SK78299A3 - Prevention of loss and restoration of bone mass by certain prostaglandin agonists - Google Patents

Prevention of loss and restoration of bone mass by certain prostaglandin agonists Download PDF

Info

Publication number
SK78299A3
SK78299A3 SK782-99A SK78299A SK78299A3 SK 78299 A3 SK78299 A3 SK 78299A3 SK 78299 A SK78299 A SK 78299A SK 78299 A3 SK78299 A3 SK 78299A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkylene
carbon atoms
phenyl
moiety
alkyl
Prior art date
Application number
SK782-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Kimberly O'keefe Cameron
Hua Zhu Ke
Bruce A Lefker
Robert L Rosati
David Duane Thompson
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of SK78299A3 publication Critical patent/SK78299A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/04—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/46—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms
    • C07C323/49—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Agonisty prostaglandínu
Oblasť techniky
Vynález sa týka agonistov prostaglandínu, farmaceutických kompozícií na ich báze a použitia týchto agonistov na prevenciu straty kostnej hmoty alebo na jej obnovenie alebo zvýšenie, vrátane použitia na liečbu stavov, ktoré sa prejavujú nízkou kostnou hmotou, u cicavcov, vrátane človeka.
Doteraiší stav techniky
Osteoporóza je systemická kostrová choroba, pre ktorú je charakteristická nízka kostná hmota a zhoršovanie kostného tkaniva, čím dochádza k zvýšeniu krehkosti kostí a náchylnosti k zlomeninám. V USA tento stav postihuje viac ako 25 miliónov ludí a každý rok je príčinou viac ako 1,3 miliónu zlomenín, z ktorých je 500 000 zlomenín chrbtice, 250 000 zlomenín bedrá a 240 000 zlomenín zápästí. Najvážnejšie sú zlomeniny bedrá, pretože 5 až 20 % pacientov s týmito zlomeninami umiera do jedného roku a viac ako 50 % ludí, ktorí prežijú zostáva invalidných.
Najväčšiemu riziku osteoporózy sú vystavení starší ludia, a predpokladá sa, že sa tento problém bude významne zväčšovať so starnutím populácie. Odhaduje sa, že v svetovom meradle dôjde počas nasledujúcich 60 rokov k strojnásobeniu počtu zlomenín a podlá jednej štúdie má dôjsť v roku 2050 v svete celkom k 4,5 miliónu zlomenín bedrá.
Ženy sú ohrozené osteoporózou viac ako muži. U žien dochádza k významnému urýchleniu straty kostnej hmoty v priebehu 5 rokov po menopauze. Z iných faktorov zvyšujúcich stratu kostnej hmoty vedúcej k osteoporóze, je možné uviesť fajčenie, abúzus alkoholu, sedavý životný štýl a nízky príjem vápnika.
Na liečenie osteoporózy v súčasnosti existujú dva hlavné typy farmakoterapie. Pri prvom z nich sa za účelom zníženia resorpcie kostného tkaniva používajú antiresorpčné zlúčeniny.
Príkladom antiresorpčného činidla je estrogén, o ktorom je známe, že znižuje zlomeniny. Okrem toho Black et al. v EP 0 605 193 Al uvádzajú, že estrogén, najmä keď sa podáva orálne, znižuje hladinu LDL v plazme a zvyšuje hladinu prospešných lipoproteínov s vysokou hustotou (HDL). V prípade kostry postihnutej rozvinutou osteoporózou však estrogén pri opätovnej výstavbe kostí na úroveň zodpovedajúcej mladému dospelému človeku zlyháva. Okrem toho sa dlhodobá liečba estrogénom dáva do súvislosti s rôznymi poruchami, ako je zvýšené ohrozenie rakovinou maternice, rakovinou endometria a možná rakovinou prsníka, čo vedie vela žien k tomu, aby sa takej liečbe vyhýbali. Významné nežiadúce účinky spojené s liečením estrogénom podtrhujú nutnosť vyvinúť alternatívne terapie osteoporózy, ktoré by mali žiadúci priaznivý vplyv na hladinu LDL v sére, ale ktoré by nemali nežiadúce vedľajšie účinky.
Druhým typom farmakoterapie pri liečbe osteoporózy je použitie anabolických činidiel za účelom podporenia tvorby kosti a zvýšenia kostnej hmoty. O tejto triede činidiel sa predpokladá, že obnovujú kostné tkanivo u kostry postihnutej rozvinutou osteoporózou.
V US patente č. 4 112 236 sú opísané určité interfenylén-8-aza-9-dioxotia-ll,12-sekoprostaglandíny na liečenie pacientov s poškodením obličiek.
Určité agonisty prostaglandínu sú opísané v GB
478 281, GB 1 479 156 a US patentoch Č. 4 175 203, 4 055 596, 4 175 203, 3 987 091 a 3 991 106, ako látky užitočné napríklad ako renálne vazodilatancia.
V US patente č. 4 033 996 sú opísané určité 8aza-9-oxo(a dioxo)tia-ll,12-sekoprostaglandíny, ktoré sú užitočné ako renálne vazodilatancia, na prevenciu tvorby trombov, na indukciu uvolňovania rastového hormónu a ako regulátory imunitnej odpovedi.
V francúzskom patente č. 897 566 sú opísané určité aminokyselinové deriváty na liečbu neurologických, duševných alebo kardiovaskulárnych chorôb.
V J. Org. Chem. 26, 1961, 1437 je opísaná N-acetylN-benzyl-p-aminofenylmerkaptooctová kyselina.
Uvádza sa, že okrem osteoporózy v samotnej Amerike má ročne 20 až 25 miliónov žien a zvyšujúci sa počet mužov detekovatelné zlomeniny stavcov, ktoré súvisia so zníženou kostnou hmotou a dochádza k ďalším 250 000 zlomenín bedrá. Zlomeniny bedrá sú spojené s 12% úmrtnosťou v prvých dvoch rokoch a 30% podielom pacientov, ktorí po zlomenine potrebujú domácu ošetrovaciu službu. Hoci je to významné už dnes, predpokladá sa ďalšie zvýšenie ekonomických a zdravotných dopadov rekonvalescencie vyvolanej pomalým alebo nedokonalým hojením týchto zlomenín kostí, pretože celá populácia starne. I keď vo vývoji je niekolko nádejných terapií (bis-fosfonáty apod.) na prevenciu úbytku kostnej hmoty spojenej s vekom, čiže na zníženie pravdepodobnosti výskytu zneschopňujúcich fraktúr, tieto terapie nie sú indikované pre obnovenie kosťovej hmoty v prípadoch, keď už k zlomenine došlo.
Ukázalo sa, že estrogény (Bolander et al., 38th Annual Meeting Orthopedic Research Society, 1992) zlepšujú kvalitu hojenia apendikulárnych zlomenín. Zdá sa teda, že estrogénová substitučná terapia by mohla byt spôsobom liečby zlomenín. Kompliancia pacientov s estrogénovou terapiou je však relatívne nízka, vzhladom na ich vedlajšie účinky, ako je opätovné zahájenie menštruácie, mastodýnia, zvýšené riziko rakoviny maternice, pocit zvýšeného rizika rakoviny prsníka a sprievodné používanie progestinov. Okrem toho je pravdepodobné, že muži budú mat námietky proti liečbe estrogénmi. Je teda zrejmé, že existuje potreba terapie, ktorá by bola prospešná pre pacientov, ktorí utrpeli zneschopňujúce zlomeniny kostí alebo ktorí majú nízku kostnú hmotu, a ktorá by zvýšila komplianciu pacientov.
Napriek tomu, že existujú rôzne spôsoby liečby osteoporózy, pretrváva v tejto oblasti potreba vyvinút alternatívne spôsoby liečenia osteoporózy. Okrem toho existuje potreba vyvinúť spôsoby liečby zlomenín kostí.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I
(I) kde
B predstavuje dusík;
predstavuje alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylsulfonylskupinu s 3 až 7 atómami (i)
uhlíka, cykloalkylalkylsulfonylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom uvedené zvyšky A sú prípadne mono-, di- alebo trisubstituované na uhlíku nezávisle hydroxyskupinou, alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo halogénom;
Q predstavuj e skupinu
-alkylén-W-alkylén- s 2 až 6 atómami uhlíka v prvej 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, -alkylén- s 3 až 8 atómami uhlíka, pričom uvedená skupina -alkylén- s 3 až 8 atómami uhlíka je prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, -X-alkylén- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
-alkylén-X- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
-alkylén-X-alkylén- s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí,
-alkylén-W-X-alkylén- s 2 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti,
-alkylén-X-W-alkylén- s 0 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, -alkylén-W-X-W-alkylén- s 2 až 5 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, v ktorej sú významy zvyškov W navzájom nezávislé,
-alkylénetenylénalkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí, -alkylénetenylénalkylén-X-alkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej, 0 až 2 atómami uhlíka v druhej a 0 až 5 atómami uhlíka v tretej alkylénovej časti,
-alkylénetenylénalkylén-X-W-alkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej, O až 2 atómami uhlíka v druhej a 1 až 3 atómami uhlíka v tretej alkylénovej časti, -alkylénetinylénalkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí, alebo -alkylénetinylén-X-alkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti;
predstavuje oxyskupinu, tioskupinu, sulfinoskupinu, sulfonylskupinu, aminosulfonylskupinu, skupinu -mono-N-alkylénaminosulfonyl- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, sulfonylaminoskupinu, N-alkylénsulfony1aminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxamidoskupinu, N-alkylénkarboxamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, karboxamidooxyskupinu, N-alkylénkarboxamidooxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, karbamoylskupinu, -mono-N-alkylénkarbamoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, karbamoyloxyskupinu alebo -mono-N-alkylénkarbamoyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, pričom uvedené W alkylskupiny sú prípadne substituované na uhlíku jedným až tromi atómami fluóru;
predstavuje päť- alebo šesťčlenný aromatický kruh, ktorý prípadne obsahuje jeden alebo dva heteroatómy nezávisle zvolené z kyslíka, dusíka a síry; pričom uvedený kruh je prípadne mono- alebo disubstituovaný nezávisle halogénom, alkylskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinou, trifluórmetyloxyskupinou, difluórmetyloxyskupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo karbamoylskupinou;
Z predstavuje karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, tetrazolylskupinu, 1,2,4-oxadiazolylskupinu, 5-oxo-l,2,4-oxadiazolylskupinu, alkylsulfonylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo fenylsulfonylkarbamoylskupinu;
predstavuje väzbu, alkylénskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, tioalkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo oxyalkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom alkylénskupina s 1 až 8 atómami uhlíka je prípadne mono-nenasýtená a zvyšok K je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle fluórom, metylskupinou alebo chlórom;
predstavuje skupinu -Ar, -Ar1-V-Ar2, -Ar1-S-Ar2 alebo -Ar1-O-Ar2, kde Ar, Ar1 a Ar2 predstavuje každý nezávisle sčasti nasýtený, celkom nasýtený alebo celkom nenasýtený päť- až osemčlenný kruh, ktorý prípadne obsahuje 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené z kyslíka, síry a dusíka, alebo bicyklický kruh skladajúci sa z dvoch anelovaných sčasti nasýtených, celkom nasýtených alebo celkom nenasýtených päť- alebo šesťčlenných kruhov, brané nezávisle, ktoré prípadne obsahujú 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené z dusíka, síry a kyslíka; pričom uvedené zvyšky Ar, Ar1 a Ar2 sú prípadne substituované na uhlíku jedného kruhu, pokiaí sú monocyklické, alebo na uhlíku jedného alebo odidvoch kruhov, pokial sú bicyklické, až tromi substituentmi nezávisle zvolenými z R3·, R2 a R3, kde R1, R2 a R3 predstavuje hydroxyskupinu, nitroskupinu, halogén, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti,
alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej, alkylskupinu a 1 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylalkanoylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, formylskupinu, alkanoylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkanoylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, sulfónamidoskupinu, alkylsulfónamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupinu, mono-N- alebo diΝ,Ν-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, karbamoylskupinu, mono-Nalebo di-N,N-alkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, kyanoskupinu, tiolovú skupinu, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo mono-N- alebo di-N,N-alkylaminosufinylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí; pričom R1, R2 a R3 sú prípadne mono-, di- alebo trisubstituované na uhlíku nezávisle halogénom alebo hydroxyskupinou;
a
V predstavuje väzbu alebo alkylénskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, ktorá je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle hydroxyskupinou alebo fluórom, pričom, keď K predstavuje alkylénskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka a M predstavuje Ar a Ar predstavuje cyklopent-l-yl-, cyklohex-l-yl-, cyklohept-l-yl- alebo cyklookt-l-ylskupinu, potom uvedené cykloalkylové substituenty s 5 až 8 atómami uhlíka nie sú v polohe 1 substituované hydroxyskupinou;
alebo (ii)
B predstavuje dusík;
predstavuje alkanoylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylalkanoylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, pričom uvedené zvyšky A sú prípadne mono-, di- alebo trisubstituované na uhlíku nezávisle hydroxyskupinou alebo halogénom;
predstavuje skupinu -alkylén-W-alkylén- s 2 až 6 atómami uhlíka v prvej 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka, pričom uvedená skupina -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka je prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, -X-alkylén- s 2 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
-alkylén-X- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
-alkylén-X-alkylén- s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí,
-alkylén-W-X-alkylén- s 2 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti,
-alkylén-X-W-alkylén- s 0 až 4 atómami uhlíka v prvej
a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, -alkylén-W-X-W-alkylén- s 2 až 5 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, v ktorej sú významy zvyškov W navzájom nezávislé, -alkylénetenylénalkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí, -alkylénetenylénalkylén-X-alkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej, 0 až 2 atómami uhlíka v druhej a 0 až 5 atómami uhlíka v tretej alkylénovej časti, -alkylénetenylénalkylén-X-W-alkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej, 0 až 2 atómami uhlíka v druhej a 1 až 3 atómami uhlíka v tretej alkylénovej časti, -alkylénetinylénalkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí, alebo -alkylénetinylén-X-alkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti;
predstavuje oxyskupinu, tioskupinu, sulfinoskupinu, sulfonylskupinu, aminosulfonylskupinu, skupinu -mono-N-alkylénaminosulfonyl- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, sulfonylaminoskupinu, N-alkylénsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxamidoskupinu, N-alkylénkarboxamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, karboxamidooxyskupinu, N-alkylénkarboxamidooxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, karbamoylskupinu, -mono-N-alkylénkarbamoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, karbamoyloxyskupinu alebo -mono-N-alkylénkarbamoyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, pričom uvedené W alkylskupiny sú prípadne substituované na uhlíku jedným až tromi atómami fluóru;
X predstavuje päť- alebo šesťčlenný aromatický kruh, ktorý prípadne obsahuje jeden alebo dva heteroatómy nezávisle zvolené z kyslíka, dusíka a síry; pričom uvedený kruh je prípadne mono- alebo disubstituovaný nezávisle halogénom, alkylskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinou, trifluórmetyloxyskupinou, difluórmetyloxyskupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo karbamoylskupinou;
predstavuje karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, tetrazolylskupinu, 1,2,4-oxadiazolylskupinu, 5-oxo-l,2,4-oxadiazolylskupinu, alkylsulfonylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo fenyl sulfonylkarbamoylskupinu;
predstavuje alkylénskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, tioalkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo oxyalkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom alkylénskupina s 1 až 8 atómami uhlíka je prípadne mono-nenasýtená a zvyšok K je prípadne mono-, dialebo trisubstituovaný nezávisle fluórom, metylskupinou alebo chlórom;
M predstavuje skupinu -Ar, -Ar1-V-Ar2, -Ar1-S-Ar2 alebo -Ar1-O-Ar2, kde Ar, Ar1 a Ar2 predstavuje každý nezávisle sčasti nasýtený, celkom nasýtený alebo celkom nenasýtený päť- až osemčlenný kruh, ktorý prípadne obsahuje 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené z kyslíka, síry a dusíka, alebo bicyklický kruh skladajúci sa z dvoch anelovaných sčasti nasýtených, celkom nasýtených alebo celkom nenasýtených päť- alebo šesťčlenných kruhov, brané nezávisle, ktoré prípadne obsahujú 1 až 4 hetero12
atómy nezávisle zvolené z dusíka, síry a kyslíka; pričom uvedené zvyšky Ar, Αγχ a ArÄ sú prípadne substituované na uhlíku jedného kruhu, pokial sú monocyklické, alebo na uhlíku jedného alebo odidvoch kruhov, pokial sú bicyklické, až tromi substituentmi nezávisle zvolenými z R1, R2 a R3, kde R1, R2 a R3 predstavuje vodík, hydroxyskupinu, nitroskupinu, halogén, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkylskupinu a 1 až 7 atómami uhlíka, cykloalkyIskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylalkanoylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, formylskupinu, alkanoylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkanoylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, sulfónamidoskupinu, alkylsulfónamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupinu, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, karbamoylskupinu, mono-N- alebo di-N,N-alkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, kyanoskupinu, tiolovú skupinu, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo mono-Nalebo di-N,N-alkylaminosufinylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí; pričom R^, R2 a R3 sú prípadne mono-, di- alebo trisubstituo13 vané na uhlíku nezávisle halogénom alebo hydroxyskupinou; a
V predstavuje väzbu alebo alkylénskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, ktorá je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle hydroxyskupinou alebo fluórom;
pričom, keď K predstavuje alkylénskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka a M predstavuje Ar a Ar predstavuje cyklopent-l-yl-, cyklohex-l-yl-, cyklohept-l-yl- alebo cyklookt-l-ylskupinu, potom uvedené cykloalkylové substituenty s 5 až 8 atómami uhlíka nie sú v polohe 1 substituované hydroxyskupinou;
s vylúčením 6-[(3-fenylpropyl)-(2-propylpentanoyl)amino]hexánovej kyseliny a jej etylesteru;
alebo (iii) predstavuje skupinu C(H);
predstavuje alkanoylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylalkanoylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, pričom uvedené zvyšky A sú prípadne mono-, di- alebo trisubstituované na uhlíka nezávisle hydroxyskupinou alebo halogénom;
Q predstavuje skupinu
-alkylén-W-alkylén- s 2 až 6 atómami uhlíka v prvej 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka, pričom uvedená skupina -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka je prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávis14
le zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, -X-alkylén- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti, -alkylén-X- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti, -alkylén-X-alkylén- s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí, -alkylén-W-X-alkylén- s 2 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, -alkylén-X-W-alkylén- s 0 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, -alkylén-W-X-W-alkylén- s 2 až 5 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, v ktorej sú významy zvyškov W navzájom nezávislé, -alkylénetenylénalkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí, -alkylénetenylénalkylén-X-alkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej, 0 až 2 atómami uhlíka v druhej a 0 až 5 atómami uhlíka v tretej alkylénovej časti, -alkylénetenylénalkylén-X-W-alkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej, 0 až 2 atómami uhlíka v druhej a 1 až 3 atómami uhlíka v tretej alkylénovej časti, -alkylénetinylénalkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí, alebo -alkylénetinylén-X-alkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti;
predstavuje oxyskupinu, tioskupinu, sulfinoskupinu, sulfonylskupinu, aminosulfonylskupinu, skupinu -mono-N-alkylénaminosulfonyl- s 1 až 4 atómami uhlíka
v alkylénovej časti, sulfonylaminoskupinu, N-alkylénsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxamidoskupinu, N-alkylénkarboxamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, karboxamidooxyskupinu, N-alkylénkarboxamidooxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, karbamoylskupinu, -mono-N-alkylénkarbamoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, karbamoyloxyskupinu alebo -mono-N-alkylénkarbamoyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, pričom uvedené W alkylskupiny sú prípadne substituované na uhlíku jedným až tromi atómami fluóru;
X predstavuje päť- alebo šesťčlenný aromatický kruh, ktorý prípadne obsahuje jeden alebo dva heteroatómy nezávisle zvolené z kyslíka, dusíka a síry; pričom uvedený kruh je prípadne mono- alebo disubstituovaný nezávisle halogénom, alkylskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinou, trifluórmetyloxyskupinou, difluórmetyloxyskupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo karbamoylskupinou;
predstavuje karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, tetrazolylskupinu, 1,2,4-oxadiazolylskupinu, 5-oxo-l,2,4-oxadiazolylskupinu, alkylsulfonylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo fenylsulfonylkarbamoylskupinu;
K predstavuje väzbu, alkylénskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, tioalkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylalkylénskupinu s 4 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti alebo oxyalkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom alkylénskupina s 1 až 8 atómami uhlíka je prípadne mono-nenasýtená a zvyšok K je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle fluórom, metylskupinou alebo chlórom;
predstavuje skupinu -Ar, -Ar1-V-Ar2, -Ar1-S-Ar2 alebo -Ar1-O-Ar2, kde Ar, Ar1 a Ar2 predstavuje každý nezávisle sčasti nasýtený, celkom nasýtený alebo celkom nenasýtený päť- až osemčlenný kruh, ktorý prípadne obsahuje 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené z kyslíka, síry a dusíka, alebo bicyklický kruh skladajúci sa z dvoch anelovaných sčasti nasýtených, celkom nasýtených alebo celkom nenasýtených päť- alebo šesťčlenných kruhov, brané nezávisle, ktoré prípadne obsahujú 1 až 4 heteroatómami nezávisle zvolené z dusíka, síry a kyslíka; pričom uvedené zvyšky Ar, Ar1 a Ar2 sú prípadne substituované na uhlíku jedného kruhu, pokiaľ sú monocyklické, alebo na uhlíku jedného alebo odidvoch kruhov, pokiaľ sú bicyklické, až tromi substituentmi nezávisle zvolenými z R1, R2 a R3, kde R3-, R2 a R3 predstavuje vodík, hydroxyskupinu, nitroskupinu, halogén, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej, alkylskupinu a 1 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylalkanoylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, formylskupinu, alkanoylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkanoylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkanoyl17
aminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, sulfónamidoskupinu, alkylsulfónamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupinu, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, karbamoylskupinu, mono-N- alebo di-N,N-alkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, kyanoskupinu, tiolovú skupinu, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo mono-N- alebo di-N,N-alkylaminosufinylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí; pričom r!, R2 a R3 sú prípadne mono-, di- alebo trisubstituované na uhlíku nezávisle halogénom alebo hydroxyskupinou; a
V predstavuje väzbu alebo alkylénskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, ktorá je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle hydroxyskupinou alebo fluórom;
pričom, keď K predstavuje alkylénskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka a M predstavuje Ar a Ar predstavuje cyklopent-l-yl-, cyklohex-l-yl-, cyklohept-l-yl- alebo cyklookt-1-y1skupinu, potom uvedené cykloalkylové substituenty s 5 až 8 atómami uhlíka nie sú v polohe 1 substituované hydroxyskupinou;
a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivá.
Prednostnú skupinu zlúčenín, ktorá je označená ako skupina A, tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
B predstavuje dusík;
A predstavuje alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylsulfonylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylalkylsulfonylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom uvedené zvyšky A sú prípadne mono-, di- alebo trisubstituované na uhlíku fluórom;
predstavuje fenylskupinu, tienylskupinu alebo tiazolylskupinu, pričom uvedená fenylskupina, tienylskupina alebo tiazolylskupina je prípadne nezávisle mono- alebo disubstituovaná fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou, metoxyskupinou, difluórmetoxyskupinou alebo trifluórmetoxyskupinou;
W predstavuje oxyskupinu, tioskupinu alebo sulfonylskupinu;
Z predstavuje karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo tetrazolylskupinu;
K predstavuje metylénskupinu alebo etylénskupinu;
Ar, Ar1 a Ar2 predstavuje každý nezávisle cykloalkylskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, fenylskupinu, tienylskupinu, tiazolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, oxazolylskupinu, furylskupinu, imidazolylskupinu, izoxazolyl, pyrazinylskupinu alebo pyrazolylskupinu;
R1 predstavuje halogén, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo cyklo19 alkylalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom každá z hore uvedených alkoxyskupín s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupín s 1 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylskupín s 3 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkylalkylskupín s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle hydroxyskupinou, fluórom alebo chlórom; a
R2 a R3 predstavuje každý chlór, fluór, metylskupinu, metoxyskupinu, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu alebo trifluórmetylskupinu.
