ES2582945T3 - Nuevos agonistas bicíclicos de angiotensina II - Google Patents

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ES2582945T3 ES06726734.4T ES06726734T ES2582945T3 ES 2582945 T3 ES2582945 T3 ES 2582945T3 ES 06726734 T ES06726734 T ES 06726734T ES 2582945 T3 ES2582945 T3 ES 2582945T3
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Abstract

Un compuesto de fórmula I**Fórmula** en la que X representa -O-, -C(O)- o -S(O)2-; R1a y R1b representan independientemente H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, Ar1, Het1, alquil C1-3-Ar2, alquil C1-3-Het2, alcoxi C1-3-Ar3 o alcoxi C1-3-Het3; o, en el caso en el que X representa -C(O)-, R1a también puede representar alcoxi C1-6, -O-Ar4, -C(O)-alcoxi C1-6, -C(O)-O-Ar5 o -C(O)-O-Het4; Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 y Ar5 representan cada uno independientemente un grupo arilo C6-10, grupo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre >=O, -OH, ciano, halo, nitro, alquilo C1-6 (opcionalmente terminado en -N(H)C(O)OR11a), alcoxi C1-6, fenilo, -N(R12a)R12b, -C(O)R12c, -C(O)OR12d, -C(O)N(R12e)R12f, -N(R12g)C(O)R12h, -N(R12i)C(O)N(R12j)R12k, -N(R12m)S(O)2R11b, -S(O)nR11c, -OS(O)2R11d y -S(O)2N(R12n)R12p; Het1, Het2, Het3 y Het4 representan cada uno independientemente un grupo heterocíclico de cuatro a doce miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y/o azufre, grupo heterocíclico que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre >=O, -OH, ciano, halo, nitro, alquilo C1-6 (opcionalmente terminado en -N(H)C(O)OR11a), alcoxi C1-6, fenilo, -N(R12a)R12b, -C(O)R12c, -C(O)OR12d, -C(O)N(R12e)R12f, -N(R12g)C(O)R12h, -N(R12i)C(O)N(R12j)R12k, -N(R12m)S(O)2R11b, -S(O)nR11c, -OS(O)2R11d y -S(O)2N(R12n)R12p; R11a a R11d representan independientemente alquilo C1-6; R12a a R12p representan independientemente H o alquilo C1-6; n representa 0, 1 o 2; Y1, Y2, Y3 e Y4 representan independientemente -CH- o -CF-; Z1 representa -CH-, -O-, -S-, -N- o -CH>=CH-; Z2 representa -CH-, -O-, -S- o -N-; con la condición de que: (a) Z1 y Z2 no sean iguales; (b) cuando Z1 representa -CH>=CH-, entonces Z2 solo pueda representar -CH- o -N-; y (c) a diferencia del caso específico en el que Z1 representa -CH>=CH- y Z2 representa -CH-, cuando uno de Z1 y Z2 represente -CH-, entonces el otro representa -O- o -S-; R2 representa -S(O)2N(H)C(O)R4, -S(O)2N(H)S(O)2R4, -C(O)N(H)S(O)2R4, o, cuando Z1 representa -CH>=CH-, R2 puede representar -N(H)S(O)2N(H)C(O)R5 o -N(H)C(O)N(H)S(O)2R5; R3 representa alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6 o di-alquilamino C1-3-alquilo C1-4; R4 representa alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alcoxi C1-3-alcoxi C1-6, alquilamino C1-6 o di-alquilamino C1-6; y R5 representa alquilo C1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde cada grupo alquilo, y cada parte alquilo de dichos grupos alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, alquilamino, alquilaminoalquilo, alquil-arilo, alquil-heterocíclico, alcoxi-arilo y alcoxi-heterocíclico es independientemente un grupo de cadena lineal, de cadena ramificada, cíclico y/o parcialmente cíclico, cada uno de los cuales puede estar saturado o insaturado, y en donde cada grupo alquilo y cada parte alquilo de dichos grupos alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, alquilamino, alquilaminoalquilo, alquil-arilo, alquil-heterocíclico, alcoxi-arilo y alcoxi-heterocíclico está opcionalmente sustituida con uno o más átomos de halo.

Description

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DESCRIPCION
Nuevos agonistas bidclicos de angiotensina II Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a nuevos compuestos farmaceuticamente utiles, en particular compuestos que son agonistas de angiotensina II (AngII), mas particularmente agonistas del receptor de tipo 2 de AngII (en lo sucesivo en el presente documento receptor de AT2), y especialmente agonistas que se unen selectivamente a ese receptor. La invencion tambien se refiere al uso de tales compuestos como medicamentos, a composiciones farmaceuticas que contienen los mismos, y a rutas de sintesis para su production.
Antecedentes y tecnica anterior
La hormona endogena AngII es un octapeptido lineal (Asp1-Arg2-Val3-Tyr4-Ile5-His6-Pro7-Phe8), y es el componente activo del sistema de renina-angiotensina (RAS). Se produce mediante el procesamiento secuencial de la prohormona angiotensinogeno por renina y enzima convertidora de angiotensina (ACE).
El sistema renina-angiotensina (RAS) desempena un papel importante en la regulation de la presion sanguinea, los fluidos corporales y la homeostasis de electrolitos. AngII ejerce estas acciones fisiologicas en numerosos organos incluyendo los rinones, las glandulas adrenales, el corazon, los vasos sanguineos, el cerebro, el tracto gastrointestinal y los organos reproductores (de Gasparo et al., Pharmacol Rev. (2000) 52, 415-472).
Se han identificado dos clases principales de receptores de AngII, y se denominan receptor de tipo 1 (en lo sucesivo en el presente documento receptor de AT1) y receptor de AT2. El receptor de AT1 se expresa en la mayoria de los organos, y se cree que es responsable de la mayoria de los efectos biologicos de AngII. El receptor de AT2 es mas frecuente que el receptor de AT1 en tejidos fetales, ovarios adultos, medula adrenal y pancreas. Se informa una distribution igual en el cerebro y el utero (Ardaillou, J. Am. Soc. Nephrol., 10, S30-39 (1999)).
Varios estudios en individuos adultos parecen demostrar que, en la modulation de la respuesta que sigue a la estimulacion de AngII, la activation del receptor de AT2 tiene efectos opuestos a los mediados por el receptor de AT1.
Tambien se ha mostrado que el receptor de AT2 esta implicado en apoptosis e inhibition de la proliferation celular (vease de Gasparo et al., citado anteriormente). Ademas, parece desempenar un papel en el control de la presion sanguinea. Por ejemplo, se ha mostrado que en ratones transgenicos que carecen de receptores de AT2 su presion sanguinea se elevo. Ademas, se ha concluido que el receptor de AT2 esta implicado en la conducta exploratoria, sensibilidad al dolor y termorregulacion.
Tambien se ha mostrado que la expresion de los receptores de AT2 aumenta durante circunstancias patologicas, tales como lesion vascular, curacion de heridas e insuficiencia cardiaca (vease de Gasparo et al., citado anteriormente).
Los efectos farmacologicos esperados de agonismo del receptor de AT2 se describen en terminos generales en de Gasparo et al., citado anteriormente.
Mas recientemente, se ha mostrado que los agonistas del receptor de AT2 son de utilidad potencial en el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos del tracto alimentario, tales como dispepsia y sindrome del intestino irritable, asi como en insuficiencia organica multiple (vease el documento de solicitud de patente internacional WO 99/43339).
Se han desvelado antagonistas de AngII (que se unen a los receptores de AT1 y/o AT2), entre otros, en los documentos de solicitud internacional WO 93/04045, WO 93/04046, wO 94/11379 y WO 94/28896, los documentos de patente de Estados Unidos con numeros 5.312.820 y 5.512.681, y los documentos de solicitud de patente Europea EP 0 499 415, EP 399 731 y EP 399 732 y en Pandya et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 9, 291-300 (2001). No se contempla el uso de los compuestos que se desvelan en estos documentos como agonistas de AngII, y en particular del receptor de AT2.
El documento de patente de Estados Unidos con numero 5.444.067 desvela compuestos que comprenden un grupo imidazolilo unido, a traves de un puente de metileno, a un resto de feniltiofeno, como agonistas de AngII. El anillo de fenilo del resto de feniltiofeno de estas moleculas esta 1,4-disustituido con el grupo tiofeno e imidazolilo (que se une a traves de un puente de metileno).
Mas recientemente, los documentos de solicitud de patente internacional WO 02/96083, WO 03/064414, WO 2004/085420, WO 2004/046128, WO 2004/046141 y WO 2004/046137 han desvelado diversos compuestos multiciclicos como agonistas de AngII y en particular como agonistas selectivos del receptor de AT2. En los compuestos que se desvelan en estos documentos, el anillo de arilo central esta disustituido en la configuration 1,4 (para). Ninguno de estos documentos menciona o sugiere compuestos en los que dicho grupo arilo este disustituido en la configuracion 1,3 (meta).
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El documento de solicitud de patente Internacional n.° WO 02/072569 desvela compuestos de p-tienilbencilamida como agonistas del receptor de angiotensina.
El documento de solicitud de patente Europea n.° EP98100595.2 (publicado como EP 0 855 392) desvela compuestos de heterociclo basado en bifenilo y su uso en medicina.
Los presentes inventores han descubierto que tales compuestos son agonistas del receptor de AT2 eficaces y/o selectivos y por lo tanto se espera que encuentren utilidad, entre otras, en las afecciones mencionadas anteriormente.
Divulgacion de la invencion
De acuerdo con la invencion, se proporciona un compuesto de formula I,
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en la que
X representa -O-, -C(O)- o -S(O)2-;
R1a y R1b representan independientemente H, alquilo Ci-s, alcoxi Ci-s-alquilo Ci-s, Ar1, Het1, alquil Ci-3-Ar2, alquil Ci-3-Het2, alcoxi Ci-3-Ar3 o alcoxi Ci-3-Het3; o, en el caso en el que X representa -C(O)-, R1a tambien puede representar alcoxi Ci-s, -O-Ar4, -C(O)-alcoxi Ci-s, -C(O)-O-Ar® o -C(O)-O-Het4;
Ari, Ar2, Ar3, Ar4 y Ar5 representan cada uno independientemente un grupo arilo Cs-io, grupo que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre =O, -OH, ciano, halo, nitro, alquilo Ci-s (opcionalmente terminado en -N(H)C(O)ORiia), alcoxi Ci-s, fenilo, -N(Ri2a)Ri2b, -C(O)Ri2c, -C(O)ORi2d, -C(O)N(Ri2e)Ri2f, -N(Ri2g)C(O)Ri2h, -N(Ri2i)C(O)N(Ri2J)Ri2k, -N(Ri2m)S(O)2Riib, -S(O)nRiic, -OS(O)2Riid y -S(O)2N(Ri2n)Ri2P;
Heti, Het2 , Het3 y Het4 representan cada uno independientemente un grupo heterociclico de cuatro a doce miembros que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados entre oxigeno, nitrogeno y/o azufre, grupo heterociclico que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre =O, -OH, ciano, halo, nitro, alquilo Ci-s (opcionalmente terminado en -N(H)C(O)ORiia), alcoxi Ci-s, fenilo, -N(Ri2a)Ri2b, -C(O)Ri2c, -C(O)ORi2d, -C(O)N(Ri2e)Ri2f, -N(Ri2g)C(O)Ri2h, -N(Ri2i)C(O)N(Ri2j)Ri2k, -N(Ri2m)S(O)2Riib, -S(O)nRiic, -OS(O)2Riid y -S(O)2N(Ri2n)Ri2P;
Riia a Riid representan independientemente, en cada ocasion cuando se usan en el presente documento, alquilo
Ci-s;
Ri2a a Ri2p representan independientemente, en cada ocasion cuando se usan en el presente documento, H o alquilo Ci-s; n representa 0, 1 o 2;
Yi, Zi Y3 e Y4 representan independientemente -CH- o -CF-;
Zi representa -CH-, -O-, -S-, -N- o -CH=CH-;
Z2 representa -CH-, -O-, -S- o -N-; con la condicion de que:
(a) Zi y Z2 no son iguales;
(b) cuando Zi representa -CH=CH-, entonces Z2 solo puede representar -CH- o -N-; y
(c) a diferencia del caso especifico en el que Zi representa -CH=CH-, y Z2 representa -CH-, cuando uno de Zi y Z2 representa -CH-, entonces el otro representa -O- o -S-;
R2 representa -S(O)2N(H)C(O)R4, -S(O)2N(H)S(O)2R4, -C(O)N(H)S(O)2R4, o, cuando Zi representa -CH=CH-, R2 puede representar -N(H)S(O)2N(H)C(O)R5 o -N(H)C(O)N(H)S(O)2R5;
R3 representa alquilo Ci-s, alcoxi Ci-s, alcoxi Ci-s-alquilo Ci-s o di-alquilamino Ci-3-alquilo Ci-4;
R4 representa alquilo Ci-s, alcoxi Ci-s, alcoxi Ci-s-alquilo Ci-s, alcoxi Ci-3-alcoxi Ci-s, alquilamino Ci-s o
di-alquilamino Ci-s; y
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R5 representa alquilo C1-6,
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo,
compuestos y sales que se denominan conjuntamente en lo sucesivo en el presente documento "los compuestos de la invencion".
Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen sales de adicion de acido y sales de adicion de base. Tales sales se pueden formar mediante medios convencionales, por ejemplo por reaccion de una forma de acido libre o de base libre de un compuesto de la invencion con uno o mas equivalentes que un acido o base apropiado, opcionalmente en un disolvente, o en un medio en el que la sal es insoluble, seguido de retirada de dicho disolvente, o dicho medio, usando tecnicas convencionales (por ejemplo, al vacio o por liofilizacion). Las sales tambien se pueden preparar por intercambio de un contraion de un compuesto de la invencion en forma de una sal con otro contraion, por ejemplo usando una resina de intercambio ionico adecuada.
A menos que se especifique otra cosa, los grupos alquilo, y las partes alquilo de los grupos alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, alquilamino, alquilaminoalquilo, alquil-arilo, alquil-heterodclico, alcoxi-arilo y alcoxi-heterociclico, como se definen en el presente documento, pueden ser de cadena lineal o, cuando exista un numero suficiente (es decir, un minirno de dos o tres, segun sea apropiado) de atomos de carbono, pueden ser de cadena ramificadas, y/o ciclicos. Ademas, cuando exista un numero suficiente (es decir, un minirno de cuatro) de atomos de carbono, tales grupos tambien pueden ser parcialmente ciclicos. Tales grupos alquilo, y las partes alquilo de los grupos alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, alquilamino, alquilaminoalquilo, alquil-arilo, alquil-heterodclico, alcoxi-arilo y alcoxi-heterodclico pueden estar saturados o, cuando exista un numero suficiente (es decir, un minirno de dos) de atomos de carbono, estar insaturados. A menos que se especifique otra cosa, tales grupos tambien pueden estar sustituidos con uno o mas atomos de halo, especialmente fluor.
