TW541310B - Prostaglandin agonists useful for the treatment of bone disorders and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

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TW541310B
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phenyl
thienyl
compound
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TW086119005A
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Kimberly O'keefe Cameron
Hua Zhu Ke
Bruce A Lefker
Robert L Rosati
David D Thompson
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Pfizer
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Description

^41310 Α7 Β7 五、發明説明（1 ) 發明之背景 本發明係關於前列腺素促動劑、含此前列腺素促動劑 之藥學的組成物及用此前列腺素促動劑防止骨骼流失或恢 復或增加骨質、治療哺乳動物（包括人類）之低骨骼質量的症 狀。 骨質疏鬆症是一種全身的骨骼的疾病，其特徵爲低骨 骼質量及骨骼組織之惡化，結果會增加骨骼之易碎性及易 於骨折。在美國，超過二千五百萬人受此症狀影響、每年 引起超過一百三十萬件骨折，分別爲500,000件脊椎骨折、 250,000件髖骨骨折及240,000件腕骨骨折。骨質疏鬆症中引 發的髖骨骨折最爲嚴重，5-20%之病人在一年之內死亡，生 存者中超過50%身體受損。 老年人是骨質疏鬆症最危險的族群，問題的重要性隨 著族群的老化而增加。因此預估未來60年，全世界骨折案 例會增加三倍，估計於西元2050年全世界會有四百伍拾萬 髖骨骨折病例。 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 對婦女而言，罹患骨質疏鬆症的危險性較男子大。婦 女停經後五年之內骨骼流失急遽增加。其他罹患骨質疏鬆 症的危險因子包括：抽煙、酗酒、缺乏動運的生活型態以 及低鈣之攝取量。 目前治療骨質疏鬆症的治療藥物有兩種主要的類型。 第一種類型使用抗耗損的化合物以降低骨骼組織的骨質耗 ί貝。 動情激素是抗耗損劑中的一種實施例。己知動情激素 -4- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 541310 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2 ) 能降低骨折。此外，Black，et al.等人於EP 0605 1 93A1的報 告中指出動情激素（尤其是口服動情激素）能降低血漿中LDL 之含量並提高有益之高密度脂蛋白（HDL)之含量。然而，動 情激素無法使骨質疏鬆的骨骼含量恢復年輕時的水準。此 外’長期使用動情激素，會發生各種倂發症，包括增加罹 患子宮癌、子宮內膜癌及乳癌的危險性，因此許多婦女避 免使用此一治療方法。由於使用動情激素治療有顯著的不 良副作用，因此須要發展替代的方法治療骨質疏鬆症，此 替代之方法保留降低血淸LDL之功效但不會引起不良的副作 用。 第二種治療骨質疏鬆症之治療藥物是用同化劑增進骨 骼形成並且增加骨質。此類藥劑能使骨質疏鬆的骨骼恢復 骨骼。 U.S· pat. no. 4,112,236揭示某些內伸苯基8 -重氮-9-二 合氧基噻-1 1，12-第二前列腺素治療腎臟病的病人。 某些前列腺素促動劑揭示於GB 1 47828 1、GB 1479 1 56及 U.S. pat. nos. 4，1 75,203、4,055,596、4，1 75,203、3,987,09 1 及3,99 1,1 06能作爲腎臟的血管舒張劑。 U.S. pat. no. 4,033,996揭示某些8-重氮-9-合氧基（及二 合氧基）噻-1 1，1 2-第二前列腺素能作爲腎臟的血管舒張劑， 防止血栓形成，誘發生長荷爾蒙之釋放，並作爲免疫反應 之調節因子。
French patent no. 897,566揭示某些胺基酸衍生物治療 神經的、精神的或心血管的疾病。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -5- 541310 A7 B7 五、發明說明（>) J.Org. Chem. 26; 1961; 1 437 揭示 N-乙醯基-N-苯甲基-p -胺基苯基硫氫基乙酸。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) U. S. pat. Nos. 5,607,978,5,332,730及 5,65 8,897揭示環 狀似前列腺素化合物，而本發明的化合物則不含這種似前列 腺素化合物中的核心環戊烷結構。
Journal of Medicinal Chemistry 20(10):1299-1304,1977 中所揭示的化合物，其結構中相應於本發明化合物的M部份 係爲一直鏈烷基。而本發明化合物中的該Μ部份則爲環結構 。此文獻中所揭示但包括於本發明式I中的化合物，已排除於 本發明申請專利範圍之外（請詳見申請專利範圍中之說明）。 除了骨質疏鬆症之外，在美國每年大約有兩千至兩千 五百萬的婦女及增加中的男子因爲降低骨質而引起椎骨的 骨折，另外尙有250,000件髖骨骨折的病例報告。髖骨骨折 在頭兩年的死亡率爲12%，30%的病人在骨折後必須住進療 養院。上述之間題己非常顯著，但是因爲族群老化、骨骼 骨折後緩慢的恢復或不完美的傷瘉對經濟及醫療成本不斷 的提高。目前有許多有潛力的治療藥劑（例如二膦酸鹽等）正 在發展中，此類藥劑能防止骨骼隨著老化而流失，因而降 低衰弱性骨折的可能性，但是此類治療不包括骨折後骨質 的恢復作用。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 動情激素已顯示（參見Bolander et al.，38th Annual Meeting or thopedic Research Society，1 992)能改善四肢的 骨折傷瘉的品質。因此動情激素的替代治療明顯的是治療 修復骨折的方法。然而動情激素治療病人時的倂發症副作 用’包括：恢復月經、乳房痛、增加患子宮癌的危險性、 增加患乳癌的危險性、及必須同時使用黃體脂酮。此外男 子亦排斥使用動情激素之治療。因此很明顯的對於患衰弱 性骨骼骨折或低骨質症的病人、及在治療過程中會增加倂 發症的病人而言’須要一種新的治療方法。 雖然目前有許多治療骨質疏鬆症的方法，但是仍有必 要繼續硏究開發替代的方法治療骨質疏鬆症。此外亦有必 要硏發治療骨骼骨折的方法。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) 541310 A7 -____ B7 五、發明説明（4 ) ~ 之槪要說明 本發明係關於式I之化合物 Ά
I K—Μ
式I 或其藥學可接受的鹽類或前驅藥劑，其中可爲（i): B是N; A是（Ci-CO烷基磺醯基、（C3-C?)環烷基磺醯基、（C3-C7) 環烷基（C!-C6)烷基磺醯基，該A上的碳，可選擇性的以單-、二-或參-的型式分別被羥基、（Ci-C%)烷基或鹵基取代； Q是 -(C2-C6)伸烷基-W^C! -C3)伸烷基-、 -(C;-C8)伸烷基-，該-(C3-C0伸烷基-可選擇性的被多 至四個取代基取代，可分別選自氟基或（Ci-C4)烷基、 -X-(C| -c5)伸烷基-、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -(c! -C5)伸烷基-X-、 -(C丨-C 3 )伸院基-X - ( C 1 - C 3 )伸院基-、 -(C2-C4)伸烷基- W-X-(C〇-C3)伸烷基-、 -(c()-c4)伸烷基-X-W-(Ci-C0伸烷基-、 -(C2-C0伸烷基- W-X-W-(C丨-C3)伸烷基-，其中此二W之間 互不相關、 -(Cl -c4)伸烷基-伸乙烯基-(Ci -Cd伸烷基-、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541310 A 7 -------一 __B1 五、發明説明（5 ) 一 一 伸烷基-伸乙烯基-(CVCd伸烷基-X-(C〇-C5)伸烷 基-、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -(Ci-CO伸烷基-伸乙烯基- (C〇-C2)伸烷基- X-WJCi -c3)伸 烷基-、 _((：1<4)伸烷基-伸乙炔基_((：1-〇4)伸烷基-、或 -（ChC〇伸烷基-伸乙炔基-X-(C〇-C3)伸烷基 W爲伸氧基、硫基、亞磺酸基、磺醯基、胺磺醯基-、-單-N-(Ci-C4)伸烷基胺磺醯基·、磺醯胺基、N(C!-C4)伸烷基 擴醯胺基、羧醯胺基、N^Ci-Cd伸烷基羧醯胺基、羧醯胺 伸氧基、N-(ChC4)伸烷基羧醯胺伸氧基、胺甲醯基、-單-N-(G-CO伸烷基胺甲醯基、胺曱醯伸氧基、或·單_N_(C|_C4)伸 烷基胺甲醯伸氧基，其中該W烷基的碳上可選擇性的以一個 至三個氟基取代； X是爲五員或六員芳環，其上可選擇性帶有一個或兩個 雜原子，分別選自氧、氮和硫；該上可選擇性各自以鹵基、（ Ci-C3)烷基、三氟甲基、三氟基甲氧基、二氟甲氧基，羥基 、（Ci-CO烷氧基、或胺甲醯基取代成單-、或二-取代基； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Z是羧基、（C!-C6)烷氧羰基、四唑基、1，2,4-鳄二唑基、5_酮 基-1，2,4噚二唑基、（Ci-C4)烷基磺醯基胺甲醯基或苯基磺醯 基胺甲醯基； K是一個鍵、（C^Cd伸烷基、硫基（G-C4)伸烷基或伸氧 基（Ci-C4)伸烷基，該（G-CO伸烷基可選擇性爲單-不飽和， 且其中K是可選擇性各自以氟基、甲基或氯基取代成單-、 二-或參-取代基； 本紙張尺度適用ίϊ國家標準（CNS ) A4規格（210 乂 297公楚1 7〇1 " 541310 A7 B7 五、發明説明（6 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Μ 是-Ar、-Ar^V-Ar2、-ArHr2 或-Ai^-O-Ar2，其中 Ar、 Ar1及Ar2各自爲部份飽和的、完全飽和的或完全不飽和的五 至八員環（其上可選擇性帶有一個至四個雜原子，各自由氧 、硫和氮中選出）、或爲雙環，含有兩個（部份飽和的，完全 飽和的或完全不飽和的）五或六員稠環，可選擇性的各自帶 有一個到四個雜原子，由氧、硫和氮中選出；該Ar、Ar1及Ar 2部份可選擇性的在碳上（若此部份爲卓環則是在一個環上取 代，若此部份爲雙環則在單環或雙環上均有取代基）帶有最 多三個取代基，各取代基分別選自R1、R2及R3，其中R1、R 2及R3爲羥基、硝基、鹵基、（Ci-Ce)烷氧基、（CVC4)烷氧基（ CVC4)烷基、（Ci-CO烷氧羰基、（C!-C7)烷基、（C3-C0環烷基 、（C3-C7)環烷基（CVC4)烷基、（C3-C7)環烷基（C!-C4)烷醯基、 甲醯基、（Ci-C8)烷醯基、（C丨-C6)烷醯基（C丨-c6)烷基、（C丨-C4) 烷醯基胺基、（ChCO烷氧羰基胺基、磺胺基、（Ci-C%)烷基 磺胺基、胺基，單-N-或二-KKCi-CO烷基胺基、胺甲醯基 、單-N-或二烷基胺甲醯基、氰基、氫硫基、（ Ci-CO烷硫基、（Ci-CO烷基亞磺醯基、（CVC4)烷基磺醯基或 單-N-或二-N，N-(Ci-C4)烷基胺基亞磺醯基； R1、R2及R3可選擇性的在碳上有單-，二·或三-取代基， 分別選自鹵基或羥基；而 V是一種鍵或（Cl_c3)伸烷基，可分別以羥基或氟基選擇 性的作爲單-或二-取代基，其前提是當K是（C2_C0伸烷基且Μ 是Ar且Ar爲環戊基-1-基、環己基-1-基、環庚基·卜基或環辛 基-1-基時，則該（C5-C8)環烷基的位置便不會被羥基取代； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -9 - 541310 A7 _____ B7 五、發明説明C ) 或（il): B是N; A是（Ci-C%)烷醯基、或（C3-C7)環烷基（C!-C6)烷醯基，該A 部份可選擇性的在碳上分別以羥基或鹵基取代成單-、二-或 三-取代基； Q是 -(C2-C6)伸烷基-W-(C! -C3)伸烷基-， _(C4-C8)伸烷基-，該-(C4-C8)伸烷基可選擇性的帶有多達 四個取代基，各自選自氟基或（Ci-Cd烷基， -X_(C2-C5)伸烷基-， -(Ci -匕）伸烷基-X-， -(C丨-C3)伸烷基- X-(Cl-C3)伸烷基-， -(C2-C4)伸烷基- W-X-(C〇-C3)伸烷基-， -(C〇-C4)伸烷基-X-W-(Ci-C3)伸烷基-， -(C2-C5)伸烷基伸烷基-，其中此兩個W彼 此互無關聯， -(Ci-CO伸烷基-伸乙烯基-(Ci-CN)伸烷基-， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -(C!-C4)伸烷基-伸乙烯基- (c〇-C2)伸烷基-X-(C〇-C5)伸烷基 -(Cl -c4)伸烷基-伸乙烯基-(C〇-C2)伸烷基-X-W-iCi -C3)伸 院基-， -(C丨-C0伸烷基-伸乙炔基_(C丨_C4)伸烷基或 -(C I - C 4 )伸院基-伸乙快基-X - ( C 0 - C 3 )伸院基-; W是伸氧基、硫基、亞磺酸基、磺醯基、胺磺醯基、-單-N- -10- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） 經濟部中央標準局0貝工消費合作社印製 541310 A7 _____B7 五、發明説明（8 ) 〜 (ChC4)伸烷基胺磺醯基_、磺醯基胺基、N-(Ci-C4)伸烷基磺 醯胺基、羧醯胺基、N-(Cl-C4)伸烷基羧醯胺基、羧醯胺伸 氧基、N-(C!-C4)伸烷基羧醯胺伸氧基、胺甲醯基、-單-N-(C i-C4)伸烷基胺甲醯基、胺甲醯伸氧基、或·單-N-(C^C4)伸烷 基胺甲釀伸氧基’其中β亥w丨兀基可运擇性的在碳上帶有—-至 三個氟基； X是五員或六員芳環，可選擇性上帶有一至二個雜原子，分 別獨立的由氧、氮及硫中選出，該環上可選擇性帶有單-，或 二-取代基，分別選自鹵基、（C1-C3)院基、二氟甲基、三氟 基甲氧基、二氟甲氧基、羥基、（Ci-CN)烷氧基、或胺甲醯 基； Z是羧基、（Ci-C6)烷氧羰基、四唑基、1，2,4-腭二唑基、5-酮 基-1,2,4-哼二唑基、（〇1_(：4)烷基磺醯基胺甲醯基或苯基磺醯 基胺甲醯基； K是（C — C8)伸烷基、硫基（C!-C4)伸烷基或伸氧基（C^CO伸烷 基，該（C!-C8)伸烷基可選擇性的帶不飽和鍵，其中K可選擇 性的各自以氟基、甲基或氯基取代成單-、二·或三-取代基 Μ 是-Ar、-Ar'-V-Ar2、-A^-S-Ar2 或-Ar^O-Ar2，其中 Ar、
Ar1及Ar2各自爲部份飽和的、完全飽和的或完全不飽和的五 至八員環（其上可選擇性帶有一個至四個雜原子，各自由氧 、硫和氮中選出）、或爲雙環，含有兩個（部份飽和的、完全 飽和的或完全不飽和的）五或六員稠環，可選擇性的各自帶 有一個到四個雜原子，由氧、硫和氮中選出； φ_丨 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -11 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 541310 ΑΊ ----~~-^_________ Β7____ 五、發明説明（9 ) 一~ — 該Ar、Ar1及Ar2部份可選擇性的在碳上（若此部份爲單環 則是在一個(環_h取代，若此部份爲雙環則在單環或雙環上 均有取代基）帶有最多三個取代基，各取代基分別選自、 r2及，其中R1、R2及R3爲氫基、羥基、硝基、鹵基、 (C丨-C6)院氧基、（cvC4)烷氧基（Ci_c4)烷基、（CVC4)烷氧羰基 、（Ci-C〇 烷基、（C3-C7)環烷基、（C3-C7)環烷基（Ci-C4)烷基、 (C:’-C〇環院基（C!-C4)烷醯基、甲醯基、（CVC8)烷醯基、 (Ci-C6)烷醯基（C—C6)烷基、（C!-C4)烷醯基胺基、（cvc4)烷氧 羰基胺基、磺胺基、（Ci-Cd烷基磺胺基、胺基，單-N-或二-N ，N-(Ci-C4)烷基胺基、胺甲醯基，單-N-或二- N，N-(Ci-C4)烷基 胺甲醯基、氰基、氫硫基、（CVC6)烷硫基、（Ci-Cd烷基亞 磺醯基、（c!-c4)烷基磺醯基或單-N-或二-N，N-(C!-C4)烷基胺 基亞磺醯基； R1、R2及R3可選擇性的在碳上有單·，二-或三-取代基，分別 選自鹵基或羥基；而 V是一種鍵或（C!-C3)伸烷基，可分別以羥基或氟基選擇性的 作爲單-或二-取代基， 其前提是當K是（C2-C4)伸烷基且Μ是Ar，而Αι*爲環戊基-1-基 、環己基-1-基、環庚基-1-基或環辛基-1-基時，則該 (C5-C8)環烷基的位置便不會被羥基取代； 但不包括6-[(3-苯基-丙基M2-丙基-戊醯基）-胺基]己酸及其 乙酸酯在內； 或（i i i): B是 C(H); (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 鮮. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -12- 541310 A7 B7 五、發明説明（10 ) ^ A是（C^Cd烷醯基，或（C3-C7)環烷基（Ci-CO烷醯基，該A部份 可選擇性的在碳上分別以羥基或鹵基取代成單-，二-或三-取代基； Q是 -(C2-C6)伸院基- W- (Ci -C3)伸院基-， -(C4-C8)伸烷基-，該-(C4-C8)伸烷基可選擇性的帶有多達 四個取代基，各自選自氟基或（G-C4)烷基， -X-(C5 -c5)伸烷基-， -(C!-C5)伸烷基-X-， -(Ci -c3)伸烷基-X-(Ci -C3)伸烷基-， -(C2-C4)伸烷基- W-X-(C〇-C3)伸烷基-， -(Cq-C4)伸烷基-X-W-(C丨-C3)伸烷基-， -(C2-C5)伸烷基- W-X-WMCi-Cs)伸烷基-，其中此兩個W彼此 互無關聯， -(G-C4)伸烷基-伸乙烯基-(C! -C4)伸烷基-， -(C1-C4)伸火兀基-伸乙嫌基- (C0-C2)伸院基- X- (C〇_C5)伸院 基、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _(〇1<4)伸烷基-伸乙烯基-((：。-〇2)伸烷基7，-((：1-(：3)伸 院基-， -(。-(^伸烷基-伸乙炔基^匕-匕彡伸烷基^或 _(C!-C4)伸烷基-伸乙炔基-X-(C〇-C3)伸烷基 W是伸氧基、硫基，亞磺酸基、磺醯基、胺基磺醯基、-單-N -(Ci-C4)伸烷基胺基磺醯基-、磺醯胺基、N-(Ci-C4)伸烷基磺 醯胺基，羧醯胺基、N-(ChC4)伸烷基羧醯胺基，羧醯胺伸氧基 13 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 541310 A7 ——_______B7 五、發明説明（11 ) ^ 、N-(Ci-C4)伸烷基羧醯胺伸氧基、胺甲醯基、單-N-( G-C4)伸烷基胺甲醯基、胺甲醯伸氧基，或-單-N-iCi-C%)伸烷 基胺甲醯伸氧基，，其中該W烷基可選擇性的在碳上帶有一 至三個氟基； X是五員或六員芳環，可選擇性上帶有一至二個雜原子，分 別獨立的由氧、氮及硫中選出，該環上可選擇性帶有單-，或 二-取代基，分別選自鹵基、（C — C3)烷基、三氟甲基、三氟 基甲氧基、二氟甲氧基、羥基、（C!-C4)烷氧基，或胺甲醯基； z是羧基、（Ci-C6)烷氧羰基、四唑基、1，2,4-噚二唑基、5-酮 基-1，2,4-哼二唑基、（Ci-C4)烷基磺醯基胺甲醯基或苯基磺醯 基胺甲醯基； K是一種鍵、（Ci-C8)伸烷基、硫基（CVCO伸烷基、（CN-C，) 環烷基（c，c6)伸烷基或伸氧基（C — C4)伸烷基，該（ChCs)伸烷 基可選擇性帶有不飽和鍵且其中K是可選擇性各自以氟基、 甲基或氯基取代成單-，二-或參-取代基； Μ是-Ar、-Ar^V-Ar2、-Ar^S-Ar2或- Ai^-O-Ar2，其中 Ar、 Ar1及Ar2各自爲部份飽和的，完全飽和的或完全不飽和的五 至八員環（其上可選擇性帶有一個至四個雜原子，各自由氧 、硫和氮中選出）、或爲雙環，含有兩個（部份飽和的，完全 飽和的或完全不飽和的）五或六員稠環，可選擇性的各自帶 有一個到四個雜原子，由氧、硫和氮中選出； 該Ar、Ar1及Ar2部份可選擇性的在碳上（若此部份爲單環 則是在一個環上取代，若此部份爲雙環則在單環或雙環上 均有取代基）帶有最多三個取代基，各取代基分別選自R1、 本紙張尺度適用中國國家標準（〇”5)/\4規格（210'乂 297公楚） -14- ----------φ II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 541310 A7 ------------------B7 五、發明説明（12 ) ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} R2及R3，其中r1、…及V爲氫基、羥基、硝基、鹵基、 (〇-(：6)烷氧基、（Cl_C4)烷氧基（Cl-C4)烷基、（Cl_C4)烷氧羰基 、（Ci-C?)烷基、（c3-C_7)環烷基、（C3-C?)環烷基（Ci-C4)烷基、 (c卜c7)環烷基（C丨_c4)烷醯基、甲醯基、（Cl_C8)烷醯基、 (c丨-C〇烷醯基（Ci-C6)烷基、（C丨-c4)烷醯基胺基、（CVC4)烷氧 羰基胺基、磺胺基、（Ci-CO烷基磺胺基、胺基，單-N-或二-N ，N-(C^C4)烷基胺基、胺甲醯基，單-N_或二-N，N_(Cl-C4)烷基 胺甲醯基、氰基、氫硫基、（C,-C6)烷硫基、（Ci-C6)烷基亞 磺醯基、（Ci-CO烷基磺醯基或單-N-或二-KKCVCd烷基胺 基亞磺醯基； R1、R2及R3可選擇性的在碳上有單-，二-或三-取代基，分別 選自鹵基或羥基；而 V是一種鍵或（Ci-Cd伸烷基，可分別以羥基或氟基選擇性的 作爲單-或二-取代基， 其前提是當K是（C2-C0伸烷基且Μ是Αι*，且Αι*爲環戊基-1-基 、環己基-1-基、環庚基-1-基或環辛基·1_基時，則該（C5-C8) 環烷基的位置不會被羥基取代。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 較佳的化合物群（指名爲Α族）包括以上述式I代表的化合物， 其中 B是N; A是（C!-C6)烷基磺醯基、（C3-C6)環烷基磺醯基或（C3-C〇環 垸基（C，C6)烷基磺醯基，該A部份可選擇性在碳上以氟基取 代成單-，二-或三-取代基； X是苯基、噻吩基或噻唑基，該苯基、噻吩基或噻唑基可選 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -15 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 541310 A7 ____ _B7 五、發明説明（13 ) 擇性的分別以氟基 '氯基、三氟曱基、甲氧基、二氟基甲 氧基或三氟基甲氧基取代成單-或二-取代基； W是伸氧基、硫基或磺醯基； Z是羧基、（Ci-C4)烷氧羰基或四唑基； K是亞甲基或乙二基；
Ar、Αι:1及AR2各自爲（C5-C7)環烷基、苯基、噻吩基、噻 唑、吡啶基、嘧啶基、鸣唑基、呋喃基、咪唑基、異鸣唑 基、吡畊基或吡唑基； R1爲鹵基、（C!-C6)烷氧基、（CVC?)烷基、（C3-CO環烷基 、或（C3-C7)環烷基（Ci-C4)烷基、該（C丨-C6)烷氧基、（C丨-C5)烷 基、（C3-CO環烷基或（C3-C7)環烷基（Ch-CO烷基，可選擇性 的各自以羥基、氟基或氯基取代成單-，二-或三-取代基；且 R2及R3爲氯基、氟基、甲基、甲氧基、二氟基甲氧基、 三氟基甲氧基或三氟甲基。 A族化合物中較佳的一群化合物（指名爲B族），其所涵括的 化合物中 A是（Ci-Cd烷基磺醯基； Q是 -(C^C6)伸烷基- W^Ci-Cs)伸烷基-， -(C4-C8)伸烷基-，該-(C — C8)伸烷基-可選擇性的帶有多g 四個取代基，各自選自氟基或（C!_C4)烷基， -X-(C2-C5)伸烷基 -(Ci -c5)伸烷基-X-， -(c!-c3)伸烷基-Χ-π! 伸烷基-， i紙張尺度適财關家縣（CNS ) Α4規格⑺0X297公釐）-16 - " --〜 -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
、1T 541310 A7 五、發明説明（14 ) "一 -(C2-C〇伸烷基-W-X(C〇-C3)伸烷基或 •(C(3-C4)伸烷基-X-W-(C 丨-C3)伸烷基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 以是-八111-八112或-八]：1-〇-八112，其中人1*1及人尺2各自爲苯基 、吡啶基或噻吩基； V是·一'種鍵或（C 1 - C 2 )伸院基； R爲氯基、氣基、（C 1 - C 4 ) ί兀基或（C 1 - C 4 )院氧基，該（C 1 - C 4 )烷基及（C — C4)烷氧基可選擇性的各自以羥基或氟基取代成 單-，二-或三-取代基；且 R2和R3各自爲氯基或氟基。 Β族化合物中的特佳化合物爲 7-[(2'-羥基甲基-聯苯基-4-基-甲基）-甲烷磺醯基-胺基]-庚酸， 7-丨[4-(3-羥基甲基-噻吩基-2-基）-苄基]-甲烷磺醯基-胺基}庚 酸，及 7-[(2·-氯基-聯苯基-4-基-甲基）·甲烷磺醯基-胺基]-庚酸。 B族化合物中的特佳化合物中， a. A是甲基磺醯基； Q是η -伸己基； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ζ是羧基； Κ是亞甲基；且 Μ是4-(2-羥基甲基苯基）苯基； b . A是甲基磺醯基； Q是η-伸己基； Ζ是羧基； Κ是亞甲基；且 本紙張尺度適财關家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐)-17 ·~~ 541310 A7 --------B7 五、發明説明（15 ) Μ是4-(3-羥基甲基噻吩-2-基）苯基；且 c · A是甲基磺醯基； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Q是η-伸己基； Ζ是羧基； Κ是亞甲基；且 Μ是4-(2-氯基苯基）苯基。 較佳的化合物群（指名爲C族）包括以上述式I代表的化合物， 其中B是N; A是（C!-C6)烷基磺醯基、（C3-C6)環烷基磺醯基、（Cs-C6)環 烷基（C — C%)烷基磺醯基； X是苯基、噻吩基或噻唑基，該苯基、噻吩基或噻唑基可選 擇性的分別以氟基、氯基、三氟甲基、甲氧基、二氟基甲 氧基或三氟基甲氧基取代成單-或二-取代基； W是伸氧基、硫基或磺醯基； Z是羧基、（C!-C4)烷氧羰基或四唑基； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 K是（Ci-Cs)伸烷基或伸氧基（C!-C4)伸烷基，該（C!-C〇伸院 基可選擇性帶有單一不飽和鍵，且其中K是可選擇性的帶有 單-、二-或三-取代基，分別選自甲基、氟基或氯基； Μ是-Ar，該·Αγ爲苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、噚唑基 、異哼唑基、萘基、苯並[b]呋喃基、苯並[b]噻吩基、氫茚 基、呋喃基、苯並[1,3]二酮基、苯並咪唑基、苯並異鸣唑 基、2,3-二氫苯並[1，4]戴奧辛基、2,3-二氫苯並呋喃基、吡 唑基、嘧啶基、咪唑基、喹啉基、異喹啉基、苯並噚唑基 、苯並噻唑基、吲哚基、1，2,3，4 -四氫萘基、環己基、環戊 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（16 ) 基、環丁基、環庚基或喹基； R1爲鹵基、（CVCO烷氧基、（c^Cd烷基、（C3-C7)環烷基 、（Ci-Cv)烷醯基或（C3-C0環烷基（Cl_c4)烷基，該（Ci-CO烷氧 基、（Ci-CO院基、（C3-C7)環j：完基、（Ci-C?)院醯基或（C3-C7)環 烷基（c^co烷基，可選擇性的各自以羥基、氟基或氯基取 代成爲單-，二-或三-取代基；且 R2與R3各自爲羥基、鹵基、三氟甲基、（Ci-C?)烷基、 (c!-c4)烷氧基、（Ci-Cs)烷醯基、氰基、（C3-C7)環烷基、 (C3-C7)環烷基（Ci-C%)烷基、甲醯基、二氟基甲氧基、二氟 基甲氧基或胺甲醯基。 C族化合物中特別佳的是當K並未選擇性的以甲基、氟基或 氯基取代成單-、二-或三-取代基。 C族化合物中較佳的化合物（指名爲D族）所包括的化合物中 K是亞甲基； A是（Ci-C3)烷基磺醯基； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ是-Ar且-Αι*爲苯基、噻唑基、吡啶基、噻吩基、噚唑 基、咲喃基、環戊基或環己基，其中-A r至少帶有R1; R1爲（Ci-C?)烷基或（CVC5)烷氧基，該（CVC7)烷基或（G-C5 )烷氧基可選擇性的各自以羥基或氟基取代成爲單-、二-或 三-取代基；且 R2和R3各自爲氯基、氟基、甲基、二氟基甲氧基、三氟 基甲氧基或三氟甲基。 D族化合物中的特佳化合物爲 -19- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A7 _______B7 五、發明説明（17 ) ~ ^ ^ 7 {[4-(1-羥基-己基）苄基]-甲烷磺醯基-胺基]-庚酸， 7-[(4-丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]•庚酸， 7 {[5-(1-羥基-己基）-噻吩-2-基甲基]-甲烷磺醯基-胺基卜庚酸 和 (3-{ [(4-丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲基}苯基）-乙酸。 D族化合物中較佳的化合物（指名爲E族）所包括的化合物中 Q是-(C2-C6)伸烷基-W-(CVC3)伸烷基且 w爲伸氧基。 D族化合物中較佳的化合物（指名爲F族）所包括的化合物中 Q是（C3_C8)伸烷基-，該-(C3-C0伸烷基-可選擇性的帶有 一個至四個氟基。 F族化合物中特佳的化合物中， a. A是甲基磺醯基； Q是η-伸己基； Ζ是羧基； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Κ是亞甲基；且 Μ是4-(1-羥基-η-伸己-1-基）苯基； b. A是甲基磺醯基； Q是η-伸己基； Ζ是竣基； Κ是亞甲基；且 Μ是4-(η-伸丁 -1-基）-苯基；且 -20- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 541310 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（18 ) c . A是甲基磺醯基； Q是η-伸己基； Ζ是羧基； Κ是亞甲基；且 Μ是5-(1-羥基-η-伸己-1-基）-噻吩-2-基。 D族化合物中較佳的化合物（指名爲G族）所包括的化合物中 Q是-X-(Ci-C5)伸烷基s且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自以氟基 、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基。 D族化合物中較佳的化合物（指名爲η族）所包括的化合物中 Q是-(CVCs)伸烷基且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自以氟基 、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基。 D族化合物中較佳的化合物（指名爲I族）所包括的化合物中， Q是伸烷基-X-(CVC3)伸烷基且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自以氟基 、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基。 I族化合物中特佳的化合物中， A是甲基磺醯基； Q是3-亞甲基苯基甲基； Z是殘基； K是亞甲基；且 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -21 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 541310 kl ____ B7 五、發明説明（19 ) ~ Μ是4-(n-伸丁 -1-基）-苯基。 D族化合物中較佳的化合物（指名爲]族）所包括的化合物中， Q是- (C2-C4)伸烷基- W-X-(C〇-C3)伸烷基 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自以氟基 、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基；且 W是伸氧基。 D族化合物中較佳的化合物（指名爲K族）所包括的化合物中 Q是-(C〇-C4)伸烷基-X-W'Ci-C;)伸烷基 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自以氟基 、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基；且 W是伸氧基。 D族化合物中較佳的化合物（指名爲L族）所包括的化合物中 j Q是-(C2-C4)伸烷基- W-X-W-(CVC3)伸烷基 W是伸氧基；且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自以氟基 、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基。 D族化合物中較佳的化合物（指名爲Μ族）所包括的化合物中 Q是-(Ci-Cd伸烷基-伸乙烯基-(C!-C4)伸烷基且 Μ是-Ar而-Ar爲苯基、噻唑基、吡啶基或噻吩基。 D族化合物中較佳的化合物（指名爲N族）所包括的化合物中 、訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -22- 541310 A7 B7 五、發明説明（20 ) 一 Q是-(c丨-c4)伸烷基-伸乙烯基- (c〇-C2)伸烷基-x-(c〇-c:))伸 院基-;且 X是D塞吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自以氟基 、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基。 D族化合物中較佳的化合物（指名爲〇族）所包括的化合物中 Q是-(CVC3)伸烷基-伸乙烯基- (C〇-C2)伸烷基-X-W-(Ci-C3) 伸烷基S W是伸氧基；且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自以氟基 、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基。 D族化合物中較佳的化合物（指名爲P族）所包括的化合物中 Q是- (G-C4)伸烷基-伸乙炔基- (Ci-Cd伸烷基 D族化合物中較佳的化合物（指名爲Q族）所包括的化合物中 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Q是-(ChC%)伸烷基-伸乙炔基-X-(Co-Cs)伸烷基且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自以氟基 、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基。 C族化合物中較佳的化合物（指名爲R族）所包括的化合物中 1 A是（Ci-C；〇院基礦酸基； K是（CVC8)伸烷基； -Ar爲苯基、噻唑基、吡啶基、噻吩基、苯並咲喃基、苯並[ -23- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A7 ------- B7 五、發明説明) " 1，3]二酮基、2,3二氫苯並[1，4]戴奧辛、2,3-二氫苯並呋喃基 、苯並咪唑基、苯並[b]噻吩基、環戊基或環己基；且 R1、R2及R3各自爲羥基、鹵基、三氟甲基、二氟基甲氧基、 三氟基甲氧基、（Ci-C4)烷氧基或（C^C?)烷基。 R族中較佳的化合物爲 7-ί[3-(3 -氯基-苯基）-丙基]-甲院磺酿基-胺基卜庚酸， 7-{[3-(3,5-二氯基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜庚酸，及 5-(3-{[3-(3-氯基·苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜丙基卜噻吩 -2 -羧酸。 R族化合物中較佳的化合物（指名爲S族）所包括的化合物中 Q是-(C 2 - C 6 )伸院基-W - ( C 1 - C 3 )伸院基_ ;且 W是伸氧基。 R族化合物中較佳的化合物（指名爲Τ族）所包括的化合物中 Q是-(C3-C8)伸烷基·，該-(C3-C〇伸烷基-可選擇性的帶有 一個至四個氟基。 T族中最佳的化合物爲 a. A是甲基磺醯基； Q是η -伸己基； Ζ是羧基； Κ是伸丙基；且 Μ是3 -氯基苯基；且 b. A是甲磺醯基； 本紙張尺度適用中國國家椋準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） I -I I · (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -24- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 541310 A7 ------—— — B7 五、發明説明辟） ^~~~ ---—- Q是η-伸己基； Ζ是羧基； Κ是伸丙基；且 Μ是3,5-二氯基苯基。 R族化合物中較佳的化合物（指名爲ϋ族）所包括的化合物中 Q是伸烷基且 X是噻吩基或苯基；該苯基與噻吩基可選擇性的各自以氟基 、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成爲單-或二-取代基。 R族化合物中較佳的化合物（指名爲V族）所包括的化合物中 Q是-(Ci-Cd伸烷基-X-;且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自以氟基 、氯基、二氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基。 V族中最佳的化合物包括 A是甲磺醯基； Q-Z是3-(2·羧基噻吩-5-基）·η·伸丙基； Κ是伸丙基；且 Μ是3 -氯基本基。 R族化合物中較佳的化合物（指名爲…族）所包括的化合物中 Q是-(Ci-CO伸烷基伸院基且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自以氟基 、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單_或一-取代基。 丨. -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公瘦） -25- 541310 A7 Γ----------B7 五、發明説明（23 ) ^ ' R族化合物中較佳的化合物（指名爲X族）所包括的化合物中 Q是- (C2-CO伸烷基- W-X-(C〇-C.〇伸烷基 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自以氟基 、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基；且 W爲伸氧基。 R族化合物中較佳的化合物（指名爲Y族）所包括的化合物中 (2是 _(C〇-C4)伸烷基-X-W-(Ci-C3)伸烷基 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自以氟基 、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基；且 W爲伸氧基。 R族化合物中較佳的化合物（指名爲Z族）所包括的化合物中 Q是- (C2-CO伸烷基- W-X-W-(CVC3)伸烷基 W是伸氧基；且 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自以氟基 、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基。 R族化合物中較佳的化合物（指名爲A 1族）所包括的化合物中 Q是-(Ci-CJ伸烷基-伸乙烯基-(CVC4)伸烷基且 Μ是-Ar且-Ar爲苯基、噻唑基、吡啶基或噻吩基。 R族化合物中較佳的化合物（指名爲B 1族）所包括的化合物中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) -26 » 541310 Μ Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明p ) Q是-(C丨-C4)伸烷基伸乙烯基（C〇-C2)伸烷基-X-(C〇-C3)伸烷 基-;且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自以氟基 、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基。 R族化合物中較佳的化合物（指名爲C!族）所包括的化合物 中， Q是- (Ci-C3)伸烷基-伸乙烯基-(C〇-C2)伸烷基-X-W-iCi-Cs) 伸烷基 W是伸氧基；且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自以氟基 、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基。 R族化合物中較佳的化合物（指名爲D 1族）所包括的化合物中 Q是伸烷基-伸乙炔基-(Ci-Cd伸烷基-。 R族化合物中較佳的化合物（指名爲E 1族）所包括的化合物中 ， Q是- (CVC4)伸烷基-伸乙炔基-X-(Co-Cs)伸烷基_;且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自以氟基 、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基。 C族化合物中較佳的化合物（指名爲F1族）所包括的化合物中 A是（Ci-C〇烷基磺醯基； K是伸氧基（C1-C4)伸院基； -Ar爲苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、苯並[1，3]二酮基' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
If 、\呑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -27- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 541310 A7 ---__ _ _ B7 五、發明説明（25 ) 環戊基或環己基；且 R1、R2與R3各自爲羥基、鹵基、三氟甲基、二氟基甲氧 基、三氟基甲氧基、（C1-C4)院氧基或（Ci-C〇院基。 F 1族化合物中特佳的化合物爲 7-{[2-(3,5 -二氯基-苯氧基）-乙基]-甲院磺酸基-胺基卜庚酸， 5-(3-{[2-(3,5 -二氯基-苯氧基）-乙基]-甲院磺醯基-胺基）丙基） -〇卷吩-2 -翔酸，及 ^[2-(3,5-二氯基-苯氧基）-乙基]-1[6-(1：«-四唑-5-基）-己基]- 甲烷磺胺。 F 1族化合物中較佳的化合物（指名爲G 1族）所包括的化合物 中， Q是-(C2-C6)伸烷基-W^Ci-C;)伸烷基且 W是伸氧基。 F 1族化合物中較佳的化合物（指名爲Η 1族）所包括的化合物 中 Q是-(C3-C8)伸烷基-，該-(C3-C8)伸烷基-可選擇性的帶有 --個至四個氟基。 Η 1族化合物中最佳的化合物爲 Α是甲基磺醯基； Q是η-伸己基； Ζ是殘基； Κ是伸氧乙二基；且 Μ是3,5-二氯基苯基。 F 1族化合物中較佳的化合物（指名爲11族）所包括的化合物中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -28 - ~ — Φ |丨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 541310 A7 五、發明説明（26 ) - Q是-X-(C!-C5)伸烷基-;且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自以氟基 、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基。 F 1族化合物中較佳的化合物（指名爲j丨族）所包括的化合物中 Q是-(CVC5)伸烷基-X-;且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自以氟基 、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基。 Π族化合物中特佳的化合物爲 A是甲基磺醯基； Q-Z是3-(2 -駿基D垂吩-5-基）-η-伸丙基； Κ是伸氧乙二基；且 Μ是3,5-二氯基苯基。 F1族化合物中較佳的化合物（指名爲Κ1族）所包括的化合物 中 Q是-(Ci-CO伸烷基-X-(Ci-C3)伸烷基且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自以氟基 、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基。 F 1族化合物中較佳的化合物（指名爲L 1族）所包括的化合物中 Q是-(C2-C4)伸烷基- W-X-(C〇-C:〇伸烷基·； X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自以氟基 、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基；且 W是伸氧基。 F 1族化合物中較佳的化合物（指名爲M 1族）所包括的化合物 中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -29 - I n n I I ( (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口 541310 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明狖） Q是- (C〇-C4)伸烷基-X-WJC^Cs)伸烷基 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自以氟基 、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基；且 W是伸氧基。 F 1族化合物中較佳的化合物（指名爲N 1族）所包括的化合物 中 Q是-(C2-C〇伸烷基- W-X-W-(CVC3)伸烷基 W是伸氧基；且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自以氟基 、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基。 F 1族化合物中較佳的化合物（指名爲Ο 1族）所包括的化合物 中 Q是-(Ci-C4)伸烷基-伸乙烯基-(C!-C4)伸烷基-;且 Μ是-Ar且-Ar爲苯基、噻唑基、吡啶基或噻吩基。 F 1族化合物中較佳的化合物（指名爲P1族）所包括的化合物中 Q是- (CVCO伸烷基-伸乙烯基- (C〇-C2)伸烷基-X-(C〇-C3)伸 院基_，且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自以氟基 、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基。 F1族化合物中較佳的化合物（指名爲Q1族）所包括的化合物 中 Q是-(C丨-C3)伸烷基-伸乙烯基-(C〇-C2)伸烷基-X-W-(Ci-C3) 伸院基-; W是伸氧基；且 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -30- .(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口 541310 A7 __- ___ 五、發明説明（28 ) ^ '~ X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自以氟基 、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基。 F1族化合物中較佳的化合物（指名爲R1族）所包括的化合 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 物中 Q是-(C — C4)伸烷基-伸乙炔基- (CVC4)伸烷基-。 F 1族化合物中較佳的化合物（指名爲S 1族）所包括的化合物中 Q是- (CVC4)伸烷基-伸乙炔基-X-(C〇-C3)伸烷基-;且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自以氟基 、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基。 C,族化合物中較佳的化合物（指名爲T1族）所包括的化合 物中 A是（Ci-C3)院基磺釀基； K是（c3-c8)伸烷基，該（C3-C8)伸烷基帶有單一不飽和鍵； -Ar爲苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、環戊基或環己基； 且 R1、R2及R3各自爲羥基、鹵基、三氟甲基、二氟基甲氧基、 三氟基甲氧基、（Ci-C4)烷氧基或（ChC?)烷基。 T 1族中特佳的化合物爲 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 反-(4-丨[3-(3,5-二氯基-苯基）-烯丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜丁 氧基）-乙酸， 反-N-[3(3,5-二氯基-苯基）-烯丙基]-Ν·[6-(1Η-四唑-5-基）-己 基]-甲烷磺胺， 反-5-(3-丨[3-(3,5-二氯基-苯基）-烯丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜 丙基）-噻吩-2-羧酸，和 本紙張尺度適用中國國家標準（ CNS ) Α4規格（210X297公釐） -31 - " 541310 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（29 ) 反-[3({ [3-(3,5-二氯基-苯基）-烯丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜甲 基）-苯基]-乙酸。 T 1族化合物中較佳的化合物（指名爲U 1族）所包括的化合物 中 Q是-(C2-C6)伸院基-W-(Cl-C3)伸院基-;且 W是伸氧基。 U 1族中特佳的化合物爲 A是甲基礦酸基； Q是甲基伸氧基-η-伸丁基； Ζ是羧基； Κ是反-2 - η -伸丙嫌基；且 Μ是3,5-二氯基苯基。 Τ 1族化合物中較佳的化合物（指名爲V 1族）所包括的化合物 中 Q是-(C3-C8)伸烷基-，該-(C3-C8)伸烷基-可選擇性的帶有 一個至四個氟基。 在V 1族之較佳化合物中 A是甲基磺醯基； Q是η-伸己基； Ζ是5-(1Η-四唑基）； Κ是反-2-η-伸丙烯基；且 Μ是3,5-二氯基苯基。 Τ 1族化合物中較佳的化合物（指名爲W 1族）所包括的化合物 中 ----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -32- 541310 A7 B7 五、發明説明（3〇 ) Q是-X-iCi-CO伸烷基且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自以氟基 、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基。 T 1族化合物中較佳的化合物（指名爲X 1族）所包括的化合物 中 Q是-(Ci-Cs)伸烷基-X-;且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自以氟基 、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基。 X 1之較佳化合物中 A是甲基磺醯基； Q-Z是3-(2-羧基噻吩-5-基）-η-伸丙基； Κ是反-2-η-伸丙烯基；且 Μ是3,5-二氯基苯基。 Τ 1族化合物中較佳的化合物（指名爲Υ 1族）所包括的化 合物中 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Q是-(Ci-Cs)伸烷基-X-(C^C3)伸烷基且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自以氟基 、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基。 T1族化合物中較佳的化合物（指名爲Z1族）所包括的化合物中 Q是- (C2-C4)伸烷基- W-X-(C〇-C3)伸烷基 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自以氟基 、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基；且 w是伸氧基。 Τ 1族化合物中較佳的化合物（指名爲A2族）所包括的化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -33 - 541310 A7 ___________ B7 五、發明説明pi ) ~ ' 中 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Q是-(C〇-C4)伸烷基-X-W^Ci-Cs)伸烷基 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自以氟基 、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基；且 W是伸氧基。 T 1族化合物中較佳的化合物（指名爲B2族）所包括的化合物 中 Q是-(C2-C4)伸烷基- W-X-W^ChCs)伸烷基 W是伸氧基；且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自以氟基 、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基。 T1族化合物中較佳的化合物（指名爲C2族）所包括的化合 物中 Q是-(C!-C4)伸烷基-伸乙烯基伸烷基且 Μ是-Αι:而-Ar爲苯基、噻唑基、吡啶基或噻吩基。 T1族化合物中較佳的化合物（指名爲D2族）所包括的化合物 中 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Q是-(Ci-C4)伸烷基-伸乙烯基-(Cg-C2)伸烷基-X-(C〇-C3)伸 院基_; 且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自以氟基 、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基。 T 1族化合物中較佳的化合物（指名爲E2族）所包括的化合物中 Q是-(C!-C3)伸烷基-伸乙烯基- (C〇-C2)伸烷基-X-W^C^Cs) 伸烷基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 734^ 541310 A7 ---—_ B7 … ' - 一. 五、發明説明（32 ) 一一 — W是伸氧基；且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自以氟基 、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) T1族化合物中較佳的化合物（指名爲F2族）所包括的化合物中 Q是-(Ci-C4)伸烷基-伸乙炔基-(CmC4)伸烷基-。 T 1族化合物中較佳的化合物（指名爲G2族）所包括的化合物 中 Q是-(0-(：4)伸烷基-伸乙炔基-X-(C〇-C3)伸烷基且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自以氟基 、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基。 較佳的化合物（指名爲H2族）包括以上式I代表之化合物，其 中 B是N; A是（G-C6)烷醯基、或（C3-C7)環烷基（CVC6)烷醯基，該A 部份可選擇性的在碳上各自以羥基或鹵基取代成單-、二-或 三-取代基； 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 X是苯基、噻吩基或噻唑基，該苯基、噻吩基或噻唑基可選 擇性的分別以氟基、氯基、三氟甲基、甲氧基、二氟基甲 氧基或三氟基甲氧基取代成單-或二-取代基； W是伸氧基、硫基或碳釀基； Z是羧基、（Ci-Cd烷氧羰基或四唑基； K是（C丨-Cs)伸烷基或伸氧基（C丨-C4)伸烷基，該（Ci-CO伸烷 基可選擇性帶有單一不飽和鍵’而其中K是可選擇性的帶有 單·、二-或三-取代基，分別選自甲基、氟基或氯基； -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（33 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Ar爲（C5-C7)環烷基、苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、 鸣唑基、異鸣唑基、萘基、苯並[b]呋喃基、苯並[b]噻吩基 、氫茚基、呋喃基、苯並[1，3]二酮基、苯並咪唑基、苯並 異噚唑基、2,3-二氫苯並[1,4]戴奧辛基、2,3-二氫苯並呋喃 基、吡唑基、嘧啶基、吡畊基、咪唑基、喹啉基、異喹啉 基、苯並鸣唑基、苯並噻唑基、吲哚基、1，2,3,4-四氫萘基 、環己基、環戊基，或喹基； A〆和AR2各自爲（C5-C7)環烷基、苯基、噻吩基、噻唑基 、吡啶基、嘧啶基、鳄唑基、呋喃基、咪唑基、異鸣唑基 、吡哄基或吡唑基； R1爲鹵基、（Ci-Cd烷氧基、（Ci-C?)烷基、（C3-C7)環烷基 、（C丨-C〇烷醯基或（Cs-CO環烷基（Ci-C4)烷基，該（C丨-C6)烷氧 基、（Ci-CO烷基、（C3-C7)環烷基、（C丨-c7)烷醯基或（C3-C7)環 烷基（Ci-CO烷基，可選擇性的分別以羥基、氟基或氯基取 代成單-、二·或三-取代基；且 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R2和R3各自爲羥基、鹵基、二氟基甲氧基、三氟基甲氧 基、三氟基甲基、（C!-C7)烷基、（Ci-Cd烷氧基、（Ci-C-s)烷醯 基、氰基、（C3-C7)環烷基、（C3-C7)環烷基（Ci-Cd烷基、甲醯 基或胺甲醯基。 最佳的H2族化合物中，K是不是可選擇性的成爲單-、二-或三 -取代基（分別選自甲基、氟基或氯基）。 H2族化合物中較佳的化合物（指名爲12族）所包括的化合物中 ， A是（C!-C6)烷醯基，該（C!_C6)烷醯基可在碳上各自以鹵 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541310 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（34 ) — 一~一" 基選擇性的取代成單-、二-或三-取代基； Q是 -(C2-C6)伸烷基- WiChC;)伸烷基-， _(C4-C8)伸烷基-，該-(C4-C8)伸烷基-可選擇性的帶有多至 四個取代基，各自選自氟基或（Cl-C4)烷基， •X-(C2-C5)伸烷基-， -(C!-C5)伸烷基-X-， -(ChC3)伸烷基-X-(Ci-C3)伸烷基-， -(C2-C4)伸烷基- W-X-(C〇-C3)伸烷基-，或 -(C〇-C4)伸烷基-X-W-(Ci-C3)伸烷基-。 K是亞甲基或乙二基； Μ是-A^-V-AR2或-Ad-O-AR2其中Ar1與AR2各自爲苯基、 吡啶基或噻吩基； V是一種鍵或（C 1 - C 2 )伸垸基； R1爲氯基、氟基、（ChCd烷基或（c!-c6)烷氧基，該（c!-c4 )烷基和（Ci-C6)烷氧基可選擇性的各自以羥基或氟基取代成 單-、二-或三-取代基；及 R2和R3各自爲氯基或氟基。 H2族中較佳的化合物（指名爲J2族）所包括的化合物中， A是（Ci-C6)烷醯基，該（Ci-Ce)烷醯基可選擇性的在碳上 各自以羥基或鹵基取代成單-、二·或三-取代基； K是亞甲基； Q是 -(C2-C6)伸垸基- W- (Ci -C3)伸;^ 基-， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) if
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -37- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 541310 A7 _____ B7 五、發明説明（35 ) ~ ~~~" -(c4-c8)伸烷基-，該（C4-Cs)伸烷基-可選擇性最多帶有四 個取代基，各自選自氟基或（c^c%)烷基， -X-(C2-C5)伸烷基-， •(Cl-C5)伸院基- X·， -(C1-C3)伸院基- X- (Cl-C3)伸院基-， -(C2-C4)伸烷基- W-X-(C〇-C3)伸烷基-，或 -(C〇-C4)伸烷基-X-W-(C丨-C3)伸烷基 Μ是-Ar，且-Ar爲苯基、噻唑基、吡啶基、噻吩基、鸣 唑基、呋喃基、環戊基或環己基，其中-Ar至少帶有一個R1; R1爲（Ci-C7)烷基或（Ci-C5)烷氧基，該（Ci-C?)烷基或（Ci-C5 )烷氧基可選擇性的各自以羥基或氟基取代成單-、二-或三-取代基；且 R2和R3各自爲氯基、氟基、甲基、二氟基甲氧基、三氟 基甲氧基或三氟甲基。 H2族化合物中較佳的化合物（指名爲K2族）所包括的化合物 中， A是（C!-C6)烷醯基，該（C!-C6)烷醯基可選擇性的在碳上 各自以鹵基取代成單-、二-或三-取代基； K是（C I - C 8 )伸院基； Q是 -(C2-C6)伸烷基- W-(Ci-C3)伸烷基-， -(C4-C8)伸烷基-，該-(C4-C8)伸烷基-可選擇性最多帶有四 個取代基各自選自氟基或（Ci-Cd烷基， -X-(C2-C5)伸烷基-， -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T i — - I · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -38- 541310 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（36 ) ' -(C»-C5)伸烷基-X-, -(Ci-C3)伸烷基-X^CVCs)伸烷基-， -(C2-C4)伸烷基- W-X-(C〇-C3)伸烷基-，或 -(C〇-C4)伸烷基-X-W^Ci-Cs)伸烷基 Μ是-Ar，且-Ar爲苯基、噻吩基、苯並呋喃基、苯並[1，3]二 酮基、2,3-二氫苯並11，4]戴奧辛基、2,3-二氫苯並呋喃基、 苯並咪唑基、苯並[b]噻吩基、環戊基或環己基；及 R1、R2及R3各自爲羥基、鹵基、三氟甲基、二氟基甲氧 基、三氟基甲氧基、（C^C4)烷氧基或（Ci-C?)烷基。 H2族化合物中較佳的化合物（指名爲L2族）所包括的化合物 中， A是（C!-C6)烷醯基，該（Ci-C%)烷醯基可選擇性的在碳上 各自以羥基或鹵基取代成單-、二-或三-取代基； K是伸氧基（g-co伸烷基； Q是 -(C2-C6)伸烷基-W-iC! -C〇伸烷基-， -(C4-C8)伸烷基-，該（C4-C8)伸烷基-可選擇性最多帶有四 個取代基，各自選自氟基或（G-C4)烷基， -X-(C2-C5)伸院基-， -(Ci-Cs)伸垸基- X-， -(C1-C3)伸院基- X- (Cl-C3)伸 fct；基-， -(C2-CO伸烷基- W-X-(C〇-C3)伸院基-，或 -(C0-C4)伸院基- X，W-(Cl-C3)伸《兀基-， Μ是-Ar，且-Ar爲苯基、噻唑基、苯並[1，3]二酮基、環戊基 -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i〇x 297公釐） -39 _ 經濟部中央標準局員工消費合作社印t 541310 A7 ___ _____B7 五、發明説明（37 ) 或環己基；及 R1、R2和R3各自爲羥基、鹵基、三氟基甲基 '三氟基甲 氧基、（Ci-Cd烷氧基或（C!-C7)烷基。 H2族中較佳的化合物（指名爲M2族化合物），其中 A是（C3-C6)烷醯基，該（C3-C6)烷醯基可在碳上選擇性的 以鹵基取代成爲單-，雙-或三-取代基； K是（C3-C8)伸院基，該（C3-C8)伸院基帶有單一不飽和鍵， Q是 -(C2-C6)伸烷基- W^Ci-Cs)伸烷基-， -(c4-c8)伸烷基-，該-(C4-C8)伸烷基-可選擇性的帶有多達 四個取代基，分別選自氟基或（Ci-Cd烷基， -X-(C2-C5)伸烷基-， -(C卜c5)伸烷基-X-， -(G -c3)伸烷基-X-iCVCs)伸烷基， -(C2-C4)伸烷基- W-X-(C〇_C3)伸烷基-，或 -(C〇-C4)伸烷基-X-W^Ci-Cs)伸烷基 Μ是-Ar，且-Af爲苯基、噻吩基、環戊基或環己基；而 R1、R2和R3各自爲羥基、鹵基、三氟基甲基、三氟基甲 氧基、（C丨-C〇烷氧基或（C丨-C7)烷基。 含有上述式I之化合物的較佳化合物（指名爲N2族）中 B是 C(H); A是（C — C%)烷醯基、或（C3-C7)環烷基（Ci-Cd烷醯基，該A 部份可選擇性的各自以羥基或鹵基取代成單-、二-或三-取 代基； 本紙張尺度適财關家縣（CNS ) A<4規格（210X297公釐)-40 - "一' m I ---- I - — ml ml In -= i^n I— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 541310 A7 ---- -B7 五、發明説明（38 ) X是苯基、噻吩基或噻唑基，該苯基、噻吩基或噻唑基可選 擇性的分別以氟基、氯基、三氟甲基、甲氧基、二氟基甲 氧基或三氟基甲氧基取代成單-或二-取代基； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) W是伸氧基、硫基或擴醯基； Z是羧基、（Ci-C%)烷氧羰基或四唑基； K是（C丨-c8)伸烷基或伸氧基（C^C4)伸烷基，該（Ci-C8)伸院 基可選擇性的帶有一個不飽和鍵且其中K是可選擇性的帶有 單-、二-或三-取代基，分別選自羥基、氟基或氯基；
Ar爲（C5-C7)環烷基、苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、 哼唑基、異噚唑基、萘基、苯並[b]呋喃基、苯並[b]噻吩基 、氫茚基、呋喃基、苯並[1，3]二酮基、苯並咪唑基、苯並 異鸣唑基、2,3-二氫苯並[1，4]戴奧辛基、2,3-二氫苯並呋喃 基、吡唑基、嘧啶基、吡畊基、咪唑基、喹啉基、異喹啉 基、苯並鸣唑基、苯並噻唑基、吲哚基、1，2,3，4-四氫萘基 、環己基、環戊基、或喹基； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Ar1和AR2各自爲（C5-C7)環烷基、苯基、噻吩基、噻唑基 、吡啶基、嘧啶基、鸣唑基、呋喃基、咪唑基、異噚唑基 、吡畊基或吡唑基； R1爲鹵基、（Ci-Cd烷氧基、（CVC7)烷基、（C3-CO環烷基 、（Ci-C7)烷醯基或（C3-C7)環烷基（CVC4)烷基，該（CVC6)烷氧 基、（c!-c7)烷基、（C3-C?)環烷基、（Ci-C7)烷醯基或（C3-C7)環 烷基（G-C4)烷基可選擇性的分別以羥基、氟基或氯基取代 成單-、二-或三-取代基；及 R2和R3各自爲羥基、鹵基、二氟基甲氧基、三氟基甲氧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -41 - 541310 A7 ----- B7 五、發明説明（39 ) 基、三氟甲基、（Ci-C?)烷基、（C!-C4)烷氧基、（CVC5)烷醯基 、氰基、（CkC7)環烷基、（C3-C7)環烷基（Ci-C4)烷基、甲醯基 或胺甲醯基。 N 2族中特佳的化合物其K不可選擇性的各自以甲基、氟基或 氯基取代成單-、二-或三-取代基。 N2族化合物中較佳的化合物（指名爲〇2族）所包括的化合物 中， A是（Ci-C6)烷醯基，該A可選擇性的各自以鹵基取代成單-、二-或三-取代基； Q是 -(C2-C6)伸烷基-W-(Ci -C3)伸烷基-， -(C4-C8)伸烷基-，該（C4-C8)伸烷基-可選擇性最多帶有四 個取代基，各自選自氟基或（C!-C4)烷基， -X-(C2-C5)伸烷基-， -(cvc5)伸烷基-X-， -(Ci-C3)伸烷基-X-(Ci-C3)伸烷基-， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -(C2-C4)伸烷基- W-X-(C〇-C3)伸烷基-，或 -(c〇-c4)伸烷基-X-W-(Ci-C3)伸烷基·; K是亞甲基或乙二基； Μ是-八^-八112或-八1*1-〇-八112其中八1*|與人：^各自爲苯基、 吡啶基或噻吩基； V是一種鍵或（Ci-C2)伸烷基； R1爲氯基、氟基、（ChCO烷基或（CVC4)烷氧基，該（CVC4 )烷基和（Ci-CO烷氧基可選擇性的各自以羥基或氟基取代成 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） _ 42 - 541310 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4〇 ) 單-、二-或三-取代基；且 R2和R3各自爲氯基或氟基。 N2族化合物中較佳的化合物（指名爲P2族）所包括的化合物 中 A是（Ci-C6)烷醯基，該A可選擇性的各自以羥基或鹵基取 代成單-、二-或三-取代基； K是亞甲基； Q是 -(C2-C6)伸烷基-w-(c! -C3)伸烷基-， -(c4-c8)伸烷基-，該（c4-c8)伸烷基-可選擇性最多帶有四 個取代基，各自選自氟基或（Ci-C4)烷基， -X-(C2-C5)伸垸基-， -(Ci-Cs)伸烷基-X·， -(C丨-c3)伸烷基-X-(C丨心)伸烷基-， -(C2-C4)伸烷基- W-X-(C〇-C3)伸烷基-，或 -(CVC4)伸烷基-X-W-(C丨-c3)伸烷基 Μ是-Ar，且-Ar爲苯基、噻唑基、吡啶基、噻吩基、口号 唑基、呋喃基、環戊基或環己基，其中-Ar爲至少帶有一個 R1取代基； R1爲（CVC?)烷基或（Ci-CO烷氧基，該（a-C7)烷基或（C!-C6 )烷氧基，可選擇性的各自以羥基或氟基取代成單-、二-或 三-取代基；且 R2和R3各自爲氯基、氟基、甲基、二氟基甲氧基、三氟 基甲氧基或三氟甲基。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -43- 541310 A7 B7 五、發明説明（41 ) N2族化合物中較佳的化合物（指名爲Q2族）所包括的化合物 中， A是（ChCd烷醯基’該A可選擇性的各自以鹵基取代成單-、 二-或三·取代基； K是（C I - C 8 )伸垸基； Q是 -(C2-C6)伸烷基-W^Ci -C3)伸烷基-， -(C4-C8)伸烷基-，該（C4-C8)伸烷基-可選擇性最多帶有四 個取代基，各自選自氟基或（G-C4)烷基， -X-(C2-C5)伸烷基-， -(Ci-Cd伸烷基-X-， -(Ci-C:,)伸烷基-X-(C!-C3)伸烷基-， -(C2-C4)伸烷基- w-x-(c〇-c3)伸烷基·，或 -(CVC4)伸烷基-x-w-(c丨-c3)伸烷基 Μ是-Ar，且-Αι·爲苯基、噻吩基、苯並呋喃基、苯並[1,3]二 酮基、2,3-二氫苯並[1，4]戴奧辛基、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2,3-二氫苯並呋喃基、苯並咪唑基、苯並[b]噻吩基、環戊 基或環己基；及 R1、R2和R3各自爲羥基、鹵基、三氟基甲基、三氟基甲 氧基、（CVC4)烷氧基或（Ci-CO烷基。 N2族化合物中較佳的化合物（指名爲R2族）所包括的化合 物中， A是（Ci-Cd烷醯基，該A可選擇性的各自以鹵基取代成單-、 二-或三-取代基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _斗4 - 541310 A7 ------ - B7 五、發明説明（42 ) K是伸氧基（C1-C4)伸烷基； Q是 -(C2-C6)伸烷基- W-iCi-Cs)伸烷基-， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -(C4-C8)伸烷基-，該（C4-CO伸烷基-可選擇性最多帶有四 個取代基，各自選自氟基或（G-C4)烷基， -X-(ChC5)伸烷基-， -(ChCO伸烷基-X-， -(Ci-C;)伸烷基伸烷基-， -(C2-C4)伸烷基- W-X-(C〇-C3)伸烷基·，或 -((：0-〇4)伸烷基-乂-\¥-((：1-〇3)伸烷基-; Μ是-Ar，且-Ar爲苯基、噻吩基、苯並[1,3]二酮基、環戊基 或環己基；且 R1、R2和R3各自爲羥基、鹵基、三氟甲基、三氟基甲氧 基、（Ci-C4)烷氧基或（C!-C7)烷基。 N2族化合物中較佳的化合物（指名爲S2族）所包括的化合物 中， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A是（Ci-C。）烷醯基，該A可選擇性的各自以鹵基取代成單 -、二-或三-取代基； K是（C3-C8)伸烷基，該（C3-C8)伸烷基帶有單一不飽和鍵； Q是 -(C 2 - C 6 )伸院基-W - ( C 1 - C 3 )伸 $兀基-， -(c4-c8)伸院基-，該（c4-c8)伸院基-可選擇性最多帶有四 個取代基’各自選自氟基或（C 1 _ C 4 )院基， -X-(C2-C5)伸烷基-， -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（43 ) -(C1-C5)伸院基- X-， -(C 1 - C 3 )伸烷基-X - ( C ! - C 3 )伸烷基-， -(C2-C4)伸烷基- W-X-(C〇-C9伸烷基-，或 -(Ca-C4)伸烷基-X-W-(CVC3)伸烷基 Μ是-Ar，且-Ar爲苯基、噻吩基、環戊基或環己基；及 R1、R2及R3各自爲羥基、鹵基、三氟甲基、三氟基曱氧 基、（C1-C4)院氧基或（C1-C7)院基。 J2族的特佳化合物中’其中 A是丙醯基； Q是η -伸己基； Ζ是羧基； Κ是亞甲基；及 Μ是4-(η-1-羥基己基）苯基。 Η 1族的特佳化合物中，其中 Α是甲基磺醯基； Q是η -伸己基； Ζ是5-(1Η-四唑基）； Κ是伸氧乙基；及 Μ是3,5-二氯基苯基。 Υ 1族的特佳化合物中，其中 Α是甲基磺醯基； Q是3-亞甲基苯基甲基； Z是羧基； K是反-2-n-伸丙烯基；且 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -46- -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 541310 A7 ---_____B7 五、發明説明（44 ) ~~ ~'~~~ Μ是3,5-二氯基苯基。
本發明亦關於一種在哺乳動物中增加、維持骨質及防 止骨骼進一步流失的方法，該方法包括使用有效劑量之式I 化合物或一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑治療哺乳動 物。 本發明亦關於一種治療哺乳動物低骨質病症的方法， 該方法包括治療哺乳動物低骨質病症的有效劑量之式I化合 物或一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑治療哺乳動物。 較佳者是治療停經後之婦女及大於60歲之男子。本方法亦 包括治療各種年齡，其骨質顯著低於正常年輕人水準的（ > 1.5 s.d.)病人。 本發明之另一特色係關於一種治療哺乳動物（包括人類） 骨質疏鬆、骨折、切骨手術、與牙周病相關的骨骼流失、 或骨骼義體向內成長的方法，該方法包括治療哺乳動物骨 質疏鬆、骨折、切骨手術、與牙周病相關的骨骼流失、或 骨骼義體向內成長的有效劑量之式I化合物或一種藥學可接 受的鹽類或其前驅藥劑治療哺乳動物的骨質疏鬆、骨折、 切骨手術、與牙周病相關的骨骼流失、或骨骼義體向內成 長。 本發明之另一特色係關於一種治療哺乳動物（包括人類） 骨質疏鬆的方法，該方法包括治療哺乳動物骨質疏鬆的有 效劑量之式I化合物或一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑 治療哺乳動物的骨質疏鬆。 本發明之另一特色係關於一種治療哺乳動物（包括人類） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） •47- 541310 經濟部中央標準局—工消资合作社印災 A7 B7 五、發明説明05 ) ' 切骨手術後骨骼流失的方法，該方法包括治療哺乳動物進 行切骨手術後修復骨骼完整的有效劑量之式I化合物或一種 藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑治療哺乳動物的切骨手術 後骨骼流失。式I化合物之另一特色是可使用於切骨手術的 局部部位。 本發明之另一特色係關於一種治療哺乳動物（包括人類） 齒槽骨骼流失的方法，該方法包括治療哺乳動物齒槽骨骼 流失的有效劑量之式I化合物或一種藥學可接受的鹽類或其 前驅藥劑治療哺乳動物的齒槽骨骼流失。 本發明之另一特色係關於一種治療哺乳動物（包括人類） 與牙周病相關的骨骼流失的方法，該方法包括治療哺乳動 物與牙周病相關的骨骼流失的有效劑量之式I化合物或一種 藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑治療哺乳動物的與牙周病 相關的骨骼流失。 本發明之另一特色係關於一種治療哺乳動物（包括人類） 幼年時期原發性骨骼流失的方法，該方法包括治療哺乳動 物幼年時期原發性骨骼流失的有效劑量之式I化合物或一種 藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑治療哺乳動物的幼年時期 原發性骨骼流失。
本發明之另一特色係關於一種治療哺乳動物（包括人類） "二級骨質疏鬆”（包括··糖皮質激素-誘發^骨質疏鬆、甲 狀腺機能亢進-誘發的骨質疏鬆、不動-誘發的骨質疏鬆、肝 素誘發的骨質疏鬆或抑制免疫力-誘發的骨質疏鬆）的方法， 該方法包括治療哺乳動物”二級骨質疏鬆"的有效劑量之式I (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)
'IT 本纸張尺度適用中國國士標導（CNS )八4規格（210 X 297公沒） -48- 541310 kl _______ B7 五、發明説明（46 ) '~" 化合物或一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑治療哺乳動 物的"二級骨質疏鬆”。 本發明之另一特色係關於一種治療哺乳動物（包括人類） 糖皮質激素-誘發的骨質疏鬆的方法，該方法包括治療哺乳 動物糖皮質激素-誘發的骨質疏鬆的有效劑量之式I化合物或 一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑治療哺乳動物的糖皮 質激素-誘發的骨質疏鬆。 本發明之另一特色係關於一種治療哺乳動物（包括人類） 甲狀腺機能亢進-誘發的骨質疏鬆的方法，該方法包括治療 哺乳動物甲狀腺機能亢進-誘發的骨質疏鬆的有效劑量之式ί 化合物或一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑治療哺乳動 物的甲狀腺機能亢進-誘發的骨質疏鬆。 本發明之另一特色係關於一種治療哺乳動物（包括人類） 不動-誘發的骨質疏鬆的方法，該方法包括治療哺乳動物不 動-誘發的骨質疏鬆的有效劑量之式I化合物或一種藥學可接 受的鹽類或其前驅藥劑治療哺乳動物的不動-誘發的骨質疏 鬆。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明之另一特色係關於一種治療哺乳動物（包括人類） 肝素-誘發的骨質疏鬆的方法，該方法包括治療哺乳動物肝 素-誘發的骨質疏鬆的有效劑量之式I化合物或一種藥學可接 受的鹽類或其前驅藥劑治療哺乳動物的肝素誘發的骨質疏 鬆。 本發明之另一特色係關於一種治療哺乳動物（包括人類） 抑制免疫力-誘發的骨質疏鬆的方法，該方法包括治療哺乳 -49- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 541310 A7 ____ _ B7 五、發明説明(47 ) ' ' ^ 動物抑制免疫力-誘發的骨質疏鬆的有效劑量之式I化合物或 一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑治療哺乳動物的抑制 免疫力-誘發的骨質疏鬆。 本發明之另一特色係關於一種治療哺乳動物（包括人類） 骨折的方法，該方法包括治療哺乳動物骨折的有效劑量之 式I化合物或一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑治療哺乳 動物的骨折。本發明的特色之一是治療骨折的式I化合物或 一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑可以局部的使用於骨 折部位。本發明的另一特色是式I化合物或一種藥學可接受 的鹽類或其前驅藥劑可以作全身的治療。 本發明之另一特色係關於一種哺乳動物（包括人類）增進 面部的重建或上頜的重建或顎的重建後骨骼瘉合的方法， 該方法包括治療哺乳動物面部的重建或上頜的重建或顎的 重建後骨骼瘉合的有效劑量之式I化合物或一種藥學可接受 的鹽類或其前驅藥劑治療哺乳動物的骨骼瘉合。本發明的 特色之一是式I化合物或一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥 劑可以局部的使用於骨骼重建的部位。 本發明之另一特色係關於一種引發哺乳動物（包括人類） 義體的向內成長的方法，該方法包括使義體的向內成長的 有效劑量之式I化合物或一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥 劑。 本發明之另一特色係關於一種引發哺乳動物（包括人類） 脊椎之骨性接合的方法，該方法包括使哺乳動物手術後脊 椎之骨性接合的有效劑量之式I化合物或一種藥學可接受的 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
