KR20000057684A - 특정 프로스타글란딘 작용물질에 의해 골량 손실을 예방하고 골량을 복원시키는 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 프로스타글란딘 작용물질, 이러한 프로스타글란딘 작용물질의 사용방법, 이러한 프로스타글란딘 작용물질을 함유하는 약학 조성물 및 골다공증을 비롯한 골 장애를 치료하는데 유용한 키트에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
A는 설포닐 또는 아실기이고;
B는 N 또는 CH이고;
M은 환을 함유하고;
K 및 Q는 결합기이다.

Description

특정 프로스타글란딘 작용물질에 의해 골량 손실을 예방하고 골량을 복원시키는 방법{PREVENTION OF LOSS AND RESTORATION OF BONE MASS BY CERTAIN PROSTAGLANDIN AGONISTS}
골다공증은 전신성계 골격 질병으로서, 낮은 골량 및 골 조직의 손실에 이어서 결과적으로 골 취약성 및 골절에 대한 감수성을 증가시킴을 특징으로 한다. 미국에서는, 2백 5십만명이 이러한 질병을 앓고 있어서 매년 1백 3십만명의 골절 환자를 발생시키는데, 여기에는 5십만명의 척추 골절, 25만명의 둔부 골절 및 24만명의 수관절 골절 환자가 매년 포함된다. 둔부 골절은 골다공증의 가장 심각한 결과로서, 1년 안에 5 내지 20%의 환자가 사망하고, 생존자의 50% 이상이 육체적으로 손상된다.
노인들은 골다공증의 위험이 상당히 높아서 이러한 문제가 인구의 고령화와 함께 상당히 증가할 것으로 예상된다. 전국적인 골절 발생비율이 차후 60년에 걸쳐 3배로 증가될 것으로 예상되고, 연구 결과 2050년에는 전세계적으로 45만명이 둔부 골절이 될 것으로 추정된다.
여성의 경우 남성보다 골다공증의 위험이 훨씬 높다. 여성은 폐경기 후 5년 동안 골량이 급속도로 손실된다. 위험을 증가시키는 다른 인자로는, 흡연, 알콜 중독, 앉아서 생활하는 생활 스타일 및 낮은 칼슘 흡수량이 있다.
현재, 골다공증 치료를 위한 약제학적 처방에는 두 가지 유형이 있다. 첫째는 골 조직의 재흡수를 감소시키기 위해 항흡수성 화합물을 사용하는 것이다.
에스트로겐은 항흡수제의 예이다. 에스트로겐이 골절을 감소시키는 것이 공지되어 있다. 또한, 블랙(Black) 등의 유럽 특허 제 0 605 193 A1 호에는 에스트로겐이, 특히 구강 흡수시에 LDL의 플라스마 수준을 감소시키고 유리한 고밀도 지단백질(high density lipoprotein, HDL)의 수준을 증가시키는 것으로 보고되어 있다. 그러나, 에스트로겐은 골을 진행된 골다공성 골격에서 젊은 성인 수준까지 복원하는데에는 실패했다. 또한 장기간 에스트로겐 처방은 많은 여성에게 있어서 그 치료를 어렵게 하는 자궁암, 자궁내막암 및 가능하게는 유방암의 위험의 증가를 포함하는 다양한 장애와 관련이 있다. 에스트로겐 처방과 관련된 상당한 부작용 때문에 혈청 LDL상에 바람직한 영향을 갖지만 부작용을 일으키지는 않는 골다공증을 위한 선택적인 처방이 개발되어야 한다.
골다공증의 치료를 위한 약제학적 처방의 제 2 유형은 골 형성을 촉진시키고 골량을 증가시키기 위해 동화작용제를 사용하는 것이다. 이러한 동화작용제의 부류는 안정한 골다공성 골격까지 골을 복원시킬 것으로 기대된다.
미국 특허 제 4,112,236 호에는 신장 손실 환자를 치료하기 위한 특정 인터페닐렌 8-아자-9-디옥소티아-11,12-세코프로스타글란딘이 개시되어 있다.
특정 프로스타글란딘 작용물질은 신장 혈관확장제로서 유용한 것으로, 영국 특허 제 1478281 호, 영국 특허 제 1479156 호 및 미국 특허 제 4,175,203 호, 제 4,055,596 호, 제 4,175,203 호, 제 3,987,091 호 및 제 3,991,106 호에 개시되어 있다.
미국 특허 제 4,033,996 호에는 성장 호르몬 방출을 유도하여 혈전생성을 방지하기 위한, 신장 혈관확장제 및 면역 반응의 조절제로서 유용한 특정 8-아자-9-옥소(및 디옥소)-티아-11,12-세코프로스타글란딘이 개시되어 있다.
프랑스 특허 제 897,566 호에는 신경계 질환, 정신 질환 또는 심혈관 질환의 치료를 위한 특정 아미노산 유도체가 개시되어 있다.
다음 문헌에는 N-아세틸-N-벤질-p-아미노페닐머캅토아세트산이 개시되어 있다[참조: J.Org.Chem. 26; 1961; 1437].
골다공증에 덧붙여, 대략 200 내지 250만명의 여성 및 증가하는 수의 남성이 감소된 골량의 결과로서 감지할 수 있는 척추 골절을 갖고 있으며, 미국에서만도 추가의 250,000명의 둔부 골절 환자가 매년 보고되어 있다. 후자의 경우는 처음 2년 안에 12% 치사율과 관련되고 환자의 30%는 골절후 재택 치료를 필요로 한다. 이미 이러한 문제점이 중요시되어 왔지만, 이러한 골절의 더딘 또는 불완전한 치료 때문에 일반적인 인구의 고령화로 인한 회복 환자의 경제적 및 의약적 중요성이 증가될 것으로 예상된다. 연령과 관련된 골량 손실을 방지하여 쇠약 골절을 일으킬 가능성을 감소시키는 몇가지 유력한 치료법(비스-포스포네이트 등)이 개발되었지만, 이러한 치료법은 일단 골절이 발생되었을 때 골량의 복원을 수행하지는 못한다.
에스트로겐은 충수의 골절의 치유의 질을 향상시키는 것으로 알려져 있다(참조: 볼란더(Bolander) 등, 38번째 Annual Meeting Orthopedic Research Society, 1992). 따라서, 에스트로겐 대체 처방은 골절 손실의 치료를 위한 방법이 될 것으로 보인다. 그러나, 에스트로겐 처방에 따르는 환자는 부작용(예: 생리혈 재흡수, 유방통, 자궁암의 위험 증가, 유방암의 증가된 인식 위험, 및 프로제스틴의 수반 사용) 때문에, 비교적 고생을 한다. 또한, 남성은 에스트로겐 치료를 거부하기 쉽다. 따라서, 쇠약 골절을 경험하는 환자 또는 낮은 골량을 갖는 환자에게 유리하면서 환자 수용성을 증가시킬 수 있는 처방이 여전히 필요함은 당연하다.
비록 다양한 골다공증 처방이 존재하지만, 선택적인 골다공증 처방에 대한 지속적인 필요성이 존재하고 당해 기술분야에서 연구중이다. 또한, 골절 치유법에 대한 필요성이 존재한다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체에 관한 것이다:
상기 식에서,
(i) B는 N이고;
A는 (C1-C6)알킬설포닐, (C3-C7)사이클로알킬설포닐, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐이고,
상기 A 잔기는 탄소상에서 독립적으로 하이드록시, (C1-C4) 알킬 또는 할로로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고;
Q는 -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌-,
플루오로 및 (C1-C4) 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된 -(C3-C8)알킬렌-,
-X-(C1-C5)알킬렌-,
-(C1-C5)알킬렌-X-,
-(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-,
-(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌-,
-(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-,
-(C2-C5)알킬렌-W-X-W-(C1-C3)알킬렌-(이때, 2개의 W는 서로 독립적이다),
-(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C1-C4)알킬렌-,
-(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-(C0-C5)알킬렌-,
-(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-,
-(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-(C1-C4)알킬렌-, 또는
-(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-X-(C0-C3)알킬렌-이고;
W는 옥시, 티오, 설피노, 설포닐, 아미노설포닐-, -모노-N-(C1-C4)알킬렌아미노설포닐-, 설포닐아미노, N-(C1-C4)알킬렌설포닐아미노, 카복사미도, N-(C1-C4)알킬렌카복사미도, 카복사미도옥시, N-(C1-C4)알킬렌카복사미도옥시, 카바모일, -모노-N-(C1-C4)알킬렌카바모일, 카바모일옥시, 또는 -모노-N-(C1-C4)알킬렌카바모일옥시이고;
이때, 상기 W 알킬기는 1 내지 3개의 불소로 탄소상에서 선택적으로 치환되고;
X는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 5 또는 6원 방향족 환이고,
상기 환은 독립적으로 할로, (C1-C3)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, 디플루오로메틸옥시, 하이드록실, (C1-C4)알콕시, 또는 카바모일로 선택적으로 모노- 또는 디-치환되고;
Z는 카복실, (C1-C6)알콕시카보닐, 테트라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸릴, (C1-C4)알킬설포닐카바모일 또는 페닐설포닐카바모일이고;
K는 결합, (C1-C8)알킬렌, 티오(C1-C4)알킬렌 또는 옥시(C1-C4)알킬렌이고;
상기 (C1-C8)알킬렌은 선택적으로 모노-불포화되고, K는 독립적으로 플루오로, 메틸 또는 클로로로 선택적으로 모노-, 디, 또는 트리-치환되고;
M은 -Ar, -Ar1-V-Ar2, -Ar1-S-Ar2또는 -Ar1-O-Ar2이고,
이때, Ar, Ar1및 Ar2는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는, 각각 독립적으로 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 5 내지 8원환, 또는
질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는, 2개의 접합되고 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 5 또는 6원환으로 이루어진 비사이클릭 환이고;
상기 Ar, Ar1및 Ar2잔기는, R1, R2및 R3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체[이때, R1, R2및 R3은 H, 하이드록시, 니트로, 할로, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시카보닐, (C1-C7)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알카노일, 포르밀, (C1-C8)알카노일, (C1-C6)알카노일(C1-C6)알킬, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카보닐아미노, 설폰아미도, (C1-C4)알킬설폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카바모일, 시아노, 티올, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C4)알킬설포닐 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노설피닐이다]로,
상기 잔기가 모노사이클릭이면, 하나의 환상에서 탄소상에서 선택적으로 치환되고, 상기 잔기가 비사이클릭이면, 하나 또는 두 개의 환상에서 탄소상에서 선택적으로 치환되고;
R1, R2및 R3는 탄소상에서 독립적으로 할로 또는 하이드록시로 선택적으로 모노, 디- 또는 트리-치환되고;
V는 결합, 또는 독립적으로 하이드록시 또는 플루오로로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 (C1-C3)알킬렌이고;
단, K가 (C2-C4)알킬렌이고 M이 Ar이고 Ar이 사이클로펜트-1-일, 사이클로헥스-1-일, 사이클로헵트-1-일 또는 사이클로옥트-1-일이면, 상기 (C5-C8)사이클로알킬 치환체는 하이드록시로 하나의 위치에서 치환되지 않거나; 또는
(ii) B는 N이고;
A는 (C1-C6)알카노일, 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알카노일이고,
상기 A 잔기는 탄소상에서 독립적으로 하이드록시 또는 할로로 선택적으로 모노-, 디-, 또는 트리-치환되고;
Q는 -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌-,
플루오로 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된 -(C4-C8)알킬렌-,
-X-(C2-C5)알킬렌-,
-(C1-C5)알킬렌-X-,
-(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-,
-(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌-,
-(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-(이때, 2개의 W는 서로 독립적이다),
-(C2-C5)알킬렌-W-X-W-(C1-C3)알킬렌-,
-(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C1-C4)알킬렌-,
-(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-(C0-C5)알킬렌-,
-(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-,
-(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-(C1-C4)알킬렌-, 또는
-(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-X-(C0-C3)알킬렌-이고;
W는 옥시, 티오, 설피노, 설포닐, 아미노설포닐-, -모노-N-(C1-C4)알킬렌아미노설포닐-, 설포닐아미노, N-(C1-C4)알킬렌설포닐아미노, 카복사미도, N-(C1-C4)알킬렌카복사미도, 카복사미도옥시, N-(C1-C4)알킬렌카복사미도옥시, 카바모일, -모노-N-(C1-C4)알킬렌카바모일, 카바모일옥시, 또는 -모노-N-(C1-C4)알킬렌카바모일옥시이고,
이때, 상기 W 알킬기는 1 내지 3개의 불소로 탄소상에서 선택적으로 치환되고;
X는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 5 또는 6원 방향족 환이고,
상기 환은 독립적으로 할로, (C1-C3)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, 디플루오로메틸옥시, 하이드록실, (C1-C4)알콕시, 또는 카바모일로 선택적으로 모노- 또는 디-치환되고;
Z는 카복실, (C1-C6)알콕시카보닐, 테트라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸릴, (C1-C4)알킬설포닐카바모일 또는 페닐설포닐카바모일이고;
K는 (C1-C8)알킬렌, 티오(C1-C4)알킬렌 또는 옥시(C1-C4)알킬렌이고;
상기 (C1-C8)알킬렌은 선택적으로 모노-불포화되고, K는 독립적으로 플루오로, 메틸 또는 클로로로 선택적으로 모노-, 디, 또는 트리-치환되고;
M은 -Ar, -Ar1-V-Ar2, -Ar1-S-Ar2또는 -Ar1-O-Ar2이고,
이때 Ar, Ar1및 Ar2는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는, 각각 독립적으로 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 5 내지 8원환, 또는
질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는, 2개의 접합되고 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 5 또는 6원환으로 이루어진 비사이클릭 환이고;
상기 Ar, Ar1및 Ar2잔기는, R1, R2및 R3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체[이때, R1, R2및 R3은 H, 하이드록시, 니트로, 할로, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시카보닐, (C1-C7)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알카노일, 포르밀, (C1-C8)알카노일, (C1-C6)알카노일(C1-C6)알킬, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카보닐아미노, 설폰아미도, (C1-C4)알킬설폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카바모일, 시아노, 티올, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C4)알킬설포닐 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노설피닐이다]로,
상기 잔기가 모노사이클릭이면, 하나의 환상에서 탄소상에서 선택적으로 치환되고, 상기 잔기가 비사이클릭이면, 하나 또는 두 개의 환상에서 탄소상에서 선택적으로 치환되고;
R1, R2및 R3는 탄소상에서 독립적으로 할로 또는 하이드록시로 선택적으로 모노, 디- 또는 트리-치환되고;
V는 결합, 또는 독립적으로 하이드록시 또는 플루오로로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 (C1-C3)알킬렌이고;
단, K가 (C2-C4)알킬렌이고 M이 Ar이고 Ar이 사이클로펜트-1-일, 사이클로헥스-1-일, 사이클로헵트-1-일 또는 사이클로옥트-1-일이면, 상기 (C5-C8)사이클로알킬 치환체는 하이드록시로 하나의 위치에서 치환되지 않고;
단, 6-[(3-페닐-프로필)-(2-프로필-펜타노일)-아미노]-헥산산 및 이의 에틸 에스테르는 포함되지 않거나, 또는
(iii) B는 C(H)이고;
A는 (C1-C6)알카노일, 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알카노일이고,
상기 A 잔기는 탄소상에서 독립적으로 하이드록시 또는 할로로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고;
Q는 -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌-,
플루오로 및 (C1-C4) 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된 -(C3-C8)알킬렌-,
-X-(C1-C5)알킬렌-,
-(C1-C5)알킬렌-X-,
-(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-,
-(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌-,
-(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-,
-(C2-C5)알킬렌-W-X-W-(C1-C3)알킬렌-(이때, 2개의 W는 서로 독립적이다),
-(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C1-C4)알킬렌-,
-(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-(C0-C5)알킬렌-,
-(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-,
-(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-(C1-C4)알킬렌-, 또는
-(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-X-(C0-C3)알킬렌-이고;
W는 옥시, 티오, 설피노, 설포닐, 아미노설포닐-, -모노-N-(C1-C4)알킬렌아미노설포닐-, 설포닐아미노, N-(C1-C4)알킬렌설포닐아미노, 카복사미도, N-(C1-C4)알킬렌카복사미도, 카복사미도옥시, N-(C1-C4)알킬렌카복사미도옥시, 카바모일, -모노-N-(C1-C4)알킬렌카바모일, 카바모일옥시, 또는 -모노-N-(C1-C4)알킬렌카바모일옥시이고,
이때 상기 W 알킬기는 탄소상에서 1 내지 3개의 불소로 선택적으로 치환되고;
X는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 5 또는 6원 방향족 환이고,
상기 환은 독립적으로 할로, (C1-C3)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, 디플루오로메틸옥시, 하이드록실, (C1-C4)알콕시, 또는 카바모일로 선택적으로 모노- 또는 디-치환되고;
Z는 카복실, (C1-C6)알콕시카보닐, 테트라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸릴, (C1-C4)알킬설포닐카바모일 또는 페닐설포닐카바모일이고;
K는 결합, 선택적으로 모노-불포화된 티오(C1-C8)알킬렌, 티오(C1-C4)알킬렌, (C4-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬렌 또는 옥시(C1-C4)알킬렌이고, 이때 K는 독립적으로 플루오로, 메틸 또는 클로로로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고;
M은 -Ar, -Ar1-V-Ar2, -Ar1-S-Ar2또는 -Ar1-O-Ar2이고,
이때 Ar, Ar1및 Ar2는 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는, 각각 독립적으로 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 5 내지 8원환, 또는
질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는, 2개의 접합되고 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 5 또는 6원환으로 이루어진 비사이클릭 환이고;
상기 Ar, Ar1및 Ar2잔기는, R1, R2및 R3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체[이때, R1, R2및 R3은 H, 하이드록시, 니트로, 할로, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시카보닐, (C1-C7)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알카노일, 포르밀, (C1-C8)알카노일, (C1-C6)알카노일(C1-C6)알킬, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카보닐아미노, 설폰아미도, (C1-C4)알킬설폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카바모일, 시아노, 티올, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C4)알킬설포닐 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노설피닐이다]로,
상기 잔기가 모노사이클릭이면, 하나의 환상에서 탄소상에서 선택적으로 치환되고, 상기 잔기가 비사이클릭이면, 하나 또는 두 개의 환상에서 탄소상에서 선택적으로 치환되고;
R1, R2및 R3은 탄소상에서 독립적으로 할로 또는 하이드록시로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고;
V는 결합, 또는 독립적으로 하이드록시 또는 플루오로로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 (C1-C3)알킬렌이고;
단, K가 (C2-C4)알킬렌이고 M이 Ar이고 Ar이 사이클로펜트-1-일, 사이클로헥스-1-일, 사이클로헵트-1-일 또는 사이클로옥트-1-일이면, 상기 (C5-C8)사이클로알킬 치환체는 하나의 위치에서 하이드록시로 치환되지 않는다.
A 그룹으로 표현되는 바람직한 화합물은 상기 나타낸 바와 같이 화학식 I을 갖는 화합물을 함유하며, 이때
B는 N이고;
A는 (C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬설포닐 또는 (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐이고,
상기 A 잔기는 탄소상에서 플루오로로 선택적으로 모노-, 디-, 또는 트리-치환되고;
X는 페닐, 티에닐, 또는 티아졸릴이고,
상기 페닐, 티에닐, 또는 티아졸릴은 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환되고;
W는 옥시, 티오 또는 설포닐이고;
Z는 카복실, (C1-C4)알콕시카보닐 또는 테트라졸릴이고;
K는 메틸렌 또는 에틸렌이고;
Ar, Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로 (C5-C7)사이클로알킬, 페닐, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 옥사졸릴, 푸라닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐 또는 피라졸릴이고;
R1은 할로, (C1-C6)알콕시, (C1-C7)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬이고,
상기 (C1-C6)알콕시, (C1-C7)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬은 독립적으로 하이드록시, 플루오로 또는 클로로로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고;
R2및 R3은 클로로, 플루오로, 메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸이다.
B 그룹으로 지칭되는 화합물들의 A 그룹중에 바람직한 화합물의 A 그룹은
A는 (C1-C3)알킬설포닐이고;
Q는 -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌-,
플루오로 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된 -(C4-C8)알킬렌-,
-X-(C2-C5)알킬렌-,
-(C1-C5)알킬렌-X-,
-(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-,
-(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌-, 또는
-(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-이고;
M은 -Ar1-V-Ar2또는 -Ar1-O-Ar2이고, 이때 Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로 페닐, 피리딜 또는 티에닐이고;
V는 결합 또는 (C1-C2)알킬렌-이고;
R1은 클로로, 플루오로, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시이고,
상기 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시는 하이드록시 또는 플루오로로 독립적으로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고;
R2및 R3은 각각 독립적으로 클로로 또는 플루오로이다.
화합물의 B 그룹 안에서 특히 바람직한 화합물은
7-[(2'-하이드록시메틸-비페닐-4-일메틸)-메탄설포닐-아미노]-헵탄산,
7-{[4-(3-하이드록시메틸-티오펜-2-일)-벤질]-메탄설포닐-아미노}-헵탄산, 또는
7-[(2'-클로로-비페닐-4-일메틸)-메탄설포닐-아미노]-헵탄산이다.
화합물의 B 그룹 안에 특히 바람직한 화합물은
a. A는 메틸설포닐이고, Q는 n-헥실렌이고, Z는 카복실이고, K는 메틸렌이고, M은 4-(2-하이드록시메틸페닐)페닐인 화합물;
b. A는 메틸설포닐이고, Q는 n-헥실렌이고, Z는 카복실이고, K는 메틸렌이고, M은 4-(3-하이드록시메틸티엔-2-일)페닐인 화합물; 및
c. A는 메틸설포닐이고, Q는 n-헥실렌이고, Z는 카복실이고, K는 메틸렌이고, M은 4-(2-클로로페닐)페닐인 화합물이다.
C 그룹으로 지칭되는 바람직한 화합물은 상기 나타낸 바와 같은 화학식 I을 갖는 화합물을 함유하고, 이때
B는 N이고;
A는 (C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐이고;
상기 A 잔기는 탄소상에서 플루오로로 선택적으로 모노-, 디-, 또는 트리-치환되고;
X는 페닐, 티에닐, 또는 티아졸릴이고, 이때 페닐, 티에닐 또는 티아졸릴은 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시옥시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환되고;
W는 옥시, 티오 또는 설포닐이고;
Z는 카복실, (C1-C4)알콕시카보닐 또는 테트라졸릴이고;
K는 (C1-C8)알킬렌 또는 옥시(C1-C4)알킬렌이고,
상기 (C1-C8)알킬렌은 선택적으로 모노-치불포화되고, K는 독립적으로 메틸, 플루오로 또는 클로로로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고;
M은 -Ar이고,
상기 -Ar은 페닐, 티에닐, 피리딜, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 나프탈레닐, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 인다닐, 푸라닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 피라졸릴, 피리미딜, 이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 사이클로헵틸 또는 크로마닐이고;
R1은 독립적으로 하이드록시, 플루오로, 또는 클로로로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환된 할로, (C1-C6)알콕시, (C1-C7)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C7)알카노일 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬이고;
R2및 R3은 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 트리플루오로메틸, (C1-C7)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C5)알카노일, 시아노, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬, 포르밀, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 카바모일이다.
K는 독립적으로 메틸, 플루오로 또는 클로로로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환된 그룹 C 화합물이 특히 바람직하다.
D 그룹으로 지칭되는 C 그룹의 화합물중에 바람직한 화합물은 다음과 같은 화합물을 함유한다:
K는 메틸렌이고,
A는 (C1-C3)알킬설포닐이고;
M은 -Ar이고, -Ar은 페닐, 티아졸릴, 피리딜, 티에닐, 옥사졸릴, 푸라닐, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고, 이때 -Ar은 적어도 R1로 치환되고;
R1은 독립적으로 하이드록시 또는 플루오로로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환된 (C1-C7)알킬 또는 (C1-C5)알콕시이고;
R2및 R3은 각각 독립적으로 클로로, 플루오로, 메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸인 화합물.
특히 바람직한 D 그룹의 화합물은
7-{[4-(1-하이드록시-헥실)-벤질]-메탄설포닐-아미노]-헵탄산,
7-[(4-부틸-벤질)-메탄설포닐-아미노]-헵탄산,
7-{[5-(1-하이드록시-헥실)-티오펜-2-일메틸]-메탄설포닐-아미노}-헵탄산, 또는
(3-{[(4-부틸-벤질)-메탄설포닐-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산이다.
E 그룹으로 지칭되는 D 그룹의 화합물중 바람직한 화합물 그룹은 Q는 -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌이고, W는 옥시인 화합물을 함유한다.
F 그룹으로 지칭되는 D 그룹의 화합물중 바람직한 화합물 그룹은 Q는 -(C3-C8)알킬렌이고, 1 내지 4개의 불소로 선택적으로 치환된 상기 -(C3-C8)알킬렌인 화합물을 함유한다.
F 그룹의 화합물중 특히 바람직한 화합물은 다음과 같은 화합물이다:
a. A는 메틸설포닐이고;
Q는 n-헥실렌이고;
Z는 카복실이고;
K는 메틸렌이고;
M은 4-(1-하이드록시-n-헥실렌-1-일)페닐인 화합물:
b. A는 메틸설포닐이고;
Q는 n-헥실렌이고;
Z는 카복실이고;
K는 메틸렌이고;
M은 4-(n-부틸렌-1-일)페닐인 화합물:
c. A는 메틸설포닐이고;
Q는 n-헥실렌이고;
Z는 카복실이고;
K는 메틸렌이고;
M은 5-(1-하이드록시-n-헥실렌-1-일)티엔-2-일인 화합물.
G 그룹으로 지칭되는 D 그룹의 화합물중 바람직한 화합물 그룹은 다음과 같은 화합물이다:
Q는 -X-(C1-C5)알킬렌-이고;
X는 티에닐 또는 페닐이고;
상기 페닐 및 티에닐이 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 화합물.
H 그룹으로 지칭되는 D 그룹의 화합물중 바람직한 화합물의 그룹은 다음과 같은 화합물을 함유한다:
Q는 -(C1-C5)알킬렌-X-이고;
X는 티에닐 또는 페닐이고;
상기 페닐 및 티에닐은 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 화합물.
I 그룹으로 지칭되는 D 그룹의 화합물중 바람직한 화합물의 그룹은 다음과 같은 화합물을 함유한다:
Q는 -(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-이고;
X는 티에닐 또는 페닐이고;
상기 페닐 및 티에닐은 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 화합물.
I 그룹의 화합물 안에 특히 바람직한 화합물은 다음과 같은 화합물이다:
A는 메틸설포닐이고;
Q는 3-메틸렌페닐메틸이고;
Z는 카복실이고;
K는 메틸렌이고;
M은 4-(n-부틸렌-1-일)페닐인 화합물.
J 그룹으로 지칭되는 D 그룹의 화합물중에 바람직한 화합물은 다음과 같은 화합물이다:
Q는 -(C2-C4)알킬렌-W-X-(C1-C3)알킬렌-이고;
X는 티에닐 또는 페닐이고;
플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환되고;
W는 옥시인 화합물.
K 그룹으로 지칭되는 D 그룹의 화합물중에서 바람직한 화합물은 다음과 같은 화합물을 포함한다:
Q는 -(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-이고;
X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐이고;
W는 옥시인 화합물.
L 그룹으로 지칭되는 D 그룹의 화합물중에 바람직한 화합물은 다음과 같은 화합물을 함유한다:
Q는 -(C2-C4)알킬렌-W-X-W-(C1-C3)알킬렌-이고;
W는 옥시이고;
X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 페닐 및 티에닐인 화합물.
M 그룹으로 지칭되는 D 그룹의 화합물중 바람직한 화합물은 다음과 같은 화합물을 함유한다:
Q는 -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C1-C4)알킬렌-이고;
M은 -Ar이고, 이때 -Ar은 페닐, 티아졸릴, 피리딜 또는 티에닐인 화합물.
N 그룹으로 지칭되는 D 그룹의 화합물중 바람직한 화합물은 다음과 같은 화합물을 함유한다:
Q는 -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-(C0-C3)알킬렌-이고;
X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물.
O 그룹으로 지칭되는 D 그룹의 화합물중에 바람직한 화합물은 다음과 같은 화합물을 함유한다:
Q는 -(C1-C3)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-이고;
W는 옥시이고;
X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물.
P 그룹으로 지칭되는 D 그룹의 화합물중에 바람직한 화합물은 다음과 같은 화합물을 함유한다:
Q는 -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C1-C4)알킬렌인 화합물을 함유한다.
Q 그룹으로 지칭되는 D 그룹의 화합물중에 바람직한 화합물은 다음과 같은 화합물을 함유한다:
Q는 -(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-X-(C0-C3)알킬렌-이고;
X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물.
R 그룹으로 지칭되는 C 그룹의 화합물중에 바람직한 화합물은 다음과 같은 화합물을 함유한다:
A는 (C1-C3)알킬설포닐이고;
K는 (C1-C8)알킬렌이고;
-Ar은 페닐, 티아졸릴, 피리딜, 티에닐, 벤조푸라닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조[b]티오페닐, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고;
R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 트리플로오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C7) 알킬인 화합물.
R 그룹중에 바람직한 화합물은
7-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-메탄설포닐-아미노}-헵탄산,
7-{[3-(3,5-디클로로-페닐)-프로필]-메탄설포닐-아미노}-헵탄산, 또는
5-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]메탄설포닐-아미노}-프로필)티오펜-2-카복실산이다.
S 그룹으로 지칭되는 R 그룹의 화합물중에 바람직한 화합물은
Q는 -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌-이고;
W는 옥시인 화합물을 함유한다.
T 그룹으로 지칭되는 R 그룹의 화합물중에 바람직한 화합물은 다음과 같은 화합물을 함유한다:
Q는 1 내지 4개의 불소로 선택적으로 치환된 -(C3-C8)알킬렌인 화합물.
T 그룹중에 특히 바람직한 화합물은
a. A는 메틸설포닐이고, Q는 n-헥실렌이고, Z는 카복실이고, K는 프로필렌이고, M은 3-클로로페닐인 화합물; 및
b. A는 메틸설포닐이고, Q는 n-헥실렌이고, Z는 카복실이고, K는 프로필렌이고, M은 3,5-디클로로페닐인 화합물을 함유한다.
U 그룹으로 지칭되는 R 그룹의 화합물중에 바람직한 화합물은 다음과 같은 화합물을 함유한다:
Q는 -X-(C1-C5)알킬렌-이고;
X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물.
V 그룹으로 지칭되는 R 그룹의 화합물중에 바람직한 화합물은
Q는 -(C1-C5)알킬렌-X-이고;
X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물이다.
V 그룹중에 특히 바람직한 화합물은
A는 메틸설포닐이고;
Q-Z는 3-(2-카복실티엔-5-일)-n-프로필렌이고;
K는 프로필렌이고;
M은 3-클로로페닐인 화합물이다.
W 그룹으로 지칭되는 R 그룹의 화합물중에 바람직한 화합물은 다음과 같은 화합물을 함유한다:
Q는 -(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-이고;
X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물.
X 그룹으로 지칭되는 R 그룹의 화합물중에 바람직한 화합물은 다음과 같은 화합물을 함유한다:
Q는 -(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌-이고;
X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐이고;
W는 옥시인 화합물.
Y 그룹으로 지칭되는 R 그룹의 화합물중에 바람직한 화합물은 다음과 같은 화합물을 함유한다:
Q는 -(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-이고;
X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐이고;
W는 옥시인 화합물.
Z 그룹으로 지칭되는 R 그룹의 화합물중에 바람직한 화합물은
Q는 -(C2-C4)알킬렌-W-X-W-(C1-C3)알킬렌-이고;
W는 옥시이고;
X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물을 함유한다.
A1 그룹으로 지칭되는 R 그룹의 화합물중에 바람직한 화합물은
Q는 -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C1-C4)알킬렌-이고;
M은 -Ar이고, 이때 -Ar은 페닐, 티아졸릴, 피리딜 또는 티에닐인 화합물을 함유한다.
B1 그룹으로 지칭되는 R 그룹의 화합물중에 바람직한 화합물은
Q는 -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-(C0-C3)알킬렌-이고;
X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물을 함유한다.
C1 그룹으로 지칭되는 R 그룹의 화합물중에 바람직한 화합물은 다음과 같은 화합물을 함유한다:
Q는 -(C1-C3)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-이고;
W는 옥시이고;
X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물.
D1 그룹으로 지칭되는 R 그룹의 화합물중에서 바람직한 화합물은 Q는 -(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-(C1-C4)알킬렌인 화합물을 함유한다.
E1 그룹으로 지칭되는 R 그룹의 화합물중에 바람직한 화합물은
Q는 -(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-X-(C0-C3)알킬렌-이고;
X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물을 함유한다.
F1 그룹으로 지칭되는 C 그룹의 화합물중에 바람직한 화합물은 다음과 같은 화합물을 함유한다:
A는 (C1-C3)알킬설포닐이고;
K는 옥시(C1-C4)알킬렌이고;
-Ar은 페닐, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 벤조[1,3]디옥솔릴, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고;
R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C7)알킬인 화합물.
F1 그룹 안에 특히 바람직한 화합물은
7-{[2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-헵탄산,
5-(3-{[2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산; 또는
N-[2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸]-N-[6-(1H-테트라졸-5-일)-헥실]-메탄설폰아미드인 화합물을 함유한다.
G1 그룹으로 지칭되는 F1 그룹의 화합물중에 바람직한 화합물은
Q는 -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌-이고;
W는 옥시인 화합물을 함유한다.
H1 그룹으로 지칭되는 F1 그룹의 화합물중에 바람직한 화합물은 다음과 같은 화합물을 함유한다:
Q는 1 내지 4개의 불소로 선택적으로 치환된 -(C3-C8)알킬렌-인 화합물.
H1 그룹의 화합물중에 특히 바람직한 화합물은
A는 메틸설포닐이고;
Q는 n-헥실렌이고;
Z는 카복실이고;
K는 옥시에틸렌이고;
M은 3,5-디클로로페닐인 화합물이다.
F1 그룹의 화합물중에 바람직한 화합물은
Q는 -X-(C1-C5)알킬렌-이고;
X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 페닐 또는 티에닐인 화합물을 함유한다.
J1 그룹으로 지칭되는 F1 그룹의 화합물중에 바람직한 화합물은
Q는 -(C1-C5)알킬렌-X이고;
X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물을 함유한다.
J1 그룹중에 특히 바람직한 화합물은
A는 메틸설포닐이고;
Q-Z는 3-(2-카복실티엔-5-일)-n-프로필렌이고;
K는 옥시에틸렌이고;
M은 3,5-디클로로페닐인 화합물이다.
K1 그룹으로 지칭되는 F1 그룹의 화합물중에 바람직한 화합물은 Q는 -(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-이고; X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물을 함유한다.
L1 그룹으로 지칭되는 F1 그룹의 화합물중에 바람직한 화합물은
Q는 -(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌-이고;
X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐이고;
W는 옥시인 화합물을 함유한다.
M1 그룹으로 지칭되는 F1 그룹의 화합물중에 바람직한 화합물은
Q는 -(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-이고;
X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐이고;
W는 옥시인 화합물을 함유한다.
N1 그룹으로 지칭되는 F1 그룹의 화합물중에 바람직한 화합물은
Q는 -(C2-C4)알킬렌-W-X-W-(C1-C3)알킬렌-이고;
W는 옥시이고;
X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물을 함유한다.
O1 그룹으로 지칭되는 F1 그룹의 화합물중에 바람직한 화합물은
Q는 -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C1-C4)알킬렌-이고;
M은 -Ar이고, 이때 -Ar은 페닐, 티아졸릴, 피리딜 또는 티에닐인 화합물을 함유한다.
P1 그룹으로 지칭되는 F1 그룹중에서 바람직한 화합물은
Q는 -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-(C0-C3)알킬렌-이고;
X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물을 함유한다.
Q1 그룹으로 지칭되는 F1 그룹의 화합물중에서 바람직한 화합물은
Q는 -(C1-C3)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-이고;
W는 옥시이고;
X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물을 함유한다.
R1 그룹으로 지칭되는 F1 그룹의 화합물중에 바람직한 화합물은 Q는 -(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-(C1-C4)알킬렌인 화합물을 함유한다.
S1 그룹으로 지칭되는 F1 그룹의 화합물중에 바람직한 화합물은 Q는 -(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-X-(C0-C3)알킬렌-이고;
X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물을 함유한다.
T1 그룹으로 지칭되는 C1 그룹의 화합물중에 바람직한 화합물은
A는 (C1-C3)알킬설포닐이고;
K는 모노-불포화된 (C3-C8)알킬렌이고;
-Ar은 페닐, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고;
R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C7)알킬인 화합물을 함유한다.
T1 그룹중에 특히 바람직한 화합물은
트란스-(4-{[3-(3,5-디클로로-페닐)-알릴]-메탄설포닐-아미노}-부톡시)-아세트산,
트란스-N-[3-(3,5-디클로로-페닐)-알릴]-N-[6-(1H-테트라졸릴-5-일)-헥실]-메탄설폰아미드,
트란스-5-(3-{[3-(3,5-디클로로-페닐)-알릴]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산 및
트란스-[3-({[3-(3,5-디클로로-페닐)-알릴]-메탄설포닐-아미노}-메틸)-페닐]-아세트산이다.
U1 그룹으로 지칭되는 T1 그룹의 화합물중에서 바람직한 화합물은
Q는 -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌-이고;
W는 옥시인 화합물을 함유한다.
U1 그룹중에서 특히 바람직한 화합물은 A는 메틸설포닐이고, Q는 메틸옥시-n-부틸렌이고, Z는 카복실이고, K는 트란스-2-n-프로페닐렌이고, M은 3,5-디클로로페닐인 화합물이다.
V1 그룹으로 지칭되는 T1 그룹의 화합물중에서 바람직한 화합물의 그룹은
Q는 1 내지 4개의 불소로 선택적으로 치환된 -(C3-C8)알킬렌인 화합물을 함유한다.
V1 그룹의 화합물중의 바람직한 화합물은
A는 메틸설포닐이고, Q는 n-헥실렌이고, Z는 5-(1H-테트라졸릴)이고, K는 트란스-2-n-프로페닐렌이고, M은 3,5-디클로로페닐인 화합물이다.
W1 그룹으로 지칭되는 T1 그룹의 화합물중에 바람직한 화합물의 그룹은 Q는 -X-(C1-C5)알킬렌-이고, X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물을 함유한다.
X1 그룹으로 지칭되는 T1 그룹의 화합물중에 바람직한 화합물은 Q는 -(C1-C5)알킬렌-X이고, X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물을 함유한다.
X1 그룹중에 존재하는 바람직한 화합물은 A는 메틸설포닐이고, Q-Z는 3-(2-카복실티엔-5-일)-n-프로필렌이고, K거 트란스-2-n-프로페닐렌이고, M은 3,5-디클로로페닐인 화합물이다.
Y1 그룹으로 지칭되는 T1 그룹의 화합물중에 바람직한 화합물은 Q는 -(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-이고, X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물을 함유한다.
Z1 그룹으로 지칭되는 T1 그룹의 화합물중에 바람직한 화합물은 Q는 -(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌-이고, X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐이고 W는 옥시인 화합물을 함유한다.
A2 그룹으로 지칭되는 T1 그룹의 화합물중에 바람직한 화합물은 Q는 -(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-이고, X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐이고, W는 옥시인 화합물을 함유한다.
B2 그룹으로 지칭되는 T1 그룹의 화합물중에 바람직한 화합물은 Q는 -(C2-C4)알킬렌-W-X-(C1-C3)알킬렌-이고, W는 옥시이고, X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물을 함유한다.
C2 그룹으로 지칭되는 T1 그룹의 화합물중에 존재하는 그룹의 화합물은 Q는 -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C1-C4)알킬렌-이고, M은 -Ar이고, 이때 -Ar은 페닐, 티아졸릴, 피리딜 또는 티에닐인 화합물을 함유한다.
D2 그룹으로 지칭되는 T1 그룹의 화합물중에 존재하는 그룹의 화합물은 Q는 -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-(C0-C3)알킬렌-이고; X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물을 함유한다.
E2 그룹으로 지칭되는 T1 그룹의 화합물중에 존재하는 그룹의 화합물은 Q는 -(C1-C3)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-이고, W는 옥시이고, X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물을 함유한다.
F2 그룹으로 지칭되는 T1 그룹의 화합물중에 바람직한 화합물의 그룹은 Q는 -(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-(C1-C4)알킬렌인 화합물을 함유한다.
G2 그룹으로 지칭되는 T1 그룹의 화합물중에 바람직한 화합물은 Q는 -(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-X-(C0-C3)알킬렌-이고, X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물을 함유한다.
H2 그룹으로 지칭되는 바람직한 화합물은 상기 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물을 함유한다:
B는 N이고;
A는 (C1-C6)알카노일, 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알카노일이고,
상기 A 잔기는 독립적으로 하이드록시 또는 할로로 탄소상에서 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고;
X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 페닐, 티에닐 또는 티아졸릴이고;
W는 옥시, 티오 또는 설포닐이고;
Z는 카복실, (C1-C4)알콕시카보닐 또는 테트라졸릴이고;
K는 선택적으로 모노-불포화된 (C1-C8)알케닐, 또는 옥시(C1-C4)알킬렌이고, 이때, K는 독립적으로 메틸, 플루오로 또는 클로로로 선택적으로 모노, 디- 또는 트리-치환되고;
Ar은 (C5-C7) 사이클로알킬, 페닐, 티에닐, 피리딜, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 나프탈레닐, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 인다닐, 푸라닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 피라졸릴, 피리미딜, 피라지닐, 이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 또는 크로마닐이고;
Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로 (C5-C7)사이클로알킬, 페닐, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 옥사졸릴, 푸라닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐 또는 피라졸릴이고;
R1이 할로,
독립적으로 하이드록시, 플루오로 또는 클로로로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환된 (C1-C6)알콕시, (C1-C7)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C7)알카노일 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬이고;
R2및 R3은 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, (C1-C7)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C5)알카노일, 시아노, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬, 포르밀 또는 카바모일인 화합물을 함유한다.
K는 메틸, 플루오로 또는 클로로로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되지 않은 것이 H2 그룹의 경우 특히 바람직하다.
I2 그룹으로 지칭되는 H2 그룹의 화합물중에 바람직한 화합물은 A는 독립적으로 할로로 탄소상에서 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환된 (C1-C6)알카노일이고;
Q는 -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌-,
플루오로 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된 -(C4-C8)알킬렌,
-X-(C2-C5)알킬렌-,
-(C1-C5)알킬렌-X-,
-(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-,
-(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌-, 또는
-(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-이고;
K는 메틸렌 또는 에틸렌이고;
M은 -Ar1-V-Ar2또는 -Ar1-O-Ar2(이때, Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로 페닐, 피리딜 또는 티에닐이다)이고;
V는 결합 또는 (C1-C2)알킬렌이고;
R1은 클로로, 플루오로, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이고, 이때, (C1-C4)알킬 및 (C1-C6)알콕시는 독립적으로 하이드록시 또는 플루오로로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고;
R2및 R3은 각각 독립적으로 클로로 또는 플루오로인 화합물이다.
J2 그룹으로 지칭되는 H2 그룹의 화합물중에 바람직한 화합물은
A는 탄소상에서 하이드록시 또는 할로로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환된 (C1-C6)알카노일이고;
K는 메틸렌이고;
Q는 -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌,
플루오로 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된 -(C4-C8)알킬렌-,
-X-(C2-C5)알킬렌-,
-(C1-C5)알킬렌-X-,
-(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-,
-(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌-, 또는
-(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-이고;
M은 -Ar이고, 이때 -Ar은 페닐, 티아졸릴, 피리딜, 티에닐, 옥사졸릴, 푸라닐, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고, 이때, -Ar은 적어도 R1으로 치환되고,
R1은 독립적으로 하이드록시 또는 플루오로로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환된 (C1-C7)알킬 또는 (C1-C5)알콕시이고,
R2및 R3은 각각 독립적으로 클로로, 플루오로, 메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸이다.
K2 그룹으로 지칭되는 H2 그룹의 화합물중에 바람직한 화합물은
A는 탄소상에서 독립적으로 할로로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환된 (C1-C6)알카노일이고,
K는 (C1-C8)알킬렌이고,
Q는 -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌-,
플루오로 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된 -(C4-C8)알킬렌,
-X-(C2-C5)알킬렌-,
-(C1-C5)알킬렌-X-,
-(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-,
-(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌-, 또는
-(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-이고;
M은 -Ar이고, 이때 -Ar은 페닐, 티에닐, 벤조푸라닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조[b]티오페닐, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고;
R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C7)알킬이다.
L2 그룹으로 지칭되는 H2 그룹의 화합물중에 바람직한 화합물은 다음과 같은 화합물을 함유한다:
A는 탄소상에서 독립적으로 할로로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환된 (C1-C6)알카노일이고,
K는 옥시(C1-C4)알킬렌이고,
Q는 -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌-,
플루오로 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된 -(C4-C8)알킬렌-,
-X-(C2-C5)알킬렌-,
-(C1-C5)알킬렌-X-,
-(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-,
-(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌-, 또는
-(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-이고,
M은 -Ar이고, 이때 -Ar은 페닐, 티에닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고;
R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C7)알킬이다.
M2 그룹으로 지칭되는 H2 그룹의 화합물중에 바람직한 화합물은
A는 탄소상에서 독립적으로 할로로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환된 (C3-C6)알카노일이고;
K는 모노-불포화된 (C3-C8)알킬렌이고;
Q는 -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌-,
플루오로 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된 (C4-C8)알킬렌-,
-X-(C2-C5)알킬렌-,
-(C1-C5)알킬렌-X-,
-(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-,
-(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌-, 또는
-(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-이고;
M은 -Ar이고, 이때 -Ar은 페닐, 티에닐, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고;
R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C7)알킬인 화합물.
N2로 지칭되는 바람직한 화합물은 상기 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물을 함유한다:
B는 C(H)이고;
A는 탄소상에서 독립적으로 하이드록시 또는 할로로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환된 (C1-C6)알카노일 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알카노일이고;
X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 페닐, 티에닐 또는 티아졸릴이고;
W는 옥시, 티오 또는 설포닐이고;
Z는 카복실, (C1-C4)알콕시카보닐 또는 테트라졸릴이고;
K는 선택적으로 모노-불포화된 (C1-C8)알킬렌, 또는 옥시(C1-C4)알킬렌이고, 이때 K는 독립적으로 하이드록시, 플루오로 또는 클로로로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고;
Ar은 (C5-C7)사이클로알킬, 페닐, 티에닐, 피리딜, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 나프탈레닐, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 인다닐, 푸라닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 피라졸릴, 피리미딜, 피라지닐, 이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 사이클로헥실, 사이클로펜틸 또는 크로마닐이고;
Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로 (C5-C7)사이클로알킬, 페닐, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 옥사졸릴, 푸라닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐 또는 피라졸릴이고;
R1은 할로,
독립적으로 하이드록시, 플루오로 또는 클로로로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환된 (C1-C6)알콕시, (C1-C7)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C7)알카노일 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬이고;
R2및 R3는 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, (C1-C7)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C5)알카노일, 시아노, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬, 포르밀 또는 카바모일이다.
그룹 N2의 경우, K는 선택적으로 메틸, 플루오로 또는 클로로로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되지 않는 것이 특히 바람직하다.
O2 그룹으로 지칭되는 N2 그룹의 화합물중에서 바람직한 화합물은
A는 (C1-C6)알카노일이고, 이때 A는 탄소상에서 독립적으로 할로로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고;
Q는 -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌-,
플루오로 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된 -(C4-C8)알킬렌-,
-X-(C2-C5)알킬렌-,
-(C1-C5)알킬렌-X-,
-(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-,
-(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌-, 또는
-(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌이고;
K는 메틸렌 또는 에틸렌이고;
M은 -Ar1-V-Ar2또는 -Ar1-O-Ar2이고, 이때 Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로 페닐, 피리딜 또는 티에닐이고;
V는 결합 또는 (C1-C2)알킬렌이고;
R1은 클로로, 플루오로, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시이고, 이때 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시는 독립적으로 하이드록시 또는 플루오로로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고;
R2및 R3은 각각 독립적으로 클로로 또는 플루오로이다.
P2 그룹으로 지칭되는 N2 그룹의 화합물중에서 바람직한 화합물은 다음과 같은 화합물을 함유한다:
A는 탄소상에서 독립적으로 하이드록시 또는 할로로 모노-, 디- 또는 트리-치환된 (C1-C6)알카노일이고,
상기 A 잔기는 탄소상에서 플루오로로 선택적으로 모노-, 디-, 또는 트리-치환되고;
K는 메틸렌이고;
Q는 -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌-,
플루오로 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된 -(C4-C8)알킬렌-,
-X-(C2-C5)알킬렌-,
-(C1-C5)알킬렌-X-,
-(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-,
-(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌-, 또는
-(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌이고;
M은 -Ar이고, 이때 -Ar은 페닐, 티아졸릴, 피리딜, 티에닐, 옥사졸릴, 푸라닐, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이고, 적어도 R1으로 치환되고;
R1은 독립적으로 하이드록시 또는 플루오로로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환된 (C1-C7)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이고;
R2및 R3은 각각 독립적으로 클로로, 플루오로, 메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸인 화합물.
Q2 그룹으로 지칭되는 N2 그룹의 화합물중에 바람직한 화합물은 다음 화합물을 함유한다:
A는 탄소상에서 독립적으로 할로로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환된 (C1-C6)알카노일이고;
K는 (C1-C8)알킬렌이고;
Q는 -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌-,
플루오로 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된 -(C4-C8)알킬렌-,
-X-(C2-C5)알킬렌-,
-(C1-C5)알킬렌-X-,
-(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-,
-(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌-, 또는
-(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-이고;
M은 -Ar이고, 이때 -Ar은 페닐, 티에닐, 벤조푸라닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조[b]티오페닐, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고;
R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C7)알킬이다.
R2그룹으로 지칭되는 N2 그룹의 화합물중에 바람직한 화합물은 A는 탄소상에서 독립적으로 할로로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환된 (C1-C6)알카노일이고;
K는 옥시(C1-C4)알킬렌이고;
Q는 -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌-,
플루오로 또는 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된 -(C4-C8)알킬렌-,
-X-(C2-C5)알킬렌-,
-(C1-C5)알킬렌-X-,
-(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-,
-(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌-, 또는
-(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-이고;
M은 -Ar이고, 이때 -Ar은 페닐, 티에닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고;
R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C7)알킬인 화합물이다.
S2 그룹으로 지칭되는 N2 그룹의 화합물중 바람직한 화합물은 다음 화합물을 함유한다:
A는 탄소상에서 독립적으로 할로로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환된 (C1-C6)알카노일이고;
K는 모노-불포화된 (C3-C8)알킬렌이고;
Q는 -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌-,
플루오로 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된 -(C4-C8)알킬렌-,
-X-(C2-C5)알킬렌-,
-(C1-C5)알킬렌-X-,
-(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-,
-(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌-, 또는
-(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-이고;
M은 -Ar이고, 이때 -Ar은 페닐, 티에닐, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고;
R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C7)알킬인 화합물.
특히 바람직한 J2 그룹의 화합물은 다음과 같은 화합물이다:
A는 프로파노일이고;
Q는 n-헥실렌이고;
Z는 카복실이고;
K는 메틸렌이고;
M은 4-(n-1-하이드록실헥실)페닐인 화합물.
H1 그룹의 화합물중에 특히 바람직한 화합물은 A는 메틸설포닐이고, Q는 n-헥실렌이고, Z는 5-(1H-테트라졸릴)이고, K는 옥시에틸이고, M은 3,5-디클로로페닐인 화합물이다.
Y1 그룹의 화합물중 특히 바람직한 화합물은 A는 메틸설포닐이고, Q는 3-메틸렌페닐메틸이고, Z는 카복실이고, K는 트란스-2-n-프로페닐렌이고, M은 3,5-디클로로페닐인 화합물.
본 발명은 또한 처방학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적 허용가능한 염 또는 전구체를 포유류에게 투여함을 포함하는, 골량을 증가시키고 유지하고, 또한 골량 손실을 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 처방학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적 허용가능한 염 또는 전구체를 포유류에게 투여함을 포함하는, 낮은 골량을 나타내는 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 바람직하게는 폐경기후 여성 및 60세 이상의 남성을 치료한다. 또한 상당히 감소된 골량, 즉 젊은 보통 수준 이하의 ≥ 1.5 s.d.를 갖는다면, 연령에 불문하고 모든 사람을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는, 치료량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체를 골다공증, 골절, 절골(osteotomy), 치주염과 관련된 골 손실, 또는 인공기관의 비성장(ingrowth)을 앓고 있는 포유류에게 투여함을 포함하는, 이러한 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 치료량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체를 포유류에게 투여함을 포함하는, 골다공증을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 처방학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체를 골 상태를 치료하기 위해 절골술 과정을 겪은 포유류에게 투여함을 포함하는 사람을 비롯한 포유류에서 절골술 후 골 손실을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 한가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 절골술의 자리에 국부적으로 적용된다.
본 발명의 또 다른 양태는 포상의 골 손실을 앓고 있는 포유류에게 치료량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체를 투여함을 포함하는, 상기 질병을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치주염과 관련된 골 손실을 경험하는 포유류에게 치료량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체를 투여함을 포함하는, 상기 질병을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 어린이 특발성 골 손실을 경험하는 어린이에게 치료량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체를 투여함을 포함하는, 상기 질병을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체를 "제 2 골다공증"을 앓고 있는 포유류에게 투여함으로써 포유류(사람을 포함함)의 당질코르티코이드-유도된 골다공증, 갑상선 항진증-유도된 골다공증, 부동화-유도된 골다공증, 헤파린-유도된 골다공증 또는 면역억제-유도된 골다공증을 포함하는, "제 2 골다공증"을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체를 갑상선 항진증-유도된 골다공증을 앓고 있는 포유류에게 투여함을 포함하는, 포유류(사람을 비롯함)에서 갑상선 항진증 유도된 골다공증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체를 부동화-유도된 골다공증을 앓고 있는 포유류에게 투여함을 포함하는, 포유류(사람을 비롯함)에서 부동화-유도된 골다공증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체를 헤파린-유도된 골다공증을 앓고 있는 포유류에게 투여함을 포함하는, 포유류(사람을 비롯함)에서 헤파린-유도된 골다공증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체를 면역억제-유도된 골다공증을 앓고 있는 포유류에게 투여함을 포함하는, 포유류(사람을 비롯함)에서 면역억제-유도된 골다공증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체를 골절을 앓고 있는 포유류에게 투여함을 포함하는, 포유류(사람을 비롯함)에서 골절을 치료하는 방법에 관한 것이다. 골절을 치료하기 위한 본 발명의 한가지 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체는 골절 자리에 국부적으로 적용된다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체가 전신성계로 투여된다.
