TW593249B - An agent for treating or preventing a renal glomerulus dysfunction - Google Patents

An agent for treating or preventing a renal glomerulus dysfunction Download PDF

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TW593249B
TW593249B TW087111798A TW87111798A TW593249B TW 593249 B TW593249 B TW 593249B TW 087111798 A TW087111798 A TW 087111798A TW 87111798 A TW87111798 A TW 87111798A TW 593249 B TW593249 B TW 593249B
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Hidetake Kurihara
Fumihiko Watanabe
Yoshinori Tamura
Toshihiro Sinosaki
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Shionogi & Co
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經浼部中吹標羋局貨J.消卟告竹社印製 593249 A7 五、發明説明（，） 技術領域 本發明為有關具有優異蛋白尿抑制作用之腎小球障害 防治劑i尤其腎小球腎炎及糖尿病性腎症）防治劑，及具 有優異IV型膠原酶抑制作用及蛋白尿抑制作用（腎小球 障害防治劑）之新穎化合物。 背景技術 腎小球乃由腎小球上皮細胞，環間膜（m e s a n g i u BI)細 胞，内皮細胞及保曼囊上皮細胞所構成。此腎小球將血 液過濾而生成原尿（含分子量10000以下之大致同血漿之 成分）。通常在過濾過程，血液中必須物質，尤其血清 蛋白被控制不漏出尿中。 但在腎小球發生障害，刖引起腎小球構成細胞之一之 環間膜細胞之増殖及其周邊基質之增生，而增加尿中蛋 白之排泄量。尿中蛋白排泄量增加，便知從腎小球障害 乃至細尿管障害腎功能下降。由此，藉抑制尿中蛋白排 泄量而改善隨伴於腎小球障害之種種病態。這種障害不 僅為原發性者，如糖尿病等全身性疾病也能引起。但其 發病進展機制多仍未明，根本療法尚未確立。 目前之治療採行對症療法而有許多問題。例如，因腎 炎被認為多由免疫學機制命起，故在腎炎患者使用免疫 抑制劑，但長期投與則發生腎毒性。也有使用類固醇劑 ，但有對藥劑呈抵抗性之腎炎存在。最近 <獲知血管緊縮 素轉換酶抑制劑（降壓劑）對腎炎有效，但需求不降血壓 而有作用之藥劑。 本紙张尺度谪;1]中國围家標垮（（、奶）六4規格（210/ 297公釐） (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁)
593249 A7 B7 〜~—— _ __ 五、發明説明（> ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如此腎小球障害之藥物治療尚呈試錯狀態。腎小球障 害之成因並不一樣，且臨床經過多色多樣而難預測，使 治療更iw困難。 腎炎治療除上述以外，尚有待開平9 - 8 7 1 7 6記載之化 合物。 與本發明類似之化合物記載於W097/27174, EPG757984 A 1 , EP 0 7 5 7 0 3 7 A2 , ¥09 7 / 4 5 4 0 2 , ¥097/ 44315, W0 9 6 / 00214, W095/ 35276， W097/05865〇 鑑此，本發明者們就腎小球障害，尤其腎小球腎炎， 糖尿病性腎症研究抑制發症之藥劑（抑制尿中蛋白排泄 量之#劑。 發明之揭示 本發明者們用腎炎引起抗體來作成尿中蛋白漏出之腎 小球障害模式，以探索抑制其障害發症進展之化合物。 結果發現某種磺醛胺衍生物抑制尿中蛋白排泄量來抑制 腎小球障害（尤其腎小球腎炎，糖尿病性腎症）之發症進 展，而可當作其防治劑。 即本發明為有關i)〜xxxix: i) 一種腎小球障害防治劑，内含有效成分為如下式（I) 經濟部中央標準局貝工消贽合作社印¾ 物 合 水 或 鹽 許 容 藥 0 其 或 體 性 活 學 光 其 物 合 化 2 ο S 麵 R3 細 R4 1R人 8 Π/ 取或 有 ， 可基 ,芳 基雜 烷之 低代 之取 代有 取可 有 ， 可基 ，烷 Η 芳 為之 自代 各取 2 有 DR TJ 卜可 及 R 基 •Ψ芳 式之 t 代 本紙張尺度述川屮國S家標枣（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 593249 A7 B7五、發明説明（令） 可有取代之雜芳烷基等； R3為1,4 -亞苯基或2, 5 -瞎吩二基； R5 /=\
-^〇~cbc~ , r5-hC}~£^~ R5
R5—ILSJ-CHC—或
經滴部中央標枣局貨JT-消价合作社印# (式中RS為H,羥基，可有取代之低烷氣基，氫硫基， 低烷硫基，環烷基，鹵素，羧基，低烷氣羰基，硝基， 氘基，低鹵烷基，芳氣基，可有取代之胺基，胍基，可 有取代之低烷基，低烯基，低炔基，醯基，醯氣基， -CONRARB , - M Re ) CO RD (式中 RA，RBS lP 相同或相異， 各為H,低烷基或芳烷基；RD為低烷基，芳基或芳烷基） ，可有取代之非芳族雑環基，或可有取代之雜芳基； R 6為可有取代之低烷基，環烷基，低烷氣基，鹵素 ，低烷硫基，可有取代之胺基，羧基，低烷氣羰基，芳 氣基，苯基，可有取代之非芳族雜環基，彳或可有取代之 雜芳基）； Y 為 NHOH或 0H〕。 I i— ---- 1 I----- - I - - I Γ I----- I - - \^ I l,r— - -- - - (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 、 本紙张尺度这川中國囤家掠斗（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 593249 A7 B7 五、發明説明（4 ) ii) 一種腎小球障害防治劑，内含有效成分為如下式（II) 化合物，其光學活性體，或其製藥容許鹽或水合物： R1 R7- r3-so2-n 入 COY (II) R2 〔式中R1， R2及R3同前； R. 7為
(式中R8為H,羥基，低烷氣基，氫硫基，低烷硫基， 環烷基，鹵素，羧基，低烷氧羰基，硝基，氰基，低鹵 烷基，芳氧基，可有取代之胺基，胍基，可有取代之低 烷基，低烯基，低炔基，烷醯基，醯氧基，或可有取代 之雜芳基； R9為可有取代之低烷基，環烷基，羧基，低烷氧 羰基，芳氣基，或苯基）； 經滴部中决標準局員工消贽合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Y 為 NH0H 或 0H〕。 i i i ) 一種腎小球障害防治劑，内含有效成分為如下式（1) 化合物，其光學活性體，或其製藥容許鹽\或水合物： R1 · R4-R3-S02-〒入 COY (I) R2 本紙張尺度遶川中國國家標磾（（’NS ) Λ4現格（210X297公釐） 593249 ΑΊ Β7 五、發明説明（（） 〔式中R1、 R2、及R3同前； R4為：
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) M淌部中次標準局货工消贽合作社印說 (式中R1Q為H，可有取代之低烷氧基，低烷硫基，鹵素 ，可有取代之胺基，可有取代之低烷基，或可有取代之 非芳族雑環基； R 11為可有取代之低烷基，低烷硫基，鹵素，可有取 代之胺基，苯基，可有取代之非芳族雜環基，或可有取 代之雜芳基）； Y 為 NHOH 或 0H〕。 i v ) —種腎小球障害防治劑，内含有效成分為如下式（I I ) 化合物，其光學活性體，或其製藥容許鹽或水合物： R1 R7- R3-S02,人C〇Y (II) ' R2 〔式中R1、！？2、及R3同前 本紙張尺度述川中國囤家標蜱（（、NS )八心見格（210X29*7公釐） 593249 A7 B7 五、發明説明（b R 7 為·· r12~0~〇-， c=c— 或
(式中R12為Η,鹵素，硝基，可有取代之低烷基，低烷 氯基，或低烷硫基； R13為可有取代之低烷基或苯基）； Υ 為 ΝΗΟΗ或 0Η〕。 ν > —種腎小球障害防治劑，内含有效成分為如下式（I I I 化合物，其光學活性體，或其製藥容許鹽或水合物： R1「。士c〇丫 (III) (式中R1 ，li1Q&Y同前，R14為Η或低烷基）。 vi) —種腎小球障害防治劑，内含有效成分為如下式（IV) 化合物，其光學活性體，或其製藥容許鹽或水合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經Μ部中次標卑局贤工消贽合作社印繁 η12_η〇·〇·〇^〇2· R1 N COY (IV) 1 14
R (式中R 1 ， R12， R14及Y同前）。 、 vii) —種腎小球障害防治劑，内含有效成分為如下式（V) 化合物，其光學活性體，或其製藥容許鹽或水合物： 本紙浓尺度珀州中國國家標彳（（、NS ) 格（210Χ297公犮） 593249 A7 B7 五、發明説明（？ R1
/=\ IN- K>'N
/>—S02-N COY (V) 义
R 14 (式中R1 ， R1Q，R14及Y同前）。 viii) —種腎小球障害防治劑，内含有效成分為如下式 (VI)化合物，其光學活性體，或其製藥容許鹽或水合物 -2-〇-ζ
义 so2-n …COY ρ ινί) (請先閱讀背面之注意事相 4 •項再填. 0 I •寫本頁) (式中R1 , R12，ϋ14及Υ同前）。 -一口 ix) —種腎小球障害防治劑，内含有效成分為如下式 (VII)化合物，其光學活性體，或其製藥容許鹽或水合 物：
本紙认尺度边州中國囤家標彳（（、NS ) /\4规格（2丨0X 297公釐） Φ 593249 A7 B7 五、發明説明（/ ) (式中R1 ， R12, R14及Y同前）。 xi) —種腎小球障害防治劑，内含有效成分為如下式 (IX)化士物，其光學活性體，或其製藥容許鹽或水合物：
R /—-V 〇10-〇-^-
R1 so2-r^i 入 coy (IX) (式中R 1 , R10， R14及Y同前）。 xiU —種腎小球障害防治劑，内含有效成分為如下式（X) 化合物，其光學活性體，或其製藥容許鹽或水合物： (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) (X) ¾¾部十决椋4局炱Jr.消贽告作社印父 —0 _ R1
人 COY (式中R. 1 ， RU，R14及Y同前）。 xiii) —種醫小球障害防治劑，内含有效成分為如下式 (XI)化合物，其光學活性體，或其製藥容許鹽或水合物：
•10- 本纸張尺度遶州屮國围家標瑋（（’NS ) Λ4規格（210X297公f ) 593249 A7 B7 五、發明説明（ (式中R1 ，R12，R14及Y同前）。 xv) -種腎小.球障害防治劑，内含有效成分為如下式 j (XIII)化合物，其光學活性體，或其製藥容許鹽或水合 物：
(XIII) (式中R 1 , R1G , R14及Y同前）。 xvi) —種腎小球障害防治劑，内含有效成分為如下式 (XIV) 化合物，其光學活性體，或其製藥容許鹽或水合 物： _ R1 R12—~C^Ls〇2-p 人 COY (XIV) R (式中R 1 ，RU , R14及Y同前）。 xvii) —種腎小球障害防治劑，内含有效成分為如下式 (XV) 化合物，其光學活性體，或其製藥容許鹽或水合物 R1 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 經滅部中戎標革局貨工消合作社印則木
S02—N COYR- (XV) (式中R 1 ，R11 , R14及Y同前）。 xviii) —種腎小球障害防治劑，内含有会成分為如下 式（XVI)化合物，其光學活性體，或其製藥容許鹽或水 合物： 11 本紙认尺度遶州屮( (、NS ) Λ4規格（210X 297公漦） 593249 A7 B7
五、發明説明（α ) (XVI) (式中R1 ，R13，R14及Y同前）。 X i X ) i )〜X v U i)中任一項之腎小球障害防治劑，其中 R1為H，甲基，異丙基，異丁基，可有取代之芣基， 有取代之（吲呤-3 -基）甲基，或苯胺羰乙基。 XX) i)〜xv iii)中任一項之腎小球障害防治劑，其中 R1為異丙基，苄基，或（吲呤-3-基）甲基。 xxi) i)〜XX)中任一項之腎小球障害防治劑，其中R2 .及R14為H。 xxii) i)〜xxi)中任一項之腎小球障害防治劑，其中 Y 為 0Ho X X i i i ) i )〜X X i i )中任一項之腎小球障害防治劑，其中 腎小球障害為腎小球腎炎。 X X i v ) i )〜X X i i )中任一項之腎小球障害防治劑，其中 腎小球障害為糖尿病性腎症^ X X v ) —種如下式（X V I I )化合物，其光學活性體，或其 製藥容許锞，或其水合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *裝·
、1T
S02—N …COYR- (XVII) (式中 R. 1 ，R.i()，R14 及 Y 同前）。 xxvi) —種如下式（XVIII)化合物，其光學活性體，或其 -1 2-本紙張尺AiiM]中國國家標彳（（、NS ) Λ4規招（210X 297公釐） 593249 A7 五、發明説明（、，） 製藥容許鹽，或其水合物： R14 COY (XVIII) (式中R 1 ，R10，R14及Y同前）。 xxvii) —種如下式（XIX)化合物，其光學活性體，或其 製藥容許鹽，或其水合物： R14 COY (ΧΪΧ) R14 . (式中R1 ，RiQ, R14及Y同前）。 xxviii) —種如下式（XX)化合物，其光學活性體，或其 製藥容許鹽，或其水合物： Ν=Ν
=N人 c〇y (獨 R' (式中R1 , R1Q, R14及Y同前）。 xxix) —種如下式（XXI)化合物，其光學活性體，或其 製藥容許鹽，或其水合物： (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) ▼裝·
*1T 經淌部中决標準局^:工消贽合作社印製
