KR20080011282A

KR20080011282A - 신규한 비시클릭 안지오텐신 ⅱ 아고니스트

Info

Publication number: KR20080011282A
Application number: KR1020077025439A
Authority: KR
Inventors: 마티아스 앨터맨; 안데르스 할베르그; 무루가이아 안다판 무루가이아 서브바이아
Original assignee: 바이코어 파마 아베
Priority date: 2005-04-12
Filing date: 2006-04-12
Publication date: 2008-02-01
Also published as: CN101193881A; AU2006235708B2; IN2014DN02217A; JP2008535900A; WO2006109058A1; US8357710B2; US20090069382A1; ES2582945T3; CA2603254C; AU2006235708A1; KR101488812B1; JP2013067631A; EP1869009B1; CA2603254A1; MX2007012633A; JP5179349B2; EP1869009A1

Abstract

화학식 I의 화합물

(상기 식에서 R^1a, R^1b, X, Y₁, Y₂, Y₃, Y₄, Z₁, Z₂, R² 및 R³는 상세한 설명에 주어진 의미를 가짐), 및 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이 화합물은 AT2 리셉터의 선택적 아고니스트로서 유용하며, 이에 따라 특히, 그중에서도 소화불량증, IBS 및 MOF와 같은 위장 컨디션 및 심혈관 질환의 치료에 유용하다.

안지오텐신, 길항제, 아고니스트, 리셉터, 의약

Description

신규한 비시클릭 안지오텐신 Ⅱ 아고니스트{NEW BICYCLIC ANGIOTENSIN Ⅱ AGONISTS}

본 발명은 신규한 약학적으로 유용한 화합물, 특히 안지오텐신 II(AngII) 아고니스트인 화합물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 AngII 타입 2 리셉터(이하 AT2 리셉터라 함)의 아고니스트, 특히 상기 리셉터에 선택적으로 바인딩하는 아고니스트인 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물의 의약 용도, 이를 함유하는 약학 조성물, 및 이의 제조를 위한 합성 방법에 관한 것이다.

내인성 호르몬 AngII는 선형 옥타펩타이드(Asp¹-Arg²-Val³-Tyr⁴-Ile⁵-His⁶-Pro⁷-Phe⁸)이며 레닌-안지오텐신 시스템(RAS)의 활성 성분이다. 이는 레닌 및 안지오텐신 전환 효소(ACE)에 의한 프로호르몬 안지오텐시노겐의 연속 공정에 의해 생성된다.

레닌-안지오텐신 시스템(RAS)은 혈압, 체액 및 전해질 항상성 조절에 중요한 역할을 한다. Ang II는 신장, 부신, 심장, 혈관, 뇌, 위장관 및 생식 기관을 포함하는 많은 기관에서 이러한 생리학적 작용을 나타낸다(de Gasparo et al , Pharmacol. Rev .(2000) 52, 415-472).

두 가지 주요 부류의 AngII 리셉터가 확인되었으며 타입 1 리셉터(이하 AT1 리셉터라 함) 및 AT2 리셉터로 명명되었다. AT1 리셉터는 대부분의 기관에서 발현되며 AngII의 대부분의 생물학적 영향을 초래하는 것으로 여겨진다. AT2 리셉터는 태아 조직, 성인 난소, 부신 수질 및 췌장에서 AT1보다 널리 퍼져있다. 동일한 분포가 뇌 및 자궁에서 보고되었다(Ardaillou, J. Am . Soc . Nephrol ., 10, S30-39(1999)).

성인 개체에서의 여러 연구는 AngII 자극을 수반하는 반응의 조절에서 AT2 리셉터의 활성화가 AT1 리셉터에 의해 매개되는 활성화에 상반되는 영향을 미치는 것으로 나타났다.

AT2 리셉터는 아포토시스 및 세포 증식의 억제에 연루되는 것으로 나타났다(참조 de Gasparo et al , 위와 같음). 또한, 이는 혈압 조절에 작용을 하는 것으로 보인다. 예를 들어, AT2 리셉터가 결여된 트랜스제닉 마우스에서 이들의 혈압이 상승된 것으로 나타났다. 또한, AT2 리셉터는 탐색적 작용, 통증 감도 및 열 조절에 연루되는 것으로 결론지어졌다.

AT2 리셉터의 발현은 또한 혈관 손상, 창상 치유 및 심부전과 같은 병리학적 상황중에 증가하는 것으로 나타났다(참조 de Gasparo et al , 위와 같음).

AT2 리셉터의 상승작용(agonism)의 예측된 약학적 효과는 de Gasparo et al(위와 같음)에 일반적으로 설명되어 있다.

보다 최근에, AT2 리셉터 아고니스트는 소화불량 및 과민성 장증후군과 같은 소화관 질환 뿐만 아니라 복합 장기 부전의 치료 및/또는 예방에 잠재적 이용성이 있는 것으로 나타났다(참조 국제 특허 출원 WO 99/43339).

(AT1 및/또는 AT2 리셉터에 바인딩하는) AngII 길항제는 그중에서도 국제 출원 WO 93/04045, WO 93/04046, WO 94/11379 및 WO 94/28896, 미국 특허 번호 5,312,820 및 5,512,681, 유럽 특허 출원 EP 0 499 415, EP 399 731 및 EP 399 732 및 Pandya et al , Bioorganic & Medicinal Chemistry , 9, 291-300(2001)에 개시되어 있다. 이러한 문헌에 개시된 화합물의 AngII, 특히 AT2 리셉터의 아고니스트로서의 용도는 예측되지 않는다.

미국 특허 번호 5,444,067에는 AngII 아고니스트로서 페닐티오펜부에 메틸렌 결합을 통해 결합된 이미다졸릴기를 포함하는 화합물이 개시되어 있다. 이러한 분 자에서 페닐티오펜부의 페닐고리는 (메틸렌 결합을 통해 결합된) 티오펜 및 이미다졸릴기와 1,4-이중치환된다.

보다 최근에, 국제 특허 출원 WO 02/96883, WO 03/064414, WO 2004/085420, WO 2004/046141 및 WO 2004/046137에는 AngII의 아고니스트로서, 특히 선택적인 AT2 리셉터 아고니스트로서 여러 다환식 화합물이 개시되어 있다. 이러한 문헌에 개시된 화합물에서, 중심 아릴 고리는 상기 1,4(파라) 형태로 이중치환된다. 이러한 문헌에는 이러한 아릴기가 1,3(메타) 형태로 이중치환되는 화합물에 대해 언급하거나 제시하고 있지 않다.

본 출원인은 이러한 화합물이 효과적이며 그리고/또는 선택적인 AT2 리셉터 아고니스트임을 발견하였으며 이에 따라 그중에서도 상기 언급한 컨디션에서의 활용성을 발견하는 것이 예상된다.

본 발명에 따라 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.

상기 식에서,

X는 -O-, -C(O)-, 또는 -S(O)₂-를 나타내며;

R^1a 및 R^1b는 독립적으로 H, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시-C₁ _-6 알킬, Ar¹, Het¹, C₁ _-3 알킬-Ar², C₁ _-3 알킬-Het², C₁ _-3 알콕시-Ar³ 또는 C₁ _-3 알콕시-Het³이며; 또는 X가 -C(O)-를 나타내는 경우에, R^1a는 C₁ _-6 알콕시, -O-Ar⁴, -C(O)-C₁ _-6 알콕시, -C(O)-O-Ar⁵ 또는 -C(O)-O-Het⁴를 나타낼 수 있으며;

Ar¹, Ar², Ar³, Ar⁴ 및 Ar⁵ 각각은 독립적으로 C₆ _-10 아릴기이며, 이 기는 임의로 =O, -OH, 시아노, 할로, 니트로, C₁ _-6 알킬(임의로 -N(H)C(O)OR^11a로 종결된), C₁ _-6 알콕시, 페닐, -N(R^12a)R^12b, -C(O)R^12c, -C(O)OR^12d, -C(O)N(R^12e)R^12f, -N(R^12g)C(O)R^12h, -N(R¹²ⁱ)C(O)N(R^12j)R^12k, -N(R^12m)S(O)₂R^11b, -S(O)_nR^11c, -OS(O)₂R^11d 및 -S(O)₂N(R¹²ⁿ)R^12p로 부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;

Het¹, Het², Het³ 및 Het⁴는 각각 독립적으로 산소, 질소 및/또는 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-멤버 헤테로시클릭 기를 나타내며, 이 헤테로시클릭 기는 임의로 =O, -OH, 시아노, 할로, 니트로, C₁ _-6 알킬(임의로 -N(H)C(O)OR^11a로 종결된), C₁ _-6 알콕시, 페닐, -N(R^12a)R^12b, -C(O)R^12c, -C(O)OR^12d, -C(O)N(R^12e)R^12f, -N(R^12g)C(O)R^12h, -N(R¹²ⁱ)C(O)N(R^12j)R^12k, -N(R^12m)S(O)₂R^11b, -S(O)_nR^11c, -OS(O)₂R^11d 및 -S(O)₂N(R¹²ⁿ)R^12p로 부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;

R^11a 내지 R^11d는 본 명세서에 사용된 각각의 경우에 독립적으로 C₁ _-6 알킬을 나타내며;

R^12a 내지 R^12p는 본 명세서에 사용된 각각의 경우에 독립적으로 H 또는 C₁ _-6 알킬을 나타내며;

n은 0, 1 또는 2를 나타내며;

Y₁, Y₂, Y₃ 및 Y₄는 독립적으로 -CH- 또는 -CF-를 나타내며;

Z₁은 -CH-, -O-, -S-, -N- 또는 -CH=CH-를 나타내며;

Z₂는 -CH-, -O-, -S- 또는 -N-을 나타내며;

단:

(a) Z₁ 및 Z₂는 동일하지 않으며;

(b) Z₁이 -CH=CH-를 나타내는 경우, Z₂는 단지 -CH- 또는 -N-을 나타낼 수 있으며; 그리고

(c) Z₁이 -CH=CH-를 나타내고 Z₂가 -CH-를 나타내는 특정 경우 이외에, Z₁과 Z₂ 중의 하나가 -CH-를 나타내는 경우 다른 하나는 -O- 또는 -S-를 나타내며;

R²는 -S(O)₂N(H)C(O)R⁴, -S(O)₂N(H)S(O)₂R⁴, -C(O)N(H)S(O)₂R⁴를 나타내며, 또는 Z₁이 -CH=CH-를 나타내는 경우에 R²는 -N(H)S(O)₂N(H)C(O)R⁵ 또는 -N(H)C(O)N(H)S(O)₂R⁵를 나타낼 수 있으며;

R³는 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 알콕시-C₁ _-6-알킬 또는 디-C₁ _-3-알킬아미노-C_1-4-알킬을 나타내며;

R⁴는 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 알콕시-C₁ _-6-알킬, C₁ _-3 알콕시-C₁ _-6-알콕시, C_1-6 알킬아미노 또는 디-C₁ _-6 알킬아미노를 나타내며; 그리고

R⁵는 C₁ _-6 알킬을 나타낸다.

이러한 화합물 및 염들은 함께 이하 "본 발명의 화합물"로 칭하여진다.

약학적으로 허용되는 염은 산 첨가 염 및 염기 첨가 염을 포함한다. 이러한 염들은 예를 들어, 유리 산 또는 유리 염기 형태의 본 발명의 화합물과 하나 이상 당량의 적절한 산 또는 염기의 반응, 임의로 용매내에서, 또는 상기 염기 불용성인 매질내에서 상기 반응, 그 다음 표준 기술(예, 진공내 또는 동결-건조)을 이용한 상기 용매 또는 상기 매질의 제거에 의한 것과 같은 통상적인 수단에 의해 형성될 수 있다. 염들은 또한 염 형태의 본 발명의 화합물의 카운터 이온을 적절한 이온 교환 수지를 이용하는 것과 같이 또 다른 카운터-이온으로 교환함으로써 제조될 수 있다.

달리 특정하지 않는 한, 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬기, 및 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 알킬아미노, 알킬아미노알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로시클릭 기, 알콕시-아릴 및 알콕시-헤테로시클릭 기의 알킬 부분은 직쇄일 수 있으며, 또는 충분한 수(즉, 적절히 최소 둘 또는 셋)의 탄소 원자가 존재하는 경우 분지쇄이거나 그리고/또는 고리형일 수 있다. 또한, 충분한 수(즉, 최소 4)의 탄소 원자가 존재하는 경우, 이러한 기는 또한 부분 고리형일 수 있다. 이러한 알킬기, 및 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 알킬아미노, 알킬아미노알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로시클릭 기, 알콕시-아릴 및 알콕시-헤테로시클릭 기의 알킬 부분은 또한 포화될 수 있으며, 또는 충분한 수(즉, 최소 2)의 탄소 원자가 존재하는 경우 불포화될 수 있다. 달리 특정하지 않는 한, 이러한 기는 또한 하나 이상의 할로, 특히 플루오로 원자로 치환될 수 있다.

의심을 불식하기 위해, 알콕시알콕시 및 아릴옥시(예, -O-Ar⁴) 기는 그 기내의 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합되며, 알킬아미노 기는 그 기의 아미노 부의 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합되며, 알킬아미노알킬, 알킬-아릴 및 알킬-헤테로시클릭 기는 그 기의 알킬 부를 통해 분자의 나머지에 결합되며, 그리고 알콕시-아릴 및 알콕시-헤테로시클릭 기는 그 기의 알콕시 부의 알킬 부를 통해 분자의 나머지에 결합된다.

본 명세서에 사용된 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드를 포함한다.

의심을 불식하기 위해, 본 발명의 화합물에서 둘 이상의 치환체(예, R^1a 및 R^1b)의 정체는 동일할 수 있으며, 각 치환체의 실제 정체는 어느 식으로든 서로 의존적이지 않다. 예를 들어, R^1a 및 R^1b 모두 C₁ _-6 알킬기를 나타내는 상황에서, 문제의 두 알킬기는 동일하거나 다를 수 있다. 마찬가지로, 아릴 및 헤테로시클릭 기가 본 명세서에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 치환되는 경우에, 각 치환체의 정체는 서로 의존적인 것으로 간주되지 않는다.

C₆ _-10 아릴기는 페닐, 나프틸 등(바람직하게 페닐)을 포함한다. 방향족 기상의 바람직한 임의의 치환체는 할로, -OH, 시아노, 니트로, C₁ _-6(예, C₁ _-3) 알콕시기 그리고, 보다 특히, C₁ _-6(예, C₁ _-3) 알킬기(메틸과 같은)를 포함한다.