본 발명의 또 다른 양태는, 골 향상량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체를 포유류에게 투여함을 포함하는, 안면 복원 또는 상악 복원 또는 하악 복원 후 골을 치유하는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법의 한가지 양태에서, 화학식 I 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체를 골 복원 자리에 국부적으로 적용한다.
본 발명의 또 다른 양태는 처방학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체를 척추의 골유착을 위한 외과술을 경험하는 포유류에게 투여함을 포함하는 포유류(사람 포함)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 불충분하게 사이징된 길다란 뼈로 고생하는 포유류에게 투여함을 포함하는 길다란 뼈 신장을 향상시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 처방학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체를 포유류에게 투여함을 포함하는, 사람을 비롯한 포유류에 있어서 골 이식 자리에 사용하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법의 한가지 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체를 골 이식 자리에 국부적으로 적용한다. 또한, 골 이식이 필요하면, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체를 골 이식 자리에 적용하여 골을 복원할 수 있다.
바람직한 투여량은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체 약 0.001 내지 100 mg/kg/일이다. 특히 바람직한 투여량은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체 약 0.01 내지 10 mg/kg/일이다.
본 발명은 또한 처방항적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 골량을 증가시키는 양의 화학식 I의 화합물의 양 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 골량을 증가시키기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 낮은 골량 질병을 치료하는 양의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유류에 있어서 낮은 골량을 나타내는 질병을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 처방학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유류에 있어서 골다공증, 골절, 절골술, 치주염과 관련된 골 손실, 골 이식 대체 또는 인공삽입물의 비성장을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체, 및 약제학적으로 허용가능한 담체의 "2차 골다공증" 치료량을 포함하는, 사람을 비롯한 포유류에 있어서 당질코르티코이드-유도된 골다공증, 갑상선항진증-유도된 골다공증, 부동화-유도된 골다공증, 헤파린-유도된 골다공증 또는 면역억제성-유도된 골다공증을 포함하는, "2차 골다공증"을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 골다공증 치료량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 사람을 비롯한 포유류에 있어서 골다공증을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 절골술 후 골 손실을 치료하기 위한 양의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 사람을 비롯한 포유류에 있어서 절골술 후 골 손실의 치료를 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 포상의 골 손실 치료량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유류에 있어서 포상 골 손실을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 어린이 특발성 골 손실을 치료하는 양의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 어린이에게 있어서 상기 질병을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 골 치유 치료량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 사람을 비롯한 포유류에 있어서, 안면 복원 또는 상악 복원 또는 하악 복원 후 골 치유율을 향상시키기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치주염과 관련된 골 손실 치료량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체, 및 약제학적으로 허용가능한 이의 담체를 포함하는, 사람을 비롯한 포유류에 있어서 골량을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 인공삽입물 비성장 치료량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 사람을 비롯한 포유류에 있어서 상기 질병의 치료를 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 처방학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 사람을 비롯한 포유류에 있어서 척추의 골 유착증을 유도하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 골량 증가 치료량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 사람을 비롯한 포유류에 있어서 길다란 골 신장을 증가시키기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 당질코르티코이드-유도된 골다공증 치료량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 사람을 비롯한 포유류에 있어서 당질코르티코이드-유도된 골다공증의 치료를 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 갑상선 항진증-유도된 골다공증 치료량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유류에 있어서 상기 질병을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 부동화-유도된 골다공증 치료량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 사람을 비롯한 포유류에 있어서 상기 질병을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 헤파린-유도된 골다공증 치료량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 사람을 비롯한 포유류에 있어서 상기 질병을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 면역억제성-유도된 골다공증 치료량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 사람을 비롯한 포유류에 있어서 상기 질병을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 그 밖의 하기에 설명한 화합물의 조합에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체, 및 항흡수제를 포함하는, 약학 조성물 및 포유류(예를 들면, 사람, 특히 여성)에 있어서 골다공증을 비롯한 낮은 골량을 나타내는 질병을 치료(예: 예방)하기 위한 조성물의 용도 또는 이러한 조성물의 그 밖의 골량 증가용으로 사용하기 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명의 조합은 제 1 화합물의 처방학적 유효량을 포함하고, 이러한 제 1 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체이고; 제 2 화합물의 처방학적으로 유효량을 포함하고, 상기 제 2 화합물은 에스트로겐 작용물질/길항물질 또는 비스포스포네이트와 같은 항흡수제이다.
바람직한 에스트로겐 작용물질/길항물질은 드롤록시펜, 랄록시펜, 타목시펜, 4-하이드록시-타목시펜, 토레미펜, 센트크로만, 레보멜록시펜, 이독시펜, 6-(4-하이드록시-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-나프탈렌-2-올, {4-[2-(2-아자-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-에톡시]-페닐}-[6-하이드록시-2-(4-하이드록시-페닐)-벤조[b]티오펜-3-일]-메타논,
시스-6-(4-플루오로-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;
(-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;
시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;
시스-1-[6'-피롤로디노에톡시-3'-피리딜]-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌;
1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-(4"-플루오로페닐)-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
시스-6-(4-하이드록시페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올; 및
1-(4'-피롤리디놀에톡시페닐)-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
특히 바람직한 에스트로겐 작용물질/길항물질은 드롤록시펜;
시스-6-(4-플루오로-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;
(-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;
시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;
시스-1-[6'-피롤로디노에톡시-3'-피리딜]-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌;
1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-(4"-플루오로페닐)-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
시스-6-(4-하이드록시페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;
1-(4'-피롤리디놀에톡시페닐)-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
바람직한 비스포스포네이트는 틸루드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산, 에티드론산, 클로드론산 및 파미드론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 낮은 골량을 나타내는 질병을 갖는 포유류에게
a. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체인 제 1 화합물의 처방학적 유효량; 및
b. 에스트로겐 작용물질/길항물질 또는 비스포스포네이트와 같은 항흡수제인 제 2 화합물의 처방학적 유효량
을 투여함을 포함하는 상기 질병을 치료하는 방법이다.
이러한 조성물 및 방법은 또한 그 밖의 골량 증가용으로 사용될 수 있다.
본 발명에서 바람직한 에스트로겐 작용물질/길항물질은 드롤록시펜, 랄록시펜, 타목시펜, 4-하이드록시-타목시펜, 토레미펜, 센트크로만, 레보멜록시펜, 이독시펜, 6-(4-하이드록시-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-나프탈렌-2-올, {4-[2-(2-아자-비사이클로[2.2.1]펩트-2-일)-에톡시]-페닐}-[6-하이드록시-2-(4-하이드록시-페닐)-벤조[b]티오펜-3-일]-메타논,
시스-6-(4-플루오로-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;
(-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;
시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올;
시스-1-[6'-피롤로디노에톡시-3'-피리딜]-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌;
1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-(4"-플루오로페닐)-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
시스-6-(4-하이드록시페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트르하이드로-나프탈렌-2-올;
1-(4'-피롤리디놀에톡시페닐)-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
특히 바람직한 에스트로겐 작용물질/길항물질은 드롤록시펜;
시스-6-(4-플루오로-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;
(-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올;
시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올;
시스-1-[6'-피롤로디노에톡시-3'-피리딜]-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌;
1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-(4"-플루오로페닐)-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
시스-6-(4-하이드록시페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;
1-(4'-피롤리디놀에톡시페닐)-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
바람직한 비스포스포네이트는 틸루드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산, 에티드론산, 클로드론산, 및 팔미드론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
이러한 방법의 바람직한 양태에서는 낮은 골량을 나타내는 질병이 골다공증이다.
이러한 방법의 또 다른 바람직한 양태에서는 제 1 화합물 및 제 2 화합물이 실질적으로 동시에 투여된다.
이러한 방법의 또 다른 바람직한 양태에서는 제 1 화합물이 약 1주일 내지 약 3년의 기간동안 투여된다.
선택적으로 제 1 화합물의 투여후 제 2 화합물을 투여하고 이때 제 2 화합물은 약 3개월 내지 약 3년의 제 2 기간동안 제 1 화합물을 투여하지 않으면서 약 3개월 내지 약 3년 기간동안 에스트로겐 작용물질/길항물질이다.
선택적으로, 제 1 화합물을 투여한 후 제 2 화합물을 투여하고, 이때 제 2 화합물은 약 3년 이상동안 제 1 화합물을 투여하지 않으면서 약 3년 이상동안 에스트로겐 작용물질/길항물질이다.
본 발명의 또 다른 양태는
a. 제 1 단위 투여 형태로, 처방학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체, 및 약제학적으로 허용가능한 담체;
b; 제 2 단위 투여 형태로, 처방항적 유효량의 항흡수제(예: 에스트로겐 작용물질/길항물질) 또는 비스포스포네이트 및 약제학적으로 허용가능한 담체; 및
c. 제 1 투여 형태 및 제 2 투여 형태를 함유하는 용기 수단
을 포함하는 키트이다.
이러한 키트에서의 바람직한 에스트로겐 작용물질/길항물질은 드롤록시펜, 랄록시펜, 타목시펜, 4-하이드록시-타목시펜, 토레미펜, 센트크로만, 레보멜록시펜, 이독시펜, 6-(4-하이드록시-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-나프탈렌-2-올, {4-[2-(2-아자-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-에톡시]-페닐}-[6-하이드록시-2-(4-하이드록시-페닐)-벤조[b]티오펜-3-일]-메타논,
시스-6-(4-플루오로-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;
(-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올;
시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;
시스-1-[6'-피롤로디노에톡시-3'-피리딜]-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌;
1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-(4"-플루오로페닐)-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
시스-6-(4-하이드록시페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;
1-(4'-피롤리디놀에톡시페닐)-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
특히 바람직한 에스트로겐 작용물질/길항물질은 드롤록시펜;
시스-6-(4-플루오로-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;
(-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올;
시스-6-(페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;
시스-1-[6'-피롤로디노에톡시-3'-피리딜]-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌;
1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-(4"-플루오로페닐)-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
시스-6-(4-하이드록시페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;
1-(4'-피롤리디놀에톡시페닐)-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
바람직한 비스포스포네이트는 틸루드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산, 에티드론산, 클로트론산 및 파미드론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체를 포함하는 약학 조성물 및 골 동화작용제(비록 그 밖의 골 동화작용제가 상이한 화학식 I의 화합물일 수 있다) 및 낮은 골량을 나타내는 질병 치료를 위한 이러한 조성물의 용도(예: 사람, 특히 여성) 또는 그 밖의 골량 증가용의 조성물의 용도이다.
조합은 처방학적 유효량의 제 1 화합물을 포함하고, 이러한 제 1 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체; 및 처방항적으로 유효한 양의 제 2 화합물을 포함하고, 상기 제 2 화합물은 그 밖의 골 동화작용제이다.
본 발명의 또 다른 양태는 낮은 골량을 나타내는 질병을 갖는 포유류에게
a. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체인 처방학적 유효량의 제 1 화합물; 및
b. 화학식 I의 화합물 이외의 그 밖의 골 동화작용제인 처방학적 유효량의 제 2 화합물
을 투여함을 포함하는, 상기 질병을 치료하는 방법이다.
이러한 화합물 및 방법은 또한 그 밖의 골량 증가용으로 사용될 수 있다.
바람직한 골 동화작용제는 선택적으로 IGF-1 결합 단백질-3, 프로스타글란딘, 프로스타글란딘 작용물질/길항물질, 불소화나트륨, 파라티로이드 호르몬(PTH), 파라티로이드 호르몬의 활성 단편, 파라티로이드 호르몬 관련된 펩티드 및 활성 단편 및 파라티로이드 호르몬 관련된 펩티드의 유사체, 성장 호르몬 또는 성장 호르몬 분비촉진물질 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명의 한가지 양태에서는 낮은 골량을 나타내는 질병은 골다공증이다.
본 발명의 또 다른 양태에서는 제 1 화합물 및 제 2 화합물은 실질적으로 동시에 투여된다.
본 발명의 또 다른 양태는
a. 제 1 단위 투여형태로 처방학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체;
b. 화학식 I의 화합물 이외의 골 동화작용제인 처방학적 유효량의 제 2 화합물; 및
c. 상기 제 1 투여 형태 및 제 2 투여 형태를 함유하는 용기 수단
을 포함하는 키트이다.
바람직한 동화작용제는 선택적으로 IGF-1 결합 단백질 3, 프로스타글란딘, 프로스타글란딘 작용물질/길항물질, 불소화나트륨, 파라티로이드 호르몬(PTH), 파라티로이드 호르몬의 활성 단편, 파라티로이드 호르몬 관련된 펩티드 및 활성 단편 및 파라티로이드 호르몬 관련된 펩티드의 유사체, 성장 호르몬 또는 성장 호르몬 분비촉진물질 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
T2 그룹으로 지칭되는 바람직한 화합물은 다음과 같은 상기 화학식 I의 화합물을 함유한다:
B는 N이고;
A는 (C1-C3)알킬설포닐이고;
Q는 -(C3-C5)알킬렌-O-(C1-C3) 알킬렌-,
플루오로 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된 -(C5-C7)알킬렌-,
-(C2-C4)알킬렌-X-,
독립적으로 메톡시, 트리플루오로메틸, 디플로오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로 또는 플루오로로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 -(CH2)-메타-페닐렌-O-(CH2)- 또는
독립적으로 메톡시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로 또는 플루오로로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 -(CH2)-메타-페닐렌-(CH2)-이고;
M은 -Ar1-V-Ar2또는 -Ar1-O-Ar2이고;
V는 결합 또는 -CH2-이고;
Z는 카복실, (C1-C4)알콕시카보닐 또는 테트라졸릴이고;
X는 티에닐, 티아졸릴 또는 푸라닐이고;
K는 메틸렌이고;
Ar1은 페닐, (C5-C7)사이클로알킬, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴 또는 피리딜이고;
Ar2는 (C5-C7)사이클로알킬, 페닐, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 옥사졸릴, 푸라닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 티아졸릴 또는 피라졸릴이고;
R1은 클로로, 플루오로, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시이고, 이때 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시는 독립적으로 하이드록시 또는 플루오로로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고;
R2또는 R3은 각각 독립적으로 메톡시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로 또는 플루오로인 화합물.
U2 그룹으로 지칭되는 T2 그룹의 화합물중에 바람직한 화합물은 다음과 같은 화합물을 함유한다:
Q는 -(CH2)-메타-페닐렌-(CH2)-이고;
M은 -Ar1-Ar2이고;
Ar1는 페닐이고;
Ar2는 (C5-C7)사이클로알킬, 페닐, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 옥사졸릴, 푸라닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐 또는 피라졸릴이고,
상기 Ar2는 독립적으로 R1또는 R2로 선택적으로 모노- 또는 디-치환되고;
R1은 클로로, 플루오로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시이고;
R2는 메톡시, 클로로 또는 플루오로인 화합물.
V2 그룹으로 지칭되는 T2 그룹의 화합물중에 바람직한 화합물은 다음과 같은 화합물을 함유한다:
Q는 -(CH2)-메타-페닐렌-O-(CH2)-이고;
M은 -Ar1-Ar2이고;
Ar1는 페닐이고;
Ar2는 (C5-C7)사이클로알킬, 페닐, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 옥사졸릴, 푸라닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐 또는 피라졸릴이고,
상기 Ar2는 독립적으로 R1또는 R2로 선택적으로 모노- 또는 디-치환되고;
R1은 클로로, 플루오로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시이고;
R2는 메톡시, 클로로 또는 플루오로인 화합물.
U2 그룹의 화합물의 특히 바람직한 화합물은
A는 메틸설포닐이고, Z는 카복실이고 M은 4-(사이클로헥실)페닐인 화합물이다.
U2 그룹의 화합물중에 특히 바람직한 화합물은
A는 메틸설포닐이고, Z는 카복실이고, M은 4-(티아졸-2-일)페닐인 화합물이다.
U2 그룹의 화합물중에 특히 바람직한 화합물은
A는 메틸설포닐이고, Z는 카복실이고, M은 4-(티아졸-2-일)페닐인 화합물이다.
U2 그룹의 화합물의 특히 바람직한 화합물은
A는 메틸설포닐이고, Z는 카복실이고 M은 4-(피라진-2-일)페닐인 화합물이다.
G2 그룹중에 특히 바람직한 화합물은
a. (3-{[(4-사이클로헥실-벤질)-메탄설포닐-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산;
b. (3-{[메탄설포닐-(4-티아졸-2-일-벤질)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산; 또는
c. (3-{[메탄설포닐-(4-피라진-2-일-벤질)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산이다.
W2 그룹으로 지칭되는 바람직한 화합물은 다음과 같은 화학식 I의 화합물을 함유한다:
B는 N이고;
A는 (C1-C3)알킬설포닐이고;
Q는 -(C2-C4)알킬렌-X-이고;
X는 독립적으로 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티아졸릴 또는 푸라닐이고;
K는 선택적으로 모노-불포화된 옥시-에틸렌 또는 프로필렌이고;
M은 -Ar이고,
상기 -Ar은 페닐, 티에닐, 피리딜, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리미딜, 이미다졸릴, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸 또는 사이클로헵틸이고;
R1는 할로,
독립적으로 하이드록시, 플루오로 또는 클로로로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환된 (C1-C6)알콕시, (C1-C7)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C7)알카노일 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬이고;
R2및 R3은 각각 독립적으로 메톡시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로 또는 플루오로인 화합물.
X2 그룹으로 지칭되는 W2 그룹의 화합물중 바람직한 화합물은 다음과 같은 화합물을 함유한다:
A는 메틸설포닐이고;
Z는 카복실, 또는 (C1-C4)알콕시카보닐이고;
Q는 -프로필렌-X-이고;
X는 티아졸릴이고;
K는 옥시-에틸렌 또는 프로필렌이고;
M은 독립적으로 플루오로, 클로로, 메톡시, 메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 페닐이다.
X2 그룹의 화합물중 특히 바람직한 화합물은 Z는 카복실이고, K는 프로필렌이고, M은 3-(클로로)페닐인 화합물이다.
X2 그룹의 화합물중 특히 바람직한 화합물은 Z는 카복실이고, K는 옥시-에틸렌이고, M은 3,5-디클로로페닐인 화합물.
X2 그룹중 특히 바람직한 화합물은
a. 2-(3-{[2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-티아졸-4-카복실산; 또는
b. 2-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-티아졸-4-카복실산이다.
본 발명의 또 다른 양태는 하기 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체에 관한 것이다:
상기 식에서,
(i) B는 N이고;
A는 탄소상에서 독립적으로 하이드록시, (C1-C4)알킬 또는 할로로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환된 (C1-C6)알킬설포닐, (C3-C7)사이클로알킬설포닐, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐이고;
Q는 -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌-,
플루오로 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된 -(C3-C8)알킬렌-,
-X-(C1-C5)알킬렌-,
-(C1-C5)알킬렌-X-,
-(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-,
-(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌-,
-(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-,
-(C2-C5)알킬렌-W-X-W-(C1-C3)알킬렌-(2개의 W는 서로 독립적이다),
-(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C1-C4)알킬렌-,
-(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-(C0-C5)알킬렌-,
-(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-,
-(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-(C1-C4)알킬렌-, 또는
-(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-X-(C0-C3)알킬렌-이고;
W는 옥시, 티오, 설피노, 설포닐, 아미노설포닐-, -모노-N-(C1-C4)알킬렌아미노설포닐-, 설포닐아미노, N-(C1-C4)알킬렌설포닐아미노, 카복사미도, N-(C1-C4)알킬렌카복사미도, 카복사미도옥시, N-(C1-C4)알킬렌카복사미도옥시, 카바모일, -모노-N-(C1-C4)알킬렌카바모일, 카바모일옥시, 또는 모노-N-(C1-C4)알킬렌카바모일옥시이고,
이때, 상기 W 알킬기는 탄소상에서 1 내지 3개의 불소로 선택적으로 치환되고;
X는 테트라하이드로푸라닐, 또는
산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 5 또는 6원 방향족 환이고,
상기 환은 독립적으로 할로, (C1-C3)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, 디플루오로메틸옥시, 하이드록실, (C1-C4)알콕시, 또는 카바모일로 선택적으로 모노- 또는 디-치환되고;
Z는 카복실, (C1-C6)알콕시카보닐, 테트라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸릴, 5-옥소-1,2,4-티아디아졸릴, (C1-C4)알킬설포닐카바모일 또는 페닐설포닐카바모일이고;
K는 결합, (C1-C8)알킬렌, 티오(C1-C4)알킬렌 또는 옥시(C1-C4)알킬렌이고;
상기 (C1-C8)알킬렌은 선택적으로 모노-불포화되고, K는 독립적으로 플루오로, 메틸 또는 클로로로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고;
M은 -Ar, -Ar1-V-Ar2, -Ar1-S-Ar2, Ar1-O-Ar2, -Ar1-S-(C1-C3)-Ar2, -Ar1-(C1-C3)-S-Ar2또는 -Ar1-(C1-C3)-S-(C1-C3)-Ar2이고,
이때 Ar, Ar1및 Ar2는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는, 각각 독립적으로 부분적으로 포화되거나, 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 5 내지 8원환, 또는
질소, 황 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는, 2개의 접합되고 독립적으로 취해져서 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 5 또는 6원환으로 이루어진 비사이클릭 환이고;
상기 Ar, Ar1및 Ar2잔기는, R1, R2및 R3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체[이때, R1, R2및 R3은 옥소, 하이드록시, 니트로, 할로, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시카보닐, (C1-C7)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알카노일, 포르밀, (C1-C8)알카노일, (C1-C6)알카노일(C1-C6)알킬, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카보닐아미노, 설폰아미도, (C1-C4)알킬설폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카바모일, 시아노, 티올, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C4)알킬설포닐 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노설피닐이다]로,
상기 잔기가 모노사이클릭이면, 하나의 환상에서 탄소상에서 선택적으로 치환되고, 상기 잔기가 비사이클릭이면, 하나 또는 두 개의 환상에서 탄소상에서 선택적으로 치환되고;
R1, R2및 R3는 탄소상에서 독립적으로 할로 또는 하이드록시로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고;
V는 결합, 또는 선택적으로 모노-불포화되고 독립적으로 하이드록시 또는 플루오로로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 (C1-C3)알킬렌이고;
단, K가 (C2-C4)알킬렌이고 M이 Ar이고 Ar이 사이클로펜트-1-일, 사이클로헥스-1-일, 사이클로헵트-1-일 또는 사이클로옥트-1-일이면, 상기 (C5-C8)사이클로알킬 치환체는 하이드록시로 하나의 위치에서는 치환되지 않거나; 또는
(ii) B는 N이고;
A는 (C1-C6)알카노일, 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알카노일이고;
상기 A 잔기는 탄소상에서 독립적으로 하이드록시 또는 할로로 선택적으로 모노-, 디-, 또는 트리-치환되고;
Q는 -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌-,
플루오로 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된 -(C4-C8)알킬렌-,
-X-(C2-C5)알킬렌-,
-(C1-C5)알킬렌-X-,
-(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-,
-(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌-,
-(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-,
-(C2-C5)알킬렌-W-X-W-(C1-C3)알킬렌-(이때, 2개의 W는 서로 독립적이다),
-(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C1-C4)알킬렌-,
-(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-(C0-C5)알킬렌-,
-(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-,
-(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-(C1-C4)알킬렌-, 또는
-(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-X-(C0-C3)알킬렌이고;
W는 옥시, 티오, 설피노, 설포닐, 아미노설포닐-, -모노-N-(C1-C4)알킬렌아미노설포닐-, 설포닐아미노, N-(C1-C4)알킬렌설포닐아미노, 카복사미도, N-(C1-C4)알킬렌카복사미도, 카복사미도옥시, N-(C1-C4)알킬렌카복사미도옥시, 카바모일, -모노-N-(C1-C4)알킬렌카바모일, 카바모일옥시, 또는 -모노-N-(C1-C4)알킬렌카바모일옥시이고,
이때, 상기 W 알킬기는 1 내지 3개의 불소로 탄소상에서 선택적으로 치환되고;
X는 테트라하이드로푸라닐, 또는
산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 5 또는 6원 방향족 환이고,
상기 환은 독립적으로 할로, (C1-C3)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, 디플루오로메틸옥시, 하이드록실, (C1-C4)알콕시, 또는 카바모일로 선택적으로 모노- 또는 디-치환되고;
Z는 카복실, (C1-C6)알콕시카보닐, 테트라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸릴, 5-옥소-1,2,4-티아디아졸릴, (C1-C4)알킬설포닐카바모일 또는 페닐설포닐카바모일이고;
K는 (C1-C8)알킬렌, 티오(C1-C4)알킬렌 또는 옥시(C1-C4)알킬렌이고,
상기 (C1-C8)알킬렌은 선택적으로 모노-불포화되고, K는 독립적으로 플루오로, 메틸 또는 클로로로 선택적으로 모노-, 디-, 또는 트리-치환되고;
M은 -Ar, -Ar1-V-Ar2, -Ar1-S-Ar2, -Ar1-O-Ar2, -Ar1-S-(C1-C3)-Ar2-, -Ar1-(C1-C3)-S-Ar2- 또는 -Ar1-(C1-C3)-S-(C1-C3)-Ar2이고,
이때 Ar, Ar1및 Ar2는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는, 각각 독립적으로 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 5 내지 8원환, 또는
질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는, 2개의 접합되고 독립적으로 취해져서 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 5 또는 6원환으로 이루어진 비사이클릭 환이고;
상기 Ar, Ar1및 Ar2잔기는, R1, R2및 R3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체[이때, R1, R2및 R3은 옥소, H, 하이드록시, 니트로, 할로, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시카보닐, (C1-C7)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알카노일, 포르밀, (C1-C8)알카노일, (C1-C6)알카노일(C1-C6)알킬, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카보닐아미노, 설폰아미도, (C1-C4)알킬설폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카바모일, 시아노, 티올, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C4)알킬설포닐 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노설피닐이다]로,
상기 잔기가 모노사이클릭이면, 하나의 환상에서 탄소상에서 선택적으로 치환되고, 상기 잔기가 비사이클릭이면, 하나 또는 두 개의 환상에서 탄소상에서 선택적으로 치환되고;
R1, R2및 R3는 탄소상에서 독립적으로 할로 또는 하이드록시로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고;
V는 결합, 또는 독립적으로 하이드록시 또는 플루오로로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 (C1-C3)알킬렌이고;
단, K가 (C2-C4)알킬렌이고 M이 Ar이고 Ar이 사이클로펜트-1-일, 사이클로헥스-1-일, 사이클로헵트-1-일 또는 사이클로옥트-1-일이면, 상기 (C5-C8)사이클로알킬 치환체는 하이드록시로 하나의 위치에서는 치환되지 않고;
단, 6-[(3-페닐-프로필)-(2-프로필-펜타노일)-아미노]-헥산산 및 이의 에틸 에스테르는 포함되지 않는다.
본 발명의 또 다른 양태는
처방학적 유효량의 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체, 및 처방학적 유효량의 2-(4-메톡시-페닐)-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-벤조[b]티오펜-6-올 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 3-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]-아크릴산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
처방학적 유효량의 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체, 및 처방학적 유효량의 2-(4-메톡시-페닐)-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-벤조[b]티오펜-6-올 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 3-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]-아크릴산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 낮은 골량을 나타내는 질병을 갖는 포유류에게 투여함을 포함하는 상기 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
제 1 단위 투여 형태로 처방학적 유효량의 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체, 및 약제학적으로 허용가능한 담체;
제 2 단위 투여 형태로 처방학적 유효량의 2-(4-메톡시-페닐)-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-벤조[b]티오펜-6-올 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 3-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]-아크릴산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체; 및
제 1 및 제 2 투여 형태를 함유하는 용기 수단
을 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 처방학적 유효량의 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체를 포유류에게 투여함을 포함하는, 포유류에 있어서 신장 재생을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 처방학적 유효량의 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체를 포유류에게 투여함을 포함하는, 낮은 골량을 나타내는 질병을 갖는 포유류를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 처방학적 유효량의 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 처방학적 유효량의 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체를 포유류에게 투여함을 포함하는, 포유류에 있어서 안구내압을 낮추기 위한 방법에 관한 것이다.
"낮은 골량을 나타내는 질병"이란 문구는 골량 수준이 다음 문헌에 의해 표준으로서 정의된 바와 같은 연령 특이성 정규값 아래인 질병에 관한 것이다[참조: World Health Organization "Assessment of Fracture Risk and its Application to Screening for Postmenopausal Osteoporosis(1994), Report of a World Health Organization Study Group]. 낮은 골량을 나타내는 질병과 관련된 세계 건강기구 테크니칼 시리즈 843(World Health Organization Technical Series 843)는 1차 및 2차 골다공증이다. 2차 골다공증은 당질코르티코이드-유도된 골다공증, 갑상선 항진증-유도된 골다공증, 부동화-유도된 골다공증, 헤파린-유도된 골다공증 및 면역억제성-유도된 골다공증을 포함한다. 치근막의 질병, 포상 골 손실, 절골술 및 어린이 특발성 골 손실이 관련된다. "낮은 골량을 나타내는 질병은 또한 척추 굽음, 키 및 인공삽입물 외과술의 손실과 같은 골다공증의 장기간 합병증을 포함한다.
"낮은 골량을 나타내는 질병"이란 문구는 또한 골다공증(예: 폐경기후 여성, 60세 이상의 남성)을 상기 설명한 바와 같은 질병을 전개시킬 평균 가능성보다 상당히 높은 가능성을 갖는 것으로 공지되어 있다.
그 밖의 골량 증가 또는 향상 용도는 골절 치유율, 성공적인 골 이식률의 향상, 안면 복원 또는 상악 복원 또는 하악 복원 후 골 치유, 인공삽입물 비성장, 척추 골 유착성 또는 장골 신장을 포함한다.
당해 기술분야의 숙련인들은 골량이란 용어가 사실상 종종 골 무기물 밀도를 말하는(비록 정확하지는 않지만) 단위면적당 골량을 말하는 것이라는 것을 이해할 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "치료하는", "치료한다" 또는 "치료"라는 용어는 예방(예: 처방) 및 완화적 치료를 포함한다.
"약제학적으로 허용가능한"이란 용어는 담체, 희석제, 부형제 및/또는 염이 제형의 그 밖의 성분과 상용가능해야 하고 이의 수용체에 손상을 입히지 않아야 한다는 것을 의미하는 것이다.
"전구체"란 표현은 투여 후 몇가지 화학적 또는 생리학적 과정(예: 생리학적 pH로 이동되거나 효소 작용을 목적하는 의약 형태로 전환될 때 전구체)을 통해 생체내로 의약을 방출하는 의약 전구체인 화합물을 말한다. 절단시 예시적인 전구체는 상응하는 유리산을 방출하고, 이러한 화학식 I의 화합물의 가수분해가능한 에스테르-형성 잔사물은 Z 잔기가 독립적으로 카복실이고 유리 수소가 (C1-C4)알킬, (C2-C7)알카노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 9의 1-(알카노일옥시)에틸, 탄소수 5 내지 10의 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸에 의해 대체되는 치환체, 탄소수 3 내지 6의 알콕시카보닐옥시메틸, 탄소수 4 내지 7의 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 5 내지 8의 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 3 내지 9의 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 탄소수 4 내지 10의 1-(N-(알콕시카보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로톤락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬(예를 들면, b-디메틸아미노에틸), 카바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)알킬카바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노-, 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬을 포함한다.
산소, 질소 및 황(예:, X환)으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 예시적인 5 내지 6원 방향족 환은 페닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리디아지닐, 피리미디닐 및 피라지닐이다.
산소, 황 및 질소(즉, Ar, Ar1및 Ar2)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 예시적인 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 5 내지 8원은 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 및 페닐이다. 추가의 예시적인 5원환은 푸릴, 티에닐, 2H-피롤릴, 3H-피롤릴, 피롤릴, 2-피롤리닐, 3-피롤릴, 피롤리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 2H-이미다졸릴, 2-이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2-디티올릴, 1,3-디티올릴, 3H-1,2-옥사티올릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3,4-옥사트리아졸릴, 1,2,3,5-옥사트리아졸릴, 3H-1,2,3-디옥사졸릴, 1,2,4-디옥사졸릴, 1,3,2-디옥사졸릴, 1,3,4-디옥사졸릴, 5H-1,2,5-옥사티아졸릴 및 1,3-옥사티올릴이다.
추가의 예시적인 6원환은 2H-피라닐, 4H-피라닐, 피리디닐, 피페리디닐, 1,2-디옥시닐, 1,3-디옥시닐, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 티오모르폴리닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,3,5-트리티아닐, 4H-1,2-옥사지닐, 2H-1,3-옥사지닐, 6H-1,3-옥사지닐, 6H-1,2-옥사지닐, 1,4-옥사지닐, 2H-1,2-옥사지닐, 4H-1,4-옥사지닐, 1,2,5-옥사티아지닐, 1,4-옥사지닐, o-이속사지닐, p-이속사지닐, 1,2,5-옥사티아지닐, 1,2,6-옥사티아지닐, 1,4,2-옥사디아지닐 및 1,3,5,2-옥사디아지닐이다.
추가의 예시적인 8원환은 사이클로옥틸, 사이클로옥테닐 및 사이클로옥타디에닐이다.
독립적으로 취해져서 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 2개의 접합된 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 5 또는 6원환으로 이루어진 예시적인 비사이클릭 환은 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-이소인돌릴, 인돌리닐, 사이클로펜타(b)피리디닐, 피라노(3,4-b)피롤릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸릴, 벤조(b)티에닐, 벤조(c)티에닐, 1H-인다졸릴, 인독사지닐, 벤족사졸릴, 안트라닐릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신노리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐, 인데닐, 이소인데닐, 나프틸, 테트랄리닐, 데칼리닐, 2H-1-벤조피라닐, 피리도(3,4-b)-피리디닐, 피리도(3,2-b)-피리디닐, 피리도(4,3-b)-피리디닐, 2H-1,3-벤족사지닐, 2H-1,4-벤족사지닐, 1H-2,3-벤족사지닐, 4H-3,1-벤족사지닐, 2H-1,2-벤족사지닐 및 4H-1,4-벤족사지닐이다.
알킬렌이란 용어는 수소원자가 말단 탄소 각각으로부터 제거된 포화된 탄화수소(직쇄 또는 측쇄)를 의미한다. 이러한 기의 예(지칭된 길이는 특정 예를 포함한다)는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌이다.
할로는 클로로, 브로모, 요오도 또는 플루오로이다.
알킬은 포화된 탄화수소 또는 분지된 포화된 탄화수소를 의미한다. 이러한 알킬기의 예(지칭된 길이는 특정 예를 포함한다)는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸 및 옥틸이다.
알콕시란 용어는 옥시를 통해 결합된 직쇄 포화된 알킬 또는 분지된 포화 알킬을 의미한다. 이러한 알콕시기의 예(지칭된 길이는 특정 예를 포함한다)는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, t-펜톡시, 헥속시, 이소헥속시, 헵톡시 및 옥톡시이다.
본원에서 사용된 바와 같은 모노-N- 또는 N,N-(C1-Cx)알킬이란 용어는 디-N,N-(C1-Cx)알킬...(x는 정수를 말한다)일 때 독립적으로 취해진 (C1-Cx)알킬 잔기를 말한다.
달리 언급되지 않는 한, 상기 정의된 바와 같은 "M" 잔기는 선택적으로 치환된다(예를 들면, 아속 또는 종속항중에 R1과 같은 치환체의 간단히 리스트는 M 잔기가 R1로 치환되지 않으면 M은 항상 R1잔기로 치환되는 것을 의미하는 것은 아니다).
카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 잔기가 결합되거나 그렇지 않으면 지칭된 기질에 부착의 구체적인 지점을 정하지 않으면서 상이한 환 원자를 통해 부착되면, 탄소원자를 통해 예를 들면 3가 질소 원자이든 아니든 모든 가능한 지점이 의도될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 예를 들면, "피리딜"이란 용어는 2-, 3- 또는 4-피리딜을 의미하고, "티에닐"이란 용어는 2-, 또는 3-티에닐 등을 의미한다.
"약제학적으로 허용가능한 염"이란 표현은 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 옥살레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 글로코네이트, 메탄설포네이트 및 4-톨루엔-설포네이트와 같은 음이온을 함유하는 비독성 음이온성 염을 말한다. 이러한 표현은 또한 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 또는 양성자화된 벤즈아틴(N,N'-디벤질에틸렌디아민), 콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글아민(N-메틸-글루카민), 벤에타민(N-벤질펜에틸아민), 피페라진 또는 트로메타민(2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올)과 같은 무독성 양이온 염을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "반응-불활성 용매" 및 "불활성 용매"란 표현은 출발물질, 시약, 중간생성물 또는 생성물과 목적 생성물의 수율에 악영향을 미치지 않는 방식으로 상호작용하지 않는 용매를 말한다.
본원에서 명명법으로 사용되는 괄호 안에 + 또는 - 기호는 편광판이 특정 이성질체에 의해 회전되는 방향을 말한다.
본 발명의 특정 화합물이 특히 입체 화학적 또는 기하학적 구조로 존재할 수 있는 하나 이상의 원자를 함유하여 입체이성질체 및 구조적 이성질체를 일으킬 수 있다는 것을 인정할 것이다. 모든 이러한 이성질체 및 이의 혼합물은 본 발명 안에 포함된다. 본 발명의 화합물의 수화물이 또한 포함된다.
당해 기술분야의 화학자들은 본 발명에 열거된 헤테로원자-함유 치환체의 특정 조합(예: 아세탈 또는 아미날 결합을 함유하는 것)이 생리학적 조건하에 덜 안정한 화합물을 정의하는 것이라는 것을 이해할 것이다. 따라서, 이러한 화합물은 덜 바람직하다.
DTT는 디티오트레이톨을 의미한다. DMSO는 디메틸 설폭사이드를 의미한다. EDTA는 에틸렌디아민 테트라아세트산을 의미한다. 본 발명의 방법 및 화합물은 골 형성을 유도하여 골절률을 감소시킨다. 본 발명은 골 형성을 증가시켜 골다공증 및 관련된 골 장애를 예방, 지연 및/또는 완화시키는 화합물 및 방법을 제공함으로써 당해 기술분야에 상당히 기여하였다.
그 밖의 본 발명의 특징 및 장점이 이후 기술내용 및 본 발명에 첨부된 청구의 범위로부터 명백해질 것이다.
본 발명은 프로스타글란딘 작용물질, 이러한 작용물질을 함유하는 약학 조성물 및 사람을 비롯한 포유류에 있어서 낮은 골량을 나타내는 질병의 치료를 포함하는, 골량 손실을 예방하거나 골량을 복원하거나 증가시키기 위한 이러한 작용물질의 용도에 관한 것이다.
이하 설명에서, "화학식 I"이란 일부계속출원에서 첨가된 요지를 포함하기 위해 "화학식 I 또는 화학식 IA"를 참조로 하여 해석해야 하는 것이다.
일반적으로 본 발명의 화합물은 특히 본원에서 함유된 기술내용의 견지에서 화학 분야에 공지된 방법을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 특정 방법은 다음 반응 도식에 의해 설명된 본 발명의 추가의 특징으로서 제공된다. 그 밖의 방법은 실험 부분에서 설명될 수 있다.
몇몇 치환체(예: 카복실)는 합성 서열중 나중 지점에서 또 다른 작용기(카복실 예가 하이드록실 또는 카복스알데히드인 경우)의 전환을 통해 가장 잘 제조된다.
일반적으로, B가 질소인 화학식 I의 화합물은 설폰아미드 또는 아미드를 2개의 적절한 알킬 할라이드 또는 알킬설포네이트로 연속 알킬화반응함으로써 제조할 수 있거나; 또는 필요한 산성 작용기(적절히 보호된)를 함유하는 아민을 알데히드로 환원성 아민화한 후 아실화제 또는 설포닐 클로라이드와 반응시킨 후 가수분해하여 제조할 수 있다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물(이때, B는 N(질소)이고 A, K, M 및 Q는 요약 부분에 설명한 바와 같다) 하기 반응식 1 및 2에 설명된 방법에 따라 제조할 수 있다. 일반적으로, 순서는 2개의 적절한 알킬 할라이드 또는 알킬설포네이트로 적절한 화학식 1 설폰아미드 또는 아미드를 연속적 알킬화반응시킴을 포함한다. 반응식 1 및 2는 단지 2개의 알킬화제의 첨가순에 의해 상이하다. 알킬화 순서는 일반적으로 전자친화성 측쇄의 반응성에 따라 선택된다. 제 1 알킬화 단계에서 발생하는 디알킬화반응의 양을 감소시키기 위해, 덜 반응성인 전자친화적 측쇄가 일반적으로 우선 도입된다. 알킬화제중 하나는 일반적으로 적절한 보호기로 적절히 차단된 카복실산 또는 산 등비물을 함유한다. 반응식 1 및 2에서, 화학식 3 산 전구체는 카복실 에스테르이고, 이때 R은 직쇄 낮은 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 또는 t-부틸 또는 페닐기를 나타내는 카복실 에스테르이다. 그 밖의 산 등비물이 당해 기술분야의 숙련인들에 공지된 방법을 사용하여 반응식을 적절히 변형시킴으로써 사용될 수 있다(예를 위해 테트라졸 제조방법을 설명하는 반응식 6을 참조). 일반적인 알킬화제는 1급, 2급, 벤질성 또는 알릴이고 바람직하게는 알킬 브롬화물 또는 알킬 요오드화물이다.
일반식 1의 설폰아미드 또는 아미드는 약 -78 내지 약 100℃의 온도에서 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란(THF) 또는 디메틸포름아미드/벤젠과 같은 비양성자성 용매중에서 수소화나트륨, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 t-부톡사이드 등과 같은 강염기를 사용하여 음이온으로 전환된다. 생성된 음이온은 약 0 내지 약 100℃의 온도에서 적절한 일반식 2 또는 3의 알킬 할라이드 또는 알킬 설포네이트(이때, X'는 할라이드 또는 설포네이트이다)로 알킬화하여 상응하는 일반식 4 또는 5의 화합물을 수득한다. 몇몇 경우, 아미드 또는 설폰아미드의 디알킬화반응으로부터 생성된 부생성물의 양을 변화시켜서 크로마토그래피 기술을 사용하여, 바람직하게는 속성 크로마토그래피(W.C.Still, M.Kahn, A.Mitra, J.Org. Chem. 43, 2923, 1978)에 제거할 수 있다. 일반식 4 또는 5의 화합물을 수소화나트륨, 리튬 비스(티르메틸실릴)아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 t-부톡사이드 또는 칼륨 탄소화물을 비양성자성 용매(예: 디메틸포름아미드, THF, 디메틸포름아미드/벤젠, 또는 아세톤)과 같은 적절한 염기를 사용하여 약 -78℃ 내지 약 100℃의 온도에서 다시 음이온으로 전환시킨다. 적절한 2차 알킬 할라이드 또는 알킬 설포네이트(일반식 3 또는 2 화합물)로 알킬화반응(이하 언급함)하여 상응하는 일반식 6의 에스테르를 제공한다. 일반식 6의 에스테르를 가수분해하여 상응하는 화학식 I의 산(R이 메틸 또는 에틸인 경우)을 묽은 수성 염기성 용액(바람직하게는, 수성 메탄올 또는 에탄올중에서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨), 수성 알콜 용매중에서 수산화리튬, 수성 테트라하이드로푸란, 약 0 내지 약 80℃의 온도에서, 다음 문헌에 기술된 방법을 사용하여 가수분해한다[참조: "Protecting Groups in Organic Synthesis", Second Edition, T.W.Greene and P.G.M.Wuts, John Wiley and Sons, Inc. 1991].
화학식 I의 화합물(예: B가 N이고 A, K, M, Q 및 Z는 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 일반식 13 또는 일반식 14의 화합물)은 또한 아민으로부터 제조될 수 있다(참조: 예를 들면, 반응식 3 내지 4). 일반적으로, 적절한 아민 출발 물질(일반식 9 및 10 화합물)은 상업적으로 수득될 수 있거나 당해 기술분야의 숙련인들에게 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다(참조: "The Chemistry of Amino, Nitroso and Nitro Compounds and their derivatives", Ed.S.Patai, J.Wiley, New York, 1982). 예를 들면, 반응식 3 및 4에 따르면, 아민 출발 물질은 상응하는 일반식 7 또는 일반식 8 니트릴로부터 제조될 수 있다. 니트릴은 상업적 공급원으로부터 구입할 수 있거나 당해 기술분야의 숙련인들에게 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다[참조: Rappaport, "The Chemistry of the Cyano Group", Interscience, New York, 1970 or Patai and Rappaport, "The Chemistry of Functional Groups", pt.2, Wiley, New York, 1983]. 일반식 7 또는 8의 니트릴을 보란-테트라하이드로푸란 착화합물, 보란-메틸 설파이드 착화합물, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 또는 수소화반응과 같은 환원제로 라니 니켈 또는 백금 또는 팔라듐 촉매의 존재하에 양성자성 용매(예: 메탄올 또는 에탄올)중에서 약 0 내지 약 50℃의 온도에서 환원시킨다. 생성된 일반식 9 또는 10의 아민을 일반식 11 또는 12의 설폰아미드 또는 아미드로 산 클로라이드 또는 설포닐 클로라이드로 처리(아실화반응)함으로서 약염기(예: 트리에틸아민, 피리딘, 또는 4-메틸모르폴린)의 존재하에 양성자성 용매(예: 메틸렌 클로라이드 또는 디에틸 에테르)중에 약 -20 내지 약 50℃의 온도에서 전환시킨다. 선택적으로, 일반식 9 또는 10의 아민과 카복실산과의 결합을 디클로로메탄 또는 N,N-디메틸포름아미드(DMF)와 같은 불활성 용매중에서 커플링제(예: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC) 또는 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC))에 의해 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(HOBT)의 존재하에 통상적으로 수행하여 일반식 11 또는 12의 화합물을 발생시킨다. 아민이 염화수소염으로서 존재하는 경우, 트리에틸아민과 같은 적절한 염기 1 등몰량을 반응 혼합물에 첨가하는 것이 바람직하다. 선택적으로, 커플링반응을 메탄올과 같은 불활성 용매중에서 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스포네이트(BOP)와 같은 커플링제로 수행할 수 있다. 이러한 커플링 반응은 일반적으로 약 -30 내지 약 80℃의 온도, 바람직하게는 0 내지 약 25℃의 온도에서 수행된다. 커플링 펩티드를 위해 사용되는 그 밖의 조건에 대한 논의에 있어서는, 다음 문헌을 참조한다[참조: Houben-Weyl, Vol.XV, part II, E. Wunsch, Ed., George Theime Verlag, 1974, Stuttgart]. 반응식 1 및 2에 기술된 바와 같은 일반식 11 또는 12의 화합물의 알킬화 반응 및 경우에 따라, 탈보호화반응은 일반식 13 및 일반식 14의 화합물의 상응하는 산을 수득한다.
일반식 9 및 10의 아민은 또한 일반식 15 및 16의 아민의 환원을 통해 제조될 수 있다. 환원반응은 보란-테트라하이드로푸란 착화합물, 보란-메틸 설파이드 착화합물 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 시약을 사용하여 비양성자성 용매(예: 테트하이드로푸란 또는 디에틸 에테르)중에서 약 -78 내지 약 60℃의 온도에서 수행될 수 있다.
일반식 9 및 일반식 10의 아민은 또한 니트로기를 환원제(예: 아연/HCl)를 사용하여 환원시키고 라니 니켈, 팔라듐, 또는 백금 촉매 및 다음 문헌에 기재된 그 밖의 시약의 존재하에 수소화반응시킴으로써 상응하는 니트로 전구체로부터 수득될 수 있다[참조: P.N.Rylander in "Hydrogenation Methods", Academic Press, New York, 1985].
상기 합성에 유용한 그 밖의 아민 및 알킬화제에 대한 기술내용 및 제조방법이 이후 "제조방법"이란 단원에서 설명될 것이다.
화학식 I의 화합물의 제조방법을 위한 상기 기술한 알킬화 화학반응에 대한 선택적인 양상(이때, B는 N이고, A, K, M 및 Q는 발명의 요약에서 설명된 바와 같다)은 알데히드와 함께 필요한 산성 작용성(적절히 보호화된)을 함유하는 환원성 아민화반응을 포함하고 이는 반응식 5 및 5a에서 나타낸다. 선택적으로, 알데히드는 아민과의 결합을 위해 산성 작용성을 함유할 수 있다.
반응성 아민화반응은 일반적으로 6 내지 8의 pH에서 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제로 수행된다. 반응은 일반적으로 메탄올 또는 에탄올과 같은 양성자성 용매중에서 약 -78 내지 약 40℃의 온도에서 수행된다(참조: A.Abdel-Magid, C. Maryanoff, K. Carson, Tetrahedron Lett. 39, 31, 5595-5598, 1990). 그 밖의 조건은 티탄 이소프로폭사이드 및 나트륨 시아노보로하이드라이드의 사용 또는 이민의 제조방법 또는 탈수화조건하에 환원반응하에 이민의 예비성형을 포함한다[참조: R.J.Mattson 등, J. Org. Chem. 1990, 55-2552-4). 생성된 일반식 42, 42A 아민은 산 클로라이드, 설포닐 클로라이드, 또는 반응식 3 및 4에 설명된 바와 같은 카복실산과 결합하여 목적하는 설폰아미드 또는 아미드로 변형된다. 경우에 따라, 가수분해는 상응하는 산을 제공한다.
상기 반응식 5 및 5a에서 유용한 알데히드의 내용 및 용도를 제조방법 부분에서 발견할 수 있다.
선택적으로, 특정 화학식 I의 화합물을 제조하는 또 다른 방법(B가 N이고 A, K, M 및 Q는 상기 설명된 바와 같은 일반식 60의 테트라졸)이 반응식 6에 도시되어 있다. 출발 일반식 4의 설폰아미드 또는 아미드는 일반식 59의 화합물을 제공하기 위해 니트릴을 함유하는, 적절한 알킬 할라이드 또는 설포네이트로, 바람직하게는 1급, 2급, 벤질성 또는 알릴성 알킬 브로마이드, 요오드화물 또는 설포네이트로 알킬화된다(이때, X'는 할라이드 또는 설포네이트이다). 알킬화반응은 일반식 59의 화합물을 염기(예: 나트륨 하이드라이드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 t-부톡사이드, 또는 칼륨 카보네이트)로 비양성자성 용매중에(예: 디메틸포름아미드, 디메틸포름아미드/벤젠, 또는 아세톤) 처리하여 수행된다. 알킬화 반응은 약 -78 내지 약 100℃의 온도에서 발생한다. 생성된 니트릴을 일반식 60의 테트라졸로 전환시키기 위한 바람직한 조건은 디부틸틴 산화물 및 트리메틸실릴아자이드로 환류시 톨루엔중에서 처리하는 것을 포함한다[참조: 위텐버거(S.J.Wittenberger) 및 도너(B.G.Donner), J.Org.Chem, 1993, 58, 4139-4141, 1993)]. 테트라졸의 선택적인 제조방법을 참고로하여 다음 문헌을 참조한다[참조: R.N.Butler, Tetrazoles, Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Potts. K.T.Ed.; Pergamon Press: Oxford, 1984, Vol. 5, pp 791-838].
선택적으로, 특정 화학식 I의 화합물을 제조하는 또 다른 방법은(이때, B는 N이고 A, Q 및 M은 발명의 요약에서 기술된 바와 같다) 반응식 7에 기술되어 있다. 일반식 46의 에스테르를 상기 기술한 절차를 사용하여 제조할 수 있다(참조: 반응식 1 및 2). 이러한 중간생성물을 아릴할라이드(바람직하게는, 아릴 브로마이드 또는 아릴 요오드화물), 아릴 트리플레이트, 또는 비닐 브로마이드로 연속적으로 헥크(Heck) 결합하거나, 요오드화물 또는 트리플레이드를 함유하는 환 시스템은 팔라듐 촉매(예: 팔라듐 아세테이트 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)로 트리알킬아민, 예를 들면 트리에틸아민의 존재하에)로 성취된다. 몇몇 경우, 트리아릴포스핀을 반응에 첨가할 수 있다. 반응은 일반적으로 약 0 내지 약 150℃의 온도에서 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 비양성자성 용매중에서 일반적으로 수행된다(참조: R.F.Heck in Comp. Org. Syn., Vol.4, Ch. 4.3, p.833 또는 Daves and Halberg, Chem. Rev. 1989, 89,1433). 경우에 따라, 일반식 47의 화합물을 상응하는 산으로 가수분해할 수 있다. 선택적으로, 일반식 47의 화합물을 수소화하고 경우에 따라 상응하는 일반식 49로 추가로 가수분해한다. 수소화반응을 위한 바람직한 조건은 약 0 내지 약 50℃의 온도에서 에탄올 또는 메탄올과 같은 알콜성 용매중에서 팔라듐 또는 백금 촉매의 사용과 관련된다. M은 부분적으로 포화된 환 시스템인 경우, 수소화반응은 포화된 환 시스템을 발생시킬 것이다.
선택적으로, 특정 화학식 I의 화합물을 제조하는 또 다른 방법(이때, B는 N이고 A, Q, K 및 M은 발명의 요약에서 설명되고 R은 반응식 1 및 2에서 설명된다)이 반응식 8에 도시되어 있다. 일반식 51의 화합물은 반응식 1 및 2에서 설명된 바와 같이 일반식 5의 화합물을 환 M상에서 후속적인 알데히드로의 전화를 위한 적절한 작용기를 함유하는 일반식 2의 친전자체와 알킬화시킴으로써 제조될 수 있다. 예를 들면, 일반식 2(반응식 2)의 친전자체는 알킬화반응 후, 탈보호화되어 알데히드로 산화될 수 있는 환(M)상에서 당해 기술분야의 숙련인들에게 공지된 시약을 사용하여 보호화된 알콜을 함유하여 일반식 51의 화합물을 발생시킬 수 있다. 선택적인 방법은 M이 비닐기를 함유하는 일반식 2의 친전자체를 사용하여 알킬화하는 것이다. 알킬화 후, 이중 결합의 산화적 절단은 목적하는 일반식 51의 알데히드를 제공한다. 산화적 절단은 이중결합을 촉매적 오스뮴 테트록사이드 및 N-메틸모르폴린을 사용하여 1,2-디올로 전환시키고 나트륨 페리오데이트를 사용하여 알데히드로 산화적 절단시킴으로써 성취될 수 있다. 선택적으로, 메틸 설파이드, 트리페닐포스핀, 아연/아세트산, 또는 티오우레아와 같은 시약을 사용하여 환원시킨 후 오존분해를 통한 산화적 절단은 목적하는 일반식 51의 알데히드를 생성시킬 것이다. 약 -78 내지 약 80℃의 온도에서 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란과 같은 비양성자성 용매중에서 L금속의 부가(이때, L금속은 오가노리튬 또는 그리냐르 시약과 같은 임의의 오가노메탈 시약을 나타낸다) 후, 상기 설명한 바와 같은 에스테르를 가수분해하면 목적하는 일반식 50의 화합물을 수득한다.
