NO313668B1 - Prostaglandin-agonister, anvendelse derav samt farmasöytisk blanding og sett - Google Patents

Prostaglandin-agonister, anvendelse derav samt farmasöytisk blanding og sett Download PDF

Info

Publication number
NO313668B1
NO313668B1 NO19992996A NO992996A NO313668B1 NO 313668 B1 NO313668 B1 NO 313668B1 NO 19992996 A NO19992996 A NO 19992996A NO 992996 A NO992996 A NO 992996A NO 313668 B1 NO313668 B1 NO 313668B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
compound according
acid
alkylene
amino
Prior art date
Application number
NO19992996A
Other languages
English (en)
Other versions
NO992996D0 (no
NO992996L (no
Inventor
Kimberly O'keefe Cameron
Hua Zhu Ke
Bruce Allen Lefker
Robert Louis Rosati
David Duane Thompson
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO992996D0 publication Critical patent/NO992996D0/no
Publication of NO992996L publication Critical patent/NO992996L/no
Publication of NO313668B1 publication Critical patent/NO313668B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/04—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/46—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms
    • C07C323/49—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Denne oppfinnelse vedrører prostaglandin-agonister, anvendelse derav samt farma-søytisk blanding og sett. Agonistene kan anvendes for å forhindre bentap eller gjenopprette eller øke benmasse, herunder behandling av tilstander som er assosiert med lav benmasse, i pattedyr, inklusivt mennesker.
Osteoporose er en systemisk skjelettsykdom, som kjennetegnes ved lav benmasse og nedbrytning av benvev, med medfølgende øket benskjørhet og tilbøyelighet til brudd. I USA rammer denne tilstand mer enn 25 millioner mennesker og forårsaker mer enn 1,3 millioner brudd hvert år, inklusivt 500.000 ryggrad-, 250.000 hofte- og 240.000 håndledds-brudd hvert år. Hoftebrudd er den alvorligste konsekvens av osteoporose med 5-20% pasienter som dør hvert år og over 50% overlevende som reduseres fysisk.
Eldre har høyest risiko for osteoporose og problemet forventes derfor å øke betydelig med befokningens økende alder. På verdensbasis forventes bruddinsidensen å øke til det tredobbelte i løpet av de neste 60 år, og én undersøkelse har anslått at det på verdensbasis vil være 4,5 millioner hoftebrudd i år 2050.
Kvinner har høyere risiko for osteoporose enn menn. Kvinner opplever en sterk aksellerasjon av bentap i de første fem år etter menopausen. Andre faktorer som øker risikoen er røking, alkoholmisbruk, et stillesittende liv og lavt kalsiuminntak.
Det finnes for tiden to typer av farmasøytisk terapi for behandling av osteoporose. Den første er anvendelsen av anti-resorberende forbindelser for å redusere resorpsjonen av benvev.
Østrogen er et eksempel på et anti-resorberende middel. Det er kjent at østrogen
reduserer frakturer. I tillegg har Black et al, i EP 0605193Al rapportert at østrogen, særlig inntatt peroralt, senker plasmanivåene av LDL og hever nivåene av de gunstige HDL (high density lipoproteins). Østrogen har imidlertid ikke kunnet gjenopprette ben-nivået til nivåer i unge voksne i det etaberte osteoporotiske skjelett. Langvarig østrogenterapi har imidlertid vært trukket inn i forbindelse med en rekke forstyrrelser, inklusivt i en økning i risikoen for livmorcancer, endometrie-cancer og muligens brystkreft, som får mange kvinner til å unngå denne behandling. De betydelige uønskede effekter som er assosiert med østrogenterapi, understøtter behovet for å utvikle alternative osteoporoseterapier som har den ønskede virkning på serum LDL, men ikke forårsaker uønskede effekter.
En andre type av farmasøytisk terapi for behandling av osteoporose er anvendelsen av anabole midler for å fremme bendannelse og øke benmassen. Denne klasse av midler forventes å gjenopprette ben i det etablerte osteoporose-skjelett.
US-patent 4.112.236 omtaler enkelte interfenylen-8-aza-9-dioksotia-ll,12-seco-prostaglandiner for behandling av pasienter med nyresvikt.
Enkelte prostaglandin-agonister er omtalt i GB 1478281, GB 1479156 og US-patent 4.175.203, 4.055.596, 4.175.203, 3.987.091 og 3.991.106 som anvendelige som for eksempel renale vasodilatorer.
US-patent 4.033.996 omtaler enkelte 8-aza-9-okso(og diokso)-tia-ll,12-secoprosta-glandiner som er egnet som renale vasodilatorer til å forhindre trombedannelse, indusere veksthormonfrigj øring og som regulatorer av immunresponsen.
Fransk patent 897.566 omtaler enkelte aminosyrederivater for behandling av neuro-logisk, mental eller kardiovaskulær sykdom.
J. Org. Chem., 26; 1961; 1437 omtaler N-acetyl-N-benzyl-p-aminofenylmerkapto-eddiksyre.
I tillegg til osteoporose har ca. 20-25 millioner kvinner og et økende antall menn påvisbare vertebrale frakturer som følge av redusert benmasse, i tillegg til ytterligere 250.000 rapporterte hoftebrudd årlig bare i Amerika. Sistnevnte er assosiert med en 12% mortalitetsrate i løpet av de første 2 år og med en 30% rate blant pasienter som fordrer sykehjemsopphold etter bruddet. Selv om dette allerede er ganske betydelig forventes de økonomiske og medisinske konsekvenser av rekonvalesens som følge av langsom eller ufullstendig tilheling av disse benfrakturene å øke som følge av aldringen av den generelle befolkning. Selv om det er under utvikling flere lovende terapier (bis-fosfonater, etc.) for å forhindre bentap med alderen og således redusere sannsynligheten for å bli utsatt for funksjonshemmende brudd, er disse behandlingene ikke indisert for gjenopprettelse av benmasse etter at bruddet har skjedd.
Østrogener har vært vist (Bolander et al., 38th Annual Meeting Orthopedic
Research Society, 1992) å forbedre tilhelingskvaliteten av brudd i ekstremiteter. Østrogen-erstatningsterapi kan derfor synes å være en metode for reparasjons-behandling av brudd. Ordinasjons-etterlevelsen ved østrogenterapi er imidlertid relativt dårlig på grunn av dens bivirkninger, inklusivt gjenopprettelsen av menses, mastodyni, øket risiko for livmorkreft, øket antatt risiko for brystkreft og den samtidige anvendelse av progestiner. Dessuten vil menn sannsynligvis ha innvendinger mot bruken av østrogenbehandling. Det foreligger således klart et behov for en terapi som vil være fordelaktig for pasienter som har opplevd hemmende benbrudd eller som har lav benmasse, og som vil øke ordinasjon-etterlevelsen.
Selv om det finnes en rekke osteoporoseterapier er det et stadig behov og en kontinuerlig søken på dette felt etter alternative osteoporoseterapier. I tillegg er det behov for tilhelingsterapier ved benfraktur.
Oppfinnelsen vedrører en forbindelse med Formel I
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori
enten (i):
BerN;
A er (C]-C6)alkylsulfonyl, hvor nevnte A-del eventuelt på karbon, uavhengig er mono-, di- eller trisubstituert med hydroksy, (Ci-C4)alkyl eller halogen;
Qer
-(C2-C6)alkylen-W-(Ci-C3)alkylen-,
-(C3-C8)alkylen-,
-X-(CrC5)alkylen-,
-(Ci-C5)alkylen-X-,
-(C,-C3)alkylen-X-(Ci-C3)alkylen-,
-(C2-C4)alkylen-W-X-(C0-C3)alkylen-,
-(C0-C4)alkylen-X-W-(Ci-C3)alkylen-,
W er oksy;
X er fenyl, tienyl, tiazolyl, furanyl eller tetrahydrofuranyl;
Z er karboksyl, (Ci-C6)alkoksykarbonyl eller tetrazolyl;
K er en binding, (Ci-Cg)alkylen, tio(Ci-C4)alkylen eller oksy(Ci-C4)alkylen, hvor nevnte (Ci-Cg)alkylen eventuelt er mono-umettet;
M er Ar, -Ar1 -V-Ar2, -Ar1 -S-Ar2 eller -Ar1 -O-Ar2, hvor Ar, Ar<1> og Ar<2> hver uavhengig er fenyl, pyridyl, idanyl, tienyl, kinolyl, benzofuranyl, furanyl, benzo-dioksolyl, dihydrobenzodioksinyl, pyrimidyl, tiazolyl, pyrazinyl, triazolyl, C3-C7cyklo-alkyl, indonyl eller benzodioksazolyl;
nevnte Ar-, Ar<1-> og Ar<2> -deler eventuelt er substituert på én ring dersom delen er monocyklisk, eller på én eller begge ringene dersom delen er bicyklisk, på karbon med opp
12 3 12 3
til tre substituenter uavhengig valgt fra R , R og R , hvor R , R og R er hydroksy, halogen, (Ci-C6)alkoksy, (Ci-C7)alkyl, formyl, (Ci-C8)alkanoyl, okso, di-N,N-(C)-C4)alkylamino, cyano;
R<1>, R<2> og R<3> er eventuelt uavhengig mono-, di- eller trisubstituert på karbon med
halogen eller hydroksy; og
V er en binding eller (Ci-C3)alkylen,
med det forbehold at når K er (C2-C4)alkylen og M er Ar og Ar er cyklopent-l-yl, cykloheks-l-yl, cyklohept-l-yl eller cyklookt-l-yl, da er nevnte (C5-Cg)cykloalkyl-substituenter ikke substituert i posisjonen med hydroksy;
eller (ii):
BerN;
A er (Ci-C6)alkanoyl eller (C3-C7)cykloalkyl(Ci-C6)alkanoyl, nevnte A-deler er eventuelt uavhengig mono-, di- eller trisubstituert på karbon med hydroksy eller halogen;
Qer
-(C4-C8)alkylen-; -X-(C2-C5)alkylen-;
-(C,-C5)alkylen-X-,
X er tienyl eller furanyl;
Z er karboksyl;
Ker(Ci-C8)alkylen;
M er -Ar, hvor Ar er fenyl, dihydrobenzodioksinyl eller benzofuranyl;
nevnte Ar- er eventuelt substituert på karbon med opp til tre substituenter uavhengig valgt fra R<1>, R<2> og R<3>, hvor R1, R<2> og R<3> er H, halogen eller (Ci-C7)alkyl;
R<1>, R<2> og R<3> er eventuelt på karbon uavhengig mono-, di- eller trisubstituert med hydroksy,
og med det forbehold at 6-[(3-fenylpropyl)-(2-propylpentanoyl)-amino]-heksan-syre og dens etylester ikke er inkludert.
En gruppe av forbindelser som er foretrukket er kjennetegnet ved at
BerN;
A er (Ci-C6)alkylsulfonyl hvor nevnte A-deler på karbon, eventuelt er mono-, di-eller trisubstituert med fluor;
X er fenyl, tienyl eller tiazolyl;
W er oksy;
Z er karboksyl, (Ci-C4)alkoksykarbonyl eller tetrazolyl;
K er metylen eller etylen;
Ar, Ar<1> og Ar<2> er hver uavhengig (C5-C7)cykloalkyl, fenyl, tienyl, tiazolyl, pyridyl, pyrimidyl, furanyl eller pyrazinyl;
R<1> er halogen, (Ci-C6)alkoksy, (Ci-C7)alkyl eventuelt monosubstituert hydroksy, fluor eller klor; og
R 2 og R 3er også hver uavhengig klor, fluor, metyl, metoksy, difluormetoksy, trifluormetoksy eller trifluormetyl.
Spesielt foretrukne forbindelser er de hvor
A er (Ci-C3)alkylsulfonyl;
Qer
-(C2-C6)alkylen-W-(C1-C3)alkylen-,
-(C4-C8)alkylen,
-X-(C2-C5)alkylen-,
-(Ci-Cs)alkylen-X-,
-(Ci-C3)alkylen-X-(Ci-C3)alkylen-,
-(C2-C4)alkylen-W-X-(C0-C3)alkylen-, eller -(C0-C4)alkylen-X-W-(Ci-C3)alkylen-;
M er - Ar1-V-Ar2 eller Ar^O-Ar<2>, hvor Ar<1> og Ar<2> hver uavhengig er fenyl, pyridyl eller tienyl;
V er en binding eller (Ci-C2)alkylen;
R<1> er klor, fluor, (Ci-C4)alkyl eller (Ci-C4)alkoksy, hvor nevnte (Ci-C4)alkyl og (Ci-C4)alkoksy eventuelt uavhengig er mono-, di- eller trisubstituert med hydroksy eller fluor; og
R<2> og R<3> er hver uavhengig klor eller fluor.
Spesielt foretrukne forbindelser er
7- [(2' -hydroksymetyl-bifenyl-4-ylmetyl)-metansulfonyl-amino] -heptansyre,
7-{[4-(3-hydroksymetyl-tiofen-2-yl)-benzyl]-metansulfonyl-amino}-heptansyre eller
7-[(2'-klor-bifenyl-4-ylmetyl)-metansulfonyl-amino]-heptansyre.
7- {[4-(l -hydroksyheksyl)-benzyl]-metansulfonyl-amino} -heptansyre, 7-[(4-butyl-benzyl)-metansulfonyl-amino]-heptansyre,
7- {[5-(l -hydroksyheksyl)-tiofen-2-ylmetyl]-metansulfonyl-amino} -heptansyre eller
(3- {[(4-butyl-benzyl)-metansulfonyl-amino]-metyl} -fenyl)-eddiksyre, 7-{[3-(3-klorfenyl)-propyl]-metansulfonylamino}-heptansyre, 7-{[3-(3,5-diklorfenyl)-propyl]-metansulfonylamino}-heptansyre, eller
5-(3-{[3-(3 -klorfenyl)-propyl] -metansulfonylamino } -propyl)-tiofen-2-karboksylsyre,
7- {[2-(3,5-diklorfenoksy)-etyl]-metansulfonyl-amino} -heptansyre,
5 -(3 - {[2-(3,5 -diklorfenoksy)-etyl] -metansulfonyl-amino } -propyl)-tiofen-2-karboksylsyre,
N-[2-(3,5-diklorfenoksy)-etyl]-N-[6-(lH-tetrazol-5-yl)-heksyl]-metansulfonamid, trans-(4- {[3 -(3,5 -diklorfenyl)-allyl] -metansulfonyl-amino } -butoksy)-eddiksyre,
trans-N-[3-(3,5-diklorfenyl)-allyl]-N-[6-(lH-tetrazol-5-yl)-heksyl]-metan-sulfonamid,
trans-5-(3-{[3-(3,5-diklorfenyl)-allyl]-metansulfonyl-amino}-propyl)-tiofen-2-karboksylsyre eller
trans-[3-({[3-(3,5-diklorfenyl)-allyl]-metansulfonyl-amino}-metyl)-fenyl]eddiksyre.
Denne oppfinnelse er også rettet mot anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav, til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av et pattedyr som har en tilstand som er assosiert med lav benmasse.
Denne oppfinnelse er også rettet mot anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav, til fremstilling av et farmasøytisk preprat for økning eller opprettholdelse av benmasse i et pattedyr.
Fortrinnsvis er det mulig å behandle postmenopausale kvinner samt menn over 60 år. Inkludert er også individer uansett alder, men som har betydelig redusert benmasse, dvs. 1,5 standardavvik under normalnivåene for yngre.
Nok et annet aspekt ved denne oppfinnelse er rettet mot en farmasøytisk blanding kjennetegnet ved at den omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer. Det er mulig å behandle osteoporose, benfrakturer, osteotomi, bentap assosiert med periodontitt eller protese-inngroing i et pattedyr (inklusivt et menneske), som består i å administrere til et pattedyr som lider av osteoporose, benfraktur, osteotomi, bentap assosiert med periodontitt eller protese-inngroing, en osteoporose-, benfraktur-, osteotomi-, bentap assosiert med periodontitt eller protese-inngroing-behandlende mengde av en forbindelse med Formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav.
Ytterligere et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse er rettet mot en farmasøy-tisk blanding for økning av benmasse, kjennetegnet ved at den omfatter en benmasse-forøkende mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Ytterligere et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse er rettet mot en farmasøy-tisk blanding for behandling av en tilstand som er assosiert med lav benmasse i et pattedyr, kjennetegnet ved at den omfatter en lav benmasse-behandlende mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Ytterligere et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse er rettet mot en farmasøy-tisk blanding, kjennetegnet ved at den omfatter: a. en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk
akseptabelt salt eller prodrug derav;
b. en terapeutisk effektiv mengde av et anti-resorberende middel; og c. en farmasøytisk bærer.
Ytterligere et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse er rettet mot en anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav og et anti-resorberende middel, til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av et pattedyr som har en tilstand som er assosiert med lav benmasse
Ytterligere et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse er rettet mot en farmasøy-tisk blanding, kjennetegnet ved at den omfatter: a. en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk
akseptabelt salt eller prodrug derav;
b. en terapeutisk effektiv mengde av et annet anabolsk middel enn en forbindelse
ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav; og
c. en farmasøytisk bærer.
Ytterligere et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse er rettet mot en fremgangsmåte for behandling av heparin-indusert osteoporose i et pattedyr (inklusivt et menneske) som består i å administrere til et pattedyr som lider av heparin-indusert osteoporose, en heparin-indusert osteoporose-behandlende mengde av en forbindelse med Formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav.
Ytterligere et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse er rettet mot en anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav; og et annet ben-anabolsk middel enn en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav til fremstilling av et faramasøytisk preparat for behandling av et pattedyr som oppviser lav benmasse.
Ytterligere et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse er rettet mot et sett kjennetegnet ved at det omfatter: a. en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav og en farmasøytisk akseptabel bærer i en første
enhetsdoseform;
b. en terapeutisk effektiv mengde av et anti-resorberende middel og en farmasøytisk
akseptabel bærer i en andre enhetsdoseform; og
c. beholderanordninger for nevnte første og andre doseringsformer.
Ytterligere et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse er rettet mot et sett kjennetegnet ved at det omfatter: a. en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav og en farmasøytisk akseptabel bærer i en første
enhetsdoseform;
b. en terapeutisk effektiv mengde av et anabolsk middel som er forskjellig fra krav 1-forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav og en
farmasøytisk akseptabel bærer i en andre enhetsdoseform; og
c. beholderanodrninger for nevnte første og andre doseringsformer.
En foretrukket dosering er ca. 0,001 til 100 mg/kg/dag av forbindelsen med Formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav. En spesielt foretrukket dosering er ca. 0,01 til 10 mg/kg/dag av forbindelsen med Formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav.
Foretrukne østrogen-agonist/antagonister innbefatter droloxifene, raloxifene, tamoxifen, 4-hydroksy-tamoxifen, toremifene, centchroman, levormeloxifene, idoxifene, 6-(4-hydroksyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yl-etoksy)-benzyl]-naftalen-2-ol, {4-[2-(2-aza-bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl)-etoksy]-fenyl} -[6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-benzo[b]tiofen-3-yl]-metanon,
cis-6-(4-fluorfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yl-etoksy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ol;
(-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidm^ ol; cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-yl-etoksy)-fenyl]-5,6,7,8-tetrahyaro-natfalen-2-ol; cis-l-[6'-pyrrolidinoetoksy-3'-pyridyl]-2-fenyl-6-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen; 1 -(4' -pyrrolidinoetoksyfenyl)-2-(4''-fluorfenyl)-6-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydro-sokinolin; cis-6-(4-hydroksyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yl-etoksy)-fenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ol; og l-(4'-pyrrolidinoletoksyfenyl)-2-fenyl-6-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og farmasøytisk akseptable salter derav. Spesielt foretrukne østrogen-agonist/antagonister omfatter droloxifene; cis-6-(4-lfuorfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yl-etoksy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ol; (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-yl-etoksy)-fenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-oi; cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-yl-etoksy)-fenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ol; cis-1 -[6'-pyrrolidinoetoksy-3'-pyridyl]-2-fenyl-6-hydroksy-l ,2,3,4-tetrahydronaftalen; 1 -(4' -pyrrolidinoetoksyfenyl)-2-(4'' -fluorfenyl)-6-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydro-sokinolin; cis-6-(4-hydroksyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yl-etoksy)-fenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ol; 1 -(4'-pyrrolidinoletoksyfenyl)-2-fenyl-6-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin; og farmasøytisk akseptable salter derav.
Foretrukne bisfosfonater innbefatter tiludronsyre, alendronsyre, ibandronsyre, risedronsyre, etidronsyre, clodronsyre og pamidronsyre og deres farmasøytisk akseptable salter.
Foretrukne østrogen-agonist/antagonister i henhold til denne fremgangsmåte er droloxifene, raloxifene, tamoxifen, 4-hydroksy-tamoxifen, toremifene, centchroman, levormeloxifene, idoxifene, 6-(4-hydroksyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yl-etoksy)-benzyl]-naftalen-2-ol, {4-[2-(2-aza-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-etoksy]-fenyl}-[6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-benzo[b]tiofen-3-yl]-metanon,
cis-6-(4-fluorfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yl-etoksy)-fenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ol; (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-yl-etoksy)-fenyl]-5,6,7,8-telTahydro-naftaleri-2-ol; cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-yl-etoksy)-fenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ol; cis-1 - [6' -pyrrolidinoetoksy-3' -pyridyl] -2-fenyl-6-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen; 1 -(4 '-pyrrolidinoetoksyfenyl)-2-(4'' -fluorfenyl)-6-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin; cis-6-(4-hydroksyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yl-etoksy)-fenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ol; l-(4'-pyrrolidinoetoksyfenyl)-2-fenyl-6-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin; og farmasøytisk akseptable salter derav. Spesielt foretrukne østrogen-agonist/antagonister omfatter droloxifene; cis-6-(4-fluorfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yl-etoksy)-fenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ol; (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-yl-etoksy)-fenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ol; cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-yl-etoksy)-fenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ol; cis-l-[6'-pyrrolidinoetoksy-3'-pyridyl]-2-fenyl-6-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen; 1 - [4' -pyrrolidinoetoksyfenyl)-2-(4'' -fluorfenyl)-6-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin; cis-6-(4-hydroksyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yl-etoksy)-fenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ol; l-(4'-pyrrolidinoletoksyfenyl)-2-fenyl-6-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og farmasøytisk akseptable salter derav.
Foretrukne bisfosfonater innbefatter tiludronsyre, alendronsyre, ibandronsyre, risedronsyre, etidronsyre, clodronsyre og pamidronsyre og deres farmasøytisk akseptable salter.
Uttrykket «tilstander som er assosiert med lav benmasse» refererer seg til en tilstand hvor benmassenivået er under det normale for alderen i henhold til standarder fra Verdens Helseorganisasjon^ «Assessment of Fracture Risk and its Application to Screening for Postmenopausal Osteoporosis (1994). Report of a World Health Organization Study Group. World Health Organization Technical Series 843». Under «tilstander som er assosiert med lav benmasse» inngår primær og sekundær osteoporose. Sekundær osteoporose innbefatter glukokortikoid-indusert osteoporose, hypertyroidisme-indusert osteoporose, immobilise-ringsindusert osteoporose, heparin-indusert osteoporose og immunsuppresjons-indusert osteoporose. Også periodontalsykdom, alveolært bentap, osteotomi og barndoms idiopatisk bentap er inkludert. Uttrykket «tilstander som er assosiert med lav benmasse» innbefatter også langtidskomplikasjoner av osteoporose, så som ryggkrumning, innskrumpning av høyde og protesekirurgi.
Uttrykket «tilstander som er assosiert med lav benmasse» refererer seg også til et pattedyr som er kjent for å ha betydelig høyere sjanse enn gjennomsnittet for utvikling av sykdommer av ovenfor beskrevne type, inklusivt osteoporose (f.eks. post-menopausale kvinner samt menn over 60 år).
Andre benmasse-forøkende eller forsterkende anvendelser inkluderer økning av tilhelingshastigheten ved benfraktur, økning av hyppigheten av vellykkede bentrans-plantater, bentilheling etter ansikts-rekonstruksjon eller overkjeve-rekonstruksjon eller underkjeve-rekonstruksjon, protese-inngroing, vertebral synostose eller ekstensjon av lange rørknokler.
Fagmannen vil være kjent med at betegnelsen «benmasse» refererer seg til benmasse per arealenhet, noe som iblant (om enn ikke helt korrekt) refereres til som benmineraltetthet.
Betegnelsen «behandler», «behandle» eller «behandling» inkluderer i denne sammenheng forhindrende (f.eks. profylaktisk) og palliativ behandling.
Ved «farmasøytisk akseptabel» menes at bæreren, fortynningsmidlet, hjelpestoffene og/eller salt må være forlikelig med de øvrige av formuleringens ingredienser og ikke skadelig for mottageren.
Betegnelsen «prodrug» refererer til forbindelser som er medikament-forløpere som etter administrering, frigjør medikamentet in vivo via en eller annen kjemisk eller fysiologisk prosess (f.eks. et prodrug som etter å være bragt til den fysiologiske pH eller gjennom enzymvirkning, er omdannet til den ønskede medikamentform).
Eksempler på devis mettede, fullstendig mettede eller fullstendig umettede fem- til åtte-leddede ringer som eventuelt har ett til fire heteroatomer uavhengig valgt fra oksygen, svovel og nitrogen (dvs. Ar, Ar<1> og Ar<2>) er cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl og fenyl. Ytterligere eksempler på fem-leddede ringer er furyl, tienyl, 2H-pyrrolyl, 3H-pyrrolyl, pyrrolyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, pyrrolidinyl, 1,3-dioksolanyl, oksazolyl, tiazolyl, imidazolyl, 2H-imidazolyl, 2-imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolyl, 2-pyrazolinyl, pyrazolidinyl, isooksazolyl, isotiazolyl, 1,2-ditiolyl, 1,3-ditiolyl, 3H-1,2-oksatiolyl, 1,2,3-oksadiazolyl, 1,2,4-oksadiazolyl, 1,2,5-oksadiazolyl, 1,3,4-oksadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, 1,2,3,4-oksatriazolyl, 1,2,3,5-oksatriazolyl, 3H-l,2,3-dioksazolyl, 1,2,4-dioksazolyl, 1,3,2-dioksazolyl, 1,3,4-dioksazolyl, 5H-1,2,5-oksatiazolyl og 1,3-oksatiolyl.
Andre eksempler på seks-leddede ringer er 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, pyridinyl, piperidinyl, 1,2-dioksinyl, 1,3-dioksinyl, 1,4-dioksanyl, morfolinyl, 1,4-ditianyl, tiomorfolinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, piperazinyl, 1,3,5-triazinyl, 1,2,4-triazinyl, 1,2,3-triazinyl, 1,3,5-tritianyl, 4H-2-oksazinyl, 2H-l,3-oksazinyl, 6H-1,3-oksazinyl, 6H-l,2-oksazinyl, 1,4-oksazinyl, 2H-l,2-oksazinyl, 4H-l,4-oksazinyl, 1,2,5-oksatiazinyl, 1,4-oksazinyl, o-isoksazinyl, p-isoksazinyl, 1,2,5-oksatiazinyl, 1,2,6-oksatiazinyl, 1,4,2-oksadiazinyl og 1,3,5,2-oksadiazinyl.
Andre eksempler på syv-leddede ringer er azepinyl, oksepinyl, tiepinyl og 1,2,4-diazepinyl.
Andre eksempler på åtte-leddede ringer er cyklooktyl, cyklooktenyl og cyklookta-dienyl.
Eksempler på bicykliske ringer bestående av to kondenserte delvis mettede, fullstendig mettede eller fullstendig umettede fem- eller seks-leddede ringer som hver for seg eventuelt kan ha ett til fire heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, svovel og oksygen, er indolizinyl, indolyl, isoindolyl, 3H-indolyl, lH-isoindolyl, indolinyl, cyklopenta(b)pyridinyl, pyrano(3,4-b)pyrrolyl, benzofuryl, isobenzofuryl, benzo(b)tienyl, benzo(c)tienyl, lH-indazolyl, indoksazinyl, benzoksazolyl, antranilyl, benzimidazolyl, benztiazolyl, purinyl, 4H-kinolizinyl, kinolinyl, isokinolinyl, cinnolinyl, ftalazinyl, kvinazolinyl, kvinoksalinyl, 1,8-naftyridinyl, pteridinyl, indenyl, isoindenyl, naftyl, tetralinyl, dekalinyl, 2H-l-benzopyranyl, pyrido(3,4-b)pyridinyl, pyrido(3,2-b)pyridinyl, pyrido(4,3-b)pyridinyl, 2H-l,3-benzoksazinyl, 2H-l,4-benzoksazinyl, lH-2,3-benz-oksazinyl, 4H-3,l-benzoksazinyl, 2H-l,2-benzoksazinyl og 4H-l,4-benoksazinyl.
Med alkylen menes mettet hydrokarbon (rettkjedet eller forgrenet) hvor et hydrogenatom er fjernet fra hvert av de terminale karbonatomene. Eksempler på slike grupper (forutsatt at den angitte lengde er tilpasset det bestemte eksemplet) er metylen, etylen, propylen, butylen, pentylen, heksylen, heptylen.
Med halogen menes klor, brom, jod eller fluor.
Med alkyl menes rettkjedet mettet hydrokarbon eller forgrenet mettet hydrokarbon. Eksempler på slike alkylgrupper (forutsatt at den angitte lengde er tilpasset det bestemte eksemplet) er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, tertiær butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tertiær pentyl, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, 3-metylbutyl, heksyl, isoheksyl, heptyl og oktyl.
Med alkoksy menes rettkjedet mettet alkyl eller forgrenet mettet alkyl bundet via et oksygenatom. Eksempler på slike alkoksygrupper (forutsatt at den angitte lengde er tilpasset det bestemte eksemplet) er metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, tertiær butoksy, pentoksy, isopentoksy, neopentoksy, tertiær pentoksy, heksoksy, isoheksoksy, heptoksy og oktoksy.
Det er underforstått at dersom en karbocyklisk eller heterocyklisk del kan være bundet eller på annen måte knyttet til et angitt substrat via forskjellige ringatomer uten angivelse av et bestemt tilknytningspunkt, da er alle mulige punkter ment, enten via et karbonatom eller for eksempel et trivalent nitrogenatom. For eksempel betyr betegnelsen «pyridyl» 2-, 3- eller 4-pyridyl, betegnelsen «tienyl» betyr 2- eller 3-tienyl og så videre.
Uttrykket «farmasøytisk akseptabelt salt» refererer seg til ugiftige anioniske salter som inneholder slike anioner som (men ikke begrenset til) klorid, bromid, jodid, sulfat, bisulfat, fosfat, acetat, maleat, fumarat, oksalat, laktat, tartrat, citrat, glukonat, metan-sulfonat og 4-toluensulfonat. Uttrykket refererer seg også til ugiftige kationiske salter, som f.eks. (men ikke begrenset til) natrium, kalium, kalsium, magnesium, ammonium eller protonert benzatin (N,N'-dibenzyletylendiamin), cholin, etanolamin, dietanolamin, etylendiamin, meglamin (N-metyl-glukamin), benetamin (N-benzylfenetylamin), piperazin eller trometamin (2-amino-2-hydroksymetyl-l,3-propandiol).
I denne sammenheng refererer uttrykkene «reaksjons-inert løsningsmiddel» og «inert løsningsmiddel» seg til et løsningsmiddel som ikke gir interaksjon med utgangsmaterialer, reagenser, mellomprodukter eller produkter på en måte som ugunstig påvirker utbyttet av det ønskede produkt.
Minus- eller pluss-tegnet i parentes i denne nomenklatur angir retningen som plan-polarisert lys dreies i av den bestemte stereoisomer.
Fagmannen vil innse at enkelte forbindelser ifølge oppfinnelsen vil inneholde ett eller flere atomer som kan være i en bestemt stereokjemisk eller geometrisk konfigurasjon som gir mulighet for stereoisomerer og konfigurasjonsisomerer. Alle slike isomerer og blandinger derav er omfattet av denne oppfinnelse. Hydrater av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også inkludert.
Fagmannen vil innse at enkelte kombinasjoner av her angitte heteroatom-holdige substituenter definerer forbindelser som vil være mindre stabile under fysiologiske betingelser (f.eks. slike som inneholder acetal- eller aminal-koblinger). Slike forbindelser er følgelig mindre foretrukne.
DTT betyr ditiotreitol, DMSO betyr dimetylsulfoksyd. EDTA betyr etylendiamin-tetraeddiksyre.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse resulterer i bendannelse som resulterer i nedsatt hyppighet av benfrakturer. Oppfinnelsen gir et vesentlig bidrag til fagområdet ved å tilveiebringe forbindelser som øker bendannelse som resulterer i forhindring, forsinkelse og/eller regresjon av osteoporose og beslektede benlidelser.
Andre trekk og fordeler vil fremgå av beskrivelsen og de etterfølgende patentkrav.
I alminnelighet kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen fremstilles etter fremgangsmåter som innbefatter fremgangsmåter som allerede er kjent, særlig i lys av den her gitte beskrivelse. Enkelte fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse er angitt som ytterligere trekk ved oppfinnelsen og er illustrert gjennom de etterfølgende reaksjonsskjemaer. Andre fremgangsmåter kan være beskrevet i den eksperimentelle del.
Enkelte substituenter (f.eks. karboksyl) kan lettest fremstilles ved omdannelse av en annen funksjonell gruppe (for karboksyl er eksempler hydroksyl eller karboksaldehyd) på et senere punkt i syntesesekvensen.
Generelt kan Formel I-forbindelser hvor B er nitrogen, fremstilles ved suksessiv alkylering av sulfonamid eller amid med to passende alkylhalogenider eller alkylsulfonater; eller ved reduktiv aminering av et amin som inneholder den nødvendige syrefunksjon (passende beskyttet) med et aldehyd og påfølgende omsetning med et acyleringsmiddel eller et sulfonylklorid etterfulgt av hydrolyse.
Generelt kan forbindelsene med Formel I (hvor B er N (nitrogen) og A, K, M og Q er som beskrevet i Sammenfatningen) fremstilles etter fremgangsmåtene beskrevet nedenfor i Reaksjonsskjema 1 og 2.1 alminnelighet medfører sekvensen suksessiv alkylering av det passende Formel I-sulfonamid eller amid med to passende alkylhalogenider eller alkylsulfonater. Det skal bemerkes at Reaksjonsskjema 1 og 2 bare adskiller seg i rekkefølgen av tilsetningen av de to alkyleringsmidlene. Alkylerings-rekkefølgen velges i alminnelighet ut fra reaktiviteten av den elektrofile sidekjede. For å redusere den dialkyleringsgrad som forekommer i det første alkyleringstrinn, innføres den mindre elektrofile sidekjede først. Ett av alkyleringsmidlene inneholder i alminnelighet en karboksylsyre eller en syreisoster som er maskert med en passende beskyttelsesgruppe. I Reaksjonsskjema 1 og 2 er formel 3-syreforløperen en karboksylsyreester hvor R utgjør enten en rettkjedet lavere alkyl-, fortrinnsvis metyl- eller etyl, eller en tert-butyl- eller fenylgruppe. Andre syreisosterer kan benyttes ved passende modifisering av disse reaksjonsskjemaene i henhold til kjente fremgangsmåter (se Reaksjonsskjema 6 som for eksempel beskriver en tetrazol-fremstilling). Typiske alkyleringsmidler er primære, sekundære, benzyliske eller allyliske og er fortrinnsvis alkylbromider eller alkyljodider.
Formel I-sulfonamidet eller -amidet omdannes til dets anion med en sterk base, som f.eks. natriumhydrid, litium-diisopropylamid, litium-bis(trimetylsilyl)amid, kalium-bis-(trimetylsilyl)amid, kalium-tert-butoksyd, etc., i et aprotisk løsningsmiddel som, f.eks. dimetylformamid, tetrahydrofuran (THF) eller dimetylformamid/benzen, ved en temperatur på ca. -78°C til ca. 100°C. Det resulterende anion alkyleres med det passende formel 2- eller -3-alkylhalogenid eller alkylsulfonat (hvor X' er halogenidet eller sulfonatet,) ved en temperatur på ca. 0°C til ca. 100°C for å gi den tilsvarende alkylerte formel 4- eller 5-forbindelse. I enkelte tilfeller oppnås varierende mengder av et biprodukt som skriver seg fra dialkylering av amidet eller sulfonamidet, og dette kan fjernes ved å benytte kromato-grafiske teknikker, fortrinnsvis hurtigkromatografi (W.C. Still, M. Kahn, A. Mitra, J. Org. Chem. 43, 2923,1978). Formel 4- eller -5-forbindelsene omdannes igjen til anionet ved å benytte en passende base, som f.eks. natriumhydrid, litium-bis(trimetylsilyl)amid, litium-diisopropylamid, kalium-bis(trimetylsilyl)amid, kalium-tert-butoksyd eller kaliumkarbonat i et aprotisk løsningsmiddel, som f.eks. dimetylformamid, THF, dimetylformamid/benzen eller aceton, ved en temperatur på ca. -78°C til ca. 100°C. Alkylering (som beskrevet ovenfor) med det passende andre alkylhalogenid eller alkylsulfonat (formel 3- eller -2-forbindelsen) gir den tilsvarende formel 6-ester. Formel 6-esteren hydrolyseres til den tilsvarende formel 1-syre (i tilfelle R utgjør metyl eller etyl) med en fortynnet vandig basisk løsning (fortrinnsvis natrium- eller kaliumhydoksyd i vandig metanol eller etanol), litiumhydroksyd i vandig alkoholisk løsningsmiddel, vandig tetrahydrofuran, ved en temperatur fra ca. 0°C til ca. 80°C eller ved å benytte fremgangsmåter beskrevet i
«Protecting Groups in Organic Synthesis,» 2. utg., T.W. Greene og P.G.M. Wuts, John Wiley& Sons, Inc., 1991.
Formel I-forbindelser (dvs. formel 13- eller 14-forbindelser, hvor B er N og A, K, M, Q og Z er som definert i Sammenfatningen) kan også fremstilles fra aminer (se Reaksjonsskjema 3-4 angående eksempler). Generelt kan de passende amin-utgangsmaterialer (formel 9- og 10-forbindelsene) oppnås kommersielt eller fremstilles ved å benytte kjente fremgangsmåter (se «The Chemistry of Amino, Nitroso and Nitro Compounds and their Derivatives», red. S. Patai, J. Wiley, New York, 1982). I henhold til Reaksjonsskjema 3 og 4 kan for eksempel amin-utgangsmaterialene fremstilles fra de tilsvarende formel 7- eller -8-nitrilene. Nitriler er enten tilgjengelige fra kommersielle kilder eller kan fremstilles ved å benytte kjente fremgangsmåter (se Rappaport, «The Chemistry of the Cyano Group», Interscience, New York, 1970 eller Patai & Rappaport, «The Chemistry of Functional Groups», pt. 2, Wiley, New York, 1983). Formel 7- eller 8-nitrilet reduseres med et reduksjonsmiddel, som f.eks. boran-tetrahydrofuran-kompleks, boran-metylsulfid-kompleks, litiumaluminiumhydrid eller hydrogenering i nærvær av Raney-nikkel eller en platina- eller palladiumkatalysator i et protisk løsningsmiddel, som f.eks. metanol eller etanol, ved en temperatur fra ca. 0°C til ca. 50°C. Det resulterende formel 9- eller 10-amin omdannes enten til formel 11- eller -12-sulfonamidet eller -amidet ved behandling (acylering) med et syreklorid eller sulfonylklorid i nærvær av en svak base, som f.eks. trietylamin, pyridin eller 4-metylmorfolin, i et aprotisk løsningsmiddel som f.eks. metylenklorid eller dietyleter, ved en temperatur fra ca. 20°C til ca. 50°C. Alternativt foretas koblingen av aminer med formel 9 eller 10 med karboksylsyrer hensiktsmessig i et inert løsningsmiddel, som f.eks. diklormetan eller N,N-dimetylformamid (DMF) med et koblingsreagens, som f.eks. l-(3-dimetylamino-propyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (EDC) eller 1,3-dicykloheksylkarbodiimid (DCC) i nærvær av 1-hydroksybenzotriazol-hydrat (HOBT) for å frembringe forbindelser med formel 11 eller 12.1 tilfeller hvor aminet forekommer som hydrokloridsaltet, foretrekkes det å tilsette én ekvivalent av en passende base, som f.eks. trietylamin, til reaksjonsblandingen. Alternativt kan koblingen bevirkes av et koblingsreagens som benzotriazol-l-yl-oksy-tris(dimetylamino)-fosfonium-heksafluor-fosfat (BOP) i et inert løsningsmiddel som f.eks. metanol. Slike koblingsreaksjoner utføres i alminnelighet ved temperaturer fra ca. -30°C til ca. 80°C, fortrinnsvis 0°C til ca. 25°C. Angående en diskusjon om andre betingelser benyttet for kobling av peptider, se Houben-Weyl, Bd. XV, Del TJ, E. Wunch, Red. George Thieme Verlag, 1974, Stuttgart. Alkylering og eventuelt avbeskyttelse av formel 11- eller -12-forbindelsen som beskrevet i Reaksjonsskjema 1 og 2, fører til en tilsvarende syre med formel 13 eller 14.
Formel 9- og -10-aminene kan også fremstilles ved reduksjon av formel 15- og -16-amider. Reduksjonen kan oppnås ved å benytte reagenser som f.eks. et boran/tetrahydrofuran-kompleks, et boran/metylsulfid-kompleks eller diisobutylaluminiumhydrid i et aprotisk løsningsmiddel som tetrahydrofuran eller dietyleter, ved en temperatur fra ca.
-78°C til ca. 60°C.
Formel 9- og -10-aminene kan også oppnås fra de tilsvarende nitro-forløpere ved reduksjon av nitrogruppen under bruk av reduksjonsmidler, som f.eks. sink/HCl, hydrogenering i nærvær av Raney-nikkel-, palladium- eller platinakatalysatorer, og andre reagenser som beskrevet av P.N. Rylander i «Hydrogenation Methods», Academic Press, New York, 1985.
Beskrivelsen og fremstilling av andre aminer og alkyleringsmidler som egner seg for syntesene ovenfor, er beskrevet nedenfor under FREMSTILLINGER.
Et alternativ til den alkyleringskjemi som er beskrevet ovenfor for fremstillingen av Formel I-forbindelser (hvor B er N og A, K, M og Q er som beskrevet i Sammenfatningen) innebærer reduktiv aminering av et amin inneholdende den nødvendige syrefunksjonalitet (passende beskyttet) med et aldehyd, og er vist i Reaksjonsskjema 5. Alternativt kan aldehydet inneholde syrefunksjonen for kobling med et amin.
Den reduktive aminering utføres i alminnelighet med et reduksjonsmiddel, som
f.eks. natriumcyanoborhydrid eller natriumtriacetoksy-borhydrid, fortrinnsvis ved en pH på mellom 6 og 8. Reaksjonen utføres normalt i et protisk løsningsmiddel, som f.eks. metanol eller etanol, ved temperaturer fra ca. -78°C til ca. 40°C (angående en ledende referanse, se A. Abdel-Magid, C. Maryanoff, K. Carson, Tetrahedron Lett., 39, 31, 5585-5598, 1990). Andre betingelser innebærer bruk av titan-isopropoksyd og natriumcyano-borhydrid (R.J. Mattson et al, J. Org. Chem. 1990, 55, 2552-4) eller forutgående dannelse av iminet under dehydratiserings-betingelser og påfølgende reduksjon. Det resulterende formel 42, 42A-amin omdannes til det ønskede sulfonamid eller amid ved kobling med et syreklorid, sulfonylklorid eller en karboksylsyre som beskrevet under Reaksjonsskjema 3 og 4. Hydrolyse kan om ønskes, gi den tilsvarende syre.
Beskrivelsen og anvendelsen av aldehyder anvendelige for Reaksjonsskjema 5 ovenfor, finnes under delen FREMSTILLINGER.
Som et alternativ er en annen fremgangsmåte for fremstilling av enkelte Formel I-forbindelser (dvs. formel 60-tetrazoler, hvor B er N og A, K, M og Q er som ovenfor beskrevet) beskrevet i Reaksjonsskjema 6. Utgangs-formel 4-sulfonamidet eller amidet alkyleres med det passende alkylhalogenid eller sulfonat (hvor X' er halogenid eller sulfonat), fortrinnsvis et primært, sekundært, benzylisk eller allylisk alkylbromid, jodid eller sulfonat som inneholder et nitril, for å gi formel 59-forbindelser. Alkyleringen oppnås ved behandling av formel 59-forbindelsen med en base, som f.eks. natriumhydrid, litium-bis(trimetylsilyl)amid, kalium-bis(trimetylsilyl)amid, kalium-tert-butoksy eller kaliumkarbonat i et aprotisk løsningsmiddel, som f.eks. dimetylformamid, dimetylformamid/ benzen eller aceton. Alkylering skjer ved en temperatur fra ca. -78°C til ca. 100°C. Foretrukne betingelser for omdannesle av det resulterende nitril til formel 60-tetrazolet innebærer tilbakeløpsbehandling med dibutyl-tinn-oksyd og trimetylsilylazid i toluen (S.J. Wittenberger & B.G. Donner, J. Org. Chem., 1993, 58, 4139-4141, 1993). Angående en oversikt over alternative fremstillingsmåter for tetrazoler, se R.N. Butler, Tetrazoles, i Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Potts, K.T. red.: Pergamon Press: Oxford, 1984, Bd. 5, s. 791-838.
Som et alternativ er en annen fremgangsmåte for fremstilling av enkelte Formel I-forbindelser (hvor B er N og A, Q og M er som beskrevet i Sammenfatningen) beskrevet i Reaksjonsskjema 7. Formel 46-estere kan fremstilles ved å benytte de tidligere beskrevne fremgangsmåter (se Reaksjonsskjema 1 og 2). Påfølgende Heck-kobling av dette mellom-produkt til et arylhalogenid (fortrinnsvis et arylbromid eller aryljodid), et aryl-triflat eller et ringsystem som inneholder et vinylbromid, -jodid eller -triflat, oppnås med en palladiumkatalysator, som f.eks. palladiumacetat eller tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) i nærvær av et trialkylamin, f.eks. trietylamin. I enkelte tilfeller kan et triarylfosfin tilsettes til reaksjonen. Reaksjonen utføres i alminnelighet i et aprotisk løsningsmiddel så som dimetylformamid eller acetonitril, ved en temperatur fra ca. 0°C til ca. 150°C (se R.F. Heck i Comp. Org. Syn., Bd. 4, Ch. 4.3, s. 833 eller Daves & Hellberg, Chem. Rev. 1989, 89, 1433). Om ønskes kan formel 47-forbindelser hydrolyseres til den tilsvarende syre. Alternativt kan formel 47-forbindelsene hydrogeneres og eventuelt ytterligere hydrolyseres til den tilsvarende formel 49-syre. Foretrukne betingelser for hydrogenering er anvendelsen av en palladium- eller platinakatalysator i et alkoholisk løsningsmiddel som etanol eller metanol, ved en temperatur fra ca. 0°C til ca. 50°C. I tilfeller hvor M representerer et delvis mettet ringsystem, vil hydrogeneringen frembringe et mettet ringsystem.
Som et alternativ er en annen fremgangsmåte for fremstilling av enkelte Formel I-forbindelser (hvor B er N og A, Q, K og M er som beskrevet i Sammenfatningen og R er som beskrevet for Reaksjonsskjema 1 og 2) beskrevet i Reaksjonsskjema 8. Formel 51-forbindelser kan fremstilles som beskrevet under Reaksjonsskjema 1 og 2, ved alkylering av formel 5-forbindelser med et elektrofil med formel 2, som inneholder den riktige mnksjonalitet på ring M for senere omdannelse til et aldehyd. For eksempel vil elektrofiler med formel 2 (Reaksjonsskjema 2) kunne inneholde en beskyttet alkohol på ringen M, som etter alkylering, kan avbeskyttes og oksyderes til aldehydet ved å benytte kjente reagenser for å frembringe formel 51-forbindelser. En alternativ fremgangsmåte er å alkylere med et elektrofil med formel 2, hvor M inneholder en vinylgruppe. Etter alkylering gir oksydativ spaltning av dobbeltbindingen det ønskede formel 51-aldehyd. Den oksydative spaltning kan oppnås ved å omdanne dobbeltbindingen til 1,2-diolet med katalytisk osmiumtetroksyd og N-metylmorfolin, etterfulgt av oksydativ spaltning til aldehydet under bruk av natriumperjodat. Alternativt vil oksydativ spaltning ved ozonolyse etterfulgt av reduksjon under bruk av reagenser som metylsulfid, trifenylfosfm, sink/eddiksyre eller tiourea, frembringe det ønskede formel 51-aldehyd. Tilsetningen av LMetall hvor LMetall utgjør et hvilket som helst metallorganisk reagens, som f.eks. et litiumorganisk reagens eller Grignard-reagens i et aprotisk løsningsmiddel som f.eks. dietyleter eller tetrahydrofuran, ved en temperatur fra ca. -70°C til ca. 80°C, etterfulgt av hydrolyse av esteren som beskrevet ovenfor, gir den ønskede formel 50-forbindelse.
Som et alternativ beskrives en annen fremgangsmåte for fremstilling av enkelte Formel I-forbindelser (hvor B er N og A, K og Q er som beskrevet i Sammenfatningen) beskrevet i Reaksjonsskjema 9. Det passende formel 5-sulfonamid eller -amid alkyleres ved å benytte betingelsene beskrevet under Reaksjonsskjema 1 og 2, med et elektrofil som inneholder et aromatisk bromid eller jodid eller et ringsystem som inneholder et vinylbromid eller -jodid (Ari) for å gi formel 53-forbindelser. Suzuki-type kobling av formel 53-forbindelsen med en aryl-boronsyre (Ar2) gir formel 53a-forbindelser (angående en oversikt over Suzuki-reaksjonen, se A.R. Martin & Y. Yang, i Acta Chem. Scand. 1993, 47, 221). Koblingsreaksjonen lykkes ved å benytte ca. to ekvivalenter av en base, som f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydroksyd, talliumhydroksyd, kaliumfosfat eller natrium-metoksyd, i nærvær av en palladiumkatalysator som f.eks. tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(O), palladiumacetat, palladiumklorid, tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) eller [l,4-bis(difenylfosfin)-butan]palladium(0). Reaksjonen kan utføres i vandige alkohol-løsninger (metanol eller etanol), vandig tetrahydrofuran, vandig aceton, vandig glykol-dimetyleter eller vandig benzen, ved temperaturer varierende fra ca. 0°C til ca. 120°C. Når Ari utgjør en delvis mettet ring, kan reduksjon av ringen for å gi et mettet ringsystem, om relevant, foretas på dette punkt. Betingelser for å oppnå denne omdannelse involverer hydrogenering i nærvær av en katalysator, som f.eks. palladium eller platina, i et alkohol-løsningsmiddel (etanol eller metanol) og/eller etylacetat. Esterhydrolyse av formel 53 a-forbindelser gir dersom det er ønskelig, den tilsvarende syre. De resulterende syrer kan innholde funksjonelle grupper på et av ringsystemene (Ari eller Ar2) som kan modifiseres ved å benytte kjente fremgangsmåter. Eksempler på slike modifikasjoner er vist i Reaksjonsskjema 10.
Formel 54-forbindelser som inneholder en funksjonell aldehydgruppe, kan fremstilles ved å benytte fremgangsmåter beskrevet i Reaksjonsskjema 8 og 9.1 henhold til Reaksjonsskjema 10 fører behandling av formel 54-forbindelsen med et passende metallorganisk reagens (LMetall), som f.eks. et litiumorganisk reagens eller Grignard-reagens i et aprotisk løsningsmiddel, som f.eks. dietyleter eller tetrahydrofuran, ved en temperatur fra ca. -78°C til ca. 80°C og påfølgende hydrolyse av esteren, til formel 56-forbindelser (hvor B er N og A, Q og K er som beskrevet i Sammenfatningen og Ari og Ar2 er som beskrevet i Reaksjonsskjema 9). Alternativt gir reduksjon av aldehydet og påfølgende hydrolyse formel 5 5-forbindelser.
Som et alternativ er en annen fremgangsmåte for fremstilling av enkelte Formel I-forbindelser (dvs. formel 57-forbindelser hvor B er N og A, K og Q er som beskrevet i Sammenfatningen, og R er som beskrevet i Reaksjonsskjema 1 og 2, og følgelig de tilsvarende syrer) beskrevet i Reaksjonsskjema 11. Utgangsalkoholen med formel 58 kan fremstilles ved å benytte fremgangsmåtene beskrevet under Reaksjonsskjema 1 og 2. Mellomproduktet 58 kobles med et utvalg av arylalkoholer (M representerer en aromatisk ring) ved å benytte Mitsonobu-betingelser (angående en oversikt, se O. Mitsonobu, Synhesis, 1, 1981). Koblingen oppnås i alminnelighet ved tilsetning av et koblingsmiddel, så som trifenylfosfin og dietyl-azodikarboksylat (DEAD) eller diisopropylazodi-karboksylat, i inerte løsningsmidler som metylenklorid eller tetrahydrofuran, ved en temperatur fra ca. 0°C til ca. 80°C. Om ønskes oppnås den tilsvarende syre ved påfølgende hydrolyse.
Som et alternativ er en annen fremgangsmåte for fremstilling av enkelte Formel I-forbindelser (dvs. formel 106-forbindelser, hvor B er N og A, K og M er som beskrevet i Sammenfatningen, og R er som beskrevet i Reaksjonsskjema 1 og 2, og følgelig de tilsvarende syrer) beskrevet i Reaksjonsskjema 12. En formel 102-forbindelse adderes til en formel 105-forbindelse (hvor X er en aromatisk ring, f.eks. en benzenring eller tiofenring) i nærvær av en Lewis-syre som titantetraklorid, eller en mineralsyre som saltsyre. Om ønskes kan formel 106-esteren omdannes til den tilsvarende syre ved hydrolyse eller avbeskyttelse.
Som et alternativ er en annen fremgangsmåte for fremstilling av enkelte Formel I-forbindelser (dvs. formel 107- eller -108-forbindelser hvor B er N og A og Q er som beskrevet i Sammenfatningen, og følgelig, de tilsvarende syrer) beskrevet i Reaksjonsskjema 13. Formel 104-klormetylforbindelser behandles med det passende substituerte aromatiske ringsystem, M, som f.eks. 4-etoksybenzen eller tiofen, i nærvær av en Lewis-syre som titantetraklorid eller en mineralsyre som saltsyre, i et aprotisk løsningsmiddel som f.eks. kloroform, ved en temperatur fra ca. 0°C til ca. 80°C, for å gi formel 107-forbindelsen som deretter kan hydrolyseres eller avbeskyttes som beskrevet ovenfor, for å gi den tilsvarende syre. Alternativt kan formel 104-klormetylforbindelser behandles med en Lewis-syre, så som titantetraklorid, og et passende substituert vinylsilan i et aprotisk løsningsmiddel som f.eks. metylenklorid, ved en temperatur fra ca. -50°C til ca. 50°C, for å gi formel 108-forbindelser, som deretter kan hydrolyseres eller avbeskyttes som beskrevet ovenfor, for å gi den tilsvarende syre. Om ønskes kan reduksjon av dobbeltbindingen oppnås ved å benytte betingelser beskrevet under Reaksjonsskjema 7.
Som et alternativ er en annen fremgangsmåte for fremstilling av enkelte Formel I-forbindelser (dvs. formel 109-forbindelser, hvor B er N og A, Q, R og M er som beskrevet ovenfor, og følgelig, de tilsvarende syrene) beskrevet i Reaksjonsskjema 14. Formel 104-klormetylforbindelser behandles med en Lewis-syre som titantetraklorid, og et passende substituert allylsilan i et aprotisk løsningsmiddel som kloroform, ved en temperatur fra ca. 0°C til ca. 80°C, for å gi formel 109-forbindelser, som deretter kan hydrolyseres eller avbeskyttes som beskrevet ovenfor.
Som et alternativ er en annen fremgangsmåte for fremstilling av enkelte Formel I-forbindelser (dvs. formel 112-forbindelser, hvor B er N og A, Q, R og M er som beskrevet ovenfor, og følgelig, de tilsvarende syrene) beskrevet i Reaksjonsskjema 15. Formel 104-klormetylforbindelser behandles med en formel 111-sulfinsyre i nærvær av en base, som f.eks. trimetylamin, i et aprotisk løsningsmiddel som f.eks. kloroform, ved en temperatur fra ca. -30°C til ca. 50°C, for å gi formel 112-forbindelser som senere kan hydrolyseres eller avbeskyttes som beskrevet ovenfor, for å den tilsvarende syre.
Formel I-forbindelser (hvor B er C(H) og Q, M og K er som beskrevet i Sammenfatningen, R' er en kortkjedet alkylgruppe og Ri utgjør alkylgruppene på A, som beskrevet i Sammenfatningen) kan fremstilles i henhold til Reaksjonsskjema 16. Formel 113-beta-ketoestere alkyleres suksessivt med formel 114-forbindelser, etterfulgt av alkylering av formel 116-forbindelser for å gi formel 117-forbindelser (J. Med. Chem. 26, 1993, s. 335-41). Alkyleringer kan foretas i et egnet løsningsmiddel som DMF, THF, eter eller benzen, ved å benytte en passende base, som f.eks. natriumhydrid, LDA eller kaliumkarbonat, ved en temperatur fra ca. -78°C til ca. 80°C. De resulterende formel 117-disubstituerte ketoesterne hydrolyseres og dekarboksyleres for å gi den tilsvarende formel 118-forbindelse, ved å benytte en vandig base, så som natriumhydroksyd, for å hydrolysere esteren, hvorpå en syre som f.eks. vandig saltsyre tilsettes for å bevirke dekarboksylering.