언급될 수 있는 Het(Het¹, Het², Het³ 및 Het⁴) 기는 (산소, 질소 및/또는 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된) 1-4 헤테로원자를 함유하는 것들을 포함하며, 여기서 그 고리 시스템내 총 원자 수는 5 내지 12이다. Het(Het¹, Het², Het³ 및 Het⁴) 기는 특성상 완전히 포화된, 완전 방향족, 부분 방향족 및/또는 비시클릭일 수 있다. 언급될 수 있는 헤테로시클릭 기는 벤조디옥사닐, 벤조디옥세파닐, 벤조디옥솔릴, 벤조퓨라닐, 벤조퓨라자닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조모폴리닐, 벤조티오페닐, 크로마닐, 신놀리닐, 디옥사닐, 퓨라닐, 히단토이닐, 이미다졸릴, 이미다조[1,2-α]피리디닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 말레이미도, 모폴리닐, 옥사졸릴, 프탈라지닐, 피퍼라지닐, 피퍼리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피리민디닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 3-설포레닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로퓨라닐, 티아졸릴, 티오페닐, 티오크로마닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴 등을 포함한다. 언급될 수 있는 Het¹의 값은 퓨라닐, 피리디닐, 티아졸릴 및 보다 특히 티오페닐(예, 2-티오페닐)을 포함한다. 언급될 수 있는 Het²의 값은 퓨라닐, 티오페닐, 티아졸릴 및 보다 특히 피리디닐(예, 3-피리디닐)을 포함한다. 언급될 수 있는 Het³ 및 Het⁴의 값은 피리디닐을 포함한다.

Het(Het¹, Het², Het³ 및 Het⁴)기상의 치환체는 헤테로원자를 포함하는 고리 시스템내의 어느 원자상에 적절한 곳에 위치할 수 있다. Het(Het¹, Het², Het³ 및 Het⁴)기의 결합지점은 (어느 적절한 곳의) 헤테로원자를 포함하는 고리 시스템내의 어느 원자를 통해서 있을 수 있으며, 또는 고리 시스템의 일부로서 존재할 수 있는 어느 융합 카보시클릭 고리상의 원자를 통해서 있을 수 있다. Het(Het¹, Het², Het³ 및 Het⁴)기는 또한 N- 또는 S-산화형으로 존재할 수 있다.

치환체 Y₁, Y₂, Y₃ 및 Y₄를 포함하는 바람직한 고리 시스템은 페닐기를 포함한다. 의심을 불식하기 위해, Z₁ 및 Z₂ 기를 포함하는 화학식 I의 화합물에서 고리 시스템은 본래 방향족이다. 일부 경우에, 예를 들어 Z₁ 및 Z₂ 기중 하나가 -N-를 나타내는 경우, 숙련자는 원자가의 법칙이 지켜지는 것이 확실해 지도록 부가적인 H 원자가 상기 N 원자에 당연히 결합될 수 있음을 인식할 것이다. Z₁ 및 Z₂를 포함하는 바람직한 고리 시스템은 옥사졸기, 티아졸기, 피리디닐기, 퓨라닐기를 포함하며 특히, 티오페닐기 및 페닐기를 포함한다.

본 발명의 화합물은 토토메리현상(tautomerism)을 나타낼 수 있다. 모든 토토메릭 형 및 이의 혼합물이 본 발명의 범위내에 포함된다.

본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하며 이에 따라 광학 및/또는 디아스테레오이소머리즘(diastereoisomerism)을 나타낼 수 있다. 디아스테레오이소머리즘은 예를 들어, 크로마토그래피 또는 분획 결정화와 같은 통상적인 기술을 이용하여 분리될 수 있다. 여러 입체 이성질체가 예를 들어, 분획 결정화 또는 HPLC과 같은 통상적인 기술을 이용하여 상기 화합물의 라세믹 또는 다른 혼합물의 분리에 의해 분리될 수 있다. 택일적으로 원하는 광학 이성질체는 라세미화 또는 에피머화를 일으키지 않는 조건하에서 적절한 광학 활성 출발 물질의 반응에 의해, 또는 예를 들어 호모키랄산을 이용한 유도체화 반응 후, 통상적인 수단(예, HPLC, 실리카를 이용한 크로마토그래피)에 의한 디아스테레오머릭 유도체의 분리에 의해 제조될 수 있다. 모든 입체 이성질체가 본 발명의 범위내에 포함된다.

본 발명의 바람직한 화합물은

X가 -C(O)- 또는 -S(O)₂-를 나타내며;

R^1a가 수소; C₁ _-5 알킬(메틸, 부틸(예, n-부틸) 또는 시클릭 C₃ _-5 알킬(예, 시클로프로필)과 같은); Ar¹(예, 페닐); Het¹(티오페닐(예, 2-티오페닐)과 같은)을 나타내며; 또는 X가 -C(O)-를 나타내는 경우에, C₁ _-4 알콕시(예, 에톡시) 또는 -C(O)-C_1-3 알콕시(예, -C(O)-에톡시)를 나타내며;

R^1b는 알킬기가 임의로 하나 이상의 플루오로 원자로 치환된 C₁ _-4(예, C₁ _-3) 알킬(메틸 또는 에틸과 같은); 임의로 하나 이상의(예, 하나) C₁ _-3 알킬(예, 메틸 또는 에틸)기로 치환된(예, 4-포지션에) 페닐과 같은 Ar¹; -CH₂-Ar²와 같은 C₁ _-2 알킬-Ar²; 또는 -CH₂-Het²와 같은 C₁ _-2 알킬-Het²을 나타내며;

Ar²는 비치환 페닐을 나타내며;

Het²는 피리디닐(예, 3-피리디닐) 기를 나타내며;

Y₁, Y₂, Y₃ 및 Y₄는 모두 -CH-를 나타내며;

Z₁은 -CH=CH-, 또는 보다 바람직하게 -S-를 나타내며;

Z₂는 -CH-를 나타내며;

R₂는 -S(O)₂N(H)C(O)R⁴를 나타내며;

R³는 n-부틸 또는 특히, iso-부틸과 같은 C₁ _-4 알킬을 나타내며;

R4는 n-부틸과 같은 C₁ _-4 알킬, 바람직하게 n-부톡시메틸과 같은 C₁ _-4 알콕시-C_1-3 알킬 또는 보다 바람직하게 iso-부톡시 및 특히, n-부톡시와 같은 C₁ _-4 알콕시를 나타내는 것들을 포함한다.

X가 -S(O)₂를 나타내는 경우에 바람직한 R^1a의 값은 Het¹을 포함한다.

R²가 -S(O)₂N(H)C(O)R⁴, -S(O)₂N(H)S(O)₂R⁴ 또는 -C(O)N(H)S(O)₂R⁴를 나타내는 경우에, 바람직한 R⁴의 값은 n-부톡시메틸, iso-부톡시 및 특히, n-부톡시를 포함한다.

본 발명의 바람직한 화합물은 이하 기재된 예의 화합물을 포함한다.

화학식 I의 화합물은 예를 들어, 이하 기재된 바와 같이 당해 기술분야의 숙련자에게 잘 알려진 기술에 따라 제조될 수 있다.

본 발명의 다른 견지에 따르면,

(i) R²가 -S(O)₂N(H)C(O)R⁴ 또는 -S(O)₂N(H)S(O)₂R⁴ 를 나타내며, R⁴는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 대해, 화학식 II의 화합물

(상기 식에서 R^1a, R^1b, X, Y₁, Y₂, Y₃, Y₄, Z₁, Z₂ 및 R³는 상기 정의된 바와 같음)

과 화학식 III의 화합물

R⁴GL¹ III

(상기 식에서 G는 -C(O)- 또는 -S(O)₂- (적절히) 나타내며, L¹은 할로(예, 클로로 또는 브로모)와 같은 적절한 이탈기를 나타내며 그리고 R⁴는 상기 정의된 바와 같음)

의 예를 들어, 적절한 염기(예, 피롤리디노피리딘, 피리딘, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 트리메틸아민, 디메틸아미노피리딘, 디-iso-프로필아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔, 소디움 히드록시드, 소디움 카보네이트, 또는 이의 혼합물) 및 적절한 용매(예, 피리딘, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로퓨란, 디메틸포름아미드, 트리플루오로메틸벤젠, 트리에틸아민, 물, 또는 이의 혼합물)의 존재하에 대략 실온이상의 온도에서 반응(G가 -C(O)-인 화학식 III의 화합물에 대해 바람직한 염기/용매 시스템은 피롤리디노피리딘/피리딘, 피롤리디노피리딘/트리에틸아민, 디메틸아미노피리딘/피리딘, 디메틸아미노피리딘/트리에틸아민, 소디움 카보네이트/디클로로메탄/물 또는 피롤리디노피리딘/트리에틸아민/디클로로메탄을 포함하며, G가 -S(O)₂-인 화학식 III의 화합물에 대한 바람직한 염기/용매 시스템은 NaOH/THF를 포함한다);

(ii) R²가 -S(O)₂N(H)C(O)R⁴를 나타내고 R⁴가 C₁ _-6 알콕시-C₁ _-6-알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해, 상기 정의한 바와 같은 화학식 II의 화합물과 화학식 IV의 화합물

R^4aCO₂H IV

(상기 식에서 R^4a는 C₁ _-6 알콕시-C₁ _-6-알킬을 나타냄)

의 예를 들어, 상기 공정 단계(i)에 기재된 것과 유사한 조건하에서, 적절한 커플링제(예, 1,1'-카보닐-디이미다졸, N,N'-디시클로헥실카보디이미드, N,N'-디숙신이미딜 카보네이트, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 브로모-트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로카보네이트), 적절한 염기(상기 공정 단계(i)에서 언급된 바와 같은) 및 적절한 용매(상기 공정 단계(i)에서 언급된 바와 같은)의 존재하에서 커플링;

(iii) R²가 -C(O)N(H)S(O)₂R⁴를 나타내며, R⁴가 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물에 대해, 화학식 V의 화합물

(상기 식에서 R^1a, R^1b, X, Y₁, Y₂, Y₃, Y₄, Z₁, Z₂ 및 R³는 상기 정의한 바와 같음)과 화학식 VI의 화합물

R⁴S(O)₂NH₂ VI

(상기 식에서 R⁴는 상기 정의한 바와 같음)

의 예를 들어, 적절한 커플링제(상기 공정 단계(ii)에서 언급된 바와 같은)의 존재하에서, 그리고 R²가 -S(O)₂N(H)C(O)R⁴를 나타내고 R⁴가 C₁ _-6 알콕시-C₁ _-6-알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물의 제조(즉, 공정 단계(ii))에 대해 상기한 바와 같은 유사한 반응 조건하에서 커플링;

(iv) R²가 -C(O)N(H)S(O)₂R⁴를 나타내며 R⁴는 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물에 대해, 화학식 VII의 화합물

(상기 식에서 R^1a, R^1b, X, Y₁, Y₂, Y₃, Y₄, Z₁, Z₂ 및 R³는 상기 정의한 바와 같음)과 화학식 VIII의 화합물

R⁴S(O)₂Cl VIII

(상기 식에서 R⁴는 상기 정의한 바와 같음)

의 예를 들어, 약 50℃에서 적절한 염기(예, 소디움 하이드리드) 및 적절한 유기 용매(예, THF)의 존재하에서 커플링;

(v) R²가 -N(H)S(O)₂N(H)C(O)R⁵를 나타내며 R⁵는 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물에 대해, 화학식 IX의 화합물

(상기 식에서 R^1a, R^1b, X, Y₁, Y₂, Y₃, Y₄, Z₁, Z₂ 및 R³는 상기 정의한 바와 같음)과 화학식 X의 화합물

R⁵C(O)N(H)S(O)₂Cl X

(상기 식에서 R⁵는 상기 정의한 바와 같음)

의 예를 들어, 약 실온에서 적절한 염기(예, 소디움 히드록시드 또는 트리에틸아민) 및 적절한 유기 용매(예, 벤젠 또는 디클로로메탄)의 존재하에서 반응;

(vi) R²가 -N(H)C(O)N(H)S(O)₂R⁵를 나타내며 R⁵는 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물에 대해, 상기 정의한 바와 같은 화학식 IX의 화합물과 화학식 XI의 화합물

R⁵S(O)₂N(H)C(O)R^x XI

(상기 식에서 R^x는 할로(예, 클로로 또는 브로모) 기 또는 알콕시(예, -O-C₁ _-2 알킬)과 같은 이탈기를 나타내며 R⁵는 상기 정의한 바와 같음)

의 예를 들어, 약 실온에서 적절한 유기 용매(예, 디클로로메탄)의 존재하에서 반응(택일적으로 커플링 반응이 상기 공정(ii)와 관련하여 상기한 바와 같은 조건하에서 수행될 수 있는 경우에 R^x는 -OH를 나타낼 수 있음);

(vii) R²가 -N(H)C(O)N(H)S(O)₂R⁵를 나타내며 R⁵가 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물에 대해, 상기 정의한 바와 같은 화학식 IX의 화합물과 화학식 XII의 이소시아네이트 화합물

R⁵S(O)₂NCO XII

(상기 식에서 R⁵는 상기 정의한 바와 같음)

의 예를 들어, 약 실온에서 적절한 유기 용매(예, 디클로로메탄)의 존재하에서 반응;

(viii) R²가 -S(O)₂N(H)C(O)R⁴를 나타내며 R⁴는 C₁ _-6 알킬아미노를 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해, 상기 정의한 바와 같은 화학식 II의 화합물과 화학식 XIII의 이소시아네이트 화합물

R^4bNCO XIII

(상기 식에서 R^4b는 C₁ _- ₆알킬임)

의 예를 들어, 약 실온에서 적절한 염기(예, 소디움 히드록시드 또는 포타슘 히드록시드) 및 적절한 유기 용매(예, 아세톤 또는 아세토니트릴)의 존재하에서 반응;

(ix) R²가 -S(O)₂N(H)C(O)R⁴를 나타내며 R⁴는 디-C₁ _-6 알킬아미노를 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해, R²는 -S(O)₂N(H)C(O)R⁴를 나타내며 R⁴는 C₁ _-6 알콕시를 나타내는 화학식 I에 상응하는 화합물과 화학식 XIIIa의 아민

R^4cN(H)R^4d XIIIa

(상기 식에서 R^4c 및 R^4d는 독립적으로 C₁ _-6 알킬을 나타냄)

의 예를 들어, 실온 이상에서(예, 70-100℃에서) 적절한 유기 용매(예, 톨루엔)의 존재하에서 반응; 또는

(x) X가 -O-를 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해, 화학식 XIV의 화합물

(상기 식에서 Y₁, Y₂, Y₃, Y₄, Z₁, Z₂, R² 및 R³는 상기 정의한 바와 같음)

의 화학식 XV의 화합물

R^1aONHR^1b XV

(상기 식에서 R^1a 및 R^1b는 상기 정의한 바와 같음)의 존재하에서 표준 조건(예, 적절한 유기 용매(예, 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란 또는 디옥산) 그리고 후속적으로 적절한 환원제(예, 소디움 보로하이드리드, 소디움 시아노보로하이드리드 또는 NaBH(OAc)₃)의 존재하에서 환원 아민화(숙련자는 이러한 환원 아민화가 상기한 후자의 두 환원제와 같은 화학선택적 환원제를 이용하여 한 용기에서(뿐만 아니라 연속적으로) 수행될 수 있음을 알 수 있을 것이다.)

을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 제공된다.

화학식 V의 화합물은 화학식 XVI의 화합물

(상기 식에서 R^1a, R^1b, X, Y₁, Y₂, Y₃, Y₄, Z₁, Z₂ 및 R³는 상기 정의한 바와 같음)의 예를 들어, 포타슘 퍼망가네이트 또는 크로뮴(VI) 옥사이드와 같은 적절한 산화제의 존재하에서 산화에 의해 제조될 수 있다.