Zo skupiny A sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu B. Do skupiny B spadajú zlúčeniny, kde predstavuje alkylsulfonylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka;
predstavuje skupinu -alkylén-W-alkylén- s 2 až 6 atómami uhlíka v prvej 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka, pričom uvedená skupina -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka je prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, -X-alkylén- s 2 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
-alkylén-X- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
-alkylén-X-alkylén- s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí,
-alkylén-W-X-alkylén- s 2 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, alebo
-alkylén-X-W-alkylén- s 0 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti;
predstavuje skupinu -Ar1-V-Ar2- alebo -Ar1-O-Ar2, kde Ar1 a Ar2 predstavuje každý nezávisle fenylskupinu, pyridylskupinu alebo tienylskupinu;
predstavuje väzbu alebo alkylénskupinu atómami uhlíka;
s 1 až 2
R1 s 1 až 4 až 4 atómami
R2 a R3 predstavuje chlór, fluór, alkylskupinu atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 uhlíka, pričom uvedená alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle hydroxyskupinou alebo predstavuje každý nezávisle fluórom; a fluór alebo chlór
Zo zlúčenín zo skupiny B sa zlúčeninám, ktorými sú osobitná prednosť venuje
7-[ (2 ’ -hydroxymetylbifenyl-4-ylmetyl )metánsulf onylamino ]heptánová kyselina,
7- {[ 4- (3-hydroxymetyltiof en-2-yl )benzyl ]metánsulf onylamino Jheptánová kyselina a
7-[ (2 '-chlórbifenyl-4-ylmetyl)metánsulfonylamino]heptánová kyselina.
Zo skupiny B sa venuje prednosť najmä zlúčeninám, kde
a)
A predstavuje metylsulfonylskupinu; Q predstavuje n-hexylénskupinu; Z predstavuje karboxyskupinu;
K predstavuje metylénskupinu; a
M predstavuje 4-(2-hydroxymetylfenyl)fenylskupinu;
b)
A predstavuje metylsulfonylskupinu;
Q predstavuje n-hexylénskupinu;
Z predstavuje karboxyskupinu;
K predstavuje metylénskupinu; a
M predstavuje 4-(3-hydroxymetyltien-2-yl)fenyl-
skupinu ; a
c)
A predstavuje metylsulfonylskupinu;
Q predstavuje n-hexylénskupinu;
Z predstavuje karboxyskupinu;
K predstavuje metylénskupinu; a
M predstavuje 4-(2-chlórfenyl)fenylskupinu.
Do skupiny C prednostných zlúčenín spadajú zlúčeniny , kde
B predstavuje dusík;
predstavuje alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylsulfonylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylalkylsulfonylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti;
X predstavuje fenylskupinu, tienylskupinu alebo tiazolylskupinu, pričom uvedená fenylskupina, tienylskupina alebo tiazolylskupina je prípadne nezávisle mono- alebo disubstituovaná fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou, metoxyskúpinou, difluórmetoxyskupinou alebo trifluórmetoxyskupinou;
W predstavuje oxyskupinu, tioskupinu alebo sulfonylskupinu;
Z predstavuje karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo tetrazolylskupinu;
predstavuje alkylénskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka alebo oxyalkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom uvedená alkylénskupina s 1 až 8 atómami uhlíka je prípadne mononenasýtená a zvyšok K je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle metylskupinou, fluórom alebo chlórom;
predstavuje skupinu -Ar, kde -Ar predstavuje fenyl-, tienyl-, pyridyl-, tiazolyl-, oxazolyl-, izoxazolyl-, naftyl-, benzo[b]furyl-, benzo[b]tiofenyl-, indanyl-, furyl,- benzo[1,3Jdioxolyl-, benzimidazolyl-, benzizoxazolyl-, 2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxinyl-, 2,3-dihydrobenzofuryl, pyrazolyl-, pyrimidinyl-, imidazolyl, chinolyl-, izochinolyl-, benzoxazolyl, benzotiazolyl-, indolyl-,
1,2,3,4-tetrahydronaftyl-, cyklohexyl-, cyklopentyl-, cyklobutyl-, cykloheptyl-, alebo chromanylskupinu;
R1 predstavuje halogén, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, alkanoylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo alebo cykloalkylalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom uvedená alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupina s 1 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylskupina s 3 až 7 atómami uhlíka, alkanoylskupina s 1 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkylalkylskupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovéj časti je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle hydroxyskupinou, fluórom alebo chlórom; a
R2 a R3 predstavuje každý nezávisle hydroxyskupinu, halogén, trifluórmetylskupinu, alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, kyanoskupinu, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, formylskupinu, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu alebo karbamoylskupinu.
Zo skupiny C sa venuje osobitná prednosť zlúčeninám, kde K nie je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaný metylskupinou, fluórom alebo chlórom.
Zo skupiny C sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu D. Do tejto skupiny spadajú zlúčeniny, kde predstavuje metylénskupinu;
A predstavuje alkylsulfonylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka;
M predstavuje skupinu -Ar a -Ar predstavuje fenyl-, tiazolyl-, pyridyl-, tienyl-, oxazolyl-, furyl-,
cyklopentyl- alebo cyklohexylskupinu, pričom -Ar je substituovaný aspoň R1;
R1 predstavuje alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, pričom uvedená alkylskupina s 1 až 7 atómami uhlku a alkoxyskupina s 1 až 5 atómami uhlíka sú prípadne mono-, di- alebo trisubstituované nezávisle hydroxyskupinou alebo fluórom; a
R2 a R3 predstavuje každý nezávisle chlór, fluór, metylskupinu, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu alebo trifluórmetylskupinu.
Zo skupiny D sa osobitná prednosť venuje zlúčeninám, ktorými sú
7-{[4-(l-hydroxyhexyl)benzyl]metánsulfonylaminoJheptánová kyselina,
7-[ (4-butylbenzyl)metánsulfonylaminoJheptánová kyselina,
7-{[5-(1-hydroxyhexyl)tiofen-2-ylmetylJmetánsulfonylamino Jheptánová kyselina a (3-{[(4-butylbenzylJmetánsulfonylaminoJmetylJfenyl)octová kyselina.
Zo skupiny D sa venuje prednosť: zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu E. Do skupiny E spadajú zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu -alkylén-W-alkylén-; a W predstavuje oxyskupinu.
Zo skupiny D sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu F. Do skupiny F spadajú zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu -alkylén- s 3 ktorá až 8 atómami uhlíka, až 4 atómami fluóru.
je prípadne substituovaná 1
Zo skupiny F sa osobitná prednosť venuje zlúčeninám, kde
a) predstavuje predstavuje predstavuje predstavuje predstavuje skupinu;
metylsulfonylskupinu; n-hexylénskupinu; karboxyskupinu; metylénskupinu; a 4-(1-hydroxy-n-hexylén-l-yl)fenylb) predstavuje predstavuje predstavuje predstavuje predstavuje metylsulfonylskupinu; n-hexylénskupinu; karboxyskupinu; metylénskupinu; a 4-(n-butylén-l-yl)fenylskupinu; a
c) predstavuje predstavuje predstavuje predstavuje predstavuje
-2-ylskupinu.
metylsulfonylskupinu; n-hexylénskupinu; karboxyskupinu; metylénskupinu; a 5-(1-hydroxy-n-hexylén-l-yl)tientvoria predstavuje alkylénovej nylskupinu, sú prípadne chlórom,
Zo skupiny D sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré skupinu G. Do skupiny G spadajú zlúčeniny, kde Q skupinu -X-alkylén- s 1 až 5 atómami uhlíka v časti; a X predstavuje tienylskupinu alebo fepričom uvedená fenylskupina a tienylskupina mono- alebo disubstituované nezávisle fluórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou.
Zo skupiny D sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu H. Do skupiny H spadajú zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu -alkylén-X- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti; a X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina sú prípadne mono- alebo disubstituované nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou.
Zo skupiny D sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu I. Do skupiny I spadajú zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu -alkylén-X-alkylén- s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí; a X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou.
Zo zlúčenín zo skupiny I sa osobitná prednosť venuje zlúčeninám, kde A predstavuje metylsulfonylskupinu, Q predstavuje 3-metylénfenylmetylskupinu; Z predstavuje karboxyskupinu; K predstavuje metylénskupinu a m predstavuje 4-(n-butylen-l-yl)fenylskupinu.
Zo skupiny D sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu J. Do skupiny J spadajú zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu -alkylén-W-X-alkylén- s 2 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti; X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne monoalebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluór metylskupinou alebo metoxyskupinou; a W predstavuje oxyskupinu.
Zo skupiny D sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu K. Do skupiny K spadajú zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu -alkylén-X-W-alkylén- s O až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti; X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne monoalebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou; a W predstavuje oxyskupinu .
Zo skupiny D sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu L. Do skupiny L spadajú zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu -alkylén-W-X-W-alkylén- s 2 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti; W predstavuje oxyskupinu a X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou.
Zo skupiny D sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu M. Do skupiny M spadajú zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu -alkylénetenylénalkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí; a M predstavuje skupinu -Ar, kde -Ar predstavuje fenylskupinu, tiazolylskupinu, pyridylskupinu alebo tienylskupinu.
Zo skupiny D sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu N. Do skupiny N spadajú zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu -alkylénetenylénalkylén-X-alkyléns 1 až 4 atómami uhlíka v prvej, 0 až 2 atómami uhlíka v druhej a 0 až 3 atómami uhlíka v tretej alkylénovej časti; a X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou.
Zo skupiny D sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu O. Do skupiny O spadajú zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu -alkylénetenylénalkylén-X-W-alkyléns 1 až 3 atómami uhlíka v prvej, 0 až 2 atómami uhlíka v druhej a 1 až 3 atómami uhlíka v tretej alkylénovej časti; W predstavuje oxyskupinu a X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou.
Zo skupiny D sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu P. Do skupiny O spadajú zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu -alkylénetinylénalkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí.
Zo skupiny D sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu Q. Do skupiny Q spadajú zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu -alkylénetinylén-X-alkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej, 0 až 2 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti; a X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou.
Zo skupiny C sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu R. Do skupiny R spadajú zlúčeniny, kde A predstavuje alkylsulfonylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; K predstavuje alkylénskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka; -Ar predstavuje fenyl-, tiazolyl-, pyridyl-, tienyl-, benzofuryl-, benzo[l,3]dioxolyl-, 2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-,
2,3-dihydrobenzofuryl-, benzimidazolyl-, benzo[b]tiofenyl-, cyklopentyl alebo cyklohexylskupinu; a R1, R2 a R3 predstavuje každý nezávisle hydroxyskupinu, halogén, trifluórmetylskupinu, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxy skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka.
Zo skupiny R sa venuje prednosť zlúčeninám, ktorými sú
7-{[3—(3-chlórfenyl)propyljmetánsulfonylamino}heptánová kyselina,
7- {[ 3-(3,5-dichlórfenyl)propylJmetánsulfonylamino Jheptánová kaselina a
5-(3-{[3-(3-chlórfenyl)propyl]metánsulfonylamino}propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina.
Zo skupiny R sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu S. Do skupiny S spadajú zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu -alkylén-W-alkylén- s 2 až 6 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti a W predstavuje oxyskupinu.
Zo skupiny R sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu T. Do skupiny T spadajú zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu -alkylén- s 3 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná 1 až 4 atómami fluóru.
Zo skupiny T sa osobitná prednosť venuje zlúčeninám, kde
a)
A predstavuje metylsulfonylskupinu;
Q predstavuje n-hexylénskupinu;
Z predstavuje karboxyskupinu;
K predstavuje propylénskupinu a
M predstavuje 3-chlórfenylskupinu; a
b)
A predstavuje metylsulfonylskupinu;
Q predstavuje n-hexylénskupinu;
Z predstavuje karboxyskupinu;
K predstavuje propylénskupinu a
M predstavuje 3,5-dichlórfenylskupinu.
Zo skupiny R sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu U. Do skupiny U spadajú zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu -X-alkylén- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti; a X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou.
Zo skupiny R sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu V. Do skupiny V spadajú zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu -alkylén-X- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti; a X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou.
Zo skupiny V sa osobitná prednosť venuje zlúčeninám, kde A predstavuje metylsulfonylskupinu; Q-Z predstavuje
3-(2-karboxytien-5-yl)-n-propylénskupinu; K predstavuje propylénskupinu a M predstavuje 3-chlórfenylskupinu.
Zo skupiny R sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu W. Do skupiny W spadajú zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu -alkylén-X-alkylén- s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí; a X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou.
Zo skupiny R sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu X. Do skupiny X spadajú zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu -alkylén-W-X-alkylén- s 2 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti; X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou; a W predstavuje oxyskupinu.
Zo skupiny R sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu Y. Do skupiny Y spadajú zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu -alkylén-X-W-alkylén- s 0 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti; X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou; a W predstavuje oxyskupinu.
Zo skupiny R sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu Z. Do skupiny Z spadajú zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu -alkylén-W-X-W-alkylén- s 2 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti; W predstavuje oxyskupinu; a X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou.
Zo skupiny R sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu Al. Do skupiny Al spadajú zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu -alkylénetenylénalkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí; a M predstavuje skupinu
-Ar, kde -Ar predstavuje fenylskupinu, tiazolylskupinu, pyridylskupinu alebo tienylskupinu.
Zo skupiny R sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu BI. Do skupiny BI spadajú zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu -alkylénetenylénalkylén-X-alkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej, 0 až 2 atómami uhlíka v druhej a 0 až 3 atómami uhlíka v tretej alkylénovej časti; a X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou.
Zo skupiny R sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu Cl. Do skupiny C1 spadajú zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu -alkylénetenylénalkylén-X-W-alkyléns 1 až 3 atómami uhlíka v prvej, 0 až 2 atómami uhlíka v druhej a 1 až 3 atómami uhlíka v tretej alkylénovej časti; W predstavuje oxyskupinu a X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou .
Zo skupiny R sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu Dl. Do skupiny Dl spadajú zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu -alkylénetinylénalkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí.
Zo skupiny R sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu El. Do skupiny E1 spadajú zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu -alkylénetinylén-X-alkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti; a X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou.
Zo skupiny C sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu Fl. Do skupiny FI spadajú zlúčeniny, kde A predstavuje alkylsulfonylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, K predstavuje oxyalkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; -Ar predstavuje fenyl-, tienyl-, tiazolyl-, pyridyl-, benzo- [l,3]dioxolyl-, cyklopentyl- alebo cyklohexylskupinu; a R1, R2 a R3 predstavuje každý nezávisle hydroxyskupinu, halogén, trifluórmetylskupinu, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka.
Zo skupiny Fl sa osobitná prednosť venuje zlúčeninám, ktorými sú
7—{ [2-(3,5-dichlórfenoxy)etyl]metánsulfonylamino}heptánová kyselina,
5-( 3- ([ 2-( 3,5-dichlórfenoxy)etylJmetánsulfonylamino}propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina a
N-[ 2-( 3,5-dichlórfenoxy)etyl]-N-[6-(lH-tetrazol-5-yl)hexylJmetánsulfónamid.
Zo skupiny Fl sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu Gl. Do skupiny G1 spadajú zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu -alkylén-W-alkylén- s 2 až 6 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti a W predstavuje oxyskupinu.
Zo skupiny Gl sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu Hl. Do skupiny Hl spadajú zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu -alkylén- s 3 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná 1 až 4 atómami fluóru.
Zo skupiny Hl sa osobitná prednosť venuje zlúčeninám, kde A predstavuje metylsulfonylskupinu; Q predstavuje n-hexylénskupinu; Z predstavuje karboxyskupinu; K predstavuje oxyetylénskupinu; a M predstavuje 3,5-dichlórfenylskupinu .
Zo skupiny FI sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu II. Do skupiny II spadajú zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu -X-alkylén- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti; a X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou.
Zo skupiny FI sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu Jl. Do skupiny Jl spadajú zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu -alkylén-X- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti; a X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou.
Zo skupiny Jl sa osobitná prednosť venuje zlúčeninám, kde A predstavuje metylsulfonylskupinu; Q-Z predstavuje 3-(2-karboxytien-5-yl)-n-propylénskupinu; K predstavuje oxyetylénskupinu a M predstavuje 3,5-dichlórfenylskupinu.
Zo skupiny FI sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu Kl. Do skupiny KÍ spadajú zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu -alkylén-X-alkylén- s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí; a X predstavuje tie nylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou.
Zo skupiny F1 sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu Ll. Do skupiny Ll spadajú zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu -alkylén-W-X-alkylén- s 2 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti; X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne monoalebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou; a W predstavuje oxyskupinu.
Zo skupiny F1 sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu Ml. Do skupiny Ml spadajú zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu -alkylén-X-W-alkylén- s 0 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti; X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne monoalebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluór-
metylskupinou alebo metoxyskupinou; a W predstavuje oxyskupinu.
Zo skupiny F1 sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu Nl. Do skupiny N1 spadajú zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu -alkylén-W-X-W-alkylén- s 2 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti; W predstavuje oxyskupinu; a X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou.
Zo skupiny F1 sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu Ol. Do skupiny 01 spadajú zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu -alkylénetenylénalkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí; a M predstavuje skupinu -Ar, kde -Ar predstavuje fenylskupinu, tiazolylskupinu, pyridylskupinu alebo tienylskupinu.
Zo skupiny F1 sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu PI. Do skupiny PI spadajú zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu -alkylénetenylénalkylén-X-alkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej, 0 až 2 atómami uhlíka v druhej a 0 až 3 atómami uhlíka v tretej alkylénovej časti; a X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne mono- alebo disubstituována nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou.
Zo skupiny F1 sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu Ql. Do skupiny Q1 spadajú zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu -alkylénetenylénalkylén-X-W-alkylén- s 1 až 3 atómami uhlíka v prvej, 0 až 2 atómami uhlíka v druhej a 1 až 3 atómami uhlíka v tretej alkylénovej časti; W predstavuje oxyskupinu a X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou.
Zo skupiny F1 sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu Rl. Do skupiny R1 spadajú zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu -alkylénetinylénalkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí.
Zo skupiny F1 sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu SI. Do skupiny SI spadajú zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu -alkylénetinylén-X-alkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a O až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti; a X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou.
Zo skupiny C1 sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu TI. Do skupiny TI spadajú zlúčeniny, kde A predstavuje alkylsulfonylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, K predstavuje alkylénskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, pričom uvedená alkylénskupina s 3 až 8 atómami uhlíka je mononenasýtená; -Ar predstavuje fenyl-, tienyl-, tiazolyl-, pyridyl-, cyklopentyl- alebo cyklohexylskupinu; a R1, R2 a R3 predstavuje každý nezávisle hydroxyskupinu, halogén, trifluórmetylskupinu, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka.
Zo skupiny TI sa osobitná prednosť venuje zlúčeninám, ktorými sú trans-(4-{[3-(3,5-dichlórfenyl)alyl]metánsulfonylamino}butoxy)octová kyselina;
trans-N-[3-(3,5-dichlórfenyl)alyl]-N-[ 6- (lH-tetrazolyl-5yl)hexyl]metánsulfónamid;
trans-5-( 3-{ [3-(3,5-dichlórfenyl)alyl]metánsulfonylamino}propyl)tiofen-2-karboxylová kyselina a trans-[ 3-({[3-(3,5-dichlórfenyl)alyl]metánsulfonylamino}metyl)fenyl]octová kyselina.
Zo skupiny TI sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu Ul. Do skupiny U1 spadajú zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu -alkylén-W-alkylén- s 2 až 6 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti a W predstavuje oxyskupinu.
Zo skupiny U1 sa osobitná prednosť venuje zlúčeninám, kde A predstavuje metylsulfonylskupinu; Q predstavuje metyloxy-n-butylénskupinu; Z predstavuje karboxyskupinu; K predstavuje trans-2-n-propenylénskupinu; a M predstavuje
3,5-dichlórfenylskupinu.
Zo skupiny TI sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu VI. Do skupiny VI spadajú zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu -alkylén- s 3 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná 1 až 4 atómami fluóru.
Zo skupiny VI sa osobitná prednosť venuje zlúčeninám, kde A predstavuje metylsulfonylskupinu; Q predstavuje n-hexylénskupinu; Z predstavuje 5-(ΙΗ-tetrazolyl)skupinu; K predstavuje trans-2-n-propenylénskupinu; a M predstavuje
3,5-dichlórfenylskupinu.
Zo skupiny TI sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu Wl. Do skupiny W1 spadajú zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu -X-alkylén- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti; a X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou.
Zo skupiny TI sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu XI. Do skupiny XI spadajú zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu -alkylén-X- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti; a X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou.
Zo skupiny XI sa osobitná prednosť venuje zlúčeninám, kde A predstavuje metylsulfonylskupinu; Q-Z predstavuje 3-(2-karboxytien-5-yl)-n-propylénskupinu; K predstavuje trans-2-n-propenylénskupinu a M predstavuje 3,5dichlórfenylskupinu.
Zo skupiny TI sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu Yl. Do skupiny Y1 spadajú zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu -alkylén-X-alkylén- s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí; a X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou.
Zo skupiny TI sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu Zl. Do skupiny Z1 spadajú zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu -alkylén-W-X-alkylén- s 2 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti; X predstavuje tienylskupinu alebo fenyIskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne monoalebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluór metylskupinou alebo metoxyskupinou; a W predstavuje oxyskupinu.
Zo skupiny TI sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu A2. Do skupiny A2 spadajú zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu -alkylén-X-W-alkylén- s 0 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti; X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne monoalebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluór metylskupinou alebo metoxyskupinou; a W predstavuje oxyskupinu.
Zo skupiny Tl sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu B2. Do skupiny B2 spadajú zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu -alkylén-W-X-W-alkylén- s 2 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti; W predstavuje oxyskupinu; a X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou.
Zo skupiny Tl sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu C2. Do skupiny C2 spadajú zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu -alkylénetenylénalkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí; a M predstavuje skupinu -Ar, kde -Ar predstavuje fenylskupinu, tiazolylskupinu, pyridylskupinu alebo tienylskupinu.
Zo skupiny Tl sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu D2. Do skupiny D2 spadajú zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu -alkylénetenylénalkylén-X-alkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej, 0 až 2 atómami uhlíka v druhej a 0 až 3 atómami uhlíka v tretej alkylénovej časti; a X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou.
Zo skupiny Tl sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu E2. Do skupiny E2 spadajú zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu -alkylénetenylénalkylén-X-W-alkyléns 1 až 3 atómami uhlíka v prvej, 0 až 2 atómami uhlíka v druhej a 1 až 3 atómami uhlíka v tretej alkylénovej časti;
W predstavuje oxyskupinu a X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou.
Zo skupiny TI sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu F2. Do skupiny F2 spadajú zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu -alkylénetinylénalkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí.
Zo skupiny TI sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu G2. Do skupiny G2 spadajú zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu -alkylénetinylén-X-alkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti; a X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou.
Skupinu prednostných zlúčenín, skupinu H2, tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca I znázorneného hore, kde
predstavuje dusík;
A predstavuje alkanoylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylalkanoylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, pričom uvedené zvyšky A sú prípadne mono-, di- alebo trisubstituované nezávisle hydroxyskupinou alebo halogénom;
predstavuje fenylskupinu, tienylskupinu alebo tiazolylskupinu, pričom uvedená fenylskupina, tienylskupina alebo tiazolylskupina je prípadne
X mono- alebo disubstituovaná fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou, metoxyskupinou, difluórmetoxyskupinou alebo trifluórmetoxyskupinou;
W predstavuje oxyskupinu, tioskupinu alebo sulfonylskupinu;
Z predstavuje karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo tetrazolylskupinu;
predstavuje alkylénskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka alebo oxyalkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom uvedená alkylénskupina s 1 až 8 atómami uhlíka je prípadne mononenasýtená a K je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle metylskupinou, fluórom alebo chlórom;
predstavuje cykloalkylskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, fenyl-, tienyl-, pyridyl-, tiazolyl-, oxazolyl-, izoxazolyl-, naftyl-, benzo[b]furyl-, benzo[b]- tiofenyl-, indanyl-, furyl, benzo- [l,3]dioxolyl-, benzimidazolyl-, benzizoxazolyl-,
2,3-dihydroben- zo[l,4]dioxinyl-, 2,3-dihydrobenzofuryl, pyrazolyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, imidazolyl-, chinolyl-, izochinolyl-, benzoxazolyl, benzotiazolyl-, indolyl-, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl-, cyklohexyl-, cyklopentyl- alebo chromanylskupinu;
Ar1 a Ar2 predstavuje každý nezávisle cykloalkylskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, fenylskupinu, tienylskupinu, tiazolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, oxazolylskupinu, furylskupinu, imidazolylskupinu, izoxazolylskupinu, pyrazinylskupinu alebo pyrazolylskupinu;
predstavuje halogén, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, alkanoylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkylalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom uvedená alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupina s 1 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylskupina s 3 až 7 atómami uhlíka, alkanoylskupina s 1 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkylalkylskupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle hydroxyskupinou, fluórom alebo chlórom; a
R2 a R3 predstavuje každý nezávisle hydroxyskupinu, halogén, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, trifluórmetylskupinu, alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, kyanoskupinu, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, formylskupinu alebo karbamoylskupinu.
Zo skupiny H2 sa venuje osobitná prednosť zlúčeninám, kde K nie je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaný metylskupinou, fluórom alebo chlórom.