Som et alternativ kan Formel I-forbindelser (hvor B er C(H) og Q, M og K er som beskrevet i Sammenfatningen, R' er som beskrevet ovenfor og Ri utgjør alkylgruppene på A, som beskrevet i Sammenfatningen) fremstilles i henhold til Reaksjonsskjema 17. Suksessiv alkylering av et malonat-derivat med formel 119 gir formel 121-dialkylerte forbindelser. Avbeskyttelse av estergruppen ved behandling med en sterk syre som TFA eller HC1 i etanol ved en temperatur fra ca. -20°C til ca. 50°C, fører til det dekarboksylerte produkt med formel 122. Omdannelsen av syren til et syreklorid ved bruk av tionylklorid eller oksalylklorid i et aprotisk løsningsmiddel ved en temperatur fra ca. -78°C til ca. 50°C eller til et Weinreb-amid ved å benytte metoksymetylamin i nærvær av et passende koblingsmiddel, så som DCC eller DEC i et aprotisk løsningsmiddel, ved en temperatur fra ca. -30°C til ca. 50°C, gir formel 123-forbindelser. Formel 123-forbindelsene er egnede substrater for addisjon av diverse metallorganiske forbindelser (f.eks. Grignard-reagenser, kadmium-organiske reagenser) som etter hydrolyse av den terminale ester, gir ketosyre-forbindelsene med formel 118.
Alternativt kan formel 118-forbindelsene fremstilles ved å benytte tidligere beskrevne metoder (f.eks. se Reaksjonsskjema 7, 8, 9,10 og 11) hvor den ene eller begge sidekjedene etter tilkobling ytterligere funksjonaliseres.
Aminer, amider og sulfonamider
Enkelte amider eller sulfonamider angitt med formlene 21, 22 og 23 (hvor W og Z er som beskrevet i Sammenfatningen og X og M er aromatiske eller mettede ringsystemer) kan fremstilles i henhold til Reaksjonsskjema 18. Alkynylamider eller sulfonamider med formel 25, 26 og 27, fremstilles ved å koble et formel 24-alkynylsulfonamid eller -amid til et aromatisk halogenid eller vinylhalogenid, fortrinnsvis et aromatisk- eller vinylbromid eller -jodid (hvor W og Z er som definert ovenfor og hvor X og M utgjør en aromatisk ring eller et delvis mettet ringsystem). Koblingen skjer i alminnelighet i nærvær av kobberjodid, en palladiumkatalysator som f.eks. palladiumklorid, bis(trifenylfosfin)palladiumdiklorid eller tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), og et amin som f.eks. trietylamin, diisopropyl-amin eller butylamin i et aprotisk løsningsmiddel, så som acetonitril, ved en temperatur fra ca. 0°C til ca. 100°C. De resulterende alkyner med formel 25,26 og 27 kan omdannes til de tilsvarende alkaner med formel 21, 22 eller 23, ved hydrogenering i nærvær av en palladium- eller platinakatalysator og i løsningsmidler som metanol, etanol og/eller etylacetat, ved en temperatur fra ca. 0°C til ca. 50°C. Alternativt kan man omdanne alkynet til cis-alkenet ved å benytte Lindlar-katalysator (Pd-CaC03-PbO). Dersom M utgjør et delvis mettet ringsystem, vil hydrogenering omdanne M til et fullstendig mettet ringsystem. Alkylering og avbeskyttelse som beskrevet under Reaksjonsskjema 1 og 2, fører til de tilsvarende Formel I-forbindelsene.
I henhold til Reaksjonsskjema 19 kan formel 33-forbindelser (hvor A og X er som beskrevet i Sammenfatningen) fremstilles fra et passende formel 32-amin (f.eks. metoksy-arylalkylamin). Formel 32-aminer er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles etter kjente fremgangsmåter (se for eksempel Reaksjonsskjema 4) og omdannes til formel 31-sulfonamider eller amider, ved å benytte fremgangsmåter som for eksempel beskrevet under Reaksjonsskjema 3 og 4. Den resulterende aromatiske metyleter med formel 31 avbeskyttes med reagenser som bortribromid, pyridiniumhydroklorid, hydrogenbromid/ eddiksyre eller andre reagenser beskrevet i Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. utg. T.W. Greene & P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., 1991. Alkylering med en brom-alkylester under bruk av en svak base som kaliumkarbonat, i et aprotisk løsningsmiddel så som dimetylformamid eller aceton, ved en temperatur fra ca. 0°C til ca. 100°C, frembringer det ønskede amid eller sulfonamid med formel 33.
ALKVLERINGSMIDLER
Det eksisterer en rekke metoder for syntesen av alkyleringsmidlene benyttet i ovennevnte fremgangsmåter og som vil være kjent for fagmannen (se «The Chemistry of the Carbon-Halogen Bond», red. S. Patai, J. Wiley, New York, 1973 og «The Chemistry of Halides, Pseudo-Halides, and Azides», red. S. Patai & Z. Rappaport, J. Wiley, New York, 1983). Enkelte eksempler er vist i Reaksjonsskjema 20-26. Som vist i Reaksjonsskjema 20 kan tolyl- eller allylsubstrater omdannes ved halogenering til benzyl- eller allylbromider (hvor M, X, W og Z er som beskrevet i Sammenfatningen). Denne reaksjonen utføres i alminnelighet med N-bromsuccinimid (NBS) i nærvær av en radikal-initiator som A1BN eller et peroksyd, fortrinnsvis benzoylperoksyd. Alternativt kan reaksjonen initieres med lys. Reaksjonen foretas i et inert løsningsmiddel som f.eks. karbontetraklorid eller kloroform, ved en temperatur fra ca. 50°C til ca. 100°C.
Reaksjonsskjema 21 viser syntesen av alkyleringsmidler som er egnet til fremstilling av Formel I-forbindelser, hvor M utgjør en biaryl- eller arylcyklisk gruppe. Suzuki-kobling av et aryljodid eller -bromid eller et ringsystem som inneholder et vinylbromid eller -jodid (At2) med en metylaryl-boronsyre (Ari) under bruk av betingelsene beskrevet i Reaksjonsskjema 9, gir formel 34-forbindelsene. Dersom det benyttes et vinylbromid eller -jodid kan formel 34-forbindelsene reduseres for å frembringe en fullstendig mettet ring. Reduksjonen skjer ved hydrogenering i nærvær av palladium- eller platinakatalysatorer, i alminnelighet i protiske løsningsmidler (metanol eller etanol), tetrahydrofuran eller etylacetat. Halogenering av metylgruppen ved bruk av reagenser og betingelser som beskrevet under Reaksjonsskjema 20, gir alkyleringsmidler med formel 35. En annen vanlig metode for å komme frem til akylhalogenider, er ved halogenering av en alkohol eller et alkohol-derivat. Alkoholer er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved å benytte kjente metoder. I henhold til Reaksjonsskjema 22 reduseres for eksempel en karboksylsyre eller -ester til alkoholen ved å benytte reagenser som natriumborhydrid, litiumaluminiumhydrid, et boran/tetrahydrofuran-kompleks, boran/metylsulfid-kompleks, etc. De tilsvarende alkylkloridene fremstilles i alminnelighet fra alkoholene med reagenser som hydrogenklorid, tionylklorid, fosforpentaklorid, fosforoksyklorid eller trifenylfosfin/-karbontetraklorid. For fremstillingen av alkylbromider behandles alkoholen vanligvis med reagenser som hydrogenbromid, fosfortribromid, trifenylfosfin/brom eller karbonyldiimidazol/allylbromid (Kamijo, T., Harada, H., lizuka, K. Chem. Pharm. Bull., 1983, 38,4189). For å komme frem til alkyljodider omsettes i alminnelighet alkoholen med reagenser som trifenylfosfin/jod/imidazol eller hydrogenjodid. Alkylklorider kan omdannes til de mer reaktive alkylbromidene eller alkyljodidene ved behandling med et uorganisk salt som f.eks. natriumbromid, litiumbromid, natriumjodid eller kaliumjodid, i løsningsmidler som aceton eller metyletylketon. Alkylsulfonater kan også benyttes som elektrofiler eller omdannes til alkylhalogenider. Sulfonater fremstilles fra alkoholen ved å benytte en svak base som f.eks. trietylamin eller pyridin og et sulfonylklorid i et inert løsningsmiddel som f.eks. metylenklorid eller dietyleter. Omdannelse til halogenidet oppnås ved behandling med et uorganisk halogenid (natriumjodid, natriumbromid, kaliumjodid, kaliumbromid, litiumklorid, litiumbromid, etc.) eller et tetrabutylammoniumhalogenid.
Kanelsyrer eller estere er tilgjengelige fra kommersielle kilder eller kan omdannes til alkyleringsmidler med formel 37 eller 38 på følgende måte (se Reaksjonsskjema 23). Kanelsyren eller ester-derivatet reduseres ved hydrogenering i nærvær av palladium- eller platmakatalysatorer, i alminnelighet i protiske løsningsmidler (f.eks. metanol eller etanol), tetrahydrofuran eller etylacetat. Reduksjon og omdannelse til alkylhalogenidet eller sulfonatet som beskrevet under Reaksjonsskjema 22, fører til formel 38. Om relevant, kan kanelsyrene eller esterne omdannes direkte til formel 39-alkoholer ved behandling med reagenser som litiumaliiminiiimhydrid i inerte løsningsmidler som tetrahydrofuran og dietyleter. Alternativt kan kanelsyren eller esteren reduseres til den allyliske alkohol med formel 40, ved å benytte reagenser som litiumaluminiunmydrid/aluminiumklorid, diisobutylalumimumhydrid eller litiumborhydrid. Omdannelse til det allyliske halogenid eller sulfonat, som beskrevet under Reaksjonsskjema 22, gir formel 37-reagenser.
Fremstillingen av alkyleringsmidler med formel 41 (hvor W og M er som beskrevet i Sammenfatningen ovenfor) er beskrevet under Reaksjonsskjema 24. Formel 42-forbindelser kan alkyleres med en rekke baser hvis valg avhenger av naturen av W og M. Enkelte foretrukne baser er natriumhydroksyd, natriumhydrid, litiumdiisopropylamid, litium-bis(trimetylsilyl)amid, kalium-bis(trimetylsilyl)amid og kalium-tert-butoksyd, etc. Behandling av det resulterende anion med en rekke dialkylhalogenider fører til de ønskede alkyleringsmidler med formel 41. For fremstillingen av forbindelser hvor W utgjør et oksygenatom og M er en aromatisk ring, innebærer de foretrukne forbindelser dannelse av alkoksydanionet med natriumhydroksyd og påfølgende tilsetning av et dihalogenalkan, f.eks. dibromalkan. Reaksjonen utføres normalt i vann ved fra ca. 75°C til ca. 125°C.
Egnede aldehyder for reaksjonen beskrevet under Reaksjonsskjema 5 er tilgjengelige fra kommersielle kilder eller kan fremstilles fra tilgjengelige mellomprodukter ved å benytte kjente fremgangsmåter. Reaksjonsskjema 25 viser et eksempel på en metode benyttet for å fremstille hydroksyaldehyder med formel 43 (hvor M i Reaksjonsskjema 5 inneholder en hydroksy-substituert alkylgruppe). Behandling av et dialdehyd, hvor én av aldehydgruppene er beskyttet som et formel 44-acetal (hvor OR-gruppene er konvensjonelle substituenter benyttet som en acetal-beskyttende gruppe), med et metallorganisk reagens (LMetall), fortrinnsvis et litiumorganisk reagens eller Grignard-reagens, i et inert løsningsmiddel som f.eks. tetrahydrofuran eller dietyleter, fører til formel 45-forbindelser. Påfølgende acetal-hydrolyse under svakt sure betingelser, f.eks. fortynnet hydrogenklorid, Amberlyst-15-harpiks, silikagel eller andre reagenser, som beskrevet i «Protecting Groups in Organic Synthesis», 2. utg. T.W. Greene & P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc. 1991, fører til de ønskede hydroksyaldehyder med formel 43.
KLORMETYL-MELLOMPRODUKTER
Klormetyl-mellomproduktene kan fremstilles som beskrevet under Reaksjonsskjema 26 og 27.1 alminnelighet behandles det passende formel 101- eller 103-sulfonamid eller karboksamid med en formaldehyd-ekvivalent som f.eks. paraformaldehyd, i et inert organisk løsningsmiddel som metylenklorid eller kloroform, med en passende katalysator som HC1, sinkklorid eller trimetylsilylklorid, ved temperaturer varierende fra ca. 0°C til ca. 60°C, for å gi henholdsvis formel 102- og 104-klormetyl-derivatene.
Fagmannen vil være kjent med at anti-resorberende midler (for eksempel progestiner, polyfosfonater, bisfosfonater, østrogen-agonister/antagonister, østrogen, østrogen/progestin-kombinasjoner, Premarin, østron, østriol eller 17a- eller 17f3-etynyl-østradiol) kan benyttes i sammenheng med forbindelsene ifølge denne oppfinnelse.
En rekke eksempler på progestiner er tilgjengelige fra kommersielle kilder, som «algeston-acetofenoid, altrenogest, amadinon-acetat, anageston-acetat, klormadinon-acetat, cingestol, clogeston-acetat, clomegeston-acetat, delmadinon-acetat, desogestrel, dimethisteron, dydrogesteron, ethyneron, ethynodiol-diacetat, etonogestrel, flurogeston-acetat, gestaclon, gestodene, gestonoron-kaproat, gestrinon, haloprogesteron, hydroksy-progesteron-kaproat, levonorgestrel, lynestrenol, medrogestone, medroksyprogesteron-acetat, melengestrol-acetat, methynodiol-diacetat, norethindron, norethindron-acetat, norethynodrel, norgestimat, norgestomet, norgestrel, oksogeston-fenpropionat, progesteron, quingestanol-acetat, quingestron og tigestol.
Foretrukne progestiner er medroksyprogesteron, norethindrone og norethynodrel.
Eksempler på benresorbsjons-inhiberende polyfosfonater innbefatter polyfosfonater av typen omtalt i US-patent 3.683.080 av 8. august, 1972, som herved med hele sitt innhold inkorporeres i foreliggende beskrivelse. Foretrukne polyfosfonater er geminale-difosfonater (også omtalt som bis-fosfonater). Tiludronate-dinatrium er et spesielt foretrukket polyfosfonat. Ibandronsyre er et spesielt foretrukket polyfosfonat. Alendronat er et spesielt foretrukket polyfosfonat. Andre foretrukne polyfosfonater er 6-amino-l-hydroksy-heksyliden-bisfosfonsyre og 1 -hydroksy-3-(metylpentylamino)-propyliden-bisfosfonsyre. Polyfosfonatene kan administreres i form av syren eller som et løselig alkalimetallsalt eller jordalkalimetallsalt. Hydrolyserbare estere av polyfosfonatene er likeledes inkludert. Spesifikke eksempler innbefatter etan-1 -hydroksy- 1,1-difosfonsyre, metan-difosfonsyre, pentan-1 -hydroksy-1,1 -difosfonsyre, metan-diklor-difosfonsyre, metan-hydroksy-difosfonsyre, etan-1-amino-1,1-difosfonsyre, etan-2-amino-1,1-difosfonsyre, propan-3-amino-1 -hydroksy-1,1 -difosfonsyre, propan-N,N-dimetyl-3-amino-1 -hydroksy-1,1-difosfonsyre, propan-3,3-dimetyl-3-amino-l-hydroksy-l,l-difosfonsyre, fenylaminometan-difosfonsyre, N,N-dimetylamino-metan-difosfonsyre, N-(2-hydroksyetyl)-aminometan-difosfonsyre, butan-4-amino-1 -hydroksy-1,1 -difosfonsyre, pentan-5-amino-1 -hydroksy-1,1-difosfonsyre, heksan-6-amino-l-hydroksy-1,1-difosfonsyre og farmasøytisk akseptable estere og salter derav.
Spesielt kan forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kombineres med en østrogen-agonist/antagonist for pattedyr. En hvilken som helst østrogen-agonist/antagonist kan benyttes som den andre forbindelsen ifølge denne oppfinnelse. Betegnelsen østrogen-agonist/antagonist refererer seg til forbindelser som binder østrogenreseptoren, inhiberer benomsetningen og forhindrer bentap. Østrogen-agonister er her definert som kjemiske forbindelser som er i stand til å binde til østrogenreseptorseter i pattedyrvev og etterligne østrogenvirkningene i ett eller flere vev. Østrogen-antagonister er her definert som kjemiske forbindelser som er i stand til å binde til østrogenreseptorsetene i pattedyrvev og blokkere østrogenvirkningene i ett eller flere vev. Slike aktiviteter kan av fagmannen lett bestemmes etter standardtester, inklusivt østrogenreseptor-bindingstester, standard ben-histomorfometriske og densitometermetoder (Eriksen,E.F., et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, s. 1-74; Grier, S.J. et al, The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(l):50-62; Wahner, H.W. & Fogelman, I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., London 1994, s. 1-296). En rekke av disse forbindelsene er beskrevet og referert nedenfor. En foretrukket østrogen-agonist/antagonist er droloxifene: (fenol, 3-[l-[4-[2-(dimetylamino)-etoksy]fenyl]-2-fenyl-l-butenyl]-, (E)- og tilhørende forbindelser som er omtalt i US-patent 5.047.431 (som herved med hele sitt innhold inkorporeres i foreliggende beskrivelse.
En annen foretrukket østrogen-agonist/antagonist er tamoxifen: (etanamin, 2-[4-(l,2-difenyl-l-butenyl)fenoksy]-N,N-dimetyl, (Z)-2-, 2-hydroksy-1,2,3-propantri-karboksylat (1:1)) og tilhørende forbindelser som er omtalt i US-patent 4.536.516 (som herved med hele sitt innhold inkorporeres i foreliggende beskrivelse).
En annen beslektet forbindelse er 4-hydroksy-tamoxifen som er omtalt i US-patent 4.623.660 (som herved med hele sitt innhold inkorporeres i foreliggende beskrivelse).
En foretrukket østrogen-agonist/antagonist er raloxifene: (metanon, [6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)benzo[b]tien-3-yl][4-[2-(l-piperidinyl)etoksy]fenyl]-hydroklorid) som er omtalt i US-patent 4.418.068 (som herved med hele sitt innhold inkorporeres i foreliggende beskrivelse).
En annen foretrukket østrogen-agonist/antagonist er toremifene: (etanamin, 2-[4-(4-klor-1,2-difenyl-1 -butenyl)fenoksy]-N,N-dimetyl-, (Z)-, 2-hydroksy-1,2,3 -propantri-karboksylat (1:1) som er omtalt i US-patent 4.996.225 (som herved med hele sitt innhold inkorporeres i foreliggende beskrivelse).
En annen foretrukket østrogen-agonist/antagonist er centchroman: (l-[2-[[4-(metoksy-2,2-dimetyl-3-fenyl-chroman-4-yl)-fenoksy]-etyl]-pyrrolidin, som er omtalt i US-patent 3.822.287 (som herved med hele sitt innhold inkorporeres i foreliggende beskrivelse). Også foretrukket er levormeloxifene.
En annen foretrukket østrogen-agonist/antagonist er idoxifene: (pyrrolidin, l-[-[4-[[l-(4-jodfenyl)-2-fenyl-l-butenyl]fenoksy]etyl] som er omtalt i US-patent 4.839.155 (som herved med hele sitt innhold inkorporeres i foreliggende beskrivelse).
En annen foretrukket østrogen-agonist/antagonist er 6-(4-hydroksyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yl-etoksy)-benzyl]-naftalen-2-ol, som er omtalt i US-patent 5.484.795, som herved med hele sitt innhold inkorporeres i foreliggende beskrivelse.
En annen foretrukket østrogen-agonist/antagonist er {4-[2-(2-aza-bicyklo[2.2.1]-hept-2-yl)etoksy]fenyl}-[6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-benzo[b]tiofen-3-yl]-metanon, som sammen med andre fremgangsmåter er omtalt i PCT publikasjon WO 95/10513 overdratt til Pfizer Inc.
En annen foretrukket østrogen-agonist/antagonist er GW5638: 3-[4-(l,2-difenyl-but-l-enyl)-fenyl]-akrylsyre; se Wilson, T.M. og medarbeidere i Endocrinology 1997,138, 9,3901-3911.
Andre foretrukne østrogen-agonist/antagonister inkluderer forbindelser som er beskrevet i vanlig overdratt US-patent 5.552.412, som herved med hele sitt innhold inkorporeres i foreliggende beskrivelse. Spesielt foretrukne forbindelser som der er beskrevet er: cis-6-(4-fluorfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yl-etoksy)-fenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ol; (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-yl-etoksy)-fenyl^ ol; cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-yl-etoksy)-fenyl]-5,6^ cis-l-[6'-pyrrolidinoetoksy-3'-pyridyl]-2-fenyl-6^ naftalen; 1 -(4'-pyrrolidinoetoksyfenyl)-2-(4' '-fluorfenyl)-6-hydroksy-l ,2,3,4-tetrahydro-isokinolin; cis-6-(4-hydroksyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yl-etoksy)-fenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ol; og l-(4'-pyrrolidinoletoksyfenyl)-2-fenyl-6-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin.
Andre østrogen-agonist/antagonister er beskrevet i US-patent 4.133.814 (som herved med hele sitt innhold inkorporeres i foreliggende beskrivelse). US-patent 4.133.814 omtaler derivater av 2-fenyl-3-aroyl-benzotiofen og 2-fenyl-3-aroylbenzotiofen-l-oksyd.
Fagmannen vil være kjent med at andre ben-anabole midler (benmasse-økende midler) kan benyttes sammen med forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Et benmasse-økende middel er en forbindelse som øker benmassen til et nivå over benfrakturterskelen (som detaljert beskrevet i Verdens Helseorganisasjons undersøkelse World Health Organization, «Assessment of Fracture Risk and its Application to Screening for Postmenopausal Osteoporosis (1994), Report of a WHO Study Group. World Health Organization Technical Series 843»).
Et hvilket som helst prostaglandin eller prostaglandin-agonist/antagonist kan benyttes som den andre forbindelse (dette inkluderer anvendelse av to ulike forbindelser med Formel I ifølge denne oppfinnelse). Fagmannen vil være kjent med at IGF-1, med eller uten IGF-bindende protein 3, natriumfluorid, parathyroideahormon (PTH), aktive fragmenter av parathyroidea-hormon, veksthormon eller veksthormon «secretagogues» også kan benyttes. De etterfølgende avsnitt beskriver mer utførlig eksempler på den andre forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
Et hvilket som helst prostaglandin kan benyttes som den andre forbindelse. Betegnelsen prostaglandin refererer seg til forbindelser som er analoger av de naturlige prostaglandinene PGDi, PGD2, PGE2, PGEi og PGF2, som er egnet til behandling av osteoporose. Disse forbindelsene binder seg til prostaglandinreseptorene. Slik binding kan lett bestemmes av fagmannen ved standard tester (f.eks. An S. et al., Cloning and Expression of the EP2 Subtype of Human Receptors for Prostaglandin E2, Biochemical and Biophysical Research Communications, 1993,197(l):263-270).
Prostaglandiner er alicykliske forbindelser beslektet med den grunnleggende forbindelse prostansyre. Karbonatomene av det grunnleggende prostaglandin er nummerert suksessivt fra karboksyl-karbonatomet via cyklopentylringen til det terminale karbonatom på den nabostilte sidekjede. Normalt har de nabostilte sidekjedene transorientering. Forekomsten av en oksogruppe ved C-9 av cyklopenyldelen er indikativt for et prostaglandin innen E-klassen, mens PGE2 inneholder en trans-umettet dobbeltbinding ved C13-C14 og en cis-dobbeltbinding ved Cs-C6-posisjonen.
En rekke prostaglandiner er beskrevet sammen med referanser nedenfor, men andre prostaglandiner vil imidlertid være kjent for fagmannen. Eksempler på prostaglandiner er omtalt i US-patent 4.171.331 og 3.927.197 (som herved med hele sitt innhold inkorporeres i foreliggende beskrivelse).
Norrdin et al, The Role of Prostaglandins in Bone In Vivo (Prostaglandins Leukotriene Essential Fatty Acids 41,139-150, 1990) er en oversikt over ben-anabole prostaglandiner. Jee & Ma, The In Vivo Anabolic Actions of Prostaglandins in Bone.
(Bone, 21:297-304) er en nylig oversikt over prostaglandiners ben-anabolske virkning.
En hvilken som helst prostaglandin-agonist/antagonist kan benyttes som den andre forbindelse ifølge oppfinnelsen. Betegnelsen prostaglandin-agonist/antagonist refererer seg til forbindelser som binder seg til prostaglandinreseptorer (f.eks. J.W. Regan et al., Cloning of a No vel Human Prostaglandin Receptor with Characteristics of the Pharmacologically Defined EP2 Subtype, Molecular Pharmacology, 46:213-220,1994) og etterligner virkningen av prostaglandin in vivo (f.eks. stimulerer ben-dannelse og øker benmasse og styrke). Slike virkninger bestemmes lett av fagmannen ved hjelp av standardtester (Eriksen, E.F. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, s. 1-74; Grier, SJ. et al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(l):50-62; Wahner, H.W. & Fogelman, I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., London 1994, s. 1-296). En rekke av disse forbindelsene er beskrevet med referanser nedenfor, men andre prostaglandin-agonist/antagonister vil også være kjent for fagmannen. Eksempler på prostaglandin-agonist/antagonister er beskrevet i følgende patenter.
Vanlig overdratt US-patent 3.932.389 (som herved med hele sitt innhold inkorporeres i foreliggende beskrivelse) omtaler 2-deskarboksy-2-(tetrazol-5-yl)-ll-desoksy-15-substituerte-omega-pentanorprostaglandiner anvendelige på grunn av bendannende virkning.
Vanlig overdratt US-patent 4.018.892 (som herved med hele sitt innhold inkorporeres i foreliggende beskrivelse) omtaler 16-aryl-13,14-dihydro-PGE2-p-bifenyl-estere anvendelige på grunn av bendannende virkning.
Vanlig overdratt US-patent 4.219.483 (som herved med hele sitt innhold inkorporeres i foreliggende beskrivelse) omtaler 2,3,6-substituerte-4-pyroner anvendelige på grunn av bendannende virkning.
Vanlig overdratt US-patent 4.132.847 (som herved med hele sitt innhold inkorporeres i foreliggende beskrivelse) omtaler 2,3,6-substituerte-4-pyroner anvendelige på grunn av bendannende virkning.
US-patent 4.000.309 (som herved med hele sitt innhold inkorporeres i foreliggende beskrivelse) omtaler 16-aryl-13,14-dihydro-PGE2-p-bifenyl-estere anvendelige på grunn av bendannende virkning.
US-patent 3.982.016 (som herved med hele sitt innhold inkorporeres i foreliggende beskrivelse) omtaler 16-aryl-13,14-dihydro-PGE2-p-bifenyl-estere anvendelige på grunn av bendannende virkning.
US-patent 4.621.100 (som herved med hele sitt innhold inkorporeres i foreliggende beskrivelse) omtaler substituerte cyklopentaner anvendelige på grunn av bendannende virkning.
US-patent 5.216.183 (som herved med hele sitt innhold inkorporeres i foreliggende beskrivelse) omtaler cyklopentanoner anvendelige på grunn av bendannende virkning.
Natriumfluorid kan benyttes som den andre forbindelse. Betegnelsen natriumfluorid refererer seg til natriumfluorid i alle dets former (f.eks. langsomt frigjørende natrium-fluorid, natriumfluorid med forlenget frigjøring). Natriumfluorid med forlenget frigjøring er beskrevet i US-patent 4.904.478 som herved med hele sitt innhold inkorporeres i foreliggende beskrivelse. Aktiviteten av natriumfluorid bestemmes lett av fagmannen i henhold til biologiske metoder (se f.eks. Eriksen, E.F. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, s. 1-74; Grier, S.J. et al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(l):50-62; Wahner, H.W. & Fogelman, I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz, Ltd., London, 1994, s. 1-296).
Et hvilket som helst parathyroideahormon (PTH) kan benyttes som den andre forbindelse. Betegnelsen parathyroideahormon refererer seg til parathyroideahormon, fragmenter eller metabolitter derav og strukturanaloger derav som kan stimulere bendannelse og øke benmasse. Også inkludert er parathyroideahormon-relaterte peptider og virksomme fragmenter og analoger av parathyroidea-relaterte peptider, se WO 94/01460. Slik funksjonell aktivitet bestemmes lett av fagmannen i henhold til standardtester (se f.eks. Eriksen, E.F. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, s. 1-74; Grier, S.J. et al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(l):50-62; Wahner, H.W. & Fogelman, I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz, Ltd., London, 1994,
s. 1-296). En rekke av disse forbindelsene er beskrevet og er referert nedenfor, men andre parathyroideahormoner vil også være kjent for fagmannen. Eksempler på parathyroideahormoner er beskrevet i følgende referanser.
«Human Parathyroid Peptide Treatment of Vertebral Osteoporosis», Osteoporosis Int., 3, (Suppl. 1): 199-203.
«PTH 1-34 Treatment of Osteoporosis with Added Hormone Replacement Therapy;
Biochemical, Kinetic and Histological Responses» Osteoporosis Int., 1:162-170.
Et hvilket som helst veksthormon eller veksthormon «secretagogue» kan benyttes som den andre forbindelse. Betegnelsen veksthormon «secretagogue» refererer seg til forbindelser som stimulerer frigjøringen av veksthormon eller etterligner virkningen av veksthormon (f.eks. øker bendannelse som fører til øket benmasse). Slike virkninger bestemmes lett av fagmannen i henhold til standardtester. En rekke av disse forbindelsene er inkludert i de følgende publiserte PCT-patentsøknader: WO 95/14666; WO 95/13069; WO 94/19367; WO 94/13696 og WO 95/34311. Andre veksthormon eller veksthormon-«secretagogues» vil imidlertid også være kjent for fagmannen.
Et særlig foretrukket veksthormon «secretagogues» er N-[ 1 (R)-[ 1,2-dihydro-1 - metansulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-r-yl)-karbonyl]-2-(fenylmetyloksy)-etyl]-2-amino-2-metylpropanamid: MK-677.
Andre foretrukne veksthormon- «secretagogues» innbefatter: 2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-metyl-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloksymetyl-2-okso-etyl]-isobutyramid eller dets L-vinsyre-salt;
2-amino-N- {1 -(R)-berizyloksymetyl-2-[3a-(R)-(4-fluor-benzyl)-2-metyl-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahyfro-pyrazolo[4,3-c]pyirdin-5-yl]-2-^^ og
2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-yl)-1 -(R)-benzyloksymetyl-2-okso-etyl] -isobutyramid.
2-amino-N- {l-(2,4-difluor-benz<y>loks<y>metyl)-2-okso-2-[3-okso-3a-pyridin-2-ylmetyl-2-(2,2,2-trifluor-etyl)-233a,4,6J-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-etyl}-2-metyl-propionamid.
Enkelte av de fremstillingsmetodene som er egnet for fremstillingen av de her beskrevne forbindelser kan fordre beskyttelse av utenforliggende funksjonalitet (f.eks. primær-amin, sekundær-amin, karboksyl i Formel I-forløpere). Behovet for slik beskyttelse vil variere med naturen av den utenforliggende funksjonalitet og fremstillingsmetodenes betingelser. Behovet for slik beskyttelse avgjøres lett av fagmannen. Anvendelsen av slike beskyttelses/avbeskyttelsesmetoder vil også være kjent. Angående en generell beskrivelse av beskyttelsesgrupper og deres anvendelse, se T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
Utgangsmaterialene og reagensene for de ovenfor beskrevne forbindelsene er også lett tilgjengelige eller lar seg lett syntetisere av fagmannen under anvendelse av konvensjonelle metoder innen organisk syntese. For eksempel er mange av de her anvendte forbindelsene beslektet med eller avledet fra forbindelser som finnes i naturen og som det er stor vitenskapelig interesse og kommersielt behov for, og mange slike forbindelser er følgelig kommersielt tilgjengelige eller omtalt i litteraturen eller lett tilgjengelige fra andre vanlig tilgjengelige substanser etter fremgangsmåter som er beskrevet i litteraturen. Slike forbindelser innbefatter for eksempel prostaglandiner.
Enkelte av forbindelsene ifølge oppfinnelsen har asymmetriske karbonatomer og er derfor enantiomerer eller diastereomerer. Diastereomere blandinger kan skilles i deres enkelte diastereomerer på grunnlag av deres fysikalsk/kjemiske forskjeller etter i og for seg kjente metoder, for eksempel ved kromatografi og/eller fraksjonert krystallisasjon. Enantiomerer kan separeres ved å omdanne enantiomerblandingen til en diastereomer blanding ved omsetning med en passende optisk aktiv forbindelse (f.eks. alkohol), separere diastereomerene og omdanne de enkelte diastereomerer (f.eks. ved hydrolyse) til de tilsvarende rene enantiomerer. Alle slike isomerer, inklusivt diastereomerer, enantiomerer og blandinger derav, ansees som del av denne oppfinnelse. Enkelte av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse er dessuten atropisomerer (f.eks. substituerte biaryler) og ansees som del av denne oppfinnelse.
Mange av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er sure og danner et salt med et farmasøytisk akseptabelt kation. Enkelte av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er basiske og danner et salt med et farmasøytisk akseptabelt anion. Alle slike salter faller inn under rammen for oppfinnelsen, og de kan fremstilles ved hjelp av konvensjonelle metoder. For eksempel kan de ganske enkelt fremstilles ved å bringe den sure og den basiske enhet i kontakt, vanligvis i et støkiometrisk forhold, enten i et vandig, ikke-vandig eller delvis vandig medium. Saltene gjenvinnes enten ved filtrering, ved utfelling med et ikke-løsende middel og påfølgende filtrering, ved inndampning av løsningsmidlet eller når det er tale om vandige løsninger, ved lyofilisering.
Når forbindelsene ifølge oppfinnelsen danner hydrater eller solvater, er dessuten også disse innenfor rammen av oppfinnelsen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er alle tilpasset terapeutisk anvendelse som midler som stimulerer bendannelse og øker benmassen i pattedyr, særlig mennesker. Siden bendannelse er sterkt relatert til utviklingen av osteoporose og ben-relaterte forstyrrelser forhindrer, stanser og/eller snur disse forbindelsene osteoporose som følge av deres virkning på ben.
Anvendeligheten av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som medika-menter ved behandling av tilstander som er assosiert med lav benmasse (f.eks. osteoporose) i pattedyr (f.eks. mennesker, særlig kvinner) påvises gjennom deres virkning i konvensjonelle tester, inklusivt in vivo testen, en reseptor-bindingstest, den cykliske AMP-test og fraktur-tilhelingstesten (som alle er beskrevet nedenfor). In vivo testen (eventuelt passende modifisert av fagmannen) kan benyttes til å bestemme aktiviteten av andre anabole midler så vel som prostaglandin-agonistene ifølge foreliggende oppfinnelse. Østrogen-agonist/ antagonist-protokollen kan benyttes for å bestemme akviteten av østrogen-agonist/ antagonister i særdeleshet og også av andre anti-resorberende midler (eventuelt passende modifisert av fagmannen). Den kombinatoriske og suksessive behandlingsprotokoll som er beskrevet nedenfor er egnet til å demonstrere anvendeligheten av kombinasjonene av de anabole midlene (f.eks. forbindelsene ifølge denne oppfinnelse) og anti-resorberende midler (f.eks. østrogen-agonister/antagonister) som her er beskrevet. Slike tester byr også på måter som virkningene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen (eller andre anabole midler og her beskrevne anti-resorberende midler) kan sammenlignes med hverandre på og med virkningene av andre forbindelser. Resultatene av disse sammenligningene er egnet til bestemmelse av doseringsnivåer i pattedyr, inklusivt mennesker, for behandling av slike sykdommer.
In vivo test av anabole midler
Aktiviteten av anabole midler ved stimulering av bendannelse og økning av benmasse kan testes i intakte hann- eller hunnrotter, kjønnshormon-manglende hannrotter (orkiektomerte) eller hunnrotter (ovariektomerte).
Hann- eller hunnrotter av ulik alder (f.eks. 3 måneder gamle) kan benyttes i denne undersøkelsen. Rottene er enten intakte eller kastrerte (ovariektomerte eller orkiektomerte) og gis ved subkutan injeksjon eller med sonde prostaglandin-agonister i varierende doser (som f.eks. 1, 3 eller 10 mg/kg/dag) i 30 dager. For kastrerte rotter startes behandlingen dagen etter det kirurgiske inngrep (med det formål å forhindre bentap) eller på det tidspunkt hvor bentap allerede har inntrådt (med det formål å gjenopprette benmasse). Under denne undersøkelse gis alle rottene fri tilgang til vann og en kommersiell pelletdiett (Teklad Rodent Diet #8064, Harlan Teklad, Madison, WI) inneholdende 1,46% kalsium, 0,99% fosfor og 4,96 IU/g Vitamin D3. Alle rottene gis subkutane injeksjoner av 10 mg/kg calcein på dagene 12 og 2 før avlivning. Rottene avlives. Følgende bestemmelser foretas:
Mineralbestemmelser i lårben
Høyre lårben fra hver rotte fjernes ved autopsi og skannes ved å benytte Dual Energy røntgen-absorpsjonsmåling (DXA, QDR, 1000/W, Hologic Inc., Waltham, MA) forsynt med «Regional High Resolution Sean» programvare (Hologic Inc., Waltham, MA). Størrelsen av skann-området er 5,08 x 1,902 cm, oppløsningen 0,0254 x 0,0127 cm og skann-hastighet 7,25 mm/sekund. Røntgenbildene av lårbenet analyseres og benareal, benmineralinnhold (BMC) og benmineraltetthet (BMD) av hele lårbenet (WF), distale femorale metafyser (DFM), femoralskaftet (FS) og proksimal femur (PF) bestemmes.
Histomorfometriske analyser av skinnebenet
Høyre tibia fjernes ved autopsi, dissekeres fritt for muskulatur og kuttes i tre deler. Den proksimale tibia og tibialskaftet fikseres i 70% etanol, dehydratiseres i graderte konsentrasjoner etanol, avfettes i aceton og innleires deretter i metyl-metakrylat (Eastman Organic Chemicals, Rochester, NY).
Frontalsnitt av proksimale tibiale metafyser med 4 og 10 um tykkelse snittes ved å benytte Reichelt-Jung Polycut S mikrotom. Snittene på 4 um farves med modifisert Masson's Trichrome stain mens snittene på 10 um ikke farves. Ett 4 um og ett 10 um snitt fra hver rotte benyttes for histomorfometri av spongiøst ben.
Tverrsnitt av tibialskaft med 10 (im tykkelse snittes ved å benytte en Reichert-Jung Polycut S mikrotom. Disse snittene benyttes for histomorfometrisk analyse av kortikalt ben.
Histomorfometri av spongiøst ben: Et Bioquant OS/2 histomorfometrisystem (R&M Biometrics, Inc., Nashville, TN) benyttes for de statiske og dynamiske histomorfometriske målingene av den sekundære spongiosa av de proksimale tibiale metafyser mellom 1,2 og 3,6 mm distalt til vekstplate-epifyseovergangen. De først 1,2 mm av det tibiale metafyseområdet må utelates for å begrense målingene til den sekundære spongiosa. Snittene på 4 um benyttes for å bestemme indekser relatert til benvolum, benstruktur og benresorpsjon, mens snittene på 10 (mi benyttes for å bestemme indekser relatert til bendannelse og benomsetning.
I) Målinger og beregninger relatert til trabekulært benvolum og struktur:
(1) totalt metafyseområde (TV, mm<2>): metafyseområde mellom 1,2 og 3,6 mm distalt til vekstplate-epifyseovergangen. (2) Trabekulært benareal (BV, mm<2>): totalt trabekelareal innen TV. (3) Trabekulær benperimeter (BS, mm): lengde av total trabekel-perimeter. (4) Trabekulært benvolum (BV/TV, %): BV/TV x 100. (5) Trabekulært benantall (TBN, #/mm): 1,199/2 x BS/TV. (6) Trabekulær bentykkelse (TBT, um): (2000/1,199) x (BV/BS). (7) Trabekulær benseparasjon (TBS, um): (2000 x 1,199) x (TV-BV).
II) Målinger og beregninger med relasjon til benresorpsjon:
(1) Osteoklastantall (OCN, #): totalt antall osteoklaster innenfor det totale metafyseområdet. (2) Osteoklast-perimeter (OCP, mm): lengde av trabekel-perimeter dekket av osteoklast. (3) Osteoklast-antall/mm (OCN/mm, #/mm): OCN/BS. (4) Prosent osteoklast-perimeter (%OCP, %): OCP/BS x 100.
III) Målinger og beregninger som har relasjon til bendannelse og omsetning:
(1) Enkelt-calceinmerket perimeter (SLS, mm):total lengde av trabekel-perimeter merket med én calceinmerking. (2) Dobbelt-calceinmerket perimeter (DLS, mm): total lengde av trabekel-perimeter merket med to calceinmerkinger. (3) Avstand mellom merkinger (JXW, um):gjennomsnittlig avstand mellom to calceinmerkinger. (4) Prosent mineraliserings-perimeter (PMS, %):(SLS/2 +
DLS)/BS x 100. (5) Mineral-apposisjonshastighet (MAR, |xm/dag):ILW/merkingsintervall. (6) Bendannelseshastighet/overflate ref. (BFR/BS, um2/d/um):(SLS/2 + DLS) x MAR/BS. (7) Benomsetningshastighet (BTR, %/år):(SLS/2 + DLS) x MAR/BV x 100.
Histomorfometri av kortikalt ben:
Et Bioquant OS/2 histomorfometrisystem (R&M Biometrics, Inc., Nashville, TN) benyttes for de statiske og dynamiske histomorfometriske målingene av tibiaskaftets kortikalben. Totalt vevsareal, margkavitetsareal, periosteal perimeter, endokortikal perimeter, enkelt-merket perimeter, dobbelt-merket perimeter og avstanden mellom merkingene på både periosteale og endokortikale flater måles, og kortikalt benareal (totalt vevsareal - margkavitetsareal), prosent kortikalt benareal (kortikalareal/totalt vevs-
areal x 100), prosent margareal (margkavitetsareal/totalt vevsareal x 100), prosent merket periosteal og endokortikal perimeter [(enkelt-merket perimeter/2+dobbelt-merket perimeter)/total-perimeter x 100], mineral-apposisjonshastighet (avstand mellom merkinger/intervaller) og bendannelseshastighet [mineral-apposisjonshastighet x [(enkelt-merket perimeter/2+dobbelt-merket perimeter)/total-perimeter] beregnes.
Statistikk
Statistikkberegninger foretas ved å benytte StatView 4.0 pakken (Abacus Concepts, Inc., Berkeley, CA). Variansanalyse-testen (ANOVA) etterfulgt av Fishers PLSD benyttes for å sammenligne forskjellene mellom gruppene.
Bestemmelse av cAMP-økning i 293-S cellelinjer som stabilt over-uttrykker rekombinante humane EP2- og EP4-reseptorer
cDNA som representerer de fullstendige åpne leserammer av de humane EP2- og EP4-reseptorene fremstilles ved revers transkriptase polymerase-kjedereaksjon under bruk av oligonukleotidprimere basert på publiserte sekvenser (1,2) og RNA fra primære humane nyreceller (EP2) eller primære humane lungeceller (EP4) som templater. cDNA
klones inn i det multiple kloningssetet av pcDNA3 (Invitrogen) og benyttes til å transfektere 293-S humane embryoniske nyreceller ved hjelp av kalsiumfosfat kopresipitasjon. G418-resistente kolonier ekspanderes og testes på spesifikk [3-H]PGE2-binding. Transfektanter som oppviser høye nivåer av spesifikk [3-H]PGE2-binding karakteriseres ytterligere ved «scatchard»-analyse for å bestemme Bmax og Kds for PGE2. Linjene som ble valgt for screening av forbindelser har nærmere 338.400 reseptorer per celle og en Kd=12 nM for PGE2 (EP2) og ca. 256.400 reseptorer per celle og en Kd=2,9 nM for PGE2 (EP4). Konstitutiv ekspresjon av begge reseptorene i parentale 293-S-celler er forsvinnende liten. Cellene holdes i RPMI supplert med føtalt bovint serum (10% avslutningsvis) og G418 (700 ng/mL avslutningsvis).
cAMP-responser i 293-S/EP2- og 293-S/EP4-linjene bestemmes ved å løsne celler fra kulturflasker i 1 mL Ca""" og Mg"<1-1>" deficit PBS ved kraftig støting, tilsette serumfritt RPMI til en sluttkonsentrasjon på 1 x IO<6> celler/mL og tilsette 3-isobutyl-l-metylxantin (IBMX) til en sluttkonsentrasjon på 1 mM. Alikvoter på 1 mL cellesuspensjon overføres umiddelbart til individuelle 2 mL mikrosentirfugerør med skrulokk og inkuberes i 10 minutter uten lokk ved 37°C, 5% CO2, 95% relativ fuktighet. Forbindelsene som skal testes tilsettes deretter cellene i 1:100 fortynninger slik at den endelige DMSO- eller etanolkonsentrasjon er 1%. Umiddelbart etter tilsetning av forbindelsen lukkes rørene, blandes ved å snus opp ned to ganger og inkuberes ved 37°C i 12 minutter. Prøver lyseres deretter ved inkubering ved 100°C i 10 minutter og avkjøles umiddelbart på is i 5 minutter. Cellebrokker pelleteres ved sentrifugering ved 1000 x g i 5 minutter, og klarnede lysater overføres til nye rør. cAMP-konsentrasjoner bestemmes ved å benytte et kommersielt tilgjengelig cAMP-radioimmunoassay-sett (NEK-033, NEN/DuPont) etter fortynning av klarnede lysater 1:10 i cAMP RIA-testbuffer. I alminnelighet behandler man celler med 6-8 konsentrasjoner av forbindelsen som skal testes i 1 log inkrementer. EC5o-beregninger foretas på en Hewlett Packard 32SIJ kalkulator ved å benytte lineær regresjonsanalyse på den lineære del av dose/responskurvene.
Referanser
1. Regan, J.W. Bailey, TJ. Pepperl, D.J. Pierce, K.L. Bogardus, A.M. Donello, J.E. Fairbaim, CE. Kedzie, K.M. Woodward, D.F. og Gil, D.W., 1994, Cloning of a Novel Human Prostaglandin Receptor with Characteristics of the Pharmacologically Defmed EP2 Subtype. Mol. Pharmacology 46:213-220. 2. Bastien, L., Sawyer, N., Grygorczyk, R., Metters, K., og Adam, M., 1994, Cloning, Functional Expression, and Characterization of the Human Prostaglandin E2 Receptor EP2 Subtype. J. Biol. Chem. Vol. 269,16:11873-11877.
Test av binding til prostaglandin E2-reseptorer Membran-preparering: Alle operasjoner foretas ved 4°C. Transfekterte celler som uttrykker prostaglandin E2 type 1-reseptorer (EP1), type 2- (EP2), type 3- (EP3) eller type 4- (EP4) reseptorer, høstes og suspenderes til 2 millioner celler per mL i Buffer A [50 mM Tris-HCl (pH 7,4), 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 1 mM Pefabloc-peptid, (Sigma, St. Louis, MO), 10 ^iM Phosporamidon-peptid (Sigma, St.Louis, MO), 1 uM Pepstatin A peptid (Sigma, St. Louis, MO), 10 uM Elastatinal-peptid, (Sigma, St. Louis, MO), 100 uM Antipain-peptid (Sigma, St. Louis, MO)]. Disse lyseres ved ultralydbehandling med et Branson ultralydapparat (Model #250, Branson Ultrasonics Corporation, Danbury, CT) i 2 omganger å 15 sekunder. Ikke-lyserte celler og cellebrokker fjernes ved sentrifugering ved 100 x g i 10 minutter. Membraner høstes deretter ved sentrifugering ved 45.000 x g i 30 minutter. Pelleterte membraner resuspenderes til 3-10 mg protein per mL, idet protein-konsentrasjonen bestemmes etter metoden til Bradford [Bradford, M., Anal. Biochem., 72, 248 (1976)]. Resuspenderte membraner oppbevares deretter nedfryst til -80°C inntil bruk.
Bindingstest: Frosne membraner tilberedt som ovenfor, tines og fortynnes til 1 mg protein per mL i Buffer A. Ett volum membrantilberedning kombineres med 0,05 volumer testforbindelse eller buffer og ett volum 3 nM 3H-prostaglandin E2 (#TRK 431, Amersham, Arlington Heights, IL) i Buffer A. Blandingen (205 uL totalvolum) inkuberes i 1 time ved 25°C. Membranene gjenvinnes deretter ved filtrering gjennom type GF/C glassfiberfiltere (#1205-401, Wallac, Gaithersburg, MD) ved å benytte en Tomtec-høster (Model Mach U/96, Tomtec, Orange, CT). Membraner med bundet 3H-prostaglandin E2 oppfanges av filteret, bufferen og ubundet 3H-prostaglandin E2 sendes gjennom filteret for å kasseres. Hver prøve vaskes deretter tre ganger med 3 mL [50 mM Tris-HCl (pH 7,4), 10 mM MgCl2,1 mM EDTA]. Filterne tørkes deretter ved oppvarming i en mikrobølge-ovn. For å bestemme mengden av 3H-prostaglandin bundet til membranene, anbringes de tørkede filterne i plastposer med scintillasjonsvæske og telles i en LKB 1205 Betaplate-leser (Wallac, Gaithersburg, MD). IC50 bestemmes ut fra den konsentrasjon av testforbindelse som trengs for å erstatte 50% av det spesifikt bundne 3H-prostaglandin E2.
BESTEMMELSER AV FRAKTURTILHELING BESTEMMELSE AV VIRKNINGER PÅ FRAKTURTILHELING
ETTER SYSTEMISK ADMINISTRERING
Frakturteknikk: Sprague-Dawley rotter av 3 måneders alder anestetiseres med ketamin. Et 1 cm snitt foretas på den anteromediale side av den proksimale del av høyre tibia eller femur. Det etterfølgende beskriver den tibiale kirurgiske teknikk. Snittet gjøres inntil benet, og et 1 mm hull bores 4 mm proksimalt til den distale side av den tibiale tuberøsitet 2 mm medialt til den fremre kant. Intramedullær nagling foretas med et 0,8 mm rustfritt stålrør (maksimalbelastning 36,3N, maksimal stivhet 61,8N/mm, testet under samme betingelser som angjeldende ben). Det foretas ingen utvidelse av medullærkanalen. Det frembringes en standardisert lukket fraktur 2 mm ovenfor den tibiofibulære overgang ved trepunkts bøyning under bruk av en spesialkonstruert tang med butte kjever. For å minske ødeleggelse av bløtvev utvises det forsiktighet for ikke å forskyve frakturen. Huden lukkes med nylon-monofilamentsuturer. Operasjonen foretas under sterile betingelser. Røntgenbilder av samtlige frakturer tas umiddelbart etter nagling, og dyr med frakturer utenfor det angitte diafyseale området eller med forskjøvne nagler, utelukkes. De gjenværende dyr randomiseres i følgende grupper med 10-12 dyr per undergruppe for testing av frakturtilhelingen. Den første gruppen får daglig sondetilført bærer (vann: 100% etanol=95:5) som 1 mL/rotte, mens de øvrige får sondetilført fra 0,01 til 100 mg/kg/dag av forbindelsen som skal testes (1 mL/rotte) i 10, 20,40 og 80 dager.
Etter 10, 20, 40 og 80 dager anestetiseres 10-12 rotter fra hver gruppe med ketamin og det foretas autopsi ved utblødning. Begge tibiofibulære ben fjernes ved disseksjon og befris for alt bløtvev. Ben fra 5-6 rotter av hver gruppe oppbevares i 70% etanol for histologisk analyse, og ben fra ytterligere 5-6 rotter fra hver gruppe oppbevares i buffret Ringerløsning (+4°C, pH 7,4) for den røntgenografiske og biomekaniske testing som foretas.
Histologisk analyse: Metodene for histologisk analyse av benbrudd har tidligere vært publisert av Mosekilde & Bak (The Effects of Growth Hormone on Fracture Healing in Rats: A Histological Description. Bone, 14:19-27,1993). I korte trekk sages bruddsiden 8 cm fra hver side av bruddlinjen, innleires udekalsifisert i metylmetakrylat og snittes på en Reichert-Jung Polycut mikrotom i 8 um tykke frontalsnitt. Masson-Trichrome farvede midtfrontale snitt (inklusivt både tibia og fibula) benyttes for visualisering av celle- og vevsresponsen på bruddtilheling med og uten behandling. Siriusrødt-farvede snitt benyttes for å påvise callusstrukturens karakteristika og for å differensiere mellom vevet ben og lamellært ben ved bruddstedet. Følgende målinger foretas: (1) frakturåpning - målt som den korteste avstand mellom de kortikale benendene i bruddet, (2) calluslengde og callusdiameter, (3) totalt benvolumareal av callus, (4) benvev per vevsareal inne i callusområdet, (5) fibrøst vev i callus, (6) bruskareal i callus.
Biomekanisk analyse: Metodene for biomekanisk analyse er tidligere publisert av Bak & Andreassen (The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats. Calcif Tissue Int. 45:292-297,1989). I korte trekk tas røntgenbilder av alle brudd før den biomekaniske test. De mekaniske egenskapene av de tilhelende frakturer analyseres ved en destruktiv tre- eller firepunkts bøyeprøve. Maksimalbelastning, stivhet, energi ved maksimalbelastning, defleksjon ved maksimalbelastning og maksimal spenning bestemmes.
BESTEMMELSE AV VIRKNINGER PÅ BRUDDTILHELING
ETTER LOKAL ADMINISTRERING
Frakturteknikk: Beagle-hunder, hunner eller hanner, med en alder på ca. 2 år benyttes for undersøkelsen. Transversale radiale brudd frembringes ved langsom kontinuerlig belastning i trepunkts bøyning som beskrevet av Lenehan et al, (Lenehan, T.M.; Balligand, M.; Nunamaker, D.M.; Wood, F.E.: Effects of EHDP on Fracture Healing in Dogs, J. Orthp. Res. 3:499-507,1985). Tråden trekkes gjennom bruddstedet for å sikre fullstendig anatomisk opplivning av benet. Deretter oppnås lokal avgivelse av prostaglandin-agonister til bruddstedet gjennom langsom frigjøring av forbindelse avgitt av langsomt-firgjørende pellets eller Alzet minipumper i 10,15 eller 20 uker.
Histologisk analyse: Metodene for histologisk analyse av benbrudd har tidligere vært publisert av Peter et al., (Peter, C.P.; Cook, W.O.; Nunamaker, D.M.; Provost, M.T.; Seedor, J. G.; Rodan, G.A. Effects of alendronate on fracture healing and bone remodeling in dogs. J. Orthop. Res. 14:74-70, 1996) og Mosekilde & Bak (The Effects of Growth Hormone on Fracture Healing in Rats: A Histological Description. Bone, 14:19-27, 1993). I korte trekk sages bruddsiden 3 cm fra hver side av bruddlinjen, innleires udekalsifisert i metylmetakrylat og snittes på en Reichert-Jung Polycut mikrotom i 8 um tykke frontalsnitt. Masson-Trichrome farvede midtfrontale snitt (inklusivt både tibia og fibula) benyttes for visualisering av celle- og vevsresponsen på bruddtilheling med og uten behandling. Siriusrødt-farvede snitt benyttes for å påvise callusstrukturens karakteristika og for å differensiere mellom vevet ben og lamellært ben ved bruddstedet. Følgende målinger foretas: (1) frakturåpning - målt som den korteste avstand mellom de kortikale benendene i bruddet, (2) calluslengde og callusdiameter, (3) totalt benvolumareal av callus, (4) benvev per vevsareal inne i callusområdet, (5) fibrøst vev i callus, (6) bruskareal i callus.
Biomekanisk analyse: Metodene for biomekanisk analyse er tidligere publisert av Bak & Andreassen (The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats. Calcif Tissue Int. 45:292-297, 1989) og Peter et al, (Peter, C.P.; Cook, W.O.; Nunamaker, D.M.; Provost, M.T.; Seedor, J.G.; Rodan, G.A. Effects of Alendronate On Fracture Healing And Bone Remodeling In Dogs. J. Orthop. Res. 14:74-70,1996). I korte trekk tas røntgenbilder av alle brudd før den biomekaniske test. De mekaniske egenskapene av de tilhelende frakturer analyseres ved en destruktiv tre- eller firepunkts bøyeprøve. Maksimalbelastning, stivhet, energi ved maksimalbelastning, defleksjon ved maksimalbelastning og maksimal spenning bestemmes.
ØSTROGEN-AGONIST/ANTAGONIST PROTOKOLL
Østrogen-agonist/antagonister er en klasse forbindelser som inhiberer benomsetning og forhindrer østrogen-deficit-indusert bentap. Bentap med ovariektomert rotte som modell har vært utstrakt anvendt som modell for post-menopausalt bentap. Ved å benytte denne modell kan man teste effekten av østrogen-agonist/antagonist-forbindelser til forhindring av bentap og inhibering av benresorpsjon.
