WO2001023363A1 - Sulfonamide derivatives - Google Patents

Sulfonamide derivatives Download PDF

Info

Publication number
WO2001023363A1
WO2001023363A1 PCT/JP2000/006798 JP0006798W WO0123363A1 WO 2001023363 A1 WO2001023363 A1 WO 2001023363A1 JP 0006798 W JP0006798 W JP 0006798W WO 0123363 A1 WO0123363 A1 WO 0123363A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
ethyl
methyl
dione
multiplet
Prior art date
Application number
PCT/JP2000/006798
Other languages
French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Tomio Kimura
Kazuhiko Tamaki
Shoujiro Miyazaki
Shinichi Kurakata
Kosaku Fujiwara
Original Assignee
Sankyo Company, Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Company, Limited filed Critical Sankyo Company, Limited
Priority to AU74503/00A priority Critical patent/AU7450300A/en
Publication of WO2001023363A1 publication Critical patent/WO2001023363A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to a novel sulfonamide derivative having an excellent inhibitory effect on matrix metalloproteinase-13 and an inhibitory activity on aggrecanase, and a pharmaceutical composition containing the same.
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs have been used to treat osteoarthritis and rheumatoid arthritis.
  • NSAIDs Non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • Such treatment is a symptomatic treatment, and there is no drug that can be used for causal treatment to suppress the progress of these diseases.
  • MMP matrix metalloproteinase
  • collagenase-13 is an enzyme localized in joints and has strong degrading activity against type II collagen, one of the major components of joint cartilage.
  • aggrecanase another major component of joint cartilage, aggrein.
  • aggrecanase an enzyme that cleaves aggrecan in the highly distinctive sequence GLu373-A1a374.
  • MMP-13 is highly expressed in several cancer tissues including breast cancer tissues. It has been strongly pointed out that it may play an important role in metastasis (JMP Freije et al., Journal of Biological Chemistry, Vol. 269, 16766-1677 3, 1994). Has less side effects and is useful as an inhibitor of metastasis, invasion and growth of various cancer cells.
  • the present inventors have conducted intensive studies on the synthesis and pharmacological action of compounds that strongly inhibit both MMP-13 and aglycanase. As a result, a novel sulfonamide derivative has potent MMP-13 inhibitory activity. And aglycanase inhibitory activity And completed the present invention ⁇
  • the present invention is a.
  • R 1 represents a hydroxyl group, a hydroxyamino group or a protected hydroxyamino group
  • R 2 is a group having the following formula (II) or (III)
  • X 1 is an oxygen atom, a group having the formula —COO—, a group having the formula —CO S—, a carbonyl group, a group having the general formula —S (0) ra —, a general formula—N (R 7 )
  • a group having the general formula — a group having one CON (R 7 ), a group having one C (R 8 ) (R 9 ) or one COC (R 8 ) (R 9 ) having the general formula represents a group,
  • X 2 represents an oxygen atom, a sulfur atom, a group having the general formula 1 N (R 7 ) 1 or a group having the general formula 1 C (R 8 ) (R 9 )
  • X 3 is an oxygen atom, a carbonyl group, a group having the general formula —S (0) m —, A group having (R 7 ) — or a group having the general formula C (R 8 ) (R 9 ) —
  • X 4 represents a nitrogen atom or a group having the general formula —CR 5 —,
  • R 5 and R 6 are the same or different and are each a hydrogen atom, a lower alkyl group, a carboxy group, an arbitrary group selected from the substituent group and y, or an arbitrary group selected from the substituent group ⁇ and y
  • R 5 and R 6 represents a lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkylsulfinyl or lower alkylsulfonyl group substituted with a group of the formula: or R 5 and R 6 together with the carbon atom to which they are attached
  • an alicyclic hydrocarbon group a substituent group / Alicyclic heterocyclic group, aryl group substituted with any group selected from? And y, substituent group ⁇ , aryl group substituted with any group selected from /? And y, heteroaryl Group or substituent group ⁇ , /? And y
  • substituent group ⁇ aryl group substituted with any group selected from /? And y, heteroaryl Group or substituent group ⁇ , /? And y
  • To an optionally substituted group that is-option Teroari Ichiru groups may form a,
  • R 7 represents a protecting group for a hydrogen atom, a lower alkyl group or an imido group
  • R 8 and R 9 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R 8 and R 9 are taken together with the carbon atom to which they are attached to form an alicyclic carbon
  • a hydrogen group, an alicyclic hydrocarbon group, an alicyclic heterocyclic group, or an alicyclic heterocyclic group substituted with an arbitrary group selected from the substituent group ⁇ , /? And y May form an alicyclic heterocyclic group substituted with any group,
  • n 01 or 2. Represents a group having
  • A represents a lower alkylene group (an oxygen atom, which may be interrupted by a group having the general formula —S (0) m — or a group having the general formula N (R 10 ) —); , Showing the same meaning as above,
  • R 3 and R 1Q are the same or different and are a hydrogen atom, a lower alkyl group, a substituent group, and a lower alkyl group, a cycloalkyl group, a substituent group ⁇ , and y substituted with any group selected from y
  • L is an arylene group, an arylene group, a heteroarylene group or a substituent group substituted with an arbitrary group selected from a substituent group ⁇ , and y.
  • M represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • R 4 is substituted with an arbitrary group selected from a lower alkyl group, a substituent group and 7; a lower alkyl group, an aryl group, and an arbitrary group selected from a substituent group ff , /? And y.
  • a substituted aryl group, a heteroaryl group or a group of substituents ", / 3 and y represents a heteroaryl group substituted with an arbitrary group.
  • Halogen atom lower alkoxy group, lower alkylthio group, halogeno lower alkoxy group, halogeno lower alkylthio group, nitro group, and cyano group.
  • halogen atom lower alkoxy group, lower alkylthio group, halogeno lower alkoxy group, halogeno lower alkylthio group, nitro group, and cyano group.
  • R 1 is a hydroxyamino group, a pharmacologically acceptable salt thereof, or an ester or other derivative
  • R 2 is a group having the formula (II)
  • X 1 is a group having the general formula —N (R 7 ) — or a group having one general formula CON (R 7 ), Pharmacologically acceptable salts, or esters or other derivatives,
  • R 2 is a group having the formula (III), a group having the formula X 2 5 ′, and a group having the general formula N (R 7 ) 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or an ester thereof or the like Induction body,
  • X 3 has the general formula one C (R 8) (R 9 ) -?
  • a group having a, X 4 force, a is of compound nitrogen atom, a pharmacologically acceptable salt or ester or other Derivatives of
  • X 3 is an oxygen atom, a carbonyl group, a group having the general formula S (0) m —, a group having the general formula —N (R 7 ) or a group having the general formula C (R 8 ) (R 9 A compound wherein X 4 is a group having the general formula —CR 5 —, a pharmacologically acceptable salt or ester or other derivative thereof,
  • R 5 and R 6 are the same or different and each is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a carboxy group, an arbitrary group selected from the substituent groups ⁇ and a, or a substituent group ⁇ and 7
  • substituted group ⁇ and any group selected from y include a halogen atom, a lower aliphatic acyl group, an amino group, a mono-lower alkylamino group, a di (low A compound which is an amino group, a cyano group, a nitro group, an aryl group or a heteroaryl group, a pharmacologically acceptable salt thereof, or an ester or other derivative thereof;
  • substituted group ⁇ and any group selected from a are halogen atom, lower aliphatic acyl group, cyano group, nitro group, aryl group and hetero group.
  • substituted group ⁇ and any group selected from a are halogen atom, lower aliphatic acyl group, cyano group, nitro group, aryl group and hetero group.
  • a compound in which A is an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms (which may be interrupted by an oxygen atom or —S (0) m —), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or an ester thereof. Young or other derivatives,
  • A is an uninterrupted alkylene group having 1 to 4 carbon atoms, a pharmacologically acceptable salt thereof, or an ester or other derivative thereof;
  • A is methylene, ethylene or trimethylene, a pharmacologically acceptable salt or ester or other derivative thereof,
  • R 3 and R 1 are the same or different and each are a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a substituent group selected from the group consisting of An alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, a substituent group ⁇ and a carbon number substituted with any group selected from y
  • R 3 is methyl, ethyl, propyl, cyclopropyl, aryl, 2-butenyl, prono. Lugyl, 2-butynyl, benzyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 3- (4-chlorophenyl) propyl, 3-phenylpropargyl or 3- (4-chlorophenyl) propargyl, its pharmacologically acceptable salts, esters or other derivatives,
  • (21) a compound which is p-phenylene, a pharmacologically acceptable salt thereof, or an ester or other derivative thereof;
  • R 4 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an aryl group, a substituent group substituted with a group selected from the substituent groups ⁇ and y ⁇
  • R 4 force 5 ', 1 to 4 alkyl groups having a carbon number, substituted having 1 to 4 alkyl group having a carbon halogen atom, Ariru group, halogen, lower alkyl, lower alkoxy Moshiku is Shiano A compound which is an aryl group, a heteroaryl group or a heteroaryl group substituted with a halogen, a lower alkyl, a lower alkoxy or a cyano group, a pharmacologically acceptable salt thereof, or an ester or other derivative thereof;
  • R 4 is methyl, ethyl, propyl, butyl, trifluoromethyl, phenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 3-methylphenyl, 4 —Methylphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Cyanophenyl, 4-Cyanophenyl, 2,4-Difluorophenyl, 2,4-Dichlorophenyl, 3,4-Difluorophenyl, 3, Compounds that are 4-dichlorophenyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-phenyl or 3-phenyl, their pharmacologically acceptable salts, or esters or other derivatives;
  • R 8 and R 9 force 5 ' each represents a hydrogen atom or compound is lower alk kill group, a pharmacologically acceptable salt or ester or other derivative thereof,
  • a medicament containing as an active ingredient the compound according to any one of the above (1) to (29), a pharmacologically acceptable salt thereof, or an ester or other derivative thereof [
  • a method for producing a medicament for example, a medicament for preventing or treating arthritis (preferably osteoarthritis) and a medicament for suppressing metastasis, invasion or growth of cancer] 1) use of the compound according to any one of the above (29), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or an ester or other derivative thereof as an active ingredient;
  • a pharmacologically effective amount of the compound described in any one of the above (1) to (29), a pharmacologically acceptable salt thereof, or an ester or other derivative thereof, is added to a warm-blooded animal.
  • a method for inhibiting MMP-13 and aggrecanase is added to a warm-blooded animal.
  • arthritis preferably osteoarthritis
  • metastasis invasion or proliferation of cancer. Also aim.
  • I In the above general formula (I),
  • protecting group of the “protected hydroxyamino group” in the definition of R 1 , for example, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl Le, Vivaloyl, Isonorelyl, Octanoyl, Nonanoyl, Decanoyl, 3-Metynonanoyl, 8-Methylnonanoyl, 3-Ethylocanoyl, 3,7-Dimethyloktanoyl, Pendecanol, Dodecanoyl, Tridecanol, Tridecanol, Tridecanol , Hexadecanoyl, 1-methylpentadecanoyl, 14-methylpentadecanoyl, 13,13-dimethyltetradecanoyl, heptadecanol, 15—methylhexadecanoyl, octadecanoyl, 1-methylhepta
  • “Aliphatic acyl” such as lower alkoxyalkylcarbonyl group such as acetyl, unsaturated alkylcarbonyl group such as acryloyl, propioloyl, methacryloyl, crotonyl, isocrotonyl, (E) -2-methyl-2-butenyl, etc.
  • acyl group preferably an aliphatic acyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • benzoyl "arylcarbonyl group such as mono-naphthyl, /?-Naphthyl, 2-bromobenzoyl, 4-chloro Halogenated arylcarbonyl groups such as benzoyl, lower alkylated arylcarbonyl groups such as 2,4,6-trimethylbenzoyl, 4-toluoyl, and lower alkoxylation groups such as 4-anisole Arylylcarbonyl such as arylcarbonyl, 4-nitrobenzoyl and 2-nitrobenzoyl
  • aromatic acyl group such as a lower alkoxycarbonylated arylcarbonyl group such as a 2- (methoxycarbonyl) benzoyl group or an arylated arylcarbonyl group such as 4-phenylbenzoyl group; Lower alkoxycarbonyl groups such as methoxycarbonyl, ethoxy
  • a lower alkoxymethyl group such as 1-methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, isopropoxymethyl, butoxymethyl, tert-butoxymethyl; a lower alkoxylated lower alkoxymethyl group such as 2-methoxyethoxymethyl; 2 , 2,
  • Alkoxymethyl group such as halogeno-lower alkoxymethyl such as 2-triethoxymethyl and bis (2-cycloethoxy) methyl; 1-ethoxyxetyl, 1 —
  • (Substituted ethyl groups) such as lower alkoxylated ethyl groups such as (isopropoxy) ethyl and halogenated ethyl groups such as 2,2,2-trichloroethyl; benzyl, ⁇ -naphthylmethyl, /?-Naphthylmethyl, diphenylmethyl A-naphthyldiphenylmethyl, 9-lower alkyl group substituted with 1 to 3 aryl groups such as anthrylmethyl, 4-methylbenzyl, 2,4,6-trimethyl Benzyl, 3,4,5-trimethylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-methoxyphenyldiphenylmethyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-chlorobenzyl, 4-bromobenzyl, 4-cyanobenzyl 1 to 3 in which the aryl ring is substituted with a lower alkyl, lower alkoxy, nitro, halogen
  • One or two lower alkoxy or two-ports such as benzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2-nitrobenzyloxycarbonyl, 412-port benzyloxycarbonyl
  • An arylalkyl ring which may be substituted with an aryl group And preferably a “tetrahydrobiranyl or tetrahydrothiopyranyl group”; a “tetrahydrofuranyl or tetrahydrothiofuranyl group”; a “silyl group” and an “aralkyl group”; more preferably, benzyl, tert- Butyldimethylsilyl, tetrahydropyran-12-yl and tetrahydrofuran-12-yl.
  • the “lower alkyl” of the “alkylthio group” is, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl Tert-butyl, pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, hexyl, 2- Hexyl, 3-hexyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1,1,2 Represents a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as trimethylpropy
  • the “lower alkylthio group” of the “group” and the “lower alkylthio” of the “halogeno lower alkylthio group” represent a group in which a sulfur atom is bonded to the above “lower alkyl group”, and preferably have 1 to 4 carbon atoms. And more preferably, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio and butylthio, and particularly preferably methylthio, ethylthio and propylthio.
  • lower alkylsulfinyl of “substituent group. And lower alkylsulfinyl substituted with any group selected from y” in the definition of R 5 and R 6 above
  • the “lower alkylsulfinyl group” of the “lower alkylsulfinyl group” refers to a group in which the above-mentioned “lower alkyl group” has a sulfinyl (1 S ⁇ 1) force 5 ′ bond, and preferably has 1 to 4 carbon atoms.
  • methylsulfinyl ethylsulfinyl, propylsulfinyl, isopropylpropylsulfinyl and butylsulfinyl, and particularly preferably methylsulfinyl, ethylsulfinyl And propylsulfinyl.
  • R 5 and the "lower alkylsulfonyl group" of the “lower alkylsulfonyl group substituted with any group selected from substituent group monument and 7" in the definition of R 6 are the “lower alkyl group” Represents a group having a sulfonyl (-S 0 2 —) bonded thereto, preferably a linear or branched alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably methylsulfonyl, ethylsulfonyl Propylsulfonyl, isopropylsulfonyl and butylsulfonyl, particularly preferably methylsulfonyl, ethylsulfonyl and propylsulfonyl.
  • the “halogeno lower alkylthio group” in the definition of the “substituent group y” are the above “lower alkyl” Represents a group in which one or more hydrogen atoms of the group have been substituted with the following halogen atom, and is preferably a halogeno lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably Trifluoromethyl, trichloromethyl, difluoromethyl, dichloromethyl, dibromomethyl, fluoromethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2-bromoethyl, 2-chloroethyl, 2-fluoroethyl And 2,2-dibromoethyl, particularly preferably trifluoromethyl, trichloromethyl, di
  • halogeno lower alkylthio group in the above definition of the substituent group refers to a group in which the above “halogeno lower alkyl group” is bonded to a sulfur atom, and particularly preferably, difluoromethylthio, trifluoro Methylthio and 2,2,2-trifluoroethylthio.
  • the “mono-lower alkylamino group” in the definition of the above “substituent group ⁇ ” refers to a group in which one hydrogen atom of one NH 2 group is substituted with the above “lower alkyl group”.
  • Cycloalkyl group and “substituent group ⁇ , /? And y in the definition of R 3 and R io "Cycloalkyl group” of "cycloalkyl group substituted with any group selected from” and "cycloalkyl group” in the definition of [substituent group]] are cycloalkyl groups having 3 to 7 carbon atoms. And examples thereof include cycloalkyl groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptyl.
  • alkenyl group and alkenyl group” in “substituent group ⁇ and an alkenyl group substituted with an arbitrary group selected from a” are straight-chain or 2 to 10 carbon atoms.
  • an ⁇ alkynyl group '' and an ⁇ alkynyl group '' in the ⁇ alkynyl group substituted with an arbitrary group selected from the group of substituents ⁇ and y '' are straight-chain or 2 to 10 carbon atoms.
  • Aryl group in the definition of R 4 and “Aryl group” in “Substituent group ⁇ , Aryl group substituted with any group selected from ⁇ and ⁇ ”; “Aryl group” in the definition of R 5 and R 6 “Aryl group” and “aryl group substituted with an arbitrary group selected from /, '/?' And ⁇ ” and “aryl” in the definition of [substituent group ⁇ ] —Aryl group ”,“ Aryl group ”of“ Aryl group substituted with an arbitrary group selected from the group consisting of
  • Aryl refers to an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms, such as phenyl and naphthyl. Preferred are phenyl and naphthyl, and particularly preferred is phenyl.
  • the “aryl group” may be condensed with a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, and examples of such a ring include indanyl.
  • y Is a monovalent group of a 5- to 7-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 to 3 sulfur atoms, oxygen atoms or nitrogen atoms, and is, for example, furyl, chenyl, pyrrolyl, azepinyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl And groups such as isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-oxoxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, and pyrazuryl.
  • it is a monovalent group of a 5- to 6-membered aromatic heterocycle containing 1 to 2 sulfur atoms, oxygen atoms or Z and nitrogen atoms, and more preferably chenyl, imidazolyl, pyridyl and birazinyl. is there.
  • heteroaryl group may be condensed with another cyclic group, and examples of such a group include indolyl, benzofuryl, benzothenyl, isoquinolyl, and quinolyl. .
  • the "lower alkoxy group” of the "halogeno lower alkoxy group” refers to a group in which an oxygen atom is bonded to the "lower alkyl group", and is preferably a linear or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms. Yes, more preferably, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy and butoxy, particularly preferably methoxy, ethoxy and propoxy.
  • halogeno lower alkoxy group in the definition of the above “substituent group” refers to a group in which the “halogeno lower alkyl group” is bonded to an oxygen atom, and is particularly preferably -difluoromethoxy, trifluoromethoxy or 2 , 2, 2-trifluoretoxy.
  • hydrocarbon group is a saturated hydrocarbon ring group having 3 to 7 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cycloprobenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclo A partially unsaturated hydrocarbon ring group having 3 to 7 carbon atoms such as hexenyl and cycloheptenyl; preferably a saturated hydrocarbon ring group having 5 to 6 carbon atoms and a partially unsaturated hydrocarbon group; And more preferably a partially unsaturated hydrocarbon ring group having 5 to 6 carbon atoms.
  • alicyclic heterocyclic group in the above refers to a 5- to 7-membered saturated heterocyclic group containing 1 to 3 sulfur atoms, oxygen atoms or Z and nitrogen atoms or a partially unsaturated heterocyclic group, Represents a 5- to 6-membered saturated heterocyclic group or a partially unsaturated heterocyclic group containing one or two sulfur atoms, oxygen atoms, and nitrogen atoms, and such a group is, for example, dithiolane Diyl, dioxane-diyl, pyrrolidine-diyl, etc., and preferably pyrrolidine-diyl. It is.
  • protecting group for imido group in the definition of R 7 refers to a protecting group that can be removed by a chemical method such as hydrogenolysis, hydrolysis, electrolysis, or photolysis.
  • lower alkoxy lower alkyl groups such as lower alkoxymethyl groups (for example, methoxymethyl and ethoxymethyl) in which the above “lower 0 alkoxy group” is bonded to a methyl group; and benzyloxymethyl Aralkyloxy lower alkyl groups such as ralquiloxymethyl group; tetrahydrofuran group such as tetrahydrofuran-12-yl; tetrahydropyran group such as tetrahydropropylan-2-yl; 2- ( 2— [tri (lower alkyl) silyl] ethoxy lower alkyl groups such as ethoxymethyl); the above “aliphatic acyl” groups; and
  • the "aromatic acyl group” Preferably, they are a tetrahydrofuran
  • the “lower alkylene group” in the definition of A includes, for example, methylene, ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, 1,1-dimethylethylene, 1,1-dimethyltrimethylene, and 1,1-dimethyltetramethylene.
  • a linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms preferably a linear or branched alkylene group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms.
  • Four straight-chain alkylenes, particularly preferred are methylene, ethylene and trimethylene.
  • an oxygen atom, a lower alkylene group interrupted by a group having the general formula 1 S (0) n — or a group having the general formula 1 N (R 10 ) — means an oxygen atom, a general alkyl group represented by the general formula 1 A group having S (0) n — or a group having the general formula —N (R 10 ) —in which the above “lower alkylene group” is interrupted, and such a group is preferably CH 2 OCH 2 —, CH 2 S CH 2 —, CH 2 NHCH 2 —, CH 2 N (CH 3 ) CH 2 —, CH 2 0 CH 2 CH 2 —, CH 2 SCH 2 CH 2 —, One CH 2 NHCH 2 CH 2 —,-CH 2 N (CH 3 ) CH 2 CH 2- , one CH 2 S 0 CH 2 CH 2- , one CH 2 S 0 2 CH 2 CH 2 — Can be.
  • arylene group of "arylene group” and “arylene group substituted with an arbitrary group selected from substituent groups ⁇ , /? And y” It represents a divalent group of an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms, such as phenylene and naphthylene, and is preferably phenylene, and particularly preferably p-phenylene.
  • arylene group may be condensed with a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms. Examples of such a group include an indane-1,4,7-diyl group.
  • L "heteroarylene group” of “heteroarylene group” and “heteroarylene group substituted with a substituent group ⁇ any group selected from /, and y" means sulfur.
  • it is a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 to 2 sulfur atoms, oxygen atoms and 1 or 2 nitrogen atoms, and more preferably, cherenylene, imidazolylene, pyridylene and pyrazinylene. Particularly preferred is Chenylene.
  • heteroarylene group may be condensed with another cyclic group, and examples of such a group include indole-14,7-diyl, benzothiophene-14 , 7—Jill.
  • Halogen atom in "halogeno lower alkyl group” in the definition of [substituent group /?]
  • halogen atom and “halogeno lower alkylthio” in “halogen atom” and “halogeno lower alkoxy group” in the definition of substituent group
  • the “halogen atom” of the group includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, and is preferably a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom.
  • lower aliphatic acyl group in the definition of the substituent group means formyl or a group in which the above-mentioned "lower alkyl group” is bonded to a carbonyl group, and is preferably a straight chain having 1 to 4 carbon atoms.
  • the “aryloxy group” in the “aryloxy group” and the “aryloxy group substituted with an arbitrary group selected from the substituent groups /? And y” in the definition of [substituent group] is the above “aryl group” Represents a group bonded to an oxygen atom.
  • arylthio group of the “arylthio group” and the “arylthio group substituted with any group selected from the substituent groups /? And 7 ” in the definition of [Substituent group ⁇ ]
  • aryl group represents a group bonded to a sulfur atom.
  • Heteroaryloxy group in the definition of [substituent group ⁇ ] and "heteroaryloxy group” of “heteroaryloxy group substituted with any group selected from substituent group and 7" Represents a group in which the above “heteroaryl group” is bonded to an oxygen atom.
  • heteroarylthio group of the "heteroarylthio group” and the “heteroarylthio group substituted with any group selected from the substituent groups /? And y" in the definition of [substituent group]
  • the above “heteroaryl group” represents a group bonded to a sulfur atom.
  • “Pharmacologically acceptable salt thereof” means that the compound (I) of the present invention is reacted with an acid when it has a basic group such as an amino group.
  • the salt can be converted into a salt by reacting with a base.
  • the salt based on a basic group is preferably a hydrohalide such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, perchlorate, sulfuric acid Inorganic salts such as salts and phosphates; lower alkanesulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethansulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate and p-toluenesulfonate; Organic salts such as arylsulfonate, acetate, malate, fumarate, succinate, citrate, ascorbate, tartrate, oxalate, maleate and the like; and Examples thereof include amino acid salts such as sine salt, lysine salt, arginine salt, ordinine salt, glutamate, and aspartate.
  • hydrohalide such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate
  • the salt based on an acidic group is preferably an alkali metal salt such as a sodium salt, a potassium salt, or a lithium salt, an alkaline earth metal salt such as a calcium salt or a magnesium salt, or aluminum.
  • Metal salts such as salts and iron salts; inorganic salts such as ammonium salts, tert-octylamine salts, dibenzylamine salts, morpholine salts, glucosamine salts, phenylglycine alkyl ester salts, ethylenediamine salts, and N-methylglucamine.
  • Aminic salts such as organic salts such as roxymethyl) aminomethanate; and amino acid salts such as glycine, lysine, arginine, ordinine, glutamate, and aspartate.
  • the compound (I) of the present invention absorbs water by leaving it in the air or by recrystallization to form adsorbed water or form a hydrate. In some cases, such salts are also included in the present invention.
  • the compound (I) of the present invention may absorb some other solvent and form a solvate, and such salts are also included in the present invention.
  • esters means that the compound (I) of the present invention can be converted into an ester, which means an ester thereof.
  • ester examples include a "ester of a hydroxyl group” and an "ester of a hydroxyl group”.
  • General protecting group refers to a protecting group that can be cleaved by chemical methods such as hydrogenolysis, hydrolysis, electrolysis, and photolysis.
  • the “general protecting group” for the “ester of a hydroxyl group preferably, the “aliphatic acyl group”; the “aromatic acyl group”; the “alkoxycarbonyl group”; and the “tetrahydroviranyl” Or a tetrahydrothiofuranyl group "; the above” tetrahydrofurofranyl or tetrahydrothiofuranyl group "; the above” silyl certain I “; the above” alkoxymethyl ".
  • protecting group that can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis as the “ester of a hydroxyl group”, preferably, formyloxymethyl, acetoxmethyl, dimethylaminoacetoxymethyl, propionyl Oxymethyl, butyryloxymethyl, pinoloyloxymethyl, norrelyloxymethyl, isonorelyloxymethyl, hexanoyloxymethyl, 1-formyloxetyl, 1-acetoxethyl, 1-propionyloxethyl, 1—butyryloxexetil, 1—pivaloyloxetil, 1 reryloxexetil, 1—isorelyloxexetil, 1 xanoyloxyxetil, 1—formyloxypropyl, 1—acetoxyp mouth pill, 1 one propionyloxypropyl, 1—butyryloxypropyl, 1 Pivaloyloxypropyl, 1-valeryloxypropyl,
  • the “general protecting group” for the “ester of a carboxy group” preferably, the above “lower alkyl group”; the above “alkenyl group”; the above “alkynyl group”; the above “halogeno lower alkyl group” Hydroxy “lower alkyl groups” such as 2-hydroxyl, 2,3-dihydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 3,4-dihydroxybutyl, 4-hydroxybutyl; “fats” such as acetylmethyl Group ";” lower alkyl group "; the above-mentioned” aralkyl group "; and the above-mentioned” silyl group ".
  • Protective group that can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis '' means that it is cleaved in the human body by a biological method such as hydrolysis to produce a free acid or a salt thereof.
  • “Other derivatives” means the above compound (I) when the compound (I) has a hydroxyl group, an amino group, a carboxy group, an imino group, an amide group, an imido group and / or a sulfonamide group.
  • Derivatives other than “esters” and the following “pharmacologically acceptable salts” can be used. Examples of such a derivative include an ether derivative in the case of a hydroxyl group, an amide derivative in the case of an amino group or a carboxy group, and an amide derivative of an imino group, an amide group, an imido group or a sulfonamide group.
  • a derivative in which those nitrogen atoms have been modified with a group described as a protecting group according to the above-mentioned “ester of a hydroxyl group” can be mentioned.
  • the compound (I) of the present invention has an asymmetric center in the molecule, and there are stereoisomers each having R-coordination and S-coordination. Both are included in the present invention.
  • Pr Ph -63 GH GH (GH NHOH p r Ph H-64 ⁇ u_i32 2 NHOH p r Ph H-65, H ⁇ NHOH p r Ph H-66 CH OCH NHOH p r Ph H-67 t H ⁇ , ⁇ NHOH Pr Ph H-68 CH NHCH NHOH Pr Ph H-69 CH, NHOH i-Pr Ph H-70 2 NHOH i-Pr Ph H-71 NHOH i-Pr Ph H-72 (CH NHOH i-Pr Ph H-73 CH 9 NHOH IH «— H ( ⁇ H Ph H-74 NHOH H ⁇ —, HH Ph H-75 3 NHOH, HHH o Ph H-76 (CH_2 NHOH I.
  • T-Bu indicates t-butyl
  • C-Hx represents cyclohexyl
  • Ph represents phenyl
  • C-Pn represents cyclopentyl
  • Pr represents propyl
  • C-Pr represents cyclopropyl
  • THF tetrahydrofuran-1-yl
  • THP refers to tetrahydropyran-12-yl.
  • position 1 to “position 23” respectively represent the following groups.
  • Place 22 In the above table, compounds in which R 1 in the general formula (I) is a hydroxyamino group are shown, but the present invention relates to the corresponding hydroxy derivative [R in the general formula (I). Compounds wherein 1 is a hydroxyl group] are also included as specific examples.
  • Exemplified Compound Nos. 4-1 1 to 415 Exemplified Compound Nos. 417 to 412, Exemplified Compound Nos. 425 to 418, Exemplified Compound Nos. 411 to 414 , Exemplified Compound Nos. 417-410, Exemplified Compound Nos. 416-9-176, Exemplified Compound Nos. 418-419, Exemplified Compound Nos. 4-1108, Exemplified Compound No. 4-112 1 to 4-124, Exemplified Compound No. 4-136 to 4-1400, Exemplified Compound No. 4-1 153 to 4-1 56, Exemplified Compound No.
  • Exemplified Compound No. 4-1 18 1-4-190 Exemplified Compound No. 4-1 193-4-210 and Exemplified Compound No. 4-1 21 2 to 4 1 2 3 0 compounds
  • Exemplified compound numbers 5-1 to 5-5 Exemplified compound numbers 5-7 to 5-12
  • Exemplified compound numbers 5-25 to 5-28 Exemplified compound numbers 5-4 1 to 5-4 4 4
  • Exemplified compound numbers 5-57 to 5-60 Exemplified compound numbers 5-69 to 5-76
  • Exemplified compound numbers 5-89 to 5-92 Exemplified compound numbers 5-10 5 to 5-1 08, Exemplified Compound No.
  • Exemplified compound number 10-1 to 10-3 Exemplified compound number 10-5 to 10-9 Exemplified compound number 10-11, Exemplified compound number 10-13 to 10-15, Exemplified Compound No. 10--17, Exemplified Compound No. 10- 19 to 10-23, Exemplified Compound No. 10-25, Exemplified Compound No. 10-27 to 10-29, Exemplified Compound No. 10—3 1 Exemplified compound number 10—33, Exemplified compound number 10—37, Exemplified compound number 10—39, Exemplified compound number 10—41, Exemplified compound number 10—4 4 And compounds of exemplary compound numbers 10 to 46,
  • More preferred compounds include
  • Exemplified Compound No. 2-10 Exemplified Compound No. 2-26, Exemplified Compound No. 2-42, Exemplified Compound No. 2-58, Exemplified Compound No. 2-70, Exemplified Compound No. 2-74, Exemplified Compound number 2-90, Exemplified compound number 2-106, Exemplified compound number 2-181, Exemplified compound number 2-18 2, Exemplified compound number 2-18 5, Exemplified compound number 2-19 8 and Exemplified Compound No. 2-1 9 9,
  • Exemplified Compound No. 5-10 Exemplified Compound No. 5-26, Exemplified Compound No. 5-42, Exemplified Compound No. 5-58, Exemplified Compound No. 5-7, Exemplified Compound No. 5-74, Exemplified Compound No. 5—90, Exemplified Compound No. 5—106, Exemplified Compound No. 5—181, Exemplified Compound No. 5—182, Exemplified Compound No. 5—185, Exemplified Compound No. 5—19 8 and Exemplified Compound No. 5-19,
  • Exemplified compound number 6-10 Exemplified compound number 6-26, Exemplified compound number 6-42, Exemplified compound number 6-58, Exemplified compound number 6-70, Exemplified compound number 6-74, Exemplified Compound number 6-90, Exemplified compound number 6-106, Exemplified compound number 6-181, Exemplified compound number 6-182, Exemplified compound number 6-185, Exemplified compound number 6-19 8 and Exemplified Compound No. 6-1 9 9,
  • Exemplified compound number 7-10 Exemplified compound number 7-26, Exemplified compound number 7-42, Exemplified compound number 7-58, Exemplified compound number 7-70, Exemplified compound number 7-74, Exemplified Compound No. 7-90, Exemplified Compound No. 7-106, Exemplified Compound No. 7-181, Exemplified Compound No. 7-182, Exemplified Compound No. 7-185, Exemplified Compound No. 7-19 8, and Exemplified Compound No. 7-1 9 9,
  • Exemplified compound number 8-10 Exemplified compound number 8-26, Exemplified compound number 8-42, Exemplified compound number 8-58, Exemplified compound number 8-70, Exemplified compound number 8-74, Exemplified Compound No. 8—90, Exemplified Compound No. 8—106, Exemplified Compound No. 8—181, Exemplified Compound No. 8—182, Exemplified Compound No. 8—185, Exemplified Compound No. 8—19 8 and Exemplified Compound No. 8-19, Exemplified Compound No. 9-1, Exemplified Compound No. 9-1 17 to 9-120, Exemplified Compound No. 9-45 and Exemplified Compound No. 9-1 46, and
  • Exemplified compound number 10-1 Exemplified compound number 10-5, Exemplified compound number 10-7 Exemplified compound number 10-13, Exemplified compound number 10-17, Exemplified compound number 10-19 Compounds of Exemplified Compound No. 10-21 and Exemplified Compound No. 10-27 can be mentioned.
  • the most preferred compounds include
  • the compound having the general formula (I) of the present invention can be produced according to the following methods (I) to (D).
  • Method A is a method for producing compound (Ia), compound (Ib), compound (Ic) and compound (Id) of the present invention.
  • Step 1 R -ML— S0 2 -Q (V)
  • R 2 , R 4 , A, L and M are as defined above,
  • R 3 a represents a group other than a hydrogen atom in the definition of R 3,
  • R 11 represents a protecting group for a carboxy group
  • Y represents a hydroxyl group or a leaving group
  • Q represents the “halogen atom” (preferably a bromine atom or a chlorine atom, most preferably a chlorine atom).
  • protecting group for carboxy group in the definition of R 11 means hydrogenolysis, hydrolysis, 408 represents a protecting group that can be removed by a chemical method such as gasolysis or photolysis, and includes the same groups as the “general protecting group” according to the “ester of a carboxy group”.
  • Y usually indicates a group leaving as a nucleophilic residue, and such a group includes, for example, a halogen atom such as chlorine, bromine and iodine; and trichloromethyloxy.
  • Trihalogenomethyloxy groups lower alkenyl sulfonyloxy groups such as methanesulfonyloxy and ethanesulfonyloxy; trifluoromethoxymethanesulfonyloxy and pentafluoroethanesulfonyloxy
  • halogeno lower alkyl sulfonyloxy groups and arylsulfonyloxy groups such as benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, and p-nitrobenzenesulfonyloxy.
  • they are a halogen atom and a lower alkane sulfonyloxy group.
  • Step 1 is a process for producing a compound (VI) by reacting the amino group of the compound (IV) with a sulfonyl halide compound (V), in a solvent, in the presence or absence of a base. Done.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent, but is preferably a halogenated compound such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride or dichloroethane.
  • Hydrocarbons such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; non-protonic polarities such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and dimethylsulfoxide Solvents; nitriles such as acetonitrile; esters such as methyl acetate and ethyl acetate; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; or aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane and heptane Can be mentioned.
  • ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane
  • non-protonic polarities such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and dimethylsulfoxide Solvents
  • nitriles such as ace
  • Usable bases include those usually used in amidation reactions.
  • alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide
  • alkali metal hydrides such as sodium hydride, lithium hydride
  • hydrogenation Alkali metal hydroxides
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate and lium carbonate or triethylamine, triptylamine, pyridine, picoline, 1,8-diazabicyclo [ 5.4.0] — 7—Examples of amines such as ndene.
  • the reaction time is from 120 to 150 ° C, preferably from 0 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending mainly on the reaction temperature, the starting materials used, the solvent and the like, but is usually from 10 minutes to 48 hours, preferably from 30 minutes to 12 hours.
  • Step 2 removes the R 11 group of the compound (VI) and, if desired, removes the protecting group, if the R 2 group is protected, to give the compound (la) of the present invention. It is the process of manufacturing.
  • the removal of the R 11 group depends on its type, but is generally carried out by a method well known in the art as follows. .
  • R 11 group is a lower alkyl group or an aryl group, it can be removed by treating with an acid or a base.
  • the acid examples include hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and hydrobromic acid.
  • the base is not particularly limited as long as it does not affect the other parts of the compound, but is preferably sodium carbonate, Alkaline metal carbonates such as potassium carbonate, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, or concentrated ammonia-methanol solution are used.
  • isomerization may occur in hydrolysis with a base.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and is not limited to water or an alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol, or tetrahydrofuran. Like dioxane A mixed solvent of a solvent and water is preferred.
  • reaction temperature and reaction time vary depending on the starting material, the solvent, the reagents used, and the like, and are not particularly limited. However, in order to suppress a side reaction, the reaction is usually performed at 0 ° C to 150 ° C and 1 Run for 0 hours.
  • R n groups in the case of Jiariru substituted methyl group such as Jifue two Rumechiru is usually in a solvent, is removed Ri by the treatment with an acid.
  • the solvent used is preferably an aromatic hydrocarbon such as anisol, and the acid used is a fluorinated organic acid such as trifluoroacetic acid.
  • the reaction temperature and the reaction time vary depending on the starting material, the solvent, the acid used and the like, but are usually at room temperature for 30 minutes to 10 hours.
  • R 11 group is an aralkyl group or a halogeno lower alkyl group, it is usually removed by reduction in a solvent.
  • the reduction method when the protecting group for the carboxy group is a halogeno lower alkyl group, a method by chemical reduction such as zinc-acetic acid is preferable, and when the protecting group for the carboxy group is an aralkyl group, palladium carbon or water is used. It is carried out by a method of catalytic reduction using a catalyst such as palladium oxide or platinum, or a method of chemical reduction using an alkali metal sulfide such as potassium sulfide or sodium sulfide.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction, but includes alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; fatty acids such as acetic acid; A mixed solvent of a solvent and water is preferred.
  • reaction temperature and reaction time vary depending on the starting material, solvent, reduction method and the like, but are usually 0 to around room temperature, for 5 minutes to 12 hours.
  • R 11 group is an alkoxymethyl group, it is usually removed by treating with an acid in a solvent.
  • the acid to be used is not particularly limited as long as it is usually used as Brenstead acid, but is preferably an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid or an organic acid such as acetic acid or p-toluenesulfonic acid. It is.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, and organic solvents such as these. A mixed solvent with water is preferred.
  • reaction temperature and the reaction time are different depending on the starting material, the solvent and the kind of the acid to be used, etc.
  • the reaction is carried out at Ot: to 100 ° C for 10 minutes to 18 hours.
  • performed Ri by the ammonia treatment may be amino-de reduction.
  • the carboxylic acid produced above is dissolved in a mixed solvent of water and an organic solvent immiscible with water such as ethyl acetate according to a conventional method, and the solution is mixed with an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate or aqueous solution of carbonated lime.
  • An alkali metal carbonate or bicarbonate aqueous solution is added at 0 ° C. to room temperature, the pH is adjusted to around pH 7, and the deposited precipitate is filtered to produce an alkyl metal salt.
  • the salt thus produced or the above carboxylic acid is mixed with a solvent (preferably, ethers such as tetrahydrofuran or N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphonate).
  • a solvent preferably, ethers such as tetrahydrofuran or N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphonate.
  • polar solvents such as triamide and triethyl phosphate
  • two equivalents of a base preferably an organic base such as triethylamine, dicyclohexylamine, sodium hydride
  • hydrogenated alkali metal salts or alkali metal carbonates or bicarbonates such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, and potassium carbonate
  • Aliphatic acyloxymethyl halides such as mid, 1-methoxycarbonyloxyl-shrink, 1-ethoxy 1-Lower alkoxycarbonyloxyshetyl halides such as cycarbonyloxyshetyl iodide, phthalidyl halides or (2-oxo-5-methyl-1,3-dioxolen-14-yl) methyl halide
  • alkoxycarbonyloxyshetyl halides such as cycarbonyloxyshetyl iodide, phthalidyl halides or (2-oxo-5-methyl-1,3-dioxolen-14-yl) methyl halide
  • reaction temperature and the reaction time vary depending on the types of the starting material, the solvent and the reaction reagent, but are usually from 0 to 100, for 30 minutes to 10 hours.
  • the desired step, removal of the protecting group when the R 2 group is protected is of the type By different forces s, it is performed in the following manner generally by methods well known in the art.
  • the protecting group is a silyl group
  • it is usually removed by treatment with a compound that produces a fluorine anion, such as tetrabutylammonium fluoride.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, but ethers such as tetrahydrofuran and dioxane are preferable.
  • the reaction temperature and reaction time are not particularly limited, but the reaction is usually performed at room temperature for 10 minutes to 18 hours.
  • the protecting group is an aliphatic acyl group, an aromatic acyl group or an alkoxycarbonyl group, it can be removed by treating with an acid or a base in the presence of an aqueous solvent.
  • the acid used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, as long as it is generally used as an acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and hydrobromic acid are used.
  • Acids, organic acids such as trifluoroacetic acid or Lewis acids such as B-bromocatecholborane are used (more preferably Lewis acids, most preferably B-bromocatecholborane).
  • the base used is not particularly limited as long as it does not affect the other parts of the compound.
  • the base is a metal alkoxide such as sodium methoxide, or sodium carbonate.
  • Alkali metal carbonates such as potassium carbonate, lithium carbonate, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide or ammonia water, concentrated ammonia-methanol Ammonia is used. It should be noted that isomerization may occur in hydrolysis with a base.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is used in a usual hydrolysis reaction.
  • Water alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, tetrahydrofuran;
  • Organic solvents such as ethers such as dioxane and the like, or mixed solvents of water and the above-mentioned organic solvents are suitable.
  • reaction temperature and reaction time vary depending on the starting material, solvent and acid or base used, and are not particularly limited.However, in order to suppress a side reaction, the reaction is usually performed at 0 to 150 ° C. For 1 to 10 hours.
  • the protecting group is an aralkyl group or an aralkyloxycarbonyl group
  • it is usually contacted with a reducing agent in a solvent (preferably, catalytic reduction at room temperature under a catalyst).
  • a solvent preferably, catalytic reduction at room temperature under a catalyst.
  • the removal method or the removal method using an oxidizing agent is preferable.
  • the solvent used in the removal by catalytic reduction is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol, and solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane.
  • Acetates, aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, xylene, aliphatic hydrocarbons such as hexane and cyclohexane, esters such as ethyl acetate and propyl acetate, and acetic acid Fatty acids or mixed solvents of these organic solvents and water are preferred.
  • the catalyst to be used is not particularly limited as long as it is usually used in a catalytic reduction reaction.
  • the catalyst is palladium carbon, palladium hydroxide, nickel nickel, platinum oxide, platinum black, rhodium monoxide.
  • Aluminum oxide, triphenylphosphine rhodium monochloride and palladium barium monosulfate are used.
  • the pressure is not particularly limited, it is usually set at 1013.25 hPa to 10132.5 hPa.
  • reaction temperature and the reaction time vary depending on the type of the starting material, the solvent and the catalyst, and the like, but are generally performed at Ot: to 100 t for 5 minutes to 24 hours.
  • the solvent used in the removal by oxidation is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but is preferably a water-containing organic solvent.
  • organic solvents include ketones such as acetone, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, nitriles such as acetonitrile, getyl ether, Ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, hexamethylphosphoriotriamide, and dimethylsulfoxide Sulfoxides.
  • ketones such as acetone
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride
  • nitriles such as acetonitrile
  • getyl ether Ethers such as tetrahydrofuran and dioxane
  • amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, hexamethylphosphoriotriamide, and dimethylsulfoxide
  • the oxidizing agent used is not particularly limited as long as it is a compound used for oxidation, Preferably, potassium persulfate, sodium persulfate, ammonium cerium nitrate (CAN;), 2,3-dichloro-5,6-dicyanor p-benzoquinone (DDQ) are used.
  • potassium persulfate, sodium persulfate, ammonium cerium nitrate (CAN;), 2,3-dichloro-5,6-dicyanor p-benzoquinone (DDQ) are used.
  • reaction temperature and the reaction time vary depending on the starting material, the solvent, the type of the catalyst, and the like, but are usually carried out at 0 ° C to 150 ° C for 10 minutes to 24 hours.
  • the removal reaction is generally performed in the same manner as in the case of the above-described removal reaction in the case where the protecting group for the amino group is the above-mentioned aliphatic acyl group, aromatic acyl group or alkoxycarbonyl group. It is achieved by treating with a base.
  • the removal method using palladium and triphenylphosphine or nickel tetracarbonyl is particularly simple and can be carried out with few side reactions.
  • Step 3 is obtained by reacting the compound (la) of the present invention or a reactive derivative thereof with hydroxyamine in a solvent, and optionally, when the R 2 group is protected, In this step, the protecting group is removed in accordance with the desired step of tep 2 to produce the compound (lb) of the present invention.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and dichloroethane.
  • Ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane; methanol, ethanol, propanol, isoprono.
  • Alcohols such as ethanol, butanol, s-butanol, isobutanol, and t-butanol; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and dimethylsulfoxide.
  • Nonprotonic polar solvents such as; nitriles such as acetonitril; methyl acetate and ethyl acetate Esters; water or a mixed solvent thereof;
  • the reaction is carried out at a temperature of from 120 ° C. to 150 ° C., preferably from 0 to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting material, reaction temperature, solvent and type of reaction reagent, but is usually from 10 minutes to 48 hours, and preferably from 30 minutes to 12 hours.
  • examples of the reactive derivative include acid halides, mixed acid anhydrides, and active esters.
  • the acid halide is obtained by reacting the compound (la) with a halogenating agent such as thioyl chloride and oxalyl chloride, and the mixed acid anhydride is converted into the compound (Ia) and By reacting with an acid halide such as methyl or ethyl ethyl carbonate, the active ester is converted into a compound (Ia) in the presence of the above condensing agent, for example, N-hydroxysuccinic acid imide, All are produced by reaction with a hydroxy compound such as N-hydroxyphthalic acid imide, using reaction conditions commonly used in ordinary organic synthetic chemistry.
  • a halogenating agent such as thioyl chloride and oxalyl chloride
  • 0-benzylhydroxylamine, 0- (tert-butyldimethylsilyl) hydroxylamine, ⁇ -1 (tetrahydropyran-12-yl) hydroxylamine, 0— (tetrahydrolamine) are used instead of hydroxylamine.
  • a protected hydroxyamide is prepared using a protected hydroxylamine, such as drofuran-2-yl) hydroxylamine, which is deprotected by the method described below to give compound (Ib). Can be manufactured.
  • the removal of the protecting group depends on its type, but is generally carried out as follows by a method well known in the art.
  • a compound that produces fluorine ion such as tetrabutylammonium fluoride, hydrofluoric acid, hydrofluoric acid-pyridine, or potassium fluoride is usually used.
  • an organic acid such as acetic acid, methanesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethansulfonic acid or an inorganic acid such as hydrochloric acid.
  • the reaction may be accelerated by adding an organic acid such as formic acid, acetic acid, or propionic acid.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • it is preferably dimethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, or dimethoxetane.
  • Ethers such as diethylene glycol dimethyl ether; nitriles such as acetonitrile and isobutyronitrile; water; organic acids such as acetic acid; and mixed solvents thereof.
  • the reaction temperature and reaction time are not particularly limited, but the reaction is usually carried out at 0 ° C. to 100 ° C. (preferably at 10 ° C. to 30 ° C.) for 1 hour to 24 hours.
  • the protecting group for the hydroxyl group is an aralkyl group or an aralkyloxycarbonyl group
  • it is usually contacted with a reducing agent in a solvent (preferably, catalytic reduction at room temperature under contact).
  • a solvent preferably, catalytic reduction at room temperature under contact.
  • the removal method or the removal method using an oxidizing agent is preferable.
  • the solvent used in the removal by catalytic reduction is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol, getyl ether, and tetrahydrofuran , Ethers such as dioxane, aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, xylene, aliphatic hydrocarbons such as hexane and cyclohexane, and ethers such as ethyl acetate and propyl acetate.
  • Amides such as amides, formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, hexamethyl phosphorotriamide, formic acid, acetic acid And water, or a mixed solvent thereof, is more preferable.
  • Alcohols, fatty acids, and alcohols are more preferable.
  • the catalyst to be used is not particularly limited as long as it is usually used in a catalytic reduction reaction, but is preferably palladium carbon, palladium black, Raney nickel, platinum oxide, platinum black, or rhodium.
  • Aluminum oxide, trifenylphosphine rhodium monochloride, and barium palladium monosulfate are used.
  • the pressure is set at a force f which is not particularly limited, and is usually from 10 13 .25 hPa to 10 132.5 hPa.
  • the reaction temperature and reaction time vary depending on the starting material, solvent, type of catalyst, etc., but are usually 0 to 10 (TC (preferably at 20 ° C. to 70), 5 minutes to 5 minutes. 48 hours (preferably 1 hour to 24 hours).
  • the solvent used in the removal by oxidation is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but is preferably a water-containing organic solvent.
  • Suitable examples of such an organic solvent include ketones such as acetone, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and acetonitrile.
  • ketones such as acetone, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and acetonitrile.
  • Nitrites ethers such as dimethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphospho-mouth triamide; and dimethylsulfoxide Sulfoxides.
  • the oxidizing agent to be used is not particularly limited as long as it is a compound used for the oxidation.
  • potassium persulfate, sodium persulfate, ammonium cerium nitrate (CAN), 2, 3 —Dichloro-1,6-dicyano-p-benzoquinone (DDQ) is used.
  • reaction temperature and the reaction time vary depending on the starting material, the solvent, the type of the catalyst, and the like, but are usually 0 to 150, and the reaction is carried out for 10 minutes to 24 hours.
  • an alkali metal such as lithium metal or sodium metal in liquid ammonia or alcohol such as methanol or ethanol at a temperature of 178 to -20 ° C. Can be removed.
  • alkylsilyl halide such as aluminum chloride sodium or sodium trimethylsilyl iodide in a solvent.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but is preferably a nitrile such as acetonitrile, or a halogenated carbon such as dichloromethane or chloroform. Hydrogens or a mixed solvent thereof is used.
  • reaction temperature and reaction time vary depending on the starting material, solvent and the like, but are usually carried out at 0 ° C to 50 ° C for 5 minutes to 3 days.
  • reaction substrate has a sulfur atom
  • aluminum chloride monoiodide is used.
  • a trim is used.
  • the protecting group for the hydroxyl group is an aliphatic acyl group, an aromatic acyl group or an alkoxycarbonyl group, it is removed by treating with a base in a solvent.
  • the base used is not particularly limited as long as it does not affect the other parts of the compound, but is preferably a metal alkoxide such as sodium methoxide; sodium carbonate, potassium carbonate.
  • Alkali metal carbonates such as lithium carbonate;
  • Alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide or aqueous ammonia, concentrated ammonia-methanol Ammonia is used.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is used in a usual hydrolysis reaction.
  • Water alcohols such as methanol, ethanol, and n-propanol;
  • Organic solvents such as ethers such as drofuran and dioxane, or mixed solvents of water and the above-mentioned organic solvents are preferred.
  • reaction temperature and reaction time vary depending on the starting material, solvent and base used, and are not particularly limited.However, in order to suppress a side reaction, the reaction is usually performed at 0 ° C to 150 ° C. It will take 10 hours.
  • the protecting group for the hydroxyl group is an alkoxymethyl group, a tetrahydrobiranyl group, a tetrahydrothiopyranyl group, a tetrahydrofuranyl group, a tetrahydrothiofuranyl group, or a substituted ethyl group, it is usually treated with an acid in a solvent. Removed by the protecting group for the hydroxyl group.
  • the acid used is not particularly limited as long as it is usually used as Brenstead acid or Lewis acid, and is preferably hydrogen chloride; an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, or nitric acid; or Brenstead acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, organic acids such as p-toluenesulfonic acid, etc .: Lewis acids such as boron trifluoride, but strongly acidic cations such as Dowex 50W Zeon exchange resins can also be used.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably a fat such as hexane, heptane, lignin, or petroleum ether.
  • Aromatic hydrocarbons aromatic carbons such as benzene, toluene and xylene Hydrocarbons; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclobenzene, and dichlorobenzene; esters such as ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and getyl carbonate Ethers such as getyl-ter, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol,
  • reaction temperature and reaction time vary depending on the starting material, solvent and type of acid used * concentration, etc., but are usually from ⁇ 10 to 100 ° C. (preferably ⁇ 5 to 5 ° C. 0 V) for 5 minutes to 48 hours (preferably 30 minutes to 10 hours).
  • the removal reaction is usually carried out in the same manner as in the removal reaction when the protecting group for the hydroxyl group is the above-mentioned aliphatic acyl group, aromatic acyl group or alkoxycarbonyl group. It is achieved by treating with a base.
  • aryloxycarbonyl in particular, palladium and triphenylphosphine, or bis (methyldiphenylphosphine) (1,5-cyclohexyl) iridium (I) .hexafluorophosphine
  • the method of removal using a catalyst is simple and can be carried out with few side reactions.
  • S tep 4 is a nitrogen atom of the sulfonamide head portion of compound (VI), is reacted with a compound R 3 a- Y, and modified with R 3 a group, compound c (1 is a step for preparing a (VIII)
  • the Mitsunobu reaction (DLHughes, Org. React., ⁇ , 335 (1992)) is applied.
  • the reagent used in the Mitsunobu reaction is not particularly limited as long as it can be used in the Mitsunobu reaction.
  • getyl azodicarboxylate, diisopropyl An azo compound such as a di-lower alkyl azodicarboxylate such as azodicarboxylate or an azodicarbonyl such as 1,1 '-(azodicarbonyl) dipiperidine and triphenyl phosphine.
  • phosphines such as tri-lower alkylphosphines such as tri-n-butylphosphine, and more preferably di-lower alkylazodicarboxy.
  • force 5 is not particularly limited as long as it dissolves a starting substance to a certain extent ', preferably, benzene, toluene, aromatic hydrocarbons such as xylene Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, black form, carbon tetrachloride, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene; esters such as ethyl ethyl formate, ethyl ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and getyl carbonate; Ethers such as mono-ter, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane, and diethylene glycol dimethyl ether; nitriles such as acetate nitrile and isobutyronitrile; formamide, N, N-dimethylformamide, N
  • the reaction is carried out at a temperature of from 120 ° C. to 150 ° C., preferably from 0 to 100: 1.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, the starting compound, the reaction reagent or the type of the solvent used, but is usually from 10 minutes to 3 days, preferably from 30 minutes to 12 hours. .
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably methanol, ethanol, propanol, or methanol.
  • Alcohols such as sopropanol; ethers such as getyl ether, disopropyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; non-esters such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide Protonic polar solvents; nitriles such as acetonitrile; esters such as methyl acetate and ethyl acetate; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene or fats such as pentane, hexane and heptane Group hydrocarbons.
  • the base to be used is not particularly limited as long as it can be usually used as a base, but is preferably an alkali such as sodium methoxide, sodium ethoxide, or potassium t-butoxide.
  • Metal carbonates or amines such as triethylamine, tributylamine, pyridine, picolin, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] — 7-indene. it can.
  • Step 5 removes the R 11 group of the compound (VIII) in the same manner as Step 2, and optionally removes the desired step of Step 2 when the group R 2 is protected.
  • This is a step of producing the compound (Ic) of the present invention by removing the protecting group according to the following.
  • Step 6 is obtained by reacting the compound (Ic) of the present invention with hydroxyamine in a solvent in the same manner as in Step 3; if desired, when the R 2 group is protected, ,
  • Method B is a method for producing compound (IV), which is a starting material in the above Kakuha method. ' C00R “Step 7 i 00R “ Step 8 COOR "
  • R 2 , R u , A and Y are as defined above,
  • R 12 represents a protecting group for an amino group.
  • protecting group for an amino group indicates a protecting group that can be removed by a chemical method such as hydrogenolysis, hydrolysis, electrolysis, or photolysis.
  • aliphatic acyl group the “aromatic acyl group”, the “alkoxycarbonyl group”, the “alkenyloxycarbonyl group”, the “aralkyloxycarbonyl group”, the “silyl” Group '' and the above-mentioned ⁇ aralkyl group '', preferably, the above-mentioned ⁇ alkoxycarbonyl group '', the above-mentioned ⁇ alkenyloxycarbonyl group '' or the above-mentioned ⁇ aralkyloxycarbonyl group ''.
  • Step 7 is a step of reacting the compound (IX) with the compound (X) to produce the compound (XI), and is performed in the same manner as in Step D4.
  • Step 8 is a step of producing the compound (IV) by removing the R 12 group of the compound (XI) according to the desired step of Step 2.
  • the R 11 group may be removed in some cases.
  • the carboxy group can be protected again by the following method.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene
  • dichloromethane Halogenated hydrocarbons such as form, carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclobenzene, dichlorobenzene
  • ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane, diethylene glycol dimethyl ether
  • Ketones such as acetone, methylethylketone, methylisobutylketone, isofolone, and hexahexanone
  • nitriles or formamides such as acetonitrile, isobutyronitrile Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N
  • the base to be used is not particularly limited as long as it is used as a base in a usual reaction, and preferably, sodium carbonate or potassium carbonate is used.
  • Alkali metal carbonates such as lithium carbonate, lithium bicarbonate; Alkali metal bicarbonates such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, lithium bicarbonate; lithium hydride, sodium hydride, hydrogenation Alkali metal hydrides such as potassium; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide and lithium hydroxide; sodium fluoride, fluoridation power Inorganic bases such as alkali metal fluorides such as lium; sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide, potassium t Alkali metal alkoxides, such as butoxide and lithium methoxide; Alkali metals, such as methyl mercaptan natrium and ethyl mercaptan
  • the resulting carboxylic acid derivative and a compound having the general formula R 11 —OH (wherein R 11 has the same meaning as described above) in a solvent in the presence or absence of a base are as follows: A method of reacting with a condensing agent.
  • Carbodimids such as 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, 1,3-diisopropylcarbodiimid, 1-ethyl-3- (3dimethylaminopropyl) carbodiimid, etc .; the above-mentioned carbodimids and the following bases
  • a combination of the above carbodiimides and N-hydroxy compounds such as N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxy-15-norbornene-1,2,3-dicarboximide;
  • Phosphinic chlorides such as N, N, monobis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinic chloride
  • aromatic diazolyl 1,1,1-bis (6 benzobenzotriazolyl) oxalate, 1,1,1-bis (6-trifluoromethylbenzotriazolyl) oxalate Naxozarates;
  • N-Ethyl-5-phenylisoxazolymous 3'-N-lower alkyl-5-arylisoxazolymous 3'-sulfonates such as sulfonates; (sulfonates; ( 9) diheteroaryl diselenides such as di-2-pyridyl diselenide; (10) arylsulfonyl triazolides such as p nitrobenzenesulfonyl triazolide;
  • 1,1'-imidazoles such as one-year-old quinaryldiimidazole and N, N'carbonyldiimidazole;
  • Phosphates such as phenyl dichlorophosphate and polyphosphate esters
  • halogenosulfonyl isocyanates such as chlorosulfonyl isocyanate
  • halogenosilanes such as trimethylsilyl chloride and triethylsilyl chloride
  • N, N, ⁇ ', N'- ⁇ , —, ⁇ ', N'-tetra-lower alkylhalogenoformamide media chlorides such as tetramethylcloformformamide media chloride;
  • Preferable are carbodiimides and a combination of phosphines and azodicarboxylic acid esters or azodicarboxyamides.
  • Solvents used should not hinder the reaction and dissolve the starting materials to some extent
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene ', toluene, and xylene
  • esters such as ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and getyl carbonate; getyl ether, diisopropyl ether, and tetrahydrofuran
  • Ethers such as dioxane, dimethoxetane, diethylene glycol dimethyl ether
  • nitriles or formamide such as acetonitrile, isobutyronitrile or formamide
  • the base to be used is not particularly limited as long as it is used as a base in a usual reaction, but is preferably N-methylmorpholine, triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine. , Dicyclohexylamine, N-methylpiperidine, pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, picolin, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, 2,6-di (t-butyl) -14-methylpyridine, Organic bases such as quinoline, N, N-dimethylaniline and N, N-getylaniline can be mentioned.
  • 4- (N, N-dimethylamino) pyridine and 4-pyrrolidinopyridine can be used in combination with other bases in a catalytic amount, and in order to make the reaction proceed effectively, molecular sieves are used.
  • Dehydrating agents such as benzyltriethylammonium chloride; quaternary ammonium salts such as tetrabutylammonium chloride; crown ethers such as dibenzo-18-crown-16;
  • An acid scavenger such as dihydro 2H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-2-one can also be added.
  • the reaction temperature is between ⁇ 20 and 100 ° C., with a force of 5 ′, preferably between 0 ° C. and 50 ° C.
  • the reaction time varies depending mainly on the reaction temperature, the starting compound, the reaction reagent or the type of the solvent used, but is usually from 10 minutes to 3 days, preferably from 30 minutes to 1 day. is there.
  • the protecting group is a lower alkyl group, it is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent in the solvent, but is preferably the same alcohol as the reagent; hexane, Aliphatic hydrocarbons such as heptane; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; Halogenated carbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclobenzene, and dichlorobenzene Hydrogens; ethers such as ethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; acetone, methylethyl ketone, methyl isobutyl ketone, isophorone, cyclohexane Ketones such as hexanone; acetonit
  • Method C is a method for separately producing the compounds of the present invention (Ic) and (Id). -A- -A,
  • R 2, R 3 a, R 4, R u, A, L, M, Q and Y are as defined above.
  • Step 9, Step 10, Step 13, Step 14, Step 15 and Step 16 are Step 1, Step 4, Step 4 (1), Step 4, respectively. This is performed in the same manner as (2), Step 2 and Step 3.
  • Step 11 hydrolyzes the lactone compound (XIV) to form a carboxy group and a hydroxyl group, and then reacts the generated carboxy group with the halide compound (XV), This is a step of producing an ester derivative (XVI).
  • the hydrolysis reaction in the first stage is achieved by a method commonly used in synthetic organic chemistry, but a method in which the lactone compound (XIV) is treated with a base in a solvent is preferable.
  • the base used is not particularly limited as long as it does not affect the other parts of the compound, but is preferably a metal alkoxide such as sodium methoxide; sodium carbonate, potassium carbonate, or the like.
  • Alkali metal carbonates such as lithium carbonate; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide or aqueous ammonia, concentrated ammonia-methanol Ammonia is used.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is used in a usual hydrolysis reaction.
  • Water alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, tetrahydrofuran and dioxane;
  • Organic solvents such as ethers or mixed solvents of water and the above-mentioned organic solvents are preferred.
  • reaction temperature and reaction time vary depending on the starting material, solvent and base used, and are not particularly limited.However, in order to suppress a side reaction, the reaction is usually performed at 0 ° C to 150 ° C for 1 hour. It will be conducted for 10 hours.
  • the latter carboxy group protection reaction can be carried out in the same manner as the carboxy group protection reaction described in Step 8 and is preferably carried out according to Method 1> as described in Step 8 .
  • Step 12 is a step of converting the hydroxyl group of the compound (XVI) to a halogen atom to produce a conjugated compound (XVII).
  • DAST dimethylethylsulfur Chlorination reaction with carbon tetrachloride; hydrobromic acid, thionyl bromide, phosphorus tribromide, thionyl chloride, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, trifenylphosphine , Trifluorophosphine Z, bromination reaction with carbon tetrabromide; or hydroiodic acid, iodination reaction with phosphorus triiodide, WJ Middleton et al. (J. Org. Chem., 4Q, p. 574) 1975)).
  • Method D is a method for producing compounds (Ie) and (If) in which A in the compound of the present invention is a methylene group.
  • R 2, R 3 a, R 4, L, M, Q and Y represents the same meanings as defined above,
  • R 13 represents a protecting group for a hydroxyl group.
  • hydroxyl protecting group in the definition of R 13, said the show an "ester to such or that the general protecting group for a hydroxyl group", preferably, the a "silyl group", more preferably, before
  • tri-lower alkylsilyl group is particularly preferable, and trimethylsilyl, triethylsilyl, isopropyldimethylsilyl or t-butyldimethylsilyl is particularly preferable.
  • Step 17 is a step of reacting the amino group of serinol (XIX) with the sulfonyl halide compound (V) to produce the compound (XX), and is carried out in the same manner as in Step 1.
  • S tep 1 8 may be prepared by reacting a compound (XX) a nitrogen atom with a compound of the sulfonamide head portion of (VII), the nitrogen atom is compounds modified with R 3 a group (XX I) in the process you produce Yes, performed in the same way as Step 4.
  • anti- ⁇ method examples include a method described in Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, New York 1991) as a method for synthesizing silyl ethers. By reacting with silyl halide compounds.
  • Step 20 is a step of producing the compound (XXIV) by reacting the compound (XXIII) with the compound (X), and is performed in the same manner as in Step 4 (1).
  • S tep 2 1 removes the hydroxyl protecting group R 13 of compound (XX IV), a step of producing the compound (XXV), in S te P 3, using the protected human Doroki Shiruami down
  • the reaction is carried out in the same manner as in the step of deprotection, for example, the method described in detail in Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, New York 1991) as a method for decomposing silyl ethers Done by
  • Step 22 is a process for producing an aldehyde compound (XXVI) by oxidizing a hydroxyl group of the compound (XXV). For example, a hydroxyl group such as chromic acid, manganese dioxide, and dimethyl sulfoxide is converted to an aldehyde compound.
  • a hydroxyl group such as chromic acid, manganese dioxide, and dimethyl sulfoxide is converted to an aldehyde compound.
  • Step 23 is a step of producing the carboxy group by oxidizing the aldehyde compound (XXVI) to produce the compound (Ie) of the present invention.
  • Examples of the step include permanganic acids, chromic acid, and peroxide.
  • T. Kageyama, Y. Ueno and M. Okawara Synthesis, Oxidants, Oxidants, Oxygens, Halogens, Hypohalous Acids, Halogenous Acids, Halogenic Acids, and Nitric Acids 815 (1983)
  • CD. Hurd, JWGarrett and ENOsborne J. Am. Chem. Soc ", 1082 (1933)).
  • Step 24 is a step of reacting the compound (Ie) of the present invention with hydroxyamine to produce the hydroxyamide compound (If) of the present invention, and is carried out in the same manner as in Step 3.
  • Compound (IV), compound (V), compound (VII), compound (IX), compound (X), compound (XII), compound (XV), compound (XIX), Compound (XXII) is a compound known per se or can be easily produced from a known compound according to a known method. After completion of each of the above reactions, the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • reaction mixture is appropriately neutralized, and if insolubles are present, they are removed by filtration, and then an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate is added.
  • an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate is added.
  • the organic layer containing the target compound is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate or the like, and then the solvent is distilled off.
  • the obtained target compound can be used in a conventional manner, for example, recrystallization, reprecipitation, or a method usually used for separation and purification of organic compounds, for example, silica gel, alumina, magnesium gel, and a gel-based fluorinated gel.
  • Adsorption column chromatography using a carrier such as Jill; Sephadex LH-20 (Pharmacia), Amberlite X AD-11 (Rohm & And Haas), Diaion HP-2 0 (Mitsubishi Chemical Corporation Using a synthetic adsorbent, such as partition column chromatography using a carrier such as, or ion-exchange chromatography, or normal-phase and reverse-phase column chromatography using silica gel or alkylated silica gel. (Preferably high performance liquid chromatography), and separation and purification can be performed by eluting with an appropriate eluent.
  • a carrier such as Jill; Sephadex LH-20 (Pharmacia), Amberlite X AD-11 (Rohm & And Haas), Diaion HP-2 0 (Mitsubishi Chemical Corporation
  • a synthetic adsorbent such as partition column chromatography using a carrier such as, or ion-exchange chromatography, or normal-phase and reverse-phase column
  • the compound of the present invention having the general formula (I), a pharmacologically acceptable salt thereof, or an ester or other derivative thereof has excellent MMP-13 inhibitory activity and aggrecanase inhibitory activity.
  • a prophylactic or therapeutic agent for arthritis such as osteoarthritis and rheumatoid arthritis, or a drug for suppressing the growth, metastasis or invasion of cancer such as breast cancer and colorectal cancer).
  • Examples of the dosage form include oral administration using tablets, capsules, granules, powders, syrups, and the like, and parenteral administration using injections or suppositories.
  • compositions are manufactured in a known manner using additives such as excipients, lubricants, binders, disintegrants, stabilizers, flavoring agents, diluents and the like.
  • the excipients include, for example, sugar derivatives such as lactose, sucrose, glucose, mannite, and sorbit; corn starch, and starch.
  • Starch derivatives such as starch, dextrin and carboxymethyl starch; crystalline cell mouth, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcell mouth, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, Cellulose derivatives such as internally crosslinked carboxymethylcellulose sodium; organic excipients such as gum arabic; dextran; pullulan; and silicates such as light silicic anhydride, synthetic aluminum silicate, magnesium metasilicate. Derivatives; phosphates such as calcium phosphate; carbonates such as calcium carbonate; sulfates such as calcium sulfate; and inorganic excipients.
  • Lubricants include, for example, metal stearate salts such as stearate, calcium stearate, and magnesium stearate; talc; colloid silica; waxes such as bigum, gay moth; boric acid : Adipic acid; sulfates such as sodium sulfate; Glycol; Fumaric acid; Sodium benzoate; DL—Mouth isine; Sodium fatty acid salt; Lauryl sulfate such as sodium lauryl sulfate and magnesium lauryl sulfate; Silicic anhydride, Silicic acid hydrate Such silicic acids; and the above-mentioned starch derivatives.
  • binder examples include polyvinylpyrrolidone, macrogol, and compounds similar to the above-mentioned excipients.
  • disintegrant examples include compounds similar to the above-mentioned excipients and chemically modified starch and celluloses such as croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium and crosslinked polybulpyridone. You can't.
  • the stabilizer examples include parabenzoic acid esters such as methylparaben and propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol and phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenols such as phenol and cresol. And sorbic acid.
  • the flavoring agent examples include, for example, commonly used sweeteners, sour agents, flavors and the like.
  • the amount of the compound having the general formula (I) of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or an ester or other derivative thereof varies depending on symptoms, age, administration method, and the like.
  • 0.1 mg (preferably 1 mg) per day, 300 mg (preferably 300 mg) per day It is desirable to administer the drug in several divided doses according to the symptoms.
  • the lower limit is 0.1 mg (preferably 0.1 mg) and the upper limit is 300 mg (preferably 30 mg) per day for adults. Is preferably administered once or divided into several doses depending on the symptoms.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was basified with an aqueous 10% carbonated aqueous solution, and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 1.67 g of the desilylated product as a colorless oil.
  • This was dissolved in 15 ml of tetrahydrofuran, 7.5 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution was added, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and 7.5 ml of 1N hydrochloric acid was added for neutralization. Extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain 1.55 g of the title compound as a white amorphous solid (yield 98%).

Abstract

Compounds of general formula (I) exhibiting inhibitory activities against matrix metalloproteinase 13 and aggrecanase, wherein R1 is OH or NHOH; R2 is a group of general formula (II) or (III); A is alkylene which may be interrupted by an ether linkage or the like; R3 is hydrogen, alkyl, or the like; L is optionally substituted (hetero)arylene; M is oxygen or sulfur; and R4 is optionally substituted alkyl, (hetero)aryl, or the like.

