CZ20002806A3

CZ20002806A3 - Sulfonylaminoderiváty, které inhibují metaloproteinázy degradující matrici, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje

Info

Publication number: CZ20002806A3
Application number: CZ20002806A
Authority: CZ
Inventors: Paivi Jaana Kukkola; Leslie Anne Robinson; Junichi Sakaki; Motowo Nakajima
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1999-02-02
Filing date: 1999-02-02
Publication date: 2000-11-15

Abstract

Sloučeniny vzorce I, kde W je -OH nebo -NHOH; X je nesubstituovaný nebo substituovaný heterocyklický zbytek; Y je uhlík, dusík, kyslík nebo síra pod podmínkou, že pokud Y je uhlík, n je 2; Z je akyl, aryl, alkoxy, aryloxy, arylalkoxyaryl, arylalkoxyheteroaryl, heteroaryl, heterocyklyl, heteroaryloxy, - CONR2R3, -NR,COR2, -NR1CONR2R3, -OCONR2R3, - NR1COOR4 nebo -SO2R2, kde jednotlivé substituenty mají specifický význam ajejich farmaceuticky přijatelné soli; farmaceutické kompozice obsahující tyto sloučeniny a způsoby jejich přípravy; způsob inhibice metaloproteinázy degradující matrici u savců za použití těchto sloučenin a použití těchto derivátů jako léčiv. Sloučeniny vzorce I jsou inhibitory metaloproteinázy degradující matrici ajsou vhodné pro léčení onemocnění, které s tím souvisí.

Description

Sulfonylaminoderiváty, které xnhibují metaloproteinázy degradující matrici, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká derivátů sulfonylaminokyselin a sulfonylaminohydroxamových kyselin a způsobů jejich přípravy, farmaceutických kompozic obsahujících jmenované sloučeniny, způsobu inhibice metaloproteináz degradujících matrici u savců za použití těchto sloučenin a použití těchto derivátů jako léčiv.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká derivátů sulfonylaminokyselin a sulfonylaminohydroxamových kyselin vzorce I

kde W je skupina -OH nebo skupina -NHOH;

X je

a) nesubstituovaná nebo substituovaná heterocykiická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří pyrrolidinylová skupina, pyrrolylová skupina, pyrazolylová skupina, oxetanylová skupina, pyrazolinylová skupina, imidazolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, oxazolylová skupina, oxazolidinylová skupina, isoxazolinylová skupina, isoxazolylová skupina, thiazolylová skupina, thiadiazolylová skupina, thiazolidinylová skupina, • ·

• · · · · · · • · · · · · · · · isothiazolylová skupina, isothiazolidinylová skupina, furylová skupina, tetrahydrofurylová skupina, oxadiazolylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, 2-oxopiperazinylová skupina, 2-oxopiperidinylová skupina, 2-oxopyrrolodinylová skupina, 2-oxoazepinylová skupina, azepinylová skupina,

4-piperidinylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, morfolinylová skupina, thiamorfolinylová skupina, thiamorfolinylsulfoxidová skupina, thiamorfolinylsulfonová skupina, 1,3dioxolanová skupina, tetrahydro-1,1-dioxothienylová skupina, benzothiazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, chinuklidinylová skupina, chinolinylová skupina, tetrahydroisochinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzopyranylová skupina, indolizinylová skupina, . benzofurylová skupina, chromonylová skupina, kumarinylová skupina, benzopyranylová skupina, cinnolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, indazolylová skupina, pyrrolopyridylová skupina, furopyridinylová skupina, .dihydrobenzoisothiazolylová skupina, dihydrochinazolinylová skupina, tetrahydrochinazolinylová skupina a deseti až patnáctičlenný tricyklický kruhový systém, který obsahuje nejméně jeden heteroatom v nejméně jednom kruhu obsahujícím atom uhlíku, kdy každý kruh heterocyklické skupiny obsahující heteroatom může obsahovat 1, 2 nebo 3 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atomy dusíku, atomy kyslíku a atomy síry;

pod podmínkou, že pokud X je heterocyklická skupina obsahující atom dusíku, heterocyklická skupina, je vázána ke skupině pomocí kruhového atomu dusíku a pod podmínkou, že dusíkové a sírové heteroatomy heterocyklické skupiny mohou být také oxidovány;

b) skupina -NR_XSO₂R₂, kde

R_x je atom vodíku, alkylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, arylalkylová skupina nebo heteroarylalkylová skupina a

R₂ je atom vodíku, alkylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;

c) heterocyklylalkylthioskupina;

d) skupina -CONR₂R₃, kde

R₂ a R₃ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pětičlenný až sedmičlenný kruh, který může popřípadě obsahovat další heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku,, atom dusíku a atom síry; nebo

e) skupina -NR_XCOR₂, kde

R₂ je atom vodíku, heterocyklylalkylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina nebo arylová skupina;

Y je atom uhlíku, atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry, pod podmínkou, že pokud Y je atom uhlíku, n je 2;

Z je alkylová skupina, arylová skupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, arylalkoxyarylová skupina, arylalkoxyheteroarylová skupina, heteroarylová skupina, heterocyklylová skupina, heteroaryloxyskupina, skupina -CONR₂R₃, skupina -NR_XCOR₂, skupina NR_XCONR₂R₃, skupina -OCONR₂R₃, skupina -NR_XCOOR₄ nebo skupina SO₂R₂, kde

R₂ a R₃ jsou nezávislé na sobě atom vodíku, alkylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina; nebo

R₂ a R₃ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pětičlenný až sedmičlenný kruh, který může popřípadě obsahovat další 'heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;

R₄ je alkylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, arylalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;

m je celé číslo 1 až 6; a n je celé číslo 1 nebo 2;

a jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Sloučeniny vzorce I jsou inhibitory metaloptroteinázy degradující matrici a jsou vhodné pro léčení stavů, které s tím souvisí.

Podrobný popis vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny vzorce I, farmaceutické kompozice obsahující tyto sloučeniny a způsoby použití těchto sloučenin. Dále jsou uvedeny definice různých termínů, které se používají v popise sloučenin podle předkládaného vynálezu. Tyto definice se týkají termínů, které se používají v celém popise (pokud nejsou ve specifických případech jinak omezeny buď jednotlivě nebo jako součást větších skupin).

·· · ·

Termín „heterocyklická skupina znamená popřípadě substituovanou, plně nasycenou nebo nenasycenou, aromatickou nebo nearomatickou cyklickou skupinu, kterou je například čtyřčlenný až sedmičlenný monocyklický, sedmičlenný až jedenáctičlenný bicyklický nebo desetičlenný až patnáctičlenný tricyklický kruhový systém, který obsahuje nejméně jeden heteroatom v nejméně jednom uhlíkatém kruhu. Každý kruh heterocyklické . skupiny obsahující heteroatom může obsahovat 1, 2 nebo 3 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, kdy dusíkové nebo sírově heteroatomy mohou být popřípadě oxidovány.

Mezi příklady monocyklických heterocyklických skupin patří pyrrolidinylová skupina, pyrrolylová skupina, pyrazolylová skupina, oxetanylová skupina, pyrazolinylová skupina, imidazolylová skupina, imidazolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, oxazolylová skupina, oxazolidinylová skupina, thiazolylová skupina, isoxazolylová skupina, isoxazolinylová skupina, thiadiazolylová skupina, thiazolidinylová skupina, isothiazolylová skupina, isothiazolidinylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina, tetrahydrofuryloyá skupina, oxadiazolylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, 2-oxopiperazinylová skupina, 2-oxopiperidinylová skupina, 2-oxopyrrolodinylová skupina, 2-oxoazepinylová skupina, azepinylová skupina, 4-piperidinylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, morfolinylová skupina, thiamorfolinylová skupina, thiamorfolinylsulfoxidová skupina, thiamorfolinylsulfonová skupina, 1,3-dioxolanová skupina a tetrahydro-1,1-dioxothienylová skupina a podobně.

Mezi příklady bicyklických heterocyklických skupin patří indolylová skupina, benzothiazolylová skupina, benzoxazolylová sku6 ····· *·♦· · · ·· pina, benzothienylová skupina, chinuklidinylová skupina, chino1inylová skupina, tetrahydroisochinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzopyranylová skupina, indolizinylová skupina, benzofurylová skupina, chromonylová skupina, kumarinylová skupina, benzopyranylová skupina, cinnolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, indazolylová skupina, furopyridinylová skupina (jako je fůro[2,3-c]pyridinylová skupina, fůro[3,2-b]pyridinylová skupina nebo fůro[2,3b]pyridinylová skupina), pyrrolopyridylová skupina, dihydrobenzoisothiazolylová skupina, dihydroisoindolylová skupina, dihydrochinazolinylová skupina (jako je 3,4-dihydro-4-oxochinazolinylová skupina), tetrahydrochinazolinylová skupina a podobně.

Mezi příklady tricyklických heterocyklických skupin patří tetrahydroimidazo[1,5-b]isochinolinylová skupina, karbazolylová skupina, benzidolylová skupina, fenanthrolinylová skupina, akridinylová skupina, fenanthridinylová skupina, xanthenylová skupina a podobně.

Termín „heterocyklická skupina také zahrnuje substituované heterocyklická skupiny. Substituované heterocyklická skupiny jsou heterocyklické skupiny substituované 1, 2, 3, 4' nebo 5 substituenty vybranými z následující skupiny:

(a) alkylová skupina;

(b) hydroxylová skupina (nebo chráněná hydroxylová skupina);

(c) atom halogenu;

(d) oxoskupina (tj . skupina =0) ,· (e) aminoskupina, alkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina;

(f) alkoxyskupina;

(g) cykloalkylová skupina;

(h) karboxylové skupina;

(i) heterocyklyloxyskupina;

·· · 94 ·· ·· ·· « · · · 4 4 4 · « · · · • 4 9 49 44 4 · · »

4 4 . 4 · 44 4 4 · ·4 4

9 4444 4444

444 9· ·· 4 · ·4 (j) alkoxykarbonylová skupina, jako je nesubstituovaná nižší alkoxykarbonylová skupina;

(k) karbamylová skupina, alkylkarbamylová skupina nebo dialkylkarbamylová skupina;

(l) merkaptoskupina;

(m) nitroskupina;

(n) kyanoskupina;

(o) sulfonamidoskupina, aminosulfonylová skupina, alkyl nebo dialkylsulfonylová skupina; . ¹ (p) arylová skupina nebo heteroarylová skupina;

(q) alkylkarbonyloxyskupina;

(r) arylkarbonyloxyskupina;

(s) arylthioskupina;

(t) aryloxyskupina;

(u) alkylthioskupina;

(v) formylová skupina;

(w) arylalkvlová skupina; nebo (x) arylová skupina substituovaná alkylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, alkoxyskupinou, hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou nebo atomem halogenu.

Termín „alkylová skupina znamená popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, s výhodou 1 až 5 atomů uhlíku. Mezi příklady nesubstituovaných alkylových skupin patří methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina, heptylová skupina, oktylová skupina, jejich různé izomery s rozvětveným řetězcem, jako je isopropylová skupina, t.butylová skupina, isobuťylová skupina, isohexylová skupina, 4,4-dimethylpentylová skupina, 2,2,4-trimethylpentylová skupina a podobně. Substituované alkylové skupiny zahrnují jmenované alkylové,skupiny substituované

99 99 99

9 9 9 9 9 9 ·

9 99 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

99 99 99 • · s : :

·· · jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkoxyskupina, cykloalkylová skupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina nebo thiolová skupina.

Termín „alkoxyskupina znamená jakoukoli výše uvedenou alkylovou skupinu vázanou k atomu kyslíku.

Termín „cykloalkylová skupina znamená nasycenou cyklickou uhlovodíkovou skupinu obsahující 3 až 7 kruhových atomů uhlíku, mezi výhodné cykloalkylové skupiny patří cyklopropylová skupina, cyklopentylová skupina a cyklohexylová skupina.

Termíny „atom halogenu nebo „haloskupina znamenají atom chloru, atom bromu, atom jodu a atom fluoru.

Termín „arylová skupina znamená monocyklickou, nebo bicyklickou aromatickou uhlovodíkovou skupinu obsahující 6 až 12 atomů uhlíku v kruhové části a je to například fenylova skupina., naftylová skupina, tetrahydronaftylová skupina nebo bifenylová skupina, kdy každá z těchto skupin je popřípadě substituovaná jedním až čtyřmi substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, atom halogenu, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, aminoskupina', thiolová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, karboxylové skupina, heterocyklická skupina a podobně.

Termín „arylalkylová skupina znamená arylovou skupinu vázanou přímo prostřednictvím alkylové skupiny, jako je například benzylová skupina.

Termín „aryloxyskupina je arylová skupina vázaná k atomu kyslíku.

	99	9 9	99	9 9
• *	9 9	9 9	9 9	9 »	9 9
• «	9	9 9	99	• ·	9 9

• 9	9	9 9	9 9	9 9	9 9
9 9	999	99	9 9	9 9	99

vázanou

Termín „arylalkoxyskupina znamená arylovou skupinu přímo prostřednoctvím alkoxyskupiny.

Termín „aroylová skupina je skupina aryl-C(O)-.

Termín „heterocyklylová skupina znamená heterocyklický zbytek.

Termín „heterocyklylalkylová skupina znamená heterocyklický zbytek vázaný přímo prostřednictvím, alkylové skupiny.

Termín „heterocyklyloxyskupina je heterocyklická skupina vázaná přes kyslíkový můstek.

Termín „heteroarylová skupina znamená aromatický heterocyklický zbytek.

Termín „heteroarylalkylová skupina znamená aromatický heterocyklický zbytek vázaný přímo přes alkylovou skupinu.

Termín „heteroarylsulfonylová skupina je skupina heteroarylS(0)₂-.

Termín „heteroaroylová skupina je skupina heteroaryl-C(0)-.

V celém popise jsou skupiny a jejich substituenty vybrány tak, aby vznikly stabilní skupiny a sloučeniny.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají v závislosti na povaze substituentů jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku. Vznikající diastereoizomery, enantiomery a geometrické izomery. tvoří součást předkládaného vynálezu.

Výhodné jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu, kde je konfigurace asymetrického atomu uhlíku ve sloučeninách vzorce I označena jako konfigurace (R).

Dále j spu výhodné sloučeniny vzorce I, kde W je skupina -OH nebo skupina -NHOH; X je nesubstituovaná nebo substituovaná ·· ·· • · 4 • ·· • · 4 » · · 4 ·· ·· • · · 1 • · · 4 • · · 4 • · · 4 • · ·· heterpcyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří pyrrolidinylová skupina, oxetanylová skupina, pyrazoliny1ová skupina, imidazolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, oxazolidinylová skupina, isoxazolinylová skupina, thiadiazolylová skupina, thiazolidinylová skupina, isothiazolylová skupina, isothiazolidinylová skupina, furylová skupina, tetrahydrofurylová skupina, oxadiazolylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, 2-oxopiperazinylová skupina, 2oxopiperidinylová skupina, 2-oxopyrrolodinylová skupina, 2-oxoazepinylová skupina, azepinylová skupina, 4-piperidinylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, morfolinylová skupina, 1,3-dioxolanová skupina, thiamorfolinylová skupina, thiamorfolinylsulfoxidová skupina, thiamorfolinylsulfonová skupina, tetrahydroisochinolinylová skupina, tetrahydro-1,1-dioxothienylová skupina, chinuklidinylová skupina, chinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, benzopyranylová skupina, indolizinylová skupina, benzofurylová skupina, chromonylová skupina, kumarinylová skupina, benzopyranylová skupina, cinnolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, indazolylová skupina, pyrrolopyridylová skupina, furopyridinylová skupina, dihydrobenzoisothiazolylová skupina, dihydrochínazolinylová skupina, tetrahydrochinazolinylová skupina a deseti až patnáctičlenný tricyklický kruhový systém, který obsahuje nejméně jeden heteroatom v nejméně jednom uhlíkatém kruhu, kdy každý kruh heterocyklické skupiny obsahující heteroatom může obsahovat 1, 2 nebo 3 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry; a zbývající symboly a skupiny mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše.

Dalším výhodným provedení podle předkládaného vynálezu je sloučenina vzorce I, kde W je skupina -OH nebo skupina -NHOH; X je nesubstituovaná nebo substituovaná heterocyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří pyrazolylová skupina, oxetany11

•	·· *	• • ·	•	• · •	• · • ·	' · · •	•	• · •	•
•	•	•	•	•	t»		•	•	•
•									•
•	•	•	•	•	• ·	•	•	•	•
	• ·	• · «		• ·	«·	• ·		··

lová skupina, pyrazolinylová skupina, imidazolinylová skupina,, oxazolylová skupina, oxazolidinylová skupina, isoxazolinylová skupina, isoxazolylová skupina, thiazolylová skupina, thiadiazolylová skupina, thiazolidinylová skupina, isothiazolylová skupina, isothiazolidinylová skupina, furylová skupina, tetrahydrof urylová skupina, oxadiazolylová skupina, piperazinylová skupina, 2-oxopiperazinylová skupina, 2-oxúpiperidinylová skupina, 2-oxoazepinylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, morfolinylová skupina, thiamorfolinylová skupina, thiamorfo.l inyl sulf oxidová skupina, thiamorfolinylsulfonová skupina, 1,3-dioxolanová skupina, tetrahydro-1,1-dioxothienylová skupina, benzothiazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, chinuklidinylová skupina, chinolinylová skupina, tetrahydroisochinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, benzopyranylová skupina, benzofurylová skupina, chromonylová skupina, kumarinylová skupina, benzopyranylová skupina, cinnolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, indazolylová skupina, pyrrolopyridylová skupina, furopyridinylová skupina, dihydrobenzoisothiazolylová skupina, dihydrochinazolinylová skupina, tétrahydrochinazolinylová skupina a deseti až patnáctičlenný tricyklický kruhový systém, který obsahuje nejméně jeden heteroatom v nejméně jednom uhlíkatém kruhu, kdy každý kruh heterocyklické skupiny obsahující heteroatom může obsahovat 1, 2 nebo 3 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry; a zbývající symboly a skupiny mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše

Dále jsou výhodné sloučeniny vzorce I, kde W je skupina -OH nebo skupina -NHOH; X je heterocyklická skupina obsahující atom dusíku; Y je atom uhlíku a n je dvě; Z je arylová skupina, aryloxyskupina, heteroarylová skupina nebo heteroaryloxyskupina a m je celé číslo 2 až 4.

• 0 ·0 • 0 0 · • 0 ··

00 • « · 0

0 0 0 0 00 00

0 0 0 • 0 0 0 • 0 00

Zvláště výhodné jsou sloučeniny vzorce I, kde W je skupina -OH nebo skupina -NHOH; X je jedna z následujících skupin: 1,2,3,4tetrahydro-l-methyl-2,4-dioxochinazolinylová skupina; 3,4,4trimethyl-2,5-dioxoimidazolinylová skupina; 4-methylbenzensulfonylaminoskupina; nebo 1,1,3-trioxo-2,3dihydrobenzoisothiazolylová skupina; Z je arylová skupina, aryloxyskupina, heteroarylová skupina nebo heteroaryloxyskupina; Y atom uhlíku, atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry, pod podmínkou, že pokud Y je atom uhlíku, n je 2; n je celé číslo jedna nebo dva a m je celé číslo 2 až 4.

Zvláště výhodné jsou sloučeniny vzorce I, kde W je skupina -OH a ostatní symboly mají význam uvedený výše.

Dalším výhodným provedením podle předkládaného vynálezu je sloučenina vzorce I, kde W je skupina -OH nebo skupina -NHOH; X je skupina -CONR₂R₃, kde R₂ a R₃ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pětičlenný až sedmičlenný kruh, který obsahuje atom kyslíku jako další heteroatom; Y je atom uhlíku; n je dvě; Z je arylová skupina nebo aryloxyskupina a m je celé číslo jedna až tři.

Také výhodná je sloučenina vzorce I, kde W je skupina -OH;.X je 1,2,3,4-tetrahydro-l-methyl-2,4-dioxochinazolinylová skupina nebo 1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoisothiazolylová skupina; Y je atom uhlíku; n je dvě; Z je arylová skupina nebo aryloxyskupina, přičemž v každém případě je arylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná atomem halogenu a m je celé číslo 2 až 4 .

Dalším výhodným provedením podle předkládaného vynálezu je sloučenina vzorce I, kde W je skupina -OH nebo skupina -NHOH; X je skupina -NR_XCOR₂, kde R_x je atom vodíku a R₂ je arylalkylová ·· . ·· ·· ·· ♦♦ * · ·. · ·« · · «· · ·· · .«·· ♦··»

4 * 44 '44 444 4.4 4.

4 444· 4444

444 44 44 44 4» skupina nebo arylová skupina; Y je atom uhlíku; n je dva; Z je alkoxyskupina nebo arylová skupina; a m je celé číslo 3 až 4.