Para evitar cualquier duda, los grupos alcoxi, alcoxialcoxi y ariloxi (por ejemplo -O-Ar4) estan unidos al resto de la molecula a traves del/de un atomo de oxigeno de ese grupo, los grupos alquilamino estan unidos al resto de la molecula a traves del atomo de nitrogeno de la parte amino de ese grupo, los grupos alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, alquil-arilo y alquil-heterodclico estan unidos al resto de la molecula a traves de la parte alquilo de ese grupo, y los grupos alcoxi-arilo y alcoxi-heterodclico estan unidos al resto de la molecula a traves de la parte alquilo de la parte alcoxi de ese grupo.
El termino "halo", cuando se usa en el presente documento, incluye fluor, cloro, bromo y yodo.
Para evitar cualquier duda, en los casos en los que la identidad de dos o mas sustituyentes de un compuesto de la invencion (por ejemplo R1a y R1b) pueda ser la misma, las identidades reales de los respectivos sustituyentes no son interdependientes de ningun modo. Por ejemplo, en la situacion en la que R1a y R1b representen ambos grupos alquilo C1-6, los dos grupos alquilo en cuestion pueden ser iguales o diferentes. De forma analoga, cuando los grupos arilo y heterodclico estan sustituidos con mas de un sustituyente como se define en el presente documento, no se ha de considerar que las identidades de los sustituyentes individuales son interdependientes.
Algunos grupos arilo C6-10 incluyen fenilo, naftilo y similares (preferentemente fenilo). Los sustituyentes opcionales preferentes en los grupos aromaticos incluyen grupos halo, -Oh, ciano, nitro, alcoxi C1-6 (por ejemplo C1-3) y, mas particularmente, grupos alquilo C1-6 (por ejemplo C1-3) (tales como metilo).
Algunos grupos Het (Het1, Het2, Het3 y Het4) que se pueden mencionar incluyen los que contienen de 1 a 4 heteroatomos (seleccionados entre el grupo de oxigeno, nitrogeno y/o azufre) y en los que el numero total de atomos en el sistema de anillos esta entre cinco y doce. Los grupos Het (Het1, Het2, Het3 y Het4) pueden ser de caracter totalmente saturado, completamente aromatico, parcialmente aromatico y/o bidclico. Algunos grupos heterodclicos que se pueden mencionar incluyen benzodioxanilo, benzodioxepanilo, benzodioxolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzoimidazolilo, benzomorfolinilo, benzotiofenilo, cromanilo, cinolinilo, dioxanilo, furanilo, hidantoinilo, imidazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, indolilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, maleimido, morfolinilo, oxazolilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimindinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 3-sulfolenilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tiazolilo, tiofenilo, tiocromanilo, triazolilo, tetrazolilo y similares. Algunos valores de Het1 que se pueden mencionar incluyen furanilo, piridinilo, tiazolilo y, mas particularmente, tiofenilo (por ejemplo 2-tiofenilo). Algunos valores de Het2 que se pueden mencionar incluyen furanilo, tiofenilo, tiazolilo y, mas particularmente, piridinilo (por ejemplo 3-piridinilo). Algunos valores de Het3 y Het4 que se pueden mencionar incluyen piridinilo.
Los sustituyentes en los grupos Het (Het1, Het2, Het3 y Het4) se pueden ubicar, cuando sea apropiado, en cualquier atomo del sistema de anillos incluyendo un heteroatomo. El punto de union de los grupos Het (Het1, Het2, Het3 y Het4) puede ser a traves de cualquier atomo del sistema de anillos incluyendo (cuando sea apropiado) un heteroatomo, o un atomo de cualquier anillo carbodclico condensado que pueda estar presente como parte del sistema de anillos. Los grupos Het (Het1, Het2, Het3 y Het4) tambien pueden estar en la forma oxidada de N o S.
Los sistemas de anillos preferentes que comprenden los sustituyentes Y1, Y2, Y3 e Y4 incluyen grupos fenilo. Para evitar cualquier duda, los sistemas de anillos de los compuestos de formula I que comprenden los grupos Z1 y Z2, son
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de naturaleza aromatica. En algunos casos, por ejemplo en los casos en los que uno de Zi y Z2 representa -N-, el experto en la materia entendera que se debe unir necesariamente un atomo de H adicional a ese atomo de N, con el fin de asegurar que se respeten las reglas de valencia. Los sistemas de anillos preferentes que comprenden Zi y Z2 incluyen grupos oxazol, grupos tiazol, grupos piridinilo, grupos furanilo y, mas particularmente, grupos tiofenilo y grupos fenilo.
Los compuestos de la invencion pueden exhibir tautomeria. Todas las formas tautomericas y las mezclas de las mismas se incluyen dentro del alcance de la invencion.
Los compuestos de la invencion tambien contienen uno o mas atomos de carbono asimetricos y por lo tanto pueden exhibir diastereoisomeria y/o isomeria optica. Los diastereoisomeros se pueden separar usando tecnicas convencionales, por ejemplo cromatografia o cristalizacion fraccionada. Los diversos estereoisomeros se pueden aislar por separacion de una mezcla racemica u otra mezcla de los compuestos usando tecnicas convencionales, por ejemplo cristalizacion fraccionada o HPLC. Alternativamente, los isomeros opticos deseados se pueden preparar por reaccion de materiales de partida opticamente activos apropiados en condiciones que no provoquen racemizacion o epimerizacion, o por derivatizacion, por ejemplo con un acido homoquiral seguido de separacion de los derivados diastereomericos por medios convencionales (por ejemplo, HPLC, cromatografia sobre silice). Todos los estereoisomeros se incluyen dentro del alcance de la invencion.
Los compuestos preferentes de la invencion incluyen aquellos en los que:
X representa -C(O)- o -S(O)2-;
R1a representa hidrogeno; alquilo C1-5 (tal como metilo, butilo (por ejemplo n-butilo) o alquilo ciclico C3-5 (por ejemplo ciclopropilo)); Ar1 (por ejemplo fenilo); Het1 (tal como tiofenilo (por ejemplo 2-tiofenilo)); o, en el caso en el que X representa -C(O)-, alcoxi C1-4 (por ejemplo etoxi) o -C(O)-alcoxi C1-3 (por ejemplo -C(O)-etoxi);
R1b representa alquilo C1-4 (por ejemplo C1-3) (tal como metilo o etilo), grupo alquilo que esta opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de fluor; Ar1, tal como fenilo opcionalmente sustituido (por ejemplo en la posicion 4) con uno o mas (por ejemplo uno) grupos alquilo C1-3 (por ejemplo metilo o etilo); alquil Ci-2-Ar2, tal como -CH2-Ar2; o alquil Ci-2-Het2, tal como -CH2-Het2;
Ar2 representa fenilo sin sustituir;
Het2 representa un grupo piridinilo (por ejemplo 3-piridinilo);
Yi, Y2, Y3 e Y4 representan todos -CH-;
Zi representa -CH=CH- o, mas preferentemente, -S-;
Z2 representa -CH-;
R2 representa -S(O)2N(H)C(O)R4;
R3 representa alquilo C1-4, tal como n-butilo o, particularmente, /so-butilo;
R4 representa alquilo C1-4 tal como n-butilo, preferentemente alcoxi Ci-4-alquilo C1-3 tal como n-butoximetilo o, mas preferentemente, alcoxi C1-4 tal como /so-butoxi y especialmente, n-butoxi.
Cuando X representa -S(O)2-, los valores preferentes de R1a incluyen Het1.
Cuando R2 representa -S(O)2N(H)C(O)R4, -S(O)2N(H)S(O)2R4 o -C(O)N(H)S(O)2R4, los valores preferentes de R4 incluyen n-butoximetilo, /so-butoxi y especialmente, n-butoxi.
Compuestos mas preferentes de la invencion incluyen los compuestos de los ejemplos descritos posteriormente en el presente documento.
Los compuestos de formula I se pueden preparar de acuerdo con tecnicas bien conocidas por los expertos en la materia, por ejemplo como se describe posteriormente en el presente documento.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invencion, se proporciona un proceso para la preparacion de un compuesto de formula I, proceso que comprende:
(i) para los compuestos de formula I en la que R2 representa -S(O)2N(H)C(O)R4 o -S(O)2N(H)S(O)2R4, y R4 es como
se ha definido anteriormente en el presente documento, la reaccion de un compuesto de formula II,
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en la que R1a, R1b, X, Yi, Y2, Y3, Y4, Zi, Z2 y R3 son como se han definido anteriormente en el presente documento con un compuesto de formula III,
R4GL1 III
en la que G representa -C(O)- o -S(O)2- (segun sea apropiado), L1 representa un grupo saliente adecuado, tal como halo (por ejemplo cloro o bromo) y R4 es como se ha definido anteriormente en el presente documento, por ejemplo a aproximadamente la temperatura ambiente o superior (por ejemplo hasta 60-70 °C) en presencia de una base adecuada (por ejemplo pirrolidinopiridina, piridina, trietilamina, tributilamina, trimetilamina, dimetilaminopiridina, di-/so-propilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, hidroxido sodico, carbonato sodico, o las mezclas de las mismas) y un disolvente apropiado (por ejemplo piridina, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, trifluorometilbenceno, trietilamina, agua, o las mezclas de los mismos). Los sistemas de base/disolvente preferentes para los compuestos de formula III en la que G es -C(O)- incluyen pirrolidinopiridina/piridina, pirrolidinopiridina/trietilamina, dimetilaminopiridina/piridina,
dimetilaminopiridina/trietilamina, carbonato sodico/diclorometano/agua o
pirrolidinopiridina/trietilamina/diclorometano. Los sistemas de base/disolvente preferentes para los compuestos de formula III en la que G es -S(O)2- incluyen NaOH/THF;
(ii) para los compuestos de formula I en la que R2 representa -S(O)2N(H)C(O)R4 y R4 representa alcoxi Ci-6-alquilo C1-6, el acoplamiento de un compuesto de formula II como se ha definido anteriormente en el presente documento con un compuesto de formula IV,
R4aCO2H IV
en la que R4a representa alcoxi Ci-6-alquilo C1-6, por ejemplo en condiciones similares a las descritas en la etapa de proceso (i) anterior, en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado (por ejemplo 1,1 ’-carbonil-diimidazol, W,W'-diciclohexilcarbodiimida, carbonato de W,W-disuccinimidilo, hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio, hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio, hexafluorofosfato de
bromo-tris-pirrolidinofosfonio o tetrafluorocarbonato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio), una base adecuada (como se ha mencionado en la etapa de proceso (i) anterior) y un disolvente apropiado (como se ha mencionado en la etapa de proceso (i) anterior);
(iii) para los compuestos de formula I en la que R2 representa -C(O)N(H)S(O)2R4 y R4 es como se ha definido anteriormente en el presente documento, el acoplamiento de un compuesto de formula V,
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en la que R1a, R1b, X, Yi, Y2, Y3, Y4, Zi, Z2 y R3 son como se han definido anteriormente en el presente documento con un compuesto de formula VI,
R4S(O)2NH2 VI
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en la que R4 es como se ha definido anteriormente en el presente documento, por ejemplo en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado (tal como los descritos anteriormente en el presente documento en la etapa de proceso (ii)), y en condiciones de reaccion similares a las descritas anteriormente en el presente documento para la preparacion de los compuestos de formula I en la que R2 representa -S(O)2N(H)C(O)R4 y R4 representa alcoxi C1-6- 10 alquilo C1-6 (es decir, la etapa de proceso (ii));
(iv) para los compuestos de formula I en la que R2 representa -C(O)N(H)S(O)2R4 y R4 es como se ha definido anteriormente en el presente documento, el acoplamiento de un compuesto de formula VII,
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en la que R1a, R1b, X, Yi, Y2, Y3, Y4, Zi, Z2 y R3 son como se han definido anteriormente en el presente documento con un compuesto de formula VIII,
20 R4S(O)2Cl VIII
en la que R4 es como se ha definido anteriormente en el presente documento, por ejemplo a aproximadamente 50 °C en presencia de una base adecuada (por ejemplo hidruro sodico) y un disolvente organico apropiado (por ejemplo THF);
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(v) para los compuestos de formula I en la que R2 representa -N(H)S(O)2N(H)C(O)R5 y R5 es como se ha definido anteriormente en el presente documento, la reaccion de un compuesto de formula IX,
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en la que R1a, R1b, X, Y1, Y2, Y3, Y4, Z1, Z2 y R3 son como se han definido anteriormente en el presente documento con un compuesto de formula X,
R5C(O)N(H)S(O)2Cl X
en la que R5 es como se ha definido anteriormente en el presente documento, por ejemplo a o aproximadamente la temperatura ambiente en presencia de una base adecuada (por ejemplo hidroxido sodico o trietilamina) y un disolvente organico adecuado (por ejemplo benceno o diclorometano);
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(vi) para los compuestos de formula I en la que R2 representa -N(H)C(O)N(H)S(O)2R5 y R5 es como se ha definido anteriormente en el presente documento, la reaccion de un compuesto de formula IX como se ha definido anteriormente en el presente documento con un compuesto de formula XI,
R5S(O)2N(H)C(O)Rx XI
en la que Rx representa un grupo saliente adecuado, tal como un grupo halo (por ejemplo cloro o bromo) o alcoxi (por ejemplo -O-alquilo C1-2) y R5 es como se ha definido anteriormente en el presente documento, por ejemplo a o aproximadamente la temperatura ambiente en presencia de un disolvente organico adecuado (por ejemplo diclorometano). Alternativamente, R2 puede representar -OH, en cuyo caso la reaccion de acoplamiento se puede llevar a cabo en condiciones tales como las descritas anteriormente en el presente documento con respecto al proceso (ii) anterior;
(vii) para los compuestos de formula I en la que R2 representa -N(H)C(O)N(H)S(O)2R5 y R5 es como se ha definido anteriormente en el presente documento, la reaccion de un compuesto de formula IX como se ha definido anteriormente en el presente documento con un compuesto de isocianato de formula XII
R5S(O)2NCO XII
en la que R5 es como se ha definido anteriormente en el presente documento, por ejemplo a o aproximadamente la temperatura ambiente en presencia de un disolvente organico adecuado (por ejemplo diclorometano);
(viii) para los compuestos de formula I en la que R2 representa -S(O)2N(H)C(O)R4 y R4 representa alquilamino C1-6, la reaccion de un compuesto de formula II como se ha definido anteriormente en el presente documento con un compuesto de isocianato de formula XIII,
R4NCO XIII
en la que R4b es alquilo C1-6, por ejemplo a o aproximadamente la temperatura ambiente en presencia de una base adecuada (por ejemplo hidroxido sodico o hidroxido potasico y un disolvente organico apropiado (por ejemplo acetona o acetonitrilo);
(ix) para los compuestos de formula I en la que R2 representa -S(O)2N(H)C(O)R4 y R4 representa di-alquilamino C1-6, la reaccion de un compuesto de formula I correspondiente en la que R2 representa -S(O)2N(H)C(O)R4 y R4 representa alcoxi C1-6 con una amina de formula XIIIa,
R4c(H)R4d XIIIa
en la que R4c y R4d representan independientemente alquilo C1-6, por ejemplo a aproximadamente la temperatura ambiente (por ejemplo entre 70 °C y 100 °C) en presencia de un disolvente organico apropiado (por ejemplo tolueno); o
(x) para los compuestos de formula I en la que X representa -O-, la aminacion reductora de un compuesto de formula XIV,
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en la que Yi, Y2, Y3, Y4, Zi, Z2, R2 y R3 son como se han definido anteriormente en el presente documento, en presencia de un compuesto de formula XV,
R1aONHR1b XV
en la que R1a y R1b son como se han definido anteriormente en el presente documento en condiciones convencionales (por ejemplo en presencia de un disolvente organico adecuado (por ejemplo metanol, etanol,
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diclorometano, dicloroetano, tetrahidrofurano o dioxano), y, posteriormente, un agente reductor apropiado (por ejemplo borohidruro sodico, cianoborohidruro sodico o NaBH(OAc)3)). El experto en la materia entendera que esta aminacion reductora se puede llevar a cabo en un solo paso (asi como secuencialmente), usando un agente reductor quimioselectivo, tal como los dos ultimos agentes reductores descritos anteriormente.
