KR20060093735A - Ｍｍｐ 억제제로서의 비아릴 설폰아미드 - Google Patents

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KR20060093735A
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3세 토마스 잘트마쉬 러쉬
프랭크 러브링
용한 후
?컬? 리
웨이 리
쥔 쥔 우
라지프 핫챈다니
제이슨 샤오윤 샹
쉐메이 두
데릭 세실 콜
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Abstract

본 발명은 화학식 1의 비아릴 설폰아미드 및 예를 들면, 메탈로프로테이나제 억제제로서의 이의 용도에 관한 것이다:
화학식 1
Figure 112006039281205-PCT00218
비아릴 설폰아미드, 메탈로프로테이나제 억제제, 골관절염, 류마티스 관절염, 천식, 만성폐쇄폐병

Description

ＭＭＰ 억제제로서의 비아릴 설폰아미드{Biaryl sulfonamides as MMP inhibitors}
본 발명은 비아릴 설폰아미드 및 예를 들면, 메탈로프로테이나제 억제제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
매트릭스 메탈로프로테이나제 및 아그레카나제를 포함하는 메탈로프로테이나제는 연결 조직의 파괴에 있어 역활을 지닌 것으로 알려져 있다. 매트릭스 메탈로프로테이나제("MMPs")는 유전적으로 관련되고 세포 운동을 제한하는 세포외 매트릭스 및 기저막의 거의 모든 성분들을 분해할 수 있는 단백질분해 효소의 상과(superfamily)이다. ADAMTS(트롬보스폰딘 모티프를 지닌 디스인테그린 및 메탈로프로테이나제)계열의 단백질의 구성원인 아그레카나제는 아그레칸을 분해하며, 연골 성분은 또한 거대 응집성 콘드로이틴 설페이트 프로테오글리칸으로 공지되어 있다.
MMP 및 아그레카나제는 또한 콜라겐 및 프로테오글리칸을 포함하는, 연결 조직의 각종 성분을 분해할 수 있다. 이의 활성에 있어 천연 점검의 부재하에서는, 각종의 병리학 및 바람직하지 않은 효과가 일어날 수 있다. 실제로, MMP 및 아그레카나제는, 세포외 단백질 분해/파괴가 일어나는 많은 질환, 예를 들면, 암, 골관절염, 류마티스 관절염, 천식, 만성 폐쇄폐병("COPD"), 죽상경화증, 노화-관련 황반 변성, 심근경색증, 각막 궤양 및 기타 안구 표면 질병, 간염, 대동맥류, 힘줄염, 중추신경계 질병, 비정상적인 상처 치유, 혈관형성, 재협착증, 경화증, 다발경화증, 사구체신염, 이식체 대 숙주병, 당뇨병, 염증성창자병, 쇼크, 추간판 변성, 뇌졸중, 골감소증 및 치주병에서 역활을 담당하는 것으로 알려져 있다.
따라서, MMP 및 아그레카나제의 억제제를 포함하는 메탈로프로테이나제 억제제가 요구된다. 추가로, 특정 MMP 및 아그레카나제에 대해 지시된 선택적인 억제제가 잠재적인 부작용을 방지하는데 유효하다.
발명의 요약
하나의 양태에서, 본 발명은 신규한 비아릴 설폰아미드 화합물을 제공한다. 본 발명의 바람직한 화합물은 다음 화학식 1의 화합물이다:
Figure 112006039281205-PCT00001
위의 화학식 1에서,
R1 및 R2는 독립적으로 H, CH(OH)R4, 페닐, 헤테로아릴, 또는 C1-C6 알킬이고, R1 및 R2가 CH(OH)R4인 경우, Z는 NR4SO2R5, SO2NR4R5, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 C3-C6 사이클로알킬로 치환되고;
R3은 H 또는 C1-C6 알킬이며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬 또는 페닐이고;
G 및 E는 독립적으로 S, O, N(R4), C(R6)=C(R6), 또는 N=C(R6)이며;
R6은 각각 독립적으로 H, 할로겐, NR4R5, N[(CH2)2]2O, N[(CH2)2]2NR4, NHSO2R4, NR4C(=O)R5, NHC(=O)OR4, NO2, SO2NR4R5, SO2R4, OR4, C(=O)R4, COOR4, CONR4R5, CN, 페닐, 헤테로아릴, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고;
X는 N(R3)C(=O), OC(=O), OS(0)2, NHSO2, OCH2, CH2S(O), 또는 CH2S(O)2이며;
Z는 하나 이상의 헤테로아릴 잔기이다.
다른 측면에서, 본 발명은 메탈로프로테이나제를 조절하고, 바람직하게는 억제하는 비아릴 설폰아미드 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 바람직한 방법은 메탈로프로테이나제를 비아릴 설폰아미드와 시험관내 및 생체내 접촉시키는 것을 포함한다. 이러한 유형의 바람직한 방법은, 메탈로프로테이나제의 활성이 이러한 접촉 전 또는 후에 측정되고, 임의로, 이러한 측정을 사용하여 화합물이 효소의 활 성을 조절하는 정도를 평가하는 것이다.
본 발명에 따라서, 본 발명의 비아릴 설폰아미드 화합물이 메탈로프로테이나제를 억제하는데 유용하다는 것이 밝혀졌다. 더우기, 일부 화합물은 특정 메탈로프로테이나제에 대해 매우 우수한 특이성을 지닌다. 이러한 화합물은 암, 골관절염, 류마티스 관절염, 천식, COPD, 죽상경화증, 노화-관련 황반 변성, 심근경색증, 각막 궤양 및 기타 안구 표면 질병, 간염, 대동맥류, 힘줄염, 중추신경계 질병, 비정상적인 상처 치유, 혈관형성, 재협착증, 경화증, 다발경화증, 사구체신염, 이식체 대 숙주병, 당뇨병, 염증성창자병, 쇼크, 추간판 변성, 뇌졸중, 골감소증 및 치주병의 치료에 유용할 수 있다. 메탈로프로테이나제는 바람직하게는 겔라티나제 A(MMP-2), 마크로파지 메탈로엘라스타제(MMP-12), 콜라게나제-3(MMP-13), 또는 아그레카나제-1(ADAMTS4)이다. 더욱 바람직하게는, 메탈로프로테이나제는 MMP-13이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 화학식 1의 화합물이다:
화학식 1
Figure 112006039281205-PCT00002
위의 화학식 1에서,
R1 및 R2는 독립적으로 H, CH(OH)R4, 페닐, 헤테로아릴, 또는 C1-C6 알킬이고, R1 및 R2가 CH(OH)R4인 경우, Z는 NR4SO2R5, SO2NR4R5, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 C3-C6 사이클로알킬로 치환되고;
R3은 H 또는 C1-C6 알킬이며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬 또는 페닐이고;
G 및 E는 독립적으로 S, O, N(R4), C(R6)=C(R6), 또는 N=C(R6)이며;
R6은 각각 독립적으로 H, 할로겐, NR4R5, N[(CH2)2]2O, N[(CH2)2]2NR4, NR4SO2R5, NR4C(=O)R5, NHC(=O)OR4, NO2, SO2NR4R5, SO2R4, OR4, C(=O)R4, COOR4, CONR4R5, CN, 페닐, 헤테로아릴, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고;
X는 N(R3)C(=O), OC(=O), OS(0)2, NHSO2, OCH2, CH2S(O), 또는 CH2S(O)2이며;
Z는 하나 이상의 헤테로아릴 잔기이다.
H 이외에, R1은 할로겐, CO2R4, C(=O)NR4R5, 페닐 또는 헤테로아릴로 임의 치환될 수 있다.
H 이외에, R3은 NR4R5, N[(CH2)2]2O, N[(CH2)2]2NR4, NR4SO2R5, NR4C(=O)R5, NHC(=O)OR4, NO2, SO2NR4R5, SO2R4, OR4, C(=O)R4, COOR4, CONR4R5, CN, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴로 임의 치환될 수 있다.
하나의 양태에서, R6은 각각 NR4R5, N[(CH2)2]2O, N[(CH2)2]2NR4, NR4SO2R5, NR4C(=O)R5, NHC(=O)OR4, NO2, SO2NR4R5, SO2R4, OR4, C(=O)R4, COOR4, CONR4R5, CN, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴로 임의 치환된다.
하나의 양태에서, Z는 5원 환이다. 다른 양태에서, Z는 비사이클릭이다. 다른 양태에서, Z는 푸란, 티오펜, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 이소티아졸, 티아졸, 1,2,5-티아디아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸 및 푸라잔이거나, 또는 화학식
Figure 112006039281205-PCT00003
[여기서, U는 S, O 및 N(R4)이고; W는 C(R6), 및 N 중에서 선택되며; M은 C(R6), 및 N 중에서 선택되고; L은 C(R6)=C(R6), C(R6)=N 및 N(R4), 중에서 선택되며;
R7은 R6에 대한 결합, H, 할로겐, NR4R5, N[(CH2)2]2O, N[(CH2)2]2NR4, NHSO2R4, NR4C(=O)R5, NHC(=O)OR4, NO2, SO2NR4R5, SO2R4, OR4, C(=O)R4, COOR4, CONR4R5, CN, 페닐, 헤테로아릴, 및 각각 NR4R5, N[(CH2)2]2O, N[(CH2)2]2NR4, NHSO2R4, NR4C(=O)R5, NHC(=O)OR4, NO2, SO2NR4R5, SO2R4, OR8, C(=O)R4, COOR4, CONR4R5, CN, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐이고; R8은 H, 페닐, 헤테로아릴, 및 NR4R5, N[(CH2)2]2O, N[(CH2)2]2NR4, NR4SO2R5, NR4C(=O)R5, NHC(=O)OR4, NO2, SO2NR4R5, SO2R4, C(=O)R4, COOR4, CONR4R5, CN, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬 중에서 선택된다]이다.
바람직하게는, Z는 화학식
Figure 112006039281205-PCT00004
[여기서, U는 S, O 및 N(R4)이고; W는 C(R6), 및 N 중에서 선택되며; M은 C(R6), 및 N 중에서 선택되고; L은 C(R6)=C(R6), C(R6)=N 및 N(R4), 중에서 선택되며;
R7은 R6에 대한 결합, H, 할로겐, NR4R5, N[(CH2)2]2O, N[(CH2)2]2NR4, NHSO2R4, NR4C(=O)R5, NHC(=O)OR4, NO2, SO2NR4R5, SO2R4, OR4, C(=O)R4, COOR4, CONR4R5, CN, 페닐, 헤테로아릴, 및 각각 NR4R5, N[(CH2)2]2O, N[(CH2)2]2NR4, NHSO2R4, NR4C(=O)R5, NHC(=O)OR4, NO2, SO2NR4R5, SO2R4, OR8, C(=O)R4, COOR4, CONR4R5, CN, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐이고; R8은 H, 페닐, 헤테로아릴, 및 NR4R5, N[(CH2)2]2O, N[(CH2)2]2NR4, NR4SO2R5, NR4C(=O)R5, NHC(=O)OR4, NO2, SO2NR4R5, SO2R4, C(=O)R4, COOR4, CONR4R5, CN, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬 중에서 선택된다]이다.
다른 양태에서,
R3은 H이고;
G는 C(H)=C(H)이며;
E는 C(H)=C(H), 또는 N=C(H)이고;
X는 NHC(=O), 또는 OCH2이며;
Z는 화학식
Figure 112006039281205-PCT00005
[여기서, U는 S, O 및 N(R4)이고; W는 C(R6), 및 N 중에서 선택되며; M은 C(R6), 및 N 중에서 선택되고; L은 C(R6)=C(R6), C(R6)=N 및 N(R4), 중에서 선택되며; R7은 R6에 대한 결합, H, 할로겐, NR4R5, N[(CH2)2]2O, N[(CH2)2]2NR4, NHSO2R4, NR4C(=O)R5, NHC(=O)OR4, NO2, SO2NR4R5, SO2R4, OR4, C(=O)R4, COOR4, CONR4R5, CN, 페닐, 헤테로아릴, 및 각각 NR4R5, N[(CH2)2]2O, N[(CH2)2]2NR4, NHSO2R4, NR4C(=O)R5, NHC(=O)OR4, NO2, SO2NR4R5, SO2R4, OR8, C(=O)R4, COOR4, CONR4R5, CN, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐이고; R8은 H, 페닐, 헤테로아릴, 및 NR4R5, N[(CH2)2]2O, N[(CH2)2]2NR4, NR4SO2R5, NR4C(=O)R5, NHC(=O)OR4, NO2, SO2NR4R5, SO2R4, C(=O)R4, COOR4, CONR4R5, CN, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬 중에서 선택된다]이다.
바람직하게는,
E는 C(H)=C(H)이고;
U는 O이며;
W는 C(H), 또는 C(CH3)이고;
M은 C(R9)(여기서, R9는 H, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 CN이다)이며;
L은 C(H)=C(H)이다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "알킬"은, 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되는 것에 상관없이, 치환되거나 치환되지 않은 지방족 탄화수소 쇄를 언급하며, 특별히 달리 정의하지 않는 한 탄소수 1 내지 12, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 및 측쇄를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, i-부틸 및 t-부틸이 용어 "알킬"에 포함된다. C1-C6 알킬은, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 및 측쇄 지방족 그룹을 포함한다. 상세하게는 "알킬"의 정의에는 임의 치환된 지방족 탄화수소 쇄를 포함한다.
본원의 정의에 사용된 것으로서 탄소수는 탄소 주쇄 및 탄소 측쇄를 포함하나, 알콕시 치환체 등과 같은 치환체의 탄소 원자를 포함하지 않는다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "알케닐"은 단독 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되는 것에 상관없이, 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 쇄를 언급하며, 탄소수가 2 내지 8이고 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 직쇄 및 측쇄를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 알케닐 잔기는 1 또는 2개의 이중 결합을 지닌다. 이러한 알케닐 잔기는 E 또는 Z 배위로 존재할 수 있으며, 본 발명의 화합물은 이러한 배위 둘다를 포함한다. C2-C6 알케닐은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄를 포함한다. 상세하게는, "알케닐"의 정의에는 임의 치환되는 지방족 탄화수소 쇄이다. 알케닐에 부착된 O, S 또는 NR4R5와 같은 헤테로원자는 이중 결합에 결합된 탄소 원자에 부착되지 않을 수 있다.
용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 탄화수소 잔기를 언급한다. C2-C6 알키닐은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄를 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 모노사이클릭, 비사이클릭, 트리사이클릭, 유합되거나, 브릿지되거나, 또는 스피로 일가 포화된 탄화수소 잔기를 말하며, 여기서, 탄소 원자는 환 시스템의 내부 또는 외부에 위치한다. 사이클로알킬 잔기의 어떠한 적합한 환 위치도 정의된 화학 구조에 공유 결합될 수 있다. 사이클로알킬 잔기의 에는 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸, 사이크로헵틸, 노르보르닐, 아다만틸, 스피로[4,5]데카닐 및 동족체, 이성체 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. C3-C6 사이클로알킬은 R6으로 임의 치환된, 탄소수 3 내지 6의 모노사이클릭의 포화 환을 포함한다.
"헤테로아릴"은 환내에 산소, 질소 및 황 원자로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 방향족 헤테로사이클 환을 언급하며, 어떠한 가능한 위치에서도 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환에 융합될 수 있다.
"헤테로사이클로알킬"은 N, O 및 S 중에서선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자와 탄소 원자를 함유하는 5 내지 7원 포화 환을 언급한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 '페닐"은, 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되는 것에 상관없이, 치환되거나 치환되지 않는 페닐 그룹을 언급한다.
임의 치환된 잔기는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 페닐 또는 헤테로아릴 잔기에 대한 적합한 치환체는 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, NR4R5, N[(CH2)2]2O, N[(CH2)2]2NR4, NHSO2R4, NR4C(=O)R5, NHC(=O)OR4, NO2, SO2NR4R5, SO2R4, OR4, C(=O)R4, COOR4, CONR4R5, 및 CN 중에서 독립적으로 선택될 수 있다.
이러한 잔기가 치환되는 경우, 예를 들어, 이들은 통상적으로 모노-, 디-, 트리- 또는 과치환될 수 있다. 할로겐 치환체의 예는 1-브로모 비닐, 1-플루오로 비닐, 1,2-디플루오로 비닐, 2,2-디플루오로비닐, 1,2,2-트리플루오로비닐, 1,2-디브로모 에탄, 1,2-디플루오로 에탄, 1-플루오로-2-브로모 에탄, CF2CF3, CF2CF2CF3 등을 포함한다.
용어 할로겐은 브롬, 염소, 불소 및 요오드를 포함한다.
단순화시키기 위해, 연결 점("-")은 나타내지 않는다. 원자 또는 화합물이 변수를 정의하기 위해 기술되는 경우, 이는 원자 또는 화합물의 원자가를 만족시키는 방식으로 변수를 대체하는 것으로 의도됨을 이해하여햐 한다. 예를 들어, L이 C(R6)=C(R6)인 경우, 탄소 원자 둘다는 이들 각각의 원자가를 만족시키기 위하여 환의 일부를 형성한다. 유사하게, 2가 치환체가 존재하는 경우, 이들은 나열된 순서에만 한정되는 것이 아닌데, 예를 들어, 당해 명에서에서 사용되는 경우 "OCH2"는 CH2O 및 OCH2를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 만델산, 말산, 프탈산, 염산, 브롬산, 인산, 질산, 황산, 메탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 캄포르설폰산과 같은 유기 및 무기산, 및 본 발명의 화합물이 염기성 잔기를 함유하는 경우 유사하게 공지된 허용되는 산으로부터 기원한 염을 언급한다. 염은 또한, 본 발명의 화합물이 카복실레이트 또는 페놀성 잔기, 또는 염기 부가 염을 형성할 수 있는 유사한 잔기를 함유하는 경우, 유기 및 무기 염기, 바람직하게는, 알칼리 금속 염, 예를 들면, 나트륨, 리튬 또는 칼륨으로부터 형성될 수 있다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "환자"는 포유동물, 바람직하게는 사람을 언급한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "투여하다", "투여"는 화합물 또는 조성물을 환자에게 직접 투여하거나, 또는 환자의 체내에서 등량의 활성 화합물 또는 물질을 형성할 당해 화합물의 전구약물 유도체 또는 유사체를 환자에게 투여함을 언급한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "담체"는 담체, 부형제 및 희석제를 포함할 것이다.
본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있으며, 본 발명의 화합물 일부는 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있음으로써 광학 이성체 및 부분입체이성체를 제공할 수 있다. 화학식 1에서 입체화학과 관련없이 나타낸다 하더라도, 본 발명은 이러한 광학 이성체 및 부분입체이성체; 및 라세미체 및 용해된, 거울상이성체적으로 순수한 R 및 S 입체이성체; 및 R 및 S 입체이성체의 기타 혼합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 입체이성체가 바람직한 경우, 이는 일부 양태에서 상응하는 거울상이성체가 실질적으로 배제된 채로 제공될 수 있다. 따라서, 상응하는 거울상이성체가 실질적으로 배제된 거울상이성체는 상응하는 에난티오머를 배제하고 제조되거나, 또는 분리 기술을 통해 분리되거나 분별된다. 본원에 사용된 것으로서 "실질적으로 배제된"은, 화합물이 현저히 많은 비율, 바람직하게는 다른 것의 약 50% 미만, 더욱 바람직하게는 약 75% 미만, 및 더욱 더 바람직하게는 약 90% 미만의 하나의 입체이성체가 제조됨을 의미한다.
상기 나타낸 R1 및 R2 그룹 중에서는 C1-C6 알킬이 바람직하다.
상기 나타낸 R3 그룹 중에서는 H가 바람직하다.
상기 나타낸 R4 및 R5 그룹 중에서는 C1-C6 알킬이 바람직하다.
상기 나타낸 G 및 E 그룹중에서는 C(H)=C(H)가 바람직하다.
상기 나타낸 U 그룹중에서는 O 및 S가 바람직하다.
상기 나타낸 W 그룹중에서는 C(H), 및 C(CH3)가 바람직하다.
상기 나타낸 M 그룹중에서는 CH=CH가 바람직하다.
상기 나타낸 R7 그룹중에서는 H이외의 것이 바람직하다.
다음 화합물이 바람직하다:
N-({4-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)글리신;
L-2-{4'-[(벤조푸란-2-일카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
N-({4'-[(1H-인돌-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)글리신;
(4'-{[(5-클로로-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린;
N-[(4'-{[(7-메톡시-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린;
N-[(4'-{[(5-니트로-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린;
N-[(4'-{[(5-아미노-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린;
N-({4'-[({5-[(메틸설포닐)아미노]-1-벤조푸란-2-일}카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-L-발린;
N-({4'-[({5-[(아세틸아미노)-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-L-발린;
4'-[(5-벤젠설포닐아미노-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐-L-발린;
N-[(4'-{[(4-메톡시-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린;
4'-[(벤조[β]티오펜-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐-L-발린
4'-[(4-벤질옥시-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐-L-발린;
4'-{[4-(1-카복시-에톡시)-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐-L-발린;
N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-L-아스파라긴;
L-2-{4'-[(벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-L-히스티딘;
N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-L-류신;
L-2-{4'-[(벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
L-2-{4'-[(4-시아노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
L-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-프로프-1-이닐-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
L-2-(4'-{[4-(3-메톡시-프로프-1-이닐)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐]-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산;
2-{4'-[(4-사이클로프로필에티닐-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
L-2-(4'-{[4-(2-사이클로프로필-에틸)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산;
L-2-(4'-{[4-(3-메톡시-Z-프로페닐)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산;
L-2-(4'-{[4-(3-하이드록시-프로프-1-이닐)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산;
L-2-(4'-{[4-(3-하이드록시-프로필)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산;
L-3-메틸-2-(4'-{[3-메틸-4-(4-메틸-펜트-1-이닐)-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산;
L-3-메틸-2-(4'-{[3-메틸-4-(4-메틸-펜틸)-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산;
L-2-(4'-{[4-(3-메톡시-프로필)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산;
L-2-(4'-{[4-(3-디메틸아미노-프로프-1-이닐)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산;
L-2-(4'-{[4-(3-디메틸아미노-프로필)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산;
L-2-{4'-[(4-에티닐-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
L-2-(4'-{[4-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산;
L-3-메틸-2-(4'-{[3-메틸-4-(3-메틸-이속사졸-5-일)-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산;
L-2-{4'-[(4-메탄설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
L-2-(4'-{[4-(메탄설포닐설포닐-메틸-아미노)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산;
L-3-하이드록시-2-(4-{5-{(4-메탄설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-벤젠설포닐아미노)-부티르산;
L-2-(4-{5-[(4-메탄설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르산;
L-2-(4-{5-[(4-시아노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르산;
D-2-{4'-[(4-메탄설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-피리딘-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
L-2-({4'-[(4-시아노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐}-메틸-아미노)-3-메틸-부티르산;
(L-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-메틸카바모일-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐]-4-설포닐아미노}-부티르산 트리에틸아민 염;
2-{4'-[(4-디메틸카바모일-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 트리에틸아민 염;
L-2-{4'-[(4,6-디메톡시-3,7-디메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
2-{4'-[(5-브로모-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
L-2-{4'-[(4-카바모일-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
L-2-{4'-[(4-사이클로프로판카보닐-아미노)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
L-2-{4'-[(4-아세틸아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
L-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-프로피오닐아미노-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-메틸-부티르산;
L-2-{4'-[(4-이소부티릴아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
L-2-{4'-[(4-시아노프로필메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
L-2-{4'-[(1H-벤조이미다졸-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
L-2-{4'-[(4-2급-부톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
L-3-메틸-2-{4'-[(3-페닐-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산;
L-2-{4'-{[4-(아세틸-메틸-아미노)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
L-3-메틸-2-(4'-{[3-메틸-4-(2H-테트라졸-5-일)-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산;
L-2-(4'-{[4-(3,3-디메틸-부틸)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산;
L-2-{4'-[(3-에틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
L-2-{4'-[(4-3급-부톡시카보닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
L-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-메틸아미노-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산;
L-2-{4'-[(4-아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
L-2-{4'-[(4-디메틸아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
L-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-피롤리딘-1-일-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산;
L-2-({4'-[(4-메탄설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-메틸-아미노)-3-메틸-부티르산;
L-3-하이드록시-2-{4'-[(4-메탄설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산;
(S)-3-메틸-2-(4'-{[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산;
L-3-메틸-2-(4'-{[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산;
L-2-{4'-[(4-에탄설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
L-3-메틸-2-(4'-{[3-메틸-4-(프로판-2-설포닐아미노)-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산;
L-2-(4'-{[4-(에탄설포닐-메틸-아미노)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산;
L-2-{4'-[(4-벤젠설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
L-3-메틸-2-(4'-{[3-메틸-4-(티오펜-2-설포닐아미노)-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산;
L-2-(4'-{[4-(1,1-디옥소-1-6-이소티아졸리딘-2-일)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산;
D-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산;
D-2-{4'-[(벤조푸란-2-카보닐)-메틸-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
4-{5-[(벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-벤젠설포닐-L-발린;
N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-N-메틸-D-발린
N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-N-메틸-L-발린
N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-N-메틸글리신;
(S)-2-{4'-[(1,3-디메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노]-3-메틸-부티르산;
N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-N-(피리딘-3-일메틸)-L-발린;
N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-L-발린;
N-[(4'-{[(3-메틸-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일}설포닐]-L-발린;
N-[(4'-{[(5-브로모-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일}설포닐]-L-발린;
N-[(4'-{[(4-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로푸로[4,3,2-ef][3]벤즈아제핀-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린;
N-[(4'-{[(5-에틸-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린;
N-[(4'-{[(4-에틸-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린;
N-[(4'-{[(5-에틸-4-이소프로폭시-3-메틸-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린;
N-{[4'-({[4-(벤질옥시)-5-에틸-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-L-발린;
N-[(4'-{[(5-에틸-4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린;
N-{[4'-({[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-L-발린;
N-{[4'-({[4-(하이드록시메틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-L-발린;
N-[(4'-{[(3,4-디메틸-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린;
N-[(4'-{[(4-아세틸-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린;
N-{[4'-({[4-(1-하이드록시에틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-L-발린;
N-[(4'-{[(3-메틸-4-비닐-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린;
N-{[4'-({[4-(1,2-디하이드록시에틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린;
N-메틸-N-[(4'-{[(3-메틸-4-비닐-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린;
N-{[4'-({[4-(1,2-디하이드록시에틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-N-메틸-L-발린;
N-{[4'-({[4-(메톡시메틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-L-발린;
N-{[4'-({[4-(1-메톡시에틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-L-발린;
N-{[4'-({[4-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-L-발린;
N-[(4'-{[(4-이소프로폭시-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린;
N-[(4'-{[(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린;
(S)-2-{4'-[(4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
(S)-2-{4'-[(4-에톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
(S)-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-프로폭시-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산;
(S)-2-{4'-[(4-이소프로폭시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
(S)-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-페닐-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산;
(S)-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-프로폭시-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산;
(S)-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-(3-니트로-페닐)-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산;
(S)-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-피리딘-3-일-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산;
(S)-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-피리딘-4-일-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산;
(S)-2-{4'-[(4-푸란-3-일-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
(S)-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-모르폴린-4-일-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산;
(S)-2-{4'-[(5-클로로-4-이소프로폭시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
(S)-2-{4'-[(5-클로로-4-프로폭시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
(S)-2-{4'-[(5,7-디클로로-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
(S)-2-{4'-[(5-브로모-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
(R)-2-{4'-[(5-브로모-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
(S)-2-{4'-[(5-요오도-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
(S)-2-{4'-[(5-아세틸-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
(S)-2-(4'-{[5-(1-클로로-비닐)-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산;
(S)-2-{4'-[(5-아세틸-4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
(S)-2-{4'-[(5-시아노-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
(S)-2-{4'-[(5-메틸-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
(S)-2-{4'-[(5-하이드록시-4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
(S)-3-메틸-2-{4'-[(벤조옥사졸-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산;
(S)-3-메틸-2-{4'-[(4-메틸-벤조옥사졸-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산;
(S)-3-메틸-2-{4'-[(5-메틸-벤조옥사졸-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산;
(S)-3-메틸-2-{4'-[(5-클로로-벤조티아졸-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산;
(S)-3-메틸-2-{4'-[(5-트리플루오로메틸-벤조옥사졸-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산;
D-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 4'-(1-카복시-2-메틸-프로필설파모일)-3,5-디메틸-비페닐-4-일 에스테르;
D-벤조푸란-2-카복실산 4'-(1-카복시-2-메틸-프로필설파모일)-3,5-디메틸-비페닐-4-일 에스테르;
D-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 4'-(1-카복시-2-메틸-프로필설파모일)-비페닐-4-일 에스테르;
벤조푸란-2-카복실산 4'-(1-카복시-2-메틸-프로필설파모일)-비페닐-4-일 에스테르;
D-2-[4'-(5-브로모-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-일메톡시)-비페닐-4-설포닐아미노]-3-메틸-부티르산;
D-2-[4'-(벤조티아졸-2-일메톡시)-비페닐-4-설포닐아미노]-3-메틸-부티르산;
D-3-메틸-2-[4'-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메톡시)-비페닐-4-설포닐아미노]-부티르산;
D-3-메틸-2-[4'-(3-메틸-벤조푸란-2-일메톡시)-비페닐-4-설포닐아미노]-부티르산;
D-2-[4'-(벤조푸란-2-일메톡시)-3'-메톡시-비페닐-4-설포닐아미노]-3-메틸-부티르산;
D-2-[4'-(벤조푸란-2-일메톡시)-비페닐-4-설포닐아미노]-3-메틸-부티르산;
L-2-[4'-(5-클로로-4-메톡시-3-메틸 벤조푸란-2-일메톡시)-비페닐-4-설포닐아미노]-3-메틸 부티르산;
L-2-[4'-(5-시아노-4-메톡시-3-메틸 벤조푸란-2-일메톡시)-비페닐-4-설포닐아미노]-3-메틸 부티르산;
N-{[4'-(2-프롤옥시)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-D-발린;
N-{[4'-(3-프롤옥시)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-D-발린;
L-2-[4'-(4-에틸-3-메틸 벤조푸란-2-일메톡시)-비페닐-4-설포닐아미노]-3-메틸 부티르산;
N-[(4'-{[4-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]메톡시}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐아미노]-L-발린;
N-({4'-[(5-브로모-4-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메톡시]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐아미노)-L-발린;
N-({4'-[(5-브로모-4-이소프로폭시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메톡시]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐아미노)-D-발린;
N-[((4'-{[(5-브로모-4-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린;
L-2-{4'-[(벤조티아졸-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
D-2-{4'-[(벤조티아졸-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
L-3-메틸-2-{4'-[(나프토[2,1-b]푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산;
L-3-메틸-2-{4'-[(1-메틸-나프토[2,1-b]푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산;
L-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-페녹시-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산;
L-2-(4'-{[4'-(1-메톡시카보닐-1-메틸-에톡시)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
L-2-{4'-[(4-에톡시카보닐메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노]-3-메틸-부티르산;
L-2-{4'-[(4-메톡시카보닐메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노]-3-메틸-부티르산;
L-2-{4'-[(4-카복시메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노]-3-메틸-부티르산;
L-3-2-(4'-{[3-메틸-4-(피리딘-3-일메톡시)-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산;
L-2-{4'-[(4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노]-3-메틸-부티르산;
L-2-(4-{5-[(1-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르산;
N-({4'-[(1,2,3-티아디아졸-4-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-L-발린;
D-2-[4'-(벤조푸란-2-설포닐메틸)-비페닐-4-설포닐아미노]-3-메틸-부티르산;
D-2-[4'-(벤조푸란-2-설피닐메틸)-비페닐-4-설포닐아미노]-3-메틸-부티르산;
(S)-2-(4'-{[3-(4-클로로-페닐)-이속사졸-5-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산;
(S)-3-메틸-2-{4'-[(1-메틸-3-페닐-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산;
(S)-3-메틸-2-{4'-[(5-메틸-3-페닐-1H-피라졸-3-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산;
(S)-3-메틸-2-{4'-[(2-피리딘-4-일-티아졸-4-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산;
(S)-3-메틸-2-[4'-(티오펜-2-설포닐아미노)-비페닐-4-설포닐아미노]-부티르산;
(R)-3-메틸-2-[4'-(티오펜-2-설포닐아미노)-비페닐-4-설포닐아미노]-부티르산;
(R)-2-{4'-[(푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
(R)-3-메틸-2-{4'-[(4-티오펜-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산;
(S)-3-메틸-2-{4'-[(4-티오펜-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산;
(S)-2-{4'-[(푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
(S)-2-{4'-[(4-디메틸카바모일메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
(S)-2-(4'-{[4-(2-3급-부톡시카보닐아미노-에톡시)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산;
(S)-3-메틸-2-(4'-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산;
(S)-3-메틸-2-(4'-{[3-메틸-4-(피리딘-4-일메톡시)-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산;
(S)-2-{4'-[(4-카바모일메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
(S)-2-(4'-{[4-(2-아미노-에톡시)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
(S)-2-(4'-{[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
N-[(4'-{[(5-클로로-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린;
N-{[4'-[(5-브로모-2-푸로일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-L-발린;
N-[(4'-{[(7-니트로-1H-인돌-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린;
N-[(4'-{[(2-피리딘-1-일-1,3-티아졸-5-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린;
N-[(4'-{[5-(2-니트로페닐)-2-푸로일]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린;
N-{[4'-{{[2-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일)-1,3-티아졸-4-일]카보닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-L-발린;
N-[(4'-{[(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린;
N-[(4'-{[(4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린;
N-[(4'-{[(1-3급-부틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린;
N-[(4'-{[(3-클로로-1-벤조티엔-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린;
N-{[4'-({(3-(2-클로로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일]카보닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-L-발린;
N-({(4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-D-알라닌;
N-({(4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-L-발린;
N-({(4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-D-발린;
N-({(4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-L-노르발린;
N-({(4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-D-노르발린;
N-({(4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-L-아스파트산;
N-({(4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-D-아스파트산;
N-2-({(4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-L-글루타민;
N-2-({(4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-D-글루타민;
N-({(4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-L-히스타딘;
N-({(4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-D-히스타딘;
N-({(4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-L-이소루신;
N-({(4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-D-히스타딘;
N-({(4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-L-류신;
N-({(4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-D-류신;
N-({(4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-L-노르류신;
N-({(4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-D-노르류신;
N-({(4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-L-페닐알라닌;
N-({(4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-D-페닐알라닌;
1-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-L-프롤린;
1-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-D-프롤린;
N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-L-트립토판;
N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-D-트립토판;
N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-N-메틸글리신;
N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-2-메틸아민;
N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-N-메틸-L-알라닌;
1-[({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)아미노]사이클로펜탄카복실산;
N-([4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-N-메틸발린;
N-{{4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-3-메틸-L-발린;
N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-2-메틸류신;
N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-D-글루탐산;
(2R)-[({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)아미노](페닐)아세트산;
[({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)아미노](티엔-2-일)아세트산;
(2S)-2-[({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)아미노]-5-메톡시-5-옥소펜탄산;
3-[({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)아미노]-3-페닐프로판산;
2-[({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)아미노]-4-페닐부탄산;
N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-L-티로신;
N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-D-티로신;
(2S)-2-[({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)아미노]-4-3급-부톡시-4-옥소부탄산;
(2R)-2-[({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)아미노]-4-3급-부톡시-4-옥소부탄산;
(2S)-[({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)아미노](2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-아세트산;
N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-O-메틸-L-티로신;
[({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)아미노](1-메틸-1H-인돌-5-일)아세트산;
[({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)아미노](1-벤조티엔-5-일)아세트산;
N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-4-니트로-L-페닐알라닌;
N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-3-(2-나프틸)알라닌;
N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-베타-메틸페닐알라닌;
N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-N-메틸-L-트립토판;
N-2-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-N-5-페닐글루타민;
N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-4,4,4,4',4',4'-헥사플루오로발린;
4-아미노-N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-L-페닐알라닌;
(2R)-2-[({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-5-(벤질옥시)-5-옥소펜탄산;
N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-1-벤질-L-히스티딘 및
N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-O-벤질-L-티로신.
Particularly prefrerred compounds are:
L-2-(4'-{[4-(3-메톡시-프로필)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산;
L-3-메틸-2-(4'-{[4-(3-메톡시-프로필)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산;
D-2-{4'-[(4-메탄설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
L-2-{4'-[(4-메탄설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
L-3-메틸-2-(4'-{[3-메틸-4-(2H-테트라졸-5-일)-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산;
L-2-{4'-[(4-디메틸아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
L-2-{4'-[(4-벤젠설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
L-3-메틸-2-(4'-{[3-메틸-4-(티오펜-2-설포닐아미노)-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산;
N-[(4'-{[(5-에틸-4-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)카보닐]-아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린;
N-[(4'-{[(4-에틸-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)카보닐]-아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린;
N-[(4'-{[(5-에틸-4-하이드록시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)카보닐]-아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린;
N-{[4'-({[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-L-발린;
N-[(4'-{[(3,4-디메틸-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐}-L-발린;
N-[(4'-{[(4-아세틸-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린;
N-{[4'-({[4-(1-하이드록시에틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-L-발린;
N-[(4'-{[(3-메틸-4-비닐-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린;
N-{[4'-({[4-(메톡시메틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-L-발린;
N-{[4'-({[4-(1-메톡시에틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-L-발린;
N-{[4'-({[4-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-L-발린;
(S)-2-{4'-[(4-에톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
(S)-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-피리딘-3-일-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산;
(S)-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-피리딘-4-일-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산;
(S)-2-{4'-[(4-푸란-3-일-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
(S)-2-{4'-[(5-클로로-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
(S)-2-{4'-[(5-브로모-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
(R)-2-{4'-[(5-브로모-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
(S)-2-{4'-[(5-요오도-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
(S)-2-{4'-[(5-시아노-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
(S)-2-{4'-[(5-메틸-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
(S)-3-메틸-2-{4'-[(5-메틸-벤조옥사졸-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
D-2-[4'-(5-브로모-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-일메톡시)-비페닐-4-설포닐아미노]-3-메틸-부티르산;
L-2-{4'-[(4-에톡시카보닐메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
L-2-{4'-[(4-카복시메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
L-3-메틸-2-(4'-{[3-메틸-4-(피리딘-3-일메톡시)-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산;
(S)-3-매틸-2-{4'-[(1-메틸-3-페닐-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산; 및
(S)-3-매틸-2-(4'-{[3-메틸-4-(피리딘-4-일메톡시)벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "유효량", "치료학적 유효량" 및 "유효 용량"은, 환자에게 투여하는 경우, 화합물의 양이, 환자가 고생하는 것으로 예상되는 상태를 적어도 부분적으로 개선(및 바람직한 양태에서는 치유)하는데 효과적인 화합물의 양을 언급한다.
비아릴 설폰아미드 화합물은 메탈로프로테이나제 억제제로서 작용하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 이들은 암, 골관절염, 류마티스 관절염, 천식, COPD, 죽상경화증, 노화-관련 황반 변성, 심근경색증, 각막 궤양 및 기타 안구 표면 질병, 간염, 대동맥류, 힘줄염, 중추신경계 질병, 비정상적인 상처 치유, 혈관형성, 재협착증, 경화증, 다발경화증, 사구체신염, 이식체 대 숙주병, 당뇨병, 염증성창자병, 쇼크, 추간판 변성, 뇌졸중, 골감소증 및/또는 치주병을 치료하는데 유용하다. 따라서, 본 발명은 하나 이상의 비아릴 설폰아미드 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
이러한 담체의 예는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있으며, 예를 들면, 본원에 이의 전문이 참조로 인용된 문헌[참조; Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)]에 기술된 것과 같은 허용되는 약제학적 과정에 따라 제조한다. 약제학적으로 허용되는 담체는 제형중 기타 성분과 혼화성이고 생물학적으로 허용되는 것이다.
본 발명의 화합물은 경구 또는 비경구적으로, 자체로 또는 통상의 약제학적 담체와 함께 투여될 수 있다. 적용가능한 고체 담체는 풍미제, 윤활제, 가용화제, 현탁화제, 충전제, 활주제, 압착 보조제, 결합제 또는 정제 붕해제 또는 봉입 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다. 이들은 통상의 방식, 예를 들면, 공지된 항고혈압제, 이뇨제 및 β-차단제의 경우에 사용된 것과 유사한 방식으로 제형화된다. 본 발명의 활성 화합물을 함유하는 경구 제형은 정제, 캅셀제, 볼내형, 트로키제, 로젠지제 및 경구 액제, 현탁제 또는 용액제를 포함하는, 특정의 통상적으로 사용된 경구형을 포함할 수 있다. 산제에서, 담체는 미분된 고체이며, 이는 미분된 활성 성분과 혼합된다. 정제에서, 활성 성분은 적합한 비율로 필수적인 압착 특성을 갖는 담체와 함께 혼합되어 바람직한 형태 및 크기로 압착된다. 산제 및 정제는 바람직하게는 99% 이하의 활성 성분을 함유한다.
캅셀제는 약제학적으로 허용되는 전분(예: 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 당, 인공 감미제, 분말 셀룰로즈, 예를 들면, 결정질 및 미세결정질 셀룰로즈, 밀가루, 젤라틴 검 등과 같은 불활성 충진제 및/또는 희석제와 활성 화합물의 혼합물을 함유할 수 있다.
유용한 정제 제형은 통상의 압착법, 습윤 과립화법 또는 무수 과립화법으로 제조할 수 있으며 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 나트륨 라우릴 설페이트, 활성, 당, 락토즈, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈 칼슘, 폴리비닐피롤리딘, 알긴산, 아카시아 검, 크산탄 검, 나트륨 시트레이트, 복합체 실리케이트, 칼슘 카보네이트, 글라이신, 슈크로즈, 소르비톨, 이칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 락토즈, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 저 융점 왁스 및 이온 교환 수지를 포함하나, 이에 한정되지 않는, 약제학적으로 허용되는 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 표면 개질제(표면활성제 포함), 현탁화제 또는 안정화제를 이용한다. 바람직한 표면개질제는 비이온성 및 음이온성 표면 개질제를 포함한다. 표면 개질제의 대표적인 예는 폴록사머 188, 벤즈알코늄 클로라이드, 칼슘 스테아레이트, 세토스테아를 알콜, 세토마크로골 유화 왁스, 소르비탄 에스테르, 콜로이드성 이산화규소, 포스페이트, 나트륨 도데실설페이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 및 트리에탄올아민을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본원의 경구 제형은 활성 화합물의 흡수를 변경시키는 표준 서방 또는 시 방출 제형을 이용하여 활성 화합물의 흡수를 변경시킬 수 있다. 경구 제형은 또한 경우에 따라, 적절한 가용화제 또는 유화제를 함유하는 수 또는 과일 쥬스중 활성 성분을 투여하는 것으로 이루어질 수 있다.
액체 담체는 용액제, 현탁제, 유제, 시럽제 및 엘릭서르제를 제조하는데 사용할 수 있다. 본 발명의 활성 성분은 물, 유기 용매, 이들 둘다의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 오일 또는 지방과 같은 약제학적으로 허용되는 액체 담체속에 용해시키거나 현탁시킬 수 있다. 액체 담체는 가용화제, 유화제, 완충제, 방부제, 감미제, 풍미제, 현탁화제, 증점제, 착색제, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투압-조절제와 같은 기타 적합한 약제학적 첨가제를 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여용으로 적합한 액체 담체의 예는 물(특히 상기, 예를 들면, 셀룰로즈 유도체, 바람직하게는 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 용액을 함유), 알콜(1가 알콜 및 다가 알콜, 예를 들면, 글리콜 포함), 및 이들의 유도체, 및 오일(예: 분획화된 코코넛 오일 및 아라키스 오일)을 포함한다. 비경구 투여를 위해, 담체는 또한 에틸 올레이트 및 이소프로필 미리스테이트와 같은 오일성 에스테르일 수 있다. 멸균 액체 담체는 비경구 투여용 멸균 액체형 조성물로 사용된다. 압착 조성물용 액체 담체는 할로겐화된 탄화수소 또는 기타 약제학적으로 허용되는 추진제일 수 있다.
멸균 용액제 또는 현탁제인 액체 약제학적 조성물은 예를 들면, 근육내, 복강내 또는 피하 주사로 이용할 수 있다. 멸균 용액제는 또한 정맥내 투여할 수 있다. 경구 투여용 조성물은 액체 또는 고체형일 수 있다.
바람직하게는 약제학적 조성물을 단위 용량형, 예를 들면, 정제, 캅셀제, 산제, 용액제, 현탁제, 유제, 입제 또는 좌제이다. 이러한 형태에서, 조성물은 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 아-분리(sub-divide)되며; 단위 용량형은 포장 조성물, 예를 들면, 포장된 산제, 바이알, 앰플, 예비충전된 주사기 또는 액체를 함유하는 사쉐일 수 있다. 단위 용량형은 예를 들면, 캅셀제 또는 정제 자체일 수 있거나, 또는 포장형의 적절한 수의 특정의 이러한 조성물일 수 있다. 이러한 단위 용량형은 약 1mg/kg 내지 약 250mg/kg을 함유할 수 있으며, 2개 이상의 분리된 투여량으로 또는 단일 투여량으로 제공될 수 있다. 이러한 투여량은 본원의 활성 화합물을 경구적으로, 삽입체를 통해, 비경구적으로(정맥내, 복강내 및 피하내 주사 포함), 직장내, 질내 및 경피를 포함하는, 수용체의 혈류에 전달하는데 유용한 어떠한 방식으로도 투여할 수 있다. 이러한 투여는 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하여 로션제, 크림제, 발포제, 패취제, 현탁제, 용액제 및 좌제(직장 및 질내)로 수행할 수 있다.
특정 질병 상태 또는 질환의 치료 또는 억제용으로 투여하는 경우, 유효 용량은 이용하는 특정 화합물, 투여 방식, 이의 상태 투여받는 상태의 중증도, 및 치료받는 개개인과 관련된 각종 물리적 인자에 따라 변할 수 있다. 치료학적 적용시, 본 발명의 화합물은 질병으로 이미 고생하는 환자에게 질병의 증상 및 이의 합병증을 치유하거나 적어도 부분적으로 완화하기에 충분한 양으로 제공된다. 이를 달성하기에 적절한 양은 "치료학적 유효량"으로 정의된다. 특정 경우의 치료시 사용될 용량은 주치의에 의해 개별적으로 결정되어야만 한다. 포함된 변수는 환자의 특정 상태 및 체격, 연령 및 반응 유형을 포함한다.
일부 경우에, 화합물을 에어로졸의 형태로 기도에 직접 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 비강 또는 기관기내 흡입에 의한 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 수용액 또는 부분 수용액으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 유리 염기 또는 약제학적으로 허용되는 염으로서 이들 활성 화합물의 용액제 또는 현탁제를 하이드록실프로필셀룰로즈와 같은 표면활성제와 적합하게 혼합하여 제조할 수 있다. 분산제를 또한 오일중 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물로 제조할 수 있다. 통상의 저장 및 사용 조건하에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 억제하기 위한 방부제를 함유한다.
주사용으로 적합한 약제학적 형태는 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 주사가능한 용액제 또는 분산제의 즉석 제조용을 포함한다. 모든 경우에서, 당해 형태는 멸균되어야 하며 용이하게 주사가능한 정도로 유액이어야 한다. 당해 형태는 제조 및 저장 조건하에서 안정하여야 하며 세균 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용을 방지하여야 한다. 담체는 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 이의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
본 발명의 화합물은 경피 패취의 사용을 통해 경피적으로 투여될 수 있다. 당해 기술 목적으로 위해, 경피 투여는 체 표면을 가로지른 모든 투여, 및 내피 및 점막 조직을 포함하는 신체 통로의 내층(inner lining)을 포함하는 것으로 이해된다. 이러한 투여는 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하여, 로션제, 크림제, 발포제, 패취제, 현탁제, 용액제 및 좌제(직장 및 질내용)로 수행할 수 있다.
경피 투여는 활성 화합물과 활성 화합물에 대해 불활성이고 피부에 대해 무독성이며 전신계 흡수용 제제를 혈류내로 피부를 통해 전달하는 담체를 함유하는 경피 패취의 사용을 통해 달성될 수 있다. 담체는 크림제 및 로션제, 페이스트제, 겔제 및 폐쇄 장치와 같은 다수의 형태를 취할 수 있다. 크림제 및 연고제는 수중 유 또는 유중수 유형의 점성 액체 또는 반고체 유액일 수 있다. 활성 성분을 함유하는 석유 또는 친수성 석유속에 분산된 흡수성 산제로 이루어진 페이스트가 또한 적합할 수 있다. 담체의 존재 또는 부재하에 활성 성분을 함유하는 저장기를 덮은 반-투과성 막, 또는 활성 성분을 함유하는 매트릭스와 같은 다수의 폐쇄 장치를 또한 사용하여 활성 성분을 혈류내로 방출할 수 있다. 다른 폐쇄 장치도 문헌에 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 통상의 좌제 형태로 직장 또는 질내 투여할 수 있다. 좌제 제형은 좌제의 융점을 변경시키기 위한 왁스 및 글리세린을 첨가하거나 첨가하지 않고 코코아 버터를 포함하는 전통적인 물질로부터 제조할 수 있다. 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜과 같은 수용성 좌제 염기를 또한 사용할 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명은 비아릴 설폰아미드 화합물의 전구약물에 관한 것이다. 각종 형태의 전구약물은 예를 들면, 각각 이의 전문이 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: Bundgaard, (ed.), Design의 Prodrugs, Elsevier(1985); Widder, et al. (ed), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press; Krogsgaard-Larsen, et al. (ed.), "Design and Application of Prodrugs", Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991), Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver reviews, 8: 1-38 (1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77: 285 et seq. (1988); 및 Higuchi and Stella (eds.), Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975)]에 논의되어 있는 바와 같이, 당해 분야에 공지되어 있다.
이는 화합물의 용량, 섭생 및 투여 유형은 질환 및 치료되는 개개인에 따라 변할 것이며 관여한 주치의의 판단에 귀속할 것으로 이해된다. 본원의 하나 이상의 화합물의 투여는 낮은 투여량에서 시작하여, 바람직한 효과가 달성될때까지 증가시키는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 시판되는 화합물, 공지된 화합물, 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물로부터 출발하는 각종의 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 본 발명의 많은 화합물에 대한 일반적인 합성 경로는 다음 반응식에 포함된다. 당해 분야의 숙련가는, 반응식에 나타나지 않은 보호 및 탈보호 단계가 이러한 합성에 요구될 수 있으며, 단계의 순서는 표적 분자에서 작용성을 제공하기위해 변화시킬 수 있다.
반응식 1에서, 본 발명의 화합물 1은 상응하는 에스테르 2(여기서, R10은 메틸, 에틸, 또는 t-부틸과 같은 알킬 에스테르, 또는 고체상 합성용 왕 수지(Wang resin)에 대한 링커이다)의 가수분해로 제조한다. 메틸 및 에틸 에스테르는 수산화나트륨 및 수산화리튬을 포함하는 수성 염기로 분해할 수 있다. 수지에 연결된 t-부틸 에스테르 및 에스테르는 트리플루오로아세트산 또는 염산을 사용하여 분해할 수 있다. 또한, 에틸 아세테이트중 요오드화리튬을 사용하여 화학식 2의 메틸 에스테르를 분해할 수 있다.
Figure 112006039281205-PCT00006
구조식 2의 화합물에 대한 경로는 반응식 2에 나타낸다. 4-니트로비페닐, 3을 클로로설폰산을 사용한 후 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 촉매 DMF를 사용하는 2 단계로 설포닐 클로라이드 4로 전환시킨다. 설포닐 클로라이드 4를 사용한 α-아미노산 유도체 5의 설포닐화로 설폰아미드 6을 수득한다. 설폰아미드 6을 알킬 할라이드, 토실레이트, 메실레이트 또는 트리플레이트(여기서, R11은 I, Br, Cl, Ots, Oms 또는 OTf이다)로 임의 알킬화시켜 상응하는 N-R3 알킬 설폰아미드를 수득한다. R3 측쇄는 또한 합성의 어떠한 싯점에서도 추가로 작용성화시킬 수 있다. NH 또는 N-R3 설폰아미드는 염화 주석(II)으로 환원시키거나, 탄소상 팔라듐위에서 가수소화반응시키거나, 또는 전이 가수소화반응시켜 아닐린 7을 수득한다. 이후에, 아닐린 7을 유도체화시켜 산 클로라이드 또는 카복실으로 EDCI 또는 BOP와 같은 펩타이드 커플링 시약을 사용하여 극성의 비양자성 용매중 3급 아민의 존재하에 아실화시켜 설폰아미드 2를 수득한다. 설폰아미드 2는 아닐린 7을 헤테로아릴설포닐 클로라이드 및 3급 아민 염기와 반응시켜 제공한다. 2급 아닐린 2는 화합물 7을 헤테로아릴 알데하이드로 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 바람직하게는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재하에 환원적 아민화시켜 형성시킨다.
Figure 112006039281205-PCT00007
아미드 2에 대한 대안적 경로는 반응식 3에 나타낸다. 시판되는 설포닐 플루오라이드 8을 산 클로라이드로 아실화시켜 아미드 유도체 9를 수득한다. 동족성 설포닐 클로라이드는 니트로비페닐 10을 경유하여 아닐린 11로의 환원을 통해 이용할 수 있으며, 아실화로 화합물 12를 수득하고 설폰산을 설포닐 클로라이드 13으로 전환시킨다. 아미노산 또는 아미노 에스테르 5를 3급 아민 염기의 존재하에 화합물 9 또는 화합물 12와 반응시켜 화합물 2를 수득한다.
Figure 112006039281205-PCT00008
반응식 4에서, 아미노산 5는 4-브로모벤젠설포닐 클로라이드와 반응시켜 설폰아미드 14를 수득한다. 화합물 14를 시판되는 보로네이트 에스테르 15 또는 16과 팔라듐 촉매된 커플링시켜 비페닐 설폰아미드 17(여기서, R12는 -OH 또는 -NH2이다)을 수득한다. 페놀 또는 아닐린을 작용성화시켜 화합물 2를 수득한다. 비페닐의 피리딜 동족체는 브로모페닐설폰아미드 14를 상응하는 보로네이트 에스테르 18로 팔라듐 촉매된 전환이후 후 2-브로모-5-니트로피리딘으로 팔라듐 커플링시켜 화합물 19를 수득함으로써 제조한다. 화합물 19의 가수소반응으로 아닐린 20을 수득하며, 이는 작용성화시켜 화합물 2를 수득한다. 유사한 경로가 본 발명에서 청구된 비페닐 설폰아미드의 추가의 헤테로아릴 동족체에 이용가능하다.
Figure 112006039281205-PCT00009
본 발명의 티오에테르는 시판되는 벤질성 브로마이드 21로 출발하는 반응식 5에 따라 제조한다. 산 스캐빈저의 존재하에서 브로마이드를 헤테로아릴 티올로 교체하여 티오에테르 22를 수득하고 이를 브로모아릴 14와 팔라듐 (O), 및 탄산칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 염기를 사용하여 커플링시켜 화합물 23을 수득한다. 화합물 23을 에스테르 분해하여 본 발명의 티오에테르 화합물을 수득한다.
Figure 112006039281205-PCT00010
본 발명의 비페닐설폰아미드는 또한 반응식 6에 나타낸 경로에 의해 제조할 수 있다. 보로네이트 에스테르 15 및 16은 상응하는 아미드, 설폰아미드, 아민, 에스테르 또는 에테르로 브로모설폰아미드 14와의 팔라듐 촉매된 커플링이전에 작용성화시켜 동족제 2를 수득한다. 동족체 2의 에스테르 가수분해로 본 발명의 화합물을 수득한다. 또한, 비페닐설폰아미드의 제조를 위한 반응식 1 내지 6에 나타낸 방법은 본 발명에 청구된 비페닐의 헤테로아릴 동족체에도 적용가능하다는 사실이 이해된다.
Figure 112006039281205-PCT00011
본 발명의 새로운 및 공지된 벤조푸란은 반응식 7 내지 12에 나타낸 바와 같이 제조한다. 반응식 7 내지 12에서 벤조푸란 에스테르 각각은 상응하는 산, 산 클로라이드, 알콜 또는 알데하이드로 전환시키고 반응식 2 내지 6에 나타낸 바와 같이 커플링시킨다. 나타낸 벤조푸란의 제조 및 유도체하에 사용된 일부 방법이 본 발명의 다른 헤테로아릴 환 시스템에 적용가능하다는 사실은 이해된다.
반응식 7에서, 각종의 치환체 R7을 지닌 살리실알데하이드 및 케톤 25는 α-브로모아세트산 에스테르로 알킬화시켜 화합물 26을 수득하고 이를 알콜중 알콕사이드 염기의 존재하에 또는 DMF중 탄산칼륨의 존재하에 폐환시켜 치환된 벤조푸란 27을 수득한다. 에스테르 27은 수성 하이드록사이드 또는 TFA(여기서, R10은 t-부틸이다)로 가수분해시켜 카복실산 28을 수득하고, 이는 최종적으로 옥살릴 또는 티오닐 클로라이드와 촉매 DMF를 사용하여 산 클로라이드 29로 전환시킬 수 있다. 에스테르 28을 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드 로 환원시켜 알콜 30을 수득한다. 알콜은 바람직하게는 데스-마틴 시약으로 산화시켜 상응하는 알데하이드 31을 수득한다. 달리는, 알콜 30을 티오닐 클로라이드, 인 트리브로마이드, 사브롬화탄소-트리페닐포스핀 또는 기타 공지된 방법을 사용하여 상응하는 클로라이드 또는 브로마이드 32로 전환시킬 수 있다.
Figure 112006039281205-PCT00012
벤조푸란 코어의 작용성화는 반응식 8에 나타낸다. 비록 단지 2-, 3- 및 4-치환체를 벤조푸란상에 나타낸다 하더라도, 반응식에 나타낸 방법을 추가의 치환체에 적용시킬 수 있으며 화합물 33의 하이드록시 그룹은 벤조푸란상의 다른 위치에서 위치시킬 수 있다. 반응식 7에 따라 제조한 4-하이드록시벤조푸란 33은 트리플루오르메탄설폰산 무수물, 3급 아민, 피리딘 또는 푸리딘을 사용하여 상응하는 트리플레이트 34로 전환시킨다. 화합물 34의 아연 시아나이드과의 팔라듐 촉매된 반응으로 니트릴 35를 수득한다. 니트릴은 H 퍼옥사이드의 존재하에 가수분해시켜 ㅇ미드 36을 수득하며, 이는 수소화나트륨 또는 기타 강 염기의 존재하에 알킬 할 라이드로 임의 알킬화시킬 수 있다. 트리플레이트 34는 또한 여전히 트리부틸비닐주석 또는 기타 알케닐 주석 시약으로 커플링시켜 스티렌 37을 수득할 수 있다. 유사하게, 트리플레이트 34를 알킨 유도체와 커플링시켜 벤조푸란 38 내지 40(여기서, R14는 알킬 또는 아릴 그룹이다)을 수득한다. 비록 반응식에 나타내지 않았지만, 일킨을 부분 가수분해시켜 올레핀을 수득하거나, 또는 포화시켜 상응하는 알칸을 수득한다. 알킨은 또한 예를 들면, 화합물 41과 같은 이속사졸을 수득하기 위한 [3+2] 또는 [4+2] 환부가반응에서 치환체일 수 있다.
Figure 112006039281205-PCT00013
올레핀 37은 반응식 9에 나타낸 방법에 따라 유도체화시킬 수 있다. 사산화오스뮴 및 N-메틸모르폴린 N-옥사이드를 사용한 디하이드록실화로 디올 42를 수득 하며 이는 최종적으로 아세톤 또는 기타 케톤 또는 알데하이드와의 산 촉매된 반응을 통해 디옥솔란 43으로 전환시킬 수 있다. 올레핀 37의 사산화오스뮴 및 퍼요오드화나트륨을 사용한 산화적 분해로 알데하이드 44를 수득한다. 알데하이드는 메탄올 또는 에탄올중 수소화붕소산나트륨으로 환원시켜 알콜 45를 수득하고, 이를 최종적으로 산화은, 수소화나트륨 또는 기타 염기의 존재하에 알킬 할라이드로 알킬화시킬 수 있다. 화합물 45는 사브롬화탄소 및 트리페닐포스핀을 사용하여 상응하는 브로마이드로 전환시킨 후 DMSO중 수소화붕소산 나트륨으로 환원시키거나, 또는 벤질 알콜의 환원에 대한 기타 공지된 방법으로 환원시켜 메틸-치환된 벤조푸란 46을 수득한다. 탄소상 팔라듐상의 올레핀 37을 가수소반응시켜 에틸-치환된 벤조푸란 47을 수득한다.
