JP5179349B2 - 新規な二環式アンジオテンシンiiアゴニスト - Google Patents
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Description
Xは、-O-、-C(O)-、又は-S(O)2-を表わす;
R1a及びR1bは、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、Ar1、Het1、C1-3アルキル-Ar2、C1-3アルキル-Het2、C1-3アルコキシ-Ar3、又はC1-3アルコキシ-Het3を独立に表わす;
あるいはXが-C(O)-を示す場合は、R1aはC1-6アルコキシ、-O-Ar4、-C(O)-C1-6アルコキシ -C(O)-O-Ar5、又は-C(O)-O-Het4を表わして良い;
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、及びAr5は、=O、-OH、シアノ、ハロ、ニトロ、C1-6 アルキル(任意に末端が-N(H)C(O)OR11aである)、C1-6アルコキシ、フェニル、-N(R12a)R12b、-C(O)R12c、-C(O)OR12d、-C(O)N(R12e)R12f、-N(R12g)C(O)R12h、-N(R12i)C(O)N(R12j)R12k、-N(R12m)S(O)2R11b、-S(O)nR11c、-OS(O)2R11d、及び-S(O)2N(R12n)R12pから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されている、C6-10アリール基を各々独立に表わす;
Het1、Het2、Het3、及びHet4は、=O、-OH、シアノ、ハロ、ニトロ、C1-6 アルキル(任意に末端が-N(H)C(O)OR11aである)、C1-6 アルコキシ、フェニル、-N(R12a)R12b、-C(O)R12c、-C(O)OR12d、-C(O)N(R12e)R12f、-N(R12g)C(O)R12h、-N(R12i)C(O)N(R12j)R12k、-N(R12m)S(O)2R11b、-S(O)nR11c、-OS(O)2R11d、及び-S(O)2N(R12n)R12pから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されており、酸素、窒素、及び/又は硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する、4から12員へテロ環の基を各々独立に表わす;
R11aからR11dは、本明細書で使用されるごとにC1-6 アルキルを独立に表わす;
R12aからR12pは、本明細書で使用されるごとにH又はC1-6 アルキルを独立に表わす;
nは、 0、1、又は2を表わす;
Y1、Y2、Y3、及びY4は、-CH-又は-CF-を独立に表わす;
Z1は-CH-、-O-、-S-、-N-、又は-CH=CH-を表わす;
Z2は、-CH-、-O-、-S-、又は-N-を表わす;
ただし、以下の条件がある:
(a)Z1及びZ2は同一ではない;
(b)Z1が-CH=CH-を表わす際は、Z2は-CH-又は-N-のみを表わして良い;且つ
(c) Z1が-CH=CH-を表わし、且つ、Z2が-CH-を表わすという特定の場合以外では、 Z1及びZ2の1つが-CH-を表わす際は、他方は-O-又は-S-を表わす;
R2は-S(O)2N(H)C(O)R4、-S(O)2N(H)S(O)2R4、-C(O)N(H)S(O)2R4を表わすか、又はZ1が-CH=CH-を表わす際は、R2が-N(H)S(O)2N(H)C(O)R5又は-N(H)C(O)N(H)S(O)2R5を表わして良い;
R3は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシ-C1-6-アルキル、又はジ-C1-3-アルキルアミノ-C1-4-アルキルを表わす;
R4は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシ-C1-6-アルキル、C1-3 アルコキシ-C1-6-アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、又はジ-C1-6アルキルアミノを表わす; 並びに
R5はC1-6アルキルを表わす。
Xが-C(O)-又は-S(O)2-を表わし;
Rlaが、水素; C1-5 アルキル(例えば、メチル、ブチル(例えばn-ブチル)、又は環式のC3-5 アルキル (例えば、シクロプロピル))を表わし; Ar1 (例えば、フェニル); Het1 (例えば、チオフェニル (例えば、2-チオフェニル)); 又はXが-C(O)-を表わす場合は, C1-4 アルコキシ(例えば、エトキシ)又は-C(O)-C1-3 アルコキシ(例えば、-C(O)-エトキシ)を表わす;
Rlbは、1つ以上のフッ素原子で任意に置換されたC1-4 (例えば、C1-3)アルキル (例えば、メチル又はエチル)を表わし; Ar1、例えば1つ以上の(例えば1つの)C1-3アルキル(例えば、メチル又はエチル)基で(例えば、4位において)任意に置換されたフェニル; C1-2 アルキル-Ar2, 例えば、-CH2-Ar2; あるいはC1-2 アルキル-Het2、例えば-CH2-Het2を表わし;
Ar2 は非置換のフェニルを表わし;
Het2 はピリジニル(例えば、3-ピリジニル)基を表わし;
Y1、Y2、Y3、及びY4は全て、-CH-を表わし; Z1 は-CH=CH-又はさらに好ましくは-S-を表わし; Z2 は-CH-を表わし; R2 は-S(O)2N(H)C(O)R4を表わし; R3 は、C1-4 alkyl、例えばn-butyl又は特にイソ-ブチルを表わし;
R4 は、C1-4 アルキル、例えばn-ブチル、好ましくはC1-4アルコキシ-C1-3アルキル、例えばn-ブトキシメチル、又は更に好ましくはC1-4アルコキシ、例えばイソ-ブトキシ及び特にn-ブトキシを表わす。
R4GL1 III
であり、式中、Gは-C(O)-又は(適当であれば)-S(O)2-を表わし、L1は適切な脱離基、例えばハロ(例えば、クロロ又はブロモ)を表わし、R4は前述のように規定される。前記反応は、例えば、室温程度からそれより高い温度(例えば、60から70℃まで)において、適切な塩基(例えば、ピロリジノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジ-イソ-プロピルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、又はそれらの混合物)及び適当な溶媒(例えば、ピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、トリフルオロメチルベンゼン、トリエチルアミン、水、又はそれらの混合物)の存在下で実施される。Gが-C(O)-である式IIIの化合物のための好ましい塩基/溶媒系は、ピロリジノピリジン/ピリジン、ピロリジノピリジン/トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン/ピリジン、ジメチルアミノピリジン/トリエチルアミン、炭酸ナトリウム/ジクロロメタン/水、又はピロリジノピリジン/トリエチルアミン/ジクロロメタンを含む。Gが-S(O)2-である式IIIの化合物のための好ましい塩基/溶媒系はNaOH/THFを含む。
R4aCO2H IV
[式中、R4aはC1-6アルコキシ-C1-6-アルキルを表わす]
の化合物とのカップリング反応であって、前記反応は、例えば上述の工程(i)に記載したものと同様の条件下で、適切なカップリング試薬(例えば、1,1'-カルボニルジイミダゾール、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジスクシンイミジルカーボネート、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモ-トリス-ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、又は2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロカーボネート)、適切な塩基(工程(i)で挙げたようなもの)、及び適当な溶媒(工程(i)で挙げたようなもの)の存在下で実施する。