Description

明 細 書 スルホンアミ ド誘導体 [技術分野]  Description Sulfonamide derivative [Technical field]
本発明は、 優れたマトリ ックスメタロプロティナーゼー 1 3阻害作用及びァグリ カナ一ゼ阻害作用を有する新規なスルホンアミ ド誘導体、 及びそれらを含有する医 薬組成物に関する。  The present invention relates to a novel sulfonamide derivative having an excellent inhibitory effect on matrix metalloproteinase-13 and an inhibitory activity on aggrecanase, and a pharmaceutical composition containing the same.
[背景技術] [Background technology]
変形性関節症及び慢性関節リウマチの治療には、 非ステロイ ド性抗炎症剤 （N S A I D ) が用いられている。 しかしながら、 このような治療方法は、 対症療法であ り、 これらの疾患の進展を抑制する原因療法に用いられるような薬剤は未だ存在し ない。  Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) have been used to treat osteoarthritis and rheumatoid arthritis. However, such treatment is a symptomatic treatment, and there is no drug that can be used for causal treatment to suppress the progress of these diseases.
ところで、 マトリ ックスメタロブロティナーゼ （matrix metalloproteinase; 以 下、 「M M P」 という。） は、 結合組織を構成する蛋白成分を分解する酵素と して知 られており、 このサブタイプの一つである M M P— 1 3 (コラゲナーゼ一 3 ) は、 関節に局在する酵素であり、 関節の軟骨の主要構成成分の一つである I I型コラー ゲンに対して強い分解活性を有している。  By the way, matrix metalloproteinase (MMP) is known as an enzyme that degrades the protein components that make up connective tissue. Certain MMP-13 (collagenase-13) is an enzyme localized in joints and has strong degrading activity against type II collagen, one of the major components of joint cartilage.
そして、 この MM P— 1 3の関節における発現量は、 健常人に比べ、 変形性関節 症患者及び慢性関節リゥマチ患者において、 よ り上昇している場合が多いことが報 告されており (P.G.Mitchell et al" Journal of Clinical Investigation, Vol.97, 761-768， 1996; P.Reboul et al., ibid, Vol.97, 2011-2019, 1996;  It has been reported that the expression level of MMP-13 in joints is more likely to increase in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis than in healthy subjects (PG Mitchell et al "Journal of Clinical Investigation, Vol. 97, 761-768, 1996; P. Reboul et al., Ibid, Vol. 97, 2011-2019, 1996;
D.Wernicke et al" Journal of Rheumatology, Vol.23, 590-595, 1996)、 M M P 一 1 3は、 関節炎の進展過程において関節軟骨基質を破壊するのに重要な役割を果 たしていると言われている。 D. Wernicke et al "Journal of Rheumatology, Vol. 23, 590-595, 1996), that MMP-13 plays an important role in destroying the articular cartilage matrix during the development of arthritis. It is said.
また、 変形性関節症において、 関節の軟骨のもう一つの主要構成成分であるァグ リ力ンは、ァグリカナーゼと呼ばれる酵素によ り分解されることが報告されている。 そして、 ァグリカナ一ゼの実体はまだ同定されていないが、 この酵素はァグリカン を、 極めて特徴のある配列 G L u 3 7 3 - A 1 a 3 7 4において切断することが知 られて レ、 、d. D.Sandy et al., Journal oi Bioioeical Chemistry, It has also been reported that in osteoarthritis, another major component of joint cartilage, aggrein, is degraded by an enzyme called aggrecanase. Although the identity of aggrecanase has not yet been identified, it is known that this enzyme cleaves aggrecan in the highly distinctive sequence GLu373-A1a374. D. Sandy et al., Journal oi Bioioeical Chemistry,
Vol.266, 8683-8685, 1990; J.D.Sandy et al" ibid, Vol.270, 2550-2556, 1995)。 従って、 M M P、 特に M M P— 1 3 と、 ァグリカナーゼとの両者を強く阻害する 化合物は、 変形性関節症をはじめとする関節炎等の治療剤及び予防剤と して有用で ある。 >  Vol. 266, 8683-8685, 1990; JDSandy et al "ibid, Vol. 270, 2550-2556, 1995). Therefore, a compound that strongly inhibits both MMP, particularly MMP-13 and aggrecanase, It is useful as a therapeutic and prophylactic agent for arthritis, including osteoarthritis.
他方、 抗癌剤の分野においては、 現在臨床で用いられている薬剤は一般的に副作 用が強いことが知られており、 より副作用が弱く、 癌の治療だけでなく、 予防及び 再発防止にも有効な薬剤が望まれているが、 この点で、 M M P— 1 3は、 乳癌組織 をはじめいくつかの癌組織において高度に発現していることが知られており、 それ らの癌の増殖 ·転移において重要な役割を果たしている可能性が強く指摘されてい る (J.M.P.Freije et al., Journal of Biological Chemistry, Vol.269, 16766- 1677 3, 1994) ことから、 その酵素に対する阻害作用を有する化合物は、 よ り副作用が 弱く、 各種癌細胞の転移、 浸潤及び増殖抑制剤と して有用である。  On the other hand, in the field of anticancer drugs, it is known that drugs currently used in clinical practice generally have strong side effects, and have weaker side effects, not only for the treatment of cancer, but also for prevention and prevention of recurrence. Although effective drugs are desired, in this regard, it is known that MMP-13 is highly expressed in several cancer tissues including breast cancer tissues. It has been strongly pointed out that it may play an important role in metastasis (JMP Freije et al., Journal of Biological Chemistry, Vol. 269, 16766-1677 3, 1994). Has less side effects and is useful as an inhibitor of metastasis, invasion and growth of various cancer cells.
そして、 このような M M P阻害活性を有する化合物と しては、 例えば、 W O 9 7 Z 2 7 1 7 4に下記のような化合物が開示されている。 しかしながら、 この化合物 の M M P— 1 3に対する阻害作用は開示されておらず、 また、 ァグリカナーゼ阻害 作用については、 開示も示唆もされていない。  As compounds having such MMP inhibitory activity, for example, the following compound is disclosed in WO97Z27174. However, the inhibitory effect of this compound on MMP-13 is not disclosed, and no aggrecanase inhibitory effect is disclosed or suggested.
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0001
W097/27174の実施例 2 5 3 Example of W097 / 27174 2 5 3
本発明者らは、 MM P— 1 3及びァグリカナ一ゼの両方を強く阻害する化合物の 合成とその薬理作用について鋭意研究を行った結果、 新規なスルホンアミ ド誘導体 力 強力な M M P— 1 3阻害活性及びァグリカナーゼ阻害活性を有することを見出 して、 本発明を完成した < The present inventors have conducted intensive studies on the synthesis and pharmacological action of compounds that strongly inhibit both MMP-13 and aglycanase. As a result, a novel sulfonamide derivative has potent MMP-13 inhibitory activity. And aglycanase inhibitory activity And completed the present invention <
[発明の開示] [Disclosure of the Invention]
本発明は、  The present invention
(1) 下記一般式 （ I ) を有する化合物、 その薬理上許容される塩、 或いはエステ ル若しくはその他の誘導体：  (1) A compound having the following general formula (I), a pharmacologically acceptable salt thereof, or an ester or other derivative:
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0001
(I) 式中、  (I) where:
R1は、 水酸基、 ヒ ドロキシアミ ノ基又は保護されたヒ ドロキシアミノ基を示し、R 1 represents a hydroxyl group, a hydroxyamino group or a protected hydroxyamino group;
R2は、 下記式 （ I I ) 又は （ I I I ) を有する基 R 2 is a group having the following formula (II) or (III)
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000005_0002
(||)  (||)
[式中、  [Where,
X1は、 酸素原子、 式一 COO—を有する基、 式— CO S—を有する基、 カルボ二 ル基、 一般式— S (0) ra—を有する基、 一般式— N (R7) —を有する基、 一般式 — CON (R7) 一を有する基、 一般式一 C (R8) (R9) 一を有する基又は一般式 一 COC (R8) (R9) —を有する基を示し、 X 1 is an oxygen atom, a group having the formula —COO—, a group having the formula —CO S—, a carbonyl group, a group having the general formula —S (0) ra —, a general formula—N (R 7 ) A group having the general formula — a group having one CON (R 7 ), a group having one C (R 8 ) (R 9 ) or one COC (R 8 ) (R 9 ) having the general formula Represents a group,
X2は、 酸素原子、 硫黄原子、 一般式一 N (R7) 一を有する基又は一般式一 C (R 8) (R9) 一を有する基を示し、 X 2 represents an oxygen atom, a sulfur atom, a group having the general formula 1 N (R 7 ) 1 or a group having the general formula 1 C (R 8 ) (R 9 )
X3は、 酸素原子、 カルボニル基、 一般式— S (0) m—を有する基、 一般式一 N ( R 7) —を有する基又は一般式一 C ( R 8) ( R 9) —を有する基を示し、 X 3 is an oxygen atom, a carbonyl group, a group having the general formula —S (0) m —, A group having (R 7 ) — or a group having the general formula C (R 8 ) (R 9 ) —
X 4は、 窒素原子又は一般式— C R 5—を有する基を示し、 X 4 represents a nitrogen atom or a group having the general formula —CR 5 —,
R 5及び R 6は、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 水素原子、 低級アルキル基、 カルボキシ基、 置換基群 及び yから選択される任意の基、 又は、 置換基群《及び yから選択される任意の基で置換された低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級アル キルチオ、低級アルキルスルフィニル若しくは低級アルキルスルホ二ル基を示すか、 或いは、 R 5及び R 6は、 それらが結合している炭素原子と一緒になつて、 脂環式炭 化水素基、 置換基群《、 /?及び yから選択される任意の基で置換された脂環式炭化 水素基、 脂'環式複素環基、 置換基群 /?及び yから選択される任意の基で置換さ れ'た脂環式複素環基、 ァリール基、 置換基群《、 /?及び yから選択される任意の基 で置換されたァリール基、 ヘテロァリール基又は置換基群 α、 /?及び yから選択さ れる任意の基で置換されたへテロァリ一ル基を形成していてもよく、 R 5 and R 6 are the same or different and are each a hydrogen atom, a lower alkyl group, a carboxy group, an arbitrary group selected from the substituent group and y, or an arbitrary group selected from the substituent group << and y Represents a lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkylsulfinyl or lower alkylsulfonyl group substituted with a group of the formula: or R 5 and R 6 together with the carbon atom to which they are attached An alicyclic hydrocarbon group, an alicyclic hydrocarbon group substituted with an arbitrary group selected from the group of substituents <<, /? And y, an alicyclic hydrocarbon group, a substituent group / Alicyclic heterocyclic group, aryl group substituted with any group selected from? And y, substituent group <<, aryl group substituted with any group selected from /? And y, heteroaryl Group or substituent group α, /? And y To an optionally substituted group that is-option Teroari Ichiru groups may form a,
R 7は、 水素原子、 低級アルキル基又はイミ ド基の保護基を示し、 R 7 represents a protecting group for a hydrogen atom, a lower alkyl group or an imido group,
R 8及び R 9は、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 水素原子又は低級アルキル基 を示し、 更に、 R 8及び R 9は、 それらが結合している炭素原子と一緒になつて、 脂 環式炭化水素基、 置換基群《、 /?及び yから選択される任意の基で置換された脂環 式炭化水素基、 脂環式複素環基又は置換基群《、 /?及び yから選択される任意の基 で置換された脂環式複素環基を形成していてもよく、 R 8 and R 9 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R 8 and R 9 are taken together with the carbon atom to which they are attached to form an alicyclic carbon A hydrogen group, an alicyclic hydrocarbon group, an alicyclic heterocyclic group, or an alicyclic heterocyclic group substituted with an arbitrary group selected from the substituent group <<, /? And y May form an alicyclic heterocyclic group substituted with any group,
mは、 0 1又は 2を示す。] を有する基を示し、  m represents 01 or 2. Represents a group having
Aは、 低級アルキレン基 （酸素原子、 一般式— S ( 0 ) m—を有する基若しく は 一般式一 N ( R 10) —を有する基で中断されていてもよい） を示し、 mは、 前記と 同意義を示し、 A represents a lower alkylene group (an oxygen atom, which may be interrupted by a group having the general formula —S (0) m — or a group having the general formula N (R 10 ) —); , Showing the same meaning as above,
R 3及び R 1Qは、 同一又は異なって、 水素原子、 低級アルキル基、 置換基群 及び yから選択される任意の基で置換された低級アルキル基、 シクロアルキル基、 置換 基群《、 及び yから選択される任意の基で置換されたシクロアルキル基、 ァルケ ニル基、 置換基群。及び yから選択される任意の基で置換されたアルケニル基、 ァ ルキニル基又は置換基群 β及び 7から選択される任意の基で置換されたアルキニル 基を示し、 Lは、 ァリ一レン基、 置換基群《、 及び yから選択される任意の基で置換され たァリーレン基、 ヘテロァリ一レン基又は置換基群。、 /?及びァから選択される任 意の基で置換されたへテロァリ一レン基を示し、 R 3 and R 1Q are the same or different and are a hydrogen atom, a lower alkyl group, a substituent group, and a lower alkyl group, a cycloalkyl group, a substituent group <<, and y substituted with any group selected from y A cycloalkyl group, an alkenyl group, and a substituent group substituted with any group selected from the group consisting of: An alkenyl group, an alkynyl group, or an alkynyl group substituted with an arbitrary group selected from substituent groups β and 7, L is an arylene group, an arylene group, a heteroarylene group or a substituent group substituted with an arbitrary group selected from a substituent group <<, and y. Represents a heteroalkylene group substituted with an arbitrary group selected from, /?
Mは、 酸素原子又は硫黄原子を示し、  M represents an oxygen atom or a sulfur atom,
R 4は、低級アルキル基、置換基群 及び 7から選択される任意の基で置換された' 低級アルキル基、 ァリール基、 置換基群 ff 、 /?及び yから選択される任意の基で置 換されたァリール基、 ヘテロァリール基又は置換基群"、 /3及び yから選択される 任意の基で置換されたへテロァリ一ル基を示す。 R 4 is substituted with an arbitrary group selected from a lower alkyl group, a substituent group and 7; a lower alkyl group, an aryl group, and an arbitrary group selected from a substituent group ff , /? And y. A substituted aryl group, a heteroaryl group or a group of substituents ", / 3 and y represents a heteroaryl group substituted with an arbitrary group.
[置換基群《]  [Substituent group <<]
シクロアルキル基、 低級アルキルスルフィニル基、 低級アルキルスルホニル基、 低級脂肪族ァシル基、 アミノ基、 モノ低級アルキルアミノ基、 ジ （低級アルキル） アミノ基、 ァリール基、 置換基群/?及びァから選択される任意の基で置換されたァ リール基、 ヘテロァリール基、 置換基群/?及びァから選択される任意の基で置換さ れたヘテロァリール基、 ァリールォキシ基、 置換基群 及び yから選択される任意 の基で置換されたァリールォキシ基、 ァリールチオ基、 置換基群/?及びァから選択 される任意の基で置換されたァリールチオ基、 ヘテロァリールォキシ基、 置換基群 /?及び yから選択される任意の基で置換されたへテロァリ一ルォキシ基、 ヘテロァ リールチオ基及び置換基群 /?及び 7から選択される任意の基で置換されたへテロァ リ一ルチオ基。  Selected from a cycloalkyl group, a lower alkylsulfinyl group, a lower alkylsulfonyl group, a lower aliphatic acyl group, an amino group, a mono-lower alkylamino group, a di (lower alkyl) amino group, an aryl group, a substituent group /? And an aryl group, a heteroaryl group, an aryl group substituted with an arbitrary group selected from the group consisting of Selected from aryloxy group, arylthio group, substituent group /? And aryl group substituted with any group selected from aryloxy group, heteroaryloxy group, substituent group /? Substituted with an arbitrary group selected from heteroaryloxy, heteroarylthio, and substituent groups /? And 7 Heteroarylthio group.
[置換基群/? ]  [Substituent group /?]
低級アルキル基及びハロゲノ低級アルキル基。  Lower alkyl groups and halogeno lower alkyl groups;
[置換基群  [Substituent group
ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級アルコキ シ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 ニトロ基及びシァノ基。 上記化合物において、 好適には、  Halogen atom, lower alkoxy group, lower alkylthio group, halogeno lower alkoxy group, halogeno lower alkylthio group, nitro group, and cyano group. In the above compound, preferably,
( 2 ) R 1が、 ヒ ドロキシァミノ基である化合物、 その薬理上許容される塩、 或いは エステル若しくはその他の誘導体、 (3) R2が式 （I I ) を有する基であり、 X1が、 一般式— N (R7) —を有する基 又は一般式一 CON (R7) 一を有する基である化合物、 その薬理上許容される塩、 或いはエステル若しくはその他の誘導体、 (2) a compound in which R 1 is a hydroxyamino group, a pharmacologically acceptable salt thereof, or an ester or other derivative; (3) A compound wherein R 2 is a group having the formula (II), and X 1 is a group having the general formula —N (R 7 ) — or a group having one general formula CON (R 7 ), Pharmacologically acceptable salts, or esters or other derivatives,
(4 ) R2が式 （ I I I ) を有する基であり、 X2力5'、 一般式一 N (R7) 一を有する 基である化合物、 その薬理上許容される塩、 或いはエステル若しくはその他の誘導 体、 (4) A compound in which R 2 is a group having the formula (III), a group having the formula X 2 5 ′, and a group having the general formula N (R 7 ) 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or an ester thereof or the like Induction body,
(5) X3が、 一般式一 C (R8) (R9) —を有する基で、 X4力 ?、 窒素原子である化 合物、 その薬理上許容される塩、 或いはエステル若しくはその他の誘導体、 (5) X 3 has the general formula one C (R 8) (R 9 ) -? A group having a, X 4 force, a is of compound nitrogen atom, a pharmacologically acceptable salt or ester or other Derivatives of
(6) X3が、 酸素原子、 カルボニル基、 一般式一 S (0) m—を有する基、 一般式 — N (R7) 一を有する基又は一般式一 C (R8) (R9) 一を有する基で、 X4が、 一 般式ー C R5—を有する基である化合物、 その薬理上許容される塩、 或いはエステル 若しくはその他の誘導体、 (6) X 3 is an oxygen atom, a carbonyl group, a group having the general formula S (0) m —, a group having the general formula —N (R 7 ) or a group having the general formula C (R 8 ) (R 9 A compound wherein X 4 is a group having the general formula —CR 5 —, a pharmacologically acceptable salt or ester or other derivative thereof,
(7) R5及び R6が、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 水素原子、 低級アルキル 基、 カルボキシ基、 置換基群 α及びァから選択される任意の基、 又は、 置換基群《 及び 7から選択される任意の基で置換された低級アルキル基であるか、 或いは、 R5 及び R6が、 それらが結合している炭素原子と一緒になつて、 脂環式炭化水素基、 置 換基群《、 /3及び yから選択される任意の基で置換された脂環式炭化水素基、 脂環 式複素環基、 置換基群《、 /?及び yから選択される任意の基で置換された脂環式複 素環基、 ァリール基、 置換基群《、 及び yから選択される任意の基で置換された ァリール基、 ヘテロァリール基又は置換基群《、 /3及びァから選択される任意の基 で置換されたへテロァリール基である化合物、 その薬理上許容される塩、 或いはェ ステル若しくはその他の誘導体、 (7) R 5 and R 6 are the same or different and each is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a carboxy group, an arbitrary group selected from the substituent groups α and a, or a substituent group << and 7 A lower alkyl group substituted by any group selected, or R 5 and R 6 , together with the carbon atom to which they are attached, form an alicyclic hydrocarbon group, a substituent Alicyclic hydrocarbon group, alicyclic heterocyclic group substituted with an arbitrary group selected from the group <<, / 3 and y, substituted with an arbitrary group selected from the substituent group <<, /? And y Alicyclic group, aryl group, substituent group <<, and an aryl group, heteroaryl group or substituent group substituted with an arbitrary group selected from y and / or y A compound which is a heteroaryl group substituted with any group, a pharmacologically acceptable salt thereof, Or ester or other derivatives,
(8 ) R5及び R6の定義における、 「置換基群《及び yから選択される任意の基」が、 ハロゲン原子、 低級脂肪族ァシル基、 アミノ基、 モノ低級アルキルアミノ基、 ジ （低 級アルキル） アミノ基、 シァノ基、 ニトロ基、 ァリール基又はへテロアリール基で ある化合物、 その薬理上許容される塩、 或いはエステル若しくはその他の誘導体、(8) In the definition of R 5 and R 6 , “substituent group << and any group selected from y” include a halogen atom, a lower aliphatic acyl group, an amino group, a mono-lower alkylamino group, a di (low A compound which is an amino group, a cyano group, a nitro group, an aryl group or a heteroaryl group, a pharmacologically acceptable salt thereof, or an ester or other derivative thereof;
(9) R5及び R6の定義における、 「置換基群《及びァから選択される任意の基」が、 ハロゲン原子、 低級脂肪族ァシル基、 シァノ基、 ニトロ基、 ァリール基及びへテロ ァリール基である化合物、 その薬理上許容される塩、 或いはエステル若しくはその 他の誘導体、 (9) In the definition of R 5 and R 6 , “substituent group << and any group selected from a” are halogen atom, lower aliphatic acyl group, cyano group, nitro group, aryl group and hetero group. Compounds that are aryl groups, their pharmacologically acceptable salts, or esters or other derivatives,
( 1 0) Aが、 炭素数 1乃至 4個のアルキレン基 （酸素原子若しくは— S (0) m —で中断されていてもよい） である化合物、 その薬理上許容される塩、 或いはエス テル若しく はその他の誘導体、 (10) A compound in which A is an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms (which may be interrupted by an oxygen atom or —S (0) m —), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or an ester thereof. Young or other derivatives,
( 1 1 ) Aが、 メチレン、 ェチレン、 1， 1—ジメチルェチレン、 ト リメチレン、 テトラメチレン、 一 CH20 (CH2) 2—又は一 CH2S (CH2) 2—である化合物、 その薬理上許容される塩、 或いはエステル若しくはその他の誘導体、 (11) A compound wherein A is methylene, ethylene, 1,1-dimethylethylene, trimethylene, tetramethylene, one CH 20 (CH 2 ) 2 — or one CH 2 S (CH 2 ) 2 —, A pharmacologically acceptable salt or ester or other derivative thereof,
(1 2) Aが、 中断されていない炭素数 1乃至 4個のアルキレン基である化合物、 その薬理上許容される塩、 或いはエステル若しくはその他の誘導体、  (12) a compound wherein A is an uninterrupted alkylene group having 1 to 4 carbon atoms, a pharmacologically acceptable salt thereof, or an ester or other derivative thereof;
(1 3) Aが、 メチレン、 エチレン又はトリメチレンである化合物、 その薬理上許 容される塩、 或いはエステル若しくはその他の誘導体、  (13) A is methylene, ethylene or trimethylene, a pharmacologically acceptable salt or ester or other derivative thereof,
( 1 4) mが、 0である化合物、 その薬理上許容される塩、 或いはエステル若しく はその他の誘導体。  (14) A compound wherein m is 0, a pharmacologically acceptable salt thereof, or an ester or other derivative thereof.
(1 5) R3及び R1()が、 同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 4個のアルキ ル基、 置換基群 "及び yから選択される任意の基で置換された炭素数 1乃至 4個の アルキル基、 炭素数 3乃至 6個のシクロアルキル基、 炭素数 2乃至 4個のアルケニ ル基、 置換基群《及び yから選択される任意の基で置換された炭素数 2乃至 4個の アルケニル基、 炭素数 2乃至 4個のアルキニル基又は置換基群 α及び yから選択さ れる任意の基で置換された炭素数 2乃至 4個のアルキニル基である化合物、 その薬 理上許容される塩、 或いはエステル若しくはその他の誘導体、 (15) R 3 and R 1 () are the same or different and each are a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a substituent group selected from the group consisting of An alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, a substituent group << and a carbon number substituted with any group selected from y A compound having 2 to 4 alkynyl groups, an alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms or an alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms substituted with an arbitrary group selected from the substituent groups α and y, A pharmaceutically acceptable salt, or an ester or other derivative,
(1 6) 「置換基群《及び yから選択される任意の基」 が、 ァリール基、 置換基群 及びァから選択される任意の基で置換されたァリール基、 ヘテロァリール基又は置 換基群 及び yから選択される基で置換されたへテロァリール基である化合物、 そ の薬理上許容される塩、 或いばエステル若しくはその他の誘導体、  (16) The aryl group, the heteroaryl group or the substitution group in which the “substituent group << and any group selected from y” are substituted with an aryl group, a substituent group and an arbitrary group selected from a. And a compound which is a heteroaryl group substituted with a group selected from y, a pharmacologically acceptable salt thereof, or an ester or other derivative thereof,
( 1 7) R3が、 メチル、 ェチル、 プロピル、 シクロプロピル、 ァリル、 2—ブテニ ル、 プロノヽ。ルギル、 2—ブチニル、 ベンジル、 2—フエニルェチル、 3—フエニル プロピル、 3— (4—クロ口フエニル） プロピル、 3—フエニルプロパルギル又は 3 - (4—クロロフヱニル） プロパルギルである化合物、 その薬理上許容される塩、 或いはエステル若しくはその他の誘導体、 (17) R 3 is methyl, ethyl, propyl, cyclopropyl, aryl, 2-butenyl, prono. Lugyl, 2-butynyl, benzyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 3- (4-chlorophenyl) propyl, 3-phenylpropargyl or 3- (4-chlorophenyl) propargyl, its pharmacologically acceptable salts, esters or other derivatives,
( 1 8 ) R10が、 水素原子又は低級アルキル基である化合物、 その薬理上許容され る塩、 或いはエステル若しくはその他の誘導体、 (18) a compound wherein R 10 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, a pharmaceutically acceptable salt or ester or other derivative thereof,
( 1 9 ) しが、 炭素数 6乃至 1 0個のァリ—レン基又は 5乃至 6員環へテロァリー レン基である化合物、 その薬理上許容される塩、 或いはエステル若しくはその他の 誘導体、  (19) a compound which is an arylene group having 6 to 10 carbon atoms or a 5- to 6-membered heteroarylene group, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or an ester or other derivative thereof;
(2 0 ) が、 フヱニレン、 ナフチレン又はチェ二レンである化合物、 その薬理上 許容される塩、 或いはエステル若しくはその他の誘導体、  A compound in which (20) is phenylene, naphthylene or chenylene, a pharmacologically acceptable salt thereof, or an ester or other derivative;
(2 1 ) しが、 p—フヱニレンである化合物、 その薬理上許容される塩、 或いはェ ステル若しくはその他の誘導体、  (21) a compound which is p-phenylene, a pharmacologically acceptable salt thereof, or an ester or other derivative thereof;
(2 2 ) Mが、 酸素原子である化合物、 その薬理上許容される塩、 或いはエステル 若しく はその他の誘導体、  (22) a compound wherein M is an oxygen atom, a pharmaceutically acceptable salt or ester or other derivative thereof,
(2 3 ) R4が、 炭素数 1乃至 4個のアルキル基、 置換基群 α及び yから選択される 基で置換された炭素数 1乃至 4個のアルキル基、 ァリール基、 置換基群《、 /3及び /から選択される基で置換されたァリ一ル基、 ヘテロァリール基又は置換基群ひ、 /?及び yから選択される基で置換されたへテロァリール基である化合物、 その薬理 上許容される塩、 或いはエステル若しくはその他の誘導体、 (23) R 4 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an aryl group, a substituent group substituted with a group selected from the substituent groups α and y << A compound which is an aryl group, a heteroaryl group or a group of substituents substituted with a group selected from, / 3 and /; a heteroaryl group substituted with a group selected from /? And y; Salts or esters or other derivatives that are acceptable
(2 4 ) R4力5'、 炭素数 1乃至 4個のアルキル基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1乃至 4個のアルキル基、 ァリール基、 ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ 若しく はシァノ基で置換されたァリール基、 ヘテロァリール基又はハロゲン、 低級 アルキル、 低級アルコキシ若しくはシァノ基で置換されたへテロァリ一ル基である 化合物、 その薬理上許容される塩、 或いはエステル若しくはその他の誘導体、(2 4) R 4 force 5 ', 1 to 4 alkyl groups having a carbon number, substituted having 1 to 4 alkyl group having a carbon halogen atom, Ariru group, halogen, lower alkyl, lower alkoxy Moshiku is Shiano A compound which is an aryl group, a heteroaryl group or a heteroaryl group substituted with a halogen, a lower alkyl, a lower alkoxy or a cyano group, a pharmacologically acceptable salt thereof, or an ester or other derivative thereof;
(2 5) R4が、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル、 ト リ フルォロメチル、 フエ二 ル、 3—フルオロフェニル、 4—フルオロフェニル、 3—クロ口フエニル、 4ーク ロロフエニル、 3—メチルフエニル、 4—メチルフエニル、 3—メ トキシフエニル、 4—メ トキシフエニル、 3—シァノフエニル、 4一シァノフエニル、 2， 4—ジフ ルオロフェニル、 2， 4—ジクロロフエニル、 3 , 4—ジフルオロフェニル、 3， 4—ジクロロフエニル、 3—ピリ ジル、 4一ピリジル、 2—チェニル又は 3—チェ ニルである化合物、 その薬理上許容される塩、 或いはエステル若しくはその他の誘 導体、 (25) R 4 is methyl, ethyl, propyl, butyl, trifluoromethyl, phenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 3-methylphenyl, 4 —Methylphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Cyanophenyl, 4-Cyanophenyl, 2,4-Difluorophenyl, 2,4-Dichlorophenyl, 3,4-Difluorophenyl, 3, Compounds that are 4-dichlorophenyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-phenyl or 3-phenyl, their pharmacologically acceptable salts, or esters or other derivatives;
(2 6 ) R7が、 水素原子又は低級アルキル基である化合物、 その薬理上許容される 塩、 或いはエステル若しく はその他の誘導体、 (26) a compound wherein R 7 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, a pharmaceutically acceptable salt or ester or other derivative thereof,
(2 7) R8及び R9力5'、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 水素原子又は低級アル キル基である化合物、 その薬理上許容される塩、 或いはエステル若しくはその他の 誘導体、 (2 7) R 8 and R 9 force 5 ', same or different, each represents a hydrogen atom or compound is lower alk kill group, a pharmacologically acceptable salt or ester or other derivative thereof,
(2 8 ) R8及び R9力'、 それらが結合している炭素原子と一緒になつて、 脂環式炭 化水素基又は脂環式複素環基である化合物、 その薬理上許容される塩、 或いはエス テル若しく はその他の誘導体、 (28) a compound which is an alicyclic hydrocarbon group or an alicyclic heterocyclic group, together with the carbon atoms to which R 8 and R 9 are bonded, and their pharmacologically acceptable Salt or ester or other derivatives,
(2 9 ) 下記の化合物から選択される化合物、 その薬理上許容される塩、 或いはェ ステル若しくはその他の誘導体：  (29) A compound selected from the following compounds, a pharmacologically acceptable salt thereof, or an ester or other derivative:
(a) N—ヒ ドロキシ一 N メチル一 Ν α— (4—フエノキシベンゼンスルホ二 ル） 一 2— [2— (ピリ ミ ジン一 2 4—ジオン一 1 一ィル） ェチル] グリ シンァ ミ ト  (a) N-Hydroxy-1-N-methyl-1-α- (4-Phenoxybenzenesulfonyl) -1-2- [2- (Pyrimidine-124-Dione-1-1-yl) ethyl] glycine Mit
( b ) N—ヒ ドロキシー N "—メチルー N α— [4— (ピリジン一 4—ィル） ォキ シベンゼンスルホニル] — 2— [ 2 - (ピリ ミジン一 2 4ージオン一 1—ィル） ェチル] グリ シンアミ ド、  (b) N-Hydroxy-N "-Methyl-N α- [4- (Pyridine-1-yl) oxybenzenesulfonyl] —2 -— [2- (Pyrimidine-24-dione-1-yl) Etil] Glycinamide,
( c ) Ν α - [4— (3—フルオロフエノキシ） ベンゼンスルホニル] — Ν—ヒ ド 口キシ一 Ν メチル一 2— [ 2 - (ピリ ミ ジン一 2 , 4—ジオン一 1一ィル） ェ チル] グリ シンアミ ド、  (c) Ν α-[4- (3-Fluorophenoxy) benzenesulfonyl] — Ν-hydroxy 一 methyl 2 2 2 [2-(pyrimidine 2 2, 4, ジ オ ン 1 ィLe) ethyl] glycine amide,
(d) N—ヒ ドロキシ一 —メチル一 2— [2— (6—メチルピリ ミジン一 2 4—ジオン一 1—ィル） ェチル] — N «— ( 4—フエノキシベンゼンスルホニル） グリシンアミ ド、  (d) N-hydroxy-1-methyl-2- [2- (6-methylpyrimidine-24-dione-1-yl) ethyl] —N «— (4-phenoxybenzenesulfonyl) glycine amide,
( e ) N—ヒ ドロキシ一 Ν α—メチルー 2— [ 2 - (6—メチルピリ ミジン一 2 , 4—ジオン一 1—ィル） ェチル] — Ν «— [4— （ピリジン一 4—ィル） ォキシベ ンゼンスルホニル] グリ シンアミ ド、 ( f ) N—ヒ ドロキシ一 N "—メチル一 2— [ 2 - ( 5—メチルピリ ミ ジン一 2 4—ジオン一 1—ィル） ェチル] 一 N 4—フエノキシベンゼンスルホニル） グリシンアミ ド、 (e) N-hydroxy-1-α-methyl-2 -— [2- (6-methylpyrimidine-1,2,4-dione-1-yl) ethyl] — Ν «— [4 -— (pyridine-4-yl) ) Oxybenzensulfonyl] glycine amide, (f) N-hydroxy-1-N "-methyl-2- [2- (5-methylpyrimidine-24-dione-1-yl) ethyl] -1-N4-phenoxybenzenesulfonyl) glycine amide,
( g) N—ヒ ドロキシ一 Ν α—メチル一 2— [2— （ 5—メチルピリ ミ ジン一 2 4—ジオン一 1—ィル） ェチル] — Ν α— [4 - (ピリジン一 4—ィル） ォキシベ ンゼンスルホニル] グリ シンアミ ド、  (g) N-hydroxy-1-α-methyl-2 -— [2- (5-methylpyrimidine-24-dione-1-yl) ethyl] — Να— [4-(pyridine-1-4-) Le) oxybenzenesulfonyl] glycine amide,
( h ) 2 - [ 2 - ( 5 6—ジメチルピリ ミジン一 2 4—ジオン一 1—ィル） ェ チル] — N—ヒ ドロキシ一 N メチル一 N «— ( 4—フエノキシベンゼンスルホ ニル） グリ シンアミ ド、  (h) 2-[2-(56-dimethylpyrimidine-24-dione-1-ethyl) ethyl]-N-hydroxy-N-methyl-N «-(4-phenoxybenzenesulfonyl) Glycinamide,
( i ) N—ヒ ドロキシ一 Ν α—メチル一 N «— (4—フエノキシベンゼンスルホ二 ル） 一 2— [ 2 - ( 5— ト リ フルォロメチルピリ ミジン一 2 4—ジオン一 1 —ィ ル） ェチル] グリ シンアミ ド、  (i) N-hydroxy-1 Να-methyl-1 N «— (4-phenoxybenzenesulfonyl) -1 2 -— [2- (5—trifluoromethylpyrimidine-1 24-dione-1) 1 — yl) ethyl] glycine amide,
( j ) N 一 [4一 （4ークロロフヱノキシ） ベンゼンスルホニル] — N—ヒ ドロ キシー Ν α—メチル一 2— [2— （5— ト リ フルォロメチルピリ ミジン一 2 , 4— ジオン一 1一ィル） ェチル] グリ シンアミ ド、  (j) N- [4- (4-chlorophenoxy) benzenesulfonyl] — N-hydroxy キ α-methyl-1-2-—2- (5-trifluoromethylpyrimidine-1,2,4 — Zion 1)) Glycinamide,
( k ) N α - [4— (4—フルオロフエノキシ） ベンゼンスルホニル] 一 Ν—ヒ ド 口キシ一 Ν メチルー 2— [2— ( 5— ト リ フルォロメチルピリ ミジン一 2 4 一ジォン一 1—ィル） ェチル] グリシンアミ ド、  (k) N α-[4- (4-Fluorophenoxy) benzenesulfonyl] mono-hydroxy-methyl 2--2- [5- (5-trifluoromethylpyrimidine 24-1 1-yl) ethyl] glycine amide,
( 1 ) Ν—ヒ ドロキシ一 Ν «—メチル一 Ν 一 [4一 （ピリジン一 4一ィル） ォキ シベンゼンスルホニル] 一 2— [ 2 - ( 5— ト リ フルォロメチルピリ ミ ジン一 2 4—ジオン一 1—ィル） ェチル] グリ シンアミ ド、  (1) Ν-hydroxy-«--methyl-[4- (pyridine-41-yl) oxybenzenesulfonyl]-2-[2-(5-trifluoromethylpyrimidine) 1 2 4—dione 1—ethyl) glycine amide,
(m) N α - [4一 （3—クロロフエノキシ） ベンゼンスルホニル] — Ν—ヒ ドロ キシ一 N «—メチルー 2— [2— ( 5— ト リ フルォロメチルピリ ミジン一 2 4 - ジオン一 1一ィル） ェチル] グリシンアミ ド、  (m) N α-[4- (3-chlorophenoxy) benzenesulfonyl] — Ν—hydroxy-1 N «—methyl-2- (2— (5—trifluoromethylpyrimidine-1 24- Glycine amide,
( η ) Ν « - [4— ( 3—フルオロフエノキシ） ベンゼンスルホニル] 一 Ν—ヒ ド 口キシ一 Ν «—メチル一 2— [2— （ 5— ト リ フルォロメチルピリ ミジン一 2 4 ージオン一 1一ィル） ェチル] グリシンアミ ド、  (η) ««-[4- (3-Fluorophenoxy) benzenesulfonyl] 1 -Hydroxy 1 «« -Methyl 1 2-[2-(5-Trifluoromethylpyrimidine 1 2 4 dione 1 1) ethyl) glycine amide,
( 0 ) 2— [2 - ( 6—クロ口ピリ ミ ジン一 2 , 4—ジオン一 1—ィル） ェチル] 一 N—ヒ ドロキシ一 N o—メチル一Ν α— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） グリシンアミ ド、 (0) 2— [2-(6—Mouth pyrimidine 1, 4—dione 1—yl) ethyl] N-hydroxy-N-methyl-α- (4-phenoxybenzenesulfonyl) glycine amide,
( ρ ) 2— [ 2 - ( 5—クロ口ピリ ミジン一 2 , 4—ジオン一 1 —ィル） ェチル] — Ν—ヒ ドロキシ一 Ν β—メチル一 N。 一 （4—フエノキシベンゼンスルホニル） グリシンアミ ド、  (ρ) 2-[2-(5-Methyl pyrimidine-1, 4-dione-1-yl) ethyl]-Ν-hydroxy-Ν β-methyl-N. One (4-phenoxybenzenesulfonyl) glycine amide,
(q) N α - [4 - (4ークロロフエノキシ） ベンゼンスルホニル] 一 2— [ 2 - ( 5—クロ口ピリ ミジン一 2 , 4—ジオン一 1一ィル） ェチル] 一 Ν—ヒ ドロキシ (q) N α-[4- (4-Chlorophenoxy) benzenesulfonyl] 1-2-[2-(5-chloropyrimidine-1, 2, 4-dione-1 -yl) ethyl] Droxy
— Νひ 一メチルグリ シンアミ ド、 — Methyl glycine amide,
( r ) 2— [ 2 - ( 5—クロ口ピリ ミ ジン一 2， 4—ジオン一 1—ィル） ェチル] (r) 2— [2-(5—pyrimidine-1, 2, 4-dione 1-yl) ethyl]
— Nひ 一 [4一 （4一フルオロフエノキシ） ベンゼンスルホニル] 一 N—ヒ ドロキ シー N α —メチルグリ シンアミ ド、 — N- [1- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] -N-hydroxy N α —methylglycine amide,
( s ) Ν « - [4— (3—クロ口フエノキシ） ベンゼンスルホニル] — 2— [2— (s) ««-[4- (3-chlorophenoxy) benzenesulfonyl] — 2— [2—
( 5—クロ口ピリ ミジン一 2， 4—ジオン一 1 一ィル） ェチル] — Ν—ヒ ドロキシ 一 Νひ 一メチルグリシンアミ ド、 (5-—pyrimidine-1,2,4-dione-1-yl) ethyl] — ヒ —hydroxy-1Ν1-methylglycine amide,
( t ) 2— [ 2 - ( 5—クロ口ピリ ミ ジン一 2 , 4—ジオン一 1—ィル） ェチル] - N « - [4一 （3—フルオロフエノキシ） ベンゼンスルホニル] —Ν—ヒ ドロキ シ一 Νひ 一メチルグリシンア ミ ド、  (t) 2— [2-(5-cyclopyrimidine-1, 2,4-dione-1-yl) ethyl]-N «-[4- (3-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] —Ν —Hydroxy methyl glycine amide,
(u) 2— [2— ( 5—ェチルピリ ミ ジン一 2， 4ージオン一 1—ィル） ェチル] — Ν—ヒ ドロキシ一 Νひーメチルー N o— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） グリ シンアミ ド、  (u) 2— [2— (5-ethylpyrimidine-1,2,4-dione-1-ethyl) ethyl] — Ν—hydroxy-1Νmethyl-N o— (4-phenoxybenzenesulfonyl) glycine Do
( V ) 2— [ 2 - ( 5—フルォロピリ ミ ジン一 2， 4ージオン一 1 —ィル） ェチル] 一 N—ヒ ドロキシ一 Ν α—メチル一 Nひ 一 （4—フエノキシベンゼンスルホニル） グリ シンアミ ド、  (V) 2— [2- (5-Fluoropyrimidine-1,2,4-dione-1-yl) ethyl] -1-N-hydroxy-1-α-methyl-1-N- (4-phenoxybenzenesulfonyl) Glycinamide,
(w) 2— [2— ( 5—ブロモピリ ミジン一 2， 4—ジオン一 1—ィル） ェチル] 一 Ν—ヒ ドロキシ一 Νひーメチルー N o— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） グリ シンアミ ド、  (w) 2- [2- (5-bromopyrimidine-1,2,4-dione-1-yl) ethyl] -1-hydroxy-1-hydroxymethyl-No— (4-phenoxybenzenesulfonyl) glycine Do
( X ) 2— [2 - (6， 7—ジヒ ドロ一 5 H—シクロペンタ [ d ] ピリ ミ ジン一 2， 4ージオン一 1—ィル） ェチル] —N—ヒ ドロキシー メチル一Nひ 一 （4— フエノキシベンゼンスルホニル） グリ シンアミ ド、 (X) 2- (2- (6,7-Dihydro-5H-cyclopenta [d] pyrimidine-12,4-dione-1-yl) ethyl] —N-Hydroxymethyl-1-N Four- Phenoxybenzenesulfonyl) glycine amide,
( y ) N—ヒ ドロキシー Nひ 一メチル一 Ν α— (4—フエノキシベンゼンスルホ二 ル） 一 2— [ 2 - (キナゾリ ン一 2， 4ージオン一 1 —ィル） ェチル] グリ シンァ ミ ト'、  (y) N-hydroxy N-methyl-1-α-(4-phenoxybenzenesulfonyl) 1-2-[2-(quinazoline-1, 2, 4-dione-1-yl) ethyl] glycine Mit ',
( ζ ) Ν—ヒ ドロキシ一 N o—メチル一 Νひ 一 （4—フエノキシベンゼンスルホ二 ル） 一 2— [2 - (ピリ ド [ 2， 3 - d] ピリ ミジン一 2， 4ージオン一 1—ィル） ェチル] グリ シンアミ ド、  (ζ) Ν—Hydroxy-N o-Methyl-ΝH-I- (4-phenoxybenzenesulfonyl) -1 2 -— [2- (Pyrido [2,3-d] pyrimidine-1 2,4-dione) 1-yl) ethyl] glycine amide,
( a a ) N—ヒ ドロキシー 2— [ 2 - ( 5—ョ一 ドピリ ミ ジン一 2， 4ージオン一 1一ィル） ェチル] — Ν α—メチル一 Ν α— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） グリ シンアミ ド、  (aa) N-Hydroxy 2-— [2- (5-D-D-Pyrimidine-1-2,4-Dione-1-1-yl) ethyl] — Να-Methyl-1-Να— (4-Phenoxybenzenesulfonyl Glycinamide,
( a b ) 2— [ 2 - ( 5—クロ口ピリ ミジン一 2， 4—ジオン一 1 一ィル） ェチル] —N—ヒ ドロキシ一 Nひ 一メチル一Nひ 一 [4一 （ピリジン一 4—ィル） ォキシベ ンゼンスルホニル] グリ シンアミ ド、  (ab) 2-[2-(5-Clopyrimidine-1, 4-dione-1-1-ethyl) ethyl]-N-hydroxy-1 N-1-methyl-1-N [1-4 ((pyridine-4) — (Yl) oxybenzensulfonyl] glycine amide,
( a c ) 2— [ 2 - ( 5—ブロモ一 6—メチルピリ ミ ジン一 2 , 4—ジオン一 1— ィル） ェチル] 一 N—ヒ ドロキシー Nひ 一メチル一Nひ一 （4—フエノキシベンゼ ンスルホニル） グリシンアミ ド、  (ac) 2-[2-(5-Bromo 1-6-methylpyrimidine-1, 4-dione-1-yl) ethyl] 1-N-hydroxy-N-1-methyl-1-N-1-(4-phenoxybenzen Sulfonyl) glycine amide,
(a d) N—ヒ ドロキシー 2— [2— （ 5—ョ一 ド一 6—メチルピリ ミジン一 2， 4—ジオン一 1一ィル） ェチル] — Nひ 一メチル一 N «— （4—フエノキシベンゼ ンスルホニル） グリ シンアミ ド、  (ad) N-Hydroxy 2 -— [2- (5- (1-6-methylpyrimidine-1,2,4-dione-11-yl) ethyl)] —N-methyl-1-N «— (4-phenoxybenze Glycinamide,
( a e ) N—ヒ ドロキシー —メチルー N «— (4—フエノキシベンゼンスルホ ニル） 一 2— [ 2 - (プテリジン一 2， 4ージオン一 1一ィル） ェチル] グリ シン アミ ド、  (a e) N-hydroxy-methyl-N «— (4-phenoxybenzenesulfonyl) -1-2- [2- (pteridine-1,2,4-dione-11-yl) ethyl] glycine amide,
( a f ) N—ヒ ドロキシ一 Nひ 一メチル一 2— [2— (5—ニ トロピリ ミ ジン一 2， 4—ジオン一 1 一ィル） ェチル] — N。一 （4—フエノキシベンゼンスルホニル） グリシンアミ ド、 及び  (af) N-hydroxy-N-methyl-1-2- [2- (5-nitropyrimidine-1,2,4-dione-ethyl) ethyl] -N. I- (4-phenoxybenzenesulfonyl) glycine amide, and
( a g) N—ヒ ドロキシ一 Nひ 一メチルー 2— [ 2 - (7—メチルキサンチン一 3—ィ ル） ェチル] — N «— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） グリシンアミ ド。 また、 R3については、 メチル、 ェチル、 プロピル、 シクロプロピル、 ァリル、 2— ブテニル、 プロパルギル又は 2—ブチニルが更に好適である。 また、 本発明の他の目的は、 (ag) N-hydroxy-1-N-methyl-2- [2- (7-methylxanthine-3-yl) ethyl] —N «— (4-phenoxybenzenesulfonyl) glycine amide. Further, as R 3 , methyl, ethyl, propyl, cyclopropyl, aryl, 2-butenyl, propargyl or 2-butynyl are more preferred. Another object of the present invention is to
(30) 上記 （1 ) 乃至 （2 9) から選択されるいずれか一項に記載の化合物、 そ の薬理上許容される塩、 或いはエステル若しくはその他の誘導体を有効成分と して 含有する医薬 [例えば、 関節炎 （好適には、 変形性関節炎） の予防又は治療のため の医薬、 及び癌の転移、 浸潤若しくは増殖を抑制するための医薬] を提供すること にある。  (30) A medicament containing as an active ingredient the compound according to any one of the above (1) to (29), a pharmacologically acceptable salt thereof, or an ester or other derivative thereof [ For example, it is an object of the present invention to provide a medicament for preventing or treating arthritis (preferably osteoarthritis) and a medicament for suppressing metastasis, invasion or proliferation of cancer.
更に、 本発明は、  Further, the present invention provides
(3 1 ) 医薬 [例えば、 関節炎 （好適には、 変形性関節炎） の予防又は治療のため の医薬、 及び癌の転移、 浸潤若しくは増殖を抑制するための医薬] を製造するため の、 上記 （ 1 ) 乃至 （2 9) から選択されるいずれか一項に記載の化合物、 その薬 理上許容される塩、 或いはエステル若しくはその他の誘導体の有効成分と しての使 用、  (31) A method for producing a medicament [for example, a medicament for preventing or treating arthritis (preferably osteoarthritis) and a medicament for suppressing metastasis, invasion or growth of cancer] 1) use of the compound according to any one of the above (29), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or an ester or other derivative thereof as an active ingredient;
(32) 薬理上有効量の上記 （1 ) 乃至 （2 9) から選択されるいずれか一項に記 載の化合物、 その薬理上許容される塩、或いはエステル若しくはその他の誘導体を、 温血動物 （好適には、 ヒ ト） に投与することからなる、 MMP— 1 3及びァグリカ ナ一ゼを阻害する方法、 並びに、  (32) A pharmacologically effective amount of the compound described in any one of the above (1) to (29), a pharmacologically acceptable salt thereof, or an ester or other derivative thereof, is added to a warm-blooded animal. (Preferably human), a method for inhibiting MMP-13 and aggrecanase, and
(33) 薬理上有効量の上記 （1 ) 乃至 （2 9) から選択されるいずれか一項に記 載の化合物、 その薬理上許容される塩、或いはエステル若しくはその他の誘導体を、 温血動物 （好適には、 ヒ ト） に投与する'ことからなる、 関節炎 （好適には、 変形性 関節炎） の予防方法又は治療方法、 及び癌の転移、 浸潤若しくは増殖を抑制する方 法を提供することをも目的とする。 上記一般式 （ I ) において、  (33) A pharmacologically effective amount of the compound described in any one of the above (1) to (29), a pharmacologically acceptable salt thereof, or an ester or other derivative thereof; (Preferably human) to provide a method for preventing or treating arthritis (preferably osteoarthritis) and a method for inhibiting metastasis, invasion or proliferation of cancer. Also aim. In the above general formula (I),
R1の定義における 「保護されたヒ ドロキシァミノ基」 の 「保護基」 としては、 例 えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 イソブチリル、 ペンタノィ ル、 ビバロイル、 イソノ レリル、 ォクタノィル、 ノナノィル、 デカノィル、 3—メ チルノナノィル、 8—メチルノナノィル、 3 —ェチルォクタノィル、 3， 7—ジメ チルォクタノィル、 ゥンデカノィル、 ドデカノィル、 ト リデカノィル、 テ トラデカ ノィル、 ペンタデカノィル、 へキサデカノィル、 1 ーメチルペンタデカノィル、 1 4ーメチルペンタデカノィル、 1 3， 1 3—ジメチルテ トラデカノィル、 ヘプタデ カノィル、 1 5 —メチルへキサデカノィル、 ォクタデカノィル、 1—メチルヘプタ デカノィル、 ノナデカノィル、 アイコサノィル、 へナイコサノィルのような脂肪族 ァシル基、 クロロアセチル、 ジクロロアセチル、 ト リ クロロアセチル、 ト リ フルォ ロアセチルのようなハロゲン化アルキルカルボニル基、 メ トキシァセチルのような 低級アルコキシアルキルカルボニル基、 ァクリ ロイル、 プロピオロイル、 メ タクリ ロイル、 クロ トノィル、 イソクロ トノィル、 （E ) — 2—メチル一 2—ブテノィルの ような不飽和アルキルカルボニル基等の「脂肪族ァシル基」 （好適には、炭素数 1乃 至 6個の脂肪族ァシル基である。） ； ベンゾィル、 "一ナフ トイル、 /?—ナフ トイル のようなァリールカルボニル基、 2—ブロモベンゾィル、 4—クロ口ベンゾィルの ようなハロゲン化ァリ一ルカルボニル基、 2 , 4， 6 — ト リメチルベンゾィル、 4 ― トルオイルのよ うな低級アルキル化ァリールカルボニル基、 4—ァニソィルのよ うな低級アルコキシ化ァリ—ルカルボニル基、 4—ニ トロべンゾィル、 2—ニ トロ ベンゾィルのようなニ トロ化ァリールカルボニル基、 2— (メ トキシカルボニル） ベンゾィルのような低級アルコキシカルボニル化ァリ一ルカルボニル基、 4 一フエ ニルベンゾィルのようなァリ—ル化ァリ—ルカルボニル基等の「芳香族ァシル基」 ； メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 ブトキシカル ボニル、 s —ブトキシカルボニル、 tert—ブトキシカルポニル、 イソブトキシカル ボニルのような低級アルコキシカルボニル基、 2， 2 , 2 — ト リクロ口エトキシカ ルボニル、 2 — ト リメチルシリルェトキシカルボニルのようなハロゲン又は トリ低 級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニル基等の 「アルコキシ力 ルポ二ル基」；テ トラヒ ドロピラン一 2 —ィル、 3 —ブロモテ トラヒ ドロピラン一 2 一ィル、 4—メ トキシテ トラヒ ドロピラン一 4 —ィル、 テ トラヒ ドロチォピラン一 2 —ィル、 4 —メ トキシテ トラヒ ドロチォピラン一 4 ーィルのような 「テ トラヒ ド 口ビラニル又はテトラヒ ドロチォピラニル基」；テトラヒ ドロフラン一 2—ィル、 テ トラヒ ドロチオフラン一 2—ィルのような 「テ トラヒ ドロフラニル又はテトラヒ ド ロチオフラニル基」； トリメチルシリル、 トリェチルシリル、 ィソプロピルジメチル シリル、 tert—ブチルジメチルシリル、 メチルジイソプロビルシリル、 メチルジー t ert—ブチルシリル、 トリイソプロピルシリルのような トリ低級アルキルシリル基、 ジフヱニルメチルシリル、 ジフエ二ルブチルシリル、 ジフエ二ルイソプロピルシリ ル、 フエエルジイソプロピルシリルのような 1乃至 2個のァリ一ル基で置換された トリ低級アルキルシリル基等の 「シリル基」； メ トキシメチル、 1 , 1—ジメチル一As the “protecting group” of the “protected hydroxyamino group” in the definition of R 1 , for example, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl Le, Vivaloyl, Isonorelyl, Octanoyl, Nonanoyl, Decanoyl, 3-Metynonanoyl, 8-Methylnonanoyl, 3-Ethylocanoyl, 3,7-Dimethyloktanoyl, Pendecanol, Dodecanoyl, Tridecanol, Tridecanol, Tridecanol , Hexadecanoyl, 1-methylpentadecanoyl, 14-methylpentadecanoyl, 13,13-dimethyltetradecanoyl, heptadecanol, 15—methylhexadecanoyl, octadecanoyl, 1-methylheptadecanoyl, nonadecanoyl, nonadecanol Aliphatic carbonyl groups, such as benzoicanoyl, halogenated alkylcarbonyl groups, such as chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl, and methoxy. “Aliphatic acyl” such as lower alkoxyalkylcarbonyl group such as acetyl, unsaturated alkylcarbonyl group such as acryloyl, propioloyl, methacryloyl, crotonyl, isocrotonyl, (E) -2-methyl-2-butenyl, etc. Group (preferably an aliphatic acyl group having 1 to 6 carbon atoms); benzoyl, "arylcarbonyl group such as mono-naphthyl, /?-Naphthyl, 2-bromobenzoyl, 4-chloro Halogenated arylcarbonyl groups such as benzoyl, lower alkylated arylcarbonyl groups such as 2,4,6-trimethylbenzoyl, 4-toluoyl, and lower alkoxylation groups such as 4-anisole Arylylcarbonyl such as arylcarbonyl, 4-nitrobenzoyl and 2-nitrobenzoyl An "aromatic acyl group" such as a lower alkoxycarbonylated arylcarbonyl group such as a 2- (methoxycarbonyl) benzoyl group or an arylated arylcarbonyl group such as 4-phenylbenzoyl group; Lower alkoxycarbonyl groups such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, s -butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and isobutoxycarbonyl, 2,2,2-triethoxy carbonyl, 2-nitrotocarbonyl "Alkoxy group" such as lower alkoxycarbonyl group substituted with halogen or tri-lower alkylsilyl group such as rimethylsilylethoxycarbonyl; tetrahydrodropyran-2-yl, 3-bromotetrahydropyrane One two one, four—Methoxy tiger Hydropiran 4 — yl, Te Trahi Drochopiran 2 — yl, 4 — methoxyxtrahi Oral vilanyl or tetrahydrothiopyranyl group ";" Tetrahydrofuranyl or tetrahydrothiofuranyl group "such as tetrahydrofuran-12-yl and tetrahydrothiofuran-12-yl; trimethylsilyl, triethylsilyl, isopropyldimethylsilyl, tert- Tri-lower alkylsilyl groups such as butyldimethylsilyl, methyldiisopropylsilyl, methyldi-tert-butylsilyl, triisopropylsilyl, diphenylmethylsilyl, diphenylbutylsilyl, diphenylisopropylsilyl, phenyldiisopropylsilyl A "silyl group" such as a tri-lower alkylsilyl group substituted with one or two aryl groups; methoxymethyl, 1,1-dimethyl-
1ーメ トキシメチル、 ェトキシメチル、 プロボキシメチル、 ィソプロボキシメチル、 ブトキシメチル、 tert—ブトキシメチルのような低級アルコキシメチル基、 2—メ トキシエトキシメチルのような低級アルコキシ化低級アルコキシメチル基、 2， 2，A lower alkoxymethyl group such as 1-methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, isopropoxymethyl, butoxymethyl, tert-butoxymethyl; a lower alkoxylated lower alkoxymethyl group such as 2-methoxyethoxymethyl; 2 , 2,
2— トリクロ口エトキシメチル、 ビス （2—クロ口エトキシ） メチルのようなハロ ゲノ低級アルコキシメチル等の 「アルコキシメチル基」； 1—エトキシェチル、 1 —“Alkoxymethyl group” such as halogeno-lower alkoxymethyl such as 2-triethoxymethyl and bis (2-cycloethoxy) methyl; 1-ethoxyxetyl, 1 —
(イソプロボキシ） ェチルのような低級アルコキシ化工チル基、 2 , 2， 2— トリ クロロェチルのようなハロゲン化工チル基等の 「置換ェチル基」；ベンジル、 α—ナ フチルメチル、 /?—ナフチルメチル、 ジフエニルメチル、 トリフエニルメチル、 a —ナフチルジフエニルメチル、 9 —アンスリルメチルのような 1乃至 3個のァリ一 ル基で置換された低級アルキル基、 4—メチルベンジル、 2， 4 , 6— トリメチル ベンジル、 3， 4， 5— トリメチルベンジル、 4ーメ トキシベンジル、 4—メ トキ シフエニルジフエニルメチル、 2—ニトロベンジル、 4—ニトロベンジル、 4—ク ロロベンジル、 4 一ブロモベンジル、 4—シァノベンジルのような低級アルキル、 低級アルコキシ、 ニトロ、 ハロゲン、 シァノ基でァリール環が置換された 1乃至 3 個のァリ—ル基で置換された低級アルキル基等の「ァラルキル基」；ビニルォキシ力 ルポニル、 ァリルォキシカルボニルのような 「アルケニルォキシカルボニル基」；ベ ンジルォキシカルボニル、 4—メ トキシベンジルォキシカルボニル、 3 , 4—ジメ トキシベンジルォキシカルボニル、 2 —ニトロべンジルォキシカルボニル、 4一二 ト口べンジルォキシカルボニルのような、 1乃至 2個の低級アルコキシ又は二ト口 基でァリール環が置換されていてもよい 「ァラルキルォキシカルボニル基」 を挙げ ることができ、 好適には、 「テ トラヒ ドロビラニル又はテトラヒ ドロチォピラニル 基」 ； 「テトラヒ ドロフラニル又はテトラヒ ドロチオフラニル基」 ； 「シリル基」 及び '「ァラルキル基」 であり、 更に好適には、 ベンジル、 tert—ブチルジメチルシリル、 テトラヒ ドロピラン一 2—ィル及びテトラヒ ドロフラン一 2—ィルである。 (Substituted ethyl groups) such as lower alkoxylated ethyl groups such as (isopropoxy) ethyl and halogenated ethyl groups such as 2,2,2-trichloroethyl; benzyl, α-naphthylmethyl, /?-Naphthylmethyl, diphenylmethyl A-naphthyldiphenylmethyl, 9-lower alkyl group substituted with 1 to 3 aryl groups such as anthrylmethyl, 4-methylbenzyl, 2,4,6-trimethyl Benzyl, 3,4,5-trimethylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-methoxyphenyldiphenylmethyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-chlorobenzyl, 4-bromobenzyl, 4-cyanobenzyl 1 to 3 in which the aryl ring is substituted with a lower alkyl, lower alkoxy, nitro, halogen, or cyano group such as An "aralkyl group" such as a lower alkyl group substituted with an aryl group; a "alkenyloxycarbonyl group" such as a vinyloxy group such as luponyl or aryloxycarbonyl; benzyloxycarbonyl or 4-methoxy. One or two lower alkoxy or two-ports such as benzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2-nitrobenzyloxycarbonyl, 412-port benzyloxycarbonyl An arylalkyl ring which may be substituted with an aryl group And preferably a “tetrahydrobiranyl or tetrahydrothiopyranyl group”; a “tetrahydrofuranyl or tetrahydrothiofuranyl group”; a “silyl group” and an “aralkyl group”; more preferably, benzyl, tert- Butyldimethylsilyl, tetrahydropyran-12-yl and tetrahydrofuran-12-yl.
R 3及び R iQの定義における 「低級アルキル基」 及び 「置換基群 α及び yから選択 される任意の基で置換された低級アルキル基」 の 「低級アルキル基」； R 4の定義に おける 「低級アルキル基」 及び 「置換基群"及び yから選択される任意の基で置換 された低級アルキル基」 の 「低級アルキル基」； R 5及び R 6の定義における 「低級ァ ルキル基」、 「置換基群《及び yから選択される任意の基で置換された低級アルキ ル」 の 「低級アルキル」、 「置換基群ひ及び 7から選択される任意め基で置換された 低級アルキルチオ」 の 「低級アルキル」、 「置換基群《及び yから選択される任意の 基で置換された低級アルキルスルフィニル」 の 「低級アルキル」 及び 「置換基群" 及び yから選択される任意の基で置換された低級アルキルスルホニル基」 の 「低級 アルキル」 ； R 7の定義における 「低級アルキル基」； R 8及び R 9の定義における 「低 級アルキル基」 ； [置換基群《 ] の定義における 「低級アルキルスルフィニル基」 の 「低級アルキル」、 「低級アルキルスルホニル基」 の 「低級アルキル」、 「モノ低級ァ ルキルアミノ基」 の 「低級アルキル」 及び 「ジ （低級アルキル） アミノ基」 の 「低 級アルキル」 ； [置換基群/? ] の定義における 「低級アルキル基」 及び 「ハロゲノ低 級アルキル基」 の 「低級アルキル基」 並びに [置換基群ァ ] の定義における 「低級 アルキルチオ基」 の 「低級アルキル」 及び 「ハロゲノ低級アルキルチオ基」 の 「低 級アルキル」 とは、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s—ブチル、 tert—ブチル、 ペンチル、 2 —ペンチル、 3 —ペンチル、 2—メチルブチル、 3—メチルブチル、 1， 1—ジメチルプロピル、 1， 2—ジメ チルプロピル、 2， 2—ジメチルプロピル、 へキシル、 2—へキシル、 3—へキシ ル、 2 —メチルペンチル、 3—メチルペンチル、 4ーメチルペンチル、 1， 1 —ジ メチルブチル、 1 , 2—ジメチルブチル、 1， 3—ジメチルブチル、 2， 2—ジメ チルブチル、 2 , 3—ジメチルブチル、 3 , 3—ジメチルブチル、 1 , 1 , 2 — ト リメチルプロピル、 1， 2， 2 — トリメチルプロピルのような炭素数 1乃至 6個の 直鎖又は分枝鎖アルキル基を示し、 好適には、 炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝鎖 アルキル基であり、 特に好適には、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル及び ブチルである。 "Lower alkyl group" and "lower alkyl group" of the "optionally substituted group selected from Substituent group α and y lower alkyl group" in R 3 and R iQ definitions; definitive definition of R 4 ""lower alkyl group" lower alkyl group "and" optionally substituted group selected from substituent group "and y lower alkyl group";"lower § alkyl group" in the definition of R 5 and R 6, ""Loweralkyl" of the substituent group << lower alkyl substituted with an arbitrary group selected from y and `` lower alkylthio substituted by an optional group selected from the substituent groups 7 and 7 ''"Loweralkyl","loweralkyl" in "lower alkylsulfinyl substituted with an arbitrary group selected from the substituent groups << and y", and "substituted group" and any group selected from y Lower alkyl sulfo Le group "of" lower alkyl ";" lower alkyl group in the definition of R 7 ";" lower alkyl group in the definition of R 8 and R 9 ";" lower alkylsulfinyl group in the definition of [Substituent Group "]" A "lower alkyl" of a "lower alkyl", a "lower alkyl" of a "lower alkylsulfonyl group", a "lower alkyl" of a "mono-lower alkylamino group" and a "lower alkyl" of a "di (lower alkyl) amino group"; Group /?] In the definition of "lower alkyl group" and "halogeno lower alkyl group", and "lower alkyl" and "halogeno lower" in the definition of "lower alkylthio group" in the definition of [substituent group a]. The “lower alkyl” of the “alkylthio group” is, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl Tert-butyl, pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, hexyl, 2- Hexyl, 3-hexyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1,1,2 Represents a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, preferably a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Alkyl group, particularly preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl and butyl.
なお、 上記 R 5及び R 6の定義における 「置換基群"及び 7から選択される任意の 基で置換された低級アルキルチオ」 の 「低級アルキルチオ」 並びに [置換基群ァ ] の定義における 「低級アルキルチオ基」 の 「低級アルキルチオ基」 及び 「ハロゲノ 低級アルキルチオ基」 の 「低級アルキルチオ」 とは、 上記 「低級アルキル基」 に硫 黄原子が結合した基を示し、 好適には、 炭素数 1乃至 4個の直鎖若しくは分枝鎖ァ ルキルチオ基であり、 更に好適には、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 ィ ソプロピルチオ及びプチルチオであり、 特に好適には、 メチルチオ、 ェチルチオ及 びプロピルチオである。 The “lower alkylthio” of the “lower alkylthio substituted with any group selected from the group of substituents” and 7 in the definition of R 5 and R 6 and the “lower alkylthio” in the definition of [substituent group a] The “lower alkylthio group” of the “group” and the “lower alkylthio” of the “halogeno lower alkylthio group” represent a group in which a sulfur atom is bonded to the above “lower alkyl group”, and preferably have 1 to 4 carbon atoms. And more preferably, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio and butylthio, and particularly preferably methylthio, ethylthio and propylthio.
また、 上記 R 5及び R 6の定義における 「置換基群。及び yから選択される任意の 基で置換された低級アルキルスルフィニル」 の 「低級アルキルスルフィニル」 並び に [置換基群《] の定義における 「低級アルキルスルフィニル基」 の 「低級アルキ ルスルフィニル基」 とは、 上記 「低級アルキル基」 にスルフィニル （一 S〇一） 力5' 結合した基を示し、 好適には、 炭素数 1乃至 4個の直鎖若しくは分枝鎖アルキルス ルフィニル基であり、 更に好適には、 メチルスルフィニル、 ェチルスルフィニル、 プロピルスルフィニル、ィソプロピルスルフィニル及ぴブチルスルフィニルであり、 特に好適には、 メチルスルフィニル、 ェチルスルフィニル及びプロピルスルフィニ ルである。 In the definition of “substituent group <<”, “lower alkylsulfinyl” of “substituent group. And lower alkylsulfinyl substituted with any group selected from y” in the definition of R 5 and R 6 above The “lower alkylsulfinyl group” of the “lower alkylsulfinyl group” refers to a group in which the above-mentioned “lower alkyl group” has a sulfinyl (1 S−1) force 5 ′ bond, and preferably has 1 to 4 carbon atoms. And more preferably methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, isopropylpropylsulfinyl and butylsulfinyl, and particularly preferably methylsulfinyl, ethylsulfinyl And propylsulfinyl.
更に、 上記 R 5及び R 6の定義における 「置換基群ひ及び 7から選択される任意の 基で置換された低級アルキルスルホニル基」 の 「低級アルキルスルホニル基」 とは、 上記 「低級アルキル基」 にスルホニル （一 S 02—） が結合した基を示し、 好適には, 炭素数 1乃至 4個の直鎖若しくは分枝鎖アルキルスルホニル基であり、 更に好適に は、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 プロピルスルホニル、 イソプロピルス ルホニル及びブチルスルホニルであり、 特に好適には、 メチルスルホニル、 ェチル スルホニル及びプロピルスルホニルである。 一方、 上記 [置換基群/? ] の定義における 「ハロゲノ低級アルキル基」 及び [置 換基群 y ] の定義における 「ハロゲノ低級アルキルチオ基」 の 「ハロゲノ低級アル キル」 とは、 上記 「低級アルキル基」 の 1個若しくは 2個以上の水素原子が、 下記 「ハロゲン原子」 で置換された基を示し、 好適には、 炭素数 1乃至 4個ハロゲノ低 級アルキル基であり、 更に好適には、 トリフルォロメチル、 トリクロロメチル、 ジ フルォロメチル、 ジクロロメチル、 ジブロモメチル、 フルォロメチル、 2， 2， 2 — ト リ クロロェチル、 2， 2， 2— ト リ フルォロェチル、 2—ブロモェチル、 2— クロロェチル、 2—フルォロェチル及び 2 , 2—ジブロモェチルであり、 特に好適 には、 トリフルォロメチル、 トリクロロメチル、 ジフルォロメチル及びフルォロメ チルである。 Furthermore, the R 5 and the "lower alkylsulfonyl group" of the "lower alkylsulfonyl group substituted with any group selected from substituent group monument and 7" in the definition of R 6 are the "lower alkyl group" Represents a group having a sulfonyl (-S 0 2 —) bonded thereto, preferably a linear or branched alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably methylsulfonyl, ethylsulfonyl Propylsulfonyl, isopropylsulfonyl and butylsulfonyl, particularly preferably methylsulfonyl, ethylsulfonyl and propylsulfonyl. On the other hand, the “halogeno lower alkyl” of the “halogeno lower alkyl group” in the definition of the above “substituent group /?” And the “halogeno lower alkylthio group” in the definition of the “substituent group y” are the above “lower alkyl” Represents a group in which one or more hydrogen atoms of the group have been substituted with the following halogen atom, and is preferably a halogeno lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably Trifluoromethyl, trichloromethyl, difluoromethyl, dichloromethyl, dibromomethyl, fluoromethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2-bromoethyl, 2-chloroethyl, 2-fluoroethyl And 2,2-dibromoethyl, particularly preferably trifluoromethyl, trichloromethyl, difluoromethyl and It is fluoromethyl.
また、 上記 [置換基群 の定義における 「ハロゲノ低級アルキルチオ基」 とは、 上記 「ハロゲノ低級アルキル基」 が硫黄原子に結合した基を示し、 特に好適には、 ジフルォロメチルチオ、 ト リフルォロメチルチオ及び 2 , 2， 2— トリフルォロェ チルチオである。  Further, the “halogeno lower alkylthio group” in the above definition of the substituent group refers to a group in which the above “halogeno lower alkyl group” is bonded to a sulfur atom, and particularly preferably, difluoromethylthio, trifluoro Methylthio and 2,2,2-trifluoroethylthio.
更に、 上記 [置換基群《 ] の定義における 「モノ低級アルキルアミノ基」 とは、 一 N H 2基の 1個の水素原子が、 前記 「低級アルキル基」 で置換された基を示し、 好 適には、 炭素数 1乃至 4個の直鎖若しくは分枝鎖のモノアルキルアミノ基であり、 更に好適には、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 イソプロピルアミ ノ及びプチルァミノであり、 特に好適には、 メチルァミノ、 ェチルァミノ及びプロ ピルァミノであり、 「ジ （低級アルキル） アミノ基」 とは、 一 N H 2基の 2個の水素 原子が、 同一若しくは異なって、 前記 「低級アルキル基」 で置換された基を示し、 好適には、 その 2つのアルキル基がいずれも炭素数 1乃至 4個の直鎖若しくは分枝 鎖アルキル基であるジアルキルアミノ基であり、 更に好適には、 ジメチルァミノ、 ェチルメチルァミノ、 メチルプロピルァミノ、 イソプロピルメチルァミノ、 ブチル メチルァミノ、 ジェチルァミノ及びジイソプロピルァミノであり、 特に好適には、 ジメチルァミノ、 ェチルメチルァミノ及びジェチルァミノである。 Further, the “mono-lower alkylamino group” in the definition of the above “substituent group <<” refers to a group in which one hydrogen atom of one NH 2 group is substituted with the above “lower alkyl group”. Is a linear or branched monoalkylamino group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, and butylamino, particularly preferably, methylamino, Ethylamino and propylamino, and “di (lower alkyl) amino group” refers to a group in which two hydrogen atoms of one NH 2 group are the same or different and are substituted by the above “lower alkyl group”; Preferably, each of the two alkyl groups is a dialkylamino group which is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Methylamino, ethylmethylamino, methylpropylamino, isopropylmethylamino, butylmethylamino, getylamino and diisopropylamino, particularly preferably dimethylamino, ethylmethylamino and getylamino.
R 3及び R ioの定義における 「シクロアルキル基」 及び 「置換基群《、 /?及び yか ら選択される任意の基で置換されたシクロアルキル基」 の 「シクロアルキル基」 並 びに [置換基群" ] の定義における 「シクロアルキル基」 とは、 炭素数 3乃至 7個 のシクロアルキル基であり、 例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペン チル、 シクロへキシル、 シクロへプチルのようなシクロアルキル基を挙げることが できる。 "Cycloalkyl group" and "substituent group <<, /? And y in the definition of R 3 and R io "Cycloalkyl group" of "cycloalkyl group substituted with any group selected from" and "cycloalkyl group" in the definition of [substituent group]] are cycloalkyl groups having 3 to 7 carbon atoms. And examples thereof include cycloalkyl groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptyl.
R 3の定義における 「アルケニル基」 及び「置換基群《及びァから選択される任意 の基で置換されたアルケニル基」 の 「アルケニル基」 とは、 炭素数 2乃至 1 0個の 直鎖若しくは分枝鎖アルケニル基を示し、 好適には、 ェテニル、 1 —プロべニル、 2 —プロぺニル、 1 —メチル一 2 —プロぺニル、 1 —メチル一 1—プロぺニル、 2 ーメチルー 1 一プロぺニル、 2 —メチルー 2 —プロぺニル、 2 —ェチル一 2 —プロ ぺニル、 1—ブテニル、 2—ブテニル、 1 一メチル一 2 —ブテニル、 1 —メチルー 1 —ブテニル、 3 —メチルー 2—ブテニル、 1 ーェチルー 2 —ブテニル、 3—ブテ ニル、 1 —メチル一 3—ブテニル、 2 —メチルー 3 —ブテニル、 1—ェチル一 3— ブテニル、 1—ペンテニル、 2 —ペンテニル、 1 —メチルー 2 —ペンテニル、 2— メチルー 2 —ペンテニル、 3—ペンテュル、 1 一メチル一 3—ペンテニル、 2—メ チルー 3—ペンテニル、 4 一ペンテニル、 1—メチルー 4 .一ペンテニル、 2—メチ ル一 4 一ペンテニル 1 一へキセニル、 2 —へキセニル、 3 —へキセニル、 4 —へキ セニル、 5 —へキセニルのような炭素数 2乃至 6個の直鎖若しくは分枝鎖ァルケ二 ル基であり、 更に好適には、 炭素数 2乃至 4個の直鎖若しくは分枝鎖アルケニル基 であり、 特に好適には、 ァリル及び 2—ブテニルである。 In the definition of R 3 , “alkenyl group” and “alkenyl group” in “substituent group << and an alkenyl group substituted with an arbitrary group selected from a” are straight-chain or 2 to 10 carbon atoms. Represents a branched alkenyl group, preferably ethenyl, 1-probenyl, 2-propenyl, 1-methyl-12-propenyl, 1-methyl-11-propenyl, 2-methyl-11 Propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 2-ethyl-1-2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 1-methyl-1-2-butenyl, 1-methyl-1-butenyl, 3-methyl-2 —Butenyl, 1-ethyl-2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-1-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 1-ethyl-3-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 1-methyl-2 —Pentenyl, 2— Cyl-2-pentenyl, 3-pentenyl, 1-methyl-1-3-pentenyl, 2-methyl-3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-methyl-4.1pentenyl, 2-methyl-14-pentenyl 1-hexenyl, A straight-chain or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms such as 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl and 5-hexenyl; It is 2 to 4 straight-chain or branched-chain alkenyl groups, particularly preferably aryl and 2-butenyl.
R 3の定義における 「アルキニル基」 及び「置換基群《及び yから選択される任意 の基で置換されたアルキニル基」 の 「アルキニル基」 とは、 炭素数 2乃至 1 0個の 直鎖若しくは分枝鎖アルキニル基を示し、 好適には、 ェチニル、 2—プロピニル、 1 —メチルー 2 —プロピニル、 2—ブチニル、 1ーメチルー 2—ブチニル、 1ーェ チル一 2—ブチニル、 3 —ブチニル、 1 —メチルー 3—ブチニル、 2—メチルー 3 ーブチニル、 1 ーェチルー 3 —ブチニル、 2—ペンチニル、 1 一メチル一 2 —ペン チュル、 3 —ペンチニル、 1—メチルー 3 —ペンチニル、 2—メ,チルー 3 —ペンチ ニル、 4 一ペンチニル、 1 ーメ'チルー 4 一ペンチニル、 2—メチルー 4 一ペンチ二 ル、 2—へキシニル、 3—へキシュル、 · 4一へキシニル、 5—へキシュルのような 炭素数 2乃至 6個の直鎖若しくは分枝鎖アルキニル基であり、 更に好適には、 炭素 数 2乃至 4個の直鎖若しくは分枝鎖アルキニル基であり、 特に好適には、 プロパル ギル及び 2—ブチニルである。 In the definition of R 3 , an `` alkynyl group '' and an `` alkynyl group '' in the `` alkynyl group substituted with an arbitrary group selected from the group of substituents << and y '' are straight-chain or 2 to 10 carbon atoms. Represents a branched alkynyl group, preferably ethynyl, 2-propynyl, 1-methyl-2-propynyl, 2-butynyl, 1-methyl-2-butynyl, 1-ethyl-12-butynyl, 3-butynyl, 1 — Methyl-3-butynyl, 2-methyl-3-butynyl, 1-ethyl-3-butynyl, 2-pentynyl, 1-methyl-1-2-pentene Tulle, 3-pentynyl, 1-methyl-3-pentynyl, 2-me, tyl-3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-methyl-tyl-4-pentynyl, 2-methyl-4pentynyl, 2-hexynyl, A straight-chain or branched-chain alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, such as 3-hexyl, 4-hexynyl, and 5-hexyl; more preferably a straight-chain having 2 to 4 carbon atoms; Or a branched alkynyl group, particularly preferably propargyl and 2-butynyl.
R 4の定義における 「ァリール基」 及び「置換基群《、 ^及びァから選択される任 意の基で置換されたァリール基」 の 「ァリール基」； R 5及び R 6の定義における 「ァ リール基」 及び 「置換基群ひ、 /?'及びァから選択される任意の基で置換されたァリ ール基」 の 「ァリール基」 並びに [置換基群《] の定義における 「ァリ—ル基」、 「置 換基群/?及びァから選択される任意の基で置換されたァリール基」の「ァリール基」、“Aryl group” in the definition of R 4 and “Aryl group” in “Substituent group <<, Aryl group substituted with any group selected from ^ and α”; “Aryl group” in the definition of R 5 and R 6 “Aryl group” and “aryl group substituted with an arbitrary group selected from /, '/?' And α” and “aryl” in the definition of [substituent group <<] —Aryl group ”,“ Aryl group ”of“ Aryl group substituted with an arbitrary group selected from the group consisting of
「ァリールォキシ基」 の 「ァリール」、 「置換基群/?及び yから選択される任意の基 で置換されたァリールォキシ基」 の 「ァリ―ル」、 「ァリ一ルチオ基」 の 「ァリール」 及び 「置換基群/?及びァから選択される任意の基で置換されたァリールチオ基」 の"Aryl" in "aryloxy group", "aryl" in "aryloxy group substituted with an arbitrary group selected from the substituent group /? And y ", "aryl" in "arylthio group" And "arylthio group substituted with any group selected from substituent groups /? And a"
「ァリール」 とは、 フヱニル、 ナフチルのような炭素数 6乃至 1 0個の芳香族炭化 水素基を示す。 好適には、 フヱニル及びナフチルであり、 特に好適には、 フヱニル である。 “Aryl” refers to an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms, such as phenyl and naphthyl. Preferred are phenyl and naphthyl, and particularly preferred is phenyl.
尚、 上記 「ァリール基」 は、 炭素数 3乃至 1 0個のシクロアルキル基と縮環して いてもよ く、 そのような環と しては、 例えば、 インダニルを挙げることができる。  The “aryl group” may be condensed with a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, and examples of such a ring include indanyl.
R 4の定義における 「ヘテロァリール基」 及び「置換基群 ff 、 /?及び yから選択さ れる任意の基で置換されたへテロァリ一ル基」 の 「ヘテロァリール基」； R 5及び R 6 の定義における 「ヘテロァリール基」 及び 「置換基群"、 /?及びァから選択される 任意の基で置換されたへテロァリール基」 の 「ヘテロァリール基」 並びに [置換基 群《] の 「ヘテロァリール基」、 「置換基群 /9及びァから選択される任意の基で置換 されたヘテロァリール基」 の 「ヘテロァリール基」、 「ヘテロァリールォキシ基」 の 「ヘテロァリール」、 「置換基群 及び yから選択される任意の基で置換されたへテ ロアリールォキシ基」 の 「ヘテロァリール」、 「ヘテロァリ一ルチオ基」 の 「ヘテロ ァリール」 及び 「置換基群/?及び yから選択される任意の基で置換されたへテロァ リ一ルチオ基」 の 「ヘテロァリール」 とは、 硫黄原子、 酸素原子又は 及び窒素原 子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員芳香族複素環の 1価の基を示し、 例えば、 フリル、 チェニル、 ピロリル、 ァゼピニル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 ォキサゾリル、 ィ ソキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾ,リル、 1 , 2， 3 —ォキサジァゾリル、 ト リアゾリル、 チアジアゾリル、 ピリジル、 ピリ ダジニル、 ピリ ミジニル、 ピラジュ ルのような基を挙げることができる。 好適には、 硫黄原子、 酸素原子又は Z及び窒 素原子を 1乃至 2個含む 5乃至 6員芳香族複素環の 1価の基であり、更に好適には、 チェニル、 イミダゾリル、 ピリジル及びビラジニルである。 Definitions of “heteroaryl group” and “heteroaryl group” of “heteroaryl group substituted with an arbitrary group selected from substituent groups ff , /? And y” in the definition of R 4 ; definitions of R 5 and R 6 "Heteroaryl group" of "heteroaryl group" and "substituent group", "heteroaryl group substituted with an arbitrary group selected from /?" And "heteroaryl group" of "substituent group <<" Substituent group / selected from "heteroaryl group" of "heteroaryl group substituted with an arbitrary group selected from / 9 and a", "heteroaryl" of "heteroaryloxy group", "substituent group and y Hetero substituted with any group "Heteroaryl" of "lowaryloxy group", "heteroaryl" of "heteroarylthio group" and "heteroaryl" of "heteroarylthio group substituted with any group selected from substituent groups /? And y" Is a monovalent group of a 5- to 7-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 to 3 sulfur atoms, oxygen atoms or nitrogen atoms, and is, for example, furyl, chenyl, pyrrolyl, azepinyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl And groups such as isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-oxoxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, and pyrazuryl. Preferably, it is a monovalent group of a 5- to 6-membered aromatic heterocycle containing 1 to 2 sulfur atoms, oxygen atoms or Z and nitrogen atoms, and more preferably chenyl, imidazolyl, pyridyl and birazinyl. is there.
尚、 上記 「ヘテロァリール基」 は、 他の環式基と縮環していてもよ く、 そのよう な基と しては、 例えば、 インドリル、 ベンゾフリル、 ベンゾチェニル、 イソキノリ ル及びキノリルを挙げることができる。  The “heteroaryl group” may be condensed with another cyclic group, and examples of such a group include indolyl, benzofuryl, benzothenyl, isoquinolyl, and quinolyl. .
R 5及び R 6の定義における 「置換基群《及び 7から選択される任意の基で置換さ れた低級アルコキシ」 の 「低級アルコキシ」 並びに [置換基群 の定義における 「低級アルコキシ基」 及び 「ハロゲノ低級アルコキシ基」 の 「低級アルコキシ基」 とは、 前記 「低級アルキル基」 に酸素原子が結合した基を示し、 好適には、 炭素数 1乃至 4個の直鎖若しくは分枝鎖アルコキシ基であり、 更に好'適には、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロポキシ及びブトキシであり、 特に好適には、 メ ト キシ、 エトキシ及びプロポキシである。 R 5 and "lower alkoxy group" in the definition of "lower alkoxy" and [Substituent Group "lower alkoxy substituted by any group selected from substituent group" and 7 "in the definition of R 6 and" The "lower alkoxy group" of the "halogeno lower alkoxy group" refers to a group in which an oxygen atom is bonded to the "lower alkyl group", and is preferably a linear or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms. Yes, more preferably, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy and butoxy, particularly preferably methoxy, ethoxy and propoxy.
なお、 上記 [置換基群 の定義における 「ハロゲノ低級アルコキシ基」 とは、 前記 「ハロゲノ低級アルキル基」 が酸素原子に結合した基を示し、 特に好適には、 - ジフルォロメ トキシ、 トリフルォロメ トキシ及ぴ 2 , 2， 2—トリフルォロェトキ シである。  The “halogeno lower alkoxy group” in the definition of the above “substituent group” refers to a group in which the “halogeno lower alkyl group” is bonded to an oxygen atom, and is particularly preferably -difluoromethoxy, trifluoromethoxy or 2 , 2, 2-trifluoretoxy.
R 5及び R 6の定義における 「脂環式炭化水素基」 及び 「置換基群《、 /9及びァか ら選択される任意の基で置換された脂環式炭化水素基」 の 「脂環式炭化水素基」 並 びに R 8及び R 9の定義における 「脂環式炭化水素基」 及び 「置換基群《、 /?及び 7 から選択される任意の基で置換された脂環式炭化水素基」 の 「脂環式炭化水素基」 とは、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロ ヘプチルのような炭素数 3乃至 7個の飽和炭化水素環基、或は、 シクロプロべニル、 シクロブテニル、 シクロペンテニル、 シクロへキセニル、 シクロヘプテニルのよう な炭素数 3乃至 7個の一部不飽和の炭化水素環基を示し、 好適には、 炭素数 5乃至 6個の飽和炭化水素環基及び一部不飽和の炭化水素環基であり、 更に好適には、 炭 素数 5乃至 6個の一部不飽和の炭化水素環基である。 "Alicyclic of" alicyclic hydrocarbon group "and" substituent group ", / 9 and alicyclic hydrocarbon group substituted with any group selected § whether we" in the definition of R 5 and R 6 Formula hydrocarbon group '' Alicyclic hydrocarbon group in the definition of R 8 and R 9 and the `` alicyclic ring '' of the `` alicyclic hydrocarbon group substituted with an arbitrary group selected from the substituent group <<, /? And 7 '' The "hydrocarbon group" is a saturated hydrocarbon ring group having 3 to 7 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cycloprobenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclo A partially unsaturated hydrocarbon ring group having 3 to 7 carbon atoms such as hexenyl and cycloheptenyl; preferably a saturated hydrocarbon ring group having 5 to 6 carbon atoms and a partially unsaturated hydrocarbon group; And more preferably a partially unsaturated hydrocarbon ring group having 5 to 6 carbon atoms.
R 5及び R 6の定義における 「脂環式複素環基」 及び 「置換基群《、 /?及び yから 選択される任意の基で置換された脂環式複素環基」 の 「脂環式複素環基」 並びに R 8 及び R 9の定義における 「脂環式複素環基」 及び「置換基群 ff 、 /?及び yから選択さ れる任意の基で置換された脂環式複素環基」 の 「脂環式複素環基」 とは、 硫黄原子、 酸素原子又は Z及び窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員飽和複素環基若しくは一 部不飽和の複素環基を示し、 好適には、 硫黄原子、 酸素原子又は 及び窒素原子を 1乃至 2個含む 5乃至 6員飽和複素環基若しくは一部不飽和の複素環基を示し、 そ のような基と しては、 例えば、 ジチオランージィル、 ジォキサン一ジィル、 ピロリ ジン一ジィルなどを挙げることができ、 好適には、 ピロリジン一ジィルである。 R 5 and "alicyclic heterocyclic group" and in the definition of R 6 "substituent group", /? And any alicyclic heterocyclic group substituted by a group selected from y "and" alicyclic heterocyclic group "and" alicyclic heterocyclic group "and" substituent group ff, /? and alicyclic heterocyclic group substituted by any group selected from y in the definition of R 8 and R 9 ' The term "alicyclic heterocyclic group" in the above refers to a 5- to 7-membered saturated heterocyclic group containing 1 to 3 sulfur atoms, oxygen atoms or Z and nitrogen atoms or a partially unsaturated heterocyclic group, Represents a 5- to 6-membered saturated heterocyclic group or a partially unsaturated heterocyclic group containing one or two sulfur atoms, oxygen atoms, and nitrogen atoms, and such a group is, for example, dithiolane Diyl, dioxane-diyl, pyrrolidine-diyl, etc., and preferably pyrrolidine-diyl. It is.
R 7の定義における 「ィ ミ ド基の保護基」 とは、 加水素分解、 加水分解、 電気分解、 光分解のような化学的方法によ り除去され得る保護基を示し、 そのような基として は、 例えば、 前記 「低 0アルコキシ基」 がメチル基に結合した低級アルコキシメチ ル基 （例えば、 メ トキシメチル、 エトキシメチル） のような低級アルコキシ低級ァ ルキル基； ベンジルォキシメチルのよ うなァラルキルォキシメチル基等のァラルキ ルォキシ低級アルキル基 ； テ トラヒ ドロフラン一 2—ィルのようなテ トラヒ ドロフ ラン基； テ トラヒ ドロピラン一 2—ィルのよう なテトラヒ ドロピラン基； 2— (ト リメチルシリル） エトキシメチルのような 2 — [ト リ （低級アルキル） シリル] ェ トキシ低級アルキル基；前記 「脂肪族ァシル基」；及び前記 「芳香族ァシル基」 を挙 げることができ、 好適には、 テトラヒ ドロフラン基、 テトラヒ ドロピラン基及び 2 一 [トリ （低級アルキル） シリル] エトキシ低級アルキル基であり、 更に好適には、 テ トラヒ ドロピラン一 2—ィル又は 2— （トリメチルシリル） エトキシメチルであ る。 The term “protecting group for imido group” in the definition of R 7 refers to a protecting group that can be removed by a chemical method such as hydrogenolysis, hydrolysis, electrolysis, or photolysis. Examples thereof include lower alkoxy lower alkyl groups such as lower alkoxymethyl groups (for example, methoxymethyl and ethoxymethyl) in which the above “lower 0 alkoxy group” is bonded to a methyl group; and benzyloxymethyl Aralkyloxy lower alkyl groups such as ralquiloxymethyl group; tetrahydrofuran group such as tetrahydrofuran-12-yl; tetrahydropyran group such as tetrahydropropylan-2-yl; 2- ( 2— [tri (lower alkyl) silyl] ethoxy lower alkyl groups such as ethoxymethyl); the above “aliphatic acyl” groups; and The "aromatic acyl group" Preferably, they are a tetrahydrofuran group, a tetrahydropyran group and a 21- [tri (lower alkyl) silyl] ethoxy lower alkyl group, and more preferably, tetrahydrofuran-1-yl or 2 — (Trimethylsilyl) is ethoxymethyl.
Aの定義における 「低級アルキレン基」 とは、 例えば、 メチレン、 エチレン、 ト リメチレン、 プロピレン、 テトラメチレン、 1， 1—ジメチルエチレン、 1， 1一 ジメチルトリメチレン、 1， 1一ジメチルテトラメチレンのような炭素数 1乃至 6 個の直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基を示し、 好適には、 炭素数 1乃至 4個の直鎖 若しくは分枝鎖アルキレン基であり、 更に好適には、 炭素数 1乃至 4個の直鎖アル キレンであり、 特に好適には、 メチレン、 エチレン及びト リメチレンである。 The “lower alkylene group” in the definition of A includes, for example, methylene, ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, 1,1-dimethylethylene, 1,1-dimethyltrimethylene, and 1,1-dimethyltetramethylene. A linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, preferably a linear or branched alkylene group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms. Four straight-chain alkylenes, particularly preferred are methylene, ethylene and trimethylene.
Aの定義における 「酸素原子、 一般式一 S (0) n—を有する基若しくは一般式 一 N (R10) —を有する基で中断された低級アルキレン基」 とは、 酸素原子、 一般 式一 S (0) n—を有する基若しくは一般式— N (R10) 一を有するで、 上記 「低級 アルキレン基」 が中断されている基を示し、 そのような基としては、 好適には、 一 CH2OCH2—、 一 CH2S CH2 -、 一 CH2NHCH2—、 一 CH2N (CH3) CH2 一、 — C H20 C H2C H2 -、 一 C H2S C H2C H2—、 一 C H2N H C H2C H2—、 - C H2N (C H3) CH2CH2 -、 一 C H2S 0 C H2C H2 -、 一 C H2 S 02C H2C H2 —を挙げることができる。 In the definition of A, “an oxygen atom, a lower alkylene group interrupted by a group having the general formula 1 S (0) n — or a group having the general formula 1 N (R 10 ) —” means an oxygen atom, a general alkyl group represented by the general formula 1 A group having S (0) n — or a group having the general formula —N (R 10 ) —in which the above “lower alkylene group” is interrupted, and such a group is preferably CH 2 OCH 2 —, CH 2 S CH 2 —, CH 2 NHCH 2 —, CH 2 N (CH 3 ) CH 2 —, CH 2 0 CH 2 CH 2 —, CH 2 SCH 2 CH 2 —, One CH 2 NHCH 2 CH 2 —,-CH 2 N (CH 3 ) CH 2 CH 2- , one CH 2 S 0 CH 2 CH 2- , one CH 2 S 0 2 CH 2 CH 2 — Can be.
Lの定義における 「ァリ一レン基」 及び 「置換基群 α、 /?及び yから選択される 任意の基で置換されたァリ一レン基」 の 「ァリ一レン基」 とは、 フヱニレン、 ナフ チレンのような、 炭素数 6乃至 1 0個の芳香族炭化水素基の 2価の基を示し、 好適 にはフヱニレンであり、 特に好適には、 p—フエ二レンである。 In the definition of L, "arylene group" of "arylene group" and "arylene group substituted with an arbitrary group selected from substituent groups α , /? And y" It represents a divalent group of an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms, such as phenylene and naphthylene, and is preferably phenylene, and particularly preferably p-phenylene.
尚、 上記 「ァリーレン基」 は、 炭素数 3乃至 1 0個のシクロアルキル基と縮環し ていてもよ く、 そのような基としては、 例えば、 ィンダン一 4， 7—ジィル基を挙 げることができる。 Lの定義における 「ヘテロァリ一レン基」 及び 「置換基群《、 /?及び yから選択 される任意の基,で置換されたへテロァリ一レン基」 の 「ヘテロァリ一レン基」 とは、 硫黄原子、 酸素原子又は Z及び窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員芳香族複素環 基の 2価の基を示し、 例えば、 フラニレン、 チェ二レン、 ピロリ レン、 ァゼピニレ ン、 ビラゾリ レン、 イミ ダゾリ レン、 ォキサゾリ レン、 イソキサゾリ レン、 チアゾ リ レン、 イソチアゾリ レン、 1， 2， 3—ォキサジァゾリ レン、 トリアゾリ レン、 チアジアゾリ レン、 ピリジレン、 ピリ ダジニレン、 ピリ ミジニレン、 ピラジ二レン のような基を挙げることができる。 好適には、 硫黄原子、. 酸素原子又は 及び窒素 原子を 1乃至 2個含む 5乃至 6員芳香族複素環であり、更に好適には、 チェ二レン、 イミダゾリ レン、 ピリジレン及びピラジ二レンであり、 特に好適にはチェ二レンで ある。 The above “arylene group” may be condensed with a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms. Examples of such a group include an indane-1,4,7-diyl group. Can be In the definition of L, "heteroarylene group" of "heteroarylene group" and "heteroarylene group substituted with a substituent group << any group selected from /, and y" means sulfur. Represents a divalent group of a 5- to 7-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 3 atoms, oxygen atom or Z and nitrogen atom, and is, for example, furanylene, chenylene, pyrrolylene, azepinylene, virazolylene, imimi Examples include groups such as dazorylene, oxazorylene, isoxazolylene, thiazorylene, isothiazolylene, 1,2,3-oxaziazolylene, triazorylene, thiadiazolylene, pyridylene, pyridazinylene, pyrimidinylene, and pyrazinylene. it can. Preferably, it is a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 to 2 sulfur atoms, oxygen atoms and 1 or 2 nitrogen atoms, and more preferably, cherenylene, imidazolylene, pyridylene and pyrazinylene. Particularly preferred is Chenylene.
尚、 上記 「ヘテロァリ一レン基」 は、 他の環式基と縮環していてもよ く、 そのよ うな基としては、 例えば、 イ ン ドール一 4 , 7—ジィ'ル、 ベンゾチォフェン一 4 , 7—ジィルを挙げることができる。  The above “heteroarylene group” may be condensed with another cyclic group, and examples of such a group include indole-14,7-diyl, benzothiophene-14 , 7—Jill.
[置換基群/? ] の定義における 「ハロゲノ低級アルキル基」 の 「ハロゲン原子」 並びに [置換基群 の定義における 「ハロゲン原子」、 「ハロゲノ低級アルコキシ 基」 の 「ハロゲン原子」 及び 「ハロゲノ低級アルキルチオ基」 の 「ハロゲン原子」 とは、 弗素原子、 塩素原子、 臭素原子及び沃素原子を挙げることができ、 好適には、 弗素原子、 塩素原子及び臭素原子である。 "Halogen atom" in "halogeno lower alkyl group" in the definition of [substituent group /?] And "halogen atom" and "halogeno lower alkylthio" in "halogen atom" and "halogeno lower alkoxy group" in the definition of substituent group The “halogen atom” of the group includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, and is preferably a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom.
[置換基群 の定義における 「低級脂肪族ァシル基」 とは、 ホルミル、 又は前 記 「低級アルキル基」 にカルボニル基が結合した基を示し、 好適には、 炭素数 1乃 至 4個の直鎖若しくは分枝鎖脂肪族ァシル基であり、 よ り好適には、 ホルミル、 ァ セチル、 プロピオニル、 プチリル及びイソプチリルであり、 更に好適には、 ホルミ ル、 ァセチル及びプロピオニルであり、 特に好適には、 ホルミル及びァセチルであ る。 [置換基群" ] の定義における 「ァリールォキシ基」 及び 「置換基群/?及び yか ら選択される任意の基で置換されたァリールォキシ基」 の 「ァリールォキシ基」 と は、 前記 「ァリール基」 が酸素原子に結合した基を示す。 [The term "lower aliphatic acyl group" in the definition of the substituent group means formyl or a group in which the above-mentioned "lower alkyl group" is bonded to a carbonyl group, and is preferably a straight chain having 1 to 4 carbon atoms. A chain or branched aliphatic sacyl group, more preferably formyl, acetyl, propionyl, butyryl and isopyryl, more preferably formyl, acetyl and propionyl, particularly preferably Formyl and acetyl. The “aryloxy group” in the “aryloxy group” and the “aryloxy group substituted with an arbitrary group selected from the substituent groups /? And y” in the definition of [substituent group] is the above “aryl group” Represents a group bonded to an oxygen atom.
[置換基群《] の定義における 「ァリールチオ基」 及び 「置換基群/?及び 7から 選択される任意の基で置換されたァリ一ルチオ基」 の 「ァリ一ルチオ基」 とは、 前 記 「ァリール基」 が硫黄原子に結合した基を示す。 The “arylthio group” of the “arylthio group” and the “arylthio group substituted with any group selected from the substituent groups /? And 7 ” in the definition of [Substituent group <<] The above "aryl group" represents a group bonded to a sulfur atom.
[置換基群《] の定義における 「ヘテロァリールォキシ基」 及び 「置換基群 及 び 7から選択される任意の基で置換されたへテロァリールォキシ基」 の 「ヘテロァ リールォキシ基」 とは、 前記 「ヘテロァリール基」 が酸素原子に結合した基を示す。 "Heteroaryloxy group" in the definition of [substituent group <<] and "heteroaryloxy group" of "heteroaryloxy group substituted with any group selected from substituent group and 7" Represents a group in which the above “heteroaryl group” is bonded to an oxygen atom.
[置換基群 ] の定義における 「ヘテロァリ一ルチオ基」 及び 「置換基群/?及び yから選択される任意の基で置換されたへテロァリ一ルチオ基」 の 「ヘテロァリ一 ルチオ基」 とは、 前記 「ヘテロァリール基」 が硫黄原子に結合した基を示す。 The "heteroarylthio group" of the "heteroarylthio group" and the "heteroarylthio group substituted with any group selected from the substituent groups /? And y" in the definition of [substituent group] The above “heteroaryl group” represents a group bonded to a sulfur atom.
「その薬理上許容される塩」 とは、 本発明の化合物 （ I ) は、 ァミノ基のような 塩基性の基を有する場合には酸と反応させることによ り、 又、 カルボキシ基、 アミ ド基、 イミ ド基及び 又はスルホンアミ ド基のような酸性基を有する場合には塩基 と反応させることによ り、 塩にすることができるので、 その塩を示す。 "Pharmacologically acceptable salt thereof" means that the compound (I) of the present invention is reacted with an acid when it has a basic group such as an amino group. When the compound has an acidic group such as a carboxylic acid group, an imido group and / or a sulfonamide group, the salt can be converted into a salt by reacting with a base.
塩基性基に基づく塩としては、 好適には、 弗化水素酸塩、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、 硝酸塩、 過塩素酸塩、 硫酸塩、 燐酸塩 等の無機酸塩； メ タンスルホン酸塩、 ト リ フルォロメ タンスルホン酸塩、 エタンス ルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p— トル エンスルホン酸塩のようなァリ—ルスルホン酸塩、 酢酸塩、 りんご酸塩、 フマール 酸塩、 コハク酸塩、 クェン酸塩、 ァスコルビン酸塩、 酒石酸塩、 蓚酸塩、 マレイ ン 酸塩等の有機酸塩；及び、 グリ シン塩、 リ ジン塩、 アルギニン塩、 オル二チン塩、 グルタミ ン酸塩、 ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。 一方、 酸性基に基づく塩としては、 好適には、 ナ ト リ ウム塩、 カリ ウム塩、 リチ ゥム塩のようなアルカリ金属塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩のようなアルカリ 土類金属塩、 アルミニウム塩、 鉄塩等の金属塩； アンモニゥム塩のような無機塩、 t ert—ォクチルァミ ン塩、 ジベンジルァミ ン塩、 モルホリ ン塩、 グルコサミ ン塩、 フ ェニルグリ シンアルキルエステル塩、 エチレンジァミ ン塩、 N—メチルグルカミ ン 塩、 グァニジン塩、 ジェチルァミ ン塩、 ト リェチルァミ ン塩、 ジシクロへキシルァ ミ ン塩、 N , N， ージベンジルエチレンジァミ ン塩、 クロ口プロ力イ ン塩、 プロ力 ィ ン塩、 ジエタノールアミ ン塩、 N—ベンジルフエネチルアミ ン塩、 ピぺラジン塩、 テ トラメチルアンモニゥム塩、 ト リス （ヒ ドロキシメチル） ァミ ノメ タン塩のよう な有機塩等のアミ ン塩； 及び、 グリ シン塩、 リ ジン塩、 アルギニン塩、 オル二チン 塩、 グルタミン酸塩、 ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。 また、 本発明の化合物 （ I ) は、 大気中に放置しておく ことによ り、 若しくは、 再結晶をすることによ り、 水分を吸収し、 吸着水が付いたり、 水和物となる場合が あり、 そのような塩も本発明に包含される。 The salt based on a basic group is preferably a hydrohalide such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, perchlorate, sulfuric acid Inorganic salts such as salts and phosphates; lower alkanesulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethansulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate and p-toluenesulfonate; Organic salts such as arylsulfonate, acetate, malate, fumarate, succinate, citrate, ascorbate, tartrate, oxalate, maleate and the like; and Examples thereof include amino acid salts such as sine salt, lysine salt, arginine salt, ordinine salt, glutamate, and aspartate. On the other hand, the salt based on an acidic group is preferably an alkali metal salt such as a sodium salt, a potassium salt, or a lithium salt, an alkaline earth metal salt such as a calcium salt or a magnesium salt, or aluminum. Metal salts such as salts and iron salts; inorganic salts such as ammonium salts, tert-octylamine salts, dibenzylamine salts, morpholine salts, glucosamine salts, phenylglycine alkyl ester salts, ethylenediamine salts, and N-methylglucamine. Salts, guanidine salts, getylamine salts, triethylamine salts, dicyclohexylamine salts, N, N, dibenzylethylenediamine salts, black proline salts, proline salts, Diethanolamine salt, N-benzylphenethylamine salt, piperazine salt, tetramethylammonium salt, tris Aminic salts such as organic salts such as roxymethyl) aminomethanate; and amino acid salts such as glycine, lysine, arginine, ordinine, glutamate, and aspartate. Can be. The compound (I) of the present invention absorbs water by leaving it in the air or by recrystallization to form adsorbed water or form a hydrate. In some cases, such salts are also included in the present invention.
更に、 本発明の化合物 （ I ) は、 他のある種の溶媒を吸収し、 溶媒和物となる場 合があるが、 そのような塩も本発明に包含される。  Furthermore, the compound (I) of the present invention may absorb some other solvent and form a solvate, and such salts are also included in the present invention.
「エステル」 とは、 本発明の化合物 （ I ) は、 エステルにすることができるので、 そのエステルをいい、 そのようなエステルと しては、 「水酸基のエステル」 及び「力 ルポキシ基のエステル」 を挙げることができ、 各々のエステル残基が 「一般的保護 基」 又は 「生体内で加水分解のような生物学的方法によ り開裂し得る保護基」 であ るエステルをレ、う。 The term "ester" means that the compound (I) of the present invention can be converted into an ester, which means an ester thereof. Examples of such an ester include a "ester of a hydroxyl group" and an "ester of a hydroxyl group". Examples are esters in which each ester residue is a “general protecting group” or a “protecting group that can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis”.