Figure 112006039281205-PCT00014
화합물 34와 같은 트리플레이트의 추가의 전환은 반응식 10에 나타낸다. 아 민, 아미드, 설폰아미드 또는 카바메이트와의 팔라듐 촉매된 반응으로 유도체 48 내지 50을 수득하고, 이후 이들 각각은, 새로이 생성된 질소을 알킬 할라이드 및 수소화나트륨과 같은 염기로 알킬화시켜 작용성화시킬 수 있다. 카바메이트 50은 TFA 또는 HCl에 노축시킴으로써 탈보호시켜 1급 아닐린 51을 수득한다. 당해 아닐린은 극성의 비양자성 용매속에서 탄산칼륨의 존재하에 알킬 할라이드로 모노- 또는 디-알킬화시켜 화합물 48을 수득하거나, 또는 아실화 또는 설포닐화시켜 화합물 49를 수득한다. 프리플레이트 34는 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 또는 보로네이트 에스테르와 팔라듐 촉매된 스즈키 커플링시켜 화합물 52를 수득한다.
Figure 112006039281205-PCT00015
아세틸-벤조푸란의 합성은 반응식 11에 나타낸다. 트리플레이트 34를 부틸 비닐 에테르와 팔라듐 촉매된 커플링시킨 후 수성 산에서 가수분해시켜 메틸 케톤 53을 수득한다. 메틸 케톤의 환원으로 2급 알콜 54를 수득하고 이는 회종적으로 산화은의 존재하에 알킬 할라이드, 수소화나트륨 또는 기타 염기로 알킬화시킨다.
Figure 112006039281205-PCT00016
선택된 2,4,5-삼치환된 벤조푸란(여기서, R6은 H이다), 및 2,3,4,5-사치환된 벤조푸란의 합성은 반응식 12에 나타낸다. 하이드록시벤조푸란 33은, 아릴/헤테로아릴 보론산과 아세트산구리의 존재하에 반응시켜 아릴 또는 헤테로아릴 에테르 55로 전환시킬 수 있다. 알킬 에테르 유도체 56은 화합물 33을 알킬 할라이드와 수소화나트륨 또는 탄산나트륨속에서 DMF 또는 THF와 같은 극성의 비양자성 용매중에서 알킬화시켜 합성한다. 화합물 33은 N-할로겐 석신이미드로 용이하게 할로겐화시켜 화합물 61을 수득하고, 이는 최종적으로 알킬화시켜 에테르 62를 수득할 수 있다. 페놀 33 및 이의 O-알킬화된 유도체는 아세틸 클로라이드 및 사염화티탄으로 오르토-아실화시켜 아세토페논 59를 수득하고, 이는 최종적으로 옥살릴 클로라이드 및 촉매량의 DMF의 존재하에 비닐 클로라이드 60으로 전환시킬 수 있다. 화합물 33은 마그네슘 메톡사이드와 반응시킨 후 파라포름알데하이드와 반응시켜 오르토-포르밀 페놀 57을 수득하고, 이는 5-메틸 벤조푸란 58로 환원시킬 수 있다. 화합물 58의 페놀은 후속적으로 수소화나트륨 또는 탄산칼륨의 존재하에 알킬 할라이드와 반응시켜 에테르화시킬 수 있다.
Figure 112006039281205-PCT00017
본 발명의 특정의 N-알킬 벤즈이미다졸은 반응식 13에 나타낸 바와 같이 이용가능하다. 따라서, 2-메틸벤즈이미다졸 63을 알킬 할라이드 및 수소화나트륨으로 N-알킬화시켜 화합물 64를 수득하고, 이를 이산화셀레늄 산화시켜 알데하이드 65를 수득한다. 알데하이드의 카복실산 66으로의 산화는 질화은으로 달성할 수 있다. 알데하이드 및 카복실레이트는 반응식 2 내지 6의 화합물과 커플링시킬 수 있다.
Figure 112006039281205-PCT00018
본 발명은 하기 실시예로 더 기술한다.
다음 약자가 실시예 단락 전체에서 사용된다:
DMSO = 디메틸 설폭사이드
TFA = 트리플루오로아세트산
DMF = N,N-디메틸포름아미드
MeOH = 메탄올
THF = 테트라하이드로푸란
용어 "후처리"는 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 결합된 유기물을 물 및 염수위에서 세척시키고, 황산마그네슘 또는 황산나트륨위에서 건조시키며, 여과하고 여과물을 진공하에서 농축시킴을 나타낸다.
실시예 1
N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)글라이신:
Figure 112006039281205-PCT00019
단계 1
화염 건조시킨 플라스크에 4-아미노비페닐설포닐 플루오라이드(0.75g, 3mmol), 및 염화메틸렌(20mL)을 가하였다. 용액을 빙욕으로 냉각시켰다. 벤조푸란-2-카보닐 클로라이드(0.54g, 3mmol)를 N,N-N,N-디이소프로필에틸아민(1.50당량)을 첨가한 후 가하였다. 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하 였다. 반응을 실온에서 5시간 동안 진행시켰다. 반응 혼합물을 염화암모늄 수용액(15mL)으로 희석시키고 침전물을 여과하며 염화암모늄 수용액으로 2회 및 물로 2회 세척하였다. 수득되는 고체를 진공위에서 건조시켜 1.05g의 N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐 플루오라이드(수율 89%)를 수득하였다.
단계 2:
10mL의 환저 플라스크에 N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐 플루오라이드(0.118g, 0.3mmol), 및 DMSO(2mL)를 가한 후 글라이신 t-부틸 에스테르 하이드로클로라이드(5.0당량), N,N-N,N-디이소프로필에틸아민(10당량), 4-(디메틸아미노)피리딘(0.3mmol), 및 요오드화나트륨(촉매)을 가하였다. 혼합물을 120℃로 5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고 염화암모늄 수용액(5mL), 및 에틸 아세테이트(15mL)로 희석시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트(10mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 농축시킨 후, 조 생성물(110mg)을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)글라이신 t-부틸 에스테르(75mg)를 수득하였다.
단계 3: N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)글라이신 t-부틸 에스테르(75mg)을 염화메틸렌(5mL)중 TFA 95% 용액속에 용해시켰다. 당해 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하고 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트(95:5)로 3회 연마하였다. 생성물을 벤젠으로 동결 건조시켜 N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)글라이신 56mg을 수득하였다.
LCMS MH+(m/z) 451. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 10.54ppm (s, 1H), 7.95-7.54ppm (m, 11H), 7.34ppm (dd, 1H, J1=7.5Hz, J2=7.5Hz), 7.20ppm (dd, 1H, J1=7.5Hz, J2=7.5Hz), 3.42ppm (d, 2H, J=6.3Hz)
실시예 2
L-2-{4'-[(벤조푸란-2-카보닐)-아미드]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00020
단계 1:
10mL의 환저 플라스크에 N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐 플루오라이드(0.118g, 0.3mmol), 및 DMSO(2mL)를 가한 후 L-발린 t-부틸 에스테르 하이드로클로라이드(5.0당량), N,N-디이소프로필에틸아민(10당량), 4-(디메틸아미노)피리딘(0.3mmol), 및 요오드화나트륨(촉매)을 가하였다. 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 가열하고 염화암모늄 수용액(5mL), 및 에틸 아세테이트(15mL)로 희석시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트(10mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 생성물(110mg)을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)글라이신 t-부틸 에스테르(65mg)를 수득하였다.
단계 2:
N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-L-발린 t-부틸 에스테르(60mg)를 염화메틸렌(5mL)중 TFA의 95% 용액속에 용해하였다. 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하고 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트(95:5)로 3회 연마하였다. 생성물을 벤젠으로 동결건조시켜 N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)글라이신 36mg을 수득하였다. LCMS MH+(m/z)493. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 10.53ppm (s, 1H), 7.81-7.54ppm (m, 11H), 7.34ppm (dd, 1H, J1=8.4Hz, J2=8.4Hz), 7.20ppm (dd, 1H, J1=8.4Hz, J2=8.4Hz), 3.35ppm (d, 1H J=6.0Hz), 1.79ppm (m, 1H), 0.63ppm (dd, 6H, J1=13.8Hz, J2=6.6Hz).
실시예 3
N-({4'-[(1H-인돌-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)글라이신
Figure 112006039281205-PCT00021
N-({4'-[(1H-인돌-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)글라이신을 단계 1에서 인돌-2-카보닐 클로라이드 및 4-아미노비페닐설포닐 플루오라이드를 사용하고, 단계 2에서 L-발린-t-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 1의 과정에 따라 제조하였다.
LCMS MH+ (m/z), 492. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 11.62ppm (s, 1H), 10.20ppm (s, 1H), 7.95-7.22ppm (m, 11H), 7.04ppm (dd, 1H, J1=7.2Hz, J2=7.5Hz), 6.8ppm (dd, 1H, J1=7.2Hz, J2=7.5Hz), 3.43ppm (d, 2H J=5.8Hz).
실시예 4: (4'-{[(5-클로로-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린
Figure 112006039281205-PCT00022
단계 1:
120mL의 진탕 용기에 어드밴스드 켐테크(Advanced ChemTech)에서 시판되는 Fmoc-L-발린-왕 수지(Wang resin)(10g, 0.9mmol/g)을 가하였다. 수지를 DMF(60mL x 2)로 세정하였다. DMF중 피페리딘 20% 용액을 가하고 혼합물을 20분 동안 진탕시켰다. 용매를 여과하고 수지를 DMF(2X), 메탄올(1X), 및 염화메틸렌(5X)으로 세척하였다.
단계 2:
단계 1의 수지 생성물에 무수 염화메틸렌(60mL), N,N-디이소프로필에틸아민(40.5mmol), 및 4-니트로비페닐설포닐 클로라이드(27mmol)을 가하였다. 혼합물을 여과하기 전 실온에서 4시간 동안 진탕시켰다. 수지를 메탄올에 이어 염화메틸렌(3X)으로 세척하였다.
단계 3:
단계 2의 수지 생성물을 DMF(2X)로 세정하고 염화주석(60mL)의 2M DMF 용액으로 처리하였다. 당해 혼합물을 실온에서 밤새 진탕시키고 용매 및 시약을 여과에 의해 제거하였다. 수지를 DMF(2X), 메탄올에 이어 염화메틸렌(5X)으로 세척하였다.
단계 4:
단계 3의 수지 생성물(0.25g)을 무수 염화메틸렌(5mL), N,N-디이소프로필에틸아민(1.0mmol), 및 5-클로로벤조푸란-2-카보닐 클로라이드(0.67mmol)로 처리하였다. 혼합물을 여과하기 전 2시간 동안 실온에서 진탕시켰다. 수지를 염화메틸렌(2X), 및 메탄올에 이어 염화메틸렌(3X)으로 세척하였다.
단계 5:
이후에 단계 4의 수지 생성물을 염화메틸렌중 TFA의 95% 용액으로 처리하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 여과로 수집하고 용매를 진공하에 제거하였다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 (4'-{[(5-클로로-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린을 수득하였다. LCMS MH+ (m/z), 528. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 10.58ppm (s, 1H), 7.80-7.59ppm (m, 11H), 7.36ppm (dd, 1H, J1=7.2Hz, J2=1.8Hz), 3.35ppm (d, 1H J=6.0Hz), 1.75ppm (m, 1H), 0.63ppm (dd, 6H, J1=10.2Hz, J2=6.6Hz).
실시예 5
N-[(4'-{[(7-메톡시-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린
7-메톡시벤조푸란카보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 4의 과정에 따라, N-[(4'-{[(7-메톡시-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린을 제조하였다. LCMS MH+ (m/z), 523 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 10.45ppm (s, 1H), 7.79-7.62ppm (m, 10H), 7.14ppm (d, 1H, J=21.0Hz), 6.94ppm (d, 1H, J=5.0Hz), 3.81ppm (s, 1H), 3.36ppm (d, 1H J=6.0Hz), 1.75ppm (m, 1H), 0.63ppm (m, 6H).
실시예 6: N-[(4'-{[(5-니트로-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-설포닐]-L-발린
5-니트로벤조푸란카보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 4의 과정에 따라 N-[(4'-{[(5-니트로-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-설포닐]-L-발린을 제조하였다. LCMS MH+ (m/z), 538. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 10.71ppm (s, 1H), 8.69ppm (s, 1H), 8.21ppm (d, 1H, J=7.0Hz), 7.84-7.61ppm (m, 1OH), 3.38ppm (d, 1H J=6.0Hz), 1.75ppm (m, 1H), 0.64ppm (dd, 6H, J1=8.7Hz, J2=6.6Hz).
실시예 7
N-[(4'-{[(5-아미노-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린
단계 1:
120mL의 진탕 용기에 어드밴스드 켐테크에서 시판되는 Fmoc-L-발린-왕 수지(10g, 0.9mmol/g)을 가하였다. 수지를 DMF(60mL x 2)로 세정하였다. DMF중 피페리딘 20% 용액을 가하고 혼합물을 20분 동안 진탕시켰다. 용매를 여과하고 수지를 DMF(2X), 메탄올(1X), 및 염화메틸렌(5X)으로 세척하였다.
단계 2:
상기 수지 생성물에 무수 염화메틸렌(60mL), N,N-디이소프로필에틸아민(40.5mmol), 및 4-니트로비페닐설포닐 클로라이드(27mmol)을 가하였다. 혼합물을 여과하기 전 실온에서 4시간 동안 진탕시켰다. 수지를 메탄올에 이어 염화메틸렌(3X)으로 세척하였다.
단계 3:
수득된 수지 생성물을 DMF(2X)로 세정하고 염화주석(60mL)의 2M DMF 용액으로 처리하였다. 당해 혼합물을 실온에서 밤새 진탕시키고 용매 및 시약을 여과에 의해 제거하였다. 수지를 DMF(2X), 메탄올에 이어 염화메틸렌(5X)으로 세척하였다.
단계 4:
단계 3의 수지(0.6g)을 무수 염화메틸렌(10mL), N,N-디이소프로필에틸아민(2.20mmol), 및 5-클로로벤조푸란-2-카보닐 클로라이드(1.50mmol)로 처리하였다. 혼합물을 여과하기 전 2시간 동안 실온에서 진탕시켰다. 수지를 염화메틸렌(2X), 및 메탄올에 이어 염화메틸렌(2X)으로 세척하였다. 수지를 DMF(2M, 12mL)중 염화주석(II), 용액과 함께 가하고 실온에서 진탕시켰다. 시약을 여과에 의해 제거하고 수지를 DMF(2X), 메탄올 및 염화메틸렌(5X)으로 세척하였다.
단계 5:
이후에 단계 4의 수지 생성물을 염화메틸렌중 TFA의 95% 용액으로 처리하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 여과로 수집하고 용매를 진공하에 제거하였다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[(4'-{[(5-아미노-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린을 수득하였다. LCMS MH+ (m/z), 508. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 10.56ppm (s, 1H), 7.80-7.30ppm (m, 12H), 3.50ppm (m, 1H), 1.90ppm (m, 1H), 0.63ppm (m, 6H).
실시예 8
N-({4'-[({5-[(메틸설포닐)아미노]-1-벤조푸란-2-일}카보닐)아미노]-1,1'- 비페닐-4-일}설포닐)-L-발린
실시예 7로부터의 N-({4'-{[(5-아미노-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린-왕 수지(0.3g)을 염화메틸렌(6mL)속에 현탁시켰다. 당해 현탁액에 N,N-디이소프로필에틸아민(6.0당량), 및 메탄설포닐 클로라이드(3.0당량)을 가하였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 진행시키고 시약을 여과로 제거하였다. 수지를 염화메틸렌(2X), 메탄올 및 염화메틸렌(2X)으로 염화메틸렌(5mL)중 TFA 95% 용액으로처리하기 전에 세척하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 여과로 수집하고 용매를 진공을 통해 제거하였다. 조 생성물을 이후에 섬광 크로마토그래피로 정제하여 N-({4'-[({5-[(메틸설포닐)아미노]-1-벤조푸란 -2-일}카보닐)아미노]-1,1'- 비페닐-4-일}설포닐)-L-발린을 수득하였다. LCMS MH+ (m/z), 586. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 10.53ppm (s, 1H), 9.59ppm (s, 1H), 7.78-7.16ppm (m, 12H), 3.30ppm (m, 1H), 1.87ppm (m, 1H), 0.63ppm (m, 6H).
실시예 9
N-{[4'-({[5-(아세틸아미노)-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-4-발린
실시예 7로부터의 4-N-[(4'-{[(5-아미노-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린-왕 수지(0.3 g)을 염화메틸렌(6mL)속에 현탁시켰다. 당해 현탁액을 N,N-디이소프로필에틸아민(6.0당량), 및 아세틸 클로라이드(3.0당량)에 가하였다. 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 진행시키고 시약을 여과에 의해 제거하였다. 수지를 염화메틸렌(2X), 메탄올 및 염화메틸렌(2X)으로 염화메틸렌(5mL)중 TFA 95% 용액으로 처리하기 전에 세척하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 여과에 의해 수집하고 용매를 진공하에 제거하였다. 조 생성물을 이후에 섬광 크로마토그래피로 정제하여 N-{[4'-({[5-(아세틸아미노)-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]을 수득하였다. LCMS MH+ (m/z), 550. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 10.50ppm (s, 1H), 9.92ppm (s, 1H), 8.00-7.34ppm (m, 12H), 3.33ppm (m, 1H), 1.89ppm (s, 3H), 1.76ppm (m, 1H), 0.63ppm (m, 6H).
실시예 10
4'-[(벤젠설포닐아미노-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐-L-발린
실시예 7로부터의 4-N-[(4'-{[(5-아미노-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린-왕 수지(0.3 g)을 벤젠설포닐 클로라이드로 실시예 8의 과정에 따라 설포닐화한 후 수지로부터 분해하여 4'-[(벤젠설폰아미-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐-L-발린을 수득하였다. LCMS MH+ (m/z), 648. 1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 7.92-7.69ppm (m, 9H), 7.58-7.43ppm (m, 6H), 7.22-7.18ppm (dd, 2H, J1=9.0Hz, J2=2.5Hz), 3.64ppm (d, 1H, J=5.0Hz), 2.09-2.01ppm (m, 1H), 0.97ppm (d, 3H, J=7.0Hz), 0.90ppm (d, 3H, J=7.0Hz).
실시예 11:
N-[(4'-{[(4-메톡시-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린
Figure 112006039281205-PCT00023
실시예 4의 과정에 따라, Fmoc-L-Val-왕 수지로부터 출발하여 4-메톡시 벤조푸란카보닐 클로라이드를 사용하여 N-[(4'-{[(4-메톡시-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아 미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린을 제조하였다. LCMS MH+ (m/z), 523. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 10.62ppm (s, 1H), 8.19-7.79ppm (m, 9H), 7.47ppm (dd, 1H, J1=8.1Hz, J2=8.1Hz), 7.32ppm (d, 1H, J=8.4Hz), 6.90ppm (d, 1H, J=8.1Hz), 3.96ppm (s, 3H), 1.97ppm (m, 1H), 0.82ppm (dd, 6H, J1=18.0Hz, J2=6.9Hz).
실시예 12
4'-[(벤조[β]티오펜-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐-L-발린
Figure 112006039281205-PCT00024
실시예 4의 과정에 따라, Fmoc-L-Val-왕 수지로부터 출발하여 벤조티오펜카보닐 클로라이드를 사용하여 4'-[(벤조[β]티오펜-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐-L-발린을 제조하였다. LCMS MH+ (m/z), 523. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 10.68ppm (s, 1H), 8.41ppm (s, 1H), 8.09-7.80ppm (m, 12H), 7.54-7.47ppm (m, 1H), 1.99-1.94ppm (m, 1H), 0.86-0.80ppm (m, 6H).
실시예 13
4'-[(4-벤질옥시-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐-L-발린
Figure 112006039281205-PCT00025
단계 1:
4-벤질옥시-벤조푸란-2-카보닐 클로라이드(0.61mmol)를 0℃로 유지시킨 2mL의 CH2Cl2중 실시예 2A-단계 4의 생성물인 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르(0.55mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.4mmol)의 용액에 가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 염수(3x)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고 무수 황산나트륨위에서 건조시키고, 여과한 후 농축시켜 350mg의 2-{4'-[(4-벤질옥시-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐}-L-발린 메틸 에스테르를 수득하였다.
단계 2:
2-{4'-[(4-벤질옥시-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐}-L-발린 메틸 에스테르(0.24mmol)를 THF 및 MeOH(2:1)(0.6mL)에 용해하였다. 수중 LiOH의 5M 용액(0.24mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 1N 염산으로 산성화하였다. 유기 층을 염수(2X)로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시키며, 여과하고 농축시켜 순수한 2-{4'-[(4-벤질옥시-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐}-L-발린 55mg을 수득하였다. LCMS MH+ (m/z), 599. 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) : δ 10.55ppm (s, 1H), 8.08ppm (d, 1H, J=9.2Hz), 7.97-7.76ppm (m, 8H), 7.58-7.28ppm (m, 7H), 7.02ppm (d, 1H, J=8.0Hz), 5.31ppm (s, 2H), 3.94ppm (s, 2H), 3.58-3.52ppm (m, 1H), 1.96-1.90ppm (m, 1H), 0.84ppm (d, 3H, J=7.0Hz), 0.81ppm (d, 3H, J=7.0Hz).
실시예 14
4'-{[4-(1-카복시-에톡시)-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐}-L-발린
Figure 112006039281205-PCT00026
실시예 13, 단계 1의 생성물인, 4'-[(4-벤질옥시-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐}-L-발린 메틸 에스테르(0.32mmol)를 3mL의 에틸 아세테이트-MeOH(2:1)에 용해시키고 10% Pd/C(20mg)을 가하였다. 반응물을 수소 대기하에 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 후 농축시켜 4'-[(4-하이드록시-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐-L-발린 메틸 에스테르를 80% 수율로 수득하였다. 생성물(0.13mmol)을 무수 DMF(1mL)속에 용해하고 Cs2CO3(0.26mmol)를 가한 후, 2-브로모-프로피온산 에틸 에스테르(0.13mmol)을 가하였다. 반응을 TLC로 완료시킨 후 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 1N 염산으로 산성화하였다. 유기 층을 염수(2X)로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시키며, 여과하고 농축시켜 79mg의 4'-{[4-(1-에톡시카보닐-에톡시)-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐-L-발린 메틸 에스테르를 수득하였다. 당해 에스테르를 THF:MeOH(2:1, 2mL)에 취하고 NaOH(5N, 5당량)로 처리하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고 1N HCl로 산성화하였다. 유기 층을 분리하고 염수(2X)로 세척하며, 건조(황산마그네슘)시키고, 여과하며 농축시켜 4'-{[4-(1-카복시-에톡시)-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐-L-발린을 수득하였다. MH+ (m/z), 581. 1H NMR CD30D): δ 7.91-7.68ppm (m, 6H), 7.40-7.09ppm (m, 3H), 6.70ppm (d, 1H, J=8Hz), 4.99ppm (q, 1H, J=13Hz), 3.69ppm (d, 1H, J=5.8Hz), 2.08-2.00ppm (m, 1H), 1.69ppm (d, 3H, J=6.9Hz), 0.97ppm (d, 3H, J=7.0Hz), 0.96ppm (d, 3H, J=7.0Hz).
실시예 15:
N2-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-L-아스파라긴
Figure 112006039281205-PCT00027
실시예 4의 과정에 따라, N2-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-L-아스파라긴을 Fmoc-L-아스파라긴-왕 수지로부터 제조하였다. LCMS MH+ (m/z), 508. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 10.71ppm (s, 1H), 8.16-7.50ppm (m, 12H), 7.39ppm (dd, 1H, J1=7.5Hz, J2=7.5Hz), 3.95ppm (m, 1H), 2.34ppm (d, 2H, J=6.0 Hz ).
실시예 16
L-2-{4'-[(벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00028
단계 1
디클로로포름(750mL)중 4-니트로비페닐(50.00g, 0.25mol)의 교반 용액에 실온에서 클로로설폰산(170mL, 0.3mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 형성된 백색-침전물을 여과에 의해 수집하고 냉 클로로포름으로 세척하였다. 생성물을 공기 건조시켜 31.00g의 4-니트로비페닐설폰산(수율 61%)을 수득하였다.
단계 2
상기 조4-니트로비페닐설폰산(31.00g, 0.11mol)을 티오닐 클로라이드(100mL)로 희석시키고 촉매량의 DMF(0.1mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류 티오닐 클로라이드를 제거하기 위하여, 톨루엔을 가하고 농축시켜 목적 생성물인, 4'-니트로-비페닐-4-설포닐 클로라이드 29.00g(수율 84%)을 수득하였다.
단계 3
무수 환저 플라스크에 4'-니트로-비페닐-4-설포닐 클로라이드(5.09g), 무수 디클로로메탄(50mL), 및 L-발린 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(1.10당량)을 가하였다. 혼합물을 N,N-디이소프로필에킬아민(2.50당량)을 가하기 전에 빙욕으로 냉각시켰다. 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(100mL), 및 염화암모늄 포화 용액(20mL)으로 희석시켰다. 유기 층 및 수성 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트(30mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨위에서 건조시키고, 여과하며 진공하에 증발시켜 6.31g의 생성물, L-3-메틸-2-(4'-니트로-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산 메틸 에스테르(수율 95%)를 수득하였다.
단계 4:
상기 단계 3에서 수득한 생성물을 에틸 아세테이트(120mL)속에 용해하였다. 당해 용액에 SnCl2 이수화물(4.0당량)을 가하였다. 반응이 실온에서 6시간 동안 지행되도록 하였다. 반응 혼합물을 수욕으로 냉각시키고 2M 탄산나트륨 용액(30mL), 및 에틸 아세테이트(100mL)를 가하였다. 혼합물을 원심분리 병에 이전시키고 20분 동안 원심분리하였다. 상층액을 분리하고 물 및 염수로 세척하고 무수 황산나트륨위에서 건조시켰다. 여과 및 농축시킨 후, 5.52g의 생성물 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설폰아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 수득하였다.
단계 5:
오븐-건조된 플라스크에 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설폰아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르(5.52g), 무수 염화메틸렌(100mL), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.0당량)을 가하였다. 용액을 빙욕으로 냉각시키고 2-벤조푸란카보닐 클로라이드(1.0 equiv.)를 가하였다. 반응을 0℃에서 4시간 동안 진행시켰다. 물을 가하고 침전무을 여과하며 냉 에테르로 세척하였다. 진공하에 건조시킨 후, 생성물 L-2-{4'-[(벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐]-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다(6.98g, 수율 90%).
단계 6:
상기 단계 5의 메틸 에스테르 생성물을 THF(150mL)에 용해하였다. 메탄올 (100mL), 및 물(100mL)을 가한 후 수산화리튬 일수화물(3.60g)을 가하였다. 반응 혼합물을 출발 물질이 남아있지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고 농 염산으로 ~pH 3으로 산성화하였다. 수득되는 침전물을 여과하고 냉수 및 냉 에테르로 세척하여 5.65g의 L-2-{4'-[(벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산을 수득하였다.
실시예 17
N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-L-히스티딘
Figure 112006039281205-PCT00029
실시예 4의 과정에 따라서, N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-L-히스티딘을 Fmoc-N-Boc-L-히스티딘-왕 수지로부터 제조하였다.
LCMS MH + (m/z), 531. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 10.72ppm (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.98ppm (d, 1H, J=9.3Hz), 7.86-7.73ppm (m, 10H), 7.44ppm (dd, 1H, J1=9.6Hz, J2=7.8Hz), 7.38ppm (dd, 1H, J1=7.2Hz, J2=7.2Hz), 6.68ppm (s, 1H), 6.54ppm (s, 1H), 2.85ppm (d, 2H, J=5.1Hz).
실시예 18
N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐-L-루이신
Figure 112006039281205-PCT00030
실시예 4에 따라서, N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐-L-루이신을 Fmoc-L-루이신-왕 수지로부터 제조하였다.
LCMS MH+ (m/z), 507. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) : δ 10.75ppm (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.98ppm (d, 1H, J=9.3Hz), 7.84-7.73ppm (m, 10H), 7.52ppm (dd, 1H, J1=7.2Hz, J2=7.2Hz), 7.38ppm (dd, 1H, J1=7.5Hz, J2=7.5Hz), 3.23ppm (m, 1H), 1.45 (m, 2H), 0.81 (m, 7H).
실시예 19
L-2-{4'-[(벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산
단계 1:
빙욕속에서 냉각시킨 15mL의 디클로로메탄중 L-발린 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 0.838g에 1.34g의 4-브로모벤젠설포닐 클로라이드에 이어 2.79mL의 트리에틸아민을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 디클로로메탄으로 희 석시켰다. 디클로로메탄을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4위에서 건조시키고, 여과 및 진공하에 농축시켜 1.77g의 메틸 N-[(4-브로모페닐)설포닐]-L-발리네이트를 무색 고체로서 수득하였다. 수율 ~100%, m. p. 88-90℃ ; MS: 348. 2 (M-H)-.
단계 2:
8mL의 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르중 0.175g(0.5mmol)의 발리네이트, 0.25g(1.5mmol)의 4-니트로페닐보론산, 0.087g의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 8mL의 포화된 중탄산나트륨의 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 후 실온으로 냉각시켰다. 반응물에 50mL의 에틸 아세테이트 및 40mL의 물을 가하였다. 수 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 Na2SO4위에서 건조시키고, 여과하며, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 헥산:에틸 아세테이트(2:1)로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.159g의 메틸 N-[(4'-니트로-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발리네이트를 황색 고체로서 수득하였다. 수율 81%. m. p. 144-146℃; MS: 391.0 (M-H)-.
단계 3:
1.72g의 4-브로모아닐린에 빙욕에 냉각시킨 35mL의 디클로로메탄중 1.89g의 벤조푸란-2-카복실산 클로라이드를 첨가한 후 4.9mL의 트리에틸아민을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후 디클로로메탄으로 희석시켰다. 디클로로메탄 층을 물, 1N HCl, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4위에서 건조시키고, 여과하며 진공하에 농축시켜 2.61g의 N-(4-브로모페닐)-1-벤조푸란-2-카복스아미드를 황색 고체로서 수득하였다. 수율 72%. m. p. ; MS: 314.1 (M-H)-.
단계 4:
15mL의 DMSO중 0.74g의 N-(4-브로모페닐)-1-벤조푸란-2-카복스아미드, 0.653g의 비스(피나콜레이토)디보론, 0.689g의 아세트산칼륨 및 0.096g의 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄 착물의 혼합물을 ~80℃에서 2시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 이후에, 20mL의 톨루엔, 40mL의 에틸 아세테이트 및 40mL의 물을 반응물에 가하였다. 수 층을 30mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 여과하고 40mL의 물로 4회 세척하고, Na2SO4위에서 건조하며, 여과하고 진공하에 농축시켜 0.34g의 보로네이트 에스테르를 검정색 오일성 화합물로 수득하였다.
상기 생성물에, 0.273g의 메틸-[(4-브로모페닐)설포닐]-L-발리네이트 0.13g의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 7.5mL의 포화된 중탄산나트륨 및 12mL의 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르를 가하고 수득되는 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 이후에 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트 및 물을 반응물에 가하고 혼합물을 여과하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4위에서 건조시키며 진공하에 농축시켰다. 생성물을 헥산:에틸 아세테이트(2:1)로 용출시키는 컬럼 크 로마토그래피로 정제하여 메틸 N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-L-발리네이트를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 28. 4%. m. p. 195-200℃; MS: 507.1 (M+H)+.
단계 5:
실시예 2A, 단계 6의 과정에 따라서, 메틸 N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-L-발리네이트를 L-2-{4'-[(벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산으로 전환시켰다.
실시예 20
L-2-{4'-[(4-시아노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00031
단계 1:
질소하에 환저 플라스크속에서 염화메틸렌(120mL)중 4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(6.336g, 28.8mmol, 1eq)에 N,N-디이소프로필에틸아민(12.54mL, 72.0mmol, 2.5eq)을 가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 트리플루오로메탄설폰산 무수물(7.27mL, 43.2mmol, 1.5eq)을 적가하였다. 1시간 동안 교 반한 후, 혼합물을 염화메틸렌(350mL)으로 희석시키고 물로 2회 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 진공하에 증발시켜 정제없이 사용하기에 적합한 3-메틸-4-트리플루오로메탄설포닐옥시-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.5 (t, J=7.1Hz, 3H), 2.8 (s, 3H), 4.5 (q, J=7.2Hz, 2H), 7.2 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.5 (t, J=8.2Hz, 1H), 7.6 (d, J=8.3Hz, 1H).
단계 2:
질소하에 10mL의 DMF중 3-메틸-4-트리플루오로메탄설포닐옥시-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(721mg, 2.0mmol, 1eq)에 322mg의 Zn(CN)2(2.74mg, 2.0mmol, 1.37eq), 및 123 mg의 Pd(PPh3)4(0.1mmol, 0.05eq)을 가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 가열하였다. 반응물 TLC에 의해 2.5시간내에 완료하였다. 후처리 및 5% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피후, 4-시아노-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 80% 수율(367mg)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 1.6 (t, J=7.1Hz, 3H), 3.0 (s, 3H), 4.6 (q, J=7.2Hz, 2H), 7.8 (dd, J=8.3, 7.6Hz, 1H), 7.9(m, 1H), 8.1 (dd, J=8.3, 1.0Hz, 1H).
단계 3:
15mL의 THF중 550 mg의 4-시아노-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르에 5mL의 MeOH 및 5mL의 1N LiOH를 가하였다. 반응을 2시간내에 완료시켰다. 5mL의 1N HCl로 퀀칭시키고 후처리한 후, 4-시아노-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 정량적 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.7 (s, 3H), 7.7 (m, 1H), 7.9 (d, J=7.3Hz, 1H), 8.1 (m, 1H).
단계 4:
질소하에 15mL의 DMF중 4-시아노-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산(525mg, 2.6mmol, 1eq), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI, 752mg, 3.9mmol, 1.5eq), 및 4-(디메틸아미노)피리딘(335mg, 2.7mmol,eq)의 혼합물에 실시예 2A, 단계 4의 생성물인 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 가하였다. 혼합물을 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 후처리 및 컬럼 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트/헥산)하여, L-2-{4'-[(4-시아노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐]-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르(643mg, 1.18mmol)를 45% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=14.7, 6.8Hz, 6H), 1.9 (m, 1H), 2.8 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.3, 7.1Hz, 1H), 7.7 (dd, J=8.3, 7.6Hz, 1H), 7.8 (dd, J=8.8, 3.3Hz, 4H), 7.9 (m, 3H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.1 (m, 1H), 8.3 (d, J=9.6Hz, 1H), 10.8 (s, 1H).
단계 5:
단계 4에서 수득한 메틸 에스테르(183 mg)를 THF(8mL)에 용해하고 메탄올(3 및 1N LiOH(1mL)를 가하였다. 반응 혼합물을, 반응이 완료(~1 내지 2일)될 때까지 실온에서 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 1N 염산으로 ~pH 4로 산성화하였다. 수득되는 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기 층을 건조시키고, 여과 및 진공하에 농축시켜 2-{4'-[(4-시아노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산을 정량적인 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=29.7, 6.7Hz, 6H), 2.0 (m, 1H), 2.8 (s, 3H), 3.3 (s, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.8 (m, 6H), 7.9 (d, J=7.1Hz, 1H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.1 (d, J=8.6Hz, 1H), 10.8 (s, 1H).
실시예 21:
L-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-프로프-1-이닐-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00032
단계 1:
질소하에 5mL의 톨루엔중 실시예 20, 단계 1의 생성물인, 3-메틸-4-트리플루오로메탄설포닐옥시-2-카복실산 에틸 에스테르(550mg, 1.6mmol, 1eq)에 60mg의 Pd(PPh3)4(0.05mmol, 0.03eq), 및 트리부틸-프로프-1-이닐-스타난(0.55mL, 1.8mmol, 1.13eq)을 가하였다. 수득되는 반응 혼합물을 18시간 동안 가열하여 환류시켰다. 후처리 및 컬럼 크로마토그래피(3% 에틸 아세테이트/헥산)한 후, 3-메틸-4-프로프-1-이닐-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 14% 수율(56mg)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.4 (t, J=7.1Hz, 3H), 2.1 (s, 3H), 2.8 (s, 3H), 4.5 (q, J=7.1Hz, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.5 (dd, J=7.6, 1.8Hz, 1H).
단계 2:
실시예 20, 단계 3의 과정에 따라, 3-메틸-4-프로프-1-이닐-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 가수분해하여 3-메틸-4-프로프-1-이닐-벤조푸란-2-카복실산을 99% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 2.2 (s, 3H), 2.9 (s, 3H), 7.3 (m, 2H), 7.5 (m, 1H).
단계 3:
3-메틸-4-프로프-1-이닐-벤조푸란-2-카복실산(46mg, 0.21mmol, 1eq)의 혼합물에 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르 (79mg, 0.22mmol, 1eq)을 가하고, 질소하에 5mL의 DMF중 실시예 2A, 단계 4의 생성물, 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP, 127mg, 0.29mmol, 1.4eq)을 0.05mL의 N,N-디이소프로필에틸아민(0.29mmol, 1.4eq)에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 후처리 및 컬럼 크로마토그래피(25% 에틸 아세테이트/헥산)한 후, L-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-프로프-1-이닐-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산 메틸 에스테르를 45% 수율(55 mg)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=14.8, 6.7Hz, 6H), 1.9 (m, 1H), 2.2 (dd, 3H), 2.8 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.3, 7.1Hz, 1H), 7.4 (d, J=7.1Hz, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.7 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.8 (t, J=8.8Hz, 4H), 7.9 (m, 2H), 8.0 (d, J=8. 8Hz, 2H), 8.3 (d, J=9.6Hz, 1H), 10.6 (s, 1H).
단계 4:
실시예 20, 단계 5의 과정에 따라서, L-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-프로프-1-이닐-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산 메틸 에스테르를 수소분해하여 L-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-프로프-1-이닐-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산을 정량적인 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.4, 6.8Hz, 6H), 1.9 (m, 1H), 2.2 (s, 3H), 2.8 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.3, 6.1Hz, 1H), 7.4 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.7 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.8 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.9 (m, 4H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.1 (d, J=9.6Hz, 1H), 10.6 (s, 1H).
실시예 22
L-2-(4'-{[4-(3-메톡시-프로프-1-이닐)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}- -비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00033
단계 1:
7mL의 DMF중 실시예 20, 단계 1의 생성물인, 3-메틸-4-트리플루오로메탄설포닐옥시-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르 (860mg, 2.4mmol, 1eq)에 98 mg의 PdCl2(PPh3)2 (0.14mmol, 0.06eq), 0.42mL의 3-메톡시-프로핀(5.0mmol, 2.1eq), 및 1.36mL의 트리에틸아민 (9.7mmol, 4.0eq)을 가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 후처리 및 컬럼 크로마토그래피(4% 에틸 아세테이트/헥산)한 후, 4-(3-메톡시-프로프-1-이닐)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 53% 수율(343 mg)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.4 (t, J=7.2Hz, 3H), 2.8 (t, 3H), 3.5 (s, 3H), 4.4 (s, 2H), 4.5 (q, J=7.2Hz, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.5 (dd, J=7.7, 1.6Hz, 1H),
단계 2:
실시예 20, 단계 3의 과정에 따라서, 4-(3-메톡시-프로프-1-이닐)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 4-(3-메톡시-프로프-1-이닐)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 100% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 2.7 (s, 3H), 3.4 (s, 3H), 4.3 (s, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.4 (dd, J=7.8, 1.5Hz, 1H),
단계 3:
실시예 21, 단계 3의 과정에 따라서, 4-(3-메톡시-프로프-1-이닐)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르와 커플링시켜 L-2-(4'-{[4-(3-메톡시-프로프-1-이닐)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 88% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 0.9 (dd, J=32.5, 6.7Hz, 6H), 2.1 (m, 1H), 2.9 (s, 3H), 3.4 (s, 3H), 3.5 (s, 3H), 3.8 (dd, J=10.1, 5.1Hz, 1H), 4.4 (s, 2H), 5.1 (d, J=10.1Hz, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.7 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.9 (dd, J=17.8, 8.7Hz, 4H), 8.4 (s, 1H).
단계 4:
실시예 20, 단계 5의 과정에 따라서, L-2-(4'-{[4-(3-메톡시-프로프-1-이닐)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노-}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 가수분해시켜 L-2-(4'-{[4-(3-메톡시-프로프-1-이닐)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산을 100% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.0, 6.4Hz, 6H), 2.0 (dd, J=13.4, 8.1Hz, 1H), 2.8 (s, 3H), 3.4 (s, 3H), 3.6 (m, 1H), 4.4 (s, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.8 (m, 7H), 8.0 (m, 3H), 10.6 (s, 1H), 12.6 (s, 1H).
실시예 23
2-{4'-[(4-사이클로프로필에티닐-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00034
단계 1:
질소하에 2mL의 DMF중 실시예 20, 단계 1의 생성물인, 3-메틸-4-트리플루오로메탄설포닐옥시-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(1.8g, 5.1mmol, 1eq)에 200 mg의 PdCl2(PPh3)2(0.28mmol, 0.05eq), Et3N (2.85mL, 20.4mmol, 4eq), 사이클로프로필에티닐-트리메틸실란(1g, 7.2mmol, 1.4eq), 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (5.1mL, THF중 1.0 M, 5.1mmol, 1eq)를 가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고 80℃로 12시간 동안 가열하였다. 후처리 및 컬럼 크로마토그래피(2% 에틸 아세테이트/헥산)한 후, 4-사이클로프로필에티닐-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 15% 수율(202.6 mg)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 0.7 (m, 2H), 0.9 (m, 2H), 1.3 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.5 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 4.3 (q, J=7.2Hz, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.3 (dd, J=8.3, 7.3Hz, 1H), 7.4 (m, 1H).
단계 2:
실시예 20, 단계 3의 과정에 따라서, 4-사이클로프로필에티닐-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 가수분해시켜 4-사이클로프로필에티닐-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 정량적인 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (m, 2H), 0.9 (m, 2H), 1.6 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 7.3 (dd, J=7.6, 1.0Hz, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.6 (dd, J=8.3, 1.0Hz, 1H).
단계 3:
실시예 21, 단계 3의 과정에 따라서, 4-사이클로프로필에티닐-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르와 커플링시켜 L-2-{4'-[(4-사이클로프로필에티닐-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 54% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 0.9 (m, 10H), 1.6 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 2.9 (s, 3H), 3.4 (s, 3H), 3.8 (dd, J=10.1, 5.1Hz, 1H), 5.1 (d, J=10.1Hz, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.6 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.7 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.9 (dd, J=18.8, 8.7Hz, 4H), 8.4 (s, 1H).
단계 4:
실시예 20, 단계 5의 과정에 따라서, L-2-{4'-[(4-사이클로프로필에티닐-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 정량적인 수율로 가수분해하여 L-2-{4'-[(4-사이클로프로필에티닐-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (m, J=12.6, 6.6Hz, 8H), 1.0 (m, 2H), 1.7 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 2.8 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.1, 5.8Hz, 1H), 7.3 (dd, J7.6, 0.8Hz, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.8 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.9 (m, 4H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.1 (d, J=9.3Hz, 1H), 10.6 (s, 1H), 12.6 (s, 1H).
실시예 24
L-2-(4'-{[4-(2-사이클로프로필-에틸)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00035
단계 1:
질소하에 10mL의 THF중 실시예 23, 단계 3의 생성물인, L-2-{4'-[(4-사이클로프로필에티닐-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르 (132mg, 0.23mmol)의 용액에 5% Pd/C (32 mg)를 가하였다. 수소 벌룬을 반응 혼합물에 부착시켰다. 36시간 후, 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 제조 HPLC를 사용하여 정제하여 L-2-(4'-{[4-(2-사이클로프로필-에틸)- 3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 56% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.1 (d, J=4.8Hz, 2H), 0.4 (dd, J=8.0, 1.6Hz, 2H), 0.8 (dd, J=14.7, 6.8Hz, 6H), 1.6 (m, 2H), 1.9 (m, 1H), 2.8 (s, 3H), 3.1 (m, 2H), 3.4 (s, 3H), 3.6 (m, 1H), 7.1 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.8 (dd, J=10.2, 8.7Hz, 4H), 7.9 (m, 2H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.3 (d, J=10.1Hz, 1H), 10.5 (s, 1H),
단계 2:
실시예 20, 단계 5의 과정에 따라서, L-2-(4'-{[4-(2-사이클로프로필-에틸)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 가수분해시켜 L-2-(4'-{[4-(2-사이클로프로필-에틸)-3-메틸-벤조푸란-- 2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산을 정량적인 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.1 (d, J=5.6Hz, 2H), 0.4 (d, J=8.1Hz, 2H), 0.8 (m, 6H), 1.6 (m, 2H), 2.0 (dd, J=13.4,7.8Hz, 1H), 2.8 (s, 3H), 3.1 (m, 1H), 3.6 (m, 3H), 7.1 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.8 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.9 (m, 4H), 8.0 (d, J=8.6Hz, 2H), 8.0 (d, J=10.4Hz, 1H), 10.5 (s, 1H).
실시예 25
L-2-(4'-{[4-(3-메톡시-Z-프로페닐)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00036
단계 1:
질소하에 10mL의 톨루엔중 실시예 22의 생성물인, L-2-(4'-{[4-(3-메톡시-프로프-1-이닐)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노-}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르(132mg, 0.22mmol)의 용액에 Pd/CaCO3(납으로 유독성, 34 mg)을 가하였다. 수소 벌룬을 반응 혼합물에 부착시켰다. 조 생성물을 제조 HPL을 사용하여 정제하여 L-2-(4'-{[4-(3-메톡시-Z-프로페닐)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 38% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=14.7, 6.8Hz, 6H), 1.9 (dd, 1H), 2.7 (s, 3H), 3.2 (s, 3H), 3.4 (s, 1H), 4.1 (m, J=6.3, 1.5Hz, 2H), 6.0 (m, 1H), 7.1 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.2 (d, J=12.4Hz, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.6 (d, J=8.1 Hz. 1H), 7.8 t, J=8.8Hz, 4H), 7.9 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.0 (d, J=9.1Hz, 2H), 8.3 (s, 1H), 10.6 (s, 1H).
단계 2:
실시예 20, 단계 5의 과정에 따라서, L-2-(4'-{[4-(3-메톡시-Z-프로페닐)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}--비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 가수분해하여 L-2-(4'-{[4-(3-메톡시-Z-프로페닐)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산을 100% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.8, 6.7Hz, 6H), 2.0 (dd, J=13.3, 6.4Hz, 1H), 2.7 (s, 3H), 3.2 (s, 3H), 4.1 (d, J=7.8Hz, 2H), 6.0 (m, 1H), 7.1 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.2 (d, J=10.4Hz, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.8 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.9 (m, 4H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.1 (d, J=9.3Hz, 1H), 10.6 (s, 1H).
실시예 26
L-2-(4'-{[4-(3-하이드록시-프로프-1-이닐)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00037
단계 1:
실시예 22, 단계 1의 과정에 따라서, 4-(3-하이드록시-프로프-1-이닐)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 프로파르길 알콜 및 3-메틸-4-트리플루오로메탄-설포닐옥시-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르로부터 38% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.4 (t, J=7.1Hz, 3H), 2.8 (s, 3H), 4.4 (m, 4H), 5.4 (t, J=6.1Hz, 1H), 7.4 (dd, J=7.6, 0.8Hz, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.7 (dd, J=8.3, 0.8Hz, 1H).
단계 2:
실시예 20, 단계 3의 과정에 따라서, 4-(3-하이드록시-프로프-1-이닐)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르을 가수분해하여 4-(3-하이드록시-프로프-1-이닐)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 정량적인 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.8 (s, 3H), 4.4 (d, J=6.1Hz, 2H), 5.4 (t, J=5.9Hz, 1H), 7.4 (dd, J=7.5, 0.9Hz, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.7 (dd, J=8.3, 1.0Hz, 1H).
단계 3:
실시예 21, 단계 3의 과정에 따라서 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 4-(3-하이드록시-프로프-1-이닐)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산과 커플링하여 L-2-(4'-{[4-(3-하이드록시-프로프-1-이닐)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 51% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=14.7, 6.8Hz, 6H), 1.9 (m, 1H), 2.8 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.3, 7.1Hz, 1H), 4.4 (d, J=6.1Hz, 2H), 5.4 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.7 (dd, J=8.3, 0.8Hz, 1H), 7.8 (t, J=8.6Hz, 4H), 7.9 (m, 2H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.3 (d, J=9.3Hz, 1H), 10.6 (s, 1H).
단계 4:
실시예 20, 단계 5의 과정에 따라서, L-2-(4'-{[4-3-하이드록시-프로프-1-이닐)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 가수분해하여 L-2-(4'-{[4-(3-하이드록시-프로프-1-이닐)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산을 정량적인 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=13.0, 6.7Hz, 6H), 1.9 (m, 1H), 2.8 (s, 3H), 3.5 (m, 1H), 4.4 (d, J=5.8Hz, 2H), 5.4 (t, J=6.1Hz, 1H), 7.4 (dd, J=7.6, 1.0Hz, 1H), (m, 1H), 7.7 (dd, J=8.3, 1.0Hz, 1H), 7.8 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.9 (m, 4H), 8.0 (d, J=9.1Hz, 2H), 8.0 (d, J=7.8Hz, 1H), 10.6 (s, 1H).
실시예 27
L-2-(4'-{[4-(3-하이드록시-프로필)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00038
단계 1:
실시예 26, 단계 1의 생성물인, 4-(3-하이드록시-프로프-1-이닐)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 수소첨가반응시켜 4-(3-하이드록시-프로필)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 실시예 24, 단계 1의 과정에 따라 정량적인 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.3 (t, J=5.2Hz, 1H), 1.4 (t, J=7.1Hz, 3H), 2.0 (m, 2H), 2.8 (s, 3H), 3.1 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 4.5 (q, J=7.2Hz, 2H), 7.1 (dd, J=7.2, 0.9Hz, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.4 (m, 1H).
단계 2:
4-(3-하이드록시-프로필)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 실시예 20, 단계 3의 과정에 따라 가수분해하여 4-(3-하이드록시-프로필)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 정량적인 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.8 (m, 2H), 2.7 (s, 3H), 3.0 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 4.6 (t, J=5.1Hz, 1H), 7.1 (dd, J=7.1, 1.0Hz, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.4 (m, 1H).
단계 3:
L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르와 4-(3-하이드록시-프로필)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산의 아미드 커플링을 실시예 21, 단계 3의 과정에 따라 수행하여 L-2-(4'-{[4-(3-하이드록시-프로필)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 100% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 0.9 (dd, J=32.1, 6.8Hz, 6H), 2.0 (m, 3H), 2.9 (s, 3H), 3.1 (m, 2H), 3.4 (s, 3H), 3.8 (m, 3H), 5.1 (d, J=10.1Hz, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.6 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.7 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.9 (dd, J=16.7, 8.6Hz, 4H), 8.5 (s, 1H).
단계 4:
L-2-(4'-{[4-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 실시예 20, 단계 5의 과정에 따라 가수분해하여 L-2-(4'-{[4-(3-하이드록시-프로필)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산을 정량적인 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.55, 6.7Hz, 6H), 1.8 (m, 2H), 2.0 (m, 1H), 2.8 (s, 3H), 3.1 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.6 (dd, J=9.3, 6.1Hz, 1H), 4.6 (s, 1H), 7.1 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.5 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.8 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.9 (m, 4H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.1 (d, J=9.1Hz, 1H), 10.5 (s, 1H).
실시예 28
L-3-메틸-2-(4'-{[3-메틸-4-(4-메틸-펜트-1-이닐)-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00039
단계 1:
실시예 22, 단계 1의 과정에 따라서, 3-메틸-4-(4-메틸-펜트-1-이닐)-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 4-메틸-펜트-1-인 및 3-메틸-4-트리플루오로메탄설포닐옥시-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르로부터 81% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.0 (s, 3H), 1.0 (s, 3H), 1.3 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.9 (m, 1H), 2.4 (d, J=6.6Hz, 2H), 2.8 (s, 3H), 4.4 (q, J=7.1Hz, 2H), 7.4 (dd, J=7.6, 1.0Hz, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.7 (dd, J=8.3, 1.0Hz, 1H).
단계 2:
3-메틸-4-(4-메틸-펜트-1-이닐)-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 실시예 20, 단계 3의 과정에 따라 수행하여 3-메틸-4-(4-메틸-펜트-1-이닐)-벤조푸란-2-카복실산을 정량적인 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.0 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.9 (m, 1H), 2.4 (d, J=6.6Hz, 2H), 2.8 (s, 3H), 7.3 (dd, J=7.5, 0.9Hz, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.6 (dd, J=8.3, 1.0Hz, 1H), 13.5 (s, 1H).
단계 3:
L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르와 3-메틸-4-(4-메틸-펜트-1-이닐)-벤조푸란-2-카복실산의 아미드 커플링을 실시예 21, 단계 3의 과정에 따라 수행하여 L-3-메틸-2-(4'-{[3-메틸-4-(4-메틸-펜트-1-이닐)-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산 메틸 에스테르를 42% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=14.7, 6.8Hz, 6H), 1.1 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.9 (m, 2H), 2.5 (d, J=6.6Hz, 2H), 2.8 (s, 3H), 3.4 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.0, 6.9Hz, 1H), 7.4 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.7 (dd, J=8.3, 1.0Hz, 1H), 7.8 (m, 4H), 7.9 (m, 2H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.3 (d, J=9.3Hz, 1H), 10.6 (s, 1H).
단계 4:
L-3-메틸-2-(4'-{[3-메틸-4-(4-메틸-펜트-1-이닐)-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산 메틸 에스테르의 가수분해를 실시예 20, 단계 5의 과정에 따라 수행하여 L-3-메틸-2-(4'-{[3-메틸-4-(4-메틸-펜트-1-이닐- )-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산을 정량적인 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.9, 6.8Hz, 6H), 1.1 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.9 (m, 2H), 2.5 (d, J=6.6Hz, 2H), 2.8 (s, 3H), 3.5 (m, 1H), 7.4 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.7 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.8 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.9 (m, 4H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.0 (d, J=9.1Hz, 1H), 10.6 (s, 1H).
실시예 29
L-3-메틸-2-(4'-{[3-메틸-4-(4-메틸-펜틸)-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00040
단계 1:
실시예 28, 단계 1의 생성물인, L-3-메틸-2-(4'-{[3-메틸-4-(4-메틸-펜트-1-이닐)-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산 메틸 에스테 르의 수소첨가반응을 실시예 24, 단계 1에 따라 수행하여 L-3-메틸-2-(4'-{[3-메틸-4-(4-메틸-펜틸)-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산 메틸 에스테르를 정량적인 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=14.9, 6.8Hz, 6H), 0.9 (m, J=6.6Hz, 6H), 1.3 (m, 2H), 1.6 (m, 3H), 1.9 (m, 1H), 2.8 (s, 3H), 3.0 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.6 (t, J=6.8Hz, 1H), 7.1 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.8 (dd, J=10.0, 8.7Hz, 4H), 7.9 (m, 2H), 8.0 (d, J=9.1Hz, 2H), 8.3 (d, J=8.6Hz, 1H), 10.5 (s, 1H).
단계 2:
L-3-메틸-2-(4'-{[3-메틸-4-(4-메틸-펜틸)-벤조푸란-3-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산 메틸 에스테르의 가수분해를 실시예 20, 단계 5의 과정에 따라 수행하여 L-3-메틸-2-(4'-{[3-메틸-4-(4-메틸-펜틸)-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산을 정량적인 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.6, 6.8Hz, 6H), 0.9 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.3 (m, 2H), 1.6 (m, 3H), 1.9 (m, 1H), 2.8 (s, 3H), 3.0 (d, 2H), 3.6 (dd, J=9.3, 6.1Hz, 1H), 7.1 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.8 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.9 (m, 4H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.1 (d, J=9.6Hz, 1H), 10.5 (s, 1H).
실시예 30
L-2-(4'-{[4-(3-메톡시-프로필)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00041
단계 1:
실시예 22, 단계 3의 생성물인, L-2-(4'-{[4-(3-메톡시-프로프-1-이닐)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르의 수소첨가반응을 실시예 24, 단계 1의 과정에 따라 수행하여 L-2-(4'-{[4-(3-메톡시-프로필)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 정량적인 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=14.8, 6.7Hz, 6H), 1.9 (m, 3H), 2.8 (s, 3H), 3.1 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.4 (s, 3H), 3.4 (m, J=6.2, 6.2Hz, 2H), 3.6 (dd, J=9.3, 7.1Hz, 1H), 7.1 (d, J=6.6Hz, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.8 (dd, J=10.0, 8.7Hz, 4H), 7.9 (m, 2H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.3 (d, J=9.3Hz, 1H), 10.5 (s, 1H).
단계 2: L-2-(4'-{[4-(3-메톡시-프로필)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 실시예 20, 단계 5의 과정에 따라 가수분해시켜 L-2-(4'-{[4-(3-메톡시-프로필)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산을 정량적인 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.4, 6.8Hz, 6H) δ ppm1.9 (m, 2H), 2.0 (m, 1H), 2.8 (s, 3H), 3.1 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.4 (t, J=6.2Hz, 2H), 3.6 (dd, J=9.3, 6.1Hz, 1H), 7.1 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.4 (dd, J=8.3, 7.3Hz, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.8 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.9 (m, 4H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.1 (d, J=9.3Hz, 1H), 10.5 (s, 1H).
실시예 31
L-2-(4'-{[4-(3-디메틸아미노-프로프-1-이닐)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-- 아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00042
단계 1:
질소하에 실시예 20, 단계 1의 생성물인, 3-메틸-4-트리플루오로메탄설포닐옥시-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(900mg, 2.56mmol, 1eq)에 25mL의 톨루엔중 1-디메틸아미노-2-프로핀(425mg, 5.11mmol, 2eq), PdCl2(PPh3)2(90mg, 0.13mmol, 0.05eq), 및 트리에틸아민(1.4mL, 10.23mmol, 4eq)을 가하였다. 반응 혼합물을 반응이 TLC에 의해 완료될 때까지 16시간 동안 가열하였다. 후처리 및 컬럼 크로마토그래피(0-10% MeOH/디클로로메탄)한 후, 4-(3-디메틸아미노-프로프-1-이닐)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 65% 수율 (474 mg)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.4 (t, J=7.1Hz, 3H), 2.3 (s, 6H), 2.8 (s, 3H), 3.6 (s, 2H), 4.4 (q, J=7.1Hz, 2H), 7.4 (dd, J=7.3, 1.0Hz, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.7 (dd, J=8.2, 0.9Hz, 1H).
단계 2:
4-(3-디메틸아미노-프로프-1-이닐)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 실시예 20, 단계 3의 과정에 따라 가수분해시켜 4-(3-디메틸아미노-프로프-1-이닐)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 70% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.8 (s, 3H), 2.9 (s, 6H), 4.4 (s, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.8 (m, 1H).
단계 3:
4-(3-디메틸아미노-프로프-1-이닐)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산과 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르의 커플링을 실시예 21, 단계 3의 과정에 따라 수행하여 L-2-(4'-{[4-(3-디메틸아미노-프로프-1-이닐)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 60% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=14.8, 6.7Hz, 6H), 1.9 (m, 1H), 2.9 (s, 3H), 2.9 (s, 6H), 3.4 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.3, 7.1Hz, 1H), 4.4 (s, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.8 (t, J=8.3Hz, 5H), 7.9. (m, 2H), 7.9 (m, 2H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 1H).
단계 4:
L-2-(4'-{[4-(3-디메틸아미노-프로프-1-이닐)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 실시예 20, 단계 5의 과정에 따라 가수분해시켜 L-2-(4'-{[4-(3-디메틸아미노-프로프-1-이닐)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산을 정량적인 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.4, 6.8Hz, 6H), 2.0 (m, 1H), 2.9 (s, 3H), 2.9 (s, 6H), 3.6 (dd, J=9.3, 6.1Hz, 1H), 4.4 (s, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.8 (m, 7H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.1 (d, J=9.6Hz, 1H), 10.7 (s, 1H), 12.6 (s, 1H).