Sprague-Dawley hunnrotter (Charles River, Wilmington, MA) av varierende alder (som f.eks. 5 måneder gamle) benyttes i disse undersøkelsene. Rottene holdes i enkeltbur på 20 cm x 32 cm x 20 cm under forsøksperioden. Alle rottene gis fri tilgang til vann og en pelletert kommersiell diett (Agway ProLab 3000, Agway County Food, Inc., Syracuse, NY) inneholdende 0,97% kalsium, 0,85% fosfor og 1,05 IU/g Vit. D3.
En gruppe rotter (8 til 10) placebo-opereres og behandles p.o. med bærer (10% etanol og 90% saltvann, 1 mL/dag), mens de øvrige rottene ovariektomeres tosidig (OVX) og behandles med enten bærer (p.o.), 17P-østradiol (Sigma, E-8876, E2, 30 ug/kg, daglig subkutan injeksjon) eller med østrogen-agonist/antagonister (som f.eks. daglig 5,10 eller 20 mg/kg droloxifene p.o.) i et visst tidsrom (f.eks. 4 uker). Alle rottene gis subkutane injeksjoner av 10 mg/kg calcein (fluorochrom benmarkør) 12 og 2 dager før avlivning for å undersøke de dynamiske benvevsendringene. Etter 4 ukers behandling avlives rottene og det foretas autopsi. Følgende størrelser bestemmes: Vektøkning: Kroppsvekt ved autopsi minus kroppsvekt ved kirurgisk inngrep.
Uterusvekt og histologi: Uterus fjernes fra hver rotte ved autopsi og veies umiddelbart. Deretter behandles uterus for histologiske målinger, så som vevsarealet av uterustverrsnitt, stromatykkelse og tykkelse av luminalt epitel.
Totalt serumkolesterol: Blod tas ved hjertepunksjon og får koagulere ved 4°C, hvoretter det sentrifugeres ved 2000 g i 10 minutter. Serumprøver analyseres med henblikk på totalt serumkolesterol ved å benytte en high performance kolesterol kalorimetrisk bestemmelse (Boehringer Mannheim Biochemicals, Indianapolis, IN).
Femorale benmineral-målinger: Høyre lår fra hver rotte fjernes ved autopsi og skannes ved å benytte Dual-Energy X-ray absorptiometry (DEXA, QDR 1000, Hologic, Inc., Waltham, MA) forsynt med «Regional High Resolution Sean», programvare (Hologic Inc., Waltham, MA). Størrelsen av skanningfeltet er 5,08 x 1,902 cm, oppløsningen er 0,0254 x 0,0127 cm og skann-hastigheten 7,25 mm/sekund. Femoral-skann-avbildningene analyseres og benareal, benmineralinnhold (BMC) og benmineraltetthet (BMD) av helfemur (WF), distale femorale metafyser (DFM), femorale skaft (FS) og proksimale femur (PF) bestemmes.
Histomorfometriske analyser av proksimalt tibialt metafysært spongiøst ben: Høyre tibia fjernes ved autopsi, dissekeres fri for muskulatur og deles i tre deler. Den proksimale tibia fikseres i 70% etanol, dehydratiseres i graderte etanolkonsentrasjoner, avfettes i aceton og innleires deretter i metylmetakrylat (Eastman Organic Chemicals, Rochester, NY). Frontalsnitt av proksimale tibiale metafyser med tykkelse på 4 og 10 um snittes ved å benytte Reichert-Jung Polycut S mikrotom. Et 4 um og et 10 um snitt fra hver rotte benyttes for histomorfometri av spongiøst ben. Snittene på 4 um farves med modifisert Masson's Trichrome farve mens 10 (am snittene ikke farves.
Et Bioquant OS/2 histomorfometrisystem (R&M Biometrics, Inc., Nashville, TN) benyttes for de statiske og dynamiske histomorfometriske målingene av den sekundære spongiosa av de proksimale tibiale metafyser mellom 1,2 og 3,6 mm distalt til vekstplate-epifyseovergangen. De første 1,2 mm av det tibiale metafyseområdet utelates for å begrense målingene til den sekundære spongiosa. Snittene på 4 um benyttes for å bestemme indekser relatert til benvolum, benstruktur og benresorpsjon, mens snittene på 10 um benyttes for å bestemme indekser relatert til bendannelse og benomsetning.
I. Målinger og beregninger relatert til trabekulært benvolum og struktur: (1) Totalt metafyseområde (TV, mm<2>): metafyseområdet mellom 1,2 og 3,6 mm distalt til vekstplate-epifyseovergangen. (2) Trabekulært benareal (BV, mm<2>): totalt areal av trabekler innen TV. (3) Trabekulær benperimeter (BS, mm); lengden av total trabekel-perimeter.
(4) Trabekulært benvolum (BV/TV, %): BV/TV x 100.
(5) Trabekulært benantall (TBN, #/mm): 1,199/2 x BS/TV.
(6) Trabekulær bentykkelse (TBT, um): (2000/1,199) x (BV/BS).
(7) Trabekulær benseparasjon (TBS, um): (2000 x 1,199) x (TV-BV).
II. Målinger og beregninger med relasjon til benresorpsjon:
1. Osteoklastantall (OCN, #): totalt antall osteoklaster innenfor det totale metafyseområdet. 2. Osteoklast-perimeter (OCP, mm): lengden av trabekel-perimeter dekket av osteoklast.
3. Osteoklast-antall/mm (OCN/mm, #/mm): OCN/BS.
4. Prosent osteoklast-perimeter (%OCP, %): OCP/BS x 100.
III. Målinger og beregninger som har relasjon til bendannelse og omsetning: 1. Enkelt-calceinmerket perimeter (SLS, mm): total lengde av trabekel-perimeter merket med én calceinmerking. 2. Dobbelt-calceinmerket perimeter (DLS, mm): total lengde av trabekel-perimeter merket med to calceinmerkinger. 3. Avstand mellom merkinger (ELW, um): gjennomsnittlig avstand mellom to calceinmerkinger. 4. Prosent mineraliserings-perimeter (PMS, %): (SLS/2 + DLS)/BS x 100. 5. Mineral-apposisjonshastighet (MAR, um/dag): ILW/merkingsintervall.
6. Bendannelseshastighet/overflate ref. (BFR/BS, um<2>/d/um):
(SLS/2 + DLS) x MAR/BS.
7. Benomsetningshastighet (BTR, %/y): (SLS/2 + DLS) x MAR/BV x 100.
Statistikk
Statistikkberegninger foretas ved å benytte StatView 4.0 pakken (Abacus Concepts, Inc., Berkeley, CA). Variansanalyse-tésten (ANOVA) etterfulgt av Fishers PLSD benyttes for å sammenligne forskjellene mellom gruppene.
KOMBINERT OG SUKSESSIV BEHANDLINGSPROTOKOLL
De etterfølgende protokoller kan selvsagt varieres av fagmannen. For eksempel kan det benyttes intakte hann- eller hunnrotter, kjønnshormon-deficite hannrotter (orkiektomerte) eller hunnrotter (ovariektomerte). I tillegg kan hann- eller hunnrotter med annen alder (som f.eks. 12 måneders alder) benyttes i undersøkelsene. Rottene kan være enten intakte eller kastrerte (ovariektomerte eller orkiektomerte) og administreres anabole midler, som f.eks. forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, i ulike doser (så som 1, 3 eller 6 mg/kg/dag) i en viss periode (f.eks. 2 uker til 2 måneder) og etterfølges av administrering av et anti-resorberende middel, så som droloxifene, i ulike doser (så som 1, 5,10 mg/kg/dag) i et visst tidsrom (f.eks. 2 uker til 2 måneder) eller en kombinasjons-behandling med både anabolsk middel og anti-resorberende middel i forskjellige doser i et visst tidsrom (som f.eks. 2 uker til 2 måneder). I de kastrerte rottene kan behandlingen startes dagen etter det kirurgiske inngrep (med det formål å forhindre bentap) eller på det tidspunkt hvor bentap allerede har inntrådt (med det formål å gjenopprette benmasse). Rottene avlives under ketamin-anestesi. Følgende størrelser bestemmes: Femorale benmineral-målinger: Høyre lår fra hver rotte fjernes ved autopsi og skannes ved å benytte Dual-Energy X-ray absorptiometry (DXA, QDR 1000/W, Hologic, Inc., Waltham, MA) forsynt med «Regional High Resolution Sean», programvare (Hologic Inc., Waltham, MA). Størrelsen av skanningfeltet er 5,08 x 1,902 cm, oppløsningen er 0,0254 x 0,0127 cm og skann-hastigheten 7,25 mm/sekund. Femoral-skann-avbildningene analyseres og benareal, benmineralinnhold (BMC) og benmineraltetthet (BMD) av helfemur (WF), distale femorale metafyser (DFM), femorale skaft (FS) og proksimal femur (PF) bestemmes.
Lumbale vertebrale benmineral-målinger: Dual-Energy X-ray absorptiometry (QDR 1000/W, Hologic, Inc., Waltham, MA) forsynt med «Regional High Resolution Sean», programvare (Hologic Inc., Waltham, MA) benyttes for å bestemme benareal, benmineralinnhold (BMC) og benmineraltetthet (BMD) av hele ryggraden og hver av de seks ryggvirvlene (LV 1-6) i de anestetiserte rottene. Rottene anestetiseres ved injeksjon
(i.p.) av 1 mL/kg av en blanding av ketamin/rompun (forhold 4 til 3) og anbringes deretter på brettet. Størrelsen av skanningfeltet er 6 x 1,9 cm, oppløsningen er 0,0254 x 0,0127 cm og skann-hastigheten 7,25 mm/sekund. Det gjøres et opptak av hele ryggsøylen som analyseres. Benareal (BA) og benmineralinnhold (BMC) bestemmes, og benmineraltetthet beregnes (BMC dividert med BA) for hele ryggraden og hver av de seks ryggvirvlene.
Histomorfometriske analyser av proksimalt tibialt metafysært spongiøst ben: Høyre tibia fjernes ved autopsi, dissekeres fritt for muskulatur og kuttes i tre deler. Den proksimale tibia fikseres i 70% etanol, dehydratiseres i graderte konsentrasjoner etanol, avfettes i aceton og innleires deretter i.metylmetakrylat (Eastman Organic Chemicals, Rochester, NY). Frontalsnitt av proksimale tibiale metafyser med 4 og 10 (im tykkelse snittes ved å benytte Reichert-Jung Polycut S mikrotom. Et 4 (im snitt og et 10 um snitt fra hver rotte benyttes for spongiøs benhistomorfometri. Snittene på 4 (im farves med modifisert Masson's Trichrome farve, mens snittene på 10 (im ikke farves.
Et Bioquant OS/2 histomorfometrisystem (R&M Biometrics, Inc., Nashville, TN) benyttes for de statiske og dynamiske histomorfometriske målingene av den sekundære spongiosa av de proksimale tibiale metafyser mellom 1,2 og 3,6 mm distalt til vekstplate-epifyseovergangen. De første 1,2 mm av det tibiale metafyseområdet må utelates for å begrense målingene til den sekundære spongiosa. Snittene på 4 um benyttes for å bestemme indekser relatert til benvolum, benstruktur og benresorpsjon, mens snittene på 10 (im benyttes for å bestemme indekser relatert til bendannelse og benomsetning.
I. Målinger og beregninger relatert til trabekulært benvolum og struktur:
(1) Totalt metafyseområde (TV, mm ):metafyseområdet mellom 1,2 og 3,6 mm distalt til vekstplate-epifyseovergangen.
(2) Trabekulært benareal (BV, mm<2>):totalt areal av trabekler innen TV.
(3) Trabekulær benperimeter (BS, mm):lengden av total trabekel-perimeter.
(4) Trabekulært benvolum (BV/TV, %):BV/TV x 100.
(5) Trabekulært benantall (TBN, #/mm): 1,199/2 x BS/TV.
(6) Trabekulær bentykkelse (TBT, um):(2000/l, 199) x (BV/BS).
(7) Trabekulær benseparasjon (TBS, um):(2000 x 1,199) x (TV-BV).
II. Målinger og beregninger med relasjon til benresorpsjon:
1. Osteoklastantall (OCN, #):totalt antall osteoklaster innenfor det totale metafyseområdet. 2. Osteoklast-perimeter (OCP, mm):lengde av trabekel-perimeter dekket av osteoklast.
3. Osteoklast-antall/mm (OCN/mm, #/mm):OCN/BS.
4. Prosent osteoklast-perimeter (%OCP, %):OCP/BS x 100.
III. Målinger og beregninger som har relasjon til bendannelse og omsetning:
1. Enkelt-calceinmerket perimeter (SLS, mm):total lengde av trabekel-perimeter merket med én calceinmerking. 2. Dobbelt-calceinmerket perimeter (DLS, mm):total lengde av trabekel-perimeter merket med to calceinmerkinger. 3. Avstand mellom merkinger (ILW, um):gjennomsnittlig avstand mellom to calceinmerkinger.
4. Prosent mineraliserings-perimeter (PMS, %):(SLS/2 + DLS)/BS x 100.
5. Mineral-apposisjonshastighet (MAR, ^m/dag):ILW/merkingsintervall.
6. Bendannelseshastighet/overflate ref. (BFR/BS, um<2>/d/um):(SLS/2 + DLS) x
MAR/B S.
7. Benomsetningshastighet (BTR, %/år):(SLS/2 + DLS) x MAR/BV x 100.
Statistikk
Statistikkberegninger kan foretas ved å benytte StatView 4.0 pakken (Abacus Concepts, Inc., Berkeley, CA). Variansanalyse-testen (ANOVA) etterfulgt av Fishers PLSD kan benyttes for å sammenligne forskjellene mellom grupper.
Anvendelse av en prostaglandin-reseptoragonist ved nyreregenerering.
Prostaglandin-agonisters rolle ved nyreregenerering ble undersøkt gjennom evnen til PGE2 eller en prostaglandin-agonist til å indusere ekspresjon av benmorfogenetisk protein 7 (BMP-7) i villtype 293S-celler og i 293S-celler transfektert med EP2-reseptoren. Metoder: 293S- og EP2 293S-celler ble dyrket i Dulbecco's modifiserte Eagles medium (DMEM, Gibco, BRL, Gaithersburg, MD). En dag før behanding med PGE2 eller en prostaglandin-agonist, ble cellene utplatet i en tetthet på 1,5 x 106 celler/10 cm skål. Neste dag ble celle-monolaget vasket én gang med OptiMEM (Gibco, BRL) etterfulgt av tilsetning av 10 mL OptiMEM/skål med eller uten nærvær av bærer (DMSO), PGE2 (10"<6>M) eller prostaglandin-agonist (10"<6>M). Celler ble høstet og RNA ekstrahert etter 8, 16 og 24 timer. Northern blott-analyse av total (20 mg/bane) ble foretatt ved probe-undersøkelse av blottene med P-merket BMP-7 probe. Blottene ble normalisert for RNA-ladning ved hybridisering med P-merket 18s ribosomal RNA-probe. Det ble observert at både PGE2 og prostaglandin-agonist på tidsavhengig måte induserte ekspresjonen av BMP-7 i EP2 293S-celler, men ikke i den parentale cellelinje. Med kjennskap til den rolle BMP-7 spiller ved nyreregenerering og en prostaglandin-agonists evne til å indusere BMP-7, tyder ekspresjon i 293S-nyreceller på en tids- og reseptor-spesifikk måte, på en rolle for en prostaglandin-agonist ved nyreregenerering.
Administrering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan skje etter en hvilken som helst metode som avgir en forbindelse ifølge oppfinnelsen systemisk og/eller lokalt (f.eks. på stedet for benfraktur, osteotomi eller ortopedisk kirurgi). Disse metodene innbefatter peroral, parenteral, intraduodenal administrering, etc. I alminnelighet administreres forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse peroralt, men parenteral administrering (f.eks. intravenøst, intramuskulært, subkutant eller intramedullært) kan benyttes, for eksempel når peroral administrering ikke er egnet for målet eller når pasienten er ute av stand til å innta medikamentet.
Forbindelsene benyttes til behandling og fremme av tilheling av benfrakturer og osteotomier ved lokal påføring (f.eks. til stedet for benfraktur eller osteotomi) av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse eller blandinger derav. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen påføres på stedet for benfraktur eller osteotomier, for eksempel ved injeksjon av forbindelsen i et egnet løsningsmiddel (f.eks. et oljeaktig løsningsmiddel så som arachis-olje) til brusk-vekstplaten eller ved åpen kirurgi, ved lokal påføring av slike forbindelser i en egnet bærer, så som benvoks, demineralisert benpulver, polymere bensementer, benforseglingsmidler, etc. Alternativt kan lokal påføring oppnås ved å påføre overflaten en løsning eller dispersjon av forbindelsen i en egnet bærer, eller ved inkorporering i et fast eller halvfast implantat som konvensjonelt benyttes ved ortopedisk kirurgi, så som dacron-nett, Gore-tex®, gel-skum og «kiel bone» eller proteser.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også påføres lokalt til stedet for fraktur eller osteotomi i en egnet bærer kombinert med én eller flere av de ovenfor beskrevne anabole midler eller ben-anti-resorberende midler.
De to forskjellige forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan administreres sammen samtidig eller etter hverandre i en hvilken som helst rekkefølge, eller i en enkelt farmasøytisk blanding som omfatter en Formel I-forbindelse som beskrevet ovenfor, og en andre forbindelse, som beskrevet ovenfor, i en farmasøytisk akseptabel bærer.
For eksempel kan det ben-anabole middel benyttes alene eller i kombinasjon med et anti-resorberende middel i én uke til tre år, etterfulgt av et anti-resorberende middel alene i tre måneder opp til tre år, med eventuelle gjentak av hele behandlingscyklusen. Alternativt kan for eksempel det ben-anabole middel benyttes alene eller i kombinasjon med et anti-resorberende middel i fra tre måneder til tre år, etterfulgt av et anti-resorberende middel alene i resten av pasientens liv. I henhold til en foretrukket administrasjonsmåte kan for eksempel en Formel I-forbindelse administreres én gang per dag og en annen forbindelse, som beskrevet ovenfor (f.eks. østrogen-agonist/antagonist) administreres én gang per dag i enkle eller avdelte doser. Alternativt kan for eksempel de to forbindelsene i henhold til en annen foretrukket administrasjonsmåte, gis suksessivt, idet Formel I-forbindelsen administreres én gang per dag i tilstrekkelig lang tid til å øke benmassen til et nivå over benfrakturterskelen (World Health Organization Study «Assessment of Fracture Risk and its Application to Screening for Postmenopausal Osteoporosis (1994). Report of a World Health Organization Study Group. World Health Organization Technical Series 843») etterfulgt av administrering av en andre forbindelse, som beskrevet ovenfor (f.eks. østrogen-agonist/antagonist) daglig som en enkelt eller avdelte doser. Det er å foretrekke at den første forbindelse administreres én gang per dag i en hurtig avgivende form, så som peroral avgivelse (f.eks. unngås fortrinnsvis administrasjonsformer med forlenget frigjøring).
Under enhver omstendighet vil selvsagt mengden og tidspunkter for administrering av forbindelser avhenge av vedkommende som behandles, lidelsens alvorlighet, administrasjonsmåten og behandlende leges vurdering. Som følge av pasient-til-pasient variabilitet er de nedenfor angitte doseringer retningslinjer, og legen kan innstille medikamentdosene for å oppnå den behandling (f.eks. benmasseøkning) som legen anser riktig for pasienten. Ved vurdering av ønsket behandlingsgrad må legen avpasse en rekke faktorer, så som benmassens startnivå, pasientens alder, forekomst av tidligere sykdom, så vel som forekomst av andre sykdommer (f.eks. kardiovaskulær sykdom).
Generelt benyttes en mengde av forbindelsen ifølge oppfinnelsen som er tilstrekkelig til å øke benmassen til et nivå som er høyere enn benfrakturterskelen (som mer utførlig beskrevet i den tidligere referanse til World Health Organization Study).
Generelt er en effektiv dosering av de ovenfor beskrevne anabole midler i området fra 0,001 til 100 mg/kg/dag, fortrinnsvis 0,01 til 50 mg/kg/dag.
De etterfølgende avsnitt angir foretrukne doseringsområder for forskjellige anti-resorberende midler.
Den mengde anti-resorberende middel som benyttes, avgjøres av midlets aktivitet som bentaps-inhiberende middel. Denne aktivitet bestemmes ved hjelp av den enkelte forbindelses farmakokinetiske forhold og dens minste maksimalt effektive dose for inhibering av bentap i henhold til en protokoll som beskrevet ovenfor (f.eks. østrogen-agonist/antagonist-protokoll).
Generelt utgjør en effektiv dosering av et anti-resorberende middel ca.
0,001 mg/kg/dag til ca. 20 mg/kg/dag.
Generelt utgjør en effektiv dosering av progestiner ca. 0,1 til 10 mg per dag; den foretrukne dose er ca. 0,25 til 5 mg per dag.
Generelt bestemmes en effektiv dose av polyfosfonater ut fra deres styrke som et benresorpsjons-inhiberende middel i henhold til standardtester.
Områder for den daglige administrering av enkelte polyfosfonater er ca.
0,001 mg/kg/dag til ca. 20 mg/kg/dag.
Generelt er en effektiv dosering ved behandling ifølge denne oppfinnelse, for eksempel den benresorberende behandling ifølge oppfinnelsen, for østrogen-agonister/ antagonister ifølge oppfinnelsen, i området 0,01 til 200 mg/kg/dag, fortrinnsvis 0,5 til 100 mg/kg/dag.
Spesielt ligger en effektiv dose av droloxifene i området 0,1 til 40 mg/kg/dag, fortrinnsvis 0,1 til 5 mg/kg/dag.
Spesielt ligger en effektiv dose av raloxifene i området 0,1 til 100 mg/kg/dag, fortrinnsvis 0,1 til 10 mg/kg/dag.
Spesielt ligger en effektiv dose av tamoxifen i området 0,1 til 100 mg/kg/dag, fortrinnsvis 0,1 til 5 mg/kg/dag.
Spesielt ligger en effektiv dose av
cis-6-(4-fluorfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yl-etoksy)-fenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ol;
(-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrxolidin-l-yl-etoksy)-feny ol; cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-yl-etoksy)-fenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-n cis-l-[6'-pyrrolodinoetoksy-3'-pyirdyl]-2-fenyl-6-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen; 1 -(4' -pyrrolidinoetoksyfenyl)-2-(4'' -fluorfenyl)-6-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin: cis-6-(4-hydroksyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yl-etoksy)-fenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ol; eller
l-(4'-pyrrolidinoletoksyfenyl)-2-fenyl-6-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydroisoldnolin
i området 0,0001 til 100 mg/kg/dag, fortrinnsvis 0,001 til 10 mg/kg/dag.
Spesielt ligger en effektiv dose av 4-hydroksy-tamoxifen i området 0,0001 til
100 mg/kg/dag, fortrinnsvis 0,001 til 10 mg/kg/dag.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse administreres vanligvis i form av en farmasøytisk blanding som omfatter minst én av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel. Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan således administreres individuelt eller sammen i en hvilken som helst konvensjonell peroral, parenteral, rektal eller transdermal doseringsform.
For peroral administrering kan en farmasøytisk blanding være i form av løsninger, suspensjoner, tabletter, piller, kapsler, pulvere og lignende. Tabletter som inneholder forskjellige hjelpestoffer, så som natriumcitrat, kalsiumkarbonat og kalsiumfosfat, benyttes sammen med forskjellige sprengningsmidler, så som stivelse og fortrinnsvis potet- eller tapiokastivelse og visse komplekse silikater, sammen med bindemidler, så som polyvinylpyrrolidon, sukrose, gelatin og akasie. Dessuten er smøremidler, så som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talk ofte godt egnet for tabletteringsformål. Faste blandinger av tilsvarende type benyttes også som fyllstoffer i myke og hårde gelatinkapsler; foretrukne materialer i denne forbindelse inkluderer også laktose eller melkesukker samt høy-molekylære polyetylenglykoler. Når det ønskes vandige suspensjoner og/eller miksturer for peroral administrering, kan forbindelsene i henhold til denne oppfinnelse kombineres med forskjellige søtningsmidler, aromastoffer, farvestoffer, smøremidler og/eller suspenderings-midler, samt slike fortynningsmidler som vann, etanol, propylenglykol, glycerol og forskjellige kombinasjoner derav.
For parenteral administrering kan løsninger i sesam- eller jordnøttolje eller i vandig propylenglykol benyttes, samt sterile vandige løsninger av de tilsvarende vann-løselige salter. Slike vandige løsninger kan eventuelt tilsettes buffer, og det flytende fortynningsmiddel først gjøres isotonisk med tilstrekkelig saltvann eller glukose. Disse vandige løsningene er særlig egnet for intravenøs, intramuskulær, subkutan og intraperitoneal injeksjon. I denne sammenheng kan de benyttede sterile vandige midlene lett oppnås etter standardteknikker som er velkjent for fagmannen.
For transdermal (f.eks. lokal) administrering fremstilles fortynnede sterile, vandige eller delvis vandige løsninger (vanligvis i ca. 0,1% til 5% konsentrasjon), som forøvrig tilsvarer ovennevnte parenterale løsninger.
Fremgangsmåter for fremstilling av forskjellige farmasøytiske blandinger med en viss mengde virkestoff er kjent eller vil være åpenbare for fagmannen ut fra foreliggende beskrivelse. Angående eksempler på fremgangsmåter for fremstilling av farmasøytiske blandinger, se Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter,Pa. 15utg. (1975).
Farmasøytiske blandinger ifølge oppfinnelsen kan inneholde 0,l%-95% av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, fortrinnsvis 1-70%. I alle tilfelle vil blandingen eller formuleringen som administreres inneholde en forbindelse ifølge oppfinnelsen i en mengde som effektivt behandler sykdommen/tilstanden, f.eks. en benlidelse, hos vedkommende som behandles.
Siden foreliggende oppfinnelse i henhold til ett aspekt vedrører økningen og opprettholdelsen av benmasse ved behandling med en kombinasjon av virkestoffer som kan administreres separat, vedrører oppfinnelsen også kombinasjon av separate farmasøytiske blandinger i form av et sett. Settet omfatter to separate farmasøytiske blandinger: en forbindelse med Formel I og en andre forbindelse som beskrevet ovenfor. Settet omfatter beholderanordninger for å inneholde de separate blandingene, så som en avdelt flaske eller en avdelt foliepakning. I alminnelighet omfatter settet bruksanvisninger for de separate komponentene. Settformen er særlig fordelaktig når de separate komponentene fortrinnsvis administreres i ulike doseringsformer (f.eks. peroralt og parenteralt), administreres i forskjellige doseringsintervaller eller når innstilling av de enkelte komponentene i kombinasjonen ønskes av behandlende lege.
Et eksempel på et slikt sett er en såkalt blisterpakning. Blisterpakninger er velkjent innen forpakningsindustrien og benyttes i stor utstrekning for pakking av farmasøytiske enhetsdoseformer (tabletter, kapsler og lignende). Blisterpakninger består i alminnelighet av et ark av relativt stivt materiale dekket med en folie av et fortrinnsvis gjennomsiktig plastmateriale. Under pakkeprosessen dannes fordypninger i plastfolien. Fordypningene har størrelse og form som tablettene eller kapslene som skal pakkes. Deretter anbringes tablettene eller kapslene i fordypningene, og arket av relativt stivt materiale forsegles mot plastfolien på den side av folien som er motsatt den retning som fordypningene ble formet i. Resultatet er at tablettene eller kapslene forsegles i fordypningene mellom plastfolien og arket. Fortrinnsvis er styrken av arket slik at tablettene eller kapslene kan tas ut av blister-pakningen ved manuelt å påføre trykk på fordypningene slik at det dannes en åpning i arket på fordypningsstedet. Tabletten eller kapselen kan deretter tas ut gjennom åpningen.
Det er ønskelig å anbringe en huskeliste på settet, f.eks. i form av tall nærmest
tablettene eller kapslene, hvor tallene tilsvarer dagene hvor de angitte tabletter eller kapsler i henhold til regimet skal inntas. Et annet eksempel på en slik huskeliste er en kalender trykket på kortet, f.eks. på følgende måte «Første uke, mandag, tirsdag, etc.... Andre uke, mandag, tirsdag, ...etc...» Andre varianter av huskelister vil være åpenbare. En «døgn-dose» kan være en enkelt tablett eller kapsel eller flere piller eller kapsler som skal tas på en gitt dag. En døgndose av Formel I-forbindelse kan også bestå i én tablett eller kapsel, mens en døgndose av den andre forbindelse kan bestå av flere tabletter eller kapsler og vice versa. Huskelisten bør gjenspeile dette.
En dispenser beregnet på å avgi døgndosene én om gangen i den rekkefølge som den tiltenkte anvendelse tilsier kan anvendes. Fortrinnsvis er dispenseren forsynt med en huskeliste for ytterligere å lette ordinasjonsetterlevelse. Et eksempel på en slik huskeliste er en mekanisk teller som angir hvilket antall døgndoser som er blitt utdelt. Et annet eksempel på en slik påminningshjelp er en batterioperert mikro-chip hukommelse koblet til en flytende krystallutlesning, eller et hørbart signal, som for eksempel leser datoen som den siste døgndose er tatt og/eller minner en om når neste dose skal tas.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vil enten for seg, eller i kombinasjon med hverandre eller med andre forbindelser, i alminnelighet bli administrert i en hensiktsmessig formulering. De etterfølgende formulerings-eksempler er kun illustrerende og ikke ment å begrense omfanget av foreliggende oppfinnelse.
I de etterfølgende formuleringer står «virkestoff» for en forbindelse ifølge denne oppfinnelse.
Formulering 1: Gelatinkapsler
Hårdgelatinkapsler fremstilles ved bruk av følgende: En tablettformulering fremstilles ved bruk av ingrediensene nedenfor: Formulering 2: Tabletter
Forbindelsene blandes og presses for å danne tabletter.
Alternativt kan hver tablett som inneholder 0,25-100 mg virkestoff fremstilles som følger:
Formulering 3: Tabletter
Virkestoffene, stivelse og cellulose sendes gjennom en nr. 45 mesh US-sikt og
blandes grundig. Løsningen av polyvinylpyrrolidon blandes med de resulterende pulvere som så sendes gjennom en nr. 14 mesh US-sikt. De således fremstillede granuler tørkes ved 50-60°C og sendes gjennom en nr. 18 mesh US-sikt. Natriumkarboksymetylstivelse, magnesiumstearat og talk, på forhånd sendt gjennom en nr. 60 mesh US-sikt, tilsettes deretter til granulene, som etter blanding, komprimeres på en tabletteirngsmaskin for å gi
tabletter.
Suspensjoner som hver inneholder 0,25-100 mg virkestoff per 5 mL dose, fremstilles som følger:
Formulering 4: Suspensjoner
Virkestoffet sendes gjennom en nr. 45 mesh US-sikt og blandes med natrium-karboksymetylcellulose og sirup for å danne en glatt pasta. Benzoesyre-løsningen, aromastoff og farve fortynnes med noe av vannet og tilsettes under omrøring. Tilstrekkelig vann tilsettes deretter til å fremstille det ønskede volum.
En aerosol-løsning inneholdende følgende ingredienser, fremstilles:
Formulering 5: Aerosol
Virkestoffet blandes med etanol og blandingen tilsettes til en del av propellant 22, avkjøles til 30°C og overføres til en påfyllingsanordning. Den ønskede mengde føres deretter inn i en rustfri stålbeholder og fortynnes med gjenværende drivmiddel. Beholderen forsynes deretter med ventilenheter.
Suppositorier fremstilles som følger:
Formulering 6: Suppositorier
Virkestoffet sendes gjennom en nr. 60 mesh US-sikt og suspenderes i de mettede fettsyreglycerider som på forhånd er smeltet ved å benytte minst mulig varme. Blandingen helles deretter over i suppositoireformer med et nominelt innhold på 2 g og avkjøles.
En intravenøs formulering fremstilles som følger:
Formulering 7: Intravenøs løsning
Løsningen av ingrediensene ovenfor administreres intravenøst til en pasient med en hastighet på ca. 1 mL per minutt.
Virkestoffene ovenfor kan også bestå av en kombinasjon av midler.
GENERELLE EKSPERIMENTELLE PROSEDYRER
NMR-spektra ble tatt opp på et Varian XL-300 (Varian Co., Palo Alto, California), et Bruker AM-300 spektrometer ved ca. 23°C ved 300 MHz for proton og 75,4 MHz for karbon (Bruker Co., Billerica, Massachusetts) eller en Varian Unity 400 ved 400 MHz for protonkjerner. Kjemiske skift er uttrykt i ppm (parts per million) mot lavere felt fra trimetylsilan. Toppenes fasong er angitt som følger: s, singlett; d, dublett; t, triplett; q, kvartett; m, multiplett; bs= bred singlett. Resonanser betegnet som utskiftbar, forekom ikke i egne NMR-forsøk, hvor prøven i samme løsningsmiddel var ristet med noen dråper D2O. APCI- (Atmospheric pressure chemical ionization) massespektra ble tatt opp på Fisons Platform U Spectrometer. Kjemiske ionisasjons-massespektra ble tatt opp på Hewlett-Packard 5989 instrument (Hewlett-Packard Co., Palo Alto, California) (ammoniakk-ionisasjon, PBMS). Når intensiteten av klor- eller bromhoIdige ioner er beskrevet, ble det forventede intensitetsforhold observert (ca. 3:1 for 35Cl/<37>Cl-holdige ioner, og 1:1 for <79>Br/<81>Br-holdige ioner) og bare intensiteten av ionet med lavere masse angitt.
Kolonnekromatografi ble foretatt med Baker Silica Gel (40 um) (J.T. Baker, Phillipsburg, N.J.) eller Silica Gel 60 (EM Sciences, Gibbstown, N.J.) i glasskolonner under lavt nitrogentrykk. Radialkromatografi ble foretatt ved å benytte en Chromatron (model 7924T, Harrison Research). Om intet er angitt, ble reagenser benyttet som mottatt fra kommersielle kilder. Dimetylformamid, 2-propanol, tetrahydrofuran og diklormetan, benyttet som løsningsmidler for reaksjoner, var vannfri kvalitet levert av Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wisconsin). Mikroanalyser ble foretatt av Schwarzkopf Microanalytical Laboratory, Woodside, N.Y. Betegnelsene «konsentrert» og «inndampet» refererer seg til fjerning av løsningsmiddel under vannstrålevakuum på en rotasjons-fordamper med en badtemperatur på mindre enn 45°C. Reaksjoner foretatt ved «0-20°C» eller «0- 25°C» ble foretatt med innledende kjøling av beholderen i et isolert isbad som fikk oppvarmes til romtemperatur over flere timer. Forkortelsene «min.» og «t» står for henholdsvis minutter og timer.
Eksempel 1
7- ["( 4- butvlbenzvl)- metansulfonyl- amino1 - heptansyre
Trinn A: Alk<y>lering
Etvl- 7-[( 4- butvlbenzvl)- metansulfonyl- amino1- heptanoat
En løsning av etyl-7-metansulfonyl -amino-heptanoat (250 mg, 1,0 mmol) i DMF (2 mL) ble tilsatt dråpevis til NaH (48 mg, 1,19 mmol, 60% i olje) i DMF ved 0°C. Etter omrøring i 45 minutter ved romtemperatur ble l-brommetyl-4-butylbenzen (271 mg,
1,19 mmol) dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer og DMF fjernet i vakuum. Residuet ble fortynnet med CH2CI2 og den organiske løsning suksessivt vasket med IN HC1 (lx), vann (2x) og med saltvann (lx). Den organiske løsningen ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum. Produktet ble renset ved radialkromatografi (15% EtOAc/heksaner til 40% EtOAc/heksaner) for å gi tittelforbindelsen i Trinn A (379 mg).
<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,12-7,30 (m, 4H), 4,35 (s, 2H), 4,12 (q, 2H), 3,10-3,19 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,60 (t, 2H), 2,25 (t, 2H), 1,46-1,62 (m, 7H), 1,18-1,39 (m, 6H), 0,92 (t, 3H); MS 415 (M+18).
Trinn B: Esterhvdrolvse
7- r( 4- butvlbenzvlVmetansulfonvl- amino1- heptansvre
Til en løsning av tittelforbindelsen i Trinn A (379 mg, 0,95 mmol) i MeOH (6 mL) ble det tilsatt NaOH (1,0 mL, 5N). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer og surgjort med vandig HC1 (IN). MeOH ble fjernet i vakuum og residuet løst i CH2CI2. Den organiske løsningen ble vasket suksessivt med HC1 (IN, lx), vann (2x) og med saltvann (lx). Den organiske løsningen ble tørket med MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum. Rensing ved radialkromatografi (CH2CI2 til 6% MeOH/C^Cb) førte til tittelforbindelsen (356 mg).
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,30-7,12 (m, 4H), 4,35 (s, 2H), 3,10-3,19 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,60 (t, 2H), 2,31 (t, 2H), 1,48-1,65 (m, 7H), 1,20-1,40 (m, 6H), 0,97 (t, 3H); MS 387 (M+18).
Eksempel 2- 44
Eksempel 2-44 ble fremstillet fra de passende utgangsmaterialer under bruk av fremgangsmåtene beskrevet i Reaksjonsskjema 1 og 2 og analogt med Eksempel 1 med variasjoner i reaksjonstemperatur og tid i Trinn A som angitt.
Eksempel 2
(3- {[(4-butylbenzyl)-metansulfonylamino]-metyl} -fenyl)-eddiksyre
<]>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,32-7,14 (m, 5H), 4,32 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,60 (t, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 0,93 (t, 3H); MS 388 (M+).
Eksempel 3
7-{[2-(3,5-diklorfenoksy)-etyl]-metansulfonylamino}-heptansyre
Trinn A: Reaksjonstid på 24 timer ved romtemperatur.
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,00 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 4,12 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,26 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,37 (t, 2H), 1,65 (m, 4H), 1,39 (m, 4H); MS 412 (M+).
Eksempel 4
4-(2-{[3,5-diklorfenyl)-allyl]-metansulfonylamino}-etyl)-benzoesyre
<J>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,02 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,19 (s, 2H), 6,39 (d, 1H), 6,08 (m, 1H), 3,94 (m, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,00 (t, 2H) 2,78 (s, 3H).
Eksempel 5
7-[metansulfonyl-(4-trifluormetylbenzyl)-amino]-heptansyre
XH. NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,60 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 4,41 (s, 2H), 3,16 (t, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,29 (t, 2H), 1,40-1,61 (m, 4H), 1,13-1,33 (m, 4H).
Eksempel 6
Trans-7-[metansulfonyl-(3-fenyl-allyl)-amino]-heptansyre
Trinn A: Reaksjonstid på 24 timer ved 90°C.
<!>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,2-7,4 (m, 5H), 6,59 (d, 1H), 6,12-6,21 (m, 1H), 4,0 (d, 2H), 3,21 (t, 2H), 2,32 (t, 2H), 1,55-1,70 (m, 4H), 1,27-1,40 (m, 4H); MS 338,1 (M-l).
Eksempel 7
Trans-(4-{[3,5-diklorfenyl)-allyl]-metansulfonylamino}-butoksy)-eddiksyre
Trinn A: Reaksjonstid på 2 timer ved 100°C
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,37 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 6,42-6,52 (m, 1H), 6,15-6,28 (m, 1H), 3,96 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 323 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 1,55-1,72 (m, 4H); MS 411,5 (M+l).
Eksempel 8
7- {[4-( 1 -hydroksyheksyljbenzyl] -metansulfonylamino} -heptansyre
Trinn A: Reaksjonstid på 24 timer ved 90°C. Smp. 68-70°C.
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,20-7,38 (m, 4H), 4,62-4,66 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,10-3,18 (m, 2H), 2,94 (s, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,17-2,39 (m, 3H), 1,10-1,83 (m, 16H), 0,80-0,90 (m, 3H).
Eksempel 9
7- [metansulfonyl-(2' -trifluormetyl-bifenyl-4-ylmetyl)-amino] -heptansyre Trinn A: Reaksjonstid på 24 timer ved romtemperatur.
<!>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 7,75-7,23 (m, 8H), 4,46 (s, 2H), 3,21 (t, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,34 (t, 2H), 1,57 (m, 4H), 1,28 (m, 4H).
Eksempel 10
7-[(2' ,6' -diklor-bifenyl-4-ylmetyl)-metansulfonyl-amino] -heptansyre
Trinn A: Reaksjonstid på 24 timer ved romtemperatur.
<!>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 7,60-7,20 (m, 7H), 4,41 (s, 2H), 3,21 (t, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,30 (t, 2H), 1,56 (m, 4H), 1,27 (m, 4H); MS 458 (M+).
Eksempel 11
7-[metansulfonyl-(2-fenoksyetyl)-amino]-heptansyre
<!>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,24-7,36 (m, 2H), 6,85-7,03 (m, 3H), 4,11 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,27 (t, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,34 (t, 2H), 1,72-1,54 (m, 4H), 1,45-1,25 (m, 4H).
Eksempel 12
7- [(metylsulfonyl) [ [4-(2-pyridinyl)fenyl] -metyl] amino] -heptansyre-hydroklorid-salt Trinn A: Reaksjonstid på 45 minutter ved romtemperatur.
<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,72 (bs, 1H), 7,64-7,95 (m, 4H), 7,48 (d, 2H), 7,21-7,32 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,14 (t, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,15-2,35 (m, 2H), 1,40-1,60 (m, 4H), 1,08-1,30 (m,4H).
Eksempel 13
7-[metansulfonyl-(5-fenylpentyl)-amino]-heptansyre
Trinn A: Reaksjonstid på 2 timer ved romtemperatur og 18 timer ved 70°C.
lK NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,28-7,14 (m, 5H), 3,12 (m, 4H), 2,78 (s, 3H), 2,60 (t, 2H), 2,34 (t, 2H), 1,62 (m, 8H), 1,32 (m, 6H).
Eksempel 14
7-{[2-(2,4-diklorfenoksy)-etyl]-metansulfonylamino}-heptansyre
Trinn A: Reaksjonstid på 20 timer ved 65°C.
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,33 (d, 1H), 7,16 (dd, 1H), 6,83 (d, 1H), 4,13 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,31 (t, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,31 (m, 2H), 1,61 (m, 4H), 1,33 (m, 4H).
Eksempel 15
Trans- [3 -({[3 -(3,5 -diklorfenyl)-allyl] -metansulfonylamino } -metyl)-fenyl] -eddiksyre
<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,32-7,13 (m, 7H), 6,33 (d, 1H), 6,09 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,91 (d, 2H), 3,61 (s, 2H), 2,89 (s, 3H).
Eksempel 16
7-{[3-(3,5-diklorfenyl)-propyl]-metansulfonylamino}-heptansyre
Trinn A: Reaksjonstid på 60°C i 72 timer.
<!>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,25 (s, 1H), 7,19 (s, 2H), 3,15 (m, 4H), 2,81 (s, 3H), 2,60 (t, 2H), 2,34 (t, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 1,32 (m, 4H).
Eksempel 17
[3 -({[3 -(3-klorfenyl)-propyl] -metansulfonylamino } -metyl)-fenyl] -eddiksyre Trinn A: reaksjonstid på 24 timer ved romtemperatur.
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,31-6,91 (m, 8H), 4,34 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,18 (t, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,49 (t, 2H), 1,78 (m, 2H); MS 413 (M+18).
Eksempel 18
7-[(2-indan-2-yletyl)-metansulfonylamino]-heptansyre
Trinn A: Reaksjonstid på 4 timer ved romtemperatur.
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,13 (m, 4H), 3,24 (t, 2H), 3,17 (t, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,62 (m, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,35 (t, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,62 (m, 4H), 1,37 (m, 4H).
Eksempel 19
7-metansulfonyl-(4-fenylbutyl)-amino]-heptansyre
Trinn A: Reaksjonstid på 72 timer ved 60°C.
!H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,26 (m, 2H), 7,17 (m, 3H), 3,16 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,63 (t, 2H), 2,34 (t, 2H), 1,70-1,51 (m, 8H), 1,32 (m, 4H).
Eksempel 20
[3-({[2-(3,5-diklorfenoksy)-etyl]-metansulfonylamino}-metyl)-fenyl]-eddiksyre Trinn A: Reaksjonstid på 24 timer ved romtemperatur.
<]>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,27 (m, 5H), 4,48 (s, 2H), 3,97 (t, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,57 (t, 2H), 2,92 (s, 3H).
Eksempel 21
4-(4-{[3-(3-klorfenyl)-propyl]-metansulfonylamino}-fenyl)-smørsyre
Trinn A: Reaksjonstid på 1 time ved romtemperatur.
<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 6 7,32-6,97 (m, 8H), 3,67 (t, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,68 (t, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,40 (t, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,77 (m, 2H).
Eksempel 22
[2-(2-{[3-klorfenyl)-propyl]-metansulfonylamino}-etyl)-fenoksy]-eddiksyre Trinn A: Reaksjonstid på 1 time ved romtemperatur.
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,29-6,71 (m, 8H), 4,64 (s, 2H), 3,44 (t, 2H), 3,23 (m, 2H), 2,95 (t, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,58 (t, 2H), 1,89 (m, 2H).
Eksempel 23
[ 3 -({metansulfonyl- [3 -(3 -trifluormetylfenyl)-propyl] -amino } -metyl)-fenyl] -eddiksyre Trinn A: Reaksjonstid på 24 timer ved romtemperatur.
<!>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 7,42-7,21 (m, 4H), 4,34 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,22 (t, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,56 (t, 2H), 1,79 (m, 2H); MS 447 (M+18).
Eksempel 24
{4-[(4-butylbenzyl)-metansulfonylamino]-butoksy}-eddiksyre
Trinn A: Reaksjonstid på 2 timer ved 100°C.
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,23 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,48 (t, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,59 (t, 2H), 1,57 (m, 6H), 1,32 (m, 2H), 0,91 (t, 3H); MS 370 (M-l).
Eksempel 25
5-(3-{[3-(3 -klorfenyl)-propyl] -metansulfonylamino} -propyl)-tiofen-2-karboksylsyre Trinn A: Reaksjonstid på 5 timer ved 100°C.
<!>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,71 (m, 1H), 7,24-7,15 (m, 3H), 7,03 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 3,19 (m, 4H), 2,89 (t, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,61 (t, 2H), 1,94 (m, 4H).
Eksempel 26
7- {[ 5 -(1 -hydroksyheksyl)-tiofen-2-ylmetyl] -metansulfonylamino} -heptansyre
'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 6,87 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 4,86 (t, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,33 (t, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,22-1,68 (m, 14H), 0,82-0,92 (m, 3H).
Eksempel 27
5- {3 - [(4-butylbenzyl)-metansulfonylamino] -propyl} -tiofen-2-karboksylsyre Trinn A: Reaksjonstid på 4 timer ved 100°C.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,65 (s, 1H), 7,20 (m, 4H), 6,68 (s, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,81 (m, 5H), 2,59 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 0,91 (m, 3H); MS 408 (M-l).
Eksempel 28
Trans-7- {[3-(3,5 -difluorfenyl)-allyl] -metansulfonylamino} -heptansyre
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 6,87 (m, 2H), 6,70 (m, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,14-6,25 (m, 1H), 3,98 (d, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,32 (t, 2H), 1,61 (m, 4H), 1,35 (m, 4H).
Eksempel 29
7-{[3-(3-klorfenyl)-propyl]-metansulfonylamino}-heptansyre
Trinn A: Reaksjonstid på 24 timer ved romtemperatur.
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,04-7,30 (m, 4H), 3,15 (m, 4H), 2,80 (s, 3H), 2,62 (t, 2H), 2,35 (t, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,50-1,67 (m, 4H), 1,25-1,40 (m, 4H).
Eksempel 30
Trans-5-(3-{[3-(3,5-diklorfenyl)-allyl]-metansulfonyl-amino}-propyl)-tiofen-2-karboksylsyre
Trinn A: Reaksjonstid på 4 timer ved 100°C.
<*>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7,15-7,46 (m, 4H), 6,79 (s, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,35 (m, 1H), 3,99 (d, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,91 (m, 5H), 1,99 (m, 2H); MS 447,7 (M-l).
Eksempel 31
7-[(4-isobutylbenzyl)-metansulfonylamino]-heptansyre
Trinn A: Reaksjonstid på 72 timer ved romtemperatur.
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,24 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,45 (d, 2H), 2,30 (t, 2H), 1,85 (m, 1H), 1,45-1,62 (m, 4H), 1,16-1,32 (m, 4H), 0,90 (d, 6H).
Eksempel 32
7- {[ 3 -klorfenyl)-propyl] -metansulfonylamino } -heptansyre
Trinn A: Reaksjonstid på 24 timer ved romtemperatur.
<:>H NMR (400 MHz, CDC13) 6 7,10-7,39 (m, 4H), 3,22 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,73 (t, 2H), 2,35 (t, 2H), 1,86-2,00 (m, 2H), 1,52-1,70 (m, 4H), 1,28-1,45 (m, 4H);
MS 376 (M+l).
Eksempel 33
7-[(2' -klor-bifenyl-4-ylmetyl)-metansulfonylamino] -heptansyre
Trinn A: Reaksjonstid på 24 timer ved romtemperatur.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,21-7,50 (m, 8H), 4,44 (s, 2H), 3,15-3,26 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,27-2,38 (m, 2H), 1,48-1,68 (m, 5H), 1,20-1,38 (m, 4H).
. Eksempel 34
7-[(4-benzylbenzyl)-metansulfonylamino]-heptansyre
JH NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,13-7,30 (m, 9H), 4,32 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,30 (t, 2H), 2,45-2,60 (m, 4H), 1,16-1,32 (m, 4H).
Eksempel 35
Trans- [3 -({[3 -(3,5 -diklorfenyl)-allyl]-metansulfonylamino} -
metyl)-fenoksy] -eddiksyre
Trinn A: Reaksjonstid på 4 timer ved 100°C.
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,30-7,22 (m, 3H), 7,14 (m, 1H), 6,98-6,82 (m, 3H), 6,34 (d, 1H), 6,09 (m, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,93 (d, 2H), 2,89 (s, 3H);
MS 443,8 (M-l).
Eksempel 36
(4-{[(4-bu1ylbenzyl)-metansulfonylamino]-metyl}-fenoksy)-eddiksyre
Trinn A: Reaksjonstid på 4 timer ved 100°C.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,29-7,13 (m, 5H), 6,98-6,82 (m, 3H), 4,65 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 2,76 (s, 3H), 2,58 (t, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 0,91 (t, 3H); MS 405 (M+).
Eksempel 37
3-(2-{[2-(3,5-diklorfenoksy)-etyl]-metansulfonylamino}-etoksy)-benzoesyre
Trinn A: Reaksjonstid på 4 timer ved 100°C.
'H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7,60 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,20 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 3,01 (s, 3H); MS 447,8 (M-l).
Eksempel 38
7- {[2-(3-klorfenoksy)-etyl]-metansulfonylamino} -heptansyre
Trinn A: Reaksjonstid på 24 timer ved 60°C.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,19 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 4,09 (t, 2H), 3,59 (t, 2H), 3,25 (t, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,33 (t, 2H), 1,63 (m, 4H), 1,35 (m, 4H); MS 395 (M+18).
Eksempel 39
7-[(2'-cyano-bifenyl-4-ylmetyl)-metansulfonylamino]-heptansyre
Trinn A: Reaksjonstid på 6 timer ved 90°C.
<!>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,75 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,40-7,60 (m, 6H), 4,20 (s, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,25 (t, 2H), 1,55 (m, 4H), 1,25 (m, 4H); MS 414 (M+l).
Eksempel 40 5 -(3 - {[2-(3,5 -dimetylfenoksy)-etyl] -metansulfonylamino} -propyl)-tiofen-2-karboksylsyre Trinn A: Reaksjonstid på 72 timer ved romtemperatur.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,69 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,46 (s, 2H), 4,08 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 2,92 (m, 5H), 2,27 (s, 6H), 2,07 (m, 2H); MS 411 (M+).
Eksempel 41
5-(3-{[2-(3,5-dimetoksyfenoksy)-etyl]-metansulfonylamino}-propyl)-tiofen-2-karboksylsyre
Trinn A: Reaksjonstid på 24 timer ved romtemperatur.
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,69 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,09 (m, 1H), 6,01 (m, 2H), 4,08 (t, 2H), 3,74 (s, 6H), 3,61 (t, 2H), 3,34 (t, 2H), 2,93 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,07 (m, 2H); MS 444 (M+l).
Eksempel 42
5-(3-{[2-(3,5 -diklorfenoksy)-etyl] -metansulfonylamino} -propyl)-tiofen-2-karboksylsyre Trinn A: Reaksjonstid på 5 timer ved 100°C.
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,70 (d, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,22 (d, 2H), 4,08 (t, 2H), 3,59 (t, 2H), 3,33 (t, 2H), 2,92 (t, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,06 (m, 2H); MS 452 (M+l).
Eksempel 43
[3-({[3-(3 -klorfenyl)-propyl] -metansulfonylamino} -metyl)-fenoksy] -eddiksyre Trinn A: Reaksjonstid på 5 timer ved 100°C.
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,30-6,85 (m, 8H), 4,66 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,18 (t, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,49 (t, 2H), 1,76 (m, 2H); MS 412 (M+).
Eksempel 44
[3-({[2-(3,5-diklorfenoksy)-etyl]-metansulfonylamino}-metyl)-fenoksy]-eddiksyre Trinn A: Reaksjonstid på 5 timer ved 100°C.
<]>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7,24 (t, 1H), 6,98 (m, 3H), 6,84 (m, 1H), 6,78 (d, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,99 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 2,98 (s, 3H); MS 448 (M+).
Eksempel 45
Trans- 7-{ r3-( 3- hvdroksvfenvl)- allvll- metansulfonvlaminoj- heptansvre
Trinn A: Heck- kobling
Trans- etyl- 7- {[ 3-( 3 - hydroksyfenyD- allyl] - metansulfonylamino} - heptanoat
Til en løsning av 7-(allyl-metansulfonylamino)-heptansyre-etylester (250 mg,
0,86 mmol), l-acetyloksy-3-jod-benzen (225 mg, 0,86 mmol) og trietylamin (139 mL,
1 mmol) i DMF (3 mL) ble det tilsatt palladiumacetat (25 mg). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C under nitrogen i 24 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og tilsatt vandig natriumtiosulfat og CH2CI2. Den vandige løsningen ble ekstrahert med CH2C12 (2x), og de kombinerte organiske lagene ble vasket med vann (lx) og saltvann (lx). Den organiske løsningen ble tørket med MgSCv, filtrert og konsentrert i vakuum. Produktet ble renset ved radialkromatografi (heksaner til 25% EtOAc/heksaner) for å gi tittelforbindelsen fra Trinn A (95 mg).
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 6,88-7,34 (m, 4H), 6,53-6,60 (m, 1H), 6,13-6,20 (m, 1H), 4,10 (q, 2H), 3,95 (d, 2H), 3,17-3,21 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,24-2,31 (m, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,56-1,62 (m, 4H), 1,27-1,33 (m, 4H), 1,23 (t, 3H).
Trinn B: Esterh<y>drol<y>se
Trans- 7- ir3-(" 3- hvdroksyfenvl)- allvl]- metansulfonvlaminol- heptansvre Analogt med fremgangsmåten beskrevet i Trinn B under Eksempel 1, ble tittelforbindelsen i Trinn A hydrolysert for å gi tittelforbindelsen (53 mg).
<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,14-7,25 (m, 1H), 6,81-6,89 (m, 2H), 6,74-6,77 (m, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,08-6,15 (m, 1H), 3,95 (d, 2H), 3,16-3,20 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,26-2,33 (m, 2H), 1,50-1,65 (m, 4H), 1,20-1,38 (m, 4H); MS 353,9 (M-l).
Eksempel 46- 50
Eksempel 46-50 ble fremstillet fra det passende utgangsmateriale analogt med Eksempel 45.
Eksempel 46
Trans-7- {[3-(2-hydroksyfenyl)-allyl]-metansulfonylamino} -heptansyre
<!>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 6,49 (d, 1H), 6,12 (m, 1H), 3,94 (d, 2H), 3,18 (t, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,31 (t, 2H), 1,58 (m, 4H), 1,32 (m, 4H); MS 353,9 (M-l).
Eksempel 47
Trans-7- {[3-(3-hydroksymetylfenyl)-allyl]-metansulfonylamino} -heptansyre
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,19-7,41 (m, 4H), 6,58 (d, 1H), 6,13-6,25 (m, 1H), 4,70 (s, 2H), 3,92-4,02 (m, 2H), 3,15-3,25 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,29 (t, 2H), 1,52-1,68 (m, 4H), 1,18-1,39 (m, 4H); MS 368 (M-l).
Eksempel 48
Trans-7- {[3 -(3,5 -diklorfenyl)-allyl] -metansulfonylamino } -heptansyre
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,25 (m, 3H), 4,80 (d, 1H), 6,15-6,28 (m, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,22 (t, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 1,48-1,72 (m, 4H), 1,19-1,42 (m, 4H).
Eksempel 49
Trans-7-{[3-(3,5-bis-trifluormetylfenyl)-allyl]-metansulfonylamino}-heptansyre
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,77 (m, 3H), 6,66 (m, 1H), 6,36 (m, 1H), 4,02 (d, 2H), 3,24 (t, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,33 (t, 2H), 1,62 (m, 4H), 1,35 (m, 4H).
