DE1670920A1

DE1670920A1 - N-Disubstituierte 3-Amino-1,2-benzisothiazol-Derivate

Info

Publication number: DE1670920A1
Application number: DE19671670920
Authority: DE
Inventors: Horst Dr Boeshagen; Manfred Dr Plempel
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1967-09-09
Filing date: 1967-09-09
Publication date: 1971-04-01
Also published as: NL6812660A; JPS4538613B1; CH500221A; ES357965A1; AT279609B

Description

FARBENFABRIKEN BAYERAG_1670920

LEVERKUSEN-Beyeiwerk 8. Sept. 1967 Patent-Abteilung Si /Rb

N-Disubstituierte 3-AmJnO-1,2-benzi3othiazol-I)erivate

In der Literatur sind bisher nur N-monosubstituierte 3-Amino-l,2-benzi3othiazole beschrieben worden, die nach der deutschen Auslegeschrift 1 174 783 durch Umsetzung von 3-Chlor-l,2-benzisothiazol mit basisch alkylierten Aminen gewonnen wurden. Ferner konnten N-monosubetituiert· 3-Amino-l,2-benzisothiazole durch Umsetzung von N-Alkyl- bzw. N-Aryl-3-chlor-l,2-benzisothiazoliumhalogeniden mit Ammoniak dargestellt werden ^"Chem. Ber. 99, 2566, (1966)J.

Dagegen sind N-disubstituierte 3-Amino-l,2-benzisothiazole bisher nicht beschrieben worden.

Es wurde nun gefunden, daß man neuartige N-disubstituierte 3-Amino-l,2-benzisothiazol-Derivate erhält, wenn man N-monosubetituierte 3-Amino-l,2-benzieothiazole der allgemeinen Formel

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worin R für gleiche oder verschiedene Reste wie Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy und Halogen, sowie ein Rest R auch für NO« stehen kann, η eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, und R, einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, araliphatischen oder Aryl-Rest bedeutet, in bekannter Weise mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel

R₂-X

worin R₂ für einenAlkyl- oder Aralkylrest steht und X Chlor, Brom, Jod oder die Gruppierung -0-S0₂-Phenyl bzw. -O-SOg-Tolyl bedeutet, umsetzt.

Als Alkyl- bzw. Alkoxy-Reste (R) seien vorzugsweise solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, als Halogene (R) Fluor, Chlor, Brom, Jod, vorzugsweise jedoch Chlor und Brom gegenannt. Als gegebenenfalls substituierte aliphatische Reste (R-,) sind geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls eine Doppelbindung enthaltende Alkylreste mit 1 bis 12, vorzugsweise mit 1 bis 4, Kohlenstoffatomen, cycloaliphatische Reste mit 5 bis 12, vorzugsweise mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen im Ring, geeignet. Als Subetituenten seien niedere Alkoxyreste (vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) und 'im Falle des cycloaliphatischen Restes auch niedere Alkylreste mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen genannt.

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Araliphatische Reste enthalten im aliphatischen Teil 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2, Kohlenstoffatome, wobei als aromatischer Rest der Phenyl- und Naphthylrest, vorzugsweise ersterer, genannt seien. Als substituenten im aromatischen Teil seien niedere Alkyl- oder Alkoxyrest genannt. Aromatische Reste (R-.) sind Phenyl, Naphthyl, vorzugsweise Phenyl, wobei die genannten Reste gegebenenfalls durch niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein können.

Alkylreste (R₂) sind solche mit 1 bis 8, vorzugsweise mit 1 bis 4, Kohlenstoffatomen. Die Aralkylreste Rp können gleich oder verschieden von den unter R, genannt sein.

Das Verfahren sei an folgendem Beispiel erläutert:

C2H^ J/12 Std. - H J

NHC₀H₁- ^^~^Ά^

2 5 O₂H₅ O₂H₅

Zur Durchführung des Verfahrens wird 1 Mol N-monoaubstituiertes 3-Amino-l,2-benzisothiazol in überschüssigem Alkyl-halogenid, vorzugsweise Alkyljodid (2 bis 3 Mol) gelöst und die Lösung in Autoklaven 12 bis 18 Stunden auf etwa 60 bis 120⁰C erhitzt. Anschließend wird in üblicher Weise aufgearbeitet und das resultierende Rohprodukt sorgfältig im Vakuum fraktioniert.

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^Hf- ^CG ORIGINAL INSPECTED

Es ist aber auch möglich, die Umsetzung in einem Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylsulfoxid, unter Zusatz eines der üblichen Säureacceptoren wie z.B. (KpCO,) vorzunehmen. Die Umsetzungstemperatur liegt dabei zwischen etwa 50 und etwa 100⁰C.