실시예 32
L-2-(4'-{[4-(3-디메틸아미노-프로필)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00043
단계 1:
5mL의 디클로로메탄중 실시예 31, 단계 3의 생성물인, L-2-(4'-{[4-(3-디메틸아미노-프로프-1-이닐)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르(200mg, 0.33mmol)의 용액에 5% Pd/C(66 mg)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 1atm의 수소하에 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고 이를 제조-HPLC로 정제하여 L-2-(4'-{[4-(3-디메틸아미노-프로필)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 50% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=14.9, 6.8Hz, 6H), 1.8 (dd, 2H), 1.9 (m, 1H), 2.2 (s, 6H), 2.4 (m, 2H), 2.8 (s, 3H), 3.0 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.3, 7.1Hz, 1H), 7.1 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.8 (dd, J=9.9, 8.8Hz, 4H), 7.9 (m, 2H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.3 (d, J=9.3Hz, 1H), 10.5 (s, 1H).
단계 2:
L-2-(4'-{[4-(3-디메틸아미노-프로필)-3-메틸- -벤조푸란-2-카보닐]-아미노 }-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 실시예 20, 단계 4의 과정에 따라 가수분해하여 L-2-(4'-{[4-(3-디메틸아미노-프로필)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산을 정량적인 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.4, 6.8Hz, 6H), 2.0 (m, 1H), 2.1 (m, 2 1H), 2.8 (d, J=4.5Hz, 6H), 2.8 (s, 3H), 3.1 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.6 (dd, J=9.3, 6.1Hz, 1H), 7.2 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.8 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.9 (m, 4H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.1 (d, J=9.3Hz, 1H), 10.5 (s, 1H), 10.6 (s, 1H).
실시예 33
L-2-{4'-[(4-에티닐-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00044
단계 1:
실시예 20, 단계 1의 생성물인, 3-메틸-4-트리플루오로메탄설포닐옥시-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 (트리스메틸실릴)아세틸렌과 실시예 31, 단계 1의 과정에 따라 커플링하여 3-메틸-4-트리메틸실라닐에티닐-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 섬광 크로마토그래피(1-5% 에틸 아세테이트/헥산)를 사용한 정제 후 41% 수율로 수득하였다.
단계 2:
3-메틸-4-트리메틸실라닐에티닐-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 실시예 20, 단계 3의 과정에 따라 가수분해하여 4-에티닐-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 73% 수율로 수득하였다.
단계 3:
4-에티닐-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산과 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 실시예 21, 단계 3의 과정에 따라 커플링시켜 L-2-{4'-[(4-에티닐-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 96% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=14.9, 6.8Hz, 6H), 1.9 (m, 1H), 2.8 (s, 3H), 3.4 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.3, 7.1Hz, 1H), 4.6 (s, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.8 (m, 5H), 7.9 (m, 2H), 8.0 (d, J=9.1Hz, 2H), 8.3 (d, J=9.3Hz, 1H), 10.6 (s, 1H).
단계 4:
L-2-{4'-[(4-에티닐-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아 미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 실시예 20, 단계 4의 과정에 따라 가수분해하여 L-2-{4'-[(4-에티닐-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산을 정량적인 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.6, 6.8Hz, 6H), 2.0 (m, 1H), 2.8 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.3, 6.1Hz, 1H), 4.6 (s, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.8 (m, 3H), 7.9 (m, 4H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.1 (d, J=9.3 Hz 1H), 10.6 (s, 1H), 12.6 (s, 1H).
실시예 34
L-2-(4'-{[4-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00045
단계 1:
실시예 20, 단계 1의 생성물인, 3-메틸-4-트리플루오로메탄설포닐옥시-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 3,3-디메틸-1-부틴과 실시예 31, 단계 1의 과정에 따라 커플링하여 4-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 1-5% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하는 섬광 크로마토그래피로 정제 한 후 58% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.3 (s, 12H), 2.8 (s, 3H), 4.4 (q, J=7.2Hz, 2H), 7.3 (dd, J=7.5, 0.9Hz, 1H), 7.4 (dd, J=8.3, 7.6Hz, 1H), 7.6 (m, 1H).
단계 2:
4-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-메틸-벤조푸란-- 2-카복실산 에틸 에스테르를 실시예 20, 단계 3의 과정에 따라 가수분해하여 4-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 80% 수율로 수득하였다.
단계 3:
4-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산과 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 실시예 21, 단계 3의 과정에 따라 가수분해하여 L-2-(4'-{[4-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐 아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 52% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=14.8, 6.7Hz, 6H), 1.4 (s, 9H), 1.9 (m, 1H), 2.8 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.3, 7.1Hz, 1H), 7.3 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.7 (d, J=9.1Hz, 1H), 7.8 (t, J=8.8Hz, 4H), 7.9 (m, 2H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.3 (d, J=9.3Hz, 1H), 10.6 (s, 1H).
단계 4: L-2-(4'-{[4-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 실시예 20, 단계 5의 과정에 따라 가수분해하여 L-2-(4'-{[4-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산을 정량적인 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.6, 6.8Hz, 6H), 1.4 (s, 9H), 2.0 (m, 1H), 2.8 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.3, 6.1Hz, 1H), 7.3 (dd, J=7.5, 0.9Hz, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.7 (dd, J=8.3, 1.0Hz, 1H), 7.8 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.9 (m, 4H), 8.0 (d, J=9.1Hz, 2H), 8.1 (d, J=9.3Hz, 1H), 10.6 (s, 1H), 12.6 (s, 1H).
실시예 35
L-3-메틸-2-(4'-{[3-메틸-4-(3-메틸-이속사졸-5-일)-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00046
단계 1:
아르곤하에 THF(10mL)중 실시예 33, 단계 1의 생성물인, 3-메틸-4-트리메틸실라닐에티닐-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르 (1.5g, 4.99mmol, 1eq)에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF중 1.0 M, 6mL, 5.99mmol, 1.2eq.)을 가하고 반응물을 주위온도에서 45분 동안 교반하였다. 후처리 및 섬광 컬럼 크로마토그래피한 후 4-에티닐-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 35% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.4 (t, J=7.1Hz, 3H), 2.8 (s, 3H), 4.4 (m, J=7.1, 7.1, 7.1Hz, 2H), 4.6 (s, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.7 (dd, J=7.7, 1.4Hz, 1H).
단계 2:
아르곤하에 아세토니트릴(5mL)중 4-에티닐-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르 (228mg, 0.99mmol, 1eq.)의 용액에 디-3급-부틸 디카보네이트(327mg, 1.5mmol, 1.5eq.), 및 4-(디메틸아미노)피리딘(12mg, 0.1mmol, 0.1eq.)을 가하였다. 아세토니트릴(5mL)중 니트로에탄(79μL, 1.1mmol, 및 1.1eq.)을 반응 혼합물에 적가하고, 반응물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 후처리 및 섬광 컬럼 크로마토그래피후, 3-메틸-4-(3-메틸-이속사졸-5-일)-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 25% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.4 (t, J=7.1Hz, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 4.4 (q, J=7.1Hz, 2H), 6.8 (s, 1 ), 7.5 (dd, J=7.5, 0.9Hz, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.9 (dd, J=8.5, 0.9Hz, 1H).
단계 3:
3-메틸-4-(3-메틸-이속사졸-5-일)-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 실시예 20, 단계 3의 과정에 따라 가수분해하여 3-메틸-4-(3-메틸-이속사졸-5-일)-벤조푸란-2-카복실산을 정량적인 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.3 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 6.8 (s, 1H), 7.5 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.9 (d, J=9.1Hz, 1H).
단계 4:
3-메틸-4-(3-메틸-이속사졸-5-일)-벤조푸란-2-카복실산과 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 실시예 21, 단계 3의 과정에 따라 가수분해하여 L-3-메틸-2-(4'-{[3-메틸-4-(3-메틸-이속사졸-5-일)-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산 메틸 에스테르를 52% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=14.7, 6.8Hz, 6H), 1.9 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 2.5 (s, 3H), 3.4 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.3, 7.1Hz, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.5 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.8 (dd, J=8.5, 6.4Hz, 4H), 7.9 (m, 3H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.3 (d, J=9.1Hz, 1H), 10.7 (s, 1H).
단계 5:
L-3-메틸-2-(4'-{[3-메틸-4-(3-메틸-이속사졸-5-일)-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산 메틸 에스테르를 실시예 20, 단계 5의 과정에 따라 가수분해하여 L-3-메틸-2-(4'-{[3-메틸-4-(3-메틸-이속사졸-5-일)-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산을 제조 HPLC에 의한 정제 후 38% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.4, 6.8Hz, 6H), 2.0 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 2.5 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.3, 5.8Hz, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.5 (dd, J=7.6, 1.0Hz, 1H), 7.7 (dd, J=8.3, 7.3Hz, 1H), 7.8 (m, 4H), 7.9 (m, 3H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.1 (d, J=9.3Hz, 1H), 10.7 (s, 1H).
실시예 36
L-2-{4'-[(4-메탄설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00047
단계 1:
25mL의 톨루엔중 실시예 20, 단계 1의 생성물인, 3-메틸-4-트리플루오로메탄설포닐옥시-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(800mg, 2.27mmol)의 생성물에 메탄설폰아미드(650mg, 6.82mmol, 3eq), Pd2(dba)3(208mg, 0.23mmol, 0.1eq), 비페닐-2-일-디-3급-부틸-포스판(68mg, 0.23mmol, 0.1eq), 및 삼염기성 인산칼륨(965mg, 4.55mmol, 2eq)을 질소하에 가하고 수득되는 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 후처리 및 연마 후, 4-메탄설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 67% 수율(450 mg)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.3 (t, J=7.1Hz, 3H), 2.7 (s, 3H), 3.1 (s, 3H), 4.4 (q, J=7.1Hz, 2H), 7.3 (dd, J=7.7, 0.9Hz, 1H), 7.5 (dd, J=8.3, 7.6Hz, 1H), 7.6 (m, 1H), 9.5 (s, 1H).
단계 2:
실시예 20, 단계 3의 과정에 따라, 4-메탄설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 가수분해하여 4-메탄설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 92% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.7 (s, 3H), 3.1 (s, 3H), 7.2 (dd, J=7.8, 0.8Hz, 1H), 7.5 (dd, J=8.3, 7.6Hz, 1H), 7.6 (m, 1H), 9.5 (s, 1H).
단계 3:
실시예 21, 단계 3의 과정에 따라, 4-메탄설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르와 커플링시켜 L-2-{4'-[(4-메탄설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 23% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=14.8,6.7Hz, 6H), 1.9 (m, 1H), 2.8 (s, 3H), 3.1 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.3, 7.1Hz, 1H), 7.3 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (d, J=9.1Hz, 1H), 7.8 (t, J=8.6Hz, 4H), 7.9 (m, 2H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.3 (d, J=9.3Hz, 1H), 9.5 (s, 1H), 10.6 (s, 1H).
단계 4:
실시예 20, 단계 5의 과정에 따라, L-2-{4'-[(4-메탄설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 가수분해시켜 L-2-{4'-[(4-메탄설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산을 정량적인 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.6, 6.8Hz, 6H), 2.0 (m, 1H), 2.8 (s, 3H), 3.1 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.3, 5.8Hz, 1H), 7.3 (dd, J=7.7, 0.9Hz, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.8 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.9 (m, 4H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.1 (d, J=9.3Hz, 1H), 9.5 (s, 1H), 10.6 (s, 1H), 12.6 (s, 1H).
실시예 37
L-2-(4'-{[4-(메탄설포닐-메틸-아미노)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00048
단계 1:
질소하에서 4mL의 DMF중 실시예 36, 단계 1의 생성물인, 4-메탄설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르 (438mg, 1.47mmol, 1eq), 및 K2CO3 (430mg, 3.11mmol, 2.1eq)의 혼합물에 0.18mL의 요오도메탄(2.89mmol, 2eq)을 가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고 80℃로 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고 후처리한 후, 4-(메탄설포닐-메틸-아미노)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 추가의 정제없이 순수한 형태로 수득하였다(100% 수율).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.4 (t, J=7.1Hz, 3H), 2.8 (s, 3H), 3.0 (s, 3H), 3.4 (s, 3H), 4.5 (q, J=7.1Hz, 2H), 7.2 (dd, J=7.6, 0.8Hz, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.6 (m, 1H).
단계 2:
실시예 20, 단계 3의 과정에 따라서, 4-(메탄설포닐-메틸-아미노)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 가수분해하여 4-(메탄설포닐-메틸-아미노)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 정량적인 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.7 (s, 3H), 3.1 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 7.5 (m, 2H), 7.7 (dd, J=8.2, 1.1Hz, 1H).
단계 3:
실시예 21, 단계 3의 과정에 따라서, 4-(메탄설포닐-메틸-아미노)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산과 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 커플링하여 L-2-(4'-{[4-(메탄설포닐-메틸-아미노)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 100% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=14.9, 6.8Hz, 6H), 1.9 (m, 1H), 2.7 (d, J=0.5Hz, 3H), 2.8 (s, 3H), 2.9 (s, 3H), 3.1 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.3, 7.1Hz, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.7 (m, 1H), 7.8 (dd, J=8.7, 7.2Hz, 4H), 7.9 (m, 2H), 8.0 (m, 3H), 8.3 (d, J=9.3Hz, 1H), 10.6 (s, 1H).
단계 4:
실시예 20, 단계 5의 과정에 따라서, L-2-(4'-{[4-(메탄설포닐-메틸-아미노)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 가수분해하여 L-2-(4'-{[4-(메탄설포닐-메틸-아미노)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산을 100% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.6, 6.8Hz, 6H), 1.9 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 3.1 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.5, 6.2Hz, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.7 (m, 1H), 7.8 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.9 (m, 4H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.1 (d, J=9.6Hz, 1H), 10.6 (s, 1H),
실시예 38
L-3-하이드록시-2-(4-{5-[(4-메탄설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐-l)-아미노]-피리딘-2-일}-벤젠설포닐아미노)-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00049
단계 1:
질소하에서 0℃에서 50mL의 디클로로메탄중 L-2-아미노-3-3급-부톡시-부티르산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 염(4.87g, 21.6mmol, 1eq), 및 4-브로모-벤젠설포닐 클로라이드(5.51g, 21.6mmol, 1eq)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (7.5mL, 43.1mmol, 2eq)을 적가하였다. 빙욕을 제거하고 반응물을 실온에서 1시간 동안 반응하도록 하였다. 후처리 및 헥산으로 연마후, L-2-(4-브로모-벤젠설포닐아미노)-3-3급-부톡시-부티르산 메틸 에스테르를 88% 수율(7.77 g)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.0 (s, 9H), 1.0 (s, 3H), 3.4 (s, 3H), 3.8 (dd, J=9.7, 3.4Hz, 1H), 4.0 (dd, J=6.2, 3.7Hz, 1H), 7.7 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.8 (m, 2H), 8.2 (d, J=9.6Hz, 1H),
단계 2:
질소하에 45mL의 DMSO중 L-2-(4-브로모-벤젠설포닐아미노)-3-3급-부톡시-부티르산 메틸 에스테르 (811mg, 2mmol, 1eq), 비스(피나콜레이토)디보론(1.55g, 6.1mmol, 2.05eq), 및 KOAc(622mg, 6.34mmol, 3.17eq)의 혼합물에 PdCl2(dppf), CH2Cl2(110mg, 0.13mmol, 0.065eq)를 가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 18시간 동안 가열하였다. 후처리 및 컬럼 크로마토그래피한 후, L-3-3급-부톡시-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보란-2-일)-벤젠설포닐아미노]-부티르산 메틸 에스테르를 77% 수율(696 mg)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.0 (s, 9H), 1.3 (s, 12H), 3.4 (s, 3H), 3.8 (dd, J=9.7, 3.7Hz, 1H), 3.9 (dd, J=6.2, 3.7Hz, 1H), 7.8 (m, 4H), 8.1 (d, J=9.9Hz, 1H).
단계 3:
10mL의 1,2-디메톡시에탄 및 5mL의 물중 L-3-3급-부톡시-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤젠설포닐아미노]-부티르산 메틸 에스테르 (696mg, 1.53mmol, 1eq), 2-브로모-5-니트로피리딘(932mg, 4.59mmol, 3eq), Pd(PPh3)4 (88mg, 0.076mmol, 0.05eq), 및 K2CO3 (423mg, 3.06mmol, 2eq)의 혼합물을 90℃로 질소하에 가열하였다. 3시간 후, 반응을 완료시키고 후처리 및 컬럼 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트/헥산)에 적용시켜 L-3-3급-부톡시-2-[4-(5-니트로-피리딘-2-일)-벤젠설포닐아미노]-부티르산 메틸 에스테르를 81% 수율 (557 mg)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.0 (s, 12H), 3.4 (s, 3H), 3.9 (dd, J=9.9, 3.5Hz, 1H), 4.0 (m, 1H), 8.0 (d, J=8.6Hz, 2H), 8.2 (d, J=9.9Hz, 1H), 8.4 (m, 3H), 8.7 (dd, J=8.8, 2.8Hz, 1H), 9.5 (d, J=2.5Hz, 1H).
단계 4:
질소 대기하에 10mL의 THF중 550 mg의 L-3-3급-부톡시-2-[4-(5-니트로-피리딘-2-일)-벤젠설포닐아미노]-부티르산 메틸 에스테르에 125 mg의 5% Pd/C를 가하였다. 수소 벌룬을 반응 혼합물에 도입하였다. 24시간 후, 혼합물을 후처리하여 L-2-[4-(5-아미노-피리딘-2-일)-벤젠설포닐아미노]-3-3급-부톡시-부티르산 메틸 에스테르를 정량적인 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.0 (s, 9H), 1.0 (s, 3H), 3.4 (s, 3H), 3.8 (dd, J=9.7, 3.7Hz, 1H), 3.9 (dd, J=6.2, 3.7Hz, 1H), 5.7 (s, 2H), 7.8 (t, J=9.0Hz, 3H), 8.0 (d, J=9.6Hz, 1H), 8.1 (m, 3H),
단계 5:
실시예 36, 단계 2의 생성물인, 4-메탄설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산과 L-2-[4-(5-아미노-피리딘-2-일)-벤젠설포닐아미노]-3-3급-부톡시-부티르산 메틸 에스테르를 실시예 21, 단계 3의 과정에 따라 아미드 커플링시켜 L-3-3급-부톡시-2-(4-{5-[(4-메탄설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-벤젠설포닐아미노)-부티르산 메틸 에스테르를 42% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.0 (s, 9H), 1.0 (s, 3H), 2.8 (s, 3H), 3.1 (s, 3H), 3.4 (s, 3H), 3.9 (dd, J=9.7, 3.7Hz, 1H), 4.0 (dd, J=6.2, 3.7Hz, 1H), 7.3 (dd, J=7.8, 0.8Hz, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.7 (dd, J=8.3, 0.8Hz, 1H), 7.9 (d, J=8.6Hz, 2H), 8.1 (m, 2H), 8.3 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.4 (dd, J=8.7, 2.7Hz, 1H), 9.1 (d, J=3.0Hz, 1H), 9.6 (s, 1H), 10.8 (s, 1H).
단계 6:
8mL의 디클로로에탄중 100 mg의 L-3-3급-부톡시-2-(4-{5-[(4-메탄설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-벤젠설포닐아미노)-부티르산 메틸 에스테르에 0.5mL의 트리플루오로아세트산을 가하였다. 1.5시간 후 용매를 진공하에 제거하였다. 조 잔기에 THF (8mL), MeOH (3mL), 및 1N LiOH (4.5mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 출발 물질이 소모(~1 내지 2일)될 때까지 실온에서 교반하였다. 이후에 반응 혼합물을 1N 염산으로 pH 4로 산성화시켰다. 수득되는 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공하에 농축시키고 조 잔사를 재결정화하여 3-하이드록시-2-(4-{5-[(4-메탄설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-벤젠설포닐아미노)-부티르산을 72% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.0 (s, 9H), 1.0 (s, 3H), 2.8 (s, 3H), 3.1 (s, 3H), 3.4 (s, 3H), 3.9 (dd, J=9.7, 3.7Hz, 1H), 4.0 (dd, J =6.2, 3.7Hz, 1H), 7.3 (dd, J=7.8, 0.8Hz, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.7 (dd, J=8.3, 0.8Hz, 1H), 7.9 (d, J=8.6Hz, 2H), 8.1 (m, 2H), 8.3 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.4 (dd, J=8.7, 2.7Hz, 1H), 9.1 (d, J=3.0Hz, 1H), 9.6 (s, 1H), 10.8 (s, 1H),
실시예 39
L-2-(4-{5-[(4-메탄설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00050
단계 1:
L-3-메틸-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤젠설포닐아미노]-부티르산 메틸 에스테르를 실시예 38, 단계 2의 과정에 따라 L-2-(4-브로모-벤젠설포닐-아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르 및 비스(피나콜레이토)디보란으로부터 90% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=9.0, 6.7Hz, 6H), 1.3 (s, 12H), 1.9 (m, 1H), 3.4 and (s, 3H), 3.5 (dd, J=9.2, 6.9Hz, 1H), 7.8 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.8 (m, 2H), 8.3 (d, J=9.3Hz, 1H).
단계 2:
L-3-메틸-2-[4-(5-니트로-피리딘-2-일)-벤젠설포닐아미노]-부티르산 메틸 에스테르를 실시예 36, 단계 3의 과정에 따라 L-3-메틸-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤젠설포닐아미노]-부티르산 메틸 에스테르 및 2-브로모-5-니트로피리딘으로부터 78% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.9 (dd, J=36.1, 6.8Hz, 6H), 2.1 (m, 1H), 3.5 (s, 3H), 3.8 (dd, J=10.0, 4.9Hz, 1H), 5.2 (d, J=9.9Hz, 1H), 8.0 (dd, J=8.7, 1.9Hz, 3H), 8.2 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.6 (dd, J=8.7, 2.7Hz, 1H), 9.5 (d, J=3.3Hz, 1H).
단계 3:
L-3-메틸-2-[4-(5-니트로-피리딘-2-일)-벤젠설포닐아미노]-부티르산 메틸 에스테르를 실시예 36, 단계 4의 과정에 따라 수소첨가반응시켜 L-2-[4-(5-아미노-피리딘-2-일)-벤젠설포닐아미노]-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 정량적인 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.9, 6.8Hz, 6H), 1.9 (m, 1H), 3.3 (s, 3H), 3.5 (dd, J=9.3, 7.1Hz, 1H), 5.7 (s, 2H), 7.0 (dd, J=8.6, 2.8Hz, 1H), 7.7 (m, 3H), 8.1 (m, 3H), 8.2 (d, J=9.3Hz, 1H).
단계 4: 4-메탄설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 L-2-[4-(5-아미노-피리딘-2-일)-벤젠설포닐아미노]-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르와 실시예 21, 단계 3의 과정에 따라 아미드 커플링시켜 L-2-(4-{5-[(4-메탄설포닐아미노-3-메틸--벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 22% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.5, 6.7Hz, 6H), 1.9 (m, 1H), 2.8 (s, 3H), 3.1 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.3, 7.1Hz, 1H), 7.3 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.7 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.8 (d, J=8.6Hz, 2H), 8.1 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.3 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.3 (d, J=9.3Hz, 1H), 8.4 (dd, J=8.8, 2.5Hz, 1H), 9.1 (dd, J=2.0Hz, 1H), 9.6 (s, 1H), 10.8 (s, 1H).
단계 5:
L-2-(4-{5-[(4-메탄설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 실시예 20, 단계 5의 과정에 따라 가수분해하여 L-2-(4-{5-[(4-메탄설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-피리딘-2-일-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르산을 정량적인 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=13.4, 6.8Hz, 6H), 2.0 (m, 1H), 2.8 (s, 3H), 3.1 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.3, 5.8Hz, 1H), 7.3 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.7 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.9 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.1 (dd, J=9.0, 3.2Hz, 2H), 8.3 (d, J=8.6Hz, 2H), 8.4 (dd, J=8.7, 2.4Hz, 1H), 9.1 (d, J=2/5Hz, 1H), 9.6 (s, 1H), 10.8 (s, 1H).
실시예 40
L-2-(4-(5-[(4-시아노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00051
단계 1:
실시예 20, 단계 3의 생성물인, 4-시아노-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 실시예 39, 단계 3의 생성물인, L-2-[4-(5-아미노-피리딘-2-일)-벤젠설포닐아미노]-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르와 실시예 21, 단계 3의 과정에 따라 아미드 커플링시켜 L-2-(4-{5-[(4-시아노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 57% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.4, 6.8Hz, 6H), 1.9 (m, 1H), 2.8 (s, 3H), 3.4 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.3, 7.1Hz, 1H), 7.7 (dd, J=8.3, 7.6Hz, 1H), 7.8 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.9 (dd, J=7.5, 0.9Hz, 1H), 8.1 (m, 2H), 8.3 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.3 (d, J=9.3Hz, 1H), 8.4 (dd, J=8.8, 2.5Hz, 1H), 9.1 (d, J=1.8Hz, 1H), 11.0 (s, 1H).
단계 2:
L-2-(4-{5-[(4-시아노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 실시예 20, 단계 5의 과정에 따라 가수분해하여 L-2-(4-{5-[(4-시아노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르산을 정량적인 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=13.1, 6.8Hz, 6H), 1.9 (m, 1H), 2.8 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.3, 6.3Hz, 1H), 7.7 (dd, J=8.3, 7.6Hz, 1H), 7.9 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.9 (dd, J=7.6, 0.8Hz, 1H), 8.1 (m, 3H), 8.3 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.4 (dd, J=8.8, 2.5Hz, 1H), 9.1 (dd, J=2.5, 0.8Hz, 1H), 11.0 (s, 1H).
실시예 41
D-2-{4'-[(4-메탄설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00052
단계 1:
D-2-(4-브로모-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르과 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐아민의 스즈키 커플링(suzuki coupling)을 실시예 38, 단계 3의 과정에 따라 수행하여 D-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 88% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=15.2, 6.8Hz, 6H), 1.9 (m, 1H), 3.3 (s, 3H), 3.5 (dd, J=9.3, 7.1Hz, 1H), 5.4 (s, 2H), 6.7 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.5 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.7 (d, J=4.5Hz, 4H), 8.2 (d, J=9.3Hz, 1H).
단계 2:
D-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르와 4-메탄설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산의 아미드 커플링을 실시예 21, 단 계 3의 과정에 따라 수행하여 D-2-{4'-[(4-메탄설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 58% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=14.8, 6.7Hz, 6H), 1.9 (m, 1H), 2.8 (s, 3H), 3.1 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.3, 7.3Hz, 1H), 7.3 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.8 (t, J=8.3Hz, 4H), 7.9 (m, 2H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.3 (d, J=9.3Hz, 1H), 9.5 (s, 1H), 10.6 (s, 1H),
단계 3:
D-2-{4'-[(4-메탄설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르의 가수분해를 실시예 20, 단계 5의 과정에 따라 정량적인 수율로 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.9, 6.8Hz, 6H), 1.9 (m, 1H), 2.8 (s, 3H), 3.1 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.5, 5.9Hz, 1H), 7.3 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.8 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.9 (m, 4H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.1 (d, J=9.3Hz, 1H), 9.5 (s, 1H), 10.6 (s, 1H),
실시예 42
L-2-({4'-[(4-시아노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐}-메틸-아미노)-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00053
단계 1:
L-3-메틸-2-(4'-니트로-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산 메틸 에스테르를 4'-니트로-비페닐-4-설포닐 클로라이드 및 2-아미노-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 염으로부터 실시예 38, 단계 1의 과정에 따라 제조하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=13.4, 6.8Hz, 6H), 1.9 (m, 1H), 3.3 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.3, 7.1Hz, 1H), 7.9 (d, J=8.6Hz, 2H), 8.0 (dd, J=15.8, 9.0Hz, 4H), 8.3 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.4 (d, J=9.3Hz, 1H).
단계 2:
8mL의 DMF중 L-3-메틸-2-(4'-니트로-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산 메틸 에스테르(1.05g, 2.7mmol, 1eq), 및 K2CO3 (1.1g, 8mmol, 3eq)의 혼합물에 요오도메탄(0.25mL, 4.0mmol, 1.5eq)을 질소하에 가하였다. 12시간 후, 혼합물을 후처리하여 L-3-메틸-2-[메틸-(4'-니트로-비페닐-4-설포닐)-아미노]-부티르산 메틸 에스테르를 94% 수율(1.023 g)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.9 (dd, J=8.8, 6.6Hz, 6H), 2.1 (m, 1H), 2.8 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 4.0 (d, J=10.6Hz, 1H), 7.9 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.0 (m, 4H), 8.4 (d, J=9.1Hz, 2H).
단계 3:
L-3-메틸-2-[메틸-(4'-니트로-비페닐-4-설포닐)-아미노]-부티르산 메틸 에스테르의 수소첨가반응을 실시예 38, 단계 4에 따라 수행하여 L-2-[(4'-아미노-비페닐-4-설포닐)-메틸-아미노]-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 정량적인 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.9 (dd, J=10.4, 6.6Hz, 6H), 2.0 (dd, 1H), 2.8 (s, 3H), 3.4 (s, 3H), 4.0 (d, J=7.1Hz, 1H), 5.4 (s, 2H), 6.7 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.5 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.7 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.8 (m, 2H).
단계 4:
L-2-[(4'-아미노-비페닐-4-설포닐)-메틸-아미노]-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 4-시아노-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산(실시예 20, 단계 3)과 75% 수율로 아미드 커플링시켰다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.9 (dd, J=10.6, 6.6Hz, 6H), 2.1 (dd, 1H), 2.8 (s, 3H), 2.8 (s, 3H), 3.4 (s, 3H), 4.0 (d, J=10.6Hz, 1H), 7.7 (dd, J=8.6, 7.6Hz, 1H), 7.8 (dd, J=8.7, 3.2Hz, 4H), 7.9 (m, 3H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.1 (dd, J=8.5, 0.9Hz, 1H), 10.8 (s, 1H).
단계 5:
L-2-({4'-[(4-시아노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐}-메틸-아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 실시예 20, 단계 5에 따라 가수분해하여 L-2-({4'-[(4-시아노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐}-메틸-아미노)-3-메틸-부티르산을 정량적인 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.9 (dd, J=21.3, 6.7Hz, 6H), 2.0 (m, 1H), 2.8 (d, J=10.1Hz, 6H), 4.0 (d, J=10.6Hz, 1H), 7.7 (dd, J=8.3, 7.6Hz, 1H), 7.8 (t, J=8.8Hz, 4H), 7.9 (m, 3H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.1 (dd, J=8.5, 0.9Hz, 1H), 10.8 (s, 1H).
실시예 43A 및 B
(L-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-메틸카보닐-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산 트리에틸아민 염 및 2-{4'-[(4-디메틸카바모일-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 트리에틸아민 염
Figure 112006039281205-PCT00054
단계 1:
6mL의 에탄올 및 6mL의 DMSO중 213 mg의 4-시아노-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(실시예 20, 단계 2)를 3mL의 Na2CO3(3M)에 이어서 3mL의 H2O2 (수중 30%)를 가하였다. 24시간 반응 후, 혼합물을 후처리하여 4-카바모일-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 정량적인 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.4 (t, J=7.1Hz, 3H), 2.6 (s, 3H), 4.4 (q, J=7.1Hz, 2H), 7.4 (dd, J=7.3, 1.0Hz, 1H), 7.5 (dd, J=8.3, 7.3Hz, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.0 (s, 1H).
단계 2:
5mL의 DMF중 200 mg의 4-카바모일-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르 (0.81mmol, 1eq.)에 50 mg의 NaH (광 오일중 60%, 1.25mmol, 1.5eq)를 질소하에 가하였다. 30분 반응시킨 후, 요오도메탄 (0.053mL, 0.85mmol, 1eq)을 반응물에 가하였다. 혼합물을 50℃로 12시간 동안 가열하였다. 후처리 및 컬럼 크로마토그래피한 후, 3-메틸-4-메틸카바모일-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르 및 4-디메틸카바모일-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(76 mg)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.3 (t, J=7.1Hz, 3H), 2.8 (d, J=4.5Hz, 6H), 4.4 (q, J=7.2Hz, 2H), 7.3 (dd, J=7.3, 1.0Hz, 1H), 7.5 (dd, J=8.3, 7.3Hz, 1H), 7.8 (dd, J=8.5, 0.9Hz, 1H).
단계 3:
3-메틸-4-메틸카바모일-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르 및 4-디메틸카바모일-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 혼합물의 가수분해를 실시예 20, 단계 3에 따라 수행하였다. 3-메틸-4-메틸카바모일-벤조푸란-2-카복실산 및 4-디메틸카바모일-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산의 혼합물을 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.8 (d, J=4.8Hz, 6H), 7.3 (d, J=7.3, 0.8Hz, 1H), 7.5 (dd, J=8.5, 7.5Hz, 1H), 7.7 (dd, J=8.5, 0.9Hz, 1H).
단계 4: 단계 3으로부터의 물질 및 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르의 아미드 커플링을 실시예 21, 단계 3에 따라 수행하였다. 컬럼 크로마토그래피한 후, 2개 생성물의 혼합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=14.7, 6.8Hz, 6H), 1.9 (m, 1H), 2.6 (s, 3H), 2.8 (d, J=4.5Hz, 3H), 3.4 (s, 3H), 3.6 (m, 1H), 7.4 (dd, J=7.3, 1.0Hz, 1H), 7.5 (dd, J=8.3, 7.6Hz, 1H), 7.8 (m, 5H), 7.9 (m, 2H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.3 (d, J=9.3Hz, 1H), 8.5 (d, J=4.5Hz, 1H), 10.6 (s, 1H).
단계 5:
상기 혼합물의 가수분해를 실시예 20, 단계 5의 과정에 따라 수행하였다. 제조 HPLC(화합물 가용성을 증진시키기 위한 첨가제로서의 트리에틸아민)를 사용한 최종 정제로 40 mg의 (L-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-메틸카바모일-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산 트리에틸아민 염(43A), 및 12 mg의 2-{4'-[(4-디메틸카바모일-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 트리에틸아민 염(43B)을 수득하였다.
43A 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=33.9, 6.8Hz, 6H), 2.0 (m, 1H), 2.6 (s, 3H), 2.8 (d, J=4.8Hz, 3H), 7.4 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.8 (m, 7H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.5 (d, J=4.5Hz, 1H), 10.6 (s, 1H).
43B 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=28.3, 6.8Hz, 6H), 2.0 (dd, J=11.9, 7.1Hz, 1H), 2.5 (s, 3H), 2.8 (s, 3H), 3.1 (s, 3H), 7.2 (d, J=7.1Hz, 1H), 7.6 (m, 1H), (d, J=8.8Hz, 2H), 10.6 (s, 1H).
실시예 44
L-2-{4'-[(4,6-디메톡시-3,7-디메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00055
단계 1:
4,6-디메톡시-3,7-디메틸-벤조푸란-2-카복실산과 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르의 아미드 커플링을 실시예 21, 단계 3에 따라 수행하여 2-{4'-[(4,6-디메톡시-3,7-디메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 74% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=14.3, 6.7Hz, 6H), 1.9 (dd, J=13.8, 6.9Hz, 1H), 2.3 (s, 3H), 2.7 (s, 3H), 3.4 (s, 3H), 3.6 (m, 1H), 3.9 (d, J=8.1Hz, 6H), 6.6 (s, 1H), 7.8 (m, 4H), 7.9 (m, 2H), 7.9 (d, J=9.1Hz, 2H), 8.3 (d, J=9.1Hz, 1H), 10.1 (s, 1H).
단계 2:
2-{4'-[(4,6-디메톡시-3,7-디메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르의 가수분해를 실시예 20, 단계 5에 따라 수행하여 2-{4'-[(4,6-디메톡시-3,7-디메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산을 정량적인 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=14.1, 6.8Hz, 6H), 2.0 (dd, J=13.3, 6.4Hz, 1H), 2.3 (s, 3H), 2.7 (s, 3H), 3.4 (s, 1H), 3.9 (m, J=8.1Hz, 6H), 6.6 (s, 1H), 7.8 (m, J=8.8Hz, 2H), 7.8 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.9 (m, 2H), 7.9 (d, J=8.8Hz, 2H), 10.1 (s, 1H).
실시예 45
2-{4'-[(5-브로모-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00056
단계 1:
15mL의 DMF중 1-(5-브로모-2-하이드록시-페닐)-에타논(2.1g, 9.8mmol, 1eq), 및 K2CO3 (2.4g, 17.4mmol, 1.8eq)의 혼합물에 1.3mL의 브로모-아세트산 에틸 에스테르 (11.7mmol, 1.2eq)를 질소하에 가하였다. 12시간 후, 혼합물을 후처리하고 조 화합물을 재결정화하여 (2-아세틸-4-브로모-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르를 97% 수율(2.87 g)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.3 (t, J=7.1Hz, 3H), 2.7 (s, 3H), 4.3 (q, J=7.1Hz, 2H), 4.7 (s, 2H), 6.7 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.5 (dd, J=8.8, 2.8Hz, 1H), 7.9 (d, J=2.8Hz, 1H).
단계 2:
질소하에 100mL의 에탄올중 (2-아세틸-4-브로모페녹시)-아세트산 에틸 에스테르(2.87g, 9.5mmol, 1eq), 및 나트륨 에톡사이드(0.65g, 9.5mmol, 1eq)의 혼합물을 75℃에서 3시간 동안 가열하였다. 후처리한 후 컬럼 크로마토그래피(20% MeOH/ 디클로로메탄)한 후, 5-브로모-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 72% 수율(1.74 g)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 2.5 (s, 3H), 7.5 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.9 (d, J=2.0Hz, 1H).
단계 3:
5-브로모-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산과 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르의 아미드 커플링을 실시예 21, 단계 3에 따라 수행하여 L-2-{4'-[(5-브로모-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 50% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=14.8, 6.7Hz, 6H), 1.9 (m, 1H), 2.6 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.3, 7.1Hz, 1H), 7.7 (d, J=1.3Hz, 2H), 7.8 (t, J=8.6Hz, 4H), 7.9 (m, 2H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.1 (t, J=1.4Hz, 1H), 8.3 (d, J=9.3Hz, 1H), 10.6 (s, 1H).
단계 4:
L-2-{4'-[(5-브로모-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 실시예 20, 단계 5에 따라 가수분해하여 L-2-{4'-[(5-브로모-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}- 3-메틸-부티르산을 정량적인 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 1.1 (dd, J=24.0, 6.8Hz, 6H), 2.2 (m, 1H), 2.8 (s, 3H), 3.9 (d, J=5.8Hz, 1H), 7.8 (m 2H), 7.9 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.1 (m, 5H), 10.4 (s, 1H).
실시예 46
L-2-{4'-[(4-카바모일-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00057
단계 1:
MeOH (6mL), 및 DMSO (4mL)의 혼합물중 실시예 20의 생성물인, L-2-{4'-[(4-시아노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르(128 mg)의 용액에 3mL의 Na2CO3 (3M), 및 3mL의 과산화수소(수중 30%)를 가하였다. 반응을 12시간내에 완료시켰다. 후처리한 후, L-2-{4'-[(4-카바모일-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 정량적인 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=14.7, 6.8Hz, 6H), 1.9 (m, 1H), 2.6 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.3, 7.1Hz, 1H), 7.4 (dd, J=7.3, 0.8Hz, 1H), 7.5 (dd, J=8.3, 7.3Hz, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.8 (m, 5H), 7.9 (m, 2H), 8.0 (d, J=9.1Hz, 2H), 8.0 (s, 1H), 8.3 (m, J=9.3Hz, 1H), 10.6 (s, 1H).
단계 2:
L-2-{4'-[(4-카바모일-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르의 가수분해를 실시예 20, 단계 5에 따라 수행하여 L-2-{4'-[(4-카바모일-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산을 정량적인 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.6, 6.8Hz, 6H), 1.9 (m, 1H), 2.6 (s, 3H), 3.6 (m, 1H), 7.4 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.8 (m, 5H), 7.9 (m, 2H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), (m, 2H), 10.6 (s, 1H).
실시예 47
L-2-(4'-{[4-(사이클로프로판카보닐-아미노)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00058
단계 1:
질소하에 8mL의 디옥산중 3-메틸-4-트리플루오로메탄설포닐옥시-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(300mg, 0.85mmol, 1 eq, 실시예 20, 단계 1에 따라 제조)에 사이클로프로필 카복스아미드(87mg, 1.02mmol, 1.2eq), Pd2(dba)3 (16mg, 0.017mmol, 0.02eq), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(30mg, 0.051mmol, 0.06eq), 및 탄산세슘(390mg, 1.19mmol, 1.4eq)을 가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 72시간 동안 가열하였다. 후처리 및 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/헥산)한 후, 4-(사이클로프로판카보닐-아미노)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 98% 수율(238 mg)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (m, 4H), 1.3 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.8 (s, 1H), 2.6 (s, 3H), 4.4 (q, J=7.2Hz, 2H), 7.2 (d, J=7.1Hz, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 10.1 (s, 1H).
단계 2:
4-(사이클로프로판카보닐-아미노)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 가수분해를 실시예 20, 단계 3에 따라 수행하여 4-(사이클로프로판카보닐-아미노)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 40% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (d, J=5.3Hz, 4H), 1.9 (s, 1H), 2.6 (s, 3H), 7.2 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.5 (m, 2H), 10.1 (s, 1H), 13.4 (s, 1H).
단계 3:
질소하에 3mL의 DMF중 4-(사이클로프로판카보닐-아미노)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 (83mg, 0.32mmol, 1eq), L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르 (116mg, 0.32mmol, 1eq), 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP, 170mg, 0.38mmol, 1.2eq)의 혼합물에 0.07mL의 N,N-디이소프로필에틸아민(0.38mmol, 1.2eq)을 가하였다 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 에틸 아세테이트를 첨가하여 침전시키고 여과로 수집하고, 1N HCl, 포화된 수성 Na2SO4, 및 헥산으로 세척하였다. L-2-(4'-{[4-(사이클로프로판카보닐-아미노)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 26% 수율(50 mg)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=14.1, 7.3Hz, 10H), 1.9 (m, 2H), 2.7 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.3, 7.1Hz, 1H), 7.2 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.5 (t, J=8.1Hz, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.8 (m, 4H), 7.9 (m, 2H), 8. 0(d, J=8.6Hz, 2H), 8.3 (d, J=9.3Hz, 1H), 10.1 (s, 1H), 10.6 (s, 1H).
단계 4:
L-2-(4'-{[4-(사이클로프로판카보닐-아미노)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 실시예 20, 단계 5에 따라 수행하여 L-2-(4'-{[4-(사이클로프로판카보닐-아미노)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산을 정량적인 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (m, 10H), 1.9 (s, 1H), 2.0 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 3.5 (dd, J=9.5, 6.2Hz, 1H), 7.2 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.8 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.9 (m, 4H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.0 (d, J=9.6Hz, 1H), 10.1 (s, 1H), 10.6 (s, 1H).
실시예 48
L-2-{4'-[(4-아세틸아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00059
단계 1:
3-메틸-4-트리플루오로메탄설포닐옥시-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르 (실시예 20, 단계 1)를 아세트아미드와 커플링시켜 4-아세틸아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 수득하는 것을 실시예 47, 단계 1에 따라 수행하여 4-아세틸아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 정량적인 수율로 수 득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.3 (t, J=7.2Hz, 3H), 2.1 (s, 3H), 2.6 (s, 3H), 4.4 (q, J=7.1Hz, 2H), 7.2 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.5 (m, 2H), 9.8 (s, 1H).
단계 2:
4-아세틸아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 4-아세틸아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산으로의 가수분해를 실시예 20, 단계 3에 따라 수행하여 4-아세틸아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 정량적인 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.1 (s, 3H), 2.6 (s, 3H), 7.2 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.5 (m, 2H), 9.8 (s, 1H), 13.4 (s, 1H).
단계 3:
4-아세틸아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산과 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르의 커플링을 실시예 47, 단계 3에 따라 수행하여 L-2-{4'-[(4-아세틸아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4- -설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 50% 수율로 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=14.8, 6.7Hz, 6H), 1.9 (m, 1H), 2.1 (s, 3H), 2.7 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.3, 7.3Hz, 1H), 7.2 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.8 (m, 4H), 7.9 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.3 (d, J=9.3Hz, 1H), 9.8 (s, 1H), 10.6 (s, 1H),
단계 4:
L-2-{4'-[(4-아세틸아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르의 가수분해를 실시예 20, 단계 5에 따라 수행하여 L-2-{4'-[(4-아세틸아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산을 정량적인 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.5, 6.7Hz, 6H), 2.0 (m, 1H), 2.1 (s, 3H), 2.7 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.3, 6.1Hz, 1H), 7.2 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.8 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.9 (m, 4H), 8.0 (d, J=9.1Hz, 2H), 8.1 (d, J=9.3Hz, 1H), 9.8 (s, 1H), 10.6 (s, 1H), 12.6 (s, 1H).
실시예 49
L-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-프로피오닐아미노-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]- -비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00060
단계 1:
3-메틸-4-트리플루오로메탄설포닐옥시-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르 (실시예 20, 단계 1)와 프로피온아미드를 커플링시켜 3-메틸-4-프로피오닐아미노-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 수득하는 것을 실시예 47, 단계 1에 따라 정량적인 수율로 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.1 (t, J=7.6Hz, 3H), 1.3 (t, J=7.2Hz, 3H), 2.4 (q, J=7.5Hz, 2H), 2.6 (s, 3H), 4.4 (q, J=7.2Hz, 2H), 7.2 (d, J=7.3 H, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 9.8 (s, 1H).
단계 2:
3-메틸-4-프로피오닐아미노-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 3-메틸-4-프로피오닐아미노-벤조푸란-2-카복실산으로의 가수분해를 실시예 20, 단계 3에 따라 정량적인 수율로 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.1 (t, J=7.3Hz, 3H), 2.4 (q, J=8.0Hz, 2H), 2.6 (s, 3H), 7.2 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.5 (m, 2H), 9.7 (s, 1H), 13.5 (s, 1H).
단계 3:
3-메틸-4-프로피오닐아미노-벤조푸란-2-카복실산과 L-2-(4'-아미노-비페닐- 4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸의 커플링을 실시예 47, 단계 3에 따라 수행하여 에스테르 L-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-프로피오닐아미노-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산 메틸 에스테르를 67% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=14.8, 6.7Hz, 6H), 1.1 (t, J=7.6Hz, 3H), 1.9 (m, 1H), 2.4 (q, J=7.5Hz, 2H), 2.7 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.3, 7.1Hz, 1H), 7.2 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.8 (m, 4H), 7.9 (m, 2H), 8.0 (d, J=9.1Hz, 2H), 8.3 (d, J=9.3Hz, 1H), 9.7 (s, 1H), 10.6 (s, 1H).
단계 4:
L-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-프로피오닐아미노-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산 메틸 에스테르의 가수분해를 실시예 20, 단계 5에 따라 수행하여 L-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-프로피오닐아미노-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산을 정량적인 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.6, 6.8Hz, 6H), 1.1 (t, J=7.5Hz, 3H), 2.0 (m, 1H), 2.4 (q, J=7.6Hz, 2H), 2.7 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.3, 6.1Hz, 1H), 7.2 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.8 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.9 (m, 4H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.1 (d, J=9.3Hz, 1H), 9.7 (s, 1H), 10.6 (s, 1H), 12.6 (s, 1H).
실시예 50
L-2-{4'-[(4-이소부티릴아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00061
단계 1:
3-메틸-4-트리플루오로메탄설포닐옥시-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르 (실시예 20, 단계 1)을 이소부티르아미드와 커플링시켜 4-이소부티릴아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 수득하는 것을 실시예 47, 단계 1에 따라 95% 수율로 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.2 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.3 (t, J=7.1Hz, 3H), 2.6 (s, 3H), 2.7 (m, 1H), 4.4 (q, J=7.1Hz, 2H), 7.2 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.5 (m, 1H), 9.7 (s, 1H).
단계 2:
4-이소부티릴아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 4-이소부티릴아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산으로의 가수분해를 실시예 20, 단계 3에 따 라 71% 수율로 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.2 (d, J=6.8Hz, 6H), 2.6 (s, 3H), 2.7 (m, 1H), 7.2 (dd, J=7.6, 0.5Hz, 1H), 7.5 (m, 2H), 9.7 (s, 1H).
단계 3:
4-이소부티릴아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산과 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 커플링시켜 L-2-{4'-[(4-이소부티릴아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 수득하는 것을 실시예 47, 단계 3에 따라 84% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.4, 6.8Hz, 6H), 2.0 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 2.5 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.3, 5.8Hz, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.5 (dd, J=7.6, 1.0Hz, 1H), 7.7 (dd, J=8.3, 7.3Hz, 1H), 7.8 (m, 4H), 7.9 (m, 3H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.1 (d, J=9.3Hz, 1H), 10.7 (s, 1H).
단계 4:
L-2-{4'-[(4-이소부티릴아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르의 L-2-{4'-[(4-이소부티릴아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산으로 의 가수분해를 실시예 20, 단계 5에 따라 정량적인 수율로 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.6, 6.8Hz, 6H), 1.2 (d, J=6.8Hz, 6H), 2.0 (m, 1H), 2.7 (s, 4H), 3.6 (dd, J=9.3, 6.1Hz, 1H), 7.2 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.8 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.9 (m, 4H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.1 (d, J=9.3Hz, 1H), 10.6 (s, 1H), 12.6 (s, 1H).
실시예 51
L-2-{4'-[(4-사이클로프로필메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00062
단계 1:
질소하에 4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르 (300mg, 1.36mmol, 1eq)에 탄산칼륨(377mg, 2.73mmol, 2eq), 5mL의 DMF 및 브로모메틸사이클로프로판 (145μL, 1.50mmol, 1.1eq)을 가하고 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 후처리 및 섬광 컬럼 크로마토그래피 후, 4-사이클로프로필메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 94% 수율(350 mg)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.4 (m, 2H), 0.6 (m, 2H), 1.3 (m, 1H), 1.3 (d, J=14.4Hz, 3H), 2.7 (d, 3H), 4.0 (d, J=6.8Hz, 2H), 4.3 (q, J=7.1Hz, 2H), 6.8 (dd, J=8.1, 0.5Hz, 1H), 7.2 (dd, J=8.3, 0.5Hz, 1H), 7.4 (t, J=8.2Hz, 1H).
단계 2:
4-사이클로프로필메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 4-사이클로프로필메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산으로의 가수분해를 실시예 20, 단계 3에 따라 96% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.4 (m, 2H), 0.6 (m, 2H), 1.3 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 4.0 (d, J=6.8Hz, 2H), 6.8 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.2 (dd, J=8.5, 0.6Hz, 1H), 7.4 (m, 1H), 13.3 (s, 1H).
단계 3:
4-사이클로프로필메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르와 커플링시켜 L-2-{4'-[(4-사이클로프로필메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 수득하는 것을 실시예 47, 단계 3에 따라 정량적인 수율로 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.4 (m, 2H), 0.6 (m, 2H), 0.8 (dd, J=14.8, 6.7Hz, 6H), 1.3 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 2.8 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.3, 7.1Hz, 1H), 4.0 (d, J=6.6Hz, 2H), 6.8 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.2 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.8 (dd, J=12.0, 8.7Hz, 4H), 7.9 (m, 2H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.3 (d, J=9.3Hz, 1H), 10.5 (s, 1H).
단계 4:
L-2-{4'-[(4-사이클로프로필메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 가수분해하여 L-2-{4'-[(4-사이클로프로필메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산을 수득하는 것을 실시예 20, 단계 5에 따라 정량적인 수율로 수행하였다. 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화에 의해 정제하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.4 (d, J=4.8Hz, 2H), 0.6 (d, J=8.1Hz, 2H), 0.8 (dd, J=12.5, 6.7Hz, 6H), 1.3 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 2.8 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.5, 6.2Hz, 1H), 4.0 (d, J=6.8Hz, 2H), 6.8 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.2 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.4 (t, J=8.1Hz, 1H), 7.8 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.9 (m, 4H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.1 (d, J=9.1Hz, 1H), 10.5 (s, 1H), 12.6 (s, 1H).
실시예 52
L-2-{4'-[(1H-벤조이미다졸-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3- -메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00063
단계 1:
시판되는 1H-벤조이미다졸-2-카복실산을 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르와 커플링시켜 L-2-{4'-[(1H-벤조이미다졸-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 수득하는 것을 실시예 47, 단계 3에 따라 37% 수율로 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=15.0, 6.7Hz, 6H), 1.9 (m, 1H), 3.3 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.5, 7.2Hz, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.6 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.8 (m, 5H), 7.9 (m, 2H), 8.1 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.3 (d, J=9.3Hz, 1H), 11.1 (s, 1H), 13.5 (s, 1H).
단계 2:
L-2-{4'-[(1H-벤조이미다졸-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 가수분해하여 L-2-{4'-[(1H-벤조이미다졸-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산을 수득하는 것을 실시예 20, 단계 5에 따라 정량적인 수율로 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.9, 6.8Hz, 6H), 2.0 (m, 1H), 3.6 (dd, J=9.5, 5.9Hz, 1H), 7.4 (d, J=6.6Hz, 2H), 7.8 (m, 8H), 8.1 (dd, J=11.1, 9.1Hz, 3H), 11.1 (s, 1H), 12.6 (s, 1H), 13.5 (s, 1H).
실시예 53
L-2-{4'-[(4-2급-부톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00064
단계 1:
4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 2-브로모부탄으로 알킬화시켜 4-2급-부톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 수득하는 것을 실시예 51, 단계 1에 따라 80% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.0 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.3 (m, 6H), 1.7 (m, 2H), 2.7 (s, 3H), 4.3 (q, J=7.1Hz, 2 ), 4.6 (m, 1H), 6.8 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.2 (dd, J=8.3, 0.5Hz, 1H), 7.4 (t, J=8.2Hz, 1H).
단계 2:
4-2급-부톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 4-2급-부톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산으로의 가수분해를 실시예 20, 단계 3에 따라 정량적인 수율로 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.0 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.3 (d, J=6.1Hz, 3H), 1.7 (m, 2H), 2.7 (s, 3H), 4.6 (m, 1H), 6.8 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.4 (t, J=8.2Hz, 1H).
단계 3:
4-2급-부톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르와 커플링시켜 L-2-{4'-[(4-2급-부톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 수득하는 것을 실시예 47, 단계 3에 따라 정량적인 수율로 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=14.7, 6.8Hz, 6H), 1.0 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.3 (d, J=6.1Hz, 3H), 1.7 (m, 2H), 1.9 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.6 (dd, J=8.7, 7.7Hz, 1H), 4.6 (d, 1H), 6.9 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.2 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.4 (t, J=8.2Hz, 1H), 7.8 (dd, J=12.3, 8.7Hz, 4H), 7.9 (m, 2H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.3 (d, J=9.3Hz, 1H), 10.5 (s, 1H).
단계 4:
L-2-{4'-[(4-2급-부톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르의 L-2-{4'-[(4-2급-부톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산으로의 가수분해 를 실시예 20, 단계 5에 따라 정량적인 수율로 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.6, 6.8Hz, 6H), 1.0 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.3 (d, J=6.`Hz, 3H), 1.7 (m, 2H), 2.0 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.3, 6.1Hz, 1H), 4.6 (q, J=6.1Hz, 1H), 6.9 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.2 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.4 (t, J=8.2Hz, 1H), 7.8 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.9 (m, 4H), 8.0 (d, J=9.1Hz, 2H), 8.1 (d, J=9.3Hz, 1H), 10.5 (s, 1H), 12.6 (s, 1H).
실시예 54
L-3-메틸-2-{4'-[(3-페닐-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00065
단계 1:
3-페닐-벤조푸란-2-카복실산과 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 커플링시켜 L-3-메틸-2-{4'-[(3-페닐-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산 메틸 에스테르를 수득하는 것을 실시예 47, 단계 3에 따라 83% 수율로 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=14.5, 6.7Hz, 6H), 1.9 (m, 1H), 3.3 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.3, 7.1Hz, 1H), 7.5 (m, 4H), 7.6 (m, 1H), 7.7 (m, 3H), 7.8 (m, 5H), 7.9 (m, 4H), 8.3 (d, J=9.3Hz, 1H), 10.7 (s, 1H).
단계 2:
L-3-메틸-2-{4'-[(3-페닐-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산 메틸 에스테르의 L-3-메틸-2-{4'-[(3-페닐-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산으로의 가수분해를 실시예 20, 단계 5에 따라 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.6, 6.8Hz, 6H), 1.9 (m, 1H), 3.6 (dd, J=9.3, 6.1Hz, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.5 (m 2H), 7.6 (m, 1H), 7.7 (m, 3H), 7.8 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.8 (m, 5H), 7.9 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.1 (d, J=9.3Hz, 1H), 10.7 (s, 1H), 12.6 (s, 1H).
실시예 55
L-2-(4'-{[4-(아세틸-메틸-아미노)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00066
단계 1:
질소하에 4-아세틸아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르 (300mg, 1.15mmol, 1 eq, 실시예 48, 단계 1에 따라 제조)에 5mL의 DMF, 요오도메탄 (79μL, 1.26mmol, 1.1eq), 및 수소화나트륨(60%, 51mg, 1.26mmol, 1.1eq)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 후처리 및 섬광 컬럼 크로마토그래피(5-40% 에틸 아세테이트/헥산)한 후, 4-(아세틸-메틸-아미노)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 35% 수율(112 mg)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.3 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.7 (s, 3H), 2.5 (s, 3H), 3.2 (s, 3H), 4.4 (m, 2H), 7.3 (dd, J=7.6, 0.8Hz, 1H), 7.6 (dd, J=8.5, 7.7Hz, 1H), 7.8 (dd, J=8.5, 0.9Hz, 1H).
단계 2:
4-(아세틸-메틸-아미노)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 4-(아세틸-메틸-아미노)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산으로의 가수분해를 실시예 20, 단계 3에 따라 55% 수율로 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.7 (s, 3H), 2.5 (s, 3H), 3.2 (s, 3H), 7.3 (dd, J=7.7, 0.9Hz, 1H), 7.6 (dd, J=8.6, 7.6Hz, 1H), 7.7 (m, 1H), 13.6 (s, 1H).
단계 3:
4-(아세틸-메틸-아미노)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르와 커플링시켜 L-2-(4'-{[4-(아세틸-메틸-아미노)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 수득하는 것을 실시예 47, 단계 3에 따라 85% 수율로 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=14.7, 6.8Hz, 6H), 1.7 (s, 3H), 1.9 (m, 1H), 2.5 (s, 3H), 3.2 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.3, 7.1Hz, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.8 (m, 5H), 7.9 (m, 2H), 8.0 (d,J=8.8Hz, 2H), 8.3 (d, J=9.3Hz, 1H), 10.7 (s, 1H).
단계 4:
L-2-(4'-{[4-(아세틸-메틸-아미노)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 가수분해하여 L-2-(4'-{[4-(아세틸-메틸-아미노)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산을 수득하는 것을 실시예 20, 단계 5에 따라 정량적인 수율로 수행하였다. 생성물을 에틸 아세테이트를 사용한 연마를 통해 정제하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.6, 6.8Hz, 6H), 1.7 (s, 3H), 1.9 (m, 1H), 2.5 (s, 3H), 3.2 (s, 3.6 (dd, J=9.1, 6.1Hz, 1H), 7.3 (dd, J=7.6, 0.8Hz, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.8 (m, 3H), 7.9 (m, 4H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.1 (d, J=9.3Hz, 1H), 10.7 (s, 1H), 12.6 (s, 1H).
실시예 56
L-3-메틸-2-(4'-{[3-메틸-4-(2H-테트라졸-5-일)-벤조푸란-2-카보닐}-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00067
단계 1:
L-2-{4'-[(4-시아노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르 (45mg, 0.082mmol, 실시예 20, 단계 4)에 트리메틸실릴 아지드(40μL, 0.03mmol, 3.65eq), 디부틸주석 옥사이드(10mg, 촉매), 및 1mL의 톨루엔을 가한 다음, 반응물을 120℃로 압력 튜브속에서 72시간 동안 가열하였다. L-3-메틸-2-(4'-{[3-메틸-4-(2H-테트라졸-5-일)-벤조푸란-2-카보닐- ]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산 메틸 에스테르를 조 형태로 수득하였다
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (m, J=14.8, 6.7Hz, 6H), 1.9 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 3.4 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.3, 7.1Hz, 1H), 7.6 (dd, J=7.6, 1.0Hz, 1H), 7.7 (dd, J=8.3, 7.3Hz, 1H), 7.8 (dd, J=8.6, 5.6Hz, 4H), 7.9 (dd, 3H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.3 (d, J=9.3Hz, 1H), 10.7 (s, 1H).
