TWI249518B - An agent for treating or preventing a rennal glomeralus disfunction - Google Patents

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TWI249518B
TWI249518B TW092118405A TW92118405A TWI249518B TW I249518 B TWI249518 B TW I249518B TW 092118405 A TW092118405 A TW 092118405A TW 92118405 A TW92118405 A TW 92118405A TW I249518 B TWI249518 B TW I249518B
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Hidetake Kurihara
Fumihiko Watanabe
Yoshinori Tamura
Toshihiro Shinosaki
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Shionogi & Co
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Description

1249518 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 技術領域 本發明爲有關具有優異蛋白尿抑制作用之腎小球障害防 治劑（尤其腎小球腎炎及糖尿病性腎症）防治劑，及具有優 異IV型膠原酶抑制作用及蛋白尿抑制作用（腎小球障害防 治劑）之新穎化合物。 【先前技術】 背景技術 腎小球乃由腎小球上皮細胞，環間膜（mesangium)細胞， 內皮細胞及保曼囊上皮細胞所構成。此腎小球將血液過濾 而生成原尿（含分子量1 0000以下之大致同血漿之成分）。 通常在過濾過程，血液中必須物質，尤其血淸蛋白被控制 不漏出尿中。 但在腎小球發生障害，則引起腎小球構成細胞之一之環 間膜細胞之增殖及其周邊基質之增生，而增加尿中蛋白之 排泄量。尿中蛋白排泄量增加，便知從腎小球障害乃至細 尿管障害腎功能下降。由此，藉抑制尿中蛋白排泄量而改 善隨伴於腎小球障害之種種病態。這種障害不僅爲原發性 者，如糖尿病等全身性疾病也能引起。但其發病進展機制 多仍未明，根本療法尙未確立。 目前之治療採行對症療法而有許多問題。例如，因腎炎 被認爲多由免疫學機制而起，故在腎炎患者使用免疫抑制 劑，但長期投與則發生腎毒性。也有使用類固醇劑，但有 1249518 對藥劑呈抵抗性之腎炎存在。最近獲知血管緊縮素轉換酶 抑制劑（降壓劑）對腎炎有效，但需求不降血壓而有作用之 藥劑。 如此腎小球障害之藥物治療尙呈試錯狀態。腎小球障害 之成因並不一樣，且臨床經過多色多樣而難預測，使治療 更加困難。 腎炎治療除上述以外，尙有特開平9 - 87 1 76記載之化合 物。 與本發明類似之化合物記載於W097 / 27 1 74，EP07 57984 Al，EP07 5703 7 A2，WO97/ 45402，W097/44315，W096/ 002 1 4，W09 5/ 3 5276，WO97/ 0 5 865。 鑑此，本發明者們就腎小球障害，尤其腎小球腎炎，糖 尿病性腎症硏究抑制發症之藥劑（抑制尿中蛋白排泄量之藥 劑）。 【發明内容】 發明之揭示 本發明者們用腎炎引起抗體來作成尿中蛋白漏出之腎小 球障害模式，以探索抑制其障害發症進展之化合物。結果 發現某種磺醯胺衍生物抑制尿中蛋白排泄量來抑制腎小球 障害（尤其腎小球腎炎，糖尿病性腎症）之發症進展，而可 當作其防治劑。 即本發明爲有關i)〜xxxix: i) 一種腎小球障害防治劑，內含有效成分爲如下式（I )化 合物，其光學活性體，或其製藥容許鹽或水合物： I2495i8 r4-r3-so〇-n R2
COY (I) 〔式中R1及R2各自爲H ，可有取代之低烷基，可有取代 之芳基，可有取代之芳烷基，可有取代之雜芳基，或可有 取代之雜芳烷基等； R3爲1,4-亞苯基或2, 5-噻吩二基； R4
R5
CSC—
R5
R5 或 (式中R爲H’ L基’可有取代之低院氧基’氯硫基，低院 硫基，環院基’鹵素’殘基，低院氧羰基，硝基，氰基， 低鹵烷基，芳氧基，可有取代之胺基，胍基，可有取代之 低院基，低稀基’低炔基’醯基，醯氧基，-(]〇腿18，-N(Rc)C0RD(式中RA，RB及Rc相同或相異，各爲Η，低烷基 或芳院基；RD爲低院基’芳基或芳院基），可有取代之非芳 -9· 1249518 族雜環基，或可有取代之雜芳基； R6爲可有取代之低烷基，環烷基’低烷氧基’鹵素，低 烷硫基，可有取代之胺基，羧基，低烷氧羰基’芳氧基， 苯基，可有取代之非芳族雜環基，或可有取代之雜芳基）； Y 爲 NHOH 或 0H〕。 i i ) 一種腎小球障害防治劑，內含有效成分爲如下式（11 ) 化合物，其光學活性體，或其製藥容許鹽或水合物： R1
R7- r3-so2-n 入 COY (II) R2 〔式中R1，R2及R3同前 R7爲
Βθ~~〇·°Ξ〇~,
Re—或 r9一 (式中R8爲Η ’羥基，低烷氧基，氫硫基，低院硫基，環院 基’鹵素，殘基，低烷氧羰基’硝基，氰基，低_院基， 芳氧基，可有取代之胺基’胍基，可有取代之低院基，低 烯基，低炔基，烷醯基，醯氧基，或可有取代之雜芳基； R9爲可有取代之低烷基，環烷基，羧基，低烷氧羰基， 芳氧基，或苯基）； -10- 1249518 Y 爲 NHOH 或 OH〕。 i i i ) 一種腎小球障害防治劑，內含有效成分爲如下式（j) 化合物’其光學活性體，或其製藥容許鹽或水合物： R1 R4 - R3-SO厂N 人 COY (I) R2 〔式中R1、R2、及R3同前； R4爲：
(式中R1()爲Η，可有取代之低烷氧基，低烷硫基，鹵素， 可有取代之胺基，可有取代之低烷基，或可有取代之非芳 族雜環基； R11爲可有取代之低烷基，低烷硫基，鹵素，可有取代之 胺基，苯基，可有取代之非芳族雜環基，或可有取代之雜 芳基）； -11- 1249518 Y 爲 NHOH 或 0H〕。 1 v ) 種同小球障害防治劑，內含有效成分爲如下式（i i ) 化合物，其光擧活性體，或其製藥容許鹽或水合物： R1 Ϊ R7- R3 - SCVN^COY πη R2 C Rl' R2、及 R3 同前 R7爲：
9h C〜N— , 或 (式中R12爲H,齒素，硝基，可有取代之低烷基，低烷氧 基，或低烷硫基； R爲可有取代之低烷基或苯基）； Y 舄 NH0H 或 〇H〕。 〜種腎小球障害防治劑，內含有效成分爲如下式（iii) 化合物，其光學活性體，或其製藥容許鹽或水合物： _ _ R1 r1〇-(III) R14
ί -ON 中R ，R1G及Υ同刖，R14爲Η或低烷基）。 -12- 1249518 v i ) —種腎小球障害防治劑，內含有效成分爲如下式（I V ) 化合物，其光學活性體，或其製藥容許鹽或水合物： R1
R
(IV) so2-n^coy R14 (式中R1，R12，R14及Y同前）。 v i i ) —種腎小球障害防治劑，內含有效成分爲如下式（V) 化合物，其光學活性體，或其製藥容許鹽或水合物：
(式中R1，R1G，R14及Y同前）。 v i i i ) —種腎小球障害防治劑，內含有效成分爲如下式（VI ) 化合物，其光學活性體，或其製藥容許鹽或水合物··
R
R1 S02—N 人 COY R14 (VI)
(式中R1，R12，R14及Y同前）。 i X ) —種腎小球障害防治劑，內含有效成分爲如下式（VI I ) 化合物，其光學活性體，或其製藥容許鹽或水合物：
-13- (VII) 1249518 (式中R1，R1G，R14及Y同前）。 X ) —種腎小球障害防治劑，內含有效成分爲如下式（VI I I ) 化合物，其光學活性體，或其製藥容許鹽或水合物：
(VIII) (式中R1，R12，R14及γ 同前）。 X i ) —種腎小球障害防治劑，內含有效成分爲如下式（I X ) 化合物，其光學活性體，或其製藥容.許鹽或水合物：
(IX) (式中R1，R1G，R14及γ同前）。 X i i ) —種腎小球障害防治劑，內含有效成分爲如下式（χ ) 化合物，其光學活性體，或其製藥容許鹽或水合物：
(式中R1，R12，R14及Υ同前）。 X 1 1 i ) —種腎小球障害防治劑，內含有效成分爲如下式（χ工） 化合物，其光學活性體，或其製藥容許鹽或水合物：
-14- 1249518 (式中R1，R1。，R14及Y同前）。
Xiv) —種腎小球障害防治劑，內含有效成分爲如下式（χιι) 化合物，其光學活性體，或其製藥容許鹽或水合物： R1
(式中R1，R12，R14及Υ同前）。 xv) —種腎小球障害防治劑，內含有效成分爲如下式（χι丨〗）修 化合物’其光學活性體，或其製藥容許鹽或水合物：
(ΧΠΙ) (式中R1，R1Q，R14及Y同前）。 xvi ) —種腎小球障害防治劑，內含有效成分爲如下式（χΐν) 化合物，其光學活性體，或其製藥容許鹽或水合物··
(XIV)
COY
,R (式中R1，R12 ’ R14及Y同前）。 x v i i ) —種腎小球障害防治劑，內含有效成分爲如下式（XV ) 化合物，其光學活性體，或其製藥容許鹽或水合物： -15- 1249518
s〇2 一 L COY (XV) (式中及γ同前）。 x v i i i ) —種腎小球障害防治劑，內含有效成分爲如下式 (XVI )化合物，其光學活性體，或其製藥容許鹽或水合物··
(式中R1，R13，RH及γ同前）。 X i X ) i )〜X v i i i )中任一項之腎小球障害防治劑，其中r i 爲Η’甲基.，異丙基，異丁基，可有取代之苄基，可有取代 之（吲哚-3 -基）甲基，或苯胺碳乙基。 XX) i )〜xvi i i )中任—項之腎小球障害防治劑，其中Ri爲 異丙基，苄基，或（吲哚· 3 -基）甲基。 X X i ) i )〜X X )中任一項之腎小球障害防治劑，其中r 2及R! 4 爲Η。 X X i i ) i )〜X X i )中任一項之腎小球障害防治劑，其中Υ胃 0H ° X X i i i ) i )〜XX i i )中任一項之腎小球障害防治劑，其中腎 小球障害爲腎小球腎炎。 X X i v ) i )〜x x i i )中任一項之腎小球fe害防治劑’其中腎小 球障害爲糖尿病性腎症。 -16- 1249518 XXV) —種如下式（XVII)化合物，其光學活性體，或其製藥 容許鹽，或其水合物：
R1 S〇2—N 人 COY R14 (XVII) (式中只1，！^，！^4及Y同前）。 xxvi ) —種如下式（XVI I I )化合物，其光學活性體，或其製 藥容許鹽，或其水合物：
R
S02—N R 又 14
COY (XVIII)
(式中R1，R1G，R14及Y同前）。 xxvii) —種如下式（XIX)化合物，其光學活性體，或其製 藥容許鹽，或其水合物：
R
S02
—N I R 14
COY (XIX)
(式中Ri’RM’R14及Y同前）。 xxviii) —種如下式（XX)化合物，其光學活性體，或其製 藥容許鹽，或其水合物：
R
S02一N R 又
COY (XX) -17- 14 1249518 (式中R1 xx i x )-容許鹽， ，R1G，R14 及 Y 同前）。 種如下式（XXI)化合物，其光學活性體，或其製藥 或其水合物：
(式中R1 XXX ) — 容許鹽， ，R1G，R14 及 Y 同前）。 重如下式（XXI I )化合物，其光學活性體，或其製藥 或其水合物：
(XXII) (式中R1 XXX i ) 一 藥容許鹽 ，R1G，R14 及 Y 同前）。 種如下式（XXI II)化合物，其光學活性體，或其製 ，或其水合物： n^JLsJ-s〇2i人 coy (ΧΧΠΠ) Rl4