Die neuen Verbindungen sind schwach gelbliche öle. Sie sind schwach basisch und bilden mit starken Säuren gut kristallisierende Salze.

Die erfindungsgemäß hergestellten N-disubstituierten 3-Amino-l,2-benzisothiazole sind ausgezeichnete Antimykotika mit einem sehr breiten Wirkungsspektrum. Sie wirken in einer Konzentration von 4- |'/ml Substrat fungizid auf Trichophyton mentagrophytes und Microsporium felinieum und bewirken in Konzentrationen von 10 bis 20 7VmI Substrat vollständige Wachstumshemmung bei Candida albicans, Penicillium commune und Aspergillus niger. Die neuen Verbindungen sind bei experimentellen Versuchstierinfektionen sowohl lokal als auch systemisch wirksam. Sie sollen als Antimykotika in der Human- und Veterinärmedizin und im Pflanzenschutz angewendet werden.

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Beispiel 1

50,0 g (0,28 Mol) 3-Äthylamino-l,2-benzisothiazol werden in 109 g (0,7 Mol) Äthyljodid gelöst und die Lösung im Autoklaven 18 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsprodukt in Chloroform aufgenommen, mit verdünnter Natronlauge durchgeschüttelt und darauf mit Wasser gewaschen· Die Chloroformphase wird getrocknet, im Vakuum abgezogen und der zurückbleibende Sirup im Vakuum fraktioniert. Man erhält 30, 5 g (52,5# d. Th.) 3-Diäthylamino-l,2-benzisothiazol als hellgelbes Öl vom Kp. 87 bie 95°C/O,O1 Torr; n^⁰= 1,6071.

In analoger Weise wurden erhalten:

3-Dimethylamino-l,2-benzisothiazol: gelbliches öl,

kP. 76⁰C /0,01 Torr, n^° = 1,6326; Ausbeute 35 # d. Th.

3-Methyl-äthylamino-l,2-benzisothiazol: hellgelbes öl, Kp. 67 bis 73°C/O,O1 Torr, n^⁰= 1,6240; Ausbeute 42* d.Th.

Das als Ausgangsverbindung verwendete 3-Äthylamino-l,2-benzisothiazol (F. 76⁰C) iet nach Chem. Bar. ££, 2566 (1966) erhalten w^er..

ORIGINAL INSPECTED

^1Q 995

Auch die anderen für die Durchführung des Verfahrens Verwendung findenden Ausgangaverbindungen können in analoger Weise erhalten werden.

Beispiel 2

55,6 g (0,20 Mol) 3-Äthylamino-l,2-benzisothiazol werden in 75 ml Dimethylsulfoxid gelöst und 13,8 g (0,1 Mol) Kaliumcarbonat (gepulvert) sowie 12,7 g (0,1 Mol) Benzylchlorid zugegeben. Die Mischung wird 18 Stunden tiei 50⁰C gerührt. Sodann wird die Reaktionslösung in 500ml Wasser eingetragen und die Mischung mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, eingedampft und im Vakuum fraktioniert. Zunächst erhält man als Vorlauf, Kp. 116⁰C/ 0,01 Torr 14,3 g unverändertes 3-Äthylamino-l,2-benzisothiazol. Das 3-Äthyl-benzylamino-l,2~benzisothiazol geht als gelbes, viskoses Öl vom· Kp. 165°C/O,O1 Torr über; Ausbeute 6,6 g (25 $> d.Th.).

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Claims

Patentansprüche

1) N-Disubstituierte 3-Amino-l,2-benzisothiaEOl Derivate der allgemeinen Formel

worin R für gleiche oder verschiedene Reste wie Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy und Halogen, sowie ein Rest R auch für NOp stehen kann, η eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, R-. einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, araliphatischen oder Aryl-Rest bedeutet und ttp für einen Alkyl- oder Aralkylrest steht.

2) Verfahren zur Herstellung von neuartigen N-disubstituierten 3-Amino-l,2-benzisothiazol- Derivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man N-monosubstituierte 3-Amino-l,2-benzisοthiazole der allgemeinen Formel

IiHR₁
in der R, R-, und η die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen, in bekannter Weise mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel

R₂-X

in der R₂ für einen Alky» oder Aralkylrest steht und X Chlor, Brom, Jod oder die Gruppierung -O-SOg-Phenyl b«w. -O-SOg-Tolyl bedeutet, umsetzt.

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