Los compuestos de formula V se pueden preparar por oxidacion de un compuesto de formula XVI,
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en la que R1a, R1b, X, Yi, Y2, Y3, Y4, Zi, Z2 y R3 son como se han definido anteriormente en el presente documento, por ejemplo en condiciones de oxidacion convencionales en presencia de un agente oxidante adecuado, tal como permanganato potasico u oxido de cromo (VI).
Los compuestos de formulas II, VII, IX y XVI en las que X representa -C(O)- o -S(O)2- se pueden preparar por reaccion de un compuesto de formula XVII,
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en la que Ry representa -SO2NH2 (en el caso de un compuesto de formula II), -CONH2 (en el caso de un compuesto de formula VII), -NH2 (en el caso de un compuesto de formula IX), o -CHO (en el caso de un compuesto de formula XVI), y R1b, Yi, Y2, Y3, Y4, Zi, Z2 y R3 son como se han definido anteriormente en el presente documento, con un compuesto de formula XVIII,
R1aXaL1 XVIII
en la que Xa representa -C(O)- o -S(O)2- y R1a y L1 son como se han definido anteriormente en el presente documento, por ejemplo a o aproximadamente la temperatura ambiente en presencia de una base adecuada (por ejemplo trietilamina, 4-dimetilaminopiridina, pirrolidinopiridina, diisopropiletilamina o las mezclas de las mismas) y un disolvente organico apropiado (por ejemplo diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, dioxano o dimetilformamida). Alternativamente, los compuestos de formulas II, VII, IX y XVI en las que R1a representa H y X representa -C(O)- se pueden preparar de esta forma por reaccion de un compuesto de formula XVII con formiato de amonio, por ejemplo a aproximadamente la temperatura ambiente (por ejemplo entre 80 y 120 °C) en presencia de un disolvente organico apropiado (por ejemplo acetonitrilo, dioxano, dimetilformamida, etilenglicol dimetil eter, 1-metil-2-pirrolidinona o dimetilsulfoxido). Preferentemente, los compuestos de formula XVII se protegen en la position de Ry antes de llevar a cabo la reaccion con el compuesto de formula XVIII o formiato de amonio. Algunos grupos protectores adecuados para diferentes valores de Ry se describen posteriormente en el presente documento. Si se emplea una version protegida de un compuesto de formula XVII, esta reaccion puede ir seguida de desproteccion del grupo de Ry en condiciones convencionales, por ejemplo como se describe posteriormente en el presente documento.
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Los compuestos de formulas II, VII, IX o VI en las que X representa -C(O)- o -S(O)2- tambien se pueden preparar alternativamente por reaccion de un compuesto de formula XIX,
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en la que L1, Yi, Y2, Y3, Y4, Zi, Z2, R3 y Ry son como se han definido anteriormente en el presente documento (L1 puede representar, en particular, bromo), con un compuesto de formula XX,
R1aXa-N(H)-R1b XX
en la que R1a, Xa y R1b son como se han definido anteriormente en el presente documento, por ejemplo a aproximadamente o por debajo de la temperatura ambiente en presencia de una base adecuada (por ejemplo hidroxido potasico, ferc-butoxido potasico, trietilamina o di-/so-propiletilamina) y un disolvente organico apropiado (por ejemplo DMSO, DMF, THF o CH2Ch). Como con los compuestos de formula XVII, los compuestos de formula XIX se protegen preferentemente en la posicion de Ry antes de llevar a cabo la reaccion con el compuesto de formula XX. Si se emplea una version protegida de un compuesto de formula XIX, esta reaccion puede ir seguida de desproteccion del grupo de Ry en condiciones convencionales, por ejemplo como se describe posteriormente en el presente documento.
Los compuestos de formulas II, VII, IX y XVI se pueden preparar alternativamente por reaccion de un compuesto de formula XXI,
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en la que L2 representa un grupo saliente adecuado, tal como metilsulfonato (por ejemplo trifluorometilsulfonato), o halo, tal como yodo o bromo, y R1a, R1b, X, Yi, Y2, Y3 e Y4 son como se han definido anteriormente en el presente documento, con un compuesto de formula XXII,
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en la que Ry, R3, Z1 y Z2 son como se han definido anteriormente en el presente documento, o un derivado protegido del mismo, por ejemplo en presencia de un sistema de catalizador de acoplamiento apropiado (por ejemplo un catalizador de paladio, tal como Pd(PPh3)4 o Pd(OAc)2/ligando (en el que el ligando puede ser, por ejemplo, PPh3, P(o-Tol)3 o 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)) y una base adecuada (por ejemplo hidroxido sodico, carbonato sodico, carbonato potasico, carbonato de cesio, fluoruro de cesio, trietilamina o di-/so-propilamina)), asi como un sistema de disolvente adecuado (por ejemplo tolueno, etanol, dimetoximetano, dimetilformamida, etilenglicol dimetil eter, agua, dioxano o las mezclas de los mismos). Esta reaccion se puede llevar a cabo por encima de la temperatura ambiente (por ejemplo a la temperatura de reflujo del sistema de disolvente que se emplea).
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Los compuestos de formulas II, VII, IX y XVI en las que X representa -O- se pueden preparar alternativamente por reaccion de un compuesto de formula XXIII,
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en la que Yi, Y2, Y3, Y4, Zi, Z2, R3 y Ry son como se han definido anteriormente en el presente documento, o un
derivado protegido apropiado del mismo, con un compuesto de formula XV como se ha definido anteriormente en el presente documento, por ejemplo en condiciones tales como las descritas anteriormente en el presente documento para la preparacion de los compuestos de formula I.
Los compuestos de formula XIV se pueden preparar por reaccion de un compuesto de formula XXIV,
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en la que L2, Yi, Y2, Y3 e Y4 son como se han definido anteriormente en el presente documento con un compuesto de formula XXV,
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en la que R2, R3, Zi y Z2 son como se han definido anteriormente en el presente documento, por ejemplo en condiciones similares a las descritas anteriormente en el presente documento para la preparacion de los compuestos de formulas II, VII, IX y XVI (tercer proceso).
Los compuestos de formula XV estan disponibles facilmente. Por ejemplo, los compuestos de formula XV se pueden preparar por reaccion de un compuesto de formula XXVI,
R1bNH2 XXVI
en la que R1b es como se ha definido anteriormente en el presente documento, con un agente oxidante adecuado (por ejemplo peroxido de hidrogeno o acido mefe-cloroperbenzoico), por ejemplo en presencia de un disolvente adecuado (tal como etanol o metanol), seguido de reaccion de la hidroxilamina intermedia (R1bN(H)OH) con un compuesto de formula XXVII,
R1aL1 XXVII
en la que L1 y R1a son como se han definido anteriormente en el presente documento, por ejemplo en presencia de una base adecuada (por ejemplo hidruro sodico, bicarbonato sodico, hidroxido sodico o trietilamina) y un disolvente organico apropiado (por ejemplo dioxano, diclorometano, dimetilformamida y/o acetona). Los compuestos de formula XV se pueden preparar alternativamente por reaccion de un alcohol de formula XXVIII,
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R1aOH XXVIII
en la que R1a es como se ha definido anteriormente en el presente documento, con cloramina (NH2CI), por ejemplo en presencia de una base apropiada (por ejemplo hidruro sodico, hidroxido sodico o trietilamina) y un disolvente adecuado (tal como dietil eter, dioxano, dimetilformamida o diclorometano), seguido de reaccion de la oxilamina intermedia (R1aONH2) con un compuesto de formula XXIX,
R1bL1 XXIX
en la que L1 y R1b son como se han definido anteriormente en el presente documento, por ejemplo en presencia de una base adecuada (por ejemplo hidruro sodico, bicarbonato sodico, hidroxido sodico o trietilamina) y un disolvente organico apropiado (por ejemplo dioxano, diclorometano, dimetilformamida y/o acetona).
Los compuestos de formula XVII se pueden preparar por aminacion reductora de un compuesto de formula XXIII como se ha definido anteriormente en el presente documento, o un derivado protegido apropiado del mismo, en presencia de una amina de formula XXVI como se ha definido anteriormente en el presente documento, por ejemplo en condiciones convencionales, tal como las descritas anteriormente en el presente documento para la preparacion de los compuestos de formula I.
Los compuestos de formula XIX se pueden preparar por conversion del grupo -OH en un compuesto de formula XXX,
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en la que Yi, Y2, Y3, Y4, Zi, Z2, R3 y Ry son como se han definido anteriormente en el presente documento, o un
derivado protegido apropiado del mismo, en un grupo saliente apropiado, L1 (por ejemplo, en el caso en el que L1 es bromo, la conversion se puede llevar a cabo por reaccion con CBr4, por ejemplo a o aproximadamente la temperatura ambiente en presencia de una base (por ejemplo trifenilfosfina) y un disolvente organico adecuado (por ejemplo DMF)). Alternativamente, el grupo hidroxilo se puede convertir en un grupo saliente sulfonato (por ejemplo mesilato o triflato) empleando un reactivo adecuado (por ejemplo un haluro de sulfonilo tal como cloruro de tosilo, cloruro de mesilo o anhidrido triflico).
Los compuestos de formula XXI se pueden preparar a partir de los compuestos de formula XXXI,
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en la que W1 representa -CHO, -CH2OH o -CH2NH2 y L2, Yi, Y2, Y3 e Y4 son como se han definido anteriormente en el presente documento por medio de tecnicas convencionales, por ejemplo por medio de tecnicas conocidas para la conversion de un grupo -CHO, -CH2OH o -CH2NH2 en un grupo
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(y en el caso de los grupos -CHO y -CH2OH de forma analoga a los metodos descritos anteriormente en el presente documento).
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Los compuestos de formula XXII y los derivados protegidos de los mismos se pueden preparar por reaccion del correspondiente compuesto de formula XXXII,
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en la que Ry, R3, Zi y Z2 son como se han definido anteriormente en el presente documento, o un derivado protegido apropiado del mismo, con un sistema de reactivos que permita la introduccion de -B(OH)2 en el sistema de anillos apropiado. Algunos sistemas de reactivos adecuados incluyen boratos de trialquilo (por ejemplo borato de tri-/so-propilo). Tales reacciones se pueden llevar a cabo, por ejemplo, a baja temperatura (por ejemplo entre -100 °C y 0 °C, por ejemplo entre -80 °C (tal como -78 °C) y -10 °C (tal como -20 °C)) en presencia de una base adecuada (por ejemplo n-butil litio) y un disolvente organico apropiado (por ejemplo THF), seguido de hidrolisis acida (por ejemplo en presencia de HCl diluido).
Los compuestos de formula XXV se pueden preparar a partir de los correspondientes compuestos de formula XXII como se han definido anteriormente en el presente documento, usando por ejemplo metodos analogos a los descritos anteriormente en el presente documento para la conversion de los diversos grupos Ry en los grupos R2 pertinentes (veanse, por ejemplo, los procesos para la preparacion de los compuestos de formula I).
Los compuestos de formulas XXIII y XXX se pueden preparar por reaccion de un compuesto de formula XXXI como se ha definido anteriormente en el presente documento (en los que en el primer caso, W1 representa -CHO y en los que en el segundo caso, W1 representa -CH2OH), con un compuesto de formula XXII como se ha definido anteriormente en el presente documento, o un derivado protegido apropiado del mismo, por ejemplo en condiciones similares a las descritas anteriormente en el presente documento para la preparacion de los compuestos de formulas II, VII, IX y XVI (tercer proceso).
Los compuestos de formula XXXII estan disponibles usando tecnicas conocidas. Por ejemplo:
(a) los compuestos de formula XXXII en la que Ry representa -S(O)2NH2, -C(O)NH2 o -CHO, y los derivados protegidos de los mismos, se pueden preparar por reaccion de un compuesto de formula XXXIII,
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XXXIII
en la que Rya representa -S(O)2NH2, -C(O)NH2 o -CHO y Zi y Z2 son como se han definido anteriormente en el presente documento, o un derivado protegido del mismo, con un compuesto de formula XXXIV,
R3L3 XXXIV
en la que L3 representa un grupo saliente adecuado (tal como toluenosulfonato, bencenosulfonato, metanosulfonato o halo, tal como bromo o yodo) y R3 es como se ha definido anteriormente en el presente documento, por ejemplo por debajo de la temperatura ambiente (por ejemplo entre aproximadamente -35 °C y aproximadamente -85 °C), en presencia de una base adecuada (por ejemplo n-butil litio) y un disolvente apropiado (por ejemplo THF).
(b) Los compuestos de formula XXXII en la que Ry es -S(O)2NH2 y los derivados W-protegidos de los mismos, se pueden preparar por reaccion de un compuesto apropiado de formula XXXV,
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en la que R3, Zi y Z2 son como se han definido anteriormente en el presente documento con un reactivo apropiado para la introduccion de un grupo -S(O)2NH2 en el sistema de anillos apropiado (por ejemplo acido clorosulfonico, o cloruro de tionilo en presencia de una base fuerte adecuada (por ejemplo butil litio)), seguido de reaccion del
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compuesto intermedio resultante con amoniaco, o un derivado protegido del mismo (por ejemplo fenc-butilamina), en condiciones que conocen bien los expertos en la materia.