(式中R1 XXX i i ) · 合物。 XXX i i i ) 中任一項 ，R1G，R14 及 Y 同前）。 一種醫藥組成物，內含xxv)〜xxxi)中任一項之化 一種受質金屬蛋白18.抑制劑，內含XXV)〜xxxi) 之化合物。 -18- 1249518 x x x i v ) —種I V型JP原18·抑制劑，內含x x v )〜x x x i )中任 一項之化合物。 X X X v )—種腎小球障害防治劑，內含X X v )〜X X X i )中任一 項之化合物。 XXX v i ) —種腎小球障害防治劑，內含有效成分爲如下式 (XXI V)化合物，其光學活性體，或其製藥容許鹽，或其水 合物··
R 15-so2-n^
COV (XXIV)
(式中各取代基之組合如下）=
I1249518 表1
化合物 NO. 1 γ R1 ,R2 1 ΝΗΟΗ (CH3)2CH· H 〇〇分 2 ΝΗΟΗ (ch3)2ch- Me 3 ΟΗ H 4 ΝΗΟΗ H 〇·〇分 5 ΟΗ (CH3)2CH- H QrQHOr 6 ΟΗ PhCH2- H 7 ΟΗ (CH3)2CH· H Me0HQJ^jL 8 ΟΗ 〇ά-,〇Η,- • · H MeSH〇J^]L 9 ΝΗΟΗ (CH3)2CH- H MeSHQJyL 10 ΟΗ (ch3)2ch- H bohq^til 11 ΟΗ (CH3)2CH H’ n-BuO-^^~— 12 ΟΗ PhCH2-- H 13 ΟΗ (CH3)2CH- 參1 K Me2N--^^—IgjL- 14 ΟΗ H Me2NHQjTjL 15 ΟΗ (CH3)2CH- H Ε12ΝΗ〇κζ3- 16 ΟΗ (ch3)2ch· H Et 17 ΟΗ. PhCH2- H Me ,_, ,-, Et 18 ΟΗ PhCH2- H B2N^JTjL
-20- 1249518
化合物 NO. Y R1 . R2 R15 19 OH 1 CHa- H Me2N-^y—isJ— 20 OH PhCH2- H h2nh0^4^ 21 OH PhCH2·· H 22 OH CHa- H 23 OH PhCH2- H o^oJvL 24 OH CH3· H 25 OH (ch3)2ch· H H2NHQJyL 26 OH (ch3)2ch·· H 27 OH (ch3)2ch- H Cn-〇j?- 28 OH H . H 29 • OH H . H [Ν_〇_ςΐ_ 30 OH H H 31 OH (CH3)2CH· H. MeS-O-^^O- 32 OH PhCH2- H 33 NHOH PhCH2- H 34 OH PhCH2- H 35 OH 0&l_- H 36 OH ΟΪ,ΟΗ,- H 37 OH 〇ά-(〇Η,- H
-21- 1249518 化合物 Nb. Y R1 R2 R15 38 ! OH (CH3)2CH· H 39 OH (CH3)iCH·- H 40 OH H 41 OH PhCH2·: H 42 NHOH (CH3)2CH- H 43 OH PhCH2- H 44 OH PhCH2- H 45 OH (CH3)2CH- H 46 OH (ch3)2ch· H 47 OH (ch3)2ch- H 4S OH . PhNHCO(CH2)2- H MeO-Ο-^Χ^- 49 OH PhCH2- H 50 OH PhCH2-. H 51 OH (CH3)2CH- · H 52 OH (CH3)2CHCH2- H 53 OH (CH3)2CH- H NC-O-^^ 54 OH (CH3)2CH- H 参 55 OH (ch3)2ch· H H2noc-<^-n.n^^^—
-22- 1249518 化合物 NO1. Y Rl 胪· R15 56 ΙΟΗ (CH3)2CH·. Η 57 OH ch3· Η 58 OH (CH3)2CH- · Η 59 OH MeS-CH2CH2- Η 60 OH 4-OH-Ph- Η 61 OH PhCH2- Η 一说办 62 OH PhCH2- Η 63 OH (CH3)2CH- Η MeO-^^-CEcJlgJi— 64 OH (ch3)2ch·· Η 65 NHOH (ch3)2ch- Η Me-^^C=C^SJ— 66 OH PhCH2- Η Cl -Ci c-^l s Jl— 67 OH PhCH2- Η MeO^^-CHC-Agjl— 68 OH Η Me-^^KCEcAgl— 69 OH Η MeO-^^CEcAgjL 70 NHOH Οώ-,οΗ,- Η Me-^^-CrcAgjL-- 71 NHOH (CH3)2CH· Η MeS-^y-C=cAsJL 72 NHOH 〇ώ-,〇Η,- Η CI-^^-CEcAgJL- 73 OH Η ci—<^^-c=cAsJL- •23- 1249518
化合物 N0. Υ Rl R2 R15 74 ,ΟΗ (CH3)2CH· H ci—^^-c=cAsi— 75 OH (ch3)2ch· H 76 OH O^L(ch,- H aH〇HGrc4^jl— 77 OH PhCH2- · H MeSH^^CHC^gJl— 78 OH Οώ-,οΗ,- H 79 OH (CH3)2CH· H MeS-^y-CzC-Xs3— 80 NHOH 必歐 H 81 OH Οώ-,ΟΗ,- H ho2hc-^^c^c-AsJL- 82 OH 〇ώ-,〇Η,- H 83 OH H 84 OH (CH3)2CH- H H〇V，^C-:cJQ- 85 OH PhClia-* • ·· H H0—nQ-cec-^]L- 86 OH 〇ά-,〇Η,- H 87 OH PhCH2- ft MeJlsiLc=cJ^sjL 88 OH 一 H Me"O-cic^〇- 89 NHOH 侧-. H MeOHQ-C=C-H〇- 90 OH . 必‘ H 91 OH ΟΛ,οη,- • H 〇2nhQhc-n-^^ 92 OH H 1249518 化合物 Ν〇· Y R1 R2 R15 93 OH I PhCH2- H 94 OH PhCH2-· H Mes 一 95 OH PhCH2- H 96 OH (CH3)2CH- H Me普: 97 OH (CH3)2CH- H p-^^-XjgL 98 OH (CH3)2CH· H 99 OH (CH3)2CH- *! H 100 OH (ch3)2ch· H 101 OH (ch3)2ch- H 102 OH (CH3)5CH· H 103 OH (ch3)2ch· .H MeH〇-^s 知 104 OH (ch3)2ch- H 分 105 OH PhCH2- H 分 106 OH (CH3)2CH· · H 分 107 OH (CH3)2CH. H 分 108 OH PhCH2- H 109 OH H 分 110 OH PhCH2- H βη〇ηΛν.νη〇Κ
-25- 1249518
化合物 NO·1 Y Rl •R2 R15 111 ?H H 112 OH (CH3)2CH- H 113 OH (CH3)2CHCH2· H 分 114 OH ch3· ； H 115 OH PhCH2- H 分 116 OH H H 分 117 OH CH3- H -6·^ 分 118 OH (CH3)2CH· · H 119 OH (CH3)2CH- H 120 OH (CH3)2CH- ·. H 121 OH (CH3)2CH- H
-26- 1249518 x x x v i i ) —種腎小球障害防治劑，內含有效成分爲如下式 (XXI V)化合物，其光學活性體，或其製藥容許鹽，或其水 合物：
R R1 15 - so2-n 人 R2
COY (XXIV) (式中各取代基之組合如下）：
-27- I1249518 表2
化合物 No. Y R1 R2 R15 1 ΝΗΟΗ (CH3)2CH· H 2 ΝΗΟΗ (ch3)2ch- Me 3 ΟΗ CH,- H 4 ΝΗΟΗ ΟΔ-,οη,- H 〇-〇〇- 5 ΟΗ (CH3)2CH- H GOO- 6 ΟΗ PhCHi· H ooo- 7 ΟΗ (CH3)2CH. H 31 ΟΗ (ch3)2ch- H 32 ΟΗ PhCH2- H O-K^O- 33 . ΝΗΟΗ PhCH2- H 34 ΟΗ PhCHi- H 35 ΟΗ 〇^_- H -〇-〇-Nc<^ 36 ΟΗ Ο^,ΟΗ,- H 37 ΟΗ 0^_- H 38 ΟΗ (CH3)2CIL· H 39 ΟΗ (CH3)2CH- H 63 ΟΗ (CH3)2CH- H MeO-^^-CScAgjL- 64 ΟΗ (CH3)2CH. H Me-^^C=C^SJL
-28- 1249518 化合物 ) No. Y R1 . R2 R15 65 1 ΝΗΟΗ (CH3)2CH· H Me-^^-C=cAsJL 66 OH PhCHi- H 67 OH PhCH2· H Me〇-^^-C=C-X^]L 68 OH H Me 乂）-C 三 69 OH H MeO-^^-CHcAgjL- 70 NHOH H Me-^^CEcAgjL 71 NHOH (CH3)2CH· H MeS 乂） 72 NHOH H ci-三 c-isl- 88 OH 〇ώ-«〇Η,- H MeHQ"cEc"〇- 89 NHOH H MeOH^-CHCH^— 90 . OH H Br-Ο-ό-ίί-Ο- 91 OH H 92 OH 〇Λ,οη,_ H \ 93 OH PhCH2· H 94 OH PhCH2- H Μβ5Η〇Κ0-ί3Η〇- 1249518 x x x v i i i )如x x x v )〜x x x v i i )之防治劑，其中腎小球障害 爲腎小球腎炎。 X X X i X )如X X X v )〜（X X X v i i )之防治劑，其中腎小球障害爲 糖尿病性腎症。 上述化合物具有優異之腎小球防治作用，尤宜下列化合 物 化合物 No . 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、1 1、1 2、 13、 15、 16、 17、 18、 19、 20、 21、 23、 24、 26、 28、 29、 31、 32、 33、 34、 35、 39、 40、 41、 44、 48、 51、 52、 54、 55、 56、 57、 59、 61、 62、 73、 81、 82、 84、 86、 91、 92、 93、94、95、97、98、100、10卜 102、103、104、105、106、 107、 108、 109、 112、 113、 114、 115、 119、 120、 121° 更宜、化合物 No. 1、2、3、4、5、6、7、9、12、13、 15、 16、 17、 18、 19、 23、 29、 31、 32、 33、 34、 35、 39、 51、 54、 55、 56、 57、 59、 61、 62、 80、 82、 84、 86、 91、 92、93、94、95、96、97、101、108、112、113、115、119、 120 、 121 ° 尤宜、化合物 No. 1、2、4、7、9、12、15、16、17、18、 19、 23、 31、 33、 32、 34、 39、 54、 56、 57、 61、 62、 80、 84 、 86 、 91 、 92 、 95 、 97 、 101 、 108 、 121 ° 本文中，「腎小球障害」乃指由內因性或外因性要素引 起之腎小球之功能不全形態變化。 本文中「腎小球腎炎」乃指由遣傳性，外因性及自身免 -30- 1249518 疫異常以腎小球爲原發之腎功能障害。此亦包括不隨伴如 膜性腎症等炎症反應之腎症。 本文中，「糖尿病性腎症」乃指糖尿病發症後所認定之 所有之腎功能不全。 本文中，「低烷基」乃指直或分枝之1.6基。如甲基， 乙基，正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第 三丁基、正戊基、正己基等，宜Cr4烷基。 本文中，「環烷基」可爲如環丙基、環丁基、環戊基、 環己基、環庚基等。 本文中，「芳基」乃指單環或稠合環芳族烴環，如苯基， 1-萘基，2-萘基等。 本文中，「芳烷基」乃指於前述「低烷基」取代前述「芳 基」者，可在可能取代之任何位置鍵結。例如苄基，苯乙 基（2 -苯乙基），苯丙基（如3 -苯丙基），萘甲基（如1·萘甲 基，2-萘甲基），蒽甲基（如9 -蒽甲基）等。宜苄基。 本文中，「雜芳基」乃指環內有1個以上任意選自〇，S或 N之原子之5〜6員芳環，且可與前述「芳基」，「非芳族 雜環」或其他「雜芳基」稠合。