Eksempel 50
Trans-7-[metansulfonyl-(4-fenyl-but-3-enyl)-amino]-heptansyre
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,23 (m, 5H), 6,46 (d, 1H), 6,13 (m, 1H), 3,31 (t, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,52 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 1,62 (m, 4H), 1,35 (m, 4H);
MS 353 (M+).
Eksempel 51
7-{[3-(3,5-bis-trifluormetylfenyl)-propyl]-metansulfonylamino}-heptansyre Hydrogenering
En løsning av trans-7-{[3-(3,5-bis-trifluormetylfenyl)-allyl]-metansulfonyl-amino}-heptansyre (210 mg, 0,44 mmol) i MeOH (10 mL) ble tilsatt til 10% Pd/kull (200 mg). Blandingen ble anbragt i en Parr-hydrogenator ved 3,5 kg/cm2 og hydrogenert i 20 timer. R.eaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite ved hjelp av MeOH, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Rensing ved radialkromatografi (2 mm roterende plate,
20:80:0,1 volumdeler EtOAc/heksaner/AcOH) førte til tittelforbindelsen (190 mg).
<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,69 (s, 1H), 7,63 (s, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,14 (t, 2H), 2,81 (m, 5H), 2,28 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,32 (m, 4H); MS 495 (M+18).
Eksempel 52- 54
Eksempel 52-54 ble fremstillet fra de passende utgangsmaterialer analogt med Eksempel 51.
Eksempel 52
7- [metansulfonyl-(3 -fenylpropyl)-amino] -heptansyre
}H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,10-7,30 (m, 5H), 3,18 (t, 2H), 3,13 (t, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,63 (t, 2H), 2,34 (t, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,48-2,72 (m, 4H), 1,09-1,42 (m, 4H).
Eksempel 53
7-[metansulfonyl-(3-m-tolyl-propyl)-amino]-heptansyre
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 6,94-7,21 (m, 4H), 3,18 (t, 2H), 3,13 (t, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,59 (t, 2H), 2,34 (t, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,85-2,97 (m, 2H), 2,50-2,68 (m, 5H), 1,23-1,40 (m, 5H).
Eksempel 54
7-{[3-(3,5-difluorfenyl)-propyl]-metansulfonylamino}-heptansyre
<!>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 6,60-6,78 (m, 3H), 3,12 (m, 4H), 2,82 (s, 3H), 2,64 (t, 2H), 2,37 (t, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,50-1,70 (m, 4H), 1,18-1,42 (m, 4H).
Eksempel 55
7- - hvdroksv- 3- fenvlpropvl)- benzvll- metansulfonylamino} - heptansyre Trinn A: Grignard- reaksjon
Etvl- 7- { r4-( 1 - hvdroksv- 3 - fenylpropvlV benzyl] - metansulfonylamino I - heptanoat
En løsning av etyl-7-[(4-formylbenzyl)-metansulfonylamino]-heptanoat (200 mg, 0,54 mmol) i CH2C12 (2,5 mL) ble avkjølt til 0°C. Fenetylmagnesiumklorid (0,6 mL, IM i THF, 0,6 mmol) ble dråpevis tilsatt, hvorpå reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Vann og HC1 (IN) ble tilsatt og den vandige løsningen ekstrahert med CH2Cl2- Den organiske løsningen ble vasket med vann (lx) og deretter med saltvann (lx), tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum. Produktet ble renset ved hurtigkromatografi (10% EtOAc/heksan til 40% EtOAc/heksan) for å gi tittelforbindelsen fra Trinn A (40 mg).
<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,95 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,13-7,40 (m, 7H), 4,65-4,73 (m, 1H), 4,32-4,46 (m, 2H), 4,11 (q, 2H), 3,25-3,35 (m, 1H), 3,00-3,22 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,60-2,81 (m, 1H), 1,96-2,34 (m, 4H), 1,15-1,70 (m, 12H); MS 493 (M+18).
Trinn B: Esterhydrolyse
7-([ 4- n- hydroksy- 3- fenvlpropvl)- benzvl1- metansulfonvlarnino}- heptansyre Analogt med fremgangsmåten beskrevet i Trinn B i Eksempel 1, ble tittelforbindelsen i Trinn A hydrolysert for å gi tittelforbindelsen (11 mg).
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,93 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,15-7,38 (m, 7H), 4,31-4,50 (m, 2H), 3,02-3,35 (m, 4H), 2,83 (s, 3H), 2,60-2,80 (m, 1H), 1,96-2,33 (m, 4H), 1,12-1,61 (m, 8H).
Eksempel 56- 58
Eksempel 56-58 ble fremstillet fra de passende utgangsmaterialer analogt med Eksempel 55.
Eksempel 56
7- {[4-( 1 -hydroksypentyl)-benzyl] -metansulfonylamino} -heptansyre
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,35-7,25 (m, 4H), 4,66 (t, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,25 (t, 2H), 1,85-1,61 (m, 2H), 1,55-1,12 (m, 13H), 0,90-0,82 (m, 3H);
MS 417 (399+18).
Eksempel 57
7- {[4-( 1 -hydroksy-2-fenyletyl)-benzyl] -metansulfonylamino} -heptansyre
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,15-7,35 (m, 9H), 4,85-4,97 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,98-3,05 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,28 (t, 2H), 1,40-1,60 (m, 4H), 1,14-1,32 (m, 4H); MS 451 (M+18).
Eksempel 58
7- {[2' -(1 -hydroksyheksyl)-bifenyl-4-ylmetyl] -metansulfonyl-amino } -heptansyre
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,55-7,62 (m, 1H), 7,15-7,45 (m, 7H), 4,74 (t, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,12-3,28 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,30 (t, 3H), 1,43-1,75 (m, 6H), 1,05-1,32 (m, 11H), 0,80 (t, 3H); MS 507 (M+18).
Eksempel 59
Trans- N-[ 3-( 3, 5- diklorfenvl)- allvl]- N-[ 6-( lH- tetrazol- 5- vl)- heksvl]- metansulfonamid Trinn A: Alkylering
Trans- N-( 6- cvanoheksvl)- N- r3-( 3, 5- diklorfenvl)- allyll- metansulfonamid Analogt med fremgangsmåten beskrevet i Trinn A i Eksempel 1, ble trans-N-[3-(3,5-diklorfenyl-allyl]-metansulfonamid (500 mg, 2,45 mmol) alkylert med 7-bromheptan-nitril (781 mg, 2,94 mmol) ved romtemperatur i løpet av 24 timer for å gi tittelforbindelsen i Trinn A (760 mg).
'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 7,26 (m, 3H), 6,49 (d, 1H), 6,22 (m, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,22 (t, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,36 (t, 2H), 1,68-1,35 (m, 8H).
Trinn B: Tetrazol- dannelse
Trans- N- r3-( 3. 5- diklorfenvlVallvll- N- r6-( lH- tetrazol- 5- vl)- heksvll- metansulfonamid Trimetylsilylazid (0,136 mL, 1,026 mmol) og dibutyltinnoksyd (38 mg, 0,15 mmol) ble tilsatt til en løsning av trans-N-(6-cyanoheksyl)-N-[3-(3,5-diklorfenyl)-allyl]-metansulfonamid (59A) (199 mg, 0,52 mmol) i toluen (4 mL). Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med CH2CI2 og den organiske løsningenb vasket suksessivt med HC1 (IN, lx), vann (lx) og saltvann (lx). Den organiske løsningen ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum. Produktet ble renset ved radialkromatografi (CH2C12 til 5% MeOH/CH2Cl2) for å gi tittelforbindelsen (120 mg).
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,26 (m, 3H), 6,50 (d, 1H), 6,22 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,23 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 1,83 (t, 2H), 1,62 (t, 2H), 1,38 (m, 4H); MS 132 (M+).
Eksempel 60- 61
Eksempel 60-61 ble fremstillet fra de passende utgangsmaterialer analogt med Eksempel 59.
Eksempel 60
N-(4-butylbenzyl)-N-[6-(2H-tetrazol-5-yl-)-heksyl]-metansulfonamid
<!>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,26-7,17 (m, 4H), 4,36 (s, 2H), 3,17 (t, 2H), 3,00 (t, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,59 (t, 2H), 1,88 (t, 2H), 1,54 (m, 6H), 1,15 (m, 4H), 0,93 (t, 3H);
MS 394 (M+l).
Eksempel 61
N- [2-(3,5 -diklorfenoksy)-etyl] -N- [6-( 1 H-tetrazol-5 -yl)-heksyl] -metansulfonamid
<]>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 6,99 (m, 1H), 6,78 (m, 2H), 4,10 (t, 2H), 3,61 (t, 2H), 3,25 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,96 (s, 3H), 1,84 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,40 (m, 4H); MS 436 (M+).
Eksempel 62
7- f( 2'- hvclroksymetvl- bifenv^
Trinn A: Reduksjon
Etvl- 7-[( 2,- hvdrokswetyl- bifenvl- 4- vlmetvl)- metansulfonvlamino1- heptanoat Natriumborhydrid (37 mg, 0,95 mmol) ble tilsatt til en løsning av etyl-7-{[2'-(l-formyl)-bifenyl-4-ylmetyl]}-heptanoat (415 mg, 0,95 mmol) i MeOH (4 mL) ved -78°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -20°C i 1,5 timer, hvorpå vann ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med CH2CI2 og den organiske løsningen ble vasket med vann (lx) og saltvann (lx). Den organiske løsningen ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum. Produktet ble renset ved hurtigkromatografi (10% EtOAc/heksaner til 50% EtOAc/heksaner) for å gi tittelforbindelsen i Trinn A (397 mg).
<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,55-7,62 (m, 1H), 7,23-7,45 (m, 7H), 4,62 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,09 (q, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,26 (t, 2H), 1,19-1,70 (m, 11H); MS 465 (M+18).
Trinn B: Hydrolyse
7- r( 2,- hvdroksvmetvl- bifenvl- 4- vlmetvl)- metansulfonvlamino]- heptansyre Analogt med fremgangsmåten beskrevet i Trinn B i Eksempel 1, ble tittelforbindelsen i Trinn A hydrolysert for å gi tittelforbindelsen (300 mg).
<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,51-7,59 (m, 1H), 7,22-7,43 (m, 7H), 4,60 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,30 (t, 2H), 1,45-1,62 (m, 4H), 1,20-1,30 (m, 4H); MS 437 (M+18).
Eksempel 63
7- rbifenvl- 4- vlmetvl- metansulfonvlamino)- heptansvre
Trinn A: Suzuki- kobling
Etvl- 7-( bifenvl- 4- vlmetvl- metansulfonylamino)- heptanoat Tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (102 mg, 0,09 mmol), vandig Na2C03 (0,9 mL, IM) og fenylborsyre (216 mg, 1,77 mmol) ble tilsatt til en løsning av etyl-7-{[4-jod-benzyl]-metansulfonylamino}-heptanoat (415 mg, 0,89 mmol) i toluen (37 mL) og EtOH (7 mL). Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Løsningen ble fortynnet med EtOAc og vasket med vann (2x) og deretter med saltvann (lx). Den organiske løsningen ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum. Rensing ved radialkromatografi (10% EtOAc/heksaner til 30% EtOAc/heksaner) førte til tittelforbindelsen i Trinn A (298 mg).
<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 6 7,62-7,30 (m, 4H), 4,41 (s, 2H), 4,12 (q, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,23 (t, 3H), 1,58 (m, 4H), 1,35 (m, 7H); MS 418,3 (M+).
Trinn B: Hydrolyse
7-( bifenyl- 4- vlmetyl- metansulfonylamino)- heptansyre
Analogt med fremgangsmåten beskrevet i Trinn B i Eksempel 1, ble tittelforbindelsen i Trinn A (298 mg, 0,71 mmol) hydrolysert for å gi tittelforbindelsen (200 mg).
]H NMR (400 MHz, CDC13) 6 7,62-7,30 (m, 9H), 4,42 (s, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,30 (t, 2H), 1,58 (m, 4H); MS 407 (M+18).
Eksempel 64
7-\( 2 ' - formvl- bifenvl- 4- vlmetyl)- metansulfonvlamino] - heptansyre
Trinn A: Suzuki- kobling
Etyl- 7- (|" 2'-( 1 - formyl)- bifenvl- 4- ylmetyll I - heptanoat Tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (85 mg, 0,07 mmol), Na2C03 (0,8 mL, IM) og 2-formylbenzen-borsyre ble tilsatt til en løsning av etyl-7-{[4-jodbenzyl]-metansulfonyl-amino}-heptanoat (345 mg, 0,74 mmol) i toluen (30 mL) og EtOH (6 mL). Etter tilbakeløpsbehandling i 3 timer ble løsningen fortynnet med EtOAc og vasket med vann (2x) og deretter med saltvann (lx). Den organiske løsningen ble tørket over MgSC>4, filtrert og konsentrert i vakuum. Produktet ble renset ved radialkromatografi for å gi etyl-7-{[2'-(l-formyl)-bifenyl-4-ylmetyl]}-heptanoat (320 mg).
'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 9,95 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,35-7,70 (m, 7H), 4,46 (s, 2H), 4,10 (q, 2H), 3,19-3,28 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,28 (t, 2H), 1,50-1,62 (m, 5H), 1,20-1,35 (m,6H);MS463 (M+18).
Trinn B: Hydrolyse
7-[( 2,- formvl- bifenvl- 4- vlmetvl)- metansulfonvlamino]- heptansyre
Analogt med fremgangsmåten beskrevet i Trinn B i Eksempel 1, ble etyl-7-{[2'-(l-formyl)-bifenyl-4-ylmetyl]}-heptanoat (75 mg, 0,172 mmol) hydrolysert for å gi tittelforbindelsen (55 mg).
<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 9,93 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,52-7,37 (m, 6H), 4,43 (s, 2H), 3,22 (t, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,32 (t, 2H), 1,56 (m, 4H), 1,30 (m, 4H).
Eksempel 65
7-([ 4-( 3- hvdroksvmetvl- tiofen- 2- vl)- benzyl1- metansulfonvlamino|- heptansw Trinn A: Suzuki- kobling
Etyl- 7-{|' 4-( 3- formvl- tiofen- 2- vlVbenzvl]- metansulfonvl- amino)- heptansvre
Tetrakis(trifenylfosfm)palladium(0) (91 mg, 0,08 mmol), Na2C03 (0,87 mL, IM) og 5-formyl-2-tiofen-borsyre (247 mg, 1,58 mmol) ble tilsatt til en løsning av etyl-7-{[4-jodbenzyl]-metansulfonylamino}-heptanoat (371 mg, 0,79 mmol) i toluen (33 mL) og EtOH (6,5 mL). Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Løsningen ble fortynnet med EtOAc og den organiske løsningen vasket med vann (2x) og deretter med saltvann (lx). Den organiske løsningen ble tørket over MgSC>4, filtrert og konsentrert i vakuum. Produktet ble renset ved radialkromatografi (25% EtOAc/heksaner til 50% EtOAc/heksaner) for å gi tittelforbindelsen i Trinn A (75 mg).
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 9,89 (s, 1H), 7,44-7,60 (m, 5H), 7,21-7,31 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,10 (q, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,25 (t, 3H), 1,58 (m, 4H), 1,35 (m, 7H); MS 452 (M+).
Trinn B: Reduksjon
Etvl- 7-{ r4-( 3- hvdroksvmetvl- tiofen- 2- vl) benzvl1- metansulfonylamino|- heptanoat Natriumborhydrid (6,0 mg, 0,16 mmol) ble tilsatt til en løsning av tittelforbindelsen i Trinn A (70 mg, 0,16 mmol) i MeOH (1 mL) ved -78°C. Reaksjonsblandingen ble ornrørt ved -20°C i 2 timer og tilsatt vann. Blandingen ble fortynnet med CH2CI2 og den organiske løsningen vasket med vann (lx) og med saltvann (lx). Den organiske løsningen ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum for å gi 65B (62 mg) som ble benyttet uten videre rensing.
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,15-7,52 (m, 6H), 4,68 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,09 (q, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,24 (t, 2H), 1,82 (bs, 1H), 1,18-1,60 (m, 11H).
Trinn C: Hydrolyse
7- { f4 -( 3 - hydroksvmetyl- tiofen- 2- vD- benzyl] - metansulfonylamino} - heptansyre Analogt med fremgangsmåten beskrevet i Trinn B i Eksempel 1, ble tittelforbindelsen i Trinn B (60 mg, 0,13 mmol) hydrolysert for å gi tittelforbindelsen (29 mg).
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,15-7,52 (m, 7H), 4,68 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,30 (t, 2H), 1,52 (m, 4H), 1,33 (m, 4H); MS 443 (M+18).
Eksempel 66
7-[(4-heksanoyl-benzyl)-metansulfonylamino]-heptansyre
En løsning av 7-{[4-(l-hydroksyheksyl)-benzyl]-metansulfonylamino}-heptansyre (88 mg, 0,21 mmol) og Dess-Martin-reagens (145 mg, 0,34 mmol) i CH2CI2 (2 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 72 timer. Natriumtiosulfatløsning ble tilsatt og reaksjons-blandingen omrørt inntil alt faststoffet var oppløst. Det vandige lag ble ekstrahert med CH2CI2 (2x), og den organiske løsningen ble tørket over MgSC>4, filtrert og konsentrert i vakuum. Rensing ved radialkromatografi (CH2C12 til 5% MeOH/CH2Cl2) førte til tittelforbindelsen (93,6 mg).
'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,92 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,28 (t, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 1,15-1,40 (m, 8H), 0,85-0,95 (m, 3H).
Eksempel 67
( 4-{ 2-[( 4- butvlbenzvl)- metansulfonvlaminol- etvl}- fenvl)- eddiksvre
Trinn A: Alkylering
( 4-( 2-[( 4- butylbenzyl)- metansulfonylamino1- etvU- fenyl)- eddiksyre- metylester
En blanding av [4-[2-metansulfonylamino-etyl]-fenyl]-eddiksyre-metylester (38 mg, 0,14 mmol), l-brommetyl-4-butylbenzen (35 mg, 0,15 mmol), K2C03 (25 mg,
0,182 mmol) og acetonitril ble tilbakeløpsbehandlet i 1 time. Vandig HC1 (2 mL, IN) og EtOAc (30 mL) ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Den organiske løsningen ble tørket med MgSCU, filtrert og konsentrert i vakuum. Produktet ble renset ved hurtigkromatografi (30% EtOAc/heksaner) for å gi tittelforbindelsen i Trinn A.
'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 7,28-7,05 (m, 8H), 4,37 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,26 (t, 2H), 2,77 (t, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,60 (t, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,37 (m, 2H), 0,94 (t, 3H).
Trinn B: Hydrolyse
( 4 - i 2- r( 4- butylbenzvl)- metansulfonvlamino]- etyl} - fenyD- eddiksyre
Analogt med fremgangsmåten beskrevet i Trinn B i Eksempel 1, ble tittelforbindelsen i Trinn A hydrolysert for å gi tittelforbindelsen.
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,15 (m, 8H), 4,35 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,35 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,59 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 0,91 (t, 3H).
Eksempel 68
7-[ f 4-( 1 - hvdroksvheksvD- benzyl]-( propan- 1 - sulfonvlVaminol - heptansyre
Trinn A: Reduktiv aminering
7- metvl- {[ 4-( 1 - hvdroksvheksvl)- benzyl] - amino} - heptanoat
En løsning av 7-aminoheptansyre-metylester-hydroklorid (1,57 g, 8,02 mmol), 4-(l-hydroksyheksyl)-benzaldehyd (1,98 g, 9,63 mmol), natriumacetat (1,32 g, 16,05 mmol) og NaBH3CN (605 mg, 9,63 mmol) i MeOH (50 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og fortynnet med EtOAc. Løsningen ble vasket suksessivt med NaHC03 (lx), vann (lx) og saltvann (lx). Den organiske løsingen ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i våkum. Produktet ble renset ved hurtigkromatografi (1% MeOH/CHCl3 til 5% MeOH/CHCl3) for å gi 7-metyl-{[4-(l-hydroksyheksyl)-benzyl]-amino}-heptanoat (1,28 g).
Trinn B: Amid- dannelse
7-[[ 4-( l- hvdroksyheksvl)- benzvl1-( propan- l- sulfonvl)- amino]- heptansyre- metvlester En løsning av 7-metyl-{[4-(l-hydroksyheksyl)-benzyl]-amino}-heptanoat (82,2 mg, 0,235 mmol), 1-propansulfonylklorid (29,1 uL, 0,259 mmol) og 4-metylmorfolin (28,5 uL, 0,259 mmol) i CH2CI2 (10 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Mer 1-propansulfonylklorid (14,5 uL) og 4-metylmorfolin (14,3 uL) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i 5 dager. Den organiske løsningen ble vasket suksessivt med 5,5% HC1, vann, vandig NaHC03 og saltvann. Den organiske løsningen ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert for å gi 7-[[4-(l-hydroksyheksyl)-benzyl]-(propan-l-sulfonyl)-amino]-heptansyre-metylester, som ble benyttet i det neste trinn uten videre rensing.
Trinn C: Hydrolyse
7- 1" f 4-( 1 - hydroksyheksyD- benzyl] -(" propan- 1 - sulfonyD- amino] - heptansyre Analogt med fremgangsmåten beskrevet i Trinn B i Eksempel 1, ble 7-[[4-(l-hydroksyheksyl)-benzyl] -(propan-1 -sulfonyl)-amino] -heptansyre-metylester hydrolysert ved romtemperatur i løpet av 24 timer for å gi tittelforbindelsen (43 mg) som en olje.
<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,35-7,22 (d, 2H), 7,11-7,00 (d, 2H), 4,61 (q, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,31 (t, 2H), 2,40-2,20 (m, 4H), 2,81-1,43 (m, 10H), 1,41-1,22 (m, 8H), 1,31-0,81 (m, 6H); MS 440 (M-l).
Eksempel 69
Eksempel 69 ble fremstillet fra de passende utgangsmaterialer analogt med Eksempel 68.
Eksempel 69
7-[metansulfonyl-(4-fenyl-tiofen-2-ylmetyl)-amino]-heptansyre
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,55 (d, 1H), 7,40-7,20 (m, 6H), 4,65 (s, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,25 (t, 2H), 1,60 (m, 4H), 1,25 (m, 4H); MS 394 (M-l).
Eksempel 70
7- 1 [ 4-( 1 - hvdroksvheks vD- benzyll - propionvl- amino} - heptansyre
Trinn A: Amid- dannelse
7- metvl- 1 [ 4-( 1 - hydroksyheksvD- benzyl] - propionvl- amino I - heptanoat
En løsning av 7-metyl-{[4-(l-hydroksyheksyl)-benzyl]-amino}-heptanoat (314 mg, 0,90 mmol), propionsyre (73,02 mg, 0,99 mmol) og DCC (203,6 mg, 0,99 mmol) i CH2C12 (20 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Faststoffet ble fjernet ved filtrering og filtratet konsentrert i vakuum. EtOAc ble tilsatt til residuet og uløselig materiale fjernet ved filtrering. Den organiske løsningen ble deretter vasket med vandig HC1 (5,5%, lx), vann (lx), vandig NaHC03 (lx) og saltvann (lx). Den organiske løsingen ble tørket (MgSCu), filtrert og konsentrert for å gi 7-metyl-{[4-(l-hydroksyheksyl)-benzyl]-propionyl-amino}-heptanoat (403 mg) som en olje som ble benyttet uten videre rensing.
Trinn B: Hydrolyse
7- 1 [ 4-( 1 - hydroksyheksvD- benzyl] - propionvl- amino} - heptansyre
Analogt med fremgangsmåten beskrevet i Trinn B i Eksempel 1, ble 7-metyl-{[4-(l-hydroksyheksyl)-benzyl]-propionyl-amino}-heptanoat (365 mg, 0,90 mmol) hydrolysert ved romtemperatur i løpet av 24 timer for å gi tittelforbindelsen (254 mg) som en olje.
'H NMR (300 MHz, CDC13) 8 7,33-7,11 (m, 4H), 4,43-4,66 (m, 3H), 3,33 (t, 1H), 3,17 (t, 1H), 2,25-2,47 (m, 4H), 1,02-1,87 (m, 19H), 0,86 (m, 3H); MS 391,4 (M+).
Eksempel 71- 72
Eksempel 71-72 ble fremstillet fra de passende utgangsmaterialer analogt med Eksempel 70.
Eksempel 71
7- {[butyryl-[4-( 1 -hydroksyheksyl)-benzyl]-amino} -heptansyre
<*>H NMR (300 MHz, CDC13) 8 7,32-7,21 (d, 2H), 7,15-7,02 (d, 2H), 4,60 (q, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,22 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,41-2,20 (t, 2H), 1,85-1,55 (m, 10H), 1,45-1,22 (m, 8H), 1,01-0,85 (m, 6H); MS 404 (M-l).
Eksempel 72
7-[(4-butyl-benzyl)-propionylamino]-heptansyre
]H NMR (300 MHz, CDC13) 8 7,32-7,21 (d, 2H), 7,10-7,00 (d, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,30 (t, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,32 (m, 4H), 1,50 (m, 4H), 1,22 (m, 8H), 1,20 (t, 3H), 0,95 (t, 3H); MS 348 (M+).
Eksempel 73
7-[metansulfonyl-(4-fenetyl-benzyl)-amino]-heptansyre
Trinn A: Alkylering
Trans-7-[metansulfonyl-(4-styryl-benzyl)-amino]-heptansyre-etylester Analogt med fremgangsmåten beskrevet i Trinn A i Eksempel 1, ble etyl-7-amino-heptanoat (502 mg, 2 mmol) alkylert med trans-4-klormetylstilben (502,7 mg, 2,2 mmol) ved romtemperatur i løpet av 24 timer for å gi trans-7-[metansulfonyl-(4-styryl-benzyl)-amino]-heptansyre-etylester (0,90 g).
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,50 (m, 4H), 7,40-7,20 (m, 5H), 7,10 (m, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,09 (q, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,22 (t, 2H), 1,54 (m, 4H), 1,15-1,32 (m, 7H).
Trinn B: Hydrogenering
7-[ metansulfonvl-( 4- fenetvl- benzvn- amino]- heptansvre- etylester
En løsning av trans-7-[metansulfonyl-(4-styryl-benzyl)-amino]-heptansyre-etylester (0,90 g) i MeOH (5 mL) og EtOAc (50 mL) ble tilsatt til 10% Pd/kull (0,2 g). Reaksjonsblandingen ble anbragt i en Parr-hydrogenator og hydrogener! i 20 timer ved 3,5 kg/cm . Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite og konsentrert i vakuum for å gi 7-[metansulfonyl-(4-fenetyl-benzyl)-amino]-heptansyre-etylester (0,60 g). •h NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,30-7,10 (m, 9H), 4,32 (s, 2H), 4,10 (q, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,90 (s, 4H), 2,79 (s, 3H), 2,25 (t, 2H), 1,60-1,45 (m, 4H), 1,30-1,19 (m, 7H).
Trinn C: Esterhydrolyse
7- rmetansulfonvl-(' 4- fenetvl- benzvl)- aniino"|- heptansvre
Analogt med fremgangsmåten beskrevet i Trinn B i Eksempel 1, ble 7-[metansulfonyl-(4-fenetyl-benzyl)-amino]-heptansyre-etylester (600 mg) hydrolysert for å gi tittelforbindelsen.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 6 7,30-7,10 (m, 9H), 4,32 (s, 2H), 3,13 (t, 2H), 2,91 (s, 4H), 2,79 (s, 3H), 2,30 (t, 2H), 1,61-1,47 (m, 4H), 1,32-1,18 (m, 4H)
Eksempel 74
Trans-4-{2-[metansulfonyl-(3-fenyl-allyl)-amino]-etoksy}-benzoesyre Trinn A: Alkylering
Trans- 4-{ 2-[ metansulfonvl-( 3- fenvl- allvl)- aminol- etoksvl- benzoesyre- metylester Til en løsning av 4-(2-metansulfonylamino-etoksy)-benzoesyre-metylester (62 mg, 0,23 mmol) i DMF (10 mL) ble det ved 0°C dråpevis tilsatt natrium-bis(trimetylsilyl)amid (1,0M i THF, 0,24 mL, 0,24 mmol). Etter 20 minutter ble cinnamylbromid (51 g,
0,26 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Vandig IN HC1 ble tilsatt og produktet ekstrahert over i EtOAc. Den organiske løsningen ble vasket med IN HC1 (3x) og deretter med saltvann. Den organiske løsningen ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert. Radialkromatografi (20% EtOAc i heksaner) førte til trans-4-{2-[metansulfonyl-(3-fenyl-allyl)-amino]-etoksy} -benzoesyre-metylester (70 mg).
'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,97 (d, 2H), 7,35-7,23 (m, 5H), 6,88 (d, 2H), 6,58 (d, 1H), 6,18 (m, 1H), 4,20 (t, 2H), 4,12 (d, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,68 (t, 2H), 2,95 (s, 3H).
Trinn B: Hydrolyse
Trans- 4-( 2-[ metansulfonvl-( 3- fenvl- allvl)- aminol- etoksy|- benzoesyre Analogt med fremgangsmåten beskrevet i Trinn B i Eksempel 1, ble trans-4- {2-[metansulfonyl-(3-fenyl-allyl)-amino]-etoksy}-benzoesyre-metylester (60 mg) hydrolysert for å gi tittelforbindelsen (35 mg).
<!>H NMR 300 MHz, CDCI3) 6 8,04 (d, 2H), 7,30 (m, 5H), 6,92 (d, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,19 (m, 1H), 4,24 (t, 2H), 4,15 (d, 2H), 3,71 (t, 2H), 2,98 (s, 3H); MS 375 (M+).
FREMSTILLING Al
N-( 4- butvl- benzyl)- metansulfonamid
1
Trinn A: Nitril- reduksion
4- butvlbenzvlamin
En løsning av 4-butylbenzonitril (3,63 g, 22,8 mmol) i THF (10 mL) ble anbragt i en trehalset rundkolbe forsynt med en vigreux-kolonne og kortveis destillasjonstopp. Løsningen ble tilbakeløpsbehandlet og dråpevis tilsatt BH3-metylsulfidkompleks (2,0M i THF, 15 mL, 30 mmol) i løpet av 15 minutter. Metylsulfid ble fradestillert fra reaksjons-blandingen i løpet av 1 time og løsningen avkjølt til romtemperatur. Vandig HC1 (6N, 25 mL) ble langsomt tilsatt via en dråpetrakt og blandingen tilbakeløpsbehandlet i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og porsjonsvis tilsatt NaOH (7,0 g). Den vandige løsningen ble ekstrahert med EtOAc (3x) og den organiske løsningen tørket (MgSO/O, filtrert og konsentrert. Produktet (4,01 g) ble benyttet i det neste trinn uten videre rensing.
<l>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,34 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 4,04 (s, 2H), 2,62 (t, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 0,92 (t, 3H).
Trinn B: Sulfonamid- dannelse
Til en løsning av 4-butylbenzylamin (4,01 g, 24,6 mmol) i CH2CI2 (75 mL) ble det tilsatt pyridin (4,0 mL, 49 mmol) etterfulgt av dråpevis tilsetning av metansulfonylklorid (2,5 mL, 32,3 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer og tilsatt vann. Produktet ble ekstrahert over i CH2CI2 (2x) og den organiske løsningen tørket (MgSGt), filtrert og konsentrert. Hurtigkromatografi (2:1 til 1:1 heksanenEtOAc) førte til tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (3,4114 g).
<l>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,23 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 4,84 (m, 1H), 4,25 (d, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,58 (t, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 0,91 (t, 3H).
På analog måte ble de følgende forbindelser fremstillet fra de passende utgangsmaterialer, ved å benytte den generelle fremgangsmåten ifølge Fremstilling Al.
FREMSTILLING A2
N-\ 2 -( 3 , 5 - diklorfenoksvV etvll - metansulfonamid
FREMSTILLING A3
N-[ 2-( 3- klorfenoksvVetviymetansulfonarriid
FREMSTILLING A4
4- iodbenzvl- metansulfonamid
Tittelforbindelsen ble fremstillet fra 4-jodbenzylamin analogt med Trinn B ifølge Fremstilling Al.
<]>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,69 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 4,82 (bs, 1H), 4,28 (d, 2H), 2,87 (s, 3H).
FREMSTILLING A5
N- [ 3 -( 2- klorfenvl)- prop yl] - metansulfonamid
FREMSTILLING Bl
Etyl- 7-{[ 4- iodbenzyll- metansulfonyl- aminol- heptanoat
Analogt med fremgangsmåten beskrevet i Trinn A i Eksempel 1, ble 4-jodbenzyl-metansulfonamid (2,67 g, 8,59 mmol) alkylert med etyl-7-bromheptanoat (2,00 g,
8,44 mmol) ved 50°C i 2 timer og ved romtemperatur i 24 timer for å gi tittelforbindelsen (3,61 g).
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,68 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,31 (s, 2H), 4,12 (q, 2H), 3,13 (t, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,27 (t, 2H), 1,42-1,65 (m, 5H), 1,15-1,35 (m, 6H); MS 468 (M+).
På analog måte ble de følgende forbindelser fremstillet fra de passende utgangsmaterialer ved å benytte den ovenfor generelle fremgangsmåte ifølge Fremstilling Bl med variasjoner i reaksjonstemperatur og tid som angitt.
FREMSTILLING B2
7-( allvl- metansulfonvl- aminoVheptansvre- etylester
Som beskrevet i Fremstilling Bl: 24 timer ved romtemperatur.
<]>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 5,71-5,81 (m, 1H), 5,16-5,24 (m, 2H), 4,01-4,10 (m, 2H), 3,70-3,80 (m, 2H), 3,07-3,15 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,21 (t, 2H), 1,47-1,58 (m, 4H), 1,22-1,34 (m, 4H), 1,18 (t, 3H).
FREMSTILLING B3
7-( but- 3- envl- metansulfonvl- amino)- heptansvre- etvlester
Som beskrevet i Fremstilling Bl: 90°C i 24 timer.
FREMSTILLING B4
N-( 6- cvano- heksvl)- metansulfonamid
Som beskrevet i Fremstilling Bl: 90°C i 24 timer.
'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 4,24 (m, 1H), 3,11 (q, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,35 (t, 2H), 1,70-1,37 (m, 8H); MS 222 (M+18).
FREMSTILLING Cl
5-( 3- metansulfonvlamino- propvl)- tiofen- 2- karboksvlsvre- metvlester
Trinn A
5-( 3- metansulfonvlamino- prop- 1 - vnvlVtiofen- 2- karboksvlsyre
Til en løsning av 5-brom-tiofen-2-karboksylsyre-metylester (1,66 g, 8,0 mmol), N-prop-2-ynyl-metansulfonamid (1,09 g, 8,2 mmol), Et3N (1,7 mL, 12,1 mmol) og CH3CN (30 mL) ble det tilsatt Pd(PPh3)4 (462 mg, 0,4 mmol) og deretter Cul (76 mg, 0,4 mmol). Pveaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 24 timer og avkjølt til romtemperatur. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum og residuet renset ved hurtigkromatografi (20% EtOAc i heksaner til 33% EtOAc i heksaner) for å gi 5-(3-metansulfonylamino-prop-l-ynyl)-tiofen-2-karboksylsyre-metylester som etblekgult faststoff (1,1 g).
'H NMR (300 MHz, CDC13) 6 7,64 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,22 (d, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,10 (s, 3H): MS 274 (M+l).
Trinn B: Hydrogenering
En løsning av 5 -(3 -metansulfonylamino-prop-1 -ynyl)-tiofen-2-karboksylsyre-metylester (3,0 g, 10,9 mmol) i EtOAc (100 mL) og MeOH (50 mL) ble hydrogenert med 10%) Pd/C (680 mg) ved 3,5 kg/cm<2> i 7 timer. Løsningen ble filtrert gjennom et lag Celite ved hjelp av MeOH og konsentrert i vakuum for å gi tittelforbindelsen som et hvitaktig faststoff (2,95 g).
'H NMR (300 MHz, CDC13) 8 7,62 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 4,29 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,18 (q, 2H), 2,93 (m, 5H), 1,96 (m, 2H).
På analog måte ble de følgende forbindelser fremstillet fra de passende utgangsmaterialer ved bruk av den ovenfor generelle fremgangsmåte ifølge Fremstilling Cl.
FREMSTILLING C2
N- r3-( 3- klorfenvlVpropvl1- metansulfonamid
FREMSTILLING C3
N-[ 3-( 3- trilfuormetvlfenvl)- propyll- metansulfonamid
FREMSTILLING Dl
1 - brommetvl- 4- butyl- benzen
HBr ble boblet inn i en løsning av (4-butyl-fenyl)-metanol (10,0 g, 60,9 mmol) i CH2CI2 (100 mL) i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 45 minutter til og helt over i isvann. Den vandige løsningen ble ekstrahert med CH2C12 og tørket (MgS04), filtrert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen som ble benyttet uten videre rensing.
<!>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,29 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 4,49 (s, 2H), 2,60 (t, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,36 (m, 2H), 0,92 (t, 3H).
På analog måte ble den følgende forbindelse fremstillet fra de passende utgangsmaterialer under bruk av den generelle fremgangsmåte ifølge Fremstilling Dl.
FREMSTILLING D2
1 - brommetvl- 4- isopropvl- benzen
<>>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,31 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 4,49 (s, 2H), 2,90 (m, 1H), 1,24 (d, 6H).
FREMSTILLING El
4'- brommetvl- 2- kIor- bifenvl
Trinn A: Suzuki- kobling
4' - metvl- 2- klor- bifenyl
Tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (637 mg, 0,551 mmol), Na2C03 (5 mL, IM) og 4-metylbenzen-borsyre (1,5 g, 11,0 mmol) ble tilsatt til en løsning av 2-klorjodbenzen (1,315 g, 5,514 mmol) i toluen (98 mL) og EtOH (20 mL). Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 3 timer. Den avkjølte løsningen ble fortynnet med EtOAc og den organiske løsningen vasket med vann (2x) og deretter med saltvann (lx). Den organiske løsningen ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum. Produktet ble renset ved hurtigkromatografi (heksaner til 10% EtOAc/heksaner) for å gi 4'-metyl-2-klor-bifenyl (1,08 g).
'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 7,49-7,21 (m, 8H), 2,39 (s, 3H).
Trinn B: Benzylisk bromering
En blanding av 4'-metyl-2-klor-bifenyl (1,08 g, 5,33 mmol), NBS (1,14 g,
6,40 mmol) og AJJ3N (175 mg, 1,06 mmol) i CC14 (37 mL) ble tilbakeløpsbehandlet i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med CH2CI2 og den organiske løsningen vasket suksessivt med vandig mettet NaHC03 (2x), vann (lx) og saltvann (lx). Den organiske løsningen ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum. Produktet ble renset ved hurtigkromatografi (heksaner til 5% EtOAc/heksaner) for å gi tittelforbindelsen (920 mg).
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,63-7,25 (m, 8H), 4,56 (s, 2H).
På analog måte ble de følgende forbindelser fremstillet fra de passende utgangsmaterialer ved bruk av den ovenfor generelle fremgangsmåte ifølge Fremstilling El.
FREMSTILLING E2
4'- brommetyl- 2- trilfuormetvl- bifenvl
FREMSTILLING E3
4' - brornmetvl- 2, 6- diklor- bifenvl
FREMSTILLING Fl
( 3- brommetvl- fenvl)- eddiksvre- metylester
En løsning av m-tolyl-eddiksyre-metylester (11,41 g, 69,49 mmol), N-bromsuccinimid (12,59 g, 70,73 mmol), AIBN (100 mg) i CC14 (200 mL) ble tilbakeløpsbehandlet i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og tilsatt vandig NaHC03 (mettet). Den vandige løsningen ble ekstrahert med CH2Cl2 (2x), hvorpå den organiske løsningen ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert. Rensing ved hurtigkromatografi (heksaner til 9:1 heksaner:EtOAc) førte til tittelforbindelsen som en klar farveløs væske (11,99 g).
<J>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,27 (m, 4H), 4,47 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,62 (s, 2H).
På analog måte ble den følgende forbindelse fremstillet fra de passende utgangsmaterialer ved bruk av den ovenfor generelle fremgangsmåte ifølge Fremstilling Fl.
FREMSTILLING F2
2-( 4- brommetyl- fenyl)- pvridin
FREMSTILLING Gl
4- [( 1 - acetvloksvVheksvl] - benzylbromid
Trinn A: Grignard- reaksjon og beskyttelse 4- IY1 - acetyloksv- heksvl] - toluen
Pentylmagnesiumbromid (2,0M i Et20,25 mL, 50 mmol) ble langsomt tilsatt til p-tolylbenzaldehyd (5,0 mL, 42,4 mmol) i THF (50 mL) ved 0°C. Reaksjons-blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 3 timer. Vandig HC1 ble tilsatt og den vandige løsningen ekstrahert med EtOAc. Den organiske løsningen ble vasket med saltvann, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Residuet ble løst i pyridin (35 mL) og tilsatt Ac20 (10 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 24 timer og fortynnet med vann. Produktet ble ekstrahert over i EtOAc (3x) og den organiske løsningen vasket med IN HC1 og deretter med saltvann, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Produktet ble renset ved hurtigkromatografi (10% EtOAc/heksaner) for å gi 4-[(l-acetyloksy)-heksyl]-toluen (2,082 g).
<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 6 7,12-7,28 (m, 4H), 5,69 (t, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,88 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,27 (m, 6H), 0,86 (m, 3H); MS 252 (M+18).
Trinn B: Benzvlisk bromering
En blanding av 4-[(l-acetyloksy)-heksyl]-toluen (2,082 g, 8,89 mmol), NBS
(1,58 g, 8,89 mmol) og katalytisk ATBN i CCU (30 mL) ble tilbakeløpsbehandlet i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og vasket med vandig NaHC03 (mettet), tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Produktet ble renset ved hurtigkromatografi (5% EtOAc/heksaner) for å gi tittelforbindelsen (2,67 g).
<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 6 7,34-7,40 (m, 4H), 5,70 (t, 1H), 4,47 (s, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,86 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,27 (m, 6H), 0,85 (m, 3H).
På analog måte ble den følgende forbindelse fremstillet fra de passende utgangsmaterialer ved bruk av den ovenfor generelle fremgangsmåte ifølge Fremstilling Gl.
FREMSTILLING G2
Eddiksyre- 1 -( 5- brommetvl- tiofen- 2- vl)- heksvlester
FREMSTILLING Hl
Trans- l-( 3- brom- propenyl)- 3, 5- diklorbenzen
Trinn A: Grignard- reaksion
1 -( 3, 5- diklor- fenylVprop- 2- en- l - ol
En løsning av 3,5-diklorbenzaldehyd (7,5 g, 43 mmol) i THF (75 mL) ble avkjølt til 0°C og dråpevis tilsatt vinylmagnesiumbromid (IM i THF, 48 mL, 48 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt over natten. Vandig HC1 (IN) og EtOAc ble tilsatt. Den vandige løsningen ble ekstrahert med EtOAc og den organiske løsningen tørket (MgSGO, filtrert og konsentrert. Residuet ble benyttet i det neste trinn uten videre rensing.
Trinn B: Bromering
Residuet fremstillet i Trinn A ble løst i Et20, hvorpå HBr-gass langsomt ble boblet inn i løsningen i ca. 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer og tilsatt vann og EtOAc. Den vandige løsningen ble ekstrahert med EtOAc og den organiske løsingen tørket (MgS04), filtrert og konsentrert. Rensing ved hurtigkromatografi (heksaner) førte til tittelforbindelsen (6,91 g).
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,24 (s, 3H), 6,53 (d, 1H), 6,40 (m, 1H), 4,10 (m, 2H).
På analog måte ble den følgende forbindelse fremstillet fra de passende utgangsmaterialer ved bruk av den ovenfor generelle fremgangsmåte ifølge Fremstilling Hl.
FREMSTILLING H2
Trans- l-( 3- brom- propenvl)- 3. 5- dilfuor- benzen
lU NMR (400 MHz, CDC13) 5 6,83-6,95 (m, 2H), 6,65-6,75 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,34-6,45 (m, 1H), 4,10 (d, 2H).
FREMSTILLrNG II
4- isobutylbenzvlbromid
Trinn A: Reduksjon
( 4- isobutvl- fenvl)- metanol
En løsning av litiumaluminiumhydrid (30 mL, IM i THF, 30 mmol) ble dråpevis tilsatt til en løsning av 4-isobutylbenzoesyre (5,34 g, 30 mmol) i THF (50 mL) ved 0°C. Isbadet ble fjernet og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble forsiktig helt over i en blanding av is og vandig HC1 (10 mL, 6N). Produktet ble ekstrahert over i EtOAc og den organiske løsningen tørket (MgS04), filtrert og konsentrert for å oppnå (4-isobutyl-fenyl)-metanol, som ble benyttet i det neste trinn uten videre rensing.
<J>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,26 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 4,65 (s, 2H), 2,46 (d, 2H), 1,85 (m, 1H), 0,89 (d, 6H).
Trinn B: Bromering
HBr-gass ble boblet gjennom en løsning av (4-isobutyl-fenyl)-metanol (5 g,
28 mmol) i Et20 (50 mL) i 10-15 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time og helt over på is (100 g). Et20 ble tilsatt og den organiske løsningen vasket med saltvann (2x). Den organiske løsningen ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (6 g).
<!>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,28 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 4,49 (s, 2H), 2,45 (d, 2H), 1,84 (m, 1H), 0,89 (d, 6H).
På analog måte ble den følgende forbindelse fremstillet fra de passende utgangsmaterialer ved bruk av den ovenfor generelel fremgangsmåte ifølge Fremstilling II.
FREMSTILLrNG 12
1 -( brommetvl)- 4-( fenvlmetvl)- benzen
FREMSTILLrNG Jl
7-[( 4- formvl- benzvl)- metansulfonvl- aminol- heptansvre
Trinn A
1 - brommetvl- 4- vinyl- benzen
Brom (16,4 g, 103 mmol) ble langsomt tilsatt til en løsning av trifenylfosfin
(28,87 g, 110,1 mmol) i CH2C12 (260 mL) ved 0°C. Etter 10 minutter ble 4-vinylbenzylalkohol (12,5 g, 93,3 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved 0°C i 2
timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann (lx) og deretter med saltvann (lx). Den organiske løsningen ble tørket over MgSCU, filtrert og konsentrert i vakuum. Prodktet ble utgnidd med petroleter (3x), hvorpå eterløsningen ble konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi (heksaner) for å gi 4-vinyl-benzylbromid (6,23 g).
<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 6 7,32-7,45 (m, 4H), 6,72 (dd, 1H), 5,77 (d, 1H), 5,28 (d, 1H), 4,50 (s, 2H).
Trinn B: Alkylering
Etvl- 7-[( 4- vinvl- benzvl)- metansulfonyl- aminol- heptanoat
Ifølge fremgangsmåten beskrevet under Fremstilling Bl, ble etyl-7-metansulfonyl-amino-heptanoat (2,30 g, 9,02 mmol) alkylert med 4-vinylbenzyl-bromid (1,77 g,
9,02 mmol) i løpet av 3 timer ved romtemperatur, for etter hurtigkromatografi (10% EtOAc/heksaner til 50% EtOAc/heksaner) å gi etyl-7-[(4-vinyl-benzyl)-metansulfonyl-aminoj-heptanoat (2,21 g).
<]>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,23-7,45 (m, 4H), 6,72 (dd, 1H), 5,76 (d, 1H), 5,28 (d, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,12 (q, 2H), 3,14 (t, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,24 (t, 2H), 1,15-1,64 (m, 11H): MS 385 (M+18).
Trinn C: Oks<y>dasjon
En løsning av etyl-7-[(4-vinyl-benzyl)-metansulfonyl-amino]-heptanoat (2,2 g,
6,0 mmol) i dioksan (45 mL) ble tilsatt til en løsning av N-metylmorfolin-N-oksyd (1,47 g, 12,5 mmol) i vann (45 mL). Osmium-tetroksyd (4,6 mL, 2,5 vekt% i 2-metyl-2-propanol) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonen ble avbrutt med IN HC1 (50 mL), hvorpå den vandige løsningen ble ekstrahert med CH2CI2. Det organiske lag ble vasket med vann (lx) og deretter med saltvann (lx), tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble løst i 35% vandig THF (100 mL) og tilsatt NaI04
(1,41 g, 6,59 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og fortynnet med EtOAc og vann. Den organiske løsningen ble vasket med vann (lx) og deretter med saltvann (lx), tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum for å gi tittelforbindelsen (1,9 g), som ble benyttet uten videre rensing.
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 10,0 (s, 1H), 7,82-7,90 (d, 1H), 7,50-7,59 (d, 2H), 5,30 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,05-4,18 (m, 2H), 3,12-3,22 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,19-2,30 (m, 2H), 1,42-1,62 (m, 6H), 1,18-1,30 (m, 3H); MS 387 (M+18).
FREMSTILLING Kl
( 4- metansulfonvlamino- butoksvVeddiksyre- etvlester
Trinn A: Alk<y>lerin<g>
( 4- brom- butoksyVeddiksyre- etylester
En løsning av etylglykolat (4,6 g, 44 mmol) i DMF (50 mL) ble avkjølt til 0°C og langsomt tilsatt natrium-bis(trimetylsilyl)amid (1,0M i THF, 53 mL, 53 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter og tilsatt 1,4-dibrombutan (5,6 mL,
48,4 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 24 timer. Et20 ble tilsatt og den organiske løsningen suksessivt vasket med HC1 (IN, 3x), vann (3x) og saltvann (lx). Den organiske løsningen ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert. Forsøk med vakuumdestillasjon fjernet hoveddelen av urenheter og førte til en blanding av produkt og 1,4-dibrombutan (3,539 g). Hurtigkromatografi (9:1 heksanenEtOAc) av dette materialet førte til (4-brom-butoksy)-eddiksyre-etylester (1,862 g).
<]>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 4,19 (q, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,54 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,26 (t, 3H); MS 239,1 (M+).
Trinn B: Alkylering
Til en blanding av NaH (60% i olje, 167 mg, 4,18 mmol) og DMF (10 mL), ble det tilsatt en løsning av metansulfonylamid (398 mg, 4,18 mmol) i DMF (5 mL). Blandingen ble oppvarmet til 100°C i 1,5 timer og avkjølt til romtemperatur. En løsning av (4-brom-butoksy)-eddiksyre-etylester (1,000 g, 4,182 mmol) i DMF (10 mL) ble tilsatt og reaksjonsblandingen oppvarmet til 100°C i 21 timer. Vann ble tilsatt til den avkjølte reaksjonsblandingen, hvorpå den vandige løsningen ble surgjort til pH=2 med konsentrert HC1. Den vandige løsningen ble ekstrahert med EtOAc (4x) og den organiske løsningen tørket (MgS04), filtrert og konsentrert. Produktet ble renset ved hurtigkromatografi (60% EtOAc/heksaner) for å gi tittelforbindelsen (181 mg).
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 4,90 (m, 1H), 4,20 (q, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,93 (s, 2H), 1,69 (m, 4H), 1,26 (t, 3H); MS 254,1 (M+l).
FREMSTILLrNG LI
l-( 2- brom- etoksv)- 3, 5- diklor- benzen
Til en løsning av NaOH (2,45 g, 61,3 mmol) i vann (20 mL) ble det tilsatt 3,5-diklorfenol (5 g, 30,7 mmol). Løsningen ble tilbakeløpsbehandlet i 1 time og avkjølt til romtemperatur. Dibrometan (11,52 g, 61,3 mmol) ble tilsatt og reaksjons-blandingen tilbakeløpsbehandlet i 24 timer. Den avkjølte løsningen ble fortynnet med EtOAc og den organiske løsningen vasket suksessivt med HC1 (IN, lx), vann (lx) og saltvann (lx). Den organiske løsningen ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert. Rensing ved hurtigkromatografi (heksaner til 5% EtOAc i heksaner) førte til tittelforbindelsen (3,79 g).
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 6,98 (m, 1H), 6,82 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 3,61 (t, 2H).
Analogt ble de følgende forbindelser fremstillet fra de passende utgangsmaterialer ved bruk av den ovenfor generelle fremgangsmåte ifølge Fremstilling LI.
FREMSTILLrNG L2
l-( 2- brom- etoksv)- 3, 5- dimetvl- benzen
FREMSTILLING L3
1 -( 2- brom- etoksv)- 3, 5- dimetoksv- benzen
FREMSTILLING Ml
4- 0 - hydroksv- heksvD- benzaldehyd
En løsning av 4-dietoksymetyl-benzaldehyd (0,300 mL, 1,51 mmol) i THF (3 mL) ble avkjølt til 0°C. Pentylmagnesiumbromid (3,0 mL, 2,OM i THF, 6 mmol) ble dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time og oppvarmet til romtemperatur. Vandig NH4CI (mettet) ble tilsatt og den vandige løsningen ekstrahert med EtOAc. Den organiske løsningen ble vasket med saltvann, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert. Residuet ble løst i 10% vandig aceton (50 mL) og tilsatt fuktig Amberlyst-15 harpiks (1,5 g). Blandingen ble omrørt i 24 timer, hvorpå harpiksen ble frafiltrert gjennom Celite. Løsningen ble konsentrert i vakuum. Rensing ved hurtigkromatografi (4:1 heksanenEtOAc) førte til tittelforbindelsen (1,15 g).
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 9,99 (s, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 4,77 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,74 (m, 2H), 1,48-1,28 (m, 6H), 0,87 (m, 3H).
FREMSTILLING NI
1 -( 3- brompropyl)- 3- klorbenzen
Trinn A: Reduksjon
3-( 3- klorfenvl")- propan- 1 - ol
En oppslemming av litiumaluminiumhydrid (2,08 g, 54,7 mmol) i THF (100 mL)
ble avkjølt til -78°C. En løsning av 3-klorkanelsyre (5,00 g, 27,4 mmol) i THF (25 mL) ble dråpevis tilsatt. Kjølebadet ble fjernet og blandingen oppvarmet til romtemperatur. Etter 6 timer ble reaksjonen avbrutt ved tilsetning av natriumsulfat-dekahydrat, hvorpå blandingen ble omrørt over natten. Faststoffet ble fjernet ved filtrering ved hjelp av EtOAc og den organiske løsningen vasket med saltvann, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum for å gi 3-(3-klorfenyl)-propan-l-ol (5,17 g) som en olje.
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,30-7,07 (m, 4H), 5,06 (bs, 1H), 3,67 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 1,89 (m, 2H).
Trinn B: Bromering
En løsning av 3-(3-klorfenyl)-propan-l-ol (12,54 g, 73,6 mmol) og N,N'-karbonyldiimidazol (13,12 g, 81 mmol) i CH3CN ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Allylbromid (53,43 g, 442 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og tilsatt saltvann og EtOAc. Den vandige løsningen ble ekstrahert med EtOAc og den organiske løsningen tørket (MgS04), filtrert og konsentrert. Hurtigkromatografi førte til tittelforbindelsen i ca. 85% utbytte.
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,30-7,09 (m, 4H), 3,38 (t, 2H), 2,76 (t, 2H), 2,15 (t, 2H).
FREMSTILLING Ol
2- indanvl- etyl- bromid
Trinn A: Reduksjon
2- indanvletanol
Litiumaluminiumhydrid (IM i Et20, 14 mL, 14 mmol) ble langsomt tilsatt til en løsning av 2-indanyleddiksyre (2,5 g, 14 mmol) i Et20. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer og avkjølt til romtemperatur. Vann og EtOAc ble tilsatt og den organiske løsningen vasket med vann (2x) og saltvann (lx), tørket over MgS04, filtrert og konsentrert for å gi 2-indanyletanol (2,1 g) som ble benyttet i det neste trinn uten videre rensing.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,08-7,24 (m, 4H), 3,75 (t, 2H), 3,07 (m, 2H), 2,61 (m, 3H), 1,80 (m, 2H); MS 180 (M+18).
Trinn B: Bromering
2- indanvl- etyl- bromid
N,N-karbonyldiimidazol (2,0 g, 12,3 mmol) ble tilsatt til en løsning av 2-indanyletanol (2,0 g, 12,3 mmol) i acetonitril. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og tilsatt allylbromid (8,93 g, 73,8 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 70°C i 24 timer og helt over i vann. Den vandige løsningen ble ekstrahert med E12O og den organiske løsningen vasket med vann (lx) og deretter med saltvann (lx). Den organiske løsningen ble tørket over MgSCU, filtrert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (2,54 g).
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,10-7,25 (m, 4H), 3,48 (t, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,63 (m, 3H), 2,07 (m, 2H).
FREMSTILLING Pl
Trans- 3- r( 3, 5- diklorfenvl)- allvll- metansulfonamid
En blanding av metansulfonamid (3,27 g, 34,4 mmol), trans-(3,5-diklorfenyl)-allylbromid (1,83 g, 6,88 mmol), K2C03 (0,95 g, 6,88 mmol) og CH3CN ble oppvarmet til 55°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i EtOAc og IN HC1. Den organiske løsningen ble vasket flere ganger med IN HC1, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Produktet ble renset ved hurtigkromatografi (30% EtOAc/heksaner til 40% EtOAc/heksaner) for å gi tittelforbindelsen (1,40 g).
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,24 (m, 3H), 6,50 (d, 1H), 6,25 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,94 (m, 2H), 3,00 (s, 3H).