(c) Ciertos derivados protegidos (por ejemplo derivados protegidos con alquilo, tal como alquilo C1-6, por ejemplo fenc-butilo) de los compuestos de formula XXXII en la que Ry representa -C(O)NH2 se pueden preparar por reaccion de un compuesto de formula XXXV como se ha definido anteriormente en el presente documento, con un compuesto de formula XXXVI,
RZN=C=O XXXVI
en la que RZ representa un grupo protector apropiado, tal como un grupo alquilo, incluyendo alquilo C1-6, por ejemplo fenc-butilo por ejemplo a aproximadamente 0 °C, en presencia de una base adecuada (por ejemplo n-butil litio) y un disolvente apropiado (por ejemplo THF).
(d) Ciertos derivados protegidos (por ejemplo derivados protegidos con alquilo, tal como alquilo C1-6, por ejemplo fenc-butilo) de los compuestos de formula XXXII en la que Ry representa -C(O)NH2 tambien se pueden preparar por reaccion de un compuesto de formula XXXVII,
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en la que R3, Zi y Z2 son como se han definido anteriormente en el presente documento con un derivado protegido (por ejemplo protegido con un alquilo (por ejemplo C1-6), tal como fenc-butilo) de amoniaco (por ejemplo fenc-butilamina) en condiciones de acoplamiento convencionales (veanse, por ejemplo, las descritas anteriormente en el presente documento para la preparation de los compuestos de formula I (etapa de proceso (iii))). Los compuestos de formula XXXVII se conocen en la tecnica o se pueden preparar por medio de tecnicas convencionales, por ejemplo oxidation del correspondiente compuesto de formula XXXII en la que Ry es -CHO por ejemplo en las condiciones descritas anteriormente en el presente documento para la preparacion de los compuestos de formula V.
(e) Los compuestos de formula XXXII en la que Ry es -CHO, Zi representa -CH=CH- y Z2 representa -CH-, y los derivados protegidos de los mismos, se pueden preparar por reaccion de un compuesto de formula XXXV en la que Zi representa -CH=CH- y Z2 representa -CH- con un sistema de reactivos apropiado para la introduction de un grupo aldehido en el anillo de benceno (por ejemplo Zn(CN)2 y HCl o, preferentemente, TiCU/CHCb, SnCl4/CH2Ck o 1,3,5,7-azaadamantano/TFA) en condiciones de reaccion convencionales, seguido de (si fuera apropiado) protection del benzaldehido resultante en condiciones convencionales.
(f) Los compuestos de formula XXXII en la que Ry es -NH2, Zi representa -CH=CH- y Z2 representa -CH-, y los derivados W-protegidos de los mismos, se pueden preparar por nitration de un compuesto de formula XXXV en la que Zi representa -CH=CH- y Z2 representa -CH-, seguido de reduction del nitrobenceno resultante y (si fuera apropiado) proteccion del aminobenceno resultante, pudiendose llevar a cabo todas las etapas en condiciones convencionales.
Los compuestos de formulas III, IV, VI, VIII, X, XI, XII, XIII, XIIIa, XVIII, XX, XXIV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX, XXXI, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI y XXXVII estan disponibles en el mercado, se conocen en la bibliografia, o se pueden obtener de forma analoga a los procesos descritos en el presente documento, o mediante procedimientos de sintesis convencionales, de acuerdo con tecnicas convencionales, a partir de materiales de partida facilmente disponibles usando reactivos y condiciones de reaccion apropiados.
Los compuestos de la invencion se pueden aislar de sus mezclas de reaccion usando tecnicas convencionales.
Los expertos en la materia han de entender que, en los procesos descritos anteriormente y posteriormente en el presente documento, los grupos funcionales de los compuestos intermedios pueden necesitar protegerse mediante grupos protectores.
Los grupos funcionales que es deseable proteger incluyen sulfonamido, amido, amino y aldehido. Algunos grupos protectores adecuados para sulfonamido, amido y amino incluyen fenc-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, 2-trimetilsililetoxicarbonilo (Teoc) o fenc-butilo. Algunos grupos protectores adecuados para aldehido incluyen alcoholes, tales como metanol o etanol, y dioles, tales como 1,3-propanodiol o, preferentemente, 1,2-etanodiol (formando de ese modo un acetal ciclico).
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La proteccion y desproteccion de grupos funcionales puede tener lugar antes o despues de una reaccion en los esquemas mencionados anteriormente.
Los grupos protectores se pueden retirar de acuerdo con tecnicas que conocen bien los expertos en la materia y como se describe posteriormente en el presente documento. Por ejemplo, los compuestos/compuestos intermedios protegidos que se describen en el presente documento se pueden convertir quimicamente en los compuestos sin proteger usando tecnicas de desproteccion convencionales (por ejemplo, usando un acido protico o un acido de Lewis tal como acido trifluoroacetico, acido sulfurico, acido toluenosulfonico, tricloruro de boro o Sc(OTf)3).
Los expertos en la materia entenderan que, con el fin de obtener los compuestos de la invencion de forma alternativa y, en algunas ocasiones, mas conveniente, las etapas de proceso individuales mencionadas anteriormente en el presente documento se pueden llevar a cabo en un orden diferente, y/o las reacciones individuales se pueden llevar a cabo en una etapa diferente de la ruta global (es decir, los sustituyentes se pueden anadir a y/o las transformaciones quimicas llevar a cabo despues de, diferentes compuestos intermedios a los mencionados anteriormente en el presente documento junto con una reaccion particular). Esto puede invalidar, o hacer necesaria, la necesidad de grupos protectores.
El tipo de quimica implicada estara dictada por la necesidad, y el tipo, de grupos protectores asi como por la secuencia para conseguir la sintesis.
El uso de grupos protectores se describe completamente en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J W F McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective Groups in Organic Syntheseis", 3a edicion, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999).
Usos medicos y farmaceuticos
Los compuestos de la invencion son utiles debido a que poseen actividad farmacologica. Por lo tanto, los compuestos de la invencion estan indicados como productos farmaceuticos.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invencion, se proporcionan de ese modo los compuestos de la invencion para su uso como productos farmaceuticos.
En particular, los compuestos de la invencion son agonistas de AngII, mas particularmente, son agonistas del receptor de AT2 y, especialmente, son agonistas selectivos de ese subreceptor, por ejemplo como se puede demostrar en los ensayos descritos posteriormente.
De ese modo, se espera que los compuestos de la invencion sean utiles en las afecciones en las que la produccion endogena de AngII es deficiente y/o cuando se desee o requiera un aumento del efecto de AngII.
Se espera ademas que los compuestos de la invencion sean utiles en las afecciones en las que se expresan receptores de AT2 y se desea o requiere su estimulacion.
Los compuestos de la invencion estan indicados ademas en el tratamiento de afecciones caracterizadas por vasoconstriccion, aumento de crecimiento y/o diferenciacion celular, aumento de contractilidad cardiaca, aumento de hipertrofia cardiovascular, y/o aumento de retencion de fluidos y electrolitos.
Los compuestos de la invencion estan indicados ademas en el tratamiento de trastornos relacionados con estres, y/o en la mejora de la microcirculacion y/o los mecanismos protectores de mucosas.
Por lo tanto, se espera que los compuestos de la invencion sean utiles en el tratamiento de trastornos, que pueden estar caracterizados como se ha indicado anteriormente, y que son de, por ejemplo, el tracto gastrointestinal, el sistema cardiovascular, el tracto respiratorio, los rinones, los ojos, el sistema reproductor femenino (ovulacion) y el sistema nervioso central (SNC).
Algunos trastornos del tracto gastrointestinal que se pueden mencionar incluyen esofagitis, esofago de Barrett, ulceras gastricas, ulceras duodenales, dispepsia (incluyendo dispepsia no ulcerosa), reflujo gastroesofagico, sindrome del intestino irritable (IBS), enfermedad inflamatoria del intestino (IBD), pancreatitis, trastornos hepaticos (tales como hepatitis), enfermedad de la vesicula biliar, insuficiencia organica multiple (MOF) y sepsis. Otros trastornos gastrointestinales que se pueden mencionar incluyen xerostomia, gastritis, gastroparesis, hiperacidez, trastornos del tracto biliar, celiaquia, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, diarrea, estrenimiento, colico, disfagia, vomitos, nauseas, indigestion y sindrome de Sjogren.
Algunos trastornos del tracto respiratorio que se pueden mencionar incluyen trastornos inflamatorios, tales como asma, enfermedades pulmonares obstructivas (tales como enfermedad pulmonar obstructiva cronica), neumonitis, hipertension pulmonar y sindrome de distres respiratorio en el adulto.
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Algunos trastornos renales que se pueden mencionar incluyen insuficiencia renal, nefritis e hipertension renal.
Algunos trastornos oculares que se pueden mencionar incluyen retinopatia diabetica, retinopatia prematura y microvascularizacion retinal.
Algunos trastornos del sistema reproductor femenino que se pueden mencionar incluyen disfuncion ovulatoria.
Algunos trastornos cardiovasculares que se pueden mencionar incluyen hipertension, hipertrofia ca^aca, insuficiencia cardiaca, aterosclerosis, trombosis arterial, trombosis venosa, disfuncion endotelial, lesiones endoteliales, estenosis despues de dilatacion de balon, angiogenesis, complicaciones diabeticas, disfuncion microvascular, angina de pecho, arritmias cardiacas, claudicacion intermitente, preeclampsia, infarto de miocardio, reinfarto, lesiones isquemicas, disfuncion erectil y proliferacion neointimal.
Algunos trastornos del SNC que se pueden mencionar incluyen disfunciones cognitivas, disfunciones de la ingesta alimentaria (apetito/saciedad) y la sed, apoplejia, hemorragia cerebral, embolia cerebral e infarto cerebral.
Los compuestos de la invention tambien son utiles en la modulation del metabolismo del crecimiento y la proliferation, por ejemplo en el tratamiento de trastornos hipertroficos, hiperplasia de prostata, trastornos autoinmunes, psoriasis, obesidad, regeneration neuronal, curacion de ulceras, inhibition de hiperplasia de tejido adiposo, diferenciacion y proliferacion de celulas madre, cancer (por ejemplo en el tracto gastrointestinal, cancer de pulmon, etc.), apoptosis, tumores (en general) e hipertrofia, diabetes, lesiones neuronales y rechazo de organos.
Los compuestos de la invencion estan indicados en el tratamiento terapeutico y/o profilactico de las afecciones anteriores.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invencion, se proporciona un metodo de tratamiento de una afeccion en la que es deficiente la production endogena de AngII, y/o una afeccion en la que se desea o requiere un aumento en el efecto de AngII, y/o una afeccion en la que se expresan receptores de AT2 y se desea o requiere su estimulacion, metodo que comprende la administration de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion a una persona que padece, o es susceptible a, tal afeccion.
Los compuestos de la invencion se administraran normalmente por via oral, intravenosa, subcutanea, bucal, rectal, dermica, nasal, traqueal, bronquial, mediante cualquier otra via parenteral o a traves de inhalation, en una forma de dosificacion farmaceuticamente aceptable.
Cuando la afeccion que se va a tratar es insuficiencia organica multiple, las vias preferentes de administracion son parenterales (por ejemplo, por inyeccion). De otro modo, la via preferente de administracion para los compuestos de la invencion es oral.
Los compuestos de la invencion se pueden administrar solos, pero se administran preferentemente por medio de formulaciones farmaceuticas conocidas, incluyendo comprimidos, capsulas o elixires para administracion oral, supositorios para administracion rectal, soluciones o suspensiones esteriles para administracion parenteral o intramuscular, y similares.
Tales formulaciones se pueden preparar de acuerdo con la practica farmaceutica convencional y/o aceptada.
De ese modo, de acuerdo con un aspecto adicional de la invencion, se proporciona una formulation farmaceutica que incluye un compuesto de la invencion, en una mezcla con un adyuvante, diluyente o vehiculo farmaceuticamente aceptable.
Los compuestos de la invencion tambien se pueden administrar junto con otros agonistas de AT2 que se conocen en la tecnica, asi como junto con antagonistas del receptor de AT1 que se conocen en la tecnica, tales como losartan, o junto con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE).
De acuerdo con un aspecto adicional de la invencion, se proporciona un producto de combination que comprende:
(A) un compuesto de la invencion; y
(B) un antagonista del receptor de AT1, o un inhibidor de ACE,
en el que cada uno de los componentes (A) y (B) se formula en una mezcla con un adyuvante, diluyente o vehiculo farmaceuticamente aceptable.
Tales productos de combinacion proporcionan la administracion del compuesto de la invencion junto con un antagonista del receptor de AT1, o un inhibidor de ACE, y de ese modo se pueden presentar como formulaciones separadas, en las que al menos una de las formulaciones comprende un compuesto de la invencion, y al menos una comprende un antagonista del receptor de AT1, o un inhibidor de ACE, o se pueden presentar (es decir, formular)
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como una preparacion combinada (es decir, presentar como una formulacion individual que incluye un compuesto de la invencion y un antagonista del receptor de AT1 o un inhibidor de ACE).
Por lo tanto, se proporciona ademas:
(1) una formulacion farmaceutica que incluye un compuesto de la invencion y un antagonista del receptor de AT1, o un inhibidor de ACE, en una mezcla con un adyuvante, diluyente o vehiculo farmaceuticamente aceptable; y
(2) un kit de partes que comprende los componentes:
(a) una formulacion farmaceutica que incluye un compuesto de la invencion, en una mezcla con un adyuvante, diluyente o vehiculo farmaceuticamente aceptable; y
(b) una formulacion farmaceutica que incluye un antagonista del receptor de AT1, o un inhibidor de ACE, en una mezcla con un adyuvante, diluyente o vehiculo farmaceuticamente aceptable,
cuyos componentes (a) y (b) se proporcionan cada uno en una forma que es adecuada para la administration junto con el otro.
Dependiendo del trastorno y del paciente que se van a tratar y de la via de administracion, los compuestos de la invencion se pueden administrar en dosis variables.
Aunque la dosis variara de paciente en paciente, las dosis diarias adecuadas estan en el intervalo de aproximadamente 1 a 1000 mg por paciente, administradas en dosis individuales o multiples. Dosis diarias mas preferentes estan en el intervalo de 2,5 a 250 mg por paciente.
La dosis individual de los compuestos de la invencion puede estar en el intervalo de 1 a 100 mg.
En cualquier caso, el medico, o el experto en la materia, sera capaz de determinar la dosis real que sera la mas adecuada para un paciente individual, que es probable que varie con la afeccion que se va a tratar, asi como con la edad, peso, sexo y respuesta del paciente particular que se va a tratar. Las dosificaciones mencionadas anteriormente son a modo de ejemplo del caso medio; por supuesto, puede haber casos individuales en los que se requieran intervalos de dosificacion superiores e inferiores, y tales estan dentro del alcance de la presente invencion.