「一般的保護基」 とは、 加水素分解、 加水分解、 電気分解、 光分解のような化学 的方法により開裂し得る保護基をいう。  “General protecting group” refers to a protecting group that can be cleaved by chemical methods such as hydrogenolysis, hydrolysis, electrolysis, and photolysis.
「水酸基のエステル」 に斯かる 「一般的保護基」 としては、 好適には、 前記 「脂 肪族ァシル基」；前記「芳香族ァシル基」；前記「アルコキシカルボニル基」；前記「テ トラヒ ドロビラニル又はテ トラヒ ドロチォビラ二ル基」；前記「テ トラヒ ドロフラニ ル又はテトラヒ ドロチオフラニル基」 ；前記 「シリル某 I ；前記 「アルコキシメチル 基」；前記 「置換ェチル基」；前記 「ァラルキル基」；前記 「アルケニルォキシカルボ ニル基」；及び前記 「ァラルキルォキシカルボニル基」 を挙げることができる。 As the “general protecting group” for the “ester of a hydroxyl group”, preferably, the “aliphatic acyl group”; the “aromatic acyl group”; the “alkoxycarbonyl group”; and the “tetrahydroviranyl” Or a tetrahydrothiofuranyl group "; the above" tetrahydrofurofranyl or tetrahydrothiofuranyl group "; the above" silyl certain I "; the above" alkoxymethyl ". Group "; the above-mentioned" substituted ethyl group "; the above-mentioned" aralkyl group "; the above-mentioned" alkenyloxycarbonyl group "; and the above-mentioned" aralkyloxycarbonyl group ".
「水酸基のエステル」 に斯かる 「生体内で加水分解のような生物学的方法によ り 開裂し得る保護基」 としては、 好適には、 ホルミルォキシメチル、 ァセトキシメチ ル、 ジメチルアミ ノアセ トキシメチル、 プロピオニルォキシメチル、 ブチリルォキ シメチル、 ピノ ロイルォキシメチル、 ノ レリルォキシメチル、 イソノ レリルォキシ メチル、 へキサノィルォキシメチル、 1 一ホルミルォキシェチル、 1 ーァセトキシ ェチル、 1 —プロピオニルォキシェチル、 1 —ブチリルォキシェチル、 1—ピバロ ィルォキシェチル、 1 レリルォキシェチル、 1—イソ レリルォキシェチル、 1 キサノィルォキシェチル、 1 —ホルミルォキシプロピル、 1—ァセトキシプ 口ピル、 1 一プロピオニルォキシプロピル、 1 —ブチリルォキシプロピル、 1 ーピ バロィルォキシプロピル、 1—バレリルォキシプロピル、 1—イソバレリルォキシ プロピル、 1—へキサノィルォキシプロピル、 1ーァセトキシブチル、 1—プロピ ォニルォキシプチル、 1 —ブチリルォキシブチル、 1 —ビバロイルォキシブチル、 1ーァセトキシペンチル、 1 一プロピオニルォキシペンチル、 1—ブチリルォキシ ペンチル、 1—ピノ ロイルォキシペンチル、 1 一ピノ ロイルォキシへキ ルのよう な 1 一 （「低級脂肪族ァシル」 ォキシ） 「低級アルキル基」、 シクロペンチルカルボ二 ルォキシメチル、 シクロへキシルカルボニルォキシメチル、 1—シクロペンチルカ ルボニル才キシェチル、 1 ーシクロへキシルカルボニルォキシェチル、 1ーシクロ ペンチルカルボニルォキシプロピル、 1 ーシク口へキシルカルボニルォキシプロピ ル、 1 ーシクロペンチルカルボニルォキシブチル、 1 ーシクロへキシルカルボニル ォキシブチルのような 1— (「シクロアルキル」 カルボニルォキシ） 「低級アルキル 基」、 ベンゾィルォキシメチルのような 1— (「芳香族ァシル」 ォキシ） 「低級アルキ ル基」 等の 1— (ァシルォキシ） 「低級アルキル基」 ； メ トキシカルボニルォキシメ チル、 エトキシカルボニルォキシメチル、 プロポキシカルボニルォキシメチル、 ィ ソプロポキシカルボニルォキシメチル、 ブトキシカルボニルォキシメチル、 イソブ トキシカルボニルォキシメチル、 ペンチルォキシカルボニルォキシメチル、 へキシ ルォキシカルボニルォキシメチル、シクロへキシルォキシカルボニルォキシメチル、 シクロへキシルォキシカルボニルォキシ （シクロへキシル） メチル、 1— (メ トキ シカルボニルォキシ） ェチル、 1 一 （エトキシカルボニルォキシ） ェチル、 1 一 （プ 口ポキシカルボニルォキシ） ェチル、 1— (イソプロポキシカルボニルォキシ） ェ チル、 1— (ブトキシカルボニルォキシ） ェチル、 1 — (イソブトキシカルボニル ォキシ） ェチル、 1一 （tert—ブトキシカルボニルォキシ） ェチル、 1 — (ペンチ ルォキシカルボニルォキシ） ェチル、 1— (へキシルォキシカルボニルォキシ） ェ チル、 1— (シクロペンチルォキシカルボニルォキシ） ェチル、 1 一 （シクロペン チルォキシカルボニルォキシ） プロピル、 1— (シクロへキシルォキシカルボニル ォキシ） プロピル、 1 一 （シクロペンチルォキシカルボニルォキシ） ブチル、 1 一 (シクロへキシルォキシカルボニルォキシ） ブチル、 1— (シクロへキシルォキシ カルボニルォキシ） ェチル、 1— (エトキシカルボニルォキシ） プロピル、 1— (メ トキシカルボニルォキシ） プロピル、 1— (エトキシカルボニルォキシ） プロピル、 1 - (プロポキシカルボニルォキシ） プロピル、 1 — (イソプロポキシカルボニル ォキシ） プロピル、 1 — (ブトキシカルボニルォキシ） プロピル、 1— (イソブト キシカルボニルォキシ） プロピル、 1 一 （ペンチルォキシカルボニルォキシ） プロ ピル、 1— (へキシルォキシカルボニルォキシ） プロピル、 1 — (メ トキシカルボ ニルォキシ） ブチル、 1 一 （エトキシカルボニルォキシ） ブチル、 1 — (プロポキ シカルボニルォキシ） ブチル、 1 — (イソプロポキシカルボニルォキシ） ブチル、 1— (ブトキシカルボニルォキシ） プチル、 1 — (イソブトキシカルボニルォキシ） ブチル、 1 — (メ トキシカルボニルォキシ） ペンチル、 1 一 （エトキシカルボニル ォキシ） ペンチル、 1— (メ トキシカルボニルォキシ） へキシル、 1— (エトキシ カルボニルォキシ） へキシルのような （低級アルコキシカルボニルォキシ） アルキ ル基；（ 5 —フエ二ルー 2 —ォキソ一 1， 3 —ジォキソレン一 4 一ィル） メチル、 〔 5 - ( 4—メチルフエニル） 一 2 —ォキソ一 1， 3 —ジォキソレン一 4 —ィル〕 メチ ル、 〔 5— （4ーメ トキシフエ二ル） 一 2 —ォキソ一 1， 3 —ジォキソレン一 4ーィ ル〕 メチル、 〔5— ( 4—フルオロフェニル） 一 2 —ォキソ一 1， 3—ジォキソレン — 4 —ィル〕 メチル、 〔 5— ( 4 —クロ口フエニル） 一 2 —ォキソ一 1 , 3 —ジォキ ソレン一 4 —ィル〕 メチル、 （2 —ォキソ一 1， 3 —ジォキソレン一 4 一ィル） メチ ル、 （ 5—メチルー 2 —ォキソ一 1， 3 —ジォキソレン一 4 —ィル） メチル、 （ 5— ェチル一 2 —ォキソ一 1， 3 —ジォキソレン一 4 —ィル） メチル、 （ 5 —プロピル一 2 —ォキソ一 1， 3 —ジォキソレン一 4 —ィル） メチル、 （ 5 —イソプロピル一 2— ォキソ一 1， 3 —ジォキソレン一 4 —ィル） メチル、 （ 5 —ブチルー 2 —ォキソ一 1， 3ージォキソレン一 4—ィル） メチルのようなォキソジォキソレニルメチル基；等 の 「カルボニルォキシアルキル基」： フタリジル、 ジメチルフタリジル、 ジメ トキシ フタリジルのような 「フタリジル基」 ：前記 「脂肪族ァシル基」：前記 「芳香族ァシ ル基」 ： 「コハク酸のハ一フェステル塩残基」 ： 「燐酸エステル塩残基」 ： 「アミノ酸等 のエステル形成残基」：力ルバモイル基： 1乃至 2個の低級アルキル基で置換された 力ルバモイル基： 及び、 ビバロイルォキシメチルォキシカルボニルのような 「 1 一 (ァシルォキシ）アルキルォキシカルボニル基」を挙げることができ、好適には、「力 ルボニルォキシアルキル基」 である。 As the “protecting group that can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis” as the “ester of a hydroxyl group”, preferably, formyloxymethyl, acetoxmethyl, dimethylaminoacetoxymethyl, propionyl Oxymethyl, butyryloxymethyl, pinoloyloxymethyl, norrelyloxymethyl, isonorelyloxymethyl, hexanoyloxymethyl, 1-formyloxetyl, 1-acetoxethyl, 1-propionyloxethyl, 1—butyryloxexetil, 1—pivaloyloxetil, 1 reryloxexetil, 1—isorelyloxexetil, 1 xanoyloxyxetil, 1—formyloxypropyl, 1—acetoxyp mouth pill, 1 one propionyloxypropyl, 1—butyryloxypropyl, 1 Pivaloyloxypropyl, 1-valeryloxypropyl, 1-isovaleryloxypropyl, 1-hexanoyloxypropyl, 1-acetoxybutyl, 1-propionyloxybutyl, 1-butylicyl 1 such as Roxybutyl, 1—Bivaloyloxybutyl, 1-acetoxypentyl, 1-propionyloxypentyl, 1-Butyryloxypentyl, 1-Pinoloyloxypentyl, 1-Pinoloyloxyhexyl I ("lower aliphatic acryl" oxy) "lower alkyl group", cyclopentylcarboxy oxymethyl, cyclohexylcarbonyloxymethyl, 1-cyclopentylcarbonyl, 1-cyclohexylcarbonyl, 1-cyclohexylcarbonyloxyxethyl, 1-cyclopentyl Carbonyloxypropyl, 1-hexoxycarbonylcarbonyl 1- (“cycloalkyl” carbonyloxy) “lower alkyl”, such as cycpropyl, 1-cyclopentylcarbonyloxybutyl, 1-cyclohexylcarbonyloxybutyl, 1— (such as benzoyloxymethyl) 1- (acyloxy) "lower alkyl group" such as "lower alkyl group"; methoxycarbonyloxymethyl, ethoxycarbonyloxymethyl, propoxycarbonyloxymethyl, isopropoxycarbonyloxymethyl , Butoxycarbonyloxymethyl, isobutoxycarbonyloxymethyl, pentyloxycarbonyloxymethyl, hexyloxycarbonyloxymethyl, cyclohexyloxycarbonyloxymethyl, Cyclohexyloxycarbonyloxy (cyclohexyl) methyl, 1- (methoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (oxypropylcarbonyloxy) ethyl, 1 — (Isopropoxycarbonyloxy) ethyl, 1— (butoxycarbonyloxy) ethyl, 1— (isobutoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (tert-butoxycarbonyloxy) ethyl, 1— (pentyloxycarbonyl) 1- (cyclopentyloxycarbonyloxy) ethyl, 1- (cyclopentyloxycarbonyloxy) ethyl, 1- (cyclopentyloxycarbonyloxy) propyl, 1- (cyclohexyl) Oxycarbonyloxy) propyl, 1- (cyclopentyloxycarbonyloxy) butyl 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) butyl, 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl, 1- (ethoxycarbonyloxy) propyl, 1- (methoxycarbonyloxy) propyl, 1 — (Ethoxycarbonyloxy) propyl, 1- (propoxycarbonyloxy) propyl, 1— (isopropoxycarbonyloxy) propyl, 1— (butoxycarbonyloxy) propyl, 1— (isobutoxycarbonyloxy) propyl, 1- (Pentyloxycarbonyloxy) propyl, 1- (Hexyloxycarbonyloxy) propyl, 1- (Methoxycarbonyloxy) butyl, 1- (Ethoxycarbonyloxy) butyl, 1— (Propoxy Carbonyloxy) butyl, 1 — (isopropoxycarbonyl Xy) butyl, 1— (butoxycarbonyloxy) butyl, 1— (isobutoxycarbonyloxy) butyl, 1— (methoxycarbonyloxy) pentyl, 1- (ethoxycarbonyloxy) pentyl, 1— (methoxy (Lower alkoxycarbonyloxy) alkyl groups such as carbonyloxy) hexyl and 1- (ethoxycarbonyloxy) hexyl; (5-phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-1-yl) M), methyl, [5- (4-methylphenyl) 1-2-oxo-1,3, -dioxolen-1-yl] methyl, [5- (4-methoxyphenyl) 1-2-oxo-1,3 —Dioxolen-1-yl] methyl, [5- (4-fluorophenyl) 1-2—oxo-1,3, -dioxolen—4—yl] methyl, [5— (4—clophenyl) One 2 - Okiso one 1, 3 - Jioki Soren one 4 - I le] methyl, (2 - Okiso one 1, 3 - Jiokisoren one 4 one I le) methylcarbamoyl Methyl, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl, (5-ethyl-1-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl, (5-propyl-1 2 —oxo-1, 3 —dioxolen 4 —yl) methyl, (5 —isopropyl-1- 2 —oxo-1, 3 —dioxolen 1-4 —yl) methyl, (5 —butyl-2 —oxo-1, 3) Dioxolen-4-yl) oxodioxorenylmethyl group such as methyl; “carbonyloxyalkyl group” such as: phthalidyl, dimethylphthalidyl, dimethoxyphthalidyl “phthalidyl group”: the “fat” Aromatic group ": the above-mentioned" aromatic acyl group ":" a residue of succinic acid salt ":" a residue of a phosphoric acid ester ":" an ester-forming residue of an amino acid or the like ": a carbamoyl group: 1 And a carbamoyl group substituted with up to two lower alkyl groups: and "11 (acyloxy) alkyloxycarbonyl group" such as bivaloyloxymethyloxycarbonyl group. "The carbonyloxy group".
「カルボキシ基のエステル」 に斯かる 「一般的保護基」 としては、 好適には、 前 記 「低級アルキル基」；前記 「アルケニル基」；前記 「アルキニル基」；前記 「ハロゲ ノ低級アルキル基」； 2 —ヒ ドロキシェチル、 2， 3 —ジヒ ドロキシプロピル、 3— ヒ ドロキシプロピル、 3， 4—ジヒ ドロキシブチル、 4—ヒ ドロキシブチルのよう なヒ ドロキシ 「低級アルキル基」； ァセチルメチルのような 「脂肪族ァシル」 一 「低 級アルキル基」 ；前記 「ァラルキル基」 ；前記 「シリル基」 を挙げることができる。  As the “general protecting group” for the “ester of a carboxy group”, preferably, the above “lower alkyl group”; the above “alkenyl group”; the above “alkynyl group”; the above “halogeno lower alkyl group” Hydroxy “lower alkyl groups” such as 2-hydroxyl, 2,3-dihydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 3,4-dihydroxybutyl, 4-hydroxybutyl; “fats” such as acetylmethyl Group ";" lower alkyl group "; the above-mentioned" aralkyl group "; and the above-mentioned" silyl group ".
「生体内で加水分解のような生物学的方法によ り開裂し得る保護基」 とは、 人体 内で加水分解等の生物学的方法によ り開裂し、 フリーの酸又はその塩を生成する保 護基をいい、 そのような誘導体か否かは、 ラッ トやマウスのような実験動物に静脈 注射によ り投与し、 その後の動物の体液を調べ、 元となる化合物又はその薬理学的 に許容される塩を検出できることによ り決定できる。  `` Protective group that can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis '' means that it is cleaved in the human body by a biological method such as hydrolysis to produce a free acid or a salt thereof. A protective group that is administered by intravenous injection to a laboratory animal such as a rat or mouse, and then examines the body fluid of the animal to determine whether the derivative is the original compound or its pharmacology. It can be determined by the ability to detect specifically acceptable salts.
また、 「カルボキシ基のエステル」 に斯かる 「生体内で加水分解のような生物学的 方法によ り開裂し得る保護基」 としては、 好適には、 メ トキシェチル、 1 —ェトキ シェチル、 1ーメチルー 1ーメ トキシェチル、 1 一 （イソプロポキシ） ェチル、 2 —メ トキシェチル、 2 —エトキシェチル、 1， 1 一ジメチルー 1 —メ トキシェチル、 エトキシメチル、 n—プロボキシメチル、 イソプロボキシメチル、 n —ブトキシメ チル、 tert—ブトキシメチルのような低級アルコキシ低級アルキル基、 2—メ トキ シェトキシメチルのような低級アルコキシ化低級アルコキシ低級アルキル基、 フヱ ノキシメチルのような 「ァリール」 ォキシ 「低級アルキル基」、 2 , 2， 2— トリク ロロエトキシメチル、 ビス （2—クロ口エトキシ） メチルのようなハロゲン化低級 アルコキシ低級アルキル基等の 「ォキシ低級アルキル基」；メ トキシカルボ二ルメチ ルのような 「「低級アルコキシ」 カルボニル 「低級アルキル基」」； シァノメチル、 2 —シァノエチルのような 「シァノ 「低級アルキル基」； メチルチオメチル、 ェチルチ オメチルのような 「「低級アルキル」 チオメチル基」 ； フエ二ルチオメチル、 ナフチ ルチオメチルのような 「「ァリール」 チオメチル基」； 2—メタンスルホニルェチル、 2 - トリフルォロメタンスルホニルェチルのような 「ハロゲンで置換されていても よい 「低級アルキル」 スルホニル 「低級アルキル基」」 ； 2—ベンゼンスルホニルェ チル、 2— トルエンスルホニルェチルのような 「「ァリ一ル」 スルホニル 「低級アル キル基」」；前記「 1 一 （ァシルォキシ） 「低級アルキル基」」；前記「フタリジル基」 ； 前記 「ァリール基」 ；前記 「低級アルキル基」 ； カルボキシメチルのような 「カルボ キシアルキル基」；及びフヱニルァラニンのような 「アミノ酸のアミ ド形成残基」 を 挙げることができる。 As the “protecting group that can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis” as the “ester of a carboxy group”, preferably, methoxyxethyl, 1-ethoxyxyl, 1-methyl- 1-methoxytoxyl, 1- (isopropoxy) ethyl, 2-methoxytoxyl, 2-ethoxytoxyl, 1,1-dimethyl 1-methoxytoxyl, ethoxymethyl, n-propoxymethyl, isopropoxymethyl, n-butoxime Lower alkoxy lower alkyl groups such as tyl and tert-butoxymethyl, lower alkoxylated lower alkoxy lower alkyl groups such as 2-methoxyshetoxymethyl, and aryloxy lower alkyl groups such as phenyloxymethyl; “Oxy lower alkyl groups” such as halogenated lower alkoxy lower alkyl groups such as 2,2,2-trichloroethoxymethyl and bis (2-chloroethoxy) methyl; “lower alkyl groups” such as methoxycarbonylmethyl “Alkoxy” carbonyl “lower alkyl group”; “cyano methyl, lower alkyl group” such as 2-cyanoethyl; “lower alkyl” thiomethyl group such as methylthiomethyl, ethylthiomethyl; phenylthiomethyl, naphthylthiomethyl Like "" aryl "thiomethyl group "Lower alkyl which may be substituted by halogen" lower alkyl group such as 2-methanesulfonylethyl and 2-trifluoromethanesulfonylethyl; "lower alkyl group"; 2-benzenesulfonylethyl, 2- The "aryl" sulfonyl "lower alkyl group" such as toluenesulfonylethyl; the above-mentioned "11 (acyloxy)" lower alkyl group ";the" phthalidyl group ";the" aryl group ";"Lower alkyl groups";"carboxyalkylgroups" such as carboxymethyl; and "amide forming residues of amino acids" such as phenylalanine.
「その他の誘導体」 とは、 本発明の化合物 （ I ) が、 水酸基、 アミノ基、 カルボ キシ基、 イ ミノ基、 アミ ド基、 イ ミ ド基及び/又はスルホンアミ ド基を有する場合、 上記 「エステル」 及び下記 「薬理上許容される塩」 以外の誘導体にすることができ るので、 その誘導体を示す。 そのような誘導体としては、 例えば、 水酸基の場合に はエーテル誘導体を、 アミ ノ基又はカルボキシ基の場合にはアミ ド誘導体を、 イ ミ ノ基、 アミ ド基、 イミ ド基又はスルホンアミ ド基の場合にはそれらの窒素原子が前 記 「水酸基のエステル」 に係る保護基として記載された基で修飾された誘導体を挙 げることができる。  “Other derivatives” means the above compound (I) when the compound (I) has a hydroxyl group, an amino group, a carboxy group, an imino group, an amide group, an imido group and / or a sulfonamide group. Derivatives other than “esters” and the following “pharmacologically acceptable salts” can be used. Examples of such a derivative include an ether derivative in the case of a hydroxyl group, an amide derivative in the case of an amino group or a carboxy group, and an amide derivative of an imino group, an amide group, an imido group or a sulfonamide group. In such a case, a derivative in which those nitrogen atoms have been modified with a group described as a protecting group according to the above-mentioned “ester of a hydroxyl group” can be mentioned.
本発明の化合物 （ I ) は、 分子内に不斉中心を有し、 各々が R配位、 S配位であ る立体異性体が存在するが、 その各々、 或いはそれらの任意の割合の混合物のいず れも本発明に包含される。  The compound (I) of the present invention has an asymmetric center in the molecule, and there are stereoisomers each having R-coordination and S-coordination. Both are included in the present invention.
本発明の一般式 （ I ) を有する化合物の具体例としては、 例えば、 下記表 1乃至 表 1 0に記載の化合物を挙げることができる Specific examples of the compound having the general formula (I) of the present invention include, for example, the following Tables 1 to The compounds described in Table 10 can be mentioned.
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0001
表 1
Figure imgf000034_0002
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
-96 C(CH3)2CH2 NHOH CH≡CCH2 Ph H-97 CH2C(CH3)2 NHOH CH≡CCH2 Ph H-98 CH2OCH2 NHOH CH≡CCH2 Ph H-99 CH Sし ii2 NHOH CH≡CCH2 Ph H-100 CH2NHCH2 NHOH CH≡CCH2 Ph H-101 CH20(CH2)2 NHOH CH≡CCH2 Ph H-102 CH2S(CH2)2 NHOH CH≡CCH2 Ph H-103 CH2NH(CH2)2 NHOH CH≡CCH2 Ph H-104 CH2N(CH3)(CH2)2 NHOH CH≡CCH2 Ph H-105 CH2 NHOH MeC≡CCH2 Ph H-106 (CH2)2 NHOH MeC≡CCH2 Ph H-107 (CH2)3 NHOH MeC≡CCH2 Ph H-108 (CH2)4 NHOH MeC≡CCH2 Ph H-109 CH(CH3) NHOH MeC≡CCH2 Ph H-110 CH(CH3)CH2 NHOH MeC≡CCH2 Ph H-111 CH2CH(CH3) NHOH MeC≡CCH2 Ph H-112 C(CH3)2CH2 NHOH MeC≡CCH2 Ph H-113 CH2C(CH3)2 NHOH MeC≡CCH2 Ph H-114 CH2OCH2 NHOH MeC≡CCH2 Ph H-115 r!2Sし NHOH MeC≡CCH2 Ph H-116 CH2NHCH2 NHOH MeC≡CCH2 Ph H-117 CH20(CH2)2 NHOH MeC≡CCH2 Ph H-118 CH2S(CH2)2 NHOH MeC≡CCH2 Ph H-119 CH2NH(CH2)2 NHOH MeC≡CCH2 Ph H-120 CH2N(CH3)(CH2)2 NHOH MeC≡CCH2 Ph H-121 CH2 NHOH PhC≡CCH2 Ph H-122 (CH2)2 NHOH PhC≡CCH2 Ph H-123 (CH2)3 NHOH P C≡CCH2 Ph H-124 (CH2)4 NHOH PhC≡CCH2 Ph H-125 CH(CH3) NHOH PhC≡CCH2 Ph H-126 CH(CH3)CH2 NHOH PhC≡CCH2 Ph H- 127 CH2CH(CH3) NHOH PhC≡CCH2 Ph H-128 C(CH3)2CH2 NHOH PhC≡CCH2 Ph H-129 CH2C(CH3)2 NHOH PhC≡CCH2 Ph H-130 CH2OCH2 NHOH PhC≡CCH2 Ph H
Figure imgf000038_0001
table 1
Figure imgf000034_0002
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
-96 C (CH 3 ) 2 CH 2 NHOH CH≡CCH 2 Ph H-97 CH 2 C (CH 3 ) 2 NHOH CH≡CCH 2 Ph H-98 CH 2 OCH 2 NHOH CH≡CCH 2 Ph H-99 CH S ii 2 NHOH CH≡CCH 2 Ph H-100 CH 2 NHCH 2 NHOH CH≡CCH 2 Ph H-101 CH 2 0 (CH 2 ) 2 NHOH CH≡CCH 2 Ph H-102 CH 2 S (CH 2 ) 2 NHOH CH≡CCH 2 Ph H-103 CH 2 NH (CH 2 ) 2 NHOH CH≡CCH 2 Ph H-104 CH 2 N (CH 3 ) (CH 2 ) 2 NHOH CH≡CCH 2 Ph H-105 CH 2 NHOH MeC≡CCH 2 Ph H-106 (CH 2 ) 2 NHOH MeC≡CCH 2 Ph H-107 (CH 2 ) 3 NHOH MeC≡CCH 2 Ph H-108 (CH 2 ) 4 NHOH MeC≡CCH 2 Ph H- 109 CH (CH 3 ) NHOH MeC≡CCH 2 Ph H-110 CH (CH 3 ) CH 2 NHOH MeC≡CCH 2 Ph H-111 CH 2 CH (CH 3 ) NHOH MeC≡CCH 2 Ph H-112 C (CH 3 ) 2 CH 2 NHOH MeC≡CCH 2 Ph H-113 CH 2 C (CH 3 ) 2 NHOH MeC≡CCH 2 Ph H-114 CH 2 OCH 2 NHOH MeC≡CCH 2 Ph H-115 r! 2 S and NHOH MeC≡CCH 2 Ph H-116 CH 2 NHCH 2 NHOH MeC≡CCH 2 Ph H-117 CH 20 (CH 2 ) 2 NHOH MeC≡CCH 2 Ph H-118 CH 2 S (CH 2 ) 2 NHOH MeC≡CCH 2 Ph H-119 CH 2 NH (CH 2 ) 2 NHOH MeC≡CCH 2 Ph H-120 CH 2 N (CH 3 ) (CH 2 ) 2 NHOH MeC≡CCH 2 Ph H-121 CH 2 NH OH PhC≡CCH 2 Ph H-122 (CH 2 ) 2 NHOH PhC≡CCH 2 Ph H-123 (CH 2 ) 3 NHOH PC≡CCH 2 Ph H-124 (CH 2 ) 4 NHOH PhC≡CCH 2 Ph H- 125 CH (CH 3 ) NHOH PhC≡CCH 2 Ph H-126 CH (CH 3 ) CH 2 NHOH PhC≡CCH 2 Ph H- 127 CH 2 CH (CH 3 ) NHOH PhC≡CCH 2 Ph H-128 C (CH 3 ) 2 CH 2 NHOH PhC≡CCH 2 Ph H-129 CH 2 C (CH 3 ) 2 NHOH PhC≡CCH 2 Ph H-130 CH 2 OCH 2 NHOH PhC≡CCH 2 Ph H
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0001
86Z.90/00df/X3d £9££Z/10 O -201 (CH2)2 NHOH Et 3,4-diF-Ph H-202 (CH2)2 NHOH Me 4-MeO-Ph H-203 (CH2)2 NHOH Et 4-MeO-Ph H-204 (CH2)2 NHOH Me 4-CN-Ph H-205 (CH2)2 NHOH Et 4-CN-Ph H-206 (CH2)2 NHOH CHF2 Ph H-207 (CH2)2 NHOH CF3 Ph H-208 (CH2)2 NHOH c-Pr Ph H-209 (CH2)2 NHOH c-Pn Ph H-210 (CH2)2 NHOH c-Hx Ph H-211 C(CH3)2CH2 NHOH Me Ph H-212 (CH2)2 NHOH Me Ph Me-213 (CH2)2 NHOH Me Ph Et-214 (CH2)2 NHOH Me Ph Pr-215 (CH2)2 NHOH Me Ph i-Pr-216 (CH2)2 NHOH Me Ph Bu-217 (CH2)2 NHOH Me 4-Cl-Ph Me-218 (CH2)2 NHOH Me 4-F-Ph Me-219 (CH2)2 NHOH Me 3- -Ph Me-220 (CH2)2 NHOH Me 3-F-Ph Me-221 (CH2)2 NHOH Et Ph Me-222 (CH2)2 NHOH Me Ph THF-223 (CH2)2 NHOH Me Ph THP-224 (CH2)2 NHOH Me Ph SEM-225 (CH2)2 NHOTHP Me Ph H-226 (CH2)2 NHOTHF Me Ph H-227 (CH2)2 NHOTHP Me Ph THP-228 (CH2)2 ' NHOTHF Me Ph THF-229 (CH2)2 NHOTHP Me Ph THF-230 (CH2)2 NHOTHF Me Ph THP 86Z.90 / 00df / X3d £ 9 ££ Z / 10 O -201 (CH 2 ) 2 NHOH Et 3,4-diF-Ph H-202 (CH 2 ) 2 NHOH Me 4-MeO-Ph H-203 (CH 2 ) 2 NHOH Et 4-MeO-Ph H-204 ( CH 2 ) 2 NHOH Me 4-CN-Ph H-205 (CH 2 ) 2 NHOH Et 4-CN-Ph H-206 (CH 2 ) 2 NHOH CHF 2 Ph H-207 (CH 2 ) 2 NHOH CF 3 Ph H-208 (CH 2 ) 2 NHOH c-Pr Ph H-209 (CH 2 ) 2 NHOH c-Pn Ph H-210 (CH 2 ) 2 NHOH c-Hx Ph H-211 C (CH 3 ) 2 CH 2 NHOH Me Ph H-212 (CH 2 ) 2 NHOH Me Ph Me-213 (CH 2 ) 2 NHOH Me Ph Et-214 (CH 2 ) 2 NHOH Me Ph Pr-215 (CH 2 ) 2 NHOH Me Ph i-Pr -216 (CH 2 ) 2 NHOH Me Ph Bu-217 (CH 2 ) 2 NHOH Me 4-Cl-Ph Me-218 (CH 2 ) 2 NHOH Me 4-F-Ph Me-219 (CH 2 ) 2 NHOH Me 3- -Ph Me-220 (CH 2 ) 2 NHOH Me 3-F-Ph Me-221 (CH 2 ) 2 NHOH Et Ph Me-222 (CH 2 ) 2 NHOH Me Ph THF-223 (CH 2 ) 2 NHOH Me Ph THP-224 (CH 2 ) 2 NHOH Me Ph SEM-225 (CH 2 ) 2 NHOTHP Me Ph H-226 (CH 2 ) 2 NHOTHF Me Ph H-227 (CH 2 ) 2 NHOTHP Me Ph THP-228 ( CH 2 ) 2 'NHOTHF Me Ph THF-229 (CH 2 ) 2 NHOTHP Me Ph THF-230 (CH 2 ) 2 NHOTHF Me Ph THP
Figure imgf000041_0001
ノ 3 Me
Figure imgf000041_0001
ノ 3 Me
XI2 NHOH  XI2 NHOH
O.OQ XX ra3 NHOHO.OQ XX ra 3 NHOH
_qn 3ノ^ * 2 NHOH _qn 3 ^^ * 2 NHOH
_ o 2 3 NHOH  _ o2 3 NHOH
O.QO XI 3ノ 2  O.QO XI 3 no 2
n2 ι3 2 vit;n 2 ι 3 2 vit;
_/i 2 2  _ / i 2 2
2-35 GH SGH NHOH Me H  2-35 GH SGH NHOH Me H
2 2 Me  2 2 Me
2 2ノ 2 NHOH Me H 2 2 no 2 NHOH Me H
2-38 2 ^ιΐ2ノ 2 NHOH Me H 2-38 2 ^ ιΐ2 ノ 2 NHOH Me H
2 2ノ 2 Me  2 2 ノ 2 Me
2 2 3 2ノ 2 Me  2 2 3 2 ノ 2 Me
2  Two
Ai2 2 A i 2 2
2 3  twenty three
i_2ノ 4  i_2 ノ 4
3ノ  3 no
3ノ 3 no
2 3ノ i  2 3 no
3ノ 2 2  3 no 2 2
3ノ 2 2  3 no 2 2
2-53 2 A2ノ 22-53 2 A 2 ノ 2
-54 2 2ノ 2 -54 2 2 ノ 2
2 >2ノ 2  2> 2 ノ 2
NHOH Pr Ph H NHOH Pr Ph H
Pr Ph  Pr Ph
Pr Ph  Pr Ph
2-60 NHOH Pr Ph H  2-60 NHOH Pr Ph H
Pr Ph  Pr Ph
Pr Ph -63 GH GH(GH NHOH pr Ph H-64 ^ u_i3 2 2 NHOH pr Ph H-65 , H Λ NHOH pr Ph H-66 CH OCH NHOH pr Ph H-67 t H λ , Η NHOH Pr Ph H-68 CH NHCH NHOH Pr Ph H-69 CH, NHOH i-Pr Ph H-70 2 NHOH i-Pr Ph H-71 NHOH i-Pr Ph H-72 (CH NHOH i-Pr Ph H-73 CH9 NHOH I H «— H ( } H Ph H-74 NHOH H Λ— , H H Ph H-75 3 NHOH , H H H o Ph H-76 (CH_2 NHOH I . H ~— . H H n Ph H-77 3 NHOH Ph H-78 CH(CH,)CH2 NHOH H„— > H . H n Ph H-79 CH CH(CH9) NHOH ■ H I . I- I , H n Ph H-80 i 3 2 2 NHOH |H H Ph H-81 H ( I. ^ H NHOH , H H (. H Ph H-82 CH2OCH2 NHOH ( . [H n― H H Ph H-83 NHOH . H n― . H I / Ph H-84 CH2NHCH2 NHOH Ph H-85 C vH920(C wHo 2)92 NHOH し し Hし Ph H-86 ( < Η_ ( ( / H ; i )o NHOH Ph H-87 CH NH(CH,)9 NHOH し^Jg:し Hし Ph H-88 CH N(CH )(CHo), NHOH Ph H-89 CH, NHOH CH≡CCH2 Ph H-90 (CH92), 2 NHOH CH≡CCH2 Ph H-91 2 3 NHOH CH≡CCH2 Ph H-92 (CH2)4 NHOH CH≡CCH2 Ph H-93 CH(CH3) NHOH CH≡CCH2 Ph H-94 CH(CH3)CH2 NHOH CH≡CCH2 Ph H-95 CH2CH(CH3) NHOH CH≡CCH2 Ph H-96 C(Cn3)2CH2 NHOH CH≡CCH2 Ph H-97 CrI2^(CH3)2 NHOH CH≡CCH2 Ph H-98 CH2OCH2 NHOH CH≡CCH2 Ph H
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Pr Ph -63 GH GH (GH NHOH p r Ph H-64 ^ u_i32 2 NHOH p r Ph H-65, H Λ NHOH p r Ph H-66 CH OCH NHOH p r Ph H-67 t H λ , Η NHOH Pr Ph H-68 CH NHCH NHOH Pr Ph H-69 CH, NHOH i-Pr Ph H-70 2 NHOH i-Pr Ph H-71 NHOH i-Pr Ph H-72 (CH NHOH i-Pr Ph H-73 CH 9 NHOH IH «— H (} H Ph H-74 NHOH H Λ —, HH Ph H-75 3 NHOH, HHH o Ph H-76 (CH_2 NHOH I. H ~ —. HH n Ph H-77 3 NHOH Ph H-78 CH (CH,) CH 2 NHOH H „—> H. H n Ph H-79 CH CH (CH 9 ) NHOH ■ HI. II, H n Ph H-80 i 32 2 NHOH | HH Ph H-81 H (I. ^ H NHOH, HH (. H Ph H-82 CH 2 OCH 2 NHOH (. [H n ― HH Ph H-83 NHOH. H n ―. HI / Ph H-84 CH 2 NHCH 2 NHOH Ph H-85 C vH 9 20 (C wHo 2) 9 2 NHOH and H and Ph H-86 (<Η_ ((/ H; i) o NHOH Ph H-87 CH NH (CH,) 9 NHOH shi ^ Jg: shi H shi Ph H-88 CH N (CH) (CHo), NHOH Ph H-89 CH, NHOH CH≡CCH 2 Ph H-90 (CH 9 2), 2 NHOH CH≡CCH 2 Ph H-91 2 3 NHOH CH≡CCH 2 Ph H-92 (CH 2 ) 4 NHOH CH≡CCH 2 Ph H-93 CH (CH 3 ) NHOH CH≡CCH 2 Ph H-94 CH (CH 3 ) CH 2 NHOH CH≡CCH 2 Ph H-95 CH 2 CH (CH 3 ) NHOH CH≡C CH 2 Ph H-96 C (Cn 3 ) 2 CH 2 NHOH CH≡CCH 2 Ph H-97 CrI 2 ^ (CH 3 ) 2 NHOH CH≡CCH 2 Ph H-98 CH 2 OCH 2 NHOH CH≡CCH 2 Ph H
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
6,90/00df/X3d C9CCZ/T0 OAV
Figure imgf000047_0001
6,90 / 00df / X3d C9CCZ / T0 OAV
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0001
表 3
Figure imgf000048_0002
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Table 3
Figure imgf000048_0002
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0001
ISIS
6Z.90/00df/X3d
Figure imgf000054_0001
6Z.90 / 00df / X3d
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0001
表 4
Figure imgf000055_0002
Figure imgf000056_0001
Table 4
Figure imgf000055_0002
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
丄 ΓΙ2 M X n 2 IN l -in r ii. 一 2 n
Figure imgf000058_0001
丄 ΓΙ2 MX n 2 IN l -in r ii.
4-丄 dわ し ϋ2 2 り _tl 、 -し i-rn -し一しし n n4- 丄 d ϋ 2 2 _tl, -shi i-rn -shishishi nn
4-丄 $ / し！ 12 Jrfi n 4-丄 di$ (し on n 1 4- 丄 $ /! 1 2 Jrfi n 4- 丄 di $ (and on n 1
4-丄 (し on ) » rl 4- 丄 (on) »rl
4-丄 4U (し Η2)4 I xlU l on l4-丄4U (teeth Η 2) 4 I xlU l on l
4-丄 41 し (し J rlUxl r>n 4- 丄 41 (J rlUxl r> n
4-丄 42 し Jd (し h3)し ϋ2 JNrlUxl J5n h rl4- 丄 42 J Jd (し h 3 ) ϋ 2 JNrlUxl J5n h rl
4-丄 4d し ϋ2 Μ (し ϋ3) JNrlUxl Jt n xl 1 r„ 4- 丄 4d ϋ 2 Μ (し3 ) JNrlUxl Jt n xl 1 r „
4-丄 44 し（し 3)2し J rlUrl rn ΓΪ1 xl 4- 丄 44 （(3) 2 J J rlUrl rn ΓΪ1 xl
4- t 14o n 4- t 14o n
し tl2し し 13/)2 on rlShi tl 2 shi 1 3 / ) 2 on rl
4-丄 rt> し リし^ ·2 i lUrl on ΓίΙ rl4- 丄 rt> リ ^ ^ · 2 i lUrl on ΓίΙ rl
4-丄 / n2o χι2 P rV n» 1 ft rig N n ri^ Μ INΤTΠL ΤΤ ± 11 JJL4- 丄 / n 2 o χι 2 P rV n »1 ft rig N n ri ^ Μ INΤTΠL ΤΤ ± 11 JJL
¾-丄 し し 2 I リ I r « pv» ¾- 丄 Shishi 2 I r I r «pv»
ΚΠ し ίΐ2¾ し η on r X xJl ^¾ -丄 o p 丄 -' l2l ίΐ、し n 2 on i. n し tl2iN し！！ し ±12 2 on n n pi. ΚΠ ίΐ ίΐ 2 ¾ η on r X xJl ^ ¾-丄 op 丄-'l2l ίΐ, then n 2 on i. N then tl 2 iN! ! ± 1 2 2 on nn pi.
4-丄 し 112 I lvJ l >_ ^:一し i_m 4- 丄 then 11 2 I lvJ l> _ ^: one i_m
c  c
4-丄 4 (し Μ2>)2 4- 丄 4 (し Μ 2> ) 2
4-100 (し廿 2)3 I lUrl 0$_ 4 ]^]1 1^ T xl  4-100 (Shihata 2) 3 I lUrl 0 $ _ 4] ^] 1 1 ^ T xl
■p" ■ p "
4-丄 Ot) (し ）4 I rlUxl .r n rl 4- 丄 Ot) (I) 4 I rlUxl .r n rl
■pi,  ■ pi,
4-丄 0 / し M (し M3<) l\rlU l ό一 ^4：一し丄ー fJ rl4- 丄 0 / M M (M M 3 < ) l \ rlU l ό 一 ^ 4 ： one f fJ rl
4-上 Oo し ±1 し！！ し Jl 2 iNxlUJtl d - 4-し丄 -rnj r rr iL4- Upper Oo ± 1! ! Jl 2 iNxlUJtl d-4-Shine -rnj r rr iL
4-丄 oy し ±12 M(し！！ INxlU-tl rl 1 £»n 4- 丄 oy then ± 1 2 M (!!!! INxlU-tl rl 1 £ »n
4-lfc>U し し ·Η_3 2し^ ^2 INrlUxl d 4 -し unj r Jrxl rl 4-lfc> U Η · Η_3 2 ^ ^^ 2 INrlUxl d 4-un unj r Jrxl rl
4-丄 t)丄 し J 2し（し 113)2 IN lUxl d 4-し l-rn r .r n rl 4- 丄 t) 丄 J J 2 （(し 11 3 ) 2 IN lUxl d 4- し l-rn r .rn rl
し リし Jlg J _tlり τν» xl Shiri Jlg J _tl r τν »xl
4-丄 し し x lL/ l il xl4- 丄 Shishi x lL / l il xl
4 2 ο_ FT4 2 ο_ FT
4-165 CH20(CH2)2 NHOH 3-(4-Cl-Ph)Pr Ph H4-165 CH 20 (CH 2 ) 2 NHOH 3- (4-Cl-Ph) Pr Ph H
4-166 CH2S (し rl2)2 NH0H 3-(4-Cl-Ph)Pr Ph H4-166 CH 2 S (r rl 2 ) 2 NH0H 3- (4-Cl-Ph) Pr Ph H
4-167 CH2NH(CH2)2 NHOH 3-(4-Cl-Ph)Pr Ph H4-167 CH 2 NH (CH 2 ) 2 NHOH 3- (4-Cl-Ph) Pr Ph H
4-168 CH2N(CH3)(CH2)2 NHOH 3-(4-Cl-Ph)Pr Ph H4-168 CH 2 N (CH 3 ) (CH 2 ) 2 NHOH 3- (4-Cl-Ph) Pr Ph H
4-169 (CH2)2 OH H Me H4-169 (CH 2 ) 2 OH H Me H
4-170 (CH2)2 OH Me Me H
Figure imgf000060_0001
4-170 (CH 2 ) 2 OH Me Me H
Figure imgf000060_0001
89 6.90/00df/X3d -207 (CH2)2 NHOH CF3 Ph H-208 (CH2)2 NHOH c-Pr Ph H-209 (CH2)2 NHOH c-Pn Ph H-210 (CH2)2 NHOH c-Hx Ph H-211 、 dHg CHg NHOH Me Ph H-212 (CH2)2 NHOH Me Ph Me-213 (CH2)2 NHOH Me Ph Et-214 (CH2)2 NHOH Me Ph Pr-215 (CH2)2 NHOH Me Ph i-Pr-216 (CH2)2 NHOH Me Ph Bu-217 (CH2)2 NHOH Me 4-Cl-Ph Me-218 (CH2)2 NHOH Me 4-F-Ph Me-219 (CH2)2 NHOH Me 3-Cl-Ph Me-220 (CH2)2 NHOH Me 3-F-Ph Me-221 (CH2)2 NHOH Et Ph Me-222 (CH2)2 NHOH Me Ph THF-223 (CH2)2 NHOH Me Ph THP-224 (CH2)2 NHOH Me Ph SEM-225 (CH2)2 NHOTHP Me Ph H-226 (CH2)2 NHOTHF Me Ph H-227 (CH2)2 NHOTHP Me Ph THP-228 (CH2)2 NHOTHF Me Ph THF-229 (CH2)2 NHOTHP Me Ph THF-230 (CH2)2 NHOTHF Me Ph THP 89 6.90 / 00df / X3d -207 (CH 2 ) 2 NHOH CF 3 Ph H-208 (CH 2 ) 2 NHOH c-Pr Ph H-209 (CH 2 ) 2 NHOH c-Pn Ph H-210 (CH 2 ) 2 NHOH c-Hx Ph H-211, dHg CHg NHOH Me Ph H-212 (CH 2 ) 2 NHOH Me Ph Me-213 (CH 2 ) 2 NHOH Me Ph Et-214 (CH 2 ) 2 NHOH Me Ph Pr-215 (CH 2 ) 2 NHOH Me Ph i-Pr-216 (CH 2 ) 2 NHOH Me Ph Bu-217 (CH 2 ) 2 NHOH Me 4-Cl-Ph Me-218 (CH 2 ) 2 NHOH Me 4-F-Ph Me-219 ( CH 2 ) 2 NHOH Me 3-Cl-Ph Me-220 (CH 2 ) 2 NHOH Me 3-F-Ph Me-221 (CH 2 ) 2 NHOH Et Ph Me-222 (CH 2 ) 2 NHOH Me Ph THF- 223 (CH 2 ) 2 NHOH Me Ph THP-224 (CH 2 ) 2 NHOH Me Ph SEM-225 (CH 2 ) 2 NHOTHP Me Ph H-226 (CH 2 ) 2 NHOTHF Me Ph H-227 (CH 2 ) 2 NHOTHP Me Ph THP-228 (CH 2 ) 2 NHOTHF Me Ph THF-229 (CH 2 ) 2 NHOTHP Me Ph THF-230 (CH 2 ) 2 NHOTHF Me Ph THP
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0001
表 5
Figure imgf000062_0002
Figure imgf000063_0001
Table 5
Figure imgf000062_0002
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
0-丄 /丄 (し廿2)2 り ±1 、 し i-rn,-し =しし i2 丄 vie l -丄 (し 2)2 rl し
Figure imgf000066_0001
0- 丄 / 丄 (Shihata 2) 2 r ± 1, then i-rn, -shi = shi i2 丄 vie l-丄 (shi 2) 2 rl
0-丄 M (し ϋ2)2 U l 丄 vie し t 3 0- 丄 M (し ϋ 2 ) 2 U l 丄 vie t t 3
0·丄 /4 (し廿 2)2 Uxl し X =しし し 1*3 " rHi" 0 丄 / 4 (Shihata 2) 2 Uxl then X = Shishi 1 * 3 "rHi"
0-丄 / 0 (し 2)2 JL -DU n0- 丄 / 0 (Shi 2 ) 2 JL -DU n
D-丄 /わ (し ±12)2 り ±1 丄 vie J3U riD- 丄 / W (I ± 1 2 ) 2 R ± 1 丄 vie J3U ri
0-丄 / / (し廿2)2 Uxl し n =しし i_2 oU xl0- 丄 / / (Shihata 2) 2 Uxl and n = Shi i_2 oU xl
D-上 / ί5 (し廿2)2 Jri xl D-top / ί5 (Shihata 2) 2 Jri xl
D -上/ (し廿2)2 Uxl Ινΐθ xl C c)-丄 i o5U (し 2)2 Uxl し jn =しし _ti2 JrJl rl D-Upper / (Shihata2) 2 Uxl Ινΐθ xl C c)-丄 i o5U (Shi2) 2 Uxl then jn = shi _ti2 JrJl rl
0- lol (し Η2)2 ΜΘ -Ul-Jrfl xl 0- lol (し Η 2 ) 2 ΜΘ -Ul-Jrfl xl
(し Η2)2 Μβ 4-Γ -.r n rl t)-丄 QQ (し ϋ2)2 INrlU l Ινΐθ xl(し2 ) 2 Μβ 4-Γ -.rn rl t)-丄 QQ (ϋ 2 ) 2 INrlU l Ινΐθ xl
D-丄？ 54 (し廿 2)2 I xlU l θ z,4-air -.rn rlD- 丄? 54 (Shihata 2) 2 I xlU l θ z, 4-air -.rn rl
0-丄 00 (し W2)2 INrlU l ΙνΙΘ 4-ry xl0- 丄 00 (W 2 ) 2 INrlU l ΙνΙΘ 4-ry xl
0-丄？ 5わ (し W2)2 INxlU l し η―しし ri O c-丄 o し ±12/)2 IN JL し 2 l0- 丄? 5W (W 2 ) 2 INxlU l shi η-shi ri O c- 丄 o shi ± 1 2 / ) 2 IN JL shi 2 l
0-丄 00 (し 12)2 ^n =しし 2 4-丄 ΥΙΘリ- r n l し _tl2)2 IN xi n =しし I2 n ( PしT ±T12ヽ)2 ΧΤΉΉΤΤ ^n =しし 2 4-ry xl -丄 丄 (し 2)2 り n 4-ry-し _tl2 丄 vie Tl 0丄00 (teeth 1 2) 2 ^ n = lion 2 4丄ΥΙΘ Li - rnl to _tl 2) 2 IN xi n = lion I2 n (P and T ± T1 2ヽ) 2 ΧΤΉΉΤΤ ^ n = lion 2 4-ry xl -丄丄(teeth 2) 2 Ri n 4-Ry- to _Tl 2丄vie Tl
(し W2)2 Uxl 丄 vie xl o-丄 yd (し 112 2 I rlU l 4-ry Xl o-丄 y4 (し JTL2)2 "ΜΉΉΪΤ 丄 vie o-r - -し i-r n ri(Sh W 2 ) 2 Uxl 丄 vie xl o- 丄 yd (Sh 11 2 2 I rlU l 4-ry Xl o- 丄 y4 (Sh JTL 2 ) 2 "ΜΉΉΪΤ 丄 vie or--Shi ir n ri
0-丄 "O 1し ±12 2 4-しI rVn» ri0- 丄 "O 1 then ± 1 2 2 4- then I rVn» ri
0-丄 t) し ±12)2 ΜΤ Ή" 上 vie 4- - n xl o-丄 i し ±12 2 l rlVJ l Hit .ri し ±12)2 丄 vie p » rl QQ 0丄t) was ± 1 2) 2 ΜΤ Ή "top vie 4- - n xl o-丄i and ± 1 2 2 l rlVJ l Hit .ri by ± 1 2) 2丄vie p» rl QQ
(し JTL2)2 I rlVJrl Ινΐθ o-r -Jr^n xl し 2 丄、 ΠリΤΤ j -IT (Shi JTL 2 ) 2 I rlVJrl Ινΐθ or -Jr ^ n xl Shi 2 丄, Seri j -IT
5-201 (CH2)2 NHOH Et 3,4-diF-Ph H5-201 (CH 2 ) 2 NHOH Et 3,4-diF-Ph H
5-202 (CH2)2 NHOH Me 4-MeO-Ph H5-202 (CH 2 ) 2 NHOH Me 4-MeO-Ph H
5-203 (CH2)2 NHOH Et 4-MeO-Ph H5-203 (CH 2 ) 2 NHOH Et 4-MeO-Ph H
5-204 (CH2)2 NHOH Me 4-CN-Ph H5-204 (CH 2 ) 2 NHOH Me 4-CN-Ph H
5-205 (CH2)2 NHOH Et 4-CN-Ph H5-205 (CH 2 ) 2 NHOH Et 4-CN-Ph H
5-206 (CH2)2 NHOH CHF2 Ph H
Figure imgf000068_0001
5-206 (CH 2 ) 2 NHOH CHF 2 Ph H
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000069_0001
表 6  Table 6
化合物 Compound
A R1 R3 R4 R7 AR 1 R 3 R 4 R 7
W W
X _2 ΝΤ ΠΗ MP  X _2 ΝΤ ΠΗ MP
6-2 2ノ 2 NHOH H Me H 6-2 2 no 2 NHOH H Me H
6_3 2ノ 3 NHOH H Me H6_3 2 no 3 NHOH H Me H
6-4 (CH ノ 4 NHOH H Me H6-4 (CH ノ 4 NHOH H Me H
6-5 2ノ 2 NHOH (4-Cl-Ph)-C≡CCH Me H 6-5 2NO 2 NHOH (4-Cl-Ph) -C≡CCH Me H
i2ノ 2 NHOH H Me H i2 ノ 2 NHOH H Me H
6-7 w 2ノ 2 NHOH S-^-Cl-PMPr Me H6-7 w 2 no 2 NHOH S-^-Cl-PMPr Me H
6-8 2ノ 2 NHOH 3-Pv-CH, Me H6-8 2 no 2 NHOH 3-Pv-CH, Me H
6-9 CH NHOH H Ph H6-9 CH NHOH H Ph H
6-10 "2ノ 2 NHOH H Ph H6-10 "2 no 2 NHOH H Ph H
6-11 d NHOH H Ph H6-11 d NHOH H Ph H
6-12 (CH2)4 NHOH H Ph H6-12 (CH 2 ) 4 NHOH H Ph H
6-13 CH(CH3) NHOH H Ph H6-13 CH (CH 3 ) NHOH H Ph H
6- 14 CH(CH3)CH2 NHOH H Ph H6- 14 CH (CH 3 ) CH 2 NHOH H Ph H
6-15 CH2CH(CH3) NHOH H Ph H6-15 CH 2 CH (CH 3 ) NHOH H Ph H
6-16 し H3)2 H2 NHOH H Ph H6-16 shi H 3 ) 2 H 2 NHOH H Ph H
6-17 CH2C H3)2 NHOH H Ph H6-17 CH 2 CH 3 ) 2 NHOH H Ph H
6-18 CH2OCH2 NHOH H Ph H6-18 CH 2 OCH 2 NHOH H Ph H
6-19 ilsSCH^ NHOH H Ph H6-19 ilsSCH ^ NHOH H Ph H
6-20 CH2NHCH2 NHOH H Ph H6-20 CH 2 NHCH 2 NHOH H Ph H
6-21 CH20(CH2)2 NHOH H Ph H6-21 CH 20 (CH 2 ) 2 NHOH H Ph H
6-22 CH2S(CH2)2 NHOH H Ph H6-22 CH 2 S (CH 2 ) 2 NHOH H Ph H
6-23 CH2NH(CH2)2 NHOH H Ph H6-23 CH 2 NH (CH 2 ) 2 NHOH H Ph H
6-24 CH2N(CH3)(CH2)2 NHOH H Ph H6-24 CH 2 N (CH 3 ) (CH 2 ) 2 NHOH H Ph H
6-25 CH2 NHOH Me Ph H6-25 CH 2 NHOH Me Ph H
6-26 (CH2)2 NHOH Me Ph H
Figure imgf000070_0001
6-26 (CH 2 ) 2 NHOH Me Ph H
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000074_0001
ZL 6Z.90/00df/X3d
Figure imgf000075_0001
ZL 6Z.90 / 00df / X3d
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000076_0001
表 7
Figure imgf000076_0002
Table 7
Figure imgf000076_0002
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
61 61
86.90/00df/X3d
Figure imgf000082_0001
86.90 / 00df / X3d
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000083_0001
表 8  Table 8
化合物 Compound
A R1 R3 R4 R7 番 AR 1 R 3 R 4 R No. 7
8-1 H2 XI Me xl o- (し Η·2)2 J JlUrl rl Me rl o o 8-1 H 2 XI Me xl o- (し2 ) 2 J JlUrl rl Me rl oo
(し H2)3 JNHり h XI Me xl(And H 2) 3 JNH Ri h XI Me xl
(し Η2)4 JNHUrl rl ivie rl o c (Shi 2 ) 4 JNHUrl rl ivie rl oc
o-o (し Η2)2 JNrlUJl 4-し m,-し =しし Me xl o し 12 & し Jl2 JN lUJl ivie Jl oo (shi Η 2 ) 2 JNrlUJl 4-shi m, -shi = shi Me xl o shi 1 2 & shi Jl 2 JN lUJl ivie Jl
(し Η2)2 J rlUrl d-(4-し ii) r ivie rl o-o (し ）2 J jlUxl ivie Jl (Shi 2 ) 2 J rlUrl d- (4-Sii) r ivie rl oo (Shi) 2 J jlUxl ivie Jl
し H2 JNrlUrl rl .r>v n> rl o-lU (し Η2)2 JNrlUxi rl Jl rl o- し 12 3 r n nH 2 JNrlUrl rl .r> v n> rl o-lU (( 2 ) 2 JNrlUxi rl Jl rl o- 1 1 2 3 rnn
8-12 (CH2)4 NHOH H Ph H8-12 (CH 2 ) 4 NHOH H Ph H
8-13 CH(CH3) NHOH H Ph H8-13 CH (CH 3 ) NHOH H Ph H
8-14 CH(CH3)CH2 NHOH H Ph H8-14 CH (CH 3 ) CH 2 NHOH H Ph H
8-15 CH2CH(CH3) NHOH H Ph H8-15 CH 2 CH (CH 3 ) NHOH H Ph H
8-16 C(CH3)2CH2 NHOH H Ph H8-16 C (CH 3 ) 2 CH 2 NHOH H Ph H
8-17 CH2C(CH3)2 NHOH H Ph H8-17 CH 2 C (CH 3 ) 2 NHOH H Ph H
8-18 CH2OCH2 NHOH H Ph H8-18 CH 2 OCH 2 NHOH H Ph H
8-19 J^SCH^ NHOH H Ph H8-19 J ^ SCH ^ NHOH H Ph H
8-20 CH2NHCH2 NHOH H Ph H8-20 CH 2 NHCH 2 NHOH H Ph H
8-21 CH20(CH2)2 NHOH H Ph H8-21 CH 20 (CH 2 ) 2 NHOH H Ph H
8-22 CH2S(CH2)2 NHOH H Ph H8-22 CH 2 S (CH 2 ) 2 NHOH H Ph H
8-23 CH2NH(CH2)2 NHOH H Ph H8-23 CH 2 NH (CH 2 ) 2 NHOH H Ph H
8-24 CH2N(CH3)(CH2)2 NHOH H Ph H8-24 CH 2 N (CH 3 ) (CH 2 ) 2 NHOH H Ph H
8-25 CH2 NHOH Me Ph H8-25 CH 2 NHOH Me Ph H
8-26 (CH2)2 NHOH Me Ph H Ph H 8-26 (CH 2 ) 2 NHOH Me Ph H Ph H
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
8-99 1 V— H 2 1 , U HL„リ NHOH CH≡CCH2 Ph H
Figure imgf000085_0001
8-99 1 V— H 2 1, U HL „NHOH CH≡CCH 2 Ph H
8-100 2 -a--A NHOH CH≡CCH, Ph H8-100 2 -a--A NHOH CH≡CCH, Ph H
8-101 ノ NHOH CH≡CCH9 Ph H ノ NHOH CH≡CCH, Ph H ノ NHOH CH≡CCH。 Ph H u ノ V ノ NHOH CH≡CCH。 Ph H i NHOH MeG= GGH。 Ph H V ノ NHOH MeC = CCH。 Ph H ft.107 、 ノ NHOH MeC≡ CCH。 Ph H8-101 No NHOH CH≡CCH 9 Ph H No NHOH CH≡CCH, Ph H No NHOH CH≡CCH. Ph H u no V no NHOH CH≡CCH. Ph H i NHOH MeG = GGH. Ph HV NO NHOH MeC = CCH. Ph H ft.107, NO NHOH MeC≡ CCH. Ph H
8-108 ノ NHOH MeC≡CCH9 Ph H8-108 no NHOH MeC≡CCH 9 Ph H
8-109 CHCCH^ノ NHOH MeC≡CCH2 Ph H8-109 CHCCH ^ no NHOH MeC≡CCH 2 Ph H
8-110 NHOH MeC≡CCH2 Ph H8-110 NHOH MeC≡CCH 2 Ph H
8-111 C V- H。CH(C-/H。） NHOH MeC≡CCH2 Ph H8-111 C V-H. CH (C- / H.) NHOH MeC≡CCH 2 Ph H
8-112 ノ NHOH MeC≡CCH2 Ph H8-112 NO NHOH MeC≡CCH 2 Ph H
8-113 1 Η 8-113 1 Η
v ノ ) NHOH MeC≡CCH2 Ph Hv) NHOH MeC≡CCH 2 Ph H
8-114 CHQOCH。 NHOH MeC≡CCHz Ph H8-114 CHQOCH. NHOH MeC≡CCH z Ph H
8-115 I Η„ ι , H n NHOH MeC≡CCH2 Ph H8-115 I ι ι, H n NHOH MeC≡CCH 2 Ph H
8-116 C wH NHC-'H2 NHOH MeC≡CCH2 Ph H8-116 C wH NHC-'H2 NHOH MeC≡CCH 2 Ph H
8-117 GUi 。 )C、G^Hi 。ノ）。 NHOH MeC≡CCH2 Ph H8-117 GUi. ) C, G ^ Hi. No). NHOH MeC≡CCH 2 Ph H
8-118 < 、 ノ NHOH MeC≡CCH2 Ph H8-118 <, ノ NHOH MeC≡CCH 2 Ph H
8-119 ノ NHOH MeC≡ CCH。 Ph H8-119 NO NHOH MeC≡ CCH. Ph H
8-120 3ノ、 ノ NHOH MeC≡CCH。 Ph H8-120 3 no, no NHOH MeC≡CCH. Ph H
8-121 CH。 NHOH PhC≡CCHo Ph H ft- i 22 V> ノ NHOH PhC≡CCH。 Ph H8-121 CH. NHOH PhC≡CCHo Ph H ft- i 22 V> No NHOH PhC≡CCH. Ph H
8-123 ノ NHOH PhC≡CCH。 Ph H8-123 NO NHOH PhC≡CCH. Ph H
8-124 V ノ NHOH PhC≡CCH2 Ph H8-124 V NO NHOH PhC≡CCH 2 Ph H
8-125 ノ NHOH PhC≡CCH。 Ph H8-125 NO NHOH PhC≡CCH. Ph H
8-126 CH(CHq)CH。 NHOH PhC≡CCH2 Ph H8-126 CH (CH q ) CH. NHOH PhC≡CCH 2 Ph H
8-127 CH2CHiCH3) NHOH PhC≡CCH2 Ph H8-127 CH 2 CHiCH 3 ) NHOH PhC≡CCH 2 Ph H
8-128 NHOH PhC≡CCH2 Ph H8-128 NHOH PhC≡CCH 2 Ph H
8-129 CH2C(CH3)2 NHOH PhC≡CCH2 Ph H8-129 CH 2 C (CH 3 ) 2 NHOH PhC≡CCH 2 Ph H
8-130 CH2OCH2 NHOH PhC≡CCH2 Ph H8-130 CH 2 OCH 2 NHOH PhC≡CCH 2 Ph H
8-131 jlsSCHs NHOH PhC≡CCH2 Ph H8-131 jlsSCHs NHOH PhC≡CCH 2 Ph H
8-132 CH2NHCH2 NHOH PhC≡CCH2 Ph H8-132 CH 2 NHCH 2 NHOH PhC≡CCH 2 Ph H
8-133 CH20(CH2)2 NHOH PhC≡CCH2 Ph H8-133 CH 20 (CH 2 ) 2 NHOH PhC≡CCH 2 Ph H
8-134 CH2o(CH NHOH PhC≡CCH2 Ph H 8-134 CH 2 o (CH NHOH PhC≡CCH 2 Ph H
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
化合物
Figure imgf000090_0001
Compound
A R1 R3 R4 R5 R6 R7 AR 1 R 3 R 4 R 5 R 6 R 7
Q. I n2ノ 2 I P -L 11 Q. In 2 2 IP -L 11
9-2 2ノ 2 NHOH Me Ph H pr H9-2 2 no 2 NHOH Me Ph H p r H
9-3 、 ^ 2ノ 2 NHOH Me Ph H i-Pr H9-3 、 ^ 2 ノ 2 NHOH Me Ph H iP r H
9-4 ( 、CyHii2ノ 2 NHOH Me Ph H Bu H9-4 (, CyHii2 ノ 2 NHOH Me Ph H Bu H
9-5 i_l2ノ 2 NHOH Me Ph H s-Bu H9-5 i_l2 ノ 2 NHOH Me Ph H s-Bu H
9.6 、w 2ノ 2 NHOH Me Ph H i-Bu H9.6, w 2 no 2 NHOH Me Ph H iB u H
9-7 A2ノ 2 NHOH Me Ph H t-Bu H9-7 A 2 no 2 NHOH Me Ph H t-Bu H
9-8 2ノ 2 NHOH Me Ph H Ph H9-8 2 no 2 NHOH Me Ph H Ph H
9-9 2ノ 2 NHOH Me Ph H Bn H9-9 2 no 2 NHOH Me Ph H Bn H
9-10 ·ΐ·2ノ 2 NHOH Me Ph H 2 H9-10 · ΐ · 2 ノ 2 NHOH Me Ph H 2 H
9- 11 (CH9) NHOH Me Ph H CH2OMe H9- 11 (CH 9 ) NHOH Me Ph H CH 2 OMe H
9-12 (CH2)2 NHOH Me . Ph H CH2F H9-12 (CH 2 ) 2 NHOH Me. Ph H CH 2 FH
9-13 (CH2)2 NHOH Me Ph H CHF2 H9-13 (CH 2 ) 2 NHOH Me Ph H CHF 2 H
9-14 (CH2)2 NHOH Me Ph H CH2CF3 H9-14 (CH 2 ) 2 NHOH Me Ph H CH 2 CF 3 H
9-15 (CH2)2 NHOH Me Ph H COOH H9-15 (CH 2 ) 2 NHOH Me Ph H COOH H
9-16 (CH2)2 NHOH Me Ph H COOEt H9-16 (CH 2 ) 2 NHOH Me Ph H COOEt H
9-17 (CH2)2 NHOH Me Ph H F H9-17 (CH 2 ) 2 NHOH Me Ph HFH
9-18 (CH2)2 NHOH Me Ph H Br H9-18 (CH 2 ) 2 NHOH Me Ph H Br H
9-19 (CH2)2 NHOH Me Ph H I H9-19 (CH 2 ) 2 NHOH Me Ph HIH
9-20 (CH2)2 NHOH Me Ph H N02 H9-20 (CH 2 ) 2 NHOH Me Ph H N0 2 H
9-21 (CH2)2 NHOH Me Ph H CN H9-21 (CH 2 ) 2 NHOH Me Ph H CN H
9-22 (CH2)2 NHOH Me Ph H NH2 H9-22 (CH 2 ) 2 NHOH Me Ph H NH 2 H
9-23 (CH2)2 NHOH Me Ph H SMe H9-23 (CH 2 ) 2 NHOH Me Ph H SMe H
9-24 (CH2)2 NHOH Me Ph H S(0)Me H9-24 (CH 2 ) 2 NHOH Me Ph HS (0) Me H
9-25 (CH2)2 NHOH Me Ph H S02Me H9-25 (CH 2 ) 2 NHOH Me Ph H S0 2 Me H
9-26 (CH2)2 NHOH Me Ph H OCHF2 H 9-26 (CH 2 ) 2 NHOH Me Ph H OCHF 2 H
Figure imgf000091_0001
JL
Figure imgf000091_0001
JL
H  H
Me H
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000093_0001
Me H
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000093_0001
O O
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000094_0001
1 Π u_ 9ft o し η2,2 JT — -Ό-Π-2 JT 11 置 141 Π u_ 9ft o η 2 , 2 JT — -Ό-Π-2 JT 11 Place 14
10- Q 、し η2 2 Μ I ViΡe ± 11 置 1！10- Q, then η 2 2 Μ I ViΡe ± 11 Place 1!
1 π ¾0 、し n2j2 IT 11 晋 L . 151 π ¾0, then n 2 j 2 IT 11 Jin L. 15
1 Π Q1 し l2/J2 M IVlAc IT Π. I . υ1 Π Q1 l l 2 / J 2 M IVlAc IT Π. I..
1 Π Q9 し ri2 2 v_±i.― n_2 i n 1 Π Q9 ri 2 2 v_ ± i.― n_2 in
1 Π Q¾ し n2)2 上 vie i n 1 し n2,2 レ I—— Xl_2 P jr ni 展 17 -οο 丄 vie ^ I . 1 Q 1 Π Q¾ n n 2 ) 2 on vie in 1 n n 2 , 2 I I—— Xl_2 P jr ni Exhibition 17 -οο 丄 vie ^ I. 1 Q
O  O
、し n2 2 _ — V_y \ <2 PVi 晋 1 R _ο / 、し n22 ί 11 置 I . 1 Q _ οリ — ν_ 2 JT 11 置 19 Ο Ό JT 11 置 20 - ^iL/ lし n2ノ 2 — 2 IT 11 罱 20, Then n 2 2 _ — V_y \ <2 PVi Jin 1 R _ο /, then n 22 ί 11 place I. 1 Q _ ο — ν_ 2 JT 11 place 19 Ο Ό JT 11 place 20-^ iL / l n 2ノ 2 — 2 IT 11 罱 20
10-41 2ノ 2 Me Ph 置 2110-41 2 no 2 Me Ph place 21
10-42 (CH2)2 CH≡CCH2 Ph 置 2110-42 (CH 2 ) 2 CH≡CCH 2 Ph 21
10-43 (CH2)2 H Me 置 1510-43 (CH 2 ) 2 H Me Place 15
10-44 (CH2)2 Me Ph 置 2210-44 (CH 2 ) 2 Me Ph device 22
10-45 (CH2)2 CH≡CCH2 Ph 置 2210-45 (CH 2 ) 2 CH≡CCH 2 Ph 22
10-46 (CH2)2 Me Ph 置 2310-46 (CH 2 ) 2 Me Ph device 23
10-47 (CH2)2 CH≡CCH2 Ph 置 23 上記表中、 10-47 (CH 2 ) 2 CH≡CCH 2 Ph 23 In the above table,
「Bn」 はベンジルを示し、  "Bn" represents benzyl,
「Bu」 はブチルを示し、 "Bu" represents butyl,
「s-Bu」 は s—ブチルを示し、 "S-Bu" indicates s-butyl,
「i-Bu」 はィソブチルを示し、 "I-Bu" indicates isobutyl,
「t-Bu」 は t—ブチルを示し、 "T-Bu" indicates t-butyl,
「Bz」 はベンゾィルを示し、 "Bz" indicates benzoyl,
「Et」 はェチルを示し、 "Et" indicates ethyl,
「c-Hx」 はシクロへキシルを示し、 "C-Hx" represents cyclohexyl,
「Me」 はメチルを示し、 "Me" represents methyl,
「Ph」 はフヱニルを示し、 "Ph" represents phenyl,
「c-Pn」 はシクロペンチルを示し、 「Pr」 はプロピルを示し、 "C-Pn" represents cyclopentyl, "Pr" represents propyl,
「i-Pr」 はィソプロピルを示し、  “I-Pr” indicates isopropyl,
「c-Pr」 はシクロプロピルを示し、  "C-Pr" represents cyclopropyl,
「Py」 はピリジルを示し、  "Py" represents pyridyl,
「THF」 はテトラヒ ドロフラン一 2—ィルを示し、 ■  "THF" indicates tetrahydrofuran-1-yl, and ■
「SEM」 は （ 2— トリメチルシリル） エトキシメチルを示し、  "SEM" refers to (2-trimethylsilyl) ethoxymethyl,
「THP」 はテトラヒ ドロピラン一 2—ィルを示す。  “THP” refers to tetrahydropyran-12-yl.
更に、 上記表 1 0において、 「置 1」 乃至 「置 2 3」 は、 それぞれ、 下記のような 基を示す。  Further, in Table 10 above, “position 1” to “position 23” respectively represent the following groups.
Figure imgf000096_0001
置 3
Figure imgf000096_0001
Place 3
Figure imgf000096_0002
置 6：
Figure imgf000096_0002
Place 6:
置 7
Figure imgf000096_0003
置 8 置 9 Place 7
Figure imgf000096_0003
8 8 9
Figure imgf000096_0004
置 1 1 置 1 2：
Figure imgf000097_0001
置 14
Figure imgf000096_0004
Place 1 1 Place 1 2:
Figure imgf000097_0001
Place 14
Figure imgf000097_0002
Figure imgf000097_0002
置 19
Figure imgf000097_0003
置 20 置 2 Place 19
Figure imgf000097_0003
20 20 2
置 22 :
Figure imgf000097_0004
なお、 上表においては、 一般式 （ I ) における R1がヒ ドロキシアミ ノ基である化 合物を示したが、 本発明は、 それらに対応するヒ ドロキシ誘導体 [一般式 （I ) に おける R1が水酸基である化合物] をも具体例と して含むものである。 Place 22:
Figure imgf000097_0004
In the above table, compounds in which R 1 in the general formula (I) is a hydroxyamino group are shown, but the present invention relates to the corresponding hydroxy derivative [R in the general formula (I). Compounds wherein 1 is a hydroxyl group] are also included as specific examples.
上記表中、 好適な化合物としては、  In the above table, preferred compounds include
例示化合物番号 1一 1乃至 1一 5、 例示化合物番号 1一 7乃至 1一 1 2、 例示化 合物番号 1一 2 5乃至 1一 28、 例示化合物番号 1一 4 1乃至 1一 44、 例示化合 物番号 1— 5 7乃至 1— 6 0、 例示化合物番号 1一 6 9乃至 1— 76、 例示化合物 番号 1一 8 9乃至 1一 9 2、 例示化合物番号 1— 1 0 5乃至 1— 1 08、 例示化合 物番号 1 一 1 2 1乃至 1 — 1 2 4、 例示化合物番号 1 — 1 3 6乃至 1 — 1 4 0、 例 示化合物番号 1一 1 5 3乃至 1一 1 5 6、 例示化合物番号 1一 1 7 2、 例示化合物 番号 1 一 1 8 1乃至 1 — 1 9 0、 例示化合物番号 1 — 1 9 3乃至 1 — 2 1 0及び例 示化合物番号 1一 2 1 2乃至 1一 2 3 0の化合物、 Exemplified Compound Nos. 11 1 to 11, Exemplified Compound Nos. 17 to 11, Exemplified Compound Nos. 125 to 128, Exemplified Compound Nos. 114 to 144, Exemplified Compound No. 1-57 to 1-60, Exemplified Compound No. 1-169 to 1-76, Exemplified Compound No. 1-189 to 1-192, Exemplified Compound No. 1-105 to 1-1 08, Illustrative compound Product number 1 1 1 2 1 to 1 — 1 2 4, Exemplified compound number 1 — 1 36 to 1 — 1 40, Exemplified compound number 1 1 3 5 to 1 1 1 5 6, Exemplified compound number 1 1 17 2, Exemplified Compound No. 1 1 18 1 to 1 — 190, Exemplified Compound No. 1 — 193 3 to 1 — 210 and Exemplified Compound No. 1 1 2 1 to 1 2 3 0 Compound,
例示化合物番号 2— 1乃至 2— 5、 例示化合物番号 2— 7乃至 2— 1 2、 例示化 合物番号 2— 2 5乃至 2— 2 8、 例示化合物番号 2— 4 1乃至 2— 4 4、 例示化合 物番号 2— 5 7乃至 2— 6 0、 例示化合物番号 2— 6 9乃至 2— 7 6、 例示化合物 番号 2— 8 9乃至 2— 9 2、 例示化合物番号 2— 1 0 5乃至 2— 1 0 8、 例示化合 物番号 2— 1 2 1乃至 2— 1 2 4、 例示化合物番号 2— 1 3 6乃至 2— 1 4 0、 例 示化合物番号 2— 1 5 3乃至 2— 1 5 6、 例示化合物番号 2 - 1 7 2、 例示化合物 番号 2— 1 8 1乃至 2— 1 9 0、 例示化合物番号 2— 1 9 3乃至 2— 2 1 0及び例 示化合物番号 2— 2 1 2乃至 2— 2 3 0の化合物、  Exemplified Compound Nos. 2-1 to 2-5, Exemplified Compound Nos. 2-7 to 2-12, Exemplified Compound Nos. 2 to 25 to 2.8, Exemplified Compound Nos. , Exemplified Compound Nos. 2-57 to 2-60, Exemplified Compound Nos. 2-69 to 2-76, Exemplified Compound Nos. 2-89 to 2-92, Exemplified Compound Nos. 2-105 to 2-108, Exemplified compound number 2-12 1 to 2-124, Exemplified compound number 2-13 6 to 2-140, Exemplified compound number 2-15 3 to 2-1 56, Exemplified Compound No. 2-172, Exemplified Compound No. 2-18 1 to 2-190, Exemplified Compound No. 2-193 to 2-210, and Exemplified Compound No. 2-21 2 to 2—230 compounds,
例示化合物番号 3— 1乃至 3— 5、 例示化合物番号 3— 7乃至 3— 1 2、 例示化 合物番号 3— 2 5乃至 3— 2 8、 例示化合物番号 3— 4 1乃至 3— 4 4、 例示化合 物番号 3— 5 7乃至 3— 6 0、 例示化合物番号 3— 6 9乃至 3 - 7 6、 例示化合物 番号 3— 8 9乃至 3— 9 2、 例示化合物番号 3— 1 0 5乃至 3— 1 0 8、 例示化合 物番号 3— 1 2 1乃至 3— 1 2 4、 例示化合物番号 3— 1 3 6乃至 3— 1 4 0、 例 示化合物番号 3— 1 5 3乃至 3— 1 5 6、 例示化合物番号 3— 1 7 2、 例示化合物 番号 3— 1 8 1乃至 3— 1 9 0、 例示化合物番号 3— 1 9 3乃至 3— 2 1 0及び例 示化合物番号 3— 2 1 2乃至 3— 2 3 0の化合物、  Exemplified compound numbers 3-1 to 3-5, Exemplified compound numbers 3-7 to 3-12, Exemplified compound numbers 3-25 to 3-28, Exemplified compound numbers 3-4 1 to 3-4 4 Exemplified Compound Nos. 3-57 to 3-60, Exemplified Compound Nos. 3-69 to 3-76, Exemplified Compound Nos. 3-89 to 3-92, Exemplified Compound Nos. 3-105 to 3-1 08, Exemplified Compound No. 3-1 121 to 3-1124, Exemplified Compound No. 3-1 36 to 3-1400, Exemplified Compound No. 3-1 153 to 3-1 56, Exemplified Compound No. 3-172, Exemplified Compound No. 3-18 1 to 3-190, Exemplified Compound No. 3-193 to 3-210, and Exemplified Compound No. 3-21 2 to 3—230 compounds,
例示化合物番号 4一 1乃至 4一 5、 例示化合物番号 4一 7乃至 4一 1 2、 例示化 合物番号 4一 2 5乃至 4一 2 8、 例示化合物番号 4一 4 1乃至 4一 4 4、 例示化合 物番号 4一 5 7乃至 4一 6 0、 例示化合物番号 4一 6 9乃至 4一 7 6、 例示化合物 番号 4一 8 9乃至 4一 9 2、 例示化合物番号 4一 1 0 5乃至 4一 1 0 8、 例示化合 物番号 4一 1 2 1乃至 4— 1 2 4、 例示化合物番号 4一 1 3 6乃至 4— 1 4 0、 例 示化合物番号 4一 1 5 3乃至 4一 1 5 6、 例示化合物番号 4一 1 7 2、 例示化合物 番号 4一 1 8 1乃至 4 - 1 9 0, 例示化合物番号 4一 1 9 3乃至 4— 2 1 0及び例 示化合物番号 4一 2 1 2乃至 4一 2 3 0の化合物、 例示化合物番号 5— 1乃至 5— 5、 例示化合物番号 5— 7乃至 5— 1 2、 例示化 合物番号 5— 2 5乃至 5— 2 8、 例示化合物番号 5— 4 1乃至 5— 4 4、 例示化合 物番号 5— 5 7乃至 5— 6 0、 例示化合物番号 5— 6 9乃至 5— 7 6、 例示化合物 番号 5— 8 9乃至 5— 9 2、 例示化合物番号 5— 1 0 5乃至 5— 1 0 8、 例示化合 物番号 5— 1 2 1乃至 5— 1 2 4、 例示化合物番号 5— 1 3 6乃至 5— 1 4 0、 例 示化合物番号 5— 1 5 3乃至 5— 1 5 6、 例示化合物番号 5— 1 7 2、 例示化合物 番号 5— 1 8 1乃至 5— 1 9 0、 例示化合物番号 5— 1 9 3乃至 5— 2 1 0及び例 示化合物番号 5— 2 1 2乃至 5— 2 3 0の化合物、 Exemplified Compound Nos. 4-1 1 to 415, Exemplified Compound Nos. 417 to 412, Exemplified Compound Nos. 425 to 418, Exemplified Compound Nos. 411 to 414 , Exemplified Compound Nos. 417-410, Exemplified Compound Nos. 416-9-176, Exemplified Compound Nos. 418-419, Exemplified Compound Nos. 4-1108, Exemplified Compound No. 4-112 1 to 4-124, Exemplified Compound No. 4-136 to 4-1400, Exemplified Compound No. 4-1 153 to 4-1 56, Exemplified Compound No. 4-1172, Exemplified Compound No. 4-1 18 1-4-190, Exemplified Compound No. 4-1 193-4-210 and Exemplified Compound No. 4-1 21 2 to 4 1 2 3 0 compounds, Exemplified compound numbers 5-1 to 5-5, Exemplified compound numbers 5-7 to 5-12, Exemplified compound numbers 5-25 to 5-28, Exemplified compound numbers 5-4 1 to 5-4 4 4 , Exemplified compound numbers 5-57 to 5-60, Exemplified compound numbers 5-69 to 5-76, Exemplified compound numbers 5-89 to 5-92, Exemplified compound numbers 5-10 5 to 5-1 08, Exemplified Compound No. 5-1 2 1 to 5 1 124, Exemplified Compound No. 5-1 36 to 5-1400, Exemplified Compound No. 5-1 153 to 5-1 56, Exemplified Compound No. 5-1172, Exemplified Compound No. 5-1 181 to 5-1900, Exemplified Compound No. 5-19.3 to 5-210 and Exemplified Compound No. 5-211 2 to 5—230 compounds,
例示化合物番号 6— 1乃至 6— 5、 例示化合物番号 6— 7乃至 6— 1 2、 例示化 合物番号 6— 2 5乃至 6— 2 8、 例示化合物番号 6— 4 1乃至 6— 4 4、 例示化合 物番号 6— 5 7乃至 6— 6 0、 例示化合物番号 6— 6 9乃至 6— 7 6、 例示化合物 番号 6— 8 9乃至 6— 9 2、 例示化合物番号 6— 1 0 5乃至 6— 1 0 8、 例示化合 物番号 6— 1 2 1乃至 6— 1 2 4、 例示化合物番号 6— 1 3 6乃至 6— 1 4 0、 例 示化合物番号 6— 1 5 3乃至 6— 1 5 6、 例示化合物番号 6— 1 7 2、 例示化合物 番号 6— 1 8 1乃至 6— 1 9 0、 例示化合物番号 6— 1 9 3乃至 6— 2 1 0及び例 示化合物番号 6— 2 1 2乃至 6— 2 3 0の化合物、  Exemplified compound numbers 6-1 to 6-5, Exemplified compound numbers 6-7 to 6-12, Exemplified compound numbers 6-25 to 6-28, Exemplified compound numbers 6-41 to 6-44 Exemplified compound numbers 6-57 to 6-60, Exemplified compound numbers 6-69 to 6-76, Exemplified compound numbers 6-89 to 6-92, Exemplified compound numbers 6-105 to 6-108, Exemplified compound number 6-121 to 6-124, Exemplified compound number 6-136 to 6-140, Exemplified compound number 6-15 3 to 6-1 56, Exemplified Compound No. 6-172, Exemplified Compound No. 6-181 to 6-190, Exemplified Compound No. 6-193 to 6-210, and Exemplified Compound No. 6-21 2 to 6—230 compounds,
例示化合物番号 7— 1乃至 7 - 5、 例示化合物番号 7— 7乃至 7— 1 2、 例示化 合物番号 7— 2 5乃至 7— 2 8、 例示化合物番号 7— 4 1乃至 7— 4 4、 例示化合 物番号 7— 5 7乃至 7— 6 0、 例示化合物番号 7— 6 9乃至 7— 7 6、 例示化合物 番号 7— 8 9乃至 7— 9 2、 例示化合物番号 7— 1 0 5乃至 7— 1 0 8、 例示化合 物番号 7— 1 2 1乃至 7— 1 2 4、 例示化合物番号 7— 1 3 6乃至 7— 1 4 0、 例 示化合物番号 7— 1 5 3乃至 7 - 1 5 6、 例示化合物番号 7— 1 7 2、 例示化合物 番号 7— 1 8 1乃至 7— 1 9 0、 例示化合物番号 7— 1 9 3乃至 7— 2 1 0及び例 示化合物番号 7— 2 1 2乃至 7— 2 3 0の化合物、  Exemplified compound numbers 7-1 to 7-5, Exemplified compound numbers 7-7 to 7-12, Exemplified compound numbers 7-25 to 7-28, Exemplified compound numbers 7-41 to 7-44 Exemplified compound numbers 7-57 to 7-60, Exemplified compound numbers 7-69 to 7-76, Exemplified compound numbers 7-89 to 7-92, Exemplified compound numbers 7-105 to 7-108, Exemplified Compound No. 7-12 1 to 7-124, Exemplified Compound No. 7-136 to 7-140, Exemplified Compound No. 7-15 3 to 7-1 56, Exemplified Compound No. 7-172, Exemplified Compound No. 7-181 to 7-190, Exemplified Compound No. 7-193 to 7-210 and Exemplified Compound No. 7-21 2 to 7—230 compounds,
例示化合物番号 8— 1乃至 8— 5、 例示化合物番号 8— 7乃至 8— 1 2、 例示化 合物番号 8— 2 5乃至 8— 2 8、 例示化合物番号 8— 4 1乃至 8— 4 4、 例示化合 物番号 8— 5 7乃至 8— 6 0、 例示化合物番号 8— 6 9乃至 8— 7 6、 例示化合物 番号 8— 8 9乃至 8— 9 2、 例示化合物番号 8— 1 0 5乃至 8— 1 0 8、 例示化合 物番号 8— 1 2 1乃至 8— 1 2 4、 例示化合物番号 8— 1 3 6乃至 8— 1 4 0、 例 示化合物番号 8— 1 5 3乃至 8 - 1 5 6、 例示化合物番号 8 - 1 7 2、 例示化合物 番号 8— 1 8 1乃至 8— 1 9 0、 例示化合物番号 8— 1 9 3乃至 8— 2 1 0及び例 示化合物番号 8— 2 1 2乃至 8— 2 3 0の化合物、 Exemplified compound numbers 8-1 to 8-5, Exemplified compound numbers 8-7 to 8-12, Exemplified compound numbers 8-25 to 8-28, Exemplified compound numbers 8-41 to 8-4 Exemplified Compound Nos. 8-57 to 8-60, Exemplified Compound Nos. 8-69 to 8-76, Exemplified Compound Nos. 8-89 to 8-92, Exemplified Compound Nos. 8-105 to 8—108, exemplified compound Compound number 8—12 1 to 8—124, Exemplified compound number 8—13 6 to 8—140, Exemplified compound number 8—15 3 to 8—156, Exemplified compound number 8— 17 2, Exemplified Compound Nos. 8-18 1 to 8-190, Exemplified Compound Nos. 8-19 3 to 8-210 and Exemplified Compound Nos. 8-21 2 to 8-230 Compound,
例示化合物番号 9一 1乃至 9一 4、 例示化合物番号 9一 8乃至 9一 9、 例示化合 物番号 9一 1 3乃至 9一 1 4、 例示化合物番号 9一 1 7乃至 9一 3 1、 例示化合物 番号 9一 3 9乃至 9一 4 1、 例示化合物番号 9一 4 4乃至 9一 5 8、 例示化合物番 号 9— 6 6乃至 9一 6 8及び例示化合物番号 9— 7 1乃至 9一 7 3の化合物、 並び に、  Exemplified Compound Nos. 9-1 1 to 9-14, Exemplified Compound Nos. 918 to 9-19, Exemplified Compound Nos. 9.13 to 9-114, Exemplified Compound Nos. 9.17 to 9-131, Exemplified Compound Nos. 9-139 to 9-141, Exemplified Compound Nos. 914 to 9-158, Exemplified Compound Nos. 9-66 to 9-168, and Exemplified Compound Nos. 9-71 to 9-1-7 3 compounds, and
例示化合物番号 1 0— 1乃至 1 0— 3、 例示化合物番号 1 0— 5乃至 1 0— 9 例示化合物番号 1 0— 1 1、 例示化合物番号 1 0— 1 3乃至 1 0— 1 5、 例示化合 物番号 1 0— 1 7、 例示化合物番号 1 0— 1 9乃至 1 0— 2 3、 例示化合物番号 1 0 - 2 5,例示化合物番号 1 0— 2 7乃至 1 0— 2 9、例示化合物番号 1 0— 3 1 例示化合物番号 1 0— 3 3、 例示化合物番号 1 0— 3 7、 例示化合物番号 1 0— 3 9、 例示化合物番号 1 0— 4 1、 例示化合物番号 1 0— 4 4及び例示化合物番号 1 0 - 4 6の化合物、  Exemplified compound number 10-1 to 10-3, Exemplified compound number 10-5 to 10-9 Exemplified compound number 10-11, Exemplified compound number 10-13 to 10-15, Exemplified Compound No. 10--17, Exemplified Compound No. 10- 19 to 10-23, Exemplified Compound No. 10-25, Exemplified Compound No. 10-27 to 10-29, Exemplified Compound No. 10—3 1 Exemplified compound number 10—33, Exemplified compound number 10—37, Exemplified compound number 10—39, Exemplified compound number 10—41, Exemplified compound number 10—4 4 And compounds of exemplary compound numbers 10 to 46,
を挙げることができ、 Can be mentioned,
より好適な化合物としては、  More preferred compounds include
例示化合物番号 1 一 1 0、 例示化合物番号 1 一 1 1、 例示化合物番号 1 一 2 6 例示化合物番号 1 一 2 7、 例示化合物番号 1一 4 2、 例示化合物番号 1一 4 3、 例 示化合物番号 1一 5 8、 例示化合物番号 1 一 5 9、 例示化合物番号 1一 7 0、 例示 化合物番号 1一 7 1、 例示化合物番号 1一 7 4、 例示化合物番号 1一 7 5、 例示化 合物番号 1 一 9 0、 例示化合物番号 1 一 9 1、 例示化合物番号 1一 1 0 6、 例示化 合物番号 1一 1 0 7、 例示化合物番号 1一 1 2 2、 例示化合物番号 1一 1 8 1、 例 示化合物番号 1一 1 8 2、 例示化合物番号 1一 1 8 5、 例示化合物番号 1 一 1 9 3 乃至 1 1 9 9、 例示化合物番号 1一 2 0 6乃至 1一 2 0 8、 例示化合物番号 1 一 2 1 2乃至 1一 2 1 5及び例示化合物番号 1— 2 1 7乃至 1— 2 2 0の化合物、 例示化合物番号 2— 1 0、 例示化合物番号 2— 1 1、 例示化合物番号 2— 2 6 例示化合物番号 2— 2 7、 例示化合物番号 2— 4 2、 例示化合物番号 2— 4 3、 例 示化合物番号 2— 5 8、 例示化合物番号 2— 5 9、 例示化合物番号 2— 7 0、 例示 化合物番号 2— 7 1、 例示化合物番号 2— 7 4、 例示化合物番号 2— 7 5、 例示化 合物番号 2— 9 0、 例示化合物番号 2— 9 1、 例示化合物番号 2— 1 0 6、 例示化 合物番号 2— 1 0 7、 例示化合物番号 2— 1 2 2、 例示化合物番号 2— 1 8 1、 例 示化合物番号 2— 1 8 2、 例示化合物番号 2— 1 8 5、 例示化合物番号 2— 1 9 3 乃至 2— 1 9 9、 例示化合物番号 2— 2 0 6乃至 2— 2 0 8、 例示化合物番号 2 - 2 1 2乃至 2— 2 1 5及び例示化合物番号 2— 2 1 7乃至 2— 2 2 0の化合物、 例示化合物番号 3— 1 0、 例示化合物番号 3— 1 1、 例示化合物番号 3— 2 6、 例示化合物番号 3— 2 7、 例示化合物番号 3— 4 2、 例示化合物番号 3— 4 3、 例 示化合物番号 3— 5 8、 例示化合物番号 3— 5 9、 例示化合物番号 3 - 7 0、 例示 化合物番号 3— 7 1、 例示化合物番号 3— 7 4、 例示化合物番号 3— 7 5、 例示化 合物番号 3— 9 0、 例示化合物番号 3— 9 1、 例示化合物番号 3— 1 0 6、 例示化 合物番号 3— 1 0 7、 例示化合物番号 3— 1 2 2、 例示化合物番号 3— 1 8 1、 例 示化合物番号 3— 1 8 2、 例示化合物番号 3— 1 8 5、 例示化合物番号 3— 1 9 3 乃至 3— 1 9 9、 例示化合物番号 3— 2 0 6乃至 3— 2 0 8、 例示化合物番号 3— 2 1 2乃至 3— 2 1 5及び例示化合物番号 3— 2 1 7乃至 3— 2 2 0の化合物、 例示化合物番号 4一 1 0、 例示化合物番号 4一 1 1、 例示化合！?番号 4一 2 6、 例示化合物番号 4一 2 7、 例示化合物番号 4一 4 2、 例示化合物番号 4一 4 3、 例 示化合物番号 4一 5 8、 例示化合物番号 4一 5 9、 例示化合物番号 4一 7 0、 例示 化合物番号 4一 7 1、 例示化合物番号 4一 7 4、 例示化合物番号 4一 7 5、 例示化 合物番号 4一 9 0、 例示化合物番号 4一 9 1、 例示化合物番号 4一 1 0 6、 例示化 合物番号 4— 1 0 7、 例示化合物番号 4一 1 2 2、 例示化合物番号 4一 1 8 1、 例 示化合物番号 4一 1 8 2、 例示化合物番号 4一 1 8 5、 例示化合物番号 4一 1 9 3 乃至 4一 1 9 9、 例示化合物番号 4一 2 0 6乃至 4— 2 0 8、 例示化合物番号 4一 2 1 2乃至 4一 2 1 5及び例示化合物番号 4一 2 1 7乃至 4一 2 2 0の化合物、 例示化合物番号 5— 1 0、 例示化合物番号 5— 1 1、 例示化合物番号 5— 2 6、 例示化合物番号 5— 2 7、 例示化合物番号 5— 4 2、 例示化合物番号 5— 4 3、 例 示化合物番号 5 - 5 8、 例示化合物番号 5 - 5 9、 例示化合物番号 5 - 7 0、 例示 化合物番号 5— 7 1、 例示化合物番号 5— 7 4、 例示化合物番号 5— 7 5、 例示化 合物番号 5— 9 0、 例示化合物番号 5— 9 1、 例示化合物番号 5— 1 0 6、 例示化 合物番号 5— 1 0 7、 例示化合物番号 5— 1 2 2、 例示化合物番号 5— 1 8 1、 例 示化合物番号 5— 1 8 2、 例示化合物番号 5— 1 8 5、 例示化合物番号 5— 1 9 3 乃至 5— 1 9 9、 例示化合物番号 5— 2 0 6乃至 5— 2 0 8、 例示化合物番号 5— 2 1 2乃至 5— 2 1 5及び例示化合物番号 5— 2 1 7乃至 5— 2 2 0の化合物、 例示化合物番号 6— 1 0、 例示化合物番号 6— 1 1、 例示化合物番号 6— 2 6、 例示化合物番号 6— 2 7、 例示化合物番号 6— 4 2、 例示化合物番号 6 - 4 3、 例 示化合物番号 6— 5 8、 例示化合物番号 6— 5 9、 例示化合物番号 6 - 7 0、 例示 化合物番号 6 - 7 1、 例示化合物番号 6— 7 4、 例示化合物番号 6— 7 5、 例示化 合物番号 6— 9 0、 例示化合物番号 6 - 9 1、 例示化合物番号 6— 1 0 6、 例示化 合物番号 6— 1 0 7、 例示化合物番号 6— 1 2 2、 例示化合物番号 6— 1 8 1、 例 示化合物番号 6 - 1 8 2、 例示化合物番号 6 - 1 8 5、 例示化合物番号 6— 1 9 3 乃至 6— 1 9 9、 例示化合物番号 6— 2 0 6乃至 6— 2 0 8、 例示化合物番号 6— 2 1 2乃至 6— 2 1 5及び例示化合物番号 6— 2 1 7乃至 6— 2 2 0の化合物、 例示化合物番号 7— 1 0、 例示化合物番号 7— 1 1、 例示化合物番号 7— 2 6、 例示化合物番号 7— 2 7、 例示化合物番号 7— 4 2、 例示化合物番号 7— 4 3、 例 示化合物番号 7— 5 8、 例示化合物番号 7— 5 9、 例示化合物番号 7— 7 0、 例示 化合物番号 7 - 7 1、 例示化合物番号 7— 7 4、 例示化合物番号 7— 7 5、 例示化 合物番号 7— 9 0、 例示化合物番号 7 - 9 1、 例示化合物番号 7— 1 0 6、 例示化 合物番号 7— 1 0 7、 例示化合物番号 7— 1 2 2、 l示化合物番号 7— 1 8 1、 例 示化合物番号 7— 1 8 2、 例示化合物番号 7— 1 8 5、 例示化合物番号 7— 1 9 3 乃至 7— 1 9 9、 例示化合物番号 7— 2 0 6乃至 7— 2 0 8、 例示化合物番号 7— 2 1 2乃至 7— 2 1 5及び例示化合物番号 7— 2 1 7乃至 7— 2 2 0の化合物、 例示化合物番号 8— 1 0、 例示化合物番号 8— 1 1、 例示化合物番号 8— 2 6、 例示化合物番号 8— 2 7、 例示化合物番号 8— 4 2、 例示化合物番号 8— 4 3、 例 示化合物番号 8 - 5 8、 例示化合物番号 8— 5 9、 例示化合物番号 8 - 7 0、 例示 化合物番号 8 - 7 1、 例示化合物番号 8— 7 4、 例示化合物番号 8— 7 5、 例示化 合物番号 8 - 9 0、 例示化合物番号 8— 9 1、 例示化合物番号 8— 1 0 6、 例示化 合物番号 8 - 1 0 7、 例示化合物番号 8— 1 2 2、 例示化合物番号 8— 1 8 1、 例 示化合物番号 8— 1 8 2、 例示化合物番号 8— 1 8 5、 例示化合物番号 8— 1 9 3 乃至 8— 1 9 9、 例示化合物番号 8— 2 0 6乃至 8— 2 0 8、 例示化合物番号 8 - 2 1 2乃至 8— 2 1 5及び例示化合物番号 8— 2 1 7乃至 8— 2 2 0の化合物、 例示化合物番号 9一 1乃至 9 一 2、 例示化合物番号 9 一 1 3乃至 9一 1 4、 例示 化合物番号 9 一 1 7乃至 9— 2 0、 例示化合物番号 9— 4 4乃至 9一 4 6、 例示化 合物番号 9一 5 5乃至 9一 5 6、 例示化合物番号 9一 6 6乃至 9一 6 7及び例示化 合物番号 9一 7 1乃至 9 一 7 3の化合物、 並びに、 Exemplified Compound No. 1-110, Exemplified Compound No. 1-11, Exemplified Compound No. 1-126 Exemplified Compound No. 1-127, Exemplified Compound No. 1-42, Exemplified Compound No. 1-43, Exemplified Compound No. 1-158, Illustrative Compound No. 1-159, Illustrative Compound No. 1-170, Illustrative Compound No. 1-171, Illustrative Compound No. 1-174, Illustrative Compound No. 1-175, Illustrative Compound No. 1-190, Exemplified Compound No. 1-191, Exemplified Compound No. 1-106, Exemplified Compound No. 1-107, Exemplified Compound No. 1-112, Exemplified Compound No. 1-118 1, Exemplified Compound No. 1-118 2, Exemplified Compound No. 1-185, Exemplified Compound No. 1-193-1-199, Exemplified Compound No. 1-120-6-1-208, Compounds of Exemplified Compound No. 1 1 2 1 to 1 2 1 5 and Exemplified Compound No. 1-2 7 1 to 1-2 20, Exemplified Compound No. 2-10, Exemplified Compound No. 2-11, Example Compound No. 2-2 6 Exemplified compound number 2-27, Exemplified compound number 2-42, Exemplified compound number 2-43, Exemplified compound number 2-58, Exemplified compound number 2-59, Exemplified compound number 2-70, Exemplified Compound No. 2-71, Exemplified Compound No. 2-74, Exemplified Compound No. 2-75, Exemplified Compound No. 2-90, Exemplified Compound No. 2-91, Exemplified Compound No. 2-106, Exemplified Compound No. 2-107, Exemplified Compound No. 2-122, Exemplified Compound No. 2-181, Exemplified Compound No. 2-182, Exemplified Compound No. 2-185, Exemplified Compound No. 2-1933 to 2-199, Exemplified Compound No. 2-206 to 2-208, Exemplified Compound No. 2-221 to 2-215 and Exemplified Compound No. 2-21 Compounds 7 to 2 to 220, Exemplified Compound No. 3 to 10, Exemplified Compound No. 3 to 11, Exemplified Compound No. 3 to 26, Exemplified Compound No. 3 to 27, Exemplified Compound No. 3 to 42, Illustration Compound No. 3-43, Exemplified Compound No. 3-58, Exemplified Compound No. 3-59, Exemplified Compound No. 3-70, Exemplified Compound No. 3-71, Exemplified Compound No. 3-74, Exemplified Compound No. 3-75, Exemplified Compound No. 3-90, Exemplified Compound No. 3-91, Exemplified Compound No. 3-106, Exemplified Compound No. 3-107, Exemplified Compound No. 3- 1 2 2, Exemplified Compound No. 3-181, Exemplified Compound No. 3-182, Exemplified Compound No. 3-185, Exemplified Compound No. 3-193 to 3-199, Exemplified Compound No. Compounds of 3−206 to 3−208, Exemplified Compound No. 3−2 12 to 3−2 15 and Exemplified Compound No. 3−2 17 to 3−220, Exemplified Compound No. 4-1 0, Exemplified Compound No. 4-1 1 1, Exemplified Compound! ? No. 4-26, Exemplified Compound No. 4-27, Exemplified Compound No. 4-42, Exemplified Compound No. 4-43, Exemplified Compound No. 4-58, Exemplified Compound No. 4-59, Exemplified Compound No. 417, Exemplified Compound No. 471, Exemplified Compound No. 417, Exemplified Compound No. 417, Exemplified Compound No. 419, Exemplified Compound No. 419, Exemplified Compound No. 4-1106, Exemplified Compound No. 4-107, Exemplified Compound No. 4-1-2, Exemplified Compound No. 4-181, Exemplified Compound No. 4-182, Exemplified Compound No. 4 1 185, Exemplified Compound No. 4-1 193 to 4-1 199, Exemplified Compound No. 412 to 4-2 008, Exemplified Compound No. 412 to 412 to 215 and Compounds of Exemplified Compound Nos. 4-1217 to 412, Exemplified Compound Nos. 5-10, Exemplified Compound Nos. 5-11, Exemplified Compound Nos. 5-26, Exemplified Compounds Nos. 5-27, Exemplified Compound number 5—42, Exemplified compound number 5—43, Example Illustrative compound number 5-58, Illustrative compound number 5-59, Illustrative compound number 5-70, Illustrative compound number 5-71 1, Illustrative compound number 5-74, Illustrative compound number 5-75, Illustrative Compound No. 5—90, Exemplified Compound No. 5—91, Exemplified Compound No. 5—106, Exemplified Compound No. 5—107, Exemplified Compound No. 5—122, Exemplified Compound No. 5— 181, Exemplified Compound No. 5-182, Exemplified Compound No. 5-185, Exemplified Compound No. 5-193-5-199, Exemplified Compound No. 5-206-5-2 08, Exemplified Compound Nos. 5-21 2 to 5-2 15 and Exemplified Compound Nos. 5-21 7 to 5-220, Exemplified Compound No. 6-10, Exemplified Compound No. 6-11 , Exemplified compound number 6-26, Exemplified compound number 6-27, Exemplified compound number 6-42, Exemplified compound number 6-43, Exemplified compound number 6-58, Exemplified compound number 6-59, Illustrative compounds No. 6-70, Exemplified Compound No. 6-71, Exemplified Compound No. 6-74, Exemplified Compound No. 6-75, Exemplified Compound No. 6-90, Exemplified Compound No. 6-91, Exemplified Compound No. 6-106, Exemplified Compound No. 6-107, Exemplified Compound No. 6-122, Exemplified Compound No. 6-181, Exemplified Compound No. 6-182, Exemplified Compound No. 6 -185, Exemplified Compound No. 6-193 to 6-199, Exemplified Compound No. 6-206 to 6-208, Exemplified Compound No. 6-212 to 6-215 and Compounds of Exemplified Compound No. 6-217 to 6-220, Exemplified Compound No. 7-10, Exemplified Compound No. 7-11, Exemplified Compound No. 7-26, Exemplified Compound No. 7-27, Exemplified Compound number 7-42, Exemplified compound number 7-43, Exemplified compound number 7-58, Exemplified compound number 7-59, Exemplified compound number 7-70, Exemplified compound number 7-71, Exemplified compound Numbers 7—7 4, Exemplified compound number 7-75, Exemplified compound number 7-90, Exemplified compound number 7-91, Exemplified compound number 7-106, Exemplified compound number 7-107, Exemplified compound No. 7—1 2 2, 1 Compound No. 7—181, Exemplified Compound No. 7—182, Exemplified Compound No. 7—185, Exemplified Compound No. 7—193 to 7—199 , Exemplified Compound No. 7-206 to 7-208, Exemplified Compound No. 7-212 to 7-215 and Exemplified Compound No. 7-217 to 7-220, Exemplified Compound No. 8-10, Exemplified Compound No. 8-11, Exemplified Compound No. 8-26, Exemplified Compound No. 8-27, Exemplified Compound No. 8-42, Exemplified Compound No. 8-43, Exemplified Compound No. 8-58, Exemplified compound number 8-59, Exemplified compound number 8-70, Exemplified Compound No. 8-71, Exemplified Compound No. 8-74, Exemplified Compound No. 8-75, Exemplified Compound No. 8-90, Exemplified Compound No. 8-91, Exemplified Compound No. 8-106, Exemplified compound number 8-107, Exemplified compound number 8-122, Exemplified compound number 8-181, Exemplified compound number 8-182, Exemplified compound number 8-185, Exemplified compound No. 8—193 to 8—199, Exemplified Compound No. 8—206 to 8—209, Exemplified Compound No. 8—21 2 to 8—215, and Exemplified Compound No. 8—21 Compounds 7 to 8 to 220, Exemplified Compound Nos. 911 to 9-12, Exemplified Compound Nos. 9 13 to 9 to 14, Exemplified Compound Nos. 9 to 17 to 9-20, Exemplified Compound Nos. 9-44 to 9-146, Exemplified compound number 9-155 to 9-156, Exemplified compound number 9-16 to 9-167 and Exemplified compound number 9-1 7 1 to 9-1 73 compounds, and
例示化合物番号 1 0— 1、 例示化合物番号 1 0— 5、 例示化合物番号 1 0— 7、 例示化合物番号 1 0— 1 3、 例示化合物番号 1 0— 1 7、 例示化合物番号 1 0— 1 9、 例示化合物番号 1 0— 2 1、 例示化合物番号 1 0— 2 7及び例示化合物番号 1 0 - 3 7の化合物、  Exemplified Compound No. 10—1, Exemplified Compound No. 10—5, Exemplified Compound No. 10—7, Exemplified Compound No. 10—13, Exemplified Compound No. 10—17, Exemplified Compound No. 10—19 A compound of Exemplified Compound No. 10-21, Exemplified Compound No. 10-27 and Exemplified Compound No. 10-37,
を挙げることができ、 ' '
更に好適な化合物としては、  Further preferred compounds include
例示化合物番号 1 一 1 0、 例示化合物番号 1 一 2 6、 例示化合物番号 1 一 4 2、 例示化合物番号 1 一 5 8、 例示化合物番号 1 一 7 0、 例示化合物番号 1 一 7 4、 例 示化合物番号 1 一 9 0、 例示化合物番号 1」 1 0 6、 例示化合物番号 1 一 1 8 1、 例示化合物番号 1 一 1 8 2、 例示化合物番号 1 一 1 8 5、 例示化合物番号 1 一 1 9 8及び例示化合物番号 1 一 1 9 9、  Exemplified Compound No. 1-110, Exemplified Compound No. 1-26, Exemplified Compound No. 1-42, Exemplified Compound No. 1-158, Exemplified Compound No. 1-170, Exemplified Compound No. 1-174, Exemplified Compound No. 1-190, Exemplified Compound No. 1 '' 106, Exemplified Compound No. 1-181, Exemplified Compound No. 1-182, Exemplified Compound No. 1-185, Exemplified Compound No. 1-19 8 and Exemplified Compound No. 1 1 9 9,
例示化合物番号 2— 1 0、 例示化合物番号 2— 2 6、 例示化合物番号 2— 4 2、 例示化合物番号 2— 5 8、 例示化合物番号 2— 7 0、 例示化合物番号 2 - 7 4、 例 示化合物番号 2— 9 0、 例示化合物番号 2— 1 0 6、 例示化合物番号 2 - 1 8 1、 例示化合物番号 2— 1 8 2、 例示化合物番号 2— 1 8 5、 例示化合物番号 2— 1 9 8及び例示化合物番号 2— 1 9 9、  Exemplified Compound No. 2-10, Exemplified Compound No. 2-26, Exemplified Compound No. 2-42, Exemplified Compound No. 2-58, Exemplified Compound No. 2-70, Exemplified Compound No. 2-74, Exemplified Compound number 2-90, Exemplified compound number 2-106, Exemplified compound number 2-181, Exemplified compound number 2-18 2, Exemplified compound number 2-18 5, Exemplified compound number 2-19 8 and Exemplified Compound No. 2-1 9 9,
例示化合物番号 3— 1 0、 例示化合物番号 3— 2 6、 例示化合物番号 3— 4 2、 例示化合物番号 3— 5 8、 例示化合物番号 3— 7 0、 例示化合物番号 3— 7 4、 例 示化合物番号 3 - 9 0、 例示化合物番号 3— 1 0 6、 例示化合物番号 3—： I 8 1、 例示化合物番号 3 - 1 8 2、 例示化合物番号 3— 1 8 5、 例示化合物番号 3— 1 9 8及び例示化合物番号 3— 1 9 9、 Exemplified Compound No. 3-10, Exemplified Compound No. 3-26, Exemplified Compound No. 3-42, Exemplified Compound No. 3-58, Exemplified Compound No. 3-70, Exemplified Compound No. 3-74, Example Indicated compound number 3-90, Exemplified compound number 3-106, Exemplified compound number 3-: I811, Exemplified compound number 3-182, Exemplified compound number 3-185, Exemplified compound number 3- 198 and Exemplified Compound No. 3-1 9 9,
例示化合物番号 4— 1 0、 例示化合物番号 4 一 2 6、 例示化合物番号 4 一 4 2、 例示化合物番号 4一 5 8、 例示化合物番号 4 一 7 0、 例示化合物番号 4 一 7 4、 例 示化合物番号 4 一 9 0、 例示化合物番号 4 一 1 0 6、 例示化合物番号 4 一 1 8 1、 例示化合物番号 4 一 1 8 2、 例示化合物番号 4 一 1 8 5、 例示化合物番号 4 一 1 9 8及び例示化合物番号 4 一 1 9 9、  Exemplified Compound No. 4-10, Exemplified Compound No. 412, Exemplified Compound No. 412, Exemplified Compound No. 418, Exemplified Compound No. 417, Exemplified Compound No. 417, Exemplified Compound No. 4-1900, Exemplified Compound No. 4-106, Exemplified Compound No. 4-181, Exemplified Compound No. 4-118, Exemplified Compound No. 4-185, Exemplified Compound No. 4--19 8 and Exemplified Compound No. 4 1 1 9 9,
例示化合物番号 5— 1 0、 例示化合物番号 5— 2 6、 例示化合物番号 5— 4 2、 例示化合物番号 5— 5 8、 例示化合物番号 5— 7 0、 例示化合物番号 5— 7 4、 例 示化合物番号 5— 9 0、 例示化合物番号 5— 1 0 6、 例示化合物番号 5— 1 8 1、 例示化合物番号 5— 1 8 2、 例示化合物番号 5— 1 8 5、 例示化合物番号 5— 1 9 8及び例示化合物番号 5— 1 9 9、  Exemplified Compound No. 5-10, Exemplified Compound No. 5-26, Exemplified Compound No. 5-42, Exemplified Compound No. 5-58, Exemplified Compound No. 5-7, Exemplified Compound No. 5-74, Exemplified Compound No. 5—90, Exemplified Compound No. 5—106, Exemplified Compound No. 5—181, Exemplified Compound No. 5—182, Exemplified Compound No. 5—185, Exemplified Compound No. 5—19 8 and Exemplified Compound No. 5-19,
例示化合物番号 6— 1 0、 例示化合物番号 6— 2 6、 例示化合物番号 6— 4 2、 例示化合物番号 6— 5 8、 例示化合物番号 6— 7 0、 例示化合物番号 6— 7 4、 例 示化合物番号 6— 9 0、 例示化合物番号 6— 1 0 6、 例示化合物番号 6— 1 8 1、 例示化合物番号 6 - 1 8 2、 例示化合物番号 6— 1 8 5、 例示化合物番号 6— 1 9 8及び例示化合物番号 6— 1 9 9、  Exemplified compound number 6-10, Exemplified compound number 6-26, Exemplified compound number 6-42, Exemplified compound number 6-58, Exemplified compound number 6-70, Exemplified compound number 6-74, Exemplified Compound number 6-90, Exemplified compound number 6-106, Exemplified compound number 6-181, Exemplified compound number 6-182, Exemplified compound number 6-185, Exemplified compound number 6-19 8 and Exemplified Compound No. 6-1 9 9,
例示化合物番号 7— 1 0、 例示化合物番号 7— 2 6、 例示化合物番号 7— 4 2、 例示化合物番号 7— 5 8、 例示化合物番号 7— 7 0、 例示化合物番号 7— 7 4、 例 示化合物番号 7— 9 0、 例示化合物番号 7— 1 0 6、 例示化合物番号 7— 1 8 1、 例示化合物番号 7 - 1 8 2、 例示化合物番号 7— 1 8 5、 例示化合物番号 7— 1 9 8及び例示化合物番号 7— 1 9 9、  Exemplified compound number 7-10, Exemplified compound number 7-26, Exemplified compound number 7-42, Exemplified compound number 7-58, Exemplified compound number 7-70, Exemplified compound number 7-74, Exemplified Compound No. 7-90, Exemplified Compound No. 7-106, Exemplified Compound No. 7-181, Exemplified Compound No. 7-182, Exemplified Compound No. 7-185, Exemplified Compound No. 7-19 8, and Exemplified Compound No. 7-1 9 9,
例示化合物番号 8 - 1 0、 例示化合物番号 8— 2 6、 例示化合物番号 8— 4 2、 例示化合物番号 8— 5 8、 例示化合物番号 8— 7 0、 例示化合物番号 8— 7 4、 例 示化合物番号 8— 9 0、 例示化合物番号 8— 1 0 6、 例示化合物番号 8— 1 8 1、 例示化合物番号 8 - 1 8 2、 例示化合物番号 8— 1 8 5、 例示化合物番号 8— 1 9 8及び例示化合物番号 8— 1 9 9、 例示化合物番号 9一 1、 例示化合物番号 9一 1 7乃至 9一 2 0、 例示化合物番号 9 - 4 5及び例示化合物番号 9一 4 6、 並びに、 Exemplified compound number 8-10, Exemplified compound number 8-26, Exemplified compound number 8-42, Exemplified compound number 8-58, Exemplified compound number 8-70, Exemplified compound number 8-74, Exemplified Compound No. 8—90, Exemplified Compound No. 8—106, Exemplified Compound No. 8—181, Exemplified Compound No. 8—182, Exemplified Compound No. 8—185, Exemplified Compound No. 8—19 8 and Exemplified Compound No. 8-19, Exemplified Compound No. 9-1, Exemplified Compound No. 9-1 17 to 9-120, Exemplified Compound No. 9-45 and Exemplified Compound No. 9-1 46, and
例示化合物番号 1 0— 1、 例示化合物番号 1 0— 5、 例示化合物番号 1 0— 7 例示化合物番号 1 0— 1 3、 例示化合物番号 1 0— 1 7、 例示化合物番号 1 0— 1 9、 例示化合物番号 1 0— 2 1及び例示化合物番号 1 0— 2 7の化合物、 を挙げることができる。  Exemplified compound number 10-1, Exemplified compound number 10-5, Exemplified compound number 10-7 Exemplified compound number 10-13, Exemplified compound number 10-17, Exemplified compound number 10-19 Compounds of Exemplified Compound No. 10-21 and Exemplified Compound No. 10-27 can be mentioned.
最も好適な化合物としては、  The most preferred compounds include
• N—ヒ ドロキシ一 Ν α—メチル一 N 4—フエノキシベンゼンスルホニル） 一 2— [ 2 - (ピリ ミジン一 2 , 4—ジオン一 1—ィル） ェチル] グリ シンアミ ド • N-hydroxy-1-α-methyl-N4-phenoxybenzenesulfonyl) -1-2- [2- (pyrimidine-1,2,4-dione-1-yl) ethyl] glycine amide
(例示化合物番号： 1一 2 6)、 (Exemplary Compound No .: 1-26),
• N—ヒ ドロキシー N β —メチル一 N «— [4— (ピリ ジン一 4—ィル） ォキシベ ンゼンスルホニル] — 2— [2— （ピリ ミジン一 2 4—ジオン一 1—ィル） ェチ ル] グリシンアミ ド （例示化合物番号： 1— 1 8 5)、 • N—Hydroxy N β —Methyl-1-N «— [4- (Pyridine-14-yl) oxybenzenesulfonyl] — 2 -— [2 -— (Pyrimidine-24-dione-1-yl) Tyl] glycine amide (Exemplary compound number: 1-185),
• Ν 一 [4 3—フルオロフエノキシ） ベンゼンスルホニル] — Ν—ヒ ドロキ シー Ν メチル一 2— [ 2 - (ピリ ミジン一 2 4ージオン一 1—ィル） ェチル] グリシンアミ ド （例示化合物番号： 1— 1 9 9)、  • Ν-I [43-Fluorophenoxy) benzenesulfonyl] — Ν-Hydroxy シ ー Methyl-1- [2-(Pyrimidine- 24-dione-1-yl) ethyl] glycine amide (Exemplary compound number) : 1—1 9 9),
• Ν—ヒ ドロキシ一 Ν «—メチルー 2— [2— 6—メチルピリ ミジン一 2 , 4— ジオン一 1一ィル） ェチル] — Ν 4—フエノキシベンゼンスルホニル） グリ シンアミ ド （例示化合物番号： 2— 2 6 )、  • ヒ —Hydroxy-1 «« —Methyl-2— [2-6-Methylpyrimidine-1,2,4-dione-11-yl) ethyl] — Ν4-Phenoxybenzenesulfonyl) glycine amide (Example compound number) : 2—2 6),
• Ν—ヒ ドロキシー Ν «—メチル一 2— [2— (6—メチルピリ ミ ジン一 2 4— ジオン一 1 —ィル） ェチル] — Ν α— [4— (ピリジン一 4—ィル） ォキシベンゼ ンスルホニル] グリシンアミ ド （例示化合物番号： 2— 1 8 5)、  • Ν—Hydroxy Ν «—Methyl-1-2- [2 -— (6-Methylpyrimidine-24-dione-1-yl) ethyl] — Να— [4 -— (pyridine-14-yl) oxybenze Nsulfonyl] glycine amide (Exemplary compound number: 2-18.5),
• Ν—ヒ ドロキシー N a—メチル一 2— [2— (5—メチルピリ ミジン一 2 4 - ジオン一 1一ィル） ェチル] —N o— (4—フヱノキシベンゼンスルホニル） グリ シンアミ ド （例示化合物番号： 3— 2 6 )、  • Ν—Hydroxyna—Na—Methyl-2 -— [2- (5-Methylpyrimidine-24-dione-11-yl) ethyl] —No— (4-Phenoxybenzenesulfonyl) glycine amide (Exemplary compound number: 3-26),
• N—ヒ ドロキシー Ν α—メチル一 2— [2— ( 5—メチルピリ ミ ジン 2 , 4— ジオン一 1一ィル） ェチル] — Ν α— [ 4一 （ピリジン一 4—ィル） ォキシベンゼ ンスルホニル] グリシンアミ ド （例示化合物番号： 3— 1 8 5)、 • 2— [ 2 - ( 5 6—ジメチルピリ ミ ジン一 2 , 4—ジオン一 1—ィル） ェチル] 一 Ν—ヒ ドロキシー N o—メチル一 Ν 4—フエノキシベンゼンスルホニル） グリシンアミ ド （例示化合物番号： 4— 2 6 • N-Hydroxy Ν α-Methyl-1-2- [2- (5-Methylpyrimidine 2,4-dione-11-yl) ethyl] — Να- [4-1- (pyridine-14-yl) oxybenze Nsulfonyl] glycine amide (Exemplary compound number: 3-18 5) • 2 -— [2- (56-dimethylpyrimidine-1-2,4-dione-1-yl) ethyl] -1-hydroxy-No-methyl-1-4-phenoxybenzenesulfonyl) glycine amide (example) Compound number: 4—2 6
• N—ヒ ドロキシ一 N メチルー N 4—フエノキシベンゼンスルホニル） 一 2— [ 2 - ( 5— ト リ フルォロメチルピリ ミ ジン一 2 , 4—ジオン一 1 —ィル） ェチル] グリシンアミ ド （例示化合物番号： 6— 2 6  • N-Hydroxy-1-N-methyl-N4-Phenoxybenzenesulfonyl) -1-2- [2- (5-Trifluoromethylpyrimidine-1,2,4-dione-1-ethyl) glycine] (Exemplary compound number: 6—26
• N α - [4— (4—クロロフエノキシ） ベンゼンスルホニル] —Ν—ヒ ドロキシ — Ν 一メチル一 2— [ 2 - ( 5— ト リ フルォロメチルピリ ミ ジン一 2 , 4—ジォ ン— 1 —ィル） ェチル] グリシンアミ ド （例示化合物番号： 6— 1 8 1  • N α-[4- (4-chlorophenoxy) benzenesulfonyl] —Ν—hydroxy—Ν monomethyl-1- 2— [2- (5—trifluoromethylpyrimidine-1, 4-di) Glycinamide (Exemplary Compound No .: 6-1 8 1)
• Ν α - [4一 （4—フルオロフエノキシ） ベンゼンスルホニル] —Ν—ヒ ドロキ シ一 Ν メチルー 2— [ 2 - ( 5— ト リ フルォロメチルピリ ミジン一 2 4—ジ オン— 1—ィル） ェチル] グリ シンアミ ド （例示化合物番号： 6— 1 8 2 • Να- [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] —Ν—hydroxy-1-methyl-2— [2- (5—trifluoromethylpyrimidine-1 24—dione— 1-yl) ethyl] glycine amide (Exemplary compound number: 6-18)
• Ν—ヒ ドロキシ一 Ν ーメチルー Ν «— [4 - (ピリジン一 4—ィル） ォキシベ ンゼンスルホニル] — 2— [2— （ 5— ト リ フルォロメチルピリ ミ ジン一 2 4 - ジオン— 1ーィル） ェチル] グリ シンアミ ド （例示化合物番号： 6— 1 8 5• Ν—hydroxy-1-methyl- «« — [4- (pyridine-4-yl) oxybenzenesulfonyl] — 2— [2— (5—trifluoromethylpyrimidine—24-dione) 1-yl) ethyl] glycine amide (Exemplary compound number: 6—185)
• N o - [ 4 - (3—クロ口フヱノキシ） ベンゼンスルホニル] — N—ヒ ドロキシ — N «—メチル一 2— [ 2 - ( 5— ト リ フルォロメチルピリ ミ ジン一 2 4ージォ ン一 1一ィル） ェチル] グリ シンアミ ド （例示化合物番号： 6— 1 9 8)、 · Ν «—• N o-[4- (3-chlorophenoxy) benzenesulfonyl] — N—hydroxy—N «—methyl-1-2— [2— (5—trifluoromethylpyrimidine—24 dione Glycine amide (Exemplary compound number: 6-198), · Ν «—
[4— (3—フルオロフエノキシ） ベンゼンスルホニル] —Ν—ヒ ドロキシ一 Ν α —メチル一 2— [ 2— （ 5— ト リ フルォロメチルピリ ミ ジン一 2 4—ジオン一 1 一ィル） ェチル] グリシンアミ ド （例示化合物番号： 6— 1 9 9)、 [4 -— (3-Fluorophenoxy) benzenesulfonyl] —Ν—hydroxy-1-α-methyl-1--2 -— [2 -— (5-trifluoromethylpyrimidine-1-24-dione-1-1) Glycineamide (Exemplary Compound No .: 6-1 9 9),
• 2— [ 2— （ 6—クロ口ピリ ミ ジン一 2 , 4—ジオン一 1 —ィル） ェチル] ― Ν —ヒ ドロキシ一 Ν メチル一Ν 4一フエノキシベンゼンスルホニル） グリ シンアミ ド （例示化合物番号： 7— 2 6  • 2— [2— (6-pyrimidine-1,2,4-dione-1—yl) ethyl] —Ν—hydroxy-1-methyl-1-41-phenoxybenzenesulfonyl) glycine amide ( Illustrative compound number: 7—26
• 2— [ 2 - (5—クロ口ピリ ミ ジン一 2 4—ジオン一 1一ィル） ェチル] 一 Ν —ヒ ドロキシ一 Ν メチル一 Ν 4—フエノキシベンゼンスルホニル） グリ シンアミ ド （例示化合物番号： 8— 2 6  • 2 -— [2- (5-—pyrimidine-1-24-dione-11-yl) ethyl] —— hydroxy-1-methyl-1--4-phenylbenzenesulfonyl) glycine amide (example) Compound number: 8—2 6
• Ν α - [4一 （4一クロ口フヱノキシ） ベンゼンスルホニル] — 2— [2— （5 —クロ口ピリ ミジン一 2 ， 4 —ジオン一 1 一ィル） ェチル] — N—ヒ ドロキシー N «—メチルダリシンアミ ド （例示化合物番号： 8 — 1 8 1 )、 • Ν α-[4- (4-chlorophenoxy) benzenesulfonyl] — 2— [2— (5 —N-hydroxypyrimidine-1,2,4-dione-1-ethyl) —N-hydroxy N «—methyldaricinamide (Exemplary compound number: 8—18 1),
• 2 — [ 2 - ( 5 —クロ口ピリ ミ ジン一 2 ， 4ージオン一 1 —ィル） ェチル] 一 N a - [ 4 — ( 4—フルオロフエノキシ） ベンゼンスルホニル] — N—ヒ ドロキシー Ν α —メチルグリ シンアミ ド （例示化合物番号： 8 — 1 8 2)、  • 2 — [2-(5 — Black mouth pyrimidine 1, 2,4 dione 1 1 -yl) ethyl] 1 Na-[4 — (4 -fluorophenoxy) benzenesulfonyl] — N—hydroxy Ν α-methylglycine amide (Exemplary compound number: 8-18 2),
• 2 — [ 2 — ( 5—クロ口ピリ ミ ジン一 2 ， 4 —ジオン一 1 —ィル） ェチル] — Ν —ヒ ドロキシ一 Ν ひーメチルー Ν ひ 一 [ 4 - (ピリジン一 4一ィル） ォキシベンゼ ンスルホニル] グリ シンアミ ド （例示化合物番号： 8 — 1 8 5 )、  • 2 — [2 — (5—pyrimidine 2-, 4-—dione 1—yl) ethyl] — Ν—hydroxy-1Νmethyl-Ν1- [4-(pyridine-1-4-yl) ) Oxybenzensulfonyl] glycine amide (Exemplary compound number: 8-1885),
• Ν « - [ 4 一 （ 3—クロロフエノキシ） ベンゼンスルホニル] — 2 — [ 2 - ( 5 一クロ口ピリ ミ ジン一 2 ， 4ージオン一 1 —ィル） ェチル] — Ν—ヒ ドロキシ一 Ν ひ 一メチルグリ シンアミ ド （例示化合物番号： 8 — 1 9 8 )、  • Ν «-[4- (3-chlorophenoxy) benzenesulfonyl] — 2 — [2- (5-chloropyrimidine-1,2,4-dione-1-yl) ethyl] — Ν—hydroxy一 His-methylglycine amide (Exemplary compound number: 8-198),
• 2 — [ 2 - ( 5 —クロ口ピリ ミ ジン一 2 ， 4 —ジオン一 1 —ィル） ェチル] — Ν α - [ 4 一 （ 3—フルオロフエノキシ） ベンゼンスルホニル] — Ν—ヒ ドロキシ一 Ν « —メチルグリ シンアミ ド （例示化合物番号： 8 — 1 9 9)、  • 2 — [2-(5 — 1,2-dione 1 -yl) ethyl] — Ν α-[4-(3-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] — Ν — Droxy- «« —methylglycine amide (Exemplary compound number: 8-19 9),
• 2 — [ 2 — （5—ェチルピリ ミ ジン一 2 ， 4 —ジオン一 1 —ィル） ェチル] — Ν ーヒ ドロキシ一 Ν ひ 一メチル一Ν « — （4 一フエノキシベンゼンスルホニル） グリ シンアミ ド （例示化合物番号： 9 — 1 )、  • 2 — [2 — (5-Ethylpyrimidine 1, 2,4 —dione 1 —yl) ethyl] — ヒ hydroxy 1 Ν 1 一 methyl 1 «— — (4 phenoxybenzenesulfonyl) Cinamide (Exemplary compound number: 9-1),
' 2 — [ 2 - ( 5 —フルォロピリ ミ ジン一 2， 4 —ジオン一 1 —ィル） ェチル] ― Ν—ヒ ドロキシ一 Ν ひ一メチル一 Ν ひ 一 （ 4一フエノキシベンゼンスルホニル） グ リシンアミ ド （例示化合物 号： 9 — 1 7)、  '2 — [2-(5 — Fluoropyrimidine 1, 2, 4 — dione 1 — yl) ethyl] — Ν—hydroxy 1 ひ 1-methyl-1 ひ 1- (4-phenoxybenzenesulfonyl) Lysine amide (Exemplary compound No .: 9-17),
• 2 - [ 2 - ( 5 —ブロモピリ ミ ジン一 2 ， 4 —ジオン一 1 —ィル） ェチル] 一 Ν ーヒ ドロキシ一 Ν « —メチル一 Ν ひ 一 （ 4 —フエノキシベンゼンスルホニル） グリ シンアミ ド （例示化合物番号： 9一 1 8 )、  • 2-[2-(5-bromopyrimidine-1, 4-dione-1-yl) ethyl]-hydroxy-«--methyl-1-(1-phenoxybenzenesulfonyl) Cinamide (Exemplary Compound No .: 9-18),
• Ν—ヒ ドロキシー 2 — [ 2 — ( 5—ョー ドピリ ミジン一 2 ， 4ージオン一 1 ーィ ル） ェチル] — N a—メチルー Ν « — （ 4 —フエノキシベンゼンスルホニル） グリ シンアミ ド （例示化合物番号： 9一 1 9 )、  • Ν—Hydroxy 2 — [2— (5-pyridomidine 1-2,4-dione 1-yl) ethyl] —Na-methyl Ν «— (4—phenoxybenzenesulfonyl) glycine amide ( Illustrative compound numbers: 9-1 1),
• Ν—ヒ ドロキシ一 Ν α—メチルー 2 — [ 2 - ( 5 —ニ トロピリ ミ ジン一 2 ， 4 — ジオン一 1 一ィル） ェチル] — N o — （4一フエノキシベンゼンスルホニル） グリ シンアミ ド （例示化合物番号： 9— 2 0)、 • Ν—Hydroxy-1-α-methyl-2— [2- (5—Nitropyrimidine 1,2,4—Dione-11-yl) ethyl] —No— (4-Phenoxybenzenesulfonyl) gly Cinamide (exemplary compound number: 9-20),
• 2 - [ 2 - ( 5—ブロモ一 6—メチルピリ ミジン一 2 4—ジオン一 1 _ィル） ェチ ル] — N—ヒ ドロキシー N «—メチル一 N « _ ( 4—フエノキシベンゼンスルホニル） グリシンアミ ド （例示化合物番号： 9— 4 5)、  • 2-[2-(5-bromo-6-methylpyrimidine-1-4-dione-1-ethyl) ethyl]-N-hydroxy N «-methyl-N« _ (4-phenoxybenzene Sulfonyl) glycine amide (Exemplary compound number: 9-45),
• N—ヒ ドロキシ一 2— [2— ( 5—ョ一 ド一 6—メチルピリ ミジン一 2 4ージ オン一 1—ィル） ェチル] 一 N メチル一 Ν α— (4—フエノキシベンゼンスル ホニル） グリ シンアミ ド （例示化合物番号： 9— 4 6 )、  • N-Hydroxy-1- 2— [5- (1-D 6-Methylpyrimidine 14-Dione 1-yl) ethyl] N-Methyl-1-Να— (4-Phenoxybenzene Sulfonyl) glycine amide (Exemplary compound number: 9-46),
• 2— [2— (6 7—ジヒ ドロ一 5 Η—シクロペンタ [d] ピリ ミジン一 2 4 ージオン一 1—ィル） ェチル] 一 N—ヒ ドロキシー —メチル一N 一 （4—フ エノキシベンゼンスルホ二ル） グリ シンアミ ド （例示化合物番号： 1 0— 1 )、 • 2— [2— (67-dihydroxy-5-cyclopenta [d] pyrimidine-24-dione-1-yl) ethyl] -N-hydroxy-methyl-N- (4-phenoxy) Benzenesulfonyl) glycine amide (Exemplary compound number: 10-1),
• Ν—ヒ ドロキシ一 N a—メチル一 Ν o— ( 4—フエノキシベンゼンスルホニル） - 2 - [ 2— (キナゾリ ン一 2 , 4—ジオン一 1—ィル） ェチル] グリ シンアミ ド• Ν—Hydroxy-N a—Methyl-Ν o— (4-Phenoxybenzenesulfonyl) -2- [2- (Quinazoline-1,2,4-dione-1-yl) ethyl] glycineamide
(例示化合物番号： 1 0— 5)、 (Exemplary compound number: 10-5),
- Ν—ヒ ドロキシー Ν ーメチルー Ν 4—フエノキシベンゼンスルホニル） — 2— [ 2 - (ピリ ド [ 2 3 - d] ピリ ミジン一 2 4ージオン一 1 —ィル） ェ チル] グリ シンアミ ド （例示化合物番号： 1 0— 7)、  -Ν—hydroxy ΝmethylΝ Ν4-phenoxybenzenesulfonyl) — 2— [2- (pyrido [23-d] pyrimidine-1-24-dione-1-yl) ethyl] glycineamide ( Exemplary compound number: 10-7)