단계 2:
L-3-메틸-2-(4'-{[3-메틸-4-(2H-테트라졸-5-일-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산 메틸 에스테르를 가수분해시켜 L-3-메틸-2-(4'-{[3-메틸-4-(2H-테트라졸-5-일)-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산을 수득하는 것을 실시예 20, 단계 5에 따라 정량적인 수율로 수행하였다. 생성물을 제조-HPLC로 정제하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=20.7, 6.8Hz, 6H), 2.0 (m, 1H), 2.5 (s, 3H), 3.5 (s, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.6 (m, J=7.3, 2.0Hz, 1H), 7.8 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.8 (m, 4H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 10.5 (s, 1H).
실시예 57
L-2-(4'-{[4-(3,3-디메틸-부틸)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00068
단계 1:
L-2-(4'-{[4-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}- 비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르(65mg, 0.11mmol, 실시예 34, 단계 3에 따라 제조)을 실시예 32, 단계 1에 따라 L-2-(4'-{[4-(3,3-디메틸-부틸)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르로 환원시켰다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=14.7, 6.8Hz, 6H), 1.0 (s, 9H), 1.5 (m, 2H), 1.9 (m, 1H), 2.8 (s, 3H), 3.0 (m, 2H), 3.4 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.5, 7.2Hz, 1H), 7.1 (dd, J=7.5, 0.9Hz, 1H), 7.4 (dd, J=8.3, 7.3Hz, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.8 (dd, J=1 1.2, 8.7Hz, 4H), 7.9 (m, 2H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.3 (d, J=9.6Hz, 1H), 10.5 (s, 1H),
단계 2:
L-2-(4'-{[4-(3,3-디메틸-부틸)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 가수분해하여 L-2-(4'-{[4-(3,3-디메틸-부틸)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산을 수득하는 것을 실시예 20, 단계 5에 따라 정량적인 수율로 수행하였다. 당해 생성물을 제조-HPLC를 통해 정제하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=13.4, 6.8Hz, 6H), 1.0 (s, 9H), 1.5 (m, 2H), 2.0 (m, 1H), 2.8 (s, 3H), 3.0 (m, 2H), 3.5 (s, 1H), 7.1 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.8 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.9 *m, 4H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 3H), 10.5 (s, 1H).
실시예 58
L-2-{4'-[(3-에틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00069
단계 1:
(2-프로피오닐-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (432mg, 1.94mmol, 1eq.)을 메탄올(10mL)중 나트륨 메톡사이드(105mg, 0.94mmol, 1eq.)의 용액에 가하고 반응물을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 1N HCl로 산성화시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하며, 합한 유기 층을 포화된 수성 NaHCO3로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산마그네슘위에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 3-에틸-벤조푸란-2-카복실산 메틸 에스테르를 섬광 컬럼 크로마토그래피 정제(1-5% 에틸 아세테이트/헥산)한 후 38% 수율로 수득한다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.2 (t, J=7.6Hz, 3H), 3.1 (q, J=7.6Hz, 2H), 3.9 (s, 3H), 7.4 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.9 (dd, J=7.8, 0.8Hz, 1H).
단계 2:
3-에틸-벤조푸란-2-카복실산 메틸 에스테르의 3-에틸-벤조푸란-2-카복실산으로의 가수분해를 실시예 20, 단계 3에 따라 98% 수율로 수행하였다.
1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ ppm 1.2 (d, J=7.6Hz, 3H), 3.0 (q, J=7.4Hz, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.6 (m, 1H).
단계 3:
3-에틸-벤조푸란-2-카복실산과 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 커플링하여 L-2-{4'-[(3-에틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 수득하는 것을 실시예 47, 단계 3에 따라 85% 수율로 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=14.7, 6.8Hz, 6H), 1.3 (t, J=7.6Hz, 3H), 1.9 (m, 1H), 3.2 (q, J=7.7Hz, 2H), 3.4 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.3, 7.1Hz, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.7 (d, J=9.1Hz, 1H), 7.8 (dd, J=10.5, 8.7Hz, 4H), 7.9 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.9 (m, 2H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.3 (d, J=9.6Hz, 1H), 10.6 (s, 1H).
단계 4:
L-2-{4'-[(3-에틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메 틸-부티르산 메틸 에스테르를 가수분해하여 L-2-{4'-[(3-에틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산을 수득하는 것을 실시예 20, 단계 5에 따라 정량적인 수율로 수행하였다. 생성물을 25% 에틸 아세테이트/헥산으로 연마함으로써 정제하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=16.9, 6.8Hz, 6H), 1.3 (t, J=7.5Hz, 3H), 2.0 (m, 1H), 3.2 (q, J=7.7Hz, 2H), 3.5 (s, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.7 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.8 (m, 7H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 10.6 (s, 1H).
실시예 59
L-2-{4'-[(4-3급-부톡시카보닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00070
단계 1:
3-메틸-4-트리플루오로메탄설포닐옥시-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르 를 3급-부틸 카바메이트에 커플링시켜 4-3급-부톡시카보닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 수득하는 것을 실시예 47, 단계 1에 따라 60% 수율로 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.3 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.5 (s, 9H), 2.6 (s, 3H), 4.4 (q, J=7.1Hz, 2H), 7.1 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.5 (m, 2H), 9.1 (s, 1H).
단계 2:
4-3급-부톡시카보닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 가수분해하여 4-3급-부톡시카보닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 수득하는 것을 실시예 20, 단계 3에 따라 수행하였다. 수율: 98%.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 1.4 (s, 9H), 2.6 (s, 3H), 7.1 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 8.7 (s, 1H).
단계 3:
4-3급-부톡시카보닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르와 커플링시켜 L-2-{4'-[(4-3급-부톡시카보닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 수득하는 것을 실시예 47, 단계 3에 따라 85% 수율로 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=14.8, 6.7Hz, 6H), 1.5 (dd, 9H), 1.9 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.3, 7.1Hz, 1H), 7.2 (dd, J=7.6Hz, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.8 (dd, J=10.2, 8.7Hz, 4H), 7.9 (m, 2H), 8.0 (d, J=9.1Hz, 2H), 8.3 (d, J=9.3Hz, 1H), 9.1 (s, 1H), 10.5 (s, 1H).
단계 4:
L-2-{4'-[(4-3급-부톡시카보닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 가수분해하여 L-2-{4'-[(4-3급-부톡시카보닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산을 수득하는 것을 실시예 20, 단계 5에 따라 정량적인 수율로 수행하였다. 생성물을 25% 에틸 아세테이트/헥산으로 연마하여 정제하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=13.6, 6.8Hz, 6H), 1.5 (s, 9H), 2.0 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 3.5 (m, 1H), 7.2 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.8 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.9 (m, 4H), 8.0 (d, J=9.1Hz, 3H), 9.1 (s, 1H), 10.5 (s, 1H).
실시예 60
L-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-메틸아미노-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00071
단계 1:
4-3급-부톡시카보닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르 (624mg, 1.95mmol, 실시예 59, 단계 1에 따라 제조)에 1,2-디클로로에탄(12mL), 및 트리플루오로아세트산(TFA, 6mL)을 가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 4-아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 정량적인 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.3 (t, J=7.1Hz, 3H), 2.7 (s, 3H), 4.3 (q, J=7.1Hz, 2H), 6.5 (dd, J=7.8, 0.8Hz, 1H), 6.8 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.2 (t, J=8.1Hz, 1H).
단계 2:
4-아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르 (500mg, 2.28mmol, 1eq.)에 요오도메탄 (310μL, 6.16mmol, 2.7eq.), 탄산나트륨(314mg, 2.96mmol, 1.3eq.), 및 에탄올(10mL)을 가하고 반응물을 환류에서 16시간 동안 가열하였다. 3-메틸-4-메틸아미노-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를에틸 아세테이트/헥산으로 용출하는 섬광 컬럼 크로마토그래피 후 17% 수율로 수득하였다(90 mg).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.3 (t, J=7.1Hz, 3H), 2.7 (s, 3H), 4.3 (q, J=7.1Hz, 2H), 6.5 (dd, J=7.8, 0.8Hz, 1H), 6.8 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.2 (t, J=8.1Hz, 1H).
단계 3:
3-메틸-4-메틸아미노-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 가수분해하여 3-메틸-4-메틸아미노-벤조푸란-2-카복실산을 수득하는 것을 실시예 20, 단계 3에 따라 정량적인 수율로 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.7 (s, 3H), 2.8 (d, J=4.3Hz, 3H), 5.7 (d, J=4.8Hz, 1H), 6.3 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.8 (dd, J=8.3, 0.8Hz, 1H), 7.2 (t, J=8.1Hz, 1H), 13.1 (s, 1H).
단계 4:
3-메틸-4-메틸아미노-벤조푸란-2-카복실산을 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르과 커플링시켜 L-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-메틸아미노-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산 메틸 에스테르를 수득하는 것을 실시예 47, 단계 3에 따라 33% 수율로 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.2 (t, J=7.6Hz, 3H), 3.1 (q, J=7.6Hz, 2H), 3.9 (s, 3H), 7.4 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.9 (dd, J=7.8, 0.8Hz, 1H).
단계 5:
L-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-메틸아미노-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산 메틸 에스테르를 가수분해하여 L-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-메틸아미노-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산을 수득하는 것을 실시예 20, 단계 5에 따라 정량적인 수율로 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.5, 6.7Hz, 6H), 2.0 (m, 1H), 2.8 (m, 6H), 3.6 (dd, J=9.3, 6.1Hz, 1H), 5.7 (d, J=4.5Hz, 1H), 6.3 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.9 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.3 (t, J=8.1Hz, 1H), 7.8 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.8 (m, 4H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.1 (d, J=9.3Hz, 1H), 10.4 (s, 1H).
실시예 61
L-2-{4'-[(4-아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00072
L-2-{4'-[(4-3급-부톡시카보닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산(84mg, 실시예 59, 단계 4에 따라 제조)에 1,2-디클로로에탄(2mL), 및 TFA (1mL)를 가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 L-2-{4'-[(4-아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산을 정량적인 수율로 수득하였다.
NMR: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.6, 6.8Hz, 6H), 1.9 (m, 1H), 2.8 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.3, 6.1Hz, 1H), 5.5 (s, 2H), 6.5 (dd, J=8.0, 0.6Hz, 1H), 6.8 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.1 (t, J=8.1Hz, 1H), 7.8 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.8 (m, 4H), 8.0 (d, J=9.1Hz, 2H), 8.1 (d, J=9.3Hz, 1H), 10.3 (s, 1H).
실시예 62
L-2-{4'-[(4-디메틸아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00073
단계 1:
4-아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르 (500mg, 2.28mmol, 1 eq. 실시예 60, 단계 1에 따라 제조)에 에탄올(8mL), 요오도메탄 (500μL, 7.98mmol, 3.5eq.), 및 탄산칼륨(946mg, 6.84mmol, 3eq.)을 밀봉 튜브속에서 아르곤하에 가하고 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 후처리 및 섬광 컬럼 크로마토그래피후, 4-디메틸아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 44% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.3 (t, J=7.2Hz, 3H), 2.7 (t, 3H), 2.8 (s, 6H), 4.3 (m, J=7.1, 7.1, 7.1Hz, 2H), 6.9 (dd, J=7.8, 0.8Hz, 1H), 7.3 (dd, J=8.3, 1.0Hz, 1H), 7.4 (m, 1H).
단계 2:
4-디메틸아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 가수분해하여 4-디메틸아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 수득하는 것을 실시예 20, 단계 3에 따라 정량적인 수율로 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.7 (s, 3H), 2.8 (s, 6H), 6.9 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.2 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.4 (t, J=8.1Hz, 1H), 13.2 (s, 1H).
단계 3:
4-디메틸아미노-3-메틸-벤조푸란-2-을 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르과 커플링시켜 L-2-{4'-[(4-디메틸아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 수득하는 것을 실시예 47, 단계 3에 따라 정량적인 수율로 수행하였다.
단계 4:
L-2-{4'-[(4-디메틸아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르의 L-2-{4'-[(4-디메틸아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산으로의 가수분해를 실시예 20, 단계 5에 따라 수행하였다. 제조 HPLC로 정제하여 목적 생성물을 50% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.6, 6.8Hz, 6H), 2.0 (m, 1H), 2.8 (m, 9H), 3.6 (dd, J=9.3, 5.8Hz, 1H), 6.9 (dd, J=7.8, 0.8Hz, 1H), 7.3 (dd, J=8.3, 0.8Hz, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.8 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.9 (m, 4H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.0 (d, J=9.1Hz, 1H), 10.5 (s, 1H).
실시예 63
L-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-피롤리딘-1-일-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00074
단계 1:
4-아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르 (500mg, 2.28mmol, 1 eq., 실시예 60, 단계 1에 따라 제조)에 톨루엔 (3mL), 1,4-디브로모부탄(272μL, 2.28mmol, 1eq.), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(953μL, 5.47mmol, 2.4eq.)을 아르 곤하에 밀봉 튜브속에서 가하고 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 후처리하고 섬광 컬럼 크로마토그래피한 후, 3-메틸-4-피롤리딘-1-일-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 48% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.3 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.9 (m, 4H), 2.7 (s, 3H), 3.1 (m, 4H), 4.3 (q, J=7.1Hz, 2H), 6.8 (dd, J=8.0, 0.6Hz, 1H), 7.2 (dd, J=8.3, 0.8Hz, 1H), 7.3 (m, 1H).
단계 2:
3-메틸-4-피롤리딘-1-일-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 가수분해하여 3-메틸-4-피롤리딘-1-일-벤조푸란-2-카복실산을 수득하는 것을 실시예 20, 단계 3에 따라 73% 수율로 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.9 (m, 4H), 2.7 (s, 3H), 3.1 (m, 4H), 6.8 (dd, J=7.8, 0.8Hz, 1H), 7.2 (dd, J=8.1, 0.8Hz, 1H), 7.3 (m, 1H),
단계 3:
3-메틸-4-피롤리딘-1-일-벤조푸란-2-카복실산을 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르과 커플링시켜 L-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-피롤리딘-1-일-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산 메틸 에스테르를 수득하는 것을 실시예 47, 단계 3에 따라 27% 수율로 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (m, 6H), 1.9 (s, 5H), 2.8 (d, J=1.5Hz, 3H), 3.2 (s, 4H), 3.4 (d, J=1.5Hz, 3H), 3.6 (t, J=8.0Hz, 1H), 6.9 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.2 (dd, J=9.3, 1.3Hz, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.8 (m, 4H), 7.9 (m, 2H), 8.0 (dd, J=8.6, 1.5Hz, 2H), 8.3 (d, J=9.6Hz, 1H), 10.4 (s, 1H).
단계 4:
L-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-피롤리딘-1-일-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산 메틸 에스테르의 L-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-피롤리딘-1-일-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산으로의 가수분해를 실시예 20, 단계 5에 따라 정량적인 수율로 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=45.5, 6.8Hz, 6H), 1.9 (m, 4H), 2.0 (m, 1H), 2.8 (s, 3H), 2.9 (d, J=2.8Hz, 1H), 3.2 (m, 4H), 6.9 (dd, J=7.8, 0.8Hz, 1H), 7.2 (dd, J=8.1, 0.8Hz, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.8 (m, 6H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.5 (s, 1H), 10.4 (s, 1H).
실시예 64
L-2-({4'-[(4-메탄설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐}-메틸-아미노)-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00075
단계 1:
4-메탄설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산(실시예 36, 단계 2에 따라 제조)을 L-2-[(4'-아미노-비페닐-4-설포닐)-메틸-아미노]-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르와 커플링시켜 L-2-({4'-[(4-메탄설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐}-메틸-아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 수득하는 것을 실시예 47, 단계 3에 따라 43% 수율로 수행하였다. 생성물을 제조-HPLC로 정제하였다.
단계 2:
L-2-({4'-[(4-메탄설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐}-메틸-아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르의 L-2-(({4'-[(4-메탄설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐}-메틸-아미노)-3-메틸-부티르산으로의 가수분해를 실시예 20, 단계 5에 따라 정량적인 수율로 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.9 (dd, J=21.0, 6.6Hz, 6H), 2.0 (m, 1H), 2.8 (s, 3H), 2.8 (s, 3H), 3.1 (s, 3H), 4.0 (d, J=10.4Hz, 1H), 7.3 (dd, J=7.7, 0.9Hz, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.8 (dd, J=13.3, 8.7Hz, 4H), 7.9 (m, 2H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 9.5 (s, 1H), 10.6 (s, 1H).
실시예 65
L-3-하이드록시-2-(4'-[(4-메탄설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00076
단계 1: L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-3급-부톡시-부티르산 메틸 에스테르를 실시예 39, 단계 1-3의 과정에 따라 O-t-부틸-트레오닌 메틸 에스테르 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐아민을 사용하여 제조하였다. 4-메탄설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산(실시예 36, 단계 2에 따라 제조)을 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-3급-부톡시-부티르산 메틸 에스테르와 커플링시켜 L-3-3급-부톡시-2-{4'-[(4-메탄설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산 메틸 에스테르를 수득하는 것을 실시예 47, 단계 3에 따라 38% 수율로 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.0 (m, 12H), 2.8 (s, 3H), 3.1 (s, 3H), 3.4 (s, 3H), 3.8 (dd, J=9.7, 3.7Hz, 1H), 4.0 (dd, J=10.2, 6.4Hz, 1H), 7.3 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.8 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.9 (m, 4H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.0 (d, J=9.9Hz, 1H), 9.5 (s, 1H), 10.6 (s, 1H).
단계 2:
L-3-3급-부톡시-2-{4'-[(4-메탄설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산 메틸 에스테르를 탈보호시켜 L-3-하이드록시-2-{4'-[(4-메탄설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산 메틸 에스테르를 수득하는 것을 실시예 61, 단계 1에 따라 정량적인 수율로 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.0 (d, J=6.3Hz, 3H), 2.8 (s, 3H), 3.1 (s, 3H), 3.4 (s, 3H), 3.8 (dd, J=9.3, 4.0Hz, 1H), 4.0 (m, 1H), 7.3 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.8 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.9 (m, 4H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.0 (d, J=9.1Hz, 1H), 9.5 (s, 1H), 10.6 (s, 1H).
단계 3:
L-3-하이드록시-2-{4'-[(4-메탄설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산 메틸 에스테르의 L-3-하이드록시-2-{4'-[(4-메탄설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산으로의 가수분해를 실시예 20, 단계 5에 따라 정량적인 수율로 수행하였 다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.0 (d, J=6.3Hz, 3H), 2.8 (s, 3H), 3.1 (s, 3H), 3.7 (dd, J=9.3, 3.5Hz, 1H), 4.0 (s, 1H), 4.8 (d, J=5.3Hz, 1H), 7.3 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.7 (d, J=9.3Hz, 1H), 7.8 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.9 (s, 4H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 9.5 (s, 1H), 10.6 (s, 1H).
실시예 66
(S)-3-메틸-2-(4'-{[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00077
단계 1.
4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카복실산(시판)의 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르와의 커플링을 실시예 21, 단계 3에 기술된 과정에 따라 수행하였다. (S)-3-메틸-2-(4'-{[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 75% 수율로 수득하였다.
단계 2
(S)-3-메틸-2-(4'-{[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산 메틸 에스테르를 실시예 20, 단계 5에 기술된 과정에 따라 가수분해하여 (S)-3-메틸-2-(4'-{[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산을 백색 고체로서 수득하였다. MS: [M+H]+에 대한 계산치: 618.67. 실측치: 618.17.
실시예 67
L-3-메틸-2-(4'-{[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00078
단계 1:
3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-벤조푸란-2-카복실산을 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르와 커플링하여 L-3-메틸-2-(4'-{[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐-아미노)-부티르산 메틸 에스테르를 수득하는 것을 실시예 47, 단계 3에 따라 61% 수율로 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.8 (dd, J=14.7, 6.6Hz, 6H), 1.9 (m, 1H), 2.6 (s, 3H), 3.4 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.5, 7.2Hz, 1H), 7.3 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.7 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.8 (m, 4H), 7.9 (m, 2H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.3 (d, J=9.3Hz, 1H), 10.6 (s, 1H), 11.5 (s, 1H).
단계 2: L-3-메틸-2-(4'-{[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산 메틸 에스테르의 L-3-메틸-2-(4'-{[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산으로의 가수분해를 실시예 20, 단계 5에 따라 25% 수율로 수행하였다. 생성물을 제조 HPLC로 정제하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=13.4, 6.8Hz, 6H), 2.0 (m, 1H), 2.6 (s, 3H), 3.5 (m, 1H), 7.3 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.7 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.8 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.9 (m, 4H), 8.0 (d, J=9.1Hz, 2H), 8.0 (d, J=8.6Hz, 1H), 10.6 (s, 1H).
실시예 68
L-2-{4'-[(4-에탄설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00079
단계 1:
4-아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르 (563mg, 2.57mmol, 1 eq., 실시예 60, 단계 1에 따라 제조)에, CH2Cl2 (12mL)을 아르곤하에 가하고 반응 혼합물을 <0℃로 냉각시켰다. 이후에 에탄설포닐 클로라이드(243μL, 2.57mmol, 1eq.), 및 피리딘(623μL, 7.70mmol, 3eq.)을 가하고 반응물을 실온으로 서서히 가온하면서 교반하였다. 후처리 및 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 4-에탄설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 69% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.3 (m, 6H), 2.8 (s, 3H), 3.2 (q, J=7.3Hz, 2H), 4.4 (m, J=7.1, 7.1, 7.1Hz, 2H), 7.2 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 9.6 (s, 1H).
단계 2:
4-에탄설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 가수분해하여 4-에탄설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 수득하는 것을 실시예 20, 단계 3에 따라 정량적인 수율로 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.3 (t, J=7.3Hz, 3H), 2.7 (s, 3H), 3.2 (q, J=7.3Hz, 2H), 7.2 (d, J=7.6H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (d, J=8.3Hz, 1H), 9.5 (s, 1H).
단계 3:
4-에탄설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르과 커플링시켜 L-2-{4'-[(4-에탄설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 수득하는 것을 실시예 47, 단계 3에 따라 정량적인 수율로 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=14.8, 6.7Hz, 6H), 1.9 (dd, J=12.9, 7.8Hz, 1H), 2.8 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.5, 7.2Hz, 1H), 7.2 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.8 (t, J=8.5Hz, 4H), 7.9 (m, 2H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.3 (d, J=9.6Hz, 1H), 9.6 (s, 1H), 10.6 (s, 1H).
단계 4:
L-2-{4'-[(4-에탄설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르의 L-2-{4'-[(4-에탄설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산으로의 가수분해를 실시예 20, 단계 5에 따라 71% 수율로 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=13.1, 6.8Hz, 6H), 1.3 (t, J=7.5Hz, 3H), 2.0 (m, 1H), 2.8 (s, 3H), 3.2 (q, J=7.3Hz, 2H), 3.6 (dd, J=9.0, 5.9Hz, 1H), 7.2 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.8 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.9 (m, 4H), 8.0 (d, J=9.1Hz, 2H), 8.1 (d, J=9.9Hz, 1H), 9.6 (s, 1H), 10.6 (s, 1H).
실시예 69
L-3-메틸-2-(4'-{[3-메틸-4-(프로판-2-설포닐아미노)-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00080
단계 1:
실온에서 6mL의 디클로로메탄 및 11mL의 수산화암모늄에 500 μL의 이소프로필설포닐 클로라이드(4.5mmol)를 가하였다. 밤새 교반한 후 반응물을 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜 이소프로필설폰아미드(121 mg)를 22% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.4 (d, J=6.8Hz, 6H), 3.2 (m, 1H), 4.4 (s, 2H).
단계 2:
이소프로필설폰아미드와 3-메틸-4-트리플루오로메탄설포닐옥시-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 커플링을 실시예 36, 단계 1에 따라 수행하여 3-메틸-4-(프로판-2-설포닐아미노)-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 23% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.4 (t, J=6.4Hz, 9H), 2.9 (t, 3H), 3.5 (m, 1H), 4.5 (q, J=7.1Hz, 2H), 6.6 (s, 1H), 7.4 (m, 3H).
단계 3:
3-메틸-4-(프로판-2-설포닐아미노)-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 가수분해를 실시예 20, 단계 3에 따라 수행하여 3-메틸-4-(프로판-2-설포닐아미노)-벤조푸란-2-카복실산을 정량적인 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.3 (d, J=6.8Hz, 6H), 2.8 (s, 3H), 3.4 (m, 1H), 7.2 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (d, J=7.8Hz, 1H), 9.5 (s, 1H).
단계 4:
3-메틸-4-(프로판-2-설포닐아미노)-벤조푸란-2-카복실산과 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르의 아미드 커플링을 실시예 21, 단계 3에 따라 수행하여 L-3-메틸-2-(4'-{[3-메틸-4-(프로판-2-설포닐아미노)-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산 메틸 에스테르를 88% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=14.8, 6.7Hz, 6H), 1.3 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.9 (m, 1H), 2.8 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.4 (m, 1H), 3.6 (dd, J=9.3, 7.1Hz, 1H), 7.2 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.8 (t, J=8.7Hz, 4H), 7.9 (m, 2H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.1 (s, 1H), 8.3 (d, J=9.6Hz, 1H), 9.5 (s, 1H).
단계 5:
L-3-메틸-2-(4'-{[3-메틸-4-(프로판-2-설포닐아미노)-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산 메틸 에스테르의 가수분해를 실시예 20, 단계 5에 따라 수행하여 L-3-메틸-2-(4'-{[3-메틸-4(프로판-2-설포닐아미노)-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산을 정량적인 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.9, 6.8Hz, 6H), 1.3 (d, J=6.8Hz, 6H), 2.0 (m, 1H), 2.8 (s, 3H), 3.4 (m, 1H), 3.6 (dd, J=9.3, 6.1Hz, 1H), 7.2 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.8 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.9 (m, 4H), 8.0 (d, J=9.1Hz, 2H), 8.1 (d, J=9.6Hz, 1H), 9.5 (s, 1H), 10.6 (s, 1H).
실시예 70
L-2-(4'-{[4-(에탄설포닐-메틸-아미노)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00081
단계 1:
4-에탄설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(실시예 68, 단계 1에 따라 제조)를 요오도메탄으로 실시예 60, 단계 2에 따라 알킬화시켜 4-(에탄설포닐-메틸-아미노)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.3 (m, 9H), 2.7 (s, 3H), 3.3 (s, 2H), 4.4 (q, J=7.1Hz, 2H), 7.5 (dd, J=7.7, 0.9Hz, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.7 (m, 1H).
단계 2:
4-(에탄설포닐-메틸-아미노)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 가수분해하여 4-(에탄설포닐-메틸-아미노)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 수득하는 것을 실시예 20, 단계 3에 따라 92% 수율로 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.3 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.5 (s, 9H), 2.6 (s, 3H), 4.4 (q, J=7.1Hz, 2H), 7.1 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 9.1 (s, 1H).
단계 3:
4-(에탄설포닐-메틸-아미노)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르와 커플링시켜 L-2-(4'-{[4-(에탄설포닐-메틸-아미노)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 수득하는 것을 실시예 47, 단계 3에 따라 88% 수율로 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=14.9, 6.8Hz, 6H), 1.2 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.3 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.9 (m, 1H), 2.0 (s, 3H), 2.8 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.3, 7.1Hz, 1H), 4.0 (q, J=7.2Hz, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.7 (dd, J=8.1, 1.0Hz, 1H), 7.8 (dd, J=8.7, 7.5Hz, 4H), 7.9 (m, 2H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.3 (d, J=9.3Hz, 1H), 10.6 (s, 1H).
단계 4:
L-2-(4'-{[4-(에탄설포닐-메틸-아미노)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르의 L-2-(4'-{[4-(에탄설포 닐-메틸-아미노)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산으로의 가수분해를 실시예 20, 단계 5에 따라 90% 수율로 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.6, 6.8Hz, 6H), 1.3 (t, J=7.3Hz, 3H), 2.0 (m, 1H), 2.8 (s, 3H), 3.3 (s, 2H), 3.6 (dd, J=9.5, 5.9Hz, 1H), 5.8 (s, 3H), 7.5 (dd, J=7.6, 1.0Hz, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.8 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.9 (m, 4H), 8.0 (d, J=9.1Hz, 2H), 8.1 (d, J=9.3Hz, 1H), 10.6 (s, 1H).
실시예 71
L-2-{4'-[(4-벤젠설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00082
단계 1:
4-벤젠설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 4-아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르 (실시예 60, 단계 1), 및 벤젠설포닐 클로라이드로부터 실시예 68, 단계 1에 따라 제조하였다. 수율: 83%.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.3 (t, J=7.2Hz, 3H), 2.6 (s, 3H), 4.4 (q, J=7.1Hz, 2H), 6.6 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.6 (t, J=7.8Hz, 3H), 7.7 (m, 3H), 10.1 (s, 1H).
단계 2:
4-벤젠설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 가수분해시켜 4-벤젠설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 수득하는 것을 실시예 20, 단계 3에 따라 수행하였다. 수율: 94%.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.6 (s, 3H), 6.6 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.7 (d, J=8.1Hz, 3H), 10.0 (s, 1H), 13.5 (s, 1H).
단계 3:
4-벤젠설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르과 커플링시켜 L-2-{4'-[(4-벤젠설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 수득하는 것을 실시예 21, 단계 3에 따라 수행하였다. 수율: 70%.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=14.7, 6.8Hz, 6H), 1.9 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.5, 7.2Hz, 1H), 6.6 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.7 (m, 3H), 7.8 (t, J=9.0Hz, 4H), 7.9 (m, 2H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.3 (d, J=9.3Hz, 1H), 10.1 (s, 1H), 10.6 (s, 1H).
단계 4:
L-2-{4'-[(4-벤젠설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 가수분해시켜 L-2-{4'-[(4-벤젠설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산을 수득하는 것을 실시예 20, 단계 5에 따라 수행하고 생성물을 에틸 아세테이트 연마로 정제하였다. 수율: 50%.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.9,6.8Hz, 6H), 1.9 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.3, 6.1Hz, 1H), 6.6 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.7 (m, 3H), 7.8 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.9 (m, 4H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.1 (d, J=9.3Hz, 1H), 10.1 (s, 1H), 10.6 (s, 1H).
실시예 72
L-3-메틸-2-(4'-{[3-메틸-4-(티오펜-2-설포닐아미노)-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00083
단계 1:
3-메틸-4-(티오펜-2-설포닐아미노)-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 4-아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르 (실시예 60, 단계 1), 및 2-티오펜설포닐 클로라이드로부터 실시예 68, 단계 1에 따라 제조하였다. 수율: 68%.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.3 (t, J=7.1Hz, 3H), 2.6 (s, 3H), 4.4 (q, J=7.1Hz, 2H), 6.7 (dd, J=7.8, 0.8Hz, 1H), 7.2 (dd, J=4.9, 3.7Hz, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.6 (dd, J=8.3, 0.8Hz, 1H), 8.0 (dd, J=4.9, 1.4Hz, 1H), 10.2 (s, 1H),
단계 2:
3-메틸-4-(티오펜-2-설포닐아미노)-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 가수분해하여 3-메틸-4-(티오펜-2-설포닐아미노)-벤조푸란-2-카복실산을 수득하는 것을 실시예 20, 단계 3에 따라 수행하였다. 수율: 92%.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.6 (s, 3H), 6.7 (dd, J=7.7, 0.9Hz, 1H), 7.2 (dd, J=5.1, 3.8Hz, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.5 (dd, J=3.7, 1.4Hz, 1H), 7.6 (dd, J=8.3, 0.8Hz, 1H), 8.0 (dd, J=5.1, 1.3Hz, 1H), 10.2 (s, 1H), 13.5 (s, 1H),
단계 3:
3-메틸-4-(티오펜-2-설포닐아미노)-벤조푸란-2-카복실산을 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르와 커플링시켜 L-3-메틸-2-(4'-{[3-메틸-4-(티오펜-2-설포닐아미노)-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산 메틸 에스테르를 수득하는 것을 실시예 47, 단계 3에 따라 정량적인 수율로 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=14.8, 6.7Hz, 6H), 1.9 (dd, J=13.6, 6.8Hz, 1H), 2.7 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.3, 7.1Hz, 1H), 6.8 (dd, J=7.8, 0.8Hz, 1H), 7.2 (dd, J=4.8, 3.8Hz, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.5 (dd, J=3.8, 1.3Hz, 1H), 7.6 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.8 (t, J=9.0Hz, 4H), 7.9 (m, 2H), 8.0 (m, 3H), 8.3 (d, J=9.3Hz, 1H), 10.2 (s, 1H), 10.6 (s, 1H).
단계 4:
L-3-메틸-2-(4'-{[3-메틸-4-(티오펜-2-설포닐아미노)-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산 메틸 에스테르를 가수분해시켜 L-3-메틸-2-(4'-{[3-메틸-4-(티오펜-2-설포닐아미노)-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산을 수득하는 것을 실시예 20, 단계 5데 따라 수행하고, 생성물을 에틸 아세테이트 연마로 정제하였다. 수율: 78%.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.8, 6.7Hz, 6H), 1.9 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.3, 6.1Hz, 1H), 6.8 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.2 (dd, J=5.1, 3.8Hz, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.5 (dd, J=3.8, 1.3Hz, 1H), 7.6 (dd, J=8.1Hz, 1H), 7.8 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.9 (m, 4H), 8.0 (m, 3H), 8.1 (d, J=9.1Hz, 1H), 10.2 (s, 1H), 10.6 (s, 1H).
실시예 73
L-2-(4'-{[4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00084
단계 1:
4-(3-클로로-프로판-1-설포닐아미노)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 4-아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(실시예 60, 단계 1), 및 3-클로로프로판설포닐클로라이드로부터 실시예 68, 단계 1의 과정에 따라 제조하였다. 수율: 70%.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.4 (m, 3H), 2.2 (m, 2H), 2.8 (s, 3H), 3.3 (m, 2H), 3.8 (t, J=6.4Hz, 2H), 4.4 (q, J=7.2Hz, 2H), 7.2 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 9.7 (s, 1H).
단계 2:
<0℃로 냉각시킨 THF(100mL)중 4-(3-클로로-프로판-1-설포닐아미노)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르 (246mg, 0.68mmol, 1eq.)를 수소화나트륨(60%, 30mg, 0.75mmol, 1.1eq.)에 가하였다. 반응물을 실온으로 서서히 가온되도록 한 후 압력 튜브에 이전시키고 74℃로 16시간 동안 가열하였다. 후처리 및 섬광 컬럼 크로마토그래피한 후, 4-(1,1-디옥소-1.λ6-이소티아졸리딘-2-일)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. 수율: 64%.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.3 (t, J=7.1Hz, 3H), 2.5 (m, 2H), 2.7 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 3.7 (dd, J=6.8Hz, 2H), 4.4 (q, J=7.1Hz, 2H), 7.4 (dd, J=7.8, 0.8Hz, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.7 (dd, J=8.3, 0.8Hz, 1H).
단계 3:
4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 가수분해시켜 4-(1,1-디옥소-1.λ6-이소티아졸리딘-2-일)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 수득하는 것을 실시예 20, 단계 3에 따라 수행하여 4-(1,1-디옥소-1.λ6-이소티아졸리딘-2-일)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 수득하였다. 수율: 94%.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.5 (dd, J=14.7, 7.6Hz, 2H), 2.7 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 3.7 (t, J=6.8Hz, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.7 (d, J=8.6Hz, 1H).
단계 3:
4-(1,1-디옥소-1.λ6-이소티아졸리딘-2-일)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르와 커플링시켜 L-2-(4'-{[4-(1,1-디옥소-λ6-이소티아졸리딘-2-일)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 수득하는 것을 실시예 47, 단계 3에 따라 수행하였다. 수율: 89%.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=14.7, 6.8Hz, 6H), 1.9 (m, 1H), 2.8 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 3.6 (dd, J=9.5, 7.2Hz, 1H), 3.8 (t, J=6.8Hz, 2H), 7.5 (dd, J=7.8, 0.8Hz, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.8 (m, 5H), 7.9 (m, 2H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.3 (d, J=9.3Hz, 1H), 10.6 (s, 1H).
단계 4:
L-2-(4'-{[4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 가수분해하여 L-2-(4'-{[4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-3-메틸-벤조푸란-2-카보 닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산을 실시예 20, 단계 5에 따라 수득하고, 생성물을 에틸 아세테이트 연마로 정제하였다. 수율: 67%.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.9, 6.8Hz, 6H), 1.9 (m, 1H), 2.8 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 3.6 (dd, J=9.3, 5.8Hz, 1H), 3.8 (t, J=6.8Hz, 2H), 7.5 (dd, J=7.7, 0.9Hz, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.7 (dd, J=8.2, 0.9Hz, 1H), 7.8 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.9 (m, 4H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.1 (d, J=9.3Hz, 1H), 10.6 (s, 1H).
실시예 74
D-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00085
단계 1:
3-메틸-벤조푸란-2-카복실산의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐아민과의 아미드 커플링을 실시예 20, 단계 4에 따라 수행하여 3-메틸-벤조푸란-2-카복실산[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아미드를 55% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.3 (s, 12H), 2.6 (s, 3H), 7.4 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.7 (m, 3H), 7.8 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.9 (d, J=8.6Hz, 2H), 10.5 (s, 1H).
단계 2:
냉-에탄올 욕을 사용하여 냉각시킨, 아르곤하의 400mL의 디클로로메탄중 H-D-Val-OtBu-HCl(22.5g, 0.107 mol, 1eq.)에 4-브로모벤젠 설포닐 클로라이드(27.4g, 0.107 mol, 1eq.)를 가하였다. 이후에, N,N-디이소프로필에틸아민(43mL, 0.247 mol, 2.3eq.)을 첨가 깔대기를 통해 가하고 반응물을 실온으로 서서히 가온시키면서 3시간 동안 교반하였다. 후처리한 후, D-2-(4-브로모-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 3급-부틸 에스테르를 94 % 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=11.4, 6.8Hz, 6H), 1.2 (s, 9H), 1.9 (m, 1H), 3.5 (dd, J=9.5, 6.2Hz, 1H), 7.7 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.8 (m, 2H), 8.2 (d, J=9.6Hz, 1H).
단계 3:
3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 [4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥소보롤란-2-일)-페닐]-아미드와 D-2-(4-브로모-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 3급-부틸 에스테르의 스즈키 커플링을 실시예 38, 단계 3에 따라 수행하여 D-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산 3급-부틸 에스테르를 66% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 0.9 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.0 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.2 (s, 9H), 2.1 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 3.7 (dd, J=10.0, 4.4Hz, 1H), 5.1 (d, J=9.9Hz, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.7 (d, J=8.6Hz, 3H), 7.8 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.9 (d, J=8.6Hz, 2H), 8.5 (s, 1H).
단계 4:
D-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산 3급-부틸 에스테르중 t-부틸 에스테르의 제거를 실시예 1, 단계 3에 따라 정량적인 수율로 수행하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 0.8 (dd, J=24.1, 6.7Hz, 6H), 1.9 (m, 1H), 2.6 (s, 3H), 3.6 (d, J=5.8Hz, 1H), 7.3 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.5 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.7 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.8 (m, 4H), 10.1 (s, 1H).
실시예 75
D-2-(4'-[(벤조푸란-2-카보닐)-메틸-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00086
단계 1: 벤조푸란-2-카복실산과 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐아민의 아미드 커플링을 실시예 20, 단계 4에 따라 수행하여 벤조푸란-2-카복실산 [4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아미드를 83% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.3 (s, 12H), 7.4 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.7 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.7 (dd, J=8.5, 0.9Hz, 1H), 7.8 (m, 4H), 10.6 (s, 1H),
단계 2:
질소 대기하에 3.5mL의 DMF중 벤조푸란-2-카복실산 [4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아미드 (195mg, 0.54mmol, 1eq)의 용액에 NaH (광 오일중 60%, 23mg, 0.58mmol, 1.1eq)을 가하였다. 반응 30분 후, 요오도메탄 (0.05mL, 0.8mmol, 1.5eq)을 가하고 반응을 12시간 지속시켰다. 후처리 및 컬럼 크로마토그래피 후, 벤조푸란-2-카복실산 메틸-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아미드 (83 mg)를 41% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 벤젠-d6) δ ppm 1.3 (s, 12H), 3.4 (s, 3H), 6.9 (d, J=0.8Hz, 1H), 7.0 (m, 4H), 7.2 (m, 2H), 8.1 (d, J=8.3Hz, 2H).
단계 3:
벤조푸란-2-카복실산 메틸-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2- 일)-페닐]-아미드와 D-2-(4-브로모-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 3급-부틸 에스테르의 스즈키 커플링을 실시예 38, 단계 3에 따라 수행하여 D-2-{4'-[(벤조푸란-2-카보닐)-메틸-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 3급-부틸 에스테르를 77% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 0.8 (m, 6H), 1.1 (s, 9H), 1.9 (m, 1H), 3.4 (s, 3H), 3.5 (d, J=5.8Hz, 1H), 6.6 (s, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.3 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.4 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.6 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.7 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.8 (m, 2H).
단계 4:
3급-부틸 에스테르의 제거를 실시예 1, 단계 3에 따라 정량적인 수율로 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.1, 6.8Hz, 6H), 1.9 (m, 1H), 3.5 (dd, J=9.3, 6.1Hz, 1H), 5.1 (s, 2H), 7.1 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.7 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.8 (s, 4H), 7.9 (dd, J=7.8, 1.3Hz, 1H), 8.0 (d, J=9.3Hz, 1H).
실시예 76
4-{5-[(벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-벤젠설포닐-L-발린
Figure 112006039281205-PCT00087
단계 1:
실시예 38, 단계 1의 과정에 따라 L-발린-3급-부틸 에스테르 및 4-브로모벤젠설포닐 클로라이드로부터 제조된 4-브로모-벤젠설포닐-L-발린-3급-부틸 에스테르(10.2mmol)를 DMSO (40mL)에 용해하였다. 당해 용액에 PdCl2(dppf), (0.51mmol), KOAc (30.6mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (13.3mmol), 및 dppf (0.51mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고 밤새 75℃에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 염수 (3x)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고 무수 황산나트륨위에서 건조시키며, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.57 g의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤론-2-일)-벤젠설포닐]-L-발린-3급-부틸 에스테르를 수득하였다.
단계 2:
단계 1로부터의 에스테르 (0.45mmol)를 1,4-디옥산(2mL)에 용해하였다. 당해 용액에 Pd(PPh3)4 (0.022mmol), K3PO4 (0.90mmol), 및 2-브로모-5-니트로-피리딘 (0.48mmol)을 가하였다. 탈기한 후, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 염수(3x)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고 무수 황산나트륨위에서 건조시킨 후 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 4-(5-니트로-피리딘-2-일)-벤젠설포닐-L-발린-3급-부틸 에스테르를 56% 수율로 수득하였다.
단계 3-6:
생성물중의 니트로 그룹을 실시예 2, 단계 4에 대한 과정을 사용하여 아미노 그룹으로 환원시켰다. 수득되는 생성물을 벤조푸란벤조푸란-2-카보닐 클로라이드로 N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}-설포닐 플루오라이드에 대한 것과 동일한 과정을 사용하여 아실화시켜 4-{5-[(벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-벤젠설포닐-L-발린-3급-부틸 에스테르를 수득하였다. 3급-부틸 그룹을 실시예 1, 단계 3의 과정을 사용하여 제거하여 4-{5-[(벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-피리딘-2-일)}-벤젠설포닐-L-발린을 수득하였다.
LCMS MH+ (m/z), 494. 1H NMR (300MHz, CDCl3/CD3OD): δ 9.0ppm (d, 1H, J=2.5Hz), 8.45ppm (dd, 1H, J 1=8.6Hz, J 2=2.6Hz), 8.08-7.93ppm (dm, 4H), 7.85ppm (d, 1H, J=9.0Hz), 7.77-7.62ppm (m, 3H), 7.54-7.48ppm (m, 1H), 7.39-7.33ppm (m, 1H), 4.43ppm (s, 1H), 3.75ppm (d, 1H, J=5.2Hz), 2.17ppm (m, 1H), 1.01ppm (d, 3H, J=6.0Hz), 0.92ppm (d, 3H, J=6.0Hz).
실시예 77
N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-N-메틸-D-발린
Figure 112006039281205-PCT00088
단계 1:
빙욕속에서 냉각된 2.5mL의 디옥산 및 2.5mL의 물중 0.117 g의 D-발린에 0.31 g의 4'-니트로-1,1'-비페닐-4-설포닐 클로라이드에 이어 0.4mL의 트리에틸아민을 가하였다. 이후에, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트 및 1N HCl로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4위에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜 0.35 g의 N-[(4'-니트로-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-D-발린을 고체로서 수득하였다. 수율 74.5%. m.p. 165-167℃; MS: 377.0 (M-H)-.
단계 2:
0.25 g의 N-[(4'-니트로-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-D-발린 및 0.40 g의 탄산칼륨에 0.16mL의 요오도메탄을 가하고 반응물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨 후, 잔사를 디클로로메탄으로 추출하고 물로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4위에서 건조시키고, 여과하며 진공하에 농축시켜 0.27 g의 메틸 N-메틸-N-[(4'-니트로-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-D-발리네이트를 수득하 였다. 수율 ~100%. m.p. 117-118℃; MS: 406 (M-/.).
단계 3:
8mL의 에틸 아세테이트중 0.22 g의 메틸 N-메틸-N-[(4'-니트로-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-D-발리네이트에 1.21 g의 염화주석(II), 이수화물을 가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물에 ~8mL의 2N 탄산나트륨을 가하여 pH ~8-9로 조절하였다. 이후에 반응물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4위에서 건조시키고, 여과하며 농축시켜 0.19 g의 메틸 N-[(4'-아미노-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-N-메틸-D-발리네이트를 오일로서 수득하였다. 수율 95%. MS: 377.2 (M+H)+.
단계 4:
빙욕속에서 냉각시킨 4mL의 디클로로메탄중 0.11 g의 메틸 N-[(4'-아미노-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-N-메틸-D-발리네이트에 0.058 g의 2-벤조푸란카보닐 클로라이드를 가하고, N,N-디이소프로필에틸아민(0.15mL)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후 디클로로메탄으로 희석시켰다. 유기 층을 물, 5% HCl, 및 염수로 세척하고, 황산나트륨위에서 건조시키고, 여과하며, 농축시키고, 헥산:에틸 아세테이트 (2:1)로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.13 g의 메틸 N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-N-메틸-D- 발리네이트를 수득하였다. 수율 86.6%. m.p. 67-69℃. MS: 521.3 (M+H)+.
단계 5:
12mL의 에틸 아세테이트중 0.13 g의 메틸 N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-N-메틸-D-발리네이트에 0.67 g의 요오드화리튬을 가하고 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 1N HCl로 희석시켰다. 유기 층을 물, 티오황산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4위에서 건조시키고, 여과시키며 농축시켜 0.099 g의 N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-N-메틸-D-발린을 수득하였다. 수율 77.9%. m.p. 239-241℃; MS 505.1(M-H)-.
실시예 78
N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-N-메틸-L-발린
Figure 112006039281205-PCT00089
실시예 77과 동일한 일반적인 방법에 따라, 0.2g의 L-발린 메틸 에스테르 하이드로클로라이드로부터 0.13g의 N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-N-메틸-L-발린을 수득하였다. 수율 77.6%. m.p. 237-239℃; MS 505.0(M-H)-.
실시예 79
N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-N-메틸글리신
Figure 112006039281205-PCT00090
실시예 77과 동일한 일반적인 방법에 따라서, 0.14 g의 사르코신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드로부터 0.1 g의 N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-N-메틸글라이신을 수득하였다. m.p. 226-228℃; MS 463.1 (M-H)-.
실시예 80
(S)-2-{4'-[(1,3-디메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00091
단계 1.
1,3-디메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카복실산(시판)과 L-2-(4'-아미노-비 페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르의 커플링을 실시예 21, 단계 3에 따라 수행하였다. (S)-2-{4'-[(1,3-디메틸-1-H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 75% 수율로 수득하였다.
단계 2.
(S)-2-{4'-[(1,3-디메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 실시예 20, 단계 5에 기술된 과정에 따라 가수분해시켜 (S)-2-{4'-[(1,3-디메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산을 백색 고체로서 수득하였다. MS: {M+H]+에 대한 계산치: 527.64. 실측치: 527.21.
실시예 81
N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-N-(피리딘-3-일메틸)-L-발린
Figure 112006039281205-PCT00092
실시예 77의 일반적인 과정에 따라서, L-발린으로부터 출발하고 단계 2에서 3-피콜릴 클로라이드로 알킬화시켜, N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]- 1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-N-(피리딘-3-일메틸)-L-발린을 수득하였다. m.p. 261-262℃; MS 584.2 (M+H)+.
실시예 82
N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-L-발린
Figure 112006039281205-PCT00093
실시예 77의 일반적인 과정에 따라서, L-발린으로부터 출발하여 단계 2에서 4-(2-클로로에틸)모르폴린 하이드로클로라이드를 알킬화시켜 N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-L-발린을 수득하였다. m.p.181-185℃; MS 606.3 (M+H)+.
실시예 83
N-[(4'-{[(3-메틸-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린
Figure 112006039281205-PCT00094
실시예 2A의 일반 과정에 따라, L-발린 메틸 에스테르로부터 출발하여 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 3-메틸벤조푸란-2-카보닐 클로라이드로 단계 5에서 아실화시켜, N-[(4'-{[(3-메틸-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린을 수득하였다. m.p. 264-266℃; MS 505.2 (M-H)-.
실시예 84
N-[(4'-{[(5-브로모-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린
Figure 112006039281205-PCT00095
실시예 2A의 일반 과정에 따라서, L-발린 메틸 에스테르로부터 출발하여 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 5-브로모벤조푸란-2-카보닐 클로라이드로 단계 5에서 아실화시켜, N-[(4'-{[(5-브로모-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린을 수득하였다. m.p. 263-265℃; MS 569.0 (M-H)-.
실시예 85
N-[(4'-{[(4-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로푸로[4,3,2-ef][3]벤즈아제핀-2- 일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린
Figure 112006039281205-PCT00096
실시예 2A의 일반 과정에 따라서, L-발린 메틸 에스테르로부터 출발하여 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 3,4,5,6-테트라하이드로-4-메틸푸로-[4,3,2-ef][3]벤즈아제핀-2-카보닐 클로라이드로 단계 5에서 아실화시켜, N-[(4'-{[(4-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로푸로[4,3,2-ef][3]벤즈아제핀-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린을 수득하였다. m.p.>300℃; MS 562.3 (M+H)+.
실시예 86
N-[(4'-{[(5-에틸-4-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린
Figure 112006039281205-PCT00097
단계 1: 21mL 아세톤 중의 2.0 g(11.1mmol)의 2,6-di하이드록시-3-에틸-아세토페논의 용액에 2.45 g (17.8mmol)의 탄산칼륨 및 1.35mL (12.2mmol)의 에틸 브로모아세테이트를 가하였다. 수득한 혼합물을 3.5시간 동안 환류시킨 다음 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여액을 물로 희석시키고, 1N HCl로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위 에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산(1:10)으로 용출시키는 실리카 겔 위에서 크로마토그래피하여 2.1g의 에틸 (2-아세틸-4-에틸-3-하이드록시페녹시)아세테이트를 수득하였다.
단계 2: 35ml의 무수 에탄올 중의 1.92g(7.22mmol)의 에틸 (2-아세틸-4-에틸-3-하이드록시페녹시)아세테이트에 0.54g(7.94mmol)의 나트륨 에톡사이드를 가하였다. 반응물을 환류하에 3시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시키고, 1N HCl로 산성화하고, 진공하에 농축시켰다. 유기물을 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산(1:9)로 용출시키는 실리카 겔 위에서 크로마토그래피하여 0.9g의 에틸 3-메틸-4-하이드록시-5-에틸벤조푸란-2-카복실레이트를 수득하였다.
단계 3: 3.0mL의 DMF 중의 0.25g(1.01mmol)의 에틸 3-메틸-4-하이드록시-5-에틸벤조푸란-2-카복실레이트의 용액에 0.417g(3 eq(당량))의 탄산칼륨 및 0.63mL (10eq)의 요오도메탄을 가하고 반음룰을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 에테르 및 물로 희석시켰다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산(1:10)으로 용출시키는 실리카 겔 위에서 크로마토그래피하여 0.24g의 에틸 3-메틸 -4-메톡시-5-에틸벤조푸란-2-카복실레이트를 수득하였다.
단계 4: 4.1mL의 메탄올 및 4.1mL의 THF 중의 0.22g(0.82mmol)의 에틸 2-메틸-3-메톡시-4-에틸벤조푸란-2-카복실레이트의 용액에 4.1mL의 수산화나트륨 용액을 가하였다. 반응물을 실온에서 12시가 동안 교반한 다음, 1N HCl로 산성화시키 고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층들을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜 0.201g의 3-메틸-4-메톡시-5-에틸벤조푸란-2-카복실산을 수득하였다.
단계 5: 빙욕 속에서 냉각된, 1.5mL DMF 중의 0.094g의 3-메틸-4-메톡시-5-에틸벤조푸란-2-카복실산, 0.27g의 벤조트리아졸-1-일옥시트리(피롤리디노포스포늄)헥사플루오로포스페이트 및 0.145g의 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르(실시예 2A, 단계 4)에 N,N-디이소프로필에틸아민을 가하고, 수득한 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 디클로메탄 및 물로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시키고 헥산:에닐 아세테이트(3:2)로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.17g의 메틸 N-[(4'-{[(5-에틸-4-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발리네이트를 수득하였다. 수율 73.9%. m.p.170-172℃; MS: 579.3 (M+H)+.
단계 6: 실시예 2A, 단계 6의 과정에 따라, 0.16 g의 메틸 N-[(4'-{[(5-에틸-4-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발리네이트가 0.11 g의 N-[(4'-{[(5-에틸-4-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린을 제공하였다. 수율 70.5%. m.p. 225-228℃; MS 565.3 (M+H)+.
실시예 87
N-[(4'-{[(4-에틸-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐- -4-일)설포닐]-L-발린
Figure 112006039281205-PCT00098
단계 1: 30mL의 DMF 중의 2.48 g (7.05mmol)의 3-메틸-4-트리플루오로메탄설포닐옥시-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르 (실시예 20, 단계 2)의 용액에 2.16mL (7.40mmol)의 비닐 트리부틸틴, 0.898 g (21.1mmol)의 염화리튬 및 0.247 g (0.352mmol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 가하였다. 반응물을 90℃에서 3시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 물로 희석시키고 에테르로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산 (1:25)으로 용출시키는 실리카 겔 위에서 크로마토그래피하여 1.22 g의 3-메틸-4-비닐벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다.
단계 2: 25mL의 에틸 아세테이트 중의 0.40 g (1.74mmol)의 3-메틸-4-비닐벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 용액에 질소하에 탄소상에 0.050 g의 10% 팔라듐을 가하였다. 반응물을 40psi의 수소하에 4시간 동안 파르 수소화기 위에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 셀라이트 패트를 통해 여과하였다. 셀라이트를 150mL의 에틸 아세테이트로 세척하고 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산(1:30)으로 용출시키는 실리카 겔 위에서 크로마토그래피하여 0.395g의 3-메틸-4-에틸벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 제공하였다.
단계 3: 8mL의 메탄올 및 8mL의 THF 중의 0.380 g (1.64mmol)의 3-메틸-4-에틸벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 용액에 8.2mL의 1N 수산화나트륨 용액 을 가하고 반응물을 실온에서 14시간 동안 교반한 다음 1N HCl로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층들을 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 0.321 g의 3-메틸-4-에틸벤조푸란-2-카복실산을 수득하였다.
단계 4: 실시예 86, 단계 5DD의 과정에 따라, 0.082 g의 3-메틸-4-에틸벤조푸란-2-카복실산 및 0.15 g의 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르가 0.19g의 메틸 N-[(4'-{[(4-에틸-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발리네이트를 제공하였다. 수율 86.3%. m.p.183-185℃; MS: 549.2 (M+H)+.
단계 5: 실시예 2A, 단계 6의 과정에 따라, 0.16 g의 메틸 N-[(4'-{[(4-에틸-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발리네이트가 0.075g의 N-[(4'-{[(4-에틸-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린을 제공하였다. 수율 48.1%. m.p. 239-241℃; MS 535.3 (M+H)+.
실시예 88
N-[(4'-{[(5-에틸-4-이소프로폭시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린
Figure 112006039281205-PCT00099
단계 1: 실시예 86, 단계 3의 과정에 따라, 0.200 g (0.81mmol)의 3-메틸-4-하이드록시-5-에틸벤조푸란 카복실산 에틸 에스테르 (실시예 86, 단계 2), 및 0.379mL (4.03mmol)의 2-브로모프로판이 에틸 아세테이트/헥산 (1:20)으로 용축시키는 크로마토그래피 후에 0.211 g의 5-에틸-4-이소프로폭시-3-메틸벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 제공하였다.
단계 2: 실시예 86, 단계 4의 과정에 따라, 0.170 g (0.586mmol)의 5-에틸-4-이소프로폭시-3-메틸-1-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르가 0.142 g의 5-에틸-4-이소프로폭시-3-메틸벤조푸란-2-카복실산을 제공하였고, 헥산으로 세척하여 정제하였다.
단계 3: 실시예 86, 단계 5의 과정에 따라, 0.052 g (0.2mmol)의 5-에틸-4-이소프로폭시-3-메틸벤조푸란-2-카복실산 및 0.073 g의 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르가 0.11 g의 메틸 N-[(4'-{[(5-에틸-4-이소프로폭시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발리네이트를 제공하였다. 수율 89.3%. m.p. 182-184℃; MS: 607.3 (M+H)+.
단계 4: 실시예 2A, 단계 6의 과정에 따라, 0.055 g의 메틸 N-[(4'-{[(5-에 틸-4-이소프로폭시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발리네이트가 0.053 g의 N-[(4'-{[(5-에틸-4-이소프로폭시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린을 제공하였다. 수율: 약 100%. m.p. 159-162℃; MS 591.3 (M-H)-.
실시예 89
N-{[4'-({[4-(벤질옥시)-5-에틸-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노)- -1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-L-발린
Figure 112006039281205-PCT00100
단계 1: 실시예 86, 단계 3의 과정에 따라, 0.250 g (1.01mmol)의 3-메틸-4-하이드록시-5-에틸벤조푸란 카복실산 에틸 에스테르 (실시예 86, 단계 2), 및 0.599mL (5.04mmol)의 벤질 브로마이드가, 에틸 아세테이트/헥산(1:20)으로 용출시킨 후에 0.341 g의 5-에틸-4-벤질옥시-3-메틸벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 제공하였다.
단계 2: 실시예 86, 단계 4의 과정에 따라, 0.307 g (0.908mmol)의 5-에틸-4-벤질옥시-3-메틸-1-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르가 0.219 g의 5-에틸-4-벤질옥시-3-메틸벤조푸란-2-카복실산을 제공하였고 헥산으로 정제하였다.
단계 3: 실시예 86, 단계 5의 과정에 따라, 0.155 g (0.5mmol)의 5-에틸-4-벤질옥시-3-메틸벤조푸란-2-카복실산 및 0.18 g의 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐 아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르가 0.21 g의 메틸 N-{[4'-({[4-(벤질옥시)-5-에틸-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-L-발리네이트를 제공하였다. 수율 63.6%. m.p. 191-193℃; MS: 655.2 (M+H)+.
단계 4: 실시예 2A, 단계 6의 과정에 따라, 0.06 g의 메틸 N-[4'-({[4-(벤질옥시)-5-에틸-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-L-발리네이트가 0.054 g의 N-{[4'-({[4-(벤질옥시)-5-에틸-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-L-발린을 제공하였다. 수율 86%. m.p. 224-226℃; MS 639.2 (M-H)-.
실시예 90
N-[(4'-{[(5-에틸-4-하이드록시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린
Figure 112006039281205-PCT00101
단계 1: 20mL의 메탄올 및 10mL의 THF에 용해된 실시예 89로부터의 0.1 g (0.15mmol)의 메틸 N-{[4'-({[4-(벤질옥시)-5-에틸-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-L-발리네이트에 0.2 g의 10% 활성 탄소상 팔라듐을 가하고 혼합물을 파르 수소화기내에서 40 psi로 4시간 동안 수소첨가반응시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 셀라이트 패트를 메탄올로 세척하 였다. 여액을 진공하에 농축시켜 0.11 g의 메틸 N-[(4'-{[(5-에틸-4-하이드록시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐)-L-발리네이트를 수득하였다. 수율 ~100%, m.p. 75-80℃. MS: 565.2 (M+H)+.