Zo skupiny H2 sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu 12. Do tejto skupiny spadajú zlúčeniny, kde
A predstavuje alkanoylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom uvedená alkanoylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka je prípadne nono-, di- alebo trisubstituována na uhlíku nezávisle halogénom;
predstavuje skupinu -alkylén-W-alkylén- s 2 až 6 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka, pričom uvedená skupina -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka je prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka,
-X-alkylén- s 2 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
-alkylén-X- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
-alkylén-X-alkylén- s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí,
-alkylén-W-X-alkylén- s 2 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, alebo
-alkylén-X-W-alkylén- s 0 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti;
predstavuje metylénskupinu alebo etylénskupinu;
predstavuje skupinu -Ar1-V-Ar2 alebo -Ar1-O-Ar2, kde Ar1 a Ar2 predstavuje každý nezávisle fenylskupinu, pyridylskupinu alebo tienylskupinu; V
V predstavuje väzbu alebo alkylénskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka;
R1 predstavuje chlór, fluór, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom uvedená alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle hydroxyskupinou alebo fluórom; a
R2 a R3 predstavuje každý nezávisle fluór alebo chlór.
Zo skupiny H2 sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu J2. Do tejto skupiny spadajú zlúčeniny, kde
predstavuje alkanoylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom uvedená alkanoylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná na uhlíku nezávisle hydroxyskupinou alebo halogénom;
predstavuje metylénskupinu;
predstavuje skupinu -alkylén-W-alkylén- s 2 až 6 atómami uhlíka v prvej 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka, pričom uvedená skupina -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka je prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka,
-X-alkylén- s 2 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
-alkylén-X- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
-alkylén-X-alkylén- s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí,
-alkylén-W-X-alkylén- s 2 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti,
-alkylén-X-W-alkylén- s O až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti;
M predstavuje skupinu -Ar, kde -Ar predstavuje fenyl-, tiazolyl-, pyridyl-, tienyl-, oxazolyl-, furyl-, cyklopentyl- alebo cyklohexylskupinu, pričom zvyšok -Ar je substituovaný aspoň R1;
predstavuje alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, pričom uvedená alkylskupina s 1 až 7 atómami uhlíka a alkoxyskupina s 1 až 5 atómami uhlíka je prípadne mono-, dialebo trisubstituovaná nezávisle hydroxyskupinou alebo fluórom; a
R2 a R3 predstavuje každý nezávisle chlór, fluór, metylskupinu, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu alebo trifluórmetylskupinu.
Zo skupiny H2 sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu K2. Do tejto skupiny spadajú zlúčeniny, kde
predstavuje alkanoylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom uvedená alkanoylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná na uhlíku nezávisle halogénom;
predstavuje alkylénskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka;
Q predstavuje skupinu
-alkylén-W-alkylén- s 2 až 6 atómami uhlíka v prvej 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka, pričom uvedená skupina -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka je prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezá47
visle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka,
-X-alkylén- s 2 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
-alkylén-X- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
-alkylén-X-alkylén- s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí,
-alkylén-W-X-alkylén- s 2 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti,
-alkylén-X-W-alkylén- s 0 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti;
M predstavuje skupinu -Ar, kde -Ar predstavuje fenyl-, tienyl-, benzofuryl-, benzo[1,3]dioxolyl-,
2,3-dihydrobenzo[1,4 Jdioxinyl-, 2,3-dihydrobenzofuryl-, benzimidazolyl-, benzo[b]tiofenyl-, cyklopentyl- alebo cyklohexylskupinu; a
R1, R2 a R3 predstavuje každý nezávisle hydroxyskupinu, halogén, trifluórmetylskupinu, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka.
Zo skupiny H2 sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu L2. Do tejto skupiny spadajú zlúčeniny, kde
A predstavuje alkanoylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom uvedená alkanoylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka je prípadne mono-, di- alebo trisubstituována na uhlíku nezávisle halogénom;
K predstavuje oxyalkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
Q predstavuje skupinu
-alkylén-W-alkylén- s 2 až 6 atómami uhlíka v prvej 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka, pričom uvedená skupina -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka je prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, -X-alkylén- s 2 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
-alkylén-X- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej
-alkylén-x-alkylén- s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí,
-alkylén-W-X-alkylén- s 2 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti,
-alkylén-X-W-alkylén- s 0 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti;
M predstavuje skupinu -Ar, kde -Ar predstavuje fenyl-, tienyl-, benzo[1,3Jdioxolyl-, cyklopentylalebo cyklohexylskupinu; a
R1, R2 a R3 predstavuje každý nezávisle hydroxyskupinu, halogén, trifluórmetylskupinu, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka.
Zo skupiny H2 sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu M2. Do tejto skupiny spadajú zlúčeniny, kde predstavuje alkanoylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom uvedená alkanoylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná na uhlíku nezávisle halogénom;
K predstavuje alkylénskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, ktorá je mononenasýtená;
predstavuje skupinu -alkylén-W-alkylén- s 2 až 6 atómami uhlíka v prvej 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka, pričom uvedená skupina -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka je prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, -X-alkylén- s 2 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
-alkylén-X- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
-alkylén-X-alkylén- s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí,
-alkylén-W-X-alkylén- s 2 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti,
-alkylén-X-W-alkylén- s 0 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti;
M predstavuje skupinu -Ar, kde -Ar predstavuje fenyl-, tienyl-, cyklopentyl- alebo cyklohexylskupinu; a
R1, R2 a R3 predstavuje každý nezávisle hydroxyskupinu, halogén, trifluórmetylskupinu, trifluórmetoxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka.
Skupinu prednostných zlúčenín, skupinu N2, tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca I znázorneného hore, kde
B predstavuje skupinu C(H);
A predstavuje alkanoylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylalkanoylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, pričom uvedené zvyšky A sú prípadne mono-, di- alebo trisubstituované na uhlíku nezávisle hydroxyskupinou alebo halogénom;
X predstavuje fenylskupinu, tienylskupinu alebo tiazolylskupinu, pričom uvedená fenylskupina, tienylskupina alebo tiazolylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou, metoxyskupinou, difluórmetoxyskupinou alebo trifluórmetoxyskupinou;
W predstavuje oxyskupinu, tioskupinu alebo sulfonylskupinu;
predstavuje karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo tetrazolylskupinu;
K predstavuje alkylénskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka alebo oxyalkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom uvedená alkylénskupina s 1 až 8 atómami uhlíka je prípadne mononenasýtená a K je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle hydroxyskupinou, fluórom alebo chlórom;
Ar predstavuje cykloalkylskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, fenyl-, tienyl-, pyridyl-, tiazolyl-, oxazolyl-, izoxazolyl-, naftyl-, benzo[b]furyl-, benzo[bjtiofenyl-, indanyl-, furyl-, benzo[1,3]dioxolyl-, benzimidazolyl-, benzizoxazolyl-, 2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxinyl-, 2,3-dihydrobenzofuryl, pyrazolyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, imidazolyl-, chinolyl-, izochinolyl-, benzoxazolyl-, benzotiazolyl-, indolyl-, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl-, cyklohexyl-, cyklopentyl- alebo chromanylskupinu;
Ar1 a Ar2 predstavuje každý nezávisle cykloalkylskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, fenylskupinu, tienylskupinu, tiazolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, oxazolylskupinu, furylskupinu, imidazolylskupinu, izoxazolylskupinu, pyrazinyl alebo pyrazolylskupinu;
predstavuje halogén, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, alkanoylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo alebo cykloalkylalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom uvedená alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupina s 1 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylskupina s 3 až 7 atómami uhlíka, alkanoylskupina s 1 až 7 atómami uhlíka a cykloalkylalkylskupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle hydroxyskupinou, fluórom alebo chlórom; a
R2 a R3 predstavuje každý nezávisle hydroxyskupinu, halogén, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, trifluórmetylskupinu, alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, kyanoskupinu, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, formylskupinu alebo karbamoylskupinu.
Zo skupiny N2 sa venuje osobitná prednosť zlúčeninám, kde K nie je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaný metylskupinou, fluórom alebo chlórom.
Zo skupiny N2 sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu 02. Do tejto skupiny spadajú zlúčeniny, kde
A predstavuje alkanoylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom uvedená alkanoylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná na uhlíku nezávisle halogénom;
predstavuje skupinu -alkylén-W-alkylén- s 2 až 6 atómami uhlíka v prvej 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka, pričom uvedená skupina -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka je prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka,
-X-alkylén- s 2 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
-alkylén-X- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
-alkylén-X-alkylén- s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí,
-alkylén-W-X-alkylén- s 2 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, alebo
-alkylén-X-W-alkylén- s 0 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti;
K predstavuje metylénskupinu alebo etylénskupinu;
M predstavuje skupinu -Ar1-V-Ar2 alebo -Ar1-O-Ar2, kde Ar1 a Ar2 predstavuje každý nezávisle fenylskupinu, pyridylskupinu alebo tienylskupinu;
V predstavuje väzbu alebo alkylénskupinu s 1 až 2
atómami uhlíka;
predstavuje chlór, fluór, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom uvedená alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle hydroxyskupinou alebo fluórom; a
R2 a R3 predstavuje každý nezávisle fluór alebo chlór.
Zo skupiny N2 sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu P2. Do tejto skupiny spadajú zlúčeniny, kde
A predstavuje alkanoylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom tento zvyšok A je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaný na uhlíku nezávisle hydroxyskupinou alebo halogénom;
K predstavuje metylénskupinu;
Q predstavuje skupinu
-alkylén-W-alkylén- s 2 až 6 atómami uhlíka v prvej 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti,
-alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka, pričom uvedená skupina -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka je prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, -X-alkylén- s 2 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti, -alkylén-X- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti, -alkylén-X-alkylén- s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí, -alkylén-W-X-alkylén- s 2 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, alebo -alkylén-X-W-alkylén- s 0 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti;
M predstavuje skupinu -Ar, kde -Ar predstavuje fenyl-, tiazolyl-, pyridyl-, tienyl-, oxazolyl-, furyl-, cyklopentyl- alebo cyklohexylskupinu, pričom zvyšok -Ar je substituovaný aspoň R1;
predstavuje alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom uvedená alkylskupina s 1 až 7 atómami uhlíka a alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle hydroxyskupinou alebo fluórom; a
R2 a R3 predstavuje každý nezávisle chlór, fluór, metylskupinu, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu alebo trifluórmetylskupinu.
Zo skupiny N2 sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu Q2. Do tejto skupiny spadajú zlúčeniny, kde
A predstavuje alkanoylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom uvedená alkanoylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná na uhlíku nezávisle halogénom;
K predstavuje alkylénskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka;
predstavuje skupinu -alkylén-W-alkylén- s 2 až 6 atómami uhlíka v prvej 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka, pričom uvedená skupina -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka je prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, -X-alkylén- s 2 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
-alkylén-X- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
-alkylén-X-alkylén- s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí,
-alkylén-W-X-alkylén- s 2 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, alebo
-alkylén-X-W-alkylén- s 0 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti;
M predstavuje skupinu -Ar, kde -Ar predstavuje fenyl-, tienyl-, benzofuryl-, benzo[l,3]dioxolyl-,
2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxinyl-, 2,3-dihydrobenzofuryl-, benzimidazolyl-, benzo[b]tiofenyl-, cyklopentyl- alebo cyklohexylskupinu; a
R1, R2 a R3 predstavuje každý nezávisle hydroxyskupinu, halogén, trifluórmetylskupinu, trifluórmetoxy56 skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka.
Zo skupiny N2 sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu R2. Do tejto skupiny spadajú zlúčeniny, kde
A predstavuje alkanoylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom táto skupina A je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná na uhlíku nezávisle halogénom;
predstavuje oxyalkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; predstavuje skupinu
-alkylén-W-alkylén- s 2 až 6 atómami uhlíka v prvej 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka, pričom uvedená skupina -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka je prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, -X-alkylén- s 2 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
-alkylén-X- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
-alkylén-X-alkylén- s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí,
-alkylén-W-X-alkylén- s 2 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, alebo
-alkylén-X-W-alkylén- s 0 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti;
M predstavuje skupinu -Ar, kde -Ar predstavuje fenyl-, tienyl-, benzo[1,3]dioxolyl-, cyklopentylalebo cyklohexylskupinu; a
- 57 R1, R2 a R3 predstavuje každý nezávisle hydroxyskupinu, halogén, trifluórmetylskupinu, trifluórmetoxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka.
Zo skupiny N2 sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu S2. Do tejto skupiny spadajú zlúčeniny, kde
A predstavuje alkanoylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom táto skupina A je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná na uhlíku nezávisle halogénom;
K predstavuje alkylénskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, ktorá je mononenasýtená;
Q predstavuje skupinu
-alkylén-W-alkylén- s 2 až 6 atómami uhlíka v prvej až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka, pričom uvedená skupina -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka je prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka,
-X-alkylén- s 2 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej
-alkylén-X- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
-alkylén-X-alkylén- s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí,
-alkylén-W-X-alkylén- s 2 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti,
-alkylén-X-W-alkylén- s 0 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti;
M predstavuje skupinu -Ar, kde -Ar predstavuje fenyl-, tienyl-, cyklopentyl- alebo cyklohexylskupinu; a
R1, R2 a R3 predstavuje každý nezávisle hydroxyskupinu, halogén, trifluórmetylskupinu, trifluórmetoxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka.
Zo skupiny zlúčenín J2 sa venuje osobitná prednosť zlúčeninám, kde A predstavuje propanoylskupinu; Q predstavuje n-hexylénskupinu; Z predstavuje karboxyskupinu; K predstavuje metylénskupinu; a M predstavuje 4-(n-l-hydroxyhexyl)fenylskupinu.
Zo skupiny zlúčenín Hl sa venuje osobitná prednosť zlúčeninám, kde A predstavuje metylsulfonylskupinu; Q predstavuje n-hexylénskupinu; Z predstavuje 5-(lH-tetrazolyl)skupinu; K predstavuje oxyetylskupinu; a M predstavu- je
3,5-dichlórfenylskupinu.
Zo skupiny zlúčenín Y1 sa venuje osobitná prednosť zlúčeninám, kde A predstavuje metylsulfonylskupinu; Q predstavuje 3-metylénfenylmetylskupinu; Z predstavuje karboxyskupinu; K predstavuje trans-2-n-propenylénskupinu; a M predstavuje 3,5-dichlórfenylskupinu.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob zvyšovania a udržovania kostnej hmoty a prevencia ďalšieho úbytku kosti u cicavca, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo proliečiva.
Ďalej je predmetom vynálezu spôsob liečenia cicavcov postihnutých stavom prejavujúcim sa nízkou kostnou hmotou, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi postihnutému stavom, ktorý sa prejavuje nízkou kostnou hmotou, podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo proliečiva. Týmto spôsobom sa prednostne liečia ženy po menopauze a muži nad 60 rokov. Tento spôsob je tiež možné použiť na liečbu pacientov bez ohľadu na vek, ktorí majú významne zníženú kostnú hmotu, tzn. smerodajná odchýlka >1,5 pod normálnou hladinou v mladosti .
Ešte čfalším predmetom tohto vynálezu sú spôsoby liečby osteoporózy, zlomenín kostí, osteotómie alebo straty kosti spojenej s periodontitis alebo indukcie zarastania protézy u cicavcov (vrátane človeka), ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi trpiacemu osteoporózou, zlomeninou kosti, osteotómiou, stratou kosti spojenou s periodontitis alebo zarastaním protézy podá zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná soľ alebo proliečivo v množstve účinnom na liečbu osteoporózy, zlomeniny kosti, osteotómie, straty kosti spojenej s periodontitis alebo zarastania protézy.
Ešte ďalším predmetom vynálezu je spôsob liečby osteoporózy u cicavcov (vrátane človeka), ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi trpiacemu osteoporózou podá zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná soľ alebo proliečivo v množstve účinnom na liečbu osteoporózy.
Ešte ďalším predmetom vynálezu je spôsob liečby osteotomickej straty kosti u cicavcov (vrátane človeka), ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi, ktorý prekonal osteotomický zásah, za účelom obnovenia celistvosti kosti podá terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo proliečiva. V jednom uskutočnení sa zlúčenina všeobecného vzorca I podáva lokálne na miesto osteotómie.
Ešte ďalším predmetom vynálezu je spôsob liečby straty alveolárnej kosti u cicavcov (vrátane človeka), pri ktorom sa cicavcovi trpiacemu stratou alveolárnej kosti podá zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná sol alebo proliečivo v množstve účinnom na liečbu straty alveolárnej kosti.
Ešte ďalším predmetom vynálezu je spôsob liečby straty kosti spojenej s periodontitis u cicavcov (vrátane človeka), ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi trpiacemu stratou kosti spojenou s periodontitis podáva zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná sol alebo proliečivo v množstve účinnom na liečbu straty kosti spojenej s periodontitis.
Ešte ďalším predmetom vynálezu je spôsob liečby juvenilného idiopatického úbytku kostnej hmoty, ktorého podstata spočíva v tom, že sa dieťaťu trpiacemu juvenilným idiopatickým úbytkom kostnej hmoty podáva zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná sol alebo proliečivo v množstve účinnom na liečbu juvenilného idiopatického úbytku kostnej hmoty.
Ešte ďalším predmetom vynálezu je spôsob liečby sekundárnej osteoporózy, ako je osteoporóza indukovaná glukokortikoidmi, osteoporóza indukovaná hypertyroidizrnom, osteoporóza indukovaná imobilizáciou, osteoporóza indukovaná heparínom alebo osteoporóza indukovaná potlačením imunity u cicavcov (vrátane človeka), ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi trpiacemu sekundárnou osteoporózou podáva zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná sol alebo proliečivo v množstve účinnom na liečbu sekundárnej osteoporózy.
Ešte ďalším predmetom vynálezu je spôsob liečby osteoporózy indukovanej glukokortikoidmi u cicavcov (vrátane človeka), ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi trpiacemu osteoporózou indukovanou glukokortikoidom podáva zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná sol alebo proliečivo v množstve účinnom na liečbu osteoporózy indukovanej glukokortikoidmi.
Ešte ďalším predmetom vynálezu je spôsob liečby osteoporózy indukovanej hypertyroidizrnom u cicavcov (vrátane človeka), ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi trpiacemu osteoporózou indukovanou hypertyroidizrnom podáva zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná sol alebo proliečivo v množstve účinnom na liečbu osteoporózy indukovanej hypertyroidizrnom.
Ešte ďalším predmetom vynálezu je spôsob liečby osteoporózy indukovanej imobilizáciou u cicavcov (vrátane človeka), ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi trpiacemu osteoporózou indukovanou imobilizáciou podáva zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná sol alebo proliečivo v množstve účinnom na liečbu osteoporózy indukovanej imobilizáciou.
Ešte ďalším predmetom vynálezu je spôsob liečby osteoporózy indukovanej heparínom u cicavcov (vrátane človeka), ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi trpiacemu osteoporózou indukovanou heparínom podáva zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná sol alebo proliečivo v množstve účinnom na liečbu osteoporózy indukovanej heparínom.
Ešte ďalším predmetom vynálezu je spôsob liečby osteoporózy indukovanej potlačením imunity u cicavcov (vrátane človeka), ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi trpiacemu osteoporózou indukovanou potlačením imunity podáva zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná sol alebo proliečivo v množstve účinnom na liečbu osteoporózy indukovanej potlačením imunity.
Ešte ďalším predmetom vynálezu je spôsob liečby zlomenín kostí u cicavcov (vrátane človeka), ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi trpiacemu zlomeninou kosti podáva zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná sol alebo proliečivo v množstve účinnom na liečbu zlomenín kostí. V jednom uskutočnení tohto spôsobu liečby zlomenín kostí sa zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná sol alebo proliečivo podávajú lokálne na miesto zlomeniny kosti. V inom uskutočnení tohto spôsobu sa zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná sol alebo proliečivo podávajú systemicky.
Ešte ďalším predmetom vynálezu je spôsob urýchľovania hojenia kostí po rekonštrukcii tváre alebo rekonštrukcii hornej alebo dolnej čelisti u cicavcov (vrátane človeka), ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi, ktorý prekonal rekonštrukciu tváre alebo rekonštrukciu hornej alebo dolnej čelisti podáva zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná sol alebo proliečivo v množstve účinnom na urýchlenie hojenia kostí. V jednom uskutočnení tohto spôsobu sa zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná sol alebo proliečivo podáva lokálne na miesto rekonštrukcie kosti.
Ešte ďalším predmetom vynálezu je spôsob indukcie zarastania protézy u cicavcov (vrátane človeka), ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo proliečiva.
Ešte ďalším predmetom vynálezu je spôsob indukcie vertebrálnej synostózy u cicavcov (vrátane človeka), ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi, ktorý prekonal operáciu za účelom synostózy chrbtice podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo proliečiva.
Ešte ďalším predmetom vynálezu je spôsob podporovania rastu dlhých kostí u cicavcov (vrátane človeka), ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi trpiacemu nedostatočnou veľkosťou dlhej kosti podáva zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná soľ alebo proliečivo v množstve podporujúcom rast dlhej kosti.
Ešte ďalším predmetom vynálezu je spôsob použitia namiesto kostného štepu u cicavca (vrátane človeka), ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo proliečiva. V jednom uskutočnení tohto spôsobu sa zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná soľ alebo proliečivo podáva lokálne namiesto kostného štepu. V prípade, že je potrebný kostný štep, je tiež možné zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú soľ alebo proliečivo podávať namiesto kostného štepu, aby sa obnovila kosť.
Prednostná denná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo proliečiva leží v rozmedzí 0,001 až 100 mg/kg. Osobitne prednostná denná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo proliečiva leží v rozmedzí od 0,01 do 10 mg/kg.
Predmetom vynálezu je farmaceutická kompozícia, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo proliečiva a farmaceutický vhodný nosič.
Predmetom vynálezu je farmaceutická kompozícia na zvyšovanie kostnej hmoty, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú sol alebo proliečivo v množstve účinnom na zvyšovanie kostnej hmoty a farmaceutický vhodný nosič.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na liečbu stavov, ktoré sa prejavujú nízkou kostnou hmotou, u cicavcov (vrátane človeka), ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú sol alebo proliečivo v množstve účinnom na liečbu stavu, ktorý sa prejavuje nízkou kostnou hmotou, a farmaceutický vhodný nosič.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na liečbu osteoporózy, zlomenín kostí, osteotómie, straty kosti spojenej s periodontitis, náhrady kostného štepu alebo indukcie zarastania protézy u cicavcov (vrátane človeka), ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo proliečiva a farmaceutický vhodný nosič.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na liečbu sekundárnej osteoporózy, ako je osteoporóza indukovaná glukokortikoidmi, osteoporóza indukovaná hypertyroi65 dizmom, osteoporóza indukovaná imobilizáciou, osteoporóza indukovaná heparínom alebo osteoporóza indukovaná potlačením imunity u cicavcov (vrátane človeka), ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú sol alebo proliečivo v množstve účinnom na liečbu sekundárnej osteoporózy, a farmaceutický vhodný nosič.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na liečbu osteoporózy u cicavcov (vrátane človeka), ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú sol alebo proliečivo v množstve účinnom na liečbu osteoporózy, a farmaceutický vhodný nosič.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na urýchľovanie hojenia zlomenín kostí u cicavcov (vrátane človeka), ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú sol alebo proliečivo v množstve účinnom na liečbu zlomenín kostí, a farmaceutický vhodný nosič.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na liečbu osteotomickej kostnej straty u cicavcov (vrátane človeka), ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú sol alebo proliečivo v množstve účinnom na liečbu osteotomickej kostnej straty, a farmaceutický vhodný nosič.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na liečbu straty alveolárnej kosti u cicavcov (vrátane človeka) , ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú sol alebo proliečivo v množstve účinnom na liečbu straty alveolárnej kosti, a farmaceutický vhodný nosič.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na liečbu juvenilného idiopatického úbytku kostnej hmoty u cicavcov (vrátane človeka), ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú soľ alebo proliečivo v množstve účinnom na liečbu juvenilného idiopatického úbytku kostnej hmoty, a farmaceutický vhodný nosič.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na zlepšovanie hojenia kostí po rekonštrukcii tváre alebo rekonštrukcii hornej alebo dolnej čelisti u cicavcov (vrátane človeka), ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú soľ alebo proliečivo v množstve účinnom na zlepšovanie hojenia kostí po rekonštrukcii tváre alebo rekonštrukcii hornej alebo dolnej čelisti, a farmaceutický vhodný nosič.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na liečbu straty kosti spojenej s periodontitis u cicavcov (vrátane človeka), ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú soľ alebo proliečivo v množstve účinnom na liečbu straty kosti spojenej s periodontitis, a farmaceutický vhodný nosič.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na podporovanie zarastania protézy u cicavcov (vrátane človeka), ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú soľ alebo proliečivo v množstve účinnom na podporu zarastania protézy, a farmaceutický vhodný nosič.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na indukciu vertebrálnej synostózy u cicavcov (vrátane člo67 veka), ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo proliečiva a farmaceutický vhodný nosič.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na posilňovanie rastu dlhých kostí u cicavcov (vrátane človeka), ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú soľ alebo proliečivo v množstve účinnom na zvyšovanie kostnej hmoty, a farmaceutický vhodný nosič.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na liečbu osteoporózy indukovanej glukokortikoidmi u cicavcov (vrátane človeka), ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú soľ alebo proliečivo v množstve účinnom na liečbu osteoporózy indukovanej glukokortikoidmi, a farmaceutický vhodný nosič.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na liečbu osteoporózy indukovanej hypertyroidizmom u cicavcov (vrátane človeka), ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú soľ alebo proliečivo v množstve účinnom na liečbu osteoporózy indukovanej hypertyroidizmom, a farmaceutický vhodný nosič.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na liečbu osteoporózy indukovanej imobilizáciou u cicavcov (vrátane človeka), ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú soľ alebo proliečivo v množstve účinnom na liečbu osteoporózy indukovanej imobilizáciou, a farmaceutický vhodný nosič.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na liečbu osteoporózy indukovanej heparínom u cicavcov (vrá tane človeka), ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú soľ alebo proliečivo v množstve účinnom na liečbu osteoporózy indukovanej heparínom, a farmaceutický vhodný nosič.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na liečbu osteoporózy indukovanej potlačením imunity u cicavcov (vrátane človeka), ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú soľ alebo proliečivo v množstve účinnom na liečbu osteoporózy indukovanej potlačením imunity, a farmaceutický vhodný nosič.