這些可在可能取代之任何 位置鍵結。例如吡咯基（如1 -吡咯基），吲哚基（如3 -吲哚 基），咔唑基（如3 -咔唑基），咪唑（如4 -咪唑基），吡唑基（如 1 -吡唑基），苯駢咪唑基（如2 -苯駢咪唑基），吲唑基（如3 -吲哚基），吲畊基（如6 -吲畊基），吡啶基（如4 -吡啶基）， 喹啉基（如5-喹啉基，異喹啉基（如3-異喹啉基），吖啶基（如 1249518 1 -吖啶基），菲基（如2 -菲基），嗒阱基（如3 -嗒畊基），嘧 啶基（如4 -嘧啶基），吡畊基（如2 -吡畊基），D幸啉基（如3 -哮啉基），呔畊基（如2 -呔畊基），喹唑啉基（如2 -睡唑啉基）， 異喹唑啉基（如3 -異喹唑啉基），苯駢異喹唑啉基（如3 -苯 駢異喹唑啉基），噚嗤基（如2 -噚唑基），苯駢噚唑基（如2 -苯駢噚唑基），苯駢噚二唑基（如4 -苯駢噚二唑基），異噻唑 基（如3 -異噻唑基），苯駢異噻唑基（如2 -苯駢異噻唑基）， 噻唑基（如2 -噻唑基），苯駢噻唑基（如2 -苯駢噻唑基），呋 喃基（如3 -呋喃基），苯駢呋喃基（如3 -苯駢呋喃基），噻吩 基（如2 -噻吩基），苯駢噻吩基（如2 -苯駢噻吩基），四唑基 等。宜吲哚基，吡唑基，吡啶基等。 本文中，「雜芳烷基」乃指於前述「低烷基」之任意位 置取代前述「雜芳基」者，可在可能取代之任何位置鍵結。 例如噻唑甲基（如4 -噻唑甲基），噻唑乙基（如5 _噻唑-2 -乙 基），吲哚甲基（如（B弓丨哚-3 -基）甲基），咪唑甲基（如4 -咪唑 甲基），苯駢噻唑甲基（如2 -苯駢噻唑甲基），苯駢吡唑甲基 (如1-苯駢吡唑甲基），苯駢三唑甲基（如4 -苯駢三唑甲基）， 苯駢喹啉甲基（如2 -苯駢喹啉甲基），苯駢咪唑甲基（如2 -苯駢咪路唑甲基），吡啶甲基（如2 -吡啶甲基）等，尤宜（口弓丨 哚-3 -基）甲基。 本文中，「非芳族雜環基」乃指環內含1個以上任意選 自〇，S或N之原子之非芳族5〜7員環或這些2個以上 稠合者，如p比咯陡，派u定，哌哄，八氫睦啉，四氫呋喃， •32- 1249518 四氫吡喃，嗎啉，宜吡咯啶，嗎啉。 本文中「低烷氧基」乃指烷基部分爲前述「低烷基」之 烷氧基，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁 氧基，異丁氧基，第二丁氧基，第三丁氧基等，宜（^^烷 氧基。 「鹵素」乃指氟’氯，溴及碘，宜氟，氯及溴。 「低烷硫基」乃指烷基部分爲前述「低烷基」之烷硫基， 如甲硫基，乙硫基等。 「低烷氧羰基」乃指烷氧基部分爲前述「低烷氧基」之 φ 低烷氧羰基，如甲氧羰基，乙氧羰基，正戊氧羰基等。 「低鹵烷基」乃指以前述「鹵素」1〜5取代之前述「低 烷基」，如三氯甲基，三氯乙基，三氟甲基，三氟乙基等。 「芳氧基」乃指芳基部分爲前述「芳基」之「芳氧基」， 如苯氧基等。 「低烯基」乃指C2_6直或分枝烯基，如乙烯基，烯丙基， 丙烯基，丁烯基等。 「低炔基」乃指C2.8直或分枝炔基，如乙炔基，1-丙炔 ® 基，炔丙基，1-己炔基等。 「醯基」乃指於羰基鍵結前述「低烷基」或「環烷基」 之烷醯基，或於羰基鍵結前述「芳基」之芳醯基。例如乙 醯基，正丙醯基，異丙醯基，正丁醯基，第三丁醯基，環 丙醯基，環丁醯基，環戊醯基，環己醯基，苄醯基等，宜 乙醯基，苄醯基等。 -33- 1249518 「烷醯基」乃指於羰基鍵結前述「低烷基」或「環烷基」 之烷醯基，如乙醯基，正丙醯基，異丙醯基，正丁醯基， 第三丁醯基，環丙醯基，環丁醯基，環戊醯基，環己醯基， 宜乙醯基等。 「醯氧基」乃指於〇鍵結前述「醯基」之醯氧基。如乙 醯氧基，正丙醯氧基，異丙醯氧基，正丁醯氧基，第三丁 醯氧基，環丙醯氧基，環丁醯氧基，環戊醯氧基，環己醯 氧基，苄醯氧基，α-萘甲醯氧基，萘甲醯氧基等。 「可有取代之胺基」乃指由前述「低烷基」，「芳烷基」， 或「雜芳烷基」來1或2以上取代之胺基或非取代胺基。 如胺基，甲胺基，二甲胺基，乙基甲胺基，二乙胺基，苄 胺基等。 R1及R2之「可有取代之烷基」中取代基可爲羥基，烷氧 基（如甲氧基，乙氧基），氫硫基，烷硫基（如甲硫基），環 烷基（如環丙基，環丁基，環戊基，環己基），鹵素（如氟， 氯，溴，碘），羧基，低烷氧羰基（如甲氧羰基，乙氧羰基）， 硝基，氰基，低鹵烷基（如三氟甲基），可有取代之胺基（如 甲胺基，二甲胺基，胺甲醯胺基），可有取代之胺甲醯基（如 苯胺甲醯基），胍基，苯基，苄氧基等。這些皆可在可能位 置取代1個以上。 R1及R2之「可有取代之烷基」爲甲基，乙基，正丙基， 異丙基，異丁基，苯胺甲醯乙基，甲硫乙基等。 R5，R6，R12及R13之「可有取代之烷基」中取代基可爲 -34· 1249518 可被保護之羥基（羥基，甲磺醯氧基，對甲苯磺醯氧基）’ 烷氧基（如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，正丁氧基），疊氮 基’氫硫基，烷硫基（如甲硫基），環烷基（如環丙基，環丁 基，環戊基，環己基），鹵素（如氟，氯，溴，碘），羧基’ 低烷氧羰基（如甲氧羰基，乙氧羰基），硝基，氰基，低鹵 烷基（如三氟甲基），可有取代之胺基（如甲胺基，二甲胺基’ 胺甲醯胺基），胍基，苯基，苄氧基等。這些可在所有可能 之位置取代1個以上。適宜之取代基爲可被保護羥基，疊 氮基，鹵素，可有取代之胺基。 R5，R6，R12及R13之「可有取代之烷基」爲甲基，乙基， 正丙基，異丙基，正丁基，羥甲基，2 -羥乙基，2 -乙基疊 氮基，三氟甲基等。 R8 ’ R9，R12及R13之「可有取代之烷基」中取代基可爲 可被保護羥基（羥基，甲磺醯氧基，對甲苯磺醯氧基），烷 氧基（如甲氧基，乙氧基），疊氮基，氫硫基，烷硫基（如甲 硫基）’環院基（如環丙基，環丁基，環戊基，環己基），鹵 素（如氟，氯，溴，碘），羧基，低烷氧羰基（如甲氧羰基， 乙氧羰基），硝基，氰基，低鹵烷基（如三氟甲基），可被取 代胺基（如甲胺基，二甲胺基，胺甲醯胺基），胍基，苯基， 苄氧基等。這些可在所有可能之位置取代1個以上，適宜 之取代基爲可被保護羥基，疊氮基，鹵素，可被保護胺基。 「可有取代之烷氧基」中取代基可爲胺基（胺基，甲胺基， 一甲胺基，乙胺基’乙基甲胺基，二乙胺基）等。宜爲可有 -35- 1249518 取代之胺基。 「可有取代之烷氧基」可爲甲氧基，乙氧基，正丙氧基， 正丁氧基，3 -二甲胺丙氧基等。 本文中，「可有取代之芳基」，「可有取代之芳烷基」， 「可有取代之雜芳基」，及「可有取代之雜芳烷基」中芳 環上之取代基可爲如羥基，低烷氧基（如甲氧基，乙氧基）， 氫硫基，低烷硫基（如甲硫基），環烷基（如環丙基，環丁基， 環戊基），鹵素（如氟，氯，溴，碘），羧基，低烷氧羰基（如 甲氧羰基，乙氧羰基），硝基，氰基，低鹵烷基（如三氟甲 基），芳氧基（如苯氧基），可有取代之胺基（如甲胺基，二 甲胺基，二乙胺基，亞苄胺基），胍基，低烷基（如甲基， 乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，第二丁基，第 三丁基，正戊基，異戊基，新戊基，第三戊基），低烯基（如 乙烯基，丙烯基），炔基（如乙炔基，苯乙炔基），低烷醯基 (如甲醯基，乙醯基，丙醯基），醯氧基（如乙醯氧基），醯 胺基，低烷磺醯基（如甲磺醯基），苯基，苄基，疊氮基（如 苯疊氮基），可有取代之雜芳基（如3-吡啶基），可有取代之 志、基（如脲基，苯脲基）等。這些可在所有可能位置取代1個 以上。 「可有取代之非芳族雜環基」中取代基可爲低烷基（如甲 基，乙基，正丙基，異丙基）等。 「可有取代之非芳族雜環基」可爲1 -吡咯啶基，嗎啉基， 哌畊基，哌11定基’曙唑啶基等。 -36- 1249518 圖式之簡單說明 第1圖乃示由E-30抗體引起之尿中蛋白排泄量之經時 推移。 第2圖乃示藥物無處理群及檢體投與群之從實驗開始起 5日後每1腎小球之PCNA陽性細胞數。 第3圖乃示藥物無處理群及檢體投與群之從實驗開始起 5日後之血中尿素N濃度。 第4圖乃示藥物無處理群及檢體投與群之從實驗開始起 5日後之血中肌酸濃度。 籲 第5圖乃爲檢討對培養環間膜細胞增殖之影響’將3H -胸苷之吸取率以變化檢體濃度來經時地表示。 實施發明之最佳形態 本發明之腎小球障害防治劑之作用檢討如下。 (實驗動物） 採用5〜8週齢之Slc-Wistar系老鼠。 (腎炎引起抗體之作成） 以老鼠腎小球爲抗原作成小白鼠單株抗體。其中能引起 ® 腎炎之抗體篩選如下。 爲使抗體引起腎炎，抗原須在細胞表面。於是先將所得 之單株抗體靜脈注射在老鼠，以免疫組織化學調查是否聚 集在腎小球。 又就結合在腎小球之克隆調查其抗原之局在及分子量， 並以單次投與調查1週之尿中蛋白排泄量，以確定蛋白尿 -37- 1249518 之有無。 所得者爲E-30(日本腎臟學會誌，36卷，1994年，pl06)。 E-30已知依免疫組織化學認識環間膜細胞表面’又知單次’ 投與隨補體引起環間膜細胞障害，其經過如下。 對老鼠靜脈注射E- 30，則立即在腎小體環間膜細胞表面 結合抗體，次在3 0分以內補體被活性化。繼而引起環間膜 細胞之變性及壞死，終於腎小球基底膜從環間膜領域解離。 此現象乃稱環間膜融解。在此時期可看到血小板之集積， 多核白血球及巨噬細胞等炎症滲出細胞。環間膜融解在抗 體投與後1〜3日後變顯著，常見到環間膜領域膨大之狀態。 從第3〜5曰起開始以環間膜爲中心之細胞增生，一週時 呈明顯之環間膜增殖像。與環間膜細胞之分裂及增生一起 看到不規則之毛細血管之再生，腎小球毛細血管之再構築 起進展。經時增加之環間膜細胞及基質被整理，約1個月 大部分恢復近原來腎小球之形態。 如此單株抗體引起腎炎模式以單次投與呈現安定之發 症，故可用以把握作爲活體反應之腎小球病變之基本動態。 又在亞洲，I g A腎炎佔腎小球腎炎之半數。I g A腎炎以在 腎小球環間膜沈積I gA爲特徵，係以環間膜細胞本身爲標 的之免疫反應所產生之增殖性腎炎。故用單株抗體引起腎 炎模式，有助於IgA腎症之解明。 又作爲慢性腎炎模式，就倂用E-30及普拉黴素胺基核苷（puromycin ami no nucleoside)來引起之慢性腎炎模式（日本腎臟學會 -38- 1249518 誌，39卷，1997，p-220)，及於摘除單腎之老鼠投與E-30 來引起之慢性腎炎模式（日本腎藏學會誌，39卷，1997，p-3 00 )進行評價，可評價能否預防或抑制腎小球硬化之進展。 同樣實驗可依1 )E-30代之以Thy - 1單株抗體或抗胸腺抗體 之方法，2 )用遺傳性腎病老鼠及小白鼠之方法，3 )用小白 鼠及老鼠自然發症糖尿病模式之方法，4)用小白鼠或老鼠 投與鏈脲菌素或尿囊素引起之糖尿病模式動物之方法來施 行。 (分析法） 於5〜8週齢老鼠靜脈注射E-30抗體20-〜500#g，宜50 〜200 // g來引起腎炎。將檢體化合物懸浮在3〜10%，宜4 〜6%阿拉伯膠溶液，在E-30投與之1〜5小時前，宜1.5 〜3小時前，口服0 . 1〜500mg，宜1〜200mg。以後每曰1 〜3次連續投與同量檢體化合物。檢體化合物之評價乃以蛋 白尿呈峰之第2日之尿中蛋白排泄量爲指標來施行。 對依此方法呈現活性之化合物，就5〜8日期間尿中蛋白 排泄量，體重變化，解剖時之腎小球之形態，環間膜細胞 增殖抑制率，腎功能予以解析。 尿中蛋白排泄量乃用不銹鋼籠採24小時尿來定量尿中蛋 白。又就實驗終了時之血液測定尿素氮（BUN )及肌酸作爲腎 功能之指標。至於尿細管之指標，測定尿中N -乙醯基-冷-葡萄糖胺酶（NAG)之排泄量。又對抗體投與後之細胞增殖之 影響則算定增殖細胞核抗原（proliferating cell nuclear -39- 1249518 antigen:PCNA)陽性細胞數來檢討。至於形態變化，以光學 及電子顯微鏡來觀察。 本發明之腎小球障害防治劑化合物（I )可依W097 / 27 1 74 之方法合成。 「本發明化合物」一詞也包括製藥容許鹽或其水合物。 與如鹼金屬（鋰，鈉，鉀等），鹼土金屬（鎂，鈣等），銨， 有機鹼及胺基酸之鹽，或與無機酸（鹽酸，氫溴酸，磷酸， 硫酸等），及有機酸（乙酸，檸檬酸，馬來酸，富馬酸，苯 磺酸，對甲苯磺酸等）之鹽。這些鹽可依常法形成。 本發明化合物以防治上述疾病爲目的投與人時，可以散 劑，顆粒，錠劑，膠囊，九劑，液劑等口服，或以注射劑， 栓劑，經皮吸收劑，吸入劑等來非口服。又可於本化合物 有效量混合適合其劑型之賦形劑，粘合劑，潤濕劑，崩散 劑，滑澤劑等醫藥用添加劑來作成醫藥製劑。若爲注射劑 時，與適當之載體一起滅菌處理作成製劑。 投與量乃視疾病之狀態，投與途徑，患者之年齢或體重 而異，成人口服時，一般爲0.1〜100，宜1〜20mg/kg/曰。 【實施方式】 次舉實施例及試驗例來詳述本發明，但不限於此。 實施例中用下列簡稱：