Také výhodná je sloučenina vzorce I, kde W je skupina -OH nebo skupina -NHOH; X je skupina -NR₁SO₂R₂, kde R_x je atom vodíku a R₂je alkylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina; Y je atom uhlíku; n je dva; Z je alkoxyskupina nebo arylová skupina; a m je celé číslo 3 až 4.

Farmaceuticky přijatelné soli jakýchkoli sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou soli vytvořené s bázemi, konkrétně jsou to kationtová soli, jako jsou soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako jsou soli sodíku, lithia, draslíku, vápníku, hořčíku a také amoniové soli, jako jsou amoniové soli, trimethylamoniové soli, diethylamoniové soli a tris-(hydroxymethyl)methylamoniové soli.

Podobně, pokud jsou součástí struktury bazické skupiny, jako je pyridylová skupina, jsou možné kyselé adiční soli, jako jsou soli minerálních kyselin, organických karboxylových. kyselin a organických sulfonových kyselin, například kyseliny chlorovodíkové, kyseliny methansulfonové, kyseliny maleinové.

Sloučeniny vzorce I, kde X je heterocykiická skupina nebo heterocyklylalkylthioskupina, se mohou připravit z t.butylesteru N-(difenylmethylen)glycinu (komerčně dostupný) a sloučeniny vzorce II

Y-(GH₂)_ra-X (II) kde Y je odstupující skupina, jako je atom halogenu, například atom chloru, atom bromu nebo atom jodu; nebo sulfonátová skupina, jako je methansulfonátová skupina, trifluormethansul14

ΦΦ ♦* • · · φ • · · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ ·Φ fonátová skupina nebo methylbenzensulfonátová skupina (připravená podle postupu popsaného v literatuře); zpracováním pomocí báze, jako je hydríd sodný nebo draselný v organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran a N,N-dimethylformamid, za získání sloučeniny vzorce III.

t-Bu-0

(III)

Sloučeniny vzorce III se mohou převést na sloučeniny vzorce IV

(IV) pomocí reakce se slabou kyselinou, jako je 4-methylbenzensulfonová kyselina, v organickém rozpouštědle, jako je acetonitril a tetrahydrofuran v přítomnosti malého množství vody.

Pomocí sulfonylace sloučenin vzorce IV sulfonylchloridy, jako je 4 '-chlorbif enyl -.4-sulfonylchlorid nebo sloučenina vzorce V

λ)π

T

SO,CI (V) se získají sloučeniny vzorce VI • · · • f φφ • 9 9 • · 9 ·· ΦΦ

ΦΦ ΦΦ • · · ·

ζ t-Bu-0

Ο η

(CH₂)_m (VI)

Sulfonylace se může provádět v přítomnosti báze, jako je triethylamin nebo N-methylmorfolin v organickém rozpouštědle, jako je'dichlormethan, tetrahydrofuran, acetonitril nebo N,Ndimethylformamid. Sulfonylchloridy vzorce V se mohou získat pomocí postupu, který je odborníkům pracujícím v této oblasti známý.

Sloučeniny vzorce VI se mohou převést na sloučeniny vzorce I, kde W je hydroxylová skupina, pomocí reakce s bezvodou kyselinou, jako je trifluoroctová kyselina nebo chlorovodíková kyselina v organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, diethylether nebo ethylacetát. Pokud se použije trifluoroctová kyselina, reakce se může provádět bez rozpouštědla.

Sloučeniny vzorce I, kde W je skupina -NHOH se mohou získat ze sloučenin vzorce I, kde W je hydroxylová skupina prostřednictvím reakce s chráněnými hydroxylaminy, jako je trityl-, allyl- nebo t-butylhydroxylamin. Reakce se mohou provádět v přítomnosti kondenzačního činidla, jako je l-hydroxy-7azabenzotriazol a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid, a báze, jako je triethylamin nebo N-methylmorfolin v organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, tetrahydrofuran, acetonitril nebo N,N-dimethylformamid. Chránící skupiny se mohou odstranit pomocí postupů, které jsou odborníkům pracujícím v této oblasti známé.

·· • * • · • · • · . ·» «· «· ·· ·· • ·· » * ·· · • · ·· * · · * o · ·· · · · · · · • · · « ·· ·· ·· ··

Alternativně se mohou sloučeniny vzorce I, kde X je heterocyklická skupina nebo heterocyklylalkylthioskupina a m je 2 nebo 3, .získat ze sloučenin vzorce VII

RcO

(VII)

ORb kde m' je celé číslo 2 nebo 3 a Ra, Rb a Rc jsou nezávisle na sobě vhodně chránící skupiny. Například pokud je Ra methylová skupina nebo ethylová skupina a Rb a Rc jsou například tbutylová skupina, sloučeniny vzorce VII se mohou reagovat s baží, jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný ve vodném roztoku organického rozpouštědla, jako je tetrahydrofuram, dioxan, methanol nebo ethanol za vzniku sloučenin vzorce VIII

RcO

ORb (Vlil)

Sloučeniny vzorce VIII se mohou potom reagovat s alkylchloroformiátem, jako je ethylchloroformiát nebo isobutylchloroformiát v přítomnosti báze, jako je N-methylmorfolin nebo triethylamin v organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dioxan nebo ethylenglykoldimethylether a potom může následovat redukce za použití borohydridu sodného za získání sloučeniny vzorce IX.

• ·' · «

• · · · 9 9 '9 (IX)

Sloučeniny vzorce IX se převedou na sloučeniny vzorce X O

N^ORb (CH,) , ⁰ i m

RcO

Ya (X) kde Ya je odstupující skupina, jako je atom halogenu, například jodid, bromid nebo chlorid nebo sulfonátová skupina, jako je methansulfonátová skupina, trifluormethansulfonátová skupina nebo 4-methylbenzensulfonátová skupina, pomocí postupů známých z literatury.

Sloučeniny vzorce X se potom reagují se sloučeninou vzorce (X'), kde X' je heterocyklická skupina, jako je sacharinová skupina, 1,2,3,4 -tetrahydro-1-methyl-2,4-dioxochinazolinová skupina, 3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidinová skupina nebo hetero.cyklylalkylthioskupina; v přítomnosti báze, jako je hydrid sodný, hydrid draselný, .uhličitan.draselný nebo uhličitan česný v organickém rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid, za vzniku sloučeniny vzorce XI.

RcO

O

(CH₅

H

Nx^ORb

ÍT

O

X’ (XI) • · • ·· · · · · · · · · ·· · • · · · · · · · · · · · ·

Ze sloučenin vzorce XI se potom za použití známých postupů selektivně odstraní chránící skupina na atomu dusíku a získá se sloučenina vzorce XII.

RcO

(XII)

Například pokud je Rb a Rc t.butylová skupina, provádí se odstranění chránících skupin pomocí reakce s bezvodou kyselinou, jako je trifluoroctová kyselina v organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan.

Sloučeniny vzorce XII se potom sulfonylují pomocí sulfonylchloridů vzorce V, jako je 4'-chlorbifenyl-4-sulfonylchlorid. Sulfonylace se může provádět za použití báze, jako je triethylamin nebo N-methylmorfolin v organickém rozpouštědle·, jako je dichlormethan, tetrahydrofuran, acetonitril. nebo N,N-dimethylformamid za získání sloučeniny vzorce XIII.

RcO

Sloučeniny vzorce XIII se převedou na sloučeniny vzorce IA .19 • ·· • · ♦ · · · · · · · · • · ··· · · ·· ·· · ·

(ΙΑ) kde W je skupina OH pomocí odstranění chránící skupiny, z karboxylové skupiny za použití běžných postupů. Pokud je například Rc t.butylová skupina, provede se odstranění chránící skupiny pomocí reakce s bežvodou kyselinou, jako je trifluoroctové kyselina nebo chlorovodíková kyselina . v organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, diethylether nebo ethylacetát. Pokud se použije kyselina trifluoroctové, mohou se reakce provádět bez rozpouštědla.

Sloučeniny vzorce IA, kde W je skupina -NHOH, se mohou získat ze sloučenin vzorce IA, kde W je hydroxylová skupina prostřednictvím reakce s chráněnými hydroxylaminy, jako je trityl-, allyl- nebo t-butylhydroxylamin. Reakce se mohou provádět v přítomnosti kondenzačního činidla, jako je l-hydroxy-7-azabenzotriazol a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid a báze, jako je triethylamin nebo N-methylmorfolin v organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, tetrahydrofuran, acetonitril nebo N,N-dimethylformamid. Chránící skupiny se mohou odstranit pomocí postupů, které jsou odborníkům pracujícím v této oblasti známé.

Sloučeniny vzorce VII se mohou připravit pomocí postupů popsaných literatuře (Schoenfelder, A.,: Mann, A., Synth. Commun., 20, 2585-8 (1990) ) .

Sloučeniny vzorce I, kde m je rovno 1 neo 2 a X je skupina -CONRjRj,. se mohou připravit ze sloučenin vzorce VIII za pou20 ·· · ·· ·· ·· ··

9 99 9 9 9 9 9 * 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · · 9 · 9 9 9 9 9 9 9 · ·· · 9 9 9 9 ····

9 9 9 9 ·· 9 9 99 99 žití postupů, které jsou odborníkům pracujícím v této oblasti známé nebo pomocí modifikací těchto postupů popsaných podle vynálezu.

Sloučeniny vzorce I, kde m je rovno 3 nebo 4 a X je skupina -NH-SO₂-R₂ nebo skupina NHC0R₂ se mohou připravit ze sloučenin vzorce XV

RcO

ORb (XV) kde m je celé číslo 3 nebo 4 (komerčně dostupná nebo známá z literatury), za použití postupu, které jsou pdborníkům pracujícím v této oblasti známé nebo pomocí modifikací těchto postupů popsaných podle vynálezu.

Sloučeniny vzorce I, kde m je 1 a X je heterocyklylalkylthioskupina, se mohou také připravit ze sloučenin vzorce XVÍ

CH_Z

SYb kde Yb je chránící skupina, jako je acylová skupina nebo může tvořit disulfidový dimer, (komerčně dostupná nebo známá z'literatury) , za použití postupů, které jsou odborníkům pracujícím v této oblasti známé nebo pomocí modifikací těchto postupů popsaných podle vynálezu.

Další sloučeniny vzorce I se mohou připravit pomocí modifikace postupů a příkladů podle předkládaného vynálezu.

·· · ·· ♦· ·· ·· • · ·· ···· · · · ·

O 1 ··· · · ·· ···« ^x ···········♦· • · · · · · · · * · · • · · · · ·· · · ·· · ·

Výchozí sloučeniny a meziprodukty, které se převádějí na sloučeniny podle předkládaného vynálezu způsobem popsaným podle vynálezu, přítomné funkční skupiny, jako je aminoskupina, thiolová skupina, karboxylové skupina a hydroxylová skupina, jsou popřípadě čhránšné běžnými chránícími skupinami, které jsou obvyklé v preparativní organické chemii. Chráněné aminoskupiny, thiolové skupiny, karboxylové skupiny a hydroxylové skupiny jsou takové skupiny, které se mohou za mírných podmínek převést, na volné aminoskupiny, thiolové skupiny, karboxylové skupiny a hydroxylové skupiny aniž by se porušila struktura sloučeniny nebo aniž by došlo k nežádoucí vedlejší reakci.

Důvodem zavedení chránících skupin je chránění funkčních skupin před nežádoucími reakcemi s reakčními složkami za podmínek použitých pro provádění požadované chemické transformace. Potřeba a výběr chránících skupin pro konkrétní reakce je odborníkům pracujícícm v této oblasti známá a závisí na povaze funkční skupiny, která se má chránit (hydroxylová skupina, aminoskupina atd.),. struktuře a stabilitě molekuly, jejíž je součástí a na reakčních podmínkách.

Známé chránící skupiny, které splňují tyto podmínky, a způsob jejich zavedení a odstranění je popsán například v J.F.C. McOmie, „Protective Groups in Organic Chemistry, Plenům Press, Londýn, New York, 1973, T.W. Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991.

Ve způsobech uvedených výše jsou reaktivními funkčními deriváty karboxylových kyselin například anhydridy (zejména směsné anhydridy), halogenidy kyselin, azidy kyselin, nižší alkylestery a jejich aktivované estery. Směsné anhydridy s výhodou vznikají z pivalové kyseliny nebo nižšího alkyl (ethyl, isobutyl) hemiesteru kyseliny uhličité; halogenidy kyselin jsou například chloridy nebo bromidy; aktivovanými estery jsou na• · · ·· · · ·· ·· • · ·· · · · · · · · · · · · · · · · · ·· « • · · ···· · · · · ·· ··· · · ·· · · · · příklad sukcinimido, ftalimido nebo 4-nitrofenylestery; nižšími alkylestery jsou například methyl nebo ethylestery.

f

Výše uvedené reakce se provádí podle standardních postupů, v přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla, které je s výhodou inertní k reagentům a rozpouští je, dále v přítomnosti nebo nepřítomnosti katalyzátorů, kondenzačních nebo jiných jmenovaných činidel a/nebo v inertní atmosféře, při nízkých teplotách, při teplotě místnosti nebo za zvýšené teploty (s výhodou při teplotě blížící se teplotě varů použitého rozpouštědla) a atmosférickém nebo vyšším než atmosférickém tlaku. Výhodná rozpouštědla, katalyzátory· a reakční podmínky jsou uvedeny v připojených ilustrativních příkladech.

Předkládaný vynález dále zahrnuje všechny varianty popsaných postupů, kdy se meziprodukt získaný v jakémkoli kroku použije jako výchozí látka a provedou se zbývající kroky nebo kdy se výchozí látka připraví in sítu za reakčních podmínek nebo kdy se reakční složky použijí ve formě solí nebo opticky čistých antipodů.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu a meziprodukty se mohou také pomocí způsobů, které jsou odborníkům v. této oblasti známé .na sebe vzájemně převést.

Předkládaný vynález se také týká nových . výchozích látek a způsobů jejich přípravy.

V závislosti na výběru výchozích látek a způsobů mohou být výchozí látky ve formě jednoho z možných izomerů nebo jejich směsí, například ve formě v podstatě čistých geometrických (cis nebo trans) izomerů, optických izomerů (antipodů), racemátů, nebo jejich směsí. Výše uvedené možné izomery nebo jejich směsi tvoří součást předkládaného vynálezu.

• · • •	9 •	• • · •	99 9 ·	• · • · ·	·· • •	9 9	99 9 · • ·
•	99
•	•	•	•	•	9 ·	•	9	• ·
··		• 9 9	• ·		• ·	• 9		• ·

Jakékoli vznikající směsi izomerů se mohou rozdělit,na základě fyzikálně chemických rozdílů složek na čisté geometrické nebo optické izomery, diastereoizomery, racemáty, například pomocí chromatografie a/nebo frakční krystalizace.

Všechny vznikající racemáty konečných, produktů nebo meziproduktů se mohou pomocí známých postupů rozštěpit na optické antipody, například pomocí rozdělení diastereomerních soli získaných s opticky aktivní kyselinou nebo baží a uvolněním opticky aktivní kyselé nebo bazické sloučeniny. Meziprodukty ve formě karboxylových kyselin se tak mohou rozdělit na své optické antipody například pomocí frakční krystalizace d- nebo 1- (alfa-methylbenzylaminových, cinchonidinových, cinchoninových, chininových, chinidinových, , efedrinových, dehydroabiethylaminových, brucinových nebo strychninových) solí. Racemické produkty se mohou také rozštěpit pomocí chirální chromatografie například vysokotlaké kapalinové chromatografie za použití chirálního adsorbentu.

Konečně se mohou sloučeniny podle předkládaného vynálezu získat bud' ve volné formě nebo, pokud jsou přítomny skupiny schopné tvořit soli, ve formě solí.

Kyselé sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou převést na soli s farmaceuticky přijatelnými bázemi, například s vodným roztokem hydroxidu alkalického kovu, s výhodou v přítomnosti etherického nebo alkoholového rozpouštědla, jako je nižší alkanol. Z těchto roztoků se mohou soli srážet pomocí etherů, například diethyletheru. Vznikající soli se mohou převést na volné kyseliny pomocí reakce s kyselinami. Tyto nebo jiné soli se mohou použít pro čištění získaných sloučenin.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu obsahující bazické skupiny se mohou převést na kyselé adiční soli, zejména

• · • •	♦ •	• • 9	• · • •	9 •	99 • * ··	• •	• ·	··
• · • ·	• •
										•
•	♦	•	•	9	9 ·	•		•	•	•
• ·		• · ·	9 9		• ·		··		• ·

farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli. Tyto soli vznikají napříkl.ad s anorganickými kyselinami, jako jsou minerální kyseliny, například kyselina sírová, kyselina fosforečná nebo hydrohalogenkyseliny, nebo s organickými kyselinami, jako jsou alkankarboxylové kyseliny obs-ahující v alkanové části 1 až 4 atomy uhlíku,, které jsou například ne substituované nebo substituované atomem halogenu, například kyselina octová, jako jsou nasycené nebo nenasycené dikarboxylové kyseliny, například kyselina šúavelová, kyselina jantarová, kyselina maleinová nebo fumarová, jako jsou hydroxykarboxylové kyseliny, · například kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina vinná nebo kyselina citrónová, jako jsou aminokyseliny, například kyselina asparagová nebo kyselina glutamová, nebo s organickými sulfonovými kyselinami, jako jsou alkylsulfonové kyseliny obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku (například methansulfonová kyselina) nebo arylsulfonové kyseliny, které jsou nesubstituované nebo substituované (například atomem halogenu). Výhodné soli vznikají s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou methansulfonovou a kyselinou maleinovou.

Protože spolu sloučeniny ve volné formě a ve formě svých solí úzce souvisí, pokud se v této souvislosti zmíní sloučenina, myslí se tím také její sůl pod podmínkou, že. je to za konkrétních okolností možné nebo vhodné.

Sloučeniny, včetně jejich solí, se mohou získat ve, formě hydrátů nebo mohou obsahovat další rozpouštědla, která se použijí pro jejich krystalizací.

Farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu jsou takové, které jsou vhodné pro enterální, například perorální nebo rektální, transdermální a parenterální podávání savcům, včetně člověka, pro inhibici metaloproteinázy , degradující matrici a pro léčení onemocnění, která s tím souvisí, kdy tyto • 49 94 44 44 •4 4 94 9 · 94 9 • ' 4 494 494 4 • 94 4 9 944 44 4

4 94 4 9 44 4

444 44 44 44 44 farmaceutické kompozice obsahují účinné množství. farmakologicky aktivní sloučeniny podle předkládaného vynálezu, samotné nebo v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči.

Farmakologicky aktivní sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou vhodné při výrobě farmaceutických kompozic obsahujících účinné množství těchto sloučenin ve spojení nebo ve směsi s přísadami nebo nosiči vhodnými pro enterální nebo parenterální aplikaci. Výhodné jsou tablety a želatinové tobolky obsahující aktivní složku společně s a) ředidly, jako je laktóza, dextróza, sacharóza, mannitol, sorbitol, celulóza a/nebo glycin; b) lubrikanty, jako je oxid křemičitý, mastek, kyselina stearová, její hořečnaté a vápenaté soli 'a/nebo polyethylenglykol; pro tablety s c) pojivý, například hlinitokřemičitanem hořečnatým, škrobovou pastou, želatinou, tragakantem, methylcelulózou, sodnou solí karboxymethylcelulózy a/nebo polyvinylpyrrolidonem; pokud je to vhodné s d) činidly usnadňujícími rozpad, například škrobem, agarem, kyselinou, alginovou nebo její sodnou solí nebo šumivými směsemi; a/nebo s e) adsorbanty, barvivý, příchutěmi a sladidly. Injektovatelné' kompozice jsou s výhodou vodné isotonické roztoky nebo suspenze a čípky se s výhodou připraví z mastných emulzí nebo suspenzí. Jmenované kompozice se mohou sterilizovat a/nebo obsahovat adjuvanty, .jako jsou konzervační látky,, stabilizátory, zvlhčující činidla nebo emulgační činidla, látky podporující rozpouštění, soli pro regulaci osmotického tlaku a/nebo pufry. Dále mohou obsahovat jiné terapeuticky cenné látky. Jmenované kompozice se mohou připravit pomocí běžných mísících, granulačních a potahovacích způsobu a mohou obsahovat 0,1 až 75 %, s výhodou 1 až 50 % hmotnostních aktivní složky.

4 ·

4« 44 « 4 4 4

4 4 ·

4 4 4

44

Vhodné formulace· pro transdermální aplikaci obsahují účinné množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu s nosičem. Mezi výhodné nosiče patří absorbovatelná farmakologicky přijatelná rozpouštědla, která napomáhají průchodu přes pokožku pacienta. Typicky jsou transdermální zařízení ve formě obvazu obsahujícího nosný člen, zásobník obsahující sloučeninu popřípadě s nosiči, popřípadě bariéru, kontrolující rychlost uvolňování sloučeniny na pokožku pacienta kontrolovanou a předem určenou rychlostí po delší časový úsek a zařízení držící kompozici na pokožce.