Ešte ďalším predmetom vynálezu je kombinácia, ktorá obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú soľ alebo proliečivo a ďalšiu zlúčeninu uvedenú ďalej.
Ešte ďalším predmetom vynálezu je farmaceutická kompozícia, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú soľ alebo proliečivo a antiresorpčné činidlo a použitie takej kompozícia na liečbu (napríklad prevenciu) stavov, ktoré sa prejavujú nízkou kostnou hmotou, ako je osteoporóza, u cicavcov (napríklad ľudí, najmä žien) alebo použitie takej kompozície na iné zvyšovanie kostnej hmoty.
Kombinácia podľa vynálezu obsahuje terapeuticky účinné množstvo prvej zlúčeniny, ktorou je zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná soľ alebo proliečivo, a terapeuticky účinné množstvo druhej zlúčeniny, ktorou je antiresorpčné činidlo, ako agonista/antagonista estrogénu alebo bisfosfonát.
Ako prednostné agonisty/antagonisty estrogénu je možné uviesť droloxifen; raloxifen; tamoxifen; 4-hydroxy69 tamoxifen; toromifén; centchromán; levormeloxifen; idoxifen;
6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)benzyl]naftalen-2-ol;
{4- [ 2-(2-azabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)etoxy]fenyl} - [ 6hydroxy-2- (4-hydroxyf enyl )benzo [b]tiofen-3-yljmetanón;
cis-6-(4-fluórfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenyl]-
5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;
(-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-
5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;
cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8tetrahydronaftalen-2-ol;
cis-1-[ 6 ' -pyrolidinoetoxy-3 ' -pyridyl ] -2-fenyl-6-hydroxy-
1,2,3,4-tetrahydronaftalén;
l-( 4 ’ -pyrolidinoetoxyfenyl)-2-(4-fluórfenyl)-6-hydroxy-
1,2,3,4-tetrahydroizochinolín;
cis-6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenyl]-
5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol a
1- (41-pyrolidinoletoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4tetrahydroizochinolín.
Ako osobitne prednostné agonisty/antagonisty estrogénu je možné uviesť droloxifen;
cis-6-(4-fluórfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenyl]
5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;
(-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-
5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;
cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8tetrahydronaftalen-2-ol;
cis-1-[6'-pyrolidinoetoxy-3'-pyridyl]-2-fenyl-6-hydroxy-
1,2,3,4-tetrahydronaftalén;
1-(4'-pyrolidinoetoxyfenyl)-2-(4-fluórfenyl)-6-hydroxy-
1,2,3,4-tetrahydroizochinolín;
cis-6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenyl]-
5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol a
1-(4'-pyrolidinoletoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4tetrahydro i žoch ino1ín.
Ako prednostné bisfosfonáty je možné uviesť tiludrónovú kyselinu, alendrónovú kyselinu, ibandrónovú kyselinu, risedrónovú kyselinu, etidrónovú kyselinu klodrónovú kyselinu, pamidrónovú kyselinu a ich farmaceutický vhodné soli.
Podľa ďalšieho aspektu je predmetom vynálezu spôsob liečby cicavcov, ktorí vykazujú nízku kostnú hmotu, pri ktorom sa cicavcovi, ktorý vykazuje nízku kostnú hmotu podáva
a. terapeuticky účinné množstvo prvej zlúčeniny, pričom touto prvou zlúčeninou je zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná soľ alebo proliečivo; a
b. terapeuticky účinné množstvo druhej zlúčeniny, pričom touto druhou zlúčeninou je antiresorpčné činidlo, ako agonista/antagonista estrogénu alebo bisfosfonát.
Také kompozície a spôsoby je možno používať tiež na iné zvyšovanie kostnej hmoty.
Ako prednostné agonisty/antagonisty estrogénu je možné uviesť droloxifen; raloxifen; tamoxifen; 4-hydroxytamoxifen; toromifen; centchromán; levormeloxifen; idoxifen;
6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)benzyl]naftalen-2-ol;
{4-[2-(2-azabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)etoxy]fenyl} — [6— -hydr oxy- 2 - (4 -hydr oxy f enyl) ben zo [b]tiofen-3-yl] me tanón;
cis-6-(4-fluórfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;
(-)-cis-6-fenyl-5-[4 —(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;
cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8 -tetrahydronaftalen-2-ol;
cis-l-[6*-pyrolidinoetoxy-3’-pyridyl]-2-fenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén;
1-(4'-pyrolidinoetoxyfenyl)-2-(4-fluórfenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín;
cis-6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol a
1- (4'-pyrolidinoletoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín.
Ako osobitne prednostné agonisty/antagonisty estrogénu je možné uviesť droloxifen;
cis-6-(4-fluorfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;
(-)-cis-6-fenyl-5-[ 4- (2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;
cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;
cis—1—[6’-pyrolidinoetoxy-3'-pyridyl]-2-fenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén;
1-(4'-pyrolidinoetoxyfenyl)-2-(4-fluorfenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín;
cis-6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4 —(2-piperidin-l-yletoxy)fenyl] -5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol a
1-(4'-pyrolidinoletoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín.
Ako prednostné bisfosfonáty je možné uviesť tiludrónovú kyselinu, alendrónovú kyselinu, ibandrónovú kyselinu, risedrónovú kyselinu, etidrónovú kyselinu klodrónovú kyselinu, pamidrónovú kyselinu a ich farmaceutický vhodné soli.
V prednostnom uskutočnení tohto spôsobu je stavom, ktorý sa prejavuje nízkou kostnou hmotou, osteoporóza.
Podlá iného prednostného uskutočnenia sa pri tomto spôsobu prvá zlúčenina a druhá zlúčenina podávajú v podstate súčasne.
Podlá iného prednostného uskutočnenia sa pri tomto spôsobu prvá zlúčenina podáva počas asi 1 týždňa až asi 3 rokov.
Po podávaní prvej zlúčeniny prípadne nasleduje podávanie druhej zlúčeniny, pričom touto druhou zlúčeninou je agonista/antagonista estrogénu, počas asi 3 mesiacov až asi 3 rokov, pričom prvá zlúčenina sa počas druhého obdobia (asi 3 mesiacov až asi 3 rokov) nepodáva.
Alternatívne je podávanie prvej zlúčeniny nasledované podávaním druhej zlúčeniny, pričom touto druhou zlúčeninou je agonista/antagonista estrogénu, v čase dlhšom ako asi 3 roky, pričom prvá zlúčenina sa počas tohto viac ako trojročného obdobia nepodáva.
Podlá ďalšieho aspektu je predmetom vynálezu kit, ktorý obsahuje:
a. terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo proliečiva a farmaceutický vhodný nosič v prvej jednotkovej dávkovacej forme;
b. terapeuticky účinné množstvo antiresorpčného činidla, ako agonisty/antagonisty estrogénu, alebo bisfosfonátu, a farmaceutický vhodný nosič v druhej jednotkovej dávkovacej forme; a
c. obalový prostriedok pre prvú a druhú dávkovaciu formu.
Ako prednostné agonisty/antagonisty estrogénu pre tento kit je možné uviesť droloxifen; raloxifen; tamoxifen;
4-hydroxytamoxifen; toromifen; centchromán; levormeloxifen; idoxifen;
6-(4-hydroxyfenyl)-5-[ 4- (2-piperidin-l-yletoxy)benzyl]naftalen-2-ol;
{4-[2-(2-azabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)etoxy]fenyl}-[6hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]tiofen-3-yl]metanón;
cis-6-(4-fluórfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenyl]-
5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;
(-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-
5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;
cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8tetrahydronaftalen-2-ol;
cis-1-[6'-pyrolidinoetoxy-3'-pyridyl]-2-fenyl-6-hydroxy
1,2,3,4-tetrahydronaftalén;
1-(4'-pyrolidinoetoxyfenyl)-2-(4-fluórfenyl)-6-hydroxy-
1,2,3,4-tetrahydroizochinolín;
cis-6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenyl]-
5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol a
1-(4'-pyrolidinoletoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4tetrahydroizochinolín.
Ako osobitne prednostné agonisty/antagonisty estrogénu je možné uviesť droloxifen;
- 75 cis-6-(4-fluórfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenyl] -5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;
(-)—cis—6—fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;
cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;
cis-1-[6'-pyrolidinoetoxy-3'-pyridyl]-2-fenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén;
1- (4'-pyrolidinoetoxyfenyl)-2-(4-fluórfenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín;
cis-6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol a
1—(4'-pyrolidinoletoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín.
Ako prednostné bisfosfonáty je možné uviesť tiludrónovú kyselinu, alendrónovú kyselinu, ibandrónovú kyselinu, risedrónovú kyselinu, etidrónovú kyselinu klodrónovú kyselinu, pamidrónovú kyselinu a ich farmaceutický vhodné soli.
Ešte ďalším predmetom vynálezu je farmaceutická kompozícia, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú soí alebo proliečivo a iné kostné anabolické činidlo (druhým kostným anabolickým činidlom však môže byť odlišná zlúčenina všeobecného vzorca I) a použitie takej kompozície na liečbu stavov, ktoré sa prejavujú nízkou kostnou hmotou,
- 76 ako je osteoporóza, u cicavcov (napríklad ludí, najmä žien) alebo použitie takisto kompozície na iné zvyšovanie kostnej hmoty.
Kombinácia podlá vynálezu obsahuje terapeuticky účinné množstvo prvej zlúčeniny, ktorou je zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná sol alebo proliečivo, a terapeuticky účinné množstvo druhej zlúčeniny, ktorou je iné kostné anabolické činidlo.
Ako prednostné kostné anabolické činidlá je možné uviesť IGF-1 prípadne s proteínom 3 viazajúcim IGF-1, prostaglandín, agonistu/antagonistu prostaglandínu, fluorid sodný, paratyroidný hormón (PTH), aktívne fragmenty paratyroidného hormónu, peptidy príbuzné paratyroidnému hormónu, aktívne fragmenty a analógy peptidov príbuzných paratyroidnému hormónu, rastový hormón alebo sekretagogy rastového hormónu a ich farmaceutický vhodné soli.
Podlá ďalšieho aspektu je predmetom vynálezu spôsob liečby cicavcov, ktorí vykazujú nízku kostnú hmotu, pri ktorom sa cicavcovi, ktorý vykazuje nízku kostnú hmotu podáva
a. terapeuticky účinné množstvo prvej zlúčeniny, pričom touto prvou zlúčeninou je zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná sol alebo proliečivo; a
b. terapeuticky účinné množstvo druhej zlúčeniny, pričom touto druhou zlúčeninou je iné kostné anabolické činidlo odlišné od použitej zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Také kompozície a spôsoby je možné používať tiež na iné zvyšovanie kostnej hmoty.
Ako prednostné kostné anabolické činidlá je možné uviesť IGF-1 prípadne s proteínom 3 viažucim IGF-1, prostaglandín, agonistu/antagonistu prostaglandínu, fluorid sodný, paratyroidný hormón (PTH), aktívny fragmenty paratyroidného hormónu, peptidy príbuzné paratyroidnému hormónu, aktívne fragmenty a analógy peptidov príbuzných paratyroidnému hormónu, rastový hormón alebo sekretagogy rastového hormónu a ich farmaceutický vhodné soli.
V prednostnom uskutočnení tohto spôsobu je stavom, ktorý sa prejavuje nízkou kostnou hmotou, osteoporóza.
V prednostnom uskutočnení sa pri tomto spôsobu prvá zlúčenina a druhá zlúčenina podávajú v podstate súčasne.
Podía ďalšieho aspektu je predmetom vynálezu kit, ktorý obsahuje:
a. terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo proliečiva a farmaceutický vhodný nosič v prvej jednotkovej dávkovacej forme;
b. terapeuticky účinné množstvo druhej zlúčeniny, pričom touto druhou zlúčeninou je anabolické činidlo odlišné od zlúčeniny všeobecného vzorca I, a farmaceutický vhodný nosič v druhej jednotkovej dávkovacej forme; a
c. obalový prostriedok pre prvú a druhú dávkovaciu formu.
Ako prednostné kostné anabolické činidlá je možné uviesť IGF-1 prípadne s proteínom 3 viažucim IGF-1, prostaglandín, agonistu/antagonistu prostaglandínu, fluorid sodný, paratyroidný hormón (PTH), aktívne fragmenty paratyroidného hormónu, peptidy príbuzné paratyroidnému hormónu, aktívne fragmenty a analógy peptidov príbuzných paratyroidnému hormónu, rastový hormón alebo sekretagogy rastového hormónu a ich farmaceutický vhodné soli.
Skupinu prednostných zlúčenín T2 tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca I znázorneného hore, kde predstavuje dusík;
B
predstavuje alkylsulfonylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka;
predstavuje skupinu -alkylén-O-alkylén- s 3 až 5 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, skupinu -alkylén- s 5 až 7 atómami uhlíka, pričom táto skupina -alkylén- s 5 až 7 atómami uhlíka je prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinu -alkylén-X- s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, skupinu -(CH2)-meta-fenylén-O-(CH2)-, ktorá je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle metoxyskupinou, trifluórmetylskupinou, difluórmetoxyskupinou, trifluórmetoxyskupinou, chlórom alebo fluórom, alebo skupinu -(CH2)-meta-fenylén-(CH2)-, ktorá je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle metoxyskupinou, trifluórmetylskupinou, difluórmetoxyskupinou , trifluórmetoxyskupinou, chlórom alebo fluórom;
M predstavuje skupinu -Ar1-V-Ar2 alebo -Ar1-O-Ar2;
- 79 -
v predstavuje väzbu alebo skupinu -CH2~;
z predstavuje karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo tetrazolylskupinu;
x predstavuje tienylskupinu, tiazolylskupinu alebo furylskupinu;
K predstavuje metylénskupinu;
Ar1 predstavuje fenylskupinu, cykloalkylskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, furylskupinu, tienylskupinu, tiazolylskupinu alebo pyridylskupinu;
Ar2 predstavuje cykloalkylskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, fenylskupinu, tienylskupinu, tiazolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, oxazolylskupinu, furylskupinu, imidazolylskupinu, izoxazolylskupinu, pyrazinylskupinu, triazolylskupinu alebo pyrazolylskupinu;
R1 predstavuje chlór, fluór, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom uvedená alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle hydroxyskupinou alebo fluórom; a
R2 a R3 predstavuje každý nezávisle metoxyskupinu, trifluórmetylskupinu, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, chlór alebo fluór.
Zo skupiny T2 sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu U2. Do skupiny U2 spadajú zlúčeniny, kde predstavuje skupinu -(CH2)-meta-fenylén-(CH2)-, predstavuje skupinu -Ar1-Ar2;
Ar
predstavuje fenylskupinu;
predstavuje cykloalkylskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, fenylskupinu, tienylskupinu, tiazolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, oxazolylskupinu, furylskupinu, imidazolylskupinu, izoxazolylskupinu, pyrazinylskupinu, alebo pyrazolylskupinu, pričom uvedený zvyšok Ar2 je prípadne mono- alebo disubstituovaný nezávisle R1 alebo R2;
R1 predstavuje chlór, fluór, metylskupinu, metoxyskupinu, trifluórmetylskupinu, difluórmetoxyskupinu alebo trifluórmetoxyskupinu; a
R2 predstavuje metoxyskupinu, chlór alebo fluór.
Zo skupiny T2 sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu V2. Do skupiny V2 spadajú zlúčeniny, kde
Q predstavuje skupinu -(CH2)-meta-fenylén-O-(CH2)-,
M predstavuje skupinu -Ar1-Ar2;
Ar1 predstavuje fenylskupinu;
Ar2 predstavuje cykloalkylskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, fenylskupinu, tienylskupinu, tiazolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, oxazolylskupinu, furylskupinu, imidazolylskupinu, izoxazolylskupinu, pyrazinylskupinu, alebo pyrazolylskupinu, pričom uvedený zvyšok Ar2 je prípadne mono- alebo disubstituovaný nezávisle R1 alebo R2;
R1 predstavuje chlór, fluór, metylskupinu, metoxyskupinu, trifluórmetylskupinu, difluórmetoxyskupinu alebo trifluórmetoxyskupinu; a
R2 predstavuje metoxyskupinu, chlór alebo fluór.
Zo skupiny U2 sa osobitná prednosť venuje zlúčeninám, kde A predstavuje metylsulfonylskupinu, Z predstavuje karboxyskupinu a M predstavuje 4-(cyklohexyl)fenylskupinu.
Zo skupiny U2 sa osobitná prednosť venuje zlúčeninám, kde A predstavuje metylsulfonylskupinu, Z predstavuje karboxyskupinu a M predstavuje 4-(tiazol-2-yl)fenylskupinu.
Zo skupiny U2 sa osobitná prednosť venuje zlúčeninám, kde A predstavuje metylsulfonylskupinu, Z predstavuje karboxyskupinu a M predstavuje 4-(pyrazin-2-yl)fenylskupinu.
Zo skupiny U2 sa osobitná prednosť venuje zlúčeninám, ktorými sú
a) (3—{[(4-cyklohexylbenzyl)metánsulfonylamino]metyl}fenyl)octová kyselina,
b) (3 —{[metánsulfonyl-(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino]metyl}fenyl)octová kyselina a
c) (3-{[metánsulfonyl-(4-pyrazin-2-ylbenzyl)amino]metyl}fenyl)octová kyselina.
Skupinu prednostných zlúčenín W2 tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca I uvedeného hore, kde
B predstavuje dusík;
A predstavuje alkylsulfonylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka;
Q predstavuje skupinu -alkylén-X- s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti;
X predstavuje tiazolylskupinu alebo furylskupinu, pričom uvedená tiazolylskupina a furylskupina sú prípadne mono- alebo disubstituované nezávisle metylskupinou, metoxyskupinou, fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou, difluórmetoxyskupinou alebo trifluórmetoxyskupinou;
K predstavuje oxyetylénskupinu alebo propylénskupinu, pričom uvedená propylénskupina je prípadne mononenasýtená;
M predstavuje skupinu -Ar, kde -Ar predstavuje fenyl-, tienyl-, pyridyl-, tiazolyl-, oxazolyl-, izoxazolyl-, pyrimidinyl-, imidazolyl-, cyklohexyl-, cyklopentyl-, cyklobutyl- alebo cykloheptylskupinu;
R1 predstavuje halogén, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, alkanoylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkylalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom uvedená alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupina s 1 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylskupina
s 3 až 7 atómami uhlíka, alkanoylskupina s 1 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkylalkylskupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovéj časti je prípadne mono-, dialebo trisubstituovaná nezávisle hydroxyskupinou, fluórom alebo chlórom; a
R2 a R3 predstavuje každý nezávisle metoxyskupinu, trifluórmetylskupinu, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, chlór alebo fluór.
Zo skupiny W2 sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu X2. Do skupiny X2 spadajú zlúčeniny, kde A predstavuje metylsulfonylskupinu, Z predstavuje karboxyskupinu alebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, Q predstavuje skupinu -propylén-X-, X predstavuje tiazolylskupinu, K predstavuje oxyetylénskupinu alebo propylénskupinu, a M predstavuje fenylskupinu prípadne mono- alebo disubstituovanú nezávisle fluórom, chlórom, metoxyskupinou, metylskupinou, difluórmetoxyskupinou, trifluórmetoxyskupinou alebo trifluórmetylskupinou.
Zo skupiny X2 sa osobitná prednosť venuje zlúčeninám, kde Z predstavuje karboxyskupinu; K predstavuje propylénskupinu; a M predstavuje 3-(chlór)fenylskupinu.
Zo skupiny X2 sa osobitná prednosť venuje zlúčeninám, kde Z predstavuje karboxyskupinu; K predstavuje oxyetylénskupinu; a M predstavuje 3,5-dichlórfenylskupinu.
Zo skupiny X2 sa osobitná prednosť venuje zlúčeninám , ktorými sú
a) 2-(3-([2-(3,5-dichlórfenoxy)etyl]metánsulfonylamino}propyl)tiazol-4-karboxylová kyselina a
b) 2-(3-([3-(3-chlórfenyl)propyl]metánsulfonylamino)propyl)tiazol-4-karboxylová kyselina.