Me :甲基 tBu :第三丁基 DMSO · —*甲亞楓 p-TsOH :對甲苯磺酸 -40- 1249518 (化合物之調製） 實施例1 HC1
工N入COOlBu 直 XXV
XXVI 第2製程 第3製程
XXVII
<〇^°_^^s〇2"h^CNH〇H 第1製程 將D-戊胺酸第三丁J旨鹽酸鹽（XXV)4 · 72克（22 · 5mmol )溶 在二氯甲烷100ml，在冰冷下先後加N-甲基嗎啉6 . 19ml (2 . 5 X22.5 mmol)及 4-苯氧苯磺醯氯 6.37 克（1.05 〜22.5 mmol)。 在室溫攪拌5小時後，以乙酸乙酯稀釋。有機層依序以1N 鹽酸，飽和碳酸氫鈉水洗淨，以芒硝乾燥，減壓濃縮，在 矽膠柱層析（氯仿/甲醇=50/ 1 )，從乙酸乙酯/己烷再結 晶，得融點1 3 9 - 1 40 °C之目的物（XXVI )8.13克（產率89.1 % ) 0 -41- 1249518 IR(KBr, V max cm.i) 3302, 1731, 1698, 1584, 1489, 1439, 1369, 1342, 1299, 1253, 1161, 1136, 1094, 835 NMR(CDCl3, (5 ppni):0.85(d, J=6.9Hz,3H), 1.00(d, J=6.9Hz，3H), 1.28(s， 9H),2.05(m.lH),3.62(dd,J=4.2,9.6Hz,lH)l5.08(d,J=9.6Hz,lH),6.97. 7.05(m,2H)，7.18-7.28(m.4H),7.40(m,lH),7.75-7.8l(m,2H) [o:】d-44.4±0.8(c=1.008 CHCla 24?C) 第2製程 化合物（XXVI ) 3 · 23克（9 · 41 mmo 1 )溶在二氯甲烷36ml，加 三氟乙酸36ml(5〇X9.41nimol)，在室溫攪拌3小時。在室 $ 溫攪拌5小時後，減壓蒸除溶劑，從乙醚/己烷結晶，得 融點 1 3 7 - 1 38 °C 之目的物（XXVI I )2 · 62 克（產率 96 · 9% )。 IR(KBr, v max cm-i) 3154, 1728, 1688, 1583, 1488, 1251 NMR(CDCl3,d ppm):0.89(d,J=7.0Hz,3H),0.98(dlJ=6.8Hzr3H)l2.12(ra, lH),3.80(dd,J=4.6f9.6HzflH)l5.17(d,J=9.6Hz,lH)l6.95-7.08(m,4H).7.13-7.45(m.3H),7.7〇.7.85(m,2H) [or ]d-3.7±0.4(c=1.006 DMSO 24*C) 第3製程 · 化合物（XXVI I )〇·3克（〇.854mm ol)溶在二氯甲烷10ml， 在冰冷下先後加草醯氯〇 · 37ml ( 5 X 0 · 854mmol )，二甲基甲 醯1滴’在室溫攪拌1小時後，減壓濃縮，溶在四氫呋 喃10ml °另在冰冷下含羥胺鹽酸鹽474mg( 8 x 0.854mm〇1) 及碳酸氫鈉861mg(12x〇. 8 5 4mmol )之四氫呋喃10ml及水 6m 1混液中«拌5分，而在冰冷下加前述醯氯溶液，在室 -42- 1249518 溫攪拌1小時後，以乙酸乙酯萃取，以飽和碳酸氫鈉水洗 淨，以芒硝乾燥，減壓濃縮，在矽膠柱層析（氯仿/甲醇二 2 0/ 1 )，以己烷結晶，得化合物（1 ) 288mg(產率92 . 5% )， 物理常數如表3。 實施例2〜6 仿上合成化合物（2 )〜（6 )，結果如表3。 表3
参考例 No. 化合物 No. [a]D (DMSO) 融點 〇C) IR (v cm*1) (KBr) 不對稱 碳之組態 1 1 • 11.2 土 0.7 (25t：，c=0.705) •149-151 3628,1634,1584,1488,133 6,1253,1157 R 2 2 110-111 3323, 1678, 1328, 1150 R 3 3 82.87 3410,3276,1724,1582,148 8,1331,1152 (Nujol) R 4 4 115-118 3302,1667,1324,1153 (Nujol) R 5 5 241.243 1734, 1719, 1324, 1160 R 6 6 224-226 1750, 1324,1159 R 7 7 174-176 1735, 1503, 1343, 1163 R
-43- I2495l8 實施例 HC1 第1製程
H2N COOMe XXVIII
Br—^ >-S02-N COOMe S H XXIX 第1製程 第3製程
MeO-^^LsJLs〇2-N^COOMe
Me〇-^~^—LsJ^S02-N^C00H 第1製程 化合物（XXVI I I ) 7 5 5mg(4 · 5_ol )溶在二氯甲烷12ml，在 )水冷下加N -甲基嗎啉1.49ml(3x4.5mmol)及5 -溴噻吩- 2-磺醯氯1 · 24克（1 · 05 X 4 · 5mmol )，在室溫攪拌1 5小時後， 依序以2N鹽酸，5 %碳酸氫鈉水及水洗淨，以芒硝乾燥， 減壓濃縮，在矽膠柱層析（乙酸乙酯/正己烷=1 / 3 )，以 鲁 正己烷洗淨，得融點109 - 1 10°C之目的物（XXIX) 1 . 32克（產 率 82% ) 〇 [ct]D-34.5±0.7(c=1.012 CHCb 25eC) m IR(CHCl3, v max αη·ι)1737,1356,1164,1138. NMR(CDCl3,d ppm): 0.89(d,J=6.8Hz,3H), 1.00(d,J=6.8Hzf3H)f 2.00 (m.lH), 3.60(s,3H), 3.83(dd,J=5.2,10.0Hz,lH), 5.20(d,J=10.0Hz,lH), 7.04(d,J=4.lHzflH),7.32(dtJ=4.lH2,lH). -44- 1249518 第2製程 化合物（XXIX ) 500mg( 1 · 4mmol )溶在四氫呋喃12ml，加粉 末碳酸鉀3 87mg( 2 X 1 · 4_〇 1 )，4-甲氧苯基硼酸3 1 9mg( 1 · 5 Xl.4mmol)，肆三苯膦鈀 81mg(0.05Xl.4mmol)，在氬大氣 7 5 °C攪拌48小時後，以乙酸乙酯稀釋，依序以1N鹽酸’ 5 %碳酸氫鈉水及水洗淨，以芒硝乾燥，減壓濃縮’在矽膠 柱層析（正己垸/乙酸乙酯=3 / 1 )，以正己院結晶’得融 點 1 22 - 1 2 3 °C 之目的物（XXX) 447mg (產率 83% )。 元素分析 C17H21NO5S2 計算値 C;53.25 Η;5·52 N;3.65 S;16.72 實験値（：;53.26 仏5.50 1^;3.69 5;16.63-[a】D-21.7±0.6(c=1.000 DMSO 25eC) IR(KBr，v max cm-i)1735,1605,15Ό5,1350,1167,1136. NMR(CDC13，cJ ppm):0.90(d,J=7.0Hz,3H)，1.00(d，J=6.6Hz,3H)，2.10(m, 1H),3.54(8,3H)f3.85(s,3H),3.87(dd,J=5.0,10.2Hz, lH)t5.20(d,J=10.2Hz,lH),6.94 (d，J=9.0Hz.,2H),7.52(d,J=9.0Hz,2H),7.11(d，J=4.0Hz，lH)，7.49(d,J=4.0Hz，lH) 第3製程 (义乂乂）39〇1112(1.01111111〇1)溶在四氫呋喃81111及甲醇81111之 混液，加1N NaOH 5 . 1 m 1，攪拌加熱60°C 6小時後，減壓 蒸除有機溶劑，以乙酸乙酯稀釋，以檸檬酸水溶液來酸化， 以乙酸乙酯萃取，以食鹽水洗淨，以芒硝乾燥，減壓濃縮， 得373mg(產率100%)之化合物（7)。物理常數如表4。 實施例8〜3 0 仿上合成化合物（8 )〜（3 0 )，結果如表4。 -45- 1249518
表4
参考例丨 No. · 化合物 No. [a]D (DMSO) 融點rc) IR(v cm-OOEOBr) 不對稱 硪之組態 8 81· +23·6 土 0·6 (24*C，c=1.000) 226-230 3415,1735,1341,1159 R 9 9 182-187 3260,1670,1635, M30,1335, 1158 U 10 10 •40.5 土 1.6(22t：,c =0.504 MeOH) 157.5- 158.5 343 l(br),3280,1690,1606, 1352,1168 R 11 11 •38.5 土 1.6(22% c =0.502 MeOH) 140- 141.5 3423(br),3330,1728,1686, 1349,1167 R 12 12 -42.2 土 1·6 (23t：, c=0.505) 198-202 3422,3301,1749,1362,1152 R 13 13 -65.2 土 2.1 (23t：, c=0.505) 194-198 3433,3325,1748,1366,1157 R 14 14 +22.6 土 1.2 (27^, c=0.504) 3390,3303,1746,1609,1322, 1156 R 15 15 •24.1 土 1.3 (24X：, c=0.507) 156:158 3433,3330,1736,1699,1346,1162 R 16 16 •18.2 土 1.2 (27t：f c=0.506) 182-184 3297,1701,1606,1346,1162 R 17 17 168-170 3277,1719,1606,1346,1159 R 18 18 -1.2 土 0·9 (26X：, c=0.504) 128-131 3433,3277,1715,1606,1341,1158 R 19 19 •2.0 土 0.9 (26t：, c=0.505) 222-224 3310,1752,1609,1319,1159 R 20 20 216-219 3269,1710,1608,1323,1150 R 21 21 _ 180-186 3345,3306,1710,1607,1354,1154 R 22 22 •2.0 土 0.9 · (26*C, c=0.505) 219-221 3310,1752,1609,1319,1159 R 23 23 270-272 3280,1723,1607,1436,1335,1157 R 24 24 +3.0 士 0.9 (27^, c=0.501) 148-151 3493,3240,1714,1329,1162 R 25. 25 -18·4±1·2 (27t：, c=0.501)u 220-223 3288,1716,1607,1432,1320,1157 R 26 26 •13.4 士 1.1 (27X：, c=0.507) 207-212 3431,3279, Π09,1607,1343,1163 R 27 27 •22.2 土 1,2 (27X：, c=0.500) 199-200 3463,3270,1736,1608,1319,1156 R 28 28 210-212 3333,3276,1747,1610,1316,1151 R 29 29 214-217 3426,3357,1714,1608,1330, 1152 R 30 30 +15.6 士 1.1 (26t：, c=0.508) >230 decomp. 3417,3296, 1744, 1322, 1155 R -46- 1249518 實施例4 HC1Η〆 、(300ιΒιι 第1製程 ^COO'Bu 第2製程
XXXI 第3褽程 〇-
XXXII 〇2H Η
S一N-N=C Ο so2-n-coo«bu
XXXIII 第5製程.