Los compuestos de la invencion tienen la ventaja de unirse selectivamente a, y exhibir actividad agonista en, el receptor de AT2. Por compuestos que "se unen selectivamente" al receptor de AT2, los presentes inventores incluyen que la proportion de afinidad para el compuesto pertinente (AT2:AT1) es al menos 5:1, preferentemente al menos 10:1 y mas preferentemente al menos 20:1.
Los compuestos de la invencion tambien tienen la ventaja de que pueden ser mas eficaces que, menos toxicos que, tener una action mas prolongada que, ser mas potentes que, producir menores efectos secundarios que, absorberse mas facilmente que, y/o tener un mejor perfil farmacocinetico (por ejemplo, mayor biodisponibilidad moral y/o menor aclaramiento) que, y/o tener otras propiedades farmacologicas, fisicas, o quimicas utiles con respecto a, los compuestos conocidos en la tecnica anterior.
Ensayos biologicos
Se pueden emplear los siguientes procedimientos de ensayo.
Ensayo A
Ensayo de union de receptor usando receptor de AT1 de membrana de higado de rata
Se prepararon membranas de higado de rata de acuerdo con el metodo de Dudley et al. (Mol. Pharmacol. (1990) 38, 370). La union de [125I]AngII a las membranas se llevo a cabo en un volumen final de 0,5 ml que contenia Tris-HCl 50 mM (pH 7,4), NaCl 100 mM, MgCl2 10 mM, EDTA 1 mM, bacitracina al 0,025 %, BSA al 0,2 % (albumina de suero bovino), homogenato de higado correspondiente a 5 mg del peso original de tejido, [125I]Ang II (70.000 cpm, 0,03 nM) y concentraciones variables de la sustancia de ensayo. Las muestras se incubaron a 25 °C durante 1 h, y la union se determino por filtration a traves de laminas de filtro de fibra de vidrio GF/B Whatman usando un cosechador celular de Brandel. Los filtros se lavaron con 4 x 2 ml de Tris-HCl (pH 7,4) y se transfirieron a tubos. La radiactividad se midio en un contador gamma. Las caracteristicas de la AngII que se une al receptor de ATi se determinaron usando seis concentraciones diferentes (0,03-5 mmol/l) de la [125I]AngII marcada. La union no especifica se determino en presencia de AngII 1 |jM. La union especifica se determino restando la union no especifica de la [125I]AngII unida total. La constante de disociacion (Kd = 1,7 ± 0,1 nM, [L] = 0,057 nM) se determino por analisis de Scatchard de los datos obtenidos con AngII usando GraFit (Erithacus Software, UK). Los datos de union se ajustaron de la mejor manera con un ajuste de un punto. Todos los experimentos se llevaron a cabo al menos por triplicado.
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Ensayo B
Ensayo de union de receptor usando receptor de AT2 de membrana miometrial porcina
Se prepararon membranas miometriales a partir de uteros porcinos de acuerdo con el metodo de Nielsen et al. (Clin. Exp. Harm. Phys. (1997) 24, 309). Cualquier posible interferencia que pudiera exhibir la union del compuesto a los receptores de ATi se bloqueo mediante la adicion de un inhibidor selectivo de AT1 1 |jM. La union de [125I]AngII a las membranas se llevo a cabo en un volumen final de 0,5 ml que contenia Tris-HCl 50 mM (pH 7,4), NaCl 100 mM, MgCl2 10 mM, EDTA 1 mM, bacitracina al 0,025 %, BSA al 0,2 %, homogenato correspondiente a 10 mg del peso original de tejido, [123I]AngII (70.000 cpm, 0,03 nM) y concentraciones variables de la sustancia de ensayo. Las muestras se incubaron a 25 °C durante 1 h, y la union se determino por filtracion a traves de laminas de filtro de fibra de vidrio GFB Whatman usando un cosechador celular de Brandel. Los filtros se lavaron con 3 x 3 ml de Tris-HCl (pH 7,4) y se transfirieron a tubos. La radiactividad se midio usando un contador gamma. Las caracteristicas de la AngII que se une al receptor de AT2 se determino usando seis concentraciones diferentes (0,03-5 nmol/l) de la [123I]AngII marcada. La union no especifica se determino en presencia de AngII 1 jM. La union especifica se determino restando la union no especifica de la [125I]Ang II unida total. La constante de disociacion (Kd = 0,7 ± 0,1 nM, [L] = 0,057 nM) se determino por analisis de Scatchard de los datos obtenidos con AngII usando GraFit (Erithacus Software, UK). Los datos de union se ajustaron de la mejor manera con un ajuste de un punto. Todos los experimentos se llevaron a cabo al menos por triplicado.
Ensayo C
Ensayo de secrecion alcalina de la mucosa duodenal
Los compuestos se expusieron a la mucosa duodenal en ratas anestesiadas con barbiturato preparadas para la valoracion in situ de la secrecion alcalina de la mucosa duodenal, de acuerdo con la metodologia descrita por Flemstrom et al. en Am. J. Physiol. (1982) 243, G348.
La invencion se ilustra por medio de los siguientes ejemplos.
Preparacion A
3-(4-Formilfeml)-5-/so-butil-W-ferc-butMtiofeno-2-sulfonamida
(a) M-terc-Butiltiofeno-2-sulfonamida
Se disolvio cloruro de tiofeno-2-sulfonilo (15 g, 0.082 mol) se disolvio en CHCb (200 ml) en atmosfera de N2 y a continuacion se enfrio a 0 °C. A continuacion se anadio gota a gota terc-butilamina (25,9 ml, 0,246 mol) disuelta en CHCl3 (50 ml) a la mezcla de reaccion. La mezcla de reaccion se agito durante 1 h a temperatura ambiente y a continuacion a reflujo durante 10 min. Se anadio tolueno (700 ml) y la fase organica se lavo con agua (3 x 50 ml), se seco, y se concentro al vacio. El producto del subtitulo se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
RMN 1H (CDCb) 5 7,60 (1H, dd, J = 1,3, 3,8 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 1,3, 5,0 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 5,0, 3,8 Hz), 5,13 (1H, m), 1,24 (9H, m).
RMN 13C (CDCb) 5 145,0, 131,7, 131,2, 127,0, 55,1,29,9.
(b) 5-iso-Butil-M-terc-butiltiofeno-2-sulfonamida
Se disolvio W-terc-butiltiofeno-2-sulfonamida (10 g, 0,046 mol, vease la etapa (a) anterior) en THF (85 ml) en atmosfera de N2 y a continuacion se enfrio a -78 °C. Se anadio n-BuLi (1,6 M, 76,9 ml, 0,12 mol) a traves de una jeringa. La mezcla de reaccion se agito a -78 °C durante 30 min y a continuacion a -40 °C durante 2 h. Se anadio gota a gota yodo-2-metilpropano (10,5 ml, 0,09 mol) a la mezcla de reaccion. La mezcla de reaccion se agito durante una noche a temperatura ambiente. La reaccion se interrumpio con NH4Cl (ac.) y se extrajo con EtOAc. La fase organica combinada se lavo con solucion salina saturada, se seco y se concentro al vacio. El producto en bruto se purifico por cromatografia en columna (Hex/EtOAc (10:1)) para dar el compuesto del subtitulo con un 55 % de rendimiento (7,0 g, 0,025 mol).
RMN 1H (CDCb) 5 7,43 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,67 (1H, d, J = 3,8 Hz), 4,83 (1H, m), 2,67 (2H, d, J = 7 Hz), 1,88 (1H, m), 1,26 (9H, m), 0,93 (6H, J = 6,6 Hz).
RMN 13C (CDCb) 5 145,0, 131,7, 131,2, 127,0, 55,1,29,9.
(c) Acido 5-/so-butil-2-(M-terc-butilaminosulfonil)tiofeno-3-boronico
Se disolvio 5-/so-butil-W-terc-butiltiofeno-2-sulfonamida (10,6 g, 0,039 mol, vease la etapa (b) anterior) en THF (165 ml) en atmosfera de N2 y a continuacion se enfrio a -78 °C. Se anadio n-BuLi (1,6 M, 60,19 ml, 0,096 mol) a traves de una jeringa. La mezcla de reaccion se agito a -20 °C durante 4 h. A continuacion se anadio borato de tri-iso-propilo (13,3 ml, 0,058 mol) a traves de una jeringa y la mezcla de reaccion se agito durante una noche a temperatura ambiente. La reaccion se interrumpio con HCl (2 M, 20 ml). La fase organica se separo y la fase acuosa se extrajo con
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EtOAc (3 x 100 ml). La fase organica combinada se lavo con solucion salina saturada, se seco y se concentro al vado. El producto se uso sin purificacion adicional.
EM (ESI+) m/z: 236,8.
(d) 3-(3-Formilfenil)-5-/.SQ-butil-M-terc-butiltiofeno-2-sulfonamida
Se agitaron acetato de paladio (84,6 mg, 0,38 mmol) y trifenilfosfina (0,40 g, 1,52 mmol) en DME (5 ml) durante 30 min en atmosfera de N2(g). A continuation el catalizador se transfirio a una mezcla lavada abundantemente con nitrogeno de acido 5-/sQ-butil-2-(W-terc-butilaminosulfonil)tiofeno-3-boronico (4,0 g, 12,56 mmol, vease la etapa (c) anterior), 3-bromobenzaldehido (2,96 g, 25,12 mmol) y carbonato potasico (5,21 g, 37,7 mmol) en un disolvente mezcla de DME (28 ml), etanol (8 ml), y agua (12 ml). Despues de agitar durante 20 h a reflujo en atmosfera de N2, la mezcla de reaction se diluyo con NaOH (solucion 1 M, 50 ml), seguido de acetato de etilo (150 ml). La fase organica se lavo con agua, y solucion salina saturada, se seco (sobre MgSO4 anhidro), se concentro al vacio, y el residuo se sometio a cromatografia ultrarrapida (20 % de acetato de etilo en eter de petroleo, 230-400 de malla) para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un solido incoloro (3,9 g, 10,3 mmol, 82 %). p. f. 96-98 °C.
IR (pura, cm-1) v 2960, 1701, 1391, 1319, 1144, 1052
RMN 1H (CDCb) 5 0,98 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,03 (s, 9H), 1,93 (m, 1H), 2,69 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 4,22 (s a, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,61 (t, 1H, J = 7,92 Hz), 7,88-7,98 (m, 2H), 8,04 (t, 1H, J = 1,65 Hz), 10,05 (s, 1H).
RMN 13C (CDCb) 5 22,12, 29,58, 30,52, 39,14, 54,75, 128,89, 129,10, 129,39, 130,01, 135,18, 135,88, 136,31, 137,04, 141,82, 148,90, 191,95.
EM (ESI+) m/z: 380,0 (M++1).
Anal. Calc. para C19H25NO3S2: C, 60,1; H, 6,6, N, 3,7; Encontrado C, 60,4; H, 6,7; N, 3,7.
Ejemplos 1 a 18 Procedimiento general
Etapa 1: se anadio la amina apropiada (1,1 eq, 0,09 mmol, vease posteriormente) a una solucion de 3-(3-formilfenil)-5-/sQ-butil-W-terc-butiltiofeno-2-sulfonamida (30 mg, 0,08 mmol, vease la Preparation A anterior) en metanol (1 ml) en un vial de muestra (5 ml de tamano). Despues de agitar durante 30 min, se anadio borohidruro sodico (3,0 mg, 0,08 mmol) y la agitation continuo durante 30 min. La mezcla se acidifico con HCl conc. (0,2 ml), se agito durante 5 min, se neutralizo con solucion saturada de NaHCO3 (~0,5 ml) y se diluyo con acetato de etilo (10 ml). Los contenidos se vertieron en tierra de diatomeas (cartucho de extraction liquido-liquido) en una columna de polipropileno (empaquetada para 7 cm en una columna de 24 ml de capacidad) y se eluyeron con acetato de etilo (30 ml). La concentration al vacio proporciono el producto en bruto.
Etapa 2: el producto de la etapa 1 se disolvio en DCM seco (1,5 ml) en un vial de muestra (5 ml de tamano). A continuacion se anadieron trietilamina (0,022 ml, 0,16 mmol) y el cloruro de acido o el cloroformiato de alquilo apropiado (1,1 eq, 0,09 mmol, vease posteriormente) secuencialmente (opcionalmente en presencia de una cantidad catalitica de DMAP). El vial de muestra se cerro firmemente y la mezcla se agito durante 2 horas. Se anadio agua (0,6 ml), seguido de acetato de etilo (5 ml). A continuacion, la mezcla se filtro a traves de tierra de diatomeas (empaquetada para 7 cm en la columna de 24 ml de capacidad) para elucion con acetato de etilo (20 ml). La concentracion al vacio proporciono el producto en bruto.
Etapa 3: la mezcla del producto de la etapa 2 y anisol (~2 gotas) en acido trifluoroacetico (3 ml) en un vial de muestra (5 ml de tamano) se agito durante una noche. Despues de la retirada del disolvente al vacio, el residuo se disolvio en acetonitrilo (2 x 6 ml) y se evaporo.
Etapa 4: a una mezcla del producto de la etapa 3 en DCM seco (1,5 ml), se anadieron secuencialmente pirrolidinopiridina (1,2 mg, 0,008 mmol) y trietilamina (34 |jl, 0,24 mmol), y cloroformiato de n-butilo (20 |jl, 0,16 mmol). La solucion se agito durante 2 h, se concentro al vacio y el producto en bruto se purifico por LCMS (Espectro de Masas acoplado a Cromatografia Liquida; gradiente de acetonitrilo, fase inversa) para proporcionar los productos del titulo indicados posteriormente.
Ejemplo 1
W-ButMoxicarboml[3-(N-bencM-2-tiofenocarbomlammometil)feml]-5-/so-butMtiofeno-2-sulfonamida
El compuesto del trtulo se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento General usando bencilamina y cloruro de 2-tiofenocarboxilo. El producto en bruto se purifico por LCMS (55 % a 82 % de acetonitrilo acuoso, 40 min, fase inversa) para proporcionar un jarabe incoloro (43 mg, 86 %).
IR (pura, cm-1) v 3062, 2959, 1748, 1604, 1458.
RMN 1H (CDCb) 5 0,86 (t, J = 7,26 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,26 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 2,71 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 4,04 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,67 (s a, 2H), 4,91 (s a, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,94 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 7,18 (dt, J = 1,3 Hz, J = 4,3 Hz, 1H), 7,31-7,46 (m, 10H), 8,04 (s a, 1H).
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RMN 13C (CDCIa) 5 13,6, 18,7, 22,2, 29,8, 30,4, 39,3, 50,3, 53,4, 66,5, 126,6, 126,9, 127,8, 128,3, 129,1, 129,6, 130,1,
130,6, 131,5, 134,2, 136,0, 136,3, 136,9, 144,6, 150,9, 151,0, 166,1.
EM (ESI4) m/z: 625,1 (M4+1).