N=N .N As>-SO?-N" "COY (XXI) (式中R. 1 , R1Q，R14及Y同前）。 xxx) —種如下式（XXII)化合物，其光學活性體，或其 -1 3- 本紙張尺及洎州中國Ρϋ家標彳（CNS ) Λ4規枋（2丨0X29*7公釐） 593249 A7 ____B7 .玉、發明説明（〇 ) ： 表1 經Μ部中泱標缘局匁Vi消处含竹私印製 化合物 NO. 1 Y R1 .R2 R15 1 ΝΗΟΗ (CH3)2CH- H QnOr 2 ΝΗΟΗ (ch3)2ch- Me 3 OH 〇ά-,〇Η,- H 4 ΝΗΟΗ H 5 OH (CH3)2CH- H 6 OH PhCH2- H Qr<y〇r 7 OH (CH3)2CH· H MeO^JTjL 8 OH H MeSH0^rjL 9 NHOH (CH3)2CH- H MeSHQjTjL 10 OH (ch3)2ch· H eo^^TlL 11 OH (ch3)2ch H n.BU0^^L 12 OH PhCH2·- H 13 OH (CH3)2CH· H· Me2NH^^—Igi— 14 OH H 15 OH (CH3)2CH· H Ε12ΝΗ^-Λδ1- 16 OH (ch3)2ch- H Et 17 OH PhCH2- H Me .^. ,-, ei>-〇-Jls^ 18 OH PhCH2· H —15 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝·
、1T 本紙張尺度蝻川中國1¾家標彳（（、NS ) Λ4規格（210X297公釐] 593249 A7 B7 7?- 發明説明（K) 經濟部屮决標枣局兵工消抡合作社印製 化合物 NO. Y Rl . R2 R15 19 OH 1 CH3- H 20 OH PhCH2· H H2N-〇-gL 21 OH PhCH2·. H 22 OH CH3- H 23 OH PhCH2- H 24 OH CH3· H Me ___ ,-- 25 OH (ch3)2ch· H H2N^J^jL 26 OH <ch3)2ch·· H hoh2ch^>J^3— 27 OH (ch3)2ch- H Cn-〇J-l 28 OH H H Me2N^JTjL 29 • OH H · H 30 OH H H Me2NHQjTl· 31 OH (CH3)2CH- H 32 OH PhCH2· H 33 NHOH PhCH2- H 34 OH PhCH2- H 35 OH H MeO-^KN.N^H〇K- 36 OH H 37 OH H -16 一 «^-- (#先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 本紙乐尺度询用中國國家标卑（（，奶）Λ4規格（210X297公釐） 593249 Α7 Β7 五、發明説明（α ) 經淌部屮吹標準局貝工消抡合作社印來 化合物 Nb. Υ Ri R2 R15 38 ί OH (CH3)2CH· H 39 OH (CH3)iCH·· H 办:办 40 OH H O-C^- 41 OH PhCH2-; H 办:办 42 NHOH (CH3)2CH- H 43 OH PhCH2· H 44 OH PhCH2- H 45 OH (CH3)2CH- H 46 OH (ch3)2ch H 47 OH (ch3)2ch- H 4β OH PhNHCO(CH2)2- H Me〇H0HN.N<^H〇- 49 OH PhCH2- H 50 OH PhCH2· · Ή Me〇"O^N^O- 51 OH (CH3)2CH· H 52 OH (ch3)2chch2- H F 以 53 OH (CH3)2CH- H 54 OH (CH3)2CH· H 參 一以:办 55 OH (ch3)2ch- H h2nocH0>-K~Ju^- —17 — ^^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ’1Τ 本紙張尺度珀州中國( (、NS ) Λ4規格（2IOXM7公釐) 593249 A7 B7 五、發明説明（^ ) 經潢部中央禕卑局炅J-消处合作牡印嗽 化合物 NO' Y Ri R2 R15 56 lOH (CH3)2CH·. H 57 OH ch3· H 58 OH (CH3)2CH· · H 59 OH MeS-CH2CH2·. H 60 OH 4-OH-Ph- H 61 OH PhCH2- K 62 OH PhCH2- H 63 OH (CH3)2Ctt· H Me〇-^^-C=C JTgjL- 64 OH (CH3)2CH， H 65 NHOH (CH3)2CH· H Me-^^C=cAsJ— 66 OH PhCH2- H Cl—^^-CrcAgJl— 67 OH PhCH2- H Me〇-^^CEcAsJL- 68 OH θά-(〇Η,-； H 69 OH H Me〇-^^-CiC^sJ— 70 NHOH 〇ά___ H Me--^^-C=cJlsi— 71 NHOH (ch3)2ch· H MeS-^^-CicAgjL- 72 NHOH 〇ci,〇H,- H ci~C3"cec^s^— 73 OH H ci~C3~cec"^s^— -18- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _批衣------ 訂 本紙張尺度述州屮:榡·中（（，NS ) Λ4規格（210X 297公釐） 593249 _____B7 五、發明説明（π ) 經浼部中*標準局貨工消论合作社印4')水 化合物 NO. Y Ri R2 R15 74 ,〇H (CH3)2CH· H Cl— 75 OH (CH3)2CH· H EtH0^c=cJTl· 76 OH 0^-,ΟΗ,- H Et--^>-C=cJi^jL 77 OH PhCH2· · H MeS-^^C=cJlsJl— 78 OH 〇ώ-(〇Η,- H MeS-^^-C=C-lsJl— 79 OH (CH3)2CH- H MeS-^^C=C^sJL- 80 NHOH 〇ώ-(〇π,- H ci- 81 OH H H02HCH^^-CEcJlsjL 82 OH 〇ώ-«〇Η,- H Me2Nv^Ov^CECJT^ 83 OH ΟΪ,ΟΗ,- H 84 OH (CH3)2CH- H ho^0HChCJ^L 85 OH PhCli2- * .· H HO-^0hCHCJ[pL 86 OH Οώ-,οΗ,- H OhGwcJ5l 87 OH PhCH2- •ti MejgLCiCjgL 88 OH 一 H Me^〇^cEc^C}~ 89 NHOH H MeO^O^C^O- 90 OH Οώ-,οΑ,- H 91 OH 〇i(CH,_ *♦ H 〇2nh^^c-nh^— 92 OH H -19- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝· 訂 本紙張尺度適川中國國家標綷（（、NS ) Λ4規格（210X 297公釐） 593249 A7 B7 五、發明説明（d ) 經7¾-部屮决標準局货1,消伦含作·社印繁 化合物 NP· Y Ri R2 R15 93 OH 1 PhCH2- H 94 OH PhCH2·· H 95 OH PhCH2- H M 办 96 OH (CH3)2CH- H 97 OH (CH3)2CH- H 98 OH (ch3)2ch- H 99 OH (ch3)2ch- • H -WTO· 100 OH (ch3)2ch- H Et:NO^O~ 101 OH (ch3)2ch- H Xxy 102 OH (CH3)5CH- H 103 OH (ch3)2ch· •H ^<y^}-Qr 104 OH (ch3)2ch· H 105 OH PhCH2- H 106 OH (CH3)2CH· · H 分 107 OH (ch3)2ch- H 108 OH PhCH2- H 109 OH H 分 110 OH PhCH2- H —20- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝
、1T 本纸張尺度讳川中國國家標磾（（、他）八4叹拍（210/297公釐） % 593249 Μ Β7 五、發明説明（θ ) 化合物 NO.1 Y Ri •R2 R15 Ill ?Η 〇ά__— H 112 OH (CH3)2CH- H 113 OH (ch3)2chch2· H 114 OH CH3- ' H 115 OH PhCH2- H 116 OH H H 117 OH CH3- H 118 OH (ch3)2ch· H 分 119 OH (ch3)2ch· H 120 OH (ch3)2ch·.. H 121 OH (CH3)2CH- H n-BuH0)-WN. (豸先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) -裝
、1T -21- 本纸張尺及述川中國丨S；家椋彳（（:NS ) Λ4規格（2丨0X29*7公漦） 593249 A7 B7 五、發明説明（ V)丨物 XI合 (X水 式其 劑體 治性 防活 害學 障光 球其 、 -^ ， 腎物 種合 一 化 下或 如， 為鹽 分許 成容 效藥 有製 含其 内或 02 S I 5 inn 1R人
Yο C 下 .如 合 組 之 基 代 取 各 中 式 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 、11 本纸張尺度道】州中國囤家標潭（rNS ) Λ4規格（210X 297公漦） 593249 A7 B7 五、發明説明（Η ) 表2
化合物 1 No. Y R1 R2 R15 1 NHOH (CH3)2CH· H 〇-分 2 NHOH (ch3)2ch- Me 3 OH 〇ά-(〇Η, H 4 NHOH H Qr^<]r 5 OH (CH3)2CH· H QOO- 6 OH PhCH*2- H 7 OH (CH3)2CH- H Me0H〇J[^L 31 OH (ch3)2ch- H 32 OH PhCH2- H 33 . NHOH PhCH2- H 34 OH PhCHi- H 35 OH H Me〇-〇^:^〇- 36 OH 0^_- H 37 OH 〇ώ-,〇Η,- H -以:办 38 OH (CH3)2CH- H 39 OH (CH3)2CH. H F俄办 63 OH (ch3)2ch- H Me〇-^^-C=C-JlsJ— 64 OH (CH3)2CH- H Me-^y-C=cAs>L -23- 本纸張尺度適川中國1¾笔:標彳.（（、NS ) X4規格·（ 210 X 297公麓） 593249 A7 B7 五、發明説明（》) 經浼部中次標準局揭J.消伦合作社印％ 化合物 1 No. Y R1 · R2 R15 65 1 NH0H (CH3)2CH- Η MeH^^C=c4^5— 66 OH PhCH^- Η ciH^^chc4^J1— 67 OH PhCH2· Η 68 OH Η Me-H^^cncAgJl— 69 OH 〇i_- Η Μβ〇-ζ^-〇ζ〇Λ3ί— 70 NHOH Η 71 NHOH (CH3)2CH. Η MeS〇-CEC-tsJl— 72 NHOH 〇ώ__- Η 88 OH 〇ά__- Η ^Qr^Or 89 NHOH 〇ώ-(〇Η,-. Η 90 . OH 〇ώ.<〇Η,- Η 91 OH 〇ά__- Η 〇2nh〇^』〇- 92 OH 〇ώ-,〇Η,- Η 93 OH PhCH2- Η 94 OH PhCH2· Η MesH〇^J—〇~ -24- 本紙张尺度述川中困®家标彳（（、RS )八4叱招（210Χ；^7公f ) I--------— (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁 593249 A7 B7 五、發明説明（W ) xxxviii) 如xxxv)〜xxxvii)之防治劑，其中腎小球障 j 害為腎小球腎炎。 xxxix) 如xxxv)〜（xxxvii)之防治劑，其中腎小球障害 為糖尿病性腎症。 上述化合物具有餍異之腎小球防治作用，尤宜下列化 合物 化合物 No· 1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10、11、12、13、 15、16、17、18、19、20、21、23、24、26、28、29、 31、32、33、34、35、39、40、41、44、48、51、52、 54、55、56、57、59、61、62、73、81、82、84、86、 91、92、93、94、95、97、98、100、101、102、103、 104、105、106、107、108、109、112、113、114、 115、119、120、1 2 1 〇 更宜、化合物No· 1、2、3、4、5、6、7、9、12、1 3、 15、16、17、18、19、23、29、31、32、33、34、3 5、39、5 1、54、55、，56、57、59、61、62、80、82、8 4、 86、9 1、92、93、94、95、96、97、101、108、11 2、113、115、119. 120、1 2 1 〇 尤宜、化合物 N 〇 ·】、2、4、7、9、1 2、1 5、1 6、 1 7、 經漓部中夾標準局员工消贽合作社印製 (誚先閱讀背fi之注意事項再填寫本頁) 18 s 19 N 2 3 N 3 1 N 3 3 s 3 2 s 3 4 . 3 9、5 4 , 5 6 s 57、61、 (52、80、84、86、91、92、95、97、101、108、1210 本文中，「腎小球障害」乃指由内因性~或外因性要素 引起之腎小球之功能不金形態變化。 本文中「腎小球腎炎」乃指由遣傳性，外因性及自身 -25- 本紙張尺度述用中ΚΚί椋彳（（、NS ) Λ4規格（210X 297公釐） 593249 kl B7 五、發明説明（W ) 免疫異常以腎小球為原發之腎功能障害。此亦包括不隨
I 伴如膜性腎症等炎症反應之腎症。 本文「糖尿病性腎症J乃指糖尿病發症後所認定之 所有之腎功能不全。 本文中，「低烷基」乃指直或分枝iCi-e烷基，如 甲基，乙基，正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二 丁基、第三丁基、正戊基、正己基等，宜C卜4烷基。 本文中，「璟烷基」可為如環丙基、環丁基、環戊基 、環己基、環庚基等。 本文中，「芳基」乃指單環或掘合環芳族烴環，如苯 基，1-萘基，2-萘基等。 本文中，「芳烷基」乃指於前逑「低烷基」取代前逑 「芳基」者，可在可能取代之任何位置鍵結。例如苄基 ，苯乙基（2-苯乙基），苯丙基（如3-苯丙基），萦甲基（如 1-萘甲基，2-#甲基），憩甲基（如9 -憩甲基）等。宜苄基。 本文中，「雜芳基j乃指環内有1個以上任意選自〇, M^‘部+决摞準局萸π消贽告作、社印^. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) S或N之原子之5〜6員芳環，且可與前逑「芳基」，「 朴芳族雜環」或其他「雜芳基」稠合。這些可在可能取 代之任何位置鍵結。例如吡咯基（如1 -咐咯基），吲昤基 (如3 - P3I卩朵基），Pt唑基（如3 -忭唑基），眯唑（如4 -眯唑 基），吡唑基（如1-Pit唑基），苯駢眯唑基（如2-苯駢咪唑 基），U引唑基（如3-»引P朵基），ϋ引阱基（如MB3I阱基），吡 啶基（如4-吼啶基），暗啉基（如5-Pf啉基），異睹啉基（如 3 -異ΒΪ啉基），ϋ丫啶基（如卜卩丫啶基），菲基（如2 -菲基） -26- 本纸張尺及中國囤家標肀（CNS ) Μ規祐（210Χ297公釐） 593249 A7 B7 五、發明説明（>/ ) ,嗒哄基（如3-嗒阱基），嘧啶基（如4-嘧啶基），吡阱基