MeS—《S〇2-N " ΟΟΟιΒιι Ν=Ν
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31
s〇2-[1 C00H
第1製程 化合物（XXV) 20. 94克（99.8mmol )溶在二氯甲烷200ml，在 冰冷下先後加N-甲基嗎啉22ml(2X99.8mmol)及對苯乙烯磺 醯氯20·27克（9 9.8mmol)，在室溫攪拌15小時後，依序以2N-鹽酸，5 %碳酸氫鈉水及水，以芒硝乾燥，減壓濃縮，在矽膠 柱層析（乙酸乙酯/正己烷/氯仿=1 / 3/ 1 )，以正己烷洗 淨，得融點118-120 °C之目的物（XXX 1)28· 9 3g (產率85% )。 -47- 1249518 IR(KBr，v max cnri)3419,3283,1716,1348,1168. NMR(CDCl3,(y ppm):0.85(dfJ=6.9H7,3H),1.00(d(J=6.6Hz,3H),1.21(s, 9H),2.04(m,lH)r3.62(dd,J=9.8;4.5HzllH),5.09(d,J=9.8Hz,lH)>5.41(dd,J=0.5.10 • 9Hz,lH),5.84(dd，J=0.5· 17.6Hz，lH)，6.72(dd,J=10.9,17.6Hz, 1H),7.49(cU=8.4Hz ,2H),7.79(d,J=8.4Hzf2H). 第2製程 化合物（XXXI ) 5 · 09克（1 5mmol )溶在二氯甲烷300ml，在· 78C通'入臭氧15分後，加甲基硫22ml(2〇X15mmol)，以80 分昇至室溫，減壓濃縮，得6 · 03克醛體（XXXI I )。 IR(CHCb, v max cm-i)3322,1710,1351,1170. NMR(CDCl3,tf ppm):0.85(d，J=6.9Hz，3H),1.00(d,J=6.9Hz,3H),1.22(s， 9H),2.07(m,lH),3.69(dd,J=4.5,9.9Hz,lH)，8.01(s，4H),10.08(s，lH). 第3製程 化合物（XXXII)6.02克（15mmol)溶在乙醇60ml及四氫呋 喃15ml之混液，加苯磺醯肼2.72克（1.05X15mmol)，在 室溫攪拌2小時後，減壓濃縮，在矽膠柱層析（氯仿/乙 肇 酸乙酯=1/ 4)，從乙酸乙酯再結晶，得融點1 6 3 - 1 64 °C之 目的物（XXXIII)4.44mg(從第2製程產率60%)。 元素分析 C22H29N3〇6S2 . 計算値 C;53.32 H;5.90 Ν;8·48 S;12.94 實験値 C;53.15 H;5.87 Ν;8·32 332.82 [a ]d-11.6± 1.0(c=0.509 DMSO ·23·5β〇 -48- 1249518 IR(KBr,v max cm])3430,3274,1711,1364,1343.1172. NMR(CDC13,(5 ppm):0.84(d^J=6.9Hz,3H)l0.99(d,J=6.6H2,3H)>1.19(s,9H), 2.00(m,lH),3.63(dd,J=4.5,9.9Hz,lH),5.16(d,J=9.9HzflH)t7.50- 7.68(m;5H),7.73(s,lH),7.78-?.84(m,2H),7.96-8.02(m,2H),8.16(brs,lH). 第4製程 將4·甲氫硫基苯胺Ο . 14ml ( 1 · 1 1 X l_o 1 )溶在50%乙醇 水，加濃鹽酸Ο . 3m 1，在內溫0〜5 °C攪拌，加亞硝酸鈉 78 . 4mg( 1 . 1 4 X lmmo 1 )之水lml溶液，在同溫攪拌1 5分。 另將化合物（XXXI I I ) 496mg( lmmo 1 )溶在乾吡啶5ml，在-25 φ °C攪拌而以8分鐘添加上述反應液。在-1 5°C〜室溫攪拌4 小時後，倒入水中，以乙酸乙酯萃取，依序以2N鹽酸，5 %碳酸氫鈉水及水洗淨，以芒硝乾燥，減壓濃縮，在矽膠 柱層析（氯仿/乙酸乙酯=1/ 9)，得374mg(產率74% )化 合物（XXXIV)。 元素分析 C23H29N5〇4S2*0.3H2〇
計算値 C;54.27 Η;5·86 N;13.76 S;12.60 實験値 C;54.25 H;5.77 Ν;13·87 S;12.52 IR(KB.r, v max cm*〇3422,3310,17054345,1171. NMR(d6-DMSO,<5 ppm):0.83(d,J=6.9Hz,3H),0.86(d，J=7.2Hz,3H), 1.19(s,9H),2.00(m,lH),2.59(s,3H),3.54(dd,J=6.3r9.6Hz,lH),7.56(d,J=8.7Hz,2H) ,8.00(d,J=8.6Hzf2H),8.10(d,J=8.7H2,2H),8.33(d,J=9.6Hz,2H),8.34(dlJ=8.7Hz,2 H). -49- 1249518 第5製程 化合物（XXXIV) 3 5 3mg溶在二氯甲烷2 . 5ml及三氟乙酸 2 . 5πι 1之混液，在室溫攪拌3小時後，減壓濃縮，以乙醚 洗淨，得化合物（3 1 ) 3 08mg(產率98% )。物理常數如表5。 實施例3 2〜6 2 仿上合成化合物（3 2 )〜（6 2 )。其結果如表5〜6。
-50- 1249518
表5
参％洌 No·· 化合物 No. [a]D (DMSO). 融點 〇C) IR (v cm*1) (KBr) 不對稱 磺之組態 31 $1 194-195 1720,1343,1166 R 32 32 215-216 3700-2200, 3278, 1634, 1337, 1160 R 33 33 •2.8 土 0.9 (21.5t：f c=0.499) 194-195 3700-2200, 3278, 1634, 1337, 1160 R 34 34 188-190 2500-3600, 3445, 3325, 2104, 1727, 1687, 1347, 1168 R 35 35 +17.9 土 1·1 . (22^, c =0.508); 195-196 3700-2200(br),3411,3271, 1749, 1719, 1331, 1165 R 36 36 +16.0 土 0.6 (22^,0=1.004) 203-205 3394,1757, 1738, 1331，1163 R 37 37 +18.7 土 0.6 (25t：,c =1.005) 199-201 3468,1718, 1685, 1334, 1170 R 38 38 -9.9 士 1·0 (24^, c =0.503) 227-228 3422,3289,1696, 1348, 1171 R 39 39 •10.7 土 1.0 (24.5Τ：, c=0.504) 208-209 3700-2200(br),3260,1746, 1726, 1715, 1334, 1170 R 40 40 ·22·9±1·2 (23t：,c=0.51〇) 205-207 3413,1700,1314,1157 R 41 41 • 1/7 土 0.4 (24^,0=1.001) 205-207 3286,1730,1343,1165 R 42 42 197-200 3255,1650,1510,1333,1165 R 43 43 •3.9 土 0·4 (24X：,c=1.00D) 208-210 3452,3351,1715,1347,1167 R 44 44 189-191 3441,3296,1726,1686,1346， 1168 R 45 45 •33.4x1.5 (22ti-c =0.5009 MeOH) 188.5· 189.5 3432m3292,1714,1688,1347， 1165 R 46 46 -31.3 士 1·4 (22t：,c =0.508 MeOH). '175-177 3372,3334,3281,Π30,1712, 1348,1173 R 47: 47 -9.5 士 0.5 (24^:,0=1.003) 220-222 3446,3350, 1711,1347,1170 R 48 48 -16.1 土 1.1 (24^,0=1.000) 217-219 3358,3249,1726,1336,1163 R 49 49 +1·8±0·8 、 (24X：,c =0.504) 217-220 3333,1697,1732,1344,1170 S 50 . 50 217-219 3437,3332,172(2,1695,1345, 1169 S 51 51 •9.3 ±1.0 (25^,0=0.504) 204-206 3289,1696,1348,1175 R -51- 124951^
参考例1 No.' 化合物 No. [a]D (DMSO) 融點 oc) IR (v cm·1) (KBr) 不對稱 碳之組態 52 •32.9 土 1·5 (25T：fc =0.504) 152-154 3298,1739,1337,1163 R 53 53 •11.3 士 1.0 ·* (26t：，c =0.503) 3289,2231,1749,1345,1167 R 54 54 -9·5 土 1·0 (25t：,c =0.508) 192-193 3329,1728,1370,1172 R 5δ 55 •11·5±1·0 (25^^=0.500)- 3437,1686,1609,1340,1169 R 56 56 ·8.8±1.0 (25t：,c =0.500) 3262,1716,1653,1337,1170 R 57 57 +2.4 土 0.9 (25X：,c =0.501) 198-200 3268,1709,1346,1165 R 58 58 -12·7±1·1 (26*C, c =0.503) 3342,1719,1683,1315,1161 R 59 59 163-165 3214,1756,1724,1345,1164 R 60 60 -105.4 土 2.9 ' (27t：,c =0.501) 216-219 3334,3165,1740,1341,1162 R 61 61 ·3·8 土 0·9 (27t：,c =0.506) 184-187 3190,1744,1512,1313,1148 R 62 62 •5.0 土 0.9 (27^,0=0.503) 204-207 3285,1717,1652,1604,1425, 1342,1169 R
實施例6 3 HC1 第1製_程
H2N COOMe XXVIII
Br~S々s〇2f、C00Me
XXXV
•S〇9-N八C〇〇Me-.U_’程 63 ~jLs(
H
so2-n c〇〇h
H 第1製程 化合物（XXV) 7 5 5mg(4 . 5mmol )溶在二氯甲烷12ml，在冰 冷下先後加N -甲基嗎啉1.49ml(3X4.5mmol)及5-溴噻吩-2 -52- 1249518 磺醯氯1 · 24克（1 · 05 X 4 . 5mmo 1 )，在室溫攪拌1 5小時後’ 依序以2N鹽酸，5 %碳酸氫鈉水及水洗淨，以芒硝乾燥， 減壓濃縮，在矽膠柱層析（乙酸乙酯/正己烷=1 / 3 )，以 正己烷洗淨，得融點 109 - 1 1(TC目的物（XXXV) 1 . 32克（產 率 82% )。 [cr)D-34.5±0,7(c=1.0l2 CHCh 25°C) IR(CHCb, v max cm.i)1737,1356,1164,1138. NMR(CDCl3f(!) ppm): 0.89(d,J=6.8Hzf3H), 1.00(d,J=6.8Hz,3H), 2.00 (m.lH). 3.60(s,3H), 3.83(dd,J=5.2f10.0Hz(lH), 5.20(d,J=10.0Hz, 1H), 7.〇4(d，J=4.1Hz.lH)，7.32((U=4.lHz,lH)· 第2製程 化合物（XXXV) 400mg( 1.12mmol)溶在二甲基甲醯胺5ml， 加4 -甲氧苯基乙炔222mg( 1 · 5 X 1 · 12mmol )，碘化銅（i ) 21mg(0.lX1.12mmol)，在氬大氣下充分脫氣，次加氯化雙 (三苯膦）鈀（II)39mg(0.05xl.l2mmol)，三乙胺 0.47ml(3 X 1 . 12mmol )，再於氬大氣下充分脫氣。在50°C，氬大氣下 加熱攪拌1夜後，以乙酸乙酯稀釋，依序以1N鹽酸，5% 碳酸氫鈉水及水洗淨，以芒硝乾燥，減壓濃縮，在矽膠柱 層析（正己烷/乙酸乙酯= 2/1)，從乙酸乙酯/正己烷再 結晶，得融點131-132°C之目的物（XXXVI) 3 9 2mg(產率86 % )。 -53- 1249518 分析値 Cl9H21N〇5Sr0.2H2〇 計算値：C;55.51 H:5.25 Ν;3·41 S;15.60 實験値：C;55.80 Η;5·19 Ν;3·38 S;15.36 IR(KBr，ν max cm-i)3268,2203,1736,1604.1524,1348,1164.
NMR(CDCh#d ppm): 0.90((1,J=6.6Hz,3H), 1.00(d,J=7.0Hz,3H)f 2.00(mr 1H), 3.60(s,3H), 3.84(s,3H), 3.86(dd,J=5.(U〇.2Hz,lH), 5.21(d,J=10.2 Hz，lH).6.90(d,J=9.0Hz,2H),7.44(cl,J=9.0Hz,2H)，7.12(d,J=4.0Hz.lH)，7.44(d，J= 4.0Hz, 1H). 第3製程 化合物（XXXVI ) 407mg( 1 mmol )溶在四氫呋喃8ml及甲醇 8ml之混液，加IN NaOH 5 . lml，在60°C加熱攪拌6小時後， 減壓蒸除有機溶劑，以乙酸乙酯稀釋，以檸檬酸水來酸化， 以乙酸乙酯萃取，以食鹽水洗淨，以芒硝乾燥，減壓濃縮， 得化合物（63)373mg(產率100%)’物理常數如表7。 實施例64〜89 仿上合成化合物（64)〜（89) ’結果如表7〜8。 -54- 1249518 表7
参考洌 No· 化合物 No. [α]〇 (DMSO) 融點 (X) IR (v cm*1) (KBr) 不對稱. 硪之組態 63 63 194-195 1710,1604,1351,1216 R 64 64 -7.6 土 L〇 (25X：, c =0.503) 157-158 32(58, 2208, 1712, H30, UM, 1350, 1163, 1143 R 65 65 . 191-193 3290,3200,1670,1650 (Nujol) R 66 66 -3.5 土 0·4 (22*0,0=1.004) 153-154 3280, 3234, 1723, I486, 1423, 1345， 1228,. 1150, 1115, 1088, 1014, 830, 811，699 R 67 67 149-150 1695, 1334, 1184 R 68 68 180-182 1729, 1675, 1340, 1168 R 69 69 1605, 1523, 1340, 1151 R 70 70 201-202 3389, 3370, 2207, 1666, 1427, 1329, 1161 R 71 71 182-187 3260, 1670, 1635, 1335, 1160 R 72 72 3410, 2919, 2207, 1668, 1593, 1519, 1487, 1457, 1426 R 73 73 +19.8 土 0.6 (23t：, c =1.008) 227-229 1736, 1618, 1398, 1168 R 74 74 196-199 $ 3408, 3381, 3296, 3264, 2218, 1676, 1642, 1605, 1590, 1568, 1556,1516, 1457, 1425 R 、Ί5 75 -8·4 士 0.5 (22.5t：，c =1.005) 148-149 3329,2209,1703,1351,1167 R 76 76 +21.±0·6 (22.5^,0=1.012)- 171-173 3431,2205,1713,1353,1161 R 77 77 -6.6±0.5 (23t：, c =1.008) 208-209 3335,2202,1733,1351,1163 R 78 78 +20.1 土 0.6 (23t：,c =1.000) 3383,2202,1747,1323,1158 R 79 79 -15.6 土 0.6 (23^,0=1.001) 156-157 3260,2206,1709,1351,1162 R 80 80 . 3410,2207,1668,1593,1338, 1156 R 81 81 +10.3 土 1.0 (26*C, c =0.504) 218-219 3459,3384,2208,1720,1338, 1159 R 82 82 3412,3257,2202,1741,1604, 1338,1156 R 83 83 .+19.9 土 0.6 (24t：,c =1.007) 224-226 3406,3254,2^)3,1723,1341， 1161 R -55- 1249518
表8丨 参考例 No. 化争物 No. [a]D (DMSO) 融點 〇C) IR (v cm*1) (KBr) 不對稱’ 碩之組態 84 84 -8.9 士 0·5 (24t：, c =1.0.00) 204-207 3513,3227,2206, t712,1330, 1162 η 85 85 •4.6 土 0.5 (24t：，c =1.002) 215-217 3491,3263,2207,1720,1354, 1338,1160 R 86 86 +18.5 土 2.9 (26r,c =0.205). 214-218 3402,3308,2199,1736,1380, 1344,1162 R 87 87 -12.4土i.O (27'C,c =0.502) 158-160 3336,3166(br),2193,1735, 1698,1377,1164 R 88 88 +22.7 土 1.3 (25^, c =0.500) 227-229 3600-2400(br), 1736,1618, 1398,1168 R 89 8S • 196-199 3408,3296,2218,1676,1642, 1376,1355,1164 R -56- 1249518 實施例90
p-TsOH
H2N COOMe XXXVII
XXXVIII ώ〇 第2製悪 Η2Ν-^^ ^~S02"N^NC0QMe
XXXIX
第4製程
Br-'《〉~C - N~^》SOg^N^^COOMe
XL "COOMe 90 化合物（乂乂乂\^11)5.0克（12.8111111〇1)溶在二氯甲院5〇1111， 在冰冷下先後加N-甲基嗎啉4 . 2ml ( 3 X 12 · 8mmol )及對硝苯 磺醯氯3.78克（1.2X12· 8_〇1 )，攪拌一夜後，依序2N-鹽 酸，5 %碳酸氫鈉水及水洗淨，以芒硝乾燥，減壓濃縮，從 丙酮-正己烷再結晶，得融點1 72 - 1 74t之目的物 (XXXVIII )5.05 克（產率 97.8% )。 -57- 1249518 IR(KBr, y max cm*〇 3417, 3281, 1745, 1529, 1353, 1168. NMliide-DMSO,^ ppm):2.85(dd,J=9.8,14.6Hz,lH),3.08(dd,J=4.8,14.4Hz,lH), 3.56(s，3H), 4.02(ra, lH),6.84-7.30(m,5H)，7.53(d,J=8.6Hz,2H)，7.94(d，J=8.6Hz, 2H)，8.83(brs,lH),10.37(s,lH).