-I II..... -I— H 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 50 541310 ΑΊ *一 —_ Β7 五、發明説明（48 ) ~ ~ 鹽類或其則驅樂劑。 本發明之另一特色係關於一種增進哺乳動物（包括人類） 胃骨延伸的方法，該方法包括使哺乳動物之長骨延伸的有 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 效劑量之式I化合物或一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑 〇 本發明之另一特色係關於一種用於哺乳動物（包括人類） 骨骼移殖處的方法，該方法包括使用有效劑量之式I化合物 或一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑。本發明方法的特 色之一是式I化合物或一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑 可以局部的使用於骨骼移殖的部位。此外視骨骼移殖的須 要’式I化合物或一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑可使 用於骨骼移殖的部位以恢復骨質。 較佳的劑量約爲0.001至100 mg/kg/day之式I化合物或一 種藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑。最佳的劑量約爲〇.〇 1至 1 0 mg/kg/day之式I化合物或一種藥學可接受的鹽類或其前 驅藥劑。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明亦關於藥學組合物，該組成物包括治療的有效 劑量之式I化合物或一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑及 一種藥學可接受的載體。 本發明亦關於增進骨質之藥學組合物，該組成物包括 有效劑量之式I化合物或一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥 劑及一種藥學可接受的載體。 本發明亦關於治療哺乳動物（包括人類）低骨質症的藥學 組合物，該組成物包括治療低骨質症的有效劑量之式I化合 本紙張尺度適用中酬家標準（CNS ) A4規格（no、〆 297公f ) ~「51 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 541310 A7 B7 五、發明説明（49 ) 物或一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑及一種藥學可接 受的載體。 本發明亦關於治療哺乳動物（包括人類）骨質疏鬆、骨折 、切骨手術、與牙周病相關之骨骼流失、骨骼移殖替代或 骨骼義體向內成長的方法的藥學組合物’該組成物包括治 療的有效劑量之式I化合物或一種藥學可接受的鹽類或其前 驅藥劑及一種藥學可接受的載體。 本發明亦關於治療哺乳動物（包括人類）之"二級骨質疏 鬆"（包括：糖皮質激素-誘發的骨質疏鬆、甲狀腺機能亢進-誘發的骨質疏鬆、不動-誘發的骨質疏鬆、肝素-誘發的骨質 疏鬆或抑制免疫力-誘發的骨質疏鬆）的藥學組合物’該組成 物包括治療的有效劑量之式I化合物或一種藥學可接受的鹽 類或其前驅藥劑及一種藥學可接受的載體。 ' 本發明亦關於治療哺乳動物（包括人類）之骨質疏鬆的藥 學組合物，該組成物包括治療骨質疏鬆的有效劑量之式I化 合物或一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑及一種藥學可 接受的載體。 本發明亦關於治療哺乳動物（包括人類）增進骨折傷瘉之 藥學組合物，該組成物包括治療骨折有效劑量之式I化合物 或一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑及一種藥學可接受 的載體。 本發明亦關於治療哺乳動物（包括人類）切骨手術骨骼流 失之藥學組合物，該組成物包括治療切骨手術骨骼流失有 效劑量之式I化合物或一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -52- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 541310 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（50 ) 及一種藥學可接受的載體。 本發明亦關於治療哺乳動物（包括人類）齒槽骨路流失的 藥學組合物，該組成物包括治療的有效劑量之式1化合物或 一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑及一種藥學可接受的 載體。 本發明亦關於治療孩童幼年時期原發的骨骼流失的藥 學組合物，該組成物包括治療的有效劑量之式1化合物或一 種藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑及一種藥學可接受的載 體。 本發明亦關於促進哺乳動物（包括人類）面部的重建或上 頜的重建或顎的重建後骨骼瘉合的藥學組合物’該組成物 包括治療的有效劑量之式I化合物或一種藥學可接受的鹽類 或其前驅藥劑及一種藥學可接受的載體。 本發明亦關於治療哺乳動物（包括人類）與牙周病相關的 骨骼流失之藥學組合物，該組成物包括治療的有效劑量之 式I化合物或一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑及一種藥 學可接受的載體。 本發明亦關於治療哺乳動物（包括人類）義體的向內成長 之藥學組合物，該組成物包括使義體向內成長的有效劑量 之式I化合物或一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑及一種 藥學可接受的載體。 本發明亦關於治療哺乳動物（包括人類）脊椎的骨性接合 之藥學組合物，該組成物包括治療的有效劑量之式I化合物 或一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑及一種藥學可接受 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -53- — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 541310 A7 -_____ B7 五、發明説明（51 ) "~~ 一 的載體。 本發明亦關於哺乳動物（包括人類）長骨延伸之藥學組合 物’該組成物包括治療的有效劑量之式I化合物或一種藥學 可接受的鹽類或其前驅藥劑及一種藥學可接受的載體。 本發明亦關於治療一種哺乳動物（包括人類）糖皮質激素 -誘發的骨質疏鬆，該組成物包括治療的有效劑量之式I化合 物或一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑及一種藥學可接 受的載體。 本發明亦關於哺乳動物（包括人類）甲狀腺機能亢進-誘 發的骨質疏鬆之藥學組合物，該組成物包括治療的有效劑 量之式I化合物或一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑及一 種藥學可接受的載體。 本發明亦關於治療一種哺乳動物（包括人類）不動-誘發 的骨質疏鬆的藥學組合物，該組成物包括治療不動-誘發的 骨質疏鬆的有效劑量之式I化合物或一種藥學可接受的鹽類 或其前驅藥劑及一種藥學可接受的載體。 本發明亦關於一種治療哺乳動物（包括人類）肝素-誘發 的骨質疏鬆的藥學組合物，該組成物包括治療肝素-誘發的 骨質疏鬆的有效劑量之式I化合物或一種藥學可接受的鹽類 或其前驅藥劑及一種藥學可接受的載體。 本發明亦關於一種治療哺乳動物（包括人類）抑制免疫力 -誘發的骨質疏鬆的藥學組合物，該組成物包括治療抑制免 疫力-誘發的骨質疏鬆的有效劑量之式I化合物或一種藥學可 接受的鹽類或其前驅藥劑及一種藥學可接受的載體。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） •54- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 541310 A7 ------- --B7 五、發明説明（52 ) ~ ~~~-- 本發明之另一特色是式I化合物或一種藥學可接受的鹽 類或其SU驅樂劑及其他下述之化合物的混合物。 本發明之另一特色係關於一種藥學組合物，該組成物 包括治療（或預防）哺乳動物（包括人類，尤指婦女）之低骨質 症（包括骨質疏鬆）的式I化合物或一種藥學可接受的鹽類或 其前驅藥劑及抗骨質耗損劑或用此組成物增進骨質。 本發明的組合包括治療的有效劑量之第一種化合物， 該第一種化合物是式I化合物或一種藥學可接受的鹽類或其 前驅藥劑；及一種治療的有效劑量之第二種化合物，該第二 種化合物是抗骨質耗損劑，例如動情激素促動劑/拮抗劑或 二膦酸鹽。 較佳的動情激素促動劑/拮抗劑包括：多羅西分（ droloxifene)、拉羅西分（raloxifene)、多馬西分（tamoxifen)、 4-經基-多馬西分（tamoxifen)、多密分（tor emifene)、西克門（ centch roman)、列密羅西分（levormeloxifene)、碘西分（ 1(1〇\1[61^)、6-(4-羥基-苯基-5-[4-(2-哌嗶啶-1-基-乙氧基）-苄 基]-萘-2-醇、{4-[2-(2 -重氮-二環[2.2.1]庚-2-基）·乙氧基]-苯 基丨胃[6-羥基-2-(4-羥基-苯基）苯並[b]噻吩-3-基]-甲烷酮、 順- 6- (4 -氟基-苯基）-5-[4-(2 -丨派嗶Π定-1-基-乙氧基）-本基]-5,6， 7,8-四氫-萘-2-醇； (_)-順-6-苯基-5-[4-(2-啦咯啶-1-基-乙氧基）-苯基]_5,6,7, 8-四氫-萘-2-醇； 順_ 6 -苯基-5 - [ 4 - (2 -卩比略Π定-卜基_乙氧基卜苯基]-5，6，7，8 -四氫-萘-2-醇； -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） -55- 541310 A7 -------- B7 五、發明説明（53 ) '一 一一~^ 順-1-[6，-吼咯啶基乙氧基- 3，-吡啶基]-2-苯基-6-羥基-1， 2,3,4-四氫-萘； 1 -(4·-吡咯啶基乙氧基苯基）_2-(4，，-氟基苯基）-6-羥基-1 ，2，3，4 -四氯異d奎琳； 順-6-(4-羥基苯基）-5-[4-(2-哌嗶啶-1-基-乙氧基）-苯基]_ 5，6,7,8 -四氫-萘-2-醇；及 1-(4’-吡咯啶基醇乙氧基苯基）-2-苯基-6-羥基-1,2,3,4-四 氫異喧啉及其藥學可接受的鹽類。 特佳的動情激素促動劑/拮抗劑包括多羅西分（ ， droloxifene); 順- 6-(4-氟基-苯基）_5-[4-(2-哌嗶啶-1-基-乙氧基）·苯基] -5,6,7,8-四氫-萘-2-醇； (-)順-6-苯基-5-[4-(2-卩比略啶-1-基-乙氧基）-苯基]-5,6,7, 8-四氫-萘-2-醇； 順-6-苯基-5-[4-(2-吼咯啶-1·基-乙氧基）-苯基]_5,6,7,8· 四氫-萘-2-醇； 順- M6’-吼咯啶基乙氧基- 3’-吡啶基]-2-苯基-6-羥基-1， 2,3，4 -四氫萘； 1 - (4'-吡略B定乙氧基苯基）-2 - (4 ” -氟基苯基）-6 -經基-1，2， 3,4 -四氫基異晴啉； 順-6-(4-羥基苯基）-5-[4-(2-哌嗶啶-1-基·乙氧基）-苯基]_ 5,6,7,8 -四氫-萘醇； 咯啶基醇乙氧基苯基）·2-苯基-6-羥基-1，2,3,4-四 氫異喹啉；及其藥學可接受的鹽類。 本紙張尺度適用^國國家椋ϋΝδ ) A4規格(2i〇x2&公釐) -56 -' ! ---! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 訂 ·1»· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 541310 Μ _________ Β7 _ 五、發明説明（54 ) ~ 較佳的二膦酸鹽包括：提如多酸（tiluchonic acid)、亞 侖多酸（alendronic acid)、-一 本多酸（ibandronic acid)、來斯 多酸（1^6，(^011丨。&(：丨(1)、依提多酸（6^(}1*011丨€&(：丨(1)、康多酸（ clodronic acid)、及潘密多酸（pamidronic acid)及其藥學可 接受的鹽類。 本發明之另一特色是一種治療哺乳動物低骨質的方法 ，該方法包括治療低骨質的治療的有效劑量之第一種化合 物，該第一種化合物是式I化合物或一種藥學可接受的鹽類 或其前驅藥劑；及一種治療的有效劑量之第二種化合物，該 第二種化合物是抗骨質耗損劑，例如：動情激素促動劑/拮 抗劑或二膦酸鹽。 此組成物及方法亦可用於增強骨質。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁') 此方法中較佳的動情激素促動劑/拮抗劑包括：多羅西 分（dr oloxifene)、拉羅西分（raloxifene)、多馬西分（tamoxifen )、4經基-多馬西分（tamoxifen)、多密分（toremifene)、西克 門（centchroman)、列密羅西分（levormeloxifene)、碘西分（ 1(1〇\1£61^)、6-(4-羥基-苯基）-5-[4-(2-哌嗶啶-卜基-乙氧基）-爷基]-萘-2-醇、{4[2-(2 -重氮-二環[2.2.1]庚-2-基）-乙氧基]-苯基丨-[6-羥基-2-(4-羥基-苯基）-苯並[b]噻吩-3-基l·甲烷酮、 順-6-(4-氟基苯基）-5-[-4-(2-帳嗶卩定-1-基-乙氧基）-苯基]-5,6， 7,8-四氫-萘-2-醇； (-)順-6 -苯基-5 - [ - 4 - (2 -卩比略卩定-1 -基-乙氧基）-苯基]-5，6，7， 8-四氫-萘-2-醇； 順-6 -苯基-5 - [_ 4 - (2 -卩比咯D定-1 -基·乙氧基卜苯基]-5，6，7，8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -57 - 541310 A7 B7 五、發明説明（55 ) 四氫-萘-2-醇； 順-1 - [ 61 -卩比咯卩定乙氧基-3 ’ -卩比卩定基]-2 -本基-6 -經基-1，2 ’ 3，4 -四氫-萘； 1 _ (4' - D[t咯D定乙氧基苯基）-2 - (4 "-氟基苯基）-6 -經基-1，2， 3，4 -四氫異D奎啉； 順_6-(4-羥基苯基）-5-[4-(2·哌嗶啶-卜基-乙氧基）_苯基]-5,6,7,8-四氫-萘-2-醇； 卜㈠，-吡咯啶醇乙氧基苯基）-2-苯基-6-羥基-1，2,3，4-四氫 異喳啉；及其藥學可接受的鹽類。 特佳的動情激素促動劑/拮抗劑包括：多羅西分（ d r ο 1 ο X i f e n e); 順- 6-(4-氟基苯基）-5-[-4-(2-丨派嗶啶-1·基-乙氧基）_苯基] -5,6,7,8 -四氫-蔡-2-醇； (-)順-6-苯基-5-[4-(2-吼咯啶-1-基-乙氧基）-苯基]-5,6,7 ,8 -四氫-萘-2-醇； 順-6 -苯基-5 - [ - 4 - (2 - D比咯D定-1 -基-乙氧基）-苯基]-5，6，7，8 - 四氫-萘-2-醇； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 順- l-W-吼咯啶乙氧基- 3’-吡啶基]-2-苯基-6-羥基-1，2,3, 4 -四氫-萘； 1 -(4’-吡咯啶乙氧基苯基）-2-(4π-氟基苯基）-6-羥基-1 ,2 ，3,4-四氫異喹啉； 順_6-(4-羥基苯基）-5-[4-(2·哌嗶啶-1-基-乙氧基）-苯基]_ 5,6,7,8 -四氫-萘-2-醇； 1-(4，-吡咯啶醇乙氧基苯基）-2·苯基-6-羥基-1，2,3,4-四氫 -58- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 541310 A7 ________ B7 五、發明説明（56 ) 異喹啉；及其藥學可接受的鹽類。 較佳的二膦酸鹽包括··提如多酸（tiludronic acid)、亞 侖多酸（alendronic acid)、一本多酸（ibandronic acid)、來斯 多酸（risedronic acid)、依提多酸（etidronic acid)、康多酸（ clod ronic acid)、及潘密多酸（pamidronic acid)及其藥學可 接受的鹽類。 本方法較佳的特色是治療低骨質病症中的骨質疏鬆症 〇 本方法另一較佳的特色是其中第一種化合物和第二種 化合物在實際治療上是合倂使用。 本方法另一較佳的特色是用其中第一種化合物治療約 一週至約三年。 第一種化合物治療後可選擇性用第二種化合物（其中第 二種化合物是動情激素促動劑/拮抗劑）治療約三個月至約三 年，在此約三個月至約三年的第二個治療期間不使用第一 種化合物。 此外，第一種化合物治療後可用第二種化合物（其中第 二種化合物是動情激素促動劑/拮抗劑）治療約大於三年，在 此約大於三年的治療期間不使用第一種化合物。 本發明之另一特色是一種工具組，該工具組包括： a. —種治療的有效量之式I化合物或藥學可接受的鹽類 或其前驅藥劑及藥學可接受的載體之第一種單位劑量型式； b · —種治療的有效量之抗耗損劑，例如：動情激素促 動劑/拮抗劑或二膦酸鹽及一種藥學可接受的載體之第二種 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇χ 297公釐） -59- 541310 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（57 ) 單位劑量型式；及 C.含該第一及第二種劑量型式的容器。 此工具組中較佳的動情激素促動劑/拮抗劑包括：多羅 西分（droloxifene)、拉羅西分（raloxifene)、多馬西分（ tamoxifen)、4-經基-多馬西分（tamoxifen)、多密分（ toremifene)、西克門（centchroman)、列密羅西分（ levormeloxifene)、職西分（idoxifene)、6-(4-經基-苯基）-5-[4· (2-1派嗶啶-1-基-乙氧基）-苄基]-萘-2·醇、丨4[2-(2-重氮-二環[ 2.2.1]庚-2-基）-乙氧基]-苯基M6-羥基-2-(4-羥基-苯基）-苯並 [b]噻吩-3-基]-甲烷酮、 順-6-(4-氟基苯基）-5-[-4-(2-哌嗶啶-1-基-乙氧基）-苯基] -5,6,7,8-四氫-萘-2-醇； (-)順-6-苯基-5-[-4-(2-吡咯啶-1-基-乙氧基）-苯基]-5,6,7, 8 -四氫-萘一 2 -醇； 順-6-苯基- 5-[-4-(2-吡咯啶-1-基-乙氧基）-苯基]-5,6,7,8- 四氫-蔡-2 _醇； 順-1 -[6·-吡咯啶乙氧基-3·-吡啶基]-2-苯基-6-羥基-1，2, 3,4-四氫-萘； 1 -(4、吡咯啶乙氧基苯基）-2-(4"-氟基苯基）-6-羥基-1，2 ，3，4 -四氫異D奎啉； 順-6-(4-經基苯基）-5-[4-(2 -丨派曝卩疋-1 ·基-乙氧基）-本基]_ 5,6,7,8-四氫-萘-2-醇； 1-(4'_哏略卩定醇乙氧基苯基）-2-苯基-6-羥基-1，2,3,4-四氫 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -60 - — , ΦΙ! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 541310 A7 ----—___ _ B7 五、發明説明戶8 ) ~ 異喹啉；及其藥學可接受的鹽類。 最佳的動情激素促動劑/拮抗劑包括：多羅西分（ droloxifene); 順- 6-(4-氟基苯基）-5-[-4-(2-哌嗶啶-1-基-乙氧基）·苯基] -5,6,7,8-四氫-萘-2-醇； (-)順-6-苯基- 5-[4-(2-吼咯啶-1 -基-乙氧基）-苯基]-5,6,7 ，8-四氫-萘-2-醇； 順-6-苯基- 5-[-4-(2·哌嗶啶-1-基-乙氧基）-苯基]-5,6,7,8- 四氫-萘-2-醇； 順吼咯啶乙氧基- 3·-吡啶基]_2_苯基-6-羥基-1，2,3, 4-四氫-萘； 1 -(4’-吡咯啶乙氧基苯基）-2_(4"-氟基苯基）-6-羥基-1 ,2 ，3,4-四氫異喹啉； 順- 6-(4-羥基苯基）-5-[4-(2-哌嗶啶-1-基-乙氧基）·苯基]-5,6,7,8-四氫-萘-2-醇； 吡咯啶醇乙氧基苯基）-2-苯基-6-羥基-1,2,3，4-四氫 異喹啉；及其藥學可接受的鹽類。 較佳的二膦酸鹽包括：提如多酸（tiludronic acid)、亞 侖多酸（alendronic acid)、一本多酸（ibandronic acid)、來斯 多酸（risedronic acid)、依提多酸（etidronic acid)、康多酸（ clodronic acid)、及潘密多酸（pamidronic acid)及其藥學可 接受的鹽類。 本發明之另一特色係關於一種藥學組合物，包括一種 式I化合物或一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑及其他的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -61 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} -11-1 8M j t>i 1 -
、1T 541310 A7 _ B7 五、發明說明 骨骼同化劑（其他的骨骼同化劑可以和式I化合物不同）及用 此組成物治療哺乳動物（例如人類，尤指婦女）的低骨質病症 (包括骨質疏鬆）或用此組成物增強骨質。 此藥學組合物，包括一種治療的有效劑量之第一種化 合物，該第一種化合物是式I化合物或一種藥學可接受的鹽 類或其前驅藥劑；及一種治療的有效劑量之第二種化合物 ’該第二種化合物是其他的骨骼同化劑。 較佳的骨骼同化劑包括IGF-1 (似胰島素生長因子1 ; insulin-like growth factor 1 ) j IGF-1 可選擇性的和蛋白 質3、前列腺素、前列腺素促動劑/拮抗劑、氟化鈉、副甲 狀腺荷爾蒙（PTH)、副甲狀腺荷爾蒙之活性片段、副甲狀腺 荷爾蒙相關的胜肽及副甲狀腺荷爾蒙相關的胜肽之活性片 段及類似物、生長荷爾蒙或生長荷爾蒙促分泌素及其藥學 可接受的鹽類結合。 本發明之另一特色是一種治療哺乳動物低骨質的方法 ，該治療哺乳動物低骨質的方法包括： a·—種治療的有效劑量之第一種化合物，該第一種化合 物是式I化合物或一種藥學可接受的鹽類或前其驅藥劑；及 b. —種治療的有效劑量之第二種化合物，該第二種化 合物是式I化合物之外其他的骨骼同化劑。 此組成物及方法亦可用於增強骨質。 較佳的骨骼同化劑包括IGF-1， IGF-1可選擇性的和蛋 白質3、前列腺素、前列腺素促動劑/拮抗劑、氟化鈉、副 甲狀腺荷爾蒙（PTH)、副甲狀腺荷爾蒙之活性片段、副甲狀 腺荷爾蒙相關的胜肽及副甲狀腺荷爾蒙相關的胜肽之活性 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A 1規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂·-------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -bZ - 541310 A7 p——^ _ B7__ 五、發明説明（60 ) ^ — 片段及類似物、生長荷爾蒙或生長荷爾蒙促分泌素及其藥 學可接受的鹽類結合。 本方法較佳的特色是治療低骨質病症中的骨質疏鬆症 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 本方法另一較佳的特色是其中第一種化合物和第二種 化合物在實際治療上是合倂使用。 本發明之另一特色是一種工具組，該工具組包括： a. —種治療的有效量之式I化合物或藥學可接受的鹽類 或其前驅藥劑及藥學可接受的載體之第一種單位劑量型式； b · —種治療的有效量之第二種化合物，該第二種化合 物是式I化合物之外其他的骨骼同化劑；及 c.含該第一及第二種劑量型式的容器。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 較佳的骨骼同化劑包括IGF-1， IGF-1可選擇性的和蛋 白質3、前列腺素、前列腺素促動劑/拮抗劑、氟化鈉、副 甲狀腺荷爾蒙（PTH)、副甲狀腺荷爾蒙之活性片段、副甲狀 腺荷爾蒙相關的胜肽及副甲狀腺荷爾蒙相關的胜肽之活性 片段及類似物、生長荷爾蒙或生長荷爾蒙促分泌素及其藥 學可接受的鹽類結合。 較佳的化合物群（指名爲T2族）包括上述式I之化合物， 其中 B是N; A是（CVCO烷基磺醯基； Q是 -(CVCO伸烷基4-(匕-(：3)伸烷基-， 本紙張尺度適用;國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公f ) Γ63- -- 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 541310 A7 B7 五、發明説明（61 ) 一 " -(C5-C7)伸烷基-，該-(C5-C〇伸院基·可選擇性的最多帶有 四個取代基，各自選自氟基或（Cl-C4)烷基， -(C2-C4)伸烷基-X-， -(CH2)-間-伸苯基-〇-(CH2)-，可選擇性的帶有單-或二-取 代基，分別選自甲氧基、三氟基甲基、二氟基甲氧基、三 氟基甲氧基、氯基或氟基 或 -(CH2)-間-伸苯基-(CH2)-可選擇性的帶有單-或二-取代基 ’分別選自甲氧基、三氟甲基、二氟基甲氧基、三氟基甲 氧基、氯基或氟基； V是一種鍵或-ch2; Z是羧基、（C!-C4)烷氧羰基或四唑基； X是噻吩基、噻唑基、或呋喃基； K是亞甲基； A r爲本基、（C 5 - C 7) ί哀院基、咲喃基、嚷吩基、喧υ坐基， 或吡啶基·， AR2爲（C5-C7)環烷基、苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基 、嘧啶基、噚唑基、呋喃基、咪唑基、異鳄唑基、吡畊基 、三唑基或吡唑基； R1爲氯基、氟基、（Ci-C4)烷基或（Ci-Cd烷氧基，該（CVC4 )烷基及（C!-C4)烷氧基可選擇性的各自以羥基或氟基取代成 單-、二-或三-取代基；且 R2和R3各自爲甲氧基、三氟甲基、二氟基甲氧基、三氟 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -64 - 541310 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（62 ) 基甲氧基、氯基或氟基。 T2族化合物中較佳的化合物（指名爲U2族）所包括的化合 物中， Q是 -(CH2)-間-伸苯基-(CH2)、 Μ是-Ar1- AR2，
Ar1爲苯基； AR2爲（C5-C7)環烷基、苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基 、嘧啶基、噚唑基、呋喃基、咪唑基、異哼唑基、吡畊基 或吡唑基，該AR2可選擇性的各自以R1或R2取代成單-或二-取代基； R1爲氯基、氟基、甲基、甲氧基、三氟甲基、二氟基甲 氧基或三氟基甲氧基；及 R2爲甲氧基、氯基或氟基。 T2族化合物中較佳的化合物（指名爲V2族）所包括的化合 物中， Q是 -(C Η 2)-間-伸苯基-(C Η 2)-， Μ是-Ar^AR2， A r1爲苯基； AR2爲（CVC?)環烷基、苯基、噻吩基、噻π坐基、吼陡基 、嘧啶基、Df嗤基、块喃基、咪嗤基、異嘴D坐基、批哄基 或吡唑基，該AR2可選擇性的各自以：^或！^取代成單_或二_ 取代基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） —- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1TI I I ——. 541310 A7 B7 五、發明説明（63 ) R1是氯基、氟基、甲基、甲氧基、三氟甲基、二氟基甲 氧基或三氟基甲氧基；且 R2爲甲氧基、氯基或氟基。 U 2族中的特佳化合物中’ A是甲基fel釀基； Z是竣基；且 Μ是4-(ί哀己基）本基。 U2族中的特佳化合物中’ Α是甲基磺醯基； Z是竣基；且 Μ是4-(噻哩-2-基）苯基。 U2族中的特佳化合物中， Α是甲基磺醯基； Z是竣基；且 Μ是4-(吡畊-2-基）苯基。 U2族中的特佳化合物爲 a. (3-{[(4-環己基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲基卜苯基）_ 乙酸； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 b. (3-丨[甲烷磺醯基-(4-噻唑-2-基-苄基）-胺基]-曱基卜苯 基）-乙酸；或 c. (3-丨[甲烷磺醯基- (4-吡畊-2-基-苄基）-胺基]-曱基卜苯 基）-乙酸。 較佳的化合物群（指名爲W2族）包括上述式I之化合物，其 中 -66- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 541310 A7 __________ 五、發明説明戶4 ) 一 B是N; A是（ChC3)烷基磺醯基； Q是- (C2-C4)伸院基- X- ; X是噻唑基或呋喃基；該噻唑基或呋喃基可選擇性的分別 以甲基、甲氧基、氟基、氯基、三氟基甲基、二氟基甲氧 基或三氟基甲氧基； K是伸氧基-乙二基或伸丙基，該伸丙基可選擇性的帶有 單一個不飽和鍵； Μ是-Ar，該-Ar爲苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、鸣 唑基、異噚唑基、嘧啶基、咪唑基、環己基、環戊基、環 丁基、或環庚基； R1爲鹵基、（c!-c6)烷氧基、（c!-c7)烷基、（C」-C7)環烷基 、（C丨-c7)烷醯基或（C3-C7)環烷基（Ci-C4)烷基，該（Ci-C6)烷氧 基、（ChCd烷基、（CkC7)環烷基、（c!-c7)烷醯基或（C3-C7)環 烷基（Ci-CO烷基，可選擇性帶有單-、二-或三-取代基，分 別選自羥基、氟基或氯基；且 R2和R3各自爲甲氧基、三氟甲基、二氟基甲氧基、三氟基 甲氧基、氯基或氟基。 W2族化合物中較佳的化合物（指名爲X2族）所包括的化合 物中， A是甲基磺醯基； Z是羧基、或（Ci-C%)烷氧羰基； Q是-伸丙基-X-; X是噻唑基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -67- s k -“8 · (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T-......——~., .4 541310 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（65 ) κ是伸氧基-乙二基或伸丙基； Μ是苯基，可選擇性的帶有單-或二-取代基，分別選自 氣基、氯基、甲氧基、甲基、一氟基甲氧基、二氣基甲氧 基或三氟甲基。 Χ2族的特佳化合物中 Ζ是羧基； Κ是伸丙基；且 Μ是3-(氯基）本基。 Χ2族的特佳化合物中 Ζ是羧基； Κ是伸氧基-乙二基；且 Μ是3,5二氯基苯基。 Χ2族的特佳化合物中 a. 2-(3-{[2-(3,5 -一氯基苯氧基）-乙基]-甲院磺醯基-胺基} -丙基）-噻唑-4-羧酸；或 b. 2-(3-{[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜丙基 )_噻唑-4-羧酸。 本發明的另一個特色係關於式IA之化合物 AYQ、
I Κ——Μ 式ΙΑ 或一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑 其中⑴： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -68 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 541310 Α7 Β7 五、發明説明（66 ) B是N; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A是（Ci-Ce)烷基磺醯基、（C3-C7)環烷基磺醯基、（C3-C7)環 烷基（Ci-C6)烷基磺醯基，該A部份可選擇性的各自以羥基，（ C!-C4)烷基或鹵基取代成單-，二-或三-取代基； Q是 -(C2-C6)伸烷基- WJChCs)伸烷基·， -(C^C8)伸烷基-，該（C;-C8)伸烷基-可選擇性的帶有至多 四個取代基，各自選自氟基或（Ci-C%)烷基、-XJCi-Cs)伸烷 基-、-(C丨-c5)伸烷基-X-、-(Ci-C3)伸烷基-X-(C丨-C3)伸烷基-， -(C2-C4)伸烷基- W-X-(C〇-C3)伸烷基·， -(C〇-C4)伸烷基- X-W-(Ci-C3)伸烷基-， -(C2-C5)伸烷基- W-X-W-(CVC3)伸烷基-，其中此兩個W互 無關聯， -(匕-匕）伸烷基-伸乙烯基-(匕-(:4)伸烷基-， -(〇1-匕）伸烷基-伸乙烯基-(匕<2)伸烷基-乂-((：()-匕）伸烷基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -(Ci-C4)伸;)；兀基-伸乙;(:希基- (c〇_c2)伸院基-x_w-(Ci-C3)伸院 基-， -(Ci-C4)伸院基-伸乙炔基-(Ci-C4)伸院基-，或 -(Ci-C4)伸烷基-伸乙炔基-X-(C〇-C3)伸烷基 W是伸氧基、硫基、亞磺酸基、磺醯基、胺基磺醯基-、 -單-Ν-(0-(：4)伸烷基胺磺醯基-、磺醯胺基、NJCi-Cd伸烷 基磺醯胺基、羧醯胺基、ν-(〇-(：4)伸烷基羧醯胺基、羧醯 胺伸氧基、伸烷基羧醯胺伸氧基、胺甲醯基、-單- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -69 - 541310 A7 ---'— -____ B7 五、發明説明（67 ) ~~ ~~~~^ 一 ----— N-dC%)伸烷基胺甲醯基、胺甲醯伸氧基、或-單-N_(Ci_C4) 伸院基胺甲醯伸氧基，其中該W烷基可選擇性的在碳上帶有 一個至三個氟基； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) X是五員或六員芳環，可選擇性的帶有一個或兩個雜原 子，分別選自氧、氮和硫； 該環上可選擇性各自以鹵基、（Ci-C3)烷基、二氟基甲基、 二氟基甲氧基、二氟甲氧基、羥基、（C1-C4)烷氧基或胺甲 醯基取代成單-、或二·取代基； z是羧基、（CVC6)烷氧羰基、四唑基、1，2,4-Df二唑基、5 -酮-1，2,4-鸣二唑基、（Ci-C%)烷基磺醯基胺甲醯基或苯基磺 醯基胺甲醯基； K是一個鍵、（Ci-C8)伸院基、硫基（〇-(：4)伸烷基或伸氧 基（Ci-C4)伸烷基，該（C!-C8)伸烷基可選擇性爲單-不飽和， 且其中K是可選擇性各自以氟基、甲基或氯基取代成單-、 二-或參-取代基； Μ是-Ar、-A^-V-Ar2、-Ar'-S-Ar2、-Ai^-O-Ar2、-Ai^-S-（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Ci-C3)-AR2- > -Ar1-(Ci-C3)-S-AR2 -¾-Ai*1-(Ci-C3)-S-(Cj -C3)-AR2，其中Ar、Ar1及AR2各自爲部份飽和的，完全飽和的或完 全不飽和的五至八員環（其上可選擇性帶有一個至四個雜原 子，各自由氧、硫和氮中選出）、或爲雙環，含有兩個（部份 飽和的，完全飽和的或完全不飽和的）五或六員稠環，可選 擇性的各自帶有一個到四個雜原子’由氧、硫和氮中選出； 該Ar、A〆及Ar2部份可選擇性的在碳上（若此部份爲單環 則是在一個環上取代，若此部份爲雙環則在單環或雙環上 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） - 70- 541310 A7 B7 五、發明説明（68 ) 均有取代基）帶有最多三個取代基，各取代基分別選自R1、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R2及R3，其中R|、R2及R3爲酮基、羥基、硝基、鹵基、（ CVC6)院氧基、（Cl_C4)烷氧基（Ci-C：4)烷基、（c!-C4)烷氧羰基 、（Ci-C7)烷基、（c3-C7)環烷基、（C3-C7)環烷基（CVC4)烷基、 (C^CO環烷基（Cl_C4)烷醯基、甲醯基、（CVC8)烷醯基、（ Ci-C6)烷醯基（CVC6)烷基、（Ci-C4)烷醯基胺基、（Ci-C4)烷氧 基羰基-胺基、磺胺基、（ChC4)烷基磺胺基、胺基，單-N-或 二烷基胺基、胺甲醯基、單-N-或二-N,N-(C!-C4) 烷基胺甲醯基、氰基、硫基、（G-C6)烷硫基、（C^-C%)烷基 亞磺酸基、（CVC4)烷基磺醯基或單-N-或二-N，N-(CVC4)烷基 胺基亞磺醯基； R1、R2及R3可選擇性的在碳上有單-，二-或三-取代基， 分別選自鹵基或羥基；且 V是一種鍵或（C!_C3)伸烷基，可分別以羥基或氟基選擇 性的作爲單-或二-取代基， 、其前提是當K是（C2-C4)伸烷基且Μ是Ar，而Αι·爲環戊基-1-基、環己基-1-基、環庚基-1-基或環辛基-1-基時，則該（ C5-C〇環烷基的位置便不會被羥基取代； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 或（π): B是N; A是（Ci-Cd烷醯基，或（C3-C7)環烷基（Ci-CO烷醯基，該A部 份可選擇性的在碳上分別以羥基或鹵基取代成單-，二-或三 -取代基； Q是 -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A1 B7 五、發明説明％ ) -(C2-C6)伸烷基- WqChC;)伸烷基-， -(C4-C8)伸烷基-，該-(c4-c〇伸烷基-可選擇性的帶有多達 四個取代基，各自選自氟基或（Ci_C4)烷基， -X-(C2-C.0伸烷基-， -(Ci-C5)伸烷基-X-， -(ChCd伸烷基-X-(Ci-C3)伸烷基-， -(C2-C4)伸烷基- W-X-(C〇-C3)伸烷基-， -(Cq-C4)伸烷基-X-W-(Ci-C3)伸烷基-， -(C2-C5)伸烷基- W-X-W^Ci-Cs)伸烷基-，其中此兩個W彼 此互無關聯， -(Ci-C%)伸烷基-伸乙烯基- (C!-C4)伸烷基-， -(C^C%)伸烷基-伸乙烯基-(CVC2)伸烷基-X-(C〇-C5)伸烷基 -(C丨-C〇伸烷基-伸乙烯基-(C〇-C2)伸烷基-X-W-(Ci-C3)伸烷 基-， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -(CVC4)伸烷基-伸乙炔基-(CVC4)伸烷基-，或 -(Ci-C4)伸烷基·伸乙炔基-X-(C〇-C3)伸烷基 W是伸氧基、硫基、亞磺酸基、磺醯基、胺磺醯基-、-單-N-(Ci-C4)伸烷基胺基磺醯基-、磺醯胺基、KCi-CO伸烷 基磺醯胺基、羧醯胺基、Ν-((：!-(：4)伸烷基羧醯胺基，竣醯胺 伸氧基、N-(ChC4)伸烷基羧醯胺伸氧基、胺甲醯基、-單-Ν-(C!-C4)伸烷基胺甲醯基、胺甲醯伸氧基，或-單-N-(cvc4)伸 烷基胺甲醯伸氧基，其中該W烷基可選擇性的在碳上帶有一 至三個氟基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -12- 541310 A7 B7 五、發明説明（70 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) X是五員或六員芳環可選擇性上帶有一至二個雜原子 分別選自氧、氮和硫；該環上可選擇性帶有單-，或二-取代 基’分別選自鹵基、（G-C3)烷基、三氟甲基、三氟基甲氧 基、二氟甲氧基、羥基、（G-C4)烷氧基、或胺甲醯基； z是羧基、（CVC6)烷氧基羰基-、四唑基、1，2,4-鸣二唑基 、5-酮基_1，2,4-腭二唑基、（C!-C4)烷基磺醯基胺甲醯基或苯 基磺醯基胺甲醯基； K是（C^C8)伸烷基、硫基（CVC4)伸烷基或伸氧基（C,-C4)伸 烷基、該（C^Cs)伸烷基可選擇性的帶不飽和鍵，其中K可選 擇性的各自以氟基、甲基或氯基取代成單-、二-或三-取代 基； Μ是- Ar、-Ar^V-Ar2、-Ai^-S-Ar2、-Ar^O-Ar2、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Ci-C3)-AR2-、-Ari-(Ci-C3)-S-AR2 -或-Ar^C丨-Cd-AR2，其中Ar、Ai*1及AR2各自爲部份飽和的，完全飽和的或完 全不飽和的五至八員環（其上可選擇性帶有一個至四個雜原 子，各自由氧、硫和氮中選出）、或爲雙環，含有兩個（部份 飽和的，完全飽和的或完全不飽和的）五或六員稠環，可選 擇性的各自帶有一個到四個雜原子，由氧、硫和氮中選出； 該Ar、Ar1及Ar2部份可選擇性的在碳上（若此部份爲單環 則是在一個環上取代，若此部份爲雙環則在單環或雙環上 均有取代基）帶有最多三個取代基，各取代基分別選自R1、 R2及R3，其中R1、R2及R3爲酮基、Η、羥基、硝基、鹵基、 (CVCe)烷氧基、（CVC4)烷氧基（C!-C4)烷基、（匕-匕）烷氧羰基 、（C丨-C7)烷基、（C3-C7)環烷基、（C3-C7)環烷基（Cl-C4)烷基、 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印f 541310 κι --—-— _____Β7 五、發明説明（71 ) 一 (C:—C〇環烷基（Cl_C4)烷醯基、甲醯基、（匕-Cd烷醯基、 (Ci-C6)烷醯基（Cl_c6)烷基、（Ci-C4)烷醯基胺基、（Ci-C4)烷氧 基羰基胺基、磺胺基、（C!-C4)烷基磺胺基、胺基，單-N-或二 烷基胺基、胺甲醯基、單-N-或二-N，N-(Ci-C4)烷 基胺甲醯基、氰基、硫基、（Ci-C6)烷硫基、（Ci-C6)烷基亞 磺醯基、（Ci-C4)烷基磺醯基或單-N-或二-N，N-(Ci-C4)烷基胺 基亞擴醯基； R1、R2及R3可選擇性的在碳上有單-、二-或三-取代基， 分別選自鹵基或羥基；且 V是一種鍵或（Cl-C3)伸烷基，可分別以羥基或氟基選擇 性的作爲單-或二-取代基， 其前提是當K是（C2-C4)伸烷基且Μ是Αι.，而Ar爲環戊基-1 -基、環己基-1 -基、環庚基-1 -基或環辛基_丨_基時，則該（ C5-C8)環烷基的位置便不會被羥基取代 但不包括6-[ (3-苯基-丙基）-(2-丙基-丙醯基）_胺基]己酸 及其乙酸酯在內； 本發明之另一特色係關於一種藥學組合物，該組成物包 括：一種治療的有效劑量之式I化合物A或一種藥學可接受 的鹽類或其前驅藥劑及一種治療的有效劑量之2_(4_甲氧基_ 苯基）-3-[4-(2-暖嗶啶-1-基-乙氧基苯氧基苯並[b]噻吩-6_ 或一種其藥學可接受的鹽類或3-[4-U，2·二苯基_丁 烯基）_ 苯基]-丙烯酸或一種其藥學可接受的鹽類。 本發明之另一特色係關於一種治療哺乳動物低骨質病症 的方法，該方法包括治療該哺乳動物一種治療的有效劑量 本紙張尺度適用中國國家標準( CNS ) A4規格（210X297公釐了---—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .f
、1T 541310 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 A7 ------- --- B7 五、發明説明（72 ) ^ ' - 之式IA化合物或一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑及一 種治療的有效劑量之2-(4-甲氧基-苯基）-3-[4-(2-哌嗶啶-1-基 -乙氧基）-苯氧基]-苯並[b]噻吩基-6-醇或一種其藥學可接受 的鹽或3-[4-(1，2 - 一^本基-丁-1-纟希基）-本基]-丙餘酸或一*種 其藥學可接受的鹽類。 本發明之另一特色係關於一種工具組，該工具組包括： 一種治療的有效劑量之式I化合物A或一種藥學可接受的 鹽類或其前驅藥劑及一種藥學可接受的載體之第一種單位 劑量型式； 一種治療的有效劑量之2-(4-甲氧基-苯基）_3_[4-(2-喊嗶 D定-1-基-乙氧基）_苯氧基]-苯並[b]噻吩-6-醇或一種其藥學可 接受的鹽類或3-[4-(1,2-二苯基-丁-1-烯基）-苯基]_丙烯酸或 一種其藥學可接受的鹽類及一種藥學可接受的載體之第二 種單位劑量型式；及包含該第一種及第二種單位劑量型式之 容器。 本發明之另一特色係關於一種治療哺乳動物恢復腎臟功 能的方法，該方法包括治療該哺乳動物一種治療的有效劑 量之式1 A化合物或一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑。 本發明之另一特色係關於一種治療哺乳動物低骨質病症 的方法，該方法包括治療該哺乳動物一種治療的有效劑量 之式IA化合物或一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑。 本發明之另一特色係關於一種藥學組合物，該組成物包 括一種治療的有效劑量之式IA化合物或一種藥學可接受的 鹽類或其前驅藥劑及一種藥學可接受的載體。 --------AwII (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -75- 541310 μ --- --- Β7 五、發明説明（73 ) ' ' 本發明之另一特色係關於降低哺乳動物眼內之壓力的方 法’該方法包括一種治療哺乳動物的有效劑量之式IA化合 物或一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑。 "低骨質病症"之名稱是指骨質含量低於該年齢應有之正 常水準，其標準之定義參見World Health Organization ’’ Assessment of Fracture Risk and its Applicabon to Saeening for Postmenopausal Osboporosis (1994)。 Report ◦ f a World Health Organization Study Group。World Health Organization Technical Series 843 ”。據此將低骨質 病症分成初級及二級骨質疏鬆。二級骨質疏鬆包括糖皮質 激素-誘發的骨質疏鬆、甲狀腺機能亢進-誘發的骨質疏鬆、 不動-誘發的骨質疏鬆、肝素-誘發的骨質疏鬆及抑制免疫力 -誘發的骨質疏鬆。二級骨質疏鬆亦包括牙周病、齒槽骨骼 的流失、切骨手術及幼年時期原發的骨骼流失。此”低骨質 病症"亦包括長期骨質疏鬆引起之倂發症，例如：椎柱彎曲 、身高下降及義體的手術。 "低骨質病症”之名稱亦指有顯著的較高之平均機會罹患 上述之疾病包括骨質疏鬆之哺乳動物（例如：停經後之婦女 ，超過六十歲的男子）。 其他增強或增進骨質的形式包括：增加骨折之傷瘉率、 增加骨骼移殖之成功率、面部的重建或上頜的重建或顎的 重建後之骨骼瘉合、義體的向內生長、脊椎的骨性接合或 長骨之延伸。 熟於此技藝之專業人士均同意骨質實際上是指單位面積 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格_( 210X297公釐） ^76- ~ ! : 11 - - - - I i - -----衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 541310 kl ——____^ 五、發明明（74 ) "~~ 之骨質，有時（雖然嚴格來說不很正確）指骨骼礦物質之密度 〇 "治療"、’’治瘉或”處理”包括預防（例如：預防疾病的）及 緩和的處理。 "藥學可接受的”指載體、稀釋劑、賦形劑、及/或鹽類等 能和配方中其他成分相容，不會爲害服用者之化合物。 "前驅藥劑"指藥劑的前驅物化合物，經某些化學或生理 製備處理（例如：將前驅藥劑置於生理的pH或用酵素轉變成 想要的藥劑型式）後，在活體釋放出藥劑。前驅藥劑分割後 釋放出自由酸之實施例，及此可水解之酯類型式殘基的式I 化合物包括（但非侷限於）：其中Z部份不是羧基之取代物及 自由之氫原子被取代之取代物，該取代基包括（匕-〇4)烷基 、（C2-C7)烷醯基氧基甲基、含4至9個碳原子的1-(烷醯基氧 基）乙基、含5至10個碳原子的1甲基-1-(烷醯基氧基）乙基、 經浓部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - - -- m m In 含3至6個碳原子的烷氧羰基伸氧基甲基、含4至7個碳原子 的1-(烷氧羰基氧基）乙基、含5至8個碳原子的1-甲基-1(烷氧 羰基氧基）乙基、含3至9個碳原子的N-(烷氧羰基）胺基甲基 、含4至10個碳原子的1-(N-(烷氧羰基）-胺基）-乙基、3-酞基 、4-巴豆醯內酯基、r -丁醯內酯-4-基、二-N，N-(Ci-C2)烷基 胺基（C2-C3)烷基（例如：b-二甲基胺基乙基）、胺甲醯基-( CVCO烷基、N，N-二（C^-Cd烷基胺甲醯基-(Ci-C!)烷基及哌嗶 啶基-、吡咯啶基-或嗎啡啉基（C2-C3)烷基。 典型的五員至六員芳環，且其環上選擇性的帶有一個或 兩個選自氧、氮和硫的雜原子者（亦即X環）爲：苯基、呋喃 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -77- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 541310 A7 __ B7 五、發明説明（75 ) 基、噻吩基、吡咯基、鳄唑基、噻唑基、咪哇基、哦哗基 、異哼唑基、異噻唑基、吡啶基、吡二畊基、嘧啶基及吡 畊基。 典型的部份飽和的、完全飽和的或完全不飽和的五至八 員環，且其環上選擇性的帶有一個或四個選自氧、氮和硫 的雜原子者（亦即Ar、Ar1及AR2)爲：環戊基、環己基、環庚 基、環辛基及苯基。其它典型的五員環爲：呋喃基、噻吩 基、2H-吡咯基、3H-吡咯基、吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯 啉基、咯啶基、1，3-二噚茂烷基、曙唑基、噻唑基、咪唑基 、2H-咪唑基、2-咪唑啉基、咪唑啶基、吡唑基、2-吡唑啉 基、吡唑啶基、異鳄唑基、異噻唑基、1,2-二硫基、1,3-二 硫基、3H-l，2-nf硫基、1，2,3-卩f二唑基、1，2,4-噚二唑基、1， 2,5-鳄二唑基、1，3,4-鳄二唑基、1，2,3-三唑基、1，2,4-三唑 基、1，3,4-噻二唑基、1，2,3,4-卩f三唑基、1，2,3,5-鳄三唑基 、3H-1，2,3-二鳄唑基、1，2,4-二鳄唑基、1，3,2-二鸣唑基、1， 3,4-二噚唑基、511-1，2,5-腭噻唑基及1，3-哼硫基。 其它典型的六員環爲：2H-哌喃基、4H-哌喃基、吡啶基 、哌嗶啶基、1,2-戴奧辛基、1，3-戴奧辛基、1,4-二噚基、 嗎啡啉基、1，4-二噻基、硫嗎啡啉基、吡啶哄基、嘧啶基、 吡哄基、六氫吡畊基、1，3,5-三畊基、1，2,4-三哄基、1，2,3-三啡基、1,3,5-三噻基、4H-1，2-卩f畊基、2Η·1，3-卩f畊基、6H -1,3-腭畊基、6H-1，2-鸣畊基、1，4-卩f哄基、2H-1，2-鳄畊基 、4H-M-噚畊基、1，2,5-卩f噻畊基、1,4-噚哄基、〇-異卩等畊 基、P-異鳄啡基、1，2,5-鸣噻畊基、1，2,6·鸣噻畊基、1，4,2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -78- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) - 訂 541310 A7 __ B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（76 ) ' ~ 口署二啡基及1，3,5,2-噚二畊基。其它典型的七員環爲： 氮雜罩基，氧雜罩基，硫雜箪基及1，2,4二氮雜罩基。 其它典型的八員環爲：環辛基、環辛烯基及環辛二烯基 〇 典型的雙環包括：兩個部份飽和的，完全飽和的或完全 不飽和的五員或六員稠環，可選擇性各自帶有一個至四個 雜原子（分別選自氮、硫及氧）者爲：吲畊基、吲哚基、異吲 哚基、3H-吲哚基、1 H-異吲哚基、吲哚啉基、環戊基（b)吡 啶基、哌喃（3，4-b)吼咯基、苯並呋喃基、異苯並呋喃基、 苯並（b)噻吩基、苯並（c)噻吩基、1H_吲唑基、吲噚哄基，苯 並鳄唑基、胺蒽甲基、苯並咪唑基、苯並噻唑、嘌呤基、 4H-_啉啡基、喹啉基、異喹啉基、哮啉基、酞畊基、喹唑 啉基、d奎鳄啉基、1，8 - % π定基、碟π定基、氫節基、異氫gj5基 、萘基、四沈香基、癸沈香基、2H-1-苯並哌喃基、吡啶（3, 4-b)-吡啶基、吡啶（3,2-b)-吡啶基、吡啶（4,3-b)-吡啶基、2H -1,3 -苯並nf哄基、2 Η -1，4 -苯並Df 井基、1 Η - 2，3 -苯並聘哄基 、4H-3，1-苯並畊基、2H-1，2-苯並畊基及4H-1，4-苯並鸣畊 基。 伸烷基意指飽和的碳氫化合物（直鏈或帶支鏈的），其中 各終端碳上的一個氫原子則已除去。此取代基的典例爲（以 特定實施例中所指定的長度而言）：亞甲基、乙二基、伸丙 基、伸丁基、伸戊基、伸辛基、伸庚基。 鹵基是氯基、溴基、碘基、或氟基。 烷基是直鏈飽和的碳氫化合物或側鏈飽和的碳氫化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -79- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 541310 A7 ------------B7 五、發明説明（77 ) " 。此種烷基的典例爲（以特定實施例中所指定的長度而言）： 甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、2-丁基、t-丁基、戊基 、異戊基、新戊基、t-戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、己基、異己基、庚基及辛基。 烷氧基指經由伸氧基所鍵結的飽和直鏈烷基或飽和支鏈 烷基。此種烷氧基的典例爲（以特定實施例中所指定的長度 而言）：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異 丁氧基、t-丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、t-戊氧 基、已氧基、異已氧基、庚氧基及辛氧基。 文中所指的單-N-或二-N,N-(C!-Cx)烷基…等，意指在二-^(匕-(：)〇烷基...（\代表整數）時各自所取用的（〇-(：;〇烷基 部份。 除非特別聲明，上述所定義的ΠΜΠ部份爲可選擇性取代 的取代基（以陳列出的取代基爲例，如：在亞屬或附屬申請 項中所涵蓋的R1，除非已明言Μ被R1部份所取代，則Μ並不 一定代表著被R1部份所取代）。 若碳環或雜環部份可以碳原子與指定的基質鍵結或附著（ 透過不同的環原子而不需指定特定的附著點），則可透過碳 原子使用各種可能的附著點，或（例如：）三價氮原子。例如 ，"吡啶基"意指2-，3-，或4-吡啶基，"噻吩基”意指2-,或3-噻 吩基，同理類推。 "藥學可接受的鹽類’’指與陰離子結合的非毒性陰離子型 鹽類，例如··（但非侷限於）氯離子、溴離子、碘離子、硫酸 鹽、重硫酸鹽、磷酸鹽，醋酸鹽、失水蘋果酸鹽、反丁烯二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -80 - '~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 -
、1T 541310 A7 B7 五、發明説明（78 ) ~ 酸鹽、草酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄糖酸 鹽，甲烷磺酸鹽和4-甲苯-磺酸鹽。非毒性陽離子型鹽類也是 同理，例如：（但非侷限於）鈉、鉀、鈣、鎂、銨或氫化的苄 甲半（benzathine，N，N' -二；基乙二基二胺）、膽鹼、乙醇胺 、二乙醇胺、乙二基二胺、美加胺（meglamine，N-甲基葡 萄糖基胺）、苯萁胺（benethamine，N-节基苯乙基胺）、六氫 α比哄或查甲胺（tromethamine，2 -胺基-2-經基甲基-1，3 -丙二 醇）。 此處，"惰性反應溶劑’'及”惰性溶劑”指一種溶劑，該溶 劑子不會和起始反應物、試劑、中間物或產物交互作用， 固對產物之產率沒有負面的影響。 此處括號內的正或負號在命名學上代表特殊立體異構物 之平面偏極光旋轉的方向。 具一般技藝的化學家均會認知本發明中某些化合物內含 --個或多個原子，該原子具有特殊的立體化學或幾何組態 ，能形成立體異構物及組態的異構物。所有此類異構物及 其混合物均包含於本發明之內。本發明化合物之水合物亦 包括在內。 具一般技藝的化學家均會認知本發明中某些化合物可被 異原子之組合取代，該類取代物在生理條件下較不穩定（例 如：含縮醛或胺鍵）。因此該類化合物較不理想。 DTT是二硫赤蘚糖醇。DMSO是二甲基亞砸。EDTA是乙 二基二胺四乙酸。 本發明之方法及化合物能使骨骼形成降低骨折之機率。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -81 - 541310 A7 -—___一____B7 五、發明説明（79 ) ~^ ^ 本發明對現今技藝的顯著貢獻是提供化合物及方法增加骨 骼形成以避免、遲滯、及/或延緩骨質疏鬆及相關的骨骼病 變。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 本發明其他特色及優點將會在詳細說明及申請專利範圍 中描述。 本發明之詳細說明 本發明之詳細說明中”式I"均指代表式I或式IA以便能涵 括部份連續申請案之主題。 -一般而言本發明之化合物可用己知的化學技藝製備，尤 其是描述於此之方法。本發明提供之某些商用化合物之製 備是本發明之另一特色，並且用以下之反應圖加以說明。 其他之製備將描述於實驗的部份。 某些取代物（例如：羧基）最好在合成部驟的後期，經由 其他的官能機轉變而得（例如：羧基轉變自羥基或醛基）。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一般而言，式I化合物中B是氮者，可用磺胺類或醯胺類 與兩個適當的鹵烷基鹽類或烷基磺酸鹽類進行連續的烷化 反應而製成；或將含有必要之酸官能基（經適當的保護）的胺 與醛進行還原式胺化反應’繼而與醯化劑或磺醯氯離子反 應，再進行水解。 一般而言，製備式I化合物（其中B是氮，且A、K、Μ及Q 則如槪要說明中所言）時可依圖1及2的方法。一般而言’其 過程係將適當的式1磺胺或醯胺與兩種適當的鹵院類或院磺 醯酯類進行逐次烷化反應。圖1和2的方法不同之處僅在於 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 541310 A7 ---- -B7 五、發明説明（80 ) 此兩種烷化劑加入之先後次序不同。此烷化反應的次序一 般係視其親電子性支鏈的反應性而定。爲了減少在第一步 烷化反應中二烷化的數量，通常是先使用反應性較小的親 電子性支鏈。烷化劑之一通常含有已經用保護基加以適當 罩護的羧酸或酸同電子排列體。圖1和2中，式3之酸前驅物 爲羧酸酯，其上之R代表直鏈的低碳數烷基，以甲基或乙 基較佳，或爲三-丁基或苯基。熟於此技藝之專業人士也可 利用所習知的方法使用其它種酸同電子排列體而適當改良 圖中之方法。（見圖6，其中說明一個以四唑基製備的實施 例）。典型的烷化劑爲一級、二級苄基或烯丙基，並以溴化 烷類或碘化烷類較佳。 式1磺胺或醯胺係在非質子性溶劑中（例如：四甲基甲醯 胺，四氫呋喃（THF)或二甲基甲醯胺/苯）及溫度約-78 °C〜約 l〇〇°C下用強鹼（例如：氫化鈉，二異丙醯胺鋰，雙（三甲基矽 烷基）醯胺鋰，鉀雙（三甲基矽烷基）醯胺，三-丁氧化鉀等）將其 轉化成陰離子。在溫度約〜約10(TC下將生成的陰離子與 適當的式2或3鹵烷類或烷磺醯酯類（其中X'爲鹵離子鹵離子 或磺醯酯）進行烷化反應以生成對應的烷基化式4或5化合物 。此時，由醯胺或磺醯胺經過二烷化反應而生成的副產物 的數量不定，可以用層析技術予以移除，以急速層析術（ W.C. Still, M. Kahn, A. Mitra, J.Org. Chem. 43, 2923, 1978)較佳。將式4或5化合物在溫度約-78T：〜約100°C、在非 質子性溶劑（例如：二甲基甲醯胺，THF，二甲基甲醯胺/苯， 或丙酮）中用適當的鹼（例如··氫化鈉，雙（三甲基矽院基）醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -83 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 541310 A7 B7 五、發明説明) ""
鋰，二異丙醯胺鋰，鉀雙（三·甲基矽烷基）醯胺，三·丁氧化鉀，或 碳酸鉀）再次轉化成陰離子。利用適當的第二種鹵烷類或烷 基磺酸酯（式3或2化合物）進行烷化反應（如上述）可形成對應 的式6酯類。在溫度約〜約80°C下將式6酯再於稀釋的鹼 性水溶液（以氫氧化鈉或鉀在酒精或酒精水溶液中較佳）、氫 氧化鋰酒精水溶液、四氫咲喃水溶液中水解，或利用M
Protecting Groups in Organic Synthesis,第二版，T.W·
Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc., 1991 ••中的方法而形成對應的式I酸（當R代表甲基或乙基時）° --------看衣_丨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】〇X29<7公釐） 541310 A7 B7 五 、發明説明（82 圖 A 〜NH2 _ 1 2. X1- 碱 碱 A- •K-Μ 2 -Κ-Κ—Μ
2 χ.-Q-c〇2R A—N—Q—C02R 1. NaOH K-M 2· H30+ 6
A-n-Q-C02H K——M I 圖2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A12 —喊 t 1 2. X·-Q-CO2R 3
A-N-Q-CO2R H 1·碱 2. X·-K-M 2 A-
^ 〇 CO2R 1. NaOH A-N-Q-CO2H K——M 6 2. H3O+
K-M I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式I化合物（例如：式13或14化合物，其中B是N且A，K， M, Q及Z如槪要說明中所言）也可用胺類來製備（見圖3-4中的 實施例）。通常可用市售的適當胺起始反應物（式9及10化合 物）或用熟於此技藝之專業人士所習知的方法製備（見"The Chemistry of amine, Nitroso and Nitro Compounds and their Derivatives,1' Ed. S. Pabi, J. Wiley, New York, 1982) 。例如，依圖3及4的方法，胺起始反應物可由相對應的式7或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -85- 541310 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 A7 B7 五、發明説明（83 ) 8腈類製備。腈可採用市售產品或由熟於此技藝之專業人士 用所習知的方法製備（見Rappaport，’’The Chemistry of the Cyano Group, ·’Interscience，New York，1970或 Patai and Rappaport, MThe Chemistry of Functional Groups," pt. 2, WUey，New York, 1 98 3)。式7或8腈以還原劑（例如：硼烷-四氫呋喃錯合物、硼烷-甲基硫錯合物、氫鋁化鋰）加以還原 ’或在有雷式鎳或鉑或鈀觸媒存在的質子性溶劑中（例如： 甲醇或乙醇）以溫度約0°C〜約50°C進行氫化反應。將所生成 的式9或10胺在溫度約-20°C〜約50°C下、弱鹼（例如：三乙胺 ，吡啶，或4-甲基嗎啡啉）的非質子性溶劑中（例如：二氯甲烷 或乙醚）以酸氯離子或磺醯氯離子轉化成式Π或1 2磺胺或醯 胺（醯化反應）。另外，在惰性溶劑（例如：二氯基甲烷或N，N -二甲基甲醯胺（DMF))中及1-羥基苯並三唑基水合物（H0BT) 的存在下，將式9或10胺類與羧酸類用耦合試劑（例如：1-(3 -二甲基胺基丙基）-3-乙基伸二亞胺氯化氫（EDC)或1，3-二環 己基伸二亞胺（DCC))進行耦合反應以產生式1 1或1 2化合物 。當胺以氯化氫鹽類存在時，宜在反應混合物中加入1當量 的適當的鹼（例如：三乙胺）。此外，耦合反應可用耦合試劑 (例如：己氟基磷酸苯並三唑-1-基伸氧-參（二甲基胺基）-磷 酯（B0P))在惰性溶劑（例如：甲醇）中作用。此種耦合反應通 常在溫度約-30°C〜約80°C下進行，以0°C〜約25t較佳。其它 耦合胜肽的實驗條件請參見HoubenWeyl, Vol. XV, part \l， E. Wunsch, Ed., George Theime Verlag, 1974, Stuttgart. 。將上述圖1及2中的式11或1 2化合物進行烷化反應（及視需 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -86- 1^11^衣IT (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 541310 五、 發明説明（84 ) kl B7 Ο 要’去保護反應）可生成對應的酸類式13及14化合物。 式9及10胺類也可經由式丨5及16醯胺的還原反應製備而成 。此還原反應可在非質子性溶劑中（例如：四氫基呋喃或乙 酉迷）用試劑，例如：硼烷四氫呋喃錯合物、硼烷-甲基硫錯合 物或二異丁氫化鋁在溫度約_78〇C〜約60°C下進行。 式9及1 〇胺類也由對應的硝基前驅體在雷式鎳、鈀或鉑 觸媒下用還原劑（例如：鋅/HC1)進行氫化反應將硝基還原而 製成’如P.N. Rylander在，，Hydrogenation Methods,”
Academic Press，New York，1 985 中所述。 圖 η2ν 人，Μ 15 [Η] η2ντ 7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 Α- -Ν- 13 -Q——C02H Κ I Μ
1. NaH A， 2. Χ·——Q一C02R 3 3·水解1 ACI 碱 ·!ί 11 -87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 541310 A7 B7 五 、發明説明（85 圖4 〇 ,Ζ h2nt 、cr 16 [Η] V'cr ,Ζ [Η] η η2ν. 、cr 10 ACI 碱 -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
A-NT ,co2h
1. NaH 2. X·- •K-M 2 A、
-Z 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 K-M 14 3.水解 12 在製備方法一節中所敍述的是可供上述合成所使用的其它 種胺類和烷化劑的製備方法及說明。 另一種可供製備式I化合物（其中B是N，且A, Κ，Μ和Q如槪 要說明中所言）之上述烷化反應化學包括將含有必要之酸性 官能基（予以適當的保護）的胺與醛進行還原性胺化反應，如 圖5所示。此外，醛也可含有酸性官能基以便能和胺耦合。 還原性胺化反應通常是與還原劑一起進行，例如：氰硼氫 化鈉或三乙醯氧硼氫化鈉，宜在pH 6〜8之間較佳。此反應 通常是在質子性溶劑（例如：甲醇或乙醇）中於溫度約-78 °C〜 約 40°C 下中於進行（參見 A. Abdel-Magid，C. Maryanoff，K. Carson，Tetrahedron Lett· X，31，5 595-5598，1 990)。其它反 應條件尙有使用異丙氧化鈦及氰硼氫化鈉（參見R.J· 、1Τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 88- 541310 A7 B7 五、發明説明（86 )
Mattson et al，J.Org. Chem. 1 990，55，25524)或在脫水狀 態下預先生成亞胺再進行還原反應。所生成的式42，42A胺 經與圖3和4中所提及的酸氯離子，磺醯氯離子或羧酸進行耦 合反應而轉化成所需要的磺胺或醯胺。視需要而定，可經 水解作用而形成對應的酸。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（87 ) 圆 5 H2N—Q—C02R[H] HN· R 02 c
OHC-K-M K. 42
AB
A
-Q-CO〇H A、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1. NaOH
2. H30+
N—Q——C02R A. ΊΜ:
、Q—C02H _ 1Na0H 2. H30+ M
A—'Q—C02R K\ M 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ACI Base
H2N K-M + OHC Q CO2R
[H]
HN
K I M
——C02R
42A 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -90- 541310 ---- -—— ____ B7五、發明鄭j ^8) ~ ~ "〜--- 圖5醛類的利用及說明在製備方法一節中有所敍述。 此外’圖6說明的是另一種製備某些式I化合物（亦即，式6 〇 四坐類’其中B是N且A，K，Μ及Q如上述）的方法。起始反 應物式4磺胺或醯胺係與適當的鹵烷類或磺醯酯（其中χ，是鹵 離子或磺酸酯）進行烷化反應，宜爲一級或二級、苄基或烯丙 基溴化烷、碘離子或磺酸酯，其上含有腈基以便形成式5 9 之化合物。將式59化合物在非質子性溶劑（例如：二甲基甲 醯胺，二甲基甲醯胺/苯，或丙酮）中以鹼處理（如··氫化鈉，雙 (三甲基矽烷基）醯胺鋰，鉀雙（三甲基矽烷基）醯胺，三-丁氧化 鉀，或碳酸鉀）即可完成此烷化反應。烷化反應可在溫度約 -78°C〜約1 00°C下發生。將所形成的腈轉化成式60四唑類化 合物的較佳反應條件是以二丁基氧化鈦和三甲基矽烷基疊 氮在甲苯中以迴流處理（參見S.J. Wittenberger and B.G. Donner，J.Org. Chem. 1993，58，41394141，1993)。上述之 四唑類化合物的其它製備方法請參見R.N. Butler， Tetrazoles, In Comprehensive Heterocydic Chemistry; Potts, K.T. Ed.;Pergamon Press· Oxford, 1984, Vol. 5, pp 791-83 8。 φII (請先閲讀背面之注意事項再填寫本買) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印t 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） -91 - 541310 Μ --------— —___Β7 五、發明説明（8Θ ) " • 圖6 A-N-Q-CN K\ M 59 (Bu3Sn)20 TMSN3 甲苯 AN—K—Μ 4
1. NaH 2. Χ·
60 ---------Φ II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -: I 1 - - 1--- 此外，圖7說明的是另一種製備某些式I化合物的方法（其 中B是N且A，Q及Μ如槪要說明中所言）。式46酯類可用先前 說明的步驟製備（見圖1和2)。將此中間物進行逐次的海克（ Heck)耦合反應以形成芳鹵離子（宜爲芳族溴離子或芳族碘化 物）、芳族inflate，或一種含有乙烯溴離子、碘離子或trifiate 的環系，此反應可在三院基胺之存在下（例如：三乙胺）利用 鈀觸媒完成，例如：乙酸鈀或肆（三苯基膦）鈀（〇)。視情況 可將三芳膦加入反應。此反應通常在非質子性溶劑中進行 ，例如：二甲基甲醯胺或丙腈，其溫度約〇 °c〜約1 5 0 °C (參見 R.F. Heck，Comp.Org. Syn·，Vol. 4，Ch. 4.3, p. 833或 Daves and Hallberg，Chem. Rev. 1 989，89, 1 433)。若需要 可將式4 7化合物加以水解而形成對應的酸。此外，可將式 4 7化合物氫化，並視需要再水解成對應的式4 9酸。較佳的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ^92— 541310 A7 B7 五、發明説明go ) 氫化反應條件是在醇類溶劑中使用鈀或鉑觸媒，例如：乙 醇或甲醇，其溫度約〇°C〜約5(rc當Μ代表部份飽和的環系時 ，氫化反應會生成飽和環系。 涵 7 A-N-Q-C02R Τ’。 Μ _ 〇Γ Μ
A-N-Q-C〇2R pa鈀觸媒 胺 47 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 46
49 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 此外，圖8說明的是另一種製備某些式I化合物的方法（其 中B是N且A，Q，K及Μ如槪要說明中所言，R則如圖1及2中 所述）。式51化合物可以依圖1及2之方法以烷化反應使式5化 合物與式2之親電子劑（在Μ環上帶有適當官能基）反應，繼 而轉化成醛。例如，式2 (圖2)親電子劑可在Μ環上帶有受 保護著的醇，此醇可在烷化反應後將其保護移去並可使用 熟於此技藝之專業人士所習知的試劑氧化成醛而產生式5 1 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -93 541310 A7 B7 五、發明説明（91 ) 化合物。另一種變通的方法是利用M上含有乙烯基的式2親 電子劑進行烷化作用。在烷化反應之後，以氧化作用將其 雙鍵打斷便生成所要的式5 1醛。此氧化斷裂的過程可藉以 四氧化餓及Ν-甲基嗎啡啉催化將雙鍵轉變成1，2-二醇，再利 用過碘酸鈉氧化斷裂而形成醛。此外氧化斷裂可經由臭氧 分解、再用試劑（例如：甲基硫，三苯基膦，鋅/乙酸，或硫 脲）進行還原反應而形成所要的式5 1醛。在非質子性溶劑中（ 例如：乙醚或四氫呋喃）、溫度約-78°C〜約80°C下加入L金屬 (L金屬代表任何有機金屬試劑，例如：有機鋰或格任亞試 劑）、再水解如上述酯類可形成所要的式50化合物。 -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1. L金屬
、1T 2.水解
A-N-Q-CO2R I
A——N——Q—C02H 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
CHO HO〆 51 50 此外，圖9說明的是另一種製備某些式I化合物的方法（其中 B是N，且A，K及Q如槪要說明中所言）。依圖1及2之反應條 件將適當的式5磺胺或醯胺以親電子劑（含有芳族溴離子或 碘離子或一種帶有溴化乙烯或碘化乙烯（Ar1)的環系）烷化以 生成式53化合物。of the帶有芳族硼酸（AR2)的式53化合物 經鈴木（S u z u k i -1 y p e)親合反應後可形成式5 3 a化合物（參考鈴 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -94- 541310 Μ _______Β7 五、發明説明（92 ) 木反應，見 A.R. Martin 及 Y. Yang，Acta Chem. Scand. 1 993，47，221)。耦合反應可在鈀觸媒之存在下（例如：肆（ 三苯基膦）鈀（0)、乙酸鈀，鈀氯離子，參（二伸苄基丙酮）二 鈀（0)或[1，4-雙（二苯基膦）丁烷]鈀（0))使用約兩當量的鹼，例 如：碳酸鈉，碳酸鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉈，鉀磷酸鹽離子， 或甲氧化鈉而完成。反應可在醇類溶劑（甲醇或乙醇水溶 液）、四氫基呋喃水溶液、丙酮水溶液、乙二醇二甲基醚水 溶液、或苯水溶液中以溫度介於約〇°C〜約120°C之間進行。 當Ar1代表部份飽和環時，此階段可在適當的情況下將此環 經還原反應而生成飽和環系。此種轉變所需的反應條件包 括在醇類溶劑（乙醇或甲醇）及/或乙酸酯中以觸媒（例如：鈀 或鉑）進行氫化反應。可視需要將式5 3 a化合物進行酯水解而 生成對應的酸。所形成的酸在其環系（Ar1或AR2)之--上可含 有官能基，可依熟於此技藝之專業人士所習知的方法加以 改良。此類改良的實施例如圖1 〇所示。 0 I — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -95- 541310 A7 B7 五、發明説明（93 A-
-Q——C02R 圖 9
1. NaH 2. x，K\A「r[B「·丨】
A—广 Q —C〇2r K\ 53 Br, I Ar2B(OH)2 鈀觸媒 M A—N 〜q_c〇2R Γ Ar〇 53a ,--Φ ! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 式5 4化合物（內含醛官能基）可依圖8和9的方法製備。根據圖 10,在質子性溶劑中（例如：乙醚或四氫呋喃）、溫度約-78 °C 〜約80°C之間以適當的有機金屬試劑（LMetal)處理式54化合 物，例如：有機鋰或格任亞試劑，再作酯水解，可產生式56 化合物（其中B是N且A，Q及K如槪要說明中所言’而八1^及 AR2如圖9所示）。此外，將醛還原後再水解可形成式1 55彳匕# o 物 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -96- 541310 A7 B7 五 、發明説明（94 A 'N-—QC02R K、 圖10 [K]
γ「ι 2·水解 54 Af2、CHO
A——N——Q—C02H K^.Γ1 Ar〇 55 CH2OH I. L金屬 2·水解
A-N-Q-C02H K- 56
Ar2·
,OH ·! f請先閱讀背面之注意事項再填{馬本頁) -訂- 此外，圖1 1中說明的是另一種製備某些式I化合物的方法（亦 即，式57化合物，其中B是N，且A，K及Q如槪要說明中所 言，而R如圖1及2中所說明，及依此對應的酸）。式58起始 醇可用圖1及2的方法製備。中間物58則依照米索諾布條件（ Mitsonobu Conditions，參考〇.Mitsonobu，Synthesis, 1， 1981)而和不同的芳族醇類（Μ代表芳族環）進行耦合反應。通 常可在惰性溶劑中（例如：二氯甲烷或四氫呋喃）、溫度約0 °C〜約80°C下以加入耦合劑完成耦合，例如：三苯基膦及偶 氮二羧酸二乙酯（DEAD)或偶氮二羧酸二異丙酯。視需要再 加以水解而產生對應酸。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -97· 541310 B7 ^_______________ 五、發明説明（95 ) 圖11 A\ N一Q—C02R OH " M-〇H 58
A PPh3 -- DEAD 021 CI QI N — 57 〇-Μ 此外，圖1 2說明的是另一種製備某些式1化合物的方法（亦即 ，式1 06化合物，其中B是N，且A，K及Μ如槪要說明中所言 ，而R如圖1及2中所說明及其對應酸）。在路易士酸（例如： 四氯化鈦）或無機酸（例如：鹽酸）之存在下將式1〇2化合物加 成到式105化合物（其中X是芳族環，例如：苯環或噻吩基環 )上。視其需要可將式1 06酯以水解或去保護反應轉化成對 應的酸。 圖12 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、ci 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 102 ^〇〇2r^_u±m A_N^xJrKc〇2R 105 ] 106 此外，圖1 3說明的是另一種製備某些式I化合物的方法（亦良[： ，式107或108化合物，其中B是N，A及Q如槪要說明中所言 ，及其對應酸）。式1 04氯基甲基化合物係在含有路易士酸（ 例如：四氯化鈦）或無機酸（例如：鹽酸）的非質子性溶劑（例 如··氯仿）中、溫度約〇°C〜約80°C下以帶有適當取代基的芳 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -98- 541310 A7 --- --—_ _ B7 五、發明説明（96 ) . 族環系Μ(例如：4-乙氧基苯或噻吩基）處理而產生式107化合 物，隨後可再如上述方法水解或去保護以產生對應的酸。 此外，式1 04氯基甲基化合物可在非質子性溶劑（例如：二 氯甲烷）中、在溫度約-50t〜約50°C下用路易士酸（例如：四 氯化鈦）和帶有適當取代基的乙烯基矽烷處理，以形成式 108化合物’隨後可再如上述方法水解或去保護以產生對應 的酸。視需要可依圖7之方法將雙鍵還原。 圖13 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A——N一Q——c〇2R —__► A-N-Q-C02R k 路易士酸
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 108 此外’圖14說明的是另一種製備某些式I化合物（亦即，式 109化合物，其中B是N，且A，Q，R及Μ如上述，及其對應的 酸）的方法。式104氯基甲基化合物可在非質子性溶劑（例如 ••氯仿）中、在溫度約0°C〜約80°C下用路易士酸（例如：四氯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 99 - 541310 A7 B7 五、發明説明（97 ) 化鈦）和帶有適當取代基的烯丙基矽烷處理，以形成式109 化合物，隨後可再如上述方法水解或去保護。 圖1 4
A_N—Q—eQ2R 路易士酸 A—N—Q—eQ2R 104
、CI +
TMSνΛ M 109 ΦII (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T - 此外’圖1 5說明的是另一種製備某些式I化合物（亦即，式 1 12化合物，其中B是N，而A，Q，R及Μ如上述，及其對應的 酸）的方法。式1 04氯基甲基化合物可在非質子性溶劑（例如 :氯仿）中、在溫度約-3 0 °C〜約5 0 °C之間，在鹼（例如：三乙 基胺）之存在下以式1 1 1亞磺酸處理，以產生式H2化合物， 隨後可再如上述方法水解或去保護以產生對應的酸。 經濟部中央標準局員工消費合作社印t 圖15
A—N—Q—C〇2R A—N—Q—C02R ' 碱，如EhN 104
、CI + M 112 H〇2s、 111
-100- 541310 A7 ________ _B7 五、發明説明（98 ) ^ " 式I化合物（其中B是C(H)’且Q，Μ及K如槪要說明中所言， R，爲短鏈烷基，而R1如槪要說明中所言代表Α上之烷基）可 依圖1 6製備。酮將式11 3 /3 -酮酯類以式11 4化合物逐次烷化 ，再進行式1 1 6化合物的烷化反應，以生成式1 1 7化合物（ J. Med. Chem. 26，1 993，p3 35 4 1 )。烷化反應可在適當的 溶劑（例如：DMF，THF，乙醚，或苯）中、使用適當的鹼（例如 :氫化鈉，LDA,或碳酸鉀）、在溫度約-7 8t〜約8 0°C下進行 。所形成的式1 1 7二取代基酮酯類經水解及脫羧反應而產生 對應的式1 1 8化合物，可用鹼性水溶液（例如：氫氧化鈉）將 酯水解，再以酸性驟停劑（如鹽酸水溶液）引起脫羧反應。 ---------Φ------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度顧中規格（21GX29;^ -10 541310 A7 B7 五、發明説明（99 圖16 〇 Γ\
=Br, Cl, I, OMs 114 X. ,ν, Χ·=Βγ· Cl· I, OMs 116
碱，如NaH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1)NaOH 2)H+
R 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 此外，圖17說明的是式I化合物（其中B是C(H)，且Q，M及K 如槪要說明中所言，R1爲如上述，而R1如槪要說明中所言代 表A上的烷基）的製備方法。將式119之丙二酸衍生物經過逐 次的烷化反應能形成式121之二烷化類。在乙醇中、溫度約 -20°C〜約50°C之間將酯類以強酸（例如：TFA或HC1)處理而進 行去保護反應會形成式1 22的脫羧化產物。在非質子性溶劑 中、溫度約-78t：至約50°C之間將酸用氯化亞硫醯或氯化乙 二醯轉化成氯化酸’或在含有適當的耦合劑（例如：DCC或 DEC)的非質子性溶齊中、在溫度約_3〇°C〜約50°C下用甲氧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -102- 541310 ΑΊ _______Β7五、發明説明（100 ) ' 基甲基胺轉化成一種溫瑞伯（Weinreb)醯胺，會形成式123化 合物。式1 23可適用作爲各種有機金屬類（例如：格任亞試 劑，有機-鎘試劑）的加成受質，其終端酯一旦經過水解後會 形成式1 1 8酮酸化合物。 另外’也可用先前提及之方法（例如：見圖7, 8, 9，丨〇及 U)製備式U8化合物’其中可進一歩的在一個或多個支鏈上 連接官能基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 格 規 4 A Ns c 準 標 家 國 國 中 用 適 度 尺 張 紙 本 X ο 釐 公 7 03 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
541310 Α7 Β7 五、發明説明（101 碱 0 119, R= tBu 圖1
tlU NaH ^Br, Cl, I, OMs 114
Χ·=Βγ, Cl, I, OMs 116 O HO^
Y。、 TFA或
HCI 122
碱， 即NaH
121
.R (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
O
O
0、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 製備方法 胺類、醯胺類及磺胺類 某些由式21，22及23代表的醯胺類或磺醯胺類（其中W和Z如 槪要說明中所言，而X及Μ爲芳族或飽和環系）可依圖18之方 法製備。將式24炔基磺胺或醯胺與芳族或鹵化乙烯進行耦 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -104- 541310 kl ----------- B7 五、發明説明（102 ) ~ ' 合可製備成式25，26和27炔基醯胺類或磺醯胺類，以芳族或 溴化乙烯或碘化乙烯較佳（其中W和Z如上述，而X及Μ代表 芳環或部份飽和環系）。耦合通常是在碘化銅、鈀觸媒（例如 :鈀氯離子，二氯化雙（三苯基膦）鈀，或肆（三苯基膦）鈀（0))、 及胺（例如：三乙胺，二異丙基胺，或丁基胺）之存在下在非 質子性溶劑中（例如：丙腈）、在溫度約Ot〜約10(TC下完成 。所形成的式25，26及27炔類可溶劑（例如··甲醇，乙醇、 及/或乙酸酯）中、鈀或鈾觸媒之存在下、溫度約〜約50°C .之間藉氫化反應而轉化成對應的式21，22或23烷類。另外， 用林德觸媒（Pd-CaC〇3-Pb〇)可將炔轉化成順-烯。當Μ代表部 份飽和的環系時，氫化反應可將Μ轉化成完全飽和的環系。 圖1及2之烷化反應及去保護反應能形成對應的式I化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局負工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -105- 541310 A7 B7 五、發明説明（1〇3 圖1 8
ANhT -ANH" 21 ANhT 22 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 23 根據圖1 9，可由適當的式32胺（例如：甲氧基芳烴烷胺）製備 式3 3化合物（其中A和X如槪要說明中所言）。式3 2胺類可由 市面購得或由熟於此技藝之專業人士以習知之方法製備而 來（例如，見圖4)，並可用某些方法（例如，如圖3及4之方法 )轉化成式31磺胺類或醯胺類。所形成的式31芳族甲醚乙醚 係用試劑作去保護，例如：三溴化硼，吡啶基氯化氫，溴化 氫/乙酸或其它試劑，如"Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons，Inc.，1991· ” 中所述。在非質子性溶 劑中（例如：二甲基甲醯胺或丙酮）、溫度約〇°C〜約10(TC下 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（104 ) 溴烷酯與中性鹼（例如：碳酸鉀）進行烷化反應會產生需要的 式33醯胺或磺胺。 ANH, 圖19 H2N. /X、 _ACI och3 一 ^" ANH、<X， 、〇ch3 32 31 脫甲基反應 • 乂' 33
ANH，
、OH (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 烷化劑 熟於此技藝之專業人士可利用多種現成的合成方法來合 成上述過程中所用的烷化劑（見"The Chemistry of the Carbon-Halogen Bond," Ed. S. Patai, J. Wiley, New York, 1973 and "The Chemistry of Halides, Pseudo-Halides, and Azides," Eds. S. Patai and Z. Rappaport, J. Wiley, New York, 1 983)。部份實施例在圖20-26中展示。如圖20所示， 甲苯基或烯丙基受質可用鹵化作用轉化成苄基或烯丙基溴 化物類（其中M，X，W及Z如槪要說明中所言）。此反應通常 是在自由基引發劑之存在下利用N_溴基琥珀酸二醯亞胺（ NBS)進行，自由基引發劑可爲，例如：AIBN或過氧化物， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -107- 541310 A7 五、發明説明（1〇5 ) 以苯並基過氧化物較佳。此外，反應可用光引發。此種反 應是在溫度約50°C〜約100 °C下、惰性溶劑（例如··四氯化碳 或氟仿）中進行。 H3C-Μ
H3C or or 圖20
NBS 自由基 引發劑
BrCHo-M