X가 -C(O)- 또는 -S(O)₂-를 나타내는 화학식 II, VII, IX 및 XVI의 화합물은 화학식 XVII의 화합물

(상기 식에서 Ry는 -SO₂NH₂(화학식 II의 화합물인 경우), -CONH₂(화학식 VII의 화합물인 경우), -NH₂(화학식 IX의 화합물인 경우) 또는 -CHO(화학식 XVI의 화합물인 경우)를 나타내며, R^1b, Y₁, Y₂, Y₃, Y₄, Z₁, Z₂ 및 R³는 상기 정의한 바와 같음)과 화학식 XVIII의 화합물

R^1aX^aL¹ XVIII

(상기 식에서 X^a는 -C(O)- 또는 -S(O)₂-를 나타내며 R^1a 및 L¹은 상기 정의한 바와 같음)

의 예를 들어, 약 실온에서 적절한 염기(예, 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 피롤리디노피리딘, 디이소프로필에틸아민 또는 이의 혼합물) 및 적절한 유기 용매(예, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로퓨란, 디옥산 또는 디메틸포름아미드)의 존재하에서 반응에 의해 제조될 수 있다. 택일적으로, R^1a가 H를 나타내며 X가 -C(O)-를 나타내는 화학식 II, VII, IX 및 XVI의 화합물은 화학식 XVII의 화합물과 암모늄 포메이트의 예를 들어, 실온 이상에서(예, 80-120℃) 적절한 유기 용매(예, 아세토니트릴, 디옥산, 디메틸포름아미드, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 1-메틸-2-피롤리디논 또는 디메틸설폭시드)의 존재하에서 반응에 의한 방식으로 제조될 수 있다. 바람직하게 화학식 XVII의 화합물은 화학식 XVIII의 화합물 또는 암모늄 포메이트와의 반응을 수행하기 전에 Ry 포지션에서 보호된다. R^y의 다른 값에 대한 적절한 보호기가 이하 기재된다. 만일 보호된 형태의 화학식 XVII의 화합물이 사용되는 경우에, 이러한 반응은 예를 들어, 이하 기재된 바와 같은 표준 조건하에서 R^y기의 탈보호가 후속될 수 있다.

X가 -C(O)- 또는 -S(O)₂-를 나타내는 화학식 II, VII, IX 또는 XVI의 화합물은 선택적으로 화학식 XIX의 화합물

(상기 식에서 L¹, Y₁, Y₂, Y₃, Y₄, Z₁, Z₂, R³ 및 R^y는 상기 정의한 바와 같음(L¹은 특히 브로모를 나타낼 수 있음))

과 화학식 XX의 화합물

R^1aX^a-N(H)-R^1b XX

(상기 식에서 R^1a, X^a 및 R^1b는 상기 정의한 바와 같음)

의 예를 들어, 실온 주위 온도나 그 이하 온도에서 적절한 염기(예, 포타슘 히드록시드, 포타슘 tert-부톡시드, 트리에틸아민 또는 디-iso-프로필에틸아민) 및 적절한 유기 용매(예, DMSO, DMF, THF 또는 CH₂Cl₂)의 존재하에서 반응에 의해 제조될 수 있다. 화학식 XVII의 화합물을 이용하여 화학식 XIX의 화합물은 바람직하게 화학식 XX의 화합물과의 반응을 수행하기 전에 R^y 포지션에 보호된다. 만일 보호된 형태의 화학식 XIX의 화합물이 사용되는 경우에 이러한 반응은 예를 들어, 이하 기재된 바와 같은 표준 조건하에서 R^y 기의 탈보호가 후속될 수 있다.

화학식 II, VII, IX 및 XVI의 화합물은 화학식 XXI의 화합물

(상기 식에서 L²는 메틸설포네이트(예, 트리플루오로메틸설포네이트), 또는 요오드 또는 브로모와 같은 할로와 같은 적절한 이탈기를 나타내며, R^1a, R^1b, X, Y₁, Y₂, Y₃ 및 Y₄는 상기 정의된 바와 같음)과 화학식 XXII의 화합물

(상기 식에서 R^y, R³, Z₁ 및 Z₂는 상기 정의한 바와 같음) 또는 이의 보호 유도체

의 예를 들어, 적절한 커플링 촉매 시스템(예, Pd(PPh₃)₄ 또는 Pd(OAc)₂/리간드와 같은 팔라듐 촉매(상기 식에서 리간드는 예를 들어, PPh₃, P(o-Tol)₃ 또는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센일 수 있음) 및 적절한 염기(예, 소디움 히드록시드, 소디움 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 세슘 카보네이트, 세슘 플루오라이드, 트리에틸아민 또는 디-iso-프로필아민), 뿐만 아니라 적절한 용매 시스템(예, 톨루엔, 에탄올, 디메톡시메탄, 디메틸포름아미드, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 물, 디옥산 또는 이의 혼합물)의 존재하에서 반응에 의해 선택적으로 제조될 수 있다. 이 반응은 실온이상에서(예, 사용되는 용매 시스템의 환류 온도에서) 수행될 수 있다.

X가 -O-를 나타내는 화학식 II, VII, IX 및 XVI의 화합물은 선택적으로 화학식 XXIII의 화합물

(상기 식에서 Y₁, Y₂, Y₃, Y₄, Z₁, Z₂, R³ 및 R^y는 상기 정의된 바와 같음) 또는 이의 적절한 보호 유도체와

상기 정의한 바와 같은 화학식 XV의 화합물의

예를 들어, 화학식 I의 화합물의 제조에 대해 상기한 바와 같은 조건하에서의 반응에 의해 제조될 수 있다.

화학식 XIV의 화합물은 화학식 XXIV의 화합물

(상기 식에서 L², Y₁, Y₂, Y₃ 및 Y₄는 상기 정의한 바와 같음)과 화학식 XXV의 화합물

(상기 식에서 R², R³, Z₁ 및 Z₂는 상기 정의한 바와 같음)의 예를 들어, 화학식 II, VII, IX 및 XVI의 화합물 제조(제3 공정)에 대해 상기한 바와 같은 유사한 조건하에서 반응에 의해 제조될 수 있다.

화학식 XV의 화합물은 쉽게 이용가능하다. 예를 들어, 화학식 XV의 화합물은 화학식 XXVI의 화합물

R^1bNH₂ XXVI

(상기 식에서 R^1b는 상기 정의한 바와 같음)과 적절한 산화제(예, 과산화수소 또는 meta-클로로퍼벤조산)의 예를 들어, 적절한 용매(에탄올 또는 메탄올과 같은)의 존재하에서 반응 후, 화학식 XXVII

R^1aL¹ XXVII

(상기 식에서 L¹ 및 R^1a는 상기 정의한 바와 같음)과의 예를 들어, 적절한 염기(예, 소디움 하이드리드, 소디움 비카보네이트, 소디움 히드록시드 또는 트리에틸아민) 및 적절한 유기 용매(예, 디옥산, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 및/또는 아세톤)의 존재하에서 반응에 의해 제조될 수 있다. 화학식 XV의 화합물은 택일적으로 화학식 XXVIII의 알콜

R^1aOH XXVIII

(상기 식에서 R^1a는 상기 정의한 바와 같음)과 클로르아민(NH₂Cl)의 예를 들어, 적절한 염기(예, 소디움 하이드리드, 소디움 히드록시드 또는 트리에틸아민) 및 적절한 용매(디에틸 에테르, 디옥산, 디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄과 같은)의 존재하에서의 반응 후, 그 중간체 옥실아민(R^1aONH₂)와 화학식 XXIX의 화합물

R^1bL¹ XXIX

(상기 식에서 L¹ 및 R^1b는 상기 정의한 바와 같음)의 예를 들어, 적절한 염기(예, 소디움 하이드리드, 소디움 비카보네이트, 소디움 히드록시드 또는 트리에틸아민) 및 적절한 유기 용매(예, 디옥산, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 및/또는 아세톤)의 반응에 의해 제조될 수 있다.

화학식 XVII의 화합물은 상기 정의한 바와 같은 화학식 XXIII의 화합물 또는 이의 적절한 보호 유도체의 예를 들어, 화학식 I 화합물의 제조에 대해 상기한 바와 같은 표준 조건하에서 상기한 바와 같은 화학식 XXVI의 아민의 존재하에서의 환원 아민화에 의해 제조될 수 있다.

화학식 XIX의 화합물은 화학식 XXX의 화합물

(상기 식에서 Y₁, Y₂, Y₃, Y₄, Z₁, Z₂, R³ 및 R^y는 상기 정의한 바와 같음) 또는 이의 적절한 보호 유도체에서 -OH 기의 적절한 이탈기로의 전환(예, L¹이 브로모인 경우에 전환은 예를 들어, 염기(예, 트리페닐포스핀) 및 적절한 유기 용매(예, DMF)의 존재하에서 실온 주위의 온도에서 CBr₄와의 반응에 의해 수행될 수 있다.)에 의해 제조될 수 있다. 택일적으로, 상기 히드록실기는 적절한 시약(예, 토실 클로라이드, 메실 클로라이드 또는 트리플릭 안하이드리드와 같은 설포닐 할라이드)을 이용하여 설포네이트 이탈기로 전환될 수 있다.

화학식 XXI의 화합물은 화학식 XXXI의 화합물

(상기 식에서 W¹은 -CHO, -CH₂OH 또는 -CH₂NH₂를 나타내며 L², Y₁, Y₂, Y₃ 및 Y₄는 상기 정의한 바와 같음)로부터 예를 들어, -CHO, -CH₂OH 또는 -CH₂NH₂ 기의

기로의 전환에 대한 공지 기술에 의한 것과 같은 표준 기술을 통해 제조될 수 있다.

화학식 XXII의 화합물 및 이의 보호 유도체는 화학식 XXXII에 상응하는 화합물

(상기 식에서 R^y, R³, Z₁ 및 Z₂는 상기 정의한 바와 같음) 또는 이의 적절한 보호 유도체와 적절한 고리 시스템내로 -B(OH)₂의 도입을 가능케하는 시약 시스템의 반응에 의해 제조될 수 있다. 적절한 시약 시스템은 트리알킬보레이트(예, 트리-iso-프로필보레이트)를 포함한다. 이러한 반응은 예를 들어, 저온에서(예, -100℃ 내지 0℃, 예, -80℃(-78℃와 같은) 내지 -10℃(-20℃와 같은)에서 적절한 염기(예, n-부틸 리튬) 및 적절한 유기 용매(예, THF)의 존재하에서 수행된 후 산 가수분해(예, 희석 HCl의 존재하에서)에 의해 수행될 수 있다.

화학식 XXV의 화합물은 예를 들어, 여러 R^y 기의 이와 관련된 R² 기로의 전환에 대해 상기한 바와 같은 유사한 방법(참조 예, 화학식 I의 화합물의 제조에 대한 공정)을 이용하여 상기 정의한 바와 같은 화학식 XXII에 상응하는 화합물로부터 제조될 수 있다.

화학식 XXIII 및 XXX의 화합물(여기서 전자의 경우 W¹은 -CHO를 나타내며 후자의 경우 W¹은 -CH₂OH를 나타냄)은 상기 정의한 바와 같은 화학식 XXXI의 화합물과 상기 정의한 바와 같은 화학식 XXII의 화합물 또는 이의 적절한 보호 유도체의 예를 들어, 화학식 II, VII, IX 및 XVI의 화합물 제조(제3 공정)에 대해 상기한 바와 같은 유사한 조건하에서 반응에 의해 제조될 수 있다.

화학식 XXXII의 화합물은 공지 기술을 이용하여 이용가능하다. 예를 들어:

(a) R^y가 -S(O)₂NH₂, -C(O)NH₂ 또는 -CHO를 나타내는 화학식 XXXII의 화합물 및 이의 보호 유도체는 화학식 XXXIII의 화합물

(상기 식에서 R^ya는 -S(O)₂NH₂, -C(O)NH₂ 또는 -CHO를 나타내며 Z₁ 및 Z₂는 상기 정의한 바와 같음) 또는 이의 보호 유도체와 화학식 XXXIV의 화합물

R³L³ XXXIV

(상기 식에서 L³는 적절한 이탈기(톨루엔설포네이트, 벤젠설포네이트, 메탄설포네이트 또는 브로모나 요오드와 같은 할로와 같은)를 나타내며 R³는 상기 정의한 바와 같음)의 예를 들어, 실온이하의 온도에서(예, 약 -35 내지 -85℃) 적절한 염기(예, n-부틸 리튬) 및 적절한 용매(예, THF)의 존재하에서 반응에 의해 제조될 수 있다.

(b) R^y는 -S(O)₂NH₂인 화학식 XXXII의 화합물 및 이의 N-보호 유도체는 화학식 XXXV의 적절한 화합물

(상기 식에서 R³, Z₁ 및 Z₂는 상기 정의한 바와 같음)과 적절한 고리 시스템내로 -S(O)₂NH₂ 기의 도입을 위한 적절한 시약(예를 들어, 클로로설폰산, 또는 적절한 강산(예, 부틸 리튬)의 존재하에 티오닐 클로라이드)의 반응 후, 그 결과물인 중간체와 암모니아 또는 이의 보호 유도체(예, tert-부틸아민)의 당업자에게 잘 알려진 조건하에서의 반응에 의해 제조될 수 있다.

(c) R^y가 -C(O)NH₂를 나타내는 화학식 XXXII의 화합물의 특정 보호 유도체(예, 예를 들어 tert-부틸과 같은 C₁ _-6 알킬과 같은 알킬 보호 유도체)는 상기 정의한 바와 같은 화학식 XXXV의 화합물과 화학식 XXXVI의 화합물

R^zN=C=O XXXVI

(상기 식에서 R^z는 예를 들어, tert-부틸과 같은 C₁ _-6 알킬을 포함하는 알킬기와 같은 적절한 보호기를 나타냄)의 예를 들어, 약 0℃에서 적절한 염기(예, n-부틸 리튬) 및 적절한 용매(예, THF)의 존재하에서 반응에 의해 제조될 수 있다.

(d) R^y가 -C(O)NH₂를 나타내는 화학식 XXXII의 화합물의 특정 보호 유도체(예, 예를 들어 tert-부틸과 같은 C₁ _-6 알킬과 같은 알킬 보호 유도체)가 또한 화학식 XXXVII의 화합물

(상기 식에서 R³, Z₁ 및 Z₂는 상기 정의한 바와 같음)과 보호된(예, tert-부틸-보호와 같은 (예, C₁ _-6) 알킬) 암모니아 유도체(예, tert-부틸아민)의 표준 커플링 조건(화학식 I의 화합물 제조(공정 단계(iii))에 대해 상기한 바와 같은 조건)하에서의 반응에 의해 제조될 수 있다. 화학식 XXXVII의 화합물은 당해 기술분야에 알려져 있으며 또는 예를 들어, R^y가 -CHO인 화학식 XXXII에 상응하는 화합물의 화학식 V의 화합물 제조에 대해 상기한 바와 같은 조건하에서의 산화에 의한 것과 같은 표준 기술을 통해 제조될 수 있다.