[a]D+43.5± 1.6(c=0.508 DMSO 25eC) 第2製程 化合物（XXXVII I )5.0克溶在甲醇50ml及二甲基甲醯胺 10ml之混液，加10% Pd-C 1克，在室溫加氫1小時後， 濾除觸媒，減壓蒸除溶劑，從氯仿-乙醚再結晶，得融點 1 58 - 1 60°C 之目的物（XXXIX)3 . 43mg (產率 74 · 1 )。 IR(KBr,v max cm]) 3468, 3378· 3283, 1737, 1623, 1596, 1335, 1320, 1155. NMR(d6-DMSO,c5 ppm):2.85(dd,J=6.6,14.2Hz, 1H),3.00(dcl，J=8.2,14.2Hz, lH),3.30(s,3H),3.86(m，lH),5.93(s,2H)，6.56(d,J=8.8,2H),6.90-7.10(m，3H),7.20-7.38(m,2H)· [ct】D+10.1±1.0(c=0.503 DMSO 25eC) 第3製程
化合物（XXXIX) 500mg( 1 . 3mmol )溶在二氯甲烷13ml，在 冰冷下加N-甲基嗎啉0 · 29ml ( 2 X 1 . 3mmo 1 )及對溴苄醯氯 371mg(1.3xi.3mmol)，在室溫攪拌一夜後，加丁酮而依序 以2 N鹽酸，5 %碳酸氫鈉水及水洗淨，以芒硝乾燥，減壓 濃縮，從丙酮-正己烷再結晶，得融點2 1 5 - 2 1 8 °C之目的物 (XL) 720mg(產率 100% )。 -58- 1249518 IR(KBr, v max cm-ι) 3397, 3330,..1787, 1732, 1668, 1348,1337,1157. NMR(d6-DMSO,d ppra):2.90(dd,J=8.0,13.4Hz, lH),3.33(s,3H),3.06(dd,J=7.0, 14.8Hz，lH),3.97(dt,J=8,2,8,2Hz,lH),6.90-7.10(m,3H)，7.24-7.32(m，2H)，7.62(d, J=8.8Hz;2H),7.78(dfJ=8.4Hz,2H),7.86(d,J=8.4Hzf2H),7.93(d,J=8.8Hzt2H)l8.07 (d,J=8.8Hz,lH),8.39(d,J=8.8Hz,lH),10.59(s,lH).
[a]D-1.9±0.8(c=0.51 DMSO 25eC) 第4製程 化合物（XL) 807mg溶在二甲亞碾6ml，加IN KOH 2.9ml， 在室溫攪拌5小時後，加水而以2N鹽酸酸化。將析出結晶 水洗，得化合物（ 90 ) 72Omg(產率78 . 7% )，物理常數如表9。 實施例9 1〜9 4 仿上合成化合物（9 1 )〜（9 4 )，結果如表9。 表 9
参考 例No. 化合 物No· [α]ο 融點 ro IR (v cm*〇 (KBr) 不對稱 磺之組態 90 90 +3.0±0·9 (25 eC , c =0.501) 215- 218 2800-3640, 3328, 1727, 1668, 1590, 1514, 1316, 1154 R 91 91 211- 213 1719, 1629, 1340, 1156 R 92 92 170· 175 1730, 1651, 1603, 1333, 1161 R 93 93 242· 244 2840.3600, 3346, 1752, 1726, 1656, 1610, 1324, 1160 R 94 94 •2 3 5二 235.5 25—50-3600, 3318, 1742, 1667, 1591, 1334, 1161 R 實施例95〜100 仿W0 97/ 27 1 74及上述方法，合成化合物（95)〜（100)， 結果如表1 0。 -59- 1249518 表1 ο
参考 例 No·’ 化合 物No. [a】D 融點 CO IR ( v cm*1) (KBr) 不對稱 碩之組態 95 95 -29·4±1·4 , (25 eC , c =0.504) 166· 169 3437,1737,1376,1162 R 96 96 ·32·0± 1.4 (25 eC , c =0.503) 178· 179 3280,1702,1351,1165 R 97 97 -9·2± 1.0 (25 eC , c =0.503) 184· ；186 3282,1711,1354,1164 R 98 98 220- 223 3202,1748,1707,1376,115 6 R 99 99 ·9.9±1·0 (26 eC , c =0.504) 227- 230 3258,1725,1352,1159 R 100 100 -6.2±0.9 (24 eC , c =0.503) 203· 205 3437,3318,1709,1343,116 2 R
實施例1 Ο 1 XLI CHO 第1F3C-^~^-S=NNHS02-^^
XLII 第2製程
F3C
N
H2N y- S-N^C〇2Me XLIII N=N /r^v O ? 上一^—㈡〆^C02Me
XLIV 第·3製程’ f3c
N=N Λ：—λ 〇 ? -60- 101 1249518 第1製程 苯磺醯肼 1 · 722 克（lOmmol )及化合物（XL1 ) 1 . 43mg( 1 · 05 X lOmmol )溶在乙醇20ml及四氫呋喃2ml之混液，在室溫 攪拌3小時後，加水而以乙酸乙酯萃取，依序以2N鹽酸， 飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨，以芒硝乾燥，減壓濃 縮，以己烷/乙酸乙酯結晶，得融點.1 42 - 1 44°C化合物 (XLII) 2.873g(產率 87.5% )。 IR(KBr, v max cm·») 3431, 3178, 1325, 1169, 1123. iH NMR (CDCb, δ ppm): 7.51-7.72 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.98-8.04 (m, 2H), 8.24 (br s, 1H). 元素分析（C14HuF3N2〇2S) 計算値·· C;51.22, Η;3·38, F;17.36, N;8.53, S;9.77 實験値：C;51.22, H;3.38, F;17.50, N;8.59, S;9.69 第2製程 化合物（XLIII) 572mg(2 mmol)溶在50%乙醇水20ml，加 濃鹽酸0· 84m卜在內溫0〜5°C攪拌，加亞硝酸鈉168mg ( 1 . 2 X 2mmol )與水3ml之溶液，在同溫攪拌20分。另化合物 (XLI I ) 6 5 7mg( 2mmol )溶在吡啶20ml，在- 25°C攪拌而加上述 反應液，在同溫1小時及室溫一夜之攪拌後，加水而以乙 酸乙酯萃取，依序以2N鹽酸，IN K0H水及飽和食鹽水洗淨， 以芒硝乾燥，減壓濃縮，在矽膠柱層析（氯仿/甲醇=50/ 1 )，從丙酮/己烷再結晶，得融點1 89 - 1 9 1 °C化合物 (XLIV) 63 7mg(產率 65.9% )。 -61- 1249518 IR(KBr，v max cm-i) 3282, 1735, 1350, 1328, 1165, 1127. m NMR (CDCb, δ ppm): 0.90 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H). 2.10 (m· 1H), 3·52 (s, 3H), 3.85 (dd, J = 4.8· 9.9 1H), 5.23 (d, J = 9.9 Ηζ· 1H), 7.79· 7.85 (m, 2H), 8.05-8.10 (m, 2H), 8.36-8.42 (m, 4H).
[a]D +· 3.9 ± 0.9 (c = 0.512, DMSO, 25 °C) , 元素分析（C2〇H2〇F3N5CUS) 計算値：C;49.69, Η;4·17: FU1.79, Ν;14.49· S;6.63 實験値：C;49.52, Η;4·17, F;.11.73, N;14.50, S;6.66 第3製程 化合物（XLIV)637mg(1.32mmol)溶在四氫呋喃8 ml及甲醇 8ml之混液，加IN Κ0Η水，在60°C攪拌一夜後，以2N鹽 酸酸化，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨，以芒硝乾 燥，減壓濃縮，以丙酮/己烷再結晶，得融點1 98 - 200°C 化合物（101)585mg (產率94.4%)。物理常數如表u。 實施例1 0 2〜1 2 1 仿上合成化合物（1 02 )〜（1 2 1 )，結果如表u。 1249518 表1 1
参考例 No. 化合物 No. [«]d 融點 IE(v cm-OOKBr) 不對稱 碳之組態 101 1 101 •4.2 土 0.9 (27X：, c=0.506) 203-208 3430,3290,1701,1610,134 4,1164 R 102 102 •9.1 士 1.0 (26t：( c=0.504) 224-226 3409,3329,1741,1610,159 0,1321,1163 R 103 103 •17.4 士 1.1 (27t：, c=0.506) 243-245 3335,1725,1348,1168 R 104 104 •7.7 土 1·0 (25X^=0.504)、 198-200 3270,1746,1326,1160 R 105 105 190-192 3339,3287,1719,1690,135 0,1167 (Nujol) R 106 106 •9.4 土 1.0 (25t：, c=0.500) 204-205 3317,3232,1762,1746,137 9,1161 (Nujol) R 107 107 •11.7 土 1·0 (25t：, c=0.505) 186-187 3302,3215,1762,1746,137 8,1161 (Nujol) R 108 108 •2.2 土 0.8 (25^, c=0.505) 187-189 3184,1739,1322,1146(Nu i〇l) R 109 109 +31.9 土 1.4 (25^, c=0.502) 125-126 3384,3268,1761,1712,133 2,1159 (Nujol) R 110 110 188-190 3182,1739,1322,1146 (Nujol) S 111 . 111 +33.7 土 1.5 (25^, c=0.504). 113-115 3286,1732,1683,1328,116 2 (Nujol) R 112 112 +7.8 土 1.0 (25X：, c=0.502) 179-181 3293,1713,1348,1145 (Nujol) S 113 113 •6,8 土 0.9 (25X：, c=0.504) 153-154 3179,1741,1709,1324,114 6 (Nujol) R 114 114 194· 195 3269,1709,1351,1152 (Nujol) R 115 115 191-192 3445,3288,1719,1670,159 5,1450,1350,1163 R 116 116 199-201 3316,2962,1715,1341,115 6 R 117 117 155-157 3272,1709,1350,1152 R 118 118 ·7·9±1·0 (26X：, c=0.504) 187-189 3316,1744,1309,1161 R 119 119 ·8·0 士 1.0 (26X：, c=0.503) 185-188 3284,1726,1370,1167, < R 120 120 ·9·1 土 1.0 (26t：, c=0.504) 194-196 3313,1739,1343,1164 R 121 121 -9.6 土 1.0 (2SC, c=0.502) 191-193 3263,1746,1329,1159 R 1249518 試驗例 試驗例1 令5週齡Slc-Wistar系雄鼠在室溫251，濕度40〜60 % ’明暗循環1 2小時之條件下自由攝取固形飼料（CA _ 1， 日本Clea製造）及自來水來預備飼養一週後，個別收容在 不銹鋼製代謝籠至7週齢（體重150〜180克）時供實驗。 將^3〇單株抗體（日本腎臟學會誌，36卷，1 994，01〇6)以 生理食鹽水稀釋而從尾靜脈投與lOOvg/O.4ml /老鼠。將化 合物（2)懸浮於5%阿拉伯膠溶液，在E-30投與之2小時前鲁 口服100mg，以後每日1次連續授與i〇〇mg，投與被驗化 合物之即後個別收容在不銹鋼製代謝籠而採集24小時尿。 所採集之尿在測定尿量後，在室溫以300 Or pm離心10分， 以上清供測定尿中蛋白排泄量。尿中蛋白乃用焦性沒食子 酸紅法（Micro TP-Test Wako，和光純藥製）來測定。實驗 開始2日後，將尿中蛋白排泄量對藥劑無處理群比較來算 定抑制率，結果如表1 1。化合物（1 )及化合物（3 )〜（1 2 1 )也 同樣實驗，結果如表1 2。又將實驗開始日至最後日之蛋白 ® 排泄量之推移與藥物無處理群一起列在第1圖。 -64- 1249518 表1 2 化合物No. 抑制率(％) 化合物No. 抑制率（％) 1 44.6 63 36.0 2 31.1 64 36.7 3 28.9 65 37.6 4 56.3 66 31.3 5 21.6 67 13.5 6 ' 27.1 69 · 25.5 7 48.0 70 25.8 8 14.4 71 30.4 9 30,¾ 72 21.1 10 2. 73 14 11 12.2 80 21.1 12 33.4 81 9 13 17.8 82 22.8 16 32 84 26.6 24 11.5 86 34 26 10.7 88 25.6 31 40.9 89 36.5 32 56.5 90 31.2 33 ,25.5 91 52.0 35 50.7 92 54.3 36 22.1 93 29.3 37 33.6 94 21.5 38 95 21 39 49.7 ^ 101 29 40 .1-〇·2 104 27 、 41 16 108 35 44 19 114 2.7