Anal. calc. para C32H36N2O5S3: C, 61,51; H, 5,81; N, 4,48; Encontrado: C, 61,35; H, 5,81; N, 4,34.
Ejemplo 2
W-Butiloxicarboml-3-[3-(W-bencilpentilamidometil)feml]-5-/so-butiltiofeno-2-sulfonamida
El compuesto del trtulo se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento General usando bencilamina y cloruro de valerilo. El producto en bruto obtenido en la etapa final se purifico por LCMS (58 % a 88 % de acetonitrilo acuoso, 45 min, fase inversa) para proporcionar un jarabe incoloro (30 mg, 63 %).
IR (pura, cm-1) v 2959, 1748, 1620, 1466.
RMN 1H (CDCb) 5 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,20-1,39 (m, 4H), 1,48-1,77 (m, 4H), 1,95 (m, 1H), 2,44 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,70 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 4,02-4,11 (m, 2H), 4,46-4,70 (m, 4H), 6,79-6,86 (m, 1H), 7,08-7,41 (m, 9H), 7,93 (s, 1H).
RMN 13C (CDCl3): 13,7, 13,8, 18,8, 22,3, 22,4, 30,5, 33,1, 39,3, 50,1, 51,8, 66,2, 126,5, 127,3, 127,8, 128,6, 129,0, 130,2, 131,6, 134,0, 136,1, 137,1, 144,6, 151,0, 175,7.
EM (ESI4) m/z: 599,5 (M4 +2).
Anal. calc. para C32H42N2O5S2: C, 64,2; H, 7,1; N, 4,7; Encontrado C, 64,3; H, 7,2; N, 4,7.
Ejemplo 3
W-Butiloxicarboml-3-[3-(W-acetilbencilammometil)feml]-5-/so-butiltiofeno-2-sulfonamida
El compuesto del titulo se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento General usando bencilamina y cloruro de acetilo. El producto en bruto obtenido en la etapa final se purifico por LCMS (50 % a 80 % de acetonitrilo acuoso, 45 min, fase inversa) para proporcionar un jarabe incoloro (27 mg, 61 %).
IR (pura, cm-1) v 2961, 1748, 1627, 1466.
RMN 1H (CDCb) 5 0,83 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,21 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 2,21 y rotamero a 2,16 (s, 3H), 2,67 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,99 y rotamero a 4,06 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,45-4,63 (m, 4H), 6,75-6,84 (m, 1H), 7,04-7,39 (m, 8H), 7,85 (s, 1H), 10,01 (s, 1H).
RMN 13C (CDCb) 5 13,6, 18,7, 22,0, 22,2, 30,4, 29,3, 48,6, 49,8, 50,7, 52,7, 66,3, 66,8, 126,5, 126,9, 127,2, 127,7,
127,8, 139,2, 128,3, 128,6, 129,0, 129,3, 133,9, 135,9, 136,6, 136,9, 144,4, 150,8, 151,0, 173,5.
EM (ESI4) m/z: 557,3 (M4+1).
Anal. calc. para C29H36N2O5S2,1/2 H2O: C, 61,6; H, 6,6; N, 5,0; Encontrado: C, 61,7; H, 7,0; N, 5,1.
Ejemplo 4
W-Butiloxicarboml-3-[3-(N-p-tolilbencilamidometil)feml]-5-/so-butiltiofeno-2-sulfonamida
El compuesto del titulo se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento General usando p-tolilamina y cloruro de benzoilo. El producto en bruto obtenido en la etapa final se purifico por LCMS (58 % a 88 % de acetonitrilo acuoso, 50 min, fase inversa) para proporcionar un jarabe incoloro (30 mg, 61 %).
IR (pura, cm-1) v 2959, 1749, 1626, 1448.
RMN 1H (CDCb) 5 0,85 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,0 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,24 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,71 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 4,04 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 5,07 (s, 2H), 6,84-7,01 (m, 6H), 7,01-7,38 (m, 8H), 8,17 (s, 1H).
RMN 13C (CDCb) 5 13,6, 18,8, 29,9, 22,2, 304,5, 39,3, 55,3, 66,3, 113,8, 127,5, 127,6, 127,8, 128,0, 128,2, 128,4,
129.0, 130,9, 131,5, 133,9, 135,3, 136,5, 136,8, 140,7, 144,6, 150,9, 151,01, 171,9.
EM (ESI4) m/z: 619:2 (M4 +1).
Anal. calc. para C34H38N2O5S2: C, 65,99; H, 6,19; N, 4,53; Encontrado: C, 65,82; H, 6,29; N, 4,40.
Ejemplo 5
N-Butiloxicarboml-3-[3-(W-acetil-p-tolilammometil)feml]-5-/so-butiltiofeno-2-sulfonamida
El compuesto del titulo se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento General usando p-tolilamina y cloruro de acetilo. El producto en bruto obtenido en la etapa final se purifico por LCMS (50 % a 75 % de acetonitrilo acuoso, 50 min, fase inversa) para proporcionar un jarabe incoloro (27 mg, 62 %).
IR (pura, cm-1) v 2959, 1748, 1628, 1458, 1344.
RMN 1H (CDCb) 5 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,0 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,29 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,93-2,01 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,71 (d, J = 6,9 Hz, 2h), 4,07 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,84 (s, 2H), 6,89-6,97 (m, 4H), 7,17 (d, J = 8,25 Hz, 2H), 7,22-7,32 (m, 2H), 8,05 (s, 1H).
RMN 13C (CDCb) 5 13,7, 18,8, 21,1,22,3, 23,0, 30,5, 39,3, 54,1,66,3, 127,3, 127,7, 128,1, 130,0, 130,3, 131,6, 133,9,
137.0, 138,1, 140,4, 144,5, 151,05, 173,3.
EM (ESI4) m/z: 557,3 (M4+1).
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Anal. calc. para C29H36N2O5S2: C, 62,56; H, 6,52; N, 5,03 Encontrado: C, 62,39; H, 6,57; N, 4,92.
Ejemplo 6
N-Butiloxicarboml-3-{3-[N-(pmdm-3-ilmetil)bencilamidometil]feml}-5-/so-butiltiofeno-2-sulfonamida
El compuesto del titulo se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento General usando 3-picolilamina y cloruro de benzoNo. El producto en bruto obtenido en la etapa final se purifico por LCMS (55 % a 85 % de acetonitrilo acuoso, 45 min, fase inversa) para proporcionar un solido incoloro (32 mg, 65 %). p.f. 73-75 °C.
IR (pura, cm-1) v 2960, 1740, 1635, 1412.
RMN 1H (CDCb) 5 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,31 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 2,67 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 4,11 (t, J = 6,6 Hz, 2h), 4,74 (m a, 4H), 6,46-7,08 (m a, 4H), 7,20 (s a, 2H), 7,33-7,6 (m, 6H), 7,64-8,33 (m, 2H).
RMN 13C (CDCb) 5 13,6, 18,9, 22,2, 30,5, 30,6, 39,2, 47,9, 50,2, 52,3, 54,5, 66,0, 123,6, 126,8, 127,8, 128,7, 129,5,
129.8, 132,2, 132,7, 134,8, 135,6, 136,1, 137,1, 137,9, 145,0, 146,4, 147,2, 149,4, 150,5, 151,7, 172,5.
EM (ESI+) m/z: 620,5 (M++1).
Anal. calc. para C33H37N3O5S2. H2O: C, 62,1; H, 6,2; N, 6,6 Encontrado C, 62,0; H, 6,0; N, 6,2.
Ejemplo 7
N-Butiloxicarboml-3-{3-[N-acetil(pindm-3-ilmetil)ammometil]feml}-5-/so-butiltiofeno-2-sulfonamida
El compuesto del titulo se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento General usando 3-picolilamina y cloruro de acetilo. El producto en bruto obtenido en la etapa final se purifico por LCMS (45 % a 75 % de acetonitrilo acuoso, 35 min, fase inversa) para proporcionar un jarabe incoloro (26 mg, 61 %).
IR (pura, cm-1) v 2960, 1745, 1651, 1466, 1427.
RMN 1H (CDCb) 5 0,86-1,01 (m, 10H), 1,30 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 2,31 (m, 3H), 2,69 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 4,09 (m, 2H), 4,63-4,75 (s, 4H), 6,52-6,61 (m, 1H), 6,74-7,32 (m, 7H), 7,50-7,91 (m, 1H).
RMN 13C (CDCb) 5 13,7, 18,9, 21,7, 22,0, 22,2, 30,5, 30,7, 39,2, 47,9, 50,3, 51,3, 53,8, 66,0, 66,2, 126,2, 127,6, 127,8,
127.9, 128,6, 129,0, 129,4, 131,9, 132,8, 134,5, 134,8, 136,2, 137,0, 138,0, 144,9, 150,5, 150,8, 151,3, 151,8, 170,8,
172,0. EM (ESI+) m/z: 558,4 (M+ +1).
Ejemplo 8
N-Butiloxicarboml-3-[3-(N-metilpentilamidometil)feml]-5-/so-butiltiofeno-2-sulfonamida
El compuesto del titulo se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento General usando metilamina y cloruro de valerilo. El producto en bruto obtenido en la etapa final se purifico por LCMS (50 % a 80 % de acetonitrilo acuoso, 30 min, fase inversa) para proporcionar un jarabe incoloro (24 mg, 58 %).
IR (pura, cm-1) v 2960, 1748, 1628, 1466.
RMN 1H (CDCb) 5 0,84-0,99 (m, 12H), 1,17-1,72 (m, 8H), 1,93 (m, 1H), 2,39 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,97 y rotamero a 2,93 (s, 3H), 4,03 (m, 2H), 4,58 (m, 2H), 6,75 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,44 (m, 2H).
RMN 13C (CDCb) 5 13,6, 13,9, 18,7, 22,2, 22,6, 27,2, 27,5, 30,4, 30,5, 32,9, 33,2, 33,9, 35,2, 39,3, 50,9, 53,1, 66,7, 66,8, 126,2, 127,7, 128,6, 129,1, 129,4, 130,8, 133,0, 133,3, 137,4, 138,1, 146,1, 150,3, 151,3, 151,5, 173,6.
EM (ESI+) m/z: 523,3 (M++1).
Anal. calc. para C26H38N2O5S2: C, 59,74; H, 7,33; N, 5,36; Encontrado: C, 59,49; H, 7,34; N, 5,46.
Ejemplo 9
N-Butiloxicarbonil-3-[3-(N-acetilmetilaminometil)fenil]-5-iso-butiltiofeno-2-sulfonamida
El compuesto del titulo se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento General usando metilamina y cloruro de acetilo. El producto en bruto obtenido en la etapa final se purifico por LCMS (35 % a 70 % de acetonitrilo acuoso, 40 min, fase inversa) para proporcionar un jarabe incoloro (24 mg, 65 %).
IR (pura, cm-1) v 2959, 1747, 1620, 1466.
RMN 1H (CDCb) 5 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,25 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 2,17 y rotamero a 2,14 (s, 3H), 2,70 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,11 y rotamero a 3,08 (s, 3H), 4,01 y rotamero a 4,09 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,54 y rotamero a 4,59 (s, 2H), 6,88 y rotamero a 6,79 (s, 1H), 7,2-7,41 (m, 3H), 7,81 (s, 1H).
RMN 13C (CDCb) 5 13,6, 18,8, 22,2, 29,7, 30,5, 33,1, 34,4, 37,3, 39,3, 52,3, 54,1, 66,3, 66,8, 126,6, 126,9, 127,3, 127,5, 128,1, 128,9, 129,2, 131,6, 134,0, 136,9, 144,4, 150,9, 151,0, 173,0.
EM (ESI+) m/z: 481,2 (M++1).
Anal. calc. para C23H32N3O5S2: C, 57,48; H, 6,71; N, 5,83; Encontrado: C, 58,0; H, 7,0; N, 5,9.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
El compuesto del titulo se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento General usando etilamina y cloruro de 2-tiofenocarboxilo. El producto en bruto obtenido en la etapa final se purifico por LCMS (50 % a 80 % de acetonitrilo acuoso, 30 min, fase inversa) para proporcionar un jarabe incoloro (22 mg, 48 %).
IR (pura, cm-1) v 2960, 1748, 1604, 1436.
RMN 1H (CDCb) 5 0,86 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,17-1,29 (m, 5H), 1,49 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 2,71 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,57 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 4,02 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,79 (s, 2H), 6,77 (s, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,31-7,35 (m, 3H), 7,44-7,48 (m, 3H).
RMN 13C (CDCb) 5 13,6, 18,7, 22,2, 30,4, 30,5, 39,3, 42,7, 66,8, 126,9, 127,1, 128,6, 129,1, 129,3, 130,6, 133,2, 137,6, 137,8, 46,1, 150,1, 151,5, 164,6.
EM (ESI+) m/z: 563,3 (M++1).
Anal. calc. para C27H34N2O5S3: C, 57,62; H, 6,09; N, 4,98; Encontrado: C, 57,8; H, 6,24; N, 5,14.
Ejemplo 11
W-Butiloxicarboml-3-[3-(N-acetiletilammometil)feml]-5-/so-butiltiofeno-2-sulfonamida
El compuesto del trtulo se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento General usando etilamina y cloruro de acetilo. El producto en bruto obtenido en la etapa final se purifico por LCMS (45 % a 75 % de acetonitrilo acuoso, 45 min) para proporcionar un jarabe incoloro (31 mg, 80 %).
IR (pura, cm-1) v 2960, 1748, 1619, 1459.
RMN 1H (CDCb) 5 0,80 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,07-1,24 (m, 5H), 1,42 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 2,15 y rotamero a 2,03 (s, 3H), 2,65 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,89 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 3,91 y rotamero a 4,04 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,49 y rotamero a 4,52 (s, 2H), 6,84 (m, 1H), 7,16-7,33 (m, 3H), 7,75 (s, 1H).
RMN 13C (CDCb) 5 12,8, 13,6, 13,9, 18,7, 21,6, 22,2, 29,8, 30,4, 33,1, 39,2, 41,1,44,7, 49,8, 51,2, 66,1,66,6, 126,4,
127.0, 127,1, 129,1, 128,2, 128,6, 129,0, 131,6, 133,7, 134,6, 137,1, 137,5, 144,1, 145,7, 150,6, 150,7, 151,7, 152,1,
172.1, 172,7. EM (ESI+) m/z: 495,2 (M++1).
Anal. calc. para C24H34N2O5S2: C, 58,3; H, 6,9; N, 5,7; Encontrado: C, 58,3; H, 7,1; N, 5,8.
Ejemplo 12
N-Butiloxicarboml-3-[3-(W-etiloxicarbomlmetilammometil)feml]-5-/so-butiltiofeno-2-sulfonamida
El compuesto del titulo se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento General usando metilamina y cloroformiato de etilo. El producto en bruto obtenido en la etapa final se purifico por LCMS (45 % a 75 % de acetonitrilo acuoso, 40 min, fase inversa) para proporcionar un aceite incoloro (24 mg, 60 %).