- N—ヒ ドロキシー Ν α—メチルー N 4一フエノキシベンゼンスルホニル） - 2 - [ 2 - (プテリジン一 2 4—ジオン一 1—ィル） ェチル] グリ シンアミ ド (例示化合物番号 ： 1 0— 1 3)、 及び  -N-hydroxy Ν α-methyl-N 4-phenoxybenzenesulfonyl)-2-[2-(pteridin-14-dione-1-yl) ethyl] glycine amide (Example compound number: 10- 1 3), and
• Ν—ヒ ドロキシ一 Ν α—メチル一 2— [2— （7—メチルキサンチン一 3—ィル） ェ チル] — Ν «— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） グリシンアミ ド （例示化合物番 号： 1 0— 1 7)  • Ν—Hydroxy-1-α-Methyl-1-2- [2- (7-Methylxanthine-3-yl) ethyl] — Ν «— (4-Phenoxybenzenesulfonyl) glycineamide (Exemplary compound number) : 1 0— 1 7)
を挙げることができる。 Can be mentioned.
[発明の実施の形態] [Embodiment of the invention]
本発明の一般式 （ I ) を有する化合物は、 下記 Α法乃至 D法に従って製造するこ とができる。  The compound having the general formula (I) of the present invention can be produced according to the following methods (I) to (D).
く八法> A法は、 本発明化合物である、 化合物 （ I a)、 化合物 （ I b)、 化合物 （ I c) 及び化合物 （ I d) を製造する方法である。 Kuhaho> Method A is a method for producing compound (Ia), compound (Ib), compound (Ic) and compound (Id) of the present invention.
COOR11 COOR 11
H2N A-R^ H 2 N AR ^
(IV)  (IV)
Step 1 R -M-L— S02-Q (V) Step 1 R -ML— S0 2 -Q (V)
11 1111 11
COOR Step 4 COORCOOR Step 4 COOR
R4-M— L— SOP— Nへ A-R2 R4-M-L-S02-N A-R2 R 4 -M— L— SOP—To N AR 2 R 4 -ML-S0 2 -N AR 2
H R3a-Y (VII) HR 3 aY (VII)
R3a R 3 a
(VI) (VIII)  (VI) (VIII)
Step 2 脱保護 Step 5 脱保護 Step 2 Deprotection Step 5 Deprotection
COOH COOH COOH COOH
R4-M— L-SOク -Nへ A— R2 R -M-L -S02—Nへ A-R2 R 4 -M—L-SO to -N A— R 2 R -ML -S0 2 to N AR 2
H  H
(la)  (la)
(lc)  (lc)
Step 3 NH2OH Step 6 NH2OH Step 3 NH 2 OH Step 6 NH 2 OH
t  t
CONHOH CONHOH  CONHOH CONHOH
2  Two
R -M-L— SO -N "A-R R4- M- L— S02-N人 A - R2 R -ML— SO -N "AR R 4 -ML- S0 2 -N person A-R 2
H  H
(lb) R 3 (Id) 式中、 (lb) R 3 (Id)
R2、 R4、 A、 L及び Mは、 前記と同意義を示し、 R 2 , R 4 , A, L and M are as defined above,
R3aは、 R3の定義における水素原子以外の基を示し、 R 3 a represents a group other than a hydrogen atom in the definition of R 3,
R11は、 カルボキシ基の保護基を示し、 R 11 represents a protecting group for a carboxy group,
Yは、 水酸基又は脱離基を示し、  Y represents a hydroxyl group or a leaving group,
Qは、 前記 「ハロゲン原子」 （好適には、 臭素原子又は塩素原子であり、 最も好適 には、 塩素原子である。） を示す。  Q represents the “halogen atom” (preferably a bromine atom or a chlorine atom, most preferably a chlorine atom).
R11の定義における 「カルボキシ基の保護基」 とは、 加水素分解、 加水分解、 電 408 気分解、 光分解のような化学的方法により除去され得る保護基を示し、 前記 「カル ボキシ基のエステル」 にかかる 「一般的保護基」 と同様の基を挙げることができ、 好適には、 前記 「低級アルキル基」、 前記 「低級アルケニル基」、 前記 「ァリール基」 又は前記「ァラルキル基」であり、更に好適には、前記「低級アルキル基」、前記「低 級アルケニル基」 又は前記 「ァラルキル基」 である。 The term “protecting group for carboxy group” in the definition of R 11 means hydrogenolysis, hydrolysis, 408 represents a protecting group that can be removed by a chemical method such as gasolysis or photolysis, and includes the same groups as the “general protecting group” according to the “ester of a carboxy group”. The lower alkyl group, the lower alkenyl group, the aryl group or the aralkyl group, and more preferably the lower alkyl group, the lower alkenyl group or the lower alkyl group. "Aralkyl group".
Yの定義における 「脱離基」 とは、 通常、 求核残基として脱離する基を示し、 そ のような基としては、 例えば、 塩素、 臭素、 沃素のようなハロゲン原子； トリクロ ロメチルォキシのような ト リハロゲノメチルォキシ基； メ タンスルホニルォキシ、 エタンスルホニルォキシのような低級アル力ンスルホニルォキシ基； ト リ フルォロ メ タンスルホニルォキシ、 ペンタフルォロエタンスルホニルォキシのよ うなハロゲ ノ低級アル力ンスルホニルォキシ基； ベンゼンスルホニルォキシ、 p — トルエンス ルホニルォキシ、 p —二 トロベンゼンスルホニルォキシのようなァリールスルホニ ルォキシ基を挙げることができる。 好適には、 ハロゲン原子及び低級アルカンスル ホニルォキシ基である。 ,  The term "leaving group" in the definition of Y usually indicates a group leaving as a nucleophilic residue, and such a group includes, for example, a halogen atom such as chlorine, bromine and iodine; and trichloromethyloxy. Trihalogenomethyloxy groups; lower alkenyl sulfonyloxy groups such as methanesulfonyloxy and ethanesulfonyloxy; trifluoromethoxymethanesulfonyloxy and pentafluoroethanesulfonyloxy Such halogeno lower alkyl sulfonyloxy groups; and arylsulfonyloxy groups such as benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, and p-nitrobenzenesulfonyloxy. Preferably, they are a halogen atom and a lower alkane sulfonyloxy group. ,
S t e p 1 は、 化合物 （ I V ) のアミ ノ基を、 スルホニルハライ ド化合物 （V ) と反応させて、 化合物 （V I ) を製造する工程であり、 溶媒中、 塩基の存在下又は 非存在下に行われる。 Step 1 is a process for producing a compound (VI) by reacting the amino group of the compound (IV) with a sulfonyl halide compound (V), in a solvent, in the presence or absence of a base. Done.
使用される溶媒としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもので あれば特に限定はないが、 好適には、 ジクロロメ タン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類； ジェチルエーテル、 ジィソプロピ ルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類 ； N， N—ジメ チルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセ トアミ ド、 ジメチルスルホキシ ドのよう な非プロ トン性極性溶媒； ァセトニトリルのような二トリル類；酢酸メチル、 酢酸 ェチルのようなエステル類 ；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水 素類又はペンタン、 へキサン、 ヘプタンのような脂肪族炭化水素類を挙げることが できる。  The solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent, but is preferably a halogenated compound such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride or dichloroethane. Hydrocarbons; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; non-protonic polarities such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and dimethylsulfoxide Solvents; nitriles such as acetonitrile; esters such as methyl acetate and ethyl acetate; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; or aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane and heptane Can be mentioned.
使用できる塩基としては、 通常、 アミ ド化の反応に使用されるものであれば、 特 に限定はないが、 好適には、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリ ゥムー tert—ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；水素化ナトリウム、 水素化リチウムのようなアル力リ金属水素化物 ；水素化ナトリウム、 水酸化力リゥ ムのようなアル力リ金属水酸化物 ；炭酸ナトリウム、 炭酸力リウムのようなアル力 リ金属炭酸塩又はトリェチルァミ ン、 トリプチルァミ ン、 ピリジン、 ピコリン、 1， 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] — 7 —ゥンデセンのようなアミン類を挙げるこ とができる。 Usable bases include those usually used in amidation reactions. Preferably, but not limited to, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide; alkali metal hydrides such as sodium hydride, lithium hydride; hydrogenation Alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and lium carbonate or triethylamine, triptylamine, pyridine, picoline, 1,8-diazabicyclo [ 5.4.0] — 7—Examples of amines such as ndene.
反応時間は、 一 2 0 乃至 1 5 0 °Cで行われるが、 好適には、 0 °C乃至 1 0 0 である。  The reaction time is from 120 to 150 ° C, preferably from 0 ° C to 100 ° C.
反応時間は、 主に、 反応温度、 使用される原料及び溶媒等によって異なるが、 通 常 1 0分間乃至 4 8時間であり、 好適には、 3 0分間乃至 1 2時間である。  The reaction time varies depending mainly on the reaction temperature, the starting materials used, the solvent and the like, but is usually from 10 minutes to 48 hours, preferably from 30 minutes to 12 hours.
S t e p 2は、 化合物 ( V I ) の R 11基を除去し、 所望によ り、 R 2基が保護さ れている場合には、 その保護基を除去して、 本発明の化合物 （ l a ) を製造するェ 程である。 Step 2 removes the R 11 group of the compound (VI) and, if desired, removes the protecting group, if the R 2 group is protected, to give the compound (la) of the present invention. It is the process of manufacturing.
R 11基の除去はその種類によって異なるが、 一般にこの分野の技術において周知 の方法によって以下の様に実施される。 .The removal of the R 11 group depends on its type, but is generally carried out by a method well known in the art as follows. .
R 11基が、 低級アルキル基又はァリール基である場合には、 酸又は塩基で処理す ることによ り除去することができる。 When the R 11 group is a lower alkyl group or an aryl group, it can be removed by treating with an acid or a base.
酸としては、 塩酸、 硫酸、 燐酸、 臭化水素酸が用いられ、 塩基としては、 化合物 の他の部分に影響を与えないものであれば特に限定はないが、 好適には炭酸ナトリ ゥム、 炭酸カリウムのようなアルカリ佘属炭酸塩、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリ ゥムのようなアルカリ金属水酸化物又は濃アンモニア一メタノール溶液が用いられ る。  Examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and hydrobromic acid. The base is not particularly limited as long as it does not affect the other parts of the compound, but is preferably sodium carbonate, Alkaline metal carbonates such as potassium carbonate, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, or concentrated ammonia-methanol solution are used.
尚、 塩基による加水分解では異性化が起こることがある。  It should be noted that isomerization may occur in hydrolysis with a base.
使用される溶媒としては、 通常の加水分解反応に使用されるもので、 反応を阻害 しないものであれば特に限定はなく、 水又はメタノール、 エタノール、 n —プロパ ノールのようなアルコール類若しくはテトラヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなェ -テル類のよ.うな有 ^溶媒と水との混合溶媒が好適である。 The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and is not limited to water or an alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol, or tetrahydrofuran. Like dioxane A mixed solvent of a solvent and water is preferred.
反応温度及び反応時間は、 出発物質、 溶媒及び用いる試薬等によ り異なり、 特に 限定はないが、 副反応を抑制するために、 通常は 0 °C乃至 1 5 0 °Cで、 1乃至 1 0 時間実施される。  The reaction temperature and reaction time vary depending on the starting material, the solvent, the reagents used, and the like, and are not particularly limited. However, in order to suppress a side reaction, the reaction is usually performed at 0 ° C to 150 ° C and 1 Run for 0 hours.
R n基が、 ジフエ二ルメチルのようなジァリール置換メチル基である場合には、 通常、 溶媒中、 酸で処理することによ り除去される。 R n groups, in the case of Jiariru substituted methyl group such as Jifue two Rumechiru is usually in a solvent, is removed Ri by the treatment with an acid.
使用される溶媒としては、 ァニソ—ルのような芳香族炭化水素類が好ましく、 使 用される酸としては、 トリフルォロ酢酸のような弗化有機酸が用いられる。  The solvent used is preferably an aromatic hydrocarbon such as anisol, and the acid used is a fluorinated organic acid such as trifluoroacetic acid.
反応温度及び反応時間は、 出発物質、 溶媒、 使用される酸等によ り異なるが、 通 常は室温で 3 0分間乃至 1 0時間実施される。  The reaction temperature and the reaction time vary depending on the starting material, the solvent, the acid used and the like, but are usually at room temperature for 30 minutes to 10 hours.
R 11基が、 ァラルキル基又はハロゲノ低級アルキル基である場合には、 通常、 溶 媒中、 還元によ り除去される。 When the R 11 group is an aralkyl group or a halogeno lower alkyl group, it is usually removed by reduction in a solvent.
還元方法としては、 カルボキシ基の保護基がハロゲノ低級アルキル基である場合 には、 亜鉛—酢酸のような化学的還元による方法が好適であり、 ァラルキル基であ る場合には、 パラジウム炭素、 水酸化パラジウム、 白金のような触媒を用い接触還 元による方法を行なうカヽ 又は硫化カリウム、 硫化ナトリウムのようなアルカリ金 属硫化物を用いて、 化学的還元による方法によ り実施される。  As the reduction method, when the protecting group for the carboxy group is a halogeno lower alkyl group, a method by chemical reduction such as zinc-acetic acid is preferable, and when the protecting group for the carboxy group is an aralkyl group, palladium carbon or water is used. It is carried out by a method of catalytic reduction using a catalyst such as palladium oxide or platinum, or a method of chemical reduction using an alkali metal sulfide such as potassium sulfide or sodium sulfide.
使用される溶媒としては、 本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、 メタノール、 エタノールのようなアルコール類 ； テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン のようなエーテル類；酢酸のような脂肪酸又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒 が好適である。  The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction, but includes alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; fatty acids such as acetic acid; A mixed solvent of a solvent and water is preferred.
反応温度及び反応時間は、 出発物質、 溶媒及び還元方法等により異なるが、 通常 は 0 乃至室温付近で、 5分間乃至 1 2時間実施される。  The reaction temperature and reaction time vary depending on the starting material, solvent, reduction method and the like, but are usually 0 to around room temperature, for 5 minutes to 12 hours.
R 11基が、 アルコキシメチル基である場合には、 通常、 溶媒中、 酸で処理するこ とによ り除去される。 When the R 11 group is an alkoxymethyl group, it is usually removed by treating with an acid in a solvent.
使用される酸としては、 通常ブレンステッ ド酸として使用されるものであれば特 に限定はないが、 好適には塩酸、 硫酸のような無機酸又は酢酸、 パラ トルエンスル ホン酸のような有機酸である。 使用される溶媒と しては、 本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、 メ タノール、 エタノールのようなアルコール類； テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン のようなエーテル類又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒が好適である。 The acid to be used is not particularly limited as long as it is usually used as Brenstead acid, but is preferably an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid or an organic acid such as acetic acid or p-toluenesulfonic acid. It is. The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, and organic solvents such as these. A mixed solvent with water is preferred.
反応温度及び反応時間は、 出発物質、 溶媒及び使用される酸の種類等により異な る力 通常は O t:乃至 1 0 0 °Cで、 1 0分間乃至 1 8時間実施される。  The reaction temperature and the reaction time are different depending on the starting material, the solvent and the kind of the acid to be used, etc. Usually, the reaction is carried out at Ot: to 100 ° C for 10 minutes to 18 hours.
尚、 R 11基の除去を常法に従い、 アンモニア処理によ り行なう と、 アミ ド化する こともできる。 Incidentally, according to a conventional method to remove R 11 groups, performed Ri by the ammonia treatment may be amino-de reduction.
又、 所望によ り、 常法に従って、 上記生成したカルボン酸を、 水と酢酸ェチルの ような水と混和しない有機溶媒との混合溶媒に溶かし、炭酸水素ナトリウム水溶液、 炭酸力リゥム水溶液のようなアルカリ金属炭酸塩若しくは重炭酸塩水溶液を、 0 °C 乃至室温下に加え、 次いで、 p H 7付近と し析出した沈殿を瀘取することによ りァ ルキル金属塩を製造することができる。  Also, if desired, the carboxylic acid produced above is dissolved in a mixed solvent of water and an organic solvent immiscible with water such as ethyl acetate according to a conventional method, and the solution is mixed with an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate or aqueous solution of carbonated lime. An alkali metal carbonate or bicarbonate aqueous solution is added at 0 ° C. to room temperature, the pH is adjusted to around pH 7, and the deposited precipitate is filtered to produce an alkyl metal salt.
更に、 このようにして製造した塩、 又は上記カルボン酸を、 溶媒 （好適には、 テ トラヒ ドロフランのようなェ一テル類又は N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチ ルスルホキシ ド、 へキサメチルホスホロ ト リアミ ド、 ト リェチルホスフェー トのよ うな極性溶媒類） 中、 2当量の塩基 （好適には、 トリェチルァミ ン、 ジシクロへキ シルァミ ンのような有機塩基、 ナトリウムヒ ドリ ドのような水素化アル力リ金属塩 類又は炭酸水素ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムのようなアルカリ金属 炭酸塩若しくは重炭酸塩） と反応させ、 これにァセトキシメチルクロリ ド、 プロピ ォニルォキシメチルブロミ ドのような脂肪族ァシルォキシメチルハライ ド類、 1 一 メ トキシカルボニルォキシェチルク口リ ド、 1 ーェトキシカルボニルォキシェチル ィォダイ ドのような 1—低級アルコキシカルボニルォキシェチルハライ ド類、 フタ リジルハライ ド類又は （ 2 —ォキソ一 5—メチルー 1 , 3—ジォキソレン一 4ーィ ル） メチルハライ ド類を反応させることによ り、 生体内で加水分解されやすいカル ボキシ基の保護基で再び保護されたエステル体を製造することができる。  Further, the salt thus produced or the above carboxylic acid is mixed with a solvent (preferably, ethers such as tetrahydrofuran or N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphonate). In polar solvents such as triamide and triethyl phosphate, two equivalents of a base (preferably an organic base such as triethylamine, dicyclohexylamine, sodium hydride) With hydrogenated alkali metal salts or alkali metal carbonates or bicarbonates such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, and potassium carbonate), and then reacts with acetooxymethyl chloride and propionyloxymethyl bromide. Aliphatic acyloxymethyl halides such as mid, 1-methoxycarbonyloxyl-shrink, 1-ethoxy 1-Lower alkoxycarbonyloxyshetyl halides such as cycarbonyloxyshetyl iodide, phthalidyl halides or (2-oxo-5-methyl-1,3-dioxolen-14-yl) methyl halide By reacting the compounds, it is possible to produce an ester form which is protected again by a protecting group of a carboxy group which is easily hydrolyzed in a living body.
反応温度及び反応時間は、 出発物質、 溶媒及び反応試薬の種類によ り異なるが、 通常、 0で乃至 1 0 0でで、 3 0分間乃至 1 0時間実施される。  The reaction temperature and the reaction time vary depending on the types of the starting material, the solvent and the reaction reagent, but are usually from 0 to 100, for 30 minutes to 10 hours.
所望の工程である、 R 2基が保護されている場合のその保護基の除去は、 その種類 によって異なる力 s、 一般にこの分野の技術において周知の方法によって以下の様に 実施される。 The desired step, removal of the protecting group when the R 2 group is protected, is of the type By different forces s, it is performed in the following manner generally by methods well known in the art.
保護基が、 シリル基である場合には、 通常、 弗化テ トラプチルアンモニゥムのよ うな弗素ァニオンを生成する化合物で処理することによ り除去される。  If the protecting group is a silyl group, it is usually removed by treatment with a compound that produces a fluorine anion, such as tetrabutylammonium fluoride.
反応溶媒は、 反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、 テトラヒ ドロフ ラン、 ジォキサンのようなエーテル類が好適である。  The reaction solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, but ethers such as tetrahydrofuran and dioxane are preferable.
反応温度及び反応時間は、 特に限定はないが、 通常、 室温で 1 0分間乃至 1 8時 間反応させる。  The reaction temperature and reaction time are not particularly limited, but the reaction is usually performed at room temperature for 10 minutes to 18 hours.
保護基が、 脂肪族ァシル基、 芳香族ァシル基又はアルコキシカルボニル基である 場合には、 水性溶媒の存在下に、 酸又は塩基で処理することによ り除去することが できる。  When the protecting group is an aliphatic acyl group, an aromatic acyl group or an alkoxycarbonyl group, it can be removed by treating with an acid or a base in the presence of an aqueous solvent.
使用される酸としては、 通常酸として使用されるもので、 反応を阻害しないもの であれば特に限定はないが、 好適には、 塩酸、 硫酸、 リ ン酸、 臭化水素酸のような 無機酸、 トリフルォロ酢酸のような有機酸又は B—ブロモカテコールボランのよう なルイス酸が用いられ （更に好適には、 ルイス酸であり、 最も好適には、 B —プロ モカテコールボランである。）。  The acid used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, as long as it is generally used as an acid. Preferably, inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and hydrobromic acid are used. Acids, organic acids such as trifluoroacetic acid or Lewis acids such as B-bromocatecholborane are used (more preferably Lewis acids, most preferably B-bromocatecholborane).
使用される塩基と しては、 化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に 限定はないが、 好適には、 ナトリウムメ トキシ ドのような金属アルコキシド類、 炭 酸ナ ト リ ウム、 炭酸カリ ウム、 炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類、 水酸 化ナト リ ウム、 水酸化カリ ウム、 水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類 又はアンモニア水、濃アンモニアーメ タノ一ルのようなアンモニア類が用いられる。 尚、 塩基による加水分解では異性化が起こることがある。  The base used is not particularly limited as long as it does not affect the other parts of the compound. Preferably, the base is a metal alkoxide such as sodium methoxide, or sodium carbonate. Alkali metal carbonates such as potassium carbonate, lithium carbonate, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide or ammonia water, concentrated ammonia-methanol Ammonia is used. It should be noted that isomerization may occur in hydrolysis with a base.
使用される溶媒としては、 通常の加水分解反応に使用されるものであれば特に限 定はなく、 水；メ タノール、 エタノール、 n —プロパノ一ルのようなアルコ一ル類、 テ卜ラヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類等の有機溶媒又は水と上記有 機溶媒との混合溶媒が好適である。  The solvent to be used is not particularly limited as long as it is used in a usual hydrolysis reaction. Water; alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, tetrahydrofuran; Organic solvents such as ethers such as dioxane and the like, or mixed solvents of water and the above-mentioned organic solvents are suitable.
反応温度及び反応時間は、 出発物質、 溶媒及び使用される酸若しくは塩基等によ り異なり、 特に限定はないが、 副反応を抑制するために、 通常は 0 乃至 1 5 0 °C で、 1時間乃至 1 0時間実施される。 The reaction temperature and reaction time vary depending on the starting material, solvent and acid or base used, and are not particularly limited.However, in order to suppress a side reaction, the reaction is usually performed at 0 to 150 ° C. For 1 to 10 hours.
保護基が、 ァラルキル基又はァラルキルォキシカルボニル基である場合には、 通 常、 溶媒中で、 還元剤と接触させることによ り （好適には、 触媒下に常温にて接触 還元） 除去する方法又は酸化剤を用いて除去する方法が好適である。  When the protecting group is an aralkyl group or an aralkyloxycarbonyl group, it is usually contacted with a reducing agent in a solvent (preferably, catalytic reduction at room temperature under a catalyst). The removal method or the removal method using an oxidizing agent is preferable.
接触還元による除去において使用される溶媒としては、 本反応に関与しないもの であれば特に限定はないが、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノールのような アルコール類、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなェ一 テル類、 トルエン、 ベンゼン、 キシレンのような芳香族炭化水素類、 へキサン、 シ クロへキサンのような脂肪族炭化水素類、 酢酸ェチル、 酢酸プロピルのようなエス テル類、 酢酸のような脂肪酸類又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒が好適であ る。  The solvent used in the removal by catalytic reduction is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol, and solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane. Acetates, aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, xylene, aliphatic hydrocarbons such as hexane and cyclohexane, esters such as ethyl acetate and propyl acetate, and acetic acid Fatty acids or mixed solvents of these organic solvents and water are preferred.
使用される触媒としては、 通常、 接触還元反応に使用されるものであれば、 特に 限定はない力、 好適には、 パラジウム炭素、 水酸化パラジウム、 ラネ一ニッケル、 酸化白金、 白金黒、 ロジウム一酸化アルミニウム、 ト リフエニルホスフィ ン一塩化 ロジウム、 パラジウム一硫酸バリウムが用いられる。  The catalyst to be used is not particularly limited as long as it is usually used in a catalytic reduction reaction. Preferably, the catalyst is palladium carbon, palladium hydroxide, nickel nickel, platinum oxide, platinum black, rhodium monoxide. Aluminum oxide, triphenylphosphine rhodium monochloride and palladium barium monosulfate are used.
圧力は、 特に限定はないが、 通常 1 0 1 3 . 2 5 h P a乃至 1 0 1 3 2 . 5 h P aで行なわれる。  Although the pressure is not particularly limited, it is usually set at 1013.25 hPa to 10132.5 hPa.
反応温度及び反応時間は、 出発物質、 溶媒及び触媒の種類等により異なるが、 通 常、 O t:乃至 1 0 0 tで、 5分間乃至 2 4時間実施される。  The reaction temperature and the reaction time vary depending on the type of the starting material, the solvent and the catalyst, and the like, but are generally performed at Ot: to 100 t for 5 minutes to 24 hours.
酸化による除去において使用される溶媒と しては、 本反応に関与しないものであ れば特に限定はないが、 好適には、 含水有機溶媒である。  The solvent used in the removal by oxidation is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but is preferably a water-containing organic solvent.
このような有機溶媒と して好適には、 アセトンのようなケトン類、 ジクロロメタ ン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、 ァセトニトリルの ような二トリル類、 ジェチルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサンのような エーテル類、 N , N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド、 へ キサメチルホスホロ トリアミ ドのようなアミ ド類及びジメチルスルホキシ ドのよう なスルホキシド類を挙げることができる。  Preferred examples of such organic solvents include ketones such as acetone, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, nitriles such as acetonitrile, getyl ether, Ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, hexamethylphosphoriotriamide, and dimethylsulfoxide Sulfoxides.
使用される酸化剤としては、酸化に使用される化合物であれば特に限定はないが、 好適には、 過硫酸力リ ウム、 過硫酸ナ ト リ ウム、 アンモニゥムセリ ウムナイ ト レイ ト （CAN；)、 2, 3—ジクロロー 5， 6—ジシァノー p—ベンゾキノ ン （DDQ) が用いられる。 The oxidizing agent used is not particularly limited as long as it is a compound used for oxidation, Preferably, potassium persulfate, sodium persulfate, ammonium cerium nitrate (CAN;), 2,3-dichloro-5,6-dicyanor p-benzoquinone (DDQ) are used.
反応温度及び反応時間は、 出発物質、 溶媒及び触媒の種類等によ り異なるが、 通 常、 0°C乃至 1 50°Cで、 1 0分間乃至 24時間実施される。  The reaction temperature and the reaction time vary depending on the starting material, the solvent, the type of the catalyst, and the like, but are usually carried out at 0 ° C to 150 ° C for 10 minutes to 24 hours.
保護基が、 アルケニルォキシカルボニル基である場合は、 通常、 ァミノ基の保護 基が前記の脂肪族ァシル基、 芳香族ァシル基又はアルコキシカルボニル基である場 合の除去反応の条件と同様にして、 塩基と処理することによ り達成される。  When the protecting group is an alkenyloxycarbonyl group, the removal reaction is generally performed in the same manner as in the case of the above-described removal reaction in the case where the protecting group for the amino group is the above-mentioned aliphatic acyl group, aromatic acyl group or alkoxycarbonyl group. It is achieved by treating with a base.
尚、 ァリルォキシカルボニルの場合は、 特に、 パラジウム、 及びトリフエニルホ スフイ ン若しくはニッケルテトラカルボニルを使用して除去する方法が簡便で、 副 反応が少なく実施することができる。  In the case of aryloxycarbonyl, the removal method using palladium and triphenylphosphine or nickel tetracarbonyl is particularly simple and can be carried out with few side reactions.
S t e p 3は、 本発明の化合物 （ l a) 又はその反応性誘導体と、 ヒ ドロキシ ァミ ンとを、 溶媒中で反応させ、 所望によ り、 R2基が保護されている場合には、 t e p 2の所望の工程に準じてその保護基を除去して、 本発明の化合物 （l b) を製造する工程である。 Step 3 is obtained by reacting the compound (la) of the present invention or a reactive derivative thereof with hydroxyamine in a solvent, and optionally, when the R 2 group is protected, In this step, the protecting group is removed in accordance with the desired step of tep 2 to produce the compound (lb) of the present invention.
本工程において化合物 （ l a) を、 そのままヒ ドロキシアミ ド化する場合には、 ジシクロへキシルカルボジイ ミ ド、 1ーェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピ ル） カルポジイミ ド、 N， N' 一カルボニルジイ ミダゾ一ルなどの縮合剤の存在下 に反応が行われる。  In this step, when the compound (la) is converted to a hydroxyamide as it is, dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carposimidide, N, N'-carbonyldiimidazoamide The reaction is carried out in the presence of a condensing agent such as toluene.
用いられる溶媒としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもので あれば特に限定はないが、 好適には、 ジクロロメ タン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類； ジェチルェ一テル、 ジイソプロピル エーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類； メ タノール、 ェ タノ一ル、 プロパノール、 イソプロノ、。ノール、 ブタノ一ル、 s—ブタノ—ル、 イソ ブ夕ノール、 t—ブタノ一ルのようなアルコール類； N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセ トアミ ド、 ジメチルスルホキシ ドのような非プロ ト ン性 極性溶媒； ァセ トニト リルのような二トリル類；酢酸メチル、 酢酸ェチルのような エステル類.；水又はそれらの混合溶媒を挙げることができる。 The solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and dichloroethane. Ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane; methanol, ethanol, propanol, isoprono. Alcohols such as ethanol, butanol, s-butanol, isobutanol, and t-butanol; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and dimethylsulfoxide. Nonprotonic polar solvents such as; nitriles such as acetonitril; methyl acetate and ethyl acetate Esters; water or a mixed solvent thereof;
反応温度は、 一 2 0 °C乃至 1 5 0でで行われるが、 好適には、 0で乃至 1 0 0 である。  The reaction is carried out at a temperature of from 120 ° C. to 150 ° C., preferably from 0 to 100 ° C.
反応時間は、 出発物質、 反応温度、 溶媒及び反応試薬の種類によ り異なるが、 通 常、 1 0分間乃至 4 8時間であり、 好適には、 3 0分間乃至 1 2時間である。  The reaction time varies depending on the starting material, reaction temperature, solvent and type of reaction reagent, but is usually from 10 minutes to 48 hours, and preferably from 30 minutes to 12 hours.
化合物 （ l a ) のカルボキシ基を反応性誘導体とし、 これをヒ ドロキシアミ ド化 する場合、 反応性誘導体としては酸ハロゲン化物、 混合酸無水物、 活性エステルな どが挙げられる。  When the carboxy group of the compound (la) is used as a reactive derivative and the compound is subjected to hydroxyamidation, examples of the reactive derivative include acid halides, mixed acid anhydrides, and active esters.
酸ハロゲン化物は、 化合物 （ l a ) と、 例えば、 チォユルクロリ ド、 ォキサリル クロリ ドのようなハロゲン化剤との反応によ り、 混合酸無水物は、 化合物 （ I a ) と、 例えば、 クロ口炭酸メチル、 クロ口炭酸ェチルのような酸ハロゲン化物との反 応によ り、 活性エステルは、 上記縮合剤の存在下に、 化合物 （ I a ) と、 例えば、 N—ヒ ドロキシコハク酸イ ミ ド、 N—ヒ ドロキシフタル酸ィ ミ 'ドのよう なヒ ドロキ シ化合物との反応によ り、 いずれも通常の有機合成化学において汎用される反応条 件を適用して製造される。  The acid halide is obtained by reacting the compound (la) with a halogenating agent such as thioyl chloride and oxalyl chloride, and the mixed acid anhydride is converted into the compound (Ia) and By reacting with an acid halide such as methyl or ethyl ethyl carbonate, the active ester is converted into a compound (Ia) in the presence of the above condensing agent, for example, N-hydroxysuccinic acid imide, All are produced by reaction with a hydroxy compound such as N-hydroxyphthalic acid imide, using reaction conditions commonly used in ordinary organic synthetic chemistry.
本工程においてヒ ドロキシルアミ ンの代わり に 0—ベンジルヒ ドロキシルァミ ン、 0— （tert—プチルジメチルシリル） ヒ ドロキシルァミ ン、 〇一 （テ トラヒ ドロピ ラン一 2—ィル） ヒ ドロキシルァミ ン、 0— (テ トラヒ ドロフラン一 2—ィル） ヒ ドロキシルァミ ンのような、 保護されたヒ ドロキシルアミ ンを用いて保護されたヒ ドロキシアミ ドを製造し、 これを以下に述べる方法によって脱保護し、 化合物 （ I b ) を製造することができる。  In this step, 0-benzylhydroxylamine, 0- (tert-butyldimethylsilyl) hydroxylamine, 〇-1 (tetrahydropyran-12-yl) hydroxylamine, 0— (tetrahydrolamine) are used instead of hydroxylamine. A protected hydroxyamide is prepared using a protected hydroxylamine, such as drofuran-2-yl) hydroxylamine, which is deprotected by the method described below to give compound (Ib). Can be manufactured.
保護基の除去はその種類によって異なるが、 一般にこの分野の技術において周知 の方法によって以下の様に実施される。  The removal of the protecting group depends on its type, but is generally carried out as follows by a method well known in the art.
水酸基の保護基として、 シリル基を使用した場合には、 通常、 弗化テトラブチル アンモニゥム、 弗化水素酸、 弗化水素酸—ピリ ジン、 弗化カリ ウムのよ うな弗素ァ 二オンを生成する化合物で処理するか、 又は、 酢酸、 メ タンスルホン酸、 パラ トル エンスルホン酸、 ト リ フルォロ酢酸、 ト リ フルォロメ タンスルホン酸のよ うな有機 酸又は塩酸のような無機酸で処理することによ り除去できる。 尚、 弗素ァニオンによ り除去する場合に、 蟻酸、 酢酸、 プロピオン酸のような有 機酸を加えることによって、 反応が促進することがある。 When a silyl group is used as a protecting group for a hydroxyl group, a compound that produces fluorine ion such as tetrabutylammonium fluoride, hydrofluoric acid, hydrofluoric acid-pyridine, or potassium fluoride is usually used. Or with an organic acid such as acetic acid, methanesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethansulfonic acid or an inorganic acid such as hydrochloric acid. Can be removed. In addition, when removing with a fluorine anion, the reaction may be accelerated by adding an organic acid such as formic acid, acetic acid, or propionic acid.
使用される溶媒と しては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもので あれば特に限定はないが、 好適には、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジエチレングリ コールジメ チルエーテルのようなエーテル類 ； ァセ トニ ト リル、 ィソブチロニ ト リルのよう な 二トリル類；水；酢酸のような有機酸及びこれらの混合溶媒を挙げることができる。 反応温度及び反応時間は、 特に限定はないが、 通常、 0 °C乃至 1 0 0 °C (好適に は、 1 0で乃至 3 0 °C ) で、 1時間乃至 2 4時間実施される。  The solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent. Preferably, it is preferably dimethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, or dimethoxetane. Ethers such as diethylene glycol dimethyl ether; nitriles such as acetonitrile and isobutyronitrile; water; organic acids such as acetic acid; and mixed solvents thereof. The reaction temperature and reaction time are not particularly limited, but the reaction is usually carried out at 0 ° C. to 100 ° C. (preferably at 10 ° C. to 30 ° C.) for 1 hour to 24 hours.
水酸基の保護基が、 ァラルキル基又はァラルキルォキシカルボニル基である場合 には、 通常、 溶媒中、 還元剤と接触させることによ り （好適には、 触 下に常温に て接触還元） 除去する方法又は酸化剤を用いて除去する方法が好適である。  When the protecting group for the hydroxyl group is an aralkyl group or an aralkyloxycarbonyl group, it is usually contacted with a reducing agent in a solvent (preferably, catalytic reduction at room temperature under contact). The removal method or the removal method using an oxidizing agent is preferable.
接触還元による除去において使用される溶媒としては、 本反応に関与しないもの であれば特に限定はないが、 メ タノ一ル、 ェタノ一ル、 イソプロパノールのような アルコール類、 ジェチルェ一テル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなェ一 テル類、 トルエン、 ベンゼン、 キシレンのよう な芳香族炭化水素類、 へキサン、 シ クロへキサンのよ うな脂肪族炭化水素類、 酢酸ェチル、 酢酸プロピルのようなエス テル類、 ホルムアミ ド、 N , N—ジメチルホルムアミ ド、 N , N—ジメチルァセ ト ァミ ド、 N—メチルー 2―ピロリ ドン、 へキサメチルホスホロ ト リアミ ドのような アミ ド類、 蟻酸、 酢酸のような脂肪酸類、 水、 又はこれらの混合溶媒が好適であり、 更に好適には、 アルコール類、 脂肪酸類、 アルコール類とエーテル類との混合溶媒、 アルコール類と水との混合溶媒、 又は、 脂肪酸類と水との混合溶媒である。  The solvent used in the removal by catalytic reduction is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol, getyl ether, and tetrahydrofuran , Ethers such as dioxane, aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, xylene, aliphatic hydrocarbons such as hexane and cyclohexane, and ethers such as ethyl acetate and propyl acetate. Amides such as amides, formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, hexamethyl phosphorotriamide, formic acid, acetic acid And water, or a mixed solvent thereof, is more preferable. Alcohols, fatty acids, and alcohols are more preferable. A mixed solvent of alcohols and water, or a mixed solvent of fatty acids and water.
使用される触媒としては、 通常、 接触還元反応に使用されるものであれば、 特に 限定はないが、 好適には、 パラジウム炭素、 パラジウム黒、 ラ.ネーニッケル、 酸化 白金、 白金黒、 ロジウム一酸化アルミニウム、 トリフエニルホスフィ ン一塩化ロジ ゥム、 パラジウム一硫酸バリウムが用いられる。  The catalyst to be used is not particularly limited as long as it is usually used in a catalytic reduction reaction, but is preferably palladium carbon, palladium black, Raney nickel, platinum oxide, platinum black, or rhodium. Aluminum oxide, trifenylphosphine rhodium monochloride, and barium palladium monosulfate are used.
圧力は、 特に限定はない力 f、 通常 1 0 1 3 . 2 5 h P a乃至 1 0 1 3 2 . 5 h P aで行なわれる。 反応温度及び反応時間は、 出発物質、 溶媒及び触媒の種類等によ り異なるが、 通 常、 0で乃至 1 0 (TC (好適には、 2 0 °C乃至 7 0で）、 5分間乃至 4 8時間 （好適 には、 1時間乃至 2 4時間） である。 The pressure is set at a force f which is not particularly limited, and is usually from 10 13 .25 hPa to 10 132.5 hPa. The reaction temperature and reaction time vary depending on the starting material, solvent, type of catalyst, etc., but are usually 0 to 10 (TC (preferably at 20 ° C. to 70), 5 minutes to 5 minutes. 48 hours (preferably 1 hour to 24 hours).
酸化による除去において使用される溶媒と しては、 本反応に関与しないものであ れば特に限定はないが、 好適には、 含水有機溶媒である。  The solvent used in the removal by oxidation is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but is preferably a water-containing organic solvent.
このような有機溶媒と して好適には、 アセ ト ンのようなケ ト ン類、 ジクロロメ タ ン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、 ァセ トニ ト リルの ような二 ト リル類、 ジェチルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサンのような ェ一テル類、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセ トアミ ド、 へキサメチルホスホ 口 トリアミ ドのようなアミ ド類及びジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類 を挙げることができる。  Suitable examples of such an organic solvent include ketones such as acetone, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and acetonitrile. Nitrites, ethers such as dimethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphospho-mouth triamide; and dimethylsulfoxide Sulfoxides.
使用される酸化剤 しては、酸化に使用される化合物であれば特に限定はないが、 好適には、 過硫酸力リウム、 過硫酸ナト リ ウム、 アンモニゥムセリ ウムナイ トレイ ト （C A N )、 2 , 3—ジクロロ一 5， 6 —ジシァノ一 p —ベンゾキノ ン （D D Q ) が用いられる。  The oxidizing agent to be used is not particularly limited as long as it is a compound used for the oxidation. Preferably, however, potassium persulfate, sodium persulfate, ammonium cerium nitrate (CAN), 2, 3 —Dichloro-1,6-dicyano-p-benzoquinone (DDQ) is used.
反応温度及び反応時間は、 出発物質、 溶媒及び触媒の種類等によ り異なるが、 通 常、 0で乃至 1 5 0でで、 1 0分間乃至 2 4時間実施される。  The reaction temperature and the reaction time vary depending on the starting material, the solvent, the type of the catalyst, and the like, but are usually 0 to 150, and the reaction is carried out for 10 minutes to 24 hours.
又、 液体アンモニア中若しくはメ タノール、 エタノールのようなアルコール中に おいて、 一 7 8で乃至— 2 0 °Cで、 金属リチウム、 金属ナトリウムのようなアル力 リ金属類を作用させることによっても除去できる。  Alternatively, by reacting an alkali metal such as lithium metal or sodium metal in liquid ammonia or alcohol such as methanol or ethanol at a temperature of 178 to -20 ° C. Can be removed.
更に、 溶媒中、 塩化アルミニウム一沃化ナ ト リ ウム、 又は ト リメチルシリルィォ ダイ ドのようなアルキルシリルハライ ド類を用いても除去することができる。  Furthermore, it can also be removed by using an alkylsilyl halide such as aluminum chloride sodium or sodium trimethylsilyl iodide in a solvent.
使用される溶媒としては、 本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、 好適には、 ァセ トニト リルのような二 ト リル類、 ジクロロメ タン、 クロ口ホルムの ようなハロゲン化炭化水素類又はこれらの混合溶媒が使用される。  The solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but is preferably a nitrile such as acetonitrile, or a halogenated carbon such as dichloromethane or chloroform. Hydrogens or a mixed solvent thereof is used.
反応温度及び反応時間は、 出発物質、 溶媒等により異なるが、 通常は 0 °C乃至 5 0 °Cで、 5分間乃至 3 日間実施される。  The reaction temperature and reaction time vary depending on the starting material, solvent and the like, but are usually carried out at 0 ° C to 50 ° C for 5 minutes to 3 days.
尚、 反応基質が硫黄原子を有する場合は、 好適には、 塩化アルミニウム一沃化ナ トリゥムが用いられる。 When the reaction substrate has a sulfur atom, preferably, aluminum chloride monoiodide is used. A trim is used.
水酸基の保護基が、 脂肪族ァシル基、 芳香族ァシル基又はアルコキシカルボニル 基である場合には、 溶媒中、 塩基で処理することによ り除去される。  When the protecting group for the hydroxyl group is an aliphatic acyl group, an aromatic acyl group or an alkoxycarbonyl group, it is removed by treating with a base in a solvent.
使用される塩基としては、 化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に 限定はないが、 好適にはナトリウムメ トキシ ドのような金属アルコキシド類； 炭酸 ナ ト リ ウム、 炭酸カリ ウム、 炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩；水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カリ ウム、 水酸化リチウム、 水酸化バリ ウムのようなアルカリ金 属水酸化物又はアンモニア水、 濃アンモニアーメタノールのようなアンモニア類が 用いられる。  The base used is not particularly limited as long as it does not affect the other parts of the compound, but is preferably a metal alkoxide such as sodium methoxide; sodium carbonate, potassium carbonate. Alkali metal carbonates such as lithium carbonate; Alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide or aqueous ammonia, concentrated ammonia-methanol Ammonia is used.
使用される溶媒としては、 通常の加水分解反応に使用されるものであれば特に限 定はなく、 水；メタノ一ル、 ェタノ一ル、 n —プロパノ一ルのようなアルコ一ル類、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類等の有機溶媒又は水と上記有 機溶媒との混合溶媒が好適である。  The solvent to be used is not particularly limited as long as it is used in a usual hydrolysis reaction. Water; alcohols such as methanol, ethanol, and n-propanol; Organic solvents such as ethers such as drofuran and dioxane, or mixed solvents of water and the above-mentioned organic solvents are preferred.
反応温度及び反応時間は、 出発物質、 溶媒及び使用される塩基等によ り異なり特 に限定はないが、 副反応を抑制するために、 通常は 0 °C乃至 1 5 0 °Cで、 1時間乃 至 1 0時間実施される。  The reaction temperature and reaction time vary depending on the starting material, solvent and base used, and are not particularly limited.However, in order to suppress a side reaction, the reaction is usually performed at 0 ° C to 150 ° C. It will take 10 hours.
水酸基の保護基が、 アルコキシメチル基、 テ トラヒ ドロビラニル基、 テトラヒ ド 口チォピラニル基、 テトラヒ ドロフラニル基、 テトラヒ ドロチオフラニル基又は置 換されたェチル基である場合には、 通常、 溶媒中、 酸で処理することによ り除去さ れる。  When the protecting group for the hydroxyl group is an alkoxymethyl group, a tetrahydrobiranyl group, a tetrahydrothiopyranyl group, a tetrahydrofuranyl group, a tetrahydrothiofuranyl group, or a substituted ethyl group, it is usually treated with an acid in a solvent. Removed by
使用される酸と しては、 通常、 ブレンステッ ド酸又はルイス酸として使用される ものであれば特に限定はなく、 好適には、 塩化水素 ；塩酸、 硫酸、 硝酸のような無 機酸；又は酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 p— トルエンスルホン酸 のような有機酸等のブレンステツ ド酸： 三弗化ホウ素のようなルイス酸であるが、 ダウエックス 5 0 Wのような強酸性の陽ィォン交換樹脂も使用することができる。 使用される溶媒としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもので あれば特に限定はないが、 好適には、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン、 石油ェ一 テルのような脂肪族炭化水素類； ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭 化水素類 ； ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロ口 ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸ェチル、 酢酸ェ チル、 酢酸プロピル、 酢酸ブチル、 炭酸ジェチルのようなエステル類； ジェチルェ —テル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシ ェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノ一ル、 エタノール、 n—プロパノール、 イソプロパノール、 n—ブタノ一ル、 イソブタノ ール、 tert—ブタノール、 イソアミルアルコール、 ジエチレングリ コール、 グリセ リン、 ォクタノール、 シクロへキサノール、 メチルセ口ソルブ、 のようなアルコ一 ル類； アセトン、 メチルェチルケトン、 メチルイソブチルケトン、 イソホロン、 シ クロへキサノンのようなケ ト ン類；水、 又は、 これらの混合溶媒が好適であり、 更 に好適には、 ハロゲン化炭化水素類、 エステル類又はエーテル類である。 The acid used is not particularly limited as long as it is usually used as Brenstead acid or Lewis acid, and is preferably hydrogen chloride; an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, or nitric acid; or Brenstead acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, organic acids such as p-toluenesulfonic acid, etc .: Lewis acids such as boron trifluoride, but strongly acidic cations such as Dowex 50W Zeon exchange resins can also be used. The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably a fat such as hexane, heptane, lignin, or petroleum ether. Aromatic hydrocarbons; aromatic carbons such as benzene, toluene and xylene Hydrocarbons; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclobenzene, and dichlorobenzene; esters such as ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and getyl carbonate Ethers such as getyl-ter, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, tert- Alcohols such as butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, cyclohexanol, methylcellulose solvent, acetone, methylethyl ketone, methylisobu Ketones such as tyl ketone, isophorone and cyclohexanone; water or a mixed solvent thereof are preferred, and more preferably, halogenated hydrocarbons, esters or ethers.
反応温度及び反応時間は、 出発物質、 溶媒及び使用される酸の種類 *濃度等によ り異なるが、 通常は— 1 0で乃至 1 0 0 °C (好適には、 ― 5 °C乃至 5 0 V) で、 5 分間乃至 4 8時間 （好適には、 3 0分間乃至 1 0時間） である。  The reaction temperature and reaction time vary depending on the starting material, solvent and type of acid used * concentration, etc., but are usually from −10 to 100 ° C. (preferably −5 to 5 ° C. 0 V) for 5 minutes to 48 hours (preferably 30 minutes to 10 hours).
水酸基の保護基が、 アルケニルォキシカルボニル基である場合は、 通常、 水酸基 の保護基が前記の脂肪族ァシル基、 芳香族ァシル基又はアルコキシカルボニル基で ある場合の除去反応の条件と同様にして、 塩基と処理することによ り達成される。 尚、 ァリルォキシカルボニルの場合は、 特にパラジウム、 及びトリフエニルホス フィン、 又はビス （メチルジフエニルホスフィ ン） （ 1， 5—シクロォク夕ジェン） イリジウム （ I ) ·へキサフルォロホスフヱ一 トを使用して除去する方法が簡便で、 副反応が少なく実施することができる。  When the protecting group for the hydroxyl group is an alkenyloxycarbonyl group, the removal reaction is usually carried out in the same manner as in the removal reaction when the protecting group for the hydroxyl group is the above-mentioned aliphatic acyl group, aromatic acyl group or alkoxycarbonyl group. It is achieved by treating with a base. In the case of aryloxycarbonyl, in particular, palladium and triphenylphosphine, or bis (methyldiphenylphosphine) (1,5-cyclohexyl) iridium (I) .hexafluorophosphine The method of removal using a catalyst is simple and can be carried out with few side reactions.
S t e p 4は、 化合物 （V I ) のスルホンアミ ド部分の窒素原子を、 化合物 R3 a— Yと反応させ、 R3a基で修飾して、 化合物 （V I I I ) を製造する工程である c ( 1 ) 本工程において化合物 （V I I ) の Yが水酸基である場合には、光延反応 （D. L.Hughes,Org.React., ^,335(1992)) が適用される。 S tep 4 is a nitrogen atom of the sulfonamide head portion of compound (VI), is reacted with a compound R 3 a- Y, and modified with R 3 a group, compound c (1 is a step for preparing a (VIII) In the case where Y of the compound (VII) is a hydroxyl group in this step, the Mitsunobu reaction (DLHughes, Org. React., ^, 335 (1992)) is applied.
光延反応に使用される試薬としては、通常、光延反応に使用できる試薬であれば、 特に限定はないが、 好適には、 ジェチルァゾジカルボキシレー ト、 ジイソプロピル ァゾジカルボキシレー トのようなジ低級アルキルァゾジカルボキシレー ト類又は 1， 1 ' - (ァゾジカルボニル） ジピぺリジンのようなァゾジカルボニル類等のァゾ化 合物と トリフエニルホスフィ ンのようなトリアリールホスフィ ン類又はト リ n —ブ チルホスフィ ンのような ト リ低級アルキルホスフィ ン類等のホスフィ ン類の組合せ であり、 更に好適には、 ジ低級アルキルァゾジカルボキシレー ト類と トリアリール ホスフィ ン類の組合せであり、 最も好適には、 ジェチルァゾジカルボキシレー トと トリフエニルホスフィ ンの組合せである。 The reagent used in the Mitsunobu reaction is not particularly limited as long as it can be used in the Mitsunobu reaction. Preferably, getyl azodicarboxylate, diisopropyl An azo compound such as a di-lower alkyl azodicarboxylate such as azodicarboxylate or an azodicarbonyl such as 1,1 '-(azodicarbonyl) dipiperidine and triphenyl phosphine. And a combination of phosphines such as tri-lower alkylphosphines such as tri-n-butylphosphine, and more preferably di-lower alkylazodicarboxy. And a combination of a triaryl phosphine, and most preferably a combination of getyl azodicarboxylate and a triphenyl phosphine.
使用される溶媒と しては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもので あれば特に限定はない力5'、 好適には、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香 族炭化水素類； ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 ク ロロベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸ェチル、 酢 酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸ブチル、 炭酸ジェチルのようなエステル類； ジェチ ルェ一テル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ ト キシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類； ァセト 二トリル、 イソブチロニトリルのような二トリル類； ホルムアミ ド、 N， N—ジメ チルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド、 N—メチル一 2—ピロリ ドン、 へキサメチルホスホロ トリアミ ドのようなアミ ド類； ジメチルスルホキシドのよう なスルホキシド類又はスルホランのようなスルホン類を挙げることができ、 好適に は、 芳香族炭化水素類及びエーテル類である。 As the solvent used does not inhibit the reaction, force 5 is not particularly limited as long as it dissolves a starting substance to a certain extent ', preferably, benzene, toluene, aromatic hydrocarbons such as xylene Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, black form, carbon tetrachloride, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene; esters such as ethyl ethyl formate, ethyl ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and getyl carbonate; Ethers such as mono-ter, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane, and diethylene glycol dimethyl ether; nitriles such as acetate nitrile and isobutyronitrile; formamide, N, N-dimethylformamide, N , N—dimethylacetamide, N— Amides such as methyl-12-pyrrolidone and hexamethylphosphorotriamide; sulfoxides such as dimethylsulfoxide or sulfones such as sulfolane; and aromatic hydrocarbons are preferred. And ethers.
反応温度は、一 2 0 °C乃至 1 5 0 °Cで行なわれるが、好適には、 0 乃至 1 0 0 1： である。  The reaction is carried out at a temperature of from 120 ° C. to 150 ° C., preferably from 0 to 100: 1.
反応時間は、 主に、 反応温度、 原料化合物、 反応試薬又は使用される溶媒の種類 によって異なるが、 通常、 1 0分間乃至 3 日間であり、 好適には、 3 0分間乃至 1 2時間である。  The reaction time varies depending on the reaction temperature, the starting compound, the reaction reagent or the type of the solvent used, but is usually from 10 minutes to 3 days, preferably from 30 minutes to 12 hours. .
( 2 ) 化合物 （V I I ) の Yが脱離基である場合には、 溶媒中、 塩基の存在下又は 非存在下に反応が行われる。  (2) When Y in compound (VII) is a leaving group, the reaction is carried out in a solvent in the presence or absence of a base.
使用される溶媒としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもので あれば特に限定はないが、 好適には、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ィ ソプロパノールのようなアルコール類； ジェチルェ一テル、 ジィソプロピルェ一テ ル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類； N， N—ジメチルホル ムアミ ド、 N， N—ジメチルァセ トアミ ド、 ジメチルスルホキシドのような非プロ トン性極性溶媒； ァセトニト リルのような二トリル類；酢酸メチル、 酢酸ェチルの ようなエステル類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類又は ペンタン、 へキサン、 ヘプタンのような脂肪族炭化水素類を挙げることができる。 使用される塩基としては、 通常塩基として使用できるものであれば特に限定はな いが、 好適には、 ナ ト リ ウムメ トキシ ド、 ナ ト リ ウムエトキシ ド、 カリ ウム一 t— ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；水素化ナトリウム、 水素化リチ ゥムのようなアルカリ金属水素化物、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムのような アル力リ金属水酸化物；炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸力リ ウムのようなアル力リ金属炭酸 塩又は ト リェチルァミ ン、 ト リブチルァミ ン、 ピリジン、 ピコリ ン、 1， 8—ジァ ザビシクロ [5. 4. 0] — 7—ゥンデセンのようなアミ ン類を挙げることができ る。 The solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably methanol, ethanol, propanol, or methanol. Alcohols such as sopropanol; ethers such as getyl ether, disopropyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; non-esters such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide Protonic polar solvents; nitriles such as acetonitrile; esters such as methyl acetate and ethyl acetate; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene or fats such as pentane, hexane and heptane Group hydrocarbons. The base to be used is not particularly limited as long as it can be usually used as a base, but is preferably an alkali such as sodium methoxide, sodium ethoxide, or potassium t-butoxide. Metal alkoxides; alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride; alkaline metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; sodium carbonate and lithium carbonate Metal carbonates or amines such as triethylamine, tributylamine, pyridine, picolin, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] — 7-indene. it can.
S t e p 5は、 化合物 （V I I I ) の R 11基を、 S t e p 2と同様にして除 去し、 所望によ り、 R2基が保護されている場合には、 S t e p 2の所望の工程に 準じてその保護基を除去して、 本発明の化合物 （I c) を製造する工程である。 Step 5 removes the R 11 group of the compound (VIII) in the same manner as Step 2, and optionally removes the desired step of Step 2 when the group R 2 is protected. This is a step of producing the compound (Ic) of the present invention by removing the protecting group according to the following.
S t e p 6は、 本発明の化合物 （ I c) と、 ヒ ドロキシァミ ンとを、 S t e p 3と同様にして溶媒中で反応させ、所望によ り、 R2基が保護されている場合には、Step 6 is obtained by reacting the compound (Ic) of the present invention with hydroxyamine in a solvent in the same manner as in Step 3; if desired, when the R 2 group is protected, ,
S t e p 2の所望の工程に準じてその保護基を除去して、本発明の化合物 （ I d) を製造する工程である。 This is a step of producing the compound (Id) of the present invention by removing the protecting group according to the desired step of Step 2.
<B法〉 <Method B>
B法は、 上記く八法>における出発原料である化合物 （I V) を製造する方法で ある。 ' C00R" Step 7 i00R" Step 8 COOR"Method B is a method for producing compound (IV), which is a starting material in the above Kakuha method. ' C00R "Step 7 i 00R " Step 8 COOR "
R12-N八 A- Y ： ► R12- ^A-R2 ^ » H2N八 A- R2 R 12 -N eight A- Y: ► R 12 - ^ AR 2 ^ »H 2 N eight AR 2
H R2-H (X) H 脱保護 HR 2 -H (X) H Deprotection
(IX) (XI) (IV) 式中、  (IX) (XI) (IV)
R2、 Ru、 A及び Yは、 前記と同意義を示し、 R 2 , R u , A and Y are as defined above,
R12は、 ァミノ基の.保護基を示す。 R 12 represents a protecting group for an amino group.
R 12の定義における 「ァミノ基の保護基」 とは、 加水素分解、 加水分解、 電気分 解、 光分解のような化学的方法によ り除去され得る保護基を示し、 そのような基と しては、 例えば、 前記 「脂肪族ァシル基」、 前記 「芳香族ァシル基」、 前記 「アルコ キシカルボニル基」、 前記 「アルケニルォキシカルボニル基」、 前記 「ァラルキルォ キシカルボニル基」、 前記 「シリル基」、 前記 「ァラルキル基」 を挙げること力でき、 好適には、前記「アルコキシカルボニル基」、前記「アルケニルォキシカルボニル基」 又は前記 「ァラルキルォキシカルボニル基」 であり、 更に好適には、 t—ブトキシ カルボニル、 ァリルォキシカルボニル基又はべンジルォキシカルボニルである。 The term “protecting group for an amino group” in the definition of R 12 indicates a protecting group that can be removed by a chemical method such as hydrogenolysis, hydrolysis, electrolysis, or photolysis. For example, the “aliphatic acyl group”, the “aromatic acyl group”, the “alkoxycarbonyl group”, the “alkenyloxycarbonyl group”, the “aralkyloxycarbonyl group”, the “silyl” Group '' and the above-mentioned `` aralkyl group '', preferably, the above-mentioned `` alkoxycarbonyl group '', the above-mentioned `` alkenyloxycarbonyl group '' or the above-mentioned `` aralkyloxycarbonyl group ''. Is t-butoxycarbonyl, aryloxycarbonyl or benzyloxycarbonyl.
S t e p 7は、 化合物 （I X) と、 化合物 （X) とを反応させて、 化合物 （X I ) を製造する工程であり、 S t e D 4と同様にして行われる。 Step 7 is a step of reacting the compound (IX) with the compound (X) to produce the compound (XI), and is performed in the same manner as in Step D4.
S t e p 8は、 化合物 （X I) の R12基を、 S t e p 2の所望の工程に準じ て除去して、 化合物 （ I V) を製造する工程である。 Step 8 is a step of producing the compound (IV) by removing the R 12 group of the compound (XI) according to the desired step of Step 2.
尚、 本工程において、 R11基が除去される場合があるが、 そのような場合は、 以 下のような方法によ り、 再度、 カルボキシ基を保護することができる。 In this step, the R 11 group may be removed in some cases. In such a case, the carboxy group can be protected again by the following method.
<方法 1 > <Method 1>
生成したカルボン酸誘導体と、 一般式 R11— Y' を有する化合物 （式中、 R11 は、 前記と同意義を示し、 Y' は、 Yと同様に脱離基を示す。） とを、 溶媒中 （使用 される溶媒としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば 特に限定はないが、 好適には、 へキサン、 ヘプタンのような脂肪族炭化水素類 ； ベ ンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類； ジクロロメ タン、 クロ口 ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのよう なハロゲン化炭化水素類 ； ジェチルェ一テル、 ジイソプロピルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジエチレングリ コールジメチルェ一 テルのようなエーテル類； アセ ト ン、 メチルェチルケ ト ン、 メチルイソブチルケ ト ン、 ィソホロン、 シク口へキサノ ンのようなケ トン類 ； ァセ トニ ト リル、 ィソブチ ロニ ト リルのよう な二 ト リル類又はホルムアミ ド、 N， N —ジメチルホルムアミ ド、 N , N —ジメチルァセ トアミ ド、 N—メチルー 2—ピロリ ドン、 N —メチルピロリ ジノ ン、 へキサメチルホスホ口 ト リアミ ドのよ う なアミ ド類を挙げることができ る。）、 塩基の存在下 （使用される塩基と しては、 通常の反応において塩基と して使 用されるものであれば、 特に限定はないが、 好適には、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリ ゥム、 炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類； 炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸水 素カリ ウム、 炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類 ； 水素化リチウ ム、 水素化ナ ト リ ウム、 水素化カリ ウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化 ナ ト リ ウム、 水酸化カリ ウム、 水酸化バリ ウム、 水酸化リチウムのようなアルカリ 金属水酸化物類； 弗化ナト リ ウム、 弗化力リウムのようなアルカリ金属弗化物類等 の無機塩基類 ； ナ ト リ ウムメ トキシ ド、 ナ ト リ ウムエトキシ ド、 カリ ウムメ トキシ ド、 カリ ウムエトキシ ド、 カリ ウム t —ブトキシ ド、 リチウムメ トキシ ドのよう なアル力リ金属アルコキシ ド類 ； メチルメルカプタンナ ト リ ウム、 ェチルメルカプ タンナ トリ ウムのようなメルカブタンアルカリ金属類； N —メチルモルホリ ン、 ト リエチルァミ ン、 ト リブチルァミ ン、 ジイソプロピルェチルァミ ン、 ジシクロへキ シルァミ ン、 N —メチルビペリジン、 ピリジン、 4—ピロリジノ ピリジン、 ピコリ ン、 4— ( N， N —ジメチルァミ ノ） ピリ ジン、 2， 6 —ジ （ t—ブチル） 一 4— メチルピリジン、 キノ リ ン、 N， N —ジメチルァニリ ン、 N , N —ジェチルァニリ ン、 1 , 5—ジァザビシクロ [ 4 . 3 . 0 ] ノナー 5 —ェン、 1 , 4 —ジァザビシ クロ [ 2 . 2 . 2 ] オクタン （D A B C O )、 1 , 8 —ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] 一 7—ゥンデセン （D B U ) のような有機塩基類又はブチルリチウム、 リチウムジ イソプロピルアミ ド、 リチウム ビス （ ト リメチルシリル） アミ ドのような有機金 属塩基類を挙げることができる。） に、通常、— 2 0 °C乃至 1 5 0 °C (好適には、 0 °C 乃至 1 00で） で、 30分間乃至 1 0時間反応させる方法。 The resulting carboxylic acid derivative and a compound having the general formula R 11 —Y ′ (wherein, R 11 has the same meaning as described above, and Y ′ represents a leaving group similarly to Y) In the solvent (the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Preferably, aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene; dichloromethane, Halogenated hydrocarbons such as form, carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclobenzene, dichlorobenzene; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane, diethylene glycol dimethyl ether Ketones such as acetone, methylethylketone, methylisobutylketone, isofolone, and hexahexanone; nitriles or formamides such as acetonitrile, isobutyronitrile Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone, hexamethylphospho-mouth triamide Can be done. ), In the presence of a base (the base to be used is not particularly limited as long as it is used as a base in a usual reaction, and preferably, sodium carbonate or potassium carbonate is used.) Alkali metal carbonates such as lithium carbonate, lithium bicarbonate; Alkali metal bicarbonates such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, lithium bicarbonate; lithium hydride, sodium hydride, hydrogenation Alkali metal hydrides such as potassium; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide and lithium hydroxide; sodium fluoride, fluoridation power Inorganic bases such as alkali metal fluorides such as lium; sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide, potassium t Alkali metal alkoxides, such as butoxide and lithium methoxide; Alkali metals, such as methyl mercaptan natrium and ethyl mercaptan natrium; N-methyl morpholine, triethylamine, tributylamine , Diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, N-methylbiperidine, pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, picolin, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, 2,6-di (t-butyl) 1) 4-Methylpyridine, quinoline, N, N-dimethylaniline, N, N-Jetylaniline, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] noner 5-ene, 1,4-diazabicyclo [ 2.2.2] Octane (DABCO), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -1 7-Dendene (DBU) Bases or organic metal bases such as butyllithium, lithium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, etc.), usually at −20 ° C. to 150 ° C. Preferably, 0 ° C To 100) for 30 minutes to 10 hours.
<方法 2 > <Method 2>
生成したカルボン酸誘導体と、 一般式 R11— OHを有する化合物 （式中、 R11 は、 前記と同意義を示す。） とを、 溶媒中、 塩基の存在又は非存在下に、 下記のよう な 「縮合剤」 で反応させる方法。 The resulting carboxylic acid derivative and a compound having the general formula R 11 —OH (wherein R 11 has the same meaning as described above) in a solvent in the presence or absence of a base are as follows: A method of reacting with a condensing agent.
本反応において使用される 「縮合剤」 と しては、  As the "condensing agent" used in this reaction,
( 1 ) ジフエ二ルホスホリルアジド、 シァノ燐酸ジェチルのような燐酸エステル類 と下記塩基の組合せ；  (1) Combinations of the following bases with phosphoric esters such as diphenylphosphoryl azide and getyl cyanophosphate;
(2) 1， 3—ジシクロへキシルカルボジイミ ド、 1， 3—ジイソプロピルカルボ ジイミ ド、 1ーェチルー 3— ( 3 ジメチルァミノプロピル） カルボジイミ ド等の カルボジィミ ド類；前記カルボジィミ ド類と下記塩基の組合せ；前記カルボジィミ ド類と N ヒ ドロキシスクシンイ ミ ド、 1 ヒ ドロキシベンゾトリアゾ一ル、 N— ヒ ドロキシ一 5 ノルボルネン一 2， 3 ジカルボキシイミ ドのような N ヒ ドロ キシ化合物類の組合せ；  (2) Carbodimids such as 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, 1,3-diisopropylcarbodiimid, 1-ethyl-3- (3dimethylaminopropyl) carbodiimid, etc .; the above-mentioned carbodimids and the following bases A combination of the above carbodiimides and N-hydroxy compounds such as N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxy-15-norbornene-1,2,3-dicarboximide; Combinations of
( 3 ) 2 , 2 ' —ジピリジル ジサルファイ ド、 2 , 2 ' —ジベンゾチァゾリル ジサルフアイ ドのようなジサルフアイ ド類と トリフヱニルホスフィ ン、 トリブチ ルホスフィ ンのようなホスフィ ン類の組合せ；  (3) Combination of 2,2'-dipyridyl disulfide, 2,2'-disulfides such as dibenzothiazolyl disulfide and phosphines such as triflatyl phosphine and tributyl phosphine;
(4) N, N' ジスクシンィミジルカーボネート、 ジ一 2 ピリジル カーボネ —ト、 S、 S ' —ビス （ 1 フエ二ルー 1 H テトラゾールー 5 ィル） ジチォ力 —ボネー トのようなカーボネート類；  (4) N, N 'disuccinimidyl carbonate, di-2 pyridyl carbonate —, S, S' — bis (1 phenyl 1H tetrazole-5-yl) dithio power — carbonates such as carbonate ;
(5) N, N， 一ビス （2 ォキソ 3 ォキサゾリジニル） ホスフィニッククロ ライ ドのようなホスフィニッククロライ ド類；  (5) Phosphinic chlorides such as N, N, monobis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinic chloride;
(6) N, N' —ジスクシンィミジルォキザレート、 N, N， ージフタルイミ ドォ キザレート、 N， N' —ビス （5—ノルボルネン一 2， 3 ジカルボキシィミジル） ォキザレート、 1， 1 ' —ビス （ベンゾトリアゾリル） ォキザレー ト、 1 , 1， 一 ビス （ 6 クロ口べンゾトリァゾリル） ォキザレート、 1， 1， 一ビス （6—トリ フルォロメチルベンゾトリァゾリル） ォキザレー トのようなォキザレー ト類； (6) N, N'-disuccinimidyl oxalate, N, N, diphthalimidido oxalate, N, N'-bis (5-norbornene-1,2,3-dicarboximidyl) oxalate, 1, 1 '— Like bis (benzotriazolyl) oxalate, 1,1,1-bis (6 benzobenzotriazolyl) oxalate, 1,1,1-bis (6-trifluoromethylbenzotriazolyl) oxalate Naxozarates;
(7) 前記ホスフィン類とァゾジカルボン酸ジェチル、 1 , 1， 一 （ァゾジカルボ ニル） ジピペリジンのようなァゾジカルボン酸エステル又はァゾジカルボキシァミ ド類の組合せ；前記ホスフィ ン類と下記塩基の組合せ； (7) The phosphines and acetyldicarboxylate, 1,1,1- (azodicarbo) Nyl) a combination of an azodicarboxylic acid ester such as dipiperidine or an azodicarboxamide; a combination of the above phosphines and the following bases;
(8) N—ェチル一 5—フエニルイソォキサゾリゥムー 3 ' —スルホナ一 トのよう な N—低級アルキル一 5—ァリールイソォキサゾリゥム一 3 ' —スルホナ一 ト類； ( 9 ) ジ一 2—ピリジルジセレニドのようなジヘテロァリールジセレニド類； ( 1 0 ) p ニトロベンゼンスルホニルトリアゾリ ドのようなァリールスルホニル トリァゾリ ド類；  (8) N-Ethyl-5-phenylisoxazolymous 3'-N-lower alkyl-5-arylisoxazolymous 3'-sulfonates, such as sulfonates; (sulfonates; ( 9) diheteroaryl diselenides such as di-2-pyridyl diselenide; (10) arylsulfonyl triazolides such as p nitrobenzenesulfonyl triazolide;
(1 1 ) 2—クロル一 1—メチルピリジニゥム ョ一ダイ ドのような 2—ハロー 1 一低級アルキルピリジニゥム ハライ ド類；  (1 1) 2-halo-1 lower alkylpyridinium halides, such as 2-chloro-1-methylpyridinyl amide;
(1 2) 1， 1 ' 一才キザリルジイ ミダゾ一ル、 N， N' カルボニルジイミダゾ ールのようなイ ミ ダゾ一ル類；  (1 2) 1,1'-imidazoles such as one-year-old quinaryldiimidazole and N, N'carbonyldiimidazole;
(1 3) 3 ェチル一 2—クロ口一ベンゾチアゾリゥム フルォロボレ一 トのよう な 3 低級アルキル一 2—ハロゲン一ベンゾチアゾリゥム フルォロボレー ト類； (1 3) 3-lower alkyl-12-halogen-benzothiazolyl fluoroborates, such as 3-ethyl-2-chlorothiazolium fluoroborate;
(1 4) 3 メチル一ベンゾチァゾ一ルー 2—セロンのような 3—低級アルキル一 ベンゾチァゾ一ル一 2—セロン類； (14) 3-Methyl-benzothiazole-2-cellones, such as 3-lower-alkyl-benzothiazole-l-cerones;
( 1 5) フエニルジクロ口ホスフェー ト、 ポリホスフェートエステルのようなホス フェー ト類；  (15) Phosphates such as phenyl dichlorophosphate and polyphosphate esters;
( 1 6 ) クロロスルホニルイソシァネー トのようなハロゲノスルホニルイソシァネ ート類；  (16) halogenosulfonyl isocyanates such as chlorosulfonyl isocyanate;
( 1 7 ) トリメチルシリルクロリ ド、 トリェチルシリルクロリ ドのようなハロゲノ シラン類；  (17) halogenosilanes such as trimethylsilyl chloride and triethylsilyl chloride;
( 1 8) メタンスルホニルクロリ ドのような低級アルカンスルホ二ルハライ ドと下 記塩基の組合せ；  (18) A combination of a lower alkanesulfonyl halide such as methanesulfonyl chloride with the following bases:
( 1 9) N, N, Ν', N' ーテトラメチルクロ口ホルマミジゥムグロリ ドのような Ν, Ν， Ν', N' —テトラ低級アルキルハロゲノホルマミジゥムクロリ ド類； を挙げることができるが、 好適には、 カルボジイ ミ ド類、 及び、 ホスフィ ン類とァ ゾジカルボン酸エステル又はァゾジカルボキシアミ ド類の組合せである。  (19) N, N, Ν ', N'- ー, —, Ν', N'-tetra-lower alkylhalogenoformamide media chlorides, such as tetramethylcloformformamide media chloride; Preferable are carbodiimides and a combination of phosphines and azodicarboxylic acid esters or azodicarboxyamides.
使用される溶媒としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもので あれば特に限定はないが、 好適には、 へキサン、 ヘプタンのような脂肪族炭化水素 類；ベンゼン'、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類； ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼン のようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸ブ チル、 炭酸ジェチルのようなエステル類； ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエー テル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジエチレングリ コ一 ルジメチルェ一テルのようなエーテル類； ァセ トニ ト リル、 ィソブチロニ ト リルの ような二トリル類又はホルムアミ ド、 N , N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジ メチルァセ トアミ ド、 N—メチル一 2—ピロリ ドン、 N—メチルピロリジノン、 へ キサメチルホスホロ トリアミ ドのようなアミ ド類を挙げることができる。 Solvents used should not hinder the reaction and dissolve the starting materials to some extent There is no particular limitation as long as it is not particularly limited, but preferably, aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; aromatic hydrocarbons such as benzene ', toluene, and xylene; dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, Halogenated hydrocarbons such as dichloroethane, cyclobenzene, and dichlorobenzene; esters such as ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and getyl carbonate; getyl ether, diisopropyl ether, and tetrahydrofuran; Ethers such as dioxane, dimethoxetane, diethylene glycol dimethyl ether; nitriles or formamide such as acetonitrile, isobutyronitrile or formamide, N, N-dimethylformamide, N, N— Dimethylacetamide, N-methyl-1-pyrrolidone, N — Amides such as methylpyrrolidinone and hexamethylphosphorotriamide.
使用される塩基と しては、 通常の反応において塩基として使用されるものであれ ば、 特に限定はないが、 好適には、 N—メチルモルホリ ン、 トリェチルァミ ン、 ト リブチルァミ ン、 ジイソプロピルェチルァミ ン、 ジシクロへキシルァミ ン、 N—メ チルピペリジン、 ピリジン、 4 一ピロリジノ ピリジン、 ピコリ ン、 4— ( N , N - ジメチルァミノ） ピリジン、 2 , 6—ジ （ t—ブチル） 一 4—メチルピリジン、 キ ノリ ン、 N， N—ジメチルァニリン、 N， N—ジェチルァニリ ンのような有機塩基 類を挙げることができる。  The base to be used is not particularly limited as long as it is used as a base in a usual reaction, but is preferably N-methylmorpholine, triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine. , Dicyclohexylamine, N-methylpiperidine, pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, picolin, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, 2,6-di (t-butyl) -14-methylpyridine, Organic bases such as quinoline, N, N-dimethylaniline and N, N-getylaniline can be mentioned.
尚、 4— ( N , N—ジメチルァミノ） ピリジン、 4—ピロリジノピリジンは、 他 の塩基と組み合わせて、 触媒量を用いることもでき、 又、 反応を効果的に行わせる ために、 モレキュラー ' シーブのような脱水剤、 ベンジルト リェチルアンモニゥム クロリ ド、 テ トラブチルアンモニゥムクロリ ドのよう な第 4級アンモニゥム塩類、 ジベンゾー 1 8 —クラウン一 6のようなクラウンエーテル類、 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—ピリ ド [ 1， 2— a ] ピリ ミジン一 2 —オンのような酸補足剤等を添加する こともできる。  It should be noted that 4- (N, N-dimethylamino) pyridine and 4-pyrrolidinopyridine can be used in combination with other bases in a catalytic amount, and in order to make the reaction proceed effectively, molecular sieves are used. Dehydrating agents such as benzyltriethylammonium chloride; quaternary ammonium salts such as tetrabutylammonium chloride; crown ethers such as dibenzo-18-crown-16; An acid scavenger such as dihydro 2H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-2-one can also be added.
反応温度は、 — 2 0で乃至 1 0 0 °Cで行なわれる力5'、 好適には、 0 °C乃至 5 0 °C である。 The reaction temperature is between −20 and 100 ° C., with a force of 5 ′, preferably between 0 ° C. and 50 ° C.
反応時間は、 主に反応温度、 原料化合物、 反応試薬又は使用される溶媒の種類に よって異なるが、 通常、 1 0分間乃至 3 日間で、 好適には、 3 0分間乃至 1 日間で ある。 The reaction time varies depending mainly on the reaction temperature, the starting compound, the reaction reagent or the type of the solvent used, but is usually from 10 minutes to 3 days, preferably from 30 minutes to 1 day. is there.
ぐ方法 3 > Method 3>
保護基が、 低級アルキル基の場合に、 溶媒中 （反応を阻害せず、 出発物質をある 程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、試薬と同一のアルコール ； へキサン、 ヘプタンのような脂肪族炭化水素類； ベンゼン、 トルエン、 キシレンの ような芳香族炭化水素類； ジクロロメ タン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロ ェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類； ジェ チルェ一テル、 ジイソプロピルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシエタン、 ジエチレングリ コールジメチルェ一テルのよう なエーテル類 ； ァセ トン、 メチルェチルケ ト ン、 メチルイソブチルケ ト ン、 イソホロン、 シクロへキサ ノンのようなケ ト ン類 ； ァセ トニ ト リル、 イソブチロニ ト リルのような二 ト リル類 又はホルムアミ ド、 N , N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセ トアミ ド、 N—メチル一 2—ピロリ ドン、 N—メチルピロリジノン、 へキサメチルホスホ 口 トリアミ ドのようなアミ ド類を挙げることができ、 好適には、 試薬と同一のアル コールである。）、 酸触媒の存在下 （通常の反応において酸触媒として使用されるも のであれば特に限定はないが、 好適には、 塩化水素、 臭化水素酸、 硫酸、 過塩素酸、 燐酸のような無機酸又は酢酸、 蟻酸、 蓚酸、 メ タンスルホン酸、 パラ トルエンスル ホン酸、 ト リ フルォロ酢酸、 ト リ フルォロメ タンスルホン酸のような有機酸等のブ レンステツ ド酸或いはボロントリクロリ ド、 ボロン トリフルォリ ド、 ボロントリブ ロミ ドのようなルイス酸又は、 酸性イオン交換樹脂を挙げることができる。）、 生成 したカルボン酸誘導体と、 メ タノール、 エタノール、 プロパノール又はブタノール のような対応するアルコールとを、 0 t乃至 1 5 0 （好適には、 5 0 t:乃至 1 0 0 °C ) で、 1 0分間乃至 2 4時間 （好適には、 3 0分間乃至 1 0時間） 反応させる 方法。  When the protecting group is a lower alkyl group, it is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent in the solvent, but is preferably the same alcohol as the reagent; hexane, Aliphatic hydrocarbons such as heptane; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; Halogenated carbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclobenzene, and dichlorobenzene Hydrogens; ethers such as ethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; acetone, methylethyl ketone, methyl isobutyl ketone, isophorone, cyclohexane Ketones such as hexanone; acetonitrile, a Nitrils such as sobutyronitrile or formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-12-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone, hexamethylphosphorus Amides such as triamides can be mentioned, preferably the same alcohol as the reagent.) In the presence of an acid catalyst (particularly if it is used as an acid catalyst in a normal reaction) Preferably, but not limited to, inorganic acids such as hydrogen chloride, hydrobromic acid, sulfuric acid, perchloric acid, phosphoric acid or acetic acid, formic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, trifluoro Of brensted acid such as acetic acid, organic acid such as trifluoromethane sulfonic acid, or boron trichloride, boron trifluoride, or boronantribromide Such a Lewis acid or an acidic ion exchange resin can be used.), And the resulting carboxylic acid derivative and a corresponding alcohol such as methanol, ethanol, propanol or butanol are added in a range of 0 t to 150 (preferably Is carried out at 50 t: to 100 ° C.) for 10 minutes to 24 hours (preferably 30 minutes to 10 hours).
<じ法> <Ji law>
C法は、 本発明化合物 （ I c ) 及び （ I d ) を別途製造する方法である。 -A- -A、Method C is a method for separately producing the compounds of the present invention (Ic) and (Id). -A- -A,
Step 9 0 Step 9 0
Η2Ν- .0 R4-M-L-S02-N- 3 Step 1 Η 2 Ν- .0 R 4 -ML-S0 2 -N- 3 Step 1
R4-M-L-S02-N- -R 4 -ML-S0 2 -N--
R4-M-L-S02-Q (V) -Y (VII) R3a R 4 -ML-S0 2 -Q ( V) -Y (VII) R 3 a
O (XIII) o (XIV) O (XII) O (XIII) o (XIV) O (XII)
Step 11 Step 11
P > P >
R1，一 Q (XV) R 1 , one Q (XV)
Figure imgf000130_0001
Figure imgf000130_0001
(XVIII)  (XVIII)
Step 15 脱保護 Step 15 Deprotection
(lc) (lc)
Step 16 NH2OH Step 16 NH 2 OH
(Id) (Id)
上記式中、  In the above formula,
R2、 R3a、 R4、 Ru、 A、 L、 M、 Q及び Yは、 前記と同意義を示す。 R 2, R 3 a, R 4, R u, A, L, M, Q and Y are as defined above.
S t e p 9、 S t e p 1 0、 S t e p 1 3、 S t e p 1 4、 S t e p 1 5及び S t e p 1 6は、 それぞれ、 S t e p 1、 S t e p 4、 S t e p 4 ( 1 )、 S t e p 4 (2)、 S t e p 2及び S t e p 3と同様にして行わ れる。 Step 9, Step 10, Step 13, Step 14, Step 15 and Step 16 are Step 1, Step 4, Step 4 (1), Step 4, respectively. This is performed in the same manner as (2), Step 2 and Step 3.
S t e p 1 1は、 ラク トン化合物 （X I V) を加水分解し、 カルボキシ基と水 酸基を生成させた後、 生成したカルボキシ基とハライ ド化合物 （XV) とを反応さ せることによ り、 エステル誘導体 （XV I ) を製造する工程である。 Step 11 hydrolyzes the lactone compound (XIV) to form a carboxy group and a hydroxyl group, and then reacts the generated carboxy group with the halide compound (XV), This is a step of producing an ester derivative (XVI).
( 1) 前段の加水分解反応は、 有機合成化学において汎用される方法によ り達成さ れるが、 ラク トン化合物 （X I V) を、 溶媒中、 塩基で処理する方法が好ましい。 使用される塩基としては、 化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に 限定はないが、 好適にはナトリウムメ トキシドのような金属アルコキシド類；炭酸 ナ ト リ ウム、 炭酸カリ ウム、 炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩；水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カリ ウム、 水酸化リチウム、 水酸化バリ ウムのようなアルカリ金 属水酸化物又はアンモニア水、 濃アンモニア一メ タノールのようなアンモニア類が 用いられる。 (1) The hydrolysis reaction in the first stage is achieved by a method commonly used in synthetic organic chemistry, but a method in which the lactone compound (XIV) is treated with a base in a solvent is preferable. The base used is not particularly limited as long as it does not affect the other parts of the compound, but is preferably a metal alkoxide such as sodium methoxide; sodium carbonate, potassium carbonate, or the like. Alkali metal carbonates such as lithium carbonate; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide or aqueous ammonia, concentrated ammonia-methanol Ammonia is used.
使用される溶媒としては、 通常の加水分解反応に使用されるものであれば特に限 定はなく、 水； メ タノール、 エタノール、 n—プロパノ一ルのようなアルコール類、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類等の有機溶媒又は水と上記有 機溶媒との混合溶媒が好適である。 '  The solvent to be used is not particularly limited as long as it is used in a usual hydrolysis reaction. Water; alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, tetrahydrofuran and dioxane; Organic solvents such as ethers or mixed solvents of water and the above-mentioned organic solvents are preferred. '
反応温度及び反応時間は、 出発物質、 溶媒及び使用される塩基等によ り異なり特 に限定はないが、 副反応を抑制するために、 通常は 0°C乃至 1 50°Cで、 1時間乃 至 1 0時間実施される。  The reaction temperature and reaction time vary depending on the starting material, solvent and base used, and are not particularly limited.However, in order to suppress a side reaction, the reaction is usually performed at 0 ° C to 150 ° C for 1 hour. It will be conducted for 10 hours.
(2) 後段のカルボキシ基の保護反応は、 S t e p 8で述べた、 カルボキシ基の 保護反応と同様に行うことができ、 好適には、 S t e p 8で述べたく方法 1 >に 準じて行われる。  (2) The latter carboxy group protection reaction can be carried out in the same manner as the carboxy group protection reaction described in Step 8 and is preferably carried out according to Method 1> as described in Step 8 .
S t e p 1 2は、 化合物 （XV I ) の水酸基を、 ハロゲン原子に変換して、 ィ匕 合物 （XV I I ) を製造する工程であり、 例えば、 三フッ化ジェチルアミノ硫黄 （D AST) によるフッ素化反応；塩化チォニル、 三塩化.リ ン、 五塩化リ ン、 ォキシ塩 化リ ン、 トリフエニルホスフィ ン 四塩化炭素による塩素化反応；臭化水素酸、 臭 化チォニル、三臭化リ ン、 トリフヱニルホスフィ ン Z四臭化炭素による臭素化反応； 又はヨウ化水素酸、三ヨウ化リ ンによるヨウ素化反応等力 W. J. Middleton等（ J. Org. Chem., 4Q, 574頁 （1975年）） に詳述されている方法に従って実施される。 Step 12 is a step of converting the hydroxyl group of the compound (XVI) to a halogen atom to produce a conjugated compound (XVII). For example, fluorine and fluorinated dimethylethylsulfur (DAST) Chlorination reaction with carbon tetrachloride; hydrobromic acid, thionyl bromide, phosphorus tribromide, thionyl chloride, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, trifenylphosphine , Trifluorophosphine Z, bromination reaction with carbon tetrabromide; or hydroiodic acid, iodination reaction with phosphorus triiodide, WJ Middleton et al. (J. Org. Chem., 4Q, p. 574) 1975)).
<0法> <Method 0>
D法は、 本発明化合物において、 Aがメチレン基である化合物 （I e) 及び （I f ) の製造法である。 -OH Step 17 H OH Step 18Method D is a method for producing compounds (Ie) and (If) in which A in the compound of the present invention is a methylene group. -OH Step 17 H OH Step 18
H2N R4— M— L -S02-N-H 2 NR 4 — M— L -S0 2 -N-
OH R4- -L— S02-Q (V) -OH R3a-Y (VII) OH R 4 - -L- S0 2 -Q (V) -OH R 3 aY (VII)
(XIX) (XX)
Figure imgf000132_0001
(XIX) (XX)
Figure imgf000132_0001
(XXI) (XXIII) Step 22
Figure imgf000132_0002
酸化 (XXI) (XXIII) Step 22
Figure imgf000132_0002
Oxidation
(XXIV) (XXV)  (XXIV) (XXV)
Figure imgf000132_0003
Figure imgf000132_0003
(XXVI) (le)  (XXVI) (le)
CONHOH CONHOH
R4-M— L— SOクー N-R 4 -M— L—SO Ku N-
R3a 2 R 3 a 2
(If) 上記式中、  (If) In the above formula,
R2、 R3a、 R4、 L、 M、 Q及び Yは、 前記と同意義を示し、 R 2, R 3 a, R 4, L, M, Q and Y represents the same meanings as defined above,
R13は、 水酸基の保護基を示す。 R 13 represents a protecting group for a hydroxyl group.
R13の定義における 「水酸基の保護基」 とは、 前記の 「水酸基のエステルに斯か る一般的保護基」 を示し、 好適には、 前記 「シリル基」 であり、 更に好適には、 前 記 「トリ低級アルキルシリル基」 であり、 特に好適には、 トリメチルシリル、 トリ ェチルシリル、ィソプロピルジメチルシリル又は t一ブチルジメチルシリルである。 And "hydroxyl protecting group" in the definition of R 13, said the show an "ester to such or that the general protecting group for a hydroxyl group", preferably, the a "silyl group", more preferably, before The term "tri-lower alkylsilyl group" is particularly preferable, and trimethylsilyl, triethylsilyl, isopropyldimethylsilyl or t-butyldimethylsilyl is particularly preferable.
S t e p 1 7は、 セリノール （X I X) のアミノ基を、 スルホニルハライ ド化 合物 （V) と反応させて、 化合物 （XX) を製造する工程であり、 S t e p 1と 同様にして行われる。 S t e p 1 8は、化合物 （XX) のスルホンアミ ド部分の窒素原子と化合物 （V I I ) とを反応させ、 窒素原子が、 R3a基で修飾された化合物 （XX I ) を製造す る工程であり、 S t e p 4 と同様にして行われる。 Step 17 is a step of reacting the amino group of serinol (XIX) with the sulfonyl halide compound (V) to produce the compound (XX), and is carried out in the same manner as in Step 1. S tep 1 8 may be prepared by reacting a compound (XX) a nitrogen atom with a compound of the sulfonamide head portion of (VII), the nitrogen atom is compounds modified with R 3 a group (XX I) in the process you produce Yes, performed in the same way as Step 4.
S t e p 1 9は、 ジオール化合物 （XX I ) と化合物 （XX I I ) とを反応さ せ、 ジオール化合物 （XX I ) の二つの水酸基のうち一方のみを、 R13基で保護し て、 化合物 （XX I I I ) を製造する工程である。 S tep 1 9 a diol compound (XX I) with the compound (XX II) are reacted to a diol compound one only of the two hydroxyl groups of (XX I), is protected with R 13 groups, compound ( XXIII).
反 λじ、は、 例 は、、 Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & S ons, New York 1991) にシリルエーテル類の合成法として詳述されている方法に よって行われ、 例えば、 トリ低級アルキルシリルハライ ド化合物と反応させること による。  Examples of the anti-λ method include a method described in Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, New York 1991) as a method for synthesizing silyl ethers. By reacting with silyl halide compounds.
S t e p 2 0は、 化合物 （XX I I I ) と化合物 （X) とを反応させて、 化合 物 （XX I V) を製造する工程であり、 S t e p 4 ( 1 ) と同様にして行われる。 Step 20 is a step of producing the compound (XXIV) by reacting the compound (XXIII) with the compound (X), and is performed in the same manner as in Step 4 (1).
S t e p 2 1は、 化合物 （XX I V) の水酸基の保護基 R13を除去して、 化合 物 （XXV) を製造する工程であり、 S t e P 3において、 保護されたヒ ドロキ シルァミ ンを用いて反応した後、 脱保護化する工程と同様にして行われ、 例えば、 Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, New York 199 1) に、 シリルエーテル類の分解方法として詳述されている方法によって行われる。 S tep 2 1 removes the hydroxyl protecting group R 13 of compound (XX IV), a step of producing the compound (XXV), in S te P 3, using the protected human Doroki Shiruami down The reaction is carried out in the same manner as in the step of deprotection, for example, the method described in detail in Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, New York 1991) as a method for decomposing silyl ethers Done by
S t e p 2 2は、 化合物 （XXV) の水酸基を酸化して、 アルデヒ ド化合物 （X XVI) を製造する工程であり、 例えば、 クロム酸、 二酸化マンガン、 ジメチルスル ホキシ ドのような、.水酸基をアルデヒ ドまで酸化する酸化剤を用いて、 K.Omura, A.K.Sharma and D.Swern (J. Org. Chem., H, 957頁 （1976年）） 及び、 S.L. Huang, K.Omura and D.Swern (Tetrahedron, M, 1651頁 （1978年）） に詳述 されている方法によつて行われる。 S t e p 23は、 アルデヒ ド化合物 （XXVI) を酸化して、 カルボキシ基を生 成させ、 本発明の化合物 （ I e) を製造する工程であり、 例えば、 過マンガン酸類、 クロム酸、 過酸化物、 酸素、 ハロゲン、 次亜ハロゲン酸類、 亜ハロゲン酸類、 ハロ ゲン酸類、 硝酸のようなアルデヒ ドをカルボン酸まで酸化する酸化剤を用いて、 T. Kageyama, Y.Ueno and M.Okawara (Synthesis, 815頁 (1983年）） 及び CD. Hurd, J.W.Garrett and E.N.Osborne (J. Am. Chem. Soc" ， 1082 頁 （1933 年）） に詳述されている方法によって行われる。 Step 22 is a process for producing an aldehyde compound (XXVI) by oxidizing a hydroxyl group of the compound (XXV). For example, a hydroxyl group such as chromic acid, manganese dioxide, and dimethyl sulfoxide is converted to an aldehyde compound. O., AKSharma and D. Swern (J. Org. Chem., H, 957 (1976)) and SL Huang, K. Omura and D. Swern (Tetrahedron) , M, p. 1651 (1978)). Step 23 is a step of producing the carboxy group by oxidizing the aldehyde compound (XXVI) to produce the compound (Ie) of the present invention. Examples of the step include permanganic acids, chromic acid, and peroxide. T. Kageyama, Y. Ueno and M. Okawara (Synthesis, Oxidants, Oxidants, Oxygens, Halogens, Hypohalous Acids, Halogenous Acids, Halogenic Acids, and Nitric Acids) 815 (1983)) and CD. Hurd, JWGarrett and ENOsborne (J. Am. Chem. Soc ", 1082 (1933)).
S t e p 24は、 本発明の化合物 （I e) とヒ ドロキシアミ ンを反応させ、 本 発明のヒ ドロキシアミ ド化合物 （ I f ) を製造する工程であり、 S t e p 3と同 様にして行われる。 上記の各反応において出発原料となる、 化合物 （ I V)、 化合物 （V)、 化合物 （V I I )、 化合物 （ I X)、 化合物 （X)、 化合物 （X I I )、 化合物 （X V)、 化合物 （X I X) 及び化合物 （XX I I ) は、 それ自体公知の化合物であるか、 公知の化合物 から公知の方法に準じて容易に製造することができる。 上記各反応終了後、 目的化合物は常法に従って、 反応混合物から採取される。 例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合には濾過によ り除 去した後、 水と酢酸ェチルのような混和しない有機溶媒を加え、 水等で洗浄後、 目 的化合物を含む有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、 溶剤を留去す ることによって得られる。 ' Step 24 is a step of reacting the compound (Ie) of the present invention with hydroxyamine to produce the hydroxyamide compound (If) of the present invention, and is carried out in the same manner as in Step 3. Compound (IV), compound (V), compound (VII), compound (IX), compound (X), compound (XII), compound (XV), compound (XIX), Compound (XXII) is a compound known per se or can be easily produced from a known compound according to a known method. After completion of each of the above reactions, the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insolubles are present, they are removed by filtration, and then an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate is added. The organic layer containing the target compound is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate or the like, and then the solvent is distilled off. '