BrCH〇 or (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 H3C一X-
BrCH2*-X- ΟΓ
Z or
Z h3c-X—w -z 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
BrCH2-X—w (Ηπ-ζ 圖2 1展示的是可供作製備式I化合物（M代表聯芳烴或芳族環 基）用的烷化劑之合成方法。在圖9的反應條件下使芳族碘 化物或溴化物、或含有溴化乙烯或碘化乙烯的環系（Ar2)與 甲基芳族硼酸（Ar1)進行鈴木耦合反應會形成式34化合物。 在使用溴化乙烯或碘化乙烯時，可將式34化合物還原產生 完全飽和的環。此還原反應再於鈀或鉑觸媒的存在下完成 氫化反應，通常是在質子性溶劑（甲醇或乙醇）、四氫呋喃每 乙酸乙酯下進行。甲基可用圖20的試劑及條件進行鹵化反 應而形成式35烷化劑。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -108- 541310 A7 B7 五、發明説明（106 ) 圖21 叹一' ♦ ha,。—At2 H觸媒· Μ—\ — NBS r B\ B(叫 碱 34 乂 ' Αγ2 35 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 另一種獲取鹵化烷類的方法是將醇或醇衍生物鹵化。醇 類可由市面購得或由熟於此技藝之專業人士所習知的方法 製備。例如，圖22中，可將羧酸或酯用試劑還原成醇，此 等試劑例如：氫硼化鈉，氫鋁化鋰，硼烷-四氫呋喃錯合物， 硼烷-甲基硫錯合物等。對應的烷基氯化物通常是由醇與 試劑（例如：氯化氫，氯化亞硫醯，五氯化磷，氧氯化磷，或 三苯基膦/四氯化碳）製備而成。在製備溴化烷時，通常用試 劑0處理醇類例如：溴化氫，三溴化磷，三苯基膦/溴，或羰 基二咪唑 / 溴化烯丙（參見 Kamijo，Τ·，Harada，Η.，lizuka，Κ. Chem. Phamm. Bull. 1 983，38，4189)。爲了 製成碘化烷類 ，通常將醇與試劑（例如：三苯基膦/碘/咪唑或碘化氫）反應 。烷基氯化物可轉化成更具反應性的溴化烷類或概化烷類 ，其方法是在溶劑（例如：丙酮或甲基乙基酮）中以無機鹽類 (例如：溴化鈉、溴化鋰、碘化鈉或碘化鉀）。也可將烷基磺 酸酯當作親電子劑或轉化成烷基鹵化物。磺醯酯是在惰性 溶劑（二氯甲烷或乙醚）中用中度鹼（例如：三乙胺或吡啶及 磺醯氯離子）由醇製成。以無機鹵化物（碘化鈉、溴化鈉、碘 化鉀、溴化鉀、氯化鋰、溴化鋰等）或四丁基銨鹵化物處理 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -109 - 541310 Α7 Β7 五、發明説明（107 ) 後即可轉化成_化物 圖 22 R0 〇
[ΗΊ HO Ky halo
K 肉桂酸或酉旨類通常可由市面購得，也可由下列式37或38 烷化劑（見圖2 3 )轉化而成下列。肉桂酸或酯衍生物可在鈀或 鉑觸媒的存在下氫化還原，通常是在質子性溶劑（例如：甲 醇或乙醇）、四氫呋喃或乙酸乙酯中進行。圖22中的還原反 應及轉化成鹵烷類或磺酸酯的過程會形成式38。視情況許 可’可將肉桂酸或酯類在惰性溶劑（例如：四氫呋喃及乙醚） 中直接以試劑（例如：氫鋁化鋰）轉化成式39醇類。此外，可 用試劑（如··氮錦化鋰/銘氯化，二異丁基氫化銘或氫硼化鋰 )將肉桂酸或酯還原成式40烯丙醇。圖22中轉化成烯丙基鹵 化物或磺酸酯的方法會形成式37試劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格（210X297公釐） -110 - 541310 A7 ——^^___ —__^ 五、發明説明（108 ) ~ 圖23 ha 丨 μ
halo〆 38 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 圖24說明的是式4 1烷化劑（其中W及M如槪要說明中所言） 的製備方法。式4 2化合物是與各種驗類進行院化，取決的 要點則視W及Μ的性質而定。部份較佳的鹼類爲：氫氧化鈉 、氫化鈉，二異丙醯胺鋰、雙（三甲基矽烷基）醯胺鋰、鉀雙（ 三甲基矽烷基）醯胺及三-丁氧化鉀等。將所形成的陰離子以 各種二烷基鹵化物處理可得到所要的式4 1烷化劑。在製備w 代表氧而Μ爲芳族環之化合物時，較佳的條件是與氫氧化鈉 反應而形成烷氧陰離子，再加入二鹵化垸，例如：二溴化烷 。此反應通常是在約75 X：〜約125 °C下的水中進行。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐) -111 - 541310 A7 B7 五、發明説明（1〇9 圖24 HW*—Μ 42 碱 2. /X X Br. I X = Cl, Br
X
41
W*—M 可供圖5之方法使用的醛類可由市面購得，或由熟於此技藝 之專業人士所習铒的方法製成中間物而來。圖25中展示的 是一種用來製備式43羥醛類（圖5中的Μ含有被羥基取代的烷 基）的標準方法。在惰性溶劑（例如：四氫呋喃或乙醚）中將 二醛（其中醛類之一係保護成式44縮醛，其上的OR基係作爲 縮醛保護基）以有機金屬試劑（LMetal)處理，以有機鋰或格任 亞試劑較佳，會形成式4 5化合物。隨後再於中度酸性條件 下水解縮醛，例如：稀釋的氯化氫、琥珀（Amberlyst)-15樹 脂、二氧化石夕膠，其它如” Protecting Groups in Organic Synthesis/' Second Edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc.，1991所述之試劑，便會形成所 要的式4 3羥醛類。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） -112- 541310
圖25 OH
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（11〇
RO R〇 44 H30+
OH ohc^^m
43 氯化甲基中間物 中間的氯化甲基化合物可依圖26及27之方法製備。一般而 言，在惰性有機溶劑（例如：二氯甲烷或氟仿）中及適當的觸 媒（例如：HC1，氯化鋅或三甲基氯化矽烷）下在溫度範圍介於 約0°C〜約6(TC之間以甲醛類化合物（例如：對甲醛）處理適當 的式101或103磺胺或羧醯胺，可分別形成式102和104氯化甲 基衍生物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -113· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
541310 A7 B7
A——NH
101
圖 26 (CHO)n ----^ A——N HCI 或 TMSCI I K
、CI 102 (CHO)n SOCI〇 PCi5 ΌΗ A-N I K， SCHEME 27
A N-Q-C02R H
A N ——Q—C〇2R 103
、CI (CHO)n
104
A N-Q-CO〇R 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
OH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -114- 541310 A7 ____ ____ 五、發明説明（112 ) ' ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 熟於此技藝之專業人士均會認知抗骨質耗損劑（例如： 黃體脂酮聚膦酸鹽、二膦酸鹽類、動情激素促動劑/拮抗劑 、動情激素、動情激素/黃體脂酮組合物、皮馬林（Premann) 、雌素酮、雌三醇或1 7α -或17/3 -乙炔基雌二醇）可和本發 明之化合物共同使用。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 商用黃體脂酮之實施例包括：苯甲孕酮、歐提格（ altrenogest)、孕激素乙酸鹽、安格同（anagestone乙酸鹽）、 可門丁同（chlommadinone乙酸鹽）、新格醇（cingestol)、都 格同（dogestone乙酸鹽）、可美格同（clomegestone乙酸鹽） 、氯羥孕三烯二酮乙酸鹽、都格提（desogestrel)、二甲基斯 特同（dimethisterone)、帶著格同（dydrogesbrone)、乙那同（ ethynerone)、乙那二醇（ethynodiol二乙酸鹽）、乙托格提（ etonogestrel)、氟格同（flurogestone 乙酸鹽）、格同隆（ gestoclone)、格同二燦（gestodene)、格同那同（gestonorone caproate)、格三同（gestrinone)、鹵基黃體激素，經基黃體激 素己酸鹽，李凡格提（levonorgestrel)、因那提醇（Iynestrenol) 、雙甲脫氫孕酮，甲黃體激素乙酸鹽、美能格醇（ melengestrol乙酸鹽）、甲諾二醇（methynodiol二乙酸鹽）、吕右 辛正（nor ethind rone)、諾辛正乙酸鹽（nor ethind rone乙酸鹽） 、諾辛那多（norethynodrel)、諾格提美（norgestimate)、諾格 提門（norgestomet)、諾格提（norgestrel)、酮基格同（ ketonegestone phenpropionate)、黃體激素，昆格提（ quingesterol乙酸鹽）、昆雌素酬、及太格醇（tigestol) 較佳的黃體脂酮是甲孕酮、炔諾酮及異炔諾酮。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210X297公釐) :115 - ' 541310 A7 B7 五、發明説明（113 ) 抑制骨骼耗損之聚膦酸鹽的實施例包括揭示於1 972年8 月8日核可的u.s. Patent 3,683,080之聚膦酸鹽，在此并入參 考文獻。較佳的聚膦酸鹽是雙生的雙膦酸鹽（亦稱爲二膦酸 鹽）。提如多酸二納（Tiludronate二鈉）是特佳的聚膦酸鹽。 本多酸（ibandronic acid)是特佳的聚鱗酸鹽。亞命多酸鹽（ Alendronate)是特佳的聚膦酸鹽。其它較佳的聚膦酸鹽有6-胺基-1-羥基-伸己基-雙膦酸及卜羥基-3-(甲基戊基胺基）-伸 丙基-雙膦酸。聚膦酸鹽可使用其酸的型式，或其可溶性的鹼 金屬鹽類或鹼土金屬鹽類。可水解之聚膦酸酯類也包括在 內。特定的實施例包括：乙烷-1-羥基1，1·二膦酸、甲烷二 膦酸、戊烷-1-羥基-1，1-二膦酸、甲烷二氯基二膦酸、甲烷 羥基二膦酸、乙烷-1-胺基_1，1二膦酸、乙烷-2-胺基-1,1-二 膦酸、丙烷-3-胺基-1羥基-1，1 ·二膦酸，丙烷-N，N-二甲基-3-胺基-1 -羥基_1，丨_二膦酸、丙烷-3-3-二甲基-3-胺基-1-羥 基-M-二膦酸、苯基胺基甲烷二膦酸，N，N-二甲基胺基甲烷 二膦酸、N(2-羥乙基）胺基甲烷二膦酸、丁烷-4-胺基-1-羥基 M-二膦酸、戊烷-5·•胺基-1·羥基-1,1-二膦酸、己烷-4-胺基-1·羥基-1,1-二膦酸及藥學可接受的酯類及其鹽類。 特定言之，本發明之化合物能和哺乳動物的動情激素促 動劑/拮抗劑共同使用。任何動情激素促動劑/拮抗劑均可作 爲本發明之第二種化合物。動情激素促動劑/拮抗劑是指能 和動情激素受體結合、抑制骨骼轉換率及防止骨骼流失的 化合物。特別地，此處動情激素促動劑之定義爲能和哺乳 動物的組織中動情激素受體位置結合的化學化合物，並模 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -116 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 541310 A7 B7 五、發明説明（114 ) 仿動情激素於一種或多種組織中之作用。此處動情激素拮 抗劑之定義爲能和哺乳動物的組織中動情激素受體位置結 合的化學化合物，並抑制動情激素於一種或多種組織中之 作用。此動情激素之活性能經熟悉此技藝的專業人士依據 標準測定方法測量，該方法包括動情激素受體結全測定、 標準骨骼組織形態的及密度測量方法（參見Enksen E.F. et al., Bone Histomorphometry，Raven Press，New York, 1 994, pages 1 -74 ;Grier S . J. et. al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorpbometry In Animals, Inv. Radiol., 1 996, 3 1 ( 1 ) :50-62;Wahner H.W.及 Fogelman I·，The Evaluabon of Osteoporosis : Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd” London 1 994，pages 1 -29 6)。各種化合物將詳述如下。 較佳的動情激素促動劑/拮抗劑是多羅西分（droloxifene) :(酚，3-[1-[4[2(二甲基胺基）乙氧基]-苯基]-2-苯基-1-丁烯 基]-，（E)-)及相關的化合物，揭示於U.S. patent 5,047,43 1 ( 此揭示在此倂入參考文獻）。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 另一較佳的動情激素促動劑/拮抗劑是多馬西分（ tamoxifen):(乙胺，2-[4-(1，2-二苯基-1-丁烯基）苯氧基-1-Ν，Ν· 二甲基，（Ζ)-2-, 2-羥基-1,2,3丙烷二羧酸酯（1: 1))及相關的 化合物，揭示於U. S · p a t e n t 4,5 3 6，5 1 6 (此揭示在此倂入參 考文獻）。 另一相關的化合物是4-經基多馬西分（tamoxifen) ’揭示 於U.S. patent 4,623,660 (此揭示在此倂入參考文獻）。 -117- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（115 ) 較佳的動情激素促動劑/拮抗劑是拉羅西分（raloxifene): (甲烷酮，[6-羥基-2-(4-羥基苯基）苯並[b]噻吩3-基-[4-[2-(1 -哌嗶啶基）-乙氧基]-苯基]，氯化氫），揭示於U.S. patent 4，4 1 8,06 8(此揭示在此倂入參考文獻）。 另一較佳的動情激素促動劑/拮抗劑是多密分（toremifene ):(乙胺，2-[4-(4-氯基-1，2-二苯基-1-丁烯基）-苯氧基]-N，N-二甲基-，（Z)-，2-羥基-1，2,3-丙烷三羧酸酯（1 : 1)，揭示於 U.S. patent 4,996,225 (此揭示在此倂入參考文獻）。 另一較佳的動情激素促動劑/拮抗劑是西克門（ centchroman) : 1-[2-[[4(-甲氧基-2,2,二甲基-3-苯基-晛-4-基 f 苯氧基1-乙基]-吡咯啶，揭示於U,S. patent 3,822,287 (此揭 示在此倂入參考文獻）。列密羅西分（16¥01*!1^1〇；(丨丨61^)亦是較 佳的動情激素促動劑/拮抗劑。 另一較佳的動情激素促動劑/拮抗劑是西分（i d ο X i f e n e) :吡咯啶，l-[-[4[[l-(4-碘基苯基）-2-苯基-1-丁烯基]-苯氧基 ]-乙基]，揭示於U.S. patent 4,839，155 (此揭示在此倂入參 考文獻）。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 另一較佳的動情激素促動劑/拮抗劑是6-(4_羥基-苯基）-5-[4-(2-哌嗶啶-1-基-乙氧基）-苄基-萘基-2-醇則揭示於U.S. pat. no. 5,484,795，在此倂入參考文獻。 另一較佳的動情激素促動劑/拮抗劑是丨4-[2-(2-重氮-二 環[2.2.1]庚-2-基）-乙氧基]-苯基M6-羥基- 2-(4-羥基-苯基）-苯並[b]噻吩基-3-基]-甲烷酮及其製備方法在輝瑞公司（ Pfizer Inc.)的 PCT公佈no. W0 95/10513中有所揭不。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -118 - 541310 Μ Β7 五、發明説明（116 ) 另一較佳的動情激素促動劑/掊抗劑是GW5638 : 3-[4-(1,2 二苯基-丁 -1-烯基）-苯基]-丙烯酸；參見於WUson，T.M.等人 發表之 Endrocrinology 1997，138，9，3901-3911。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其他較佳的動情激素促動劑/拮抗劑包括U.S. patent no. 5，5 5 2,4 1 2揭示之化合物，此揭示在此倂入參考文獻。最佳 的化合物爲： 順- 6-(4-氟基-苯基）-5-[4-(2-哌嗶啶基-1 ·基-乙氧基）苯基 ]-5,6,7,8-四氫萘基-2-醇； (-)順-6-苯基-5-[4-(2-卩[±咯啶基-1-基-乙氧基）-苯基]-5,6, 7,8-四氫萘基-2-醇； 順-6-苯基-5-[4-(2-卩tt咯啶基-1 -基-乙氧基）苯基]-5,6,7,8- 四氫萘基-2-醇； 順吼咯啶基乙氧基-3’-吡啶基]_2_苯基-6-羥基-1，2 ，3,4-四氫萘基； 1 -(4^吡咯啶乙氧基苯基）-2-(4π-氟基苯基）-6-羥基-1，2, 3,4-四氫基異咱啉基； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 順-6-(4-羥基苯基）-5-[4-(2-哌嗶啶基-1 -基-乙氧基）-苯基 ]-5,6,7,8 -四氧萘基-2-醇； 1 _(4’-吡咯啶基醇乙氧基苯基）-2-苯基-6-羥基-1 ,2,3,4一 四氫基異喹啉基。 其他之動情激素促動劑/拮抗劑描述於U.S. patent 4，133,814 (此揭示在此倂入參考文獻）。U.S. patent 4,133,814揭示2-苯基-3-芳醯基-苯並噻吩及2-苯基-3-芳醯基 -苯並噻吩-1-氧衍生物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -119 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 541310 A7 ______B7 五、發明説明(117 ) " 熟於此技藝之專業人士亦會認知其他骨骼同化劑（骨質增 強齊彳）可以和本發明之化合物共同使用。骨質增強劑是一種 增強骨質至大於骨折閥値水準的化合物（參見World Health Organization Study World Health Organization, "Assessment of Fracture Risk and its Application to Sueening for Postmenopausal Osteoporosis (1 994)。 Report of a WHO Study Group. World Health Organization Technical Series 843 ")。 任何前列腺素或前列腺素促動劑/拮抗劑可作爲本發明之 第二種化合物（包括使用本發明兩種不同之式I化合物）。熟 於此技藝之專業人士亦會認知IGF-1 (含或不含IGF結合蛋白 質3)、氟化鈉、副甲狀腺荷爾蒙（PTH)、活性片段之副甲狀 腺荷爾蒙、生長荷爾蒙或生長荷爾蒙促泌素亦可使用。下 文將會詳細介紹本發明之第二種化合物之實施例。 任何前列腺素均可作爲本發明之第二種化合物。前列腺 素指用於治療骨質疏鬆之天然前列腺素PGD1、PGD2、PGE2 、PGE1及PGF2之類似化合物。此類化合物能和前列腺素受 體結合。此結合能經熟於此技藝之專業人士依據標準測定（ 例如：參見 An S. et al·，Cloning and Expression of the EP2 Subtype of Human Receptors for Prostaglandin E2, Biochemical and Biophysical Research Communications, 1 993，1 97( 1 ) : 263-270)方法測量。 前列腺素是以前列腺酸爲底質的環狀化合物。基本前列 腺素的碳原子數目是自羧基碳原子開始逐次數，經過環戊 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T _· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -120- 541310 Μ _ Β7 五、發明説明（118) 環再數到鄰接支鏈上的終端碳原子數目。鄰接支鏈通常是 反向定位。在環戊基部位C-9上帶有酮基即象徵著E族前列 腺素，而PGE2在C13-Cm上含有反向不飽和雙鍵和在C5-C6部 位上含有順向雙鍵。 各種前列腺素描述如下，然而其他之前列腺素亦爲熟於 此技藝之專業人士所熟知。前列腺素之實施例揭示於u·s· patent nos. 4，171，331及3,927，197 (此揭示在此倂入參考文 獻）。
Norrdin et al.所著，The Role of Prostaglandins in Bone in Vivo, (Prostaglandins Leukotriene Essential Fatty Acids 41，1 39- 1 50, 1 990)是有關骨骼同化的前列腺素的評 論文章。Jee 及 Ma所著，The in Vivo Anabolic Actions of Prostaglandins in Bone. (Bone，21 : 297-304)是有關前列腺 素之骨骼同化作用最近的評論文章。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 任何前列腺素促動劑/掊抗劑均可作爲本發明之第二種化 合物。前列腺素促動劑/拮抗劑指結合前列腺素受體的化合 物（例如：W. Regan et al·，Cloning of a Novel Human Prostaglandin Receptor with Characteristics of the Pharmacologically Defined EP2 Subtype, Molecular P h a r m a c o 1 o g y，4 6 : 2 1 3 - 2 2 0，19 9 4.)及模仿活體則列腺素作 用之化合物（例如··刺激骨骼形成並增加骨質及強度）。此作 用可經熟於此技藝之專業人士依據標準測定（參見Eriksen E.F. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1 994, pages l-74;Grier S.I. et. al., The Use of Dual 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） -121 - 541310 A7 --------- B7 五、發明説明（119 ) 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -Energy X- Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996，31(1): 5b62;Wahner H.W· and Fogelman I·，The Evaluation of Osteoporosis ： Dual-Energy X- Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., London 1 994，pages 1 -296)方法測量。各種此類化合物將會 描述如下，然而熟於此技藝之專業人士亦會認知其他的前 列腺素促動劑/拮抗劑。前列腺素促動劑/拮抗劑的實施例將 揭示如下。 一般公認U.S. pat· no· 3,932,389 (此揭示在此倂入參考 文獻）揭示2-去羧-2-(四唑基-5-基）-11·去氧-15-取代基-ω -戊 酮前列腺素具骨骼形成之活性。 -一般公認U . S . p a t. η 〇 · 4，0 1 8，8 9 2 (此揭示在此倂入參考 文獻）揭示16-芳香族羥基-13，14-二氫-PGE2 ρ-聯苯基酯類 具骨骼形成之活性。 一般公認U.S. pat. no. 4,2 1 9,483 (此揭示在此倂入參考 文獻）揭示2,3,6-取代基-4-吡喃酮具骨骼形成之活性。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一般公認U. S . p a t. η 〇. 4,1 3 2，8 4 7 (此揭示在此倂入參考 文獻）揭示2,3,6-取代基-4-吡喃酮具骨骼形成之活性。 U.S. pat. no. 4,000,309 (此揭示在此倂入參考文獻）揭示 16-芳香族經基-13,14 -二氯- PGE2 p -聯苯基醋類具骨豁形成 之活性。 U.S. pat. no. 3,982,01 6 (此揭示在此倂入參考文獻）揭示 16-芳香族羥基-13，14-二氫- PGEs p-聯苯基酯類具骨骼形成 之活性。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -122 - 541310 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（12〇 ) U.S. pat. no. 4,621，100 (此揭示在此倂入參考文獻）揭不 取代的環戊烷具骨骼形成之活性。 U.S. pat. no. 5,216，183 (此揭示在此倂入參考文獻）揭示 環戊酮具骨骼形成之活性。 本發明可用氟化鈉作爲第二種化合物。氟化鈉指所有型 式的氟化鈉（例如：慢速釋放之氟化鈉、長效釋放之氟化鈉） 。長效釋放之氟化鈉揭示於U.S· pat. no. 4,904,478 ’此揭 示在此倂入參考文獻。氟化鈉之活性可輕易的被熟於此技 藝之專業人士依據生物的程序測量（例如：參見Eriksen E.F. et al.，Bone Histomorphometry, Raven Press，New York, 1994, pages 1-74;Grier S.J. et. al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol” 1996, 31 (1): 50a62;Wahner H.W. and Fogelman I., The Evaluaffon of Osteoporosis ： Dual Energy X-Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., London 19 94, pages 1-296) ° 任何副甲狀腺荷爾蒙（PTH)均可作爲本發明之第二種化 合物。副甲狀腺荷爾蒙指副甲狀腺荷爾蒙、片段或其代謝 物及其構造的類似物能刺激骨骼形成及增加骨質。亦包括 副甲狀腺荷爾蒙相關的胜肽及活性片段和副甲狀腺相關的 胜肽的類似物，參見WO 94/0 1 460 °此功能之活性能輕易的 被熟於此技藝之專業人士依據標準方法測定（例如：篸1見 Eriksen E.F. et al., Bone Histomorphomebry, Raven Press, New York，1994，pages 1-74 ;Grier S.J. et. al·，The Use of 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 7^23 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
541310 kl ________ B7 五、發明説明（121 ) ^
Dual-Energy X- Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1 996, 3 1 ( 1 ) ： 5062;Wahner H.W. and Fogelman I., The Evaluabon of Osteoporosis : Dual Energy X-Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., London 1 994，pages 1 296)。各種此類之化合物描述於下， 然而其他副甲狀腺荷爾蒙亦爲熟於此技藝之專業人士所熟 知。副甲狀腺荷爾蒙之實施例揭示如下。 "Human Parathyroid Peptide Treatment of Vertebral Osteoporosis ", Osteoporosis Int., 3, (Supp 1)· 199-203. "PTH l-34Treatment of Osteoporosis with Added Hormone Replacement Therapy ： Biochemical, Kinetic and Histological ResponsesM Osteoporosis Int. 1 : 162170 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 任何生長荷爾蒙或生長荷爾蒙促泌素均可作爲本發明之 第二種化合物。生長荷爾蒙促泌素指能刺激生長荷爾蒙釋 放之化合物或摸仿生長荷爾蒙作用之化合物（例如：增加骨 骼形成以增加骨質）。此作用能輕易的被熟於此技藝之專業 人士依據標準方法測量。各種此類之化合物包括於下列之 PCT專利申請案：W〇 95/14666;W〇 95/1 3069;W〇 94/1 9367; W〇94/ 1 3696;及W〇95/343 1 1。然而其他的生長荷爾蒙或 生長荷爾蒙促泌素亦爲熟於此技藝之專業人士所熟知。 最佳的生長荷爾蒙促泌素是N-[1(R)-[1，2-二氫-1 -甲烷磺 醯基螺[3H-吲哚哌嗶啶基]-Γ-基）羰基]-2-(苯基甲氧基） 乙基]-2-胺基-2-甲基丙醯胺：ΜΚ477. 其他較佳的生長荷爾蒙促分泌素包括 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -124-
經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 及、發明説明（122) 2-胺基- N-[2-(3a-(R)-苄基-2·甲基-3-酮基- 2,3,3a，4,6,7-己 氮吼卩坐-[4,3-c]卩比D定-5-基）-l-(R)-;氧基甲基-2-酮基-乙基]-骞丁醯胺或其L-酒石酸鹽類； 2-胺基-N{ 1 -(R)-苄氧基甲基- 2-[3a-(R)-(4-氟基-苄基）-2-甲基-3-酮基-2,3,3a，4,6,7-己氫吡唑-[4,3-c]吡啶-5-基]-2-酮 基-乙基卜異丁醯胺；及 2-胺基-N-[2-(3a-(R)-苄基-3-酮基- 2,3,3a，4,6,7-己氫吡唑 、[4,3c]吡啶-5-基）-(R)苄氧基甲基_2_酮基-乙基]-異丁醯胺 〇 2-胺基-N{1 -(2,4-二氟基-苄氧基甲基）-2-酮基-2-[3-酮基 -3a-吡啶-2-基甲基- 2-(2,2,2-三氟基-乙基）-2,3,3a，4,6,7-己氫 吡唑[4,3-c]吡啶-5-基]乙基卜甲基-丙醯胺 某些適用於製備本文所提到的化合物的製備方法可能需 要利用遠端官能基（例如：式I前驅體中的一級胺，一級胺，羧 基）來保護。此種保護的必要性視遠端官能基的性質及製備 方法的條件而異。此種保護的必要性可由熟於此技藝之人 士來判斷。此種保護/去保護反應的使用方法也由熟於此技 藝之人士來判斷。關於保護基之使用及其說明請參考T.W. Greene, Protecbe Groups inorganic Synthesis, John Wiley & Sons，New York, 1991 0 供上述化合物使用的起始反應物和試劑也可輕易的由市 面購得，或可由熟於此技藝之專業人士用傳統的有機合成 方法合成。例如，許多文中使用的化合物與天然化合物有 關或是由天然化合物衍生而來，這些化合物具有許多科學上 ^張尺度適财關家辟（CNS ) A规；( 210X297公釐)二125 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T - 541310 A7 B7 五、發明説明（123 ) 的意義及商業價値，也因此許多這些化合物可爲市售產品 或在文獻中提出，或易於用文獻中的方法由其它常見的物 質製備而成。此類化合物包括，例如，前列腺素。 某些本發明之化合物具不對稱碳原子因此有鏡像異構物 或非鏡像異構物。非鏡像異構物的混合物可利用其物理化 學性質的不同，運用己知的方法將其分成個別的非鏡像異 構物，例如：使用層析術及/或分餾結晶。鏡像異構物的 分離方法，是將鏡像異構物的混合物與光學活性化合物（ 例如：酒精）互相反應而適當的轉化成非鏡像異構物的混 合物，再將非鏡像異構物分離，並將各非鏡像異構物轉化 成（例如：水解）對應的純鏡像異構物。所有的異構物，包括 非鏡像異構物、鏡像異構物及其混合物均屬於本發明之範 疇。同時，本發明的某些化合物爲阿托品異構物（ atropisomer )(例如：經取代的二芳族烴），也視作爲本發 明的一部份。 經濟部中央標準局員工消費合作社印t 發明許多化合物是酸性的，且能和藥學可接受的陽離子 形成鹽類。某些本發明之化合物是鹼性的，且能和藥學可 接受的陰離子形成鹽類。所有的鹽類均在本發明範圍之內 ，並且能用傳統的方法製備。例如，僅須使酸性及鹼性的 物品接觸便可製備而成，一般是使用化學計量的比例，只 要適切，可在水溶液、非水溶液或部份水溶液的介質中進 行。這些鹽類可以用非溶劑加以過濾、沉澱而回收’再用 溶劑過濾、溶劑蒸發，若是水溶液，可用冷凍乾燥法，視情況 需要而定。 -126- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541310 kl 〜________B7_ 五、發明説明（124 ) ' 此外，本發明化合物所形成的水合物或水解物也屬於本 發明之範疇。 本發明之化合物均適用在促進哺乳動物的骨骼形成及提 高骨質的治療用途，尤其適於人類。由於骨骼的形成和骨 質疏鬆的發展及骨骼相關疾病的有非常密切的關連性，因 此這些化合物憑藉著其對骨骼的作用，可預防、抑制及/或 逆轉骨質疏鬆。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項存填寫本百C 本發明之化合物的應用可作爲治療哺乳動物（例如：人類 ，尤其是女性）身上常見的低骨質（例如：骨質疏鬆）病症的藥 劑，本發明化合物之活性成效可用傳統測定方法展示，如 :活體測定、受體或結合測定、環AMP測定及骨折傷瘉測 定（所有測定將敘述如下）。活體測定（可由熟於此技藝之人 士作適當的改良）可測定其它同化劑及本發明前列腺素促動 劑之活性。尤其是動情激素促動劑/拮抗劑的測定方法可測 定動情激素促動劑/拮抗劑之活性及其它抗骨質耗損劑（可由 熟於此技藝之人士作適當的改良）。下列之組合及一系列治 療方法可說明並展示文中所提的同化齊!J (例如：本發明之化 合物）及抗骨質耗損劑（例如：動情徼素促動劑/拮抗劑）的應 用。這些測定可針對於本發明之化合物（或其它文中提及的 同化劑及抗骨質耗損劑）彼此之間的活性及與其它化合物之 活性提供比較。這些比較結果有助於決定在治療此類疾病 時施用在哺乳類動物（包括人類）身上的劑量。 同化劑之活體測定 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 「127 - '— 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 541310 A7 ____B7 五、發明説明（125 ) ~ ' 骨骼同化劑刺激骨骼形成及增加骨質之活性可用完整的 雄性或雌性老鼠、缺乏性荷爾蒙之雄性（切除睪九）或雌性（ 切除卵巢）老鼠加以測試。 本硏究中可以用不同年齢（例如3個月大）的雄性或雌性 老鼠。老鼠可以是完整的或經過去勢（切除卵巢或切除睪丸） ，並皮下注射或強迫鎖食不同劑量（例如：1，3,或10 mg/kg/ day)之前列腺素促動劑30天。於去勢的老鼠，治療自手術後 隔天開始（爲了防止骨骼流失）或骨骼已經流失時開始（爲了 恢復骨質）。發究其間，所有的老鼠均可自由飮水及攝食商 用固體飼料（Teklad Rodent Diet #8064，Harlan Teklad， Madison，Wl)，該飼料含 1.46% 之鈣、0.99% 之磷及 4.96 IU/g 之Vh.D〗。所有老鼠於犧牲前12及2天皮下注射10 mg/kg之 鈣辛（calcem)。犧牲老鼠，測量以下各種現象： 測量股骨礦物質= 各隻老鼠在屍體解剖時取下右股骨並用配備"Regional Η igh解析度掃描”軟體（Hologic Inc.，Waltham，ΜΑ)的雙能X-光吸收光譜儀（DXA，QDR 1000/W，Hologic Inc.，Waltham， MA)掃瞄。掃瞄視野大小是5.08 x 1.902 cm、解析度是 0.0254 X 0.0127 cm而掃猫速度是7.25 mm/second。掃瞄分 析整個股骨（WF)、股骨末梢的幹骺端（DFM)、股骨的骨架（ FS)、及股骨近端（PF)的掃瞄影像及測定骨骼面積、骨骼礦 物質含量（BMC)、及骨骼礦物質密度（BMD)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐） -128- 541310 A7 ------ Β7 五、發明説明（126 ) ~ ~ 脛骨組織形態的分析： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 屍體解剖時取下右脛骨是，去除肌肉並切成三段。將近 端脛骨及脛骨骨架固定在70%之乙醇，用逐漸昇高的乙醇濃 度脫水，用丙酮脫脂，然後包埋在甲基甲基丙烯酸酯（ Eastman Organic Chemicals, Rochester，NY)。 近端脛骨的幹髓端用Reichert-Jung Polycut S切片機切成 4及10// m厚度之正切面切片。4//m之切片用改良的梅氏三 色（Masson’s Trichrome)染色法染色而10// m之切片則未染色 。各老鼠用一個4 // m及一個1 0 // m的切片作網狀骨骼的組形 態測定。 脛骨骨架用Reichert-Jung Polycut S切片機切成1〇 Um厚 度之橫切面切片。此切片用來作皮質骨骼的組織形態的分 析。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 網狀骨骼的組形態測定：使用Bioquant OS/2組形態測定系 統（R&M biometrics，Inc.，Nashville, TN)作爲靜態及動態組 織形態的測量，該測量從近端脛骨的幹骺端介於1.2至3.6 mm遠處之第二骨鬆質起，至生長骨骺板的接合處。須要去 除脛骨幹骺端起始的1.2 mm地區，才能使測量限於第二骨 鬆質。用此4 μ m之切片測定相關的骨骼體積、骨骼構造、 及骨骼耗損指數，而用10 // m之切片測定相關的骨骼形成及 骨骼轉換率之指數。 D測量分析相關的小樑骨骼體積及構造:(1 )總骨骺面積（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公f 1 - 541310 A7 B7 五、發明説明（127 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) TV，mm2):骨骺面積介於1.2至3.6 mm端至生長骨骺板的接 合處。（2)小樑骨骼面積（BV，mm2) : TV內小樑骨總面積。（ 3)小樑骨周長（BS，mm):小樑骨周圍的總周長。（4)小樑骨 體積（BV/TV，％) : BV / TV X 100。（5)小樑骨數目（ TBN， #/mm) ： 1 · 199 / 2 x BS / TV。（6)小樑骨厚度（TBT ，// m) : (2000 / 1. 1 99) X (BV / BS)。（7)小樑骨間距（ TBS，" m) : (2000 X 1· 199) X (TV · BV)。 II) 測量分析相關的骨骼耗損：(1 )破骨細胞數目（OCN，#): 總幹骺端區域之破骨細胞總數目。（2)破骨細胞周長（OCP，m m):含破骨細胞之小樑骨周長。（3)破骨細胞數目/mm ( 〇CN/mm， #/mm):〇CN / BS。 （4)石皮骨細胞周長百分比（ %0CP, %):〇CP / BS X 100。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 III) 測量及計算相關的骨骼形成及轉換率__ : (1)單-鈣辛（ calcem)標記的周長（SLS，mm):小樑周長標記單鈣辛（ calcein)標記物之總長。（2)雙-鈣辛（calcein)標記的周長（DLS ，mm):小樑周長標記雙鈣辛（calcein)標記物之總長。（3)標 記間的寬度（ILW, pm):介於兩個鈣辛（calcein)標記物間之 平均距離。（4)礦化周長百分比（PMS，％) : (SLS/2 + DLS) / BS X 100。（5)礦物質累積速率（MAR，# m /day) : ILW / 標記物區間。（6)骨骼形成速率/表面參數（BFR/BS， μ m2/d//z m) ·· (SLS/2 + DLS) X MAR / BS ° (7)骨豁轉換率 (BTR, %/y): (SLS/2 + DLS) x MAR / BV x 100。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -130 - 541310 A7 B7 五、發明説明（128 ) 皮質的骨骼組形態測定：使用Bioquant OS/2組形態測定系 統（R&M biometrics，Inc.，Nashville，TN)作爲靜態及動態組 織形態的測量脛骨骨架皮質的骨骼。測量總組織面積、骨 髓腔面積、骨膜的周長、內皮質的周長、單標記的周長、 雙標記的周長、及骨膜及內皮質的表面標記間的寬度、及 計算皮質的骨骼面積（總組織面積-骨髓腔面積）、皮質的骨 骼面積百分比（皮質的面積/總組織面積X 100)、骨髓腔面積 百分比（骨髓腔面積/總組織面積X 100)、骨膜及內皮質標記 的周長百分比[(單標記的周長/2 +雙標記的周長）/總周長X 100]、礦物質累積速率（標記間的寬度/區間）、及骨骼形成 速率[礦物質累積速率x [(單標記的周長/2 +雙標記的周長）/ 總周長]。 統計 統計計算使用 StatView 4.0 套裝軟體（Abacus Concepts，Inc.， Berkeley, CA)。用變方分析（AN0VA)及後續之 Fisher's PLSD比較族群間之差異。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於穩定的過度表達人類重組EP2及EP4受體之293-S細胞株中 測定上昇之cAMP ：含有完整的開放編閱架構之人類EP2及 EP4受體cDNA是用反轉錄酶連鎖反應放大產生，該反應中 使用之寡核苷酸引子是根據發表的序列設計（1，2)而RNA模 板是來自人類的腎臟原細胞（EP2)或人類的肺原細胞（EP4)。 放大之cDNA選殖入多選殖位點之pcDNA3 (Invitrogen)質體 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐） -131 - 541310 A7 ______B7 五、發明説明（129 ) " — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 並用此質體經鈣磷酸鹽離子共同沈澱法轉型293-S人類的胚 胎腎臟細胞。選擇抗G418的細胞株進行專一性的[3-H] PGE2 結合測試。轉型的細胞中具有高度專一性的[3-H]PGE2結合 者則進一步的進行史克圖（scatchard)分析以測定其對PGE2結 合之Bmax及Kds。化合物篩選的細胞株每個細胞大約有338, 400個受體，對PGE2 (EP2)之Kd = 12 nM，每個細胞及大約 有256,400個受體，對PGE2 (EP4)之Kd = 2.9 nM。親代之 293-S細胞中此二受體之持續表達量則可忽略。細胞培養在 RPMI培養液，添加胎牛血淸（10%之最終濃度）及G418 (700 ug/ml之最終濃度）。293-S/EP2及293-S/EP4細胞株對cAMP之 反應時每盤培養細胞中加入1 ml之不含Ca + +及Mg + +之PBS ，猛烈搖動後分離細胞與底部的接觸，加入不含血淸的 RPMI後細胞之最終濃度爲1 X 106 cells/m卜加入3-異丁基-1-甲基黃嘌呤（IBMX)使其最終濃度爲ImM。每1 ml之細胞懸 浮液立即分裝入2 ml含螺旋蓋之微量離心管在37°C、5% 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C〇2、95%相對濕度下不加蓋反應10分鐘。細胞中加入測 試化合物，該化合物加入細胞後作1 : 100之稀釋使DMS〇或 乙醇之濃度爲1 %。加入化合物後立即加蓋、上下混合兩次 、在37 °C下反應12分鐘。樣品在1〇〇 °C下反應1 0分鐘後 溶解細胞、用冰冷卻5分鐘。在1〇〇〇 X g下離心沈澱5分鐘 移除細胞破片，將澄淸的細胞溶解產物移至新試管。cAMP 的濃度之測量是用cAMP RIA測定緩衝溶液1 : 1〇稀釋澄淸 的細胞溶解產物後，用商用的cAMP放射免疫測定工具組（ NEK-033，NEN/DuPont)加以測定。典型的測試中，每組細 -132- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0X297公釐） 541310 A7 _____B7 五、發明説明（130 ) ~~ ~~ - 胞用6-8個濃度的化合物測試一個對數單位的增加量。EC 5 〇 的計算是用Hewlett Packard 32SII手提計算機，用線性回歸 分析劑量反應曲線的線性部份得之。 參考文獻 : 1. Regan，J.W. Bailey, T.J. Pepperl，D.J. Pierce, K.L. Bogardus,A.M. Donello, J.E. Fairbaim, C.E. Kedzie, K.M. Woodward, D.F. and Gil, D.W. 1994 Cloning of a Novel Human Prostaglandin Receptor with Characteristics of the Pharmaclogically Defined EP2 Subtype. Mol. Phammacology 46 : 2 1 3-220. > 2. Bastien, L., Sawyer, N., Grygorczyk, R., Metiers, K., and Adam, M. 1994 Cloning, Functional Expression, and Characterization of the Human Prostagladin E2 Receptor EP2 Subtype. J. Biol. Chem. Vol 269, 16 : 11873-11877. 前列腺素E2受體結合之測定 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 細胞膜之製備:所有的實驗均在4 °C下進行。收集轉型之細 胞中表達前列腺素E2第一型受體（EP1)、第二型（EP2)、第三 型（EP3)或第四型（EP4)受體的細胞並將每兩百萬個細胞懸浮 於每 ml 之緩衝溶液 A [50 mM Tris-HCl (pH 7.4)、10 mM MgC12、1 mM EDTA、1 mM皮法布胜肽（Pefabloc胜肽， Sigma，St. Louis，M〇）、10 uM 磷波密動胜肽（
Phosporamidon胜肽 ’ Sigma，St· Louis, M〇）、1 uM冃虫白 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -133 - 541310 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（131 ) ~ 抑制素胜肽（Sigma, St. Louis，MO)、10 uM彈性硬蛋白晦（ Sigma，St. Louis，MO)、100 uM 抑痛胜肽（Sigma, St. Louis， M〇）]。用 Branson 音波產生器（Model #250，Branson Ultrasonics Corporation，Danbury，CT)之超音波破細胞（15 秒 x2)。未破碎的細胞及細胞碎片在100 x g下離心1〇 min去除 。在45,000 xg下離心30分鐘收集細胞膜。沈澱的細胞膜再 懸浮成每ml含3-10 mg蛋白質，蛋白質濃度之測量是依據Br adford的方法[參見 Bradford，M·，Anal. Biochem·，72，248 ( 1 976)]。再懸浮的細胞膜使用前保存於-80t。 結合測定:冷凍的細胞膜製備融解後稀釋成每ml緩衝溶液 含1 mg蛋白質之濃度。一份體積之細胞膜製備物和〇.〇5份 體積的待測化合物或緩衝溶液及一份體積之3 nM 3H前列 腺素 E2 ( #TRK 431，Amersham，Arlington Heights, IL)之 緩衝溶液A混合。混合物（總體積205 // L)在25 °C下反應1小時 。經 GF/C 玻璃纖維濾器（#1 205-401，Wallac，Gaithersburg, MD )用 Tomtec harv酯（Model Mach 11/96，Tomtec，〇range， C T)過濾回收細胞膜。細胞膜上結合的3 H -前列腺素E 2被濾 膜吸附、緩衝溶液及未結合之3H-前列腺素E2則通過濾膜廢 棄。各樣品用 3 ml之[50 mM Tris-HCl(pH 7.4)、10 mM MgCl2、1 mM EDTA]淸洗三次。濾膜在微波爐下加熱乾燥 。爲了測定濾膜上結合3H-前列腺素之含量，將乾燥之濾膜 置於含閃爍液之塑膠袋中並用LKB 1 205々板計讀器計讀（ Wallac，Gaithersburg，MD)°IC5〇 是指使50 % 專一結合 3H -前 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -134 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 、11 541310 A7 ___________ B7 五、發明説明（132 ) 列腺素E2的待測化合物之濃度測量。 骨折傷瘉之測定 全身治療後骨折傷瘉功效之測定 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 骨折的技術：將三個月大的Sprage-Dawley老鼠用氯胺酮麻 醉。在其右脛骨或股骨近端部份前面正中切開一個1 cm之 切口。以下將描述脛骨的手術技術。在靠近脛骨隆起遠端4 mm處及前方隆起中間2 mm處鑽一個1 mm的洞’切口貫穿 整個骨骼。髓質內打入一個0.8 mm的不銹鋼管（最大負載 3 6.3 N，最大硬度6 1. 8 N/mm，與骨骼相同之測試條件）。沒 有控通骨髓腔。在脛骨與腓骨的接合處上方用特殊設計的 鑷子及鈍口鉗子以三點彎曲法產生2 mm的標準封閉骨折。 爲了將軟組織的損壞減至最小，儘量不要破壤骨折處。皮 膚用尼龍纖維縫合。手術在無菌狀態下進行。打入鋼釘後 立刻拍下骨折的放射照片，排除特定骨幹區外有骨折或鋼 釘異位之實驗動物。其餘的動物每1 〇 - 1 2隻隨機分成一組 進行骨折瘉合之測試。第一組每日接受1 ml/老鼠強飼之載 體（水：100%酒精=95 : 5)，其他各組每日接受強飼0.01至 100 mg/kg/day之測試化合物（1 ml/老鼠），爲期10、20、40 及8 0天。 於第10、20、40及80天，各組之10 - 12老鼠用酮胺麻醉 並進行放血驗屍。解剖移除脛骨與腓骨並去除軟組織。來 自每組5 - 6隻老鼠之骨骼存於70%之乙醇進行組織分析’ 每組其他5 - 6隻老鼠之骨骼存於林格氏（Ringer’s)溶液（+ 4 -135- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X 297公釐） 541310 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ ______Β7 五、發明説明（133 ) — °C , pH 7.4)進行放射照射及生物的機械測試。 組織的分析:骨折的骨骼組織分析方法先前巳被 Mosekilde和 Bak發表（參見 The Effects of Growth Hormone on Fracture Healing in Rat : A Histological Descripbon. Bone, 1 4 : 1 9-27,1 993)。簡言之，從骨折位點沿骨折線鋸開8 cm，包埋入未去除鈣質的甲基甲丙烯酸酯，用Rekhert-Jung Polysut切片機切成8//m厚之正切面。用梅氏三色（ Masson-Tnchrome)染色法對中-正切面（包括脛骨及腓骨）染 色以觀察治療或不治療的狀況下細胞及組織對傷瘉的反應 。希氏紅（Sinus red)染色的切片則是用來顯式瘉合構造及 區別骨折位置之網狀的骨骼及板狀的骨骼。接著進行以下 之測量：（1)骨折裂口-測量骨折位置皮質骨骼端之間的最 短距離、（2)瘉合長度及直徑、（3)瘉合區域之總骨骼體積、（ 4)瘉合區域內單位組織面積的骨骼組織、（5)瘉合之纖維組 織、（6)瘉合之軟骨面積。 生物機械的分析：生物機械分析的方法先前巳被Bak及 Andreassen發表（The Effects of Aging on Fracture Healing in Rat. Calcif Tissue Int 45: 292-297，1989)。簡言之，在 進行生物機械測試前先照所有骨折的放射圖。用三或四點 彎曲程序進行破壤分析骨折傷瘉的性質。測定最大負載、 硬度、最大負載之能量、最大負載之偏斜、及最大的應力 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -136 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 541310 A7 ________ ΕΊ 五、發明説明（134 ) 局部治療後之骨折傷瘉功效之測定 骨折的技術:本硏究用大約兩歲大的雌性或雄性小獵犬進 行。緩慢持續的三點彎曲負載產生橫向放射的骨折，如描 述於 Lenehan et al.之報告（參見 Lenehan，T. M·; Balligand， M.; Nunamaker, D.M.; Wood, F.E. ： Effects of EHDP on Fracture Healing in Dogs. J. Orthop Res 3 ： 499-507; 1985 )。骨折位置用線拉過以確定骨骼在解剖上完全斷裂。然後 在骨折位置局部用緩慢釋放之藥片或用Alze微幫浦打入前 列腺素促動劑1 0、1 5、或20週，緩慢的得到釋放之化合物 〇 紅j戠的分析：骨折的骨骼組織分析方法先前巳被Peter et al •(參見 Peter, C.P.; Cook，W.〇.； Nuna maker，D.M.; Provost ，Μ. T.; Seedor，J.G·; Rodan，G.A. Effects of alendronate on fracture healing and Bone remodeling in dogs. J.Orthop • Res.1 4 : 74-70,1 996)及 Mosekilde 和Bak(參見 The Effects of
Groeth Hormone on Fracture Healing in Rat* A
Histological Descripbon· Bone，14: 1 9-27,1 993)發表。簡言 之’從骨折位點沿骨折線鋸開3 cm，包埋入未去除鈣質的 甲基甲丙稀酸酯，用Reichert-Jung Polysut切片機切成8 M m厚之正切面。用梅氏三色（Mas son-Tri chrome)染色法對 中-正切面（包括脛骨及緋骨）染色以觀察治療或不治療的狀 況下細胞及組織對傷癒的反應。希氏紅（S i r i u s r e d)染色的 切片則是用來顯式瘉合構造及區別骨折位置之網狀的骨骼 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -137- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 541310 A7 _____B7 五、發明説明（135 ) ~ ~ 及板狀的骨骼。接著進行以下之測量：（1)骨折裂口-測量 骨折位置皮質骨骼端之間的最短距離、（2)瘉合長度及直徑 、（3)瘉合區域之總骨骼體積、（4)瘉合區域內單位組織面積 的骨骼組織、（5)瘉合之纖維組織、（6)瘉合之軟骨面積。 生物機械的分析：生物機械分析的方法先前巳被Bak and Andreassen (The Effects of Aging on Fracture Healing in Rat. Calcif Tissue Int 45·· 292-297,1 989)及 Peter et al.( Peter, C.P.; Cook, W.O.; Nunamaker, D.M.; Provost, Μ. T. ;Seedor, J.G.; Rodan, G.A. Effects of Alendronate On Fracture Healing And Bone Remodeling In Dogs. J. Orthop Res· 14 : 74-70，1 996)發表。簡言之，在進行生物機械測 試前先照所有骨折的放射圖。用三或四點彎曲程序進行破 壤分析骨折傷瘉的性質。測定最大負載、硬度、最大負載 之能量、最大負載之偏斜、及最大的應力。 動情激素促動劑/掊抗劑之治療方法 動情激素促動劑/拮抗劑是一類化合物，該類化合物能抑 制骨骼之轉換率及避免動情激素缺乏誘發的骨骼流失。切 除卵巢老鼠骨骼流失之模式被廣汎的作爲停經後骨骼流失 之模式。用此模式，可測試動情激素促動劑/拮抗劑化合物 在防止骨骼流失及抑制骨骼耗損的功效。 此硏究使用不同年齢（例如五個月大）之Sprague-Dawley雌性 老鼠（Charles River，Wilmington，MA)進行實驗。老鼠在實 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -138 - 541310 _______B7 五、發明説明（136 ) ~ - 驗期間是單獨養在20 cm X 32 cm X 20 cm的籠中。所有 的老鼠能自由的攝取飮水及商用固體飼料（Agway ProLab 3000，Agway County Food, Inc., Syracuse, NY，含 0.97% (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 鈣、0.85%磷、及 1.05 IU/g之 Vit.D3)。 一組老鼠（8至10)經控制組手術後用p.〇.饌食載體（10%乙 醇及90%生理食鹽水，1 ml/day)，其餘的老鼠切除兩側卵巢 (0VX)並用載體（p.o·)、17/3 雌二醇（Sigma, E8876，E2，30ug /kg，每日皮下注射）、或動情激素促動劑/拮抗劑（例如：多 羅西分（droloxifene)每日用p.o.f畏食5、10、或20 mg/kg)處理 一段時間（例如四週）。所有的老鼠在犧牲前均皮下注射10 mg/kg之鈣辛（calcein)(氟基發色團基之骨骼標記物）12及2 天以進行骨骼組織的動態變化之測定。治療4週後，犧牲老 鼠並進行解剖。測量以下各種現象： 體重之增量:屍體解剖之體重減去手術時之體重。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 子宮重量及其組織學：屍體解剖時移除各老鼠的子宮，立 即稱重。然後將子宮進行組織學測量，例如：子宮橫切組 織面積、基質厚度、及內腔表皮的厚度。 總血淸膽固醇：用心臟穿刺取得血液，在4°C下凝塊後於 2,000 g離心10 min。血淸樣品用高效能膽固醇比熱計分析 測定總膽固醇之含量（B 〇 e h r i n g e r M a η n h e i m B i 〇 c h e m i c a 1 s， Indianapolis, IN) o -139- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（137 ) ' 測量股骨礦物質:屍體解剖時取下各老鼠之右股骨，用配 備"Regional High Resolubon Scan’’軟體（Hologic Inc.， Waltham，MA)之雙能 x-光吸收光譜儀（DXA，QDR 1000/W， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Hologic Inc., Waltham，M A)掃猫。掃猫視野大小是 5.08 x 1.902 cm、解析度是0.0254 x 0.01 27 cm、而掃瞄速度是 7.25 mm/second。分析股骨的掃瞄影像及測量骨骼面積、骨 骼礦物質含量（BMC)、及整個股骨（WF)骨骼礦物質密度（ BMD)、遠端股骨的幹骺端（DFM)、股骨的骨架（FS)、及股 骨近端（PF)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 近端脛骨幹骺端網狀骨骼的組織形態分析：屍體解剖時取 下脛骨在，去除肌肉後切成三塊。將近端脛骨固定在70%之 乙醇、逐次提高乙醇濃度將之脫水、用丙酮脫脂、然後包 埋在甲基甲基丙烯酸酯（Eastnan Organic Chemicals， Rochester, NY)中。用 Reichert-Jung Polycut S 切片機將近 端脛骨幹骺端之正切面切成4及10// m之厚度。各老鼠用4 // m及1 0 // m之切片進行網狀的骨骼組形態測定。4 // m之切 片用修飾的梅氏三色（Masson’s Tnchrome)染色法染色而10 // m之切片則不染色。 用 Bioquant OS/2 組形態測定系統（R&M biometrics，Inc·， Nashville，TN)進行近端腔骨幹髓师ΐ 1.2至3.6 mm處至生長骨 骺板接合處間第二骨鬆質的靜態及動態之組織形態的測量 。脛骨幹骺端前面1.2 mm部份之區域須移除以便將測量限 制於第二骨鬆質。4 // m之切片用於測定骨#§體積、骨骼構 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -140 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 541310 A7 ______ B7 五、發明説明（138 ) ~~ 一 造、及骨骼耗損相關的指數，而10 # m之切片用於測定骨骼 形成及骨骼轉換率相關的指數。 I.測量及計算相關的小樑骨體積及構造= 1. 總幹骺端面積（TV，mm2):介於1.2至3.6 mm末梢至生長 骨骺板接合處之幹骺端面積。 2. 小樑骨骼面積（BV，mm2) : TV內小樑骨之總面積。 3. 小樑骨周長（BS，mm):小樑骨之總周長。 4. 小樑骨體積（BV/TV，％) : BV / TVx 100。 5. 小樑骨數目（TBN，#/mm) : 1.199/2 X BS / TV。 6. 小樑骨厚度（TBT，//m): (2000 / 1.199) X (BV / BS)。 7. 小樑骨間距（TBS，// m) : (2000 X 1. 199) X (TV -BV)。 II.測量及計算相關的骨骼耗損： 1. 破骨細胞數目（OCN，#):總幹骺端面積內破骨細胞之總 數目。 2. 破骨細胞周長（〇CP，mm):破骨細胞含蓋之小樑骨周長 〇 3 ·破骨細胞數目 /mm (〇CN/mm，#/mm) : OCN / BS。 4.破骨細胞周長百分比（％〇CP，％):〇CP / BS X 100。 [Π.測量及計算相關的骨骼形成及轉換率： i .單-鈣辛（calcein)標記的周長（SLS，mm):小樑骨周圍標 、1T (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -141 - 541310 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（139) 記鈣辛（calcein)標記物的總長度。 2. 雙-鈣辛（c alee in)標記的周長（DLS，mm):小樑骨周圍標 記雙鈣辛（calcein)標記物的總長度。 3. 標記物間-標記的寬度（ILW ’ m):兩個鈣辛（calcein)標 記物間之平均距離。
4. 礦化周長百分比（PMS，％)·· (SLS/2 + DLS) / BS X 100 ° 5. 礦物質累積速率（MAR, /z m /day) : ILW /標記物之區間 〇 6. 骨骼形成速率/表面參數（BFR/BS，//m2/d/"m): (SLS/2 + DLS) xMAR/BS。 7. 骨骼轉換率（BTR, %/y): (SLS/2 + DLS) x MAR / BV x 100 ° 統言十 統計計與使用 StatView 4.0 套裝軟體（Abacus Concepts，Inc.， Berkeley，CA)。用變方分析（ANOVA)及後續之Fisher、 PLSD比較族群間之差異。 組合及序列治療之準則 以下準則可被熟於此技藝之專業人士修飾。例如，可使用 完整的雄性或雌性老鼠、性荷爾蒙缺乏之雄性（切除睪九）或 雌性（切除卵巢）老鼠。此外，本硏究中亦可用不同年齢之雄 性或雌性老鼠（例如：1 2個月大）。老鼠可以是完整的或去勢 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -142- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 541310 A7 B7 五、發明説明（14〇 ) 的（切除卵巢或切除睪九），且使用同化劑之治療，例如：用 不同劑量之本發明化合物（例如：1，3或6 mg/kg/day)進行某 些時間（例如：兩週至兩個月），且用抗骨質耗損劑作後續治 療，例如：用不同劑量之多羅西分（droloxifene)(例如： 1,5,10 mg/kg/day)進行某些時間（例如：兩週至兩個月），或 用不同劑量之同化劑及抗骨質耗損劑共同治療某些時間（例 如：兩週至兩個月）。於去勢的老鼠，治療自手術後隔天起（ 爲了預防骨骼流失）或自骨骼流失發生時起（爲了恢復骨質） 〇 老鼠用氯胺酮麻醉後犧牲。測定以下各種現象： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 測量股骨礦物質:屍體解剖時取下各老鼠之右股骨，用配 備"Regional High Resolubon Scan”軟體（Hologic Inc.， Waltham，MA)之雙能 x-光吸收光譜儀（DXA，QDR 1000/W， Hoiogic Inc.，Waltham, MA)掃猫。掃猫視野大小是 5.08 x 1.902 cm、解析度是0.0254 x 0.0127 cm、而掃瞄速度是 7.25 mm/second。分析股骨的掃瞄影像及測量骨骼面積、骨 骼礦物質含量（BMC)、及整個股骨（WF)骨骼礦物質密度（ BMD)、遠端股骨的幹骺端（DFM)、股骨的骨架（FS)、及股骨 近端（PF)。 湏II量腰椎骨礦物質：用配備"Regional High Resolubon Scan"軟體（Hologic Inc.，Waltham，ΜΑ)之雙能 x-光吸收光譜 儀（QDR 1000/W，Hologic，Inc·，Waltham，ΜΑ)測量六隻麻 醉的老鼠之整個腰椎（LV1 · 6)的骨骼面積、骨骼礦物質含 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -143 - 541310 A7 Γ-----B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（141 ) —- 量（BMC)、及骨骼礦物質密度（BMD)。老鼠經注射（ι·ρ.) 1 ml/kg之氯胺酮/羅旁（rompun)(比例爲4比3)混合物麻醉後， 將其置於解剖台。掃猫視野的大小是6 X 1 · 9 c m、解析度 是0.0254 X 0.0127 cm、而掃猫速度是7.25 mm/sec。得到整 個腰椎的掃描影像後進行分析。測量骨骼面積（BA)、及骨 骼礦物質含量（BMC)、及各別計算六隻老鼠之整個腰椎（ LV1 - 6)的骨骼礦物質密度。 近端脛骨幹骺端網狀骨骼的組織形態分析：屍體解剖時取 下脛骨在，去除肌肉後切成三塊。將近端脛骨固定在70%之 乙醇、逐次提高乙醇濃度將之脫水、用丙酮脫脂、然後包 埋在甲基甲基丙火希酸酯（Eastnan Organic Chemicals, Rochester，NY)中。用 Reichert-Jung Polycut S 切片機將近 端脛骨幹骺端之正切面切成4及10// m之厚度。各老鼠用4 // m及1 0 // m之切片進行網狀的骨骼組形態測定。4 // m之切 片用修飾的梅氏三色（Masson's Trichrome)染色法染色而10 // m之切片則不染色。 用 B i 〇 q u a n t 〇 S / 2 組形態測定系統（R & M b i 〇 m e t r i c s，I n c ·， Nashville，TN)進行近端脛骨幹骺端1.2至3.6 mm處至生長骨 骺板接合處間第二骨鬆質的靜態及動態之組織形態的測量 。脛骨幹骺端前面1 ·2 mm部份之區域須移除以便將測量限 制於第二骨鬆質。4 // m之切片用於測定骨骼體積、骨骼構 造、及骨骼耗損相關的指數，而1 0 // m之切片用於測定骨骼 形成及骨骼轉換率相關的指數。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .^njp· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -144 - 541310 κι __ _ Β7 五、發明説明。42 ) ^ ^~' I.測量及計算相關的小樑骨體積及構浩： 1. 總幹骺端面積（TV，mm2):介於1.2至3.6 mm末梢至生長 骨骺板接合處之幹骺端面積。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2. 小樑骨骼面積（BV，mm2) : TV內小樑骨之總面積。 3. 小樑骨周長（BS，mm):小樑骨之總周長。 4. 小樑骨體積（BV/TV，％) : BV / TVx 100。 5. 小樑骨數目（TBN，#/mm) : 1.199/2 X BS / TV。 6. 小樑骨厚度（TBT，//m): (2000 / 1·199) X (BV / BS)。 7. 小樑骨間距（TBS，// m) : (2000 X 1. 199) X (TV - BV)。 II.測量及計算相關的骨骼耗損： 1. 破骨細胞數目（OCN，#):總幹骺端面積內破骨細胞之總 數目。 2. 破骨細胞周長（〇CP，mm):破骨細胞含蓋之小樑骨周長 〇 3. 破骨細胞數目/mm (〇CN/mm，#/mm):〇CN / BS。 4. 破骨細胞周長百分比（％〇CP，％):〇CP / BS x 100。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 TTT.測量及計算相關的骨骼形成及轉換率： 1. 單-釣辛（calcein)標記的周長（SLS，mm):小樑骨周圍標 記鈣辛（calcein)標記物的總長度。 2. 雙-鈣辛（calcein)標記的周長（DLS ’ mm):小樑骨周圍標 記雙鈣辛（calcein)標記物的總長度。 -145- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __________B7 五、發明説明（143 ) ' 3. 標記物間-標記的寬度（ILW，// m):兩個鈣辛（calcein)標 記物間之平均距離。 4. 礦化周長百分比（PMS，％): (SLS/2 + DLS) / BS X 100 ° 5. 礦物質累積速率（MAR, // m /day) : ILW /標記物之區間 〇 6. 骨骼形成速率/表面參數（BFR/BS，/zm2/d//zm): (SLS/2 + DLS) xMAR/BS。 7. 骨骼轉換率（BTR，％/y): (SLS/2 + DLS) X MAR / BV X 100 ° 統計 統計計與使用 StatView 4.0 套裝軟體（Abacus Concepts，Inc.， Berkeley，CA)。用變方分析（AN0VA)及後續之 Fisher’s PLSD比較族群間之差異。 使用前列腺素受體促動劑恢復腎臟功能 前列腺素促動劑對於腎臟的復原作用是利用PGE2或前列腺 素促動劑對野生型及EP2受體轉型之293S細胞誘發骨骼形態 生成蛋白質7 (BMP-7)表達的能力加以探討。方法：將293S 及 EP2 293S 細胞生長於 DulbecCVs Modified Egale 培養液（ DMEM，Gibco, BRL; Gaithersburg，MD )中。PGE2或前歹ί]腺 素促動劑處理前一天，將細胞種入培養皿，其密度爲1.5 X 106細胞/10 cm。隔天將細胞用OptiMEM (Gibco，BRL)淸洗 本紙張尺度適用中國國家標準（ CNS ) A4規格（210X297公釐） -146 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 541310 A7 _________B7 五、發明説明（144 ) 一次，加入含或不含載體（DMS〇）、PGE2 (10 ·_6Μ)或前列腺 素促動劑（1 0-6Μ)之1 0 ml OptiMEM/培養皿。於8、1 6及24小 時後收集細胞並萃取RNA。北方墨點分析（20 mg/lane )用 32P-標記的BMP-7探針進行分析。墨點用32P-標記的18S核 糖體的RNA探針校正RNA之用量。觀察結果發現PGE2及前 列腺素促動劑誘發EP2 293S細胞表達BMP-7和時間有關而親 代細胞則否。因而得知BMP-7於腎臟恢復所伴演之角色以及 前列腺素促動劑於293S腎臟細胞誘發BMP-7表達之能力和時 間及受體專一性有關，故前列腺素促動劑和腎臟之恢復有 關。 使用本發明之化合物可利用任何方法，全身或局部的（例 如：於骨折、切骨手術、或截肢手術的位置）運送本發明之 化合物。此方法包括··口服、非經腸、十二指腸之路徑等 。一般而言，本發明之化合物是用口服方式服用，但在病 人不適於口服及不能消化藥劑時亦可非經腸服用（例如：靜 脈注射、肌肉注射、皮下注射或髓腔注射）。 本發明之化合物或其組合物可局部施用於治療及增進骨 折傷瘉及骨骼切除（例如：骨折或骨骼切除之位置）。本發明 之化合物可用於骨折或骨骼切除之位置，例如：化合物與 適當的溶劑（例如：油狀溶劑例如：花生油）注射入軟骨生長 板或，在手術後可將此化合物於適當的載體（例如：骨蠟、 去礦物質的骨粉、聚合的骨膠、骨骼密封劑等）中局部施用 。此外，局部施用可將化合物溶液或含適當化合物之載體 作表面塗敷、或用在傳統的整形手術植入固體或半固體的 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 147 541310 A7 B7 五、發明説明（145) 植入物，例如··達克龍-網線、G 〇 r e -1 e X @、泡沬膠及凱耳骨 (kiel bone)或義體。 本發明之化合物和一種或多種同化劑或上述之骨骼抗耗 損劑於適當的載體中，亦可局部的用於骨折或切骨手術的 位置。 本發明之兩種不同的化合物於治療時，可同時共同使用 或逐次以任意次序使用、或用如上述之式I化合物的單一藥 學組合物及如上述的藥學可接受的載體之化合物一起使用 〇 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 例如，骨骼同化劑可單獨使用或與抗骨質耗損劑一起使 用一週至三年，接著單獨使用抗耗損劑三個月至三年，可 選擇性的重覆此完整的治療循環。此外，此骨骼同化劑可 單獨使用或與抗骨質耗損劑一起使用三週至三年，此後病 人一直單獨使用此抗骨質耗損劑。例如，在較佳的治療模 式中，如上述之式I化合物每天可治療一次而第二種如上述 之化合物（例如：動情激素促動劑/拮抗劑）每天可有單一或 多重劑量。此外，另一較佳的治療模式中兩種化合物可逐 次使用，其中如上述之式I化合物於一段期間內每天可使用 一次，增強骨質含量使其高於骨折閥値（World Health Organization Study wAssessment of Fracture Risk and its Application to Screening for Postmenopausal Osterporosis ( 1994)。 Report of a World Health Organization Study Group. World Health Organization Technical Series 843") 然後每日使用單一或多重劑量的第二種如上述之化合物（例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -148 - 541310 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（146 ) 如：動情激素促動劑/拮抗劑）進行治療。較佳的如上述之第 一種化合物每日一次的治療是用快速遞送的型式，例如口 服遞送（例如：長效釋放之遞送型式最好避免）。 本化合物之用量及治療時間視病人病情之嚴重性而定， 治療之方法由醫師判斷處方。因此因病人之不同，醫師可 以降低劑量或提高藥劑劑量以達成治療（例如：增加骨質）效 果。在考慮須要治療之程度，醫生必須考慮各種因素，例 如：骨質起始含量、病人之年齡、病歷、及其他疾病（例如 :心血管疾病）。 一般而言本發明之化合物的用量足以增加骨質含量使其 高於骨折閥値（詳見前述之World Health Organization Study )ϋ 一般而言上述同化劑之有效劑量介於0.001至100 mg/kg/ day之間，較佳者介於0.01至50 mg/kg/day之間。 下文中提供各種抗耗損劑之較佳的劑量。 抗骨質耗損劑之用量由骨骼流失抑制劑之活性測定。此 活性由各別化合物之藥學動力學及其抑制骨骼流失最之大 有效抑制劑量測量，例如：以上之所描述（例如··動情激素 促動劑/拮抗劑之測定準則）。 一般而言，抗骨質耗損劑的有效劑量約爲0.001 mg/kg/ day至大約 20 mg/kg/day。 一般而言，黃體脂酮的有效劑量約爲〇.丨至1〇 mg/天；較 佳的約爲0.2 5至5 m g /天。 一般而言，測量聚膦酸鹽的有效劑量是用其抑制骨胳耗 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -149 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 鮮 541310 Α7 Β7 五、發明説明（147) 損劑之活性依據標準方法測定° 某些聚膦酸鹽之每日治療劑量介於大約0.001 mg/kg/day 至大約20 mg/kg/day之間。 一般而言本發明之有效劑量可用於治療，例如用本發明 治療骨骼耗損，本發明之有效劑量的動情激素促動劑/拮抗 劑是介於〇.〇1至200 mg/kg/day之間，較佳者介於0.5至100 mglkg/day之間。 特別地，多羅西分（ckoloxifene)之有效劑量介於0.1至40 mg/kg/day之間，較佳者介於0.1至5 mg/kg/day之間。 特別地，拉羅西分（r a 1 ο X i f e n e)之有效劑量介於0 · 1至1 0 0 mg/kg/day之間，較佳者介於0.1至10 mg/kg/day之間。 特別地，多馬西分（tamoxifen)之有效劑量介於0.1至100 mg/kg/day之間，較佳者介於0.1至5 mg/kg/day之間。 特別地，順-6_(4-氟基-苯基）-5-[4-(2-哌嗶啶基-1 -基-乙 氧基）苯基]-5,6,7,8-四氫萘基-2-醇； (-)順-6-苯基-5-[4-(2-吼咯啶基-1 -基-乙氧基）-苯基]-5,6, 7,8-四氫蔡基-2-醇； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 順-6-苯基-5-[4-(2-吼略啶基-1 -基-乙氧基）苯基]-5,6,7,8- 四氫萘基-2-醇； 順-1-[6，-批咯啶基乙氧基-3'吡啶基]-2-苯基-6-羥基-1 ,2 ，3,4-四氫萘基； 1 -(4·-吡咯啶乙氧基苯基）-2-(4、氟基苯基）-6-羥基-1，2, 3,4-四氫基異_啉基； 順- 6- (4 -經基苯基）-5-[4·(2 -丨派卩畢Β定基-1 -基-乙興基）-本基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -150 - 541310 A7 B7 五、發明説明（148) ]-5,6,7,8-四氫萘基-2-醇； 1 -(4·-吡咯啶基醇乙氧基苯基）-2-苯基-6-羥基-1，2,3,4--四氫基異咱啉基之有效劑量係介於0.0001至100 mg/kg/day 之間，較佳者介於0.001至10 mg/kg/day之間。 特別地，4-經基多馬西分（tamoxifen)之有效劑量介於 0.000 1 至 100 mglkg/day 之間，較佳者介於 0.001 至 10 mg/kg/ day之間。 本發明之化合物的給藥型式是一種藥學組合物，通常內 含至少一種本發明之化合物及一種藥學可接受的載體或稀 釋劑。因此，本發明之化合物可以任何傳統的口服、非經 腸、直腸或經皮的劑型個別的或合倂的給藥。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 口服給藥的型式可用溶液、懸浮液、藥片、藥九、膠囊 、粉末等。藥片可含各種賦形劑，例如：檸檬酸鈉、碳酸 鈣及磷酸鈣，同時並使用各種粉碎劑，例如：澱粉（以馬鈴 薯粉或樹薯粉，及某些複合矽酸鹽較佳）、及結合劑，例如 :聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、明膠及阿拉伯膠。此外，如 :硬脂酸鎂、月桂硫酸鈉及滑石粉之類的潤滑劑也可用在 藥片上。軟式及硬式充塡的明膠膠囊也可使用類似型式的 固體組合物作爲充塡劑；相關於此種用途的材料以乳糖或奶 糖及高分子量聚乙二醇較佳。若欲以水溶性懸浮液及/或酏 劑口服給藥，則本發明之化合物可與各種增甜劑、調味劑、 增色劑、乳化劑及/或懸浮劑，及稀釋劑（如：乙醇、丙二醇 、甘油及以上之各種組合）倂合使用。 若欲作爲非經腸給藥，則可在溶液中使用芝麻油或花生 本紙張尺度適财關家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐)-151 - 541310 A7 B7 五、發明説明C149) 油或水溶性丙二醇，及對應的水溶性鹽類之無菌水溶液。此 種水溶液可視需要適切的予以緩衝，液態稀釋劑則先以充 足的生理食鹽水或葡萄糖使其具有等滲透壓。這些水溶液 特別適用於靜脈注射、肌肉注射、皮下注射及腹腔注射。 相關用途所使用的水溶性介質均可由熟於此技藝之專業人 士以習知的標準方法配製。 若作爲經皮給藥（例如：局部給藥）之用，可配製成稀釋 無菌的、水溶性或部份水溶性的水溶液（通常其濃度約爲 0. 1%-5%)，或類似於非經腸水溶液。 各種含有不同活性成分之藥學組合物的製備方法已爲 熟於此技藝之人士所習知，或可按照已揭露的資訊獲知。 有關藥學組合物之製備方法的實例，請參考Remingtons Pharmaceutical Sdences，Mack Publishing Company, Easter, Pa.，15th Edition ( 1 975)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明的藥學組合物中所含的本發明化合物之含量介於 0· 1%-95%之間，以介於1%-70%較佳。無論如何，給藥組合 或配方中所含的本發明化合物的數量對於待治療的病症/疾 病（例如：骨骼失調）均爲有效治療量。 因爲本發明的特色係關於分別使用組合的活性成分進行 治療以增強及維持骨質，所以本發明亦關於組合各別的藥 學組成物於工具組的型式。此工具組含兩種各別的組合物 :一種式I的化合物及第二種如上述之化合物。此工具組包 括含此各別組成物的容器，例如：各別的瓶子或各別的錫 箔包裝。典型的工具組包括使用各別組成物的指引。此工 -152- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541310 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（15〇 ) 具組對於各別組成物須要用不同劑量型式時（例如：口服及 非經腸服用）特別有利，可以用不同的劑量間隔服用、或者 醫師可視狀況調整各別的組成物。 此工具組之實施例稱爲透明塑料罩包裝。透明塑料罩包 裝是非常有名的工業包裝並廣汎的用於包裝藥劑之單位劑 量型式（藥片、膠囊等）。透明塑料罩包裝一般由相當硬的薄 片組成覆蓋上透明塑膠材料（較佳者）的箔片。包裝過程中形 成塑膠箔片之凹陷。此凹陷具備包裝之藥片或膠囊之大小 及形狀。藥片或膠囊置於凹陷處後用相當硬的薄片密封此 塑膠箔片形成凹陷處之另一面。結果將藥片或膠囊密封於 箔片及薄片間之凹陷處。薄片較佳的強度是此藥片或膠囊 可用手施壓於凹陷處後移出而開口在凹陷處之薄片形成。 此藥片或膠囊可自該開口移出。 工具組亦可提供幫助記憶的裝置，例如：位於藥片或膠 囊邊之數目，數目代表當日該服用之藥片或膠囊。另一輔 助記憶之實施例是日曆卡，例如：以下"第一週，週一、 週二、…等·第二週，週一、週二、...”等。其他各種輔助 記憶裝置亦是顯而易見的。”每日劑量"可以是單一的藥片 或膠囊，或是於特定天數中服用許多的藥片或膠囊。每曰 劑量之式I化合物可由一種藥片或膠囊組成而每日劑量之第 二種化合物可由許多藥片或膠囊組成，反之亦然。輔助記 憶裝置應反應此狀況。 本發明之另一特別的具體實施例是一種分藥器，該分藥 器的設計是用來分配每日的用藥劑量。較佳的分藥器含輔 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -153 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T - - - - a— - I- Ξ= ! · 541310 A7 B7 五、發明説明（151) 助記憶裝置，能進一步的幫助治療之進行。此輔助記憶裝 置的實施例是一種機械計數器，該計數器能顯式每日劑量 中應分配的數目。另一輔助記憶裝置的實施例是電池動力 的微晶片液晶顯式記憶體，或：語音提醒信號’例如’顯 示曰期及上次服用之劑量及/或提醒患者下次的服用劑量。 本發明之化合物一般可單獨使用或彼此合倂使用或與其 他化合物之方便的配方一起使用。以下實施例之配方僅供 說明而非用以限制本發明之範圍。 以下配方中，"活性成分”指本發明化合物之活性成分。 配方1 :明膠膠囊 硬式的明膠膠囊用以下之方法製備： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 成分 分量（mg/膠囊 活性成分 0.25-100 澱粉，NF 0-650 澱粉粉末 0-50 矽酮液350厘史
AwIT (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -154- 541310