선택적으로, 특정 화학식 I의 화합물을 제조하는 또 다른 방법(이때, B는 N이고 A, K 및 Q는 발명의 요약에서 설명한 바와 같다)은 반응식 9에 설명된다. 적절한 일반식 5의 설폰아미드 또는 아미드는 방향족 브롬화물 또는 요오드화물을 함유하는 친전자체 또는 일반식 53의 화합물을 제공하기 위해 비닐 브롬화물 또는 요오드화물(Ar1)을 함유하는 환계와 반응식 1 및 2에서 설명된 조건을 사용하여 알킬화한다. 일반식 53의 화합물을 아릴 보론산(Ar2)과 함께 스즈키형(Suzuki-type) 결합하여 일반식 53a의 화합물을 제공한다(스즈키 반응의 검토를 위해서, A.R.Martin 및 Y. Yang in Acta Chem, Scand. 1993, 47, 221를 참조한다). 커플링 반응은 약 2등몰량의 염기(예: 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화탈륨, 인산칼륨, 또는 나트륨 메톡사이드)를 팔라듐 촉매[예: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 클로라이드, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 또는 [1,4-비스(디페닐포스핀)부탄]팔라듐(0)]의 존재하에 사용하여 달성된다. 반응은 수성 알콜 용매(메탄올 또는 에탄올), 수성 테트라하이드로푸란, 수성 아세톤, 수성 글리콜 디메틸 에테르, 또는 수성 벤젠의 존재하에 약 0 내지 약 120℃의 온도에서 수행될 수 있다. Ar1이 부분적으로 포화된 환을 나타내면, 적절한 경우라면, 포화된 환계를 제공하기 위한 환의 환원은 이 시점에서 수행될 수 있다. 이러한 변형을 수행하기 위한 조건은 알콜성 용매(에탄올 또는 메탄올) 및/또는 에틸 아세테이트중에서 수소화반응을 포함한다. 일반식 53a의 화합물의 에스테르 가수분해는 경우에 따라 상응하는 산을 제공한다. 생성된 산은 당해 기술분야의 숙련인들에게 공지된 방법을 사용하여 변형될 수 있는 환계(Ar1또는 Ar2)중 하나상에 작용기를 함유할 수 있다. 이러한 변형의 예는 다음 반응식 10에 나타낸다.
알데히드 작용기를 함유하는 일반식 54의 화합물은 반응식 8 및 9에서 설명된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 반응식 10에 따르면, 일반식 54의 화합물을 적절한 유기금속 시약(L금속)(예: 오가노리튬 또는 그리냐르 시약)으로 비양성자성 용매(예: 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란)중에 약 -78 내지 약 80℃의 온도에서 처리한 후 에스테르를 가수분해하면, 일반식 56의 화합물을 수득한다(이때, B는 N이고, A, Q 및 K는 발명의 요약에서 설명한 바와 같고 Ar1및 Ar2는 반응식 9에서 설명한 바와 같다. 선택적으로, 알데히드를 환원한 후 가수분해하여 일반식 55의 화합물을 제공한다.
선택적으로, 특정 화학식 I의 화합물(즉, B가 N이고, A, K 및 Q는 발명의 요약에서 설명된 바와 같고 R이 반응식 1 및 반응식 2에서 설명된 바와 같이 상응하는 산인 일반식 57의 화합물)의 또 다른 제조방법이 반응식 11에 설명되어 있다. 일반식 58의 출발 알콜은 반응식 1 및 반응식 2에 설명된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 중간생성물(58)을 미쏘노부(Mitsonobu) 조건(참조: O.Mitsonobu, Synthesis, 1, 1981)을 사용하여 다양한 아릴 알콜과 결합시킨다. 일반적으로, 결합을 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카복실레이트(DEAD) 또는 이이소프로필 아조디카복실레이트와 같은 결합제를 불활성 용매(예: 메틸렌 클로라이드 또는 테트라하이드로푸란)중에 약 0 내지 약 80℃의 온도에서 첨가한 후 가수분해하여 상응하는 산을 수득한다.
선택적으로, 특정 화학식 I의 화합물(즉, B가 N이고 A, K 및 M은 발명의 요약에서 설명된 바와 같고 R이 반응식 1 및 2에서 설명된 바와 같아소 상응하는 산과 같은 일반식 106의 화합물)을 제조하는 또 다른 방법이 반응식 12에 설명되어 있다. 일반식 102의 화합물을 티탄 테트라클로라이드 또는 무기산(예: 염화수소산)과 같은 루이스산의 존재하에 일반식 105의 화합물(이때, X는 벤젠 환 또는 티오펜 환과 같은 방향족 환이다)에 첨가한다. 경우에 따라, 일반식 106의 에스테르는 가수분해 또는 탈보호화반응에 의해 상응하는 산으로 전환될 수 있다.
선택적으로, 화학식 I의 특정 화합물을 제조하는 또 다른 방법(즉, B가 N이고, A, 및 Q는 발명의 요약에서 설명된 바와 같고, 상응하는 산과 같은 일반식 107 또는 108의 화합물)이 반응식 13에 설명되어 있다. 일반식 104의 클로로메틸 화합물을 티탄 테트라클로라이드 또는 무기산(예: 염화수소산)의 존재하에 클로로포름과 같은 비양성자성 용매중에서 약 0 내지 약 80℃의 온도에서 4-에톡시벤젠 또는 티오펜과 같은 적절히 치환된 방향족 환계(M)로 처리하여 일반식 107의 화합물을 수득하고, 이어서 상기 설명한 바와 같은 가수분해 또는 탈보호화하여 상응하는 산을 수득한다. 선택적으로, 일반식 104의 클로로메틸 화합물을 루이스산(예: 티탄 테트라클로라이드)으로 처리하고 약 -50 내지 약 50℃의 온도에서 메틸렌 클로라이드와 같은 비양성자성 용매중에 적절히 치환된 비닐 실란으로 처리하여 일반식 108의 화합물을 수득한 후, 이어서 상기 설명한 바와 같이 가수분해하거나 탈보호화하여 상응하는 산을 수득한다. 경우에 따라, 이중결합을 환원하여 반응식 7에서 설명한 조건을 사용하여 수행할 수 있다.
선택적으로, 화학식 I의 특정 화합물(즉, B가 N이고, A, Q, R 및 M은 상기 설명된 바와 같고, 상응하는 산과 같은 일반식 109의 화합물)을 제조하는 또 다른 방법이 반응식 14에 설명되어 있다. 일반식 104의 클로로메틸 화합물을 티탄 테트라클로라이드 및 적절히 치환된 알릴 실란과 같은 루이스 산으로 적절한 비양성자성 용매(예: 클로로포름)의 존재하에 약 0 내지 약 80℃의 온도에서 처리하여 일반식 109의 화합물을 수득한 후 상기 설명된 바와 같이 가수분해하거나 탈보호화한다.
선택적으로, 특정 화학식 I의 화합물(즉, 일반식 112의 화합물, 이때 B는 N이고, A, Q, R 및 M은 상기 설명한 바와 같고, 따라서 상응하는 산과 같다)을 제조하는 방법은 반응식 15에서 설명된다. 일반식 104의 클로로메틸 화합물을 일반식 111의 설핀산으로 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 비양성자성 용매(예: 클로로포름)중에서 약 -30 내지 약 50℃의 온도에서 처리하여 일반식 112의 화합물을 수득한 후, 이를 상기 설명한 바와 같이 가수분해하거나 탈보호화하여 상응하는 산을 수득한다.
화학식 I의 화합물(이때, B는 C(H)이고, Q, M 및 K는 발명의 요약에서 설명한 바와 같고, R'은 작은 쇄 알킬기이고, R1은 발명의 요약에서 설명한 바와 같은 A상에 알킬기이다)을 반응식 16에 따라 제조할 수 있다. 일반식 113의 베타-케토에스테르를 일반식 114의 화합물로 연속적으로 알킬화한 후 일반식 116의 화합물을 알킬화하여 일반식 117의 화합물을 수득한다(J.Med. Chem. 26, 1993, p335-41). 알킬화를 DMF, THF, 에테르, 또는 벤젠와 같은 적절한 용먀중에서 적절한 염기(예: 나트륨 하이드라이드, LDA, 또는 탄산칼륨)를 사용하여 약 -78 내지 약 80℃의 온도에서 수행할 수 있다. 생성된 일반식 117의 디치환된 케토 에스테르를 가수분해하고 탈카복실화하고 수산화나트륨과 같은 수성 염기를 사용하여 에스테르를 가수분해하여 상응하는 일반식 118의 화합물을 수득한 후, 수성 염화수소산과 같은 산성 급랭에 의해 탈카복실화반응을 수행한다.
선택적으로, 화학식 I의 화합물[이때, B는 C(H)이고, Q, M 및 K는 발명의 요약에서 설명된 바와 같고, R'는 상기 설명한 바와 같고, R1은 발명의 요약에서 설명한 바와 같은 A상의 알킬기이다]을 반응식 17에 따라 제조할 수 있다. 일반식 119의 말로네이트 유도체의 연속적인 알킬화반응은 일반식 121의 디알킬화 종을 제공한다. 에탄올중 강산(예: TFA 또는 HCl)으로 약 -20 내지 약 50℃의 온도에서 처리하여 에스테르기를 탈보호화하면 일반식 122의 탈카복실화 생성물이 유도된다. 산을 비양성자성 용매중에서 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드를 사용하여 산 클로라이드로 약 -78 내지 약 50℃의 온도에서 전환하거나, 비양성자성 용매중에서 약 -30 내지 약 50℃의 온도에서 DCC 또는 DEC와 같은 적절한 커플링제의 존재하에 메톡시메틸 아민을 사용하여 베인레브(Weinreb) 아미드로 전환하여 일반식 123의 화합물을 수득한다. 일반식 123은 다양한 유기금속 종(예: 그리냐르 시약, 오가노-카드뮴 시약)의 첨가를 위한 적절한 기판이고, 이후 말단 에스테르를 가수분해하여 일반식 118의 케토-산 화합물을 수득한다.
선택적으로, 일반식 118의 화합물을 상기 설명한 방법을 사용하여 제조할 수 있고(참조: 반응식 7, 8, 9, 10 및 11), 측쇄중 하나 또는 둘은 부착 후 추가로 작용화된다.
제조방법
아민, 아미드 및 설폰아미드
일반식 21, 22 및 23에 의해 설명된 특정 아미드 또는 설폰아미드(이때, W 및 Z는 발명의 요약에서 설명한 바와 같고 X 및 M은 방향족 또는 포화된 환계이다)를 반응식 18에 따라 제조할 수 있다. 일반식 25, 26 및 27의 알키닐 아미드 또는 설폰아미드는 일반식 24의 알키닐 설폰아미드 또는 아미드를 방향족 또는 비닐 할라이드, 바람직하게는 방향족 또는 비닐 브로마이드 또는 요오드화물(이때, W 및 Z는 상기 설명된 바와 같고 X 및 M은 방향족 또는 부분적으로 포화된 시스템이다)에 결합시킴으로써 제조된다. 커플링은 일반적으로 구리 요오드화물, 팔라듐 촉매(예: 팔라듐 클로라이드, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드, 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)), 및 아민(예: 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 또는 부틸아민)의 존재하에 비양성자성 용매(예: 아세토니트릴)중에서 약 0 내지 약 100℃의 온도에서 일반적으로 이루어진다. 생성된 일반식 25, 26 및 27의 알킨을 상응하는 일반식 21, 22 또는 23의 알칸으로 수소화반응을 통해, 팔라듐 또는 백금 촉매의 존재하에 및 메탄올, 에탄올 및/또는 에틸 아세테이트와 같은 용매의 존재하에 약 0 내지 약 50℃의 온도에서 전환될 수 있다. 선택적으로, 알킨을 시스-알켄으로 린들러(Lindlar) 촉매(Pd-CaCO3-PbO)를 사용하여 전환시킬 수 있다. M이 부분적으로 포화된 환계를 나타내는 경우, 수소화반응은 M을 완전히 포화된 환계로 전환시킬 것이다. 반응식 1 및 2에서 설명된 바와 같은 알킬화반응 및 탈보호화반응으로 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득한다.
반응식 19에 따르면, 일반식 33의 화합물(이때, A 및 X는 발명의 요약에서 설명된 바와 같다)은 적절한 일반식 32의 아민으로부터 제조될 수 있다. 일반식 32의 아민은 시판중이거나 또는 당해 기술분야의 숙련인들에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있고(예를 들면, 반응식 4 참조) 예를 들면 반응식 3 및 4에서 설명된 방법을 사용하여 일반식 31의 설폰아미드 또는 아미드로 전환된다. 생성된 일반식 31의 방향족 메틸 에테르는 붕소 트리브로마이드, 피리디늄, 하이드로클로라이드, 수소 브로마이드/아세트산과 같은 시약, 또는 다음 문헌에 기재된 바와 같은 시약을 사용하여 탈보호화된다[참조: Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, T.W., Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc., 1991]. 비양성자성 용매(예: 디메틸포름아미드 또는 아세톤)중에서 약 0 내지 약 100℃의 온도에서 탄산칼륨과 같은 약염기를 사용하여 브로모알킬에스테르를 사용하여 알킬화하면 목적하는 일반식 33의 아미드 또는 설폰아미드를 발생시킨다.
알킬화제
수많은 방법이 상기 절차에서 사용된 목적하는 알킬화제를 합성하기 위해 존재하고 당해 기술분야의 숙련인들에게 공지되어 있다[참조: "The Chemistry of the Carbon-Halogen Bond", Ed.S.Patai, J.Wiley, New York, 1973 and "The Chemistry of Halides, Pseudo-Halides, and Azides", Eds.S.Patai and Z.Rappaport, J.Wiley, New York, 1983]. 몇몇 실시예가 반응식 20 내지 26에 나타나 있다. 반응식 20에 나타낸 바와 같이, 톨릴 또는 알릴 기판은 할로겐화반응을 통해 벤질성 또는 알릴성 브로마이드로 전환될 수 있다[이때, M, X, W 및 Z는 발명의 요약에 기재된 바와 같다]. 이러한 반응은 일반적으로 라디칼 개시제(예: AIBN 또는 과산화물)의 존재하에, 바람직하게는 벤조일 과산화물의 존재하에, N-브로모숙신이미드(NBS)로 수행된다. 선택적으로, 반응은 빛으로 개시될 수 있다. 반응은 약 50 내지 약 100℃의 온도에서 사염화탄소 또는 클로로포름과 같은 불활성 용매중에서 수행된다.
반응식 21은 M이 비아릴 또는 아릴 사이클릭 기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 알킬화제의 합성방법을 나타낸다. 아릴 요오드화물 또는 브롬화물 또는 비닐 브롬화물 또는 요오드화물을 함유하는 환계(Ar2)를 메틸아릴 보론산(Ar1)과 반응식 9에 설명된 조건을 사용하여 스즈키형 결합하여 일반식 34의 화합물을 수득한다. 비닐 브롬화물 또는 요오드화물이 사용된 경우, 일반식 34의 화합물을 환원시켜 완전히 포화된 환을 발생시킨다. 일반적으로 양성자성 용매(메탄올 또는 에탄올), 테트라하이드로푸란 또는 에틸 아세테이트중에서 팔라듐 또는 백금 촉매의 존재하에 수소화반응에 의해 환원한다. 반응식 20에서 설명된 바와 같이 시약 및 조건을 사용하여 메틸기를 할로겐화하여 일반식 35의 알킬화제를 제공한다.
알킬 할라이드를 평가하기 위한 또 다른 통상의 방법은 알콜 또는 알콜 유도체를 할로겐화하는 것이다. 알콜을 상업적인 공급원으로부터 수득하거나 당해 기술분야의 숙련인들에게 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 반응식 22에서, 카복실산 또는 에스테르를 나트륨 보로하이드라이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 보란-테트라하이드로푸란 착화합물, 보란-메틸 설파이드 착화합물 등과 같은 시약을 사용하여 알콜로 환원시킨다. 상응하는 알킬 염화물은 일반적으로 염화수소, 티오닐 클로라이드, 인 펜타클로라이드, 인 옥시클로라이드 또는 트리페닐포스핀/사염화탄소와 같은 시약으로 알콜로부터 제조된다. 알킬 브롬화물을 제조하기 위해, 알콜을 브롬화수소, 삼브롬화수소, 트리페닐포스핀/브롬, 또는 카보닐디이미다졸/알릴 브롬화물과 같은 시약으로 통상적으로 처리한다(Kamijo, T., Harada, H., lizuka, K.Chem.Pharm.Bull. 1983, 38, 4189). 알킬 요오드화물을 평가하기 위해, 이는 일반적으로 알콜을 트리페닐포스핀/요오드/이미다졸 또는 요오드화수소와 같은 시약과 함께 반응시킨다. 알킬 염화물을 나트륨 브롬화물, 리튬 브롬화물, 나트륨 요오드화물, 또는 칼륨 요오드화물과 같은 무기염으로 용매(예: 아세톤 또는 메틸에틸케톤)중에 처리하여 더욱 반응성인 알킬 브롬화물 또는 알킬 요오드화물로 전환시킬 수 있다. 알킬 설포네이트는 또한 친핵체로서 사용되거나 알킬 할라이드로 전환될 수 있다. 설포네이트를 트리에틸아민 또는 피리딘 및 설포닐 클로라이드와 같은 온화한 염기를 불활성 용매(예: 메틸렌 클로라이드 또는 디에틸 에테르)중에 사용하여 알콜로부터 제조한다. 할라이드로의 전환은 무기 할라이드 또는 테트라부틸암모늄 할라이드(예: 나트륨 요오드화물, 나트륨 브롬화물, 칼륨 요오드화물, 칼륨 브롬화물, 리튬 염화물, 리튬 브롬화물 등)로 처리함으로써 이루어진다.
신남산 또는 에스테르는 상업적인 공급원으로부터 시판중이고 일반식 37 또는 38의 알킬화제로 전환될 수 있다(참조: 반응식 23). 신남산 또는 에스테르 유도체는 양성자성 용매(예: 메탄올 또는 에탄올), 테트라하이드로푸란, 또는 에틸 아세테이트중에 일반적으로 팔라듐 또는 백금의 존재하에 수소화반응에 의해 환원된다. 반응식 22에서 설명된 바와 같은 알킬 할라이드로의 환원 및 전환에 의해 일반식 38의 화합물이 제공된다. 적절하다면, 신남산 또는 에스테르를 불활성 용매(예: 테트라하이드로푸란 및 디에틸 에테르)중에 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 시약으로 처리함으로써 일반식 39의 알콜로 직접 전환시킨다. 선택적으로, 신남산 또는 에스테르를 일반식 40의 알릴 알콜로 리튬 알루미늄 하이드라이드/알루미늄 클로라이드, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드, 또는 리튬 보로하이드라이드와 같은 시약을 사용하여 환원할 수 있다. 반응식 22중에 설명된 바와 같은 알릴 할라이드 또는 설포네이트로의 전환에 의해 일반식 37의 시약이 제공된다.
일반식 41의 알킬화제(이때, W 및 M은 상기 발명의 요약에서 설명된다)의 제조방법이 반응식 24에 설명된다. 일반식 42의 화합물을 다양한 염기로 알킬화하고, 이러한 염기의 선택은 W 및 M의 본성에 달려있다. 몇몇 바람직한 염기는 수산화나트륨, 나트륨 하이드라이드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 및 칼륨 t-부톡사이드 등이다. 생성된 음이온을 다양한 디알킬할라이드로 처리하면 목적하는 일반식 41의 알킬화제가 생성된다. W는 산소이고 M이 방향족 환인 화합물의 제조에 있어서, 바람직한 조건은 알콕사이드 음이온을 수산화나트륨과 함께 형성한 후 디할로알칸(예: 디브로모알칸)을 첨가함을 포함한다. 반응은 통상적으로 약 75 내지 약 125℃의 온도에서 물 속에서 수행된다.
반응식 5 및 5a에서 설명된 화학반응을 위해 유용한 알데히드는 시판중이거나 당해 기술분야의 숙련인들에게 공지된 방법을 사용하여 시판중인 중간생성물로부터 제조될 수 있다. 반응식 25는 일반식 43의 하이드록시 알데히드를 제조하는데 사용되는 예시적인 방법을 입증한다(이때, 반응식 5 및 5a중에서 M은 하이드록시 치환된 알킬기를 함유한다). 디알데히드를 오가노메탈 시약(L금속), 바람직하게는 오가노리튬 또는 그리냐르 시약으로, 불활성 용매(예: 테트라하이드로푸란 또는 디에틸 에테르)중에 처리하면[알데히드중 하나는 일반식 44의 아세탈로서 보호되어(이때, OR기는 아세탈 보호기중에 사용되는 통상적인 치환체이다)], 일반식 45의 화합물을 제공한다. 온화한 산성 조건하에서, 예를 들면 묽은 염화수소, 암벨리스트-15 수지(Amberlyst-15 resin), 실리카겔, 또는 다음 문헌에 설명된 바와 같은 그 밖의 시약의 존재하에 후속적인 아세탈 가수분해로 목적하는 일반식 43의 하이드록시 알데히드를 제공한다[참조: "Protecing Groups in Organic Synthesis, "Second Edition, T.W.Greene and P.G.M.Wuts, John Wiley and Sons, Inc., 1991].
클로로메틸 중간생성물
중간생성물 클로로메틸 화합물은 반응식 26 및 반응식 27에서 설명된 바와 같이 제조될 수 있다. 일반적으로, 적절한 일반식 101 또는 103의 설폰아미드 또는 카복사미드를 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름과 같은 불활성 유기 용매중에 HCl, 아연 클로라이드 또는 트리메틸실릴 클로라이드와 같은 적절한 촉매로 약 0 내지 약 60℃의 온도에서 파라포름알데히드와 같은 등가의 포름알데히드로 처리하여 일반식 102 및 104의 클로로메틸 유도체를 각각 수득한다.
당해 기술분야의 숙련인들은 항흡수제(예를 들면, 프로제스틴 폴리포스포네이트, 비스포스포네이트, 에스트로겐 작용물질/길항물질, 에스트로겐, 에스트로겐/프로제스틴 조합, 프레마린, 에스트론, 에스트리올 또는 17α 또는 17β-에티닐 에스트라디올)가 본 발명의 화합물과 합께 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
예시적인 프로제스틴은 시판중이며 다음 화합물을 포함한다:
알제스톤 아세토페나이드, 알트레노제스트, 아마디논 아세테이트, 아나제스톤 아세테이트, 클로르마디논 아세테이트, 신제스톨, 클로제스톤 아세테이트, 클로메제스톤 아세테이트, 델마디논 아세테이트, 데소제스트렐, 디메티스테론, 디드로제스테론, 에티네론, 에티노디올 디아세테이트, 에토노제스트렐, 플루오제스톤 아세테이트, 제스타클론, 제스토덴, 제스토노놀 카프로에이트, 제스트리논, 할로프로제스테론, 하이드록시프로제스테론 카프로에이트, 레보노르제스트렐, 리네스트레논, 메드로제스톤, 메드록시프로제스테론 아세테이트, 멜렌제스트롤 아세테이트, 메틸노디올 디아세테이트, 노레틴드론, 노레틴드론 아세테이트, 노레티노드렐, 노르제스티메이트, 노르제스토메트, 노르제르트렐, 옥소제스톤 펜프로피오네이트, 프로제스테론, 퀸제스탄올 아세테이트, 퀸제스트론 및 티제스톨.
바람직한 프로제스틴은 메드록시프로제스트론, 노레틴드론 및 노레티노드렐이다.
폴리포스포네이트를 억제하는 예시적인 골 재흡수는 1972년 8월 8일자로 허여된 미국 특허 제 3,683,080 호에 개시된 유형의 폴리포스포네이트를 포함하고, 이의 개시내용은 본원에서 참조로서 인용한다. 바람직한 폴리포스포네이트는 제르미날 디포스포네이트이다(비스포스포네이트로서 언급되기도 함). 틸루드로네이트 이나트륨은 특히 바람직한 폴리포스포네이트이다. 이반드론산은 특히 바람직한 폴리포스포네이트이다. 알렌드로네이트는 특히 바람직한 폴리포스포네이트이다. 그 밖의 바람직한 폴리포스포네이트는 6-아미노-1-하이드록시-헥실리덴-비스포스폰산 및 1-하이드록시-3-(메틸펜틸아미노)-프로필리덴-비스포스폰산이다. 폴리포스포네이트는 산, 가용성 알칼리 금속 염 또는 알칼리 토금속 염 형태로 투여될 수 있다. 폴리포스포네이트의 가수분해가능한 에스테르가 또한 포함된다. 특정 예는 에탄-1-하이드록시 1,1-디포스폰산, 메탄 디포스폰산, 펜탄-1-하이드록시-1,1-디포스폰산, 메탄 디클로로 디포스폰산, 메탄 하이드록시 디포스폰산, 에탄-1-아미노-1,1-디포스폰산, 에탄-2-아미노-1,1-디포스폰산, 프로판-3-아미노-1-하이드록시-1,1-디포스폰산, 프로판-N,N-디메틸-3-아미노-1-하이드록시-1,1-디포스폰산, 프로판-3,3-디메틸-3-아미노-1-하이드록시-1,1-디포스폰산, 페닐 아미노 메탄 디포스폰산, N,N-디메틸아미노 메탄 디포스폰산, N-(2-하이드록시에틸)아미노 메탄 디포스폰산, 부탄-4-아미노-1-하이드록시-1,1-디포스폰산, 펜탄-5-아미노-1-하이드록시-1,1-디포스폰산, 헥산-6-아미노-1-하이드록시-1,1-디포스폰산 및 약제학적으로 허용가능한 에스테르 또는 이의 염을 포함한다.
특히, 본 발명의 화합물은 포유류의 에스트로겐 작용물질/길항물질과 결합될 수 있다. 임의의 에스트로겐 작용물질/길항물질이 본 발명의 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. 에스트로겐 작용물질/길항물질이란 용어는 에스트로겐 수용체와 결합하여 골의 교체를 억제하고 골 손실을 방지하는 화합물을 말한다. 특히, 본원에서 에스트로겐 작용물질은 포유동물 조직에서 에스트로겐 수용체 자리에 결합할 수 있고 하나 이상의 조직에서 에스트로겐 작용을 모방하는 화학적 화합물로서 정의된다. 본원에서 에스트로겐 작용물질은 포유류 조직에서 에스트로겐 수용체 자리에 결합할 수 있고 하나 이상의 조직에서 에스트로겐의 작용을 차단할 수 있는 화학적 화합물로서 정의된다. 이러한 활성은 에스트로겐 수용체 결합 시험을 비롯한 표준 평가, 표준 골 히스토모르포메트릭 사진농도학적 방법에 따라 당해 기술분야의 숙련인들에 의해 용이하게 결정될 수 있다[참조: Eriksen E.F. 등, 골 히스토모르포메터, Raven Press, New York, 1994, p. 1-74; Grier S.J. 등, The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptionmetry In Animals, Inv. Radiol, 1996. 31(1):50-62; Wahner H.W. and Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., London 1994, p. 1-296]. 다양한 이들 화합물이 아래에서 설명된다.
바람직한 에스트로겐 작용물질/길항물질은 드롤록시펜이다: (페놀, 3-[1-[4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐]-2-페닐-1-부테닐]-, (E)-) 및 미국 특허 제 5,047,431 호에 개시된 관련된 화합물(이는 본원에서 참조로서 인용됨).
또 다른 바람직한 에스트로겐 길항물질/작용물질은 타목시펜이다: (에탄아민, 2-[-4-(1,2-디페닐-1-부테닐)페녹시]-N,N-디메틸, (Z)-2,2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트(1:1)) 및 미국 특허 제 4,536,516 호에 개시된 관련된 화합물(본원에서 참조로서 인용함).
또 다른 관련된 화합물은 미국 특허 제 4,623,660 호에 개시된 4-하이드록시 타목시펜이다(본원에서 참조로서 인용함).
바람직한 에스트로겐 작용물질/길항물질은 랄록시펜이다: 본원에서 참조로서 인용하는 미국 특허 제 4,418,068 호에 개시된 (메타논, [6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티엔-3-일][4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-, 하이드로클로라이드).
또 다른 바람직한 에스트로겐 작용물질/길항물질은 토레미펜이다: 본원에서 참조로서 인용하는 미국 특허 제 4,996,225 호에 개시된 (에탄아민, 2-[4-(4-클로로-1,2-디페닐-1-부테닐)페녹시]-N,N-디메틸-, (Z)-, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트(1:1).
또 다른 바람직한 에스트로겐 작용물질/길항물질은 센트크로만이다: 본원에서 참조로서 인용하는 미국 특허 제 3,822,287 호에 개시된 바와 같은, 1-[2-[[4-(-메톡시-2,2-디메틸-3-페닐-크로만-4-일)-페녹시]-에틸]-피롤리딘. 레보멜옥시펜이 또한 바람직하다.
또 다른 바람직한 에스트로겐 작용물질/길항물질은 이독시펜이다: 피롤리딘, 본원에서 참조로서 인용하는 미국 특허 제 4,839,155 호에 개시된 1-[-[4-[[1-(4-이오도페닐)-2-페닐-1-부테닐]-페녹시]에틸].
또 다른 바람직한 에스트로겐 작용물질/길항물질은 본원에서 참조로서 인용하는 미국 특허 제 5,484,795 호에 개시된 6-(4-하이드록시-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-나프탈렌-2-올이다.
또 다른 바람직한 에스트로겐 작용물질/길항물질은 화이자 인코포레이티드(Pfizer Inc.)에게 양도된 PCT 공개공보 제 WO 95/10513 호에서, 제조방법에 따라 개시된 {4-[2-(2-아자-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-에톡시]-페닐}-[6-하이드록시-2-(4-하이드록시-페닐)-벤조[b]티오펜-3-일]-메타논이다.
또 다른 바람직한 에스트로겐 작용물질/길항물질은 GW 5638이다: 3-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]-아크릴산[참조: 윌슨(Wilson, T.M.) 및 Endrocrinology 1997, 138, 9, 3901-3911].
그 밖의 에스트로겐 작용물질/길항물질은 본원에서 참조로서 인용하는 통상적으로 양도된 미국 특허 제 5,552,412 호에 설명된 바와 같은 화합물을 포함한다. 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다:
시스-6-(4-플루오로-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;
(-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올;
시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;
시스-1-[6'-피롤로디노에톡시-3'-피리딜]-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌;
1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-(4"-플루오로페닐)-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
시스-6-(4-하이드록시페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올; 및
1-(4'-피롤리디놀에톡시페닐)-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린.
그 밖의 에스트로겐 작용물질/길항물질이 미국 특허 제 4,133,814 호에 개시되어 있다(본원에서 그 전문을 참조로서 인용함). 미국 특허 제 4,133,814 호에는 2-페닐-3-아로릴-벤조티오펜 및 2-페닐-3-아로일벤조티오펜-1-옥사이드의 유도체를 개시하고 있다.
당해 기술분야의 숙련인들은 그 밖의 골 동화작용제(골량 증가제)가 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 골량 증가제는 상기 골절 임계인 수준까지 골량을 증가시키는 화합물이다[참조: World Health Organization Study World Health Organization, "Assessment of Fracture Risk and its Application to Screening for Postmenopausal Osteoporosis(1994), Report of a WHO Study Group. World Health Organization Technical Series 843"].
임의의 프로스타글란딘, 또는 프로스타글란딘 작용물질/길항물질이 본 발명의 제 2 화합물로서 사용될 수 있다(이는 본 발명의 2개의 상이한 화학식 I의 화합물을 사용하는 것을 포함한다). 당해 기술분야의 숙련인들은 IGF 결합 단백질 3, 불소화나트륨, 파라티로이드 호르몬(PTH), 파라티로이드 호르몬의 활성 단편, 성잘 호르몬 또는 성장 호르몬 분비촉진물질을 사용하거나 사용하지 않고 IGF-1를 사용할 수도 있다. 다음 단원에서는 본 발명의 예시적인 제 2 화합물을 더욱 상세하게 설명한다.
임의의 프로스타글란딘이 본 발명의 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. 프로스타글란딘이란 용어는 골다공증의 치료에 유용한 천연 프로스타글란딘 PGD1, PGD2, PGE2, PGE1및 PGF2의 유사체인 화합물을 말한다. 이러한 화합물은 프로스타글란딘 수용체에 결합한다.
이러한 결합은 표준 평가방법에 따라 당해 기술분야의 숙련인들에 의해 용이하게 측정된다[예: An S. 등, Cloning and Expression of the EP2 Subtype of Human Receptors for Prostaglandin E2, Biochemical and Biophysical Research Communications, 1993, 197(1): 263-270].
프로스타글란딘은 염기성 화합물 프로스탄산과 관련된다. 염기성 프로스타글란딘의 탄소원자는 인접한 측쇄상에 말단 탄소원자에 사이클로펜틸 환을 통해 카복실 탄소 원자로부터 연속적으로 숫자가 매겨진다. 통상적으로 인접한 측쇄는 트란스 배향으로 있다. 사이클로펜틸 잔기의 C-9에서 옥소기의 존재는 E 부류 안에 프로스타글란딘을 지시하는 반면 PGE2는 C13-C14에서 트란스 불포화된 이중결합을 함유하고, C5-C6위치에서는 시스 이중결합을 함유한다.
다양한 프로스타글란딘이 설명되고 이후 참조로 하지만 그 밖의 프로스타글란딘도 당해 기술분야의 숙련인들에게 잘 공지될 것이다. 예시적인 프로스타글란딘이 미국 특허 제 4,171,331 호 및 제 3,927,197 호(본원에서 그 전문을 참조로서 인용함)에 개시되어 있다.
다음 문헌은 골 동화작용성 프로스타글란딘의 참조이다[참조: Norrdin 등, The Role of Prostaglandins in Bone In Vivo(Prostaglandins Leukotriene Essential Fatty Acids 41, 139-150, 1990]. 다음 문헌은 프로스타글란딘의 골 동화작용의 최근 참조 문헌이다[참조: Jee and Ma, The In Vivo Anabolic Actions of Prostaglandins in Bone(Bone, 21: 297-304)].
임의의 프로스타글란딘 작용물질/길항물질을 본 발명의 제 2 화합물로서 사용할 수 있다. 프로스타글란딘 작용물질/길항물질이란 용어는 프로스타글란딘 수용체에 결합하는 화합물을 말하고[예: J.W.Regan 등, Cloning of a Novel Human Prostaglandin Receptor with Characteristics of the Pharmacologically Defined EP2 Subtype, Molecular Pharmacology, 46: 213-220, 1994] 생체내 프로스타글란딘의 작용을 모방한다(예: 골 형성을 자극하고 골량 및 강도를 증가시킨다). 이러한
작용은 표준 평가방법에 따라 당해 기술분야의 숙련인들에 의해 용이하게 측정된다[Eriksen E.F. 등, Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, p 1-74; Grier S.J. 등, The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(1): 50-62: Wahner H.W. and Forelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., London 1994, p. 1-296]. 그러나, 다양한 이들 화합물이 개시되고 이후 참조로 하지만, 그 밖의 프로스타글란딘 작용물질/길항물질이 당해 기술분야의 숙련인들에게 잘 공지될 것이다. 예시적인 프로스타글란딘 작용물질/길항물질이 이후 설명된다:
통상적으로 양도된 미국 특허 제 3,932,389 호(본원에서 그 전문을 참조로서 인용함)에는 골 형성 활성에 유용한 2-데스카복시-2-(테트라졸-5-일)-11-디속시-15-치환된-오메가-펜타노르프로스타글란딘이 개시되어 있다.
통상적으로 양도된 미국 특허 제 4,018,892 호(본원에서 참조로서 인용한다)에는 골 형성 활성에 유용한 16-아릴-13,14-디하이드로-PGE2p-비페닐 에스테르가 개시되어 있다.
통상적으로 양도된 미국 특허 제 4,219,483 호(본원에서 참조로서 인용한다)에는 골 형성 활성에 유용한 2,3,6-치환된-4-피론이 개시되어 있다.
통상적으로 양도된 미국 특허 제 4,132,847 호(본원에서 참조로서 인용한다)에는 골 형성 활성에 유용한 2,3,6-치환된-4-피론이 개시되어 있다.
미국 특허 제 4,000,300 호(본원에서 참조로서 인용함)에는 골 형성 활성을 위해 유용한 16-아릴-13,14-디하이드로-PGE2p-비페닐 에스테르가 개시되어 있다.
미국 특허 제 3,982,016 호(본원에서 참조로서 인용함)에는 골 형성 활성을 위해 유용한 16-아릴-13,14-디하이드로-PGE2p-비페닐 에스테르가 개시되어 있다.
미국 특허 제 4,621,100 호(본원에서 참조로서 인용함)에는 골 형성 활성을위해 유용한 치환된 사이클로펜탄이 개시되어 있다.
미국 특허 제 5,216,183 호(본원에서 참조로서 인용함)에는 골 형성 활성을위해 유용한 사이클로펜타논이 개시되어 있다.
불소화나트륨이 본 발명의 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. 불소화나트륨이란 용어는 모든 형태의 불소화나트륨을 칭한다(예를 들면, 서방성 불소화나트륨, 지연된 방출형 불소화나트륨). 지연된 방출형 불소화나트륨이 미국 특허 제 4,904,478 호에 개시되어 있고, 그 내용은 본원에서 참조로서 인용한다. 불소화나트륨의 활성은 생물학적 프로토콜에 따라 당해 기술분야의 숙련인들에 의해 용이하게 측정된다[예: Eriksen E.F. 등, Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, p 1-74; Grier S.J. 등, The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(1):50-62; Wahner H.W. and Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., London 1994, p. 1-296].
임의의 파라티로이드 호르몬(PTH)을 본 발명의 제 2 화합물로서 사용할 수 있다. 파라티로이드란 용어는 골 형성을 자극하고 골량을 증가시킬 수 있는 파라티로이드 호르몬, 이의 단편 또는 이의 대사산물 및 이의 구조적 유사체를 말한다. 또한 파라티로이드 호르몬 관련된 펩티드 및 활성 단편 및 파라티로이드 관련된 펩티드 유사체가 포함된다[참조: WO 94/01460]. 이러한 작용성 활성이 표준 시험에 따라 당해 기술분야의 숙련인들에 의해 용이하게 측정된다[참조: Eriksen E.F. 등, Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, p.1-74; Grier S.J. 등, The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry in Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(1):50-62; Wahner H.W. and Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., London 1994, p. 1-296]. 다양한 이들 화합물이 개시되어 이후 참조하지만, 그 밖의 파리티로이드 호르몬은 당해 기술분야의 숙련인들에게 잘 공지될 것이다. 예시적인 파라티로이드 호르몬이 다음 참고문헌에 개시된다["Human Parathyroid Peptide Treatment of Vertebral Osteoporosis Osteoporosis Int., 3, (Supp 1):199-203]; "PTH 1-34 Treatment of Osteoporosis with Added Hormone Replacement Therapy: Biochemical, Kinetic and Histological Responses" Osteoporosis Int. 1:162-170].
임의의 성장 호르몬 또는 성장 호르몬 분비촉진제를 본 발명의 제 2 화합물로서 사용할 수 있다. 성장 호르몬 분비촉진제란 용어는 성장 호르몬의 방출을 자극하거나 성장 호르몬의 작용을 모방하는 화합물을 말한다(예: 골형성을 증가시켜 골량 증가를 유발한다). 이러한 작용은 표준 평가방법에 따라 당해 기술분야의 숙련인들에 의해 용이하게 측정된다. 다양한 이들 화합물이 공개된 PCT 특허원 제 WO 95/14666 호, 제 WO 95/13069 호, 제 WO 94/19367 호, 제 WO 94/13696 호; 및 제 WO 95/34311 호. 그러나, 그 밖의 성장 호르몬 또는 성장 호르몬 분비촉진제는 당해 기술분야의 숙련인들에게 공지될 것이다.
특히 바람직한 성장 호르몬 분비촉진제는 N-[1(R)-[1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(페닐메틸옥시)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드: MK-677이다.
그 밖의 바람직한 성장 호르몬 분비촉진제는
2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로-[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티르아미드 또는 이의 L-타르타르산 염;
2-아미노-N-{1-(R)-벤질옥시메틸-2-[3a-(R)-(4-플루오로-벤질)-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-2-옥소-에틸}이소부티르아미드; 및
2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-2-(R)벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]이소부티르아미드;
2-아미노-N-{1-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-[3-옥소-3a-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4.3-c]피리딘-5-일]-에틸}-2-메틸-프로피온아미드를 포함한다.
본원에서 설명된 화합물의 제조방법에 유용한 제조방법중 일부는 멀리 있는 작용기[예: 화학식 I의 전구체중 1급 아민, 2급 아민, 카복실]의 보호를 필요로 할 수 있다. 이러한 보호에 대한 필요성은 멀리 있는 작용기의 본성 및 제조방법의 조건에 따라 변화할 것이다. 이러한 보호에 대한 필요성은 당해 기술분야의 숙련인들에 의해 용이하게 측정된다. 이러한 보호/탈보호 방법의 사용은 또한 당해 기술분야에서 통상적인 것이다. 보호기에 대한 일반적인 내용 및 이들의 용도는 다음 문헌에 기재되어 있다[참조: T.W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991].
상기 설명된 화합물을 위한 출발 물질 및 시약은 용이하게 이용가능하거나 유기 합성의 통상적인 방법을 사용하여 당해 기술분야의 숙련인들에 의해 용이하게 합성될 수 있다. 예를 들면, 본원에서 사용된 많은 화합물들이 관련되고 원래 발견된 화합물로부터 추론되며, 이에 대해 많은 과학적 관심사와 상업적 필요성이 존재하며 따라서, 많은 이와 같은 화합물이 시판중이고 문헌에 기록되고 문헌에 기록된 방법에 의해 시판중인 물질로부터 용이하게 제조된다. 이러한 화합물은 예를 들면 프로스타글란딘을 포함한다.
이러한 화합물중 일부는 비대칭 탄소원자를 갖고 따라서 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다. 부분입체이성질체 혼합물은 당해 기술분야에 공지된 방법, 예를 들면 크로마토그래피 및/또는 분별 크로마토그래피에 의한 물리화학적 차이를 기본으로 개별적인 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 거울상이성질체 혼합물을 적절한 광학적으로 활성인 화합물(예: 알콜)과 반응시켜 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고 개별적인 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환시킴으로써 분리해낼 수 있다. 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 이들의 혼합물을 비롯한 이러한 이성질체 모두가 본 발명의 일부로서 간주된다. 또한, 본 발명의 화합물중 일부는 아트로프이성질체(예: 치환된 비아릴)이고 본 발명의 일부로서 간주된다.
대부분의 본 발명의 화합물은 산성이고 약학적으로 허용가능한 양이온과 함께 염을 형성한다. 본 발명의 화합물중 일부는 염기성이고 약제학적으로 허용가능한 음이온과 염을 형성한다. 모든 이러한 염은 본 발명의 범주 안에 있고 이는 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 이들은 단지 산성 및 염기성 물질을 통상적으로 화학량론적인 비율로 수성, 비수성 또는 부분적으로 수성인 매질중에 적절히 접촉시킴으로써 단순히 제조될 수 있다. 이러한 염은 여과에 의해, 비용매로 침전시킴으로서 용매를 여과하고, 증발시키거나 또는 수용액의 경우 동결건조시킴으로써 적절히 회수한다.
또한, 본 발명의 화합물이 수화물 또는 용매화물을 형성하면 이는 본 발명의 범주 안에 있다.
본 발명의 화합물은 또한 포유류, 특히 사람에 있어서 골 형성을 자극하고 골량을 증가시키는 시약으로서 처방용으로 적용된다. 골 형성이 골다공증 및 골 관련 질환의 전개와 밀접하게 관련되기 때문에, 이들 화합물은 골에 대한 작용에 의해 골다공증을 방지하고, 멈추게 하고/하거나 완화시킨다.
포유류(예: 사람, 특히 여성)에 있어서 낮은 골량(예: 골다공증)을 나타내는 질병을 치료할 때 의약으로서 본 발명의 화합물의 실용성이 생체내 시험, 수용체 결합 시험, 사이클릭 AMP 평가 및 골절 치유 평가(이후 설명됨)을 비롯한, 통상적인 방법으로 본 발명의 화합물의 활성에 의해 입증된다. 생체내 시험(당해 기술분야의 범주 안에 있는 적절한 변형)을 사용하여 동화작용제의 활성 뿐만 아니라 본 발명의 프로스타글란딘 작용물질의 활성을 측정할 수 있다. 에스트로겐 작용물질/길항물질 프로토콜을 사용하여 에스트로겐 작용물질/길항물질의 활성 및 또한 항흡수제(당해 기술분야 안에 있는 적절한 변형)를 측정할 수 있다. 이후 설명된 조합 및 후속적인 처리 프로토콜은 동화작용제(예: 본 발명의 화합물) 및 항흡수제(예: 에스트로겐 작용물질/길항물질)의 조합의 사용을 입증하기 위해 유용하다. 이러한 평가는 또한 본 발명의 화합물의 활성(또는 그 밖의 동화작용제 및 항흡수제가 본원에 설명되어 있다)을 서로 비교하고 그 밖의 공지된 화합물의 활성과 비교할 수 있는 수단을 제공한다. 이들 화합물의 결과는 이러한 질병의 치료를 위한, 사람을 비롯한 포유류에 있어서 투여량을 측정하기에 유용하다.
생체내 평가에 있어서 동화작용제
골 형성을 자극하고 골량을 증가시키는데 있어서 동화작용 골 제제의 활성을 건강한 숫컷 또는 암컷 래트, 성 호르몬 결핍 숫컷(정소절제술) 또는 암컷(난소절제술) 래트에 대해 시험할 수 있다.
상이한 월령(예: 3월령)의 숫컷 또는 암컷 래트를 연구중에 사용한다. 래트는 건강하거나 거세될 수 있고(정소절제술 또는 난소절제술될 수 있고) 특정 기간(예: 2주 내지 2개월) 동안 상이한 투여량(예: 1, 3 또는 6 mg/kg/일)으로 프로스타글란딘 E2(PGE2)와 같은 동화작용제로 투여한다. 거세된 래트의 경우, 치료를 외과수술 후 다음날(골 손실을 방지하기 위해) 또는 골 손실이 이미 시작했을 때(골량을 회복하기 위해) 치료를 시작할 수 있다. 연구중, 모든 래트를 물에 출입가능하게 하고 1.46% 칼슘, 0.99% 포스포러스, 및 4.96 IU/g의 비타민 D3을 함유하는 펠렛화된 시판중인 식이요법(미국 위스콘신주 매디슨 소재의 하란 테크레드(Harlan Teklad), 테크레드 로덴트 다이어트 # 8064(Teklad Rodent Diet # 8064))을 수행한다. 모든 래트를 죽이기 12일 및 2일전에 10 mg/kg 칼세인을 피하 투여한다.
래트를 죽인다. 다음 종말점을 측정한다:
대퇴골 무기질 측정: 각각의 래트로부터 우측 대퇴골을 부검시 제거하고, "국소 고해상도 스캔(Regional High Resolution Scan)" 소프트웨어(미국 매사추세츠주 왈탐 소재의 홀로직 인코포레이티드(Hologic Inc.))가 장착된 이중 에너지 X선 흡수법(DXA, QDR 1000/W, 미국 매사추세츠주 왈탐 소재의 홀로직 인코포레이티드)을 사용하여 스캐닝한다. 스캔 필드 크기는 5.08 × 1.902 ㎝이고, 해상도는 0.0254 × 0.0127 ㎝이고 스캔 속도는 7.25 mm/초이다. 대퇴골 스캔 이미지를 분석하고 전체 대퇴골(whole fwmora; WF), 원위 대퇴골 골간단(distal femoral metaphyses; DFM), 대퇴 골간(femoral shaft; FS) 및 근위 대퇴골(proximal femora; PF)의 골 면적, 골 무기질 함량(bone mineral content; BMC) 및 골 무기질 밀도(bone mineral density; BMD)을 측정한다.
경골의 히스토모르포메트릭 분석: 우측 경골을 부검시 제거하고, 근육없이 해부하고 세부분으로 절단한다. 근위 경골을 70% 에탄올, 중에 담그고, 구배 농도의 에탄올중 탈수하고 아세톤중에 지방제거하고 메틸 메타크릴레이트중에 포매한다(미국 뉴욕주 로체스터 소재의 이스트만 오가닉 케미칼즈(Eastman Organic Chemiclas)).
4 및 10 ㎛ 두께에서 근위 경골 골간의 전방 분획을 레이케르트-정 폴리컷 D 마이크로톰(Reichert-Jung Polycut S microtome)을 사용하여 절단한다. 4 ㎛ 분획을 변형된 마손 트리크롬 염색제(Masson's Trichrome stain)로 염색하고 10 ㎛ 분획은 염색되지 않은 상태로 남겨둔다. 각각의 래트로부터 취한 4 ㎛ 분획 하나와 10 ㎛ 분획 하나를 망상구조 골 히스토모르포메트리에 사용한다.
망상조직의 골 히스토모르포메트리: 바이오퀀트 OS/2 히스토모로포메트리 시스템(Bioquant OS/2 histomorphometry system)(미국 테네시주 나슈빌 소재의 R&M 바이오메트릭스 인코포레이티드(R&M Biometrics, Inc.))을 사용하여 성장 플레이트-골단 연결부에 1.2 내지 3.6 mm 떨어져 있는 근위 경골 골간의 이차적인 해면질을 정적 및 동적 히스토모로포메트릭 측정한다. 경골 골단 부근의 처음 1.2 mm는 이차적인 해면질에 대해 측정을 한정하기 위해 생략할 필요가 있다. 4㎛ 분획을 사용하여 골 체적, 뼈 구조 및 뼈 흡수와 관련된 척도를 측정하고 10 ㎛ 분획을 사용하여 골 형성 및 골 교체와 관련된 척도를 측정한다.
1. 소주(trabecular)의 골 체적 및 구조에 관련된 측정 및 계산:
1. 총 골간 면적(Total metaphyseal area; TV, mm2): 성장 플레이트-골단 연결부에 1.2 내지 3.6 mm 떨어진 골간 면적
2. 소주 골 면적(BV, mm2): TV 안에 있는 소주의 총 면적.
3. 소주 골 둘레(BS, mm): 소주의 총 둘레의 길이
4. 소주 골 체적(BV/TV, %): BV/TV × 100
5. 소주 골 개수(TBN, #/mm): 1.199/2 × BS/TV.
6. 소주 골 두께(TBT, ㎛): (2000/1.199) × (BV/BS).
7. 소주 골 분리(TBT, ㎛): (2000 × 1.199) × (TV - BV).
II. 골 흡수에 관련된 측정 및 계산
1. 파골세포 개수(Osteoclast number; OCN, #): 총 골간 면적 안에 총 파골세포의 개수
2. 파골세포 둘레(OCP, mm): 파골세포에 의해 포함되는 소주 둘레 길이
3. 파골세포 개수/mm(OCN/mm, #/mm): OCN/BS.
4. 파골세포 둘레(%OCP, %): OCP/BS × 100.
III. 골 형성 및 교체와 관련된 측정 및 계산
1. 단일-칼세인 표지된 둘레(single-calcein labeled perimeter, SLS, mm): 하나의 칼세인 표지로 경골 둘레 표지된 총 길이
2. 이중-칼세인 표지된 둘레(DLS, mm): 2개의 칼세인 표지로 표지된 소주의 총 길이
3. 내부 표지된 나비(Inter-labeled width, ILW, ㎛): 두 개의 칼세인 표지 사이의 평균 길이
4. % 무기질화 둘레(PMS, %): (SLS/2 + DLS)/BS × 100.
5. 무기질 접촉률(Mineral apposition rate)(MAR, ㎛/일): ILW/표지 간격.
6. 골 형성률/표면 비교(BFR/BS, ㎛2/d/㎛): (SLS/2 + DLS) × MAR/BS.
7. 골 교체율(BTR, %/y): (SLS/2 + DLS) × MAR/BV × 100.
피질 골 히스토모르포메트리: 바이오퀀트 OS/2 히스토모로포메트리 시스템(미국 테네시주 나슈빌 소재의 R&M 바이오메트릭스 인코포레이티드)을 사용하여 경골 골간 피질 뼈의 정적 및 동적 히스토모르포메트릭 측정한다. 총 조직 면적, 골수 공동 면적, 골막 둘레, 내피질 둘레, 단일 표지된 둘레, 이중 표지된 둘레, 및 골막 및 내피질 표면상에 모두에 상호표지된 나비를 측정하고, 피질 골 면적(총 조직면적-골수 공동 면적), 백분율 피질 골 면적(피질 면적/총 조직 면적 × 100), 백분율 골수 면적(골수 공동 면적/총 조직 면적 × 100), 골막 및 내피질 백분율 표지된 둘레[(단일 표지된 둘레/2 + 이중 표지된 둘레)/총 둘레 × 100], 무기질 접촉률(상호표지된 나비/간격), 및 골 형성률[무기질 접촉률 × [(단일 표지된 둘레/2 + 이중 표지된 둘레)/총 둘레]을 계산한다.
통계자료
통계자료는 스타트뷰(StatView) 4.0 팩키지(미국 캘리포니아주 버클리 소재의 아바쿠스 콘셉츠 인코포레이티드(Abacus Concepts, Inc.))를 사용하여 계산할 수 있다. 변형 분석(analysis of variance; ANOVA) 시험에 이어 피셔스 PLSD(Fisher's PLSD)를 사용하여 그룹들 사이의 차이점을 비교한다.
재조합 사람 EP2와 EP4 수용체를 안정적으로 과발현시키는 239-S 세포주내에서의 cAMP 상승 측정
인체의 EP2, EP4 수용체의 완전 개방 기록 프레임을 뜻하는 cDNA는 알려진 서열(1,2)과, 1차 사람 신장 세포(EP2) 또는 1차 사람 폐 세포(EP4)를 주형으로 생성되는 RNA에 바탕을 둔 올리고뉴클레오티드 프라이머를 이용하여 역전사효소 고분자화효소 연쇄 반응으로 얻는다. cDNA는 pcDNA3(인비트로젠)의 다중 복제 부위로 복제되거나 인산칼슘 공침제에 의하여 사람 태아의 239-S 신장세포를 감염시키는 데 쓰인다. G418에 내성을 갖는 콜로니는 확장시켜서 [3-H]PGE에 대한 특이 결합 시험을 하였다. [3-H]PGE2에 대한 특이 결합이 강한 감염제는 PGE2에 대한 Bmax와 Kds를 측정하는 스캐챠드(scatchard) 분석법을 특징으로 한다. 화합물 스크리닝을 위해 선택된 세포주들은 PEG2(EP2)에 대해 한 세포당 대략 338,400수용체를 가지며 Kd = 12nM이고, PEG4(EP4)에 대해서는 한 세포당 대략 256,400수용체를 가지며 Kd = 2.9nM이다. 293-S 모세포의 두 수용체의 구조적 발현은 무시할 수 있다. 소의 태아 혈청(최종적으로 10%)과 G418(최종적으로 700ug/ml)를 보충시켜주는 RPMI 안에 세포를 보관한다.