得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿、 又は、 通常、 有機化合物の分離精製に慣用されている方法、 例えば、 シリ カゲル、 アルミナ、 マ グネシゥムーシリ 力ゲル系のフロリ ジルのよ うな担体を用いた吸着カラムクロマ ト グラフィ一法；セフアデックス L H— 20 (フアルマシア社製）、 アンバーライ ト X AD- 1 1 (ローム ' アン ド 'ハース社製）、 ダイヤイオン HP— 2 0 (三菱化学社 製） のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィ一等の合成吸着剤を使用す る方法、 イオン交換クロマトを使用する方法、 又は、 シリカゲル若しくはアルキル 化シリ カゲルによる順相 .逆相カラムクロマ トグラフィー法 （好適には、 高速液体 クロマトグラフィ一である。） を適宜組合せ、適切な溶離剤で溶出することによって 分離、 精製することができる。 本発明の一般式 （ I ) を有する化合物、 その薬理上許容される塩、 或いはエステ ル若しくはその他の誘導体は、 優れた MM P— 1 3阻害作用及びァグリカナーゼ阻 害作用を有するので、 医薬 （特に、 変形性関節症、 慢性関節リウマチのような関節 炎の予防剤又は治療剤、 或は、 乳癌、 大腸癌のような癌の増殖、 転移若しくは浸潤 を抑制するための医薬） として有用であり、 その投与形態と しては、 例えば、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤若しくはシロップ剤等による経口投与、 又は注射剤若し くは座剤等による非経口投与を挙げることができる。 If necessary, the obtained target compound can be used in a conventional manner, for example, recrystallization, reprecipitation, or a method usually used for separation and purification of organic compounds, for example, silica gel, alumina, magnesium gel, and a gel-based fluorinated gel. Adsorption column chromatography using a carrier such as Jill; Sephadex LH-20 (Pharmacia), Amberlite X AD-11 (Rohm & And Haas), Diaion HP-2 0 (Mitsubishi Chemical Corporation Using a synthetic adsorbent, such as partition column chromatography using a carrier such as, or ion-exchange chromatography, or normal-phase and reverse-phase column chromatography using silica gel or alkylated silica gel. (Preferably high performance liquid chromatography), and separation and purification can be performed by eluting with an appropriate eluent. The compound of the present invention having the general formula (I), a pharmacologically acceptable salt thereof, or an ester or other derivative thereof has excellent MMP-13 inhibitory activity and aggrecanase inhibitory activity. A prophylactic or therapeutic agent for arthritis such as osteoarthritis and rheumatoid arthritis, or a drug for suppressing the growth, metastasis or invasion of cancer such as breast cancer and colorectal cancer). Examples of the dosage form include oral administration using tablets, capsules, granules, powders, syrups, and the like, and parenteral administration using injections or suppositories.
これらの製剤は、 賦形剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩壊^、 安定剤、 矯味矯臭剤、 希釈 剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造される。  These preparations are manufactured in a known manner using additives such as excipients, lubricants, binders, disintegrants, stabilizers, flavoring agents, diluents and the like.
ここに、 賦形剤としては、 例えば、 乳糖、 白糖、 ぶどう糖、 マンニッ ト、 ソルビ ッ トのような糖誘導体； トウモロコシデンプン、 ノ レイショデンプン、 。 一デンプ ン、 デキス ト リ ン、 カルボキシメチルデンプンのよう な澱粉誘導体；結晶セル口一 ス、 低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセル口一 ス、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、 内部 架橋カルボキシメチルセルロースナ ト リ ウムのようなセルロース誘導体； アラビア ゴム ； デキス トラン ； プルラン ； などの有機系賦形剤 ； および軽質無水珪酸、 合成 珪酸アルミニウム、 メタ珪酸アルミ ン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸 カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのよ うな硫酸塩； などの無機系賦形剤を挙げることができる。  Here, the excipients include, for example, sugar derivatives such as lactose, sucrose, glucose, mannite, and sorbit; corn starch, and starch. Starch derivatives such as starch, dextrin and carboxymethyl starch; crystalline cell mouth, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcell mouth, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, Cellulose derivatives such as internally crosslinked carboxymethylcellulose sodium; organic excipients such as gum arabic; dextran; pullulan; and silicates such as light silicic anhydride, synthetic aluminum silicate, magnesium metasilicate. Derivatives; phosphates such as calcium phosphate; carbonates such as calcium carbonate; sulfates such as calcium sulfate; and inorganic excipients.
滑沢剤としては、 例えば、 ステアリ ン酸、 ステアリ ン酸カルシウム、 ステアリ ン 酸マグネシウムのようなステアリ ン酸金属塩； タルク ； コロイ ドシリ カ ； ビ一ガム、 ゲイ蝌のようなワ ックス類；硼酸： アジピン酸；硫酸ナト リ ウムのような硫酸塩； グリ コール ； フマル酸；安息香酸ナ ト リ ウム ； D L —口イシン ；脂肪酸ナ ト リ ウム 塩；ラウリル硫酸ナ ト リ ウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩； 無水珪酸、 珪酸水和物のような珪酸類； および、 上記澱粉誘導体などを挙げること ができる。 Lubricants include, for example, metal stearate salts such as stearate, calcium stearate, and magnesium stearate; talc; colloid silica; waxes such as bigum, gay moth; boric acid : Adipic acid; sulfates such as sodium sulfate; Glycol; Fumaric acid; Sodium benzoate; DL—Mouth isine; Sodium fatty acid salt; Lauryl sulfate such as sodium lauryl sulfate and magnesium lauryl sulfate; Silicic anhydride, Silicic acid hydrate Such silicic acids; and the above-mentioned starch derivatives.
結合剤としては、 例えば、 ポリビニルピロリ ドン、 マクロゴールおよび前記賦形 剤と同様の化合物を挙げることができる。  Examples of the binder include polyvinylpyrrolidone, macrogol, and compounds similar to the above-mentioned excipients.
崩壊剤としては、 例えば、 前記賦形剤と同様の化合物およびクロスカルメロース ナ ト リ ウム、 カルボキシメチルスターチナ ト リ ウム、 架橋ポリ ビュルピ口リ ドンの ような化学修飾されたデンプン . セルロース類を挙け'ることができる。  Examples of the disintegrant include compounds similar to the above-mentioned excipients and chemically modified starch and celluloses such as croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium and crosslinked polybulpyridone. You can't.
安定剤と しては、 例えば、 メチルパラベン、 プロピルパラベンのようなパラォキ シ安息香酸エステル類； クロロブタノ一ル、 ベンジルアルコール、 フヱニルェチル アルコールのようなアルコール類 ；塩化ベンザルコニゥム ； フエノール、 ク レゾー ルのようなフエエノール類 ； チメ口サール ； デヒ ドロ酢酸； 及びソルビン酸を挙げ ることができる。  Examples of the stabilizer include parabenzoic acid esters such as methylparaben and propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol and phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenols such as phenol and cresol. And sorbic acid.
矯味矯臭剤としては、 例えば、 通常使用される、 甘味料、 酸味料、 香料等を挙げ ることができる。 本発明の一般式 （ I ) を有する化合物、 その薬理上許容される塩、 或いはエステ ル若しくはその他の誘導体の使用量は、 症状、 年齢、 投与方法等によって異なるが、 例えば、 経口投与の場合には、 成人に対して、 1 日当たり、 下限として、 0 . l m g (好ま しく は、 1 m g )、 上限と して、 3 0 0 0 m g (好ま しく は、 3 0 0 m g ) を、 1回又は数回に分けて、 症状に応じて投与することが望ましい。 静脈内投与の 場合には、 成人に対して、 1 日当たり、 下限と して、 0 . O l m g (好ましくは、 0 . 1 m g )、 上限として、 3 0 0 m g (好ましくは、 3 0 m g ) を、 1回又は数回 に分けて、 症状に応じて投与することが望ましい。  Examples of the flavoring agent include, for example, commonly used sweeteners, sour agents, flavors and the like. The amount of the compound having the general formula (I) of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or an ester or other derivative thereof varies depending on symptoms, age, administration method, and the like. For adults: 0.1 mg (preferably 1 mg) per day, 300 mg (preferably 300 mg) per day It is desirable to administer the drug in several divided doses according to the symptoms. In the case of intravenous administration, for adults, the lower limit is 0.1 mg (preferably 0.1 mg) and the upper limit is 300 mg (preferably 30 mg) per day for adults. Is preferably administered once or divided into several doses depending on the symptoms.
[発明を実施するための最良の形態] [Best Mode for Carrying Out the Invention]
以下に実施例、 参考例、 製剤例及び試験例を挙げて、 本発明について更に具体的 に詳述するが、 本発明はこれらに限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, Reference Examples, Formulation Examples and Test Examples. However, the present invention is not limited to these.
[実施例]  [Example]
[実施例 1 ]  [Example 1]
(土） 一 N—ヒ ドロキシ一 N «—メチルー N o— (4—フエノキシベンゼンスルホ 二ル） 一 2— 「 2— （ピリ ド 「 2 , 3 - dl ピリ ミジン一 2 , 4—ジオン一 1 —ィ ル） ェチル 1 グリシンアミ ド (例示化合物番号： 1 0— 7)  (Earth) 1 N—Hydroxy 1 N «—Methyl-No— (4—Phenoxybenzenesulfonyl) 1 2—“ 2— (Pyrido ”2,3-dl Pyrimidine-1 1-yl) ethyl 1 glycine amide (Example compound number: 10-7)
( 1 ) (土） 一ひ一 （4一フエノキシベンゼンスルホニルァミノ） 一 y —ブチロラク ト ン (1) (Sat) Ichihi one (4 one phenoxyethanol benzenesulfonyl § mino) Single y - butyrolactone tons
(士） 一 "一アミノーア一プチロラク ト ン臭化水素酸塩 7. 2 8 g (4 0. 0 m m o 1 ) をジクロロメ タン 8 0 m l に懸濁し、 トリェチルァミ ン 2 0. O m l ( 1 (A) Suspension of 7.28 g (40.0 mmol) of mono-amino-a-butyrolactone hydrobromide in 80 ml of dichloromethane was added to 20 mL of triethylamine.
4 3. 9 mm 0 1 ) を添加した。 次いで、 氷冷撹拌下に、 4一フエノキシベンゼン スルホニルクロリ ド 1 1. 0 0 g (4 0. 9 m m 0 1 ) のジクロロメ タン溶液 4 0 m 1 を 2 0分間を要して滴下し、 室温で 2時間撹拌した。 43.9 mm 01) was added. Then, under ice-cooling and stirring, a solution of 40.0 phenoxybenzenesulfonyl chloride (11.00 g, 40.9 mm 01) in 40 ml of dichloromethane was added dropwise over 20 minutes. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
溶媒を減圧留去し、 残渣に水と 1規定塩酸を加えて酸性とし、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮し、 残渣を シリ カゲルカラムクロマ トグラフィー （溶媒； へキサン ：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) に 付して標記の化合物 8. 7 4 gを白色粉末として得た （収率 7 3 %)。  The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was acidified by adding water and 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent; hexane: ethyl acetate = 2: 1) to give the title compound 8.74 g was obtained as a white powder (yield 73%).
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z， C DC 13) ^ p p m ： Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (2 7 0MH z, C DC 1 3) ^ ppm:
7. 8 8 - 7. 8 2 ( 2 H, multiplet) , 7. 8 8-7. 8 2 (2 H, multiplet),
7. 4 6— 7. 3 9 (2 H， multiplet) , 7. 4 6—7.3 9 (2 H, multiplet),
7. 2 6 - 7. 2 1 ( 1 Η， multiplet)， 7.26-7.2 1 (1Η, multiplet),
7. 1 0 - 7. 0 3 (4 Η， multiplet)， 7.10-7.03 (4 Η, multiplet),
5. 1 8 ( 1 H , broad doublet, J = 3 H z )，  5.18 (1 H, broad doublet, J = 3 H z),
4. 4 5 ( 1 H， triplet, J = 9 H z )， 4.45 (1H, triplet, J = 9Hz),
4. 2 1 ( 1 H , doublet of double doublets, J = 1 2 , 9， 6 H z ),  4.2 1 (1 H, doublet of double doublets, J = 1 2, 9, 6 H z),
3. 9 3 ( 1 H , doublet of double doublets, J = 1 2 , 8， 3 H z ), 3.93 (1 H, doublet of double doublets, J = 12, 8, 3 H z),
2. 8 0 - 2. 7 0 ( 1 H, multiplet)， 2.80-2.70 (1H, multiplet),
2. 3 7 - 2. 2 2 ( 1 H， multiplet) . ( 2 ) (土） 一ひ一 「N—メチルー N— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） アミ ノ 1 一 y —プチロラク ト ン 2.37-2.22 (1H, multiplet). (2) (Sat) Ichiichi "N-methyl-N- (4-phenoxybenzenesulfonyl) amino 1- y -butyrolactone
( 1 ) で得た （士） 一《— (4—フヱノキシベンゼンスルホニルァミ ノ） 一 γ — ブチロラク トン 2 5. 0 2 g ( 7 5. 1 mm 0 1 ) を N， N—ジメチルホルムアミ ド 1 5 0 m 1 に溶解し、 ヨウ化メチル 1 6. 1 0 g ( 1 1 2. 9 mm o 1 ) と炭酸 カリ ウム 5 2. 2 3 g ( 3 7 6. 0 mm o 1 ) を加えて室温で 3時間撹拌した。 反 応混合物を濾過し、 濾液に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗後無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮して得られる固形物をジィソプロピルエーテ ルで洗浄して標記の化合物 2 4. 9 4 gを白色粉末として得た （収率 9 6 %)。  (5.0) 25.02 g (75.1 mm 0 1) obtained from (1)-(4-)-(4-phenoxybenzenesulfonylamino) -1γ- Dissolved in 150 ml of dimethylformamide and added 16.10 g (12.9 mmo1) of methyl iodide and 52.23 g (376.0 mmo) of potassium carbonate 1) was added and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was filtered, water was added to the filtrate, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained solid was washed with diisopropylethyl ether to obtain 2.9.4 g of the title compound as a white powder (yield: 96 %).
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0 MH z , C DC 13) S p p m : Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (2 7 0 MH z, C DC 1 3) S ppm:
7. 8 7— 7. 8 2 ( 2 H, multiplet)， 7. 8 7— 7. 8 2 (2H, multiplet),
7. 4 5 - 7. 3 6 ( 2 H, multiplet)， 7.45-7.36 (2H, multiplet),
7. 2 6— 7. 1 9 ( 1 H, multiplet)， 7.26-7.19 (1H, multiplet),
7. 1 0 ( 4 H, multiplet)， 7.10 (4H, multiplet),
5. 0 1 ( 1 H， doublet of doublets, J = 1 2 , 9 H z),  5. 0 1 (1 H, doublet of doublets, J = 12, 9 H z),
4. 4 3 ( 1 H， doublet of triplets, J = 9， 2 H z ),  4.43 (1H, doublet of triplets, J = 9, 2Hz),
4. 3 6 ( 1 H， doublet of double doublets, J = 1 1 , 9， 6 H z)，  4.36 (1H, doublet of double doublets, J = 11, 9, 6Hz),
2. 7 8 ( 3 H, singlet) ,  2. 7 8 (3 H, singlet),
2. 5 5 - 2. 2 9 ( 2 H, multiplet) .  2.55-2.29 (2H, multiplet).
( 3 ) (士） 一 2— (2—ヒ ドロキシェチル） 一 N—メチル一 N— (4—フエノキシ ベンゼンスルホニル） グリシン ァリルエステル (3) (P) 1- (2-Hydroxityl) 1-N-Methyl-1 N- (4-Phenoxybenzenesulfonyl) Glycine aryl ester
(2 ) で得た （士） 一《— [N—メチルー N— (4—フエノキシベンゼンスルホ ニル） ァミ ノ] —ァ 一プチロラク トン 2 4. 9 2 g (7 1. 7 mm 0 1 ) をェタノ —ル 1 5 0 m l に溶解し、 水酸化力リウム 4. 7 3 g ( 7 1. 7 mm o 1 ) の水溶 液 2 3 m 1 を加えて室温で 2時間撹拌した。 反応液にジィソプロピルエーテル 3 0 0 m 1 を加えて析出する白色結晶を濾取して乾燥した。 その全量を N， N—ジメチ ルホルムアミ ド 1 5 0 m 1 に溶解し、 ァリルブロミ ド 6. 4 m l ( 7 5. 7 mm o 1 ) を加えて室温で 2時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗後減圧濃縮して残渣をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィー （溶媒； へキサン ：酢酸ェチル = 3 ： 2 ) に付し、 標記の化合物 2 7. 4 7 gを無色油状物 として得た （収率 9 4 % ) o (S) obtained in (2) 1 -— [N-methyl-N— (4-phenoxybenzenesulfonyl) amino] —abutyrrolactone 24.99.2 g (71.7 mm 0 1) was dissolved in 150 ml of ethanol, and 23.31 g of an aqueous solution of 4.73 g (71.7 mmo 1) of potassium hydroxide was added, followed by stirring at room temperature for 2 hours. Diisopropyl ether (300 ml) was added to the reaction solution, and the precipitated white crystals were collected by filtration and dried. N, N-dimethy It was dissolved in 150 ml of chloroformamide, 6.4 ml (75. 7 mmol) of aryl bromide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was added with water, extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with water, concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent; hexane: ethyl acetate = 3: 2) to give the title compound. 27.47 g was obtained as a colorless oil (yield 94%) o
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z C DC 13) 5 p p m Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (2 7 0MH z C DC 1 3) 5 ppm
7. 8 1 - 7. 7 5 ( 2 H, multiplet)， 7.81-7.75 (2H, multiplet),
7. 4 5 - 7. 3 8 ( 2 H, multiplet)， 7.45-7.38 (2H, multiplet),
7. 2 5 - 7. 1 9 ( 1 H, multiplet) , 7.25-7.19 (1H, multiplet),
7. 0 9 - 6. 9 9 ( 4 H, multiplet)， 7.09-6.99 (4H, multiplet),
5. 8 7 - 5. 7 2 ( 1 H， multiplet)， 5.87-5.72 (1H, multiplet),
5. 2 5 - 5. 1 7 ( 2 H, multiplet)， 5.25-5.17 (2H, multiplet),
4. 8 3 ( 1 H， doublet of doublets, J = 9 , 5 H z 4.83 (1H, doublet of doublets, J = 9, 5Hz
4. 4 8 - 4. 3 5 ( 2 H, multiplet)， 4.48-4.35 (2H, multiplet),
3. 8 3 - 3. 7 2 (2 H， multiplet)， 3.83-3.72 (2H, multiplet),
2. 8 4 ( 3 H， singlet)， 2.84 (3H, singlet),
2. 4 2 ( 1 H， broad triplet, J = 7 H z ) , 2.42 (1 H, broad triplet, J = 7 H z),
2. 2 5— 2. 1 2 ( 1 H, multiplet)， 2. 2 5— 2. 1 2 (1 H, multiplet),
1. 9 2 - 1. 7 9 ( 1 H, multiplet) . 1.92-1.79 (1H, multiplet).
( ) (土） 一 N—メチルー N— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） 一 2— 「2 一 [ 3— （ 2— ト リメチルシリル） エトキシメチルピリ ド 「 2 , 3 - dl ピリ ミジ ン一 2 , 4—ジオン一 1ーィル 1 ェチル， グリ シン ァリルエステル () (Sat) i-N-methyl-N- (4-phenoxybenzenesulfonyl) i- 2-"2- [3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethyl pyrido" 2,3-dl pyrimidin 1 2 , 4-dione 1-yl 1-ethyl, glycine aryl ester
(3 ) で得た （土） 一 2— (2—ヒ ドロキシェチル） 一 N—メチル一 N— (4 - フエノキシベンゼンスルホニル） グリシン ァリルエステル 1. 3 3 g (3. 3 m m o 1 ) をテ トラヒ ドロフラン 2 5 m l に溶解し、 3— ( 2— ト リメチルシリル） エトキシメチルピリ ド [ 2， 3 - d] ピリ ミ ジン一 2， 4—ジオン 0. 9 5 g ( 3. 2 mm o 1 ) 及びトリフエニルホスフイ ン 1. 2 6 g ( 4. 8 mm o 1 ) を加え、 室温撹拌下にジェチルァゾジカルボキシラー ト （以下 DEADと略す） 0. 7 8 m 1 (4. 7 mm o 1 ) のテトラヒ ドロフラン溶液 5 m 1 を 5分を要して滴下した。 室温で 1時間撹拌後溶媒を減圧留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （溶媒； へキサン ：酢酸ェチル = 2 : 1 ) に付し、 標記の化合物 2. 1 0 gを無 色油状物として得た （収率 9 5 % )。 1.33 g (3.3 mmo 1) of (Sat) 1-2 (2-hydroxyl) -N-methyl-1-N- (4-phenoxybenzenesulfonyl) glycine aryl ester obtained in (3) Dissolve in 25 ml of trahydrofuran and add 3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrido [2,3-d] pyrimidine-one 2,4-dione 0.95 g (3.2 mm o 1) And 1.26 g (4.8 mmo 1) of triphenylphosphine Under stirring at room temperature, 5 ml of a tetrahydrofuran solution of 0.78 m1 (4.7 mmo1) of getylazodicarboxylate (hereinafter abbreviated as DEAD) was added dropwise over 5 minutes. After stirring at room temperature for 1 hour, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent; hexane: ethyl acetate = 2: 1) to give 2.10 g of the title compound as a colorless oil (95% yield).
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z， C DC 13) <5 p p m ： Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (2 7 0MH z, C DC 1 3) <5 ppm:
8. 6 5 ( 1 H, doublet of doublets, J = 5 , 2 H z ) , 8.65 (1 H, doublet of doublets, J = 5, 2 H z),
8. 4 8 ( 1 H , doublet of doublets, J = 8， 2 H z ), 8.48 (1 H, doublet of doublets, J = 8, 2 H z),
7. 7 8 ( 2 H , doublet of doublets, J = 1 2 , 3 H z )， 7.7 8 (2 H, doublet of doublets, J = 1 2, 3 H z),
7. 4 1 ( 2 H , doublet of doublets, J = 8 , 8 H z )， 7.4 1 (2H, doublet of doublets, J = 8, 8Hz),
7. 2 7 - 7. 1 9 ( 2 H, multiplet)， 7.27-7.19 (2H, multiplet),
7. 0 7 - 7. 0 0 (4 H， multiplet) , 7.07-7.00 (4 H, multiplet),
5. 8 0 - 5. 6 6 ( 1 H， multiplet) , 5.80-5.66 (1H, multiplet),
5. 5 3 ( 2 H， singlet)， 5.5 3 (2H, singlet),
5. 2 6— 5. 1 8 (2 H， multiplet) , 5. 2 6— 5. 18 (2 H, multiplet),
4. 8 9 ( 1 H， doublet of doublets, J = 1 1 , 5 H z ), 4.89 (1 H, doublet of doublets, J = 11, 5 H z),
4. 5 2 - 4. 3 5 (4 H， multiplet)， 4.5-2-4.35 (4H, multiplet),
3. 7 3 ( 2 H， triplet, J = 8 H z ), 3.73 (2H, triplet, J = 8Hz),
3. 0 0 ( 3 H， singlet)， 3.00 (3H, singlet),
2. 3 8 - 2. 2 7 ( 1 H, multiplet)， 2.38-2.27 (1H, multiplet),
2. 2 0— 2. 1 1 ( 1 H, multiplet)， 2. 2 0— 2. 1 1 (1 H, multiplet),
0. 9 9 ( 2 H , triplet, J = 8 H z ) , 0.99 (2 H, triplet, J = 8 H z),
0. 0 0 ( 9 H , singlet) . 0.0.0 (9 H, singlet).
( 5 ) (士） 一 N—メチルー N— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） 一 2— [ 2 一 （ピリ ド 「 2 , 3 - dl ピリ ミ ジン一 2 , 4—ジオン一 1一ィル） ェチル 1 グリ シン (5) (S) i-N-methyl-N- (4-phenoxybenzenesulfonyl) -1-2- [2- (pyrid "2,3-dlpyrimidine-1, 2-dione-11") ) Ethyl 1 glycine
(4 ) で得た （土） 一N—メチル一 N— (4—フヱノキシベンゼンスルホニル） - 2 - [ 2 — [ 3 — ( 2— ト リメチルシリル） エトキシメチルピリ ド [ 2， 3 - d ] ピリ ミ ジン一 2 , 4—ジオン一 1 一ィル] ェチル] グリシン ァリルエステル 2. 0 8 g ( 3. 1 mm 0 1 ) をジクロロメタン 6 m l に溶解し、 氷冷撹拌下にトリフ ルォロ酢酸 3 m l を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に 1 0 %炭酸力リゥム水溶液を加えてアルカリ性として酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、 脱シリル体 1 . 6 7 gを無 色油状物として得た。 これをテトラヒ ドロフラン 1 5 m 1 に溶解し、 1規定水酸化 ナトリウム水溶液 7. 5 m 1 を加えて室温で 3 0分間撹拌した後、 1規定塩酸 7. 5 m 1 を加えて中和して酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗して無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後減圧濃縮し、 標記の化合物 1 . 5 5 gを白色非晶性固体と して得た (収率 9 8 %)。 (Sat) 1N-methyl-1N— (4-phenoxybenzenesulfonyl) obtained in (4) -2-[2 — [3 — (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrido [2,3-d] pyrimidine-1, 2, 4-dione-1-1-yl] ethyl] glycine allyl ester 2.08 g (3.1 mm 01) was dissolved in 6 ml of dichloromethane, 3 ml of trifluoroacetic acid was added under ice cooling and stirring, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was basified with an aqueous 10% carbonated aqueous solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 1.67 g of the desilylated product as a colorless oil. This was dissolved in 15 ml of tetrahydrofuran, 7.5 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution was added, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and 7.5 ml of 1N hydrochloric acid was added for neutralization. Extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain 1.55 g of the title compound as a white amorphous solid (yield 98%).
1H—核磁気共鳴スぺク トル （ 2 7 0 MH z， C D C 1 3) S p p m : 1 H- nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (2 7 0 MH z, CDC 1 3) S ppm:
9. 7 1 ( 1 H, singlet)， 9.7 1 (1 H, singlet),
8. 6 8 - 8. 6 6 ( 1 H， multiplet)， 8.68-8.66 (1H, multiplet),
8. 4 4 ( 1 H, doublet of doublets, J = 8 2 H z 8.4 4 (1 H, doublet of doublets, J = 8 2 Hz
7. 7 7 ( 2 H, doublet, J = 9 H z )， 7.77 (2H, doublet, J = 9Hz),
7. 3 6 ( 2 H， doublet of doublets, J = 8 8 H z 7.36 (2 H, doublet of doublets, J = 8 Hz
7. 2 7 - 7. 1 5 ( 2 H, multiplet) , 7.27-7.15 (2H, multiplet),
7. 0 3 - 6. 9 8 ( 4 H， multiplet)， 7.03-6.98 (4H, multiplet),
4 . 8 7 ( 1 H, doublet of doublets, J = 9 , 6 H z )， 4.87 (1H, doublet of doublets, J = 9, 6Hz),
4 . 5 1 - 4. 3 1 ( 2 H， multiplet)， 4.5 1-4.3 1 (2H, multiplet),
2 . 9 5 ( 3 H, singlet)， 2.95 (3H, singlet),
2 . 4 5 - 2. 3 3 ( 1 H， multiplet)， 2.45-2.3.3 (1H, multiplet),
2. 1 6 - 2. 0 5 ( 1 H， multiplet) . 2.16-2.05 (1H, multiplet).
( 6 ) (土） 一 N—ヒ ドロキシ一 N " —メチル一 Ν α — ( 4 —フエノキシベンゼンス ルホニル） 一 2 — 「 2— （ピリ ド 「 2 , 3 - d l ピリ ミ ジン一 2 , 4—ジオン一 1 ーィル j ェチル 1グリ シンアミ ド (5) で得た （士） 一 N—メチル一 N— (4—フヱノキシベンゼンスルホニル） 一 2— [2 - (ピリ ド [ 2 , 3 - d] ピリ ミジン一 2， 4—ジオン一 1 —ィル） ェ チル] グリシン 1. 2 5 g (2. 4 mm 0 1 ) をジクロロメ タ ン 1 2 m l及びテ ト ラヒ ドロフラン 6 m 1 の混合液に溶解し、 Ν， Ν' —カルボニルジイ ミ ダゾール 4(6) (Sat) 1 N—Hydroxy 1 N ”—Methyl-1-α— (4 —Phenoxybenzenesulfonyl) 1 2 —“ 2 — (Pyrido “2,3-dl Pyrimidine 1 2 , 4-dione 1-yl j-ethyl 1-glycine amide 1-N-methyl-1-N— (4-phenoxybenzenesulfonyl) -1-2- [2- (pyrido [2,3-d]] pyrimidine-1 2,4-dione obtained in (5) 1. 1- (yl) ethyl] glycine 1.25 g (2.4 mm 01) is dissolved in a mixture of 12 ml of dichloromethane and 6 ml of tetrahydrofuran, and Ν, Ν '— Carbonyldiimidazole 4
7 7 m g (2. 9 mm o 1 ) を加えて室温で 2時間撹拌した。 この反応液を、 5 0 % (重量0 /0) ヒ ドロキシルァミ ン水溶液 1. 5 0 m l (2 4. 5 mm o l ) とテ トラ ヒ ドロフラン 6 m 1及び t —ブタノ一ル 3 m 1 の混合液へ氷冷撹拌下に滴下し、 3 時間撹拌した。 77 mg (2.9 mmo 1) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction was 50% (wt 0/0) inhibit Dorokishiruami emissions solution 1. 5 0 ml (2 4. 5 mm ol) and Te tiger human Dorofuran 6 m 1 and t - mixtures of butanol Ichiru 3 m 1 The solution was added dropwise with stirring under ice-cooling and stirred for 3 hours.
1規定塩酸を加えて酸性と して酢酸ェチルで抽出し、 水洗し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィ ー（溶媒； ジクロロメ タン ： メ タノール = 2 5 : 1 ) に付して標記の化合物 7 9 0 m gを白色 非晶性固体として得た （収率 6 2 %)。  The mixture was acidified with 1N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent; dichloromethane: methanol = 25: 1) to obtain 790 mg of the title compound as a white amorphous solid (yield: 62%) .
—核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0MH z , C DC 13) 5 p p m ： - nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (4 0 0MH z, C DC 1 3) 5 ppm:
9. 7 2 ( 1 H, broad singlet)， 9.72 (1 H, broad singlet),
8. 6 2 ( 1 H， doublet of doublets, J = 5 , 2 H z )，  8.62 (1H, doublet of doublets, J = 5, 2Hz),
8. 4 4 ( 1 H , doublet of doublets, J = 8， 2 H z ), 8.44 (1 H, doublet of doublets, J = 8, 2 H z),
7. 6 6 ( 2 H, doublet, J = 9 H z ) , 7.66 (2 H, doublet, J = 9 H z),
7. 4 1 - 7. 3 6 (2 H， multiplet) ,  7.4 1-7. 36 (2 H, multiplet),
7. 2 2 - 7. 1 8 (2 H， multiplet)，  7.2 2-7. 18 (2 H, multiplet),
7. 0 1 ( 2 H， doublet, J = 8 H z )，  7.01 (2H, doublet, J = 8Hz),
6. 8 9 ( 2 H , doublet, J = 9 H z ),  6. 8 9 (2 H, doublet, J = 9 H z),
4. 5 9 ( 1 H， doublet of doublets, J = 9 , 6 H z )，  4.59 (1H, doublet of doublets, J = 9, 6Hz),
4. 2 9 - 4. 1 5 ( 2 H, multiplet) ,  4.29-4.15 (2 H, multiplet),
2. 9 1 ( 3 H， singlet) ,  2.91 (3H, singlet),
2. 4 9 - 2. 4 0 ( 1 H， multiplet)，  2.49-2.40 (1H, multiplet),
1. 8 2 - 1. 7 2 ( 1 H， multiplet) .  1.82-1.72 (1H, multiplet).
[実施例 2 ] (土） 一N—ヒ ドロキシ一 N メチル一N 4—フエノキシベンゼンスルホ ニル) _ - 2 - 丄 2— (キナゾリ ンー 2._ 4—ジオン一 1ーィ ェチル 1 グリ シン ァミ ド (例示化合物番号： 1 0— 5) [Example 2] (Sat) 1-N-hydroxy-1 N-methyl-1 N 4-phenoxybenzenesulfonyl) _-2-丄 2-(Quinazolin-2._ 4 -Dione-1-ethyl 1 Glycinamide ( Illustrative compound number: 10-5)
3— ( 2— ト リメチルシリル） エトキシメチルピリ ド [ 2 3 - d] ピリ ミ ジン — 2 4—ジオンの代わりに、 3— (2— ト リ メチルシリル） エトキシメチルキナ ゾリ ン一 2 4—ジオンを用いて、 実施例 1 一 （4) と同様に光延反応を行ない、 次いで生成物について、 順次、 実施例 1一 （5) 及び実施例 1一 （6) と同様にし て脱シリル化、 加水分解及びヒ ドロキシアミ ド化反応を行ない、 標記の化合物を白 色粉末として得た （収率 3 8 %)。  3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrido [23-d] pyrimidine — Instead of 24-dione, replace 3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylquinazolin-1-24-dione Mitsunobu reaction was carried out in the same manner as in Example 11- (4), and then the product was sequentially desilylated and hydrolyzed in the same manner as in Examples 11- (5) and 11- (6). Then, the title compound was obtained as a white powder (yield 38%).
融点 ： 1 5 1— 1 5 2 （分解） Melting point: 15 1— 15 2 (decomposition)
iH—核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0MH z , DMS O— d6) <5 p p m ： iH—nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, DMS O—d 6 ) <5 ppm:
1 1. 2 ( 1 H broad singlet) 1 1.2 (1 H broad singlet)
1 0. 7 2 ( 1 H triplet, J = 2 H z ),  1 0.72 (1 H triplet, J = 2 H z),
9. 0 1 ( 1 H triplet, J = 2 H z ),  9.01 (1 H triplet, J = 2 H z),
8. 0 1 ( 1 H doublet of doublets, J 8 , 1 H z  8.01 (1 H doublet of doublets, J 8, 1 Hz
7. 8 1 - 7. 7 4 (3 H multiplet)  7.81-7.74 (3 H multiplet)
7. 4 8— 7. 4 3 ( 2 H, multiplet)  7. 4 8— 7. 4 3 (2 H, multiplet)
7. 3 4 - 7. 2 4 ( 3 H, multiplet)  7.34-7.24 (3H, multiplet)
7. 1 2 - 7. 0 6 (4 H, multiplet) 7.12-7.06 (4 H, multiplet)
4. 4 3 ( 1 H triplet, J = 8 H z ),  4. 4 3 (1 H triplet, J = 8 H z),
4. 0 4— 3. 9 6 ( 1 H multiplet)  4.04—3.96 (1H multiplet)
3. 7 9— 3. 7 1 ( 1 H multiplet) ,  3. 7 9— 3. 7 1 (1 H multiplet),
2. 8 9 ( 3 H singlet) ,  2. 8 9 (3 H singlet),
2. 0 6 - 1. 9 7 ( 1 H multiplet)  2.06-1.97 (1 H multiplet)
1. 7 1 - 1. 6 2 ( 1 H multiplet) .  1.71-1.62 (1H multiplet).
[実施例 3 ] [Example 3]
(±) - 2 - J 2 - し 5—フルォロピリ ミジン一 2 4—ジオン一 1二 ェチ ル 1 — N—ヒ ドロキシ一 N fl—メチルー N c— (4—フエノキシベンゼンスルホ二 ル） グリシンアミ ド (例示化合物番号： 9— 1 7) (±)-2-J 2-L 5-Fluoropyrimidine 1 2 4-Zion 1 1 2 1-N-hydroxy-N fl-methyl-N c- (4-phenoxybenzenesulfonyl) glycine amide (Exemplary compound number: 9-17)
3— ( 2— ト リメチルシリル） エトキシメチルピリ ド [ 2 3 - d] ピリ ミ ジン — 2 4—ジオンの代わり に、 5—フルオロー 3— （2— ト リメチルシリル） エト キシメチルピリ ミジン一 2 , 4—ジオンを用いて、 実施例 1— (4) と同様に光延 反応を行ない、 次いで、 生成物について、 順次、 実施例 1一 （5) 及び実施例 1一 (6) と同様にして脱シリル化、 加水分解及びヒ ドロキシアミ ド化反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末と して得た （収率 4 0%)。  3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrido [23-d] pyrimidine — Instead of 24dione, 5-fluoro-3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrimidine-1,2,4-dione Was used to carry out a Mitsunobu reaction in the same manner as in Example 1- (4), and then the product was sequentially desilylated in the same manner as in Examples 11- (5) and 11- (6). Hydrolysis and hydroxyamidation were carried out to obtain the title compound as a white powder (yield: 40%).
融点： 1 2 4— 1 2 6 °C (分解） Melting point: 1 2 4— 1 2 6 ° C (decomposition)
核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0MH z DMS O— d6) ^ p p m ： Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz DMS O—d 6 ) ^ ppm:
1 1. 7 8 ( 1 H doublet, J = 5 H z ), 1 1.78 (1 H doublet, J = 5 H z),
1 0. 7 6 ( 1 H triplet, J = 2 H z ),  1 0.76 (1 H triplet, J = 2 H z),
8. 9 1 ( 1 H , triplet, J = 2 H z ) 8.9 1 (1 H, triplet, J = 2 H z)
8. 0 1 - 7. 9 7 ( 1 H, multiplet) 8.01-7.97 (1 H, multiplet)
7. 7 9 - 7. 7 5 ( 2 H, multiplet)， 7.79-7.75 (2H, multiplet),
7. 4 9 - 7. 4 5 (2 H, multiplet) , 7.4 9-7.4 5 (2 H, multiplet),
7. 2 8— 7. 2 4 ( 1 H multiplet) , 7. 2 8— 7. 2 4 (1 H multiplet),
7. 1 6 - 7. 0 6 ( H, multiplet) 7.16-7.06 (H, multiplet)
4. 2 4 ( 1 H triplet, J = 9 H z ), 4.2 4 (1 H triplet, J = 9 H z),
3. 6 2 - 3. 4 6 ( 2 H, multiplet) 3.62-3.46 (2H, multiplet)
2. 8 7 ( 3 H singlet) 2. 8 7 (3 H singlet)
1. 9 7 - 1. 8 7 ( 2 H, multiplet) .  1.97-1.87 (2H, multiplet).
[実施例 4 ] [Example 4]
(土） 一N—ヒ ドロキシー N メチルー N 4一フエノキシベンゼンスルホ ニル） 一 2— 「2— (ピリ ミジン一 2 , 4—ジオン一 1 —ィル） ェチル， グリ シン アミ ド （例示化合物番号： 1 一 2 6)  (Sat) 1-N-hydroxy-N-methyl-N-4-phenoxybenzenesulfonyl) 2- (2-) (pyrimidine-12,4-dione-1-yl) ethyl, glycine amide (exemplary compound) Number: 1 1 2 6)
3— ( 2— ト リメチルシリル） エトキシメチルピリ ド [ 2 3 - d] ピリ ミ ジン — 2， 4—ジオンの代わり に、 3— ( 2— ト リメチルシリル） エトキシメチルピリ ミジン一 2 , 4—ジオンを用いて、 実施例 1一 （4) と同様に光延反応を行ない、 次いで、 生成物について、 順次、 実施例 1 — ( 5) 及び実施例 1 — (6 ) と同様に して、 脱シリル化、 加水分解及びヒ ドロキシアミ ド化反応を行ない、 標記の化合物 を白色粉末として得た （収率 2 8 %)。 3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrido [23-d] pyrimidine — Mitsunobu reaction was carried out in the same manner as in Example 11- (4) using 3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrimidine-1,2,4-dione instead of 2,4-dione. The product was sequentially subjected to desilylation, hydrolysis, and hydroxyamidation reactions in the same manner as in Example 1- (5) and Example 1- (6), and the title compound was obtained as a white powder. (Yield 28%).
融点 ： 1 2 0— 1 2 3 Melting point: 1 2 0— 1 2 3
核磁気共鳴スペク トル （ 4 0 0 MH z , DMS O— d6) 5 p p m ： Nuclear magnetic resonance spectra (4 0 0 MH z, DMS O- d 6) 5 ppm:
1 0. 7 7 ( 1 H， singlet) , 1 0.7.7 (1 H, singlet),
8 9 3 1 H， singlet) ,  8 9 3 1 H, singlet),
7 7 7 1 H , doublet, J = 2 H z ), 7 7 7 1 H, doublet, J = 2 H z),
7 7 6 1 H, doublet, J = 2 H z )， 7 7 6 1 H, doublet, J = 2 H z),
7 5 5 1 H, doublet, J = 8 H z )， 7 5 5 1 H, doublet, J = 8 Hz),
7 4 7 2 H， triplet, J = 8 H z )， 7 4 7 2 H, triplet, J = 8 Hz),
7 2 6 1 H , triplet, J = 8 H z ), 7 2 6 1 H, triplet, J = 8 H z),
7 1 5 2 H， triplet, J = 8 H z )， 7 15 2 H, triplet, J = 8 H z),
7 1 0 1 H， doublet, J = 2 H z )， 7 101 H, doublet, J = 2 Hz),
7 0 8 1 H , doublet, J = 2 H z ) , 7 0 8 1 H, doublet, J = 2 H z),
5 5 4 1 H , doublet, J = 8 H z )， 5 5 4 1 H, doublet, J = 8 Hz),
4 2 5 1 H， triplet, J = 8 H z )， 4 25 1 H, triplet, J = 8 H z),
3 6 3— 3. 4 7 ( 2 H, multiplet)， 3 6 3— 3. 4 7 (2H, multiplet),
2 8 6 ( 3 H， singlet)， 2 8 6 (3H, singlet),
1 9 2 - 1. 8 2 ( 2 H, multiplet) . 1 9 2-1.82 (2 H, multiplet).
[実施例 5] [Example 5]
(+ ) — N __ヒ ドロキシー N "— _メチル一 2 2— ( 6—メチルピリ ミ ジン一 2 (+) — N ___Hydroxy N “— _Methyl-1 2 2— (6-Methylpyrimidine 1
4—ジオン一 1—ィル） ェチル 1 — Nひ一 （ 4一フエノキシベンゼンスルホニル） グリシンアミ ド (例示化合物番号 ： 2— 2 6 ) 4-dione-1-yl) ethyl 1-N- (4-phenoxybenzenesulfonyl) glycine amide (Exemplary compound number: 2-26)
3— ( 2— トリメチルシリル） エ トキシメチルピリ ド [ 2 , 3 - d] ピリ ミ ジン — 2 , 4—ジオンの代わりに、 6—メチル _ 3— （2— ト リメチルシリル） ェトキ シメチルピリ ミジン一 2， 4—ジオンを用いて、 実施例 1— (4 ) と同様に光延反 応を行ない、 次いで、生成物について、順次、 実施例 1一 （ 5 ) 及び実施例 1 — (6 ) と同様にして、 脱シリル化、 加水分解及びヒ ドロキシアミ ド化反応を行ない、 標記 の化合物を白色粉末として得た （収率 2 0 %)。 3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrido [2,3-d] pyrimidine Mitsunobu reaction was carried out in the same manner as in Example 1- (4) using 6-methyl_3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrimidine-1,2,4-dione instead of 2, 2-dione. Then, the product was subjected to desilylation, hydrolysis and hydroxyamidation reactions in the same manner as in Example 11 (5) and Example 1-(6), and the title compound was converted into a white powder. (Yield 20%).
融点： 2 0 2— 2 0 3 °C (分解） Melting point: 202-203 ° C (decomposition)
—核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0MH z， DMS O— d6) 5 p p m ： — Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, DMS O— d 6 ) 5 ppm:
1 0. 7 2 ( 1 H , singlet)， 1 0.72 (1 H, singlet),
8. 9 6 ( 1 H , singlet) , 8.96 (1 H, singlet),
7. 7 9 ( 1 H， doublet, J = 2 H z ) , 7.79 (1 H, doublet, J = 2 H z),
7. 7 7 ( 1 H , doublet, J = 2 H z ) , 7.7 7 (1 H, doublet, J = 2 H z),
7. 4 6 ( 2 H , doublet, J = 8 H z )， 7.46 (2H, doublet, J = 8Hz),
7. 2 6 ( 1 H， triplet, J = 8 H z )， 7.26 (1H, triplet, J = 8Hz),
7. 1 6 - 7. 0 7 (4 H， multiplet) , 7.16-7.07 (4H, multiplet),
5. 4 9 ( 1 H , singlet)， 5. 4 9 (1 H, singlet),
4. 3 0 ( 1 H， triplet, J = 8 H z )， 4.3 0 (1H, triplet, J = 8Hz),
3. 6 9 - 3. 5 9 ( 1 H， multiplet) , 3.69-3.59 (1H, multiplet),
3. 5 2— 3. 4 4 ( 1 H， multiplet) , 3.5 2—3.4 4 (1 H, multiplet),
2. 8 8 ( 3 H， singlet)， 2.88 (3H, singlet),
2. 2 2 ( 3 H， singlet) , 2.2 2 (3 H, singlet),
1. 9 3— 1. 7 3 ( 2 H, multiplet) .  1. 9 3— 1. 7 3 (2 H, multiplet).
[実施例 6 ] ~ [Example 6] ~
(士） 一 N—ヒ ドロキシ一 N «—メチルー 2— 「2— ( 5—メチルピリ ミジン一 2， 4ージオン一 1—ィル） ェチル， 一 Nひ一 （4—フエノキシベンゼンスルホニル） グリシンアミ ド (例示化合物番号 ： 3— 2 6 )  N-Hydroxy-1-N «—Methyl-2-— 2- (5-Methylpyrimidine-1,2,4-dione-1-yl) ethyl, 1-N-hyi (4-phenoxybenzenesulfonyl) glycine (Exemplary compound number: 3-26)
3— ( 2— ト リメチルシリル） エ トキシメチルピリ ド [ 2 , 3 - d] ピリ ミジン - 2 , 4—ジオンの代わり に、 5—メチル一 3— (2— ト リメチルシリル） ェトキ シメチルピリ ミジン一 2， 4—ジオンを用いて、 実施例 1— (4 ) と同様に光延反 応を行ない、 次いで、生成物について、順次、 実施例 1一 （5) 及び実施例 1 一 （6) と同様にして、 脱シリル化、 加水分解及びヒ ドロキシアミ ド化反応を行ない、 標記 の化合物を白色粉末として得た （収率 3 9 %)。 3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrido [2,3-d] pyrimidine-Instead of 2,4-dione, 5-methyl-1- (2-trimethylsilyl) ethoxy Mitsunobu reaction was carried out in the same manner as in Example 1- (4) using cimethylpyrimidine-1, 2-dione. Then, the products were successively subjected to Examples 11 (5) and 11 (6). In the same manner as in (1), desilylation, hydrolysis and hydroxyamidation were carried out to obtain the title compound as a white powder (yield: 39%).
融点 ： 1 5 4— 1 5 6 °C (分解） Melting point: 15 4—15 6 ° C (decomposition)
核磁気共鳴スペク トル （ 4 0 0 MH z , DM S 0 - d6) 5 p p m ： Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, DMS 0 -d 6 ) 5 ppm:
1 0. 7 8 ( 1 H， singlet) , 1 0.78 (1 H, singlet),
8. 9 2 ( 1 H， singlet)， 8.92 (1H, singlet),
7. 7 8 ( 1 H， doublet, J = 2 H z ), 7.78 (1 H, doublet, J = 2 H z),
7. 7 6 ( 1 H， doublet, J = 2 H z )， 7.76 (1H, doublet, J = 2Hz),
7. 4 9 - 7. 4 4 ( 2 H, multiplet)， 7.49-7.44 (2H, multiplet),
7. 2 6 ( 1 H , triplet, J = 7 H z )， 7.26 (1 H, triplet, J = 7 H z),
7. 1 5 ( 2 H， doublet, J = 8 H z )， 7.15 (2H, doublet, J = 8Hz),
7. 0 9 ( 2 H , doublet, J = 8 H z ), 7.09 (2 H, doublet, J = 8 H z),
4. 2 7 - 4. 2 3 ( 1 H， multiplet)， 4.27-4.23 (1H, multiplet),
3. 6 1 - 3. 4 1 ( 2 H, multiplet)， 3.6 1-3.4 1 (2H, multiplet),
2. 8 7 ( 3 H, singlet)， 2.87 (3H, singlet),
1. 9 6 - 1. 7 9 ( 2 H, multiplet)， 1.96-1.79 (2H, multiplet),
1. 7 4 ( 3 H， singlet) . 1.74 (3H, singlet).
[実施例 7 ] [Example 7]
(土） 一 2— 「 2— ( 5 , 6—ジメチルピリ ミ ジン一 2. 4—ジオン一 1一ィル） ェチル] 一 Ν—ヒ ドロキシー Νひ 一メチル一Νひ一 （ 4—フエノキシベンゼンスル ホニル） グリシンアミ ド (例示化合物番号： 4— 2 6 ) - (Sat) 1 2— “2— (5,6-Dimethylpyrimidine-1.2.4—Dione-1 1-yl) ethyl] 1-Hydroxy-Hydroxy-methyl-Hydroxy (4-Phenoxy) Benzenesulfonyl) glycine amide (Exemplary compound number: 4—26)-
3— ( 2— ト リ メチルシリル） エトキシメチルピリ ド [ 2， 3 - d] ピリ ミ ジン 一 2， 4—ジオンの代わり に、 5， 6—ジメチル一 3— (2— ト リメチルシリル） エトキシメチルピリ ミジン一 2， 4—ジオンを用いて、 実施例 1一 （4 ) と同様に 光延反応を行ない、 次いで、 生成物について、 順次、 実施例 1 一 （ 5) 及び実施例 1 - ( 6 ) と同様にして、 脱シリル化、 加水分解及びヒ ドロキシアミ ド化反応を行 ない、 標記の化合物を白色粉末として得た （収率 1 7 %)。 3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrido [2,3-d] pyrimidine Instead of 1,2,4-dione, 5,6-dimethyl-1-3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrid The Mitsunobu reaction was carried out in the same manner as in Example 11- (4) using midin-1,2,4-dione, and the products were successively subjected to Examples 11- (5) and In the same manner as in 1- (6), desilylation, hydrolysis and hydroxyamidation were carried out to obtain the title compound as a white powder (yield 17%).
融点： 1 7 8 — 1 8 0 °C (分解） Melting point: 1 78-180 ° C (decomposition)
—核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0 MH z , DM S 0 - d6) <5 p p m : — Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, DMS 0-d 6 ) <5 ppm:
1 0. 7 2 ( 1 H， singlet)， 1 0.72 (1H, singlet),
8. 9 6 ( 1 H , singlet)， 8.96 (1H, singlet),
7. 7 9 ( 1 H， doublet, J = 2 H z ) , 7.79 (1 H, doublet, J = 2 H z),
7. 7 7 ( 1 H， doublet, J = 8 H z ), 7.7 7 (1 H, doublet, J = 8 H z),
7. 4 6 ( 2 H, triplet, J = 8 H z )， 7.46 (2H, triplet, J = 8Hz),
7. 2 6 ( 1 H， triplet, J = 8 H z ), 7.26 (1 H, triplet, J = 8 H z),
7. 1 5 - 7. 0 9 ( 4 H， multiplet)， 7.15-7.09 (4H, multiplet),
4 . 3 1 ( 1 H, triplet, J = 8 H z )， 4.3 1 (1 H, triplet, J = 8 Hz),
3. 7 2 - 3 . 6 5 ( 1 H， multiplet)， 3.72-3.65 (1H, multiplet),
3. 5 5 - 3 . 4 7 ( 1 H， multiplet)， 3.5 5-3.47 (1H, multiplet),
2. 8 8 ( 3 H， singlet)， 2.88 (3H, singlet),
2. 1 8 ( 3 H， singlet) , 2.18 (3H, singlet),
1 . 8 9 - 1 . 8 1 ( 1 H, multiplet)，  1.89-1.81 (1H, multiplet),
1 . 8 0 ( 3 H, singlet)，  1.80 (3H, singlet),
1 . 7 9 — 1 . 7 2 ( 1 H, multiplet) .  1. 7 9 — 1. 7 2 (1 H, multiplet).
[実施例 8 ] [Example 8]
(土） 一 2 — 「 2 — （6 , 7—ジヒ ドロ一 5 H—シクロペンタ 「 d， ピリ ミジン一 2 , 4 —ジオン一 1 —ィル） ェチル 1一 N—ヒ ドロキシー Ν α —メチルー Nひ一 （4 一フエノキシベンゼンスルホニル） グリシンアミ ド (例示化合物番号： 1 0 — 1 ) (Sat) 1 2 — “2 — (6,7-dihydro-5 H-cyclopenta d, pyrimidine 1, 2, 4-dione 1 —yl) ethyl 11 N—hydroxy Ν α —methyl-N Hiichi (4-phenoxybenzenesulfonyl) glycine amide (Exemplary compound number: 10-1)
3 — ( 2 — ト リメチルシリル） エトキシメチルピリ ド [ 2， 3 - d ] ピリ ミ ジン - 2 , 4 -ジオンの代わり に、 3 — ( 2 — ト リメチルシリル） エトキシメチルー 6， 7 —ジヒ ドロ一 5 H—シクロペン夕 [ d ] ピリ ミジン一 2， 4 —ジオンを用いて、 実施例 1一 （4 ) と同様に光延反応を行ない、 次いで、 生成物について、 順次、 実 施例 1 — ( 5) 及び実施例 1 — (6 ) と同様にして、 脱シリル化、 加水分解及びヒ ドロキシアミ ド化反応を行ない、標記の化合物を白色粉末と して得た （収率 2 2 %), 融点 ： 1 5 8— 1 6 0 （分解） 3 — (2 — trimethylsilyl) ethoxymethylpyrido [2,3-d] pyrimidine Instead of 2,4, -dione, 3 — (2 — trimethylsilyl) ethoxymethyl-6, 7 — dihydro Mitsunobu reaction was carried out in the same manner as in Example 11- (4) using 5 H-cyclopentene [d] pyrimidine-1,2,4-dione. In the same manner as in Example 1- (5) and Example 1- (6), desilylation, hydrolysis and hydroxyamidation were carried out to obtain the title compound as a white powder (yield 2 2%), melting point: 15 8—16 0 (decomposition)
—核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0MH z DM S 0 - d6) (J p p m — Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz DM S 0-d 6 ) (J ppm
1 0. 7 4 ( 1 H， singlet) , 1 0.74 (1 H, singlet),
8. 9 5 ( 1 H, singlet)， 8.95 (1H, singlet),
7 7 9 ( 1 H, doublet, J = 2 H z ),  7 7 9 (1 H, doublet, J = 2 H z),
7 7 7 ( 1 H , doublet, J = 2 H z ), 7 7 7 (1 H, doublet, J = 2 H z),
7 4 7 ( 2 H， triplet, J = 8 H z )， 7 4 7 (2H, triplet, J = 8Hz),
7 2 6 ( 1 H , triplet, J = 7 H z )， 7 2 6 (1 H, triplet, J = 7 H z),
7 1 6 - 7. 1 3 ( 2 H， multiplet)： 7 16-7. 13 (2H, multiplet):
7 1 1 - 7. 0 7 ( 2 H, multiplet) ; 7 1 1-7.07 (2 H, multiplet) ;
4 3 0 - 4. 2 6 ( 1 H， multiplet) ; 4 3 0-4.26 (1 H, multiplet) ;
3 6 2 - 3. 5 4 ( 1 H， multiplet) ; 3 62-3.54 (1H, multiplet) ;
3 5 3 - 3. 3 9 ( 1 H， multiplet) ; 3 5 3-3.39 (1 H, multiplet) ;
2 8 5 - 2. 6 7 ( 2 H, multiplet)： 2 8 5-2.67 (2 H, multiplet):
1 9 9 - 1. 8 6 ( 4 H， multiplet) ; 1 9 9-1.86 (4 H, multiplet) ;
1 8 4— 1. 7 2 ( 1 H， multiplet) . 1 8 4—1.72 (1H, multiplet).
[実施例 9 ] [Example 9]
(土） 一 2— [2— ( 5—クロ口ピリ ミ ジン一 2 , 4—ジオン一 1—ィル） ェチル 1 — Ν—ヒ ドロキシ一 Ν α—メチル一 Ν «— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） グリシンアミ ド (例示化合物番号： 8— 2 6)  (Earth) 1 2— [2— (5—Pyrimidine 1 2,4—Dione 1—yl) Ethyl 1 — Ν—Hydroxy 1 Ν α-Methyl 1 Ν «— (4-Fenoki Cybenzenesulfonyl) glycine amide (Exemplary compound number: 8-26)
3— （ 2— トリメチルシリル） エトキシメチルピリ ド [ 2， 3 - d] ピリ ミジン 一 2 , 4—ジオンの代わりに、 5—クロ口一 3— (2— ト リメチルシリル） ェトキ シメチルピリ ミジン一 2， 4—ジオンを用いて、 実施例 1 — (4 ) と同様に光延反 応を行ない、次いで、 生成物について、順次、 実施例 1— ( 5) 及び実施例 1— (6) と同様にして、 脱シリル化、 加水分解及びヒ ドロキシアミ ド化反応を行ない、 標記 の化合物を白色非晶性固体として得た （収率 3 7 %)。 3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrido [2,3-d] pyrimidine 1,2,4-dione, instead of 5-methylene-3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrimidine 1,2,4 —Using the dione, the Mitsunobu reaction was carried out in the same manner as in Example 1— (4), and the product was successively treated in the same manner as in Example 1— (5) and Example 1— (6). Perform desilylation, hydrolysis and hydroxyamidation reactions, and Was obtained as a white amorphous solid (yield 37%).
iH—核磁気共鳴スペク トル （ 4 0 0 MH z , DM S 0 - d6) S p p m : iH—nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, DM S 0 -d 6 ) S ppm:
1 1. 8 1 ( 1 H , singlet)，  1 1.81 (1H, singlet),
1 0. 7 6 ( 1 H， singlet)，  1 0.76 (1H, singlet),
8. 9 1 ( 1 H， singlet)，  8.9 1 (1H, singlet),
8. 0 6 ( 1 H， singlet) ,  8.06 (1 H, singlet),
7. 7 0 ( 2 H , doublet, J = 9 H z )，  7.70 (2H, doublet, J = 9Hz),
7. 4 5 ( 2 H, triplet, J = 8 H z )，  7.45 (2H, triplet, J = 8Hz),
7. 2 6 ( 1 H , triplet, J = 8 H z ),  7.26 (1 H, triplet, J = 8 H z),
7. 1 5 ( 2 H， doublet, J = 8 H z ),  7.15 (2 H, doublet, J = 8 H z),
7. 0 9 ( 2 H， doublet, J = 9 H z ) ,  7.09 (2H, doublet, J = 9Hz),
4. 2 5 ( 1 H， triplet, J = 8 H z )，  4.25 (1H, triplet, J = 8Hz),
3. 7 2 - 3. 5 0 ( 2 H, multiplet)，  3.72-3.50 (2H, multiplet),
2. 8 7 ( 3 H， singlet) ,  2.87 (3H, singlet),
2. 0 0 - 1. 8 7 ( 2 H, multiplet) .  2.00-1.87 (2H, multiplet).
[実施例 1 0] [Example 10]
(士） 一 N «—メチル一 Ν α— ( 4—フエノキシベンゼンスルホニル） 一 2— 「2 ― ( 5— ト リ フルォロメチルピリ ミ ジン一 2 , 4—ジオン一 1 一ィル） ェチル] グ リシン (例示化合物番号： 6— 1 7 9 )  (S) 1 N «—Methyl-1-α- (4-phenoxybenzenesulfonyl) -1 2—“ 2— (5—Trifluoromethylpyrimidine-1, 2,4-Dione-1 1-yl ) Ethyl] glycine (Exemplary compound number: 6—179)
3— ( 2— ト リメチルシリル） エトキシメチルピリ ド [ 2， 3 - d] ピリ ミ ジン 一 2， 4—ジオンの代わり に、 5— ト リ フルォロメチル一 3— (2— ト リメチルシ リル） エトキシメチルピリ ミジン一 2 , 4—ジオンを用いて、 実施例 1 — ( 4 ) と 同様に光延反応を行ない、 次いで、 生成物について、 実施例 1 一 （5) と同様にし て、脱シリル化及び加水分解反応を行ない、標記の化合物を白色粉末として得た（収 率 8 3 %)。  3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrido [2,3-d] pyrimidine In place of 1,2,4-dione, 5-trifluoromethyl-1-3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrid The Mitsunobu reaction was carried out in the same manner as in Example 1- (4) using midine-1,2,4-dione, and the product was then desilylated and hydrolyzed in the same manner as in Example 1-1 (5). The reaction was performed to give the title compound as a white powder (yield: 83%).
融点 ： 1 7 0— 1 7 2 °C Melting point: 170-17 2 ° C
iH—核磁気共鳴スペク トル （ 2 7 0 MH z , C D。0D) 5 p p m ： 8. 2 4 ( 1 H , singlet) , iH—nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CD. 0D) 5 ppm: 8.2 4 (1 H, singlet),
7. 8 0 ( 2 H , doublet, J = 8 H z )，  7.80 (2H, doublet, J = 8Hz),
7. 4 3 ( 2 H， triplet, J = 8 H z ),  7.4.3 (2H, triplet, J = 8Hz),
7. 4 8— 7. 3 8 ( 1 H， multiplet)， 7.48-7.38 (1H, multiplet),
7. 1 2 - 7. 0 1 (4 H， multiplet)， 7.12-7.01 (4H, multiplet),
4. 6 5 ( 1 H， doublet of doublets, J = 1 1 , 5 H z ) ,  4.65 (1 H, doublet of doublets, J = 11, 5 H z),
4. 1 0 - 3. 9 5 ( 1 H， multiplet) ,  4.10-3.95 (1H, multiplet),
3. 8 8— 3. 7 3 ( 1 H， multiplet)，  3.88-3.73 (1H, multiplet),
2. 8 8 ( 3 H , singlet)，  2.88 (3H, singlet),
2. 4 3 - 2. 2 5 ( 1 H, multiplet)，  2.43-2.25 (1H, multiplet),
2. 2 1 - 2. 0 0 ( 1 H, multiplet) .  2.2 1-2.00 (1 H, multiplet).
[実施例 1 1 ] [Example 11]
(士） 一 N—ヒ ドロキシ一 Nひ一メチル一 N "— （4一フエノキシベンゼンスルホ ニル） 一 2— 「 2— ( 5— ト リ フルォロメチルピリ ミ ジン一 2 , 4—ジオン一 1 一 ィル） ェチル 1 グリ シンアミ ド (例示化合物番号： 6 - 2 6 )  (Person) 1 N—Hydroxy 1 N 1 Methyl 1 N ”— (4-Phenoxybenzenesulfonyl) 1 2—“ 2— (5—Trifluoromethylpyrimidine 1 2, 4— 1-dione) ethyl 1-glycine amide (Exemplary compound number: 6-26)
実施例 1 0で得た化合物、 （士） 一 N—メチル一 N— ( 4一フエノキシベンゼンス ルホニル） 一 2— [2 - ( 5— ト リ フルォロメチルピリ ミ ジン一 2， 4ージオン一 1一ィル） ェチル] グリ シンを用いて、 実施例 1— (6 ) と同様にして、 ヒ ドロキ シアミ ド化反応を行ない、標記の化合物を白色非晶性固体として得た （収率 4 2 %), 核磁気共鳴スペク トル （ 2 7 0 MH z , DM S 0 - d6) 5 p p m ： Compound obtained in Example 10: (N) -N-methyl-N- (4-phenoxybenzenesulfonyl) -1-2- [2- (5-Trifluoromethylpyrimidine-1-2, Hydroxymidation reaction was carried out using 4-dione-ethyl) glycine in the same manner as in Example 1- (6) to obtain the title compound as a white amorphous solid ( Yield 4 2%), nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, DMS 0-d 6 ) 5 ppm:
1 1. 8 3 ( 1 H， broad singlet) , 1 1.83 (1 H, broad singlet),
1 0. 7 6 ( 1 H， broad singlet) , 1 0.76 (1 H, broad singlet),
8. 8 9 ( 1 H， singlet)，  8.89 (1H, singlet),
8. 2 9 ( 1 H， singlet) , 8.29 (1 H, singlet),
7. 7 7 ( 2 H， doublet, J = 9 H z ),  7.7 7 (2 H, doublet, J = 9 H z),
7. 4 7 ( 2 H, triplet, J = 8 H z ), 7. 4 7 (2 H, triplet, J = 8 H z),
7. 2 6 ( 1 H， triplet, J = 8 H z ) , 7. 1 5 ( 1 H, doublet, J = 8 H z )， 7.26 (1 H, triplet, J = 8 H z), 7.15 (1H, doublet, J = 8Hz),
7. 0 9 ( 2 H, doublet, J = 9 H z )，  7.09 (2H, doublet, J = 9Hz),
4. 2 6 ( 1 H， triplet, J = 8 H z ),  4.26 (1H, triplet, J = 8Hz),
3. 8 3— 3. 5 5 (2 H， multiplet) , 3. 8 3—3.5 5 (2 H, multiplet),
2. 8 7 ( 3 H， singlet)， 2.87 (3H, singlet),
2. 0 6 - 1. 9 0 (2 H， multiplet) .  2.06-1.90 (2H, multiplet).
[実施例 1 2 ] [Example 12]
(士） 一 2— 「 2— ( 6—クロ口ピリ ミ ジン一 2 , 4—ジオン一 1 一ィル） ェチル 1 — Ν—ヒ ドロキシ一 Ν «—メチルー Ν «— （4一フエノキシベンゼンスルホニル） グリ シンアミ ド (例示化合物番号： 7— 2 6 )  (S) 1 2— “2— (6—Mouth pyrimidine 1, 2,4—Dione 1 1-yl) Ethyl 1 — Ν—Hydroxy 1 Ν« —Methyl- Ν «— (4-Phenoxy Benzenesulfonyl) glycine amide (Exemplary compound number: 7-26)
3— （ 2— ト リメチルシリル） エトキシメチルピリ ド [ 2， 3 - d] ピリ ミジン — 2 , 4—ジオンの代わり に、 6—クロ口一 3— （2— ト リメチルシリル） ェトキ シメチルピリ ミジン一 2， 4—ジオンを用いて、 実施例 1 一 （4 ) と同様に光延反 応を行ない、 次いで、 生成物について、順次、 実施例 1一 （5) 及び実施例 1 — (6 ) と同様にして、 脱シリル化、 加水分解及びヒ ドロキシアミ ド化反応を行ない、 標記 の化合物を白色非晶性固体と して得た （収率 3 3 %)。  3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrido [2,3-d] pyrimidine — Instead of 2,4-dione, 6-chloro-3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrimidine-1,2 Mitsunobu reaction was carried out using 4-dione in the same manner as in Example 11- (4), and the products were successively treated in the same manner as in Examples 11- (5) and 1- (6). Then, desilylation, hydrolysis and hydroxyamidation were carried out to obtain the title compound as a white amorphous solid (yield 33%).
丄11—核磁気共鳴スペク トル （4 0 0MH z， DM S 0 - d6) S p p m : 丄 11—Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, DM S 0 -d 6 ) S ppm:
1 1. 6 0 ( 1 H， singlet)， 11.60 (1H, singlet),
1 0. 7 5 ( 1 H, singlet)， 1 0.75 (1 H, singlet),
8. 9 7 ( 1 H， singlet) ,  8.97 (1 H, singlet),
7. 7 8 ( 2 H， doublet, J = 9 H z )，  7.78 (2H, doublet, J = 9Hz),
7. 5 1 - 7. 4 4 ( 2 H, multiplet) , 7.5 1-7.4 4 (2 H, multiplet),
7. 2 6 ( 1 H， triplet, J = 7 H z ), 7.26 (1 H, triplet, J = 7 H z),
7. 1 4 ( 2 H , doublet, J = 9 H z ), 7.14 (2 H, doublet, J = 9 H z),
7. 1 0 ( 2 H , doublet, J = 9 H z )， 7.10 (2H, doublet, J = 9Hz),
5. 9 3 ( 1 H， singlet)，  5.93 (1H, singlet),
4. 3 0 ( 1 H， triplet, J = 8 H z )， 3. 8 5 - 3. 7 0 ( 2 H, multiplet)， 4.3 0 (1H, triplet, J = 8Hz), 3.85-3.70 (2H, multiplet),
2. 8 9 ( 3 H , singlet)， 2.89 (3H, singlet),
2. 0 0 - 1. 7 3 ( 2 H, multiplet) .  2.00-1.73 (2H, multiplet).
[実施例 1 3 ] [Example 13]
(土） 一 2— 「2— ( 5—ェチルピリ ミ ジン一 2. 4—ジオン一 1一ィル） ェチル 1 一 N—ヒ ドロキシー N «—メチル一 Ν α— （4—フエノキシベンゼンスルホニル） グリ シンアミ ド (例示化合物番号： 9一 1 )  (Sat) 1 2— “2— (5-Ethylpyrimidine-1.2.4—Dione-1—yl) Ethyl 1—N-HydroxyN N« —Methyl-1 Ν α— (4-Phenoxybenzenesulfonyl Glycinamide (Exemplary Compound No .: 9-11)
3— ( 2— ト リメチルシリル） エトキシメチルピリ ド [ 2， 3 - d] ピリ ミ ジン — 2 , 4—ジオンの代わりに、 5—ェチル一 3— (2— ト リメチルシリル） ェトキ シメチルピリ ミジン一 2 , 4—ジオンを用いて、 実施例 1 — (4 ) と同様に光延反 応を行ない、次いで、生成物について、順次、 実施例 1— ( 5) 及び実施例 1 一 （6) と同様にして、 脱シリル化、 加水分解及びヒ ドロキシアミ ド化反応を行ない、 標記 の化合物を白色粉末として得た （収率 4 7 %)。  3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrido [2,3-d] pyrimidine — Instead of 2,4, -dione, 5-ethyl-1-3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrimidine-1 2,, Using 4-dione, Mitsunobu reaction was carried out in the same manner as in Example 1- (4). Then, desilylation, hydrolysis and hydroxyamidation were carried out to obtain the title compound as a white powder (yield 47%).
融点 ： 1 5 5— 1 5 9 （分解） Melting point: 15 5—15 9 (decomposition)
iH—核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0MH z , C DC 13) S p p m : iH- NMR scan Bae-vector (4 0 0MH z, C DC 1 3) S ppm:
1 0. 5 8 ( 1 H, singlet)，  1 0.58 (1 H, singlet),
1 0. 3 8 ( 1 H， singlet)，  1 0.38 (1 H, singlet),
8. 5 6 ( 1 H , singlet) ,  8.56 (1 H, singlet),
7. 7 5 ( 2 H, doublet, J = 9 H z ),  7.75 (2 H, doublet, J = 9 H z),
7. 4 1 ( 2 H， triplet, J = 8 H z )，  7.4 1 (2H, triplet, J = 8Hz),
7. 2 2 ( 1 H， triplet, J = 8 H z ),  7.2 2 (1 H, triplet, J = 8 H z),
7. 0 8 ( 2 H， doublet, J = 9 H z )，  7.08 (2H, doublet, J = 9Hz),
7. 0 7 ( 1 H , singlet) ,  7.07 (1 H, singlet),
7. 0 4 ( 2 H， doublet, J = 9 H z ),  7.04 (2H, doublet, J = 9Hz),
4. 4 5 - 4. 4 1 ( 1 H, multiplet)，  4.45-4.4 1 (1H, multiplet),
3. 8 9 - 3. 8 4 ( 1 H, multiplet)， 3.89-3.8.4 (1H, multiplet),
3. 5 2 - 3. 4 8 ( 1 H, multiplet)， 2. 9 3 ( 3 H, singlet) , 3.52-3.48 (1H, multiplet), 2.93 (3 H, singlet),
2. 3 3 ( 2 H quartet, J = 8 H z ),  2.3 3 (2 H quartet, J = 8 H z),
2. 2 0 - 2. 1 4 ( 1 H, multiplet) ,  2.20-2.14 (1 H, multiplet),
1. 9 7 - 1. 9 2 ( 1 H multiplet) , 1.97-1.92 (1 H multiplet),
1. 1 4 ( 3 H triplet, J = 8 H z ). 1. 1 4 (3 H triplet, J = 8 H z).
[実施例 1 4 ] [Example 14]
(土） 一N—ヒ ドロキシ一 N メチル一N 4一フエノキシベンゼンスルホ ニル） 一 2— 「2— 「 5— ト リ フルォロメチル一 3— （2— ト リメチルシリル） ェ トキシメチルピリ ミジン一 2 , 4—ジオン一 1 —ィル 1ェチル 1グリシンアミ ド (例 示化合物番号： 6— 2 2 4 )  (Sat) 1-N-hydroxy-1 N-methyl-1 N 4-1-phenoxybenzenesulfonyl) 1-2- "2-" 5-trifluoromethyl-3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrimidine-1 , 4-dione-1-yl-1ethyl-1 glycine amide (Example compound number: 6—2 2 4)
( 1 ) (士） 一 N—メチル一 N— （4一フエノキシベンゼンスルホニル） ー 2— 「2 5— ト リ フルォロメチル一 3— （ 2— ト リメチルシリル） エトキシメチルピリ ミ ジン一 2 , 4—ジオン一 1 —ィル 1 ェチル 1 グリシン ァリルエステル  (1) (C) 1-N-methyl-1-N- (4-phenoxybenzenesulfonyl) -2- (25-trifluoromethyl-13- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrimidine 1-2,4 —Dione 1 —yl 1 ethyl 1 glycine aryl ester
3— ( 2— トリメチルシリル） エトキシメチルピリ ド [ 2 3 - d] ピリ ミジン — 2 4—ジオンの代わりに、 5— ト リフルォロメチルー 3— (2— ト リメチルシ リル） エトキシメチルピリ ミ ジン一 2 4—ジオンを用いて、 実施例 1 — (4 ) と 同様に光延反応を行ない、標記の化合物を白色非晶性固体として得た （収率 9 3 %)( !"！一核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z , C DC 13) S p p m : 3— (2—Trimethylsilyl) ethoxymethylpyrido [23-d] pyrimidine — Instead of 24—dione, 5—trifluoromethyl-3- (2—trimethylsilyl) ethoxymethylpyrimidine 24 Mitsunobu reaction was carried out using 4-dione in the same manner as in Example 1- (4), to give the title compound as a white amorphous solid (yield 93%) ( ! "! Mononuclear magnetic resonance spectra (2 7 0MH z, C DC 1 3) S ppm:
7. 9 2 ( 1 H singlet) , 7.92 (1 H singlet),
7. 7 4 ( 2 Η , doublet, J = 9 Η ζ ), 7. 7 4 (2 Η, doublet, J = 9 Η ζ),
7. 4 2 ( 2 Η, triplet, J = 8 Η ζ ), 7. 4 2 (2 Η, triplet, J = 8 Η ζ),
7. 2 3 ( 1 Η triplet, J = 8 Η ζ ), 7.2 3 (1 Η triplet, J = 8 Η ζ),
7. 1 0 - 6. 9 8 (4 Η, multiplet) 7.10-6.98 (4 Η, multiplet)
5. 7 7 - 5. 6 0 ( 1 Η, multiplet) 5.77-5.6 0 (1 Η, multiplet)
5. 4 3 ( 1 Η doublet, J = 1 0 Η ζ ) , 5.4.3 (1 Η doublet, J = 10 0 ζ),
5. 3 8 ( 1 Η , doublet, J = 1 0 Η ζ ) 5.3 8 (1,, doublet, J = 10 Η ζ)
5. 2 7 - 5. 1 7 ( 2 Η, multiplet) . 4. 6 8 ( 1 H， doublet of doublets, J = 1 1 , 4 H z ), 5.27-5.17 (2Η, multiplet). 4.68 (1 H, doublet of doublets, J = 11, 4 H z),
4. 4 8 - 4. 3 0 (2 H，. multiplet)，  4.48-4.30 (2H, multiplet),
4. 2 1 - 4. 1 0 ( 1 H, multiplet)，  4.2 1-4.10 (1H, multiplet),
3. 8 2— 3. 6 5 (3 H， multiplet)，  3.82- 3.65 (3H, multiplet),
2. 8 4 ( 3 H , singlet) ,  2.84 (3 H, singlet),
2. 4 6 - 2. 3 1 ( 1 H， multiplet) ,  2.46-2.31 (1H, multiplet),
2. 2 7 - 2. 0 8 ( 1 H, multiplet)，  2.27-2.08 (1H, multiplet),
1. 0 2 - 0. 9 2 ( 2 H, multiplet) ,  1. 0 2-0.92 (2 H, multiplet),
0. 0 0 ( 9 H， singlet) .  0.0 0 (9 H, singlet).
( 2 ) (土） 一N—ベンジルォキシ一 —メチル一 Nひ一 （4—フエノキシベンゼ ンスルホニル） 一 2— 「2— 「5— ト リ フルォロメチル一 3— （2— ト リメチルシ リル） エトキシメチルピリ ミジン一 2 , 4—ジオン一 1一ィル， ェチル， グリ シン アミ ド (2) (Sat) 1-N-benzyloxy-1-methyl-1-N- (4-phenoxybenzenesulfonyl) 1-2- "2-" 5- "5-trifluoromethyl-1 3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrimidine One, two, four—dione, one-ethyl, ethyl, glycine amide
( 1 ) で得た （士） 一N—メチル一 N— （4—フエノキシベンゼンスルホニル） — 2— [ 2 - [5— トリ フルォロメチル一 3— (2— ト リメチルシリル） エトキシ メチルピリ ミジン一 2， 4—ジオン一 1一ィル] ェチル,] グリ シン ァリルエステ ル 3 4 8 mg (0. 5 0 mm o 1 ) を、 テ トラヒ ドロフラン一ジォキサン （ 1 ： 1 ) 混合液 1 2 m l に溶解し、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 2. 5 m 1 (2. 5 mm o 1 ) を加えて、 室温で一夜撹拌した。 反応液に、 0. 5規定塩酸を加えて酸性と し、 酢酸ェチルで抽出して有機層を水洗後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥してから減 圧濃縮して加水分解生成物 （カルボン酸体） を得た。  1-N-methyl-1-N— (4-phenoxybenzenesulfonyl) — 2-—2- (5-trifluoromethyl-3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrimidine-1 obtained in (1) , 4-dione-1-ethyl]] glycine arylester (348 mg, 0.50 mmo1) was dissolved in 12 ml of a mixture of tetrahydrofuran and dioxane (1: 1). Then, 2.5 ml (2.5 mmo 1) of a 1 N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture is acidified by adding 0.5N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, the organic layer is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and concentrated under reduced pressure. Acid body) was obtained.
その全量をテトラヒ ドロフラン一水 （2 : 1 ) 混合液 6 m 1 に溶解し、 0—ベン ジルヒ ドロキシルアミ ン塩酸塩 2 3 9 m g ( 1. 5 0 mm o l )、 l ーェチル一 3― ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩 2 8 7 m g ( 1. 5 0 mm o 1 ) 及びトリェチルァミ ン 7 0〃 1 (0. 5 0 mm 0 1 ) を加えて室温で一夜撹 拌した。 反応混合物に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗後減圧濃縮し て、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒；へキサン ：酢酸ェチル二 1 : 1 )に付し、標記の化合物 6 6 m gを淡黄色非晶性固体として得た（収率 1 7 % iH—核磁気共鳴スぺク トル （ 2 7 0MH z , C DC 13) 5 p p m ： The whole amount was dissolved in 6 ml of a mixed solution of tetrahydrofuran-water (2: 1), and 0-benzylhydroxylamine hydrochloride (239 mg, 1.50 mmol), l-ethyl-3- (3- Dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride 287 mg (1.50 mmo 1) and triethylamine 70-1 (0.50 mm 01) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent; hexane: ethyl acetate). 1: 1) to give Compound 6 6 mg of the title as a pale yellow amorphous solid (yield: 1 7% iH- NMR scan Bae-vector (2 7 0MH z, C DC 1 3) 5 ppm:
9. 4 1 ( 1 H , singlet) ,  9.4 1 (1 H, singlet),
7. 8 2 ( 1 H singlet) ,  7. 8 2 (1 H singlet),
7. 7 4 ( 2 H, doublet, J = 9 H z ) ,  7.7 4 (2 H, doublet, J = 9 H z),
7. 4 5 - 7. 2 9 ( 7 H, multiplet) ,  7.45-7.29 (7H, multiplet),
7. 2 6 - 7. 1 7 ( 1 H, multiplet) ,  7.26-7.17 (1H, multiplet),
7. 0 9 - 6. 9 7 ( 4 H, multiplet)  7.09-6.97 (4H, multiplet)
5. 4 3 ( 1 H doublet, J = 1 0 H z )  5.4.3 (1 H doublet, J = 10 0 H z)
5. 3 2 ( 1 H , doublet, J = 1 0 H z ),  5.3 2 (1 H, doublet, J = 10 0 H z),
4. 8 1 ( 2 H singlet)  4. 8 1 (2 H singlet)
4. 4 0 ( 1 H broad triplet, J = 7 H z )  4.40 (1 H broad triplet, J = 7 H z)
4. 0 7 - 3. 0 9 ( 1 H multiplet) 4.07-3.09 (1H multiplet)
3. 7 4 - 3. 4 5 (3 H multiplet)  3.74-3.45 (3 H multiplet)
2. 8 0 ( 3 H singlet) 2.80 (3 H singlet)
2. 2 5 - 2. 0 5 ( 1 H multiplet) 2.25-2.05 (1 H multiplet)
1. 9 7 - 1. 7 7 ( 1 H, multiplet)  1.97-1.77 (1 H, multiplet)
0. 9 8 - 0. 8 7 (2 H multiplet) 0.98-0.87 (2 H multiplet)
- 0. 0 3 ( 9 H singlet) . -0.03 (9 H singlet).
( 3 ) (士） 一 N—ヒ ドロキシ一 N メチル一N 4—フエノキシベンゼンス ルホニル） 一 2— 「2— 「 5— ト リ フルォロメチル一 3— (2— ト リメチルシリル） エトキシメチルピリ ミ ジン一 2 , 4—ジオン一 1—ィル】 ェチル 1 グリ シンアミ ド (2 ) で得た （土） 一 N—ベンジルォキシー N α —メチル一 N «— (4—フエノ キシベンゼンスルホニル） 一 2— [2— [ 5— ト リフルォロメチル一 3— （2— ト リメチルシリル） エトキシメチルピリ ミジン一 2 4—ジオン一 1—ィル] ェチル] グリシンアミ ド 6 3 m g ( 0. 0 8 3 mm o 1 ) を、 酢酸ェチル 6 m 1 に溶解し、(3) (C) 1-N-hydroxy-1-N-methyl-1-N 4-phenoxybenzenesulfonyl) 2- 2- "2-" 5--Trifluoromethyl-1 3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethyl pyrimid (Sat) 1 N-benzyloxy N α -methyl-1 N «— (4-phenoxybenzenesulfonyl) 1 2— obtained from ethyne 1, 4-dione-1-yl] ethyl 1 glycine amide (2) [2— [5—Trifluoromethyl-3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrimidine-24-dione-1-yl] ethyl] glycineamide 63 mg (0.083 mmo 1) , Dissolved in 6 ml of ethyl acetate,
5 %パラジウム—アルミナ 4 8 m gを加えて、 水素雰囲気下に室温で 3時間撹拌し た。 反応混合物を濾過して濾液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （溶媒； ジクロロメタン ： メ タノール = 1 5 ： 1 ) に付して、 標記の化合 物 4 3 m gを白色非晶性固体として得た （収率 7 7 %)。 Add 4 mg of 5% palladium-alumina and stir at room temperature for 3 hours under hydrogen atmosphere Was. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent; dichloromethane: methanol = 15: 1) to give 43 mg of the title compound as a white amorphous solid. (Yield 77%).
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z , C DC 13) P P m ： Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (2 7 0MH z, C DC 1 3) PP m:
9. 6 3 - 9. 2 3 ( 1 H, multiplet)， 9.63-9.23 (1H, multiplet),
7. 8 4 - 7. 7 0 (3 H, multiplet)， 7.84-7.70 (3 H, multiplet),
7. 4 2 ( 2 H， triplet, J = 8 H z )， 7.42 (2H, triplet, J = 8Hz),
7. 2 4 ( 1 H， triplet, J = 8 H z )， 7.2 4 (1 H, triplet, J = 8 H z),
7. 1 1 - 7. 0 1 ( 4 H, multiplet)， 7.1 1-7.01 (4H, multiplet),
5. 4 7 - 5. 3 0 ( 2 H, multiplet)， 5.47-5.30 (2H, multiplet),
4. 5 6 - 4. 4 3 ( 1 H， multiplet)， 4.56-4.43 (1H, multiplet),
4. 0 5 - 3. 8 8 ( 1 H， multiplet)， 4.05-3.88 8 (1H, multiplet),
3. 7 8 - 3. 6 5 (3 H， multiplet)， 3.78-3.65 (3H, multiplet),
2. 8 4 ( 3 H, singlet) , 2. 8 4 (3 H, singlet),
2. 3 8 - 2. 1 9 ( 1 H, multiplet)， 2.38-2.19 (1H, multiplet),
1. 9 6— 1. 8 9 ( 1 H, multiplet)，  1.96—1.89 (1H, multiplet),
1. 0 0 - 0. 9 0 ( 2 H, multiplet)，  1. 0 0-0.90 (2 H, multiplet),
— 0. 0 2 ( 9 H， singlet) . — 0.02 (9 H, singlet).
[実施例 1 5 ] [Example 15]
(土） 一 N—ヒ ドロキシ一 Nひ一メチル一 2— 「2— (6—メチルピリ ミ ジン一 2 , 4ージオン一 1—ィル） ェチル 1 一 N "— 「4— (ピリジン一 4—ィル） ォキシベ ンゼンスルホニル， グリシンアミ ド (例示化合物番号： 2— 1 8 5)  (Sat) 1 N—hydroxy 1 N methyl 1 2— “2— (6-methylpyrimidine 1, 2,4-dione 1-yl) ethyl 1 N” — “4— (pyridine 1 4— Yl) oxybenzenesensulfonyl, glycine amide (Exemplary compound number: 2-18.5)
(土） ー 2— （2—ヒ ドロキシェチル） 一 N—メチルー N— (4—フヱノキシべ ンゼンスルホニル） グリシン ァリルエステルの代わりに、 （±) — 2— (2—ヒ ド 口キシェチル） 一 N—メチルー N— [4— (ピリジン一 4—ィル） ォキシベンゼン スルホニル] グリ シン メチルエステルを用い、 また、 3— (2— ト リメチルシリ ル） エ トキシメチルピリ ド [ 2 , 3 - d] ピリ ミジン一 2 , 4—ジオンの代わりに、 6—メチルー 3— （ 2— ト リメチルシリル） エトキシメチルピリ ミジン一 2， 4一 ジオンを用いて、 実施例 1— (4 ) と同様に光延反応を行ない、 次いで、 生成物に ついて、 順次、 実施例 1一 （ 5) 及び実施例 1 — (6 ) と同様にして、 脱シリル化、 加水分解及びヒ ドロキシアミ ド化反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末と して得 た （収率 1 2 %)。 (Sat)-2-(2-Hydroxityl) 1 N-Methyl-N-(4-Phenoxybenzenesulfonyl) Instead of glycine aryl ester, (±)-2-(2-Hydroxicetyl) 1 N-Methyl- N- [4- (pyridine-4-yl) oxybenzenesulfonyl] glycine methyl ester is used, and 3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrido [2,3-d] pyrimidine-1 2 , 4—Instead of Zeon, The Mitsunobu reaction was carried out in the same manner as in Example 1- (4) using 6-methyl-3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrimidine-1,4-dione. In the same manner as in Example 11- (5) and Example 1- (6), desilylation, hydrolysis and hydroxyamidation were carried out to obtain the title compound as a white powder (yield 12 %).
融点 ： 1 5 6— 1 5 8 °C (分解） Melting point: 15 6—15 8 ° C (decomposition)
—核磁気共鳴スペク トル （ 4 0 0 MH z， DM S 0 - d6) ^ p p m ： — Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, DMS 0-d 6 ) ^ ppm:
1 1. 2 0 ( 1 H , singlet)，  1 1.2 0 (1 H, singlet),
1 0. 7 3 ( 1 H， singlet)，  1 0.73 (1H, singlet),
8. 9 8 ( 1 H， singlet)， 8.98 (1H, singlet),
8. 5 3 ( 2 H, doublet of doublets, J = 5 , 1 H z ),  8.5 3 (2 H, doublet of doublets, J = 5, 1 H z),
7. 8 8 ( 2 H, doublet of doublets, J = 9 , 2 H z ),  7. 8 8 (2 H, doublet of doublets, J = 9, 2 H z),
7. 3 6 - 7. 3 3 ( 2 H, multiplet) , 7. 3 6-7. 3 3 (2 H, multiplet),
7. 0 6 ( 2 H， doublet, J = 6 H z ),  7.06 (2 H, doublet, J = 6 H z),
5. 4 9 ( 1 H， singlet)， 5.49 (1H, singlet),
4. 3 0 ( 1 H , triplet, J = 7 H z ) , 4.30 (1 H, triplet, J = 7 H z),
3. 7 0 - 3. 6 1 ( 1 H, multiplet) , 3.70-3.61 (1 H, multiplet),
3. 5 2 - 3. 3 7 ( 1 H， multiplet)， 3.5 2-3.37 (1H, multiplet),
2. 9 3 ( 3 H, singlet), 2.93 (3 H, singlet),
2. 2 1 ( 3 H， singlet) , '  2.2 1 (3 H, singlet), '
1. 9 5 - 1. 8 5 ( 1 H， multiplet)，  1.95-1.85 (1H, multiplet),
1. 8 4 - 1. 8 0 ( 1 H， multiplet) .  1.84-1.80 (1H, multiplet).
[実施例 1 6 ] [Example 16]
(士） 一 N "— [4一 （3—フルオロフエノキシ） ベンゼンスルホニル 1 — N—ヒ ドロキシー N α—メチルー 2— 「 2— （ 5— ト リ フルォロメチルピリ ミ ジン一 2. 4—ジオン一 1一ィル） ェチル， グリ シンアミ ド (例示化合物番号： 6— 1 9 9) (土） 一 2— (2—ヒ ドロキシェチル） 一 Ν—メチルー Ν— (4—フエノキシベ ンゼンスルホニル） グリシン ァリルエステルの代わりに、 （士） 一 N— [4— （3 —フルオロフエノキシ） ベンゼンスルホニル] — 2— (2—ヒ ドロキシェチル） 一 N—メチルグリシン ァリルエステルを用い、 また、 3— （ 2— ト リメチルシリル） エトキシメチルピリ ド [2， 3 - d] ピリ ミ ジン一 2 , 4—ジオンの代わり に、 5 — ト リ フルォロメチル一 3— （2— ト リメチルシリル） エトキシメチルピリ ミ ジン — 2， 4—ジオンを用いて、 実施例 1 — (4 ) と同様に光延反応を行ない、 次いで、 生成物について、 順次、 実施例 1— ( 5) 及び実施例 1— (6 ) と同様にして、 脱 シリル化、 加水分解及びヒ ドロキシアミ ド化反応を行ない、 標記の化合物を白色粉 末として得た （収率 4 7 %)。 (S) i N "-[4- (3-fluorophenoxy) benzenesulfonyl 1-N-hydroxy N α-methyl-2-" 2- (5-trifluoromethylpyrimidine-1 2. 4-dione-1-ethyl) ethyl, glycine amide (Exemplary Compound No .: 6-1 9 9) (Sat) 1- 2- (2-hydroxyxetyl) 1-methyl- ー-(4-phenoxybe N- [4- (3-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] -2- (2-hydroxyshethyl) -N-methylglycine allyl ester was used in place of (nsensulfonyl) glycine allyl ester. — (2—trimethylsilyl) ethoxymethylpyrido [2,3-d] pyrimidine—instead of 2,4-dione, 5—trifluoromethyl-3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrimidine — Mitsunobu reaction was carried out in the same manner as in Example 1- (4) using 2,4-dione. Then, the products were successively treated in the same manner as in Examples 1- (5) and 1- (6). Then, desilylation, hydrolysis and hydroxyamidation were carried out to obtain the title compound as a white powder (yield 47%).
融点 ： 1 6 3— 1 7 0で （分解） Melting point: 163--17 (decomposition)
核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0MH z , C DC 13) 5 P P m ： Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (4 0 0MH z, C DC 1 3) 5 PP m:
1 1. 3 8 - 1 1. 3 6 ( 1 H, multiplet) ,  1 1.3 8-1 1.36 (1 H, multiplet),
1 0. 6 6 - 1 0. 6 2 ( 1 H, multiplet) ,  1 0.6.6-1 0.6.2 (1 H, multiplet),
8. 4 6 - 8. 4 5 ( 1 H, multiplet) , 8.4 6-8.4 5 (1 H, multiplet),
7. 9 5 ( 1 Η， singlet)， 7.95 (1Η, singlet),
7. 7 9 ( 2 H, doublet, J = 9 H z ) , 7.79 (2 H, doublet, J = 9 H z),
7. 7 5 - 7. 4 0 ( 1 H, multiplet) , 7.75-7.40 (1 H, multiplet),
7. 0 8 ( 2 H， doublet, J = 9 H z )， 7.08 (2H, doublet, J = 9Hz),
7. 0 7 - 6. 8 4 ( 1 H, multiplet)， 7.07-6.8.4 (1H, multiplet),
4. 4 6 - 4. 4 2 ( 1 H， multiplet)， 4.46-4.42 (1H, multiplet),
4. 0 4 - 3. 9 7 ( 1 H, multiplet)， 4.04-3.97 (1H, multiplet),
3. 6 5 - 3. 6 0 ( 1 H， multiplet)， 3.65-3.60 (1H, multiplet),
2. 9 4 ( 3 H， singlet) , 2.94 (3 H, singlet),
2. 2 3 - 2. 1.6 ( 1 H， multiplet) , 2.23-2.1.6 (1H, multiplet),
2. 1 5 - 2. 0 0 ( 1 H， multiplet) . 2.15-2.000 (1H, multiplet).
[実施例 1 7] [Example 17]
(士) -N o - 4一 （_4一フルオロフエノキシ ベンゼンスルホニル 1 — N—ヒ ドロキシ一 Nひ一メチル一 2— 「 2— ( 5— ト リ フルォロメチルピリ ミ ジン一 2. 4—ジオン一 1 —ィル） ェチル 1 グリ シンアミ ド (例示化合物番号： 6— 1 8 2 )(N) -N o -4-1 (_4-Fluorophenoxybenzenesulfonyl 1 — N—H Droxy-N-methyl-1-2 -— (5—trifluoromethylpyrimidine-1.2.4-dione-1-yl) ethyl 1 glycine amide (Exemplary compound number: 6—18) 2)
(土） 一 2— （2—ヒ ドロキシェチル） 一N—メチルー N— （4—フエノキシベ ンゼンスルホニル） グリ シン ァリルエステルの代わり に、 （士） 一 N— [4— (4 —フルオロフエノキシ） ベンゼンスルホニル] — 2— (2—ヒ ドロキシェチル） 一 N—メチルグリシン ァリルエステルを用い、 また、 3— ( 2— ト リメチルシリル） エトキシメチルピリ ド [2， 3 - d] ピリ ミジン一 2 , 4—ジオンの代わり に、 5 — ト リ フルォロメチルー 3— ( 2— ト リメチルシリル） エ トキシメチルピリ ミ ジン — 2， 4—ジオンを用いて、 実施例 1 — (4 ) と同様に光延反応を行ない、 次いで、 生成物について、 順次、 実施例 1— ( 5) 及び実施例 1一 （6 ) と同様にして、 脱 シリル化、 加水分解及びヒ ドロキシアミ ド化反応を行ない、 標記の化合物を白色粉 末として得た （収率 1 8 %)。 (Sat) 1 2— (2-Hydroxityl) 1 N—Methyl-N— (4—Phenoxybenzenesulfonyl) Sulfonyl] — 2- (2-hydroxyxetyl) -N-methylglycine aryl ester, and 3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrido [2,3-d] pyrimidine-1,2,4-dione Alternatively, the Mitsunobu reaction was carried out in the same manner as in Example 1- (4) using 5—trifluoromethyl-3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrimidine—2,4-dione. The product was subjected to desilylation, hydrolysis and hydroxyamidation in the same manner as in Example 1- (5) and Example 11- (6), and the title compound was converted to a white powder. Was obtained (1 8% yield).
融点： 1 5 9— 1 6 1 °C (分解） Melting point: 1 5 9—16 1 ° C (decomposition)
核磁気共鳴スペク トル （4 0 0 MH z， DM S 0 - d6) <5 p p m ： Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, DMS 0 -d 6 ) <5 ppm:
1 1. 8 4 ( 1 H， singlet)， 1 1.8.4 (1H, singlet),
1 0. 7 2 ( 1 H , singlet)， 1 0.72 (1 H, singlet),
8. 9 0 ( 1 H， singlet)， 8.90 (1H, singlet),
8. 2 9 ( 1 H， singlet)， 8.29 (1H, singlet),
7. 7 6 ( 2 H， doublet of doublets, J = 7 , 2 H z ),  7.76 (2H, doublet of doublets, J = 7, 2Hz),
7. 3 0 ( 2 H, doublet of doublets, J = 9 , 9 H z ),  7.30 (2 H, doublet of doublets, J = 9, 9 H z),
7. 2 4 - 7. 2 0 ( 2 H, multiplet) ,  7.24-7.20 (2H, multiplet),
7. 0 7 ( 2 H, doublet of doublets, J = 8 , 2 H z )，  7.07 (2H, doublet of doublets, J = 8, 2Hz),
4. 2 5 ( 1 H， triplet, J = 4 H z ),  4.25 (1 H, triplet, J = 4 H z),
3. 8 0 - 3. 7 3 ( 1 H， multiplet)，  3.80-3.73 (1H, multiplet),
3. 6 7 - 3. 5 9 ( 1 H， multiplet)，  3.67-3.59 (1H, multiplet),
2. 8 7 ( 3 H， singlet)，  2.87 (3H, singlet),
1. 9 7 ( 2 H， doublet of doublets, J = 1 4 , 7 H z ). [実施例 1 8 ] 1.97 (2 H, doublet of doublets, J = 14, 7 H z). [Example 18]
(士） 一 Nひ一 「4一 （3—クロ口フヱノキシ） ベンゼンスルホ二ル"] — N—ヒ ド 口キシ一 Ν α—メチルー 2— 「2— （ 5— ト リ フルォロメチルピリ ミジン一 2 , 4 —ジオン一 1—ィル） ェチル 1 グリシンアミ ド (例示化合物番号： 6— 1 9 8) (Person) Nichiichi Nichi "4-1 (3-chlorophenoxy) benzenesulfonyl"] — N-Hydrox Να-methyl-2- (2— (5—trifluoromethylpyri) Midine 1,2,4-dione-1-yl) ethyl 1 glycine amide (Exemplary compound number: 6—198)
(土） 一 2— （2—ヒ ドロキシェチル） 一 Ν—メチル一 Ν— (4—フエノキシベ ンゼンスルホニル） グリ シン ァリルエステルの代わりに、 （土） 一 Ν— [4— (4 —クロロフエノキシ） ベンゼンスルホニル] — 2— ( 2—ヒ ドロキシェチル） 一 Ν —メチルグリシン ァリルエステルを用い、 また、 3— （2— ト リメチルシリル） エトキシメチルピリ ド [2， 3 - d] ピリ ミ ジン一 2， 4—ジオンの代わりに、 5 — ト リ フルォロメチル一 3— （ 2— ト リメチルシリル） エトキシメチルピリ ミ ジン 一 2， 4ージオンを用いて、 実施例 1 — (4 ) と同様に光延反応を行ない、 次いで、 生成物について、 順次、 実施例 1 一 （ 5) 及び実施例 1一 （6 ) と同様にして、 脱 シリル化、 加水分解及びヒ ドロキシアミ ド化反応を行ない、 標記の化合物を白色粉 末として得た （収率 5 8 %)。 (Sat) 1- (2-Hydroxityl) 1-Methyl-1- (4-phenoxybenzenesulfonyl) In place of glycine arylyl ester, (Sat) 1 -— [4- (4-chlorophenoxy) benzene Sulfonyl] — 2- (2-Hydroxyshetyl) 1-methylglycine aryl ester, and 3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrido [2,3-d] pyrimidine-1 2,4-dione Instead of the above, Mitsunobu reaction was carried out in the same manner as in Example 1- (4) using 5-trifluoromethyl-1- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrimidine-1,2, dione. The product was subjected to desilylation, hydrolysis and hydroxyamidation in the same manner as in Example 11 (5) and Example 11 (6), and the title compound was white-colored. It was obtained as end (5 8% yield).
融点 ： 1 0 5— 1 1 2 °C (分解） Melting point: 105-112 ° C (decomposition)
iH—核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0MH z， C DC 13) 5 p p m : iH- NMR scan Bae-vector (4 0 0MH z, C DC 1 3) 5 ppm:
1 1. 1 8 ( 1 H， singlet)，  1 1.18 (1H, singlet),
1 0. 6 0 ( 1 H， singlet)，  1 0.60 (1H, singlet),
8. 2 9 ( 1 H， singlet)，  8.29 (1H, singlet),
7. 9 2 ( 1 H, singlet)，  7.92 (1H, singlet),
7. 7 9 ( 2 H, doublet, J = 9 H z ),  7.79 (2 H, doublet, J = 9 H z),
7. 3 6 - 7. 2 0 ( 1 H, multiplet) ,  7.36-7.20 (1H, multiplet),
7. 1 9 - 7. 1 8 ( 1 H, multiplet) ,  7.19-7.18 (1H, multiplet),
7. 0 7 ( 2 H, doublet, J = 9 H z )，  7.07 (2H, doublet, J = 9Hz),
6. 9 7 - 6. 7 9 ( 2 H, multiplet) ,  6. 9 7-6. 7 9 (2 H, multiplet),
4. 4 6 - 4. 4 2 ( 1 H, multiplet)，  4.46-4.42 (1H, multiplet),
4. 0 5 - 4. 0 1 ( 1 H， multiplet)，  4.05-4.01 (1H, multiplet),
3. 7 4 - 3. 6 5 ( 1 H， multiplet)， 2. 9 3 ( 3 H， singlet), 3.74-3.65 (1H, multiplet), 2.93 (3H, singlet),
2. 2 4 - 2. 2 1 ( 1 H， multiplet)，  2.24-2.2.1 (1H, multiplet),
2. 1 9 - 1. 9 7 ( 1 H， multiplet) .  2.19-1.97 (1H, multiplet).
[実施例 1 9] [Example 19]
(士） 一 2— 「2— ( 5—クロ口ピリ ミ ジン一 2 , 4—ジオン一 1 一ィル） ェチル 1 -Ν « - [4— ( 3—フルオロフエノキシ） ベンゼンスルホニル 1 — N—ヒ ドロキ シ一 Nひ一メチルグリ シンアミ ド (例示化合物番号： 8— 1 9 9)  (S) 1 2— “2— (5—Criminal pyrimidine 1, 2,4-dione 1 1-yl) ethyl 1 -Ν«-[4- (3-fluorophenoxy) benzenesulfonyl 1 — N-hydroxy-N-methylglycine amide (Exemplary compound number: 8—199)
(土） 一 2— （2—ヒ ドロキシェチル） 一 N—メチル一 N— （4—フエノキシベ ンゼンスルホニル） グリ シン ァリルエステルの代わりに、 （土） 一N— [4— ( 3 一フルオロフエノキシ） ベンゼンスルホニル] 一 2— （2—ヒ ドロキシェチル） 一 N—メチルグリシン ァリルエステルを用い、 また、 3— （ 2— ト リメチルシリル） エトキシメチルピリ ド [ 2， 3 - d] ピリ ミ ジン一 2， 4—ジオンの代わり に、 5 一クロ口一 3— （ 2— ト リメチルシリル） エトキシメチルピリ ミジン一 2， 4—ジ オンを用いて、 実施例 1 — (4) と同様に光延反応を行ない、 次いで、 生成物につ いて、 順次、 実施例 1一 （ 5) 及び実施例 1 — (6) と同様にして、 脱シリル化、 加水分解及びヒ ドロキシアミ ド化反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末として得 た （収率 4 9 %)。  (Sat) 1 2— (2-Hydroxityl) 1 N—Methyl 1 N— (4—Phenoxybenzenesulfonyl) Instead of glycine arylyl ester, (Sat) 1 N— [4— (3—Fluorophenoxy) Benzenesulfonyl] -1- (2-hydroxyxetyl) -1-N-methylglycine allyl ester and 3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrido [2,3-d] pyrimidine 1-2,4- The Mitsunobu reaction was carried out in the same manner as in Example 1- (4), using, instead of dione, 5- (3-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrimidine-1,2,4-dione. The product was subjected to desilylation, hydrolysis, and hydroxyamidation in the same manner as in Example 11 (5) and Example 1-(6), and the title compound was converted into a white powder. Obtained Yield 4 9%).
融点： 1 5 1 — 1 5 3 °C Melting point: 1 5 1 — 15 3 ° C
核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0MH z , DMS 0 - d6) 5 p p m ： Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, DMS 0-d 6 ) 5 ppm:
1 1. 8 1 ( 1 H， singlet) , 1 1.81 (1 H, singlet),
1 0. 7 5 ( 1 H， singlet) , 1 0.75 (1 H, singlet),
8. 9 1 ( 1 H, singlet)， 8.9 1 (1 H, singlet),
8. 0 6 ( 1 H , singlet)， 8.06 (1H, singlet),
7. 8 0 ( 2 H, doublet of doublets, J = 7 , 2 H z ),  7.80 (2 H, doublet of doublets, J = 7, 2 H z),
7, 4 9 ( 1 H， doublet of doublets, J = 1 5 , 8 H z )， 7, 4 9 (1 H, doublet of doublets, J = 15, 8 H z),
7. 1 7 ( 2 H, doublet of doublets, 】 = 1 2， 7 H z ), 7.17 (2 H, doublet of doublets,) = 1 2, 7 H z),
7. 1 3 - 7. 0 5 ( 2 H, multiplet) , 6. 9 9 ( 1 H， doublet of doublets, J = 8 , 2 H z ) 7.13-7.05 (2 H, multiplet), 6.99 (1H, doublet of doublets, J = 8, 2Hz)
4. 2 4 ( 1 H， triplet, J = 8 H z ),  4.2 4 (1 H, triplet, J = 8 H z),
3. 6 7— 3. 6 1 ( 1 H, multiplet) ,  3. 6 7—3.6 1 (1 H, multiplet),
3. 5 9 - 3. 5 2 ( 1 H， multiplet)，  3.59-3.52 (1H, multiplet),
2. 8 9 ( 3 H， singlet)，  2.89 (3H, singlet),
1. 9 4 ( 2 H, doublet of triplets, J = 7， 7 H z ).  1.94 (2H, doublet of triplets, J = 7, 7Hz).
[実施例 2 0] [Example 20]
(士） 一 N—ヒ ドロキシ一 N «—メチル一 Nひ一 「4— (ピリジン一 4一ィル） ォ キシベンゼンスルホニル 1 一 2— 「 2— ( 5— ト リ フルォロメチルピリ ミ ジン一 2 , 4ージオン一 1—ィル） ェチル 1 グリシンアミ ド (例示化合物番号： 6— 1 8 5) N-Hydroxy-N N «-Methyl-N-Hiichi 4- (Pyridine-141-yl) oxybenzenesulfonyl 1-2-" 2- (5-Trifluoromethylpyrimid Gin-1,2,4-dione-1-yl) ethyl 1 glycine amide (Exemplary compound number: 6—185)
(土） 一 2— （2—ヒ ドロキシェチル） 一 N—メチルー N— (4—フエノキシベ ンゼンスルホニル） グリ シン ァリルエステルの代わりに、 （±) — 2— (2—ヒ ド 口キシェチル） 一 N—メチル一 N— [4— (ピリジン一 4一ィル） ォキシベンゼン スルホニル） グリシン メチルエステルを用い、 また、 3— (2— ト リメチルシリ ル） エトキシメチルピリ ド [ 2 , 3 - d] ピリ ミ ジン一 2 , 4—ジォンの代わりに、 5— ト リ フルォロメチル一 3— （ 2— ト リメチルシリル） エトキシメチルピリ ミ ジ ン— 2， 4ージオンを用いて、 実施例 1— (4 ) と同様に光延反応を行ない、 次い で、 生成物について、 順次、 実施例 1一 （ 5) 及び実施例 1 — (6 ) と同様にして、 脱シリル化、 加水分解及びヒ ドロキシアミ ド化反応を行ない、 標記の化合物を白色 粉末として得た （収率 3 5 %)。 (Sat) 1- (2-Hydroxityl) 1-N-Methyl-N- (4-Phenoxybenzenesulfonyl) glycine Instead of allylic ester, (±) — 2- (2-Hydroxicetyl) 1 N-methyl N- [4- (pyridine-41-yl) oxybenzenesulfonyl) glycine methyl ester, and 3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrido [2,3-d] pyrimidine-1 Mitsunobu reaction was performed in the same manner as in Example 1- (4) using 5-trifluoromethyl-1- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrimidine-2,4-dione instead of, 4-dione. Then, the product is subjected to desilylation, hydrolysis and hydroxyamidation in the same manner as in Example 11- (5) and Example 1- (6) to give the title compound. The white powder (Yield 35%).
融点： 1 5 2— 1 5 5 °C (分解） Melting point: 15 2— 15 5 ° C (decomposition)
'Η—核磁気共鳴スペク トル （ 4 0 0 MH z， DM S 0 - d6) 5 p p m ： 'Η—nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, DMS 0 -d 6 ) 5 ppm:
1 1. 8 5 ( 1 H， singlet)， 1 1.85 (1H, singlet),
1 0. 7 4 ( 1 H， singlet)， 1 0.74 (1H, singlet),
8. 9 1 ( 1 H， singlet)， 8.9 1 (1H, singlet),
8. 5 2 ( 2 H, doublet, J = 6 H z ), 8.5 2 (2 H, doublet, J = 6 H z),
8. 3 1 ( 1 H， singlet)， 7. 8 6 ( 2 H， doublet, J = 9 H z ) , 8.3 1 (1H, singlet), 7.86 (2 H, doublet, J = 9 H z),
7. 3 3 ( 2 H, doublet, J = 9 H z ),  7.3.3 (2 H, doublet, J = 9 H z),
7. 0 7 ( 2 H， doublet, J = 6 H z ) ,  7.07 (2H, doublet, J = 6Hz),
4. 2 4 ( 1 H， doublet of doublets, J = 9 , 6 H z )，  4.24 (1H, doublet of doublets, J = 9, 6Hz),
3. 8 0 - 3. 6 0 (2 H， multiplet)，  3.80-3.60 (2H, multiplet),
2. 9 3 ( 3 H， singlet)，  2.93 (3H, singlet),
2. 1 0 - 1. 9 0 ( 2 H, multiplet) .  2.10-1.90 (2 H, multiplet).
[実施例 2 1 ] [Example 21]
(士） 一Ν α— 「4— (3—クロロフヱノキシ） ベンゼンスルホニル] 一 2— 「 2 - ( 5—クロ口ピリ ミジン一 2， 4—ジオン一 1一ィル） ェチル 1 — Ν—ヒ ドロキ シー Νひ一メチルグリ シンアミ ド (例示化合物番号： 8— 1 9 8)  (S) 10 α- “4- (3-Chlorophenoxy) benzenesulfonyl] 1 2—“ 2- (5-chloropyrimidine-1,2,4-dione-11-yl) ethyl 1 — Ν—Hydroxy CHIHI-METHYL GLYCIN AMIDE (Exemplary Compound No .: 8-1998)
(土） 一 2— (2—ヒ ドロキシェチル） 一 Ν—メチル一 Ν— ( 4—フエノキシベ ンゼンスルホニル） グリ シン ァリルエステルの代わり に、 Ν— [4— （ 3—クロ ロフエノキシ） ベンゼンスルホニル） 一 2— ( 2—ヒ ドロキシェチル） 一 Ν—メチ ルグリ シン ァリルエステルを用い、 また、， 3— ( 2— ト リメチルシリル） ェトキ シメチルピリ ド [2 , 3 - d] ピリ ミ ジン一 2， 4—ジオンの代わりに、 5—クロ 口一 3— ( 2— ト リメチルシリル） エトキシメチルピリ ミ ジン一 2， 4ージオンを 用いて、 実施例 1 — (4 ) と同様に光延反応を行ない、 次いで、 生成物について、 順次、 実施例 1— (5) 及び実施例 1 一 （6 ) と同様にして、 脱シリル化、 加水分 解及びヒ ドロキシアミ ド化反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末として得た （収 率 4 9 %)o  (Earth) 1 2— (2-Hydroxityl) 1-Methyl-1- (4-phenoxybenzenesulfonyl) Instead of glycine arylyl ester, Ν— [4- (3-chlorophenoxy) benzenesulfonyl) 1 2— (2-Hydroxitytyl) monomethylglycine saryl ester, and 3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrido [2,3-d] pyrimidine-1 2,4-dione instead of Mitsunobu reaction was performed in the same manner as in Example 1- (4) using 5- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrimidine-1,2,4-dione. In the same manner as in Example 1- (5) and Example 1-1 (6), desilylation, hydrolysis and hydroxyamidation were carried out to obtain the title compound as a white powder (yield 4 9%) o
融点 ： 1 1 0— 1 1 3 X： Melting point: 1 1 0—1 1 3 X:
核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0MH z , C DC 13) <J p p m ： Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (4 0 0MH z, C DC 1 3) <J ppm:
1 0. 4 2 ( 1 H， singlet)， 1 0.42 (1H, singlet),
7. 7 8 ( 2 H， doublet, J = 9 H z )， 7.78 (2H, doublet, J = 9Hz),
7. 5 8 ( 1 H, singlet)， 7.5 8 (1 H, singlet),
7. 3 6 - 7. 3 2 ( 1 H, multiplet)， 7. 2 1 - 7. 1 8 ( 1 H， multiplet)， 7.36-7.32 (1H, multiplet), 7.2 1-7. 18 (1H, multiplet),
7. 0 7 ( 2 H, doublet, J = 9 H z )，  7.07 (2H, doublet, J = 9Hz),
7. 0 0 - 6. 9 7 (2 H， multiplet) ,  7.00-6.97 (2H, multiplet),
4. 4 4 ( 1 H , multiplet) ,  4.44 (1 H, multiplet),
3. 9 4 - 3. 9 1 ( 1 H, multiplet)，  3.94-3.91 (1H, multiplet),
3. 5 9 - 3. 5 6 ( 1 H， multiplet)，  3.59-3.56 (1H, multiplet),
2. 9 2 ( 3 H， singlet) ,  2.92 (3H, singlet),
2. 2 4 - 2. 1 7 ( 1 H， multiplet)，  2.24-2.17 (1H, multiplet),
I . 9 7 - 1. 8 8 ( 1 H， multiplet) .  I.97-1.88 (1H, multiplet).
[実施例 2 2] [Example 22]
(土） 一 2— 「 2— （ 5—クロ口ピリ ミ ジン一 2 , 4—ジオン一 1—ィル） ェチル 1 -Ν α一 「4— (4—フルオロフエノキシ） ベンゼンスルホニル， 一 Ν—ヒ ドロキ シー N a —メチルグリ シンアミ ド (例示化合物番号： 8— 1 8 2 ) (Sat) 1 2— “2— (5-chloropyrimidine 1, 2,4-dione 1-yl) ethyl 1-Να 1“ 4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl, 1 Ν—hydroxy N a —methylglycine amide (Exemplary compound number: 8—182)
(士） 一 2— ( 2—ヒ ドロキシェチル） 一N—メチルー N— （4一フエノキシベ ンゼンスルホニル） グリ シン ァリルエステルの代わり に、 （土） 一 N— [4— (4 —フルオロフエノキシ） ベンゼンスルホニル） 一 2— (2—ヒ ドロキシェチル） 一 N—メチルグリ シン ァリルエステルを用い、 また、 3— （ 2— ト リメチルシリル） エトキシメチルピリ ド [2 , 3 - d] ピリ ミジン一 2， 4ージオンの代わりに、 5 一クロ口一 3— （ 2— ト リメチルシリル） エトキシメチルピリ ミ ジン一 2， 4—ジ オンを用いて、 実施例 1 — (4) と同様に光延反応を行ない、 次いで、 生成物につ いて、 順次、 実施例 1一 （ 5) 及び実施例 1一 （6) と同様にして、 脱シリル化、 加水分解及びヒ ドロキシアミ ド化反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末として得 た （収率 5 0 %)。  (S) 1- (2-Hydroxityl) 1-N-Methyl-N- (4-Phenoxybenzenesulfonyl) Instead of glycine aryl ester, (Sat) 1 N— [4- (4-Fluorophenoxy) benzene Sulfonyl) -1- (2-hydroxyxethyl) -1-N-methylglycine aryl ester, and 3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrido [2,3-d] pyrimidine-1-2,4-dione The Mitsunobu reaction was carried out in the same manner as in Example 1- (4) using 5-chloro-3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrimidine-1,2,4-dione. In the same manner as in Examples 11 (5) and 11 (6), desilylation, hydrolysis and hydroxyamidation were carried out to obtain the title compound as a white powder. ( Yield 50%).
融点： 1 4 3— 1 4 4 °C (分解） Melting point: 1 4 3— 1 4 4 ° C (decomposition)
LH—核磁気共鳴スペク トル （ 4 0 0 MH z , DMS O— d6) 5 p p m ： LH- nuclear magnetic resonance spectra (4 0 0 MH z, DMS O- d 6) 5 ppm:
I I . 8 1 ( 1 H , singlet)，  I I. 8 1 (1 H, singlet),
1 0. 7 6 ( 1 H , singlet)， 8. 9 1 ( 1 H , singlet)， 1 0.76 (1 H, singlet), 8.9 1 (1 H, singlet),
8. 0 5 ( 1 H， singlet)，  8.05 (1H, singlet),
7. 7 6 ( 2 H， doublet of doublets, J = 9 , 2 H z ) ,  7.76 (2 H, doublet of doublets, J = 9, 2 H z),
7. 3 1 ( 2 H， doublet of double doublets, J = 7 , 7 , 2 H z ),  7.3 1 (2H, doublet of double doublets, J = 7, 7, 2Hz),
7. 2 4 - 7. 1 9 ( 2 H, multiplet)，  7.24-7.19 (2H, multiplet),
7. 0 8 ( 2 H, doublet of doublets, J = 7 , 2 H z ),  7. 0 8 (2 H, doublet of doublets, J = 7, 2 H z),
4. 2 4 ( 1 H , triplet, J = 8 H z )，  4.2 4 (1 H, triplet, J = 8 H z),
3. 6 8— 3. 6 1 ( 1 H， multiplet)，  3.6 8—3.6 1 (1H, multiplet),
3. 5 9— 3. 5 1 ( 1 H， multiplet) ,  3.5 9—3.5 1 (1H, multiplet),
2. 8 7 ( 3 H, singlet)，  2.87 (3H, singlet),
1. 9 4 - 1. 9 0 (2 H， multiplet) .  1.94-1.90 (2H, multiplet).
[実施例 2 3 ] [Example 23]