R4S(O)2NH2 VI
であり、式中、R4は前述のように規定される。前記反応は、例えば、適切なカップリング試薬(例えば、前述の工程(ii)に記載したもの)の存在下、且つ、R2が-S(O)2N(H)C(O)R4を表わし、R4がC1-6アルコキシ-C1-6-アルキルを表わす式Iの化合物の製造(工程(ii))のために前述したものと同様の反応条件下で実施する。
R4S(O)2Cl VIII
であり、式中、R4は前述のように規定される。前記反応は、例えば、約50℃において適切な塩基(例えば、水酸化ナトリウム)及び適当な有機溶媒(例えば、THF)の存在下で実施する。
R5C(O)N(H)S(O)2Cl X
であり、式中、R5は前述のように規定される。前記反応は、例えば、室温程度において適切な塩基(例えば、水酸化ナトリウム又はトリエチルアミン)及び適切な有機溶媒(例えば、ベンゼン又はジクロロメタン)の存在下で実施する。
R5S(O)2N(H)C(O)Rx XI
[式中、Rxは適切な脱離基、例えばハロ(例えば、クロロ又はブロモ)基又はアルコキシ(例えば、-O-C1-2アルキル)を表わし、R5は上述のように規定される]
の化合物との反応であって、前記反応は、例えば、室温程度において適切な有機溶媒(例えば、ジクロロメタン)の存在下で実施する。代替的に、Rxは-OHを表わしてもよく、この場合、前記カップリング反応は、上述の工程(ii)で記載したような条件で実施して良い。
R5S(O)2NCO XII
[式中、R5は上述のように規定される]
のイソシアネート化合物との反応であって、前記反応は、例えば、室温程度において適切な有機溶媒(例えば、ジクロロメタン)の存在下で実施する。
R4bNCO XIII
[式中、R4bはC1-6アルキルである]
のイソシアネート化合物との反応であって、前記反応は、例えば、室温程度において適切な塩基(例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム)及び適当な有機溶媒(例えば、アセトン又はアセトニトリル)の存在下で実施する。
R4cN(H)R4d XIIIa
[式中、R4c及びR4dはC1-6アルキルを独立に表わす]
のアミンとの反応であって、前記反応は、例えば、室温より高い温度(例えば、70℃と100℃の間)において、適当な有機溶媒(例えば、トルエン)の存在下で実施する。
(x)Xが-O-を表わす式Iの化合物のための、式XVの化合物の存在下における式XIVの化合物の還元的アミノ化。
R1aONHR1b XV
であり、式中、R1a及びR1bは上述のように規定したとおりである。前記還元的アミノ化反応は、標準的な条件下(例えば適切な有機溶媒(例えば、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、又はジオキサン)、及び続いて適当な還元剤(例えば、ホウ素化水素ナトリウム、シアノホウ素化水素ナトリウム、又はNaBH(OAc)3)の存在下)で実施する。当業者は、化学選択的還元剤、例えば上述の後者2つの還元剤を使用して、この還元的アミノ化が1つの容器で(且つ連続的に)実施されて良いことを理解するであろう。
R1aXaL1 XVIII
であり、式中、Xaは-C(O)-又はS(O)2-を表わし、R1a及びL1は上述のように規定される。上記反応は、例えば、室温程度において適切な塩基(例えば、トリエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン、ピロリジノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、又はそれらの混合物)及び適当な有機溶媒(例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、又はジメチルホルムアミド)の存在下で実施する。代替的に、R1aがHを表わし、Xが-C(O)-を表わす式II、VII、IX、及びXVIの化合物は、例えば、室温より高い温度(例えば、80と120℃の間)において適当な有機溶媒(例えば、アセトニトリル、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、1-メチル-2-ピロリジノン、又はジメチルスルホキシド)の存在下で、式XVIIの化合物をアンモニウムホルメートと反応させることにより当該方法で調製して良い。式XVIIの好ましい化合物は、式XVIIIの化合物又はアンモニウムホルメートとの反応を実施する前に、Ry位で保護される。各種のRyの適切な保護基を以下に記載する。保護された式XVIIの化合物を使用する場合は、当該反応の後に続いて、例えば以下に記載するような、標準的な条件でRy基の脱保護を実施して良い。
R1aXa-N(H)-R1b XX
であり、式中、R1a、Xa、及びR1bは上述のように規定され、前記反応は、例えば、室温程度又はそれより低い温度において適切な塩基(例えば、水酸化カリウム、カリウムtert-ブトキシド、トリエチルアミン、又はジ-イソ-プロピルエチレンアミン)及び適当な有機溶媒(例えば、DMSO、DMF、THF、又はCH2Cl2)の存在下で実施する。式XVIIの化合物のように、式XIXの化合物は、好ましくは、式XXの化合物との反応を実施する前にRy位で保護される。保護された式XIXの化合物を使用する場合は、当該反応の後に続いて、例えば以下に記載するように、標準的な条件でRy基の脱保護を実施して良い。
R1bNH2 XXVI
[式中、R1bは前述のように規定される]
の化合物と適当な酸化剤(例えば、過酸化水素又はメタ-クロロ過安息香酸)との、例えば適切な溶媒(例えば、エタノール又はメタノール)の存在下における反応後に、続いて中間体であるヒドロキシルアミン(R1bN(H)OH)と式XXVII
R1aL1 XXVII
[式中、L1及びR1aは上述のように規定される]
の化合物との、例えば適切な塩基(例えば、水素化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、又はトリエチルアミン)及び適当な有機溶媒(例えば、ジオキサン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、及び/又はアセトン)の存在下における反応を実施して調製して良い。式XVの化合物は、式XXVIII
R1aOH XXVIII
[式中、R1aは上述のように規定される]
のアルコールのクロラミン(NH2Cl)との、例えば適当な塩基(例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、又はトリエチルアミン)及び適切な溶媒(例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、又はジクロロメタン)の存在下における反応後に、続いて中間体であるオキシルアミン(R1aONH2)と式XXIX
R1bL1 XXIX
[式中、L1及びR1bは上述のように規定される]
の化合物との、例えば適切な塩基(例えば、水素化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、又はトリエチルアミン)及び適当な有機溶媒(例えば、ジオキサン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、及び/又はアセトン)の存在下における反応を実施することによって代替的に調製されて良い。
R3L3 XXXIV
であり、式中、L3は適切な脱離基(例えば、トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、メタンスルホネート、又はブロモ若しくはヨードのようなハロ)を表わし、R3は上述のように規定される。前記反応は、例えば、室温より低い温度(例えば、約-35℃と約-85℃の間)において適切な塩基(例えば、n-ブチルリチウム)及び適当な溶媒(例えば、THF)の存在下で実施する。
RzN=C=O XXXVI
[式中、Rzは適当な保護基、例えば、C1-6アルキルを含むアルキル基、例えばtert-ブチルを表わす]