FREMSTILLING Ol
( 4- metansulfonvlamino- fenvl)- smørsvre- etvlester
Trinn A: Forestring
4-( 4- aminofenvlVsmørsvre- etvlester
Katalytisk svovelsyre ble tilsatt til en løsning av 4-(4-aminofenyl)-smørsyre (6,0 g, 33,48 mmol) i EtOH. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. HC1 (5 mL, 6N) ble tilsatt og reaksjonsblandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og tilsatt CH2CI2 og vann. pH ble justert til 7,0 med vandig NaHC03 (mettet). Den organiske løsningen ble vasket med vann (lx) og saltvann (lx), tørket over MgS04, filtrert og konsentrert for å gi 4-(4-aminofenyl)-smørsyre-etylester (1,53 g).
<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 6,95 (d, 2H), 6,61 (d, 2H), 4,10 (q, 2H), 3,66 (bs, 2H), 2,53 (t, 2H), 2,29 (t, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,24 (t, 3H).
Trinn B: Sulfonamid- dannelse
Pyridin (0,87 mL, 10,9 mmol) ble tilsatt til en løsning av 4-(4-aminofenyl)-smørsyre-etylester (1,50 g, 7,25 mmol) i CH2CI2. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og tilsatt metansulfonylklorid (913 mg, 7,97 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time og ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble helt over i vann og tilsatt CH2CI2. pH ble justert til 1,0 med IN HC1. Den organiske løsningen ble vasket med vann (lx) og saltvann (lx), tørket over MgSC>4, filtrert og konsentrert i vakuum. Produktet krystalliserte ved henstand og førte til tittelforbindelsen (2,03 g).
<!>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,09-7,32 (m, 4H), 4,12 (q, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,60 (t, 2H), 2,30 (t, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,24 (t, 3H).
FREMSTILLrNG RI
[2-(2-metansulfonylamino-etyl)-fenoksy]-eddiksyre-etylester
Trinn A: Sulfonamid- dannelse
N- r2-( 2- metoksv- fenyl)- etvl]- metansulfonamid
Pyridin (12,0 mL, 150 mmol) ble tilsatt til en løsning av 2-metoksyfenetylamin (15,1 g, 100 mmol) i CH2C12 (100 mL). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og tilsatt metansulfonylklorid (12,6 g, 110 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 0,5 timer og ved romtemperatur i 2 timer. Vann ble tilsatt og det vandige lag ekstrahert med CH2CI2 (2x). Den organiske løsningen ble vasket med vann (lx), og saltvann (lx), tørket over MgS04, filtrert og konsentrert for å gi N-[2-(2-metoksy-fenyl)-etyl]-metansulfonamid (18,5 g).
Trinn B: Demetvlering
N- r2-( 2- hvdroksv- fenvl)- etvll- metansulfonamid
Bortribromid (1,0M i CH2C12, 80,8 mL, 80,8 mmol) ble tilsatt til en løsning av N-[2-(2-metoksyfenyl)-etyl]-metansulfonamid (18,5 g, 80,8 mmol) i CH2C12 (200 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og helt over i vann (200 mL). Det vandige lag ble ekstrahert med CH2CI2 (2x) og den organiske løsningen vasket med vann (lx), og med vandig NaHCC«3 (mettet, lx). Den organiske løsningen ble tørket over MgSCu, filtrert og konsentrert for å gi N-[2-(2-hydroksy-fenyl)-etyl]-metansulfonamid (16,8 g).
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,11 (m, 2H), 6,86 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 4,79 (m, 1H), 3,39 (t, 2H), 2,88 (t, 2H), 2,77 (s, 3H).
Trinn C: Alkylering
En blanding av N-[2-(2-hydroksy-fenyl)-etyl]-metansulfonamid (4,3 g, 20 mmol), Nal (1,2 g, 8,0 mmol), K2C03 (6,07 g, 44 mmol), etylbromacetat (3,34 g, 20 mmol) og DMF (70 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann og den vandige løsningen ekstrahert med CH2CI2. Den organiske løsningen ble vasket med vann (lx) og deretter med saltvann (lx). Den organiske løsningen ble tørket (MgSCU), filtrert og konsentrert. Hurtigkromatografi (heksaner til 7:3 heksanenEtOAc) førte til tittelforbindelsen (800 mg).
<]>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,18 (m, 2H), 6,93 (t, 1H), 6,71 (d, 1H), 4,97 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,24 (q, 2H), 3,42 (m, 2H), 2,94 (t, 2H), 2,75 (s, 3H), 1,27 (t, 3H); MS 319 (M+18).
FREMSTILLING Sl
1 -( 3, 5 - diklorfenvD- propyl- bromid
Trinn A
3 -( 3, 5 - diklorfenvD- akrvlsyre
En blanding av 3,5-diklorbenzaldehyd (15,0 g, 85,7 mmol), malonsyre (12,5 g, 120,2 mmol) og piperidin (5 mL) ble oppvarmet til 100°C i 2 timer og til 150°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt over i 3N HC1 (200 mL), hvorpå bunnfallet ble fjernet ved filtrering. Produktet ble renset ved omkrystallisasjon (100 mL varm EtOH) for å gi 3-(3,5-diklorfenyl)-akrylsyre (11,5 g).
<!>H NMR (250 MHz, DMSO-d6) 8 12,6 (bs, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,64-7,51 (m, 2H), 6,72 (d, 1H).
Trinn B: Hydrogenering
3-( 3, 5- diklorfenyl)- propionsvre
Til en løsning av 10% Pd/C (1,5 g) i THF (200 mL) ble det tilsatt 3-(3,5-diklorfenyl)-akrylsyre (11,5 g). Reaksjonsblandingen ble hydrogenert på et Parr-risteapparat ved 3,5 kg/cm i 3 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom Celite og den organiske løsningen konsentrert i vakuum for å gi 3-(3,5-diklorfenyl)-propionsyre (11,3 g).
<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,00-7,35 (m, 3H), 2,89 (t, 2H), 2,66 (t, 2H).
Trinn C: Reduksjon
3 -( 3, 5 - diklorfenvD- propanol
L1AIH4 (IM i Et20, 10 mL, 10 mmol) ble langsomt tilsatt til en løsning av 3-(3,5-diklorfenyl)-propionsyre (2,19 g, 10 mmol) i Et20 (50 mL). Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og forsiktig tilsatt 2N NaOH (1 mL) og vandig NH4CI (mettet, 3 mL). Løsningen ble filtrert gjennom Celite og filtratet tørket over MgSO^, filtrert og konsentrert. Produktet ble renset ved hurtigkromatografi (25% EtOAc/heksaner) for å gi 3-(3,5-diklorfenyl)-propanol (640 mg).
<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,17 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 1,84 (m, 2H).
Trinn D: Bromering
Trifenylfosfin (315 mg, 1,20 mmol) ble tilsatt til en løsning av 3-(3,5-diklorfenyl)-porpanol (200 mg, 0,98 mmol) i CH2C12 (20 mL). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og dråpevis tilsatt brom (207 mg, 1,30 mmol). Reaksjons-blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time og oppvarmet til romtemperatur. Reaksjons-blandingen ble helt over i vann og den vandige løsningen ekstrahert med CH2CI2. Den organiske løsningen ble vasket med saltvann, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum. Produktet ble renset ved hurtigkromatografi (heksaner) for å gi tittelforbindelsen (134 mg).
<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,21 (m, 1H), 7,08 (m, 2H), 3,37 (t, 2H), 2,74 (t, 2H), 2,13 (m, 2H).
FREMSTILLING Tl
4-( 2- metansulfonvlamino- etoksy)- benzoesvre- metylester
Trinn A: Avbeskyttelse
4-( 2- amino- etoksv)- benzoesvre- metvlester- hvdroklorid- salt
Til en løsning av 4-[2-(2,2-dimetyl-propionylamino)-etoksy]-benzoesyre-metylester (350 mg) i EtOH (6 mL) ble det ved 0°C tilsatt konsentrert HC1 (3 mL). Løsningen ble oppvarmet til romtemperatur og konsentrert i vakuum for å gi hydrokloirdsaltet av 4-(2-amino-etoksy)-benzoesyre-metylester (266 mg) som et hvitt faststoff som ble benyttet i det neste trinn uten videre rensing.
Trinn B: Sulfonamid- dannelse
Metansulfonylklorid (144 mg, 1,27 mmol) ble tilsatt til en løsning av 4-(2-amino-etoksy)-benzoesyre-metylester (266 mg, 1,15 mmol) og pyridin (255 mg, 2,52 mmol) i CH2CI2 (10 mL) ved 0°C. Løsningen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 24 timer. EtOAc ble tilsatt og den organiske løsningen vasket med HC1 (IN, 2x) og deretter med saltvann. Den organiske løsningen ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (240 mg).
'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,99 (dd, 2H), 6,90 (dd, 2H), 4,77 (m, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,58 (m, 2H), 3,02 (s, 3H); MS 274 (M+l).
FREMSTILLING Ul
7-( 4- butvl- fenvlamino)- heptansvre- metylester
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Trinn A i Eksempel 68, førte reduktiv aminering av 4-butyl-benzaldehyd (1,50 g, 9,26 mmol) med 7-aminoheptansyre-metylester-hydroklorid (1,51 g, 7,72 mmol) til tittelforbindelsen (955 mg).
<*>H NMR (300 MHz, CDC13) 6 7,29 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,54 (m, 1H), 2,70 (t, 2H), 2,59 (t, 2H), 2,29 (t, 2H), 1,60 (m, 6H), 1,32 (m, 6H), 0,92 (t, 3H); MS 306 (M+l).
FREMSTILLING VI
[ 3 -( metansulfonvlamino- metvD- fenoksv] - eddiksyre
Trinn A: Sulfonamid- dannelse
N-( 3- metoksv- benzvl)- metansulfonamid
Metansulfonylklorid (4,170 g, 36,4 mmol) ble tilsatt til en løsning av 3-metoksy-benzylamin (5,000 g, 36,4 mmol) og trietylamin (3,946 g, 39,0 mmol) i THF (100 mL) ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt i 18 timer, hvorpå uløselig materiale ble fjernet ved filtrering. Den organiske løsningen ble konsentrert til en gul olje som ble renset ved hurtigkromatografi (6:4 heksanenEtOAc til 1:1 heksaner:EtOAc) for å gi N-(3-metoksy-benzyl)-metansulfonamid (7,431 g).
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,26 (m, 1H), 6,92-6,82 (m, 3H), 4,62 (m, 1H), 4,28 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,87 (s, 3H); MS 214 (M-l).
Trinn B: Demetvlering
N-(" 3- hvdroksv- benzyl)- metansulfonamid
En løsning av BBr3 (1,0M i CH2CI2,111 mL, 111 mmol) ble langsomt tilsatt til en løsning av N-(3-metoksy-benzyl)-metansulfonamid (12,000 g, 55,7 mmol) i CH2C12
(200 mL) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 4 timer. Metanol (100 mL) ble forsiktig tilsatt og løsningen konsentrert i vakuum. Hurtigkromatografi (1:1 heksaner:EtOAc) førte til N-(3-hydroksy-benzyl)-metansulfonamid (11,50 g).
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,20 (m, 1H), 6,84 (m, 2H), 6,77 (m, 1H), 4,83 (bs, 1H), 4,24 (s, 2H), 2,86 (s, 3H); MS 201 (M+).
Trinn C: Alk<y>lering
En blanding av N-(3-hydroksy-benzyl)-metansulfonamid (6,000 g, 29,82 mmol), metyl-bromacetat (4,562 g, 29,82 mmol), K2C03 (4,121 g, 29,82 mmol) og aceton (250 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 68 timer. Faststoffet ble fjernet ved filtrering og løsningen konsentrert i vakuum. Rensing ved hurtigkromatografi (1:1 heksanenEtOAc) førte til tittelforbindelsen (5,637 g).
<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,25 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,82 (m, 1H), 4,63 (m, 3H), 4,28 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,86 (s, 3H); MS 274 (M+l).
Det er underforstått at oppfinnelsen ikke er begrenset til de særlige utførelsesformer beskrevet her, men at forskjellige endringer og modifikasjoner kan foretas uten å fravike dette nye konseptets ramme som definert av de etterfølgende krav.
FREMSTILLING Wl
[ 3-( metansulfonvlamino- metyl)- fenvl1- eddiksvre- etylester
Trinn A: Ester- dannelse
( 3- bromfenvl)- eddiksvre- etvlester
Til en løsning av 3-bromfenyleddiksyre (10,0 g, 46,5 mmol) i CH3CN (150 mL) ble det tilsatt K2C03 (7,39 g, 53,5 mmol) og deretter etyljodid (5,6 mL, 70,0 mmol). Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 2,5 timer og avkjølt til romtemperatur. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum og vann tilsatt. Den vandige løsningen ble ekstrahert med EtOAc (3x) og de kombinerte organiske ekstraktene vasket med saltvann. Den organiske løsningen ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert for å gi (3-brom-fenyl)-eddiksyre-etylester (9,30 g) som en olje.
'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 7,43 (s, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,21-7,16 (m, 2H), 4,14 (q, 2H), 3,56 (s, 2H), 1,24 (t, 3H).
Trinn B: Nitril- dannelse
( 3- cvano- fenvl)- eddiksvre- etvlester
En blanding av (3-bromfenyl)-eddiksyre-etylester (9,15 g, 37,6 mmol), kobbercyanid (5,06 g, 56,5 mmol) og l-metyl-2-pyrrolidinon (80 mL) ble anbragt i et oljebad oppvarmet til 120°C bak en beskyttelsesskjerm. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 200°C i 1 time og tilsatt mer kobbercyanid (en spatelspiss). Etter oppvarming i ytterligere 0,5 timer, ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc og den organiske løsning vasket med varm/ammoniumhydroksyd-løsning (2:1 volumdeler) inntil den vandige løsningen ikke lenger var blå. Den organiske løsningen ble vasket med saltvann, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert. Hurtigkromatografi (9:1 heksaner:EtOAc) førte til (3-cyano-fenyl)-eddiksyre-etylester (6,31 g) som en klar olje som størknet ved henstand.
<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,57-7,50 (m, 3H), 7,42 (m, 1H), 4,15 (q, 2H), 3,63 (s, 2H), I, 24 (t,3H).
Trinn C: Nitril- reduksjon
( 3- aminometvl- fenvl)- eddiksvre- etvlester- hvdroklorid
En løsning av (3-cyanofenyl)-eddiksyre-etylester (6,3 g, 33,29 mmol) i EtOH
(50 mL) ble tilsatt til en blanding av 10% Pd/C (1,26 g) i EtOH (50 mL) under nitrogen. Ytterligere EtOH (150 mL) ble tilsatt og deretter en løsning av HC1 i dioksan (4M,
II, 4 mL, 45,6 mmol). Blandingen ble hydrogenert på et Parr-risteapparat ved 3,2 kg/cm<2> i 20 timer, hvorpå katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom Celite. Løsningen ble konsentrert for å gi (3-aminometylfenyl)-eddiksyre-etylester som hydrokloirdsaltet (7,31 g).
'H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7,42-7,32 (m, 4H), 4,12 (q, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 1,23 (t, 3H).
Trinn D: Sulfonamid- dannelse
[ 3-( metansulfonylamino- metvl)- fenvl1- eddiksyre- etylester
Metansulfonylklorid (2,6 mL, 34 mmol) ble langsomt tilsatt til en løsning av (3-aminometylfenyl)-eddiksyre-etylester-hydroklorid (7,31 g, 34 mmol) og trietylamin
(9,8 mL, 70 mmol) i CH2C12 (100 mL) ved 0°C. Blandingen ble omrørt i 1 time og tilsatt IN vandig HCl-løsning. Den vandige løsningen ble ekstrahert med CH2CI2 (3x) og de kombinerte organiske ekstraktene vasket med saltvann. Den organiske løsningen ble tørket over MgSCv, filtrert og konsentrert. Rensing ved hurtigkromatografi (1:1 heksanenEtOAc) førte til tittelsulfonamidet (8,56 g) som en klar og farveløs olje.
'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,34-7,21 (m, 4H), 4,70 (bred, 1H), 4,29 (d, 2H), 4,12 (q, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,86 (s, 3H), 1,24 (t, 3H).
YTTERLIGERE GENERELLE EKSPERIMENTELLE FREMGANGSMÅTER
Kromatografi under middels trykk ble foretatt i et Flash 40 Biotage system (Biotage Inc., Dyax Corp., Charlottesville, VA).
Eksempel 75- 110
Eksempel 75-110 ble fremstillet analogt med Eksempel 1 ved å gå ut fra de passende alkyleringsmidler og sulfonamider under alkyleringstrinn A etterfulgt av esterhydrolyse i Trinn B med variasjoner i reaksjonstemperatur og tid i Trinn A som angitt.
Eksempel 75
5 - {3 - [(6-klor-kinolin-2-ylmetyl)-metansulfonyl-amino] -propyl} -tiofen-2-karboksylsyre Trinn A: Reaksjonstid på 2 timer ved romtemperatur og 24 timer ved 75°C.
<]>H NMR (400 MHz, CDC13) 6 8,01 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,52-7,54 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,02 (bs, 1H), 3,19-3,24 (m, 2H), 2,89 (s, 2H), 2,62 (t, 2H), 1,72 (t, 2H); MS 453 (M+14).
Eksempel 76
5-(3-{[2-(3,5-bis-trilfuormetyl-fenoksy)-etyl]-metansulfonyl-amino}-propyl)-tiofen-2-karboksylsyre
Trinn A: Reaksjonstid på 24 timer ved romtemperatur.
'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 7,69 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,25 (s, 2H), 6,84 (d, 1H), 4,22 (t, 2H), 3,63 (t, 2H), 3,36 (t, 2H), 2,91-2,96 (m, 5H), 2,10 (t, 2H); MS 519 (M+l).
Eksempel 77 5 -(3 - {metansulfonyl- [2-(3 -metoksy-fenoksy)-etyl] -amino} -propyl)-tiofen-2-karboksylsyre Trinn A: Reaksjonstid på 30 minutter ved romtemperatur.
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,70 (d, 1H), 7,15-7,19 (m, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,51-6,54 (m, 1H), 6,39-6,47 (m, 2H), 4,10 (t, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,62 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 2,91-2,97 (m, 5H), 2,07 (t, 2H); MS 412 (M-l).
Eksempel 78
7- {[3-(3-klor-5-metoksy-fenoksy)-propyl]-metansulfonylamino} -heptansyre Trinn A: Reaksjonstid på 24 timer ved romtemperatur.
<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 6,48-6,51 (m, 2H), 6,32 (s, 1H), 3,97 (t, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,33 (t, 2H), 3,16 (t, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,33 (t, 2H), 2,07 (t, 2H), 1,60-1,61 (m, 4H), 1,31-1,33 (m,4H); MS 420 (M-l).
Eksempel 79
5-(3-{[3-(3-klor-5-metoksy-fenoksy)-propyl]-metansulfonyl-amino}-propyl)-tiofen-2-karboksylsyre
Trinn A: Reaksjonstid på 24 timer ved romtemperatur.
'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,69 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,47-6,50 (m, 2H), 6,30-6,31 (m, 1H), 3,97 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,36 (t, 2H), 3,24 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 2,83 (s, 2H), 1,98-2,11 (m,4H); MS 460 (M-l).
Eksempel 80
5-(3- {[3 -(3,5-diklor-fenoksy)-propyl] -metansulfonyl-amino} -propyl)-tiofen-2-karboksylsyre
Trinn A: Reaksjonstid på 24 timer ved romtemperatur.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,69 (d, 1H), 6,94 (t, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,76 (s, 2H), 3,99 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,24 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 2,84 (s, 3H), 1,98-2,12 (m, 4H); MS 466 (M-<!>)•
Eksempel 81
5-(3-{[2-(3 -etyl-fenoksy)-etyl] -metansulfonyl-amino} -propyl)-tiofen-2-karboksylsyre Trinn A: Reaksjonstid på 24 timer ved romtemperatur.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,70 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 6,81-6,85 (m, 2H), 6,65-6,68 (m, 2H), 4,11 (t, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,36 (t, 2H), 2,91-2,95 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,60 (q, 2H), 2,06-2,12 (m, 2H), 1,19-1,25 (m, 3H); MS 410 (M<+->l).
Eksempel 82
5-(3- {[2-(3-isopropyl-fenoksy)-etyl]-metansulfonyl-amino} -propyl)-tiofen-2-karboksylsyre Trinn A: Reaksjonstid 24 timer ved romtemperatur.
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,70 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 6,84-6,86 (m, 2H), 6,65-6,71 (m, 2H), 4,11 (t, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,37 (t, 2H), 2,92-2,95 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,82-2,89 (m, 1H), 2,08 (t, 2H), 1,22 (d, 6H); MS 424 (M<+->l).
Eksempel 83
5-(3-metansulfonyl-[2-(3-trifluormetyl-fenoksy)-etyl]-amino}-propyl)-tiofen-2-karboksylsyre
Trinn A: Reaksjonstid på 24 timer ved romtemperatur.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,68 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,21-7,23 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 4,14 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,34 (t, 2H), 2,92 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,07 (t, 2H); MS 450 (M<+->l).
Eksempel 84
2-(3-{[2-(3,5-diklor-fenoksy)-etyl]-metansulfonyl-amino}-propyl)-tiazol-4-karboksylsyre
Trinn A: Reaksjonstid på 5 timer ved 100°C.
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,20 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,89 (s, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,37 (t, 2H), 3,08 (t, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,15 (t, 2H): MS 452 (MM).
Eksempel 85
5-{3-[metansulfonyl-(3-fenyl-propyl)-amino]-propyl}-tiofen-2-karboksylsyre Trinn A: Reaksjonstid på 5 timer ved 100°C.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,57 (d, 1H), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,12-7,18 (m, 3H), 6,86 (d, 1H), 3,16-3,22 (m, 4H), 2,87 (t, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,61 (t, 2H), 1,84-1,97 (m, 4H);
MS 380 (M<+->l).
Eksempel 86
7-{[3-(3,5-diklorfenoksy)-propyl]metansulfonyl-amino}-heptansyre
Trinn A: Reaksjonstid på 24 timer ved romtemperatur.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,70 (d, 1H), 7,19-7,23 (m, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,61-6,70 (m, 2H), 6,56 (d, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,34 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,86-2,95 (m, 2H), 2,07 (t, 2H); MS 401 (M<+->l).
Eksempel 87
5-(3-{metansulfonyl-[2-(3-lfuor-fenoksy)-etyl]-amino}-propyl)-tiofen-2-karb Trinn A: Reaksjonstid på 24 timer ved romtemperatur.
<:>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,70 (d, 1H), 7,19-7,23 (m, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,61-6,70 (m, 2H), 6,56 (d, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,34 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,86-2,95 (m, 2H), 2,07 (t, 2H); MS 400 (M<+->l).
Eksempel 88
5-(3-{metansulfonyl-[3-(3-metoksyfenyl)propyl]-amino}-propyl)-tiofen-2-karboksylsyre Trinn A: Reaksjonstid på 2 timer ved romtemperatur.
<!>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,71 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,71-6,78 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,17-3,22 (m, 4H), 2,89 (t, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,61 (t, 2H), 1,88-2,01 (m, 4H); MS 411 (M+).
Eksempel 89 5 - [3 -(benzo furan-2-ylmetyl-metansulfonyl-amino)-propyl] -tiofen-2-karboksylsyre Trinn A: Reaksjonstid på 2 timer ved romtemperatur.
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,68 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,22-7,32 (m, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,32 (t, 2H), 2,92 (t, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,01-2,08 (m, 2H); MS 393 (M+).
Eksempel 90
5-(3-{[2-(3-klor-5-metoksy-fenoksy)-etyl]-metansulfonyl-amino}-propyl)-tiofen-2-karboksylsyre
Trinn A: Reaksjonstid på 24 timer ved romtemperatur.
<]>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,71 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,08 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,60 (t, 2H), 3,34 (t, 2H), 2,90-2,95 (m, 3H), 2,07 (t, 2H); MS 448 (M+).
Eksempel 91
5-(3-{[2-(3-etoksy-fenoksy)-etyl]-metansulfonyl-amin^ Trinn A: Reaksjonstid på 24 timer ved romtemperatur.
'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,69 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,50-6,53 (m, 1H), 6,39-6,44 (m, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,98 (q, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 2,86-2,94 (m, 5H), 2,04-2,11 (m, 2H), 1,39 (t, 3H): MS 428 (M+).
Eksempel 92
(4- {[2-(3,5 -diklor-fenoksy)-etyl] -metansulfonyl-amino} -butoksy-eddiksyre
Trinn A: Reaksjonstid på 2 timer ved romtemperatur.
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 6,96 (s, 1H), 6,77 (s, 2H), 4,10 (s, 4H), 3,56-3,60 (m, 4H), 3,30 (t, 2H), 2,89 (s, 3H), 1,73-1,80 (m, 2H), 1,63-1,69 (m, 2H); MS 415 (M+l).
Eksempel 93
(3-{[(4-butoksy-benzyl)-metansulfonyl-amino]-metyl}-fenyl)-eddiksyre
Trinn A: Reaksjonstid på 2 timer ved romtemperatur og 3 timer ved 70°C.
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,28-7,33 (m, 1H), 7,17-7,25 (m, 5H), 6,85 (d, 2H), 4,29 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,94 (t, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 1,72-1,79 (m, 2H), 1,44-1,53 (m, 2H), 0,97 (t, 3H); MS 423 (M+18).
Eksempel 94
7-[(4-butoksy-benzyl)-metansulfonyl-amino]-heptansyre
Trinn A: Reaksjonstid på 2 timer ved romtemperatur.
}H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,23 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,94 (t, 2H), 3,11 (t, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,29 (t, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,58-1,43 (m, 6H), 1,24 (m, 4H), 0,96 (t, 3H); MS 403 (M+18).
Eksempel 95
7- [(6-klor-kinolin-2-ylmetyl)-metansulfonyl-amino] -heptansyre
Trinn A: Reaksjonstid på 2 timer ved romtemperatur.
<J>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,13 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,67 (m, 2H), 4,72 (s, 2H), 3,26 (t, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,25 (t, 2H), 1,52 (m, 4H), 1,22 (m, 4H); MS 417 (M+18).
Eksempel 96
{3 - [(benzofuran-2-ylmetyl-metansulfonyl-amino)-metyl] -fenyl} -eddiksyre
Trinn A: Reaksjonstid på 2 timer ved romtemperatur.
'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 7,52-7,19 (m, 8H), 4,42 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,91 (s, 3H).
Eksempel 97
(3- {[(4-etyl-benzyl)-metansulfonyl-amino]-metyl} -fenyl)-eddiksyre
Trinn A: ( 3- {[( 4- etvl- benzvl)- metansulfonvl- aminol- metvl) - fenvlVeddiksvre- metvlester Reaksjonstid på 24 timer ved romtemperatur.
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,29-7,33 (m, 1H), 7,16-7,25 (m, 7H), 4,30 (d, 4H), 3,69 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,64 (q, 2H), 1,54 (t, 3H); MS 376 (M<+>+l).
Trinn B: ( 3-{|"( 4- etvl- benzvl)- metansulfonvl- amino1- metyl|- fenvlVeddiksvre
'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 7,30-7,34 (m, 1H), 7,15-7,25 (m, 7H), 4,29 (d, 4H), 3,65 (s, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,63 (q, 2H), 1,20-1,24 (m, 3H).
Eksempel 98
(3- {[metansulfonyl-(4-propyl-benzyl)-amino]-metyl} -fenyl)eddiksyre
Trinn A: ( 3- ([ metansulfonyl-( 4- propvl- benzvD- aminol- metyl} - fenvlVeddiksvre- metvlester. Reaksjonstid på 24 timer ved romtemperatur. MS 408 (M<+>+18).
Trinn B: ( 3 - ([ metansulfonvl-( 4- propyl- benzyl)- amino1 - metyl} - fenvlVeddiksyre
MS 374 (M<+->l).
Eksempel 99
(3- {[4-benzyl-benzyl)-metansulfonyl-amino]-metyl} -fenyl)-eddiksyre
Trinn A: ( 3-([( 4- benzvl- benzvl)- metansulfonvl- amino]- metvl|- fenyl)- eddiksyre- metvlester. Reaksjonstid på 24 timer ved romtemperatur.
'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 7,14-7,28 (m, 13H), 4,28 (d, 4H), 3,95 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 2,75 (s, 3H); MS 456 (M<+>+18).
Trinn B: ( 3- {[( 4- benzvl- benzvl)- metansulfonvl- amino]- metylI- fenvlVeddiksvre
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,12-7,29 (m, 13H), 4,27 (d, 4H), 3,94 (s, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,73(s,3H);MS422(M<+->l).
Eksempel 100
(3-{[(4-butyl-benzyl)-(propan-l-sulfonyl)-amino]-^
Trinn A: ( 3-([( 4- butvl- benzvn-( propan- l- sulfonvl)- amino1- metvl|- fenyl)- eddiksvre-metvlester.
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 4,30 (d, 4H), 3,69 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 2,82-2,86 (m, 2H), 2,59 (t, 2H), 1,78-1,84 (m, 2H), 1,58 (t, 2H).
Trinn B: ( 3-( r( 4- butyl- benzvl-( propan- 1 - sulfonvll- amino]- metyl}- fenyl)- eddiksyre
<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,12-7,32 (m, 8H), 4,30 (d, 4H), 3,64 (s, 2H), 2,81-2,90 (m, 2H), 2,59 (t, 2H), 1,74-1,83 (m, 2H), 1,54-1,61 (m, 2H), 1,31-1,40 (m, 2H), 0,87-0,97 (m, 6H); MS 416 (M<+->l).
Eksempel 101
7-{metansulfonyl-[3-(5-metyl-tiofen-2-yl)-propyl]-amino]-heptansyre
Trinn A: 7-( metansulfonvl- r3-( 5- metyl- tiofen- 2- vn- propyl]- amino>heptansvre- metylester. Reaksjonstid på 1 time ved 60°C.
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 6,55 (d, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,12-3,21 (m, 4H), 2,80 (s, 3H), 2,76-2,80 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,30 (t, 2H), 1,89-1,97 (m, 2H), 1,53-1,65 (m, 4H), 1,31-1,36 (m, 4H); MS 376 (M<+>+l), 393 (M<+>+18).
Trinn B: 7- { metansulfonyl- [ 3 -( 5 - metyl- tiofen- 2- vD- propyll - amino I - heptansyre
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 6,53-6,57 (m, 2H), 3,12-3,21 (m, 4H), 2,80 (s, 3H), 2,78 (t, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,34 (t, 2H), 1,89-1,97 (m, 2H), 1,54-1,66 (m, 4H), 1,30-1,40 (m, 4H); MS 379(M++18).
Eksempel 102
5- {3-[(3-furan-2-ylpropyl)-metansulfonyl-amino]-propyl} -tiofen-2-karboksylsyre Trinn A: 5-{ 3- r( 3- furan- 2- vlpropvl)- metansulfonvl- aminol- propvl|- tiofen- 2- karboksylsyre-metvlester. Reaksjonstid på 2 timer ved romtemperatur.
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,62 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,26-6,28 (m, 1H), 6,00 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,18-3,23 (m, 4H), 2,88 (t, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,66 (t, 2H), 1,90-2,03 (m, 4H)
Trinn B: 5-{ 3-[ n- mran- 2- vl- propvl)- metansulfonvl- arninol- propvl)- tiofen- 2- karboksvlsyre.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,71 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,26-6,28 (m, 1H), 6,00-6,01 (m, 1H), 3,22 (q, 4H), 2,90 (t, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,67 (t, 2H), 1,88-2,03 (m, 4H); MS 370 (M<+->l).
Eksempel 103
7- {metansulfonyl-[3-(3-metoksyfenyl)-propyl]-amino} -heptansyre
Trinn A: 7-{ metansulfonvl-[ 3-( 3- metoksvfenvl)- propvl1- amino|- heptansvre- metvlester Reaksjonstid på 2 timer ved romtemperatur.
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,18-7,22 (m, 1H), 6,75-6,78 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,11-3,20 (m, 4H), 2,80 (s, 3H), 2,61 (t, 2H), 2,29 (t, 2H), 1,88-1,95 (m, 2H), 1,52-1,64 (m, 4H), 1,28-1,32 (m, 4H).
Trinn B: 7- ( metansulfonvl- r3-( 3- metoksvfenyl)- propyl]- amino>- heptansyre
<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,18-7,22 (m, 1H), 6,75-6,78 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,11-3,20 (m, 4H), 2,80 (s, 3H), 2,61 (t, 2H), 2,34 (t, 2H), 1,89-1,95 (m, 2H), 1,53-1,66 (m, 4H), 1,29-1,36 (m, 4H).
Eksempel 104
[3-( {[4-(l -hydroksy-heksyl)benzyl]-metansulfonyl-amino} -metyl)-fenyl]-eddiksyre Trinn A: |" 3-({|" 4-( 1 - hvdroksv- heksvlVbenzvl]- metansulfonyl- aminoI- metvD- fenvl]-eddiksvre- etylester. Reaksjonstid på 2 timer ved romtemperatur.
<!>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,17-7,31 (m, 8H), 5,70 (t, 1H), 4,31 (s, 4H), 4,12-4,17 (m, 4H), 3,60 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,83-1,88 (m, 1H), 1,57-1,75 (m, 1H), 1,20-1,27 (m, 9H), 0,85 (t, 3H); MS 525 (M<+>+18).
Trinn B: [ 3 -( j T4-( 1 - hvdroksv- heksviVbenzvl] - metansulfonyl- amino I - metyl)- fenyl] - eddiksyre
<!>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,13-7,28 (m, 7H), 7,02 (s, 1H), 4,61 (t, 1H), 4,29 (d, 4H), 3,53 (s, 2H), 2,79 (s, 3H), 1,60-1,77 (m, 2H), 1,18-1,36 (m, 6H), 0,83 (t, 3H);
MS 432 (M<+->l).
Eksempel 105
5-(3-{[2-(3-klorfenoksy)-etyl]-metansulfonyl-amino}-propyl)-tiofen-2-karboksyl^ Trinn A: 5-( 3-{[ 2-( 3- klor- fenoksv)- etvll- metansulfonyl- amino|- propvlVtiofen- 2-karboksvlsvre- metylester. Reaksjonstid på 18 timer ved 60°C.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,60-7,62 (m, 1H), 7,15-7,20 (m, 1H), 6,93-6,95 (m, 1H), 6,79-6,80 (m, 2H), 6,71-6,73 (m, 1H), 4,09 (t, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,60 (t, 2H), 3,32 (t, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,86-2,94 (m, 2H), 2,01-2,08 (m, 2H).
Trinn B: 5-( 3-{[ 2-( 3- klor- fenoksvVetyll- metansulfonyl- aminoI- propvlVtiofen- 2-karboksvlsyre.
<!>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7,67 (d, 1H), 7,11-7,22 (m, 1H), 6,91-6,93 (m, 1H), 6,81 (s, 2H), 6,69-6,72 (m, 1H), 4,07 (t, 2H), 3,59 (t, 2H), 3,31 (t, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,78-2,91 (m, 2H), 2,01-2,05 (m, 2H).
Eksempel 106
2- {3 - [metansulfonyl-(3 -fenyl-propyl)-amino] -propyl} -tiazol-4-karboksylsyre Trinn A: 2- { 3-[ metansulfonvH3- fenyl- propvlVamino] - propylI - tiazol- 4- karboksylsyre-et<y>lester. Reaksjonstid på 5 timer ved 100°C.
<]>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,03 (s, 1H), 7,23-7,27 (m, 2H), 7,13-7,18 (m, 3H), 4,38 (q, 2H), 3,18-3,25 (m, 4H), 3,06 (t, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,61 (t, 2H), 2,05-2,13 (m, 2H), 1,86-1,94 (m, 2H), 1,37 (t, 3H); MS 411 (M<+>+l).
Trinn B: 2-| 3-[ metansulfonvl-( 3- fenvl- propvlVaminol- propvn- tiazol- 4- karboksvlsyre
}H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8,20 (s, 1H), 7,10-7,24 (m, 5H), 3,17-3,28 (m, 4H), 3,04 (t, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,61 (t, 2H), 2,02-2,09 (m, 2H), 1,85-1,92 (m, 2H): MS 381 (M<+->l).
Eksempel 107
2-(3-{[3-klor-fenyl)-propyl]-metansulfonyl-amino}-propyl)-tiazol-4-karboksylsyre Trinn A: 2-( 3-{[ 3-( 3- klor- fenvl)- propvl"|- metansulfonyl- aminol- propvl)- tiazol- 4-karboksylsvre- etylester. Reaksjonstid på 5 timer ved 100°C.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,06 (s, 1H), 7,16-7,23 (m, 3H), 7,05 (d, 1H), 4,40 (q, 2H), 3,09 (t, 2H), 3,19-3,28 (m, 4H), 2,83 (s, 3H), 2,62 (t, 2H), 2,08-2,17 (m, 2H), 1,87-1,95 (m, 2H), 1,39 (t, 3H); MS 445 (MH<+>).
Trinn B: 2-( 3-{ T3-( 3 - klor- fenvP- propvl I - metansulfonyl- amino} - propvl)- tiazol- 4-karboksylsvre
'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 8,22 (s, 1H), 7,21-7,25 (m, 2H), 7,12-7,16 (m, 2H), 3,20-3,30 (m, 4H), 3,07 (t, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,63 (t, 2H), 2,05-2,12 (m, 2H), 1,86-1,94 (m, 2H); MS 415 (M<+->l).
Eksempel 108
2-{3-[(4-butyl-benzyl)-metansulfonyl-amino]-propyl}-tiazol-4-karboksylsyre Trinn A: 2-| 3-[( 4- butyl- benzylVmetansulfonvl- aminol- propyl|- tiazol- 4- karboksvlsvre-et<y>lester. Reaksjonstid på 5 timer ved 100°C.
'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,00 (s, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 4,38 (q, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,23 (t, 2H), 2,96 (t, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,56 (t, 2H), 1,96-2,03 (m, 2H), 1,50-1,58 (m, 2H), 1,37 (t, 3H), 1,26-1,33 (m, 2H), 0,89 (t, 3H): MS 439 (M+l).
Trinn B: 2-{ 3-[( 4- butvl- benzvl)- metansulfonyl- amino1- propvl|- tiazol- 4- karboksvlsvre
<*>H NMR (400 MHZ, CDCI3) 5 8,15 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,22-3,28 (m, 2H), 2,88-2,91 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,57 (t, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,27-1,32 (m, 2H), 0,90 (t, 3H): MS 409 (M-l).
Eksempel 109
(5-{[(4-isobutyl-benzyl)-metansulfonyl-amino]-metyl}-tiofen-2-yl)-eddiksyre Trinn A: ( 5-([( 4- isobutvl- benzvl)- metansulfonvl- amino]- mervU- tiofen- 2- vl)- eddiksvre-metvlester. Reaksjonstid på 24 timer ved romtemperatur.
Trinn B: ( 5-{ r( 4- isobutvl- benzvl)- metansulfonvl- aminol- metvU- tiofen- 2- vl)- eddiksvre
<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 6,80-7,32 (m, 6H), 4,40 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 2,75 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 0,85 (d, 6H); MS 394 (M-l).
Eksempel 110
2-{3-[(4-butyl-benzyl)-metansulfonyl-amino]-propyl}-tiazol-4-karboksylsyre Trinn A: 2-{ 3-[( 4- butvl- benzvl)- metansulfonvl- amino1- propvl}- tiazol- 4- karboksylsvre-etylester. Reaksjonstid på 5 timer ved 100°C.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,00 (s, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 4,38 (q, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,23 (t, 2H), 2,96 (t, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,56 (t, 2H), 1,96-2,03 (m, 2H), 1,50-1,58 (m, 2H), 1,37 (t, 3H), 1,26-1,33 (m, 2H), 0,89 (t, 3H); MS 439 (M<+>+l).
Trinn B: 2-{ 3-[( 4- butvl- benzvl)- metansulfonvl- aminol- propvl|- tiazol- 4- karboksvlsvre
<J>H NMR (400 MHz, CDC13) 6 8,15 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,22-3,28 (m, 2H), 2,88-2,91 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,57 (t, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,27-1,32 (m, 2H), 0,90 (t, 3H); MS 409 (M<+->l).
Eksempel 111
7- {[2-(3,5-diklor-fenoksy)-etyl]-metansulfonyl-amino} -heptansyre
Trinn A: 2-[ 2-( 3, 5- diklor- fenoksv)- etyll- isoindol- l, 3- dion
En løsning av l-(2-brom-etoksy)-3,5-diklor-benzen (2,41 g, 8,93 mmol) og kaliumftalimid (2,00 g, 10,64 mmol) i DMF (7,6 mL) ble oppvarmet til 85°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og tilsatt kloroform. Den organiske løsningen ble vasket med 0,2N vandig NaOH og deretter med vann. Den organiske løsningen ble tørket (Na2SC>4), filtrert og konsentrert. Residuet ble suspendert i Et20 og faststoffet oppsamlet ved filtrering for å gi tittelforbindelsen (2,21 g).
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,82 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 6,89 (m, 1H), 6,88 (m, 2H), 4,16 (t, 2H), 4,05 (t, 2H); MS 336 (M+).
Trinn B: 2-( 3, 5- diklor- fenoksv)- etvlamin
En løsning av 2-[2-(3,5-diklor-fenoksy)-etyl]-isoindol-l,3-dion (1,29 g, 3,84 mmol) og hydrazin-hydrat (202 mg, 4,05 mmol) i MeOH (16 mL) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og tilsatt Et20. Suspensjonen ble ristet med 40% vandig kaliumhydroksyd. Den vandige løsningen ble ekstrahert med Et20 (3x) og de kombinerte organiske lagene tørket (K2CO3), filtrert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (870 mg).
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 6,95 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,07 (t, 2H), 1,70 (bs, 2H).
Trinn C: N- f2-( 3, 5- diklor- fenoksvVetvll- metansulfonamid
Tittelforbindelsen ble fremstillet fra 2-(3,5-diklor-fenoksy)-etylamin, Et3N og metansulfonylklorid ved bruk av fremgangsmåten beskrevet i Trinn 2 under Fremstilling Al. Omkrystallisasjon fra EtOH førte til tittelforbindelsen.
!H NMR (400 MHz, CDC13) 8 6,93 (m, 1H), 6,74 (m, 2H), 5,09 (m, 1H), 4,01 (t, 2H), 3,47 (q, 2H), 2,96 (s, 3H).
Trinn D: 7-{ r2-( 3, 5- diklor- fenoksv)- etvll- metansulfonvl- amino}- heptansvre- etylester
En løsning av NaH (60% i olje, 338 mg, 8,45 mmol) i DMF (23 mL) ble avkjølt til 0°C og deretter tilsatt N-[2-(3,5-diklor-fenoksy)-etyl]-metansulfonamid (2,0 g, 7,04 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 timer og avkjølt til 0°C, hvorpå etyl-7-bromheptanoat (2,0 g, 8,45 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 65°C i 3 timer og avkjølt til romtemperatur. EtOAc ble tilsatt og den organiske løsningen vasket suksessivt med IN HC1, vann og saltvann. Den organiske løsningen ble tørket (MgSO-t), filtrert og konsentrert. Rensing ved hurtigkromatografi (4:1, heksaner.EtOAc) førte til tittelforbindelsen (2,84 g).
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 6,95 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 4,06 (m, 5H), 3,56 (t, 2H), 3,22.
(t, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,26 (t, 2H), 1,60 (m, 4H), 1,32 (m, 4H), 1,22 (t, 3H).
Trinn E: 7-|[ 2-( 3, 5- diklor- fenoksv)- etvll- metansulfonyl- amino}- heptansvre
Tittelforbindelsen ble fremstillet fra 7-{[2-(3,5-diklor-fenoksy)-etyl]-metansulfonyl-amino}-heptansyre-etylester ved bruk av fremgangsmåten beskrevet i Trinn B under Eksempel 1, med 2N NaOH. Rensing ved hurtigkromatografi (1% MeOH i CH2C12) førte til tittelsyren.
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 6,95 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 4,07 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,23 (t, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,33 (t, 2H), 1,61 (m, 4H), 1,33 (m, 4H); MS 411 (M-l).
Eksempel nummer 112-122 er ikke benyttet i denne beskrivelse
Eksempel 123- 137
Eksempel 123-137 ble fremstillet analogt med Eksempel 1, ved å gå ut fra de passende alkyleringsmidler og sulfonamider i det alkylerende Trinn A etterfulgt av esterhydrolyse i Trinn B med variasjoner i reaksjonstemperatur og tid i Trinn A som angitt.
Eksempel 123
[5-({[3-(3-klor-fenyl)-propyl]-metan^^ Trinn A: [ 5-(([ 3-(' 3- klor- fenyl') propvll- metansulfonyl- amino}- metvl')- tiofen- 2- vl1-eddiksvre- metvlester. Reaksjonstid på 24 timer ved romtemperatur.
Trinn B: [ 5-({[ 3-( 3- klor- fenvlVpropyl]- metansulfonyl- amino}- metvl)- tiofen- 2- vl]-eddiksyre
'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,06-7,36 (m, 4H), 6,86 (m, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 2,90 (s, 3H), 3,00 (t, 2H, J=7,0), 2,40 (t, 2H, J=7,0), 1,70 (m, 2H); MS 399 (M-l).
Eksempel 124
[5-({[2-(3,5-diklor-fenoksy)-etyl]-metansulfonyl-amino}-metyl)-tiofen-2-yl]-eddiksyre Trinn A: f 5 -({[ 2-( 3, 5- diklor- fenoksv) etyl]- metansulfonyl- amino)- metyl)- tiofen- 2- yl]-eddiksyre- metvlester. Reaksjonstid på 24 timer ved romtemperatur.
Trinn B: [ 5-(([ 2-( 3, 5- diklor- fenoksv)- etyll- metansulfonvl- amino>- metyl)- tiofen- 2- vll-eddiksyre
<X>R NMR (400 MHz, CDC13) 5 6,60-7,60 (m, 5H), 4,60 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,90 (s, 3H); MS 436 (M-l), 438 (M+l).
Eksempel 125
(5-{[(4-butyl-benzyl)-metansulfonyl-amino]-metyl}-tiofen-2-yl)-eddiksyre Trinn A: ( 5-{ r( 4- butvl- benzvl)- metansulfonvl- aminol- metvl|- tiofen- 2- vl)- eddiksyre-metvlester. Reaksjonstid på 24 timer ved romtemperatur.
Trinn B: ( 5-( f( 4- butyl- benzvl)- metansulfonvl- aminol- metvl|- tiofen- 2- vl')- eddiksvre
<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,00-7,30 (m, 4H), 6,80 (d, 1H, J=4,0), 6,70 (d, 1H, J=4,0), 4,40 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 0,90 (t, 3H, J=7,0); MS 394 (M-l).
Eksempel 126
5-(3-{[2-(3,5-diklor-fenoksy)-etyl]-metansulfonyl-amino}-propyl)-furan-2-karboksylsyre Trinn A: 5-( 3 - { f2-( 3, 5 - diklor- fenoksvVetyll- metansulfonyl- amino I - propyl") furan- 2-karboksvlsvre- metvlester. Reaksjonstid på 72 timer ved romtemperatur. MS 450 (M+l).
TrinnB: 5 -( 3 - ([ 2-( 3, 5- diklor- fenoksvVetyl]- metansulfonyl- aminoI- propylVfuran- 2-karboksvlsyre
<l>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 6,80-7,70 (m, 5H), 6,19 (d, 1H, J=3,8), 4,20 (t, 2H, J=7,0), 3,80 (m, 2H), 3,25-3,40 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 1,80-2,00 (m, 2H); MS 435 (M-l), 436 (M+l).
Eksempel 127
Trans-5-(3-{[3-(3,5-diklor-fenyl)-allyl]-metansulfonyl-amino}-propyl)-furan-2-karboksylsyre
Trinn A: Trans- 5-( 3- {[ 3-( 3, 5- diklor- fenvD- allyl]- metansulfonyl- amino 1 - propyl)- furan- 2-karboksylsvre- metylester. Reaksjonstid på 72 timer ved romtemperatur; MS 446 (M+).
Trinn B: Trans- 5-( 3-{[ 3-( 3, 5- diklor- fenyl)- allvll- metansulfonyl- amino|- propyl)- furan- 2-karboksvlsvre
<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 6 7,00-7,50 (m, 4H), 6,00-6,60 (m, 3H), 4,00 (d, 2H, J=5,0), 3,20 (m, 2H), 2,60-2,70 (m, 2H), 1,70-2,00 (m, 2H); MS 430 (M-l), 432 (M+l).
Eksempel 128
3-(2-{[2-(3,5-diklor-fenoksy)-etyl]-metansulfonyl-amino}-etyl)-benzoesyre Trinn A: 3 -( 2- ([ 2-( 3, 5- diklor- fenoksVl- etyl]- metansulfonyl- amino 1 - etvD- benzoesyre-metvlester. Reaksjonstid på 2 timer ved romtemperatur; MS 446 (M+).
TrinnB: 3 -( 2- (|" 2-( 3, 5- diklor- fenoksy)- etyll- metansulfonyl- amino 1 - etvl)- benzoesyre
<!>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 6,80-7,90 (m, 7H), 4,20 (t, 2H, J=6,7), 3,20-3,30 (m, 4H), 2,85 (s, 3H), 2,30 (t, 2H, J=6,8); MS 431 (M-l).
Eksempel 129
[3-(3-{[3-(3-klor-fenyl)-propyl]-metansulfonyl-amino}-propyl)-fenyl]-eddiksyre Trinn A: [ 3-( 3-{[ 3-( 3- klor- fenyl) propvll- metansulfonvl- amino|- propyl)- fenyl1- eddiksvre-metylester. Reaksjonstid på 2 timer ved romtemperatur.
<J>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,03-7,29 (m, 8H), 3,68 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,15-3,20 (m, 4H), 2,80 (s, 3H), 2,58-2,64 (m, 4H), 1,84-1,94 (m, 4H).
Trinn B: f3 -( 3 - ([ 3 -( 3- klor- fenvD- propvl]- metansulfonyl- amino}- propvD- fenvl]- eddiksyre
<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,02-7,29 (m, 8H), 3,61 (s, 2H), 3,14-3,19 (m, 4H), 2,78 (s, 3H), 2,57-2,80 (m, 4H), 1,82-1,93 (m, 4H).
Eksempel 130
5-{3-[(3-benzo[l,3]dioksol-5-yl-propyl)-metansulfonylamino]-propyl}-tiofen-2-karboksylsyre
Trinn A: 5-{ 3-[( 3- benzori. 31dioksol- 5- vl- propvl)- metansulfonyl- aminol- propvll- tiofen- 2-karboksylsvre- metylester. Reaksjonstid på 2 timer ved romtemperatur.
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,61 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,58-6,72 (m, 3H), 5,91 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,14-3,21 (m, 4H), 2,87 (t, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,55 (t, 2H), 1,82-1,99 (m, 4H).
Trinn B: 5-{ 3-[( 3- benzo[ l, 31dioksol- 5- vl- propvl)- metansulfonvl- aminol- propyl)- tiofen- 2-karboksvlsvre
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,70 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,59-6,73 (m, 3H), 5,91 (s, 2H), 3,15-3,22 (m, 4H), 2,89 (t, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,55 (t, 2H), 1,83-2,01 (m, 4H); MS 424 (M-l).
Eksempel 131
(3-{[(4-isobutyl-benzyl)-metansulfonyl-amino]-metyl}-fenyl)-eddiksyre
Trinn A: ( 3- 1 [( 4- isobuWl- bertzvlVmetansulfonvl- amino]- metyl I - fenvD- eddiksvre-met<y>lester. Reaksjonstid på 2 timer ved romtemperatur.
<]>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,20-7,32 (m, 6H), 7,11 (d, 2H), 4,30 (d, 4H), 3,69 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,46 (s, 2H), 1,81-1,88 (m, 1H), 0,88 (d, 6H); MS 404 (M+l), 426 (M+23).
Trinn B: ( 3-{[( 4- isobutvl- benzvl)- metansulfonvl- amino]- metvU- fenyl)- eddiksyre
<!>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,18-7,31 (m, 6H), 7,10 (d, 2H), 4,29 (d, 4H), 3,63 (s, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,45 (d, 2H), 1,80-1,87 (m, 1H), 0,88 (d, 6H).
Eksempel 132
7-[(4-isopropyl-benzyl)-metansulfonyl-amino]-heptansyre
Trinn A: 7-[( 4- isopropvl- benzvl)- metansulfonvl- amino1- heptansvre- etvlester Reaksjonstid på 24 timer ved romtemperatur.
<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,20-7,30 (m, 4H), 4,35 (s, 2H), 4,10 (q, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,85-2,95 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,25 (t, 2H), 1,48-1,62 (m, 4H), 1,18-1,32 (m, 13H);
MS 384 (M+l).
Trinn B: 7- f( 4- isopropvl- benzvl)- metansulfonvl- amino]- heptansyre MS 356 (M+l).
Eksempel 133
7-{[2-(3,5-difluor-fenoksy)-etyl]-metansulfonyl-amino}-heptansyre
Trinn A: 7-{[ 2-( 3, 5- difluor- fenoksv)- etvll- metansulfonvl- amino|- heptanswe- metylester Reaksjonstid på 24 timer ved 50°C.
<!>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 6,39-6,45 (m, 3H), 4,08 (t, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,23-3,27 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,30 (t, 2H), 1,57-1,65 (m, 5H), 1,33-1,35 (m, 4H);
MS 394 (M+l).
Trinn B: 7-{[ 2-( 3, 5- difluor- fenoksv)- etvll- metansulfonvl- amino|- heptansvre
<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 6,39-6,45 (m, 3H), 4,08 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,25 (t, 2H), 2,35 (t, 2H), 1,64 (m, 5H), 1,24-1,37 (m, 4H); MS 380 (M-l).
Eksempel 134
7-{[2-(3,5-dimetyl-fenoks)-etyl]-metansulfonyl-amino}-heptansyre
Trinn A: 7- {[ 2-( 3, 5- dimetvl- fenoksy)- etyl1 - metansulfonyl- aminoI - heptansvre- metvlester. Reaksjonstid på 24 timer ved 50°C.
<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 6,61 (s, 1H), 6,49 (s, 2H), 4,06-4,14 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,61 (t, 2H), 3,26 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,27-2,33 (m, 8H), 1,55-1,63 (m, 4H), 1,25 (bs, 4H); MS 385 (M+l).
Trinn B: 7- ( r2-( 3, 5- dimetvl- fenoksv)- etyl]- metansulfonyl- amino)- heptansyre
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 6,61 (s, 1H), 6,49 (s, 2H), 4,06-4,07 (m, 2H), 3,59-3,61 (m, 2H), 3,27 (t, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,34 (t, 2H), 2,27 (s, 6H), 1,63-1,65 (m, 4H), 1,36 (bs, 4H); MS 370 (M-l).
Eksempel 135
(2-{3-[(4-butyl-benzyl)-metansulfonyl-amino]-propyl}-fenyl)-eddiksyre
Trinn A: ( 2-{ 3-[(' 4- butvl- benzvl')- metansulfonvl- aminol- propvU- fenvlVeddiksvre-metvlester
} B. NMR (400 MHz, CDC13) 6 7,11-7,23 (m, 7H), 6,99-7,01 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,49-2,59 (m, 4H), 1,72-1,80 (m, 2H), 1,54-1,59 (m, 2H), 1,27-1,36 (m, 2H), 0,89 (t, 3H); MS 432 (M+l).
Trinn B: ( 2-( 3-|"( 4- burvl- benzvl)- metansulfonvl- amino]- propyl|- fenvl) eddiksvre
'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,13-7,27 (m, 7H), 7,02 (d, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,21 (t, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,50-2,61 (m, 4H), 1,73-1,81 (m, 2H), 1,54-1,62 (m, 2H), 1,29-1,38 (m, 2H), 0,92 (t, 3H); MS 416 (M-l).
Eksempel 136
5-(3- {[2-(benzo[ 1,3]dioksol-5-yloksy)-etyl]-metansulfonyl-amino} -
propyl)-tiofen-2-karboksylsyre
Trinn A: 5-( 3- 1 |" 2-( benzo[ 1, 31 dioksol- 5- vloksvV etyll- metansulfonyl- aminoI - propvl)-tiofen- 2- karboksvlsvre- metvlester. Reaksjonstid på 24 timer ved romtemperatur.
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,61 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,67-6,70 (m, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,24-6,27 (m, 1H), 5,91 (s, 2H), 4,03 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,59 (t, 2H), 3,33 (t, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,88-2,92 (m, 2H), 2,01-2,08 (m, 2H); MS 442 (M+l).
Trinn B: 5-( 3-{[ 2-( benzor 1. 31dioksol- 5- vloksv)- etvl]- metansulfonvl- aminol- propvD-tiofen- 2- karboksylsvre.
<]>H NMR (400 MHz, CDC13) 6 7,69 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,24-6,27 (m, 1H), 5,91 (s, 2H), 4,03 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,34 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,90-2,94 (m, 2H), 2,02-2,10 (m, 2H); MS 426 (M-l).
Eksempel 137
[3-({[2-(3-klor-fenoksy)-etyl]-metansulfonyl-amino}-metyl)-fenyl]-eddiksyre Trinn A: [ 3-((|" 2-( 3- klor- fenoksv)- etvll- metansulfonvl- amino}- metvl)- fenvl1- eddiksyre-metvlester.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,15-7,33 (m, 5H), 6,93-6,95 (m, 1H), 6,80-6,81 (m, 1H), 6,69-6,71 (m, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,96-4,02 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,54-3,67 (m, 4H), 2,94 (s, 3H).