Predmetom vynálezu sú ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca IA kde
(IA)
(i)
B predstavuje dusík;
A predstavuje alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylsulfonylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylsulfonylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom uvedené zvyšky A sú prípadne mono-, di- alebo trisubstituované na uhlíku nezávisle hydroxyskupinou, alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo halogénom;
Q predstavuje skupinu
-alkylén-W-alkylén- s 2 až 6 atómami uhlíka v prvej 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkyléno'vej časti, -alkylén- s 3 až 8 atómami uhlíka., pričom uvedená skupina -alkylén- s 3 až 8 atómami uhlíka je prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, -X-alkylén- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
-alkylén-X- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
-alkylén-X-alkylén- s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí,
-alkylén-W-X-alkylén- s 2 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti,
-alkylén-X-W-alkylén- s 0 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, -alkylén-W-X-W-alkylén- s 2 až 5 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, v ktorej sú významy zvyškov W navzájom nezávislé,
-alkylénetenylénalkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí, -alkylénetenylénalkylén-X-alkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej, 0 až 2 atómami uhlíka v druhej a 0 až 5 atómami uhlíka v tretej alkylénovej časti, -alkylénetenylénalkylén-X-W-alkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej, 0 až 2 atómami uhlíka v druhej a 1 až 3 atómami uhlíka v tretej alkylénovej časti, -alkylénetinylénalkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí, alebo -alkylénetinylén-X-alkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti;
W predstavuje oxyskupinu, tioskupinu, sulfinoskupinu, sulfonylskupinu, aminosulfonylskupinu, skupinu -mono-N-alkylénaminosulfonyl- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, sulfonylaminoskupinu, N-alkylénsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxamidoskupinu, N-alkylénkarboxamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, karboxamidooxyskupinu, N-alkylénkarboxamidooxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, karbamoylskupinu, -mono-N-alkylénkarbamoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, karbamoyloxyskupinu alebo -mono-N-alkylénkarbamoyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, pričom uvedené W alkylskupiny sú prípadne substituované na uhlíku jedným až tromi atómami fluóru;
predstavuje tetrahydrofurylskupinu alebo päťalebo šesťčlenný aromatický kruh, ktorý prípadne obsahuje jeden alebo dva heteroatómy nezávisle zvolené z kyslíka, dusíka a síry; pričom uvedený kruh je prípadne mono- alebo disubstituovaný nezávisle halogénom, alkylskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinou, trifluórmetyloxyskupinou, difluórmetyloxyskupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo karbamoylskupinou;
predstavuje karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, tetrazolylskupinu, 1,2,4-oxadiazolylskupinu, 5-oxo-l,2,4-oxadiazolylskupinu, 5-oxo-l,2,4-tiadiazolylskupinu, alkylsulfonylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovéj časti alebo fenylsulfonylkarbamoylskupinu;
K predstavuje väzbu, alkylénskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, tioalkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo oxyalkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom alkylénskupina s 1 až 8 atómami uhlíka je prípadne mono-nenasýtená a zvyšok K je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle fluórom, metylskupinou alebo chlórom;
predstavuje skupinu -Ar, -Ar1-V-Ar2, -Ar1-S-Ar2 -Ar1-O-Ar2, -Ar1-S-(C1-C3)-Ar2, -Ar1-(C^-C-j)-S-Ar2 alebo -Ar1-(C1-C3J-S-fC-j^-Cg)-Ar2 kde Ar, Ar1 a Ar2 predstavuje každý nezávisle sčasti nasýtený, celkom nasýtený alebo celkom nenasýtený päť- až osemčlenný kruh, ktorý prípadne obsahuje 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené z kyslíka, síry a dusíka, alebo bicyklický kruh skladajúci sa z dvoch anelovaných sčasti nasýtených, celkom nasýtených alebo celkom nenasýtených päť- alebo šesťčlenných kruhov, brané nezávisle, ktoré prípadne obsahujú 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené z dusíka, síry a kyslíka; pričom uvedené zvyšky Ar, Ar1 a Ar2 sú prípadne substituované na uhlíku, dusíku alebo síre jedného kruhu, pokial sú monocyklické, alebo jedného alebo obidvoch kruhov, pokial sú bicyklické, až tromi substituentmi nezávisle zvolenými z R1, R2 a R3, kde R1, R2 a R3 predstavuje oxoskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, halogén, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka
v alkylovej časti, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej, alkylskupinu a 1 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylalkanoylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, formylskupinu, alkanoylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkanoylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, sulfónamidoskupinu, alkylsulfónamidoskupinu
s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupinu, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, karbamoylskupinu, mono-Nalebo di-N,N-alkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, kyanoskupinu, tiolovú skupinu, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo mono-N- alebo di-N,N-alkylaminosufinylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí; pričom R1, R2 a R3 sú prípadne mono-, di- alebo trisubstituované na uhlíka nezávisle halogénom alebo hydroxyskupinou; a
V predstavuje väzbu alebo alkylénskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, ktorá je prípadne mononenasýtená a prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle hydroxyskupinou alebo fluórom
pričom, keď K predstavuje alkylénskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka a M predstavuje Ar a Ar predstavuje cyklopent-l-yl-, cyklohex-l-yl-, cyklohept-l-yl- alebo cyklookt-l-ylskupinu, potom uvedené cykloalkylové substituenty s 5 až 8 atómami uhlíka nie sú v polohe 1 substituované hydroxyskupinou;
alebo (ii)
B predstavuje dusík;
A predstavuje alkanoylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylalkanoylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, pričom uvedené zvyšky A sú prípadne mono-, di- alebo trisubstituované na uhlíku nezávisle hydroxyskupinou alebo halogénom;
predstavuje skupinu -alkylén-W-alkylén- s 2 až 6 atómami uhlíka v prvej 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka, pričom uvedená skupina -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka je prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, -X-alkylén- s 2 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
-alkylén-X- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
-alkylén-X-alkylén- s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí,
-alkylén-W-X-alkylén- s 2 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti,
-alkylén-X-W-alkylén- s 0 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, -alkylén-W-X-W-alkylén- s 2 až 5 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, v ktorej sú významy zvyškov W navzájom nezávislé,
-alkylénetenylénalkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí, -alkylénetenylénalkylén-X-alkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej, 0 až 2 atómami uhlíka v druhej a 0 až 5 atómami uhlíka v tretej alkylénovej časti, -alkylénetenylénalkylén-X-W-alkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej, 0 až 2 atómami uhlíka v druhej a 1 až 3 atómami uhlíka v tretej alkylénovej časti, -alkylénetinylénalkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí, alebo
-alkylénetinylén-X-alkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti;
predstavuje oxyskupinu, tioskupinu, sulfinoskupinu, sulfonylskupinu, aminosulfonylskupinu, skupinu -mono-N-alkylénaminosulfonyl- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, sulfonylaminoskupinu, N-alkylénsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxamidoskupinu, N-alkylénkarboxamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, karboxamidooxyskupinu, N-alkylénkarboxamidooxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, karbamoylskupinu, -mono-N-alkylénkarbamoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, karbamoyloxyskupinu alebo -mono-N-alkylénkarbamoyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, pričom uvedené W alkylskupiny sú prípadne substituované na uhlíku jedným až tromi atómami fluóru;
predstavuje tetrahydrofurylskupinu alebo päťalebo šesťčlenný aromatický kruh, ktorý prípadne obsahuje jeden alebo dva heteroatómy nezávisle zvolené z kyslíka, dusíka a síry; pričom uvedený kruh je prípadne mono- alebo disubstituovaný nezávisle halogénom, alkylskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinou, trifluórmetyloxyskupinou, difluórmetyloxyskupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo karbamoylskupinou;
predstavuje karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, tetrazolylskupinu, 1,2,4-oxadiazolylskupinu, 5-oxo-l,2,4-oxa91 diazolylskupinu, 5-oxo-l,2,4-tiadiazolylskupinu, alkylsulfonylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovéj časti alebo fenylsulfonylkarbamoylskupinu;
predstavuje alkylénskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, tioalkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo oxyalkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom alkylénskupina s 1 až 8 atómami uhlíka je prípadne mono-nenasýtená a K je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle fluórom, metylskupinou alebo chlórom;
predstavuje skupinu -Ar, -Ar1-V-Ar2, -Ar1-S-Ar2 -Ar1-O-Ar2, -Ar1-S-(C1-C3)-Ar2, -Ar1-(C1-C3)-S-Ar2 alebo -Ar1-(C1-C3)-S-(C1-C3)-Ar2, kde Ar, Ar1 a Ar2 predstavuje každý nezávisle sčasti nasýtený, celkom nasýtený alebo celkom nenasýtený päť- až osemčlenný kruh, ktorý prípadne obsahuje 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené z kyslíka, síry a dusíka, alebo bicyklický kruh skladajúci sa z dvoch anelovaných sčasti nasýtených, celkom nasýtených alebo celkom nenasýtených päť- alebo šesťčlenných kruhov, brané nezávisle, ktoré prípadne obsahujú 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené z dusíka, síry a kyslíka; pričom uvedené zvyšky Ar, Ar1 a Ar2 sú prípadne substituované na uhlíku, dusíku alebo síre jedného kruhu, pokiaľ sú monocyklické, alebo jedného alebo obidvoch kruhov, pokial sú bicyklické, až tromi substituentmi nezávisle zvolenými z R1, R2 a R3, kde R1, R2 a R3 predstavuje oxoskupinu, vodík, hydroxyskupinu, nitroskupinu, halogén, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalky1skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovéj časti, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej, alkylskupinu
a 1 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 3 až atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylalkanoylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, formylskupinu, alkanoylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkanoylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, sulfónamidoskupinu, alkylsulfónamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupinu, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, karbamoylskupinu, mono-Nalebo di-N,N-alkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, kyanoskupinu, tiolovú skupinu, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo mono-N- alebo di-N,N-alkylaminosufinylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí; pričom R1, R2 a R3 sú prípadne mono-, di- alebo trisubstituované na uhlíku nezávisle halogénom alebo hydroxyskupinou; a
V predstavuje väzbu alebo alkylénskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, ktorá je prípadne mononenasýtená a prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle hydroxyskupinou alebo fluórom;
pričom, keď K predstavuje alkylénskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka a M predstavuje Ar a Ar predstavuje cyklopent-l-yl-, cyklohex-l-yl-, cyklohept-l-yl- alebo cyklookt-l-ylskupinu, potom uvedené cykloalkylové substituenty s 5 až 8 atómami uhlíka nie sú v polohe 1 substituované hydroxyskupinou;
s výnimkou 6-[(3-fenylpropyl)-(2-propylpentanoyl)amino]hexánovej kyseliny a jej etylesteru;
a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivá.
Ďalším predmetom vynálezu je farmaceutická kompozícia, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca IA alebo jej farmaceutický vhodné soli alebo proliečivá a terapeuticky účinné množstvo 2-(4-metoxyfenyl)-3-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenoxy]benzo[b]tiofen-6-olu alebo jeho farmaceutický vhodnej soli alebo 3-[4-(l,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akrylovej kyseliny alebo jej farmaceutický vhodnej soli.
Ešte ďalším predmetom vynálezu je spôsob liečby cicavcov postihnutých stavom prejavujúcim sa nízkou kostnou hmotou, ktorého podstata spočíva v tom, že sa takému cicavcovi podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca IA alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo proliečivá a terapeuticky účinné množstvo 2-(4-metoxyfenyl)-3-[ 4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenoxy]benzo[b]tiofen-6-olu alebo jeho farmaceutický vhodnej soli alebo 3-[4-(l,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akrylovej kyseliny alebo jej farmaceutický vhodnej soli.
Ešte ďalším predmetom vynálezu je kit, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje
a) terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca IA alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo proliečivá a farmaceutický vhodný nosič v prvej jednotkovej dávkovacej forme,
b) terapeuticky účinné množstvo 2-(4-metoxyfenyl)-
3-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenoxy]benzo[b]tiofen-6-olu alebo jeho farmaceutický vhodnej soli alebo 3-[4-(l,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akrylovej kyseliny alebo jej farmaceutický vhodnej soli a farmaceutický vhodný nosič v druhej jedntkovej dávkovacej forme a
c. obalový prostriedok pre prvú a druhú dávkovaciu formu.
Ešte ďalším predmetom vynálezu je spôsob liečby cicavcov, ktorí potrebujú regeneráciu obličiek, ktorého podstata spočíva v tom, že sa takému cicavcovi podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca IA alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo proliečiva.
Ešte ďalším predmetom vynálezu je spôsob liečby cicavcov postihnutých stavom prejavujúcim sa nízkou kostnou hmotou, ktorého podstata spočíva v tom, že sa takému cicavcovi podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca IA alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo proliečiva.
Ešte ďalším predmetom vynálezu je farmaceutická kompozícia, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca IA alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo proliečiva a farmaceutický vhodný nosič.
Ešte ďalším predmetom vynálezu je spôsob znižovania vnútroočného tlaku u cicavcov, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi, ktorý takú liečbu potrebuje, podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca IA alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo proliečiva.
Pod pojmom stav, ktorý sa prejavuje nízkou kostnou hmotou sa rozumie stav, pri ktorom je úroveň kostnej hmoty pod normálnou hladinou špecifickou pre vek, ako je definovaná v štandardoch Svetovej zdravotníckej organizácie Assesment of Fracture Risk and its Application to Screening for Postmenopausal Osteoporosis (1994), Report of a World Health Organization Study Group. World Health Organization Technical Šerieš 843. Takým stavom sa rozumie napríklad primárna a sekundárna osteoporóza. Ako príklady sekundárnej osteoporózy je možné uviesť osteoporózu indukovanú glukokortikoidmi, osteoporózu indukovanú hypertyroidizmom, osteoporózu indukovanú imobilizáciou, osteoporózu indukovanú heparínom a osteoporózu indukovanú potlačením imunity. Spadajú sem tiež periodontálna choroba, strata alveolárnej kosti, osteotómia a juvenilný idiopatický úbytok kostnej hmoty. Stavom, ktorý sa prejavuje nízkou kostnou hmotou sa tiež rozumejú dlhodobé komplikácie osteoporózy, ako je zakrivenie chrbtovej kosti, strata výšky a voperovanie protézy.
Pojem stav, ktorý sa prejavuje nízkou kostnou hmotou sa vzťahuje tiež na cicavcov, pri ktorých je pravdepodobnosť vývoja niektorej z hore uvedených chorôb, ako je osteoporóza, vyššia ako priemerná (napríklad ženy po prechodu, muži nad 60 rokov).
Ako príklady ďalších stavov je možné uviesť urýchlovanie hojenia zlomenín, urýchlovanie prijatia kostných štepov, urýchlovanie hojenia kostí po rekonštrukcii tváre alebo rekonštrukcii hornej alebo dolnej čelisti, indukciu zarastania protézy, vertebrálnu synostózu a predlžovanie dlhých kostí.
Odborníkom v tomto odbore bude zrejmé, že sa pod pojmom kostná hmota v skutočnosti rozumie hmotnosť kosti na jednotku plochy, ktorá je niekedy (hoci nie celkom presne) označovaná ako minerálna hustota kosti.
Pojem liečenie alebo liečba, ak sa používa v tomto texte, rovnako zahŕňa preventívnu (napríklad profylaktickú) a paliatívnu liečbu.
Prívlastok farmaceutický vhodný sa používa na označenie nosičov, riedidiel, excipientov a/alebo solí, ktoré musia byť kompatibilné s ďalšími zložkami formulácie a nepoškodzujú recipienta.
Pod pojmom proliečivá sa rozumejú zlúčeniny, ktoré sú prekurzormi liečiv, ktoré po podaní pôsobením určitého chemického alebo fyziologického mechanizmu uvoľňujú liečivo in vivo (napríklad sa proliečivo vystaví fyziologickému pH alebo sa na požadovanú formu liečiva premení enzymatickým pôsobením). Ako neobmedzujúce príklady proliečiv, ktoré pri štiepení uvoľňujú zodpovedajúcu voľnú kyselinu a príklady takých hydrolyzovateľných esterotvorných zvyškov zlúčenín všeobecného vzorca I je možné uviesť substituenty, kde zvyšok Z predstavuje nezávisle karboxyskupinu, ktorej voľný vodík je nahradený alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoyloxymetylskupinou s 2 až 7 atómami uhlíka, l-(alkanoyloxy)etylskupinou s 4 až 9 atómami uhlíka, l-metyl-l-(alkanoyloxy)etylskupinou s 5 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonyloxymetylskupinou s 3 až 6 atómami uhlíka, l-(alkoxykarbonyloxy)etylskupinou s 4 až 7 atómami uhlíka, l-metyl-l-(alkoxykarbonyloxy)etylskupinou s 5 až 8 atómami uhlíka, N-(alkoxykarbonyl)aminometylskupinou s 3 až 9 atómami uhlíka, l-(N-alkoxykarbonyl)amino)etylskupinou s 4 až 10 atómami uhlíka, 3-ftalidylskupinou, 4-krotonolaktonylskupinou, gama-butyrolakton-4-ylskupinou, di-N,N-alkylaminoalkylskupinou s 1 až 2 atómami uhlíka v prvých dvoch alkylových častiach a 2 až 3 atómami uhlíka v tretej alkyl ovej časti (ako b-dimetylaminoetylskupinou), karbamoylalkylskupinou s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,N-dialkylkarbamoylalkylskupinou s 1 až 2 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, piperidino-, pyrolidino- alebo morfolinoalkylskupinou s 2 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti.
Ak príklady pä£- až šesťčlenných aromatických kruhov, ktoré prípadne obsahujú 1 alebo 2 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z kyslíka, dusíka a síry (tzn. kruhov v definícii X), je možné uviesť fenyl-, furyl-, tienyl-, pyrolyl-, oxazolyl-, tiazolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, izoxazolyl-, izotiazolyl-, pyridyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl- a pyrazinylskupinu.
Ako príklady čiastočne nasýtených, celkom nasýtených alebo celkom nenasýtených päť- až osemčlenných kruhov, ktoré prípadne obsahujú 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z kyslíka, síry a dusíka (tzn. kruhov v definícii Ar, Ar1 a Ar2), je možné uviesť cyklopentyl-, cyklo- hexyl-, cykloheptyl-, cyklooktyl- a fenylskupinu. Ako ďalšie príklady päťčlenných kruhov je možné uviesť furyl-, tienyl-, 2H-pyrolyl-, 3H-pyrolyl-, pyrolyl-,
2-pyrolinyl-, 3-pyrolinyl-, pyrolidinyl-, 1,3-dioxolanyl-, oxazolyl-, tiazolyl-, imidazolyl-, 2H-imidazolyl-, 2-imidazolinyl-, imidazolidinyl-, pyrazolyl-, 2-pyrazolinyl-, pyrazolidinyl-, izoxazolyl-, izotiazolyl-, 1,2-ditiolyl-,
1.3- ditiolyl-, 3H-l,2-oxatiolyl-, 1,2,3-oxadiazolyl,
1.2.4- oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl-,
1.2.3- triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl-,
1.2.3.4- oxatriazolyl-, 1,2,3,5-oxatriazolyl-, 3H-1,2,3dioxazolyl-, 1,2,4-dioxazolyl-, 1,3,2-dioxazolyl, 1,3,4dioxazolyl-, 5H-l,2,5-oxatiazolyl- a 1,3-oxatiolylskupinu.
Ako ďalšie príklady šesťčlenných kruhov je možné uviesť 2H-pyranyl-, 4H-pyranyl-, pyridyl-, piperidyl-, 1,2
-dioxinyl-, 1,3-dioxinyl-, 1,4-dioxanyl-, morfolinyl-, 1,4-ditianyl-, tiomorfolinyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, piperazinyl-, 1,3,5-triazinyl-, 1,2,4-triazinyl-, 1,2,3-triazinyl-, 1,3,5-tritianyl-, 4H-1,2-oxazinyl-, 2H-1,3-oxazinyl-, 6H-1,3-oxazinyl-, 6H-1,2-oxazinyl-, 1,4-oxazinyl-, 2H-1,2-oxazinyl-, 4H-l,4-oxazinyl-, 1,2,5-oxatiazinyl, 1,4-oxazinyl, o-izoxazinyl, p-izoxazinyl-,
1,2,5-oxatiazinyl-, 1,2,6-oxatiazinyl-, 1,4,2-oxadiazinyl- a 1,3,5,2-oxadiazinylskupinu.
Ako ďalšie príklady sedemčlenných kruhov je možné uviesť azepinyl-, oxepinyl-, tiepinyl- a 1,2,4-diazepinylskupinu.
Ako ďalšie príklady osemčlenných kruhov je možné uviesť cyklooktyl-, cyklooktenyl- a cyklooktadienylskupinu.
Ako príklady bicyklických kruhov, ktoré sa skladajú z dvoch anelovaných sčasti nasýtených, celkom nasýtených alebo celkom nenasýtených päť alebo šesťčlenných kruhov, ktoré brané nezávisle, obsahujú 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z dusíka, síry a kyslíka, je možné uviesť indolizinyl-, indolyl-, izoindolyl-, 3Hindolyl-, ΙΗ-izoindolyl-, indolinyl-, cyklopenta(b)pyridinyl-, pyrano(3,4-b)pyrolyl-, benzofuryl-, izobenzofuryl-, benzo(b)tienyl-, benzo(c)tienyl-, ΙΗ-indazolyl-, indoxazinyl-, benzoxazolyl-, antranilyl-, benzimidazolyl-, benztiazolyl-, purinyl-, 4H-chinolizinyl-, chinolinyl-, izochinolinyl-, cinnolinyl-, ftalazinyl-, chinazolinyl-, chinoxalinyl-, 1,8-naftyridinyl-, pteridinyl-, indenyl-, izoindenyl-, naftyl-, tetralinyl-, dekalinyl-, 2H-l-benzopyranyl-, pyrido(3,4-b)pyridinyl-, pyrido(3,2-b)pyridinyl-, pyrido(3,4-b)pyridinyl-, 2H-l,3-benzoxazinyl-, 2H-1,4-benzoxazinyl-, 1H-2,3-benzoxazinyl-, 4H-3,1-benzoxazinyl-, 2H-1,2-benzoxazinyl- a 4H-1,4-benzoxazinylskupinu.
Pod pojmom alkylén sa rozumie nasýtený uhľovodíkový zvyšok s reťazcom priamym alebo rozvetveným, z ktorého terminálnych atómov uhlíka je odstránený vodíkový atóm. Ako príklady takých skupín (ktoré berú do úvahy stanovenú dĺžku reťazca) je možné uviesť metylén-, etylén-, propylén-, butylén-, pentylén-, hexylén- a heptylénskupinu.
Pod pojmom halogén sa rozumie chlór, bróm, jód alebo fluór.
Pod pojmom alkyl sa rozumie nasýtený uhľovodíkový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom. Ako príklady takých alkylskupín (ktoré berú do úvahy stanovenú dĺžku reťazca) je možné uviesť metyl-, etyl-, propyl-, izopropyl-, butyl-, sek.-butyl-, terc.-butyl-, pentyl-, izopentyl-, neopentyl-, terc.-pentyl-, 1-metylbutyl-,
2-metylbutyl-, 3-metylbutyl-, hexyl-, izohexyl-, heptyla oktylskupinu.
Pod pojmom alkoxy sa rozumie nasýtená alkylskupina s reťazcom priamym alebo rozvetveným, ktorá je viazaná cez atóm kyslíka. Ako príklady takých alkoxyskupín (ktoré berú v úvahy stanovenú dĺžku reťazca) je možné uviesť metoxy-, etoxy-, propoxy-, izopropoxy-, butoxy-, izobú- toxy-, terc.-butoxy-, pentoxy-, izopentoxy-, neopentoxy-, terc.pentoxy-, hexoxy-, izohexoxy-, heptoxy- a oktoxyskupinu.
V uvedených mono-N- alebo di-N,N-alkylových skupinách s 1 až x atómami uhlíka v každej z alkylových častí (kde x predstavuje celé číslo), je počet atómov uhlíka každej z alkylových častí braný nezávisle.
Pokiaí nie je uvedené inak, sú zvyky M definované hore prípadne substituované (napríklad prosté uvedenie sub100 stituentu, ako R1, v podskupine alebo závislom nároku neznamená, že M je vždy substituovaný zvyškom R1, pokiaľ nie je doslovne uvedené, že M je substituovaný zvyškom R1.).
Keďže karbocyklický alebo heterocyklický zvyšok môže byť viazaný alebo inak pripojený k označenému substrátu prostredníctvom rôznych atómov kruhu a konkrétne miesto takého pripojenia nie je uvedené, potom prichádzajú do úvahy všetky možné miesta pripojenia, nech už prostredníctvom atómu uhlíka, alebo napríklad trojväzného atómu dusíka. Tak sa napríklad pod pojmom pyridyl rozumie 2-, 3- alebo
4-pyridylskupina, pod pojmom tienyl 2- alebo 3-tienylskupina apod.
Pod pojmom farmaceutický vhodné soli sa rozumejú soli obsahujúce netoxické anióny. Ako neobmedzujúce príklady takých solí je možné uviesť chlorid, bromid, jodid, sulfát, hydrogensulfát, fosfát, acetát, maleát, fumarát, oxalát, laktát, tartrát, citrát, glukonát, metánsulfonát a 4-toluénsulfonát. Do rozsahu pojmu farmaceutický vhodné soli rovnako spadajú soli s netoxickými katiónmi. Ako neobmedzujúce príklady takých solí je možné uviesť soli, ktoré obsahujú katióny sodíka, draslíka, vápnika, horčíka, amónia alebo protónovaného benzatínu (N,N’-dibenzyletyléndiamínu), cholínu, etanolamínu, dietanolamínu, etyléndiamínu, meglumínu (N-metylglukamínu), benetamínu (N-benzylfenyletylamínu), piperazínu alebo trometamínu (2-amino-2-hydroxymetyl-l,3propándiolu).
Pod pojmom rozpúšťadlo inertné voči reakcii alebo inertné rozpúšťadlo sa v tomto texte rozumie rozpúšťadlo, ktoré neinteraguje s východiskovými látkami, reakčnými činidlami, medziproduktmi alebo produktmi spôsobom, ktorý by mal nepriaznivé účinky na výťažok požadovaného produktu.
101
Znamienka plus alebo mínus umiestnené v zátvorke, ktoré sa tu používajú v chemických názvoch, označujú pri konkrétnom stereoizoméri smer otáčania roviny polarizovaného svetla.
Odborníkovi v odbore chémie bude jasné, že určité zlúčeniny podlá tohto vynálezu budú obsahovať jeden alebo viac atómov, ktoré môžu byť v osobitných stereochemických alebo geometrických konfiguráciách za vzniku stereoizomérov a konfiguračných izomérov. Všetky také izoméry a ich zmesi sú predmetom tohto vynálezu. Do jeho rozsahu tiež spadajú hydráty zlúčenín podlá vynálezu.
Odborníkovi v tomto odbore bude zrejmé, že určité kombinácie substituentov obsahujúcich heteroatómy, ktoré sú uvedené v tomto opise, definujú zlúčeniny, ktoré budú za fyziologických podmienok menej stabilné (napríklad zlúčeniny obsahujúce acetalové alebo aminalové väzby). Také zlúčeniny majú menšiu prednosť.
Skratkou DTT sa označuje ditiotreitol, skratkou DMSO sa označuje dimetylsulfoxid a skratkou EDTA etyléndiamíntetraoctová kyselina.
Spôsoby a zlúčeniny podlá vynálezu vedú k tvorbe kosti, ktorej výsledkom je znížený počet zlomenín. Tento vynález predstavuje významný príspevok v tomto odbore tým, že poskytuje zlúčeniny, kompozície a spôsoby, ktoré zvyšujú a zachovávajú kostnú hmotu, čo sa prejavuje prevenciou retardáciou a/alebo regresiou osteoporózy a príbuzných kostných porúch.
Ďalšie znaky a výhody budú zrejmé z opisu a nárokov tohto vynálezu.
102
Nasleduje podrobnejší opis vynálezu, v ktorom sa pre zjednodušenie pod pojmom zlúčenina všeobecného vzorca I rozumejú zlúčeniny všeobecného vzorca I aj zlúčeniny všeobecného vzorca IA.
Zlúčeniny podlá vynálezu je zvyčajne možné pripravovať spôsobmi, ktoré zahŕňajú spôsoby známe v odbore chémie, konkrétne v svetle ďalej uvedeného opisu. Určité spôsoby výroby zlúčenín podlá vynálezu tvoria ďalšie znaky tohto vynálezu a sú ilustrované v nasledujúcich reakčných schémach. Iné spôsoby môžu byť opísané v príkladoch uskutočnenia vynálezu.