-65- 1249518 在實驗最末日（5日後），在戊基巴比妥麻醉下剖腹採血 後，摘出腎臟，以1 0 %福馬林液或美他卡倫溶液固定。以 福馬林液固定之試料作成石蠟切片後，予以過碘酸許& ^ 色而以光學顯微鏡觀察。 經美他卡倫溶液固定之試料則作成石鱲切片後，以對PCNA 之抗體（抗PCNA小白鼠I gG )予以免疫染色，測定在細胞周 期之S期之PCNA陽性腎小球構成細胞數，結果如第2圖。 在實驗最末日（5日後），採血而測定血中尿素N濃度及 血漿肌酸濃度。血中尿素N濃度係用肌酸Test Wako(和光 純藥製造）來測定，結果如第3圖。血漿肌酸濃度則用尿 素氮B-Tes t Wako(和光純藥製造）測定，結果如第4圖。 試驗例2 將從4週齡W i s t a r系雄鼠之腎小球調製之環間膜細胞 在96穴板每穴接種1 000個細胞，在含20%牛胎兒血淸之 RPMI培養基培養24小時。在20小時，44小時後，每穴添 加1 0萬dpm之3H -胸苷，4小時後，將細胞洗淨而以0 . 1 % SDS，0 . lmg/ml脫氧膽酸酯溶解，以液體閃爍計測定放射 活性來測定3H -胸苷吸入量而算出吸入率，結果如第5圖。 從第1圖及表1 2得知，在檢體投與群顯著抑制尿中蛋 白排泄量。已知尿中蛋白排泄量乃在腎小球障害時增加（人 也如此），可爲腎小球機能衰竭之良好指標。尿中蛋白排泄 量在E-30投與後顯著增加，在投與抗體之老鼠呈示腎功能 -66- 1249518 下降。因在檢體投與群顯著地抑制尿中蛋白之排泄，故檢 體化合物作爲腎小球障害之防治劑有效。 由第2圖得知，在檢體投與群抑制細胞增殖。抗體投與 5日後，在腎小球內呈現環間膜細胞之異常增殖（由光學及 電子顯微鏡之觀察）。此增殖中之細胞可由細胞周期之s期 呈現PCNA之免疫組織化學法染色來鑑定。故就無處理群與 檢體投與群比較每個腎小球之陽性細胞數得知上述發現。 從第3圖得知，在檢體投與群顯著地抑制血中尿素N濃 度。可見在檢體投與群抑制腎功能（腎小球過濾功能）下降， 結果得知檢體化合物作爲腎小球障害之防治劑有效。 從第4圖得知，在檢體投與群顯著抑制血漿中肌酸濃度。 可見在檢體投與群抑制腎功能（腎小球過濾功能）下降，結 果得知檢體化合物作爲腎小球障害之防治劑有效。 從第5圖得知，對由血淸刺激之環間膜細胞增殖，隨檢 體濃度而抑制細胞增殖。在此由第2圖確認所得細胞增殖 之抑制作用是否直接作用於環間膜細胞。 由以上之結果得知，本發明之化合物抑制隨伴於腎小球 障害之尿中蛋白排泄量之增加，對具於大半腎小球障害之 環間膜細胞增殖也有抑制作用。所用實驗模式中引起之病 態爲人腎小球腎炎及糖尿病性腎症共通者。故本發明之化 合物可當作腎小球緊炎及糖尿病性腎症之防治劑。 試驗例3 MMP - 9，MMP - 2之抑制活性測定方法 酵素活性之測定仿C . G r a h a m K n i g h t，F r a n c e s -67- 1249518
Wi 1 lenbrock and Gillian Mu r p h y 1 ; A novelcoumarin-labelled peptide for sensitive continuous assays of the matrix metallpproteinases: FEBS Lett.,296、 （1992)、 263-266 〇 MMP-9 ^ Y.Okada et al.(Yasunori Okada,Yukio Gonoji, Katsumi Naka,Katsuro Tomitajsao Nakanishi,Kazushi Iwata.Kyoko Yamashita,and Taro Hayakawa. Matrix metalloproteinase 9(92-kDa gelatinase/type IV collagenase) from HT1080 human fibrosarcoma cells. Purification ancl activation of the precursor and enzymic properties J.Biol.Chem 1992,267,21712-21719)及其他方法（① Yasunori Okada, Tatsuhisa Morodomi, Jan J.Enghild, ko Suzuki, Atsushi Yasui, Isao Nakanishi Guy salvesen and Hideaki Nagase、 Matrix metalloproteinase 2 from human rhumatoid synovial fibroblasts. Purification and activation of the precursor and enzymic properties. Eur.J.biochem. 1990,194,721-730 ② Robin V.Ward, Rosalind MJIembry, John J.Reynolds and Gillian Murphy The purification of tissue inhibitor of metalloproteinase‘2 from its 72kDa progelatinase complex. Biochem.J 1991,278,179-187) 組合單離 及精製。即將人纖維瘤細胞ATCC HT1 080在37°C含10%牛 胎兒血淸（FCS)之Dulbecco修飾培養基（DMEM)培養48小時 (5% )來共融。共融細胞在去除FCS之DMEM再培養（2nd)。 此培養時欲得ΜΜΡ·9，在DMEM中加50ng/ml之Phorbol-12-十四酸-1 3 -乙酸酯（TPA)，將TPA處理培養液離心（300 Or pm， 15分），將上淸以超濾（UP-20,東洋濾紙）濃縮，至約450ml， 而在明膠- Sepharose，Concanaralin A-Sepharose 精製。 -68- 1249518 次將MMP-9劃分予以透析，超濾（UP-20,東洋濾紙）來濃縮。 而吸附溶出在Sepharryl S-200，Green A基質來進行與 ΤΙ MP之分離。次將前膠原酶以TPCK-胰蛋白酶（最後濃度3 # g / 5 0 // R e a c t · M i x )活性化來供分析。 MMP-2乃購自野外公司（山形縣山形市富神台8號）。 基質 Μ 0 C A c - P r 〇 - L e u - G 1 y - L e u - A 2 P r ( D n p ) - A 1 a - A r g - N Η 2 乃購自胜肽硏究所（大阪府箕面市）。基質乃以ImM/DM SO溶 液爲保存溶液來調製。 反應所用之緩衝液爲 50mM Tr i s - HC1 (pH7 . 5 )，10mM CaCl2， 0.3M NaCl, 0.005% Brij 35,0.01% NaN3 ° (MMP - 9之抑制試驗）··試驗化合物1 . 0 // 1，頗含有酵素 液0.08// 1之反應緩衝液48.0// 1之混合物49.0// 1在室 溫預備反應6 0分後，加基質1 · 0 // L，在室溫6 0分後，力口 3%乙酸水溶液100/z 1來停止反應，測定Ex3 2 0nm，Em40 5nm 之螢光強度（測定器：Labsystems公司製造，Fluoroskan Ascent)。 (匪P - 2之抑制試驗）：試驗化合物1 · 〇 // 1，頗含有酵素 液0.0 5 // 1之反應緩衝液4 8 . 0 # 1之混合物4 9 · 0 β 1在室 溫預備反應6 0分後，加基質1 · 0 /z L，在室溫6 0分後，加 3%乙酸水溶液100// 1來停止反應，測定Ex3 20nm，Em405nm 之營光強度（測定器· Labsystems公司製造，Fluoroskan Ascent)0 抑制強度（IC5。）由如下實驗求出。 -69- 1249518 抑制劑之分析乃就1個化合物（抑制劑）施行如下4種 分析： (A)基質（合成基質），酵素（MMP-9或MMP-2)，抑制劑 (B )基質（合成基質），抑制劑 (C) 基質（合成基質），酵素（MMP-9或MMP-2) (D) 基質（合成基質） 就各（A)(D)測定營光強度’依下式求出抑制（％) 抑制（％)= {1-(Α-Β)/((Μ))} χι〇〇 I C5。爲抑制（％ )成50%之濃度，林s ^ w果如表1 3。
•70- 1249518 表1 3 化合物 No. IC50 (ΜΜΡ·2) (μΜ) IC5〇 (ΜΜΡ-9) (μΜ) 87 0.003687 0.01 95 0.0107 0.019 96 0.0015 ϋ.0302 97 0.01557 0.1360 98 0.0953 0.787 99 0.00459 0.04926 103 0.00612 0.0278 104 0.00202 0.01867 105 0.04137 0.3042 106 0.02827 0.1037 107 0.00351 0.00825 108 0.00992 0.0312 109 0.00471 0.0132 110 0.0257 0.0947 111 0.01069 0.1042 112 0.02842 0.1263 113 0.005701 0.07179 114 0.02778 0.3161 115 0.181 4.61 116 0.01224 0.09401 117 0.002619 0.03098 118 0.002159 0.06161 119· 0.001693 0.04549 120 0.0009195 0.005815 121 0.000561 0.148 -71- 1249518 製劑例1 製造含下列成份之顆粒劑 成分 化合物（I) 10mg 乳糖 700mg 玉米彳殿粉 274mg HPC-L 16mg 10 0 Omg 將化合物（I )及乳糖篩經60篩孔，玉米澱粉篩經1 20篩 肇 孔。兩者在V型混合機混合而加HPC-L(低粘度羥丙基纖維 素）水溶液，予以捏合及造粒（擠壓造粒，孔徑0.5〜lmm)及 乾燥。所得乾燥顆粒篩經振動篩（1 2/ 60篩孔），得顆粒劑。 製劑例2 製造含下列成份之膠囊充塡用散劑： 成分 化合物（I ) 、：I Omg 乳糖 7 9 m g 玉米激粉 10mg 硬脂酸鎂 1 m g 1 OOmg 將化合物（I )及乳糖篩經60篩孔，玉米澱粉篩經120篩 孔。這些與硬脂酸鎂在V型混合機混合。所得10倍數100mg 充塡在5號硬膠囊。 -72- 1249518 製劑例3 製造含下列成份之膠囊充塡用顆粒劑： 成分 化合物（I ) 1 5mg 乳糖 90mg 玉米澱粉 42mg HPC-L 3mg 1 5 Omg 將化合物（I )及乳糖篩經 60篩孔，玉米澱粉篩經120篩 孔。將這些混合而加HPC - L溶液，予以捏合，造粒及乾燥 所得乾燥顆粒予以整粒後， 其150mg充塡在4號硬膠囊。 製劑例4 1 製造含下列成份之錠劑 ·· 成分 化合物（I ) 1 Omg 乳糖 90mg 微晶纖維素 30mg MC-Na 1 5mg 硬脂酸鎂 5mg -73- 1 5 Omg 將化合物（I )，乳糖，微晶纖維素，CMC - N a (羧甲基纖維 素鈉鹽）篩經60篩孔而混合後，混合硬脂酸鎂，得製錠用 混合末。將此直接打錠，得1 5〇mg錠劑。

Claims (1)

  1. I2495i8 I、申請專利範圍：
    、一第—9r 4〇5 號
    腎小球障害防治劑」專利案 (2005年5月5曰修正) 1_ 一種腎小球障害防治劑，內含有效成分爲如下式（D化合 物，其光學活性體，或其製藥容許鹽： R1 R4-R3-S02-N 入 COY (I) R2
    〔式中 R1爲Η、可經苯胺甲醯基或（^_6烷硫基取代之直鏈或 分支鏈1.6烷基、可經羥基取代之苯基、苯基烷 基，或可經（^.4烷氧基取代之吲哚基甲基； R2爲Η或CV6烷基； 尺3爲1，4_伸苯基或2,5-噻吩二基； R4爲
    (式中R5爲Η、羥基、可經1或2個烷基取代之胺 基所取代之（^.6烷氧基、CV6烷硫基、鹵素、羧基、cv6 烷氧羰基、硝基、氰基、CV6鹵烷基、可經1或2個（V6 1249518 烷基取代之胺基、可經疊氮基或羥基取代之cU6院基、c 1-6 醯基、醯氧基、-CONRARB(RA及RB爲相同或相異，各爲H、 或C!.6烷基）、-NHCORD(式中RD爲C〗·6烷基），或嗎啉基； R6爲可經羥基取代之C!.6烷基、C!·6烷氧基、Cl6烷硫基、 可經1或2個C6烷基取代之胺基、苯基、嗎啉基，或 吡咯啶基）； Y 爲 NHOH 或 0H〕。 2 ·如申請專利範圍第1項之腎小球障害防治劑，其中一般式 (I )之R4爲：