7 B 五、發明説明（152 ) 藥片的配方用以下之成分製備： 配方2 :藥片 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 成分 分量（mg/樂片） 活性成分 0.25-100 纖維素，微晶 200-650 二氧化矽，燻過的 10-650 硬酯酸 5-15 此組成物混合及壓製成藥片。 此外，含 0.25- 1 00 1 mg活性成分之各藥片之製備如下： 配方3 :藥片 成分 分量（m g /藥片） 活性成分 0.25-100 澱粉 45 纖維素，微晶 35 聚乙烯基吡咯烷酮 (1 0 %之水溶液） 4 鈉羧甲基纖維素 4.5 硬酯酸鎂 0.5 滑石粉 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^T55- 541310 A7 _______B7 五、發明説明（153 ) 活性成分、澱粉、及纖維素通過U.S·No. 45之網目篩選及徹 底混合。聚乙烯基吡咯烷酮之溶液和上述粉未混合後通過 U.S.No. 14之網目篩選。 如此，產生的顆粒在50° - 60°C下乾燥並通過U.S.No· 18之 網目篩選。加入預先用U.S.No. 60之網目篩選的羧甲基鈉澱 粉、硬脂酸鎂、及滑石粉，混合後用壓片機壓製成藥片。 每5 ml劑量之各懸浮液含0.25- 1 00 mg之活性成分，其製法 如下： 配方4 :懸浮液 成分 分量（mg/5 ml) 活性成分 0.25- 100 mg 羧甲基纖維素鈉 5 0 mg 糖漿 1.25 mg 苯甲酸水溶液 0.1 ml 風味劑 q. v. 著色齊!！ q. v . 加水至 5 ml 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 活性成分通過U.S.No. 45之網目篩選後和羧甲基鈉纖維素及 糖漿混合形成平滑的糊狀物。加入水攪拌稀釋苯甲酸溶液 、風味劑、及著色劑。加入足量的水至須要的體積。氣溶 -156- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A7 -----— —__B7 五、發明説明（154 ) 膠溶液是混合以下的成分製備： 配方5 :氣溶膠 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 成分 分量（重量百分比） 活性成分 0.25 乙醇 25.75 推進劑（氯基二氟基甲烷） 70 活性成分和乙醇混合， 此混合物中加入部份的推進劑 22，冷卻至30°C後，移至充塡裝置。餵入不銹鋼容器須求 的量後用剩餘的推進劑稀釋。然後將容量封口。栓劑之製 備方法如下： 配方6 :栓劑 成分 分量（mg/栓劑） 活性成分 250 飽和的脂肪酸甘油酯 2,000 活性成分通過U.S.No· 60之網目篩選後懸浮於預熱融解之飽 和的脂肪酸甘油。混合物倒入2g容量的栓劑鑄模後冷卻。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 ΙΦ
、1T • - —I—- ili 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -157- 541310 A7 _—________B7五、發明説明（155 ) 靜脈注射配方之製備方法如下： 配方7 :靜脈注射溶液 成分 分量 活性成分 20mg 等張的生理食鹽水 1,000ml (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 上述成分之溶液對病人靜脈注射之速率爲大約1 ml/miη。 上述之活性成分亦可爲組合之藥劑。 一般實驗步驟 NMR的記錄係使用 Varian XL-300 (Varian Co.，Palo Alto, Califomia)Bnuker AM-300光譜儀，在約23°C下對質子用300 MHz 及對碳用 75.4 mHz (Bnuker Co.，Billerica， Massachusetts)，或用 Varian Unity 400 對質子核用 400 Mhz 。化學位移是以距三甲基矽烷的位置降移（downfield)的百萬 分點表示。其峰形則以下列方式表達：s，單峰；d，雙重峰；t ，三重峰，Q，四重峰；m，多重峰；bs =寬單峰。互換性共振並 未見於其它的NMR實驗中（其中在樣品中加入若干滴溶於相 同溶劑的D20並予以搖晃）。氣壓化學離子化（APCI)質譜係 以Fis◦ ns P1 aff〇mm II Spectr〇meter測得。化學離子化質譜 係以 Hewlett-Packard 5989 儀器（Hewlett-Packard Co·，Palo 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -158 - ' 、11 541310 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 五、發明説明（156 ) Alto，CalHomia)(氨離子化，PBMS)測得。在表達含氯或溴 之離子的強度時其所觀測到的是預期強度比（對35C1/含27C1的 離子而言，約爲3 ·· 1 ;對79B“含81Br的離子而言，是1 : 1)， 且只測量質量較小的離子之強度。 管柱層析術是在低氮氣壓下的玻璃管柱中用Baker二氧化矽 膠（40//m) (J.T. Baker，Phillipsburg，N.J.)或 Silica Gel 60 (EM Sdences，Gibbstown，N.J.)。徑向層析術是用 Chromatron (model 7924T, Harrison Research)。除非特別申 明，所採用的試劑均爲市售產品。作爲反應溶劑的二甲基 甲醯胺，2-丙醇，四氫呋喃及二氯甲烷均爲Aldnch Chemical Company (Milwaukee, Wisconsin)的無水級產品。微分析則 是在 Schwarzkopf Microanalytical Laboratory Woodside, NY. 操作。”濃縮"和”共蒸發”指的是以水流抽吸壓用旋轉蒸發 器及45°C以下的水浴溫度將溶劑移除。在"0-20°C "或"0-25 °C 〃下進行的反應是指先將容器在隔離的冰浴中冷卻，再使 其於數小時後回溫至室溫。縮寫Mmin”和” h”分別代表”分鐘 ”及"小時’’。 實施例1 7-[(4-丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-庚酸 步驟A :烷化反應 乙基-7-[(4-丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-庚醯酯。 將乙基-7-甲烷磺醯基-胺基-庚醯酯（250 mg，1.0 mmol)之 DMF (2 ml)溶液，在 〇°C 下逐滴加入 NaH (48 mg，1.19 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -159- 541310 A7 B7 五、發明説明（157) (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) mmol，含60%之油）之DMF溶液中。反應在室溫下攪拌45分 鐘，逐滴加入卜溴甲基-4-丁基-苯（271 mg，1.19 mmol)。攪 拌反應2 h後在真空中移除DMF。殘餘物用CH2C12稀釋，此 有機溶液依序用IN HC1 (lx)、水（2x)、濃鹽水（1X)淸洗。有 機溶液用MgS〇4脫水、過濾、及以真空提濃。產物用徑向層 析術（15% Et〇Ac/己烷至40% EtOAc/己烷）純化後得到步驟A 之化合物（379 mg)。4 NMR (400 MHz，CDCh)5 7.12-7.30 (m，4H)、4.35 (s，2H)、4·12 (q，2H)、3.10-3.19 ( m，2H)、2.80 (s，3H)、2.60 (t，2H)、2.25 (t，2H)、 1.46- 1.62 (m，7H)、1.18-1.39 (m，6H)、0.92 (t，3H); MS 415 (M+18)。 步驟B :酯類水解 7-[(4-丁基-苄基）甲烷磺醯基-胺基]-庚酸。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將步驟A化合物（379 mg)之MeOH (6 ml)溶液，加入Na〇H ( 1.0 ml，5N)。反應在室溫下攪拌24 h，並加入HC1(1 N)溶 液酸化。在真空中移除MeOH，而將殘餘物溶於CH2C12。此 有機溶液依序用HC1(1N，U)、水（2幻、濃鹽水（lx)淸洗。有 機溶液用MgS〇4脫水、過濾、及以真空提濃。產物用徑向層 析術（CH2Ch to 6% Me〇H/CH2Cl2 )純化後得到化合物（356 mg)。NMR (400 MHz，CDCh) δ 7 · 30-7 · 12 (m，4H)、 4.35 (s，2H)、3.10-3.19 (m，2H)、2.80 (s，3H)、2·60 (t， 2H)、2.31 (t，2H)、1.48- 1.65 (m，7H)、1.20- 1.40 (m，6H) 。0.97 (t, 3H); MS 3 87 (M +18)。 -160- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（158 ) 實施例2·44 t抵I 一描述的方 實施例2-44是用適當的起始反應物、圖一及Η 一 ,, 构f旨似實施例 法（除了改變步驟Α之反應溫度和時間之外）’ 0夂' 1的方法製備。 實施例2 (3-{[(4-丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲基卜苯基-Z _ Ή NMR (400 MHz ^ CDCh) 5 7 · 3 2-7 · 1 4 (m，5H)、4.3 2 (s， 2H)、4.29 (s, 2H)、3.66 (s，2H)、2.76 (s，3H)、2.60 (t， 2H)、1.59 (m，2H)、1.34 (m，2H)、0.93 (t，3H); MS 3 88 ( M + )。 實施例3 7 {[2-(3,5-二氯基-苯氧基）-乙基]•甲烷磺醯基-胺基卜庚酸 步驟 A:於室溫下反應24 h。4 NMR (400 MHz，CDCh)<5 7.00 (m，1H)、6.80 (m，2H)、4.12 (t，2H)、3.60 (t，2H)、 3·26 (t, 2H)、2.90 (s，3H)、2.37 (t，2H)、1.65 (m，4H)、 1.39 (m，4H); MS 412 (M + )。 實施例4 4-(2{[3-(3,5 -一氯基-苯基）-儲丙基]-甲院磺釀基-胺基丨-乙基） -苯甲酸 Ή NMR (400 MHz ^ CDCh) 5 8.02 (d，2H)、7.30 (d, 2H) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -161 - (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T
•I 541310 A7 B7 五、發明説明（159 ) 、7_20 (s，1H)、7.19 (s，2H)、6.39 (d，1H)、6.08 (m，1H) 、3.94 (m, 2H)、3·5〇 (t，2H)、3.00 (t，2H)、2.78 (s，3H) 〇 實施例5 7-[甲烷磺醯基-(心三氟甲基-子基胺基l·庚酸 NMR (400 MHz，CDCh) (5 7.60 (d，2H)、7.48 (d，2H) 、4.41 (s，2H)、3.16 (t，2H)、2.87 (s，3H)、2.29 (t，2H) 、1.40-1.61 (m, 4H)、1.13-1.33 (m，4H)。 實施例6 反-7 -[甲院磺醯基-(3 -苯基-烯丙基）_胺基]-庚酸 步驟 A :於 90°C 下反應 24 h。NMR (400 MHz，CDCh) δ 7.2 - 7.4 (m，5 Η)、6 · 5 9 (d，1 Η)、6 · 1 2 - 6 · 2 1 (m，1 Η)、4.0 (d， 2H)、3.21 (t，2H)、2.32 (t，2H)、1.55- 1.70 (m，4H)、 1.27- 1.40 (m，4H); MS 3 3 8.1 (M + )。 實施例7 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 反_(4 {[3-(3,5-二氯基-苯基）-烯丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜丁 氧基）-乙酸 步驟 A :於 lOOt：下反應 2 h。'H NMR (400 MHz ’ CDCh) (5 7 3 7(m，2H)、7.23(m，lH)、6.42-6.52 (m，lH)、6.15- 6.28 (m，1H)、3.96 (m，4H)、3.52 (m，2H)、3.23 (m，2H) 、2.86 (s，3H)、1.55- 1.72 (m，4H); MS 411.5 (M+l)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210X 297S"^ - 162 _ 541310 A7 B7 五、發明説明（16〇 ) 實施例8 7-{[4-(1-羥基-己基）·苄基]-甲烷磺醯基-胺基卜庚酸 步驟 A :於 90°C 下反應 24 h。Mp 68-70°C ; 4 NMR (400 MHz, CDCh) 5 7.20-7.38 (m，4H)、4·62-4·66 (m，1 Η)、 4.34 (s，2H)、3.10-3.18 (m，2H)、2·94 (s，1H)、2.83 (s, 3H)、2.17-2.39 (m，3H)、1.10-1.83 (m，16H)、0.80-0.90 ( m，3H)。 實施例9 7-[甲烷磺醯基-(2^三氟甲基-聯苯基-4-基甲基）-胺基]-庚酸 步驟A:於室溫下反應24 h。4 NMR (CDCh 400 MHz)5 7.75 -7.23 (m，8H)、4.46 (s，2H)、3.21 (t，2H)、2.84 (s， 3H)' 2.34 (t, 2H)、1.57 (m，4H)、1.28 (m，4H)〇 實施例1 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 7-[(21，6^二氯基-聯苯基-4-基甲基）·甲烷磺醯基-胺基]-庚酸 步驟A :於室溫下反應24 h。4 NMR (CDCh 400 MHz) 5 7.60-7.20 (m，7H)、4.41 (s，2H)、3.21 (t，2H)、2.82 (s， 3H)、2.30 (t，2H)、1.56 (m，4H)、1.27 (m，4H); MS 45 8 ( M + )。 實施例1 1 7-[甲烷磺醯基- (2-苯氧基-乙基）-胺基]-庚酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -163 - 541310 A7 _ B7 五、發明説明（161 ) NMR (400 MHz，CDCh) δ 7.25-7.36 (m, 2H) ' 6.85- 7.03 (m，3H)、4.11 (t，2H)、3·62 (t，2H)、3·27 (t，2H)、 2.91 (s，3H)、2.34 (t，2H)、1.72- 1.54 (m，4H)、1.45-1.25 (m, 4H)。 實施例1 2 7-[(甲基磺醯基）[[4-(2-吡啶基）苯基]甲基]胺基]-庚酸氯化氫 鹽類 步驟A :於室溫下反應45分鐘。4 NMR (400 MHz，CDCh) ά 8.72 (bs， 1Η)、7.64-7.95 (m，4H)、7.48 (d，2Η)、7.2 卜 7.32 (m，lH)、4.40 (s，2H)、3.14 (t，2H)、2.85 (s，3H)、 2.15-2.35 (m，2H)、1.40- 1.60 (m，4H)、1.08- 1.30 (m，4H)。 實施例1 3 7-[甲烷磺醯基- (5-苯基-戊基）-胺基]-庚酸 步驟A:於下室溫反應2 h及70°C下18 h。4 NMR (400 MHz, CDCh) 5 7.28-7.14 (m， 5H)、 3 · 12 (m，4H)、2 · 7 8 ( 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) s，3H)、2.60 (t，2H)、2.34 (t，2H)、1.62 (m，8H)、1.32 ( m, 6H)。 實施例1 4 7_丨[2-(2,4-二氯基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯基-胺基}-庚酸 步驟 A··於 65°C 下應反20 h。4 NMR (400 MHz’ CDCh)(5 7.33 (d，1H)、7.16 (dd，lH)、6.83 (d，lH)、4.13 (t，2H)、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） :164 - 541310 A7 B7 五、發明説明（162) 3.62 (t，2H)、3.31 (t，2H)、2.94 (s，3H)、2.31 (m，2H)、 1.61 (m，4H)、1.33 (m，4H)。 實施例1 5 . 反-[3-( U3-(3,5-二氯基-苯基）-烯丙基]-甲烷磺醯基-胺基:l·甲 基）-苯基]-乙酸 Ή NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.32-7.13 (m，7H)、6·33 ( d，l Η)、6.09 (m，l Η)、4.38 (s，2H)、3.91 (d，2H)、3.61 ( s, 2H)、2.89 (s，3H)。 實施例1 6 7-丨[3-(3,5-二氯基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基丨庚酸 步驟 A:於 60°C 下反應 72 h。4 NMR (400 MHz，CDCh)5 7.25 (s, 1H)、7.19 (s，2H)、3.15 (m，4H)、2.81 (s，3H) 、2.60 (t, 2H)、2.34 (t，2H)、1.89 (m，2H)、1.60 (m，4H) 、1.32 (m，4H)。 實施例1 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) [3-(丨[3-(3-氯基苯基）·丙基]-甲烷磺醯基-胺基t甲基）-苯基l· 乙酸 步驟 A :於室溫下反應 24 h。A NMR (400 MHz ’ CDCh)(5 7·314.91 (m，8H)、4·34 (s，2H)、 3.64 (s，2H)、3 · 18 (t， 2H)、2.81 (s，3H)、2.49 (t，2H)、1.78 (m，2H); MS 413 ( M+18)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 「165 - 541310 A7 B7 五、發明説明（163 ) 實施例1 8 7-[(2-氫茚-2-基-乙基）-甲烷磺醯基-胺基]-庚酸 步驟A :於室溫下反應4 h。NMR (400 MHz，CDCh) δ 7.13 (m，4H)、3.24 (t，2H)、3.17 (t, 2H)、3.08 (m，2H)、 2.83 (s，3H)、2.62 (m，2H)、2.48 (m，l H)、2.35 (t，2H)、 1.81 (m，2H)、1.62 (m，4H)、1.37 (m，4H)。 實施例1 9 7-[甲烷磺醯基-(4-苯基-丁基）-胺基]-庚酸 步驟 A :於 60°C 下反應 72h。NMR (400 MHz，CDCh) (5 7.26 (m，2H)、7.17(m，311)、3.16(t，2H)、3.10(t,2H)、2.78( s，3H)、2.63(t，2H)、2.34(t，2H)、1.70-1.51 (m，8H)、1.32 ( m，4H)。 實施例20 [3-( {[2-(3,5-二氯基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯基-胺基卜甲基} -苯基]-乙酸 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 步驟A:於室溫下反應24 h。4 NMR (400 MHz，CDC10 5 7.27 (m，5H)、4·48 (s，2H)、3.97 (t，2H)、3.64 (s，2H) 、3.57 (t，2H)、2.92 (s，3H)。 實施例2 1 4-(4-丨[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基··胺基卜苯基l·丙酸 步驟A:於室溫下反應lh。4 NMR (400 MHz’ CDCh)5 -166- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（164 ) 7.32-6.97 (m，8H)、3.67 (t，2H)、 2.85 (s，3H)、2.68 (t， 2Η)、2.63 (t，2Η)、2.40 (t，2Η)、1·97 (m，2Η)、1·7 7 (m， 2H)。 實施例22 [2-(2 {[3-(3-氯基-苯基）·丙基]-甲烷磺醯基-胺基}乙基）-苯 氧基]-乙酸 步驟 A: ReacUon Ume of 1 h at 室溫/H NMR (400 MHz， CDCh) (5 7.29 6.7 1 (m， 8H)、4.64 (s，2H)、3·44 (t，2H)、 3.23 (m，2H)、2.95 (t，2H)、2.71 (s，3H)、2.58 (t, 2H)、 1.89 (m，2H)。 實施例23 [3-({甲烷磺醯基-[3-(3-三氟甲基-苯基）-丙基]胺基}甲基）-苯 基]-乙酸 步驟 A:於室溫下反應24 h。4 NMR (400 MHz，CDCh)(5 7.42-7.21 (m，4H)、4.34 (s，2H)、 3 · 62 (s，2H)、3 · 22 ( 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 t，2H)、2.81 (s，3H)、2.56 (t，2H)、1.79 (m，2H); MS 447 (M+18)。 實施例24 {4-[(4-丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基l·丁氧基丨乙酸 步驟 A ··於 100°C 下反應 2h。4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.23 (m, 7.14 (m, 2H) > 4.34 (s, 2H) > 4.03 (s, 2H) ^ 3.48 -167- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（165 ) (t，2H)、3.19 (t，2H)、2.79 (s，3H)、（t，2H)、1.57 (m，6H )、1.32 (m，2H)、0.91 (t，3H); MS 370 (M-l)。 實施例25 5_(3-{[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜丙基）_噻 吩基-2-羧酸 步驟 A :於 100°C 下反應 5h。4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.71 (m，1H)、7.24-7.15 (m，3H)、 7 · 0 3 (m，1H)、6.8 3 ( m, 1H)、3.19 (m，4H)、2.89 (t，2H)、2.81 (s，3H)、2.61 ( t, 2H)、1.94 (m，4H)。 實施例26 7 {[5-(1-羥基-己基）-噻吩基-2-基甲基]-甲烷磺醯基-胺基卜庚 酸 1 H NMR (400 MHz，CDCh) 5 6· 87 (d，1 Η)、6.81 (d，1 Η) 、4.86 (t，1Η)、4.53 (s，2Η)、3·20 (t，2Η)、2.76 (s，3Η) 、2.33(t，2H)、1.79(m，2H)、1.22- 1.68 (m，14H)、0.82-0.92 (m，3H)。 (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
n 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例27 5-丨3-[(4-丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-丙基丨噻吩基-2-羧酸 步驟 A ··於 100°C 下反應 4h。1 H NMR (400 MHz，CDCh) δ 7·65 (s，1 Η)、7·20 (m，4Η)、6·68 (s，1 Η)、4.33 (s，2Η) 、3.22 (m，2Η)、2·81 (m，5Η)、2·59 (m，2Η)、1.84 (m， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -168- 541310 A7 B7 五、發明説明（166 ) 2H)、1.57 (m，2H)、1.33 (m，2H)、0.91 (m，3H); MS 408 (M-l)。 實施例28 反-7 {[3-(3,5-二氟基-苯基）-烯丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜庚酸 1 H NMR (400 MHz，CDCh) 5 6· 87 (m，2H)、6.70 (m，1H) 、6.50 (d，1 H)、6.146.25 (m，1 H)、 3.98 (d，2H)、3.20 (t，2H)、2.85 (s，3H)、2.32 (t，2H)、1.61 (m，4H)、1.35 (m，4H)。 實施例29 7-{[3-(3-氯基-苯基）-丙基甲烷磺醯基-胺基卜庚酸 步驟 A ··於室溫下反應 24 h。 1 H NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.04-7.30 (m，4H)、3.15 (m，4H)、2·80 (s，3H)、 2.62 (t，2H)、2.35 (t，2H)、1.90 (m，2H)、1.50- 1.67 (m， 4H)、1.25- 1.40 (m，4H)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例30 反- 5- (3-{[3-(3,5 -一氯基-苯基）-嫌丙基]-甲院礦酿基-胺基卜 丙基）-噻吩基-2-羧酸 步驟 A :於 100°C 下反應 4h。1 H NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.15-7.46 (m，4H)、6.79 (s，1H)、6.55 (d，1H)、6·35 ( m，1H)、3.99 (d，2H)、3.29 (m，2H)、2.91 (m，5H)、1.99 (m，2H); 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） -169 - 541310 A7 -~ _ B7 五、發明説明（167 ) MS 447.7 (M-l)。 實施例31 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7-[(4-異丁基-苄基）_甲烷磺醯基-胺基卜庚酸 步驟A:於室溫下反應72h。4 NMR (400 MHz，CDCh)5 7.24 (d，2H)、7.12 (d，2H)、4.32 (s，2H)、3.12 (t, 2H)、 2.79 (s，3H)、2.45 (d，2H)、2.30 (t，2H)、1.85 (m，1H)、 1.45- 1.62 (m，4H)、1·16·1·32 (m，4H)、0.90 (d，6H)。 實施例32 7 {[3-(2-氯基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜庚酸 步驟 A :於室溫下反應 24 h。1 H NMR (400 MHz，CDCh) J 7.10-7.39 (m，4H)、3.22 (t，2H)、3·10 (t，2H)、2.82 ( s, 3H)、2.73 (t，2H)、2.35 (t，2H)、1.86-2.00 (m，2H)、 1.52- 1.70 (m，4H)、1.28- 1.45 (m，4H); MS 376 (M+l)。 實施例3 3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7-[(21-氯基-聯苯基-4-基甲基）-甲烷磺醯基-胺基]-庚酸 步驟 A :於室溫下反應 24 h。1 H NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.21-7.50 (m，8H)、4.44 (s，2H)、3.15-3.26 (m，2H)、 2.86 (s，3H)、2.27-2.38 (m，2H)、1.48- 1.68 (m，5H)、 1.20- 1.38 (m，4H)。 實施例34 -170- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（168 ) 7-[(4-苄基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-庚酸 1 H NMR (400 MHz，CDC13) (5 7 · 1 3-7 · 30 (m，9H)、4 · 3 2 ( s，2H)、3.98 (s，2H)、3.12 (t，2H)、2.90 (s，3H)、2·30 ( t, 2H)、2.45-2.60 (m，4H)、1.16-1.32 (m，4H)。 實施例35 反-[3-({ [3-(3,5-二氯基-苯基）-烯丙基]•甲烷磺醯基-胺基卜甲 基）-苯氧基]-乙酸 步驟 A ··於 100°C 下反應 4h。1 H NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.30-7.22 (m，3H)、7·14 (m，1H)、6.98-6.82 (m，3H)、 6.34 (d，1H)、6.09 (m，1H)、4.66 (s，2H)、4.38 (s，2H)、 3.93 (d，2H)、2.89 (s，3H); MS 443.8 (M-l)。 實施例36 (4-{ [(4-丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲基卜苯氧基）-乙酸 步驟 A :於 100°C 下反應 4h。1 H NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.29-7.13 (m，5H)、6.98-6.82 tm，3H)、4.65 (s，2H)、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4.29 (s，4H)、2.76 (s，3H)、2.58 (t，2H)、1.57 (m，2H)、 1.33 (m，2H)、0.91 (t，3H); MS 405 (M + )。 實施例37 3-(2丨[2-(3,5 -二氯基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯基-胺基卜乙氧 基）-苯甲酸 步驟 A :於 100°C 下反應4h。1 H NMR (400 MHz，CDCh)5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -171 - 541310 Α7 Β7 五、發明説明（169 ) 7.60 (d，1H)、7.51 (s，1H)、7.34 (t, 1H)、7.11 (m，1H)、 6.95 (m，1H)、6.83 (s，1H)、4.20 (m, 4H)、3.73 (m, 4H) 、3.01 (s，3H); MS 447.8 (M-l)。 實施例3 8 [2-(3-氯基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯基-胺基卜庚酸 步驟 A :於 65°C 下反應 24h。1 H NMR (400 MHz，CDCh) (5 7.19 (m，1H)、6.94 (m，1H)、6.86 (m，1H)、6.76 (m，1H) 、4.09 (t，2 H)、3.59 (t，2H)、3.25 (t，2H)、2.89 (s，3H) 、2.33 (t，2H)、1.63 (m，4H)、1.35 (m，4H); MS 395 (M + 18” 實施例39 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 7-[O’-氰基-聯苯基-4-基甲基）-甲烷磺醯基-胺基]-庚酸 步驟 A :於 90°C 下反應 6h。1 H NMR (400 MHz，CDCh) (5 7.75 (d，1 Η)、7.65 (t，1 Η)、7.40-7.60 (m，6H)、4.20 ( s，2H)、3.20 (t，2H)、2.85 (s，3H)、2.25 (t，2H)、1·55 ( m，4H)、1.25 (m，4H); MS 414 (M+l)。 實施例40 5-(3{[2-(3,5-二甲基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯基胺基卜丙基）- 噻吩基-2-羧酸
步驟 A:於室溫下反應72h。iH NMR (400 MHz，CDCh)(5 7.69 (d，1 Η)、6·84 (d，1 Η)、6.62 (s，1 Η)、6.46 (s，2H 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -172 - 541310 A7 _________B7 五、發明説明（17〇 ) )、4.08 (t，2H)、3·62 (t，2H)、3.35 (t，2H)、2.92 (m，5H) 、2.27 (s，6H)、2.07 (m，2H); MS 411 (M + )。 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例4 1 5-(3-{ [2-(3,5-二甲氧基-苯氧基）·乙基]-甲烷磺醯基-胺基}丙 基）-噻吩基-2-羧酸 步驟 A :於室溫下反應 24 h。1 H NMR (400 MHz，CDCh) δ 7.69 (d，1Η)、6·84 (d，1Η)、6.09 (m，1Η)、6·01 (m，2Η) 、4.08 (t，2H)、3.74 (s，6H)、3.61 (t，2H)、3.34 (t，2.H) 、2.93 (t，2H)、2.90 (s，3H)、2.07 (m，2H); MS 444 (M+l )° 實施例42 5-(3·{ [2-(3,5-二氯基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯基-胺基卜丙基 -P-噻吩基-2-羧酸 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 步驟 A :於 10〇°C 下反應 5h。1 H NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.70 (d，1 Η)、6.97 (m，1 Η) ' 6.84 (d，1 Η)、7.22 ( d，2H)、4.08 (t，2H)、3·59 (t，2H)、3.33 (t，2H)、2.92 ( t，2H)、2.89 (s，3H)、2.06 (m，2H); MS 452 (M+l)。 實施例4 3 [3-({[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基丨甲基）·苯氧 基]-乙酸 步驟 A :於 100°C 下反應 5h。1 H NMR (400 MHz，CDCh) 5 本紙「張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） :173- 541310 A7 B7 五、發明説明（171 ) 7.30-6.85 (m，8H)、4.66 (s，2H)、4.32 (s，2H)、3.18 ( t，2H)、2·82 (s，3H)、2.49 (t，2H)、1.76 (m，2H); MS 412 (M + ) 0 實施例44 [3-({[2-(3,5-二氯基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯基胺基卜甲基）-苯氧基]-乙酸 步驟 A :於 100°C 下反應 5h。1 H NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.24 (t，1 Η)、6.98 (m，3H)、6.84 (m，1 Η)、6.78 (d，2H) 、4.60 (s，2H)、4_44 (s，2H)、3.99 (t，2H)、3.57 (t，2H) 、2.98 (s，3H); MS 448 (M + )。 實施例45 反-7 {[3-(3-羥基-苯基）-烯丙基]-甲烷磺醯基-胺基丨庚酸 步驟A :海克（Heck)耦合反應 ‘ 反-乙基-7-(3-(3-羥基-苯基）-烯丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜庚 醯酯 α 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在含有7-(烯丙基-甲烷磺醯基-胺基）-庚酸乙酯（250 mg，0.86 mmol)、1-乙醯氧基-3-碘-苯（225 mg，0.86 mmol)和三乙胺 (139 ml, 1 mmol)/DMF (3 ml)的溶液中加入乙酸鈀（25 mg) 。此反應在氮氣、80°C下加熱24 h。將混合物冷卻至室溫 ，並加入硫代硫酸鈉水溶液及CH2Ch。用CH2Ch萃取此水溶 液（2x) and the ，所匯集的有機層再用水淸洗（lx)及濃鹽水 淸洗（lx)。有機溶液以MgS〇4脫水、過濾過濾’並以真空提 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -174 -"" " 541310 A7 ΒΊ 五、發明説明（172) 濃。產物用徑向層析術（自己烷到25% Et〇Ac/己烷）純化’ 以便形成步驟A的標題化合物（95 mg)。4 NMR (CDCh 400 MHz)5 6.88-7.34 (m，4H)、6.53-6.60 (m，1 Η)、6.13-6.20 (m，1H)、4.10 (q，2H)、3.95 (d, 2H)、3.17-3.21 (m，2H) 、2.85(s，3H)、2.242.3 1 (m，2H)、2.31(s,3H)、1.56-1.62 (m，4H)、1.27- 1.3 3 (m，4H)、1.23 (t, 3H)。 步驟B :酯解 反-7-{[3-(3-羥基-苯基）-烯丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜庚酸 以類似於實施例1步驟B中之方法進行，步驟A之標題化合物 經水解後生成標題化合物（53 mg)。4 NMR (400 MHz， CDC1.0 (5 7.14-7.25 (m，1H)、6.81-6.89 (m，2H)、 6.74-6.77 (m，1H)、6.50 (d，1H)、6.0S6.15 (m，1H)、 3.95 (d，2H)、3.16-3.20 (m，2H)、2.85 (s，3H)、 2.26-2.33 (m，2H)、1.50- 1.65 (m，4H)、1·2(Μ·38 (m，4H); MS 35 3.9 (M-l) o 經濟部中央標準局員工消費合作社印f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例46-50以適當的起始反應物依照實施例45的類似方法 製備。 實施例46 反-7 {[3-(2-羥基-苯基）-烯丙基]-甲烷磺醯基-胺基）_庚酸 Ή NMR (400 MHz » CDCh) 5 6.49 (d，1 Η)、6· 12 (m， 1 Η)、3.94 (d，2Η)、3.18 (t，2Η)、2.85 (s，3Η) 2.31 (t， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -175 - 541310 A7 B7 五、發明説明（173) 2H)、1.58 (m，4H)、1.32 (m，4H); MS 3 5 3.9 (M-l)° 實施例47 反-7 {[ 3 - (3 -經基甲基-苯基）-烯丙基]*甲院磺醯基-胺基卜庚酸 Ή NMR (400 MHz J CDCh) 5 7.19,7·41 (m，4H)、6.58 (
d，1H)、6.13-6.25 (m，1H)、4.70 (s，2H)、3.924.02 (m，2H )、3.15-3.25 (m，2H)、2.85 (s，3H)、2.29 (t，2H)、 1.52- 1.68 (m，4H)、1.18-1.39 (m，4H); MS 368 (Μ·1)。 實施例4 8 反-7丨[3-(3，5-二氯基-苯基）-烯丙基l·甲烷磺醯基-胺基卜庚酸 Ή NMR (400 MHz ^ CDCh) 5 7 · 25 (m，3Η)、4 · 80 (d，1 Η) 。6.15-6.28 (m，1Η)、3.98 (m，2Η)、3.22 (t，2Η)、2·87 ( s，3H)、2.35 (m，2H)、1.48- 1.72 (m，4H)、1.19-1.42 (m， 4H)。 實施例49 經濟部中央標準局負工消費合作社印f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 反- 7-U3-(3,5-二-三氟甲基-苯基）-烯丙基]-甲烷磺醯基-胺基 卜庚酸 Ή NMR (400 MHz ^ CDCh) 5 7·η (m, 3H)、6.66 (m，1 Η) 、6.36 (m，1 Η)、4.02 (d，2H)、3.24 (t，2H)、2.89 (s, 3H )、2.33 (t， 2H)、 1.62 (m， 4H)、 1.35 (m， 4H)。 實施例50 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -176 - 541310 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（174) 反-7-[甲烷磺醯基- (4-苯基-丁 - 3-烯基）-胺基]-庚酸 Ή NMR (400 MHz，CDCh) (5 7.23 (m, 5H)、6.46 (d，1 H) 、6.13 (m，1 H)、3.31 (t，2H)、3.19 (t，2H)、2.83 (s，3H )、2.52 (m，2H)、2.34 (m，2H)、1.62 (m，4H)、1.35 (m， 4H); MS 353 (M + ) o 實施例5 1 7-丨[3-(3,5-二-三氟甲基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基丨庚酸 氫化反應 將反-7{ [3-(3,5-二-三氟甲基-苯基）-烯丙基]-甲烷磺醯基胺基 卜庚酸（210 mg，0.44 mrnol)/Me〇H (10 ml)溶液加到 10% Pd /碳（200 mg)中。混合物置於柏爾（Parr)氫化器中，在50 psi 下氫化20 h。反應以寅氏鹽及MeOH濾過，溶劑則以抽真 空移除。用徑向層析術純化（2 mm旋轉板，EtOAc/己烷/ AC0H = 20 ： 80 : 0.1 v/Wv)而產生標題化合物（190 mg)。 Ή NMR (CDCh 400 MHz)5 7.69 (s, 1 H)、7 · 63 (s, 2H)、 3.20 (t，2H)、3.14 (t，2H)、2.81 (m，5H)、2.28 (m，2H)、 1.94 (m，2H)、1.32 (m，4H); MS 495 (M+18)〇 實施例52-54 實施例52-54用適當的起始反應物依照類似實施例5 1的方法 製備。 實施例5 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -177- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
541310 A7 B7 五、發明説明（175) 7-[甲烷磺醯基-(3-苯基-丙基）_胺基]-庚酸 4 NMR (400 MHz，CDCh)5 7.10-7.30 (m，5H)、3.18 ( t，2H)、3.13 (t, 2H)、2·80 (s，3H)、2.63 (t，2H)、2.34 ( t, 2H)、1.92 (m，2H)、1.48-2.72 (m，4H)、1.09- 1.42 (m， 4H)。 實施例5 3 7-[甲烷磺醯基- (3-間-甲苯基-丙基）-胺基l·庚酸 NMR (400 MHz，CDCh) 5 6.94-7.21 (m，4H)、3· 18 (t， 2H)、3.13 (t，2H)、2.80 (s，3H)、2.59 (t，2H)、2.34 (t， 2H)、2.32 (s，3H)、2.85-2.97 (m，2H)、2.50-2.68 (m，5H) 、1.23- 1.40 (m, 5H)。 實施例54 7 {[3-(3，5-二氟基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜庚酸 1HNMR (400 MHz，CDCh) δ 6.604.78 (m，3H)、3.12 ( m，4H)、2.82 (s，3H)、2.64 (t，2H)、2.37 (t，2H)、1.92 ( m，2H)、1.50- 1.70 (m，4H)、1.18-1.42 (m，4H)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例5 5 7_丨4_(1_羥基-3-苯基S丙基）-苄基]_甲烷磺醯基-胺基卜庚酸 步驟A :格任亞反應 乙基_7{[4-(1 -羥基-3-苯基·丙基）-苄基]-甲烷磺醯基-胺基） 庚醯酯。將溶液7-[(4-甲醯基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]庚酸 -178- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A7 ------------ 五、發明説明（176 ) ~〜 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 乙基酯（200 mg，0.54 mmol)/CH2Cl2(2.5 ml)冷卻至 0C。再 將苯乙基氯化鎂（0.6 ml，1 M/THF，0.6 mmol)逐滴加入，反 應混合物在室溫下攪拌24 h。再加入水和HC1 (1 N)，此 水溶液即以CH2Ch萃取。有機溶液依序用水（lx)、濃鹽水（ lx)沖洗，以MgS〇4脫水，過濾，並以真空提濃。產物用急速層 析術純化（10% EtOAc/己烷到40% Et〇Ac/己烷）以便形成歩 驟 A標題化合物（40 mg)。NMR(400 MHz’ CDCh)5 7·95 (d，1 H)、7.45 (d，l H)、7.13-7.40 (m，7H)、 4.65-4.73 (m，lH)、4.324.46 (m，2H)、4.11 (q，2H)、 3.25 -3.35 (m，1H)、3.003.22 (m，2H)、2.83 (s，3H)、 2.60-2.81 (m，lH)、1.96-2.34 (m，4H)、1.15-1.70 (m，12H); MS 493 (M+18)。 步驟B :酯類水解 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7-(4-(1 -羥基苯基-丙基）_苄基]-甲烷磺醯基-胺基卜庚酸 。依類似於實施例1步驟B的方法水解步驟A標題化合物，以 便形成標題化合物（11 mg)。iH NMR (400 MHz，CDCi3)(5 7.93 (d，lH)、7.48 (d，l Η)、7.15-7.38 (m，7H)、4.314.50 ( m，2H)、3.02-3.35 (m，4H)、2.83 (s，3H)、2.60-2.80 (m，lH )、1.96-2.33 (m，4H)、1.12-1.61 (m，8H)。 實施例56-58 實施例56-5 8用適當的起始反應物依照類似實施例55的方法 製備。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -179 - 541310 A7 B7 五、發明説明（177) 實施例56 7 {[ 4 - (1 -羥基-戊基）-苄基]-甲烷磺醯基-胺基）_庚酸 !H NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.35-7.25 (m，4H)、4.66 ( t, 1 Η)、4.34 (s, 2H)、3.15 (t，2H)、2.82 (s，3H)、2.25 ( t，2H)、1.85-1.61 (m，2H)、1.5S1.12 (m，13H)、0.90-0.82 (m，3H); MS 4 1 7 (399+ 1 8)。 實施例57 7-{[4-(1-羥基-2-苯基-乙基）-苄基]-甲烷磺醯基-胺基卜庚酸 Ή NMR (400 MHz 5 CDCh) 5 7 · 1 5 -7 · 3 5 (m，9H)、 4.85-4.97 (m，1 Η)、4.35 (s，2H)、3.15 (t，2H)、 2.98-3.05 (m，2H)、2.82 (s，3H)、2.28 (t，2H)、 1.4CM.60 (m，4H)、1.14-1.32 (m，4H); MS 451 (M+18)。 實施例5 8 7-丨[2,-(1 -羥基-己基）-聯苯基-4-基甲基]-甲烷磺醯基-胺基} -庚酸 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ή NMR (400 MHz，CDCh)5 7.55-7.62 (m，1H)、 7.15-7.45 (m，7H)、4.74 (t, 1H)、4.41 (s，2H)、 3.12-3.28 (m，2H)、2.88 (s，3H)、2.30 (t，3H)、 1.43 - 1.7 5 (m，6H)、1.05- 1.32 (m，11H)、0.80 (t，3H); MS 507 (M+18)。 實施例59 -180- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541310 A7 ________B7 五、發明説明（178 ) 反- N-[3-(3,5-二氯基-苯基）-烯丙基]-Ν·[6-(1Η-四唑基-5-基）-己基]-甲烷磺胺 步驟A :烷基反應 反-N-(6-氰基-己基）-N-[3-(3,5-二氯基-苯基）-烯丙基]-甲磺醯 胺 依類似於實施例1步驟A的方法，在室溫下將7-溴基庚烷腈（ 781 mg，2.94 mmol)與反-N-[3-(3,5-二氯基-苯基）-烯丙基]-甲烷磺胺（500 mg，2.45 mmol)進行烷化反應24 h而形成步 驟 A 標題化合物（760 mg)。4 NMR (400 MHz，CDCh)5 7.26 (m，3H)、6.49 (d，1H)、6.22 (m，1H)、3.98 (m，2H) 、3.22 (t，2H)、2.88 (s，3H)、2.36 (t，2H)、1.68- 1.35 ( m, 8H)。 步驟B :形成四唑物 反- N-[3-(3.5-二氯基-苯基）-烯丙基]-N-[6-(lH-四唑基-2-基）· 己基]-甲烷磺胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 三甲基矽烷基疊氮（0.136 ml，1.026 mmol)和二丁基氧化鈦（ 38 mg，0.15 mmol)係加到反- N-(6-氰基-己基）-N-[3-(3,5-二 氯基苯基）-烯丙基]-甲烷磺胺（59A)(199 mg，0.52 mmol)/甲 苯（4 ml)溶液中。反應以迴流加熱過夜。用CH2CI2稀釋反 應’再將有機溶液依序以HC1 (1 N，lx)、水（lx)、及濃鹽 水（lx)逐次沖洗。有機溶液以MgS〇4脫水，過濾並以真空提 濃。產物用徑向層析術純化（CH2CI2到5% Me〇H/CH2Ch )以 便形成標題化合物（120 mg)。4 NMR (400 MHz，CDC13)(5 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) a4規格（2i〇x297公羞） :181 _ —-- 541310 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（179) 7.26 (m，3H)、6.50 (d，1H)、6.22(m，1H)、4.00(m，2H)、 3.23(t，2H)、3.02(t，2H)、2.90(s，3H)、1.83(t，2H)、1.62 (t， 2H)、1.38 (m，4H); MS 132 (M + )。 實施例60-61 實施例60-61用適當的起始反應物依照類似實施例59的方法 製備。 實施例60 N-(4·丁基-苄基）-N-[6-(2H-四唑基-5-基）-己基]-甲烷礒胺 Ή NMR (400 MHz，CDCls) 5 7 · 26-7 · 1 7 (m，4H)、4 · 3 6 ( s，2H)、3.17 (t，2H)、3.00 (t，2H)、2·81 (s，3H)、2·59 ( t，2H)、1.88 (t，2H)、1.54 (m，6H)、1.15 (m，4H)、〇 ( t，3H); MS 394 (M+l)。 實施例6 1
N-[2-(3,5-二氯基-苯氧基）-乙基]-N-[6-(l H-四唑基-5·基）_B 基l·甲烷磺胺 Ή NMR (400 MHz ^ CDCh) 5 6.99 (m，1 H)、6.78 (m 2H )、4.10 (t，2H)、3.61 (t，2H)、3.25 (t，2H)、3.02 (t, 2H) 、2.96 (s，3H)、1.84 (m, 2H)、1.64 (m，2H)、1.40 (m 4H );MS 436 (M + )。 實施例62 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )^4規格（21 OX 297公釐1 -182 - - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
541310 ΑΊ ____67 五、發明説明（18〇 ) 7-[(2’-羥基甲基-聯苯基-4-基甲基）-甲烷磺醯基-胺基l·庚酸 步驟A :還原反應 7-[(2·-羥基甲基-聯苯基-4-甲基卜甲烷磺醯基-胺基]-庚酸乙 酯 在-78°C下將氫硼化鈉（37 mg, 0.95 mmol)加到溶液7-{[2’-(1 -甲醯基）-聯苯-4-基-甲基]-庚酸乙酯（415 mg, 0.95 mmol)/ Me〇H (4 ml)中。反應在-20°C下攪拌1.5 h並將水加入。再 以CH2Ch稀釋反應，其有機溶液依序以水（1 X)及濃鹽水（lx) 沖洗。有機溶液以MgS〇4脫水，過濾，並以真空提濃。產物用 急速層析術純化（10% EtOAc/己烷到50% EtOAc/己烷）以便 形成步驟A標題化合物（397 mg)。屯NMR (400 MHz, CDC13)5 7.55-7.62 (m，1 Η)、7.23-7.45 (m，7H)、4.62 ( s，2Η)、4.42 (s，2Η)、4·09 (q，2Η)、3.20 (t，2Η)、2.89 ( s, 3H)、2.26 (t，2H)、1.19-1.70 (m，11 H); MS 465 (M+18 )° 步驟B :水解 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7-[(2·-羥基甲基·聯苯-4-基·甲基卜甲烷磺醯基-胺基]-庚酸. 依照類似實施例1步驟B之方法水解步驟A標題化合物，以便 形成標題化合物（300 mg)。】H NMR (400 MHz，CDCh)5 7.51-7.59 (m，1H)、7.22-7.43 (m，7H)、4.60 (s，2H)、4.42 (s, 2H)、3·20 (t，2H)、2.90 (s，3H)、2·30 (t，2H)、 1.45- 1.62 (m，4H)、1.20- 1.30 (m, 4H); MS 437 (M+18)。 -183- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2〗〇X297公釐） 541310 A7 _____B7 五、發明説明（181 ) 〜 實施例63 7 聯苯-4-基-甲基-甲烷磺醯基-胺基）-庚酸 步驟A :鈴木耦合反應 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 7-(_聯苯-4-基-甲基-甲烷磺醯基-胺基）-庚酸乙酯 將肆（三苯基膦）鈀（0) (102 mg，0.09 mmol)、Na2C〇3水溶液（ 0.9 ml，1M)及苯基硼酸（216 mg，1.77 mmol)加到 7-{[4 -腆卡 基]-甲烷磺醯基-胺基卜庚酸乙酯（415 mg，0.89 mmol)/甲苯（ 37 ml)及EtOH (7 ml)溶液中。反應混合物以迴流加熱3 h。 溶液再用EtOAc稀釋，並依序用水（2x)、濃鹽水（lx)沖洗。 有機溶液以MgS〇4脫水，過濾，以真空提濃。用徑向層析術純 化（10% EtOAc/己烷到30% EtOAC/己烷）而產生步驟A標題化 合物（298 mg)。NMR (400 MHz，CDCh)5 7.62-7.30 ( m，4H)、4.41 (s，2H)、4.12 (q，2H)' 3.20 (t，2H)、2.82 ( s，3H)、2·23 (t, 3H)、1.58 (m，4H)、1.35 (m，7H); MS 418.3 (M + )。 步驟B :水解 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7-(聯苯-4-基-甲基-甲烷磺醯基-胺基）-庚酸 依類似於實施例1步驟B的方法水解步驟標題化合物A (298 mg, 0.71 mmol)以形成化合物（200 mg)。！H NMR (400 MHz，CDCh)(5 7.62-7.30 (m，9H)、4.42 (s，2H)、3.20 ( t，2H)、2.87 (s, 3H)、2.30 (t，2H)、1.58 (m，4H); MS 407 (M+18)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -184 - 541310 A7 B7 五、發明説明（182) 實施例64 7-[(2·-甲醯基-聯苯-4基甲基）-甲烷磺醯基-胺基]-庚酸 步驟A :鈴木耦合反應 7-丨[2'-(1-甲醯基）-聯苯-4基甲基]丨-庚酸乙酯 將肆（三苯基-膦鈀（0)(85 mg，0.07 mmol)、Na2C〇3(0.8 ml， 1 Μ)及2 -甲醯基苯硼酸加到7 - {[ 4 -搬节基]-甲院擴醯基-胺基 }-庚酸乙酯（345 mg，0.74 mmol)/甲苯（30 ml)及 Et〇H (6 ml) 溶液中。迴流3 h後，用EtOAc稀釋溶液，再依序用水（2X) 、濃鹽水（IX)沖洗。有機溶液以MgS〇4脫水，過濾，並抽真 空提濃。產物用徑向層析術純化而得到7-{[2f-(l-甲醯基）-聯 苯-4-基甲基]丨-庚酸乙酯（320 mg)。NMR (400 MHz， CDCh) (5 9.95 (s，1 Η)、8.05 (d，l Η)、7.35-7.70 (m，7H) 、4·46 (s，2Η)、4·10 (q，2Η)、3.19-3.28 (m，2Η)、2·90 ( s，3H)、2·28 (t，2H)、1.50- 1.62 (m，5H)、1.20- 1.3 5 (m，6 H); MS 463 (M+18)。 步驟B :水解 經濟部中央摞举局負工消費合作社印製 7-[(2’-甲醯基-聯苯-4-基甲基）-甲烷磺醯基-胺基]-庚酸 依類似於實施例1步驟B的方法水解7 - {[2’-( 1 -甲醯基）-聯苯 基-4基甲基]卜庚酸乙酯（75mg，0· 172 mmol)以便形成標題化 合物（55 mg)。A NMR (400 MHz，CDCl〇(5 9.93 (s，1H) 、8.04 (d，lH)、7.63 (m，lH)、7.52-7.37 (m，6H)、4.43 ( s, 2H) > 3.22 (t, 2H) ' 2.91 (s, 3H) > 2.32 (t, 2H) > 1.56 ( m，4H)、1.30 (m，4H)。 -185- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A7 ---- -B7 五、發明説明（183 ) 實施例65 7-{[4-(3-羥基甲基-噻吩-2-基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基卜庚酸 步驟A :鈴木親合反應 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7-丨[4-(3-甲醯基·噻吩-2-基）-苄基]-甲烷磺醯基-胺基卜庚酸 乙酯 將肆（三苯基膦）鈀（〇) (91 mg，〇.〇8 mm〇l)、Na2C〇3 (0.87 ml，1 Μ)及5-甲醯基-2·噻吩基硼酸（247 mg，1.58 mmol)加I 入7-{[4-碘苄基]-甲烷磺醯基-胺基卜庚酸乙酯（371 mg，0.79 mmol) /甲苯（33 ml)及Et〇H溶液中（6.5 ml)。反應混合物以 迴流加熱3 h。溶液以EtOAc稀釋，且有機溶液依序以水（2x) 、濃鹽水（lx)沖洗。有機溶液則以MgSCU脫水，過濾，並以真 空提濃。產物用徑向層析術純化（25% EtOAcl己烷to 50% EtOAc/己烷）而得到步驟A標題化合物（75 mg)。4 NMR ( 400 MHz ’ CDCh) 5 9.89 (s，1 Η)、7.44-7.60 (m，5H)、 7.21-7.31 (m，1Η)、4·45 (s，2Η)、4.10 U，2Η)、3·20 ( t，2H)、2.90 (s，3H)、2.25 (t，3H)、1.58 (m，4H)、1.35 ( m，7H); MS 452 (M + )。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 步驟B :還原7-{[4-(3-羥基甲基-噻吩-2-基）-苄基]-曱烷磺醯 基-胺基庚酸乙酯 在-78°C下將氫硼化鈉（6.0 mg，0.16 mmol)加到步驟A標題 化合物（70 mg，0.16 mmol)/Me〇H (1 ml)溶液中。反應在 -20°C下攪拌2 h並加水。混合物以稀釋CH2Ch，有機溶液依 序以水（lx)及濃鹽水（lx)沖洗。有機溶液以MgS〇4脫水，過濾 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 口86 - 541310 A7 ______B7 五、發明説明（184 ) 並以抽真空提濃，以得到65B(62 mg)，並未純化即直接使 用。1H NMR (400 MHz，CDCh) (5 7.1 5-7.5 2 (m，6H)、 4.68 (s，2H)、4.40 (s，2H)、4.09 (q，H)、3.19 (t, 2H)、 2.86 (s，3H)、2.24 (t，2H)、1.82 (bs, 1H)、1.18-1.60 ( m， 11H)〇 步驟C :水解7-{[4-(3_羥基甲基-噻吩基-2-基）-苄基]-甲烷磺 醯基-胺基卜庚酸 依類似於實施例1步驟B的方法水解步驟B標題化合物（60 mg ，0.13 mmol)以得到標題化合物（29 mg)。4 NMR (400 MHz，CDCh)5 7.15-7.52 (m，7H)、4.68 (s，2H)、4.40 ( s，2H)、3.19 (t，2H)、2.88 (s，3H)、2.30 (t，2H)、1.52 ( m，4H)、1.33 (m，4H); MS 443 (M+18)。 實施例66 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
7-[(4-己醯基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-庚酸 將7-{[4-(1-羥基-己基）-苄基]-甲烷磺醯基-胺基）-庚酸（881112 ，0.2 1 m m ο 1)溶液及達斯-馬丁（ D e s s - M a r t i η)試劑（1 4 5 m g， 0.34 mmol)/CH2Cl2(2 ml)在室溫下攪拌72 h。加入硫代硫酸 鈉溶液並攪拌該反應混合物直到所有固體溶解爲止。水相 層以CH2Ch萃取（2x)、有機溶液則以MgS〇4脫水，過濾並以真 空提濃。用徑向層析術純化（自CH2Ch到5% Me〇H/CH2Cl2 ) 而產生標題化合物（9 3.6 mg)。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.92 (d，2H)、7.43 (d，2H)、4.40 (s，2H)、3.15 (t, 2H 1紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） -187 - ~ 一 541310 A7 B7 五、發明説明（185) )、2.95 (t，2H)、2.85 (s，3H)、2.28 (t，2H)、1.71 (m，2H) 、1.50 (m，4H)、1.15-1.40 (m，8H)、0.85-0.95 (m，3H)。 實施例67 (4-{2-[(4-丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-乙基卜苯基）-乙酸 步驟A :烷化反應 (4-{2-[(4-丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-乙基卜苯基）-乙酸 甲酯 將[4-[2-甲烷磺醯基胺基-乙基]_苯基]-乙酸甲酯（38 mg， 0.14 mmol)、1-溴甲基-4-丁基苯（35 mg，0.15 mmol)、 K2CC) 3(25 mg，0.182 mmol)及乙腈的混合物以迴流加熱1 h 。將HC1(2 ml，1 N)及EtOAc (30 ml)加入反應之中。有機 溶液以MgS〇4脫水，過濾，並以真空提濃。產物用急速層析術 純化（30% EtOAc/己烷）以便形成步驟A標題化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ή NMR (400 MHz，CDCLO 5 7.28-7.05 (m，8H)、4.37 ( s，2H)、3.65 (s，3H)、3.58 (s，2H)、3·26 (t, 2H)、2.77 ( t，2H)、2.69 (s，3H)、2.60 (t，2H)、1.59 (m，2H)、1.37 ( m，2H)、0.94 (t，3H)。 步驟B :水解 (4-{2-[(4-丁基-苄基）_甲烷磺醯基-胺基]·乙基卜苯基）-乙酸 依類似於實施例1步驟B之方式水解步驟A標題化合物以產生 標題化合物。卞 NMR (400 MHz，CDCh) 7.15 (m，8H)、 4.35 (s，2H)、3.66 (s，2H)、3.35 (t，2H)、2.75 (t，2H)、 -188- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A7 __________B7 五、發明説明（186 ) 2.65 (s，3H)、2.59 (m，2H)、1.58 (m，2H)、1.34 (m，2H) 、0.91 (t，3H)。 實施例68 7-[[4-(1-羥基-己基）-苄基]-(丙烷-1-磺醯基）-胺基]-庚酸 步驟A :還原性胺化應 7_甲基-{[4-(1-羥基-己基）-苄基]-胺基卜庚酸酯 將7-胺基庚酸甲酯氯化氫（1.57 g，8.02mmol)、4-(1-羥基-己 基）-苯甲醒（1.98 g, 9.63 mmol)、乙酸鈉（1.32g，16.05 mmol) 及 NaBH^CN (605 mg，9·63 mmol)/Me〇H (50 ml)溶液在室溫 下攪拌24 h。反應混合物以真空提濃並以EtOAc稀釋。溶液 依序以NaHC〇3 (lx)、水（lx)及濃鹽水（lx)逐次沖洗。有機 溶液以MgS〇4脫水，過濾，並以真空提濃。生成物用急速層析 術純化（1 % Me〇H/CHCh到5% Me〇H/CHCh)而得到7-甲基-{ [4-(1-羥基-己基）·苄基]-胺基卜庚酸酯（ 1.28 9)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟B :生成醯胺 7_[[4-(1-羥基-己基）-苄基Μ丙烷-1-磺醯基）-胺基]-庚酸甲酯 將7-甲基-{[4-(1-羥基-己基）-苄基]-胺基卜庚酸酯（82.2 mg， 0.235 mmol)、1-丙烷磺醯氯（29.1// L，0.259 mmol)及 4 甲基 嗎啡啉（28.5//L，0.259 mmol)/CH2Cl2 (10 ml)溶液在室溫下 攪拌24 h。另外再加入1-丙烷磺醯氯（14.5 uL)及4甲基嗎啡 啉（14.3uL)，反應攪拌5天。有機溶液依序以5.5% HC1，水， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） -189 - 541310 A7 __ B7 五、發明説明（187 )
NaHC〇3水溶液及食鹽水沖洗。有機溶液經MgS〇4脫水，過濾 並提濃以產生7-[[4-(1-羥基·己基）-苄基]-(丙烷-1-磺醯基）·胺 基]-庚酸甲酯，未經純化即直接爲下一步驟所使用。 步驟C :水解 7-[[4-(1-羥基-己基）-苄基]-(丙烷-1-磺醯基）-胺基]-庚酸 依類似於實施例1步驟B的方法在室溫下將7-[[4-(卜羥基-己 基）-苄基]-(丙烷-1-磺醯基）·胺基]-庚酸甲酯類水解24 h以便 形成油狀的標題化合物（43 mg)。4 NMR (400 MHz，CDC13 )5 7.35-7.22 (d，2H)、7.11-7.00 (d，2H)、4.61 (q， 1H)、 4.50 (s, 2H)、3.31 (t，2H)、2.40-2.20 (m，4H)、2.81-1.43 (m，10H)、1.41-1.22 (m，8H)、1.31-0.81 (m，6H); MS 440 (M-l)。 實施例69 實施例69是依類似於實施例68的方法自適當的起始反應物 製備。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例69 7-[甲烷磺醯基- (4-苯基-噻吩基-2-基甲基）_胺基]-庚酸 Ή NMR (400 MHz » CDCh) (5 7.55 (d, 1 Η) ' 7.40-7.20 ( m，6H)、4.65 (s，2H)、3.20 (t，2H)、3.02 (s，3H)、2·25 ( t，2H)、1.60 (m，4H)、1.25 (m，4H); MS 394 (M-l) ο 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -190 - 541310 A7 B7 五、發明説明（188 ) 實施例70 7-{4-(1-羥基-己基）-苄基]-丙醯基-胺基卜庚酸 步驟A :生成醯胺 7_甲基-{ [4-(1-羥基-己基）-苄基]-丙醯基-胺基卜庚酸酯 將7-甲基-{[4-(1-羥基-己基）-苄基]·胺基卜庚酸酯（3 14 mg， 0.90 mmol)、丙酸，（73.02 mg，0·99 mmol)及 DCC (203.6 mg，0.99 mmol)/CH2Cl2(20 ml)在室溫下攪拌 24 h。以過濾 法將固體移除，並將濾液以真空提濃。將EtOAc加到殘餘物 中，不溶物則以過濾去除。有機溶液依序以HC1(5.5%，lx) 水溶液、水（1 X)、N a H C 0 3水溶液（1 X)及濃鹽水（1 X)沖洗。有 機溶液經MgS〇4脫水，過濾並提濃，以得到油狀7-甲基-{[4-(1 -羥基-己基）-苄基]-丙醯基-胺基卜庚酸酯（403 mg)，未經純 化即直接爲下一步驟所使用。 步驟B :水解 經漓部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7-甲基-{[4-(1-羥基-己基）-苄基]-丙醯基-胺基卜庚酸 依類似於實施例1步驟B的方法，7-甲基-{[4-(1-羥基-己基）-苄基]-丙醯基-胺基卜庚酸酯（365 mg，0.90 mmol)在室溫下 水解24 h以便形成油狀標題化合物（254 mg)。屮NMR (300 MHz, CDCh) 5 7.33-7.11 (m，4H)、4.43-4.66 (m，3H)、 3.33 (t，1H)、3.17 (t，1H)、2.25-2.47 (m，4H)、 1.02- 1.87 (m，19H)、0.86 (m，3H); MS 391.4 (M + )。 實施例71-72 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（210X297公釐） :191 - 541310 A7 B7 五、發明説明（189 ) 實施例7 1 -72是依類似於實施例70的方法自適當的起始反應 物製備。 實施例7 1 丁醯基-[4-U-羥基-己基）-苄基1-胺基）-庚酸 Ή NMR (300 MHz, CDCh) 5 7.32-7.21 (d, 2H)、 7.15-7.02 (d，2H)、4.60 (q，1H)、4.40 (s，2H)、3.22 (t, 2H)' 2.70 (t，2H)、2.41-2.20 (t，2H)、1.85 - 1.5 5 (m，10H) 、1.45- 1.22 (m，8H)、1.01-0.85 (m，6H); MS 404 (M-l)。 實施例72 7-[(4-丁基-苄基）-丙醯基-胺基]-庚酸 Ή NMR (300 MHz, CDC1.0 (5 7.32-7.2 1 (d, 2H) ' 7.10-7.00 (d，2H)、4.50 (s，2H)、3.30 (t，2H)、2.50 ( m，2H)、2.32 (m，4H)、1.50 (m，4H)、1.22 (m，8H)、 1.20 (t，3H)、0·95 (t，3H); MS 348 (M + )。 實施例7 3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7-[甲烷磺醯基-(4-苯乙基-苄基）-胺基]-庚酸 步驟A :烷化反應 反-7-[甲烷磺醯基-(4-蘇合香烯基-苄基）-胺基]-庚酸乙酯 依類似於實施例1步驟A的方法在室溫下使反-4-氯基甲基萘（ 502.7 mg，2.2 mmol)與乙基-7-胺基-庚酸酯（502 mg，2 mmol)進行烷化反應24 h，以得到反-7-[甲烷磺醯基-(4-蘇合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） - 192 - 541310 A7 B7 五、發明説明（190 )
香烯基-苄基）-胺基]-庚酸乙酯（〇.9〇 9)。4 NMR (400 MHz ,CDCb) 5 7·50 (m，4H)、7.40-7.20 (m，5H)、7·10 (m，2H )、4.36 (s，2H)、4.09 (q，2H)、3.15 (t，2H)、2·81 (s，3H) 、2.22 (t，2H)、1.54 (m，4H)、1.15-1.32 (m，7H)。 步驟B :氫化反應 7-[甲烷磺醯基-(4-苯乙基-苄基）-胺基]-庚酸乙酯 將反-7-[甲烷磺醯基-(4-蘇合香烯基-苄基）-胺基]-庚酸乙酯（ 0.60 g)/[Me〇H (5 ml)及 EtOAc (50 ml)]溶液加到 10% Pd/ carbon (0.2 g)中。將反應混合物置於柏爾（parr)氫化器中並 在5 0 P s i下氫化2 0 h。反應混合物以寅氏鹽過濾，並以抽真 空提濃，而得到7-[甲烷磺醯基-(4-苯乙基-苄基）_胺基]庚酸 乙酯（0.60 g)。4 NMR (400 MHz，CDCh) (5 7.30-7.10 ( m，9H)、4.32(s，2H)、4.10(q，2H)、3.12(t,2H)、2.90(s，4H)、 2.79(s,3H)、2.25(t，2H)、1.60- 1.45 (m，4H)、1.30-1.19 ( m, 7H)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 步驟C :酯類水解 7-[甲基磺醯基-(4-苯乙基-苄基）-胺基]-庚酸 依類似於實施例1步驟B的方法水解7-[甲烷磺醯基-(4-苯乙 基-苄基）-胺基]-庚酸乙酯（600 mg)以便形成標題化合物。 Ή NMR (400 MHz » CDCb) ά 7·30-7· 10 (m，9Η)、4·32 ( s，2Η)、3.13 (t，2Η)、2·91 (s，4Η)、2.79 (s，3Η)、2.30 ( t，2Η)、1.61-1.47 (m，4Η)、1.32-1.18 (m，4Η)。 -193- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（191 ) 實施例74 反-4-丨2-[甲烷磺醯基-(3-苯基-烯丙基）-胺基]·乙氧基}苯甲酸 步驟A :烷化反應 反-4-{2-[甲烷磺醯基-(3-苯-烯丙基）-胺基]-乙氧基卜苯甲酸 甲酯 在(TC下將雙（三甲基矽烷基）醯胺鈉（1.0 M/THF，0.24 ml, 0.24 mmol)逐滴加入4-(2-甲烷磺醯基胺基·乙氧基）-苯甲酸 甲酯（62 mg，0.23 mmol)/DMF (10 ml)溶液中。20 分鐘後再 加入溴化桂皮（51 mg，0.26 mmol)，該反應在室溫下攪拌 2 h。加入1 N HC1水溶液，產物則以EtOAc萃取。有機溶液 依序以1 N HCl(3x)、食鹽水沖洗。有機溶液經脫水（Na2S〇4 )、過濾並提濃。以徑向層析術純化（20% EtOAc/己烷）而產 生反-4-{2-[甲烷磺醯基- (3-苯烯丙基）-胺基]-乙氧基卜苯甲酸 甲酯（70 mg)。4 NMR (400 MHz，CDCh)5 7.97 (d，2H) 、7.35-7.23 (m，5H)、6.88 (d，2H)、6.58 (d，1H) '6.18 ( m，1H)、4.20 (t，2H)、4.12 (d，2H)、3.88 (s，3H)、3.68 ( t，2H)、2·95 (s，3H)。 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 步驟B :水解 反-心丨2-[甲烷磺醯基- (3-苯基-烯丙基）-胺基]-乙氧基卜苯甲 酸 依類似於實施例1步驟B的方法將反[甲烷磺醯基-(3-苯 基-烯丙基）-胺基]-乙氧基卜苯甲酸甲酯（60 mg)水解產生標 題化合物（35 mg)。卞 NMR (300 MHz，CDCh) 6 8.04 ( 194 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A7 __________B7 五、發明説明（192 ) d，2H)、7.30 (m，5H)、6.92 (d，2H)、6.60 (d，1H)、6.19 ( m，1H)、4.24 (t，2H)、4.15 (d, 2H)、3.71 (t，2H)、2.98 ( s，3H); MS 375 (M + )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 製備A1 N-(4-丁基-苄基甲烷磺胺 步驟A :腈還原反應 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4-丁基苄基胺：將 4-丁基苯並腈（3.63g，22.8 mmol)/THF (10 ml)溶液置於一個配備有利及克（vigreux)管柱及短徑蒸餾頭 的三頸圓底燒瓶中。溶液加熱迴流，並逐滴在1 5分鐘內加 入BHk甲基硫錯合物（2.0 M/THF，15 ml, 30 mmol)。將反 應混合物蒸餾超過1 h，去除甲基硫化物，並將溶液冷卻至 室溫。緩緩的經漏斗加入HC1(6N，25 ml)水溶液，混合物以 迴流加熱30分鐘。再將反應冷卻至，再逐步的加入部份 Na〇H (7.0 g，）。此水溶液以EtOAc (3幻萃取，有機溶液經 MgS〇4脫水，過濾並提濃。產物（4.01 9)未經純化即直接在下 一步驟中使用。1H NMR (400 MHz，CDCh)占 7.34 (m，2H )、7.24 (m，2H)、4.04 (s，2H)、2·62 (t，2H)、1.58 (m，2H )、1.34 (m，2H)、0.92 (t，3H)。 步驟B :磺醯胺生成 在 4-丁基苄基胺（4.01 g，24.6 mmol)/CH2Ch(75 ml)溶液中力口 入吼D定（4.0 ml, 49 mmol)’再逐滴加入甲院5貝酸氣（2·5 ml，32.3 mmol)。反應在室溫下攪拌24 h並加水。產物萃取 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -195 - ' 541310 A7 B7 五、發明説明（193) 入CH2Ch中（2x)，其有機溶液經MgS〇4脫水，過濾並提濃。急 速層析後（2 : 1 to 1 : 1己烷：EtOAc)而產生白色固態狀標 題化合物（3.4114g)。1HNMR(400 MHz，CDCh)(5 7.23( d，2H)、7.15 (d, 2H)、4.84 (m, 1 Η)、4.25 (d，2Η)、 2.82 (s，3Η)、2.58 (t，2Η)、1.56 (m，2Η)、1.33 (m，2Η)、 0.91 (t，3H)。 以類似製備A 1之步驟的方法由適當的起始反應物製備下列 化合物。 製備A2 N-[2-(3,5-二氯-苯氧）-乙基]-甲烷磺醯胺 製備A3 N-[2-(3-氯基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯胺 製備A4 4-碘苄基-甲烷磺醯胺 依類似製備A 1步驟B的方式由4-碘苄基胺製備標題化合物。 !H NMR (400 MHz，CDCh) 5 7·69 (d，2H)、7 · 10 (d，2H) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 、4.82 (bs,l H)、4.28 (d，2H)、2.87 (s，3H)。 製備A5 N-[3-(2-氯基-苯基）_丙基l·甲烷磺胺 製備B 1 乙基7 - {[4-碘苄基l·甲烷磺醯基-胺基卜庚酸酯 -196- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 541310 A7 B7 五、發明説明（194 ) 依類似於實施例1步驟A的方法使4-碘；基-甲院擴醯胺（2.67 g，8.59 mmol)與乙基-7·溴庚酸酯（2·〇〇 2，8·44 mmol)在 50 °C下進行烷化反應2 h、在室溫下進行24 h ’而得到標題化 合物（3.61 g)。4 NMR (400 MHz’ CDCh)5 7.68 (d，2H) 、7.12(d，2H)、7.31(s，2H)、4.12(q，2H)、3.13(t，2H)、2.83( s，3H)、2.27(t，2H)、1.4-1.65 (m，SH)、1·15_1·35 (m，6H); MS 468 (M + )。_ 以類似製備B 1之步驟的方法由適當的起始反應物製備下列 化合物，其反應溫度及時間的改變則如下。 製備B2 7-(烯丙基-甲烷磺醯基-胺基）_庚酸乙酯 如製備B1所述：在室溫下24 h。4 NMR (400 MHz，CDCh )5 5.71-5.81 (m，1H)、5.16-5.24 (m，2H)、4.01-4.10 ( m, 2H)、3.70-3.80 (m，2H)、3.07-3.15 (m，2H)、2·77 ( s，3H)、2.21 (t，2H)、1.47- 1.58 (m，4H)、1.22- 1.34 ( m, 4H)、1.18 (t, 3H)。 製備B3 7-(丁 -3-烯基-甲烷磺醯基-胺基）-庚酸乙酯 如製備B1所述··在90°C下24 h。 製備B4 N-(6-氰基·己基）_甲烷磺胺 如所述製備 B1 ·· 90°C 下 24 h。NMR (400 MHz，CDCh) 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2Κ)Χ297公釐） _ 197 _ -^—0-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 辞 541310 A7 ----- B7 五、發明説明（195 ) 4.24 (m，1 H)、3.11 (q，2H)、2.83 (s, 3H)、2.35 (t，2H) 、1.70- 1.37 (m，8H); MS 222 (Mel8)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 製備Cl 5-(3-甲烷磺醯基胺基-丙基）-噻吩基-2-羧酸甲酯
步驟A 5 - (3 -甲烷磺胺基-丙· 1 -炔）-噻吩基-2 -羧酸甲酯。在5 -溴噻吩 基-2 -殘酸甲酯（1.6 6 g，8.0 m m ο 1)、N -丙-2 -炔-甲垸磺胺（ 1.09 g，8.2 mmol)、EUN (1.7 ml, 12.1 mmol)及 CHsCN (30 ml)溶液中加入 Pd(PPh3)4 (4 62 mg，0.4 mmol)，再加入 Cul( 76 mg，0.4 mmol)。反應以迴流加熱24 h再冷卻至室溫。揮 發液以抽真空移除，殘餘物則用急速層析術純化（2 〇 %