(e) R^y가 -CHO이며, Z₁이 -CH=CH-를 나타내며 Z₂가 -CH-를 나타내는 화학식 XXXII의 화합물 및 이의 보호 유도체는 Z₁이 -CH=CH-를 나타내며 Z₂가 -CH-를 나타내는 화학식 XXXV의 화합물과 벤젠 고리내로 알데히드기의 도입을 위한 적절한 시약 시스템(예, Zn(CN)₂ 및 HCl 또는 바람직하게, TiCl₄/CHCl₃, SnCl₄/CH₂Cl₂ 또는 1,3,5,7-아자아다만탄/TFA)의 표준 반응 조건하에서의 반응 후, (적절히) 그 결과물인 벤즈알데히드의 표준 조건하에서의 보호에 의해 제조될 수 있다.

(f) R^y가 -NH₂이며, Z₁은 -CH=CH-를 나타내며 그리고 Z₂는 -CH-를 나타내는 화학식 XXXII의 화합물 및 이의 보호 유도체는 Z₁이 -CH=CH-를 나타내며 Z₂는 -CH-를 나타내는 화학식 XXXV의 화합물의 질화 후, 그 결과물인 니트로벤젠의 환원 및 (적절히) 그 결과물인 아미노벤젠의 보호에 의해 제조될 수 있으며, 각 모든 단계는 표준 조건하에서 수행될 수 있다.

화학식 III, IV, VI, VIII, X, XI, XII, XIII, XIIIa, XVIII, XX, XXIV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX, XXXI, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI 및 XXXVII의 화합물은 상업적으로 이용가능하며 문헌으로 알려져 있으며, 또는 본 명세서에 기술한 공정과 유사한 방법으로 획득될 수 있으며, 또는 쉽게 이용가능한 출발 물질로부터 적절한 시약 및 반응 조건을 이용하여 표준 기술에 따라 통상적인 합성 방법에 의해 획득될 수 있다.

본 발명의 화합물은 통상적인 기술을 이용하여 이의 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다.

당업자라면 상술한 그리고 후술한 공정에서 중간체 화합물의 작용기가 보호기에 의해 보호될 필요가 있음을 알 수 있을 것이다.

보호가 원하여지는 작용기는 설폰아미도, 아미도, 아미노 및 알데히드를 포함한다. 설폰아미도, 아미도 및 아미노에 대한 적절한 보호기는 tert-부틸옥시카보닐, 벤질옥시카보닐, 2-트리메틸실릴에톡시카보닐(Teoc) 또는 tert-부틸을 포함한다. 알데히드에 대한 적절한 보호기는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올, 및 1,3-프로판디올 또는 바람직하게 1,2-에탄디올(시클릭 아세탈을 형성하도록)과 같은 디올을 포함한다.

작용기의 보호 및 탈보호는 상기 언급한 스킴에서 반응 전 또는 후에 일어날 수 있다.

보호기는 당업자에게 잘 알려진 기술에 따라 그리고 이하 기재된 바와 같이 제거될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 보호 화합물/중간체는 표준 탈보호 기술(예, 프로틱산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 루이스산, 설퓨릭산, 톨루엔설폰산, 보론 트리클로라이드 또는 Sc(OTf)₃를 이용)을 이용하여 화학적으로 탈보호 화합물로 전환될 수 있다.

당업자라면 택일적으로, 일부 경우에는 보다 편리한 방법으로 본 발명의 화합물을 얻기위해, 상기 언급한 각 공정 단계가 다른 순서로 수행될 수 있으며, 그리고/또는 각 반응은 전체 경로에서 다른 단계에서 수행될 수 있음을 알 수 있을 것이다(즉, 특정 반응과 함께 상기 언급한 중간체와 다른 중간체에 치환체가 추가될 수 있으며 그리고/또는 화학적 변형이 수행될 수 있다)

관련된 화학 타입은 그 합성을 수행하기 위한 시퀀스 뿐만 아니라 보호기의 필요성 및 타입을 지시할 것이다.

보호기의 사용은 "Protective Groups in Organic Chemistry" edited by J W F McOmie, Plenum Press(1973) 및 "Protective Groups in Organic Synthesis" 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience(1999)에 충분히 설명되어 있다.

의학 및 약학적 사용

본 발명의 화합물은 약학 활성을 갖기때문에 유용하다. 본 발명의 화합물은 따라서 약제로서 표시된다.

따라서 본 발명의 다른 견지에 따르면 본 발명 화합물의 약제로서의 용도가 제공된다.

특히, 본 발명의 화합물은 AngII의 아고니스트, 보다 특히 AT2 리셉터의 아고니스트, 특히 예를 들어, 하기 시험에서 입증될 수 있는 바와 같은 서브-리셉터의 선택적 아고니스트이다.

본 발명의 화합물은 AngII의 내생적 생성이 결핍된 그리고/또는 AngII의 효과가 증가되는 것이 원하여지거나 필요로 하는 컨디션에 유용하다.

본 발명의 화합물은 또한 AT2 리셉터가 발현되고 이들의 자극이 원하여지거나 필요로 하는 컨디션에 유용한 것으로 예측된다.

본 발명의 화합물은 또한 혈관 수축, 증가된 세포 성장 및/또는 분화, 증가된 심장 수축성, 증가된 심혈관 비대, 및/또는 증가된 체액 및 전해질 체류로 특징지어지는 컨디션의 치료에 지시된다.

본 발명의 화합물은 또한 스트레스 관련 질환의 치료, 및/또는 미소순환 및/또는 점막보호 메카니즘의 개선에 지시된다.

따라서, 본 발명의 화합물은 상기 표시된 바와 같이 특징지어질 수 있는 질환의 치료에 유용한 것으로 예측되며, 이는 예를 들어, 위장관, 심혈관 시스템, 기도, 신장, 눈, 여성 생식(배란) 시스템 및 중추 신경 시스템(CNS)이다.

언급될 수 있는 위장관 질환은 식도염, 배럿씨 식도, 위궤양, 소화불량증(비-궤양성 소화불량 포함), 위-식도 역류질환, 과민성 장증후군(IBS), 염증성 장 질환(IBD), 췌장염, 간 질환(간염과 같은), 담낭 질환, 복합 장기 부전(MOF) 및 패혈증을 포함한다. 언급될 수 있는 다른 위장 질환은 구강건조증, 위염, 위무력증, 위산과다증, 바일러리 트랙 질환, 코엘리시아, 크론병, 궤양성 대장염, 설사, 변비, 산통, 연하 곤란, 구토, 구역질, 소화불량 및 쇼그렌 증후군을 포함한다.

언급될 수 있는 기도 질환은 천식, 폐색성 폐 질환(만성 폐색성 질환과 같은), 폐렴, 폐 고혈압 및 성인 호흡기 통증 증후군과 같은 염증성 질환을 포함한다.

언급될 수 있는 신장 질환은 신부전, 신장염 및 신장 고혈압을 포함한다.

언급될 수 있는 안과 질환은 당뇨병성 망막증, 조기 망막증 및 망막 미세혈관신생을 포함한다.

언급될 수 있는 여성 생식 시스템 질환은 배란 장애을 포함한다.

언급될 수 있는 심혈관 질환은 고혈압, 심장 비대, 심부전, 죽상경화증, 동맥 혈전, 정맥 혈전, 내피 기능장애, 내피 손상, 풍선 확장술 후 협착증, 신혈관생성, 당뇨병성 합병증, 미세혈관 기능장애, 협심증, 심 부정맥, 간헐성 파행증, 자간전증, 심근 경색, 재경색증, 허혈성 장애, 발기부전 및 네오인티마 증식을 포함한다.

언급될 수 있는 CNS 질환은 인식 장애, 섭식(배고픔/포만) 및 갈증 장애, 발작, 뇌출혈, 뇌 색전 및 뇌 경색을 포함한다.

본 발명의 화합물은 또한 예를 들어, 비대성 질환, 전립성 증생, 자가면역 질환, 건선, 비만, 신경 재생, 궤양 치유, 지방질 조직 증생의 억제, 간 세포 분화 및 증식, 암(예, 위장관, 폐암 등에서의), 아포토시스, 종양(일반적) 및 비대, 당뇨, 신경 장애 및 기관 거부반응의 치료에서와 같이 성장 대사 및 증식의 조절에 유용할 수 있다.

본 발명의 화합물은 상기 컨디션의 치료적 및/또는 예방적 치료 모두에 지시된다.

본 발명의 다른 견지에 의하면, AngII의 내생적 생성이 결핍된 컨디션, 및/또는 AngII의 영향의 증가가 원하여지거나 요구되는 컨디션, 및/또는 AT2 리셉터가 발현되고 이의 자극이 원하여지거나 요구되는 컨디션의 치료 방법이 제공되며, 이 방법은 치료학적으로 유효한 양의 본 발명의 화합물을 이러한 컨디션으로부터 고통받거나 민감한 자에게 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 화합물은 일반적으로 경구, 정맥내, 피하, 구강, 직장, 경피, 비강, 기도, 기관지를 통해, 어느 다른 비경구 경로에 의해 또는 흡입을 통해 약학적으로 허용되는 투여 형태로 투여될 것이다.

치료받는 컨디션이 복합 장기 부전인 경우, 바람직한 투여 경로는 비경구(예, 주사)이다. 이외에는 본 발명 화합물의 바람직한 투여 경로는 경구이다.

본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있으나, 바람직하게 경구 투여용 정제, 캡슐 또는 엘릭시르, 직장 투여용 좌약, 비경구 또는 근육내 투여용 멸균액 또는 서스펜션 등을 포함하는 공지 약학 배합물을 통해 투여된다.

이러한 배합물은 표준 및/또는 수용된 약학적 수행에 따라 제조될 수 있다.

본 발명의 다른 견지에 따르면, 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 캐리어와의 혼합물로 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 배합물이 제공된다.

본 발명의 화합물은 또한 당해 기술분야에 알려진 다른 AT2 아고니스트와 함께 뿐만 아니라 로사탄(losartan)가 같이 당해 기술분야에 알려진 AT1 리셉터 길항제와 함께, 또는 앤지오텐신 전환 효소(ACE)의 억제제와 함께 투여될 수 있다.

본 발명의 다른 견지에 따르면,

(A) 본 발명의 화합물; 및

(B) AT1 리셉터 길항제, 또는 ACE 억제제

를 포함하며, 각 성분 (A) 및 (B)는 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 캐리어와 함께 혼합물로 배합된 것을 특징으로 하는 복합물이 제공된다.

이러한 복합물은 AT1 리셉터 길항제 또는 ACE 억제제와 함께 본 발명의 화합물의 투여를 위해 제공되며, 따라서 별도의 배합물로서 존재할 수 있으며, 여기서 이러한 배합물중 적어도 하나는 본 발명의 화합물을 포함하며, 그리고 적어도 하나는 AT1 리셉터 길항제 또는 ACE 억제제를 포함하며, 또는 복합 제조물(즉, 본 발명의 화합물 및 AT1 리셉터 길항제 또는 ACE 억제제를 포함하는 단일 배합물로서 존재)로서 존재(즉, 배합)할 수 있다.

따라서, 또한

(1) 본 발명의 화합물 및 AT1 리셉터 길항제 또는 ACE 리셉터를 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 캐리어와 함께 혼합물로 포함하는 약학 배합물; 및

(2) 성분:

(a) 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 캐리어와 함께 혼합물로 포함하는 약학 배합물; 및

(b) AT1 리셉터 길항제, 또는 ACE 억제제를 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 캐리어와 함께 혼합물로 포함하는 약학 배합물

을 포함하며, 성분 (a) 및 (b)는 각각 서로 혼합하여 투여하기에 적절한 형태로 제공되는, 성분 키트

가 제공된다.

치료받고자 하는 질환 및 환자 그리고 투여 경로에 따라 본 발명의 화합물은 다양한 투여량으로 투여될 수 있다.

환자마다 투여량이 달라질 것이지만, 적절한 일일 투여량은 단일 또는 다중 투여로 투여시 환자당 약 1-1000mg의 범위내이다. 보다 바람직한 일일 투여량은 환자당 2.5-250mg 범위내이다.

본 발명의 화합물의 개별적인 투여량은 1-100mg 범위내일 수 있다.

어느 이벤트에서 의사 또는 숙련자는 각 환자에 대해 가장 적절한 실제 투여량을 정할 수 있을 것이며, 이는 치료받게될 컨디션 뿐만 아니라 치료받게될 특정 환자의 나이, 체중, 성별 및 반응에 따라 달라지는 경향이 있다. 상기 언급된 투여량은 평균적인 경우의 예시이며, 물론 보다 높거나 낮은 투여량 범위가 받아 마땅한 사례가 있을 수 있으며 이는 본 발명의 범위내에 포함된다.

본 발명의 화합물은 AT2 리셉터에 선택적으로 바인딩하고 아고니스트 활성을 나타내는 잇점을 갖는다. AT2 리셉터에 "선택적으로 바인딩"하는 화합물은 관련 화합물에 대한 친화성 비(AT2:AT1)가 적어도 5:1, 바람직하게 적어도 10:1 그리고 보다 바람직하게 적어도 20:1인 것을 포함한다.

본 발명의 화합물은 또한 이들이 당해 기술분야에 알려진 화합물에 비해 보다 효율적이며, 덜 독성적이며, 보다 길게 작용하며, 보다 효능이 있으며, 보다 적은 부작용을 나타내며, 보다 쉽게 흡수되며, 그리고/또는 보다 우수한 약물동력학 프로필(예, 보다 높은 경구 생체이용률 및/또는 보다 낮은 클리어런스)을 가지며, 그리고/또는 다른 유용한 약리적, 물리적 또는 화학적 특성을 갖는 잇점을 가질 수 있다.

생물학적 시험

하기 시험 방법이 사용될 수 있다.

시험 A

랫트 간 멤브레인 AT ₁ 리셉터를 이용한 리셉터 바인딩 어세이

Dudley et al(Mol . Pharmacol . (1990) 38, 370)의 방법에 따라 랫트 간 멤브레인을 제조하였다. [¹²⁵I]Ang II의 멤브레인으로의 바인딩은 50mM Tris-HCl(pH 7.4), 100mM NaCl, 10mM MgCl₂, 1mM EDTA, 0.025% 바시트라신, 0.2% BSA(bovine serum albumin), 5mg의 오리지널 조직 중량에 해당하는 간 균질현탁액, [¹²⁵I]Ang II(70 000 cpm, 0.03 nM) 및 다양한 농도의 시험 물질을 함유하는 0.5mL의 최종 볼륨으로 수행하였다. 시료를 25℃에서 1시간동안 배양하고, 바인딩을 Brandel 세포 수거기를 이용하여 Whatman GF/B 글래스-화이버 필터 시트를 통한 여과에 의해 완수하였다. 그 필터를 4×2mL의 Tris-HCl(pH 7.4)로 세정하고 튜브에 옮겼다. 감마 카운터로 방사능을 측정하였다. Ang II 바인딩 AT₁ 리셉터의 특성은 6개의 다른 농도(0.03-5 nmol/L)의 표지 [¹²⁵I]AngII를 이용하여 검출되었다. 비특이적 바인딩은 1μM Ang II의 존재하에서 검출되었다. 특이적 바인딩은 총 바인딩된 [¹²⁵I]AngII로부터 비-특이적 바인딩을 제외함으로써 검출되었다. 해리 상수(K_d=1.7±0.1nM, [L]=0.057nM)는 GraFit(Erithacus Software, UK)를 이용하여 Ang II로 얻어진 데이타의 스캐차드 분석에 의해 검출되었다. 바인딩 데이타는 원-사이트 피트로 최적화되었다. 모든 실험은 적어도 3회 수행되었다.

