DE2538621C2

DE2538621C2 - Verfahren zur Herstellung von 4-(Hydroxymethyl)-imidazolderivaten

Info

Publication number: DE2538621C2
Application number: DE2538621A
Authority: DE
Inventors: Ronald Joseph Wareside Hertfordshire King; George Raymond Harpenden Hertfordshire White
Original assignee: Smith Kline and French Laboratories Ltd
Current assignee: Smith Kline and French Laboratories Ltd
Priority date: 1974-09-02
Filing date: 1975-08-29
Publication date: 1983-07-21
Also published as: IE42753B1; HU170220B; CH594631A5; DK388075A; US3984293A; NL7510343A; YU207575A; FR2287526A1; IL47926A0; IL47926A; IE42753L; FR2287526B1; CA1058620A; DE2538621A1; JPS5759313B2; LU73278A1; JPS5154560A; BE832660A; GB1530895A

Description

HN N

(D

in der der Rest R ein Wasserstoffatom oder einen '5 niederen Alkylrest bedeutet, durch Reduktion von 4-Imidazolcarbonsäurederivaten der allgemeinen Formel II

HN

CO₂H

(Π)

20

25

in der R die vorstehende Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion elektrochemisch in einem protischen Lösungsmittel an einer gegenüber dem Elektrolyten inerten Kathode mit hoher Wasserstoffüberspannung bei einer solchen Spannung durchführt, daß Wasserstoff an der Kathode entwickelt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion an einer Blei- oder Quecksilberkathode durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion in einer wäßrigen Lösung einer starken Säure als Lösungsmittel durchführt.

4-lmidazolcarbonsäuren und ihre Ester können mit Lithiumaluminiumhydrid zu den entsprechenden 4-(Hydroxymethyl)-imidazolen reduziert werden. Dieses Verfahren ist jedoch teuer und umständlich. Es ist bekannt, daß substituierte Benzoesäuren elektrochemisch zu den entsprechenden Benzylalkohol redu- so ziert werden können (vgl. Mettler, Ber. dtsch. ehem. Ges., Bd. 38 (1905), S. 1745 und Bd. 39 (1906), S. 2937). Das analoge Verfahren unter Verwendung heterocyclischer Carbonsäuren ist nicht bekannt.

Nach Ferles und Prystas (vgl. Coll. Czech. Chem. Comm., Bd. 24 (1959), S. 3326) ergibt die elektrochemische Reduktion der 2-Pyridincarbonsäure hauptsächlich 2-Methylpyridin, 2-Methylpiperidin und 2-Methyl-1,2^,6-tetrahydropyridin, Nach Iversen und Lund (vgl. Acta Chem. Scand, Bd. 21 (1967), S. 279) wird die 2-Imidazolcarbonsäure polarographisch zum entsprechenden Aldehyd reduziert, während die 4-lmidazolcarbonsäure polarographisch nicht zu reduzieren ist.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 4-(Hydroxymethyl)-imidazolderivaten durch Reduktion von 4-lmidazolcarbonsäurederivaten zu schaffen, die wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung pharmakologisch aktiver Verbindungen sind. Die Lösung beruht auf dem überraschenden Befund, daß 4-Imidazolcarbonsäurederivate elektrochemisch bevorzugt zu den entsprechenden 4-(Hydroxymethyl)-imidazolderivaten reduziert werden können.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren der genannten Art, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Reduktion elektrochemisch in einem protischen Lösungsmittel an einer gegenüber dem Elektrolyten inerten Kathode mit hoher Wasserstoffüberspannung bei solcher Spannung durchführt, daß Wasserstoff an der Kathode entwickelt wird.

In der Beschreibung und in den Ansprüchen bedeutet der Ausdruck »niederer Alkylrest« einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist die Methylgruppe.