(土） 一 Ν α— 「4— (4ークロロフヱノキシ） ベンゼンスルホニル 1 — Ν—ヒ ド 口キシ一 N a—メチルー 2— 「2— ( 5— ト リ フルォロメチルピリ ミジン一 2 , 4 —ジオン一 1—ィル） ェチル 1 グリシンアミ ド (例示化合物番号： 6— 1 8 1 ) (Sat) I-α- "4- (4-chlorophenoxy) benzenesulfonyl 1-Ν-hydro-N-methyl-Na-methyl-2-" 2- (5-trifluoromethylpyrimidine 2, 4-dione-1-yl) ethyl 1 glycine amide (Exemplary compound number: 6-18 1)
(土） 一 2— (2—ヒ ドロキシェチル） 一 N—メチル一 N— （4—フエノキシベ ンゼンスルホニル） グリ シン ァリルエステルの代わりに、 （士） 一 N— [4— (4 —クロロフエノキシ） ベンゼンスルホニル] — 2— （2—ヒ ドロキシェチル） 一 N 一メチルグリシン ァリルエステルを用い、 また、 3— (2— トリメチルシリル） エトキシメチルピリ ド [2 , 3 - d] ピリ ミ ジン一 2， 4—ジオンの代わりに、 5 一 ト リ フルォロメチル一 3— (2— ト リメチルシリル） エトキシメチルピリ ミ ジン 一 2， 4—ジオンを用いて、 実施例 1— (4) と同様に光延反応を行ない、 次いで、 生成物について、 順次、 実施例 1一 （ 5) 及び実施例 1一 （6 ) と同様にして、 脱 シリル化、 加水分解及びヒ ドロキシアミ ド化反応を行ない、 標記の化合物を白色粉 末として得た （収率 4 8 %)。 (Earth) 1 2— (2-Hydroxyshetyl) 1 N—Methyl 1 N— (4-Phenoxybenzenesulfonyl) Instead of glycine arylyl ester, (P) 1 N— [4— (4—Chlorophenoxy) benzene Sulfonyl] — 2- (2-hydroxyxetyl) -N-methylglycine aryl ester, and 3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrido [2,3-d] pyrimidine-1,2,4-dione Instead, the Mitsunobu reaction was carried out in the same manner as in Example 1- (4) using 5-trifluoromethyl-1- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrimidine-12,4-dione. The product was sequentially subjected to desilylation, hydrolysis, and hydroxyamidation in the same manner as in Example 11 (5) and Example 11 (6), and the title compound was converted to a white powder. Obtained (yield: 4 8%).
融点 ： 1 6 9— 1 7 3 °C (分解） Melting point: 16 9—17 3 ° C (decomposition)
LH—核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0MH z， C DC 13) <? p p m : 1 1. 1 8 ( 1 H， singlet)， ? LH-nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (4 0 0MH z, C DC 1 3) <ppm: 1 1.18 (1H, singlet),
1 0. 5 6 ( 1 H , singlet)，  1 0.56 (1 H, singlet),
8. 3 2 ( 1 H， singlet)，  8. 3 2 (1 H, singlet),
7. 9 0 ( 1 H， singlet)，  7.90 (1H, singlet),
7. 7 7 ( 2 H, doublet, J = 9 H z ),  7. 7 7 (2 H, doublet, J = 9 H z),
7. 3 8 (2 H, doublet, J = 9 H z ),  7.38 (2 H, doublet, J = 9 H z),
7. 0 6— 7. 0 2 ( 4 H, multiplet)，  7.06—7.02 (4H, multiplet),
4. 4 5 - 4. 4 1 ( 1 H， multiplet)，  4.45-4.4 1 (1H, multiplet),
4. 0 2 - 3. 9 9 ( 1 H, multiplet)，  4.02-3.99 (1H, multiplet),
3. 6 3— 3. 5 9 ( 1 H， multiplet)，  3.6 3—3.5 9 (1H, multiplet),
2. 9 2 ( 3 H， singlet)，  2.92 (3H, singlet),
2. 2 2 - 2. 1 6 ( 1 H， multiplet)，  2.2-2-2.16 (1H, multiplet),
2. 0 2 - 1. 9 8 ( 1 H, multiplet) .  2.02-1.98 (1H, multiplet).
[実施例 2 4 ] [Example 24]
(土） 一 N—ヒ ドロキシ一 Nひ一メチル一 2— 「2— ( 5—メチルピリ ミジン一 2 , 4ージオン一 1 一ィル） ェチル 1 一 Nな一 [4— (ピリジン一 4一ィル） ォキシベ ンゼンスルホニル 1 グリ シンアミ ド (例示化合物番号 ： 3— 1 8 5)  (Sat) 1 N—Hydroxy 1 N 1 Methyl 1 2— “2— (5-Methylpyrimidine 1, 2,4-dione 1-yl) G) oxybenzenesensulfonyl 1-glycine amide (Exemplary compound number: 3—185)
(士） 一 2— (2—ヒ ドロキシェチル） 一 N—メチル一 N— (4—フエノキシベ ンゼンスルホニル） グリ シン ァリルエステルの代わりに、 （±) — 2— （2—ヒ ド 口キシェチル） 一 N—メチル一 N— [4— (ピリジン一 4一ィル） ォキシベンゼン スルホニル] グリ シン メチルエステルを用い、 また、 3— ( 2— ト リメチルシリ ル） エトキシメチルピリ ド [ 2 , 3— d] ピリ ミジン一 2， 4—ジオンの代わりに、 5—メチル一 3— （ 2— ト リメチルシリル） エ トキシメチルピリ ミジン一 2， 4一 ジオンを用いて、 実施例 1一 （4 ) と同様に光延反応を行ない、 次いで、 生成物に ついて、 順次、 実施例 1 一 （ 5) 及び実施例 1 一 （6 ) と同様にして、 脱シリル化、 加水分解及びヒ ドロキシアミ ド化反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末として得 た （収率 5 6 %)。 融点 ： 1 6 9— 1 7 1 *C (分解） (S) 1 2— (2-Hydroxityl) 1 N—Methyl 1 N— (4-Phenoxybenzenesulfonyl) Instead of glycine aryl ester, (±) — 2— (2-Hydroxicetyl) 1 N— Methyl-N- [4- (pyridine-41-yl) oxybenzenesulfonyl] glycine methyl ester, and 3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrido [2,3-d] pyrimidine-1 Mitsunobu reaction was carried out in the same manner as in Example 11- (4) using 5-methyl-1- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrimidine-12,4-dione instead of 2,4-dione. Then, the product was subjected to desilylation, hydrolysis, and hydroxyamidation in the same manner as in Example 11 (5) and Example 11 (6), and the title compound was white-colored. Obtained as a powder (Yield 56%). Melting point: 1 6 9—1 7 1 * C (decomposition)
核磁気共鳴スペク トル （ 4 0 0 MH z， DMS O— d6) 5 p p m ： Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, DMS O—d 6 ) 5 ppm:
1 1. 2 7 ( 1 H , singlet)， 1 1.27 (1H, singlet),
1 0. 7 7 ( 1 H , singlet) ,  1 0.7.7 (1 H, singlet),
8. 9 4 ( 1 H， singlet)，  8.94 (1H, singlet),
8. 5 2 ( 2 H, doublet of doublets, J = 5 , 1 H z )，  8.5 2 (2 H, doublet of doublets, J = 5, 1 H z),
7. 8 6 ( 2 H, doublet, J = 9 H z )，  7.86 (2H, doublet, J = 9Hz),
7. 4 5 ( 1 H， singlet)，  7.45 (1H, singlet),
7. 3 3 ( 2 H, doublet of doublets, J = 7 , 2 H z ),  7.3.3 (2 H, doublet of doublets, J = 7, 2 H z),
7. 0 7 ( 2 H， doublet of doublets, J = 5 , 1 H z )，  7.07 (2H, doublet of doublets, J = 5, 1Hz),
4. 2 5 ( 1 H， doublet of doublets, J = 9 , 6 H z ),  4.25 (1H, doublet of doublets, J = 9, 6Hz),
3. 6 2 - 3. 5 4 ( 1 H， multiplet)，  3.6 2-3.5.4 (1H, multiplet),
3. 5 1— 3. 4 3 ( 1 H, multiplet)，  3.5 1—3.4 3 (1 H, multiplet),
2. 9 3 ( 3 H， singlet) ,  2.93 (3H, singlet),
1. 9 5 - 1. 8 2 ( 2 H, multiplet)，  1.95-1.82 (2H, multiplet),
1. 7 5 ( 3 H， singlet) .  1.75 (3H, singlet).
[実施例 2 5] [Example 25]
(土） 一 Ν α— 「4一 （4—クロロフヱノキシ） ベンゼンスルホニル 1 一 2— 「2 - ( 5—クロ口ピリ ミジン一 2. 4—ジオン一 1一ィル） ェチル 1 一 Ν—ヒ ドロキ シ一 Ν α—メチルグリ シンアミ ド (例示化合物番号： 8— 1 8 1 )  (Sat) 100% α- “4- (4-chlorophenoxy) benzenesulfonyl 1 2—“ 2- (5-chloropyrimidine-1.2.4-dione-1-yl) ethyl 1-hydroxy Α-Methylglycine amide (Exemplary compound number: 8-18 1)
(土） 一 2— (2—ヒ ドロキシェチル） 一 Ν—メチル一 Ν— (4—フエノキシベ ンゼンスルホニル） グリ シン ァリルエステルの代わり に、 （土） 一 Ν— [4— (4 —クロロフエノキシ） ベンゼンスルホニル] — 2— （2—ヒ ドロキシェチル） 一 Ν 一メチルグリ シン ァリルエステルを用い、 また、 3— (2— ト リメチルシリル） エトキシメチルピリ ド [2， 3 - d] ピリ ミジン一 2， 4—ジオンの代わりに、 5 一クロ口一 3— ( 2— ト リメチルシリル） エトキシメチルピリ ミジン一 2， 4—ジ オンを用いて、 実施例 1 — (4 ) と同様に光延反応を行ない、 次いで、 生成物につ いて、 順次、 実施例 1 — (5) 及び実施例 1— (6) と同様にして、 脱シリル化、 加水分解及びヒ ドロキシアミ ド化反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末として得 た （収率 4 1 %)。 (Sat) 1- (2-Hydroxityl) 1-Methyl-1- (4-phenoxybenzenesulfonyl) Instead of glycine aryl ester, (Sat) 1- [4- (4-chlorophenoxy) benzene Sulfonyl] — 2- (2-hydroxyxetyl) monomethylglycine aryl ester, and 3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrido [2,3-d] pyrimidine-1,2,4-dione Instead, the Mitsunobu reaction was carried out in the same manner as in Example 1- (4) using 5-chloro-3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrimidine-1,2,4-dione. Nitsu Then, desilylation, hydrolysis and hydroxyamidation were carried out in the same manner as in Example 1- (5) and Example 1- (6) to give the title compound as a white powder. Rate 4 1%).
融点 ： 1 3 6— 1 3 7で Melting point: 1 3 6—1 3 7
iH—核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0MH z , C DC 13) <5 p p m ： iH- NMR scan Bae-vector (4 0 0MH z, C DC 1 3) <5 ppm:
1 1. 4 6 ( 1 H , singlet)  1 1.46 (1 H, singlet)
1 0. 6 4 ( 1 H singlet)  1 0.6.4 (1 H singlet)
8. 5 5 ( 1 H , singlet) ,  8.5 5 (1 H, singlet),
7. 7 7 ( 2 Η doublet, J = 9 Η ζ )  7. 7 7 (2 Η doublet, J = 9 Η ζ)
7. 6 5 ( 1 Η singlet)  7.65 (1 Η singlet)
7. 3 8 ( 2 H, doublet, J = 9 H z )  7.38 (2 H, doublet, J = 9 H z)
7. 0 7 - 7. 0 1 ( 4 H, multiplet) ,  7.07-7.001 (4H, multiplet),
4. 4 3 - 4. 4 0 ( 1 H, multiplet) ,  4.43-4.40 (1H, multiplet),
3. 9 4— 3. 8 7 ( 1 H multiplet)  3. 9 4— 3. 8 7 (1 H multiplet)
3. 5 9 - 3. 5 1 ( 1 H multiplet) ,  3.5 9-3.5 1 (1 H multiplet),
2. 9 3 ( 3 H singlet)  2.93 (3 H singlet)
2. 2 0 - 2. 1 1 ( 1 H multiplet)  2.20-2.11 (1 H multiplet)
2. 0 0 - 1. 9 1 ( 1 H multiplet) .  2.00-1.91 (1H multiplet).
[実施例 2 6] [Example 26]
(土） 一N—ヒ ドロキシ一 N メチルー 2— 「2— （3—メチル一 5— ト リ フル ォロメチルピリ ミ ジン一 2 , 4—ジオン一 1—ィル） ェチル， - N g - (4一フエ ノキシベンゼンスルホニル） グリシンアミ ド (例示化合物番号： 6— 2 1 2 ) ( 1 ) (土） 一 N メチルー Ν α— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） 一 Ν— (テ トラヒ ドロピラン一 2—ィル） ォキシ一 2— 「2— ( 5— ト リ フルォロメチル ピリ ミジン一 2 , 4—ジオン一 1—ィル） ェチル 1 グリシンアミ ド  (Sat) 1-N-hydroxy-1-N-methyl-2— “2- (3-Methyl-5-trifluoromethylpyrimidine-1, 2,4-dione-1-yl) ethyl, -N g-(4-1 (Phenoxybenzenesulfonyl) glycine amide (Exemplary compound number: 6—2 1 2) (1) (Sat) 1 N methyl-Να— (4-phenoxybenzenesulfonyl) 1Ν— 1-oxyl 2— “2— (5—trifluoromethylpyrimidine 1-2,4-dione 1-yl) ethyl 1 glycinamide
実施例 1 0で得た化合物、 （土） 一 Ν—メチル一 Ν— (4—フエノキシベンゼンス 'ルホニル） 一 2— [2— （ 5— ト リ フルォロメチルピリ ミジン一 2 4ージオン一 1 一ィル） ェチル] グリ シン 7. 8 0 g ( 1 4. 8 1 mm o 1 ) を、 ジクロロメ タ ン 1 2 O m l に溶解し、 0— （テ トラヒ ドロピラン一 2—ィル） ヒ ドロキシルアミ ン 1. 9 2 g ( 1 6. 4 1 mm 0 1 ) と 1ーェチルー 3— （3—ジメチルアミ ノブ 口ピル） 力ルボジィ ミ ド塩酸塩 3. 4 1 g ( 1 7. 7 9 mm 0 1 ) とを加えて、 室 温で 2時間撹拌した。 反応混合物に水を加えて分液し、 有機層を水洗後減圧濃縮し て 残渣をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィー （溶媒； ジクロロメ タン ： メ タノ —ル = 3 0 : 1 ) に付し、 標記の化合物 9. 2 6. gを白色非晶性固体として得た （収 率；定量的）。 Compound obtained in Example 10, (Sat) 1-methyl-1- (4-phenoxybenzenes'rufonyl) 1-2- [2- (5-trifluoromethylpyrimidine-1 24 Dione Dissolve 7.80 g (14.8 1 mmo 1) of glycine] glycine in 12 O ml of dichloromethane, and add 0- (tetrahydropropyran-2-yl) Droxylamine 1.92 g (16.4 1 mm 0 1) and 1-ethyl 3- (3-dimethylaminobu mouth pill) rubodimide hydrochloride 3.41 g (1 7.79 mm 0 1) ) And stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was separated. The organic layer was washed with water, concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent: dichloromethane: methanol = 30: 1) to give the title. Compound 9.26 g was obtained as a white amorphous solid (yield; quantitative).
iH—核磁気共鳴スぺク トル （ 5 0 0MH z C D C 13) <5 p p m ： iH- NMR scan Bae-vector (5 0 0MH z CDC 1 3 ) <5 ppm:
9. 5 7一 9. 4 7 ( 0. 2 5 Η', multiplet)  9.5 7 1 9.4 7 (0.25 Η ', multiplet)
9. 3 8一 9. 2 8 ( 0. 2 5 H, multiplet)  9.38 1-9.28 (0.25H, multiplet)
9. 1 3一 8. 8 8 ( 0. 5 H multiplet) ,  9.13 1 8.88 (0.5 H multiplet),
7. 8 8一 7. 7 2 ( 3 H multiplet)  7. 8 8 1 7. 7 2 (3 H multiplet)
7. 4 2 (2 H, trip let, J = 8 H z )  7. 4 2 (2 H, trip let, J = 8 H z)
7. 2 8一 7. 2 2 ( 1 H multiplet)  7. 2 8 1 7. 2 2 (1 H multiplet)
7. 1 4一 7. 0 0 ( 4 H multiplet)  7.14 7-1.00 (4H multiplet)
4. 9 7一 4. 8 9 ( 0. 5 H , multiplet)  4.97 7 1.4.8 9 (0.5 H, multiplet)
4. 8 6一 4. 7 8 ( 0. 5 H , multiplet)  4.86-1-1 4.78 (0.5 H, multiplet)
4. 5 2一 4. 3 9 ( 1 H , multiplet) ,  4.5 2 1 4. 3 9 (1 H, multiplet),
4. 0 3一 3. 8 4 ( 2 H multiplet) ,  4. 0 3 1 3. 8 4 (2 H multiplet),
3. 7 7一 3. 4 8 ( 2 H multiplet)  3.77 7 1.3.4 8 (2H multiplet)
2. 9 6一 2. 8 0 ( 3 H multiplet) ,  2.96.61 2.80 (3 H multiplet),
2. 3 3一 2. 2 2 ( 1 H multiplet) ,  2.3 3 1 2.2 2 (1 H multiplet),
1. 9 8一 1. 2 0 ( 7 ri multiplet) .  1.981-1.20 (7 ri multiplet).
( 2 ) (土） 一 N メチル一 2— 「2— (3—メチルー 5— ト リ フルォロメチルピ リ ミジン一 2. 4—ジオン一 1一ィル） ェチル 1 — N 一 （ 4—フエノキシベンゼ ンスルホニル) _ — N— しテトラヒ ドロピラン一 2—ィル」 ォキシグリシンアミ ド ( 1 ) で得た （土） 一 Ν α—メチル一 Nひ一 （4—フエノキシベンゼンスルホニル） -N- (テ トラヒ ドロピラン一 2—ィル） ォキシ一 2— [2— ( 5— ト リ フルォロ メチルピリ ミジン一 2， 4—ジオン一 1—ィル） ェチル] グリ シンアミ. ド 3. 0 0 g (4. 7 9 mm 0 1 ) を、 テ トラヒ ドロフラン 4 0 m l に溶解し、 メ タノール 1. 0 0m l ( 3 9. 4 6 mm 0 1 ), ト リ フエニルホスフィ ン 1. 5 7 g (5. 9 9 m m o 1 ) 及び DEAD 1. 0 0 m l (6. 0 3 mm o 1 ) を加えて、 実施例 1 _ ( 4 ) と同様に処理し、 標記の化合物 1. 9 7 gを白色粉末と して得た （収率 6 4 %)。 (2) (Sat) 1 N-methyl 1 2— “2— (3-methyl-5-trifluoromethylpyrimidine-1.2.4-dione-1 1-yl) ethyl 1 —N 1 (4-phenoxybenzensulfonyl) _ — N—N-tetrahydropyran-2-yl ”oxyglycinamide (Sat) 1-α-methyl-1-N- (4-phenoxybenzenesulfonyl) -N- (tetrahydrodropyran-2-yl) oxy 2- (2— (5—) obtained in (1) Trifluoromethylpyrimidine-1,4-dione-1-yl) ethyl] glycineamide 3.0 g (4.79 mm 01) was dissolved in 40 ml of tetrahydrofuran, and the solution was dissolved. 1.00 ml of ethanol (39.46 mm 0 1), 1.57 g of triphenylphosphine (5.99 mmo 1) and 1.0 ml of DEAD (6.0 3 mm o 1) Was added, and the mixture was treated in the same manner as in Example 1_ (4) to obtain 1.97 g of the title compound as a white powder (yield: 64%).
—核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0 MH z， C DC 13) <? p p m : - nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (2 7 0 MH z, C DC 1 3) <ppm?:
9. 1 2 ( 0. 5 H, broad singlet)， 9. 1 2 (0.5 H, broad singlet),
8. 9 9 ( 0. 5 H， broad singlet) , 8. 9 9 (0.5 H, broad singlet),
7. 8 0 - 7. 3 5 (5 H， multiplet) , 7.80-7.35 (5 H, multiplet),
7. 2 5 ( 1 H， triplet, J = 8 H z )， 7.25 (1H, triplet, J = 8Hz),
7. 1 2 - 7. 0 0 (4 H, multiplet)， 7.12-7.00 (4 H, multiplet),
4. 9 7 - 4. 8 5 ( 1 H， multiplet)， 4.97-4.85 (1H, multiplet),
4. 4 8 - 4. 3 2 ( 1 H, multiplet)， 4.48-4.32 (1H, multiplet),
4. 0 5 - 3. 8 7 ( 2 H, multiplet)， 4.05-3.87 (2H, multiplet),
3. 7 3 - 3. 5 5 ( 2 H, multiplet)， 3.73-3.55 (2H, multiplet),
3. 3 3 ( 3 H， singlet)， 3.33 (3H, singlet),
2. 8 5 ( 3 H， singlet)， 2.85 (3H, singlet),
2. 3 1 - 2. 1 4 ( 1 H, multiplet)， 2.3 1-2.14 (1H, multiplet),
1. 9 1 - 1. 5 0 ( 7 H, multiplet) . 1.91-1.50 (7H, multiplet).
( 3 ) (土） 一 N—ヒ ドロキシ一 Ν α—メチル一 2— [ 2 - ( 3—メチルー 5— ト リ フルォロメチルピリ ミジン一 2 , 4—ジオン一 1一ィル） ェチル 1 — Ν "— （4— フエノキシベンゼンスルホニル） グリ シンアミ ド (3) (Sat) 1 N-Hydroxy 1 Να-Methyl 1 2— [2-(3 -Methyl-5 -Trifluoromethylpyrimidine 1, 2,4 -Dione 1 -yl) ethyl 1 — Ν "— (4-phenoxybenzenesulfonyl) glycine amide
(2) で得た （土） 一 Ν α—メチル一 2— [2— ( 3—メチル一 5— トリフルォ ロメチルピリ ミジン一 2 , 4—ジオン一 1—ィル） ェチル] — Ν «— ( 4—フエノ キシベンゼンスルホニル） 一 Ν— (テ トラヒ ドロピラン一 2—ィル） ォキシグリシ ンアミ ド 1. 9 4 g (3. 0 3 mm o 1 ) を、 メ タノール 3 5 m 1 に溶解し、 p— トルエンスルホン酸 1水和物 1 1 5 m g (0. 6 1 mm 0 1 ) を加えて、 室温で 5 時間撹拌した。 溶媒を減圧留去して、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒； ジクロロメタン ： メタノール = 3 0 : 1 ) に付し、 標記の化合物 1. 2 9 gを白色粉末と して得た （収率 7 0 %)。 (Earth) 1-α-Methyl-1-2- (2- (3-Methyl-1-5-trifluoromethylpyrimidin-1,2,4-Dione-1-yl) ethyl) obtained in (2)] — «« — (4 —Phenoxybenzenesulfonyl) 1 -— (Tetrahi-dropyran-2-yl) Oxyglyci Dissolve 1.94 g (3.03 mmo1) of amide in 35 ml of methanol and add 115 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate (0.61 mm01) Was added and stirred at room temperature for 5 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent; dichloromethane: methanol = 30: 1) to obtain 1.29 g of the title compound as a white powder (yield 7 0%).
融点 ： 1 4 6— 1 4 8 °C (分解） Melting point: 1 4 6— 1 4 8 ° C (decomposition)
核磁気共鳴スペク トル （ 5 0 0 MH z C D30 D) <5 p p m ： Nuclear magnetic resonance spectrum (5 0 0 MH z CD 3 0 D) <5 ppm:
8. 1 8 ( 1 H singlet) 8.1 8 (1 H singlet)
7. 7 9 ( 2 H, doublet, J = 9 H z ), 7.79 (2 H, doublet, J = 9 H z),
7. 4 5 - 7. 4 0 ( 2 H, multiplet) 7.45-7.40 (2H, multiplet)
7. 2 3 ( 1 H, triplet, J = 7 H. z ) 7.23 (1 H, triplet, J = 7 H. z)
7. 1 0 ( 2 H doublet, J = 8 H z ) 7.10 (2 H doublet, J = 8 H z)
7. 0 7 ( 2 H doublet, J = 9 H z ) 7.07 (2 H doublet, J = 9 H z)
4. 3 8 ( 1 H , doublet of doublets, J = 9 6 H z ) 4.38 (1 H, doublet of doublets, J = 96 H z)
4. 0 0 ( 1 H , doublet of double doublets, J = 1 , 8 5 H z ), 4.00 (1 H, doublet of double doublets, J = 1, 85 Hz),
3. 7 4 ( 1 H , doublet of triplets, J = 1 4 , 7 H z ) 3.74 (1 H, doublet of triplets, J = 14, 7 H z)
2. 9 6 ( 3 H singlet) , 2.96 (3 H singlet),
2. 1 7 - 2. 0 3 ( 2 H, multiplet) . 2.17-2.03 (2H, multiplet).
[実施例 2 7] [Example 27]
(土） 一 2— 「2— （3—ェチルー 5— ト リ フルォロメチルピリ ミジン一 1 —ィル） ェチル 1 — N—ヒ ドロキシ一 N メチル一 N 一 （4—フエノキシベンゼンスル ホニル） グリ シンアミ ド (例示化合物番号 ： 6— 2 1 3 )  (Sat) I 2— “2— (3-Ethyl-5—Trifluoromethylpyrimidine-1—yl) Ethyl 1—N—Hydroxy-1-N Methyl-1-N-1 (4-Phenoxybenzenesulfur) Honyl) glycine amide (Exemplary compound number: 6—2 13)
メタノールの代わりにエタノールを用いて、 実施例 2 6— ( 2 ) と同様にアルキ ル化反応を行ない、 次いで、 得られた生成物を用いて、 実施例 2 6— (3 ) と同様 に脱保護反応を行なって、 標記の化合物を白色粉末として得た （収率 3 5 %)。 融点 ： 9 6— 9 8 "C  The alkylation reaction was carried out in the same manner as in Example 26- (2) using ethanol instead of methanol, and then the obtained product was used to remove the alcohol in the same manner as in Example 26- (3). A protection reaction was performed to give the title compound as a white powder (yield 35%). Melting point: 9 6— 9 8 "C
—核磁気共鳴スペク トル （ 5 0 0 MH z , C D30D) ^ p p m ： 8. 1 6 ( 1 H， singlet)， - nuclear magnetic resonance spectra (5 0 0 MH z, CD 3 0D) ^ ppm: 8. 16 (1H, singlet),
7. 7 9 ( 2 H , doublet, J = 9 H z )，  7.7 9 (2 H, doublet, J = 9 H z),
7. 4 3 ( 2 H， triplet, J = 8 H z ),  7.4.3 (2H, triplet, J = 8Hz),
7. 2 3 ( 1 H， triplet, J = 8 H z ) ,  7.2 3 (1 H, triplet, J = 8 H z),
7. 1 1 ( 2 H， doublet, J = 8 H z ) , 7.1 1 (2 H, doublet, J = 8 Hz),
7. 0 7 ( 2 H， doublet, J = 9 H z )，  7.07 (2H, doublet, J = 9Hz),
4. 3 9 ( 1 H， doublet of doublets, J = 9 , 6 H z )，  4.39 (1H, doublet of doublets, J = 9, 6Hz),
4. 0 2 - 3. 9 5 (3 H， multiplet) ,  4.02-3.95 (3H, multiplet),
3. 7 7 - 3. 6 8 ( 1 H， multiplet) ,  3.77-3.68 (1H, multiplet),
2. 9 5 ( 3 H， singlet)，  2.95 (3H, singlet),
2. 1 - 2. 0 3 ( 2 H, multiplet) ,  2. 1-2.03 (2 H, multiplet),
1. 2 0 ( 3 H， triplet, J = 7 H z ).  1.20 (3H, triplet, J = 7Hz).
[実施例 2 8 ] [Example 28]
(士） 一N—ヒ ドロキシ一 N メチル一N 4—フエノキシベンゼンスルホ ニル） 一 2— 「2— 3—プロピル一 5— ト リ フルォロメチルピリ ミジン一 2 , 4 —ジオン一 1 '一ィル） ェチル 1 グリシンアミ ド (例示化合物番号： 6— 2 1 4 ) メ タノールの代わりにプロパノ一ルを用いて、 実施例 2 6— (2) と同様にアル キル化反応を行ない、 得られた生成物を用いて、 実施例 2 6— (3) と同様に脱保 護反応を行なって、 標記の化合物を褐色非晶性固体として得た （収率 1 6  (N) 1-N-hydroxy-1-N-methyl-1-N4-phenoxybenzenesulfonyl) 1-2- "2--3-propyl-1-5-trifluoromethylpyrimidine-1, 4-Dione-1 (1) Ethyl 1-glycine amide (Exemplary compound number: 6—2 14) Alkylation reaction was carried out in the same manner as in Example 26— (2) using propanol instead of methanol. Using the obtained product, a deprotection reaction was carried out in the same manner as in Example 26- (3) to give the title compound as a brown amorphous solid (yield 16
—核磁気共鳴スペク トル （ 5 0 0 MH z , C D30D) 5 p p m ： - nuclear magnetic resonance spectrum (5 0 0 MH z, CD 3 0D) 5 ppm:
8. 1 7 ( 1 H， singlet)，  8.17 (1H, singlet),
7. 7 9 ( 2 H， doublet, J = 9 H z )，  7.79 (2H, doublet, J = 9Hz),
7. 4 3 ( 2 H， triplet, J = 8 H z ),  7.4.3 (2H, triplet, J = 8Hz),
7. 2 3 ( 1 H， triplet, J = 8 H z ),  7.2 3 (1 H, triplet, J = 8 H z),
7. 1 0 ( 2 H， doublet, J = 8 H z )，  7.10 (2H, doublet, J = 8Hz),
7. 0 3 ( 2 H, doublet, J = 9 H z )，  7.03 (2H, doublet, J = 9Hz),
4. 3 9 ( 1 H , doublet of doublets, J = 9 , 6 H z )， 4. 0 2 - 3. 9 6 ( 1 H, multiplet)， 4.39 (1H, doublet of doublets, J = 9, 6Hz), 4.02-3.966 (1H, multiplet),
3. 9 2— 3. 8 4 ( 2 H, multiplet)，  3.92—3.84 (2H, multiplet),
3. 7 7— 3. 6 9 ( 1 H, multiplet)，  3.77- 3.69 (1H, multiplet),
2. 9 5 ( 3 H, singlet) ,  2.95 (3 H, singlet),
2. 1 4— 2. 0 3 (2 H， multiplet)， 2.14−2.03 (2H, multiplet),
1. 6 9 - 1. 5 9 (2 H， multiplet) , 1.69-1.59 (2 H, multiplet),
0. 9 3 ( 3 H， triplet, J = 7 H z ).  0.93 (3H, triplet, J = 7Hz).
[実施例 2 9 ] [Example 29]
(士） 一 N—ヒ ドロキシ一 2— 「2— (3—イソプロピル一 5— ト リ フルォロメチ ルピリ ミジン一 2， 4—ジオン一 1—ィル） ェチル 1 — Nひ一メチル一 — ( 4 一フエノキシベンゼンスルホニル） グリシンアミ ド (例示化合物番号： 6— 2 1 5) メ タノールの代わりにイソプロパノールを用いて、 実施例 2 6— ( 2 ) と同様に アルキル化反応を行ない、 得られた生成物を用いて、 実施例 2 6— （3 ) と同様に 脱保護反応を行なって、 標記の化合物を白色非晶性固体と して得た （収率 1 7 %)。  N-Hydroxy-1 2-—2- (3-Isopropyl-1-5-Trifluoromethylpyrrimidine-1 2,4-Dione-1-yl) Ethyl 1—N-Himethyl-1 — (4 1 (Phenoxybenzenesulfonyl) glycine amide (Exemplary compound number: 6—2 15) Alkylation reaction was carried out in the same manner as in Example 26— (2) using isopropanol instead of methanol, and the resulting product was obtained. The product was subjected to a deprotection reaction in the same manner as in Example 26- (3) to give the title compound as a white amorphous solid (yield 17%).
核磁気共鳴スペク トル （ 4 0 0 MH z , C D3OD) <5 p p m ： Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CD 3 OD) <5 ppm:
8. 1 3 ( 1 H， singlet)， 8.13 (1H, singlet),
7. 7 9 ( 2 H, doublet, J = 9 H z )， 7.79 (2H, doublet, J = 9Hz),
7. 4 6 - 7. 4 0 ( 2 H, multiplet)， 7.46-7.40 (2H, multiplet),
7. 2 6 - 7. 2 1 ( 1 H, multiplet)， 7.26-7.21 (1H, multiplet),
7. 1 3 - 7. 0 5 (4 H, multiplet)， 7.13-7.05 (4 H, multiplet),
5. 2 0 - 5. 1 1 ( 1 H, multiplet)， 5.20-5.11 (1H, multiplet),
4. 4 0 ( 1 H， triplet, J = 8 H z )， 4.40 (1H, triplet, J = 8Hz),
3. 9 9 - 3. 9 0 ( 1 H, multiplet)， 3.99-3.90 (1H, multiplet),
3. 7 4 - 3. 6 5 ( 1 H， multiplet)， 3.74-3.65 (1H, multiplet),
2. 9 5 ( 3 H， singlet) , 2.95 (3 H, singlet),
2. 1 2 - 2. 0 4 ( 2 H, multiplet)， 2.12-2.0.4 (2H, multiplet),
1. 4 5 ( 6 H， doublet, J = 7 H z ). [実施例 3 0 ] 1.45 (6 H, doublet, J = 7 H z). [Example 30]
N «—メチル一 _N a 丄 4一フエノキシベンゼンスルホニル) _ -N- (rトラヒ ド 口ピラン一 2—ィル） ォキシ一 2 (R) - 「2— ( 5— ト リ フルォロメチルピリ ミ ジン一 2. 4—ジオン一 1—ィル） ェチル 1 グリ シンアミ ド (例示化合物番号： 6 - 2 2 5 ) N «—Methyl-1-N a 丄 4-Phenoxybenzenesulfonyl) _ -N- (r-Traffic Mouth Pyran-1-yl) Oxy-1 (R)-“ 2— (5—Trifluoro Methylpyrimidine-1-2.4-dione-1-yl) ethyl-1 glycine amide (Exemplary compound number: 6-225)
(R) — ひ 一アミノーア一プチ口ラク トン臭化水素酸塩を出発原料として、 実施 例 1一 （ 1 )、 1 — (2 ) 及び 1一 （3)、 実施例 1 0並びに実施例 2 6— ( 1 ) に 準じて反応を行ない、 標記の化合物を白色非晶性固体と して得た （収率 4 8 % )。  Example 11 (1), Example 1 (1), Example 1 (2) and Example 1 (3), Example 10 and Example 2 were used starting from (R) -amino-l-butyl lactone hydrobromide. The reaction was carried out according to 6- (1), and the title compound was obtained as a white amorphous solid (yield: 48%).
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0 MH z , C DC 13) <J P P m ： Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (2 7 0 MH z, C DC 1 3) <JPP m:
9. 8 3 ( 0. 4 H， singlet)， 9.83 (0.4 H, singlet),
9. 4 9 ( 0. 3 H， singlet)， 9.49 (0.3 H, singlet),
7. 9 7 ( 1 H， singlet)， 7.97 (1H, singlet),
7. 7 9 ( 2 H， doublet, J = 9 H z ) , 7.79 (2 H, doublet, J = 9 H z),
7. 4 1 ( 2 H, triplet, J = 8 H z )， 7.4 1 (2H, triplet, J = 8Hz),
7. 2 3 ( 1 H， triplet, J = 8 H z )， 7.2 3 (1 H, triplet, J = 8 Hz),
7. 1 0 - 7. 0 0 ( 4 H, multiplet) , 7.10-7.00 (4 H, multiplet),
4. 9 0 - 4. 8 0 (0. 5 H， multiplet)， 4.90-4.80 (0.5 H, multiplet),
4. 7 6 - 4. 6 3 (0. 5 H, multiplet) , 4.76-4.63 (0.5 H, multiplet),
4. 5 2 - 4. 3 8 ( 1 H， multiplet)， 4.5-2-4.38 (1H, multiplet),
4. 1 5 - 3. 4 4 ( 4 H, multiplet) , 4.15-3.44 (4H, multiplet),
2. 9 5 ( 1. 5 H, singlet)， 2.95 (1.5 H, singlet),
2. 9 2 ( 1. 5 H， singlet) , 2.92 (1.5 H, singlet),
2. 4 0 - 2. 1 8 ( 1 H， multiplet) ,  2.40-2.18 (1H, multiplet),
2. 1 8 - 1. 4 2 (7 H， multiplet) .  2.18-1.42 (7H, multiplet).
[実施例 3 1 ] [Example 31]
N-ヒ ドロキシ一 Nひ ーメチルー N « 丄 4—フエノキシベンゼンスルホ二ル}_ 2 (R) - 「2— (5— ト リ フルォロメチルピリ ミ ジン一 2， 4ージオン一 1 —ィ ル） ェチル， グリ シンアミ ド (例示化合物番号： 6— 2 6 ) N-hydroxy-N-methyl-N 2 (R)-"2- (5-trifluoromethylpyrimidine- 1,2,4-dione-1-yl) ethyl, glycine amide (Exemplary compound number: 6-26)
実施例 3 0で得た化合物、 N «—メチル一 Nひ 一 （ 4—フエノキシベンゼンスル ホニル） 一 N— (テ トラヒ ドロピラン一 2—ィル） ォキシ一 2 (R) 一 [2— ( 5 — ト リ フルォロメチルピリ ミ ジン一 2， 4—ジオン一 1 —ィル） ェチル] グリ シン アミ ドを用いて、 実施例 2 6— (3) と同様に脱保護反応を行ない、 標記の化合物 を白色非晶性固体として得た （収率 9 0 % )。  The compound obtained in Example 30, N «—methyl-1-N- (4-phenoxybenzenesulfonyl) -1-N— (tetrahydridopyran-1-2-yl) oxy-1 2 (R) 1 [2— (5—Trifluoromethylpyrimidine 1-2,4-dione-1—yl) ethyl] Glycine amide was used for deprotection in the same manner as in Example 26— (3). The title compound was obtained as a white amorphous solid (90% yield).
核磁気共鳴スペク トル （ 4 0 0 MH z， DM S 0 - d6) S p p m : . Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, DMS 0-d 6 ) S ppm:.
1 1. 1 8 ( 1 H， singlet) , 1 1.18 (1 H, singlet),
1 0. 7 6 ( 1 H， broad singlet) , 1 0.76 (1 H, broad singlet),
8. 9 0 ( 1 H， singlet)， - 8.90 (1H, singlet),-
8. 2 9 ( 1 H， singlet)， 8.29 (1H, singlet),
7. 7 7 ( 2 H, doublet, J = 9 H z ),  7. 7 7 (2 H, doublet, J = 9 H z),
7. 4 7 ( 2 H， triplet, J = 8 H z )，  7.47 (2H, triplet, J = 8Hz),
7. 2 6 ( 1 H， triplet, J = 8 H z )，  7.26 (1H, triplet, J = 8Hz),
7. 1 5 ( 2 H， doublet, J = 8 H z ),  7.15 (2 H, doublet, J = 8 H z),
7. 0 9 ( 2 H， doublet, J = 9 H z ),  7.09 (2H, doublet, J = 9Hz),
4. 2 6 ( 1 H， triplet, J = 8 H z ),  4.26 (1H, triplet, J = 8Hz),
3. 8 2 - 3. 7 1 ( 1 H， multiplet) , ,  3.82-3.71 (1 H, multiplet),,
3. 7 0 - 3. 5 8 ( 1 H, multiplet) ,  3.70-3.58 (1 H, multiplet),
2. 8 7 ( 3 H， singlet) ,  2.87 (3H, singlet),
2. 0 5 - 1. 9 0 (2 H， multiplet) .  2.05-1.90 (2H, multiplet).
[実施例 3 2 ] [Example 32]
(土） 一 N—ヒ ドロキシー N «—メチル一 Nひ 一 （4—フエノキシベンゼンスルホ ニル） 一 2— 「2— 「3— （テトラヒ ドロフラン一 2—ィル） 一 5— トリフルォロ メチルピリ ミジン一 2 , 4—ジオン一 1ーィル 1 ェチル 1 グリ シンアミ ド (例示化 合物番号： 6— 2 2 2 ) ( 1 ) (土） 一 N—メチル一 N— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） 一 2— 「2 - [ 3 - (テ トラヒ ドロフラン一 2—ィル） 一 5— ト リ フルォロメチルピリ ミ ジン - 2 ―ジオン一 1—ィル， ェチル 1 グリシン ァリルエステル (Sat) I-N-hydroxy N «-Methyl-I-N- (4-phenoxybenzenesulfonyl) -1 2-" 2- "3- (tetrahydrofuran-1-yl) 1-5-Trifluoromethylpyrimidine 1,2,4-dione-1-yl-1ethyl 1-glycine amide (Example compound number: 6-2 2 2) (1) (Sat) 1 N-methyl-1 N— (4-phenoxybenzenesulfonyl) 1 2— “2-[3-(tetrahydrofuran 1-2-yl) 1 5— trifluoromethyl Pyrimidine-2-dione-1-yl, ethyl 1 glycine allylic ester
3— ( 2— ト リメチルシリル） エトキシメチルピリ ド [ 2， 3 - d] ピリ ミ ジン — 2， 4—ジオンの代わり に、 3— (テ トラヒ ドロフラン一 2—ィル） 一 5— ト リ フルォロメチルピリ ミジン一 2， 4—ジオンを用いて、 実施例 1 一 （4 ) と同様に 光延反応を行ない、 標記の化合物を白色非晶性固体として得た （収率 9 4 %)。  3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrido [2,3-d] pyrimidine — Instead of 2,4-dione, 3— (tetrahydrofuran-1-yl) 1-5—triflur Mitsunobu reaction was carried out in the same manner as in Example 11- (4) using o-methylpyrimidine-1,2,4-dione to obtain the title compound as a white amorphous solid (yield: 94%).
—核磁気共鳴スぺク トル （ 5 0 0MH z, C DC 13) S p p m : - nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (5 0 0MH z, C DC 1 3) S ppm:
7. 8 7及び 7. 8 6 ( 1 H,各々 singlet), 7.87 and 7.86 (1H, each singlet),
7. 7 7 - 7. 7 3 ( 2 H, multiplet) , 7. 7 7-7. 7 3 (2 H, multiplet),
7. 4 4 - 7. 3 8 ( 2 H, multiplet)， 7.44-7.38 (2H, multiplet),
7. 2 5 - 7. 2 1 ( 1 H， multiplet)， 7.25-7.21 (1H, multiplet),
7. 0 6 ( 2 H, doublet, J = 8 H z ), 7.06 (2 H, doublet, J = 8 H z),
7. 0 2 ( 2 H, doublet, J = 9 H z ), 7. 0 2 (2 H, doublet, J = 9 H z),
6. 6 5 - 6. 6 0 ( 1 H， multiplet)， 6.65-6.60 (1H, multiplet),
5. 7 2 - 5. 6 2 ( 1 H， multiplet)， 5.72-5.62 (1H, multiplet),
5. 2 4 - 5. 1 7 (2 H， multiplet)， 5.24-5.17 (2H, multiplet),
4. 7 0 - 4. 6 4 ( 1 H， multiplet) , 4.70-4.64 (1H, multiplet),
4. 4 4 - 4. 3 5 ( 2 H , multiplet)， 4.44-4.35 (2H, multiplet),
4. 3 4 - 4. 1 8 ( 1 H, multiplet) , 4.34-4.18 (1H, multiplet),
4. 1 4 - 4. 0 5 ( 1 H, multiplet)， 4.14-4.05 (1H, multiplet),
3. 9 7— 3. 9 2 ( 1 H， multiplet) ,  3.97 7—3.92 (1H, multiplet),
3. 7 8 - 3. 6 9 ( 1 H, multiplet) ,  3.78-3.69 (1 H, multiplet),
2. 8 4 ( 3 H , singlet)，  2.84 (3H, singlet),
2. 5 2 - 2. 4 3 ( 1 H, multiplet)，  2.5 2-2.4 3 (1 H, multiplet),
2. 4 1 - 2. 3 0 ( 2 H, multiplet)，  2.41-2.30 (2H, multiplet),
2. 2 9 - 2. 2 2 ( 1 H， multiplet)，  2.29-2.22 (1H, multiplet),
2. 1 8— 2. 0 8 ( 1 H， multiplet)， 2. 0 4 - 1. 9 5 ( 1 H, multiplet) . 2.18—2.08 (1H, multiplet), 2.04-1.95 (1H, multiplet).
( 2 ) (土） 一 N—メチル一 N— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） 一 2— 「2 一 「 3— (テ トラヒ ドロフラン一 2—ィル） 一 5— ト リ フルォロメチルピリ ミ ジン - 2 , 4—ジオン一 1—ィル 1 ェチル 1 グリ シン (2) (Sat) 1-N-methyl-1-N- (4-phenoxybenzenesulfonyl) 1 2— “2 1” 3— (Tetrahydrofuran 1-2-yl) 1 5—Trifluoromethyl Pyrimidine-2,4—dione 1-yl 1-ethyl 1 glycine
( 1 ) で得た、 （士） 一 N—メチル一 N— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） 一 2— [2— [3 （テ トラヒ ドロフラン一 2—ィル） 一 5— ト リ フルォロメチルピ リ ミジン一 2 , 4—ジオン一 1—ィル] ェチル] グリ シン ァリルエステル 3. 3 8 g ( 5. 3 1 mm 0 1 ) を、 ジォキサン一水 （ 1 9 ： 1 ) の混合液に溶解し、 テ トラキス （ト リ フヱニルホスフィ ン） パラジウム （0) 7 0 m g (0. 0 6 mm o 1 ) 及びピロリジン 6 8 0 1 (8. 1 5 mm 0 1 ) を加えて、 室温で 1時間撹拌 した。 反応混合物を 0. 1規定塩酸 1 0 0 m l 中へ注いで、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗後減圧濃縮して、残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒； ジクロロメタン ： メタノール = 2 0 ： 1 ) に付して標記の化合物 2. 8 6 gを白色 粉末として得た （収率 9 0 %)。  1-N-methyl-1-N— (4-phenoxybenzenesulfonyl) -1-2- [2— [3 (tetrahydrofuran-1-yl) -1-5—trifluoromethylpi obtained in (1) Dissolve 3.38 g (5.31 mm 01) of limidine-1,2,4-dione-1-yl] glycine glyceryl ester in a mixture of dioxane and water (19: 1). , Tetrax (triphenylphosphine) palladium (0) 70 mg (0.06 mmo 1) and pyrrolidine 6801 (8.15 mm 01) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. . The reaction mixture was poured into 100 ml of 0.1 N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with water, concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent; dichloromethane: methanol = 20%). : 1.86 g of the title compound was obtained as a white powder (yield 90%).
核磁気共鳴スぺク トル （5 0 0MH z , C D30 D) <? p p m ： ? Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (5 0 0MH z, CD 3 0 D) <ppm:
8. 2 4 ( 1 H， singlet) , 8.2 4 (1 H, singlet),
7. 8 0 ( 2 H， doublet, J = 9 H z ) , 7.80 (2H, doublet, J = 9Hz),
7. 4 8 - 7. 3 8 ( 2 H, multiplet)， 7.48-7.38 (2H, multiplet),
7. 2 3 ( 1 H， triplet, J = 7 H z )， 7.2 3 (1 H, triplet, J = 7 H z),
7. 0 9 ( 2 H, doublet, J = 8 H z ), 7.09 (2 H, doublet, J = 8 H z),
7. 0 6 ( 2 H, doublet, J = 9 H z ), 7. 0 6 (2 H, doublet, J = 9 H z),
6. 6 6 - 6. 5 8 ( 1 H, multiplet)， 6.66-6.58 (1H, multiplet),
4. 6 8 - 4. 6 0 ( 1 H, multiplet)， 4.68-4.60 (1H, multiplet),
4. 3 4— 4. 2 3 ( 1 H, multiplet)， 4. 3 4—4.2 3 (1 H, multiplet),
4. 0 6 - 3. 9 8 ( 1 H， multiplet)， 4.06-3.98 (1H, multiplet),
3. 9 4— 3. 7 7 (2 H， multiplet) ,  3.94-3.77 (2H, multiplet),
2. 8 8 ( 3 H， singlet)， 2. 5 4 - 2. 4 3 ( 1 H， multiplet) , 2.88 (3H, singlet), 2.54-2.43 (1H, multiplet),
2. 4 0 - 2. 1 8 (3 H， multiplet) ,  2.40-2.18 (3 H, multiplet),
2. 1 7— 2. 0 3 ( 1 H， multiplet) ,  2.17−2.03 (1H, multiplet),
2. 0 3 - 1. 9 3 ( 1 H， multiplet) ,  2.03-1.93 (1H, multiplet),
( 3 ) (土） 一 N—ヒ ドロキシ一 Ν α—メチルー N «— (4—フエノキシベンゼンス ルホニル） 一 2— 「2— 「3— (テ トラヒ ドロフラン一 2—ィル） 一 5— ト リ フル ォロメチルピリ ミ ジン一 2. 4—ジオン一 1 ーィル 1 ェチル 1 グリシンアミ ド(3) (Sat) 1 N-Hydroxy 1 α-Methyl-N «— (4-Phenoxybenzenesulfonyl) 1 2—“ 2— ”3— (Tetrahydrofuran 1-yl) 1 5 — Trifluoromethylpyrimidine 1.2.4—Dione 1-yl 1-Ethyl 1 Glycinamide
(2 ) で得た、 （士） 一 N—メチル一 N— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） - 2 - [ 2 - [3— （テ トラヒ ドロフラン一 2—ィル） 一 5— ト リ フルォロメチル ピリ ミ ジン一 2， 4—ジオン一 1—ィル] ェチル] グリシンを用いて、 実施例 1—(S) 1 N-methyl-1 N— (4-phenoxybenzenesulfonyl)-2-[2-[3-(tetrahydrofuran-1-2-yl)-1-5-tri obtained in (2) Example 1 using fluormethylpyrimidine-1, 2,4-dione-1-yl] ethyl] glycine
(6) と同様にヒ ドロキシアミ ド化反応を行ない、 標記の化合物を白色非晶性固体 として得た （収率 5 3 %)。 The hydroxyamidation reaction was carried out in the same manner as in (6) to give the title compound as a white amorphous solid (yield: 53%).
核磁気共鳴スぺク トル （4 0 OMH z， C DC 13) S p p m ： Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (4 0 OMH z, C DC 1 3) S ppm:
9. 5 1及び 9. 4 3 ( 1 H,各々 multiplet), 9.5 1 and 9.4 3 (1H, each multiplet),
7. 7 8 - 7. 6 9 ( 3 H, multiplet)， 7.78-7.69 (3H, multiplet),
7. 4 2 ( 2 H， triplet, J = 8 H z )， 7.42 (2H, triplet, J = 8Hz),
7. 2 4 ( 1 H， triplet, J = 8 H z ) , 7.2 4 (1 H, triplet, J = 8 H z),
7. 1 2 - 7. 0 0 ( H, multiplet)， 7.12-7.00 (H, multiplet),
6. 6 4 - 6. 5 5 ( 1 H, multiplet) , 6.64-6.55 (1 H, multiplet),
4. 4 9 ( 1 H， broad triplet, J = 7 H z ), 4.49 (1 H, broad triplet, J = 7 H z),
4. 3 5 - 4. 2 5 ( 1 H, multiplet)， 4.35-4.25 (1H, multiplet),
3. 9 8— 3. 8 2 (2 H， multiplet)， 3.98—3.82 (2H, multiplet),
3. 7 6— 3. 6 4 ( 1 H， multiplet) , 3.76-3.64 (1H, multiplet),
2. 8 2 ( 3 H， singlet)， 2.82 (3H, singlet),
2. 5 1 - 2. 3 9 ( 1 H， multiplet) , 2.5 1-2.39 (1 H, multiplet),
2. 3 9 - 2. 1 8 (3 H， multiplet)， 2.39-2.18 (3H, multiplet),
2. 0 7 - 1. 9 3 ( 1 H， multiplet)， 1. 8 5 - 1. 6 5 ( 1 H, multiplet) . [実施例 3 3 ] 2.07-1.93 (1H, multiplet), 1.85-1.65 (1 H, multiplet). [Example 33]
(士） 一Nひ一メチル一N o— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） 一 2— [2 一 「3— (テ トラヒ ドロフラン一 2—ィル） 一 5— ト リ フルォロメチルピリ ミ ジン 一 2. 4—ジオン一 1—ィル， ェチル 1 一 N— （テ トラヒ ドロピラン一 2—ィル） ォキシグリシンアミ ド (例示化合物番号： 6— 2 2 9 )  (N) 1-N-methyl-1-N -— (4-phenoxybenzenesulfonyl) 1 2- [2 1 3- (Tetrahydrofuran 1-2-yl) 1-5—Trifluoromethylpyri Midine-1.2.4-dione-1-yl, ethyl-1N- (tetrahydrodropyran-1-2-yl) oxyglycinamide (exemplified compound number: 6-229)
実施例 3 2— （ 2) で得た、 （土） 一 N—メチル一 N— (4—フヱノキシベンゼン スルホニル） 一 2— [2— [3— （テ トラヒ ドロフラン一 2—ィル） 一 5— ト リ フ ルォロメチルピリ ミジン一 2 , 4—ジオン一 1 一ィル] ェチル] グリ シンを用いて、 実施例 2 6— ( 1 ) と同様に、 0— (テ トラヒ ドロピラン一 2—ィル） ヒ ドロキシ アミ ド化反応を行ない、 標記の化合物を白色非晶性固体として得た （収率 4 8 %)。  Example 3 (Sat) 1 N-methyl-1 N- (4-phenoxybenzenesulfonyl) 1 2— [2— [3— (tetrahydrofuran-1-yl) obtained in 2— (2) ) 1-5-Trifluoromethylpyrimidine-1, 2, 4-dione-1-1-ethyl] glycine, using 0-(tetrahydro-pyropyran-1-) as in Example 26-(1). The title compound was obtained as a white amorphous solid by performing a hydroxyamidation reaction (yield: 48%).
核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0MH z , C DC 13) <5 p p m ： Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (4 0 0MH z, C DC 1 3) <5 ppm:
9. 1 3 - 9. 0 8， 9. 0 8 - 9. 0 3及び 8. 9 6 ( 1 H ,各々 multiplet, mu ltiplet及ぴ broad singlet)，  9.13-9.08, 9.08-9.03 and 8.96 (1H, respectively, multiplet, mulittiplet and broad singlet),
7. 9 2 - 7. 8 0 ( 2 H, multiplet)，  7.92-7.80 (2H, multiplet),
7. 8 2 - 7. 7 7及ぴ 7 , 6 5 ( 1 H,各々 multiplet及び broad singlet), 7. 7.82-7.77 and 7, 6 (1H, multiplet and broad singlet respectively), 7.
4 2 ( 2 H , triplet, J = 8 H z )， 4 2 (2 H, triplet, J = 8 H z),
7. 2 6 - 7. 2 0 ( 1 H, multiplet)，  7.26-7.20 (1H, multiplet),
7. 1 - 7. 0 1 ( 4 H, multiplet)，  7.1-7.01 (4H, multiplet),
6. 6 5 - 6. 5 5 ( 1 H, multiplet)， 6.65-6.55 (1H, multiplet),
4. 9 4及び 4. 8 9 ( 1 H,各々 broad singlet),  4.94 and 4.89 (1H, broad singlet respectively),
4. 4 7 - 4. 3 6 ( 1 H， multiplet)，  4.47-4.36 (1H, multiplet),
4. 3 4— 4. 2 5 ( 1 H, multiplet)，  4. 3 4—4.2 5 (1 H, multiplet),
4. 0 3 - 3. 8 5 (3 H, multiplet) ,  4.03-3.85 (3 H, multiplet),
3. 6 9— 3. 4 8 ( 2 H, multiplet)，  3.69—3.48 (2H, multiplet),
2. 8 4 ( 3 H , singlet)，  2.84 (3H, singlet),
2. 5 0 - 2. 3 8 ( 1 H， multiplet)， 2. 3 8 - 2. 1 4 (3 H， multiplet)， 2.50-2.38 (1H, multiplet), 2.38-2.14 (3H, multiplet),
2. 0 5 - 1. 9 1 ( 1 H, multiplet)， 2.05-1.91 (1H, multiplet),
1. 9 0 - 1. 5 3 ( 7 H, multiplet) . 1.90-1.53 (7H, multiplet).
[実施例 3 4 ] [Example 3 4]
(土） 一 Ν α— 「4一 （ 3—フルオロフエノキシ） ベンゼンスルホニル" 1 — Ν—ヒ ドロキシ一 N a—メチルー 2— 「 2— （ピリ ミ ジン一 2 , 4—ジオン一 1一ィル） ェチル， グリシンアミ ド (例示化合物番号： 1 — 1 9 9) (Sat) Single New alpha-'4 i (3-fluoro-phenoxyethanol) benzenesulfonyl "1 - Ν- heat Dorokishi one N a - methyl-2" 2- (pyrimidone Jin one 2, 4-dione one 1 one Yl) ethyl, glycine amide (Exemplary compound number: 1-19 9)
(士） 一 2— (2—ヒ ドロキシェチル） 一 N—メチル一 N— (4—フエノキシベ ンゼンスルホニル） グリ シン ァリルエステルの代わりに、 （士） 一 N— [4一 （3 —フルオロフエノキシ） ベンゼンスルホニル] 一 2— (2—ヒ ドロキシェチル） 一 N—メチルグリ シン ァリルエステルを用い、 また、 3— （ 2— ト リメチルシリル） エトキシメチルピリ ド [ 2， 3 - d] ピリ ミジン一 2， 4—ジオンの代わりに、 3 一 （ 2— ト リメチルシリル） エトキシメチルピリ ミ ジン一 2， 4ージオンを用いて、 実施例 1— (4) と同様に光延反応を行ない、 次いで、 生成物について、 順次、 実 施例 1— ( 5) 及び実施例 1— (6 ) と同様にして、 脱シリル化、 加水分解及びヒ ドロキシアミ ド化反応を行ない、標記の化合物を白色粉末として得た （収率 5 2 %)c 融点 ： 1 3 5— 1 3 7 °C  (S) 1 2— (2-Hydroxityl) 1 N—Methyl 1 N— (4—Phenoxybenzenesulfonyl) Instead of glycine arylyl ester, Benzenesulfonyl] 1- (2-hydroxyshethyl) 1-N-methylglycine aryl ester and 3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrido [2,3-d] pyrimidine 1-2,4-dione Instead of the above, Mitsunobu reaction was carried out in the same manner as in Example 1- (4) using 31- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrimidine-1,4 dione. In the same manner as in Example 1- (5) and Example 1- (6), desilylation, hydrolysis, and hydroxyamidation were carried out to obtain the title compound as a white powder (yield: 52%). ) c Melting point: 1 3 5— 1 3 7 ° C
—核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0MH z , C DC 13) 5 p p m - nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (4 0 0MH z, C DC 1 3) 5 ppm
1 0. 6 0 ( 1 H, singlet) , 1 0.6.0 (1 H, singlet),
1 0. 5 2 ( 1 Η， singlet) ,  1 0.5 2 (1 Η, singlet),
8. 5 3 ( 1 H， singlet)， 8.5 3 (1 H, singlet),
7. 7 8 ( 2 H, doublet, J = 9 H z )， 7.78 (2H, doublet, J = 9Hz),
7. 4 0 - 7. 3 6 ( 1 H, multiplet)， 7.40-7.36 (1H, multiplet),
7. 3 1 ( 1 H， doublet, J = 8 H z )， 7.3 1 (1H, doublet, J = 8Hz),
7. 0 9 ( 2 H, doublet, J = 9 H z )， 7.09 (2H, doublet, J = 9Hz),
6. 9 4 - 6. 8 0 (3 H, multiplet) , 6.94-6.80 (3 H, multiplet),
5. 6 3 ( 1 H, doublet, J = 8 H z )， 4. 4 4 - 4. 4 0 ( 1 H， multiplet)， 5.6 3 (1 H, doublet, J = 8 H z), 4.4-4-4.40 (1H, multiplet),
3. 9 1 - 3. 8 4 ( 1 H, multiplet)，  3.91-3.84 (1H, multiplet),
3. 5 9 - 3. 5 2 ( 1 H, multiplet)，  3.59-3.52 (1H, multiplet),
2. 9 4 ( 3 H， singlet) ,  2.94 (3 H, singlet),
2. 2 1 - 2. 1 2 ( 1 H， multiplet)，  2.2 1-2.12 (1H, multiplet),
I . 9 9 - 1. 9 1 ( 1 H, multiplet) .  I. 9 9-1.91 (1 H, multiplet).
[実施例 3 5 ] [Example 35]
(土） 一 N—ヒ ドロキシ一 N a—メチル一 N «— 「4一 （ピリジン一 4一ィル） ォ キシベンゼンスルホニル 1 — 2— [ 2 - (ピリ ミ ジン一 2 , 4—ジオン一 1—ィル） ェチル 1 グリ シンアミ ド (例示化合物番号： 1 一 1 8 5)  (Earth) 1 N—Hydroxy 1 N a—Methyl 1 N «—“ 4- (Pyridine-1 41-yl) oxybenzenesulfonyl 1 — 2— [2-(Pyrimidine-1 2,4—Dione) 1-yl) ethyl 1 glycine amide (Exemplary compound number: 1 1 18 5)
(土） 一 2— (2—ヒ ドロキシェチル） 一 N—メチル一 N— （4—フエノキシベ ンゼンスルホニル） グリ シン ァリルエステルの代わりに、 （土） 一 2— (2—ヒ ド 口キシェチル） 一 N—メチルー N— [4— (ピリジン一 4—ィル） ォキシベンゼン スルホニル] グリ シン メチルエステルを用い、 また、 3— (2— ト リメチルシリ ル） エトキシメチルピリ ド [ 2， 3 - d] ピリ ミ ジン一 2 , 4—ジオンの代わり に、 (Sat) 1 2— (2—Hydroxityl) 1 N—Methyl 1 N— (4—Phenoxybenzenesulfonyl) Glycine Raryl ester Methyl-N- [4- (pyridine-4-yl) oxybenzenesulfonyl] glycine methyl ester, and 3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrido [2,3-d] pyrimidine 2, 4—In place of Zeon,
3— （ 2— ト リメチルシリル） エトキシメチルピリ ミジン一 2， 4ージオンを用い て、 実施例 1— (4) と同様に光延反応を行ない、 次いで、 生成物について、 順次、 実施例 1— ( 5) 及び実施例 1一 （6 ) と同様にして、 脱シリル化、 加水分解及び ヒ ドロキシアミ ド化反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末と して得た （収率 5Mitsunobu reaction was carried out in the same manner as in Example 1- (4) using 3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrimidine-1,4 dione. Then, the products were sequentially examined in Example 1- (5). ) And desilylation, hydrolysis and hydroxyamidation in the same manner as in Example 11 (6) to give the title compound as a white powder (yield 5
4 %)o 4%) o
融点： 1 7 5— 1 7 6で （分解） Melting point: 1 75-1 76 (decomposition)
—核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0MH z , DM S 0 - d6) 5 p p m ： — Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, DMS 0-d 6 ) 5 ppm:
I I . 2 8 ( 1 H , singlet)，  I I. 28 (1 H, singlet),
1 0. 7 6 ( 1 H， singlet)，  1 0.76 (1H, singlet),
8. 9 3 ( 1 H , singlet)， 8.93 (1H, singlet),
8. 5 3 ( 2 H , doublet of doublets, J = 5， 1 H z ) ,  8.5 3 (2 H, doublet of doublets, J = 5, 1 H z),
7. 8 6 ( 2 H， doublet of double doublets, J = 9 , 2 , 1 H z )， 7. 5 7 ( 1 H， doublet, J = 8 H z )， 7.86 (2H, doublet of double doublets, J = 9,2,1Hz), 7.57 (1H, doublet, J = 8Hz),
7. 3 3 ( 2 H， doublet of double doublets, J = 9， 3 , 2 H z  7.3 3 (2 H, doublet of double doublets, J = 9, 3, 2 Hz
7. 0 6 ( 2 H, doublet of doublets, J = 5 1 H z ),  7.06 (2 H, doublet of doublets, J = 51 Hz),
5. 5 5 ( 1 H， doublet of doublets, J = 8 2 H z ),  5.5 5 (1 H, doublet of doublets, J = 82 Hz),
4. 2 5 ( 1 H， doublet of doublets, J = 8 7 H z ),  4.25 (1H, doublet of doublets, J = 87Hz),
3. 6 2 - 3. 5 4 ( 1 H， multiplet)，  3.6 2-3.5.4 (1H, multiplet),
3. 5 2 - 3. 4 7 ( 1 H， multiplet)，  3.5 2-3.47 (1H, multiplet),
2. 9 2 ( 3 H, singlet)，  2.92 (3H, singlet),
1. 9 8 - 1. 8 3 (2 H， multiplet) . 1.98-1.83 (2H, multiplet).
[実施例 3 6 ] [Example 36]
(士） 一 2— 「2— (3 , 5—ジメチルピリ ミ ジン一 2. 4—ジオン一 1 - ェチル， 一N—ヒ ドロキシ一 N "—メチル一 N «— (4—フエノキシベンゼンスル ホニル） グリシンアミ ド (例示化合物番号： 3— 2 1 2)  (S) i 2— “2- (3,5-dimethylpyrimidine-1.2.4-dione-1-ethyl, 1-N-hydroxy-1-N” —methyl-1-N «— (4-phenoxybenzenesulfur Honyl) glycine amide (Exemplary compound number: 3—2 1 2)
5— ト リ フルォロメチル一 3— （ 2— ト リメチルシリル） エトキシメチルピリ ミ ジン一 2 , 4—ジオンの代わりに、 5—メチル一 3— ( 2— ト リメチルシリル） ェ トキシメチルピリ ミジン一 2， 4—ジオンを出発原料として、 実施例 1 0及び実施 例 2 6の方法に準じて反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末と して得た （収率 4 3 %)。 '  5—Trifluoromethyl-3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrimidine-1 Instead of 2,4-dione, 5-methyl-13- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrimidine-1,2,4 —Using dione as a starting material, the reaction was carried out according to the method of Example 10 and Example 26 to obtain the title compound as a white powder (yield: 43%). '
融点 ： 1 5 8— 1 5 9 X： (分解） Melting point: 1 5 8—1 5 9 X: (decomposition)
ェ！！—核磁気共鳴スペク トル （4 0 0MH z , DMS 0- d6) <? p p m ： Yeah! ! — Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, DMS 0-d 6 ) <? Ppm:
1 0. 7 7 ( 1 H， singlet)，  1 0.77 (1H, singlet),
8. 9 2 ( 1 H , singlet) , 8.92 (1 H, singlet),
7. 7 6 ( 2 H, doublet, J = 8 H z )， 7.76 (2H, doublet, J = 8Hz),
7. 4 9 - 7. 4 4 ( 3 H, multiplet)， 7.49-7.44 (3H, multiplet),
7. 2 6 ( 1 H , triplet, J = 7 H z ), 7.26 (1 H, triplet, J = 7 H z),
7. 1 6 - 7. 0 6 ( 4 H, multiplet) , 7.16-7.06 (4 H, multiplet),
4. 2 6 - 4. 2 2 ( 1 H， multiplet)， 3. 6 9 - 3. 5 6 ( 1 H, multiplet) 4.26-4.22 (1H, multiplet), 3.69-3.56 (1 H, multiplet)
3. 5 5 - 3. 3 9 ( 1 H, multiplet)，  3.55-3.39 (1H, multiplet),
3. 3 2 ( 3 H singlet) ,  3.3 2 (3 H singlet),
2. 8 8 ( 3 H singlet)  2. 8 8 (3 H singlet)
1. 9 9 - 1. 8 2 (2 H multiplet)  1.99-1.82 (2 H multiplet)
I . 8 0 ( 3 H singlet) .  I. 80 (3 H singlet).
[実施例 3 7] [Example 3 7]
(士） 一 N—ヒ ドロキシ一 N 一メチル一 N 4—フエノキシベンゼンスルホ ニル） 一 2— 「2— （チエノ 「3 , 2 - dl ピリ ミジン一 2 , 4—ジオン一 1ーィ ル） ェチル 1 グリ シンアミ ド (例示化合物番号 ： 1 0— 1 9)  N-Hydroxy-1-N-Methyl-1-N4-Phenoxybenzenesulfonyl) -1-2- "2-" (thieno-3,2-dl pyrimidine 1-2,4-dione-11-yl) ) Ethyl 1 glycine amide (Exemplary compound number: 10-19)
3— ( 2— ト リメチルシリル） エトキシメチルピリ ド [ 2 3 - d] ピリ ミ ジン — 2 , 4—ジオンの代わり に、 3— (2— ト リメチルシリル） エ トキシメチルチェ ノ [3 2 - d] ピリ ミジン一 2 4ージオンを用いて、 実施例 1一 （4 ) と同様 に光延反応を行ない、 次いで、 生成物について、 順次、 実施例 1一 （5) 及び実施 例 1— (6) と同様にして、 脱シリル化、 加水分解及ぴヒ ドロキシアミ ド化反応を 行ない、 標記の化合物を白色粉末と して得た （収率 4 2 %)。  3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrido [23-d] pyrimidine — Instead of 2,4-dione, 3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylchen [32-d] The Mitsunobu reaction was carried out in the same manner as in Example 11- (4) using pyrimidine-124-dione, and the products were successively treated in the same manner as in Examples 11- (5) and 1- (6). Then, a desilylation reaction, a hydrolysis reaction and a hydroxyamidation reaction were carried out to obtain the title compound as a white powder (yield: 42%).
融点： 1 4 4一 1 4 6 °C (分解） Melting point: 1 4 4 1 1 4 6 ° C (decomposition)
—核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0MH z , DMS 0- d6) <J p p m ： — Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, DMS 0-d 6 ) <J ppm:
I I . 5 2 ( 1 H, singlet) ,  I I. 5 2 (1 H, singlet),
1 0. 7 1 ( 1 H , singlet) 1 0.7.1 (1 H, singlet)
9. 0 1 ( 1 H singlet) 9.01 (1 H singlet)
8. 1 7 ( 1 H , doublet, J = 5 H z ) ,  8.17 (1 H, doublet, J = 5 H z),
7. 7 9 ( 2 H, doublet, J = 9 H z ), 7.79 (2 H, doublet, J = 9 H z),
7. 4 6 ( 2 H triplet, J = 8 H z ) 7.4 6 (2 H triplet, J = 8 H z)
7. 2 6 ( 1 H , triplet, J = 8 H z ) 7.26 (1 H, triplet, J = 8 H z)
7. 1 6 ( 1 H doublet, J = 5 H z ), 7.16 (1 H doublet, J = 5 H z),
7. 1 3 ( 2 H doublet, J = 8 H z ) 7. 0 8 ( 2 H， doublet, J = 9 H z )， 7.1 3 (2 H doublet, J = 8 H z) 7.08 (2H, doublet, J = 9Hz),
4. 3 9 ( 1 H , triplet, J = 8 H z )，  4.39 (1H, triplet, J = 8Hz),
3. 9 5 - 3. 8 7 ( 1 H, multiplet) ,  3.95-3.87 (1 H, multiplet),
3. 7 2— 3. 6 4 ( 1 H， multiplet)，  3.72−3.64 (1H, multiplet),
2. 8 6 ( 3 H， singlet)，  2.86 (3H, singlet),
2. 0 5 - 1. 9 5 ( 1 H, multiplet)，  2.05-1.95 (1H, multiplet),
1. 7 4 - 1. 6 4 ( 1 H， multiplet) . 1.74-1.64 (1H, multiplet).
[実施例 3 8 ] [Example 38]
土〗 一 J — 匕 卜 u ン — J ひ —メ すノレ— — I 一 、 / — ァノレァ丄ノ 1 ύ， 土〗 一 J — 卜
- dl ピリ ミ ジン一 2， 4—ジオン一 1一ィル） ェチル 1 一 Ν α— ( 4 -フエノキ シベンゼンスルホニル） グリシンアミ ド （例示化合物番号 ： 1 0— 2 1 ) -dl pyrimidine-1,2,4-dione-11-yl) ethyl-α- (4-phenoxybenzenesulfonyl) glycine amide (Exemplary compound number: 10-21)
( 1 ) (士） - 2 - . 「2 - - (3—ブチリルォキシメチルー 7—メチルチエノ 「3. 2 (1) (Person)-2-. "2--(3-butyryloxymethyl-7-methylthieno 3.2.
- dl ピリ ミジン - 2 , 4—ジオン一 1—ィル） ェチル， 一 N—メチル一 Ν— ( 4-dl pyrimidine-2,4-dione-1-yl) ethyl, 1-N-methyl-1-(-4
—フエノキシベンゼンスルホニル） グリシン ァリルエステル —Phenoxybenzenesulfonyl) glycine aryl ester
3— ( 2— ト リメチルシリル） エトキシメチルピリ ド [ 2， 3 - d] ピリ ミ ジン — 2， 4—ジオンの代わり に、 3—プチリルォキシメチル一 7—メチルチエノ [3， 2 - d] ピリ ミジン一 2， 4ージオンを用いて、 実施例 1 一 （4 ) と同様に光延反 応を行ない、 標記の化合物を無色油状物として得た （収率 8 5 %)。  3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrido [2,3-d] pyrimidine — Instead of 2,4-dione, 3-butyryloxymethyl-17-methylthieno [3,2-d] Mitsunobu reaction was carried out in the same manner as in Example 11- (4) using pyrimidine-1,2 dione to give the title compound as a colorless oil (yield 85%).
'Η—核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0MH z， C D C 13 ) 5 p p m ： '.Eta. nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (4 0 0MH z, CDC 1 3) 5 ppm:
7. 7 7 ( 2 H , doublet, J = 9 Η ζ )，  7.7 7 (2 H, doublet, J = 9 Η ζ),
7. 4 3 - 7. 3 9 ( 3 Η, multiplet)，  7. 4 3-7. 39 (3 Η, multiplet),
7. 2 2 ( 1 H , triplet, J = 8 Η ζ )，  7.2 2 (1 H, triplet, J = 8 Η ζ),
7. 0 5 ( 2 Η， doublet, J = 8 H z )，  7.05 (2Η, doublet, J = 8 Hz),
6. 9 8 ( 2 H , doublet, J = 9 H z ) ,  6.98 (2 H, doublet, J = 9 H z),
6. 2 7 ( 1 H , doublet, J = 1 0 H z ) ,  6.27 (1 H, doublet, J = 10 0 H z),
6. 1 7 ( 1 H, doublet, J = 1 0 H z )，  6.17 (1H, doublet, J = 10Hz),
5. 7 5 - 5. 6 7 ( 1 H， multiplet)， 5. 2 7— 5. 1 9 (2 H， multiplet) , 5.75-5.67 (1H, multiplet), 5. 2 7— 5. 1 9 (2 H, multiplet),
5. 0 0 ( 1 H , doublet of doublets, J = 1 1 , 5 H z ),  5.00 (1 H, doublet of doublets, J = 11, 5 H z),
4. 7 4 - 4. 6 8 ( 1 H, multiplet) ,  4.74-4.68 (1 H, multiplet),
4. 5 4 - 4. 4 3 (3 H， multiplet)，  4.54-4.43 (3H, multiplet),
2. 8 5 ( 3 H, singlet) ,  2.85 (3 H, singlet),
2. 4 6 - 2. 3 9 ( 1 H, multiplet) ,  2.46-2.39 (1 H, multiplet),
2. 3 2 ( 2 H, triplet, J = 7 H z )，  2.3 2 (2H, triplet, J = 7Hz),
2. 3 0 ( 3 H， singlet)，  2.30 (3H, singlet),
2. 2 0 - 2. 1 2 ( 1 H， multiplet) ,  2.20-2.12 (1H, multiplet),
1. 6 4 ( 2 H , doublet of doublets, J = 1 5 , 7 H z )，  1.64 (2 H, doublet of doublets, J = 15, 7 H z),
0. 9 3 ( 3 H， triplet, J = 7 H z ).  0.93 (3H, triplet, J = 7Hz).
( 2 ) (士） 一N—メチル一 2— 「2— （ 7—メチルチエノ 「3 , 2 - dl ピリ ミ ジ ンー 2 , 4—ジオン一 1一ィル） ェチル 1 一 N— (4—フエノキシベンゼンスルホ ニル） グリ シン (2) (S) 1-N-methyl-2- (2- (7-methylthieno-3,2-dl-pyrimidine-2,4-dione-1-yl) ethyl-N- (4-f Enoxybenzenesulfonyl) glycine
( 1 ) で得た、 （土） 一 2— [2— (3—ブチリルォキシメチル一 7—メチルチェ ノ [ 3， 2— d ] ピリ ミ ジン一 2， 4ージオン一 1—ィル） ェチル] — N—メチル -N- ( 4—フエノキシベンゼンスルホニル） グリ シン ァリルエステル 4. 1 8 g (6. 2 4 mm 0 1 ) を、 テ トラヒ ドロフラン 6 0 m l に溶解し、 1規定水酸化 ナト リウム水溶液 2 0 m l ( 2 0 mm 0 1 ) を加えて、 室温で、 3時間撹拌した。 酢酸ェチルを加えて分液し、 水層を 1規定塩酸で酸性にして、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を水洗して、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣 （固体） を少量の酢酸ェチルで洗浄することによ り標記の化合物 2. 9 5 gを白色粉末とし て得た （収率 8 9 %)。  (Sat) 1 2- [2- (3-butyryloxymethyl-1 7-methylceno [3,2-d] pyrimidine-1 2,4-dione-1-yl) ethyl obtained in (1) ] — N-Methyl-N- (4-phenoxybenzenesulfonyl) glycine aryl ester 4.18 g (6.24 mm 01) is dissolved in 60 ml of tetrahydrofuran and 1N hydroxylated. 20 ml (20 mm 01) of an aqueous sodium solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Ethyl acetate was added, and the mixture was separated. The aqueous layer was acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue (solid) is washed with a small amount of ethyl acetate to give 2.95 g of the title compound as a white powder. Obtained (89% yield).
—核磁気共鳴スペク トル （ 5 0 0 MH z， DM S 0 - d6) <5 p p m ： — Nuclear magnetic resonance spectrum (500 MHz, DMS 0-d 6 ) <5 ppm:
7. 7 8 - 7. 7 3 ( 3 H, multiplet) , 7. 7 8-7. 7 3 (3 H, multiplet),
7. 4 3 ( 2 H , triplet, J = 8 H z ), 7. 4 3 (2 H, triplet, J = 8 H z),
7. 2 4 ( 1 H, triplet, J = 8 H z )， 7. 0 2 ( 2 H , doublet, J = 8 H z ), 7.2 4 (1 H, triplet, J = 8 H z), 7. 0 2 (2 H, doublet, J = 8 H z),
6. 9 3 ( 2 H， doublet, J = 9 H z ),  6.93 (2H, doublet, J = 9Hz),
4. 6 7 ( 1 H, doublet of doublets, J 1 0 , 5 H z  4.67 (1 H, doublet of doublets, J 10, 5 Hz
4. 4 1 - 4. 3 4 ( 1 H， multiplet) ,  4.4 1-4.34 (1H, multiplet),
4. 1 8 - 4. 1 2 ( 1 H, multiplet) ,  4.18-4.12 (1H, multiplet),
2. 8 3 ( 3 H， multiplet) ,  2.83 (3H, multiplet),
2. 3 1 - 2. 1 7 ( 1 H, multiplet)，  2.3 1-2.17 (1H, multiplet),
2. 2 2 ( 3 H， singlet)，  2.2 2 (3 H, singlet),
2. 1 1 - 2. 0 1 ( 1 H, multiplet) .  2.11-2.01 (1H, multiplet).
( 3 ) (土） 一 N—ヒ ドロキシ一 Ν α—メチル一 2— 「 2— ( 7ーメチルチエノ 「 3 , 2 - dl ピリ ミジン一 2 , 4—ジオン一 1 —ィル） ェチル 1 一 Nひ一 （ 4—フエノ キシベンゼンスルホニル） グリ シンアミ ド (3) (Sat) i-N-hydroxy-1-α-methyl-2- (2- (7-methylthieno-3,2-dl-pyrimidine-1, 2-dione-1-yl) ethyl-1N I (4-phenoxybenzenesulfonyl) glycine amide
( 2 ) で得た、 （土） 一 N—メチル一 2— [ 2 - ( 7—メチルチエノ [3， 2 - d] ピリ ミ ジン一 2， 4ージオン一 1 —ィル） ェチル] — N— ( 4 —フエノキシベンゼ ンスルホニル） グリ シンを用いて、 実施例 1 — ( 6 ) と同様にヒ ドロキ アミ ド化 反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末と して得た （収率 8 2 %)。 融点： 1 4 0— 1 4 2 °C  (Sat) 1 N-methyl-1 2— [2- (7-Methylthieno [3,2-d] pyrimidine-1 2,4-dione-1 1-yl) ethyl] obtained in (2) Hydroxymidation reaction was carried out using (4-phenoxybenzensulfonyl) glycine in the same manner as in Example 1- (6), and the title compound was obtained as a white powder (yield: 82%). . Melting point: 140-142 ° C
iH—核磁気共鳴スペク トル （ 4 0 0 MH z， DMS 0 - d6) S p p m : iH—nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, DMS 0-d 6 ) S ppm:
7. 7 8 ( 2 H, doublet, J = 8 H z ),  7. 7 8 (2 H, doublet, J = 8 H z),
7. 6 3 ( 1 H， singlet) ,  7.6 3 (1 H, singlet),
7. 4 4 ( 2 H, triplet, J = 8 H z )，  7.44 (2H, triplet, J = 8Hz),
7. 2 4 ( 1 H， triplet, J = 8 H z )，  7.2 4 (1 H, triplet, J = 8 H z),
7. 0 9 ( 2 H, doublet, J = 8 H z )，  7.09 (2H, doublet, J = 8Hz),
7. 0 2 ( 2 H, doublet, J = 8 H z ),  7. 0 2 (2 H, doublet, J = 8 H z),
4. 4 4 ( 1 H， triplet, J = 7 H z ),  4.4 4 (1 H, triplet, J = 7 H z),
4. 2 8 - 4. 1 7 ( 1 H, multiplet)，  4.28-4.17 (1H, multiplet),
4. 1 5 - . 0 5 ( 1 H, multiplet) , 2. 8 7 ( 3 H , singlet) 4.15-.05 (1H, multiplet), 2.87 (3 H, singlet)
2. 2 0 ( 3 H singlet) ,  2.20 (3 H singlet),
2. 1 6 - 2. 0 5 ( 1 H, multiplet) ; 2.16-2.05 (1 H, multiplet) ;
1. 9 1— 1. 8 4 ( 1 H, multiplet) ,  1. 9 1— 1. 8 4 (1 H, multiplet),
[実施例 3 9] [Example 3 9]
(±) — N—ヒ ドロキシ一 N メチルー N し 4一フエノキシベンゼンスルホ  (±) — N-hydroxy-N-methyl-N
2 2 丄チエノ 「_3 4— d」 ピリ ミ ジン一 2 4—ジオン一 1 —ィ ル） ェチル， グリシンアミ ド (例示化合物番号： 1 0— 2 7)  2 2 丄 thieno “_3 4— d” pyrimidine-1 4—dione-1—yl) ethyl, glycineamide (Exemplary compound numbers: 10—27)
3— ( 2— ト リメチルシリル） エトキシメチルピリ ド [ 2 3 - d] ピリ ミジン 一 2 4—ジオンの代わり に、 3—プチリルォキシメチルチエノ [3 4 - d ] ピ リ ミジン一 2 4—ジオンを用いて、 実施例 1— (4 ) と同様に光延反応を行ない、 次いで、 生成物について、 順次、 実施例 3 8— (2 ) 及び実施例 3 8— (3) と同 様にして、 加水分解及びヒ ドロキシアミ ド化反応を行ない、 標記の化合物を白色粉 末として得た （収率 2 8 %)。  3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrido [23-d] pyrimidine- 1- Instead of 24-dione, 3-butyryloxymethylthieno [34-d] pyrimidine- 1 24 The Mitsunobu reaction was carried out in the same manner as in Example 1- (4) using dione, and the products were successively treated in the same manner as in Example 38- (2) and Example 38- (3). Then, hydrolysis and hydroxyamidation were carried out to obtain the title compound as a white powder (yield: 28%).
融点： 1 3 7— 1 3 9 °C Melting point: 1 3 7—1 3 9 ° C
iH—核磁気共鳴スペク トル （ 4 0 0 MH z DM S 0 - d6) <J p p m ： iH—nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz DM S 0 -d 6 ) <J ppm:
1 1. 2 1 ( 1 H broad singlet) 1 1.2 1 (1 H broad singlet)
1 0. 7 3 ( 1 H broad singlet) 1 0.7 3 (1 H broad singlet)
8 9 7 1 H broad singlet)  8 9 7 1 H broad singlet)
8 4 4 1 H , doublet, J = 3 H z ), 8 4 4 1 H, doublet, J = 3 H z),
7 7 9 2 H doublet, J = 9 H z ), 7 7 9 2 H doublet, J = 9 H z),
7 4 6 2 H , triplet, J = 8 H z ), 7 4 6 2 H, triplet, J = 8 H z),
7 2 6 1 H , triplet, J = 8 H z ), 7 2 6 1 H, triplet, J = 8 H z),
7 1 2 2 H doublet, J = 8 H z ), 7 1 2 2 H doublet, J = 8 H z),
7 0 7 2 H doublet, J = 9 H z ) , 7 0 7 2 H doublet, J = 9 H z),
7 0 0 1 H , doublet, J = 3 H z ) 7 0 0 1 H, doublet, J = 3 H z)
4 3 8 1 H , triplet, J = 8 H z ) 3. 8 6 - 3. 7 6 ( 1 H , multiplet) ; 4 3 8 1 H, triplet, J = 8 H z) 3.86-3.76 (1 H, multiplet) ;
3. 6 3 — 3 . 5 4 ( 1 H , multiplet)；  3. 6 3 — 3.5 4 (1 H, multiplet);
2. 8 7 ( 3 H， singlet)，  2.87 (3H, singlet),
2. 0 7 — 1 . 9 7 ( 1 H , multiplet) ; 2.07-1.97 (1H, multiplet) ;
1 . 7 3 - 1 . 6 3 ( 1 H， multiplet) ,  1.73-1.63 (1H, multiplet),
[実施例 4 0 ] [Example 40]
(土） 一 2 — 「 2 — ( 5 —ブロモピリ ミ ジン一 2 . 4—ジオン一 1 一ィル） ェチル 1 — N—ヒ ドロキシ一 Nひ一メチル一 Ν α — ( 4 —フエノキシベンゼンスルホニル） グリシンアミ ド (例示化合物番号： 9 — 1 8 )  (Earth) 1 2 — “2 — (5 —Bromopyrimidine 1 -2.4-dione 1 -yl) Ethyl 1 — N—Hydroxy-1 N-Himethyl 1 Ν α — (4 —Phenoxybenzene Sulfonyl) glycine amide (Exemplary compound number: 9-18)
3 — ( 2— ト リメチルシリル） エトキシメチルピリ ド [ 2， 3 - d ] ピリ ミ ジン — 2， 4 —ジオンの代わりに、 3 —ベンゾィル一 5 —ブロモピリ ミジン一 2， 4 — ジオンを用いて、 実施例 1 一 （ 4 ) と同様に光延反応を行ない、 次いで、 生成物に ついて、 順次、 実施例 3 8 — ( 2 ) 及び実施例 3 8 — （ 3 ) と同様にして、 加水分 解及びヒ ドロキシアミ ド化反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末として得た （収 率 4 4 %)。  3— (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrido [2,3-d] pyrimidine — Instead of 2,4—dione, 3—benzoyl-5—bromopyrimidine-1,2,4—dione, Example 11 The Mitsunobu reaction was carried out in the same manner as in (4), and the products were subjected to hydrolysis and hydrolysis in the same manner as in Example 38- (2) and Example 38- (3). Hydroxymidation reaction was performed to obtain the title compound as a white powder (yield: 44%).
融点 ： 1 2 1 — 1 2 3で （分解） Melting point: 1 2 1-1 2 3 (decomposition)
—核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0 MH z， DM S 0 - d6) δ p p m — Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, DMS 0-d 6 ) δ ppm
1 1 . 7 7 ( 1 H， broad singlet) , 1 1.77 (1H, broad singlet),
1 0. 7 7 ( 1 H， broad singlet)， 1 0.77 (1H, broad singlet),
8. 9 1 ( 1 H， singlet)， 8.9 1 (1H, singlet),
8. 1 3 ( 1 H， singlet) , 8.13 (1 H, singlet),
7. 7 7 ( 2 H， doublet of doublets, 】 = 9 , 2 H z ),  7.7 7 (2H, doublet of doublets,) = 9, 2 Hz),
7. 4 9 - 7. 4 4 ( 2 H, multiplet)，  7.49-7.44 (2H, multiplet),
7. 2 6 ( 1 H , triplet, J = 7 H z )，  7.26 (1 H, triplet, J = 7 H z),
7. 1 5 ( 2 H, doublet, J = 8 H z )，  7.15 (2H, doublet, J = 8Hz),
7. 0 9 ( 2 H, doublet of doublets, J = 9 , 2 H z ),  7.09 (2 H, doublet of doublets, J = 9, 2 H z),
4. 2 5 ( 1 H， triplet, J = 8 H z ), 3. 6 7— 3. 6 1 ( 1 H, multiplet) , 4.25 (1 H, triplet, J = 8 H z), 3. 6 7—3.6 1 (1 H, multiplet),
3. 5 9 - 3. 5 1 ( 1 H, multiplet) , 3.5 9-3.5 1 (1 H, multiplet),
2. 8 7 ( 3 H, singlet)， 2.87 (3H, singlet),
1. 9 2 ( 2 H, doublet of triplets, J = 7， 7 H z ).  1.92 (2H, doublet of triplets, J = 7, 7Hz).
[実施例 4 1 ] [Example 4 1]
N—ヒ ドロキシ一 N g—メチル一 Nひ 一 （4一フエノキシベンゼンスルホニル） 一 2 (R) — [2— （ピリ ミ ジン一 2 , 4—ジオン一 1—ィル） ェチル 1 グリ シンァ ミ ト' (例示化合物番号： 1一 2 6 )  N-Hydroxy-Ng-Methyl-N-N- (4-Phenoxybenzenesulfonyl) -1-2 (R) — [2- (Pyrimidine-1-2,4-Dion-1--1-yl) ethyl Sinamito '(Exemplary Compound No .: 1-126)
(土） 一 2— （2—ヒ ドロキシェチル） 一 N—メチルー N— (4—フエノキシベ ンゼンスルホニル） グリ シン ァリルエステルの代わりに、 2 (R) - ( 2—ヒ ド 口キシェチル） 一N—メチル一 N— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） グリシ ン ァリルエステルを用い、 また、 3— ( 2— ト リメチルシリル） エトキシメチル ピリ ド [2， 3— d] ピリ ミジン一 2 , 4—ジオンの代わりに、 3— ( 2— ト リメ チルシリル）エトキシメチルピリ ミジン一 2， 4—ジオンを用いて、実施例 1 — ( 4 ) と同様に光延反応を行ない、 次いで、 生成物について、 順次、 実施例 1一 （ 5) 及 び実施例 1一 （6 ) と同様にして、 脱シリル化、 加水分解及びヒ ドロキシアミ ド化 反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末と して得た （収率 2 3 %)。  (Sat) 1 2— (2-Hydroxityl) 1 N—Methyl-N— (4-Phenoxybenzenesulfonyl) Instead of glycine allyl ester, 2 (R)-(2—Hydroxicetyl) 1 N—Methyl 1 N- (4-phenoxybenzenesulfonyl) glycinaryl ester is used, and 3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethyl pyrido [2,3—d] pyrimidine-1 2,4-dione is used instead of Mitsunobu reaction was carried out in the same manner as in Example 1- (4) using 3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrimidine-1,2,4-dione. (5) and desilylation, hydrolysis and hydroxyamidation were carried out in the same manner as in Example 1- (6) to obtain the title compound as a white powder (yield: 23%). .
融点 ： 1 0 0— 1 0 3 °C (分解） Melting point: 100-103 ° C (decomposition)
JH—核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0MH z， C DC 13) 5 P P m ： J H- nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (4 0 0MH z, C DC 1 3) 5 PP m:
1 0. 4 9 ( 1 H， singlet)， 1 0.49 (1H, singlet),
1 0. 1 1 ( 1 H , singlet)， 1 0.1 1 (1 H, singlet),
8. 3 5 ( 1 H , singlet)， 8.35 (1H, singlet),
7. 7 4 ( 2 H , doublet, J = 9 H z ), 7.7 4 (2 H, doublet, J = 9 H z),
7. 4 2 (2 H, triplet, J = 8 H z ), 7. 4 2 (2 H, triplet, J = 8 H z),
7. 2 9 ( 1 H， doublet, J = 8 H z )， 7.29 (1H, doublet, J = 8Hz),
7. 2 2 ( 1 H， triplet, J = 8 H z )， 7.2 2 (1H, triplet, J = 8Hz),
7. 0 9 ( 2 H , doublet, J = 8 H z )， 7. 0 4 ( 2 H , doublet, J = 9 H z ), 7.09 (2H, doublet, J = 8Hz), 7.0.4 (2 H, doublet, J = 9 H z),
5. 6 6 - 5. 6 4 ( 1 H， multiplet) ,  5.66-5.64 (1H, multiplet),
4. 4 3 ( 1 H， triplet, J = 8 H z )，  4.43 (1H, triplet, J = 8Hz),
3. 9 1 - 3. 8 4 ( 1 H, multiplet) , 3.91-3.84 (1H, multiplet),
3. 6 0 - 3. 5 3 ( 1 H, multiplet)， 3.60-3.53 (1H, multiplet),
2. 9 1 ( 3 H， singlet)， 2.91 (3H, singlet),
2. 2 1 - 2. 1 4 ( 1 H, multiplet) ,  2.2 1-2.14 (1 H, multiplet),
1. 9 6— 1. 8 8 ( 1 H, multiplet) . 1. 9 6— 1. 8 8 (1 H, multiplet).
[実施例 4 2] [Example 4 2]
(土） 一 Nひ一メチル一 N «— （4一フエノキシベンゼンスルホニル） 一 N— (テ トラヒ ドロフラン一 2—ィル） ォキシ一 2— 「2— ( 5— ト リ フルォロメチルピリ ミジン一 2， 4ージオン一 1 —ィル） ェチル 1 グリ シンアミ ド (例示化合物番号： (Sat) 1 N-methyl-1-N «— (4-phenoxybenzenesulfonyl) 1 N— (tetrahydrofuran-1-yl) oxy-1 2—“ 2— (5—trifluoromethyl Pyrimidine-1, 2-dione-1 -yl) ethyl 1 glycine amide
6 - 2 2 6 ) 6-2 2 6)
0 - (テ トラヒ ドロピラン一 2—ィル） ヒ ドロキシルアミ ンの代わり に、. 0— (テ トラヒ ドロフラン一 2—ィル） ヒ ドロキシルアミ ンを用いて、 実施例 2 6— ( 1 ) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を白色非晶性固体として得た （収率 5 6 %)。  In the same manner as in Example 26- (1), except that 0- (tetrahydrofuran-1-yl) hydroxylamine was used instead of 0- (tetrahydrodropiran-1-yl) hydroxylamine. The reaction was performed to give the title compound as a white amorphous solid (yield 56%).
核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0MH z， C D C 13) 5 p p m ： Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (4 0 0MH z, CDC 1 3) 5 ppm:
9. 5 4 - 9. 3 7 ( 1 H, multiplet)， 9.54-9.37 (1H, multiplet),
9. 1 8— 8. 9 3 ( 1 H， multiplet) , 9.1 8—8.93 (1 H, multiplet),
8. 4 5 - 8. 3 8 ( 1 H， multiplet)， 8.45-8.38 (1H, multiplet),
7. 7 5 ( 2 H， doublet, J = 9 H z )， 7.75 (2H, doublet, J = 9Hz),
7. 4 1 ( 2 H , triplet, J = 7 H z )，  7.4 1 (2 H, triplet, J = 7 H z),
7. 2 3 ( 1 H， triplet, J = 7 H z )， 7.2 3 (1 H, triplet, J = 7 H z),
7. 0 9 - 6. 9 9 ( 4 H, multiplet)， 7.09-6.99 (4H, multiplet),
5. 3 8 - 5. 3 0 ( 1 H, multiplet) ,  5.38-5.30 (1H, multiplet),
4. 5 3 - 4. 4 6 ( 1 H, multiplet) , 4.5 3-4.46 (1 H, multiplet),
4. 1 1 - 3. 6 1 ( 4 H, multiplet) , 2. 8 9 - 2. 8 6 (3 H， multiplet) 4.1 1-3.61 (4 H, multiplet), 2.89-2.86 (3H, multiplet)
2. 3 3 - 1. 8 6 (6 H, multiplet) 2.33-1.86 (6 H, multiplet)
[実施例 4 3 ] [Example 4 3]
(士） 一 Nひ一メチル一 Ν α— ( 4—フエノキシベンゼンスルホニル） 一Ν— (テ トラヒ ドロフラン一 2—ィル） ォキシ一 2— 「2— 「3— (テ トラヒ ドロフラン一 2—ィル） 一 5— トリ フルォロメチルピリ ミ ジン一 2. 4—ジオン一 1—ィル， ェ チル 1 グリシンアミ ド (例示化合物番号： 6— 2 2 8 )  (N) 1 N-methyl-1-α- (4-phenoxybenzenesulfonyl) 100- (Tetrahydrofuran-2-yl) Oxy2-2— “2—” 3— (Tetrahydrofuran-1 2 —Yl) 1-5—Trifluoromethylpyrimidine 1.2.4—dione 1-yl, ethyl 1 glycine amide (Exemplary compound number: 6—228)
0 - (テ トラヒ ドロピラン一 2—ィル） ヒ ドロキシルァミ ンの代わりに、 0— (テ トラヒ ドロフラン一 2—ィル） ヒ ドロキシルアミ ンを用いて、 実施例 3 3 と同様に 反応を行ない、 標記の化合物を白色非晶性固体として得た （収率 8 4 %)。  The reaction was carried out in the same manner as in Example 33 using 0- (tetrahydrofuran-1-yl) hydroxylamine instead of 0- (tetrahydropyran-1-yl) hydroxylamine, and Was obtained as a white amorphous solid (yield 84%).
!Η—核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0MH z， C D C 13) 3 p p m : ! Η- nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (4 0 0MH z, CDC 1 3) 3 ppm:
9 0 0 - 8. 8 5 ( 1 H， multiplet; ,  9 0 0-8.8 5 (1 H, multiplet;,
7 7 8 - 7. 7 4 ( 2 H， multiplet) , 7 7 8-7.74 (2 H, multiplet),
7 7 0 - 7. 6 6 ( 1 H , multiplet)， 7 7 0-7.66 (1 H, multiplet),
7 4 2 ( 2 H， trip let, J = 8 H z ), 7 4 2 (2 H, trip let, J = 8 H z),
7 2 6 - 7. 2 2 ( 1 H， multiplet;， 7 2 6-7.2 2 (1 H, multiplet ;,
7 1 0 - 7. 0 7 ( 4 H , multiplet) , 7 1 0-7. 0 7 (4 H, multiplet),
6 6 2 - 6. 5 7 ( 1 H， multiplet) , 6 6 2-6.57 (1 H, multiplet),
5 3 8 - 5. 2 9 ( 1 H , multiplet)， 5 3 8-5. 29 (1 H, multiplet),
4 4 2 - 4. 3 7 ( 1 H， multiplet)， 4 4 2-4.37 (1H, multiplet),
4 3 3 - 4. 2 6 ( 1 H， multiplet)， 4 3 3-4.26 (1H, multiplet),
4 0 5 - 3. 8 8 ( H , multiplet)， 4 0 5-3.88 8 (H, multiplet),
3 6 9 - 3. 4 9 ( 1 H， multiplet)， 36 9-3.49 (1H, multiplet),
2 8 5 - 2. 8 3 ( 3 H， multiplet)， 2 85-2.83 (3H, multiplet),
2 4 9 - 1. 7 5 ( 1 0 H， multiplet) · 2 4 9-1.75 (10H, multiplet)
[実施例 4 4 ] (土） 一 N—ヒ ドロキシ一 2— 「 2— ( 5—ョ一 ドピリ ミジン一 2. 4—ジオン一 1—ィル） ェチル 1一 N «—メチル一 Nひ 一 （4—フエノキシベンゼンスルホニル） グリ シンアミ ド (例示化合物番号 ： 9— 1 9) [Example 4 4] (Earth) 1 N—Hydroxy 1 2— “2— (5—1 Dopyrimidine 1—2.4—Dione 1—yl) Ethyl 1 1 N« —Methyl 1 N 1 (4—Phenoxy) Benzenesulfonyl) glycine amide (Exemplary compound number: 9—19)
3—ベンゾィル一 5—ブロモピリ ミジン一 2， 4ージオンの代わりに、 3—ベン ゾィルー 5—ョードピリ ミジン一 2， 4ージオンを用いて、 実施例 4 0と同様に 3 工程の反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末と して得た （収率 4 0 %)。  A 3-step reaction was carried out in the same manner as in Example 40 by using 3-benzoyl-5-odopyrimidine-1,2,4-dione instead of 3-benzoyl-1,5-bromopyrimidine-1,2,4-dione. The compound was obtained as a white powder (40% yield).
融点 ： 1 3 6— 1 3 8で （分解） Melting point: 1 3 6—1 3 8 (decomposition)
1 H—核磁気共鳴スペク トル （ 4 0 0MH z， D M S 0 - d 6 ) 5 p p m ： 1 H—nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, DMS 0-d 6 ) 5 ppm:
1 1. 6 4 ( 1 H , singlet)，  1 1.64 (1 H, singlet),
1 0. 7 6 ( 1 H , singlet)， 1 0.76 (1 H, singlet),
8. 9 0 ( 1 H , singlet)， 8.90 (1H, singlet),
8. 1 2 ( 1 H, singlet)， 8. 1 2 (1 H, singlet),
7. 7 7 ( 2 H, doublet of doublets, J = 7 , 2 H z )，  7.77 (2H, doublet of doublets, J = 7, 2Hz),
7. 4 9 - 7. 4 5 ( 2 H, multiplet)，  7.49-7.44 (2H, multiplet),
7. 2 6 ( 1 H， triplet, J = 8 H z ) ,  7.26 (1 H, triplet, J = 8 H z),
7. 1 5 ( 2 H, doublet, J = 8 H z )，  7.15 (2H, doublet, J = 8Hz),
7. 0 9 ( 2 H , doublet, J = 8 H z ) ,  7.09 (2 H, doublet, J = 8 H z),
4. 2 4 ( 1 H， triplet, J = 8 H z ),  4.2 4 (1 H, triplet, J = 8 H z),
3. 6 6 - 3. 5 9 ( 1 H， multiplet)，  3.66-3.59 (1H, multiplet),
3. 5 9 - 3. 5 0 ( 1 H， multiplet)，  3.59-3.50 (1H, multiplet),
2. 8 7 ( 3 H , singlet)，  2.87 (3H, singlet),
1. 9 9 - 1. 8 8 ( 2 H, multiplet) .  1.99-1.88 (2H, multiplet).
[実施例 4 5] [Example 4 5]
(土） 一 2— 「 2— ( 5—クロ口ピリ ミ ジン一 2 , 4—ジオン一 1 —ィル） ェチル 1 一 Ν—ヒ ドロキシ一 N a—メチル一 Ν。一 「4一 （ピリジン一 4—ィル） ォキシベ ンゼンスルホニル， グリ シンアミ ド (例示化合物番号 ： 8— 1 8 5)  (Earth) 1 2— “2— (5—Chloropyrimidine 1, 2,4-Dione 1 —yl) Ethyl 1 1—Hydroxy 1 Na—Methyl 1 1-4-yl) oxybenzenesensulfonyl, glycine amide (Exemplary compound number: 8-185)
3—ベンゾィル一 5—ブロモピリ ミ ジン一 2， 4ージオンの代わり に、 3—ベン ゾィル一 5—クロ口ピリ ミジン一 2 , 4—ジオンを用い、 （±) — 2— ( 2—ヒ ドロ キシェチル） — N—メチル一 N— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） グリシン ァリルエステルの代わりに、 （土） 一 2— ( 2—ヒ ドロキシェチル） 一 N—メチルー N— [ 4 - (ピリ ジン一 4一ィル） ォキシベンゼンスルホニル] グリ シン メチル エステルを用いて、 実施例 4 0と同様に 3工程の反応を行ない、 標記の化合物を微 褐色粉末として得た （収率 3 5 %)。 3-benzoyl-5-bromopyrimidine-1-4 instead of 2,4-dione (±) — 2-— (2-hydroxyxethyl) — N-methyl-1-N— (4-phenoxybenzenesulfonyl) glycine In addition, using (Sat) 12- (2-hydroxyxethyl) -1-N-methyl-N- [4- (pyridin-4-yl) oxybenzenesulfonyl] glycine methyl ester, Similarly, the reaction in three steps was carried out to obtain the title compound as a slightly brown powder (yield: 35%).
融点： 1 7 0— 1 7 6 X (分解） Melting point: 170-1 76 X (decomposition)
1 H—核磁気共鳴スペク トル （4 0 0 MH z， DM S 0 - d 6) <5 p p m ： 1 H—nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, DMS 0 -d 6 ) <5 ppm:
1 1. 8 0 ( 1 H. broad singlet)， 1 1.80 (1 H. broad singlet),
1 0. 7 8 ( 1 H, broad singlet)，  1 0.78 (1 H, broad singlet),
8. 9 1 ( 1 H , broad singlet) , 8.9 1 (1 H, broad singlet),
8. 5 3 ( 2 H, doublet of doublets, J = 5 , 1 H z ),  8.5 3 (2 H, doublet of doublets, J = 5, 1 H z),
8. 0 7 ( 1 H， singlet)，  8.07 (1H, singlet),
7. 8 6 ( 2 H, doublet, J = 9 H z ),  7.86 (2 H, doublet, J = 9 H z),
7. 3 2 ( 2 H， doublet, J = 9 H z ),  7.3 2 (2 H, doublet, J = 9 H z),
7. 0 7 ( 2 H， doublet of doublets, J = 5 , 1 H z )，  7.07 (2H, doublet of doublets, J = 5, 1Hz),
4. 2 4 ( 1 H， triplet, J = 8 H z ),  4.2 4 (1 H, triplet, J = 8 H z),
3. 7 0 - 3. 3 0 (2 H， multiplet) ,  3.70-3.30 (2H, multiplet),
2. 9 3 ( 3 H， singlet) ,  2.93 (3H, singlet),
1. 9 9 - 1. 9 0 (2 H， multiplet) .  1.99-1.90 (2H, multiplet).
[実施例 4 6 ] [Example 4 6]
(士） 一 2— 「2— ( 5—ブロモ一 6—メチルピリ ミ ジン一 2 , 4—ジオン一 1 — ィル） ェチル 1 — Ν—ヒ ドロキシ一 Ν "—メチル一 Νひ一 （4—フエノキシベンゼ ンスルホニル） グリ シンアミ ド (例示化合物番号： 9— 4 5)  (S) 1 2— “2— (5-Bromo-6-methylpyrimidine-1 2,4-Dione-1—yl) Ethyl 1—Ν—Hydroxy-1Ν” —Methyl-1Ν1- (4- Phenoxybenzensulfonyl) glycine amide (Exemplary compound number: 9-45)
3—べンゾィルー 5—ブロモピリ ミ ジン一 2， 4ージオンの.代わりに、 3—ベン ゾィル一 5—ブロモ一 6—メチルピリ ミジン一 2， 4—ジオンを用いて、 実施例 4 0 と同様に 3工程の反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末と して得た （収率 1 0 %)。 3-benzyl-5-bromopyrimidine-1, 2,4-dione Instead of 3-benzoyl-5-bromo-6-methylpyrimidine-1,2,4-dione, 3 The reaction of the process was performed to obtain the title compound as a white powder (yield 1 0%).
融点 ： 1 9 3— 1 9 5 °C (分解） Melting point: 193--1995 ° C (decomposition)
1 H—核磁気共鳴スペク トル （4 0 0 MH z , DM S 0 - d 6) 5 p p m ： 1 H—nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, DMS 0 -d 6 ) 5 ppm:
1 1. 7 4 ( 1 H, broad singlet) , 1 1. 7 4 (1 H, broad singlet),
1 0. 7 3 ( 1 H， broad singlet) , 1 0.73 (1 H, broad singlet),
8. 9 7 ( 1 H， singlet)， 8.97 (1H, singlet),
7. 7 7 ( 2 H, doublet, J = 9 H z )，  7.77 (2H, doublet, J = 9Hz),
7. 4 7 ( 2 H, triplet, J = 9 H z ),  7. 4 7 (2 H, triplet, J = 9 H z),
7. 2 6 ( 1 H， triplet, J = 7 H z )，  7.26 (1H, triplet, J = 7Hz),
7. 1 5 ( 2 H， doublet, J = 8 H z ), 7.15 (2 H, doublet, J = 8 H z),
7. 1 0 ( 2 H， doublet, J = 9 H z ), 7.10 (2H, doublet, J = 9Hz),
4. 3 1 ( 1 H , triplet, J = 8 H z ),  4.3 1 (1 H, triplet, J = 8 H z),
3. 8 4 - 3. 7 6 ( 1 H, multiplet) ,  3.84-3.76 (1 H, multiplet),
3. 6 3 - 3. 5 5 ( 1 H， multiplet) ,  3.63-3.55 (1H, multiplet),
2. 8 7 ( 3 H , singlet)，  2.87 (3H, singlet),
2. 4 5 ( 3 H， singlet)，  2.45 (3H, singlet),
1. 9 7 - 1. 8 8 ( 1 H, multiplet)，  1.97-1.88 (1H, multiplet),
1. 8 3— 1. 7 3 ( 1 H， multiplet) .  1.83-1.73 (1H, multiplet).
[実施例 4 7 ] [Example 4 7]
(士） 一 N—ヒ ドロキシ一 2— 「2— ( 5—ョ一 ド一 6—メチルピリ ミジン一 2， 4—ジオン一 1—ィル） ェチル， 一 Ν α—メチル一 Ν α— (4—フエノキシベンゼ ンスルホニル） グリシンアミ ド (例示化合物番号： 9— 4 6)  (S) i-N-hydroxy-1 2-- "2- (5-iod-6-methylpyrimidine-1,2,4-dione-1-yl) ethyl, 一 α-methyl-1-α- (4 —Phenoxybenzensulfonyl) glycine amide (Exemplary compound number: 9—46)
3—ベンゾィル一 5—ブロモピリ ミジン一 2 , 4—ジオンの代わり に、 3—ベン ゾィル一 5—ョ一ドー 6—メチルピリ ミジン一 2， 4—ジオンを用いて、 実施例 4 0と同様に 3工程の反応を行ない、標記の化合物を白色粉末として得た (収率 5 %)c 融点 ： 1 7 7— 1 7 9で （分解） In the same manner as in Example 40, using 3-benzoyl-5-iodo-6-methylpyrimidine-1,2,4-dione instead of 3-benzoyl-5-bromopyrimidine-1,2,4-dione. The title compound was obtained as a white powder by performing the reaction in the process (yield: 5%). C Melting point: 177-179 (decomposition)
1 H—核磁気共鳴スペク トル （4 0 0MH z， DM S 0 - d 6) <5 p p m ： 1 1. 6 4 ( 1 H， singlet) , 1 H—nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, DMS 0-d 6 ) <5 ppm: 1 1.64 (1 H, singlet),
1 0. 7 1 ( 1 H， singlet) , 1 0.7 1 (1 H, singlet),
8. 9 7 ( 1 H , singlet)，  8.97 (1H, singlet),
7. 7 8 ( 2 H, doublet, J = 9 H z ),  7. 7 8 (2 H, doublet, J = 9 H z),
7. 4 7 ( 2 H , triplet, J = 8 H z ),  7. 4 7 (2 H, triplet, J = 8 H z),
7. 2 6 ( 1 H , triplet, J = 8 H z ),  7.26 (1 H, triplet, J = 8 H z),
7. 1 5 ( 2 H, doublet, J = 8 H z), 7.15 (2 H, doublet, J = 8 H z),
7. 1 1 - 7. 0 6 (2 H, multiplet) , 7.11-7.06 (2 H, multiplet),
4. 3 1 ( 1 H， triplet, J = 8 H z ) ,  4.3 1 (1 H, triplet, J = 8 Hz),
3. 8 7— 3. 7 9 ( 1 H, multiplet) ,  3. 8 7— 3. 7 9 (1 H, multiplet),
3. 6 6 - 3. 5 9 ( 1 H, multiplet)，  3.66-3.59 (1H, multiplet),
2. 8 7 ( 3 H， singlet)，  2.87 (3H, singlet),
2. 5 6 ( 3 H , singlet) ,  2.56 (3 H, singlet),
1. 9 7 - 1. 8 5 ( 1 H, multiplet)， 1.97-1.85 (1H, multiplet),
1. 8 0 - 1. 7 1 ( 1 H, multiplet) . 1.80-1.71 (1 H, multiplet).
[実施例 4 8 ] [Example 4 8]
(士） 一 2— t 2 - ( 3—ベンゾィル一 5— ト リ フルォロメチルピリ ミ ジン一 2 , 4—ジオン一 1 一ィル） ェチル 1 —Ν—ヒ ドロキシー Νひーメチルー Ν α— [4一 (S) 1 2 t 2-(3-Benzyl 1-5-Trifluoromethylpyrimidine 1, 2-4-dione 1-1-yl) Ethyl 1 -Ν-Hydroxy-Ν-Methyl-Ν α- [4
(ピリ ジン一 4一ィル） ォキシベンゼンスルホ二ル， グリ シンアミ ド (例示化合物 番号： 6— 2 3 1 ) (Pyridin-141-yl) oxybenzenesulfonyl, glycine amide (Exemplary compound number: 6—2 3 1)
実施例 3 0に記載の方法に準じて合成した （士） 一 Ν α—メチル— Ν "— [4 - (ピリジン一 4一ィル） ォキシベンゼンスルホニル] — Ν— (テ トラヒ ドロピラン 一 2—ィル） ォキシ一 2— [2— （ 5— ト リ フルォロメチルピリ ミジン一 2， 4 - ジオン一 1—ィル） ェチル] グリシンアミ ドを用いて、 参考例 1 7と同様にしてべ ンゾィル化反応を行なった後、 実施例 2 6— 3 ) と同様にして、 テトラヒ ドロビラ 二ル基を除去し、 標記の化合物を白色非晶性固体として得た （収率 4 3 %)。  (F) -α-methyl-Ν "-[4- (pyridine-4-41-yl) oxybenzenesulfonyl] -Ν- (tetrahydropyran-1-2) synthesized according to the method described in Example 30 —Yl) oxy 2— [2— (5—trifluoromethylpyrimidine-1,2,4-dione-1-yl) ethyl] glycineamide in the same manner as in Reference Example 17 After the benzoylation reaction was performed, the tetrahydrovirazine group was removed in the same manner as in Example 26-3) to obtain the title compound as a white amorphous solid (yield: 43%).
1 Η—核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0MH z， DM S 0 - d 6) 5 p p m ： 1 2. 4 3 ( 1 H， singlet) , 1Η—nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, DMS 0 -d 6 ) 5 ppm: 1 2.4.3 (1 H, singlet),
1 1. 8 9 ( 1 H， singlet)，  1 1.89 (1H, singlet),
8. 4 2 ( 2 H， doublet, J = 6 H z ),  8.4 2 (2 H, doublet, J = 6 H z),
8. 3 4 ( 1 H， singlet)，  8.3.4 (1H, singlet),
7, 9 6 - 7. 9 1 ( 5 H， multiplet)，  7, 9 6-7.91 (5H, multiplet),
7. 7 4 ( 1 H , triplet, J = 7 H z )，  7.74 (1H, triplet, J = 7Hz),
7. 5 8 - 7. 4 8 ( 2 H, multiplet)，  7.58-7.48 (2H, multiplet),
7. 3 5 ( 2 H， doublet, J = 9 H z ),  7.35 (2H, doublet, J = 9Hz),
7. 0 0 ( 2 H， doublet, J = 6 H z )，  7.00 (2H, doublet, J = 6Hz),
4. 5 9 - 4. 5 4 ( 1 H , multiplet)， 4.59-4.54 (1H, multiplet),
3. 8 9— 3. 7 2 ( 2 H, multiplet)， 3.89-3.72 (2H, multiplet),
2. 9 4 ( 3 H， singlet)，  2.94 (3H, singlet),
2. 2 0 - 2. 0 3 ( 2 H, multiplet) .  2.20-2.03 (2H, multiplet).
[実施例 4 9] [Example 4 9]
N « - Γ_4 - し4一クロ口フエノキシ ベンゼンスルホニル， 一 N—ヒ ドロキシ一 N "—メチル一 2 (R) - 「2— ( 5— ト リ フルォロメチルピリ ミジン一 2 , 4— ジオン一 1 —ィル） ェチル 1 グリ シンアミ ド (例示化合物番号： 6— 1 8 1 ) N «-Γ_4-thiophenone benzenesulfonyl, one N-hydroxy-1-N" -methyl-1 (R)-"2- (5-trifluoromethylpyrimidine-1,2,4-dione 1-yl) ethyl 1 glycine amide (Exemplary compound number: 6-18 1)
(土） 一N— [4— （4ークロロフエノキシ） ベンゼンスルホニル] 一 2— ( 2 —ヒ ドロキシェチル） 一 N—メチルグリシン ァリルエステルの代わりに、 N— [4 一 （ 4ークロロフエノキシ） ' ベンゼンスルホニル] — 2 (R) 一 （2—ヒ ドロキシ ェチル） 一N—メチルグリ シン ァリルエステルを用いて、 実施例 2 3 と同様に 3 工程の反応を行ない、 標記の化合物を白色非晶性固体として得た （収率 6 7 %)。 1 H—核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0MH z , DM S 0 - d 6) <J p p m ： 1 1. 8 4 ( 1 H， singlet)， (Sat) 1N— [4- (4-chlorophenoxy) benzenesulfonyl] 1-2— (2—hydroxyshethyl) Instead of N—methylglycine allyl ester, N— [4— (4-chlorophenoxy) 'Benzenesulfonyl] — 2 (R) 1- (2-hydroxyethyl) 1-N-methylglycinearyl ester was subjected to a three-step reaction in the same manner as in Example 23 to give the title compound as a white amorphous solid (Yield 67%). 1 H—nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, DMS 0-d 6 ) <J ppm: 1 1.84 (1 H, singlet),
1 0. 7 6 ( 1 H， singlet)，  1 0.76 (1H, singlet),
8. 9 0 ( 1 H， singlet)，  8.90 (1H, singlet),
8. 2 9 ( 1 H， singlet)， 7. 7 8 ( 2 H, doublet, J = 9 H z ), 8.29 (1H, singlet), 7. 7 8 (2 H, doublet, J = 9 H z),
7. 5 0 ( 2 H, doublet, J = 9 H z ),  7.5 0 (2 H, doublet, J = 9 H z),
7. 1 8 ( 2 H， doublet, J = 9 H z ); 7. 18 (2H, doublet, J = 9Hz) ;
7. 1 2 ( 2 H, doublet, J = 9 H z ); 7. 1 2 (2 H, doublet, J = 9 H z) ;
4. 2 5 ( 1 H， triplet, J = 8 H z ),  4.25 (1 H, triplet, J = 8 H z),
3. 8 2 - 3. 5 6 ( 2 H, multiplet)，  3.82-3.56 (2H, multiplet),
2. 8 8 ( 3 H， singlet)，  2.88 (3H, singlet),
2. 0 0 - 1. 9 3 ( 2 H, multiplet) .  2.00-1.93 (2H, multiplet).
[実施例 5 0 ] [Example 50]
N—ヒ ドロキシー N fi —メチルー N « 4—フエノキシベンゼンスルホニル丄N—Hydroxy N fi —Methyl-N «4-Phenoxybenzenesulfonyl 丄
2 (R) - 「2— (プテリジン一 2 , 4—ジオン一 1一ィル） ェチル] グリ シンァ ミ ト' (例示化合物番号： 1 0— 1 3 ) 2 (R)-“2- (pteridine-1,2,4-dione-11-yl) ethyl] glycine amide '(exemplified compound number: 10-13)
3—ベンゾィル— 5—ブロモピリ ミ ジン一 2 , 4—ジオンの代わり に、 3—ベン ゾィルプテリジン _ 2， 4—ジオンを用い、 （土） 一 2— (2—ヒ ドロキシェチル） 一 N—メチル一 N— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） グリ シン ァリルエス テルの代わり に、 2 (R) - (2—ヒ ドロキシェチル） 一 N—メチル一 N— (4— フエノキシベンゼンスルホニル） グリ シン ァリルエステルを用いて、 実施例 4 0 と同様に 3工程の反応を行ない、標記の化合物を白色粉末として得た （収率 2 8 %), 融点 ： 1 5 4— 1 5 6 （分解）  Instead of 3-benzoyl-5-bromopyrimidine-1,2,4-dione, 3-benzoylpteridine_2,4-dione was used, and (Sat) 1-2 (2-hydroxyl) -1-N-methyl-1N — Instead of (4-phenoxybenzenesulfonyl) glycine arylester, use 2 (R)-(2-hydroxyxethyl) -N-methyl-N- (4-phenoxybenzenesulfonyl) glycine aryl ester. Then, the reaction in three steps was carried out in the same manner as in Example 40 to obtain the title compound as a white powder (yield: 28%), melting point: 154-156 (decomposition)
丄11—核磁気共鳴スぺク トル （ 4 0 0 MH z DM S 0— d 6) <5 p p m 丄 11—nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz DM S 0—d 6 ) <5 ppm
1 1. 9 6 ( 1 H， singlet) , 1 1.96 (1 H, singlet),
1 0. 7 5 ( 1 H, singlet)， 1 0.75 (1 H, singlet),
8. 9 5 ( 1 H， singlet) , 8.95 (1 H, singlet),
8. 7 3 ( 2 H, doublet, J = 2 H z ), 8. 7 3 (2 H, doublet, J = 2 H z),
8. 5 7 ( 2 H, doublet, J = 2 H z )， 8.57 (2H, doublet, J = 2Hz),
7. 7 8 ( 2 H, doublet, J = 9 H z ), 7. 7 8 (2 H, doublet, J = 9 H z),
7. 4 5 ( 2 H, triplet, J = 8 H z ) , 7. 2 6 ( 1 H， triplet, J = 7 H z ) 7.4.5 (2 H, triplet, J = 8 H z), 7.26 (1 H, triplet, J = 7 H z)
7. 1 3 - 7. 0 7 (4 H， multiplet)，  7.13-7.07 (4H, multiplet),
4. 3 4 ( 1 H, multiplet)，  4.3.4 (1H, multiplet),
3. 9 9 ( 2 H, multiplet) ,  3.99 9 (2 H, multiplet),
2. 9 5 ( 3 H, singlet) ,  2.95 (3 H, singlet),
1. 9 9 - 1. 8 1 (2 H， multiplet) .  1.99-1.81 (2H, multiplet).
[実施例 5 1 ] [Example 5 1]
(土） 一N—ヒ ドロキシ一 Nひ一メチル一 2— 「2— （5—ニ トロピリ ミ ジン一 2 , 4一ジオン一 1 —ィル） ェチル 1 — N。一 （4—フエノキシベンゼンスルホニル） グリシンアミ ド (例示化合物番号： 9— 2 0)  (Sat) 1-N-hydroxy-1-N-methyl 2- (2- (5-Nitropyrimidine-1,2,4-dione-1-yl) ethyl 1-N.1- (4-phenoxy) Benzenesulfonyl) glycine amide (Exemplary compound number: 9-20)
3—ブチリルォキシメチル一 7—メチルチエノ [3， 2 - d] ピリ ミジン一 2 , 4ージオンの代わり に、， 3—ブチリルォキシメチル一 5—二 トロピリ ミ ジン一 2 , 4ージオンを用いて、 実施例 3 8 と同様に 3工程の反応を行ない、 標記の化合物を 白色粉末として得た （収率 3 5 %)。  Instead of 3-butyryloxymethyl-1 7-methylthieno [3,2-d] pyrimidin-1,2,4-dione, use 3-butyryloxymethyl-1,5--2-tropyrimidin-1,2,4-dione The reaction in three steps was carried out in the same manner as in Example 38 to obtain the title compound as a white powder (yield: 35%).
融点 ： 1 3 2— 1 3 5 °C (分解） Melting point: 1 32-13 5 ° C (decomposition)
1 H—核磁気共鳴スペク トル （4 0 0MH z , DM S 0 - d 6) S p p m : 1 H—nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, DM S 0 -d 6 ) S ppm:
1 2. 0 4 ( 1 H , singlet)，  12.04 (1H, singlet),
1 0. 7 4 ( 1 H , singlet)，  1 0.74 (1 H, singlet),
9 2 2 1 H， singlet) ,  9 2 2 1 H, singlet),
8 9 1 1 H , broad singlet) , 8 9 1 1 H, broad singlet),
7 7 8 2 H， doublet, J = 8 H z ) ; 7 7 8 2 H, doublet, J = 8 H z) ;
7 2 6 1 H, triplet, J = 7 H z ), 7 2 6 1 H, triplet, J = 7 H z),
7 1 5 2 H , doublet, J = 9 H z), 7 1 5 2 H, doublet, J = 9 H z),
7 0 9 2 H， doublet, J = 9 H z ), 7 0 9 2 H, doublet, J = 9 H z),
4 2 7 1 H， triplet, J = 8 H z ), 4 2 7 1 H, triplet, J = 8 H z),
3 9 0 - 3. 7 0 (2 H, multiplet) , 3 9 0-3.70 (2 H, multiplet),
2 8 7 ( 3 H , singlet)， 2. 0 4 - 1. 9 7 (2 H， multiplet) . 2 8 7 (3 H, singlet), 2.04-1.97 (2H, multiplet).
[実施例 5 2 ] [Example 52]
Nニヒ ドロキシー N «—メチル - 2 (R 丄 2— ( 7—メチルキサンチン一 3— ィル） ェチル， -N - ( 4—フエノキシベンゼンスルホニル） グリ シンアミ ド (例 示化合物番号： 1 0— 1 7 ) N-hydroxyl N «—methyl-2 (R 丄 2— (7-methylxanthine-13-yl) ethyl), -N- (4-phenoxybenzenesulfonyl) glycine amide (Example compound number: 10 — 1 7)
3— ( 2— ト リメチルシリル） エトキシメチルピリ ド [ 2， 3 - d] ピリ ミ ジン — 2 , 4—ジオンの代わり に、 7—メチル一 1 — ( 2— ト リメチルシリル） ェ トキ シメチルキサンチンを用いて、 実施例 4 1 と同様に 3工程の反応を行ない、 標記の 化合物を微褐色非晶性固体として得た （収率 1 5 %)。  3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrido [2,3-d] pyrimidine — Instead of 2,4, -dione, 7-methyl-1- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylxanthine The reaction was carried out in three steps in the same manner as in Example 41 to obtain the title compound as a slightly brown amorphous solid (yield: 15%).