EtOAc/己烷到33% EtOAc/己烷）而得到5-(3-甲烷磺醯胺基-丙-1-炔）-噻吩基-2-羧酸甲酯的淺黃色固體（1.1 g)。A NMR (300 MHz，CDCh) s 7.64 (d，1H)、7.14 (d，1H)、4.60 ( m，1H)、4.22 (d，2H)、3.88 (s，3H)、3.10 (s，3H); MS 274 (M+l) 〇 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 步驟B :氫化反應 將5-(3-甲烷磺醯基胺基·丙-1-炔）-噻吩基-2-羧酸甲酯（3.0 g， 10.9 mmol)/[Et〇Ac (100 ml)及 Me〇H (50 ml)]溶液在 50 psi下以10% Pd/C (680 mg)氫化7 h。溶液經寅氏鹽及Me〇H 過濾，以真空提濃而得到標題化合物（灰白色固體，2.95 g). 。4 NMR (300 MHz，CDCb) 5 7.62 (d, 1H)、7.23 (d, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -198 - 541310 A7 p—----—---B7 五、發明説明（196 ) 1H)、4.29 (m, 1H)、3.85 (s，3H)、3.18 (Q，2H)、2,.93 ( m，5 Η)、1.9 6 (m，2 Η) 〇 以類似製備C 1之一般步驟的方法由適當的起始反應物製備 下列化合物。 製備C2 Ν-[3-(3·氯基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯胺 製備C3 Ν-[3-(3-三氟甲基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯胺 製備D1 1-溴甲基-4-丁基-苯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將ΗΒι*以吹泡方式加入（4-丁基-苯基）-甲醇（lO.Og，60.9 mmol )/CH2Ch(100 ml)溶液中15分鐘。再將反應攬拌45分鐘並倒 入冰水中。此水溶液以CH2C12(2x)萃取、經MgS〇4脫水，過濾 及提濃，而得到標題化合物，未經純化即直接爲下一步驟 使用。NMR (400 MHz，CDCh) δ 7.29(d，2H)、7.14(d，2H )、4.49(s，2H)、2.60(t，2H)、1.58(m，2H)、1.36(m，2H)、0.92 ( t，3H)。 以類似製備D 1之一般步驟的方法由適當的起始反應物製備 下列化合物。 製備D2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐1 -199 - ' ~ 541310 A7 _____B7 五、發明説明（197 ) 1 -溴甲基-4-異丙基-苯 lH NMR (400 MHz ^ CDCh) 5 7.31 (d, 2H)、7 · 19 (d，2H) 、4.49 (s，2H)、2.90 (m，1H)、1.24 (d，6H)。 製備El 4 -漠甲基-2-氯基-聯本基 步驟A :鈴木耦合反應 4·-甲基-2-氯基-聯苯基.將肆（三苯基膦）鈀（0) (637 mg， 0.551 mmol)、Na2C〇 3 (5 ml，1 Μ)及 4 -甲基苯硼酸（1.5 g， 11.0 mmol)加到 2-氯基碘基苯（1.315 g，5.514 mmol)/甲苯（ 98 ml)及EtOH (20 ml)溶液中。反應混合物以迴流加熱3 h 。已冷卻的溶液以EtOAc稀釋，有機溶液依序以水（2x)、濃鹽 水（lx)沖洗。有機溶液以MgS〇4脫水，過濾，並以真空提濃。 產物用純化急速層析術（己烷to 10% EtOAC/己烷）以得到 4、甲基-2-氯基聯苯基（1.08 g)。 4 NMR (CDCh 400 MHz) (5 749-7.2 1 (m，8H)、2.39 (s，3H)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟B :苄基溴化反應 將 4'-甲基-2-氯基聯苯基（1.08g，5.33 mmol)、NBS (1.14g， 6.40 mmol)及 AIBN (175 mg，1.06 mmol)/CCl4 (37 ml)的混 合物以迴流加熱3 h。反應混合物以CH2C12稀釋，有機溶液 逐次以飽和的NaHCCh (2x)水溶液，水（lx)、及濃鹽水（lx)沖 洗。有機溶液以MgS〇4脫水，過濾，並以真空提濃。產物用急 速層析術純化（己烷到5% EtOAc/己烷）以便形成標題化合物（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -200 - 541310 A7 _ B7 五、發明説明（198 ) 920 mg)。NMR (400 MHz，CDCh) ά 7 ·63-7 ·25 (m，8Η) 、4.56 (s, 2Η)。 以類似製備E 1之一般步驟的方法由適當的起始反應物製備 下列化合物。 製備E2 4·-溴甲基-2-三氟甲基-聯苯基 製備E3 4'-漠甲基-2,6 - •氯基-聯苯基 製備F 1 (3-溴甲基-苯基）-乙酸甲酯 將間-甲苯基-乙酸甲酯（1 1.41g，69.49 mmol)、N-溴琥珀酸 二醯亞胺（12.59g，70.73 mmol)、AIBN (100 mg)/CCl4 (200 ml)溶液以迴流加熱16 h。將反應冷卻至室溫，加入NaHC〇3 (飽和）水溶液。此水溶液以CH2C12(2x)萃取，有機溶液經 MgS〇4脫水，過濾並提濃。以急速層析術純化（己烷到9 : 1( 己烷：EtOAc))而產生標題化合物（無色透明液體，11.99 g) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 。4 NMR (CDC13 400 MHz) δ 7.27 (m，4H)、4.47 (s，2H) 、3.69 (s，3H)、3.62 (s，2H)。 以類似製備F 1之一般步驟的方法由適當的起始反應物製備 下列化合物。 製備F2 2-(4-溴甲基-苯基）-吡啶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -201 - 541310 A7 B7 五、發明説明（199) 製備G1 4-[(1-醯氧基）-己基]-苄基溴 步驟A :格任亞反應及保護 4-[(1-醯氧基）-己基]-甲苯.將戊基溴化鎂（2.0 M/Et2〇，25 ml, 50 mmol)在0°C下緩緩加入p-甲苯基苯甲醛（5.0 ml, 42.4 mmol)/THF (50 ml)中。反應加熱至室溫、攪拌3 h。 將1 N HC1水溶液加入，再此以EtOAc萃取水溶液。有機溶 液依序以食鹽水沖洗，MgS〇4脫水，過濾並提濃。將殘餘物 溶於吡啶（35 ml)中，加入Ac2〇（10 ml)。反應攪拌24 h並 以水稀釋。產物萃取入EtOAc (3x)，有機溶液依序以1 N HC1、食鹽水沖洗，MgS〇4脫水，過濾並提濃。產物用急速層 析術純化（10% EtOAct/己烷）以得到4-[(1-醯氧基）-己基]-甲 苯（2.082 g)。j NMR (400 MHz，CDCh)5 7.12-7.28 ( m，4H)、5.69 (t，lH)、2.33 (s，3H)、2.04 (s，3H)、1.88 ( m，1H)、1.74 (m，1H)、1.27 (m，6H)、0.86 (m，3H); MS 252 (M+18)。 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
•I 步驟B :苄基溴化反應 將 4-[(l-醯氧基）-己基]-甲苯（2_082g，8·89 mmol)、NBS ( 1.58g，8.89 mmol)及觸媒 AIBN/ CC14 (30 ml)混合物以迴流 加熱2 h。反應冷卻後依序以NaHCCh(飽和）水溶液沖洗，經 MgS〇4脫水，過濾並提濃。產物用急速層析術純化（5% EtOAct己烷）以便形成標題化合物（2.67 g)。屮NMR (400 MHz，CDCh)(5 7.34-7.40 (m，4H)、5.70 (t，l H)、4.47 ( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -202 - 541310 A7 B7 五、發明説明（2〇〇 ) s，2H)、2.06 (s, 3H)、1.86 (m，1 H)、1.73 (m，1 H)、 1.27 (m，6H)、0.85 (m，3H)。 以類似製備G 1之一般步驟的方法由適當的起始反應物製備 下列化合物。 製備G2 乙酸1-(5-溴甲基-噻吩基-2-基）-己酯 製備H1 反-1-(3 -漠基-丙燃基）-3,5 -一*氯基-本 步驟A :格任亞反應 1-(3,5-—一氣基-苯基）-丙-2-細-1-醇· 將 3,5-二氯基苯甲醛（7.5 g，43 mmol)/THF (75 ml)溶液冷 卻至0°C，乙烯基溴化鎂（1 M/THF，48 ml，48 mmol)逐滴加 入。反應加熱至室溫，攪拌過夜。加入HC1(1 N)水溶液及 Et〇Ac。此水溶液以Et〇Ac萃取，有機溶液經MgS〇4脫水、 過濾並提濃。殘餘物未經純化直接在下一步驟中使用。 經濟、那中央榡準局員工消費合作衽印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟B :溴化反應 步驟A製備的殘餘物溶於EUO中，將ΗΒη緩緩以吹泡方式加 入溶液中15分鐘。反應在室溫下攪拌24 h，加入水及Et〇Ac 。此水溶液以EtOAc萃取，有機溶液經MgS〇4脫水，過濾並提 濃。以急速層析術純化（己烷）而產生標題化合物（6.91 g)。 Ή NMR (400 MHz，CDCh) ό 7.24 (s，3H)、6.53 (d，1 H) ^^尺度賴巾關家鮮（0^卜4規格（2淑297公釐)n -~； 541310 A7 B7 五、發明説明（2〇1 ) 、6.40 (m，1 Η)、4.10 (m，2H) ° 以類似製備HI之一般步驟的方法由適當的起始反應物製備 下列化合物。 製備H2 反-1-(3-溴-丙烯基）-3,5 -二氟基本 Ή NMR (400 MHz ^ CDCh) 5 6.83-6.95 (m，2H)、 6.65-6.75 (m，1 Η)、6.55 (d，1H)、6.34-6.45 (m，1H)、 4.10 (d, 2H)。
製備II 4_異丁基苄基溴 步驟A :還原反應 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (4-異丁基-苯基）-甲醇·在0°C下將氫鋁化鋰（30 ml, 1 M in THF, 30 mmο 1)溶液 逐滴加入4-異丁基苯甲酸（5.34g，30 mmol)/THF (50 ml)中。移去冰浴，反應在室溫下攪拌1 h° 小心的將反應倒入冰和HC1(10 ml，6N)水溶液之混合物中。 產物萃取入EtOAc，有機溶液經MgSCU脫水，過濃及提濃而得 到（4-異丁基-苯基）-甲醇，未經純化即直接在下一步驟中使 用。1H NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.26 (d, 2H)、7.13 ( d，2H)、4.65 (s，2H)、2.46 (d，2H)、1.85 (m，1H)、0.89 ( d, 6H)。 步驟B :溴化反應 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（^7^297公釐） -204 - 541310 A7 B7 五、發明説明（2〇2 ) HBr氣體以吹泡方式加入（4-異丁基-苯基）-甲醇（5g，28 mmol )化〖2〇（5〇1!11)溶液中10-15分鐘。反應攪拌111，並倒入冰 中（100 g)。加入EUO，有機溶液以濃鹽水（2x)沖洗。有機溶 液經MgS〇4脫水，過濾並提濃以得到標題化合物（6 g)。 Ή NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.28 (d，2H)、7·10 (d，2H)、 4.49 (s，2H)、2·45 (d，2H)、1.84 (m，1H)、0.89 (d，6H)。 以類似製備11之一般步驟的方法由適當的起始反應物製備 下列化合物 製備12 1-(溴基甲基）-4-(苯基甲基苯 製備J1
7-[(4-甲醯基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-庚酸 步驟A 經濟部中央標準局員工消費合作社印« 1-溴甲基-4-乙烯基-苯.在Ot：下將溴（16.4 g，103 mmol)緩 緩加入三苯基鱗（28.87g，110.1 mmol) /CH2Ch(260 ml)的溶 液中。10分鐘後，4-乙烯基苄基醇（12.5g，93.3 mmol)加入， 反應混合物在0°C下攬拌2 h。反應混合物依序以水（1 X)、濃 鹽水（lx)沖洗。有機溶液以MgS〇4脫水，過濾，並以真空提濃 。產物係以石油醚硏磨成粉（3x)、此醚溶液以真空提濃，殘 餘物用急速層析術純化（己烷）以得到4-乙烯基-苄基溴（ 6.23 g)。NMR (400 MHz，CDCh) ά 7 ·32-7 ·45 (m，4H) 、6.72 (dd，1H)、5·77 (d，lH)、5.28 (d，1H)、4.50 (s，2H) -205- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（2〇3 ) 〇 步驟B :烷化反應 乙基-7-[(4-乙烯基-苄基卜甲烷磺醯基-胺基]-庚酸酯。 根據製備B1中的步驟，在室溫下將乙基-7-甲烷磺醯基-胺基-庚酸酯（2.30g，9.02 mmol)以4-乙烯基苄基溴（1.77g, 9.02 mmol)烷化3 h，經急速層析術層析（10% EtOAc/己烷到50% Et〇AC/己烷），以得到乙基-7-[(4-乙烯基苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-庚酸酯（2.21 g)。4 NMR (400 MHz，CDCh)5 7.23-7.45 (m，4H)、6.72 (dd，1H)、5.76 (d，1H)、5.28 ( d，lH)、4.38 (s，2H)、4.12 (q，2H)、3.14 (t，2H)、2.83 ( s，3H)、2.24 (t，2H)、1.15-1.64 (m，11H); MS 3 85 (M+18)
O 步驟C :氧化反應 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將乙基-7-[(4-乙烯基-1^1^1)-甲烷磺醯基-胺基]-庚酸酯（2.2忌, 6.0 mmol)/二噚烷（45 ml)溶液加入N-甲基嗎啡啉N-氧化物（ 1.472，12.5 111111〇1)/水（45 1111)溶液中。加入四氧化餓（4.6 1111， 2.5 wt %/2-甲基-2-丙醇），混合物在室溫下攪拌1 h。反應 以IN HCU50 ml)淬止，此水溶液以CH2C12萃取。有機層則 依序以水（1)0、濃鹽水（lx)沖洗，經MgS〇4脫水，過濾，並以真 空提濃，殘餘物溶於35% THF(100 ml)水溶液中，再加入 Nal〇4 (1.41g，6.59 mmol)。混合物在室溫下攪拌2 h，以 EtOAc及水稀釋。有機溶液依序以水（lx)、濃鹽水（lx)沖洗， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -206 - ~ 541310 A7 B7 五、發明説明（204 ) 經MgS〇4脫水，過濾並抽真空提濃，以便形成標題化合物（ 1.9 9)，未經純化即直接使用。1H NMR (400 MHz，CDCh) 5 10.0 (s，l Η)、7.82-7.90 (d，1H)、7.50-7.59 (d，2H)、 5.30 (s，2H)、4·45 (s，2H)、4.05-4.18 (m，2H)、3.12-3.22 (m，2H)、2.86 (s，3H)、2.19-2.30 (m，2H)、1.42- 1.62 ( m，6H)、1.18-1.30 (m，3H); MS 3 87 (M+18)。 製備K1 (4-甲烷磺醯胺基-丁氧基）·乙酸乙酯 步驟A :烷化反應 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (4-溴-丁氧基）-乙酸乙酯。將乙基乙二酯（4.6g，44 mmol)/ DMF (50 ml)溶液冷卻至0°C，緩緩加入雙（三甲基矽烷基）醯 胺鈉（1.0 M/THF，53 ml, 53 mmol)。反應攪拌15分鐘，力口 入1，4-二溴丁院（5.6 ml, 48.4 mmol)。反應加熱至室溫並 攪拌24 h。加入Et2〇,有機溶液依序以HC1(1 N，3x)、水（3x) 、及濃鹽水（lx)沖洗。有機溶液經脫水（Na2S〇4)、過濾並提 濃。試著以真空蒸餾來除去多數的雜質而產生混合物產物 及M-二溴丁烷（3.5 39 g)。以急速層析術（9 : 1己烷： EtOAc)層析此產物而產生（4-溴-丁氧基）-乙酸乙酯（ 1.862 g) 。NMR (400 MHz > CDCh) δ 4.19 (q，2H)、4.04 (s，2H )、3.54 (t，2H)、3.45 (t，2H)、1·97 (m，2H)、1.75 (m，2H )、1.26 (t，3H); MS 239.1 (M + )。 步驟B :烷化反應 -207- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（2〇5 ) 在 NaH(60% 油，167 mg，4.18 mmol)和 DMF(10 ml)混合物中加 入甲烷磺胺（398 mg，4.18 mmol) /DMF (5 ml)溶液。混合 物在10(TC下加熱1.5 h，冷卻至室溫。將（4-溴-丁氧基）-乙 酸乙酯（l.OOOg，4.182 mmol)/DMF(10 ml)溶液加入，反應在 1〇〇°C下加熱2 1 h。加水到此冷卻的反應混合物中，此水溶 液以濃HC1酸化成pH = 2。此水溶液以EtOAc (4x)萃取，有機 溶液經MgS〇4脫水，過濾並提濃。產物用急速層析術純化（60 % EtOAc/己烷）以便形成標題化合物（181 mg)。'H NMR ( 400 MHz，CDCh)64.90 (m，1H)、4.20 U，2H)、4.04 (s，2H )、3.54(m，2H)、3.16 (m，2H)、2.93 (s，2H)、1.69 (m，4H )、1.26 (t，3H); MS 254.1 (M+l)。
製備LI 1-(2-溴-乙氧基）-3,5 -二氯基-苯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在Na〇H (2.45g，61.3 mmol)/水（20 ml)溶液中加入3,5二氯基 酚（5g，3 0.7 mmol)。溶液以迴流加熱1 h，冷卻至室溫。力口 入二溴乙烷（1 1.52g，61.3 mmol)，反應以迴流加熱24 h。冷 卻溶液以EtOAc稀釋，有機溶液依序逐次以HC1(1N，U)、水 (lx)及濃鹽水（lx)沖洗。有機溶液經MgS〇4脫水，過濾並提濃 。以急速層析術純化（己烷到5% EtOAc/己烷）而產生標題 化合物（3.79 g)。NMR (400 MHz，CDCh) δ 6.98 ( m，1 Η)、6.82 (m，2Η)、4.25 (t，2Η)、3 · 61 (t，2Η)。 以類似製備LI之步驟的方法由適當的起始反應物製備下列 -208- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（2〇6 ) 化合物。 製備L2 1 -(2-溴-乙氧基）-3,5-二甲基-苯 製備L3 1 -(2-溴-乙氧基）-3,5-二甲氧基-苯 製備Μ 1 4-(1 -羥基-己基）-苯甲醛 將 4-二乙氧基甲基-苯甲醛（0.300 ml，1.51 mmol)/THF (3 ml )溶液冷卻至0°C。逐滴加入戊基溴化鎂（3.0 ml, 2.0 M/THF， 6 mmol)。反應在0°C下攪1 h，加熱至室溫。加入NH4C1 (飽 和）水溶液，此水溶液EtOAc以萃取。有機溶液依序以食鹽 水沖洗，MgS〇4脫水，過濾並提濃。殘餘物溶於10%丙酮（50 ml)水溶液中，再加入濕琥珀（Amberlyst)-15樹脂（1.5 g)。混 合物攪拌24 h，將樹脂經寅氏鹽濾去。溶液以真空提濃。 經急速層析術純化（4 : 1己烷：EtOAc)而產生標題化合物（ 1.15 g)。NMR (400 MHz，CDCh) 5 9.99 (s, 1H)、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7.86 (d，2H)、7.51 (d，2H)、4.77 (m，1 H)、1.89 (m，1 H )、1.74 (m，2H)、1.48- 1.28 (m，6H)、0·87 (m，3H)。 製備N1 1 -(3 -溴-丙基）-3 -氯基-苯 步驟A :還原反應 3-(3-氯基-苯基）-丙·卜醇·將氫鋁化鋰（2.08§，54.7 mmo1)/ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） ^209 - ~~ 541310 A7 ______________B7 五、發明説明（2〇7 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} THF (100 ml)的淤漿冷卻至-78°C。將3-氯基肉桂酸（5.00g， 27.4 mmol)/THF (25 ml)溶液逐滴加入。移走冷浴，並將混 合物加熱到室溫。6 h後將反應以加入硫酸鈉癸水合物淬止 ，混合物攪拌過夜。以EtOAc過濾去除固體，有機溶液依序 以食鹽水沖洗，經MgS〇4脫水，過濾並抽真空提濃而得到3-(3 -氯基-苯基）·丙-1-醇（油狀，5.17 g) 。4 NMR (400 MHz， CDCh) (5 7.30-7.07 (m，4H)、5·06 (bs，lH)、3.67 (m，2H) 、2.69 (m，2H)、1.89 (m，2H)。 步驟B :溴化反應 將 3-(3-氯基-苯基）-丙-1-醇（12.54g，73.6 mmol)和 N，N、羰基 二咪唑（13.12g，81 mmol)/CH3CN溶液在室溫下攪拌1 h。加 入溴化烯丙（5 3.43 g，442 mmol)，反應以迴流加熱24 h。反 應冷卻至室溫，並加入濃鹽水及EtOAc。此水溶液以EtOAc 萃取，有機溶液經MgS〇4脫水，過濾並提濃。急速層析而產 生標題化合物，產率約85%。4 NMR (400 MHz，CDCh) δ 7.30-7.09(m，4H)、3.38(t，2H)、2.76(t，2H)、2.15(t，2H)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 製備〇1 2·氫茚基-乙基溴 步驟A :還原反應 2-氫6P基乙醇.將氫鋁化鋰（1 M/Et2〇，14 ml，14 mmol)緩緩 加入2-氫Si基乙酸（2.5g,14 mmol)/Et2◦溶液。反應混合物以 迴流加熱2 h，冷卻至室溫。加入水及EtOAc，有機溶液依 本紙張尺度適用中關家標ϋ CNS ) A4規格（21GX297公釐)- 210 -—"" '— 541310 A7 ___B7 五、發明説明（2〇8 )
序以水（2x)及濃鹽水（lx)沖洗，經MgS〇4脫水，過濾提濃以得到 2 -氫_基乙醇（2.1 9)未經純化即直接爲下一步驟使用。1Η NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.08-7.24 (m，4H)、3·75 (t，2H )、3.07 (m，2H)、2.61 (m，3H)、1.80 (m，2H); MS 180 ( M+18)。 步驟B :溴化反應 2-氫茚基-乙基溴·將N，N-羰基二咪唑（2.0g，12.3 mmol)加到 2-氫茚基乙醇（2.0g，12.3 mmol)/丙腈溶液中。反應混合物 在室溫下攪拌1 h，加入溴化烯丙（8.93g，73.8 mmol)。反應 混合物在70°C下加熱24 h，再倒入水中。此水溶液以EU◦萃 取，有機溶液以水（1 X)、濃鹽水（1 X)沖洗。有機溶液以 MgS〇4脫水，過濾，提濃以便形成標題化合物（2.54 g)。 'H NMR (400MHz，CDCh ) 5 7· 10-7.25 (m，4H)、3.48 ( t, 2H)、 3· 1 1 (m，2H)、2.63 (m，3H)、2.07 (m，2H)。
製備PI 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 反-3-[(3,5-二氯基-苯基）-烯丙基]-甲烷磺胺 將甲院擴胺（3 · 2 7 g，3 4 · 4 m m ο 1)、反-(3，5 -二氯基苯基）-溴化 烯丙（1.83g，6.88 mmol)、K2C〇3 (〇.95g，6.88 mmol)混合物 和CHsCN在55°C加熱24 h。將反應混合物倒到EtOAc和IN HC1中。有機溶液以IN HC1沖洗若干次，經MgS〇4脫水，過濾 並提濃。產物用急速層析術純化（30% EtOAcl己烷到40% EtOAc/己烷）以便形成標題化合物（1.40 g)。4 NMR (400 -211 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541310 經濟部中央標準局員工消費合作社印f A7 B7 五、發明説明（2〇9 )
MHz, CDCI3) (5 7.24 (m，3H)、6.50 (d，1 Η)、6·25 (m，1H )、4.45 (m，1Η)、3·94 (m，2Η)、3.00 (s, 3Η)。 製備Q1 (4-甲烷磺醯胺基-苯基）-丙酸乙酯 步驟A :酯化反應 4-(4-胺基-苯基）-丁酸乙酯·將催化性硫酸加入4-(4-胺基苯基 )丁酸（6.0g，33.48 mmol)/Et〇H溶液中。反應混合物在室溫 下攪拌24 h。加入HC1(5 ml，6N)，反應混合物以迴流加熱 24 h。反應混合物以真空提濃，再加入CH2CI2及水。用 NaHC〇3 (飽和）水溶液將pH調到7.0。有機溶液依序以水（lx) 及濃鹽水（lx)沖洗，經MgS〇4脫水，過濾提濃，以得到4-(4-胺 基苯基）-丁酸乙酯（1.53 g)。j NMR (400 MHz，CDCh)(5 6.95 (d，2H)、6.61 (d，2H)、4·10 (q，2H)、3.66 (bs，2H) 、2.53 (t，2H)、2.29 (t，2H)、1.88 (m，2H)、1.24 (t，3H) 〇 步驟B :磺醯胺生成 將吡啶（0.87 ml, 10.9 mmol)加到4-(4-胺基-苯基）-丁酸乙酯（ 1.50g，7.25 mmol)/CH2Cl2溶液中。反應混合物冷卻至0°C並 加入甲烷磺醯氯化（913 mg, 7.97 mmol)。反應在0°C下攪拌 1 h、在室溫下2 h。將混合物倒入水中，加入CH2Ch。用 1 N HC1將pH調到M)。有機溶液以水（lx)及濃鹽水（lx)沖洗， 經MgS〇4脫水，過濾，並以真空提濃。使產物靜置結晶，以便 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X 297公釐） -212- 0 . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 辞· 541310 Α7 Β7 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（210 ) 形成標題化合物（2.03 g)。'H NMR (400 MHz，CDCh)5 7.09-7.32 (m，4H)、4·12 (q，2H)、2.97 (s，3H)、2·60 ( t，2H)、2.30 (t，2H)、1.91 (m，2H)、1.24 (t，3H)〇 製備R1 [2-(2-甲烷磺醯胺基-乙基）-苯氧基]-乙酸乙酯 步驟A :磺胺的形成 N-[2-(2-甲氧基·苯基）-乙基]-甲烷磺胺.將吡啶（12.0 ml, 150 mmol)加到 2-甲氧基苯乙基胺（1 5 · 1 g，1 00 mmol)/CH2Cl2 (100 ml)溶液中。反應冷卻至0°C，加入甲烷磺醯氯（12.6g， 1 10 mmol)。反應在〇t下攪拌0.5 h、室溫下2 h。加入水， 而水相層以CH2Ch(2x)萃取。有機溶液以水（1χ)及濃鹽水（lx )沖洗，經MgSCU脫水，過濾、提濃，以得到N-[2-(2-甲氧基-苯 基）-乙基]甲烷磺胺（18.5 g)。 步驟B :去甲基化反應 N-[2-(2-羥基-苯基）-乙基]-甲烷磺胺.將三溴化硼（1.0 M/CH2C12，80.8 ml, 80.8 mmol)加到N-[2-(2-甲氧基-苯基）-乙基]-甲烷磺胺（18.5g，80.8 mmol)/CH2Cl2 (200 ml)溶液中 。反應在室溫下攪拌2 h後倒入水（200 ml)中。水相層以 CH2C12萃取（2x)，有機溶液依序以水（lx)、NaHCO;(飽和， lx)水溶液沖洗。有機溶液以MgS〇4脫水，過濾提濃，以得到 N-[2-(2-羥基-苯基）-乙基]甲烷磺醯胺（16.8 g)。4 NMR ( 400 MHz，CDCh) δ 7· 1 1 (m，2Η)、6·86 (m，1Η)、6.80 ( ---------φ-I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 #1 I —- I · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -213- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 541310 Α7 ______ Β7 五、發明説明（211 ) m，1 H)、4.79 (m，1 Η)、3.39 (t，2H)、2.88 (t, 2H) ' 2.77 (s，3H)。 步驟C :烷化反應 將N-[2-(2-羥基-苯基）-乙基]•甲烷磺胺（4.3g，20 mmol)、Nal (1.2g，8.0 mmol)、K2C〇3 (6.07g，44 mmol)、乙酸乙酯溴（ 3.34g，20 mmol)及DMF (70 ml)混合物在室溫下攪拌24 h。 將反應倒入水中，此水溶液以CH2Ch萃取。有機溶液依序以 水（lx)、濃鹽水（lx)沖洗。有機溶液經MgS〇4脫水，過濾並提 濃。急速層析（己烷to 7 : 3己烷：EtOAc)而產生標題化合 物（800 mg)。4 NMR (400 MHz，CDCh)5 7.18 (m，2H)、 6.93 (t，1 Η)、6.71 (d，1 Η)、4.97 (m，1 Η)、4.65 (s，2H )、4.24 (q，2H)、3.42 (m，2H)、2.94 (t，2H)、2.75 (s，3H )、1.27 (t，3H); MS 319 (M+18)。 製備S 1 1-(3,5-二氯基苯基）-丙基溴
步驟A 3-(3,5-二氯基苯基）-丙烯酸。將3,5-二氯基苯甲醛（15.0g, 8 5.7 m m ο 1)、丙二酸（1 2.5 g，1 2 0 · 2 m m ο 1)及哌嗶 D定（5 m 1)之 混合物在下100°C加熱2 h、150°C下加熱1 h。反應倒入3N HC1(200 ml)中，將沉澱物以過濾法濾出。產物用再結晶純 化（100 ml熱EtOH)以得到3-(3,5-二氯基苯基丙烯酸（11.5 g )。！H NMR (250 MHz，DMS〇-d6) 612.6 (bs，1H)、7.83 ( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1214^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
541310 A7 ______B7 五、發明説明（212) m，2H)、7.64-7.51 (m，2H)、6,72 (d，1 Η)。 步驟Β :氫化反應 3_(3,5_ 二氯基苯基）-丙酸。在 10% Pd/C(1.5 g)/THF (200 ml )溶液將在中倒入3-(3,5-二氯基苯基）-丙烯酸（1 1.5g)。反應 在柏爾搖盪機上以50 psi氫化3 h。用寅氏鹽過濾去除觸媒 ，有機溶液以真空提濃而得到3-(3,5-二氯基苯基）-丙酸（11.3 g)。NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.00-7.35 (m，3H)、2·89 (t，2H)、2.66 (t，2H)。 步驟C :還原反應 3-(3,5 二氯基苯基）-丙醇。將 LiAlH4(lM/Et2〇，10 ml, 10 mmol)緩緩倒入溶液3-(3，5-二氯基苯基）-丙酸（2.19g，10 mmol)/Et2〇（50 ml)中。反應以迴流力卩熱2 h。待反應冷卻至 室溫再小心加入2 N NaOH (1 ml)及NH4C1(飽和，3 ml)水溶 液。溶液以寅氏鹽過濾，濾液以MgSCU脫水，過濾並提濃。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 產物用純化急速層析術（25% EtOAc/己烷）以得到3-(3,5-二氯 基苯基）-丙醇（640 mg)。NMR (400 MHz，CDCh)5 7·17 (m，1 Η)、7.07 (m，2H)、3.64 (m，2H)、2.65 (t，2H) 、1·84 (m，2H)。 步驟D :溴化反應 將三苯基膦（315 mg，1.20 mmol)加到3·(3,5-二氯基苯基）-丙 醇（200 mg，0.98 mmol)/CH2Cl2(20 ml)溶液中。待反應混合 -215- (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（213) 物冷卻至0°C，逐滴加入溴（207 mg，1.30 mmol)。反應在0°C 下攬拌1 h，並待其回溫至室溫。將反應倒入水中，此水溶 液以CH2Ch萃取。有機溶液依序以食鹽水沖洗，經MgS〇4脫水 ，過濾，並以真空提濃。產物用急速層析術純化（己烷)以便形 成標題化合物（134 mg)。4 NMR (400 MHz，CDCh)5 7.21 (m，lH)、7·08 (m，2H)、3.37 (t, 2H)、2.74 (t，2H)、 2. 13 (m，2H)。 製備丁 1 4-(2-甲烷磺醯基胺基-乙氧基）-苯甲酸甲酯 步驟A :去保護反應 4-(2-胺基-乙氧基）-苯甲酸甲酯氯化氫鹽.在〇它下將濃 HC1(3 ml)力口入4-[2-(2,2-二甲基-丙醯基胺基）-乙氧基]-苯甲 酸甲酯（350 mg)/Et〇H (6 ml)溶液。溶液回溫至室溫，以真 空提濃而得到，白色固體的4-(2-胺基-乙氧基）-苯甲酸甲酯 類（266 mg)氯化氫鹽類，未經純化即直接爲下一步驟使用 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 步驟B;磺醯胺之形成 在（TC下將甲烷磺醯氯（144 mg，1.27 mmol)加入4-(2-胺基-乙 氧基）-苯甲酸甲酯（266 mg，l.15 mmol)及吡啶（25 5 mg，2.52 mmol)/CH2Cl2(10 ml)溶液中。溶液回溫至室溫，攪拌24 h。 將EtOAc加入，有機溶液依序以HC1(1 N，2)〇、食鹽水沖洗 。有機溶液經脫水（Na2S〇4)、過濾、並提濃而得到白色固體 -216- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 54131〇 A7 —_____B7__ 五、發明説明（214) 標題化合物（240 mg)。'H NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.99 ( dd，2H)、6.90 (dd，2H)、4.77 (m，1 H)、4.15 (t, 2H)、 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3.88 (s，3H)、3.58 (m，2H)、3.02 (s，3H); MS 274 (M+l) 〇 製備U 1 7-(4-丁基-苯基胺基）-庚酸甲酯
按照實施例68步驟A之步驟，以7-胺基庚酸甲酯氯化氫（1.5 lg, 7.72 mmol)將 4-丁基-苯甲醛（1.50g，9.26 mmol)還原性胺 化而產生標題化合物（955 mg)。4 NMR (300 MHz，CDCh) 5 7.29 (d，2H)、7.16 (d，2H)、3.85 (s，2H)、3.67 (s，3H )、3.54 (m，1 H)、2.70 (t，2H)、2.59 (t，2H)、2.29 (t， 2H)、1.60 (m，6H)、1.32 (m，6H)、0.92 (t，3H); MS 306 ( M+l)。
製備VI 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 [3-(甲烷磺醯胺基-甲基）-苯氧基]-乙酸 步驟A :磺醯胺之形成 N-(3-甲氧基-苄基）-甲烷磺醯胺.在室溫下將甲烷磺醯氯（ 4.170g，36.4 mmol)加入 3 -甲氧基干基胺（5.OOOg，36.4 mmol) 及三乙胺（3.946g，39·0 mmol)/THF (100 ml)溶液中。混合 物攪拌1 8 h，不溶物以過濾去除。將有機溶液濃縮成黃色 油，再用純化急速層析術（6 : 4己烷：EtOAc到1 : 1己烷： EtOAc)而得到N-(3-甲氧基苄基）-甲烷磺醯胺（7.431 g)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 217 _ 541310 A7 B7 五、發明説明（215) ΙιΆ NMR (400 MHz » CDCh) 5 7.26 (m, 1 Η) ^ 6.92-6.82 ( m，3H)、4.62 (m，lH)、4.28 (d, 2H)、3.80 (s, 3H)、2·87 ( s，3H); MS 214 (M-l)。 步驟B :去甲基化反應 N-(3-羥基-苄基）-甲烷磺醯胺.在0°C下將溶液BBR3(1.0 M/CH2Ch, 111 ml，lll mmol)緩緩加到N-(3-甲氧基-苄基）_甲 烷磺醯胺（ 1 2.000g，55.7 mmol)/CH2Cl2(200 ml)溶液中。反 應回溫至室溫並攪拌4 h。將甲醇（100 ml)小心加入，溶液 以真空提濃，急速層析（1 : 1己烷：EtOAc)而產生N-(3-羥 基-苄基）-甲烷磺胺（1 1.50 g)。 4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.20 (m，l Η)、6.84 (m，2H)、6.77 (m，l Η)、4.83 (bs， 1 Η)、4.24 (s，2Η)、2.86 (s，3H); MS 201 (Μ + )。 步驟C :烷化反應 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將N-(3-羥基-苄基）-甲烷磺（6.〇〇〇g，29.82 mmol)、乙酸甲酯 溴（4.562g，29.82 mmol)、K2C〇3 (4.121g，29.82 mmol)、及 丙酮（250 ml)混合物在室溫下攬拌68 h。固體以過濾去除， 溶液以真空提濃，以急速層析術純化（1 : 1己烷：EtOAc)而 產生標題化合物（5.637 g)。NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.25 (m，l H)、6.96 (m，l H)、6.89 (s，l H)、6.82 (m，l H) 、4.63 (m，3H)、4.28 (m，2H)、3.80 (s，3H)、2.86 (s，3H) ;MS 274 (M+l)。 -218- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（216) 値得聲明的是，本發明並不只限於此處所描述的特定體系， 只要謹守著此種由申請專利範圍的新穎觀念之原則及範疇 即可作各種變化及改良。 製備W1 [3-(甲烷磺醯基胺基-甲基）-苯]-乙酸乙酯 步驟A :酯生成 (3-溴-苯基）·乙酸乙酯：在3-溴苯基乙酸（10.Og，46.5 mmol )/CHhCN (150 ml)溶液中依序力口入 K2C〇3(7.39g, 53.5 mmol) 、乙基碘（5.6 ml, 70.0 mmol)。混合物以迴流加熱2.5 h並 冷卻至室溫。揮發物以抽真空去除並加入水。此水溶液以 Et〇Ac萃取（3x)，匯集的有機萃取液以食鹽水沖洗。有機溶 液經MgSCU脫水，過濾並提濃，以得到油狀（3-溴-苯基）-乙酸 乙酯（9.30 g)。'H NMR (400 MHz，CDC10 (5 7.43 (s,l Η) 、7.38 (m，lH)、7.21-7.16 (m，2Η)、4.14 (q，2Η)、3.56 ( s，2H)、1.24 (t，3H)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 步驟B :腈的生成 (3-氰基-苯基）-乙酸乙酯。將（3-溴-苯基）-乙酸乙酯（9.15g， 37.6 mmol)、氰化銅（5.06g，56.5 mmol)及 1-甲基-2-D比略 D定 酮（80 ml)混合物在護罩隔離後在油浴中加熱120°C。反應在 200°C加熱1 h，再加入氰化銅（藥勺頂之量）。續加熱〇.5 h 後，將反應冷卻至室溫。反應以EtOAc稀釋，有機溶液依序 以水/氫氧化銨溶液（2 : 1 v/v)沖洗直至此水溶液藍色消失 -219- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 541310 A7 B7 五、發明説明（217)
。有機溶液依序以食鹽水沖洗，MgS〇4脫水，過濾並提濃。急 速層析（9: 1己烷：EtOAc)而產生透明油狀的（3-氰基-苯基） -乙酸乙酯（6.31 g)，靜置後則固體化。4 NMR (400 MHz ，CDC13)5 7.57-7.50 (m，3H)、7.42 (m，lH)、4.15 (q，2H )、3.63 (s，2H)、1.24 (t, 3H)。 步驟C :腈類之還原 (3-胺基甲基-苯基）-乙酸乙酯氯化氫.在氮氣下將（3-氰基-苯 基）-乙酸乙酯（6.3g，33.29 mmol)/Et〇H(50 ml)溶液加入 10% Pd/C(1.26 g)/Et〇H(50 ml)混合物中。再依序加入Et〇H (150 ml)、HC1/二噚烷（4 M，11.4 ml，45.6 mmol)溶液。混合物 在柏爾搖盪器上以45 psi氫化20 h，觸媒以寅氏鹽過濾去 除。溶液提濃以得到（3-胺基甲基-苯基）·乙酸乙酯氯化氫鹽 類（7.31 g)。NMR (400 MHz，CDCh)5 7.42-7.32 ( m，4H)、4.12 (q，2H)、4.09 (s，2H)、3.68 (s，2H)、1.23 ( t，3H)。 步驟D :磺胺的形成 [3-(甲烷磺醯胺基-甲基）-苯]•乙酸乙酯。在下將甲烷磺 醯氯（2.6 ml, 34 mmol)緩緩加到（3-胺基甲基-苯基）-乙酸乙 醋氯化氫（7.31g, 34 mmol)、三乙胺（9.8 ml, 70 mmol)/ ChCMlOO ml)溶液中。混合物攪拌1 h，加入1 NHC1水溶 液。此水溶液以CH2C12(3x)萃取，匯集的有機萃取液以食鹽 水沖洗。有機溶液以MgSCh脫水，過濾並提濃。以急速層析 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -220- 丨- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁
、1T ··— 541310 A7 B7 五、發明説明（218) 術純化（1 : 1己烷：EtO Ac)而產生無色透明油狀的標題磺胺 (8.56 g)。NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.34-7.21 (m, 4H) 、4.70 (broad, 1H)、4.29(d，2H)、4.12(q，2H)、3.60(s，2H)、 2.86(s，3H)、1.24(t，3H)。 額外之實驗程序 中等壓力層析術係用 Flash 40 Biotage System (Biotage Inc .，Dyax Corp.，Charlottesville，VA)操作。 實施例7 5 -1 1 0 實施例75-1 10係按照類似於實施例1的方法，以步驟A中註 明的反應溫度及時間，用適當的烷化劑及磺胺作爲起始反 應物，依序在步驟A烷化、步驟B中酯解而製備。 實施例75 5_丨3-[(6-氯基-喹啉-2-基甲基）-甲烷磺醯基-胺基]-丙基卜噻 吩-2-羧酸 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 步驟A :於室溫下反應、在75°C下反應24 h。屮NMR (400 MHz，CDCh)5 8.01 (d, 1H)、7·80 (d， 1H)、7.70 (s， 1H) 、7.52-7.54 (m，2H)、7.35 (d，1H)、6.50 (d，1H)、4.54 ( s，2H)、4.02 (bs，1H)、3.19-3.24 (m，2H)、2.89 (s, 2H)、 2.62 (t，2H)、1.72 (t，2H); MS 453 (M+14)。 實施例76 -221 - (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（219) 5-(3-{[2-(3,5-雙-三氟甲基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯基-胺基} -丙基）-噻吩-2 _羧酸 步驟A :於室溫下反應24 h。4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.69 (d，1H)、7.48 (s, 1H)、7.25 (s，2H)、6.84 (d，1H) 、4.22 (t，2H)、3.63 (t，2H)、3.36 (t，2H)、2.9 卜2.96 ( m，5H)、2.10 (t，2H); MS 519 (M+l)。 實施例7 7 5-(3-(甲烷磺醯基-[2-(3-甲氧基-苯氧基）·乙基]-胺基卜丙基）-噻吩-2-羧酸 步驟A :反應在室溫下進行30分鐘。4 NMR (400 MHz， CDChO δ 7.70 (d，1H)、7.15-7.19 (m，1H)、6.84 (d，1H)、 6.5 卜6.54 (m, 1H)、6.39-6.47 (m，2H)、4.10 (t，2H)、 3.77 (s，3H)、3.62 (t，2H)、3.35 (t，2H)、2.91-2.97 ( m，5H)、2.07 (t，2H); MS 412 (M-l)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例7 8 7-{[3-(3-氯基-5-甲氧基-苯氧基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基}- 庚酸 步驟A :反應在室溫下進行24 h。4 NMR (400 MHz， CDCh)5 6.48-6.51 (m，2H)、6_32 (s，1H)、3.97 (t，2H)、 3.76 (s，3H)、3.33 (t，2H)、3.16 (t，2H)、2·82 (s，3H)、 2.33 (t，2H)、2.07 (t，2H)、1.60-1.61 (m, 4H)、 -222- (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（220) 1.31-1.33 (m，4H); MS 420(M-1)。 實施例7 9 5-(3-{[3-(3-氯基-5-甲氧基-苯氧基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基 卜丙基）-噻吩-2-羧酸 步驟A :於室溫下反應24 h。4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.69 (d，1H)、6.81 (d，1H)、6.47-6.50 (m，2H)、6.30-6.31 (m，1H)、3.97 (t，2H)、3.75 (s，3H)、3.36 (t，2H)、3.24 ( t，2H)、2.90 (t，2H)、2.83 (s，2H)、1.98-2.11 (m，4H); MS 460(M-1)。 實施例80 5-(3-( [3-(3,5-二氯基-苯氧基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜丙基 )-噻吩-2-羧酸 步驟 A :於室溫下反應 24 h。4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 . 7.69(d，lH)、6.94(t，lH)、6.82(d，lH)、6.76(s，2H)、3.99(t，2H) 、3.35(t，2H)、3.24(t，2H)、2.90 (t，2H)、2.84 (s，3H)、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1.98-2.12 (m，4H); MS 466 (M-l)。 實施例8 1 5-(3-{[2-(3-乙基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯基-胺基卜丙基）-噻 吩-2-羧酸 步驟A:於室溫下反應24 h。4 NMR (400 MHz，CDCh) δ 7·70 (d，1Η)、7.19 (t，1Η)、6.81-6.85 (m，2Η)、 -223- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（221) (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) “5-6.68 (m，2H)、4.11 (t，2H)、3.64 (t，2H)、3.36 (t, 2H )、2.91-2.95 (m，2H)、2.92 (s，3H)、2.60 (q，2H)、 2.06-2.12 (m，2H)、1.19-1.25 (m，3H); MS 410 (M + -1)。 實施例82 5-(3-{[2-(3-異丙基-苯氧基）-乙基l·甲烷磺醯基-胺基卜丙基）-噻吩-2 -羧酸 步驟A:於室溫下反應24 h。4 NMR (400 MHz，CDCh)5 7.70 (d，1H)、7.20 (t，1H)、6.84-6.86 (m，2H)、 6.65-6.71 (m，2H)、4.11 (t，2H)、3.64 (t，2H)、3.37 (t，2H )、2.92-2.95 (m，2H)、2.92 (s，3H)、2.82-2.89 (m，1 H)、 2.08 (t, 2H)、1.22(d，6H); MS 424 (M + -1)。 實施例8 3 5-(3-(甲烷磺醯基-[2_(3-三氟甲基·苯氧基）-乙基]-胺基}丙基 )-噻吩-2-羧酸 經濟部中央標率局負工消費合作社印製 步驟 A :於室溫下反應 24 h。*Η NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.68 (d，1H)、7.37 (t，1H)、7.21-7.23 (m，1H)、7.05 ( s，1H)、7.00 (d，1H)、6.82 (d，1H)、4.14 (t，2H)、3.62 ( t, 2H)、3.34 (t，2H)、2.92 (t，2H)、2.90 (s, 3H)、2.07 ( t，2H); MS 450(M + -1 )。 實施例84 2-(3-( [2-(3,5-二氯基-苯氧基）-乙基l·甲烷磺醯基-胺基丙基 -224- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541310 A7 __________B7__ 五、發明説明（222) )-噻唑-4-羧酸 步驟 A :於 100°C 下反應 5h。！H NMR (400 MHz，CDCh) 5 8·20 (s，1H)、6.98(s，lH)、6.89(s，2H)、4.16(t，2H)、3.62( t，2H)、3.37(t，2H)、3.08(t，2H)、2.93(s，3H)、2.15 (t，2H); MS 452 (M + -1)。 實施例85 5-{ 3-[甲烷磺醯基- (3-苯基-丙基）-胺基]-丙基卜噻吩-2-羧酸 步驟A:於 100°C 下反應 5h。4 NMR (400 MHz，CDCh)(5 7.57 (d，1H)、7.22-7.26 (m，2H)、7.12-7.18 (m，3H)、 6.86 (d，1H)、3.16-3.22 (m，4H)、2.87 (t，2H)、2.83 ( s，3H)、2.61 (t，2H)、1.84- 1.97 (m，4H); MS 380 (M + -1) 〇 實施例86 7 {[3-(3,5-二氯基-苯氧）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜庚酸 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟A :於室溫下反應24 h。4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.70 (d， 1H)、7.19-7.23 (m，1H)、6.84 (d，1H)、 6.61-6.70 (m, 2H)、6.56 (d，1H)、4.10 (t，2H)、3·62 ( t，2H)、3.34 (t，2H)、2.90 (s，3H)、2.86-2.95 (m，2H)、 2.07 (t，2H); MS 401(M + -1 )。 實施例87 5-(3-{甲烷磺醯基-[2-(3-氟基-苯氧基）-乙基]-胺基卜丙基）-噻 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -225- 541310 A7 _-—__B7 五、發明説明（223) 吩-2-羧酸 步驟 A :於室溫下反應 24 h。NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.70 (d，1H)、7.19-7.23 (m，iH)、6.84 (d，1H)、6.61-4.70 (m，2H)、6.56 (d，1H)、4.10 (t，2H)、3.62 (t，2H)、3.34 (t，2H)、2.90 (s，3H)、2·86-2·95 (m，2H)、2.07 (t，2H); MS 400(M + -1)。 實施例8 8 5-(3-(甲院磺酸基-[3-(3-甲氧基-苯基）-丙基]-胺基}丙基）_噻 吩-2-羧酸 步驟A:於室溫下反應2 h。'H NMR (400 MHz，CDCh)5 7.71 (d，1H)、7.20 (t，1H)、6.83 (d，1H)、6.71-6.78 ( m，3H)、3.78 (s，3H)、3.17-3.22 (m，4H)、2.89 (t，2H)、 2.81 (s，3H)、2.61 (t，2H)、1.88-2.01 (m，4H); MS 411 ( M + )。 實施例89 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5-[3-(苯並呋喃-2-基甲基-甲烷磺醯基-胺基丙基噻吩—2-羧酸 步驟A ··於室溫下反應2 h。屮NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.68 (d，1H)、7.54 (d，1H)、7.42 (d，1H)、7.22-7.32 ( m，2H)、6.82 (d，1H)、6.68 (s，1H)、4.58 (s，2H，3.32 ( t，2H)、2.92 (t，2H)、2.86 (s，3H)、2.01-2.08 (m，2H); MS 393 (M + )。 -226- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A7 ___ B7 五、發明説明（224) 實施例90 5-(3-{[2-(3-氯基-5-曱氧基-苯氧基）_乙基]_甲烷磺醯基-胺基） -丙基）-噻吩-2-羧酸 步驟 A:於室溫下反應24 h。NMR (400 MHz，CDCh)5 7.71 (d，1H)、6.84 (d，1H)、6.53 (s，1H)、6.44 (s，1H)、 6.28 (s，1H)、4.08 (t，2H)、3.75(s，3H)、3·60 (t，2H)、 3.34 (t，2H)、2.90-2.95 (m，3H)、2.07 (t，2H); MS 448 ( M + )。 實施例9 1 5-(3-{[2-(3-乙氧基-苯氧基）_乙基]-甲烷磺醯基-胺基卜丙基-噻吩-2_羧酸 步驟 A:於室溫下反應24 h。NMR (400 MHz，CDCh)5 7.69 (d，1H)、7.16 (t，1H)、6.83 (d，1H)、6.50-6.53 ( m，1H)、6.39-6.44 (m，ih)、4.10 (t，2H)、3.98 (q, 2H)、 3.62 (t，2H)、3.35 (t，2H)、2.86-2.94 (m，5H)、 2.04-2.11 (m，2H)、1.39 (t，3H); MS 428 (M + )。 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 實施例92 (4-{[2-(3,5-二氯基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯基-胺基卜丁氧 基）-乙酸 步驟A ··於室溫下反應2 h。4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 6.96 (s，1H)、6.77 (s，2H)、4.10 (s，4H)、3.56-3.60 ( m，4H)、3.30 (t，2H)、2.89 (s，3H)、1.73- 1.80 (m, 2H)、 -227- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（225) 1.63- 1.69 (m，2H); MS 415 (M+1)。 實施例9 3 (3-{ [(4-丁氧基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲基卜苯基）-乙酸 步驟A :於室溫下反應2 h，於70°C下3 h。4 NMR (4〇〇 MHz，CDCh)5 7.28-7.33 (m， 1H)、7.17-7.25 (m，5H)、 6.85 (d，2H)、4.29 (s，2H)、4.24 (s，2H)、3.94 (t，2H)、 3.64 (s，3H)、2.73 (s，3H)、1.72- 1.79 (m，2H)、 1.44- 1.53 (m，2H)、0.97 (t，3H); MS 423 (M+18)。 實施例94 7-[(丁氧基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-庚酸 步驟A:於室溫下反應2h。'H NMR (400 MHz，CDCh)5 7·23 (d, 2H)、6.85 (d，2H)、4.29 (s，2H)、3.94 (t，2H)、 3.11 (t，2H)、2.77 (s，3H)、2.29 (t，2H)、1.75 (m，2H)、 1.5 8- 1.43 (m，6H)、1.24 (m，4H)、0.96 (t，3H); MS 403 ( M+18)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例95 7-[(6-氯基-喹啉-2-基甲基）-甲烷磺醯基-胺基]-庚酸 步驟A:於室溫下反應2 h。4 NMR (400 MHz，CDCh)(5 8.13 (d，1H)、8·03 (d，1H)、7.81 (s，1H)、7.67 (m，2H)、 4.72 (s, 2H)、3.26 (t，2H)、2.99 (s，3H)、2.25 (t，2H)、 1.52 (m，4H)、1.22 (m，4H); MS 417 (M+18)。 -228- (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（226) 實施例96 {3-[(苯並呋喃-2-基甲基-甲烷磺醯基-胺基）-甲基]-苯基卜乙 酸 步驟A :於室溫下反應2 h。4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.52-7.19 (m，8H)、4.42 (s，2H)、4·37 (s，2H)、3·63 ( s，2H)、2.91 (s，3H)。 實施例97 (3-丨[(4-乙基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲基卜苯基）_乙酸 步驟A : (3-{[(4-乙基·苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲基卜苯基）_ 乙酸甲酯。於室溫下反應24 h。4 NMR (400 MHz， CDCh) 5 7.29L7.33 (m， 1H)、7.16-7.25 (m，7H)、 4.30 (d，4H)、3.69 (s，3H)、3.62 (s，2H)、2·76 (s, 3H)、 2.64 (q，2H)、1.54 (t，3H); MS 376 (M + +1)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟B: (3 -{[(4-乙基-苄基）-曱烷磺醯基-胺基]-甲基卜苯基） -乙酸。4 NMR (400 MHz，CDCh) 6 7 · 30-7 · 34 (m, 1 Η)、 7.15-7.25 (m，7Η)、4.29 (d，4Η)、3.65 (s，2Η)、2.75 ( s，3H)、2.63 (q，2H)、1.20-1.24 (m，3H)。 實施例98 (3-丨[甲烷磺醯基-(4-丙基-苄基）-胺基]-甲基卜苯基卜乙酸 步驟A : (3-{[甲烷磺醯基-(4-丙基-苄基）-胺基]-甲基卜苯基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -229- 541310 A7 __ B7 五、發明説明（227) 乙酸甲酯。於室溫下反應24 h。MS 408 (Μ+ +18)。 步驟B: (3-{[甲烷磺醯基-(4-丙基-苄基）-胺基]-甲基卜苯基}-乙酸。MS 374 (M + -1)。 實施例99 (3-{ [(4-苄基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]_甲基卜苯基）_乙酸 步驟A : (3-{[(4-苄基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲基卜苯基）-乙酸甲酯。於室溫下反應24 h。NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.14-7.29 (m，13H)、4.28 (d，4H)、3.95 (s，2H)、3·67 ( s, 3H)、3.59 (s，2H)、2.75 (s，3H); MS 456 (M + +18)。 步驟B : (3-{[(4-苄基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲基卜苯基）-乙酸。'H NMR (400 MHz，CDCh)5 7.12-7.29 (m，13H)、 4.27 (d，4H)、3.94 (s，2H)、3.61 (s，2H)、3.73 (s，3H); MS 422 (M + -1)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例100 (3-丨[(4-丁基-苄基）-(丙烷-1-磺醯基）-胺基]-甲基卜苯基）-乙 酸 步驟八：（3-丨[(4-丁基-苄基）-(丙烷-1-磺醯基）-胺基]-甲基}-苯基）_乙酸甲酯。1H NMR (400 MHz，CDCh) 5 4.30 ( d，4H)、3.69 (s，3H)、3.61 (s，2H)、2.82-2.86 (m，2H)、 2.59 (t，2H)、1.78- 1.84 (m，2H)、1.58 (t，2H)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（228) 步驟B : (3-丨[(4-丁基-苄基Μ丙烷-1-磺醯基）-胺基]-甲基}-苯基）-乙酸：'H NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.12-7.32 ( m，8H)、4.30 (d，4H)、3.64 (s，2H)、2.81-2.90 (m, 2H)、 2.59 (t，2H)、1.74- 1.83 (m，2H)、1.54-1.61 (m，2H)、 l. 31-1.40 (m，2H)、0.87-0.97 (m，6H); MS 416 (M + -1)0 實施例1 0 1 7-丨甲烷磺醯基-[3-(5-甲基-噻吩-2_基）-丙基]-胺基}-庚酸 步驟A : 7-丨甲烷磺醯基-[3-(5-甲基-噻吩-2-基）-丙基]-胺基}-庚酸甲酯。在溫度60°C下反應1 h。4 NMR (400 MHz， CDCh) (5 6.5 5 (d, 2H)、3.66 (s，2H)、3.12-3 · 21 (m，4H)、 2.80 (s，3H)、2.76-2.80 (m，2H)、2.42 (s，3H)、2.30 ( t，2H)、1.89- 1.97 (m，2H)、1·53-1·65 (m，4H)、1.31-1.36 ( m, 4H); MS 376 (M + +1)、393 (M + +18)。 步驟B : 7-丨甲烷磺醯基- [3-(5-甲基-噻吩-2-基）-丙基]-胺基}-庚酸。NMR (400 MHz，CDCh) 5 6.5 3 -6.5 7 (m，2H)、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3.12-3.21 (m，4H)、2.80 (s，3H)、2.78 (t，2H)、2.42 ( s，3H)、2.34 (t，2H)、1.89- 1.97 (m，2H)、1.54- 1.66 ( m，4H)、1.30- 1.40 (m，4H); MS 379 (M + +18)。 實施例102 5-丨3-[(3-呋喃-2-基-丙基）-甲烷磺醯基-胺基]-丙基卜噻吩- 2- 羧酸 -231 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（229) 步驟A : 5-{3-[(3-呋喃-2-基-丙基）-甲烷磺醯基-胺基]-丙基}-噻吩-2-羧酸甲酯。在室溫下反應2 h。4 NMR (400 MHz ，CDCh)5 7.62 (d, 1H)、7.29 (d，1H)、6.80 (d，1H)、 6.26-6.28 (m，1H)、6.00 (d，1H)、3.85 (s，3H)、 3.18- 3.23 (m，4H)、2.88 (t，2H)、2.81 (s，3H)、2.66 ( t, 2H)、1.90-2.03 (m，4H)。 步驟B : 5-丨3-[(3-呋喃-2-基-丙基）-甲烷磺醯基-胺基]-丙基}-噻吩-2-羧酸。NMR (400 MHz，CDCh)5 7.71 (d，1 H) 、7·29 (d, 1 Η)、6.84 (d，1 Η)、6.26-6.28 (m，1H)、 6.00-6.01 (m，1H)、3.22 U，4H)、2.90 (t，2H)、2·82 ( s，3H)、2.67 (t，2H)、1.88-2.03 (m，4H); MS 370 (M + -1)。 實施例103 7-{甲烷磺醯基-[3-(3-甲氧基苯基）-丙基]-胺基卜庚酸 步驟A : 7-{甲烷磺醯基-[3-(3-甲氧基苯基）-丙基]-胺基卜庚 酸甲酯。在室溫下反應2 h。4 NMR (400 MHz，CDCh) (5 經濟部中央標準局員工消費合作社印m 7.18- 7.22 (m，1H)、6.75-6.78 (m，2H)、6.73 (s，1H)、 3.79 (s，3H)、3.66 (s，3H)、3.11-3.20 (m，4H)、2.80 ( s，3H)、2.61 (t，2H)、2.29 (t，2H)、1.88- 1.95 (m，2H)、 1.52- 1.64 (m，4H)、1.28- 1.32 (m，4H)。 步驟B; 7-{甲烷磺醯基-[3-(3-甲氧基苯基）-丙基]-胺基}-庚 酸。1H NMR (400 MHz，CDCh ) (5 7.1 8-7.22 (m, 1H) > -232- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 541310 A7 B7 五、發明説明（230) 6.7 5 -6.7 8 (m，2H)、6.73 (s，1H)、3.79 (s，3H)、 3 · Π - 3 · 2 0 (m，4 Η)、2 · 8 0 (s，3 Η)、2 · 6 1 (t，2 Η)、2 · 3 4 ( t，2Η)、1.89- 1.95 (m，2Η)、1.53- 1.66 (m，4Η)、1.29- 1.36 ( m，4H)。 實施例104 [3-( {[4-(1-羥基-己基）-苄基]•甲烷磺醯基-胺基卜甲基）_苯基] -乙酸 步驟A : [ 3 -(丨[4 - (1 -羥基-己基）-苄基]-甲烷磺醯基-胺基卜甲 基）-苯基]-乙酸乙酯。在室溫下反應2 h。4 NMR (400 MHz，CDCh)5 7.17-7.31 (m，8H)、5.70 (t，1H)、4·31 ( s，4H)、4.12-4.17 (m，4H)、3·60 (s，2H)、2.76 (s，3H)、 2.06 (s, 3H)、1.83- 1.88 (m，1H)、1.57- 1.75 (m，1H)、 1.20- 1.27 (m，9H)、0.85 (t，3H); MS 525 (M + +18)。 步驟B : [3-( {[4-(1-羥基·己基）-苄基]-甲烷磺醯基-胺基卜甲 基）-苯基]-乙酸。NMR (400 MHz，CDCh)5 7.13-7.28 ( m，7H)、7.02 (s，lH)、4.61 (t，1H)、4.29 (d,4H)、3·53 ( s，2H)、2.79 (s，3H)、1.60- 1.77 (m, 2H)、1.18-1.36 ( m，6H)、0.83 (t，3H); MS 432 (M、l)。 實施例105 5-(3-{[2-(3-氯基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯基-胺基卜丙基）-噻 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） --------Φ II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T -233- 541310 A7 _______B7 五、發明説明（231) 吩-2-羧酸 步驟A : 5-(3-丨[2-(3-氯基-苯氧基）_乙基]_甲烷磺醯基-胺基}_ 丙基）-噻吩-2-羧酸甲酯。在6〇°c下反應18 h。4 NMR (400 MHz，CDCh)5 7.60-7.62 (m，lH)、7.15-7.20 (m，1H)、 6.93_6·95 (m，lH)、6.79-6.80 (m，2H)、6.71-6.73 (m，lH)、 4.09 (t，2H)、3.84 (s，3H)、3.60 (t，2H)、3.32 (t，2H)、 2.89 (s, 3H)、2.86-2.94 (m，2H)、2.01-2.08 (m，2H)。 步驟B : 5-(3-{[2-(3-氯基-苯氧基）_乙基]-甲烷磺醯基-胺基}_ 丙基）-噻吩-2-羧酸。'H NMR (400 MHz，CDC10 δ 7.67( d，l Η)、7.11 -7.22 (m，1H)、6.91-6.93 (m，lH)、6.81 ( s，2H)、6.69-6.72 (m，1H)、4.07 (t，2H)、3.59 (t，2H)、 3.31 (t，2H)、2.88 (s，3H)、2.78-2.91 (m，2H)、 2.01-2.05 (m, 2H)。 實施例106 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2-丨3-[甲烷磺醯基-(3-苯基-丙基）-胺基]-丙基卜噻唑-4-羧酸 步驟A : 2-{3-[甲烷磺醯基- (3-苯基-丙基）-胺基]-丙基卜噻唑-4-羧酸乙酯。於 l〇〇°C 下反應 5h。4 NMR (400 MHz，CDCh )δ 8.03 (s，1Η)、7.23-7.27 (m，2Η)、7.13-7.18 (m，3Η)、 4.38 (q, 2H)、3 · 1 8-3 ·25 (m，4H)、3 ·06 (t，2H)、2.79 ( s，3H)、2.61 (t，2H)、2.05-2.13 (m，2H)、1.86- 1.94 ( m，2H)、1·37 (t，3H); MS 411 (M +1)。 -234- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（232) 步驟B : 2-丨3-[甲烷磺醯基- (3-苯基-丙基）-胺基]-丙基卜噻唑-4-羧酸。NMR (400 MHz，CDCh) 5 8.20 (s，lH)、 7.10-7.24 (m，5H)、3.17-3.28 (m，4H)、3.04 (t, 2H)、 2·83 (s，3H)、2.61 (t，2H)、2.02-2.09 (m，2H)、 1.85 - 1.92 (m，2H); MS 381 (MM)。 實施例107 2-(3-{[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜丙基）_噻唑 -4 -羧酸 步驟A : 2-(3-{[3-(3-氯基-苯基）·丙基]甲烷磺醯基-胺基卜丙 基）-噻唑-4-羧酸乙酯。反應在100°C下進行5 h。4 NMR ( 400 MHz，CDCh) 5 8.06 (s, 1 Η)、7.16-7·23 (m，3H)、 7.05 (d，1H)、4.40 (q，2H)、3.09 (t，2H)、3.19-3.28 ( m，4H)、2.83 (s，3H)、2.62 (t，2H)、2.08-2.17 (m，2H)、 1.87- 1.95 (m, 2H)、1.39 (t，3H); MS 445 (MH + )。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 步驟B : 2-(3-{[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜丙 基）_噻唑.4-羧酸。NMR (400 MHz，CDCh) ό 8.22 ( s，1Η)、7.21-7.25 (m，2Η)、7.12-7.16 (m，2Η)、3.20-3.30 (m，4H)、3.07 (t，2H)、2.86 (s，3H)、2.63 (t，2H)、 2.05-2.12 (m，2H)、1.86- 1.94 (m，2H); MS 415 (MM)。 實施例108 2-丨3-[(4-丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-丙基卜噻唑-4-羧酸 -235- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（233) 步驟A : 2-{3-[(心丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-丙基卜噻唑-4-羧酸乙酯。反應在l〇〇°C下進行5 h。 j NMR (400 MHz 5 CDCl；〇 (5 8.00 (s，1 Η)、7.21 (d，2H)、7·11 (d，2H)、 4.38 (q，2H)、4.33 (s，2H)、3.23 (t，2H)、2.96 (t，2H)、 2.78 (s，3H)、2.56 (t，2H)、1.96-2.03 (m，2H)、 1.5 0- 1.5 8 (m，2H)、1.37 (t，3H)、1.26- 1.33 (m，2H)、 0.89 (t，3H); MS 439 (M+l)。 步驟B : 2-{3-[(4-丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-丙基卜噻唑-4-羧酸。4 NMR (400 MHz，CDC13) (5 8.15 (s, 1H)、 7.25 (d，2H)、7.12 (d，2H)、4.32 (s，2H)、3.22-3.28 ( m，2H)、2.88-2.91 (m，2H)、2.88 (s，3H)、2.57 (t，2H)、 1.87 (m，2H)、1.54 (m，2H)、1.27- 1.32 (m, 2H)、0.90 ( t，3H); MS 409 (M-l)。 實施例109 (5-{[(4-異丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲基卜噻吩-2-基）- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 乙酸 步驟A : (5-{ [(4-異丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲基卜噻 吩-2-基）-乙酸甲酯。反應在室溫下進行24 h。 步驟B : (5-{[(4-異丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲基卜噻 吩-2-基）-乙酸。4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 6.80-7.32 ( m，6H)、4·40 (s，2H)、3.80 (s，2H)、2.75 (s, 3H)、1.80 ( m，2H)、0.85 (d，6H); MS 394 (Μ·1)。 -236- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 541310 A7 ____ B7 五、發明説明（234) 實施例1 1 0 2 - { 3 - [(4 - 丁基-节基）-甲院擴基-胺基]-丙基卜噻d坐-4 -殘酸 步驟A : 2-{3-[(4-丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-丙基卜噻唑_ 4-羧酸乙酯。於 l〇〇°C 下反應 5h。4 NMR (400 MHz，CDCh )5 8.00 (s，1 Η)、7.21 (d，2H)、7.11 (d，2H)、4.38 ( q，2H)、4.33 (s，2H)、3.23 (t，2H)、2.96 (t，2H)、2·78 ( s，3H)、2.56 (t，2H)、1.96-2.03 (m，2H)、1.50- 1.5 8 ( m，2H)、1.37 (t, 3H)、1.26- 1.33 (m，2H)、0.89 (t, 3H); MS 439 (M + +1)。 步驟B : 2-{3-[(4·丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-丙基卜噻唑-4-羧酸。4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 8·15 (s，1H)、 7.25 (d, 2H)、7.12 (d, 2H)、4.32 (s，2H)、3.22-3.28 ( m，2H)、2.88-2.91 (m，2H)、2·88 (s，3H)、2.57 (t，2H)、 1.87 (m，2H)、1.54 (m，2H)、1.27- 1.32 (m，2H)、0.90 ( t，3H); MS 409 (MM)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例111 7-{[2-(3,5-二氯基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯基-胺基卜庚酸 步驟A : 2-[2-(3.5-二氯基-苯氧基）-乙基]-異吲哚-1.3-二酮. 將1-(2溴-乙氧基）-3,5-二氯基-苯（2.41g，8.93 mmol)和鉀酞 醯亞胺基（2.00g，10.64 mmol)/DMF (7.6 ml)溶液在 85°C 下 加熱1 h。將反應冷卻至室溫並加入氯仿。有機溶液依序以 -237- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（235) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0·2 NNaOH水溶液及水沖洗。有機溶液經脫水（Na2S〇4)、過 濾並提濃。殘餘物在Et2〇中形成懸浮液，將其固體過濾收 集’以得到標題化合物（2.21g)。4 NMR C400 MHz， CDC13)(5 7.82 (m，2H)、7.77 (m，2H)、6,89 (m，1H)、 6.88 (m，2H)、4.16 (t，2H)、4.05 (t, 2H); MS 336 (M + )。 步驟B : 2-(3.5-二氯基-苯氧基）-乙基胺·將2-[2-(3.5-二氯基-苯氧基）-乙基l·異吲哚-l·3-二酮（l·29g，3.84mmol)及肼水 合物（202 mg，4.05 mmol)/Me〇H (16 ml)溶液以迴流加熱2 h。將混合物冷卻至室溫並加入Et2〇。懸浮液以40%氫氧化 鉀水溶液搖盪。此水溶液以EUO萃取（3X)，所匯集的有機層 經脫水（K2C〇3)、過濾並提濃，以得到標題化合物（870 mg) 。iH NMR (400 MHz，CDCh) 5 6.95 (m, 1 Η)、6.80 ( m，2H)、3.95 (m, 2H)、3.07 (t, 2H)、1.70 (bs，2H)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 步驟C: N-[2-(3.5-二氯基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺胺：標題 化合物係由2-(3,5-二氯基-苯氧基）-乙基胺，Et3N及甲烷磺醯 氯製備而成，其製備步驟則如製備A1之步驟2。自EtOH中再 結晶而產生標題化合物。|H NMR (400 MHz，CDCh) δ 6.93 (m，1H)、6.74 (m，2H)、5.09 (m，lH)、4·01 (t，2H)、 3.47 (q，2H)、2.96 (s，3H)。