Die Reduktion wird in einem protischen Lösungsmittel an einer Kathode, vorzugsweise einer Blei- oder Quecksilberkathode, mit hoher Wasserstoffüberspannung, die gegenüber dem Elektrolyten inert ist, bei gesteuerter Stromstärke und unter solchen Spannungsbedingungen durchführt, daß Wasserstoff an der Kathode entwickelt wird. Die Stromdichte an der Kathode liegt im allgemeinen bei etwa 0,1 A/cm². Die angelegte Spannung hängt natürlich vom Innenwiderstand der Zelle ab und liegt im allgemeinen im Bereich von 6 bis 10 V. Die kathodische Reduktion kann während eines Zeitraumes von 3 bis 12 Stunden durchgeführt werden. Als protische Lösungsmittel kommen vorzugsweise wäßrige Lösungen starker Säuren, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Trifluoressigsäure oder Trichloressigsäure, in Frage. Die starke Säure soll die elektrochemische Reduktion nicht störend beeinflussen. Das Lösungsmittel wird erforderlichenfalls gerührt Das Verfahren kann bei Temperaturen von 25 bis 75° C durchgeführt werden.

Vorzugsweise wird die Lösung des 4-ImidazoIcarbonsäurederivats in einen Kathodenraum eingesetzt der durch eine Glasfritte vom Anodenraum getrennt ist. Der Anodenraum enthält nur das Lösungsmittel.

Die Anode kann beispielsweise aus Kohlenstoff oder Platin bestehen.

Das 4-Imidazolcarbonsäurederivat kann aus einem Ester, wie dem Äthylester, hergestellt werden. In diesem Fall wird der Ester zuerst durch Säure hydrolysiert. Die entstandene Lösung wird direkt im erfindungsgemäßen elektrochemischen Verfahren ohne v/sitere Reinigung verwendet.

Die Ausgangsverbindungen und Endprodukte im erfindungsgemeßen Verfahren können in der Form der Salze mit Säuren vorliegen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Imidazolderivaten, wie 4-Methylhistamin, und pharmakologisch aktiver Verbindungen, insbesondere H-2-Agonisten und Antagonisten des Histamins. Derartige Verbindungen und zahlreiche Verfahren zu ihrer Herstellung sind bekannt; vgl. Nature Bd. 236 (1972), S. 385, GB-PS 13 38 169 und DE-OS 23 44 779. Einige der wertvollsten Verbindungen, die H-2-Antagonisten des Histamins sind, enthalten den Imidazolring, wie N-Methyl-N'-(2-[(5-Methyl-4-imidazolyl)-methylthio]-äthyl|-thioharnstoff und N-Cyano-N'-methyl-N"-(2-[(5-methyl-4-imidazolyl)-methylthio]-äthyl|-guanidin. Das gemeinsame Zwischenprodukt für die genannten Verbindungen und für zahlreiche andere wertvolle Verbindungen dieser Reihe ist das 4-(Hydroxymethyl)-

5-methylimidazoI,
Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Es wird eine Elektrolysezelle mit zwei durch eine Glasfritte geteilten Kammern verwendet Die Kathodenkammer enthält ein Quecksilberbecken mit einer Oberfläche von 13,3 cm als Kathode, während die Anodenkammer mit einem Platindraht als Anode ausgerüstet ist. Eine Lösung von 0,56 g 4-Imidazolcarbonsäure in 30 ml 1,0 N Salzsäure wird in die Kathodenkammer eingefüllt, während die Anodenkammer nur mit 1,0 N Salzsäure gefüllt wird. Der Inhalt der Kathodenkammer wird gerührt. Das Gemisch wird 4'/2 Stunden bei konstanter Stromstärke von 1,5 A und einer '⁵ Potentialdifferenz von 8 bis 10 V zwischen den Elektroden eiektrolysiert An der Kathode erfolgt starke Wasserstoffentwicklung. Gleichzeitig erwärmt sich die Lösung auf 65° C Die im Kathodenraum enthaltene Lösung wird entfernt und auf eine mit dem Anionenaustauschharz IRA-400 in der OH~-Form beschickte Säule aufgesetzt Es wird mit Wasser eluiert Das Eluat wird eingedampft Der feste Rückstand wird mit Petroläther vom Siedebereich 40 bis 60⁰C digeriert Es werden 0,22 g 4-(HydroxymethyI)-imidazol vom F. 88 bis 91°C erhalten.