I (如2-吡畊基），_啉基（如3-哞啉基），呔阱基（如2-呔 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) ! 阱基），1«脞啉基（如2 - Pf唑啉基），異Hf唑啉基（如3 -異 聘唑啉基），苯駢異Ρί唑啉基（如3-苯駢異暗唑啉基）， 呜唑基（如2 -呜唑基），苯駢鸣唑基（如2 -苯駢鸣唑基）， 苯駢鸣二唑基（如4 -苯駢鸣二唑基），異瞎唑基（如3 -異 Ρ畜唑基），苯駢異_唑基（如2 -苯駢異瞎唑基），喀唑基 (如2-瞜唑基），苯駢瞎唑基（如2 -苯駢Hf唑基），呋喃基 (如3-呋喃基），苯駢呋喃基（如3-苯駢呋喃基），喀吩基 (如2-瞎吩基），苯駢盼基（如2-苯駢if吩基），四唑基 等。宜吲昤基，毗唑基，吡啶基等。 本文中，「雜芳烷基」乃指於前述「低烷基」之任意 位置取代前逑「雜芳基」者，可在可能取代之任何位置 鍵結。例如瞎唑甲基（如4 -瞎唑甲基 >，瞎唑乙基（如5 -瞎 唑-2 -乙基），吲卩$甲基（如（吲H朵-3 -基）甲基），眯唑甲 .—.— -----— 基（如4-眯唑甲基），苯駢瞎脞甲基（如2_苯駢瞜唑甲基） ，苯駢毗唑甲基（如1-苯駢吡唑甲基），苯駢三唑甲基（ 如4 -苯駢三唑甲基），苯駢賤啉甲基（如2 -苯駢暗啉甲基） ，苯駢眯唑甲基（如2-苯駢眯路唑甲基），吡啶甲基（如 2 - Pit啶甲基）等，尤宜（ϋ引昤-3-基）甲基。 本文中，「非芳族雜璟基」乃指環内含1個以上任意 選自0, S或Ν之原子之非芳族5〜7員璟或^些2値以上 稠合者，如毗咯啶，哌啶，哌阱，八氫__，四氫呋喃 ，四氫毗喃，嗎啉，宜卩tt咯啶，嗎啉。 -27- 本纸張尺及適川中國國家標肀（CNS ) Λ4規枯（210X29*7公楚） 593249 A7 B7 五、發明説明（一）
本文中「低烷氧基」乃指烷基部分為前述「低烷基J 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 之烷氯基，如甲氣基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基， 正丁氧k，異丁氯基，第二丁氣基，第三丁氧基等，宜 Cl-4院氧基。 「鹵素」乃指氟，氛，溴及碘，宜氟，氯及溴。 「低烷硫基」乃指烷基部分為前迷「低烷基」之烷硫 基，如甲硫基，乙硫基等。 「低烷氧羰基」乃指烷氣基部分為前述「低烷氣基」 之低烷氯羰基，如甲氣羰基，乙氧羰基，正戊氣羰基等。 「低鹵烷基」乃指以前逑「鹵素」1〜5取代之前述「 低烷基」，如三氛甲基，三氨乙基，三氟甲基，三氟乙 基等。 「芳氧基」乃指芳基部分為前述「芳基」之「芳氣基」 ，如苯氧基等。 「低烯基j乃指C2-6直或分枝烯基，如乙烯基，烯 丙基，丙烯基，丁烯基等。 「低炔基j乃指C2-8直或分枝炔基，如乙炔基，1-丙炔基，炔丙基，1-己炔基等。 「醛基」乃指於羰基鍵結前述「低烷基」或「環烷基」 之烷醯基，或於羰基鍵結前述「芳基」之芳醯基。例如 乙醯基，正丙醯基，異丙醯基，正丁醯基，第三丁醯基 ，環丙醯基，環丁醯基，環戊醯基，環己^基，¥醯基 等，宜乙醯基，¥醯基等。 -2 8 - 本紙张尺度適；彳1中® 1¾家標彳（rNS )刎規格（210X297公釐） 593249 A7 B7 五、發明説明（π ) 「烷醯基」乃指於羰基鍵結前逑「低烷基」或「環烷 基j之烷醯基，如乙醯基，正丙醯基，異丙醯基，正丁 醱基，第三丁醯基，環丙醯基，璟丁醯基，璟戊醯基， 環己醯基，宜乙醯基等。 「醯氧基」乃指於0鍵結前述「醯基」之醯氧基。如 乙醯氣基，正丙醯氣基，異丙醯氣基，正丁醯氧基，第 三丁醯氣基，環丙醯氣基，璟丁醯氣基，璟戊醯氧基， 璟己醯氣基，苄醯氣基，α-萘甲酴氣基，>3-萘甲醯氣 基等。 「可有取代之胺基」乃指由前述「低烷基」，「芳烷 基」，或「雜芳烷基」來1或2以上取代之胺基或非取 代胺基。如胺基，甲胺基，二甲胺基，乙基甲胺基，二 乙胺基，τ胺基等。 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R 1及R. 2之「可有取代之烷基」中取代基可為羥基， 烷氣基（如甲氧基，乙氣基），氫硫基，烷硫基（如甲硫 基），環烷基（如璟丙基，璟丁基，璟戊基，環己基）， 腐素（如氟，氯，溴，碘），羧基，低烷氣羰基（如甲氧 羰基，乙氣羰基），硝基，氡基，低鹵烷基（如三氟甲基） ，可有取代之胺基（如甲胺基，二甲胺基，胺甲醯胺基） ，可有取代之胺甲醯基（如苯胺甲醯基），胍基，苯基， -29-本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4規格（210 X 297公釐） 593249 A7 B7 五、發明説明（J ) τ氣基等。這些皆可在可能位置取代1個以上。
I R1及R2之「可有取代之烷基」為甲基，乙基，正丙 一·-— __ - 基，異k基，異丁基，滅胺甲醒乙基Λ甲、赖乙基等\ "一./ - …----------- R 5 , R 6 , R12及R13之「可有取代之烷基」中取代基 可為可被保護之(羥基，甲磺醯氣基，對甲苯磺醯 氧基），烷氧基（如甲氣基，乙氧基，正丙氣基，正丁氣 基），（i氮ΐ)，氫硫基，烷硫基（如甲硫基），環烷基（如 環丙基，璟丁基，環戊基，璟己基），鹵素（如氟，氯， 溴，碘），羧基，低烷氣羰基（如甲氧羰基，乙氣羰基）， 硝基，氡基，低鹵烷基（如三氟甲基），可有取代之胺基 (如甲胺基，二甲胺基，（被/甲醯ΐ基），胍基，苯基，苄 L..................一〆 氣基等。這些可在所有可能之位置取代1個以上。適宜 之取代基為可被保護羥基，蠱氮基，鹵素，可有取代 之胺基。 R 5 , R 6 , RU及R13之「可有取代之烷基」為甲基， 乙基，正丙基，異丙基，正丁基，羥甲基，2-羥乙基， 2-乙基簦氮基，三氟甲基等。 R 8 , R θ , 及R13之「可有取代之烷基」中取代基 可為可被保護羥基（羥基，甲磺醯氣基，對甲苯磺醯氣 基），烷氣基（如甲氣基，乙氣基），®氮基，氫硫基， 烷硫基（如甲硫基），環烷基（如環丙基，環丁基，環戊 基，環己基），阑素（如氟，氯，溴，碘））羧基，低烷 氣羰基（如甲氧羰基，乙氣羰基），硝基，氣基，低鹵烷 基（如三氟甲基），可被取代胺基（如甲胺基，二甲胺基， -30- 本紙ifc尺度遶川屮國囹家標彳（（、NS ) Λ4規格（210X29*7公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 • 、1Τ 593249 A7 B7 五、發明説明（ 代 } 取 基置 胺位 醯之 甲丨能 ， 胺可基 基 苯 基 胍 等 基 氧 ί下 些！ 這 上 以 個 為 基 代 取 之 宜 適
Ji被 可 J 可 有 所 在 羥 護 保 甲 基 胺 /V 基 胺 為 〇 可 基基 胺代 護取 保中 被 J 可基 , 氧 素烷 0 之 ,代 基取 —0 有 β可 經滴部中次標準局消贽合作社印^ 胺基，二甲胺基，乙胺基，乙基甲胺基，二乙胺基）等 。宜為可有取代之胺基。 「可有取代之烷氣基」可為甲氧基，乙氣基，正丙氧 基，正丁氧基，3 -二甲胺丙氧基等。 本文中，「可有取代之芳基」，「可有取代之芳烷基」 ，「可有取代之雜芳基」，及「可有取代之雜芳烷基」 中芳環上之取代基可為如羥基，低烷氣基（如甲氣基，乙 氧基），氫硫基，低烷硫基（如甲硫基），環烷基（如環丙 基，環丁基，璟戊基），_素（如氟，氨，溴，碘），羧 基，低烷氧羰基（如甲氣羰基，乙氧羰基），硝基，氡基 ，低鹵烷基（如三氟甲基），芳氧基（如苯氣基），可有取 代之胺基（如甲胺基，二甲胺基，二乙胺基，亞苄胺基） ，胍基，低烷基（如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正 丁基，異丁基，第二丁基，第三丁基，正戊基，異戊基 ，新戊基，第三戊基），低烯基（如乙烯基，丙烯基）， 炔基（如乙炔基，苯乙炔基），低烷醯基（如甲醯基，乙 醯基，丙醯基），醯氯基（如乙醯氣基），醯胺基，低烷 磺醯基（如甲磺醯基），苯基，苄基，曼釦基（如苯僂氮 基），可有取代之雜芳基（如3-吡啶基），可有取代之脲 基（如脲基，苯脲基）等。這些可在所有可能位置取代1 -3 1 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度iiM]屮國標彳（（’NS ) Λ4規格（210X 297公釐） 593249 ¾¾•部屮失標準局炅_τ消合竹社印％ A7 B7 五、發明説明（Ρ ) 個以上。
I 「可有取代之非芳族雜環基」中取代基可為低烷基（ 如甲基i乙基，正丙基，異丙基）等。 「可有取代之非芳族雑環基」可為1-吡咯啶基，嗎咐 基，哌阱基，哌啶基，鸣睡啶基等。 圖式之簡單説明 第1圖乃示由E- 30抗體引起之尿中蛋白排泄量之經時 推移。 第2圖乃示藥物無處理群及檢體投與群之從實驗開始 起5日後每1腎小球之PCN A陽性細胞數。 第3圖乃示藥物無處理群及檢體投與群之從實驗開始 起5日後之血中尿素N濃度。 第4圖乃示藥物無處理群及檢體投與群之從實驗開始 起5日後之血中肌酸濃度。 第5圖乃為檢討對培養環間膜細胞增殖之影繼，將 3 H -胸苜之吸取率以變化檢體濃度來經時地表示。 實施發明之最佳形態 本發明之腎小球障害防治劑之作用撿討如下。 (實驗動物） 採用5〜8週齡之S】c - W i s t a r糸老鼠。 (腎炎引起抗體之作成） 以老鼠腎小球為抗原作成小白鼠單株抗'^體。其中能引 起腎炎之抗體篩選如下。 為使抗體引起腎炎，抗原須在細胞表面。於是先將所 -32- 本纸张尺及述)11中國國家樣彳（（7^)八4说格（2丨0\ 297公漦） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝 訂 593249 經濟部中决標準局貨.T消贽告作壮印父 A7 B7五、發明説明（〜） 得之單株抗體靜脈注射在老鼠，以免疫組織化學調査是 I 否聚集在腎小球。 I 又就^合在腎小球之克隆調査其抗原之局在及分子量 ，並以單次投與調查1週之尿中蛋白排泄量，以確定蛋 白尿之有無。 所得者為E - 3 0 (日本腎臟學會誌，3 6卷，1 9 9 4年，p 1 0 6 ) 。F. - 3 0已知依免疫組織化學認識環間膜細胞表面，又知 單次投與隨補體引起環間膜細胞障害，其經過如下。 對老鼠靜脈注射E - 3 0 ,則立即在腎小體環間膜細胞表 面結合抗體，次在3 0分以内補體被活性化。繼而引起環 間膜細胞之變性及壞死，終於腎小球基底膜從環間膜領 域解離。此現象乃稱璟間膜融解。在此時期可看到血小 板之集積，多核白血球及巨噬細胞等炎症滲出細胞。環 間膜融解在抗體投與後1〜3日後變顯著，常見到環間膜 領域膨大之狀態。從第3〜5日起開始以環間膜為中心 之細胞増生，一週時呈明顯之環間膜増殖像。與璟間膜 細胞之分裂及增生一起看到不規則之毛細血管之再生， 腎小球毛細血管之再構築起進展。經時増加之璟間膜細 胞及基質被整理，約1個月大部分恢復近原來腎小球之 形態。 如此單株抗體引起腎炎模式以單次投與呈現安定之發 症，故可用以把握作為活體反應之腎小球~病變之基本動 態。 又在亞洲，IgA腎炎佔腎小球腎炎之半數。IgA腎炎以 -3 3- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝· 本纸张尺AiiM]中國S家標碑（（、NS ) Λ4規格（210X 297公釐） 593249 A7 __B7 __ 五、發明説明（P ) — —" 在腎小球環間膜沈積I g A為特擻，傺以環間膜細胞本身 I 、、 為檫的之免疫反應所産生之增殖性腎炎。故用單株抗體
I 引起腎k模式，有肋於IgA腎症之解明。 又作爲慢性腎炎模式，就倂用E-3 0及普拉黴素胺基核:g： (Puromycin aminonucleoside)來引起之慢性腎炎模式（日本腎臟學會 誌，39卷，1997，p-220)，及於摘除單腎之老鼠投與 卜30來引起之慢性腎炎:模式（日本腎藏學會誌，39卷， 1 9 9 7 , p - 3 G G )進行評價，可評價能否預防或抑制腎小球 硬化之進展。同樣實驗可依1)E-3G代之以Thy-Ι單株抗 體或抗胸腺抗體之方法，2)用遣傳性腎病老鼠及小白鼠 之方法，3)用小白鼠及老鼠自然發症糖尿病模式之方法 ，4)用小白鼠或老鼠投與鏈脲菌素或尿囊素引起之糖尿病 模式動物之方法來施行。 (分析法） 於5〜8週齡老鼠靜脈注射E - 3 0抗體2 0 -〜5 0 0 # g，宜 50〜200# g來引起腎炎。將撿體化合物懸浮在3〜10%, 宜4〜6%阿拉伯_溶液，在E-30投與之1〜5小時前，宜 1·5〜3小時前，口服〇·ι〜500ffig,宜1〜200mg。以後每 曰1〜3次連績投與同量檢體化合物。檢體化合物之評價 乃以蛋白尿呈峰之第2日之尿中蛋白排泄量為指標來施 行。 對依此方法呈現活性之化合物，就5〜〗日期間尿中蛋 白排泄量，體重變化，解剖時之腎小球之形態，璟間膜 細胞增殖抑制率，腎功能予以解析。 -34- 本紙張尺度適力]中國囤家標卑（〇^)六4規格（210父297公梦_〉 I_____；____ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中次標绛局—工消货告作社印¾ 593249 A7 B7 五、發明説明（W ) 尿中蛋白排泄量乃用不銹鋼籠採24小時尿來定量尿中
I 蛋白。又就實驗終了時之血液測定尿素氮（BUN)及肌酸 作為腎^能之指標。至於尿細管之指標，測定尿中N-乙 醯基-/S 萄糖胺酶（NAG )之排泄量。又對抗體投與後之 細胞增殖之影響則算定增殖細胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen :PCNA〉陽性細胞數來檢射。至於 形態變化，以光學及電子顯徹鏡來觀察。 本發明之腎小球障害防治劑化合物（I)可依W0 9 7 / 2 7 1 7 4之方法合成。 「本發明化合物」一詞也包括製藥容許鹽或其水合物 。與如鹼金屬（鋰，鈉，鉀等），鹼土金屬（鎂，鈣等）， 銨，有機鹼及胺基酸之鹽，或與無機酸（鹽酸，氫溴酸 ，磷酸，硫酸等），及有機酸（乙酸，檸檬酸，馬來酸， 富馬酸，苯磺酸，對甲苯磺酸等）之鹽。這些鹽可依常 法形成。. 本發明化合物以防治上述疾病為目的投與人時，可以 散劑，顆粒，錠劑，膠囊，九劑，液劑等口服，或以注 射劑，栓劑，經皮吸收劑，吸入劑等來非口服。又可於 本化合物有效量混合適合其劑型之賦形劑，粘合劑，潤 濕劑，崩散劑，滑澤劑等翳藥用添加劑來作成翳藥製劑 。若為注射劑時，與適當之載體一起滅閡處理作成製劑。 投與景乃視疾病之狀態，投與途徑，患嗜之年齡或體 重而異，成人口服時，一般為〇·1〜1〇〇，宜1〜20ing/kg /日。 -3 5- 本紙張尺戾適用中國15家標卑（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (#先閱讀背面之注意事 項再填. :寫本頁 經滴部中央標準局兵工消贽合作社印¾ 593249 A7 B7五、發明説明（从） 次舉實施例及試驗例來詳述本發明，但不限於此 I 實施例中用下列簡稱： M e : ^ 基 t Bu :第三丁基 DMSO :二甲亞 SJS P-TsOH :對甲苯磺酸 (化合物之調製） 實施例1 HC1 Η2ΝΓ 、COOlBu 第1製程 八 co〇lBu
XXVI
XXV
第3製程