단계 2:
실시예 2A, 단계 6의 과정에 따라서, 0.098 g의 메틸 N-[(4'-{[(5-에틸-4-하이드록시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)카보닐-]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발리네이트로부터 0.054 g의 N-[(4'-{[(5-에틸-4-하이드록시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린을 수득하였다. 수율 56.8%. m.p. 122-125℃; MS 549.2 (M-H)-.
실시예 91
N-{[4'-({[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]카바모일}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-L-발린
Figure 112006039281205-PCT00102
단계 1:
1mL의 THF 및 3mL의 물중 0.146 g (1.25mmol)의 N-메틸모르폴린 N-옥사이드에 0.272mL의 사산화오스뮴(t-부탄올중 2.5 중량%, 0.022mmol)에 이어 1mL의 THF에 용해된 0.250 g (0.087mmol)의 3-메틸-4-비닐벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르 (실시예 87, 단계 1)를 가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 과량의 나트륨 하이드로설파이드 수용액으로 퀀칭시켰다. 수득되는 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘위에서 건조시키고, 여과하며 진공하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산(1:1)로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 0.202 g의 4-(1,2-디하이드록시에틸)-3-메틸벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다.
단계 2:
5mL의 아세톤에 용해된 0.150 g (0.568mmol)의 4-(1,2-디하이드록시에틸)-3-메틸벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르에 0.010 g의 p-톨루엔설폰산을 가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화된 중탄산나트륨을 가하고 아세톤을 진공하에 제거하였다. 잔사를 에테르로 추출하고 유기물을 황산나트륨위에서 건조시키고, 여과하며 진공하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산 (1:5)으로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 0.172 g의 4-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-3-메틸벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다.
단계 3:
실시예 86, 단계 4의 과정에 따라서, 0.172 g (0.566mmol)의 4-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-3-메틸벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르로 부터 0.147 g의 4-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-3-메틸벤조푸란-2-카복실산을 에테르/헥산(1:1)로 세척함에 의한 정제후 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4:
실시예 86, 단계 5의 과정에 따라서, 0.116 g (0.41mmol)의 4-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-3-메틸벤조푸란-2-카복실산 및 0.18 g의 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르로부터 0.18 g의 메틸 N-{[4'-({[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-L-발리네이트를 수득하였다. 수율 89.4%. m.p. 192-194℃; MS: 619.3 (M-H)-.
단계 5:
실시예 2A, 단계 6의 과정에 따라서, 0.157 g의 메틸 N-{[4'-({[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-L-발리네이트로부터 0.084 g의 N-{[4'-({[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-L-발린을 수득하였다. 수율 54.9%. m.p. 240℃; MS 605.2 (M-H)-.
실시예 92
N-{[4'-({[4-(하이드록시메틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노)-1,1- '-비페닐-4-일]설포닐}-L-발린
Figure 112006039281205-PCT00103
단계 1:
7.5mL의 디옥산 및 2.5mL의 물중 0.250 g (1.087mmol)의 3-메틸-4-비닐벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르 (실시예 87, 단계 1)의 용액에 t-부탄올(0.022mmol)중 0.272mL의 2.5 중량%의 사산화오스뮴을 가하고 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하면 황갈색으로 변하였다. 과요오드화나트륨(0.488g, 2.282mmol)을 30분에 걸쳐 수 부분으로 가하면 백색 침전물이 형성된다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘위에서 건조시키고, 여과하며 진공하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산 (1:10)으로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 0.225 g의 4-카보닐-3-메틸벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다.
단계 2:
10mL의 에탄올중 0.123 g (0.530mmol)의 4-카보닐-3-메틸벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 용액에 0.019 g (0.505mmol)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘위에서 건조시키고, 여과하며 진공하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산 (1:3)으로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 0.113 g의 4-하이드록시메틸-3-메틸벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다.
단계 3:
5mL의 DMF중 0.220 g (0.940mmol)의 4-하이드록시메틸-3-메틸벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 용액에 0.156 g (1.034mmol)의 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드 및 0.160 g (2.350mmol)의 이미다졸을 가하고 반응물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고 에테르로 추출하였다. 합한 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘위에서 건조시키며, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산(1:10)으로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 0.315 g의 4-3급-부틸(디메틸)실릴옥시메틸-3-메틸벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다.
단계 4:
실시예 86, 단계 4의 과정에 따라서, 0.277 g (0.796mmol)의 4-3급-부틸(디메틸)실릴옥시메틸-3-메틸벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르로부터 에틸 아세테이트/헥산 (1:3)으로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피한 후 0.054 g의 4-3급-부틸(디메틸)실릴옥시메틸-3-메틸벤조푸란-2-카복실산을 수득하였다.
단계 5:
실시예 86, 단계 5의 과정에 따라서, 0.115 g의 4-({[3급-부틸(디메틸)실릴옥시}메틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-카복실산 및 0.13 g의 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르로부터 0.20 g의 메틸 N-{[4'-({[4-({[3급-부틸(디메틸)실릴옥시}메틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-L-발리네이트를 수득하였다. 수율 84.5%. m.p. 204-206℃; MS: 663.4 (M-H)-.
단계 6:
실시예 2A, 단계 6의 과정에 따라서, 0.18 g의 메틸 N-{[4'-({[4-({[3급-부틸(디메틸)실릴옥시}메틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-L-발리네이트로부터 0.13 g의 N-{[4'-({[4-(하이드록시메틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-L-발린을 수득하였다. 수율 73.3%. m.p. 272℃(d). MS 535.12 (M-H)-.
실시예 93
N-[(4'-{[(3,4-디메틸-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린
Figure 112006039281205-PCT00104
단계 1:
5mL의 THF중 0.200 g (0.855mmol)의 4-하이드록시메틸-3-메틸벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르 (실시예 92, 단계 2)의 용액에 0.336 g (1.28mmol)의 트리페닐포스핀 및 0.355 g (1.07mmol)의 사브롬화탄소를 가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 진공하에 농축시켰다. 잔사를 20mL의 에테르에 희석시키고 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시키고 에틸 아세테이트/헥산 (1:10)으로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 0.196 g의 4-브로모메틸-3-메틸벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다.
단계 2:
5mL의 DMSO중 0.291 g (0.98mmol)의 4-브로모메틸-3-메틸벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 용액에 0.074 g (1.96mmol)의 수소화붕소산나트륨을 가하고 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석시키고 에테르로 추출하였다. 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 여과하며, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산 (1:10)으로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 0.209 g의 4-메틸-3-메틸벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다.
단계 3:
실시예 86, 단계 4의 과정에 따라서, 0.206 g (0.95mmol)의 4-메틸-3-메틸벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르로부터 0.175 g의 4-메틸-3-메틸벤조푸란-2-카복실산을 수득하였다.
단계 4:
실시예 86, 단계 5의 과정에 따라서, 0.067 g의 4-메틸-3-메틸벤조푸란-2-카복실산 및 0.13 g의 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르으로부터 0.14 g의 메틸 N-[(4'-{[(3,4-디메틸-1-벤조푸란-2-일)-카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발리네이트를 수득하였다. 수율 53.8%. m.p.199-200℃; MS: 535.1 (M+H)+.
단계 5:
실시예 2A, 단계 6의 과정에 따라서, 0.12 g의 메틸 N-[(4'-{[(3,4-디메틸-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발리네이트로부터 0.12 g의 N-[(4'-{[(3,4-디메틸-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-일)설포닐]-L-발린을 수득하였다. 수율 ~100%. m.p. 250-252℃; MS 519.2 (M-H)-.
실시예 94
N-[(4'-{[(4-아세틸-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4- 일)설포닐]-L-발린
Figure 112006039281205-PCT00105
단계 1:
26mL의 DMF중 2.061 g (5.86mmol)의 3-메틸-4-트리플루오로메탄설포닐옥시-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르 (실시예 20, 단계 2)의 용액에 3.0mL의 부틸 비닐 에테르, 1.6mL의 트리에틸아민, 0.077 g의 팔라듐 아세테이트 및 0.139 g의 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판을 가하였다. 수득되는 혼합물을 60℃로 24시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물로 희석시키고 에테르로 추출하였다. 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 여과하며 진공하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산 (1:10)으로 용출시키는 실리카 겔의 패드를 통해 여과하여 4-아세틸-3-메틸벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르 및 에틸 4-(1-부톡시비닐)-3-메틸-1-벤조푸란-2-카복실레이트의 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 12.9mL의 아세트산 및 8.6mL의 3N HCl에 용해시키고 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석시키고 에테르로 추출하였다. 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 여과하며 진공하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산 (1:20)으로 용출시키는 실리카 겔의 패드를 통해 여과하여 1.16 g의 4-아세틸-3-메틸벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다.
단계 2:
실시예 86, 단계 4의 과정에 따라서, 0.200 g의 4-아세틸-3-메틸벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르로부터 0.165 g의 4-아세틸-3-메틸벤조푸란-2-카복실산을 수득하였다.
단계 3:
실시예 86, 단계 5의 과정에 따라서, 0.165 g의 4-아세틸-3-메틸-1-벤조푸란-2-카복실산 및 0.27 g의 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르로부터 0.20 g의 메틸 N-[(4'-{[(4-아세틸-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발리네이트를 수득하였다. 수율 47.6%. m.p.197-199℃. MS: 535.1 (M+H)+.
단계 4:
실시예 2A, 단계 6의 과정에 따라서, 0.23 g의 메틸 N-[(4'-{[(4-아세틸-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발리네이트로부터 0.11 g의 N-[(4'-{[(4-아세틸-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린을 수득하였다. 수율 50.1%. m.p. 228-235℃.; MS: 547.2 (M-H)-.
실시예 95
N-{[4'-({[4-(1-하이드록시에틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-L-발린
Figure 112006039281205-PCT00106
0.05 g의 N-[(4'-{[(4-아세틸-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린의 용액에 18mL의 에탄올중 실시예 94, 단계 3의 생성물을 가하고 0.01 g의 수소화붕소산나트륨과 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl로 퀀칭시켜 ~pH3으로 조절하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고 Na2SO4위에서 건조시키고, 여과하며 농축시켜 0.037 g의 N-{[4'-({[4-(1-하이드록시에틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-L-발린을 수득하였다. 수율 74%. m.p. 148℃(d); MS: 549.1(M-H)-.
실시예 96
N-[(4'-{[(3-메틸-4-비닐-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린
Figure 112006039281205-PCT00107
단계 1:
실시예 86, 단계 4의 과정에 따라서, 0.300 g (1.304mmol)의 3-메틸-4-비닐-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르 (실시예 87, 단계 1)로 부터 0.256 g의 3-메틸-4-비닐-벤조푸란-2-카복실산을 에틸 아세테이트/헥산 (1:3)으로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피한 후 수득하였다.
단계 2:
실시예 86, 단계 5의 과정에 따라서, 0.081 g의 3-메틸-4-비닐-벤조푸란-2-카복실산 및 0.15 g의 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르로 부터 0.18 g의 메틸 N-[(4'-{[(3-메틸-4-비닐-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발리네이트를 수득하였다. 수율 82%. m.p. 185℃ (d); MS: 547.3 (M+H)+.
단계 3:
실시예 2A, 단계 6의 과정에 따라서, 0.16 g의 메틸 N-[(4'-{[(3-메틸-4-비닐-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발리네이트로 부터 0.065 g의 N-[(4'-{[(3-메틸-4-비닐-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린을 수득하였다. 수율 42%. m.p. 285℃. (d); MS 531.2 (M-H)-.
실시예 97
N-{[4'-({[4-(1,2-디하이드록시에틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-L-발린
Figure 112006039281205-PCT00108
단계 1:
THF 및 물 (1mL/0.3mL)중 N-메틸 모르폴린-N-옥사이드(수중 50 중량% 용액, 0.103g, 0.44mmol)의 용액에 0.096mL (0.38mmol)의 사산화오스뮴(t-부탄올중 2.5 중량%)을 가하였다. 당해 용액에 0.21 g (0.38mmol)의 메틸 N-[(4'-{[(3-메틸-4-비닐-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발리네이트 (실시예 96, 단계 2)를 가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 과량의 수중 나트륨 하이드로설파이트로 퀀칭시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4위에서 건조시키며, 여과하고 농축시켜 0.19 g의 메틸 N-{[4'-({[4-(1,2-디하이드록시에틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-L-발리네이트를 수득하였다. 수율 85.2%. m.p. 90-95℃. MS: 581.2 (M+H)+.
단계 2:
실시예 2A, 단계 6의 과정에 따라서, 0.18 g의 메틸 N-{[4'-({[4-(1,2-디하 이드록시에틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-L-발리네이트로 부터 0.11 g의 N-{[4'-({[4-(1,2-디하이드록시에틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-L-발린을 수득하였다. 수율 61.9%. m.p. 165℃. (d). MS 565.3 (M-H)-.
실시예 98
N-메틸-N-[(4'-{[(3-메틸-4-비닐-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린
Figure 112006039281205-PCT00109
단계 1:
1mL의 DMF중 0.077 g (0.14mmol)의 실시예 96, 단계 2의 생성물, 메틸 N-[(4'-{[(3-메틸-4-비닐-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발리네이트의 용액에 0.05 g의 탄산칼륨을 가한 후 0.018mL의 요오도메탄을 가하였다 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔사를 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4위에서 건조시키고, 여과하며 농축시켜 0.1 g의 메틸 N-메틸-N-[(4'-{[(3-메틸-4-비닐-1-벤조푸란-2-일)카보닐]-아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발리네이트를 수득하였다. 수율 63.4%. MS: 561 (M+H)+.
단계 2:
실시예 2A, 단계 6의 과정에 따라서, 0.05 g의 메틸 N-메틸-N-[(4'-{[(3-메틸-4-비닐-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발리네이트로 부터 0.033 g의 N-메틸-N-[(4'-{[(3-메틸-4-비닐-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린을 수득하였다. MS: 547.2 (M+H)+.
실시예 99
N-{[4'-({[4-(1,2-디하이드록시에틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-N-메틸-L-발린
Figure 112006039281205-PCT00110
단계 1:
실시예 97, 단계 1의 과정에 따라서, 0.14 g (0.25mmol)의 메틸 N-메틸-N-[(4'-{[(3-메틸-4-비닐-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발리네이트를 산화시켜 0.09 g의 메틸 N-{[4'-({[4-(1,2-디하이드록시에틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-N-메틸-L-발리네이트를 수득하였다. 수율 60.8%. m.p. 182-185℃.; MS: 595.3 (M+H)+.
단계 2:
실시예 2A, 단계 6의 과정에 따라서, 0.07 g의 메틸 N-{[4'-({[4-(1,2-디하이드록시에틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-N-메틸-L-발리네이트로 부터 0.049 g의 N-{[4'-({[4-(1,2-디하이드록시에틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-N-메틸-L-발린을 수득하였다. 수율 71.9 %. m.p. 222-225℃.; MS: 579.1 (M-H)-.
실시예 100
N-{[4'-({[4-(메톡시메틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-L-발린
Figure 112006039281205-PCT00111
단계 1:
2mL의 디클로로포름중 0.19 g (0.81 mmole)의 에틸 4-(하이드록시메틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-카복실레이트(실시예 92, 단계 2)의 용액에 산화은(II)(0.34g, 1.46mmol, 1.8eq), 및 2mL의 요오도메탄을 가하고 당해 혼합물을 밀봉 튜브속에서 약 55℃에서 4.5일 동안 가열하였다. 반응물을 여과하고 진공하에 농축시켜 0.20 g의 에틸 4-(메톡시메틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-카복실레이트를 수득하였다. 수율: ~93.8% m.p. 45-47℃.; MS: 249.1(M+H)+.
단계 2:
실시예 86, 단계 4의 과정에 따라서, 0.21 g (0.85 mmole)의 에틸 4-(메톡시메틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-카복실레이트로부터 0.18 g의 4-(메톡시메틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-카복실산을 수득하였다. 수율: 100% m.p. 164-166℃.; MS: 219.0 (M-H)-.
단계 3:
실시예 86, 단계 5의 과정에 따라서, 0.066 g (0.3 mmole)의 4-(메톡시메틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-카복실산 및 0.109 g (0.3 mmole)의 메틸 N-[(4'-아미노-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발리네이트로부터 헥산/에틸 아세테이트 (1:1)로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제 후 0.12 g의 메틸 N-{[4'-({[4-(메톡시메틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-L-발린을 수득하였다. 수율: 71.0% m.p. 144-146 ℃.; MS: 565.3 (M+H)+.
단계 4:
실시예 2A, 단계 6의 과정에 따라서, 0.09 g의 메틸 N-{[4'-({[4-(메톡시메틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-L-발린으로부터 0.076 g의 N-{[4'-({[4-(메톡시메틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노 )-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-L-발린을 수득하였다. 수율: 86.3% m.p. 227-230℃.; MS: 551.2 (M-H)-.
실시예 101
N-{[4'-({[4-(1-메톡시에틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-L-발린
Figure 112006039281205-PCT00112
단계 1:
실시예 92, 단계 2의 과정에 따라서, 1.065 (4.33mmol)의 4-아세틸-3-메틸벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르 (실시예 94, 단계 1)로부터 0.75 g의 에틸 4-(1-하이드록시에틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-카복실레이트를 수득하였다.
단계 2:
실시예 100, 단계 1의 과정에 따라서, 0.21 g의 에틸 4-(1-하이드록시에틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-카복실레이트를 요오도메탄과 함께 8일 동안 가열한 후 0.22 g의 에틸 4-(1-메톡시에틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-카복실레이트를 수득하였다. 수율: ~100 % m.p. 67-69℃; MS: 263.2 (M+H)+.
단계 3:
실시예 86, 단계 4의 과정에 따라서, 0.17 g의 에틸 4-(1-메톡시에틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-카복실레이트로부터 0.15 g의 4-(1-메톡시에틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-카복실산을 수득하였다. 수율 100% m.p. 113-115 ℃; MS: 233.1 (M-H)-.
단계 4:
실시예 86, 단계 5의 과정에 따라서, 0.09 g (0.4 mmole)의 4-(1-메톡시에틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-카복실산 및 0.15 g (0.4mmole)의 N-[(4'-아미노-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발리네이트로부터, 헥산/에틸 아세테이트(1:1)로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제 후 0.19 g의 메틸 N-{[4'-({[4-(1-메톡시에틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-L-발리네이트를 수득하였다. 수율 82.6% m.p. 186-188℃.; MS: 579.3(M+H)+.
단계 5:
실시예 2A, 단계 6의 과정에 따라서, 0.16 g의 메틸 N-{[4'-({[4-(1-메톡시에틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-L-발리네이트로부터 0.12 g의 N-{[4'-({[4-(1-메톡시에틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-L-발린을 수득하였다. 수율 76.9% m.p. 97℃(d); MS: 563.3 (M-H)-.
실시예 102
N-{[4'-({[4-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노)-1,- 1'-비페닐-4-일]설포닐}-L-발리네이트
Figure 112006039281205-PCT00113
단계 1:
빙욕속에서 냉각시킨 3mL의 THF중 0.35 g (1.5mmol)의 3-메틸-4-비닐-1-벤조푸란-2-카복실레이트(실시예 87, 단계 1)의 용액에 1mL (1mmol)의 보란-THF 착물(THF중 1.0M 용액)을 가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙욕속에서 냉각시키고 1.5mL의 물을 가하였다. 다음 0.61 g의 과탄산나트륨을 한번에 가하였다. 반응물을 ~50℃로 1시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 물을 가하고 수득되는 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨위에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 (2:1)로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 0.20 g의 에틸 4-(2-하이드록시에틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-카복실레이트를 수득하였다. 수율 54%. m.p. 88-90℃; MS 249.1 (M+H)+.
단계 2:
실시예 100, 단계 1의 과정에 따라서, 0.16 g (0.65mmol)의 에틸 4-(2-하이드록시에틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-카복실레이트를 ~55℃에서 7일 동안 가열하여 0.17 g의 에틸 4-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-카복실레이트를 수득하였다. 수율 ~100%; MS: 263.1 (M+H)+.
단계 3:
실시예 86, 단계 4의 과정에 따라서, 0.16 g의 에틸 4-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-카복실레이트로부터 0.14 g의 4-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-카복실산을 수득하였다. 수율 100%; m.p. 138-140℃; M: 233.1 (M-H)-.
단계 4:
실시예 86, 단계 5의 과정에 따라서, 0.13 g (0.56mmol)의 4-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-카복실산 및 0.20 g (0.56mmol)의 N-[(4'-아미노-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발리네이트를, 헥산/에틸 아세테이트 (1:1)로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후 0.21 g의 메틸 N-{[4'-({[4-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-L-발리네이트를 수득하였다. 수율 66% m.p. 67-70℃; MS: 579.1(M+H)+.
단계 5:
실시예 2A, 단계 6의 과정에 따라서, 0.16 g의 메틸 N-{[4'-({[4-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-L-발리네이트로 부터 0.144 g의 N-{[4'-({[4-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-L-발린을 수득하였다. 수율 93%; m.p. 100-110℃.; MS: 563.2(M-H)-.
실시예 103
N-[(4'-{[(4-이소프로폭시-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린
Figure 112006039281205-PCT00114
단계 1:
7mL의 DMF중 0.41 g (2.13mmol)의 4-하이드록시-2-벤조푸란카복실산 메틸 에스테르의 용액에 0.80mL (8.54mmol)의 2-브로모프로판 및 1.18 g (8.54mmol)의 탄산칼륨을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨위에서 건조시키며, 여과하고 진공하에 농축시켜 0.49 g의 메틸 4-이소프로폭시-1-벤조푸란-2-카복실레이트를 수득하였다. 수율 ~100%; m.p. 43-45℃.; MS: 235.1 (M+H)+.
단계 2:
2.5mL의 메탄올 및 2.5mL의 THF중 0.15 g (0.62 mmole)의 4-이소프로폭시-1-벤조푸란-2-카복실레이트의 용액에 3mL의 1N 수산화나트륨 용액을 가하였다. 당해 용액을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 물로 희석시키며 1N HCl로 pH ~3-4로 중화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨위에서 건조시키며, 여과하고 진공하에 농축시켜 0.13 g의 4-이소프로폭시-1-벤조푸란-2-카복실산을 수득하였다. 수율 94%. m.p. 148-150℃. MS: 219.1(M-H)-.
단계 3:
실시예 86, 단계 5의 과정에 따라서, 0.11 g (0.5mmol)의 4-이소프로폭시-1-벤조푸란-2-카복실산 및 0.18 g (0.5mmol)의 N-[(4'-아미노-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발리네이트를, 헥산/에틸 아세테이트 (1:1)로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제 후 0.14 g의 메틸 N-[(4'-{[(4-이소프로폭시-1-벤조푸란-2-일)-카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발리네이트를 수득하였다. 수율 52%; m.p. 226-229℃; MS: 563.3(M-H)-.
단계 4:
실시예 2A, 단계 6의 과정에 따라서, 0.14 g의 메틸 N-[(4'-{[(4-이소프로폭시-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발리네이트로 부터 0.07 g의 N-[(4'-{[(4-이소프로폭시-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린을 수득하였다. 수율 50%; m.p. 132℃(d); MS: 549.2 (M-H)-.
실시예 104
N-[(4'-{[(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린
Figure 112006039281205-PCT00115
단계 1:
실시예 86, 단계 5의 과정에 따라서, 0.24 g (0.6mmol)의 5-메톡시-2-벤조푸란카복실산 및 0.44 g (0.6mmol)의 N-[(4'-아미노-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발리네이트로부터, 헥산/에틸 아세테이트 (1:1)로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제 후 0.33 g의 메틸 N-[(4'-{[(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발리네이트를 수득하였다. 수율: 53%; m.p. 234-235℃.; MS: 537.3 (M+H)+.
단계 2:
실시예 2A, 단계 6의 과정에 따라서, 0.31 g의 메틸 N-[(4'-{[(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐-L-발리네이트로 부터 0.17 g의 N-[(4'-{[(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린을 수득하였다. 수율 53% m.p. 257-259℃; MS: 521.2 (M-H)-.
실시예 105
(S)-2-{4'-[(4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00116
단계 1:
4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르 (200 mg)을 요오도메탄 (0.5mL), K2CO3 (200 mg), 및 2mL의 DMF와 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 염수와 혼합하고 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하였다. 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하고 이를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 162 mg (76% 수율)의 4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 호박색 오일로서 수득하였다
단계 2:
1mL의 THF에 용해된 150 mg의 4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 3mL의 LiOH 용액(3.6 g의 LiOH/50mL의 MeOH/50mL의 H2O)에 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 5mL의 물에 용해하였다. 용액을 산성화하고 수득되는 현탁액을 여과하였다. 고체 생성물을 진공하에 건조시켜 120mg (91% 수율)의 4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3:
110 mg (0.53mmol)의 4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산에 2mL의 옥살릴 클로라이드를 가하고 수득되는 혼합물을 4시간 동안 촉매량의 을 의 존재하에 환류시킨 후 과량의 옥살릴 클로라이드를 진공하에 제거하였다. 잔사를 2mL의 디클로로메탄에 용해하고 232 mg (0.64mmol)의 (S)-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르 및 2mL의 피리딘의 혼합물에 빙/수욕에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 모든 용매를 감압하에 제거하였다. 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피하여 95 mg (33% 수율)의 (S)-2-{4'-[(4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 4:
1mL의 THF에 용해된 80 mg의 (S)-2-{4'-[(4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르의 용액에 3mL의 LiOH 용액(3.6 g의 LiOH/50mL의 MeOH/50mL의 H2O)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 5mL의 물에 용해하였다. 용액을 산성화하고 수득되는 현탁액을 여과하였다. 고체 생성물을 감압하에 건조시키고 아세토니트릴로 연마하여 63 mg (81% 수율)의 (S)-2-{4'-[(4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.5, 6.7Hz, 6H), 2.0 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.3, 5.8Hz, 1H), 3.9 (s, 3H), 6.9 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.2 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.4 (t, J=8.2Hz, 1H), 7.8 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.9 (m, 4H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.1 (d, J=9.3Hz, 1H), 10.5 (s, 1H), 12.6 (s, 1H).
실시예 106
(S)-2-{4'-[(4-에톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00117
단계 1:
4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르 (200 mg)를 에틸 요오다이드(0.5mL), K2CO3 (200 mg), 및 2mL의 DMF와 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 염수로 세척하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하였다. 감압하에 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 175 mg (77% 수율)의 4-에톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2:
1mL의 THF에 용해된 160 mg의 4-에톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 용액에 3mL의 LiOH 용액(3.6 g의 LiOH/50mL의 MeOH/50mL의 H2O)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 5mL의 물에 용해하였다. 당해 용액을 산성화하고 수득되는 현탁액을 여과하였다. 고체 생성물을 감압하에 건조시켜 130 mg (92% 수율)의 4-에톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3:
2mL의 옥살릴 클로라이드중 115 mg (0.46mmol)의 4-에톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 촉매량의 DMF의 존재하에 4시간 동안 환류시킨 후 과량의 옥살릴 클로라이드를 감압하에 제거하였다. 잔사를 2mL의 디클로로메탄에 용해하고 201 mg (0.56mmol)의 (S)-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르, 및 2mL의 피리딘의 혼합물에 빙/냉욕속에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 모든 용매를 감압하에 제거하였다. 실리카 겔로 컬럼 크로마토그래피하여 237 mg (93% 수율)의 (S)-2-{4'-[(4-에톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 4:
1mL의 THF에 용해된 100 mg의 (S)-2-{4'-[(4-에톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르에 3mL의 LiOH 용액(3.6 g의 LiOH/50mL의 MeOH/50mL의 H2O)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 4일동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 5mL의 물에 용해하였다. 용액을 산성화하고 수득되는 현탁액을 여과하였다. 고체 생성물을 진공하에 건조시키고 아세토니트릴로 연마하여 89 mg (91% 수율)의 (S)-2-{4'-[(4-에톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.6, 6.6Hz, 6H), 1.4 (t, J=6.9Hz, 3H), 2.0 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 3.6 (m, 1H), 4.2 (q, J=6.9Hz, 2H), 6.8 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.2 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.4 (t, J=8.2Hz, 1H), 7.8 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.9 (m, 4H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.1 (d, J=9.1Hz, 1H), 10.5 (s, 1H), 12.6 (s, 1H).
실시예 107
(S)-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-프로폭시-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00118
단계 1:
4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르 (200 mg)를 요오도프로판 (0.5mL), K2CO3 (200 mg), 및 2mL의 DMF와 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 염수로 세척하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하였다. 용매를 제거하고 조 생성물을 수득하고 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 176 mg의 3-메틸-4-프로폭시-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2:
1mL의 THF중 160 mg의 4-프로폭시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 용액에 3mL의 LiOH 용액(3.6 g의 LiOH/50mL의 MeOH/50mL의 H2O)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 5mL의 물에 용해하였다. 용액을 산성화하고 수득되는 현탁액을 여과하였다. 고체 생성물을 진공하에 건조시켜 124 mg (87% 수율)의 4-프로폭시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3:
4mL의 옥살릴 클로라이드중 110 mg (0.47mmol)의 4-에톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산의 용액을 촉매량의 DMF의 존재하에 4시간 동안 환류시켰다. 과량의 옥살릴 클로라이드를 진공하에 제거하였다. 잔사를 2mL의 디클로로메탄에 용해하고 204 mg (0.56mmol)의 (S)-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르, 및 2mL의 피리딘의 혼합물에 빙/수 욕속에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 모든 용매를 진공하에 제거하였다. 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피하여 152 mg (57% 수율)의 (S)-2-{4'-[(3-메틸-4-프로폭시-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4:
1mL의 THF에 용해된 100 mg의 (S)-2-{4'-[(4-에톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르에 3mL의 LiOH 용액(3.6 g의 LiOH/50mL의 MeOH/50mL의 H2O)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 5mL의 물에 용해하였다. 용액을 산성화하고 수득되는 현탁액을 여과하였다. 고체 생성물을 진공하에 건조시켜 84 mg (86% 수율)의 (S)-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-프로폭시-벤조푸란-2- -카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.9, 6.8Hz, 6H), 1.1 (t, J=7.3Hz, 3H), 1.8 (m, 2H), 2.0 (m, 1H), 2.8 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.1, 6.1Hz, 1H), 4.1 (t, J=6.2Hz, 2H), 6.8 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.2 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.4 (t, J=8.2Hz, 1H), 7.8 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.9 (m, 4H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.1 (d, J=9.3Hz, 1H), 10.5 (s, 1H), 12.6 (s, 1H).
실시예 108
(S)-2-{4'-[(4-이소프로폭시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4- -설포닐아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00119
단계 1:
4mL의 DMF중 4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르 (200mg, 0.8mmol)에 2-브로모프로판 (0.5mL), 및 K2CO3 (200 mg)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 염수로 세척하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하였다. 용매를 제거하여 176 mg의 3-메틸-4-이소프로폭시-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르를 무색 결정으로서 수득하였다.
단계 2:
220 mg의 4-이소프로폭시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르에 3mL의 TFA/디클로로메탄 (1:1)을 가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 아세토니트릴로 연마하였다. 침전물을 여과하여 210 mg의 4-이소프로폭시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다
단계 3:
4mL의 DMF중 200 mg (0.91mmol), 4-이소프로폭시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산에 329 mg (1eq)의 (S)-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르, 482 mg (1.2eq)의 BOP, 및 0.19mL의 N,N-디이소프로필에틸아민을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 염수를 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 및 물로 세척하였다. 진공하에 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 395 mg (69% 수율)의 (S)-2-{4'-[(4-이소프로폭시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 4:
2mL의 THF에 용해시킨 370 mg (S)-2-{4'-[(4-이소프로폭시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르에 3mL의 LiOH 용액(3.6 g의 LiOH/50mL의 MeOH/50mL의 H2O)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 6일 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 5mL의 물에 용해하였다. 용액을 산성화하고 수득되는 현탁액을 여과하였다. 고체 생성물을 진공하에 건조시켜 286 mg의 (S)-2-{4'-[(4-이소프로폭시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=13.5, 6.7Hz, 6H), 1.4 (d, J=6.1Hz, 6H), 1.9 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 3.5 (t, J=7.2Hz, 1H), 4.8 (m, 1H), 6.9 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.2 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.4 (t, J=8.2Hz, 1H), 7.8 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.8 (m, 4H), 8.0 (m, 3H), 10.5 (s, 1H).
실시예 109
(S)-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-페닐-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00120
단계 1:
4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르 (100mg, 0.4mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민(130mg, 1mmol), 및 2mL의 디클로로메탄을 가하였다. 용액을 <-10℃로 냉각시켰다. 트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.1mL, 0.6mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 2시간 저장한 후 물에 부었다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 합한 유기 층을 물로 세척하며 황산나트륨위에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 145 mg (95% 수율)의 3-메틸-4-트리플루오로메탄설포닐옥시-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득하였다.
단계 2:
3-메틸-4-트리플루오로메탄설포닐옥시-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르 (85mg, 0.25mmol)을 K2CO3 (68mg, 0.5mmol), 페닐보론산(31mg, 0.25mmol), Pd(Ph3)4 (14mg, 0.01mmol), 1mL의 1,2-디메톡시에탄 및 2 방울의 물과 혼합하였다. 혼합물을 가열하고 85℃의 오일 욕에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고 황산나트륨위에서 건조시켰다. 여과에 이어 용매를 진공하에 제거하여 조 생성물(71 mg)을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 53 mg (77% 수율)의 3-메틸-4-페닐-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3:
3-메틸-4-페닐-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르를 2mL의 TFA/디클로로메탄 (1:1)에 용해하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 에테르로 연마하였다. 여과하여 66 mg의 3-메틸-4-페닐-벤조푸란-2-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4:
60 mg (0.24mmol)의 3-메틸-4-페닐-벤조푸란-2-카복실산을 1mL의 옥살릴 클로라이드에 가하고 혼합물을 촉매량의 DMF의 존재하에 1시간 동안 환류시킨 후, 과 량의 옥살릴 클로라이드를 진공하에 제거하였다. 잔사를 1mL의 디클로로메탄에 용해하고 129 mg (0.36mmol)의 (S)-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르, 87 mg (0.714mmol)의 4-(디메틸아미노)피리딘 및 2mL의 피리딘의 혼합물에 빙/수 욕속에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 모든 용매를 진공하에 제거하였다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 41 mg (29% 수율)의 (S)-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-페닐-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5:
0.5mL의 THF에 용해시킨 38 mg의 (S)-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-페닐-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산 메틸 에스테르에 2mL의 LiOH 용액(3.6 g의 LiOH/50mL의 MeOH/50mL의 H2O)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 용매를 산성화시키고 수득되는 현탁액을 여과하였다. 고체 생성물을 진공하에 건조시켜 12 mg의 (S)-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-페닐-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산을 담갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=13.6, 6.8Hz, 6H), 2.0 (m, 1H), 2.2 (s, 3H), 3.5 (m, 1H), 7.2 (dd, J=7.3, 1.0Hz, 1H), 7.5 (m, 5H), 7.6 (dd, J=8.3, 7.3Hz, 1H), 7.7 (dd, J=8.3, 1.0Hz, 1H), 7.8 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.8 (m, 4H), 8.0 (m, 3H), 10.6 (s, 1H).
실시예 110
(S)-3-메틸-2-(4'-{[3-메틸-4-(3-니트로-페닐)-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00121
단계 1:
4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르 (100mg, 0.4mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민(130mg, 1mmol), 및 2mL의 디클로로메탄을 가하였다. 용액을 <-10℃로 냉각시켰다. 트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.1mL, 0.6mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 2시간 동안 교반하고 물에 부었다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 합한 유기 층을 물로 세척하고 황산나트륨위에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 145 mg (95% 수율)의 3-메틸-4-트리플루오로메탄설포닐옥시-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득하였다.
단계 2:
3-메틸-4-트리플루오로메탄설포닐옥시-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테 르 (380mg, 1mmol)를 K2CO3 (280mg, 2mmol), 3-니트로-페닐보론산 (334mg, 2mmol), Pd(Ph3)4 (115mg, 0.1mmol), 4mL의 1,2-디메톡시에탄 및 5 방울의 물과 혼합하였다. 혼합물을 85℃ 오일 욕속에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고 황산나트륨위에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하고 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 310 mg (88% 수율)의 3-메틸-4-(3-니트로-페닐)-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3:
300 mg의 3-메틸-4-(3-니트로-페닐)-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르에 4mL의 TFA/디클로로메탄(1:1)을 가하였다. 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 에테르로 연마하였다. 여과하여 232 mg (92% 수율)의 3-메틸-4-(3-니트로-페닐)-벤조푸란-2-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4:
100 mg (0.34mmol)의 3-메틸-4-(3-니트로-페닐)-벤조푸란-2-카복실산에 2mL의 옥살릴 클로라이드를 가하고 수득되는 혼합물을 촉매량의 DMF의 존재하에 2시간동안 환류시킨 후, 과량의 옥살릴 클로라이드를 감압하에 제거하였다. 잔사를 1mL 의 디클로로메탄에 용해하고 183 mg (0.5mmol)의 (S)-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르 및 2mL의 피리딘의 혼합물에 빙/수욕속에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 모든 휘발물을 감압하에 제거하였다. 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피하여 41 mg의 (S)-3-메틸-2-(4'-{[3-메틸-4-(3-니트로-페닐)-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5:
0.5mL의 THF에 용해시킨 41 mg의 (S)-3-메틸-2-(4'-{[3-메틸-4-(3-니트로-페닐)-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산 메틸 에스테르에 2mL의 LiOH 용액(3.6 g의 LiOH/50mL의 MeOH/50mL의 H2O)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 5mL의 물에 용해하였다. 용액을 산성화하고 수득되는 현탁액을 여과하였다. 고체 생성물을 감압하에 건조시켜 29 mg의 (S)-3-메틸-2-(4'-{[3-메틸-4-(3-니트로-페닐)- 벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산을 담갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.4, 6.8Hz, 6H), 1.9 (m, 1H), 2.2 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.3, 6.1Hz, 1H), 7.3 (dd, J=7.3, 0.8Hz, 1H), 7.6 (dd, J=8.3, 7.3Hz, 1H), 7.8 (m, 8H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 3H), 8.1 (d, J=9.3Hz, 1H), 8.3 (t, J=1.9Hz, 1H), 8.3 (m, 1H), 10.6 (s, 1H), 12.6 (s, 1H).
실시예 111
(S)-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-피리딘-3-일-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00122
단계 1:
4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르 (100mg, 0.4mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민 (130mg, 1mmol), 및 2mL의 디클로로메탄을 가하였다. 용액을 <-10℃로 냉각시켰다. 트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.1mL, 0.6mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 2시간 동안 교반한 후 물에 부었다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 합한 유기 층을 물로 세척하고 황산나트륨위에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 145 mg (95% 수율)의 3-메틸-4-트리플루오로메탄설포닐옥시-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득하였다.
단계 2:
3mL의 1,2-디메톡시에탄중 3-메틸-4-트리플루오로메탄설포닐옥시-벤조푸란- 2-카복실산 3급-부틸 에스테르 (285mg, 0.75mmol)에 K2CO3 (363mg, 3.5eq), 피리딘-3-보론산 (138mg, 1.13mmol), Pd(Ph3)4 (43mg, 0.05eq), 및 0.5mL의 물을 가하였다. 혼합물을 가열하고 85℃ 오일 욕에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고 황산나트륨위에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 조 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 202 mg의 3-메틸-4-피리딘-3-일-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3:
185 mg의 3-메틸-4-피리딘-3-일-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르에 4mL의 TFA/디클로로메탄 (1:1)을 가하였다. 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 에테르로 연마하였다. 여과하여 136 mg의 목적 3-메틸-4-피리딘-3-일-벤조푸란-2-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4:
4mL의 DMF중 3-메틸-4-피리딘-3-일-벤조푸란-2-카복실산 (123mg, 0.49mmol)에 (S)-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르 (352mg, 0.97mmol), BOP (429mg, 0.97mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.17mL, 0.97mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합 물을 염수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 및 물로 세척하였다. 용매를 진공하에 제거하여 조 생성물을 수득하고 이를 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 115 mg의 (S)-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-피리딘-3-일-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5:
1mL의 THF에 용해시킨 100 mg의 (S)-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-피리딘-3-일-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산 메틸 에스테르에 3mL의 LiOH 용액(3.6 g의 LiOH/50mL의 MeOH/50mL의 H2O)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 5mL의 물에 용해하였다. 용액의 pH를 7로 조절하고 수득되는 현탁액을 여과하였다. 고체 생성물을 진공하에 건조시켜 75 mg의 (S)-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-피리딘-3-일-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.6, 6.8Hz, 6H), 2.0 (m, 1H), 2.2 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.3Hz, 1H), 7.3 (dd, J=7.3, 1.0Hz, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (dd, J=8.3, 7.6Hz, 1H), 7.8 (m, 3H), 7.9 (m, 4H), 7.9 (m, 1H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.1 (d, J=9.1Hz, 1H), 8.7 (m, 2H), 10.6 (s, 1H), 12.6 (s, 1H).
실시예 112
(S)-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-피리딘-4-일-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00123
단계 1:
4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르 (100mg, 0.4mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민 (130mg, 1mmol), 및 2mL의 디클로로메탄을 가하였다. 용액을 <-10℃로 냉각시켰다. 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (0.1mL, 0.6mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 2시간 동안 교반한 후 물에 부었다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 합한 유기 용액을 물로 세척하고 황산나트륨위에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 145 mg (95% 수율)의 3-메틸-4-트리플루오로메탄설포닐옥시-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득하였다.
단계 2:
3-메틸-4-트리플루오로메탄설포닐옥시-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테 르 (258mg, 0.68mmol)를 K2CO3 (207mg, 2.2eq), 피리딘-4-보론산(110mg, 1.3eq), Pd(Ph3)4 (43mg, 0.05eq), 3mL의 1,2-디메톡시에탄 및 0.5mL의 물과 혼합하였다. 혼합물을 가열하고 85℃ 오일욕속에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고 황산나트륨위에서건조시켰다. 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하고 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 156 mg의 3-메틸-4-피리딘-4-일-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3:
141 mg의 3-메틸-4-피리딘-3-일-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르에 4mL의 TFA/디클로로메탄 (1:1)을 가하였다. 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 에테르로 연마하였다. 여과하여 98 mg의 3-메틸-4-피리딘-4-일-벤조푸란-2-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4:
4mL의 DMF중 3-메틸-4-피리딘-4-일-벤조푸란-2-카복실산 (88mg, 0.35mmol)에 (S)-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르 (252mg, 0.7mmol), BOP (307mg, 0.7mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.12mL, 0.7mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 및 물로 세척하였다. 용매를 진공하에 제거하여 조 생성물을 수득하고 이를 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피하여 172 mg의 (S)-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-피리딘-4-일-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다
단계 5:
160 mg의 (S)-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-피리딘-4-일-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산 메틸 에스테르에 1mL의 THF 및 3mL의 LiOH 용액(3.6 g의 LiOH/50mL의 MeOH/50mL의 H2O)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 5mL의 물에 용해하였다. 용액의 pH를 7로 조절하고 수득되는 현탁액을 여과하였다. 고체 생성물을 진공하에 건조시켜 132 mg의 (S)-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-피리딘-4-일-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=21.5, 6.8Hz, 6H), 2.0 (m, 1H), 2.2 (s, 3H), 3.4 (s, 1H), 7.3 (dd, J=7.3, 1.0Hz, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.6 (dd, J=8.3, 7.3Hz, 1H), 7.8 (m, 5H), 7.9 (m, 2H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.7 (m, 2H), 10.6 (s, 1H).
실시예 113
(S)-2-{4'-[(4-푸란-3-일-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00124
단계 1:
4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르 (100mg, 0.4mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민 (130mg, 1mmol), 및 2mL의 디클로로메탄을 가하였다. 용액을 <-10℃로 냉각시켰다. 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (0.1mL, 0.6mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 2시간 동안 교반한 후 물에 부었다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 합한 유기 층을 물로 세척하고 황산나트륨위에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 145 mg (95% 수율)의 3-메틸-4-트리플루오로메탄설포닐옥시-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득하였다.
단계 2:
3-메틸-4-트리플루오로메탄설포닐옥시-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르 (285mg, 0.75mmol)를 K2CO3 (207mg, 2.2eq), 푸란-3-보론산(101mg, 1.2eq), Pd(Ph3)4 (43mg, 0.05eq), 3mL의 1,2-디메톡시에탄 및 0.5mL의 물과 혼합하였다. 혼합물을 가열하고 85℃ 오일욕속에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고 황산나트륨위에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 조 생성물을 수득하고 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 153 mg의 4-푸란-3-일-메틸-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3:
174 mg의 4-푸란-3-일-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르에 4mL의 TFA/디클로로메탄 (1:1)을 가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 에테르로 연마하였다. 여과하여 124 mg의 4-푸란-3-일-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4:
4-푸란-3-일-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산(114mg, 0.47mmol)에 (S)-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르 (170mg, 0.47mmol), BOP (249mg, 1.2mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.1mL, 1.2eq), 및 4mL의 DMF를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 및 물로 세척하였다. 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하고 이를 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피하여 258 mg의 (S)-2-{4'-[(4-푸란-3-일-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페 닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다
단계 5:
240 mg의 (S)-2-{4'-[(4-푸란-3-일-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르에 2mL의 THF 및 4mL의 LiOH 용액(3.6 g의 LiOH/50mL의 MeOH/50mL의 H2O)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 5mL의 물에 용해하였다. 용액의 pH를 2로 산성화하고 수득되는 현탁액을 여과하였다. 고체 생성물을 진공하에 건조시켜 171 mg의 (S)-2-{4'-[(4-푸란-3-일-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=13.1, 6.8Hz, 6H), 2.4 (s, 3H), 3.5 (m, 1H), 6.8 (dd, J=1.9, 0.9Hz, 1H), 7.2 (dd, J=7.3, 1.0Hz, 1H), 7.5 (dd, J=7.6Hz, 1H), 7.7 (dd, J=8.5, 0.9Hz, 1H), 7.8 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.8 (m, 4H), 7.9 (m, 2H), 7.9 (dd, J=1.5, 0.8Hz, 1H), 8.0 (m, 3H), 10.6 (s, 1H), 12.6 (s, 1H).
실시예 114
(S)-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-모르폴린-4-일-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00125
단계 1:
4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르 (100mg, 0.4mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민 (130mg, 1mmol), 및 2mL의 디클로로메탄을 가하였다. 용액을 <-10℃로 냉각시켰다. 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (0.1mL, 0.6mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 2시간 동안 교반한 후 물에 부었다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 합한 유기 층을 물로 세척하고 황산나트륨위에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 145 mg (95% 수율)의 3-메틸-4-트리플루오로메탄설포닐옥시-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득하였다.
단계 2:
3-메틸-4-트리플루오로메탄설포닐옥시-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르 (190mg, 0.5mmol)를 K2CO3 (159mg, 0.75mmol), 모르폴린(52mg, 0.6mmol), Pd(OAc)2 (10 mg), 및 4mL의 디옥산을 가하였다. 혼합물을 가열하고 85℃ 오일욕속에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고 황산나트륨위에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 조 생성물을 수득하고 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 96 mg의 3-메틸-4-모르폴린-4-일-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3:
140 mg의 3-메틸-4-모르폴린-4-일-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르에 4mL의 TFA/디클로로메탄 (1:1)을 가하였다. 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 에테르로 연마하였다. 여과하여 107 mg의 3-메틸-4-모르폴린-4-일-벤조푸란-2-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4:
3-메틸-4-모르폴린-4-일-벤조푸란-2-카복실산(97mg, 0.37mmol)에 (S)-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르 (268mg, 0.74mmol), BOP (327mg, 0.74mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.13mL, 0.74mmol), 및 4mL의 DMF를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 및 물로 세척하였다. 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하고 이를 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피하여 184 mg의 (S)-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-모르폴린-4-일-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 회백색 고체로서 수득하였다
단계 5:
160 mg의 (S)-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-모르폴린-4-일-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르에 1mL의 THF 및 3mL의 LiOH 용액(3.6 g의 LiOH/50mL의 MeOH/50mL의 H2O)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 5mL의 물에 용해하였다. 용액을 산성화하고 수득되는 현탁액을 여과하였다. 고체 생성물을 진공하에 건조시켜 150 mg의 (S)-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-모르폴린-4-일-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=14.1, 6.8Hz, 6H), 2.0 (dd, J=12.1, 6.8Hz, 1H), 2.8 (s, 3H), 3.0 (m, 4H), 3.5 (m, 1H), 3.8 (m, 4H), 7.0 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.4 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.8 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.8 (m, 4H), 8.0 (d, J=9.1Hz, 3H), 10.5 (s, 1H).
실시예 115
(S)-2-{4'-[(5-클로로-4-이소프로폭시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00126
단계 1: 4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르 (0.5g, 2.27mmol)에 5mL의 사염화탄소를 가하고, 혼합물을 에탄올/빙 욕으로 냉각시키면서 1 당량의 N-클로로숙신이미드를 소부분으로 실온에서 가하였다. -10℃에서 3시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 실리카 컬럼 위로 로딩시키고 크로마토르래피하여 259 mg (48% 수율)의 5-클로로-4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 5-클로로-4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르 (110 mg)에 2mL의 이소프로필브로마이트, 150 mg의 K2CO3 및 4mL의 DMF를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 염수로 세척하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하였다. 진공하에 용매를 제거하여 134 mg의 5-클로로-4-이소프로폭시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 엷은 무색 오일로서 수득하였다(100% 수율).
단계 3: 110 mg의 5-클로로-4-이소프로폭시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르에 1mL의 THF 및 3mL의 LiOH 용액(3.6 g의 LiOH/50mL의 MeOH/50mL의 H2O)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 5mL의 물 속에 용해시켯다. 용액을 산성화하고 수득한 현탁액을 여과하였다. 고체 생성물을 진공하에 건조시켜 94 mg (94% 수율)의 5-클로로-4-이소프로폭시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 수득하였다.
단계 4: 80 mg의 5-클로로-4-이소프로폭시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산에 121mg의 (S)-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 3급-부틸 에스테르, 159 mg의 BOP, 46 mg의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 4mL의 DMF를 가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물에 염수를 가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하였다. 용매를 제거하고 잔사를 실리카 겔 위에서 컬럼 크로마토그래피하여 178 mg (98% 수율)의 (S)-2-{4'-[(5-클로로-4-이소프로폭시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 3급-부틸 에스테르를 무색 반고체로서 수득하였다.
단계 5: 160mg의 (S)-2-{4'-[(5-클로로-4-이소프로폭시-3-메틸-벤조푸란-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 3급-부틸 에스테르에 3mL의 TFA/디클로로메탄(1:1)을 가하고 용액을 실온에서 9시간 동안 교반하였다. 반응이 수행되는 경우, 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 아세토니트릴로 연마하였다. 혼합물을 냉동-건조시켜 120 mg (77% 수율)의 (S)-2-{4'-[(5-클로로-4-이소프로폭시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.4, 6.8Hz, 6H), 1.3 (d, J=6.1Hz, 6H), 1.9 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.3, 6.1Hz, 1H), 4.7 (m, 1H), 7.5 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.8 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.9 (m, 4H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.1 (d, J=9.3Hz, 1H), 10.6 (s, 1H), 12.6 (s, 1H).
실시예 116:
(S)-2-{4'-[(5-클로로-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00127
단계 1:
4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르 0.5 g (2.27mmol)에 5mL의 사염화탄소를 가하고, 혼합물을 에탄올/빙욕으로 냉각하면서 1 당량의 N-클로로석신이미드를 소부분으로 가하였다. -10℃에서 3시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 실리카 겔 컬럼 위로 로딩시켰다. 크로마토그래피하여 259 mg (48% 수율)의 5-클로로-4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 2:
5-클로로-4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르 (120mg, 0.47mmol)에 0.3mL (4.7mmol)의 요오도메탄, 130 mg (2eq)의 K2CO3 및 4mL의 DMF를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물으 염수로 세척하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 및 물로 세척하였다. 진공하에 용매를 제거하여 119 mg (94% 수율)의 5-클로로-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복 실산 에틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3:
105 mg의 5-클로로-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르에 1mL의 THF 및 3mL의 LiOH 용액(3.6 g의 LiOH/50mL의 MeOH/50mL의 H2O)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 5mL의 물에 용해시켰다. 용액을 산성화하고 수득한 현탁액을 여과하였다. 고체 생성물을 디클로로메탄으로 연마하고 감압하에 건조시켜 82mg (87% 수율)의 5-클로로-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 수득하였다.
단계 4:
80 mg (0.33mmol)의 5-클로로메톡시-3-메틸-벤조푸란-카복실산에 2mL의 옥살릴 클로라이드를 가하고 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 과량의 옥살릴 클로라이드를 감압하에 제거하였다. 잔사를 2mL의 디클로로메탄에 용해시키고 빙/수 욕 속에서 181 mg (0.5mmol)의 (S)-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르 및 1mL의 피리딘의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 0℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 2N HCl 및 물로 세척하였다. 진공하에 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하고 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 168 mg (86% 수율)의 (S)-2-{4'-[(5-클로로-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 100 mg의 (S)-2-{4'-[(5-클로로-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보 닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르에 2mL의 THF 및 2mL의 LiOH 용액 (3.6 g의 LiOH/50mL의 MeOH/50mL의 H2O)를 가하엿다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 5mL의 물에 용해시켰다. 용액을 산성화하고 수득한 현탁액을 여과하였다. 고체 생성물을 진공하에 건조시켜 60 mg (62% 수율)의 (S)-2-{4'-[(5-클로로-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.4, 6.8Hz, 6H), 2.0 (dd, J=13.1, 6.6Hz, 1H), 2.7 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.3, 6.1Hz, 1H), 3.9 (s, 3H), 7.5 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.8 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.9 (m, 4H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.1 (d, J=9.3Hz, 1H), 10.6 (s, 1H), 12.6 (s, 1H).
실시예 117: (S)-2-{4'-[(5,7-디클로로-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00128
단계 1: 4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르 (0.5g, 2.27mmol)에 5mL의 사염화탄소를 가하고, 혼합물을 에탄올/빙욕으로 냉각시키면서 1 당량의 N-클로로숙신이미드를 소부분으로 가하였다. -10℃에서 3시간 동안 교반 한 후에, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 실리카 겔 컬럼 위로 로딩시켰다. 크로마토그래피하여 190 mg (30% 수율)의 5,7-디클로로-4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 120mg의 5,7-디클로로-4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르에 1mL의 요오도메탄, 200 mg의 K2CO3 및 4mL의 DMF를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 염수로 세척하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하였다. 용매를 진공하에 제거하여 125 mg (99% 수율)의 5,7-디클로로-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 110 mg의 5,7-디클로로-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르에 1mL의 THF 및 3mL의 LiOH 용액(3.6 g의 LiOH/50mL의 MeOH/50mL의 H2O)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 5mL의 물에 용해시켰다. 용액을 산성화하고 수득한 현탁액을 여과하였다. 고체 생성물을 진공하에 건조하여 96 mg (96% 수율)의 5,7-디클로로-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 백색 고체로서 수득하엿다.
단계 4: 80 mg의 5,7-디클로로-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산에 120 mg의 (S)-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 3급-부틸 에스테르, 154mg의 BOP, 50mg의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 4mL의 DMF를 가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염수로 세척하고 에틸 아세테 이트로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하였다. 진공하에 용매를 제거하고 잔사를 정제하고 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 110 mg (60% 수율)의 (S)-2-{4'-[(5,7-디클로로-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 3급-부틸 에스테르를 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 102 mg의 (S)-2-{4'-[(5,7-디클로로-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 3급-부틸 에스테르에 3mL의 TFA/디클로로메탄 (1:1)을 가하고 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 수행되는 경우, 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 에테르/클로로포름으로 연마하였다. 현탁액을 여과하여 67 mg (72% 수율)의 (S)-2-{4'-[(5,7-디클로로-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.4, 6.8Hz, 6H), 1.9 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.3, 6.1Hz, 1H), 3.9 (s, 3H), 7.8 (m, 5H), 7.9 (m, 2H), 7.9 (d, J=8.6Hz, 2H), 8.1 (d, J=9.6Hz, 1H), 10.6 (s, 1H), 12.6 (s, 1H).
실시예 118: (S)-2-{4'-[(5-브로모-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00129
단계 1: 200mg (0.81mmol)의 4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르에 2mL의 사염화탄소를 가하였다. 혼합물을 물/빙 욕으로 냉각시키면서 1 당량의 N-브로모숙신이미드를 소부분으로 가하였다. 0℃에서 6시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 컬럼 위로 로딩시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 225mg (85% 수율)의 5-브로모-4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 220 mg (0.67mmol)의 5-브로모-4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르에 0.42mL(6.7mmol)의 요오도메탄, 185 mg(1.34mmol)의 K2CO3 및 2mL의 DMF를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 염수로 세척하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하였다. 용매를 제거하여 230 mg(100% 수율)의 5-브로모-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 220 mg의 5-브로모-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르에 3mL의 TFA/디클로로메탄(1:1)을 가하고 용액을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응이 수행되는 경우, 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 헥산/디클로로메탄으로 연마하였다. 현탁액을 여과하여 141 mg(77% 수율)의 5-브로모-4-메 톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 40mg (0.14mmol)의 5-브로모-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산에 0.5mL의 옥살릴 클로라이드를 가하고 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 다음, 과량의 옥살릴 클로라이드를 진공으로 제거하였다. 잔사를 0.5mL의 디클로메탄에 용해시키고 빙/수 욕 중의 92 mg(0.25mmol)의 (S)-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르, 34 mg (0.28mmol)의 4-(디메틸아미노)피리딘 및 1mL의 디클로로메탄의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 0℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 2N HCl 및 물로 세척하였다. 유기 용액으로부터 용매를 제거하여 20 mg (23% 수율)의 (S)-2-{4'-[(5-브로모-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 18 mg의 (S)-2-{4'-[(5-브로모-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르에 0.5mL의 THF 및 0.5mL의 LiOH 용액(3.6g의 LiOH/50mL의 MeOH/50mL의 H2O)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 6일 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 5mL의 물에 용해시켰다. 용액을 산성화하고 수득한 현탁액을 여과하였다. 고체 생성물을 감압하에 건조시켜 8 mg(39% 수율)의 (S)-2-{4'-[(5-브로모-4-메톡시-3-메틸- -벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.9, 6.8Hz, 6H), 2.0 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.0, 5.9Hz, 1H), 3.9 (s, 3H), 7.5 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.7 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.8 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.9 (m, 4H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.1 (d, J=9.1Hz, 1H), 10.6 (s, 1H), 12.6 (s, 1H).
실시예 119: (R)-2-{4'-[(5-브로모-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00130
단계 1:
2g(0.81mmol)의 4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르에 20mL의 사염화탄소를 가하고, 혼합물을 물/빙 욕으로 냉각하면서 1당량의 N-브로모숙신이미드를 소부분으로 가하였다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 컬럼 속으로 로딩하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.6mg (59% 수율)의 5-브로모-4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2:
200mg (0.67mmol)의 5-브로모-4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르에 0.5mL의 요오도메탄, 200 mg의 K2CO3 및 2mL의 DMF를 가하였다. 혼 합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 염수로 세척하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 염수로 세척하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하였다. 용매를 진공하에 제거하여 185 mg (88% 수율)의 5-브로모-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3:
170 mg의 5-브로모-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르에 1mL의 THF 및 3mL의 LiOH 용액(3.6 g의 LiOH/50mL의 MeOH/50mL의 H2O)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 5mL의 물에 용해시켰다. 용액을 산성화하고 수득한 현탁액을 여과시켰다. 고체 생성물을 진공하에 건조시켜 156mg(100% 수율)의 5-브로모-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 75mg (0.263mmol)의 5-브로모-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산에 2mL의 옥살릴 클로라이드를 가하고 혼합물을 촉매량의 DMF의 존재하에 2시간 동안 환류시킨 다음, 과량의 옥살릴 클로라이드를 진공으로 제거하였다. 잔사를 0.5mL의 디클로로메탄에 용해시키고 빙/물 욕 속의 143mg (0.39mmol)의 (R)-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르, 2mL의 피리딘의 혼합물에 가하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 89mg (54% 수율)의 (R)-2-{4'-[(5-브로모-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 회백 색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 89 mg의 (R)-2-{4'-[(5-브로모-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르에 1mL의 THF 및 3mL의 LiOH 용액(3.6g의 LiOH/50mL의 MeOH/50mL의 H2O)에 가하였다. 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 5mL의 물에 용해시켰다. 용액을 산성화하고 수득한 현탁액을 여과하였다. 고체 생성물을 진공하에 건조시키고 0.5mL의 클로로포름으로 분쇄하여 49mg (56% 수율)의 (R)-2-{4'-[(5-브로모-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.4, 6.8Hz, 6H), 2.0 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.3, 6.1Hz, 1H), 3.9 (s, 3H), 7.7 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.8 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.9 (m, 4H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.1 (d, J=9.3Hz, 1H), 8.3 (s, 1H), 10.6 (s, 1H), 12.6 (s, 1H).