293-S/EP2·293-S/EP4 세포주 안에서의 cAMP의 반응은 Ca++및 Mg++결여된 PBS 1 mL이 든 배양 플라스크 내에서 분리 세포를 이용하여 격렬히 파운딩하고, 최종 농도가 1×106세포/ml가 될 때까지 무혈청 RPMI를 첨가하고, 최종농도가 1mM이 될 때까지 3-이소부틸-1-메틸크산틴(IBMX)를 첨가하여 측정할 수 있다. 곧이어 세포 현탁액 1ml를 두 개의 뚜껑달린 2ml 마이크로원심분리관에 넣고 37℃, 이산화탄소 5%, 상대습도 95% 조건에서 밀봉하지 않은 상태로 10분간 배양한다. DMSO 또는 에탄올의 최종 농도가 1%가 되도록 시험 대상 화합물을 1:100의 희석비로 세포에 넣어준다. 화합물을 넣은 직후에 분리관의 마개를 덮고 2회 전화 과정을 거쳐 섞고 37℃에서 12분간 배양한다. 시료를 100℃에서 10분간 배양하여 용해시킨 뒤 즉시 얼음에서 5분간 냉각한다. 세포 잔해를 5분간 1000×g에서 원심분리시켜 펠렛으로 만들고, 투명 용해액은 다른 깨끗한 시험관으로 옮긴다. 투명 용해액은 1:10 비율로 cAMP RIA 분석 완충용액으로 묽힌 뒤 시판중인 cAMP 방사선면역분석 장비(NEK-033, NEN/듀퐁(Du Pont))를 이용하여 cAMP의 농도를측정한다. 특히 실험에서 1 log 증가시키기 위해서 6 내지 8배 농도의 세포를 다루어야 한다. EC50값은 투여량 반응 곡선 상의 선형 부분에 한 선형 회귀 분석법을 이용하는 휴렛 패커드사(Hewlett Packard)의 32SII휴대 계산기를 이용하여 구했다.
참고문헌:
1. Regan, J.W., Bailey, T.J., Pepperl, D.J., Pierce, K.L., Bogardus,A.M., Donello, J.E., Fairbaim, C.E., Kedzie, K.M., Woodward, D.F. 및 Gil,D.W. 1994, Cloning of a Novel Human Prostaglandin Receptor with Characteristics of the Pharmacologically Defined EP2 Subtype. Mol.Pharmacology 46:213-220.
2. Bastin,L., Sawyer, N., Grygorczyk, R., Metters, K., 및 Adam, M., 1994, Cloning, Functional Expression, and Characterization of the Human Prostaglandin E2 Receptor EP2 Subtype., J.Biol.Chem. Vol 269, 16:11873-11877.
프로스타글란딘 E2 수용체에 대한 결합 평가
막 형성 : 모든 조작은 4℃에서 수행하였다. 프로스타글란딘 EP2 1형의 수용체, 2형(EP2), 3형(EP3) 또는 4형(EP4) 수용체를 발현하는 감염된 세포를 채취하여 완충액 A[50mM 트리스-염산(pH 7.4), 10mM 염화마그네슘(II), 1mM EDTA, 1mM 페파블록(Pefabloc) 펩티드(미국 미주리주 세인트루이스 소재 시그마(Sigma)), 10 uM 포스포라미돈(Phosporamidon) 펩티드, 1 uM 펩스타틴(Pepstatin) A 펩티드(미국 미주리주 세인트루이스 소재 시그마), 10uM 엘라스티날(Elastatinal) 펩티드(미국 미주리주 세인트루이스 소재 시그마), 100uM 안티페인(Antipain) 펩티드(미국 미주리주 세인트루이스 소재 시그마)] 1ml당 2백만 세포가 되도록 분산시킨다. 이를 15초씩 2회 브랜손(Branson) 초음파분해기(모델 번호 250, 미국 코넥티컷주 소재의 브랜슨 울트라소닉스 코포레이션(Branson Ultrasonics Corporation))로 초음파분해하여 용해한다. 용해되지 않은 세포와 잔해들은 100×g로 10분간 원심분리하여 제거한다. 45,000×g로 30분간 원심분리하여 막을 채취한다. 펠렛화된 막은 ml당 단백질 3 내지 10mg이 되도록 재분산시킨다. 이때 단백질 농도는 브래드포드(Bradford)[Bradford, M., Anal. Biochem., 72, 248(1976)]의 방법을 따랐다. 재분산시킨 막은 사용시까지 -80℃에서 냉동보관하였다.
결합 평가 : 상기한 방법으로 제조하여 냉동한 막은 해빙시켜 단백질 농도가완충용액 A 1ml당 1mg이 되도록 묽힌다. 제조한 막 부피에 대하여 0.05 부피비의 시료 물질 또는 같은 부피의 3mM 3H-프로스타글란딘 E2(#TRK 431, 미국 일리노이스주 알링톤하이츠 소재의 아머샴(Amersham)) /완충용액 A 용액과 섞는다. 혼합물(총 부피 205μL)은 25℃에서 1시간동안 배양한다. 막은 톰텍 추출기(Tomtec harvester; Model Mach II/96, 미국 코넥티컷주 오렌지 소재의 톰텍(Tomtec))를 사용하는 GF/C형 유리 섬유 여과기(#1205-401, 미국 매릴랜드 케이터스버그 소재의 월락(Wallac))로 여과하여 회수하였다. 3H-프로스타글린딘 E2와 결합된 막은 여과기에 걸리며, 여과기를 투과한 완충용액과 3H-프로스타글린딘 E2와 결합하지 않은 막은 폐기한다. 각각의 시료는 3ml의 세척 용액[50mM 트리스-염화수소(pH 7.4), 10mM 염화마그네슘(II), 1mM EDTA]로 3회 세척한다. 여과물은 초단파 오븐에서 가열 건조시킨다. 막에 결합된 3H-프로스타글란딘의 양을 측정하기 위하여, 건조된 여과물을 섬광 유동체가 든 플라스틱백에 넣고 LKB 베타플레이트(Betaplate) 판독기(미국 매릴랜드 케이터스버그 소재의 월락)로 수를 센다. 3-H 프로스타글란딘 E2와 특이 결합을 50% 대체하는데 필요한 측정시료의 농도로 IC50값을 구할 수 있다.
골절 치유 평가
전신 투여 후의 골절 치유 효과 평가
골절 기술 : 3개월된 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트를 케타민으로 마취한다. 오른쪽 경골 또는 대퇴골 부근의 전내측 부분을 1cm 절개한다. 아래에 경골 외과 기술을 설명한다. 뼈 부위까지 절개하고, 1mm 구멍을 전방의 융기로부터 2mm 떨어진 부위 중앙의 경골 결절의 말단 부근에 4mm 판다. 0.8mm 스테인레스 스틸관(최대 하중 36.3N, 최대 경화도 61.8N/mm, 뼈와 같은 조건에서 시험함)을 척수내에 박는다. 척수관에 구멍을 내지는 않는다. 표준화된 닫힌 골절은 특별히 고안된 조절이 가능한 무딘턱의 핀셋을 이용하여 3점 굴절에 의한 경비골 접합으로 얻는다. 연조직의 피해를 최소화하기 위하여, 골절이 치환되지 않도록 주의해야 한다. 피부조직은 단일필라멘트 나일론으로 봉합한다. 모든 조작은 무균 상태에서 수행한다. 치료 즉시 모든 골절을 방사선촬영을 해야 하고, 특정 골간 부위 바깥쪽에 골절이 있거나 치환된 손톱을 갖는 동물은 제외한다. 나머지 동물들은 골절 치료 시험을 위해서 무작위로 10 내지 12마리씩 세부 그룹으로 나눈다. 첫 번째 그룹은 매일 기초제 가비즈(물: 100% 에탄올 = 95:5)를 1ml/래트의 속도로 투입하고, 다른 그룹들은 시험용 화합물(1ml/래트)을 포함하는 가비즈를 0.01에서 100mg/kg/day의 비율로 10, 20, 40, 80일간 투여하였다. 10, 20, 40, 80일에 각 그룹으로부터 뽑아낸 10-12마리의 래트를 케타민으로 마취하고 전채혈한 뒤 부검하였다. 양경비골을 절개한 뒤 모든 경조직을 벋겨냈다. 각그룹당 5 내지 6마리의 래트뼈를 조직 분석을 위해 70% 에탄올에 보관하고, 다른 그룹당 5-6마리의 래트들은 방사선 촬영과 생체역학 측정을 위해 완충 링거액(+4℃, pH 7.4)에 보관한다.
조직 분석 : 골절된 뼈에 대한 조직 분석법은 모제킬드와 백(Mosekilde and Bak)이 출간한 저서(The Effects of Growth Hormones on Fracture Healing in Rats: A Histological Description. Bone, 14:19-27, 1993)에 기술되어 있다. 간략히 과정을 소개하면, 골절선 양면을 8mm가량 톱으로 절단하고 메틸메타크릴레이트에 비탈회된 상태로 묻었다가 레이케르트-정 폴리컷 D 마이크로톰에서 전면을 약 8μm 두께로 자른다. 처방 유무에 따른 절개치료시의 세포와 조직의 반응 차이를 가시화하기 위하여 중앙부 앞쪽(경골과 비골 모두 포함)에 마손 트리크롬 염색제로 착색한다. 가골 구조의 특성과 골절 부위의 무층골과 층판골의 차이를 보이기 위해 시리우스 레드(Sirius red)를 착색한다. 다음의 측정 과정을 수행한다. : (1) 골절 틈- 골절 부위의 피질골말단사의의 최단 거리를 측정, (2) 가골 길이와 가골의 반경, (3) 총 뼈의 부피와 가골의 면적, (4) 조직당 골조직의 면적과 가골 내부 면적, (5) 가골의 섬유 조직, (6) 가골내의 연골 면적.
생체역학적 분석 : 생체역학적 분석방법은 백과 엔드레센(Bak and Andreassen)의 저서(The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats.Calcif Tissue Int 45:292-297, 1989)에 기술되어 있다. 간략히 과정을 소개하면, 생체역학 분석을 하기 전에 방사선촬영을 먼저한다. 치료된 골절의 역학적 특성은 파괴적 3-, 4-점 굴절 과정을 통해 분석한다. 최대 하중, 경도, 최대 하중에서의 에너지, 최대 하중에서의 편향, 최대 압력을 측정한다.
국소 투여 후 골절 치료에 미치는 영향 평가
골절 기술 : 본 연구에는 2년생 정도의 암 또는 수 비글 독(beagle dog)을 사용한다. 레네한등의 연구 방법(Lenehan, T. M.; Balligand, M.; Nunamaker, D.M.; Wood, F.E.: Effects of EHDP on Fracture Healing in Dogs. J Orthop Res 3:499-507; 1985)에 따라 서서히 연속적으로 하중을 가하는 3-점 굴절로 무횡요골 굴절을 일으킨다. 해부학적으로 완전히 뼈를 부수기 위하여 골절 부위를 금속선으로 당긴다. 이후 프로스타글란딘 작용물질을 골절 부위까지 유리하기 위하여 서서히 유리시키는 정제 또는 알젯 미니펌프(Alzet minipump)를 사용하여 작용물질을 10, 15, 20주에 걸쳐 서서히 유리시킨다.
조직 분석 : 조직 분석에 쓰이는 방법은 피터 등의 논문(Peter, C. P.; Cook, W. O.; Nunamaker, D.M.; Provost, M. T.; Seedor, J. G.; Rodan, G. A. Effects of alendronate on fracture healing and bone remodeling in dogs. J. Orthop. Res. 14:74-70, 1996)과 모세킬드와 백(Mosekilde and Bak)의 저서(The Effects of Growth Hormones on Fracture Healing in Rats: A Histological Description. Bone, 14:19-27, 1993)에 기술된 것을 따랐다. 간략히 과정을 소개하면, 골절선 양면을 3cm가량 톱으로 절단하고 메틸메타아크릴레이트에 비탈회된 상태로 묻었다가 레이케르트-정 폴리컷 D 마이크로톰에서 전면을 약 8μm 두께로 자른다. 처방 유무에 따른 절개치료시 세포와 조직의 반응 차이를 가시화하기 위하여 중앙부 앞쪽(경골과 비골 모두 포함)에 마손 트리크롬 염색제로 착색한다. 가골 구조의 특성과 골절 부위의 무층골과 층판골의 차이를 보이기 위해 시리우스 레드(Sirius red)를 착색한다. 다음의 측정 과정을 수행한다. : (1) 골절 틈- 골절 부위의 피질골말단사의의 최단 거리를 측정, (2) 가골 길이와 가골의 반경, (3) 총 골의 부피와 가골의 면적, (4) 조직당 골조직의 면적과 가골 내부 면적, (5) 가골의 섬유 조직, (6) 가골내의 연골 면적.
생체역학적 분석 : 생체역학적 분석방법에 대해서는 백과 엔드레센의 저서(The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats.Calcif Tissue Int 45:292-297, 1989)와 피터 등의 논문(Peter, C. P.; Cook, W. O.;Nunamaker, D. M.; Provost, M. T.; Seedor, J. G.; 깽무, G. A. Effects of Alendronate On Fracture Healing And Bone Remodeling In Dogs. J. Orthop. Res. 14:74-70, 1996)에 기술되어 있다. 간략히 과정을 소개하면, 생체역학 분석을 하기 전에 방사선촬영을 먼저한다. 치료된 골절의 역학적 특성은 파괴적 3-, 4-점 굴절 과정을 통해 분석한다. 최대 하중, 경도, 최대 하중에서의 에너지, 최대 하중에서의 편향, 최대 압력을 측정한다.
에스트로겐 작용물질/길항물질 프로토콜
에스트로겐 작용물질/길항물질은 골 교체를 억제하고 에스트로겐 결핍 유도 골 손실을 예방하는 부류의 화합물이다. 난소절제된 래트 골 손실 모델을 폐경기 후 골 손실 모델로서 광범위하게 사용하였다. 이러한 모델을 사용하여, 에스트로겐 작용물질/길항물질 화합물의 효능을 골 손실을 예방하고 골 흡수를 억제하는데 시험할 수 있다.
상이한 연령(예: 5월령)의 스프라그-돌리 암컷 래트(미국 매사추세츠주 윌밍톤 소재의 찰스 리버)를 이러한 연구에 사용한다. 래트를 실험 기간 동안 20 ㎝ × 32 ㎝ × 20 ㎝ 케이지에 단독으로 살게 한다. 모든 래트를 물에 출입가능하게 하고 0.97% 칼슘, 0.85% 포스포러스, 및 1.05 IU/g의 비타민 D3을 함유하는 펠렛화된 시판중인 식이요법(미국 뉴욕주 시라커스 소재의 아그웨이 카운티 푸드 인코포레이티드(Agway County Food, Inc.)로부터 시판중인 아그웨이 프로랩 3000(Agway ProLab 3000))을 수행한다.
래트 그룹(8 내지 10)을 모의 수술하고 비히클(10% 에탄올 및 90% 염수, 1 mL/일)로 경구처리하고 나머지 랴트들은 양측 난소절제술(OVX)을 수행하고 비히클(경구), 17β-에스트라디올(시그마(Sigma), E-8876, E2, 30 ㎍/kg, 매일 피하 주사), 또는 에스트로겐 작용물질/길항물질(예: 매일 경구투여로 드롤록시펜 5, 10, 또는 20 mg/kg)을 특정 기간 동안(예: 4주) 처리한다. 모든 래트들은 골 조직에서 기능적인 변화를 검사하기 위해 죽이기 전 12일 및 2일째 칼세인 10 mg/kg(플루오로크롬 뼈 메이커)를 피하 주입한다. 처리한 지 4주 후, 래트를 부검한다. 하기 종말점을 측정한다:
체중 이득: 부검시 체중 - 수술시 체중
자궁 중량 및 조직학: 자궁을 각각의 래트로부터 부검중에 제거하고 즉시 칭량한다. 이후, 자궁을 조직학 측정단계(예: 자궁 단면 조직 면적, 기질의 두께 및 내강의 상피 두께)에 도입한다.
총 혈청 콜레스테롤: 혈액을 심장 천자에 의해 수득하고 4℃에서 응고시킨 다음, 10분 동안 2,000 g에서 원심분리한다. 혈청시료를 고성능 콜레스티롤 열량계 시험(미국 인디아나주 인디아나폴리스 소재의 베링커 만하임 바이오케미칼즈(Boehringer Mannheim Biochemicals))을 사용하여 총 혈청 콜레스테롤에 대해 분석한다.
대퇴골 무기질 측정: 각각의 래트로부터 우측 대퇴골을 부검시 제거하고, "국소 고해상도 스캔(Regional High Resolution Scan)" 소프트웨어(미국 매사추세츠주 왈탐 소재의 홀로직 인코포레이티드(Hologic Inc.))가 장착된 이중 에너지 X선 흡수법(DXA, QDR 1000/W, 미국 매사추세츠주 왈탐 소재의 홀로직 인코포레이티드)을 사용하여 스캐닝한다. 스캔 필드 크기는 5.08 × 1.902 ㎝이고, 해상도는 0.0254 × 0.0127 ㎝이고 스캔 속도는 7.25 mm/초이다. 대퇴골 스캔 이미지를 분석하고 전체 대퇴골(whole fwmora; WF), 원위 대퇴골 골간단(distal femoral metaphyses; DFM), 대퇴 골간(femoral shaft; FS) 및 근위 대퇴골(proximal femora; PF)의 골 면적, 골 무기질 함량(bone mineral content; BMC) 및 골 무기질 밀도(bone mineral density; BMD)을 측정한다.
말단 경골 골근단 망상조직의 골 히스토모르포메트릭 분석:
우측 경골을 부검시 제거하고, 근육없이 해부하고 세부분으로 절단한다. 근위 경골을 70% 에탄올, 중에 담그고, 구배 농도의 에탄올중 탈수하고 아세톤중에 지방제거하고 메틸 메타크릴레이트중에 포매한다(미국 뉴욕주 로체스터 소재의 이스트만 오가닉 케미칼즈(Eastman Organic Chemiclas)). 4 및 10 ㎛ 두께에서 근위 경골 골간의 전방 분획을 레이케르트-정 폴리컷 D 마이크로톰을 사용하여 절단한다. 각각의 래트로부터 취한 4 ㎛ 분획 하나와 10 ㎛ 분획 하나를 망상구조 골 히스토모르포메트리에 사용한다. 4 ㎛ 분획을 변형된 마손 트리크롬 염색제로 염색하고 10 ㎛ 분획은 염색되지 않은 상태로 남겨둔다.
바이오퀀트 OS/2 히스토모로포메트리 시스템(Bioquant OS/2 histomorphometry system)(미국 테네시주 나슈빌 소재의 R&M 바이오메트릭스 인코포레이티드(R&M Biometrics, Inc.))을 사용하여 성장 플레이트-골단 연결부에 1.2 내지 3.6 mm 떨어져 있는 근위 경골 골간의 이차적인 해면질을 정적 및 동적 히스토모로포메트릭 측정한다. 경골 골단 부근의 처음 1.2 mm는 이차적인 해면질에 대해 측정을 한정하기 위해 생략할 필요가 있다. 4㎛ 분획을 사용하여 골 체적, 골 구조 및 골 흡수와 관련된 척도를 측정하고 10 ㎛ 분획을 사용하여 골 형성 및 골 교체와 관련된 척도를 측정한다.
1. 소주의 골 체적 및 구조에 관련된 측정 및 계산:
1. 총 골간 면적(TV, mm2): 성장 플레이트-골단 연결부에 1.2 내지 3.6 mm 떨어진 골간 면적
2. 소주 골 면적(BV, mm2): TV 안에 있는 소주의 총 면적.
3. 소주 골 둘레(BS, mm): 소주의 총 둘레의 길이
4. 소주 골 체적(BV/TV, %): BV/TV × 100
5. 소주 골 개수(TBN, #/mm): 1.199/2 × BS/TV.
6. 소주 골 두께(TBT, ㎛): (2000/1.199) × (BV/BS).
7. 소주 골 분리(TBT, ㎛): (2000 × 1.199) × (TV - BV).
II. 골 흡수에 관련된 측정 및 계산
1. 파골세포 개수(OCN, #): 총 골간 면적 안에 총 파골세포의 개수
2. 파골세포 둘레(OCP, mm): 파골세포에 의해 포함되는 소주 둘레 길이
3. 파골세포 개수/mm(OCN/mm, #/mm): OCN/BS.
4. 파골세포 둘레(%OCP, %): OCP/BS × 100.
III. 골 형성 및 교체와 관련된 측정 및 계산
1. 단일-칼세인 표지된 둘레(SLS, mm): 하나의 칼세인 표지로 경골 둘레 표지된 총 길이
2. 이중-칼세인 표지된 둘레(DLS, mm): 2개의 칼세인 표지로 표지된 소주의 총 길이
3. 내부 표지된 나비(ILW, ㎛): 두 개의 칼세인 표지 사이의 평균 길이
4. % 무기질화 둘레(PMS, %): (SLS/2 + DLS)/BS × 100.
5. 무기질 접촉률(MAR, ㎛/일): ILW/표지 간격.
6. 골 형성률/표면 비교(BFR/BS, ㎛2/d/㎛): (SLS/2 + DLS) × MAR/BS.
7. 골 교체율(BTR, %/y): (SLS/2 + DLS) × MAR/BV × 100.
통계자료
통계자료는 스타트뷰 4.0 팩키지(미국 캘리포니아주 버클리 소재의 아바쿠스 콘셉츠 인코포레이티드)를 사용하여 계산할 수 있다. 변형 분석 시험에 이어 피셔스 PLSD를 사용하여 그룹들 사이의 차이점을 비교한다.
복합 물질 및 연속 치료 프로토콜
하기 프로토콜은 물론 당해 기술분야의 숙련인들에 의해 변화될 수 있다. 예를 들면, 건강한 숫컷 또는 암컷 래트, 성 호르몬 결핍 숫컷(정소절제술) 또는 암컷(난소절제술) 래트를 사용할 수 있다. 또한, 상이한 월령(예: 12월령)의 숫컷 또는 암컷 래트를 연구에 사용할 수 있다. 래트는 건강하거나 거세될 수 있고(정소절제술 또는 난소절제술될 수 있고) 특정 기간(예: 2주 내지 2개월) 동안 상이한 투여량(예: 1, 3 또는 6 mg/kg/일)으로 프로스타글란딘 E2(PGE2)와 같은 동화작용제로 투여한 후, 특정 기간 동안(예: 2주 내지 2개월) 상이한 투여량(예: 1, 5, 10 mg/kg/일)으로 드롤록시펜과 같은 항흡수제를 투여하거나, 특정 기간(예: 2주 내지 2개월)동안 상이한 투여량으로 동화작용제 및 항흡수제로 복합 치료할 수 있다. 거세된 래트를, 외과수술 후 다음날(골 손실을 방지하기 위해) 또는 골 손실이 이미 시작했을 때(골량을 회복하기 위해) 치료를 시작할 수 있다.
래트를 케타민 마취하에 죽인다. 다음 종말점을 검사한다:
대퇴골 무기질 측정: 각각의 래트로부터 우측 대퇴골을 부검시 제거하고, "국소 고해상도 스캔(Regional High Resolution Scan)" 소프트웨어(미국 매사추세츠주 왈탐 소재의 홀로직 인코포레이티드(Hologic Inc.))가 장착된 이중 에너지 X선 흡수법(DXA, QDR 1000/W, 미국 매사추세츠주 왈탐 소재의 홀로직 인코포레이티드)을 사용하여 스캐닝한다. 스캔 필드 크기는 5.08 × 1.902 ㎝이고, 해상도는 0.0254 × 0.0127 ㎝이고 스캔 속도는 7.25 mm/초이다. 대퇴골 스캔 이미지를 분석하고 전체 대퇴골(whole fwmora; WF), 원위 대퇴골 골간단(distal femoral metaphyses; DFM), 대퇴 골간(femoral shaft; FS) 및 근위 대퇴골(proximal femora; PF)의 골 면적, 골 무기질 함량(bone mineral content; BMC) 및 골 무기질 밀도(bone mineral density; BMD)을 측정한다.
요부 척추골 무기질 측정: "국소 고해상도 스캔" 소프트웨어(미국 매사추세츠주 왈탐 소재의 홀로직 인코포레이티드)가 장착된 이중 에너지 X선 흡수법(QDR 1000/W, 미국 매사추세츠주 왈탐 소재의 홀로직 인코포레이티드)을 사용하여 마취된 래트의 전체 요부 척추 및 6개의 요부 척추(LV1-6) 각각의 골 면적, 골 무기질 함량(BMC) 및 골 무기질 밀도(BMD)를 측정한다. 래트를 케타밀/롬푼(4:3의 비율)의 혼합물을 1 mL/kg로 주입함으로써(복강내 주입) 마취시킨 후 래트 플랫포롬상에 놓는다. 스캔 필드 크기는 6 × 1.9 ㎝이고, 해상도는 0.0254 × 0.0127 ㎝이고 스캔 속도는 7.25 mm/초이다. 전체 요부 척추 스캔 이미지를 수득하고 분석한다. 골 면적(bone area; BA) 및 골 무기질 함량(BMC)을 측정하고, 골 무기질 밀도를 전체 요부 척추 및 6개의 요부 척추(LV1-6) 각각에 대해 계산한다(MBC를 BA로 나눔).
근위 경골 골간단의 망상조직의 골 히스토모르포메트릭 분석: 우측 경골을 부검시 제거하고, 근육없이 해부하고 세부분으로 절단한다. 근위 경골을 70% 에탄올, 중에 담그고, 구배 농도의 에탄올중 탈수하고 아세톤중에 지방제거하고 메틸 메타크릴레이트중에 포매한다(미국 뉴욕주 로체스터 소재의 이스트만 오가닉 케미칼즈(Eastman Organic Chemiclas)). 4 및 10 ㎛ 두께에서 근위 경골 골간의 전방 분획을 레이케르트-정 폴리컷 D 마이크로톰을 사용하여 절단한다. 각각의 래트로부터 취한 4 ㎛ 분획 하나와 10 ㎛ 분획 하나를 망상구조 골 히스토모르포메트리에 사용한다. 4 ㎛ 분획을 변형된 마손 트리크롬 염색제로 염색하고 10 ㎛ 분획은 염색되지 않은 상태로 남겨둔다.
바이오퀀트 OS/2 히스토모로포메트리 시스템(Bioquant OS/2 histomorphometry system)(미국 테네시주 나슈빌 소재의 R&M 바이오메트릭스 인코포레이티드(R&M Biometrics, Inc.))을 사용하여 성장 플레이트-골단 연결부에 1.2 내지 3.6 mm 떨어져 있는 근위 경골 골간의 이차적인 해면질을 정적 및 동적 히스토모로포메트릭 측정한다. 경골 골단 부근의 처음 1.2 mm는 이차적인 해면질에 대해 측정을 한정하기 위해 생략할 필요가 있다. 4㎛ 분획을 사용하여 골 체적, 골 구조 및 골 흡수와 관련된 척도를 측정하고 10 ㎛ 분획을 사용하여 골 형성 및 골 교체와 관련된 척도를 측정한다.
1. 소주의 골 체적 및 구조에 관련된 측정 및 계산:
1. 총 골간 면적(TV, mm2): 성장 플레이트-골단 연결부에 1.2 내지 3.6 mm 떨어진 골간 면적
2. 소주 골 면적(BV, mm2): TV 안에 있는 소주의 총 면적.
3. 소주 골 둘레(BS, mm): 소주의 총 둘레의 길이
4. 소주 골 체적(BV/TV, %): BV/TV × 100
5. 소주 골 개수(TBN, #/mm): 1.199/2 × BS/TV.
6. 소주 골 두께(TBT, ㎛): (2000/1.199) × (BV/BS).
7. 소주 골 분리(TBT, ㎛): (2000 × 1.199) × (TV - BV).
II. 골 흡수에 관련된 측정 및 계산
1. 파골세포 개수(OCN, #): 총 골간 면적 안에 총 파골세포의 개수
2. 파골세포 둘레(OCP, mm): 파골세포에 의해 포함되는 소주 둘레 길이
3. 파골세포 개수/mm(OCN/mm, #/mm): OCN/BS.
4. 파골세포 둘레(%OCP, %): OCP/BS × 100.
III. 골 형성 및 교체와 관련된 측정 및 계산
1. 단일-칼세인 표지된 둘레(SLS, mm): 하나의 칼세인 표지로 경골 둘레 표지된 총 길이
2. 이중-칼세인 표지된 둘레(DLS, mm): 2개의 칼세인 표지로 표지된 소주의 총 길이
3. 내부 표지된 나비(ILW, ㎛): 두 개의 칼세인 표지 사이의 평균 길이
4. % 무기질화 둘레(PMS, %): (SLS/2 + DLS)/BS × 100.
5. 무기질 접촉률(MAR, ㎛/일): ILW/표지 간격.
6. 골 형성률/표면 비교(BFR/BS, ㎛2/d/㎛): (SLS/2 + DLS) × MAR/BS.
7. 골 교체율(BTR, %/y): (SLS/2 + DLS) × MAR/BV × 100.
통계자료
통계자료는 스타트뷰 4.0 팩키지(미국 캘리포니아주 버클리 소재의 아바쿠스 콘셉츠 인코포레이티드)를 사용하여 계산할 수 있다. 변형 분석(ANOVA) 시험에 이어 피셔스 PLSD를 사용하여 그룹들 사이의 차이점을 비교한다.
신장 재생에 있어서 프로스타글란딘 수용체 작용물질의 용도
신장 재생과정에서 프로스타글란딘 작용 물질의 역할은 PGE2또는 프로스타글란딘 작용물질이 야생형 293S 세포와 EP2수용체로 감염된 293S 세포에 골 형태발생 단백질 7(Bone Morphogenetic Protein 7(BMP-7))의 발현을 유도하는 정도를 조사함으로써 알 수 있다.
방법 : 293S 세포와 EP 293S 세포는 둘베코의 변형된 이게일 배지(Dulbecco's Modified Egale medium)에서 배양한다(DMEM, Gibco, BRL; Gaitherburg, MD). PGE2또는 프로스타글란딘 작용물질 처리 전날에, 세포를 1.5×106세포/10cm 접시의 밀도로 세포를 판에 깐다. 다음날 세포의 단층을 OptiMEM(Gibco, BRL)으로 세척하고, 비히클(DMSO), PEG2(10-6M), 프로스타글란딘 작용물질(10-6M)의 존재 유/무하에서 10mL OptiMEM/dish을 첨가한다. 8, 16, 24시간에 세포를 수집하여 RNA를 추출한다. 전체(20mg/lane) 북부 얼룩 분석(Northern blot analysis)은32P-표지된 BMP-7 탐침을 이용하여 얼룩을 검사하는 것으로 이루어져 있다. RNA 로딩을 위해 얼룩은32P-표지된 18s 리보솜 RNA 탐침과 혼성시켜 표준화한다. PGE2와 프로스타글란딘 작용물질 모두 시간에 따라 EP2293S 세포에 BMP-7의 발현을 유도하지만 부모 세포선에는 발현시키지 못하는 것이 관측됐다. 신장 재생과정에서 BMP-7의 역할중 알려진 것, 프로스타글란딘 작용물질이 일정 시간과 수용체가 특정 형식으로 293S 신장 세포에서 BMP-7 발현을 유도하는 능력으로 신장 재생과정에서 프로스타글란딘 작용물질의 역할을 나타낼 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여방법은 본 발명의 화합물을 전신 및/또는 국소적으로 운반하는 임의의 방법을 통해서이다. 이들 방법은 경구, 비경구, 십이지장내 경로 등을 포함한다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 경구 투여될 수 있고, 단 경구 투여가 본 발명의 목적을 위해 부적절할 경우 또는 환자가 약품을 섭취할 수 없는 경우, 비경구 투여(예: 근육내, 복강내, 정맥내 또는 피하 주사, 또는 이식)될 수 있다.
본 발명은 골절 치료 및 치료 촉진·국부 투여(예를 들면 골절 또는 절골 부위에 투여)에 의한 절골술에 쓰이는 화합물 또는 그것의 조성에 대한 것이다. 본 발명의 화합물은 적당한 용매(아라키스(arachis) 기름과 같은 오일 용매)에 녹여 연골조직 성장판에 주사하거나 개봉 외과 수술에서는 뼈왁스, 무균 뼈가루, 고분자 뼈 시멘트, 뼈 봉함제 따위의 적당한 담체속에 넣어 국부 투여하여 뼈 골절 또는 절골술부분에 쓰인다. 대신에 적당한 담체 속의 본 화합물의 용액 또는 분산액을 고체 내부 또는 표면에 넣거나 고체 또는 다크론-메쉬(dacron-mesh), 고어-텍스(Gore-texR), 겔-폼(gel-form), 킬 본(kiel bone), 프로스테시스(prosthesis) 같은 반고체와 섞어 국부 투여한다.
본 발명의 화합물은 앞서 기술한 것처럼 하나 이상의 동화작용제 또는 항흡수제와 함께 적당한 담체 속에 넣어 골절 또는 절골 부위에 국부적으로 투여할 수 있다.
본 발명의 서로 다른 두 화합물들은 동시 또는 임의의 순서로 같이 투여하거나, 앞서 기술한 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체에 넣은 화합물을 포함하는 약학 조성물을 투여할 수 있다.
예를 들면, 골 동화작용제는 단독으로 또는 항흡수제와 조합한 형태로 3개월 내지 3년 동안 사용된 후 항흡수제를 3개월 내지 3년 동안 단독으로 사용하고, 전체 치료 사이클을 선택적으로 반복할 수 있다. 선택적으로, 예를 들면 골 동화작용제를 단독으로 또는 항흡수제와 조합하여 3개월 내지 3년 동안 사용한 후, 항흡수제를 단독으로 환자의 나머지 수명동안 사용할 수 있다. 예를 들면, 한가지 바람직한 투여 양태에서, 상기 기술한 바와 같은 제 2 화합물(예: PGE2)을 매일 1회 투여하고 상기 기술한 바와 같은 제 1 화합물(예: 에스트로겐 작용물질/길항물질)을 매일 단일 또는 복합 투여식으로 투여할 수 있다. 선택적으로, 예를 들면, 또 다른 바람직한 투여 양태에 있어서 두 개의 화합물을 연속적으로 투여할 수 있는데, 이때 상기 기술한 바와 같은 제 2 화합물(예: PGE2)을 매일 1회, 골량을 골절 임계치 이상인 양만큼 증가시키기에 충분한 시간 동안 투여할 수 있고(World Health Organization, "Assessment of Fracture Risk and its Application to Screening for Postmenopausal Osteoporosis(1994), Report of a World Health Organization Study Group. World Health Organization Technical Series 843"] 상기 기술한 바와 같은 제 1 화합물(예: 에스트로겐 작용물질/길항물질)을 단일 또는 복합 투여량으로 매일 투여할 수 있다. 상기 기술한 바와 같은 제 2 화합물(PGE2)를 경구 운반과 같은 신속한 운반 형태(예: 서방성 운반 형태는 피하는 것이 바람직하다)로 매일 1회 투여한다.
여하튼 투여되는 화합물의 양 및 시기는 물론 치료할 환자, 고통의 심각성, 투여 방법 및 담당의사의 판단에 달려 있다. 따라서, 환자마다 변할 수 있기 때문에, 하기 주어진 투여량은 지침선이며 담당의사는 환자에게 적절하다고 생각되는 활성(예: 골량 증가)을 달성하기 위해 약품 투여량을 조절할 수 있다. 목적하는 활성의 정도를 고려하여, 담당의사는 다양한 인자(예: 골량 출발량, 환자 연령, 기존의 질병의 유무, 뿐만 아니라 그 밖의 질병의 존재(예: 심혈관 질환))들의 균형을 맞추어야 한다.
일반적으로 본 발명의 화합물은 골절 임계치 이상인 수준으로 골량을 충분히 증가시키는 양으로 사용된다(본원에서 이미 인용한 World Health Organization Study에서 상술함).
일반적으로 상기 설명한 동화작용제의 경우의 유효한 투여량은 0.001 내지 100 mg/kg/일, 바람직하게는 0.01 내지 50 mg/kg/일이다.
다음 단원에서는 다양한 항흡수제를 위한 바람직한 투여 범위를 제공한다.
사용될 항흡수제의 양은 골 손실 억제제로서 활성에 의해 결정된다. 이러한 활성은 개별적인 화합물의 약동학 및 상기 기술된 바와 같은 프로토콜(에스트로겐 작용물질/길항물질 프로토콜)을 사용한 골 손실의 억제에 있어서 최소한 최대 효과 투여량에 의해 결정된다.
일반적으로 항흡수제에 대한 유효량은 0.001 내지 20 mg/kg/일이다.
일반적으로, 프로제스틴에 대한 유효량은 약 0.1 내지 10 mg/일, 바람직하게는 약 0.25 내지 5 mg/일이다.
일반적으로 폴리포스포네이트에 대한 유효 투여량은 표준 평가에 따라 골 재흡수 억제제로서 그 효능에 의해 결정된다.
몇몇 폴리포스포네이트의 하루 투여 범위는 약 0.001 내지 약 20 mg/kg/일이다.
일반적으로, 본 발명의 유효 투여량은, 예를 들면 본 발명의 에스트로겐 작용물질/길항물질에 대한 본 발명의 골 흡수 치료는 0.01 내지 200 mg/kg/일, 바람직하게는 0.5 내지 100 mg/kg/일이다.
특히, 드롤록시펜의 효과적인 투여량은 0.1 내지 40 mg/kg/일, 바람직하게는 0.1 내지 5 mg/kg/일이다.
특히, 랄록시펜의 효과적인 투여량은 0.1 내지 100 mg/kg/일, 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg/일이다.
특히, 타목시펜의 효과적인 투여량은 0.1 내지 100 mg/kg/일, 바람직하게는 0.1 내지 5 mg/kg/일이다.
특히,
시스-6-(4-플루오로페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올;
(-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올;
시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올;
시스-1-[6'-피롤로디노에톡시-3'-피리딜]-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌;
1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-(4"-플루오로페닐)-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
시스-6-(4-하이드록시페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올; 또는
1-(4'-피롤리디놀에톡시페닐)-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린에 대한 효과적인 투여량은 0.0001 내지 100 mg/kg/일, 바람직하게는 0.001 내지 10 mg/kg/일이다.
특히, 4-하이드록시 타목시펜의 효과적인 투여량은 0.0001 내지 100 mg/kg/일, 바람직하게는 0.001 내지 10 mg/kg/일이다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 하나 이상의 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 비히클 또는 담체와 함께 포함하는 약제학적으로 조성물의 형태이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 개별적으로 투여되거나 또는 임의의 통상적인 경구, 비경구 또는 경피적인 투여 형태로 함께 투여될 수 있다.
경구 투여에 있어서, 약제학적으로 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 필제, 캡슐제, 분제 등의 형태를 취할 수 있다. 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘 및 인산칼슘과 같은 각종 부형제를 함유하는 정제를 각종 붕해제(예: 전분 및 바람직하게는 감자 또는 타피오카 전분) 및 특정 착화합물 실리케이트와 함께, 결합 제제(예: 폴리비닐피롤리돈, 수크로즈, 젤라틴 및 아카시아)와 함께 사용된다. 부가적으로, 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석)은 종종 정제용으로 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물을 또한 연질 및 경질 충진된 캡슐로서 사용할 수 있다; 이와 관련지어 바람직한 물질은 또한 락토오즈 또는 밀크 당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 엑릭시르제가 경구 투여에 바람직한 경우, 본 발명의 화합물을 다양한 감미제, 향미제, 착색제, 유화제 및/또는 현탁제, 뿐만 아니라 희석제(예: 물, 에탄올, 프로필렌, 글리콜, 글리세린 및 각종 이들의 조합)과 함께 결합될 수 있다.
비경구 투여용으로, 참깨 또는 땅콩 오일 용액 또는 수성 프로필렌 글리콜 용액을 사용할 뿐만 아니라 상응하는 수용성 염의 살균 수용액을 사용할 수 있다. 이러한 수성 용액은 경우에 따라, 적절하게 완충될 수 있고, 액체 희석제는 일단 충분한 염수 또는 글루코즈로 등장액이 된다. 이들 수성 용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복막내 주사용에 특히 적절하다. 이와 관련해서, 사용된 살균 수성 매질은 당해 기술분야의 숙련인들에게 잘 공지된 표준 기술에 의해 용이하게 수득될 수 있다.
경피성(예: 국부적) 투여용으로, 상기 비경구 용액과 유사한 묽은 살균 수성 또는 부분적으로 수성 용액(통상적으로 약 0.1 내지 5% 농도)을 제조한다.
특정 양의 활성 성분을 갖는 각종 약학 조성물을 제조하는 방법이 공지되어 있고, 이는 내용 관점에서 당해 기술분야의 숙련인들에게 명백할 것이다. 예를 들면, 다음 문헌을 참조한다[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition(1975)].
본 발명에 따른 약학 조성물은 본 발명의 화합물 0.1 내지 95%, 바람직하게는 1 내지 70% 함유할 수 있다. 여하튼, 투여될 제형의 조성물은 본 발명에 따르는 화합물의 양을 치료될 환자의 질병/질환을 치료하는 효과적인 양으로 함유할 것이다.
본 발명이 개별적으로 투여될 수 있는 활성 성분의 복합 물질로 처리함으로써 골량의 강화 및 유지에 관련된 것이므로, 본 발명은 또한 키트 형태로 별도의 약학 조성물을 결합하는 것에 관한 것이다. 키트는 두 개의 별도의 약학 조성물, 에스트로겐 작용물질/길항물질 및 동화작용제를 포함한다. 키트는 별도의 조성물을 함유하기 위한 용기 수단(예: 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷)을 포함한다. 키트 형태는 별개의 성분이 바람직하게는 상이한 투여 형태(예: 경구 및 비경구)로 투여될 때, 사이한 투여 간격으로 투여될 때, 또는 복합 물질중 개별적인 성분의 적정이 담당의사에 의해 의도될 때 특히 유리하다.
키트와 같은 예는 소위 투명 포장 팩이다. 투명 포장 팩은 포장 산업에서 잘 공지되어 있고 약제학적 단위 투여 형태(예: 정제, 캡슐 등)의 포장용으로 광범위하게 사용되고 있다. 투명 포장 팩은 일반적으로 바람직하게는 투명 플라스틱 재료로 이루어진 호일로 덮인 비교적 강성인 재료의 시이트로 이루어진다. 포장 공정중에 플라스틱 호일중에 움푹한 모양이 형성된다. 이러한 움푹한 모양은 포장될 정제 또는 캡슐의 크기 및 모양을 갖는다. 이어서, 정제 또는 캡슐을 움푹한 곳에 놓고 비교적 강성인 재료를 움푹한 곳을 형성한 방향으로부터 반대쪽인 호일의 면에 플라스틱 호일에 대해 밀봉한다. 결과적으로, 정제 또는 캡슐을 플라스틱 호일과 시이트 사이의 움푹한 곳 안에 밀봉한다. 바람직하게는 시이트의 강도는 정제 또는 캡슐이 손으로 압력을 움푹한 곳에 가함으로써 움푹한 장소에 시이트중에 개구를 형성함으로써 투명 포장 팩으로부터 제거될 수 있도록 한다. 정제 또는 캡슐을 상기 개구부를 통해 꺼낼 수 있다.
카드상에 정제 또는 캡슐 옆에 숫자(이때, 숫자는 이러한 구체화된 정제 또는 캡슐이 섭취되어야 하는 요법의 날짜에 상응한다) 형식으로 기억 보조기구를 제공하는 것이 바람직하다. 이러한 기억 보조기구의 예는 카드상에 "첫주, 월요일, 화요일, -- 등 --- 두 번째 주, 월요일, 화요일, ---" 등과 같이 인쇄된 달력이다. 기억 보조기구의 그 밖의 변형 또한 물론 있을 수 있다. "하루 투여량"은 주어진 날짜에 섭취하여야 할 단일 정제 또는 캡슐 또는 몇몇 필제 또는 캡슐일 수 있다. 또한, 골 동화작용제의 매우 투여량은 하나의 정제 또는 캡슐로 구성되는 반면 항흡수제의 매일 투여량은 몇몇 정제 또는 캡슐로 구성될 수 있다. 기억 보조기구는 이를 반영하여야 한다.
본 발명의 또 다른 구체적인 실시양태에서, 매일의 투여량을 이들의 소정의 목적으로 위해 알맞은 시간에 분배하도록 설계된 디스펜서(dispenser)를 제공한다. 바람직하게는, 이러한 디스펜서는 기억 보조기수를 장착하고 있고, 따라서 요법에 잘 따르기가 쉽다. 이러한 기억 보조기구의 예는 분배된 하루 투여수를 지시하는 기계적 계수기이다. 이러한 기억 보조기구의 또 다른 예는 액정 정보판독장치가 장착된 배터리-구동되는 마이크로 칩 메로리, 또는 예를 들면 마지막으로 약을 먹을 날짜를 판독하고 다음 약을 먹을 날짜를 상기시켜주는 들을 수 있는 경음 신호이다.
본 발명의 화합물 단독 또는 다른 화합물과의 조합은 일반적으로 통상적인 제형으로 투여될 것이다. 다음 제형 실시예는 단지 설명을 위한 것이고 본 발명의 범주를 제한하고자 함은 아니다.
다음 제형에서 "활성 성분"은 본 발명의 화합물이다.
제형 1: 젤라틴 캡슐
경질 젤라틴 캡슐을 다음과 같이 제조한다:
성분 양(mg/캡슐)
활성 성분 0.25-100
전분, NF 0-650
전분 유동가능한 분말 0-50
실리콘 유체 350 센티스톡 0-15
정제 제형을 다음 성분을 사용하여 제조한다:
제형 2: 정제
성분 양(mg/캡슐)
활성 성분 0.25-100
셀룰로즈, 미세결정질 200-650
이산화규소, 훈증됨 10-650
스테아르산 5-15
성분을 혼합하고 압축하여 정제를 형성한다.
선택적으로, 0.25 내지 100 mg의 활성 성분을 함유하는 각각을 다음과 같은 구성한다:
제형 3: 정제
성분 양(mg/캡슐)
활성 성분 0.25-100
전분 45
셀룰로즈, 미세결정질 35
폴리비닐피롤리디논(물속에 10% 용액) 4
나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 4.5
마그네슘 스테아레이트 0.5
활석 1
활성 성분, 전분 및 셀룰로즈를 No. 45 메시 U.S.체를 통과시키고 완전히 혼합한다. 폴리비닐피롤리돈 용액을 생성된 분말과 함께 혼합한 후 No. 14 메시 U.S.체를 통과시킨다. 이렇게 생성된 과립을 50 내지 60℃에서 건조하고 No. 18 메시 U.S.체를 통과시킨다. 나트륨 카복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 활석을 No. 60 U.S.체로 미리 통과시킨 후 과립에 첨가하고 혼합한 후 정제 기계상에서 압축하여 정제를 수득한다.
각각 0.25 내지 100 mg의 활성 성분을 5 mL의 투여량당 함유하는 현탁액은 다음과 같다:
제형 4: 현탁액
성분 양(mg/5mL)
활성 성분 0.25 내지 100 mg
나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 50 mg
시럽 1.25 mg
벤조산 용액 0.10 mL
향료 임의 분량
색소 임의 분량
정제된 물 5 mL
활성 성분을 No. 45 메시 U.S.체로 통과시키고 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 및 시럽과 혼합하고 부드러운 페이스트를 형성한다. 벤조산 용액, 행료 및 착색제를 소정량의 물로 희석하고 교반하면서 첨가한다. 이어서 충분한 물을 첨가하여 필요한 체적을 만들었다. 에어로졸 용액을 다음 성분을 함유하도록 만들었다.
제형 5: 에어로졸
성분 양(중량%)
활성 성분 0.25
에탄올 25.75
추진제 22(클로로디플루오로메탄) 70.00
활성 성분을 에탄올 및 소정량의 추진제 22에 첨가된 혼합물과 혼합하고 30℃까지 냉각시키고 충진 장치로 옮겼다. 이어서 필요한 양을 스테인레스 강 용기에 공급하고 남아 있는 추진제로 희석한다. 이어서 밸브 단위를 용기에 장착한다. 좌제를 다음과 같이 제조한다.
제형 6: 좌제
성분 양(mg/좌제)
활성 성분 250
포화된 지방산 글리세라이드 2,000
활성 성분을 No. 60 메시 U.S.체로 통과시키고 최소한의 필요한 열을 사용하여 미리 녹인 포화된 지방산 글리세라이드중에 현탁시킨다. 이어서 혼합물을 공칭 2 g 용량의 좌제 몰드에 부어 넣고 냉각시킨다.
정맥내 제형을 다음과 같이 제조한다:
제형 7: 정맥내 용액
성분 양
활성 성분 20 mg
등장 식염수 1,000 mL
상기 성분의 용액을 분당 약 1 mL의 속도로 환자에게 정맥내 투여한다.
상기 활성 성분은 또한 시약의 조합이다.
일반 실험 과정
NMR 스펙트럼은 약 23℃에서 배리언 XL-300(미국 캘리포니아주 팔로알토 소재의 바리안 캄파니(Varian Co.))분광기를 이용하여 300MHz 수소, 브루커 AM-300(미국 매사츄세츠주 빌러리카 소재의 브루커 캄파니(Bruker Co.))분광기로 75.4mHz 탄소 또는 배리안 유니티(Varian Unity) 400으로 400MHz 스펙트럼을 찍었다. 화학적 이동값은 트리메틸실란을 기준으로하여 다운필드쪽으로 ppm단위값을 나타내었다. 피크의 형태는 다음과 같이 표시하였다.
: s, 단일 피크; d, 이중 피크; t, 삼중 피크; q, 사중 피크; m, 다중 피크; bs= 퍼진 단일 피크. 교환이 가능하므로 예상된 공명은 동일 용매에 수 방울의 중수를 넣고 흔들어 준 시료를 사용한 분리 NMR 실험에서는 나타나지 않았다. 상압 화학적 이온화(APCI) 질량 스펙트럼은 피손 프랫폼II(Fisons Platform II)분광기로 얻었다. 화학적 이온화 질량 스펙트럼은 휴렛-패커드 5989 기기 (미국 캘리포니아주 팔로알토 소재의 휴렛-팩커트 캄파니)(암모니아 이온화, PBMS)로 얻었다. 염소 또는 브롬을 포함하는 이온은 예상되는 강도비(intensity ratio:35Cl/37Cl 함유 이온은 대략 3:1,79Br/81Br 함유 이온은 1:1)로 나타났으며, 낮은 질량의 이온 강도를 표시하였다. 컬럼 크로마토그래피는 베이커 실리카 겔(40μm)(J. T. Baker, Philisburg, N. J.) 또는 실리카 겔 60(EM Sciences, Gibbstown, N. J.)을 유리 컬럼에 넣은 뒤 약한 질소압에서 수행하였다. 라디알 크로마토그래피는 크로마트론(Chromatron: model 7924T, Harrison Research)를 사용하였다. 달리 특별한 언급이 없는 한 시약들은 시판중인 것을 사용하였다. DMF, 2-프로판올, THF, 클로로메탄과 같은 반응 용매는 알드리치사(미국 위스콘신주 밀와키 소재의 알드리치 캄파니(Aldrich Company))에서 판매하는 무수급 시약을 사용하였다. 미량 분석은 슈발츠코프(Swartzkopf) 미량분석 실험실(Woodside, N. Y.)에서 수행하였다. "농축" 또는 "공증발"은 중탕 온도 45℃ 이하, 물 흡입기에 의한 감압하에서 회전 증발기를 이용하여 용매를 제거하는 것을 말한다. "0-20℃", 또는 "0-25℃"에서의 반응 수행은 반응기를 초기에 단열처리된 얼음 중탕에서 냉각시켰다가 수시간에 걸쳐 실온까지 방치하는 것을 말한다. 약어 "min"과 "h"는 각각 "분"과 "시간"을 뜻한다.
실시예 1
7-[(4-부틸-벤질)-메탄설포닐-아미노]-헵탄산
단계 A: 알킬화반응
에틸 7-[(4-부틸-벤질)-메탄설포닐-아미노]-헵타노에이트
DMF(2 mL)중의 에틸-7-메탄설포닐-아미노-헵타노에이트(250 mg, 1.0 mmol)의 용액을 DMF중의 NaH(48 mg, 1.19 mmol, 오일중 60%)에 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 45분 동안 교반한 후, 1-브로모메틸-4-부틸-벤젠(271 mg, 1.19 mmol)을 적가하였다. 반응을 2시간 동안 교반하고 DMF를 진공중에 제거하였다. 잔사물을 CH2Cl2로 희석하고 유기 용액을 1N HCl(1회), 물(2회) 및 염수(1회)로 차례대로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4상에서 건조하고 여과하고 진공중에 농축하였다. 생성물을 라디알 크로마토그래피(15% EtOAc/헥산 내지 40% EtOAc/헥산)을 통해 정제하여 단계 A의 표제화합물(379 mg)을 수득하였다.
단계 B: 에스테르 가수분해
7-[(4-부틸-벤질)-메탄설포닐-아미노]-헵탄산
MeOH(6 mL)중의 단계 A의 표제화합물(379 mg, 0.95 mmol)의 용액에 NaOH(1.0 mL, 5N)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 24시간 동안 교반하고 수성 HCl(1N)로 산성화하였다. MeOH를 진공중에 제거하고 잔사물을 CH2Cl2중에 용해하였다. 유기 용액을 HCl(1N,1회), 물(2회) 및 염수(1회)로 연속적으로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공중에 농축하였다. 라디알 크로마토그래피(CH2Cl2내지 6% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제화합물(356 mg)을 수득하였다.
실시예 2-44
실시예 2 내지 44를 반응식 1 및 2에 설명된 방법을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 지시된 바와 같이 단계 A에서 반응 온도 및 시간을 변화시키면서 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
실시예 2
(3-{[(4-부틸-벤질)-메탄설포닐-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산
실시예 3
7-{[2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-헵탄산
실시예 4
4-(2-{[3-(3,5-디클로로-페닐)-알릴]-메탄설포닐-아미노}-에틸)-벤조산
실시예 5
7-[메탄설포닐-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-헵탄산
실시예 6
트란스-7-[메탄설포닐-(3-페닐-알릴)-아미노]-헵탄산
단계 A: 90℃에서 24시간의 반응시간.
실시예 7
트란스-(4-{[3-(3,5-디클로로-페닐)-알릴]-메탄설포닐-아미노}-부톡시)-아세트산
단계 A: 100℃에서 2시간의 반응시간.
실시예 8
7-{[4-(1-하이드록시-헥실)-벤질]-메탄설포닐-아미노}-헵탄산
단계 A: 90℃에서 24시간의 반응시간.
실시예 9
7-[메탄설포닐-(2'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸)-아미노]-헵탄산
단계 A: 실온에서 24시간의 반응시간.
실시예 10
7-[(2',6'-디클로로-비페닐-4-일메틸)-메탄설포닐-아미노]-헵탄산
단계 A: 실온에서 24시간의 반응시간.