八 CNHOH 經滅部屮次標準局货J.消贽含竹·社印$ 1 第1製程 將D -戊胺酸第三丁酯鹽酸鹽（XXV)4.72克（22.5mmol) 溶在二氯甲烷1 0 0 m 1，在冰冷下先後加N -甲基嗎啉6 . 1 9 m 1 (2·5Χ 22.5mwol)及 4 -苯氯苯磺醮氛 6·37 克（1.05 〜22.5 m m ο 1 )。在室溫攪拌5小時後，以乙酸乙酯稀釋。有機 層依序以1 N鹽酸，飽和磺酸氫鈉水洗淨，以芒硝乾燥， -36- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度述用中國陧家標彳（（、阳）八4規格（210/ 297公釐） 593249 A 7 B7 五、發明説明（β ) 減壓濃縮，在矽膠柱層析（氯仿/甲醇= 50/1),從乙 j (旖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 酸乙酯/己烷再結晶，得融點1 3 9 - 1 4 0 °C之目的物（XXVI) 8.13克{産率89.1%)。 IR(KBr, 1/ max cm」）3302, 1731, 1698, 1584, 1489, 1439, 1369, 1342, 1299, 1253, 1161，1136, 1094, 835 NMR(CDC13, (5 ppm):0.85(d, J=6.9Hz，3H), 1.00(d，J=6.9Hz，3H)，1.28(s， 9H)，2.05(m，lH)，3.62(dd，J=4.2,9.6Hz,lH)，5.08(d,J=9.6Hz，lH)，6.97· 7.05(m,2H)，7.18-7.28(m.4H)，7.40(m,lH),7.75-7.81(m，2H) [ct】d-44.4±0.8(c=1.008 CHCb 24?.C) 第2製程 化合物（XXVI)3.23克（9.41mmol)溶在二氮甲烷36ml， 加三氟乙酸36ιη1(50Χ9·41ιηιηο1),在室溫攪拌3小時。 在室溫攪拌5小時後，減壓蒸除溶劑，從乙醚/己烷結 晶，得融點 1 3 7 - 1 3 8 °C之目的物（X X V I I ) 2 · 6 2克（産率 9 G · 9 % ) 0 IR(KBr, v max cm·1) 3154, 1728, 1688, 1583, 1488, 1251 NMR(CDCl3, 6 ppm):0.89(d, J=7.0Hz,3H),0.98(d,J=6.8H2r3H),2.12(m, lH),3.80(dd,J=4.6,9.6Hz，lH)，5.17(d，J=9.6Hz，lH)，6.95-7.08(m，4H).7.13· 7.45(m.3H)r7.7〇.7.85(m,2H) [ct ]d-3.7±0.4(c=1.006 DMSO 24eC) 第3製程 化合物（XXVII)0.3 克（0·854ιηηιο1)溶在土 氛甲烷 ΙΟπιΙ， 在冰冷下先後加草醯氣0·37ηι1(5Χ0·854ΐΒΐηο1),二甲基 甲醯1滴，在室溫攪拌1小時後，減壓濃縮，溶在四氫 -37- 本紙张尺度（（’NS ) Λ4規格（210X 297公楚） j%249 A7 I 五 __I- 經濟部中央標準局负工消轮合作社印鉍 〜______ 發明説明（#) (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 矣喃10ml。另在冰冷下含羥胺鹽酸鹽474Dlg(8X 〇·854ηιιηο1) 及峨酸氫鈉861mg(12X 〇·854ηιιηο1)之四氫呋喃IOidI及水 6 51 1中攪拌5分，而在冰冷下加前述醯氛溶液，在 宰潞欖拌〗小時後，以乙酸乙酯萃取，以飽和磺酸氫鈉 ^洗淨，以芒硝乾燥，減壓濃縮，在矽膠柱層析（氛仿/ 甲_=20/1)，以B烷結晶，得化合物（l) 2 8 8 mg(産率 92·5%)，物理常數如袭3。 實施例2〜6 仿上合成化合物（2)〜（6),結果如表3。 表3
参考例 _No. 化合物 No. [a]D (DMSO) 融點 0?) lR(v cm*i) (KBr) 不對稱 碳之組態 1 1 ·11·2 土 0·7 (25t：, c=0.705) •149· 151 3628,1634,1584,1488,133 6,1253,1157 R 一 2 2 110-111 3323, 1678, 1328, 1150 R 3 3 82,87 3410,3276,1724,1582,148 8,1331,1152 (Nujol) R 4 4 115· 118 3302,1667,1324,1153 (Nujol) R 5 5 241-243 1734, 1719, 1324, 1160 R 6 6 224-226 1750, 1324, 1159 R _ 7 7 174-176 1735, 1503, 1343, 1163 R -3 8 ~ 本紙張尺度4川屮家標磚（rNS )八4规柏（2】〇><297公梦) 593249 A7 B7 五、發明説明（^ ) 實施例 HC1 第1製程
H2N COOMe XXVIII
Br~^SO〇*N COOMe S H XXIX 第1製程 第3·Β MeO j
S，S01
C〇〇H (許先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 第1製程 化合物（X x v I I I ) 7 5 5 ill g u · 5 m ΪΠ ο ])溶在二氛甲烷 1 2 m 1， 在冰冷下加N -甲基嗎啉1.49ml(3X 4·5βιιβο1)及5 -溴瞎吩 -2 -磺醯氯1.24克（1.Q5X 4.5mmol),在室溫攪拌I5小時 後，依序以2 N鹽酸，5 %碩酸氫鈉水及水洗淨，以芒硝 乾燥，減壓濃縮，在矽膠柱層析（乙酸乙酯/正己烷= 1 / 3 )，以正己烷洗淨，得融點]0 9 - 1 1 0 °C之目的物 (XXIX) 1 · 32克（産率 82% )。 [a】D-34.5±0.7(c=1.012 CHCb 25*C) IR(CHCh, v max cm.ι)1737,1356,1164,1138· NMR(CDCl3,d ppm): 0.89(dfJ=6.8Hzf3H), 1.00(d,J=6.8Hz,3H), 2.00 (m.lH), 3.60(s,3H), 3.83(dd,J=5.2,10.0Hz,lH)，5.20(d,J=10.0Hz,lH), 7.04(d, J=4.lHz,lH),7.32(d, J=4.lHz, lH). 本紙张尺度述州中國囚家摞彳（〇^)八4規枋（210>< 297公釐） 593249 A7 B7 五、發明説明（W ) ~ 第2製程
J 化合物（XXIX)500rog(1.4mmol)溶在四氫呋喃12ml,加 粉末碳h鉀387mg(2xl.4fflinol), 4 -甲氣苯基硼酸319mg (]·5χ]·4ιηηιο1),肆三苯膦把 81mg(0.05xl.4mmol), 在氬大氣7 5 °C攪拌4 8小時後，以乙酸乙酯稀釋，依序以 1N鹽酸，5%磺酸氫鈉水及水洗淨，以芒硝乾燥，減壓 濃縮，在矽膠柱層析（正己烷/乙酸乙酯=3/1),以正 己烷結晶，得融點1 2 2 - 1 2 3 Ό之目的物（X X X ) 4 4 7 ra g (産 率 8 3 % ) ◊ 元素分析Cl7H2lN〇5S2 計算値 C;53.25 H;5.52 N;3.65 S;16.72 實験値 C;53.26 H;5.50 N;3.69 S;16.63 [a]D-21.7±0.6(c=1.000 DMSO 25eC) IR(KBr, 1/ max cm-i)1735,1605,15.05,1350,1167,1136. NMR(CDC13,(5 ppm):0.90(d,J=7.0Hz,3H),1.00(d,J=6.6Hz,3H), 2.10(m, lH)，3.54(s，3H),3.85(s,3H),3.87(dd，J=5.0，10.2Hz,lH),5.20(d，J=10.2Hz,lH)，6.94 (d，J=9.0Hz,2H),7.52(d，J=9.0Hz，2H),7.11(d,J=4.0Hz，lH)，7.49(d,J=4.0Hz,lH) 第3製程 M滅部中央標绛局匁工消处合竹社印¾ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} (XXX)390fflg(1.01inin〇l)溶在四氫呋喃8ml及甲醇8ml之 混液，加1 N N a 0 Η 5 · 1 m 1 ,攪拌加熱6 0 Ό 6小時後，減 壓蒸除有機溶劑，以乙酸乙酯稀釋，以檸檬酸水溶液來 酸化，以乙酸乙酯窣取，以食鹽水洗淨，〗以芒硝乾燥， 減壓濃縮，得373mg(産率1GG%)之化合物（7)。物理常 數如表4。 實施例8〜3 0 仿上合成化合物（8)〜（30)，結果如表4。 ___________________4-6----— 本紙张尺度ϋΜ]中國國家標跨(（，NS ) 見格（2】〇X297公楚） 593249 A7 B7 五、發明説明（巧） 表4
参考例丨 No. 化合物 No. [a]D (DMSO) 融點CC) IR (v cm*1) (KBr) 不對稱 5炭之組態 8 〇1 〇 +23·6 土 0.6 (24*C, c=1.000) 226-230 3415,1735,1341,1159 R 9 9 182-187 3260,1670,1635,1430,133β, 1158 R 10 10 •40.5 土 1.6(22*C,c =0.504 MeOH) 157.5- 158.5 343 l(br),3280,1690,1606, 1352,1168 R 11 11 -38.5 土 1.6(22^,0 =0.502 MeOH) 140· 141.5 3423(br),3330,1728,1686, 1349,1167 R 12 12 -42·2±1·6 (23t：, c=0.505) 198-202 3422,3301,1749,1362,1152 R 13 13 -65.2 士 2·1 (23t：, c=0.505) 194-198 3433,3325,1748,1366,1157 R 14 14 +22.6 土 1.2 (27X：，c=0.504) 3390,3303,1746,1609,1322, 1156 R 15 15 •24.1 土 1.3 (24^,(:=0.507) 156-158 3433,3330,1736,1699,1346,1162 R 16 16 •18.2 士 1.2 (2fC，c=0.506) 182-184 3297,1701,1606,1346,1162 R 17 17 168-170 3277,1719,1606,1346,1159 R 18 18 -1.2 土 0.9 (26*C, c=0.504) 128-131 3433,3277,1715,1606,1341,1158 R 19 19 -2.0 土 0.9 (26X：, c=0.505) 222-224 3310,1752,1609,1319,1159 R 20 20 216-219 3269,1710,1608,1323,1150 R 21 21 180-186 3345,3306,1710,1607,1354,1154 R 22 22 •2.0 土 0.9 (26^, c=0.505) 219-221 3310,1752,1609,1319,1159 R 23 23 270-272 3280,1723,1607,1436,1335,1157 R 24 24 +3.0 士 0.9 (27X：, c=0.501) 148-151 3493,3240,1714,1329,1162 R 25 25 -18·4 土 1.2 (27X：，c=0.501)'· ι 220-223 3288,1716,1607,1432,1320,1157 R 26 26 -13.4 土 1.1 (27X：, c=0.507) 207-212 3431,3279,1709,1607,1343,1163 R 27 27 ·22·2土 1 2 (27X：, c=0.500) 199-200 3463,3270,1736,1608,1319,1156 R 28 28 210-212 3333,3276,1747,1610,1316,1151 R 29 20 214-217 3426,3357,1714,1608,1330, 1152 R 30 30 +15.6 士 1.1 (26X：, c=0.508) >230 decomp. 3417,3296, 1744, 1322, 1155 R ----------------IT---^----A (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) __________-41- 本紙張尺度诚州中國®家標埤（（;NS ) Λ4規梏（210X297公釐） 593249 Α7 Β7 五、發明説明（4。 實施例 HC1 Η2ΝΓ ^COO!Bu 第1製程
S02-N COOlBu 2 Η XXXI 第2製程
OHC -^~y-S〇2-^|Ac〇〇tBu 第3褽程
XXXII 第4製程 (許先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
MeS -ο-ζ
SO〇-N^COOlBu 第5製程 Η
XXXIV
經滴部t决標準局负Η消货合作社印鉍 化合物（XXV)20.94克（99.8mrool)溶在二氛甲烷200ml ，在冰冷下先後加N -甲基嗎啉2 2 m 1 ( 2 X 9 9 · 8 m m ο 1 )及對 苯乙烯磺醯氛2 G . 2 7克（9 9 · 8 in m ο 1 )，在室溫攪拌1 5小時 後，依序以2 N -鹽酸，5 %碳酸氫鈉水及水、以芒硝乾燥 ，減壓濃縮，在矽膠柱層析（乙酸乙酯/正己烷/氛仿 =1 / 3 / 1 )，以正己烷洗淨，得融點1 1 8 - 1 2 0°C之目的 -42- 本纸浓尺度询用中國®家標彳（（、NS )Λ4規格（210X297公漦) 593249 A7 B7____ 五、發明説明（々） 物（XXXI ) 28 · 93g (産率 85% )。
J IR(KBr，V max cni])3419,3283，m6,1348，1168· NMR(CDCb,(5 ppm)..0.85(d,J=6.9H>,3H),1.00(d,J=6.6Hz，3H),1.21(s， 9H),2.04(m，lH),3.62(dd，J=9.8,4.5Hz,lH),5.09(cl,J=9.8Hz,lH),5.41(dd，J=0.5，10 • 9Hz，lH)，5.84(dd,J=0.5,17.6Hz,lH)，6.72(dd,J=10.9，17.6H2,lH)，7.49(d.J=8.4Hz ，2H),7.79(d,J=8.4Hz,2H). 第2製程 化合物（ΧΧΧΙ)5·09克（15wmol)溶在二氮甲烷300ml， 在- 78eC通入臭氧15分後，加甲基硫22ml(2〇xl5mmol) ，以80分昇至室溫，減壓濃縮，得6.03克醛體（XXXII)。 IR(CHCb, v max cm*i)3322,1710,1351,1170. NMR(CDC13,(5 ppm):0.85(d,J=6.9Hz,3H)i1.00(d,J=6.9Hz>3H),1.22(s, 9H)，2.07(m，lH)，3.69(dd,J=4.5,9.9Hz,lH),8.01(s，4H),10.08(s,lH)· 第3製程 化合物（ΧΧΧΙΙ)6·02克（15mrool)溶在乙醇60ml及四氫 呋喃1 5 m ]之混液，加苯磺醯胼2 · 7 2克（1 · 〇 5 X 1 5 m m ο 1 )， 在室溫攪拌2小時後，減壓濃縮，在矽膠柱層析（氣仿 /乙酸乙酯=1/4),從乙酸乙酯再結晶，得融點163 -]G 4 °C之目的物（X X X I I I ) 4 · 4 4m g (從第2製程産率6 0 % )。