실시예 120: (S)-2-{4'-[(5-요오도-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00131
단계 1:
4.4g (17.7mmol)의 4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르에 40mL의 사염화탄소를 가하고 혼합물을 빙/냉 욕으로 냉각시키면서 1 당량의 N-요오도숙신이미드를 소부분으로 가하였다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 컬럼 속으로 로딩하고 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2.55 g mg (38% 수율)의 5-요오도-4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2:
748mg (2mmol)의 5-요오도-4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르에 1.42g (10mmol)의 요오도메탄, 553 mg (4mmol)의 K2CO3 및 10mL의 DMF를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 세척하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하였다. 진공하에 용매를 제거하여 790 mg (100% 수율), 5-요오도-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르를 담갈색 오일로서 수득하였다.
단계 3:
140mg (0.36mmol)의 5-요오도-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르에 3mL의 TFA/디클로로메탄(1:1)를 가하고 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응이 수행되는 경우, 용매를 진공으로 제거하고 잔사를 헥산/디클로로메탄으로 연마하였다. 현탁액을 여과하여 120 mg (100% 수율)의 5-요오도-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4:
110mg (0.33mmol)의 5-요오도-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산에 132 mg (1.1eq)의 (S)-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르, BOP (34mg, 1.2eq), N,N-디이소프로필에틸아민 (52mg, 1.2eq), 및 4mL의 DMF를 가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 염수를 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 용액을 2N HCl 및 물로 세척하였다. 유기물을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하고 이를 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 106 mg (47% 수율)의 (S)-2-{4'-[(5-요오도-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 5:
96 mg의 (S)-2-{4'-[(5-요오도-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르에 0.5mL의 THF 및 2mL의 LiOH 용액(3.6 g의 LiOH/50mL의 MeOH/50mL의 H2O)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 5mL의 물에 용해하였다. 용액을 산성화하고 수득되는 현탁액을 여과하였다. 고체 생성물을 진공하에 건조시켜 60 mg (63% 수율)의 (S)-2-{4'-[(S-요오도-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=13.9, 6.8Hz, 6H), 2.0 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 3.5 (m, 1H), 3.9 (s, 3H), 7.3 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.8 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.9 (m, 5H), 8.0 (d, J=9.1Hz, 3H), 10.6 (s, 1H).
실시예 121
(S)-2-{4'-[(5-아세틸-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00132
단계 1:
4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르 (300mg, 1.21mmol)에 요오도메탄(0.75mL, 10eq), K2CO3 (332mg, 2.4mmol), 및 2mL의 DMF를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 염수로 세척하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하였다. 용매를 제거하여 312 mg (98% 수율)의 4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르를 호박색 오일로 수득하였다.
단계 2:
9mL의 클로로벤젠에 용해시킨 4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르 (310mg, 1.18mmol)에 아세틸 클로라이드(0.3mL, 3.6eq)를 가하였다. 용액을 <0℃로 냉각시키는 동안 사염화티탄(0.61mL, 4.8eq)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 이하에서 6일 동안 교반한 후 85℃ 오일 욕에서 3.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙/수에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 용액을 2N HCl 및 물로 세척하였다. 용매를 진공하에 제거하여 167 mg (57% 수율)의 5-아세틸-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 수득하였다.
단계 3:
75 mg (0.3mmol)의 5-아세틸-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산에 1mL의 옥살릴 클로라이드를 가하고 혼합물을 촉매량의 DMFㅢ 존재하에 2.5시간 동안 환류시킨 후, 과량의 옥살릴 클로라이드를 진공하에 제거하였다. 잔사를 1mL의 디클로로메탄에 용해하고 163 mg (0.46mmol)의 (S)-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르 및 2mL의 피리딘의 혼합물을 빙/수 욕에 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 모든 용매를 진공하에 제거하였다. 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피하여 54 mg (31% 수율)의 (S)-2-{4'-[(5-아세틸-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 4:
(S)-2-{4'-[(5-아세틸-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르 (89 mg)에 1mL의 THF 및 3mL의 LiOH 용액 (3.6 g의 LiOH/50mL의 MeOH/50mL의 H2O)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 4mL의 2N HCl로 연마하고 여과하였다. 고체 생성물을 진공하에 건조시켜 54 mg의 (S)-2-{4'-[(5-아세틸-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.9, 6.8Hz, 6H), 2.0 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 2.9 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.3, 6.1Hz, 1H), 4.0 (s, 3H), 7.0 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.8 (m, 4H), 7.9 (m, 4H), 8.0 (d, J=8.6Hz, 1H), 8.1 (d, J=9.3Hz, 1H), 10.3 (s, 1H), 12.6 (s, 1H).
실시예 122
(S)-2-(4'-{[5-(1-클로로비닐)-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00133
단계 1:
4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르 (300mg, 1.21mmol)에 요오도메탄 (0.75mL, 10eq), K2CO3 (332mg, 2.4mmol), 및 2mL의 DMF를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 염수로 세척하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하였다. 용매를 제거하여 312 mg (98% 수율)의 4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르를 호박색 오일로서 수득하였다.
단계 2:
9mL의 클로로벤젠에 용해된 4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르 (310mg, 1.18mmol)에 아세틸 클로라이드 (0.3mL, 3.6eq)를 가하였다. 용액을 <0℃로 냉각시키는 동안 사염화티탄(0.61mL, 4.8eq)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 이하에서 6시간 동안 교반한 후 85℃ 오일 욕에서 3.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙/수에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 용액을 2N HCl 및 물로 세척하였다. 용매를 제거하여 167 mg (57% 수율)의 5-아세틸-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 수득하였다.
단계 3:
75 mg (0.3mmol)의 5-아세틸-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산에 1mL의 옥살릴 클로라이드를 가하고 혼합물을 촉매량의 DMF의 존재하에 2.5시간 동안 환류시킨 후 과량의 옥살릴 클로라이드를 진공하에 제거하였다. 잔사를 1mL의 디클로 로메탄에 용해하고 163 mg (0.46mmol)의 (S)-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르 및 2mL의 피리딘의 혼합물에 빙/수 욕속에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 모든 용매를 감압하에 제거하였다. 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피하여 36 mg (20% 수율)의 (S)-2-(4'-{5-(1-클로로비닐)-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 4:
(S)-2-(4'-{5-(1-클로로비닐)-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르 (29 mg)에 0.5mL의 THF 및 2mL의 LiOH 용액 (3.6 g의 LiOH/50mL의 MeOH/50mL의 H2O)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 2mL의 2N HCl로 연마하며 여과하였다. 고체 생성물을 진공하에 건조시켰다. 23 mg의 목적 (S)-2-(4'-{5-(1-클로로비닐)-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.9, 6.8Hz, 6H), 2.0 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.3, 6.1Hz, 1H), 4.0 (s, 3H), 5.9 (d, J=2.3Hz, 1H), 6.7 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.0 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.7 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.8 (m, 8H), 8.1 (d, 1H), 10.3 (s, 1H), 12.6 (s, 1H).
실시예 123
(S)-2-{4'-[(5-아세틸-4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00134
단계 1
4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르 0.5 g (2.27mmol)에 15mL의 클로로벤젠, 0.27 g (3.4mmol)의 아세틸 클로라이드 및 0.63mL (5.7mmol)의 사염화티탄을 가하였다. 혼합물을 가압 튜브속에서 밀봉하고 튜브를 95℃ 오일 욕속에서 5시간 동안 교반하면서 두었다. 반응 혼합물을 0.5N HCl로 세척하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하고 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.33 g (59% 수율)의 5-아세틸-4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2.
100 mg의 5-아세틸-4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르에 1mL의 THF 및 3mL의 LiOH 용액 (3.6 g의 LiOH/50mL의 MeOH/50mL의 H2O)을 가하였 다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 5mL의 물에 용해하였다. 용액을 산성화하고 수득되는 현탁액을 여과하였다. 고체 생성물을 진공하에 건조시켜 82 mg (92% 수율)의 5-브로모-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 수득하였다.
단계 3:
70 mg (0.3mmol)의 5-아세틸-4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르에 115 mg (2eq), EDCI, 109 mg (1eq)의 (S)-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르 및 2mL의 DMF를 가하였다. 당해 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염수에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 용액을 2N HCl 및 물로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 20 mg (10% 수율)의 (S)-2-{4'-[(5-아세틸-4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: (S)-2-{4'-[(5-아세틸-4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르 (15 mg)에 0.5mL의 THF 및 2mL의 LiOH 용액 (3.6 g의 LiOH/50mL의 MeOH/50mL의 H2O)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 2mL의 물을 가하 였다. 수용액을 산성화하고 수득되는 고체를 여과를 통해 수집하여 7 mg의 (S)-2-{4'-[(5-아세틸-4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.4, 6.8Hz, 6H), 1.9 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 2.8 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.3, 6.1Hz, 1H), 7.3 (d, J=9.1Hz, 1H), 7.8 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.9 (m, 4H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.1 (dd, J=9.1, 3.8Hz, 2H), 10.5 (s, 1H), 13.7 (s, 1H).
실시예 124
(S)-2-{4'-[(5-시아노-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00135
단계 1:
4.4 g (17.7mmol)의 4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르에 40mL의 사염화탄소를 가하고 혼합물을 수/빙욕으로 냉각시키는 동안 1 당량의 N-요오도석신이미드를 소 부분씩 가하였다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 컬럼상에 로딩하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2.55 g mg (38% 수율)의 5-요오도-4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2:
748 mg (2mmol)의 5-요오도-4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르에 1.42 g (10mmol)의 요오도메탄, 553 mg (4mmol)의 K2CO3 및 10mL의 DMF를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 세척하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하였다. 용매를 제거하여 790 mg (100% 수율)의 5-요오도-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르를 담갈색 오일로서 수득하였다.
단계 3:
5-요오도-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르 (490mg, 1.26mmol)에 356 mg (3mmol)의 Zn(CN)2, 140 mg의 Pd(PPh3)4 및 4mL의 DMF를 가하였다. 혼합물을 90℃.에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼상에 로딩하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 260 mg (72% 수율)의 목적 5-시아노-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4:
150 mg의 5-시아노-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르에 4mL의 TFA/디클로로메탄 (1:1)을 가하고 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 수행된 경우, 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 헥산/디클로로메탄으로 연마하였다. 현탁액을 여과하여 121 mg (100% 수율)의 5-시아노-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5:
110 mg (0.48mmol)의 5-시아노-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산에 207 mg (1.2eq)의 (S)-2-(4'-아미노-비페닐-l-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르, BOP (252mg, 1.2eq), N,N-디이소프로필에틸아민 (74mg, 1.2eq), 및 4mL의 DMF를 가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간동안 교반하였다. 염수를 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 용액을 2N HCl 및 물로 세척하였다. 유기물을 진공속에서 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 89 mg (32% 수율)의 (S)-2-{4'-[(5-시아노-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 6:
70 mg의 (S)-2-{4'-[(5-시아노-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노 ]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르에 1.5mL의 THF and 2mL의 LiOH 용액 (3.6 g의 LiOH/50mL의 MeOH/50mL의 H2O)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 5mL의 물속에 용해하였다. 용액을 산성화하고 수득되는 현탁액을 여과하였다. 고체 생성물을 진공하에 건조시켜 42 mg (61% 수율)의 (S)-2-{4'-[(5-시아노-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.6, 6.8Hz, 6H), 2.0 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.5, 5.9Hz, 1H), 4.2 (s, 3H), 7.6 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.8 (m, 7H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.1 (d, J=9.1Hz, 1H), 10.7 (s, 1H).
실시예 125
(S)-2-{4'-[(5-메틸-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00136
단계 1:
1.24 g (5mmol)의 4-하이드록시-벤조푸란-2-산 3급-부틸 에스테르에 9.5 g의 마그네슘 메톡사이드/메탄올 용액(6-10 중량 %), 및 25mL의 톨루엔을 가하였다. 혼합물을 환류에서 45분 동안 가열하였다. 메탄올을 증발제거하였다. 추가로 10mL의 톨루엔을 추가 증발을 위해 가하여 메탄올을 완전 제거시켰다. 2.4 g의 파라포름알데하이드를 소 부분씩 35분에 걸쳐 가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 다른 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2N HCl로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하고 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 440 mg의 5-포르밀-4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득하였다.
단계 2:
5-포르밀-4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르 (430mg, 1.56mmol)에 8mL의 THF, 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(117mg, 1.87mmol)를 한번에 가하였다. 용액을 실온에서 1시간 교반한 후 65℃ 오일 욕속에서 밤새 두었다. 용매를 감압하에 제거하고 물을 가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 70 mg의 4-하이드록시-3,5-디메틸-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3
80 mg의 4-하이드록시-3,5-디메틸-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르에 1mL의 요오도메탄, 80 mg의 K2CO3 및 1mL의 DMF를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤 새 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 세척하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 아세테이트 용액을 염수로 세척하였다. 용매를 제거하여 82 mg의 4-메톡시-3,5-디메틸-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르를 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 4:
80 mg의 4-메톡시-3,5-디메틸-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르에 2mL의 TFA/디클로로메탄 (1:1)을 가하고 용액을 실온에서 3시간 교반하였다. 반응이 수행된 후, 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 헥산/디클로로메탄으로 연마하였다. 현탁액을 여과하여 55 mg의 4-메톡시-3,5-디메틸-벤조푸란-2-카복실산을 담갈색 고체로서 수득하였다.
단계 5:
45 mg (0.2mmol)의 4-메톡시-3,5-디메틸-벤조푸란-2-카복실산에 124 mg (1.5eq)의 (S)-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 3급-부틸 에스테르, BOP (106mg, 1.2eq), N,N-디이소프로필에틸아민 (31mg, 1.2eq), 및 2mL의 DMF를 가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 염수를 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 용액을 2N HCl 및 물로 세척하였다. 유기 용액으로부터 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 89 mg의 (S)-2-{4'-[(4-메톡시-3,5-디메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 3급-부틸 에스테르를 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 6:
80 mg의 (S)-2-{4'-[(4-메톡시-3,5-디메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 3급-부틸 에스테르에 2mL의 TFA/디클로로메탄 (1:1)을 가하고 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 수행된 경우, 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 아세토니트릴로 연마하였다. 현탁액을 여과하여 64 mg의 (S)-2-{4'-[(4-메톡시-3,5-디메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐- -4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.4, 6.8Hz, 6H), 2.0 (m, 1H), 2.3 (s, 3H), 2.7 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.3, 5.8Hz, 1H), 3.8 (s, 3H), 7.4 (m, 2H), 7.8 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.9 (m, 4H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.1 (d, J=9.3Hz, 1H), 10.5 (s, 1H).
실시예 126
(S)-2-{4'-[(5-하이드록시메틸-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00137
단계 1:
1.24 g (5mmol)의 4-하이드록시-벤조푸란-2-산 3급-부틸 에스테르에 9.5 g의 마그네슘 메톡사이드/메탄올 용액 (6-10 중량%), 및 25mL의 톨루엔을 가하였다. 혼합물을 환류에서 45분 동안 가열하였다. 메탄올을 증발시켰다. 추가로 10mL의 톨루엔을 추가의 증발을 위해 가하여 메탄올이 완전이 제거되도록 하였다. 다음, 2.4 g의 파라포름알데하이드를 35분에 걸쳐 소 부분씩 가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2N HCl로 세척하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하고 이를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 440 mg의 5-포르밀-4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득하였다.
단계 2:
5-포르밀-4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르 (430mg, 1.56mmol)에 8mL의 THF에이어 수소화붕소산나트륨 (117mg, 1.87mmol)을 한번에 가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 65℃ 오일 욕속에 밤새 두었다. 용매를 감압하에 제거하고 물을 가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하고 이를 컬럼 크로마토그래피로 정 제하여 200 mg의 4-하이드록시-5-하이드록시메틸-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르를 황색 반 고체로서 수득하였다.
단계 3
190 mg의 4-하이드록시-5-하이드록시메틸-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르에 1mL의 요오도메탄, 200 mg의 K2CO3 및 3mL의 DMF를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 세척하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하였다. 용매를 제거하여 200 mg의 4-메톡시-5-하이드록시메틸-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르를 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 4:
190 mg의 4-메톡시-5-하이드록시메틸-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르에 4mL의 TFA/디클로로메탄 (1:1)를 가하고 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 수행된 경우, 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 아세토니트릴로 연마하였다. 현탁액을 여과하여 184 mg의 4-메톡시-3-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로-아세톡시메틸)-벤조푸란-2-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5:
100 mg (0.42mmol)의 4-메톡시-3-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로-아세톡시메틸 )-벤조푸란-2-카복실산에 256 mg (1.5eq)의 (S)-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 3급-부틸 에스테르, BOP (185mg, 1eq), N,N-디이소프로필에틸아민 (54mg, 1eq), 및 4mL의 DMF를 가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 염수를 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합하 유기 용액을 2N HCl 및 물로 세척하였다. 용매를 유기 용액으로부터 제거하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 89 mg의 (S)-2-{4'-[(5-하이드록시메틸-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 3급-부틸 에스테르를 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 6:
81 mg의 (S)-2-{4'-[(5-하이드록시메틸-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 3급-부틸 에스테르에 2mL의 TFA/디클로로메탄 (1:1)을 가하고 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 수행된 경우, 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 아세토니트릴/물로 연마하였다. 현탁액을 여과하여 (S)-2-(4'-{4-메톡시-3-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로-아세톡시메틸)-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 및 (S)-2-{4'-[(5-하이드록시메틸-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산의 혼합물을 수득하였다. 당해 혼합물에 1mL의 THF 및 2mL의 LiOH 용액(3.6 g의 LiOH/50mL의 MeOH/50mL의 물)을 가하였다. 당해 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 3mL의 물에 용해하였다. 용액을 산성화하고 수득되는 현탁액을 여과하였다. 고체 생성물을 진공하에 건조시켜 68 mg의 (S)-2-{4'-[(5-하이드록시메틸-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.6, 6.8Hz, 6H), 2.0 (m, 1H), 2.8 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.1, 6.1Hz, 1H), 3.9 (s, 3H), 4.6 (d, J=5.3Hz, 2H), 5.2 (t, J=5.6Hz, 1H), 7.5 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.6 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.8 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.9 (m, 4H), 8.0 (d, J=9.1Hz, 2H), 8.1 (d, J=9.1Hz, 1H), 10.5 (s, 1H), 12.6 (s, 1H).
실시예 127
(S)-3-메틸-2-{4'-[(벤조옥사졸-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00138
단계 1:
2-아미노페놀 (437mg, 4mmol)에 에틸 트리에톡시아세테이트(3.5g, 4eq)를 가하였다. 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 헥산으로 연마하였다. 여과하여 516 mg의 벤즈옥사졸-2-카복실산 에틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2:
벤즈옥사졸-2-카복실산 에틸 에스테르 (437mg, 4mmol)에 2mL의 THF 및 4mL의 NaOH 용액(MeOH중 2N)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하여 고체를 진공하에 건조시켜 160 mg의 벤즈옥사졸-2-카복실산 나트륨 염을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 3:
벤즈옥사졸-2-카복실산 나트륨 염 (161mg, 1mmol)에 (S)-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 3급-부틸 에스테르 (405mg, 1eq), BOP (550mg, 1.2eq), N,N-디이소프로필에틸아민 (155mg, 1.2eq), 및 4mL의 DMF를 가하였다. 반응 혼합물을 염수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 및 물로 세척하였다. 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 126 mg의 (S)-3-메틸-2-{4'-[(벤즈옥사졸-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산 3급-부틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4:
(S)-3-메틸-2-{4'-[(벤즈옥사졸-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}- 부티르산 3급-부틸 에스테르에 4mL의 TFA/CH2Cl2 (1:1)을 가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 에테르로 연마하였다. 여과하여 90 mg의 (S)-3-메틸-2-{4'-[(벤즈옥사졸-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.6, 6.8Hz, 6H), 1.9 (m, 1H), 3.6 (dd, J=9.3, 6.1Hz, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.8 (m, 6H), 8.0 (m, 2H), 8.1 (m, 3H), 11.4 (s, 1H).
실시예 128
(S)-3-메틸-2-{4'-[(4-메틸-벤즈옥사졸-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00139
단계 1:
2-아미노-3-메틸페놀 (1g, 8.1mmol)에 에틸 트리에톡시아세테이트 (5.4g, 3eq)를 가하였다. 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 헥산으로 연마하였다. 여과하여 1.36 g의 4-메틸-벤즈옥사졸-2-카복실산 에틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2:
4-메틸-벤즈옥사졸-2-카복실산 에틸 에스테르 (140 mg)에 2mL의 THF, 및 0.93mL (2eq)의 NaOH 용액 (MeOH중 2N)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고 고체를 진공하에 건조시켜 200 mg (100%)의 4-메틸-벤즈옥사졸-2-카복실산 나트륨 염을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 3:
4-메틸-벤즈옥사졸-2-카복실산 나트륨 염 (180mg, 0.93mmol)에 (S)-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 3급-부틸 에스테르 (450mg, 1.2eq), BOP (490mg, 1.2eq), N,N-디이소프로필에틸아민 (144mg, 1.2eq), 및 4mL의 DMF를 가하였다. 반응 혼합물을 염수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 및 물로 세척하였다. 용매를 진공하에 제거하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피하여 158 mg의 (S)-3-메틸-2-{4'-[(4-메틸-벤즈옥사졸-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산 3급-부틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4:
(S)-3-메틸-2-{4'-[(4-메틸-벤즈옥사졸-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산 3급-부틸 에스테르 (135 mg)에 4mL의 TFA/CH2Cl2 (1:1)를 가하였 다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 에테르로 연마하였다. 여과하여 140 mg의 (S)-3-메틸-2-{4'-[(4-메틸-벤즈옥사졸-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.4, 6.8Hz, 6H), 2.0 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.3, 6.1Hz, 1H), 7.4 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.7 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.8 (m, 6H), 8.1 (t, J=8.8Hz, 3H), 11.3 (s, 1H).
실시예 129
(S)-3-메틸-2-{4'-[(5-메틸-벤즈옥사졸-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00140
단계 1:
2-아미노-4-메틸페놀 (1g, 8.1mmol)에 에틸 트리에톡시아세테이트 (5.4g, 3eq)를 가하였다. 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 헥산으로 연마하였다. 여과하여 850 mg (91%)의 5-메틸-벤즈옥사졸-2-카복실산 에틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2:
5-메틸-벤즈옥사졸-2-카복실산 에틸 에스테르 (170 mg)에 2mL의 THF, 및 0.83mL (2eq)의 수산화나트륨 용액 (MeOH중 2N)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고 고체를 진공하에 건조시켜 144 mg의 5-메틸-벤즈옥사졸-2-카복실산 나트륨 염을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 3:
5-메틸-벤즈옥사졸-2-카복실산 나트륨 염(130mg, 0.83mmol)에 (S)-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 3급-부틸 에스테르 (400mg, 1.2eq), BOP (430mg, 1.2eq), N,N-디이소프로필에틸아민 (126mg, 1.2eq), 및 4mL의 DMF를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 및 물로 세척하였다. 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피하여 60 mg의 (S)-3-메틸-2-{4'-[(5-메틸-벤즈옥사졸-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산 3급-부틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4:
(S)-3-메틸-2-{4'-[(5-메틸-벤즈옥사졸-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산 3급-부틸 에스테르 (30 mg)에 2mL의 TFA/CH2Cl2 (1:1)를 가하였다. 용액을 실온에서 3시간 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 에테르로 연마하였다. 여과하여 14 mg의 (S)-3-메틸-2-{4'-[(5-메틸-벤즈옥사졸-2-카 보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.76 -0.93 (m, 6H), 1.84 -2.07 (m, 6H), 3.56 (dd, 1H), 7.70-7.95 (m, 8H), 7.98-8.14 (m, 3H), 11.32-11.41 (m, 1H).
실시예 130
(S)-3-메틸-2-{4'-[(5-클로로-벤조티아졸-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00141
단계 1:
2-아미노-4-클로로-벤젠티올 (1 g)에 에틸 트리에톡시아세테이트 (3eq)를 가하였다. 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 헥산으로 연마하였다. 여과하여 392 mg의 5-클로로-벤조티아졸-2-카복실산 에틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2:
5-클로로-벤조티아졸-2-카복실산 에틸 에스테르 (200mg, 0.83mmol)에 3mL의 THF, 및 0.83mL (2eq)의 NaOH 용액 (MeOH중 2N)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고 고체를 진공하에 건조시켜 170 mg의 5- 클로로벤조티아졸-2-카복실산 나트륨 염을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 3:
5-클로로-벤조티아졸-2-카복실산 나트륨 염(150mg, 0.64mmol)에 (S)-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 3급-부틸 에스테르 (310mg, 1.2eq), BOP (340mg, 1.2eq), N,N-디이소프로필에틸아민 (99mg, 1.2eq), 및 4mL의 DMF를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 및 물로 세척하였다. 용매를 제거하고 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 136 mg의 (S)-3-메틸-2-{4'-[(5-클로로-벤조티아졸-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산 3급-부틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4:
(S)-3-메틸-2-{4'-[(5-클로로-벤조티아졸-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산 3급-부틸 에스테르 (30 mg)에 3mL의 TFA/CH2Cl2 (1:1)를 가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 에테르로 연마하였다. 여과하여 105 mg의 (S)-3-메틸-2-{4'-[(5-클로로벤조티아졸-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79 -0.88 (m, 6H), 1.85 -2.07 (m, 1H), 3.56 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.76 -7.94 (m, 6H), 8.03 -8.12 (m, 3H), 8.26 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 11.36-11.40 (m, 1H).
실시예 131
(S)-3-메틸-2-{4'-[(5-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-카보닐)-아미노]-비 페닐-4-설포닐아미노}-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00142
단계 1:
2-아미노-4-트리플루오로메틸-벤젠티올 (0.7 g)에 에틸 트리에톡시아세테이트(3eq)를 가하였다. 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 헥산으로 연마하였다. 여과하여 460 mg의 5-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-카복실산 에틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2:
5-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-카복실산 에틸 에스테르 (200mg, 0.73mmol)에 3mL의 THF, 및 0.73mL (2eq)의 NaOH 용액 (MeOH중 2N)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 현틱액을 여과하고 고체를 진공하에 건 조시켜 270 mg의 5-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-카복실산 나트륨 염을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 3:
5-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-카복실산 나트륨 염(260mg, 0.97mmol)에 (S)-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 3급-부틸 에스테르 (469mg, 1.2eq), BOP (515mg, 1.2eq), 및 5mL의 DMF를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 및 물로 세척하였다. 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 230 mg의 (S)-3-메틸-2-{4'-[(5-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산 3급-부틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4:
(S)-3-메틸-2-{4'-[(5-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산 3급-부틸 에스테르 (210 mg)에 3mL의 TFA/CH2Cl2 (1:1)를 가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 에테르로 연마하였다. 여과하여 181 mg의 (S)-3-메틸-2-{4'-[(5-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.83 (dd, J=12.63, 6.82Hz, 6H), 1.92 -2.00 (m, 1H), 3.56 (dd, J=9.35, 6.06Hz, 1H), 7.80 -7.86 (m, 4H), 7.88-7.92 (m, 2H), 7.97 (dd, J=8.59, 1.52Hz, 1H), 8.05 -8.07 (m, 1H), 8.09 (d, J=2.78Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.57 (d, J=8.59Hz, 1H), 11.41 (s, 1H).
실시예 132
D-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 4'-(1-카복시-2-메틸-프로필설파모일)-3,5-디메틸-비페닐-4-일 에스테르
Figure 112006039281205-PCT00143
단계 1:
아르곤하에 5mL의 디클로로메탄중 3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 (500mg, 2.84mmol, 1eq)에 2,6-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페놀(704mg, 2.84mmol, 1eq.), 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(1.17g, 5.68mmol, 2eq.), 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (173mg, 1.42mmol, 0.5eq.)을 가하였다. 수득되는 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘위에서 건조시키고, 여과하며 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 2,6-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸- [1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐 에스테르를 28% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.3 (s, 12H), 2.2 (s, 6H), 2.7 (s, 3H), 7.4 (m, 1H), 7.5 (s, 2H), 7.6 (m, 1H), 7.8 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.9 (m, 1H).
단계 2:
3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 2,6-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐 에스테르 (310mg, 0.76mmol, 1eq.)에, D-2-(4-브로모-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 3급-부틸 에스테르 (300mg, 0.76mmol, 1 eq., 실시예 74, 단계 2), 테트라키스(트리스페닐포스핀)팔라듐(0), (44mg, 0.0387mmol, 0.05eq.), 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (10mL)를 아르곤하에 가하고 10분 동안 교반하였다. 수(4mL)중 탄산칼륨(211mg, 1.53mmol, 2eq.)을 가하였다. 반응물을 환류에서 16시간 동안 가열하였다. 수성 후처리한 후 에틸 아세테이트로 추출하고 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 D-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 4'-(1-3급-부톡시카보닐-2-메틸-프로필설파모일)-3,5-디메틸-비페닐-4-일 에스테르를69% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.9 (m, 6H), 1.2 (s, 9H), 1.9 (m, 1H), 2.2 (s, 6H), 2.7 (s, 3H), 3.5 (dd, J=9.9, 6.3Hz, 1H), 7.4 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.6 (s, 2H), 7.6 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.8 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.9 (m, 5H), 8.2 (d, J=9.6Hz, 1H).
단계 3:
디클로로에탄(6mL)중 D-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 4'-(1-3급-부톡시카보닐-2-메틸-프로필설파모일)-3,5-디메틸-비페닐-4-일 에스테르에 TFA (3mL)를 가하고 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 후처리한 후, D-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 4'-(1-카복시-2-메틸-프로필설파모일)-3,5-디메틸-비페닐-4-일 에스테르 를 정량적인 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.4, 6.8Hz, 6H), 2.0 (m, 1H), 2.2 (s, 6H), 2.7 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.3, 6.1Hz, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.6 (s, 2H), 7.6 (m, 1H), 7.8 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.9 (m, 5H), 8.1 (d, J=9.3Hz, 1H).
실시예 133
D-벤조푸란-2-카복실산 4'-(1-카복시-2-메틸-프로필설파모일)-3,5-디메틸-비페닐-4-일 에스테르
Figure 112006039281205-PCT00144
단계 1:
벤조푸란-2-카복실산을 2,6-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보 롤란-2-일)-페놀과 커플링시켜 벤조푸란-2-카복실산 2,6-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐 에스테르를 수득하는 것을 실시예 132, 단계 1에 따라 수행하여 벤조푸란-2-카복실산 2,6-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐 에스테르를 50% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.3 (s, 12H), 2.2 (s, 6H), 7.4 (m, 1H), 7.5 (s, 2H), 7.6 (m, 1H), 7.8 (dd, J=8.3, 0.8Hz, 1H), 7.9 (m, 1H), 8.1 (d, J=1.0Hz, 1H).
단계 2:
벤조푸란-2-카복실산 2,6-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐 에스테르를 D-2-(4-브로모-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 3급-부틸 에스테르와 커플링시켜 D-벤조푸란-2-카복실산 4'-(1-3급-부톡시카보닐-2-메틸-프로필설파모일)-3,5-디메틸-비페닐- -4-일 에스테르를 수득하는 것을 실시예 132, 단계 2에 따라 수행하여 D-벤조푸란-2-카복실산 4'-(1-3급-부톡시카보닐-2-메틸-프로필설파모일)-3,5-디메틸-비페닐-4-일 에스테르를 81% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.9 (m, 6H), 1.2 (s, 9H), 1.9 (m, 1H), 2.2 (s, 6H), 3.5 (dd, J=9.7, 6.4Hz, 1H), 7.4 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.6 (s, 2H), 7.6 (m, 1H), 7.9 (m, 6H), 8.2 (t, J=4.8Hz, 2H).
단계 3:
D-벤조푸란-2-카복실산 4'-(1-3급-부톡시카보닐-2-메틸-프로필설파모일)-3,5-디메틸-비페닐-4-일 에스테르를 탈보호시켜 D-벤조푸란-2-카복실산 4'-(1-카복시-2-메틸-프로필설파모일)-3,5-디메틸-비페닐-4-일 에스테르를 수득하는 것을 실시예 132, 단계 3에 따라 정량적인 수율로 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.4, 6.8Hz, 6H), 2.0 (m, 1H), 2.2 (s, 6H), 3.6 (dd, J=9.3, 5.8Hz, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.9 (m, 6H), 8.1 (d, J=9.3Hz, 1H), 8.2 (s, 1H), 12.6 (s, 1H).
실시예 134
D-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 4'-(1-카복시-2-메틸-프로필설파모일)-비페닐-4-일 에스테르
Figure 112006039281205-PCT00145
단계 1:
D-2-(4-브로모-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 3급-부틸 에스테르 (실시예 74, 단계 2)와 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,2,3-디옥사보롤란-2-일)페놀의 커플링을 실시예 132, 단계 2에 따라 수행하여 D-2-(4'-하이드록시-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 3급-부틸 에스테르를 정량적인 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=8.2, 6.9Hz, 6H), 1.2 (s, 9H), 1.9 (m, 1H), 3.5 (dd, J=9.6, 6.3Hz, 1H), 6.9 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.5 (m, J=8.8Hz, 2H), 7.8 (d, J=2.3Hz, 4H), 8.1 (d, J=9.9Hz, 1H), 9.7 (s, 1H).
단계 2:
질소 대기하에 5mL의 디클로로메탄중 D-2-(4'-하이드록시-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 3급-부틸 에스테르 (305mg, 0.75mmol, 1eq), 3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 (131mg, 0.74mmol, 1eq), 4-(디메틸아미노)피리딘 (95mg, 0.77 mol, 1eq), 및 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC, 240mg, 1.17mmol, 1.6eq)의 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 수성 후처리 및 에틸 아세테이트로 추출 후, 컬럼 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트/헥산)하여 D-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 4'-(1-3급-부톡시카보닐-2-메틸-프로필설파모일)-비페닐-4-일 에스테르 (300 mg)를 71% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 0.9 (d, J=7.1Hz, 3H), 1.0 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.2 (s, 9H), 2.1 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 3.7 (dd, J=10.0, 4.4Hz, 1H), 5.1 (d, J=9.9Hz, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (t, J=8.0Hz, 3H), 7.7 (m, 3H), 7.9 (d, J=8.3Hz, 2H).
단계 3:
D-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 4'-(1-3급-부톡시카보닐-2-메틸-프로필설파모일)-비페닐-4-일 에스테르의 탈보호를 실시예 132, 단계 3에 따라 수행하였다. 1 시간 반응 후, 용매를 제거하고 생성물을 톨루엔으로 추가로 제거하였다. 이렇게 수득된 고체를 소량의 아세토니트릴에 용해하였다. 거의 동일양의 물을 혼합물에 가하였다. 혼합물을 드라이아이스-아세톤욕을 사용하여 동결시키고 동결건조기에 적용시켜 용매를 제거함으로써 D-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 4'-(1-카복시-2-메틸-프로필설파모일)-비페닐-4-일 에스테르를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.1, 6.8Hz, 6H), 2.0 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.2, 5.9Hz, 1H), 7.4 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.5 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.6 (t, J=8.2Hz, 1H), 7.8 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.9 (m, 7H), 8.1 (d, J=9.3Hz, 1H).
실시예 135
벤조푸란-2-카복실산 4'-(1-카복시-2-메틸-프로필설파모일)-비페닐-4-일 에스테르
Figure 112006039281205-PCT00146
단계 1:
무수 디클로로메탄(50mL)에 용해된 벤조푸란-2-카복실산 (0.401g, 2.47mmol, 1 equiv.)에 디사이클로헥실카보디이미드 (1.019g, 4.94mmol, 2 equiv)를 가하고 혼합물을 질소하에 15분 동안 교반하였다. 이후에, 2-(4'-하이드록시-비페닐-4-설 포닐아미노)-3-메틸-부티르산 3급-부틸 에스테르 (1.0g, 2.47mmol, 1 equiv., 실시예 134, 단계 1)를 반응 혼합물에 도입한 후, 추가의 4-디메틸아미노 피리딘 (0.050g, 0.41mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨위에서 건조시키고 용매를 진공하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해하고 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피하여 325 mg의 벤조푸란-2-카복실산 4'-(1-3급-부톡시카보닐-2-메틸-프로필설파모일)-비페닐-4-일 에스테르를 31% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 0.87 (d, J=6.82Hz, 3H), 1.03 (d, J=6.82Hz, 3H), 1.21 (s, 9H), 2.07 (m, 1H), 3.68 (dd, J=9.85, 4.55Hz, 1H), 5.15 (d, J=9.85Hz, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.53 (t, J=7.83Hz, 1H), 7.66 (m, 5H), 7.77 (m, 2H), 7.92 (d, J=8.34Hz, 2H).
단계 2:
벤조푸란-2-카복실산 4'-(1-3급-부톡시카보닐-2-메틸-프로필설파모일)-비페닐-4-일 에스테르 (325 mg)으로부터 214 mg의 벤조푸란-2-카복실산 4'-(1-카복시-2-메틸-프로필설파모일)-비페닐-4-일 에스테르 (76% 수율)를 실시예 132, 단계 3에 따라, 5-20% 메탄올/에틸 아세테이트로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피후 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80 (d, J=6.57Hz, 3H), 0.87 (d, J=6.82Hz, 3H), 2.04 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 7.43 (t, J=7.58Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.84Hz, 2H), 7.60 (t, J=7.96Hz, 1H), 7.70 (d, J=9.85Hz, 1H), 7.85 (m, 7H), 8.08 (s, 1H).
실시예 136
D-2-[4'-(5-브로모-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-일메톡시)-비페닐-4-설파모일아미노]-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00147
단계 1:
질소 대기하에 5mL의 THF중 5-브로모-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 (286mg, 1.0mmol, 1 eq, 실시예 119, 단계 3))을 수욕에 두었다. 1.4mL의 BH 3.THF (THF중 1.0 M, 1.4mmol, 1.4eq)를 적가하였다. 24시간 후 반응 혼합물을 물로 퀀칭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 포화된 탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘위에서 건조시키고, 여과하며, 진공하에 농축시켜 (5-브로모-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-일)-메탄올(220 mg)을 81% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 2.4 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 4.7 (s, 2H), 7.1 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.4 (d, J=8.8Hz, 1H).
단계 2:
7mL의 디클로로메탄중 (5-브로모-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-일)-메탄올의 용액에 0.5mL의 티오닐 클로라이드를 실온에서 가하였다. 2시간 후, 반응물을 진공하에 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키며 물로 세척하였다. 유기물을 황산마그네슘위에서 건조시키고, 여과하며 진공하에 농축시켜 216 mg (92%)의 5-브로모-2-클로로메틸-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 2.4 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 4.7 (s, 2H), 7.1 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.4 (d, J=8.6Hz, 1H).
단계 3:
8mL의 DNF중 D-2-(4'-하이드록시-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르 (155mg, 0.43mmol, 1eq), 5-브로모-2-클로로메틸-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란 (120mg, 0.42mmol, 1eq), 및 K2CO3 (137mg, 0.99mmol, 2.4eq)의 혼합물을 90℃로 18시간 동안 가열하였다. 후 처리 및 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피후, D-2-[4'-(5-브로모-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-일메톡시)-비페닐-4-설포닐아미노]-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르(102 mg)를 40% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 0.9 (dd, J=31.8, 6.8Hz, 6H), 2.1 (m, 1H), 2.5 (s, 3H), 3.4 (s, 3H), 3.8 (dd, J=10.2, 5.2Hz, 1H), 3.9 (s, 3H), 5.1 (d, J=10.1Hz, 1H), 5.2 (s, 2H), 7.1 (dd, J=12.6, 8.8Hz, 3H), 7.4 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.6 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.7 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.9 (d, J=8.6Hz, 2H).
단계 4:
D-2-[4'-(5-브로모-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-일메톡시)-비페닐-4-설포닐아미노]-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르의 가수분해를 실시예 20, 단계 5에 따라 정량적인 수율로 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.1, 6.8Hz, 6H), 2.0 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 3.5 (dd, J=9.2, 5.9Hz, 1H), 3.9 (s, 3H), 5.3 (s, 2H), 7.2 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.4 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.5 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.7 (d, J=9.1Hz, 2H), 7.8 (d, J=3.0Hz, 4H), 8.0 (d, J=9.3Hz, 1H).
실시예 137
D-2-[4'-(벤조티아졸-2-일메톡시)-비페닐-4-설포닐아미노]-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00148
단계 1:
2-브로모메틸-벤조티아졸을 D-2-(4'-하이드록시-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르로 실시예 136, 단계 3에 따라 알킬화하여 D-2-[4'-(벤조티아졸-2-일메톡시)-비페닐-4-설포닐아미노]-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 20% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=15.0, 6.7Hz, 6H), 1.9 (m, 1H), 3.6 (dd, J=9.5, 7.2Hz, 1H), 5.7 (s, 2H), 7.2 (m, J=8.8Hz, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.7 (m, 4H), 7.8 (m, 2H), 8.0 (d, J=7.3Hz, 1H), 8.1 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.3 (d, J=9.6Hz, 1H).
단계 2:
D-2-[4'-(벤조티아졸-2-일메톡시)-비페닐-4-설포닐아미노]-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르의 가수분해를 실시예 20, 단계 5에 따라 정량적인 수율로 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.4, 6.8Hz, 6H), 1.9 (m, 1H), 3.5 (dd, J=9.3, 5.8Hz, 1H), 5.7 (s, 2H), 7.2 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.7 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.8 (d, J=2.3Hz, 4H), 8.0 (dd, J=9.1, 4.5Hz, 2H), 8.1 (d, J=8.6Hz, 1H).
실시예 138
D-3-메틸-2-[4'-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메톡시)-비페닐-4-설포닐아미노]-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00149
단계 1:
THF(10mL), 및 메탄올(10mL)에 용해된 432 mg의 1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-카브알데하이드(2.7mmol, 1eq)에 340 mg의 수소화붕소산나트륨(9.0mmol, 3.33eq)을 수회 가하였다. 12시간 후, 반응 혼합물을 물로 퀀칭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨위에서 건조시키고, 여과하며 진공하에 농축시켜 (1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-메탄올을 정량적인 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.8 (s, 3H), 4.7 (d, J=5.6Hz, 2H), 5.6 (t, J=5.7Hz, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (m, 1H).
단계 2:
(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-메탄올의 2-클로로메틸-1-메틸-1H-벤조이미다졸로의 전환을 실시예 136, 단계 2에 따라 48% 수율로 수행하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ ppm 3.9 (s, 3H), 4.9 (s, 2H), 7.3 (m, 3H), 7.8 (m, 1H).
단계 3:
2-클로로메틸-1-메틸-1H-벤조이미다졸의 D-2-(4'-하이드록시-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 사용한 알킬화를 실시예 136, 단계 3에 따라 수행하여 D-3-메틸-2-[4'-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메톡시)-비페닐-4-설포닐아미노]-부티르산 메틸 에스테르를 28% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=15.4, 6.8Hz, 6H), 1.9 (m, 1H), 3.3 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.5, 7.2Hz, 1H), 3.9 (s, 3H), 5.5 (s, 2H), 7.3 (m, 4H), 7.6 (d, J=7.1Hz, 1H), 7.7 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.7 (m, 4H), 7.8 (m, 2H), 8.3 (d, J=9.6Hz, 1H).
단계 4:
D-3-메틸-2-[4'-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메톡시)-비페닐-4-설포닐아미노]-부티르산 메틸 에스테르의 가수분해를 실시예 20, 단계 5에 따라 정량적인 수율로 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=11.9, 6.8Hz, 6H), 1.9 (m, 1H), 3.5 (dd, J=9.3, 6.1Hz, 1H), 4.0 (s, 3H), 5.7 (s, 2H), 7.3 (d, J=9.1Hz, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.8 (m, 8H), 8.1 (d, J=9.1Hz, 1H).
실시예 139
D-3-메틸-2-[4'-(3-메틸-벤조푸란-2-일메톡시)-비페닐-4-설포닐아미노]-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00150
단계 1:
질소하에 60mL의 THF중 3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 (2.0g, 11.4mmol, 1eq)의 용액을 수욕에 두었다. 이후에, 30mL의 BH3.THF (THF중 1.0 M, 30mmol, 2.6eq)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이후에 반응물을 메탄올(10mL)로 퀀칭시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 적용시켜 (3-메틸-벤조푸란-2-일)-메탄올(1.6 g)을 87% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.2 (s, 3H), 4.5 (d, J=5.8Hz, 2H), 5.3 (t, J=5.8Hz, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (m, 1H).
단계 2:
12mL의 디클로로메탄중 (3-메틸-벤조푸란-2-일)-메탄올(1.12g, 6.9mmol)의 용액에 2.8mL의 티오닐 클로라이드를 가하였다. 반응물의 색상은 초기에 핑크색에서 담황색으로 변하였다. 2시간 후 반응물을 후처리하고 2-클로로메틸-3-메틸- 벤 조푸란을 정량적인 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 2.3 (s, 3H), 4.7 (s, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.5 (m, 1H).
단계 3:
2-클로로메틸-3-메틸-벤조푸란을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페놀로 실시예 136, 단계 3에 따라 알킬화하여 3-메틸-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페녹시메틸]-벤조푸란을 44% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.3 (s, 12H), 2.3 (s, 3H), 5.2 (s, 2H), 7.0 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.5 (dd, J=21.6, 7.7Hz, 2H), 7.8 (d, J=8.8Hz, 2H).
단계 4:
D-2-(4-브로모-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 3-메틸-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페녹시메틸]-벤조푸란으로실시예 38, 단계 3에 따라 75% 수율로 스즈키 커플링시켰다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 0.8 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.9 (m, 1H), 2.2 (s, 3H), 3.2 (s, 3H), 3.5 (d, J=6.6Hz, 1H), 5.1 (s, 2H), 7.0 (m, J=9.1Hz, 2H), 7.1 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.5 (d, J=9.1Hz, 2H), 7.6 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.7 (m, 2H).
단계 5:
D-3-메틸-2-[4'-(3-메틸-벤조푸란-2-일메톡시)-비페닐-4-설포닐아미노]-부티르산 메틸 에스테르를 실시예 20, 단계 5에 따라 정량적인 수율로 가수분해하였다.
1H NM (400MHz, CD3OD) δ ppm 0.8 (dd, J=30.3, 6.8Hz, 6H), 2.0 (m, 1H), 2.2 (s, 3H), 3.5 (d, J=5.3Hz, 1H), 5.1 (s, 2H), 7.1 (d, J=9.1Hz, 2H), 7.1 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.3 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.5 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.5 (d, J=9.1Hz, 3H), 7.6 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.8 (d, J=8.8Hz, 2H).
실시예 140
D-2-[4'-(벤조푸란-2-일메톡시)-3'-메톡시-비페닐-4-설포닐아미노]-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00151
단계 1:
벤조푸란-2-카르브알데하이드(4g, 27.4mmol, 1eq.)에, THF (50mL), 및 메탄올 (50mL)을 아르곤하에 가하고 반응물을 빙-염 욕을 사용하여 냉각시켰다. 이후 에, 수소화붕소산나트륨(3.11g, 82.1mmol, 3eq.)을 수회 가하고 반응물을 서서히 실온으로 1시간 동안 가온하였다. 후처리 후, 벤조푸란-2-일-메탄올을 정량적인 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.6 (d, J=5.8Hz, 2H), 5.5 (t, J=5.9Hz, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.6 (m, 2H).
단계 2:
2-브로모메틸-벤조푸란을 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-로 실시예 136, 단계 3에 따라 알킬화하여 2-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페녹시메틸]-벤조푸란을 29% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.3 (s, 12H), 3.9 (s, 3H), 5.3 (s, 2H), 6.8 (d, J=0.8Hz, 1H), 7.0 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.4 (dd, J=8.0, 1.4Hz, 1H), 7.5 (dd, J=8.1, 0.8Hz, 1H), 7.5 (dd, J=8.0, 1.1Hz, 1H).
단계 3:
D-2-(4-브로모-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 2-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페녹시메틸]-벤조푸란으로 실시예 38, 단계 3에 따라 스즈키 커플링시켜 2-[4'-(벤조푸란-2-일메톡시)-3'-메톡시-비페닐-4-설포닐아미노]-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 53% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=14.1, 6.8Hz, 6H), 1.9 (m, 1H), 3.6 (dd, J=9.2, 6.9Hz, 1H), 3.9 (s, 3H), 5.3 (s, 2H), 7.1 (s, 1H), 7.3 (m, 5H), 7.6 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.7 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.8 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.9 (m, 2H), 8.3 (d, J=9.3Hz, 1H).
단계 4:
2-[4'-(벤조푸란-2-일메톡시)-3'-메톡시-비페닐-4-설포닐아미노]-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 실시예 20, 단계 5에 따라 가수분해하여 2-[4'-(벤조푸란-2-일메톡시)-3'-메톡시-비페닐-4-설포닐아미노]-3-메틸-부티르산을 정량적인 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ pm 0.8 (dd, J=12.1, 6.8Hz, 6H), 1.9 (m, 1H), 3.5 (dd, J=9.3, 6.1Hz, 1H), 3.9 (s, 3H), 5.3 (s, 2H), 7.1 (s, 1H), 7.3 (m, 5H), 7.6 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.7 (d, J=6.3Hz, 1H), 7.8 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.9 (m, 2H), 8.0 (d, J=9.3Hz, 1H).
실시예 141
D-2-[4'-(벤조푸란-2-일메톡시)-비페닐-4-설포닐아미노]-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00152
단계 1:
벤조푸란-2-일-메탄올 (4.3g, 29.0mmol, 1 eq., 실시예 140, 단계 1)에, 디클로로메탄 (200mL)을 가하고 용액을 빙-에탄올 욕을 사용하여 냉각시켰다. 이후에 사염화탄소(10.6g, 31.9mmol, 1.1eq.), 및 1,3-비스(디페닐포스피노)-프로판 (6.6g, 16.0mmol, 0.55eq.)을 아르곤하에 가하고 반응물을 실온으로 2.5시간 동안 서서히 가온하였다. 후처리 및 섬광 컬럼 크로마토그래피한 후, 2-브로모메틸-벤조푸란을 정량적인 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.9 (s, 2H), 7.0 (dd, J=5.3, 0.5Hz, 1H), 7.3 (dd, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.6 (m, 2H).
단계 2:
2-브로모메틸-벤조푸란 (1.5g, 7.1mmol, 1eq.), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페놀 (1.56g, 7.1mmol, 1eq.)에, 탄산칼륨(1.96g, 14.2mmol, 2eq.), 및 아세토니트릴(50mL)을 아르곤하에 가하고 반응물을 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 후처리 및 섬광 크로마토그래피한 후, 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페녹시메틸]-벤조푸란을 63% 수율로 수득하였 다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.3 (s, 12H), 5.3 (s, 2H), 7.1 (m, 3H), 7.3 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.6 (m, 4H).
단계 3:
2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페녹시메틸]-벤조푸란을 D-2-(4-브로모-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 3급-부틸 에스테르와 실시예 132, 단계 2에 따라 커플링시켜 33% 수율의 D-2-[4'-(벤조푸란-2-일메톡시)-비페닐-4-설포닐아미노]-3-메틸-부티르산 3급-부틸 에스테르를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=8.3, 7.1Hz, 6H), 1.2 (s, 9H), 1.9 (m, 1H), 3.5 (dd, J=9.7, 6.2Hz, 1H), 5.3 (s, 2H), 7.1 (s, 1H), 7.2 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.3 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.6 (dd, J=8.2, 0.6Hz, 1H), 7.7 (m, 3H), 7.8 (d, J=3.3Hz, 4H), 8.1 (d, J=9.9Hz, 1H).
단계 4:
아르곤하에 아세토니트릴(10mL)중 D-2-[4'-(벤조푸란-2-일메톡시)-비페닐-4-설포닐아미노]-3-메틸-부티르산 3급-부틸 에스테르 (126mg, 0.23mmol, 1eq.)에 세슘 클로라이드 6수화물(175mg, 0.47mmol, 2eq.), 및 요오드화칼륨 (51mg, 0.30mmol, 1.3eq.)을 가하고 반응물을 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 후처리 및 섬광 컬럼 크로마토그래피 후, D-2-[4'-(벤조푸란-2-일메톡시)-비페닐-4-설포닐아미노]-3-메틸-부티르산을 25% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.5, 6.7Hz, 6H), 2.0 (m, 1H), 3.5 (dd, J=9.2, 5.9Hz, 1H), 5.3 (s, 2H), 7.1 (s, 1H), 7.2 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.3 (dd, J=8.1, 0.8Hz, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.6 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.7 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.8 (d, 4H), 8.0 (d, J=9.3Hz, 1H).
실시예 142
L-2-[4'-(5-클로로-4-메톡시-3-메틸 벤조푸란-2-일메톡시)-비페닐-4-설포닐아미노]-3-메틸 부티르산
Figure 112006039281205-PCT00153
단계 1:
질소하에 10mL의 THF중 0.31 g (1.3mmol), 5-클로로-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 (실시예 116, 단계 3)에 1.0M BH3/THF 용액 (1.8mL; 1.8 mmol; 1.4eq)을 가하였다. 반응물을 밤새 교반한 후 물로 조심스럽게 퀀칭시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 1N 수산화나트륨에 이어 염수로 세척하고 황산마그네슘위에서 건조시키며, 여과하고 진공하에 농축시켜 (5-클로로-4-메톡시-3-메틸 벤조푸란-2-일)-메탄올을 백색 결정성 고체(0.29 g; 99% 수율)로서 수득하였다.
단계 2:
디클로로메탄(5mL)중 (5-클로로-4-메톡시-3-메틸 벤조푸란-2-일)-메탄올의 0℃ 용액 (0.29 g; 1.3mmol)에 미가공의 삼브롬화인 (0.18mL; 0.52 g; 1.9 mmol; 1.5eq), 및 피리딘 (3 방울)을 가하였다. 빙욕을 제거하고 반응물을 실온에서 밤새 가온시켰다. 추가의 삼브롬화인(0.09mL; 0.26 g; 0.95 mmol; 0.75eq)을 가하고 실온에서 계속 교반하였다. 2시간 후, 반응물을 얼음으로 퀀칭시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 포화된 중탄산나트륨으로 세척한 후 황산마그네슘위에서 건조시키고, 여과하며 진공하에 농축시켜 필수적으로 순수한 2-브로모메틸-5-클로로-4-메톡시-3-메틸 벤조푸란 (0.37 g; 99%)을 수득하였다.
단계 3:
L-2-(4'-하이드록시-비페닐-4-설포닐-아미노)-3-메틸 부티르산 메틸 에스테르 (0.49 g; 1.3 mmol; 1.05eq), 및 2-브로모메틸-5-클로로-4-메톡시-3-메틸 벤조푸란 (0.37 g; 1.2 mmol; 1eq)이 충전된 플라스크에 시약 등급의 아세톤 (20mL), 및 탄산칼륨 고체(0.18 g; 1.2 mmol; 1eq)를 가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 아세톤을 진공하에 제거하고 잔사를 물로 희석시켰다. 수득되는 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고 합한 유기 층을 물, 1N 수산화나트륨 및 염수로 완전히 세척하고, 황산마그네슘위에서 건조시키고, 여과하며 진공하에 농축시켜 조 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다. 이를 20% 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 L-2-[4'-(5-클로로-4-메톡시-3-메틸 벤조푸란-2-일메톡시)-비페닐-4-설포닐아미노]-3-메틸 부티르산 메틸 에스테르를 회색색 고체로서 수득하였다(0.41 g; 57%).
단계 4:
1:1 메탄올/THF(10mL)에 용해된 L-2-[4'-(5-클로로-4-메톡시-3-메틸 벤조푸란-2-일메톡시)-비페닐-4-설포닐아미노]-3-메틸 부티르산 메틸 에스테르 (0.41 g; 0.72mmol)에 7.2mL의 1N 수산화나트륨(7.2 mmol; 10eq)을 가하고 수득되는 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 유기 용매를 질소 스트림속에서 제거하고 수성 층을 농 HCl을 사용하여 pH 약 3으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하며 진공하에 농축시켜 L-2-[4'-(5-클로로-4-메톡시-3-메틸 벤조푸란-2-일메톡시)-비페닐-4-설포닐아미노]-3-메틸 부티르산을 회백색 고체로서 수득하였다(0.32 g; 79% 수율). 질량 스펙트럼: M-H-=556.1, 558.1
실시예 143
L-2-[4'-(5-시아노-4-메톡시-3-메틸 벤조푸란-2-일메톡시)-비페닐-4-설포닐아미노]-3-메틸 부티르산
Figure 112006039281205-PCT00154
단계 1:
N-메틸피롤리돈 (1.5mL)중 (5-브로모-4-메톡시-3-메틸 벤조푸란-2-일)-메탄올 (0.31 g; 1.1mmol, 실시예 136, 단계 1), 및 CuCN (0.21 g; 2.3 mmol; 2eq)의 현탁액을 200℃에서 10분 동안 초단파 조사하였다. 반응물을 물 및 에틸 아세테이트 (각각 10mL)로 희석시키고 여과하였다. 층을 분리하고 수성 상을 제2 부분의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기 층을 물로 2회 세척하고 염수로 1회 세척하였다. 황산마그네슘위에서 건조시킨 후, 여과하며 진공하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 합한 유기 층을 물로 2회 및 염수로 1회 세척하였다. 황산마그네슘위에서 건조시킨 후, 여과하고 진공하에 농축시켜 조 생성물을 수득하여다. 20% 내지 30%의 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 2-하이드록시메틸-4-메톡시-3-메틸 벤조푸란-5-카보니트릴(0.17 g; 67% 수율)을 수득하였다.
단계 2:
디클로로메탄(5mL)중 2-하이드록시메틸-4-메톡시-3-메틸 벤조푸란-5-카보니트릴 (0.17 g; 0.76mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 당해 용액에 미가공 삼브롬화인(0.11mL; 0.32 g; 1.2 mmol; 1.5eq), 및 피리딘 (2 방울)을 연속적으로 가하였 다. 빙욕을 제거하고 반응물을 교반하면서 밤새 실온으로 되도록 하였다. 얼음으로 퀀칭시킨 후, 조 생성물을 에틸 아세테이트 추출로 분리하였다. 유기 층을 포화된 중탄산나트륨으로 세척한 후 황산마그네슘위에서 건조시키고, 여과하며, 진공하에 농축시켜 2-브로모메틸-4-메톡시-3-메틸 벤조푸란-5-카보니트릴(0.20 g; 95% 수율)을 수득하였다.
단계 3:
L-2-(4'-하이드록시-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸 부티르산 메틸 에스테르 (0.28 g; 0.76 mmol; 1.05eq), 및 2-브로모메틸-4-메톡시-3-메틸 벤조푸란-5-카보니트릴(0.20 g; 0.72 mmol; 1eq)이 충전된 바이알에 시약 등급의 아세톤(5mL), 및 탄산세슘 고체(0.23 g; 0.72 mmol; 1eq)를 가하였다. 반응을 밤새 진행시키고 진공하에 TLC가 출발 물질의 소모를 나타낼 때까지 농축시켰다. 잔사를 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 1N 수산화나트륨 및 염수로 세척한 후, 황산마그네슘위에서 건조시키고, 여과하며 진공하에 농축시켜 조 에테르를 갈색 고체로서 수득하였다. 이를 20% 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피한 후 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 L-2-[4'-(5-시아노-4-메톡시-3-메틸 벤조푸란-2-일메톡시)-비페닐-4-설포닐아미노]-3-메틸 부티르산 메틸 에스테르를 백색 결정성 고체(0.28 g; 68%)로서 수득하였다.