Niektoré substituenty (napríklad karboxylové) je najvýhodnejšie možné pripravovať konverziou inej funkčnej skupiny (tak je možné napríklad karboxyskupinu pripraviť premenením hydroxyskupiny alebo skupiny karboxaldehydu) po uskutočnení syntetickej sekvencie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde B predstavuje dusík, je zvyčajne možné pripravovať postupnou alkyláciou sulfónamidu alebo amidu pri použití dvoch vhodných alkylhalogenidov alebo alkylsulfonátov; alebo reduktívnou amináciou amínu obsahujúceho nezbytnú kyslú funkčnú skupinu (vhodne chránenú) pri použití aldehydu a následnou reakciou s acylačným činidlom alebo sulfonylchloridom, po ktorej nasleduje hydrolýza.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde B predstavuje dusík a A, K, M a Q majú význam uvedený v základnom opise, je možné zvyčajne pripravovať spôsobmi znázornenými ďalej v schémach 1 a 2. Reakčné sekvencie zahŕňajú postupnú alkyláciu vhodnej zlúčeniny 1, sulfónamidu alebo amidu, dvoma vhodnými alkylhalogenidmi alebo alkylsulfonátmi. Je treba poznamenať, že postupy podlá schémy 1 a 2 sa líšia iba v
103
poradí prídavku dvoch alkylačných činidiel. Poradie alkylácie sa zvyčajne volí v závislosti od reaktivity postranného elektrofilného reťazca. Za účelom obmedzenia dialkylácie, ku ktorej dochádza v prvom alkylačnom stupni, sa zvyčajne najskôr zavádza menej reaktívny elektrofilný postranný reťazec. Jedno z alkylačných činidiel zvyčajne obsahuje karboxylovú kyselinu alebo izoster kyseliny maskovaný vhodnou chrániacou skupinou. V schémach 1 a 2 je prekurzorom kyseliny vzorca 3 ester karboxylovej kyseliny, kde R predstavuje nižšiu alkylskupinu s priamym reťazcom, prednostne metylskupinu alebo etylskupinu, alebo terc.-butylskupinu alebo predstavuje fenylskupinu. Pri použití postupov známych odborníkom v tomto odbore je pri zodpovedajúcej modifikácii postupov znázornených v týchto schémach možné použiť iné izostery kyseliny (pozri napríklad schému 6 znázorňujúcu prípravu tetrazolov). Ako obvyklé alkylačné činidlá je možné uviesť primárne, sekundárne, benzylové alebo alylové činidlá. Prednosť sa venuje alkylbromidom alebo alkyljodidom.
Sulfónamidy alebo amidy vzorca 1 sa menia na svoje anióny pri použití silnej bázy, ako hydridu sodného, diizopropylamidu lítneho, bis(trimetylsilyl)amidu lítneho, bis(trimetylsilyl)amidu draselného, terc.-butoxidu draselného apod., v aprotickom rozpúšťadle, ako dimetylformamide, tetrahydrofuráne (THF) alebo zmesi dimetylformamidu/benzénu, pri teplote od asi -78 do asi 100°C. Výsledný anión sa alkyluje vhodným alkylhalogenidom alebo alkylsulfonátom vzorca 2 alebo 3 (kde X' predstavuje halogenidovú alebo sulfonátovú skupinu) pri teplote od asi 0 do asi 100’C, čím sa získajú zodpovedajúce alkylované zlúčeniny vzorca 4 alebo 5. V niektorých prípadoch sa získajú rôzne množstvá vedľajšieho produktu z dialkylácie amidu alebo sulfónamidu, ktoré je možné odstrániť pri použití chromátografických postupov, prednostne rýchlou chromatografiou (W. C. still, M. Kahn, A. Mitra, J. Org. Chem. 43, 2923, 1978). Zlúčeniny vzorca 4 alebo 5 je
104
možné opäť premeniť na anión pri použití vhodnej bázy, ako hydridu sodného, bis(trimetylsilyl)amidu lítneho, diizopropylamidu litného, bis(trimetylsilyl)amidu draselného, terc.butoxidu draselného alebo uhličitanu draselného, v aprotickom rozpúšťadle, ako dimetylformamidu, tetrahydrofuránu, zmesi dimetylformamidu a benzénu alebo acetónu, pri teplote od asi -78 do asi 100’C. Alkyláciou (ako je opísaná hore) pri použití vhodného druhého alkylhalogenidu alebo alkylsulfonátu (zlúčeniny vzorca 3 alebo 2) sa získa zodpovedajúci ester vzorca 6. Ester vzorca 6 sa hydrolyzuje na zodpovedajúcu kyselinu všeobecného vzorca I (v prípade, že R predstavuje metylskupinu alebo etylskupinu) pri použití zriedeného vodného bázického roztoku (prednostne hydroxidu sodného alebo draselného vo vodnom metanole alebo etanole), hydroxidu lítneho vo vodnom alkoholickom rozpúšťadle alebo vodnom tetrahydrofuráne, pri teplote asi 0 až asi 80eC, alebo pri použití spôsobov opísaných v Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie, T. W. Green a P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc., 1991.
Schéma 1
1. báza
A—NH2 --------! 2. X'----K----M
1. báza
2. X'---Q---CO2R
A--N--Q--CO2R
K--M
1. NaOH
2. H3O+
A--N--Q--CO2H
K--M
105
1. báza
------------>
2. X'----K----M
Schéma 2
1. báza
A--NH2 ------------► 1 2. X’----Q---CO2R
CO2R
A--N--Q--CO2R
I
K--M
1. NaOH
2. H3O+
A---N--Q--CO2H
K--M
Zlúčeniny všeobecného vzorca I (napríklad zlúčeniny vzorca 13 alebo 14, kde B predstavuje dusík a A, K, M, Q a Z majú význam uvedený v základnom opise) je tiež možné pripravovať z amínov (pozri napríklad schémy 3 a 4). Východiskové amíny (zlúčeniny vzorca 9a 10) je zvyčajne možné získať na trhu alebo je možné ich pripraviť pri použití spôsobov známych odborníkom v tomto odbore (pozri The Chemistry of Amino, Nitroso and Nitro Compounds and their Derivatives, ed. S. Patai, J. Wiley, New York, 1982). Tak je východiskové amíny napríklad možné pripraviť podlá schémy 3 a 4 zo zodpovedajúcich nitrilov vzorca 7 alebo 8. Tieto nitrily sú buď dostupné na trhu alebo je možné ich pripraviť pri použití spôsobov známych odborníkom v tomto odbore (pozri Rappaport, The Chemistry of the Cyano Group, Ipterscience, New York, 1970 alebo Patai a Rappaport, The Chemistry of Functional Groups, časť. 2, Wiley, New York, 1983). Nitrily vzorca 7 alebo 8 sa redukujú redukčným činidlom, ako je borán-tetrahydrofuránový komplex, borán-metylsulfidový komplex alebo lítiumalumínium hydrid, alebo hydrogenáciou v prítomnosti Raney-niklu alebo platinového alebo paládiového katalyzátoru v protickom rozpúšťadle, ako metanole alebo etanole, pri teplote od asi 0 do asi 50°C. Výsledné
106
amíny vzorca 9 alebo 10 sa premenia na amidovú alebo sulfónamidovú zlúčeninu vzorca 11 alebo 12 reakciou (acyláciou) s chloridom kyseliny alebo sulfonylchloridom v prítomnosti slabej bázy, ako trietylamínu, pyridínu alebo 4-metylmorfolínu, v aprotickom rozpúšťadle, ako metylénchloride alebo dietylétere, pri teplote od asi -20 do asi 50eC. Alternatívne sa vykoná kopulácia amínov vzorca 9 alebo 10 s karboxylovou kyselinou účelne v inertnom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne alebo Ν,Ν-dimetylformamide (DMF) pri použití kopulačného činidla, ako hydrochloridu l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (EDC) alebo 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) v prítomnosti 1-hydroxybenzotriazolhydrátu (HOBT), za vzniku zlúčenín vzorca 11 alebo 12. Keď je amín prítomný vo forme hydrochloridovej soli, prednostne sa k reakčnej zmesi pridáva jeden ekvivalent vhodnej bázy, ako trietylamínu. Alternatívne je kopuláciu možné vykonávať pri použití kopulačného činidla, ako benzotriazol-l-yloxytris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfátu (BOP) v inertnom rozpúšťadle, ako metanole. Také kopulačné reakcie sa zvyčajne uskutočňujú pri teplotách od asi -30 do asi 80°C, prednostne pri 0 až 25’C. Diskusiu iných podmienok, ktoré sa používajú na kopuláciu peptidov, je možné nájsť v publikácii Houben-Weyl, zv. XV, časť II, E. Wunsch, ed., George Thieme Verlag, 1974, Stuttgart. Alkyláciou a pokiaľ je to žiadúce, deprotekciou, zlúčeniny vzorca 11 alebo 12 znázornenou v schémach 1 a 2 sa získa zodpovedajúca kyselina vzorca 13 a 14.
Amíny vzorca 9 a 10 je tiež možné pripravovať redukciou amidov vzorca 15 a 16. Túto redukciu je možné uskutočňovať pri použití reakčných činidiel, ako borántetrahydrofuránového komplexu, borán-metylsulfidového komplexu alebo diizobutylalumíniumhydridu, v aprotickom rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne alebo dietyléteru, pri teplote od asi -78 do asi 60’C.
107
Amíny vzorca 9 a 10 je možné rovnako získať zo zodpovedajúcich nitroprekurzorov redukciou nitroskupiny pri použití redukčných činidiel, ako je zinok/chlorovodík, hydrogenáciou v prítomnosti Raney-niklu, paládiových alebo platinových katalyzátorov, a iných činidiel, ako je to opísané v P. N. Rylander, Hydrogenation Methods, Academic Press, New York, 1985.
Schéma 3
[H]
AC1 báza
2. X'---Q---CO2R
3. Hydrolýza
1. NaH
108
Schéma 4
[H]
AC1 báza
CO2H
1. NaH
2. X'----K---M
3. Hydrolýza
Opis a prípravu iných amínov a alkylačné činidlá užitočné na hore opísané syntézy je možné nájsť ďalej v časti nazvanej Preparatívne postupy.
Okrem alkylačných postupov opísaných hore na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I (kde B predstavuje dusík a A, K, M a Q majú význam uvedený v základnom opise) je tieto zlúčeniny možné pripravovať alternatívnym postupom, ktorý zahŕňa reduktívnu amináciu amínu obsahujúceho nezbytnú kyslú funkčnú skupinu (vhodne chránenú) pri použití aldehydu. Tento postup je znázornený v schéme 5. Aldehyd môže alternatívne obsahovať kyslú funkčnú skupinu na kopuláciu s amínom.
109
Reduktívna aminácia sa zvyčajne vykonáva pri použití redukčného činidla, ako kyánbórhyridu sodného alebo triacetoxybórhydridu sodného, prednostne pri pH 6 až 8. Reakcia sa zvyčajne vykonáva v protickom rozpúšťadle, ako metanole alebo etanole, pri teplote od asi -78 do asi 40°C (základný odkaz viď A. Abdel-Magid, C. Maryanoff, K. Carson, Tetrahedron Lett. 39, 31, 5595 až 5598, 1990). Iné podmienky zahŕňajú použitie izopropoxidu titánu a kyánbórhydridu sodného (R. J. Mattson et al., J. Org. Chem. 1990, 55, 2552 až 2554) alebo predbežnú prípravu imínu za dehydratačných podmienok, po ktorej nasleduje redukcia. Výsledná zlúčenina vzorca 42, amín vzorca 42A, sa premení na požadovaný sulfónamid alebo amid kopuláciou s chloridom kyseliny, sulfonylchloridom alebo karboxylovou kyselinou, ako je to znázornené v schémach 3 a 4. Pokiaľ je to žiadúce, hydrolýzou sa pripraví zodpovedajúca kyselina.
110
Schéma 5
H2N--Q—CO2R [H]
OHC--K--M
N--Q—CO2H
1. NaOH
2. H3O+
ACI báza
1. NaOH
2. H30+
ACI báza
H2N--K--M [H]
OHC Q—CO2R
111
Opis a použitie aldehydov užitočných pri postupoch podlá hore uvedenej schémy 5 je možné nájsť v časti nazvanej Preparatívne postupy.
Ďalší spôsob výroby určitých zlúčenín všeobecného vzorca I (tzn. tetrazolov vzorca 60, kde B predstavuje dusík a A, K, M a Q majú význam uvedený v základnom opise) je znázornený v schéme 6. Východiskový sulfónamid alebo amid vzorca 4 sa alkyluje vhodným alkylhalogenidom alebo sulfonátom (kde X' predstavuje halogenidovú alebo sulfonátovú skupinu), prednostne primárnym, sekundárnym, benzylovým alebo alylovým alkylbromidom, jodidom alebo sulfonátom, ktorý obsahuje nitrilovú skupinu, za vzniku zlúčenín vzorca 59. Alkylácia sa vykonáva tak, že sa zlúčenina vzorca 59 nechá reagovať s bázou, ako hydridom sodným, bis(trimetylsilyl)amidom lítnym, bis(trimetylsilyl)amidom draselným, terc.-butoxidom draselným alebo uhličitanom draselným, v aprotickom rozpúšťadle, ako dimetylformamide, zmesi dimetylformamidu a benzénu alebo acetónu. Alkylácia sa vykonáva pri asi -70 až asi 100°C. Prednostné podmienky na uskutočnenie výsledného nitrilu na tetrazol vzorca 60 zahŕňajú reakciu s dibutylcínoxidom a trimetysílylažidom v toluéne pri teplote spätného toku (S. J. Wittenberger a B. G. Donner, J. Org. Chem. 1993, 58, 4139 až 4141, 1993). Prehlad alternatívnych spôsobov prípravy tetrazolov pozri v R. N. Butler, Tetrazoles, Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Potts, K. T. ed; Pergamon Press: Oxford, 1984, zv. 5, str. 791 až 838.
112
Schéma 6
1. NaH
2.
(Bu3Sn)2O
TMSN3 toluén
A--N--Q
Ďalší spôsob výroby určitých zlúčenín všeobecného vzorca I (kde B predstavuje dusík a A, Q a M majú význam uvedený v základnom opise) je znázornený v schéme 7. Ester vzorca 46 je možné pripraviť pri použití hore opísaných spôsobov (pozri schému 1 a 2). Následnou Hečkovou kopuláciou tohto medziproduktu s arylhalogenidom (prednostne arylbromidom alebo aryljodidom), aryltrifluórmetánsulfonátom alebo kruhovým systémom, ktorý obsahuje vinylbromid, jodid alebo trifluórmetánsulfonát, sa vykonáva v prítomnosti paládiového katalyzátoru, ako octanu paladnatého alebo tetrakis(trifenylfosfín)paládia(O), a trialkylamínu, ako trietylamínu. V niektorých prípadoch je k reakčnej zmesi možné pridať triarylfosfín. Reakcia sa zvyčajne uskutočňuje v aprotickom rozpúšťadle, ako dimetylformamide alebo acetonitrile, pri teplote od asi 0 do asi 150°C (pozri R. F. Heck, Comp. Org. Syn., zv. 4, kapitola 4.3, str. 833 alebo Daves a Hallbert, Chem. Rev. 1989, 89, 1433). Pokiaí je to žiadúce, je možné zlúčeninu vzorca 47 hydrolyzovať na zodpovedajúcu kyselinu.
113
Alternatívne je možné zlúčeninu vzorca 47 hydrogenovať a pokiaľ je to žiadúce, ďalej hydrolyzovať na zodpovedajúcu kyselinu vzorca 49. Ako prednostné podmienky pre hydrogenáciu je možné uviesť prítomnosť paládiového alebo platinového katalyzátoru v alkoholickom rozpúšťadle, ako etanole alebo metanole a teplotu asi 0 až asi 50°C. Pokiaľ M predstavuje sčasti nasýtený kruhový systém, hydrogenáciou sa získa nasýtený kruhový systém.
Schéma 7
TfO—M alebo halo---M —------►
Pd katalyzátor amín
A--N--Q--CO2R
I
Ďalší spôsob prípravy určitých zlúčenín všeobecného vzorca I (kde B predstavuje dusík, A, Q, K a M majú význam uvedený v základnom opise a R má význam uvedený v opise k schémam 1 a 2) je znázornený v schéme 8. Zlúčeninu vzorca 51 je pre následnú konverziu na aldehyd možné pripraviť spôsobom opísaným v schémach 1 a 2 alkyláciou zlúčeniny vzorca 5 elektrofilom vzorca 2, ktorý na kruhu M obsahuje
114
vhodnú funkčnú skupinu. Elektrofil vzorca 2 (schéma 2) napríklad môže na kruhu M obsahovať chránenú skupinu alkoholu, ktorou je po alkylácii možné odblokovať a oxidovať na aldehyd pri použití reakčných činidiel známych odborníkom v tomto odbore. Tak sa získa zlúčenina vzorca 51. Alternatívny spôsob predstavuje alkylácie elektrofilom vzorca 2, kde M obsahuje vinylovú skupinu. Po alkylácii sa oxidačným štiepením dvojnej väzby získa požadovaný aldehyd vzorca 51. Oxidačné štiepenie je možné vykonávať tak, že sa dvojná väzba premení na 1,2-diol v prítomnosti katalytického oxidu osmičelého a N-metylmorfolínu a potom nasleduje oxidačné štiepenie na aldehyd pri použití jodistanu sodného. Alternatívne je oxidačné štiepenie možné vykonávať ozonolýzou, po ktorej nasleduje redukcia pri použití takých činidiel, ako metylsulfidu, trifenylfosfínu, zinku/kyseliny octovej alebo tiomočoviny, čím sa získa požadovaný aldehyd vzorca 51. Prídavkom L-kovu, kde L-kov predstavuje akékoľvek organokovové činidlo, ako organolítnu zlúčeninu alebo Grignardovo činidlo, v aprotickom rozpúšťadle, ako dietylétere alebo tetrahydrofuráne, pri teplote od asi -78 do asi 80’C a hore opísanou následnou hydrolýzou esteru sa získa požadovaná zlúčenina vzorca 50.
CO2R
2. Hydrolýza
S c h é
1. L-kov
115
Ďalší spôsob výroby určitých zlúčenín všeobecného vzorca I (kde B predstavuje dusík a A, K a Q majú význam uvedený v základnom opise) je znázornený v schéme 9. Vhodný sulfónamid alebo amid vzorca 5 sa alkyluje za podmienok opísaných pre postup znázornený v schémach 1 a 2 pri použití elektrofilu, ktorý obsahuje aromatický bromid alebo jodid alebo kruhový systém, ktorý obsahuje vinylbromid alebo jodid (Ar-^) za vzniku zlúčeniny vzorca 53. Kopuláciou Suzukiho typu zlúčeniny vzorca 53 s arylborónovou kyselinou (Ar2) sa získa zlúčenina vzorca 53a (prehľad Suzukiho reakcií pozri A. R. Martin a Y. Yang, Acta Chem. Scand. 1993, 47, 221). Kopulačné reakcie sa uskutočňujú pri použití asi dvoch ekvivalentov bázy, ako uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, hydroxidu sodného, hydroxidu tallného, fosforečnanu draselného alebo metoxidu sodného, v prítomnosti paládiového katalyzátoru, ako tetrakis(trifenylfosfín)paládia(o), octanu paladnatého, chloridu paladnatého, tris(dibenzylidénacetón)dipaládia(O) alebo (l,4-bis(difenylfosfin)bután]paládia(0). Reakciu je možné vykonávať vo vodnom alkoholickom rozpúšťadle (metanole alebo etanole), vodnom tetrahydrofuráne, vodnom acetóne, vodnom glykoldimetylétere alebo vodnom benzéne, pri teplote v rozmedzí od asi 0 do asi 120°C. Kečí Ar^ predstavuje sčasti nasýtený kruh, je v tomto stupni možné vykonať redukciu kruhu na nasýtený kruhový systém. Ako podmienky pre túto transformáciu je možné uviesť hydrogenáciu v prítomnosti katalyzátoru, ako paládia alebo platiny v alkoholickom rozpúšťadle (etanole alebo metanole) a/alebo etylacetáte. Hydrolýzou esteru zlúčeniny vzorca 53a sa, pokiaľ je to žiadúce, získa zodpovedajúca kyselina. Výsledné kyseliny môžu obsahovať funkčné skupiny na obidvoch kruhových systémoch (Arj alebo Ar2), ktoré je možné modifikovať pri použití spôsobov známych odborníkom v tomto odbore. Príklady takých modifikácií sú znázornené v schéme 10.
116
--CO2R
Schéma 9
1. NaH 2/K\ /íBr·'] X’ Ar,
A--N--Q--CO2R
Br. I
Ar2B(OH)2
Pd katalyzátor báza
A--N--Q--CO2R
Αγ2
Zlúčeniny vzorca 54, ktoré obsahujú aldehydovú funkčnú skupinu, je možné pripravovať spôsoby znázornenými v schémach 8 a 9. Pri postupu podlá schémy 10 sa reakciou zlúčeniny vzorca 54 s vhodným organokovovým činidlom (L-kov), ako organolítnym činidlom alebo Grignardovým činidlom, v aprotickom rozpúšťadle, ako dietylétere alebo tetrahydrofuráne, pri teplote od asi -78 do asi 80eC a následnou hydrolýzou esteru získa zlúčenina vzorca 56 (kde B predstavuje dusík, A, Q a K majú význam uvedený v základnom opise a Ar, a Ar2 majú význam opísaný pri schéme 9). Alternatívne je možné redukciou aldehydu a následnou hydrolýzou pripraviť zlúčeninu vzorca 55.
117
Schéma 10
A--N--Q--CO2R
1· [H]
2. Hydrolýza r
Aľ2^CH2OH
A--N--Q--CO2H
L
Ďalší spôsob výroby určitých zlúčenín všeobecného vzorca I (tzn. zlúčenín vzorca 57, kde B predstavuje dusík, A, K a Q majú význam uvedený v základnom opise a R má význam uvedený v opise postupov podlá schém 1 a 2, a preto zodpovedajúcich kyselín) je znázornený v schéme 11. Východiskový alkohol vzorca 58 je možné pripraviť pri použití postupov znázornených v schémach 1 a 2. Medziprodukt vzorca 58 sa kopuluje s rôznymi arylalkoholmi (M predstavuje áromatický kruh) pri použití Mitsonobuho podmienok (prehlad pozri 0. Mitsonobu, Synthesis, 1, 1981). Kopulácia sa zvyčajne vykonáva tak, že sa pridá kopulačné činidlo, ako trifenylfosfín a dietylazodikarboxylát (DEAD) alebo diizopropylazodikarboxylát v inertných rozpúšťadlách, ako metylénchloride alebo tetrahydrofuráne, pri teplote od asi 0 do asi 80’C. Pokial je to žiadúce, následnou hydrolýzou sa získa zodpovedajúca kyselina.
118
Schéma 11
--Q--CO2R
M-OH
PPh3
N--q--Cq2r
DEAD
Ďalší spôsob výroby určitých zlúčenín všeobecného vzorca I (tzn. zlúčenín vzorca 106, kde B predstavuje dusík, Ά, K a M majú význam uvedený v základnom opise a R má význam uvedený v opise k schémam 1 a 2, a preto zodpovedajúcich kyselín) je znázornený v schéme 12. Zlúčenina vzorca 102 sa pridá k zlúčenine vzorca 105 (kde X predstavuje aromatický kruh, ako benzénový kruh alebo tiofénový kruh) v prítomnosti Lewisovej kyseliny, ako chloridu titaničitého, alebo minerálnej kyseliny, ako kyseliny chlorovodíkovej. Pokial je to žiadúce, je ester vzorca 106 možné hydrolýzou alebo deprotekciou meniť na zodpovedajúcu kyselinu.
Schéma 12
102
105
Lewisova CO2R kyselina alebo H+
Ďalším spôsobom výroby určitých zlúčenín všeobecného vzorca I (tzn. zlúčenín vzorca 107 alebo 108, kde B predstavuje dusík a A a Q majú význam uvedený v základnom opise, a preto zodpovedajúcich kyselín) je znázornený v schéme 13. Chlórmetylová zlúčenina vzorca 104 sa nechá re
119 agovať s vhodne substituovaným aromatickým systémom, M, ako je 4-etoxybenzén alebo tiofén, v prítomnosti Lewisovej kyseliny, ako chloridu titaničitého, alebo minerálnej kyseliny, ako kyseliny chlorovodíkovej, v aprotickom rozpúšťadle, ako chloroformu, pri teplote od asi 0 do asi 80’C, čím sa získa zlúčenina vzorca 107. Túto zlúčeninu je možné následne hore opísaným spôsobom hydrolyzovať alebo odblokovať za vzniku zodpovedajúcej kyseliny. Alternatívne je chlórmetylovú zlúčeninu vzorca 104 možné nechať reagovať s Lewisovou kyselinou, ako chloridom titaničitým, a vhodne substituovaným silánom v aprotickom rozpúšťadle, ako metylénchloride, pri teplote od asi -50 do asi 50C. Tak sa získa zlúčenina vzorca 108, ktorú je možné následne hore opísaným spôsobom hydrolyzovať alebo odblokovať za vzniku zodpovedajúcej kyseliny. Pokiaľ je to žiadúce, je možné redukovať dvojnú väzbu pri použití podmienok opísaných v postupe podľa schémy 7.