Mr^i部中次標净局員工消贽合作社印^ (#先間讀背*之注意事項再填寫本頁) 元素分析C22H29N3O6S2 計算値 C;53.32 N;8.48 S;12.94 實験値 C;53.15 Η;5·87 Ν;8·32 S;12.82 、 [α Id-11.6 ± 1 ·0(〇=0·509 DMSO ·23·5eC) -4 3- 本紙张尺及迸州中ΚΗ3家標肀（rNS ) Λ4現枯（21 ΟΧ 297公釐） 593249 A7 _B7____ 五、發明说明（4> ) IR(KBr,v max cm“）3430,3274,1711,1364,1343,1172. NMR(CDCl3,d ppm):0.84(dfJ=6.9Hzt3H)f0.99(dfJ=6.6Hzf3H)t1.19(s,9H), 2.00(m,lH),3.63(dd,J=4.5,9.9H2,lH),5.16(d,J=9.9H2,lH),7.50- 7.68(m,5H),7.73(s>lH),7.78-?.84(m,2H),7.96-8.02(m,2H),8.16(brs,lH). 第4製程 將4_甲氫硫基苯胺0.14ml(l.lix lmrool)溶在50%乙 醇水，加濃鹽酸0.3ml，在内溫〇〜5。0攪拌，加亞硝酸 鈉78.4mg(l · 14X lromol)之水lml溶液，在同溫攪拌15分 。另將化合物 UXXIII)496mg(lniinol)溶在乾》ft 啶 5ml, 在-25 °C攪拌而以8分鐘添加上述反應液。在— I5 °c〜室 溫攪拌4小時後，倒入水中，以乙酸乙酯萃取，依序以 2N鹽酸，5%硪酸氫鈉水及水洗淨，以芒硝乾燥，減壓濃 縮，在矽膠柱層析（氯仿/乙酸乙酯=1〆9)，得374rog (産率7 4 % )化合物（X X X I V )。 元素分析 C23H29N5〇4S:r0.3H2〇 計算値 C;54.27 H;5.86 N;13.7fiS;12.60 實験値 C;54.25 Η;5.77 Ν;13·87 S;12.52 IR(KBr, v max cm*〇3422,3310,1705, J345,1171. 經浼部中夾標準局負.T-消贽合作社印製 (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NMR(d6-DMSO, δ ppm):0.83(d,J=G.9Hz,3H),0.86(d,J=7.2Hz,3H), 1.19(s，9H),2.00(m,lH),2.59(s,3H),3.54(dd,J=6.3,9.6Hz，lH)，7.56(d，J=8.7Hz，2H) ,8.00(d，J=8.6Hz,2H),8.10(d,J=8.7iiz，2H)，8.33(d，J=9.6Hz，2H)，8.34(d,J=8.7Hz，2 H). 第5製程 '' 化合物（XXXIV)353mg溶在二氛甲烷2.5ml及三氟乙酸 2 · 5 m ]之混液，在室溫攢拌3小時後，減壓濃縮，以乙 -4 4 - >、紙张尺戾述川中家標缚（（、NS ) Λ4规格（210X297公釐） 593249 A7 B7
五、發明説明（W 物物 合 合 化62化 得 ~ 成 2 、 , 丨-3 合 淨 例上 洗—5-0施仿 醚表實 % 8 9 率 産 如 數 常 mn 理 物 ο 6 一 5 表 如 31、 身 結 其 --------•裝--- (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中次標準局貨-T消资合竹社印製
T 本紙张尺度询州屮國®家;iMM rNS)AWiL枱（210X 297公釐） 593249
A B 五、發明説明) 表5
参考洌 No. 化合物 No. [a】D (DMS0) · 融點 〇c) IR (v cm·1) (KBr) 不對稱 碩之組態 31 31 194-195 1720,1343,1166 R 32 32 215-216 3700-2200, 3278, 1634, 1337, 1160 R 33 33 •2.8 土 0.9 (21.5^,0=0.499) 194-195 3700-2200, 3278, 1634, 1337, 1160 R 34 34 188-190 2500-3600, 3445, 3325, 2104, 1727, 1687, 1347, 1168 R 35 35 +17·9±1·1 . (22r,c =0.508) * 195-196 3700-2200(br),3411,3271, 1749, 1719, 1331, 1165 R 36 36 + 16.0 土 0.6 (22t：,c =1.004) 203-205 3394,1757, 1738, 1331，1163 R 37 37 +18.7 土 0·6 (25Χ：, c =1.005) 199-201 3468,1718, 1685, 1334, 1170 R 38 38 -9.9 士 1.0 (24Τ：,〇=0.503) 227-228 3422,3289,1696, 1348, 1171 R 39 39 ·10·7 土 1·0 (24.5Χ：, c=0.504) 208-209 3700-2200(br),3260,1746, 1726, 1715, 1334, 1170 R 40 40 ·22·9 土 1·2 (23t：,c =0.510) 205-207 3413,1700,1314,1157 R 41 41 •1.7 土 0.4 (24*C, c =1.001) 205-207 3286,1730,1343,1165 R 42 42 197-200 3255,1650,1510,1333,1165 R 43 43 •3.9 土 0.4 (24^, c =1.000) 208-210 3452,3351,1715,1347,1167 R 44 44 189-191 3441,3296,1726,1686,1346, 1168 R 45 45 -33.4:.:1.5 (22t：*c =0.5009 MeOH) 188.5· 189.5 3432m3292,1714,1688,1347, 1165 R 46 46 •31.3士 1.4 (22t：,c =0.508 MeOH). 1 175-177 3372,3334,3281,1730,1712， 1348,1173 R 47 47 -9.5 土 0.5 (24X：tc =1.003) 220-222 3446,3350, 1711,1347,1170 R 48 48 -16.1±1.1 (24t：,c =1.000) 217.219 3358,3249,1726,1336,1163 R 49 49 +1.8 土 0.8 、 (24t：,c =0.504) 217-220 3333,1697,1732,1344,1170 S 50 50 217-219 3437,3332,1732,1695,1345, 1169 S 51 51 •9.3 土 1.0 (25X：，c =0.504) 204-206 3289,1696,1348,1175 R --------JT (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁 訂 •46 — 本纸张尺A述川中國Ρϋ家標彳（（，NS ) Μ規祐（210X 297公釐） 593249 A7 ____B7 五、發明説明) 表6 經淖部中夾標準局兑,τ-消忪合作社印纪
参考例1 No· 化合物 No. [α)υ (DMSO) 融點 〇C) IR (v cm.1) (KBr) 不對稱 磺之組態 52 52 •32.9 土 1·5 (25r,c =0.504) 152-154 3298,1739,1337,1163 R 53 53 • 11.3 土 1.0 .· (26ΐ：,ο=0.503) 3289,2231,1749,1345,1167 R 54 54 -9·5 土 1·0 (25t：,c =0.508) 192-193 3329,1728,1370,1172 R 55 55 ·11.5±1·0 (25t：, c =0.500)- 3437,1686,1609,1340,1169 R 56 56 •8.8±1.0 (25t：,c =0.500) 3262,1716,1653,1337,1170 R 57 57 +2.4 土 0.9 (25X：,c =0.501) 198-200 3268,1709,1346,1165 R 58 58 •12/7 土 1.1 (26Χ：,〇=0.503) 3342,1719,1683,1315,1161 R 59 59 163-165 3214,1756,1724,1345,1164 R 60 60 • 105.4 土 2.9 # (27t：,c =0.501) 216-219 3334,3165,1740,1341,1162 R 61 61 ·3·8 土 0·9 (27t：, c =0.506) 184-187 3190,1744,1512,1313,1148 R 62 62 -5.0 土 0.9 (27t：f c =0.503) 204-207 3285,1717,1652,1604,1425, 1342,1169 R (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 47- 本紙張尺度询州中國因家(、NS ) Λ4現格（210X297公浼） 593249 A7 B7 五、發明説明Ut ) 實施;例6 3
HC1又 第1製程 H2N COOMe P XXVIII
Br—^ >-S02-N^C00Me~2 ^ % b H XXXV
Me〇 J-S〇2-N八3製程矿
•S ^ H XXXVI (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
Me〇 -o
J-S02-N^ "cooh b H 經浐部中决榀準而只JT-消费合竹狃印來 63 第1製程 化合物（X X V ) 7 5 5 m g ( 4 · 5 Bi m ο 1 )溶在二氛甲烷1 2 ηι 1，在 冰冷下先後加N -甲基嗎啉1 · 4 9 m 1 ( 3 X 4. . 5 m m ο 1 )及5 -溴瞎 吩-2 -磺酷氯1 · 2 4克（1 · 0 5 X 4 · 5 in ro ο 1 )，在室溫攪拌1 5小 時後，依序以2 N鹽酸，5 %磺酸氫鈉水及水洗淨，以芒 硝乾燥，減壓濃縮，在矽_柱層析（乙酸乙酯/正己烷 -48- 本紙張尺度通州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593249 A7 ____'_B7____ 五、發明説明U7 ) =1 / 3 )，以正己烷洗淨，得融點 1 0 9 - 1 1 0 °C目的物 ί (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) (XX X V ) 1 · 32克（産率 82 % ) 〇 [a】D-34.5±0 7(c=1.0l2 CHCla 25eC) IR(CHC13, v max cra*i) 1737,1356,1164,1138. NMR(CDC13,(5 ppm): 0.89((1,J=6.8Hz,3H), 1.00(d,J=6.8Hz,3H), 2.00 (m.lH), 3.60(s,3H), 3.83(dd,J=5.2,10.0Hz,lH), 5.20(d,J=10.0Hz, 1H), 7.04(d,J=4.1Hz.lH),7.32(d,J=4.lHz,lH). 第2製程 化合物（XXXV)400mg(1.12nimol)溶在二甲基甲醯胺5ral ，加4 -甲氣苯基乙炔222rog(1.5xl.l2fflmol),碘化銅（i) 21mg(0.lxl.l2mmol)，在氛大氣下充分脱氣，次加氛 化雙（三苯瞵）耙（II)39mg(0.05xl.l2mmol)，三乙胺 0 · 4 7 m 1 ( 3 X ] · ] 2 m m 〇 ].),再於氬大氣下充分脱氣。在5 0 °C ，氬大氣下加熱攪拌1夜後，以乙酸乙酯稀釋，依序以 1 N鹽酸，5%碩酸氫鈉水及水洗淨，以芒硝乾燥，減壓 濃縮，在矽膠柱層析（正己烷/乙酸乙酯=2/1),從乙 酸乙酯/正己烷再結晶，得融點 1 3 1 - 1 3 2 °C之目的物 (XXXVI)392mg(産率 86% )〇 經滅部中，吹標绛為萸工消贽含竹社印繁 分析値 ClsH21N〇5Sy〇.2H2〇 計算値：C;55.51 Η;5·25 Ν;3·41 S;15.60 實験値：C;55.80 Η;5·19 Ν;3·38 S;15.36 IR(KBr, v max cm-〇3268,2203,1736,1604,1524,1348,1164. NMR(CDCl3,(5 ppm): 0.90(d,J=6.6Hz,3H), 1.00(d,J=7.0Hz,3H), 2.00(m, 1H), 3.60(s，3H), 3.84(s，3H), 3.86(dd,J=5.(U〇.2H2，lH)，5.21(d,J=10.2 Hz，lH)，6.90(d,J=9.0Hz,2H),7.44(d,J=9.0Hz，2H),7.12(d，J=4.0Hz,lH).7.44(d，J= 4.0Hz,1H)· 本纸张尺度iilXi十國1¾家標彳< (，NS ) Λ4規祐（210X 297公f ) -49- 593249 A7 B7 五、發明説明 第 丨化 8B後 醇時 程物減 製合 1 ， 、酸 甲 d 泛6/樣 ί拌一I 8m«以 喃熱 ， 呋加釋 氫°c稀 四 6 醋 在在乙 溶，酸 \—/ .-1-1 1 m NJ ο 1 —Λ m .Jy In5 (lOH劑 IDgNa溶 7· iyvο N 0 If IT 有 除 蒸 壓 液 混 加 取ί ( 萃物 ~ i . 醋合 4 J 6 乙化 { 酸得 物 乙， 合 以縮89化 ，濃7C~ 成 化壓表64合 酸減如例上 來，數施彷 水燥常實 乾理 硝物 芒 ， 以0) % ， ο 淨10 洗率 水産 鹽g( 食 3 以37 表 如 I 身 結 (¾先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)
*1T 經洎部屮夾標窣局兵工消贽合作社印製 本紙張尺廋述州屮( (、NS ) Λ4規格（210X 297公釐） 593249 A7 __. . B7 五、發明説明（Ο ) 表7