步驟D: 7-{[2-(3.5·二氯基-苯氧基）_乙基]-甲烷磺醯基-胺基 卜庚酸乙酯。將 NaH (60% 在油中，338 mg，8.45 mmol)/DMF 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -238 - 541310 A7 _ B7 五、發明説明（236) (23 ml)溶液冷卻至0°C，再加入N-[2-(3,5_二氯基·苯氧基）-乙基]甲烷磺胺（2.0g，7.04 mmol)。反應在室溫下攪拌0.5 h ，並冷卻至（TC，再加入乙基-7-溴庚酸酯（2.0g，8.45 mmol) 。反應在65 °C下加熱3 h並冷卻至室溫。加入EtO Ac，有機 溶液依序以1 N HCl，7jc及食鹽水沖洗。有機溶液經MgS〇4脫 水，過濾並提濃。以急速層析術純化（4 : 1己烷：EtOAc)而 產生標題化合物（2.84 g)。1 H NMR (400 MHz，CDCh) 5 6.95 (m，1H)、6.75 (m，2H)、4.06 (m，5H)、3.56 (t，2H) 、3.22 (t, 2H)、2.86 (s，3H)、2.26 (t，2H)、1.60 (m，4H) 、1.32 (m，4H)、1.22 (t，3H)。 步驟E: 7-{[2-(3.5-二氯基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯基-胺基 卜庚酸。標題化合物係由7-{[2-(3.5-二氯基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯基-胺基卜庚酸乙酯及2N Na〇H製備而成，製備步 驟則如實施例1步驟B。以急速層析術純化（1% MeOH/CH2Cl2 )而產生標題酸。1H NMR (400 MHz，CDCh)(5 6.95 ( m，1 Η)、6.75 (m，2H)、4.07 (t，2H)、3.56 (t，2H)、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3.23 (t，2H)、2.86 (s，3H)、2.33 (t，2H)、1.61 (m，4H)、 1.33(m，4H);MS41 1 (M-l)。 實施例112-122 本說明書未使用 實施例123-137 實施例1 23- 1 37係依類似於實施例1之方法製備，由適當的烷 化劑及磺胺進行步驟A烷化反應，再進行步驟B酯類水解’ -239- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（237) 其步驟A之反應溫度及時間另有註明。 實施例1 2 3 [5-(丨[3-(3_氯基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜甲基）-噻吩-2-基]-乙酸 步驟A : [5-({[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基}-甲 基）-噻吩-2-基]-乙酸甲酯。於室溫下反應24 h。 步驟B : [5-(丨[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜甲 基）-噻吩-2-基]-乙酸。4 NMR (400 MHz，CDCh) ά 7.06-7.36 (Μ，4Η)、6.86 (m，2Η)、4.40 (s, 2Η)、3.80 ( s，2H)、2.90 (s，3H)、3.00 (t，2H，J = 7.0)、2.40 (t，2H， J = 7.0)、1.70 (m，2H); MS 399 (M-l)。 實施例124 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5-({ [2-(3，5-二氯基-苯氧基）-乙基]•甲烷磺醯基-胺基卜甲基）· 噻吩-2-基]-乙酸 步驟A : 5-({ [2-(3,5-二氯基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯基-胺基 }-甲基）-噻吩-2-基]-乙酸甲酯。於室溫下反應24 h。 步驟B : 5-U [2-(3,5-二氯基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯基-胺基 }-甲基）-噻吩-2-基]-乙酸。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -240- 541310 A7 B7 五、發明説明（238) Ή NMR (400 MHz，CDCh) 5 6.60-7.60 (m，5H)、4.60 ( s，2H)、4. 10 (m，2H)、3.80 (s，2H)、3.60 (m，2H)、2.90 ( s，3H); MS 436 (M-l)、438 (M+l)。 實施例125 (5-{[(4-丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲基卜噻吩-2-基）-乙 酸 步驟A : (5-{[(4-丁基-苄基）_甲烷磺醯基-胺基]-甲基卜噻吩-2 -基）-乙酸甲酯。於室溫下反應24 h。 步驟B : (5-{ [(4-丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲基卜噻吩-2 -基）-乙酸。4 NMR (400 MHz，CDCh)5 7.00-7.30 (m，4H) 、6.80 (d，lH，J = 4.0)、6.70 (d，1 H，J = 4.0)、4.40 (s，2H) 、4.30 (s，2H)、3.80 (s, 2H)、2.90 (s，3H)、2.60 (m，2H) 、1.60 (m，2H)、1.30 (m，2H)、0.90 (t，3H，J = 7.0); MS 394 (M-l)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例126 5-(3-丨2-(3，5·二氯基-苯氧基）-乙基]·甲烷磺醯基-胺基卜丙基） -呋喃-2-羧酸 步驟八：5-(3-{2-(3,5-二氯基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯基-胺 基l·丙基）-呋喃-2-羧酸甲酯。在室溫下反應72 h; MS 450 ( M+1)。 -241 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（239) 步驟B : 5-(3-(2-(3,5-二氯基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯基-胺 基卜丙基）-呋喃-2-羧酸。4 NMR (400 MHz，CDCh)5 6.80-7.70 (m，5H)、6.19 (d，1H，J二3·8)、4.20 (t，2H，J = 7.0 )、3.80 (m，2H)、3.25-3.40 (m，4H)、2.95 (s，3H)、2.65 ( m，2H)、1.80-2.00 (m，2H); MS 435 (M-l)、436 (M+l)。 實施例127 反-5-(3-{ [3-(3,5-二氯基-苯基）-烯丙基]_曱烷磺醯基-胺基卜 丙基）-呋喃-2羧酸 步驟A :反- 5-(3-( [3-(3,5-二氯基-苯基）-烯丙基]-甲烷磺醯基 -胺基卜丙基）-呋喃-2羧酸甲酯。在室溫下反應72 h; MS 446 (M + )。 經濟部中央標準局員工消費合作社印f 步驟B :反- 5-(3-{ [3-(3,5-二氯基-苯基）-烯丙基]-甲烷磺醯基 -胺基卜丙基）-呋喃-2羧酸。4 NMR (400 MHz，CDC1:、）5 7.00-7.50 (m，4H)、6.00-4.60 (m，3H)、4.00 (d，2H，J = 5.0) 、3.20 (m，2H)、2.60-2.70 (m，2H)、1.70-2.00 (m，2H); MS 430 (M-l)、432 (M+l)。 實施例128 3-(2( [2-(3,5-二氯基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯基-胺基卜乙基） -苯甲酸 -242- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（240) 步驟A: 3-(2丨[2-(3,5-二氯基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯基-胺 基卜乙基）-苯甲酸甲酯。在室溫下反應2 h; MS 446 (M + )。 步驟B : 3-(2丨[2-(3,5-二氯基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯基-胺 基卜乙基）-苯甲酸。1H NMR (400 MHz，CDCh)5 6.80-7.90 (m，7H)、4.20 (t，2H，J = 6.7)、3,20-3.30 (m，4H) 、2.85 (s，3H)、2.30 (t，2H，J = 6.8); MS 431 (M-l)。 實施例129 [3-(3-{[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜丙基）-苯 基l·乙酸 步驟A : [3-(3-{[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜 丙基）-苯基]-乙酸甲酯。在室溫下反應2 h。屮NMR (400 MHz, CDCh) 5 7.03-7.29 (m，8H)、3.68 (s，3H)、3.59 ( s，2Η)、3.15-3.20 (m，4Η)、2.80 (s，3Η)、2.5 8-2.64 ( m, 4H)、1.84- 1.94 (m，4H) o 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟B : [3-(3-( [3-(3-氯基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基}-丙基）-苯基]-乙酸。4 NMR (400 MHz，CDCh)5 7.02-7.29 (m，8H)、3.61 (s，2H)、3.14-3.19 (m，4H)、 2.78 (s，3H)* 2.57-2.80 (m，4H)、1.82- 1.93 (m，4H)。 實施例130 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -243- 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 541310 A7 B7 --- ^ ------- 五、發明説明（241) 5-U - [(3-苯並[1，3]二酮-5-基-丙基）-甲烷磺醯基-胺基]-丙基} -噻吩-2-羧酸 步驟A : 5-{3-[(3-苯並[1，3]二酮-5-基-丙基）-甲烷磺醯基-胺 基]-丙基卜噻吩-2-羧酸甲酯。在室溫下反應2 h。4 NMR ( 400 MHz，CDCh) 5 7.61 (d，1H)、6.79 (d, 1H)、 6.58-6.72 (m，3H)、5.91 (s，2H)、3.85 (s，3H)、 3.14-3.21 (m，4H)、2.87 (t，2H)、2.80 (s，3H)、2.55 ( t，2H)、1.82- 1.99 (m，4H)。 步驟B : 5-{ 3-[(3-苯並[1，3]二酮-5-基-丙基）-甲烷磺醯基-胺 基]-丙基卜噻吩-2-羧酸。4 NMR (400 MHz，CDCh)(5 7.70 (d，1 Η)、6·83 (d，1 Η)，6.59-6.73 (m，3H)、5.91 ( s, 2Η)、3.15-3.22 (m, 4Η)、2.89 (t，2Η)、2.81 (s，3Η)、 2.55 (t, 2H)、1.83-2.01 (m，4H); MS 424 (M-l)。 實施例1 3 1 (3-{[(4-異丁基-苄基）·甲烷磺醯基-胺基μ甲基卜苯基卜乙酸 步驟Α: (3-丨[(4-異丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]_甲基卜苯 基）-乙酸甲酯。在室溫下反應2 h。4 NMR (400 MHz， CDCh)(5 7.20-7.32 (m，6H)、7.11 (d，2H)、4.30 (d，4H)、 3.69 (s, 3H)、3.62 (s，3H)、3.62 (s，3H)、2.75 (s，3H)、 2.46 (s, 2H)、1.81-1.88 (m，1H)、0.88 (d，6H); MS 404 ( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、11 -244- 541310 A7 B7 ___ 五、發明説明（242) M+1)、426 (M + 23)。 步驟B: (3-{[(4-異丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基l·甲基卜苯 基）-乙酸。NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.18-7.31 (m, 6H) 、7.10 (d，2H)、4.29 (d，4H)、3.63 (s，2H)、2.73 (s，3H) 、2.45 (d，2H)、1·80-1·87 (m，1 H)、0.88 (d，6H)。 實施例1 3 2 7-[(4-異丙基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-庚酸 步驟A: 7-[(4-異丙基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-庚酸乙酯。 於室溫下反應 24 h。4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.20-7.30 (m，4H)、4.35 (s，2H)、4.10 (q，2H)、3.15 ( t，2H)、2.85-2.95 (m，1H)、2.80 (s，3H)、2.25 (t，2H)、 1.48- 1.62 (m，4H)、1.18-1.32 (m，13H); MS 384 (M+1)。 步驟B : 7-[(4-異丙基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-庚酸。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) MS 35 6 (M+1)。 實施例133 7-{[2-(3,5-二氟基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯基-胺基卜庚酸 步驟A : 7-{[2-(3，5-二氟基-苯氧基）_乙基]-甲烷磺醯基-胺基 卜庚酸甲酯。在50°C下反應24 h。 NMR (400 MHz， 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（210X297公釐) ~ " -245 - 541310 A7 B7 五、發明説明（243) CDCh) (5 6.39-6.45 (m，3H)、4·08 (t，2H)、3.65 (s，2H)、 3.58 (t，2H)、3.23-3.27 (m，2H)、2.88 (s，3H)、2·30 ( t, 2H)、1.57- 1.65 (m，5H)、1.3 3- 1.35 (m，4H); MS 394 ( M+l)。 步驟B : 7-{[2-(3,5-二氟基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯基-胺基} -庚酸。NMR (400 MHz，CDCh) 5 6.39-4.45 (m，3H)、 4.08 (t，2H)、3.58 (t，2H)、3.25 (t，2H)、2.35 (t，2H)、 1.64 (m，5H)、1.24- 1.37 (m，4H); MS 380 (M-l)。 實施例134 7-{ [2-(3，5-二甲基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯基-胺基卜庚酸 步驟A : 7-{ [2-(3,5-二甲基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯基-胺基 卜庚酸甲酯。在50°C下反應24 h。4 NMR (400 MHz， CDCh) 5 6.61 (s，1H)、6.49 (s，2H)、4.06-4.14 (m，2H)、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3.65 (s, 3H)、3.61 (t，2H)、3.26 (t，2H)、2.90 (s，3H)、 2.27-2.3 3 (m, 8H)、1.5 5 - 1.63 (m，4H)、1.25 (bs，4H); MS 3 8 5 (M+l)。 步驟B : 7-{[2-(3,5-二甲基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯基-胺基} -庚酸。NMR (400 MHz，CDCh) 5 6.61 (s，1H)、6.49 ( s，2H)、4·06-4·07 (m，2H)、3.59-3.61 (m，2H)、3.27 ( t，2H)、2.91 (s，3H)、2.34 (t，2H)、2.27 (s，6H)、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 246 - 541310 A7 B7 五、發明説明（244) 1.63 - 1.65 (m，4H)、1.36 (bs，4H); MS 370 (M-1)。 實施例1 3 5 (2-{3-[(4-丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-丙基卜苯基）-乙酸 步驟A : (2-{3-[(4-丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-丙基卜苯基 )-乙酸甲酯。1H NMR (400 MHz，CDCh) (5 7.11-7.23 ( m，7H)、6.99-7.01 (m，1H)、4.31 (s，2H)、3.63 (s，3H)、 3.54 (s, 2H)、3.19 (t，2H)、2.78 (s，3H)、2.49-2.59 ( m，4H)、1.72- 1.80 (m，2H)、1.54- 1.59 (m，2H)、 1.27- 1.36 (m，2H)、0·89 (t，3H); MS 432 (M+l)。 步驟B : (2-{3-[(4-丁基·苄基）_甲烷磺醯基-胺基]-丙基卜苯基 )-乙酸。NMR (400 MHz，CDCh)5 7.13-7.27 (m，7H)、 7·〇2 (d，1H)、4.32 (s，2H)、3.59 (s，2H)、3·21 (t，2H)、 2.79 (s，3H)、2.50-2.61 (m，4H)、1.73-1.81 (m，2H)、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1.54- 1.62 (m，2H)、1.29- 1.38 (m，2H)、0.92 (t，3H); MS 416 (M-l 卜 實施例136 5-(3-(2-(苯並[1，3]二酮-5-基氧基）-乙基]-甲烷磺醯基-胺基}-丙基）-噻吩-2-羧酸 步驟A : 5-(3-{2-(苯並[1，3]二酮-5-基氧基）-乙基]-甲烷磺醯 -247- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（245) 基-胺基卜丙基）-噻吩-2_羧酸甲酯。於室溫下反應24 h。 1 H NMR (400 MHz，CDCh) 5 7 · 6 1 (d，1 Η)、6 · 80 (d，1 Η) 、6.67-6.70 (m，1H)、6.41 (d，1 Η)、6.24-6.27 (m，1 Η)、 5.91 (s，2H)、4.03 (t，2H)、3.85 (s, 3H)、3.59 (t，2H)、 3.33 (t，2H)、2.89 (s，3H)、2.88-2.92 (m，2H)、 2.01-2.0 8 (m, 2H); MS 442 (M+l)。 步驟B : 5-(3-{2-(苯並[1，3]二酮-5_基氧基）-乙基]_甲烷磺醯 基-胺基卜丙基）-噻吩-2-羧酸。4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.69 (d， 1 Η) 、 6.84 (d， 1 Η) 、 6·68 (d， 1 Η) 、 6.40 ( s，1 Η)、6.24-4.27 (m，1 Η)、5.91 (s，2Η)、4.03 (t，2Η) 、3.60 (t，2Η)、3.34 (t，2Η)、2.90 (s，3Η)、2.90-2.94 ( m，2H)、2.02-2.10 (m，2H); MS 426 (M-l)。 實施例1 3 7 [3-(丨[2_(3_氯基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯基-胺基卜甲基）_苯 基]-乙酸 經濟部中央標準局員工消費合作社印t 步驟A : [3-({[2-(3-氯基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯基-胺基}-甲基）-苯基]-乙酸甲酯。1H NMR (400 MHz，CDCls) ό 7.15-7.33 (m，5Η)、6.93-4.95 (m，1Η)、6.80-4.81 (m，1Η) 、6.69-6.71 (m，1H)、4.49 (s，2H)、3.96-4.02 (m，2H)、 3.67 (s, 2H)、3.54-3.67 (m，4H)、2.94 (s，3H) ◦ -248- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（246) 步驟B : [3-({[2-(3 -氯基-苯氧基）-乙基]-甲院磺醢基-胺基}-甲基）-苯基]-乙酸。NMR (400 MHz，CDCh)5 7.13-7.33 (m，5H)、6.91 (d，1H)、6.78 (s，1 Η)、 6.6-4.69 (m，1 Η)、4.48 (s，2H)、3.98 (t，2H)、3.62 ( s，2H)、3.56 (t，2H)、2·92 (s，3H)。 實施例1 3 8 [3-(2-{[3-(3-氯基-苯基）-丙基l·甲烷磺醯基-胺基卜乙基）-苯 基ί-乙酸 步驟A :烷化反應[3-(2-丨[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基 -胺基卜乙基）-苯基]-乙酸-三-丁酯。步驟A係用適當的起始 反應物依類似於實施例1步驟A之方法進行，在室溫下反應 2 4 h; MS 466 (M + )。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟B :酯類水解[3-(2-( [3-(3-氯基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基 -胺基卜乙基）·苯基]-乙酸。將溶於HC1/二鳄烷（5 ml)中的Ρ-Ο {[3-(3-氯基-苯基 ）-丙基 ]-甲烷磺醯基-胺基 卜乙基 ）-苯基 ]-乙酸-三-丁酯（170 mg，0.36 mmol)溶液在室溫下攪拌48 h。 反應經濃縮，殘餘物溶於稀釋的NaOH (10 ml, ρΗ = 9·3)水溶 液。此水溶液再以EtOAc (10 ml)，並形成分離層。經 EtOAc (10 ml)萃取後水相層用稀HC1水溶液酸化成ρΗ2·5。 以EtOAc (10 ml)萃取酸性水相層後，有機溶液經MgS〇4脫 水、過濾、提濃，以得到油狀的標題化合物（20 mg)。 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -249- " 541310 A7 ____B7 五、發明説明（247) Ή NMR (400 MHz，CDCh) 5 6.90-7 · 5 0 (m，8Η)、 3.00-3.30 (m，4H)、2.95 (s，3H)、2.45-2.85 (m，4H)、 1.80 (m，2H); MS 408 (M_l)。 實施例139-140 實施例1 39- 1 40係依類似於實施例138之方法製備，由適當的 烷化劑及磺胺進行步驟A烷化反應，再進行步驟B酯類水解 ，其步驟A之反應溫度及反應時間另有註明。 實施例139 [3-(2-{[2-(3,5-二氯基·苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯基-胺基卜乙 基）-苯基]-乙酸 步驟A : [3-(2-{[2-(3,5-二氯基·苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯基-胺基卜乙基）-苯基]-乙酸t-丁酯。於室溫下反應4 h。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 步驟B : [3-(2-{ [2-(3,5-二氯基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯基-胺基卜乙基）-苯基]-乙酸。4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 6.70-7.50 (m，7H)、4.20 (m，2H)、3.25 (m，4H)、2.95 ( s，3H)、2.35-2.65 (m，2H); MS 445 (M-l)。 實施例140 5-(3-丨[3-(3-氯基·苯基）-丙基]-三氟基乙醯基-胺基卜丙基）-噻 吩-2-羧酸 步驟人：5-(3-{[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-三氟基乙醯基-胺基}- -250- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（248) 丙基）-噻吩-2-羧酸-t-丁基酯。在室溫下反應24 h。MS 508 (M+18)。 步驟B : 5-(3-{[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-三氟基乙醯基-胺基}-丙基）-噻吩-2-羧酸。4 NMR (400 MHz，CDCh)5 6.60-7.80 (m, 6H)、3.22 (m，4H)、2.80 (m，2H)、2.63 ( m，2H)、1.60-2.02 (m，4H); MS 433 (M-l)。 實施例1 4 1 (3-丨[(2,3-二氫-苯並[1，4]戴奧辛-5-基甲基）-曱烷磺醯基-胺基 ]-甲基卜苯基）_乙酸 步驟A :還原性胺化反應 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (3-{ [(2,3-二氫-苯並[1，4]戴奧辛-5-基甲基）-甲烷磺醯基-胺基 ]-甲基卜苯基）-乙酸乙酯。在1，4·苯並戴奧辛-6-羧醛（100 mg，0.609 mmol)及（3-胺基甲基-苯基）乙酸乙酯氯化氫（148 mg，0.645 mmol)/Me〇H (2.5 ml)溶液中加入三乙胺（65 mg， 0.646 mmol)。反應攬拌3 h，待其冷卻至0°C再加入NaBHU ( 37 mg，0.975 mmol)。在室溫下攪拌10分鐘後，加入NaHC〇3 :H2〇=l : 1的飽和水溶液混合物。將產物用CHhCh萃取， 有機溶液依序以水、食鹽水沖洗。有機溶液以MgS〇4脫水， 過濾並提濃，而得到標題化合物（202 mg)。咜NMR (400 MHz，CDCh)5 7.14-7.27 (m，4H)、6.84 (s，lH)、6.78 ( s, 2H)、4.22 (s，4H)、4.12 (q，2H)、3.75 (s，2H)、3.67 ( -251 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（249) s，2H)、3.57 (s，2H); MS 343 (M+1)。 步驟B :磺醯胺之形成 (3-{[(2,3-二氫-苯並[1，4]戴奧辛-5-基甲基）-甲烷磺醯基-胺基 l·甲基卜苯基）-乙酸乙酯。在（3-{[(2,3-二氫-苯並[1,4]戴奧辛 -5-基甲基-胺基]-甲基卜苯基）-乙酸乙酯（200 mg，0.585 mmol)及三乙胺（71 mg，0.702 mmol)/CH2Cl2(10 ml)的溶液中 加入甲烷磺醯氯（0.05 ml，0.643 mmol)。反應攪拌16 h並以 CH2Ch稀釋。有機溶液依序以水、食鹽水沖洗，經MgS〇4脫水 ，過濾並提濃。產物用急速層析術純化（20% EtOAc/己烷到40 % Et〇Ac/己烷），以得到標題化合物（210 mg)。A NMR (40 0 MHz，CDCh) 5 7.20-7.31 (m, 4H)、6.75-6.82(m，3H)、4·3 0(s，2H)、4.24(s，4H)、4.20(s，2H)、4.13(q，2H)、3.59(s，2H)、 2.74(s，3H)、1.24 (t，3H); MS 420 (M + )、437 (M+17)。 步驟C :酯類水解 (3-{[(2,3-二氫-苯並[1，4]戴奧辛-5基甲基·胺基]-甲基卜苯基） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -乙酸。在0°C下將NaOH水溶液（2N，0.5 ml)加入（3-{[(2,3-二氫-苯並[1，4]戴奧辛-5基甲基-胺基]-甲基卜苯基）-乙酸乙 酯（210 mg, 0.5 mmol)/Me〇H (3 ml)溶液中。反應在室溫下 攪拌16 h並以IN HC1稀釋。產物以CH2Ch萃取，有機溶液 依序以水、食鹽水沖洗。有機溶液以MgS〇4脫水，過濾並提 濃以得到標題化合物（165 mg)。4 NMR (400 MHz，CDCh) (5 7.19-7.32 (m，4H)、6.73-6.81 (m，3H)、4.29 (s，2H)、 -252- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（250) 4.22 (s, 4H)、4.18 (s，2H)、3.63 (s，2H)、2.75 (s, 3H)。 實施例142- 1 62係依類似於實施例141之方法製備，由適當的 醛及胺試劑進行步驟A ’再於步驟B形成所要的磺醯胺，於 步驟C進行酯類水解。 實施例142 (3-丨[(5-乙基-噻吩-2-基甲基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲基卜苯基 )-乙酸 步驟A : (3-{[(5-乙基-噻吩-2-基甲基）-胺基]-甲基卜苯基）_乙 酸乙酯。1H NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.15-7.29 (m, 4H) 、6.70 (d，1H)、6.59 (d，1H)、4.11-4.15 (m，2H)、3·90 ( s, 2H)、3.80 (s，2H)、3.58 (s，2H)、2.76-2.82 (m，2H)、 1.84 (bs，1H)、1.20- 1.29 (m，6H); MS 318 (M + +l)〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟B : (3-{[(5-乙基-噻吩-2-基甲基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲 基卜苯基）-乙酸乙酯。1H NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.23_7·35 (m，4H)、6.77 (d，1H)、6.63-6.64 (m，1H)、 4.40 (s，2H)、4.38 (s，2H)、4.15 (q，2H)、3·62 (s，2H)、 2.82 (q，2H)、2.77 (s，3H)、1.23-1.31 (m，6H); MS 413 ( M + +18)。 步驟C ·· (3-{[(5-乙基-噻吩-2-基甲基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲 基卜苯基）-乙酸。*Η NMR (400 MHz，CDCh)5 7.23-7.33 ( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -253- 541310 A7 B7 五、發明説明（251) m, 4H)、6_74 (s，1H)、6.61 (s，1 H)、4.38 (s，2H)、 4.36 (s，2H)、3.66 (s, 2H)、2.80 (q，2H)、2.75 (s，3H)、 1.25- 1.30 (m，3H); MS 366 (MM)。 實施例1 4 3 (3-{[甲烷磺醯基-(5-苯基-呋喃-2-基甲基）-胺基]-甲基卜苯基 )-乙酸 步驟A : (3-{[(5-苯基-呋喃-2-基甲基卜胺基]-甲基}苯基）_乙 酸甲酯NMR (400 MHz，CDCh) (5 7.62 (d，2H)、7.34 ( t，2H)、7·14_7·29 (m，5H)、6.55 (d，1H)、6.24 (d，1H)、 3.81 (d, 4H)、3.66 (s，3H)、3.59 (s，2H)、1.73 (bs，1H) 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 步驟B : (3-丨[甲烷磺醯基-(5-苯基-呋喃-2-基甲基）-胺基]-甲 基卜苯基）-乙酸甲酯。1H NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.62 (d，2H)、7.38-7.42 (m, 2H)、7.23-7.3 8 (m，5H)、 6.60-6.61 (m，1H)、6.34 (d，1H)、4.37 (d，4H)、3.69 ( s，3H)、3.63 (s，2H)、2.89 (s，3H); MS 436 (M + + 23)。 步驟C : (3-丨[甲烷磺醯基-(5-苯基-呋喃-2-基甲基）-胺基]-甲 基卜苯基）-乙酸。4 NMR (400 MHz，CDCh) ά 7.60 ( d，2H)、7.37 (t，2H)、7.22-7.33 (m，5H)、6.57 (d，1H)、 6.31 (d，1 H)、4.36 (s，2H)、4.33 (s，2H)、3.64 (s，2H) -254· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（252) 、2.87 (s, 3H)。 398 MS (M + -1)。 實施例144 (3-{[(3-羥基-4-丙氧基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲基）-苯基 卜乙酸 步驟A : {3-[(3-羥基-4-丙氧基-苄基胺基）-甲基]-苯基卜乙酸 甲酯。4 NMR (400 MHz，CDCh)5 7.24-7.30 (m，3H)、 7.16 (d，1H)、6.91 (s，1H)、6.79(s，2H)、3.98(t，2H)、3.77(s ，2H)、3.70(s，2H)、3.68(s，3H)、3.61(s，2H)、1.82 (q，2H)、 i〇3 (t，3H); MS 365 (M + + 22)。 步驟B : (3-{[甲烷磺醯基- (3-甲烷磺醯基氧基-4-丙氧基-苄基 )-胺基]-甲基卜苯基）-乙酸甲酯。1H NMR (400 MHz， CDCl：〇 5 7.31-7.17 (m，6H)、6·93 (d，1 Η)、4.28 (s，2H) 、4.23 (s，2Η)、3.97 (t，2Η)、3.68 (s，3Η)、3·61 (s，2Η) 、3.16 (s，3H)、2.78 (s，3H)、1.82 (m, 2H)、1.03 (t，3H)
O 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟C : (3-{[(3-羥基-4-丙氧基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基l·甲 基卜苯基）-乙酸NMR (400 MHz，CDCh)〇 7.34-7.20 (m，4H)、6.84-6.78 (m，3H)、4.31 (s，2H)、 4·20 (s，2H)、3.98 (t，2H)、3.65 (s，2H)、2.76 (s，3H)、 1.83 (m，2H)、1.04 (t，3H)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐) „ 255^ " 541310 A7 B7 五、發明説明（253) 實施例145 [3-({[2-(4-氯基-苯基硫烷基）-乙基]-甲烷磺醯基-胺基卜甲基 )-苯基 l·乙酸 MS 414 (M + )。 實施例146 (3-{[甲烷磺醯基-(4-苯乙基硫烷基-苄基）-胺基]-甲基卜苯基） -乙酸 步驟A : (3-{ [(4-苯乙基硫烷基-苄基）·胺基]-甲基卜苯基）-乙 酸甲酯。1H NMR (400 MHz，CDCh)(5 7.16-7.33 ( m，13H)、3.78 (d, 4H)、3·68 (s，3H)、3.61 (s，2H)、 3.12-3.16 (m，2H)、2.89-2.93 (m，2H); MS 406 (M+l” 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 步驟B : (3-{[甲烷磺醯基-(4-苯乙基硫烷基-苄基）-胺基]••甲 基卜苯基）-乙酸甲酯。1H NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.18-7.31 (m，13H)、4.30 (d，4H)、3.69 (s，3H)、3.61 ( s，2H)、3.13-3.19 (m，2H)、2.84-2.94 (m，2H)、2.78 ( s, 3H); MS 505 (M + 22)。 步驟C : (3·{[甲烷磺醯基-(4-苯乙基硫烷基-苄基）-胺基]-甲 基卜苯基）-乙酸。NMR (400 MHz，CDCh) (5 7.13-7.29 ( m，13H)、4.27 (d，4H)、3·61 (s，2H)、3.12-3.16 (m，2H) ' 2.88-2.92 (m，2H)、2.76 (s，3H); MS 468 (M-l)。 -256- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（254) 實施例147 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) [3-( {[3-(3,5-二氯基-苯氧基）-苄基]-甲烷磺醯基-胺基卜甲基} -苯基]-乙酸 步驟A: [3-({[3-(3,5-二氯基-苯氧基）-苄基]-胺基卜甲基卜苯 基]•乙酸甲酯。'H NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.21-7.33 ( m，4H)、7.15 (d，2H)、7.03-7.04 (m, 2H) > 6.88-6.90 ( m，1 Η)、6·84 (s，2H)、3.78 (d，4H)、3.66 (s，3H)、 3.59 (s，2H)、1.82 (bs，1H)。 步驟B : [3-({[3-(3，5-二氯基-苯氧基）-苄基]-甲烷磺醯基-胺 基卜甲基卜苯基]-乙酸甲酯。1H NMR (400 MHz，CDCh) 5 6.8 1-7.17 (m，11 Η)、4.31 (d，4H)、3.65 (s，3H)、 3·58 (s，2H)、2.80 (s，3H)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 步驟C : [3-( {[3-(3,5-二氯基-苯氧基）-苄基]-甲烷磺醯基-胺 基卜甲基卜苯基]-乙酸。4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.07-7.35 (m，8H)、6.92-6.93 (m，2H)、6.82 (s，1H)、 4.32 (d，4H)、3.62 (s，2H)、2.81 (s, 3H)。 實施例148 (3-丨[甲烷磺醯基-(4-嘧啶-2-基-苄基）-胺基]-甲基丨苯基）-乙 酸 -257- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（255) 步驟A : (3-{ [(4-嘧啶-2-基-苄基）-胺基]-甲基卜苯基）-乙酸甲 酯。1H NMR (400 MHz，CDCh) 5 8.77 (d，2H)、8.37 ( d，2 Η)、7 · 4 4 (d，2 Η)、7 · 2 3 - 7 · 2 9 (m, 3 Η)、7 · 1 4 - 7 .1 6 ( m，2H)、3.86 (s，2H)、3.79 (s，2H)、3.66 (s，2H)、3.60 ( s，2H); MS 348 (M+l) o 步驟B : (3[甲烷磺醯基- (4-嘧啶-2-基-苄基）-胺基]-甲基}苯 基）-乙酸甲酯。1H NMR (400 MHz，CDCh) 5 8.83 (s, 2H) 、8·43 (s，2H)、7.44-7.49 (m，2H)、7.23-7.33 (m，5H)、 4.37-4.41 (m，4H)、3.71 (s，3H)、3.61-3.68 (m，2H)、 2.82 (s，3H); MS 426 (M+l)。 步驟C : (3-丨[甲烷磺醯基-(4-嘧啶-2-基-苄基）-胺基]-甲基丨苯 基）-乙酸。NMR (400 MHz，CDCh) 5 8.82 (d，2H) 8.15 (d, 2H)、7.30 (d，2H)、7.24-7.27 (m，3H)、7.15-7.17( m，1H)、7.03(s，1H)、4.42(s，2H)、4.37(s，2H)、3.52(s，2H)、 2.90 (s，3H)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例149 (3-{[甲烷磺醯基-(4-噻唑-2-基·苄基）-胺基]-甲基卜苯基）-乙 酸 步驟A : (3-丨[(4-噻唑-2-基·苄基）-胺基]·甲基卜苯基）-乙酸甲 酯. -258- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（256) *H NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.82-7.91 (m，3H)、 7.38-7.40 (m，2H)、7.22-7.29 (m，4H)、7.14-7.16 (m，lH)、 3.82 (s，2H)、3.78 (s，2H)、3.66 (s，3H)、3.59 (s, 2H); MS 3 5 3 (M+l)。 步驟B : (3-丨[甲烷磺醯基-(4-噻唑-2-基-苄基）-胺基]-甲基}-苯基）-乙酸甲酯。1H NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.92( d，2H)、7.84 (d，lH)、7.17-7.37 (m，7H)、4.33 (d，4H)、 3.67 (s, 3H)、3.59 (s，2H)、2.80 (s，3H); MS 431 (M+l) 〇 步驟C : (3-{[甲烷磺醯基- (4-噻唑-2-基-苄基）-胺基]-甲基}-苯基）-乙酸。4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 6.98-7.85 ( m，10H)、4.30-4.40 (d，4H)、3.45 (s，2H)、2.82 (s，3H); MS 415 (M-l 卜 實施例150 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (3[(4-苄基-3-羥基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲基卜苯基）- 乙酸。 步驟A: (3-{[(4-苄基-3-羥基-苄基）-胺基]-甲基卜苯基）-乙 酸甲酯。1H NMR (400 MHz，CDCh) (5 7.24-7.43 (m，1 1H) 、7.16 (d，lH)、6.93 (d，2H)、3.78 (s，2H)、3.74 (s，2H) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) 「259 - " 541310 A7 B7 五、發明説明（257) 、3.68 (s，3H)、3.61 (s，2H); MS 376 (M+1)。 步驟B : (3-丨[(4-苄基-3-羥基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲基} -苯基）-乙酸甲酯。1H NMR (400 MHz，CDCh) ά 7.20-7.43 (m，12H)、6.94 (d，2H)、4.30 (s，2H)、4.26 ( s，2H)、3.69 (s，3H)、3.62 (s，2H)、2.75 (s，3H); MS 475 (M + 22)。 步驟C : (3-{ [(4-苄基-3-羥基-苄基）·甲烷磺醯基-胺基]•甲基} -苯基）-乙酸。4 NMR (400 Hz，CDCh) δ 7.20-7.43 ( m,12H)、6.93 (d，2H)、4.29 (s，2H)、4.25 (s，2H)、3.64 ( s，2H)、2.74 (s，3H); MS 438 (M-l) 〇 實施例1 5 1 (3-{[甲烷磺醯基-(4-吡畊-2-基-苄基）-胺基]-甲基丨苯基）-乙 酸 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟A : (3-丨[(4-吡畊-2-基-苄基）-胺基]-甲基丨苯基）-乙酸甲 酯。1H NMR (400 MHz，CDCh) δ 9 ·00 (s，1 Η)、8 · 60 ( s，1Η)、7.96-7.98 (m, 2Η)、7.46-7.48 (m，2Η)、 7.11-7.30 (m，4H)、3.77-3.88 (m，4H)、3·58-3.69 (m，5H); MS 348 (M+1)。 步驟B : (3J [甲烷磺醯基-(4-吡啡-2-基-苄基）-胺基]-甲基丨苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） -260- 541310 A7 __ B7 五、發明説明（258) 基）-乙酸甲酯。1H NMR (400 MHz，CDCh) 5 9.03 (s，lH) 、8.63-8.64 (m，lH)、8.52 (d，1 Η)、8.00 (d，2Η)、7.46 ( d，2H)、7.21 -7.34 (m，4H)、4.41 (s，2H)、4.36 (s，2H)、 3.70 (s，3H)、3.62 (s, 2H)、2.83 (s，3H); MS 426 (M+l) o 步驟C : (3-{[甲烷磺醯基-(4-吡畊-2-基-苄基）-胺基]-甲基丨苯 基）-乙酸。NMR (400 MHz，CDCh) 5 8.96 (s，lH)、 8.61 -8.62 (m，lH)、8.56-8.57 (m，1H)、7.78 (d，2H)、 7.34 (d，2H)、7.16-7.30 (m，3H)、7.05 (s，1H)、4.42 ( s，2H)、4.38 (s，2H)、3.52 (s，2H)、2.91 (s，3H); MS 410 (M-l) 〇 實施例1 5 2 (3-{[甲烷磺醯基- (4-苯氧基-苄基）-胺基]-甲基）-苯基）-乙酸 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟A : (3-{[(4-苯氧基-苄基）-胺基]-甲基）-苯基）-乙酸甲酯 。'H NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.20-7 · 34 (m，7H)、 7.17-7.19 (m，2H)、7.06-7.11 (m, 2H)、6.96-7.00 (m，4H) 、3.79 (d，4H)、3.69 (s，3H)、3.63 (s，2H); MS 362 (M+l )° 步驟B : (3-{[甲烷磺醯基-(4-苯氧基-苄基）-胺基]-甲基）-苯基 )-乙酸甲酯。1H NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.20-7.37 ( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 261 - 541310 A7 B7 五、發明説明（259) m，9H)、7.12 (t，1H)、6.95-7.01 (m，3H)、4.32 (d，4H)、 3.69 (s, 3H)、3.62 (s，2H)、2.79 (s，3H); 457 (M+18)。 步驟C : (3-{[甲烷磺醯基-(4-苯氧基-苄基）-胺基]-甲基）-苯基 )-乙酸。4 NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.22-7.36 (m, 9H) 、7.12 (t，1H)、6.94-7.01 (m，3H)、4.32 (d，4H)、3·65 ( s，2H)、2.79 (s，3H); MS 424 (Μ·1)。 實施例1 5 3 [3-({甲烷磺醯基-[4-(4-甲基- [I，2,3]三唑-1 -基）-苄基]-胺基} -甲基）-苯基]-乙酸 步驟A: [3-({[4-(4-甲基-[1，2,3]三唑·1 -基）-苄基]-胺基}-甲 基）-苯基]-乙酸甲酯。1H NMR (400 MHz，CDCh) (5 7.55 ( d, 2H)、7.33 (d, 2H)、7.16-7.30 (m，4H)、3.84 (t, 2H)、 3.77 (s, 4H)、3.68 (s，3H)、3.61 (s，2H)、2.59 (t，2H)、 2.31 (bs，1H)、2.14 (t，2H); MS 35 3 (MH + )。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 步驟B: [3-({甲烷磺醯基-[4-(4-甲基-[1，2,3]三唑-1 -基）-苄 基l·胺基卜甲基）-苯基卜乙酸甲酯。1H NMR (400 MHz， CDCh) δ 7.61 (d，2H)、7.20 - 7.33 (m，6H)、4.30 (s，4H) 、3·86 (t，2H)、3.69 (s，3H)、3.62 (s，2H)、2.77 (s，3H) 、2.61 (t，2H)、2.17 (t，2H)。 -262- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（260) 步驟C: [3-({甲烷磺醯基-[4-(4-甲基-[1，2,3]三唑-1 -基）-苄 基卜胺基卜甲基）-苯基]-乙酸。4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 7·43 (d，2H)、7.14-7.31 (m，SH)、7.05 (s, 1H)、4.28 ( d，4H)、3.82 (t，2H)、3.50 (s，2H)、2.82 (s，3H)、2.60 ( t, 2H)、2.13 (t，2H)。 實施例154 [3-({甲烷磺醯基-[4-(2-酮-吼咯啶-1 -基）-苄基]-胺基卜甲基） -苯基]-乙酸 步驟A: [3-({-[4-(2-酮-批咯啶-1 -基）-苄基]-胺基卜甲基）-苯 基]-乙酸甲酯。1H NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.63-7.68 ( m，1H)、7.52-7.58 (m，2H)、7.41-7.47 (m，2H)、 7.17- 7.36 (m，4H)、3.90 (s，2H)、3.83 (s，2H)、3.69 ( s，3H)、3.63 (s，2H)、2.34 (s，3H); MS 351 (MH + )。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 步驟B: [3_({甲烷磺醯基-[4-(2-酮-Dtt咯啶-1 -基）-苄基]-胺 基卜甲基）·苯基]-乙酸甲酯。1H NMR (400 MHz，CDCh) (5 7.57 (s，1 Η)、7.41-7.48 (m，4H)、7.25-7.30 (m，1H)、 7.17- 7.20 (m，3H)、4.36 (s，2H)、4.14 (s，2H)、3.68 ( s，3H)、3.61 (s，2H)、2.86 (s，3H)、2.33 (s，3H)。 步驟C: [3-({甲烷磺醯基-[4-(2-酮-吼略啶-1 -基）-苄基]-胺 基卜甲基）-苯基]-乙酸。4 NMR (400 MHz，CDCh)5 -263- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（261) 7.58 (s，1 H)、7.13-7.39 (m，8H)、4.40 (s, 2H)、4.37 ( s, 2H)、3.56 (s, 2H)、2.91 (s, 3H)、2.29 (s, 3H)。 實施例155 5-{3-[(2,3-二氫苯並[1,4]戴奧辛-6-基甲基）-甲烷磺醯基-胺 基]-丙基卜噻吩-2-羧酸 步驟A: 5-{3-[(2,3·二氫苯並[1,4]戴奧辛-6-基甲基）-胺基]-丙基卜噻吩-2-羧酸甲酯。步驟A中的三乙胺由N，N-二異丙基 乙胺取代.MS348(M+1)。 步驟B : 5-{3-[(2,3-二氫苯並[1，4]戴奧辛-6-基甲基）-甲烷磺 醯基-胺基]-丙基卜噻吩-2-羧酸甲酯。MS 443 (M+18)。 步驟C: 5-{3-[(2,3-二氫苯並[1，4]戴奧辛-6-基甲基）-甲烷磺 醯基-胺基]-丙基卜噻吩-2-羧酸。卞NMR (400 MHz，CDCh )5 7.70 (d，1H，J = 3.8)、6.50-6.80 (m，4H)、4.40 (s，2H) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、3.23 (m，2H)、2.80 (m，2H)、1.70 (m，2H，）； MS 400 ( M+l)、398 (M-l)。 實施例1 5 6 (3-丨[(4-乙氧基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]_甲基卜苯基）_乙酸 Ή NMR (400 MHz ^ CDCh) δ 7· 16-7.31 (m，6Η)、6.83 ( d，2Η)、4·27 (s, 2Η)、4·22 (S，2Η)、3·99 U, 2Η)、3·62 ( s，2H)' 2.71 (s，3H)、1.38 (t，3H); 376 (M-l)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -264- 541310 A7 B7 五、發明説明（262) 實施例157 (3-丨[(4-二甲基胺基苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲基卜苯基）-乙 酸 NMR (400 MHz，CDCh) 5 7· 1 4-7· 37 (m，6H)、6· 66 ( d，2H)、4.27 (s，2H)、4.19 (s，2H)、3.61 (s，2H)、2.91 ( s，6H)、2.69 (s，3H); 375 (M-l)。 實施例1 5 8 (3-{[(4-環己基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲基卜苯基）_乙酸 。4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.32-7.16 (m，8H)、4·31 ( s，2Η)、4·28 (s，2Η)、3·64 (s，2Η)、2.75 (s，3Η)、2.48 ( m, 1H)、1·83 (m，5H)、1.38 (m，5H)。 實施例159 5-{3-[(4-二曱基胺基-苄基）-甲院磺醯基-胺基]-丙基卜噻吩_2 -羧酸 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 步驟A: 5- [3-(4-二甲基胺基-苄基胺基）_丙基]_噻吩羧酸 甲酯。步驟A之標題化合物係按照實施例1 4 1步驟A之方法製 備，不過，三乙胺係由Ν,Ν-二異丙基乙基胺。 步驟Β : 5-丨3-[(4-二甲基胺基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-丙基 卜噻吩-2-羧酸甲酯。MS 411 (Μ+1)。 -265- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（263) 步驟C : 5-丨3-[(4-二甲基胺基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-丙基 卜噻吩-2-羧酸。NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.70 (d, 1H) 、7·15 (d，2H)、6.72 (m，3H)、4.43 (s，2H)、3.22 (m，2H )、2.95 (s，6H)、2.85 (m，2H)、2.80 (s，3H)、1，82 (m，2H );MS 3 95 (M-l)。 實施例1 6 0 (3-{[甲烷磺醯基-(4-戊基-苄基）-胺基]·甲基丨苯基）-乙酸 步驟A : {3-[(4-戊基-苄基胺基）-甲基]-苯基卜乙酸甲酯。 Ή NMR (400 MHz, CDCh) (5 7 ·29-7 · 1 2 (m，8Η)、3 ·7 8 ( s，2H)、3.76 (s，2H)、3.68 (s，3H)、3.61 (s，2H)、2.57 ( t，2H)、1.59 (t，2H)、1.59 (t，2H)、1.31 (m，4H)、0·88 ( t，3H); MS 340 (M+l) o 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟B : (3-丨[甲烷磺醯基-(4-戊基-苄基）-胺基]-甲基}苯基）_ 乙酸甲酯。1H NMR (400 MHz，CDCh)0 7.32-7.14 (m，8H )、4.31 (s，2H)、4.29 (s; 2H)、3.69 (s，3H)、3.62 (s，2H) 、2.75 (s, 3H)、2.59 (t，2H)、1.59 (m，2H)、1.31 (m，4H) 、0.88 (t，3H)。 步驟C ; : (3 - {[甲院磺醯基-(4 -戊基-节基）-胺基]-甲基}苯基）_ 乙酸。NMR (400 MHz，CDC13) ό 7 · 34·7.13 (m，8Η)、 4·31 (s，2Η)、4·28 (s，2Η)、3.66 (s, 2Η)、2.75 (s，3Η)、 2.58 (t，2H)、1.59 (m, 4H)、1.31 (m，4H)、0.88 (t，3H). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -266- 541310 A7 B7 五、發明説明（264) MS 402 (M-1)。 實施例1 6 1 (3-{[(4-異丙氧基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲基卜苯基）-乙 酸 步驟A : {3-[(4-異丙氧基-苄基胺基）-甲基]-苯基卜乙酸甲酯 。NMR (400 MHz，CDCh) (5 7 · 29-7 · 15 (m，6H)、6.84 ( d，2H)、4.52 (m，1H)、3.78 (s，2H)、3.72 (s，2H)、3.68 ( s，3H)、3.61 (s，2H)、1.32 (d，6H)。 步驟B : (3-{ [(4-異丙氧基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲基卜 苯基）-乙酸甲酯。1H NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.32-7.19 ( m，6H)、6.84 (d，2H)、4.53 (m，1 Η)、4·30 (s，2H)、 4.25 (s, 2H)、3.69 (s，3H)、3.66 (s，2H)、3.62 (s，2H)、 2.75 (s，3H)、1·32 (d，6H)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟C : (3[(4-異丙氧基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲基}-苯基）-乙酸。4 NMR (400 MHz, CDCh ) δ 7.33-7.17 ( m，6H)、6·83 (d，2H)、4·52 (m，1H)、4.29 (s, 2H)、 4.24 (s，2H)、3.65 (s，2H)、2.74 (s，3H)、1.32 (d，6H); MS 390 (M-1)。 實施例162 (3-{[甲烷磺醯基-(4-嘧啶-5-基-苄基）-胺基]-甲基卜苯基）-乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） · 267 - 541310 A7 B7 五、發明説明（265) 酸 步驟A :丨3-[(4-嘧啶-5-基-苄基胺基）-甲基]-苯基卜乙酸。 Ή NMR (400 MHz ^ CDCh) 5 9 · 1 9 (s，1 Η)、8 · 95 (s，2H) 、7.52 (m，4Η)、7.32-7.15 (m, 4Η)、3.88 (s，2Η)、3·82 ( s，2H)、3.69 (s，3H)、3.63 (s，2H)。 步驟B : (3-丨[甲烷磺醯基-(4-嘧啶-5-基-苄基）-胺基]-甲基卜 苯基）-乙酸甲酯。MS 425 (M + )。 步驟C : (3-{[甲烷磺醯基-(4-嘧啶-5-基-苄基）-胺基]-甲基卜 苯基）-乙酸。NMR (400 MHz，CDCh) 5 9.20 (s，1H) 、8.95 (s，2H)、7.52 (d，2H)、7·43 (d，2H)、7.34-7.15 ( m，4H)、4.41 (s，2H)、4.37 (s，2H)、3·65 (s，2H)、2.86 ( s, 3H); MS 410 (M-l)。 實施例163 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (3-{[甲烷磺醯基-(4-甲基-苄基）-胺基]-甲基卜苯基）-乙酸 步驟A :還原性胺化反應 (3-{[(4-甲基-苄基）-胺基]-甲基卜苯基）-乙酸乙酯。將4-甲基 苄基胺（0.097 ml，0.76 mmol)及（3-甲醯基-苯基）-乙酸乙酯（ 138 mg，0.72 mmol)/Me〇H (2 ml)溶液在室溫下攪拌3 h° 待反應冷卻至〇〇C再加入NaBH#. (43 mg，1.15 mmol)。在室 溫下攪拌10分鐘後，將NaHCCh : H2〇= 1 : 1的飽和水溶液混 -268- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（266) 合物加入。產物以CH2Ch(3x)萃取，有機溶液經MgS〇4脫水 、過濾並提濃後得到標題化合物（231 mg)。4 NMR (400 MHz，CDCh)(5 7.13-7.30 (m，8H)、4.14 U，2H)、3·83 ( d，4H)、3.78 (s，2H)、2.34 (s，3H)、1.25 (t, 3H); MS 298 (M+l)。 步驟B :磺醯胺的生成 (3-丨[甲烷磺醯基-(4-甲基-苄基）-胺基]-甲基卜苯基）-乙酸乙 酯。在0°C下將（3-{[(4-甲基-苄基）-胺基]-甲基卜苯基）-乙酸 乙酯（119 mg，0.401 mmol)及三乙胺（0.61 ml, 0.726 mmol)/ CH2Ch(2 ml)溶液加入甲烷磺醯氯（0.031 ml, 0.405 mmol)中 。反應在室溫下攬拌2.5 h再加入IN HC1。產物以CHhCl2( 3χ)萃取。有機溶液以MgS〇4脫水，過濾，並以真空提濃。產物 用中度壓力層析術純化（3 : 1 =己烷：EtOAc)而得到標題化合 物（101.4 mg)。 4 NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.13-7.36 (m，8H)、4.27-4.30 (m，4H)、4.14 (q，2H)、 3.60 (s, 2H)、2.74 (s，3H)、2.33 (s，3H); MS 376 (M+l) 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 步驟c :酯類水解
步驟C : (3-丨[甲烷磺醯基-(4-甲基-苄基）-胺基]_甲基卜苯基）-乙酸。在（3-{[甲烷磺醯基-(4-甲基-苄基）·胺基]-甲基卜苯基） -乙酸乙酯（101.4 i*ng，0.27 mmol)/Me〇H (3 ml)溶液中加入 Na〇H水溶液（2N，0.4 ml)。反應在室溫下攪拌1 h，以1 N -269- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（267) HC1及水的1 : 1混合物稀釋。產物CH2C12(3x)以萃取，有機 溶液經MgS〇4乾燥、過濾、並提濃，以得到標題化合物（87 mg)。4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 7 · 13-7 · 34 (m，8H)、 4.28 (d, 4H)、3.65 (s，2H)、2.75 (s，3H)、2.33 (s, 2H); MS 346 (M 1)。 實施例164-170 實施例1 64- 1 70係依類似於實施例163之方法製備，由適當的 醛及胺試劑進行步驟A，再於步驟B形成所要的磺醯胺，於 步驟C進行酯類水解。 實施例164 (3-{ [(4-三-丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲基卜苯基）-乙酸 步驟A : (3-{[(4-三-丁基-苄基胺基）-甲基]-苯基卜乙酸乙酯 。NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.32-7.34 (m，2H)、 7.24-7.27 (m，5H)、7.15-7.16 (m，1H)、4.13 (q，2H)、 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 3.77 (d，4H)、3.59 (s，2H)、1.30 (s，9H)、1.21-1.26 ( m，3H); MS 340 (M〜+1)。 步驟B : (3[(4-三-丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲基卜苯 基）-乙酸乙酯。1H NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.20-7.37 ( m，8H)、4.30 (d，4H)、4.14 U，2H)、3.60 (s，2H)、2.76 ( s，3H)、1.31 (s，9H)、1.25 (t，3H)。 -270- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（268) 步驟C : (3-{ [(4-三-丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲基卜苯 基）-乙酸。NMR (400 MHz，CDCh) (5 7.20-7.36 (m, 8H) 、4·31 (s，2H)、4.28 (s，2H)、3.64 (s，2H)、2.75 (s，3H) 、1.30 (s，9H); MS 3 88 (M + -1)。 實施例165 (3-{[(4-三-丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲基卜苯氧基）-乙 酸 步驟A: {3- [(4-三-丁基-苄基胺基）-甲基]-苯氧基卜乙酸甲 酯。 步驟B : (3-{ [(4-三-丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲基卜苯 氧基）-乙酸甲酯。 步驟C : (3-{[(4-三-丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲基卜苯 氧基）-乙酸。4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.20-7.36 ( 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 m, 5H)、6.84-6.95 (m，3H)、4.66 (s，2H)、4.30 (s，4H)、 2.77 (s，3H)、1.30 (s，9H); MS 404 (M-l)。 實施例1 6 6 (3-丨[甲烷磺醯基-(4-三氟基甲氧基-苄基）-胺基]-甲基卜苯基） -乙酸。 -271 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（269) 步驟A : (3-{[(4-三氟基甲氧基-苄基）-胺基]-甲基卜苯基）-乙 酸甲酯。1H NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.34-7.36 (m, 2H) 、，7.14-7.16 (m，3H)、7.2 卜7·32 (m，3H)、4.10-4.16 ( m，2H)、3.77 (d，4H)、3.60 (s，2H)、1.2 卜 1.25 (m，3H); MS 368 (M+l)。 步驟B : (3-{[甲烷磺醯基-(4-三氟基甲氧基-苄基）-胺基]-甲 基卜苯基）-乙酸甲酯。1H NMR (400 MHz，CDCh) 5 7·15_7·33 (m，8H)、4.31 (d，4H)、4.14 (q，2H)、3·58 ( s，2H)、2.81 (s，3H)、1.25 (t，3H); MS 446 (M+l)。 步驟C ·· (3_丨[甲烷磺醯基-(4-三氟基甲氧基-苄基）-胺基]-甲 基卜苯基）-乙酸。4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.10-7.32 ( m，8H)、4.30 (s，4H)、3.62 (s，2H)、2.80 (s，3H); MS 416 (M-l)。 實施例167 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 [3-( {[3-(4-氯基-苯基）-丙基]_甲烷磺醯基-胺基卜甲基>苯基] -乙酸 步驟A. [3-(丨[3-(4-氯基-苯基）-丙基]-胺基卜甲基）-苯基]_乙 酸乙酯 步驟B : [3_({[3-(4-氯基-苯基）-丙基卜甲烷磺醯基-胺基卜甲 -272- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541310 A7 _____ _ B7 五、發明説明（27〇) 基）-苯基卜乙酸乙酯。1H NMR (400 MHz，CDCL) 5 7.18-7.31 (m, 6H)、6.95 (d，2H)、4.34 (s, 2H)、4.11 ( Q，2H)、3.59 (s，2H)、3.13-3.19 (m，2H)、2.80 (s，3H)、 2.49 (t，2H)、1.74- 1.82 (m，2H)、1.23 (t，3H); MS 424 ( M+l) 〇 步驟C : [3-({[3-(4-氯基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜甲 基）-苯基]-乙酸。MS 393.9 (M-1)。 實施例1 6 8 (3-{[甲烷磺醯基_(3-三氟基甲氧基-苄基）-胺基]-甲基卜苯基） -乙酸 步驟A: (3-{[(3-三氟基甲氧基-苄基）-胺基]-甲基卜苯基）-乙 酸乙酯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 步驟B: (3-{[甲烷磺醯基- (3-三氟基甲氧基-苄基）-胺基]-甲 基卜苯基）-乙酸乙酯。1H NMR (400 MHz，CDCh)5 7.13-7.40 (m，8H)、4.33 (d，4H)、4.14 (q，2H)、3·59 ( s，2H)、2.82 (s，3H)、1.25 (t，3H); MS 446 (MH + )。 步驟C ·· (3-丨[甲烷磺醯基-(3-三氟基甲氧基-苄基）-胺基]-甲 基卜苯基）-乙酸。MS 417 (M-1)。 -273- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（271) 實施例169 3-({[2-(3-氯基-苯基硫烷基）-乙基]-甲烷磺醯基-胺基卜甲基） -苯基]-乙酸 Ή NMR (400 MHz，CDCh) 5 6.98-7.37 (m，8H)、4.32 ( s，2H)、3.60 (s，2H)、3·28 (m，2H)、2.81-2.93 (m，5H); 412 (M-l)。 實施例170 [3-( { [4-(2-苯並[1，3]二酮-5-基-乙烯基）-苄基]-甲烷磺醯 基-胺基卜甲基）-苯基]-乙酸 MS 478 (M-1)。 實施例1 7 1 (3-{[甲烷磺醯基-(4-噻唑基-2-基-苄基）-胺基]-甲基卜苯 氧基）-乙酸 步驟A :還原性胺化反應 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 {3- [(4-噻唑基-2-基-苄基胺基）-甲基]-苯氧基卜乙酸三-丁酯 。將（3-胺基曱基·苯氧基）-乙酸三-丁酯（〇.14g，0.59 mmol) 及 4-噻唑基-2-基-苯甲醛（0.105g，0.55 mmol)/ Me〇H(2 ml) 溶液在室溫下攪拌1.5小時。待冷卻至0°C後，加入NaBH4 ( 0.03 3g，0.88 mmol)，再攪拌反應10分鐘。混合物以飽和 NaHCOs ： H2O (1 : 1)水溶液淬止，並抽真空將甲醇移去。 產物以CH2Ch萃取，有機溶液經MgS〇4乾燥、過濾、並以抽 -274- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（272) 真空提濃，得到棕色的油狀產物。產物以急速層析術用二 氧化矽膠純化（6/4 = Et〇Ac/己烷）以便形成步驟A之標題化合 物（0.140 g)。'H NMR (400 MHz，CDC13)5 7.91 (d，2H)、 7.82 (s，1 H)、7.40 (d，2H)、7.23-7.38 (m，2H)、6.94 ( m，2H)、6.78 (d，1 H)、4.49 (s，2H)、3.80 (s，2H)、 3.76 (s, 2H)、1.45 (s，9H); MS 411 (M+l” 步驟B :磺胺之形成 (3-{[甲烷磺醯胺-(4-噻唑基-2-基-苄基）-胺基]-甲基卜苯氧基 )-乙酸三-丁酯。將{3- [(4-噻唑基-2-基-苄基胺基）-甲基]-苯 氧基卜乙酸三·丁酯（0.045g，0.109 mmol)、二乙基胺（16.8 ml，0.120 mmol)及甲烷磺醯氯（8.6 ml，0.11 mmol)/CH2Cl2( 2 ml)在室溫下攪拌2小時。反應以水淬止。此水溶液再以 CH2C12沖洗，有機溶液經Na2S〇4乾燥、過濾、並提濃。產物 經急速層析術用二氧化矽膠純化（l/l=EtOAc/己烷）而得到透 明油狀之步驟B標題化合物。VH NMR (400 MHz，CDCh) 5 7·97 (d，2H)、7.85 (s，1H)、7.35 (m，3H)、7.32 ( 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 m，1H)、6.80-6.90 (m，3H)、4.48 (s，2H)、4.36 (s，2H)、 4.29 (s，2H)、2.79 (s，3H)、1.47 (s，9H); MS 489 (M+l) 〇 步驟C :酯類水解 (3-丨[甲院磺醯胺-(4-噻唑基-2-基-苄基）-胺基]-甲基卜苯氧基 )-乙酸。將溶液（3-{[甲烷磺醯胺-(4-噻唑基-2-基-苄基）-胺基 -275- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（273) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ]-甲基卜苯氧基）-乙酸三-丁酯（0.074 g)/CH2Ch(2 ml)冷卻至 〇°C再加入2 ml三氟基乙酸。反應在室溫下攪拌2小時。溶 劑用C Η 2 C12共沸蒸發而予以移除，以得到標題化合物（4 〇 m g )。NMR (400 MHz，CDCh) ό 9.94 (bs, 1H)、8.14 ( s，1H)、7.81 (d，2H)、7.55 (s，1H)、7.37 (d，2H)、7.18 ( m，1H)、6.90 (d，1H)、6.80 (d，1H)、6.63 (s，1H)、4.58 ( s，2H)、4.35 (s，2H)、4.29 (s，2H)、2.93 (s，3H); MS 431 (M-l)。 實施例172-178 實施例1 72- 1 78係依類似於實施例141之方法製備，由適當的 酵及胺試劑進行步驟A，再於步驟B行成所要的磺醯胺，於 步驟C進行酯類水解。 實施例172 (3-{[甲烷磺醯基-(4-吡啶-2-基-苄基）-胺基μ甲基卜苯氧基）_ 乙酸氯化氫鹽類 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將步驟C分離之TFA鹽類加入2當量之IN HC1使其轉變成HC1 鹽類，去除水分後在真空中乾燥。MS 427 (Μ+1)、425 ( M-1) 0 實施例173 5-{3-[(2-苄基硫烷基-乙基）_甲烷磺醯基·胺基]-丙基卜噻吩-2 -羧酸 -276- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（274) 步驟A : 5-丨3-[(2-苄基硫烷基-乙基）-胺基]_丙基卜噻吩-2-羧 酸三-丁酯： Ή NMR (400 MHz » CDCh) 5 7.52 (d，1H)、7· 19-7.29 ( m，5H)、6.73 (d，1 Η)、3.68 (s，2H)、2.83 (t，2H)、
2.71 (t，2H)、2.53-2.59 (m，4H)、1.81 (t，2H)、1.54 (s，9H );MS 392 (M+l) o 步驟B : 5-{3-[(2-苄基硫烷基-乙基）-甲烷磺醯基-胺基]_ 丙基}-噻吩-2-羧酸三-丁酯：’H NMR (400 MHz’ CDC105 7.52 (d，l Η)、7.22-7.30 (m，5H)、6.74 (d，1H)、3·71 ( s，2H)、3.23 (t，2H)、3·06-3·15 (m，2H)、2.77-2.82 ( m，5H)、2.58 (t，2H)、1.54 (s，9H); MS 470 (M+l)。 步驟C : 5-{3-[(2-苄基硫烷基-乙基）-甲烷磺醯基-胺基l· 丙基卜噻吩-2-羧酸。MS 412 (M-1)。 實施例1 7 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5-(3-丨[2-(二苯基-2-氧基）·乙基]-甲烷磺醯基-胺基卜丙基）-噻 吩-2-羧酸 步驟A : 5-(3-{[2-(二苯基-2-氧基）-乙基]-胺基卜丙基）_噻 吩-2-羧酸t-丁酯： Ή NMR (400 MHz, CDCh ) 5 7.49-7.52 (m， 3H)、 7.24-7.39 (m，5H)、6.90-7.20 (m，2H)、6.69 (d，l H)、 -277- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) 541310 A7 B7 五、發明説明（275) 4.08 (t，2H)、2.89 (t，2H)、2.74 (t，2H)、2.57 (t，2H)、 2.22 (bs，1H)、1.71-1.79 (m，2H)、1.55 (s，9H); MS 438 ( M+l)。 步驟B: 5-(3-{[2-(二苯基-2 -氧基）_乙基]甲院擴醯基-月女 基卜丙基）-噻吩-2-羧酸t-丁酯：MS 460 (M-56)。 步驟C: 5-(3_{[2-(二苯基-2-氧基）_乙基-甲烷磺醯基-胺基 }-丙基）-噻吩-2-羧酸。MS 458 (M-1)。 實施例1 7 5 5 - (3 -丨[3 - (1 Η -吲哚-3 -基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜丙基）-噻 吩-2-羧酸 步驟Α: 5-(3·{[3-(1 Η-吲哚-3-基）-丙基]-胺基卜丙基）-噻吩-2 -羧酸卜丁酯·· 4 NMR (400 MHz，CDCh) δ 8.11 (s, 1 Η) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 、7.49-7.57 (m，2H)、7.32 (d，1H)、7.07-7.18 (m，2H)、 6.96 (s，1H)、6.71 (d，1H)、2.68-2.81 (m，8H)、 1.91-2.06 (m，4H)、1.54 (s，9H); MS 399 (M+l)。 步驟B : 5-(3 {[3-(1 H-吲哚-3-基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜丙 基）-噻吩-2-羧酸 t-丁酯·· 4 NMR (400 MHz，CDCh)5 8.07 (bs，1H)、7.50-7.55 (m，2H)、7.34-7.36 (m, 1H)、 7.08-7.20 (m，2H)、6.98-6.99 (m，1H)、6.70 (d，1H)、 278- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（276) 3.66 (s，2H)、3.15-3.25 (m，4H)、3.05-3.11 (m，1H)、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2.7 3 -2.85 (m，6H)、1.88-2.04 (m，4H)、1.55 (s，9H); MS 475 (M-l)。 步驟C: 5-(3-{[3-(1 H-吲哚-3-基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜 丙基）-噻吩2-羧酸：MS 419 (M-1)。 實施例1 7 6 5-{3-[(4-t-丁基-苄基）_甲烷磺醯基-胺基]-丙基卜噻吩-2-羧酸 步驟A : 5-{3-[(4-t-丁基-苄基）-胺基]-丙基卜噻吩-2-羧酸t-丁 酯：NMR (400 MHz，CDCh)(5 7.51 (d，1H)、7.33 ( d，2H)、7.23-7.25 (m, 2H)、6.72 (d，1 H)、3.74 (s，2H)、 2.87 (t，2H)、2.69 (t，2H)、1.90 (t，2H)、1.54 (s，9H)、 1.29 (s，9H); MS 388 (M+l)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 步驟B: 5-{3-[(4-t-丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-丙基卜噻 吩-2-羧酸 t-丁酯：4 NMR (400 MHz，CDCh)5 7.47-7.49 (m，1H)、7.34-7.36 (m，2H)、7.23-7.25 (m，2H) 、6.59 (d，1 H)、4.33 (s，2H)、3.21 (t，2H)、2.81 (s，3H) 、2.73 (t，2H)、1.83 (t，2H)、1.54 (s，9H)、1.30 (s，9H); MS 483 (M+18)。 步驟C : 5 - { 3 - [ (4 -1 _ 丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-丙基卜噻 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -279- 541310 A7 B7 五、發明説明（277) 吩-2-羧酸：NMR (400 MHz，CDCh)5 7.64 (d，1H)、 7.36 (d，1H)、7·25-7·26 (m，2H)、6.66 (d，1H)、4.34 ( s，2H)、3.23 (t，2H)、2.82 (s，3H)、2.77 (t，2H)、 1.79- 1.87 (m，2H)、1.30 (s，9H); MS 408 (M-l)。 實施例 1 7 7 5-(3-( [2-(3-氯基-苯基硫烷基）-乙基]-甲烷磺醯基-胺基卜丙 基）-噻吩-2-羧酸 步驟A: 5-(3-{[2-(3·氯基-苯基硫烷基）-乙基]-胺基卜丙基）-噻吩-2-羧酸 t-丁酯：4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.48-7.5 3 (m，1 Η)、7.12-7.31 (m，4H)、6·74 (d, 1H)、 3.06 (t, 2H)、2.85 (q，4H)、2.65 (t，2H)、1.80- 1.87 ( m，2H)、1.55 (s，9H); MS 412 (MH + )。 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 步驟B : 5-(3-( [2-(3-氯基-苯基sulfany 1)-乙基]-甲烷磺醯基-胺基卜丙基）-噻吩-2-羧酸t-丁酯：4 NMR (400 MHz， CDCh) (5 7.52 (d, 1H)、7.14-7.31 (m，4H)、6·75 (d，1H)、 3.31-3.35 (m，2H)、3.21 (t，2H)、3.11-3.15 (m，2 H)、 2.82-2.87 (m，2H)、2.82 (s，3H)、1.94 (t，2H)、1.54 ( s, 9H); MS 508 (M+18)。 步驟C : 5-(3-U2-(3-氯基-苯基Sulfanyl)-乙基l·甲烷磺醯基-胺基}-丙基）-噻吩-2-羧酸：lHNMR(400MHz，CDCl3)5 -280- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（278) 7.72 (d，1H)、7.31 (s，1H)、7.15-7.25 (m，3H)、6.97 ( d, 1H)、3.34-3.42 (m，2H)、3·24 (t，2H)、3.14 (t，2H)、 2.91 (t，2H)、2.85 (s，3H)、1.93-2.10 (m，2H); MS 434 ( M + 1) 〇 實施例1 7 8 (3 {[甲烷磺醯基-(4 -吡啶-3-基-苄基）-胺基]-甲基卜苯氧基）- 乙酸 步驟A : {3-[(4-吡啶-3-基-苄基胺基）-甲基]-苯氧基卜乙酸t-丁酯：NMR (400 MHz，CDCh) 5 8.81 (bs，2H)、7.59 ( d，2H)、7.47 (m，2H)、7.41 (m，2H)、7.22 (t，1 Η)、 6.94 (m，2H)、6.78 (m，1 H)、4.50 (s，2H)、3.82 (s, 2H) 、3.78 (s，2H)、1.45 (s，9H); MS 405 (M+l)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 步驟B: (3丨[甲烷磺醯基-(4 -吡啶-3-基-苄基）-胺基]-甲基}-苯氧基）-乙酸 t-丁酯：*H NMR (400 MHz，CDCh) δ 8.83 ( bs, 1Η)、8.59 (m，1Η)、7·85 (m，1Η)、7.55 (m，2Η)、 7.40 (d，2H)、7.36 (m，1H)、7.24 (m，1H)、6.91 (d，1H) 、6.86 (m，1 H)、6.82 (dd，1 H)、4.49 (s，2H)、4.39 ( s，2H)、4.32 (s，2H)、2.81 (s，3H)、1.48 (s，9H); MS 48 3 (M+l)。 步驟C: (3丨[甲烷磺醯基-(4 -吡啶-3-基-苄基）-胺基]-甲基}- -281 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（279) 苯氧基）-乙酸。MS 425 (M-1)。 實施例1 7 9 5-(3[3-(3-溴-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜丙基）-噻吩-2 羧酸 步驟A :還原的胺化反應 5-(3-丨[3-(3-溴-苯基}丙基]-胺基卜丙基）-噻吩-2-羧酸t-丁酯 :標題化合物是用實施例141之步驟A的方法製備自5-(3-胺 基-丙基）·噻吩-2羧酸t-丁酯氯化氫及3-(3-溴-苯基）-丙醛。 Ή NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.50 (d，1H)、7.28-7.30 ( m，2H)、7.06-7.14 (m，2H)、6.75 (d，1H)、2.85 (t，2H)、 2.65-2.78 (m，4H)、2.60 (t，2H)、1.92-2.04 (m，4H)、 1.5 2- 1.54 (m，9H); MS 43 8 (M + )。 步驟B :磺胺的形成 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5-(3-{[3-(3-溴基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜丙基）-噻吩 -2-羧酸-t-丁酯：標題化合物是用實施例141之步驟B的方法 自5-(3-{[3-(3-溴基-苯基）-丙基]-噻吩-2-羧酸-t-丁酯製備。 Ή NMR (400 MHz ^ CDCh) (5 7.52 (d, 1H)、7.3G7.32 ( m，2H)、7.07-7.16 (m，2H)、6.74 (d，1H) > 3.15-3.20 ( m，4H)、2.84 (t，2H)、2.80 (s，3H)、2.59 (t，2H)、 1.85 - 1.98 (m, 4H)、1.54 (s，9H); MS 5 3 3 (M+17)。 -282- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 541310 A7 B7 五、發明説明（280) 步驟C :酯類水解 5-(3- {[3-(3-溴基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜丙基）_噻 吩-2羧酸。標題之化合物是用實施例1 7 1之步驟C的方法製 備自5-(3_{[3-(3-溴基-苯基）-丙基]-曱烷磺醯基-胺基卜丙基）_ 噻吩-2羧酸 t-丁酯。4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.71 ( d，1H)、7.31-7.33 (m，2H)、7.08-7.17 (m，2H)、6·84 ( d, 1H)、3.11-3.22 (m，4H)、2.90 (t，2H)、2.81 (s, 3H)、 2.60 (t，2H)、1.82- 1.99 (m，4H); MS 45 8 (M-l)。 實施例180 實施例1 80是用適當的醛及胺試劑以類似實施例1 79的方法 依序用步驟A進行胺化反應、步驟B形成磺胺及步驟C進行 酯類水解。 實施例 180 5-(3-{(丁 - 1 -磺醯基）-[3-(3-氯基·苯基）-丙基]-胺基卜丙基- 噻吩-2羧酸 步驟A: 5-(3- {[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-胺基卜丙基）-噻吩-2-羧酸t-丁酯：此標題之化合物是用描述於實施例179步驟A之 製備製備（除了用二異丙基乙基胺替代三乙胺）。 步驟：6:5-(3-丨（丁-1-磺醯基）-[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-胺基}-丙基）-噻吩-2-羧酸t-丁酯：MS 531 (M+18)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -^91. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -283- 541310 A7 B7 五、發明説明（281) 步驟C · 5-(3-{( 丁- Ι-iis釀基）-[3-(3 -氯基-本基）-丙基]-胺基 丙基）-噻吩-2-羧酸：4 NMR (400 MHz，CDCh) ά 7.72 ( d，1H，J = 4.0)、7.00-7.40 (m，4H)、6·70 (d，1H，J = 4.0)、 3.25 (m，4H)、2.82 (m，2H)、2.60 (m，2H)、1.60-2.25 ( m，6H)、1.07 (t，3H，J = 7.0); MS 457 (M-l)。 實施例1 8 1 5-{3-[環丙烷羰基-(2,3-二氫-苯並[1，4]戴奧辛-6-基-甲基）-胺 基]-丙基）-噻吩-2-羧酸 步驟A :還原的胺化反應 5-丨3-[(2,3-二氫·苯並[1.41戴奧辛-6-基-甲基）-胺基]-丙基）-噻 吩-2 -羧酸甲酯。 步驟A是用類似實施例163步驟A的方法製備。 步驟B :醯胺之形成 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5-{3_ [環丙烷羰基-(2,3-二氫-苯並[1，4]戴奧辛-6-基·甲基）-胺 基]-丙基）-噻吩-2-羧酸甲酯：將5-丨3-[(2,3-二氫-苯並[1.4]戴 奧辛-6-基-甲基）-胺基卜丙基）-噻吩-2-羧酸甲酯（0.435g， 0.125 mmol)、DCC (0.0284g 0.137 mmol)及環丙羧酸（ 0.0119g，0.137 mmol)之 10 ml CH2CI2 溶液在室溫下攪拌 16 h。過濾混合物，濾液用真空濃縮。殘餘物溶於1 5 ml Et〇Ac並過濾。有機溶液依序用水及濃食鹽水淸洗、用 MgS〇4脫水、過濾、及真空濃縮得到油狀的步驟B之標題化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -284- 541310 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（282) 合物（53 mg)。MS 416 (M + )。 步驟C :酯類水解 5-{3-[環丙烷羰基-(2,3-二氫-苯並[1，4]戴奧辛-6-基-甲基）-胺 基]-丙基）-噻吩-2_羧酸。 步驟C是用類似實施例141步驟C的方法製備。屮NMR ( 400 MHz，CDCh) 5 7.70 (bs, 1H)、6.50-7.00 (m，4H)、 4.50 (s, 2H)、4.20 (bs，4H)、3.32 (m，2H)、2.70 (m，2H) 、1.70- 1.80 (m, 2H)、1.00-0.70 (m，4H); MS 402 (M+l)、 400 (M-l)。 實施例182-184 實施例1 82- 1 84是用適當的醛及胺試劑以類似實施例1 8 1的方 法依序用步驟A進行胺化反應、步驟B形成磺胺及步驟C進 行酯類水解。 實施例1 8 2 5-[3-(苯並呋喃-2-基甲基-環丙羰基-胺基）-丙基]-噻吩-2-羧 酸 屯 NMR (400 MHz，CDC13) (5 7.70 (bs, 1H) ^ 7.00-7.60 ( m，4H)、6.60-6.95 (m，2H)、4.60 (s，2H)、3.20 (m，2H)、 2.70 (m，2H)、1.80 (m，2H)、1.00-0.70 (m，4H); MS 384 ( M+l)、3 82 (M-l)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -285- 541310 A7 B7 五、發明説明（283) 實施例1 8 3 5-(3-{[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-丙酸基-胺基卜丙基）-噻吩-2-羧酸 'H NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.74 (d，l Η) ^ 7.30-7.00 ( m，4Η)、6·73 (d，1 Η)、3·20 (m，4Η)、2·92 (m，2Η)、 2.71 (m，2Η)、2·20 (m，2Η)、1.89- 1.70 (m，4Η)、1.20 ( t，3H); MS 392 (Μ-1)。 