Schéma
A--N--Q--CO2R
N--Q--CO2R
104
Cl
Lewisova kyselina
107
Lewisova kyselina
A--N--Q--CO2R
M
108
120
Ďalší spôsob výroby určitých zlúčenín všeobecného vzorca I (tzn. zlúčenín vzorca 109, kde B predstavuje dusík a A, Q, R a M majú hore uvedený význam, a preto zodpovedajúcich kyselín) je znázornený v schéme 14. Chlórmetylová zlúčenina vzorca 104 sa nechá reagovať s Lewisovou kyselinou, ako chloridom titaničitým, a vhodne substituovaným alylsilánom v aprotickom rozpúšťadle, ako chloroformu, pri teplote od asi 0 do asi 80’C. Získanú zlúčeninu vzorca 109 je možné následne hydrolyzovať alebo odblokovať pri použití hore opísaného spôsobu.
Schéma 14
Lewisova kyselina
Ďalší spôsob výroby určitých zlúčenín všeobecného vzorca I (tzn. zlúčenín vzorca 112, kde B predstavuje dusík a A, Q, R a M majú hore uvedený význam, a preto zodpovedajúcich kyselín) je znázornený v schéme 15. Chlórmetylová zlúčenina vzorca 104 sa nechá reagovať so sulfínovou kyselinou vzorca 111 v prítomnosti bázy, ako trietylamínu, v aprotickom rozpúšťadle, ako chloroformu, pri teplote od asi -30 do asi 50‘C. Takto získanú zlúčeninu vzorca 112 je možné následne hore opísaným spôsobom hydrolyzovať alebo odblokovať, čím sa získa zodpovedajúca kyselina.
121
Schéma 15
báza, Et3N
CO2R
M
112
HO2S^
M
111
Zlúčeniny všeobecného vzorca I (kde B predstavuje skupinu C (H) a Q, M a K majú význam uvedený v základnom opise, R' predstavuje alkylskupinu s krátkym reťazcom a R^ predstavuje alkylskupiny na zvyšku A, ako je to opísané v základnom opise) je možné pripravovať spôsobom znázorneným v schéme 16. Beta-ketoester vzorca 113 sa postupne alkyluje zlúčeninou 114 a potom zlúčeninou vzorca 116 za vzniku zlúčeniny vzorca 117 (J. Med. Chem. 26, 1993, str. 335 až 341). Alkylačné reakcie je možné vykonávať vo vhodnom rozpúšťadle, ako dimetylformamide, tetrahydrofuráne, étere alebo benzéne, pri použití vhodnej bázy, ako hydridu sodného, LDA alebo uhličitanu draselného, pri teplote od asi -78 do asi 80“C. Výsledný disubstituovaný ketoester vzorca 117 sa hydrolyzuje a dekarboxyluje za vzniku zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca 118, pričom sa na hydrolýzu esteru použije vodná báza, ako hydroxid sodný, a potom sa reakčná zmes rozloží kyselinou, ako vodnou kyselinou chlorovodíkovou, aby sa dosiahla dekarboxylácia.
122
Ο
117
Alternatívne je zlúčeniny všeobecného vzorca I
(kde B predstavuje skupinu C(H), Q, M a K majú význam uvedený v základnom opise, R' má hore uvedený význam a R1 pred stavuje alkylskupinu na zvyšku A, ako je opísané v základnom opise) možné pripravovať postupom podlá schémy 17. Postupnou alkyláciou malonátového derivátu vzorca 119 sa získa dialkylovaná zlúčenina vzorca 121. Deprotekciou esterovej skupiny, pôsobením silnej kyseliny, ako kyseliny trifluór octovej alebo chlorovodíkovej v etanole, pri teplote od asi
-20 do asi 50*C, sa pripraví dekarboxylovaný produkt vzorca 122. Konverziou kyseliny na chlorid kyseliny pri použití tionylchloridu alebo oxalylchloridu v aprotickom rozpúšťadle pri teplote od asi -78 do asi 50”C alebo na Weinrebov amid pri použití metoxymetylamínu v prítomnosti vhodného kopu123 lačného činidla, ako DCC alebo DEC, v aprotickom rozpúšťadle pri teplote od asi -30 do asi 50C sa získa zlúčenina vzorca 123. Zlúčenina vzorca 123 je vhodným substrátom pre rôzne organokovové zlúčeniny (napríklad Grignardove činidlá alebo organokadmiové činidlá) a po hydrolýze terminálneho esteru sa z nich získajú ketokyseliny vzorca 118.
Alternatívne je zlúčeniny vzorca 118 možné pripravovať pri použití hore opísaných postupov (napríklad pozri schémy 7, 8, 9, 10 a 11), pri ktorých sa po pripojení ďalej funkcionalizuje jeden alebo obidva postranné reťazce.
Schéma 17
119. R= tBu o
X-Br. Cl. I. OMs
114
120
Báza, tzn. NaH
123
118
124
Preparatívne postupy
Amíny, amidy a sulfónamidy
Určité amidy alebo sulfónamidy opísané všeobecnými vzorcami 21, 22 a 23 (kde W a Z majú význam uvedený v základnom opise a X a M predstavuje aromatický alebo nasýtený kruhový systém) je možné pripravovať spôsobom znázorneným v schéme 18. Alkinylamidy alebo sulfónamidy všeobecných vzorcov 25, 26 a 27 sa pripravujú kopuláciou alkinylsulfónamidu alebo amidu vzorca 24 s aromatickým halogenidom alebo vinylhalogenidom, prednostne aromatickým bromidom alebo jodidom alebo vinylbromidom alebo jodidom (kde W a Z majú hore uvedený význam a X a M predstavuje aromatický kruh alebo sčasti nasýtený kruhový systém). Kopulácia sa zvyčajne vykonáva v prítomnosti jodidu meďného, paládiového katalyzátoru, ako chloridu paladnatého, chloridu bis(trifenylfosfín)paladnatého alebo teťrakis(trifenylfosfín)paládia(0) a amínu, ako trietylamínu, diizopropylamínu alebo butylamínu, v aprotickom rozpúšťadle, ako acetonitrile, pri teplote od asi 0 do asi 100‘C. Výsledné alkíny vzorcov 25, 26 a 27 je možné premeniť na zodpovedajúce alkány vzorcov 21, 22 alebo 23 hydrogenáciou v prítomnosti paládiového alebo platinového katalyzátoru, v rozpúšťadlách, ako metanole, etanole a/alebo etylacetáte, pri teplote od asi 0 do asi 50’C. Alternatívne je taký alkín možné premeniť na cis-alkén pri použití Lindlarovho katalyzátoru (Pd-CaCO3-PbO). V prípade, že M predstavuje čiastočne nasýtený kruhový systém, hydrogenáciou sa M premení na celkom nasýtený kruhový systém. Alkyláciou a deprotekciou znázornenou v schémach 1 a 2 sa získajú zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca I.
125
X’---M
h2 katalyzátor
Postupom znázorneným v schéme 19 je zlúčeninu vzorca 33 (kde A a X majú význam uvedený v základnej časti opisu) možné pripraviť z vhodného amínu vzorca 32 (napríklad metoxyarylakylamínu). Amíny vzorca 32 sú dostupné na trhu alebo je možné ich pripravovať spôsobmi známymi odborníkom v tomto odbore (napríklad pozri schému 4). Tieto zlúčeniny sa premenia na sulfónamidy alebo amidy vzorca 31 napríklad pri použití spôsobov znázornených v schéme 3 a 4. Výsledný aromatický metyléter vzorca 31 sa odblokuje pri použití takých činidiel, ako je bromid boritý, pyridíniumhydrochlorid, bromovodík/kyselina octová alebo iných reakčných činidiel opísaných v Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie, T. W. Greene a P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc., 1991. Alkyláciou brómalkylesterom pri
126 použití slabej bázy, ako uhličitanu draselného, v aprotickom rozpúšťadle, ako dimetylformamide alebo acetóne, pri teplote od asi 0 do asi 100’C sa získa požadovaný amid alebo sulfónamid vzorca 33.
Schéma 19
ACl
Báza
Denety1áci a
Alkylačné činidlá
Na syntézu požadovaných alkylačných činidiel, ktoré sa používajú v hore opísaných postupoch, existuje rad spôsobov, ktoré sú odborníkom v tomto odbore známe (pozri The Chemistry of the Carbon-Halogen Bond, ed. S. Patai, J. Wiley, New York, 1973 a The Chemistry of Halides, Pseudo-Halides, and Azides, ed. S. Patai a Z. Rappaport, J. Wiley, New York, 1983). Určité príklady takých spôsobov sú znázornené v schémach 20 až 26. Ako je znázornené v schéme 20 je tolylový alebo alylový substrát možné halogenáciou premeniť na benzyl- alebo alylbromid (kde M, X, W a Z majú význam uvedený v základnej časti opisu). Reakcia sa zvyčajne vykonáva pri použití N-brómsukcínimidu (NBS) v prítomnosti radikálového iniciátora, ako azobisizobutyronitrilu (AIBN) alebo peroxidu, prednostne benzoylperoxidu. Alternatívne je re127 akciu možné iniciovať svetlom. Reakcia sa uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako tetrachlórmetáne alebo chloroformu, pri teplote od asi 50 do asi 100C.
Schéma 20
BrCH2---M alebo
BrCH2
alebo
Z
NBS radikálový iniciátor
alebo
Schéma 21 demonštruje syntézu alkylačných činidiel užitočných na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde M prestavuje biarylovú alebo arylovú cyklickú skupinu. Kopuláciou Suzukiho typu aryljodidu alebo bromidu alebo kruhového systému obsahujúceho vinylbromid alebo jodid (Ar2) s metylarylborónovou kyselinou (Ar-^ za podmienok postupu znázorneného v schéme 9 sa získa zlúčenina vzorca 34. V prípade, že sa použije vinylbromid alebo jodid, je zlúčeninu vzorca 32 možné redukovať za vzniku plne nasýteného kruhu. Redukcia sa vykonáva hydrogenáciou v prítomnosti paládiového alebo platinového katalyzátoru, zvyčajne v protickom rozpúšťadle (metanole alebo etanole), tetrahydrofuráne alebo etylacetáte. Halogenáciou metylskupiny pri použití reakčných čini128 diel a podmienok ako v postupe podľa schémy 20 sa získa alkylačné činidlo vzorca 35.
Schéma 21
Hal -Ar2
B(OH)2
Pd katalyzátor báza
NBS radiká-
lový iniciátor
Ďalším obvyklým spôsobom prípravy alkylhalogenidov je halogenácia alkoholu alebo derivátu alkoholu. Alkohol je možné získať na trhu alebo je ho možné pripraviť pri použití spôsobov známych odborníkom v tomto odbore. Tak napríklad pri postupu podľa schémy 22 sa redukuje karboxylová kyselina alebo ester na alkohol pri použití takých reakčných činidiel, ako tetrahydroboritanu sodného, lítiumalumíniumhydridu, borán-tetrahydrofuránového komplexu, borán-metylsulfidového komplexu apod. Zodpovedajúce alkylchloridy sa zvyčajne pripravujú z alkoholov pri použití takých reakčných činidiel, ako je chlorovodík, tionylchlorid, pentachlorid fosforečný, oxychlorid fosforitý alebo trifenylfosfín/tetrachlórmetán. Pri príprave alkylbromidu sa alkohol zvyčajne nechá reagovať s takými reakčnými činidlami, ako je bromovodík, bromid fosforitý, trifenylfosfín/bróm alebo karbonyldiimidazol/alylbromid (Kamijo, T., Harada H., Iizuka, K., Chem.' Pharm. Bull. 1983, 38, 4189). Pri príprave alkyljodidov sa alkohol zvyčajne nechá reagovať s takými reakčnými činidlami, ako je trifenylfosfín/jód/imidazol alebo jodovodík. Alkylchloridy je možné meniť na reaktívnejšie bromidy alebo alkyljodidy reakciou s anorganickou soľou, ako bromidom sodným, bromidom lítnym, jodidom sodným alebo jodidom draselným, v rozpúšťadle, ako acetóne alebo metyletylketóne. Alkylsulfonáty je
129 rovnako možné použiť ako elektrofily alebo je možné ich premeniť na alkylhalogenidy. Sulfonáty sa pripravujú z alkoholu pri použití slabej bázy, ako trietylamínu alebo pyridínu a sulfonylchloridu, v inertnom rozpúšťadle, ako metylénchloride alebo dietylétere. Konverzia na halogenid sa vykonáva pôsobením anorganického halogenidu (jodidu sodného, bromidu sodného, jodidu draselného, bromidu draselného, chloridu lítneho, bromidu lítneho apod.) alebo tetrabutylamóniumhalogenidu.
Schéma 22
O
R = H. alkyl
Kyseliny škoricové alebo ich estery sú dostupné na trhu a je možné ich meniť na alkylačné činidlá vzorca 37 alebo 38 nasledujúcim postupom (pozri schému 23). Deriváty kyseliny škoricovej alebo ich estery je možné redukovať hydrogenáciou v prítomnosti paládiového alebo platinového katalyzátoru zvyčajne v protických rozpúšťadlách (napríklad metanole alebo etanole), tetrahydrofuráne alebo etylacetáte. Redukciou a konverziou na alkylhalogenidy alebo sulfonáty znázornenou v schéme 22 sa získajú zlúčeniny vzorca 38. Pokial je to vhodné, menia sa kyseliny škoricové alebo ich estery priamo na alkoholy vzorca 39 reakciou s činidlom, ako lítiumalumíniumhydridom, v inertných rozpúšťadlách, ako tetrahydrofuráne a dietylétere. Alternatívne je škoricovú kyselinu alebo jej ester možné redukovať na alylický alkohol vzorca 40 pri použití takých činidiel, ako je lítiumalumíniumhydrid/chlorid hlinitý, diizobutylalumíniumhydrid alebo tetrahydroboritan lítny. Konverziou na alylický halogenid alebo
130 sulfonát znázornenou v schéme 22 sa získajú reakčné činidlá vzorca 37.
Schéma 23
Príprava alkylačných činidiel vzorca 41 (kde W a M majú význam uvedený v základnej časti opisu) je znázornená v schéme 24. Zlúčeniny vzorca 42 sa alkylujú rôznymi bázami, ktoré sa volia v závislosti od povahy zvyškov W a M. Ako príklady niektorých prednostných báz je možné uviesť hydroxid sodný, hydrid sodný, lítiumdiizopropylamid, (bistrimetylsilyl)amid lítny, bis(trimetylsilyl)amid draselný a terc.-butoxid draselný apod. Reakciou výsledného aniónu s rôznymi dialkylhalogenidmi sa získa požadované alkylačné činidlo vzorca 41. Pri príprave zlúčenín, kde W predstavuje kyslík a M prestavuje aromatický kruh, za prednostných pod
131 mienok, pri použití hydroxidu sodného a po následnom prídavku dihalogénalkánu, napríklad dibrómalkánu, vzniká alkoxidový anión. Reakcia sa zvyčajne vykonáva vo vode pri teplote od asi 75 až asi 125C.
Schéma 24
HW--M
1. Báza.
X = Cl, Br
W-M
X--í/n
Aldehydy užitočné pre postupy znázornené v schéme 5 je možné získať na trhu alebo je možné ich pripravovať z dostupných medziproduktov pri použití spôsobov známych odborníkom v tomto odbore. V schéme 25 je ako príklad znázornený spôsob výroby hydroxyaldehydu vzorca 43 (pričom M v schéme 5 obsahuje hydroxysubstituovanú alkylskupinu). Reakciou dialdehydu, kde jeden z aldehydových zvyškov je chránený vo forme acetalu, vzorca 44 (kde skupiny OR predstavujú obvyklé substituenty používané v acetalovej chrániacej skupine), s organokovovým činidlom L-kov, prednostne organolítnym alebo Grignardovým činidlom, v inertnom rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne alebo dietylétere, sa získa zlúčenina vzorca 45. Následnou hydrolýzou acetalu za mierne kyslých podmienok, ako je napríklad zriedený chlorovodík, živice Amberlyst-15, silikagél alebo iné reakčné činidlá (pozri Proctecting Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie, T. W. Green a P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc., 1991), sa získajú požadované hydroxyaldehydy vzorca 43.
132
Schéma 25
Chlórmetylové medziprodukty
Chlórmetylové medziprodukty je možné pripravovať spôsobom znázorneným v schémach 26 a 27. Zvyčajne sa vhodný sulfónamid alebo karboxamid vzorca 101 alebo 103 nechá reagovať s ekvivalentom formaldehydu, ako paraformaldehydom, v inertnom organickom rozpúšťadle, ako metylénchloride alebo chloroformu, pri použití vhodného katalyzátoru, ako chlorovodíka, chloridu zinočnatého alebo trimety’lsilylchloridu, pri teplote od asi 0 do asi 60'C za vzniku chlórmetylového derivátu vzorca 102 alebo 104.
133
Schéma 26 (CHO)n
HCL alebo TMSC1
Schéma 27
A--N--Q--CO2R
H
103
134
Odborníkovi v tomto odbore bude zrejmé, že spolu so zlúčeninami podľa vynálezu je možné používať antiresorpčné činidlá (napríklad polyfosfonáty progestinov, bisfosfonát(y), agonisty/antagonisty estrogénu, kombinácie estrogénu a progestinu, Premarin, Estron, estriol alebo 17a- alebo 17βetinylestradiol).
Ako príklady progestinov dostupných na trhu je možné uviesť algestonacetofenid, altrenogest, amadinonacetát, anagestonacetát, chlórmadinonacetát, cingestol, klogestonacetát, klomegestoneacetát, delmadinoneacetát, desogestrel, dimetisteron, dydrogesteron, etyneron, etynodioldiacetát, etonogestrel, flurogestonacetát, gestaklon, gestoden, gestonoronkaproát, gestrinon, haloprogesteron, hydroxyprogesteronkaproát, levonorgestrel, lynestrenol, medrogeston, medroxyprogesteronacetát, melengestrolacetát, metynodioldiacetát, noretindron, noretindronacetát, noretynodrel, norgestimat, norgestomet, norgestrel, oxogestonfenpropionát, progesteron, chingestanolacetát, chingestron a tigestol.
Ako prednostné progestiny je možné uviesť medroxyprogestron, noretindron a noretinodrel.
Ako príklady polyfosfonátov inhibujúcich resorpciu kosti je možné uviesť polyfosfonáty typu zlúčenín opísaných v US patente č. 3 683 080, vydaného 8. augusta 1972, ktorý je tu citovaný náhradou prenesenia celého jeho obsahu do tohto textu. Prednostnými polyfosfonátmi sú geminálne difosfonáty (tu označované ako bisfosfonáty). Prednostným polyfosfonátom je dvoj sodná soľ tilundronátu. Ďalej je prednostným polyfosfonátom ibandrónová kyselina a zvláštnu prednosť sa ako polyfosfonátu tiež venuje alendronátu. Ako ďalšie prednostné polyfosfonáty je možné uviesť 6-amino-lhydroxyhexylidén-bisfosfónovú kyselinu a l-hydroxy-3-(metylpentylaminojpropylidénbisfosfónovú kyselinu. Polyfosfonáty
135
je možné podávať vo forme kyseliny alebo vo forme rozpustnej soli alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín. Ďalej je tiež možné uviesť hydrolyzovatelné estery polyfosfonátov. Ako konkrétne príklady je možné uviesť etán-l-hydroxy-1,1difosfónovú kyselinu, metándifosfónovú kyselinu, pentán-1hydroxy-1,1-difosfónovú kyselinu, metándichlórdifosfónovú kyselinu, metánhydroxydifosfónovú kyselinu, etán-l-amino1,1-difosfónovú kyselinu, etán-2-amino-l,1-di-fosfónovú kyselinu, propán-3-amino-l-hydroxy-l,1-difosfónovú kyselinu , propán-N,N-dimetyl-3-amino-l-hydroxy-l,1-difosfónovú kyselinu, propán-3,3-dimetyl-3-amino-l-hydroxy-l,1-difosfónovú kyselinu, fenylaminometándifosfónovú kyselinu, N,Ndimetylaminometándifosfónovú kyselinu N-(2-hydroxyetyl)aminometándifosfónovú kyselinu, bután-4-amino-l-hydroxy1,1-difosfónovú kyselinu, pentán-5-amino-l-hydroxy-l,ldifosfónovú kyselinu, hexán-6-amino-l-hydroxy-l,1-difosfónovú kyselinu a ich farmaceutický vhodné estery a soli.
Zlúčeniny podlá vynálezu je najmä možné kombinovať s agonistami/antagonistami cicavčieho estrogénu. Ako druhú zlúčeniny podlá vynálezu je možné použiť ktorékoľvek agonisty/antagonisty estrogénu. Pod pojmom agonista/antagonista estrogénu sa rozumejú zlúčeniny, ktoré sú schopné sa viazať k receptoru estrogénu, inhibovať obrat v kostiach (turnover) a zabraňovať strate kostného tkaniva. Pod pojmom agonista estrogénu sa rozumejú zlúčeniny, ktoré sa viažu k receptorovým miestam estrogénu v cicavčom tkanive a napodobujú účinky estrogénu v jednej alebo viacerých tkanivách. Pod pojmom antagonisty estrogénu sa rozumejú chemické zlúčeniny, ktoré sú schopné sa v cicavčom tkanive viazať na receptorové miesta estrogénu a blokujú účinky estrogénu v jednom alebo viacerých tkanivách. Také účinky odborník v tomto odbore lahko stanoví pri použití štandardných skúšobných postupov, ako sú skúšky väzby k receptoru estrogénu (pozri In vitro stanovenie väzby k receptorom estrogénu dfalej),
136 a štandardných histomorfometrických a denzitometrických metód (pozri Eriksen E. F. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, str. 1 až 74; Grier S. J. et al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(1): 50 až 62; Wahner H. W. a Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice, Martin Dunitz Ltd., London, 1994, str. 1 až 296). Ďalej sú opísané rôzne také zlúčeniny s príslušnými odkazmi.
Prednostným agonistom/antagonistom estrogénu je droloxifen ((E)-3-[1-[4-[2-(dimetylamino)etoxy]fenyl] -2fenyl-l-butenyl]fenol) a príbuzné zlúčeniny, ktoré sú opísané v US patente 5 047 431 (tento patent je tu citovaný náhradou za prenesenie celého jeho obsahu do tohto textu).
Ďalším prednostným agonistom/antagonistom estrogénu je tamoxífen (2-hydroxy-l,2,3-propántrikarboxylát (Z)—2—[4— (1,2-difenyl-l-butenyl)fenoxy]-N,N-dimetyl]etánamínu (1:1)) a príbuzné zlúčeniny, ktoré sú opísané v US patente č.
536 516.
Ďalšou príbuznou zlúčeninou je 4-hydroxytamoxifen, ktorý je opísaný v US patente č. 4 623 660. (Obidva tieto patenty sú tu citované náhradou za prenesenie ich celého obsahu do tohto textu).
Ďalším prednostným agonistom/antagonistom estrogénu je raloxifen (hydrochlorid [6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]tieň-3-y1]-[4-[2-(1-piperidinyl)etoxy]fenylJmetanónu a príbuzné zlúčeniny, ktoré sú opísané v US patente č. 4 418 068 (tento patent je tu citovaný náhradou za prenesenie celého jeho obsahu do tohto textu).
137
Ďalším prednostným agonistom/antagonistom estrogénu je toremifen (2-hydroxy-l,2,3-propántrikarboxylát (Z)-2-[4-(4-chlór-l,2-difenyl-l-butenyl)fenoxy]-N,N-dimetyletánamínu (1 : 1)) a príbuzné zlúčeniny, ktoré sú opísané v US patente č. 4 996 225 (tento patent je tu citovaný náhradou za prenesenie celého jeho obsahu do tohto textu).
Ďalším prednostným agonistom/antagonistom estrogénu je centchromán (l-[2-[[4-(3,4-dihydro-7-metoxy-2,2-dimetyl-3-fenyl-2H-l-benzopyran-4-yl)fenoxy]etyl]pyrolidín) a príbuzné zlúčeniny, ktoré sú opísané v US patente č. 3 822 287 (tento patent je tu citovaný náhradou za prenesenie celého jeho obsahu do tohto textu).
Ďalším prednostným agonistom/antagonistom estrogénu je idoxifen (l-[4-[[l-(4-jódfenyl)-2-fenyl-l-butenyl]fenoxy]etyl]pyrolidín) a príbuzné zlúčeniny, ktoré sú opísané v US patente č. 4 839 155 (tento patent je tu citovaný náhradou za prenesenie celého jeho obsahu do tohto textu).