단계 4:
1:1 메탄올/THF (5mL)에 용해된 L-2-[4'-(5-시아노-4-메톡시-3-메틸 벤조푸란-2-일메톡시)-비페닐-4-설포닐아미노]-3-메틸 부티르산 메틸 에스테르 (0.16 g; 0.28mmol)의 용액에 1 N 수산화나트륨 용액(3mL; 3.0 mmol; 10eq)을 가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 온도를 40℃로 상승시키고 유기 용매를 질소 스트림으로 제거하고 수득되는 수성 잔기를 농 HCl로 pH ~3으로 산성화하였다. 이후에 이를 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하고 합한 유기 층을 황산마그네슘위에서 건조시키고, 여과하며 진공하에 농축시켜 순수한 L-2-[4'-(5-시아노-4-메톡시-3-메틸 벤조푸란-2-일메톡시)-비페닐-4-설포닐아미노]-3-메틸 부티르산을 회백색 고체로서 수득하였다. (0.20 g; 73% 수율). 질량 스펙트럼: M-H-=547.1
실시예 144
N-{[4'-(2-푸로일옥시)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-D-발린
Figure 112006039281205-PCT00155
실시예 134의 과정에 따라서, 푸란-2-카보닐 클로라이드로부터 N-{[4'-(2-푸로일옥시)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-D-발린을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82 (d, J=6.82Hz, 3H), 0.85 (d, J=6.82Hz, 3H), 1.96 (m, 1H), 3.57 (dd, J=9.35, 6.06Hz, 1H), 6.83 (dd, J=3.54, 1.77Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.84Hz, 2H), 7.61 (dd, J=3.66, 0.88Hz, 1H), 7.86 (m, 6H), 8.09 (d, J=9.35Hz, 1H), 8.13 (dd, J=1.77, 0.76Hz, 1H).
실시예 145
N-{[4'-(3-푸로일옥시)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-D-발린
Figure 112006039281205-PCT00156
실시예 134의 과정에 따라서, 푸란 3-카보닐 클로라이드로부터 N-{[4'-(3-푸로일옥시)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-D-발린을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 0.82 (d, J=6.82Hz, 3H), 0.88 (d, J=6.82Hz, 3H), 1.96 (m, 1H), 3.59 (d, J=5.56Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.23 (d, J=8.84Hz, 2H), 7.59 (d, J=2.02Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.84Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.84Hz, 2H), 7.83 (d, J=8.59Hz, 2H), 8.30 (d, J=0.76Hz, 1H).
실시예 146
L-2-[4'-(4-에틸-3-메틸 벤조푸란-2-일메톡시)-비페닐-4-설포닐아미노- ]-3-메틸 부티르산
Figure 112006039281205-PCT00157
단계 1:
0℃에서 냉각시킨 테트라하이드로푸란(20mL)중 3-메틸-4-에틸벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르 (0.795g, 3.43mmol)에 디이소프로필알루미늄 수화물 (톨루엔중 1.0M 용액의 13.7mL)을 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 메탄올(10mL)에 이어 포화된 수성 나트륨 칼륨 타르트레이트(10mL)를 가하였다. 수득되는 혼합물을 15분 동안 교반한 후 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨위에서 건조시키고, 여과하며, 건조시켜 감소시키고 수득되는 잔사를 실리카 겔 구배 섬광 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 10:1 내지 3:1)한 후 0.6124 g (94%)의 4-에틸-3-메틸-벤조푸란-2-일)-메탄올을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES), m/z: 190.1 (M+).
단계 2:
0℃에서 디클로로메탄(4mL)중 4-에틸-3-메틸-벤조푸란-2-일)-메탄올 (77mg, 0.403mmol)의 용액에 피리딘(0.1mL)에 이어 삼브롬화인(0.057mL, 0.604mmol)을 가하였다. 냉각 욕을 제거하고 용액을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 0℃로 재냉각시킨 후, 반응물을 빙 칩(ice chip)을 첨가하여 퀀칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기 층을 포화된 수성 중탄산나트륨 및 포화된 수성 브 롬화나트륨으로 세척하였다. 용액을 황산나트륨위에서 건조시키고, 여과하며 건조 감소시켜 83 mg (82%)의 4-에틸-3-메틸-2-브로모메틸-벤조푸란을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3:
DMF(3mL)중 L-2-(4'-하이드록시-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸 부티르산 메틸 에스테르 (165mg, 0.454mmol)의 용액에 탄산세슘(444mg, 1.362mmol)을 가하였다. 10분 후 디메틸포름아미드(3mL)중 4-에틸-3-메틸-2-브로모메틸-벤조푸란 (82mg, 0.324mmol)을 적가하였다. 1시간 후 물(30mL)을 가하고 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨위에서 건조시키고, 여과하며 건조 감소시키고 수득되는 잔사를 실리카 겔 섬광 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 20:1 내지 3:1)하여 89 mg (51%)의 L-2-[4'-(4-에틸-3-메틸 벤조푸란-2-일메톡시)-비페닐-4-설포닐아미노]-3-메틸 부티르산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES), m/z: 536.2 (M+H)+, 1071.4 (2M+H).
단계 4:
테트라하이드로푸란(6mL), 메탄올(4mL), 및 물(2mL)중 L-2-[4'-(4-에틸-3-메틸 벤조푸란-2-일메톡시)-비페닐-4-설포닐아미노]-3-메틸 부티르산 메틸 에스테르 (70mg, 0.131mmol)의 용액에 수산화리튬(125mg, 5.23mmol)을 가하였다. 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후, 염산(5.23mL, 1 N 용액)을 가한 후 에틸 아세테이트 (50mL)를 가하였다. 층을 분리하고 유기 상을 물로 세척하며, 황산나트륨위에서 건조시키고, 여과하며 건조 감소시켰다. 고체 물질을 소량의 비등하는 이소프로판올로부터 재결정화하여 54 mg (79%)의 L-2-[4'-(4-에틸-3-메틸 벤조푸란-2-일메톡시)-비페닐-4-설포닐아미노]-3-메틸 부티르산을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES), m/z: 520.1 (M-H)-, 1041.4 (2M-H).
실시예 147
N-[(4'-{[4-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]메톡시}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린
Figure 112006039281205-PCT00158
단계 1:
4-(3-메톡시-프로프-1-이닐)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르 (2.6566g, 0.00977 mol, 실시예 22, 단계 1), 및 10% 활성탄상 팔라듐(705 mg), 및 테트라하이드로푸란 (60mL)의 혼합물을 수소 대기(벌룬)하에 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 수득되는 용액을 건조 감소시켜 2.46 g (91%)의 of 4-(3-메톡시-프로필)-3-m- 에틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 선명한 오일로서 수득하였다. MS (ES), m/z: 277.1 (M+H)+, 553.3 (2M+H).
단계 2:
실온에서 테트라하이드로푸란(25mL), 및 메탄올(9mL)중 4-(3-메톡시-프로필)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르 (2.213g, 8.018mol)의 용액에 1N LiOH(16.838mL)를 가하였다. 수득되는 황색 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 1N HCl로 중화시킨 후 에틸 아세테이트와 물사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨위에서 건조시키고, 여과하며 건조 감소시켜 1.98 g (98%)의 4-(3-메톡시-프로필)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES), m/z: 249.11214 (M+H)+, 497.21700 (2M+H).
단계 3:
0℃로 냉각시킨 테트라하이드로푸란(10mL)중 4-(3-메톡시-프로필)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 (0.2354g, 0.853mmol)을 디이소프로필알루미늄 수화물(톨루엔중 1.0m 용액의 3.41mL)을 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 메탄올(5mL)에 이어 포화된 수성 나트륨 칼륨 타르트레이트(5mL)를 가하였다. 수득되는 혼합물을 15분 동안 교반한 후 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨위에서 건조시키고, 여과하며, 건조 감소시켜 수득되는 잔사를 구배 섬광 크로마토그래피(헥산/ 에틸 아세테이트 10:1 내지 3:1)하여 0.192 g (96%)의 [4-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]메탄올을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES), m/z: 234.1 (M+).
단계 4:
0℃에서 디클로로메탄(4mL)중 [4-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]메탄올 (181mg, 0.774mmol)의 용액에 피리딘 (0.1mL)에 이어 삼브롬화인(0.109mL, 1.16mmol)을 가하였다. 냉각 욕을 제거하고 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 0℃로 재냉각한 후 반응물을 빙 칩을 첨가하여 퀀칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기 층을 포화된 수성 중탄산나트륨 및 포화된 수성 브롬화나트륨으로 세척하였다. 용액을 황산나트륨위에서 건조시키고, 여과하며 건조 감소시켜 188 mg (82%)의 [4-(3-메톡시프로필)-3-메틸-2-브로모메틸-1-벤조푸란을 수득하고 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 5:
아세톤(5mL)중 L-2-(4'-하이드록시-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸 부티르산 메틸 에스테르 (240mg, 0.66mmol)의 용액에 탄산세슘(206mg, 0.633mmol)을 가하였다. 10분 후 아세톤중 [4-(3-메톡시프로필)-3-메틸-2-브로모메틸-1-벤조푸란 (188mg, 0.633mmol)을 적가하였다. 1시간 후 물(20mL)을 가하고 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨위에서 건조시키고, 여과하고 건조 감소시키고 수득되는 잔사를 실리카 겔 구배 섬광 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 20:1 내지 3:1)하여 210 mg (57%)의 메틸 N-[(4'-{[4-(3-메톡시프로 필)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]메톡시}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발리네이트를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES), m/z: 580.2 (M+H).
단계 6:
테트라하이드로푸란 (12mL), 메탄올 (8mL), 물 (4mL)중 중 메틸 N-[(4'-{[4-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]메톡시}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발리네이트 (192mg, 0.331mmol)의 용액에 수산화리튬(317mg, 13.25mmol)을 가하였다. 실온에서 2.5일동안 교반한 후 염산(13.25mL, 1 N 용액)에 이어 에틸 아세테이트 (80mL)를 가하였다. 층을 분리하고 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨위에서 건조시키고, 여과하며 건조 감소시켰다. 고체 물질을 소량의 비등하는 이소프로판올로부터 재결정화하여 171 mg (91%)의 N-[(4'-{[4-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]메톡시}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES), m/z: 564.2 (M-H), 1129.4 (2M-H).
실시예 148
N-({4'-[(5-브로모-4-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메톡시]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-L-발린
Figure 112006039281205-PCT00159
실시예 136의 과정에 따라서 N-({4'-[(5-브로모-4-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란 -2-일)메톡시]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-L-발린을 5-브로모-2-클로로메틸-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란으로부터 출발하여 L-2-(4'-하이드록시-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸 부티르산 메틸 에스테르를 수득하였다. m.p. 198-200℃.; MS: 600.0 (M-H)-.
실시예 149
N-({4'-[(5-브로모-4-이소프로폭시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메톡시]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-D-발린
Figure 112006039281205-PCT00160
단계 1:
7mL의 DMF중 0.50 g (1.7 mmole)의 에틸 5-브로모-4-하이드록시-3-메틸-1-벤조푸란-2-카복실레이트 (실시예 119, 단계 1)에 0.51 g (3.75 mmole)의 탄산칼륨 및 0.48mL (3 mmole)의 2-브로모프로판을 가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨위에서 건조시키며, 여과하고 농축시켜 0.58g의 에틸 5-브로모-4-이소프로폭시-3-메틸-1-벤조푸란-2-카복실레이트를 수득하였다. 수율: 100%; m.p. 48-50℃.; MS: 341.0 (M+H)+.
단계 2:
15mL의 THF 및 15mL의 MeOH중 0.58 g (1.7 mmole)의 에틸 5-브로모-4-이소프로폭시-3-메틸-1-벤조푸란-2-카복실레이트에 8.5mL의 1NaOH를 가하고 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 농축시키고, 잔사를 1N HCl로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨위에서 건조시키며, 여과하고 농축시켜 0.46 g의 5-브로모-4-이소프로폭시-3-메틸-1-벤조푸란-2-카복실산을 수득하였다. 수율 86.8%; m.p. 182-184℃.; MS 311.0 (M-H)-.
단계 3:
질소하에 25mL의 THF중 5-브로모-4-이소프로폭시-3-메틸-1-벤조푸란-2-카복실산 (0.43 g 1.37 mmole)의 용액을 수욕에 두었다. 당해 용액에 2mL의 BH3.THF (THF중 1.0M, 2.06 mmole, 1.4eq)를 적가하였다. 24시간 후, 혼합물을 물로 퀀칭시키고, 용매를 진공하에 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 포화된 탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨위에서 건조시키며, 여과하고 농축시켜 0.33g의 (5-브로모-4-이소프로폭시-3-m- 에틸-1-벤조푸란-2-일)메탄올을 수득하였다. 수율 80.5%; EA: 이론치: C, 52.15; H, 5.05. 실측치 C, 52.26; H, 4.80.
단계 4:
10mL의 디클로로메탄중 (5-브로모-4-이소프로폭시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일), 메탄올 (0.3g, 1 mmole)의 용액에 0.73mL의 티오닐 클로라이드를 가하고 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 농축시키고, 잔사를 톨루엔에 가하여 0.33 g의 5-브로모-4-이소프로폭시-3-메틸-2-클로로메틸- -1-벤조푸란을 수득하였다.
단계 5:
20mL의 DMF중 상기 클로로 화합물(0.31g, 1.03 mmole), 메틸 N-[(4'-하이드록시-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-D-발리네이트 (0.37g, 0.98 mmole), 및 탄산칼륨 (0.34g, 2.45 mmole)의 혼합물을 오일욕(~90℃)상에서 18 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨위에서 건조시키고, 여과하며 농축시켜 0.61 g의 조 생성물을 수득하였다. 헥산/에틸 아세테이트 (2:1)로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피후 0.13 g의 메틸 N-({4'-[(5-브로모-4-이소프로폭시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메톡시]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-D-발리네이트를 수득하였다. 수율 20.6%; m.p. 154-156℃.; MS: 661(M+NH4)+.
단계 6:
실시예 136, 단계 4에 따라서, 0.11 g의 메틸 N-({4'-[(5-브로모-4-이소프로 폭시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메톡시]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-D-발리네이트로부터 0.1 g의 N-({4'-[(5-브로모-4-이소프로폭시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메톡시]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-D-발린을 수득하였다. 수율 ~100%; m.p. 137-140℃.; MS: 628 (M-H)-.
실시예 150
N-[(4'-{[(5-브로모-4-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린
Figure 112006039281205-PCT00161
단계 1:
6mL의 디클로로메탄중 0.21 g (0.77 mmole)의 5-브로모-4-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일), 메탄올 (실시예 136, 단계 1)의 용액에 0.36 g (0.85 mmole, 1.1eq)의 데스 마틴 퍼요디네이트를 가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 15mL의 에테르로 희석시켰다. 당해 반응물에 5mL의 1NaOH를 가하고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응물을 에테르 및 물로 희석시켰다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨위에서 건조시키며, 여과하고 농축시켜 0.19 g의 5-브로모-4-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-카브알데하이드를 수득하였다. 수율 90.4%; m.p. 81-82℃.; MS: 268.9 (M+H)+.
단계 2:
8mL의 디클로로메탄중 0.14 g (0.52 mmole)의 5-브로모-4-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-카브알데하이드 및 0.20 g (0.55 mmole)의 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르에 0.15 g (0.68 mmole)의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 가하고 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시킨 후 1N NaOH을 사용하여 pH!8로 중성화하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨위에서 건조시키고, 여과하며 증발시켰다. 헥산: 에틸 아세테이트 (2:1)로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피한 후 0.21 g의 메틸 N-[(4'-{[(5-브로모-4-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발리네이트를 수득하였다. 수율 66.7%; m.p. 144-146℃.; MS: 615.2 (M+H)+.
단계 3:
실시예 136, 단계 4의 과정에 따라서, 0.22 g의 메틸 N-[(4'-{[(5-브로모-4-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발리네이트로부터 0.20 g의 N-[(4'-{[(5-브로모-4-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린을 수득하였다. 수율 90.9%; m.p. 194- 198℃.; MS 601.0 (M+H)+.
실시예 151
L-2-{4'-[(벤조티아졸-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00162
단계 1
오븐-건조된 플라스크에 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르 (0.552 g), 무수 메틸렌 클로라이드 (10mL), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.0 equiv.)을 가하였다. 당해 용액을 빙욕에 냉각시킨 후 문헌의 과정: Romero, et al J. Med. Chem. 1993, 37, 999에 따라 제조된 추가의 2-벤조티옥사졸카복실산 클로라이드 (1.0 equiv.)를 가하였다. 반응물을 0℃에서 4시간 동안 교반한 후 완료된 것으로 판단되었다. 물을 가하고, 수득되는 혼합물을 CH2Cl2 (2x15mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산마그네슘위에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 L-2-{4'-[(벤조티아졸-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 정량적인 수율로 수득하였다.
단계 2
L-2-{4'-[(벤조티아졸-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 실시예 20, 단계 5의 과정에 따라서 가수분해하여 최종 생성물인 L-2-{4'-[(벤조티아졸-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=13.3, 6.7Hz, 6H), 2.0 (m, 1H), 3.6 (t, J=6.6Hz, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.8 (m, 4H), 7.9 (m, 2H), 8.1 (d, J=8.8Hz, 3H), 8.3 (dd, J=17.9, 7.8Hz, 2H), 11.3 (s, 1H), 12.6 (s, 1H).
실시예 152
D-2-{4'-[(벤조티아졸-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00163
단계 1
오븐-건조된 플라스크에 D-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르 (0.552 g), 무수 염화메틸렌(10mL), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.0 equiv.)을 가하였다. 용액을 빙욕으로 냉각시킨 후 추가의 2-벤조티아졸카복실산 클로라이드(1.0 equiv)를 가하였다. 반응물을 0℃에서 4시간 동안 교반한 후 완료된 것으로 판단되었다. 물을 가하고 수득되는 혼합물을 디클로로메탄(2x15mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산마그네슘위에서 건조시키며, 감압하에 증발시켜 D-2-{4'-[(벤조티아졸-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 정량적인 수율로 수득하였다.
단계 2
D-2-{4'-[(벤조티아졸-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 실시예 20, 단계 5의 과정에 따라 가수분해시켜 D-2-{4'-[(벤조티아졸-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.9, 6.8Hz, 6H), 2.0 (m, 1H), 3.6 (dd, J=9.3, 6.1Hz, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.9 (m, 6H), 8.1 (m, 3H), 8.3 (m, 2H), 11.3 (s, 1H), 12.6 (s, 1H).
실시예 153
L-3-메틸-2-{4'-[(나프토[2,1-b]푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00164
단계 1:
나프토[2,1-b]푸란-2-카복실산(참조: Emmont & Livingstone, J. Chem. Soc. 1957, 3144)과 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 3급-부틸 에스테르의 커플링을 실시예 21, 단계 3에 기술된 과정에 따라 수행하였다. L-3-메틸-2-{4'-[(나프토[2,1-b]푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산 3급-부틸 에스테르를 백색 고체로서 75% 수율로 수득하였다.
단계 2:
3급-부틸 그룹의 제거를 주위 온도에서 염화메틸렌중 40% TFA를 사용하여 4시간내에 수행하였다. L-3-메틸-2-{4'-[(나프토[2,1-b]푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산을 백색 고체로서 90% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.9, 6.8Hz, 6H), 2.0 (m, 1H), 3.6 (dd, J=9.1, 6.1Hz, 1H), 7.7 (m, 2H), 8.0 (m, 11H), 8.4 (m, 2H), 10.8 (s, 1H).
실시예 154
L-3-메틸-2-{4'-[(1-메틸-나프토[2,1-b]푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-l-4-설포닐아미노}-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00165
단계 1:
1-메틸-나프토[2,1-b]푸란-2-카복실산(문헌: Emmont & Livingstone, J. Chem. Soc. 1957, 3144에 따라 제조)과 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 3급-부틸 에스테르의 커플링을 실시예 21, 단계 3에 기술된 과정에 따라 수행하였다. L-3-메틸-2-{4'-[(1-메틸-나프토[2,1-b]푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산 3급-부틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2:
3급-부틸 그룹의 제거를 실온에서 4시간 동안 염화메틸렌중 40% TFA를 사용하여 수행하였다. L-3-메틸-2-{4'-[(1-메틸-나프토[2,1-b]푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산을 백색 고체로서 90% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=13.4, 6.8Hz, 6H), 2.0 (m, 1H), 3.1 (s, 3H), 3.6 (d, J=6.1Hz, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.8 (m, 7H), 8.0 (m, 3H), 8.1 (d, J=8.1Hz, 1H), 8.5 (d, J=8.1Hz, 1H), 10.6 (s, 1H).
실시예 155
L-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-페녹시-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00166
단계 1:
3-메틸-4-페녹시-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 문헌(참조: Evans, et al. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2937)의 과정에 따라 아세트산 구리(II)의 존재하에 페닐보론산 및 4-하이드록시-3-meythyl-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르로부터 50% 수율로 제조하였다.
단계 2:
3-메틸-4-페녹시-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 가수분해를실시예 20, 단계 3에 따라 수행하여 3-메틸-4-페녹시-벤조푸란-2-카복실산을 백색 고체로서 75% 수율로 수득하였다.
단계 3:
3-메틸-4-페녹시-벤조푸란-2-카복실산과 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 3급-부틸 에스테르의 커플링을 실시예 21, 단계 3에 기술된 과정에 따라 수행하였다. L-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-페녹시-벤조푸란-2-카보닐)- 아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다
단계 4:
L-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-페녹시-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산 메틸 에스테르의 가수분해를 실시예 20, 단계 5에 따라 수행하여 L-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-페녹시-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.5, 6.7Hz, 6H), 2.0 (m, 1H), 2.6 (s, 3H), 3.6 (dd, J=9.3, 6.1Hz, 1H), 6.8 (dd, J=5.7, 2.9Hz, 1H), 7.1 (dd, J=8.7, 1.1Hz, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.5 (m, 4H), 7.8 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.9 (m, 4H), 8.0 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.1 (d, J=9.3Hz, 1H), 10.6 (s, 1H).
실시예 156
L-2-(4'-{[4-(1-메톡시카보닐-1-메틸-에톡시)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00167
단계 1:
440mL의 아세톤중 2,6-디하이드록시아세토페논 (35.37g, 0.23 moles), 탄산칼륨 (51.4g, 0.37 moles), 및 3급-부틸 브로모아세테이트 (28.4mL, 0.23 moles)의 용액을 1.5시간동안 환류하에 가열하였다. 이후에 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과 케이크를 아세톤으로 세척하고 합한 모액을 진공하에 농축시켰다. (2-아세틸-3-하이드록시-페녹시)-아세트산 3급-부틸 에스테르를 점성 황색 오일로서 분리하고 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2:
(2-아세틸-3-하이드록시-페녹시)-아세트산 3급-부틸 에스테르를 DMF에 용해하고 탄산칼륨의 존재하에 4시간 동안 110 내지 130℃에서 가열하였다. 수득되는 현탁액을 서서히 빙수에 부었다. 생성물이 침전되며 이를 여과에 의해 수집하였다. 톨루엔속에서 재결정화하여 목적한 4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르를 담황색 고체로서 수득하였다 (60% 전체 수율).
단계 3: 4-(1-에틸퍼옥시카보닐-1-메틸-에톡시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르 화합물을 4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르로부터 문헌(참조: Bencze, et. al, Tetrahedron 1970, 26, 5407)에 따라 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4:
4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 제거를 실온에서 4시간 동안 염화메틸렌중 40% TFA를 사용하여 수행하였다. 모노산, 4-(1-에틸퍼옥시카보닐-1-메틸-에톡시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 백색 고체로서 40% 전체 수율로 수득하였다.
단계 5:
4-(1-에틸퍼옥시카보닐-1-메틸-에톡시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 3급-부틸 에스테르와 실시예 21, 단계 3에 기술된 과정에 따라 커플링시켰다. L-2-(4'-{[4-(1-메톡시카보닐-1-메틸-에톡시)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 3급-부틸 에스테르를 점성 오일로서 수득하였다.
단계 6:
L-2-(4'-{[4-(1-메톡시카보닐-1-메틸-에톡시)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 3급-부틸 에스테르로부터 3급-부틸 그룹을 단계 2에 기술된 과정에 따라 제거하여 L-2-(4'-{[4-(1-메톡시카보닐-1-메틸-에톡시)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 0.9 (dd, J=46.6, 6.7Hz, 6H), 1.7 (s, 6H), 2.1 (m, 1H), 2.9 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 3.8 (dd, J9.9, 4.5Hz, 1H), 5.1 (d, J=9.9Hz, 1H), 6.4 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.1 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.6 (dd, J=29.1, 8.6Hz, 4H), 7.8 (dd, J=20.5, 8.8Hz, 4H), 8.4 (s, 1H).
실시예 157
L-2-{4'-[(4-에톡시카보닐메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00168
단계 1:
교반 바아가 장착된 환저 플라스크에 4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2 카복실산 3급-부틸 에스테르 (1mmol), 에틸 2-브로모아세테이트 (1.1eq.), 탄산칼륨(5 equiv.), 및 10mL의 DMF를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후 교반하면서 물 (10mL)에 서서히 적가하였다. 수득되는 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x20mL), 염수(20mL)로 세척하고, 황산마그네슘위에서 건조시키며, 여과하고 용매를 증발시켜 4-에톡시카보닐메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르를 90% 수율로 점성 오일로서 수득하였다.
단계 2:
상기 4-에톡시카보닐메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르 를 40% TFA/염화메틸렌 용액에 용해하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 4-에톡시카보닐메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 정량적인 수율로 수득하였다.
단계 3:
4-에톡시카보닐메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 3급-부틸 에스테르와 실시예 21, 단계 3에 기술된 과정에 따라서 커플링시켰다. L-2-{4'-[(4-에톡시카보닐메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 3급-부틸 에스테르를 점성 오일로서 수득하였다.
단계 4:
L-2-{4'-[(4-에톡시카보닐메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 3급-부틸 에스테르로부터 3급-부틸 그룹을 단계 2에 기술된 과정에 따라 제거하여 L-2-{4'-[(4-에톡시카보닐메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 0.9 (dd, J=45.0, 6.8Hz, 6H), 1.3 (t, J=7.1Hz, 3H), 2.1 (m, 1H), 2.9 (s, 3H), 3.8 (dd, J=9.9, 4.8Hz, 1H), 4.3 (q, J=7.1Hz, 2H), 4.7 (s, 2H), 5.5 (d, J=10.1Hz, 1H), 6.5 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.1 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.5 (dd, J=25.5, 8.6Hz, 4H), 7.8 (dd, J=24.5, 8.6Hz, 4H), 8.3 (s, 1H).
실시예 158
L-2-{4'-[(4-메톡시카보닐메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00169
단계 1:
교반 바아가 장착된 환저 플라스크에 4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2 카복실산 3급-부틸 에스테르 (1 mmole), 메틸 2-브로모아세테이트 (1.1eq.), 탄산칼륨 (5 equiv.), 및 10mL의 DMF를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후 물(10mL)에 교반하면서 서서히 적가하였다. 수득되는 혼합물을 에틸 아세테이트(2x20mL), 염수 (20mL)로 세척하고, 황산마그네슘위에서 건조시켰다. 여과하고 용매를 증발시켜 4-메톡시카보닐메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르를 92% 수율로 점성 오일로서 수득하였다.
단계 2:
상기 4-메톡시카보닐메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르를 40% TFA/염화메틸렌 용액에 용해하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 4-메톡시카보닐메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 정량적인 수율로 수득하였다.
단계 3:
4-메톡시카보닐메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 3급-부틸 에스테르와 실시예 21, 단계 3에 기술된 과정에 따라 커플링시켰다. L-2-{4'-[(4-메톡시카보닐메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 3급-부틸 에스테르를 점성 오일로서 수득하였다.
단계 4:
L-2-{4'-[(4-메톡시카보닐- 메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 3급-부틸 에스테르로부터 3급-부틸 그룹의 제거를 단계 2에 기술된 과정에 따라 수행하여 L-2-{4'-[(4-메톡시카보닐메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 0.9 (dd, J=45.0, 6.8Hz, 6H), 2.1 (m, 1H), 2.8 (s, 3H), 3.8 (m, 4H), 4.7 (s, 2H), 5.5 (d, J=10.1Hz, 1H), 6.5 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.1 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.3 (t, J=8.2Hz, 1H), 7.5 (dd, J=23.9, 8.7Hz, 4H), 7.8 (m, 4H), 8.3 (s, 1H).
실시예 159
L-2-{4'-[(4-카복시메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00170
L-2-{4'-[(4-메톡시카보닐메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 (실시예 158)를 실시예 20, 단계 5의 과정에 따라 가수분해하여 L-2-(4'-[(4-카복시메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 0.8 (dd, J=23.6, 6.7Hz, 6H), 1.9 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 3.6 (d, J=5.8Hz, 1H), 4.7 (s, 2H), 6.6 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.1 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.3 (t, J=8.2Hz, 1H), 7.6 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.7 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.8 (m, 4H), 9.9 (s, 1H).
실시예 160
L-3-메틸-2-(4'-{[3-메틸-4-(피리딘-3-일메톡시)-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00171
단계 1:
교반 바아가 장착된 환저 플라스크에 4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2 카복실산 3급-부틸 에스테르 (1mmol), 3-피콜릴 클로라이드 (1.1 equiv.), 탄산칼륨 (5 equiv.), 및 10mL DMF를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후 교반하면서 물 (10mL)에 서서히 적가하였다. 수득되는 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x20mL), 염수 (20mL)로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키며 용매를 증발시켜 3-메틸-4-(피리딘-3-일메톡시)-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르를 90% 수율로 점성 오일로서 수득하였다.
단계 2
3-메틸-4-(피리딘-3-일메톡시)-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르를 40% TFA/염화메틸렌 용액에 용해시키고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 증발시켜 3-메틸-4-(피리딘-3-일메톡시)-벤조푸란-2-카복실산을 정량적인 수율로 수득하였다.
단계 3:
3-메틸-4-(피리딘-3-일메톡시)-벤조푸란-2-카복실산을 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 3급-부틸 에스테르와 실시예 21, 단계 3에 기 술된 과정에 따라 커플링하였다. 두번째의 L-3-메틸-2-(4 '-{[3-메틸-4-(피리딘-3-일메톡시)-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산 3급-부틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4:
단계 2에 기술된 과정에 따라 3급-부틸을 제거하여 L-3-메틸-2-(4'-{[3-메틸-4-(피리딘-3-일-메톡시)-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 0.9 (dd, J=24.0, 6.8Hz, 6H), 2.1 (m, 1H), 2.8 (s, 3H), 3.7 (d, J=5.6Hz, 1H), 5.5 (s, 2H), 6.9 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.3 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.4 (t, J=8.2Hz, 1H), 7.7 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.7 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.9 (m, 4H), 8.1 (dd, J=8.2, 5.7Hz, 1H), 8.7 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.8 (d, J=4.0Hz, 1H), 9.0 (s, 1H).
실시예 161
L-2-{4'-[(4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00172
단계 1
4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르 (실시예 156, 단계 2)를 실온에서 4시간 동안 40% TFA/염화메틸렌 용액에 용해하였다. 4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 용매를 증발시켜 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2
4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 3급-부틸 에스테르와 실시예 21, 단계 3에 기술된 과정에 따라 커플링시켰다. L-2-{4'-[(4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 3급-부틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3.
L-2-{4'-[(4-하이드록시-3-met- hyl-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 3급-부틸 에스테르로부터 3급-부틸 그룹을 제거하여 L-2-{4'-[(4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산을 형성시키는 것을 단계 1에 따라 수행하였다. 최종 생성물을 회색 분말로서 분리하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 0.8 (dd, J=23.5, 6.8Hz, 6H), 1.9 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 3.5 (d, J=5.6Hz, 1H), 6.5 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.9 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.6 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.6 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.7 (dd, J=13.8, 8.7Hz, 4H).
실시예 162
L-2-(4-{5-[(1-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00173
단계 1:
0℃에서 DMF (100mL)중 2-메틸벤즈이미다졸 (10mmol)에 수소화나트륨 (1.3 equiv.)을 서서히 가하였다. 가스 증발이 관측되었다. 첨가를 완료한 후, 수득되는 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반한 후 0℃로 냉각시켰다. 요오드화에틸을 서서히 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트(2x100mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수(50mL)로 세척하며, Mg2SO4위에서 건조시켰다. 여과하고 용매를 증발시켜 생성물을 점성 오일로서 수득하였다.
단계 2.
1-에틸-2-메틸벤즈이미다졸을 이산화셀레늄을 사용하여 상응하는 알데하이드 로 산화시키는 것을 유사한 문헌(참조: Werner et al. Tetrahedron, 1995, 51, 4779)의 과정에 따라 수행하였다. 1-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-카복스알데하이드를 52% 수율로 황색 오일로서 분리하였다.
단계 3
1-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-카복스알데하이드의 상응하는 카복실산으로의 산화를 유사한 문헌(참조: Burtner & Cusic J. Am. Chem. Soc. 1943, 65, 265)의 과정에 따라 수행하였다. 1-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-카복실산을 80% 수율로 백색 고체로서 분리하였다.
단계 4.
1-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-카복실산을 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 3급-부틸 에스테르와 실시예 21, 단계 3에 기술된 과정에 따라 커플링시켰다. L-2-(4-{5-[(1-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 3급-부틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5
L-2-(4-{5-[(1-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 3급-부틸 에스테르의 3급-부틸 그룹의 제거를 염화 메틸렌중 40% TFA를 사용하여 수행하였다. L-2-(4-{5-[(1-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 3급-부틸 에스테르를 담갈색 고체로서 분리하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 0.9 (dd, J=23.7, 6.8Hz, 6H), 1.5 (t, J=7.2Hz, 3H), 2.1 (m, 1H), 3.7 (d, J=5.6Hz, 1H), 4.8 (m, 2H), 5.5 (s, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.7 (m, 3H), 7.8 (m, 3H), 7.9 (m, 4H).
실시예 163
N-({4'-[(1,2,3-티아디아졸-4-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)- -L-발린
Figure 112006039281205-PCT00174
N-({4'-[(1,2,3-티아디아졸-4-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-L-발린을 Fmoc-L-Val-왕 수지 및 1,2,3-티아디아졸-4-카복실산으로부터 실시예 4와 동일한 과정을 사용하여 제조하였다.
LCMS MH+ (m/z), 461. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) : δ 10.96ppm (s, 1H), 9.67ppm (s, 1H), 7.84ppm (d, 2H, J=8.7Hz), 7.68-7.60ppm (m, 6H), 3.36ppm (d, 1H J=6.0Hz), 1.75ppm (m, 1H), 0.63ppm (m, 6H).
실시예 164
실시예 D-2-[4'-(벤조푸란-2-설포닐메틸)-비페닐-4-설포닐아미노]-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00175
단계 1:
2-[1,2,3]티아디아졸-4-일-페놀 (241mg, 1.35mmol, 1 eq, 문헌: M. A. Abramov, W. Dehaen, B. D'hooge, M. L. Petrov, S. Smeets, S. Toppet and M. Voets Tetrahedron, 2000, 56, 3933-3940에 따라 제조), 2-(4-브로모메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란 (406mg, 1.37mmol, 1eq), 및 탄산칼륨(396mg, 2.87mmol, 1.9eq)을 8mL의 아세토니트릴에 용해하고 질소 대기하에 90℃로 가열하였다. 반응이 TLC에 의해 모니터링시 완료된 후, 혼합물을 여과하고 용매를 진공하에 제거하였다. 수득되는 조 물질을 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질설파닐]-벤조푸란(198 mg)을 40% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ ppm 1.3 (s, 12H), 4.1 (s, 2H), 6.6 (d, J=1.0Hz, 1H), 7.2 (m, 4H), 7.4 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.7 (d, J=8.1Hz, 2H).
단계 2:
D-2-(4-브로모-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 2-[4- (4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질설파닐]-벤조푸란과 실시예 38, 단계 3에 따른 과정으로 스즈키 커플링시켜 D-2-[4'-(벤조푸란-2-일설파닐메틸)-비페닐-4-설포닐아미노]-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 54% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 벤젠-d6) δ ppm 0.7 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.9 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.9 (m, 1H), 3.0 (s, 3H), 4.0 (m, 3H), 5.0 (d, J=10.1Hz, 1H), 6.6 (d, J=1.0Hz, 1H), 7.1 (m, 4H), 7.3 (m, 6H), 7.3 (s, 1H), 7.4 (m, 1H).
단계 3:
4mL의 THF중 D-2-[4'-(벤조푸란-2-일설파닐메틸)-비페닐-4-설포닐아미노]-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르 (75mg, 0.15mmol, 1eq)의 용액을 빙욕에 두었다. 3mL의 THF중 m-클로로퍼옥시벤조산(125 mg의 77%, 0.55mmol, 3.7eq)을 적가하였다. 0℃에서 10분 후, 빙욕을 제거하고 반응물을 12시간 동안 두었다. 후처리하고 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 D-2-[4'-(벤조푸란-2-설포닐메틸)-비페닐-4-설포닐아미노]-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르 (56 mg)를 70% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 0.9 (dd, J=33.3, 6.8Hz, 6H), 2.0 (m, 1H), 3.4 (s, 3H), 3.8 (dd, J=10.1, 5.3Hz, 1H), 4.6 (s, 2H), 5.1 (d, J=10.1Hz, 1H), 7.4 (m, 4H), 7.5 (m, 3H), 7.6 (m, 1H), 7.7 (m, 3H), 7.9 (d, J=8.8Hz, 2H).
단계 4:
D-2-[4'-(벤조푸란-2-설포닐메틸)-비페닐-4-설포닐아미노]-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 실시예 20, 단계 5에 따라서 정량적인 수율로 가수분해하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.1, 6.8Hz, 6H), 1.9 (m, 1H), 3.5 (dd, J=9.3, 6.1Hz, 1H), 5.0 (s, 2H), 7.4 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.7 (d, J=1.0Hz, 1H), 7.7 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.8 (m, 6H), 8.1 (d, J=9.1Hz, 1H).
실시예 165
실시예 D-2-[4'-(벤조푸란-2-설피닐메틸)-비페닐-4-설포닐아미노]-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00176
단계 1:
5mL의 디클로로메탄중 D-2-[4'-(벤조푸란-2-일설파닐메틸)-비페닐-4-설포닐아미노]-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르 (190mg, 0.37mmol, 1 eq, 실시예 164, 단계 2에 따라 제조)를 빙욕에 두었다. 3mL의 디클로로메탄중 m-클로로퍼옥시벤조산 (88 mg의 77%, 0.39mmol, 1.05eq)을 적가하였다. 45분 후, 반응물을 탄산나트륨 포화 용액으로 세척하여 후처리하였다. 유기 층을 황산마그네슘위에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 조 생성물을 25% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피함으로써 D-2-[4'-(벤조푸란-2-설피닐메틸)-비페닐-4-설포닐아미노]-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 83% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 0.9 (dd, J=33.2, 6.7Hz, 6H), 2.0 (m, 1H), 3.4 (s, 3H), 3.8 (dd, J=10.1, 5.1Hz, 1H), 4.5 (m, 2H), 5.1 (d, J=10.1Hz, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.3 (s, 2H), 7.3 (dd, J=8.2, 7.2Hz, 1H), 7.5 (m, 3H), 7.6 (m, 4H), 7.9 (d, J=8.6Hz, 2H).
단계 2:
D-2-[4'-(벤조푸란-2-설피닐메틸)-비페닐-4-설포닐아미노]-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 실시예 20, 단계 5에 따라 정량적인 수율로 가수분해하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (dd, J=12.0, 6.7Hz, 6H), 1.9 (m, 1H), 3.5 (dd, J=9.3, 6.1Hz, 1H), 4.7 (m, 2H), 7.4 (m, 3H), 7.5 (m, 2H), 7.7 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.8 (m, 6H), 8.1 (d, J=9.6Hz, 1H), 12.6 (s, 1H).
실시예 166
(S)-2-(4'-{[3-(4-클로로-페닐)-이속사졸-5-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00177
단계 1
3-(4-클로로-페닐)-이속사졸-5-카복실산(시판)을 (L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르와 실시예 21, 단계 3에 기술된 과정에 따라 커플링하였다. (S)-2-(4'-{[3-(4-클로로-페닐)-이속사졸-5-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 70% 수율로 수득하였다.
단계 2
(S)-2-(4'-{[3-(4-클로로-페닐)-이속사졸-5-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 실시예 20, 단계 5의 과정에 따라 가수분해하여 (S)-2-(4'-{[3-(4-클로로-페닐)-이속사졸-5-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산을 백색 고체로서 수득하였다. MS: [M-H]-에 대한 계산치: 553.02. 실측치: 552.36.
실시예 167
(S)-3-메틸-2-{4'-[(1-메틸-3-페닐-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00178
단계 1
1-메틸-3-페닐-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카복실산(시판)을 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르와 실시예 21, 단계 3에 기술된 과정에 따라 커플링하였다. (S)-3-메틸-2-{4'-[(1-메틸-3-페닐-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 72% 수율로 수득하였다.
단계 2
(S)-3-메틸-2-{4'-[(1-메틸-3-페닐-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산 메틸 에스테르를 실시예 20, 단계 5에 기술된 과정에 따라 가수분해하여 (S)-3-메틸-2-{4'-[(1-메틸-3-페닐-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산을 백색 고체로서 수득하였다. MS: [M+H]+에 대한 계산치: 589.71 실측치: 589.16.
실시예 168
(S)-3-메틸-2-{4'-[(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00179
단계 1
5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실산 (시판)을 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르와 실시예 21, 단계 3에 기술된 과정에 따라 커플링하였다. (S)-3-메틸-2-{4'-[(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 72% 수율로 수득하였다.
단계 2
(S)-3-메틸-2-{4'-[(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산 메틸 에스테르를 실시예 20, 단계 5에 기술된 과정에 따라 가수분해하여 (S)-3-메틸-2-{4'-[(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산을 백색 고체로서 수득하였다. MS: [M+H]+에 대한 계산치: 533.62 실측치: 533.19.
실시예 169
(S)-3-메틸-2-{4'-[(2-피리딘-4-일-티아졸-4-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00180
단계 1
2-피리딘-4-일-티아졸-4-카복실산 (시판)을 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르와 실시예 21, 단계 3에 기술된 과정에 따라 커플링시켰다. (S)-3-메틸-2-{4'-[(2-피리딘-4-일-티아졸-4-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 79% 수율로 수득하였다.
단계 2
(S)-3-메틸-2-{4'-[(2-피리딘-4-일-티아졸-4-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산 메틸 에스테르를 실시예 20, 단계 5에 기술된 과정에 따라 가수분해하여 (S)-3-메틸-2-{4'-[(2-피리딘-4-일-티아졸-4-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산을 백색 고체로서 수득하였다. MS: [M-H]-에 대한 계산치: 535.64. 실측치: 535.70.
실시예 170
(S)-3-메틸-2-[4'-(티오펜-2-설포닐아미노)-비페닐-4-설포닐아미노]-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00181
(S)-3-메틸-2-[4'-(티오펜-2-설포닐아미노)-비페닐-4-설포닐아미노]-부티르산을 실시예 166의 과정에 따라 2-티오펜설포닐 클로라이드를 사용하여 제조하였다. HRMS: [M+H]+에 대한 계산치: 495.071. 실측치: 495.071.
실시예 171
(R)-3-메틸-2-[4'-(티오펜-2-설포닐아미노)-비페닐-4-설포닐아미노]-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00182
(R)-3-메틸-2-[4'-(티오펜-2-설포닐아미노)-비페닐-4-설포닐아미노]-부티르산을 실시예 166의 과정에 따라 2-티오펜설포닐 클로라이드를 사용하여 제조하였다. MS: [M-H]-에 대한 계산치: 493.1. 실측치: 493.5
실시예 172
(R)-2-{4'-[(푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00183
(R)-2-{4'-[(푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산을 실시예 166의 과정에 따라 2-푸로일 클로라이드를 사용하여 제조하였다. MS: [M-H]-에 대한 계산치: 441.1. 실측치: 441.5.
실시예 173
(R)-3-메틸-2-{4'-[(티오펜-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00184
(R)-3-메틸-2-{4'-[(티오펜-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산을 실시예 166의 과정에 따라 2-티오펜카보닐 클로라이드를 사용하여 제조하였다. MS: [M-H]-에 대한 계산치: 457.1. 실측치: 457.5.
실시예 174
(S)-3-메틸-2-{4'-[(티오펜-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00185
(S)-3-메틸-2-{4'-[(티오펜-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산을 실시예 166의 과정에 따라 2-티오펜카보닐 클로라이드를 사용하여 제조하였다. MS: [M-H]-에 대한 계산치: 457.1. 실측치: 457.5.
실시예 175
(S)-2-{4'-[(푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00186
(S)-2-{4'-[(푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산을 실시예 166의 과정에 따라 2-푸로일 클로라이드를 사용하여 제조하였다. MS: [M-H]-에 대한 계산치: 441.1. 실측치: 441.6.
실시예 176
(S)-2-{4'-[(4-디메틸카바모일메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00187
단계 1:
교반 바아가 장착된 환저 플라스크에 4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2 카복실산 3급-부틸 에스테르 (1mmol), α-브로모-N,N-디메틸아세트아미드 (1.1eq.), 탄산칼륨(5 equiv.), 및 10mL의 DMF를 가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(2x20mL)로 추출하고, 염수(20mL)로 세척하며, MgSO4위에서 건조시켰다. 여과 및 용매를 증발시켜 4-디메틸카바모일메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르를 90% 수율로 점성 오일로서 수득하였다.
단계 2
상기 4-디메틸카바모일메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 3급-부틸 에스테르를 40% TFA/염화메틸렌 용액에 용해시키고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 4-디메틸카바모일메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 정량적인 수율로 수득하였다.
단계 3:
4-디메틸카바모일메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 3급-부틸 에스테르와 실시예 21, 단계 3에 기 술된 과정에 따라 커플링시켰다. (S)-2-{4'-[(4-디메틸카바모일메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 3급-부틸 에스테르를 점성 오일로서 수득하였다.
단계 4:
(S)-2-{4'-[(4-디메틸카바모일메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 3급-부틸 에스테르로부터 3급-부틸 그룹을 단계 2에 기술된 과정에 따라 제거하여 (S)-2-{4'-[(4-디메틸카바모일메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산을 백색 고체로서 수득하였다. MS: [M+H]+에 대한 계산치: 608.68. 실측치: 608.30.
실시예 177
(S)-2-(4'-{[4-(2-3급-부톡시카보닐아미노-에톡시)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00188
단계 1:
4-(2-3급-부톡시카보닐아미노-에톡시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 실시예 176, 단계 1에 기술된 과정에 따라 (2-브로모에틸)카밤산 3급-부 틸 에스테르를 사용하여 백색 고체로서 90% 수율로 제조하였다.
단계 2
4-(2-3급-부톡시카보닐아미노-에톡시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸을 LiOH로 실시예 20, 단계 3에 기술된 과정에 따라 가수분해하여 4-(2-3급-부톡시카보닐아미노-에톡시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3:
4-(2-3급-부톡시카보닐아미노-에톡시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르와 실시예 21, 단계 3에 기술된 과정에 따라 커플링시켜 (S)-2-(4'-{[4-(2-3급-부톡시카보닐아미노-에톡시)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노)}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4:
(S)-2-(4'-{[4-(2-3급-부톡시카보닐아미노-에톡시)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 LiOH로 실시예 20, 단계 5에 기술된 과정에 따라 가수분해하여 (S)-2-(4'-{[4-(2-3급-부톡시카보닐아미노-에톡시)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산을 백색 고체로서 수득하였다. MS: [M-H]-에 대한 계산치: 664.77. 실측치: 664.61.
실시예 178
(S)-3-메틸-2-(4'-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00189
당해 화합물을 실시예 160에 기술된 것과 유사한 과정에 따라, 2-피콜릴 클로라이드를 사용하여 제조하였다. MS: [M+H]+에 대한 계산치: 614.69. 실측치: 614.22.
실시예 179
(S)-3-메틸-2-(4'-{[3-메틸-4-(피리딘-4-일메톡시)-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00190
당해 화합물을 실시예 160에 기술된 것과 유사한 과정에 따라, 4-피콜릴 클로라이드를 사용하여 제조하였다. MS: [M+H]+에 대한 계산치: 614.69. 실측치: 614.26.
실시예 180
(S)-2-{4'-[(4-카바모일메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00191
당해 화합물을 실시예 176에 기술된 것과 유사한 과정에 따라, 2-브로모아세트아미드로부터 출발하여 제조하였다. MS: [M+H]+에 대한 계산치: 580.63. 실측치: 580.32.
실시예 181
(S)-2-(4'-{[4-(2-아미노-에톡시)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00192
실시예 177의 생성물, (S)-2-(4'-{[4-(2-3급-부톡시카보닐아미노-에톡시)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산을 40% TFA/염화메틸렌과 주위 온도에서 4시간 동안 처리하여 (S)-2-(4'-{[4-(2-아미노-에톡시)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르 산을 갈색 고체로서 수득하였다(TFA 염). MS: [M-H]-에 대한 계산치: 564.65 실측치: 564.51.
실시예 182
(S)-2-(4'-{[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산
Figure 112006039281205-PCT00193
단계 1
질소하에 THF (30mL/g)에 용해된 4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2 카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액에 N,N-디메틸에탄올아민 및 트리페닐포스핀을 가한 후 추가의 디이소프로필카보디이미드를 적가하였다. 수득되는 혼합물을 밤새 교반하였다. 조 생성물을 반응 혼합물을 진공하에 농축시킴으로서 분리하였다.
단계 2
단계 1로부터의 3급-부틸 에스테르를 40% TFA/염화메틸렌 용액에 용해하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 4-(2-디메틸아미노-에톡시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 백색 고체로서 정량적인 수율로 수득하였다.
단계 3
4-(2-디메틸아미노-에톡시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산을 L-2-(4'-아미노-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르과 실시예 21, 단계 3에 기술된 과정에 따라 커플링시켜 L-2-(4'-{[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 65% 수율로 수득하였다.
단계 4
L-2-(4'-{[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 실시예 20, 단계 5의 과정에 따라 가수분해하여 L-2-(4'-{[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산을 백색 고체로서 수득하였다. MS: [M+H]+에 대한 계산치: 594.70. 실측치: 594.29.
실시예 183 내지 193
단계 1:
THF중 (4'-아미노-비페닐-4-설포닐)-L-발린 메틸 에스테르 (0.055mmol, 20 mg), 및 카복실산 (0.75mmol)의 용액에 디이소프로필카보디이미드 (0.1mmol, 12.6 mg)를 가하고 용액을 60℃로 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 용매를 제거하였다. 조 생성물을 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2
물/메탄올(1:1)중 단계 1 (0.55mmol)의 생성물의 용액에 수산화리튬(0.15mmol, 7 mg)을 가하였다. 수득되는 용액을 50℃에서 밤새 진탕시킨 후 진공하에 농축시켰다. 잔사를 물/메탄올/DMSO (1.5mL)에 용해시키고 반-제조 RP-HPLC (Gilson 제조 HPLC 조건: Gilson 제조 HPLC 시스템; YMC Pro C18, 20 mm x 50 mm ID, 5 μM 컬럼; 2mL 주입; 용매 A: 0.02% TFA/물; 용매 B:0.02% TFA/아세토니트릴; 구배: 시간 0: 95% A; 2분: 95% A; 14분: 10% A, 15분: 10% A, 16분: 95% A; 유동 속도 22.5mL/분; 검출: 254 nm DAD.). 표 1은 실시예 183 내지 193에 대해 단계 1에서 사용된 산을 나열한다.
Figure 112006039281205-PCT00194
1LCMS: Waters Xterra MS C18, 2 mm(i.d.), x 50mm (길이), 3.5 mm 컬럼, 50℃에서 설정; 유동 속도 1.0mL/분; 용매 A: 0.02%의 수중 포름산; 용매 B 0.02%의 ACN중 0.02% 포름산; 구배: 시간 O: 10% B; 2.5분 90% B; 3분 90% B; 샘플 농도: ~2.0 mM; 주입 용적: 5 μL; 검출: 220 nm, 254 nm DAD.
표 2는 실시예 183 내지 193에서 생산된 화합물에 대한 화학명을 나열한다.
Figure 112006039281205-PCT00195
실시예 194 내지 247
N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-D-알라닌
Figure 112006039281205-PCT00196
단계 1
비페닐 (46.3g, 0.3mol)을 500mL의 클로로포름에 용해하였다. 용액을 빙/수욕에서 냉각시켰다. 클로로설폰산 (19.9mL, 1eq)을 30분에 걸쳐서 적가하였다. 빙/수욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 고체를 CHCl3로 세척하여 41.2 g의 비페닐-4-설폰산을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2
비페닐-4-설폰산(30 g)을 트리플루오로아세트산과 혼합하여 현탁액을 형성시켰다. 혼합물을 -5℃로 냉각시켰다. 훈연 질산 (12.8mL)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 클로로포름을 진공하에 제거하고 잔사를 아세트산으로부터 재결정화하여 15 g의 4'-니트로-비페닐-4-설폰산을 백색 결정으로서 수득하였다.
단계 3
4'-니트로-비페닐-4-설폰산(1.12g, 4mmol)을 염화주석(II), (5.2g, 32mmol), 및 40mL의 THF와 혼합하였다. 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 80mL의 물에 붓고 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 고체를 감압하에 건조시켜 0.73 g (73%)의 4'-아미노-비페닐-4-설폰산을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 4
벤조푸란-2-카복실산 (310mg, 1.9mmol)을 3mL의 옥살릴 클로라이드와 혼합하고 촉매량의 DMF의 존재하에 1시간 동안 환류시킨 후 과량의 옥살릴 클로라이드를 감압하에 제거하였다. 잔사를 4ml의 디클로로메탄에 용해하고 빙/수욕중 400 mg (1.6mmol)의 4'-아미노-비페닐-4-설폰산, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.92mL, 4eq), 및 4mL의 THF의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2N HCl과 혼합하면 당해 과정에서 현탁액이 형성되었다. 고체를 원심분리에 의해 수집하고 클로로포름 및 2N HCl로 세척하여 540 mg의 4'-[(벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설폰산을 담갈색 고체로서 수득하였다.
단계 5
-20℃로 냉각시킨 75mL의 DMF에, 옥살릴 클로라이드(6.7mL, 76mmol)를 조심스럽게 적가하였다. 백색 현탁액이 형성되며 생성된 훈연은 플라스크를 통해 N2를 취입시켜 제거하였다. 100ml의 DMF중 4'-[(벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설폰산 (15g, 38mmol)을 서서히 가하고 온도를 <0℃로 유지하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 4L 빙/수에 붓고, 현탁액을 여과하였다. 고체를 수집하고 진공하에 건조시켜 7.3 g의 4'-[(벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐 클로라이드를 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 6:
수 (0.5mL), 및 DMF (0.1mL)중 D-알라닌 (0.15mmol, 14 mg)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (52μL, 0.3mmol), 및 4'-[(벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐 클로라이드 (0.1mmol, 41 mg)를 아세토니트릴 (0.4mL)중 용액으로서 가하였다. 수득되는 용액을 실온에서 4시간 동안 진탕시키고 반 제조 RP-HPLC (Gilson 제조 HPLC 조건: Gilson 제조 HPLC 시스템; YMC Pro C18, 20 mm x 50 mm ID, 5μM 컬럼; 2mL 주입; 용매 A: 0.02% TFA/물; 용매 B:0.02% TFA/아세토니트릴; 구배: 0 시간: 95% A; 2분: 95% A; 14분: 10% A, 15분: 10% A, 16분: 95% A; 유동 속도 22.5mL/분; 검출: 254 nm DAD.)로 정제하여 N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-D-알라닌을 수득하였다.
실시예 194, 단계 6에 요약된 바와 필수적으로 동일한 과정을 사용하고, 적절한 아미노산을 이용하여, 표 3에 나타낸 실시예 195-247의 화합물을 제조하고 제조 역상 HPLC2로 정제하였다.
Figure 112006039281205-PCT00197
Figure 112006039281205-PCT00198
2LCMS: Waters Xterra MS C18, 2 mm (i.d.), x 50 mm(길이), 3.5 mm 컬럼, 50℃에서 설정; 유동 속도 1.0mL/분; 용매 A: 수중 0.02%의 포름산; 용매 B ACN중 0.02%의 포름산; 구배: O 시간: 10% B; 2.5분 90% B; 3분 90% B; 샘플 농도: ~2.0 mM; 주입 용적: 5 μL; 검출: 220 nm, 254 nm DAD.
표 4는 실시예 194 내지 247에서 생산된 화합물의 화학명을 나열한다.
Figure 112006039281205-PCT00199
Figure 112006039281205-PCT00200
실시예 248
활성
본 발명의 화합물을 MMP-1, MMP-2, MMP-7, MMP-9, MMP-12, MMP-13, 및 아그레카나제-1을 사용하여 효소 억제의 시험관내 검정으로 평가하였다. 본 발명의 화합물 일부의 억제 효능을 하기 표 5에 나타낸다. 값들은 IC50s 나노몰로 제공하거나 마이크로몰로 제공된 농도의 억제 퍼센트로 제공한다.
a. MMP-1 활성의 시험관내 형광성 검정
기질이 2,4-디니트로페닐 그룹으로 이동하는 에너지에 의해 퀀칭되는 형광성 그룹(7-메톡시코우마린; Mca)을 함유하는 합성 펩타이드인 연속 검정을 사용하였다. 펩타이드가 MMP에 의해 분해되는 경우, 형광성에 있어서의 큰 증가가 관측되었다. 당해 검정에서 효소 공급원은 캠브릿지 소재의 와이어쓰-리서치(Wyeth-Research)에서 제조한 MMP-1의 재조합 사람 촉매 도메인이었다. 사용된 기질은 Mca-PQGL-(3-[2,4-디니트로페닐]-L-2,3-디아미노프로피오닐)-AR-OH(Wammp-5로 나타냄, AnaSpec, Inc.에 의해 통상 합성)이었다. 검정 완충액은 50 mM 헤르페스 (pH 7.4), 100 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 및 0.005% Brij-35로 이루어졌다. 블랙 폴리스티렌 96-웰 플레이트의 각각의 웰은 검정 완충액, 정제된 MMP (25 ng/ml의 최종 농도, 검정 완충액을 희석시켜 제조), 및 변화된 농도의 억제제(96-웰 프로필렌 플레이트내에서 DMSO중 제공된 억제제를 일련 희석시켜 제조)로 이루어진 200μL의 반응 혼합물을 함유한다. 이후에 플레이트를 30℃에서 15분 동안 항온처리하였다. 효소 반응은 기질을 20μL의 최종 농도로 가하고, 피펫으로 10회 혼합함으로써 개시하였다. 검정중 최종 DMSO 농도는 6.0%였다. 분해 반응의 초기 속도는 30℃의 온도에서 형광성 플레이트 판독기(330 nm의 여기 필터 및 395 nm의 방출 필터)를 사용하여 기질 첨가 직후에 측정하였다.
억제제 농도 대 억제 퍼센트의 플롯을 다음 수학식에 따라 조절하였다: y=(a-d)/[1+(x/c)b]+d [여기서, Hill 기울기를 지닌 일반적인 S자형 곡선, a 내지 d. x는 시험하에서의 억제제 농도이다. y는 억제 퍼센트이다. a는 x가 0에 이르른 때의 제한 반응이다]. x가 결합없이 증가함에 따라, y는 이의 한계 d를 향하는 경향이 있다. c는 곡선에 대한 변곡점(IC50)이다. 즉, y는 x가 c인 경우 최저 및 최고 점근선사이의 중간이다. b는 기울기 인자 또는 Hill 계수이다.
b. MMP-2 활성의 시험관내 형광성 검정
기질이 2,4-디니트로페닐 그룹으로 이동하는 에너지에 의해 퀀칭되는 형광성 그룹(7-메톡시코우마린; Mca)을 함유하는 합성 펩타이드인 연속 검정을 사용하였다. 펩타이드가 MMP에 의해 분해되는 경우, 형광성에 있어서의 큰 증가가 관측되었다. 당해 검정에서 효소 공급원은 업자(Oncogene Research Products)로부터 입수한 재조합 사람 MMP-2(66kDa)(Calbiochem으로부터의 제품 번호 제PF023호)였다. 사용된 기질은 Mca-PQGL-(3-[2,4-디니트로페닐]-L-2,3-디아미노프로피오닐)-AR-OH(Wammp-5로 나타냄, AnaSpec, Inc.에 의해 통상 합성)이었다. 검정 완충액은 50 mM 헤르페스 (pH 7.4), 100 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 및 0.005% Brij-35로 이루어졌다. 블랙 폴리스티렌 96-웰 플레이트의 각각의 웰은 검정 완충액, MMP (25 ng/ml의 최종 농도, 검정 완충액을 희석시켜 제조), 및 변화된 농도의 억제제(96-웰 프로필렌 플레이트내에서 DMSO중 제공된 억제제를 일련 희석시켜 제조)로 이루어진 200μL의 반응 혼합물을 함유한다. 이후에 플레이트를 30℃에서 15분 동안 항온처리하였다. 효소 반응은 기질을 20μM의 최종 농도로 가하고, 피펫으로 10회 혼합함으로써 개시하였다. 검정중 최종 DMSO 농도는 6.0%였다. 분해 반응의 초기 속도는 30℃의 온도에서 형광성 플레이트 판독기(330 nm의 여기 필터 및 395 nm의 방출 필터)를 사용하여 기질 첨가 직후에 측정하였다.