실시예 11
7-[메탄설포닐-(2-페녹시-에틸)-아미노]-헵탄산
실시예 12
7-[(메틸설포닐)[[4-(2-피리딜)페닐]메틸]아미노]-헵탄산 하이드로클로라이드 염
단계 A: 실온에서 45분의 반응시간.
실시예 13
7-[메탄설포닐-(5-페닐-펜틸)-아미노]-헵탄산
단계 A: 실온에서 2시간 및 70℃에서 18시간의 반응시간
실시예 14
7-{[2-(2,4-디클로로-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-헵탄산
단계 A: 65℃에서 20시간의 반응시간.
실시예 15
트란스-[3-({[3-(3,5-디클로로-페닐)-알릴]-메탄설포닐-아미노}-메틸)-페닐]-아세트산
실시예 16
7-{[3-(3,5-디클로로-페닐)-프로필]-메탄설포닐-아미노}-헵탄산
단계 A: 60℃에서 72시간동안의 반응시간.
실시예 17
[3-({[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-메탄설포닐-아미노}-메틸)-페닐]-아세트산
단계 A: 실온에서 24시간의 반응시간.
실시예 18
7-[(2-인단-2-일-에틸)-메탄설포닐-아미노]-헵탄산
단계 A: 실온에서 4시간의 반응시간.
실시예 19
7-[메탄설포닐-(4-페닐-부틸)-아미노]-헵탄산
단계 A: 60℃에서 72시간의 반응시간.
실시예 20
[3-({[2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-메틸)-페닐]-아세트산
단계 A: 실온에서 24시간의 반응시간.
실시예 21
4-(4-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-메탄설포닐-아미노}-페닐)-부티르산
단계 A: 실온에서 1시간의 반응시간.
실시예 22
[2-(2-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-메탄설포닐-아미노}-에틸)페녹시]-아세트산
단계 A: 실온에서 1시간의 반응시간.
실시예 23
[3-({메탄설포닐-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로필]-아미노}-메틸)-페닐]-아세트산
단계 A: 실온에서 24시간의 반응시간.
실시예 24
{4-[(4-부틸-벤질)-메탄설포닐-아미노]-부톡시}-아세트산
단계 A: 100℃에서 2시간의 반응시간.
실시예 25
5-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산
단계 A: 100℃에서 5시간의 반응시간.
실시예 26
7-{[5-(1-하이드록시-헥실)-티오펜-2-일메틸]-메탄설포닐-아미노}-헵탄산
실시예 27
5-{3-[(4-부틸-벤질)-메탄설포닐-아미노]-프로필}-티오펜-2-카복실산
단계 A: 100℃에서 4시간의 반응시간.
실시예 28
트란스-7-{[3-(3,5-디플루오로-페닐)-알릴]-메탄설포닐-아미노}-헵탄산
실시예 29
7-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-메탄설포닐-아미노}-헵탄산
단계 A: 실온에서 24시간의 반응시간.
실시예 30
트란스-5-(3-{[3-(3,5-디클로로-페닐)-알릴]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산
단계 A: 100℃에서 4시간의 반응시간
실시예 31
7-[(4-이소부틸-벤질)-메탄설포닐-아미노]-헵탄산
단계 A: 실온에서 72시간의 반응시간.
실시예 32
7-{[3-(2-클로로-페닐)-프로필]-메탄설포닐-아미노}-헵탄산
단계 A: 실온에서 24시간의 반응시간.
실시예 33
7-[(2'-클로로-비페닐-4-일메틸)-메탄설포닐-아미노]-헵탄산
단계 A: 실온에서 24시간의 반응시간
실시예 34
7-[(4-벤질-벤질)-메탄설포닐-아미노]-헵탄산
실시예 35
트란스-[3-({[3-(3,5-디클로로-페닐)-알릴]-메탄설포닐-아미노}-메틸)-페녹시]-아세트산
단계 A: 100℃에서 4시간의 반응시간.
실시예 36
(4-{[(4-부틸-벤질)-메탄설포닐-아미노]-메틸}-페녹시)-아세트산
단계 A: 100℃에서 4시간의 반응시간.
실시예 37
3-(2-{[2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-벤조산
단계 A: 100℃에서 4시간의 반응시간.
실시예 38
7-{[2-(3-클로로-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-헵탄산
단계 A: 65℃에서 24시간의 반응시간.
실시예 39
7-[(2'-시아노-비페닐-4-일메틸)-메탄설포닐-아미노]-헵탄산
단계 A: 90℃에서 6시간의 반응시간.
실시예 40
5-(3-{[2-(3,5-디메틸-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산
단계 A: 실온에서 72시간의 반응시간.
실시예 41
5-(3-{[2-(3,5-디메톡시-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산
단계 A: 실온에서 24시간의 반응시간.
실시예 42
5-(3-{[2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산
단계 A: 100℃에서 5시간의 반응시간.
실시예 43
[3-({[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-메탄설포닐-아미노}-메틸)-페녹시]-아세트산
단계 A: 100℃에서 5시간의 반응시간.
실시예 44
[3-({[2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-메틸)-페녹시]-아세트산
단계 A: 100℃에서 5시간의 반응시간.
실시예 45
트란스-7-{[3-(3-하이드록시-페닐)-알릴]-메탄설포닐-아미노}-헵탄산
단계 A: 헥크 커플링(Heck Coupling)
트란스-에틸-7-{[3-(3-하이드록시-페닐)-알릴]-메탄설포닐-아미노}-헵타노에이트
DMF(3 mL)중의 7-(알릴-메탄설포닐-아미노)-헵탄산 에틸 에스테르(250 mg, 0.86 mmol), 1-아세틸옥시-3-요오도-벤젠(225 mg, 0.86 mmol) 및 트리에틸아민(139 mL, 1 mmol)의 용액에 팔라듐 아세테이트(25 mg)을 첨가하였다. 반응을 질소하에서 24시간 동안 80℃까지 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 수성 나트륨 티오설페이트 및 CH2Cl2를 첨가하였다. 수용액을 CH2Cl2(2회)로 추출하고 결합된 유기층을 물(1회) 및 염수(1회)로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공중에 농축하였다. 생성물을 라디알 크로마토그래피하여(헥산 내지 25% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 단계 A의 표제화합물(95 mg)을 수득한다.
단계 B: 에스테르 가수분해
트란스-7-{[3-(3-하이드록시-페닐)-알릴]-메탄설포닐-아미노}-헵탄산
실시예 1의 단계 B에서 설명된 절차와 유사한 방식으로 단계 A의 표제화합물을 가수분해하여 표제화합물(53 mg)을 제조한다.
실시예 46 내지 50
실시예 46 내지 50을 실시예 45와 유사한 방식으로 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
실시예 46
트란스-7-{[3-(2-하이드록시-페닐)-알릴]-메탄설포닐-아미노}-헵탄산
실시예 47
트란스-7-{[3-(3-하이드록시메틸-페닐)-알릴]-메탄설포닐-아미노}-헵탄산
실시예 48
트란스-7-{[3-(3,5-디클로로-페닐)-알릴]-메탄설포닐-아미노}-헵탄산
실시예 49
트란스-7-{[3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-알릴]-메탄설포닐-아미노}-헵탄산
실시예 50
트란스-7-[메탄설포닐-(4-페닐-부트-3-에닐)-아미노]-헵탄산
실시예 51
7-{[3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-프로필]-메탄설포닐-아미노}-헵탄산
수소화반응
MeOH(10 mL)중의 트란스-7-{[3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-알릴]-메탄설포닐-아미노}-헵탄산(210 mg, 0.44 mmol)의 용액을 10% Pd/탄소(200 mg)에 첨가하였다. 혼합물을 50 psi에서 파르(Parr) 수소화반응기상에 놓고 20시간 동안 수소화하였다. 반응을 MeOH를 사용하여 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고 용매를 진공중에 제거하였다. 라디알 크로마토그래피(2 mm 회전 플레이트, 20:80:0.1 v/v/v EtOAc/헥산/AcOH)에 의해 정제하여 표제화합물(190 mg)을 수득하였다.
실시예 52 내지 54
실시예 52 내지 54를 실시예 51과 유사한 방식으로 적절한 출발물질로부터 제조하였다.
실시예 52
7-[메탄설포닐-(3-페닐-프로필)-아미노]-헵탄산
실시예 53
7-[메탄설포닐-(3-m-톨릴-프로필)-아미노]-헵탄산
실시예 54
7-{[3-(3,5-디플루오로-페닐)-프로필]-메탄설포닐-아미노}-헵탄산
실시예 55
7-{[4-(1-하이드록시-3-페닐-프로필)-벤질]-메탄설포닐아미노}-헵탄산
단계 A: 그리냐르 반응
에틸-7-{[4-(1-하이드록시-3-페닐-프로필)-벤질]-메탄설포닐-아미노}-헵타노에이트
CH2Cl2(2.5 mL)중의 에틸 7-[(4-포르밀-벤질)-메탄설포닐-아미노]-헵타노에이트(200 mg, 0.54 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 펜에틸마그네슘 클로라이드(0.6 mL, 1M/THF, 0.6 mmol)를 적가하고 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 및 HCl(1N)을 첨가하고 수용액을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기용액을 물(1회)로 세척한 후 염수(1회)로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 진공중에 농축시켰다. 생성물을 속성 크로마토그래피(10 내지 40% EtOAc/헥산)하여 단계 A의 표제화합물(40 mg)을 수득하였다.
단계 B: 에스테르 가수분해
7-{[4-(1-하이드록시-3-페닐-프로필)-벤질]-메탄설포닐-아미노}-헵탄산
실시예 1의 단계 B에서 설명한 절차와 유사한 방식으로, 단계 A의 표제화합물을 가수분해하여 표제화합물(11 mg)을 수득하였다.
실시예 56 내지 58
실시예 56 내지 58을 실시예 55와 유사한 방식으로 적절한 출발물질로부터 제조하였다.
실시예 56
7-{[4-(1-하이드록시-펜틸)-벤질]-메탄설포닐-아미노}-헵탄산
실시예 57
7-{[4-(1-하이드록시-2-페닐-에틸)-벤질]-메탄설포닐-아미노}-헵탄산
실시예 58
7-{[2'-(1-하이드록시-헥실)-비페닐-4-일메틸]-메탄설포닐아미노}-헵탄산
실시예 59
트란스-N-[3-(3,5-디클로로-페닐)-알릴]-N-[6-(1H-테트라졸-5-일)-헥실]-메탄설폰아미드
단계 A: 알킬화반응
트란스-N-(6-시아노-헥실)-N-[3-(3,5-디클로로-페닐)-알릴]-메탄설폰아미드
실시예 1의 단계 A에서 설명한 절차와 유사한 방식으로, 트란스-N-[3-(3,5-디클로로-페닐)-알릴]-메탄설폰아미드(500 mg, 2.45 mmol)을 실온에서 24시간에 걸쳐 7-브로모헵탄니트릴(781 mg, 2.94 mmol)로 알킬화하여 단계 A의 표제화합물(760 mg)을 수득하였다(760 mg).
단계 B: 테트라졸 제조
트란스-N-[3-(3,5-디클로로-페닐)-알릴]-N-[6-(1H-테트라졸-5-일)-헥실]-메탄설폰아미드
트리메틸실릴아지드(0.136 mL, 1.026 mmol) 및 디부틸틴옥사이드(38 mg, 0.15 mmol)을 톨루엔(4 mL)중의 트란스-N-(6-시아노-헥실)-N-[3-(3,5-디클로로-페닐)-알릴]-메탄설폰아미드(59A)(199 mg, 0.52 mmol)의 용액 첨가하였다. 반응을 밤새 환류하면서 가열하였다. 반응을 CH2Cl2로 희석하고 유기 용액을 HCl(1N, 1회), 물(1회) 및 염수(1회)로 차례대로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공중에 농축하였다. 생성물을 라디알 크로마토그래피(CH2Cl2내지 5% MeOH/CH2Cl2)를 통해 정제하여 표제화합물(120 mg)을 수득하였다.
실시예 60 및 61
실시예 60 내지 61을 실시예 59와 유사한 방식으로 적절한 출발물질로부터 제조하였다.
실시예 60
N-(4-부틸-벤질)-N-[6-(2H-테트라졸-5-일)-헥실]-메탄설폰아미드
실시예 61
N-[2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸]-N-[6-(1H-테트라졸-5-일)-헥실]-메탄설폰아미드
실시예 62
7-[(2'-하이드록시메틸-비페닐-4-일메틸)-메탄설포닐-아미노]헵탄산
단계 A: 환원
에틸 7-[(2'-하이드록시메틸-비페닐-4-일메틸)-메탄설포닐-아미노]-헵타노에이트
나트륨 보로하이드라이드(37 mg, 0.95 mmol)를 -78℃에서 MeOH(4 mL)중의 에틸 7-{[2'-(1-포르밀)-비페닐-4-일메틸]}-헵타노에이트(415 mg, 0.95 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응을 1.5시간 동안 -20℃에서 교반하고 물을 첨가하였다. 반응을 CH2Cl2로 희석하고 유기 용액을 물(1회) 및 염수(1회)로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 진공중에 농축하였다. 생성물을 속성 크로마토그래피에 의해 정제하여(10% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산) 단계 A의 표제화합물(397 mg)을 수득하였다.
단계 B: 가수분해
7-[(2'-하이드록시메틸-비페닐-4-일메틸)메탄설포닐-아미노]-헵탄산
실시예 1의 단계 B에서 설명한 절차와 유사한 방식으로, 단계 A의 표제화합물을 가수분해하여 표제화합물(300 mg)을 수득하였다.
실시예 63
7-(비페닐-4-일메틸-메탄설포닐-아미노)-헵탄산
단계 A: 스즈키 커플링
에틸 7-(비페닐-4-일메틸-메틴설포닐-아미노)-헵타노에이트
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(102 mg, 0.09 mmol), 수성 Na2CO3(0.9 mL, 1M) 및 페닐 붕소산(216 mg, 1.77 mmol)을 톨루엔(37 mL) 및 EtOH(7 mL)중의 에틸 7-{[4-요오도벤질]-메탄설포닐-아미노}-헵타노에이트(415 mg, 0.89 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고 물(2회) 및 염수(1회)로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 진공중에 농축하였다. 라디알 크로마토그래피(10% EtOAc/헥산 내지 30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하고 단계 A의 표제화합물(298 mg)을 제조하였다.
단계 B: 가수분해
7-(비페닐-4-일메틸-메탄설포닐-아미노)-헵탄산
실시예 1의 단계 B에 설명된 절차와 유사한 방식으로, 단계 A의 표제화합물(298 mg, 0.71 mmol)을 가수분해하여 표제화합물(200 mg)을 수득하였다.
실시예 64
7-[(2'-포르밀-비페닐-4-일메틸)-메탄설포닐아미노]-헵탄산
단계 A: 스즈키 커플링
에틸 7-{[2'-(1-포르밀)-비페닐-4-일메틸]}-헵타노에이트
테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0)(85 mg, 0.07 mmol), Na2CO3(0.8 mL, 1M) 및 2-포르밀벤젠 붕소산을 톨루엔(30 mL) 및 EtOH(6 mL)중의 에틸 7-{[4-요오도벤질]-메탄설포닐-아미노}-헵타노에이트(345 mg, 0.74 mmol)의 용액에 첨가하였다. 3시간 동안 환류한 후, 용액을 EtOAc로 희석하고 물(2회), 이어서 염수(1회)로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 진공중에 농축하였다. 생성물을 라디알 크로마토그래피를 통해 정제하여 에틸 7-{[2'-(1-포르밀)-비페닐-4-일메틸]}-헵타노에이트(320 mg)을 수득하였다.
단계 B: 가수분해
7-[(2'-포르밀-비페닐-4-일메틸)-메탄설포닐-아미노]-헵탄산
실시예 1의 단계 B에 설명된 절차와 유사한 방식으로, 에틸 7-{[2'-(1-포르밀)-비페닐-4-일메틸]}-헵타노에이트(75 mg, 0.172 mmol)을 가수분해하여 표제화합물을 수득하였다(55 mg).
실시예 65
7-{[4-(3-하이드록시메틸-티오펜-2-일)-벤질]-메탄설포닐-아미노}-헵탄산
단계 A: 스즈키 커플링
에틸 7-{[4-(3-포르밀-티오펜-2-일)-벤질]-메탄설포닐-아미노}-헵타노에이트
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(91 mg, 0.08 mmol), Na2CO3(0.87 mL, 1M) 및 5-포르밀-2-티오펜붕소산(0)(247 mg, 1.58 mmol)을 톨루엔(33 mL) 및 EtOH(6.5 mL)중의 에틸 7-{[4-요오도벤질]-메탄설포닐-아미노}-헵타노에이트(371 mg, 0.79 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고 유기 용액을 물(2회)로 세척한 후 염수(1회)로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4상에서 건조하고 여과하고 진공중에 농축하였다. 생성물을 라디알 크로마토그래피(25% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산)를 통해 정제하여 단계 A의 표제화합물(75 mg)을 수득하였다.
단계 B: 환원
에틸 7-{[4-(3-하이드록시메틸-티오펜-2-일)-벤질]-메탄설포닐-아미노}-헵타노에이트
나트륨 보로하이드라이드((6.0 mg, 0.16 mmol)을 MeOH(1 mL)중의 단계 A의 표제화합물(70 mg, 0.16 mmol)의 용액에 -78℃에서 첨가하였다. 반응을 -20℃에서 2시간 동안 교반하고 물을 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고 유기 용액을 물(1회) 및 염수(1회)로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 진공중에 농축하여 65B(62 mg)를 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 C: 가수분해
7-{[4-(3-하이드록시메틸-티오펜-2-일)-벤질]-메탄설포닐-아미노}-헵탄산
실시예 1의 단계 B에 설명된 절차와 유사한 방식으로, 단계 B의 표제화합물(60 mg, 0.13 mmol)을 가수분해하여 표제화합물(29 mg)을 수득하였다.
실시예 66
7-[(4-헥사노일-벤질)-메탄설포닐-아미노]-헵탄산
CH2Cl2(2 mL)중의 7-{[4-(1-하이드록시-헥실)-벤질]-메탄설포닐-아미노}-헵탄산(88 mg, 0.21 mmol) 및 데스-마틴(Dess-Martin) 시약(145 mg, 0.34 mmol)의 용액을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 나트륨 티오설페이트 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 교반하였다. 수성층을 CH2Cl2(2회)로 추출하고, 유기 용액을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공중에 농축시킨다. 라디알 크로마토그래피(CH2Cl2내지 5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제화합물(93.6 mg)을 제조하였다.
실시예 67
(4-{2-[(4-부틸-벤질)-메탄설포닐-아미노]-에틸}-페닐)-아세트산
단계 A: 알킬화반응
(4-{2-[(4-부틸-벤질)-메탄설포닐-아미노]-에틸}-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
[4-[2-메탄설포닐아미노-에틸]-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(38 mg, 0.14 mmol), 1-브로모메틸-4-부틸벤젠(35 mg, 0.15 mmol), K2CO3(25 mg, 0.182 mmol) 및 아세토니트릴의 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 수성 HCl(2 mL, 1N) 및 EtOAc(30 mL)을 반응에 첨가하였다. 유기 용액을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공중에 농축하였다. 생성물을 속성 크로마토그래피(30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 단계 A의 표제화합물을 수득하였다.
단계 B: 가수분해
(4-{2-[(4-부틸-벤질)-메탄설포닐-아미노]-에틸}-페닐)아세트산
실시예 1의 단계 B와 유사한 방식으로, 단계 A의 표제화합물을 가수분해하여 표제화합물을 수득한다.
실시예 68
7-[[4-(1-하이드록시-헥실)-벤질]-(프로판-1-설포닐)-아미노]-헵탄산
단계 A: 환원성 아민화
7-메틸-{[4-(1-하이드록시-헥실)-벤질]-아미노}-헵타노에이트
MeOH(50 mL)중의 7-아미노헵탄 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(1.57 g, 8.02 mmol), 4-(1-하이드록시-헥실)-벤즈알데히드(1.98 g, 9.63 mmol), 나트륨 아세테이트(1.32 g, 16.05 mmol) 및 NaBH3CN(605 mg, 9.63 mmol)의 용액을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축시키고 EtOAc로 희석하였다. 용액을 NaHCO3(1회), 물(1회) 및 염수(1회)로 차례대로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4상에서 건조하고 여과하고 진공중에 농축하였다. 생성물을 속성 크로마토그래피하여(1% MeOH/CHCl3내지 5% MeOH/CHCl3) 7-메틸-{[4-(1-하이드록시-헥실)-벤질]-아미노}-헵타노에이트(1.28 g)을 수득하였다.
단계 B: 아미드 제조
7-[4-(1-하이드록시-헥실)-벤질]-(프로판-1-설포닐)-아미노]-헵탄산 메틸 에스테르
CH2Cl2(10 mL)중의 7-메틸-{[4-(1-하이드록시-헥실)-벤질]-아미노}-헵타노에이트(82.2 mg, 0.235 mmol), 1-프로판설포닐 클로라이드(29.1 ㎕, 0.259 mmol) 및 4-메틸모르폴린(28.5 ㎕, 0.259 mmol)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 추가의 1-프로판설포닐 클로라이드(14.5 ㎕) 및 4-메틸모르폴린(14.3 ㎕)을 첨가하고 반응을 5일 동안 교반하였다. 유기 용액을 5.5% HCl, 물, 수성 NaHCO3, 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 농축하여 7-[[4-(1-하이드록시-헥실)-벤질]-(프로판-1-설포닐)-아미노]-헵탄산 메틸 에스테르를 수득하고 이를 다음 단계에 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 C: 가수분해
7-[[4-(1-하이드록시-헥실)-벤질]-(프로판-1-설포닐)-아미노]-헵탄산
실시예 1의 단계 B에 설명된 절차와 유사한 방법으로, 7-[[4-(1-하이드록시-헥실)-벤질]-(프로판-1-설포닐)-아미노]-헵탄산 메틸 에스테르를 실온에서 24시간에 걸쳐 가수분해하여 표제화합물(43 mg)을 오일로서 수득하였다.
실시예 69
실시예 69를 실시예 68과 유사한 방식으로 적절한 출발물질로부터 제조하였다.
실시예 69
7-[메탄설포닐-(4-페닐-티오펜-2-일메틸)-아미노]-헵탄산
실시예 70
7-{[4-(1-하이드록시-헥실)-벤질]-프로피오닐-아미노}-헵탄산
단계 A: 아미드 제조
7-메틸-{[4-(1-하이드록시-헥실)-벤질]-프로피오닐-아미노}-헵타노에이트
CH2Cl2(20 mL)중의 7-메틸-{[4-(1-하이드록시-헥실)-벤질]-아미노}-헵타노에이트(314 mg, 0.90 mmol), 프로피온산(73.02 mg, 0.99 mmol) 및 DCC(203.6 mg, 0.99 mmol)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 고체를 여과를 통해 제거하고 여과액을 진공중에 농축하였다. EtOAc를 잔사물에 첨가하고 불용물을 여과에 의해 제거하였다. 유기 용액을 수성 HCl(5.5%, 1회), 물(1회), 수성 NaHCO3(1회) 및 염수(1회)로 연속적으로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4) 여과하고 농축하여 7-메틸-{[4-(1-하이드록시-헥실)-벤질]-프로피오닐-아미노}-헵타노에이트(403 mg)을 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용한다.
단계 B: 가수분해
7-{[4-(1-하이드록시-헥실)-벤질]-프로피오닐-아미노}-헵탄산
실시예 1의 단계 B에서 설명한 방식과 유사하게, 7-메틸-{[4-(1-하이드록시-헥실)-벤질]-프로피오닐-아미노}-헵타노에이트(365 mg, 0.90 mmol)을 실온에서 24시간에 걸쳐 가수분해하여 표제화합물(254 mg)을 오일로서 수득하였다.
실시예 71 및 72
실시예 71 및 72를 실시예 70과 유사한 방식으로 적절한 출발물질로부터 제조하였다.
실시예 71
7-{부티릴-[4-(1-하이드록시-헥실)-벤질]-아미노}-헵탄산
실시예 72
7-[(4-부틸-벤질)-프로피오닐-아미노]-헵탄산
실시예 73
7-[메탄설포닐-(4-펜에틸-벤질)-아미노]-헵탄산
단계 A: 알킬화반응
트란스-7-[메탄설포닐-(4-스티릴-벤질)-아미노]-헵탄산 에틸 에스테르
실시예 1의 단계 A에 설명된 절차와 유사한 방식으로, 에틸-7-아미노-헵타노에이트(502 mg, 2 mmol)을 트란스-4-클로로메틸스틸벤(502.7 mg, 2 mmol)와 실온에서 24시간 동안 알킬화하여 트란스-7-[메탄설포닐-(4-스티릴-벤질)-아미노]-헵탄산 에틸 에스테르(0.90 g)을 제조하였다.
단계 B: 수소화반응
7-[메탄설포닐-(4-펜에틸-벤질)-아미노]-헵탄산 에틸 에스테르
MeOH(5 mL) 및 EtOAc(50 mL)중의 트란스-7-[메탄설포닐-(4-스티릴-벤질)-아미노]-헵탄산 에틸 에스테르(0.60 g)의 용액을 10% Pd/탄소(0.2 g)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 파르 수소화기상에 놓고 50 psi에서 20시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 진공중에 농축하여 7-[메탄설포닐-(4-펜에틸-벤질)-아미노]-헵탄산 에틸 에스테르를 수득하였다.
단계 C: 에스테르 가수분해
7-[메탄설포닐-(4-펜에틸-벤질)-아미노]-헵탄산
실시예 1의 단계 B에서 설명된 절차와 유사한 방식으로, 7-[메탄설포닐-(4-펜에틸-벤질)-아미노]-헵탄산 에틸 에스테르(600 mg)를 가수분해하여 표제화합물을 수득하였다.
실시예 74
트란스-4-{2-[메탄설포닐-(3-페닐-알릴)-아미노]-에톡시}-벤조산
단계 A: 알킬화반응
트란스-4-{2-[메탄설포닐-(3-페닐-알릴)-아미노]-에톡시}-벤조산 메틸 에스테르
0℃에서 DMF(10 mL)중의4-(2-메탄설포닐아미노-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르(62 mg, 0.23 mmol)의 용액에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(THF중 1.0 M, 0.24 mL, 0.24 mmol)을 적가하였다. 20분 후, 신나밀 브로마이드(51 mg, 0.26 mmol)을 첨가하고 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 수성 1N HCl을 첨가하고 생성물을 EtOAc으로 추출하였다. 유기 용액을 1N HCl(3회)로 이어서 염수로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 농축하였다. 라디알 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산)에 의해 트란스-4-{2-[메탄설포닐-(3-페닐-알릴)-아미 노]-에톡시}-벤조산 메틸 에스테르(70 mg)를 수득하였다.
단계 B: 가수분해
트란스-4-{2-[메탄설포닐-(3-페닐-알릴)-아미노]-에톡시}-벤조산
실시예 1의 단계 B에 설명한 절차와 유사한 방식으로, 트란스-4-{2-[메탄설포닐-(3-페닐-알릴)-아미노]-에톡시}-벤조산 메틸 에스테르(60 mg)을 가수분해하여 표제화합물(35 mg)을 수득한다.
제조예 A1
N-(4-부틸-벤질)-메탄설폰아미드
단계 A: 니트릴 환원
4-부틸벤질아민
THF(10 mL)중의 4-부틸벤조니트릴(3.63 g, 22.8 mmol)의 용액을 비그류(vigreux) 칼럼 및 짧은 증류 헤드가 장착된 3구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 용액을 가열하여 환류하고 BH3-메틸 설파이드 착화합물(2.0M/THF, 15 mL, 30 mmol)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 메틸 설파이드를 반응 혼합물로부터 1시간에 걸쳐 유거하고 용액을 실온까지 냉각하였다. 수성 HCl(6N, 25 mL)을 부가 깔때기를 통해 서서히 첨가하고 혼합물을 30분 동안 환류하에 가열하였다. 반응을 0℃까지 냉각시키고 NaOH(7.0 g)을 여러번으로 나누어 첨가하였다. 수용액을 EtOAc(3회)으로 추출하고 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 농축하였다. 생성물(4.01 g)을 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 B: 설폰아미드 형성
CH2Cl2(75 mL)중의 4-부틸벤질아민(4.01 g, 24.6 mmol)의 용액에 피리딘(4.0 mL, 49 mmol)을 첨가하고 메탄설포닐 클로라이드(2.5 mL, 32.3 mmol)을 적가하였다. 반응을 실온에서 24시간 동안 교반하고 물을 첨가하였다. 생성물을 CH2Cl2(2회)로 추출하고 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 농축하였다. 속성 크로마토그래피(2:1 내지 1:1 헥산:EtOAc)에 의해 표제화합물을 백색 고체(3.4114 g)으로서 수득하였다.
유사한 방식으로, 다음 화합물을 상기 제조예 A1의 일반적인 절차를 사용하면서 적절한 출발물질로부터 제조하였다.
제조예 A2
N-[2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸]-메탄설폰아미드
제조예 A3
N-[2-(3-클로로-페녹시)-에틸]-메탄설폰아미드
제조예 A4
4-요오도벤질-메탄설폰아미드
표제화합물을 제조예 A1의 단계 B와 유사한 방식으로 4-요오도벤질아민으로부터 제조하였다.
제조예 A5
N-[3-(2-클로로-페닐)-프로필]-메탄설폰아미드
제조예 B1
에틸 7-{[4-요오도벤질]-메탄설포닐-아미노}-헵타노에이트
실시예 1의 단계 A에서 설명된 절차와 유사한 방식으로, 4-요오도벤질-메탄설폰아미드(2.67 g, 8.59 mmol)을 에틸-7-브로모헵타노에이트(2.00 g, 8.44 mmol)로 50℃에서 2시간 동안 알킬화하고 실온에서 24시간 동안 알킬화하여 표제화합물(3.61 g)을 수득하였다.
유사한 방식으로, 다음 화합물을 상기 제조예 B1의 일반적인 절차를 사용하면서 지시된 바와 같은 반응 온도 및 시간을 변화시키면서 적절한 출발물질로부터 제조한다.
제조예 B2
7-(알릴-메탄설포닐-아미노)-헵탄산 에틸 에스테르
실시예 B1에서 설명된 바와 같음: 실온에서 24시간.
실시예 B3
7-(부트-3-에닐-메탄설포닐-아미노)-헵탄산 에틸 에스테르
제조예 B1에서 설명된 바와 같음: 90℃에서 24시간
제조예 B4
N-(6-시아노-헥실)-메탄설폰아미드
제조예 B1에서 설명된 바와 같음: 90℃에서 24시간
제조예 C1
5-(3-메탄설포닐아미노-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
단계 A
5-(3-메탄설포닐아미노-프로프-1-이닐)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
5-브로모-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(1.66 g, 8.0 mmol), N-프로프-2-이닐-메탄설폰아미드(1.09 g, 8.2 mmol), Et3N(1.7 mL, 12.1 mmol) 및 CH3CN(30 mL)의 용액에 Pd(PPh3)4(462 mg, 0.4 mmol)을 첨가한 후, CuI(76 mg, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 반응을 24시간 동안 환류하에 가열하고 실온까지 냉각하였다. 휘발성 물질을 진공중에 제거하고 잔류물을 속성 크로마토그래피(헥산중 20% EtOAc 내지 헥산중 33% EtOAc)를 통해 정제하여 5-(3-메탄설포닐아미노-프로프-1-이닐)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르를 옅은 황색 고체(1.1 g)로서 수득하였다.
단계 B: 수소화반응
EtOAc(100 mL) 및 MeOH(50 mL)중의 5-(3-메탄설포닐아미노-프로프-1-이닐)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(3.0 g, 10.9 mmol)의 용액을 7시간 동안 50 psi에서 10% Pd/C(680 mg)으로 수소화하였다. 용액을 셀라이트 패드를 통해 MeOH를 사용하여 여과하고 진공중에 농축하여 표제화합물을 회백색 고체(2.95 g)로서 제공하였다.
유사한 방식으로, 다음 화합물을 상기 제조예 C1의 일반적인 절차를 사용하여 적절한 출발물질로부터 제조하였다.
제조예 C2
N-[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-메탄설폰아미드
제조예 C3
N-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로필]-메탄설폰아미드
제조예 D1
1-브로모메틸-4-부틸-벤젠
HBr을 15분 동안 CH2Cl2(100 mL)중의 (4-부틸-페닐)-메탄올(10.0 g, 60.9 mmol)의 용액 안으로 기포생성되도록 하였다. 반응을 추가로 45분 동안 교반하고 이어서 얼음물 속으로 부어 넣었다. 수용액을 CH2Cl2(2회)로 세척하고 이어서 건조하고(MgSO4), 여과하고 농축하여 표제화합물을 제공하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
유사한 방식으로, 다음 화합물을 제조예 D1의 일반적인 절차를 사용하여 적절한 출발물질로부터 제조하였다.
제조예 D2
1-브로모메틸-4-이소프로필-벤젠
제조예 E1
4'-브로모메틸-2-클로로-비페닐
단계 A: 스즈키 커플링
4'-메틸-2-클로로-비페닐
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(637 mg, 0.551 mmol), Na2CO3(5 mL, 1M) 및 4-메틸벤젠 붕소산(1.5 g, 11.0 mmol)을 톨루엔(98 mL) 및 EtOH(20 mL)중의 2-클로로요오도벤젠(1.315 g, 5.514 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류하면서 가열하였다. 냉각된 용액을 EtOAc로 희석하고, 유기 용액을 물(2회)로 세척한 후 염수(1회)로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 진공중에 농축하였다. 생성물을 속성 크로마토그래피로(헥산 내지 10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 4'-메틸-2-클로로-비페닐(1.08 g)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.49-7.21(m,8H), 2.39(s,3H)
단계 B: 벤질성 브롬화반응
CCl4(37 mL)중의 4'-메틸-2-클로로-비페닐(1.08 g, 5.33 mmol), NBS(1.14 g, 6.40 mmol) 및 AIBN(175 mg, 1.06 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고 유기 용액을 수성 포화된 NaHCO3(2회), 물(1회) 및 염수(1회)로 차례대로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 진공중에 농축하였다. 생성물을 속성 크로마토그래피(헥산 내지 5% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제화합물(920 mg)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.63-7.25(m,8H), 4.56(s,2H)
유사한 방식으로, 다음 화합물을 제조예 E1의 상기 일반적인 절차를 사용하여 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
제조예 E2
4'-브로모메틸-2-트리플루오로메틸-비페닐
제조예 E3
4'-브로모메틸-2,6-디클로로-비페닐
제조예 F1
(3-브로모메틸-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
CCl4(200 mL)중의 m-톨릴-아세트산 메틸 에스테르(11.41 g, 69.49 mmol), N-브로모숙신이미드(12.59 g, 70.73 mmol), AIBN(100 mg)의 용액을 환류하에 16시간 동안 가열하였다. 반응을 실온까지 냉각시키고 수성 NaHCO3(포화됨)을 첨가하였다. 수성 용액을 CH2Cl2(2회)로 추출하고 유기 용액을 건조시키고(MgSO4) 여과하고 농축하였다. 속성 크로마토그래피(헥산 내지 9:1 헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 표제화합물을 투명하고 무색인 액체(11.99 g)로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.27(m,4H), 4.47(s,2H), 3.69(s,3H), 3.62(s,2H)
유사한 방식으로, 하기 화합물을 제조예 E1의 상기 일반적인 절차를 사용하여 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
제조예 F2
2-(4-브로모메틸-페닐)-피리딘
제조예 G1
4-[(1-아세틸옥시)-헥실]-벤질 브로마이드
단계 A: 그리냐르 반응 및 보호
4-[(1-아세틸옥시)-헥실]-톨루엔
펜틸마그네슘 브로마이드(2.0 M/Et2O, 25 mL, 50 mmol)을 THF(50 mL)중의 p-톨릴벤즈알데히드(5.0 mL, 42.4 mmol)에 0℃에서 서서히 첨가하였다. 반응을 실온까지 냉각시키고 3시간 동안 교반하였다. 수성 1N HCl을 첨가하고 수용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 용액을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 농축하였다. 잔사물을 피리딘(35 mL)중에 용해시키고 Ac2O(10 mL)를 첨가하였다. 반응을 24시간 동안 교반하고 물로 희석하였다. 생성물을 EtOAc(3회)로 추출하고 유기 용액을 1N HCl으로 세척한 후 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 농축하였다. 생성물을 속성 크로마토그래피(10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하고 4-[(1-아세틸옥시)-헥실]-톨루엔(2.082 g)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.12-7.28(m, 4H), 5.69(t, 1H), 2.33(s, 3H), 2.04(s, 3H), 1.88(m, 1H), 1.74(m, 1H), 1.27(m, 6H), 0.86(m, 3H); MS 252(M+18).
단계 B: 벤질성 브롬화반응
CCl4(30 mL)중의 4-[(1-아세틸옥시)-헥실]-톨루엔(2.082 g, 8.89 mmol), NBS(1.58 g, 8.89 mmol) 및 촉매성 AIBN의 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 반응을 냉각시키고 수성 NaHCO3(포화)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 생성물을 속성 크로마토그래피(5% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제화합물(2.67 g)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.34-7.40(m, 4H), 5.70(t, 1H), 4.47(s, 2H), 2.06(s, 3H), 1.86(m, 1H), 1.73(m, 1H), 1.27(m, 6H), 0.85(m, 3H).
유사한 방식으로, 다음 화합물을 상기 제조예 G1의 일반적인 절차를 사용하여 적절한 출발물질로부터 제조하였다.
제조예 G2
아세트산 1-(5-브로모메틸-티오펜-2-일)-헥실 에스테르
제조예 H1
트란스-1-(3-브로모-프로페닐)-3,5-디클로로-벤젠
단계 A: 그리냐르 반응
1-(3,5-디클로로-페닐)-프로프-2-엔-1-올
THF(75 mL)중의 3,5-디클로로벤즈알데히드(7.5 g, 43 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고 비닐마그네슘 브로마이드(1M/THF, 48 mL, 48 mmol)을 적가하였다. 반응을 실온까지 데우고 밤새 교반하였다. 수성 HCl(1N) 및 EtOAc을 첨가하였다. 수용액을 EtOAc을 추출하고 유기 용액을 건조시키고(MgSO4) 여과하고 농축하였다. 잔사물을 다음 단계에 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 B: 브롬화반응
단계 A중의 잔사물을 Et2O중에 용해시키고 HBr 기체를 약 15분 동안 용액 안으로 서서히 기포생성하였다. 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하고 물 및 EtOAc을 첨가하였다. 수용액을 EtOAc로 추출하고 유기 용액을 건조시키고(MgSO4) 여과하고 농축하였다. 속성 크로마토그래피(헥산)에 의해 정제하여 표제화합물(6.91 g)을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.24(s,3H), 6.53(d,1H), 6.40(m,1H), 4.10(m,2H)
유사한 방식으로, 다음 화합물을 상기 제조예 H1의 일반적인 절차를 사용하면서 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
제조예 H2
트란스-1-(3-브로모-프로페닐)-3,5-디플루오로-벤젠
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ6.83-6.95(m,2H), 6.65-6.75(m,1H), 6.55(d,1H), 6.34-6.45(m,1H), 4.10(d,2H)
제조예 I1
4-이소부틸벤질브로마이드
단계 A: 환원
(4-이소부틸-페닐)-메탄올
THF(30 mmol)중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(30 mL, 1M)의 용액을 THF(50 mL)중의 4-이소부틸벤조산(5.34 g, 30 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 얼음 욕조를 제거하고 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 얼음 및 수성 HCl(10 mL, 6N)의 혼합물 안으로 조심스럽게 부어넣었다. 생성물을 EtOAc 안으로 추출하고 유기 용액을 건조하고(MgSO4), 여과하고 농축하여 (4-이소부틸-페닐)-메탄올을 수득하고 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.26(d,2H), 7.13(d,2H), 4.65(s,2H), 2.46(d,2H), 1.85(m,1H), 0.89(d,6H)
단계 B: 제조하였다
HBr 기체를 Et2O(50 mL)중의 (4-이소부틸-페닐)-메탄올(5 g, 28 mmol)의 용액을 통해 10 내지 15분 동안 기포생성하였다. 반응을 1시간 동안 교반하고 얼음(100 g) 안으로 부어넣었다. Et2O를 첨가하고 유기 용액을 염수(2회)로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4) 여과하고 농축하여 표제화합물(6 g)을 제공하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.28(d,2H), 7.10(d,2H), 4.49(s,2H), 2.45(d,2H), 1.84(m,1H), 0.89(d,6H).
유사한 방식으로, 다음 화합물을 상기 제조예 11의 일반적인 절차를 사용하여 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
제조예 I2
1-(브로모메틸)-4-(페닐메틸)-벤젠
제조예 J1
7-[(4-포르밀-벤질)-메탄설포닐-아미노]-헵탄산
단계 A
1-브로모메틸-4-비닐-벤젠
CH2Cl2(260 mL)중의 트리페닐포스핀(28.87 g, 110.1 mmol)의 용액에 브롬(16.4 g, 103 mmol)을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 10분 후, 4-비닐벤질 알콜(12.5 g, 93.3 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(1회) 및 염수(1회)로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고, 진공중에 농축하였다. 생성물을 연료 에테르(3회)로 연마하고 에테르성 용액을 진공중에 농축하였다. 잔사물을 속성 크로마토그래피(헥산)에 의해 정제하여 4-비닐-벤질 브로마이드(6.23 g)을 수득하였다.
단계 B: 알킬화반응
에틸-7-[(4-비닐-벤질)-메탄설포닐-아미노]-헵타노에이트
제조예 B1에 설명된 절차에 따라, 에틸-7-메탄설포닐-아미노-헵타노에이트 (2.30 g, 9.02 mmol)을 4-비닐벤질 브로마이드(1.77 g, 9.02 mmol)로 3시간 동안 실온에서 알킬화하여 속성 크로마토그래피(10% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산) 후, 에틸-7-[(4-비닐-벤질)-메탄설포닐-아미노]-헵타노에이트(2.21 g)을 제조하였다.
단계 C: 산화
디옥산(45 mL)중의 에틸-7-[(4-비닐-벤질)-메탄설포닐-아미노]-헵타노에이트 (2.2 g, 6.0 mmol)의 용액을 물(45 mL)속의 N-메틸모르폴린 N-옥사이드(1.47 g, 12.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 오스뮴 테트록사이드(4.6 mL, 2.5중량%/2-메틸-2-프로판올)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 1N HCl(50 mL)로 급랭하고 수용액을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 물(1회)로 세척한 후 염수(1회)로 세척하고 MgSO4상에서 건조하고 여과하고 진공중에 농축하였다. 잔사물을 35% 수성 THF(100 mL)중에 용해하고 NaIO4(1.41 g, 6.59 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기 용액을 물(1회)로 세척하고 염수(1회)로 세척한 후 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 진공중에 농축하여 표제화합물(1.9 g)을 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
제조예 K1
(4-메탄설포닐아미노-부톡시)-아세트산 에틸 에스테르
단계 A: 알킬화반응
(4-브로모-부톡시)-아세트산 에틸 에스테르
DMF(50 mL)중의 에틸 글리콜레이트(4.6 g, 44 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(1.0 M/THF, 53 mL, 53 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응을 15분 동안 교반하고 1,4-디브로모부탄(5.6 mL, 48.4 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온까지 데우고 24시간 동안 교반하였다. Et2O를 첨가하고, 유기 용액을 HCl(1N, 3회), 물(3회) 및 염수(1회)로 연속적으로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 농축하였다. 진공 증류를 시도하여 대부분의 불순물을 제거하고 생성물과 1,4-디브로모부탄(3.539 g)의 혼합물을 제조하였다. 이러한 물질의 속성 크로마토그래피(9:1 헥산: EtOAc)에 의해 (4-브로모-부톡시)-아세트산 에틸 에스테르(1.862 g)을 제공하였다.
단계 B: 알킬화반응
NaH(오일중 60%, 167 mg, 4.18 mmol) 및 DMF(10 mL)의 혼합물에 DMF(5 mL)중의 메탄설폰아미드(398 mg, 4.18 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 가열하고 실온까지 냉각하였다. DMF(10 mL)중의 (4-브로모-부톡시)-아세트산 에틸 에스테르(1.000 g, 4.182 mmol)의 용액을 첨가하고 반응을 100℃에서 21시간 동안 가열하였다. 물을 냉각된 반응 혼합물에 첨가하고 수용액을 pH 2까지 진한 HCl로 산성화하였다. 수용액을 EtOAc(4회)로 추출하고 유기 용액을 건조하고(MgSO4) 여과하고 농축하였다. 생성물을 속성 크로마토그래피(60% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제화합물(181 mg)을 수득하였다.
제조예 L1
1-(2-브로모-에톡시)-3,5-디클로로-벤젠
물(20 mL)속의 NaOH(2.45 g, 61.3 mmol)의 용액에 3,5-디클로로페놀(5 g, 30.7 mmol)을 첨가하였다. 용액을 환류하에 1시간 동안 가열하고 실온까지 냉각하였다. 디브로모에탄(11.52 g, 61.3 mmol)을 첨가하고 반응을 환류하에 24시간 동안 가열하였다. 냉각된 용액을 EtOAc로 희석하고 유기 용액을 HCl(1N, 1회), 물(1회) 및 염수(1회)로 차례대로 세척하였다. 유기 용액을 건조하고(MgSO4) 여과하고 농축하였다. 속성 크로마토그래피(헥산 내지 5% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제화합물(3.79 g)을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ6.98(m,1H), 6.82(m,2H), 4.25(t,2H), 3.61(t,2H)
유사한 방식으로, 다음 화합물을 상기 제조예 L1의 일반적인 절차를 사용하여 적절한 출발물질로부터 제조하였다.
제조예 L2
1-(2-브로모-에톡시)-3,5-디메틸-벤젠
제조예 L3
1-(2-브로모-에톡시)-3,5-디메톡시-벤젠
제조예 M1
4-(1-하이드록시-헥실)벤즈알데히드
THF(3 mL)중의 4-디에톡시메틸-벤즈알데히드(0.300 mL, 1.51 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 펜틸마그네슘 브로마이드(3.0 mL, 2.0M/THF, 6 mmol)을 적가하였다. 반응을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 이를 실온까지 냉각시켰다. 수성 NH4Cl(포화)을 첨가하고 수용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 용액을 염수로 세척하고 건조하고(MgSO4), 여과하고 농축하였다. 잔사물을 10% 수성 아세톤(50 mL)중에 용해하고 습윤 암벨리스트-15(Amberlyst-15) 수지(1.5g)을 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 교반하고 수지를 셀라이트를 통해 여과하였다. 용액을 진공중에 농축하였다. 속성 크로마토그래피(4:1 헥산:EtOAc)을 통해 정제하여 표제화합물(1.15 g)을 수득하였다.
제조예 N1
1-(3-브로모-프로필)-3-클로로-벤젠
단계 A: 환원
3-(3-클로로-페닐)-프로판-1-올
THF(100 mL)중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(2.08 g, 54.7 mmol)의 슬러리를 -78℃까지 냉각시켰다. THF(25 mL)중의 3-클로로신남산(5.00 g, 27.4 mmol)의 용액을 적가하였다. 차가운 욕조를 제거하고 혼합물을 실온까지 데웠다. 6시간 후, 반응을 나트륨 설페이트 데카하이드레이트를 첨가함으로써 급랭시키고 혼합물을 밤새 교반하였다. 고체를 EtOAc를 사용하여 여과에 의해 제거하고 유기 용액을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조하고 여과하고 진공중에 농축하여 3-(3-클로로-페닐)-프로판-1-올(5.17 g)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.30-7.07(m,4H), 5.06(bs,1H), 3.67(m,2H), 2.69(m,2H), 1.89(m,2H).
단계 B: 브롬화반응
CH3CN중의 3-(3-클로로-페닐)-프로판-1-올(12.54 g, 73.6 mmol) 및 N,N'-카보닐 디이미다졸(13.12 g, 81 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 알릴 브로마이드(53.43 g, 442 mmol)을 첨가하고 반응을 환류시 24시간 동안 가열하였다. 반응을 실온까지 냉각시키고 염수 및 EtOAc를 첨가하였다. 수용액을 EtOAc로 추출하고 유기 용액을 건조시키고(MgSO4) 여과하고 농축하였다. 속성 크로마토그래피에 의해 표제화합물을 약 85% 수율로 제공하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.30-7.09(m,4H), 3.38(t,2H), 2.76(t,2H), 2.15(t,2H)
제조예 O1
2-인다닐-에틸 브로마이드
단계 A: 환원
2-인다닐에탄올
리튬 알루미늄 하이드라이드(1M/Et2O, 14 mL, 14 mmol)을 Et2O중의 2-인다닐아세트산(2.5 g, 14 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하고 실온까지 냉각하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하고 유기 용액을 물(2회) 및 염수(1회)로 세척하고 MgSO4상에서 건조하고 여과하고 농축하여 2-인다닐에탄올(2.1 g)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 B: 브롬화반응
2-인다닐-에틸 브로마이드
N,N-카보닐 디이미다졸(2.0 g, 12.3 mmol)을 아세토니트릴중의 2-인다닐에탄올(2.0g, 12.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 알릴 브로마이드(8.93 g, 73.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃까지 24시간 동안 가열하고 이를 물 속에 부어 넣었다. 수용액을 Et2O로 추출하고 유기 용액을 물(1회)로 세척한 후 염수(1회)로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 농축하여 표제화합물(2.54 g)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.10-7.25(m,4H), 3.48(t,2H), 3.11(m,2H), 2.63(m,3H), 2.07(m,2H).
제조예 P1
트란스-3-[(3,5-디클로로-페닐)-알릴]-메탄설폰아미드
메탄설폰아미드(3.27 g, 34.4 mmol), 트란스-(3,5-디클로로-페닐)-알릴 브로마이드(1.83 g, 6.88 mmol), K2CO3(0.95 g, 6.88 mmol) 및 CH3CN의 혼합물을 24시간 동안 55℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 1N HCl상에 부어 넣었다. 유기 용액을 수회 1N HCl로 세척하고 MgSO4상에서 건조하고 여과하여 농축하였다. 생성물을 속성 크로마토그래피(30% EtOAc/헥산 내지 40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제화합물(1.40 g)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.24(m,3H), 6.50(d,1H), 6.25(m,1H), 4.45(m,1H), 3.94(m,2H), 3.00(s,3H).
제조예 Q1
(4-메탄설포닐아미노-페닐)-부티르산 에틸 에스테르
단계 A: 에스테르화반응
4-(4-아미노-페닐)-부티르산 에틸 에스테르
촉매적 황산을 EtOH중의 4-(4-아미노페닐)부티르산(6.0 g, 33.48 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. HCl(5 mL, 6N)을 첨가하고 반응 혼합물을 환류하에 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공중에 농축하고 CH2Cl2및 물을 첨가하였다. pH를 수성 NaHCO3(포화)를 사용하여 7.0으로 조절하였다. 유기 용액을 물(1회) 및 염수(1회)로 세척하고 MgSO4상에서 건조하고 여과하고 농축하여 4-(4-아미노-페닐)-부티르산 에틸 에스테르(1.53 g)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ6.95(d,2H), 6.61(d,2H), 4.10(q,2H), 3.66(bs,2H), 2.53(t,2H), 2.29(t,2H), 1.88(m,2H), 1.24(t,3H).
단계 B: 설폰아미드 제조
피리딘(0.87 mL, 10.9 mmol)을 CH2Cl2중의 4-(4-아미노-페닐)-부티르산 에틸 에스테르(1.50 g, 7.25 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 메탄설포닐 클로라이드(913 mg, 7.97 mmol)을 첨가하였다. 반응을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 속으로 부어 넣고 CH2Cl2를 첨가하였다. pH를 1N HCl을 사용하면서 1.0으로 조절하였다. 유기 용액을 물(1회) 및 염수(1회)로 세척하고 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 진공중에 농축하였다. 생성물을 정치중에 결정화하여 표제화합물(2.03 g)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.09-7.32(m,4H), 4.12(q,2H), 2.97(s,3H), 2.60(t,2H), 2.30(t,2H), 1.91(m,2H), 1.24(t,3H).
제조예 R1
[2-(2-메탄설포닐아미노-에틸)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르
단계 A: 설폰아미드 제조
N-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-메탄설폰아미드
피리딘(12.0 mL, 150 mmol)을 CH2Cl2(100 mL)중의 2-메톡시펜에틸아민(15.1 g, 100 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응을 0℃까지 냉각시키고 메탄설포닐 클로라이드(12.6 g, 110 mmol)을 첨가하였다. 반응을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 수성층을 CH2Cl2(2회)로 추출하였다. 유기 용액을 물(1회) 및 염수(1회)로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 농축하여 N-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-메탄설폰아미드(18.5 g)을 수득하였다.
단계 B: 탈메틸화반응
N-[2-(2-하이드록시-페닐)-에틸]-메탄설폰아미드
삼브롬화붕소(CH2Cl2중 1.0 M, 80.8 mL, 80.8 mmol)을 CH2Cl2(200 mL)중의 N-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-메탄설폰아미드(18.5 g, 80.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하고 물(200 mL) 안으로 부어 넣었다. 수성층을 CH2Cl2(2회)로 추출하고 유기용액을 물(1회) 및 NaHCO3(포화, 1회)로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 농축시켜 N-[2-(2-하이드록시-페닐)-에틸]-메탄설폰아미드(16.8 g)을 수득하였다.
단계 C: 알킬화반응
N-[2-(2-하이드록시-페닐)-에틸]-메탄설폰아미드(4.3 g, 20 mmol), NaI(1.2 g, 8.0 mmol), K2CO3(6.07 g, 44 mmol), 에틸 브로모아세테이트(3.34 g, 20 mmol) 및 DMF(70 mL)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응을 물 속으로 부어 넣고 수용액을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 용액을 물(1회) 및 염수(1회)로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4) 여과하고 농축하였다. 속성 크로마토그래피(헥산 내지 7:3 헥산:EtOAc)하여 표제화합물(800 mg)을 수득하였다.
제조예 S1
1-(3,5-디클로로페닐)-프로필 브로마이드
단계 A
3-(3,5-디클로로페닐)-아크릴산
3,5-디클로로벤즈알데히드(15.0 g, 85.7 mmol), 말론산(12.5 g, 120.2 mmol) 및 피페리딘(5 mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하고 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응을 3N HCl(200 mL)로 부어 넣고 침전물을 여과를 통해 제거하였다. 생성물을 재결정화에 의해 정제하여(100 mL 고온 EtOH) 3-(3,5-디클로로페닐)-아크릴산(11.5 g)을 수득하였다.
1H NMR(250MHz, DMSO-d6)δ12.6(bs,1H), 7.83(m,2H), 7.64-7.51(m,2H), 6.72(d,1H)
단계 B: 수소화반응
3-(3,5-디클로로페닐)-프로피온산
3-(3,5-디클로로페닐)-아크릴산(11.5 g)을 THF(200 mL)중의 10% Pd/C(1.5 g)의 용액에 첨가하였다. 반응을 파르 진탕기상에서 50 psi에서 3시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과에 의해 셀라이트를 통해 제거하고 유기 용액을 진공중에 농축하여 3-(3,5-디클로로페닐)-프로피온산(11.3 g)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.00-7.35(m,3H), 2.89(t,2H), 2.66(t,2H).