IR (pura, cm-1) v 2959, 1750, 1671, 1458.
RMN 1H (CDCb) 5 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,16-1,29 (m, 5H), 1,46 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 2,70 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,04 (s, 3H), 3,97 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,20 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 4,42 (s, 2H), 6,86 (s, 1H), 7,24-7,39 (m, 4H), 7,82 (s, 1H).
RMN 13C (CDCb) 5 13,6, 14,5, 18,7, 22,2, 30,4, 35,5, 39,3, 53,4, 62,2, 66,2, 127,4, 127,6, 128,3, 128,5, 129,3, 131,6,
134.0, 137,4, 144,4, 150,7, 150,9, 157,7. EM (ESI+) m/z: 511,3 (M++1).
Anal. calc. para C24H34N2O6S2: C, 56,5; H, 6,7; N, 5,5; Encontrado: C, 56,61; H, 6,78; N, 5,39.
Ejemplo 13
N-Butiloxicarbonil-3-(3-{[(etoxicarbonilcarbonilmetilaminolmetil)-fenil)-5-/so-butiltiofeno-2-sulfonamida
El compuesto del titulo se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento General usando metilamina y cloruro de etiloxalilo. El producto en bruto obtenido en la etapa final se purifico por LCMS (45 % a 75 % de acetonitrilo acuoso, 40 min, fase inversa) para proporcionar un aceite incoloro (31 mg, 73 %).
IR (pura, cm-1) v 2960, 2159, 2032, 1977, 1747, 1658, 1446.
RMN 1H (CDCb) 5 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,98 (dd, J = 2,0 Hz, J = 6,6 Hz, 6H), 1,18-1,41 (m, 5H), 1,53 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 2,70 (dd, J = 1,7 Hz, J = 6,9 Hz, 2H), 3,04 y rotamero a 2,91 (s, 3h), 4,05 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,35 (dc, J =2,3 Hz, J = 6,9 Hz, 2H), 4,58 y rotamero a 4,49 (s, 2H), 6,80 y rotamero a 6,78 (s, 1H), 7,26-7,44 (m, 3H), 7,62 (s, 1H). RMN 13C (CDCb) 5 13,6, 13,9, 18,7, 22,2, 30,5, 32,2, 35,5, 39,3, 50,8, 53,5, 62,4, 62,7, 66,6, 66,7, 127,6, 128,2, 128,3, 128,4, 128,6, 128,7, 129,0, 129,5, 131,1, 134,6, 134,8, 135,2, 135,5, 145,3, 145,5, 150,4, 150,6, 151,5, 151,6, 161,7,
162.0, 162,5, 163,5.
EM (ESI+) m/z: 539,3 (M+ +1).
Anal. calc. para C25H34N2O7S2: C, 55,74; H, 6,36; N, 5,20; Encontrado: C, 55,63; H, 6,39; N, 5,10.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
El compuesto del titulo se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento General usando trifluorometilamina y cloruro de ciclopropanocarbonilo. El producto en bruto obtenido en la etapa final se purifico por LCMS (55 % a 85 % de acetonitrilo acuoso, 40 min, fase inversa) para proporcionar un jarabe incoloro (24 mg, 53 %).
IR (pura, cm-1) v 2961, 1750, 1639, 1458, 1347.
RMN 1H (CDCb) 5 0,80-1,01 (m, 11H), 1,08-1,34 (m, 4H), 1,48-1,77 (m, 4H), 1,95 (m, 1H), 2,70 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 4,02-4,20 (m, 4H), 4,63-4,92 (m, 2H), 6,78-6,83 (m, 1H), 7,24-7,44 (m, 3H), 7,82 (s a, 1H).
RMN 13C (CDCb) 5 8,6, 8,9, 11,8, 13,6, 18,8, 22,3, 30,5, 39,3, 45,9, 46,5, 48,3, 48,9, 49,4, 49,8, 51,6, 66,4, 67,0, 122,3, 126,4, 126,8, 127,2, 127,8, 127,9, 128,4, 128,6, 129,0, 130,9, 131,5, 134,3, 134,9, 136,2, 144,8, 146,0, 150,3, 150,7, 151,3, 152,1, 175,9.
EM (ESI+) m/z: 575,3 (M+ +1).
Anal. calc. para C26H33F3N2O5S2.1/2H2O: C, 53,5; H, 5,87; N, 4,8; Encontrado: C, 53,5; H, 6,2; N, 4,8.
Ejemplo 15
N-Butiloxicarboml-3-[3-(acetil-2,2,2-tnfluoroetilammometil)feml]-5-/so-butiltiofeno-2-sulfonamida
El compuesto del titulo se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento General usando trifluoroetilamina y cloruro de acetilo. El producto en bruto obtenido en la etapa final se purifico por LCMS (45 % a 75 % de acetonitrilo acuoso, 40 min, fase inversa) para proporcionar un jarabe incoloro (18 mg, 41 %).
IR (pura, cm-1) v 2961, 1750, 1650, 1466, 1437.
RMN 1H (CDCb) 5 0,84-1,02 (m, 9H), 1,26 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 2,21-2,26 (m, 3H), 2,71 (m, 2H), 3,88-4,13 (m, 4H), 4,69-4,74 (m, 2H), 6,79-6,87 (m, 1H), 7,21-7,40 (m, 4H), 7,72 (s, 1H).
RMN 13C (CDCb) 5 13,6, 18,8, 21,7, 21,9, 22,3, 30,5, 39,3, 49,6, 50,1, 50,6, 52,4, 66,5, 67,0, 122,1, 126,2, 126,7,
127.6, 128,3, 128,6, 128,9, 131,4, 134,2, 135,0, 135,6, 136,0, 144,5, 145,8, 150,6, 151,3, 173,2, 173,7.
EM (ESI+) m/z: 549,2 (M++1).
Anal. calc. para C24H31F3N2O5S2: C, 52,54; H, 5,70; N, 5,11; Encontrado: C, 52,73; H, 5,83; N, 4,99.
Ejemplo 16
N-Butiloxicarboml-3-[3-(W-metil-2-tiofenocarbomlammometil)feml]-5-/so-butiltiofeno-2-sulfonamida
El compuesto del titulo se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento General usando etilamina y cloruro de 2-tiofenocarboxilo. El producto en bruto obtenido en la etapa final se purifico por LCMS (45 % a 75 % de acetonitrilo acuoso, 40 min, fase inversa) para proporcionar un jarabe incoloro (18 mg, 42 %).
IR (pura, cm-1) v 2959, 1748, 1597, 1458, 1345.
RMN 1H (CDCl3) 5 0,84 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,22 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 2,70 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,36 (s a, 3H), 3,99 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,71 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,04 (t, J = 4,0 Hz, 1h), 7,29-7,48 (m, 6H), 7,93 (s a, 1H).
RMN 13C (CDCb) 5 13,6, 18,7, 22,2, 30,4, 38,6, 39,3, 53,5, 66,4, 126,8, 127,7, 128,5, 129,8, 130,4, 131,6, 134,2, 136,6,
137,1, 144,5, 150,8, 151,0, 165,4.
EM (ESI+) m/z: 549,1 (M++1).
Anal. calc. para C26H32N2O5S3: C, 56,91; H, 5,88; N, 5,10; Encontrado: C, 56,74; H, 5,94; N, 4,96.
Ejemplo 17
N-Butiloxicarboml-3-{3-[(2-tiofenosulfoml)etilammometil]feml}-5-/so-butiltiofeno-2-sulfonamida
El compuesto del titulo se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento General usando la amina apropiada (etilamina) y el cloruro de sulfonilo apropiado en lugar del cloruro de acido (cloruro de tiofenosulfonilo). El producto en bruto obtenido en la etapa final se purifico por LCMS (50 % a 75 % de acetonitrilo acuoso, 45 min, fase inversa) para proporcionar un jarabe incoloro (27 mg, 57 %).
IR (pura, cm-1) v 3240, 2960, 1750, 1450, 1346.
RMN 1H (CDCb) 5 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 3h), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,06 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,26 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 2,71 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,30 (c, J = 7,3 Hz, 2h), 4,04 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,33 (s, 2H), 6,79 (s, 1H), 7,11 (dd, J = 3,6 Hz, J = 5,0 Hz, 1H), 7,29-7,41 (m, 3H), 7,57-7,66 (m, 3H).
RMN 13C (CDCb) 5 13,4, 13,6, 18,7, 22,2, 29,8, 30,3, 30,4, 39,3, 43,7, 66,7, 127,4, 128,0, 128,1, 128,5, 128,8, 131,0,
131.7, 132,1, 136,9, 139,7, 145,6, 150,5, 151,4.
EM (ESI+) m/z: 599 (M++1).
Anal. calc. para C26H34N2O6S4: C, 52,15; H, 5,72; N, 4,68; Encontrado: C, 52,0; H, 5,8; N, 5,0.
5
10
15
20
25
30
35
Una mezcla de 3-(3-metilaminometilfenil)-5-/so-butil-W-ferc-butiltiofeno-2-sulfonamida (50 mg, 0,13 mmol, preparada de acuerdo con la Etapa 1 del Procedimiento general, empleando metilamina) y formiato de amonio (0,4 g, 6,35 mmol) en CH3CN (2 ml) se calento a reflujo durante una noche, a continuacion se enfrio a temperatura ambiente y se repartio entre acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml). La fase organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre MgSO4 anhidro y se concentro al vado para proporcionar el producto en bruto, que se purifico por cromatografia circular (capa de 1 mm de espesor, gel de silice 60, 60 % de acetato de etilo en eter de petroleo) para proporcionar el producto en bruto en forma de un jarabe incoloro que se disolvio en acido trifluoroacetico (5 ml). A continuacion se anadio anisol (0,1 ml). La mezcla se agito durante una noche a temperatura ambiente, se evaporo y se evaporo conjuntamente con acetonitrilo (2 x 6 ml). El residuo se disolvio en CH2Ch (2,5 ml), despues de lo cual se anadieron sucesivamente trietilamina (0,07 ml, 0,5 mmol), y cloroformiato de n-butilo (0,033 mmol). La mezcla se agito durante 2 h, se concentro al vacio y se purifico por LCMS preparativa (elucion en gradiente de 40 % a 70 % de acetonitrilo acuoso, 45 min) para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un jarabe incoloro (50 mg, 82 %).
IR (pura, cm-1) v 2960, 1746, 1656, 1466.
RMN 1H (CDCb) 5 0,80 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,19 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,87 (m, 1H), 2,62 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,92 y rotamero a 2,70 (s, 3H), 3,98 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,41 y rotamero a 4,31 (s, 2H), 6,75 y rotamero a 6,68 (s, 1H), 7,12-7,33 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 8,0 (m, 1H).
RMN 13C (CDCb) 5 13,6, 18,8, 22,2, 29,6, 30,4, 35,2, 39,3, 48,8, 53,4, 66,5, 66,8, 127,4, 127,7, 127,9, 128,4, 128,5,
128,7, 129,2, 129,5, 131,2, 131,5, 134,4, 134,7, 135,7, 144,9, 145,7, 150,5, 150,8, 151,3, 151,5, 163,2, 163,7.
EM (ESI+) m/z: 467,3 (M+ +1).
Anal. calc. para C22H30N2O5S2: C, 56,63; H, 6,48; N, 6,0; Encontrado: C, 56,75; H, 6,61; N, 5,99.
Ejemplo 19
Los compuestos del titulo de los Ejemplos se sometieron a ensayo en los Ensayos A y B anteriores y se descubrio que exhibian una afinidad por los receptores de AT2 de menos de Ki = 50 nM y una afinidad por los receptores de AT 1 de Ki = 1 |jM o mayor.
Ejemplo 20
Los compuestos del titulo de los Ejemplos se sometieron a ensayo en el Ensayo C anterior y se descubrio que estimulaban notablemente la alcalinizacion de la mucosa. Este efecto se bloquea por administration conjunta del antagonista selectivo del receptor de AT2 PD123319 (Sigma Chemical Company).

Claims (31)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula I
    imagen1
    en la que
    X representa -O-, -C(O)- o -S(O)2-;
    R1a y R1b representan independientemente H, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6-alquilo Ci-6, Ar1, Het1, alquil Ci-3-Ar2, alquil Ci-3-Het2, alcoxi Ci-3-Ar3 o alcoxi Ci-3-Het3; o, en el caso en el que X representa -C(O)-, R1a tambien puede representar alcoxi Ci-6, -O-Ar4, -C(O)-alcoxi Ci-6, -C(O)-O-Ar5 o -C(O)-O-Het4;
    Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 y Ar5 representan cada uno independientemente un grupo arilo C6-io, grupo que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre =O, -Oh, ciano, halo, nitro, alquilo Ci-6 (opcionalmente terminado en -N(H)C(O)OR11a), alcoxi Ci-6, fenilo, -N(R12a)R12b, -C(O)R12c, -C(O)OR12d, -C(O)N(R12e)R12f, -N(R12g)C(O)R12h, -N(R12i)C(O)N(R120R12k, -N(R12m)S(O)2R11b, -S(O)nR11c, -OS(O)2R11d y -S(O)2N(R12n)R12p;
    Het1, Het2, Het3 y Het4 representan cada uno independientemente un grupo heterociclico de cuatro a doce miembros que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados entre oxigeno, nitrogeno y/o azufre, grupo heterociclico que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre =O, -OH, ciano, halo, nitro, alquilo Ci-6 (opcionalmente terminado en -N(H)C(O)OR11a), alcoxi Ci-6, fenilo, -N(R12a)R12b, -C(O)R12c, -C(O)OR12d, -C(O)N(R12e)R12f, -N(R12g)C(O)R12h, -N(R12i)C(O)N(R120R12k, -N(R12m)S(O)2R11b, -S(O)nR11c, -OS(O)2R11d y -S(O)2N(R12n)R12p;
    R11a a R11d representan independientemente alquilo Ci-6;
    R12a a R12p representan independientemente H o alquilo Ci-6; n representa 0, 1 o 2;
    Yi, Y2, Y3 e Y4 representan independientemente -CH- o -CF-;
    Zi representa -CH-, -O-, -S-, -N- o -CH=CH-;
    Z2 representa -CH-, -O-, -S- o -N-; con la condicion de que:
    (a) Z1 y Z2 no sean iguales;
    (b) cuando Zi representa -CH=CH-, entonces Z2 solo pueda representar -CH- o -N-; y
    (c) a diferencia del caso especifico en el que Zi representa -CH=CH- y Z2 representa -CH-, cuando uno de Zi y Z2 represente -CH-, entonces el otro representa -O- o -S-;
    R2 representa -S(O)2N(H)C(O)R4, -S(O)2N(H)S(O)2R4, -C(O)N(H)S(O)2R4, o, cuando Z1 representa -CH=CH-, R2 puede representar -N(H)S(O)2N(H)C(O)R5 o -N(H)C(O)N(H)S(O)2R5;
    R3 representa alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, alcoxi Ci-6-alquilo Ci-6 o di-alquilamino Ci-3-alquilo C1-4;
    R4 representa alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, alcoxi Ci-6-alquilo Ci-6, alcoxi Ci-3-alcoxi Ci-6, alquilamino Ci-6 o di-alquilamino C1-6; y
    R5 representa alquilo Ci-6, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo;
    en donde cada grupo alquilo, y cada parte alquilo de dichos grupos alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, alquilamino, alquilaminoalquilo, alquil-arilo, alquil-heterociclico, alcoxi-arilo y alcoxi-heterociclico es independientemente un grupo de cadena lineal, de cadena ramificada, ciclico y/o parcialmente ciclico, cada uno de los cuales puede estar saturado o insaturado, y en donde cada grupo alquilo y cada parte alquilo de dichos grupos alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, alquilamino, alquilaminoalquilo, alquil-arilo, alquil-heterociclico, alcoxi-arilo y alcoxi-heterociclico esta opcionalmente sustituida con uno o mas atomos de halo.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que X representa -C(O)- o -S(O)2-.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en el que R1a representa hidrogeno, alquilo
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    Ci-5, Ar1, Het1, o, en el caso en el que X represente -C(O)-, alcoxi C1-4 o -C(O)-alcoxi C1-3.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R1b representa alquilo C1-4, grupo alquilo que esta opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de fluor, Ar1 opcionalmente sustituido, alquil Ci-2-Ar2 o alquil Ci-2-Het2.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Ar1 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o mas grupos alquilo C1-3.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Het1 es tiofenilo o Het2 es piridinilo.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Ar2 es fenilo sin sustituir.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Y1, Y2, Y3 e Y4 representan todos -CH-.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Z1 representa -S- o -CH=CH-.
  10. 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 9, en el que Z1 representa -S-.
  11. 11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Z2 representa -CH-.
  12. 12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R3 representa alquilo
    C1-4.
  13. 13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 12, en el que R3 representa /so-butilo.
  14. 14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que, cuando R2 representa -S(O)2N(H)C(O)R4, -S(O)2N(H)S(O)2R4 o -C(O)N(H)S(O)2R4, R4 representa n-butoximetilo, /so-butoxi o n-butoxi.
  15. 15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R2 representa -S(O)2N(H)C(O)R4.
  16. 16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 15 en el que R4 representa n-butoximetilo, /so-butoxi o n-butoxi.
  17. 17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16 en el que R4 representa n-butoxi.
  18. 18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en donde el compuesto se selecciona entre la lista que consiste en:
    W-butiloxicarbonil-3-[3-(W-bencil-2-tiofenocarbonilaminometil)fenil]-5-/so-butiltiofeno-2-sulfonamida;
    W-butiloxicarbonil-3-[3-(W-bencilpentilamidometil)fenil]-5-/so-butiltiofeno-2-sulfonamida;
    W-butiloxicarbonil-3-[3-(W-acetilbencilaminometil)fenil]-5-/so-butiltiofeno-2-sulfonamida;
    W-butiloxicarbonil-3-[3-(W-p-tolilbencilamidometil)fenil]-5-/so-butiltiofeno-2-sulfonamida;
    W-butiloxicarbonil-3-[3-(W-acetil-p-tolilaminometil)fenil]-5-/so-butiltiofeno-2-sulfonamida;
    W-butiloxicarbonil-3-{3-[W-(piridin-3-ilmetil)bencilamidometil]fenil}-5-/so-butiltiofeno-2-sulfonamida;
    W-butiloxicarbonil-3-{3-[W-acetil(piridin-3-ilmetil)aminometil]fenil}-5-/so-butiltiofeno-2-sulfonamida;
    W-butiloxicarbonil-3-[3-(W-metilpentilamidometil)fenil]-5-/so-butiltiofeno-2-sulfonamida;
    W-butiloxicarbonil-3-[3-(W-acetilmetilaminometil)fenil]-5-/so-butiltiofeno-2-sulfonamida;
    W-butiloxicarbonil-3-[3-(W-etil-2-tiofenocarbonilaminometil)fenil]-5-/so-butiltiofeno-2-sulfonamida;
    W-butiloxicarbonil-3-[3-(W-acetiletilaminometil)fenil]-5-/so-butiltiofeno-2-sulfonamida;
    W-butiloxicarbonil-3-[3-(W-etiloxicarbonilmetilaminometil)fenil]-5-/so-butiltiofeno-2-sulfonamida;
    W-butiloxicarbonil-3-(3-{[(etoxicarbonilcarbonil)metilamino]metil}-fenil)-5-/so-butiltiofeno-2-sulfonamida;
    W-butiloxicarbonil-3-[3-(W-(2,2,2-trifluoroetil)ciclopropilcarboxilamino-metil)fenil]-5-/so-butiltiofeno-2-sulfonamida;
    W-butiloxicarbonil-3-[3-(acetil-2,2,2-trifluoroetilaminometil)fenil]-5-/so-butiltiofeno-2-sulfonamida;
    W-butiloxicarbonil-3-[3-(W-metil-2-tiofenocarbonilaminometil)fenil]-5-/so-butiltiofeno-2-sulfonamida;
    W-butiloxicarbonil-3-{3-[(2-tiofenosulfonil)etilaminometil]fenil}-5-/so-butiltiofeno-2-sulfonamida; y
    W-butiloxicarbonil-3-[3-(formil-W-metilaminometil)fenil]-5-/so-butiltiofeno-2-sulfonamida.
  19. 19. Una formulacion farmaceutica que incluye un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en una mezcla con un adyuvante, un diluyente o un vehiculo farmaceuticamente aceptables.
  20. 20. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal farmaceuticamente
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    aceptable del mismo, para su uso como un producto farmaceutico.
  21. 21. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una afeccion en la que se desea y/o requiere el agonismo selectivo del receptor de AT2, una afeccion en la que la production endogena de AngII es deficiente, una afeccion en la que se desea o requiere un aumento en el efecto de AngII o una afeccion en la que se expresan receptores de AT2 y se desea o requiere su estimulacion.
  22. 22. El uso de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para la preparation de un medicamento para el tratamiento de una afeccion en la que se desea y/o requiere el agonismo selectivo del receptor de AT2, una afeccion en la que la produccion endogena de AngII es deficiente, una afeccion en la que se desea o requiere un aumento en el efecto de AngII o una afeccion en la que se expresan receptores de AT2 y se desea o requiere su estimulacion.
  23. 23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 21, o el uso de acuerdo con la reivindicacion 22, en donde la afeccion es del tracto gastrointestinal, el sistema cardiovascular, el tracto respiratorio, los rinones, los ojos, el sistema reproductor femenino (ovulation) o el sistema nervioso central.
  24. 24. El compuesto o el uso de acuerdo con la reivindicacion 23, en donde la afeccion es esofagitis, esofago de Barrett, una ulcera gastrica, una ulcera duodenal, dispepsia (incluyendo dispepsia no ulcerosa), reflujo gastroesofagico, sindrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, pancreatitis, trastornos hepaticos (incluida la hepatitis), enfermedad de la vesicula biliar, insuficiencia organica multiple, sepsis, xerostomia, gastritis, gastroparesis, hiperacidez, un trastorno del tracto biliar, celiaquia, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, diarrea, estrenimiento, colico, disfagia, vomitos, nauseas, indigestion, sindrome de Sjogren, trastornos inflamatorios, asma, una enfermedad pulmonar obstructiva (incluyendo enfermedad pulmonar obstructiva cronica), neumonitis, hipertension pulmonar, sindrome de distres respiratorio en el adulto, insuficiencia renal, nefritis, hipertension renal, retinopatia diabetica, retinopatia prematura, microvascularizacion retinal, disfuncion ovulatoria, hipertension, hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca, arterosclerosis, trombosis arterial, trombosis venosa, disfuncion endotelial, lesiones endoteliales, estenosis despues de dilatacion de balon, angiogenesis, complicaciones diabeticas, disfuncion microvascular, angina de pecho, arritmias cardiacas, claudication intermitente, preeclampsia, infarto de miocardio, reinfarto, lesiones isquemicas, disfuncion erectil, proliferation neointimal, disfunciones cognitivas, disfunciones de la ingesta de alimento (apetito/saciedad),sed, apoplejia, hemorragia cerebral, embolia cerebral, infarto cerebral, trastornos hipertroficos, hiperplasia de prostata, trastornos autoinmunes, psoriasis, obesidad, regeneration neuronal, una ulcera, hiperplasia de tejido adiposo, diferenciacion y proliferacion de celulas madre, cancer, apoptosis, tumores, hipertrofia diabetica, lesiones neuronales o rechazo de organos
  25. 25. El compuesto o el uso de acuerdo con la reivindicacion 24, en donde la afeccion es dispepsia no ulcerosa, sindrome del intestino irritable, insuficiencia organica multiple, hipertension o insuficiencia cardiaca.
  26. 26. Una formulation farmaceutica que incluye un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un antagonista del receptor de AT1, en una mezcla con un adyuvante, un diluyente o un vehiculo farmaceuticamente aceptables.
  27. 27. Un kit de partes que comprende los componentes:
    (a) una formulacion farmaceutica que incluye un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en una mezcla con un adyuvante, un diluyente o un vehiculo farmaceuticamente aceptables; y
    (b) una formulacion farmaceutica que incluye un antagonista del receptor de AT1, en una mezcla con un adyuvante, un diluyente o un vehiculo farmaceuticamente aceptables,
    cuyos componentes (a) y (b) se proporcionan cada uno en una forma que es adecuada para la administration junto con el otro.
  28. 28. Una formulacion farmaceutica que incluye un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, en una mezcla con un adyuvante, un diluyente o un vehiculo farmaceuticamente aceptables.
  29. 29. Un kit de partes que comprende los componentes:
    (a) una formulacion farmaceutica que incluye un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en una mezcla con un adyuvante, un diluyente o un vehiculo farmaceuticamente aceptables; y
    (b) una formulacion farmaceutica que incluye un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, en una mezcla con un adyuvante, un diluyente o un vehiculo farmaceuticamente aceptables,
    cuyos componentes (a) y (b) se proporcionan cada uno en una forma que es adecuada para la administracion junto con
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    30
    35
    el otro.
  30. 30. Un proceso para la preparacion de un compuesto como se define en la reivindicacion 1, que comprende:
    (i) para los compuestos de formula I en la que R2 representa -S(O)2N(H)C(O)R4 o -S(O)2N(H)S(O)2R4, y R4 es como se define en la reivindicacion 1, la reaccion de un compuesto de formula II,
    imagen2
    en la que R1a, R1b, X, Yi, Y2, Y3, Y4, Zi, Z2 y R3 son como se definen en la reivindicacion 1, con un compuesto de formula III,
    R4GL1 III
    en la que G representa -C(O)- o -S(O)2- (segun sea apropiado), L1 representa un grupo saliente adecuado y R4 es como se define en la reivindicacion 1;
    (ii) para los compuestos de formula I en la que R2 representa -S(O)2N(H)C(O)R4 y R4 representa alcoxi C1-6- alquilo C1-6, el acoplamiento de un compuesto de formula II como se ha definido anteriormente con un compuesto de formula IV,
    R4aCO2H IV
    en la que R4a representa alcoxi C1-6-alquilo C1-6;
    (iii) para los compuestos de formula I en la que R2 representa -C(O)N(H)S(O)2R4 y R4 es como se define en la reivindicacion 1, el acoplamiento de un compuesto de formula V,
    imagen3
    en la que R1a, R1b, X, Y1, Y2, Y3, Y4, Z1, Z2 y R3 son como se definen en la reivindicacion 1, con un compuesto de formula VI,
    R4S(O)2NH2 VI
    en la que R4 es como se define en la reivindicacion 1;
    (iv) para los compuestos de formula I en la que R2 representa -C(O)N(H)S(O)2R4 y R4 es como se define en la reivindicacion 1, el acoplamiento de un compuesto de formula VII,
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    imagen4
    en la que R1a, R1b, X, Yi, Y2, Y3, Y4, Zi, Z2 y R3 son como se definen en la reivindicacion 1, con un compuesto de formula VIII,
    R4S(O)2Cl VIII
    en la que R4 es como se define en la reivindicacion 1;
    (v) para los compuestos de formula I en la que R2 representa -N(H)S(O)2N(H)C(O)R5 y R5 es como se define en la reivindicacion 1, la reaccion de un compuesto de formula IX,
    en la que R1a formula X,
    Rib
    imagen5
    R5C(O)N(H)S(O)2Cl X
    en la que R5 es como se define en la reivindicacion 1;
    (vi) para los compuestos de formula I en la que R2 representa -N(H)C(O)N(H)S(O)2R5 y R5 es como se define en la reivindicacion 1, la reaccion de un compuesto de formula IX como se ha definido anteriormente con un compuesto de formula XI,
    R5S(O)2N(H)C(O)Rx XI
    en la que Rx representa un grupo saliente adecuado y R5 es como se define en la reivindicacion 1;
    (vii) para los compuestos de formula I en la que R2 representa -N(H)C(O)N(H)S(O)2R5 y R5 es como se define en la reivindicacion 1, la reaccion de un compuesto de formula IX como se ha definido anteriormente con un compuesto de formula XII,
    R5S(O)2NCO XII
    en la que R5 es como se define en la reivindicacion 1;
    (viii) para los compuestos de formula I en la que R2 representa -S(O)2N(H)C(O)R4 y R4 representa alquilamino C1-6, la reaccion de un compuesto de formula II como se ha definido anteriormente con un compuesto de formula XII,
    R4bNCO XIII
    en la que R4b es alquilo C1-6;
    10
    15
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    (ix) para los compuestos de formula I en la que R2 representa -S(O)2N(H)C(O)R4 y R4 representa di-alquilamino Ci-6, la reaccion de un correspondiente compuesto de formula I en la que R2 representa -S(O)2N(H)C(O)R4 y R4 representa alcoxi Ci-6 con un compuesto de formula Xllla,
    R4cN(H)R4d XIIIa
    en la que R4c y R4d representan independientemente alquilo Ci-6; o
    (x) para los compuestos de formula I en la que X representa -O-, la aminacion reductora de un compuesto de formula XIV,
    imagen6
    en la que Yi, Y2, Y3, Y4, Zi, Z2, R2 y R3 son como se definen en la reivindicacion 1, en presencia de un compuesto de formula XV,
    R1aONHR1b XV
    en la que R1a y R1b son como se definen en la reivindicacion 1.
  31. 31. Un compuesto de formula II, V, VII o IX como se define en la reivindicacion 30 o un derivado protegido de cualquiera de esos compuestos.
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