Vhodnými formulacemi pro místní aplikaci, například na pokožku nebo do oka, jsou s výhodou vodné roztoky, masti, krémy nebo gely, které jsou odborníkům pracujícím v této'ohlasti známé.

Farmaceutické formulace obsahují množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu definované výše účinné pro inhibici metaloproteinázy degradující matrici buď samotně nebo v kombinaci s jiným terapeutickým činidlem, například protizánětlivým činidlem s Cyklooxygenázovou inhibiční aktivitou nebo jinými antirevmatickými činidly, jako je ' methotrexat, kdy každá tato látka je přítomna v terapeuticky účinné dávce. Tato terapeutická činidla jsou odborníkům pracujícím v této oblasti známá.

Mezi ’ příklady protizánětlivých činidel s cyklooxygenázovou inhibiční aktivitou patří diclogenac, naproxen, ibuprofen a podobně.

Společně s jinou aktivní látkou může být sloučenina podle předkládaného vynálezu podávána buď současně, před nebo po jiné aktivní složce, buď odděleně stejnou nebo různou cestou podávání nebo společně ve stejné farmaceutické formulaci.

Μ * · ·· ·« »· • · ·· 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · 9 9 99 9 9 9 9 9 ' 9 · * 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 999 99 99 99 99

Dávka podávané aktivní sloučeniny závisí na druhu teplokrevného živočicha (savce), tělesné hmotnosti, věku, individuálním stavu a na formě podávání. Jednotná dávkovači forma pro savce o hmotnosti 50 až 70 kg může obsahovat 10 až 1000 mg, s výhodou 25 až 500 mg aktivní složky.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují metaloproteinázu degradující matrici, jako je želatináza., stromelysin, kolagenáza (včetně kolagenázy 1 a 3) , a makrofágová metaloelastáza a matricově metaloproteinázy membránového typu, jako je MT-MMP 1 a 2. Sloučeniny jsou zvláště vhodnými inhibitory kolagenázy 3 .

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu tedy inhibují degradaci matrice a jsou vhodné pro léčení patologických stavů savců závislých na želatináze, stromelysinu, kolagenáze a makrofágové. metaloelastáze. Mezi tato onemocnění patří maligní a nemaligní nádory (pomocí inhibice růstu, nádoru, metastází nádoru, progrese nádoru nebo invaze nádoru a/nebo angiogeneze nádoru), jako jsou nádory například prsu, plic, měchýře, tlustého střeva, vaječníku a rakovina kůže. Mezi.další stavy, které se mohou léčit pomocí sloučenin podle předkládaného vynálezu, patří revmatoidní arthritida, osteoarthritida, bronchiální onemocnění (jako je astma pomocí inhibice degradace elastinu), atherosklerotická onemocnění (pomocí inhibice prasknutí atherosklerotického plaku) a také akutní koronární syndrom, srdeční záchvaty (srdeční ischemie), mrtvice (mozková .ischémie), restenóza po angioplastice a také cévní ulcerace,· ektázie a aneurismus.

Mezi další onemocnění, . které je možné léčit pomocí sloučenin podle předkládaného vynálezu, patří zánětlivá demyelační onemocnění nervového systému, kdy dochází k destrukci nebo ztrátě myelinu (jako je mnohočetná skleróza), oční neuritida,

	9 « *	• *	*·	··	··
•		•	• ·	•	•	• ·	V	•	*	•
•				•	•	« ·	•		•	*
										•
•		•	•	•	•	* ·	•	•	•	•
	··		···	• 9		t·		·*		··

neuromyelitida optica (Devicova nemoc), difuzní a přechodná skleróza (Schilderova nemoc) a akutní roztroušená encefalomyelitida, také demyelinační periferní neuropathie, jako je Landry-Guillain-Barre-Strohlúv . syndrom poruchy motoriky; také zvředovatění tkáně (například epidermální a žaludeční zvředovatění) , abnormální hojení poranění, periodontální onemocnění, onemocnění kostí (například Pagetova nemoc a osteoporóza). Také sem patří endometrióza, septický šok, žánětlivá střevní onemocnění , Crohnova nemoc a podobně.

Oční aplikace sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnuje léčení očních zánětů, zvředovatění rohovky, pterygia, keratitidy, keratokonu, zeleného, zákalu, retinopathie a také jejich použití společně s refrakční chirurgií (laserovou nebo klasickou), kdy se minimalizují nepříznivé vlivy.

Sloučeniny jsou obzvláště vhodné pro léčení například zánětlivých onemocnění, osteoarthritidy, revmatoidní arthritidy a nádorů.

Výhodné účinky se hodnotí pomocí farmakologických testů, které jsou odborníkům pracujícím v této oblasti známé a jsou ilustrovány níže.

Výše uvedené vlastnosti se demonstrují pomocí in vitro a in vivo testů, za použití výhodných savců, například krys, morčat, psu, králíků nebo izolovaných orgánů a tkání a také enzymových preparátů savců. Jmenované sloučeniny se mohou aplikovat in vitro ve formě roztoků, například s výhodou vodných roztoků a in vivo buď enterálně nebo parenterálně, s výhodou parenterálně, například ve formě suspenze nebo vodného roztoku. Dávkování in vitro se může pohybovat v rozmezí 10⁵ molární až 1O'¹⁰ molární koncentrace. Dávkování in vivo se může pohybovat (v závislosti na způsobu podávání), mezi 0,1 až 100 mg/kg.

9 9 • 99 • 99

9

• · 9

999

9 9 9

99 • · · 99

Protizánětlivá aktivita se může určit na standardních zánětlivých a arthritických zvířecích modelech, které jsou odborníkům v této oblasti známé, například model adjuvantní arthritidy u krys a model kolagenem II vyvolané arthritidy u myší (Mediators of Inflam. 1, 273-279 (1992).

Jeden test určení inhíbice aktivity stromelysinu je založen na jeho hydrolýze látky P za použití postupu podle Harrisona a kol. (Harrison, R.A., Teahan J. , a Stein R., A semicontinuous, high performance chromatography based assay for stromelysin, Anal. Biochem. 180, 110-113 (1989)). Při tomto testu se látka P hydrolyzuje pomocí lidského rekombinantního stromelysinu za vzniku fragmentu, látky P 7-11, která se může kvantifikovat pomocí HPLC. Při typickém testu se lOmM roztok sloučeniny, která se má testovat, zředí v testovém pufru na 50 mM, smísí 1:1 s 8 mg rekombinantního lidského stromelysinu (mol. hm. 4547 kDa, 2 jednotky; kde jedna jednotka poskytuje 20 mmol látky P 7-11 za, 30 minut) a inkubuje se společně s 0,5mM látkou P v konečném objemu 0,125 ml 30 minut při 37 °C. Reakce se ukončí přidáním 10 mM EDTA a látka P 7-11 se kvantifikuje pomocí RP-8 HPLC. Inhibice aktivity stromelysinu IC₅₀ 'a Ki se vypočtou pomocí kontrolní reakce bez inhibitoru.

Stromelysinová aktivita se může také určit za použití lidského aggrecanu jako substrátu. Tento test poskytuje in vitro potvrzení, že sloučenina může inhibovat působení stromelysinu na jeho vysoce záporně nabitý přírodní substrát aggrecan (vysoce agregační proteoglykan). V chrupavce proteoglykan existuje jako agragát vázaný, k hyaluronátu. Lidský proteoglykan agregovaný k hyaluronátu se používá jako enzymový substrát. Tento test se provádí v 96jamkových mikrotitračních destičnách umožňujících rychlé hodnocení sloučenin. Tento test má tři hlavní kroky:

• •00 · ·· 0 0 · · · • 0 0 0 0 00 ·000 • · · · 0 · · 0 ' 0 0 · · 0 • 0 0 0 0 0 0. 0 ·0 · • · 00· ·· 0 0' ·0 0·

1) Destičky se potáhnou hyaluronátem (lidská- pupeční šňůra, 400 ug/ml), blokují se BSA (5 mg/ml) a potom se k hyaluronátu váže proteoglykan (lidská kloubní chrupavka D-l - naštěpená chondroitinázou ABC, 2 mg/ml). Destičky se mezi každým krokem promyji.

2) Do každé jamky se přidají pufry + inhibitor (1 až 5 000 nM) + rekombinantní lidský stromelysin (1-3jednotky/jamka). Destičky se překryjí páskou a inkubují se přes noc při .37 °C. Destičky se potom promyji.

3) Pro detekci zbývajících fragmentů se použije primární (3B3) protilátka (myší IgM, 1:10 000). K primární protilátce se váže sekundární protilátka, anti-IgM vázaná peroxidázou. Potom se přidá OPD jako substrát pro peroxidázu a reakce se ukončí kyselinou sírovou. Graficky se odvodí IC_S0 pro inhibici aktivity stromelysinu a vypočte se Ki.

Inhibiční aktivita vzhledem, ke kolagenáze-l se určí následujícím způsobem: devadesát šestijamkových destiček s rovným dnem se nejprve během dvou dnů při teplotě 30 °C potáhne bovinním kolagenem typu I (35 ug/jamka) za použití zvlhčené a. potom suché atmosféry; desky se promyj i, suší se vzduchem 3 až 4 hodiny, uzavřou, se obalem Saran a skladují se v lednici.. Do každé jamky se přidá lidská rekombinantní fibroblastová kolagenáza a testovaná sloučenina (nebo pufr) (celkový objem 0,1 ml), a desky se inkubují 2 hodiny při 35 °C za vlhka; množství kolagenázy použité na každou jamku je takové, že způsobí asi 80 % maximálního rozštěpení kolagenu. Z jamek se odstraní inkubační médium, promyji se pufrem a potom vodou. Na 25 minut se přidá do každé jamky barvivo Coomasie blue, odstraní se a jamky se znovu promyji vodou. Aby se solubilizoval zbývající zbarvený kolagen, přidá se dodecylsulfát sodný (20% v 50% dimethylformamidu ve vodě) a měří se optická hustota při vlnové délce 570 nM. Snížení optické hustoty způsobené kolagenázou (z testů • · • · · · · · · · ·· · ·· ··· ·· ·· · · ·· s kolagenem bez enzymu) se porovná se snížením optické hustoty způsobené enzymem v přítomnosti testované sloučeniny a vypočte se procentuální inhibice aktivity enzymu. Z rozmezí koncentrace inhibitorů se určí IC_S0 (4-5 koncentrací, každá testovaná třikrát) a vypočtou se hodnoty Ki.

Inhibiční aktivita vzhledem ke kolagenáze-3 se určí následujícím způsobem:

Přopraví se lnM zásobní roztoky substrátu (MCA-P.ro-Leu-Gly-DpaAla-Arg-NH₂, J. Biol. Chem. 271, 1544-1550,1995) a lOnM zásobní roztok inhibitoru v dimethylsulfoxidu. Podle potřeby se zředí testovým pufrem (20 nM tris při pH 7,5 obsahující 10 mM CaCl₂, 0,002% azid sodný. Rekombinantní prokolagenáza-3 se aktivuje lmM ΑΡΜΑ a skladuje se v testovém pufru po extenzivní dialýze v testovém pufru. Roztok rekombinantního enzymu (0,05 ml, 1,3 nM) se na dobu 10 minut při teplotě místnosti smísí s 0,05 ml roztoku inhibitoru při různých koncentracích. Přidá se 0,025 ml 8μΜ roztoku substrátu a kontinuálně se při teplotě místnosti měří fluorescence (lex = 325, lex = 405). Procentuální inhibice aktivity kolagenázy-3 se určí z účinku inhibitoru při různých koncentracích na změnu fluorescence; IC₅₀ se určí graficky.

Účinek sloučenin podle předkládaného vynálezu in vivo se může určit u králíků. Typicky se čtyři králíci dávkují perorálně sloučeninou až čtyři hodiny před tím, než jso.u injektováni intraartikulárně do obou kolen (N=8) 40 jednotkami rekombinantního lidského stromelysinu rozpuštěného v 20 ml Tris, 10 mM CaCl₂ a 0,15 M NaCl při pH 7,5. Po dvou hodinách se králíci usmrtí odebere se synoviální výplach a kvantifikují se fragmenty keratansulfátu (KS) a sulfatovaného glykosaminoglykanu (S-GAG) uvolněné do kloubu. Keratansulfát se měří pomocí inhibice ELISA za použití způsobu podle Thonara (Thonar, E.J.-M.A., • ·

Lenz, M.E., Klinsworth, G.K., Caterson, B<, Pachman, L.M,,· Glickman, P., Katz, R., Huff, J. , Keuttner, K.E., Quantitation of keratan sulfáte in blood as a markér of cartilage catabolism, Arthr. Rheum. 28, 1367-1376 (1985)). Sulfatované glykosaminoglykany se měří nejprve pomocí rozštěpení synoviálního výplachu se streptomyces hyaluronidase a potom změřením vazby DMB barviva za použití postupu podle Goldberga (Goldberg, R.L. a Kolibas, - L.; An improved method for determining proteoglycan synthesized by chondrocytes in culture. Connect. Tiss. Res. 24, 265-275 (1990)). Pro i.v. studii se sloučenina .rozpustí v 1 ml PEG-400 a pro p.o. studii se sloučenina podává v 5 ml fortifikovaného kukuřičného škrobu na kilogram tělesné hmotnosti .

Účinek při ochraně proti degradaci chrupavky u arthritických onemocnění se může určit například na chirurgickém modelu osteoarthritidy popsaném v Arthritis and Rheumatism, Vol. 26, 875-886 (1983).

Účinek na ulceraci, například oční ulceraci se může určit u králíků měřením snížení zvředovatění rohovky po popálení oka alkálií.

Inhibiční aktivita proti makrofágové metaloelastáze (MME) se může určit pomocí měření inhibice degradace [³H] -elastinu pomocí zkrácené rekombinantní myší makrofágové metaloelastázy následujícím způsobem:

Asi 2 ng zkrácené rekombinantní myší makrofágové metaloelastázy (FASEB Journal Vol. 8, A1S1, 1994), čištěné pomocí· kolonové chromatografie na Q-Sepharose, se inkubuje s testovanými sloučeninami při požadovaných koncentracích v přítomnosti 5 nM CaCl₂, 400 nM NaCl, [³H] elastinu (60 000 cpm/zkumavka) a 20 mM Tris, pH 8,0, při 37 °C přes noc. Vzorky se odstředují v od• · · ·« · · ·· 9· • « · · · ··,· · · · · · · · · · ·· · · · · • · · · · · · · · · · • · ·· · · · · · ·· ·· středivce při 12 000 otáčkách za minutu 15 minut. Alikvot supernatantu se odečte na scintilačním počítači, čímž se kvantifikuje degradovaný [³H]elastin. Hodnoty IC₅₀ se určí ze získaného rozsahu koncentrací testovaných sloučenin a procentuální inhibice aktivity enzymu.

Účinek sloučenin podle předkládaného vynálezu při léčení emfyzému se může určit na zvířecích modelech popsaných .v American Review of Respirátory Disease 117, 1109 (1978).

Protinádorový účinek sloučenin podle, předkládaného vynálezu se může určit například, pomocí měření růstu lidského nádoru implantovaného, podkožně Balb/c nahým léčeným myším podle způsobů, které jsou odborníkům v této oblasti známé, ve srovnání s tesy na myších léčených placebem. Ilustrativními příklady nádorů jsou například lidská rakovina prsu závislá na estrogenu BT20 a MCF7, lidská rakovina měchýře T24, lidská rakovina tlustého střeva Colo 205, lidský adenokarcinom plic A549 a lidská rakovina vaječníku NIH-OVCER3.

Účinek na angiogenezi nádoru se může určit například u krys, kterým byl implantován karcinom Walker. 256 v peletách, čímž se . stimuluje angiogeneze cév v limbu, což je popsáno v Galardy a kol,, Cancer Res. 54, 4715 (1994) .

Inhibiční aktivita proti želatináze A. a MT1-MMP se může určit následujícím způsobem:

Přepraví se zásobní roztoky substrátu (MCA-Pro-Leu-Gly-Leu-DpaAla-Arg-NH₂, Knight, C.G., Willenbrock, F., Murphy, G., A novel coumarin-labelled peptide for sensitive continous assays of the matrix metalloproteinases, FEBS lett.,. 296, 263-266, (1992)), ve 100% dimethylsulfoxidu při koncentraci ' 1,0 mM. Připraví se zásobní roztoky inhibitorů ve 100% dimethylsulfoxidu. Z roztoku • · * ···· ···« • * · · · » · · ♦ · · · • · 9 9 9 99 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 99- 99 9 9 99 ve 100% dimethylsulfoxidu se inhibitor do testu zředí a kontroly nahrazují celkový objem dimethylsulfoxidu tak, že konečná koncentrace DMSO z roztoku inhibitoru a substrátu je ve všech testech 6,0 %. Testy se provádějí v testovém pufru (150 mM NaCl, 10 mM CaCl₂, 50 mM Tris-Cl pH 7,5, 0,05% Brij-35) obsahuj ícím . 6,0 % dimethylsulfoxidu, když se do něj přidají roztoky substrátu, a inhibitoru. Koncentrace použitého substrátu při testu je 10 μΜ. Test se provádí při 37 °C. Změny fluorescence se monitorují za použití excitační·vlnové délky 320 nm a emisní vlnové délky 340 nm. Reakční směs se přidá duplicitně do příslušných jamek 96jamkové mikrofluor destičky. Reakční. směs se preinkubuje s inhibitorem '3 0 minut, reakce se zahájí přidáním enzymu MMP a 10 minut se měří intenzita fluorescence.

Aby se určila aktivita, vybere se okamžik, který jev lineární části křivky. Výsledky inhibice jsou vyjádřeny jako koncentrace inhibitoru, které poskytnou 50% inhibici (IC₅₀.) ' aktivity při kontrolní (neinhibované) reakci.

Inhibice metastázování nádoru se může určit na modelu dvou plicních metastáz: Na modelu melanomu B16-F10 se metastázy měří pomocí sečtení počtu uzlíků metastázovaného plicního melanomu vzniklého nitrožilní injekcí buněk melanomu B16-F10 BDF1 léčeným myším podle způsobu, který je odborníkům v této oblasti známý. Na modelu HT1080 se metastázy kvantifikují pomocí měření intenzity fluorescence aktivovaného zeleného fluorescenčního proteinu (EGFP) v plicích Balb/c nahých myší produkovaného metastázovaným nádorem z nitrožilně injektovaných buněk lidského fibrosarkomu HT1080 exprimujících GFP. Inhibice se při obou způsobech zjistí porovnáním myší, léčených sloučeninami a placebem. V modelu HT1080 se HT1080 buňky exprimuj i.cí EGFP připraví pomocí metody koncového zředění v přítomnosti geneticinu po transfekci EGFP expresního vektoru (pEGFP-Cl) (CLONTECH Laboratories lne., Palo Alto, CA). Suspenze buněk (10^e bu• · • <

4 4 ·· • 4 4 4 4 • 4 4·· 44 něk/0,1 ml PBS) se injektuje nitrožilně nahým myším Balb/c. Po podávání testované sloučeniny a vehikula p.o. 3 týdny se po usmrcení myším vyjmou metastázované plicní nádory a homogenizují se. Po odstředění se buňky promyj£ třikrát lyzovacím činidlem (150mM NH₄C1, 0,1 mM EDTA-4 Na, lOmM KHCO₃, pH. 7,4), čímž se lyžuji červené krvinky a dvakrát se promyji PBS. Po odstředěni se EGFP extrahuje z buněk 10% tritonem v PBS a nalije se do jamek 96jamkové multidestičky. Za použití zařízení na odečítání fluorescence se u destiček změří intenzita fluorescence při excitační a emisní vlnové délce 485 a 530 nm, v tomto pořadí.

Účinek sloučenin podle předkládaného' vynálezu na atherosklerotické stavy se může změřit za použiti atherosklerotického plaku z králíků krmených cholesterolem, který obsahuje aktivované matricové metaloproteinázy, jak je popsáno v Sukhova a kol, Circulation 90, I 404 (1994). Inhibiční účinek na enzymatickou aktivitu matricové metaloproteinázy u králičího atherosklerotického plaku se může určit pomocí in šitu zymografie, jak je popsáno v Galis a kol., J. Clin. Invest. 94, 2493 (1994), a je to znak protrženi plaku.

Účinek na vaskulární aneurismus, například inhibice vzniku aneurismu, se může určit na experimentálních modelech jako jsou Apo-E transgenní myši a/nebo myši s vyřazeným LDL receptorem.

Účinek na restenózu a remodelaoi cév se může určit na modelu zvětšené krční tepny u krys.

Účinek na demyelační onemocnění nervového systému, jako je mnohočetná skleróza, se může určit pomocí'měření zvratu experimentální autoimunní encefalomyelitidy u myši, jak je například popsáno v Gijbels a kol., J. Clin. Invest. 94, 2177 (1994) .