の化合物との反応であって、例えば約0℃で適切な塩基(例えば、n-ブチルリチウム)及び適当な溶媒(例えば、THF)の存在下における反応によって調製されて良い。
本発明の化合物は薬理活性を有するため、有用である。そのため、本発明の化合物は医薬として示される。
(A)本発明の化合物;及び
(B)AT1受容体アンタゴニスト、又はACEインヒビター
を含み、成分(A)と(B)の各々が製薬学的に許容される補助剤、希釈剤、又は担体との混合物中において製剤される、併用製品が提供される。
(1)本発明の化合物及びAT1受容体アンタゴニスト又はACEインヒビターを、製薬学的に許容される補助剤、希釈剤、又は担体との混合物中に含む医薬製剤;並びに
(2)(a)製薬学的に許容される補助剤、希釈剤、又は担体との混合物中に、本発明の化合物を含む医薬製剤;及び
(b)製薬学的に許容される補助剤、希釈剤、又は担体との混合物中に、AT1受容体アンタゴニスト又はACEインヒビターを含む医薬製剤
という成分を含む部分からなり、成分(a)及び(b)の各々が他方と組み合わせて投与するために適切な形態で提供されるキット
が更に提供される。
以下の試験方法を使用して良い。
ラット肝臓膜AT1受容体を使用する受容体結合アッセイ
ラット肝臓膜をDudley et al (Mol. Pharmacol. (1990) 38, 370)の方法に従って調製した。50mM Tris-HCl (pH 7.4)、100 mM NaCl、10 mM MgCl2、1 mM EDTA、0.025%バシトラシン、0.2% BSA (ウシ血清アルブミン)、5 mgの原料組織重量に相当する肝臓均質化物、[125I]AngII (70 000 cpm、0.03 nM)、及び各種の濃度の試験物質を含有する0.5 mLの終容量において、[125I]AngIIの膜への結合を実施した。サンプルを25℃で1時間インキュベートし、Brandel細胞回収器(harvester)を使用してWhatman Gf/B グラスファイバーフィルターシートで濾過して、結合を終結させた。前記フィルターを4×2 mLのTris-HCl (pH 7.4)で洗浄して、チューブに移した。放射活性をガンマカウンターで測定した。AngIIが結合しているAT1受容体の特性を、6つの異なる濃度(0.03から5 nmol/L)の標識した[125I]AngIIによって測定した。非特異的な結合を、1μM AngIIの存在下で測定した。特異的な結合は、結合した全[125I]AngIIから非特異的に結合したものを差し引いて決定した。解離定数(Kd = 1.7 ± 0.1 nM、[L] = 0.057 nM)は、Grafit(Erithacus Software, UK)を使用する事によって、AngIIで得られたデータのスカッチャード分析によって決定した。結合データは、一部位適合(one-site fit)で最も良く適合した。全ての実験は少なくとも三回重複して実施した。
ブタ子宮筋層膜AT2受容体を使用する受容体結合アッセイ
Nielsen et al (Clin. Exp. Pharm. Phys. (1997) 24, 309)による方法に従って、子宮筋層膜をブタの子宮から調製した。AT1受容体に対する化合物の結合によって示されて良い任意の可能性がある妨害は、1μMの選択的なAT1インヒビターを添加することによって防いだ。50mM Tris-HCl (pH 7.4)、100 mMNaCl、10 mM MgCl2、1 mM EDTA、0.025% バシトラシン、0.2% BSA、10 mgの原料組織重量に相当する均質化物、[125I]Ang II (70 000 cpm, 0.03 nM)、及び各種の濃度の試験物質を含有する0.5 mLの終容量で、[125I]AngIIの膜への結合を実施した。サンプルは、25℃で1時間インキュベートし、Brandel細胞回収器(harvester)を使用してWhatman Gf/B グラスファイバーフィルターシートで濾過して、結合を終結させた。前記フィルターを3×3 mLのTris-HCl (pH 7.4)で洗浄して、チューブに移した。放射活性をガンマカウンターで測定した。AngIIが結合しているAT2受容体の特性を、6つの異なる濃度(0.03から5 nmol/L)の標識した[125I]AngIIによって測定した。非特異的な結合を、1μM AngIIの存在下で測定した。特異的な結合は、結合した全[125I]AngIIから非特異的に結合したものを差し引いて決定した。解離定数(Kd = 0.7 ± 0.1 nM、[L] = 0.057 nM)は、Grafit(Erithacus Software, UK)を使用する事によって、AngIIで得られたデータのスカッチャード分析によって決定した。結合データは、一部位適合(one-site fit)で最も良く適合した。全ての実験は三回重複して実施した。
十二指腸粘膜アルカリ分泌アッセイ
Flemstrom et al in Am. J. Physiol. (1982) 243, G348によって記載された方法論に従って、十二指腸粘膜アルカリ分泌のin situ滴定のために調製された、バルビツレートで麻酔したラットの十二指腸粘膜に化合物を曝露した。
3-(4-ホルミルフェニル)-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
(a)N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
チオフェン-2-スルホニルクロリド(15g、0.082 mol)を、N2雰囲気下でCHCl3 (200 mL)に溶解し、次いで0℃に冷却した。次いでCHCl3 (50 mL)に溶解したtert-ブチルアミン(25.9 mL、0.246 mol)を、反応混合物に滴下して加えた。その反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いで10分間還流した。トルエン(700 mL)を添加して、有機相を水(3×50 mL)で洗浄し、乾燥させ、真空条件下で濃縮した。次の工程において更なる精製工程なしで副題の生成物を使用した。
1H NMR (CDCl3) δ 7.60 (1H, dd, J=1.3, 3.8 Hz), 7.53 (1H, dd, J=1.3, 5.0 Hz), 7.02 (1H, dd, J=5.0, 3.8 Hz), 5.13 (1H, m), 1.24 (9H, m).
13C NMR (CDCl3) δ 145.0, 131.7, 131.2, 127.0, 55.1, 29.9.
N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(10 g、0.046 mol、上記工程(a)参照)を、N2雰囲気下でTHF(85 mL)に溶解し、次いで-78℃に冷却した。n-BuLi(1.6 M、76.9 mL、0.12 mol)をシリンジによって添加した。反応混合物を-78℃で30分間攪拌し、次いで-40℃で2時間攪拌した。ヨード-2-メチルプロパン(10.5 mL、0.09 mol)を反応混合物に滴下して加えた。その反応混合物を室温で一晩攪拌した。NH4Cl(aq.)を使用して反応を停止させ、EtOAcを使用して抽出した。混合した有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、真空条件下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(Hex/EtOAc (10:1))によって精製し、55%の収率(7.0 g、0.025 mol)で副題の化合物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.43 (1H, d, J= 3.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.8 Hz), 4.83 (1H, m), 2.67 (2H, d, J=7 Hz), 1.88 (1H, m), 1.26 (9H, m), 0.93 (6H, J=6.6 Hz).
13C NMR (CDCl3) δ 145.0, 131.7, 131.2, 127.0, 55.1, 29.9.
5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(10.6 g、0.039 mol、上記工程(b)参照)をN2雰囲気下でTHF(165 mL)に溶解し、次いで-78℃に冷却した。n-BuLi (1.6 M、60.19 mL、0.096 mol)をシリンジによって添加した。反応混合物を-20℃で4時間攪拌した。次いで、トリ-イソ-プロピルボレート(13.3 mL、0.058 mol)をシリンジで添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。HCl(2 M、20 mL)を使用して反応を停止させた。有機相を分離して、水相をEtOAc (3×100 mL)で抽出した。混合した有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、真空条件下で濃縮した。生成物は更なる精製なしで使用した。
MS (ESI+) m/z: 236.8.
DME(5 mL)中の酢酸パラジウム(84.6 mg、0.38 mmol)及びトリフェニルホスフィン(0.40 g、1.52 mmol)をN2(g)雰囲気下で30分間攪拌した。次いで、DME(28 mL)、エタノール(8 mL)、及び水(12 mL)の溶媒混合物中の5-イソ-ブチル-2-(N-tert-ブチルアミノスルホニル)チオフェン-3-ボロン酸(4.0 g、12.56 mol、上記工程(c)参照)、3-ブロモベンズアルデヒド(2.96 g、25.12 mmol)、及び炭酸カリウム(5.21 g、37.7 mmol)の窒素フラッシュした混合物に触媒を移す。N2雰囲気下で還流して20時間攪拌した後に、反応混合物をNaOH(1M 溶液、50 mL)、続いて酢酸エチル(150 mL)で希釈した。有機層を水、及び塩水で洗浄し、乾燥させ(無水MgSO4で)、真空条件下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中の20%酢酸エチル、230-400メッシュ)にかけて、無色の固体として副題の化合物を得た(3.9 g、10.3 mmol、82%)。
m.p. 96-98 oC.
IR (neat, cm-1) ν 2960, 1701, 1391, 1319, 1144, 1052
1H NMR (CDCl3) δ 0.98 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.03 (s, 9H), 1.93 (m, 1H), 2.69 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 4.22 (br s, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.61 (t, 1H, J = 7.92 Hz), 7.88-7.98 (m, 2H), 8.04 (t, 1H, J = 1.65 Hz), 10.05 (s, 1H).
13C NMR (CDCl3) δ 22.12, 29.58, 30.52, 39.14, 54.75, 128.89, 129.10, 129.39, 130.01, 135.18, 135.88, 136.31, 137.04, 141.82, 148.90, 191.95.
MS (ESI+) m/z: 380.0 (M+ +1).
Anal. Calcd for C19H25NO3S2: C, 60.1; H, 6.6, N, 3.7; Found C, 60.4; H, 6.7; N, 3.7.
基本手順
工程1:適当なアミン(1.1 eqv.、0.09 mmol、以下参照)を、サンプル容器(5 mL容量)中のメタノール(1 mL)中の3-(3-ホルミルフェニル)-5イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(30 mg、0.08 mmol、上記調製例A参照)溶液に添加した。30分間攪拌した後に、ホウ化水素ナトリウム(3.0 mg、0.08 mmol)を添加して、30分間攪拌を続けた。濃HCl(0.2 mL)を使用して、混合物を酸性化し、5分間攪拌して、飽和NaHCO3溶液(~0.5 mL)で中和し、酢酸エチル(10 mL)を使用して希釈した。 (24 mL容積のカラム中に7 cm詰めた)ポリプロピレンカラム中のケイソウ土(液体-液体抽出カートリッジ)に内容物を注ぎ入れて、酢酸エチル(30 mL)で溶出した。真空条件下で濃縮して、粗生成物を得た。
N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(N-ベンジル-2-チオフェンカルボニルアミノメチル)フェニル]-5-イソ-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
表題の化合物を、ベンジルアミン及び2−チオフェンカルボキシクロリドを使用して、基本手順に従って合成した。粗生成物をLCMS(55%から82%のアセトニトリル水溶液、40分、逆相)で精製して、無色のシロップ(43 mg、86%)を得た。
IR (neat, cm-1) ν 3062, 2959, 1748, 1604, 1458.
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.26 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.26 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 2.71 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.67 (br s, 2H), 4.91 (br s, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.94 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 1.3 Hz, J = 4.3 Hz, 1H), 7.31-7.46 (m, 10H), 8.04 (br s, 1H).
13C NMR (CDCl3) δ 13.6, 18.7, 22.2, 29.8, 30.4, 39.3, 50.3, 53.4, 66.5, 126.6, 126.9, 127.8, 128.3, 129.1, 129.6, 130.1, 130.6, 131.5, 134.2, 136.0, 136.3, 136.9, 144.6, 150.9, 151.0, 166.1.
MS (ESI+) m/z: 625.1 (M+ +1).
Anal. Calcd. for C32H36N2O5S3: C, 61.51; H, 5.81; N, 4.48; Found: C, 61.35; H, 5.81; N, 4.34.
N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(N-ベンジルペンチルアミドメチル)フェニル]-5-イソ-ブチルチオ-フェン-2-スルホンアミド
表題の化合物を、ベンジルアミン及びバレリルクロリドを使用して、基本手順に従って合成した。最終工程から得られた粗生成物をLCMS(58%から88%のアセトニトリル水溶液、45分、逆相)で精製して、無色のシロップ(30 mg、63%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.20-1.39 (m, 4H), 1.48-1.77 (m, 4H), 1.95 (m, 1H), 2.44 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.70 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.02-4.11 (m, 2H), 4.46-4.70 (m, 4H), 6.79-6.86 (m, 1H), 7.08-7.41 (m, 9H), 7.93 (s, 1H).
13C NMR (CDCl3): 13.7, 13.8, 18.8, 22.3, 22.4, 30.5, 33.1, 39.3, 50.1, 51.8, 66.2, 126.5, 127.3, 127.8, 128.6, 129.0, 130.2, 131.6, 134.0, 136.1, 137.1, 144.6, 151.0, 175.7.
MS (ESI+) m/z: 599.5 (M+ +2).
Anal. Calcd. for C32H42N2O5S2: C, 64.2; H, 7.1; N, 4.7; Found C, 64.3; H, 7.2; N, 4.7.
N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(N-アセチルベンジルアミノメチル)フェニル]-5-イソ-ブチルチオ-フェン-2-スルホンアミド
表題の化合物を、ベンジルアミン及びアセチルクロリドを使用して、基本手順に従って合成した。最終工程から得られた粗生成物をLCMS(50%から80%のアセトニトリル水溶液、45分、逆相)によって精製して、無色のシロップ(27 mg、61%)を得た。
IR (neat, cm-1) ν 2961, 1748, 1627, 1466.
1H NMR (CDCl3) δ 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.21 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.21 and rotamer at 2.16 (s, 3H), 2.67 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.99 and rotamer at 4.06 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.45-4.63 (m, 4H), 6.75-6.84 (m, 1H), 7.04-7.39 (m, 8H), 7.85 (s, 1H), 10.01 (s, 1H).
13C NMR (CDCl3) δ 13.6, 18.7, 22.0, 22.2, 30.4, 29.3, 48.6, 49.8, 50.7, 52.7, 66.3, 66.8, 126.5, 126.9, 127.2, 127.7, 127.8, 139.2, 128.3, 128.6, 129.0, 129.3, 133.9, 135.9, 136.6, 136.9, 144.4, 150.8, 151.0, 173.5.
MS (ESI+) m/z: 557.3 (M+ +1).
Anal. Calcd. for C29H36N2O5S2.1/2 H2O: C, 61.6; H, 6.6; N, 5.0; Found: C, 61.7; H, 7.0; N, 5.1.
N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(N-p-トリルベンジルアミドメチル)フェニル]-5-イソ-ブチルチオ-フェン-2-スルホンアミド
表題の化合物を、p-トリルアミン及びベンゾイルクロリドを使用して、基本手順に従って合成した。最終工程から得られた粗生成物をLCMS(58%から88%のアセトニトリル水溶液、50分、逆相)で精製して、無色のシロップ(30 mg、61%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.0 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.24 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.71 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 6.84-7.01 (m, 6H), 7.01-7.38 (m, 8H), 8.17 (s, 1H).
13C NMR (CDCl3) δ 13.6, 18.8, 29.9, 22.2, 304.5, 39.3, 55.3, 66.3, 113.8, 127.5, 127.6, 127.8, 128.0, 128.2, 128.4, 129.0, 130.9, 131.5, 133.9, 135.3, 136.5, 136.8, 140.7, 144.6, 150.9, 151.01, 171.9.
MS (ESI+) m/z: 619.2 (M+ +1).
Anal. Calcd. for C34H38N2O5S2: C, 65.99; H, 6.19; N, 4.53; Found: C, 65.82; H, 6.29; N, 4.40.
N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(N-アセチル-p-トリルアミノメチル)フェニル]-5-イソ-ブチルチオ-フェン-2-スルホンアミド
表題の化合物を、p-トリルアミン及びアセチルクロリドを使用して、基本手順に従って合成した。最終工程から得られた粗生成物をLCMS(50%から75%のアセトニトリル水溶液、50分、逆相)で精製して、無色のシロップ(27 mg、62%)を得た。
IR (neat, cm-1) ν 2959, 1748, 1628, 1458, 1344.
1H NMR (CDCl3) δ 0.89 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.0 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.29 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.93-2.01 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.71 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 6.89-6.97 (m, 4H), 7.17 (d, J = 8.25 Hz, 2H), 7.22-7.32 (m, 2H), 8.05 (s, 1H).
13C NMR (CDCl3) δ 13.7, 18.8, 21.1, 22.3, 23.0, 30.5, 39.3, 54.1, 66.3, 127.3, 127.7, 128.1, 130.0, 130.3, 131.6, 133.9, 137.0, 138.1, 140.4, 144.5, 151.05, 173.3.
MS (ESI+) m/z: 557.3 (M+ +1).
Anal. Calcd. for C29H36N2O5S2: C, 62.56; H, 6.52; N, 5.03 Found: C, 62.39; H, 6.57; N, 4.92.
N-ブチルオキシカルボニル-3-{3-[N-(ピリジン-3-イルメチル)ベンジルアミドメチル]フェニル}-5-イソ-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
表題の化合物を、3-ピコリルアミン及びベンゾイルクロリドを使用して、基本手順に従って合成した。最終工程から得られた粗生成物をLCMS(55%から85%のアセトニトリル水溶液、45分、逆相)で精製して、無色の固体(32 mg、65%)を得た。
m.p. 73-75oC.
IR (neat, cm-1) ν 2960, 1740, 1635, 1412.
1H NMR (CDCl3) δ 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.31 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 2.67 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.74 (br m, 4H), 6.46-7.08 (br m, 4H), 7.20 (br s, 2H), 7.33-7.6 (m, 6H), 7.64-8.33 (m, 2H).
13C NMR (CDCl3) δ 13.6, 18.9, 22.2, 30.5, 30.6, 39.2, 47.9, 50.2, 52.3, 54.5, 66.0, 123.6, 126.8, 127.8, 128.7, 129.5, 129.8, 132.2, 132.7, 134.8, 135.6, 136.1, 137.1, 137.9, 145.0, 146.4, 147.2, 149.4, 150.5, 151.7, 172.5.
MS (ESI+) m/z: 620.5 (M+ +1).
Anal. Calcd. for C33H37N3O5S2. H20: C, 62.1; H, 6.2; N, 6.6 Found C, 62.0; H, 6.0; N, 6.2.
N-ブチルオキシカルボニル-3-{3-[N-アセチル(ピリジン-3-イルメチル)アミノメチル]フェニル}-5-イソ-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
表題の化合物を、3-ピコリルアミン及びアセチルクロリドを使用して、基本手順に従って合成した。最終工程から得られた粗生成物をLCMS(45%から75%のアセトニトリル水溶液、35分、逆相)で精製して、無色のシロップ(26 mg、61%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.86-1.01 (m, 10H), 1.30 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 2.31 (m, 3H), 2.69 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.09 (m, 2H), 4.63-4.75 (s, 4H), 6.52-6.61 (m, 1H), 6.74-7.32 (m, 7H), 7.50-7.91 (m, 1H).
13C NMR (CDCl3) δ 13.7, 18.9, 21.7, 22.0, 22.2, 30.5, 30.7, 39.2, 47.9, 50.3, 51.3, 53.8, 66.0, 66.2, 126.2, 127.6, 127.8, 127.9, 128.6, 129.0, 129.4, 131.9, 132.8, 134.5, 134.8, 136.2, 137.0, 138.0, 144.9, 150.5, 150.8, 151.3, 151.8, 170.8, 172.0.
MS (ESI+) m/z: 558.4 (M+ +1).
N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(N-メチルペンチルアミドメチル)フェニル]-5-イソ-ブチルチオ-フェン-2-スルホンアミド
表題の化合物を、メチルアミン及びバレリルクロリドを使用して、基本手順に従って合成した。最終工程から得られた粗生成物をLCMS(50%から80%のアセトニトリル水溶液、30分、逆相)で精製して、無色のシロップ(24 mg、58%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.84-0.99 (m, 12H), 1.17-1.72 (m, 8H), 1.93 (m, 1H), 2.39 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.97 and rotamer at 2.93 (s, 3H), 4.03 (m, 2H), 4.58 (m, 2H), 6.75 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.44 (m, 2H).
13C NMR (CDCl3) δ 13.6, 13.9, 18.7, 22.2, 22.6, 27.2, 27.5, 30.4, 30.5, 32.9, 33.2, 33.9, 35.2, 39.3, 50.9, 53.1, 66.7, 66.8, 126.2, 127.7, 128.6, 129.1, 129.4, 130.8, 133.0, 133.3, 137.4, 138.1, 146.1, 150.3, 151.3, 151.5, 173.6.
MS (ESI+) m/z: 523.3 (M+ +1).
Anal. Calcd. for C26H38N2O5S2: C, 59.74; H, 7.33; N, 5.36; Found: C, 59.49; H, 7.34; N, 5.46.
N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(N-アセチルメチルアミノメチル)フェニル]-5-イソ-ブチルチオ-フェン-2-スルホンアミド
表題の化合物を、メチルアミン及びアセチルクロリドを使用して、基本手順に従って合成した。最終工程から得られた粗生成物をLCMS(35%から70%のアセトニトリル水溶液、40分、逆相)で精製して、無色のシロップ(24 mg、65%)を得た。
IR (neat, cm-1) ν 2959, 1747, 1620, 1466.
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.25 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 2.17 and rotamer at 2.14(s, 3H), 2.70 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.11 and rotamer at 3.08 (s, 3H), 4.01 and rotamer at 4.09 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.54 and rotamer at 4.59 (s, 2H), 6.88 and rotamer at 6.79 (s, 1H), 7.2-7.41 (m, 3H), 7.81 (s, 1H).
13C NMR (CDCl3) δ 13.6, 18.8, 22.2, 29.7, 30.5, 33.1, 34.4, 37.3, 39.3, 52.3, 54.1, 66.3, 66.8, 126.6, 126.9, 127.3, 127.5, 128.1, 128.9, 129.2, 131.6, 134.0, 136.9, 144.4, 150.9, 151.0, 173.0.
MS (ESI+) m/z: 481.2 (M+ +1).
Anal. Calcd. for C23H32N3O5S2: C, 57.48; H, 6.71; N, 5.83; Found: C, 58.0; H, 7.0; N, 5.9.
N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(N-エチル-2-チオフェンカルボニルアミノメチル)フェニル]-5-イソ-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
表題の化合物を、エチルアミン及び2-チオフェンカルボキシルクロリドを使用して、基本手順に従って合成した。最終工程から得られた粗生成物をLCMS(50%から80%のアセトニトリル水溶液、30分、逆相)で精製して、無色のシロップ(22 mg、48%)を得た。
IR (neat, cm-1) ν 2960, 1748, 1604, 1436.
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.17-1.29 (m, 5H), 1.49 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 2.71 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.57 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.31-7.35 (m, 3H), 7.44-7.48 (m, 3H).
13C NMR (CDCl3) δ 13.6, 18.7, 22.2, 30.4, 30.5, 39.3, 42.7, 66.8, 126.9, 127.1, 128.6, 129.1, 129.3, 130.6, 133.2, 137.6, 137.8, 146.1, 150.1, 151.5, 164.6.
MS (ESI+) m/z: 563.3 (M+ +1).
Anal. Calcd. for C27H34N2O5S3: C, 57.62; H, 6.09; N, 4.98; Found: C, 57.8; H, 6.24; N, 5.14.
N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(N-アセチルエチルアミノメチル)フェニル]-5-イソ-ブチルチオ-フェン-2-スルホンアミド
表題の化合物を、エチルアミン及びアセチルクロリドを使用して、基本手順に従って合成した。最終工程から得られた粗生成物をLCMS(45%から75%のアセトニトリル水溶液、45分)で精製して、無色のシロップ(31 mg、80%)を得た。
IR (neat, cm-1) ν 2960, 1748, 1619, 1459.
1H NMR (CDCl3) δ 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.07-1.24 (m, 5H), 1.42 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 2.15 and rotamer at 2.03 (s, 3H), 2.65 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.89 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.91 and rotamer at 4.04 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.49 and rotamer at 4.52 (s, 2H), 6.84 (m, 1H), 7.16-7.33 (m, 3H), 7.75 (s, 1H).
13C NMR (CDCl3) δ 12.8, 13.6, 13.9, 18.7, 21.6, 22.2, 29.8, 30.4, 33.1, 39.2, 41.1, 44.7, 49.8, 51.2, 66.1, 66.6, 126.4, 127.0, 127.1, 129.1, 128.2, 128.6, 129.0, 131.6, 133.7, 134.6, 137.1, 137.5, 144.1, 145.7, 150.6, 150.7, 151.7, 152.1, 172.1, 172.7.
MS (ESI+) m/z: 495.2 (M+ +1).
Anal. Calcd. for C24H34N2O5S2: C, 58.3; H, 6.9; N, 5.7; Found: C, 58.3; H, 7.1; N, 5.8.
N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(N-エチルオキシカルボニルメチルアミノメチル)フェニル]-5-イソ-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
表題の化合物を、メチルアミン及びエチルクロロホルメートを使用して、基本手順に従って合成した。最終工程から得られた粗生成物をLCMS(45%から75%のアセトニトリル水溶液、40分、逆相)で精製して、無色の油(24mg、60%)を得た。
IR (neat, cm-1) ν 2959, 1750, 1671, 1458.
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.16-1.29 (m, 5H), 1.46 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 2.70 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.97 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 7.24-7.39 (m, 4H), 7.82 (s, 1H).
13C NMR (CDCl3) δ 13.6, 14.5, 18.7, 22.2, 30.4, 35.5, 39.3, 53.4, 62.2, 66.2, 127.4, 127.6, 128.3, 128.5, 129.3, 131.6, 134.0, 137.4, 144.4, 150.7, 150.9, 157.7.
MS (ESI+) m/z: 511.3 (M+ +1).
Anal. Calcd. for C24H34N2O6S2: C, 56.5; H, 6.7; N, 5.5; Found: C, 56.61; H, 6.78; N, 5.39.
N-ブチルオキシカルボニル-3-(3-{[(エトキシカルボニルカルボニル)メチルアミノ]メチル}-フェニル)-5-イソ-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
表題の化合物を、メチルアミン及びエチルオキサリルクロリドを使用して、基本手順に従って合成した。最終工程から得られた粗生成物をLCMS(45%から75%のアセトニトリル水溶液、40分、逆相)で精製して、無色の油(31 mg、73%)を得た。
IR (neat, cm-1) ν 2960, 2159, 2032, 1977, 1747, 1658, 1446.
1H NMR (CDCl3) δ 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.98 (dd, J =2.0 Hz, J = 6.6 Hz, 6H), 1.18-1.41 (m, 5H), 1.53 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 2.70 (dd, J =1.7 Hz, J = 6.9 Hz, 2H), 3.04 and rotamer at 2.91 (s, 3H), 4.05 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.35 (dq, J =2.3 Hz, J = 6.9 Hz, 2H), 4.58 and rotamer at 4.49 (s, 2H), 6.80 and rotamer at 6.78 (s, 1H), 7.26-7.44 (m, 3H), 7.62 (s, 1H).
13C NMR (CDCl3) δ 13.6, 13.9, 18.7, 22.2, 30.5, 32.2, 35.5, 39.3, 50.8, 53.5, 62.4, 62.7, 66.6, 66.7, 127.6, 128.2, 128.3, 128.4, 128.6, 128.7, 129.0, 129.5, 131.1, 134.6, 134.8, 135.2, 135.5, 145.3, 145.5, 150.4, 150.6, 151.5, 151.6, 161.7, 162.0, 162.5, 163.5.
MS (ESI+) m/z: 539.3 (M+ +1).
Anal. Calcd. for C25H34N2O7S2: C, 55.74; H, 6.36; N, 5.20; Found: C, 55.63; H, 6.39; N, 5.10.
N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(N-(2,2,2-トリフルオロエチル)シクロプロピルカルボキシアミノメチル)フェニル]-5-イソ-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
表題の化合物を、トリフルオロメチルアミン及びシクロプロパンカルボニルクロリドを使用して、基本手順に従って合成した。最終工程から得られた粗生成物をLCMS(55%から85%のアセトニトリル水溶液、40分、逆相)で精製して、無色のシロップ(24mg、53%)を得た。
IR (neat, cm-1) ν 2961, 1750, 1639, 1458, 1347.
1H NMR (CDCl3) δ 0.80-1.01 (m, 11H), 1.08-1.34 (m, 4H), 1.48-1.77 (m, 4H), 1.95 (m, 1H), 2.70 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.02-4.20 (m, 4H), 4.63-4.92 (m, 2H), 6.78-6.83 (m, 1H), 7.24-7.44 (m, 3H), 7.82 (br s, 1H).
13C NMR (CDCl3) δ 8.6, 8.9, 11.8, 13.6, 18.8, 22.3, 30.5, 39.3, 45.9, 46.5, 48.3, 48.9, 49.4, 49.8, 51.6, 66.4, 67.0, 122.3, 126.4, 126.8, 127.2, 127.8, 127.9, 128.4, 128.6, 129.0, 130.9, 131.5, 134.3, 134.9, 136.2, 144.8, 146.0, 150.3, 150.7, 151.3, 152.1, 175.9.
MS (ESI+) m/z: 575.3 (M+ +1).
Anal. Calcd. for C26H33F3N2O5S2.1/2H2O: C, 53.5; H, 5.87; N, 4.8; Found: C, 53.5; H, 6.2; N, 4.8.
N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(アセチル-2,2,2-トリフルオロエチルアミノメチル)フェニル]-5-イソ-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
表題の化合物を、トリフルオロエチルアミン及びアセチルクロリドを使用して、基本手順に従って合成した。最終工程から得られた粗生成物をLCMS(45%から75%のアセトニトリル水溶液、40分、逆相)で精製して、無色のシロップ(18 mg、41%)を得た。
IR (neat, cm-1) ν 2961, 1750, 1650, 1466, 1437.
1H NMR (CDCl3) δ 0.84-1.02 (m, 9H), 1.26 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 2.21-2.26 (m, 3H), 2.71 (m, 2H), 3.88-4.13 (m, 4H), 4.69-4.74 (m, 2H), 6.79-6.87 (m, 1H), 7.21-7.40 (m, 4H), 7.72 (s, 1H).
13C NMR (CDCl3) δ 13.6, 18.8, 21.7, 21.9, 22.3, 30.5, 39.3, 49.6, 50.1, 50.6, 52.4, 66.5, 67.0, 122.1, 126.2, 126.7, 127.6, 128.3, 128.6, 128.9, 131.4, 134.2, 135.0, 135.6, 136.0, 144.5, 145.8, 150.6, 151.3, 173.2, 173.7.
MS (ESI+) m/z: 549.2 (M+ +1).
Anal. Calcd. for C24H31F3N2O5S2: C, 52.54; H, 5.70; N, 5.11; Found: C, 52.73; H, 5.83; N, 4.99.
N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(N-メチル-2-チオフェンカルボニルアミノメチル)フェニル]-5-イソ-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
表題の化合物を、エチルアミン及び2-チオフェンカルボキシルクロリドを使用して、基本手順に従って合成した。最終工程から得られた粗生成物をLCMS(45%から75%のアセトニトリル水溶液、40分、逆相)で精製して、無色のシロップを得た(18 mg、42%)。
IR (neat, cm-1) ν 2959, 1748, 1597, 1458, 1345.
1H NMR (CDCl3) δ 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.22 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 2.70 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.36 (br s, 3H), 3.99 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.04 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.29-7.48 (m, 6H), 7.93 (br s, 1H).
13C NMR (CDCl3) δ 13.6, 18.7, 22.2, 30.4, 38.6, 39.3, 53.5, 66.4, 126.8, 127.7, 128.5, 129.8, 130.4, 131.6, 134.2, 136.6, 137.1, 144.5, 150.8, 151.0, 165.4.
MS (ESI+) m/z: 549.1 (M+ +1).
Anal. Calcd. for C26H32N2O5S3: C, 56.91; H, 5.88; N, 5.10; Found: C, 56.74; H, 5.94; N, 4.96.
N-ブチルオキシカルボニル-3-{3-[(2-チオフェンスルホニル)エチルアミノメチル]フェニル}-5-イソ-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
表題の化合物を、適当なアミン(エチルアミン)、及び酸クロリドの代わりに適当なスルホニルクロリド(チオフェンスルホニルクロリド)を使用して、基本手順に従って合成した。最終工程から得られた粗生成物をLCMS(50%から75%のアセトニトリル水溶液、45分、逆相)で精製して、無色のシロップ(27 mg、57%)を得た。
IR (neat, cm-1) ν 3240, 2960, 1750, 1450, 1346.
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.06 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.26 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 2.71 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.30 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 3.6 Hz, J = 5.0 Hz, 1H), 7.29-7.41 (m, 3H), 7.57-7.66 (m, 3H).
13C NMR (CDCl3) δ 13.4, 13.6, 18.7, 22.2, 29.8, 30.3, 30.4, 39.3, 43.7, 66.7, 127.4, 128.0, 128.1, 128.5, 128.8, 131.0, 131.7, 132.1, 136.9, 139.7, 145.6, 150.5, 151.4.
MS (ESI+) m/z: 599 (M+ +1).
Anal. Calcd. for C26H34N2O6S4: C, 52.15; H, 5.72; N, 4.68; Found: C, 52.0; H, 5.8; N, 5.0.
N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(ホルミル-N-メチルアミノメチル)フェニル]-5-イソ-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
3-(3-メチルアミノメチルフェニル)-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(50 mg、0.13 mol、メチルアミンを使用して基本手順の工程1に従って調製した)及びアンモニウムホルメート(0.4 g、6.35 mmol)のCH3CN(2 mL)中の混合物を一晩還流し、次いで室温まで冷却して、酢酸エチル(20 mL)と水(20 mL)との間で分離させた。有機層を水及び塩水で洗浄して、無水MgSO4で乾燥させ、真空条件下で濃縮して粗生成物を得て、それを円形クロマトグラフィー(1 mmの厚さの層、シリカゲル60、pet.エーテル中の60%の酢酸エチル)で精製して、トリフルオロ酢酸(5 mL)に溶解した無色のシロップとして純粋な生成物を得た。次いで、アニソール(0.1 mL)を添加した。その混合物を室温で一晩攪拌し、蒸発させて、アセトニトリル(2×6 mL)と共蒸発させた。その残留物をCG2Cl2(2.5 mL)に溶解し、その後、トリエチルアミン(0.07 mL、0.5 mmol)及びn-ブチルクロロホルメート(0.033 mmol)を連続的に添加した。その混合物を2時間攪拌し、真空条件下で濃縮して、分取LCMS(40%から70%グラジエントのアセトニトリル水溶液溶出、45分)によって精製して、無色のシロップ(50 mg、82%)として表題の化合物を得た。
IR (neat, cm-1) ν 2960, 1746, 1656, 1466.
1H NMR (CDCl3) δ 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.19 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 2.62 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.92 and rotamer at 2.70 (s, 3H), 3.98 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.41 and rotamer at 4.31 (s, 2H), 6.75 and rotamer at 6.68 (s, 1H), 7.12-7.33 (m, 3H), 7.58 (s, 1H), 8.0 (m, 1H).
13C NMR (CDCl3) δ 13.6, 18.8, 22.2, 29.6, 30.4, 35.2, 39.3, 48.8, 53.4, 66.5, 66.8, 127.4, 127.7, 127.9, 128.4, 128.5, 128.7, 129.2, 129.5, 131.2, 131.5, 134.4, 134.7, 135.7, 144.9, 145.7, 150.5, 150.8, 151.3, 151.5, 163.2, 163.7.
MS (ESI+) m/z: 467.3 (M+ +1).
Anal. Calcd. for C22H30N2O5S2: C, 56.63; H, 6.48; N, 6.0; Found: C, 56.75; H, 6.61; N, 5.99.
実施例の表題の化合物を、上述の試験A及びBにおいて試験して、Ki=50 nM未満のAT2受容体に対するアフィニティー、及びKi=1 μM以上のAT1受容体に対するアフィニティーを示すことが認められた。
実施例の表題の化合物を、上述の試験Cにおいて試験して、粘膜のアルカリ化を顕著に刺激することが認められた。この作用は、選択的なAT2受容体アンタゴニストであるPD123319(Sigma Chemical Company)の共投与によって妨げられた。
Claims (19)
- 式I
Xは、-O-、-C(O)-、又は-S(O)2-;
R1a及びR1bは、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、Ar1、Het1、C1-3アルキル-Ar2、C1-3アルキル-Het2、C1-3アルコキシ-Ar3、又はC1-3アルコキシ-Het3を独立に表わす;
あるいはXが-C(O)-を示す場合は、R1aはC1-6アルコキシ、-O-Ar4、-C(O)-C1-6アルコキシ -C(O)-O-Ar5、又は-C(O)-O-Het4を表わしても良い;
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、及びAr5は、=O、-OH、シアノ、ハロ、ニトロ、C1-6 アルキル(任意に末端が-N(H)C(O)OR11aである)、C1-6アルコキシ、フェニル、-N(R12a)R12b、-C(O)R12c、-C(O)OR12d、-C(O)N(R12e)R12f、-N(R12g)C(O)R12h、-N(R12i)C(O)N(R12j)R12k、-N(R12m)S(O)2R11b、-S(O)nR11c、-OS(O)2R11d、及び-S(O)2N(R12n)R12pから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されている、C6-10アリール基を各々独立に表わす;
Het1、Het2、Het3、及びHet4は、=O、-OH、シアノ、ハロ、ニトロ、C1-6 アルキル(任意に末端が-N(H)C(O)OR11aである)、C1-6 アルコキシ、フェニル、-N(R12a)R12b、-C(O)R12c、-C(O)OR12d、-C(O)N(R12e)R12f、-N(R12g)C(O)R12h、-N(R12i)C(O)N(R12j)R12k、-N(R12m)S(O)2R11b、-S(O)nR11c、-OS(O)2R11d、及び-S(O)2N(R12n)R12pから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されており、酸素、窒素、及び/又は硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する、4から12員へテロ環の基を各々独立に表わす;
R11aからR11dは、C1-6 アルキルを独立に表わす;
R12aからR12pは、H又はC1-6 アルキルを独立に表わす;
nは、 0、1、又は2を表わす;
Y1、Y2、Y3、及びY4は、-CH-又は-CF-を独立に表わす;
Z1 は-S-を表わす;
Z2は、-CH-を表わす;
R 2は-S(O)2N(H)C(O)R4、-S(O)2N(H)S(O)2R4、-C(O)N(H)S(O)2R4を表わす;
R3は、C1-4 アルキルを表わす;
R4は、n-ブトキシメチル、イソ-ブトキシ、又はn-ブトキシを表わす; 並びに
R5はC1-6アルキルを表わす]
の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。 - Xが-C(O)-又は-S(O)2-を表わす、請求項1に記載の化合物。
- R1aが、水素、C1-5アルキル、Ar1、Het1を表わすか、又はXが-C(O)-を表わす場合に、C1-4アルコキシ又は-C(O)-C1-3アルコキシを表わす、請求項1又は2に記載の化合物。
- R1bが、1つ以上のフッ素原子で任意に置換されたC1-4アルキル、任意に置換されたAr1、C1-2アルキル-Ar2、又はC1-2アルキル-Het2を表わす、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- Ar1が、1つ以上のC1-3アルキル基によって任意に置換されているフェニルである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- Het1がチオフェニルである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- Ar2が非置換のフェニルである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- Het2がピリジニルである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- Y1、Y2、Y3、及びY4の全てが-CH-である、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がイソ-ブチルを表わす、請求項1に記載の化合物。
- R2が-S(O)2N(H)C(O)R4を表わす、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- R4がn-ブトキシを表わす、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- R 2が-S(O)2N(H)C(O)R4又は-S(O)2N(H)S(O)2R4を表わし、R4が請求項1で規定したとおりである式Iの化合物のための、式II
の化合物と式III
R4GL1 III
[式中、Gは-C(O)-又は(適当であれば)-S(O)2-を表わし、L1は適切な脱離基を表わし、R4は請求項1で規定したとおりである]
の化合物との反応
を含む、請求項1に記載の化合物の製造方法。 - R 2 が-C(O)N(H)S(O) 2 R 4 を表わし、R 4 が請求項1で規定したとおりである式Iの化合物のための、式V
の化合物と式VI
R 4 S(O) 2 NH 2 VI
[式中、R 4 は請求項1で規定したとおりである]
の化合物とのカップリング反応
を含む、請求項1に記載の化合物の製造方法。 - R 2 が-C(O)N(H)S(O) 2 R 4 を表わし、R 4 が請求項1で規定したとおりである式Iの化合物のための、式VII
の化合物と式VIII
R 4 S(O) 2 Cl VIII
[式中、R 4 は請求項1で規定したとおりである]
の化合物とのカップリング反応
を含む、請求項1に記載の化合物の製造方法。 - Xが-O-を表わす式Iの化合物のための、式XV
R 1a ONHR 1b XV
[式中、R 1a 及びR 1b は請求項1で規定したとおりである]
の化合物の存在下における式XIV
の化合物の還元的アミノ化
を含む、請求項1に記載の化合物の製造方法。 - 請求項13に定義の式IIの化合物。
- 請求項14に定義の式Vの化合物。
- 請求項15に定義の式VIIの化合物。
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