시험 B

돼지 미오메트리얼 멤브레인 AT ₂ 리셉터를 이용한 리셉터 바인딩 어세이

미오메트리얼 멤브레인을 Nielsen et al(Clin . Exp . Pharm . Phys . (1997) 24, 309)에 의한 방법에 따라 돼지 자궁으로부터 준비하였다. AT₁ 리셉터에 대한 화합물의 바인딩에 의해 저해될 수 있는 어느 가능한 저해는 선택적 AT1 억제제 1μM의 첨가에 의해 블로킹되었다. [¹²⁵I]Ang II의 멤브레인에 대한 바인딩은 50mM Tris-HCl(pH 7.4), 100mM NaCl, 10mM MgCl₂, 1mM EDTA, 0.025% 바시트라신, 0.2% BSA, 10mg의 오리지널 조직 중량에 해당하는 간 균질현탁액, [¹²⁵I]Ang II(70 000 cpm, 0.03 nM) 및 다양한 농도의 시험 물질을 함유하는 0.5mL의 최종 볼륨으로 수행하였다. 시료를 25℃에서 1시간동안 배양하고, 바인딩을 Brandel 세포 수거기를 이용하여 Whatman GF/B 글래스-화이버 필터 시트를 통한 여과에 의해 완수하였다. 그 필터를 3×3mL의 Tris-HCl(pH 7.4)로 세정하고 튜브에 옮겼다. 감마 카운터로 방사능을 측정하였다. Ang II 바인딩 AT₂ 리셉터의 특성은 6개의 다른 농도(0.03-5 nmol/L)의 표지 [¹²⁵I]AngII를 이용하여 검출되었다. 비특이적 바인딩은 1μM Ang II의 존재하에서 검출되었다. 특이적 바인딩은 총 바인딩된 [¹²⁵I]AngII로부터 비-특이적 바인딩을 제외함으로써 검출되었다. 해리 상수(K_d=0.7±0.1nM, [L]=0.057nM)는 GraFit(Erithacus Software, UK)를 이용하여 Ang II로 얻어진 데이타의 스캐차 드 분석에 의해 검출되었다. 바인딩 데이타는 원-사이트 피트로 최적화되었다. 모든 실험은 적어도 3회 수행되었다.

시험 C

십이지장 점막 알칼리 분비 어세이

Flemstrom et al(Am . J. Physiol . (1982) 243, G348)에 의해 기술된 방법에 따라 십이지장 점막 알칼리 분미의 원위치(in situ) 적정을 위해 바비츄레이트-감각상실화된 랫트에 화합물을 노출시켰다.

본 발명은 하기 실시예를 통해 설명된다.

제조 A

3-(4- 포르밀페닐 )-5-이소-부틸-N- tert - 부틸티오펜 -2- 설폰아미드

(a) N- tert - 부틸티오펜 -2- 설폰아미드

티오펜-2-설포닐 클로라이드(15g, 0.082mol)를 N₂ 분위기하에 CHCl₃(200mL)에 용해한 다음 0℃로 냉각하였다. tert-부틸아민(25.9mL, 0.246mol)을 CHCl₃(50mL)에 용해한 다음 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 다음 10분간 환류하였다. 톨루엔(700mL)을 첨가하고 유기상을 물(3×50mL)로 세정 하고 진공하에 건조 및 농축하였다. 상기 부명칭의 생성물을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 7.60(1H, dd, J=1.3, 3.8Hz), 7.53(1H, dd, J=1.3, 5.0Hz), 7.02(1H, dd, J=5.0, 3.8Hz), 5.13(1H, m), 1.24(9H, m).

¹³C NMR(CDCl₃) δ 145.0, 131.7, 131.2, 127.0, 55.1, 29.9.

(b) 5- iso -부틸- N- tert - 부틸티오펜 -2- 설폰아미드

N- tert-부틸티오펜-2-설폰아미드(10g, 0.046mol, 참조 상기 단계(a))를 N₂ 하에 THF(85mL)에 용해한 다음 -78℃로 냉각하였다. n-BuLi(1.6M, 76.9mL, 0.12mol)를 주사기를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반한 다음 -40℃에서 2시간동안 교반하였다. 요오드-2-메틸프로판(10.5mL, 0.09mol)을 반응 혼합물에 적가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 NH₄Cl(aq.)을 이용하여 정지시키고 EtOAc로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세정하고 진공하에 건조 및 농축하였다. 조 생성물을 컬럼크로마토그래피(Hex/EtOAC10:1))로 정제하여 55% 수율(7.0g, 0.025mol)로 상기 부명칭의 화합물을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 7.43(1H, d, J=3.6Hz), 6.67(1H, d, J=3.8Hz), 4.83(1H, m), 2.67(2H, d, J=7Hz), 1.88(1H, m), 1.26(9H, m), 0.93(6H, J=6.6Hz).

¹³C NMR(CDCl₃) δ 145.0, 131.7, 131.2, 127.0, 55.1, 29.9.

(c) 5- iso -부틸-2-( N- tert - 부틸아미노술포닐 )티오펜-3- 보론산

5-iso-부틸-N- tert-부틸티오펜-2-설폰아미드(10.6g, 0.039mol, 참조 상기 단계 (b)를 N₂ 하에 THF(165mL)에 용해한 다음 -78℃로 냉각하였다. n-BuLi(1.6M, 60.19mL, 0.096mol)를 주사기를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 4시간동안 교반하였다. 트리-iso-프로필보레이트(13.3mL, 0.058mol)를 주사기를 통해 첨가하고 그 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 HCl(2M, 20mL)을 이용하여 정지시켰다. 유기상을 분리하고 EtOAc(3×100mL)로 수상을 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세정하고 진공하에 건조 및 농축하였다. 생성물을 추가 정제없이 사용하였다.

MS(ESI⁺)m/z: 236.8.

(d) 3-(3- 포밀페닐 )-5- iso -부틸- N- tert - 부틸티오펜 -2- 설폰아미드

DME(5mL)내에 담긴 라듐 아세테이트(84.6mg, 0.38mmol) 및 트리페닐포스핀(0.40g, 1.52mmol)을 N₂(g)하에 30분간 교반하였다. 그 다음 상기 촉매를 DME(28mL), 에탄올(8mL), 및 물(12mL)로 이루어진 용매 혼합물에 담긴 5-iso-부틸- 2-(N-tert-부틸아미노포닐)트리펜-3-보론산(4.0g, 12.56mmol, 참조 상기 단계(c)), 3-브로모벤즈알데히드(2.96g, 25.12mmol) 및 포타슘 카보네이트(5.21g, 37.7mmol)의 질소-수세된 혼합물에 옮겼다. N2 분위기하에서 20시간 환류로 교반 후, 반응 혼합물을 NaOH(1M 용액, 50mL)로 희석한 다음 에틸 아세테이트(150mL)로 희석하였다. 유기층을 물, 및 염술 세정한고, (무수 MgSO₄에 걸쳐) 건조하고, 진공하에서 농축하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(석유에테르에 용해된 20% 에틸 아세테이트, 230-400메쉬)에 적용하여 무색 고형의 상기 명칭의 화합물을 얻었다(3.9g, 10.3mmol, 82%).

m.p. 96-98℃.

IR(neat, cm^-1)v2960, 1701, 1391, 1319, 1144, 1052

¹H NMR(CDCl₃) δ0.98(d, 6H, J=6.6Hz), 1.03(s, 9H), 1.93(m, 1H), 2.69(d, 2H, J=6.6Hz), 4.22(br s, 1H), 6.79(s, 1H), 7.61(t, 1H, J=7.92Hz), 7.88-7.98(m, 2H), 8.04(t, 1H, J=1.65Hz), 10.05(s, 1H).

¹³C NMR(CDCl₃) δ22.12, 29.58, 30.52, 39.14, 54.75, 128.89, 129.10, 129.39, 130.01, 135.18, 135.88, 136.31, 137.07, 141.82, 148.90, 191.95.

MS(ESI⁺) m/z: 380.0(M⁺ +1).

Anal. Calcd for C₁₉H₂₅NO₃S₂: C, 60.1; H, 6.6, N, 3.7; Found C, 60.4; 6.7; N, 3.7.

실시예 1-18

일반 방법

단계 1: 적절한 아민(1.1eqv., 0.09mmol, 하기 참조)을 시료 바이얼(5mL 사이즈)에 메탄올에 담긴 3-(3-포밀페닐)-5-iso-부틸-N- tert-부틸티오펜-2-설폰아미드(30mg, 0.08mmol, 참조 상기 제조 A)에 첨가하였다. 30분간 교반 후, 소디움 보로하이드리드(3.0mg, 0.08mmol)을 첨가하고 교반을 30분간 계속하였다. 그 혼합물을 농축 HCl(0.2mL)로 산성화하고, 5분간 교반하고, 포화 NaHCO₃ 용액(~0.5mL)로 중화하고 에틸 아세테이트(10mL)로 희석하였다. 그 내용물을 폴리프로필렌 컬럼(24mL 용적의 컬럼내에 7cm로 채워짐)내에 규조토(액체-액체 추출 카트리지)에 붓고 에틸 아세테이트(30mL)로 용출하였다. 진공하에 농축하여 조 생성물을 얻었다.

단계 2: 단계 1로부터 얻어진 생성물을 시료 바이얼(5mL 사이즈)에 담긴 드라이 DCM(1.5mL)에 용해하였다. 그 다음 트리에틸아민(0.022mL, 0.16mmol) 및 적절한 산 클로라이드 또는 알킬 클로로포메이트(1.1equiv., 0.09mmol, 하기 참조)를 (임의로 촉매량의 DMAP이 존재하에서) 연속적으로 첨가하였다. 물(0.6mL)을 첨가한 다음, 에틸 아세테이트(5mL)을 첨가하였다. 그 다음 그 혼합물을 규조토(24mL 용적 의 컬럼내에 7cm로 채워짐)를 통해 에틸 아세테이트(20mL)로 용출하여 여과하였다. 진공하에 농축하여 조 생성물을 얻었다.

단계 3: 시료 바이얼(5mL 사이즈)에 트리플루오로아세트산(3mL)에 담긴 단계 2로부터 얻어진 생성물과 아니솔(~2 드롭)의 혼합물을 밤새 교반하였다.

진공하에 용매를 제거한 후, 그 잔류물을 아세토니트릴(2×6mL)에 용해하고 증발시켰다.

단계 4: 드라이 DCM(1.5mL)에 담긴 단계 3으로부터 얻어진 생성물, 피롤리디노피리딘(1.2mg, 0.008mmol) 및 트리에틸아민(34μL, 0.24mmol)의 혼합물을 연속적으로 첨가하였다. 그 용액을 2시간동안 교반하고, 진공하에 농축하고 그 조 생성물을 LCMS(액체 크로마토그래피; 아세토니트릴 구배, 역상)로 정제하여 하기 표시된 명칭의 생성물을 얻었다.

실시예 1

N - 부틸옥시카보닐 -3-[3-( N -벤질-2- 티오펜카보닐아미노메틸 ) 페닐 ]-5- iso - 부틸티오펜 -2- 설폰아미드

상기 명칭의 화합물은 벤질아민 및 2-티오펜카르복실 클로라이드를 이용하여 일반 방법에 따라 합성되었다. 조 생성물을 LCMS(55-82% 수성 아세토니트릴, 40min, 역상)로 정제하여 무색 시럽을 얻었다(43mg, 86%).

IR(neat, cm^-1)v 3062, 2959, 1748, 1604, 1458.

¹H NMR(CDCl₃) δ 0.86(t, J=7.26Hz, 3H), 0.99(d, J=6.6Hz, 6H), 1.26(m, 2H), 1.51(m, 2H), 1.96(m, 1H), 2.71(d, J=6.9Hz, 2H), 4.04(t, J=6.6Hz, 2H), 4.67(br s, 2H), 4.91(br s, 2H), 6.86(s, 1H), 6.94(t, J=4.3 Hz, 1H), 7.18(dt, J=1.3Hz, J=4.3Hz, 1H), 7.31-7.46(m, 10H), 8.04(br s, 1H).

¹³C NMR(CDCl₃) δ 13.6, 18.7, 22.2, 29.8, 30.4, 39.3, 50.3, 53.4, 66.5, 126.6, 126.9, 127.8, 128.3, 129.1, 129.6, 130.1, 130.6, 131.5, 134.2, 136.0, 136.3, 136.9, 144.6, 150.9, 151.0, 166.1.

MS(ESI⁺) m/z: 625.1(M⁺ +1).

Anal. Calcd for C₃₂H₃₆N₂O₅S₃: C, 61.51; H, 5.81; N, 4.48; Found: C, 61.35; H, 5.81; N, 4.34.

실시예 2

N - 부틸옥시카보닐 -3-[3-( N - 벤질펜틸아미도메틸 ) 페닐 ]-5- iso - 부틸티오펜 -2- 설폰아미드

상기 명칭의 화합물은 벤질아민 및 발레릴 클로라이드를 이용하여 일반 방법 에 따라 합성되었다. 최종 단계로부터 획득된 조 생성물을 LCMS(58-88% 수성 아세토니트릴, 45분, 역상)에 의해 정제하여 무색 시럽을 얻었다(30mg, 63%).

IR(neat, cm^-1) v 2959, 1748, 1620, 1466.

¹H NMR(CDCl₃) δ 0.88(t, J=7.3Hz, 6H), 0.99(d, J=6.6Hz, 6H), 1.20-1.39(m, 4H), 1.48-1.77(m, 4H), 1.95(m, 1H), 2.44(t, J=7.9Hz, 2H), 2.70(d, J=6.9Hz, 2H), 4.02-4.11(m, 2H), 4.46-4.70(m, 4H), 6.79-6.86(m, 1H), 7.08-7.41(m, 9H), 7.93(s, 1H).

¹³C NMR(CDCl₃): 13.7, 13.8, 18.8, 22.3, 22.4, 30.5, 33.1, 39.3, 50.1, 51.8, 66.2, 126.5, 127.3, 127.8, 128.6, 129.0, 130.2, 131.6, 134.0, 136.1, 137.1, 144.6, 151.0, 175.7.

MS(ESI⁺)m/z: 599.5(M⁺ +2).

Anal. Calcd. for C₃₂H₄₂N₂O₅S₂: C, 64.2; H, 7.1; N, 4.7; Found C, 64.3; 7.2; N, 4.7.

실시예 3

N- 부틸옥시카보닐 -3-[3-( N- 아세틸벤질아미노메틸 ) 페닐 ]-5- iso - 부틸티오펜 -2-설폰아미드

상기 명칭의 화합물은 벤질아민 및 아세틸 클로라이드를 이용하여 일반 방법에 따라 합성되었다. 최종 단계로부터 획득된 조 생성물을 LCMS(58-80% 수성 아세토니트릴, 45분, 역상)에 의해 정제하여 무색 시럽을 얻었다(27mg, 61%).