實施例184 5-(3-{乙醯基- [3-(3-氯基-苯基）-丙基]-胺基卜丙基）-噻吩-2- 羧酸 步驟A : 5-(3-{[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-胺基}-丙基）-噻吩-2-羧酸甲酯。MS 352 (M+1)。 步驟B : 5-(3-{乙醯基-[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-胺基卜丙基）-噻吩-2-羧酸甲酯。MS 394 (M+1)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 步驟C : 5-(3-丨乙醯基-[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-胺基卜丙基）-噻吩-2-羧酸。4 NMR (400 MHz，CDCh)(5 7.70 (d，1H， J = 4.0)、7.00-7.60 (m，4H)、6.80 (d，1 H，J = 4·0)、，3 ·25 ( m，4H)、2.82 (m，2H)、2.60 (m，2H)、2.20 (s，3H)、 1.60-2.00 (m，2H); MS 378 (M-l)、380 (M+1)。 -286- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（284) 實施例185 5-{3-[(4-丁基-卞基）-(丙-1-¾¾酸基）_肢基]-丙基}-唾吩-2-竣 酸 步驟A : 5-{3-[(4-丁基-苄基）-胺基]-丙基卜噻吩-2·羧酸甲酯 。將 4-丁基苯甲醛（250 mg，1.541 mmol)、5-(3-胺基-丙基）-噻吩）-2羧酸甲酯氯化氫（403 mg，1.695 mmol)、及Na2S〇4 ( 2.189g，15.41 mmol)之 MeOH (10 ml)混合物加熱迴流 4.5 h， 再加入NazSCU (2.19g)。反應加熱迴流1 h後冷卻至室溫。固 體藉著MeOH予以濾除，而揮發性物質則用抽真空去除。殘 餘物以THF (10 ml)及CH2Ch (10 ml)溶解，將溶液冷卻至0 °C。依序加入乙酸（185 mg，3.082 mmol)、三乙醯氧氫硼化 鈉（65 3 mg，3.08 2 mmol)，在室溫下攪拌反應16 h。反應 以EtOAc稀釋，有機溶液依序用NaHCCh水溶液、食鹽水沖 洗。有機溶液經MgS〇4乾燥、過濾、並提濃。以急速層析術 純化（99 : l=CHCh : MeOH 到 97.5 : 2.5 = CHCh : MeOH)而得 到標題化合物（309 mg)。 MS 346 (MH + )。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 步驟B :磺醯胺的生成 5-{3-[(4-丁基-苄基）-(丙烷-1-磺醯）-胺基]-丙基卜噻吩_2-羧 酸甲酯。除了 N-甲基嗎啡啉用三乙胺替代之外’標題化合 物是用實施例1 4 1中步驟8之方法製備。 步驟C :酯類水解 -287- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（285) 5-{3-[(4-丁基-苄基）-(丙烷-1-磺醯）_胺基]-丙基卜噻吩-2-羧 酸。標題化合物是用實施例1 4 1中步驟C之方法製備。 NMR (400 MHz，CDCh) 5 7·72 (d，1H，J：=4.0)、 7.00-7.40 (m，4H)、6.70 (d，1 H)、J = 4.0)、3.22 (t，2H，J = 6.8)、2.65 (t，2H，J = 6.8)、1.60-2.25 (m，6H)、1.02-1.10 ( m，6H); MS 436 (M-l)、438 (P+1)。 實施例186 (3-{[(苯並[1,2,5]噚二唑-4-磺醯基1(4-丁基-苄基1胺基]-甲基 }-苯基乙酸 步驟A :磺胺生成 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (3-丨[(苯並[1，2,5]噚二唑-4-磺醯基t(4-丁基-苄基t胺基]-甲基 }-本基乙酸甲酯。苯並D夫咱-4-磺醯氯（109 mg，0.50 mmol) 中加入{3-[(4-丁基-苄基胺基t甲基]-苯基乙酸甲酯（163 mg， 0.50 mmol)及 N，N-二異丙基乙基胺（65 mg，0.50 mmol)之 1，2二氯基乙烷溶液。反應混合物在室溫下攪拌20 h。反應 用EtOAc及有機溶液淸洗，依序用水、食鹽水淸洗。有機溶 液經MgS〇4乾燥、過濾、及提濃，得到（3-{[(苯並[1，2,5]口等 二唑-4-磺醯基t(4-丁基-苄基t胺基]-甲基卜苯基乙酸甲酯。 H NMR (400 MHz，CDCh) δ 7 ·95 (d，1 Η)、7.88 (d，1H) 、7.37-7.41 (m，1H)、7.06-7.10 (m，2H)、6.9-6.97 (m，6H) 、4.56(s，2H)、4.51 (s，2H)、3.66 (s，3H)、3.45 (s，2H)、 2.48 (t，2H)、1.45- 1.53 (m，2H)、1.23- 1.32 (m，2H)、 -288- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（286) 0.89 (t，3H); MS 508 (M+18) 〇 步驟B :酯類水解 (3-丨[(苯並[1，2,5]哼二唑-4-磺醯基t(4-丁基-苄基t胺基]-甲基 }-苯基乙酸。依實施例138步驟C之方法水解（3-{[(苯並[1，2,5 ]口号二唑-4-磺醯基t(4-丁基-苄基t胺基]-甲基卜苯基乙酸乙酯 後得到標題化合物。4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.93 ( d, 1Η)、7·87 (d，1H)、7.34-7.38 (m，1H)、7.07-7.09 ( m，2H)、6.90-4.96 (m，6H)、4.54 (s，2H)、4.49 (s，2H)、 3.47 (s，2H)、2.46 (t，2H)、1.44-1.51 (m, 2H)、 1.21-1.31 (m，2H)、0.88 (t，3H); MS 492 (M-l)。 施例1 87- 1 8 8係依類似於實施例186之方法製備，由磺胺進行 步驟A行成適當的胺類，再於步驟B進行酯類水解。 實施例187 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (3-丨[(4_丁基-苄基）-(丙烷-1-磺醯基）-胺基]-甲基卜苯基）_乙 酸 步驟A ·· (3-{[(4-丁基-苄基M丙烷-l-磺醯基）-胺基]-甲基}-苯基）-乙酸甲酯。iHNMR(400MHz，CDCh)(5 4.30 ( d，4H)、3.69 (s，3H)、3.61 (s，2H)、2.82-2.86 (m，2H)、 2.59 (t，2H)、1.78- 1.84 (m，2H)、1.58 (t，2H)。 -289- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇x297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（287) 步驟B : (3-{[(4-丁基-苄基M丙烷-l-磺醯基）-胺基]-甲基卜 苯基）-乙酸。1HNMR(400MHz，CDCh)(5 7.12-7.32 ( m，8H)、4.30 (d，4H)、3.64 (s，2H)、2.81-2.90 (m，2H)、 2.59 (t，2H)、1.74- 1.83 (m，2H)、1.54-1.61 (m，2H)、 1.31-1.40 (m，2H)、0.87-0.97 (m，6H); MS 416 (M + -1)。 實施例1 8 8 (3-丨[(4-丁基-苄基）-(噻吩-2-磺醯基）·胺基]-甲基卜苯基）-乙 酸 步驟A : (3-{[(4-丁基-苄基Μ噻吩-2-磺醯基）-胺基]-甲基卜 苯基）-乙酸甲酯。1H NMR (400 MHz，CDCh) δ 7.51-7.57 ( m，2Η)、7.12-7.20 (m，2H)、6.95-7.08 (m，7H)、4·30 ( d, 4H)、3.68 (s，3H)、3.52 (s，2H)、2.55 (t，2H)、 1.51-1.58 (m，2H)、1.27- 1.36 (m，2H)、0.91 (t，3H); MS 472 (M+l)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 步驟B : (3[(4-丁基-苄基）-(噻吩-2-磺醯基）-胺基]-甲基}_ 苯基）-乙酸。’H NMR (400 MHz, CDCh) 5 7.50-7.54 ( m，2H)、7.10-7.18 (m, 2H)、6.89-7.05(m，7H)、4·27 ( d，4H)、3.52 (s，2H)、2.52 (t，2H)、1.48- 1.56 (m，2H)、 1.2 卜 1.34 (m，2H)、0·89 (t，3H); MS 456 (M-l)。 實施例189 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（288) 3-(3-丨[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜丙基）-苯甲 酸 步驟A :磺醯胺之形成 3-(3-丨[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜丙基）-苯甲 酸甲酯。將3-(3-{[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-胺基卜丙基）-苯甲 酸及（50·3 mg，0.145 mmol)三乙胺（32.4 mg，0.32 mmol)之 (^2〇2(1〇1!11)溶液，在0°〇下加入甲烷磺醯氯（18.3 1112， 0.16 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌24 h並用CHhCh稀釋 。有機溶液依序以HC1(5.5%，lx)溶液、H2〇（lx)、NaHCCM lx)及濃鹽水（lx)淸洗。有機溶液經MgS〇4乾燥、過濾、及提 '濃，得到步驟A之油狀標題產物（71 mg)。MS 424 (M+1)。 步驟B :酯類水解 3-(3-{[3-(3 -氯基-苯基）-丙基]-甲院磺釀基-胺基}-丙基）-苯甲 酸。依實施例141步驟C之製程，水解3-(3-丨[3-(3-氯基-苯基） -丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜丙基）-苯甲酸甲酯後得到標題化 合物。NMR (400 MHz，CDCh) ά 7.00-8.00 (m，8Η)、 3.19 (m，4Η)、3.00 (s，3Η)、2.70 (m，2Η)、2.60 (m，2Η) 、1.79-2.03 (m，4H); MS 408 (M-l)、41-0 (M+l)。 實施例 190-197 施例1 90- 1 97係依類似於實施例189之方法製備，由磺胺進行 步驟A形成適當的胺類，再於步驟B進行酯類水解。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -291 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 541310 A7 B7 五、發明説明（289) 實施例1 9 0 5-(3-{[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜丙基）-呋喃 -2 -羧酸 步驟A : 5-(3-( [3-(3-氯基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜丙 基）-呋喃-2-羧酸甲酯。MS 414 (M +1)。 步驟B : 5-(3-{[3-(3-氯基-苯基）-丙基]·甲烷磺醯基-胺基卜丙 基）-呋喃-2-羧酸。4 NMR (400 MHz，CDCh)5 6.75 -7.50 (m, 5H)、6.20 (d，1H，J = 4)、2.95 (s，3H)、 2.8〇（m，2H)、2.65 (m，2H)、1.80-2.00 (m，4H); MS 398 ( M-l)、400(M+"。 實施例1 9 1 5-(3-{[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基）-丙基卜四 氫基呋喃-2-羧酸 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 步驟A : 5-(3-{[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基）-丙基卜四氫基呋喃-2-羧酸甲酯。MS 418 (M+1)。 步驟B : 5-(3-{[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基）-丙基卜四氫基呋喃-2-羧酸。卞NMR (400 MHz，CDCh) ά 7.00-7.30 (m，14H)、3.20 (t，2Η，J = 6.8)、2.85 (s，3Η)、 2.65 (t, 2H，J = 6.7)、1.90 (m，2H); MS 402 (M-l)、404 ( M+l)。 -292 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（29〇) 售 實施例192 5-(3-{[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-乙烷磺醯基-胺基卜丙基）_呋喃 -2-羧酸 步驟A: 5-(3-U3-(3 -氯基-苯基）-丙基]-乙烷磺醯基-胺基卜丙 基）-呋喃-2-羧酸甲酯。MS 428 (M + 1)。 步驟B: 5-(3 -丨[3-(3 -氯基-苯基）-丙基]-乙烷磺醯基-胺基卜丙 基）-呋喃-2-羧酸。4 NMR (400 MHz，CDCh)5 6.80-7.70 (m，SH)、6.21 (d，1 H，J = 4)、3·22 (m，4H)、 2.81 (m，2H)、2.62 (m，2H)、1.80-2.20 (m，6H)、1.05 ( t，3H，J = 7); MS 412 (M-l)、414 (M+l)。 實施例1 9 3 5 (3-[(4-丁基-苄基）-乙烷磺醯基-胺基]-丙基卜噻吩-2-羧酸 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 步驟A ·· 5 {3-[(4-丁基-苄基）-乙烷磺醯基-胺基]-丙基卜噻吩-2-羧酸甲酯。MS 457 (M+18)。 步驟B : 5{3-[(4-丁基-苄基）-乙烷磺醯基-胺基]-丙基卜噻吩-2-羧酸。NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.70 (d，1H，J = 3.9) 、7.00-7.40 (m，4H)、6.72 (d，1H，J = 3.8)、3.22 (t，2H，J = 6.9)、2.60 (t，2H，J = 7.0)、1.72-2.30 (m，6H)、1.03- 1.09 ( m, 6H); MS 422 (M-l)。 -293- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（291) 實施例1 9 4 5-(3 _{ [3-(3-氯基-苯基）-丙基]-乙烷磺醯基-胺基}-丙基）-噻吩 -2-羧酸 步驟A : 5-(3-{ [3-(3-氯基-苯基）-丙基]-乙烷磺醯基-胺基卜丙 基）-噻吩-2-羧酸甲酯。MS 461 (M+18)。 步驟B : 5-(3-{[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-乙烷磺醯基-胺基卜丙 基）-噻吩-2·羧酸。*Η NMR (400 MHz，CDCh)5 6.62-7.71 (m，6H)、3.26 (m，4H)、2.83 (m，2H)、2·63 ( m，2H)、1.60-2.25 (m，6H)、1.06 (t，3H，J = 7.0); MS 428 ( M-l)、429 (M+l)。 實施例1 9 5 3-(3-( [3-(3-氯基-苯基）-丙基]-乙烷磺醯基-胺基卜丙基）-苯甲 酸 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 步驟A : 3-(3-{[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-乙烷磺醯基-胺基卜丙 基）-苯甲酸甲酯。MS 438 (M+1)。 步驟B : 3-(3-( [3-(3-氯基-苯基）-丙基]-乙烷磺醯基-胺基丙 基）-苯甲酸。1H NMR (400 MHz，CDCh) 6 7.00-8.00 ( m，58H)、3.21 (m，4H)、2.78 (m，2H)、2.50 (m，2H)、 1.82-2.20 (m，6H)、1.05 (t，3H，J = 7.0); MS 422 (M-l)、 -294- (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（292) 424 (M+1) ° 實施例1 9 6 5-{3-[[3-(3-氯基-苯基）-丙基Μ丙烷-1 -磺醯基-胺基]-丙基}- 噻吩-2-羧酸 步驟A: 5-{3-[[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-(丙烷_1 -磺醯基-胺 基]-丙基卜噻吩·2_羧酸甲酯。MS 476 (Μ+18)。 步驟B: 5-{3-[[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-(丙烷-1 -磺醯基-胺 基]-丙基卜噻吩-2-羧酸。屮NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.70 (d，l H, J = 4.0)、7.00-7.30 (m，4H)、6.80 (d，1 H，J二 4.0)、3.20 (m，4H)、2.70 (m，4H)、2.50 (m，2H)、 1.70-2.00 (m，6H)、1.00 (t，3H，J = 7.0); MS 444 (M+1)、 442 (M-l)。 實施例197 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 5-{3-[[3-(3 -氯基-本基）-丙基]-(3 -氯基-丙院-1 -礦酿基）-胺 基]-丙基卜噻吩-2-羧酸 步驟A :磺醯胺之生成 5-{3-[[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-(3-氯基-丙烷-1 -磺醯基）_胺 基]-丙基卜噻吩-2-羧酸t-丁酯。標題化合物是用適當的起始 反應物，類似實施例189步驟A的方法製備。 - 295- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（293) 步驟B :酯類水解 5-丨3-[[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-(3-氯基-丙烷-1-磺醯基）-胺 基]-丙基卜噻吩-2-羧酸。以類似實施例171的步驟C，水解5-{3-[[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-(3-氯基-丙烷-1 -磺醯基）-胺基]-丙基卜噻吩-2-羧酸t-丁酯得到標題化合物。1H NMR (400 MHz，CDCh)5 6.60-7.72 (m, 6H)、3.19 (m，4H)、2·79 ( m，2H)、2.60 (m，2H)、1.60-2.20 (m, 6H); MS 477 (M-l) 〇 實施例1 9 8 5-(3-{[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-羥基乙醯基-胺基卜丙基）-噻吩 -2-羧酸 步驟A :胺類的生成 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5-(3-{[3-(3-氯基苯基）-丙基]_羥基乙醯基-胺基卜丙基）-噻 吩-2-羧酸甲酯。將5-(3{[3-(3-氯基-苯基）-丙基]丨丙基）-噻吩 -2-羧酸甲酯（80.7 mg，0.23 mmol)、乙醯氧基乙酸（30 mg, 0.25 mmol)及 DCC (52 mg，025 mmol)之 CH2CI2 (10 ml)溶 液在室溫下攪拌24 h。反應混合物過濾後將濾液濃縮。殘 餘物溶於EtOAc (15 ml)並過濾。濾液依序用HCl(5.5%，lx)、 H2〇（lx)、NaHC〇3(lx)、濃鹽水（lx)淸洗。有機溶液經 MgS〇4乾燥、過濾、及提濃，得到油狀產物（90 mg)。MS 45 2 (M+1)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2K)X 297公釐） -296- 541310 A7 B7 五、發明説明（294) 步驟B :酯類水解 5-(3[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-羥基乙醯基-胺基卜丙基）-噻吩 -2-羧酸。用類似實施例141的步驟C，水解5-(3-{[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-羥基乙醯基-胺基卜丙基）-噻吩-2-羧酸甲酯得到 標題化合物。j NMR (400 MHz，CDCh)(5 6.70-7.80 (m，6H)、3.24 (m，4H)、2·81 (m，2H)、2.60 ( m，2H)、1.20-2.02 (m，4H); MS 394 (M-l)、396 (M+l)。 實施例1 99-205係依類似於實施例198之方法製備，由醯胺進 行步驟A形成適當的胺類，再於步驟B進行酯類水解。 實施例199 5-(3 {[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-環丙烷羰基-胺基卜丙基）-噻吩-2-羧酸 步驟A : 5-(3-{[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-環丙烷羰基-胺基卜丙 基）-噻吩-2·羧酸甲酯。 經濟部中央標率局員工消費合作社印f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟B : 5-(3-{[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-環丙烷羰基-胺基卜丙 基）-噻吩-2-羧酸。 Ή NMR (400 MHz ^ CDCh) δ 6 · 60-7 · 80 (m，6Η)、3 · 2 5 ( m，4H)、2.75 (m，2H)、2.60 (m，2H)、1.80-2.00 (m，4H)、 0.70- 1.00 (m，4H); MS 404 (M-l)、406 (M+l)。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -297- 541310 A7 B7 五、發明説明（295) 實施例200 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5-(3-{[3-(3-氯基-苯基）_丙基]-環丁烷羰基-胺基卜丙基）_噻吩 -2-羧酸 步驟A : 5-(3-{[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-環丁烷羰基-胺基丙 基）_噻吩-2 -羧酸甲酯。 步驟B : 5-(3-{[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-環丁烷羰基-胺基卜丙 基）-噻吩-2-羧酸。 !H NMR (400 MHz, CDCh) δ 6.60-7.70 (m，6Η)、3.22 ( m，4Η)、2.86 (m，2Η)、2·66 (m，2Η)、1.66- 1.99 (m，10H); MS 418 (M-l)、420 (M+l)。 實施例201 5-(3 [3-(3-氯基-苯基）-丙基l·甲氧基乙醯基-胺基卜丙基）-噻 吩-2羧酸 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 步驟A: 5-(3-{[3-(3·氯基-苯基）-丙基]-甲氧基乙醯基-胺基}-丙基）-噻吩-2-羧酸。 步驟B: 5-(3-{[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-甲氧基乙醯基-胺基}-丙基）-噻吩-2羧酸。 Ή NMR (400 MHz ^ CDCh) 5 6.60-7.82 (m，6H)、3.25 ( m，4H)、3.20 (s，3H)、2.80 (t，2H，J = 7.0)、2.60 (t，2H， -298- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（296) J:7.0)、1.60-2.00 (m，4H); MS 408 (M-1)、410 (M+1)。 實施例202 5-(3-{丙酸基-[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-胺基卜丙基）-噻吩-2- 羧酸 步驟A: 5_(3-{丙酸基-[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-胺基卜丙基） -噻吩-2-羧酸甲酯。 MS 422 (M+1)。 步驟B: 5-(3-{丙酸基-[3-(3-氯基-苯基）_丙基]-胺基卜丙基） -噻吩-2-羧酸。 'H NMR (400 MHz，CDCh) 5 6.66-7.70 (m，6H)、3.20 ( m，4H)、2.81(m，2H)、2.62 (m, 2H)、1.70-2.20 (m，6H)、 1.04 (t，3H，J = 6.7); MS 408 (M+1)、406 (M-l)。 實施例203 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 5-(3-( [3-(3-氯基-苯基）-丙基]-丙酸基-胺基卜丙基）-呋喃-2- 羧酸 步驟A : 5-(3-{[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-丙酸基-胺基卜丙基）-呋喃-2-羧酸甲酯。MS 392 (M+1)。 步驟B : 5-(3-{[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-丙酸基-胺基卜丙基）- •299- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（297) 呋喃-2 -羧酸。 Ή NMR (400 MHz J CDCh) 5 6.80-7.70 (m，5H)、6.21 ( d，1H，J二3.9)、3.20 (m，4H)、2.83 (m，2H)、2·60 (m，2H) 、1.80-2.20 (m，6H)、1.04 (t，3H，J = 6.8); MS 376 (Ml)、 37 8 (M+l)。 ， 實施例204 5_(3-{ [3 _(3_氯基-苯基）-丙基]-環丙烷羰基-胺基}-丙基）-呋喃 -2-羧酸 步驟A : 5-(3-{[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-環丙烷羰基-胺基卜丙 基）-呋喃-2羧酸甲酯。MS 404(M+1)。 步驟B : 5-(3-{ [3-(3-氯基-苯基）_丙基]-環丙烷羰基-胺基卜丙 基）-呋喃-2羧酸。4 NMR (400 MHz，CDCh) δ 6.80-7.40 ( m，5H)、6.19 (d, 1 Η，J = 4·0)、3.25 (m，4H)、2· 8 1 (m，2H) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 、2.60 (m，2H)、1.60-2.00 (m，4H); MS 3 8 8 (M-l)、390 ( M+l)。 實施例205 5-(3-丨乙醯基-[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-胺基）-丙基）-呋喃-2- 羧酸 步驟A : 5-(3-(乙醯基-[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-胺基）-丙基）- -300- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（298) 呋喃-2-羧酸甲酯。MS 378 (M+1)。 步驟B: 5-(3-丨乙醯基-[3-(3-氯基-苯基）-丙基]_胺基）-丙基）-呋喃-2-羧酸。*H NMR (400 MHz，CDCh) 5 6.82-7.70 ( m，5H)、6.20 (d，1 H, J = A4)、3.20 (m, 4H)、2.80 (m, 2H )、2.60 (m，2H)、2.10 (s，3H)、1.60-2.04 (m，4H); MS 362 (M-l)、364 (M+l)。 實施例206 5-(3-( [3-(3-氯基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜丙基）-噻吩 -2-羧酸鈉鹽類 將5-(3-{[3-(3-氯基：苯基）-丙基]-甲烷磺醯基·胺基卜丙基）-噻 吩-2-羧酸（7.37 8g，17.74 mmol)之 Me〇H (325 ml)溶液及水（ 25ml)中力口入NaHC〇3 ( 1.490g，1 7.74 mmol)，反應在室溫下 攪拌進行3 h。反應物以真空提濃，殘餘物依序與Me〇H (2 X 50 ml)及CHC13 (2 X 50 ml)共沸得到白色固體的鈉鹽類（ 7.661g)。4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.35 (d，1H)、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7.28 (m，2H)、7.14 (m，2H)、6.73 (d，1H)、3.23 (m，4H) 、2.83 (s, 3H)、2.82 (m，2H)、2.62 (t, 2H)、1.94 (m，2H) 、1.88 (m，2H)。 實施例207-216 用實施例206之製備產生鈉鹽類。此鈉鹽（實施例 用各種註記 的方法製備。 -301 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（299) 實施例207 (3-丨[(4-丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲基）-苯基）-乙酸鈉 鹽類 用實施例206之製備產生鈉鹽類。此鈉鹽在45°C、3% Et〇H 之EtOAc下攬拌20 h。混合物冷卻至室溫，過濾產生白色之 固體。mp 158°C ; 4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.26-7.11 (m，8H)、4.28 (s，4H)、3.45 (s，2H)、3·29 ( s，2H)、2·80 (s，3H)、2.58 (t，2H)、1.57 (m，2H)、1.33 ( m，2H)、0.92 (t，3H)。 實施例208 [3-( {[3-(3,5-二氯基-苯基）-烯丙基]-甲烷磺醯基-胺基丨甲基）_ 苯氧基]-乙酸鈉鹽類 'H NMR (400 MHz, CD30D) 5 7.29-7.21 (m，4H)、6.94 ( m，2H)、6.84 (d，1H)、6·44 (d，1 Η)、6.24 (m，1 Η)、 4.37 (s，2H)、4.35 (s，2H)、3·94 (d，2H)、2.94 (s，3H)。 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例209 [3-({[2-(3,5 -二氯基-苯氧基）-乙基]-甲院擴酿基-胺基丨-甲基） -苯氧基]-乙酸鈉鹽類 Ή NMR (400 MHz, CD30D) ά 7 ·21 (m，1 Η)、6·96 (m，3Η) 、6.83 (m，3Η)、4.44 (s，2Η)、4.35 (s，2Η)、4.01 (t，2Η) 、3·56 (t，2Η)、2·97 (s，3Η)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -302- 541310 A7 B7 五、發明説明（300) 實施例2 1 0 2-(3-{ [2-(3,5-二氯基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯基-胺基}丙 基噻唑基-4-羧酸鈉鹽類
!H NMR (400 MHz, CD30D) 5 7.82 (bs, 1H) > 6.99 (m, 1H )、6.92 (m，2H)、4.15 (t, 2H)、3.62 (m，2H)、3.36 (m， 2H)、3.03 (m，2H)、2.94 (s，3H)、2.14 (m，2H)。 實施例2 1 1 N-[2-(3,5-二氯基-苯氧基）-乙基]-N-[6-(l H-四唑基-5-基）-己 基]_甲烷磺胺鈉鹽類 Ή NMR (400 MHz » CDCh) 5 7.00 (s，1 Η)、6.93 (s，2H) 、4.14 (t, 2H)、3.58 (t，2H)、3.23 (t，2H)、2.91 (s，3H)
、2.80 (t，2H)、1.73 (m，2H)、1.62 (m，2H)、1.36 (m，4H )0 實施例2 1 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7-丨[2-(3,5-二氯基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯基-胺基}庚酸鈉 鹽 用實施例206之製備產生鈉鹽類。此鈉鹽在651、2%水之 Et〇Ac下攪拌20 h。混合物冷卻至室溫，過濾產生白色之固 體。mp 166〇C ; *Η NMR (400 MHz ^ CDCh) ά 7.00 (s, 1H) 、6.94 (s，2H)、4.14 (t，2H)、3.59 (t，2H)、3.29 (t，2H) 、2.92 (s，3H)、2.14 (t，2H)、1.60 (m，4H)、1.35 (m，4H) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -303- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 541310 A7 B7 五、發明説明（3Q1) 實施例2 1 3 7-[(4-丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-庚酸鈉鹽類 用實施例206之製備產生鈉鹽類。此鈉鹽在65 °C、10% Et〇H 之EtOAc下攪拌20 h。混合物冷卻至室溫，過濾產生白色之 固體。mp 137〇C ; Ή NMR (400 MHz，CDCh) (5 1.21 ( d，2H)、7.15 (d，2H)、4.32 (s，2H)、3.12 (t，2H)、2.85 ( s，3H); 2.60 (t，2H)、2.09 (t，2H)、1.60- 1.20 (m，12H)、 0.92 (t，3H)。 實施例2 1 4 (3-{[(4-ί哀己基基）-甲院磺釀基-胺基]-甲基}苯基）_乙酸納 鹽類：'H NMR (400 MHz，CDCh) 5 7 · 3 3 - 7 .1 5 (m，8 Η)、 4.31 (s，2Η)、4.28 (s，2Η)、3·64 (s，2Η)、2.74 (s，3Η)、 2.48 (m，1H)、1.84 (m，4H)、1.74 (m，1H)、1.38 (m，4H) 、1.24 (m，1H)。 實施例2 1 5 (3-{[(4-t-丁基-卡基）·甲院磺醋基-胺基]-甲基}苯氧基）_乙酸 鈉鹽類 用實施例206之製備產生鈉鹽類。此鈉鹽在65 °C、2%水之 Et〇Ac下攪拌20 h。混合物冷卻至室溫，過濾產生白色之固 體。mp 1 84- 1 86°C; !Η NMR (400 MHz，D2〇）5 7.19 ( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ -304 541310 A7 B7 五、發明説明（302) d，2H)、7.04 (m，3H)、6.71 (d，1H)、6.63 (d,lH)、6.49 ( s，lH)、4.20 (s，2H)、4.18 (s, 2H)、4.17 (s，2H)、2.88 ( s，3H)、1.08 (s，9H)。 實施例2 1 6 5-(3-{ [2-(3,5-二氯基苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯基-胺基卜丙基） -噻吩-2-羧酸鈉鹽類 'H NMR (400 MHz，CDCh) (5 7.34 (d, 1H)、6.99 (t，1H) 、6.90 (d, 2H)、6.72 (d，1H)、4· 12 (t，2H)、3 ·60 (t，2H) 、3.31 (t，2H)、2.92 (s，3H)、2.83 (t，2H)、2.00 (m，2H) o 製備C 4 - C 6 製備C4-C6是使用適當的起始反應物，類似製備匕的方法。 製備C4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ν-[3-(5·甲基-噻吩-2-基）-丙基]-甲烷磺醯胺 Ή NMR (400 MHz，CDCh) 5 6.57-6.53 (m，2H)、4.35 ( m，1H)、3.17 (m，2H)、2·93 (s，3H)、2.83 (t，2H)、2.42 ( s，3H)、1.90 (m，2H) o 製備C5 [3-(3-甲烷磺醯胺基-丙基）-苯基]-乙酸甲酯 Ή NMR (250 MHz, CDCh) 5 7.3-7.06 (m，4H)、4.34 ( -305 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（303) m，1H)、3.70 (s，3H)、3.61 (s，2H)、3.27 (m，2H)、2.94 ( s，3H)、2.72 (t，2H)、1.93 (m，2H)。 製備C6 [2-(3-甲烷磺醯胺基-丙基）-苯基]-乙酸甲酯 Ή NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.24-7.16 (m，4H)、4.58 ( m，1H)、3.69 (s，3H)、3.66 (s，2H)、3.17 (q，2H)、2.94 ( s，3H)、2.72 (t，2H)、1.88 (m，2H)。 製備D3-D4 製備D3-D4是使用適當的起始反應物，類似製備D1的方法 〇 製備D3 1-漠甲某-4-丙某-本 Ή NMR (400 MHz ^ CDCl：〇 5 7.30-7.25 (m，2H)、7 · 14 ( m，2H)、4.48 (s，2H)、2.56 (t，2H)、1.62 (m，2H)、0·93 ( 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 t，3H)。 製備D4 1-溴甲基-4-乙基-苯 'H NMR (400 MHz，CDCh) δ 7.2 8 (m，2H)、7 · 16 (d，2H) 、4.48 (s，2H)、2.63 (q，2H)、1.22 (t，3H)。 -306- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（304) 製備F 3 - F 4 製備F3-F4是使用適當的起始反應物，類似製備F1的方法 製備F3 2 -溴甲基-苯並咲喃 製備F4 6-氯基-2-溴甲基喹啉 製備方法L4-L17 製備L4-L17是使用適當的起始反應物，類似製備L1的方 法。 製備L4 1-(2-溴-乙氧基）-3-乙基-苯 製備L5 1-(2-溴-乙氧基）-3-異丙基-苯 製備L6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1-(2-溴·乙氧基）-3-三氟甲基-苯 製備L7 1-(2-溴-乙氧基）-3.5-二氟基-苯 NMR (400 MHz，CDCh) δ 6.42 (m，3Η)、4.24 (t，2Η) 、3.62 (t，2H)。 製備L8 1-(2-溴-乙氧基）-3.5-二氯基-苯 製備L9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -307- 541310 A7 B7 五、發明説明（305) 1-(2-溴-乙氧基）-3-氟基-苯 製備L10 1-(2-溴-乙氧基）-3-氯基-5-甲氧基-苯 製備LI 1 1-(2-溴-乙氧基）-3-乙氧基-苯 製備L 1 2 1-(2-溴-乙氧基）-3-氯基-苯 製備L 1 3 5-(2-溴-乙氧基）-苯並[1 .3]二呋喃 NMR (400 MHz，CDCh) δ 6·69 (d，1 Η)、6·50 (s，1 Η) 、6.33 (dd，1Η)、5.91 (s，2Η)、4.20(t，2H)、3.59(t，2H)。 製備L 1 4 1 -(2-溴-乙氧基）-3,5-二-三氟甲基-苯 製備L 1 5 1 -(3-溴-丙氧基）-3-氯基-5-甲氧基-苯 製備L 1 6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 -(3-溴-丙氧基）-3,5-二氯-苯 製備L17 1 -(2-溴-乙氧基）-3-甲氧基-苯 製備W2 5-(3-嗣基-丙基）-唾吩基-2-竣酸t-丁酉旨 步驟A :酯類之形成 5-溴-噻吩基-2-羧酸t-丁酯。將混合無水MgS〇4 (11.60g， -308- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（306) 96.4 mmol)之 100 ml CH2C12 之混合物加入濃 H2S〇4 (1.45 ml ,24.1 mmol)，此混合物攪拌15分鐘後加入5溴-噻吩基-2-羧 酸（5.0g，24.1 mmol)。攪拌 1分鐘後加入 t-丁醇（1 l,6g，20 mmol)，反應在室溫下攪拌18 h。力Π入飽和的NaHCCh終止 反應。分層後水層用CHhCh萃取，合倂有機後用MgS〇4脫水 。有機溶液濃縮後得到澄淸的油狀物，經中壓層析術（3% EtOAc之己烷沖提）純化後得到標題化合物（4.97 g)。 !H NMR (400 MHz，CDCh)5 7.45 (d，1H)、7.02 (d, 1H) 、1.54 (s, 9H) o 步驟B :醛類之形成 經濟部中央標率局員工消費合作社印繁 5-(3-酮基-丙基）-噻吩-2-羧酸t-丁酯：將5-溴-噻吩基）-2-羧 酸t-丁酯（0.50g，1.89 mmol)之5 ml DMF溶液中加入烯丙醇（ 0.51 ml，7.57 mmol)，接著加入 NaHCO3 (0.397 g，4.72 mmol)、四丁基錢氯離子（0.525g，1.89 mmol)、及乙酸鈀（ 0.021g，0.094 mmol)。反應置於油浴中加熱至65°C後在90t： 下進行2 h。混合物用EtOAc及25 ml之水稀釋，用矽藻土（ 寅氏鹽）過濾移除固體。分離有機層後，有機溶液用水淸洗（ 4x)、在MgS〇4下乾燥、濃縮後產生深黃色的油狀物，經中 壓層析術（7 : 1 =己烷：EtOAc)純化後得到標題之化合物（ 0.190 g)。 Ή NMR (400 MHz ^ CDCh) δ 9.80 (s，1 Η)、7 · 5 1 (d，1 Η) 、6.78 (d，1Η)、3·14 (t，2Η)、2.86 (t，2Η)、1.54 (s，9Η) - 309- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（307)
製備XI
3-(2-甲烷磺醯胺基-乙基）-苯甲酸甲酯 步驟A 3-氰基乙基-苯甲酸甲酯：將3-溴甲基-苯甲酸甲酯（3.00 g， 13.10 mmol)、氰化鉀（1.02 g，15_71 mmol)之 DMF (25 ml) 混合物在40-45 °C下加熱45分鐘並在室溫下攪拌18 h。此反 應在40°C下加熱24 h，冷卻至室溫，然後加入氰化鉀（1.02 g，15.71 mmol)。反應在40 °C下進行18 h後冷卻至室溫。加 入水（25 ml)後產物用EtOAc (3x25 ml)萃取。合倂有機層後 依序用IN LiCl、濃食鹽水淸洗、用MgS〇4脫水、過濾、及 濃縮。急速層析術（9 : 1己烷：EtOAc至4 : 1己烷：EtOAc沖 提）純化後得到3-氰基甲基-苯甲酸甲酯（1.36g)。MS 193 ( M+18)。
步驟B 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 3-(2-胺基-乙基）-苯甲酸甲酯：將3-氰基甲基-苯甲酸甲酯（ 1.36g)之Et〇H (25 ml)溶液用HCl(g)飽和並加入Pt〇2 (200 mg)。反應在巴氏（柏爾）振盪器、50 psi下進行氫化作用2.5 h。用矽藻土（寅氏鹽）過濾移除觸媒，真空下去除溶劑。所 形成的固體在EUO下攪拌，混合物過濾後得到白色固體之 標題化合物（1.18 g)。 MS 180 (M+1)。
步驟C -310- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
A7 _____B7五、發明説明（3〇8) 3-(2-甲烷磺醯胺基-乙基）_苯甲酸甲酯：將3_(2胺基-乙基）_ 苯甲酸甲酯（500 mg)之CH2Cl2(35 ml)溶液在〇〇C下加入甲院 磺醯氯（292 mg，2.55 mmol)及三乙胺（1.6 ml, 11.5 mmol)。 反應在室溫下攪拌1 8 h，依序用5 · 5 % HC1、水、飽和的 NaHC〇3、濃食鹽水淸洗。有機溶液用MgS〇4脫水、過濾、 及濃縮後得到白色固體之標題化合物（522 mg)。MS 275 ( M+18)。 製備Y 1 (3-甲醯基-苯基）-乙酸乙酯 步驟A 方法A (3-氰基-苯基）-乙酸乙酯：將（3-溴-苯基）-乙酸乙酯（15.3g， 62·9 mmol)及1-甲基-2-吼咯啶二酮（125 ml)之混合物加入氰 化銅（1)(8.46 g，94.4 mmol)。此反應混合物在190°C之油浴 下進行1 h。反應冷卻至室溫後用EtOAc及2: 1 H2〇/NH4〇H 稀釋。混合物攪拌10分鐘後用矽藻土（寅氏鹽）過濾。水層用 EtOAc (2x)淸洗。有機溶液用2 : 1 H2〇/NH4〇H淸洗直到萃取 的水層不爲藍色爲止。有機溶液用MgS〇4脫水、過濾、濃縮 後得到（3-氰基-苯基）-乙酸乙酯（11.95 g)。 H NMR (400 MHz，CDCh) 5 7 · 5 1 -7 · 5 8 (m，3Η)、7.43 ( t，1H)、4.16 (q，2H)、3.63 (s，2H)、1.25 (t，3H)。 方法B (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -311 - 541310 A7 B7 五、發明説明（309) (3-氰基-苯基）-乙酸乙酯：將（3-溴-苯基）-乙酸乙酯（12.38g， 54.05 mmol)、氰化鋅（4.33g，36.9 mmol)、及 DMF (150 ml )之混合物用氮氣脫氧後加入Pd(PPh3)4(3.10g, 2.68 mmol)。 混合物在90°C之油浴下加熱2.5 h並冷卻至室溫。加入 NH4〇H (5%)，產物用EbO (3x)萃取。合倂有機萃取層後依 序用5% NH4〇H及濃食鹽水淸洗。有機溶液經MgS〇4脫水、 過濾及濃縮。急速層析術（9 : 1之己院：E t ◦ A c)得到淡黃色 液體之（3-氰基-苯基）-乙酸乙酯（9.08g)，其光譜和上述方法 之產物相同。
步驟B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (3-甲醯基-苯基）-乙酸乙酯：將（3-氰基-苯基）-乙酸乙酯（4.8g ，25.4 mmol)之75%的蟻酸溶液中加入鎳鋁合金（4.6g)此混合 物在迴流下（10(TC )加熱2.25 h。反應混合物冷卻後用矽藻 土（寅氏鹽）在沸酒精下過濾。濾液用水稀釋，產物用CHCh 稀釋（3x)。此有機溶液用飽和的NaHC〇3溶液攬拌至PH 8爲 止。有機溶液經MgS〇4脫水、過濾及濃縮。產物經急速層析 術（5: 1之己烷：EtoAc)純化後得到標題化合物（3.33g)。 Ή NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.76-7.79 (m，2H)、 7.47 -7.5 7 (m，2H)、4.15 (q，2H)、3.69 (s，2H)、1.25 ( t, 3H); MS 193 (M+l)。 製備Z1 (3-甲醯基-苯基）-乙酸甲酯 -312- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（310)
步驟A (3-氰基-苯基）-乙酸甲酯：將（3-溴-苯基）-乙酸甲酯（22.85 g， 99.78 mmol)、Zn(CN)2(7.25g，61.75 mmol)、及 DMF (100 ml)之混合物用氮氣灌流5分鐘後加入肆三苯基膦（〇)鈀（4.60g ,3.98 mmol)。此混合物在80°C下加熱3 h後冷卻至室溫。 加入2N NH4〇H，產物用EtOAc (3x)萃取。有機溶液依序用 2N NH4〇H (2x)、濃鹽水（2x)淸洗。有機溶液經MgS〇4脫水 、過濾及真空濃縮。產物經急速層析術（6 : 1己烷：EtOAc) 純化後得到油狀之標題化合物（1 5 .1 9 g)。 Ή NMR (400 MHz，CDCb) ά 7.57-7.41 (m, 4Η) > 3.706 ( s，3Η)、3.703 (s，2Η)。
步驟B 經濟部_央標奉局員工消費合作社印製 (3-甲醯基-苯基）-乙酸甲酯：將（3-氰基-苯基）-乙酸甲酯（1.56 g，8.91 mmol)、鋁-鎳合金（1.63g)及75%蟻酸（25 ml)之混合 物在迴流下加熱1.75 h。此混合物冷卻至室溫後經矽藻土（ 寅氏鹽）在沸酒精下過濾移除固體。加入水後，水溶液用 CH2Ch(3x)淸洗。小心加入飽和的NaHCCh水溶液至有機溶 液直到pH大約爲8-9爲止。有機溶液用濃食鹽水淸洗、
MgS〇4脫水、過濾及濃縮。產物經急速層析術（5 : 1己烷：
EtOAc)純化後得到透明無色之油狀的標題化合物（870 mg) 〇 Ή NMR (400 MHz ^ CDCh) 5 9.98 (s，1 H)、7.77 (m，2H) 、7.55-7.46 (m，2H)、3.68 (s，5H)。 -313- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 541310 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（311) 製備AA1
2-(3-甲烷磺醯基胺基-丙基）-噻唑基-4-羧酸乙酯 步驟A 4-甲烷磺醯胺基-丁酸乙酯：將甲烷磺醯氯（4.10g，35.8 mmol)加入乙基4 -胺基丁酸氯化氫（6.00g，35.8 mmol)、
Et3N (10.8 ml，77·4 mmol)之THF (230 ml)懸浮液。此懸浮 液在室溫下攪拌43 h。反應混合物經過濾後濃縮濾液。急 速層析術（1 : 1之EtOAc :己烷至EtOAc)純化後得到標題之 化合物（7.08 g)。 NMR (400 MHz，CDCh) 6 4.51 (s, 1 Η)、4· 12 (q，2H) 、3.18 U, 2H)、2.94 (s，3H)、2.40 (t，2H)、1.85- 1.92 ( m，2H)、1.24 (t，3H); MS 210 (M + +1)。
步驟B 4-甲烷磺醯胺基-丁醯胺：將4-甲烷磺醯胺基-丙酸乙酯（ 7.08g，33.8 mmol)於濃NH4〇H (200 ml)溶液中在室溫下攪拌 66 h。反應混合物濃縮後得到白色固體之標題化合物（ 6.1 6g)。此產物不須進一步的純化，直接用於下一步驟。 Ή NMR (400 MHz ^ CDCh) δ 3 · 30 (s，3Η)、3.05 - 3 · 09 ( m，2H)、2.91 (s，3H)、2.24-2.30 (m，2H)、1.8-1.85 ( m，2H); MS 181 (M + +1)。
步驟C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -314- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 541310 A7 B7 五、發明説明（312) 4-甲烷磺醯胺基-硫丁醯胺：將4-甲烷磺醯胺基-丁醯胺（0.50 g，2.8 mmol)及路氏（Lawesson’s )試劑（0.56g, 1.4 mmol)之 THF (50 ml)懸浮液在室溫下攪拌45分鐘。在此期間溶解所 有的固體。此溶液濃縮後用急速層析術（79 : 1= EtOAc : MeOH)純化後得到標題化合物（0.41g)。 4 NMR (400 MHz ，CDCh)5 3.29 (s，3H)、3.07-3.1 1 (m，2H)、2.91 (s，3H) 、2.62-2.66 (m，2H)、1.93- 1.99 (m，2H); MS 197 (M + +1)
O
步驟D 2-(3-甲烷磺醯胺基-丙基）-噻唑-4-羧酸乙酯：將4-甲烷磺醯 基胺基-硫丁醯胺（〇.35g，1.8 mmol)及乙基溴丙酮酸酯（ 0.37g，1.9 mmol)之Et〇H (50 ml)溶液在室溫下攪拌17 h。 再加入乙基溴丙酮酸酯（0.05g，0.26 mmol)，此反應混合物 在室溫下攪拌5.5 h。此反應混合物濃縮後用急速層析術（7 9 :1 to 19: 1 EtOAc: MeOH)純化得到標題化合物（〇.47g)
◦ Ή NMR (400 MHz，CDCh) 5 8.05 (s，1H)、4.40 (q，2H 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 )、3.24 (t，2H)、3.17 (t，2H)、2.96 (s，3H)、2.10 (t，2H) 、1.39 (t, 3H); MS 293 (M + +1)。 製備BB1 N-(4-丁氧基-苄基）-甲烷磺醯胺 步驟A :腈類之還原反應 4-丁氧基苄基胺：將4-丁氧基苯並腈（4.6g，26.25 mmol)之 -315- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（313)
Et2〇（50 ml)溶液逐滴加入鋰氫化鋁（1.0 Μ之THF，26.2 ml， 2 6.2 mmol)。此反應在迴流下加熱1 h並冷卻至室溫。將此 反應物小心的倒入水中（50 ml)並用EbO稀釋。用矽藻土（寅 氏鹽）在EUO下過濾去除固體。此有機溶液依序用水及濃食 鹽水淸洗、MgS〇4脫水、過濾及真空濃縮後得到產物4-丁氧 基；基胺（2.68g)。 Ή NMR (400 MHz ^ CDCh) 5 7 · 16 (m，2H)、6.82 (m，2H) 、3.91 (m，2H)、3.75 (s，2H)、1.73 (m，2H)、1.46 (m，2H )、1.39 (m，2H)、0.95 (t，3H)。 步驟B :磺醯胺之形成 N-(4-丁氧基-苄基）-甲烷磺胺：標題化合物之製備如描述於 製備A1之步驟2的一般製備。4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.24 (d, 2H)、6.86 (d，2H)、4·76 (bs，1 Η)、4·23 (m, 2Η )、3.94 (m，2Η)、2.83 (s，3Η)、1.75 (m，2Η)、1.47 ( m，2H)、0.96 (t，3H)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 製備CC1 3-(3-氯基-苯基）-丙醛：將1-氯基-3-碘基苯（9.63g，40.38 mmol)、烯丙醇（5.86g，100.96 mmol)、重碳酸鈉（8.48 g， 1 00.96 mmol)、四丁基銨氯（11.22g，40.38 mmol)、及 Pd( 〇Ac)2(317 mg，1.413 mmol)之 25 ml DMF 溶液在 50t：下攪 拌1 8 h。此混合物冷卻至室溫後用水稀釋，此水溶液用 EtOAc淸洗。此有機溶液依序用水及濃食鹽水淸洗、MgS〇4 316- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（314) 脫水、過濾及真空濃縮。產物經急速層析術於二氧化矽凝 膠（9 : 1己烷：EtOAc)純化後得到油狀的標題化合物（5.04g) 〇 製備CC2 3-(3-溴-苯基）-丙醛 標題化合物之製備如描述於製備CG之步驟，其反應是在90 °C下進行1 h。 製備DD1
5-(3-胺基-丙基）-噻吩基-2-羧酸甲酯 步驟A 5-(3-t-丁氧基羰基胺基-丙炔）-噻吩-2-羧羧酸甲酯：將丙-2-炔-胺基甲酸t-丁酯（1.67g，0.011 mmol)、5溴-噻吩基-2-羧 酸甲酯（2.50g，0.011 mmol)、肆三苯基膦（0)鈀（0.622 g， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0.05 3 8 mmol)、Cul (0.102g，0.5 38 mmol)及三乙胺（1·57 ml， 0.0 1 1 m m ο 1)之5 0 m 1丙腈混合物灌流氮氣後加熱迴流1 6 h 。反應物冷卻至室溫後用75 ml EtOAc稀釋、依序用5.5% HC1、水及濃食鹽水淸洗、MgSCU脫水、過濾及真空濃縮得 到油狀產物。此產物經急速層析術（9 ·· 1 to 4 : 1之己烷： EtOAc)純化後得到油狀之標題化合物（2.06g)。MS 313 ( Μ+18) 〇
步驟B -317- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A7 B7
經濟部中央標準局員工消費合作社印f 五、發明説明（315) 5-(3-t_丁氧基羰基-胺基-丙基）-噻吩基-2-羧酸甲酯··將 5-(3-t-丁氧基羰基胺基-丙-卜炔）-噻吩基-2-羧酸甲酯（2.06 g) 及10%鈀/碳（1.03g)之50 ml Me〇H混合物於巴氏（柏爾）振盪 器、50 pS1 H2下進行氫化反應16 h。反應物經矽藻土（寅氏 鹽）在MeOH之存在下過濾，濾液在真空下濃縮得到固體之 標題化合物（1.93g)。MS 317 (M+18)。 步驟C 5-(3-胺基-丙基）-噻吩基-2-羧酸甲基甲酯：將5-(3-t-丁氧基 碳基胺基-丙基）-嚷吩基-2-殘酸甲醋（0.118g，0.5 mmol)之50 ml MeOH溶液冷卻至0°C並用HCl(g)使之飽和。反應在室溫 下攪拌90分鐘。溶液濃縮成固體後用EtOAc及飽和的NaHCOs 分配分離。有機層用濃食鹽水淸洗、MgS〇4脫水、過濾及真 空濃縮得到油狀的標題化合物（399 mg)。MS 200 (M + 1) 製備DD2 5-(3-胺基-丙基）呋喃-2-羧酸甲酯氯化氫鹽類 標題化合物之製備是用適當的起始材料以類似於製備DD 1之 步驟，於步驟B中進行氫化反應5.5 h，於步驟C中反應是在 室溫下攪拌進行16 h，在真空中濃縮後得到標題化合物之 氯化氫鹽類。 製備EE1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -318- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 541310 A7 ____ B7 五、發明説明（316) 5-(3-胺基-丙基）-噻吩-2-羧酸t-丁酯
步驟A 丁-2-炔-胺基甲酸苄基酯 將丙炔胺（6.4g，71.2 mmol)之吡啶溶液（1〇〇 ml)，在0.5 h內 加入苄基氯基甲酸酯（13.37g，78.2 mmol)之100 ml CH2CI2 。攪拌反應16 h並在真空中去除揮發物。殘餘物溶於Et〇Ac ，有機溶液用水淸洗（2x)。此有機溶液先用稀HC1淸洗接著 再用飽和的NaHCCh淸洗。有機溶液在MgSCh下乾燥、過濾 、及真空下濃縮，得到標題的化合物（4.43 g)。
步驟B 5-(3-苯氧基羰基胺基-丙-1-炔）-噻吩-2-羧酸t-丁酯：標題化 合物自適當的起始反應物以類似製備DD 1步驟A的方法製備 〇
步驟C 經濟部中央標隼局員工消費合作社印f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5-(3-胺基-丙基）-噻吩-2-羧酸t-丁酯氯化氫鹽類：將5-(3-苄 苯氧基羰基胺基-丙-1-炔）-噻吩基-2-羧酸t-丁酯（l.Og，2.69 mmol)之15mlMe〇H及2.69mllNHCl(aq)溶液中加入 Pd(〇H)2 (lg)。 混合物在巴氏（柏爾）振盪器、45 psi H2下 振盪進行氫化作用16 h。用矽藻土（寅氏鹽）過濾移除觸媒， 並另行加入P d (〇Η) 2 (1 g)。反應在巴氏（柏爾）振盪器、 45 psi下進行氫化作用16 h。用矽藻土（寅氏鹽）過濾移除觸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -319- 541310 A7 B7 五、發明説明（317) 媒。溶液經真空濃縮。殘餘物與CCI4共沸後與£t2〇一起磨 碎得到標題之胺類化合物（360 mg)。 製備FF1 5-丨3-[3-(3-氯基-苯基）-丙基胺基]-丙基}-噻吩羧酸甲酯 :將5-(3-胺基-丙基）-噻吩基-2-羧酸甲酯（〇.118 g，0.5 mm〇l )及二異丙基乙胺（0.071 g，0.55 mmol)之1〇 ml Me OH溶液 在室溫下攪拌30分鐘並加入3-(3-氯基-苯基）-丙醛（0.〇93g， 0.5 5 m m 01)。混合物繼續攬拌9 0分鐘，反應冷卻至〇 °c，力口 入NaBHl· (0.83 ml，5.98 mmol)，混合物繼續攪拌30分鐘。 加入1 : 1 NaHCCh : H2〇終止反應並用CH2Ch淸洗。此CH2Ch 萃取溶液用濃食鹽水淸洗、MgS〇4脫水、過濾及真空濃縮後 得到油狀的標題化合物（171 mg)。MS 352 (M+1)。 製備方法FF2-FF4 製備FF2-FF4是自適當的起始反應物以類似製備FF1的方法 製備。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 製備FF2 5-{3-[3-(3-氯基-苯基）-丙基胺基]-丙基}-噻吩-2-羧酸t-丁酯 類 NMR (400 MHz，CDCh) s 7.51 (d，1H)、7.25-7.05 ( m，4H)、6.74 (d，1H)、2.83 (t，2H)、2.72-2.59 (m，6H)、 1.97- 1.82 (m，4H)、1.53 (s，9H); MS 394 (M+1)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -320- 541310 A7 B7 五、發明説明（318) 製備FF3 5-{3-[3-(3-氯基-苯基）-丙基胺基]-丙基卜呋喃-2-羧酸甲酯。 MS 3 36 (M+1)。 製備FF4 5-{3-[3-(3-氯基-苯基）-丙基胺基]-丙基卜四氣基咲喃-2-殘酸 甲酯。MS 340 (M+1)。 製備GG1
3-(3-氯基-苯基）-丙胺 步驟A 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3-(3-氯基-苯基）-丙烯醯胺：將3-(3-氯基苯基）-丙烯酸（15.0 g，82.15 mmol)之50 ml氯化亞硫醯溶液加熱迴流30分鐘。 在大氣壓下蒸餾去除過剩的亞硫醯氯。殘餘物與苯於真空 下共沸得到橙色油狀物1 7.288 g。將此油狀物溶於25 ml之 CH2Ch，將此溶液在_78〇C下緩緩的力口入液化NIL· (20 ml， 80.07 mmol)之CHCh (50 ml)。所形成的懸浮液回溫至室溫 後真空濃縮得到灰色固體的標題化合物（19.38 g)。iH NMR (400 MHz，CDCh) (5 7.5 7 (s，1 Η)、7 · 45 (m，2H)、7 · 3 6 ( m，1H)、6.64 (d，1H); MS 182 (M+1)、180 (M-l)。
步驟B 3-(3-氯基-苯基）-丙基胺：將 1·〇 M LiA1H4 之 THF (6.0 ml， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） >321 - 541310 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（319) 6.0 mmol)溶液在0°C下逐滴加入3-(3-氯基-苯基）-丙烯醯胺（ l.Og，5.51 mmol)之30 ml THF懸浮液中。反應回溫至室溫 後攪拌5 h。另行加入4 ml之1 M LiA1H4，反應繼續攪拌18 h。再加入2 ml之1 M L1AIH4，反應繼續攪拌24 h。反應 混合物中逐滴加入水以終止反應。混合物真空移除THF後用 水稀釋。水溶液用Et〇Ac萃取。此有機溶液用水淸洗、 MgS〇4脫水、過濾及真空濃縮。殘餘物溶於CHCh，此有機 溶液用1 M HC1淸洗。水溶液用1M Na〇H將pH調整至1 1， 產物用CHC13萃取。此有機溶液用MgS〇4脫水、過濾及真空 濃縮後得到黃色油狀之標題化合物（0.134g)。 4 NMR (400 MHz，CDCh)5 7.20-7.22 (m，3H)、7· 16 (m，1H)、2.74 ( t，2H)、2.61 (t，2H)、1.74 (m，2H); MS 170 (M-l)。 製備HH1 4-嘧啶-2-基-苯甲醛：將2-溴嘧啶（l.OOg，6.3 mmol)及肆三 苯基膦（0)網（0.218g，0.189 mmol)之乙二醇醚（30 ml)溶液在 室溫下攪拌10分鐘。加入4-甲醯基苯硼酸（1.14 g，7.61 mmol)及重碳酸鈉（1.58g，18.9 mmol)之15 ml水溶液，此反 應加熱迴流18 h。此混合物用水及CH2C12稀釋。分層後，水 溶液用C Η 2 C h淸洗。合倂有機層後用M g S Ο 4脫水、過濾、及真 空濃縮。殘餘物經急速層析術（10%至30%己烷之EtOAc)純化 後得到標題化合物（0.979g)。4 NMR (400 MHz，CDCh)(5 10.11 (s，1 Η)、8·83 (s，2H)、8.82 (s，1 Η)、7.98 (s, 2H) 、7.23 (s，2Η)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -322- 541310 A7 B7 五、發明説明（320) 製備 HH2-HH7 自適當的起始反應物以類似製備HH1的方法製備HH2-HH7。 製備HH2 4-吼啶-2-基-苯曱醛 *H NMR (400 MHz ^ CDCh) 5 1〇.〇9 (s，1H)、8.72 (s，1H) 、8.16 (s, 2H)、7.95 (s，2H)、7·79 (s，2H)、7.29 (m，1H) ;MS 184 (M+l)。 製備HH3 4』比啶-3-基-苯甲醛 !H NMR (400 MHz > CDCh) 5 1 〇·04 (s，1 H)、8.8 8 (s，1 H) 、8.64 (s，1H)、7.97 (s，2H)、7.91 (m，1H)、7.75 (m，2H) 、7.39 (m，1H); MS 184 (M+l)。 製備HH4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 - 口比n定-4 -基-苯甲酵 Ή NMR (400 MHz ^ CDCh) 5 10.03 (s，1H)、8.70 (s，2H) 、7.99 (s，2H)、7.79 (s，2H)、7.52 (s，2H); MS 184 (M+l )° 製備HH5 4-噻唑基-2-基-苯甲醛 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -323- 541310 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（321) MS 189 (M + ” 製備HH6 4-嘧啶-5-基-苯甲醛Ή NMR (400 MHz ^ CDCl：〇 (5 1 0· 03 (s，1 Η)、9 · 26 (s，1 Η) 、9.00 (s，2Η)、8·03 (m，2Η)、7.76 (m，2Η)。 製備HH7 4- 吡畊基-2-基-苯甲醛!H NMR (400 MHz，CDCl3)5 10.03 (s，1H)、9.10 (s，1H) 、8.69 (s，1H)、8.59 (s，1H)、8.21 (d，2H)、8.03 (d，2H) 〇 製備II 1 5 - (3 -酮基-丙基）-1 H -吼唑-3 -竣酸乙酯 步驟A 5- (t-丙基-二甲基-矽烷氧基）·戊-2-酮。將將溶液3-乙醯基-1-丙醇（3.000g，29.37 mmol)、t-丙基二甲基矽烷基氯（4.522g, 30.00 mmol)、及咪唑（5.004g，73.5 mmol)之 DMF (40 ml)在 4〇°C下加熱5 h並在室溫下攪拌66 h。加入水（60 ml)後產物 用EtOAc (4x50 ml)萃取。合倂有機萃取液後用水淸洗、 MgSCU脫水、過濾及真空濃縮。經急速層析術（己烷：EtOAc =9: 1)純化後得到標題之化合物（3.722g)。4 NMR (400 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ in 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） 324- 541310 A7 B7 五、發明説明（322) MHz’ CDCh)5 3.59 (t，2H)、2.49 (t, 2H)、2.13 (s, 3H) 、1.76 (m，2H)、0.86 (s, 9H)、0.02 (s，6H); MS 217 ( M+l)。
步驟B 7-(t-丁基-二甲基-矽烷氧基）-2.4-二酮基-庚酸乙酯：將二乙 基草酸鹽離子（4.048g，37.7 mmol)在下0°C加至固體的乙氧 化鈉（0.4 7 2 g，6 9 · 3 m m ο 1)，接著緩緩加入5 - (t - 7基-二甲基_ 矽烷氧基）·戊-2-酮（1.500 g，69.3 mmol)。產生橙色溶液後 在〇°C下攪拌10分鐘，在室溫下攪拌3 h。經急速層析術（ 19 : U己烷：EtOAc至9 : 1= EtOAc : MeOH)純化後得到標 題之化合物（ 1.982g); MS 317 (M+1)。
步驟C 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5-[3-(t-丁基-二甲基-矽烷氧基）-丙基]-1H-吡唑-3-羧酸乙酯 。將7-(t-丁基-二甲基·矽烷氧基）-2,4·二酮基-庚酸乙酸乙酯（ 1.627g, 51.4 mmol)及聯氨（17 ml，55 mmol)之 Et〇H溶液在 迴流下加熱6 h。此反應物真空濃縮。經急速層析術（6 : 4 =己烷：EtOAc)純化後得到標題之化合物（333 mg)。4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 6·64 (s，1H)、4·37 (q，2H)、3·67 ( t，2H)、2.85 (t，2H)、1.88 (m，2H)、1.38 (t，3H)、0.88 ( s, 9H)、0.05 (s，6H); MS 313 (M+l)。
步驟D -325- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（323) 5-(3-羥基-丙基）-1Η-吡唑-3·羧酸。將5-[3-(t-丁基-二甲基-矽 烷氧基）-丙基]-1Η-吼唑-3-羧酸乙酯（327 mg，1.05 mmol)及 四丁基銨氟（288 mg，1.10 mmol)之THF (50 ml)溶液在室溫 下攪拌1 h。反應混合物在真空下濃縮。經急速層析術（ EtOAc到EtOAc : Me〇H 1 9 : 1)純化後得到標題之醇類化合 物（165 mg)。NMR (400 MHz，CDCh)5 6.58 (s，1H)、 4.35 (q，2H)、3.71 (t，2H)、2.84 (t，2H)、1.91 (m，2H)、 1.36 (t, 3H); MS 199 (M+l)。
步驟E 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
5-(3-酮基-丙基）-1Η-吡唑-3-羧酸乙酯。將二甲基亞硕（0.14 ml，1.9 mmol)溶液在-78°C下緩緩加入氯化乙二醯（0.137 mg ，1.08 mmol)之 CH2Ch(l ml)及 THF (1 ml)溶液中。攬拌 5 分 鐘後，將此溶液逐滴在-78t下加入5-(3-羥基-丙基）-1Η-吼 唑-3 羧酸乙酯（178 mg，0.898 mmol)之 THF (10 ml)溶液。反 應攪拌0.5 h後加入三乙胺（0.64 ml)。懸浮液攪拌40分鐘後 回溫至室溫。反應物用CH2Ch :己烷（1 : 4, 40 ml)稀釋，混 合物依序用10%之重硫酸鈉（15 ml)溶液及水淸洗（2 X 10 ml )。此有機溶液用MgSCU脫水、過濾及真空濃縮後得到標題 之醛類化合物。1H NMR (400 MHz，CDCh) 5 9.82 (s，1H )、6.59 (s，1H)、4·35 (q，2H)、3.06 (m，2H)、2.84 (t，2H )、1.91 (m，2H)、1.34 (t，3H); MS 197 (Μ +1)。 製備Π1 -326- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（324) [5-(甲烷磺醯胺基-甲基）-噻吩-2-基]-乙酸甲酯 將噻吩基-2-基-乙酸甲酯（2 ml, 12.8 mmol)之1，4二噚烷（10 ml)溶液，在超過10分鐘之時間下逐滴加入濃HC1 (0.4 ml, 4.8 mmol)。加入氯化鋅（78 mg，0·57 mmol)後反應在預 熱的45°C水浴下攪拌進行15分鐘。將HCl(g)灌入溶液2-3分 鐘。反應之溫度約昇至60°C。冷卻後，逐滴加入37%之甲醛 (1.24 ml, 16 mmol)溶液，溫度昇至約70°C。反應冷卻至室 溫後加入部份的甲烷磺胺（1.25g，12.8 mmol)。 反應攪拌3 h後倒入E10 A c (6 0 m 1)。此有機溶液用水淸洗而 水溶液用EtOAc (60 ml)淸洗。合倂有機溶液後用濃食鹽水 淸洗、MgS〇4脫水、過濾及真空濃縮。經急速層析術（ CHCh)純化後得到金黃色油狀之標題化合物（69%)。NMR (400 MHz，CDCh) 5 6 · 85 (d，1 Η)、6· 70 (d，1 Η)、5 · 20 ( m，lH)、4.40 (s，2H)、3.80 (s，2H)、3.70 (s，3H)、2.80 ( s,3H)。 製備KK1 經濟部中央標準局員工消費合作社印f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
5-(3-溴-丙基）-苯並[1.3]二呋喃 步驟A 3-苯並[1·3]二呋喃-5-基-丙-1-醇：將鋰氫化鋁（1M2Thf， 30 ml，30 mmol)在0°C下緩緩的加入3-苯並[1，3]二酮-5-基-丙酸（5.83g，30 mmol)之THF (60 ml)溶液。此反應回溫至室 溫後攪拌2 h。溶液中加入冰（200g)及濃HC1(2 ml)之混合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -327- 541310 A7 B7 五、發明説明（325) 。產物用EtOAc萃取。此有機溶液用MgS〇4脫水、過濾及真 空濃縮。經急速層析術（己烷：EtOAc =6 : 4)純化後得到標 題之醇類化合物（4.51g)。4 NMR (400 MHz，CDCh)5 6.73-6.62 (m，3H)、5.91 (s，2H)、3.66 (t，2H)、2.63 ( t，2H)、1.84 (m，2H)。
步驟B 5-(3-溴-丙基）-苯並[1.3]二呋喃：如同製備01步驟B之製備 將3-苯並[1,3]二酮-5-基-丙-1-醇轉變成標題之溴離子。 Ή NMR (400 MHz，CDCh)5 6.74-6.63 (m，3H)、5.92 ( s，2H)、3.37 (t，2H)、2.69 (t，2H)、2.11 (m，2H)。 製備LL1 2-(3-碘-丙基）-呋喃 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將3 -咲喃-2 -基-丙-1 -醇（6 · 3 g，5 0 m m ο 1)之卩比卩定（4 0 m 1)溶液 在-15 °C下加入部份之p -甲苯磺醯氯（Π.4g，60 mmol)，反應 攪拌3 h。加入水（10 x 0.5 ml)，混合物中倒入濃HC1(65 ml )及冰（200 gm)之混合物。產物用EUO萃取，此有機溶液用 MgS〇4脫水、過濾及真空濃縮後得到黃色油狀之產物。此油 狀產物中加入Nal (9g，60 mmol)之丙酮（70 ml)混合物，反 應攬拌1 5 h。過濾移除不溶的物質，濾液在真空中濃縮。 經急速層析術（己烷）純化後得到標題之化合物（7.2g)。 Ή NMR (400 MHz ^ CDCh) (5 7.30 (m，1H)、6.28 (m，1H) 、6.04 (m，1H)、3.19 (t，2H)、2.75 (t, 2H)、2.14 (m，2H) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） -328- 54131〇 A7 B7 五、發明説明（326) 製備MM1
3 - (3 -胺基-丙基）-苯甲酸甲酯氯化氫鹽類 步驟A 3-(3-t-丁氧基羰基-胺基-丙炔）-苯甲酸甲基酯。以下之步 驟A，描述製備C!之一般製備，將丙-2-炔-胺基甲酸t-丁酯 耦合至3-溴甲基甲酸酯後，得到標題之化合物。MS 307 ( M+18) 〇
步驟B 3-(3-t-丁氧基羰基-胺基-丙基）-苯甲酸甲基酯。以下之步驟 B，描述製備匕之一般製備，將3-(3-t丁氧基羰基胺基-丙-卜 炔）-苯甲酸甲基酯氫化後，得到標題之化合物。M S 3 1 1 ( Μ+18)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
步驟C 3-(3-胺基-丙基）-苯甲酸甲酯氯化氫鹽類。將3-(3-^丁氧基 羰基胺基-丙基）-苯甲酸甲基酯（565 mg)之Me〇H (25 ml)溶 液冷卻至〇°C並將此溶液用HC1 (g)飽和。反應在室溫下攪拌 進行1.5 h，在真空下濃縮得到標題之胺類化合物（3 99 mg) 。MS 194 (M+1)。 -329- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（327) 製備NN1
[3-(2-甲烷硫醯基胺基-乙基）-苯基]-乙酸t-丁酯 步驟A 3-溴基-苯基乙酸t-丁酯。將3-溴-苯基乙酸（5.00 g，23.24 mmol)、t-丁醇（1.89g，25.57 mmol)、DMAP (3.12g，25.57 mmol)、及 DCC (5.27g，25.57 mmol)之 CH2Ch(150 ml)混合 物在室溫下攪拌24 h。反應物過濾後在真空下濃縮。殘餘 物溶於EtOAc後，過濾此混合物。此機溶液依序用5.5%之 HC1、水、飽和的NaHCO;、及濃食鹽水淸洗。此有機溶液經 MgS〇4脫水、過濾、濃縮後得到標題之化合物（5.64g)。
步驟B {2-[2-(1.3-二酮基-1.3-二氫-異吲哚-2-基）-乙烯基]-苯基卜乙 酸 t-丁酯：將 3-溴-苯基乙酸 t-丁酯（5.64g，20.80 mmol)、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N-乙烯基酞醯亞胺基（3.60g，20.80 mmol)、二異丙基乙基胺 (3.63g，28.08 mmol)、乙酸鹽鈀（107 mg，0.478 mmol)、及 三-〇-甲苯基膦（475 mg，1.56 mmol)之丙腈（10 ml)混合物在 9CTC下攪拌20 h。反應冷卻至室溫並加入冰水（50 ml)。加 入EtOAc (50 ml)萃取，有機溶液依序用5.5% HC1及濃食鹽 水淸洗。此有機溶液用MgS〇4脫水、過濾及真空濃縮。經急 速層析術（己烷：EtOAc 9 : 1 to 4 : 1)純化後得到標題之化 合物（1.95g)。MS 381 (M+18)。 -330- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（328)
步驟C {2-[2-(1.3-二酮基-1.3-二氫-異吲哚-2-基）-乙基]-苯基）-乙酸1 -丁酯：將{2-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氫-i異吲哚-2-基）-乙烯基 ]-苯基}乙酸t-丁酯（1.95 g)之THF (50 ml)溶液中加入10%
Pd /碳（l.OOg)，反應在巴氏（柏爾）振盪器、50 psi下進行氫 化反應24 h。觸媒用矽藻土（寅氏鹽）在THF之下過濾移除。 真空移除揮發物後得到標題之化合物（1.97 g)。MS 3 8 3 ( M+18)。
步驟D 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 [2-(2-胺基-乙基）-苯基]-乙酸t-丁酯：將{2-[2-(l，3-二酮基-1， 3二氫-異吲哚-2-基）-乙烯基]-苯基卜乙酸t-丁酯（1.97g)及聯 氨水合物（1.97 ml)之EtOH (75 ml)溶液迴流加熱90分鐘。過 濾移除固體，濾液經真空濃縮。殘餘物溶於EtOAc (50 ml) ，此溶液依序用飽和的NaHCCh及濃食鹽水淸洗◦此有機溶 液用MgS〇4脫水、過濾及真空濃縮。經急速層析術（CHC13 :Me〇H 9 7.5 : 2.5 to 95 : 5 to 9 : 1)純化後得到標題之胺 類化合物（85 3 mg)。MS 236 (M+1)。
步驟E
[3-(2-甲烷磺醯基胺基-乙基）-苯基]-乙酸t-丁酯：將[2-(2-胺 基-乙基）-苯基]-乙酸卜丁酯（422.5 mg，1.795 mmol)、三乙 胺（908 mg，8.977 mmol)、及甲烷磺醯氯（226.2 mg，1.975 mmol)之CH2Ch(20 ml)混合物在0°C下攪拌18 h。有機溶液 -331 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（329) 依序用稀HC1、水、飽和的NaHCO;、及濃食鹽水淸洗。此有 機溶液用MgS〇4脫水、過濾及真空濃縮後得到標題之磺醯胺 (5 3 5 mg)。MS 331 (M+18)。 製備〇〇1 5-(3-甲烷磺醯胺基-丙基）-呋喃-2-羧酸甲酯：將5-(3-胺基-丙 基）-呋喃-2-羧酸甲酯氯化氫鹽類（見製備DD2) (150 mg， 0.683 mmol)、及三乙胺（0.313 ml，2.25 mmol)之 CH2Ch(15 ml)溶液在0°C下加入甲院磺醯氯（86 mg，0.75 mmol)。反應 在室溫下攪拌1 8 h。有機溶液依序用稀HC1、水、飽和的 NaHC〇3、及濃食鹽水淸洗。此有機溶液用MgS〇4脫水、過 濾及真空濃縮後得到標題之磺醯胺（156 mg)。MS 262 ( Μ + 1)。 製備ΡΡ1 5-(3-胺基-丙基）-四氫基呋喃-2-羧酸甲酯氯化氫鹽類 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 步驟A 5-(3-t-丁氧基羰基胺基·丙-1-炔）-呋喃-2-羧酸甲酯。 標題化合物之製備是依據步驟A製備DD1之方法。
步驟B 5-(3-t-丁氧基羰基胺基-丙基）-四氫呋喃-2-羧酸甲酯及5-(3-t -丁氧基羰基胺基-丙基）-呋喃-2-羧酸甲酯：將5-(3-t-丁氧基 羰基胺基-丙-卜炔）-呋喃-2-羧酸甲酯（1.69 g)之Me〇H (50 ml -332- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A7 B7 五、發明説明（330) )溶液中加入10%鈀/碳（850 mg)，混合物在巴氏（柏爾）振盪 器、50 psi下進行氫化反應18 h。觸媒經矽藻土（寅氏鹽）過 濾移除，揮發物經真空後濃縮。急速層析術（己烷：
Et〇Ac= 4: 1)純化後得到5-(3-t_丁氧基羰基胺基丙基）-呋喃- 2- 羧酸甲酯（422 mg，MS 284 M + )及5- (3-t-丁氧基羰基胺基 -丙基-四氫基呋喃-2-羧酸甲酯（903 mg)。
步驟C 5-(3-胺基-丙基）-四氫基呋喃-2-羧酸甲酯氯化氫鹽類。 標題化合物之製備是使用5-(3-t-丁氧基羰基胺基-丙基）-四 氫基呋喃-2-羧酸甲酯，描述於步驟C製備DD2之方法。 製備QQ1 3- (1 吲哚-3-基）-丙醯胺 標題試劑之製備是使用Jackson描述於J. Am. Chem. Soc.，5 2，5029-503 3，1 930之方法。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 製備RR1 2-(二苯基-2-基氧基）-乙胺 標題試劑之製備是使用描述於GB 52 1 575之方法。 製備SS1 2 - (3 -氯-苯磺基）-乙胺 標題試劑之製備是使用描述於Fed. Rep. Ger. Sd. Pharrn·， -333- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ 297公釐） 541310 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
五、發明説明（331) 56，4，229-234，1 988之方法。 製備TT1 2- (4-氯基-苯磺基）·乙胺 標題試劑之製備是使用描述於Can. J. Chem., 37，3 25 -329，1959之方法。 製備UU1 3- (4-氯-苯磺基）-丙胺 標題試劑之製備是使用描述於J. Med. Chem.，39，25， 4942-495 1，1 996之方法。 製備VV1 4- 苯乙磺基-苯甲醛 標題試劑是使用於EP 33233 1描述之方法製備。 製備方法WW1 4-(2-酮基-吼咯啶-1 -基-苯甲醛 標題化合物是使用 Kukalenko 於 Chem. Hebrocyd. Compd·( Engl. Tr ansi.)、8,43,1972中描述之方法製備。 製備XXI 4-環己基·苯甲胺 標題化合物是使用Meglio及其同事於Famna Co Ed. Sci.; IT (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -334- 541310 A7 B7 五、發明説明（332) ;35，3，191-202，1980中描述之方法製備。 製備YY1 3-羥基-4-丙氧基-苯甲醛 標題化合物是使用 Beke 於 Acta Chim· Acad. Sd. Hung.，14, 325-8，1958中描述之方法製備。 製備ZZ1 5-苯基-呋喃-2-羧醛 標題化合物是使用EVAuria及其同事於Heterocycles，24， 6,1575-1578,1986中描述之方法製備。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -335 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X；297公釐）