Trinn B: [ 3-({[ 2-( 3- klor- fenoksyVetvl1- met^
<]>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,13-7,33 (m, 5H), 6,91 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,66-6,69 (m, lH), 4,48 (s, 2H), 3,98 (t, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,56 (t, 2H), 2,92 (s, 3H).
Eksempel 138
[3-(2-{[3-(3-klor-fenyl)-propyl]-metansulfonyl-amino}-etyl)-fenyl]-eddiksyre Trinn A: Alkylering
f3-( 2-{[ 3-( 3- klor- fenvlVpropyll- metansulfonvl- amino)- etvl)- fenvll- eddiksyre- tert-butylester
Trinn A ble foretatt med de passende utgangsmaterialer analogt med Trinn A i Eksempel 1, med en reaksjonstid på 24 timer ved romtemperatur; MS 466 (M+).
Trinn B: Esterhvdrolvse
[ 3-( 2-{[ 3-( 3- klorfenvn- propvll- metansulfonvl- amino|- etyl)- fenvll- eddiksyre
En løsning av [3-(2-{[3-(3-klorfenyl)-propyl]-metansulfonyl-amino}-etyl)-fenyl]-eddiksyre-tert-butylester (170 mg, 0,36 mmol) i HCl/dioksan (5 mL) ble omrørt i 48 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og residuet tatt opp i fortynnet vandig NaOH (10 mL, pH=9,3). Den vandige løsningen ble vasket med EtOAc (10 mL) og lagene separert. Etter ekstraksjon ble det vandige lag surgjort med fortynnet vandig HC1 til pH 2,5. Etter ekstraksjon av det sure vandige lag med EtOAc (10 mL) ble den organiske løsningen tørket over MgS04, filtrert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen som en olje (20 mg).
<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 6,90-7,50 (m, 8H), 3,00-3,30 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 2,45-2,85 (m, 4H), 1,80 (m, 2H); MS 408 (M-l).
Eksempel 139- 140
Eksempel 139-140 ble fremstillet analogt med fremgangsmåten i Eksempel 138 ved å gå ut fra de passende alkyleringsmidler og sulfonamider i det alkylerende Trinn A etterfulgt av esterhydrolyse i Trinn B med variasjoner i reaksjonstemperatur og tid som angitt i Trinn A.
Eksempel 139
[3 -(2- {[2-(3,5-diklor-fenoksy)-etyl] -metansulfonyl-amino} -etyl)-fenyl] -eddiksyre Trinn A: [ 3-( 2-([ 2-( 3, 5- diklor- fenoksv)- etYll- metansulfonvl- amino|- eM)- fenyl1- eddiksvre-tert- butylester. Reaksjonstid på 4 timer ved romtemperatur.
Trinn B: [ 3-( 2-([ 2-( 3, 5- diklor- fenoksvVetvll- metansulfonvl- amino)- etvl)- fenvl1- eddiksvre
'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 6,70-7,50 (m, 7H), 4,20 (m, 2H), 3,25 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 2,35-2,65 (m, 2H); MS 445 (M-l).
Eksempel 140
5-(3-{[3-(3-klorfenyl)-propyl]-trifluoracetyl-amino}-propyl)-tiofen-2-karboksylsyre Trinn A: 5-( 3-{[ 3-( 3- klor- fenvl)- propyl1- trifluoracetvl- amino>- propyl)- tiofen- 2-karboksvlsvre- tert- butvlester. Reaksjonstid på 24 timer ved romtemperatur.
MS 508 (M+18)
Trinn B: 5-( 3-{[ 3-( 3- klor- fenvl)- propyll- trifluoracetvl- amino|- propyl)- tiofen- 2-karboksvlsvre.
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 6,60-7,80 (m, 6H), 3,22 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 1,60-2,02 (m, 4H); MS 433 (M-l).
Eksempel 141
(3- {[(2,3-dihydro-benzo[ 1,4]dioksin-5-ylmetyl)-metansulfonyl-amino]-metyl} -
fenyl)-eddiksyre
Trinn A: Reduktiv aminering
( 3-( r( 2, 3- dihvdro- benzo[ l, 41dioksin- 5- vlmetvl- amino]- mervl)- fenvl)- eddiksvre- etylester.
Til en løsning av l,4-benzodioksan-6-karboksyaldehyd (100 mg, 0,609 mmol) og (3-aminometyl-fenyl)-eddiksyre-etylester-hydroklorid (148 mg, 0,645 mmol) i MeOH (2,5 mL) ble det tilsatt trietylamin (65 mg, 0,646 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer, avkjølt til 0°C og tilsatt NaBKU (37 mg, 0,975 mmol). Etter omrøring ved romtemperatur i 10 minutter ble en 1:1 blanding av mettet vandig NaHC03 :H20 tilsatt. Produktet ble ekstrahert over i CH2CI2 og den organiske løsningen vasket med vann og deretter med saltvann. Den organiske løsningen ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (202 mg).
<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 6 7,14-7,27 (m, 4H), 6,84 (s, 1H), 6,78 (s, 2H), 4,22 (s, 4H), 4,12 (q, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,57 (s, 2H); MS 343 (M+l).
Trinn B: Sulfonamid- dannelse
( 3-{[( 2, 3- dihvdro- benzo[ l, 41dioksin- 5- vlmetvl)- metansulfonvl- aminol- metvl|- fenvl)-eddiksvre- etvlester.
Til en løsning av (3-{[(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioksin-5-ylmetyl-amino]-metyl}-fenyl)-eddiksyre-etylester (200 mg, 0,585 mmol) og trietylamin (71 mg, 0,702 mmol) i CH2CI2 (10 mL) ble tilsatt metansulfonylklorid (0,05 mL, 0,643 mmol). Reaksjons-blandingen ble omrørt i 16 timer og fortynnet med CH2Cl2. Den organiske løsningen ble vasket med vann og deretter med saltvann, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Produktet ble renset ved hurtigkromatografi (20% EtOAc i heksaner til 40% EtOAc i heksaner) for å gi tittelforbindelsen (210 mg).
<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,20-7,31 (m, 4H), 6,75-6,82 (m, 3H), 4,30 (s, 2H), 4,24 (s, 4H), 4,20 (s, 2H), 4,13 (q, 2H), 3,59 (s, 2H), 2,74 (s, 3H), 1,24 (t, 3H); MS 420 (M+),
437 (M+l7).
Trinn C: Esterhvdrolvse
( 3-{[( 2, 3- dihvdro- benzo[ l, 41dioksin- 5- vlmetvl)- metansulfonyl- aminol- metvl}- fenvl)-eddiksvre.
Til en løsning av (3-{[(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioksin-5-ylmetyl)-metansulfonyl-amino]-metyl}-fenyl)-eddiksyre-etylester (210 mg, 0,5 mmol) i MeOH (3 mL) ble det ved 0°C tilsatt vandig NaOH (2N, 0,5 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og fortynnet med IN HC1. Produktet ble ekstrahert over i CH2CI2 og den organiske løsningen vasket med vann og deretter med saltvann. Den organiske løsningen ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (165 mg).
<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,19-7,32 (m, 4H), 6,73-6,81 (m, 3H), 4,29 (s, 2H), 4,22 (s, 4H), 4,18 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,75 (s, 3H).
Eksempel 142- 162
Eksempel 142-162 ble fremstillet analogt med Eksempel 141 ved å gå ut fra de passende aldehyd- og amin-reagenser i Trinn A etterfulgt av dannelse av det ønskede sulfonamid i Trinn B og esterhydrolyse i Trinn C.
Eksempel 142
(3- {[(5 -etyl-tiofen-2-ylmetyl)-metansulfonyl-arnino] -metyl} -fenyl)-eddiksyre Trinn A: ( 3-([( 5- etyl- tiofen- 2- vlmetvn- aniinol- metvl}- fenvl)- eddiksvre- etvlester
lU NMR (400 MHz, CDC13) 6 7,15-7,29 (m, 4H), 6,70 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 4,11-4,15 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 2,76-2,82 (m, 2H), 1,84 (bs, 1H), 1,20-1,29 (m, 6H); MS318(M++1).
Trinn B: ( 3-([( 5- etvl- tiofen- 2- vlmetvl)- metansulfonvl- aminol- metvl|- fenvl)- eddiksvre-etvlester
'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,23-7,35 (m, 4H), 6,77 (d, 1H), 6,63-6,64 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,15 (q, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,82 (q, 2H), 2,77 (s, 3H), 1,23-1,31 (m, 6H); MS 413 (M++18).
Trinn C: ( 3-{[( 5- etvl- tiofen- 2- vlmetvl)- metansulfonvl- amino]- metvl|- fenvlVeddiksvre
<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,23-7,33 (m, 4H), 6,74 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 2,80 (q, 2H), 2,75 (s, 3H), 1,25-1,30 (m, 3H);
MS 366 (M<+->l).
Eksempel 143
(3 - {[metansulfonyl-(5 -fenyl-furan-2-ylmetyl)-amino] -metyl} -fenyl)-eddiksyre Trinn A: ( 3-|[( 5- fenvl- furan- 2- vlmetvl)- amino]- mervl|- fenvl)- eddiksvre- metylester
<!>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,62 (d, 2H), 7,34 (t, 2H), 7,14-7,29 (m, 5H), 6,55 (d, 1H), 6,24 (d, 1H), 3,81 (d, 4H), 3,66 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 1,73 (bs, 1H).
Trinn B: ( 3-{[ metansulfonvl-( 5- fenyl- iiiran- 2- vlmetvl)- amino]- mervll- fenvlVeddiksvre-metylester
<!>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,62 (d, 2H), 7,38-7,42 (m, 2H), 7,23-7,38 (m, 5H), 6,60-6,61 (m, 1H), 6,34 (d, 1H), 4,37 (d, 4H), 3,69 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 2,89 (s, 3H); MS 436 (M<+>+23).
Trinn C: ( 3-([ metansulfonvl-( 5- fenvl- mran- 2- vlmetvl)- amino]- metvl|- fenyl)- eddiksvre
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,60 (d, 2H), 7,37 (t, 2H), 7,22-7,33 (m, 5H), 6,57 (d, 1H), 6,31 (d, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,87 (s, 3H).
398 MS (M<+->l).
Eksempel 144
(3 - {[(3 -hydroksy-4-propoksy-benzyl)-metansulfonyl-amino] -metyl} -fenyl)-eddiksyre Trinn A: ( 3-["( 3- hvdroksv- 4- propoksv- benzvlamino")- metvl]- fenylI - eddiksvre- metylester
<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,24-7,30 (m, 3H), 7,16 (d, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,79 (s, 2H), 3,98 (t, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 1,82 (q, 2H), 1,03 (t, 3H); MS 365 (M<+>+22).
Trinn B: ( 3- 1 |" metansulfonvl-( 3- metansulfonyloksv- 4- propoksv- benzvl)- amino]- metylI - fenvD- eddiksvre- metylester
<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,31-7,17 (m, 6H), 6,93 (d, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,97 (t, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 1,82 (m, 2H), 1,03 (t, 3H).
Trinn C: ( 3-{[( 3- hvdroksy- 4- propoksv- benzvl)- metansulfonvl- aminol- metyl|- fenyl')-eddiksyre
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,34-7,20 (m, 4H), 6,84-6,78 (m, 3H), 4,31 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 3,98 (t, 2H), 3,65 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), 1,83 (m, 2H), 1,04 (t, 3H).
Eksempel 145
[3-({[2-(4-klor-fenylsulfanyl)-etyl]-metansulfonyl-amino}-metyl)-fenyl]-eddiksyre MS 414 (M+).
Eksempel 146
(3 - {[metansulfonyl-(4-fenetylsulfanyl-benzyl)-amino] -metyl} -fenyl)-eddiksyre Trinn A: ( 3-([( 4- fenetvlsulfanvl- benzvl)- aminol- metvl|- fenvl)- eddiksvre- metylester
lE NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,16-7,33 (m, 13H), 3,78 (d, 4H), 3,68 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 3.12- 3,16 (m, 2H), 2,89-2,93 (m, 2H); MS 406 (M+l).
Trinn B: ( 3- 1 [ metansulfonvl-( 4- fenetvlsulfanvl- benzvl)- aminol- metyl| - fenvD- eddiksvre-metvlester
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,18-7,31 (m, 13H), 4,30 (d, 4H), 3,69 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 3.13- 3,19 (m, 2H), 2,84-2,94 (m, 2H), 2,78 (s, 3H); MS 505 (M+22).
Trinn C: ( 3- { fmetansulfonvl-( 4- fenetvlsulfanyl- ben2vl)- aminol- metylI - fenvlVeddiksvre <]>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,13-7,29 (m, 13H), 4,27 (d, 4H), 3,61 (s, 2H), 3,12-3,16 (m, 2H), 2,88-2,92 (m, 2H), 2,76 (s, 3H); MS 468 (M-l).
Eksempel 147
[3-( {[3-(3,5-diklor-fenoksy)-benzyl]-metansulfonyl-amino} -metyl)-fenyl]-eddiksyre Trinn A: [ 3-( lT3-( 3, 5- diklor- fenoksvVbenzyl]- aminoI - metylVfenyll- eddiksvre- metylester <l>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,21-7,33 (m, 4H), 7,15 (d, 2H), 7,03-7,04 (m, 2H), 6,88-6,90 (m, 1H), 6,84 (s, 2H), 3,78 (d, 4H), 3,66 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 1,82 (bs, 1H).
Trinn B: [ 3-(|[ 3-( 3, 5- diklor- fenoksv)- benzvll- metansulfonvl- amino|- metyl)- fenvl1-eddiksyre- metylester
<!>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 6,81-7,17 (m, 11H), 4,31 (d, 4H), 3,65 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 2,80 (s, 3H).
Trinn C: [ 3-({[ 3-( 3, 5- diklor- fenoksv- benzvll- metansulfonvl- aminoVmetyl)- fenyl1-eddiksyre
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,07-7,35 (m, 8H), 6,92-6,93 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 4,32 (d, 4H), 3,62 (s, 2H), 2,81 (s, 3H).
Eksempel 148
(3 - {[metansulfonyl-(4-pyrimidin-2-yl-benzyl)-amino] -metyl} -fenyl)-eddiksyre Trinn A: ( 3-([( 4- pvrimidin- 2- vl- benzyl)- aminol- metvl|- fenyl)- eddiksvre- metylester
<!>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8,77 (d, 2H), 8,37 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,23-7,29 (m, 3H), 7,14-7,16 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,60 (s, 2H); MS 348 (M+l).
Trinn B: ( 3-{|" metansulfonvl-( 4- pvrimidin- 2- vl- benzvl)- aminol- metvl|- fenvl)- eddiksvre-metylester
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,83 (s, 2H), 8,43 (s, 2H), 7,44-7,49 (m, 2H), 7,23-7,33 (m, 5H), 4,37-4,41 (m, 4H), 3,71 (s, 3H), 3,61-3,68 (m, 2H), 2,82 (s, 3H);
MS 426 (M+l).
Trinn C: ( 3- 1 fmetansulfonyl-( 4- pyrimidin- 2- yl- benzyl Vamino]- metyl}- fenvlVeddiksvre
'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 8,82 (d, 2H), 8,15 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,24-7,27 (m, 3H), 7,15-7,17 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,90 (s, 3H).
Eksempel 149
(3-{[metansulfonyl-(4-tiazol-2-yl-benzyl)-amino]-metyl}-fenyl)-eddiksyre
Trinn A: ( 3-{|"( 4- tiazol- 2- vl- benzvl")- aminol- metvU- fenvl)- eddiksyre- metvlester
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,82-7,91 (m, 3H), 7,38-7,40 (m, 2H), 7,22-7,29 (m, 4H), 7,14-7,16 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,59 (s, 2H);
MS 353 (M+l).
Trinn B: ( 3-{[ metansulfonvl-( 4- tiazol- 2- vl- benzvl)- aminol- metyl|- fenvlVeddiksvre-metylester
<!>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,92 (d, 2H), 7,84 (d, 1H), 7,17-7,37 (m, 7H), 4,33 (d, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 2,80 (s, 3H); MS 431 (M+l).
Trinn C: ( 3- 1 [ metansulfonvl-( 4- tiazol- 2- vl- benzvl)- amino]- metyl|- fenvlVeddiksvre
<!>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 6,98-7,85 (m, 10H), 4,30-4,40 (d, 4H), 3,45 (s, 2H), 2,82 (s, 3H); MS 415 (M-l).
Eksempel 150
(3-{[(4-benzyl-3-hydroksy-benzyl)-metansulfonyl-amino]-metyl}-fenyl)-eddiksyre Trinn A: ( 3- {[( 4- benzvl- 3- hvdroksv- benzvl)- aminol- metyl| - fenvlVeddiksvre- metvlester <J>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,24-7,43 (m, 11H), 7,16 (d, 1H), 6,93 (d, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,61 (s, 2H); MS 376 (M+l).
Trinn B: ( 3-{|"( 4- benzyl- 3- hvckoksy- benzyl Vmetansulfonyl- amino]- metyl 1 - fenylV eddiksyre- metvlester
<]>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,20-7,43 (m, 12H), 6,94 (d, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 2,75 (s, 3H); MS 475 (M+22).
Trinn C: ( 3-([( 4- benzvl- 3- hvdroksv- benzvl)- metansulfonyl- aminol- metvl}- fenvl)-eddiksyre
<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,20-7,43 (m, 12H), 6,93 (d, 2H), 4,29 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,74 (s, 3H); MS 438 (M-l).
Eksempel 151
(3- {[metansulfonyl-(4-pyrazin-2-yl)benzyl)-amino] -metyl} -fenyl)-eddiksyre Trinn A: ( 3- 1 [( 4- pvrazin- 2- yl- benzyl')- aminol- metvl}- fenvD- eddiksvre- metylester
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 9,00 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,96-7,98 (m, 2H), 7,46-7,48 (m, 2H), 7,11-7,30 (m, 4H), 3,77-3,88 (m, 4H), 3,58-3,69 (m, 5H); MS 348 (M+l).
Trinn B: ( 3- {[ metansulfonyl-( 4- pvrazin- 2- vl- benzyl)- amino]- metyl}- fenvD- eddiksyre-metylester
<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 9,03 (s, 1H), 8,63-8,64 (m, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,21-7,34 (m, 4H), 4,41 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 2,83 (s, 3H); MS 426 (M+l).
Trinn C: ( 3- {[ metansulfonvl-( 4- pyrazin- 2- yl- benzvl)- amino1- metyl)- fenvD- eddiksyre
<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,96 (s, 1H), 8,61-8,62 (m, 1H), 8,56-8,57 (m, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,16-7,30 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,91 (s, 3H); MS 410 (M-l).
Eksempel 152
(3 - {[metansulfonyl-(4-fenoksy-benzyl)-amino] -metyl} -fenyl)-eddiksyre
Trinn A: ( 3- {[( 4- fenoksv- benzvl)- amino]- metyl)- fenvD- eddiksvre- metylester
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,20-7,34 (m, 7H), 7,17-7,19 (m, 2H), 7,06-7,11 (m, 2H), 6,96-7,00 (m, 4H), 3,79 (d, 4H), 3,69 (s, 3H), 3,63 (s, 2H); MS 362 (M+l).
Trinn B: ( 3-{[ metansulfonvl-( 4- fenoksv- benzvl)- aminol- meryl}- fenvl)- eddiksyre-metylester
<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,20-7,37 (m, 9H), 7,12 (t, 1H), 6,95-7,01 (m, 3H), 4,32 (d, 4H), 3,69 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 2,79 (s, 3H); MS 457 (M+18).
Trinn C: ( 3-{[ metansulfonvl-( 4- fenoksv- benzvl)- amino") metvl|- fenyl)- eddiksvre
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,22-7,36 (m, 9H), 7,12 (t, 1H), 6,94-7,01 (m, 3H), 4,32 (d, 4H), 3,65 (s, 2H), 2,79 (s, 3H); MS 424 (M-l).
Eksempel 153
[3-( {metansulfonyl-[4-(4-metyl-[ 1,2,3]triazol-1 -yl)-benzyl]-amino} -metyl)-fenyl]-eddiksyre
Trinn A: [ 3-( I[ 4-(" 4- metyl-[ 1, 2, 3"[- tirazol- 1 - vlVbenzvl"|- amino} - metyD- fenyll- eddiksyre-metylester
<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 6 7,55 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,16-7,30 (m, 4H), 3,84 (t, 2H), 3,77 (s, 4H), 3,68 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 2,59 (t, 2H), 2,31 (bs, 1H), 2,14 (t, 2H): MS 353
(MH+).
Trinn B: [ 3-( { metansulfonyl- f4-( 4- metyl-[ 1, 2, 3"|- tirazol- 1 - vl- benzyl"|- amino| - metvl)- fenvl~|-eddiksvre- metylester
<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,61 (d, 2H), 7,20-7,33 (m, 6H), 4,30 (s, 4H), 3,86 (t, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,61 (t, 2H), 2,17 (t, 2H).
Trinn C: [ 3-(( metansulfonvl-[ 4-( 4- metyl-[ 1, 2, 31- triazol- l- vl>beiizvl]- amino|- metvl)-fenyll- eddiksyre
lU NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7,43 (d, 2H), 7,14-7,31 (m, 5H), 7,05 (s, 1H), 4,28 (d, 4H), 3,82 (t, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,60 (t, 2H), 2,13 (t, 2H).
Eksempel 154
[3-( {metansulfonyl-[4-(2-okso-pyrrolidin-1 -yl)-benzyl]-amino} -metyl)-fenyl]-eddiksyre Trinn A: \ 3 -( { 4-( 2- okso- pvrrolidin- l - vD- benzyll- amino} - metviVfenvll- eddiksyre-metylester
<l>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,63-7,68 (m, 1H), 7,52-7,58 (m, 2H), 7,41-7,47 (m, 2H), 7,17-7,36 (m, 4H), 3,90 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 2,34 (s, 3H);
MS 351 (MH+).
Trinn B: [ 3-(| metansulfonvl-|" 4-( 2- okso- pvrrolidin- l- vl)- benzyll- amino|- metvl)- fenvl1-eddiksyre- metvlester
<X>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7,57 (s, 1H), 7,41-7,48 (m, 4H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,17-7,20 (m, 3H), 4,36 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).
Trinn C: [ 3-(( metansulfonvl-[ 4-( 2- okso- pvrrolidin- 1 - vl)- benzvll- amino} - metylVfenvl"!-eddiksyre
<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,58 (s, 1H), 7,13-7,39 (m, 8H), 4,40 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).
Eksempel 155
5- {3-[(2,3-dihydro-benzo[ 1,4] dioksin-6-ylmetyl)-metansulfonyl-amino] -propyl} -tiofen-2-karboksylsyre
Trinn A: 5-{ 3-[( 2, 3- dihvdro- benzo|" l, 41dioksin- 6- vlmetvl)- aminol- propyl)- tiofen- 2-karboksvlsvre- metvlester I Trinn A ble trietylamin erstattet med N,N-diisopropyletylamin. MS 348 (M+l).
Trinn B: 5-{ 3- r( 2, 3- dihvdro- benzo[ l, 41dioksin- 6- vlmetyl)- metansulfonvl- amino]- propvl}-tiofen- 2- karboksvlsvre- metylester
MS 443 (M+18)
Trinn C: 5-{ 3- r( 2, 3- dihvdro- benzo[ 1, 41dioksin- 6- vlmetvl)- metansulfonvl- aminol- propyl|-tiofen- 2- karboksvlsvre
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,70 (d, 1H, J=3,8), 6,50-6,80 (m, 4H), 4,40 (s, 2H), 3,23 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 1,70 (m, 2H); MS 400 (M+l), 398 (M-l).
Eksempel 156
(3-{[(4-etoksy-benzyl)-metansulfonyl-amino]-metyl}-fenyl)-eddiksyre
<!>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,16-7,31 (m, 6H), 6,83 (d, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,99 (q, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,38 (t, 3H); 376 (M-l).
Eksempel 157
(3 - {[(4-dimetylamino-benzyl)-metansulfonyl-amino] -metyl} -fenyl)-eddiksyre
<!>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,14-7,37 (m, 6H), 6,66 (d, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,61 (s, 2H), 2,91 (s, 6H), 2,69 (s, 3H); MS 375 (M-l).
Eksempel 158
(3 - {[(4-cykloheksyl-benzyl)-metansulfonyl-amino] -metyl} -fenyl)-eddiksyre
<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,32-7,16 (m, 8H), 4,31 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,48 (m, 1H), 1,83 (m, 5H), 1,38 (m, 5H).
Eksempel 159 5 - {3 -[(4-dimetylamino-benzyl)-metansulfonyl-amino] -propyl} -tiofen-2-karboksylsyre Trinn A: 5-[ 3-( 4- dimetvlamino- benzylamino')- propvll- tiofen- 2- karboksvlsvre- metvlester.
Tittelforbindelsen i Trinn A ble fremstillet ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Trinn A i Eksempel 141, bortsett fra at trietylamin ble erstattet med N,N-diisopropyletylamin.
Trinn B: 5- { 3- f( 4- dimetvlamino- benzylVmetansulfonvl- aminol- propyl} - tiofen- 2-karboksvlsvre- metvlester MS 411 (M+l).
Trinn C: 5-| 3-[( 4- dimetvlamino- benzvl)- metansulfonvl- aminol- propyl|- tiofen- 2-karboksvlsvre
<]>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,70 (d, 1H), 7,15 (d, 2H), 6,72 (m, 3H), 4,43 (s, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,95 (s, 6H), 2,85 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,82 (m, 2H); MS 395 (M-l).
Eksempel 160
(3-{[metansulfonyl-(4-pentyl-benzyl)-amino]-metyl}-fenyl)-eddiksyre
Trinn A: { 3-[( 4- pentyl- benzvlamino)- metyl]- fenyl} - eddiksyre- metylester
<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,29-7,12 (m, 8H), 3,78 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 2,57 (t, 2H), 1,59 (t, 2H), 1,59 (t, 2H), 1,31 (m, 4H), 0,88 (t, 3H); MS 340 (M+l).
Trinn B: ( 3-|[ metansulfonvl-( 4- pentvl- benzvl)- aminol- metvl|- fenvlVeddiksvre- metvlester <l>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,32-7,14 (m, 8H), 4,31 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,59 (t, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,31 (m, 4H), 0,88 (t, 3H).
Trinn C: ( 3- {[ metansulfonyl-( 4- pentyl- benzvD- amino]- metyl} - fenvD- eddiksyre
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,34-7,13 (m, 8H), 4,31 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,58 (t, 2H), 1,59 (m, 4H), 1,31 (m, 4H), 0,88 (t, 3H); MS 402 (M-l).
Eksempel 161
(3 - {[(4-isopropoksy-benzyl)-metansulfonyl-amino] -metyl} -fenyl)-eddiksyre Trinn A: { 3-["( 4- isopropoksv- benzvlaminoVmetyll- fenylI - eddiks vre- metvlester
<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,29-7,15 (m, 6H), 6,84 (d, 2H), 4,52 (m, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 1,32 (d, 6H).
Trinn B: ( 3-([( 4- isopropoksv- benzvl)- metansulfonvl- aminol- metvl|- fenvl)- eddiksyre-metvlester
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,32-7,19 (m, 6H), 6,84 (d, 2H), 4,53 (m, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,75 (s, 3H), 1,32 (d, 6H).
Trinn C: ( 3-{[( 4- isopropoksv- benzvl)- metansulfonvl- amino]- metvl}- fenvlVeddiksyre
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,33-7,17 (m, 6H), 6,83 (d, 2H), 4,52 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 2,74 (s, 3H), 1,32 (d, 6H); MS 390 (M-l).
Eksempel 162
(3-{[metansulfonyl-(4-pyrimidin-5-yl-benzyl)-amino]-metyl}-fenyl)-eddiksyre Trinn A: 13-| Y4- pvrimidin- 5- vl- benzvlamino- metvl]- fenyl} - eddiksyre
<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 9,19 (s, 1H), 8,95 (s, 2H), 7,52 (m, 4H), 7,32-7,15 (m, 4H), 3,88 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,63 (s, 2H).
Trinn B: ( 3-([ metansulfonvl-( 4- pvrimidin- 5- vl- benzvl)- aminol- metyl|- fenvl)- eddiksyre-metvlester. MS 425 (M+).
Trinn C: ( 3-([ metansulfonvl-( 4- pvrimidin- 5- vl- benzvl)- amino]- metyl)- fenvD- eddiksvre
<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 9,20 (s, 1H), 8,95 (s, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,34-7,15 (m, 4H), 4,41 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 2,86 (s, 3H);
MS 410 (M-l).
Eksempel 163
(3-{[metansulfonyl-(4-metyl-benzylamino]-metyl}-fenyl)-eddiksyre
Trinn A: Reduktiv aminering
( 3-{ |"( 4- metvl- benzvl)- aminol- metyl} - fenvP- eddiksyre- etvlester
En løsning av 4-metylbenzylamin (0,097 mL, 0,76 mmol) og 3-formyl-fenyl)-eddiksyre-etylester (138 mg, 0,72 mmol) i MeOH (2 mL) ble omrørt i 3 timer ved
romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og tilsatt NaBH4 (43 mg,
1,15 mmol). Etter omrøring ved romtemperatur i 10 minutter ble en 1:1 blanding av mettet vandig NaHCC^H^O tilsatt. Produktet ble ekstrahert over i CH2CI2 (3x) og den organiske løsningen tørket over MgS04, filtrert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (231 mg).
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,13-7,30 (m, 8H), 4,14 (q, 2H), 3,83 (d, 4H), 3,78 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,25 (t, 3H); MS 298 (M+l).
Trinn B: Sulfonamid- dannelse
( 3-( [ metansulfonvl-( 4- metyl- benzvl)- amino1 - metyl} - fenvD- eddiksvre- etvlester
Til en løsning av (3-{[(4-metyl-benzyl)-amino]-metyl}-fenyl)-eddiksyre-etylester (119 mg, 0,401 mmol) og trietylamin (0,61 mL, 0,726 mmol) i CH2C12 (2 mL) ble det ved 0°C tilsatt metansulfonylklorid (0,031 mL, 0,405 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer og tilsatt IN HC1. Produktet ble ekstrahert over i CH2CI2 (3x). Den organiske løsningen ble tørket over MgSCU, filtrert og konsentrert i vakuum. Produktet ble renset ved middels trykk kromatografi (3:1 heksaner:EtOAc) for å gi tittelforbindelsen (101,4 mg).
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,13-7,36 (m, 8H), 4,27-4,30 (m, 4H), 4,14 (q, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,33 (s, 3H); MS 376 (M+l).
Trinn C: Esterhvdrolyse
Trinn C: ( 3- ( rmetansulfonvl-( 4- metvl- benzvl)- amino1- metvU- fenvD- eddiksvre
Til en løsning av (3-{[metansulfonyl-(4-metyl-benzyl)-amino]-metyl}-fenyl)-eddiksyre-etylester (101,4 mg, 0,27 mmol) i MeOH (3 mL) ble det tilsatt vandig NaOH (2N, 0,4 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og fortynnet med en 1:1 blanding av IN HC1 og vann. Produktet ble ekstrahert over i CH2CI2 (3x) og den organiske løsningen tørket over MgS04, filtrert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (87 mg).
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,13-7,34 (m, 8H), 4,28 (d, 4H), 3,65 (s, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,33 (s, 2H); MS 346 (M-l).
Eksempel 164- 170
Eksempel 164-170 ble fremstillet analogt med fremgangsmåten i Eksempel 163 ved å gå ut fra det passende aldehyd og aminreagenset i Trinn A etterfulgt av dannelse av det ønskede sulfonamid i Trinn B og esterhydrolyse i Trinn C.
Eksempel 164
(3 - {[(4-tert-butyl-benzyl)-metansulfonyl-amino] -metyl} -fenyl)-eddiksyre
Trinn A: ( 3- f( 4- tert- butyl- benzvlamino')- mervll- fenvl|- eddiksvre- etvlester
'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,32-7,34 (m, 2H), 7,24-7,27 (m, 5H), 7,15-7,16 (m, 1H), 4,13 (q, 2H), 3,77 (d, 4H), 3,59 (s, 2H), 1,30 (s, 9H), 1,21-1,26 (m, 3H);
MS 340 (M<+>+l).
Trinn B: ( 3-{[( 4- tert- butvl- benzvl)- metansulfonvl- amino1- metvl|- fenvl)- eddiksyre- etvlester <!>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,20-7,37 (m, 8H), 4,30 (d, 4H), 4,14 (q, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), 1,31 (s, 9H), 1,25 (t, 3H).
Trinn C: ( 3-([( 4- tert- butvl- benzvlVmetansulfonvl- aminol- metyll- fenvlVeddiksvre
<!>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,20-7,36 (m, 8H), 4,31 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,75 (s, 3H), 1,30 (s, 9H); MS 388 (M<+->l).
Eksempel 165
(3-{[(4-tert-butyl-benzyl)-metansulfonyl-amino]-metyl}-fenoksy)-eddiksyre
Trinn A: 13-["( 4- tert- butyl- benzvlamincO- metvll- fenoksvi - eddiksvre- metvlester
Trinn B: ( 3-([( 4- tert- butvl- benzvlVmetansulfonvl- amino1- metvl|- fenoksyVeddiksvre-metvlester
Trinn C: ( 3-{|"( 4- tert- butvl- benzvl)- metansulfonvl- aminol- metvl|- fenoksv)- eddiksvre
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,20-7,36 (m, 5H), 6,84-6,95 (m, 3H), 4,66 (s, 2H), 4,30 (s, 4H), 2,77 (s, 3H), 1,30 (s, 9H); MS 404 (M-l).
Eksempel 166
(3-{[metansulfonyl-(4-trifluormetoksy-benzyl)-amino]-metyl}-fenyl)-eddiksyre Trinn A: ( 3- {[ f4- tirfluormetoksv- benzyl)- amino")- metyl| - fenvD- eddiksyre- etylester
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,34-7,36 (m, 2H), 7,14-7,16 (m, 3H), 7,21-7,32 (m, 3H), 4,10-4,16 (m, 2H), 3,77 (d, 4H), 3,60 (s, 2H), 1,21-1,25 (m, 3H); MS 368 (M+l).
Trinn B: ( 3-{|" metansulfonvl-( 4- trifluormetoksv- benzviVamino]- metyl}- fenyl Veddiksvre-etylester
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,15-7,33 (m, 8H), 4,31 (d, 4H), 4,14 (q, 2H), 3,58 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 1,25 (t, 3H); MS 446 (M+l).
Trinn C: ( 3-([ metansulfonyl-( 4- trifluormetoksv- benzvlVamino1 - metyl}- fenvlVeddiksvre
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,10-7,32 (m, 8H), 4,30 (s, 4H), 3,62 (s, 2H), 2,80 (s, 3H);
MS 416 (M-l).
Eksempel 167
[3-({[3-(4-klorfenyl)-propyl]-metansulfonyl-amino}-metyl)-fenyl]-eddiksyre Trinn A: [ 3-(([ 3-( 4- klorfenvl)- propvll- amino|- metvl)- fenyl]- eddiksyre- etylester
Trinn B: [ 3 -(([ 3 -( 4- klorfenyl Vprop yll - metansulfonyl- amino 1 - metyl Vfenyll - eddiks yre-etylester
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,18-7,31 (m, 6H), 6,95 (d, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,11 (q, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,13-3,19 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,49 (t, 2H), 1,74-1,82 (m, 2H), 1,23 (t, 3H); MS 424 (M+l).
Trinn C: |~ 3-({[ 3-( 4- klorfenvl)- propvll- metansulfonyl- amino|- metylVfenvlI- eddiksyre MS 393,9 (M-l).
Eksempel 168
(3 - {[metansulfonyl-(3 -trifluormetoksy-benzyl)-amino] -metyl} -fenyl)-eddiksyre Trinn A: ( 3-([( 3- trifluormetoksv- benzvl)- amino]- metvU- fenvl)- eddiksyre- etvlester
Trinn B: ( 3-([ metansulfonyl-( 3- trifluormetoksy- benzvD- amino]- metylI- fenylVeddiksvre-etylester
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,13-7,40 (m, 8H), 4,33 (d, 4H), 4,14 (q, 2H), 3,59 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 1,25 (t, 3H); MS 446 (MH+).
Trinn C: ( 3- {[ metansulfonvl-( 3- trifluormetoksv- benzyn- aminol- metvl} - fenvlVeddiksvre. MS 417 (M-l).
Eksempel 169
[3-({[2-(3 -klor-fenylsulfanyl-etyl] -metansulfonyl-amino} -metyl)-fenyl]-eddiksyre
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 6,98-7,37 (m, 8H), 4,32 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,28 (m, 2H), 2,81-2,93 (m, 5H); 412 (M-l).
Eksempel 170
[3-({[4-(2-benzo[l,3]dioksol-5-yl-vinyl)-benzyl]-metansulfonyl-amino}-metyl)-fenyl]-eddiksyre
MS 478 (M-l).
Eksempel 171
(3- {[metansulfonyl-(4-tiazol-2-yl-benzyl)-amino]-metyl} -fenoksy)-eddiksyre Trinn A: Reduktiv aminering
{ 3-[( 4- tiazol- 2- vl- benzvlaminoVmervl1- fenoksvl- eddiksvre- tert- butvlester
En løsning av (3-aminometyl-fenoksy)-eddiksyre-tert-butylester (0,14 g,
0,59 mmol) og 4-tiazol-2-yl-benzaldehyd (0,105 g, 0,55 mmol) i 2 mL MeOH ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Etter avkjøling til 0°C ble NaBtL; (0,033 g, 0,88 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i 10 minutter. Reaksjonen ble avbrutt med vandig mettet NaHCOa^O (1:1) og MeOH fjernet i vakuum. Produktet ble ekstrahert over i CH2CI2 og den organiske løsningen tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum for å gi en brun olje. Produktet ble renset ved hurti<g>kromatografi på silikagel (6/4 EtOAc/heksaner) for å gi tittelforbindelsen i Trinn A (0,140 g).
<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,91 (d, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,23-7,38 (m, 2H), 6,94 (m, 2H), 6,78 (d, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 1,45 (s, 9H); MS 411 (M+l).
Trinn B: Sulfonamid- dannelse
( 3-( rmetansulfonvl-( 4- tiazol- 2- vl- benzvl)- aminol- metvl|- fenoksv)- eddiksvre- tert-butvlester
En løsning av ({3-[(4-tiazol-2-yl-benzylamino)-metyl]-fenoksy}-eddiksyre-tert-butylester (0,045 g, 0,109 mmol), trietylamin (16,8 mL, 0,120 mmol) og metansulfonylklorid (8,6 mL, 0,11 mmol) i 2 mL CH2CI2, ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonen ble avbrutt med vann. Den vandige løsningen ble vasket med CH2CI2 og den organiske løsningen tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Produktet ble renset ved hurtigkromatografi på silikagel (1/1 EtOAc/heksaner) for å gi tittelforbindelsen i Trinn B som en klar olje.
<l>H NMR (400 MHz, CDC13) 6 7,97 (d, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,32 (m, 1H), 6,80-6,90 (m, 3H), 4,48 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 2,79 (s, 3H), 1,47 (s, 9H); MS 489 (M+l).
Trinn C: Esterhydrolyse
( 3-{[ metansulfonvl-( 4- tiazol- 2- vl- benzvl)- amino]- metvU- fenoksv)- eddiksvre
En løsning av (3-{[metansulfonyl-(4-tiazol-2-yl-benzyl)-amino]-metyl}-fenoksy)-eddiksyre-tert-butylester (0,074 g) i 2 mL CH2C12 ble avkjølt til 0°C og tilsatt 2 mL trifluoreddiksyre. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsningsmidlet ble fjernet ved azeotropisk inndampning med CH2CI2 for å gi tittelforbindelsen (40 mg).
<l>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 9,94 (bs, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,18 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 2,93 (s, 3H); MS 431 (M-l).
Eksempel 172- 178
Eksempel 172-178 ble fremstillet analogt med fremgangsmåten i Eksempel 171 ved å gå ut fra det passende aldehyd og aminreagenser i Trinn A etterfulgt av dannelse av det ønskede sulfonamid i Trinn B og esterhydrolyse i Trinn C.
Eksempel 172
(3-{[metansulfonyl-(4-pyridin-2-yl-benzyl)-amino]-metyl}-fenoksy)-eddiksyre-hydroklorid-salt
TFA-saltet isolert i Trinn C, ble omdannet til HCl-saltet ved tilsetning av
2 ekvivalenter IN HC1 etterfulgt av fjerning av vann og tørking i vakuum. MS 427 (M+l), 425 (M-l).
Eksempel 173
5 - {3 - [(2-benzylsulfanyl-etyl)-metansulfonyl-amino] -propyl} -tiofen-2-karboksylsyre Trinn A: 5-{ 3- r( 2- benzvlsulfanvl- etvl- aminol- propvl|- tiofen- 2- karboksvlsvre- tert-butvlester
<]>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,52 (d, 1H), 7,19-7,29 (m, 5H), 6,73 (d, 1H), 3,68 (s, 2H), 2,83 (t, 2H), 2,71 (t, 2H), 2,53-2,59 (m, 4H), 1,81 (t, 2H), 1,54 (s, 9H); MS 392 (M+l).
Trinn B: 5-{ 3-|"( 2- benzvlsulfanvl- etvlVmetansulfonvl- aniino]- propvl)- tiofen- 2-karboksvlsvre- tert- butylester
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,52 (d, 1H), 7,22-7,30 (m, 5H), 6,74 (d, 1H), 3,71 (s, 2H), 3,23 (t, 2H), 3,06-3,15 (m, 2H), 2,77-2,82 (m, 5H), 2,58 (t, 2H), 1,54 (s, 9H); MS 470 (M+l).
Trinn C: 5-| 3-["(' 2- benzvlsulfanvl- etvl)- metansulfonvl- aminol- propvl)- tiofen- 2-karboksvlsvre MS 412 (M-l).
Eksempel 174
5 -(3 - {[2-(bifenyl-2-yloksy)-etyl] -metansulfonyl-amino} -propyl)-tiofen-2-karboksylsyre Trinn A: 5-( 3-{[ 2-( bifenvl- 2- vloksv)- etvl]- amino|- propvl)- tiofen- 2- karboksvlsvre- tert-butvlester
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,49-7,52 (m, 3H), 7,24-7,39 (m, 5H), 6,90-7,20 (m, 2H), 6,69 (d, 1H), 4,08 (t, 2H), 2,89 (t, 2H), 2,74 (t, 2H), 2,57 (t, 2H), 2,22 (bs, 1H), 1,71-1,79 (m, 2H), 1,55 (s, 9H); MS 438 (M+l).
TrinnB: 5-( 3-{[ 2-( pifenvl- 2- vloksy)- etyl1- metansulfonyl- ammo|- propvD- tiofen- 2-karboksvlsvre- tert- butvlester. MS 460 (M-56).
Trinn C: 5-( 3- ([" 2-( bifenvl- 2- vloksv)- etvll- metansulfonyl- amino)- propvD- tiofen- 2-karboksvlsvre. MS 458 (M-l).
Eksempel 175
5-(3-{[3-(l H-indol-3 -yl)-propyl] -metansulfonyl-amino } -propyl] -tiofen-2-karboksylsyre Trinn A: 5-( 3-([ 3-( lH- indol- 3- vl)- propvll- amino}- propvl)- tiofen- 2- karboksvlsvre- tert-butvlester
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,11 (s, 1H), 7,49-7,57 (m, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,07-7,18 (m, 2H), 6,96 (s, 1H), 6,71 (d, 1H), 2,68-2,81 (m, 8H), 1,91-2,06 (m, 4H), 1,54 (s, 9H); MS 399 (M+l).
Trinn B: 5 -( 3 - {[ 3 -( 1 H- indol- 3 - vP- prop yl] - metansulfonyl- amino} - prop vD- tiofen- 2-karboksvlsyre- tert- butylester
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8,07 (bs. 1H), 7,50-7,55 (m, 2H), 7,34-7,36 (m, 1H), 7,08-7,20 (m, 2H), 6,98-6,99 (m, 1H), 6,70 (d, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,15-3,25 (m, 4H), 3,05-3,11 (m, 1H), 2,73-2,85 (m, 6H), 1,88-2,04 (m, 4H), 1,55 (s, 9H); MS 475 (M-l).
Trinn C: 5-( 3-{ T3-( l H- indol- 3 - vD- prop yll - metansulfonyl- amino) - propyl Vtiofen- 2-karboksvlsvre. MS 419 (M-l).
Eksempel 176
5-{3-[(4-tert-butyl-benzyl)-metansulfonyl-amino]-propyl}-tiofen-2-karboksylsyre Trinn A: 5-( 3- r( 4- tert- butyl- benzvlamino]- propvl|- tiofen- 2- karboksvlsyre- tert- butvlester
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,51 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,23-7,25 (m, 2H), 6,72 (d, 1H), 3,74 (s, 2H), 2,87 (t, 2H), 2,69 (t, 2H), 1,90 (t, 2H), 1,54 (s, 9H), 1,29 (s, 9H); MS 388 (M+l).
Trinn B: 5- l3- r( 4- tert- butvl- benzvl)- metansulfonvl- aminol- propvl}- tiofen- 2- karboksvlsvre-tert- butvlester
<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,47-7,49 (m, 1H), 7,34-7,36 (m, 2H), 7,23-7,25 (m, 2H), 6,59 (d, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,21 (t, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,73 (t, 2H), 1,83 (t, 2H), 1,54 (s, 9H), 1,30 (s, 9H); MS 483 (M+18).
Trinn C: 5- l3-[( 4- tert- butvl- benzvl)- metansulfonvl- aminol- propvl)- tiofen- 2- karboksvlsvre <!>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,64 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,25-7,26 (m, 2H), 6,66 (d, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,23 (t, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,77 (t, 2H), 1,79-1,87 (m, 2H), 1,30 (s, 9H); MS 408 (M-l).
Eksempel 177
5-(3-{[2-(3-klor-fenylsulfanyl)-etyl]-metansulfonyl-amino}-propyl)-tiofen-2-karboksylsyre
Trinn A: 5-( 3- f T2- C3- klor- fenvlsulfanvD- etvl]- amino)- propvl)- tiofen- 2- karboksvlsvre- tert-butvlester
<]>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,48-7,53 (m, 1H), 7,12-7,31 (m, 4H), 6,74 (d, 1H), 3,06 (t, 2.H), 2,85 (q, 4H), 2,65 (t, 2H), 1,80-1,87 (m, 2H), 1,55 (s, 9H); MS 412 (MH<+>).
Trinn B: 5-( 3-( r2-( 3- klor- fenylsulfanvl)- etvll- metansulfonvl- amino)- propyl)- tiofen- 2-karboksvlsvre- tert- butvlester
<l>R NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,52 (d, 1H), 7,14-7,31 (m, 4H), 6,75 (d, 1H), 3,31-3,35 (m, 2H), 3,21 (t, 2H), 3,11-3,15 (m, 2H), 2,82-2,87 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 1,94 (t, 2H), 1,54 (s, 9H); MS 508 (M+18).
Trinn C: 5 -( 3 - (|" 2-( 3 - klor- fenylsulfanyD- etyl] - metansulfonyl- amino I - prop yl)- tiofen- 2-karboks<y>lsvre
<]>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,72 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,15-7,25 (m, 3H), 6,97 (d, 1H), 3,34-3,42 (m, 2H), 3,24 (t, 2H), 3,14 (t, 2H), 2,91 (t, 2H), 2,85 (s, 3H), 1,93-2,10 (m, 2H); MS 434 (M+l).
Eksempel 178
(3 - {[metansulfonyl-(4-pyridin-3 -yl-benzyl)-amino] -metyl} -fenoksy)-eddiksyre Trinn A: 13- IY4- pyirdin- 3- yl- benzvlaminoVmetvlI- fenoksy} - eddiksyre- tert- butylester
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8,81 (bs, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,22 (t, 1H), 6,94 (m, 2H), 6,78 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 1,45 (s, 9H); MS 405 (M+l).
Trinn B: ( 3- 1 [" metansulfonvl-( 4- p yridin- 3 - vl- benzvlV aminol - metyl I - fenoksvVeddiksvre-tert- butylester
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8,83 (bs, 1H), 8,59 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,82 (dd, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 2,81 (s, 3H), 1,48 (s, 9H); MS 483 (M+l)
Trinn C: ( 3-{[ metansulfonvl-( 4- pyridin- 3- vl- benzvl)- amino1- metvl}- fenoksv)- eddiksyre MS 425 (M-l).
Eksempel 179
5-(3-{[3-(3-brom-fenyl)-propyl]-metansulfonyl-amino}-propyl)-tiofen-2-karboksylsyre Trinn A: Reduktiv aminering
5-( 3-([ 3-( 3- brom- fenyl')- propvll- amino}- propvl)- tiofen- 2- karboksvlsvre- tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstillet fra 5-(3-amino-propyl)-tiofen-2-karboksylsyre-tert-butylester-hydroklorid og 3-(3-brom-fenyl)-propionaldehyd etter fremgangsmåten beskrevet i Trinn A i Eksempel 141.
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,50 (d, 1H), 7,28-7,30 (m, 2H), 7,06-7,14 (m, 2H), 6,75 (d, 1H), 2,85 (t, 2H), 2,65-2,78 (m, 4H), 2,60 (t, 2H), 1,92-2,04 (m, 4H), 1,52-1,54 (m, 9H); MS 438 (M+).
Trinn B: Sulfonamid- dannelse
5 -( 3 - { f 3-( 3 - brom- fenvlVprop yl] - metansulfonyl- amino} - prop yl Vtiofen- 2- karboksvls vre-tert- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstillet fra 5-(3-{[3-(3-bromfenyl)-propyl]-amino}-propyl)-tiofen-2-karboksylsyre-tert-butylester ved bruk av fremgangsmåten beskrevet i Trinn B i Eksempel 141.
'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 7,52 (d, 1H), 7,30-7,32 (m, 2H), 7,07-7,16 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 3,15-3,20 (m, 4H), 2,84 (t, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,59 (t, 2H), 1,85-1,98 (m, 4H), 1,54 (s, 9H); MS 533 (M+l7).
Trinn C: Esterhydrolyse
5-( 3-([ 3-( 3- bromfenvlVpropvll- metansulfonvl- aminol- propvn- tiofen- 2- karboksylsvre
Tittelforbindelsen ble fremstillet fra 5-(3-{[3-(3-bromfenyl)-propyl]-metansulfonyl-iimino}-propyl)-tiofen-2-karboksylsyre-tert-butylester ved bruk av fremgangsmåten beskrevet i Trinn C i Eksempel 171.
<l!>H NMR (400 MHz, CDC13) 6 7,71 (d, 1H), 7,31-7,33 (m, 2H), 7,08-7,17 (m, 2H), 6,84 (d, 1H), 3,11-3,22 (m, 4H), 2,90 (t, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,60 (t, 2H), 1,82-1,99 (m, 4H);
MS 458 (M-l).
Eksempel 180
Eksempel 180 ble fremstillet analogt med Eksempel 179 ved å gå ut fra det passende aldehyd og aminreagenser i Trinn A etterfulgt av det ønskede sulfonamid i Trinn B og esterhydrolyse i Trinn C.
Eksempel 180
5-(3- {(butan-1-sulfonyl)-[3-(3-klorfenyl)-propyl]-amino}-propyl)-tiofen-2-karboksylsyre
Trinn A: 5- f 3- {[ 3-( 3- klorfenvlVpropvll- aminoI- propyl)- tiofen- 2- karboksvlsyre- tert-butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstillet ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Trinn A i Eksempel 179 bortsett fra at diisopropyletylamin ble benyttet i stedet for trietylamin. Trinn B: 5-( 3- (( 3- butan- 1 - sulfonvl)-[ 3-( 3- klorfenvl)- propyl"|- amino)- propvl)- tiofen- 2-karboksvlsvre- tert- butvlester MS 531 (M+18).
Trinn C: 5-( 3- (( butan- 1 - sulfonvl)-[ 3-( 3- klorfenyl)- propvll- amino}- propvl)- tiofen- 2-karboksvlsyre 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,72 (d, 1H, J=4,0), 7,00-7,40 (m, 4H), 6,70 (d, 1H, J=4,0), 3,25 (m, 4H), 2,82 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,60-2,25 (m, 6H), 1,07 (t, 3H, J=7,0); MS 457 (M-l).
Eksempel 181
5- {3-[cyklopropankarbonyl-(2,3-dihydro-benzo[ 1,4] dioksin-6-ylmetyl)-amino]-propyl} -
tiofen-2-karboksylsyre
Trinn A: Reduktiv aminering
5- | 3-[( 2. 3- dihvdro- benzof 1, 4] dioksin- 6- vlmetvl)- amino" l- propyl) - tiofen- 2- karboksvlsyre-metylester. Trinn A ble foretatt analogt med Trinn A i Eksempel 163.
Trinn B: Amid- dannelse
5-( 3-[ cvklopropankarbonvl-( 2. 3- dihvdro- benzo[ l, 4] dioksin- 6- vlmetyl)- aminol- propvl}-tiofen- 2- karboksvlsvre- metvlester.
En løsning av 5-{3-[(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioksin-6-ylmetyl)-amino]-propyl}-tiofen-2-karboksylsyre-metylester (0,435 g, 0,125 mmol), DCC (0,0284 g, 0,137 mmol) og cyklopropankarboksylsyre (0,0119 g, 0,137 mmol) i 10 mL CH2CI2 ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble filtrert og morluten konsentrert i vakuum. Residuet ble løst i 15 mL EtOAc og filtrert. Den organiske løsningen ble vasket med vann og deretter med saltvann, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum for å gi tittelforbindelsen i Trinn B som en olje (53 mg). MS 416 (M+).
Trinn C: Esterh<y>drol<y>se
5- ( 3- f cvklopropankarbonvl-( 2, 3- dihvdro- benzo[" 1, 4] dioksin- 6- vlmetvl)- amino1- propvl) - tiofen- 2- karboksylsvre.
Trinn C ble foretatt analogt med Trinn C i Eksempel 141.
<]>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,70 (bs, 1H), 6,50-7,00 (m, 4H), 4,50 (s, 2H), 4,20 (bs, 4H), 3,32 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 1,70-1,80 (m, 2H), 1,00-0,70 (m, 4H); MS 402 (M+l), 400 (M-l).
Eksempel 182- 184
Eksempel 182-184 ble fremstillet analogt med fremgangsmåten i Eksempel 181 ved å gå ut fra det passende aldehyd og aminreagenser i Trinn A etterfulgt av dannelse av det ønskede amid i Trinn B og esterhydrolyse i Trinn C.
Eksempel 182
5-[3-(benzotfiran-2-ylm
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,70 (bs, 1H), 7,00-7,60 (m, 4H), 6,60-6,95 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,00-0,70 (m, 4H); MS 384 (M+l), 382 (M-l).
Eksempel 183
5-(3-{[3-(3-klorfenyl)-propyl]-propionyl-amino}-propyl)-tiofen-2-karboksylsyre
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,74 (d, 1H), 7,30-7,00 (m, 4H), 6,73 (d, 1H), 3,20 (m, 4H), 2,92 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,89-1,70 (m, 4H), 1,20 (t, 3H); MS 392 (M-l).
Eksempel 184
5-(3-{acetyl-[3-(3-klorfenyl)-propyl]-amino}-propyl)-tiofen-2-karboksylsyre Trinn A: 5-( 3-{|" 3-( 3- klorfenvD- propyl]- amino}- propvl)- tiofen- 2- karboksvlsvre- metylester. MS 352 (M+l).
Trinn B: 5 -( 3 - ( acetyl- f3-( 3 - klorfenvD- propvl] - amino I - propyl Vtiofen- 2- karboksvlsvre-metvlester. MS 394 (M+l).
Trinn C: 5-( 3 - { acetyl-\ 3 -( 3- klorfenvD- propyl] - amino} - propvlVtiofen- 2- karboksylsvre
<l>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,70 (d, 1H, J=4,0), 7,00-7,60 (m, 4H), 6,80 (d, 1H, J=4,0), 3,25 (m, 4H), 2,82 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,60-2,00 (m, 2H); MS 378 (M-l), 380 (M+l).
Eksempel 185
5 - {3- [(4-butyl-benzyl)-(propan-1 -sulfonyl)-amino] -propyl} -tiofen-2-karboksylsyre Trinn A: Reduktiv aminering
5"{ 3-[( 4- butvl- benzvl)- aminol- propvl|- tiofen- 2- karboksvlsvre- metvlester
En løsning av 4-butylbenzaldehyd (250 mg, 1,541 mmol), 5-(3-aminopropyl)-tiofen-2-karboksylsyre-metylester-hydroklorid (403 mg, 1,695 mmol) ogNa2S04 (2,189 g, 15,41 mmol) i MeOH (10 mL) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4,5 timer og tilsatt mer Na2S04 (2,19 g). Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time og avkjølt til romtemperatur. Faststoffet ble frafiltrert ved hjelp av MeOH og flyktige forbindelser fjernet i vakuum. Residuet ble løst i THF (10 mL) og CH2CI2 (10 mL) og løsningen avkjølt til 0°C. Eddiksyre (185 mg, 3,082 mmol) etterfulgt av natriumtri-acetoksyborhydrid (653 mg, 3,082 mmol) ble tilsatt, hvorpå reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc og den organiske løsningen vasket med vandig NaHC03 og deretter med saltvann. Den organiske løsningen ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Rensing ved hurtigkromatografi (99:1, CHCl3:MeOH til 97,5:2,5 CHCl3:MeOH) førte til tittelforbindelsen (309 mg). MS 346 (MH+).