단계 C: 환원
3-(3,5-디클로로페닐)-프로판올
LiAlH4(1M/Et2O, 10 mL, 10 mmol)을 Et2O(50 mL)중의 3-(3,5-디클로로페닐)-프로피온산(2.19 g, 10 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응을 2시간 동안 가열하였다. 반응을 실온까지 냉각시키고 2N NaOH(1mL) 및 수성 NH4Cl(포화, 3 mL)를 조심스럽게 첨가하였다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 농축하였다. 생성물을 속성 크로마토그래피(25% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 3-(3,5-디클로로페닐)-프로판올(640 mg)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.17(m,1H), 7.07(m,2H), 3.64(m,2H), 2.65(t,2H), 1.84(m,2H).
단계 D: 브롬화반응
트리페닐포스핀(315 mg, 1.20 mmol)을 CH2Cl2(20 mL)중의 3-(3,5-디클로로페닐)-프로판올(200 mg, 0.98 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 브롬(207 mg, 1.30 mmol)을 적가하였다. 반응을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 실온까지 가열하였다. 반응을 물속에 부어 넣고 수용액을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 용액을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 진공중에 농축하였다. 생성물을 속성 크로마토그래피(헥산)에 의해 정제하여 표제화합물(134 mg)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.21(m,1H), 7.08(m,2H), 3.37(t,2H), 2.74(t,2H), 2.13(m,2H).
제조예 T1
4-(2-메탄설포닐아미노-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르
단계 A: 탈보호화
4-(2-아미노-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 염
EtOH(6 mL)중의 4-[2-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-에톡시]-벤조산 메틸 에스테르(350 mg)의 용액에 진한 HCl(3 mL)을 첨가하였다. 용액을 실온까지 가열하고 진공중에 농축하여 백색 고체로서 4-(2-아미노-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르(266 mg)의 하이드로클로라이드 염을 제조하고, 이를 다음 단계에 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 B: 설폰아미드 제조
메탄설포닐 클로라이드(144 mg, 1.27 mmol)을 CH2Cl2(10 mL)중의 4-(2-아미노-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르(266 mg, 1.15 mmol) 및 피리딘(255 mg, 2.52 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온까지 데우고 24시간 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하고 유기 용액을 HCl(1N, 2회) 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 건조하고(Na2SO4) 여과하고 농축하여 표제화합물을 백색 고체(240 mg)로서 수득하였다.
제조예 U1
7-(4-부틸-페닐아미노)-헵탄산 메틸 에스테르
실시예 68의 단계 A에서 설명된 절차를 따라, 4-부틸-벤즈알데히드(1.50 g, 9.26 mmol)과 7-아미노헵타노익 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(1.51 g, 7.72 mmol)의 환원성 아민화반응에 의해 표제화합물(955 mg)을 수득하였다.
제조예 V1
[3-(메탄설포닐아미노-메틸)-페녹시]-아세트산
단계 A: 설폰아미드 제조
N-(3-메톡시-벤질)-메탄설폰아미드
메탄설포닐 클로라이드(4.170 g, 36.4 mmol)을 실온에서 THF(100 mL)중의 3-메톡시벤질아민(5.000 g, 36.4 mmol) 및 트리에틸아민(3.946 g, 39.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반하고 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 유기 용액을 농축하여 황색 오일을 수득하고 이를 속성 크로마토그래피(6:4 헥산:EtOAc 내지 1:1 헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 N-(3-메톡시-벤질)-메탄설폰아미드(7.431 g)을 수득하였다.
단계 B: 탈메틸화반응
N-(3-하이드록시-벤질)-메탄설폰아미드
삼브롬화붕소(CH2Cl2중 1.0 M, 111 mL, 111 mmol) 용액을 0℃에서 CH2Cl2(200 mL)중의 N-(3-메톡시-벤질)-메탄설폰아미드(12.000 g, 55.7 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응을 실온까지 가열하고 4시간 동안 교반하였다. 메탄올(100 mL)을 조심스럽게 첨가하고 용액을 진공중에 농축하였다. 속성 크로마토그래피(1:1 헥산:EtOAc)에 의해 N-(3-하이드록시-벤질)-메탄설폰아미드(11.50 g)을 제조하였다.
단계 C: 알킬화반응
N-(3-하이드록시-벤질)-메탄설폰아미드(6.000 g, 29.82 mmol), 메틸 브로모아세테이트(4.562 g, 29.82 mmol), K2CO3(4.121 g, 29.82 mmol) 및 아세톤(250 mL)의 혼합물을 실온에서 68시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고 용액을 진공중에 농축하였다. 속성 크로마토그래피(1:1 헥산:EtOAc)하여 표제화합물(5.637g)을 수득하였다.
본 발명이 본원에서 기술한 특정 실시양태에 제한되는 것은 아니며, 모든 변화와 변형이 하기 실시예에 의해 정의되는 바와 같은 신규한 개념의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않는한 가능하다는 것을 이해해야 한다.
제조예 W1
[3-(메탄설포닐아미노-메틸)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르
단계 A: 에스테르 제조
(3-브로모-페닐)-아세트산 에틸 에스테르
CH3CN(150 mL)중의 3-브로모페닐아세트산(10.0 g, 46.5 mmol)의 용액에 K2CO3(7.39 g, 53.5 mmol)을 첨가하고 이어서 에틸 요오드화물(5.6 mL, 70.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2.5시간 동안 환류하에 가열하고 실온까지 냉각하였다. 휘발성 물질을 진공중에 제거하고 물을 첨가하였다. 수용액을 EtOAc(3회)로 추출하고 결합된 유기 추출물을 염수로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4) 여과하고 농축하여 (3-브로모-페닐)-아세트산 에틸 에스테르(9.30 g)을 오일로서 수득하였다.
단계 B: 니트릴 제조
(3-시아노-페닐)-아세트산 에틸 에스테르
(3-브로모-페닐)-아세트산 에틸 에스테르(9.15 g, 37.6 mmol), 구리 시아나이드(5.06 g, 56.5 mmol) 및 1-메틸-2-피롤리디논(80 mL)의 혼합물을 오일 욕조 안으로 넣고 보호용 차폐물 뒤에 120℃에서 가열하였다. 반응을 1시간 동안 200℃까지 가열하고 추가의 구리 시아나이드(약수저 끝에 묻을 만큼)를 첨가하였다. 추가의 0.5 시간 동안 가열한 후, 반응을 실온까지 냉각하였다. 반응을 EtOAc로 희석하고 유기 용액을 물/수산화암모늄 용액(2:1 v/v)으로 수용액이 더 이상 청색에 아닐 때까지 세척하였다. 유기 용액을 염수로 세척하고 건조하고(MgSO4) 여과하고 농축하였다. 속성 크로마토그래피(9:1 헥산:EtOAc)하여 (3-시아노-페닐)-아세트산 에틸 에스테르(6.31 g)을 투명한 오일로서 수득하고 정치중에 고형화한다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.57-7.50(m,3H), 7.42(m,1H), 4.15(q,2H), 3.63(s,2H), 1.24(t,3H).
단계 C: 니트릴 환원
(3-아미노메틸-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드
EtOH(50 mL)중의 (3-시아노-페닐)-아세트산 에틸 에스테르(6.3 g, 33.29 mmol)의 용액을 질소중에 EtOH(50 mL)중의 10% Pd/C(1.26 g)의 혼합물에 첨가하였다. 추가의 EtOH(150 mL)를 첨가하고 디옥산(4M, 11.4 mL, 45.6 mmol)중 HCl의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 파르 진탕기상에서 45 psi에서 20시간 동안 수소화하고 촉매를 여과에 의해 셀라이트를 통해 제거하였다. 용액을 농축하여 (3-아미노메틸-페닐)-아세트산 에틸 에스테르를 하이드로클로라이드 염(7.31 g)으로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD)δ7.42-7.32(m,4H), 4.12(q,2H), 4.09(s,2H), 3.68(s,2H), 1.23(t,3H).
단계 D: 설폰아미드 제조
[3-(메탄설포닐아미노-메틸)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르
메탄설포닐 클로라이드(2.6 mL, 34 mmol)을 0℃에서 CH2Cl2(100 mL)중의 (3-아미노메틸-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(7.31 g, 34 mmol) 및 트리에틸아민(9.8 mL, 70 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 1N 수성 HCl 용액을 첨가하였다. 수용액을 CH2Cl2(3회)로 추출하고 결합된 유기 추출물을 염수로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 농축하였다. 속성 크로마토그래피(1:1 헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 표제 설폰아미드(8.56 g)를 투명한 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.34-7.21(m,4H), 4.70(넓음, 1H), 4.29(d,2H), 4.12(q,2H), 3.60(s,2H), 2.86(s,3H), 1.24(t,3H).
추가의 일반적인 실험 절차
매질 압력 크로마토그래피를 플래쉬 40 바이오테지 시스템(Flash 40 Biotage System)상에서 수행하였다(미국 버지니아주 샤롯테스빌 소재의 다이악스 코포레이션(Dyax Corp.), 바이오테지 인코포레이티드(Biotage Inc.)).
실시예 75 내지 110
실시예 75 내지 110을 적절한 알킬화제 및 설폰아미드를 알킬화 단계 A중에서 출발물질로하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하고 이어서 단계 B에서 반응온도 및 단계 A에서의 반응시간에 변화를 주면서 에스테르 가수분해하였다.
실시예 75
5-{3-[(6-클로로-퀴놀린-2-일메틸)-메탄설포닐-아미노]-프로필}-티오펜-2-카복실산
단계 A: 실온에서 2시간 및 75℃에서 24시간의 반응시간.
실시예 76
5-(3-{[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산
단계 A: 실온에서 24시간의 반응시간.
실시예 77
5-(3-{메탄설포닐-[2-(3-메톡시-페녹시)-에틸]-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산
단계 A: 실온에서 30분의 반응시간
실시예 78
7-{[3-(3-클로로-5-메톡시-페녹시)-프로필]-메탄설포닐-아미노}-헵탄산
단계 A: 실온에서 24시간의 반응시간
실시예 79
5-(3-{[3-(3-클로로-5-메톡시-페녹시)-프로필]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산
단계 A: 실온에서 24시간의 반응시간
실시예 80
5-(3-{[-3-(3,5-디클로로-페녹시)-프로필]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산
단계 A: 실온에서 24시간의 반응시간.
실시예 81
5-(3-{[2-(3-에틸-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산
단계 A: 실온에서 24시간의 반응시간.
실시예 82
5-(3-{[2-(3-이소프로필-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산
단계 A: 실온에서 24시간의 반응시간.
실시예 83
5-(3-{메탄설포닐-[2-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-에틸]-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산
단계 A: 실온에서 24시간의 반응시간.
실시예 84
2-(3-{[2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-티아졸-4-카복실산
단계 A: 100℃에서 5시간의 반응시간
실시예 85
5-{3-[메탄설포닐-(3-페닐-프로필)-아미노]-프로필}-티오펜-2-카복실산
단계 A: 100℃에서 5시간의 반응시간
실시예 86
7-{[3-(3,5-디클로로-페녹시)-프로필]-메탄설포닐-아미노}-헵탄산
단계 A: 실온에서 24시간 동안의 반응시간
실시예 87
5-(3-{메탄설포닐-[2-(3-플루오로-페녹시)-에틸]-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산
단계 A: 실온에서 24시간의 반응시간
실시예 88
5-(3-{메탄설포닐-[3-(3-메톡시-페닐)-프로필]-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산
단계 A: 실온에서 2시간의 반응시간.
실시예 89
5-[3-(벤조푸란-2-일메틸-메탄설포닐-아미노)-프로필]-티오펜-2-카복실산
단계 A: 실온에서 2시간 동안 반응시간.
실시예 90
5-(3-{[2-(3-클로로-5-메톡시-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산
단계 A: 실온에서 24시간의 반응시간.
실시예 91
5-(3-{[2-(3-에톡시-페녹시)-에틸]-메탈설포닐-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산
단계 A: 실온에서 24시간의 반응시간
실시예 92
(4-{[2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-부톡시)-아세트산
단계 A: 실온에서 2시간의 반응시간
실시예 93
(3-{[(4-(부톡시-벤질)-메탄설포닐-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산
단계 A: 실온에서 2시간의 반응시간 및 70℃에서 3시간의 반응시간.
실시예 94
7-[(4-부톡시-벤질)-메탄설포닐-아미노]-헵탄산
단계 A: 실온에서 2시간의 반응시간.
실시예 95
7-[(6-클로로-퀴놀린-2-일메틸)-메탄설포닐-아미노]-헵탄산
단계 A: 실온에서 2시간의 반응시간.
실시예 96
{3-[(벤조푸란-2-일메틸-메탄설포닐-아미노)-메틸]-페닐}-아세트산
단계 A: 실온에서 2시간의 반응시간.
실시예 97
(3-{[(4-에틸-벤질)-메탄설포닐-아미노]-메틸}-페닐)아세트산
단계 A: (3-{[(4-에틸-벤질)-메탄설포닐-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
실온에서 24시간의 반응시간
단계 B: (3-{[(4-에틸-벤질)-메탄설포닐-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산
실시예 98
(3-{[메탄설포닐-(4-프로필-벤질)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산
단계 A: (3-{[메탄설포닐-(4-프로필-벤질)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
실온에서 24시간의 반응시간. MS 408(M++ 18).
단계 B: (3-{[메탄설포닐-(4-프로필-벤질)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산 MS 374(M+-1)
실시예 99
(3-{[(4-벤질-벤질)-메탄설포닐-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산
단계 A: (3-{[(4-벤질-벤질)-메탄설포닐-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
실온에서 24시간의 반응시간.
단계 B: (3-{[(4-벤질-벤질)-메탄설포닐-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산
실시예 100
(3-{[(4-부틸-벤질)-(프로판-1-설포닐)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산
단계 A: (3-{[(4-부틸-벤질)-(프로판-1-설포닐)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
단계 B: (3-{[(4-부틸-벤질)-(프로판-1-설포닐)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산
실시예 101
7-{메탄설포닐-[3-(5-메틸-티오펜-2-일)-프로필]-아미노}-헵탄산
단계 A: 7-{메탄설포닐-[3-(5-메틸-티오펜-2-일)-프로필]-헵탄산 메틸 에스테르
60℃에서 1시간의 반응시간.
단계 B: 7-{메탄설포닐-[3-(5-메틸-티오펜-2-일)-프로필]-아미노}-헵탄산
실시예 102
5-{3-[(3-푸란-2-일-프로필)-메탄설포닐-아미노]-프로필}-티오펜-2-카복실산
단계 A: 5-{3-[(3-푸란-2-일-프로필)-메탄설포닐-아미노]-프로필}-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
실온에서 2시간의 반응시간
단계 B: 5-{3-[(3-푸란-2-일-프로필)-메탄설포닐-아미노]-프로필}-티오펜-2-카복실산
실시예 103
7-{메탄설포닐-[3-(3-메톡시페닐)-프로필]-아미노}-헵탄산
단계 A: 7-{메탄설포닐-[3-(3-메톡시페닐)-프로필]-아미노}-헵탄산 메틸 에스테르
실온에서 2시간의 반응시간
단계 B: 7-{메탄설포닐-[3-(3-메톡시페닐)-프로필]-아미노}-헵탄산
실시예 104
[3-({[4-(1-하이드록시-헥실)-벤질]-메탄설포닐-아미노}-메틸)-페닐]-아세트산
단계 A: [3-({[4-(1-하이드록시-헥실)-벤질]-메탄설포닐-아미노}-메틸)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르
실온에서 2시간의 반응시간.
단계 B: [3-({[4-(1-하이드록시-헥실)-벤질]-메탄설포닐-아미노}-메틸)-페닐]-아세트산
실시예 105
5-(3-{[2-(3-클로로-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
단계 A: 5-(3-{[2-(3-클로로-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
60℃에서 18시간의 반응시간
단계 B: 5-(3-{[2-(3-클로로-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산
실시예 106
2-{3-[메탄설포닐-(3-페닐-프로필)-아미노]-프로필}-티아졸-4-카복실산
단계 A: 2-{3-[메탄설포닐-(3-페닐-프로필)-아미노]-프로필}-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르
100℃에서 5시간의 반응시간
단계 B: 2-{3-[메탄설포닐-(3-페닐-프로필)-아미노]-프로필}-티아졸-4-카복실산
실시예 107
2-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-티아졸-4-카복실산
단계 A: 2-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르
100℃에서 5시간의 반응시간
단계 B: 2-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-티아졸-4-카복실산
실시예 108
2-{3-[(4-부틸-벤질)-메탄설포닐-아미노]-프로필}-티아졸-4-카복실산
단계 A: 2-{3-[(4-부틸-벤질)-메탄설포닐-아미노]-프로필}-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르
100℃에서 5시간의 반응시간
단계 B: 2-{3-[(4-부틸-벤질)-메탄설포닐-아미노]-프로필}-티아졸-4-카복실산
실시예 109
(5-{[(4-이소부틸-벤질)-메탄설포닐-아미노]-메틸}-티오펜-2-일)-아세트산
단계 A: (5-{[(4-이소부틸-벤질)-메탄설포닐-아미노]-메틸}-티오펜-2-일)-아세트산 메틸 에스테르
실온에서 24시간의 반응시간
단계 B: (5-{[(4-이소부틸-벤질)-메탄설포닐-아미노]-메틸}-티오펜-2-일)-아세트산
실시예 110
2-{3-[(4-부틸-벤질)-메탄설포닐-아미노]-프로필}-티아졸-4-카복실산
단계 A: 2-{3-[(4-부틸-벤질)-메탄설포닐-아미노]-프로필}-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르
100℃에서 5시간의 반응시간
단계 B: 2-{3-[(4-부틸-벤질)-메탄설포닐-아미노]-프로필}-티아졸-4-카복실산
실시예 111
7-{[2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-헵탄산
단계 A: 2-[2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸]-이소인돌-1,3-디온
DMF(7.6 mL)중의 1-(2-브로모-에톡시)-3,5-디클로로-벤젠(2.41 g, 8.93 mmol) 및 칼륨 프탈이미드(2.00 g, 10.64 mmol)의 용액을 1시간 동안 85℃에서 가열하였다. 반응을 실온까지 냉각시키고 클로로포름을 첨가하였다. 유기 용액을 0.2 N 수성 NaOH 및 이어서 물로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 농축하였다. 잔사물을 Et2O중에서 현탁시키고 고체를 여과에 의해 수거하여 표제화합물(2.21 g)을 수득하였다.
단계 B: 2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸아민
MeOH(16 mL)중의 2-[2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸]-이소인돌-1,3-디온(1.29 g, 3.84 mmol) 및 하이드라진 수화물(202 mg, 4.05 mmol)의 용액을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 가열하고 Et2O를 첨가하였다. 현탁액을 40% 수성 칼륨 수산화물로 진탕하였다. 수용액을 Et2O(3회)로 추출하고 결합된 유기층을 건조시키고(K2CO3) 여과하고 농축하여 표제화합물(870 mg)을 제조하였다.1HNMR(400MHz, CDCl3)δ6.95(m,1H), 6.80(m,2H), 3.95(m,2H), 3.07(t,2H), 1.70(bs,2H)
단계 C: N-[2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸]-메탄설폰아미드
표제화합물을 제조예 A1의 단계 2에서 설명한 절차를 사용하면서 2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸아민, Et3N 및 메탄설포닐 클로라이드로부터 제조하였다. EtOH로부터 재결정화하여 표제화합물을 수득하였다.
1HNMR(400MHz, CDCl3)δ6.93(m,1H), 6.74(m,2H), 5.09(m,1H), 4.01(t,2H), 3.47(q,2H), 2.96(s,3H)
단계 D: 7-{[2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-헵탄산 에틸 에스테르
DMF(23 mL)중의 NaH(오일중 60%, 338 mg, 8.45 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시킨 후 N-[2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸]-메탄설폰아미드(2.0 g, 7.04 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 0.5 시간동안 교반하고 0℃까지 냉각시킨 후 에틸 7-브로모헵타노에이트(2.0 g, 8.45 mmol)을 첨가하였다. 반응을 65℃에서 3시간 동안 가열하고 실온까지 냉각하였다. EtOAc를 첨가하고 유기 용액을 1N HCl, 물 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4) 여과하고 농축하였다. 속성 크로마토그래피(4:1 헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 표제화합물(2.84 g)을 제조하였다.
단계 E: 7-{[2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-헵탄산
표제화합물을 2N NaOH를 사용하여 실시예 1의 단계 B에서 설명된 절차를 사용하여 7-{[2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-헵탄산 에틸 에스테르로부터 제조하였다. 속성 크로마토그래피(1% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 산을 제공하였다.
실시예 번호 112 내지 122는 본 명세서에 사용하지 않는다.
실시예 123 내지 137
실시예 123 내지 137은 적절한 알킬화제 및 설폰아미드로 단계 A의 알킬화반응으로 시작하면서 실시예 1과 유사한 방식으로 제조한 후 지시된 단계 A에서 반응 온도 및 반응 시간을 변화시키면서 단계 B에서 에스테르 가수분해하여 제조되었다.
실시예 123
[5-({[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-메탄설포닐-아미노}-메틸)-티오펜-2-일]-아세트산
단계 A: [5-({[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-메탄설포닐-아미노}-메틸)-티오펜-2- 일]-아세트산 메틸 에스테르
실온에서 24시간의 반응시간
단계 B: [5-({[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-메탄설포닐-아미노}-메틸)-티오펜-2- 일]-아세트산
실시예 124
[5-({[2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-메틸)-티오펜-2-일]-아세트산
단계 A: [5-({[2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-메틸)-티오펜-2-일]-아세트산 메틸 에스테르
실온에서 24시간의 반응시간
단계 B: [5-({[2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-메틸)-티오펜-2-일]-아세트산
실시예 125
(5-{[(4-부틸-벤질)-메탄설포닐-아미노]-메틸}-티오펜-2-일)-아세트산
단계 A: (5-{[(4-부틸-벤질)-메탄설포닐-아미노]-메틸}-티오펜-2-일)-아세트산 메틸 에스테르
실온에서 24시간의 반응시간
단계 B: (5-{[(4-부틸-벤질)-메탄설포닐-아미노]-메틸}-티오펜-2-일)-아세트산
실시예 126
5-(3-{[2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-푸란-2-카복실산
단계 A: 5-(3-{[2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-푸란-2-카복실산 메틸 에스테르
실온에서 72시간의 반응시간. MS 450(M+1)
단계 B: 5-(3-{[2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-푸란-2-카복실산
실시예 127
트란스-5-(3-{[3-(3,5-디클로로-페닐)-알릴]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-푸란-2-카복실산
단계 A: 트란스-5-(3-{[3-(3,5-디클로로-페닐)-알릴]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-푸란-2-카복실산 메틸 에스테르
실온에서 72시간의 반응시간. MS 446(M+)
딘계 B: 트란스-5-(3-{[3-(3,5-디클로로-페닐)-알릴]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-푸란-2-카복실산
실시예 128
3-(2-{[2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-에틸)-벤조산
단계 A: 3-(2-{[2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-에틸)-벤조산 메틸 에스테르
실온에서 2시간의 반응시간: MS 446(M+)
단계 B: 3-(2-{[2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-에틸)-벤조산
실시예 129
[3-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-페닐]-아세트산
단계 A: [3-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르
실온에서 2시간의 반응시간
단계 B: [3-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-페닐] 아세트산
실시예 130
5-{3-[(3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-프로필)-메탄설포닐-아미노]-프로필}-티오펜-2-카복실산
단계 A: 5-{3-[(3-벤조[1,3]디옥소-5-일-프로필)-메탄설포닐-아미노]-프로필}-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
실온에서 2시간의 반응시간.
단계 B: 5-{3-[(3-벤조[1.3]디옥솔-5-일-프로필)-메탄설포닐-아미노]-프로필}-티오펜-2-카복실산
실시예 131
(3-{[(4-이소부틸-벤질)-메탄설포닐-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산
단계 A: (3-{[(4-이소부틸-벤질)-메탄설포닐-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
실온에서 2시간의 반응시간
단계 B: (3-{[(4-이소부틸-벤질)-메탄설포닐-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산.
실시예 132
7-[(4-이소프로필-벤질)-메탄설포닐-아미노]-헵탄산
단계 A: 7-[(4-이소프로필-벤질)-매탄설포닐-아미노]-헵탄산 에틸 에스테르
실온에서 24시간의 반응시간
단계 B: 7-[(4-이소프로필-벤질)-메탄설포닐-아미노]-헵탄산. MS 356(M+1).
실시예 133
7-{[2-(3,5-디플루오로-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-헵탄산
단계 A: 7-{[2-(3,5-디플루오로-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-헵탄산 메틸 에스테르
50℃에서 24시간의 반응시간.
단계 B: 7-{[2-(3,5-디플루오로-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-헵탄산
실시예 134
7-{[2-(3,5-디메틸-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-헵탄산
단계 A: 7-{[2-(3,5-디메틸-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-헵탄산 메틸 에스테르
50℃에서 24시간의 반응시간.
단계 B: 7-{[2-(3,5-디메틸-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-헵탄산
실시예 135
(2-{3-[(4-부틸-벤질)-메탄설포닐-아미노]-프로필}-페닐)-아세트산
단계 A: (2-{3-[(4-부틸-벤질)-메탄설포닐-아미노]-프로필}-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
단계 B: (2-{3-[(4-부틸-벤질)-메탄설포닐-아미노]-프로필}-페닐)-아세트산
실시예 136
5-(3-{[2-(벤조[1,3]디옥소-5-일옥시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산
단계 A: 5-(3-{[2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일옥시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
실온에서 24시간의 반응시간
단계 B: 5-(3-{[2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일옥시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산
실시예 137
[3-({[2-(3-클로로-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-메틸)-페닐]-아세트산
단계 A: [3-({[2-(3-클로로-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-메틸)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르
단계 B: [3-({[2-(3-클로로-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-메틸)-페닐]-아세트산
실시예 138
[3-(2-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-메탄설포닐-아미노}-에틸)-페닐]-아세트산
단계 A: 알킬화반응
[3-(2-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-메탄설포닐-아미노}-에틸)-페닐]-아세트산 t-부틸 에스테르
단계 A를 실시예 1의 단계 A와 유사한 방식으로 실온에서 24시간의 반응 시간으로 적절한 출발물질로 수행하였다. MS 466(M+)
단계 B: 에스테르 가수분해
[3-(2-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-메탄설포닐-아미노}-에틸)-페닐]-아세트산
HCl/디옥산(5 mL)중의 [3-(2-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-메탄설포닐-아미노}-에틸)-페닐]-아세트산 t-부틸 에스테르(170 mg, 0.36 mmol)의 용액을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응을 농축시키고 잔사물을 묽은 수성 NaOH(10 mL, pH = 9.3)중에서 취하였다. 수용액을 EtOAc(10 mL)로 세척하고 층을 분리하였다. EtOAc(10 mL)로 추출한 후 수성층을 묽은 수성 HCl로 pH 2.5까지 산성화하였다. 산성 수성 층을 EtOAc(10 mL)로 추출한 후, 유기 용액을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 농축하여 표제화합물을 오일(20mg)로서 수득하였다.
실시예 139-140
실시예 139-140을 알킬화 단계 A에서 적절한 알킬화제 및 설폰아미드로 출발하여 지시된 바와 같은 단계 A의 반응 온도 및 반응 시간에 변화를 주면서 단계 B에서 에스테르 가수분해를 실시하여 실시예 138과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 139
[3-(2-{[2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-에틸)-페닐]-아세트산
단계 A: [3-(2-{[2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-에틸)-페닐]-아세트산 t-부틸 에스테르
실온에서 4시간의 반응시간
단계 B: [3-(2-{[2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-에틸)-페닐]-아세트산
실시예 140
5-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-트리플루오로아세틸-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산
단계 A: 5-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-트리플루오로아세틸-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산 t-부틸 에스테르
실온에서 24시간의 반응시간. MS 508(M+18)
단계 B: 5-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-트리플루오로아세틸-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산
실시예 141
(3-{[(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일메틸)-메탄설포닐-아미노]-메틸}-페닐)아세트산
단계 A: 환원성 아민화
(3-{[(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일메틸)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산 에틸 에스테르
MeOH(2.5 mL)중의 1,4-벤조디옥산-6-카복시알데히드(100 mg, 0.609 mmol) 및 (3-아미노메틸-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(148 mg, 0.645 mmol)의 용액에 트리에틸아민(65 mg, 0.646 mmol)을 첨가하였다. 반응을 3시간 동안 교반하고 0℃까지 냉각시키고 NaBH4(37 mg, 0.975 mmol)을 첨가하였다. 10분 동안 실온에서 교반한 후, 포화된 수성 NaHCO3:H2O의 1:1 혼합물을 첨가하였다. 생성물을 CH2Cl2로 추출하고 유기 용액을 물 및 이어서 염수로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 농축하여 표제화합물(202 mg)을 수득하였다.
단계 B: 설폰아미드 제조
(3-{[(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일메틸)-메탄설포닐-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산 에틸 에스테르
CH2Cl2(10 mL)중의 (3-{[(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일메틸)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산 에틸 에스테르(200 mg, 0.585 mmol) 및 트리에틸아민(71 mg, 0.702 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(0.05 mL, 0.643 mmol)을 첨가하였다. 반응을 16시간 동안 교반하고 CH2Cl2로 희석하였다. 유기 용액을 물로 세척한 후 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 생성물을 속성 크로마토그래피(헥산중 20% EtOAc 내지 헥산중 40% EtOAc)에 의해 정제하여 표제화합물(210 mg)을 수득하였다.
단계 C: 에스테르 가수분해
(3-{[(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일메틸)메탄설포닐-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산
MeOH(3 mL)중의 (3-{[(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일메틸)-메탄설포닐-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산 에틸 에스테르(210 mg, 0.5 mmol)의 용액에 수성 NaOH(2N, 0.5 mL)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하고 1N HCl로 희석하였다. 생성물을 CH2Cl2안으로 추출하고 유기 용액을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4상에서 건조하고 여과하고 농축시켜서 표제화합물(165 mg)을 수득하였다.
실시예 142-162
실시예 142 내지 162를 단계 A에서 적절한 알데히드 및 아민 시약으로 출발하고 단계 B중 목적하는 설폰아미드를 형성하고 단계 C중에 에스테르 가수분해하여 실시예 141과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 142
(3-{[(5-에틸-티오펜-2-일메틸)-메탄설포닐-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산
단계 A: (3-{[(5-에틸-티오펜-2-일메틸)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산 에틸 에스테르
단계 B: (3-{[(5-에틸-티오펜-2-일메틸)-메탄설포닐-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산 에틸 에스테르
단계 C: (3-{[(5-에틸-티오펜-2-일메틸)-메탄설포닐-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산
실시예 143
(3-{[메탄설포닐-(5-페닐-푸란-2-일메틸)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산
단계 A: (3-{[(5-페닐-푸란-2-일메틸)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
단계 B: (3-{[메탄설포닐-(5-페닐-푸란-2-일메틸)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
단계 C: (3-{[메탄설포닐-(5-페닐-푸란-2-일메틸)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산
실시예 144
(3-{[(3-하이드록시-4-프로폭시-벤질)-메탄설포닐-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산
단계 A: {3-[(3-하이드록시-4-프로폭시-벤질아미노)-메틸]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르
단계 B: (3-{[메탄설포닐-(3-메탄설포닐옥시-4-프로폭시-벤질)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
단계 C: (3-{[(3-하이드록시-4-프로폭시-벤질)-메탄설포닐-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산
실시예 145
[3-({[2-(4-클로로-페닐설파닐)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-메틸)-페닐]-아세트산
MS 414(M+)
실시예 146
(3-{[메탄설포닐-(4-페네틸설파닐-벤질)-아미노]-메틸}페닐)-아세트산
단계 A: (3-{[(4-펜에틸설파닐-벤질)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
단계 B: (3-{[메탄설포닐-(4-펜에틸설파닐-벤질)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
단계 C: (3-{[메탄설포닐-(4-펜에틸설파닐-벤질)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산
실시예 147
[3-({[3-(3,5-디클로로-페녹시)-벤질]-메탄설포닐-아미노}-메틸)-페닐]-아세트산
단계 A: [3-({[3-(3,5-디클로로-페녹시)-벤질]-아미노}-메틸)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르
단계 B: [3-({[3-(3,5-디클로로-페녹시)-벤질]-메탄설포닐-아미노}-메틸)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르
단계 C: [3-({[3-(3,5-디클로로-페녹시)-벤질]-메탄설포닐-아미노}-메틸)-페닐]-아세트산
실시예 148
(3-{[메탄설포닐-(4-피리미딘-2-일-벤질)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산
단계 A: (3-{[(4-피리미딘-2-일-벤질)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
단계 B: (3-{[메탄설포닐-(4-피리미딘-2-일-벤질)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
단계 C: (3-{[메탄설포닐-(4-피리미딘-2-일-벤질)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산
실시예 149
(3-{[메탄설포닐-(4-티아졸-2-일-벤질)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산
단계 A: (3-{[(4-티아졸-2-일-벤질)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산 메틸 에스테르.
단계 B: (3-{[메탄설포닐-(4-티아졸-2-일-벤질)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
단계 C: (3-{[메탄설포닐-(4-티아졸-2-일-벤질)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산
실시예 150
(3-{[(4-벤질-3-하이드록시-벤질)-메탄설포닐-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산
단계 A: (3-{[(4-벤질-3-하이드록시-벤질)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
단계 B: (3-{[(4-벤질-3-하이드록시-벤질)-메탄설포닐-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
단계 C: (3-{[(4-벤질-3-하이드록시-벤질)-메탄설포닐-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산
실시예 151
(3-{[메탄설포닐-(4-피라진-2-일-벤질)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산
단계 A: (3-{[(4-피라진-2-일-벤질)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
단계 B: (3-{[메탄설포닐-(4-피라진-2-일-벤질)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
단계 C: (3-{[메탄설포닐-(4-피라진-2-일-벤질)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산
실시예 152
(3-{[메탄설포닐-(4-페녹시-벤질)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산
단계 A: (3-{[(4-페녹시-벤질)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
단계 B: (3-{[메탄설포닐-(4-페녹시-벤질)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
단계 C: (3-{[메탄설포닐-(4-페녹시-벤질)-아미노]-메틸}페닐)-아세트산
실시예 153
[3-({메탄설포닐-[4-(4-메틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-벤질]-아미노}-메틸)-페닐]-아세트산
단계 A: [3-({[4-(4-메틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-벤질]-아미노}-메틸)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르
단계 B: [3-({메탄설포닐-[4-(4-메틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-벤질]-아미노}-메틸)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르
단계 C: [3-({메탄설포닐-[4-(4-메틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-벤질]-아미노}-메틸)-페닐]-아세트산
실시예 154
[3-({메탄설포닐-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-벤질]-아미노}-메틸)-페닐]-아세트산
단계 A: [3-({[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-벤질]-아미노}-메틸)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르
단계 B: [3-({메탄설포닐-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-벤질]-아미노}-메틸)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르
단계 C: [3-({메탄설포닐-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-벤질]아미노}-메틸)-페닐]-아세트산
실시예 155
5-{3-[(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-메탄설포닐-아미노]-프로필}-티오펜-2-카복실산
단계 A: 5-{3-[(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-아미노]-프로필}-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
단계 A에서, 트리에틸아민을 N,N-디이소프로필에틸아민에 의해 대체하였다. MS 348(M+1)
단계 B: 5-{3-[(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-메탄설포닐-아미노]-프로필}-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르, MS 443(M+18)
단계 C: 5-{-3[(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-메탄설포닐-아미노]-프로필}-티오펜-2-카복실산
실시예 156
(3-{[(4-에톡시-벤질)-메탄설포닐-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산
실시예 157
(3-{[(4-디메틸아미노-벤질)-메탄설포닐-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산
실시예 158
(3-{[(4-사이클로헥실-벤질)-메탄설포닐-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산
실시예 159
5-{3-[(4-디메틸아미노-벤질)-메탄설포닐-아미노]-프로필}-티오펜-2-카복실산
단계 A: 5-[3-(4-디메틸아미노-벤질아미노)-프로필]-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
단계 A의 표제화합물을 트리에틸아민을 N,N-디이소프로필에틸아민으로 대체함을 제외하고는 실시예 141의 단계 A에서 설명한 절차를 따라 제조하였다.
단계 B: 5-{3-[(4-디메틸아미노-벤질)-메탄설포닐-아미노]-프로필}-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르. MS 411(M+1)
단계 C: 5-{3-[(4-디메틸아미노-벤질)-메탄설포닐-아미노]-프로필}-티오펜-2-카복실산
실시예 160
(3-{[메탄설포닐-(4-펜틸-벤질)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산
단계 A: {3-[(4-펜틸-벤질아미노)-메틸]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르
단계 B: (3-{[메탄설포닐-(4-펜틸-벤질)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
단계 C: (3-{[메탄설포닐-(4-펜틸-벤질)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산
실시예 161
(3-{[(4-이소프로폭시-벤질)-메탄설포닐-아미노]-메틸}-페닐)아세트산
단계 A: {3-[(4-이소프로폭시-벤질아미노)-메틸]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르
단계 B: (3-{[(4-이소프로폭시-벤질)-메탄설포닐-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
단계 C: (3-{[(4-이소프로폭시-벤질)-메탄설포닐-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산
실시예 162
(3-{[메탄설포닐-(4-피리디민-5-일-벤질)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산
단계 A: {3-[(4-피리미딘-5-일-벤질아미노-메틸]-페닐}-아세트산
단계 B: (3-{[메탄설포닐-(4-피리미딘-5-일-벤질)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산 메틸 에스테르. MS 425(M+)
단계 C: (3-{[메탄설포닐-(4-피리미딘-5-일-벤질)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산
실시예 163
(3-{[메탄설포닐-(4-메틸-벤질)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산
단계 A: 환원성 아민화
(3-{[(4-메틸-벤질)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산 에틸 에스테르
MeOH(2 mL)중의 4-메틸벤질아민(0.097 mL, 0.76 mmol) 및 (3-포르밀-페닐)-아세트산 에틸 에스테르(138 mg, 0.72 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 0℃까지 냉각시키고 NaBH4(43 mg, 1.15 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 포화된 수성 NaHCO3:H2O의 1:1 혼합물을 첨가하였다. 생성물을 CH2Cl2(3회)로 추출하고 유기 용액을 MgSO4상에서 건조하고 여과하고 농축하여 표제화합물(231 mg)을 수득하였다.
단계 B: 설폰아미드 제조
(3-{[메탄설포닐-(4-메틸-벤질)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산 에틸 에스테르
0℃에서 CH2Cl2(2 mL)중의 (3-{[(4-메틸-벤질)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산 에틸 에스테르(119 mg, 0.401 mmol) 및 트리에틸아민(0.61 mL, 0.726 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(0.031 mL, 0.405 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하고 1N HCl을 첨가하였다. 생성물을 CH2Cl2(3회)로 추출하였다. 유기 용액을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 진공중에 농축하였다. 생성물을 중압 크로마토그래피(3:1 헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 표제화합물(101.4 mg)을 수득하였다.
단계 C: 에스테르 가수분해
단계 C: (3-{[메탄설포닐-(4-메틸-벤질)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산
MeOH(3 mL)중의 (3-{[메탄설포닐-(4-메틸-벤질)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산 에틸 에스테르(101.4 mg, 0.27 mmol)의 용액에 NaOH(2N, 0.4 mL)를 첨가하였다. 반응을 1시간 동안 실온에서 교반하고 1N HCl과 물의 1:1 혼합물로 희석하였다. 생성물을 CH2Cl2(3회)로 추출하고 유기 용액을 MgSO4상에서 건조하고 여과하고 농축하여 표제화합물(87 mg)을 수득하였다.
실시예 164 내지 170
실시예 164 내지 170을 단계 A에서 적절한 알데히드 및 아민 시약으로 출발하여 단계 B중에 목적하는 설폰아미드의 형성 및 단계 C중의 에스테르 가수분해에 의해 실시예 163과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 164
(3-{[(4-t-부틸-벤질)-메탄설포닐-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산
단계 A: {3-[(4-t-부틸-벤질아미노)-메틸]-페닐}-아세트산 에틸 에스테르
단계 B: (3-{[(4-t-부틸-벤질)-메탄설포닐-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산 에틸 에스테르
단계 C: (3-{[(4-t-부틸-벤질)-메탄설포닐-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산
실시예 165
(3-{[(4-t-부틸-벤질)-메탄설포닐-아미노]-메틸}-페녹시)-아세트산
단계 A: {3-[(4-t-부틸-벤질아미노)-메틸]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르
단계 B: (3-{[(4-t-부틸-벤질)-메탄설포닐-아미노]-메틸}-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르
단계 C: (3-{[(4-t-부틸-벤질)-메탄설포닐-아미노]-메틸}-페녹시)-아세트산
실시예 166
(3-{[메탄설포닐-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산
단계 A: (3-{[(4-트리플루오로메톡시-벤질)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산 에틸 에스테르
단계 B: (3-{[메탄설포닐-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산 에틸 에스테르
단계 C: (3-{[메탄설포닐-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산
실시예 167
[3-({[3-(4-클로로-페닐)-프로필]-메탄설포닐-아미노}-메틸)-페닐]-아세트산
단계 A: [3-({[3-(4-클로로-페닐)-프로필]-아미노}-메틸)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르
단계 B: [3-({[3-(4-클로로-페닐)-프로필]-메탄설포닐-아미노}-메틸)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르
단계 C: [3-({[3-(4-클로로-페닐)-프로필]-메탄설포닐-아미노}-메틸)-페닐]-아세트산. MS 393.9(M-1).
실시예 168
(3-{[메탄설포닐-(3-트리플루오로메톡시-벤질)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산
단계 A: (3-{[(3-트리플루오로메톡시-벤질)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산 에틸 에스테르
단계 B: (3-{[메탄설포닐-(3-트리플루오로메톡시-벤질)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산 에틸 에스테르
실시예 169
[3-({[2-(3-클로로-페닐설파닐)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-메틸)-페닐]-아세트산
실시예 170
[3-({[4-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-비닐)-벤질]-메탄설포닐-아미노}-메틸)-페닐]-아세트산
MS 478(M-1).
실시예 171
(3-{[메탄설포닐-(4-티아졸-2-일-벤질)-아미노]-메틸}-페녹시)-아세트산
단계 A: 환원성 아민화
{3-[(4-티아졸-2-일-벤질아미노)-메틸]-페녹시}-아세트산 t-부틸 에스테르
2 mL MeOH중의 (3-아미노메틸-페녹시)-아세트산 t-부틸 에스테르(0.14 g, 0.59 mmol) 및 4-티아졸-2-일-벤즈알데히드(0.105 g, 0.55 mmol)의 용액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 0℃까지 냉각한 후, NaBH4(0.033 g, 0.88 mmol)을 첨가하고 반응을 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 포화된 NaHCO3:H2O(1:1)로 급랭시키고 MeOH를 진공중에 제거하였다. 생성물을 CH2Cl2로 추출하고 유기 용액을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 진공중에서 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 생성물을 실리카겔(6/4 EtOAc/헥산)상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여 단계 A의 표제화합물(0.140 g)을 수득하였다.
단계 B: 설폰아미드 제조
(3-{[메탄설포닐-(4-티아졸-2-일-벤질)-아미노]-메틸}-페녹시)-아세트산 t-부틸 에스테르
2 mL CH2Cl2중의 ({3-[(4-티아졸-2-일-벤질)아미노]-메틸}-페녹시)-아세트산 t-부틸 에스테르(0.045 g, 0.109 mmol), 트리에틸아민(16.8 mL, 0.120 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(8.6 mL, 0.11 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 급랭시켰다. 수용액을 CH2Cl2로 세척하고 유기 용액을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 농축하였다. 생성물을 실리카겔(1/1 EtOAc/헥산)상에서 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여 단계 B의 표제화합물을 투명 오일로서 수득하였다.
단계 C: 에스테르 가수분해
(3-{[메탄설포닐-(4-티아졸-2-일-벤질)-아미노]-메틸}-페녹시)-아세트산
CH2Cl22 mL중의 (3-{[메탄설포닐-(4-티아졸-2-일-벤질)-아미노]-메틸}-페녹시)-아세트산 t-부틸 에스테르(0.074 g)의 용액을 0℃까지 냉각시키고 2 mL 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 CH2Cl2로 공비증발에 의해 제거하여 표제화합물(40 mg)을 수득하였다.
실시예 172 내지 178
실시예 172 내지 178을 단계 A중의 적절한 알데히드 및 아민 시약으로 출발한 후 단계 B에서 목적하는 설폰아미드를 제조하고 단계 C에서 에스테르 가수분해하여 실시예 171과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 172
(3-{[메탄설포닐-(4-피리딘-2-일-벤질)-아미노]-메틸}-페녹시)-아세트산 염화수소염
단계 C에서 단리된 TFA 염을 1N HCl 2당량을 첨가함으로써 HCl로 전환한 후 물을 제거하고 진공중에 건조하였다. MS 427(M+1), 425(M-1).
실시예 173
5-{3-[(2-벤질설파닐-에틸)-메탄설포닐-아미노]-프로필}-티오펜-2-카복실산
단계 A: 5-{3-[(2-벤질설파닐-에틸)-아미노]-프로필}-티오펜-2-카복실산 t-부틸 에스테르
단계 B: 5-{3-[(2-벤질설파닐-에틸)-메탄설포닐-아미노]-프로필}-티오펜-2-카복실산 t-부틸 에스테르
단계 C: 5-{3-[(2-벤질설파닐-에틸)메탄설포닐-아미노]-프로필}-티오펜-2-카복실산. MS 412(M-1)
실시예 174
5-(3-{[2-(비페닐-2-일옥시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산
단계 A: 5-(3-{[2-(비페닐-2-일옥시)에틸]-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산 t-부틸 에스테르
단계 B: 5-(3-{[2-(비페닐-2-일옥시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산 t-부틸 에스테르. MS 460(M-56)
단계 C: 5-(3-{[2-(비페닐-2-일옥시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산. MS 458(M-1)
실시예 175
5-(3-{[3-(1H-인돌-3-일)-프로필]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산
단계 A: 5-(3-{[3-(1H-인돌-3-일)-프로필]-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산 t-부틸 에스테르
단계 B: 5-(3-{[3-(1H-인돌-3-일)-프로필]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산 t-부틸 에스테르
단계 C: 5-(3-{[3-(1H-인돌-3-일)-프로필]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산. MS 419(M-1)
실시예 176
5-{3-[(4-t-부틸-벤질)-메탄설포닐-아미노]-프로필}-티오펜-2-카복실산
단계 A: 5-{3-[(4-t-부틸-벤질)-아미노]-프로필}-티오펜-2-카복실산 t-부틸 에스테르
단계 B: 5-{3-[(4-t-부틸-벤질)-메탄설포닐-아미노]-프로필}-티오펜-2-카복실산 t-부틸 에스테르
단계 C: 5-{3-[(4-t-부틸-벤질)-메탄설포닐-아미노]-프로필}-티오펜-2-카복실산
실시예 177
5-(3-{[2-(3-클로로-페닐설파닐)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산
단계 A: 5-(3-{[2-(3-클로로-페닐설파닐)-에틸]-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산 t-부틸 에스테르
단계 B: 5-(3-{[2-(3-클로로-페닐설파닐)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산 t-부틸 에스테르
단계 C: 5-(3-{[2-(3-클로로-페닐설파닐)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산
실시예 178
(3-{[메탄설포닐-(4-피리딘-3-일-벤질)-아미노]-메틸}-페녹시)-아세트산
단계 A: {3-[(4-피리딘-3-일-벤질아미노)-메틸]-페녹시}-아세트산 t-부틸 에스테르
단계 B: (3-{[메탄설포닐-(4-피리딘-3-일-벤질)-아미노]-메틸}-페녹시)-아세트산 t-부틸 에스테르
단계 C: (3-{[메탄설포닐-(4-피리딘-3-일-벤질)-아미노]-메틸}-페녹시)-아세트산. MS 425(M-1)
실시예 179
5-(3-{[3-(3-브로모-페닐)-프로필]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산
단계 A: 환원성 아민화
5-(3-{[3-(3-브로모-페닐)-프로필]-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산 t-부틸 에스테르
표제화합물을 5-(3-아미노-프로필)-티오펜-2-카복실산 t-부틸 에스테르 하이드로클로라이드 및 3-(3-브로모-페닐)-프로피온알데히드로부터 제조한 후 실시예 141의 단계 A중에 설명된 방법을 따랐다.
단계 B: 설폰아미드 제조
5-(3-{[3-(3-브로모-페닐)-프로필]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산 t-부틸 에스테르
표제화합물을 5-(3-{[3-(3-브로모-페닐)-프로필]-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 실시예 141의 단계 B에서 설명된 방법을 사용하여 제조하였다.
단계 C: 에스테르 가수분해
5-(3-{[3-(3-브로모-페닐)-프로필]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산
표제화합물을 실시예 171의 단계 C에서 설명된 방법을 사용하여 5-(3-{[3-(3-브로모-페닐)-프로필]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
실시예 180
실시예 180을 단계 A에서 적절한 알데히드 및 아민 시약을 출발로 하고 단계 B에서 목적하는 설폰아미드를 제조하고 단계 C에서 에스테르 가수분해하여 실시예 179와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 180
5-(3-{(부탄-1-설포닐)-[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산
단계 A: 5-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산 t-부틸 에스테르
표제화합물을 디이소프로필에틸아민을 트리에틸아민 대신 사용한 점을 제외하고는 실시예 179의 단계 A에서 설명된 절차를 따라 제조하였다.
단계 B: 5-(3-{(부탄-1-설포닐)-[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산 t-부틸 에스테르. MS 531(M+18)
단계 C: 5-(3-{(부탄-1-설포닐)-[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산
실시예 181
5-{3-[사이클로프로판카보닐-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-아미노]-프로필}-티오펜-2-카복실산
단계 A: 환원성 아민화
5-{3-[(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-아미노]-프로필}-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
단계 A를 실시예 163의 단계 A와 유사한 방식으로 수행하였다.
단계 B: 아미드 제조
5-{3-[사이클로프로판카보닐-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-아미노]-프로필}-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
10 mL CH2Cl2중의 5-{3-[(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-아미 노]-프로필}-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(0.435 g, 0.125 mmol), DCC(0.0284 g, 0.137 mmol) 및 사이클로프로판카복실산(0.019 g, 0.137 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 모액을 진공중에 농축하였다. 잔사물을 15 mL EtOAc중에서 용해하고 여과하였다. 유기 용액을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조하고 여과하고 진공중에 농축하여 단계 B의 화합물을 오일(53 mg)로서 수득하였다. MS 416(M+)
단계 C: 에스테르 가수분해
5-{3-[사이클로프로판카보닐-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-아미노]-프로필}-티오펜-2-카복실산
단계 C를 실시예 141의 단계 C와 유사한 방식으로 수행하였다.
실시예 182 내지 184
실시예 182 내지 184를 단계 A에서 적절한 알데히드 및 아민 시약을 출발로하여 단계 B에서 목적하는 아미드를 제조하고 단계 C에서 에스테르 가수분해하여 실시예 181과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 182
5-[3-(벤조푸란-2-일메틸-사이클로프로판카보닐-아미노)-프로필]-티오펜-2-카복실산
실시예 183
5-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-프로피오닐-아미노}-프로필)-티오펜-카복실산
실시예 184
5-(3-{아세틸-[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산
단계 A: 5-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르. MS 352(M+1)
단계 B: 5-(3-{아세틸-[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르. MS 394(M+1)
단계 C: 5-(3-{아세틸-[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산
실시예 185
5-{3-[(4-부틸-벤질)-(프로판-1-설포닐)-아미노]-프로필}-티오펜-2-카복실산
단계 A: 환원성 아민화반응
5-{3-[(4-부틸-벤질)-아미노]-프로필}-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
MeOH(10 mL)중의 4-부틸벤즈알데히드(250 mg, 1.541 mmol), 5-(3-아미노-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(403 mg, 1.695 mmol) 및 Na2SO4(2.189 g, 15.41 mmol)의 혼합물을 4.5 시간 동안 환류하에 가열하고 추가의 Na2SO4(2.19 g)을 첨가하였다. 반응을 1시간 동안 환류하면서 가열하고 실온까지 냉각시켰다. 고체를 MeOH로 여거하고 휘발성 물질을 진공중에 제거하였다. 잔사물을 THF(10 mL) 및 CH2Cl2(10 mL)중에 용해하고 용액을 0℃까지 냉각하였다. 아세트산(185 mg, 3.082 mmol)을 첨가하고 이어서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(653 mg, 3.082 mmol)을 첨가하고 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 EtOAc로 희석하고 유기 용액을 수성 NaHCO3로 세척한 후 염수로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 속성 크로마토그래피(99:1 CHCl3:MeOH 내지 97.5:2.5 CHCl3:MeOH)에 의해 정제하여 표제화합물(309 mg)을 수득하였다. MS 346(MH+).
단계 B: 설폰아미드 제조
5-{3-[(4-부틸-벤질)-(프로판-1-설포닐)-아미노]-프로필}-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
N-메틸모르폴린을 트리에틸아민 대신 사용하는 것을 제외하고는 실시예 141의 단계 B에서 설명한 방법을 사용하여 표제화합물을 제조하였다.
단계 C: 에스테르 가수분해
5-{3-[(4-부틸-벤질)-(프로판-1-설포닐)-아미노]-프로필}-티오펜-2-카복실산
표제화합물을 실시예 141의 단계 C에서 설명한 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 186
(3-{[(벤조[1,2,5]옥사디아졸-4-설포닐)-(4-부틸-벤질)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산
단계 A: 설폰아미드 제조
(3-{[(벤조[1,2,5]옥사디아졸-4-설포닐)-(4-부틸-벤질)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
벤조푸라잔-4-설포닐 클로라이드(109 mg, 0.50 mmol)을 1,2-디클로로에탄중의 {3-[(4-부틸-벤질아미노)-메틸]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르(163 mg, 0.50 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(65 mg, 0.50 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응을 EtOAc로 희석하고 유기 용액을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 농축하여 (3-{[(벤조[1,2,5]옥사디아졸-4-설포닐)-(4-부틸-벤질)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산 메틸 에스테르를 수득하였다.
단계 B: 에스테르 가수분해
(3-{[(벤조[1,2,5]옥사디아졸-4-설포닐)-(4-부틸-벤질)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산
표제화합물을 (3-{[(벤조[1,2,5]옥사디아졸-4-설포닐)-(4-부틸-벤질)-아미노]-메틸 에스테르를 가수분해하고 실시예 138의 단계 C에서 설명한 절차를 수행하여 제조하였다.