IR(neat, cm^-1) v 2961, 1748, 1627, 1466.

¹H NMR(CDCl₃) δ 0.88(t, J=7.3Hz, 3H), 0.96(d, J=6.6Hz, 6H), 1.21(m, 2H), 1.48(m, 2H), 1.92(m, 1H), 2.21 and rotamer at 2.16(s, 3H), 2.67(d, J=6.9Hz, 2H), 3.99 and rotamer at 4.06(t, J=6.6Hz, 2H), 4.45-4.63(m, 4H), 6.75-6.84(m, 1H), 7.04-7.39(m, 8H), 7.85(s, 1H), 10.01(s, 1H).

¹³C NMR(CDCl₃) δ 13.6, 18.7, 22.0, 22.2, 30.4, 29.3, 48.6, 49.8, 50.7, 52.7, 66.3, 66.8, 126.5, 126.9, 127.2, 127.7, 127.8, 139.2, 128.3, 128.6, 129.0, 129.3, 133.9, 135.9, 136.6, 144.4, 150.8, 151.0, 173.5.

MS(ESI⁺)m/z:557.3(M⁺ +1).

Anal. Calcd. for C₂₉H₃₆N₂O₅S₂. 1/2H₂O: C, 61.6; H, 6.6; N, 5.0; Found: C, 61.7; H, 7.0; N, 5.1.

실시예 4

N - 부틸옥시카보닐 -3-[3-( N-p - 톨릴벤질아미도메틸 ) 페닐 ]-5- iso - 부틸티오펜 -2- 설폰아미드

상기 명칭의 화합물은 p-톨릴아민 및 벤조일 클로라이드를 이용하여 일반 방법에 따라 합성되었다. 최종 단계로부터 획득된 조 생성물을 LCMS(58-88% 수성 아세토니트릴, 50분, 역상)에 의해 정제하여 무색 시럽을 얻었다(30mg, 61%).

IR(neat, cm^-1) v 2959, 1749, 1626, 1448.

¹H NMR(CDCl₃) δ 0.85(t, J=7.3Hz, 3H), 1.0(d, J=6.6Hz, 6H), 1.24(m, 2H), 1.51(m, 2H), 1.96(m, 1H), 2.26(s, 3H), 2.71(d, J=6.9Hz, 2H), 4.04(t, J=6.6Hz, 2H), 5.07(s, 2H), 6.84-7.01(m, 6H), 7.01-7.38(m, 8H), 8.17(s, 1H).

¹³C NMR(CDCl₃) δ 13.6, 18.8, 29.9, 22.2, 304.5, 39.3, 55.3, 66.3, 113.8, 127.5, 127.6, 127.8, 128.0, 128.2, 128.4, 129.0, 130.9, 131.5, 133.9, 135.3, 136.5, 136.8, 140.7, 144.6, 150.9, 151.01, 171.9.

MS(ESI⁺) m/z: 619.2(M⁺ +1).

Anal. Calcd. for C₃₄H₃₈N₂O₅S₂: C, 65.99; H, 6.19; N, 4.53; Found: C, 65.82; H, 6.29; N, 4.40.

실시예 5

N - 부틸옥시카보닐 -3-[3-( N -아세틸- p - 톨릴아미노메틸 ) 페닐 ]-5- iso - 부틸티오펜 -2-설 폰아미 드

상기 명칭의 화합물은 p-톨릴아민 및 아세틸 클로라이드를 이용하여 일반 방법에 따라 합성되었다. 최종 단계로부터 획득된 조 생성물을 LCMS(50-75% 수성 아세토니트릴, 50분, 역상)에 의해 정제하여 무색 시럽을 얻었다(27mg, 62%).

IR(neat, cm^-1) v 2959, 1748, 1628, 1344.

¹H NMR(CDCl₃) δ 0.89(t, J=7.6Hz, 3H), 1.0(d, J=6.6Hz, 6H), 1.29(m, 2H), 1.56(m, 2H), 1.93-2.01(m, 4H), 2.26(s, 3H), 2.71(d, J=6.9Hz, 2H), 4.07(t, J=6.6Hz, 2H), 4.84(s, 2H), 6.89-7.17(d, J=8.25Hz, 2H), 7.22-7.32(m, 2H), 8.05(s, 1H).

¹³C NMR(CDCl₃) δ 13.7, 18.8, 21.1, 22.3, 23.0, 30.5, 39.3, 54.1, 66.3, 127.3, 127.7, 128.1, 130.0, 130.3, 131.6, 133.9, 137.0, 138.1, 140.4, 144.5, 151.05, 173.3, MS(ESI+) m/z: 557.3(M⁺ +1).

Anal. Calcd. for C₂₉H₃₆N₂O₅S₂: C, 62.56; H, 6.52; N, 5.03; Found: C, 62.39; H, 6.57; N, 4.92.

실시예 6

N- 부틸옥시카보닐 -3-{3-[ N -피리딘-3- 일메틸 ) 벤질아미도메틸 ] 페닐 }-5- iso - 부 틸티오펜 -2- 설폰아미드

상기 명칭의 화합물은 3-피콜아민 및 벤조일 클로라이드를 이용하여 일반 방법에 따라 합성되었다. 최종 단계로부터 획득된 조 생성물을 LCMS(55-85% 수성 아세토니트릴, 45분, 역상)에 의해 정제하여 무색 시럽을 얻었다(32mg, 65%).

m.p. 73-75℃.

IR(neat, cm^-1) v 2960, 1740, 1635, 1412.

¹H NMR(CDCl₃) δ 0.89(t, J=7.3Hz, 3H), 0.97(d, J=6.6Hz, 6H), 1.31(m, 2H), 1.59(m, 2H), 1.91(m, 1H), 2.67(d, J=6.9Hz, 2H), 4.11(t, J=6.6Hz, 2H), 4.74(br m, 4H), 6.46-7.08(br m, 4H), 7.20(br s, 2H), 7.33-7.6(m, 6H), 7.64-8.33(m, 2H).

¹³C NMR(CDCl₃) δ 13.6, 18.9, 22.2, 30.5, 30.6, 39.2, 47.9, 50.2, 52.3, 54.5, 66.0, 123.6, 126.8, 127.8, 128.7, 129.5, 129.8, 132.2, 132.7, 134.8, 135.6, 136.1, 137.1, 137.9, 145.0, 146.4, 147.2, 149.4, 150.5, 151.7, 172.5.

MS(ESI⁺) m/z: 620.5(M⁺ +1).

Anal. Calcd. for C₃₃H₃₇N₃O₅S₂. H₂0: C, 62.1; H, 6.2; N, 6.6 Found C, 62.0; H, 6.0; N, 6.2.

실시예 7

N - 부틸옥시카보닐 -3-{3-[ N -아세틸(피리딘-3- 일메틸 ) 아미노메틸 ] 페닐 }-5- iso -부틸티오펜-2- 설폰아미드

상기 명칭의 화합물은 3-피콜아민 및 아세틸 클로라이드를 이용하여 일반 방법에 따라 합성되었다. 최종 단계로부터 획득된 조 생성물을 LCMS(45-75% 수성 아세토니트릴, 35분, 역상)에 의해 정제하여 무색 시럽을 얻었다(26mg, 61%).

IR(neat, cm^-1) v 2960, 1745, 1466, 1427.

¹H NMR(CDCl₃) δ 0.86-1.01(m, 10H), 1.30(m, 2H), 1.57(m, 2H), 1.93(m, 1H), 2.31(m, 3H), 2.69(d, J=6.9Hz, 2H), 4.09(m, 2H), 4.63-4.75(s, 4H), 6.52-6.61(m, 1H), 6.74-7.32(m, 7H), 7.50-7.91(m, 1H).

¹³C NMR(CDCl₃) δ 13.7, 18.9, 21.7, 22.0, 22.2, 30.5, 30.7, 39.2, 47.9, 50.3, 51.3, 53.8, 66.0, 66.2, 126.2, 127.6, 127.8, 127.9, 128.6, 129.0, 129.4, 131.9, 132.8, 134.5, 134.8, 136.2, 137.0, 138.0, 144.9, 150.5, 150.8, 151.3, 151.8, 170.8, 172.0.

MS(ESI⁺) m/z: 558.4(M⁺ +1).

실시예 8

N - 부틸옥시카보닐 -3-[3-( N - 메틸펜틸아미도메틸 ) 페닐 ]-5- iso - 부틸티오펜 -2- 설 폰아미드

상기 명칭의 화합물은 메틸아민 및 발레릴 클로라이드를 이용하여 일반 방법에 따라 합성되었다. 최종 단계로부터 획득된 조 생성물을 LCMS(50-80% 수성 아세토니트릴, 30분, 역상)에 의해 정제하여 무색 시럽을 얻었다(24mg, 58%).

IR(neat, cm^-1) v 2960, 1748, 1628, 1466.

¹H NMR(CDCl₃) δ 0.84-0.99(m, 12H), 1.17(m, 8H), 1.93(m, 1H), 2.39(m, 2H), 2.70(m, 2H), 2.97 and rotamer at 2.93(s, 3H), 4.03(m, 2H), 4.58(m, 2H), 6.75(m, 1H), 7.21(m, 2H), 7.44(m, 2H).

¹³C NMR(CDCl₃) δ 13.6, 13.9, 18.7, 22.2, 22.6, 27.2, 27.5, 30.4, 30.5, 32.9, 33.2, 33.9, 35.2, 39.3, 50.9, 53.1, 66.7, 66.8, 126.2, 127.7, 128.6, 129.1, 129.4, 130.8, 133.0, 133.3, 137.4, 138.1, 146.1, 150.3, 151.5, 173.6.

MS(ESI⁺) m/z: 523.3(M⁺ +1).

Anal. Calcd. for C₂₆H₃₈N₂O₅S₂: C, 59.74; H, 7.33; N, 5.36; Found: C, 59.49; H, 7.34; N, 5.46.

실시예 9

N - 부틸옥시카보닐 -3-[3-( N - 아세틸메틸아미노메틸 ]-5- iso - 부틸티오펜 -2- 설폰 아미드

상기 명칭의 화합물은 메틸아민 및 아세틸 클로라이드를 이용하여 일반 방법에 따라 합성되었다. 최종 단계로부터 획득된 조 생성물을 LCMS(35-70% 수성 아세토니트릴, 40분, 역상)에 의해 정제하여 무색 시럽을 얻었다(24mg, 65%).

IR(neat, cm^-1) v 2959, 1747, 1620, 1466.

¹H NMR(CDCl₃) δ 0.86(t, J=7.3Hz, 3H), 0.99(d, J=6.6Hz, 6H), 1.25(m, 2H), 1.51(m, 2H), 1.95(m, 1H), 2.17 and rotamer at 2.14(s, 3H), 2.70(d, J=7.3Hz, 2H), 3.11 and rotamer at 3.08(s, 3H), 4.01 and rotamer at 4.09(t, J=6.9Hz, 2H), 4.54 and rotamer at 4.59(s, 2H), 6.88 and rotamer at 6.79(s, 1H), 7.2-7.41(m, 3H), 7.81(s, 1H).

¹³C NMR(CDCl₃) δ 13.6, 18.8, 22.2, 29.7, 30.5, 33.1, 34.4, 37.3, 39.3, 52.3, 54.1, 66.3, 66.8, 126.6, 126.9, 127.3, 127.5, 128.1, 128.9, 129.2, 131.6, 134.0, 136.9, 144.4, 150.9, 151.0, 173.0.

MS(ESI⁺) m/z: 481.2(M⁺ +1).

Anal. Calcd. for C₂₃H₃₂N₃O₅S₂: C, 57.48; H, 6.71; N, 5.83; Found: C, 58.0; H, 7.0; N, 5.9.

실시예 10

N- 부틸옥시카보닐 -3-[3-(N-에틸-2- 티오펜카보닐아미노메틸 ) 페닐 ]-5- iso - 부틸티오펜 -2- 설폰아미드

상기 명칭의 화합물은 에틸아민 및 2-티오펜카르복실 클로라이드를 이용하여 일반 방법에 따라 합성되었다. 최종 단계로부터 획득된 조 생성물을 LCMS(50-80% 수성 아세토니트릴, 30분, 역상)에 의해 정제하여 무색 시럽을 얻었다(22mg, 48%).

IR(neat, cm^-1) v 2960, 1748, 1604, 1436.

¹H NMR(CDCl₃) δ 0.86(t, J=7.6Hz, 3H), 0.98(d, J=6.6Hz, 6H), 1.17-1.29(m, 5H), 1.49(m, 2H), 1.94(m, 1H), 2.71(d, J=7.3Hz, 2H), 3.57(q, J=6.9Hz, 2H), 4.02(t, J=6.6Hz, 2H), 4.79(s, 2H), 6.77(s, 1H), 7.01(m, 1H), 7.31-7.35(m, 3H), 7.44-7.48(m, 3H).

¹³C NMR(CDCl₃) δ 13.6, 18.7, 22.2, 30.4, 30.5, 39.3, 42.7, 66.8, 126.9, 127.1, 128.6, 129.1, 129.3, 130.6, 133.2, 137.6, 137.8, 146.1, 150.1, 151.5, 164.6.

MS(ESI⁺) m/z: 563.3(M⁺ +1).

Anal. Calcd. for C₂₇H₃₄N₂O₅S₃: C, 57.62; H, 6.09; N, 4.98; Found: C, 57.8; H, 6.24; N, 5.14.

실시예 11

N- 부틸옥시카보닐 -3-[3-( N- 아세틸에틸아미노메틸 ) 페닐 ]-5- iso - 부틸티오펜 -2-설폰아미드

상기 명칭의 화합물은 에틸아민 및 아세틸 클로라이드를 이용하여 일반 방법에 따라 합성되었다. 최종 단계로부터 획득된 조 생성물을 LCMS(45-75% 수성 아세토니트릴, 45분)에 의해 정제하여 무색 시럽을 얻었다(31mg, 80%).

IR(neat, cm^-1) v 2960, 1748, 1619, 1459.

¹H NMR(CDCl₃) δ 0.80(t, J=7.3Hz, 3H), 0.94(d, J=6.6Hz, 6H), 1.07-1.24(m, 5H), 1.42(m, 2H), 1.90(m, 1H), 2.15 and rotamer at 2.03(s, 3H), 2.65(d, J=6.9Hz, 2H), 3.89(q, J=7.3Hz, 2H), 3.91 and rotamer at 4.04(t, J=6.6Hz, 2H), 4.49 and rotamer at 4.52(s, 2H), 6.84(m, 1H), 7.16-7.33(m, 3H), 7.75(s, 1H).

¹³C NMR(CDCl₃) δ 12.8, 13.6, 13.9, 18.7, 21.6, 22.2, 29.8, 30.4, 33.1, 39.2, 41.1, 44.7, 49.8, 51.2, 66.1, 66.6, 126.4, 127.0, 127.1, 129.1, 128.2, 128.6, 129.0, 131.6, 133.7, 134.6, 137.1, 137.5, 144.1, 145.7, 150.6, 150.7, 151.7, 152.1, 172.1, 172.7.

MS(ESI⁺) m/z: 495.2(M⁺ +1).

Anal. Calcd. for C₂₄H₃₄N₂O₅S₂: C, 58.3; H, 6.9; N, 5.7; Found: C, 58.3; H, 7.1; N, 5.8.

실시예 12

N - 부틸옥시카보닐 -3-[3-( N - 에틸옥시카보닐메틸아미노메틸 ) 페닐 ]-5- iso - 부틸티오펜 -2- 설폰아미드

상기 명칭의 화합물은 메틸아민 및 에틸 클로로포메이트를 이용하여 일반 방법에 따라 합성되었다. 최종 단계로부터 획득된 조 생성물을 LCMS(45-75% 수성 아세토니트릴, 40분, 역상)에 의해 정제하여 무색 시럽을 얻었다(24mg, 60%).

IR(neat, cm^-1) v 2959, 1750, 1671, 1458.

¹H NMR(CDCl₃) δ 0.86(t, J=7.3Hz, 3H), 0.99(d, J=6.6Hz, 6H), 1.16-1.29(m, 5H), 1.46(m, 2H), 1.95(m, 1H), 2.70(d, J=7.3Hz, 2H), 3.04(s, 3H), 3.97(t, J=6.6Hz, 2H), 4.20(q, J=7.3Hz, 2H), 4.42(s, 2H), 6.86(s, 1H), 7.24-7.39(m, 4H), 7.82(s, 1H).

¹³C NMR(CDCl₃) δ 13.6, 14.5, 18.7, 22.2, 30.4, 35.5, 39.3, 53.4, 62.2, 66.2, 127.4, 127.6, 128.3, 128.5, 129.3, 131.6, 134.0, 137.4, 144.4, 150.7, 150.9, 157.7.

MS(ESI⁺) m/z: 511.3(M⁺ +1).

Anal. Calcd. for C₂₄H₃₄N₂O₆S₂: C, 56.5; H, 6.7; N, 5.7; Found: C, 56.61; H, 6.78; N, 5.39.

실시예 13

N - 부틸옥시카보닐 -3-(3-{[( 에톡시카보닐카보닐 ) 메틸아미노 ] 메틸 }- 페닐 )-5- iso -부 틸티 오펜-2- 설폰아미드

상기 명칭의 화합물은 메틸아민 및 에틸옥살릴 클로라이드를 이용하여 일반 방법에 따라 합성되었다. 최종 단계로부터 획득된 조 생성물을 LCMS(45-75% 수성 아세토니트릴, 40분, 역상)에 의해 정제하여 무색 시럽을 얻었다(31mg, 73%).

IR(neat, cm^-1) v 2960, 2159, 2032, 1977, 1747, 1658, 1446.

¹H NMR(CDCl₃) δ 0.87(t, J=7.3Hz, 3H), 0.98(dd, J=2.0Hz, 6.6Hz, 6H), 1.18-1.41(m, 5H), 1.53(m, 2H), 1.94(m, 1H), 2.70(dd, J=1.7Hz, J=6.9Hz, 2H), 3.04 and rotamer at 2.91(s, 3H), 4.05(t, J=6.6Hz, 2H), 4.35(dq, J=2.3Hz, J=6.9Hz, 2H), 4.58 and rotamer at 4.49(s, 2H), 6.80 and rotamer at 6.78(s, 1H), 7.26-7.44(m, 3H), 7.62(s, 1H).

¹³C NMR(CDCl₃) δ 13.6, 13.9, 18.7, 22.2, 30.5, 32.2, 35.5, 39.3, 50.8, 53.5, 62.4, 62.7, 66.6, 66.7, 127.6, 128.2, 128.3, 128.4, 128.6, 128.7, 129.0, 129.5, 131.1, 134.6, 134.8, 135.2, 135.5, 145.3, 145.5, 150.6, 151.6, 161.7, 162.0, 162.5, 163.5.

MS(ESI⁺) m/z: 539.3(M⁺ +1).

Anal. Calcd. for C₂₅H₃₄N₂O₇S₂: C, 55.74; H, 6.36; N, 5.20; Found: C, 55.63; H, 6.39; N, 5.10.

실시예 14

N - 부틸옥시카보닐 -3-[3-( N -(2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 시클로프로필카르복실아미노메틸 ) 페닐 ]-5- iso - 부틸티오펜 -2- 설폰아미드

상기 명칭의 화합물은 트리플루오로메틸아민 및 시클로프로판카보닐 클로라이드를 이용하여 일반 방법에 따라 합성되었다. 최종 단계로부터 획득된 조 생성물을 LCMS(55-85% 수성 아세토니트릴, 40분, 역상)에 의해 정제하여 무색 시럽을 얻었다(24mg, 53%).

IR(neat, cm^-1) v 2961, 1750, 1639, 1458, 1347.

¹H NMR(CDCl₃) δ 0.80-1.01(m, 11H), 1.08-1.34(m, 4H), 1.48-1.77(m, 4H), 1.95(m, 1H), 2.70(d, J=6.9Hz, 2H), 4.02-4.20(m, 4H), 4.63-4.92(m, 2H), 6.78-6.83(m, 1H), 7.24-7.44(m, 3H), 7.82(br s, 1H).

¹³C NMR(CDCl₃) δ 8.6, 8.9, 11.8, 13.6, 18.8, 22.3, 30.5, 39.3, 45.9, 46.5, 48.3, 48.9, 49.4, 49.8, 51.6, 66.4, 67.0, 122.3, 126.4, 126.8, 127.2, 127.8, 127.9, 128.4, 128.6, 129.0, 130.9, 131.5, 134.3, 134.9, 136.2, 144.8, 146.0, 150.3, 150.7, 151.3, 152.1, 175.9.

MS(ESI⁺) m/z: 575.3(M⁺ +1).

Anal. Calcd. for C₂₆H₃₃F₃N₂O₅S₂.1/2H₂O: C, 53.5; H, 5.87; N, 4.8; Found: C, 53.5; H, 6.2; N, 4.8.

실시예 15

N - 부틸옥시카보닐 -3-[3-(아세틸-2,2,2- 트리플루오로에틸아미노메틸 ) 페닐 ]-5- iso -부 틸티 오펜-2- 설폰아미드

상기 명칭의 화합물은 트리플루오로에틸아민 및 아세틸 클로라이드를 이용하여 일반 방법에 따라 합성되었다. 최종 단계로부터 획득된 조 생성물을 LCMS(45-75% 수성 아세토니트릴, 40분, 역상)에 의해 정제하여 무색 시럽을 얻었다(18mg, 41%).

IR(neat, cm^-1) v 2961, 1750, 1650, 1466, 1437.

¹H NMR(CDCl₃) δ 0.84-1.02(m, 9H), 1.26(m, 2H), 1.51(m, 2H), 1.95(m, 1H), 2.21-2.26(m, 3H), 2.71(m, 2H), 3.88-4.13(m, 4H), 4.69-4.74(m, 2H), 6.79-6.87(m, 1H), 7.21-7.40(m, 4H), 7.72(s, 1H).

¹³C NMR(CDCl₃) δ 13.6, 18.8, 21.7, 21.9, 22.3, 30.5, 39.3, 49.6, 50.1, 50.6, 52.4, 66.5, 67.0, 122.1, 126.2, 126.7, 127.6, 128.3, 128.6, 128.9, 131.4, 134.2, 135.0, 135.6, 136.0, 144.5, 145.8, 150.6, 151.3, 173.2, 173.7.

MS(ESI⁺) m/z: 549.2(M⁺ +1).

Anal. Calcd. for C₂₄H₃₁F₃N₂O₅S₂: C, 52.54; H, 5.70; N, 5.11; Found: C, 52.73; H, 5.83; N, 4.99.

실시예 16

N - 부틸옥시카보닐 -3-[3-( N- 메틸 -2- 티오펜카보닐아미노메틸 ) 페닐 ]-5- iso - 부틸티오펜 -2- 설폰아미드

상기 명칭의 화합물은 에틸아민 및 2-티오펜카르복실 클로라이드를 이용하여 일반 방법에 따라 합성되었다. 최종 단계로부터 획득된 조 생성물을 LCMS(45-75% 수성 아세토니트릴, 40분, 역상)에 의해 정제하여 무색 시럽을 얻었다(18mg, 42%).

IR(neat, cm^-1) v 2959, 1748, 1597, 1458, 1345.

¹H NMR(CDCl₃) δ 0.84(t, J=7.3Hz, 3H), 0.99(d, J=6.6Hz, 6H), 1.22(m, 2H), 1.46(m, 2H), 1.95(m, 1H), 2.70(d, J=6.6Hz, 2H), 3.36(br s, 3H), 3.99(t, J=6.6Hz, 2H), 4.71(s, 2H), 6.85(s, 1H), 7.04(t, J=4.0Hz, 1H), 7.29-7.48(m, 6H), 7.93(br s, 1H).

¹³C NMR(CDCl₃) δ 13.6, 18.7, 22.2, 30.4, 38.6, 39.3, 53.5, 66.4, 126.8, 127.7, 128.5, 129.8, 130.4, 131.6, 134.2, 136.6, 137.1, 144.5, 150.8, 151.0, 165.4.

MS(ESI⁺) m/z: 549.1(M⁺ +1).

Anal. Calcd. for C₂₆H₃₂N₂O₅S3: C, 56.91; H, 5.88; N, 5.10; Found: C, 56.74; H, 5.94; N, 4.96.

실시예 17

N- 부틸옥시카보닐 -3-{3-[(2- 티오펜설포닐 ) 에틸아미노메틸 ] 페닐 }-5- iso - 부틸티오펜 -2- 설폰아미드

상기 명칭의 화합물은 적절한 아민(에틸아민) 및 산 클로라이드 대신에 적절한 설포닐 클로라이드(티오펜설포닐 클로라이드)를 이용하여 일반 방법에 따라 합성되었다. 최종 단계로부터 획득된 조 생성물을 LCMS(50-75% 수성 아세토니트릴, 45분, 역상)에 의해 정제하여 무색 시럽을 얻었다(27mg, 57%).

IR(neat, cm^-1) v 3240, 2960, 1750, 1346.

¹H NMR(CDCl₃) δ 0.86(t, J=7.3Hz, 3H), 0.99(d, J=6.6Hz, 6H), 1.06(t, J=6.9Hz, 3H), 1.26(m, 2H), 1.52(m, 2H), 1.95(m, 1H), 2.71(d, J=7.3Hz, 2H), 3.30(q, J=7.3Hz, 2H), 4.04(t, J=6.6Hz, 2H), 4.33(s, 2H), 6.79(s, 1H), 7.11(dd, J=3.6Hz, J=5.0Hz, 1H), 7.29-7.41(m, 3H), 7.57-7.66(m, 3H).

¹³C NMR(CDCl₃) δ 13.4, 13.6, 18.7, 22.2, 29.8, 30.3, 30.4, 39.3, 43.7, 66.7, 127.4, 128.0, 128.1, 128.5, 128.8, 131.0, 131.7, 132.1, 136.9, 139.7, 145.6, 150.5, 151.4.

MS(ESI⁺) m/z: 599(M⁺ +1).

Anal. Calcd. for C₂₆H₃₄N₂O₆S₄: C, 52.15; H, 5.72; N, 4.68; Found: C, 52.0; H, 5.8; N, 5.0.

실시예 18

N - 부틸옥시카보닐 -3-[3-{ 포밀 - N - 메틸아미노메틸 ) 페닐 ]-5- iso - 부틸티오펜 -2-설폰아미드

CH₃CN(2mL)내에 담긴 3-(3-메틸아미노메틸페닐)-5-iso-부틸-N- tert-부틸티오펜-2-설폰아미드(50mg, 0.13mmol, 메틸아민을 이용한 일반 방법의 단계 1에 따라 제조됨)과 암모늄 포메이트(0.4g, 6.35mmol)의 혼합물을 밤새 환류시킨 다음, 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트(20mL)와 물(20mL)로 분할하였다. 유기층을 물과 염 수로 세정하고, 무수 MgSO₄로 건조하고 진공하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이는 순환성 크로마토그래피(석유 에테르내에 1mm 두께층, 실리카겔 60, 60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 무색 시럽으로서 순수 생성물을 얻었으며, 이는 트리플루오로아세트산(5mL)에 용해되었다. 그 다음 아니솔(0.1mL)을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 증발시키고 아세토니트릴(2 x 6mL)로 공증발시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂(2.5mL)에 용해한 후, 트리에틸아민(0.07mL, 0.5mmol) 및 n-부틸 클로로포메이트(0.033mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 그 혼합물을 2시간동안 교반하고, 진공하에 농축하고 제조용 LCMS(40-70% 수성 아세토니트릴의 구배 용출, 45분)로 정제하여 상기 명칭의 화합물을 무색 시럽으로서 얻었다(50mg, 82%).

IR(neat, cm^-1) v 2960, 1746, 1656, 1466.

¹H NMR(CDCl₃) δ 0.80(t, J=7.3Hz, 3H), 0.91(d, J=6.6Hz, 6H), 1.19(m, 2H), 1.46(m, 2H), 1.87(m, 1H), 2.62(d, J=6.9Hz, 2H), 2.92 and rotamer at 2.70(s, 3H), 3.98(t, J=6.9Hz, 2H), 4.41 and rotamer at 4.31(s, 2H), 6.75 and rotamer at 6.68(s, 1H), 7.12-7.33(m, 3H), 7.58(s, 1H), 8.0(m, 1H).

¹³C NMR(CDCl₃) δ 13.6, 18.8, 22.2, 29.6, 30.4, 35.2, 39.3, 48.8, 53.4, 66.5, 66.8, 127.4, 127.7, 127.9, 128.4, 128.5, 128.7, 129.2, 129.5, 131.2, 131.5, 134.4, 134.7, 135.7, 144.9, 145.7, 150.5, 150.8, 151.3, 151.5, 163.2, 163.7.

MS(ESI⁺) m/z: 467.3(M⁺ +1).

Anal. Calcd. for C₂₂H₃0N₂O₅S₂: C, 56.63; H, 6.48; N, 6.0; Found: C, 56.75; H, 6.61; N, 5.99.

실시예 19

실시예들의 화하물들은 상기 시험 A 및 B로 시험되었으며 AT2리셉터에 대한 친화도는 Ki=50nM미만을 나타내었으며 AT1 리셉터에 대한 친화도는 Ki=1μM이상을 나타내었다.

실시예 20

실시예들의 화합물들은 상기 시험 C로 시험되었으며 현저하게 점막 알칼리화를 자극하는 것으로 발견되었다. 이러한 영향은 PD123319(Sigma Chemical Company)에 대한 선택적 AT2 리셉터의 동시투여에 의해 차단된다.