·· 9 ·«·· ·· ·· • · * · · * * · · · · « ·· · · · ·* ···· • · · ·· · · · · · · · · • « · ···» » · · · • · · · · · · «· · · · ·

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou zvláště vhodné u savců jako protizánětlivá činidla pro léčení například osteo- . arthritidy, revmatoidní arthritidy a jako protinádorová činidla . pro léčení a prevenci růstu nádorů, metastázování nádorů, invaze a progrese nádorů a jako antisklerotická'činidla pro léčení a prevenci prasknutí atherosklerotického plaku.

Předkládaný vynález se také .týká způsobů použití sloučenin podle předkládaného vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo jejich farmaceutických kompozic u savců při inhibici metaloproteináz degradujících matrici, například stromelysinu, želatinázy, kolagenázy a makrofágové metaloelastázy, při inhibici degradace matrice tkáně a při léčení onemocnění závislých na metaloproteináze degradující matrici, které jsou popsány podle vynálezu, například zánětů, revmatoidní arthritidy, osteoarthritidy, také nádorů (růstu, metastáz, progrese nebo invaze nádorů), plicních onemocnění a tak dále. Nádory (karcinomy) zahrnují rakovinu prsu, plic, měchýře, tlustého střeva, prostaty a vaječníků savců a rakovinu kůže, včetně melanomu a Kaposiho sarkomu.

Následující příklady jsou určeny pro ilustraci vynálezu a nelze je považovat za jeho omezení. Teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia. Pokud není uvedeno jinak, veškerá odpařování se· provádějí za sníženého tlaku, s výhodou při tlaku 2 až 13,3 kPa. Struktury konečných produktů, meziproduktů a výchozích látek jsou potvrzeny pomocí standardních analytických metod, například pomocí elementární analýzy a spektroskopických charakteristik (například hmotové spektroskopie., IČ, NMR) . Používané zkratky jsou odborníkům v této oblasti známé. Koncentrace pro určení [a]_D je vyjádřena v mg/ml.

9 · 9 9 -9 9 99 99 · · · 9 9 9 9 9 9 9 ·

4 4 *449 9444

4 4 · 4 9 4 444 94 ·

9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 44 44 44 99

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (referenční příklad) (2R) - (4 '-Chlorbif enyl -4-sulfonylamino) -5- (1,3-di’oxo-l, 3-di hydroi soindol-2-yl) pentanová kyselina

OH

A. Hydrochlorid g-methylesteru D-glutamové kyseliny

K 230 ml methanolu se při teplotě -10 °C přidá během 50 minut po kapkách 34,0 ml thionylchloridu (468 mmol) a pak po částech během 20 minut 50,0 g D-glutamové kyseliny (340 mmol). Získá se bílá suspenze, která se během 30 minut vytemperuje na teplotu 10 °C. Čirý roztok se pomalu nalije do 330 ml diethyletheru za vysrážení bílé pevné látky, která se oddělí vakuovou filtrací, třikrát promyje 60 ml diethyletheru a vysuší za získání 47,4 g (71 %) hydrochloridu g-methylesteru D-glutamové kyseliny ve formě bílé pevné látky ve formě bílé pevné látky: NMR (dimethylsulfoxid-d_s) 1,95-2,13 (m, 2H) , 2,41-2,63 (m, 2H) , 3,60 (s, 3H) , 3,90 (m, l.H), 8,48 (šs, 3H) ; infračervené spektrum. 1736, 1720; ESI-hmotnostní spektrum 160 (M'-l).

B. g-Methylester D-N-(t-butyloxykarbonyl)glutamové kyseliny

K suspenzi 47,4 g (240 mmol) sloučeniny z. bodu A v 800 ml. tetrahydrofuranu se během 20 minut při teplotě 0 °C přidá 99,0 ml triethylaminu (710 mmol) a k chladné směsi se po částech během 40 minut přidá 54,5 g 'di-t-butyldikarbonátu (250 mmol). Reakční

• ·				• ·		9 9	9 9		• ·
•	•	• ·	•		4	9 9	9	•	•	•
•	•	•	•		•	99	•	•	•	9
										9
•	•	«	•		•	9 9	•	•	•	9
• ·		• · ·		• ·		9 9	• ·		44

směs se pomalu vytemperuje na teplotu místnosti a po 16 hodinách se zahustí a zbytek se roztřepe mezi 800 ml ethylacetátu a 240 ml chladné 2N vodné kyseliny chlorovodíkové. Organický roztok se dvakrát promyje po 200 ml chladné vody, vysuší bezvodým sí.ranem horečnatým a zahustí za získání 59,1 g (94 %) g-methylesteru D-N-(t-butyloxykarbonyl)glutamové kyseliny ve. formě bezbarvého oleje: NMR (deuterochloroform) 1,43 (s, 9H),

1,95-2,05 (m, 1H) , 2,16-2,28 (m, 1H), 2,42-2,53 (m, 2H) , 3,67 (s, 3H), 4,30-4,38 (m, 1 H), 5,19 (šd, 1H, J=7,0).

C. a-t-Butyl-g-methylester D-N(t-butyloxykarbonyl)glutamové kyseliny

K roztoku sloučeniny z bodu B, 24,3 g g-methylesteru D-N(tbutyloxykarbonyl)glutamové kyseliny (93,1 mmol) v 200 ml toluenu se při teplotě 80 °C po kapkách během 3 hodin přidá 25,0 g di-t-butylacetalu N,N-dimethylformamid (122,9 mmol). Po dalších dvou hodinách při teplotě 80 °C se roztok ochladí a zahustí zbytek se roztřepe mezi 400 ml ethylacetátu a 200 ml vody. Organický roztok se promyje dvakrát po 100 ml 1M vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 100 ml vody, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zahustí. Zbytek se chromatograficky čisti na silikagelu ve směsi 3/7 ethylacetát/hexan za získání 10,1 g (34 %) a-t-butyl-g-methylesteru D-N(t-butyloxykarbonyl)glutamové kyseliny ve formě bezbarvého oleje: NMR (deuterochloroform) 1,42 (s, 9H) , 1,45 (s, 9H) , 1,86-1,97 (m, 1H) , 2,10-2,21 (m, 1H) , 2,30-2,50. (m, 2H) , 3,66 (s, 3H) , 4,17-4,25 (m, 1H) , 5,06 (šd, 1 H, J=7,6).

D. a-t-Butylester D-N(t-butyloxykarbonyl)glutamové kyseliny

K roztoku sloučeniny C, tj . 10,3 g a-t-butyl-g-methylesteru D-N-(t-butyloxykarbonyl)glutamové kyseliny (32,8 mmol) ve 100 ml methanol se při teplotě místnosti najednou přidá 35 ml

4« 44 • * * • 4 ·· · · • 4 44 • 4 44 • 4 44

1Μ vodného roztoku hydroxidu lithného (35,0 mmol). Směs se míchá 1 hodinu a pak se přidá -1M vodná kyselina chlorovodíková, vysráží se bílá, voskovitá pevná látka, která se extrahuje do 200 ml ethylacetátu. Organický roztok se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku za získání 9,72 g (99 %) a-t-butylesteru D-N-(t-butyloxykarbonyl)glutamově kyseliny ve formě pevné bílé látky: NMR (deuterochloroform) 1,42 (s, 9H) , 1,45 (s, 9H) , 1,85-1,95 (m, 1 H) , 2,10-2,24 (m, 1H) , 2,35-2,52 (m, 2H) , 4,19-4,27 (m, 1H) , 5,17 (šd, 1H, J=7',7);

ESI-hmotnostní spektrum 3 02 (M'-l) .

E. t-Butylester (2R)-(t-butyloxykarbonylamino)-5-hydroxypentanové kyseliny

K roztoku 9,72 g sloučeniny D, tj. a-t-butylesteru D-N(t-butyloxykarbonyl)glutamové kyseliny (9,72 g, 32,0 mmol) a 3,70 ml N-methylmorf olinu (3'3,6 mmol) v 50 ml tetrahydrof uranu se při teplotě -15 °C přikape během 15 minut 3,37 ml ethylchlorformátu (35,2 mmol). Po 10 minutách se filtrací odstraní hydrochlorid N-methylmorfolinu, filtrát se ochladí na teplotu -40 °C a po kapkách se během 15 minut přidá roztok 1,99 g natriumborohydridu (52,5 mmol) ve 20 ml vody. Reakční směs se během 1 hodiny vytemperuje na teplotu, místnosti a pak roztřepe mezi 200 ml ethylacetátu a 200 ml 1M vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organický roztok se promyje 200 ml 1M vodného roztoku hydroxidu sodného a 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zahustí. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu ve směsi 3/7 - ethylacetát/hexan za získání 9,12 g (98 %) t-butylesteru.(2R)-(t-butyloxykarbonylamino)-5-hydroxypentanové kyseliny ve formě bezbarvého oleje: NMR (deuterochloroform) 1,42 (s, 9H), 1,44 (s, 9H), 1,55-1,92 (m, 4H) ,. 3,66 (t, 2H, J=5,7), 4,19-4,27 (m,. 1 H) , 5,15 (šd·, 1 H, J=7,4); ESI-hmotnostní spektrum 2 90 (M⁺+l) .

0

• · * •	• 0	• 0 0 0	00 • 0	• 0	00 0 · 0 0	00 0 0	« 0	00
« 0	0 0
•	•	0	0	0	0 0	0	0	0	0
00		000	00		'0 0	, 0 0		00

F. t-Butylesfcer (2R)-(t-butyloxykarbonylamino)-5-jodpentanové kyseliny

K roztoku. 9,12 g sloučeniny E tj . t-butylesteru (2R) - (t-butyloxykarbonylamino)-5-hydroxypentanové kyseliny (31,5 mmol), 3,22 g imidazolu (47,3 mmol) a 12,40 g trifenylfosfinu (47,3 mmol) v 300 ml tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti po částech během 5 minut přidá 9,60 mg jodu (37,8. mmol) . Směs se po 2 hodinách filtruje a zahustí. Zbytek se. nejdřív filtruje přes silikagel za eluce ethylacetátem a pak se chromatograficky čistí na koloně silikagelu ve směsi 10 % ethylacetátu v hexanu za získání 9,05 g (72 %) t-butylesteru (2R)-(t-butyloxykarbonylamino)-5-jodpentanové kyseliny ve formě bezbarvého oleje: NMR (deuterochloroform) 1,42 (s, 9H) , 1,46 (s, 9H) , 1,65-1,95 (m, 4H), 3,14-3,28 (m, 2H), 4,19-4,26 (m, 1 H), 5,06 (šd, 1H, J=7,4); infračervené spektrum 1712, 1500, 1155; ESI-hmotnostní spektrum 400 (M⁺ + l) .

G. t-Butylester (2R)-(t-butyloxykarbonylamino)-5-(1,3-dioxo1,3-dihydroisoindol-2-yl)pentanové kyseliny

K roztoku 2,33 g fthalimidu (15,84 mmol) a 0,01 g 18-crown-6 ve 20 ml N,N-dimethylformamidu se přidá 0,522 g hydridu sodného (13,05 mmol). Směs se míchá 20 minut při teplotě místnosti a pak se přidá roztok 4,61, g sloučeniny F tj. t-butylesteru (2R)-(t-butyloxykarbonylamino)-5-jodpentanové kyseliny (11,55 mmol) v 5 ml dimethylformamidu a roztok se míchá 3 0 minut při teplotě místnosti a pak 8 hodin při teplotě 60 °C.,Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se roztřepe mezi 300 ml ethylacetátu a 225 ml 0,05M vodné kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se promyj e 100 ml vody a 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného., vysuší bezvodým. síranem sodným a zahustí za získání 4,83 g (100 %) t-butylesteru (2R) - (tbutyloxykarbonylamino)-5-(1,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-yl)-

• ·		•			• ·		··		··
•	*	• ·	•	•	• ·	•	•	•	•
•	•		*		• ·	9	•	•	•
									•
•	•	•	♦	•	• ·		•	•	•
• »		···	> ··		♦ ·

pentanové kyseliny ve formě žlutohnědé pevné látky: NMR (deuterochloroform) 1,43 (s, 9H) , 1,45 (s, 9H) , 1,60-1,88 (m, 4H) , 3,71 (t,'2H, J=6,6), 4,18-4,26 (m, 1H), 5,06 (šd, 1H, J=7,9), 7,70-7,73 (m, 2H) , 7,83-7,86 (m, 2H) infračervené spektrum 1712, 1500, 1155; ESI-hmotnostní spektrum 290 (M⁺+l).

H. t-Butylester (2R)-a'mino-5-(1,3-dioxo-l, 3-dihydroisoindol2-yl)pentanové kyseliny

K roztoku 4,83 g (11,55 mmol) sloučeniny G v 18 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C přidá 6,00 ml trifluoroctové kyseliny (78 mmol). Směs se při uvedené teplotě míchá 1 hodinu, pak se zahustí za sníženého tlaku bez zahřívání a zbytek se roztřepe mezi 100 ml ethylacetátu a 50 ml 1M roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a zahustí. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu ve směsi l/l - ethylacetát/hexan a získá se 2,58 g (70 %) t-butylesteru (2R)-amino-5-(l,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol2-yl)pentanové kyseliny ve formě bezbarvé pěny: NMR (deuterochloroform) 1,46 (s, 9H) , 1,80-2,06 (m, 4H) , 3,73 (t, 2H, J=6,2), 3,97 (t, 1H, J=6,3), 7,68-7,71 (m, 2H), 7,82-7,85 (m, 2H).

I. t-Butylester (2R)-(4'-chlorbifenyl-4-sulfonylamino)-5-(1,3dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)pentanové kyseliny

1. 4-Chlorbifenyl-4-sulfonylchlorid

K roztoku 7,02 g 4-chlorfenylbenzenu (37,2 mmol) v 70 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti přidá 4,55 g chlorsulfonové kyseliny (39,1 mmol). Reakční směs se míchá 2 hodiny, vysrážená pevná látka se oddělí vakuovou filtrací, promyje dichlormethanem a vysuší za získání 9,6 g (96 %) 4'-chlorbifenyl-4-sulfonové kyseliny ve formě bílé pevně látky.

9 99 99 99 99

9·· · 9 9 9 9···

9 9 9 9 ·· 9 9 9 · · 9 99 99 999 9 9 · 9 9 9 9999 9999

999 99 9« ·· ··

Suspenze' 4'-chlorbifenyl-4-sulfonové kyseliny ve 100 ml thionylchloridu se 6 hodin zahřívá k varu a výsledný homogenní roztok se pak ochladí na teplotu místnosti, - zahustí za sníženého tlaku a zbytek se převrství diethyletherem a vysuší za získání 9,8 g (95 %) 4'-chlorbifenyl-4-sulfonyl chloridu ve formě šedobílé pevné látky.

2. t-Butylester (2R)-(4'-chlorbifenyl-4-sulfonylamino)-5-(1,3dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)pentanové kyseliny

K roztoku 1,02 g sloučeniny H, tj. t-butyl esteru (2R)-amino-5(1,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-yl)pentanové kyseliny (3,19 mmol) a 1,34 ml triethylaminu (9,61 mmol) ve 20 ml dichlormethanu se přidá 0,92 g sloučeniny z oddílu 1., tj. 4'chlorbifenyl-4-sulfonylchloridu (3,19 mmol) při teplotě 0 °C.

Směs se při této teplotě míchá 30 minut, pak se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, roztok se promyje -35 ml 2M vodné kyseliny chlorovodíkové a organický roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografický čistí na silikagelu v ethylacetátu za získání 0,96 g (53 %) t-butylesteru (2R)-(4'-chlorbifenyl-4-sulfonylamino)-5-(1,3-dioxo-1,3dihydroisoindol-2-yl)pentanové kyseliny ve formě voskovité pevné bílé látky: NMR (deuterochloroform) 1,21 (s, 9H), 1,60-1,68 (šm, 1H), 1,75-1,84 (šm, 3H), 3,68-3,74 (m, 2H), 3,82-3,92 (m,

1H) , 5,24 (d, 1H, J=9,2), 7,44 (d, 2H, J=8,6), 7,49 (d,2H,

J=8,6), 7,65 (d, 2H, J-8,5), 7,70-7,74 (m, 2H), 7,83-7,86 (m,

2H) , 7,92 (d, 2H, J=8,5); infračervené spektrum 1774, 1712,

1348, 1162; ESI-hmotnostní spektrum 569 (M⁺+l).

J. (2R)-(4'-Chlorbifenyl-4-sulfonylamino)-S-(1,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-yl)pentanová kyselina • · 0 0» 000

00 00 00 0 0 0 0 0 0 ·

00 0000 • 0 0 00 ·· 0

0 0 0 0 00 0

00 00 00

Roztok 0,96 g sloučeniny I, tj . t-butylesteru (2R)-(4'-chlorbifenyl-4-sulfonylamino)-5-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol2-yl)pentanové kyseliny (1,69 mmol) v 10 ml trifluoroctové kyseliny (130 mmol) se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Roztok se zahustí za sníženého tlaku za získání pevné bílé látky, která se převrství 20 ml diethyletheru, oddělí filtrací a vysuší za získání 837 mg (97 %) (2R) - (4 '-chlorbifenyl4-sulfonylamino)- 5 -(1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)pentanové kyseliny ve formě bílé pevné látky: teplota tání 179-181 °C; NMR (1:100 deuteromethanol/deuterochloroform) 1,65-1,86 (m,

4H) , 3,63 (t, 3H, J=6,4),	3,93	(t,	3H,	J=6,4),	7,39 (d,	2H,
J=8,6), 7,47 (d, 2H, J=8,6)	, 7,60 (d,	2H,	J=8,4),	7,65-7,68	(m,
2H), 7,76-7,79 (m, 2H),	7,86	(d,	2H,	J=8,4);	infračervené

spektrum 1772, 1708, 1340, 1153; ESI-hmotnostní spektrum 511 (M'-l), 513 (M⁺+l) .

Příklad 2 (referenční příklad)

Hydroxy amid (2R)-> (4 '-chlorbifenyl-4-sulfonylamino)-5-(1,3-dioxo-1, 3-dihydroisoindol-2-yl) pentanové kyseliny

A. O-Tritylhydroxyamid (2R) - (4 ' -7„chlorbif enyl-4-sulfonylamino) 5-(1,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-yl)pentanové kyseliny

Roztok 304 mg sloučeniny uvedené v názvu příkladu 1 tj . (2R) (4'-chlorbifenyl-4-sulfonylamino)-5-(1,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol -2 -yl) pentanové kyseliny (0,593 mmol) a 0,330 ml NMM (3,00

	• ·	•	• *	• ·	··	• ·
•	•	·«	• ·	• «	• ·	• ·
•	•	•	• ' ·	··	• ·	• «

•	•	•	• ·	• ·	• ·	• ·
	··	• · ·	··	··	• t	··

mmol) v 10 ml dichlormethanu se podrobí· při teplotě místnosti působení 89 mg l-hydroxy-7-azabenzotriazolu (0,654 mmol) a 170 mg hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,886 mmol) . Směs se míchá 30 minut a pak se přidá 489 mg 0tritylhydroxylaminu (1,776 mmol) a reakční směs se míchá 16 hodin. Směs se roztřepe mezi 60 ml dichlormethanu a 40 ml vody, organický roztok se promyje 30. ml 1M vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zahustí. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu ve směsi 4/6 ethylacetát/hexan za získání 293 mg (64 %) O-tritylhydroxyamidu (2R)-(4'-chlorbifenyl-4 -sulfonylamino)-5-(1,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-yl)pentanové kyseliny ve formě voskovité pevné látky: NMR (deuterochloroform) 0,62-0,76 (Šm, 1H) , 1,08-1,24 (šm, 1H) , 1,46-1,65 (šm, 1H) , 1,72-1,87 (šm, 1H)', 3,65-3,73 (m, 2H) , 3,94 (t, 1H, J=8,7), 5,31 (d, 1 H, J=9,2), 7,20-7,27 (m, 15H) , 7,48 (d, 4H, J=8,4), 7,59 (d, 2H, J=8,5), 7,70 (d, 4H, J=8,3), 7,91 (d, 2H, J=8,3),' 8,27 (s, 1 H) ; infračervené spektrum 1770, 1710, 1349, 1166; ESI-hmotnostní spektrum 770 (M*-l) .