Trinn B: Sulfonamid- dannelse
5- { 3-["( 4- butvl- benzvl)-( propan- 1 - sulfonvD- amino]- propyl I - tiofen- 2- karboksvlsvre-metylester
Tittelforbindelsen ble fremstillet ved bruk av fremgangsmåten beskrevet i Trinn B i Eksempel 141, bortsett fra at N-metylmorfolin ble benyttet i stedet for trietylamin.
Trinn C: Esterh<y>drol<y>se
5-{ 3- r( 4- butyl- benzvl)-( propan- l- sulfonyl)- aminol- propvl>- tiofen- 2- karboksvlsvre
Tittelforbindelsen ble fremstillet ved bruk av fremgangsmåten beskrevet i Trinn C i Eksempel 141.
<l>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,72 (d, 1H, J=4,0), 7,00-7,40 (m, 4H), 6,70 (d, 1H, J=4,0), 3,22 (t, 2H, J=6,8), 2,65 (t, 2H, J=6,8), 1,60-2,25 (m, 6H), 1,02-1,10 (m, 6H); MS 436 (M-l), 438 (P+l).
Eksempel 186
(3-{[(benzo[l,2,5]oksadiazol-4-sulfonyl)-(4-butyl-benzyl)-amino]-metyl}-fenyl)-eddiksyre
Trinn A: Sulfonamid- dannelse
( 3- 1 [ Ybenzor 1. 2. 51oksadiazol- 4- sulfonvl)-( 4- butvl- benzvl)- amino1- metyl| - fenyl)-eddiksvre- metvlester
Benzofuran-4-sulfonylklorid (109 mg, 0,50 mmol) ble tilsatt til en løsning av {3-[(4-butyl-benzylamino)-metyl]-fenyl}-eddiksyre-metylester (163 mg, 0,50 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (65 mg, 0,50 mmol) i 1,2-dikloretan. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc og den organiske løsningen vasket med vann og deretter med saltvann. Den organiske løsningen ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert for å gi (3-{[(benzo[l,2,5]oksadiazol-4-sulfonyl)-(4-butyl-benzyl)-amino]-metyl}-fenyl)-eddiksyre-metylester.
'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,95 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,37-7,41 (m, 1H), 7,06-7,10 (m, 2H), 6,90-6,97 (m, 6H), 4,56 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,45 (s, 2H), 2,48 (t, 2H), 1,45-1,53 (m, 2H), 1,23-1,32 (m, 2H), 0,89 (t, 3H); MS 508 (M+18).
Trinn B: Esterhydrolyse
( 3-([( benzo[ l, 2, 5] oksadiazol- 4- sulfonvl)-( 4- butvl- benzyl)- aminol- metvl}- fenvl)- eddiksyre
Tittelforbindelsen ble fremstillet via hydrolyse av (3-{[(benzo[l,2,5]oksadiazol-4-sulfonyl)-(4-butyl-benzyl)-amino]-metylester ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Trinn C i Eksempel 138.
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7,93 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,34-7,38 (m, 1H), 7,07-7,09 (m, 2H), 6,90-6,96 (m, 6H), 4,54 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,47 (s, 2H), 2,46 (t, 2H), 1,44-1,51 (m, 2H), 1,21-1,31 (m, 2H), 0,88 (t, 3H); MS 492 (M-l).
Eksempel 187
Eksempel 187 ble fremstillet analogt med Eksempel 186 via sulfonamid-dannelse fra det passende amin i Trinn A etterfulgt av esterhydrolyse i Trinn B.
Eksempel 187
(3 - {[(4-butyl-benzyl)-(propan-1 -sulfonyl)-amino] -metyl} -fenyl)-eddiksyre
Trinn A: ( 3-{[( 4- butvl- benzvl)-( propan- l- sulfonvl)- aminol- metyl|- fenvl)- eddiksyre-metvlester
<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 6 4,30 (d, 4H), 3,69 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 2,82-2,86 (m, 2H), 2,59 (t, 2H), 1,78-1,84 (m, 2H), 1,58 (t, 2H).
Trinn B: ( 3- {|"( 4- butvl- benzvl)-( propan- 1 - sulfonvl)- amino~[- metvU- fenvlVeddiksvre
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,12-7,32 (m, 8H), 4,30 (d, 4H), 3,64 (s, 2H), 2,81-2,90 (m, 2H), 2,59 (t, 2H), 1,74-1,83 (m, 2H), 1,54-1,61 (m, 2H), 1,31-1,40 (m, 2H), 0,87-0,97 (m, 6H); MS416(M+-1).
Eksempel 188
3-(3-{[3-(3 -klorfenyl)-propyl] -metansulfonyl-amino} -propyl)-benzoesyre
Trinn A: Sulfonamid- dannelse
3-( 3-{[ 3-( 3- klorfenvl)- propvll- metansulfonvl- amino}- propvl)- benzoesyre- metylester
Til en løsning av 3-(3-{[3-(3-klorfenyl)-propyl]-amino}-propyl)-benzoesyre-metylester (50,3 mg, 0,145 mmol) og trietylamin (32,4 mg, 0,32 mmol) i CH2CI2 (10 mL) ble det tilsatt metansulfonylklorid (18,3 mg, 0,16 mmol) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur og fortynnet med CH2CI2. Den organiske løsningen ble deretter vasket suksessivt med vandig HC1 (5,5%, lx), H2O (lx), NaHC03 (lx) og saltvann (lx). Den organiske løsningen ble tørket over MgSC>4, filtrert og konsentrert for å gi tittelproduktet i Trinn A som en olje (71 mg). MS 424 (M+l).
Trinn B: Esterh<y>drol<y>se
3-( 3-{[ 3-( 3 - klorfenvD- prop yl] - metansulfonyl- amino I - propvD- benzoesyre
Tittelforbindelsen ble fremstillet via hydrolyse av 3-(3-{[3-(3-klorfenyl)-propyl]-metansulfonyl-amino}-propyl)-benzoesyre-metylester ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Trinn C i Eksempel 141.
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,00-8,00 (m, 8H), 3,19 (m, 4H), 3,00 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,79-2,03 (m, 4H); MS 408 (M-l), 410 (M+l).
Eksempel 189- 196
Eksempel 189-196 ble fremstillet analogt med Eksempel 188 via sulfonamid-dannelse fra det passende amin i Trinn A etterfulgt av esterhydrolyse i Trinn B.
Eksempel 189
5-(3-{[3-(3-klorfenyl)-propyl)-metansulfonyl-amino}-propyl)-furan-2-karboksylsyre
Trinn A: 5-( 3- {[ 3-( 3- klorfenvl)- propvl]- metansulfonyl- amino}- propyl)- furan- 2-karboksylsyre- metylester MS 414 (M+l).
Trinn B: 5-( 3-{[ 3-( 3- klorfenvl)- propvl1- metansulfonvl- amino|- propvl)- furan- 2-karboksvlsvre
<!>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 6,75-7,50 (m, 5H), 6,20 (d, 1H, J=4), 2,95 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 1,80-2,00 (m, 4H); MS 398 (M-l), 400 (M+l).
Eksempel 190
5 -(3 - {[3 -(3 -klorfenyl)-propyl] -metansulfonyl-amino} -propyl)-tetrahyarofuran-2-karboksylsyre
Trinn A: 5-( 3- ( r3-( 3- klorfenvl)- propvl1- metansulfonvl- aminol- propvl)- tetTahvdrofuran- 2-karboksvlsvre- metvlester. MS 418 (M+l).
Trinn B: 5-( 3- ([ 3-( 3- klorfenvl)- propvl]- metansulfonyl- amino}- propyl)- tetrahvcirofuran- 2-karboksylsyre
'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 7,00-7,30 (m, 14H), 3,20 (t, 2H, J=6,8), 2,85 (s, 3H), 2,65 (t, 2H, J=6,7), 1,90 (m, 2H); MS 402 (M-l), 404 (M+l).
Eksempel 191
5-(3- {| 3-(3-klorfenyl)-propyl]-etansulfonyl-amino} -propyl)-furan-2-karboksylsyre
Trinn A: 5-( 3- ([ 3-( 3- klorfenvl)- propvl]- etansulfonyl- amino|- propyl)- furan- 2-karboksvlsvre- metvlester. MS 428 (M+l).
TrinnB: 5-( 3-{[ 3-( 3- klorfenvlVpropvll - etansulfonyl- amino}- propylVfuran- 2- karboksvlsyre
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 6,80-7,70 (m, 5H), 6,21 (d, 1H, J=4), 3,22 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 1,80-2,20 (m, 6H), 1,05 (t, 3H, J=7); MS 412 (M-l), 414 (M+l).
Eksempel 192
5-{3-[(4-butyl-benzyl)-etansulfonyl-amino]-propyl}-tiofen-2-karboksylsyre
Trinn A: 5-( 3-[( 4- butyl- benzyl)- etansulfonvl- amino]- propvl|- tiofen- 2- karboksylsvre-metvlester. MS 457 (M+18).
Trinn B: 5-{ 3-[( 4- butvl- benzvl)- etansulfonvl- amino]- propvl}- tiofen- 2- karboksylsvre
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,70 (d, 1H, J=3,9), 7,00-7,40 (m, 4H), 6,72 (d, 1H, J=3,8), 3,22 (t, 2H, J=6,9), 2,60 (t, 2H, J=7,0), 1,72-2,30 (m, 6H), 1,03-1,09 (m, 6H); MS 422 (M-l).
Eksempel 193 5 -(3 - {[3 -(3-klorfenyl)-propyl] -etansulfonyl-amino } -propyl)-iofen-2-karboksylsyre Trinn A: 5-( 3- {[" 3-( 3- klorfenvl)- propvn- etansulfonyl- amino|- propvl)- tiofen- 2-karboksvlsvre- metvlester. MS 461 (M+18).
Trinn B: 5-( 3-{\ 3 -( 3- klorfenvD- propyl]- etansulfonyl- amino}- propvD- tiofen- 2-karboksylsyre
<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 6,62-7,71 (m, 6H), 3,26 (m, 4H), 2,83 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 1,60-2,25 (m, 6H), 1,06 (t, 3H, J=7,0); MS 428 (M-l), 429 (M+l).
Eksempel 194
3-(3-{[3-(3-klorfenyl)-propyl]-etansulfonyl-amino}-propyl)-benzoesyre
Trinn A: 3 -( 3 - { T3 -( 3- klorfenvD- prop yl]- etansulfonyl- amino}- propvD- benzoesyre-metvlester. MS 438 (M+l).
TrinnB: 3-( 3-( T3-( 3- klorfenvD- propyl]- etansulfonyl- aminoI- propvD- benzoesyre
<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,00-8,00 (m, 8H), 3,21 (m, 4H), 2,78 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 1,82-2,20 (m, 6H), 1,05 (t, 3H, J=7,0); MS 422 (M-l), 424 (M+l).
Eksempel 195
5-{3-[[3-(3-klorfenyl)-propyl]-(propan-l-sulfonyl)-amino]-propyl}-tiofen-2-karboksylsyre Trinn A: 5-( 3- rr3-( 3- klorfenvD- propvl]-( propan- l- sulfonyD- aminol- propyU- tiofen- 2-karboksvlsvre- metvlester. MS 476 (M+18).
Trinn B: 5- { 3-[[ 3-( 3- klorfenvD- propyl]-( propan- 1 - sulfonvD- aminol- propyll- tiofen- 2-karboksylsvre
<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,70 (d, 1H, J=4,0), 7,00-7,30 (m, 4H), 6,80 (d, 1H, J=4,0), 3,20 (m, 4H), 2,70 (m, 4H), 2,50 (m, 2H), 1,70-2,00 (m, 6H), 1,00 (t, 3H, J=7,0); MS 444 (M+l), 442 (M-l).
Eksempel 196
5-{3-[[3-(3-klorfenyl)-propyl]-(3-klorpropan-l-sulfonyl)-amino]-propyl}-tiofen-2-karboksylsyre
Trinn A: Sulfonamid- dannelse
5-( 3-[ r3-( 3- klorfenvl)- propvl1-( 3- klor- propan- l- sulfonyl)- aminol- propvU- tiofen- 2-karboksvlsvre- tert- butylester
Tittelforbindelsen i Trinn A ble fremstillet fra de passende utgangsmaterialer analogt med fremgangsmåten beskrevet i Trinn A i Eksempel 189.
Trinn B: Esterhydrolyse
5- { 3-[|" 3-( 3- klorfenvl)- propvl~|-( 3- klor- propan- l - sulfonvl)- amino~|- propvl| - tiofen- 2-karboksvls<y>re
Tittelforbindelsen ble fremstillet via hydrolyse av 5-{3-[[3-(3-klorfenyi)-propyi]-(3-klor-propan-1 -sulfonyl)-amino] -propyl} -tiofen-2-karboksylsyre-tert-butylester analogt med fremgangsmåten beskrevet i Trinn C i Eksempel 171.
<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 6,60-7,72 (m, 6H), 3,19 (m, 4H), 2,79 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,60-2,20 (m, 6H); MS 477 (M-l).
Eksempel 197
5-(3-{[3-(3 -klorfenyl)-propyl] -hydroksyacetyl-amino } -propyl)-tiofen-2-karboksylsyre Trinn A: Amid- dannelse
5- n-{[" 3-( 3- klorfenvlVpropvl- hy( iroksvacetvl- amino}- propvl)- tiofen- 2- karboksvlsvre-metylester
En løsning av 5-(3-{[3-(3-klorfenyl)-propyl]}-propyl)-tiofen-2-karboksylsyre-metylester (80,7 mg, 0,23 mmol), acetoksyeddiksyre (30 mg, 0,25 mmol) og DCC (52 mg, 0,25 mmol) i CH2CI2 (10 mL) ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert. Residuet ble løst i EtOAc (15 mL) og filtrert. Filtratet ble deretter vasket suksessivt med HC1 (5,5%, lx), H20 (lx), NaHC03 (lx) og saltvann (lx). Den organiske løsningen ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert for å gi produktet som en olje (90 mg). MS 452 (M+l).
Trinn B: Esterh<y>drol<y>se
5-( 3- U3-( 3- klorfenvl)- propvll- hvdroksvacetvl- amino|- propvl)- tiofen- 2- karbokvlsvre
Tittelforbindelsen ble fremstillet via hydrolyse av 5-(3-{[3-(3-klorfenyl)-propyl]-hydroksyacetyl-amino} -propyl)-tiofen-2-karboksylsyre-metylester analogt med fremgangsmåten beskrevet i Trinn C i Eksempel 141.
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 6,70-7,80 (m, 6H), 3,24 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,20-2,02 (m, 4H); MS 394 (M-l), 396 (M+l).
Eksempel 198- 203
Eksempel 199-205 ble fremstillet analogt med Eksempel 98 via amid-dannelse fra det passende amin i Trinn A etterfulgt av esterhydrolyse i Trinn B.
Eksempel 198
5-(3-{[3-(3-klorfenyl)-propyl]-cyklopropankarbonyl-amino}-propyl)-tiofen-2-karboksylsyre
Trinn A: 5-( 3-{[ 3-( 3- klorfenvD- propyl]- cyklopropankarbonyl- aminoI- propvD- tiofen- 2-karboksvlsvre- metylester
Trinn B: 5-( 3-( f3-( 3- klorfenvD- propvl1- cvklopropankarbonvl- amino|- propyl)- tiofen- 2-karboksylsyre
<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 6,60-7,80 (m, 6H), 3,25 (m, 4H), 2,75 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,80-2,00 (m, 4H), 0,70-1,00 (m, 4H); MS 404 (M-l), 406 (M+l).
Eksempel 199
5-(3-{[3-(3 -klorfenyl)-propyl] -cyklobutankarbonyl-amino} -propyl)-tiofen-2-karboksylsyre
Trinn A: 5-( 3- ([ 3-( 3- klorfenvD- propyl]- cyklobutankarbonyl- aminoI - propvD- tiofen- 2-karboksvlsvre- metylester
Trinn B: 5-( 3 - ( f 3 -( 3 - klorfenvD- propyl] - cyklobutankarbonyl- amino I - prop yl)- tiofen- 2-karboksylsyre
<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 6,60-7,70 (m, 6H), 3,22 (m, 4H), 2,86 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 1,66-1,99 (m, 10H); MS 418 (M-l), 420 (M+l).
Eksempel 200 5 -(3 - {butyryl- [3 -(3 -klorfenyl)-propyl] -amino} -propyl)-tiofen-2-karboksylsyre Trinn A: 5-( 3- ( butyryl-[ 3-( 3- klorfenvD- propyl]- aminoI - propvD- tiofen- 2- karboksylsvre-metvlester MS 422 (M+l).
Trinn B: 5-( 3- ( butyryl-[ 3-( 3- klorfenvD- propvl]- amino 1 - propvD- tiofen- 2- karboksvlsyre
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 6,66-7,70 (m, 6H), 3,20 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 1,70-2,02 (m, 6H), 1,04 (t, 3H, J=6,7); MS 408 (M+l), 406 (M-l).
Eksempel 201
5-(3-{[3-(3 -klorfenyD-propyl] -propionyl-amino} -propyl)-furan-2-karboksylsyre
Trinn A: 5-( 3-{ r3-( 3- klorfenviypropvl]- propio^ metvlester. MS 392 (M+l).
Trinn B: 5- n-([ 3-( 3- klorfenvl)- propvl1- propionvl- amino}- propvl)- furan- 2- karboksvlsyre
<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 6,80-7,70 (m, 5H), 6,21 (d, 1H, J=3,9), 3,20 (m, 4H), 2,83 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,80-2,20 (m, 6H), 1,04 (t, 3H, J=6,8); MS 376 (M-l), 378 (M+l).
Eksempel 202
5-(3-{[3-(3-klorfenyl)-propyl]-cyklopropankarbonyl-amino}-propyl)-furan-2-karboksylsyre
Trinn A: 5-( 3-{ f3-( 3- klorfenyD- propvl]- cyklopropankarbonyl- amino}- propyl)- furan- 2-karboksvlsvre- metylester. MS 404 (M+l).
Trinn B: 5-( 3- IT3-( 3 - klorfenvD- propvll - c yklopropankarbonyl- amino I - propyl)- furan- 2-karboksylsyre
*H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 6,80-7,40 (m, 5H), 6,19 (d, 1H, J=4,0), 3,25 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,60-2,00 (m, 4H); MS 388 (M-l), 390 (M+l).
Eksempel 203
5-(3- {acetyl-[3-(3-klorfenyl)-propyl]-amino} -propyl)-furan-2-karboksylsyre Trinn A: 5-( 3-{ acetvl-[ 3-( 3- klorfenvl)- propvl1- amino}- propvl)- furan- 2- karboksylsvre-metvlester. MS 378 (M+l).
Trinn B: 5-( 3- 1 acetvl- f 3-( 3- klorfenyD- propyll- amino > - propvlVfuran- 2- karboksvlsvre
'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 6,82-7,70 (m, 5H), 6,20 (d, 1H, J=4), 3,20 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,60-2,04 (m, 4H); MS 362 (M-l), 364 (M+l).
Eksempel 204
5-(3-{[3-(3-klorfenyl)-propyl]-metansulfonyl-amino}-propyl)-tiofen-2-karboksylsyre-natriumsalt
Til en løsning av 5-(3-{[3-(3-klorfenyl)-propyl]-metansulfonyl-amino}-propyl)-tiofen-2-karboksylsyre (7,378 g, 17,74 mmol) i MeOH (325 mL) og vann (25 mL) ble det tilsatt NaHC03 (1,490 g, 17,74 mmol), hvorpå reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuet azeotropisk behandlet med MeOH (2 x 50 mL) og deretter med CHCI3 (2 x 50 mL) for å gi natriumsaltet som et hvitt faststoff (7,661 g).
<!>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7,35 (d, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 6,73 (d, 1H), 3,23 (m, 4H), 2,83 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 2,62 (t, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,88 (m, 2H).
Eksempel 205- 214
Ved å følge den generelle fremgangsmåte beskrevet for Eksempel 204, ble følgende natriumsalter (Eksempel 207-216) fremstillet med de nedenfor angitte variasjoner.
Eksempel 205
(3-{[(4-butyl-benzyl)-metansulfonyl-amino]-metyl}-fenyl)-eddiksyre-natriumsalt Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 204 ble natriumsaltet frembragt. Natriumsaltet ble omrørt i 3% EtOH/EtOAc ved 45°C i 20 timer, avkjølt til romtemperatur og filtrert for å gi et hvitt faststoff. Smp. 158°C;
'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7,26-7,11 (m, 8H), 4,28 (s, 4H), 3,45 (s, 2H), 3,29 (s, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,58 (t, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 0,92 (t, 3H).
Eksempel 206
[3 -({[3 -(3,5 -diklorfenyl)-allyl] -metansulfonyl-amino} -metyl)-fenoksy] -
eddiksyre-natriumsalt
'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7,29-7,21 (m, 4H), 6,94 (m, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,24 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,94 (d, 2H), 2,94 (s, 3H).
Eksempel 207
[3-({[2-(3,5-diklor-fenoksy)-etyl]-metansulfonyl-amino}-metyl)-fenoksy] -eddiksyre-natriumsalt
<*>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7,21 (m, 1H), 6,96 (m, 3H), 6,83 (m, 3H), 4,44 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,01 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 2,97 (s, 3H)
Eksempel 208
2-(3-{[2-(3,5-diklor-fenoksy)-etyl]-metansulfonyl-amino}-propyl)-tiazol-2-karboksylsyre-natriiimsalt
<*>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7,82 (bs, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,92 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,14 (m, 2H).
Eksempel 209
N-[2-(3,5-diklor-fenoksy)-etyl]-N-[6-(lH-tetrazol-5-yl)-heksyl]-metansulfonamid-natriumsalt
'H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7,00 (s, 1H), 6,93 (s, 2H), 4,14 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,23 (t, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,80 (t, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,36 (m, 4H).
Eksempel 210
7- {[2-(3,5-diklor-fenoksy)-etyl]-metansulfonyl-amino} -heptansyre-natriumsalt
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 204, ble natriumsaltet frembragt. Natriumsaltet ble omrørt i 2% vann i EtOAc ved 65°C i 20 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og filtrert for å gi et hvitt faststoff. Smp. 166°C;
'H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7,00 (s, 1H), 6,94 (s, 2H), 4,14 (t, 2H), 3,59 (t, 2H), 3,29 (t, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,14 (t, 2H), 1,60 (m, 4H), 1,35 (m, 4H).
Eksempel 211
7-[(4-butyl-benzyl)-metansulfonyl-amino]-heptansyre-natriumsalt
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 204, ble natriumsaltet frembragt. Natriumsaltet ble omrørt i 10% EtOH i EtOAc ved 65°C i 20 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og filtrert for å gi et hvitt faststoff. Smp. 137°C;
'H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7,27 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,60 (t, 2H), 2,09 (t, 2H), 1,60-1,20 (m, 12H), 0,92 (t, 3H).
Eksempel 212
(3 - {[(4-cykloheksyl-benzyl)-metansulfonyl-amino] -metyl} -fenyl)-eddiksyre-natriumsalt
<]>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7,33-7,15 (m, 8H), 4,31 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,48 (m, 1H), 1,84 (m, 4H), 1,74 (m, 1H), 1,38 (m, 4H), 1,24 (m, 1H).
Eksempel 213
(3-{[(4-tert-butyl-benzyl)-metansulfonyl-amino]-metyl}-fenoksy)-eddiksyre-natriumsalt
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 204, ble natriumsaltet frembragt. Natriumsaltet ble omrørt i 2% vann i EtOAc ved 65°C i 20 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og filtrert for å gi et hvitt faststoff. Smp. 184-186°C;
'H NMR (400 MHz, D20) 5 7,19 (d, 2H), 7,04 (m, 3H), 6,71 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,20 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 2,88 (s, 3H), 1,08 (s, 9H).
Eksempel 214
5 -(3 - {[2-(3,5 -diklor-fenoksy)-etyl] -metansulfonyl-amino} -propyl)-tiofen-2-karboksylsyre-natriumsalt
<!>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7,34 (d, 1H), 6,99 (t, 1H), 6,90 (d, 2H), 6,72 (d, 1H), 4,12 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,31 (t, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,83 (t, 2H), 2,00 (m, 2H).
FREMSTILLING C4- C6
Fremstillingene C4-C6 ble fremstillet fra de passende utgangsmaterialer analogt med Fremstilling Cl.
FREMSTILLING C4
N- [ 3 -( 5 - metvl- tiofen- 2- vl)- prop yl] - metansulfonamid
<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 6 6,57-6,53 (m, 2H), 4,35 (m, 1H), 3,17 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,83 (t, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,90 (m, 2H).
FREMSTILLrNG C5
[ 3 -( 3 - metansulfonylamino- prop ylVfenyl] - eddiks vre- metvlester
<!>H NMR (250 MHz, CDC13) 8 7,30-7,06 (m, 4H), 4,34 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 3,27 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,72 (t, 2H), 1,93 (m, 2H).
FREMSTILLING C6
[ 2-( 3- metansulfonvlamino- propvl)- fenvll- eddiksvre- metylester
<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,24-7,16 (m, 4H), 4,58 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,17 (q, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,72 (t, 2H), 1,88 (m, 2H).
FREMSTILLING D3- D4
Fremstillingene D3-D4 ble fremstillet fra de passende utgangsmaterialer analogt med Fremstilling Dl.
FREMSTILLING D3
1 - brommetyl- 4- propyl- benzen
<J>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,30-7,25 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 2,56 (t, 2H), 1,62 (m, 2H), 0,93 (t, 3H).
FREMSTILLING D4
1 - brommetvl- 4- etyl- benzen
<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,28 (m, 2H), 7,16 (d, 2H), 4,48 (s, 2H), 2,63 (q, 2H), 1,22 (t, 3H).
FREMSTILLING F3- F4
Fremstillingene F3-F4 ble fremstillet fra de passende utgangsmaterialer analogt med Fremstilling Fl.
FREMSTILLING F3
2- brommetyl- benzofuran
FREMSTILLING F4
6- klor- 2- brommetyl- kinolin
FREMSTILLING L4- L17
Fremstillingene L4-L17 ble fremstillet fra de passende utgangsmaterialer analogt med Fremstilling LI.
FREMSTILLrNG L4
1 -(" 2- brom- etoksv)- 3- etyl- benzen
FREMSTILLING L5
l-( 2- brom- etoksv)- 3- isopropyl- benzen
FREMSTILLING L6
l-( 2- brom- etoksv)- 3- trifluormetYl- benzen
FREMSTILLING L7
l-( 2- brom- etoksvV3. 5- difluor- benzen
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 6,42 (m, 3H), 4,24 (t, 2H), 3,62 (t, 2H).
FREMSTILLING L8
1 -( 2- brom- etoksv')- 3, 5 - diklor- benzen
FREMSTELLING L9
1 -( 2- brom- etoksvV3- fluor- benzen FREMSTILLrNG L10
l-( 2- brom- etoksvV3- klor- 5- rnetoksv- benzen
FREMSTILLING LII
l-( 2- brom- etoksv)- 3- etoksy- benzen
FREMSTILLING L12
1 -( 2- brom- etoksvV 3- klor- benzen
FREMSTILLING LI 3
5 -( 2- brom- etoksy)- benzo \ 1, 31 dioksol
<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 6,69 (d, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,33 (dd, 1H), 5,91 (s, 2H), 4,20 (t,2H),3,59(t, 2H).
FREMSTILLING LI 4
l-( 2- brom- etoksy)- 3, 5- bis- trifluonrietvl- benzen
FREMSTILLrNG LI5
1 -( 3 - brom- propoksv)- 3 - klor- 5 - metoksy- benzen
FREMSTILLING LI 6
1 -( 3 - brom- propoksv)- 3, 5 - diklor- benzen
FREMSTILLrNG LI 7
1 -( 2- brom- etoksy)- 3 - metoksy- benzen
FREMSTILLING W2
5-( 3- okso- propvl)- tiofen- 2- karboksylswe- tert- butvlester
Trinn A: Ester- dannelse
5- brom- tiofen- 2- karboksvlsvre- tert- butvlester
Til en blanding av vannfritt MgS04 (11,60 g, 96,4 mmol) i 100 mL CH2C12 ble det tilsatt konsentrert H2SO4 (1,45 mL, 24,1 mmol) og blandingen omrørt i 15 minutter etterfulgt av tilsetning av 5-brom-tiofen-2-karboksylsyre (5,0 g, 24,1 mmol). Etter omrøring i 1 minutt ble det tilsatt tert-butanol (11,6 g, 20 mmol), hvorpå reaksjons-landingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonen ble avbrutt med mettet NaHC03. Lagene ble separert, det vandige lag ble ekstrahert med CH2C12, hvorpå de kombinerte organiske lagene ble tørket over MgS04. Den organiske løsningen ble konsentrert for å gi en klar olje som ble renset ved middels trykk kromatografi (3% EtOAc i heksaner) for å gi tittelforbindelsen (4,97 g).
'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,45 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 1,54 (s, 9H).
Trinn B: Aldehvd- dannelse
5-( 3- okso- propvl)- tiofen- 2- karboksvlsvre- tert- butvlester
Til en løsning av 5-brom-tiofen-2-karboksylsyre-tert-butylester (0,50 g, 1,89 mmol) i 5 mL DMF ble det tilsatt allylalkohol (0,51 mL, 7,57 mmol) og deretter NaHC03
(0,397 g, 4,72 mmol), tetrabutylammoniumklorid (0,525 g, 1,89 mmol) og palladiumacetat (0,021 g, 0,094 mmol). Reaksjonsblandingen ble anbragt i et oljebad oppvarmet til 65°C og oppvarmet til 90°C i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med EtOAc og 25 mL vann og faststoffet fjernet ved filtrering gjennom Celite. Lagene ble separert, hvorpå den organiske
løsningen ble vasket med vann (4x), tørket over MgSO^ og konsentrert til en mørk gul olje som ble renset ved middels trykk kromatografi (7:1 heksaner:EtOAc) for å gi tittelforbindelsen (0,190 g).
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 9,80 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 3,14 (t, 2H), 2,86 (t, 2H), 1,54 (s,9H).
FREMSTILLING XI
3-(2-metansulfonylamino-etyl)-benzoesyre-metylester
Trinn A
3- cvanometvl- benzosvre- metvlester
En blanding av 3-brommetyl-benzoesyre-metylester (3,00 g, 13,10 mmol), kaliumcyanid (1,02 g, 15,71 mmol) og DMF (25 mL) ble oppvarmet til 40-45°C i 45 minutter og omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 40°C i 24 timer, avkjølt til romtemperatur og tilsatt mer kaliumcyanid (1,02 g,
15,71 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 40°C i 18 timer og avkjølt til romtemperatur. Vann (25 mL) ble tilsatt og produktet ekstrahert over i EtOAc (3 x 25 mL). De kombinerte organiske lagene ble vasket med IN LiCl og deretter med saltvann, tørket over MgS04, filtrert og konsentert. Hurtigkromatografi (9:1 heksaner:EtOAc til 4:1 heksaner.EtOAc) førte til 3-cyanometyl-benzoesyre-metylester (1,36 g). MS 193 (M+18).
Trinn B
3-( 2- amino- etvlVbenzoesyre- metylester
En løsning av 3-cyanometyl-benzoesyre-metylester (1,36 g) i EtOH (25 mL) ble mettet med HC1 (g) og tilsatt P1O2 (200 mg). Reaksjonsblandingen ble hydrogenen på et Parr-risteapparat ved 3,5 kg/cm<2> i 2,5 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom Celite, og løsningsmidlet fjernet i vakuum. Det resulterende faststoff ble omrørt i Et20 og blandingen filtrert for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (1,18 g); MS 180 (M+l).
Trinn C
3-( 2- metansulfonvlamino- etvl)- benzoesvre- metvlester
Til en løsning av 3-(2-amino-etyl)-benzoesyre-metylester (500 mg) i CH2CI2
(35 mL) ble det ved 0°C tilsatt metansulfonylklorid (292 mg, 2,55 mmol) og trietylamin (1,6 mL, 11,5 mmol). Reaksjonsblandingen ble omørt ved romtemperatur i 18 timer og deretter vasket suksessivt med 5,5% HC1, vann, mettet NaHC03 og saltvann. Den
organiske løsningen ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (522 mg) som et hvitt faststoff. MS 275 (M+18).
FREMSTILLING Yl
( 3- formvl- fenyl)- eddiksvre- etvlester
Trinn A
Metode A
( 3- cvano- fenvl)- eddiksvre- etvlester
Til en blanding av (3-brom-fenyl)-eddiksyre-etylester (15,3 g, 62,9 mmol) og 1-metyl-2-pyrrolidinon (125 mL) ble det tilsatt kobber(I)cyanid (8,46 g, 94,4 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i et oljebad ved 190°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med EtOAc og 2:1 H2O/NH4OH. Blandingen ble omrørt i 10 minutter og filtrert gjennom Celite. Det vandige lag ble vasket med EtOAc (2x). Den organiske løsningen ble vasket med 2:1 H2O/NH4OH inntil de vandige ekstraktene ikke lenger var blå. Den organiske løsningen ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert for å gi (3-cyano-fenyl)-eddiksyre-etylester (11,95 g).
<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,51-7,58 (m, 3H), 7,43 (t, 1H), 4,16 (q, 2H), 3,63 (s, 2H), 1,25 (t, 3H).
Metode B
( 3- cvano- fenvl)- eddiksvre- etylester
En blanding av (3-brom-fenyl)-eddiksyre-etylester (12,38 g, 54,05 mmol), sinkcyanid (4,33 g, 36,9 mmol) og DMF (150 mL) ble deoksygenert med nitrogen og tilsatt Pd(PPh3)4 (3,10 g, 2,68 mmol). Blandingen ble oppvarmet i et 90°C oljebad i 2,5 timer og avkjølt til romtemperatur. Vandig NH4OH (5%) ble tilsatt og produktet ekstrahert over i Et20 (3x). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med 5% NH4OH og deretter med saltvann. Den organiske løsningen ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Hurtigkromatografi (9:1 heksaner.EtOAc) førte til (3-cyano-fenyl)-eddiksyre-etylester (9,08 g) som en blekgul væske som var spektroskopisk identisk med den oppnådd ved bruk av Metode A.
Trinn B
( 3- formvl- fenyl)- eddiksyre- etylester
Til en løsning av (3-cyano-fenyl)-eddiksyre-etylester (4,8 g, 25,4 mmol) i 75% vandig maursyre ble det tilsatt nikkel-aluminiumlegering (4,6 g). Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet (100°C) i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og filtrert gjennom Celite ved hjelp av kokende EtOH. Filtratet ble fortynnet med H20 og produktet ekstrahert over i CHCI3 (3x). Den organiske løsningen ble omrørt med mettet NaHC03-løsning til pH 8. Den organiske løsningen ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Produktet ble renset ved hurtigkromatografi (5:1 heksaner/EtOAc) for å gi tittelforbindelsen (3,33 g).
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,76-7,79 (m, 2H), 7,47-7,57 (m, 2H), 4,15 (q, 2H), 3,69 (s, 2H), 1,25 (t, 3H); MS 193 (M+l).
FREMSTILLING Zl
( 3- formvl- fenvl)- eddiksvre- metvlester
Trinn A
( 3- cvano- fenvl)- eddiksvre- metvlester
Nitrogen ble boblet gjennom en blanding av (3-brom-fenyl)-eddiksyre-metylester (22,85 g, 99,78 mmol), Zn(CN)2 (7,25 g, 61,75 mmol) og DMF (100 mL) i ca. 5 minutter etterfulgt av tilsetning av tetrakistrifenylfosfin(0)palladium (4,60 g, 3,98 mmol). Blandingen ble oppvarmet i 3 timer til 80°C og avkjølt til romtemperatur. Vandig 2N NH4OH ble tilsatt og produktet ekstrahert over i EtOAc (3x). Den organiske løsningen ble vasket med 2N NH4OH (2x) og deretter med saltvann (2x). Den organiske løsningen ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert i vakuum. Rensing ved hurtigkromatografi (6:1 heksaner:EtOAc) førte til tittelforbindelsen som en olje (15,19 g).
<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,57-7,41 (m, 4H), 3,706 (s, 3H), 3,703 (s, 2H).
Trinn B
( 3- formvl- fenvl)- eddiksvre- metvlester
En blanding av (3-cyano-fenyl)-eddiksyre-metylester (1,56 g, 8,91 mmol), aluminium-nikkellegering (1,63 g) og 75% maursyre (25 mL) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1,75 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og faststoffet fjernet ved filtrering gjennom Celite ved hjelp av kokende EtOH. Vann ble tilsatt og den vandige løsningen vasket med CH2C12 (3x). Vandig mettet NaHC03 ble forsiktig tilsatt til den organiske løsningen til pH var ca. 8-9. Den organiske løsningen ble vasket med saltvann, tørket over MgS04 og konsentrert. Rensing ved hurtigkromatografi (5:1 heksaner:EtOAc) førte til tittelforbindelsen som en klar og farveløs olje (870 mg).
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 9,98 (s, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,55-7,46 (m, 2H), 3,68 (s, 5H).
FREMSTILLING AA1
2-( 3- metansulfonvlarnino- propvl)- tiazol- 4- karboksvlsvre- etvlester
Trinn A
4- metansulfonvlamino- smørsvre- etvlester
Metansulfonylklorid (4,10 g, 35,8 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av etyl-4-aminobutyrat-hydroklorid (6,00 g, 35,8 mmol) og Et3N (10,8 mL, 77,4 mmol) i THF (230 mL). Den resulterende suspensjon ble omrørt ved romtemperatur i 43 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert. Hurtigkromatografi (1:1 EtOAc:heksaner til EtOAc) førte til tittelforbindelsen (7,08 g).
<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 6 4,51 (s, 1H), 4,12 (q, 2H), 3,18 (q, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,40 (t, 2H), 1,85-1,92 (m, 2H), 1,24 (t, 3H); MS 210 (M<+>+l).
Trinn B
4- metansulfonvlamino- butvramid
En løsning av 4-metansulfonylamino-smørsyre-etylester (7,08 g, 33,8 mmol) i konsentrert NH4OH (200 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 66 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (6,16 g). Produktet ble benyttet i det neste trinn uten videre rensing.
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 3,30 (s, 3H), 3,05-3,09 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,24-2,30 (m, 2H), 1,80-1,85 (m, 2H); MS 181 (M<+>+l).
Trinn C
4- metansulfonvlamino- tioburvramid
En suspensjon av 4-metansulfonylamino-butyramid (0,50 g, 2,8 mmol) og Lawessons reagens (0,56 g, 1,4 mmol) i THF (50 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 45 minutter. I løpet av denne tiden ble alt faststoff oppløst. Løsningen ble konsentrert og renset ved hurtigkromatografi (79:1 EtOAc:MeOH) for å gi tittelforbindelsen (0,41 g);
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 3,29 (s, 3H), 3,07-3,11 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,62-2,66 (m, 2H), 1,93-1,99 (m, 2H); MS 197 (M"+l).
Trinn D
2-( 3- metansulfonvlarnino- propvl)- tiazol- 4- karboksvlsvre- etvlester
En løsning av 4-metansulfonylamino-tiobutyraniid (0,35 g, 1,8 mmol) og etyl-brompyruvat (0,37 g, 1,9 mmol) i EtOH (50 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer. Ytterligere etyl-brompyruvat (0,05 g, 0,26 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 5,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og renset ved hurtigkromatografi (79:1 til 19:1 EtOAc:MeOH) for å gi tittelforbindelsen (0,47 g)
'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,05 (s, 1H), 4,40 (q, 2H), 3,24 (t, 2H), 3,17 (t, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,10 (t, 2H), 1,39 (t, 3H); MS 293 (M<+>+l).
FREMSTILLING BB1
N-(4-butoksy-benzyl)-metansulfonamid
Trinn A: Nitril- reduksion
4- butoksvbenzylamin
Til en løsning av 4-butoksybenzonitril (4,6 g, 26,25 mmol) i Et20 (50 mL) ble det dråpevis tilsatt litiiurialuminiumhydrid (1,0M i THF, 26,2 mL, 26,2 mmol). Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 1 time og avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble forsiktig helt over i vann (50 mL) og fortynnet med Et20. Faststoffet ble fjernet ved filtrering gjennom Celite ved hjelp av Et20. Den organiske løsningen ble vasket med vann og deretter med saltvann, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert i vakuum for å gi 4-butoksybenzylamin (2,68 g).
<]>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,16 (m, 2H), 6,82 (m, 2H), 3,91 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 0,95 (t, 3H).
Trinn B: Sulfonamid- dannelse
N-( 4- butoksv- benzvl)- metansulfonamid
Tittelforbindelsen ble fremstillet ved å følge den generelle fremgangsmåte beskrevet i trinn 2 under fremstilling Al.
<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,24 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 4,76 (bs, 1H), 4,23 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 1,75 (m, 2H), 1,47 (m, 2H), 0,96 (t, 3H).
FREMSTILLING CC1
3-( 3- klorfenyl)- propionaldehvd
En løsning av l-klor-3-jodbenzen (9,63 g, 40,38 mmol), allylalkohol (5,86 g, 100,96 mmol), natriumbikarbonat (8,48 g, 100,96 mmol), tetrabutylammoniiomklorid (11,22 g, 40,38 mmol) og Pd(OAc)2 (317 mg, 1,413 mmol) i 25 mL DMF ble omrørt ved 50°C i 18 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann og den vandige løsningen vasket med EtOAc. Den organiske løsningen ble vasket med vann og deretter med saltvann, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum. Produktet ble renset ved hurtigkromatografi på silikagel (9:1 heksanenEtOAc) for å gi tittelforbindelsen som en olje (5,04 g).
FREMSTILLING CC2
3 -( 3 - brom- fen vl- propionaldehyd
Tittelforbindelsen ble fremstillet ved bruk av fremgangsmåten beskrevet ovenfor for Fremstilling CC1 med en reaksjonstid på 1 time ved 90°C.
FREMSTILLING DD1
5-(3-amino-propyl)-tiofen-2-karboksylsyre-metylester
Trinn A
5-( 3- tert- butoksykarbonvlamino- prop- l- vnvn- tiofen- 2- karboksylsvre- mervlester
En blanding av prop-2-ynyl-karbaminsyre-tert-butylester (1,67 g, 0,011 mmol), 5-brom-tiofen-2-karboksylsyre-metylester (2,50 g, 0,011 mmol), tetrakis-trifenylfosfin(0)palladium (0,622 g, 0,0538 mmol), Cul (0,102 g, 0,538 mmol) og trietylamin (1,57 mL, 0,011 mmol) i 50 mL acetonitril ble under nitrogen kokt under tilbakeløpskjøling i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med 75 mL EtOAc, vasket med 5,5% HC1, vann og saltvann, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum til en olje. Produktet ble renset ved hurtigkromatografi (9:1 til 4:1 heksaner:EtOAc) for å gi tittelforbindelsen som en olje (2,06 g); MS 313 (M+18).
Trinn B
5-( 3- tert- butoksvkarbonvlamino- propvl)- tiofen- 2- karboksvlsvre- metylester
En blanding av 5-(3-tert-butoksykarbonylamino-prop-l-ynyl)-tiofen-2-karboksylsyre-metylester (2,06 g) og 10% palladium på kull (1,03 g) i 50 mL MeOH ble hydrogenert på et Parr-risteapparat ved 3,5 kg/cm<2> H2 i 16 timer. Reaksjons-blandingen ble filtrert gjennom Celite ved hjelp av MeOH og filtratet konsentrert i vakuum for å gi tittelforbindelsen som et faststoff (1,93 g); MS 317 (M+18).
Trinn C
5-( 3- amino- propvl)- tiofen- 2- karboksylsvre- metylester
En løsning av 5-(3-tert-butoksykarbonylamino-propyl)-tiofen-2-karboksylsyre-metylester (0,118 g, 0,5 mmol) i 50 mL MeOH ble avkjølt til 0°C og mettet med HC1 (g). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 90 minutter. Løsningen ble konsentrert til et faststoff som ble fordelt mellom EtOAc og mettet NaHC03. Lagene ble separert og det organiske lag vasket med saltvann, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum for å gi tittelforbindelsen som en olje (399 mg); MS 200 (M+l).
FREMSTILLING DD2
5-(3-amino-propyl)-furan-2-karboksylsyre-metylester-hydroklorid-salt Tittelforbindelsen ble fremstillet fra de passende utgangsmaterialer analogt med Fremstilling DD1 med følgende unntak. Hydrogeneringen foretatt i Trinn B ble utført i 5,5 timer. I Trinn C ble reaksjonsblandingen omrørt i 16 timer ved romtemperatur og konsentrert i vakuum for å gi tittelforbindelsen som hydrokloirdsaltet.
FREMSTILLING EE1
5-(3-amino-propyl)-tiofen-2-karboksylsyre-tert-butylester
Trinn A
Prop- 2- vnvl- karbaminsvre- benzvlester
Til en løsning av propargylamin (6,4 g, 71,2 mmol) i pyridin (100 mL) ble det tilsatt benzylklorformiat (13,37 g, 78,2 mmol) i 100 mL CH2C12 i løpet av 0,5 timer. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer og flyktige forbindelser fjernet i vakuum. Residuet ble løst i EtOAc og den organiske løsningen vasket med vann (2x). Den organiske løsningen ble vasket med fortynnet vandig HC1 og deretter med mettet NaHC03. Den organiske løsningen ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum for å gi tittelforbindelsen (4,43 g).
Trinn B
5-( 3- benzvloksvkarbonylamino- prop- l- vnvl)- tiofen- 2- karboksvlsvre- tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble fremstillet fra det passende utgangsmateriale analogt med Trinn A under Fremstilling DD1.
Trinn C
5-( 3- amino- propvl)- tiofen- 2- karboksvlswe- tert- butYlester- hvdroklorid- salt
Til en løsning av 5-(3-benzyloksykarbonylamino-prop-l-ynyl)-tiofen-2-karboksylsyre-tert-butylester (1,0 g, 2,69 mmol) i 15 mL MeOH og 2,69 mL IN HC1 (vandig) ble det tilsatt Pd(OH)2 (1 g). Blandingen ble ristet i et Parr-risteapparat under 3,2 kg/cm<2> H2 i 16 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom Celite og mer Pd(OH)2 (1 g) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble ristet ved 3,2 kg/cm2 H2 i 6 timer, hvorpå katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom Celite. Løsningen ble konsentrert i vakuum. Residuet ble azeotropisk behandlet med CCI4 og utgnidd med Et20 for å gi tittelaminet (360 mg).
FREMSTILLrNG FF1
5- {3-[3-(3-klorfenyl)-propylamino]-propyl} -tiofen-2-karboksylsyre-metylester
En løsning av 5-(3-amino-propyl)-tiofen-2-karboksylsyre-metylester (0,118 g,
0,5 mmol) og diisopropyletylamin (0,071 g, 0,55 mmol) i 10 mL MeOH ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og tilsatt 3-(3-klorfenyl)-propionaldehyd (0,093 g,
0,55 mmol). Blandingen ble omrørt i 90 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C, tilsatt NaBFLt (0,83 mL, 5,98 mmol) og blandingen omrørt i 30 minutter. Reaksjonen ble avbrutt med 1:1 NaHC03:H20, hvorpå reaksjonsblandingen ble vasket med CH2CI2. CH2Cl2-ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum for å gi tittelforbindelsen som en olje (171 mg); MS 352 (M+l).
FREMSTILLING FF2- FF4
Fremstillingene FF2-FF4 ble fremstillet fra de passende utgangsmaterialer analogt med Fremstilling FF1.
FREMSTILLrNG FF2
5- 13-[ 3-( 3- klorfenvl)- propvlamino]- propvU - tiofen- 2- karboksvlsvre- tert- butylester
'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,51 (d, 1H), 7,25-7,05 (m, 4H), 6,74 (d, 1H), 2,83 (t, 2H), 2,72-2,59 (m, 6H), 1,97-1,82 (m, 4H), 1,53 (s, 9H); MS 394 (M+l).
FREMSTILLING FF3
5-| 3- f3-( 3 - klorfenvD- propylaminol - propyl} - furan- 2- karboksvls yre- metvlester MS 336 (M+l).
FREMSTILLING FF4
5-( 3- r3-( 3 - klorfenvl)- prop ylaminol - propyl I - tetrahydrofuran- 2- karboks yls vre- metylester MS 340 (M+l).
FREMSTILLING GG1
3 -( 3 - klorfenvD- propylamin
Trinn A
3 -( 3 - klorfenvD- akrylamid
En løsning av 3-(3-klorfenyl)-akrylsyre (15,0 g, 82,15 mmol) i 50 mL tionylklorid ble kokt under tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Overskudd av tionylklorid ble fjernet ved destillasjon ved atmosfæretrykk. Residuet ble azeotropisk behandlet med benzen i vakuum for å gi 17,288 g orange olje. Oljen ble løst i 25 mL CH2CI2 og løsningen langsomt tilsatt til flytende NH3 (20 mL, 80,07 mmol) i CHC13 (50 mL) ved -78°C. Den resulterende suspensjon ble oppvarmet til romtemperatur og konsentrert i vakuum for å gi tittelforbindelsen som et grått faststoff (19,38 g).
'H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7,57 (s, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 6,64 (d, 1H); MS 182 (M+l), 180 (M-l).
Trinn B
3-( 3- klorfenvl)- propylamin
En 1,0M løsning av L1AIH4 i THF (6,0 mL, 6,0 mmol) ble dråpevis tilsatt til en suspensjon av 3-(3-klorfenyl)-akrylamid (1,0 g, 5,51 mmol) i 30 mL THF ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 5 timer. Ytterligere 4 mL IM L1AIH4 ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i 18 timer. Ytterligere 2 mL IM LiAlH4 ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i 24 timer. Reaksjonen ble avbrutt ved dråpevis tilsetning av vann. Blandingen ble konsentrert i vakuum for å fjerne THF og deretter fortynnet med vann. Den vandige løsningen ble ekstrahert med EtOAc. Den organiske løsningen ble vasket med vann, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble løst i CHCI3 og den organiske løsningen vasket med IM HC1. Den vandige løsningen ble gjort basisk til pH 11 med IM NaOH og produktet ekstrahert over i CHCI3. Den organiske løsningen ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum for å gi tittelforbindelsen som en gul olje (0,134 g).
<!>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,20-7,22 (m, 3H), 7,16 (m, 1H), 2,74 (t, 2H), 2,61 (t, 2H), 1,74 (m,2H); MS 170 (M+l).
FREMSTILLING HH1
4- pvrimidin- 2- vl- benzaldehvd
En løsning av 2-brompyrimidin (1,00 g, 6,3 mmol) og tetrakis-trifenylfosfin(O)-palladium (0,218 g; 0,189 mmol) i etylenglykol-dimetyleeter (30 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. En løsning av 4-formylbenzen-boronsyre (1,14 g, 7,61 mmol) og natriumbikarbonat (1,58 g, 18,9 mmol) i 15 mL vann ble tilsatt, hvorpå reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 18 timer. Blandingen ble fortynnet med vann og CH2CI2. Lagene ble separert og den vandige løsningen vasket med CH2CI2. De kombinerte organiske lagene ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi (10% til 30% heksaner i EtOAc) for å gi tittelforbindelsen (0,979 g).
<!>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 10,11 (s, 1H), 8,83 (s, 2H), 8,82 (s, 1H), 7,98 (s, 2H), 7,23 (s, 2H).
FREMSTILLrNG HH2- HH7
Fremstillingene HH2-HH7 ble fremstillet fra de passende utgangsmaterialer analogt med Fremstilling HH1.
FREMSTILLrNG HH2
4- pvridin- 2- vl- benzaldehvd
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 10,09 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,16 (s, 2H), 7,95 (s, 2H), 7,79 (s, 2H), 7,29 (m, 1H); MS 184 (M+l).
FREMSTILLING HH3
4- pvridin- 3- vl- benzaldehvd
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 10,04 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,97 (s, 2H), 7,91 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,39 (m, 1H); MS 184 (M+l).
FREMSTILLING HH4
4- pvridin- 4- vl- benzaldehvd
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 10,03 (s, 1H), 8,70 (s, 2H), 7,99 (s, 2H), 7,79 (s, 2H), 7,52 (s, 2H); MS 184 (M+l).
FREMSTILLING HH5
4- tiazol- 2- yl- benzaldehyd
MS 189 (M+).
FREMSTILLrNG HH6
4- p vrimidin- 5 - yl- benzaldehyd
'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 10,03 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 9,00 (s, 2H), 8,03 (m, 2H), 7,76 (m, 2H).
FREMSTILLING HH7
4- pvrazin- 2- yl- benzaldehyd
<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 10,03 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,21 (d, 2H), 8,03 (d, 2H).
FREMSTILLING ni
5-(3-oksopropyl)-lH-pyrazol-3-karboksylsyre-etylester
Trinn A
5-( tert- butyl- dimetvlsilanvloksv)- pentan- 2- on
En løsning av 3-acetyl-l-propanol (3,000 g, 29,37 mmol), tert-butyldimetyl-silylklorid (4,522 g, 30,00 mmol) og imidazol (5,004 g, 73,5 mmol) i DMF (40 mL) ble oppvarmet til 40°C i 5 timer og omrørt ved romtemperatur i 66 timer. Vann (60 mL) ble tilsatt og produktet ekstrahert over i EtOAc (4 x 50 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med vann (2 x 50 mL), tørket over MgSO-i, filtrert og konsentrert. Rensing ved hurtigkromatografi (heksaner:EtOAc, 9:1) førte til tittelforbindelsen (3,722 g). <!>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 3,59 (t, 2H), 2,49 (t, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,76 (m, 2H), 0,86 (s, 9H), 0,02 (s, 6H); MS 217 (M+l).
Trinn B
7-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-2,4-diokso-heptansyre-etylester
Dietyloksalat (4,048 g, 37,7 mmol) ble tilsatt til fast natriumetoksyd (0,472 g,
69,3 mmol) ved 0°C etterfulgt av langsom tilsetning av 5-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-pentan-2-on (1,500 g, 69,3 mmol). Den resulterende orange løsningen ble omrørt ved 0°C i 10 minutter og ved romtemperatur i 3 timer. Rensing ved hurtigkromatografi (19:1, heksaner:EtOAc til 9:1 EtOAc:MeOH) førte til tittelforbindelsen (1,982 g); MS 317 (M+l).
Trinn C
5-[ 3-( tert- butvl- dimetyl- silanvloksv)- propvll- lH- pyrazol- 3- karboksvlsvre- etylester
En løsning av 7-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-2,4-diokso-heptansyre-etylester (1,627 g, 51,4 mmol) og hydrazin (17 mL, 55 mmol) i EtOH ble kokt under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum. Rensing ved hurtigkromatografi (6:4 heksaner:EtOAc) førte til tittelforbindelsen (333 mg).
'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 6,64 (s, 1H), 4,37 (q, 2H), 3,67 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,38 (t, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,05 (s, 6H); MS 313 (M+l).
Trinn D
5 -( 3 - h vdroksv- prop yl)- 1 H- p vrazol- 3 - karboks vlsvre- etylester
En løsning av 5-[3-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-propyl]-lH-pyrazol-3-karboksylsyre-etylester (327 mg, 1,05 mmol) og tetrabutylammoniumfluorid (288 mg, 1,10 mmol) i THF (50 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum. Hurtigkromatografi (EtOAc til EtOAC:MeOH, 19:1) førte til tittelalkoholen (165 mg).
<]>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 6,58 (s, 1H), 4,35 (q, 2H), 3,71 (t, 2H), 2,84 (t, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,36 (t, 3H); MS 199 (M+l).
Trinn E
5-( 3- okso- propvl)- lH- pvrazol- 3- karboksvlsvre- etvlester
Dimetylsulfoksyd (0,14 mL, 1,9 mmol) ble langsomt tilsatt til en løsning av oksalylklorid (0,137 mg, 1,08 mmol) i CH2C12 (1 mL) og THF (1 mL) ved -78°C. Etter omrøring i 5 minutter ble løsningen dråpevis tilsatt til en løsning av 5-(3-hydroksy-propyl)-lH-pyrazol-3-karboksylsyre-etylester (178 mg, 0,898 mmol) i THF (10 mL) ved -78°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 0,5 timer og tilsatt trietylamin (0,64 mL). Suspensjonen ble omrørt i 40 minutter og oppvarmet til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med CH2Cl2:heksaner (1:4; 40 mL) og blandingen vasket med 10% vandig natriumbisulfat (15 mL) og deretter med vann (2x10 mL). Den organiske løsningen ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert for å gi tittelaldehydet.
'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 9,82 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,35 (q, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,84 (t, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,34 (t, 3H); MS 197 (M+l).