Claims (1)

  1. 541310 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 ’t 附件一（A ):第8 6 1 1 9 0 0 5號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國9 1年1 〇月1 8日修正 1 · 一種由式I代表之化合物 A u Μ .\— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或其藥學可接受的鹽類，其中 B是N; A是（C1 - C6)烷基磺醯基、（C3 - C e )環烷基磺醯基、或 (C:，-C 〇環烷基（Cl_C6)烷基磺醯基，該a上的碳，可選擇 性的以單-、二-或參-的型式被氟取代； Q是 -(C^Co)伸烷基，-(匕-CO伸烷基… -(C 3 - C 8)伸院基-’該_ (c 3 - C s)伸i：完基-可選擇性的被多 至四個取代基取代，可分別選自氟基或（匕<4)烷基、 -X-iC! -C5)伸烷基 _、 -(C! -c5)伸烷基-χ_、 -(CVC3)伸烷基_X_(Cl_C3)伸烷基… ’ -(C，2-C4)伸烷基- W-X-(C〇-C3)伸烷基… -(CQ-C0伸烷基n-(CVC3)伸烷基、 -(C2-C0伸院基_w_x_w_(Cl_C3)伸烷基…其中此二w之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 間互不相關、 -(匕-C0伸烷基-伸.乙烯基-(C! -C%)伸烷基-、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -(C! -C4)伸烷基-伸乙烯基- (cQ-C.2)伸烷基- X-(CQ-Cs)伸烷 基-、 -(CVCO伸烷基-伸乙烯基-(CVC2)伸烷基- X-W^C! -C:，） 伸烷基-、 -(c!-co伸烷基-伸乙炔基_(cva)伸烷基-、或 -((：1-(：〇伸烷基-伸乙炔基-乂-((：。-匕）伸烷基-; _ W爲伸氧基、硫基、或礦醯基； X是苯基、噻吩基或噻唑基，該苯基、噻吩基或噻唑 基可選擇性的分別以氟基、氯基、甲基、三氟甲基、甲氧 基、二贏基甲氧基或三氟基甲氧基取代成單-或二-取代 基； Z是羧基、（Ci-C4)烷氧羰基、或四唑基； K是（Ci-CO伸烷基或伸氧基（Ci-C4)伸烷基，該（Ci-CO 伸烷基可選擇性爲單-不飽和，且其中K是可選擇性各自 以氟基、甲基或氯基取代成單-、二-或參-取代基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Μ 是-Ar、-Ar^V-Ar2、-Ai^-S-Ai·2 或-ArO-Ar2，其中 Ar、Ar1及Αι·2各自爲苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、 口等唑基、異-唑基、萘基、苯並〔b〕呋喃基、苯並〔b 〕噻吩基、氫茚基、呋喃基、吡畊基、苯並〔1 ，3〕二 酮基、苯並咪唑基、苯並異噚唑基、2，3 -二氫苯並〔 1，4〕戴奧辛基、2，3 -二氫苯並呋喃基、吡唑基、 嘧啶基、咪唑基、喹啉基、異嗜啉基、苯並鸣唑基、苯並 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 AB1CD t、申請專利範圍 ㈣基、D_、1，2，3，4 —四氫萘基、環己基、 1哀戊基、環丁基、環庚基或嗤基； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 該Ar、Ar!及部份可選擇性的在碳上（若此部份爲 早k則是在一個環上取代，若此部份爲雙環則在單環或雙 上均有取代基）帶有最多三個取代基，各取代基分別選 自R R及R，其中Ri爲鹵基、（CVC6)院氧基、（C丨_c7) 院基 (〔3'*匕）5哀院基、（(^1-〇7)院醯基或（〇3-〇7)環院基（(]；1-C4)烷基，該（Ci_C6)烷氧基、（Ci_C7)烷基、環烷基 (C 1 C 7 )；(：元釅基或（C 3 - C 7 )環院基（C 1 - C 4 ) j：完基，可選擇性的 各自以羥基、氟基或氯基取代成爲單_，二-或三-取代基； R2與R3各自爲羥基、鹵基、三氟甲基、（Ci_C7)院基 、（Ci-C〇烷氧基、（Cl_C5)烷醯基、氰基、（C3_C7)環烷基、 (C：5-C7)環院基（G-CO院基、甲醯基、二氟基甲氧基、三氟 基曱氧基或胺甲醯基； V是一個鍵或（G-C3)伸烷基，可分別以羥基或氟基選 擇性的作爲單-或二-取代基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其前提是當K是（C2-C%)伸烷基且Μ是Ar且Ar爲環戊基 1 -基、環己基-1 -基、環庚基-1 -基或環辛基-1 _基時，則該 (C5 - C 〇環烷基的1位置便不會被羥基取代。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中 X是苯基、噻吩基或噻哩基，該苯基、噻吩基或噻〇坐基 可選擇性的分別以氟基、氯基、二氟甲基、甲氧基、二氟 基甲氧基或三氟基甲氧基取代成單-或二-取代基；. K是亞甲基或乙二基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -3- 541310 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ar、Αι·1及AR2各自爲（C5-C7)環烷基、苯基、噻吩基 、噻唑、吡啶基，嘧啶基、噚唑基、呋喃基、咪唑基、異 噚唑基、吡畊基或吡唑基； R1爲鹵基、（CVCO烷氧基、（CVC?)烷基、（匕-CO環烷 基，或（C3-CO環烷基（CVCO烷基，該（Ci-C6)烷氧基、（C!-C，) 烷基、（C;-C7)環烷基或（C3-O)環烷基（Ci，-C4)烷基、可選 擇性的各自以羥基、氟基或氯基取代成單-，二-或三-取 代基；且 R2及R3爲氯基、氟基、甲基、甲氧基，二氟基甲氧基 、三氟基甲氧基或三氟甲基。 3.如申請專利範圍第2項之化合物，其中 A是（C1 - C 3)院基擴醢基； Q是 -(〇2-(：6)伸烷基-，-((：1-(：3)伸烷基-， -(CiCs)伸烷基-，該- (CeCs)伸烷基-可選擇性的帶有 多至四個取代基，各自選自氟基或（Ci-C4)烷基， -X-(C2-C5)伸烷基-， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -(Ci -c5)伸烷基-X-， -(Cl-C3)伸烷基-CO伸烷基-， -(匕-(：4)伸烷基-界-乂（(：。-〇3)伸烷基-,或’ -(C〇-C4)伸烷基- X-WJCVC;)伸烷基 Μ 是-Ari-V-AR2 或-Ai^-O-AR2，其中 Αι·1 及 AR2 各自爲 苯基、吡啶基或噻吩基； - V是一種鍵或（Ci-C·2)伸烷基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 」 541310 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R1爲氯基、氟基、（Ci-CO烷基或（C!-C4)烷氧基，該 (C^Cd烷基及（Ci-CO烷氧基可選擇性的各自以羥基或氟基 取代成單-，二-或三-取代基；且 R2和R3各自爲氯基或氟基。 4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中的化合物 爲 7-[(2’-羥基甲基-聯苯基-4-基-甲基）-甲烷磺醯基-胺基]-庚 酸， 7-丨[4-(3-羥基甲基-噻吩基-2-基）-苄基]·甲烷磺醯基-胺基} 庚酸，及 7-[(2’-氯基-聯苯基-4-基·甲基）-甲烷磺醯基-胺基]-庚酸。 5. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中 A是甲基磺醯基； Q是η-伸己基； Ζ是羧基； Κ是亞甲基；且Μ是4-(2-羥基甲基苯基）苯基。 6·如申請專利範圍第3項之化合物，其中 A是甲基磺醯基； Q是η-伸己基； Ζ是羧基； Κ是亞甲基；且 Μ是4-(3-羥基甲基噻吩-2-基）苯基。 7 ·如申請專利範圍第3項之化合物，其中· A是甲基磺醯基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） „ ·$-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 541310 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 Q是η-伸己基； Ζ是羧基； (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Κ是亞甲基；且 Μ是4-(2-氯基苯基）苯基。 8.如申請專利範圍第1項之化合物，其中 A是（CVC6)烷基磺醯基.、（C3-C6)環烷基磺醯基、（C3-Cd環烷基（C^C6)烷基磺醯基； X是苯基、噻吩基或噻唑基，該苯基、噻吩基或噻唑 基可選擇性的分別以氟基、氯基、三氟甲基、甲氧基、二 氟基甲氧基或三氟基甲氧基取代成單-或二-取代基； W是伸氧基、硫基或磺醯基； Z是羧基、（Ci-C4)烷氧羰基或四唑基； K是（CVC8)伸烷基或伸氧基（Ci-Cd伸烷基，該（CVCs) 伸烷基可選擇性帶有單一不飽和鍵，且其中K是可選擇 性的帶有單-、二-或三-取代基，分別選自甲基、氟基或 氯基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Μ是-Ar，該-Αι·爲苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、. 噚唑基、異噚唑基、萘基、苯並[b]呋喃基、苯並[b]噻吩 基、氫茚基、呋喃基、苯並[1，3]二酮基、苯並咪唑基、苯 並異鳄唑基、2,3-二氫苯並[1，4]戴奧.辛基、2,3:二氫苯並 呋喃基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、喹啉基、異喹啉基、 苯並噚唑基、苯並噻唑基、吲哚基、1，2，3，4 -四氫萘基、 環己基、環戊基、環丁基、環庚基或喹基； · R1爲鹵基、（CVC%)烷氧基、（Ci-CO烷基、（C3-C7)環烷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -6 - 541310 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 基、（C丨-CO烷醯基或（C;-C7)環烷基（(：1-〇4)烷_，該（Ci_c(〇 烷氧基、（CVC?)烷基、（C3-C7)環烷基、（c!-c7)院釀基或 (C3_C7)環i：完基（CVC%)院基，可選擇性的各自以_基、氯基 或氯基取代成爲單-，二-或三-取代基；且 R與R各自爲經基、鹵基、三氟甲基、（C!_c7)院基 、（C 1 - C 4 )太元氧基、（C 1 - C 5 )院釀基、氰基、（C卜C 7 )環院基、 (C3-C?)環烷基（CrCO烷基、甲醯基、二氟基甲氧基、二氟 基甲氧基或胺甲醯基。 9.如申請專利範圍第8項之化合物，其中 K是亞甲基； A是（Ci-C；〇院基擴醯基； Μ是-A r且-A r爲苯基、噻π坐基、d比b定基、噻吩基、 口等唑基、呋喃基、環戊基或環己基，其中_Αι•至少帶有Rl; R1爲（CVC〇烷基或（CVC5)烷氧基，該（Cl_C7)烷基或 (G-C5)院氧基可選擇性的各自以經基或氟基取代成爲單_ 、二-或三-取代基；且 R2和R3各自爲氯基、氟基、甲基、二氟基甲氧基、. 三氟基甲氧基或三氟甲基。 1 0 ·如申請專利範圍第9項之化合物，其中化合物 爲 · 7 {[ 4 - (1 -經基-己基）苄基]-甲院磺醯基-胺基卜庚酸， 7-[(4-丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基μ庚酸及其單鈉鹽， 7 {[5-(1-羥基-己基）-噻吩-2-基甲基]-甲烷磺醯基-胺基卜庚 酸或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公酱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 541310 ABICD 六、申請專利範圍 (3 { [(4-丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲基}苯基）-乙酸。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 11.如申請專利.範圍第9項之化合物，其中Q是-(C2-C6)伸烷基- WJCi-Cd伸烷基且 W爲伸氧基。 1 2.如申請專利範圍第9項之化合物，其中Q是 (C3-Cs)伸烷基-，該-(C3-C〇.伸烷基-可選擇性的帶有一個至 四個氟基。 13.如申請專利範圍第1 2項之化合物，其中 A是甲基磺醯基； Q是η-伸己基； Z是羧基； K是亞甲基；且 Μ是4-(1-羥基-η-己-1-基）苯基。 14 .如申請專利範圍第12項之化合物，其中 A是甲基磺醯基； Q是η-伸己基； Ζ是羧基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Κ是亞甲基；且 Μ是4-(η -丁 -1-基）苯基。 1 5 .如申請專利範圍第1 2項之化合物，其中 Α是甲基磺醯基； Q是η-伸己基； Ζ是羧基； · Κ是亞甲基；且 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -8- 541310 ABCD 々、申請專利範圍 Μ是5-(1-羥基-η-伸己-1-基）噻吩-2-基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 16. 如申請專利.範圍第9項之化合物，其中 Q 是- X- (Ci-C〇 伸 基且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基 〇 17. 如申請專利範圍第9項之化合物，其中 Q是-(C!-C5)伸烷基-Χ-;且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基 〇 1 8.如申請專利範圍第9項之化合物，其中 Q是- ((Md伸烷基- X-(Ci-C3)伸烷基且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 9.如申請專利範圍第1 8項之化合物，其中 A是甲基磺醯基； Q是3-亞甲基苯基曱基； Z是羧基； K是亞甲基；且 Μ是4-(n-丁 -1-基）苯基。 20.如申請專利範圍第9項之化合物，其中 Q是- (CpC%)伸烷基- W_X-(C〇-C〇伸烷基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） n 541310 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自以氟 基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基；且 w是伸氧基。 2 1.如申請專利範圍第9項之化合物，其中 Q是- (CVCO伸烷基- X-W-(CVC〇伸烷基 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基 •，且 W是伸氧基。 22.如申請專利範圍第9項之化合物，其中 Q 是- (C_2-C4)伸烷基- W-X-W-iCi-C;)伸烷基 W是伸氧基；且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基 〇 2 3.如申請專利範圍第9項之化合物，其中 Q是-(Ci-CO伸烷基-伸乙烯基-(C^-CO伸烷基且 Μ是-Ar而-Ar爲苯基、噻唑基、吡啶基或噻吩基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 24.如申請專利範圍第9項之化合物，其中 Q是- (G-CO伸烷基-伸乙烯基- (C〇-C〇伸烷基- X-(C〇-C3) 伸烷基-;且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -10- 541310 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2 5 ·如申請專利範圍第9項之化合物，其中 Q是-(C丨-C〇伸烷基-伸乙烯基_(cQ，c2)伸烷基-X-W-(Ci-C〇伸烷基 W是伸氧基；且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基 〇 2 6.如申請專利範圍第9項之化合物，其中 Q是- (CVC4)伸烷基-伸乙炔基_(Cl_C4)伸烷基-。 27 ·如申請專利範圍第9項之化合物，其中 Q是- (C1-C4)伸烷基-伸乙炔基- X_(c〇-C3)伸烷基且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基 〇 2 8.如申請專利範圍第8項之化合物，其中 A是（CVC3)烷基磺醯基； K是（C^-Cs)伸烷基； -A1·爲苯基、噻唑基、吡啶基、噻吩基、苯並呋喃基 、苯並[1，3]二酮基、2,3二氫苯並[1，4]戴奧辛、2,3-二氫 苯並呋喃基、苯並咪唑基、苯並[b]噻吩基、環戊基或環 己基；且 Ri'R2及R3各自爲羥基、鹵基、三氟甲基、二氟基 甲氧基、三氟基甲氧基、（C^CO烷氧基或（Ci-C?)烷基。 29.如申請專利範圍第28項之化合物，其中化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝· 、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -11 - 541310 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 爲 7-丨[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基丨-庚酸， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) [3-(3,5-二氯基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜庚酸， 及 5-(3-丨[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基}-丙基）-噻 吩-2-羧酸。 30.如申請專利範圍第28項之化合物，其中 Q是- (C2-C6)伸烷基- W-(CVC3)伸烷基且 W是伸氧基。 3 1.如申請專利範圍第28項之化合物，其中 Q是- (C3-CO伸烷基-，該- (C3-CS)伸烷基-可選擇性的 帶有一個至四個氟基。 3 2.如申請專利範圍第3 1項之化合物，其中 A是甲基擴醯基； Q是η-伸己基； Ζ是羧基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Κ是伸丙基；且 Μ是3-氯基苯基。 3 3 .如申請專利範圍第3 1項之化合物，其中 Α是甲磺醯基； ‘ < Q是η-伸己基； Ζ是羧基； Κ是伸丙基；且 · Μ是3,5-二氯基苯基。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -12- 541310 A8 B8 C8 D8 「、申請專利範圍 34. 如申請專利範圍第28項之化合物，其中 Q是-XJCi-Cs)伸烷基且 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) X是噻吩基或苯基；該苯基與噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成爲單-或二-取代 基。 35. 如申請專利範圍第28項之化合物，其中 Q是-(Ci-C〇伸烷基-X-;且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基 〇 3 6.如申請專利範圍第3 5項之化合物，其中 A是甲磺醯基； Q-Z是3-(2-羧基噻吩-5-基）-η-伸丙基； Κ是伸丙基；且 Μ是3-氯基苯基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 7.如申請專利範圍第28項之化合物，其中 Q是-(Ci-C;)伸烷基-X^CVCO伸烷基且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基 〇 38.如申請專利範圍第28項之化合物，其中 Q 是- (C.2-C4)伸烷基- W-X-(C〇-C〇伸烷基 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性·的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -13- 541310 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 且 w爲伸氧基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 39·如申請專利範圍第28項之化合物，其中 Q是- (C〇-C〇伸烷基- X-WJCVCd伸烷基 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基； 且 W爲伸氧基。 40·如申請專利範圍第28項之化合物，其中 Q 是- (CrCO伸烷基- W-X-W^Ct-C;)伸烷基 W是伸氧基；且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基 〇 4 1 ·如申請專利範圍第28項之化合物，其中 Q是- (Ci-CO伸烷基-伸乙烯基- (CVC%)伸烷基且 Μ是-Αι·且-Ar爲苯基、噻唑基、吡啶基或噻吩基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 42. 如申請專利範圍第28項之化合物，其中 Q是- (Ci-CO伸烷基伸乙烯基（C〇-C〇伸烷基-X-(C〇-C3) 伸烷基-;且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基 〇 - 43. 如申請專利範圍第28項之化合物，其中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 541310 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 Q是- (CVCO伸烷基-伸乙烯基_(C〇-C〇伸烷基- X-W-(CV C3)伸烷基·； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) W是伸氧基；且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基 〇 44.如申請專利範圍第28項之化合物，其中 Q是- (CVCO伸烷基-伸乙炔基- (Ci-CJ伸烷基-。 15.如申請專利範圍第28項之化合物，其中 ’ Q是- (Ci-C〇伸烷基-伸乙炔基- X-(C〇-C3)伸烷基且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基 〇 46. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中 A是（CVC3)烷基磺醯基； K是伸氧基（Ci-C%)伸烷基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -Ar爲苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、苯並[1，3]二酮基. 、環戊基或環己基；且 R1、R2與R3各自爲羥基、鹵基、三氟甲基、二氟基 甲氧基、三氟基甲氧基、（Ci-CO烷氧基或（Ci-C?)烷基。 47. 如申請專利範圍第46項之化合物，其中化合物 爲 7-丨[2-(3,5-二氯基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯基-胺基庚酸， 5-(3-丨[2-(3,5-二氯基-苯氧基）-乙基l·甲烷磺醯基-胺基}丙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541310 A8 B8 C8 D8 力、申請專利範圍 基）-噻吩-2 -羧酸，及 N-[2-(3,5-二氯基-苯氧基）-乙基]-Ν-[6-(1Η-四唑-5-基）-己 基l·甲院磺胺。 48. 如申請專利範圍第46項之化合物，其中 Q是-(C2-C6)伸烷基-W-(C丨-CO伸烷基且 W是伸氧基。 49. 如申請專利範圍第46項之化合物，其中 Q是-(C 3 - C s)伸院基-，該-(C 3 - C 〇伸院基-可選擇性的 帶有一個至四個氟基。 50. 如申請專利範圍第49項之化合物，其中 A是甲基磺醯基； Q是η-伸辛基； Ζ是羧基； Κ是伸氧乙二基；且 Μ是3,5二氯基苯基。 5 1.如申請專利範圍第46項之化合物，其中 Q是-X-(CVC5)伸烷基-;且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基 〇 52.如申請專利範圍第46項之化合物，其中 Q是-(CVCO伸烷基-X-;且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性·的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或曱氧基取代成單-或二-取代基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0><297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ;裝· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 541310 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 〇 5 3 ·如申請專利範圍第5 2項之化合物，其中 A是甲基磺醯基； Q - Z是3 - (2 -狻基噻吩-5 -基）-η -伸丙基； .Κ是伸氧乙二基；且 Μ是3,5-二氯基苯基。 5 4.如申請專利範圍第46項之化合物，其中 Q是- (Cl-C；3)伸说基- X- (Cl-C3)伸院基且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基 Ο 5 5 .如申請專利範圍第4 6項之化合物，其中 Q 是- (C2-C4)伸院基- W- X- (C〇-C3)伸院基·； X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基 •，且 W是伸氧基。 5 6·如申請專利範圍第46項之化合物，其中 Q 是- (C〇-C4)伸烷基- X-W-(Ci-C〇伸烷基 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基 ;且 W是伸氧基。 . · 57.如申請專利範圍第46項之化合物，其中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -17- 541310 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 Q 是- (C2-C4)伸烷基- W-X-W-(Ci-C0伸烷基 W是伸氧基；且 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基 〇 5 8.如申請專利範圍第46項之化合物，其中 Q是- (Ci-C4)伸烷基-伸乙烯基- (CVCO伸烷基-;且 Μ是-Ar且-Ar爲苯基、噻唑基、吡啶基或噻吩基。 5 9.如申請專利範圍第46項之化合物，其中 Q是- (Ci-C4)伸烷基-伸乙烯基- (Cq-C'O伸烷基- X-(C〇-C〇 伸烷基-;且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基 〇 60.如申請專利範圍第46項之化合物，其中 Q是- (CVCd伸烷基-伸乙烯基- (CQ-C〇伸烷基- X-W^CV C3)伸烷基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 W是伸氧基；且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基 0 6 1.如申請專利範圍第4 6項之化合物，其中 Q是- (Ci-C〇伸烷基-伸乙炔基- (Ci-C〇伸烷基-·。 62.如申請專利範圍第46項之化合物，其中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -18- 541310 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 Q是-(Ci-CO伸烷基-伸乙炔基-X-(C〇-C〇伸烷基-;且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基 〇 63. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中 A是（CVC0烷基磺醯基.； κ是伸烷基’該（c〃Cs)伸i：完基帶有單一不飽和 鍵； -Αι·爲苯基、噻吩基、噻唑基、吼啶基、環戊基或環 己基；且 R1、R2及R3各自爲羥基、鹵基、三氟甲基、二氟基 甲氧基、三氟基甲氧基、（Ci-C%)烷氧基或（Ci-CO烷基。 64. 如申請專利範圍第63項之化合物，其中化合物 爲 反- (4-丨[3-(3,5-二氯基-苯基）_烯丙基]_甲烷磺醯基-胺基卜 丁氧基）-乙酸， 反- N-[3(3,5-二氯基-苯基）_烯丙基]-Ν-[6-(1Η-四唑-5-基）-. 己基]-甲烷磺胺， 反-5-(3-{[3-(3,5-二氯基-苯基）-烯丙基]-甲烷磺醯基-胺基 }-丙基）-噻吩-2 -羧酸，和 反-[3(([3-(3,5-二氯基-苯基）-烯丙基]_甲烷磺醯基-胺基卜 甲基）-苯基]-乙酸。 65. 如申請專利範圍第63項之化合物，其中 Q是- (C2-C(〇伸院基- W- (Ci-C：3)伸院基-;且 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    -19- 541310 ABCD 六、申請專利範圍 w是伸氧基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 66. 如申請專利範圍第65項之化合物，其中 A是甲基磺S盘基； Q是甲基伸氧基-η-伸丁基； Ζ是羧基；. Κ是反-2-η-伸丙烯基；且 Μ是二氯基苯基。 67. 如申請專利範圍第63項之化合物，其中 Q是- (C3-CS)伸烷基-，該- (C3-Cs)伸烷基-可選擇性的 帶有一個至四個氟基。 6 8.如申請專利範圍第67項之化合物，其中 A是甲基磺醯基； Q是η-伸己基； Z是5-(1Η-四唑基）； K是反-2 - η -伸丙儲基；且 Μ是3,5-二氯基苯基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 69. 如申請專利範圍第63項之化合物，其中 Q是-XJCi-Cd伸烷基-;且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基 〇 70. 如申請專利範圍第63項之化合物，其中 Q是- (Ci-C5)伸院基- X-;且 ’ X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -20- 541310 A8 B8 C8 D8 ___ 六、申請專利範圍 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基 Ο (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 _L如申請專利範圍第70項之化合物，其中 A是甲基磺醯基； Q-Z是；M2-羧基噻吩-5-基）-η-伸丙基； Κ是反-2-11-伸丙烯基；.且 Μ是3,5-二氯基苯基。 72. 如申請專利範圍第63項之化合物，其中 Q是- (Ci-C;)伸烷基- Χ-(〇-〇3)伸烷基-;且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基 〇 73. 如申請專利範圍第63項之化合物，其中 Q 是-(ChC4)伸烷基-W-X-(C〇-C3)伸烷基 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基； 且 · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 W是伸氧基。 7 4.如申請專利範圍第63項之化合物，其中 Q 是- (C%-C4)伸烷基- X-W-(CVC3).伸烷基 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基； 且 . W是伸氧基。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2i〇x297公釐^ 一 : 541310 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 5.如申請專利範圍第63項之化合物，其中 Q 是- (C2-CO伸烷基- W-X-W-(CVC3)伸烷基 W是伸氧基；且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基 〇 76.如申請專利範圍第63項之化合物，其中 Q是- (Ci-C%)伸院基-伸乙烯基-(C1-C4)伸院基且 Μ是-Ar而-Ar爲苯基、噻唑基、吡啶基或噻吩基。 7 7.如申請專利範圍第6 3項之化合物，其中 Q是- 伸烷基-伸乙烯基- (CQ-C2)伸烷基- X-(C〇-C3) 伸烷基-;且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 8.如申請專利範圍第6 3項之化合物，其中 Q是- (C1-C3)伸烷基-伸乙烯基- (C〇-C‘〇伸烷基- X-W-(Ci.-C〇伸烷基 W是伸氧基；且 X是噻吩塞或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基 〇 · 79.如申請專利範圍第63項之化合物，其中 Q是- (Ci-C〇伸烷基-伸乙炔基- (CVC%)伸烷基-。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -22- 541310 A8 B8 C8 D8 ^、申請專利範圍 請 先 閱 讀 背 1¾ 5 ί 事 項 再 填 寫 本 頁 80.如申請專利範圍第63項之化合物，其中 Q是- (CVCO伸烷基-伸乙炔基- X-(C%-C3)伸烷基且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基 81. 如申請專利範圍第49項之化合物，其中 A是甲基擴釅基； Q是η-伸己基； Ζ是5 - (1 Η -四唑基）； Κ是伸氧乙基；及 Μ是3,5-二氯基苯基。 82. 如申請專利範圍第72項之化合物，其中 Α是甲基磺醯基； Q是3-亞甲基苯基曱基； Z是羧基； K是反-2-n-伸丙烯基；且 Μ是3,5 -二氯基苯基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 83. —種用於治療骨質疏鬆症、骨折及低骨質病症 之醫藥組成物，內含有效治療劑量的申請專利範圍第1項 之化合物、或其藥學可接受的鹽類，及一種藥學可接受的 載體。 84 .如申請專利範圍第83項治療骨質疏鬆症之醫藥 組成物，該組合物含治療骨質疏鬆症之有效治療劑量。 85. —種增強骨質之醫藥組成物，內含增強骨質的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -23- 541310 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 申請專利範圍第1項之化合物、或其藥學可接受的鹽類， 及一種藥學可接受的載體。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 86 .如申請專利範圍第85項治療骨折之醫藥組成物 ，其中該組合物含治療骨折之有效治療劑量的申請專利範 圍第1項之化合物、或其藥學可接受的鹽類，及一種藥學 可接受的載體。 87.如申請專利範圍第1項之化合物，其中 A是（C1-C3)烷基磺醯基； Q是 -(C3-C5)伸烷基 伸烷基-， -(C 5 - C 7 )伸院基-，該-(C 5 - C 7 )伸院基-可選擇性的最多 帶有四個取代基，各自選自氟基或（Ci-C4)烷基， -(C2-C4)伸烷基-X-， -(CH〇-間-伸苯基-CMCH2)-，可選擇性的帶有單-或二-取 代基，分別選自甲氧基、三氟基甲基、二氟基甲氧基、三 氟基曱氧基、氯基或氟基 或 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -(CH〇-間-伸苯基-(CH0-可選擇性的帶有單-或二-取代基 ，分別選自甲氧基、三氟甲基、二氟基甲氧基、三氟基甲 氧基、氯基或氟基； < Μ 是- Ar1-V-AR2 或-Ai^-O-AR2; V是一種鍵或-CH2; Z是羧基、（CVC0烷氧羰基或四唑基； · X是噻吩基、噻唑基、或呋喃基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -24- 54131〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氟 A8 B8 C8 D8 ^、申請專利範圍 K是亞甲基； A r1爲苯基、（C 5 - C 7)環烷基、呋喃基、噻吩基、噻唑 _，或哦啶基； AR2爲（C5-C〇環烷基、苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶 基、嘧啶基、哼唑基、呋喃基、咪唑基、異噚唑基、吡啡 基、三唑基或吡唑基； R1爲氯基、氟基、（CVC%)烷基或（Ci-C4)烷氧基，該 (C^C〇院基及（α-α)院氧基可選擇性的各自以經基或氟基 取代成單-、二-或三-取代基；且 R2和R3各自爲甲氧基、三氟甲基、二氟基甲氧基、 〜氟基甲氧基、氯基或氟基。 88·如申請專利範圍第87項之化合物，其中 Q是 •(CH〇-間-伸苯基 _(CH〇、 Μ 是-A〆- AR2， Αι·1爲苯基； A R-爲（C5 - C 〇環烷基、苯基、噻吩基、噻π坐基、D比陡 基、險B疋基、喂[I坐基、咲喃基、咪u坐基、異鳄π坐_、吼口井 基或吡唑基，該AR·2可選擇性的各自以R1或R2取代成單 或二-取代基； R1爲氯基 '氟基、甲基、甲氧基、三氟甲基、 基甲氧基或二氟基甲氧基；及 R2爲甲氧基、氯基或氟基。 . 89·如申請專利範圍第87項之化合物，其中 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    25- 541310 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 Q是 -(CH2)-間-伸苯基.-(CHO-， Μ 是-A〆-AR2， Ar1爲苯基； AR2爲（C5-C7)環烷基、苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶 基、嘧啶基、哼唑基、呋喃基、咪唑基、異_唑基、吡哄 基或吡唑基，該AR2可選擇性的各自以R1或R2取代成單-或二-取代基； R1是氯基、氟基、甲基、甲氧基、三氟甲基、二氟 基甲氧基或三氟基甲氧基；且 R2爲甲氧基、氯基或氟基。 90. 如申請專利範圍第88項之化合物，其中 A是甲基磺醯基； Z是羧基；且 Μ是4-(環己基）苯基。 91. 如申請專利範圍第8 8項之化合物，其中 Α是曱基磺醯基； . Z是羧基；且 Μ是4-(噻唑-2-基）苯基。 92. 如申請專利範圍第88項之.化合物，其中 Α是甲基磺醯基； Z是羧基；且 Μ是4-(吡畊-2-基）苯基。 · 93. 如申請專利範圍第88項之化合物，其中化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ^ -26 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝· 訂 4 541310 A8 B8 C8 D8 夂、申請專利範圍 爲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) a· (3-丨[(4-環己基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基卜甲基卜苯基）_ 乙酸； b· (3-丨[甲烷磺醯基- (4-噻唑-2-基-苄基）-胺基]-甲基卜苯基 )-乙酸；或 c ·( 3 - {[甲烷磺醯基-(4 -吡啡-2 -基-苄基）-胺基]-甲基卜苯基 )-乙酸。 94·如申請專利範圍第1項之化合物，其中 B是N; A是（Ci-Cd烷基磺醯基； Q 是-(C2-C4)伸烷基-X-; X是噻唑基或呋喃基；該噻唑基或呋喃基可選擇性的 分別以甲基、甲氧基、氟基、氯基、三氟基甲基、二氟基 甲氧基或三氟基甲氧基； K是伸氧基-乙二基或伸丙基，該伸丙基可選擇性的 帶有單一個不飽和鍵； Μ是-Αι·，該-Ar爲苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 口 f α坐基、異喝p坐基、嘧D定基、咪哩基、 環己基、環戊基、環丁基、或環庚基； R1爲鹵基、（Ci-Cd烷氧基、（Cl，c7)烷基、（C3-C?)環烷 基、（C〗-C7)烷醯基或（C3-C7)環烷基（Ci-C%)烷基，該（C丨-C〇) 烷氧基、（CVCO烷基、（C^CO環烷基、（CVC7)烷醯基或 (C 3 - C 7 )環院基（C 1 - C 4 )院基，可選擇性帶有單-、二.-或三-取 代基，分別選自羥基、氟基或氯基；且 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公酱） -27- 541310 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 R2和R3各自爲甲氧基、三氟甲基、二氟基甲氧基、 三氟基甲氧基、氯基或氟基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 95.如申請專利範圍第94項之化合物，其中 A是甲基磺醯基； Z是竣基、或（Ci-CO院氧羰基； Q是-伸丙基-X-; X是噻唑基； K是伸氧基-乙二基或伸丙基； Μ是苯基，可選擇性的帶有單-或二-取代基，分別選 自氟基、氯基、甲氧基、甲基、二氟基甲氧基、三氟基甲 氧基或三氟甲基。 9 6.如申請專利範圍第9 5項之化合物，其中 Ζ是羧基； Κ是伸丙基；且 Μ是3-(氯基）苯基。 97.如申請專利範圍第95項之化合物，其中 Ζ是羧基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Κ是伸氧基-乙二基；且 Μ是3，5二氯基苯基。 9 8 .如申請專利範圍第94項之化.合物，其中化合物爲 a. 2-(3-( [2-(3,5-二氯基苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯基-胺基}-丙基）-噻唑-4-羧酸；或 b. 2-(3-丨[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜丙基）-噻唑-4_羧酸。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -28- 541310
    附件三（A) 86119005號專利申請案中文補充資料 民國88年7月呈 實施例編號 EP2 IC50 ΓηΜ) 實施例編號 EP2 IC50 (nm 1 93.5 51 208 2 14 ‘· 52 77.5 3 17 53 88.5 4 316 54 19.5 5 575 55 515 6 293 56 145 7 14 57 490 8 145 58 635 9 135 59 115 10 78.5 60 280 11 810 61 72.5 12 700 62 26 13 130 63 103 14 130.5 64 135 15 64 65 7.75 16 8.3 66 300 17 470 67 480 18 101.5 68 570 19 265 69 111.5 20 385 70 313 21 155 71 260 22 335 72 490 23 195 73 200 24 245 74 ' 115 25 8.5 75 220 26 381.5 76 103 27 115 77 85 28 67.5 78 74.5 29 12.55 79 8.55 30 11 80 3.5 31 154 81 10.5 32 220 82 16.5 33 85.5 83 13.75 34 190 84 7.7 35 30.5 85 23 36 91.5 86 18.5 37 185 87 21.25 38 30.5 88 25.5 39 310 89 25.5 40 11 90 8.85 41 120 91 17 42 6.6 92 29.5 43 48.5 93 55 44 70.3 94 340 ，45 320 95 680 46 660 96 255 47 385 97 51 48 8.85 98 16.25 49 835 V 99 46 50 255 100 26 541310 實施例編號 EP2 IC50 (nM) 實施例編號 ΕΡ2 IC^〇(nM) 101 240 161 150 102 385 广 162 56.3 103 80.5 163 490 104 140 164 ^ 50 105 8.65 165 412.5 106 106 166 60.5 107 10.2 167 138 108 77 168 425 109 405 169 160 123 92.5 170 670 124 135 171 117 125 350 172 134.5 126 8.6 173 305 127 21.5 174 84.5 128 310 175 370 130 51.5 176 320 131 21.5 177 9.4 132 240 178 405 133 135 179 8.3 134 104 180 116 135 17 181 63.5 136 119.5 182 148 137 255 183 68 138 325 184 52 139 96 185 430 140 260 189 58 141 210 190 11.5 142 145 191 260 143 71.5 192 23 144 120 193 245 145 105.5 194 11.5 146 485 195 320 147 200 196 21 148 16.5 197 140 149 7.8 198 68.5 150 91 199 52 151 14.25 200 108.5 152 19.2 201 78 153 295 202 187.5 154 175 203 71.5 155 59 204 135 156 210 205 295 157 159 212 18.3 158 10.75 213 104 159 540 160 45.5
    2 541310 瀛 附件三(A):第86Π9005號專利申請案 中文補充資料 民國91年10月18曰呈
    實施例編號 化合物結構 OM 1 2 〇s 3 ^ 7 4 Λ 〇 5 / 6 I ! 7 | Yr。人 ^ρτσ α I 8 a户 «>s 9 Page 1 541310 9586.xls 實施例編號 化合物結構 CP-458625 10 CP-457589 11 u CP-457697-01 12 CP-459388 13 叶 CP-466330 〇M 。7 14 CP-464052 15 V O CP-464529 16 ° I OH a CP-464884 17 "CH, CP-464733 18 CP-464735 〇 ON 19 0 CP-464732 20 CP-465112 Vfr "ctv ； 21 V CP-465159 I" i I, 於丫 j_______________________________22 Page 2 541310 9586.xls 實施例編號 化合物結構
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    Page 4 541310 9586.xls 實施例編號 化合物結構 CP-458420 49 r CP-459307 50 CP-458575 51 >· CP-457821 52 KC^. t? ，9 CP-457822 53 [469922] CP-463819 54 \rF F CP-457818 55 CP-457315 56 CP-457311 57 CP-457893 58 CP-459100 59 .ίγ'-" CP-459073 i _______________60 Ώ： CP-465958 61 。》 CP-457130 i I I 62 ^ w* Page 5
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    Page 14 541310 9586.xls 實施例編號 化合物結構 CP-532942 | I I I 197 ° CP-532128 198 Jo CP-532695 199 CP-532699 200 OH 。i 〇Λ CP -532124 201 0-04· CP-529940 202 H.C CP-534709 203 Η,Ο·A。 CP-534710 204 CP-532696 205 ΟΗ CP-463755-02 212 (ί CP-457894-02 213 Page 15
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5552412A (en) * 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
UA59384C2 (uk) 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
CA2275595C (en) 1996-12-20 2003-08-05 Pfizer Inc. Prevention and treatment of skeletal disorder with ep2 receptor subtype selective prostaglandin e2 agonists
UA67754C2 (uk) * 1997-10-10 2004-07-15 Пфайзер, Інк. Агоністи простагландину, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб нарощення та збереження кісткової маси у хребетних та спосіб лікування (варіанти)
EP1000619A3 (en) 1998-06-23 2002-07-24 Pfizer Products Inc. Method for treating glaucoma
CZ20011368A3 (cs) * 1998-12-11 2001-08-15 Nissan Chemical Industries, Ltd. Způsob přípravy alkoholové sloučeniny(p-chlorfenyl)propanolu
EP1159266B1 (en) 1999-03-05 2004-11-03 Duke University C-16 unsaturated fp-selective prostaglandins analogs
IL139941A0 (en) * 1999-12-02 2002-02-10 Pfizer Prod Inc Use of prostaglandin agonists to treat erectile dysfunction or impotence
ATE327751T1 (de) 2000-01-31 2006-06-15 Pfizer Prod Inc Verwendung von aktivatoren des prostaglandinrezeptores 4 zur behandlung von akuter oder chronischer niereninsuffizienz
EP1265857A1 (en) * 2000-03-13 2002-12-18 Eli Lilly And Company Sulfonamide derivatives
US20020172693A1 (en) 2000-03-31 2002-11-21 Delong Michell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins
US20020013294A1 (en) 2000-03-31 2002-01-31 Delong Mitchell Anthony Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives
EP1149583A3 (en) * 2000-04-13 2001-11-14 Pfizer Products Inc. Combinations of corticotropin releasing factor antagonists and growth hormone secretagogues
US6472372B1 (en) * 2000-12-06 2002-10-29 Ortho-Mcneil Pharmaceuticals, Inc. 6-O-Carbamoyl ketolide antibacterials
CA2347330C (en) * 2001-05-10 2002-03-12 Pharmaceutical Partners Of Canada Inc. Liquid injectable formulation of disodium pamidronate
EP1430068A1 (en) 2001-09-17 2004-06-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 6-o-carbamate-11,12-lacto-ketolide antimicrobials
CN1599598A (zh) 2001-11-30 2005-03-23 美国辉瑞有限公司 骨生长促进性化合物的控释聚合组合物
MXPA04003689A (es) * 2001-11-30 2004-07-23 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas y procedimientos para administrar agonistas selectivos del receptor ep2.
AU2002349705A1 (en) 2001-12-03 2003-06-17 Japan Tobacco Inc. Azole compound and medicinal use thereof
MXPA04005424A (es) 2001-12-05 2005-06-20 Johnson & Johnson Derivados de 6-o-aciletolido de eritromicina utiles como antibacterianos.
US7335680B2 (en) * 2001-12-20 2008-02-26 Laboratoires Serono Sa Pyrrolidine derivatives as prostaglandin modulators
JP4754820B2 (ja) * 2002-06-10 2011-08-24 メルク セローノ ソシエテ アノニム プロスタグランジン作動薬としてのγラクタムおよびその使用
JP2006021998A (ja) * 2002-07-18 2006-01-26 Ono Pharmaceut Co Ltd Ｅｐ２アゴニストを有効成分とする月経困難症治療剤
US6986884B2 (en) * 2002-09-04 2006-01-17 Rosenberg E William Composition and method for treating soft nails
WO2004032965A1 (ja) 2002-10-10 2004-04-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 内因性修復因子産生促進剤
EP1661580B1 (en) 2003-07-25 2014-01-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedy for cartilage-related diseases
CN1838968A (zh) 2003-08-08 2006-09-27 艾伯吉尼斯公司 针对甲状旁腺激素(pth)之抗体和其用途
US7318925B2 (en) * 2003-08-08 2008-01-15 Amgen Fremont, Inc. Methods of use for antibodies against parathyroid hormone
WO2005027931A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and an ep2 or ep4 selective agonist
US20050203086A1 (en) * 2004-03-04 2005-09-15 Pfizer Inc. Methods of treatment using an EP2 selective receptor agonist
CA2571482A1 (en) * 2004-06-21 2005-12-29 Pharmacia & Upjohn Company Llc Pyk2 inhibitors for stimulation of osteoblast function
US7906552B2 (en) 2004-08-10 2011-03-15 Allergan, Inc. Cyclopentane heptan(ENE)OIC acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
US7183310B2 (en) * 2004-08-10 2007-02-27 Allergan, Inc. Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
JP4893999B2 (ja) 2004-10-22 2012-03-07 小野薬品工業株式会社 吸入用医薬組成物
US7645755B2 (en) 2004-10-22 2010-01-12 Janssen Pharmaceutical N.V. Inhibitors of c-fms kinase
NZ555289A (en) 2004-10-22 2010-10-29 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of c-fms kinase
CA2587318A1 (en) 2004-12-06 2006-06-15 Laboratoires Serono S.A. Pyrrolidin-2-one derivatives for use as dp1 receptor agonists
KR101320810B1 (ko) 2005-06-03 2013-10-21 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 신경 재생 및/또는 보호제
US20060281788A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
US7915316B2 (en) 2005-08-22 2011-03-29 Allergan, Inc Sulfonamides
MX2008013533A (es) 2006-04-20 2009-01-15 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos heterociclicos como inhibidores de c-fms cinasa.
CA2649924C (en) 2006-04-20 2014-08-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of c-fms kinase
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
AU2007280130B2 (en) 2006-07-28 2011-09-22 Pfizer Products Inc. EP2 agonists
GB0711463D0 (en) * 2007-06-14 2007-07-25 Opal Drug Discovery Ltd Trimethylsilylbeneylsulphamates as treatments for diseases of bone loss
JO3240B1 (ar) 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
PT2264009T (pt) 2008-03-12 2019-04-29 Ube Industries Composto do ácido piridilaminoacético
PL2415763T3 (pl) 2009-03-30 2016-05-31 Ube Industries Kompozycja farmaceutyczna do leczenia lub profilaktyki jaskry
WO2010116270A1 (en) 2009-04-10 2010-10-14 Pfizer Inc. Ep2/4 agonists
AU2010336248A1 (en) 2009-12-25 2012-08-02 Ube Industries, Ltd. Aminopyridine compound
US9090584B2 (en) 2010-01-26 2015-07-28 Allergan, Inc. Therapeutic agents for treatment of ocular hypertension
US8772541B2 (en) * 2011-12-15 2014-07-08 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Cannabinoid receptor 2 (CB2) inverse agonists and therapeutic potential for multiple myeloma and osteoporosis bone diseases
JOP20180012A1 (ar) 2012-08-07 2019-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد
AU2013299922B2 (en) 2012-08-07 2018-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of heterocyclic ester derivatives
JP6400479B2 (ja) 2012-10-29 2018-10-03 株式会社カルディオ 肺疾患特異的治療剤
TW201527282A (zh) 2013-03-28 2015-07-16 Ube Industries 取代聯芳基化合物
US9968716B2 (en) 2013-10-15 2018-05-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Drug-eluting stent graft
KR102006862B1 (ko) * 2019-01-07 2019-08-02 주식회사 하이센스바이오 신규한 펩타이드
CN114805120A (zh) * 2022-05-23 2022-07-29 江苏瑞达环保科技有限公司 一种间氰甲基苯甲酸甲酯的合成工艺

Family Cites Families (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE51251C (de) W. LANGENBRUCH in Düren, Rheinl., Kölnstr. 68 b Sicherheitslampe für Bergwerke
DE512251C (de) 1930-01-24 1930-11-07 Koch & Sterzel Akt Ges Verfahren zum Einstellen der Kapazitaet eines auf Induktionswirkung beruhenden elektrischen Apparates, insbesondere Stromwandlers
FR897566A (fr) * 1942-08-28 1945-03-26 Bopp & Reuther Gmbh Machine à rotors
US3442890A (en) 1965-06-15 1969-05-06 Mead Johnson & Co Substituted 3-benzazocin-16-ones
CH549555A (de) 1969-04-02 1974-06-14 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Verfahren zur herstellung von cylierten anilinocarbonsaeuren oder deren salze.
DE1917006B2 (de) 1969-04-02 1971-09-23 Siemens AG, 1000 Berlin u. 8000 München Elektrooptischer regelkreis zum regeln der lichtpunktinten sitaet einer kathodenstrahlroehre
US3780095A (en) 1970-04-08 1973-12-18 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Acylated anilino-carboxylic acids and their salts
US4066692A (en) 1972-10-30 1978-01-03 Merck & Co., Inc. 11,12-secoprostaglandins
US4092356A (en) 1972-10-30 1978-05-30 Merck & Co., Inc. 11,12-Secoprostaglandins
US4055597A (en) 1973-01-26 1977-10-25 Merck & Co., Inc. 10-Aza-11,12-secoprostaglandins
US3987091A (en) 1973-04-12 1976-10-19 Merck & Co., Inc. 11,12-secoprostaglandins
US4033996A (en) * 1973-04-25 1977-07-05 Merck & Co., Inc. 8-Aza-9-oxo(and dioxo)-thia-11,12-secoprostaglandins
US4091107A (en) 1973-04-25 1978-05-23 Merck & Co., Inc. 8-Aza-9-oxo(and dioxo)-thia-11,12-secoprostaglandins
US3894065A (en) 1973-04-27 1975-07-08 Merck & Co Inc Aryl-oxo-alkanoic acids
JPS5019756A (zh) 1973-06-25 1975-03-01
US3989749A (en) 1973-10-17 1976-11-02 Merck & Co., Inc. 11,12-Secoprostaglandins
US3991087A (en) 1973-12-13 1976-11-09 Merck & Co., Inc. 8-Halo-11,12-secoprostaglandins
SE7414770L (zh) * 1973-12-13 1975-06-16 Merck & Co Inc
US4020177A (en) 1974-08-30 1977-04-26 Merck & Co., Inc. Substituted phenoxy-tridecanoic acids
DK366475A (da) 1974-08-30 1976-03-01 Merck & Co Inc Fremgangsmade til fremstilling af aryloxy- eller arylthioholdige secoprostaglandiner
US3991106A (en) 1974-09-13 1976-11-09 Merck & Co., Inc. 16-Ethers of 8-aza-9-dioxothia-11,12-seco-prostaglandins
US4055596A (en) * 1974-09-13 1977-10-25 Merck & Co., Inc. 11,12-Seco-prostaglandins
US4210749A (en) 1974-11-12 1980-07-01 Pennwalt Corporation Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H,3 benzazepines
GB1479158A (en) 1974-12-18 1977-07-06 Basford A Furniture
US4018802A (en) 1975-04-09 1977-04-19 Merck & Co., Inc. 9-Thia- and oxothia- and 9-dioxothia-11,12-seco-prostaglandins and processes
US4097504A (en) 1975-04-23 1978-06-27 Merck & Co., Inc. 11,12-Secoprostaglandins
US4150235A (en) 1976-12-17 1979-04-17 Merck & Co., Inc. Interphenylene 11,12-secoprostaglandins
US4175203A (en) 1976-12-17 1979-11-20 Merck & Co., Inc. Interphenylene 11,12-secoprostaglandins
US4087435A (en) 1977-02-17 1978-05-02 Merck & Co., Inc. 8-Aza-9-dioxothiaprostanoic acids
US4112236A (en) 1977-04-04 1978-09-05 Merck & Co., Inc. Interphenylene 8-aza-9-dioxothia-11,12-secoprostaglandins
AT368358B (de) 1977-12-24 1982-10-11 Fisons Ltd Schaedlingsbekaempfungs- und pflanzenwachstumsregulierungsmittel
GB2012170B (en) * 1977-12-24 1982-09-02 Fisons Ltd Pesticidal and platn growth regulant compounds and composiions
US4243678A (en) 1977-12-30 1981-01-06 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Acylhydrocarbylaminoalkanoic acids, compositions and uses
DK373383A (da) 1982-08-20 1984-02-21 Midit Fremgangsmaade til fremstilling af omega-aminosyrederivater
US4803197A (en) 1987-01-12 1989-02-07 Ciba-Geigy Corporation 2,1-benzothiazepine-2,2-dioxide-5-carboxylic acid derivatives
DE3719046A1 (de) 1987-06-06 1988-12-15 Basf Ag Verwendung von salzen von sulfonamidcarbonsaeuren als korrosionsinhibitoren in waessrigen systemen
DE3829455A1 (de) 1988-08-31 1990-03-15 Boehringer Mannheim Gmbh Sulfonamidoalkyl-cyclohexan-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
US5084466A (en) 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
US5081152A (en) 1989-07-05 1992-01-14 Kotobuki Seiyaku Co., Ltd. Azulene derivatives as thromboxane a2 and prostaglandin endoperoxide receptor antagonist
JPH05502233A (ja) 1989-12-16 1993-04-22 アストラ・フアーマシユウテイカルズ・リミテツド 薬理学的に活性なアミドカルボキシレート誘導体
ES2036926B1 (es) 1991-08-08 1994-01-16 Uriach & Cia Sa J "procedimiento para la obtencion de derivados de la (2-alquil-3-piridil)metilpiperazina".
US6743929B1 (en) * 1992-08-25 2004-06-01 G. D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5352708A (en) 1992-09-21 1994-10-04 Allergan, Inc. Non-acidic cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents
CA2125679C (en) 1992-10-15 2005-06-28 Ishizuka Masaaki Novel amino acid derivatives
US5332730A (en) 1992-10-16 1994-07-26 Allergan, Inc. Azido derivatives of cyclopentane heptanoic or heptenoic acid
RU2168512C2 (ru) 1992-12-11 2001-06-10 Мерк Энд Ко., Инк. Спиропиперидины, способы их получения (варианты)
US5578593A (en) 1992-12-11 1996-11-26 Merck & Co., Inc. Spiro piperidines and homologs promote release of growth hormone
TW383306B (en) 1992-12-22 2000-03-01 Lilly Co Eli New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5605814A (en) 1993-08-31 1997-02-25 Merck Frosst Canada Inc. DNA encoding human prostaglandin receptor EP2
AU1172995A (en) 1993-11-09 1995-05-29 Merck & Co., Inc. Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone
WO1995014666A1 (en) 1993-11-24 1995-06-01 Merck & Co., Inc. Indolyl group containing compounds and the use thereof to promote the release of growth hormone(s)
JPH07334432A (ja) * 1994-06-07 1995-12-22 Hitachi Ltd メモリ制御回路
AU2695795A (en) 1994-06-13 1996-01-05 Merck & Co., Inc. Piperazine compounds promote release of growth hormone
WO1996036595A1 (en) 1995-05-19 1996-11-21 Chiroscience Limited 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use
WO1997006242A1 (en) 1995-08-08 1997-02-20 Thomas Jefferson University Recombinant c-proteinase and processes, methods and uses thereof
JP3843145B2 (ja) * 1995-12-25 2006-11-08 株式会社ルネサステクノロジ 同期型半導体記憶装置
DE19603033A1 (de) 1996-01-19 1997-07-24 Schering Ag Perfluoralkylhaltige Metallkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik
CA2242416C (en) 1996-01-23 2006-03-21 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
DE69737605T2 (de) * 1996-01-23 2008-04-03 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonierte aminosäurederivate und metalloproteinase-inhibitoren, die diese enthalten
US5658897A (en) 1996-04-08 1997-08-19 Allergan Cyclopentane(ene) heptanoic or cyclopentane(ene) heptenoic acid, 2-hydrocarbyl phosphinyloxyalkyl or phosphonamidoalkyl as therapeutic agents
KR20000049047A (ko) * 1996-10-11 2000-07-25 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 술폰아미드 인터루킨-1β 전환 효소 억제제
UA59384C2 (uk) * 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
CA2275595C (en) * 1996-12-20 2003-08-05 Pfizer Inc. Prevention and treatment of skeletal disorder with ep2 receptor subtype selective prostaglandin e2 agonists
JP4346113B2 (ja) * 1997-02-21 2009-10-21 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト アリールスルホンアミド及びそれらの類似体並びに神経変性疾患の治療におけるそれらの使用
TW378330B (en) * 1997-06-03 2000-01-01 Fujitsu Ltd Semiconductor memory device
US5910923A (en) * 1997-10-23 1999-06-08 Texas Instruments Incorporated Memory access circuits for test time reduction
US6436989B1 (en) * 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
EP1000619A3 (en) 1998-06-23 2002-07-24 Pfizer Products Inc. Method for treating glaucoma
US6436914B1 (en) * 1998-06-30 2002-08-20 Bristol-Myers Squibb Company 2-hydroxy-3—(4-hydroxy-3-sulfonamidophenyl)—propylamines useful as beta 3 adrenergic agonists
US6069829A (en) * 1998-09-29 2000-05-30 Texas Instruments Incorporated Internal clock multiplication for test time reduction
US6246619B1 (en) * 2000-02-07 2001-06-12 Vanguard International Semiconductor Corp. Self-refresh test time reduction scheme
KR20030007643A (ko) * 2000-05-19 2003-01-23 일라이 릴리 앤드 캄파니 술폰아미드 유도체
WO2002039958A2 (en) * 2000-11-03 2002-05-23 Tularik Inc. Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents

Also Published As

Publication number Publication date
EA005161B1 (ru) 2004-12-30
YU32799A (sh) 2002-06-19
JP3679418B2 (ja) 2005-08-03
WO1998028264A1 (en) 1998-07-02
SI0946501T1 (sl) 2006-10-31
SA05260205B1 (ar) 2008-05-27
DE69736007T2 (de) 2006-12-28
KR20000057684A (ko) 2000-09-25
KR100311566B1 (ko) 2001-11-03
UA59384C2 (uk) 2003-09-15
HN1997000161A (es) 1998-10-22
IL130306A (en) 2008-12-29
JP2000514827A (ja) 2000-11-07
NZ335736A (en) 2001-01-26
NO313668B1 (no) 2002-11-11
CZ223399A3 (cs) 2000-08-16
ZA9711437B (en) 1999-06-21
AP1041A (en) 2002-02-01
HUP0000739A3 (en) 2001-02-28
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US20020016368A1 (en) 2002-02-07
AP9701166A0 (en) 1998-01-31
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ES2267133T3 (es) 2007-03-01
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HRP970696A2 (en) 1998-10-31
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CA2275479A1 (en) 1998-07-02
MY141384A (en) 2010-04-30
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IS2389B (is) 2008-08-15
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MA24425A1 (fr) 1998-07-01
US20030105092A1 (en) 2003-06-05
EP0946501A1 (en) 1999-10-06
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SK78299A3 (en) 2000-10-09
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TR199901366T2 (xx) 1999-09-21

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