B. Hydroxyamid (2R)-(4-chlorbifenyl-4-sulfonylamino)-5-(1,3dioxo-1,3-dihydrolsoindol-2-yl)pentanové kyseliny

K roztoku 288 mg sloučeniny A tj. O-tritylhydroxyamidu (2R) (4-chlorbifenyl-4-sulfonylamino)-5-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)pentanové kyseliny (0,374 mmol) v 3 ml dichlormethanu se postupně při teplotě 0 °C přidá 0,119 ml triethylsilanu (0,745 mmol) a 0,225 ml trifluoroctové kyseliny (2,92 mmol). Po 10 minutách se roztok zahustí při teplotě 0 °C proudem dusíku a zbytek se převrství 5 ml diethyletheru. Produkt se oddělí vakuovou 'filtrací a vysuší za získání 162,3 mg (82 %) hydroxyamidu (2R)-(4'-chlorbifenyl-4-sulfonylamino)-5-(1,3-dioxo-l,ý-dihydroisoindol -2 -yl) pentanové kyseliny ve formě bílé • 9 · ·· ·· ··· · · * • · · ♦··-·····

999 . 99 99 99 99 pevné látky: teplota tání 204-206 °C (rozklad); NMR (dimethylsulfoxid-d₆) 1,24-1,33 (šm, 1H) , 1,37-1,50 (šm, 3H) , 3,39-3,47 (m, 2H) , 3,52-3,62 (m, 1H) , 7,53 (d, 2H, J=8,3), 7,70 (d, 2H,

J=8,3), 7,80 (šs, 8H) , 8,12 (d, 1H, J=8,5), 8,82 (šs, 1H) , 10,56 (s, 1H) ; infračervené spektrum 1772, 1341, 1159; ESIhmotnostní spektrum 528 (M⁺+l).

Příklad 3 (2R) - (4 '-Chlorbi£enyl-4-sulfonylamino) -5-(1,1,3-trioxo-2, 3 -di hydrobenzoisothiazol-2-yl)pentanová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky analogickým postupem, jako je postup uvedený v příkladu 1: teplota tání 177-179 °C; NMR (deuterochloroform) 1,70-1,8.3 (m, 1H) , 1,88-2,00 (m, 3H), 3,77 (kvadruplet, 2H, J=6,3), 4,05-4,13

(m, 1H),	, 5,36	(d,	1H, J=8,6), 7,42 (d, 2H, J=8,4), 7,52	(d, 2H,
J=8',4) ,	7,65	(d,	2H, J=8,5), 7,80-7,92 (m, 3H), 7,91	(d, 2H,
J=8,2),	8,02	(d,	1H, J=7,2); infračervené spektrum 1776, 1733,

1338, 1188 ; ESI-hmotnostní spektrum 547 (M'-l) , 549 (M⁺+l) .

Příklad 4 (2R)- (4 ' -Chlorbi fenyl- 4 - sulfonylamino)-5-(1,2,3,4-tetrahydrol-methyl-2,4-dioxochinazolin-3-yl)pentanová kyselina ·· * ·♦ ·· ·· ·· « · · φ · · · · · < · · • · · ··*· « · · · • · · · · ·· ·«· · · · • · t · ♦ · · · · · · ·· ··· ·· ·· ·· ··

Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky analogickým postupem, jako je postup uvedený v příkladu 1: teplota tání 188-191 °C; NMR (deuterodimethylsulfoxid) 1,44-

1,68 (m, 4H),	3,47 (s, 3H) ,	3,67-3,78 (m,	1H), 3,79-3,89	(m,
2H) , 7,27 (t,	1H, J=7,5) , 7	,40 (d, 1H, J=	8,6), 7	,52 (d,	2H,
J=8,6), 7,71	(d, 2H, J=8,5),	7,67-7,79 (M,	1H), 7,	81 (s,	4H) ,
8,01 (d, 1H,	J=6,8) , 8,20	(d, 1H, . J=8,8)	, 12,62	(šs,	1H) ;
infračervené	spektrum 1734,	1702, 1627,	1337,	1164;'	ESI-

hmotnostní spektrum 540 (M-l) , 542 (M⁺+l) .

1.2.3.4- Tetrahydro-l-methyl-2,4-dioxochinazolin se připraví následovně:

Směs 4,95 g methyl-2-methylaminobenzoátu (30 mmol), 3,9 g isokyanátu sodného (60 mmol) a 30 ml octové kyseliny (30 ml) se 24 hodin míchá při teplotě místnosti. Vysrázený produkt se oddělí vakuovou filtrací, promyje vodou a diethyletherem a vysuší za získání 3,25 g1,2,3,4-tetrahydro-l-methyl-2,4-dioxochinazolinu (62 %) ve formě bílé pevné látky.

Příklad 5 (2R)-(4-Bifenylsulfonylamino)-5-(1,2,3,4-tetrahydro-1-methyl 2.4- dioxochinazolin-3-yl)pentanová kyselina

• ·		•		• »	«·*	··		··
•	•	• ·	•	•	• ' ·	•	•	•	•
•	•	•	•	•	··	•	•	•	t
									•
•	•	•	•	•	• ·	•	•	•	•
• ·		• · ·		··	··	··		• ·

Sloučenina uvedená v názvu se získá' ve formě bílé pevné látky analogickým postupem, jako je postup uvedený v příkladu 1: teplota tání 222-224 °C; infračervené spektrum 1737, 1700,

1652, 1328, 1160; ESI-hmotnostní spektrum 506 (M'-l).

Příklad 6 (2R)-(4 '-Chlorbifenyl-4-sulfonylamino)-5-(3,4, 4-trimethyl-2, 5dioxoimidazolidin-l-yl)-pentanová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky analogickým postupem, jako je postup uvedený v příkladu 1: teplota tání 68-71 °C; NMR (deuterochloroform) 1,34 (s, 6H) ,

1,55-1,81 (m, 4H) , 2,84 (s, 3H) , 3,50-3,56 (šm, 2H) , 4,10 (kvadruplet, 2H, J=7,2), 5,52 (d, 1H, J=8,8), 7,42 (d, 2H, J=8,4), 7,52 (d, 2H, J=8,4), 7,65 (d, 2H, J=8,3), 7,89 (d, 2H,

J=8,3); infračervené spektrum 1772, 1341, 1159; ESI-hmotnostní spektrum 528 (M⁺+l).

*· * ·· <»* ·· ·· * · · · 9 9 9 9 9 9 9 9 !!!·!* ·**· · ♦ * I »

9 9 9 9 9 9999

999 99 99 99 99

3,4,4-Trimethyl-2,5-dioxoimidazoildin se připraví známým postupem popsaným v patentu US 1,337,269.

Příklad 7 (2R) - (4 '-Chlorbi fenyl -4-sulfonylamino) - 5- (4 -methylbenzensulf onylamino) pentanová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky analogickým postupem, jako je postup uvedený v příkladu 1: teplota tání 62 °C; infračervené spektrum 1725, 1596, 1327,

1160; ESI-hmotnostní spektrum 535 (M'-l).

Příklad 8 (2R) - [4- (Pyridin-4-yloxy) benzensulf onylamino] -5- (1/1,3-trioxo2,3-dihydrobenzoisothiazol-2-yl)pentanová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem, jako je postup uvedený v příkladu 1.

*· · ·* ·· ·· e* . * ·······* * · · » ······**♦·» * « « ·»·· « *» · ·* ♦·· ·· ·>· ♦· ··

Příklad 9 (2R) - [4- (4 -imidazol -l-yl,fenoxy) benzensulfonylamino] -5- (1,1,3trioxo-2, 3 -dihydrobenzQÍsothíazol -2 -yl)pentanová kyselina

Příklad 10 (2R) - [4- ( 4-Chlorfenyloxy) benzensulfonylamino]-5- (1,1,3-trioxo2, 3-dihydrobenzoisothiazol-2-yl) pentanová kyselina

Příklad 11 (2R) - (4-Methylpiperazin-l-ylbenzensulfonylamino) -5- (1,1,3trioxo-2, 3-dihydrobenzoisothiazol-2-yl)pentanová kyselina

	9«	99	99	99
• 9	··	9	9	•		• 9	•	9
• 9	•	•	•	• 9		• 9	9	•
								9
• ·	•	•	9	9	•	9 9	9	9
99	99«	99		99		99	C9

Příklad 12 (2R) - [4- (4-Methoxybenzoylamino) benzénsulfonylamino] -5-(1,1,3trioxo-2,3-dihydrobenzoisothiazol-2-yl)pentanová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem, jako je postup uvedený v příkladu 1. ·

Příklad 13 (2R)- [4-(4-Fenylpiperidin-l-yl) benzénsulfonylamino]-5- (1,1,3trioxo-2,3-dihydrobenzoisothiazol-2-yl)pentanová kyselina

• · * · ·· ·· • 444 ···· • · · · 4 ·· · • ·· 4 4» · · · • ·· · 4 44 4 • · 44 «4 44

Příklad 14 (2R)- (4-Benzensulfonylthiofen-2-sulfonylamino]-5-(1,1,3-trioxo2,3-dihydrobenzoisothiazol-2-yl)pentanová kyselina

Příklad 15 , (2R)-(S-Benzensulfanylthiofen-2-sulfonylamino]-5-(1,1,3-trioxo2,3-dihydrobenzoisothíazol-2-yl)pentanová kyselina

Příklad 16 (2R)-[5-(5-Trifluormethylpyridin-2-sulfonyl)thiofen-2 - sulfonylamino3-6-(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoisottiiazol-2-yl)pentanová kyselina ·

získá' analogickým postupem,

Sloučenina uvedená v názvu se je postup uvedený v příkladu 1 j ako

Příklad 17 (2R) - (4 '-Chlorbifenyl-4-sulfonylamino) -3-{ [ (1,1,3 - trioxo-2, 3dihydrobenzolsothiazol-2-yl)methyl]thio}propíonová kyselina

Příklad 18

Hydroxyamid (2R)-(4 '-chlorbifenyl-4-sulfonylamino)-5-(1,1,3trioxo-2, 3-dihydrobenzoisothiazol-2-yl) pentanové kyseliny • 4 • · · · • · · « • · · · • · · · • · · · • · · β

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým_;postupem, jako je postup uvedený v příkladu 2: teplota tání 200-205 °C (rozklad);. infračervené spektrum 1730, 1668, 1336, 1162; ESIhmotnostní spektrum 564 (M⁺+l).

Příklad 19

Hydroxyamid (2R)-(4 ' -chlorbi fenyl- 4 - sulfonylamino)-5- (1,2,3,4te trahydro -1 -methyl-2, 4-dioxochinazolin-3-yl) pentanové kyseliny

Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky analogickým postupem, jako je postup uvedený v přikladu 2: teplota tání 235 °C; infračervené spektrum 1702, 1658, 1336, 1160; ESI-hmotnostní spektrum 557 (M⁺+l).

Příklad 20

Hydroxyamid (2R)-(4-bifenylsulfonylamino)-5-(1,2,3,4-tetrahydro-1-methyl-2,4-dioxochinazolin-3-yl)pentanové kyseliny • ·

Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky analogickým postupem, jako je postup uvedený v příkladu 2: teplota tání 202-203 °C; infračervené spektrum 1704, 1660,

1336, 1160; ESI-hmotnostní spektrum. 523 (M⁺+l).

Příklad 21

Hydroxyamid (2R) - [4- (pyridin-4-yloxy) benzensulfónylamino] -5(1,1,3-trioxo-2, 3-dihydrobenzoisothiazol-2-yl)pentanové kyseliny

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem, jako je postup uvedený v příkladu 2.

Příklad 22

Hydroxyamid (2R)-(4-(4-imidazol-l-ylfenoxy)benzensulfonylamino] -5- (1,1,3-tr.ioxo-2, 3-dihydrobenzoisothiazol-2-yl)pentanové kyseliny

• · ·· ·· · · ·»·· ···· • ♦ ·♦ · · · · • · · ·«· ·· · • *9 · · · · · • · ·· ····

Příklad 23

Hydroxyamid (2R) - [4- (4-chl'orf enyloxy) benzensulf onylamino] -5(1,1,3-trioxo-2,3 -dihydrobenzoi sothiazol-2-yl)pentanové kyseliny

Příklad 24

Hydroxyamid (2R)-[(4-methylpiperazin-l-ylbenzensulfonylamino]5-(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoisothiazol-2-yl)pentanové kyseliny • «

·· ·· • 9 · 9 • · · · • · · · • 9 9 9

99

Příklad 25

Hydroxyamid (2R)- [4-(4-methoxybenzoylamino)benzensulfonylamino]-5-(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoisothiazol-2-yl)pentanová kyseliny

Příklad 26

Hydroxyamid (2R)-[4-(4 - fenylpiperidin-1 -yl) benzensulf onylami no]-5-(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoisothiazol-2-yl)pentanové kyseliny • 9 9 9 • 9

99 • 9

9

Příklad 27

Hydroxyamid (2R)-(4-benzensulfonylthiofen-2-sulfonylamino]-5(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoisothiazol-2-yl)pentanové kyseliny

Příklad 28

Hydroxyamid (2R)-(5-benzensulfonylthiofen-2-sulfonylamino]-5(1,1,3-trioxo-2, 3-dihydrobenzoisothiazol-2-yl)pentanové kyseliny

··

Příklad 29

Hydroxyamid (2R)-[5-(5-trifluormethylpyridin-2-sulfonyl)thiofen-2-sulfonylamino]-6-(1,1,3-trioxo-2, 3-dihydrobenzoisothiazol- 2-yl)pentanové kyseliny

CF.

Příklad 30

Hydroxyamid (2R) - (4 -chlorbifenyl-4-sulfonylamino)-3 -{[(1,1,3trioxo-2,3-dihydrobenzoisothiazol-2-yl)methyl]thiojpropionové kyseliny • 4 <

4 > 4 · 4 ··

4· > 4 4 4 » 4 4 4 » 4 4 4 » 4 · ·

4« 44

Příklad 31 (2R,S)-(4'-Chlorbifenyl-4-sulfonylamino)-6-(1,2,3,4-tetrahydrol-methyl-2, 4-dioxochinazolin-3-yl)hexanová kyselina

A · 3 - (4-Brombutyl) -1,2,3,4 - tetrahydro-1 - methyl -2,4 - dioxochinazolin a 3- (4-chlorbutyl) -1,2,3,4-tetrahydro-l-methyl-‘2,4-dioxochinazolin

K míchanému roztoku 1,60 g 1,2,3,4-tetrahydro-1-methyl-2,4 dioxochinazolinu (9,.08 mmol) v 25 ml dimethylformamidu se najednou přidá 0,40 g 60% disperze hydridu sodného v minerálním oleji (10,0 mmol). Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a pak 30 minut při teplotě 50 °C. Pak se při teplotě 50 °C najednou přidá 4,19 ml l-brom-4-chlorbutanu (36,4 mmol) a výsledný roztok se míchá 16 hodin při teplotě 80 °C. Reakční směs se nalije do 100 ml vody, tím se vysráží bílá pevná látka, která se třikrát extrahuje 50 ml ethylacetátu. Spojené orga-

·· ··

9 9

9 · ·· ·· nické fáze se' třikrát promyjí 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zahustí za získání 2,35 g (81 %) 1:1 směsi 3-(4-brombutyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-methyl-2,4-dioxochinazolinu a 3 -(4-chlorbutyl)-1,2,3,4tetrahydro-l-methyl-2,4-dioxochinazolinu ve formě voskovité pevné látky:' teplota tání 128 °C; NMR (deuterochloroform) 1,801,97 (m, 4H) , 3,44 (t, 1 H, J=6,4) , 3,56-3,59 (m, 1 H) , 3,60 (s, 3H), 4,12 (t, 2H, J=6,9), 7,18-7,28 (m, 2H), 7,67 (td, 1 H, J=l,5, 7,9), 8,21 (dd, 1 H, J=l,5, 7,9); infračervené spektrum 1699, 1662; ESI-hmotnostní spektrum 267 (M⁺+l), 269 (M* + 3), 311 (M⁺+l) , 313 (M’+3) .

B. · 3 -(4-jodbutyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-methyl-2,4-dioxochinazolin

K roztoku 2,35 g sloučeniny z bodu A, tj. 1:1 směsi 3-(4-brombutyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-methyl-2,4-dioxochinazolinu a 3-(4chlorbutyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-methyl-2,4-dioxochinazolinu (8,13 mmol) v 30 ml methylethylketonu se při teplotě místnosti přidá 2,64 g jodidu sodného (17,62 mmol) . Reakční směs se 16 hodin zahřívá k varu, pak se ochladí a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se roztřepe mezi 200 ml ethylacetátu a 5 ml vody. Organický roztok se promyje 10 ml 1% vodného siřičitanu sodného 10 ml nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zahustí za získání 3,10 g (100 %) 3-(4-jodbutyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-methyl-2,4-dioxochinazolinu ve formě bílé pevné látky: teplota tání 105-107 °C; NMR (deuterochloroform) 1,75-1,95 (m, 4H) , 3,22 (t, 2H, J=6,8),

3,59 (s, 3H), 4,11 (t, 2H, J=7,l), 7,17-7,28 (m, 2H), 7,67 (dt, 1H, J=l,6, 7,9), 8,21 (dd, 1H, J=l,5, 7,9);· infračervené spektrum 1702, 1658; ESI-hmotnostní spektrum 359 (M⁺+l).

C. t-Butylester 2 -(benzhydrylidenamino)-6-(1,2,3,4-tetrahydrol-methyl-2 ,4-dioxochínazolín-3-yl)hexanové kyseliny

• φ

Φ φ

Κ roztoku 1,30 g t-butylesteru N-(difenylmethylen)glycinu (4,40 mmol) v 10 ml dimethylformamidu se při teplotě 25 °C přidá 0,250 g 60% disperze hydridu sodného v minerálním oleji (6,25 mmol) za získání červenooranžového roztoku. Po 1 hodině se teplota zvýší na 60° C a během 10 minut se přikape roztok 1,58 g sloučeniny z bodu B, tj. 3 -(4-jodbutyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-methyl-2,4-dioxochinazolinu (4,41 mmol) v 10 ml dimethyl f ormamidu . Směs se míchá 5 hodin při teplotě 60 °C a 58 hodin při teplotě 25 °C, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se roztřepe mezi 75 ml ethylacetátu a 25 ml vody. Organický roztok se třikrát promyje 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zahustí za získání 2,15 g t-butylesteru 2 -(benzhydrylidenamino)-6-(1,2,3,4-tetrahydro-l-methyl-2,4-dioxochinazolin-3yl)hexanové kyseliny ve formě žlutého oleje.

D. t-Butylester 2-amino-6- (1 -methyl-2 ,.4-dioxo-1,4-dihydro-2Hchinazolin-3-yl)hexanové kyseliny

K roztoku .2,15 g sloučeniny z bodu C, tj. t-butylesteru

2-(benzhydrylidenamino)-6-(1,2,3,4-tetrahydro-1-methyl-2,4-dioxochinazolin-3-yl)hexanové kyseliny v 80 ml acetonitrilu se přidá 8 ml vody a 0,800 g hydrátu p-toluensulfonové kyseliny (4,21 mmol). Čirý roztok se míchá 16 hodin při teplotě 25 °C, pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a zbytek se roztřepe mezi 150 ml diethyletheru a 100 ml 0,IN vodné kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze se přikape k 15 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného (15,0 mmol) za vysrážení olejovité pevné látky, která se extrahuje dvěma podíly po 60 ml methylenchloridu. Organické extrakty se spojí, vysuší bezvodým síranem, hořečnatým a zahustí. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce ethylacetátem. Získá se 448 mg (30 %) t-butylesteru 2-amino-6-(1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H-chi62 ·· 0 • · · · • · 0

0 · •00

00« nazolín-3-yl)hexanové kyseliny ve formě bezbarvého oleje: NMR (deuterochloroform) 1,46 (s, 9H), 1,51-1,79 (m, 6H), 3,32 (dd,

1H, J= 7,0, 5,4), 3,61 (s, 3H) , 4,11 (t, 2H, J=7,4) , 7,2 0 (d,

1H, J=8,3), 7,25-7,29 (m, 1H), 7,69 (td, 1H, J=8,6, 1,5), 8,23 (dd, 1H, J=7,9, 1,5); infračervené spektrum 1702, 1666; hmotnostní spektrum 362 (M*+l) .

E. t-Butylester (2R,S)-(4'-chlorbifenyl-4-sulfonylamino)-6(1,2,3,4-tetrahydro-l-methyl-2,4-dioxochinazolin-3-yl)hexanové kyseliny

K roztoku 129 mg sloučeniny z bodu D tj. t-butylesteru 2-amino6-(1,2,3,4-tetrahydro-l-methyl-2,4-dioxochinazolin-3-yl)hexanové kyseliny (0,357 mmol) ve 2 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přidá 50,8 mg triethylaminu (0,502 mmol) a 110 mg 4'-chlorbifenyl-4-sulfonylchloridu (0,383 mmol). Čirý roztok se vytemperuje během 2 hodin na teplotu místnosti a roztřepe se mezi 25 ml dichlormethanu a 1.0 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu. za eluce gradientem 30 % až 50 % ethylacetátu v hexanu a získá se 190 mg (87 %) t-butylesteru (2R,S)-(4'chlorbifenyl-4-sulfonylamino)-6-(1,2,3,4-tetrahydro-1-methyl2,4-dioxochinazolin-3-yl)hexanové kyseliny ve formě bezbarvého oleje: NMR (deuterochloroform) 1,24 (s, 9H), 1,47 (kvadruplet,

2H,	J=7,6), 1,66-	1,79	(m,	4H) ,	3,61	(s,	3H) , 3,79-3,90 (m, 1
H) ,	4,07 (t, 2H,	J=7,	4) ,	5,28	(d,	1H,	J=9,2), 7,21 (d, 1H,
J-8,	2), 7,25-7,29	(m,	1H) ,	, 7,44	(d,	2H,	J=8,4), 7,50 (d, 2H,

J=8,4), 7,65 (d, 2H, J=8,4), 7,69 (t, 1H, J=7,2), 7,91 (d, 2H, J=8,4), 8,23 (dd, 1H, J=7,8, 1,3); infračervené spektrum 1727, 1702, 1658, 1349, 1166; hmotnostní spektrum 612 (M⁺+l).

F. (2R,S)-(4'-Chlorbifenyl-4 -sulfonylamino)-6-(1,2,3,4-tetrahydro-1-me thyl -2 , 4-dioxochinazolin-3-yl)hexanová kyselina • 4

4 4 4

44

Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky analogickým postupem, jako je uveden v' příkladu 1: teplota tání' 208-210 °C; NMR (1:100 deuteromethanol/deuterochloroform) 1,36-

8,17 (dd, 1H, J=7,7, 1,1);. infračervené spektrum 1727, 1700,

1635, 1334, '1157; ESI-hmotnostní spektrum 554 (M-l) .

Příklad 32 (2R, S) - (4 ' -Chlorbi f enyl - 4 - sulfonylamino) -6- (4,4-dime thyl-2, 5dioxoimidazolídín-1-yl)-hexanová kyselina

OH

Sloučenina uvedená, v názvu se získá ve formě bílé pevné látky analogickým postupem, jako je uveden v příkladu 31: teplota tání 78-80 °C; infračervené spektrum 1714, 1598, 1166; ESI-hmotnostní spektrum 509 (M*+l).

Příklad 33

Hydroxyamid (2R, S) - (4'-chlorbifenyl-4-sulfonylamino) -6(1,2, 3, 4-tetrahydro-1 -methyl-2, 4 -dioxochinazolin-3 -yl) hexanová kyselina ·· ·· ·· ·· • · · · ··«· . · · ·» · « « · ·» ·· ··· · · · • · · · · · · ·· ·· • 9 ·· * · ♦ ·

Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky analogickým postupem, jako je uveden v příkladedh 2 a 31.

Příklad 34

Hydoxyamid (2R, S) - (4 '-chlorbif eríyl-4-sul fonylamino) -6- (4,4-dimethyl-2, 5-dioxoimidazolidin-1-yl)hexanové kyseliny

Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky analogickým postupem, jako je uveden v příkladech 2 a 31.

Příklad 35 (2R)-(4 '-Chlorbifenyl-4-sulfonylamino)-4-(3,4,4-trimethyl-2,5dioxoimidazolidin-l-yl)-máselná kyselina

·♦ 99

9 • · 9 • · • · 9 ·· ·· * · ·♦ ♦ * * · • · · · • · · · • · 9 9 ·· ·«

A. Hydrochlorid b-methylesteru D-aspartové kyseliny

K suspenzi 10,0 g D-aspartové kyseliny (75,1 mmol) v 50 ml methanolu se přidá při teplotě 0 °C 8,94 g thionylchloridu (75,1 mmol). Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě 0 °C a pak 2 hodiny při teplotě místnosti. Výsledný čirý roztok se.za intenzivního míchání zředí 200 ml diethyletheru.. Vzniklá bílá sraženina se oddělí vakuovou filtrací, promyje diethyletherem a vysuší za získání 10,7 g (78 %). hydrochloridu b-methylesteru D-aspartové kyseliny.

B. h-Methylester D-N- (4-chlorbifenyl-4-sulfonyl)aspartové kyseliny

K roztoku 10,7 , g látky z bodu A, · tj . hydrochloridu b-methylesteru D-aspartově kyseliny (58,33 mmol) ve 400 ml směsi 1/1 dioxan/voda obsahující 23,61 g triethylaminu (2.33,3 mmol) se přidá při teplotě místnosti 17,0 g 4'-chlorbifenyl-4-sulfonylchloridu (58,33 mmol). Po 16 hodinách se směs zahustí na poloviční objem a okyselí na pH = 1-2 přidáním vodné kyseliny chlorovodíkové. Produkt se dvakrát extrahuje 200 ml ethylacetátu a spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zahustí za získání 20,24 g (87 %) b-methylesteru D-N-(4/-chlorbifenyl-4sulfonyl)aspartové kyseliny.

C. a-t-Butyl-b-methylester D-N- (4'-chlorbifenyl-4-sulfonyl) aspartové kyseliny

K suspenzi sloučeniny z bodu B, tj . b-methylesteru D-N-(4chlorbifenyl-4-sulfonyl)aspartové kyseliny v 60 ml toluenu se během 40. minut přidá po kapkách při teplotě 75 °C di-t-butylacetal Ν,Ν-dimethylformamidu. Výsledný roztok se další 2 hodiny zahřívá na teplotu 80 °C, reakční směs ochladí na teplotu .66 • 9 9

9

• <99 ·· 99

9 9 9 • · · 9 ·· 99 místnosti, rozloží vodou a organický roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší · bezvodým síranem sodným a zahustí. Zbytek se chromatografický čistí na silikagelu za eluce směsí 2/5 - ethylacetát/hexan za získání 11,41 g (49 %) a-tbutyl-b-methylesteru D-N-(4'-chlorbifenyl-4-sulfonyl)aspartové kyseliny ve formě žluté pevné látky.

D. a-t-Butyl-b-methylester D-N-t-butyloxykarbonyl-N-(4'-chlorbifenyl-^4-sulfonyl) aspartové kyseliny

Ke směsi 114,41 g sloučeniny z bodu C, tj. a-t-butyl-b-methylesteru D-N-(4'-chlorbifenyl-4-sulfonýl)aspartové kyseliny (25,14 mmol), 7,63 g triethylaminu (75,4 mmol) a 3,07 g 4-dime thyl ami nopyr i dinu (25,14 mmol) se pří teplotě 0 °C přidá po kapkách z přikapávací nálevky během 30 minut 30 ml roztoku dit-butyldikarbonátu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C další 1 hodinu a pak 3 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se roztřepe mezi 150 ml ethylacetátu a 150 ml 0,5N vodné kyseliny chlorovodíkové. Organický roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zahustí za získání 11,47 g (83 %) a-t-butyl-b-methylesteru D-N-t-butyloxykarbonyl'-N- (4 '-c-hlorbifenyl-4-sulfonyl)aspartové kyseliny ve formě žluté pěny.

E. t-Butylester (2R)-[t-butoxykarbonyl(4'-chlorbifenyl-4-sulfonyl) amino]-4-hydroxymáselné kyseliny

K roztoku 4,0 g sloučeniny z bodu D, tj . a-t-butyl-b-methylesteru D-N-t-butyloxykarbonyl-N-(4'-chlorbifenyl-4-sulfónyl)aspartové kyseliny (7,23 mmol) ve 40 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přidá 9 ml 2,0M roztoku lithiumborohydridu v tetrahydrofuranu (18,07 mmol). Výsledný žlutý roztok se míchá 2 ·· • · • · • · • · »>

r» ·· ·· ··

9 9

9 · • · · ·» hodiny při teplotě 0 °C a pak se přidá 0,63 g methanolu (18,07 mmol). Reakční směs se míchá další 1.hodinu při teplotě 0 °C a pak se pomalu vytemperuje ha teplotu místnosti. Po 24 hodinách se směs opět ochladí na teplotu 0 °C a rozloží se nasyceným roztokem uhličitanu sodného. Směs se roztřepe mezi ethylacetát a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zahustí. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 1/4 - ethylacetát/hexan za získání 2,0 g (53 %) produktu.

F. t-Butylester (2R)-[t-butyloxykarbonyl-(4'-chlorbifenyl-4sulfonyl)amino]-4-jodmáselné kyseliny

K roztoku 2,0 g sloučeniny z bodu E, tj. t-butylesteru (2R)-(tbutoxykarbonyl(4'-chlorbifenyl-4-sulfonyl)amino]-4-hydroxymáselné kyseliny (9,58 mmol) v 50 ml dichlormethanu se postupně při teplotě místnosti přidá 2,88 g jódu (14,37 mmol), 3,72 g trifenylfosfinu (14,37 mmol) a 0,97 g imidazolu (14,37 mmol). Po 2 hodinách se přidá 20 ml methanolu a reakční směs se míchá dalších 30 minut při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce 1/19 - ethylacetátu/hexan a získá se 2,46 g (78 %) t-butylesteru (2R)-[t-butyloxykarbonyl-(4'-chlorbifenyl-4-sulfonyl)amino]-4jodmáselné kyseliny.

G. t-Butylester (2R)-[t-butyloxykarbonyl-(4-chlorbifenyl4-sulfonyl)amino]-4 -(3,4,4 -trimethyl-2,5-dioxoimidazolidinl-yl)máselná kyselina

K roztoku 0,6 g sloučeniny z- bodu F, tj . t-butylesteru (2R) - [tbutyloxykarbonyl-(4'-chlorbifenyl-4-sulfonyl)amino]-4-jodmáselné kyseliny (0,94 mmol) v 10 ml dimethylformamidu se přidá 0,65 g 3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidinu a 0,65 g uhličitanu draselného (4,72 mmol) a pak 2 mg 18-crown-6. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, pak se roztřepe mezi vodu a ethylacetát, organický roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zahustí. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu ve směsi 1/19 ethylacetát/hexan za získání 0,25 g sloučeniny uvedené v nazvu ve formě bílé pěny (41 %) .

H. (2R)-(4'-Chlorbifenyl-4-sulfonylamino)-4-(3,4,4-trimethyl2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)máselná kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky analogickým postupem jako je popsaný v příkladu 1: teplota tání 43 °C; infračervené spektrum 1762, 1737, 1700, 1157; ESI-hmotnostní spektrum 495 (M⁺ + l) , 493 (M'-l) .

Příklad 36 (2R) - (4 '-Chlorbif enyl-4-rSulf onylamino) -4- [ (1,3-dioxoI, 5,10, (lOaS) - tetrahydroimidazo- [1,5-b] iáochinolin-2-yl) ] máselná kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky analogickým postupem jako je. popsaný v příkladu 35: teplota tání 70 °C; infračervené spektrum 1764, 1706, 1162; ESI-hmotnostní spektrum 553 (M’-l).

1,3-Dioxo-l,5,10,(lOaS)-tetrahydroimidazo-(1,5-b]isochinolin se připraví postupem popsaným v J. Pharm. Sci., 67, 718 (1978).

Příklad 37 (2R)-(4'-Chlorbifenyl-4-sulfonylamino)-4-(1,2,3,4 -tetrahydro-1 methyl-2, 4-dioxochinazolin-3-yDmásélná kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky analogickým postupem jako je popsaný v příkladu 35: infračervené spektrum 1735, 1708, 1648, 1155; ESI-hmotnostní spektrum

526 (M'-l) .

Příklad 38

Hydroxyamid (2R)-(4 '-chlorbifenyl-4-sulfonylamino)-4- (3,4,4trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-máselné kyseliny

Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky analogickým postupem jako je popsaný v příkladech 2 a 35.: teplota tání 117-120 °C; ESI-hmotnostní spektrum 508 (M'-l).

Příklad 39 • ♦ · · · ·· • · · ·>· ·· · • · · · · · · • · ··· ·« · · (2R< S) - (4 '-Chlorbifenyl-4-sulfonylamino) -3- (3, 4, 4-trimethyl2, 5-dioxoimidazolidin-1-yl)propanová kyselina

k. t-Butylester benzhydrylidenaminooctové kyseliny

K roztoku 10 g hydrochloridu t-butylesteru glycinu (59,65 mmol) v 250 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti přidá 10,8 g benzofenoniminu (59,6 mmol). Po 16 hodinách se směs promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem horečnatým a zahustí za získání 16,1. g t-butylesteru benzhydrylidenaminooctové kyseliny ve formě bílé pevné látky (91 %) .

B. t-Butylester (2R,S)-amino-3-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)propanové kyseliny

K suspenzi hydridu sodného v 5 ml dimethylformamidu se při teplotě místnosti přidá roztok 1,36 g sloučeniny z bodu A, tj. t-butylesteru benzhydrylidenaminooctové kyseliny (4,59 mmol) v 15 ml dimethylformamidu. Po 1 hodině se najednou přidá 1,08 g

3-brommethyl-1,5,5-trimethylimidazolidin-2,4-dionu (4,59 mmol; připraví se podle postupu popsaného v patentu US '1,337,269) a reakční směs se 16 hodin zahřívá na teplotu 60 °C. Směs se roztřepe mezi ethylacetát a vodu a organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zahustí. Zbytek se rozpustí ve 20 ml acetonitrilu a 2 ml vody a přidá se 1,39 g monohydrátu ptoluensulfonové kyseliny (7,33 mmol) a směs se míchá 16 hodin • · 9 ·« ·· · · ·· • 9 9 9 · · · » · ·> 9 9 ·· 9 ··«· · « * * • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 99 99 při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se roztřepe mezi diethylether a IN vodnou kyselinu chlorovodíkovou. Organický roztok se extrahuje IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou a pH spojené vodné fáze se upraví na hodnotu 12 přidáním pevného hydroxidu draselného. Produkt se extrahuje ethylacetátem, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zahustí za získání 810 mg (62 %) t-butylesteru (2R,S)-amino-3-(3,4,4-trimethyl2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)propanové kyseliny ve formě bezbarvého oleje.

C. t-Butylester (2R,S)-(4'-chlorbifenyl-4-sulfonyl,amino)-3 (3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)propanové kyseliny

K roztoku 810 mg (2,84 mmol) sloučeniny z bodu B, tj . t-butylesteru (2R,S)-amino-3-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin- 1-yl)propanové kyseliny a 430 mg triethylaminu (4,26 mmol) v 15 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti přidá 815 mg 4'-chlorbifenyl-4-sulfonylchloridu (2,84 mmol). Po 16 hodinách se reakční směs promyje vodou a organický roztok se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zahustí. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu ve směsi 1 % methanolu v dichlormethanu za získání 960 mg (63 %) t-butylesteru (2R,S)-(4'-chlorbifenyl-4sulfonylamino)-3 -(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)propanové kyseliny.

D. (2R,S)-(4'-Chlorbifenyl-4-sulfonylamino)-3-(3,4,4-trimethyl2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)propanová kyselina

Roztok 960 mg sloučeniny z bodu D, tj . t-butylesteru (2R,S)(4'-chlorbifenyl-4-sulfonylamino)-3 -(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl) propanové kyseliny (1,79 mmol) v 20 ml ethylacetátu se 15 minut sytí plynným chlorovodíkem. Reakční směs se uzavře a míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se • · • 9

Z 2 9 9 99999 9 » 9 99 9

9 9 9 99 9 9 99 9

999 99 99 9 · 99 odpaří a zbytek převrství petroletherem za získání 680 mg (79 %) (2R,S)-(4'-chlorbifenyl-4-sulfonylamino)-3-(3,4,4-trimethyl2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)propanové kyseliny ve formě bílé pevné látky: teplota tání 198-201 °C; ESI-hmotnostní spektrum 478 (M'-l) . .

Příklad 40 (2R,S)-(4'-Chlorbifenyl-4-sulfonylamino)-3-(1,2,3,4-tetrahydro1-methyl-2, 4-dioxochinazolin-3-yl)propanová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky analogickým postupem jako je popsaný v příkladu 39: teplota tání 218 °C (rozklad); ESI-hmotnostní spektrum 512 (M'-l).

3-Brommethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-methyl-2,4-dioxochinazolin se připraví postupem popsaným v patentu US 3,781,288.

Příklad 41

Hydroxyamid (2R,S)- (4 '-chlorbifenyl-4-sulfonylamino)-3-(3,4,4trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)propanové kyseliny

HO

NH

4 4 4 4 · · · 4 44 • · · · 4 · 4 4 4 4 4 · • · 4 4 444 4 44 4 • 4 4 44 44 444 44 4

4 444 4 4444

4 444 -.4 4 «· 4 4 ··

Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky analogickým postupem jako je .popsaný v příkladech 2 a 39: teplota tání 130 °C (rozklad); ESI-hmotnostní spektrum 493 (M’-l).

Příklad 42 (2R).- (4-Fenyloxybenzensulfonylamino) -4-morfolin-4-yl-4-oxomáselná kyselina

A. Benzylester (2R)-(t-butyloxykarbonylamino)-4-morfolin-4-yl4-oxomáselné kyseliny

K roztoku 2,53 g benzylesteru D-N-t-butyloxykarbonylaspartové kyseliny (7,82 mmol) v 30 ml dimethylformamidu se postupně přidá 4,15 g benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)-fosfoniumhexafluorfosfátu (9,38 mmol), 1,28 g 1-hydroxy-7-azabenzotriazolu (9,38 mmol), 2,5 g diisopropylethylaminu (19,6 mmol) a 0,82 g morfolinu (9,38 mmol) . Směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a pak se roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Organický roztok se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a. zahustí. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu ve směsi 5 % methanolu v dichlormethanu za získání 2,91 g (95 .%) benzylesteru (2R)-(tbutyloxykarbonylamino)-4-morfolin-4-yl-4-oxomáselné kyseliny ve formě světlého oleje.

B. Hydrochlorid benzylesteru (2R)-amino-4-morfolin-4-yl-4-oxomáselné kyseliny

Ί4 • · c · · · · ·· ·· • ♦ · · · ♦ · φ φ « φ · • φ φ · φ ·· · · φ « • φ φ · φ φφ · φ φ · φ φ φφ φ φφφφ φ · · φ φφ φφφ «φ ·· φφ φφ

Roztok 2,91 g sloučeniny z bodu, tj . benzylesteru (2R)-(tbutyloxykarbonylamino)-4-morfolin-4-yl-4-oxomáselné kyseliny . (7,42 mmol) v 50 ml ethylacetátu se 15 minut sytí plynným chlorovodíkem. Reakční směs se uzavře a míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a získá se 2,27 g (93 %). hydrochloridu benzylesteru (2R)-amino-4-morfolin-4-yl-4oxomáselné kyseliny ve formě bílé pevné látky.

C. Benzylester (2R)-(4'-Fenyloxybenzensulfonylamino)-4-morfolin-4-yl-4-oxomáselné kyseliny

K roztoku 420 mg sloučeniny z bodu B, tj. hydrochloridu benzylesteru (2R)-amino-4-morfolin-4-yl-4-oxomáselně kyseliny (1,28 mmol) v 5 ml dichlormethanu se přidá 345 mg triethylaminu (2,82 mmol) a pak roztok 345 mg 4-fenoxybenzensulfonylchloridu (1,28 mmol) ve 2 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá 16 hodin a pak se roztřepe mezi dichlormethan a vodu. Organický roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem horečnatým a zahustí. Zbytek se chromatograficky čistí, na silikagelu ve směsi 3 % methanolu v dichlormethanu za získání 430 mg (64. %) benzylesteru (2R)-(4'-fenyloxybenzensulfonylamino) -4-morfolin-4-yl-4-oxomáselné .kyseliny ve formě bílé pěny.

D. (2R)-(4-Fenyloxybenzensulfonylamino)-4-morfolin-4-yl-4-oxomáselná kyselina

Směs 430 mg sloučeniny z bodu C, tj . benzylesteru (2R)-(4'fenyloxybenzensulfonylamino)-4-morfolin-4-yl-4-oxomáselné kyseliny (0,82 mmol) a 100 mg 10% palladia na uhlí se míchá 2 hodi- ny v atmosféře vodíku při tlaku 10⁵ Pa (1 atm) . Katalyzátor se odstraní vakuovou filtrací přes křemelinu a filtrát se zahustí za získání 330 mg (100 %) (2R)-(4-fenyloxybenzensulfonylamino)4-morfolin-4-yl-4-oxomáselné kyseliny ve formě bílé pevné

9 9 ·· 9 9 · · 99 • 9 9 9 9 9 · · · « · *

9 9 9 9 9 9 * * 9 « • · · · · 9 · 9 9 9 99 · • 9 9 9999 9999 •9 999 9 9 99 9 » 99 látky: teplota tání 147-149 °C; ESI-hmotnostní spektrum 433 (M'

-1) .

Příklad 43 (2R) - (4 '-Chlorbifenyl-4-sulfonylami.no) -4-morfolin-4-yl-4-oxomáselná kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky analogickým postupem jako je popsaný v příkladu 42: teplota tání 144-146 °C; ESI-hmotnostní spektrum 452 (M'-l).