    (式中R5爲Η、經基、Ci.6院氧基、1_6院硫基、鹵素、 羧基、1_6烷氧羰基、硝基、氰基、鹵烷基、可經疊 氮基或羥基取代之Ci.6烷基，或6烷醯基； R6爲可經羥基取代之Cl6烷基，或苯基）。 3 ·如申請專利範圍第1項之腎小球障害防治劑，其中一般 式（I)之R4爲·
    1249518 (式中R5爲Η、可經1或2個烷基取代之胺基所取代 之Cm烷氧基、CV6烷硫基、鹵素、可經1或2個Cm烷 基取代之胺基、可經疊氮基或羥基取代之C!.6烷基’或 嗎啉基； R6爲可經羥基取代之Cu烷基、Cu烷硫基、可經1或2 個Cle6烷基取代之胺基、苯基、嗎啉基，或吡咯啶基）。 4 .如申請專利範圍第1項之腎小球障害防治劑，其中一般式 (I )之R4爲：
    IR6,
    (式中R5爲Η、鹵素、可經疊氮基或羥基取代之1_6烷基’ CV6烷氧基，或CV6烷硫基； R6爲可經羥基取代之<^.6烷基或苯基）。 5 .如申請專利範圍第1項之腎小球障害防治劑，其一般式（I ) 爲如下式（I 11 )化合物：
    (式中R1，R2及Y同申請專利範圍第1項之定義，R1()爲 同申請專利範圍第3項之R5之定義 ）。 6 ·如申請專利範圍第1項之腎小球障害防治劑，其一般式（I ) 爲如下式（I V )化合物： 1249518 R1
    1 人 COY (IV) R2 (式中R1、R2及Y同申請專利範圍第1項之定義，Ri2與 申請專利範圍第4項之R5同意義）。 7 .如申請專利範圍第1項之腎小球障害防治劑，其一般式（I ) 爲如下式（V )化合物=
    (式中R1、R2及Y同申請專利範圍第1項之定義，R1Q同 申請專利範圍第3項之R5之定義）° 8 .如申請專利範圍第1項之腎小球障害防治劑’其一般式（1 ) 爲如下式（V I )化合物：
    (VI)
    (式中R1、R2及Y同申請專利範圍第1項之定義，Rl2與 申請專利範圍第4項之r5同意義）° 9 .如申請專利範圍第1項之腎小球障害防治劑，其一般式（1 ) 爲如下式（V I I )化合物： R1 (VII) 六 COY (式中Ri'R2及γ同申請專利範圍第1項之疋義，R同 -4- 1249518 申請專利範圍第3項之R5之定義）。 1 0 ·如申請專利範圍第1項之腎小球障害防治劑，其一般式 (I )爲如下式（V I I I )化合物：
    (VIII) (式中R1，！?2及Y同申請專利範圍第1項之定義，R12與 申請專利範圍第4項之R5同意義）。 1 1 ·如申請專利範圍第1項腎小球障害防治劑，其一般式（I ) 爲如下式（XI)化合物，其光學活性體，或其製藥容許鹽： — R1 卜c〇y (χι) (式中R1，R2及Y同申請專利範圍第1項之定義，R1Q與 申請專利範圍第3項之R5同意義）。 1 2 ·如申請專利範圍第1項之腎小球障害防治劑，其一般式 (I)爲如下式（XII)化合物： R1 (ΧΠ) S02—N 人COY R2 (式中R1，R2及Y同申請專利範圍第1項之定義’ R12與 申請專利範圔第4項之R5同意義）。 i 3 .如申請專利範圍第1項之腎小球障害防治劑，其一般式 (I)爲如下式（XIII)化合物： (XIII) 1249518
    (式中R1、R2及γ同申請專利範圍第1項之定義，R1()與 申請專利範圍第3項之R5同意義）° 14•如申請專利範圍第1項之腎小球障害防治劑，其一般式 (I)爲如下式（XIV)化合物： R1 SO2-N^COY (XIV) R2 (式中R1、R2及Y同申請專利範圍第1項之定義’ Rl2與 申請專利範圍第4項之R5同思義）。 1 5 ·如申請專利範圍第1項之腎小球障害防治劑，其一般式
    R1 so2-n^coy (XV) * R2 (式中Ri'R2及Y同申請專利範圍第1項之定義’Rl1同 申請專利範圍第3項之R6定義）。 1 6 .如申請專利範圍第1項之腎小球障害防治劑，其一般式 (I )爲如下式（XVI )化合物： (I)爲如下式（XV)化合物：
    R1 -N 入 COY (XVI) R2 (式中R1、R2及Y同申請專利範圍第1項之定義’ Rl3同 申請專利範圍第4項之R6定義）。 -6-
    1249518 1 7 ·如申請專利範圍第1〜1 6項中任一項之腎小球障害防治 劑，其中R1爲H、甲基、異丙基、異丁基、苄基、可經Ci 6 烷氧基取代之（吲哚-3 -基）甲基，或苯胺羰乙基。 1 8 ·如申請專利範圍第1〜1 6項中任一項之腎小球障害防治 劑’其中R1爲異丙基，；基，或（卩弓丨哚-3-基）甲基。 1 9 ·如申請專利範圍第1〜1 6項中任一項之腎小球障害防治 劑，其中R2爲Η。 20 ·如申請專利範圍第1〜1 6項中任一項之腎小球障害防治 劑，其中γ爲ΟΗ。 _ 21 ·如申請專利範圍第1〜1 6項中任一項之腎小球障害防治 劑，其中腎小球障害爲腎小球腎炎。 22 ·如申請專利範圍第1〜1 6項中任一項之腎小球障害防治 劑’其中腎小球障害爲糖尿病性腎症。 2 3 ·如申請專利範圍第1項之腎小球障害防治劑，其中一般 式（I)爲如下式（XX IV)化合物： • R1 Τ (XXIV) R15 - S02-N COY R2 * (式中各取代基之組合如下）： 1249518 化合物 Να Υ R1 R2 Rl« 1 ΝΗΟΗ (ΟΗ3)2〇Η- H 2 ΝΗΟΗ (ch3)2ch- Me 3 ΟΗ H 4 ΝΗΟΗ 〇ϊ陶- ·. H 5 ΟΗ (CEb)2GH. H o-o^- 6 ΟΗ PhCH2- H QrQrQr 7 ΟΗ (CH3)2CH- H Me0HQj[^L 8 ΟΗ H MeS-H〇JTjL 9 ΝΗΟΗ (CH3)銀， H MeS^^TjL 10 ΟΗ (CH3)2CH· H Β〇^0_ις]]_ 11 ΟΗ (CH3)2CH: H 12 ΟΗ PhCH2- H Me2NH^^—Cpi— 13 ΟΗ (CH3)2CH.· H 14 ΟΗ H 15 ΟΗ (CH3)2CH· H E 丨 16 ΟΗ. (CH3)2CH- H El 17 ΟΗ PhCHs- . · * H Me ,. ,-, Et 18 ΟΗ PhCH!- .H B2NHQJ[^ 1249518 化合物 NO. 1 Y Rl R2 R15 19 OH ch3- H .Me2N-^yJlsl— 20 OH PhCH2· H 21 OH PhCHi- H MeHN"~^ — 22 OH CH3· H · Me2N-QjriL 23 OH PhCH2- a 24 OH CHV H , Et 25 OH (CH3)2CH‘ H H2NHQJ[^L 26 OH (CH3)2〇H- H H0H2C-^JH< gi— 27 . OH (CH 咖 CH- H 28 OH H H 29 .OH H t H 30 OH iX^iCH2) H 31 OH (CH3)2CH· · H 32 OH phcm- H 33 NHOH PhCH2- H 34 OH PhCH2T H 35 OH H 36 OH H 〇 37 OH H 1249518 化合物 NO. Y R1. R2 R15 38 OH (CH3)2CH- H 39 OH (CH3)2CH. H ο- 40 OH 〇ώ-,〇Η,- H 41 OH PhCH2- H 42 - NHOH (CH3)2CH- H Μβ〇Η0^· 43 OH PhCHa- H Η〇νΆ〇^·Ν^~0~ 44 OH PhCHz- r .· H 45 OH (CH3)2CH· H 46 OH (CHACH: H 47 OH (CH3)2CH- · H 48 OH PhNHOO(CH2)2- H Meo-O-C^- 49 OH PhCHz- H 50 OH PhCHV H 51 OH (CH3)2CH- H 52 OH· (ch3)2chch2· H 53 OH (CH3)2CH. H 54 OH (ch3)2ce· H 一㊈:办 55 OH (ch3)2ch H h2nochQ^.n^h^^-
    -10- 1249518 化合物 NO. Y Ri R2 R15 56 OH (CH3)2CH- H 57 OH CHa- H F-h0KN，n^LhQ- 58 OH (GH3)2CH- H 59 OH MeS-CH2CH2- H 60 OH 4-OH-Ph· H 61 OH PhCHa- H 62 OH PhCH2- •H 63 OH (CH3)2CH·. H C=C"AS J~ 64 OH (CH1O2CH- H 65 NHOH (CH3)2CH- H Me_Q_cscJgL 66 OH PhCH2- ϋ Cl- 67 OH PhCHi, H · 68 OH H 69 OH 〇ώ-,〇Η,- H Me〇H^^C=C-X^jL 70 NHOH 〇ώ-,〇Η,- H 71 NHOH (CHs)2CH- H MeSH〇HCScJ^]l— 72 NHOH H Cl— 73 OH H Cl—
    -11- 1249518 化合物 N〇. Y Ri R2 74 OH (CH3)2CH- H ci— 75 OH (CHs)2CH. H Et-三 cJLsji— 76 OH 〇&L_- H Ht— 77 OH PiiCHs. H MeS-^^CScAgJ— 78 OH H MeS-^^-CEC 成 SJL 79 OH (ch3)2ch· H m©s--^^chcAsJ—· 80 NHOH H Q|—. 81 OH H 82 OH 〇i_- H 83 OH 〇^-(〇h,- H h〇s/^Q^c4^]L 84 OH (CHs)2CH- H 85 OH PhCHa- H ho-^q-cscJ[^l 86 OH 〇Al_ H 87 OH PI1CH2- H Me^gicsc^gJ— 88 OH 0^_- H Me^3"csc^^~ 89 NHOH H 95 OH PhCH2- H 96 OH (CH3)2CH. H MeHQ^:JU^L 97 OH (CH3)2CH. H
    -12- 1249518 化合物 NO. Y Ri R2 100 OH (CHs)2CH- H 101 OH (CHs)2CH- H 102 OH (CH8)2CH- H >〇r<y 104 OH <CH3)2CH- H 105 OH PhCHs- H 106 OH (CHs)5CH- H 107 OH (CHs)2CH. H 108 OH PhCHs- H 分 109 OH H 110 OH PliCHs* H 111 OH ㈣一 H 112 OH (CH3)2CH- H 113 OH (CH3)sCHCH^ H b"〇U^nj；iHQ~ 114 OH CHh H 分 115 OH PhCH2- H 抑分 116 OH H H 曰分
    -13- 1249518 化合物 NO. Y Ri R2 Ru 117. OH CHs- H 118 OH (CH3)2CH- H 119 OH (ch3)2ch- H 120 OH (ch3)2ch· H 121 OH (CHs)2CH- H 24 .如申請專利範圍第1項之腎小球障害防治劑，其一般式 (I )爲如下式（XXIV)化合物： R1 R15-S02-N^C0Y (XXIV) R2 (式中各取代基之組合如下）：
    -14- 1249518 表2 化合物 No. Y R2 1 ΝΗΟΗ (CH3)2CH- H 2 ΝΗΟΗ (CH3)2CH- Me 3 OH H O^0hQ- 4 ΝΗΟΗ H 〇-°-〇- 5 OH (CH3)2CH- H 6 OH PI1CH2- H Q-Q-O- 7 OH (GHs)2CH. H MeO^^JTjL 31 OH (ch3)2ch· H 32 OH PhCH^ H O-K^O- 33 NHOH PlxCHs- H O-K^-O- 34 OH PhCHa- H 35 OH H Me〇-〇-K^〇- 36 OH H 37 OH H 38 OH (CHs)2CH- H -O-K^O- 39 OH (ch3)2ch- H 63 OH (ch3)2ch- H MeO-^^-CrC-iLgJJ—- 64 OH (CH3)2CH- H
    -15- 1249518 化合物 No. Y Ri R2 65 NHOH (CHs)2CH- H Me-^^C=C^SJL 66 OH PhCH2- H Cl—^^-CEC-lgjL- 67 OH PhCH2- H 68 OH 〇ώ-(〇Η,- H 69 OH H C=C-AgJJ— 70 NHOH H Me，~^3~C5C^S^— 71 NHOH (CH3)2CH· H MeS-^^CSC^gjL 72 NHOH H ci-^^c=c4^jL 88 OH H M eC S C 89 NHOH H 25 26 .如申請專利範圍第23或24項之防治劑，其中腎小球障 害爲腎小球腎炎。 .如申請專利範圍第2 3或24項之防治劑，其中腎小球障 害爲糖尿病性腎症。 -16-
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