실시예 187 및 188
실시예 187 및 188을 단계 A에서 적절한 아민으로부터 설폰아미드 제조 후 단계 B에서 에스테르 가수분해하여 실시예 186과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 187
(3-{[(4-부틸-벤질)-(프로판-1-설포닐)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산
단계 A: (3-{[(4-부틸-벤질)-(프로판-1-설포닐)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
단계 B: (3-{[(4-부틸-벤질)-(프로판-1-설포닐)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산
실시예 188
(3-{[(4-부틸-벤질)-(티오펜-2-설포닐)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산
단계 A: (3-{[(4-부틸-벤질)-(티오펜-2-설포닐)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
단계 B: (3-{[(4-부틸-벤질)-(티오펜-2-설포닐)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산
실시예 189
3-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-벤조산
단계 A: 설폰아미드 제조
3-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-벤조산 메틸 에스테르
CH2Cl2(10 mL)중의 3-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-아미노}-프로필)-벤조산 메틸 에스테르(50.3 mg, 0.145 mmol) 및 트리에틸아민(32.4 mg, 0.32 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(18.3 mg, 0.16 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하고 CH2Cl2로 희석하였다. 유기 용액을 수성 HCl(5.5%, 1회), H2O(1회), NaHCO3(1회) 및 염수(1회)로 차례대로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4상에서 건조하고 여과하고 농축하여 단계 A의 표제 생성물을 오일(71 mg)로서 수득하였다. MS 424(M+1)
단계 B: 에스테르 가수분해
3-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-벤조산
표제화합물을 3-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-벤조산 메틸 에스테르를 통해 제조하고 실시예 141의 단계 C에서 설명된 절차를 따라 수행하였다.
실시예 190 내지 197
실시예 190 내지 197을 단계 A에서 적절한 아민으로부터 설폰아미드를 제조하고 단계 B에서 에스테르 가수분해하여 제조하였다.
실시예 190
5-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-푸란-2-카복실산
단계 A: 5-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-푸란-2-카복실산 메틸 에스테르. MS 414(M+1)
단계 B: 5-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-푸란-2-카복실산
실시예 191
5-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-테트라하이드로푸란-2-카복실산
단계 A: 5-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸 에스테르. MS 418(M+1)
단계 B: 5-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-테트라하이드로푸란-2-카복실산
실시예 192
5-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-에탄설포닐-아미노}-프로필)-푸란-2-카복실산
단계 A: 5-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-에탄설포닐-아미노}-프로필)-푸란-2-카복실산 메틸 에스테르. MS 428(M+1)
단계 B: 5-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-에탄설포닐-아미노}-프로필)-푸란-2-카복실산
실시예 193
5-{3-[(4-부틸-벤질)-에탄설포닐-아미노]-피리딜}-티오펜-2-카복실산
단계 A: 5-{3-[(4-부틸-벤질)-에탄설포닐-아미노]-프로필}-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르. MS 457(M+18)
단계 B: 5-{3-[(4-부틸-벤질)-에탄설포닐-아미노]-프로필}-티오펜-2-카복실산
실시예 194
5-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-에탄설포닐-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산
단계 A: 5-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-에탄설포닐-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르. MS 461(M+18)
단계 B: 5-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-에탄설포닐-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산
실시예 195
3-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-에탄설포닐-아미노}-프로필)-벤조산
단계 A: 3-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-에탄설포닐-아미노}-프로필)-벤조산 메틸 에스테르. MS 438(M+1)
단계 B: 3-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-에탄설포닐-아미노}-프로필)-벤조산
실시예 196
5-{3-[[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-(프로판-1-설포닐)-아미노]-프로필}-티오펜-2-카복실산
단계 A: 5-{3-[[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-(프로판-1-설포닐)아미노]-프로필}-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르. MS 476(M+18)
단계 B: 5-{3-[[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-(프로판-1-설포닐)-아미노]-프로필}-티오펜-2-카복실산
실시예 197
5-{3-[[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-(3-클로로-프로판-1-설포닐)-아미노]-프로필}-티오펜-2-카복실산
단계 A: 설폰아미드 제조
5-{3-[[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-(3-클로로-프로판-1-설포닐)-아미노]-프로필}-티오펜-2-카복실산 t-부틸 에스테르
단계 A의 표제화합물을 실시예 189의 단계 A에 설명된 방법과 유사한 방식으로 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
단계 B: 에스테르 가수분해
5-{3-[[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-(3-클로로-프로판-1-설포닐)-아미노]-프로필}-티오펜-2-카복실산
표제화합물을 실시예 171의 단계 C에 설명된 방식과 유사한 방식으로 5-{3-[[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-(3-클로로-프로판-1-설포닐)-아미노]-프로필}-티오펜-2-카복실산 t-부틸 에스테르를 가수분해하여 제조하였다.
실시예 198
5-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-하이드록시아세틸-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산
단계 A: 아미드 제조
5-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-하이드록시아세틸-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
CH2Cl2(10 mL)중의 5-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(80.7 mg, 0.23 mmol), 아세톡시아세트산(30mg, 0.25 mmol) 및 DCC(52 mg, 0.25 mmol)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축하였다. 잔사물을 EtOAc(15 mL)중에서 용해하고 여과하였다. 여액을 HCl(5.5%, 1회), H2O(1회), NaHCO3(1회), 염수(1회)로 차례대로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 생성물을 오일(90 mg)로서 수득하였다. MS 452(M+1).
단계 B: 에스테르 가수분해
5-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-하이드록시아세틸-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산
표제화합물을 실시예 141의 단계 C에 설명된 방법과 유사하게 5-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-하이드록시아세틸-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르의 가수분해를 통해 제조하였다.
실시예 199 내지 205
실시예 199 내지 205를 단계 A중 적절한 아민으로부터 아미드 제조 후 단계 B에서 에스테르 가수분해를 통해 실시예 198과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 199
5-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-사이클로프로판카보닐-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산
단계 A: 5-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-사이클로프로판카보닐-아미노}-프로 필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
단계 B: 5-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-사이클로프로판카보닐-아미노}-프로 필)-티오펜-2-카복실산
실시예 200
5-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-사이클로부탄카보닐-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산
단계 A: 5-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-사이클로부탄카보닐-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실사 메틸 에스테르
단계 B: 5-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-사이클로부탄카보닐-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산
실시예 201
5-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-메톡시아세틸-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산
단계 A: 5-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-메톡시아세틸-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산
단계 B: 5-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-메톡시아세틸-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산
실시예 202
5-(3-{부티릴-[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산
단계 A: 5-(3-{부티릴-[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르, MS 422(M+1)
단계 B: 5-(3-{부티릴-[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산
실시예 203
5-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-프로피오닐-아미노}-프로필)-푸란-2-카복실산
단계 A: 5-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-프로피오닐-아미노}-프로필)-푸란-2-카복실산 메틸 에스테르. MS 392(M+1)
단계 B: 5-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-프로피오닐-아미노}-프로필)-푸란-2-카복실산
실시예 204
5-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-사이클로프로판카보닐-아미노}-프로필)-푸란-2-카복실산
단계 A: 5-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-사이클로프로판카보닐-아미노}-프로필-푸란-2-카복실산 메틸 에스테르 MS 404(M+1)
단계 B: 5-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-사이클로프로판카보닐-아미노}-프로 필)-푸란-2-카복실산
실시예 205
5-(3-{아세틸-[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-아미노}-프로필)-푸란-2-카복실산
단계 A: 5-(3-{아세틸-[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-아미노}-프로필)-푸란-2-카복실산 메틸 에스테르. MS 378(M+1)
단계 B: 5-(3-{아세틸-[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-아미노}-프로필)-푸란-2-카복실산
실시예 206
5-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산 나트륨 염
MeOH(325 mL) 및 물(25 mL)중의 5-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산(7.378 g, 17.74 mmol)의 용액에 NaHCO3(1.490 g, 17.74 mmol)을 첨가하고 반응을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 진공중에 농축하고 잔사물을 MeOH(2 × 50 mL) 및 이어서 CHCl3(2 × 50 mL)로 공비하고 나트륨 염을 백색 고체(7.661 g)로서 수득하였다.
실시예 207-216
실시예 206의 일반적인 절차를 따라, 다음의 나트륨 염(실시예 207 내지 216)을 지시한 바와 같이 다양하게 제조하였다.
실시예 207
(3-{[(4-부틸-벤질)-메탄설포닐-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산 나트륨 염
실시예 206에 개시된 하기 절차를 따라 나트륨 염을 발생시켰다. 나트륨 염을 45℃에서 20시간 동안 3% EtOH/EtOAc중에서 교반하였고, 실온까지 냉각시키고 여과하여 백색 고체를 수득하였다.
실시예 208
[3-({[3-(3,5-디클로로-페닐)-알릴]-메탄설포닐-아미노}-메틸)-페녹시]-아세트산 나트륨 염
실시예 209
[3-({[2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-메틸)-페녹시]-아세트산 나트륨 염
실시예 210
2-(3-{[2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-티아졸-4-카복실산 나트륨 염
실시예 211
N-[2-(3,5-디클로로페녹시)-에틸]-N-[6-(1H-테트라졸-5-일)-헥실]-메탄설폰아미드 나트륨 염
실시예 212
7-{[2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸]메탄설포닐-아미노}헵탄산 나트륨 염
실시예 206에 설명된 절차를 따라 나트륨 염을 생성하였다. 나트륨 염을 65℃에서 20시간 동안 EtOAc중에서 2% 물속에서 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고 여과하여 백색 고체를 수득하였다. 융점: 166 ℃
실시예 213
7-[(4-부틸-벤질)-메탄설포닐-아미노]-헵탄산 나트륨 염
실시예 206에 설명된 절차에 따라, 나트륨 염을 생성하였다. 나트륨 염을 10% EtOH/EtOAc중에 20시간 동안 65℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 여과하여 백색 고체를 제공하였다. 융점 : 137 ℃.
실시예 214
(3-{[(4-사이클로헥실-벤질)-메탄설포닐-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산 나트륨 염
실시예 215
(3-{[(4-t-부틸-벤질)-메탄설포닐-아미노]-메틸}-페녹시)-아세트산 나트륨 염
실시예 206에 대해 설명한 절차를 따라, 나트륨 염이 발생하였다. 나트륨 염을 65℃에서 20시간 동안 2% 물/EtOAc중에서 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고 여과하여 백색 고체를 제조하였다. 융점: 184-186℃
실시예 216
5-(3-{[2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산 나트륨 염
제조예 C4-C6
제조예 C4-C6를 제조예 C1와 유사한 방식으로 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
제조예 C4
N-[3-(5-메틸-티오펜-2-일)-프로필]-메탄설폰아미드
제조예 C5
[3-(3-메탄설포닐아미노-프로필)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르
제조예 C6
[2-(3-메탄설포닐아미노-프로필)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르
제조예 D3-D4
제조예 D3-D4를 제조예 D1과 유사한 방식으로 적절한 출발물질로부터 제조하였다.
제조예 D3
1-브로모메틸-4-프로필-벤젠
제조예 D4
1-브로모메틸-4-에틸-벤젠
제조예 F3 및 F4
제조예 F3 및 F4를 제조예 F1과 유사한 방식으로 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
제조예 F3
2-브로모-메틸-벤조푸란
제조예 F4
6-클로로-2-브로모메틸-퀴놀린
제조예 L4 내지 L17
제조예 L4 내지 L17를 제조예 L1과 유사한 방식으로 적절한 출발물질로부터 제조하였다.
제조예 L4
1-(2-브로모-에톡시)-3-에틸-벤젠
제조예 L5
1-(2-브로모-에톡시)-3-이소프로필-벤젠
제조예 L6
1-(2-브로모-에톡시)-3-트리플루오로메틸-벤젠
제조예 L7
1-(2-브로모-에톡시)-3,5-디플루오로-벤젠
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.42(m,3H), 4.24(t,2H), 3.62(t,2H).
제조예 L8
1-(2-브로모-에톡시)-3,5-디클로로-벤젠
제조예 L9
1-(2-브로모-에톡시)-3-플루오로-벤젠
제조예 L10
1-(2-브로모-에톡시)-3-클로로-5-메톡시-벤젠
제조예 L11
1-(2-브로모-에톡시)-3-에톡시-벤젠
제조예 L12
1-(2-브로모-에톡시)-3-클로로-벤젠
제조예 L13
5-(2-브로모-에톡시)-벤조[1,3]디옥솔
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.69(d,1H), 6.50(s,2H), 6.33(dd,1H), 5.91(s,2H), 4.20(t,2H), 3.59(t,2H).
제조예 L14
1-(2-브로모-에톡시)-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤젠
제조예 L15
1-(3-브로모-프로폭시)-3-클로로-5-메톡시-벤젠
제조예 L16
1-(3-브로모-프로폭시)-3,5-디클로로-벤젠
제조예 L17
1-(2-브로모-에톡시)-3-메톡시-벤젠
제조예 W2
5-(3-옥소-프로필)-티오펜-2-카복실산 t-부틸 에스테르
단계 A: 에스테르 제조
5-브로모-티오펜-2-카복실산 t-부틸 에스테르
CH2Cl2100 mL중의 무수 MgSO4(11.60 g, 96.4 mmol)의 혼합물에 진한 H2SO4(1.45 mL, 24.1 mmol)을 첨가하고 혼합물을 15분 동안 교반한 후 5-브로모-티오펜-2-카복실산(5.0g, 24.1 mmol)을 첨가하였다. 1분 동안 교반한 후, t-부탄올(11.6 g, 20 mmol)을 첨가하고 반응을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응을 포화된 NaHCO3로 급랭하였다. 층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2로 추출하고 결합된 유기층을 MgSO4상에서 건조하였다. 유기용액을 농축하여 투명한 오일을 수득하고 이를 중압 크로마토그래피(헥산중 3% EtOAc)을 통해 정제하여 표제화합물(4.97 g)을 수득하였다.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,1H), 7.02(d,1H), 1.54(s,9H)
단계 B: 알데히드 제조
5-(3-옥소-프로필)-티오펜-2-카복실산 t-부틸 에스테르
5 mL DMF중의 5-브로모-티오펜-2-카복실산 t-부틸 에스테르(0.50 g, 1.89 mmol)의 용액에 알릴 알콜(0.51 mL, 7.57 mmol)을 첨가한 후, NaHCO3(0.397 g, 4.72 mmol), 테트라부틸암모늄 클로라이드(0.525 g, 1.89 mmol) 및 팔라듐 아세테이트(0.021 g, 0.094 mmol)을 첨가하였다. 반응을 65℃까지 가열된 오일 욕조중에 넣고 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 25 mL 물 및 고체를 셀라이트를 통해 여거하였다. 층을 분리하고 유기 용액을 물(4회)로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고, 어두운 황색으로 농축하고 이를 중압 크로마토그래피(7:1 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 표제화합물(0.190 g)을 수득하였다.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.80(s,1H), 7.51(d,1H), 6.78(d,1H), 3.14(t,2H), 2.86(t,2H), 1.54(s,9H).
제조예 X1
3-(2-메탄설포닐아미노-에틸)-벤조산 메틸 에스테르
단계 A
3-시아노메틸-벤조산 메틸 에스테르
3-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르(3.00 g, 13.10 mmol), 칼륨 시아나이트(1.02 g, 15.71 mmol) 및 DMF(25 mL)의 혼합물을 40 내지 45℃에서 45분 동안 가열하고 실온에서 18시간 동안 가열하였다. 반응을 40℃에서 24시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시키고 추가의 칼륨 시아나이드(1.02 g, 15.71 mmol)을 첨가하였다. 반응을 40℃에서 18시간 동안 가열하고 실온까지 냉각하였다. 물(25 mL)을 첨가하고 생성물을 EtOAc(3 × 25 mL) 안으로 추출하였다. 결합된 유기층을 1N LiCl 및 이어서 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 농축하였다. 속성 크로마토그래피(9:1 헥산:EtOAc 내지 4:1 헥산:EtOAc)에 의해 3-시아노메틸-벤조산 메틸 에스테르(1.36 g)을 수득하였다. MS 193(M+18)
단계 B
3-(2-아미노-에틸)-벤조산 메틸 에스테르
EtOH(25 mL)중의 3-시아노메틸-벤조산 메틸 에스테르(1.36 g)의 용액을 HCl(g)로 포화시키고 PtO2(200 mg)을 첨가하였다. 반응을 2.5시간 동안 50 psi에서 파르 진탕기상에서 수소화하였다. 촉매를 셀라이트에 의해 여과를 통해 제거하고 용매를 진공중에 제거하였다. 생성된 고체를 Et2O에서 교반하고 혼합물을 여과하여 표제화합물을 백색 고체(1.18 g)로서 수득하였다. MS 180(M+1)
단계 C
3-(2-메탄설포닐아미노-에틸)-벤조산 메틸 에스테르
CH2Cl2(35 mL)중의 3-(2-아미노-에틸)-벤조산 메틸 에스테르(500 mg)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(292mg, 2.55 mmol) 및 트리에틸아민(1.6 mL, 11.5 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 18시간 동안 교반하고 5.5% HCl, 물, 포화된 NaHCO3및 염수로 차례대로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4상에서 건조하고 여과하고 농축하여 표제화합물(522 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS 275(M+18)
제조예 Y1
(3-포르밀-페닐)-아세트산 에틸 에스테르
단계 A
방법 A
(3-시아노-페닐)-아세트산 에틸 에스테르
(3-브로모-페닐)-아세트산 에틸 에스테르(15.3 g, 62.9 mmol) 및 1-메틸-2-피롤리디논(125 mL)의 혼합물에 구리(I) 시아나이드(8.46 g, 94.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 오일 욕조중에서 190℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 실온까지 냉각시키고 EtOAc 및 2:1 H2O/NH4OH로 희석하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 수성층을 EtOAc(2회)로 세척하였다. 유기 용액을 수성 추출물이 더 이상 청색이 아닐 때까지 2:1 H2O/NH4OH로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 (3-시아노-페닐)-아세트산 에틸 에스테르(11.95 g)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ7.51-7.58(m,3H), 7.43(t,1H), 4.16(q,2H), 3.63(s,2H), 1.25(t,3H).
방법 B
(3-시아노-페닐)-아세트산 에틸 에스테르
(3-브로모-페닐)-아세트산 에틸 에스테르(12.38 g, 54.05 mmol), 아연 시아나이드(4.33 g, 36.9 mmol) 및 DMF(150 mL)의 혼합물을 질소로 탈산소화하고 Pd(PPh3)4(3.10 g, 2.68 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2.5 시간 동안 90℃ 오일조에서 가열하고 이를 실온까지 냉각하였다. 수성 NH4OH(5%)를 첨가하고 생성물을 Et2O(3회)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 5% NH4OH로 세척한 후 염수로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 속성 크로마토그래피(9:1 헥산:EtOAc)하여 (3-시아노-페닐)-아세트산 에틸 에스테르(9.08 g)을 흐린 황색 액체로서 수득하고, 이는 상기 방법 A를 사용하여 수득한 것과 분광학적으로 동등하였다.
단계 B
(3-포르밀-페닐)-아세트산 에틸 에스테르
75% 수성 포름산중 (3-시아노-페닐)-아세트산 에틸 에스테르(4.8 g, 25.4 mmol)의 용액에 니켈 알루미늄 합금(4.6 g)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에(100℃) 2.25 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 이를 끓는 EtOH를 사용하여 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 H2O로 희석하고 생성물을 CHCl3(3회)로 추출하였다. 유기 용액을 포화된 NaHCO3로 pH 8이 이루어질 때까지 교반하였다. 유기 용액을 MgSO4상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 생성물을 속성 크로마토그래피(5:1 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 표제화합물(3.33 g)을 수득하였다.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.76-7.79(m,2H), 7.47-7.57(m,2H), 4.15(q,2H), 3.69(s,2H), 1.25(t,3H); MS 193(M+1)
제조방법 Z1
(3-포르밀-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
단계 A
(3-시아노-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
질소를 약 5분 동안 (3-브로모-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(22.85 g, 99.78 mmol), Zn(CN)2(7.25 g, 61.75 mmol) 및 DMF(100 mL)의 혼합물을 통해 기포생성하고 테트라키스트리페닐포스핀(0) 팔라듐(4.60 g, 3.98 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 가열하고 실온까지 냉각시켰다. 수성 2N NH4OH를 첨가하고 생성물을 EtOAc(3회) 안으로 추출하였다. 유기 용액을 2N NH4OH(2회) 세척하고 염수(2회)로 세척하였다. 유기 용액을 건조하고(MgSO4) 여과하고 진공중에 농축하였다. 속성 크로마토그래피(6:1 헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 표제화합물을 오일(15.19 g)로서 수득하였다.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.57-7.41(m,4H), 3.706(s,3H), 3.703(s,2H)
단계 B
(3-포르밀-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
(3-시아노-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(1.56 g, 8.91 mmol), 알루미늄-니켈 합금(1.63 g) 및 75% 포름산(25 mL)의 혼합물을 환류하에 1.75 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 고체를 끓는 EtOH를 사용하면서 셀라이트를 통해 여과에 의해 제거하였다. 물을 첨가하고 수용액을 CH2Cl2(3회)로 세척하였다. 수성 포화된 NaHCO3을 pH가 약 8 내지 9가 될 때까지 유기 용액에 조심스럽게 첨가하였다. 유기 용액을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조하고 농축하였다. 속성 크로마토그래피(5:1 헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 표제화합물을 투명하고 무색인 오일(870 mg)로서 수득하였다.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ9.98(s,1H), 7.77(m,2H), 7.55-7.46(m,2H), 3.68(s,5H).
제조예 AA1
2-(3-메탄설포닐아미노-프로필)-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르
단계 A
4-메탄설포닐아미노-부티르산 에틸 에스테르
메탄설포닐 클로라이드(4.10 g, 35.8 mmol)을 THF(230 mL)중의 에틸 4-아미노부티레이트 하이드로클로라이드(6.00 g, 35.8 mmol) 및 Et3N(10.8 mL, 77.4 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 43시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 농축하였다. 속성 크로마토그래피(1:1 EtOAc:헥산 내지 EtOAc)로 표제화합물(7.08 g)을 수득하였다.
단계 B
4-메탄설포닐아미노=부티르아미드
진한 NH4OH(200 mL)중의 4-메탄설포닐아미노-부티르산 에틸 에스테르(7.08 g, 33.8 mmol)의 용액을 실온에서 66시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 표제화합물을 백색 고체(6.16 g)로서 수득하였다. 생성물을 다음 단계에 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 C
4-메탄설포닐아미노-티오부티르아미드
THF(50 mL)중의 4-메탄설포닐아미노-부티르아미드(0.50 g, 2.8 mmol) 및 라웨슨(Lawesson) 시약(0.56g, 1.4 mmol)의 용액을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 그 동안 모든 고체가 용해되었다. 이러한 용액을 농축하여 속성 크로마토그래피(79:1 EtOAc:MeOH)에 의해 정제하여 표제화합물(0.41 g)을 수득하였다.
단계 D
2-(3-메탄설포닐아미노-프로필)-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르
EtOH(50 mL)중의 4-메탄설포닐아미노-티오부티르아미드(0.35 g, 1.8 mmol) 및 에틸 브로모피루베이트(0.37 g, 1.9 mmol)의 현탁액을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 추가의 에틸 브로모피루베이트(0.05 g, 0.26 mmol)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 5.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 속성 크로마토그래피(79:1 내지 19:1 EtOAc:MeOH)에 의해 정제하여 표제화합물(0.47 g)을 수득하였다.
제조예 BB1
N-(4-부톡시-벤질)-메탄설폰아미드
단계 A: 니트릴 환원
4-부톡시벤질아민
Et2O(50 mL)중의 4-부톡시벤조니트릴(4.6 g, 26.25 mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(THF중의 1.0 M, 26.2 mL, 26.2 mmol)을 적가하였다. 반응을 환류하에 1시간 동안 가열하고 실온까지 냉각하였다. 반응을 물(50 mL) 속으로 조심스럽게 부어 넣고 Et2O로 희석하였다. 고체를 여과에 의해 셀라이트를 통해 Et2O에 의해 제거하였다. 유기 용액을 물로 세척한 후 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 여과하고 진공중에 농축하여 4-부톡시벤질아민(2.68 g)을 수득하였다.
단계 B: 설폰아미드 제조
N-(4-부톡시-벤질)-메탄설폰아미드
표제화합물을 제조예 A1의 단계 2에 설명된 일반적인 절차를 따라 제조하였다.
제조예 CC1
3-(3-클로로-페닐)-프로피온알데히드
25 mL DMF중의 1-클로로-3-요오도벤젠(9.63 g, 40.38 mmol), 알릴 알콜(5.86 g, 100.96 mmol), 중탄산 나트륨(8.48 g, 100.96 mmol), 테트라부틸암모늄 클로라이드(11.22 g, 40.38 mmol) 및 Pd(OAc)2(317 mg, 1.413 mmol)의 용액을 50 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물로 희석하고 수용액을 EtOAc로 세척하였다. 유기 용액을 물로 세척한 후 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 진공중에 농축하였다. 생성물을 실리카겔(9:1 헥산:EtOAc)상에서 정제하여 표제화합물을 오일(5.04 g)로서 수득하였다.
제조예 CC2
3-(3-브로모-페닐)-프로피온알데히드
표제화합물을 제조예 CC1에 대해 90℃에서 1시간 동안 상기 설명한 방법을 사용하여 제조하였다.
제조예 DD1
5-(3-아미노-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
단계 A
5-(3-t-부톡시카보닐아미노-프로프-1-이닐)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
50 mL 아세토니트릴중 프로프-2-이닐-카밤산 t-부틸 에스테르(1.67g, 0.011 mmol), 5-브로모-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(2.50 g, 0.011 mmol), 테트라키스트리페닐포스핀(0)팔라듐(0.622g, 0.0538 mmol), CuI(0.102 g, 0.538 mmol) 및 트리에틸아민(1.57 mL, 0.011 mmol)의 혼합물을 질소하에 환류하에 16시간 동안 가열하였다. 반응을 실온까지 냉각시키고 75 mL EtOAc으로 희석하고 5.5% HCl, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 잔공중에 오일로 농축하였다. 생성물을 속성 크로마토그래피(9:1 내지 4:1 헥산:EtOAc)을 통해 정제하여 표제화합물을 오일(2.06 g)로서 수득하였다. MS 313(M+18).
단계 B
5-(3-t-부톡시카보닐아미노-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
50 mL MeOH중의 5-(3-t-부톡시카보닐아미노-프로프-1-이닐)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(2.06 g) 및 10% 팔라듐/탄소(1.03 g)의 혼합물을 파르 진탕기상에서 50 psi H2에서 16시간 동안 수소화반응하였다. 반응을 셀라이트를 통해 MeOH를 사용하여 여과하고 여액을 진공중에 농축하여 표제화합물을 고체(1.93 g)로서 수득하였다. MS 317(M+18).
단계 C
5-(3-아미노-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
50 mL MeOH중의 5-(3-t-부톡시카보닐아미노-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(0.118 g, 0.5 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고 HCl(g)로 포화하였다. 반응을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 용액을 고체로 농축하여 이를 EtOAc 및 포화된 NaHCO3사이에 분배하였다. 층을 분리하고 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조하고 여과하고 진공중에 농축하여 표제화합물을 오일(399 mg)으로서 수득하였다. MS 200(M+1)
제조예 DD2
5-(3-아미노-프로필)-푸란-2-카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 염
표제화합물을 다음 사항을 제외하고는 제조예 DD1과 유사한 방식으로 적절한 출발물질로부터 제조하였다. 단계 B에서 수행된 수소화반응을 5.5 시간 동안 수행하였다. 단계 C에서, 반응을 실온에서 16시간 동안 수행하고 진공중에 농축하여 표제화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
제조예 EE1
5-(3-아미노-프로필)-티오펜-2-카복실산 t-부틸 에스테르
단계 A
프로프-2-이닐-카밤산 벤질 에스테르
피리딘(100 mL)중의 프로파길아민(6.4 g, 71.2 mmol)의 용액에 100 mL CH2Cl2중의 벤질클로로포르메이트(13.37 g, 78.2 mmol)을 0.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응을 16시간 동안 교반하고 휘발성 물질을 진공중에 제거하였다. 반사물을 EtOAc중에서 용해하고 유기 용액을 물(2회)로 세척하였다. 유기 용액을 묽은 수성 HCl로 세척한 후 포화된 NaHCO3로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4상에서 건조하고 여과하고 진공중에 농축하여 표제화합물(4.43 g)을 수득하였다.
단계 B
5-(3-벤질옥시카보닐아미노-프로프-1-이닐)-티오펜-2-카복실산 t-부틸 에스테르
표제화합물을 제조예 DD1의 단계 A와 유사한 방식으로 적절한 출발물질로부터 제조하였다.
단계 C
5-(3-아미노-프로필)-티오펜-2-카복실산 t-부틸 에스테르 하이드로클로라이드 염
15 mL MeOH 및 2.69 mL 1N HCl(수성)중의 5-(3-벤질옥시카보닐아미노-프로프-1-이닐)-티오펜-2-카복실산 t-부틸 에스테르(1.0 g, 2.69 mmol)의 용액에 Pd(OH)2(1g)을 첨가하였다. 혼합물을 파르 진탕기중에서 45 psi H2하에 16시간 동안 진탕하였다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과에 의해 제거하고 추가의 Pd(OH)2(1g)을 첨가하였다. 반응을 45 psi H2에서 6시간 동안 진탕하고 촉매를 셀라이트를 통해 여과에 의해 제거하였다. 용액을 진공중에 농축하였다. 잔사물을 CCl4로 공비증류하고 Et2O로 분쇄하여 표제 아민(360 mg)을 수득하였다.
제조예 FF1
5-{3-[3-(3-클로로-페닐)-프로필아미노]-프로필}-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
10 mL MeOH중의 5-(3-아미노-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(0.118 g, 0.5 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.071 g, 0.55 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고 3-(3-클로로-페닐)-프로피온알데히드(0.093 g, 0.55 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90분 동안 교반하였다. 반응을 0℃까지 냉각시키고 NaBH4(0.83 mL, 5.98 mmol)을 첨가하고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응을 1:1 NaHCO3:H2O로 급랭시키고 CH2Cl2로 세척하였다. CH2Cl2추출액을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조하고 여과하고 진공중에 농축하여 표제화합물을 오일(171 mg)로서 수득하였다. MS 352(M+1).
제조예 FF2 내지 FF4
제조예 FF2 내지 FF4를 제조예 FF1과 유사한 방식으로 적절한 출발물질로부터 제조하였다.
제조예 FF2
5-{3-[3-(3-클로로-페닐)-프로필아미노]-프로필}-티오펜-2-카복실산 t-부틸 에스테르
제조예 FF3
5-{3-[3-(3-클로로-페닐)-프로필아미노]-프로필}-푸란-2-카복실산 메틸 에스테르 MS 336(M+1)
제조예 FF4
5-{3-[3-(3-클로로-페닐)-프로필아미노]-프로필}-테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸 에스테르
MS 340(M+1)
제조예 GG1
3-(3-클로로-페닐)-프로필아민
단계 A
3-(3-클로로-페닐)-아크릴아미드
50 mL 티오닐 클로라이드증의 3-(3-클로로-페닐)-아크릴산(15.0 g, 82.15 mmol)의 용액을 환류하에 30분 동안 가열하였다. 과량의 티오닐 클로라이드를 증류에 의해 대기압에서 제거하였다. 잔사물을 벤젠과 진공중에서 공비증류하여 오렌지 오일 17.288 g을 수득하였다. 오일을 25 mL CH2Cl2에서 용해하고 용액을 서서히 CHCl3(50 mL)중의 액체 NH3(20 mL, 80.07 mmol)에 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온까지 데우고 진공중에 농축하여 표제화합물을 회색 고체(19.38 g)로서 수득하였다.
단계 B
3-(3-클로로-페닐)-프로필아민
THF(6.0 mL, 6.0 mmol)중의 LiAlH4의 1.0M의 용액을 30 mL THF중의 3-(3-클로로-페닐)-아크릴아미드(1.0 g, 5.51 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 반응을 실온까지 데우고 5시간 동안 교반하였다. 추가의 4 mL의 1M LiAlH4를 첨가하고 반응을 18시간 동안 교반하였다. 추가의 2 mL의 1M LiAlH4를 첨가하고 반응을 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물을 적가하여 급랭시킨다. 혼합물을 진공중에 농축하여 THF를 제거하고 물로 희석하였다. 수용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 용액을 물로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 진공중에 농축하였다. 잔사물을 CHCl3중에서 용해하고 유기 용액을 1M HCl로 세척하였다. 수용액을 pH 11까지 1M NaOH로 염기성화하고 생성물을 CHCl3로 추출하였다. 유기 용액을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 진공중에 농축하여 표제화합물을 황색 오일(0.134 g)로서 수득하였다.
제조예 HH1
4-피리미딘-2-일-벤즈알데히드
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(30 mL)중의 2-브로모피리미딘(1.00 g, 6.3 mmol) 및 테트라키스트리페닐포스핀(0) 팔라듐(0.218 g, 0.189 mmol)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 15 mL 물중 4-포르밀벤젠 붕소산(1.14 g, 7.61 mmol) 및 중탄산 나트륨(1.58 g, 18.9 mmol)의 용액을 첨가하고 반응을 환류하에 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 및 CH2Cl2로 희석하였다. 층을 분리하고 수용액을 CH2Cl2로 세척하였다. 결합된 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 진공중에 농축하였다. 잔사물을 속성 크로마토그래피(10% 내지 30% 헥산/EtOAc)를 통해 정제하여 표제화합물(0.979 g)를 수득하였다.
제조예 HH2 내지 HH7
제조예 HH2 내지 HH7를 제조예 HH1와 유사한 방식으로 적절한 출발물질로부터 제조하였다.
제조예 HH2
4-피리딘-2-일-벤즈알데히드
제조예 HH3
4-피리딘-3-일-벤즈알데히드
제조예 HH4
4-피리딘-4-일-벤즈알데히드
제조예 HH5
4-티아졸-2-일-벤즈알데히드
MS 189(M+).
제조예 HH6
4-피리미딘-5-일-벤즈알데히드
제조예 HH7
4-피라진-2-일-벤즈알데히드
제조예 II1
5-(3-옥소-프로필)-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르
단계 A
5-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-펜탄-2-온
DMF(40 mL)중의 3-아세틸-프로판올(3.000 g, 29.37 mmol), t-부틸디메틸실릴 클로라이드(4.522 g, 30.00 mmol) 및 이미다졸(5.004 g, 73.5 mmol)의 용액을 40℃에서 5시간 동안 가열하고 66시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(60 mL)을 첨가하고 생성물을 EtOAc(4 × 50 mL)로 추출하였다. 결합된 추출액을 물(2 × 50 mL)로 세척하고 MgSO4상에서 건조히고 여과하고 농축하였다. 속성 크로마토그래피(헥산:EtOAc 9:1)에 의해 정제하여 표제화합물(3.722 g)을 수득하였다.
단계 B
7-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2,4-디옥소-헵탄산 에틸 에스테르
디에틸 옥살레이트(4.048 g, 37.7 mmol)을 고체 나트륨 에톡사이트(0.472 g, 69.3 mmol)에 0℃에서 첨가하고 5-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-펜탄-2-온(1.500 g, 69.3 mmol)을 서서히 첨가하였다. 생성된 오렌지 용액을 0℃에서 10분 동안 교반하였고 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 속성 크로마토그래피(19:1 헥산:EtOAc 내지 9:1 EtOAc:MeOH)에 의해 정제하여 표제화합물(1.982 g)을 수득하였다. MS 317(M+1)
단계 C
5-[3-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필]-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르
EtOH중의 7-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2,4-디옥소-헵탄산 에틸 에스테르(1.627 g, 51.4 mmol) 및 하이드라진(17 mL, 55 mmol)의 용액을 환류하에 6시간 동안 가열하였다. 반응을 진공중에 농축하였다. 속성 크로마토그래피(6:4 헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 표제화합물(333 mg)을 수득하였다.
단계 D
5-(3-하이드록시-프로필)-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르
THF(50 mL)중의 5-[3-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필]-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르(327 mg, 1.05 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(288 mg, 1.10 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공중에 농축하였다. 속성 크로마토그래피(EtOAc 내지 EtOAc:MeOH 19:1)에 의해 표제화합물(165 mg)을 수득하였다.
단계 E
5-(3-옥소-프로필)-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르
디메틸설폭사이드(0.14 mL, 1.9mmol)를 CH2Cl2(1mL) 및 THF(1mL)중의 옥살릴 클로라이드(0.137 mg, 1.08 mmol)의 용액에 -78℃에서 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 용액을 THF(10 mL)중의 5-(3-하이드록시-프로필)-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르(178 mg, 0.898 mmol)의 용액에 -78℃에서 적가하였다. 반응을 0.5 시간 동안 교반하고 트리에틸아민(0.64 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 40분 동안 교반하고 실온까지 데웠다. 반응을 CH2Cl2:헥산(1:4, 40 mL)으로 희석하고 혼합물을 10% 수성 나트륨 비설페이트(15 mL) 및 이어서 물(2 × 10 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 농축하여 표제 알데히드를 수득하였다.
제조예 JJ1
[5-(메탄설포닐아미노-메틸)-티오펜-2-일]-아세트산 메틸 에스테르
1,4-디옥산(10 mL)중의 티오펜-2-일-아세트산 메틸 에스테르(2 mL, 12.8 mmol)의 용액에 진한 HCl(0.4 mL, 4.8 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 아연 클로라이드(78 mg, 0.57 mmol)을 첨가하고 반응을 45℃에서 예열된 수조로 45℃에서 낮추고 15분 동안 교반하였다. HCl(g)을 2 내지 3분 동안 용액속으로 기포생성하였다. 반응 온도를 약 60℃까지 증가시켰다. 냉각시, 37% 수성 포름알데히드(1.24 mL, 16 mmol)을 적가하고 온도를 70℃까지 상승시켰다. 반응을 실온까지 냉각시키고 메탄설폰아미드(1.25 g, 12.8 mmol)을 나누어 첨가하였다. 반응을 3시간 동안 교반하고 EtOAc(60 mL) 안으로 부어 넣었다. 유기 용액을 물로 세척하고 수용액을 EtOAc(60 mL)로 세척하였다. 결합된 유기 용액을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 농축하였다. 속성 크로마토그래피(CHCl3)에 의해 정제하여 표제화합물(69%)을 금색 오일로서 수득하였다.
제조예 KK1
5-(3-브로모-프로필)-벤조[1,3]디옥솔
단계 A
3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-프로판-1-올
리튬 알루미늄 하이드라이드(THF중의 1M, 30 mL, 30 mmol)을 THF(60 mL)중의 3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-프로피온산(5.83 g, 30 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응을 실온까지 데우고 2시간 동안 교반하였다. 용액을 나누어 얼음(200 g) 및 진한 HCl(2 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 용액을 MgSO4상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 속성 크로마토그래피(헥산: EtOAc 6:4)에 의해 정제하여 표제 알콜(4.51 g)을 제공하였다.
단계 B
5-(3-브로모-프로필)-벤조[1,3]디옥솔
제조예 O1의 단계 B에 설명된 절차를 따라, 3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-프로판-1-올을 표제 브로마이드로 전환하였다.
제조예 LL1
2-(3-요오도-프로필)-푸란
-15℃에서 피리딘(40 mL)중의 3-푸란-2-일-프로판-1-올(6.3 g, 50 mmol)의 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드(11.4 g, 60 mmol)을 나누어 첨가하고 반응을 3시간 동안 교반하였다. 물(10 × 0.5 mL)을 첨가하고 혼합물을 진한 HCl(65 mL) 및 얼음 (200 g)의 혼합물에 부어 넣었다. 생성물을 Et2O로 추출하고 유기 용액을 MgSO4상에서 건조하고 여과하고 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 오일을 아세톤(70 mL)중의 NaI(9g, 60 mmol)의 용액에 첨가하고 반응을 15시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고 여액을 진공중에 농축하였다. 속성 크로마토그래피(헥산)에 의해 정제하여 표제화합물(7.2 g)을 수득하였다.
제조예 MM1
3-(3-아미노-프로필)-벤조산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 염
단계 A
3-(3-t-부톡시카보닐아미노-프로프-1-이닐)-벤조산 메틸 에스테르
제조예 C1의 단계 A에 설명된 일반적인 절차를 따라, 프로프-2-이닐-카밤산 t-부틸 에스테르를 3-브로모메틸벤조에이트로 커플링하여 표제화합물을 수득하였다. MS 307(M+18).
단계 B
3-(3-t-부톡시카보닐아미노-프로필)-벤조산 메틸 에스테르
제조예 C1의 단계 B에서 설명된 일반적인 절차를 따라, 3-(3-t-부톡시카보닐아미노-프로프-1-이닐)-벤조산 메틸 에스테르를 수소화반응하여 표제화합물을 수득하였다. MS 311(M+18).
단계 C
3-(3-아미노-프로필)-벤조산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 염
MeOH(25 mL)중의 3-(3-t-부톡시카보닐아미노-프로필)-벤조산 메틸 에스테르(565 mg)의 용액을 0℃까지 냉각시키고 용액을 HCl(g)로 포화하였다. 반응을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고 진공중에 농축하여 표제 아민(399 mg)을 수득하였다. MS 194(M+1).
제조예 NN1
[3-(2-메탄설포닐아미노-에틸)-페닐]-아세트산 t-부틸 에스테르
단계 A
3-브로모-페닐 아세트산 t-부틸 에스테르
CH2Cl2(150 mL)중의 3-브로모-페닐 아세트산(5.00 g, 23.24 mmol), t-부탄올(1.89 g, 25.57 mmol), DMAP(3.12 g, 25.57 mmol), 및 DCC(5.27 g, 25.57 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 여과하고 여과액을 진공중에 농축하였다. 잔사물을 EtOAc중에 용해하고 혼합물을 여과하였다. 유기 용액을 5.5% HCl, 물, 포화된 NaHCO3및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4상에서 건조하고 여과하고 농축하여 표제화합물(5.64 g)을 수득하였다.
단계 B
{2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-비닐]-페닐}-아세트산 t-부틸 에스테르
아세토니트릴(10 mL)중의 3-브로모-페닐 아세트산 t-부틸 에스테르(5.64 g, 20.80 mmol), N-비닐 프탈이미드(3.60 g, 20.80 mmol), 디이소프로필에틸아민(3.63 g, 28.08 mmol), 팔라듐 아세테이트(107 mg, 0.478 mmol) 및 트리-o-톨릴포스핀(475 mg, 1.56 mmol)의 혼합물을 90℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응을 실온까지 냉각시키고 얼음물(50 mL)을 첨가하였다. EtOAc(50 mL)를 첨가하고 유기 용액을 5.5% HCl 및 이어서 염수로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 농축하였다. 속성 크로마토그래피(헥산:EtOAc 9:1 내지 4:1)에 의해 정제하여 표제화합물(1.95 g)을 수득하였다. MS 381(M+18).
단계 C
{2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-에틸]-페닐}-아세트산 t-부틸-에스테르
THF(50 mL)중의 {2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-비닐]-페닐}-아세트산 t-부틸 에스테르(1.95 g)의 용액에 10% Pd 탄소(1.00g)를 첨가하고 반응을 파르 진탕기상에서 50 psi에서 24시간 동안 수소화하였다. 촉매를 THF를 사용하여 셀라이트를 통해 여과에 의해 제거하였다. 휘발성 물질을 진공중에 제거하여 표제화합물(1.97 g)을 수득하였다. MS 383(M+18).
단계 D
[2-(2-아미노-에틸)-페닐]-아세트산 t-부틸 에스테르
EtOH(75 mL)중의 {2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-비닐]-페닐}-아세트산 t-부틸 에스테르(1.97 g) 및 하이드라진 하이드레이드(1.97 mL)의 용액을 환류하에 90분 동안 가열하였다. 고체를 여거하고 여과액을 진공중에 농축하였다. 잔사물을 EtOAc(50 mL)중에 용해하고 용액을 포화된 NaHCO3으로 세척한 후 염수로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 속성 크로마토그래피(CHCl3:MeOH 97.5:2.5 내지 95.5 내지 9:1)에 의해 정제하여 표제 아민(853 mg)을 수득하였다. MS 236(M+1).
단계 E
[3-(2-메탄설포닐아미노-에틸)-페닐]-아세트산 t-부틸 에스테르
CH2Cl2(20 mL)중의 [2-(2-아미노-에틸)-페닐]-아세트산 t-부틸 에스테르(422.5 mg, 1.795 mmol), 트리에틸아미노(908 mg, 8.977 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(226.2 mg, 1.975 mmol)의 혼합물을 결합하고 0℃에서 18시간 동안 교반하였다. 유기 용액을 묽은 HCl, 물, 포화된 NaHCO3및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 농축하여 표제 설폰아미드(535 mg)을 수득하였다. MS 331(M+18).
제조예 OO1
5-(3-메탄설포닐아미노-프로필)-푸란-2-카복실산 메틸 에스테르
CH2Cl2(15 mL)중의 5-(3-아미노-프로필)-푸란-2-카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 염(참조: 제조예 DD2)(150 mg, 0.683 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(86 mg, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 유기 용액을 묽은 HCl, 포화된 NaHCO3및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 농축하여 표제 설폰아미드(156 mg)를 수득하였다. MS 262(M+1).
제조예 PP1
5-(3-아미노-프로필)-테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 염
단계 A
5-(3-t-부톡시카보닐아미노-프로프-1-이닐)-푸란-2-카복실산 메틸 에스테르
표제화합물을 제조예 DD1의 단계 A에서 설명된 방법을 사용하여 제조하였다.
단계 B
5-(3-t-부톡시카보닐아미노-프로필)-테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸 에스테르 및 5-(3-t-부톡시카보닐아미노-프로필)-푸란-2-카복실산 메틸 에스테르
MeOH(50 mL)중의 5-(3-t-부톡시카보닐아미노-프로프-1-이닐)-푸란-2-카복실산 메틸 에스테르(1.69 g)의 용액에 10% 팔라듐/탄소(850 mg)을 첨가하고 혼합물을 파르 진탕기상에서 50 psi에서 18시간 동안 수소화하였다. 촉매를 셀라이트를 통해 여거하고 휘발성 물질을 진공중에 농축하였다. 속성 크로마토그래피(헥산:EtOAc 4:1)에 의해 5-(3-t-부톡시카보닐아미노-프로필)-푸란-2-카복실산 메틸 에스테르(422 mg, MS 284 M+)을 수득한 후 5-(3-t-부톡시카보닐아미노-프로필)-테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸 에스테르(903 mg)을 수득하였다.
단계 C
5-(3-아미노-프로필)-테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 염
표제화합물을 5-(3-t-부톡시카보닐아미노-프로필)-테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸 에스테르로부터 제조하고 이어서 제조예 DD2의 단계 C에 설명된 절차를 따라 수행하였다.
제조예 QQ1
3-(1H-인돌-3-일)-프로필아민
표제 시약을 다음 문헌에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다[참조: 잭슨(Jackson), J.Am.Chem.Soc., 52, 5029-5033, 1930].
제조예 RR1
2-(비페닐-2-일옥시)-에틸아민
표제 시약을 영국 특허 제 521575 호에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다.
제조예 SS1
2-(3-클로로-페닐설파닐)-에틸아민
표제 시약을 다음 문헌에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다[참조: Fed.Rep.Ger.Sci.Pham., 56, 4, 229-234, 1988].
제조예 TT1
2-(4-클로로-페닐설파닐)-에틸아민
표제 시약을 다음 문헌에 기재된 방식으로 제조할 수 있다[참조: Can.J.Chem., 37, 325-329, 1959].
제조예 UU1
3-(4-클로로-페닐)-프로필아민
표제 시약을 다음 문헌에 기재된 방식으로 제조할 수 있다[참조: J.Med. Chem., 39, 25. 4942-4951, 1996].
제조예 VV1
4-펜에틸설파닐-벤즈알데히드
표제 시약을 유럽 특허 제 332331 호에 기재된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
제조예 WW1
4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-벤즈알데히드
표제화합물을 다음 문헌에 나타낸 방법을 사용하여 제조할 수 있다[참조: 쿠칼렌코(Kukalenko), Chem. Heterocycl. Compd. (Engl.Transl.), 8, 43, 1972].
제조예 XX1
4-사이클로헥실-벤질아민
표제화합물을 다음 문헌에 나타낸 방법을 사용하여 제조할 수 있다[참조: 메글리오(Meglio) 외, Farmaco Ed. Sci.; IT; 35, 3, 191-202, 1980].
제조예 YY1
3-하이드록시-4-프로폭시-벤즈알데히드
표제화합물을 다음 문헌에 나타낸 방법을 사용하여 제조할 수 있다[참조: 베크(Beke), Acta Chim. Acad. Sci. Hung., 14, 325-8, 1958].
제조예 ZZ1
5-페닐-푸란-2-카브알데히드
표제화합물을 다음 문헌에 나타낸 방법을 사용하여 제조할 수 있다[참조: 도리아(D'Auria) 외, Heterocycles, 24, 6, 1575-1578, 1986].