1 H—核磁気共鳴スペク トル （ 4 0 0 MH z， DM S 0 - d 6) S p p m : 1 H—nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, DM S 0 -d 6 ) S ppm:
1 1. 1 7 ( 1 H， singlet)，  1 1. 17 (1H, singlet),
1 0. 7 5 ( 1 H， singlet)，  1 0.75 (1H, singlet),
8. 9 6 ( 1 H , singlet)， 8.96 (1H, singlet),
7. 9 8 ( 1 H， singlet)， 7.98 (1H, singlet),
7. 7 6 ( 2 H, doublet, J = 9 H z), 7.76 (2 H, doublet, J = 9 H z),
7. 4 5 ( 2 H, triplet, J = 8 H z ), 7.4.5 (2 H, triplet, J = 8 H z),
7. 2 5 ( 1 H， triplet, J = 8 H z )， 7.25 (1H, triplet, J = 8Hz),
7. 1 2 ( 2 H, doublet, J = 8 H z), 7. 1 2 (2 H, doublet, J = 8 H z),
7. 0 8 ( 2 H, doublet, J = 9 H z ),  7. 0 8 (2 H, doublet, J = 9 H z),
4. 3 2 ( 1 H, doublet of doublets, J = 8 , 7 H z), 4.3 2 (1 H, doublet of doublets, J = 8, 7 H z),
3. 8 4 ( 3 H， singlet)， 3.84 (3H, singlet),
3. 8 1 - 3. 6 8 ( 2 H, multiplet)，  3.81-3.68 (2H, multiplet),
2. 9 3 ( 3 H， singlet)，  2.93 (3H, singlet),
2. 0 0 - 1. 9 1 ( 1 H， multiplet)，  2.00-1.91 (1H, multiplet),
1. 8 9 - 1. 7 3 ( 1 H， multiplet) .  1.89-1.73 (1H, multiplet).
[実施例 5 3 ] N g - [4一 （4ークロロフエノキシ） ベンゼンスルホニル 1 — Ν α—メチル一 N 一 （テ トラヒ ドロフラン一 2—ィル） ォキシ一 2 (R) - 「2— ( 5— ト リ フルォ メチルピリ ミジン一 2 , 4—ジオン一 1—ィル） ェチル Ί グリ シンアミ ド (例示 化合物番号： 6— 2 3 2 ) [Example 53] N g-[4- (4-chlorophenoxy) benzenesulfonyl 1 — Να-methyl-1 N-1 (tetrahydrofuran-1-yl) oxy-1 2 (R)-“2— (5— trifluoro Methylpyrimidine-1,2,4-dione-1-yl) ethyl Ίglycine amide (Exemplary compound number: 6—232)
実施例 4 9の最終工程であるヒ ドロキシアミ ド化反応において、 ヒ ドロキシルァ ミ ンの代わりに、 0— (テ トラヒ ドロフラン一 2—ィル） ヒ ドロキシルアミ ンを用 いることによ り、 標記の化合物を白色非晶性固体として得た （収率 7 2 %)。  Example 49 In the hydroxyamidation reaction, which is the final step of 9, the title compound was obtained by using 0- (tetrahydrofuran-12-yl) hydroxylamine instead of hydroxylamin. Was obtained as a white amorphous solid (yield: 72%).
1 Η—核磁気共鳴スペク トル （ 4 0 0 MH z， DM S 0 - d 6) 5 p p m ： 1 1. 8 6及び 1 1. 8 4 ( 1 H, 各々 singlet) , 1Η—nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, DMS 0-d 6 ) 5 ppm: 1 1.86 and 1 1.84 (1 H, each singlet),
1 1. 3 3及び 1 1. 2 1 ( 1 Η， 各々 singlet), 1 1.3 3 and 1 1.2 1 (1Η, each singlet),
8. 3 0及び 8. 2 4 ( 1 H, 各々 singlet), 8.30 and 8.24 (1H, each singlet),
7. 8 0 - 7. 7 6 ( 2 H, multiplet) , 7.80-7.76 (2 H, multiplet),
7. 5 4 - 7. 4 8 (2 H， multiplet)， 7.54-7.48 (2H, multiplet),
7. 1 9 - 7. 0 8 (4 H， multiplet) , 7.19-7.08 (4 H, multiplet),
5. 1 4及ぴ 4. 9 3 ( 1 H, 各々 doublet, 各々 J = 5 H z )，  5.14 and 4.93 (1H, each doublet, each J = 5Hz),
4. 3 1 ( 1 H， triplet, J = 8 H z )，  4.3 1 (1H, triplet, J = 8Hz),
3. 8 7— 3. 7 5 ( 3 H, multiplet) ,  3. 8 7—3.75 (3 H, multiplet),
3. 6 9— 3. 3 7 ( 1 H, multiplet)，  3.69-3.37 (1H, multiplet),
2. 9 1及び 2. 8 8 (3 H， 各々 singlet)，  2.91 and 2.88 (3 H, each singlet),
2. 0 5— 1. 9 3 ( 2 H, multiplet) ,  2. 0 5— 1. 9 3 (2 H, multiplet),
1. 9 1— 1. 8 3及び 1. 8 2— 1. 7 1 ( H, 各々 multiplet) .  1. 9 1—1.83 and 1.82—1.71 (H, each multiplet).
[実施例 5 4 ] [Example 54]
N—ヒ ドロキシ一 Ν α—メチル一 2 (R) - 「2— ( 5—メチルチエノ [2 , 3— d 1 ピリ ミジン一 2 , 4—ジオン一 1—ィル） ェチル 1 — Nひ 一 （ 4一フエノキシ ベンゼンスルホニル） グリシンアミ ド (例示化合物番号： 1 0— 2 5)  N-hydroxy-1-α-methyl-1 2 (R)-“2- (5-methylthieno [2,3-d1 pyrimidine-1, 4-dione-1-yl) ethyl 1—N 4-Phenoxy benzenesulfonyl) glycine amide (Exemplary compound number: 10-25)
3— ( 2— ト リメチルシリル） エトキシメチルピリ ド [ 2 , 3 - d] ピリ ミ ジン - 2 , 4—ジオンの代わり に、 5—メチル一 3— (2— ト リメチルシリル） ェトキ シメチルチエノ [2， 3 - d] ピリ ミ ジン一 2， 4—ジオンを用いて、 実施例 4 1 と同様に 3工程の反応を行ない、標記の化合物を白色粉末として得た （収率 2 7 %)。 融点 ： 1 7 5— 1 7 7 °C 3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrido [2,3-d] pyrimidine-Instead of 2,4-dione, 5-methyl-1- (2-trimethylsilyl) ethoxy The reaction in three steps was carried out in the same manner as in Example 41 using cimethylthieno [2,3-d] pyrimidine-l, 4-dione to obtain the title compound as a white powder (yield 27%). ). Melting point: 1 75-1 77 ° C
1 H—核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0MH z , C D C 1 3— DMS O— d 6) δ p p m ： 1 H- nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (4 0 0MH z, CDC 1 3 - DMS O- d 6) δ ppm:
1 0. 6 9 ( 1 H， broad singlet)，  1 0.69 (1H, broad singlet),
1 0. 3 4 ( 1 H， broad singlet)，  1 0.34 (1H, broad singlet),
8. 7 5 ( 1 H， broad singlet)，  8.75 (1H, broad singlet),
7. 7 3 ( 2 H， doublet, J = 9 H z )，  7.73 (2H, doublet, J = 9Hz),
7. 4 1 ( 2 H, triplet, J = 8 H z ),  7. 4 1 (2 H, triplet, J = 8 H z),
7. 2 2 ( 1 H， triplet, J = 7 H z )，  7.2 2 (1 H, triplet, J = 7 H z),
7. 0 6 ( 2 H, doublet, J = 8 H z )，  7.06 (2H, doublet, J = 8Hz),
6. 9 9 ( 2 H, doublet, J = 9 H z )，  6. 9 9 (2 H, doublet, J = 9 H z),
6. 4 5 ( 1 H， singlet)，  6.45 (1H, singlet),
4. 5 0 ( 1 H , triplet, J = 8 H z )，  4.50 (1H, triplet, J = 8Hz),
3. 9 9 - 3. 9 1 ( 1 H, multiplet) ,  3.99 9-3.91 (1 H, multiplet),
3. 7 8 - 3. 7 0 ( 1 H， multiplet) ,  3.78-3.70 (1H, multiplet),
2. 9 6 ( 3 H， singlet) ,  2.96 (3H, singlet),
2. 4 5 ( 3 H， singlet)，  2.45 (3H, singlet),
2. 2 9 - 2. 1 8 ( 1 H, multiplet)，  2.29-2.18 (1H, multiplet),
1. 9 4— 1. 8 5 ( 1 H， multiplet) .  1.94-1.85 (1H, multiplet).
[参考例 1 ] [Reference Example 1]
3— （ 2— ト リメチルシリル） エトキシメチルピリ ミジン一 2. 4—ジオン  3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrimidine-1.2.4-dione
( 1 ) 1—ベンジルォキシメチルピリ ミジン一 2 , 4 -ジォン  (1) 1-benzyloxymethylpyrimidine-1,2,4-dione
ピリ ミジン一 2 , 4—ジオン 3. 3 6 g (3 0. 0 mm o 1 ) を、 ジクロロメ タ ン 9 0 m l に懸濁し、 室温にて、 N, 0—ビス （ト リメチルシリル） ァセ トアミ ド 1 8. 5 m l (7 4. 8 mm o 1 ) を滴下し、 2時間撹拌した。 反応液に、 ヨウ化 テトラー n—プチルアンモニゥム 1. 1 2 g ( 3. 0 mm 0 1 ) を加えた後、 ベン ジルォキシメチルクロリ ド 4. 4 m l (3 1. 7 mm 0 1 ) を滴下し、 室温で、 3 時間撹拌した。 水及び飽和炭酸水素ナ トリゥム水溶液を加えて中和し、 酢酸ェチル で抽出し、 有機層を 1 0 %チォ硫酸ナトリゥム水溶液及び水で順次洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 固形の残渣にジイソプロピルエーテ ルを加えて洗浄した後、 固体を濾取し、 標記の化合物 6. 0 0 gを白色粉末として 得た （収率 8 6 %)。 3.36 g (30.0 mmo 1) of pyrimidine mono 2,4-dione were suspended in 90 ml of dichloromethane, and N, 0-bis (trimethylsilyl) acetamide was suspended at room temperature. 18.5 ml (74.8 mmo 1) was added dropwise and stirred for 2 hours. Iodide in the reaction solution After adding 1.12 g (3.0 mm 01) of tetra-n-butylammonium, 4.4 ml (31.7 mm 01) of benzyloxymethyl chloride was added dropwise, and the mixture was cooled to room temperature. And stirred for 3 hours. The mixture was neutralized by adding water and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed successively with a 10% aqueous sodium thiosulfate solution and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. . After washing the solid residue with diisopropyl ether, the solid was collected by filtration to give the title compound (6.0 g) as a white powder (yield 86%).
丄!！—核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0 MH z， C DC 13) <5 p p m ： 丄! - nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (2 7 0 MH z, C DC 1 3) <5 ppm:
8. 5 0 ( 1 H， broad singlet)，  8.50 (1H, broad singlet),
7. 3 6 - 7. 2 8 ( 6 H, multiplet)，  7.36-7.28 (6H, multiplet),
5. 7 4 ( 1 H, doublet of doublets, J = 7 , 2 H z ),  5. 7 4 (1 H, doublet of doublets, J = 7, 2 H z),
5. 2 3 ( 2 H, singlet) ,  5.2 3 (2 H, singlet),
4. 6 2 ( 2 H, singlet) .  4.6 2 (2 H, singlet).
( 2 ) 1一ベンジルォキシメチル一 3— （ 2— トリメチルシリル） エトキシメチル ピリ ミジン一 2. 4—ジォン (2) 1-benzyloxymethyl-3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrimidine-1.2.4-dione
( 1 ) で得た 1—ベンジルォキシメチルピリ ミジン一 2， 4—ジオン 5. 9 5 g (2 5. 6 mm 0 1 ) を、 N， N—ジメチルホルムァミ ド 1 2 0 m 1 に溶解し、 5 5.95 g (25.6 mm 01) of 1-benzyloxymethylpyrimidine-1,2,4-dione obtained in (1) was added to N, N-dimethylformamide 120 m 1 Dissolved in 5
5 %水素化ナトリウム 1. 1 7 g (2 6. 9 mm 0 1 ) を氷冷下に加えて、 室温で、 1時間撹拌した後、 （ 2— トリメチルシリル） エトキシメチルクロリ ド 5. 3 m l1.17 g (26.9 mm 01) of 5% sodium hydride was added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Then, 5.3 ml of (2-trimethylsilyl) ethoxymethyl chloride was added.
(3 0. 7 mm 0 1 ) を加えて、 室温で、 3時間撹拌した。 反応液に水を加えて、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗後、 減圧濃縮して、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （溶媒；酢酸ェチル ： へキサン = 1 : 2 ) に付し、 標記の化合物 9. 3Ί gを淡黄色油状物と して得た （収率： 定量的）。 (30.7 mm 01) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent: ethyl acetate: hexane = 1: 2). 9.3 g of the title compound was obtained as a pale yellow oil (yield: quantitative).
—核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z , C DC 13) <5 p p m ： - nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (2 7 0MH z, C DC 1 3) <5 ppm:
7. 4 2 - 7. 3 0 ( 5 H, multiplet)， 7.42-7.30 (5H, multiplet),
7. 2 6 ( 1 H， doublet, J = 8 H z )， 7.26 (1H, doublet, J = 8Hz),
5. 7 8 ( 1 H， doublet, J = 8 H z ), 5. 3 9 ( 2 H, singlet)， 5. 7 8 (1 H, doublet, J = 8 H z), 5. 3 9 (2 H, singlet),
5. 2 5 ( 2 H, singlet) , 5.2 5 (2 H, singlet),
4. 6 3 ( 2 H, singlet)， 4.6 3 (2 H, singlet),
3. 6 9 ( 2 H, triplet, J 8 H z 3.69 (2 H, triplet, J 8 H z
0. 9 8 ( 2 H， triplet, J 8 H z 0.98 (2 H, triplet, J 8 Hz
— 0. 0 1 ( 9 H， singlet) . — 0. 0 1 (9 H, singlet).
(3) 3— （ 2— ト リメチルシリル） エトキシメチルピリ ミ ジン一 2 , 4—ジオン (2 ) で得た、 1—ベンジルォキシメチル一 3— ( 2— ト リ メチルシリル） エト キシメチルピリ ミジン一 2， 4—ジオン 9. 3 0 g ( 2 4. 6 mm o 1 ) を、 メタ ノール 1 0 0 m 1 に溶解し、 2 0 %水酸化パラジウム一炭素 1. 7 g (2. 4 6 m mo 1 ) を加えて、 水素雰囲気下に、 4 0 0で、 5時間撹拌した。 反応混合物を濾 過し、 濾液を減圧濃縮して、 標記の化合物 5. 2 3 gを灰色粉末として得た （収率(3) 3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrimidine-1 2-benzyloxymethyl-3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrimidine-1 obtained from 2,4-dione (2) , 4-dione 9.30 g (24.6 mm o 1) was dissolved in methanol 100 m 1, and 20% palladium hydroxide-carbon 1.7 g (2.46 m 1) was added, and the mixture was stirred at 400 under a hydrogen atmosphere for 5 hours. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 5.23 g of the title compound as a gray powder (yield
8 8 % ) o 8 8%) o
—核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z， C D C 13) 5 p p m ： - nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (2 7 0MH z, CDC 1 3) 5 ppm:
9. 2 4 ( 1 H， broad singlet)，  9.24 (1H, broad singlet),
7. 1 7 ( 1 H， doublet of doublets, J = 8 , 6 H z ) ,  7.17 (1 H, doublet of doublets, J = 8, 6 Hz),
5. 7 7 ( 1 H， doublet of doublets, J = 8 , 1 H z ),  5.77 7 (1H, doublet of doublets, J = 8, 1Hz),
5. 3 8 ( 2 H， singlet)，  5.38 (2H, singlet),
3. 6 9 ( 2 H， triplet, J = 9 H z ),  3.69 (2 H, triplet, J = 9 H z),
0. 9 7 ( 2 H, triplet, J = 9 H z )，  0.97 (2H, triplet, J = 9Hz),
- 0. 0 1 ( 9 H， singlet) . 各種のピリ ミジン一 2 , 4—ジオン類を出発原料と して、 参考例 1に準じて反応 を行ない、 以下の化合物を合成した。  -0.01 (9H, singlet). Using various pyrimidine-12,4-diones as starting materials, the reaction was carried out according to Reference Example 1, and the following compounds were synthesized.
[参考例 2 ] [Reference Example 2]
3 - し 2— ト リメチルシリル _} エトキシメチルピリ ド 「_2._ 3— d J ピリ ミジン 2 , 4ージオン 3-d 2-trimethylsilyl _} ethoxymethyl pyrid 2,4 dione
白色粉末 （収率 3 3 %) White powder (33% yield)
iH—核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z , C DC 13) p p m iH- NMR scan Bae-vector (2 7 0MH z, C DC 1 3) ppm
1 1. 3 2 ( 1 H， broad singlet)， 1 1. 3 2 (1H, broad singlet),
8. 7 7 ( 1 H， doublet of doublets, J = 5 2 H z  8.77 7 (1 H, doublet of doublets, J = 52 Hz
8. 4 9 ( 1 H, doublet of doublets, J = 9 2 H z  8.4 9 (1 H, doublet of doublets, J = 9 2 Hz
7. 2 7 ( 1 H， doublet of doublets, J = 9 5 H z  7.27 (1 H, doublet of doublets, J = 95 Hz
5. 1 2 ( 2 H, singlet) ,  5. 1 2 (2 H, singlet),
3. 7 7 ( 2 H， multiplet) ,  3.77 (2H, multiplet),
1. 0 2 - 0. 9 6 ( 2 H, multiplet)，  1. 0 2-0.96 (2 H, multiplet),
0. 0 0 ( 9 H， singlet) .  0.0 0 (9 H, singlet).
[参考例 3 ] [Reference Example 3]
3 - ( 2一 _ト リメチルシリル） エトキシメ ンー 2^_4—ジオン 白色粉末 （収率 4 1 %)  3-(21-trimethylsilyl) ethoxymen 2 ^ _4-dione White powder (yield 41%)
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z , C DC 13) <5 P P m ： Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (2 7 0MH z, C DC 1 3) <5 PP m:
9. 7 4 ( 1 H， broad singlet)， 9.74 (1H, broad singlet),
8. 1 6 ( 1 H， doublet of doublets, J = 8， 1 H z )，  8.16 (1H, doublet of doublets, J = 8, 1Hz),
7. 6 6 - 7. 5 9 ( 1 H， multiplet)，  7.66-7.59 (1H, multiplet),
7. 2 5 ( 1 H， triplet, J = 8 H z ) ,  7.25 (1 H, triplet, J = 8 H z),
7. 1 1 ( 1 H， doublet, J = 8 H z ) ,  7.1 1 (1 H, doublet, J = 8 H z),
5. 5 7 ( 1 H, singlet)，  5.5 7 (1 H, singlet),
3. 7 9 - 3. 7 2 ( 1 H, multiplet)，  3.79-3.72 (1H, multiplet),
1. 0 3 - 0. 9 7 ( 1 H, multiplet)，  1.03-0.97 (1H, multiplet),
0. 0 0 ( 9 H , singlet) .  0.0.0 (9 H, singlet).
[参考例 4 ] [Reference Example 4]
5— _フルオロー 3— (_2 - トリメチルシリル) _エトキシメチルピリ ミ ジン一 2 , 4 ージオン , 5— _Fluoro-3 -— (_ 2-trimethylsilyl) _ethoxymethylpyrimidine 1 2, 4 Geon, ENG GB
白色粉末 （収率 4 9 %) White powder (yield 49%)
核磁気共鳴スぺク トル （ 2 7 0 MH z , C DC 13) <5 p p m ： Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (2 7 0 MH z, C DC 1 3) <5 ppm:
9. 8 2 ( 1 H， broad doublet, J = 5 H z ), 9.8.2 (1 H, broad doublet, J = 5 H z),
7. 3 9 ( 1 H， doublet of doublets, J = 7， 5 H z ), 7.39 (1H, doublet of doublets, J = 7, 5Hz),
5. 3 0 ( 2 H， singlet)， 5.30 (2H, singlet),
3. 7 4 - 3. 6 8 (2 H， multiplet)， 3.74-3.68 (2H, multiplet),
1. 0 0 - 0. 9 3 (2 H， multiplet), 1. 0 0-0.93 (2 H, multiplet),
0. 0 1 ( 9 H， singlet) . 0.0 1 (9 H, singlet).
[参考例 5 ] [Reference Example 5]
5— ト リ フルォロメチル一 3— ( 2— ト リメチルシリル） エトキシメチルピリ ミジ ン一 2 , 4—ジオン  5— Trifluoromethyl-3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrimidine-1 2,4-dione
白色粉末 （収率 5 4 %) White powder (54% yield)
核磁気共鳴スぺク トル （ 4 0 0 MH z C DC 13) ^ P P m Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (4 0 0 MH z C DC 1 3) ^ PP m
1 0. 1 7 - 9. 7 2 ( 1 H, multiplet)， 1 0.17-9.72 (1H, multiplet),
7. 7 4 ( 1 H , singlet)， 7.7 4 (1 H, singlet),
5. 4 0 ( 2 H， singlet)， 5.40 (2H, singlet),
3. 7 4 - 3. 6 8 ( 2 H, multiplet)， 3.74-3.68 (2H, multiplet),
1. 0 0 - 0. 9 4 ( 2 H, multiplet)， 1. 00-0.94 (2H, multiplet),
0. 0 0 ( 9 H , singlet) . 0.0.0 (9 H, singlet).
[参考例 6 ] [Reference Example 6]
5—クロ口一 3— ( 2— ト リメチルシリル） エトキシメチルピリ ミ ジン一 2 , 4 ジォン  5—Black mouth 3— (2—Trimethylsilyl) ethoxymethylpyrimidine 1 2,4 dione
白色粉末 （収率 7 3 %) White powder (73% yield)
核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0MH z , C DC 13) <5 p p m ： Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (4 0 0MH z, C DC 1 3) <5 ppm:
7. 4 7 ( 1 H， singlet) , 5. 4 2 ( 2 H， singlet) , 7. 4 7 (1 H, singlet), 5. 4 2 (2 H, singlet),
3. 7 2 - 3. 6 6 ( 2 H, · multiplet) ,  3.72-3.66 (2H, multiplet),
1. 0 1— 0. 9 5 (2 H， multiplet)， 1. 0 1— 0.95 (2 H, multiplet),
0. 0 1 ( 9 H, singlet) . 0. 0 1 (9 H, singlet).
[参考例 7 ] [Reference Example 7]
6 -クロ口一 3— (2— ト リメチルシリル） エ トキシメチルピリ ミ ジン一 2 , 4— ジオン  6-chloro-3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrimidine-1, 4—dione
白色非晶性固体 （収率 5 6 %) White amorphous solid (yield 56%)
—核磁気共鳴スペク トル （ 2 7 0 MH z C D C 13) 5 p ρ m - Nuclear magnetic resonance spectra (2 7 0 MH z CDC 1 3) 5 p ρ m
9. 3 4 - 9. 1 2 ( 1 H, multiplet)，  9.34-9.12 (1H, multiplet),
5. 8 7 ( 1 H , singlet) , 5. 8 7 (1 H, singlet),
5. 3 4 ( 2 H, singlet)， 5.3.4 (2H, singlet),
3. 7 3— 3. 6 3 ( 2 H, multiplet)，  3.73−3.63 (2H, multiplet),
1. 0 2— 0. 9 2 ( 2 H, multiplet) .  1. 0 2— 0.9.2 (2 H, multiplet).
[参考例 8 ] [Reference Example 8]
6—メチルー 3— ( 2— ト リメチルシリル） エトキシメチルピリ ミ ジン一 2 , 4 ジォン  6-methyl-3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrimidine 1,2,4-dione
白色粉末 （収率 3 9 %) White powder (yield 39%)
—核磁気共鳴スぺク トル （ 5 0 0 MH z C DC 13) <? P P m -? Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (5 0 0 MH z C DC 1 3) <PP m
9. 9 2 ( 1 H， singlet)， 9.92 (1H, singlet),
5. 5 7 ( 1 H， singlet)， 5.5 7 (1H, singlet),
5. 3 6 ( 2 H, singlet)， 5. 3 6 (2 H, singlet),
3. 6 8 ( 2 H, triplet, J = 8 H z )， 3.68 (2H, triplet, J = 8Hz),
2. 1 5 ( 3 H , singlet)， 2.15 (3H, singlet),
0. 9 6 ( 2 H, triplet, J = 8 H z )， 0.96 (2H, triplet, J = 8Hz),
一 0. 0 1 ( 9 H， singlet) . [参考例 9 ] One 0.01 (9H, singlet). [Reference Example 9]
5—ェチル一 3— ( 2— ト リメチルシリル） エ トキシメチルピリ ミ ジン一 2 , 4 ジォン  5-Ethyl-1- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrimidine-1-, 4-dione
白色粉末 （収率 9 5 %) White powder (95% yield)
iH—核磁気共鳴スぺク トル （ 5 0 0MH z， し Dし 13) (5 p p m iH- NMR scan Bae-vector (5 0 0MH z, and D and 1 3) (5 ppm
1 H， singlet) ,  1 H, singlet),
1 H , doublet, J = 6 H z ),  1 H, doublet, J = 6 H z),
2 ή , singlet)，  2 ή, singlet),
2 H， triplet, J = 8 H z )，  2 H, triplet, J = 8 H z),
2 H， quartet, J = 7 H z )，  2 H, quartet, J = 7 H z),
3 H， triplet, J = 7 H z )，  3 H, triplet, J = 7 H z),
2 H， triplet, J = 8 H z ) ,  2 H, triplet, J = 8 H z),
9 H， singlet) .  9 H, singlet).
[参考例 1 0 ] [Reference Example 10]
5—メチル一 3— (2— ト リメチルシリル） エトキシメチルピリ ミジン一 2 , 4 ジォン  5-methyl-3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrimidine 1,2,4-dione
白色粉末 （収率 7 8 %) White powder (78% yield)
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z , C DC 13) 5 p p m Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (2 7 0MH z, C DC 1 3) 5 ppm
1 H， broad singlet) ,  1 H, broad singlet),
1 Η， doublet, J = 5 H z ),  1 Η, doublet, J = 5 Hz),
2 H , singlet)，  2 H, singlet),
2 H， triplet, J = 8 H z ) ,  2 H, triplet, J = 8 H z),
3 H , singlet)，  3 H, singlet),
2 H , triplet, J = 8 H z )，  2 H, triplet, J = 8 H z),
9 H， singlet) . [参考例 1 1 ] 9 H, singlet). [Reference Example 11]
5. 6—ジメチル一 3— ( 2— ト リメチルシリル） エ トキシメチルピリ ミ ジン一 2 , ージォン  5. 6-Dimethyl-1- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrimidine-1, Zeon
白色粉末 （収率 6 4 %) White powder (yield 64%)
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0 MH z , C DC 13) P P m ： Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (2 7 0 MH z, C DC 1 3) PP m:
9. 8 3 ( 1 H， broad singlet)， 9.83 (1H, broad singlet),
5. 4 0 ( 2 H， singlet) , 5.40 (2 H, singlet),
3. 6 9 ( 2 H， triplet, J = 8 H z ) , 3.69 (2 H, triplet, J = 8 H z),
2. 1 6 ( 3 H， singlet)，  2. 16 (3H, singlet),
1. 9 2 ( 3 H， singlet) , 1.92 (3H, singlet),
0. 9 7 ( 2 H， triplet, J = 8 H z ),  0.97 (2 H, triplet, J = 8 H z),
0. 0 1 ( 9 H， singlet) . 0.0 1 (9 H, singlet).
[参考例 1 2 ] [Reference Example 1 2]
3— ( 2— ト リメチルシリル） エトキシメチル一 6 , 7—ジヒ ドロー 5 H—シクロ ペンタ 「 d， ピリ ミ ジン一 2 , 4—ジオン  3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethyl-1,6,7-dihydro 5H-cyclopenta d, pyrimidine-1,2,4-dione
白色粉末 （収率 6 3 %) White powder (63% yield)
1H—核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0MH z C DC 13) (J p p m 1H- NMR scan Bae-vector (4 0 0MH z C DC 1 3) (J ppm
9. 0 7 ( 1 H， singlet)， 9.07 (1H, singlet),
5. 3 8 ( 2 H, singlet)， 5.38 (2H, singlet),
3. 6 9 ( 2 H, triplet, J = 8 H z ), 3.69 (2 H, triplet, J = 8 H z),
2. 7 8 - 2. 7 0 ( 4 H, multiplet)， 2.78-2.70 (4H, multiplet),
2. 1 4 - 2. 0 7 ( 2 H, multiplet)， 2.14-2.07 (2H, multiplet),
0. 9 6 ( 2 H， triplet, J = 8 H z )， 0.96 (2H, triplet, J = 8Hz),
0. 0 1 ( 9 H， singlet) . 0.0 1 (9 H, singlet).
[参考例 1 3 ] [Reference Example 13]
3 - し 2— ト リメチルシリル) _エトキシメチルチエノ 2 - d] ピリ ミジン一 2 , 4ージオン 3-c 2-trimethylsilyl) _ ethoxymethylthieno 2-d] pyrimidine 2,4 dione
白色粉末 （合計収率 2 4 %)  White powder (total yield 24%)
1H—核磁気共鳴スぺク トル （2 7 OMH z : C DC 13) 5 p p m 1H- NMR scan Bae-vector (2 7 OMH z: C DC 1 3) 5 ppm
9. 5 5 ( 1 H, broad singlet) , 9.5.5 (1 H, broad singlet),
7. 7 2 ( 1 Η , doublet, J = 5 Η ζ )， 7.7 2 (1 Η, doublet, J = 5 Η ζ),
6. 8 9 ( 1 Η , doublet, J = 5 Η ζ ): 6. 8 9 (1 Η, doublet, J = 5 Η ζ) :
5. 5 1 ( 2 Η， singlet)， 5.5 1 (2Η, singlet),
3. 7 4 ( 2 Η， triplet, J = 8 Η ζ ), 3.74 (2 Η, triplet, J = 8 Η ζ),
0. 9 9 ( 2 Η, triplet, J = 8 Η ζ )， 0.99 (2 Η, triplet, J = 8 Η ζ),
— 0. 0 1 ( 9 Η， singlet) — 0. 0 1 (9 Η, singlet)
[参考例 1 4 ] [Reference Example 14]
3— （テ トラヒ ドロフラン一 2—ィル） 一 5— ト リ フルォロメチルピリ ミジン一 2 , 4ージォン  3— (Tetrahydrofuran-1-yl) 1-5—Trifluoromethylpyrimidine 1,2,4 Gion
( 1 ) 1—ベンジルォキシメチルー 5— ト リ フルォロメチルピリ ミジン一 2 , 4 - ジオン  (1) 1-benzyloxymethyl-5-trifluoromethylpyrimidine-1,2,4-dione
ピリ ミジン一 2， 4—ジオンの代わり に、 5— ト リ フルォロメチルピリ ミジン一 2， 4—ジオンを用いて、 参考例 1一 （ 1 ) と同様に反応を行ない、 標記の化合物 を淡黄色粉末として得た （収率 8 1 %)。  The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 11- (1) using 5-trifluoromethylpyrimidine-1,4-dione instead of pyrimidine-1,2-dione, and the title compound was obtained. Obtained as pale yellow powder (81% yield).
iH—核磁気共鳴スぺク トル （ 2 7 0 MH z DM S 0 - d6J 5 p p m ： iH—nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz DM S 0-d 6 J 5 ppm:
8. 4 1 ( 1 H , singlet)， 8.4 1 (1 H, singlet),
7. 3 9 - 7. 2 2 ( 5 H, multiplet) , 7.39-7.22 (5H, multiplet),
5. 2 7 ( 2 Η , singlet) , 5.2 7 (2 Η, singlet),
4. 9 0 ( 2 Η, singlet) . 4.90 (2 Η, singlet).
(2) 1—ベンジルォキシメチル一 3— (テ トラヒ ドロフラン一 2—ィル） 一 5— ト リ フルォロメチルピリ ミ ジン一 2 , 4—ジォン (2) 1-benzyloxymethyl-1- (tetrahydrofuran-2-yl) -5-trifluoromethylpyrimidine-2,4-dione
( 1 ) で得た、 1 —ベンジルォキシメチル一 5— ト リ フルォロメチルピリ ミジン一 2， 4 —ジオン 4 . 0 0 g ( 1 3 . 3 mm o 1 ) と、 2， 3—ジヒ ドロフラン 4 0 m 1の混合物を封管に詰め、 1 6 0 °Cで、 6時間反応させた。 室温に戻した後、 減 圧濃縮し、 残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒；へキサン ：酢酸ェ チル = 3 : 1 ) に付して、 標記の化合物 4 . 5 0 gを白色非晶性固体と して得た （収 率 9 1 %)。 1-Benzyloxymethyl-1-5-trifluoromethylpyrimidine obtained in (1) A mixture of 4.00 g (13.3 mm o 1) of 2,4-dione and 40 ml of 2,3-dihydrofuran was placed in a sealed tube, and reacted at 160 ° C for 6 hours. Was. After returning to room temperature, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent; hexane: ethyl acetate = 3: 1) to give 4.50 g of the title compound as a white amorphous substance. Obtained as a crystalline solid (yield: 91%).
核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0 MH z， C D C 1 3) <5 p p m ： Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (4 0 0 MH z, CDC 1 3) <5 ppm:
7. 6 6 ( 1 H, singlet)， 7.66 (1 H, singlet),
7. 4 0 - 7. 2 6 ( 5 H， multiplet)， 7.40-7.26 (5H, multiplet),
6. 6 0 ( 1 H， doublet of doublets, J = 8 , 5 H z ), 6.60 (1H, doublet of doublets, J = 8,5Hz),
5. 2 9 ( 1 H， doublet, J = 1 0 H z )， 5.29 (1H, doublet, J = 10Hz),
5. 2 5 ( 1 H , doublet, J = 1 0 H z )， 5.25 (1H, doublet, J = 10Hz),
4 . 6 6 ( 2 H , singlet)， 4.66 (2H, singlet),
4. 3 6 - 4 . 2 8 ( 1 H, multiplet) , 4.36-4.28 (1H, multiplet),
3. 9 6 ( 1 H， doublet of triplets, J = 1 2， 4 H z ), 3.96 (1H, doublet of triplets, J = 12,4Hz),
2 . 5 0 - 2 . 2 0 ( 3 H, multiplet)， 2.5 0-2.2 0 (3 H, multiplet),
2. 0 8 - 1 . 9 5 ( 1 H， multiplet) . 2.08-1.95 (1H, multiplet).
( 3 ) 3 — （テトラヒ ドロフラン一 2 —ィル） 一 5 — トリフルォロメチルピリ ミジ ンー 2 , 4—ジオン (3) 3 — (tetrahydrofuran-1-yl) 1 5 — trifluoromethylpyrimidine-2,4-dione
( 2 ) で得た、 1 一ベンジルォキシメチル一 3 — (テトラヒ ドロフラン一 2 —ィ ル） 一 5 — トリフルォロメチルピリ ミジン一 2， 4 —ジオンを用いて、 参考例 1 一 ( 3 ) と同様に脱保護反応 （加水素分解反応） を行ない、 標記の化合物を白色粉末 と して得た （収率 5 1 % ) o  Reference Example 1-1 (3) was obtained using 1-benzyloxymethyl-13- (tetrahydrofuran-1-2-yl) -1-5-trifluoromethylpyrimidine-1-2,4-dione obtained in (2). Deprotection reaction (hydrogenolysis reaction) was carried out in the same manner as in (1), and the title compound was obtained as a white powder (yield 51%).
核磁気共鳴スペク トル （4 0 0 MH z， DM S 0 - d6) S p p m ： Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, DM S 0 -d 6 ) S ppm:
1 1 . 9 8 — 1 1 . 7 7 ( 1 H， multiplet)，  1 1.98-1 1.77 (1H, multiplet),
8. 0 6 ( 1 H， singlet) ,  8.06 (1 H, singlet),
6. 4 3 ( 1 H， doublet of doublets, J = 8 , 6 H z )，  6.43 (1H, doublet of doublets, J = 8, 6Hz),
4. 0 9 ( 1 H， doublet of doublets, J = 1 5 , 8 H z )， 3. 8 8 - 3. 7 5 ( 1 H， multiplet)， 4.09 (1 H, doublet of doublets, J = 15, 8 Hz), 3.88-3.75 (1H, multiplet),
2. 4 0 - 2. 2 8 ( 1 H, multiplet) ,  2.40-2.28 (1 H, multiplet),
2. 2 7 - 2. 1 0 ( 2 H, multiplet)，  2.27-2.10 (2H, multiplet),
1. 9 6 - 1. 8 0 ( 1 H, multiplet) .  1.96-1.80 (1H, multiplet).
[参考例 1 5 ] [Reference Example 15]
3ーブチリルォキシメチルー 7—メチルチエノ 「3. 2 - d 1 ピリ ミジン一 2 , 4 一ジォン  3-butyryloxymethyl-7-methylthieno “3.2-d 1 pyrimidine 1, 4 1 dione
( 1 ) 7—メチル一 1 — ( 2— ト リメチルシリル） エ トキシメチルチエノ 「 3 , 2 - dl ピリ ミジン一 2 , 4—ジオン  (1) 7-Methyl-1- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylthieno "3,2-dl pyrimidine-1 2,4-dione
ピリ ミジン一 2， 4—ジオンの代わりに、 7—メチルチエノ [3， 2 - d] ピリ ミジン一 2， 4ージオンを用い、 また、 ベンジルォキシメチルクロリ ドの代わり に、 Use 7-methylthieno [3,2-d] pyrimidine 1,2,4-dione instead of pyrimidine-1,2, -dione, and replace benzyloxymethyl chloride with
(2— ト リメチルシリル） ェトキシメチルクロリ ドを用いて、 参考例 1 — ( 1 ) と 同様に反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末として得た （収率 6 9 %)。 The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 1- (1) using (2-trimethylsilyl) ethoxymethyl chloride to obtain the title compound as a white powder (yield 69%).
—核磁気共鳴スぺク トル （ 2 7 0 MH z , C DC 13) S p p m : - nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (2 7 0 MH z, C DC 1 3) S ppm:
8. 3 5 ( 1 H , broad singlet)， 8.35 (1H, broad singlet),
7. 3 9 ( 1 H， singlet) , 7.39 (1 H, singlet),
5. 5 8 ( 2 H， broad singlet)， 5.5 8 (2H, broad singlet),
3. 7 2 ( 2 H， triplet, J = 8 H z )， 3.7 2 (2H, triplet, J = 8Hz),
2. 5 7 ( 3 H， singlet)， 2.57 (3H, singlet),
0. 9 4 ( 2 H, triplet, J = 8 H z )， 0.94 (2H, triplet, J = 8Hz),
- 0. 0 1 ( 9 H , singlet) . -0. 0 1 (9 H, singlet).
(2) 3—プチリルォキシメチル _ 7—メチル一 1一 （ 2— ト リメチルシリル） ェ トキシメチルチエノ 「3 , 2 - dl ピリ ミ ジン一 2. 4—ジオン (2) 3-Ptyryloxymethyl _ 7-Methyl-11- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylthieno “3,2-dl pyrimidine-1.2.4-dione
N, N—ジメチルホルムアミ ド 7 0 m 1 に、 5 5 %水素化ナ ト リ ウム 7 2 2 m g ( 1 6. 5 4 mm o 1 ) を加え、氷冷撹拌下に、 （ 1 ) で得た、 7—メチル— 1 一 （2 ー ト リメチルシリル） エ トキシメチルチエノ [3， 2— d] ピリ ミジン一 2， 4— ジオン 4. 7 g ( 1 5. 0 4 mm o 1 ) を加えて、 4 0°Cで、 1時間撹拌し、 更に、 プチリルォキシメチルクロリ ド 2. 0 7 m l ( 1 6. 5 4 mm o 1 ) を加えて、 4 0 °Cで、 2時間撹拌した。 反応混合物に氷片を加え、 水で希釈後、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を水洗して、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣をシ リ カゲルカラムクロマ トグラフィー （溶媒；酢酸ェチル ： へキサン = 1 ： 5) に付 して標記の化合物 5. 2 2 gを無色油状物として得た （収率 8 4 %)。 To 70 ml of N, N-dimethylformamide was added 55 mg of sodium hydrogen hydride (22 mg, 16.54 mmo1), and the mixture was stirred under ice-cooling and the reaction was performed using (1). 7-Methyl-1- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylthieno [3,2-d] pyrimidine-1 2,4- Add 4.7 g (15.04 mmo1) of dione, stir at 40 ° C for 1 hour, and add 2.07 ml (16.54 ml) of petyryloxymethyl chloride. mm 0 1) was added, and the mixture was stirred at 40 ° C for 2 hours. Ice chips were added to the reaction mixture, diluted with water, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate: hexane = 1: 5) to give the title compound. 5.2 g was obtained as a colorless oil (yield 84%).
iH—核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0 MH z , C DC 13) 5 p p m ： iH- NMR scan Bae-vector (2 7 0 MH z, C DC 1 3) 5 ppm:
7 3 9 1 H， singlet)，  7 3 9 1 H, singlet),
6 1 0 2 H， singlet)， 6 102 H, singlet),
5 6 1 2 H , broad singlet) , 5 6 1 2 H, broad singlet),
3 7 2 2 H , triplet, J = 8 H z )， 3 7 2 2 H, triplet, J = 8 H z),
2 5 6 3 H , singlet) , 2 5 6 3 H, singlet),
2 3 0 2 H， triplet, J = 7 H z )， 2 3 0 2 H, triplet, J = 7 H z),
1 6 5 2 H， doublet of doublets, J = 1 5 , 7 H z), 1 65 2 H, doublet of doublets, J = 15, 7 H z),
0 9 5 2 H , triplet, J = 8 H z )， 0 9 52 H, triplet, J = 8 Hz),
0 9 4 3 H， triplet, J = 7 H z )， 0 9 43 H, triplet, J = 7 Hz),
0. 0 1 ( 9 H， singlet) .  0.0 1 (9 H, singlet).
(3) 3—プチリルォキシメチルー 7—メチルチエノ 「3 , 2 - dl ピリ ミジン一 2. 4—ジオン (3) 3-Ptyryloxymethyl-7-methylthieno "3,2-dl pyrimidine-1.2.4-dione
(2 ) で得た、 3—プチリルォキシメチルー 7—メチルー 1— (2— ト リメチル シリル） エトキシメチルチエノ [3 , 2— d] ピリ ミ ジン一 2， 4—ジオンを用い て、 参考例 1 — ( 5) と同様に、 トリフルォロ酢酸を用いて脱シリル化反応を行な い、 標記の化合物を白色粉末として得た （収率 8 5 %)。  Using 3- (3-pyryloxymethyl-7-methyl-1- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylthieno [3,2-d] pyrimidine- 1,2,4-dione obtained in (2), The desilylation reaction was carried out using trifluoroacetic acid in the same manner as in Example 1- (5) to give the title compound as a white powder (yield 85%).
丄 —核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z , C DC 13) S p p m : 丄- nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (2 7 0MH z, C DC 1 3) S ppm:
1 0. 4 4 ( 1 H , broad singlet)，  1 0.44 (1H, broad singlet),
7. 4 0 ( 1 H , singlet) , 7.40 (1 H, singlet),
6. 1 0 ( 2 H, singlet) , 2. 3 4 - 2. 2 7 ( 5 H， multiplet) , 6.10 (2 H, singlet), 2.3.4-2.27 (5H, multiplet),
1. 6 6 ( 2 H， doublet of doublets, J = 1 5 , 7 H z ) ,  1.66 (2 H, doublet of doublets, J = 15, 7 H z),
0. 9 4 ( 3 H， triplet, J = 7 H z ).  0.94 (3H, triplet, J = 7Hz).
[参考例 1 6] [Reference Example 16]
3—ブチリルォキシメチルチエノ 「3 , 4 - d 1 ピリ ミジン一 2 , 4—ジオン 3-butyryloxymethylthieno “3,4-d 1 pyrimidine-1 2,4-dione
7—メチルチエノ [3， 2 - d] ピリ ミジン一 2， 4ージオンの代わりに、 チェ ノ [3 , 4 - d] ピリ ミジン一 2， 4ージオンを用いて、 参考例 1 5と同様に、 順 次、 （2— トリメチルシリル） ェトキシメチル化、 ブチリルォキシメチル化及び脱シ リル化反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末として得た （収率 6 6 %)。 7-Methylthieno [3,2-d] pyrimidine-1,4-dione was replaced by cheno [3,4-d] pyrimidine-1,2-dione, and the sequence was the same as in Reference Example 15. Then, (2-trimethylsilyl) ethoxymethylation, butyryloxymethylation, and desilylation reaction were performed to obtain the title compound as a white powder (yield 66%).
iH—核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0MH z , C DC 13) <J p p m ： iH- NMR scan Bae-vector (4 0 0MH z, C DC 1 3) <J ppm:
9. 1 8 ( 1 H, broad singlet) , 9.1 8 (1 H, broad singlet),
8. 2 8 ( 1 H， doublet, J = 3 H z )， 8.28 (1H, doublet, J = 3Hz),
6. 7 4 ( 1 H， doublet, J = 3 H z ) , 6.74 (1 H, doublet, J = 3 H z),
6. 0 7 ( 2 H， singlet)， 6.07 (2H, singlet),
2. 3 1 ( 2 H， triplet, J = 7 H z ), 2.3 1 (2 H, triplet, J = 7 H z),
1. 6 9 - 1. 6 2 ( 2 H, multiplet) ,  1.69-1.62 (2H, multiplet),
0. 9 4 ( 3 H， triplet, J = 7 H z ). 0.94 (3H, triplet, J = 7Hz).
[参考例 1 7 ] [Reference Example 17]
5—ブロモ一 3—ベンゾィルピリ ミジン一 2 , 4—ジォン  5-bromo-1-3-benzoylpyrimidine-1,2,4-dione
7—メチルチエノ ['3， 2— d] ピリ ミジン一 2， 4—ジオンの代わりに、 5— ブロモピリ ミジン一 2， 4—ジオンを用いて、参考例 1 5— ( 1 ) と同様にして、 （2 — トリメチルシリル） エトキシメチル化反応を行い、 次いで、 生成物について、 ブ チリルォキシメチルクロリ ドの代わりに、 ベンゾイルク口リ ドを用いて、 参考例 1 5— (2) と同様にしてベンゾィル化反応を行った。  7-Methylthieno ['3,2-d] pyrimidin-1,2,4-dione, instead of 5-bromopyrimidine-1,2,4-dione, in the same manner as in Reference Example 15— (1), (2—Trimethylsilyl) Ethoxymethylation reaction was performed, and then the product was treated in the same manner as in Reference Example 15— (2) using benzoyl chloride instead of butyryloxymethyl chloride. A benzoylation reaction was performed.
得られた、 5—ブロモー 3—ベンゾィル一 1— (2— トリメチルシリル） ェトキ シメチルピリ ミジン一 2， 4—ジオンを用いて、 参考例 1 5— （3) と同様に脱シ リル化反応を行ない、 標記の化合物を白色非晶性固体として得た （収率 5 0 %), —核磁気共鳴スぺク トル （ 4 0 0 MH z， C D C 1 3) S p p m : Using the obtained 5-bromo-3-benzoyl-1- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrimidine-1,2,4-dione, desiccation was carried out in the same manner as in Reference Example 15- (3). Performs Lil reaction, the title compound was obtained as a white amorphous solid (yield: 50%), - nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (4 0 0 MH z, CDC 1 3) S ppm:
1 1 . 5 9 ( 1 H , broad singlet)，  1 1.59 (1H, broad singlet),
7. 9 5 ( 2 H , doublet, J = 7 Η ζ )，  7.95 (2 H, doublet, J = 7 Η ζ),
7. 6 7 ( 1 Η , doublet, J = 7 Η ζ )， 7.67 (1 Η, doublet, J = 7 Η ζ),
7. 6 0 ( 1 Η， singlet)， 7.60 (1Η, singlet),
7. 5 1 ( 2 H, doublet of doublets, J = 8 , 7 H z ). 各種のピリ ミジン 2， 4ージオン類を出発原料と して参考例 1 7に準じて 反応を行ない、 以下の化合物を合成した。 '  7.5 1 (2H, doublet of doublets, J = 8, 7Hz). Starting from various pyrimidine 2,4-diones as starting materials, the reaction was carried out according to Reference Example 17 to give the following compounds. Was synthesized. '
[参考例 1 8 ]  [Reference Example 18]
3 ベンゾィル一 5 —ョ一 ドピリ ミジン一 2 , 4 —ジオン  3 Benzoyl 1 5 — Dopirimidin 2, 4 — Zeon
淡黄色粉末 （収率 2 0 %) Pale yellow powder (20% yield)
1 H—核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0 MH z , C D C 1 3) S p p m : 1 H- nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (4 0 0 MH z, CDC 1 3) S ppm:
1 1 . 6 9 ( 1 H , broad singlet)，  1 1.69 (1H, broad singlet),
7. 9 3 ( 2 H, doublet, J = 8 H z ),  7.93 (2 H, doublet, J = 8 H z),
7. 7 1 ( 1 H， singlet)， 7.7 1 (1H, singlet),
7. 6 7 ( 1 H , triplet, J = 8 H z )， 7.67 (1 H, triplet, J = 8 H z),
7. 5 1 ( 2 H， triplet, J = 8 H z ) . 7.5 1 (2H, triplet, J = 8Hz).
[参考例 1 9 ] [Reference Example 19]
3一べンゾィルー 5 ブロモ一 6 —メチルピリ ミ ジン一 2 , 4 ジォン  3 1 Benzoyl 5 Bromo 6 — Methylpyrimidine 1 2, 4 Zion
白色粉末 （収率 4 0 %) White powder (40% yield)
! H—核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0 MH z , C D C 1 3) S p p m ! H- nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (4 0 0 MH z, CDC 1 3) S ppm
9. 9 4 ( 1 H , singlet) ,  9.94 (1 H, singlet),
7. 9 3 ( 2 H , doublet, J = 8 H z ) ,  7.93 (2 H, doublet, J = 8 H z),
7. 6 9 ( 1 H， triplet, J = 7 H z ),  7.69 (1 H, triplet, J = 7 H z),
7. 5 2 ( 2 H， triplet, J = 7 H z )， 2. 3 2 ( 3 H， singlet) . [参考例 2 0] 7.5 2 (2H, triplet, J = 7Hz), 2.3 2 (3 H, singlet). [Reference example 20]
3—ベンゾィル一 5—ョ一 ド一 6—メチルピリ ミ ジン一 2 , 4 —ジオン 白色粉末 （収率 4 7 %) 3-Benzyl-1-5-6-methylpyrimidine-2,4-dione White powder (yield 47%)
Η—核磁気共鳴スぺク トル （ 5 0 0 MH z , C D C 1 3) S p p m :Η- nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (5 0 0 MH z, CDC 1 3) S ppm:
1 0. 0 7 ( 1 H， broad singlet) , 1 0.07 (1 H, broad singlet),
7. 9 2 ( 2 H, doublet, J = 6 H z ),  7.92 (2 H, doublet, J = 6 H z),
7. 6 8 ( 1 H， triplet, J = 7 H z )，  7.68 (1H, triplet, J = 7Hz),
7. 5 2 ( 2 H, triplet, J = 7 H z ),  7.5 2 (2 H, triplet, J = 7 H z),
2. 4 2 ( 3 H， singlet) .  2.42 (3H, singlet).
[参考例 2 1 ] [Reference Example 2 1]
3—ベンゾィルプテリジン一 2， 4 —ジオン  3-benzoylpteridine-1,2,4-dione
黄色粉末 （収率 2 5 %) Yellow powder (yield 25%)
1 H—核磁気共鳴スペク トル （ 4 0 0 MH z， DM S 0 - d 6) ^ p p m 1 H—nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, DMS 0-d 6 ) ^ ppm
1 2. 5 8 ( 1 H， singlet) , 1 2.58 (1 H, singlet),
8. 7 5 ( 1 H， doublet, J = 2 H z )，  8.75 (1H, doublet, J = 2Hz),
8. 6 2 ( 1 H， doublet, J = 2 H z ),  8.6 2 (1 H, doublet, J = 2 H z),
8. 2 0 ( 2 H， doublet, J = 8 H z )，  8.2 0 (2H, doublet, J = 8Hz),
7. 8 0 ( 1 H , triplet, J = 8 H z )，  7.80 (1H, triplet, J = 8Hz),
7. 6 1 ( 2 H， triplet, J = 8 H z ).  7.6 1 (2H, triplet, J = 8Hz).
[参考例 2 2 ] [Reference Example 2 2]
3—ベンゾィル一 5—クロ口ピリ ミジン一 2 , 4—ジオン  3-benzoyl mono 5-pyrimidine 2-, 4-dione
白色粉末 （収率 7 1 %.) White powder (71% yield)
i H—核磁気共鳴スぺク トル （ 5 0 0 MH z， C D C 1 3) S p p m : 1 1. 5 0 ( 1 H , broad singlet)， 7. 9 7 - 7. 9 1 ( 2 H, multiplet)， i H- nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (5 0 0 MH z, CDC 1 3) S ppm: 1 1. 5 0 (1 H, broad singlet), 7.97-7.91 (2H, multiplet),
7. 7 0 - 7. 6 3 (2 H, multiplet)， 7.70-7.63 (2 H, multiplet),
7. 5 5 - 7. 4 6 ( 2 H, multiplet) . 7.55-7.46 (2H, multiplet).
5—二トロピリ ミジン一 2， 4—ジオンを出発原料として、 参考例 1 5に準じて 反応を行ない、 以下の化合物を合成した。 The reaction was carried out according to Reference Example 15 using 5-ditropyrimidine-1,2,4-dione as a starting material to synthesize the following compound.
[参考例 2 3 ] [Reference Example 2 3]
3—ブチリルォキシメチル一 5—ニ トロピリ ミ ジン一 2 , 4—ジオン  3-butyryloxymethyl-5-ditropyrimidine-1 2,4-dione
淡黄色油状物 （収率 4 6 %) Pale yellow oil (yield 46%)
丄！！—核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0MH z， C DC 1 3) S p p m : 丄! ! - nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (4 0 0MH z, C DC 1 3) S ppm:
8. 6 8 ( 1 H， singlet) ,  8.68 (1 H, singlet),
5. 9 7 ( 2 Η, singlet)，  5. 9 7 (2Η, singlet),
2. 3 1 ( 2 Η, triplet, J = 7 Η ζ ) ,  2.3 1 (2 Η, triplet, J = 7 Η ζ),
1. 7 0— 1. 6 0 ( 2 Η, multiplet) ,  1. 7 0—1.60 (2 Η, multiplet),
0. 9 4 ( 2 Η， triplet, J = 7 Η ζ ). 各種のピリ ミジン一 2 , 4—ジオン類を出発原料と して参考例 1に準じて反応を 行ない、 以下の化合物を合成した。  0.9 4 (2Η, triplet, J = 7Η ζ). The following compounds were synthesized by reacting according to Reference Example 1 using various pyrimidine-1,2,4-diones as starting materials. .
[参考例 2 4] [Reference Example 2 4]
5—メチルー 3— (2— トリ メチルシリル） エトキシメチルチエノ [2， 3 - d] ピリ ミジン一 2， 4—ジオン  5-Methyl-3- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylthieno [2,3-d] pyrimidine-1 2,4-dione
白色粉末 （収率 3 4 %) White powder (34% yield)
核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0MH z， C D C 1 3) <5 P P m ： Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (4 0 0MH z, CDC 1 3) <5 PP m:
1 0. 6 6 ( 1 H , broad singlet)，  1 0.66 (1H, broad singlet),
6. 4 1 ( 1 H, doublet, J = 1 H z ) ,  6. 4 1 (1 H, doublet, J = 1 H z),
5. 4 8 ( 2 H , singlet)， 3. 7 6 - 3. 7 0 ( 2 H, multiplet)， 5.48 (2 H, singlet), 3.76-3.70 (2H, multiplet),
2. 4 8 ( 3 H， doublet, J = 1 H z )，  2.48 (3H, doublet, J = 1Hz),
1. 0 2— 0. 9 7 (2 H, multiplet) , 1. 0 2— 0.9.7 (2 H, multiplet),
0. 0 0 ( 9 H， singlet) .  0.0 0 (9 H, singlet).
[参考例 2 5 ] [Reference Example 25]
7—メチル一 1一 （—2— ト リメチルシリル） エトキシメチルキサンチン  7-Methyl-1-(-trimethylsilyl) ethoxymethylxanthine
白色粉末 （収率 4 3 %) White powder (Yield 43%)
1 H—核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0 MH z , C D C 1 3) S p p m : 1 H- nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (4 0 0 MH z, CDC 1 3) S ppm:
1 0. 1 0 ( 1 H , singlet)， 1 0.10 (1 H, singlet),
7. 5 7 ( 1 H, singlet) , 7.5 7 (1 H, singlet),
5. 4 6 ( 2 Η , singlet)， 5. 4 6 (2 Η, singlet),
3. 9 9 ( 3 Η , singlet) ,  3. 9 9 (3 Η, singlet),
3. 7 3— 3. 6 9 (2 Η， multiplet)，  3. 7 3— 3.69 (2Η, multiplet),
1. 0 1 - 0. .9 6 ( 2 Η, multiplet)， 1. 0 1-0.9.96 (2 2, multiplet),
0. 0 5 ( 9 Η, singlet) . 0. 0 5 (9 Η, singlet).
[試験例] [Test example]
[試験例 1 ] MMP— 1 3阻害試験 （in vitro)  [Test Example 1] MMP-13 inhibition test (in vitro)
MMP— 1 3は軟骨細胞や軟骨肉腫細胞に存在し、 その前駆体 （p r o MMP 一 1 3) のアミノ酸配列に対応する DN A配列は、 フレイジヱらによ り報告されて いる [Freije (J. M. P, et al., J. Biol. Chem" Vol.269, 16766-16773,  MMP-13 is present in chondrocytes and chondrosarcoma cells, and the DNA sequence corresponding to the amino acid sequence of its precursor (proMMP-13) has been reported by Freige et al. [Freije (JM P , et al., J. Biol. Chem "Vol.269, 16766-16773,
1994年）]。 従って、 軟骨細胞又は軟骨肉腫細胞から、 常法に準じて、 p r 0 1994)]. Therefore, p r 0 can be obtained from chondrocytes or chondrosarcoma cells according to a standard method.
MMP— 1 3の c DNAを取得し、 これを通常使用されるベクターに組み込み、 次いで、 このべクタ一を適当な細胞に形質導入し、 p r o MMP— 1 3を発現さ せることができる。  The MMP-13 cDNA can be obtained, incorporated into a commonly used vector, and then the vector can be transduced into appropriate cells to express proMMP-13.
MMP— 1 3阻害試験は、 例えば、 上記のようにして得られた組替え p r 0 M M P— 1 3を、 酢酸 p—ァミ ノフエ二ル水銀 ( I I ) (p-aminophenyl-mercuric acetate: A PMA) などで処理して活性型 MM P— 1 3に変換し、 これを酵素と して用い、 蛍光基質を用いて、 被験化合物の存在下又は非存在下における、 MMP 一 1 3活性を測定することによ り行う。 In the MMP-13 inhibition test, for example, the recombinant pr0 MMP-13 obtained as described above was converted to p-aminophenylmercuric acetate (II) (p-aminophenyl-mercuric acetate). acetate: A PMA) to convert to the active form of MMP-13, which is used as an enzyme, using a fluorescent substrate, in the presence or absence of the test compound, in the presence of MMP-13. This is done by measuring the activity.
( 1 ) 組変え p r o MMP— 1 3の発現 (1) Expression of recombinant pro MMP-13
滝川らによ り確立された軟骨肉腫細胞株である human condrosarcoma HCS-2/ 8 (Jpn. J. Cancer. Res., Vol.85., 364-371頁， 1994年） よ り、 常法に従い mR N Aを単離し、 逆早 与ー複製連鎖 J5 )'じ、 (reversetranscription-polymerase chain r eaction, RT-PCR) 法を用いて、 p r o MM P— 1 3の c D N Aを取得した。 プ ライマ一には、 制限酵素切断部位 sac I又は Kpn I (アンダーラインで示す部分） を含む  From human chondrosarcoma HCS-2 / 8 (Jpn. J. Cancer. Res., Vol. 85., pp. 364-371, 1994), a chondrosarcoma cell line established by Takikawa et al. The mRNA was isolated, and the cDNA of proMMP-13 was obtained using the reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR) method. Primer contains restriction sites sac I or Kpn I (underlined part)
5'-gctgagct£atgcatccaggggtcctggctgcc-3' (配歹 lj表の酉己歹！]番 1 )  5'-gctgagct £ atgcatccaggggtcctggctgcc-3 '(1)
5'-cgagglaccattaccccaaatgctcttcagga-3' (酉己歹 U表の酉己歹! J¾ 2 ) 5'-cgagglaccattaccccaaatgctcttcagga-3 '
を用いた。 Was used.
増幅した c DNAを、 発現べクタ一 pcDL-SR« 296 (国立予防衛生研究所、 武 部豊博士より供与を受けた） へ、 制限酵素切断部位 sac I及び Kpn I (宝酒造株式 会社製） の部位で連結を行って組み込んだ （得られたベクタ一を 「 pSR。- proMM P-13J という。）。 同時に、 増幅した c DN Aを pUC19 (宝酒造株式会社製） へも 組み込み、 増幅した c DN Aのヌクレオチド配列が、 報告されている配列 （Freije, J. M. P, et al., J. Biol. Chem., Vol.269, 16766-16773, 1994年） と同一である ことを確認した。  The amplified cDNA was transferred to the expression vector pcDL-SR «296 (provided by National Institute of Prevention and Health, Dr. Yutaka Takebe) and the restriction enzyme cleavage sites sac I and Kpn I (Takara Shuzo Co., Ltd.) (The resulting vector was called “pSR.-proMMP-13J.”) At the same time, the amplified cDNA was also integrated into pUC19 (Takara Shuzo Co., Ltd.) to amplify the amplified cDNA. The nucleotide sequence of A was confirmed to be identical to the reported sequence (Freije, JMP, et al., J. Biol. Chem., Vol. 269, 16766-16773, 1994).
pSRa -proMMP-13 を、 1 0 %ゥシ胎児血清を添加したダルべッコ変法ィ一グル 培地 （Dulbecco's Modified Eagle Medium; DMEM) で生育させた COS-1細胞 に、 エレク ト口ポレーショ ン法 (Current Protcols in Molecular Biology, 9.3.1， pSRa-proMMP-13 was added to COS-1 cells grown in Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM) supplemented with 10% fetal serum and erect mouth poration. Method (Current Protocols in Molecular Biology, 9.3.1,
CURRENT PROTCOLS) によ り遺伝子導入を行った。 1 2時間後に、 ゥシ胎児 血清を含まない DMEM培地へ培地交換し、 4 8時間培養を行い、 p r oMMP—CURRENT PROTCOLS). After 12 hours, change the medium to DMEM medium without fetal serum and culture for 48 hours.
1 3を発現させ、 その培養上清を p r 0 MMP - 1 3画分として用いた。 (2 ) MMP - 1 3活性の測定 13 was expressed, and the culture supernatant was used as a pr0MMP-13 fraction. (2) MMP-13 activity measurement
( 1 ) で得た p r o MMP画分を、 1 mM A P M A (シグマ社製） で、 3 7 °C、 1時間処理を行い、 活性型 MMP— 1 3に変換して、 これを酵素液として用いた。 また、 基質と して、 7-methoxycoumarin-4-yl(MOCAc)-Pro-Leu-Gly-Leu-2,4-dinit rophenyl(DPa)-Ala-Arg-NH2 (ペプチド社製） を用いた。 The pro MMP fraction obtained in (1) is treated with 1 mM APMA (manufactured by Sigma) at 37 ° C for 1 hour, converted to active MMP-13, and used as an enzyme solution. Was. As a substrate, 7-methoxycoumarin-4-yl (MOCAc) -Pro-Leu-Gly-Leu-2,4-dinitrophenyl (DPa) -Ala-Arg-NH 2 (manufactured by Peptide) was used. .
この酵素液及び基質 （ 2 0 « M) を、 0. 1 5M塩化ナトリウム、 1 0 mM塩化 カルシウム、 0. 0 5 %Brij 35 及び 0. 0 2 %アジ化ナトリウムを含む、 5 0 m Mトリスー塩酸緩衝液 （ p H 7. 5) に添加し、 最終液量を 0. 1 m l として、 3 7 °Cで、 1時間反応させた。 3 %酢酸を 0. 1 m 1加えて反応を停止させ、 蛍光光 度計 （Labsystems Fluoroskan II) にて、 励起光 3 3 0 n m、 発光光 3 9 0 n m で測定'し、 酵素活性を求めた。  This enzyme solution and the substrate (20 M) were mixed with 50 mM Tris-containing solution containing 0.15 M sodium chloride, 10 mM calcium chloride, 0.05% Brij 35 and 0.02% sodium azide. The solution was added to a hydrochloric acid buffer (pH 7.5) to make a final volume of 0.1 ml, and reacted at 37 ° C for 1 hour. The reaction was stopped by adding 0.1 ml of 3% acetic acid, and measured using a fluorometer (Labsystems Fluoroskan II) with excitation light at 330 nm and emission light at 390 nm to determine the enzyme activity. Was.
被験化合物の存在下及び非存在下の酵素活性よ り阻害率を求め、 5 0 %抑制濃度 The inhibition rate was determined from the enzyme activity in the presence and absence of the test compound, and the inhibitory concentration was 50%.
( I C50) を算出した。 (IC 50 ) was calculated.
MMP - 1 3阻害活性 被験化合物 I C50 (nM) 実施例 1の化合物 0. 3 9 MMP-13 inhibitory activity Test compound IC 50 (nM) Compound of Example 1 0.3 9
実施例 2の化合物 0. 3 6  Compound of Example 2 0.3 6
実施例 5の化合物 0. 3 9 上記のように、 本発明の化合物は、 優れた MMP— 1 3阻害活性を示した。  Compound of Example 5 0.39 As described above, the compound of the present invention exhibited excellent MMP-13 inhibitory activity.
[試験例 2 ] ァグリカナ一ゼ阻害試験 （in vitro) [Test Example 2] Aggrecanase inhibition test (in vitro)
ァグリカナーゼ阻害試験は、 例えば、 永瀬らの方法 [H.Nagase及び J.F.Woessn er (Analytical Biochemistry, Vol.107, 385-392, 1980年） に準じて、 被.験ィ匕合物 の存在下若しくは非存在下に、 ァグリカナ一ゼ活性を測定することによ り行う。 ァグリカナ一ゼ活性の測定に用いられる酵素は、 例えば、 ほ乳類の軟骨組織その もの又はその培養液から抽出する。 抽出は、 各種のクロマトグラフィーなどを組み 合わせて行われ、 精製過程におけるァグリカナ一ゼの活性は、 溶出画分に基質 （ァ グリカン） を加え、 基質が切断されるかを試験することによ り検出される。 基質が 切断されているか否かは、 反応液について、 ァグリカナ一ゼ （酵素） がァグリカンThe aggrecanase inhibition test is carried out, for example, according to the method of Nagase et al. [H. Nagase and JFWoessner (Analytical Biochemistry, Vol. 107, 385-392, 1980)] in the presence or absence of the subject Below, this is done by measuring the aglycanase activity. The enzyme used for measuring the aglycanase activity is extracted, for example, from mammalian cartilage tissue itself or a culture solution thereof. The extraction is performed by a combination of various chromatography methods. The activity of aggrecanase during the purification process is determined by adding a substrate (aglycan) to the eluted fraction and testing whether the substrate is cleaved. Is detected. Whether or not the substrate has been cleaved is determined by the reaction of aglycanase (enzyme)
(基質） を切断することによ り生じるェピト一プ CNLeNIEGE に結合する抗体を 用いた、 ィムノブロッ トを行うことによ り知ることができる。 It can be obtained by performing an immunoblotting using an antibody that binds to the peptide CNLeNIEGE, which is generated by cleaving the (substrate).
尚、 CNLeNIEGEに結合する抗体は、 例えば、 サンディーらの方法 [J.D.Sandy et al" (Journal of Biological Chemistry, Vol.270, 2550-2556, 1995 年） に準 じて調製できる。  The antibody that binds to CNLeNIEGE can be prepared, for example, according to the method of Sandy et al. [J.D. Sandy et al "(Journal of Biological Chemistry, Vol. 270, 2550-2556, 1995).
( 1 ) ァグリカナ一ゼの調製 (1) Preparation of aglicanase
牛鼻中隔軟骨を、 DMEM [ 2 0 mM N— 2—ヒ ドロキシェチルピペラジン一 N' — 2—エタンスルホン酸 (N-2-hydroxyethylpiperazine-N'-2-ethane sulfonic acid； H E P E S)、 0. 0 0 5 %ゥシ血清アルブミン （bovine serum albumin； B S A)、 5 μ g/m 1 インスリ ン トランスフェリ ンセレナイ ト培地添加物 （insuli n-transferrin sodium selenite media supplement)、 1 %ぺニンリ ン及び 1 %ス トレプトマイシンを含む] 中、 1 Mレチノイン酸存在下に、 3 7 °Cで、 一日一回 培地を交換しながら、 7 日間培養した。  The bovine nasal septum cartilage was purified using DMEM [20 mM N-2-hydroxyhydroxypiperazine-N'-2-ethanesulfonic acid (HEPES), 0.0 0 5% bovine serum albumin (BSA), 5 μg / m 1 Insulin-transferrin sodium selenite media supplement, 1% peninline and 1% The cells were cultured at 37 ° C in the presence of 1 M retinoic acid for 7 days while changing the medium once a day.
3 日目から 7 日目に回収した培養液を、 クロマトグラフィー [担体： Q—セファ ロース （ファルマシア社製）、 移動相： 5 mM塩化カルシウムを含有する 2 0 mMト リス一塩酸緩衝液 （p H 7. 2)3 に付し、 通過した画分を採集した。 これをクロマ トグラフィ一 [担体： Z n—キレ一ティ ングセファロ一ス （ファルマシア社製）、 移 動相 ： 5 mM塩化カルシウム及び 0. 5 M塩化ナトリゥムを含有する トリス一塩酸 緩衝液 （p H 7. 2 )] に付し、 次いで、 移動相としてィミ ダゾールを用いて溶出し た。  The culture solution collected from the 3rd to 7th days was subjected to chromatography [Carrier: Q-Sepharose (Pharmacia), mobile phase: 20 mM Tris-HCl buffer containing 5 mM calcium chloride (p. The fraction passed through H 7.2) 3 was collected. This was purified by chromatography [Carrier: Zn-Cleaning Sepharose (Pharmacia), mobile phase: Tris-hydrochloric acid buffer (pH 7) containing 5 mM calcium chloride and 0.5 M sodium chloride. 2)], followed by elution using imidazole as the mobile phase.
得られた溶出画分のうちァグリカナ一ゼ活性が確認された画分を採集した。  From the obtained eluted fractions, the fractions in which aglicanase activity was confirmed were collected.
更に、 これをクロマトグラフィー [担体： L C A—ァガロース （ホ一ネンコーポ レ一ション製）、 移動相： 5 mM塩化カルシウム及び 0. 2 5M塩化ナトリウムを含 有する 2 0 mM 2— （N—モルホリ ノ） エタンスルホン酸水溶液 （ p H 6. 5 )] に 付し、 次いで、 移動相として 2—メチルマンノ ピラノシドを用いて溶出した。 得ら れた溶出画分のうちァグリカナ一ゼ活性が確認された画分を採集し、 これをァグリ カナーゼ活性の測定において酵素液として用いた。 Furthermore, this is subjected to chromatography [Carrier: LCA-agarose (Honen Corp.) Mobile phase: 20 mM 2- (N-morpholino) ethanesulfonic acid aqueous solution (pH 6.5) containing 5 mM calcium chloride and 0.25 M sodium chloride. Next, elution was performed using 2-methylmannopyranoside as a mobile phase. Among the eluted fractions thus obtained, a fraction in which aggrecanase activity was confirmed was collected, and this was used as an enzyme solution in the measurement of aggrecanase activity.
これとは別に、 サンディーらの方法 （J. D. Sandy et al.， Journal of Biologic al Chemistry, Vol.270, 2550-2556頁， 1995年） に準じて、 CNLeNIEGE に結合 する抗体を調製し、 これを、 上記ァグリカナーゼの精製過程におけるァグリカナー ゼ活性を検出するためのィムノプロッ トにおいて用い、 ィムノプロッ トは常法に従 い行つた。  Separately, an antibody that binds to CNLeNIEGE was prepared according to the method of Sandy et al. (JD Sandy et al., Journal of Biologic al Chemistry, Vol. 270, pp. 2550-2556, 1995). It was used in an imnoprot for detecting aggrecanase activity in the above-described aggrecanase purification process, and the imnoprot was carried out according to a conventional method.
(2) ァグリカナ一ゼ活性の測定 (2) Measurement of aggrecanase activity
活性測定は、 永瀬らの、 ポリアクリルアミ ド片 (polyacrylamide particle) を用 いたプロテア—ゼの活性測定法 [H.Nagase及び J.F.Woessner (Analytical Bioch emistry, Vol.107, 385-392, 1980年）] を一部改変して用いた。  The activity was measured by Nagase et al., Protease activity measurement method using polyacrylamide particles [H. Nagase and JFWoessner (Analytical Bioch emistry, Vol. 107, 385-392, 1980) ] Was used with some modifications.
基質となるァグリカンは、 牛鼻中隔軟骨よ り塩化セシウム沈降平衡遠心法 （新生 化学実験講座 3 糖質 I I、 4一 7頁、 東京化学同人、 1 9 9 1年） に従って分 離した。 このァグリカンを用いて、 上記永瀬らの方法に従って、 ァグリカンを含有 するポリアクリルアミ ド片を作成した。  The aggrecan as a substrate was separated from bovine nasal septum cartilage according to cesium chloride sedimentation equilibrium centrifugation (New Chemistry Laboratory Course 3 Carbohydrate II, p. 417, Tokyo Kagaku Dojin, 1991). Using this aggrecan, a polyacrylamide fragment containing aggrecan was prepared according to the method of Nagase et al.
即ち、 まず、 ァグリカン （乾燥重量 4 8 0 m g) を A液 [0. 2 % N, Ν， Ν', N' —テ トラメチルエチレンジァミ ン （Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylethylenediamine; TEME D) を含む 1 Μトリスー塩酸緩衝液、 ρ Η 8. 5] 2 8 m l に加え、 4で で 1時間攪拌した。 次いで、 その懸濁液に、 801 1 の8液 （ 1 0 m l 中、 3 gのァ クリルアミ ド及び 6 1 m gのビスアクリルアミ ドを含有する水溶液） 及び 1 2 m 1 の C液 （2 0 m l 中、 0. 1 1 2 gの過硫酸アンモニゥムを含有する水溶液） を加 えて攪拌し、 室温で約 1時間放置した。  First, aggrecan (480 mg dry weight) was added to solution A [0.2% N, Ν, Ν ', N'—tetramethylethylenediamine (Ν, Ν, Ν', Ν'- The mixture was added to 28 ml of 1-tris-hydrochloric acid buffer solution containing tetramethylethylenediamine (TEM D) and ρΗ8.5], and stirred at 4 for 1 hour. Then, the suspension was added with 8 liquids of 8011 (aqueous solution containing 3 g of acrylamide and 61 mg of bisacrylamide in 10 ml) and 12 ml of C liquid (20 ml). aqueous solution containing 0.112 g of ammonium persulfate per ml), and the mixture was stirred and left at room temperature for about 1 hour.
重合したゲルを細かく刻み、 次いで、 冷水中でホモジナイズし、 ゲルを粒子化し た。 これを水洗した後、 アセ トンを用いて脱水し、 次いで、 風乾してアセ トンを蒸 発させた。 得られた粉末をメ ッシュ （目開き 420 «m) に通し、 荒い粒子を除 いた。 The polymerized gel was finely chopped and then homogenized in cold water to granulate the gel. After washing with water, dehydrated with acetone and then air-dried to dry acetone. Fired. The obtained powder was passed through a mesh (opening 420 mm) to remove coarse particles.
96ゥヱルプレー トに、 （ 1) で得た酵素液及び被験化合物を分注し、 更に、 上記 ァグリカン含有ポリアクリルアミ ド片の最終濃度が 1 0 m g/m 1 となるように上 記ァグリカン含有ポリアクリルアミ ド片を懸濁させた緩衝液 I (5mM塩化カルシ ゥム及び 0. 2 5M塩化ナトリウムを含有する 5 OmMトリスー塩酸緩衝液、 p H 7. 2) を、 反応液が 1 00 1 となるように加えた。 3 71：で、 2. 5時間反応 を行い、 反応液に 20 1の 1 0 0 mMエチレンジァミン四酢酸を加えて反応を停 止した。 この反応液を遠心分離 （4 °C、 2 500 r pm、 1 0分間） して、 上清 1 0〃 1 を別の 96ゥエルプレー トに取り、 1 90〃 1の 1 , 9ージメチルメチレン ブル一溶液を加え、 直ちに 52 5 nmにおける吸光度を測定した。  The enzyme solution and the test compound obtained in (1) are dispensed into a 96-well plate, and the above-mentioned aglycan-containing polyacrylamide fragment is adjusted to a final concentration of 10 mg / m 1. Buffer I (5 mM calcium chloride and 5 OmM Tris-HCl buffer containing 0.25 M sodium chloride, pH 7.2) in which the acrylamide fragments were suspended was added to the reaction mixture at 1001. Added to be. At 371 :, the reaction was carried out for 2.5 hours, and the reaction was stopped by adding 201 mM of ethylenediaminetetraacetic acid (201). The reaction mixture was centrifuged (4 ° C, 2500 rpm, 10 minutes), and the supernatant was transferred to another 96 ゥ plate, and the 190〃1 1,9-dimethylmethylene chloride was added. One solution was added and the absorbance at 525 nm was measured immediately.
得られた測定値をァグリカナ一ゼ活性の指標とし、 被験化合物の存在下及び非存 在下のァグリカナーゼ活性よ り阻害率を求め、 50 %抑制濃度 （ I C50) を算出し た。 ァグリカナ一ゼ阻害活性 被験化合物 I C50 (nM) 実施例 2 1の化合物 8. 8 上記のように、 本発明の化合物は、 優れたァグリカナ一ゼ阻害作用を示した。 The obtained measured value was used as an indicator of aggrecanase activity, the inhibition rate was determined from the aggrecanase activity in the presence and absence of the test compound, and the 50% inhibitory concentration (IC 50 ) was calculated. Aggrecanase Inhibitory Activity Test Compound IC 50 (nM) Compound of Example 21 8.8 As described above, the compounds of the present invention exhibited excellent aggrecanase inhibitory activity.
[試験例 3 ] 軟骨組織分解抑制試験 （in vitro) [Test Example 3] Cartilage tissue degradation inhibition test (in vitro)
軟骨組織分解抑制試験は、 軟骨組織の主要構成成分であるプロテオグリカン及び コラーゲンの分解を抑制する作用を調べることにより行われ、 試験に用いる軟骨組 織は、 例えば、 エリスらの方法 [Ellis,A. J. et al (BBRC, 201, 94頁， 1994年）] に準じて調製する。 プロテオグリ力ンの分解量は、 プロテオグリ力ンが分解されて生成するグリ コサ ミノグリカンの量を測定することによ り知ることができ、 コラーゲンの分解量は、 コラーゲンが分解されて生成するヒ ドロキシプロリ ンの量を測定することによ り知 ることができる。 The cartilage tissue degradation inhibition test is performed by examining the action of inhibiting the degradation of proteoglycan and collagen, which are the main components of cartilage tissue. The cartilage tissue used in the test is, for example, the method of Ellis et al. al (BBRC, 201, p. 94, 1994)]. The amount of degradation of proteoglycin can be determined by measuring the amount of glycosaminoglycan produced by the degradation of proteoglycin, and the amount of collagen degradation can be determined by the amount of hydroxyprolin produced by the degradation of collagen. It can be known by measuring the amount of
( 1 ) 軟骨組織の調製 (1) Preparation of cartilage tissue
エリスらの方法 [Ellis, A. J. et al (BBRC, 201, 94頁， 1994年）] に準じてゥ シ鼻中隔軟骨を採取し、 次いで、 これを、 氷冷した 500 g/m 1ゲンタマイシ ン及び 1 00 g/m 1 クロロマイセチンを含有するライボピッツ L— 1 5培地 [Leibovitz' s L-15、 ギブコ （GIBCO BRL) 社製] に浸して結合組織等を取り除 き、 軟骨のみとした。  According to the method of Ellis et al. [Ellis, AJ et al (BBRC, 201, pp. 94, 1994)], nasal septum cartilage was collected, and this was then ice-cooled at 500 g / m1 gentamicin and 1 g of gentamicin. The cells were immersed in a Leibovitz's L-15 medium (Leibovitz's L-15, manufactured by GIBCO BRL) containing 00 g / m 1 chloromycetin to remove connective tissues and the like, leaving only cartilage.
以降の操作は、 クリーンベンチ内で行った。  Subsequent operations were performed in a clean bench.
得られた軟骨を、 2 mmの厚みにスライスし、 軟骨片 （2 mmX 2mm) を調製 した。 これをハンクス平衡塩 （Hank' s Balanced Salt Solution:HBSS) で 2回 洗浄した後、 24ゥエルプレート上で培養した。 このとき、 培地 I [2 5mM H EPE S、 0. 0 5% B SA、 2 mMグルタミ ン、 1 00 « g /m 1ス トレプト マイシン、 1 00 UZm 1ペニシリ ン及び 2. 5 / gZm 1アンホテリ シンを含有 する DMEM培地] を 6 00 1ずつ分注し、 各ゥエルに 3片ずつ軟骨片を加え、 3 7 °Cで 24時間培養し、 これを以下の試験に用いた。  The obtained cartilage was sliced to a thickness of 2 mm to prepare a cartilage piece (2 mm × 2 mm). This was washed twice with Hank's Balanced Salt Solution (HBSS), and then cultured on a 24-well plate. At this time, medium I [25 mM HEPES, 0.05% BSA, 2 mM glutamine, 100 «g / m1 streptomycin, 100 UZm1 penicillin and 2.5 / gZm1 amphoteri A DMEM medium containing syn] was dispensed at 6001 each, and three pieces of cartilage were added to each well, and cultured at 37 ° C for 24 hours, and used for the following tests.
(2) プロテオグリカン分解抑制作用 (2) Proteoglycan degradation inhibitory action
① プロテオグリカン分解反応  ① Proteoglycan decomposition reaction
( 1 ) で得た軟骨片を、 6 00 1の培地 I中、 1 Mレチノィン酸存在下、 3 7でで 7日間培養した。 この時、 レチノイン酸の添加と同時に、 ジメチルスルホキ シド又は被験化合物のジメチルスルホキシド溶液を培地の 1 / 1 000容量加えた c 培養終了後、 培地を回収し、 プロテオグリカン分解量の指標と して培地中のグリコ サミノグリカンの量を測定した。 The piece of cartilage obtained in (1) was cultured for 7 days at 37 in 6001 medium I in the presence of 1 M retinoic acid. Medium this time, simultaneously with the addition of retinoic acid, dimethyl sulfoxide solution after completion of c culture plus 1/1 000 volumes of medium to dimethyl sulfoxide or test compound, the medium was recovered, and an index of proteoglycan degradation amount The amount of glycosaminoglycan in the was measured.
^ グリ—コ ノグリカンの測定 グリコサミノグリカンの測定は、 ジメチルメチレンブル一色素結合法によ り行つ た。 ^ Measurement of glyco-noglycan The measurement of glycosaminoglycan was performed by the dimethylmethylene blue monodye binding method.
即ち、 回収した培地 1 0 Iに、 2 50 Λ 1の色素試薬 （ 1 リ ッ トル中、 1， 9 ージメチルメチレンブル一 1 6 m g、 グリ シン 3. 04 g、 塩化ナ ト リ ウム 2. 3 78及び0. 1 M塩化水素 9 5 m 1 を含有する水溶液： p H 3. 0) を加え、 直 ちに 52 5 n mにおける吸光度を測定し、 プロテオグリ力ンの量を求めた。 That is, 250 I 1 of the dye reagent (16 mg of 1,9-dimethylmethylene butyl in one liter, 3.04 g of glycine, 2. An aqueous solution containing 378 and 0.1 M hydrogen chloride (95 ml): pH 3.0) was added, and the absorbance at 525 nm was measured immediately to determine the amount of proteoglitin.
なお、 標準試料として、 ブタ肋骨軟骨 （porcine rib cartilage) 由来のコンドロ ィチン硫酸 A (シグマ社製、 5— 1 80 gZm l ) を用いた。  As a standard sample, porcine rib cartilage-derived chondroitin sulfate A (manufactured by Sigma, 5-180 gZml) was used.
被験化合物のプロテオグリカン分解抑制作用は、 ジメチルスルホキシド添加群の プロテオグリカン量に対する被験化合物添加群のプロテオグリ力ン量の割合から求 めた。  The proteoglycan degradation inhibitory effect of the test compound was determined from the ratio of the amount of proteoglycin in the test compound-added group to the amount of proteoglycan in the dimethylsulfoxide-added group.
(3) コラーゲン分解抑制作用 (3) Collagen degradation inhibitory action
① コラーゲン分解反応  ① Collagen degradation reaction
( 1 ) で得た軟骨片を、 600 1の培地 I中、 1 0 n g/m Iインターロイキ ン一 1 α [ I L— 1 ひ、 ゲンザィム （G e n z yme) 社製] 及び 50 n g/m 1 オンコスタチン M [ゲンザィム （G e n z yme) 社製] 存在下、 3 7°Cで 7日間 培養した。 このとき、 I L一 1 "及びオンコスタチン M添加と同時に、 ジメチルス ルホキシド又は被験化合物のジメチルスルホキシド溶液を培地の 1ノ 1 000容量 加えた。  The cartilage fragments obtained in (1) were mixed with 10 ng / m I of interleukin-1α [IL-1; Genzym] in 600 1 of medium I and 50 ng / m 1 onc. The cells were cultured at 37 ° C for 7 days in the presence of statin M (Genzyme). At this time, dimethyl sulfoxide or a dimethyl sulfoxide solution of the test compound was added in an amount of 1,000 times the volume of the medium at the same time as adding IL-1 "and oncostatin M.
培養終了後、 培養液を回収し、 更に同じ条件下で 3回培養を繰り返した （合計で 4週間培養した。）。 回収した全ての培養液を集め、 コラーゲン分解量の指標と して 培養液中のヒ ドロキシプロリンの量を測定した。  After completion of the culture, the culture solution was recovered, and the culture was repeated three times under the same conditions (cultured for a total of 4 weeks). All the collected cultures were collected, and the amount of hydroxyproline in the culture was measured as an index of the amount of collagen degradation.
② ヒ ドロキシプロリ ンの測定  ② Measurement of hydroxyproline
上記 （3 )①で回収した培養液 1 00 1 を、 丸底ネジ付きの遠心沈殿管に取り、 1 2規定塩酸 1 00 1 を加え、 1 0 5°Cで、 1 6時間加水分解 [ヒーティ ングブ ロック （Heating block) H F— 6 1、 ャマ ト科学製] した。 この反応液 1 00 1 を、 ディスポガラスチューブに取り、 遠心エバポレーターで乾固した。 このディ スポガラスチューブにイソプロパノ一ルー水 （ 1 : 1 ) 混液 5.00 1 を加えて乾 固物を溶解した。 更に、 クロラ ミ ン一 T試薬 [クロラミ ン一 T (p— トルエンスル ホニルク口ラミ ン、 シグマ社製） 0. 1 4 1 g、 水 2 m l、 メチルセ口ソルブ 3 m I及び酢酸一クェン酸緩衝液 （該酢酸一クェン酸緩衝液は、 500m l中、 クェン 酸一水和物 7. 5 g、 氷酢酸 6m 1及び酢酸ナトリゥム三水和物 60 gを含有する 水溶液であり、 p H 6. 0の緩衝液である。） を混合したもの。] 2 50 /^ 1 を加え て攪拌し、 室温で、 2 0分間放置した。 更に、 2 50 1の 3. 1 5 M過塩素酸を 加えて攪拌し、 室温で、 5分間放置した後、 2 50 1の 20 %ジメチルァミノべ ンズアルデヒ ド （シグマ社製） メチルセ口ソルブ溶液を加えて攪拌し、 60°Cで、 20分間反応させた。 次いで、 反応液を 5分間冷やして室温に戻し、 200 1ず つマイクロプレー トに移し、 55 7 n mにおける吸光度を測定した。 Take the culture solution 1001 collected in (3) ① above into a centrifugal sedimentation tube with a round-bottom screw, add 12N hydrochloric acid 1001 and hydrolyze at 105 ° C for 16 hours. Heating block HF—61, manufactured by Yamato Scientific Co., Ltd.] The reaction solution 1001 was placed in a disposable glass tube and dried by a centrifugal evaporator. This day 5.00 1 of a mixed solution of isopropanoyl water (1: 1) was added to the spoglas tube to dissolve the dried product. In addition, chloramine-T reagent [chloramine-T (p-toluenesulfonyl-clamin lamin, manufactured by Sigma) 0.14 g, water 2 ml, methylcellulose sorb 3 ml and buffered with monoacetic acid buffer Liquid (The acetate monocitrate buffer is an aqueous solution containing 7.5 g of citric acid monohydrate, 6 ml of glacial acetic acid, and 60 g of sodium acetate trihydrate in 500 ml. 0 buffer). ] 250 / ^ 1 was added and stirred, and left at room temperature for 20 minutes. Further, 2501 3.15 M perchloric acid was added and stirred, and the mixture was left at room temperature for 5 minutes. Then, 2501 20% dimethylaminobenzaldehyde (manufactured by Sigma) methyl sesquisolve solution was added. And reacted at 60 ° C. for 20 minutes. Next, the reaction solution was cooled to room temperature for 5 minutes, transferred to a microplate 200 1 at a time, and the absorbance at 557 nm was measured.
これとは別に、 標準直線を作成するために、 L—ヒ ドロキシプロリ ン （シグマ社 製） をイソプロパノール一水 （ 1 : 1 ) 混液に溶解し、 この溶液 500〃 1 をディ スポガラスチューブに取った （この時、 チューブ内の L―ヒ ドロキシプロリ ンが 0.  Separately, L-hydroxyproline (manufactured by Sigma) was dissolved in a mixture of isopropanol / water (1: 1) to prepare a standard line, and 500〃1 of this solution was placed in a disposable glass tube. (At this time, the amount of L-hydroxyproline in the tube is 0.
乃至 2 ; gとなるように溶液を調製した。）。 この溶液に上記ク口ラミ ン一 T試薬 2 50 1 を加え、 以後上記と同様に操作し、 5 5 7 nmにおける吸光度を 測定して、 標準直線を作成した。  To 2; g. ). To this solution was added the above-mentioned Kokulamin-I T reagent 2501, and thereafter, the same procedure was followed to measure the absorbance at 557 nm to prepare a standard straight line.
被験化合物のコラーゲン分解抑制作用は、 ジメチルスルホキシド添加群のヒ ドロ キシプロリ ン量に対する被験化合物添加群のヒ ドロキシプロリ ン量の割合から求め た。  The inhibitory effect of the test compound on collagen degradation was determined from the ratio of the amount of hydroxyprolin in the test compound-added group to the amount of hydroxyprolin in the dimethylsulfoxide-added group.
その結果、 本発明の化合物は優れた軟骨組織分解抑制活性を示した。  As a result, the compounds of the present invention exhibited excellent cartilage tissue degradation inhibitory activity.
[試験例 4 ] 経口投与した薬物の MM P— 1 3阻害試験 （ex vivo) [Test Example 4] MMP-13 inhibition test of orally administered drug (ex vivo)
経口投与したときの吸収性及び血中動態の指標として、 薬物を経口投与して一定 時間後に採取した血液から蛋白類を除去して得た溶液について、 上記 [試験例 1] に準じて MM P— 1 3阻害試験を行った。  As an indicator of absorption and blood pharmacokinetics after oral administration, a solution obtained by removing proteins from blood collected after a certain period of time after oral administration of the drug was evaluated according to [Test Example 1] above. — A 13 inhibition test was performed.
即ち、 被験化合物を 0. 5%トラガントに懸濁し、 その懸濁液を一夜絶食させた ラッ ト （ウィスター今道 ： 5〜 6週齢） に 5 m 1 Zk g経口投与した。 投与から一定時間 （ 1、 2又は 4時間） 経過後に、 尾静脈よ りへパリ ン存在下に 採血した。 この血液をエツペンドルフチューブに移し、 1 2 , O O O r p mで、 3 分間遠心した。血漿を別のチューブにと り、同量のァセトニト リルを添加して、 4 で 1 0分間静置した。 これを、 1 2 , O O O r p mで、 3分間遠心分離し、 上清を 回収した。 この上清を、 遠心エバポレーターで濃縮乾固し、 これに少量のジメチル スルホキシドを加えて溶解し、 得られた溶液の存在下で、 前記 [試験例 1 ] (2 ) に 準じて、 MMP— 1 3活性を測定した。 That is, the test compound was suspended in 0.5% tragacanth, and the suspension was orally administered to a rat (Wistar Imado: 5 to 6 weeks old), which had been fasted overnight, by 5 ml Zkg. After a certain time (1, 2 or 4 hours) from the administration, blood was collected from the tail vein in the presence of parin. The blood was transferred to an Eppendorf tube and centrifuged at 12, OOO rpm for 3 minutes. The plasma was transferred to another tube, the same volume of acetonitrile was added, and the plate was allowed to stand at 4 for 10 minutes. This was centrifuged at 12, OOO rpm for 3 minutes, and the supernatant was collected. The supernatant was concentrated to dryness with a centrifugal evaporator, and dissolved by adding a small amount of dimethyl sulfoxide. In the presence of the obtained solution, MMP-1 was added in accordance with [Test Example 1] (2). 3 activities were measured.
薬物を投与していない動物の尾静脈から採取した血液についても上記と同様に操 作し、 これをコン トロールと した。  Blood collected from the tail vein of an animal to which no drug was administered was operated in the same manner as described above, and was used as a control.
コン トロール群及び薬物投与群の MMP— 1 3活性よ り、 阻害率を計算した。 その結果、 本発明の化合物は優れた経口吸収性及び血中動態を示した。  The inhibition rate was calculated from the MMP-13 activity of the control group and the drug administration group. As a result, the compound of the present invention showed excellent oral absorbability and kinetics in blood.
[試験例 5 ] 自然発症変形性関節症 （osteoarthritis: OA) 抑制試験 （in vivo) 本試験は、 ベンデ一ルら [Bendele, A. M.及び Hulman J. R, (Arthritis and Rheumatism, Vol.31, 561-563頁， 1998年）] の方法に準じて行った。 [Test Example 5] Spontaneous osteoarthritis (osteoarthritis: OA) inhibition test (in vivo) This test was performed by Bendel et al. [Bendele, AM and Hulman J. R, (Arthritis and Rheumatism, Vol. 31, 561) -563, 1998)].
( 1 ) OA自然発症モデルの作成と薬物投与 (1) Creation of a spontaneous OA model and drug administration
日本チャールズリバ一よ り購入した 6週齢の雄性モルモッ トを、 餌と水を自由摂 取させ、 1ケージ 2匹ずつで飼育した。 生後 6ヶ月齢になるまで飼育を続け、 その 時点で、 各群の平均体重がほぼ等しくなるように 3群 （それぞれの群は、 6匹のモ ルモッ トからなる。） に分けた。  Six-week-old male guinea pigs purchased from Charles River Japan were bred in two cages with free access to food and water. Breeding was continued until the age of 6 months after birth, at which time the groups were divided into three groups (each group consisted of six guinea pigs) so that the average weight of each group was approximately equal.
一群は、 そのまま安楽死させ、 膝関節を摘出し、 病理組織試験に供した。 残りの 2群のうち、 片方を薬物投与群とし、 他方を対照群と した。 対照群には普通のモル モッ ト用固形食を与え、 薬物投与群には被験化合物を混ぜたモルモッ ト用固形食を 与え、 動物が 1 2 ヶ月齢に達するまで飼育した。次いで、 全ての動物を安楽死させ、 膝関節を摘出し、 病理組織試験に供した。 し 2 )_病理組織試験 左右の膝関節部は、 関節包 （joint capsule) を残して、 膝蓋骨の腱を含む柔組織 を取り除いた後、 1 0 %ホルマリ ン リ ン酸緩衝液 （P B S ) に 2 4時間浸し、 次 いで、 サージ ' パス脱灰液 （Surgi Path Decalcifier I、 Surgi Path Medical Ind ustries製） を用いて、 2週間脱灰した。 膝関節部を前後に二分し、 更に 1乃至 2 日 間脱灰した。 One group was euthanized as it was, the knee joint was excised and subjected to histopathological examination. Of the remaining two groups, one was a drug-administered group and the other was a control group. The control group received a normal guinea pig solid diet, and the drug-administered group received a guinea pig solid diet mixed with the test compound, and the animals were bred until they reached 12 months of age. All animals were then euthanized and knee joints removed and submitted for histopathological examination. 2) _ Histopathological examination The left and right knee joints were immersed in 10% formalin phosphate buffered saline (PBS) for 24 hours after removing the soft tissue including the patella tendon, leaving a joint capsule. Then, demineralization was performed for 2 weeks using a surge depass solution (Surgi Path Decalcifier I, manufactured by Surgi Path Medical Industries). The knee joint was bisected back and forth and decalcified for an additional 1-2 days.
こう して得た関節組織をパラフィ ンで包埋した後、 へマトキシリ ンーェオシン染 色用切片 （厚み 及びトルイジン染色用切片 （厚み 8 / m ) を作成した。 関 節部表面の全てを観察できるように 1 5 0 m乃至 2 0 0 μ mおきに切片 （ 6枚） を作成した。 各群全例の左右の関節をブライ ン ド試験で病理組織学的に観察し、 以 下の基準に添って、 0 A発症スコア一をつけた。  After embedding the joint tissues thus obtained in paraffin, sections for hematoxylin-eosin staining (thickness and sections for toluidine staining (8 / m thickness) were prepared. All joint surfaces could be observed. Sections (six pieces) were prepared every 150 to 200 μm at each time.The left and right joints of all cases in each group were histopathologically observed by a blind test, and the following criteria were used. And given a 0 A onset score.
脛骨内側顆 (Medial tibial plateau) と大腿骨顆 (femoral condyle) の変化を 観察し、 病変が認められない場合を 「0」、 関節軟骨の表層部に軟骨細胞障害又は減 少といった小さな病巣が認められ、 マトリ ックスのトルイジンブルー染色性の低下 と表層部の分裂も認められる場合を 「 1」、 軟骨の中間層の上層にも 「 1」 と同様の 病巣が認められる場合を 「2」、 病巣が一般的に軟骨表層を覆い、 中間層の下層にも 広がっている場合を 「3」、 明らかな障害 （軟骨細胞及びプロテオグリカンの消失） が深層にまで達している力 ?、 tidemarkにまでは達していない場合を 「4」、 障害が 軟骨全体を覆い、 tidemarkにまで達する場合を 「5」 としてスコア一をつけた。 左右両膝関節の合計点を、 各群ごとに平均し、 薬物投与群のコン トロール群に対 する抑制率を算出した。 Changes in the medial tibial plateau and femoral condyle were observed.If no lesion was observed, `` 0 '', and small lesions such as chondrocyte damage or reduction were found on the surface layer of articular cartilage. `` 1 '' when the matrix has reduced toluidine blue staining and division of the superficial layer, `` 2 '' when the lesion similar to `` 1 '' is also observed in the upper layer of the cartilage, There covers generally cartilage surface, "3" if the spreading to the lower layer of the intermediate layer, the force obvious failure (loss of chondrocytes and proteoglycan) is reached the deep?, reach up to the tidemark A score of 4 was given when no condition was observed, and 5 when the disorder covered the entire cartilage and reached the tidemark. The total points of the left and right knee joints were averaged for each group, and the inhibition rate of the drug administration group with respect to the control group was calculated.
その結果、 本発明の化合物は優れた O A発症抑制作用を示した。  As a result, the compound of the present invention showed an excellent OA onset inhibitory action.
尚、 本方法に代えて、 コロンボらの方法 [Colombo et al.， (Arthritis and Rhe umatism, Vol.26, No.7, 1983, 875-886 頁）] に準じて、 変形性関節症モデル動物 を作成し、 この動物に本発明の化合物を投与し、 菊池寿幸らの方法 [Toshiyuki Ki kuchi et al" ( Osteoarthritis and Cartilage 4, 1996, 99- 110頁）] に準じて評価 を行うことによつても、 変形性関節症抑制作用を評価することができる。  Instead of this method, an osteoarthritis model animal was used according to the method of Colombo et al. [Colombo et al., (Arthritis and Rheumatism, Vol. 26, No. 7, 1983, pp. 875-886)]. The compound of the present invention is administered to the animal, and the animal is evaluated according to the method of Toshiyuki Kikuchi et al. [Toshiyuki Ki kuchi et al "(Osteoarthritis and Cartilage 4, 1996, 99-110)]. In addition, the osteoarthritis inhibitory effect can be evaluated.
[試験例 6 ] 腫 缯殖抑 _制試験. ( 1 ) 実験動物 [Test Example 6] Tumor Reproduction control test. (1) Experimental animals
日本クレア社よ り購入した 5〜 7週齢の雌ヌー ドマウス （BAL B/c A J c 1 - n u) を、 腫瘍の継代維持及び腫瘍増殖抑制試験に使用した。  Five to seven-week-old female nude mice (BALB / cAJc1-nu) purchased from CLEA Japan were used for tumor subculture maintenance and tumor growth inhibition tests.
これらのヌ一 ドマウスは室温 2 3士 2 、 湿度 5 5 ± 5 %に調節された S P F (Sp ecific pathogen free) 動物実験室内で 1〜 2週間馴ィヒし、動物の状態をチヱックし た後、 6〜 9週齢で実験に供した。  These nude mice were allowed to acclimate for 1 to 2 weeks in an SPF (Specific pathogen free) animal laboratory adjusted to room temperature 23, 2 and humidity 55 to 5%, and after checking the condition of the animals. At 6-9 weeks of age, they were subjected to experiments.
餌は、 船橋農場株式会社から購入した放射線滅菌固型飼料 （F R— 2) を自由に '摂取させた。  The feed was freely fed with radiation-sterilized solid feed (F R-2) purchased from Funabashi Farm Co., Ltd.
水は、 ピューラックス （株式会社ォーャラックス） を用いて、 塩素濃度 1 0 p p mにしたものを自由に摂取させた。  Water was used as pure water with a chlorine concentration of 10 ppm using Puralux (Ouralux Co., Ltd.).
(2) 投与薬剤 (2) Administration drug
投与液の調製は以下の方法によって行なった。  Preparation of the administration solution was performed by the following method.
腹腔内投与の場合は、 被験化合物をメノウ乳鉢上で粉末化し、 最終濃度 2. 5 % になるように、 N, N—ジメチルァセトアミ ド （関東化学株式会社製） を加え、 溶 解し、 そこに 5 % Emulphore EL-620 (GRF Corporation製） 含有生理食塩水を 添加して、 懸濁液若しくは溶液として、 ヌー ドマウスへの投与を行なった。  In the case of intraperitoneal administration, the test compound is powdered in an agate mortar, and N, N-dimethylacetamide (Kanto Chemical Co., Ltd.) is added and dissolved to a final concentration of 2.5%. Then, physiological saline containing 5% Emulphore EL-620 (manufactured by GRF Corporation) was added thereto, and the suspension was administered to nude mice as a suspension or solution.
経口投与の場合は、 被験化合物を最終濃度が 5 %になるように、 N， N—ジメチ ルァセ トアミ ドに溶解し、 そこに、 プロピレングリコール （和光純薬工業製） を添 加して、 溶液若しくは懸濁液として、 ヌー ドマウスへの投与を行なった。  In the case of oral administration, the test compound is dissolved in N, N-dimethylacetamide to a final concentration of 5%, and propylene glycol (manufactured by Wako Pure Chemical Industries) is added thereto. Alternatively, the suspension was administered to nude mice.
(3) 投与容量 (3) Dosage volume
腹腔内投与の場合は、 0. 1 m 1ノ 1 0 gマウス体重を、 経口投与の場合は、 0. 0 5 m 1 / 1 0 gマウス体重を基準に投与した。  For intraperitoneal administration, the mice were administered based on a body weight of 0.1 m1 / 10 g mouse, and for oral administration, the mice were administered based on the body weight of 0.05 m1 / 10 g mouse.
(4) 腫瘍増殖抑制試験 (4) Tumor growth inhibition test
試験に用いたヒ ト大腸癌株 KM 1 2— HXは検疫によ り、 マイコプラズマ、 セン ダイウィルス及びマウス肝炎ウィルスによって汚染されていないことを確認した後、 S P F内に搬入した。 After the human colon cancer strain KM12-HX used in the test was confirmed by quarantine to be free of mycoplasma, Sendai virus and mouse hepatitis virus, Carried into SPF.
その後、 ヌ一ドマウスに皮下移植することによって継代維持を行なった。  Thereafter, subculture was maintained by subcutaneous transplantation into nude mice.
試験に使用する際には、 担癌ヌー ドマウスを、 ェチルエーテル麻酔下、 放血安楽 死させ、 腫瘍をクリーンベンチ内で無菌的に摘出し、 外科用メスを用いて 5 m m大 の小片に細切した。  When used in the test, tumor-bearing nude mice were euthanized by exsanguination under anesthesia with ethyl ether, and the tumor was aseptically removed in a clean bench and cut into small pieces of 5 mm in size using a scalpel. .
細切した腫瘍片は、 トロ一力一に詰めて、 ヌー ドマウスの右腋窩部皮下に移植し た。  The minced tumor pieces were packed into toro and were implanted subcutaneously in the right axilla of nude mice.
腫瘍を移植されたヌー ドマウスは移植翌日に群分けを行ない、 薬剤又は vehicle (コン トロール群） の投与を行なった。  On the day after transplantation, the nude mice into which the tumor was transplanted were divided into groups and administered with drugs or vehicles (control group).
薬剤の投与量は原則的に、 腹腔内投与の場合には、 5 0 m g / k gを、 1 日 1回、 経口投与の場合には、 l O O m g Z k gを、 1 日 2回 （投与間隔は 6時間以上あけ る） 行ない、 いずれの場合も腫瘍移植の翌日から、 第 1 日目乃至第 4 日目、 第 7 日 目乃至第 1 1 日目及び第 1 4 日目乃至第 1 8日目の合計 1 4 日間行なった。  In principle, the dose of the drug should be 50 mg / kg once a day for intraperitoneal administration, lOOmg Z kg twice a day for oral administration (dose interval) 6 hours or more). In each case, from the day after the tumor transplantation, from the 1st to 4th days, the 7th to 11th days, and the 14th to 18th days Eyes were performed for a total of 14 days.
効果の判定は、 移植腫瘍の腫瘍径を、 週 2回、 電子デジタルノギス （MAX-CAL MAX- 15： 日本測定工具株式会社製） を用いて計測することによ り、 及び、 マウス の体重を小動物用自動天枰を用いて測定することによ り行なった。  The effect was determined by measuring the tumor diameter of the transplanted tumor twice a week using an electronic digital caliper (MAX-CAL MAX-15: manufactured by Nippon Keisoku Tool Co., Ltd.), and the weight of the mouse. The measurement was performed by using an automatic balance for small animals.
なお、 腫瘍増殖抑制活性は以下に示す計算によ り腫瘍増殖抑制率を算出し、 判定 した。 腫瘍増殖抑制率 =  The tumor growth inhibitory activity was determined by calculating the tumor growth inhibitory rate by the following calculation. Tumor growth inhibition rate =
1 1 - (薬物投与群の平均腫瘍体積 コン トロール群の平均腫瘍体積） 1 X 1 1-(mean tumor volume of drug administration group mean tumor volume of control group) 1 X
1 0 0 1 0 0
なお、 平均腫瘍体積 = 1 / 2 X短径 2 x長径： m m3である。 薬物による腫瘍増殖抑制活性は、 腫瘍移植後、 第 1 4 日目、 第 1 7 日目及び第 2 1 日目における薬物投与群の平均腫瘍体積とコントロール群の平均腫瘍体積とで、 Students' t 検定を行なうことによ り、 統計的有意差を検定した。 The average tumor volume = 1/2 X minor 2 x long diameter: a mm 3. The tumor growth inhibitory activity of the drug was determined by comparing the average tumor volume of the drug-administered group and the average tumor volume of the control group on days 14, 17 and 21 after tumor implantation. Statistical significance was tested by performing a test.
その結果、 本発明の化合物は優れた腫瘍増殖抑制活性を示した。 [製剤例] As a result, the compounds of the present invention exhibited excellent tumor growth inhibitory activity. [Formulation example]
[製剤例 1 ] l  [Formulation Example 1] l
実施例 4の化合物 5 g、 乳糖 8 9 5 g及びトウモロコシデンプン 1 0 0 gをブレ ンダ一で混合し、 散剤を得た。  5 g of the compound of Example 4, lactose 895 g and corn starch 100 g were mixed with a blender to give a powder.
[製剤例 2 ] 顆粒剤 [Formulation Example 2] Granules
実施例 1 1の化合物 5 g、 乳糖 8 6 5 g及び低置換度ヒ ドロキシプロピルセル口 —ス 1 0 0 gを混合した後、 1 0 %ヒ ドロキシプロピルセルロース水溶液 3 0 0 g を加えて練合した。 これを押し出し造粒機を用いて造粒した後、 乾燥し、 顆粒剤を 得た。  After mixing 5 g of the compound of Example 11, lactose 865 g, and low-substituted hydroxypropyl cell mouth 100 g, 100 g of a 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose was added. Kneaded. This was granulated using an extrusion granulator, and then dried to obtain granules.
[製剤例 3 ] M [Formulation Example 3] M
実施例 2 2の化合物 5 g、 乳糖 9 0 g、 トウモロコシデンプン 3 4 g、 結晶セル ロース 2 0 g及びステアリ ン酸マグネシゥム 1 gをブレンダ一で混合した後、 錠剤 機で打錠することによ り、 錠剤を得た。  After mixing 5 g of the compound of Example 22, lactose 90 g, corn starch 34 g, crystalline cellulose 20 g and magnesium stearate 1 g in a blender, the mixture was tableted with a tablet machine. To obtain tablets.
[産業上の利用の可能性] [Possibility of industrial use]
本発明の化合物は、 MM P— 1 3及びァグリカナーゼの両方を強く阻害するので、 関節炎の予防剤又は治療剤、 及び癌の転移、 浸潤若しくは増殖を抑制するための医 薬と して有用である。  Since the compound of the present invention strongly inhibits both MMP-13 and aggrecanase, it is useful as a prophylactic or therapeutic agent for arthritis and a drug for suppressing metastasis, invasion or proliferation of cancer. .