Příklad 44

Hydroxyamid (2R)-(4-fenyloxybenzensulfonylamino)-4-morfolin-4yl-4-oxomáselné kyseliny

Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky analogickým postupem jako je popsaný v příkladech 2 a 42: teplota tání 161-163 °C; ESI-hmotnostní spektrum 448 (M'-l).

44 44 ·· • 44 4 4 44 «

4 44 4 4 4 <

44 444 44 I

4 4 4 4 44 «

44 44 44

Příklad 45

Hydroxyamid (2R)-(4 '-chlorbifenyl-4-sulfonylamino)-4-morfolin4-yl-4-oxomáselné kyseliny

Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky analogickým postupem jako je popsaný v příkladech 2a 42: teplota tání 139-141 °C; ESI-hmotnostní spektrum 466 (M'-l).

Příklad 46 (2R.) - (4-Fenoxybenzensulfonylamino) -5- (1,1,3 - trioxo-2, 3 -dihydrobenzoisothiazol-2-yl)pentanové kyselina

A. t-Butylester (2R)-t-butoxykarbonylamino-5-(1,1,3-tríoxo-2,3dihydrobenzoisothiazol-2-yl)pentanové kyseliny

K roztoku 1,73 g sacharinu (9,44 mmol) a 0,025 g 18-crown-6 v 10 ml dimethylformamidu se přidá 0,311 g hydridu sodného (7,78 mmol). Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a pak se přidá 2,78 g t-butylesteru (2R)-(t-butyloxykarbonylamino)-5jodpentanové kyseliny (6,96 mmol) v 10 ml dimethylformamidu a

• ·	•	99	99	··	' 9 ·
• ·	• ·	9 9	9 9	• ·	• 9
• ·	•	9 9.	··	• ·	9 9

• ·	•	9 9	9 ·	• 9	• ·
··	• · ·	9 9	··	99	··

roztok se míchá 3 0 minut při teplotě místnosti a pak 6 hodin při teplotě 60 °C. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a 0,05M vodnou kyselinu chlorovodíkovou. Organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zahustí. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu ve směsi hexan/ethylacetát =4/1 - 3/1 za získání 1,98 g sloučeniny uvedené v názvu (výtěžek 63 %) : NMR (400 MHz, deuterochloroform) 1,44 (s, 9H), 1,46 (s, 9H), 1,68-1,96 (m, 4H), 3,81 (t, 2H, J=7,0 Hz), 4,19-4,29 (m, 1H), 5,09 (šd, 1H, J = 7,9 Hz), 7,82-7,93 (m, 3H), 8,06 (d, 1H, J=7,3 Hz).

B. t-Butylestěr (2R)-amino-5-(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoisothiazol -2-yl ) pentanové kyseliny

K roztoku 0,677 g sloučeniny z' bodu A (1,45 mmol) v 10 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C přidá 0,89 ml trifluoroctové kyseliny (10,0 mmol). Směs se při teplotě 0 °C míchá 30 minut a pak se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se přidá 0,4 ml trifluoroctové kyseliny a směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní bez zahřívání za sníženého tlaku a zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zahustí za získání 0,494 g sloučeniny uvedené v názvu (výtěžek 94 %): NMR (400 MHz, deuterochloroform) 1,47 (s, 9H) , 1,79-1,99 (m, 4H) , 3,62 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 3,82 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 7,94-8,01 (m, 2H) , 8,06-8,10 (m, 2H) .

C. 4-Fenoxybenzensulfonylchlorid'

K roztoku 10 g difenyletheru (58,8 mmol) ve 20 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C v atmosféře dusíku přikape roztok 4,3 ml chlorsulfonové kyseliny (64,6 mmol) ve 20 ml dichlorme78 • · · 99 99 99 99

9 99 · * « » · ' f · · • · » «··« · · · 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · · · · · · · 9 · ·

·.· ··· ·· »· ·· ·« thanu. Reakční směs se pomalu vytemperuje na teplotu místnosti a míchá se 2 hodiny. Ke směsi přidá 6,5 ml oxalylchloridu (76,4 mmol) a pak 1,5 ml dimethylformamidu. Směs se 1 hodinu zahřívá na teplotu 40 °C a pak s emíchá 15 hodin při teplotě místnosti.

Směs se pak nalije do směsi vody a ledu a extrahuje se etherem.

Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu za získání sloučeniny uvedené v názvu (kvantitativně):

NMR (deuterochlorof orm) 7,10 (t, 4H, J=8,6 Hz), 7,2.2-7,30 (m,

1H), 7,46 (t, 2H, J=8,6 Hz), 7,98 (d, 2H, J=9,l Hz).

D. t-Butylester (2R)-(4-fenoxybenzensulfonylamino)-5-(l,l,3trioxo-2,3-dihydrobenzoisothiazol-2-yl)-pentanové kyseliny

K roztoku 0,500 g sloučeniny z bodu B (1,41 mmol) v 15 ml dioxanu a 7,5 ml vody se postupně při teplotě 0 °C přidá 0,30 ml triethylaminu (2,12 mmol) a pak 0,492 g 4-fenoxybenzensulfonylchloridu (1,83 mmol). Reakční směs se vytemperuje na teplotu místnosti, míchá se 2 hodiny, a pak se přidá voda a 1M kyselina chlorovodíková. Organická látka se extrahuje ethylacetátem, oddělí, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu ve směsi hexan/ethylacetát 2/1 za získání 0,571 g sloučeniny uvedené v názvu (výtěžek 69 %): NMR (400 MHz, deuterochloroform) 1,29 (s,

9H), 1,68-2,05 (m, 4H), 3,75-3,89 (m, 3H), 5,21 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,00 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,207,26 (m, 1 H), 7,40 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 7,79 (d, 2H, J = 9,1

Hz), 7,81 - 7,94 (m, 3H), 8,06 (d, 1 H, J=7,l Hz).

E. (2R)-(4-Fenoxybenzensulfonylamino)-5-(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoisothiazol-2-yl)pentanová kyselina

K 0,301 g sloučeniny z bodu D (0,513 mmol) se při teplotě místnosti přidá 3,49 ml trifluoroctové kyseliny (39,5 mmol) a

• 9	•	99		··		99	99
9 9	• ·	9	9	• 9	•	9	9	9
9 9	•	9	•	9 9	9	9	«	•
								9
9 9	•	9	•	9 ·	9	• 9	9	9
99 '	99 9	99		99		9 9	99

směs se při této teplotě míchá 1 hodinu. Roztok se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu a vodě. Organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zahustí. Produkt se lyofilizuje s dioxanem za získání 0,300 g sloučeniny uvedené v názvu (kvantitativní výtěžek): NMR (400 MHz, deuterochloroform) 1,67-1,91 (m, 4H), 3,70-3,76 (m, 2H), 3,88-3,91 (m, l.H), 7,00 (d, 2H, J 9,1 Hz), 7,05 (d, 2H, ' J = 7,6 Hz), 7,21 (t, 1 H, J = 7,5 Hz), 7,40 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,81 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,91-8,00 (m, 2H), 8,04-8,09 (m, 2H).

Příklad 47 (2R)- [4-(4-Fluorfenoxy)-benzénsulfonylamino]-5-(1,1,3-trioxo2,3-dihydrobenzoisothiazol-2-yl)pentanová kyselina

A. 4 -(4-Fluorfonoxy)benžensulfonylchlorid

Sloučenina uvedená v názvu se získá z , 4-fluordifenyletheru analogickým postupem jako 'je popsaný v příkladu 46 C: NMR (deuterochloroform) 7,00-7,20 (m, 6H), 7,98 (d, 2H, J=8,6 Hz).

B. (2R)-[4-(4-Fluorfenoxy)-benzénsulfonylamino]-5-(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoisothiazol-2-yl)pentanová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je popsaný v příkladu 46: NMR (400 MHz, deuterochloroform) 1,62-1,93 (m, 4H) , 3,70-3,77 (m, 2H) , 3,87-3,91 (m, 1 H) , 7,00

	4 4	*	44		• 4		44		44
•	•	4 4	4	4	4 4	•	4	•	4
•	4	4	4	4	4 4	4	4	4	4
									4
•	4 44	4 444	4 4 4	4	4 4 4 4	4	4 4 4	4	4 4 4

(d, 2H, J 9,1 Hz), 7,06-7,17 (m, 4H) , 7,81 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,91-8,00 (m, 2H), 8,07 (t, 2H, J = 8,0 Hz).

Příklad 48 (2R) - [4 - (4-Fluorfenoxy) benzensulfonylamino]-5 - (1,2, 3, 4tetrahydro-1 -methyl -2, 4-dioxochinazolin-3 -yl)pentanová kyselina

A. t-Butylester (2R)-t-butoxykarbonylamino-5-(1,2,3,4-tetrahydro- 1-methyl-2,4-dioxochinazolin-3-yl)pentanová kyseliny

K roztoku 2,17 g 1,2,3,4-tetrahydro-l-methyl-2,4-dioxochinazolinu (12,4 mmol) a 0,045 g. 18-crown-6 v 25 ml dimethylformamidu se přidá 0,408 g hydridu sodného (10,2 mmol). Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a pak se přidá 3,60 g t-butylesteru (2R)-(t-butyloxykarbonylamino)-5-jodpentanové kyseliny (9,02 mmol) v 15 ml dimethyl formamidu. Roztok se míchá 30 minut při teplotě místnosti a pak 6 hodin při teplotě 60 °C. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a 0,05M vodnou kyselinu chlorovodíkovou. Organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zahustí. Zbytek se chromatograf icky čistí na silikagelu ve směsi hexan/ethylacetát 3/1-2/1 za získání 3,81 g sloučeniny uvedené v názvu (výtěžek

95 %)	: NMR	(400 MHz, deuterochloroform) 1,42 (s, 9H), 1,45 (s,
9H) ,	1,60-	1,88	(m, 4H), 3,60 (s, 3H), 4,08-4,21	(m, 3H), 5,06
(šd,	1 H,	J =	8,1 Hz), 7,19-7,31 (m, 2H), 7,68	(dt, 1H, J =
7,84,	'1,56	Hz) ,	8,22 (dd, 1H, J = 7,88, 1,52 Hz).	-

* · · < · · φ φ φ ·φ φ φφφ φ φφ φ φφφ φ • Φ φ φφφφ φφφφ • φ · · φ ΦΦΦ·· φφ' φ •φ φ φφφφ φφφφ φφ φφφ φφ φφ φφ φφ

Β. t-Butylester (2R)-amino-5-(1,2,3,4-tetrahydro-1-methyl-2,4 dioxochinazolin-3-yl)-pentanové kyseliny

K roztoku 3,81 g sloučeniny z bodu A (8,52 mmol) ve 20 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C přidá 5,09 ml trifluoroctové kyseliny. Směs se při teplotě 0 °C míchá 5 hodin a pak se při stejné teplotě opatrně neutralizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného na pH 7-8. Produkt se extrahuje třikrát ethylacetátem a spojené organické fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku za získání 2,72 g sloučeniny uvedené v názvu (92. %): NMR (400 MHz, deuteromethanol) 1,47 (s, 9H) , 1,60-1,81 (m, 4H) , 3,40 (t, 1H,

J 5,8 Hz), 3,60 (s, 3H) , 4,06-4,12 (m, 2H) , 7,30 ,(t, 1H, J 7,5 Hz), 7,43, (d, 1H, J 8,4 Hz), 7,74-7,78 (m, 1H) , 8,14 (d, 1H, J 7,8 Hz).

C. t-Butylester (2R)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]-5(1,2,3,4-tetrahydro-1-methyl-2,4-dioxochinazoí in-3 yl)pentanové kyseliny

K roztoku .2,98 g sloučeniny z bodu B (8,59 mmol) v 90 ml dioxanu a 45 ml vody se postupně při teplotě 0 °C přidá 1,80 ml triethylaminu (12,9 mmol) a pak 3,20 g 4-(4-fluorfenoxy)- benzensulfonylchloridu (11,2 mmol). Směs se vytemperuje na teplotě místnosti a při této teplotě se míchá 3 hodiny. Pak se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se voda a 1M kyselina chlorovodíková. Organický materiál se extrahuje ethylacetátem a organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku za získání krystalického produktu, který se pak převrství etherem, filtruje a vysuší za získání 4,65 g sloučeniny uvedené v názvu (výtěžek 91 %): NMR (400 MHz, deuterochloroform) 1,28 (s, 9H) ,

1,57-1,90 (m, 4H), 3,61 (s, 3H), 3,83-3,92 (m, 1 Η) , .4,08-4,11 (m, 2H), 5,23 (d, 1 H, J = 9,4 Hz), 6,95-7,28 (m, 8H), 7,69 (t, ·· · 9* 99 99 99 • 9 9 9 9 99 9 9 99 9 ·· 9 99 99 9999 • · · 99 99 999 99 9 • 9 9 9 99 9.9 99 9 • 9 ··· 99 »9 99 99

Η, J = 7,8 Hz) > 7,78 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 8,22 (d, 1 H, J 8,0 Hz) .

D. (2R)-[4-(4 -Fluorfenoxy)benzensulfonylamino]-5-(1,2,3,4-tetrahydro-1-methyl -2 , 4-dioxochinazolin-3-yl)pentanové kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je popsaný v příkladu 46 E: NMR (400 MHz, deuterochloroform)

1,59-1,80 (m,	4H) ,	3,60 (s,	3H), 3,85-3,87	(m, 1	H) , 4,03-4,05
(m, 2H), 6,98	-7,16	(m, 6H) ,	7,32 (t, 1 H, J	= 7,3	Hz), 7,43 (d,
1 H, J = 8,4	Hz) ,	7,76-7,80	(m, 3H), 8,14	(dd,	1 H, J = 7,9,

1,4 Hz).

Příklad 49 (2R)-(4-Fenoxybenzensulfonylamino)-5-(1,2,3,4-tetrahydro-lmethyl-2,4-dioxochinazolin-3-yl)pentanové kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je popsaný v příkladu 48: NMR (400 MHz, deuteromethanol) 1,59-1,80 (m, 4H) ,· 3,60 (s, 3H) , 3,85-3,88 (m, 1 H) , 4,02-4,07 (m, 2H) , 7,00 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8,6 Hz),

7,20 (t, 1 H, J = 7,6 Hz), 7,30 (t, 1 H, J = 7,6 Hz), 7,37-7,44 (m, 3H), 7,74-7,79 (m, 1 H), 7,79 (d, 2H, J 8,6 Hz), 8,14 (dd, 1 H, J 8,1,,1,5 Hz).

Následující sloučeniny lze připravit postupy popsanými výše nebo jejich modifikací.

Claims

PATENTO VÉ

ZOOO-átob

NÁROKY

1. Sloučenina obecného vzorce I

W (CHJn, O

X n

kde

W je skupina -OH nebo skupina -NHOH;

X je

a), nesubstituovaná nebo substituovaná heterocykiická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří pyrrolidinylová skupina, pyrrolylová skupina, pyrazolylová skupina, oxetanylová skupina, pyrazolinylová skupina, imidazolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, oxazolylová skupina, oxazolidinylová skupina, isoxazolinylová skupina, isoxazolylová skupina, thiazolylová skupina, thiadiazolylová skupina, thiazolidinylová skupina, isothiazolylová skupina, isothiazolidinylová skupina, furylová skupina, tetrahydrofurylová skupina, oxadiazolylová skupina, píperídinylová skupina, piperazinylová skupina, 2-oxopiperazinylová skupina, 2-oxopiperidinylová skupina, 2-oxopyrrolodinylová skupina, 2-oxoazepinylová skupina, azepinylová skupina, 4-píperídinylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, morfolinylová skupina, thiamorfolinylová skupina, thiamorfolinylsulfoxidová skupina, thiamorfolinylsulfonová skupina, 1,3dioxolanová skupina, tetrahydro-1,1-dioxothienylová skupina, benzothiazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, chinukli86 • φφφ φφφ · · φφφ • · · φ φ φφ φφφφ • φ · · · · · φφφ φ · φ • φ φ φ · φ φ φ φφ φ φφ φφφ φφφφ φφ φφ dinylová skupina, chinolinylová. skupina, tetrahydroisochinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzopyranylová skupina, indolizinylová skupina, benzofurylová skupina, chromonylová skupina, kumarinylová skupina, benzopyranylová skupina, cinnolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, indazolylová skupina,_ pyrrolopyridylová skupina, furopyridinylová skupina, dihydrobenzoisothiazolylová skupina, dihydrochinazolinylová skupina, tetrahydrochinazolinylová skupina a deseti až patnáctičlenný tricyklický kruhový systém, který obsahuje nejméně jeden heteroatom v nejméně jednom uhlíkatém kruhu, kdy každý kruh heterocyklické skupiny obsahující heteroatom může obsahovat 1, 2 nebo 3 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atomy dusíku, atomy kyslíku a atomy síry;

pod podmínkou, že pokud X je heterocyklická skupina obsahující atom dusíku, heterocyklická skupina je vázána ke skupině (CH₂)_mpomocí kruhového atomu dusíku a pod podmínkou, že dusíkové a sírové heteroatomy heterocyklické skupiny mohou být také oxidovány;

b) skupina ·-NR₁SO₂R₂, kde

R-l je atom vodíku, popřípadě substituovaná alkylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, ..arylalkylová skupina nebo heteroarylalkylová skupina a

R₂ je -atom vodíku, popřípadě substituovaná alkylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, arylalkylová skupina', heteroarylalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;

c) heterocyklylalkylthioskupina;

d) skupina -CONR₂R₃, kde

R₂ a R₃ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pětičlenný až sedmičlenný kruh, který může popřípadě obsahovat další heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;

Y je atom uhlíku, atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry, pod podmínkou, že pokud Y je atom uhlíku, n je 2;

Z je popřípadě substituovaná alkylová skupina, arylová skupina, popřípadě substituovaná alkoxyskupina,· aryloxyskupina, arylalkoxyarylová skupina, arylalkoxyheteroarylová skupina, heteroarylová skupina, heterocyklylová skupina, heteroaryloxyskupina, skupina -CONR₂R''₃, skupina -NR^COR^, skupina -NR'₁CONR'₂R'₃, skupina -OCONR'₂R₃, skupina -NR_XCOOR'₄ nebo skupina -SO₂R₂, kde

R^ je atom vodíku, popřípadě substituovaná alkylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, arylalkylová skupina nebo heteroarylalkylová skupina a

R'₂ a R'₃ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, popřípadě substituovaná alkylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina,· arylová skupina nebo heteroarylová skupina; nebo

R'₂ a R₃ společné s atomem dusíku, ke -kterému jsou vázány, tvoří pětičlenný až sedmičlenný kruh, který může popřípadě obsahovat další heteroatom vybraný ze. skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;

R₄ je popřípadě substituovaná alkylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, arylalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;

m je celé číslo 1 až 6; a ·· ·· ·· « • · · · · « · • · · · · · · n je celé číslo 1 nebo 2;

a její farmaceuticky přijatelné soli.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde

W je skupina -OH nebo skupina -NHOH;

X je nesubstituovaná nebo substituovaná heterocyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří pyrrolidinylová skupina, oxetanylová skupina, pyrazolinylová skupina, imidazolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, oxazolidinylová skupina, isoxazolinylová skupina, thiadiazolylová skupina, thiazolidinylová skupina, isothiazolylová skupina, isothiazolidinylová skupina, furylová skupina, tetrahydrofurylová skupina, oxadiazolylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, 2-oxopiperazinylová skupina, 2-oxopiperidinylóvá skupina, 2-oxopyrrolodinylová skupina, 2-oxoazepinylová skupina, azepinylová skupina, 4-piperidinylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, morfolinylová skupina, thiamorfolinylová skupina, thiamorfolinylsulfoxidová skupina, thiamorfolinylsulfonová skupina, 1,3dioxolanová skupina, tetrahydro-1,1-dioxothienylová skupina, chinuklidinylová skupina, chinolinylová skupina, tetrahydroisochinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, benzopyranylová skupina, indolizinylová skupina, benzofurylová skupina, chromonylová skupina, kumarinylová skupina, benzopyranylová skupina, cinnolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, indazolylová skupina, pyrrolopyridylová skupina, furopyridinylová skupina, dihydrobenzoisothiazolylová skupina·, dihydrochinazolinylová skupina, tetrahydrochinazolinylová skupina a deseti až patnáctičlenný tricyklický kruhový systém, který obsahuje nejméně jeden heteroatom v nejméně jednom uhlíkatém kruhu, kdy každý kruh heterocyklické skupiny obsahující heteroatom může • · ♦ · · · · ·· ·· • « , · · · «« · · « · « • · · ···· ···« • · · · · · · 4 · · · · · • · · · · · · · · · · »· ··· ·· ·» ·· ·· obsahovat 1, 2 nebo 3 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry; a zbývající symboly a skupiny mají stejný význam, jako bylo uvedeno v nároku 1;

nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
3. Sloučenina podle nároku 1, kde