参考例 No. 化合物 No. [α]〇 (DMSO) 融點 〇C) IR (v cm·1) (KBr) 不對稱 5黄之組態 63 63 194-195 1710,1604,1351,1216 R 64 64 •7.6 土 iO (25t：fc =0.503) 157-158 3208, 2208, 1712, 1430, MM, 1350, 1163,1143 R 65 65 . 191-193 3290,3200,1670,1650 (Nujol) R 66 66 •3.5 土 0,4 (22T：,c =1.004) 153-154 3280, 3234, 1723, 1486, 1423, 1345, 1228,. 1150， 1115, 1083, 1014, 830, 811，699 R 67 67 149-150 1695, 1334, 1184 R 68 68 180-182 1729, 1675, 1340, 1168 R 69 69 1605, 1523, 1340, 1151 R 70 70 201-202 3389, 3370, 2207, 1666, 1427, 1329,1161 R 71 71 182-187 3260, 1670, 1635, 1335, 1160 R 72 72 3410, 2919, 2207, 1668, 1593, 1519, 1487, 1457, 1426 R 73 73 +19.8 士 0.6 (23t：,c =1.008) 227-229 % 1736, 1618, 1398, 1168 R 74 74 196-199 9 3408, 3381，3296, 3264, 2218, 1676, 1642, 1605, 1590, 1568, 1556, 1516, 1457, 1425 R v 75 75 -8.4 土 0.5 (22.5X：,c =1.005) 148-149 3329,2209,1703,1351,1167 R 76 76 +21. ±0.6 (22.5t：,c =1.012)· 171-173 3431,2205,1713,1353,1161 R 77 77 -6.6 土 0.5 (2〇X：f c =1.008) 208-209 3335,2202，1733，1351,1163 R 78 78 +2〇j 土 0.6 (23t, c =1.000) 3383,2202,1747,1323,1158 R 79 79 ·15·6 土 0.6 (23t：,c =1.001) 156-157 3260,2206,1709,1351,1162 R 80 80 3410,2207,1668,1593,1338, 1156 R 81 81 +10.3 土 1.0 (26t：, c =0.504) 218-219 3459,3384,2208,1720,1338， 1159 R 82 82 3412,3257,2202,1741,1604, 1338,1156 R 83 83 +19.9 土 0.6 (24t：,c =1.007) 224-226 3406,3254,2^3,1723,1341, 1161 R (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} -51- 本纸張尺度询州中國围家棉彳（（、NS ) Λ4規枋（210X29»f ) 593249
7 B 五、發明説明（π
表8, 参考例 No. 化争物 No. [a]D (DMSO) 融點 CO IR (v cm*1) (KBr) 不對稱’ 碩之組態 84 84 •8.9 士 0·5 (24Χ：, c =1.0.00) 204-207 3513,3227,2205,1712,1330, 1162 R 85 85 •4.6 土 0.5 (24X：,c =1.002) 215-217 3491,3263,2207,1720,1354, 1338,1160 R 86 86 + 18.5 土 2·9 (26r-,c =0.205). 214-218 3402,3308,2199,1736,1380, 1344,1162 R 87 87 •12.4土L0 (27'C,c =0.502) 158-160 3336,3166(br)，2193,1735, 1698,1377,1164 R 88 88 +22.7 士 1.3 (25X：, c =0.500) 227-229 3600-2400(br), 1736,1618， 1398,1168 R 89 89 * 196-199 3408,3296,2218,1676,1642, 1376,1355,1164 R 經浼部中决標枣局13CX消抡合作社印^ -52- ^ /δ 〇$> jn xb ·ι： j*· m / \ Τ77ΤΙΓΤΤ7Γ~~ΓΓΓΤΤΓ -1- -小 c J- \、 ,、 ¾
I
593249 A7 B7 五、發明説明（r/ 實施例90 Η
p-TsOH人 第1製程 H2N COOMe —-· XXXVII _ : ^ ◦2N~^~入OOOMe
Λ, I XXXVIII 第2製藉 η2ν S02-N^ XOOMe -製程- Η XXXIX Η (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Br COOMe 苎製程_
XL '1Τ
八C00Me 經漓部中决標準局|工消贽含作社印製 第1製程 化合物（XXXVII)5.0克（12.8mmol)溶在二氯甲烷50rol， 在冰冷下先後加N_甲基嗎啉4·2ιη1(3Χ 12·8ηιιηο1)及對硝 苯磺醯氯3.78克（1.2Xl2.8inmol),攪拌一夜後，依序 2 N -鹽醆，5 %磺酸氫鈉水及水洗淨，以Θ硝乾燥，減壓 濃縮，從丙酮-正己烷再結晶，得融點 1 7 2 - 1 7 4 °C之目 的物（XXXVIII)5.05克（産率 97.8% )。 -53- 本紙張尺度边州中國國家標埤（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 經漓部中次標枣局兵工消合作社印¾ 593249 A7 ______B7__ 五、發明説明（P ) IR(KBr，v max cm]) 3417, 3281, 1745, 1529, 1353, 1168. NMR(d6-DMSO，(5 ppm):2.85(dd,J=9.8.14.6Hz,lH)，3.08(dd，J=4.8.14.4Hz,lH)· 3.56(s,3H),4.02(ra, lH),6.84-7.30(m,5H)，7.53(d,J=8.6Hz，2H)，7.94(d,J=8.6Hz， 2H)，8.83(brs，1H), 10.37(s, 1H).
[a】D+43.5±1.6(c=0.508 DMSO 25eC) 第2製程 化合物（XXXVIII)5.0克溶在甲醇50m]及二甲基甲醯胺 ]〇 m 1之混液，加1 〇 % P d - C 1克，在室溫加氫1小時後 ，濾除觸媒，減懕蒸除溶劑，從氯彷-乙醚再結晶，得 融點]5 8 - 1 fi 0 °C 之目的物（X X X I X ) 3 · 4 3 m g (産率 7 4 · 1 )。 IR(KBr，i/ max cm]) 3468, 3378, 3283, 1737, 1623, 1596, 1335, 1320, 1155. NMR(de-DMSO, δ ppm):2.85(ddt J=6.6,14.2Hz, lH),3.00(dd, J=8.2% 14.2Hz. lH)，3.30(s,3H).3.86(m，lH),5.93(s，2H),6.56(d，J=8.8,2H)，6.90-7.10(m，3H),7.20-7.38(m，2H)· [a]D+10.1±1.0(c=0.503 DMSO 25eC) 第3製程 化合物（XXX IX)500mg(1.3mmol)溶在二氯甲烷 13ml， 在冰冷下加N -甲基嗎啉0 . 2 9 ro 1 ( 2 X 1 . 3 m m ο 1 )及對溴芣醯 氯3 7 1 in g ( 1 · 3 X 1 · 3 m m ο 1 )，在室溫攪拌一夜後，加丁 _ 而依序以2 N鹽酸，5 %碳酸氫鈉水及水洗淨，以芒硝乾 燥，減壓濃縮，從丙酮-正己烷再結晶，俦融點215-2 1 8 °C 之目的物（X U 7 2 0 m g (産率 1 0 0 % )。 •54- ^张尺度&州中國 1¾ 家椋~ ( CNS ) ( 210X297^f ) — --------裝---- (¾先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-ιτ 593249
A B 五、發明説明（η ) IR(KBr, v max cm-i) 3397, 3330,-1787, 1732, 1668, 1348,1337,1157. NMR(de-DMSO,d) ppra):2.90(ddfJ=8.0> 13.4Hz, 1H),3.33(s,3H),3.06(dd,J=7.0, 14.8Hz,lH),3.97(dt,J=8,2,8,2Hz,lH)>6.90-7.10(m,3H)l7.24-7.32(mf2H),7.62(d, J=8.8Hz,2H)，7.78(cU=8.4Hz,2H)，7.86(d,J=8.4Hz，2H),7.93(d，J=8.8Hz,2H)，8.07 (d，J=8.8Hz，lH)，8_39(d,J=8.8Hz，lH)，10.59(s，lH)· [〇：]d-1.9±0.8(c=0.51 DMSO 25eC) .第4製程 化合物（义[)80711^溶在二甲亞6風61«1,加1»^1(〇}!2.91111 ，在室溫攪拌5小時後，加水而以2 N鹽酸酸化。將析出 結晶水洗，得化合物（9 0 ) 7 2 0 m g (産率7 8 · 7 % )，物理常 數如表9。 實施例9 1〜9 4 仿上合成化合物（91)〜（94),結果如表9。 表 9 (讀先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 經滅部中次標準局男工消费含竹社印繁
参考 m N〇. 化合 物No. [« ]d 融點 rc) IR (v cm*i) (KBr) 不對稱 磺之組態 90 90 +3.0±0·9 (25 eC，c =0.501) 215- 218 2800-3640, 3328, 1727, 1668, 1590, 1514，1316, 1154 R 91 91 211- 213 1719, 1629, 1340, 1156 R 92 92 170- 175 1730, 1651, 1603, 1333, 1161 R 93 93 242- 244 2840-3600, 3346, 1752, 1726, 1656，1610，1324, 1160 •R 94 94 •235: 235.5 2550-3600, 3318, 1742, 1667, 1591, 1334, 1161 R -55- 本紙认尺度述川中K囤家標肀(CNS ) AAim ( 210X 297^^7 593249 kl B7 五、發明説明（以） 實施例95〜100 ! 仿¥ 0 9 7 / 2 7 1 7 4及上述方法，合成化合物（9 5 )〜（1 0 0 ) ，結果i□表1 0。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T -56- 本紙張尺度述州巾國1¾¾:標肀（（’NS ) A4現格（210X 297公釐） 593249
A B7 五、發明説明（ΓΓ ) 表1 0
参考 例 No·1 化合 物No· [a ]d 融點 CO IR ( v cm*1) (KBr) 不對稱 硝之組態 95 95 • 29.4± 1.4 . (25 eC，c =0,504) 166- 169 3437,1737,1376,1162 R 96 96 •32.0± 1·4 (25 eC , c =0.503) 178- 179 3280,1702,1351,1165 R 97 97 -9·2± 1.0 (25 eC，c =0.503) 184· ；186 3282,171 1,1354,1164 R 98 98 220· 223 3202,1748,1707,1376,115 6 R 99 99 •9.9± 1·0 (26 °C , c =0.504) 227- 230 3258,1725,1352,1159 R 100 100 ·6·2±0·9 (24 eC , c =0.503) 203· 205 3437,3318,1709,1343,116 2 R
貫施例101F3CH〇^CHO 帛1H f3c-h(^-^=nnhso2-^^ XLI XLII 第2製程
—F3C (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁 衣· ，11 經淖部屮夾標準局爲工消价合竹社印製 ο N = N r~λν'-Ο- 〇 II S-N# "Η 〇 、C02Me η2ν 、C02Me
XLIV
XLIII
-57- 本紙張尺度述州屮國丨^樣彳（（，奶）八4規格（210乂 297公漦） 593249 A7 B7 五、發明説明（Η ) 第1製程 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 苯磺醯胼 1.722克（lOmrool)及化合物（XLl)1.43mg(1.05 X】0 m m L】）溶在乙醇2 0 m 1及四氫呋喃2 m 1之混液，在室溫 攪拌3小時後，加水而以乙酸乙酯萃取，依序以2 N鹽酸 ，飽和磺酸氳鈉水及飽和食鹽水洗淨，以芒硝乾燥，減 壓濃縮，以己烷/乙酸乙酯結晶，得融點 1 4 2 - 1 4 4 °C化 合物（X U I ) 2 · 8 7 3 g (産率 8 7 · 5 % )。 IR(KBr, v max cm]) 3431，3178, 1325, 1169, 1123· iH NMR (CDCb, δ ppm): 7.51-7.72 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.98-8.04 (m, 2H), 8.24 (br s, 1H). 元素分析（CMHUF3N202S) 計算値·· C;51.22, Η;3·38, F;17.36, N;8.53, S;9.77 實験値：C;51.22, H;3.38, F;17.50, N;8.59, S;9.69 第2製程 化合物（X L I I I ) 5 7 2 m g ( 2 in m ο 1 )溶在 5 0 % 乙醇水 2 0 m 1， 加濃鹽酸0.84«11，在内溫0〜5°(：攪拌，加亞硝酸鈉168|^ (1 . 2 x 2 m m ο 1 )與水3 m 1之溶液，在同溫攪拌2 0分。另化 合物（)^11) 6 5711^(2111〇1〇1)溶在吡啶20«11，在-25<>(：攪拌 而加上述反應液，在同溫1小時及室溫一夜之攪拌後， 加水而以乙酸乙酯萃取，依序以2N鹽酸，IN K0H水及飽 和食鹽水洗淨，以芒硝乾燥，減壓濃縮，在矽膠柱層析 (氯仿/甲醇=5 0 / 1 )，從丙酮/己烷再結晶，得融點 1 ft 9 -1 iM °C 化合物（X L I V ) 6 3 7 m g (産率 6 5 · 9 % )。 -58- 本紙张尺度屮國1¾家標彳（)八4規格（210X29*7公犮） 593249 ΑΊ Β7 五、發明説明（Η ) IR(KBr，v max cm·1) 3282, 1735，1350, 1328，1165，1127. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) lH NMR (CDC13, δ ppm): 0.90 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz. 3H), 2.10 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.85 (dd, J = 4.8, 9.9 H^z, 1H), 5.23 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.79- 7.85 (m, 2H)f 8.05-8.10 (m, 2H)f 8.36-8.42 (m, 4H).