Claims

화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:

상기 식에서,

X는 -O-, -C(O)-, 또는 -S(O)₂-를 나타내며;

R^1a 및 R^1b는 독립적으로 H, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시-C₁ _-6 알킬, Ar¹, Het¹, C₁ _-3 알킬-Ar², C₁ _-3 알킬-Het², C₁ _-3 알콕시-Ar³ 또는 C₁ _-3 알콕시-Het³이며; 또는 X가 -C(O)-를 나타내는 경우에, R^1a는 C₁ _-6 알콕시, -O-Ar⁴, -C(O)-C₁ _-6 알콕시, -C(O)-O-Ar⁵ 또는 -C(O)-O-Het⁴를 나타낼 수 있으며;

Ar¹, Ar², Ar³, Ar⁴ 및 Ar⁵ 는 각각 독립적으로 C₆ _-10 아릴기이며, 이 기는 임의로 =O, -OH, 시아노, 할로, 니트로, C₁ _-6 알킬(임의로 -N(H)C(O)OR^11a로 종결된), C_1-6 알콕시, 페닐, -N(R^12a)R^12b, -C(O)R^12c, -C(O)OR^12d, -C(O)N(R^12e)R^12f, -N(R^12g)C(O)R^12h, -N(R¹²ⁱ)C(O)N(R^12j)R^12k, -N(R^12m)S(O)₂R^11b, -S(O)_nR^11c, -OS(O)₂R^11d 및 -S(O)₂N(R¹²ⁿ)R^12p로 부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;

Het¹, Het², Het³ 및 Het⁴는 각각 독립적으로 산소, 질소 및/또는 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-멤버 헤테로시클릭 기를 나타내며, 이 헤테로시클릭 기는 임의로 =O, -OH, 시아노, 할로, 니트로, C₁ _-6 알킬(임의로 -N(H)C(O)OR^11a로 종결된), C₁ _-6 알콕시, 페닐, -N(R^12a)R^12b, -C(O)R^12c, -C(O)OR^12d, -C(O)N(R^12e)R^12f, -N(R^12g)C(O)R^12h, -N(R¹²ⁱ)C(O)N(R^12j)R^12k, -N(R^12m)S(O)₂R^11b, -S(O)_nR^11c, -OS(O)₂R^11d 및 -S(O)₂N(R¹²ⁿ)R^12p로 부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;

R^11a 내지 R^11d는 독립적으로 C₁ _-6 알킬을 나타내며;

R^12a 내지 R^12p는 독립적으로 H 또는 C₁ _-6 알킬을 나타내며;

n은 0, 1 또는 2를 나타내며;

Y₁, Y₂, Y₃ 및 Y₄는 독립적으로 -CH- 또는 -CF-를 나타내며;

Z₁은 -CH-, -O-, -S-, -N- 또는 -CH=CH-를 나타내며;

Z₂는 -CH-, -O-, -S- 또는 -N-을 나타내며;

단:

(a) Z₁ 및 Z₂는 동일하지 않으며;

(b) Z₁이 -CH=CH-를 나타내는 경우, Z₂는 단지 -CH- 또는 -N-을 나타낼 수 있으며; 그리고

(c) Z₁이 -CH=CH-를 나타내고 Z₂가 -CH-를 나타내는 특정 경우 이외에, Z₁과 Z₂ 중의 하나가 -CH-를 나타내는 경우 다른 하나는 -O- 또는 -S-를 나타내며;

R²는 -S(O)₂N(H)C(O)R⁴, -S(O)₂N(H)S(O)₂R⁴, -C(O)N(H)S(O)₂R⁴를 나타내며, 또는 Z₁이 -CH=CH-를 나타내는 경우에 R²는 -N(H)S(O)₂N(H)C(O)R⁵ 또는 -N(H)C(O)N(H)S(O)₂R⁵를 나타낼 수 있으며;

R³는 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 알콕시-C₁ _-6-알킬 또는 디-C₁ _-3-알킬아미노-C_1-4-알킬을 나타내며;

R⁴는 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 알콕시-C₁ _-6-알킬, C₁ _-3 알콕시-C₁ _-6-알콕시, C_1-6 알킬아미노 또는 디-C₁ _-6 알킬아미노를 나타내며; 그리고

R⁵는 C₁ _-6 알킬을 나타낸다.
제 1항에 있어서, X는 -C(O)- 또는 -S(O)₂-를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, R^1a는 수소, C₁ _-5 알킬, Ar¹, Het¹를 나타내며, 또는 X가 -C(O)-를 나타내는 경우에 C₁ _-4 알콕시 또는 -C(O)-C₁ _-3 알콕시를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 알킬기가 임의로 하나 이상의 플루오로 원자로 치환된 C₁ _-4 알킬, 임의로 치환된 Ar¹, C₁ _-2 알킬-Ar² 또는 C₁ _-2 알킬-Het²을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, Ar¹은 페닐, 임의로 하나 이상의 C₁ _-3 알킬기로 치환된 것임을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, Het¹은 티오페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, Ar²는 비치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, Het²는 피리디닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, Y₁, Y₂, Y₃ 및 Y₄는 모두 -CH- 를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, Z₁은 -S- 또는 -CH=CH-를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 10항에 있어서, Z₁은 -S-를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, Z₂는 -CH-를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, R³는 C₁ _-4 알킬을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 13항에 있어서, R³는 iso-부틸을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 -S(O)₂N(H)C(O)R₄, -S(O)₂N(H)S(O)₂R⁴ 또는 -C(O)N(H)S(O)₂R⁴를 나타내는 경우에 R⁴는 n-부톡시메틸, iso-부톡시 또는 n-부톡시를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 -S(O)₂N(H)C(O)R⁴를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 16항에 있어서, R⁴는 n-부톡시메틸, iso-부톡시 또는 n-부톡시를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 15항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는 n-부톡시를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 정의된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 캐리어와 함께 혼합물로 포함하는 약학 배합물.
약제로 사용되는 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 정의된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
AT2 리셉터의 선택적 상승 작용이 원하여지거나 그리고/또는 요구되는 컨디션의 치료에 사용되는 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 정의된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
AngII의 내생적 생성이 결핍된 컨디션의 치료에 사용되는 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 정의된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
AngII의 효과가 증가되는 것이 원하여지거나 요구되는 컨디션의 치료에 사용되는 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 정의된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
AT2 리셉터가 발현되며 이의 자극이 원하여지거나 요구되는 컨디션의 치료에 사용되는 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 정의된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
AT2 리셉터의 선택적 상승작용이 원하여지거나 그리고/또는 요구되는 컨디션의 치료를 위한 약제의 제조에 사용되는 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 정의된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
AngII의 내생적 생성이 결핍된 컨디션의 치료를 위한 약제의 제조에 사용되는 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 정의된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
AngII의 효과가 증가되는 것이 원하여지거나 요구되는 컨디션의 치료를 위한 약제의 제조에 사용되는 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 정의된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
AT2 리셉터가 발현되며 이의 자극이 원하여지거나 요구되는 컨디션의 치료를 위한 약제의 제조에 사용되는 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 정의된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제 25항 내지 제 28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 컨디션은 위장관, 심혈관 시스템, 기도, 신장, 눈, 여성 생식(배란) 시스템 및 중추 신경 시스템의 것인 것을 특징으로 하는 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 정의된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제 29항에 있어서, 상기 컨디션은 식도염, 배럿씨 식도, 위궤양, 십이지장 궤양, 소화불량증(비-궤양성 소화불량 포함), 위-식도 역류질환, 과민성 장증후군, 염증성 장 질환, 췌장염, 간 질환(간염과 같은), 담낭 질환, 복합 장기 부전, 패혈 증, 위염, 위무력증, 위산과다증, 바일러리 트랙 질환, 코엘리시아, 크론병, 궤양성 대장염, 설사, 변비, 산통, 연하 곤란, 구토, 구역질, 소화불량, 쇼그렌 증후군, 염증성 질환, 천식, 폐색성 폐 질환(만성 폐색성 질환 포함), 폐렴, 폐 고혈압, 성인 호흡기 통증 증후군, 신부전, 신장염, 신장 고혈압, 당뇨병성 망막증, 조기 망막증, 망막 미세혈관신생, 배란장애, 고혈압, 심장 비대, 심부전, 죽상경화증, 동맥 혈전, 정맥 혈전, 내피 기능장애, 내피 손상, 풍선 확장술 후 협착증, 신혈관생성, 당뇨병성 합병증, 미세혈관 기능장애, 협심증, 심 부정맥, 간헐성 파행증, 자간전증, 심근 경색, 재경색증, 허혈성 장애, 발기부전, 네오인티마 증식, 인식 장애, 섭식(배고픔/포만) 및 갈증 장애, 발작, 뇌출혈, 뇌 색전, 뇌 경색, 비대성 질환, 전립성 증생, 자가면역 질환, 건선, 비만, 신경 재생, 궤양 치유, 지방질 조직 증생의 억제, 간 세포 분화 및 증식, 암, 아포토시스, 종양, 비대, 당뇨, 신경 장애 또는 기관 거부반응인 것을 특징으로 하는 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 정의된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제 30항에 있어서, 상기 컨디션은 비-궤양성 소화불량, 과민성 장증후군, 복합 장기 부전, 고혈압 또는 심부전인 것을 특징으로 하는 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 정의된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료학적으로 유효한 양을 AT2 리셉터의 선택적 상승작용이 원하여지거나 그리고/또는 요구되는 컨디션으로부터 고통받거나 민감한 자에게 투여하는 것을 포함하는 T2 리셉터의 선택적 상승작용이 원하여지거나 그리고/또는 요구되는 컨디션의 치료 방법.
제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 AT1 리셉터 길항제를 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 캐리어와 함께 혼합물로 포함하는 약학 배합물.
(a) 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 캐리어와 함께 혼합물로 포함하는 약학 배합물; 및

(b) AT1 리셉터 길항제를 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 캐리어와 함께 혼합물로 포함하는 약학 배합물

을 포함하며, 성분 (a) 및 (b)는 각각 서로 혼합하여 투여하기에 적절한 형태로 제공되는, 성분 키트.
제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 안지오텐신 전환 효소 억제제를 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 캐리어와 함께 혼합물로 포함하는 약학 배합물.
(a) 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 캐리어와 함께 혼합물로 포함하는 약학 배합물; 및

(b) 안지오텐신 전환 효소 억제제를 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 캐리어와 함께 혼합물로 포함하는 약학 배합물

을 포함하며, 성분 (a) 및 (b)는 각각 서로 혼합하여 투여하기에 적절한 형태로 제공되는, 성분 키트.
(i) R²가 -S(O)₂N(H)C(O)R⁴ 또는 -S(O)₂N(H)S(O)₂R⁴ 를 나타내며, R⁴는 제 1항에 정의된 바와 같은 제 1항의 화합물에 대해, 화학식 II의 화합물

(상기 식에서 R^1a, R^1b, X, Y₁, Y₂, Y₃, Y₄, Z₁, Z₂ 및 R³는 제 1항에서 정의된 바와 같음)

과 화학식 III의 화합물

R⁴GL¹ III

(상기 식에서 G는 -C(O)- 또는 -S(O)₂- (적절히) 나타내며, L¹은 적절한 이탈기를 나타내며 그리고 R⁴는 제 1항에서 정의된 바와 같음)

의 반응;

(ii) R²가 -S(O)₂N(H)C(O)R⁴를 나타내고 R⁴가 C₁ _-6 알콕시-C₁ _-6-알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해, 상기 정의한 바와 같은 화학식 II의 화합물과 화학식 IV의 화합물

R^4aCO₂H IV

(상기 식에서 R^4a는 C₁ _-6 알콕시-C₁ _-6-알킬을 나타냄)

의 커플링;

(iii) R²가 -C(O)N(H)S(O)₂R⁴를 나타내며, R⁴는 제 1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물에 대해, 화학식 V의 화합물

(상기 식에서 R^1a, R^1b, X, Y₁, Y₂, Y₃, Y₄, Z₁, Z₂ 및 R³는 제 1항에서 정의한 바와 같음)과 화학식 VI의 화합물

R⁴S(O)₂NH₂ VI

(상기 식에서 R⁴는 제 1항에서 정의한 바와 같음)

의 커플링;

(iv) R²가 -C(O)N(H)S(O)₂R⁴를 나타내며 R⁴는 제 1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물에 대해, 화학식 VII의 화합물

(상기 식에서 R^1a, R^1b, X, Y₁, Y₂, Y₃, Y₄, Z₁, Z₂ 및 R³는 제 1항에서 정의한 바와 같음)과 화학식 VIII의 화합물

R⁴S(O)₂Cl VIII

(상기 식에서 R⁴는 제 1항에서 정의한 바와 같음)

의 커플링;

(v) R²가 -N(H)S(O)₂N(H)C(O)R⁵를 나타내며 R⁵는 제 1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물에 대해, 화학식 IX의 화합물

(상기 식에서 R^1a, R^1b, X, Y₁, Y₂, Y₃, Y₄, Z₁, Z₂ 및 R³는 제 1항에서 정의한 바와 같음)과 화학식 X의 화합물

R⁵C(O)N(H)S(O)₂Cl X

(상기 식에서 R⁵는 제 1항에서 정의한 바와 같음)

의 반응;

(vi) R²가 -N(H)C(O)N(H)S(O)₂R⁵를 나타내며 R⁵는 제 1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물에 대해, 상기 정의한 바와 같은 화학식 IX의 화합물과 화학식 XI의 화합물

R⁵S(O)₂N(H)C(O)R^x XI

(상기 식에서 R^x는 적절한 이탈기를 나타내며 R⁵는 제 1항에서 정의한 바와 같음)

의 반응;

(vii) R²가 -N(H)C(O)N(H)S(O)₂R⁵를 나타내며 R⁵는 제 1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물에 대해, 상기 정의한 바와 같은 화학식 IX의 화합물과 화학식 XII의 화합물

R⁵S(O)₂NCO XII

(상기 식에서 R⁵는 제 1항에서 정의한 바와 같음)

의 반응;

(viii) R²가 -S(O)₂N(H)C(O)R⁴를 나타내며 R⁴는 C₁ _-6 알킬아미노를 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해, 상기 정의한 바와 같은 화학식 II의 화합물과 화학식 XIII의 화합물

R^4bNCO XIII

(상기 식에서 R^4b는 C₁ _- ₆알킬임)

의 반응;

(ix) R²가 -S(O)₂N(H)C(O)R⁴를 나타내며 R⁴는 디-C₁ _-6 알킬아미노를 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해, R²는 -S(O)₂N(H)C(O)R⁴를 나타내며 R⁴는 C₁ _-6 알콕시를 나타내는 화학식 I에 상응하는 화합물과 화학식 XIIIa의 화합물

R^4cN(H)R^4d XIIIa

(상기 식에서 R^4c 및 R^4d는 독립적으로 C₁ _-6 알킬을 나타냄)

의 반응; 또는

(x) X가 -O-를 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해, 화학식 XIV의 화합물

(상기 식에서 Y₁, Y₂, Y₃, Y₄, Z₁, Z₂, R² 및 R³는 제 1항에서 정의한 바와 같음)

의 화학식 XV의 화합물

R^1aONHR^1b XV

(상기 식에서 R^1a 및 R^1b는 상기 정의한 바와 같음)의 존재하에서 환원 아민화

를 포함하는 제 1항에 정의된 화합물의 제조방법.
제 37항에 정의된 화학식 II의 화합물 또는 이의 보호 유도체.
제 37항에 정의된 화학식 V의 화합물 또는 이의 보호 유도체.
제 37항에 정의된 화학식 VII의 화합물 또는 이의 보호 유도체.
제 37항에 정의된 화학식 IX의 화합물 또는 이의 보호 유도체.