Claims

請 求 の 範 囲 The scope of the claims
1. 下記一般式 （ I) を有する化合物、 その薬理上許容される塩、 或いはエステ ル若しくはその他の誘導体： 1. A compound having the following general formula (I), a pharmacologically acceptable salt thereof, or an ester or other derivative:
■M 一 ~"■ M one ~ "
Figure imgf000232_0001
Figure imgf000232_0001
(I) 式中、  (I) where:
R1は、 水酸基、 ヒ ドロキシアミノ基又は保護されたヒ ドロキシァミノ基を示し、 R2は、 下記式 （ I I) 又は （I I I ) を有する基 R 1 represents a hydroxyl group, a hydroxyamino group or a protected hydroxyamino group, and R 2 represents a group having the following formula (II) or (III)
Figure imgf000232_0002
Figure imgf000232_0002
(||)  (||)
[式中、  [Where,
X1は、 酸素原子、 式一 C00—を有する基、 式— CO S—を有する基、 カルボ二 ル基、 一般式一 S (0) m—を有する基、 一般式— N (R7) 一を有する基、 一般式 — CON (R7) —を有する基、 一般式一 C (R8) (R9) —を有する基又は一般式 一 COC (R8) (R9) —を有する基を示し、 X 1 is an oxygen atom, a group having the formula —C00—, a group having the formula —CO S—, a carbonyl group, a group having the general formula —S (0) m —, a general formula—N (R 7 ) A group having the general formula — CON (R 7 ) —, a group having the general formula —C (R 8 ) (R 9 ) — or a group having the general formula — COC (R 8 ) (R 9 ) — Represents a group,
X2は、 酸素原子、 硫黄原子、 一般式一 N (R7) 一を有する基又は一般式— C (R 8) (R9) 一を有する基を示し、 X 2 represents an oxygen atom, a sulfur atom, a group having one general formula (N (R 7 )) or a group having one general formula—C (R 8 ) (R 9 ),
X3は、 酸素原子、 カルボニル基、 一般式一 S (0) m—を有する基、 一般式 — N (R7) 一を有する基又は一般式一 C (R8) (R9) —を有する基を示し、 X 3 represents an oxygen atom, a carbonyl group, a group having the general formula —S (0) m —, a general formula — a group having the N (R 7 ) one or a general formula —C (R 8 ) (R 9 ) — Represents a group having
X4は、 窒素原子又は一般式一 C R5—を有する基を示し、 R 5及び R 6は、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 水素原子、 低級アルキル基、 カルボキシ基、 置換基群《及び yから選択される任意の基、 又は、 置換基群《及び ァから選択される任意の基で置換された低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級アル キルチオ、低級アルキルスルフィニル若しく は低級アルキルスルホ二ル基を示すか、 或いは、 R 5及び R 6は、 それらが結合している炭素原子と一緒になつて、 脂環式炭 化水素基、 置換基群《、 /?及び yから選択される任意の基で置換された脂環式炭化 水素基、 脂環式複素環基、 置換基群 ff 、 /?及び yから選択される任意の基で置換さ れた脂環式複素環基、 ァリール基、 置換基群《、 /?及び yから選択される任意の基 で置換されたァリール基、 ヘテロァリール基又は置換基群《、 /?及び yから選択さ れる任意の基で置換されたへテロァリ一ル基を形成していてもよ く、 X 4 represents a nitrogen atom or a group having the general formula CR 5 —, R 5 and R 6 are the same or different and are each selected from a hydrogen atom, a lower alkyl group, a carboxy group, an arbitrary group selected from the group of substituents << and y, or a group of the substituents << and a Represents a lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkylsulfinyl or lower alkylsulfonyl group substituted with an arbitrary group, or R 5 and R 6 represent a carbon atom to which they are bonded. And an alicyclic hydrocarbon group, an alicyclic hydrocarbon group, an alicyclic heterocyclic group, or a substituent substituted with an arbitrary group selected from the group of substituents <<, / ?, and y Alicyclic heterocyclic group, aryl group substituted with an arbitrary group selected from group ff , /? And y, aryl group substituted with an arbitrary group selected from substituent group <<, /? And y Group, heteroaryl group or substituent group <<, /? And may form a heteroaryl group substituted with any group selected from y,
R 7は、 水素原子、 低級アルキル基又はイミ ド基の保護基を示し、 R 7 represents a protecting group for a hydrogen atom, a lower alkyl group or an imido group,
R 8及び R 9は、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 水素原子又は低級アルキル基 を示し、 更に、 R 8及び R 9は、 それらが結合している炭素原子と一緒になつて、 脂 環式炭化水素基、 置換基群《、 /?及びァから選択される任意の基で置換された脂環 式炭化水素基、 脂環式複素環基又は置換基群《、 /?及び yから選択される任意の基 で置換された脂環式複素環基を形成していてもよ く、 R 8 and R 9 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R 8 and R 9 are taken together with the carbon atom to which they are attached to form an alicyclic carbon A hydrogen group, an alicyclic hydrocarbon group, an alicyclic heterocyclic group or an alicyclic heterocyclic group substituted with an arbitrary group selected from the group of substituents <<, /? And a It may form an alicyclic heterocyclic group substituted by any group,
mは、 0、 1又は 2を示す。] を有する基を示し、  m represents 0, 1 or 2. Represents a group having
Aは、 低級アルキレン基 （酸素原子、 一般式— S ( 0 ) m—を有する基若しく は 一般式一 N ( R 10) 一を有する基で中断されていてもよい） を示し、 mは、 前記と 同意義を示し、 A represents a lower alkylene group (an oxygen atom, which may be interrupted by a group having the general formula —S (0) m — or a group having the general formula —N (R 10 ) —, and m is , Showing the same meaning as above,
R 3及び R 1Qは、 同一又は異なって、 水素原子、 低級アルキル基、 置換基群《及び yから選択される任意の基で置換された低級アルキル基、 シクロアルキル基、 置換 基群。、 /3及び yから選択される任意の基で置換されたシクロアルキル基、 ァルケ ニル基、 置換基群《及び yから選択される任意の基で置換されたアルケニル基、 ァ ルキニル基又は置換基群 β及び 7から選択される任意の基で置換されたアルキニル 基を示じ、 R 3 and R 1Q are the same or different and are a hydrogen atom, a lower alkyl group, a substituent group << and a lower alkyl group, a cycloalkyl group and a substituent group substituted with any group selected from y. A cycloalkyl group, an alkenyl group, an alkenyl group, an alkynyl group or a substituent substituted with an arbitrary group selected from y, / 3 and y An alkynyl group substituted with an arbitrary group selected from the groups β and 7 ,
Lは、 ァリーレン基、 .置換基群。、 /?及びァから選択される任意の基で置換され たァリ一レン基、 ヘテロァリーレン基又は置換基群ひ、 /3及び yから選択される任 意の基で置換されたへテロァリ一レン基を示し、 L is an arylene group or a substituent group. Arylene, heteroarylene, or a group of substituents substituted with an arbitrary group selected from /,? A heteroarylene group substituted with a group of
Mは、 酸素原子又は硫黄原子を示し、  M represents an oxygen atom or a sulfur atom,
R 4は、低級アルキル基、置換基群 β及び yから選択される任意の基で置換された 低級アルキル基、 ァリール基、 置換基群《、 及び yから選択される任意の基で置 換されたァリール基、 ヘテロァリール基又は置換基群《、 /?及びァから選択される 任意の基で置換されたへテロァリ一ル基を示す。 R 4 is a lower alkyl group substituted with an arbitrary group selected from the substituent groups β and y, and a substituted aryl group, an arbitrary group selected from the substituent group <<, and y. And a heteroaryl group substituted with an arbitrary group selected from the group consisting of aryl group, heteroaryl group and substituent group <<, /?
[置換基群《]  [Substituent group <<]
シクロアルキル基、 低級アルキルスルフィニル基、 低級アルキルスルホニル基、 低級脂肪族ァシル基、 アミノ基、 モノ低級アルキルアミノ基、 ジ （低級アルキル） アミノ基、 ァリール基、 置換基群/?及びァから選択される任意の基で置換されたァ リール基、 ヘテロァリール基、 置換基群 及びァから選択される任意の基で置換さ れたヘテロァリール基、 ァリールォキシ基、 置換基群 及び yから選択される任意 の基で置換されたァリールォキシ基、 ァリ一ルチオ基、 置換基群/?及び yから選択 される任意の基で置換されたァリールチオ基、 ヘテロァリールォキシ基、 置換基群 /3及び yから選択される任意の基で置換されたへテロァリールォキシ基、 ヘテロァ リ一ルチオ基及び置換基群 /3及び yから選択される任意の基で置換されたへテロァ リールチオ基。  Selected from cycloalkyl group, lower alkylsulfinyl group, lower alkylsulfonyl group, lower aliphatic acyl group, amino group, mono-lower alkylamino group, di (lower alkyl) amino group, aryl group, substituent group /? Any group selected from a heteroaryl group, an aryloxy group, a substituent group, and y substituted with any group selected from an aryl group, a heteroaryl group, a substituent group, and a group substituted with an arbitrary group. Selected from aryloxy group, arylthio group, substituent group /? And y substituted with arylthio group, heteroaryloxy group, substituent group / 3 and y A heteroaryloxy group, a heteroarylthio group and a substituent group substituted with any group represented by / 3 and substituted with any group selected from y Teroa Riruchio group.
[置換基群 ]  [Substituent group]
低級アルキル基及びハロゲノ低級アルキル基。  Lower alkyl groups and halogeno lower alkyl groups;
[置換基群 y ]  [Substituent group y]
ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級アルコキ シ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 ニトロ基及びシァノ基。  Halogen atom, lower alkoxy group, lower alkylthio group, halogeno lower alkoxy group, halogeno lower alkylthio group, nitro group, and cyano group.
2 . 請求の範囲第 1項又は第 2項において、 R 1力5'、 ヒ ドロキシァミノ基である化 合物、 その薬理上許容される塩、 或いはエステル若しくはその他の誘導体。 2. The compound according to claim 1 or 2, wherein R 1 is 5 ', a compound which is a hydroxyamino group, a pharmacologically acceptable salt thereof, or an ester or other derivative thereof.
3 . 請求の範囲第 1項又は第 2項において、 R 2が式 （ I I ) を有する基であり、 X 1が、 一般式一 N ( R 7) —を有する基又は一般式— C O N ( R 7) —を有する基で ある化合物、 その薬理上許容される塩、 或いはエステル若しくはその他の誘導体。 3. In Claims 1 or 2, R 2 is a group having the formula (II), and X 1 is a group having the general formula N (R 7 ) — or a general formula—CON (R 7 ) — A compound, a pharmacologically acceptable salt thereof, or an ester or other derivative thereof.
4. 請求の範囲第 1項又は第 2項において、 R2が式 （ I I I) を有する基であり、 X2が、 一般式一 N (R7) —を有する基である化合物、 その薬理上許容される塩、 或いはエステル若しくはその他の誘導体。 4. A compound according to claim 1 or 2, wherein R 2 is a group having the formula (III), and X 2 is a group having the general formula N (R 7 ) —, Acceptable salts, or esters or other derivatives.
5. 請求の範囲第 4項において、 X3力 一般式一 C (R8) (R9) 一を有する基 で、 X4が、 窒素原子である化合物、 その薬理上許容される塩、 或いはエステル若し くはその他の誘導体。 5. A compound according to claim 4, wherein X 3 is a group having the general formula C (R 8 ) (R 9 ) 1 and X 4 is a nitrogen atom, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or Esters or other derivatives.
6. 請求の範囲第 4項において、 X3が、 酸素原子、 カルボニル基、 一般式 一 S (0) m—を有する基、 一般式一 N (R7) —を有する基又は一般式 6. In Claim 4, X 3 is an oxygen atom, a carbonyl group, a group having the general formula 1 S (0) m —, a group having the general formula 1 N (R 7 ) — or a general formula
一 C (R8) (R9) —を有する基で、 X4が、 一般式一 C R5—を有する基である化合 物、 その薬理上許容される塩、 或いはエステル若しくはその他の誘導体。 A compound having one C (R 8 ) (R 9 ) —, wherein X 4 is a group having the general formula—CR 5 —, a pharmacologically acceptable salt thereof, or an ester or other derivative thereof.
7. 請求の範囲第 1項乃至第 3項から選択されるいずれか一項において、 R5及び R6が、 同一若しく は異なって、 それぞれ、 水素原子、 低級アルキル基、 カルボキシ 基、 置換基群ひ及び yから選択される任意の基、 又は、 置換基群ひ及び yから選択 される任意の基で置換された低級アルキル基であるか、 或いは、 R5及び R6が、 そ れらが結合している炭素原子と一緒になつて、 脂環式炭化水素基、 置換基群《、 β 及び yから選択される任意の基で置換された脂環式炭化水素基、 脂環式複素環基、 置換基群ひ 、 及び yから選択される任意の基で置換された脂環式複素環基、 ァリ —ル基、 置換基群"、 /9及び yから選択される任意の基で置換されたァリール基、 ヘテロァリール基又は置換基群《、 /?及びァから選択される任意の基で置換された ヘテロァリール基である化合物、 その薬理上許容される塩、 或いはエステル若しく はその他の誘導体。 7. In any one of claims 1 to 3, wherein R 5 and R 6 are the same or different and are each a hydrogen atom, a lower alkyl group, a carboxy group, or a substituent A lower alkyl group substituted with an arbitrary group selected from group I and y, or a lower alkyl group substituted with an arbitrary group selected from substituent group y and y, or R 5 and R 6 are And an alicyclic hydrocarbon group, a substituent group <<, an alicyclic hydrocarbon group substituted with an arbitrary group selected from β and y, Alicyclic heterocyclic group, aryl group, substituent group substituted with an arbitrary group selected from a cyclic group, a group of substituents, and y, and an arbitrary group selected from / 9 and y Substituted with an aryl group, a heteroaryl group or a group of substituents <<, /? Compound is a Heteroariru groups, a pharmacologically acceptable salt or ester Wakashi Ku other derivatives.
8. 請求の範囲第 1項乃至第 3項及び第 7項から選択されるいずれか一項におい て、 R5及び R6の定義における、 「置換基群《及び yから選択される任意の基」が、 ハロゲン原子、 低級脂肪族ァシル基、 アミノ基、 モノ低級アルキルアミノ基、 ジ （低 級アルキル） アミ ノ基、 シァノ基、 ニ トロ基、 ァリール基又はへテロアリール基で ある化合物、 その薬理上許容される塩、 或いはエステル若しくはその他の誘導体。 8. Any one of claims 1 to 3 and 7 In the definition of R 5 and R 6 , “substituent group << and any group selected from y” include a halogen atom, a lower aliphatic acyl group, an amino group, a mono-lower alkylamino group, a di (lower group) Alkyl) a compound which is an amino group, a cyano group, a nitro group, an aryl group or a heteroaryl group, a pharmacologically acceptable salt thereof, or an ester or other derivative thereof.
9. 請求の範囲第 1項乃至第 3項及び第 7項から選択されるいずれか一項におい て、 R5及び R6の定義における、 「置換基群《及びァから選択される任意の基」力5'、 ハロゲン原子、 低級脂肪族ァシル基、 シァノ基、 ニトロ基、 ァリール基及びへテロ ァリール基である化合物、 その薬理上許容される塩、 或いはエステル若しくはその 他の誘導体。 9. In any one of claims 1 to 3, and 7, in the definition of R 5 and R 6 , “any group selected from the group of substituents << and a 5 ', a compound comprising a halogen atom, a lower aliphatic acyl group, a cyano group, a nitro group, an aryl group and a heteroaryl group, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or an ester or other derivative thereof.
1 0. 請求の範囲第 1項乃至第 9項から選択されるいずれか一項において、 Aが、 炭素数 1乃至 4個のアルキレン基 （酸素原子若しくは一 S (0) m—で中断されて いてもよい） である化合物、 その薬理上許容される塩、 或いはエステル若しくはそ の他の誘導体。 10. In any one of claims 1 to 9, wherein A is an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms (interrupted by an oxygen atom or 1 S (0) m — Or a pharmacologically acceptable salt thereof, or an ester or other derivative thereof.
1 1. 請求の範囲第 1項乃至第 9項から選択されるいずれか一項において、 Aが、 メチレン、 エチレン、 1 , 1ージメチルエチレン、 ト リメチレン、 テ トラメチレン、 一 CH20 (CH2) 2—又は— CH2S (CH2) 2—である化合物、 その薬理上許容さ れる塩、 或いはエステル若しくはその他の誘導体。 In 1 1. any one selected from the first term to paragraph 9 claims, A is methylene, ethylene, 1, -1-dimethylethylene, preparative Rimechiren, Te Toramechiren one CH 2 0 (CH 2 ) 2 — or — CH 2 S (CH 2 ) 2 —, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, or other derivative thereof.
1 2. 請求の範囲第 1項乃至第 9項から選択されるいずれか一項において、 Aが、 中断されていない炭素数 1乃至 4個のアルキレン基である化合物、 その薬理上許容 される塩、 或いはエステル若しくはその他の誘導体。  1 2. The compound according to any one of claims 1 to 9, wherein A is an uninterrupted alkylene group having 1 to 4 carbon atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Or an ester or other derivative.
1 3. 請求の範囲第 1項乃至第 9項から選択されるいずれか一項において、 Aが、 メチレン、 エチレン又はトリメチレンである化合物、 その薬理上許容される塩、 或 いはエステル若しくはその他の誘導体。 1 3. A compound according to any one of claims 1 to 9 wherein A is methylene, ethylene or trimethylene, a pharmacologically acceptable salt thereof, or an ester or other Derivatives.
1 4 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 0項から選択されるいずれか一項において、 m が、 0である化合物、 その薬理上許容される塩、 或いはエステル若しくはその他の 誘導体。 14. A compound according to any one of claims 1 to 10 wherein m is 0, a pharmacologically acceptable salt thereof, or an ester or other derivative thereof.
1 5 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 4項から選択されるいずれか一項において、 R 3 及び R 1Dが、 同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 4個のアルキル基、 置換 基群 及び yから選択される任意の基で置換された炭素数 1乃至 4個のアルキル基、 炭素数 3乃至 6個のシクロアルキル基、 炭素数 2乃至 4個のアルケニル基、 置換基 群《及び yから選択される任意の基で置換された炭素数 2乃至 4個のアルケニル基、 炭素数 2乃至 4個のアルキニル基又は置換基群 β及び yから選択される任意の基で 置換された炭素数 2乃至 4個のアルキニル基である化合物、 その薬理上許容される 塩、 或いはエステル若しく はその他の誘導体。 15. In any one of claims 1 to 14, wherein R 3 and R 1D are the same or different and are a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, An alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, a substituent group substituted with an arbitrary group selected from the group group and y And an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms, or an alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms, or an arbitrary group selected from the group of substituents β and y. Compounds having an alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms, pharmacologically acceptable salts or esters or other derivatives thereof.
1 6 . 請求の範囲第 1 5項において、 「置換基群《及び yから選択される任意の 基」 が、 ァリール基、 置換基群 及び yから選択される任意の基で置換されたァリ ール基、 ヘテロァリール基又は置換基群 及び yから選択される基で置換されたへ テロアリール基である化合物、 その薬理上許容される塩、 或いはエステル若しくは その他の誘導体。 16. In Claim 15, the "substituent group << and any group selected from y" is substituted with an aryl group, a substituent group and an arbitrary group selected from y. A compound which is a heteroaryl group substituted with a group selected from a group selected from the group consisting of a phenyl group, a heteroaryl group or a substituent group and y, a pharmacologically acceptable salt thereof, or an ester or other derivative thereof.
1 7 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 4項から選択されるいずれか一項において、 R 3 が、 メチル、 ェチル、 プロピル、 シクロプロピル、 ァリル、 2—ブテニル、 プ ルギル、 2—ブチニル、 ベンジル、 2—フエニルェチル、 3 —フエニルプロピル、17. In any one of the claims 1 to 14, wherein R 3 is methyl, ethyl, propyl, cyclopropyl, aryl, 2-butenyl, pulpyl, 2-butynyl, Benzyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl,
3— （4—クロ口フエニル） プロピル、 3—フエニルプロパルギル又は 3— ( 4 - クロ口フエニル） プロパルギルである化合物、 その薬理上許容される塩、 或いはェ ステル若しくはその他の誘導体。 A compound which is 3- (4-chlorophenyl) propyl, 3-phenylpropargyl or 3- (4-chlorophenyl) propargyl, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or an ester or other derivative thereof.
1 8 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 4項から選択されるいずれか一項において、 R 1Qが、 水素原子又は低級アルキル基である化合物、 その薬理上許容される塩、 或 いはエステル若しくはその他の誘導体。 18. A compound according to any one of claims 1 to 14 wherein R 1Q is a hydrogen atom or a lower alkyl group, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or Or esters or other derivatives.
1 9 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 8項から選択されるいずれか一項において、 L が、 炭素数 6乃至 1 0個のァリーレン基又は 5乃至 6員環へテロァリーレン基であ る化合物、 その薬理上許容される塩、 或いはエステル若しくはその他の誘導体。 19. The compound according to any one of claims 1 to 18, wherein L is an arylene group having 6 to 10 carbon atoms or a 5- or 6-membered heteroarylene group. Or a pharmacologically acceptable salt, ester or other derivative thereof.
2 0 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 8項から選択されるいずれか一項において、 L が、 フエ二レン、 ナフチレン又はチェ二レンである化合物、 その薬理上許容される 塩、 或いはエステル若しくはその他の誘導体。 20. The compound according to any one of claims 1 to 18 wherein L is phenylene, naphthylene or celenene, a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof. Or other derivatives.
2 1 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 8項から選択されるいずれか一項において、 L が、 p —フエ二レンである化合物、 その薬理上許容される塩、 或いはエステル若し くはその他の誘導体。 21. The compound according to any one of claims 1 to 18 wherein L is p-phenylene, a pharmacologically acceptable salt, ester or ester thereof. Other derivatives.
2 2 . 請求の範囲第 1項乃至第 2 1項から選択されるいずれか一項において、 M 力5'、 酸素原子である化合物、 その薬理上許容される塩、 或いはエステル若しくはそ の他の誘導体。 22. The method according to any one of claims 1 to 21, wherein the compound having an M 5 ′, an oxygen atom, a pharmacologically acceptable salt thereof, or an ester or other thereof. Derivatives.
2 3 . 請求の範囲第 1項乃至第 2 2項から選択されるいずれか一項において、 R 4 が、 炭素数 1乃至 4個のアルキル基、 置換基群 "及び yから選択される基で置換さ れた炭素数 1乃至 4個のアルキル基、 ァリール基、 置換基群ひ 、 及び yから選択 される基で置換されたァリール基、 ヘテロァリール基又は置換基群《、 及び yか ら選択される基で置換されたへテロァリール基である化合物、 その薬理上許容され る塩、 或いはエステル若しくはその他の誘導体。 23. In any one of claims 1 to 22, R 4 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a group of substituents, and a group selected from y. A substituted or unsubstituted alkyl group, aryl group, substituent group, or aryl group, heteroaryl group or substituent group selected from the group consisting of y and y. Or a pharmacologically acceptable salt, ester or other derivative thereof.
2 4 . 請求の範囲第 1項乃至第 2 2項から選択されるいずれか一項において、 R 4 が、 炭素数 1乃至 4個のアルキル基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1乃至 4個 のアルキル基、 ァリール基、 ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ若しく はシ ァノ基で置換されたァリール基、 ヘテロァリール基又はハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ若しくはシァノ基 置換されたへテロァリ一ル基である化合物、 そ の薬理上許容される塩、 或いはエステル若しくはその他の誘導体。 24. In any one of claims 1 to 22, R 4 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and 1 to 4 carbon atoms substituted with a halogen atom. Alkyl, aryl, halogen, lower alkyl, lower alkoxy or A compound which is an aryl group, a heteroaryl group or a halogen, a lower alkyl, a lower alkoxy or a cyano group substituted by an ano group, a pharmacologically acceptable salt, or an ester or other derivative thereof; .
2 5 . 請求の範囲第 1項乃至第 2 2項から選択されるいずれか一項において、 R 4 せ、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル、 ト リ フルォロメチル、 フエニル、 3—フ ルオロフェニル、 4—フルオロフェニル、 3 —クロ口フエニル、 4 一クロ口フエ二 ル、 3—メチルフエニル、 4—メチルフエニル、 3—メ トキシフエ二ル、 4—メ ト キシフエニル、 3—シァノフエニル、 4 一シァノフエニル、 2， 4—ジフルオロフ ェニル、 2 , 4—ジクロ口フエニル、 3 , 4 —ジフルオロフェニル、 3， 4ージク ロロフエニル、 3 —ピリ ジル、 4 一ピリジル、 2 —チェニル又は 3 —チェニルであ る化合物、 その薬理上許容される塩、 或いはエステル若しくはその他の誘導体。 25. The method according to any one of claims 1 to 22, wherein R 4 , methyl, ethyl, propyl, butyl, trifluoromethyl, phenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluoro Phenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 3-methylphenyl, 4-methylphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 3-cyanophenyl, 4-cyanophenyl, 2,4-difluorophenyl Compounds that are phenyl, 2,4-dichlorophenyl, 3,4-difluorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-phenyl or 3-phenyl, their pharmacologically acceptable Salts, or esters or other derivatives.
2 6 . 請求の範囲第 1項乃至第 2 5項から選択されるいずれか一項において、 R 7 力 s、 水素原子又は低級アルキル基である化合物、 その薬理上許容される塩、 或いは エステル若しくはその他の誘導体。 2 6. In any one selected from claims paragraphs 1 through second item 5 range, R 7 force s, represent hydrogen atom or a lower alkyl group, a pharmacologically acceptable salt, or ester or Other derivatives.
2 7 . 請求の範囲第 1項乃至第 2 6項から選択されるいずれか一項において、 R 8 及び R 9が、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 水素原子又は低級アルキル基である 化合物、 その薬理上許容される塩、 或いはエステル若しくはその他の誘導体。 27. The compound according to any one of claims 1 to 26, wherein R 8 and R 9 are the same or different and are each a hydrogen atom or a lower alkyl group, and the pharmacology thereof. Salts or esters or other derivatives that are acceptable.
2 8 . 請求の範囲第 1項乃至第 2 6項から選択されるいずれか一項において、 R 8 及び R 9力5'、 それらが結合している炭素原子と一緒になつて、脂環式炭化水素基又は 脂環式複素環基である化合物、 その薬理上許容される塩、 或いはエステル若しくは その他の誘導体。 2 8. In any one selected from claim 1, wherein to the second item 6, R 8 and R 9 force 5 ', connexion such together with the carbon atoms to which they are attached, a cycloaliphatic Compounds that are hydrocarbon groups or alicyclic heterocyclic groups, pharmacologically acceptable salts, esters or other derivatives thereof.
2 9 . 請求の範囲第 1項において、 下記の化合物から選択される化合物、 その薬 理上許容される塩、 或いはエステル若しくはその他の誘導体： (a) N—ヒ ドロキシー N a—メチル一 N o— (4—フエノキシベンゼンスルホ二 ル） 一 2— [2— (ピリ ミ ジン一 2， 4ージオン一 1 —ィル） ェチル] グリ シンァ ミ ト'、 29. In claim 1, a compound selected from the following compounds, a pharmaceutically acceptable salt or ester or other derivative thereof: (a) N-Hydroxy-Na-Methyl-N-O- (4-Phenoxybenzenesulfonyl) -1-2- [2- (Pyrimidine-1-2,4-dione-1-yl) ethyl] Gly Sin mit ',
( b ) N—ヒ ドロキシー Ν α—メチル一 N «— [4一 （ピリ ジン一 4—ィル） ォキ シベンゼンスルホニル] — 2— [2— (ピリ ミジン一 2 , 4—ジオン一 1 —ィル） ェチル] グリ シンアミ ド、  (b) N-hydroxy Να-methyl-1-N «— [4- (pyridin-4-yl) oxybenzenesulfonyl] — 2— [2— (pyrimidine-1 2,4-dione-1) — (Yl) ethyl] Glycinamide,
( c ) N « - [ 4 - (3—フルオロフエノキシ） ベンゼンスルホニル] — Ν—ヒ ド 口キシ一 Νひ 一メチルー 2— [2— (ピリ ミ ジン一 2， 4ージオン一 ；！ 一ィル） ェ チル] グリ シンアミ ド、  (c) N «-[4-(3-Fluorophenoxy) benzenesulfonyl]-Ν ヒ Ν Ν メ チ ル メ チ ル methyl-2-[2-(pyrimidine 1, 2, 4 dione; Glycinamide,
(d) N—ヒ ドロキシー Nひ 一メチル一 2— [2— （6—メチルピリ ミジン一 2， 4—ジオン一 1 —ィル） ェチル] — Ν α— （4—フエノキシベンゼンスルホニル） グリ シンアミ ド、  (d) N-hydroxy-N-methyl-1-2- [2- (6-methylpyrimidine-1,2,4-dione-1-ethyl) ethyl] -Να- (4-phenoxybenzenesulfonyl) gly Cinamide,
( e ) N—ヒ ドロキシー N «—メチルー 2— [2— (6—メチルピリ ミジン一 2, 4—ジオン一 1 —ィル） ェチル] — N «— [4— （ピリジン一 4一ィル） ォキシベ ンゼンスルホニル] グリ シンアミ ド、  (e) N-hydroxy N «-methyl-2-[2-(6-methylpyrimidine-1, 4-dione-1-yl) ethyl]-N«-[4-(pyridine-4-yl) Oxybenzenesensulfonyl] glycine amide,
( f ) N—ヒ ドロキシー Nひ 一メチル一 2— [2— ( 5—メチルピリ ミ ジン一 2， 4—ジオン一 1 一ィル） ェチル] — N «— ( 4—フエノキシベンゼンスルホニル） グリシンアミ ド、  (f) N-Hydroxy-N-1-Methyl 1-2-[2-(5-Methylpyrimidine-1, 4-Dione-1-1-ethyl) ethyl]-N «-(4-phenoxybenzenesulfonyl) Glycine amide,
( g) N—ヒ ドロキシー Nひ 一メチル一 2— [ 2 - ( 5—メチルピリ ミジン一 2， 4—ジオン一 1 —ィル） ェチル] 一 N «— [4— （ピリジン一 4一ィル） ォキシベ ンゼンスルホニル] グリ シンアミ ド、  (g) N-hydroxy-N-methyl-1-2-[2-(5-Methylpyrimidine-1, 4-dione-1-yl) ethyl] 1 N «-[4-(pyridine-4-1-yl) ) Oxybenzensulfonyl] glycine amide,
(h) 2— [2— （ 5, 6—ジメチルピリ ミジン一 2 , 4—ジオン一 1一ィル） ェ チル] —N—ヒ ドロキシ一 Nひ 一メチル一 Nひ 一 （4—フエノキシベンゼンスルホ ニル） グリ シンアミ ド、  (h) 2— [2— (5,6-dimethylpyrimidine-1,2,4-dione-11-yl) ethyl] —N—hydroxy-N-methyl-N-hydrogen (4-phenoxy Benzenesulfonyl) glycine amide,
( i ) N—ヒ ドロキシー —メチルー Nひ 一 （4—フエノキシベンゼンスルホ二 ル） 一 2— [ 2— （ 5— ト リ フルォロメチルピリ ミジン一 2 , 4—ジオン一 1 ーィ ル） ェチル] グリ シンアミ ド、  (i) N-Hydroxy-Methyl-N-1-(4-phenoxybenzenesulfonyl) 1-2-[2-(5-Trifluoromethylpyrimidine-1, 2, 4-Dione 1- Le) ethyl] glycine amide,
( j ) N α - [ 4 - (4—クロ口フヱノキシ） ベンゼンスルホニル] — Ν—ヒ ドロ キシー Ν α—メチル一 2— [ 2 - ( 5— ト リ フルォロメチルピリ ミ ジン一 2， 4 - ジオン一 1一ィル） ェチル] グリ シンアミ ド、 (j) N α-[4- (4-chlorophenoxy) benzenesulfonyl] — Ν—hydro Xyl Να-methyl-1-2— [2- (5-trifluoromethylpyrimidine-1,2,4-dione-1-yl) ethyl] glycine amide,
( k ) N α - [4一 （4—フルオロフヱノキシ） ベンゼンスルホニル] — Ν—ヒ ド 口キシ一 Νひ 一メチル一 2— [ 2 - (5— ト リ フルォロメチルピリ ミ ジン一 2， 4 ージオン一 1—ィル） ェチル] グリ シンアミ ド、  (k) N α-[4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] — ヒ —Hyd 一 一 Ν 一 メ チ ル メ チ ル — — — 2-[2-(5— Gin-one, four-one-one-ethyl) glycine amide,
( 1 ) Ν—ヒ ドロキシ一 Ν α—メチル一 Ν "— [4— (ピリジン一 4一ィル） ォキ シベンゼンスルホニル] — 2— [ 2 - ( 5— ト リ フルォロメチルピリ ミ ジン一 2， 4ージオン一 1一ィル） ェチル] グリ シンアミ ド、  (1) Ν-hydroxy-1-α-methyl Ν "— [4- (pyridine-41-yl) oxybenzenesulfonyl] — 2-—2- (5-tritrifluoromethylpyridine Gin-2,4-dione-ethyl) glycineamide,
(m) N «— [4一 （3—クロロフヱノキシ） ベンゼンスルホニル] — N—ヒ ドロ キシー Ν α—メチルー 2— [2— ( 5— ト リ フルォロメチルピリ ミ ジン一 2， 4 - ジオン一 1一ィル） ェチル] グリ シンアミ ド、  (m) N «— [4- (3-chlorophenoxy) benzenesulfonyl] — N-hydroxy キ α-methyl-2- (2— (5—trifluoromethylpyrimidine-1,2,4-dione Ill) Ethyl] Glycinamide,
( η) Ν « - [ 4 - (3—フルオロフエノキシ） ベンゼンスルホニル] — Ν—ヒ ド 口キシ一 N «—メチル一 2— [2— （ 5— ト リ フルォロメチルピリ ミジン一 2， 4 —ジオン一 1—ィル） ェチル] グリシンアミ ド、  (η) ««-[4-(3-Fluorophenoxy) benzenesulfonyl] — Ν—Hide Mouth N «—Methyl-1 2— [2— (5—Trifluoromethylpyrimidine) 2, 4-dione-1-ethyl) glycineamide,
( 0 ) 2— [ 2— （ 6—クロ口ピリ ミ ジン一 2， 4—ジオン一 1一ィル） ェチル] — Ν—ヒ ドロキシ一 Νひ 一メチル一 Νひ 一 （4—フエノキシベンゼンスルホニル） グリ シンアミ ド、  (0) 2— [2— (6—Mouth pyrimidine 1, 2, 4-dione 1-yl) ethyl] — Ν—hydroxy-1 Benzenesulfonyl) glycine amide,
(ρ) 2— [ 2— （ 5—クロ口ピリ ミ ジン一 2， 4—ジオン一 1—ィル） ェチル] — Ν—ヒ ドロキシ一 Νひ 一メチル一 Νひ 一 （4—フエノキシベンゼンスルホニル） グリ シンアミ ド、  (ρ) 2— [2— (5-cyclopyrimidine-1,4-dione-1-yl) ethyl] — Ν—hydroxy-1Ν1-methyl-1 一 1- (4-phenoxy) Benzenesulfonyl) glycine amide,
( q) N « - [4— (4—クロロフエノキシ） ベンゼンスルホニル] 一 2— [2— ( 5—クロ口ピリ ミジン一 2， 4—ジオン一 1 —ィル） ェチル] — Ν—ヒ ドロキシ 一 Νひ 一メチルグリ シンアミ ド、  (q) N «-[4- (4-chlorophenoxy) benzenesulfonyl] -1-2- [2- (5-chloropyrimidine-1,2,4-dione-1-yl) ethyl] — Ν—hi Droxy methyl glycine amide,
( r ) 2— [ 2 - ( 5—クロ口ピリ ミ ジン一 2， 4—ジオン一 1一ィル） ェチル] 一 Nひ 一 [4— (4一フルオロフエノキシ） ベンゼンスルホニル] —N—ヒ ドロキ シ一 Nひ一メチルグリ シンアミ ド、  (r) 2— [2- (5-cyclopyrimidine-1,2,4-dione-11-yl) ethyl] -1-N- [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] —N —Hydroxy N-methyl glycine amide,
( s ) N o - [4 - (3—クロ口フヱノキシ） ベンゼンスルホニル] ー 2— [2— ( 5—クロ口ピリ ミジン一 2， 4ージオン一 1—ィル） ェチル] 一 N—ヒ ドロキシ — Nひ ーメチル'グリ シンアミ ド、 (s) N o-[4- (3-cyclopentoxy) benzenesulfonyl]-2-[2- (5-cyclopyrimidine- 1, 2, 4-dione- 1-yl) ethyl]-N-hydroxy — N-methyl'glycine amide,
( t ) 2 - [2— ( 5—クロ口ピリ ミ ジン一 2， 4—ジオン一 1—ィル） ェチル] -N α - [4— (3—フルオロフエノキシ） ベンゼンスルホニル] 一 Ν—ヒ ドロキ シ一 Νひ 一メチルグリ シンアミ ド、  (t) 2-[2- (5-cyclopyrimidine-1, 4-dione-1-yl) ethyl] -N α-[4- (3-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] 1 Ν —Hydroxy-methyl glycine amide,
( u ) 2 - [ 2 - ( 5—ェチルピリ ミ ジン一 2， 4—ジオン一 1—ィル） ェチル] — Ν—ヒ ドロキシー Νひ 一メチル一 Ν α— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） グリシンアミ ド、  (u) 2-[2-(5-Ethylpyrimidine-1, 4-dione-1-ethyl) ethyl]-Ν-hydroxy Ν 一 1-methyl-Ν α-(4-phenoxybenzenesulfonyl) Glycine amide,
( V ) 2— [ 2— ( 5—フルォロピリ ミジン一 2， 4—ジオン一 1—ィル） ェチル] 一 Ν—ヒ ドロキシ一 Νひ 一メチルー Ν α— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） グリ シンアミ ド、  (V) 2— [2— (5-Fluoropyrimidine-1,2,4-dione-1-yl) ethyl] 1-hydroxy-1-methyl-1 α- (4-phenoxybenzenesulfonyl) Cinamide,
(w) 2 - [2 - ( 5—ブロモピリ ミ ジン一 2.， 4—ジオン一 1 一ィル） ェチル] — Ν—ヒ ドロキシー Ν α—メチル一 Ν α— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） グリシンアミ ド、  (w) 2- [2- (5-bromopyrimidine-1-, 2,4-dione-1-ethyl) ethyl] — Ν—hydroxy Ν α-methyl-1-Ν α— (4-phenoxybenzenesulfonyl Glycineamide,
( X ) 2— [ 2— ( 6， 7—ジヒ ドロー 5 Η—シクロペンタ [ d ] ピリ ミ ジン一 2 , 4—ジオン一 1—ィル） ェチル] — N—ヒ ドロキシー N o—メチルー N «— ( 4 - フエノキシベンゼンスルホニル） グリ シンアミ ド、  (X) 2— [2- (6,7-dihydro-5-cyclopenta [d] pyrimidine-1, 4-dione-1-yl) ethyl] — N—hydroxy N o—methyl N — (4-phenoxybenzenesulfonyl) glycine amide,
( y ) N—ヒ ドロキシー N o—メチル一 Ν α— （4一フエノキシベンゼンスルホ二 ル） 一 2— [2— （キナゾリ ン一 2 , 4—ジオン一 1 —ィル） ェチル] グリシンァ ミ Κ、  (y) N-hydroxy-N o-methyl-1-α- (4-phenoxybenzenesulfonyl) -1-2- [2- (quinazoline- 1,2,4-dione-1-yl) ethyl] glycinea Mi Κ,
( ζ ) Ν—ヒ ドロキシ一 Νひ 一メチル一 N «— (4—フエノキシベンゼンスルホ二 ル） 一 2— [2 - (ピリ ド [ 2， 3 - d] ピリ ミジン一 2 , 4—ジオン一 1 —ィル） ェチル] グリ シンアミ ド、  (ζ) Ν—Hydroxy-1Ν1-Methyl-1 N «— (4-Phenoxybenzenesulfonyl) -1 2— [2- (Pyrido [2,3-d] pyrimidine-1 2,4— Dione 1 — yl) ethyl] glycine amide,
( a a ) N—ヒ ドロキシ一 2— [2 - ( 5—ョー ドピリ ミ ジン一 2， 4—ジオン一 1—ィル） ェチル〗 一 N «—メチル一 Να— （4一フエノキシベンゼンスルホニル） グリシンアミ ド、  (aa) N-Hydroxy-1-2- [2- (5-Iodopyrimidine-2,4-dione-1-yl) ethyl -1-N «-Methyl-1-α- (4-phenoxybenzenesulfonyl Glycineamide,
( a b ) 2— [ 2— ( 5—クロ口ピリ ミジン一 2， 4ージオン _ 1 —ィル） ェチル] 一 N—ヒ ドロキシー N «—メチル一 Nひ 一 [4— (ピリ ジン一 4—ィル） ォキシベ ンゼンスルホニル] グリ シンアミ ド、 ( a c ) 2— [ 2 - ( 5—ブロモ一 6—メチルピリ ミ ジン一 2， 4—ジオン一 1 — ィル） ェチル] — N—ヒ ドロキシ一 Nひ 一メチル一Nひ 一 （4—フエノキシベンゼ ンスルホニル） グリシンアミ ド、 (ab) 2— [2-— (5-—pyrimidine-1,2,4-dione — 1—yl) ethyl] —N—hydroxy N «—Methyl—N— [4— (Pyridine—4— Yl) oxybenzensulfonyl] glycine amide, (ac) 2-[2-(5-Bromo-6-methylpyrimidine-1, 4-dione-1-yl) ethyl]-N-hydroxy-1 N-1-methyl-1-N-1-(4-phenoxybenze Glycine amide,
( a d) N—ヒ ドロキシ一 2— [ 2 - ( 5—ョー ドー 6—メチルピリ ミ ジン一 2， 4—ジオン一 1—ィル） ェチル] — N «—メチル一 — (4—フエノキシベンゼ ンスルホニル） グリシンアミ ド、  (ad) N-hydroxy-1 2-— [2- (5-iodo 6-methylpyrimidine-1,2,4-dione-1-ethyl) ethyl] — N «—methyl-1 — (4-phenoxybenzensulfonyl) Glycineamide,
( a e ) N—ヒ ドロキシ一 N "—メチルー Ν α— (4—フエノキシベンゼンスルホ ニル） 一 2— [2 - (プテリジン一 2, 4—ジオン一 1一ィル） ェチル] グリ シン アミ ド、  (ae) N-Hydroxy-N "-Methyl-α-(4-Phenoxybenzenesulfonyl)-1-2-[2-(Pteridine-1, 4-Dione-1-1-yl) ethyl] Glycine Do
( a f ) N—ヒ ドロキシ一 Nひーメチルー 2— [ 2 - ( 5—二 トロピリ ミ ジン一 2， 4ージオン一 1—ィル） ェチル] — Ν α— （4一フエノキシベンゼンスルホニル） グリシンアミ ド、 及ぴ  (af) N-hydroxy-1-N-methyl-2- [2- (5-2-tropyrimidine-1,2,4-dione-1-ethyl) ethyl] — —α— (4-phenoxybenzenesulfonyl) glycine Do
( a g) N—ヒ ドロキシ一 Ν α—メチルー 2— [ 2 - ( 7—メチルキサンチン一 3 —ィル） ェチル] — Νひ 一 （ 4一フエノキシベンゼンスルホニル） グリ シンアミ ド。  (ag) N-hydroxy-1-α-methyl-2- [2- (7-methylxanthine-3-yl) ethyl] —dihydroxy (4-phenoxybenzenesulfonyl) glycine amide.
3 0. 請求の範囲第 1項乃至第 2 9項から選択されるいずれか一項に記載の化合 物、 その薬理上許容される塩、 或いはエステル若しくはその他の誘導体を有効成分 として含有する医薬。 30. A medicament comprising, as an active ingredient, the compound according to any one of claims 1 to 29, a pharmacologically acceptable salt thereof, or an ester or other derivative thereof.
3 1. 関節炎の予防又は治療のための、 請求の範囲第 30項に記載の医薬。 31. The medicament according to claim 30, for preventing or treating arthritis.
3 2. 変形性関節炎の予防又は治療のための、請求の範囲第 3 0項に記載の医薬。 3 2. The medicament according to claim 30 for preventing or treating osteoarthritis.
3 3. 癌の転移、 浸潤若しくは増殖を抑制するための、 請求の範囲第 3 0項に記 載の医薬。 3 3. The medicament according to claim 30 for suppressing metastasis, invasion or growth of cancer.
3 4. 医薬を製造するための、 請求の範囲第 1項乃至第 2 9項から選択されるい ずれか一項に記載の化合物、 その薬理上許容される塩、 或いはエステル若しくはそ の他の誘導体の有効成分と しての使用。 3 4. The compound according to any one of claims 1 to 29, a pharmacologically acceptable salt, ester or ester thereof for producing a medicament. Use of other derivatives as active ingredients.
3 5 . 関節炎の予防又は治療のための医薬を製造するための、 請求の範囲第 3 4 項に記載の使用。 35. Use according to claim 34 for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of arthritis.
3 6 . 変形性関節炎の予防又は治療のための医薬を製造するための、 請求の範囲 第 3 4項に記載の使用。 36. Use according to claim 34 for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of osteoarthritis.
3 7 . 癌の転移、 浸潤若しくは増殖を抑制するための医薬を製造するための、 請 求の範囲第 3 4項に記載の使用。 37. Use according to claim 34 for the manufacture of a medicament for inhibiting metastasis, invasion or growth of cancer.
3 8 . 請求の範囲第 1項乃至第 2 9項から選択されるいずれか一項に記載の化合 物、 その薬理上許容される塩、 或いはエステル若しくはその他の誘導体を、 温血動 物に投与することからなる、 MM P— 1 3及びァグリカナ一ゼを阻害する方法。 38. The compound according to any one of claims 1 to 29, a pharmacologically acceptable salt thereof, or an ester or other derivative thereof is administered to a warm-blooded animal. A method of inhibiting MMP-13 and aggrecanase.
3 9 . 請求の範囲第 1項乃至第 2 9項から選択されるいずれか一項に記載の化合 物、 その薬理上許容される塩、 或いはエステル若しくはその他の誘導体を、 温血動 物に投与することからなる、 関節炎の予防方法又は治療方法。 39. The compound according to any one of claims 1 to 29, a pharmacologically acceptable salt thereof, or an ester or other derivative thereof is administered to a warm-blooded animal. A method of preventing or treating arthritis.
4 0 . 関節炎が変形性関節炎である、 請求の範囲第 3 9項に記載の方法。 40. The method of claim 39, wherein the arthritis is osteoarthritis.
4 1 . 請求の範囲第 1項乃至第 2 9項から選択されるいずれか一項に記載の化合 物、 その薬理上許容される塩、 或いはエステル若しくはその他の誘導体を、 温血動 物に投与することからなる、 癌の転移、 浸潤若しくは増殖を抑制する方法。 41. The compound according to any one of claims 1 to 29, a pharmacologically acceptable salt thereof, or an ester or other derivative thereof is administered to a warm-blooded animal. A method for suppressing metastasis, invasion or growth of cancer.
PCT/JP2000/006798 1999-09-29 2000-09-29 Sulfonamide derivatives WO2001023363A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU74503/00A AU7450300A (en) 1999-09-29 2000-09-29 Sulfonamide derivatives

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP27585799 1999-09-29
JP11/275857 1999-09-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2001023363A1 true WO2001023363A1 (en) 2001-04-05

Family

ID=17561408

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2000/006798 WO2001023363A1 (en) 1999-09-29 2000-09-29 Sulfonamide derivatives

Country Status (2)

Country Link
AU (1) AU7450300A (en)
WO (1) WO2001023363A1 (en)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6890915B2 (en) * 2001-05-25 2005-05-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Hydantoins and related heterocycles as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF-α converting enzyme (TACE)
US8106064B2 (en) 2006-07-24 2012-01-31 Korea Research Institute Of Chemical Technology Pyrimidine-2,4-dione HIV reverse transcriptase inhibitors
US8119800B2 (en) 2007-12-21 2012-02-21 Korea Research Institute Of Chemical Technology Processes for preparing HIV reverse transcriptase inhibitors
US8334295B2 (en) 2007-06-29 2012-12-18 Korea Research Institute Of Chemical Technology Pyrimidine derivatives as HIV reverse transcriptase inhibitors
US8354421B2 (en) 2007-06-29 2013-01-15 Korea Research Insitute Of Chemical Technology HIV reverse transcriptase inhibitors
CN106928454A (en) * 2015-12-30 2017-07-07 北京大学 Polyaminoacid compound

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997027174A1 (en) * 1996-01-23 1997-07-31 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
WO1999006340A2 (en) * 1997-07-31 1999-02-11 The Procter & Gamble Company Sulfonylamino substituted hydroxamic acid derivatives as metalloprotease inhibitors
WO1999042443A1 (en) * 1998-02-04 1999-08-26 Novartis Ag Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
WO1999051572A1 (en) * 1998-04-03 1999-10-14 Sankyo Company, Limited Sulfonamide derivatives

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997027174A1 (en) * 1996-01-23 1997-07-31 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
WO1999006340A2 (en) * 1997-07-31 1999-02-11 The Procter & Gamble Company Sulfonylamino substituted hydroxamic acid derivatives as metalloprotease inhibitors
WO1999042443A1 (en) * 1998-02-04 1999-08-26 Novartis Ag Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
WO1999051572A1 (en) * 1998-04-03 1999-10-14 Sankyo Company, Limited Sulfonamide derivatives

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6890915B2 (en) * 2001-05-25 2005-05-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Hydantoins and related heterocycles as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF-α converting enzyme (TACE)
US6906053B2 (en) 2001-05-25 2005-06-14 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Hydantoins and related heterocycles as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF-α converting enzyme (TACE)
US7482372B2 (en) 2001-05-25 2009-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Hydantoins and related heterocycles as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF-α converting enzyme (TACE)
US8106064B2 (en) 2006-07-24 2012-01-31 Korea Research Institute Of Chemical Technology Pyrimidine-2,4-dione HIV reverse transcriptase inhibitors
US8334295B2 (en) 2007-06-29 2012-12-18 Korea Research Institute Of Chemical Technology Pyrimidine derivatives as HIV reverse transcriptase inhibitors
US8354421B2 (en) 2007-06-29 2013-01-15 Korea Research Insitute Of Chemical Technology HIV reverse transcriptase inhibitors
US8119800B2 (en) 2007-12-21 2012-02-21 Korea Research Institute Of Chemical Technology Processes for preparing HIV reverse transcriptase inhibitors
CN106928454A (en) * 2015-12-30 2017-07-07 北京大学 Polyaminoacid compound

Also Published As

Publication number Publication date
AU7450300A (en) 2001-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2020201792B2 (en) Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
JP6697809B2 (en) Fluorinated lysyl oxidase-like 2 inhibitors and their use
EP3889154A1 (en) Heterocyclic compound intermediate, preparation method therefor and application thereof
CN102134230B (en) Depeptidyl peptidase inhibitors
EP2114900B1 (en) Thiopyrimidine-based compounds and uses thereof
TWI531564B (en) Hexafluoroisopropyl carbamate derivatives, their preparation and their therapeutic application
EP3743430B1 (en) Aminopyrrolotriazines as kinase inhibitors
WO1999051572A1 (en) Sulfonamide derivatives
TWI426908B (en) Certain chemical entities, compositions, and methods
US20080021024A1 (en) Metalloprotease inhibitors
CN117083280A (en) Fused ring derivatives of KRAS G12D inhibitors
WO2008038768A1 (en) Compound having bicyclic pyrimidine structure and pharmaceutical composition comprising the compound
EA017919B1 (en) Pyrazine-2 carboxamide derivatives for treating diseases which respond to the blocade of the epithelial sodium channels
JPH11158073A (en) Adenosine a3 antagonist
EP3331884B1 (en) Urea derivative or pharmacologically acceptable salt thereof
EP2210886A1 (en) Pyrimidyl indoline compound
WO2009010480A1 (en) 1-{2-[(diphenyl)amino]-ethyl}-piperidine-4-carboxylic acid benzylamide derivatives and related compounds as ccr5 agonists for the treatment of immune and inflammatory diseases
WO2017135471A1 (en) INTEGRIN α4β7 INHIBITOR
TWI510485B (en) Substituted fused imidazole derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
WO2011119701A1 (en) Trpv4 antagonists
WO2001023363A1 (en) Sulfonamide derivatives
EP4169575A1 (en) Condensed ring compounds that inhibit h-pgds
KR20190141152A (en) Novel pyrrolopyridine derivatives, preparation method and use thereof
US9315493B2 (en) Phenylpyridine derivative and drug containing same
KR20180112773A (en) Indolizine derivatives, compositions and methods of use

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU BR CA CN CZ HU ID IL IN KR MX NO NZ PL RU TR US ZA

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
122 Ep: pct application non-entry in european phase