FREMSTILLING JJ1
[ 5-( metansulfonylamino- metvl)- tiofen- 2- yll- eddiksvre- metvlester
Til en løsning av tiofen-2-yl-eddiksyre-metylester (2 mL, 12,8 mmol) i 1,4-dioksan (10 mL) ble det dråpevis tilsatt konsentrert HC1 (0,4 mL, 4,8 mmol) i løpet av 10 minutter. Sinkklorid (78 mg, 0,57 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen senket ned i et vannbad oppvarmet til 45 °C og omrørt i 15 minutter. HC1 (g) ble boblet inn i løsningen i 2-3 minutter. Temperaturen i reaksjonsblandingen steg til ca. 60°C. Etter avkjøling ble 37% vandig formaldehyd (1,24 mL, 16 mmol) tilsatt dråpevis, hvorved temperaturen steg til 70°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og porsjonsvis tilsatt metansulfonamid (1,25 g, 12,8 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer og helt over i EtOAc (60 mL). Den organiske løsningen ble vasket med vann og den vandige løsningen vasket med EtOAc (60 mL). De kombinerte organiske løsningene ble vasket med saltvann, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Rensing ved hurtigkromatografi (CHCI3) førte til tittelforbindelsen (69%) som en gylden olje.
<]>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 6,85 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,80 (s, 3H).
FREMSTILLING KK1
5-( 3 - brom- prop vl)- benzo [ 1, 3] dioksol
Trinn A
3- benzofl , 31dioksol- 5- vl- propan- l - ol
Litiumaluminiumhydrid (IM i THF, 30 mL, 30 mmol) ble langsmot tilsatt til en løsning av 3-benzo[l,3]dioksol-5-yl-propionsyre (5,83 g, 30 mmol) i THF (60 mL) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 2 timer. Løsningen ble porsjonsvis tilsatt til en blanding av is (200 g) og konsentrert HC1 (2 mL). Produktet ble ekstrahert over i EtOAc. Den organiske løsningen ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Rensing ved hurtigkromatografi (heksanenEtOAc, 6:4) førte til tittelalkoholen (4,51 g).
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 6,73-6,62 (m, 3H), 5,91 (s, 2H), 3,66 (t, 2H), 2,63 (t, 2H), 1,84 (m, 2H).
Trinn B
5 -( 3 - brom- prop vD- benzof 1, 31 dioksol
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Trinn B under Fremstilling Ol, ble 3-benzo[l,3]dioksol-5-yl-propan-l-ol omdannet til tittelbromidet.
<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 6,74-6,63 (m, 3H), 5,92 (s, 2H), 3,37 (t, 2H), 2,69 (t, 2H), 2,11 (m, 2H).
FREMSTILLING LL1
2-( 3- iod- propvl)- furan
Til en løsning av 3-furan-2-yl-propan-l-ol (6,3 g, 50 mmol) i pyridin (40 mL) ble det ved -15°C porsjonsvis tilsatt p-toluensulfonylklorid (11,4 g, 60 mmol) og reaksjonsblandingen omrørt i 3 timer. Vann (10 x 0,5 mL) ble tilsatt og blandingen helt over i en blanding av konsentrert HC1 (65 mL) og is (200 g). Produktet ble ekstrahert over i Et20 og den organiske løsningen tørket over MgS04, filtrert og konsentrert til en gul olje. Oljen ble tilsatt til en blanding av Nal (9 g, 60 mmol) i aceton (70 mL) og reaksjonsblandingen omrørt i 15 timer. Uløselige forbindelser ble fjernet ved filtrering og filtratet konsentrert i vakuum. Rensing ved hurtigkromatografi (heksaner) førte til tittelforbindelsen (7,2 g).
'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,30 (m, 1H), 6,28 (m, 1H), 6,04 (m, 1H), 3,19 (t, 2H), 2,75 (t, 2H),2,14(m, 2H).
FREMSTILLING MMI
3-(3-amino-propyl)-benzoesyre-metylester-hydroklorid-salt
Trinn A
3-( 3- tert- butoksvkarbonvlamino- prop- 1 - vnvD- benzoesvre- metylester
Ved å følge den generelle fremgangsmåten beskrevet i Trinn A under
Fremstilling Cl, ble prop-2-ynyl-karbaminsyre-tert-butylester koblet til 3-brommetylbenzoat for å gi tittelforbindelsen. MS 307 (M+18).
Trinn B
3-( 3- tert- butoksvkarbonvlamino- propvl)- benzoesvre- metvlester
Ved å følge den generelle fremgangsmåten beskrevet i Trinn B under Fremstilling Cl, ble 3-(3-tert-butoksykarbonylamino-prop-l-ynyl)-benzoesyre-metylester hydrogenert for å gi tittelforbindelsen. MS 311 (M+18).
Trinn C
3-( 3- amino- propvl)- benzoesvre- metvlester- hvdroklorid- salt
En løsning av 3-(3-tert-butoksykarbonylamino-propyl)-benzoesyre-metylester (565 mg) i MeOH (25 mL) ble avkjølt til 0°C og løsningen mettet med HC1 (g). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer og konsentrert i vakuum for å gi tittelaminet (399 mg). MS 194 (M+l).
FREMSTILLING NN1
[3-(2-metansulfonylamino-etyl)-fenyl]-eddiksyre-tert-butylester
Trinn A
3- brom- fenvl- eddiksvre- tert- butylester
En blanding av 3-bromfenyl-eddiksyre (5,00 g, 23,24 mmol), tert-butanol (1,89 g, 25,57 mmol), DMAP (3,12 g, 25,57 mmol) og DCC (5,27 g, 25,57 mmol) i CH2C12
(150 mL) ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert i vakuum. Residuet ble løst i EtOAc og blandingen filtrert. Den organiske løsningen ble vasket suksessivt med 5,5% HC1, vann, mettet NaHC03 og saltvann. Den organiske løsningen ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (5,64 g).
Trinn B
( 2-[ 2-( 13- diokso- 13- dihvdro- isoindol- 2- vl)- vinvl1- fenvl|- eddiksvre- tert- butylester
En blanding av 3-bromfenyl-eddiksyre-tert-butylester (5,64 g, 20,80 mmol), N-vinylftalimid (3,60 g, 20,80 mmol), diisopropyletylamin (3,63 g, 28,08 mmol), palladiumacetat (107 mg, 0,478 mmol) og tri-o-tolylfosfin (475 mg, 1,56 mmol) i acetonitril (10 mL) ble omrørt ved 90°C i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og tilsatt isvann (50 mL). EtOAc (50 mL) ble tilsatt og den organiske løsningen vasket med 5,5% HC1 og deretter med saltvann. Den organiske løsningen ble tørket over MgS04, filtrert og konsentert. Rensing ved hurtigkromatografi (heksanerrEtOAc, 9:1 til 4:1) førte til tittelforbindelsen (1,95 g). MS 381 (M+18).
Trinn C
{ 2-[ 2-( l, 3- diokso- 1. 3- dihvdro- isoindol- 2- vl)- etvll- fenvl|- eddiksvre- tert- butylester
Til en løsning av {2-[2-(l,3-diokso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-vinyl]-fenyl}-eddiksyre-tert-butylester (1,95 g) i THF (50 mL) ble det tilsatt 10% Pd på kull (1,00 g) og reaksjonsblandingen hydrogenert på et Parr-risteapparat ved 3,5 kg/cm<2> i 24 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom Celite ved hjelp av THF. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum for å gi tittelforbindelsen (1,97 g). MS 383 (M+18).
Trinn D
[ 2-( 2- amino- etviyfenvl]- eddiksvre- tetr- butVlester
En løsning av {2-[2-(l,3-diokso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-vinyl]-fenyl}-eddiksyre-tert-butylester (1,97 g) og hydrazinhydrat (1,97 mL) i EtOH (75 mL) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 90 minutter. Faststoffet ble fjernet ved filtrering og filtratet konsentrert i vakuum. Residuet ble løst i EtOAc (50 mL) og løsningen vasket med mettet NaHC03 og deretter med saltvann. Den organiske løsningen ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Rensing ved hurtigkromatografi (CHCl3:MeOH, 97,5:2,5 til 95:5 til 9:1) førte til tittelaminet (853 mg). MS 236 (M+l).
Trinn E
[ 3-( 2- metansulfonvlamino- etvl)- fenvll- eddiksvre- tert- butylester
En blanding av [2-(2-amino-etyl)fenyl]-eddiksyre-tert-butylester (422,5 mg,
1,795 mmol), trietylamin (908 mg, 8,977 mmol) og metansulfonylklorid (226,2 mg,
1,975 mmol) i CH2CI2 (20 mL) ble kombinert og omrørt ved 0°C i 18 timer. Den organiske løsningen ble vasket suksessivt med fortynnet HC1, vann, mettet NaHC03 og saltvann. Den organiske løsningen ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert for å gi tittelsulfonamidet (535 mg), MS 331 (M+18).
FREMSTILLING 001
5-(3-metansulfonylamino-propyl)-furan-2-karboksylsyre-metylester
Til en løsning av 5-(3-amino-propyl)-furan-2-karboksylsyre-metylester-hydrokloridsalt (se Fremstilling DD2) (150 mg, 0,683 mmol) og trietylamin (0,313 mL, 2,25 mmol) i CH2C12 (15 mL) ble det ved 0°C tilsatt metansulfonylklorid (86 mg,
0,75 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Den organiske løsningen ble vasket suksessivt med fortynnet HC1, vann, mettet NaHC03 og saltvann. Den organiske løsningen ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert for å gi tittelsulfonamidet (156 mg); MS 262 (M+l).
FREMSTILLING PP1
5-(3-amino-propyl)-tetrahydrofuran-2-karboksylsyre-metylester-hydrokloridsalt Trinn A
5-( 3- tert- butoksvkarbonvlamino- prop- l- ynvl)- furan- 2- karboksvlsvre- metvlester
Tittelforbindelsen ble fremstillet ved bruk av fremgangsmåten beskrevet i Trinn A under Fremstilling DD 1.
Trinn B
5- n- tert- butoksykarbonvlamm^ og 5-( 3- tert- butoksvkarbonvlamino- propyl)- furan- 2- karboksvlsvre- me1^ 1ester
Til en løsning av 5-(3-tert-butoksykarbonylamino-prop-l-ynyl)-furan-2-karboksylsyre-metylester (1,69 g) i MeOH (50 mL) ble det tilsatt 10% palladium på kull (850 mg) og blandingen hydrogenert på et Parr-risteapparat ved 3,5 kg/cm<2> i 18 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom Celite og flyktige forbindelser konsentrert i vakuum. Hurtigkromatografi (heksaner:EtOAc, 4:1) førte til 5-(3-tert-butoksykarbonylamino-propyl)-furan-2-karboksylsyre-metylester (422 mg, MS 284 M+) og deretter til 5 -(3 -tetr-butoksykarbonylamino-propyl)-tetrahya^ofuran-2-karboksylsyre-metylester (903 mg).
Trinn C
5- n- amino- propvl)- tetTahydrofuran- 2- karboksylswe- metylester- hvdrokloridsalt
Tittelforbindelsen ble fremstillet fra 5-(3-tert-butoksykarbonylamino-propyl)-telxahydrofuran-2-karboksylsyre-metylester ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Trinn C under Fremstilling DD2.
FREMSTILLING 001
3-( lH- indol- 3- vlVpropvlamin
Tittelreagenset kan fremstilles ved å benytte fremgangsmåten beskrevet av Jackson i J. Am. Chem. Soc. 52, 5029-5033,1930.
FREMSTILLING RR1
2-( bifenvl- 2- vloksv) etvlamin
Tittelreagenset kan fremstilles ved å benytte fremgangsmåten beskrevet i
GB 521575.
FREMSTILLING SS1
2-( 3- klor- fenvlsulfanvl)- etylamin
Tittelreagenset kan fremstilles ved å benytte fremgangsmåten beskrevet i Fed. Rep. Ger. Sei. Pharm., 56,4,229-234,1988.
FREMSTILLING TT1
2-( 4- klor- fenvlsulfanyl)- etvlamin
Tittelreagenset kan fremstilles ved å benytte fremgangsmåten beskrevet i Can. J. Chem., 37, 325-329, 1959.
FREMSTILLING UU1
3 -( 4- klor- fenvD- prop vlamin
Tittelreagenset kan fremstilles ved å benytte fremgangsmåten beskrevet i J. Med. Chem., 39, 25, 4942-4951,1996.
FREMSTILLING Wl
4- fenetvlsulfanvl- benzaldehvd
Tittelreagenset kan fremstilles ved å benytte fremgangsmåten beskrevet i EP 332331.
FREMSTILLING WW1
4-( 2- okso- pvrrolidin- 1 - vP- benzaldehyd Tittelforbindelsen kan fremstilles ved å benytte fremgangsmåten beskrevet av Kukalenko i Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl.), 8, 43, 1972.
FREMSTILLrNG XXI
4- cvkloheksvl- benzvlamin
Tittelforbindelsen kan fremstilles ved å benytte fremgangsmåten beskrevet av Meglio og medarbeidere i Farmaco Ed. Sei.; IT 35, 3,191-202,1980.
FREMSTILLING YY1
3- hvdroksy- 4- propoksv- benzaldehvd Tittelforbindelsen kan fremstilles ved å benytte fremgangsmåten beskrevet av Beke i Acta Chim. Acad. Sei. Hung., 14, 325-8,1958.
FREMSTILLrNG ZZ1
5- fenvl- furan- 2- karbaldehvd
Tittelforbindelsen kan fremstilles ved å benytte fremgangsmåten beskrevet av D'Auria og medarbeidere i Heterocycles, 24, 6,1575-1578, 1986.
FARMAKOLOGISKE DATA

Claims (64)

1. Forbindelse, karakterisert ved formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori enten (i): BerN; A er (Ci-C6)alkylsulfonyl, hvor nevnte A-del eventuelt på karbon, uavhengig er mono-, di- eller trisubstituert med hydroksy, (Ci-C4)alkyl eller halogen; Qer -(C2-C6)alkylen-W-(Ci-C3)alkylen-, -(C3-C8)alkylen-, -X-(Ci-C5)alkylen-, -(C,-C5)alkylen-X-, -(Ci -C3)alkylen-X-(C i -C3)alkylen-, -(C2-C4)alkylen-W-X-(C0-C3)alkylen-, -(C0-C4)alkylen-X-W-(Ci-C3)alkylen-, W er oksy; X er fenyl, tienyl, tiazolyl, furanyl eller tetrahydrofuranyl; Z er karboksyl, (Ci-C6)alkoksykarbonyl eller tetrazolyl; K er en binding, (Ci-Cg)alkylen, tio(Ci-C4)alkylen eller oksy(Ci-C4)alkylen, hvor nevnte (Ci-Cg)alkylen eventuelt er mono-umettet; M er Ar, -Ar1 -V-Ar2, -Ar1 -S-Ar2 eller -Ar1 -O-Ar2, hvor Ar, Ar<1> og Ar<2> hver uavhengig er fenyl, pyridyl, idanyl, tienyl, kinolyl, benzofuranyl, furanyl, benzo-dioksolyl, dihydrobenzodioksinyl, pyrimidyl, tiazolyl, pyrazinyl, triazolyl, C3-C7cyklo-alkyl, indonyl eller benzodioksazolyl; nevnte Ar-, Ar<1-> og Ar<2> -deler eventuelt er substituert på én ring dersom delen er monocyklisk, eller på én eller begge ringene dersom delen er bicyklisk, på karbon med opp til tre substituenter uavhengig valgt fra R<1>, R<2> og R<3>, hvor R<1>, R<2> og R3 er hydroksy, halogen, (Ci-C6)alkoksy, (d-C7)alkyl, formyl, (Ci-Cg)alkanoyl, okso, di-N,N-(Ci-C4)alkylamino, cyano;R<1>, R<2> og R<3> er eventuelt uavhengig mono-, di- eller trisubstituert på karbon med halogen eller hydroksy; og V er en binding eller (Ci-C3)alkylen, med det forbehold at når K er (C2-C4)alkylen og M er Ar og Ar er cyklopent-l-yl, cykloheks-l-yl, cyklohept-l-yl eller cyklookt-l-yl, da er nevnte (Cs-C^cykloalkyl-substituenter ikke substituert i posisjonen med hydroksy; eller (ii): BerN; A er (Ci-C6)alkanoyl eller (C3-C7)cykloalkyl(Ci-C6)alkanoyl, nevnte A-deler er eventuelt uavhengig mono-, di- eller trisubstituert på karbon med hydroksy eller halogen; Qer -(C4-C8)alkylen-; -X-(C2-C5)alkylen-; -(Ci-C5)alkylen-X-, X er tienyl eller furanyl; Z er karboksyl; Ker(Ci-C8)alkylen; M er -Ar, hvor Ar er fenyl, dihydrobenzodioksinyl eller benzofuranyl; nevnte Ar- er eventuelt substituert på karbon med opp til tre substituenter uavhengig valgt fra R<1>, R<2> og R<3>, hvor R<1>, R<2> og R<3> er H, halogen eller (Ci-C7)alkyl;R<1>, R<2> og R<3> er eventuelt på karbon uavhengig mono-, di- eller trisubstituert med hydroksy, og med det forbehold at 6-[(3-fenylpropyl)-(2-propylpentanoyl)-amino]-heksan-syre og dens etylester ikke er inkludert.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at BerN; A er (Ci-C6)alkylsulfonyl hvor nevnte A-deler på karbon, eventuelt er mono-, di-eller trisubstituert med fluor; X er fenyl, tienyl eller tiazolyl; W er oksy; Z er karboksyl, (Ci-C4)alkoksykarbonyl eller tetrazolyl; K er metylen eller etylen; Ar, Ar' og Ar2 er hver uavhengig (C5-C7)cykloalkyl, fenyl, tienyl, tiazolyl, pyridyl, pyrimidyl, furanyl eller pyrazinyl; R<1> er halogen, (Ci-Ce)alkoksy, (Ci-C7)alkyl eventuelt monosubstituert hydroksy, fluor eller klor; og R<2> og R3 er også hver uavhengig klor, fluor, metyl, metoksy, difluormetoksy, trifluormetoksy eller trifluormetyl.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at A er (Ci-C3)alkylsulfonyl; Qer -(C2-C6)alkylen-W-(Ci-C3)alkylen-, -(C4-C8)alkylen, -X-(C2-C5)alkylen-, -(C,-C5)alkylen-X-, -(C i-C3)alk<y>len-X-(d-C3)alkylen-, -(C2-C4)alkylen-W-X-(C0-C3)alkylen-, eller -(C0-C4)alkylen-X-W-(Ci-C3)alkylen-; M er -Ar<1>-V-Ar<2> eller A^-O-Ar2, hvor Ar<1> og Ar<2> hver uavhengig er fenyl, pyridyl eller tienyl; V er en binding eller (Ci-C2)alkylen; R<1> er klor, fluor, (Ci-C4)alkyl eller (Ci-C4)alkoksy, hvor nevnte (Ci-C4)alkyl og (Ci-C4)alkoksy eventuelt uavhengig er mono-, di- eller trisubstituert med hydroksy eller fluor; og R<2> og R3 er hver uavhengig klor eller fluor.
4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at forbindelsen er 7- [(2' -hydroksymetyl-bifenyl-4-ylmetyl)-metansulfonyl-amino] -heptansyre, 7-{[4-(3-hydroksymetyl-tiofen-2-yl)-benzyl]-metansulfonyl-amino}-heptansyre eller 7- [(2' -klor-bifenyl-4-ylmetyl)-metansulfonyl-amino] -heptansyre.
5. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at A er metylsulfonyl; Q er n-heksylen; Z er karboksyl; K er metylen; og M er 4-(2-hydroksymetylfenyl)fenyl.
6. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at A er metylsulfonyl; Q er n-heksylen; Z er karboksyl; K er metylen; og M er 4-(3-hydroksymetyltien-2-yl)fenyl.
7. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at A er metylsulfonyl; Q er n-heksylen; Z er karboksyl; K er metylen; og M er 4-(2-klorfenyl)fenyl.
8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er 7- {[4-( 1 -hydroksyheksyl)-benzyl] -metansulfonyl-amino} -heptansyre, 7-[(4-butyl-benzyl)-metansulfonyl-amino]-heptansyre, 7-{[5-(l-hydroksyheksyl)-tiofen-2-ylmetyl]-metansulfonyl-amino}-heptansyre eller (3-{[(4-butyl-benzyl)-metansulfonyl-amino]-metyl}-fenyl)-eddiksyre.
9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Q er -(C2-C6)alkylen-W-(Ci-C3)alkylen-; og W er oksy.
10. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at A er metylsulfonyl; Q er n-heksylen; Z er karboksyl; K er metylen; og M er 4-(l-hydroksy-n-heksylen-l-yl)fenyl.
11. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at A er metylsulfonyl; Q er n-heksylen; Z er karboksyl; K er metylen; og M er 4-(n-butylen-l-yl)fenyl.
12. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at A er metylsulfonyl; Q er n-heksylen; Z er karboksyl; K er metylen; og M er 5-(l-hydroksy-n-heksylen-l-yl)tien-2-yl.
13. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at A er metylsulfonyl; Q er 3-metylenfenylmetyl; Z er karboksyl; K er metylen; og M er 4-(n-butylen-l-yl)fenyl.
14. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er 7-{[3-(3-klorfenyl)-propyl]-metansulfonylamino}-heptansyre, 7-{[3-(3,5-diklorfenyl)-propyl]-metansulfonylamino}-heptansyre, eller 5-(3-{[3-(3 -klorfenyl)-propyl] -metansulfonylamino} -propyl)-tiofen-2-karboksylsyre.
15. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Q er -(C2-C6)alkylen-W-(Ci-C3)alkylen-; og W er oksy.
16. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at A er metylsulfonyl; Q er n-heksylen; Z er karboksyl; K er propylen; og M er 3-klorfenyl.
17. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at A er metylsulfonyl; Q er n-heksylen, Z er karboksyl; K er propylen; og M er 3,5-diklorfenyl.
18. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at A er metylsulfonyl; Q-Z er 3-(2-karboksyltien-5-yl)-n-propylen; K er propylen; og M er 3-klorfenyl.
19. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er 7- {[2-(3,5-diklorfenoksy)-etyl]-metansulfonyl-amino} -heptansyre, 5 -(3 - {[2-(3,5 -diklorfenoksy)-etyl] -metansulfonyl-amino} -propyl)-tiofen-2-karboksylsyre eller N- [2-(3,5 -diklorfenoksy)-etyl] -N- [6-( 1 H-tetrazol-5 -yl)-heksyl] -metansulfonamid.
20. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Q er -(C2-C6)alkylen-W-(Ci-C3)alkylen-; og W er oksy.
21. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at A er metylsulfonyl; Q er n-heksylen; Z er karboksyl; K er oksyetylen; og M er 3,5-diklorfenyl.
22. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at A er metylsulfonyl; Q-Z er 3-(2-karboksyltien-5-yl)-n-propylen; K er oksyetylen; og M er 3,5-diklorfenyl.
23. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er trans-(4-{[3-(3,5-diklorfenyl)-allyl]-metansulfonyl-amino}-butoksy)-eddiksyre, trans-N-[3-(3,5-diklorfenyl)-allyl]-N-[6-(lH-tetrazol-5-yl)-heksyl]-metan-sulfonamid, trans-5-(3-{[3-(3,5-diklorfenyl)-allyl]-metansulfonyl-amino}-propyl)-tiofen-2-karboksylsyre eller trans-[3-({[3-(3,5-diklorfenyl)-allyl]-metansulfonyl-amino}-metyl)-fenyl]-eddiksyre.
24. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Q er -(C2-C6)alkylen-W-(Ci-C3)alkylen-; og W er oksy.
25. Forbindelse ifølge krav 24, karakterisert ved at A er metylsulfonyl; Q er metyloksy-n-butylen; Z er karboksyl; K er trans-2-n-propenylen; og M er 3,5-diklorfenyl.
26. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at A er metylsulfonyl; Q er n-heksylen; Z er 5-(lH-tetrazolyl); K er trans-2-n-propenylen; og M er 3,5-diklorfenyl.
27. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at A er metylsulfonyl; Q-Z er 3-(2-karboksyltien-5-yl)-n-propylen; K er trans-2-n-propenylen; og M er 3,5-diklorfenyl.
28. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at A er propanoyl; Q er n-heksylen; Z er karboksyl; K er metylen; og M er 4-(n-l-hydroksylheksyl)fenyl.
29. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at A er metylsulfonyl; Q er n-heksylen; Z er 5-(lH-tetrazolyl); K er oksyetyl; og M er 3,5-diklorfenyl.
30. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at A er metylsulfonyl; Q er 3-metylenfenylmetyl; Z er karboksyl; K er trans-2-n-propenylen; og M er 3,5-diklorfenyl.
31. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at A er metylsulfonyl; Z er karboksyl; og M er 4-(cykloheksyl)fenyl.
32. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at A er metylsulfonyl; Z er karboksyl; og M er 4-(tiazol-2-yl)fenyl.
33. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at A er metylsulfonyl; Z er karboksyl; og M er 4-(pyrazin-2-yl)fenyl.
34. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er a- (3-{[(4-cykloheksylbenzyl)-metansulfonylamino]-metyl}-fenyl)-eddiksyre; b. (3-{[metansulfonyl-(4-tiazol-2-yl-benzyl)-amino]-metyl}-fenyl)-eddiksyre; eller c. (3-{[metansulfonyl-(4-pyrazin-2-yl-benzyl)-amino]-metyl}-fenyl)-eddiksyre.
35. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Z er karboksyl; K er propylen; og M er 3-(klor)fenyl.
36. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Z er karboksyl; K er oksyetylen; og M er 3,5-diklorfenyl.
37. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er a. 2-(3-{[2-(3,5-diklorfenoksy)-etyl]-metansulfonyl-amino}-propyl)-tiazol-4-karboksylsyre; eller b. 2-(3-{[3-(3 -klorfenyl)-propyl] -metansulfonyl-amino } -propyl)-tiazol-4-karboksylsyre.
38. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav, til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av et pattedyr som har en tilstand som er assosiert med lav benmasse.
39. Anvendelse ifølge krav 38, hvori tilstanden som behandles er osteoporose, osteotomi, barndoms idiopatisk bentap eller bentap assosiert med periodonitt.
40. Anvendelse ifølge krav 39, hvori tilstanden som behandles er osteoporose hos et menneske.
41. Anvendelse ifølge krav 38, hvori tilstanden som behandles er glukokortikoid-indusert osteoporose, hypertyroidisme-indusert osteoporose, immobiliserings-indusert osteoporose, heparin-indusert osteoporose eller immunsuppressiv-indusert osteoporose.
42. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav, til fremstilling av et farmasøytisk preprat for økning eller opprettholdelse av benmasse i et pattedyr.
43. Anvendelse ifølge krav 42, hvori bentilheling etter ansikts-rekonstruksjon, overkjeve-rekonstruksjon eller underkjeve-rekonstruksjon skal behandles, vertebral synostose skal induseres eller forlengelse av lange rørknokler skal forbedres, tilhelingshastigheten av et bengraft skal forbedres eller protese-inngroing skal forbedres.
44. Anvendelse ifølge krav 42, hvori en benfraktur hos et menneske skal behandles.
45. Farmasøytisk blanding, karakterisert ved at den omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
46. Farmasøytisk blanding ifølge krav 45 for behandling av osteoporose, karakterisert ved at en terapeutisk effektiv mengde er en osteoporose-behandlende mengde.
47. Farmasøytisk blanding for økning av benmasse, karakterisert ved at den omfatter en benmasse-forøkende mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
48. Farmasøytisk blanding ifølge krav 47, til behandling av en benfraktur, karakterisert ved at en benfraktur-behandlende mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav, benyttes.
49. Farmasøytisk blanding for behandling av en tilstand som er assosiert med lav benmasse i et pattedyr, karakterisert ved at den omfatter en lav benmasse-behandlende mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
50. Farmasøytisk blanding, karakterisert ved at den omfatter: a. en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav; b. en terapeutisk effektiv mengde av et anti-resorberende middel; og c. en farmasøytisk bærer.
51. Farmasøytisk blanding ifølge krav 50, karakterisert ved at det anti-resorberende middel er droloxifene, raloxifene, tamoxifen, 4-hydroksy-tamoxifen, toremifene, centchroman, levormeloxifene, idoxifene, 6-(4-hydroksyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yl-etoksy)-benzyl]-naftalen-2-ol, {4-[2-(2-aza-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-etoksy]-fenyl}-[6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-benzo[b]tiofen-3-yl]-metanon, cis-6-(4-fluorfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yl-etoksy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ol; (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-yl-etoksy)-fenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ol; cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-yl-etoksy)-fenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-natfalen-2-ol; cis-1 -[6' -pyrrolidinoetoksy-3' -pyridyl] -2-fenyl-6-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen; 1 -(4' -pyrrolidinoetoksyfenyl)-2-(4'' -fluorfenyl)-6-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin; cis-6-(4-hydroksyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yl-etoksy)-fenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ol; eller l-(4'-pyrrolidinoletoksyfenyl)-2-fenyl-6-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
52. Farmasøytisk blanding ifølge krav 50, karakterisert ved at det anti-resorberende middel er tiludronsyre, alendronsyre, ibandronsyre, risedronsyre, etidronsyre, klodronsyre og pamidronsyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
53. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav og et anti-resorberende middel, til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av et pattedyr som har en tilstand som er assosiert med lav benmasse
54. Anvendelse ifølge krav 53, hvori det anti-resorberende middel er droloxifene, raloxifene, tamoxifen, 4-hydroksy-tamoxifen, toremifene, centchroman, levormeloxifene, idoxifene, 6-(4-hydroksyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yl-etoksy)-benzyl]-naftalen-2-ol, {4-[2-(2-aza-bicyklo [2.2.1 ]hept-2-yl)-etoksy] -fenyl} - [6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-benzo [b] tiofen-3 -yl] -metanon, cis-6-(4-fluorfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yl-etoksy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ol; (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-yl-etoksy)-fenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ol; cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-yl-etoksy)-fenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ol; cis-l-[6'-pyrrolidinoetoksy-3'-pyridyl]-2-fenyl-6-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen; 1 -(4' -pyrrolidinoetoksyfenyl)-2-(4'' -fluorfenyl)-6-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin; cis-6-(4-hydroksyfenyl)-5-[4-(2-pipeirdin-l-yl-etoksy)-fenyl]-5,6,7,8-te^ naftalen-2-ol; eller l-(4'-pyrrolidinoletoksyfenyl)-2-fenyl-6-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydjoisokinol^^ eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
55. Anvendelse ifølge krav 53, hvori det anti-resorberende middel er tiludron-syre, alendronsyre, ibandronsyre, risedronsyre, etidronsyre, klodronsyre og pamidronsyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt.
56. Sett, karakterisert ved at det omfatter: a. en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav og en farmasøytisk akseptabel bærer i en første enhetsdoseform; b. en terapeutisk effektiv mengde av et anti-resorberende middel og en farmasøytisk akseptabel bærer i en andre enhetsdoseform; og c. beholderanordninger for nevnte første og andre doseringsformer.
57. Sett ifølge krav 56, karakterisert ved at det anti-resorberende middel er droloxifene, raloxifene, tamoxifen, 4-hydroksy-tamoxifen, toremifene, centchroman, levormeloxifene, idoxifene, 6-(4-hydroksyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-1 -yl-etoksy)-benzyl]-naftalen-2-ol, {4-[2-(2-aza-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-etoksy]-fenyl}-[6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-benzo [b] tiofen-3 -yl] -metanon, cis-6-(4-fluorfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yl-etoksy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ol; (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-yl-etoksy)-fenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ol; cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-yl-etoksy)-fenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ol; cis-l-[6'-pyrrolidinoetoksy-3'-pyridyl]-2-fenyl-6-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen; l-(4'-pyiTolidinoetoksyfenyl)-2-(4''-fluorfenyl)-6-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin; cis-6-(4-hydroksyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yl-etoksy)-fenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ol; eller 1 -(4'-pyrrolidinoletoksyfenyl)-2-fenyl-6-hydroksy-l ,2,3,4-tefrahydroisokinolin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
58. Sett ifølge krav 56, karakterisert ved at det anti-resorberende middel er tiludronsyre, alendronsyre, ibandronsyre, risedronsyre, etidronsyre, klodronsyre og pamidronsyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
59. Farmasøytisk blanding, karakterisert ved at den omfatter: a. en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav; b. en terapeutisk effektiv mengde av et annet anabolsk middel enn en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav; og c. en farmasøytisk bærer.
60. Farmasøytisk blanding ifølge krav 59, karakterisert ved at det anabolske middel som er forskjellig fra krav 1-forbindelsen, er IGF-1 eventuelt med IGF-1-bindende protein 3 prostaglandin, prostaglandin-agonist/antagonist, natrium-fluorid, parathyroideahormon (PTH), aktive fragmenter av parathyroideahormon, veksthormon eller veksthormon «secretagogues» eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
61. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav; og et annet ben-anabolsk middel enn en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav til fremstilling av et faramasøytisk preparat for behandling av et pattedyr som oppviser lav benmasse.
62. Anvendelse ifølge krav 61, hvori det anabolske middel som er forskjellige fra krav 1-forbindelsen, er IGF-1, prostaglandin, prostaglandin-agonist/antagonist, natriumfluorid, parathyroideahormon (PTH), aktive fragmenter av parathyroidea-hormon, veksthormon eller veksthormon «secretagogues» eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
63. Sett, karakterisert ved at det omfatter: a. en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav og en farmasøytisk akseptabel bærer i en første enhetsdoseform; b. en terapeutisk effektiv mengde av et anabolsk middel som er forskjellig fra krav 1-forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav og en farmasøytisk akseptabel bærer i en andre enhetsdoseform; og c. beholderanodrninger for nevnte første og andre doseringsformer.
64. Sett ifølge krav 63, karakterisert ved at det anabolske middel som er forskjellig fra krav 1-forbindelsen, er IGF-1, prostaglandin, prostaglandin-agonist/ antagonist, natriumfluorid, parathyroideahormon (PTH), aktive fragmenter av parathyroideahormon, veksthormon eller veksthormon «secretagogues» eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
NO19992996A 1996-12-20 1999-06-18 Prostaglandin-agonister, anvendelse derav samt farmasöytisk blanding og sett NO313668B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3345196P 1996-12-20 1996-12-20
PCT/IB1997/001417 WO1998028264A1 (en) 1996-12-20 1997-11-10 Prevention of loss and restoration of bone mass by certain prostaglandin agonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO992996D0 NO992996D0 (no) 1999-06-18
NO992996L NO992996L (no) 1999-08-18
NO313668B1 true NO313668B1 (no) 2002-11-11

Family

ID=21870485

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19992996A NO313668B1 (no) 1996-12-20 1999-06-18 Prostaglandin-agonister, anvendelse derav samt farmasöytisk blanding og sett

Country Status (44)

Country Link
US (4) US6288120B1 (no)
EP (1) EP0946501B1 (no)
JP (2) JP3679418B2 (no)
KR (1) KR100311566B1 (no)
AP (1) AP1041A (no)
AR (1) AR010843A1 (no)
AT (1) ATE327976T1 (no)
AU (1) AU721260B2 (no)
BG (1) BG64893B1 (no)
BR (1) BR9714155A (no)
CA (1) CA2275479C (no)
CO (1) CO4910163A1 (no)
CZ (1) CZ300107B6 (no)
DE (1) DE69736007T2 (no)
DK (1) DK0946501T3 (no)
DZ (1) DZ2375A1 (no)
EA (2) EA005161B1 (no)
ES (1) ES2267133T3 (no)
GT (1) GT199700141A (no)
HN (1) HN1997000161A (no)
HR (1) HRP970696B1 (no)
HU (1) HUP0000739A3 (no)
IL (2) IL130306A0 (no)
IS (1) IS2389B (no)
MA (1) MA24425A1 (no)
MY (1) MY141384A (no)
NO (1) NO313668B1 (no)
NZ (1) NZ335736A (no)
OA (1) OA11065A (no)
PA (1) PA8443001A1 (no)
PE (1) PE47499A1 (no)
PL (1) PL192670B1 (no)
PT (1) PT946501E (no)
SA (3) SA05260205B1 (no)
SI (1) SI0946501T1 (no)
SK (1) SK78299A3 (no)
TN (1) TNSN97208A1 (no)
TR (1) TR199901366T2 (no)
TW (2) TW541310B (no)
UA (1) UA59384C2 (no)
UY (1) UY24816A1 (no)
WO (1) WO1998028264A1 (no)
YU (1) YU32799A (no)
ZA (1) ZA9711437B (no)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5552412A (en) * 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
DE69738613T2 (de) 1996-12-20 2009-04-30 Pfizer Inc. Prävention und behandlung von skeletterkrankungen mit ep2 subtyp selektiven prostaglandin e2 agonisten
UA59384C2 (uk) 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
UA67754C2 (uk) * 1997-10-10 2004-07-15 Пфайзер, Інк. Агоністи простагландину, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб нарощення та збереження кісткової маси у хребетних та спосіб лікування (варіанти)
EP1000619A3 (en) * 1998-06-23 2002-07-24 Pfizer Products Inc. Method for treating glaucoma
KR20010086010A (ko) * 1998-12-11 2001-09-07 도쿠시마 히데이치 (ｐ-클로로페닐)프로판올 유도체의 제조법
HUP0200258A2 (hu) 1999-03-05 2002-05-29 The Procter & Gamble Co. C16-telítetlen FP-szelektív prosztaglandin analógok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
IL139941A0 (en) * 1999-12-02 2002-02-10 Pfizer Prod Inc Use of prostaglandin agonists to treat erectile dysfunction or impotence
DK1132086T3 (da) 2000-01-31 2006-08-28 Pfizer Prod Inc Anvendelse af prostaglandin (PGE2) selektive receptor 4 (EP4) agonister til behandling af akut og kronisk nyresvigt
US6911476B2 (en) * 2000-03-13 2005-06-28 Eli Lilly And Company Sulfonamide derivatives
US20020172693A1 (en) 2000-03-31 2002-11-21 Delong Michell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins
US20020013294A1 (en) 2000-03-31 2002-01-31 Delong Mitchell Anthony Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives
EP1149583A3 (en) * 2000-04-13 2001-11-14 Pfizer Products Inc. Combinations of corticotropin releasing factor antagonists and growth hormone secretagogues
US6472372B1 (en) 2000-12-06 2002-10-29 Ortho-Mcneil Pharmaceuticals, Inc. 6-O-Carbamoyl ketolide antibacterials
CA2347330C (en) * 2001-05-10 2002-03-12 Pharmaceutical Partners Of Canada Inc. Liquid injectable formulation of disodium pamidronate
JP2005503416A (ja) 2001-09-17 2005-02-03 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド ６−ｏ−カルバメート−１１，１２−ラクト−ケトライド抗菌剤
OA12731A (en) * 2001-11-30 2006-06-28 Pfizer Controlled release polymeric compositions of bone growth promoting compounds.
RU2004116318A (ru) * 2001-11-30 2005-03-27 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Фармацевтические композиции и споосбы введения селективных агонистов ep2-рецептора
US7163952B2 (en) 2001-12-03 2007-01-16 Japan Tobacco Inc. Azole compound and medicinal use thereof
EP1453847A1 (en) 2001-12-05 2004-09-08 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 6-o-acyl ketolide derivatives of erythromycine useful as antibacterials
IL162602A0 (en) * 2001-12-20 2005-11-20 Applied Research Systems Pyrrolidine derivatives as prostaglandin modulators
EP1556347A4 (en) * 2002-06-10 2006-08-09 Applied Research Systems GAMMA LACTAME AS PROSTAGLAND INAGONISTS AND THEIR USE
JP2006021998A (ja) * 2002-07-18 2006-01-26 Ono Pharmaceut Co Ltd Ｅｐ２アゴニストを有効成分とする月経困難症治療剤
US6986884B2 (en) * 2002-09-04 2006-01-17 Rosenberg E William Composition and method for treating soft nails
EP1563846B1 (en) 2002-10-10 2012-08-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Endogenous repair factor production promoters
EP2422814A1 (en) 2003-07-25 2012-02-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedy for cartilage-related diseases
MXPA06001353A (es) 2003-08-08 2006-05-04 Abgenix Inc Anticuerpos dirigidos a hormona paratiroides(pth) y usos de los mismos.
US7318925B2 (en) * 2003-08-08 2008-01-15 Amgen Fremont, Inc. Methods of use for antibodies against parathyroid hormone
WO2005027931A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and an ep2 or ep4 selective agonist
US20050203086A1 (en) * 2004-03-04 2005-09-15 Pfizer Inc. Methods of treatment using an EP2 selective receptor agonist
MXPA06015170A (es) * 2004-06-21 2007-08-21 Pharmacia & Upjohn Co Llc Procedimiento para aumentar la cantidad de hueso.
US7906552B2 (en) 2004-08-10 2011-03-15 Allergan, Inc. Cyclopentane heptan(ENE)OIC acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
US7183310B2 (en) * 2004-08-10 2007-02-27 Allergan, Inc. Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
US7645755B2 (en) 2004-10-22 2010-01-12 Janssen Pharmaceutical N.V. Inhibitors of c-fms kinase
US7662837B2 (en) 2004-10-22 2010-02-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of c-fms kinase
US7858650B2 (en) 2004-10-22 2010-12-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Medicinal composition for inhalation
WO2006061366A1 (en) 2004-12-06 2006-06-15 Laboratoires Serono S.A. Pyrrolidin-2-one derivatives for use as dp1 receptor agonists
CA2610692C (en) 2005-06-03 2014-11-25 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ep2 agonists which may have an ep3 agonistic effect for regeneration and/or protection of nerves
US20060281788A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
US7915316B2 (en) 2005-08-22 2011-03-29 Allergan, Inc Sulfonamides
AU2007240437B2 (en) 2006-04-20 2012-12-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic compounds as inhibitors of c-fms kinase
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
BRPI0710548B8 (pt) 2006-04-20 2021-05-25 Janssen Pharmaceutica Nv inibidores de c-fms cinase, composição farmacêutica e forma de dosagem farmacêutica
NZ573964A (en) 2006-07-28 2010-11-26 Pfizer Prod Inc isopropyl [3-({[4-(1H-pyrazol-1-yl)benzyl](pyridin-3-ylsulfonyl)-amino}methyl)phenoxy]acetate, a prostaglandin E2 receptor agonist (EP2), useful in lower intraocular pressure thereby treating glaucoma
GB0711463D0 (en) * 2007-06-14 2007-07-25 Opal Drug Discovery Ltd Trimethylsilylbeneylsulphamates as treatments for diseases of bone loss
JO3240B1 (ar) 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
LT2264009T (lt) 2008-03-12 2019-04-25 Ube Industries, Ltd. Piridilaminoacto rūgšties junginys
JP5300033B2 (ja) 2009-03-30 2013-09-25 宇部興産株式会社 緑内障の治療又は予防のための医薬組成物
WO2010116270A1 (en) 2009-04-10 2010-10-14 Pfizer Inc. Ep2/4 agonists
WO2011078303A1 (ja) 2009-12-25 2011-06-30 宇部興産株式会社 アミノピリジン化合物
US9090584B2 (en) 2010-01-26 2015-07-28 Allergan, Inc. Therapeutic agents for treatment of ocular hypertension
US8772541B2 (en) * 2011-12-15 2014-07-08 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Cannabinoid receptor 2 (CB2) inverse agonists and therapeutic potential for multiple myeloma and osteoporosis bone diseases
EP2882757B1 (en) 2012-08-07 2016-10-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Process for the preparation of heterocyclic ester derivatives
JOP20180012A1 (ar) 2012-08-07 2019-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد
ES2733998T3 (es) 2012-10-29 2019-12-03 Cardio Incorporated Agente terapéutico específico de enfermedad pulmonar
AU2014244926A1 (en) 2013-03-28 2015-11-12 Ube Industries, Ltd. Substituted biaryl compound
WO2015056504A1 (ja) 2013-10-15 2015-04-23 小野薬品工業株式会社 薬剤溶出性ステントグラフト
KR102006862B1 (ko) * 2019-01-07 2019-08-02 주식회사 하이센스바이오 신규한 펩타이드
CN114805120A (zh) * 2022-05-23 2022-07-29 江苏瑞达环保科技有限公司 一种间氰甲基苯甲酸甲酯的合成工艺

Family Cites Families (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE51251C (de) W. LANGENBRUCH in Düren, Rheinl., Kölnstr. 68 b Sicherheitslampe für Bergwerke
DE512251C (de) 1930-01-24 1930-11-07 Koch & Sterzel Akt Ges Verfahren zum Einstellen der Kapazitaet eines auf Induktionswirkung beruhenden elektrischen Apparates, insbesondere Stromwandlers
FR897566A (fr) * 1942-08-28 1945-03-26 Bopp & Reuther Gmbh Machine à rotors
US3442890A (en) 1965-06-15 1969-05-06 Mead Johnson & Co Substituted 3-benzazocin-16-ones
DE1917006B2 (de) 1969-04-02 1971-09-23 Siemens AG, 1000 Berlin u. 8000 München Elektrooptischer regelkreis zum regeln der lichtpunktinten sitaet einer kathodenstrahlroehre
CH549555A (de) 1969-04-02 1974-06-14 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Verfahren zur herstellung von cylierten anilinocarbonsaeuren oder deren salze.
US3780095A (en) 1970-04-08 1973-12-18 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Acylated anilino-carboxylic acids and their salts
US4066692A (en) 1972-10-30 1978-01-03 Merck & Co., Inc. 11,12-secoprostaglandins
US4092356A (en) 1972-10-30 1978-05-30 Merck & Co., Inc. 11,12-Secoprostaglandins
US4055597A (en) 1973-01-26 1977-10-25 Merck & Co., Inc. 10-Aza-11,12-secoprostaglandins
US3987091A (en) 1973-04-12 1976-10-19 Merck & Co., Inc. 11,12-secoprostaglandins
US4091107A (en) 1973-04-25 1978-05-23 Merck & Co., Inc. 8-Aza-9-oxo(and dioxo)-thia-11,12-secoprostaglandins
US4033996A (en) * 1973-04-25 1977-07-05 Merck & Co., Inc. 8-Aza-9-oxo(and dioxo)-thia-11,12-secoprostaglandins
US3894065A (en) 1973-04-27 1975-07-08 Merck & Co Inc Aryl-oxo-alkanoic acids
JPS5019756A (no) 1973-06-25 1975-03-01
US3989749A (en) 1973-10-17 1976-11-02 Merck & Co., Inc. 11,12-Secoprostaglandins
US3991087A (en) 1973-12-13 1976-11-09 Merck & Co., Inc. 8-Halo-11,12-secoprostaglandins
SE7414770L (no) * 1973-12-13 1975-06-16 Merck & Co Inc
US4020177A (en) 1974-08-30 1977-04-26 Merck & Co., Inc. Substituted phenoxy-tridecanoic acids
DK366475A (da) 1974-08-30 1976-03-01 Merck & Co Inc Fremgangsmade til fremstilling af aryloxy- eller arylthioholdige secoprostaglandiner
US4055596A (en) * 1974-09-13 1977-10-25 Merck & Co., Inc. 11,12-Seco-prostaglandins
US3991106A (en) 1974-09-13 1976-11-09 Merck & Co., Inc. 16-Ethers of 8-aza-9-dioxothia-11,12-seco-prostaglandins
US4210749A (en) 1974-11-12 1980-07-01 Pennwalt Corporation Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H,3 benzazepines
GB1479158A (en) 1974-12-18 1977-07-06 Basford A Furniture
US4018802A (en) 1975-04-09 1977-04-19 Merck & Co., Inc. 9-Thia- and oxothia- and 9-dioxothia-11,12-seco-prostaglandins and processes
US4097504A (en) 1975-04-23 1978-06-27 Merck & Co., Inc. 11,12-Secoprostaglandins
US4175203A (en) 1976-12-17 1979-11-20 Merck & Co., Inc. Interphenylene 11,12-secoprostaglandins
US4150235A (en) 1976-12-17 1979-04-17 Merck & Co., Inc. Interphenylene 11,12-secoprostaglandins
US4087435A (en) 1977-02-17 1978-05-02 Merck & Co., Inc. 8-Aza-9-dioxothiaprostanoic acids
US4112236A (en) 1977-04-04 1978-09-05 Merck & Co., Inc. Interphenylene 8-aza-9-dioxothia-11,12-secoprostaglandins
GB2012170B (en) * 1977-12-24 1982-09-02 Fisons Ltd Pesticidal and platn growth regulant compounds and composiions
AT368358B (de) 1977-12-24 1982-10-11 Fisons Ltd Schaedlingsbekaempfungs- und pflanzenwachstumsregulierungsmittel
US4243678A (en) 1977-12-30 1981-01-06 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Acylhydrocarbylaminoalkanoic acids, compositions and uses
FI832935A (fi) 1982-08-20 1984-02-21 Midit Derivat av w-aminosyror, deras framstaellning samt dessa derivat innehaollande blandningar
US4803197A (en) 1987-01-12 1989-02-07 Ciba-Geigy Corporation 2,1-benzothiazepine-2,2-dioxide-5-carboxylic acid derivatives
DE3719046A1 (de) 1987-06-06 1988-12-15 Basf Ag Verwendung von salzen von sulfonamidcarbonsaeuren als korrosionsinhibitoren in waessrigen systemen
DE3829455A1 (de) 1988-08-31 1990-03-15 Boehringer Mannheim Gmbh Sulfonamidoalkyl-cyclohexan-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
US5084466A (en) 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
US5081152A (en) 1989-07-05 1992-01-14 Kotobuki Seiyaku Co., Ltd. Azulene derivatives as thromboxane a2 and prostaglandin endoperoxide receptor antagonist
EP0505467A1 (en) 1989-12-16 1992-09-30 Astra Pharmaceuticals Limited Pharmacologically active amide carboxylate derivatives
ES2036926B1 (es) 1991-08-08 1994-01-16 Uriach & Cia Sa J "procedimiento para la obtencion de derivados de la (2-alquil-3-piridil)metilpiperazina".
US6743929B1 (en) * 1992-08-25 2004-06-01 G. D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5352708A (en) 1992-09-21 1994-10-04 Allergan, Inc. Non-acidic cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents
WO1994008947A1 (en) 1992-10-15 1994-04-28 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Novel amino acid derivative
US5332730A (en) 1992-10-16 1994-07-26 Allergan, Inc. Azido derivatives of cyclopentane heptanoic or heptenoic acid
RO115804B1 (ro) 1992-12-11 2000-06-30 Merck & Co Inc Derivati de spiropiperidine, procedee de preparare si compozitii farmaceutice ale acestora
US5578593A (en) 1992-12-11 1996-11-26 Merck & Co., Inc. Spiro piperidines and homologs promote release of growth hormone
TW383306B (en) 1992-12-22 2000-03-01 Lilly Co Eli New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5605814A (en) 1993-08-31 1997-02-25 Merck Frosst Canada Inc. DNA encoding human prostaglandin receptor EP2
CZ134296A3 (en) 1993-11-09 1996-12-11 Merck & Co Inc Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1h-azepine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
CA2176140A1 (en) 1993-11-24 1995-06-01 Meng Hsin Chen Indolyl group containing compounds and the use thereof to promote the release of growth hormone(s)
JPH07334432A (ja) * 1994-06-07 1995-12-22 Hitachi Ltd メモリ制御回路
AU2695795A (en) 1994-06-13 1996-01-05 Merck & Co., Inc. Piperazine compounds promote release of growth hormone
WO1996036595A1 (en) 1995-05-19 1996-11-21 Chiroscience Limited 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use
JPH11510697A (ja) 1995-08-08 1999-09-21 トーマス ジェファソン ユニバーシティー 組換え体ｃ−プロテイナーゼ、ならびにそのプロセス、方法および使用
JP3843145B2 (ja) * 1995-12-25 2006-11-08 株式会社ルネサステクノロジ 同期型半導体記憶装置
DE19603033A1 (de) 1996-01-19 1997-07-24 Schering Ag Perfluoralkylhaltige Metallkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik
JP3628335B2 (ja) * 1996-01-23 2005-03-09 塩野義製薬株式会社 スルホン化されたアミノ酸誘導体およびそれを含有するメタロプロティナーゼ阻害剤
CA2242416C (en) 1996-01-23 2006-03-21 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
US5658897A (en) 1996-04-08 1997-08-19 Allergan Cyclopentane(ene) heptanoic or cyclopentane(ene) heptenoic acid, 2-hydrocarbyl phosphinyloxyalkyl or phosphonamidoalkyl as therapeutic agents
DE69718050T2 (de) * 1996-10-11 2003-09-25 Warner Lambert Co Sulfonamid-inhibitoren des interleukin-1-beta konvertierenden enzyms
UA59384C2 (uk) * 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
DE69738613T2 (de) 1996-12-20 2009-04-30 Pfizer Inc. Prävention und behandlung von skeletterkrankungen mit ep2 subtyp selektiven prostaglandin e2 agonisten
TR199902012T2 (xx) * 1997-02-21 2000-01-21 Bayer Aktiengesellschaft Arils�lfonamidler ve analoglar�
TW378330B (en) * 1997-06-03 2000-01-01 Fujitsu Ltd Semiconductor memory device
US5910923A (en) * 1997-10-23 1999-06-08 Texas Instruments Incorporated Memory access circuits for test time reduction
US6436989B1 (en) * 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
EP1000619A3 (en) * 1998-06-23 2002-07-24 Pfizer Products Inc. Method for treating glaucoma
US6436914B1 (en) * 1998-06-30 2002-08-20 Bristol-Myers Squibb Company 2-hydroxy-3—(4-hydroxy-3-sulfonamidophenyl)—propylamines useful as beta 3 adrenergic agonists
US6069829A (en) * 1998-09-29 2000-05-30 Texas Instruments Incorporated Internal clock multiplication for test time reduction
US6246619B1 (en) * 2000-02-07 2001-06-12 Vanguard International Semiconductor Corp. Self-refresh test time reduction scheme
MXPA02010021A (es) * 2000-05-19 2003-02-12 Lilly Co Eli Derivados de sulfonamida.
US6822001B2 (en) * 2000-11-03 2004-11-23 Tularik Inc. Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents

Also Published As

Publication number Publication date
DE69736007D1 (de) 2006-07-06
WO1998028264A1 (en) 1998-07-02
KR20000057684A (ko) 2000-09-25
US6998423B2 (en) 2006-02-14
US20020016368A1 (en) 2002-02-07
US20030105092A1 (en) 2003-06-05
YU32799A (sh) 2002-06-19
CA2275479A1 (en) 1998-07-02
JP2005068154A (ja) 2005-03-17
SA05260205B1 (ar) 2008-05-27
PL334343A1 (en) 2000-02-28
AU721260B2 (en) 2000-06-29
ATE327976T1 (de) 2006-06-15
TNSN97208A1 (fr) 2005-03-15
CA2275479C (en) 2007-05-08
AR010843A1 (es) 2000-07-12
AU4720097A (en) 1998-07-17
IS5055A (is) 1999-05-21
HN1997000161A (es) 1998-10-22
SA97180721B1 (ar) 2006-04-22
MA24425A1 (fr) 1998-07-01
JP4067105B2 (ja) 2008-03-26
EA003529B1 (ru) 2003-06-26
AP1041A (en) 2002-02-01
HRP970696A2 (en) 1998-10-31
PT946501E (pt) 2006-10-31
US6492412B2 (en) 2002-12-10
OA11065A (en) 2002-11-15
SA97180721A (ar) 2005-12-03
TWI242560B (en) 2005-11-01
DE69736007T2 (de) 2006-12-28
CO4910163A1 (es) 2000-04-24
ZA9711437B (en) 1999-06-21
SK78299A3 (en) 2000-10-09
MY141384A (en) 2010-04-30
BR9714155A (pt) 2000-05-02
GT199700141A (es) 1999-06-22
EA005161B1 (ru) 2004-12-30
EP0946501A1 (en) 1999-10-06
UA59384C2 (uk) 2003-09-15
US6288120B1 (en) 2001-09-11
PL192670B1 (pl) 2006-11-30
EP0946501B1 (en) 2006-05-31
UY24816A1 (es) 2000-09-29
US6649657B2 (en) 2003-11-18
JP3679418B2 (ja) 2005-08-03
KR100311566B1 (ko) 2001-11-03
TR199901366T2 (xx) 1999-09-21
IL130306A (en) 2008-12-29
SA05260204B1 (ar) 2008-07-14
PA8443001A1 (es) 2000-05-24
EA199900474A1 (ru) 2000-02-28
DZ2375A1 (fr) 2002-12-28
HRP970696B1 (en) 2007-07-31
TW541310B (en) 2003-07-11
IL130306A0 (en) 2000-06-01
IS2389B (is) 2008-08-15
EA200200806A1 (ru) 2003-02-27
ES2267133T3 (es) 2007-03-01
BG103593A (en) 2000-03-31
BG64893B1 (bg) 2006-08-31
JP2000514827A (ja) 2000-11-07
NO992996D0 (no) 1999-06-18
HUP0000739A3 (en) 2001-02-28
HUP0000739A2 (hu) 2000-09-28
AP9701166A0 (en) 1998-01-31
SI0946501T1 (sl) 2006-10-31
NZ335736A (en) 2001-01-26
DK0946501T3 (da) 2006-10-02
PE47499A1 (es) 1999-05-13
US20040176461A1 (en) 2004-09-09
CZ300107B6 (cs) 2009-02-11
CZ223399A3 (cs) 2000-08-16
NO992996L (no) 1999-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6492412B2 (en) Prevention of loss and restoration of bone mass by certain prostaglandin agonists
US6498172B1 (en) Prostaglandin agonists and their use to treat bone disorders
US6124314A (en) Osteoporosis compounds
US20110046385A1 (en) Polymorphs Of Prostaglandin Agonists And Methods For Making The Same

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees