DE2538621A1

DE2538621A1 - Verfahren zur herstellung von 4-(hydroxymethyl)-imidazolderivaten

Info

Publication number: DE2538621A1
Application number: DE19752538621
Authority: DE
Inventors: Ronald Joseph King; George Raymond White
Original assignee: Smith Kline and French Laboratories Ltd
Current assignee: Smith Kline and French Laboratories Ltd
Priority date: 1974-09-02
Filing date: 1975-08-29
Publication date: 1976-03-11
Also published as: IL47926A0; DK388075A; NL7510343A; CA1058620A; FR2287526B1; BE832660A; LU73278A1; DE2538621C2; IE42753L; HU170220B; IL47926A; CH594631A5; US3984293A; YU207575A; JPS5154560A; GB1530895A; IE42753B1; JPS5759313B2; FR2287526A1

Description

SMITH KLINE & ERENCH LABORATORIES LIMITED Welwyn Garden City, Hertfordshire, England

ⁿ Verfahren zur Herstellung von 4-(Hydroxymethyl)-imidazo]:- derivaten "

Priorität: 2. September 1974, Großbritannien, Nr. 38 259

4-Imidazolearbonsäuren und ihre Ester können mit Lithiumaluminiumhydrid zu den entsprechenden 4-(Hydroxymethyl)-imidazolen reduziert werden. Dieses Verfahren ist jedoch teuer und umständlich. Es ist bekannt, daß substituierte Benzoesäuren elektrochemisch zu den entsprechenden Benzylalkoholen reduziert werden können (vgl. Mettler, Ber. dtsch. ehem. Ges., Bd. 38 (1905), S. 1745 und Bd. 39 (1906), S. 2937). Das analoge Verfahren unter Verwendung heteroeyclischer Carbonsäuren ist nicht bekannt.

Nach Ferles und Prystas (vgl. Coll. Czech. Chem. Comm«, Bd. (1959), S. 3326) ergibt die elektrochemische Reduktion der 2-Pyridincarbonsäure hauptsächlich 2-Methylpyridin, 2-Methylpiperidin und 2-Methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin. Nach Iversen

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und Lund (vgl. Acta Chem. Scand, Bd. 21 (1967), S. 279) wird die 2-Imidazolcarbonsäure polarographiseh zum entsprechenden Aldehyd reduziert, während die 4-Imidazolcarbonsäure polarographisch nicht zu reduzieren ist.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 4-(Hydroxymethyl)-imidazolderivaten durch Reduktion von 4-Imidazolearbonsäurederivaten ^zu schaffen, die wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung pharmakologisch aktiver Verbindungen sind. Die Lösung beruht auf dem überraschenden Befund, daß 4-Imidazolcarbonsäurederivate «elektrochemisch bevorzugt zu den entsprechenden 4-(Hydroxymethyl)-

imidazolderivaten reduziert werden können.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Reduktion in einem protischen Lösungsmittel an einer gegenüber dem Elektrolyten inerten Kathode mit hoher Wasserstoffüberspannung durchführt.

In der Beschreibung und in den Ansprüchen bedeutet der Ausdruck "niederer Alkylrest" einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffato men. Bevorzugt ist.die Methylgruppe_β

Die Reduktion wird in einem protischen Lösungsmittel an einer Kathode, vorzugsweise einer Blei- oder Quecksilberkathode, mit hoher Wasser stoff über spannung, die gegenüber dem Elektrolyten inert ist, bei gesteuerter Stromstärke und unter solchen Spannungsbedingungen durchführt, daß Wasserstoff an der Kathode

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^λ - 3 -

entwickelt wird. Die Stromdichte an der Kathode liegt im allgemeinen "bei etwa 0,1 A/cm . Die angelegte Spannung hängt natürlich vom Innenwiderstand der Zelle ab und liegt im allgemeinen im Bereich von 6 bis 10 V." Die kathodische Reduktion kann während eines Zeitraumes von 3 bis 12 Stunden durchgeführt werden. Als protische Lösungsmittel kommen vorzugsweise wäßrige Lösungen starker Säuren, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Trifluoressigsäure oder Trichloressigsäure, in Frage. Die starke Säure soll die elektrochemische Reduktion nicht störend beeinflussen. Das Lösungsmittel wird erforderlichenfalls gerührt. Das Verfahren kann bei Temperaturen von 25 bis 75⁰C durchgeführt werden.

Vorzugsweise wird die Lösung des 4-Imidazolcarbonsäurederivats in einen Kathodenraum eingesetzt, der durch eine Glasfritte vom Anodenraum getrennt ist. Der Anodenraum enthält nur das Lösungsmittel.

Die Anode kann beispielsweise aus Kohlenstoff oder Platin bestehen»

Das 4-Imidazolcarbonsäurederivat kann aus einem Ester, wie dem Äthylester, hergestellt werden. In diesem Pail wird der Egter zuerst durch Säure hydrolysiert. Die entstandene Lösung wird direkt im erfindungsgemäßen elektrochemischen Verfahren ohne weitere Reinigung verwendet.

Die Ausgangsverbindungen und Endprodukte im erfindungsgemäßen

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- 4 Verfahren können in der JForm der Salze mit Säuren vorliegen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Imidaz older ivat en, wie 4-Methylhistamin, "und pharmakologisch aktiver Verbindungen, insbesondere H-2-Agonisten und Antagonisten des Histamine. Derartige Verbindungen und zahlreiche Verfahren zu ihrer Herstellung sind bekannt; vgl, Nature Bd. 236 (1972), S. 385, GB-PS 1 338 169 und DT-OS 2 344 779. Einige der wertvollsten Verbindungen, die H-2-Antagonisten des Hi st amins sind, enthalten den Imidazolring, wie N-Methyl-N· - {2-/*(5-Methyl-4-imidazolyl}-methylthio_7-äthylj -thioharnstoff und N-Cyano-H¹-methyl-N¹'- \ 2-/"(5-methyl-4-imidazolyl)-methylthio7-äthylj -guanidin. Das gemeinsame Zwischenprodukt für die genannten Verbindungen und für zahlreiche andere wertvolle Verbindungen dieser Reihe ist das 4-(Hydroxymethyl)-5-methylimidazol.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Es wird eine Elektrolysezelle mit zwei durch eine Glasfritte geteilten Kammern verwendet. Die Kathodenkammer enthält ein Quecksilberbecken mit einer Oberfläche von 13,3 cm als Kathode, während die Anodenkammer mit einem Platindraht als Anode ausgerüstet ist. Eine Lösung von 0,56 g 4-Imidazolcarbonsäure in 30 ml 1,0 N Salzsäure wird in die Kathodenkammer eingefüllt, während die Anodenkammer nur mit 1,0 N Salzsäure gefüllt wird. Der Inhalt der Kathodenkammer wird gerührt. Das Gemisch wird

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4 1/2 Stunden bei konstanter Stromstärke von 1,5 A und einer Potentialdifferenz von 8 bis 10 V zwischen den Elektroden elektrolysiert. An der Kathode erfolgt starke Wasserstoffentwicklung. Gleichzeitig erwärmt" sich die Lösung auf 65⁰C. Die im Kathodenraum enthaltene Lösung wird entfernt und auf eine mit dem Anionenaustauschharz IRA-400 in der OH^--FOrHi beschickte Säule aufgesetzte Es wird mit Wasser eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Der feste Rückstand wird mit Petroläther vom Siedebereich 40 bis 60⁰C digeriert. Es werden 0,22 g 4-(Hydroxymethyl)-imidazol vom P. 88 bis 91⁰C erhalten.

Beispiel 2

Eine Lösung von 0,56 g 4-Imidazolcarbonsäure in 25 ml 25volumprozentiger Schwefelsäure wird in den Kathodenraum der Elektrolysezelle gemäß Beispiel 1 gefüllt. Der Anodenraum wird ebenfalls mit 25volumprozentiger Schwefelsäure gefüllt. Das.Gemisch wird 3 1/2 Stunden unter ähnlichen Bedingungen wie in Beispiel 1 elektrolysiert. Die Lösung wird aus dem Kathodenraum entfernt und mit 18,5 g Kaliumcarbonat neutralisiert. Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wird mit 200 ml heißem Isopropanol extrahiert. Der Extrakt wird eingedampft« Das erhaltene Öl wird aus Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 0,42 g 4-(Hydroxymethyl)-imidazol vom P. 66 bis 80⁰C. Das Picrat dieser Verbindung wird aus Wasser umkristallisiert und hat einen P. von 2O5,5°C.

B e i s ρ i e'l 3 Eine Lösung von 2,0 g 5-Methyl-4-imidazolcarbonsäureäthylester

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in 25 ml 25volumprozentiger Schwefelsäure wird 15 bis 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt und gemäß Beispiel 1 in den Kathodenraum der Elektrolysezelle gefüllt. Der Anodenraum wird ebenfalls mit 25volumprozentiger Schwefelsäure gefüllt,, Das Gemisch wird 4 Stunden unter ähnlichen Bedingungen wie in Beispiel 1 elektrolysiert. Die Lösung wird aus dem Kathodenraum entfernt und mit Kaliumcarbonat neutralisiert. Anschließend wird das Gemisch zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wird mit 250 ml heißem Isopropanol extrahiert. Der Extrakt wird auf ein kleines Volumen eingedampft und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol im Überschuß versetzt. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert. Ausbeute 0,96 g 4-(Hydroxymethyl)-5-methylimidazol-hydrochlorid vom i¹. 250 bis 265°C (Zers.). Die Verbindung ist bei der Dünnschichtchromatographie und IR-Spektroskopie identisch mit einer authentischen Probe.

Beispiel 4

Es wird eine Elektrolysezelle mit zwei durch eine Glasfritte geteilte Kammern verwendet. Der Kathodenraum enthält eine Kathode aus reinem (> 99,95 %) Blei mit einer Oberfläche von 9,3 cm . Der Anodenraum enthält als Anode einen Platindraht₀ Eine Lösung von 1,26 g 5-Methyl-4-imidazolcarbonsäurehydrat in 25 ml 25volumprozentiger Schwefelsäure wird in den Kathodenraum gefüllt und gerührt. Der Anodenraum wird ebenfalls mit 25volumprozentiger Schwefelsäure gefüllt. Das Gemisch wird 4 1/2 Stunden bei konstanter Stromdichte von 1,2 A und einer Potentialdifferenz von 6 bis 7 V zwischen den Elektroden elektrolysiert. An der Ka-

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thode erfolgt starke Wasserstoffentwicklung. Gleichzeitig erwärmt sich die Lösung auf 55⁰C. Nach der Entnahme aus dem Kathodenraum wird die Lösung mit Kaliumcarbonat neutralisiert. Das Gemisch wird anschließend zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wird mit 250 ml heißem Isopropanol extrahiert. Der Extrakt wird auf ein kleines Volumen eingedampft und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol im Überschuß versetzt. Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und auf eine mit einem Anionenaustauschharz IRA-400 in der 0H~-iOrm gefüllten Säule aufgesetzt, die mit Wasser eluiert wird. Die Eluate werden eingedampft. Der erhaltene feste Rückstand wird mit Petroläther vom Siedebereich 40 bis 60⁰C digeriert. Ausbeute 0,14 g 4-Hydroxymethyl-5-methylimidazol vom P. 114°C. Eine Probe des Hydrochloride dieser Verbindung wird aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert und hat einen F. von 240 bis 242⁰C.

Beispiel 5

Beispiel 4 wird mit 5-Butyl-4-imidazolcarbonsäure wiederholt. Es wird das 4-Hydroxymethyl-5-butylimidazol erhalten.

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Claims

Patentansprüche

(Jl: Verfahren zur Herstellung von 4-(Hydroxymethyl)-imidazolderivaten der allgemeinen IOrmel I

R _v ^ CH₂OH

HN N

in der der Rest R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Al kylrest "bedeutet, durch Reduktion von 4-Imidazolcarbonsäurederivaten der allgemeinen Formel II

HN N

in der R die vorstehende Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet , daß man die Reduktion in einem protischen Lösungsmittel an einer gegenüber dem Elektrolyten inerten Kathode mit hoher WasserstoffÜberspannung durchführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Blei- oder Quecksilberkathode verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel'eine wäßrige Lösung einer starken Säure verwendet.
4-, Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel eine wäßrige Lösung von Schwefel- oder SaIz-

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säure verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Trifluoressigsäure oder Trichloressigsäure verwendet.

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