억제제 농도 대 억제 퍼센트의 플롯을 다음 수학식에 따라 조절하였다: y=(a-d)/[1+(x/c)b]+d [여기서, Hill 기울기을 지닌 일반적인 S자형 곡선, a 내지 d. x는 시험하에서의 억제제 농도이다. y는 억제 퍼센트이다. a는 x가 0에 이르른 때의 제한 반응이다]. x가 결합없이 증가함에 따라, y는 이의 한계 d를 향하는 경향이 있다. c는 곡선에 대한 변곡점(IC50)이다. 즉, y는 x가 c인 경우 최저 및 최고 점근선사이의 중간이다. b는 기울기 인자 또는 Hill 계수이다.
c. MMP-13 활성의 시험관내 형광성 검정
기질이 2,4-디니트로페닐 그룹으로 이동하는 에너지에 의해 퀀칭되는 형광성 그룹 (7-메톡시코우마린; Mca)을 함유하는 합성 펩타이드인 연속 검정을 사용하였다. 펩타이드가 MMP에 의해 분해되는 경우, 형광성에 있어서의 큰 증가가 관측되었다. 당해 검정에서 효소 공급원은 캠브릿지 소재의 Wyeth-Research에서 제조한 재조합 사람 촉매 도메인 MMP-13(165개 아미노산, 잔기 104 내지 268번, 19kDa)였다. 사용된 기질은 Mca-PQGL-(3-[2,4-디니트로페닐]-L-2,3-디아미노프로피오닐)-AR-OH(Wammp-5로 나타냄, AnaSpec, Inc.에 의해 통상 합성)이었다. 검정 완충액은 50 mM 헤르페스 (pH 7.4), 100 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 및 0.005% Brij-35로 이루어졌다. 블랙 폴리스티렌 96-웰 플레이트의 각각의 웰은 검정 완충액, 정제된 MMP (0.5 ng/ml의 최종 농도, 검정 완충액을 희석시켜 제조), 및 변화된 농도의 억제제(96-웰 프로필렌 플레이트내에서 DMSO중 제공된 억제제를 일련 희석시켜 제조)로 이루어진 200μL의 반응 혼합물을 함유한다. 이후에 플레이트를 30℃에서 15분 동안 항온처리하였다. 효소 반응은 기질을 20μM의 최종 농도로 가하고, 피펫으로 10회 혼합함으로써 개시하였다. 검정중 최종 DMSO 농도는 6.0%였다. 분해 반응의 초기 속도는 30℃의 온도에서 형광성 플레이트 판독기(330 nm의 여기 필터 및 395 nm의 방출 필터)를 사용하여 기질 첨가 직후에 측정하였다.
억제제 농도 대 억제 퍼센트의 플롯을 다음 수학식에 따라 조절하였다: y=(a-d)/[1+(x/c)b]+d [여기서, Hill 기울기을 지닌 일반적인 S자형 곡선, a 내지 d. x는 시험하에서의 억제제 농도이다. y는 억제 퍼센트이다. a는 x가 0에 이르른 때의 제한 반응이다]. x가 결합없이 증가함에 따라, y는 이의 한계 d를 향하는 경향이 있다. c는 곡선에 대한 변곡점(IC50)이다. 즉, y는 x가 c인 경우 최저 및 최고 점근선사이의 중간이다. b는 기울기 인자 또는 Hill 계수이다.
d. MMP-14 활성의 시험관내 형광성 검정
기질이 2,4-디니트로페닐 그룹으로 이동하는 에너지에 의해 퀀칭되는 형광성 그룹 (7-메톡시코우마린; Mca)을 함유하는 합성 펩타이드인 연속 검정을 사용하였다. 펩타이드가 MMP에 의해 분해되는 경우, 형광성에 있어서의 큰 증가가 관측되었다. 당해 검정에서 효소 공급원은 업자(Chemicon International, Inc.)로부터 입수한 MMP-14의 재조합 사람 촉매 도메인(성숙한 사람 효소의 Tyr89-Gly265에 상응하는 177개 아미노산; 20kDa)(제품 번호 제CC1041호)이였다. 사용된 기질은 Mca-PQGL-(3-[2,4-디니트로페닐]-L-2,3-디아미노프로피오닐)-AR-OH(Wammp-5로 나타냄, AnaSpec, Inc.에 의해 통상 합성)이었다. 검정 완충액은 50 mM 헤르페스 (pH 7.4), 100 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 및 0.005% Brij-35로 이루어졌다. 블랙 폴리스티렌 96-웰 플레이트의 각각의 웰은 검정 완충액, MMP (25 ng/ml의 최종 농도, 검정 완충액을 희석시켜 제조), 및 변화된 농도의 억제제(96-웰 프로필렌 플레이트내에서 DMSO중 제공된 억제제를 일련 희석시켜 제조)로 이루어진 200μL의 반응 혼합물을 함유한다. 이후에 플레이트를 30℃에서 15분 동안 항온처리하였다. 효소 반응은 기질을 20μM의 최종 농도로 가하고, 피펫으로 10회 혼합함으로써 개시하였다. 검정중 최종 DMSO 농도는 6.0%였다. 분해 반응의 초기 속도는 30℃의 온도에서 형광성 플레이트 판독기(330 nm의 여기 필터 및 395 nm의 방출 필터)를 사용하여 기질 첨가 직후에 측정하였다.
억제제 농도 대 억제 퍼센트의 플롯을 다음 수학식에 따라 조절하였다: y=(a-d)/[1+(x/c)b]+d [여기서, Hill 기울기을 지닌 일반적인 S자형 곡선, a 내지 d. x는 시험하에서의 억제제 농도이다. y는 억제 퍼센트이다. a는 x가 0에 이르른 때의 제한 반응이다]. x가 결합없이 증가함에 따라, y는 이의 한계 d를 향하는 경향이 있다. c는 곡선에 대한 변곡점(IC50)이다. 즉, y는 x가 c인 경우 최저 및 최고 점근선사이의 중간이다. b는 기울기 인자 또는 Hill 계수이다.
e. MMP-7 활성 검정:
기질이 2,4-디니트로페닐 그룹으로 이동하는 에너지에 의해 퀀칭되는 형광성 그룹(7-메톡시코우마린; Mca)을 함유하는 합성 펩타이드인 연속 검정을 사용하였다. 펩타이드가 MMP에 의해 분해되는 경우, 형광성에 있어서의 큰 증가가 관측되었다. 활성의 재조합 사람 MMP-7은 업자(Calbiochem, 제품 번호 제444270호; 이. 콜라이에서 발현됨, 19kDa)로 부터 시판되었다. 사용된 기질은 Mca-PLGL-(3-[2,4-디니트로페닐]-L-2,3-디아미노프로피오닐)-AR-NH2(Bachem 또는 AnaSpec, Inc로부터 시판; 최초로 Knight, C.G., Willenbrock, F., 및 Murphy, G. FEBS Lett. (1992), 263-266에 기술됨)이었다. 기질 스톡의 농도는 7500M-1cm-1의 410nm에서 여기 계수를 사용하여 분광광도계적으로 측정하였다. 검정 완충액(pH 7.4)은 50 mM 헤르페스, 100 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 및 0.005% Brij-35로 이루어졌다. 블랙 폴리스티렌 96-웰 플레이트의 각각의 웰은 검정 완충액, 정제된 MMP (1.0 ng/ml의 최종 농도, 검정 완충액을 희석시켜 제조), 및 변화된 농도의 억제제(96-웰 프로필렌 플레이트내에서 DMSO중 제공된 억제제를 일련 희석시켜 제조)로 이루졌다. 이후에 플레이트를 실온에서 30분 동안 항온처리하였다. 효소 반응은 기질을 15μM의 최종 농도로 가하고, 상하로 피펫팅함으로써 혼합하였다. 검정중 최종 DMSO 농도는 10%였고, 최종의 총 검정 용적은 200㎕였다. 분해 반응의 초기 속도는 실온에서 형광성 플레이트 판독기(12nm의 밴드 너비를 갖는 325 nm의 여기 필터 및 12nm의 밴드 너비를 갖는 395 nm의 방출 필터)를 사용하여 기질 첨가 직후에 측정하였다. 억제제 농도 대 억제 퍼센트의 플롯을 다음 수학식에 따라 조절하여 IC50 값을 측정하였다: y=Vmax *(1-(xn/(Kn + xn)))(a-d)/[1+(x/c)b]+d [여기서, x는 억제제 농도이고, y는 초기 속도이며, Vmax는 억제제의 부재하에서 초기 속도이고, n은 기울기 계수이며, K는 억제 곡선에 대한 IC50이다].
f. MMP-9 활성 검정:
활성의 재조합 사람 MMP-9(83kDa)는 업자(Calbiochem)으로부터 구입하였다(제품 번호 제PF024호). 검정 과정은, 최종 효소 농도가 0.5 내지 1.0nM이고 최종 기질 농도가 20μM인 것을 제외하고는 MMP-7에 대해 기술한 것과 동일하다.
g. MMP-12 활성의 시험관내 형광성 검정:
기질이 2,4-디니트로페닐 그룹으로 이동하는 에너지에 의해 퀀칭되는 형광성 그룹(7-메톡시코우마린; Mca)을 함유하는 합성 펩타이드인 연속 검정을 사용하였다. 펩타이드가 MMP에 의해 분해되는 경우, 형광성에 있어서의 큰 증가가 관측되었다. 검정에서 효소 공급원은 업자(Wyeth Research: 캠브릿지주 바이올로지컬 케미스트리 소재)에서 정제된 재조합 사람 MMP-12(19kDa; "A280" 형)이었다. 사용된 기질은 Mca-PLGL-(3-[2,4-디니트로페닐]-L-2,3-디아미노프로피오닐)-AR-NH2(Bachem 또는 AnaSpec, Inc로부터 시판; 최초로 Knight, C.G., Willenbrock, F., 및 Murphy, G. FEBS Lett. (1992), 263-266에 기술됨)이었다. 기질 스톡의 농도는 7500M-1cm-1의 410nm에서 여기 계수를 사용하여 분광광도계적으로 측정하였다. 검정 완충액(pH 7.4)은 50 mM 헤르페스, 100 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 및 0.005% Brij-35로 이루어졌다. 블랙 폴리스티렌 96-웰 플레이트의 각각의 웰은 검정 완충액, 정제된 MMP (1.5nM의 최종 농도, 검정 완충액을 희석시켜 제조), 및 변화된 농도의 억제제(96-웰 프로필렌 플레이트내에서 DMSO중에서 일련 희석시켜 제조), 및 변화하는 농도의 억제제(96-웰 폴리프로필렌 플레이트속에서 DMSO중에 일련 희석시켜 제조)로 이루졌다. 이후에 플레이트를 실온에서 30분 동안 항온처리하였다. 효소 반응은 기질을 20μM의 최종 농도로 가하고, 상하로 피펫팅함으로써 혼합하였다. 검정중 최종 DMSO 농도는 10%였고, 최종의 총 검정 용적은 200㎕였다. 분해 반응의 초기 속도는 실온에서 형광성 플레이트 판독기(12nm의 밴드 너비를 갖는 325 nm의 여기 필터 및 12nm의 밴드 너비를 갖는 395 nm의 방출 필터)를 사용하여 기질 첨가 직후에 측정하였다.
억제제 농도 대 억제 퍼센트의 플롯을 다음 수학식에 따라 조절하였다: y=Vmax *(1-(xn/(Kn + xn)))[여기서, x는 억제제 농도이고, y는 초기 속도이며, Vmax는 억제제의 부재하의 초기 속도이고, n은 기울기 계수이며, K는 억제 곡선에 대한 IC50이다].
h. 아그레카나제-1 FRET 검정:
다음 프로토콜을 사용하였다:
형광계를 개시하고 검정을 셋팅하기 전 약 30분 동안 온도를 30℃에 설정하였다. 다음 시약이 사용된다:
완충액: 50mM HEPES, pH 7.5, 100mM NaCl, 5mM CaCl2, 0.1% CHAPS, 5% 글리세롤.
rAgg1: 5㎍/ml(검정시 최종 농도):
기질: WAAG-3R(MWT = 1645.8, Anaspec, 4℃에서 저장). 스톡을 100% DMSO속에서 2mg/ml로 제조하였다. 흡광도를 354nm(ε=18172M-1cm-1)에서 측정하여 정확한 농도를 결정하였다. 완충액속에서 62.5μM로 희석시켰다. 사용하지 않은 100% DMSO 스톡은 -80℃에서 저장하였다. 검정시 기질의 최종 농도는 25μM이다. 당해 농도는 Km(Km = 진(Jin), 및 코울링(Cowling)에 의해 측정한 것으로서 1.1 +/- 0.2mM), 미만이다.
억제제
100% DMSO속에서 10X로 출발하는 농도로 억제제를 제조하였다. 100% DMSO속에서 nunc 플레이트를 가로질러 일련 희석(중복)을 수행하였다;
희석 플레이트: Nunc, 폴리프로필렌 저 결합(Nalgene 제조원)
검정 플레이트: Fluoronunc(Nalgene 제조원)
형광계: GeminiXS(Molecular Devices 제조원)
검정은 다음과 같이 수행한다: 플레이트를 고정하여 최종 컬럼(12)을 제어하에 사용한다. 총 반응 용적은 100㎕이다. 각각의 화합물을 2회 검정하여 4개 화합물을 플레이트당 스크리닝한다.
1), 전체 96-웰 플레이트(30㎕/웰)를 가한다.
2), raGG1을 25㎍/ml 완충액으로 플레이트에 첨가 직전에 희석시킨다. 20㎕/웰을 모든 웰에 가한다. 6회 혼합한다.
3), 컬럼 12를 제외하고 작업 플레이트로부터 10x 억제제의 10㎕웰을 가한다. 6회 혼합한다. 웰 12A-F에 대조군을 10회 가한다(하기 참조 화합물 참조).
4), 웰 12G-H에 10㎕의 100% DMSO를 가한다.
5), 30℃에서 10 내지 15분 동안 항온처리한다.
6), 62.5μM WAAG-3R 기질 40㎕/웰을 가한다. 6회 혼합한다.
반응을 30℃에서 30 내지 40분 동안 모니터한다(λex : 340nm 및 λem: 420nm). 형광성은 당해 시간동안 선형이며 선의 기울기(Vmax/초)는 초기 반응율 υ를 나타낸다. 기질의 최대 분해율을 억제제ㅢ 부재하에서 측정한다. 억제제의 존재하에서 활성의 억제 퍼센트를 다음과 같이 계산한다:
억제 % = (1-υ(율, RFU/초)/최대율(RFU/초))*100
IC50을 초기율 υ을 조정하거나 엑셀에서 다음 수학식에 대해 억제제의 각각의 농도에서 억제 %를 조정함으로써 수득하였다.
y = (a - d)/(1 + C/IC50)^n)+d
당해 모델은 조절가능한 기선을 지닌 S자형 곡선을 기술하며, y는 억제 % 또는 반응의 초기율이고, C는 시험하에서 억제제의 농도이다. a는 C가 0에 이르는 경우의 제한 반응이다. C가 결합없이 증가하는 경우 y는 이의 낮은 한계치로 향하는 경향이 있고, d.y는 C = IC50인 경우 최저 및 최고 점근선 사이의 중간이다. n은 Hill 계수이다. n의 신호는, 반응이 용량이 증가하면서 증가하는 경우 양성이고 반응이 용량이 증가하면서 감소하는 경우(억제), 음성이다.
표 5는 실시예 1 내지 179의 화합물에 대한 활성을 나열한다. 모든 값은 나노몰 단위의 IC50이거나 농도(μM)에서의 억제%이다.
Figure 112006039281205-PCT00201
Figure 112006039281205-PCT00202
Figure 112006039281205-PCT00203
Figure 112006039281205-PCT00204
Figure 112006039281205-PCT00205
본 서류에서 인용되거나 기술된 각각의 특허, 특허원 및 공보의 기술내용은 이의 전문이 본원에 참고로 인용된다.
본원에 기술된 것외에, 본 발명의 각종 변형이 앞서의 기술로부터 당해 분야의 숙련가들에게 명백할 것이다. 이러한 변형은 또한 첨부된 청구의 범위의 영역내에 속하는 것으로 의도된다.

Claims (69)

  1. 메탈로프로테이나제를 헤테로아릴 잔기에 결합된 비아릴 설폰아미드의 유효량과 접촉시킴을 포함하여, 메탈로프로테이나제의 활성을 조절하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 메탈로프로테이나제의 활성을 측정함을 추가로 포함하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 측정이 접촉 단계 전에 이루어지는 방법.
  4. 제2항에 있어서, 측정이 접촉 단계 이후에 이루어지는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 메탈로프로테이나제가 젤라티나제 A(Gelatinase A), 대식세포 메탈로엘라스타제(Macrophage metalloelastase), 콜라제나제-3(Collagenase-3), 또는 아그레카나제-1(Aggrecanase-1)인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 메탈로프로테이나제가 대식세포 메탈로엘라스타제 또는 콜라게나제-3인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 1의 화합물인 방법.
    화학식 1
    Figure 112006039281205-PCT00206
    위의 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 H, CH(OH)R4, 페닐, 헤테로아릴, 또는 C1-C6 알킬이고, R1 또는 R2가 CH(OH)R4인 경우, Z는 NR4SO2R5, SO2NR4R5, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 C3-C6 사이클로알킬로 치환되고;
    R3은 H 또는 C1-C6 알킬이며;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 서로에 대한 결합, H, C1-C6 알킬 또는 페닐이고;
    G 및 E는 독립적으로 S, O, N(R4), C(R6)=C(R6) 또는 N=C(R6)이며;
    R6은 각각 독립적으로 H, 할로겐, NR4R5, N[(CH2)2]2O, N[(CH2)2]2NR4, NR4SO2R5, NR4C(=O)R5, NHC(=O)OR4, NO2, SO2NR4R5, SO2R4, OR4, C(=O)R4, COOR4, CONR4R5, CN, 페닐, 헤테로아릴, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고;
    X는 N(R3)C(=O), OC(=O), OS(0)2, NHSO2, OCH2, CH2S(O), 또는 CH2S(O)2이며;
    Z는 하나 이상의 헤테로아릴 잔기이다.
  8. 제7항에 있어서, R1이 할로겐, CO2R4, C(=O)NR4R5, 페닐 또는 헤테로아릴로 치환된 방법.
  9. 제7항에 있어서, R3이 NR4R5, N[(CH2)2]2O, N[(CH2)2]2NR4, NR4SO2R5, NR4C(=O)R5, NHC(=O)OR4, NO2, SO2NR4R5, SO2R4, OR4, C(=O)R4, COOR4, CONR4R5, CN, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴로 치환된 방법.
  10. 제7항에 있어서, R6이 각각 NR4R5, N[(CH2)2]2O, N[(CH2)2]2NR4, NR4SO2R5, NR4C(=O)R5, NR4C(=O)OR4, NO2, SO2NR4R5, SO2R4, OR4, C(=O)R4, COOR4, CONR4R5, CN, 페닐 또는 헤테로아릴로 임의 치환된 방법.
  11. 제7항에 있어서, Z가 5원 환인 방법.
  12. 제7항에 있어서, Z가 비사이클릭인 방법.
  13. 제7항에 있어서, Z가 푸란, 티오펜, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 이소티아졸, 티아졸, 1,2,5-티아디아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,3,4-티아디아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸 및 푸라잔이거나, 또는 화학식
    Figure 112006039281205-PCT00207
    [여기서, U는 S, O 및 N(R4), 중에서 선택되고; W는 C(R6), 및 N 중에서 선택되며; M은 C(R6), 및 N 중에서 선택되고; L은 C(R6)=C(R6), C(R6)=N 및 N(R4), 중에서 선택되며; R7은 R6에 대한 결합, H, 할로겐, NR4R5, N[(CH2)2]2O, N[(CH2)2]2NR4, NHSO2R4, NR4C(=O)R5, NHC(=O)OR4, NO2, SO2NR4R5, SO2R4, OR4, C(=O)R4, COOR4, CONR4R5, CN, 페닐, 헤테로아릴, 및 각각 NR4R5, N[(CH2)2]2O, N[(CH2)2]2NR4, NHSO2R4, NR4C(=O)R5, NHC(=O)OR4, NO2, SO2NR4R5, SO2R4, OR8, C(=O)R4, COOR4, CONR4R5, CN, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐이고;
    R8은 H, 페닐, 헤테로아릴, 및 NR4R5, N[(CH2)2]2O, N[(CH2)2]2NR4, NR4SO2R5, NR4C(=O)R5, NHC(=O)OR4, NO2, SO2NR4R5, SO2R4, C(=O)R4, COOR4, CONR4R5, CN, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬 중에서 선택된다]이다.
  14. 제7항에 있어서, Z가 화학식
    Figure 112006039281205-PCT00208
    [여기서, U는 S, O 및 N(R4), 중에서 선택되고; W는 C(R6), 및 N 중에서 선택되며; M은 C(R6), 및 N 중에서 선택되고; L은 C(R6)=C(R6), C(R6)=N 및 N(R4), 중에서 선택되며; R7은 R6에 대한 결합, H, 할로겐, NR4R5, N[(CH2)2]2O, N[(CH2)2]2NR4, NHSO2R4, NR4C(=O)R5, NHC(=O)OR4, NO2, SO2NR4R5, SO2R4, OR4, C(=O)R4, COOR4, CONR4R5, CN, 페닐, 헤테로아릴, 및 각각 NR4R5, N[(CH2)2]2O, N[(CH2)2]2NR4, NHSO2R4, NR4C(=O)R5, NHC(=O)OR4, NO2, SO2NR4R5, SO2R4, OR8, C(=O)R4, COOR4, CONR4R5, CN, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐이고; R8은 H, 페닐, 헤테로아릴, 및 NR4R5, N[(CH2)2]2O, N[(CH2)2]2NR4, NR4SO2R5, NR4C(=O)R5, NHC(=O)OR4, NO2, SO2NR4R5, SO2R4, C(=O)R4, COOR4, CONR4R5, CN, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬 중에서 선택된다]인 방법.
  15. 제7항에 있어서,
    R3이 H이고;
    G가 C(H)=C(H)이며;
    E가 C(H)=C(H), 또는 N=C(H)이고;
    X가 NHC(=O), 또는 OCH2이며;
    Z가 화학식
    Figure 112006039281205-PCT00209
    [여기서, U는 S, O 및 N(R4), 중에서 선택되고; W는 C(R6), 및 N 중에서 선택되며; M은 C(R6), 및 N 중에서 선택되고; L은 C(R6)=C(R6), C(R6)=N 및 N(R4), 중에서 선택되며; R7은 R6에 대한 결합, H, 할로겐, NR4R5, N[(CH2)2]2O, N[(CH2)2]2NR4, NHSO2R4, NR4C(=O)R5, NHC(=O)OR4, NO2, SO2NR4R5, SO2R4, OR4, C(=O)R4, COOR4, CONR4R5, CN, 페닐, 헤테로아릴, 및 각각 NR4R5, N[(CH2)2]2O, N[(CH2)2]2NR4, NHSO2R4, NR4C(=O)R5, NHC(=O)OR4, NO2, SO2NR4R5, SO2R4, OR8, C(=O)R4, COOR4, CONR4R5, CN, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐이고; R8은 H, 페닐, 헤테로아릴, 및 NR4R5, N[(CH2)2]2O, N[(CH2)2]2NR4, NR4SO2R5, NR4C(=O)R5, NHC(=O)OR4, NO2, SO2NR4R5, SO2R4, C(=O)R4, COOR4, CONR4R5, CN, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬 중에서 선택된다]인 방법.
  16. 제15항에 있어서,
    E가 C(H)=C(H)이고;
    U가 O이며;
    W가 C(H), 또는 C(CH3)이고;
    M이 C(R9)(여기서, R9는 H, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 CN이다)이며;
    L이 C(H)=C(H)인 방법.
  17. 제7항에 있어서, R1 및 R2가 각각 C1-C6 알킬인 방법.
  18. 제7항에 있어서, R3이 H인 방법.
  19. 제7항에 있어서, R4 및 R5가 각각 C1-C6 알킬인 방법.
  20. 제7항에 있어서, G 및 E가 각각 C(H)=C(H)인 방법.
  21. 제7항에 있어서, U가 O 또는 S인 방법.
  22. 제7항에 있어서, W가 C(H), 또는 C(CH3)인 방법.
  23. 제7항에 있어서, M이 CR6인 방법.
  24. 제7항에 있어서, L이 CH=CH인 방법.
  25. 제7항에 있어서, R7이 H이외의 것인 방법.
  26. 과도한 메탈로프로테이나제 활성과 관련된 질병으로 고생하는 것으로 예측되는 환자에게 헤테로아릴 잔기에 결합된 비아릴 설폰아미드의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하여, 과도한 메탈로프로테이나제 활성과 관련된 질병으로 고생하는 것으로 예측되는 환자를 치료하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 질병이 암, 골관절염, 류마티스 관절염, 천식, 만성 폐쇄폐병, 죽상경화증, 노화-관련 황반 변성, 심근경색증, 각막 궤양 및 기타 안구 표면 질병, 간염, 대동맥류, 힘줄염, 중추신경계 질병, 비정상적인 상처 치유, 혈관형성, 재협착증, 경화증, 다발경화증, 사구체신염, 이식체 대 숙주병, 당뇨병, 염증성창자병, 쇼크, 추간판 변성, 뇌졸중, 골감소증 또는 치주병인 방법.
  28. 제25항에 있어서, 화합물이 화학식 1의 화합물인 방법.
    화학식 1
    Figure 112006039281205-PCT00210
    위의 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 H, CH(OH)R4, 페닐, 헤테로아릴, 또는 C1-C6 알킬이고, R1 또는 R2가 CH(OH)R4인 경우, Z는 NR4SO2R5, SO2NR4R5, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 C3-C6 사이클로알킬로 치환되고;
    R3은 H 또는 C1-C6 알킬이며;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 서로에 대한 결합, H, C1-C6 알킬 또는 페닐이고;
    G 및 E는 독립적으로 S, O, N(R4), C(R6)=C(R6) 또는 N=C(R6)이며;
    R6은 각각 독립적으로 H, 할로겐, NR4R5, N[(CH2)2]2O, N[(CH2)2]2NR4, NR4SO2R5, NR4C(=O)R5, NHC(=O)OR4, NO2, SO2NR4R5, SO2R4, OR4, C(=O)R4, COOR4, CONR4R5, CN, 페닐, 헤테로아릴, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고;
    X는 N(R3)C(=O), OC(=O), OS(0)2, NHSO2, OCH2, CH2S(O), 또는 CH2S(O)2이며;
    Z는 하나 이상의 헤테로아릴 잔기이다.
  29. 제28항에 있어서, R1이 할로겐, CO2R4, C(=O)NR4R5, 페닐 또는 헤테로아릴로 치환된 방법.
  30. 제28항에 있어서, R3이 NR4R5, N[(CH2)2]2O, N[(CH2)2]2NR4, NR4SO2R5, NR4C(=O)R5, NHC(=O)OR4, NO2, SO2NR4R5, SO2R4, OR4, C(=O)R4, COOR4, CONR4R5, CN, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴로 치환된 방법.
  31. 제28항에 있어서, R6이 각각 NR4R5, N[(CH2)2]2O, N[(CH2)2]2NR4, NR4SO2R5, NR4C(=O)R5, NR4C(=O)OR4, NO2, SO2NR4R5, SO2R4, OR4, C(=O)R4, COOR4, CONR4R5, CN, 페닐 또는 헤테로아릴로 임의 치환된 방법.
  32. 제28항에 있어서, Z가 5원 환인 방법.
  33. 제28항에 있어서, Z가 비사이클릭인 방법.
  34. 제28항에 있어서, Z가 푸란, 티오펜, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 이소티아졸, 티아졸, 1,2,5-티아디아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,3,4-티아디아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸 및 푸라잔이거나, 또는 화학식
    Figure 112006039281205-PCT00211
    [여기서, U는 S, O 및 N(R4), 중에서 선택되고; W는 C(R6), 및 N 중에서 선택되며; M은 C(R6), 및 N 중에서 선택되고; L은 C(R6)=C(R6), C(R6)=N 및 N(R4), 중에서 선택되며; R7은 R6에 대한 결합, H, 할로겐, NR4R5, N[(CH2)2]2O, N[(CH2)2]2NR4, NHSO2R4, NR4C(=O)R5, NHC(=O)OR4, NO2, SO2NR4R5, SO2R4, OR4, C(=O)R4, COOR4, CONR4R5, CN, 페닐, 헤테로아릴, 및 각각 NR4R5, N[(CH2)2]2O, N[(CH2)2]2NR4, NHSO2R4, NR4C(=O)R5, NHC(=O)OR4, NO2, SO2NR4R5, SO2R4, OR8, C(=O)R4, COOR4, CONR4R5, CN, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐이고; R8은 H, 페닐, 헤테로아릴, 및 NR4R5, N[(CH2)2]2O, N[(CH2)2]2NR4, NR4SO2R5, NR4C(=O)R5, NHC(=O)OR4, NO2, SO2NR4R5, SO2R4, C(=O)R4, COOR4, CONR4R5, CN, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬 중에서 선택된다] 인 방법.
  35. 제28항에 있어서, Z가 화학식
    Figure 112006039281205-PCT00212
    [여기서, U는 S, O 및 N(R4), 중에서 선택되고; W는 C(R6), 및 N 중에서 선택되며; M은 C(R6), 및 N 중에서 선택되고; L은 C(R6)=C(R6), C(R6)=N 및 N(R4), 중에서 선택되며; R7은 R6에 대한 결합, H, 할로겐, NR4R5, N[(CH2)2]2O, N[(CH2)2]2NR4, NHSO2R4, NR4C(=O)R5, NHC(=O)OR4, NO2, SO2NR4R5, SO2R4, OR4, C(=O)R4, COOR4, CONR4R5, CN, 페닐, 헤테로아릴, 및 각각 NR4R5, N[(CH2)2]2O, N[(CH2)2]2NR4, NHSO2R4, NR4C(=O)R5, NHC(=O)OR4, NO2, SO2NR4R5, SO2R4, OR8, C(=O)R4, COOR4, CONR4R5, CN, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐이고; R8은 H, 페닐, 헤테로아릴, 및 NR4R5, N[(CH2)2]2O, N[(CH2)2]2NR4, NR4SO2R5, NR4C(=O)R5, NHC(=O)OR4, NO2, SO2NR4R5, SO2R4, C(=O)R4, COOR4, CONR4R5, CN, 사이클로알킬, 헤테 로사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬 중에서 선택된다]인 방법.
  36. 제28항에 있어서,
    R3이 H이고;
    G가 C(H)=C(H)이며;
    E가 C(H)=C(H), 또는 N=C(H)이고;
    X가 NHC(=O), 또는 OCH2이며;
    Z가 화학식
    Figure 112006039281205-PCT00213
    [여기서, U는 S, O 및 N(R4), 중에서 선택되고; W는 C(R6), 및 N 중에서 선택되며; M은 C(R6), 및 N 중에서 선택되고; L은 C(R6)=C(R6), C(R6)=N 및 N(R4), 중에서 선택되며; R7은 R6에 대한 결합, H, 할로겐, NR4R5, N[(CH2)2]2O, N[(CH2)2]2NR4, NHSO2R4, NR4C(=O)R5, NHC(=O)OR4, NO2, SO2NR4R5, SO2R4, OR4, C(=O)R4, COOR4, CONR4R5, CN, 페닐, 헤테로아릴, 및 각각 NR4R5, N[(CH2)2]2O, N[(CH2)2]2NR4, NHSO2R4, NR4C(=O)R5, NHC(=O)OR4, NO2, SO2NR4R5, SO2R4, OR8, C(=O)R4, COOR4, CONR4R5, CN, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로부터 선택되고; R8은 H, 페닐, 헤테로아릴, 및 NR4R5, N[(CH2)2]2O, N[(CH2)2]2NR4, NR4SO2R5, NR4C(=O)R5, NHC(=O)OR4, NO2, SO2NR4R5, SO2R4, C(=O)R4, COOR4, CONR4R5, CN, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬 중에서 선택된다]인 방법.
  37. 제36항에 있어서,
    E가 C(H)=C(H)이고;
    U가 O이며;
    W가 C(H), 또는 C(CH3)이고;
    M이 C(R9)(여기서, R9는 H, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 CN이다)이며;
    L이 C(H)=C(H)인 방법.
  38. 제28항에 있어서, R1 및 R2가 각각 C1-C6 알킬인 방법.
  39. 제28항에 있어서, R3이 H인 방법.
  40. 제28항에 있어서, R4 및 R5가 각각 C1-C6 알킬인 방법.
  41. 제28항에 있어서, G 및 E가 각각 C(H)=C(H)인 방법.
  42. 제28항에 있어서, U가 O 또는 S인 방법.
  43. 제28항에 있어서, W가 C(H), 또는 C(CH3)인 방법.
  44. 제28항에 있어서, M이 CR6인 방법.
  45. 제28항에 있어서, L이 CH=CH인 방법.
  46. 제28항에 있어서, R7이 H 이외의 것인 방법.
  47. 화학식 1의 화합물.
    화학식 1
    Figure 112006039281205-PCT00214
    위의 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 H, CH(OH)R4, 페닐, 헤테로아릴, 또는 C1-C6 알킬이고, R1 또는 R2가 CH(OH)R4인 경우, Z는 NR4SO2R5, SO2NR4R5, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 C3-C6 사이클로알킬로 치환되고;
    R3은 H 또는 C1-C6 알킬이며;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 서로에 대한 결합, H, C1-C6 알킬 또는 페닐이고;
    G 및 E는 독립적으로 S, O, N(R4), C(R6)=C(R6) 또는 N=C(R6)이며;
    R6은 각각 독립적으로 H, 할로겐, NR4R5, N[(CH2)2]2O, N[(CH2)2]2NR4, NR4SO2R5, NR4C(=O)R5, NHC(=O)OR4, NO2, SO2NR4R5, SO2R4, OR4, C(=O)R4, COOR4, CONR4R5, CN, 페닐, 헤테로아릴, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고;
    X는 N(R3)C(=O), OC(=O), OS(0)2, NHSO2, OCH2, CH2S(O), 또는 CH2S(O)2이며;
    Z는 하나 이상의 헤테로아릴 잔기이다.
  48. 제47항에 있어서, R1이 할로겐, CO2R4, C(=O)NR4R5, 페닐 또는 헤테로아릴로 치환된 화합물.
  49. 제47항에 있어서, R3이 NR4R5, N[(CH2)2]2O, N[(CH2)2]2NR4, NR4SO2R5, NR4C(=O)R5, NHC(=O)OR4, NO2, SO2NR4R5, SO2R4, OR4, C(=O)R4, COOR4, CONR4R5, CN, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴로 치환된 화합물.
  50. 제47항에 있어서, R6이 각각 NR4R5, N[(CH2)2]2O, N[(CH2)2]2NR4, NR4SO2R5, NR4C(=O)R5, NR4C(=O)OR4, NO2, SO2NR4R5, SO2R4, OR4, C(=O)R4, COOR4, CONR4R5, CN, 페닐 또는 헤테로아릴로 임의 치환된 화합물.
  51. 제47항에 있어서, Z가 5원 환인 화합물.
  52. 제47항에 있어서, Z가 비사이클릭인 화합물.
  53. 제47항에 있어서, Z가 푸란, 티오펜, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 이소티아졸, 티아졸, 1,2,5-티아디아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸 및 푸라잔이거나, 또는 화학식
    Figure 112006039281205-PCT00215
    [여기서, U는 S, O 및 N(R4), 중에서 선택되고; W는 C(R6), 및 N 중에서 선택되며; M은 C(R6), 및 N 중에서 선택되고; L은 C(R6)=C(R6), C(R6)=N 및 N(R4), 중에서 선택되며; R7은 R6에 대한 결합, H, 할로겐, NR4R5, N[(CH2)2]2O, N[(CH2)2]2NR4, NHSO2R4, NR4C(=O)R5, NHC(=O)OR4, NO2, SO2NR4R5, SO2R4, OR4, C(=O)R4, COOR4, CONR4R5, CN, 페닐, 헤테로아릴, 및 각각 NR4R5, N[(CH2)2]2O, N[(CH2)2]2NR4, NHSO2R4, NR4C(=O)R5, NHC(=O)OR4, NO2, SO2NR4R5, SO2R4, OR8, C(=O)R4, COOR4, CONR4R5, CN, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐이고; R8은 H, 페닐, 헤테로아릴, 및 NR4R5, N[(CH2)2]2O, N[(CH2)2]2NR4, NR4SO2R5, NR4C(=O)R5, NHC(=O)OR4, NO2, SO2NR4R5, SO2R4, C(=O)R4, COOR4, CONR4R5, CN, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬 중에서 선택된다]인 화합물.
  54. 제47항에 있어서, Z가 화학식
    Figure 112006039281205-PCT00216
    [여기서, U는 S, O 및 N(R4), 중에서 선택되고; W는 C(R6), 및 N 중에서 선택되며; M은 C(R6), 및 N 중에서 선택되고; L은 C(R6)=C(R6), C(R6)=N 및 N(R4), 중에서 선택되며; R7은 R6에 대한 결합, H, 할로겐, NR4R5, N[(CH2)2]2O, N[(CH2)2]2NR4, NHSO2R4, NR4C(=O)R5, NHC(=O)OR4, NO2, SO2NR4R5, SO2R4, OR4, C(=O)R4, COOR4, CONR4R5, CN, 페닐, 헤테로아릴, 및 각각 NR4R5, N[(CH2)2]2O, N[(CH2)2]2NR4, NHSO2R4, NR4C(=O)R5, NHC(=O)OR4, NO2, SO2NR4R5, SO2R4, OR8, C(=O)R4, COOR4, CONR4R5, CN, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐이고; R8은 H, 페닐, 헤테로아릴, 및 NR4R5, N[(CH2)2]2O, N[(CH2)2]2NR4, NR4SO2R5, NR4C(=O)R5, NHC(=O)OR4, NO2, SO2NR4R5, SO2R4, C(=O)R4, COOR4, CONR4R5, CN, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬 중에서 선택된다]인 화합물.
  55. 제47항에 있어서,
    R3이 H이고;
    G가 C(H)=C(H)이며;
    E가 C(H)=C(H), 또는 N=C(H)이고;
    X가 NHC(=O), 또는 OCH2이며;
    Z가 화학식
    Figure 112006039281205-PCT00217
    [여기서, U는 S, O 및 N(R4), 중에서 선택되고; W는 C(R6), 및 N 중에서 선택되며; M은 C(R6), 및 N 중에서 선택되고; L은 C(R6)=C(R6), C(R6)=N 및 N(R4), 중에서 선택되며; R7은 R6에 대한 결합, H, 할로겐, NR4R5, N[(CH2)2]2O, N[(CH2)2]2NR4, NHSO2R4, NR4C(=O)R5, NHC(=O)OR4, NO2, SO2NR4R5, SO2R4, OR4, C(=O)R4, COOR4, CONR4R5, CN, 페닐, 헤테로아릴, 및 각각 NR4R5, N[(CH2)2]2O, N[(CH2)2]2NR4, NHSO2R4, NR4C(=O)R5, NHC(=O)OR4, NO2, SO2NR4R5, SO2R4, OR8, C(=O)R4, COOR4, CONR4R5, CN, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐 중에서 선택되고; R8은 H, 페닐, 헤테로아릴, 및 NR4R5, N[(CH2)2]2O, N[(CH2)2]2NR4, NR4SO2R5, NR4C(=O)R5, NHC(=O)OR4, NO2, SO2NR4R5, SO2R4, C(=O)R4, COOR4, CONR4R5, CN, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬 중에서 선택된다]인 화합물.
  56. 제55항에 있어서,
    E가 C(H)=C(H)이고;
    U가 O이며;
    W가 C(H), 또는 C(CH3)이고;
    M이 C(R9)(여기서, R9는 H, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 CN이다)이며;
    L이 C(H)=C(H)인 화합물.
  57. 제47항에 있어서, R1 및 R2가 각각 C1-C6 알킬인 화합물.
  58. 제47항에 있어서, R3이 H인 화합물.
  59. 제47항에 있어서, R4 및 R5가 각각 C1-C6 알킬인 화합물.
  60. 제47항에 있어서, G 및 E가 각각 C(H)=C(H)인 화합물.
  61. 제47항에 있어서, U가 O 또는 S인 화합물.
  62. 제47항에 있어서, W가 C(H), 또는 C(CH3)인 화합물.
  63. 제47항에 있어서, M이 CR6인 화합물.
  64. 제47항에 있어서, L이 CH=CH인 화합물.
  65. 제47항에 있어서, R7이 H 이외의 것인 화합물.
  66. 제47항에 있어서, 다음 화합물 중에서 선택된 화합물.
    N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)글리신;
    L-2-{4'-[(벤조푸란-2-일카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    N-({4'-[(1H-인돌-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)글리신;
    (4'-{[(5-클로로-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린;
    N-[(4'-{[(7-메톡시-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린;
    N-[(4'-{[(5-니트로-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린;
    N-[(4'-{[(5-아미노-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린;
    N-({4'-[({5-[(메틸설포닐)아미노]-1-벤조푸란-2-일}카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-L-발린;
    N-({4'-[({5-[(아세틸아미노)-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-L-발린;
    4'-[(5-벤젠설포닐아미노-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐-L-발 린;
    N-[(4'-{[(4-메톡시-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린;
    4'-[(벤조[β]티오펜-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐-L-발린
    4'-[(4-벤질옥시-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐-L-발린;
    4'-{[4-(1-카복시-에톡시)-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐-L-발린;
    N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-L-아스파라긴;
    L-2-{4'-[(벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-L-히스티딘;
    N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-L-류신;
    L-2-{4'-[(벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    L-2-{4'-[(4-시아노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    L-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-프로프-1-이닐-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산;
    L-2-(4'-{[4-(3-메톡시-프로프-1-이닐)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐]-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산;
    2-{4'-[(4-사이클로프로필에티닐-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    L-2-(4'-{[4-(2-사이클로프로필-에틸)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산;
    L-2-(4'-{[4-(3-메톡시-Z-프로페닐)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산;
    L-2-(4'-{[4-(3-하이드록시-프로프-1-이닐)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산;
    L-2-(4'-{[4-(3-하이드록시-프로필)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산;
    L-3-메틸-2-(4'-{[3-메틸-4-(4-메틸-펜트-1-이닐)-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산;
    L-3-메틸-2-(4'-{[3-메틸-4-(4-메틸-펜틸)-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산;
    L-2-(4'-{[4-(3-메톡시-프로필)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산;
    L-2-(4'-{[4-(3-디메틸아미노-프로프-1-이닐)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산;
    L-2-(4'-{[4-(3-디메틸아미노-프로필)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산;
    L-2-{4'-[(4-에티닐-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    L-2-(4'-{[4-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산;
    L-3-메틸-2-(4'-{[3-메틸-4-(3-메틸-이속사졸-5-일)-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산;
    L-2-{4'-[(4-메탄설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    L-2-(4'-{[4-(메탄설포닐설포닐-메틸-아미노)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산;
    L-3-하이드록시-2-(4-{5-{(4-메탄설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-벤젠설포닐아미노)-부티르산;
    L-2-(4-{5-[(4-메탄설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르산;
    L-2-(4-{5-[(4-시아노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르산;
    D-2-{4'-[(4-메탄설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    L-2-({4'-[(4-시아노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐}-메틸-아미노)-3-메틸-부티르산;
    (L-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-메틸카바모일-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐]-4-설포닐아미노}-부티르산 트리에틸아민 염;
    2-{4'-[(4-디메틸카바모일-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산 트리에틸아민 염;
    L-2-{4'-[(4,6-디메톡시-3,7-디메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    2-{4'-[(5-브로모-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    L-2-{4'-[(4-카바모일-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    L-2-{4'-[(4-사이클로프로판카보닐-아미노)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    L-2-{4'-[(4-아세틸아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    L-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-프로피오닐아미노-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산;
    L-2-{4'-[(4-이소부티릴아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    L-2-{4'-[(4-사이클로프로필메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    L-2-{4'-[(1H-벤조이미다졸-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    L-2-{4'-[(4-2급-부톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    L-3-메틸-2-{4'-[(3-페닐-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산;
    L-2-{4'-{[4-(아세틸-메틸-아미노)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    L-3-메틸-2-(4'-{[3-메틸-4-(2H-테트라졸-5-일)-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산;
    L-2-(4'-{[4-(3,3-디메틸-부틸)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산;
    L-2-{4'-[(3-에틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    L-2-{4'-[(4-3급-부톡시카보닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    L-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-메틸아미노-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산;
    L-2-{4'-[(4-아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    L-2-{4'-[(4-디메틸아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    L-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-피롤리딘-1-일-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산;
    L-2-({4'-[(4-메탄설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-메틸-아미노)-3-메틸-부티르산;
    L-3-하이드록시-2-{4'-[(4-메탄설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산;
    (S)-3-메틸-2-(4'-{[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산;
    L-3-메틸-2-(4'-{[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산;
    L-2-{4'-[(4-에탄설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    L-3-메틸-2-(4'-{[3-메틸-4-(프로판-2-설포닐아미노)-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산;
    L-2-(4'-{[4-(에탄설포닐-메틸-아미노)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산;
    L-2-{4'-[(4-벤젠설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    L-3-메틸-2-(4'-{[3-메틸-4-(티오펜-2-설포닐아미노)-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산;
    L-2-(4'-{[4-(1,1-디옥소-1-6-이소티아졸리딘-2-일)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산;
    D-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산;
    D-2-{4'-[(벤조푸란-2-카보닐)-메틸-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    4-{5-[(벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-벤젠설포닐-L-발린;
    N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-N-메틸-D-발린
    N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-N-메틸-L-발린
    N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-N-메틸글리신;
    (S)-2-{4'-[(1,3-디메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노]-3-메틸-부티르산;
    N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-N-(피리 딘-3-일메틸)-L-발린;
    N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-L-발린;
    N-[(4'-{[(3-메틸-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일}설포닐]-L-발린;
    N-[(4'-{[(5-브로모-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일}설포닐]-L-발린;
    N-[(4'-{[(4-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로푸로[4,3,2-ef][3]벤즈아제핀-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린;
    N-[(4'-{[(5-에틸-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린;
    N-[(4'-{[(4-에틸-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린;
    N-[(4'-{[(5-에틸-4-이소프로폭시-3-메틸-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린;
    N-{[4'-({[4-(벤질옥시)-5-에틸-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-L-발린;
    N-[(4'-{[(5-에틸-4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린;
    N-{[4'-({[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]카보 닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-L-발린;
    N-{[4'-({[4-(하이드록시메틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-L-발린;
    N-[(4'-{[(3,4-디메틸-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린;
    N-[(4'-{[(4-아세틸-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린;
    N-{[4'-({[4-(1-하이드록시에틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-L-발린;
    N-[(4'-{[(3-메틸-4-비닐-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린;
    N-{[4'-({[4-(1,2-디하이드록시에틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린;
    N-메틸-N-[(4'-{[(3-메틸-4-비닐-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린;
    N-{[4'-({[4-(1,2-디하이드록시에틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-N-메틸-L-발린;
    N-{[4'-({[4-(메톡시메틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-L-발린;
    N-{[4'-({[4-(1-메톡시에틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노)-1,1'- 비페닐-4-일]설포닐}-L-발린;
    N-{[4'-({[4-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-L-발린;
    N-[(4'-{[(4-이소프로폭시-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린;
    N-[(4'-{[(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린;
    (S)-2-{4'-[(4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    (S)-2-{4'-[(4-에톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    (S)-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-프로폭시-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산;
    (S)-2-{4'-[(4-이소프로폭시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    (S)-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-페닐-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산;
    (S)-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-(3-니트로-페닐)-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산;
    (S)-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-피리딘-3-일-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페 닐-4-설포닐아미노}-부티르산;
    (S)-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-피리딘-4-일-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산;
    (S)-2-{4'-[(4-푸란-3-일-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    (S)-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-모르폴린-4-일-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산;
    (S)-2-{4'-[(5-클로로-4-이소프로폭시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    (S)-2-{4'-[(5-클로로-4-프로폭시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    (S)-2-{4'-[(5,7-디클로로-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    (S)-2-{4'-[(5-브로모-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    (R)-2-{4'-[(5-브로모-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    (S)-2-{4'-[(5-요오도-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    (S)-2-{4'-[(5-아세틸-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐- 4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    (S)-2-(4'-{[5-(1-클로로-비닐)-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산;
    (S)-2-{4'-[(5-아세틸-4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    (S)-2-{4'-[(5-시아노-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    (S)-2-{4'-[(5-메틸-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    (S)-2-{4'-[(5-하이드록시-4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    (S)-3-메틸-2-{4'-[(벤조옥사졸-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산;
    (S)-3-메틸-2-{4'-[(4-메틸-벤조옥사졸-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산;
    (S)-3-메틸-2-{4'-[(5-메틸-벤조옥사졸-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산;
    (S)-3-메틸-2-{4'-[(5-클로로-벤조티아졸-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산;
    (S)-3-메틸-2-{4'-[(5-트리플루오로메틸-벤조옥사졸-2-카보닐)-아미노]-비페 닐-4-설포닐아미노}-부티르산;
    D-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 4'-(1-카복시-2-메틸-프로필설파모일)-3,5-디메틸-비페닐-4-일 에스테르;
    D-벤조푸란-2-카복실산 4'-(1-카복시-2-메틸-프로필설파모일)-3,5-디메틸-비페닐-4-일 에스테르;
    D-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 4'-(1-카복시-2-메틸-프로필설파모일)-비페닐-4-일 에스테르;
    벤조푸란-2-카복실산 4'-(1-카복시-2-메틸-프로필설파모일)-비페닐-4-일 에스테르;
    D-2-[4'-(5-브로모-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-일메톡시)-비페닐-4-설포닐아미노]-3-메틸-부티르산;
    D-2-[4'-(벤조티아졸-2-일메톡시)-비페닐-4-설포닐아미노]-3-메틸-부티르산;
    D-3-메틸-2-[4'-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메톡시)-비페닐-4-설포닐아미노]-부티르산;
    D-3-메틸-2-[4'-(3-메틸-벤조푸란-2-일메톡시)-비페닐-4-설포닐아미노]-부티르산;
    D-2-[4'-(벤조푸란-2-일메톡시)-3'-메톡시-비페닐-4-설포닐아미노]-3-메틸-부티르산;
    D-2-[4'-(벤조푸란-2-일메톡시)-비페닐-4-설포닐아미노]-3-메틸-부티르산;
    L-2-[4'-(5-클로로-4-메톡시-3-메틸 벤조푸란-2-일메톡시)-비페닐-4-설포닐 아미노]-3-메틸 부티르산;
    L-2-[4'-(5-시아노-4-메톡시-3-메틸 벤조푸란-2-일메톡시)-비페닐-4-설포닐아미노]-3-메틸 부티르산;
    N-{[4'-(2-프롤옥시)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-D-발린;
    N-{[4'-(3-프롤옥시)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-D-발린;
    L-2-[4'-(4-에틸-3-메틸 벤조푸란-2-일메톡시)-비페닐-4-설포닐아미노]-3-메틸 부티르산;
    N-[(4'-{[4-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]메톡시}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐아미노]-L-발린;
    N-({4'-[(5-브로모-4-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메톡시]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐아미노)-L-발린;
    N-({4'-[(5-브로모-4-이소프로폭시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메톡시]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐아미노)-D-발린;
    N-[((4'-{[(5-브로모-4-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린;
    L-2-{4'-[(벤조티아졸-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    D-2-{4'-[(벤조티아졸-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    L-3-메틸-2-{4'-[(나프토[2,1-b]푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아 미노}-부티르산;
    L-3-메틸-2-{4'-[(1-메틸-나프토[2,1-b]푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산;
    L-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-페녹시-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산;
    L-2-(4'-{[4'-(1-메톡시카보닐-1-메틸-에톡시)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    L-2-{4'-[(4-에톡시카보닐메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노]-3-메틸-부티르산;
    L-2-{4'-[(4-메톡시카보닐메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노]-3-메틸-부티르산;
    L-2-{4'-[(4-카복시메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노]-3-메틸-부티르산;
    L-3-2-(4'-{[3-메틸-4-(피리딘-3-일메톡시)-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산;
    L-2-{4'-[(4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노]-3-메틸-부티르산;
    L-2-(4-{5-[(1-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르산;
    N-({4'-[(1,2,3-티아디아졸-4-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)- L-발린;
    D-2-[4'-(벤조푸란-2-설포닐메틸)-비페닐-4-설포닐아미노]-3-메틸-부티르산;
    D-2-[4'-(벤조푸란-2-설피닐메틸)-비페닐-4-설포닐아미노]-3-메틸-부티르산;
    (S)-2-(4'-{[3-(4-클로로-페닐)-이속사졸-5-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산;
    (S)-3-메틸-2-{4'-[(1-메틸-3-페닐-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산;
    (S)-3-메틸-2-{4'-[(5-메틸-3-페닐-1H-피라졸-3-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산;
    (S)-3-메틸-2-{4'-[(2-피리딘-4-일-티아졸-4-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산;
    (S)-3-메틸-2-[4'-(티오펜-2-설포닐아미노)-비페닐-4-설포닐아미노]-부티르산;
    (R)-3-메틸-2-[4'-(티오펜-2-설포닐아미노)-비페닐-4-설포닐아미노]-부티르산;
    (R)-2-{4'-[(푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    (R)-3-메틸-2-{4'-[(4-티오펜-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산;
    (S)-3-메틸-2-{4'-[(4-티오펜-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부 티르산;
    (S)-2-{4'-[(푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    (S)-2-{4'-[(4-디메틸카바모일메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    (S)-2-(4'-{[4-(2-3급-부톡시카보닐아미노-에톡시)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산;
    (S)-3-메틸-2-(4'-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산;
    (S)-3-메틸-2-(4'-{[3-메틸-4-(피리딘-4-일메톡시)-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산;
    (S)-2-{4'-[(4-카바모일메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    (S)-2-(4'-{[4-(2-아미노-에톡시)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    (S)-2-(4'-{[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    N-[(4'-{[(5-클로로-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린;
    N-{[4'-[(5-브로모-2-푸로일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-L-발린;
    N-[(4'-{[(7-니트로-1H-인돌-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린;
    N-[(4'-{[(2-피리딘-1-일-1,3-티아졸-5-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린;
    N-[(4'-{[5-(2-니트로페닐)-2-푸로일]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린;
    N-{[4'-{{[2-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일)-1,3-티아졸-4-일]카보닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-L-발린;
    N-[(4'-{[(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린;
    N-[(4'-{[(4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린;
    N-[(4'-{[(1-3급-부틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린;
    N-[(4'-{[(3-클로로-1-벤조티엔-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린;
    N-{[4'-({(3-(2-클로로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일]카보닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-L-발린;
    N-({(4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-D-알라닌;
    N-({(4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-L-발린;
    N-({(4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-D-발린;
    N-({(4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-L-노르발린;
    N-({(4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-D-노르발린;
    N-({(4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-L-아스파트산;
    N-({(4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-D-아스파트산;
    N-2-({(4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-L-글루타민;
    N-2-({(4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-D-글루타민;
    N-({(4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-L-히스타딘;
    N-({(4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-D-히스타딘;
    N-({(4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-L-이소루신;
    N-({(4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-D-이소로이신;
    N-({(4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-L-류신;
    N-({(4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-D-류신;
    N-({(4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-L-노르류신;
    N-({(4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-D-노르류신;
    N-({(4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-L-페닐알라닌;
    N-({(4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-D-페닐알라닌;
    1-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-L-프롤린;
    1-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-D-프롤린;
    N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-L-트립토판;
    N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-D-트립토판;
    N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-N-메틸글리신;
    N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-2-메틸아민;
    N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-N-메틸-L-알라닌;
    1-[({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)아미노]사이클로펜탄카복실산;
    N-([4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-N-메틸발린;
    N-{{4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-3-메틸-L-발린;
    N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-2-메틸류신;
    N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-D-글루탐산;
    (2R)-[({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)아미노](페닐)아세트산;
    [({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)아미노](티엔-2-일)아세트산;
    (2S)-2-[({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)아미노]-5-메톡시-5-옥소펜탄산;
    3-[({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)아미노]-3-페닐프로판산;
    2-[({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)아미노]-4-페닐부탄산;
    N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-L-티로신;
    N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-D-티로신;
    (2S)-2-[({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)아미노]-4-3급-부톡시-4-옥소부탄산;
    (2R)-2-[({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)아미노]-4-3급-부톡시-4-옥소부탄산;
    (2S)-[({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)아미노](2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-아세트산;
    N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-O-메틸-L-티로신;
    [({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)아미노](1-메틸-1H-인돌-5-일)아세트산;
    [({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)아미노](1-벤조티엔-5-일)아세트산;
    N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-4-니트로-L-페닐알라닌;
    N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-3-(2-나프틸)알라닌;
    N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-베타-메틸페닐알라닌;
    N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-N-메틸-L-트립토판;
    N-2-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-N-5-페닐글루타민;
    N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-4,4,4,4',4',4'-헥사플루오로발린;
    4-아미노-N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-L-페닐알라닌;
    (2R)-2-[({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-5-(벤질옥시)-5-옥소펜탄산;
    N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-1-벤질-L-히스티딘 및
    N-({4'-[(1-벤조푸란-2-일카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}설포닐)-O-벤질-L-티로신.
  67. 제47항에 있어서, 다음 화합물 중에서 선택된 화합물.
    L-2-(4'-{[4-(3-메톡시-프로필)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산;
    L-3-메틸-2-(4'-{[4-(3-메톡시-프로필)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르산;
    D-2-{4'-[(4-메탄설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    L-2-{4'-[(4-메탄설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    L-3-메틸-2-(4'-{[3-메틸-4-(2H-테트라졸-5-일)-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산;
    L-2-{4'-[(4-디메틸아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    L-2-{4'-[(4-벤젠설포닐아미노-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    L-3-메틸-2-(4'-{[3-메틸-4-(티오펜-2-설포닐아미노)-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산;
    N-[(4'-{[(5-에틸-4-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)카보닐]-아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린;
    N-[(4'-{[(4-에틸-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)카보닐]-아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린;
    N-[(4'-{[(5-에틸-4-하이드록시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)카보닐]-아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린;
    N-{[4'-({[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-L-발린;
    N-[(4'-{[(3,4-디메틸-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐}-L-발린;
    N-[(4'-{[(4-아세틸-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린;
    N-{[4'-({[4-(1-하이드록시에틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-L-발린;
    N-[(4'-{[(3-메틸-4-비닐-1-벤조푸란-2-일)카보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)설포닐]-L-발린;
    N-{[4'-({[4-(메톡시메틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-L-발린;
    N-{[4'-({[4-(1-메톡시에틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-L-발린;
    N-{[4'-({[4-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]카보닐}아미노)-1,1'-비페닐-4-일]설포닐}-L-발린;
    (S)-2-{4'-[(4-에톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    (S)-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-피리딘-3-일-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산;
    (S)-3-메틸-2-{4'-[(3-메틸-4-피리딘-4-일-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산;
    (S)-2-{4'-[(4-푸란-3-일-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    (S)-2-{4'-[(5-클로로-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    (S)-2-{4'-[(5-브로모-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    (R)-2-{4'-[(5-브로모-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    (S)-2-{4'-[(5-요오도-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    (S)-2-{4'-[(5-시아노-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    (S)-2-{4'-[(5-메틸-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    (S)-3-메틸-2-{4'-[(5-메틸-벤조옥사졸-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    D-2-[4'-(5-브로모-4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-일메톡시)-비페닐-4-설포닐아미노]-3-메틸-부티르산;
    L-2-{4'-[(4-에톡시카보닐메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    L-2-{4'-[(4-카복시메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-3-메틸-부티르산;
    L-3-메틸-2-(4'-{[3-메틸-4-(피리딘-3-일메톡시)-벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산;
    (S)-3-매틸-2-{4'-[(1-메틸-3-페닐-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카보닐)-아미노]-비페닐-4-설포닐아미노}-부티르산; 및
    (S)-3-매틸-2-(4'-{[3-메틸-4-(피리딘-4-일메톡시)벤조푸란-2-카보닐]-아미노}-비페닐-4-설포닐아미노)-부티르산.
  68. 하나 이상의 제47항에 따른 화합물과 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  69. 제26항에 있어서, 질병이 골관절염, 류마티스 관절염, 천식 또는 만성 폐쇄폐병인 방법.
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