Claims (141)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체:
    화학식 I
    상기 식에서,
    (i) B는 N이고;
    A는 (C1-C6)알킬설포닐, (C3-C7)사이클로알킬설포닐, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐이고,
    상기 A 잔기는 탄소상에서 독립적으로 하이드록시, (C1-C4) 알킬 또는 할로로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고;
    Q는 -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌-,
    플루오로 및 (C1-C4) 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된 -(C3-C8)알킬렌,
    -X-(C1-C5)알킬렌-,
    -(C1-C5)알킬렌-X-,
    -(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-,
    -(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌-,
    -(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-,
    -(C2-C5)알킬렌-W-X-W-(C1-C3)알킬렌-(이때, 2개의 W는 서로 독립적이다),
    -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C1-C4)알킬렌-,
    -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-(C0-C5)알킬렌-,
    -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-,
    -(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-(C1-C4)알킬렌-, 또는
    -(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-X-(C0-C3)알킬렌이고;
    W는 옥시, 티오, 설피노, 설포닐, 아미노설포닐-, -모노-N-(C1-C4)알킬렌아미노설포닐-, 설포닐아미노, N-(C1-C4)알킬렌설포닐아미노, 카복사미도, N-(C1-C4)알킬렌카복사미도, 카복사미도옥시, N-(C1-C4)알킬렌카복사미도옥시, 카바모일, -모노-N-(C1-C4)알킬렌카바모일, 카바모일옥시, 또는 -모노-N-(C1-C4)알킬렌카바모일옥시이고;
    이때, 상기 W 알킬기는 1 내지 3개의 불소로 탄소상에서 선택적으로 치환되고;
    X는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 5 또는 6원 방향족 환이고,
    상기 환은 독립적으로 할로, (C1-C3)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, 디플루오로메틸옥시, 하이드록실, (C1-C4)알콕시, 또는 카바모일로 선택적으로 모노- 또는 디-치환되고;
    Z는 카복실, (C1-C6)알콕시카보닐, 테트라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸릴, (C1-C4)알킬설포닐카바모일 또는 페닐설포닐카바모일이고;
    K는 결합, (C1-C8)알킬렌, 티오(C1-C4)알킬렌 또는 옥시(C1-C4)알킬렌이고,
    상기 (C1-C8)알킬렌은 선택적으로 모노-불포화되고, K는 독립적으로 플루오로, 메틸 또는 클로로로 선택적으로 모노-, 디, 또는 트리-치환되고;
    M은 -Ar, -Ar1-V-Ar2, -Ar1-S-Ar2또는 -Ar1-O-Ar2이고,
    이때, Ar, Ar1및 Ar2는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는, 각각 독립적으로 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 5 내지 8원환, 또는
    질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는, 2개의 접합되고 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 5 또는 6원환으로 이루어진 비사이클릭 환이고;
    상기 Ar, Ar1및 Ar2잔기는, R1, R2및 R3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체[이때, R1, R2및 R3은 H, 하이드록시, 니트로, 할로, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시카보닐, (C1-C7)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알카노일, 포르밀, (C1-C8)알카노일, (C1-C6)알카노일(C1-C6)알킬, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카보닐아미노, 설폰아미도, (C1-C4)알킬설폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카바모일, 시아노, 티올, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C4)알킬설포닐 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노설피닐이다]로,
    상기 잔기가 모노사이클릭이면, 하나의 환상에서 탄소상에서 선택적으로 치환되고, 상기 잔기가 비사이클릭이면, 하나 또는 두 개의 환상에서 탄소상에서 선택적으로 치환되고;
    R1, R2및 R3는 탄소상에서 독립적으로 할로 또는 하이드록시로 선택적으로 모노, 디- 또는 트리-치환되고;
    V는 결합, 또는 독립적으로 하이드록시 또는 플루오로로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 (C1-C3)알킬렌이고;
    단, K가 (C2-C4)알킬렌이고 M이 Ar이고 Ar이 사이클로펜트-1-일, 사이클로헥스-1-일, 사이클로헵트-1-일 또는 사이클로옥트-1-일이면, 상기 (C5-C8)사이클로알킬 치환체는 하이드록시로 하나의 위치에서 치환되지 않거나; 또는
    (ii) B는 N이고;
    A는 (C1-C6)알카노일, 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알카노일이고,
    상기 A 잔기는 탄소상에서 독립적으로 하이드록시 또는 할로로 선택적으로 모노-, 디-, 또는 트리-치환되고;
    Q는 -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌-,
    플루오로 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된 -(C4-C8)알킬렌-,
    -X-(C2-C5)알킬렌-,
    -(C1-C5)알킬렌-X-,
    -(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-,
    -(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌-,
    -(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-(이때, 2개의 W는 서로 독립적이다),
    -(C2-C5)알킬렌-W-X-W-(C1-C3)알킬렌-,
    -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C1-C4)알킬렌-,
    -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-(C0-C5)알킬렌-,
    -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-,
    -(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-(C1-C4)알킬렌-, 또는
    -(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-X-(C0-C3)알킬렌이고;
    W는 옥시, 티오, 설피노, 설포닐, 아미노설포닐-, -모노-N-(C1-C4)알킬렌아미노설포닐-, 설포닐아미노, N-(C1-C4)알킬렌설포닐아미노, 카복사미도, N-(C1-C4)알킬렌카복사미도, 카복사미도옥시, N-(C1-C4)알킬렌카복사미도옥시, 카바모일, -모노-N-(C1-C4)알킬렌카바모일, 카바모일옥시, 또는 -모노-N-(C1-C4)알킬렌카바모일옥시이고,
    이때, 상기 W 알킬기는 1 내지 3개의 불소로 탄소상에서 선택적으로 치환되고;
    X는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 5 또는 6원 방향족 환이고,
    상기 환은 독립적으로 할로, (C1-C3)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, 디플루오로메틸옥시, 하이드록실, (C1-C4)알콕시, 또는 카바모일로 선택적으로 모노- 또는 디-치환되고;
    Z는 카복실, (C1-C6)알콕시카보닐, 테트라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸릴, (C1-C4)알킬설포닐카바모일 또는 페닐설포닐카바모일이고;
    K는 (C1-C8)알킬렌, 티오(C1-C4)알킬렌 또는 옥시(C1-C4)알킬렌이고;
    상기 (C1-C8)알킬렌은 선택적으로 모노-불포화되고, K는 독립적으로 플루오로, 메틸 또는 클로로로 선택적으로 모노-, 디, 또는 트리-치환되고;
    M은 -Ar, -Ar1-V-Ar2, -Ar1-S-Ar2또는 -Ar1-O-Ar2이고,
    이때 Ar, Ar1및 Ar2는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는, 각각 독립적으로 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 5 내지 8원환, 또는
    질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는, 2개의 접합되고 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 5 또는 6원환으로 이루어진 비사이클릭 환이고;
    상기 Ar, Ar1및 Ar2잔기는, R1, R2및 R3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체[이때, R1, R2및 R3은 H, 하이드록시, 니트로, 할로, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시카보닐, (C1-C7)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알카노일, 포르밀, (C1-C8)알카노일, (C1-C6)알카노일(C1-C6)알킬, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카보닐아미노, 설폰아미도, (C1-C4)알킬설폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카바모일, 시아노, 티올, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C4)알킬설포닐 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노설피닐이다]로,
    상기 잔기가 모노사이클릭이면, 하나의 환상에서 탄소상에서 선택적으로 치환되고, 상기 잔기가 비사이클릭이면, 하나 또는 두 개의 환상에서 탄소상에서 선택적으로 치환되고;
    R1, R2및 R3는 탄소상에서 독립적으로 할로 또는 하이드록시로 선택적으로 모노, 디- 또는 트리-치환되고;
    V는 결합, 또는 독립적으로 하이드록시 또는 플루오로로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 (C1-C3)알킬렌이고;
    단, K가 (C2-C4)알킬렌이고 M이 Ar이고 Ar이 사이클로펜트-1-일, 사이클로헥스-1-일, 사이클로헵트-1-일 또는 사이클로옥트-1-일이면, 상기 (C5-C8)사이클로알킬 치환체는 하이드록시로 하나의 위치에서 치환되지 않고;
    단, 6-[(3-페닐-프로필)-(2-프로필-펜타노일)-아미노]-헥산산 및 이의 에틸 에스테르는 포함되지 않거나, 또는
    (iii) B는 C(H)이고;
    A는 (C1-C6)알카노일, 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알카노일이고,
    상기 A 잔기는 탄소상에서 독립적으로 하이드록시 또는 할로로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고;
    Q는 -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌-,
    플루오로 및 (C1-C4) 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된 -(C3-C8)알킬렌-,
    -X-(C1-C5)알킬렌-,
    -(C1-C5)알킬렌-X-,
    -(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-,
    -(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌-,
    -(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-,
    -(C2-C5)알킬렌-W-X-W-(C1-C3)알킬렌-(이때, 2개의 W는 서로 독립적이다),
    -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C1-C4)알킬렌-,
    -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-(C0-C5)알킬렌-,
    -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-,
    -(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-(C1-C4)알킬렌-, 또는
    -(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-X-(C0-C3)알킬렌이고;
    W는 옥시, 티오, 설피노, 설포닐, 아미노설포닐-, -모노-N-(C1-C4)알킬렌아미노설포닐-, 설포닐아미노, N-(C1-C4)알킬렌설포닐아미노, 카복사미도, N-(C1-C4)알킬렌카복사미도, 카복사미도옥시, N-(C1-C4)알킬렌카복사미도옥시, 카바모일, -모노-N-(C1-C4)알킬렌카바모일, 카바모일옥시, 또는 -모노-N-(C1-C4)알킬렌카바모일옥시이고,
    이때 상기 W 알킬기는 탄소상에서 1 내지 3개의 불소로 선택적으로 치환되고;
    X는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 5 또는 6원 방향족 환이고,
    상기 환은 독립적으로 할로, (C1-C3)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, 디플루오로메틸옥시, 하이드록실, (C1-C4)알콕시, 또는 카바모일로 선택적으로 모노- 또는 디-치환되고;
    Z는 카복실, (C1-C6)알콕시카보닐, 테트라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸릴, (C1-C4)알킬설포닐카바모일 또는 페닐설포닐카바모일이고;
    K는 결합, 선택적으로 모노-불포화된 티오(C1-C8)알킬렌, 티오(C1-C4)알킬렌, (C4-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬렌 또는 옥시(C1-C4)알킬렌이고, 이때 K는 독립적으로 플루오로, 메틸 또는 클로로로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고;
    M은 -Ar, -Ar1-V-Ar2, -Ar1-S-Ar2또는 -Ar1-O-Ar2이고,
    이때 Ar, Ar1및 Ar2는 각각 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는, 독립적으로 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 5 내지 8원환, 또는
    질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는, 2개의 접합되고 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 5 또는 6원환으로 이루어진 비사이클릭 환이고;
    상기 Ar, Ar1및 Ar2잔기는, R1, R2및 R3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체[이때, R1, R2및 R3은 H, 하이드록시, 니트로, 할로, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시카보닐, (C1-C7)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알카노일, 포르밀, (C1-C8)알카노일, (C1-C6)알카노일(C1-C6)알킬, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카보닐아미노, 설폰아미도, (C1-C4)알킬설폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카바모일, 시아노, 티올, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C4)알킬설포닐 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노설피닐이다]로,
    상기 잔기가 모노사이클릭이면, 하나의 환상에서 탄소상에서 선택적으로 치환되고, 상기 잔기가 비사이클릭이면, 하나 또는 두 개의 환상에서 탄소상에서 선택적으로 치환되고;
    R1, R2및 R3은 탄소상에서 독립적으로 할로 또는 하이드록시로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고;
    V는 결합, 또는 독립적으로 하이드록시 또는 플루오로로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 (C1-C3)알킬렌이고;
    단, K가 (C2-C4)알킬렌이고 M이 Ar이고 Ar이 사이클로펜트-1-일, 사이클로헥스-1-일, 사이클로헵트-1-일 또는 사이클로옥트-1-일이면, 상기 (C5-C8)사이클로알킬 치환체는 하나의 위치에서 하이드록시로 치환되지 않는다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    B는 N이고;
    A는 (C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬설포닐 또는 (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐이고,
    상기 A 잔기는 탄소상에서 플루오로로 선택적으로 모노-, 디-, 또는 트리-치환되고;
    X는 페닐, 티에닐, 또는 티아졸릴이고,
    상기 페닐, 티에닐, 또는 티아졸릴은 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환되고;
    W는 옥시, 티오 또는 설포닐이고;
    Z는 카복실, (C1-C4)알콕시카보닐 또는 테트라졸릴이고;
    K는 메틸렌 또는 에틸렌이고;
    Ar, Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로 (C5-C7)사이클로알킬, 페닐, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 옥사졸릴, 푸라닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐 또는 피라졸릴이고;
    R1은 할로, (C1-C6)알콕시, (C1-C7)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬이고,
    상기 (C1-C6)알콕시, (C1-C7)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬은 독립적으로 하이드록시, 플루오로 또는 클로로로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고;
    R2및 R3은 클로로, 플루오로, 메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    A는 (C1-C3)알킬설포닐이고;
    Q는 -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌-,
    플루오로 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된 -(C4-C8)알킬렌-,
    -X-(C2-C5)알킬렌-,
    -(C1-C5)알킬렌-X-,
    -(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-,
    -(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌-, 또는
    -(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-이고;
    M은 -Ar1-V-Ar2또는 -Ar1-O-Ar2이고, 이때 Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로 페닐, 피리딜 또는 티에닐이고;
    V는 결합 또는 (C1-C2)알킬렌이고;
    R1은 클로로, 플루오로, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시이고,
    상기 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시는 독립적으로 하이드록시 및 플루오로로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고;
    R2및 R3은 각각 독립적으로 클로로 또는 플루오로인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    7-[(2'-하이드록시메틸-비페닐-4-일메틸)-메탄설포닐-아미노]-헵탄산,
    7-{[4-(3-하이드록시메틸-티오펜-2-일)-벤질]-메탄설포닐-아미노}-헵탄산, 또는
    7-[(2'-클로로-비페닐-4-일메틸)-메탄설포닐-아미노]-헵탄산인 화합물.
  5. 제 3 항에 있어서,
    A는 메틸설포닐이고; Q는 n-헥실렌이고; Z는 카복실이고; K는 메틸렌이고; M은 4-(2-하이드록시메틸페닐)페닐인 화합물.
  6. 제 3 항에 있어서,
    A는 메틸설포닐이고; Q는 n-헥실렌이고; Z는 카복실이고; K는 메틸렌이고; M은 4-(3-하이드록시메틸티엔-2-일)페닐인 화합물.
  7. 제 3 항에 있어서,
    A는 메틸설포닐이고; Q는 n-헥실렌이고; Z는 카복실이고; K는 메틸렌이고; M은 4-(2-클로로페닐)페닐인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    B는 N이고;
    A는 (C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐이고;
    X는 페닐, 티에닐, 또는 티아졸릴이고,
    상기 페닐, 티에닐 또는 티아졸릴은 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸옥시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환되고;
    W는 옥시, 티오 또는 설포닐이고;
    Z는 카복실, (C1-C4)알콕시카보닐 또는 테트라졸릴이고;
    K는 (C1-C8)알킬렌 또는 옥시(C1-C4)알킬렌이고,
    상기 (C1-C8)알킬렌은 선택적으로 모노-불포화되고, K는 독립적으로 메틸, 플루오로 또는 클로로로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고;
    M은 -Ar이고,
    상기 -Ar은 페닐, 티에닐, 피리딜, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 나프탈레닐, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 인다닐, 푸라닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 피라졸릴, 피리미딜, 이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 사이클로헵틸 또는 크로마닐이고;
    R1은 독립적으로 하이드록시, 플루오로, 또는 클로로로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환된 할로, (C1-C6)알콕시, (C1-C7)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C7)알카노일 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬이고;
    R2및 R3은 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 트리플루오로메틸, (C1-C7)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C5)알카노일, 시아노, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬, 포르밀, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 카바모일인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    K는 메틸렌이고;
    A는 (C1-C3)알킬설포닐이고;
    M은 -Ar이고,
    상기 -Ar은 페닐, 티아졸릴, 피리딜, 티에닐, 옥사졸릴, 푸라닐, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고, 이때 -Ar은 적어도 R1로 치환되고;
    R1은 독립적으로 하이드록시 또는 플루오로로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환된 (C1-C7)알킬 또는 (C1-C5)알콕시이고;
    R2및 R3은 각각 독립적으로 클로로, 플루오로, 메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸인 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    7-{[4-(1-하이드록시-헥실)-벤질]-메탄설포닐-아미노]-헵탄산,
    7-[(4-부틸-벤질)-메탄설포닐-아미노]-헵탄산,
    7-{[5-(1-하이드록시-헥실)-티오펜-2-일메틸]-메탄설포닐-아미노}-헵탄산, 또는
    (3-{[(4-부틸-벤질)-메탄설포닐-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산인 화합물.
  11. 제 9 항에 있어서,
    Q는 -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌-이고; W는 옥시인 화합물.
  12. 제 9 항에 있어서,
    Q는 1 내지 4개의 불소로 선택적으로 치환된 상기 -(C3-C8)알킬렌인 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    A는 메틸설포닐이고; Q는 n-헥실렌이고; Z는 카복실이고; K는 메틸렌이고; M은 4-(1-하이드록시-n-헥실렌-1-일)페닐인 화합물.
  14. 제 12 항에 있어서,
    A는 메틸설포닐이고; Q는 n-헥실렌이고; Z는 카복실이고; K는 메틸렌이고; M은 4-(n-부틸렌-1-일)페닐인 화합물.
  15. 제 12 항에 있어서,
    A는 메틸설포닐이고; Q는 n-헥실렌이고; Z는 카복실이고; K는 메틸렌이고; M은 5-(1-하이드록시-n-헥실렌-1-일)티엔-2-일인 화합물.
  16. 제 9 항에 있어서,
    Q는 -X-(C1-C5)알킬렌-이고;
    X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물.
  17. 제 9 항에 있어서,
    Q는 -(C1-C5)알킬렌-X-이고;
    X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물.
  18. 제 9 항에 있어서,
    Q는 -(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-이고;
    X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    A는 메틸설포닐이고; Q는 3-메틸렌페닐메틸이고; Z는 카복실이고; K는 메틸렌이고; M은 4-(n-부틸렌-1-일)페닐인 화합물.
  20. 제 9 항에 있어서,
    Q는 -(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌-이고;
    X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐이고;
    W는 옥시인 화합물.
  21. 제 9 항에 있어서,
    Q는 -(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-이고;
    X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐이고;
    W는 옥시인 화합물.
  22. 제 9 항에 있어서,
    Q는 -(C2-C4)알킬렌-W-X-W-(C1-C3)알킬렌-이고;
    W는 옥시이고;
    X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 페닐 및 티에닐인 화합물.
  23. 제 9 항에 있어서,
    Q는 -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C1-C4)알킬렌-이고;
    M은 -Ar이고, 이러한 -Ar은 페닐, 티아졸릴, 피리딜 또는 티에닐인 화합물.
  24. 제 9 항에 있어서,
    Q는 -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-(C0-C3)알킬렌-이고;
    X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물.
  25. 제 9 항에 있어서,
    Q는 -(C1-C3)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-이고;
    W는 옥시이고;
    X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물.
  26. 제 9 항에 있어서,
    Q는 -(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-(C1-C4)알킬렌인 화합물.
  27. 제 9 항에 있어서,
    Q는 -(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-X-(C0-C3)알킬렌-이고;
    X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물.
  28. 제 8 항에 있어서,
    A는 (C1-C3)알킬설포닐이고;
    K는 (C1-C8)알킬렌이고;
    -Ar은 페닐, 티아졸릴, 피리딜, 티에닐, 벤조푸라닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조[b]티오페닐, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고;
    R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 트리플로오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C7) 알킬인 화합물.
  29. 제 28 항에 있어서,
    7-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-메탄설포닐-아미노}-헵탄산,
    7-{[3-(3,5-디클로로-페닐)-프로필]-메탄설포닐-아미노}-헵탄산, 또는
    5-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]메탄설포닐-아미노}-프로필)티오펜-2-카복실산인 화합물.
  30. 제 28 항에 있어서,
    Q는 -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌-이고; W는 옥시인 화합물.
  31. 제 28 항에 있어서,
    Q는 1 내지 4개의 불소로 선택적으로 치환된 -(C3-C8)알킬렌인 화합물.
  32. 제 31 항에 있어서,
    A는 메틸설포닐이고; Q는 n-헥실렌이고; Z는 카복실이고; K는 프로필렌이고; M은 3-클로로페닐인 화합물.
  33. 제 31 항에 있어서,
    A는 메틸설포닐이고; Q는 n-헥실렌이고; Z는 카복실이고; K는 프로필렌이고; M은 3,5-디클로로페닐인 화합물.
  34. 제 28 항에 있어서,
    Q는 -X-(C1-C5)알킬렌-이고;
    X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물.
  35. 제 28 항에 있어서,
    Q는 -(C1-C5)알킬렌-X-이고;
    X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물.
  36. 제 35 항에 있어서,
    A는 메틸설포닐이고;
    Q-Z는 3-(2-카복실티엔-5-일)-n-프로필렌이고;
    K는 프로필렌이고;
    M은 3-클로로페닐인 화합물.
  37. 제 28 항에 있어서,
    Q는 -(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-이고;
    X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물.
  38. 제 28 항에 있어서,
    Q는 -(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌-이고;
    X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐이고;
    W는 옥시인 화합물.
  39. 제 28 항에 있어서,
    Q는 -(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-이고;
    X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐이고;
    W는 옥시인 화합물.
  40. 제 28 항에 있어서,
    Q는 -(C2-C4)알킬렌-W-X-W-(C1-C3)알킬렌-이고;
    W는 옥시이고;
    X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물.
  41. 제 28 항에 있어서,
    Q는 -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C1-C4)알킬렌-이고;
    M은 -Ar이고, 이때 -Ar은 페닐, 티아졸릴, 피리딜 또는 티에닐인 화합물.
  42. 제 28 항에 있어서,
    Q는 -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-(C0-C3)알킬렌-이고;
    X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물.
  43. 제 28 항에 있어서,
    Q는 -(C1-C3)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-이고;
    W는 옥시이고;
    X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물.
  44. 제 28 항에 있어서,
    Q는 -(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-(C1-C4)알킬렌인 화합물.
  45. 제 28 항에 있어서,
    Q는 -(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-X-(C0-C3)알킬렌-이고;
    X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물.
  46. 제 8 항에 있어서,
    A는 (C1-C3)알킬설포닐이고;
    K는 옥시(C1-C4)알킬렌이고;
    -Ar은 페닐, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 벤조[1,3]디옥솔릴, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고;
    R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C7)알킬인 화합물.
  47. 제 46 항에 있어서,
    7-{[2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-헵탄산,
    5-(3-{[2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산; 또는
    N-[2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸]-N-[6-(1H-테트라졸-5-일)-헥실]-메탄설폰아미드인 화합물.
  48. 제 46 항에 있어서,
    Q는 -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌-이고; W는 옥시인 화합물.
  49. 제 46 항에 있어서,
    Q는 1 내지 4개의 불소로 선택적으로 치환된 -(C3-C8)알킬렌-인 화합물.
  50. 제 49 항에 있어서,
    A는 메틸설포닐이고; Q는 n-헥실렌이고; Z는 카복실이고; K는 옥시에틸렌이고; M은 3,5-디클로로페닐인 화합물.
  51. 제 46 항에 있어서,
    Q는 -X-(C1-C5)알킬렌-이고;
    X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물.
  52. 제 46 항에 있어서,
    Q는 -(C1-C5)알킬렌-X이고;
    X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물.
  53. 제 52 항에 있어서,
    A는 메틸설포닐이고; Q-Z는 3-(2-카복실티엔-5-일)-n-프로필렌이고; K는 옥시에틸렌이고; M은 3,5-디클로로페닐인 화합물.
  54. 제 46 항에 있어서,
    Q는 -(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-이고;
    X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물.
  55. 제 46 항에 있어서,
    Q는 -(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌-이고;
    X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐이고;
    W는 옥시인 화합물.
  56. 제 46 항에 있어서,
    Q는 -(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-이고;
    X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐이고;
    W는 옥시인 화합물.
  57. 제 46 항에 있어서,
    Q는 -(C2-C4)알킬렌-W-X-W-(C1-C3)알킬렌-이고;
    W는 옥시이고;
    X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물.
  58. 제 46 항에 있어서,
    Q는 -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C1-C4)알킬렌-이고;
    M은 -Ar이고, 이때 -Ar은 페닐, 티아졸릴, 피리딜 또는 티에닐인 화합물.
  59. 제 46 항에 있어서,
    Q는 -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-(C0-C3)알킬렌-이고;
    X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물.
  60. 제 46 항에 있어서,
    Q는 -(C1-C3)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-이고;
    W는 옥시이고;
    X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물.
  61. 제 46 항에 있어서,
    Q는 -(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-(C1-C4)알킬렌인 화합물.
  62. 제 46 항에 있어서,
    Q는 -(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-X-(C0-C3)알킬렌-이고;
    X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물.
  63. 제 8 항에 있어서,
    A는 (C1-C3)알킬설포닐이고;
    K는 모노-불포화된 (C3-C8)알킬렌이고;
    -Ar은 페닐, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고;
    R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C7)알킬인 화합물.
  64. 제 63 항에 있어서,
    트란스-(4-{[3-(3,5-디클로로-페닐)-알릴]-메탄설포닐-아미노}-부톡시)-아세트산,
    트란스-N-[3-(3,5-디클로로-페닐)-알릴]-N-[6-(1H-테트라졸릴-5-일)-헥실]-메탄설폰아미드,
    트란스-5-(3-{[3-(3,5-디클로로-페닐)-알릴]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산 또는
    트란스-[3-({[3-(3,5-디클로로-페닐)-알릴]-메탄설포닐-아미노}-메틸)-페닐]-아세트산인 화합물.
  65. 제 63 항에 있어서,
    Q는 -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌-이고; W는 옥시인 화합물.
  66. 제 65 항에 있어서,
    A는 메틸설포닐이고; Q는 메틸옥시-n-부틸렌이고; Z는 카복실이고; K는 트란스-2-n-프로페닐렌이고; M은 3,5-디클로로페닐인 화합물.
  67. 제 63 항에 있어서,
    Q는 1 내지 4개의 불소로 선택적으로 치환된 -(C3-C8)알킬렌인 화합물.
  68. 제 67 항에 있어서,
    A는 메틸설포닐이고; Q는 n-헥실렌이고; Z는 5-(1H-테트라졸릴)이고; K는 트란스-2-n-프로페닐렌이고; M은 3,5-디클로로페닐인 화합물.
  69. 제 63 항에 있어서,
    Q는 -X-(C1-C5)알킬렌-이고; X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물.
  70. 제 63 항에 있어서,
    Q는 -(C1-C5)알킬렌-X-이고; X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물.
  71. 제 70 항에 있어서,
    A는 메틸설포닐이고;
    Q-Z는 3-(2-카복실티엔-5-일)-n-프로필렌이고;
    K는 트란스-2-n-프로페닐렌이고;
    M은 3,5-디클로로페닐인 화합물.
  72. 제 63 항에 있어서,
    Q는 -(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-이고;
    X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물.
  73. 제 63 항에 있어서,
    Q는 -(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌-이고;
    X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐이고;
    W는 옥시인 화합물.
  74. 제 63 항에 있어서,
    Q는 -(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-이고;
    X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐이고;
    W는 옥시인 화합물.
  75. 제 63 항에 있어서,
    Q는 -(C2-C4)알킬렌-W-X-W-(C1-C3)알킬렌-이고;
    W는 옥시이고;
    X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물.
  76. 제 63 항에 있어서,
    Q는 -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C1-C4)알킬렌-이고;
    M은 -Ar이고, 이때 -Ar은 페닐, 티아졸릴, 피리딜 또는 티에닐인 화합물.
  77. 제 63 항에 있어서,
    Q는 -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-(C0-C3)알킬렌-이고;
    X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물.
  78. 제 63 항에 있어서,
    Q는 -(C1-C3)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-이고;
    W는 옥시이고;
    X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물.
  79. 제 63 항에 있어서,
    Q는 -(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-(C1-C4)알킬렌인 화합물.
  80. 제 63 항에 있어서,
    Q는 -(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-X-(C0-C3)알킬렌-이고;
    X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물.
  81. 제 1 항에 있어서,
    B는 N이고;
    A는 (C1-C6)알카노일, 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알카노일이고;
    상기 A 잔기는 탄소상에서 독립적으로 하이드록시 또는 할로로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고;
    X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 페닐, 티에닐 또는 티아졸릴이고;
    W는 옥시, 티오 또는 설포닐이고;
    Z는 카복실, (C1-C4)알콕시카보닐 또는 테트라졸릴이고;
    K는 선택적으로 모노-불포화된 (C1-C8)알케닐, 또는 옥시(C1-C4)알킬렌이고, 이때, K는 독립적으로 메틸, 플루오로 또는 클로로로 선택적으로 모노, 디- 또는 트리-치환되고;
    Ar은 (C5-C7) 사이클로알킬, 페닐, 티에닐, 피리딜, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 나프탈레닐, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 인다닐, 푸라닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 피라졸릴, 피리미딜, 피라지닐, 이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 또는 크로마닐이고;
    Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로 (C5-C7)사이클로알킬, 페닐, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 옥사졸릴, 푸라닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐 또는 피라졸릴이고;
    R1은 할로,
    독립적으로 하이드록시, 플루오로 또는 클로로로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환된 (C1-C6)알콕시, (C1-C7)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C7)알카노일 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬이고;
    R2및 R3은 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, (C1-C7)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C5)알카노일, 시아노, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬, 포르밀 또는 카바모일인 화합물.
  82. 제 81 항에 있어서,
    A는 독립적으로 할로로 탄소상에서 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환된 (C1-C6)알카노일이고;
    Q는 -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌-,
    플루오로 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된 -(C4-C8)알킬렌-,
    -X-(C2-C5)알킬렌-,
    -(C1-C5)알킬렌-X-,
    -(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-,
    -(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌-, 또는
    -(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-이고;
    K는 메틸렌 또는 에틸렌이고;
    M은 -Ar1-V-Ar2또는 -Ar1-O-Ar2(이때, Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로 페닐, 피리딜 또는 티에닐이다)이고;
    V는 결합 또는 (C1-C2)알킬렌이고;
    R1은 클로로, 플루오로, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이고, 이때, (C1-C4)알킬 및 (C1-C6)알콕시는 독립적으로 하이드록시 또는 플루오로로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고;
    R2및 R3은 각각 독립적으로 클로로 또는 플루오로인 화합물.
  83. 제 81 항에 있어서,
    A는 탄소상에서 하이드록시 또는 할로로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환된 (C1-C6)알카노일이고;
    K는 메틸렌이고;
    Q는 -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌-,
    플루오로 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된 -(C4-C8)알킬렌-,
    -X-(C2-C5)알킬렌-,
    -(C1-C5)알킬렌-X-,
    -(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-,
    -(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌-, 또는
    -(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-이고;
    M은 -Ar이고, 이때 -Ar은 페닐, 티아졸릴, 피리딜, 티에닐, 옥사졸릴, 푸라닐, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고, 이때, -Ar은 적어도 R1으로 치환되고;
    R1은 독립적으로 하이드록시 또는 플루오로로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환된 (C1-C7)알킬 또는 (C1-C5)알콕시이고;
    R2및 R3은 각각 독립적으로 클로로, 플루오로, 메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸인 화합물.
  84. 제 81 항에 있어서,
    A는 탄소상에서 독립적으로 할로로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환된 (C1-C6)알카노일이고;
    K는 (C1-C8)알킬렌이고;
    Q는
    -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌-,
    플루오로 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된 -(C4-C8)알킬렌-,
    -X-(C2-C5)알킬렌-,
    -(C1-C5)알킬렌-X-,
    -(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-,
    -(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌-, 또는
    -(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌이고;
    M은 -Ar이고, 이때 -Ar은 페닐, 티에닐, 벤조푸라닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조[b]티오페닐, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고;
    R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C7)알킬인 화합물.
  85. 제 81 항에 있어서,
    A는 탄소상에서 독립적으로 할로로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환된 (C1-C6)알카노일이고;
    K는 옥시(C1-C4)알킬렌이고;
    Q는 -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌-,
    플루오로 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된 -(C4-C8)알킬렌-,
    -X-(C2-C5)알킬렌-,
    -(C1-C5)알킬렌-X-,
    -(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-,
    -(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌-, 또는
    -(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-이고;
    M은 -Ar이고, 이때 -Ar은 페닐, 티에닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고;
    R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C7)알킬인 화합물.
  86. 제 81 항에 있어서,
    A는 탄소상에서 독립적으로 할로로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환된 (C3-C6)알카노일이고;
    K는 모노-불포화된 (C3-C8)알킬렌이고;
    Q는 -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌-,
    플루오로 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된 (C4-C8)알킬렌-,
    -X-(C2-C5)알킬렌-,
    -(C1-C5)알킬렌-X-,
    -(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-,
    -(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌-, 또는
    -(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-이고;
    M은 -Ar이고, 이때 -Ar은 페닐, 티에닐, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고;
    R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C7)알킬인 화합물.
  87. 제 1 항에 있어서,
    B는 C(H)이고;
    A는 탄소상에서 독립적으로 하이드록시 또는 할로로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환된 (C1-C6)알카노일 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알카노일이고;
    X는 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 페닐, 티에닐 또는 티아졸릴이고;
    W는 옥시, 티오 또는 설포닐이고;
    Z는 카복실, (C1-C4)알콕시카보닐 또는 테트라졸릴이고;
    K는 선택적으로 모노-불포화된 (C1-C8)알킬렌, 또는 옥시(C1-C4)알킬렌이고, 이때 K는 독립적으로 하이드록시, 플루오로 또는 클로로로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고;
    Ar은 (C5-C7)사이클로알킬, 페닐, 티에닐, 피리딜, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 나프탈레닐, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 인다닐, 푸라닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 피라졸릴, 피리미딜, 피라지닐, 이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 사이클로헥실, 사이클로펜틸 또는 크로마닐이고;
    Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로 (C5-C7)사이클로알킬, 페닐, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 옥사졸릴, 푸라닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐 또는 피라졸릴이고;
    R1은 할로,
    독립적으로 하이드록시, 플루오로 또는 클로로로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환된 (C1-C6)알콕시, (C1-C7)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C7)알카노일 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬이고;
    R2및 R3는 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, (C1-C7)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C5)알카노일, 시아노, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬, 포르밀 또는 카바모일인 화합물.
  88. 제 87 항에 있어서,
    A는 (C1-C6)알카노일이고, 이때 A는 탄소상에서 독립적으로 할로로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고;
    Q는 -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌-,
    플루오로 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된 -(C4-C8)알킬렌-,
    -X-(C2-C5)알킬렌-,
    -(C1-C5)알킬렌-X-,
    -(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-,
    -(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌-, 또는
    -(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌이고;
    K는 메틸렌 또는 에틸렌이고;
    M은 -Ar1-V-Ar2또는 -Ar1-O-Ar2이고, 이때 Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로 페닐, 피리딜 또는 티에닐이고;
    V는 결합 또는 (C1-C2)알킬렌이고;
    R1은 클로로, 플루오로, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시이고, 이때 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시는 독립적으로 하이드록시 또는 플루오로로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고;
    R2및 R3은 각각 독립적으로 클로로 또는 플루오로인 화합물.
  89. 제 87 항에 있어서,
    A는 탄소상에서 독립적으로 하이드록시 또는 할로로 모노-, 디- 또는 트리-치환된 (C1-C6)알카노일이고;
    K는 메틸렌이고;
    Q는 -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌-,
    플루오로 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된 -(C4-C8)알킬렌-,
    -X-(C2-C5)알킬렌-,
    -(C1-C5)알킬렌-X-,
    -(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-,
    -(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌-, 또는
    -(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌이고;
    M은 -Ar이고 이때 -Ar은 페닐, 티아졸릴, 피리딜, 티에닐, 옥사졸릴, 푸라닐, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이고, 적어도 R1으로 치환되고;
    R1은 독립적으로 하이드록시 또는 플루오로로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환된 (C1-C7)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이고;
    R2및 R3은 각각 독립적으로 클로로, 플루오로, 메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸인 화합물.
  90. 제 87 항에 있어서,
    A는 탄소상에서 독립적으로 할로로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환된 (C1-C6)알카노일이고;
    K는 (C1-C8)알킬렌이고;
    Q는 -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌-,
    플루오로 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된 -(C4-C8)알킬렌-,
    -X-(C2-C5)알킬렌-,
    -(C1-C5)알킬렌-X-,
    -(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-,
    -(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌-, 또는
    -(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-이고;
    M은 -Ar이고, 이때 -Ar은 페닐, 티에닐, 벤조푸라닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조[b]티오페닐, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고;
    R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C7)알킬인 화합물.
  91. 제 87 항에 있어서,
    A는 탄소상에서 독립적으로 할로로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환된 (C1-C6)알카노일이고;
    K는 옥시(C1-C4)알킬렌이고;
    Q는 -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌-,
    플루오로 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된 -(C4-C8)알킬렌-,
    -X-(C2-C5)알킬렌-,
    -(C1-C5)알킬렌-X-,
    -(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-,
    -(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌-, 또는
    -(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-이고;
    M은 -Ar이고, 이때 -Ar은 페닐, 티에닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고;
    R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C7)알킬인 화합물.
  92. 제 87 항에 있어서,
    A는 탄소상에서 독립적으로 할로로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환된 (C1-C6)알카노일이고;
    K는 모노-불포화된 (C3-C8)알킬렌이고;
    Q는 -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌-,
    플루오로 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된 -(C4-C8)알킬렌-,
    -X-(C2-C5)알킬렌-,
    -(C1-C5)알킬렌-X-,
    -(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-,
    -(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌-, 또는
    -(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-이고;
    M은 -Ar이고, 이때 -Ar은 페닐, 티에닐, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고;
    R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C7)알킬인 화합물.
  93. 제 83 항에 있어서,
    A는 프로파노일이고; Q는 n-헥실렌이고; Z는 카복실이고; K는 메틸렌이고; M은 4-(n-1-하이드록실헥실)페닐인 화합물.
  94. 제 49 항에 있어서,
    A는 메틸설포닐이고; Q는 n-헥실렌이고; Z는 5-(1H-테트라졸릴)이고; K는 옥시에틸이고; M은 3,5-디클로로페닐인 화합물.
  95. 제 72 항에 있어서,
    A는 메틸설포닐이고; Q는 3-메틸렌페닐메틸이고; Z는 카복실이고; K는 트란스-2-n-프로페닐렌이고; M은 3,5-디클로로페닐인 화합물.
  96. 처방학적 유효량의 제 1 항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적 허용가능한 염 또는 전구체를 포유류에게 투여함을 포함하는, 낮은 골량을 나타내는 질병을 치료하는 방법.
  97. 제 96 항에 있어서,
    골다공증, 절골(osteotomy), 어린이 특발성 골 손실 또는 치주염과 관련된 골 손실이 치료되는 방법.
  98. 제 97 항에 있어서,
    사람의 골다공증이 치료되는 방법.
  99. 제 96 항에 있어서,
    당질코르티코이드-유도된 골다공증, 갑상선 항진증-유도된 골다공증, 부동화-유도된 골다공증, 헤파린-유도된 골다공증 또는 면역억제-유도된 골다공증이 치료되는 방법.
  100. 처방학적 유효량의 제 1 항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적 허용가능한 염 또는 전구체를 포유류에게 투여함을 포함하는, 골량을 증가시키고 유지하는 방법.
  101. 제 100 항에 있어서,
    안면 복원, 상악 복원 또는 하악 복원 후, 골이 치유되고, 척추 골 유착이 유도되거나, 장골 신장, 골 이식 치유율, 인공삽입물 비성장(ingrowth)이 향상되는 방법.
  102. 제 100 항에 있어서,
    사람의 골절이 치료되는 방법.
  103. 처방학적 유효량의 제 1 항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적 허용가능한 염 또는 전구체, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  104. 제 103 항에 있어서,
    처방학적 유효량이 골다공증 치료량인 골다공증 치료를 위한 약학 조성물.
  105. 골량 증가량의 제 1 항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 골량을 증가시키기 위한 약학 조성물.
  106. 제 105 항에 있어서,
    골절 치료량의 제 1 항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적 허용가능한 염 또는 전구체가 사용되는, 골절을 치료하기 위한 약학 조성물.
  107. 낮은 골량 치료량의 제 1 항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적 허용가능한 염 또는 전구체, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유류의 낮은 골량을 나타내는 질병을 치료하기 위한 약학 조성물.
  108. a. 제 1 항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체의 처방학적 유효량;
    b. 항흡수제의 처방학적 유효량; 및
    c. 약제학적 담체
    를 포함하는 약학 조성물.
  109. 제 108 항에 있어서,
    항흡수제가 드롤록시펜, 랄록시펜, 타목시펜, 4-하이드록시-타목시펜, 토레미펜, 센트크로만, 레보멜록시펜, 이독시펜, 6-(4-하이드록시-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-나프탈렌-2-올, {4-[2-(2-아자-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-에톡시]-페닐}-[6-하이드록시-2-(4-하이드록시-페닐)-벤조[b]티오펜-3-일]-메타논,
    시스-6-(4-플루오로-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;
    (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;
    시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;
    시스-1-[6'-피롤로디노에톡시-3'-피리딜]-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌;
    1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-(4"-플루오로페닐)-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
    시스-6-(4-하이드록시페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올; 및
    1-(4'-피롤리디놀에톡시페닐)-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 약학 조성물.
  110. 제 108 항에 있어서,
    항흡수제가 틸루드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산, 에티드론산, 클로드론산 및 파미드론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 약학 조성물.
  111. a. 제 1 항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체의 처방학적 유효량; 및
    b. 항흡수제의 처방학적 유효량을 포유류에게 투여함을 포함하는, 낮은 골량을 나타내는 질병을 치료하는 방법.
  112. 제 111 항에 있어서,
    항흡수제가 드롤록시펜, 랄록시펜, 타목시펜, 4-하이드록시-타목시펜, 토레미펜, 센트크로만, 레보멜록시펜, 이독시펜, 6-(4-하이드록시-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-나프탈렌-2-올, {4-[2-(2-아자-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-에톡시]-페닐}-[6-하이드록시-2-(4-하이드록시-페닐)-벤조[b]티오펜-3-일]-메타논,
    시스-6-(4-플루오로-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;
    (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;
    시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;
    시스-1-[6'-피롤로디노에톡시-3'-피리딜]-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌;
    1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-(4"-플루오로페닐)-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
    시스-6-(4-하이드록시페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올; 및
    1-(4'-피롤리디놀에톡시페닐)-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법.
  113. 제 111 항에 있어서,
    항흡수제가 틸루드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산, 에티드론산, 클로드론산 및 파미드론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법.
  114. a. 제 1 단위 투여 형태로, 제 1 항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체, 및 약제학적으로 허용가능한 담체의 처방학적 유효량;
    b. 제 2 단위 투여 형태로, 항흡수제 및 약제학적으로 허용가능한 담체의 처방학적 유효량; 및
    c. 제 1 투여 형태 및 제 2 투여 형태를 함유하는 용기 수단
    을 포함하는 키트.
  115. 제 114 항에 있어서,
    항흡수제가 드롤록시펜, 랄록시펜, 타목시펜, 4-하이드록시-타목시펜, 토레미펜, 센트크로만, 레보멜록시펜, 이독시펜, 6-(4-하이드록시-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-나프탈렌-2-올, {4-[2-(2-아자-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-에톡시]-페닐}-[6-하이드록시-2-(4-하이드록시-페닐)-벤조[b]티오펜-3-일]-메타논,
    시스-6-(4-플루오로-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;
    (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;
    시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;
    시스-1-[6'-피롤로디노에톡시-3'-피리딜]-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌;
    1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-(4"-플루오로페닐)-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
    시스-6-(4-하이드록시페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올; 및
    1-(4'-피롤리디놀에톡시페닐)-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 키트.
  116. 제 114 항에 있어서,
    항흡수제가 틸루드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산, 에티드론산, 클로드론산 및 파미드론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 키트.
  117. a. 제 1 항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체의 처방학적 유효량;
    b. 제 1 항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체 이외의 항흡수제의 처방학적 유효량; 및
    c. 약제학적 담체
    를 포함하는 약학 조성물.
  118. 제 117 항에 있어서,
    제 1 항에 따르는 화합물 이외의 동화작용제가 선택적으로 IGF-1 결합 단백질-3, 프로스타글란딘, 프로스타글란딘 작용물질/길항물질, 불소화나트륨, 파라티로이드 호르몬(PTH), 파라티로이드 호르몬의 활성 단편, 성장 호르몬 또는 성장 호르몬 분비촉진물질 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 약학 조성물.
  119. a. 제 1 항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체의 처방학적 유효량; 및
    b. 제 1 항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체 이외의 골 동화작용제의 처방학적 유효량
    을 포유류에게 투여함을 포함하는, 낮은 골량을 나타내는 질병을 치료하는 방법.
  120. 제 119 항에 있어서,
    제 1 항에 따르는 화합물 이외의 동화작용제가 IGF-1, 프로스타글란딘, 프로스타글란딘 작용물질/길항물질, 불소화나트륨, 파라티로이드 호르몬(PTH), 파라티로이드 호르몬의 활성 단편, 성장 호르몬 또는 성장 호르몬 분비촉진물질 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법.
  121. a. 제 1 단위 투여형태로, 제 1 항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체, 및 약제학적으로 허용가능한 담체의 처방학적 유효량;
    b. 제 2 단위 투여형태로, 제 1 항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 이외의 골 동화작용제의 처방학적 유효량; 및
    c. 상기 제 1 투여 형태 및 제 2 투여 형태를 함유하는 용기 수단
    을 포함하는 키트.
  122. 제 121 항에 있어서,
    제 1 항에 따르는 화합물 이외의 동화작용제가 IGF-1, 프로스타글란딘, 프로스타글란딘 작용물질/길항물질, 불소화나트륨, 파라티로이드 호르몬(PTH), 파라티로이드 호르몬의 활성 단편, 성장 호르몬 또는 성장 호르몬 분비촉진물질 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 키트.
  123. 제 1 항에 있어서,
    B는 N이고;
    A는 (C1-C3)알킬설포닐이고;
    Q는 -(C3-C5)알킬렌-O-(C1-C3) 알킬렌-,
    플루오로 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된 -(C5-C7)알킬렌-,
    -(C2-C4)알킬렌-X-,
    독립적으로 메톡시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로 또는 플루오로로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 -(CH2)-메타-페닐렌-O-(CH2)- 또는
    독립적으로 메톡시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로 또는 플루오로로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 -(CH2)-메타-페닐렌-(CH2)-이고;
    M은 -Ar1-V-Ar2또는 -Ar1-O-Ar2이고;
    V는 결합 또는 -CH2-이고;
    Z는 카복실, (C1-C4)알콕시카보닐 또는 테트라졸릴이고;
    X는 티에닐, 티아졸릴 또는 푸라닐이고;
    K는 메틸렌이고;
    Ar1은 페닐, (C5-C7)사이클로알킬, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴 또는 피리딜이고;
    Ar2는 (C5-C7)사이클로알킬, 페닐, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 옥사졸릴, 푸라닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 티아졸릴 또는 피라졸릴이고;
    R1은 클로로, 플루오로, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시이고, 이때 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시는 독립적으로 하이드록시 또는 플루오로로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고;
    R2또는 R3은 각각 독립적으로 메톡시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로 또는 플루오로인 화합물.
  124. 제 123 항에 있어서,
    Q는 -(CH2)-메타-페닐렌-(CH2)-이고;
    M은 -Ar1-Ar2이고;
    Ar1은 페닐이고;
    Ar2는 (C5-C7)사이클로알킬, 페닐, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 옥사졸릴, 푸라닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐 또는 피라졸릴이고,
    상기 Ar2는 독립적으로 R1또는 R2로 선택적으로 모노- 또는 디-치환되고;
    R1은 클로로, 플루오로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시이고;
    R2는 메톡시, 클로로 또는 플루오로인 화합물.
  125. 제 123 항에 있어서,
    Q는 -(CH2)-메타-페닐렌-O-(CH2)-이고;
    M은 -Ar1-Ar2이고;
    Ar1은 페닐이고;
    Ar2는 (C5-C7)사이클로알킬, 페닐, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 옥사졸릴, 푸라닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐 또는 피라졸릴이고,
    상기 Ar2는 독립적으로 R1또는 R2로 선택적으로 모노- 또는 디-치환되고;
    R1은 클로로, 플루오로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시이고;
    R2는 메톡시, 클로로 또는 플루오로인 화합물.
  126. 제 124 항에 있어서,
    A는 메틸설포닐이고; Z는 카복실이고; M은 4-(사이클로헥실)페닐인 화합물.
  127. 제 124 항에 있어서,
    A는 메틸설포닐이고; Z는 카복실이고; M은 4-(티아졸-2-일)페닐인 화합물.
  128. 제 124 항에 있어서,
    A는 메틸설포닐이고; Z는 카복실이고; M은 4-(피라진-2-일)페닐인 화합물.
  129. 제 124 항에 있어서,
    a. (3-{[(4-사이클로헥실-벤질)-메탄설포닐-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산;
    b. (3-{[메탄설포닐-(4-티아졸-2-일-벤질)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산; 또는
    c. (3-{[메탄설포닐-(4-피라진-2-일-벤질)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산인 화합물.
  130. 제 1 항에 있어서,
    B는 N이고;
    A는 (C1-C3)알킬설포닐이고;
    Q는 -(C2-C4)알킬렌-X-이고;
    X는 독립적으로 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 티아졸릴 또는 푸라닐이고;
    K는 선택적으로 모노-불포화된 옥시-에틸렌 또는 프로필렌이고;
    M은 -Ar이고,
    상기 -Ar은 페닐, 티에닐, 피리딜, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리미딜, 이미다졸릴, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸 또는 사이클로헵틸이고;
    R1은 할로,
    독립적으로 하이드록시, 플루오로 또는 클로로로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환된 (C1-C6)알콕시, (C1-C7)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C7)알카노일 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬이고;
    R2및 R3은 각각 독립적으로 메톡시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로 또는 플루오로인 화합물.
  131. 제 130 항에 있어서,
    A는 메틸설포닐이고;
    Z는 카복실, 또는 (C1-C4)알콕시카보닐이고;
    Q는 -프로필렌-X-이고;
    X는 티아졸릴이고;
    K는 옥시-에틸렌 또는 프로필렌이고;
    M은 독립적으로 플루오로, 클로로, 메톡시, 메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 페닐인 화합물.
  132. 제 131 항에 있어서,
    Z는 카복실이고; K는 프로필렌이고; M은 3-(클로로)페닐인 화합물.
  133. 제 131 항에 있어서,
    Z는 카복실이고; K는 옥시-에틸렌이고; M은 3,5-디클로로페닐인 화합물.
  134. 제 130 항에 있어서,
    a. 2-(3-{[2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-티아졸-4-카복실산; 또는
    b. 2-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-티아졸-4-카복실산인 화합물.
  135. 하기 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체:
    화학식 IA
    상기 식에서,
    (i) B는 N이고;
    A는 탄소상에서 독립적으로 하이드록시, (C1-C4)알킬 또는 할로로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환된 (C1-C6)알킬설포닐, (C3-C7)사이클로알킬설포닐, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐이고;
    Q는 -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌-,
    플루오로 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된 -(C3-C8)알킬렌-,
    -X-(C1-C5)알킬렌-,
    -(C1-C5)알킬렌-X-,
    -(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-,
    -(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌-,
    -(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-,
    -(C2-C5)알킬렌-W-X-W-(C1-C3)알킬렌-(2개의 W는 서로 독립적이다),
    -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C1-C4)알킬렌-,
    -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-(C0-C5)알킬렌-,
    -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-,
    -(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-(C1-C4)알킬렌-, 또는
    -(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-X-(C0-C3)알킬렌-이고;
    W는 옥시, 티오, 설피노, 설포닐, 아미노설포닐-, -모노-N-(C1-C4)알킬렌아미노설포닐-, 설포닐아미노, N-(C1-C4)알킬렌설포닐아미노, 카복사미도, N-(C1-C4)알킬렌카복사미도, 카복사미도옥시, N-(C1-C4)알킬렌카복사미도옥시, 카바모일, -모노-N-(C1-C4)알킬렌카바모일, 카바모일옥시, 또는 모노-N-(C1-C4)알킬렌카바모일옥시이고,
    이때, 상기 W 알킬기는 탄소상에서 1 내지 3개의 불소로 선택적으로 치환되고;
    X는 테트라하이드로푸라닐, 또는
    산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 5 또는 6원 방향족 환이고,
    상기 환은 독립적으로 할로, (C1-C3)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, 디플루오로메틸옥시, 하이드록실, (C1-C4)알콕시, 또는 카바모일로 선택적으로 모노- 또는 디-치환되고;
    Z는 카복실, (C1-C6)알콕시카보닐, 테트라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸릴, 5-옥소-1,2,4-티아디아졸릴, (C1-C4)알킬설포닐카바모일 또는 페닐설포닐카바모일이고;
    K는 결합, (C1-C8)알킬렌, 티오(C1-C4)알킬렌 또는 옥시(C1-C4)알킬렌이고,
    상기 (C1-C8)알킬렌은 선택적으로 모노-불포화되고, K는 독립적으로 플루오로, 메틸 또는 클로로로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고;
    M은 -Ar, -Ar1-V-Ar2, -Ar1-S-Ar2, Ar1-O-Ar2, -Ar1-S-(C1-C3)-Ar2, -Ar1-(C1-C3)-S-Ar2또는 -Ar1-(C1-C3)-S-(C1-C3)-Ar2이고,
    이때 Ar, Ar1및 Ar2는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는, 각각 독립적으로 부분적으로 포화되거나, 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 5 내지 8원환, 또는
    질소, 황 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는, 2개의 접합되고 독립적으로 취해져서 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 5 또는 6원환으로 이루어진 비사이클릭 환이고;
    상기 Ar, Ar1및 Ar2잔기는, R1, R2및 R3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체[이때, R1, R2및 R3은 옥소, 하이드록시, 니트로, 할로, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시카보닐, (C1-C7)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알카노일, 포르밀, (C1-C8)알카노일, (C1-C6)알카노일(C1-C6)알킬, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카보닐아미노, 설폰아미도, (C1-C4)알킬설폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카바모일, 시아노, 티올, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C4)알킬설포닐 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노설피닐이다]로,
    상기 잔기가 모노사이클릭이면, 하나의 환상에서 탄소상에서 선택적으로 치환되고, 상기 잔기가 비사이클릭이면, 하나 또는 두 개의 환상에서 탄소상에서 선택적으로 치환되고;
    R1, R2및 R3는 탄소상에서 독립적으로 할로 또는 하이드록시로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고;
    V는 결합, 또는 선택적으로 모노-불포화되고 독립적으로 하이드록시 또는 플루오로로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 (C1-C3)알킬렌이고;
    단, K가 (C2-C4)알킬렌이고 M이 Ar이고 Ar이 사이클로펜트-1-일, 사이클로헥스-1-일, 사이클로헵트-1-일 또는 사이클로옥트-1-일이면, 상기 (C5-C8)사이클로알킬 치환체는 하이드록시로 하나의 위치에서는 치환되지 않거나; 또는
    (ii) B는 N이고;
    A는 (C1-C6)알카노일, 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알카노일이고;
    상기 A 잔기는 탄소상에서 독립적으로 하이드록시 또는 할로로 선택적으로 모노-, 디-, 또는 트리-치환되고;
    Q는 -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌-,
    플루오로 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된 -(C4-C8)알킬렌-,
    -X-(C2-C5)알킬렌-,
    -(C1-C5)알킬렌-X-,
    -(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-,
    -(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌-,
    -(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-,
    -(C2-C5)알킬렌-W-X-W-(C1-C3)알킬렌-(이때, 2개의 W는 서로 독립적이다),
    -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C1-C4)알킬렌-,
    -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-(C0-C5)알킬렌-,
    -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-,
    -(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-(C1-C4)알킬렌-, 또는
    -(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-X-(C0-C3)알킬렌이고;
    W는 옥시, 티오, 설피노, 설포닐, 아미노설포닐-, -모노-N-(C1-C4)알킬렌아미노설포닐-, 설포닐아미노, N-(C1-C4)알킬렌설포닐아미노, 카복사미도, N-(C1-C4)알킬렌카복사미도, 카복사미도옥시, N-(C1-C4)알킬렌카복사미도옥시, 카바모일, -모노-N-(C1-C4)알킬렌카바모일, 카바모일옥시, 또는 -모노-N-(C1-C4)알킬렌카바모일옥시이고,
    이때, 상기 W 알킬기는 1 내지 3개의 불소로 탄소상에서 선택적으로 치환되고;
    X는 테트라하이드로푸라닐, 또는
    산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 5 또는 6원 방향족 환이고,
    상기 환은 독립적으로 할로, (C1-C3)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, 디플루오로메틸옥시, 하이드록실, (C1-C4)알콕시, 또는 카바모일로 선택적으로 모노- 또는 디-치환되고;
    Z는 카복실, (C1-C6)알콕시카보닐, 테트라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸릴, 5-옥소-1,2,4-티아디아졸릴, (C1-C4)알킬설포닐카바모일 또는 페닐설포닐카바모일이고;
    K는 (C1-C8)알킬렌, 티오(C1-C4)알킬렌 또는 옥시(C1-C4)알킬렌이고,
    상기 (C1-C8)알킬렌은 선택적으로 모노-불포화되고, K는 독립적으로 플루오로, 메틸 또는 클로로로 선택적으로 모노-, 디-, 또는 트리-치환되고;
    M은 -Ar, -Ar1-V-Ar2, -Ar1-S-Ar2, -Ar1-O-Ar2, -Ar1-S-(C1-C3)-Ar2-, -Ar1-(C1-C3)-S-Ar2- 또는 -Ar1-(C1-C3)-S-(C1-C3)-Ar2이고,
    이때 Ar, Ar1및 Ar2는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는, 각각 독립적으로 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 5 내지 8원환, 또는
    질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는, 2개의 접합되고 독립적으로 취해져서 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 5 또는 6원환으로 이루어진 비사이클릭 환이고;
    상기 Ar, Ar1및 Ar2잔기는, R1, R2및 R3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체[이때, R1, R2및 R3은 옥소, H, 하이드록시, 니트로, 할로, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시카보닐, (C1-C7)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알카노일, 포르밀, (C1-C8)알카노일, (C1-C6)알카노일(C1-C6)알킬, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카보닐아미노, 설폰아미도, (C1-C4)알킬설폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카바모일, 시아노, 티올, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C4)알킬설포닐 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노설피닐이다]로,
    상기 잔기가 모노사이클릭이면, 하나의 환상에서 탄소상에서 선택적으로 치환되고, 상기 잔기가 비사이클릭이면, 하나 또는 두 개의 환상에서 탄소상에서 선택적으로 치환되고;
    R1, R2및 R3는 탄소상에서 독립적으로 할로 또는 하이드록시로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고;
    V는 결합, 또는 독립적으로 하이드록시 또는 플루오로로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 (C1-C3)알킬렌이고;
    단, K가 (C2-C4)알킬렌이고 M이 Ar이고 Ar이 사이클로펜트-1-일, 사이클로헥스-1-일, 사이클로헵트-1-일 또는 사이클로옥트-1-일이면, 상기 (C5-C8)사이클로알킬 치환체는 하이드록시로 하나의 위치에서는 치환되지 않고;
    단, 6-[(3-페닐-프로필)-(2-프로필-펜타노일)-아미노]-헥산산 및 이의 에틸 에스테르는 포함되지 않는다.
  136. a. 제 135 항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체의 처방학적 유효량;
    b. 2-(4-메톡시-페닐)-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-벤조[b]티오펜-6-올 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 3-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]-아크릴산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 처방학적 유효량; 및
    c. 약제학적 담체
    를 포함하는 약학 조성물.
  137. a. 제 135 항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체의 처방학적 유효량; 및
    b. 2-(4-메톡시-페닐)-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-벤조[b]티오펜-6-올 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 3-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]-아크릴산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 처방학적 유효량을 포유류에게 투여함을 포함하는, 낮은 골량을 나타내는 질병을 치료하는 방법.
  138. a. 제 1 단위 투여 형태로, 제 135 항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체, 및 약제학적으로 허용가능한 담체의 처방학적 유효량;
    b. 제 2 단위 투여 형태로, 2-(4-메톡시-페닐)-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-벤조[b]티오펜-6-올 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 3-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]-아크릴산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체의 처방학적 유효량; 및
    c. 제 1 투여 형태 및 제 2 투여 형태를 함유하는 용기 수단
    을 포함하는 키트.
  139. 처방학적 유효량의 제 135 항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체를 포유류에게 투여함을 포함하는, 신장 재생이 필요한 포유류를 치료하기 위한 방법.
  140. 처방학적 유효량의 제 135 항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체를 포유류에게 투여함을 포함하는, 낮은 골량을 나타내는 질병을 치료하는 방법.
  141. 처방학적 유효량의 제 135 항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
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