[a]D + 3.9 ± 0.9 (c = 0.512, DMSO, 25 °C) 元素分析（C2〇H2〇F3N5〇4S) 計算値：C;49.69, H;4.17: F;11.79, N;14.49, S;6.6:3 實験値：C;49.52, H;4.17, F;.11.73, N;14.50, S;6.66 第3製程 化合物（XUV)637mg(1.32mmol)溶在四氫呋喃8rol及甲 醇8ml之混液，加IN K0H水，在6(TC攪拌一夜後，以2N 鹽酸酸化，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨，以G 硝乾燥，減壓濃縮，以丙酮/己烷再結晶，得融點1 9 8 -2 0 0。0化合物（101)58 5 mg(産率94.4% )。物理常數如表 1 I 〇 實施例1 0 2〜】2 1 仿上合成化合物（102)〜（121)，結果如表11。 經潢部屮次標冷局貞工消贽合竹·社印？^ -59- 4、纸张尺度询川中ΚΡϋ家椋璋（（、NS ) Λ4規格（：M()X297公犮） 593249 A7 B7 五、發明説明（以）表1 1
#%例 No. 化合物 No. [«]d 融點 IR (v cm*1) (KBr) 不對稱 碳之組態 101 1 101 •4.2 土 0.9 (27^, c=0.506) 203-208 3430,3290,1701,1610,134 4,1164 R 102 102 •9.1 士 1·0 (26Χ：, c=0.504) 224-226 3409,3329,1741,1610,159 0,1321,1163 R 103 103 • 17.4 士 LI (27X：, c=0.506) 243-245 3335,1725,1348,1168 R 104 104 •7.7 土 1.0 (25t：, 0=0.504)., 198-200 3270,1746,1326,1160 R 105 105 190-192 3339,3287,1719,1690,135 0,1167 (Nujol) R 106 106 •9.4 土 1.0 (25t：t c=0.500) 204-205 3317,3232,1762,1746,137 9,1161 (Nujol) R 107 107 •1L7 土 1.0 (25^, c=0.505) 186-187 3302,3215,1762,1746,137 8,1161 (Nujol) R 108 108 •2.2 士 0.8 (25t：, c=0.505) 187-189 3184,1739,1322,1146(Nu j〇D R 109 109 +31,9 土 1.4 (25t：, c=0.502) 125-126 3384,3268,1761,1712,133 2,1159 (Nujol) R 110 110 188-190 3182,1739,1322,1146 (Nujol) S 111 111 +33.7 土 1.5 (25^, c=0.504). 113-115 3286,1732,1683,1328,116 2 (Nujol) R 112 112 +7.8 土 LO (25t：, c=0.502) 179-181 3293,1713,1348,1145 (Nujol) S 113 113 •6.8±0.9 (25X：，c=0.504) 153-154 3179,1741,1709,1324,114 6 (Nujol) R 114 114 194-195 3269,1709,1351,1152 (Nujol) R 115 115 191-192 3445,3288,1719,1670,159 5,1450,1350,1163 R 116 116 199-201 3316,2962,1715,1341,115 6 R 117 117 155-157 3272,1709,1350,1152 R 118 118 -7·9±1.0 (26t：, c=0.504) 187-189 3316,1744,1309,1161 R 119 119 -8.0 士 1.0 (26t：, c=0.503) 185-188 3284,1726,1370,1167, R 120 120 •9.1 士 1.0 (26t：，c=0.504) 194-196 3313,1739,1343,1164 R 121 121 -9.6 士 1.0 (2Gt：, c=0.502) 191-193 3263,1746,1329,1159 R -60- (#先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 訂 本纸张尺度边Λ中家標肀（（、NS ) Λ4規格（2丨0·Χ 297公釐） 593249 A7 B7五、發明説明（η ) 試驗例 I 試驗例1 令5 齡Slc-Wistar条雄鼠在室溫25°C,濕度40〜60% ，明暗循環1 2小時之條件下自由攝取固形飼料（C A - 1 , 日本Clea製造）及自來水來預備飼養一週後，個別收容 在不綉鋼製代謝籠至7週龄（體重150〜180克）時供實驗 。將E - 3 0單株杭體（日本腎臟學會誌，3 6卷，1 9 9 4，p 1 0 6 ) 以生理食鹽水稀釋而從尾靜脈投與1 〇 〇 # g / 〇 . 4 m 1 /老鼠。 將化合物（2 )懸浮於5 %阿拉伯膠溶液，在E - 3 Q投與之2 小時前口服1 Q G m g ,以後每日】次連續授與1 0 (1 m g，投與 被驗化合物之即後個別收容在不綉鋼製代謝籠而採集2 4 小時尿。所採集之尿在測定尿量後，在室溫以3 0 0 Q r p m 離心1 0分，以上清供測定尿中蛋白排泄量。尿中蛋白乃 用焦性没食子酸红法（M i c r ο T P - T e s t W a k 〇，和光純藥 製）來測定。實驗開始2日後，將尿中蛋白排泄量對藥 劑無處理群比較來算定抑制率，結果如表1 1。化合物 (1)及化合物（3)〜（121)也同樣實驗，結果如表12。又 將實驗開始日至最後日之蛋白排泄量之推移與藥物無處 理群一起列在第1圖。 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)
、1T 經滴部中次標卑局β Τ,消贽合作社印¥ 本纸张尺度述州中®囤家標肀（（、NS ) Λ4規格（210X 297公f ) 593249 A7 B7 五、發明説明（k ) 表1 2 化合物No. 抑制率(％) 化合物No. 抑制率（％) 1 44.6 63 36.0 2 31.1 64 36.7 3 28.9 65 37.6 4 56.3 66 31.3 5 21.6 67 13.5 6 ' 27.1 69 25.5 7 48.0 70 25.8 8 14.4 71 30.4 9 30:*5 72 21,1 10 2. 73 14 11 12.2 80 21.1 12 33.4 81 9 13 17.8 82 22.8 16 32 84 26.6 24 11.5 86 34 26 10.7 88 25.6 31 40.9 89 36.5 32 56.5 90 31.2 33 ,25.5 91 52.0 s 35 50.7 92 54.3 36 22.1 93 29.3 37 33.6 94 21.5 38 29.4 95 21 39 49.7 · 101 29 40 .10.2 104 27 . 41 16 108 35 44 19 114 2.7 —62 — 本紙讯尺度述用屮國1¾ g•:標彳（（、NS ) ( 210X2yr/^t ) (請先閱讀背而之注意事項再填寫本買) ί 1- - - i · 訂 593249 A7 B7 五、發明説明（Η ) 採定酸 對 腹固碘 以 剖液過 ， 下溶以 m 醉倫予 片 麻卡， 切 妥他後 蠟 比美 Η 石 巴或切 成 基液蠟 作 戊林石。則 在馬成察料 ，福作觀試 ¾)%料鏡之 ίιο試微定 日以之顯固 (5，定學液 日臓固光溶 末腎液以倫 最出林而, 驗摘—馬色他 W ，福染員 在-後以夫經 血 。許 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) P C N A之抗體（抗P C N A小白鼠I g G )予以免疫染色，測定在 細胞周期之S期之PCNA陽性腎小球構成細胞數，結果如 第2圖。 在實驗最末日（5日後），採血而測定血中尿素N濃度 及血漿肌酸濃度。血中尿素N濃度偽用肌酸Test Wako (和光純藥製造）來測定，結果如第3圖。血漿肌酸濃度 則用尿素氮fi - T s t W a k 〇 (和光純藥製造）測定，結果如 第4 _ 〇 試驗例2 將從4週齡W i s t a r糸雄鼠之腎小球調製之環間膜細胞 在9G穴板每穴接種1G00個細胞，在含20%牛眙兒血清之 R Ρ Η I培養基培養2 4小時。在2 0小時，4 4小時後，每穴添 加1 0萬d p m之3 Η -胸甘，4小時後，將細胞洗淨而以 0 · 1 % S 1) S， 0 . 1 m g / m 1脱氯膽酸酯溶解，以液體閃爍計測 定放射活性來測定3 H -胸¥吸入量而算出吸入率，結果 如第5圖。 從第1圖及表】2得知，在檢體投與群顯~著抑制尿中蛋 白排泄最。已知尿中蛋白排泄量乃在腎小球障害時増加 (人也如此），可為腎小球機能衰竭之良好指標。尿中蛋 _6 3_ 本紙张尺度述力]中囚陧家標彳（（、NS ) Λ4現格（210X 297公犮） 593249 呈之 鼠白 〇 老蛋效 之中有 體尿劑 抗制治 與抑防 投地之 在著害 ,顯障 加群球 増與小 著投腎 顯體為 後檢作 與在物 投因合 30。化 E-降體 在下撿 量能丨故 泄功 ， 排.腎ffi 白示排 A7 B7 由第2圖得知，在檢體投與群抑制細胞增殖。抗體投 與5日後，在腎小球内呈現璟間膜細胞之異常增殖（由 光學及電子顯徹鏡之觀察此增殖中之細胞可由細胞 周期之S期呈現PCNA之：免疫組織化學法染色來鑑定。故 就無處理群與檢體投與群比較每個腎小球之陽性細胞數 得知上述發現。 從第3圖得知，在檢體投與群顯著地抑制血中尿素N 濃度。可見在檢體投與群抑制腎功能（腎小球過濾功能） 下降，結果得知檢體化合物作為腎小球障害之防治劑有 效。 從第4 _得知，在檢體投與群顯著抑制血漿中肌酸濃 度。可見在撿體投與群抑制腎功能（腎小球過濾功能）下 降，結果得知檢體化合物作為腎小球障害之防治劑有效。 從第5圖得知，對由血清剌檄之璟間膜細胞增殖，隨 檢體濃度而抑制細胞增殖。在此由第2圖確認所得細胞 增飱之抑制作用是否直接作用於璟間膜細胞。 由以上之結果得知，本發明之化合物抑制隨伴於腎小 球障害之尿中蛋白棑泄量之増加，對具於大半腎小球障 害之環間膜細胞増殖也有抑制作用。所用<實驗模式中引 起之病態為人腎小球腎炎及糖尿病性腎症共通者。故本 發明之化合物可當作腎小球緊炎及糖尿病性腎症之防治 -64- 本纸张尺度通川中因围窣榡彳（（1$)八4現格（2]0乂297公釐） 請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) *11 經浼部中戎標準局吳工消贽合作社印纪 593249 A7 B7 _ 五、發明説明（以） 劑。
I 試驗例3 Μ Μ P - 9 , Μ Μ P - 2之抑制活性測定方法 酵素 fg 性之測定仿 C· Graham Knight，Frances Willenbrock and Gillian M u r p hy 1 ; A novelcoumarin-labelled peptide for sensitive continuous assays of the matrix metallpproteinases: FEBS Lett.,296 、( 1 9 9 2 )、2 6 3 - 2 6 6 〇 MMP-9 依 Y.Okada et al.(Yasunori 〇kada,Yukio Gonoji, Katsumi Naka,Katsuro Tomita,Isao Nakanishi,Kazushi Iwata.Kyoko Yamashita,and Taro Hayakawa. Matrix metalloproteinase 9(92-kDa gelatinase/type IV collagenase) from HT1080 human fibrosarcoma cells. Purification and activation of the precursor and enzymic properties J.Biol.Chem 1992,267,21712-21719)及其他方法（① Yasunori Okada, Tatsuhisa Morodomi, Jan J.Enghild, ko Suzuki, Atsushi Yasui, Isao Nakanishi Guy salvesen and Hideaki Nagase、 Matrix metalloproteinase 2 from human rhumatoid synovial fibroblasts. Purification and activation of the precursor and enzymic properties. Eyr.J.biochem. 1990,194,721-730 ② Robin 經淌部屮次標準局吳工消贤合作社印f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) V.Ward, Rosalind M.Hembry, John J.Reynolds and Gillian Murphy The purification of tissue inhibitor of metalloproteinase-2 from its 72kDa progelatinase complex. Biochem.J }991,278,179-187)組合單離 及精製。即將人纖維瘤細胞ATCC HT 1 0 8 0在37°C含10% 牛眙兒血清（F C S )之D u 1 b e c c 〇修飾培養基⑼Μ E Μ )培養4 8 小時（5%)來共融。共融細胞在去除FCS之DMEM再培養 (2nd)。此培養時欲得ΜΜΡ-9，在DMEM中加50ng/ml之 —65 — 尺度Ϊ州中國國家標跨· ( CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 593249 經濟部中决標準局员工消贽合作社印來 A7 B7五、發明説明（w) ?“1*}}〇1-]2-十四酸-13-乙酸酯（1?八），將1?4處理培養 1 液離心（30 0 Or pm, 15分），將上清以超濾（UP-20，東洋 濾紙）繪縮，至約450ml，而在明膠- Sepharose, Concanaralin A-Sepharose精製 〇 次將 MMP-9割分予以 透析，超濾Π.1 P - 2 0，東洋濾紙）來濃縮。而吸附溶出在 Sepharryl S-200，Green A基質來進行與TIMP之分離 。次將前謬原酶以TPCf胰蛋白酶（最後濃度3 # g/ 50 yu R e a c t . M i x )活性化來供分析。 Μ Μ P - 2乃購自野外公司（山形縣山形市富神台8號）。 基質 MOCAc-Pro-Leu-Gly-I, eu-As Pr(Dnp)-Ala-Arg-Ν Η 2乃購自胜Ife研究所（大阪府箕而市）。基質乃以1 m Μ / D M S 0溶液為保存溶液來調製。 反應所用之緩衝液為5 0 in Μ T r i s - H C 1 ( p Η 7 · 5 ) , 1 0 m Μ C a C } 2，〇 . 3M NaC 1 , 0.0 0 5 % Brij 35,0.01% N a N 3 〇 (MMP-9之抑制試驗）：試驗化合物1·(Μ1,頗含有酵 素液1之反應緩衝液48.0# 1之混合物49.0// 1在 室溫預備反應6 G分後，加基質1 . 0 yu L ,在室溫6 0分後， 加3 %乙酸水溶液1 0 0 /i 1來停止反應，測定E X 3 2 0 n m， E m 4 0 5 η τη之螢光強度（測定器：L a b s y s t e m s公司製造， F 】_ u o roskan A s c e n t ) 〇 (MMP-2之抑制試驗）：試驗化合物1.0//1,頗含有酵 素液0.(3 5// 1之反應緩衝液48.0/i 1之混合i物43·0# 1在 室溫預備反應60分後，加基質1 · L，在室溫60分後， 加3 %乙酸水溶液1 0 0 1來停止反應，測定E X 3 2 0 n m， -66- 本紙張尺度洎用中國國家標磾（（’NS ) Λ4規格（210X 297公釐） (許先閱讀背面之注意事 J· 項再填」 裝-- -寫本頁) 訂 593249 A7 B7 五、發明説明（W ) R m 4 Ο 5 n m之螢光強度（測定器：I」a b s y s t e m s公司製造， FIuoroskan Ascent) 〇 抑制度Π C % )由如下實驗求出。 抑制劑之分析乃就1個化合物（抑制劑）施行如下4種 分析： (A) 基質（合成基質），酵素（MMP-9或MMP-2)，抑制劑 (B) 基質（合成基質），抑制劑 (C) 基質（合成基質），酵素（MMP-9或MMP-2) (D) 基質（合成基質） 就各（A ) ( D )測定螢光強度，依下式求出抑制（％ ) 抑制（％ )= (l-(A-B)/ (C-D)) X 100 I C 為抑制（％ )成5 0 %之濃度，結果如表1 3。 --------------；—-IT (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經漪部中央標卒局努工消费合竹社印^ -6 本紙烺尺度垧州中ims家標彳（cns ) μ現格（2丨〇、〆29?公漦） 593249 A7 B7 五、發明説明（α ) 表1 3 化合物 No. IC50 (MMP-2) (μΜ) IC5〇 (ΜΜΡ·9) (μΜ) 87 0.003687 0.01 95 0.0107 0.019 96 0.0015 0.0302 97 0.01557 0.1360 98 0.0953 0.787 99 0.00459 0.04926 103 0.00612 0.0278 104 0.00202 0.01867 105 0.04137 0.3042 106 0.02827 0.1037 107 0.00351 0.00825 108 0.00992 0.0312 109 0.00471 0.0132 110 0.0257 0.0947 111 0.01069 0.1042 112 0.02842 0.1263 113 0.005701 0.07179 114 0.02778 0.3161 115 0.181 4.61 116 0.01224 0.09401 117 0.002619 0.03098 118 0.002159 0.06161 119. 0.001693 0.04549 120 0.0009195 0.005815 121 0.000561 0.148 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣
、1T 經潢部屮次標卑局贤工消费合刊社印¥ —68— 593249 A7 B7五、發明説明（) 製劑例1 m 造 含下 列 成 份之頼粒劑 成 分 ;化 合 物 ⑴ 1 0 m g ?L 糖 7 η 0 m g 玉 米 澱 粉 2 7 4 m g HP C - L 1 6 m g 1 0 0 0 m g 將化合物（I )及乳糖篩經6 0篩孔，玉米澱粉篩經1 2 0篩 孔。兩者在V型混合機混合而加H P C - L (低粘度羥丙基鐵 維素）水溶液，予以揑合及造粒（擠壓造粒，孔徑〇 . 5〜1 m m )及乾燥。所得乾燥顆粒篩經振動篩（1 2 / 6 G篩孔）， 得顆粒劑。製劑例2 製造含下列成份之膠囊充镇用散劑： 成分 化合物（I) l〇nig 乳糖 7 9 m g 玉米澱粉 1 〇 in g 硬脂酸_ lmg (¾先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) -一口 秦· 滅部中 4 狀^-^兑 J 7;t ΐ^仑.^.Ι'ΙΓ 1 0 0 m g 將化合物U)及乳糖篩經GO篩孔，玉米澱粉篩經120篩 孔。這些與硬脂酸鎂在V型混合機混合。所得1 0倍數 1 η n m g充填在5號硬膠舜。 -69- 本一紙张>υί、Μ川十碑（（’NS ) Λ4規格（210X297公趁） 593249 A7 B7五、發明説明（W ) 製劑例3 製造含下列成份之膠舜充填用顆粒劑： 化合物U ) 15 乳糖 9 η 玉米澱粉 4 2 Η P C - L 3 1 5 0 m g 將化合物（I )及乳糖篩經6 G篩孔，玉米澱粉篩經1 2 0篩 孔。將這些混合而加H P C - L溶液，予以捏合，造粒及乾 燥。所得乾燥顆粒予以整粒後，其1 5 0 m g充填在4號硬 _囊。 製劑例4 製造含下列成份之錠劑： 成分 化合物（I ) 1 0 m g 乳糖 .9 0 mg 微晶纖雒素 3 0 m g C M C - N a 1 5 m g 硬脂酸_ 5mg (請先Μ讀背而之注意事項再填寫本頁) 訂 經淌部中*掠準而Θ工消资合作社印狀 1 5 0 w g 將化合物（I ),乳糖，徼晶纖維素，CMC-N a (羧甲基纖 維素鈉鹽）篩經fi 0篩孔而混合後，混合硬脂酸鎂，得製 錠用混合末。將眈直接打錠，得1. 5 f) m g錠劑。 -70- 果紙张尺度砘川十家；^M (、NS ) AWIUM 2丨0、/2()7公费）

Claims (1)

  1. 593249
    六、申請專利範圍
    第87 1 1 1 798號「腎小球障害防治劑」專利案 (93年5月3日修正本） 六申請專利範圍： 1.一種如下式（XVI II)化合物、其光學活性體、或其製藥 容許鹽：
    (式中R 1爲Η、可經苯胺甲醯基或C6烷硫基取代之 直鏈或分支鏈（^_6烷基、可經羥基取代之苯基、苯 基烷基，或可經1.4烷氧基取代之吲哚基甲 R1G爲Η、可經1或2個（^.6烷基取代之胺基所取代 之C!.6烷氧基、（V6烷硫基、鹵素、可經1或2個 Ci — 6烷基取代之胺基、可經疊氮基或羥基取代之^ 烷基，或嗎啉基； R14爲Η或Ci_6院基，及 Y 爲 NHOH 或 0H)。 2.—種如下式（XIX)化合物、其光學活性體、或其製藥容 許鹽： 593249
    (XIX) (式中R1、R1。、R14及Y同第1項之申請專利範圍所述 者）。 3.—種如下式（XXIII)化合物、其光學活性體、或其製藥 容許鹽：
    (式中R1、R1。、R14及Υ同第1項之申請專利範圍所述 者）。 4 · ~種受質金屬蛋白酶抑制劑，內含如申請專利範圍第1 至3項中任一項之化合物。 5 · —種膠原酶抑制劑，內含如申請專利範圍第1至3項 中任一項之化合物。 6 · —種腎小球障害防治劑，內含如申請專利範圍第1至3 項中任一項之化合物。 7 ·如申請專利範圍第6項之防治劑，其中腎小球障害爲腎 小球腎炎。 8 ·如申請專利範圍第6項之防治劑，其中腎小球障害爲糖 尿病性腎症。
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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ID29293A (id) * 1997-07-22 1999-01-28 Shionogi & Co KOMPOSISI UNTUK MENGOBATI ATAU MENCEGAH GLOMERULOPATI (Pecahan dari No. W20000054)
US6410580B1 (en) 1998-02-04 2002-06-25 Novartis Ag Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
HUP0101176A3 (en) 1998-02-04 2002-06-28 Novartis Ag Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2000015213A1 (fr) * 1998-09-11 2000-03-23 Shionogi & Co., Ltd. Agent de prevention ou de traitement de l'insuffisance cardiaque congestive
PL351374A1 (en) * 1999-04-19 2003-04-07 Shionogi & Co Sulfonamide derivatives having oxadiazole rings
FR2798589B1 (fr) * 1999-09-16 2001-11-30 Oreal Composition cosmetique comprenant au moins un copolymere silicone/acrylate et au moins un agent epaississant
WO2001055133A1 (fr) * 2000-01-26 2001-08-02 Shionogi & Co., Ltd. Derives de tryptophane substitue
AU2001248701A1 (en) * 2000-03-24 2001-10-03 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US6720343B2 (en) * 2000-04-21 2004-04-13 Shionogi & Co., Ltd. Oxadiazole derivatives having anticancer effects
WO2001083464A1 (fr) * 2000-04-21 2001-11-08 Shionogi & Co., Ltd. Derives d'oxadiazole efficaces en matiere de traitement ou de prevention d'etats pathologiques glomerulaire
AU4882101A (en) 2000-04-28 2001-11-12 Shionogi & Co., Ltd. Mmp-12 inhibitors
AU2001248820A1 (en) * 2000-04-28 2001-11-12 Shionogi And Co., Ltd. Thiazole and oxazole derivatives
AU2001292285A1 (en) * 2000-09-29 2002-04-15 Shionogi And Co., Ltd. Thiazole or oxazole derivatives
EP1442027A1 (en) 2001-10-09 2004-08-04 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Substituted diphenyloxazoles, the synthesis thereof, and the use thereof as fluorescence probes
WO2003051825A1 (en) * 2001-12-14 2003-06-26 Exelixis, Inc. Human adam-10 inhibitors
JP4002927B2 (ja) 2002-05-29 2007-11-07 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 炭疸病治療および致死因子阻害に有用な化合物
JPWO2005012268A1 (ja) 2003-07-30 2006-09-14 塩野義製薬株式会社 イソオキサゾール環を有するスルホンアミド誘導体
US7504431B2 (en) * 2004-04-16 2009-03-17 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonyl amide inhibitors of calcium channel function
EP1747212A4 (en) 2004-05-11 2009-03-25 Merck & Co Inc PROCESS FOR PRODUCING N-SULFINATED AMINO ACID DERIVATIVES
JP2006036691A (ja) * 2004-07-27 2006-02-09 Shionogi & Co Ltd 腎炎の治療または予防剤
US20080119513A1 (en) * 2004-09-06 2008-05-22 Fumihiko Watanabe Sulfonamide Derivative Selectively Inhibiting Mmp-13
US7576222B2 (en) 2004-12-28 2009-08-18 Wyeth Alkynyl-containing tryptophan derivative inhibitors of TACE/matrix metalloproteinase
WO2007102392A1 (ja) 2006-03-03 2007-09-13 Shionogi & Co., Ltd. Ｍｍｐ－１３選択的阻害剤
US20100099676A1 (en) 2006-11-02 2010-04-22 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonylurea derivative capable of selectively inhibiting mmp-13
MX339096B (es) * 2008-12-23 2016-05-11 Aquilus Pharmaceuticals Inc Compuestos inhibidores de metaloproteasa a base de feniletiniltiofeno y su uso en el tratamiento del dolor y otras enfermedades.
AU2018317812C1 (en) 2017-08-17 2021-08-26 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Novel tetrazole compounds and their use in the treatment of tuberculosis

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5506242A (en) 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
JP3818322B2 (ja) * 1994-04-28 2006-09-06 敏一 中村 コラーゲン分解促進剤
NZ288298A (en) 1994-06-22 1998-12-23 British Biotech Pharm Hydroxamic acid and carboxylic acid derivatives; medicaments containing such derivatives that are metalloproteinase inhibitors
KR980009238A (ko) * 1995-07-28 1998-04-30 우에노 도시오 설포닐아미노산 유도체
KR100231230B1 (ko) 1995-08-08 1999-11-15 우에노 도시오 히드록삼산 유도체(hydroxamic acid derivatives)
EP0845987A4 (en) 1995-08-08 2000-05-24 Fibrogen Inc C-PROTEINASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CONDITIONS RELATED TO COLLAGEN OVERPRODUCTION
JPH09110864A (ja) 1995-08-10 1997-04-28 Kureha Chem Ind Co Ltd クロモン誘導体、その製造方法及び医薬組成物
JPH0987178A (ja) 1995-09-22 1997-03-31 Toyama Chem Co Ltd 神経成長因子の作用増強剤
JPH0987176A (ja) 1995-09-26 1997-03-31 Shiseido Co Ltd 糸球体腎炎抑制剤
CA2242416C (en) * 1996-01-23 2006-03-21 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
JP3628335B2 (ja) * 1996-01-23 2005-03-09 塩野義製薬株式会社 スルホン化されたアミノ酸誘導体およびそれを含有するメタロプロティナーゼ阻害剤
SK282863B6 (sk) * 1996-05-17 2002-12-03 Warner-Lambert Company Bifenylsulfonamidy, ich použitie a farmaceutické prostriedky na ich báze
EP0915086A4 (en) 1996-05-24 2001-01-17 Ono Pharmaceutical Co PHENYLSULFONAMIDE DERIVATIVES
EP0939629A4 (en) * 1996-07-22 2002-07-17 Monsanto Co THIOL-SULFONAMIDES AS METALLOPROTEINAS INHIBITORS
WO1998043963A1 (en) 1997-04-01 1998-10-08 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
ID29293A (id) * 1997-07-22 1999-01-28 Shionogi & Co KOMPOSISI UNTUK MENGOBATI ATAU MENCEGAH GLOMERULOPATI (Pecahan dari No. W20000054)

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