X je nesubstituovaná nebo substituovaná heterocyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou .tvoří pyrazolylová skupina, oxetanylová skupina, pyrazolinylová skupina, imidazolinylová skupina, oxazolylová skupina, oxazolidinylová skupina, isoxazolinylová skupina, isoxazolylová skupina, thiazolylová skupina, thiadiazolylová skupina, thiazolidirlylová skupina, isothiazolylová skupina, isothiazolidinylová skupina, furylová skupina, tetrahydrof urylová skupina, oxadiazolylová skupina, piperazinylová skupina, 2-oxopiperazinylová skupina, 2-oxopiperidinylová skupina, 2-oxoazepinylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, morfolinylová skupina, thiamorfolinylová skupina, thiamorfolinylsulfoxidová skupina, thiamorfolinylsulfonová skupina, 1,3-dioxolanová skupina, tetrahydro-1,l-dioxothienylová skupina, benzothiazolylová skupina, benzoxazolylová skúpina, chinuklidinylová skupina, chinolinylová skupina, tetrahydroisochinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, benzopyranylová skupina, benzofurylová skupina, chromonylová skupina, kumarinylová skupina, benzopyranylová skupina, cinnolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, indazolylová skupina, pyrrolopyridylová skupina, furopyridinylová skupina, dihydrobenzoisothiazolylová skupina, dihydrochinazolinylová skupina, tetrahydrochinazolinylová skupina a deseti až patnáctičlenný tricyklický kruhový systém, který obsahuje nejméně jeden hete90 ·· · 49 99 99 99 • 9 9 9 9 * · 4 · ·9 ·

99 9 9 · 9 9 999·
4 · · 4 9 99 99 9 99 9 • 4 4 4449 · 9 9 9

99 999 99 99 99 99 roatom v nejméně jednom uhlíkatém kruhu, kdy každý kruh heterocyklická skupiny obsahující heteroatom může obsahovat 1,

2 nebo 3 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom. síry; a zbývající symboly a skupiny mají stejný význam, jako bylo uvedeno v nároku 1;

nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

4. Sloučenina podle nároku 1, kde

W je skupina -OH nebo skupina -NHOH;

X je heterocyklická skupina obsahující atom dusíku;

Y je atom uhlíku;

n je dvě;

Z je arylová skupina, aryloxyskupina, heteroarylová skupina nebo heteroaryloxyskupina a m je celé číslo 2 až 4 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
5. Sloučenina podle nároku 1, kde

W je skupina -OH nebo skupina -NHOH;

X je 1,2,3,4-tetrahydro-1-methyl-2,4-dioxochinazolinylová skupina, 3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolinylová skupina, 4-methylbenzensulfonylaminoskupina, nebo i,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoisothiazolylová skupina;

Z je arylová skupina, aryloxyskupina, heteroarylová skupina' nebo heteroaryloxyskupina;

Y atom uhlíku, atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry, pod podmínkou, že pokud Y je atom uhlíku, n je 2;

n je celé číslo jedna nebo dva; a m je celé číslo 2 až 4;

nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

• 4

44 · 4 4 44 44

4 4 · · 4 44 4 4 4 4 4 31 44 4 4 444 4J44

44 4 44 4 4 4 4 4 4

44 444 44 44 44 44
6. Sloučenina podle nároku l, kde

W je skupina -OH; '·

X je 1,2,3,4-tetrahydro-1-methyl-2,4-dioxochinazolinylová skupina nebo 1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoisothiazolylová skupina;

Y je atom uhlíku;

n je dvě;

Z je arylová skupina nebo aryloxyskupina, přičemž v každém případě je arylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná atomem halogenu a m je celé číslo 2 až 4 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
7. Sloučenina podle nároku 1, kde

W je skupina -OH; a zbývající symboly a skupiny mají stejný význam, jako bylo uvedeno v příkladu 1;

nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
8. Sloučenina podle nároku 1, kde

W je skupina -OH nebo skupina -NHOH;

X je skupina -CONR₂R₃, kde

R₂ a R-j společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pětičlenný až sedmičlenný kruh, který popřípadě obsahuje, atom, kyslíku jako další heteroatom;

Y je atom uhlíku;

n j e dvě;

Z je arylová skupina nebo aryloxyskupina a m je celé číslo jedna až dvě nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
9. Sloučenina podle nároku 1, kde

W je skupina -OH nebo skupina -NHOH;

X je skupina -NR^ORj, kde • · · 0 0 0 0 0 0 0 0

0 0 00 0 0 0 0 0 0 0 0

0 0 · 0 0 00 0 0 0 0 • · 0 0 · · 0 0 0 0 00 0

0 0 0 0 00 0 0 00 0

00 000 00 00 00 00

R_t je atom vodíku a

R₂ je arylalkylová skupina nebo arylová skupina;

Y je atom uhlíku;

n j e dvě;

Z je alkoxyskupina nebo arylová skupina; a m je celé číslo 3 až 4;

nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
10. Sloučenina podle nároku 1, kde

W je skupina -OH nebo skupina -NHOH;

X je skupina -NR₁SO₂R₂, kde . .

R_x je atom vodíku a

R₂ je popřípadě substituovaná alkylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;

Y je atom uhlíku;

n je dvě;

Z je popřípadě substituovaná alkoxyskupina nebo arylová skupina ; a m je celé číslo 3 až 4 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
11. Sloučenina podle nároku 1, kterou je:

(2R)-(4¹-Chlorbifenyl-4-sulfonylamino)-5-(1,1,3-trioxo-2,3dihydrobenzoisothiazol-2-yl)pentanová kyselina;

(2R)-(4'-Chlorbifenyl-4-sulfonylamino)-5-(1,2,3,4-tetrahydro-1methyl-2,4-dioxochinazolin-3-yl)pentanová kyselina;

(2R)-(4-Bifenylsulfonylamino)-5-(1,2,3,4-tetrahydro-l-methyl2,4-dioxochinazolin-3-yl)pentanová kyselina;

(2R) - (4 '' -Chlorbifenyl-4-sulfonylamino) -5- (3,4,4-trimethyl-2,5dioxoimidazolidin-1-yl)pentanová kyselina;

(2R)-(4¹-Chlorbifenyl-4-sulfonylamino)-5-(4-methylbenzensulfonylamino)pentanová kyselina;

»· · *· ·· ·· ·· • · · · · · * * « ·· 9

9 9 9 9 9 99 9 9 9 9

9 9 9 9 9 ·· « · · · · 9

9 9 · 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 99 9 ·· 9 9 9 9 99 (2R)-[4-(Pyridin-4-yloxy)benzensulfonylamino]-5-(1,1,3-trioxo2,3-dihydrobenzoisothiazol-2-yl)pentanová kyselina;

(2R) - [4- (4-Imidazol-l-yl.fenoxy) benzensulf onylamino] -5- (1,1,3trioxo-2,3-dihydrobenzoisothiazol-2-yl)pentanová kyselina;

(2R)-[4-(4-Chlorfenyloxy)benzensulfonylamino]-5-(1,1,3-trioxo2,3-dihydrobenzoisothiazol-2-yl)pentanová kyselina;

(2R)-(4-Methylpiperazin-l-ylbenzensulfonylamino)^5-(1,1,3trioxo-2,3-dihydrobenzoisothiazol-2-yl)pentanová kyselina; ^!(2R)-[4-(4-Methoxybenzoylamino)benzensulfonylamino]-5-(1,1,3trioxo-2,3 - dihydrobenzoisothiazol-2 -yl)¹ pentanová kyselina ;

(2R)- [4-(4-Fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonyamino]-5-(1,1,3trioxo-2,3-dihydrobenzoisothiazol-2-yl)pentanoová kyselina;

(2R)-(4-Benzensulfonylthiofen-2-sulfonylamino]-5-(1,1,3-trioxo2,3-dihydrobenzoisothiazol-2-yl)pentanová kyselina;

(2R)-(5-Benzensulfonylthiofen-2-sulfonylamino]-5-(1,1,3-trioxo2,3-dihydrobenzoisothiazol-2-yl)pentanová kyselina;

(2R)-[5-(5-Trifluoromethylpyridin-2-sulfonyl)thiofen-2sulfonylamino] -5-(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoisothiazol-2yl)pentanová kyselina;

(2R)-(4'-Chlorbifenyl-4-sulfonylamino)-3 -{[(1,1,3-trioxo-2,3 dihydrobenzoisothiazol-2-yl)methyl]thio}propionová kyselina;

hydroxyamid (2R)-(4'-chlorbifenyl-4-sulfonylamino)-5-(1,1,3trioxo-2,3 -dihydrobenzoisothiazol-2-yl)pentanoové kyseliny;

hydroxyamid (2R)-(4'-chlorbifenyl-4-sulfonylamino)-5-(1,2,3,4t tetrahydro-1-methyl-2,4-dioxochínazolin-3-yl)pentanové kyseliny;

hydroxyamid (2R)-(4-bifenylsulfonylamino)-5-(1,2,3,4-tetrahydro-l-methyl-2,4-dioxochinazolin-3-yl)pentanoové kyseliny; hydroxyamid (2R) -[4-(pyridin-4-yloxy)benzensulfonylamino]-5(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoisothiazol-2-yl)pentanové kyseliny;

·· · ·· ·· ·· ·· · · ·· ··«· 9 9 9 9

9 ' 9 9 9 9 99 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 »» · · · 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

99 999 99 99 99 ·· hydroxyamid (2R)-[4-(4-imidazol-l-ylfenoxy)benzensulfonylamino] -5-(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoisothiazol-2-yl)pentanoové kyseliny;

hydroxyamid (2R)-[4-(4-Chlorfenyloxy)benzensulfonylamino]-5(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoisothiazol-2-yl)pentanové kyseliny;

hydroxyamid (2R)-((4-methylpiperazin-l-ylbenzensulfonylamino]5-(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoisothiazol- 2-yl)pentanové kyseliny;

hydroxyamid (2R)-[4-(4-methoxybenzoylamino)benzensulfonylamino] -5-(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoisothiazol-2-yl)pentanové¹kyseliny;

hydroxyamid (2R)-[4-(4-Fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonyaminó]5-(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoisothiazol-2-yl)pentanové kyseliny;

hydroxyamid (2R)-(4-Benzensulfonylthiofen-2-sulfonylamino]-5(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoisothiazol-2-yl)pentanoové kyseliny;

hydroxyamid (2R)-(5-Benzensulfonylthiofen-2-sulfonylamino]-5(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoisothiazol-2-yl)pentanoové kyseliny;

hydroxyamid (2R)-[5-(5-Trifluoromethylpyridin-2-sulfonyl)thiofen-2-sulfonylamino]-5-(1,1,3-trioxo-2,3dihydrobenzoisothiazol2-yl)pentanové kyseliny;

hydroxyamid (2R)-(4'-chlorbifenyl-4 -sulfonylamino)-3 -{[(1,1,3trioxo-2,3-dihydrobenzoisothiazol-2-yl)methyl]thio}propionové kyseliny;

(2R, S) - (4 '-Chlorbifenyl-4-sulfonylamino)-6-(1,2,3,4-tetrahydrol-methyl-2,4-dioxochinazolin-3-yl)hexanové kyselina;

(2R,S)-(4¹-Chlorbifenyl-4-sulfonylamino)-6-(4,4-dimethyl-2,5dioxoimidazolidin-l-yl)hexanové kyselina;

/

99 9 9 99 '9 9 99 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 99 9 9« 9 9 99 99

hydroxyamid (2R,S)-(4'-Chlorbifenyl-4-sulfonylamino)-β(1,2,3,4-tetrahydro-1-methyl-2,4-dioxochinazolin-3-yl)hexanové kyseliny;

hydoxyamid (2R,S)-(4'-Chlorbifenyl-4-sulfonylamino)-6-(4,4-dime thyl -2 ,5-dioxoimidazolidin-l-yl)hexanové kyseliny;

(2R)-(4¹-Chlorbifenyl-4-sulfonylamino)-4 -(3,4,4 -trimethyl-2,5 dioxoimidazolidin-l-yl)butanová kyselina;

(2R)-(4'-Chlorbifenyl-4-sulfonylamino)-4-[(1,3-dioxo1,5,10,(lOaS)-tetrahydroimidazo[1,5-b]isochinolin-2yl)]butanová kyselina;

(2R)-(4'-Chlorbifenyl-4-sulfonylamino)-4-(1,2,3,4-tetrahydro-lmethyl-2,4-dioxochinazolin-3-yl)butanová kyselina; hydroxyamid (2R)-(4'-Chlorbifenyl-4-sulfonylamino)-4-(3,4,4trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)butanové kyseliny;

(2R., S) - (4 ' - Chlorbif enyl-4 - sulf ony lamino) - 3 - (3,4,4-trimethyl2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)propanová kyselina;

(2R,S)-(4'-Chlorbifenyl-4-sulfonylamino)-3 -(1,2,3,4 -tetrahydro1-methyl-2,4-dioxochinazolin-3-yl)propanoová kyselina;

hydroxyamid (2R,S)-(4'-Chlorbifenyl-4-sulfonylamino)-3-(3,4,4trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)propanové kyseliny;

(2R)-(4-Fenyloxybenzensulfonylamino)-4-morfolin-4-yl-4 oxobutanová kyselina;

(2R)-(4¹-Chlorbifenyl-4-sulfonylamino)-4-morfolin-4-yl-4oxobutanová kyselina;

hydroxyamid (2R)-(4-Fenyloxybenzensulfonylamino)-4-morfolin-4 yl-4-oxobutanová kyseliny; nebo hydroxyamid (2R) - (4 ' -Chlorbi'fenyl-4-sulfonylamíno) -4-morfolin4-yl-4-oxobutanové kyseliny;

nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny.
12. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (2R)-(4-fenoxybenzensulfonylamino)-5-(1,2,3,4-tetrahydro-1methyl-2,4-dioxochinazolin-3-yl)pentanová kyselina;

·· · «· ·« ·· ·· » ♦ ·· ···« * · · · • · · · · ·« ·«·· * 9 · ♦ · · · ··· ♦ · «

9 9 9 9 9 9 · 9 9 9 9

99 999 99 99 99 99 (2R) -[4- (4-Fluorfenoxy)benzensulfónylamino]-5-(1,2,3,4-tetrahydro-1-methyl-2,4-dioxochinazolin-3-yl)pentanové kyselina;

(2R)-[4 -(4-Fluorfenoxy)-benzensulfónylamino]-5-(1,1,3-trioxo2,3-dihydrobenzoisothiazol-2-yl)pentanové kyselina;

(2R)-(4-fenoxybenzensulfonylamino)-5-(1,1,3-trioxo-2,3dihydrobenzoisothiazol-2-yl)pentanové kyselina;

nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny.
13. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (2R)-(4'-Chlorbifenyl-4-sulfonylamino)-5-(1,1,3-trioxo-2,3dihydrobenzoisothiazol-2-yl)pentanové kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
14. Farmaceutická kompozice, vyznačující s e tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 13 inhibující metaloproteinázu degradující matrici v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči.
15. Farmaceutická kompozice pro léčení nádorů u teplokrevných živočichů, včetně člověka, vyznačující se tím, že obsahuje protinádorovš účinnou dávku sloučeniny vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 13 nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny společně s farmaceutickým nosičem.

(
16. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 13 nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny pro přípravu farmaceutické kompozice pro.použití při chemoterapii nádorů.
17. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 13 nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny při chemoterapii nádorů.

• 9 9 99 99 99 99 • 9 9 9 • 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9-9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9« 99 99
18. Způsob inhibice aktivity metaloproteinázy degradující matrici u savců, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce I podle kteréhokoli z nároků .1 až 13 inhibující metaloproteinázu degradující matrici savci v případě, že takovou léčbu potřebuje.
19. Způsob inhibice aktivity stromelysinu nebo kolagenázy u savců, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 13 inhibující stromelysin nebo kolagenázu savcům v případě, že takovou léčbu potřebují.
20. Způsob léčení onemocnění závislých na metaloproteináze degradující matrici u savců, vyznačující se tím, že. zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 13 inhibující metaloproteinázu degradující matrici savci v případě, že takovou léčbu potřebuj e.
21. Způsob léčení teplo.krevných živočichů, včetně člověka, vyznačující se tím, že se podává protinádorově účinná dávka sloučeniny vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 13 nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny tomuto teplokrevnému živočichovi trpícímu nádorovým onemocněním.
22. Způsob přípravy sulfonylaminokyseliny nebo sulfonylaminohydroxamové kyseliny vzorce I (I)

4 4 4 4

4» 44 kde

W je skupina -OH nebo skupina -NHOH;

X je nesubstituovaná nebo substituovaná- heterocyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří pyrrolidinylová skupina, pyrrolylová skupina, pyrazolylová skupina, oxetanylová skupina, pyrazolinylová skupina, imidazolinylová skupina,' imidazolidinylová skupina, oxazolylová skupina, oxazolidinylová skupina, isoxazolinylová skupina, isoxazolylová skupina, thiazolylová .skupina, thiadiazolylová skupina, thiazolidinylová skupina, isothiazolylová skupina, isothiazolidinylová skupina, furylová skupina, tetrahydrofurylová skupina, oxadiazolylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, 2-oxopiperazinylová skupina, 2-oxopiperidinylová skupina, 2-oxopyrrolodinylová skupina, 2-oxoazepinylová skupina, azepinylová skupina, 4-piperidinylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, morfolinylová skupina, thiamorfolinylová skupina, thiamorfolinylsulfoxidová skupina, thiamorfolinylsulfonová skupina, 1,3dioxolanová skupina, tetrahydro-1,l-dioxothienylová skupina, benzothiazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, chinuklidinylová skupina, chinolinylová skupina, tetrahydroisochinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzopyranylová skupina, indolizinylová skupina, benzof urylová skupina, chromonylová skupina, kumarinylová skupina, benzopyranylová skupina, cinnolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, indazolylová skupina, pyrrolopyridylová skupina, furopyridinylová skupina, dihydrobenzoisothiazolylová skupina, dihydrochinazolinylová skupina, tetrahydrochínazolinylová skupina a deseti až patnáctičlenný tricykliCký kruhový systém,

9 9 • · • · 4 4 4 44 44 4 9 9 9 9 9 99 99 9 9 9 9 9 9 • · • 4 • 4 4 4 9 9 9 9 99 99 9 9 9 99

který obsahuje nejméně jeden heteroatom v nejméně jednom uhlíkatém kruhu, kdy každý kruh heterocyklické skupiny obsahující heteroatom může obsahovat 1, 2 nebo 3 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry;

pod podmínkou, že pokud X je heterocykiická skupina obsahující atom dusíku, heterocykiická skupina je vázána ke skupině (CH₂)_mpomocí kruhového atomu dusíku a pod podmínkou, že dusíkové a sírové heteroatomy heterocyklické skupiny mohou být také oxidovány;

nebo heterocyklylalkylthioskupina;

Y je atom uhlíku, atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry, pod podmínkou, že pokud Y je atom uhlíku, n je 2;

Z je popřípadě substituovaná alkylová skupina, arylová skupina, popřípadě substituovaná alkoxyskupina, aryloxyskupina, arylalkoxyarylová skupina, arylalkoxyheteroarylová skupina, heteroarylová skupina, heterocyklylová skupina, heteroaryloxyskupina, skupina -CONR'₂R₃, skupina -NR''₁COR₂, skupina -NR'_XCONR'₂R'₃, skupina -OCONR'₂R₃, skupina -NR'₁COOR'₄ nebo skupina.. -SO₂R'₂, kde

R\ je atom vodíku, popřípadě substituovaná alkylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, arylalkylová skupina nebo heteroarylalkylová skupina a

R'₂ a R₃ jsou nezávisle na sobě- atom vodíku, popřípadě substituovaná alkylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina; nebo

100

99 9 99' 99 99 99

9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 99 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 · 9 9 9 9 9 9 9 9 ·'· 999 99 99 99 99

R'₂ a R'₃ společně s atomem, dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pětičlenný až sedmičlenný kruh, který může popřípadě obsahovat další heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;

R₄ je popřípadě substituovaná alkylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, arylalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;

m j e celé číslo 1 a ž 6 ; a n j e celé číslo 1 nebo 2; nebo její soli, v yznačující s e tím, že zahrnuje

reakci sloučeniny vzorce IV (iv) kde X je definováno výše pro sloučeniny vzorce I, se sulfonylchloridem vzorce V za vzniku sloučeniny vzorce VI, t-Bu-0

X (VI)

101 • · · »♦ * · ·· ·· • · · · · 9 · · 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · · 9 · ·· 9 9 9 · · t • · · 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 ··· ·· 99 99 99 a popřípadě, po zpracování sloučeniny vzorce VI bezvodou kyselinou za vzniku sloučeniny vzorce I, kde W je hydroxylová skupina, reakci sloučeniny vzorce I, kde W je hydroxylová skupina s chráněným hydroxylaminem a odstranění Chránící skupiny za vzniku sloučeniny vzorce I, kde W je hydroxylaminoskupina.