Beispiel 2

Eine Lösung von 0,56 g 4-Imidazolcarbonsäure in 25 ml 25volumpro/:emiger Schwefelsäure wird in den Kathodenraum der Elektrolysezelle gemäß Beispiel 1 gefüllt Der Anodenraum wird ebenfalls mit 25volumprozentiger Schwefelsäure gefüllt. Das Gemisch wird 31/2 Stunden unter ähnlichen Bedingungen wie in Beispiel 1 eiektrolysiert. Die Lösung wird aus dem Kathodenraum entfernt und mit 18,5 g Kaliumcarbonat neutralisiert. Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wird mit 200 ml heißem Isopropanol extrahiert Der Extrakt wird eingedampft. Das erhaltene Öl wird aus Diäthyläther umkristallisiert Ausbeute 0,42 g 4-(Hydroxymethyl)-imidazol vom F. 66 bis 80° C. Das Picrat dieser Verbindung wird aus Wasser umkristallisiert und hat einen F. von 205,5° C.

B e i s ρ i e 1 3

Eine Lösung von 2,0 g S-Methyl^-imidazolcarbonsäureäthylester in 25 ml 25volumprozentiger Schwefelsäure wird 15 bis 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt und gemäß Beispiel 1 in den Kathodenraum der Elektrolysezelle gefüllt. Der An- so odenraum wird ebenfalls mit 25vo!umprozentiger Schwefelsäure gefüllt. Das Gemisch wird 4 Stunden unter ähnlichen Bedingungen wie in Beispiel 1 eiektrolysiert Die Lösung wird aus dem Kathodenraum entfernt und mit Kaliumcarbonat neutralisiert Anschließend wird das Gemisch zur Trockene eingedampft Der feste Rückstand wird mit 250 ml heißem Isopropanol extrahiert Der Extrakt wird auf ein kleines Volumen eingedampft und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol im Oberschuß versetzt Die Lösung wird zur Trockene eingedampft Der Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert. Ausbeute 0,96 g 4-(HydroxymethyI)-5-methylimidazoI-hydrochlorid vom F. 250 bis 265° C (Zers.). Die Verbindung ist bei der Dünnschichtchromatographie und IR-Spektroskopie identisch mit einer authentischen Probe.

Beispiel 4

Es wird eine Elektrolysezelle mit zwei durch eine Glasfritte geteilte Kammern verwendet Der Katiiodenraum enthält eine Kathode aus reinem (> 99,95%) Blei mit einer Oberfläche von 93 cm². Der Anodenraum enthält als Anode einen Platindraht Eine Lösung von 1,26 g 5-Methyl-4-imidazolcarbonsäurehydrat in 25 ml 25volumprozentiger Schwefelsäure wird in den Kathodenraum gefüllt und gerührt Der Anodenraum wird ebenfalls mit 25vo!umprozentiger Schwefelsäure gefüllt Das Gemisch wird 4·/2 Stunden bei konstanter Stromdichte von 1,2 A and einer Potentialdifferenz von 6 bis 7 V zwischen den Elektroden eiektrolysiert An der Kathode erfolgt starke Wasserstoffentwicklung. Gleichzeitig erwärmt sich die Lösung auf 55° C. Nach der Entnahme aus dem Kathodenraum wird die Lösung mit Kaliumcarbonat neutralisiert Das Gemisch wird anschließend zur Trockene eingedampft Der feste Rückstand wird mit 250 ml heißem Isopropanol extrahiert. Der Extrakt wird auf ein kleines Volumen eingedampft und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol im Überschuß versetzt. Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft Der Rückstand wird in Wasser gelöst und auf eine mit einem Anionenaustauschharz IRA-400 in der OH--Form gefüllten Säule aufgesetzt, die mit Wasser eluiert wird. Die Eluate werden eingedampft. Der erhaltene feste Rückstand wird mit Petroläther vom Siedebereich 40 bis 6O⁰C digeriert. Ausbeute 0,14 g 4-Hydroxymethyl-5-methylimidazol vom F. 114°C. Eine Probe des Hydrochloride dieser Verbindung wird aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert und hat einen F. von 240 bis 242° C.

Beispiel 5

Beispiel 4 wird mit 5-Butyl-4-imidazolcarbonsäure wiederholt. Es wird das 4-Hydroxymethyl-5-butylimidazol erhalten.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 4-{Hydroxymethyl)-imidazolderivaten der allgemeinen Formell

R CH₂OH

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