Ďalším prednostným agonistom/antagonistom estrogénu je 6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)benzyl]naftalen-2-ol, ktorý je opísaný v US patente č. 5 484 795 (tento patent je tu citovaný náhradou za prenesenie celého j eho obsahu do tohto textu).
Ďalším prednostným agonistom/antagonistom estrogénu je {4-[2-(2-azabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)etoxy]fenyl}-[6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benz o[b]tiofen-3-y1]metanón, ktorý je spolu sa spôsobmi výroby opísaný v PCT publikácii č. WO 95/10513. Táto prihláška bola prevedená na firmu Pfizer Inc.
Ďalším prednostným agonistom/antagonistom estrogénu je GW5638: 3-[4-(l,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akrylová kyse
138 lina (pozri Wilson, T. M. a spolupracovníci, Endocrinology 1997, 138, 9, 3901 až 3911).
Ako príklady ďalších prednostných agonistov/antagonistov estrogénu je možné uviesť zlúčeniny opísané v US patente č. 5 552 412, ktorý je tu citovaný náhradou za prenesenie celého jeho obsahu do tohto textu). Z týchto zlúčenín sa zvláštna prednosť venuje cis-6-(4-fluorfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenyl]-
5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu;
(-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-
5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu;
cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl)-5,6,7,8tetrahydronaf talen-2-olu;
cis-1-[6’-pyrolidinoetoxy-3'-pyridyl]-2-fenyl-6-hydroxy-
1,2,3,4-tetrahydronaftalénu;
1-(4'-pyrolidinoetoxyfenyl)-2-(4”-fluorfenyl)-6-hydroxy
1,2,3,4-tetrahydroizochinolínu;
cis-6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenyl]-
5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu a
1- (4'-pyrolidinoetoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4tetrahydroi zochinolínu.
Ďalšie agonisty/antagonisty estrogénu sú opísané v US patente č. 4 133 814, ktorý je tu citovaný náhradou za prenesenie celého jeho opisu do tohto textu. V US patente č. 4 133 814 sú opísané deriváty 2-fenyl-3-aroylbenzotiofénu a
2- fenyl-3-aroylbenzotiofen-l-oxidu.
139
Odborníkovi v tomto odbore bude zrejmé, že spolu so zlúčeninami podlá tohto vynálezu je možné používať ďalšie kostné anabolické činidlá (činidlá zvyšujúce kostnú hmotu). Činidlom zvyšujúcim kostnú hmotu je zlúčenina, ktorá zvyšuje kostnú hmotu na úroveň, ktorá je nad prahom kostnej fraktúry (čo je podrobne opísané vo World Health Organization Study World Health Organization, Assessment of Fracture Risk and its Application to Screening for Postmenopausal Osteoporosis (1994). Report of a WHO Study Group. World Health Organization Technical Šerieš 843).
Ako druhú zlúčeninu podlá vynálezu je možné použiť akýkolvek prostaglandín alebo agonistu/antagonistu prostaglandínu (napríklad je možné použiť dve rôzne zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu). Odborníkom v tomto odbore bude zrejmé, že je rovnako možné použiť IGF-1, s alebo bez IGF väzbového proteínu 3, fluoridu sodného, paratyroidného hormónu (PTH), aktívnych fragmentov paratyroidného hormónu, rastového hormónu alebo sekretagogov rastového hormónu. V nasledujúcich odsekoch sú podrobnejšie opísané príklady druhej zlúčeniny.
Ako druhú zlúčeninu podlá vynálezu je možné použiť akýkolvek prostaglandínu. Pod pojmom prostaglandín sa rozumejú zlúčeniny, ktoré sú analógmi prírodných prostaglandínov PGD-p PGD2, PGE2, PGE1 a PGF2, ktoré sú užitočné pri liečbe osteoporózy. Tieto zlúčeniny sa viažu k receptorom prostaglandínu. Túto väzbu môže odborník v tomto odbore lahko stanoviť pri použití štandardných skúšobných postupov (napríklad An S. et al., Cloning and Expression of the EP2 Suptype of Human Receptore for Prostaglandín E2, Biochemical and Biophysical Research Communications, 1993, 197(1): 263 až 270).
140
Prostaglandíny sú alicyklické zlúčeniny odvodené od základnej zlúčeniny, kyseliny prostánovej. Atómy uhlíka základného prostaglandínu sa počítajú od karboxylového uhlíka cez cyklopentylový kruh k terminálnemu uhlíku na susednom postrannom reťazci. Normálne majú susedné vedľajšie reťazce orientáciu trans. Prítomnosť oxoskupiny na uhlíku C9 cyklopentylového zvyšku je charakteristická pre prostaglandíny z triedy E, zatiaľ čo PGE2 obsahuje trans nenasýtenú dvojnú väzbu medzi uhlíkmi v polohách C13-C14 a cis dvojnú väzbu medzi uhlíkmi v polohách C5-Cg.
V nasledujúcom texte sú opísané rôzne prostaglandíny s príslušnými odkazmi. Odborníkom v tomto odbore však budú známe ešte ďalšie prostaglandíny. Príklady prostaglandínov sú uvedené v US patentoch č. 4 171 331 a 3 927 197 (ktoré sú tu citované náhradou za prenesenie celého ich textu do tohto popisu).
Nordin et al., The Role of Prostaglandins in Bone In Vivo, Prostaglandins Leukotriene Essential Fatty Acids 41, 139 až 150, 1990 podávajú prehľad o prostaglandínoch s anabolickým účinkom na kosti. Nový prehľad o anabolickom účinku prostanglandínov na kosti uvádzajú Jee a Ma, The In Vivo Anabolic Actions of Prostaglandins in Bone (Bone 21,
Ako druhú zlúčeninu podľa vynálezu je možné použiť akékoľvek agonistu/antagonistu prostaglandínu. Pod pojmom agonista/antagonista prostaglandínu sa rozumejú zlúčeniny, ktoré sa viažu k receptorom prostaglandínu (napríklad J. W. Regan et al., Cloning of a Novel Human Prostanglandin Receptor with Characteristics of the Pharmacologically Defined EP2 Subtype, Molecular Pharmacology, 46: 213 až 220, 1994) a napodobujú účinok prostaglandínu in vivo (napríklad stimulujú tvorbu kosti a zvyšujú hmotu a pevnosť kostí). Také
141
účinky odborník v tomto odbore ľahko stanoví pri použití štandardných skúšobných postupov, (Eriksen E. F. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, str. 1 až 74; Grier S. J. et al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(1): 50 až 62; Wahner H. W. a Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice, Martin Dunitz Ltd., London, 1994, str. 1 až 296). Ďalej sú uvedené rôzne také zlúčeniny. Odborníkom v tomto odbore je však zrejmé, že existujú aj ďalšie agonisty/antagonisty prostaglandínu. Ako príklady konkrétnych agonistov/antagonistov prostaglandínu je možné napríklad uviesť nasledujúce zlúčeniny.
V US patente č. 3 932 389 sú opísané 2-deskarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-ll-desoxy-15-substituované-omegapentanorprostaglandíny, ktoré sú užitočné na tvorbu kostného tkaniva.
V US patente č. 4 018 892 sú opísané p-bifenylestery 16-aryl-13,14-dihydro-PGE2, ktoré sú užitočné na tvorbu kostného tkaniva.
V US patente č. 4 219 483 sú opísané 2,3,6-substituované-4-pyróny, ktoré sú užitočné na tvorbu kostného tkaniva.
V US patente č. 4 132 847 sú opísané 2,3,6-substituované-4-pyróny, ktoré sú užitočné na tvorbu kostného tkaniva.
V US patente č. 4 000 309 sú opísané p-bifenylestery 16-aryl-13,14-dihydro-PGE2, ktoré sú užitočné na tvorbu kostného tkaniva.
142
V US patente č. 3 982 016 sú opísané p-bifenylestery 16-aryl-13,14-dihydro-PGE2, ktoré sú užitočné na tvorbu kostného tkaniva.
V US patentu č. 4 621 100 sú opísané substituované cyklopentány, ktoré sú užitočné na tvorbu kostného tkaniva.
V US patente č. 5 216 183 sú opísané cyklopentanóny, ktoré sú užitočné na tvorbu kostného tkaniva.
Ako druhú zlúčeninu podľa vynálezu je možné použiť tiež fluorid sodný. Pod pojmom fluorid sodný sa rozumejú všetky jeho formy (napríklad fluorid sodný s pomalým uvoľňovaním, fluorid sodný s pretrvávajúcim uvoľňovaním). Fluorid sodný s pretrvávajúcim uvoľňovaním je opísaný v US patente 4 904 478 (ktorý je tu citovaný náhradou za prenesenie celého jeho textu do tohto opisu). Odborník v tomto odbore ľahko stanoví účinnosť fluoridu sodného pri použití štandardných biologických protokolov (pozri napríklad Eriksen E. F. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994,
str. 1 až 74; Grier S. J. et al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(1):
až 62; Wahner H. W. a Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice, Martin Dunitz Ltd., London, 1994, str. 1 až 296).
Ako druhú zlúčeninu podľa vynálezu je možné použiť akýkoľvek paratyroidný hormón (PTH). Pod pojmom paratyroidný hormón sa rozumie pyratyroidný hormón, jeho fragmenty a metabolity a ich štruktúrne analógy, ktoré môžu stimulovať tvorbu kostného tkaniva a zvyšovať kostnú hmotu. Do rozsahu tohto pojmu tiež spadajú príbuzné peptidy a aktívne fragmenty a analógy peptidov príbuzných paratyroidnému hormónu (pozri WO 94/01460). Funkčná účinnosť týchto zlúčenín odborník v
143
tomto odbore lahko stanoví pri použití štandardných skúšobných postupov (pozri napríklad Eriksen E. F. et al., Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, str. 1 až 74; Grier
S. J. et al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(1): 50 až 62; Wahner H. W. a Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice, Martin Dunitz Ltd., London, 1994, str. 1 až 296). Ďalej sú uvedené a opísané rôzne také zlúčeniny, hoci odborníkom v tomto odbore budú známe ešte iné paratyroidné hormóny. Príklady paratyroidných hormónov sa nachádzajú v ďalej uvedených citáciách: Human Paratyroid Peptide Treatment of Vertebral Osteoporosis, Osteoporosis Int., 3, (doplnok 1): 199 až 203; PTH
1-34 Treatment of Osteoporosis with Added Hormone Replacement Therapy: Biochemical, Kinetic and Histological Responses, Osteoporosis Int. 1: 162 až 170.
Ako druhú zlúčeninu podlá vynálezu je možné použiť akýkolvek rastový hormón alebo sekretagog rastového hormónu. Pod pojmom sekretagog rastového hormónu sa rozumejú zlúčeniny, ktoré stimulujú uvoľňovanie rastového hormónu alebo napodobujú jeho účinok (napríklad zvyšujú tvorbu kostného tkaniva vedúcu k zvýšeniu kostnej hmoty). Túto účinnosť odborník v tomto odbore lahko stanoví pri použití štandardných skúšobných postupov. Rôzne tieto zlúčeniny sú napríklad opísané v nasledujúcich PCT patentových publikáciách: WO 95/14666, WO 95/13069, WO 94/19367, WO 94/13696 a WO 95/34311. Odborníkom v tomto odbore však budú známe ešte iné sekretagogy rastového hormónu.
Ako sekretagogu rastového hormónu sa zvláštna prednosť venuje N-[l(R)-[1,2-dihydro-l-metánsulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-yl)karbonyl]-2-(fenylmetyloxy)etyl]-2-amino-2-metylpropánamidu: MK-6 7 7.
144
Ako iné prednostné sekretagogy rastového hormónu je možné uviesť:
2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymetyl-2-oxoetyl]izobutyramid a jeho L-tartrátovú soľ;
2-amino-N-{1-(R)-benzyloxymetyl-2-[3a-(R)-(4-fluórbenzyl)-
2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-2-oxoetyl}izobutyramid;
2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)benzyloxymetyl-2-oxoetyl]izobutyramid; a
2-amino-N-{1-(2,4-difluórbenzyloxymetyl)-2-oxo-2-[3-oxo3a-pyridin-2-ylmetyl-2-(2,2,2-trifluóretyl)-2,3,3a,4,6,7hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]etyl}-2-metylpropiónamid.
Niektoré preparatívne metódy na výrobu zlúčenín podľa vynálezu môžu vyžadovať chránenie vzdialených funkčných skupín (tzn. primárnych a sekundárnych aminoskupín a ďalej karboxyskupín v prekurzoroch zlúčenín všeobecného vzorca I). Potreba takého chránenia sa bude meniť v závislosti od druhu vzdialenej funkčnej skupiny a podmienok použitých pri príprave. Potrebu takého chránenia môže odborník v tomto odbore ľahko určiť. Používanie metód zavádzania/odštepovania chrániacich skupín leží v rozsahu skúseností bežného odborníka. Všeobecný opis chrániacich skupín a ich používania je možné nájsť v publikácii T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, USA, 1991.
145
Východiskové látky a reakčné činidlá pre hore opísané zlúčeniny sú tiež lahko dostupné, alebo je možné ich lahko syntetizovať bežnými metódami organickej syntézy známymi odborníkom v tomto odbore. Tak napríklad mnohé používané zlúčeniny sú príbuzné prírodným zlúčeninám alebo ide o ich deriváty. Na látky tohto typu sa upiera značný vedecký záujem a existuje po nich značná obchodný dopyt, a v dôsledku toho sú mnohé z týchto medziproduktov obchodne dostupné alebo sú opísané v literatúre alebo sú lahko pripravitelné z iných bežne dostupných látok metódami citovanými v literatúre. Takými zlúčeninami sú napríklad prostaglandíny.
Niektoré zlúčeniny podlá vynálezu obsahujú asymetrické atómy uhlíka, a preto sa vyskytujú vo forme enantiomérov alebo diastereomérov. Diasteromerické zmesi je možné deliť na individuálne diastereoméry na základe ich fyzikálne chemických odlišností známymi metódami, napríklad chromatografiou a/alebo frakčnou kryštalizáciou. Enantioméry je možné deliť tak, že sa enantiomerická zmes premení na diasteromerickú zmes reakciou s vhodnou opticky aktívnou zlúčeninou (napríklad alkoholom), potom sa oddelia diastereoméry a jednotlivé diastereoméry sa premenia (napríklad hydrolýzou) na zodpovedajúce čisté enantioméry. Do rozsahu vynálezu spadajú všetky také izoméry, vrátane diastereomérov a enantiomérov, ako tiež ich zmesi. Niektoré zlúčeniny podlá tohto vynálezu môžu byť vo forme atropoizomérov (napríklad substituované biaryly), ktoré rovnako spadajú do rozsahu tohto vynálezu.
Mnohé zo zlúčenín podlá vynálezu sú kyslé a môžu tvoriť soli s farmaceutický vhodnými katiónmi. Niektoré zo zlúčenín podlá vynálezu sú bázické a tvoria soli s farmaceutický vhodnými aniónmi. Všetky také soli spadajú do rozsahu tohto vynálezu a je možné ich pripravovať konvenčnými metódami. Tak napríklad je možné ich pripraviť jednoducho tak,
146 že sa kyslé a zásadité zložky zmiešajú, zvyčajne v stechiometrickom pomere, vo vodnom, nevodnom alebo sčasti vodnom prostredí, podľa toho, ako je to vhodné. Soli sa izolujú buď filtráciou alebo vyzrážaním nerozpúšťadlom s nasledujúcou filtráciou, alebo odparením rozpúšťadla alebo v prípade vodných roztokov tiež lyofilizáciou, podľa toho, ako je to vhodné.
Okrem toho, niektoré zo zlúčenín podľa vynálezu tiež tvoria hydráty alebo solváty, a tiež tieto formy spadajú do rozsahu vynálezu.
Všetky zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú prispôsobené pre liečebné použitie ako činidlá, ktoré stimulujú tvorbu kosti alebo zvyšujú kostnú hmotu u cicavcov, najmä ľudí. Pretože tvorba kosti má úzku spojitosť s vývojom osteoporózy a príbuzných kostných chorôb, tieto zlúčeniny svojim účinkom na kosti zabraňujú osteoporóze alebo ju spomaľujú alebo potlačujú.
Užitočnosť zlúčenín podľa vynálezu ako liečiv na liečenie stavov, ktoré sa prejavujú nízkou kostnou hmotou (napríklad osteoporózy) u cicavcov, (napríklad ľudí, najmä u žien) je možné demonštrovať pomocou účinnosti zlúčenín podľa vynálezu pri konvenčných skúškach, ako je skúška in vivo, skúška s väzbou k receptoru, skúška s cyklickým AMP a skúška hojenia zlomeniny (všetky tieto skúšky sú opísané ďalej). Skúšky in vivo (príslušne modifikované v rozsahu skúseností odborníka v tomto odbore) sa používajú na stanovenie účinnosti iných anabolických činidiel, ako tiež agonistov prostaglandínu podľa tohto vynálezu. Na stanovenie aktivity najmä agonistov/antagonistov estrogénu a tiež iných antiresorpčných činidiel je možné použiť protokol na použitie agonistov/antagonistov estrogénu (s príslušnými modifikáciami, ktoré sú v rozsahu skúseností odbor147
níkov v tomto odbore). Protokol o kombinačnej a postupnej liečbe uvedený ďalej slúži na demonštráciu užitočnosti kombinácií anabolických činidiel (napríklad zlúčenín podlá vynálezu) a antiresorpčných činidiel (napríklad agonistov/antagonistov estrogénu) opísaných v tomto opise. Tieto skúšky predstavujú rovnako prostriedok umožňujúci porovnanie účinnosti zlúčenín podlá vynálezu (alebo iných anabolických činidiel a antiresorpčných činidiel uvedených v tomto opise) navzájom a s účinnosťou iných známych zlúčenín. Výsledky týchto porovnávacích skúšok sú užitočné na určenie úrovne dávkovania u cicavcov, vrátane človeka, pri liečbe takých chorôb.
Skúšanie anabolických činidiel in vivo
Účinnosť činidiel s anabolickým účinkom na kosti pri stimulácii tvorby kosti a zvyšovaní kostnej hmoty je možné skúšať na intaktných samcoch alebo samiciach potkana alebo na samcoch alebo samiciach potkana s deficienciou pohlavných hormónov (po orchidektómii alebo ovariektómii).
Na štúdiu je možné použiť samcov alebo samíc potkana s rôznym vekom (ako 3 mesiace). Buď intaktným alebo kastrovaným (ovariektomizovaným alebo orchidektomizovaným) potkanom sa 30 dní subkutánnymi injekciami alebo žalúdočnou sondou podávajú agonisty prostaglandínu v rôznych dávkach (ako 1, 3 alebo 10 mg/kg/deň). V prípade kastrovaných potkanov sa ošetrovanie zaháji nasledujúci deň po chirurgickom výkonu (za účelom prevencie straty kostného tkaniva) alebo v čase, keď už k strate kostného tkaniva došlo (za účelom jej znovuobnovenia). Všetkým zvieratám sa počas skúšky ponechá volný prístup k vode a peletizovanej potrave dostupnej na trhu (Teklad Rodent Diét #8064, Harlan Teklad, Madizon, WI, USA) obsahujúcej 1,46 % vápnika, 0,99 % fosforu a 4,96 IU/g vitamínu D3. 12 dní a 2 dni pred usmrtením sa všetkým
148 potkanom subkutánnymi injekciami podá 10 mg/kg kalceínu. Potkania sa usmrtia a vykonajú sa nasledujúce merania:
Stanovenie minerálov vo femure
Pri pitve sa každému potkanovi vyberie pravý femur a podrobí skanovaniu pri použití zariadenia na rontgenovú absorpciometriu pri dvoch energetických úrovniach (duálna fotónová rontgenová technika, DXA, QDR 1000/W, Hologic Inc., Waltam, MA, USA) opatreného softwarom Regional High Resolution Scan (Hologic Inc., Waltam, MA, USA), pričom velkosť snímaného póla je 50,8 x 19,02 mm, rozlíšenie 0,254 x 0,127 mm a rýchlosť snímania 7,25 mm/s. Analyzujú sa skanové obrazce femuru a stanoví sa kostná plocha, minerálny obsah kosti (BMC) a minerálna hustota kosti (BMD) celého femuru (WF), distálnej femorálnej metafýzy (DFM), drieku femuru (FS) a proximálneho femuru (PF).
Histomorfometrická analýza tíbie
Pri pitve sa vyberie pravá holenná kosť, svaly sa odpreparujú a kosť sa nareže na tri časti. Proximálna tíbia a driek tíbie sa fixujú v 70% etanole, dehydrujú etanolom s odstupňovanou koncentráciou, v acetónu zbavia tuku a potom uložia do metylmetakrylátu (Eastman Organic Chemicals, Rochester, NY, USA).
Predné časti proximálnej metafýzy tíbie sa pri použití zariadenia pre mikrotómy Reichert-Jung Polycut S narežú na hrúbku 4 a 10 μπι. Rezy s hrúbkou 4 um sa ofarbia modifikovaným Massonovým farbivom Trichrome, zatial čo ΙΟμπι rezy sa ponechajú neofarbené. Na histomorfometriu spongióznej kosti sa použije jeden 4μιη a jeden ΙΟμιη rez od každého potkana.
149
Pri použití mikrotómu Reichert-Jung Polycut S sa pripravia priečne rezy drieku tíbie s hrúbkou 10 μιη. Tieto rezy sa použijú na histomorfometrickú analýzu kortikálnej kosti.
Histomorfometria spongióznej kosti
Na statické a dynamické histomorfometrické merania sekundárnej spongiózy proximálnej metafýzy tíbie medzi 1,2 a 3,6 mm distálne k junkcii rastovej chrupky a epifýzy sa použije histomorfometrický systém Bioquant OS/2 (R&M Biometrics, Inc., Nashville, TN, USA). Prvé 1,2 mm metafýzovej oblasti tíbie je potrebné vynechať, aby sa meranie obmedzilo na sekundárnu spongiózu. Na stanovenie ukazovateľov objemu kosti, štruktúry kosti a resorpcie kosti sa použijú 4μπι rezy, zatiaľ čo na stanovenie ukazovateľov tvorby kostného tkaniva a obratu kosti sa použijú ΙΟμπι rezy.
I. Meranie a výpočty objemu a štruktúry hubovitej kosti:
1. Celková plocha metafýzy (TV, mm2); plocha metafýzy medzi 1,2 a 3,6 mm distálne k junkcii rastovej chrupky a epifýzy.
2. Plocha hubovitej kosti (BV, mm2): celková plocha hubovitej časti v TV.
3. Obvod hubovitej kosti (BS, mm): dĺžka celkového obvodu hubovitej kosti.
4. Objem hubovitej kosti (BV/TV, %): BV/TV x 100.
5. Trabekulárne kostné číslo (TBN, #/mm):
1,199/2XBS/TV.
150
6. Hrúbka hubovitej kosti (TBT, μπι): (2000/1,199)x(BV/BS).
7. Trabekulárna kostná separácia (TBS, μπι): (2000X1,199)X(TV-BV).
II. Meranie a výpočty týkajúce sa resorpcie kosti
1. Počet osteoklastov (OCN, #): celkový počet osteoklastov v celej oblasti metafýzy.
2. Obvod osteoklastov (OCP, mm): dĺžka obvodu hubovitej časti pokrytej osteoklastmi.
3. Počet osteoklastov na milimeter (OCN/mm, #/mm): OCN/BS.
4. Percentá obvodu osteoklastov (%OCP, %): OCP/BSxlOO.
III. Merania a výpočty týkajúce sa tvorby kostného tkaniva a obratu kosti
1. Obvod raz značený kalceínom (SLS, mm): celková dĺžka obvodu hubovitej kosti s jednou kalceínovou značkou.
2. Obvod dvakrát značený kalceínom (DLS, mm): celková dĺžka obvodu hubovitej kosti s dvoma kalceínovými značkami.
3. Vzdialenosť medzi značkami (ILW, μπι): priemerná vzdialenosť medzi dvoma kalceínovými značkami.
4. Percento mineralizovaného obvodu (PMS, %): (SLS/2 + DLS)/BSxl00.
151
5. Rýchlosť minerálnej apozície (MAR, μπι/deň): ILW/značkový interval.
6. Rýchlosť tvorby kosti/povrch ref. (BFR/BS, Um2/deň/gm): (SLS/2+DLS)xMAR/BS.
7. Rýchlosť obratu kosti (BTR, %/rok):
(SLS/2+DLS)XMAR/BVX100.
Histomorfometria kortikálnej kosti
Na statické a dynamické histomorfometrické merania kortiálneho tkaniva drieku tíbie sa použije histomorfometrický systém Bioquant OS/2 (R&M biometrics, Inc., Nashville, TN, USA). Vyráta sa celková plocha tkaniva, plocha medulárnej dutiny, obvod periostu, obvod endokortexu, raz značený obvod, dvakrát značený obvod a vzdialenosť medzi značkami ako na povrchu okostice, tak na endokortexu a ďalej plocha kortexu kosti (celková plocha tkaniva - plocha medulárnej dutiny), percentuálny podiel plochy kortexu kosti (plocha kortexu/ce1ková plocha tkania x 100), percentuálny podiel medulárnej dutiny (plocha medulárnej dutiny/celková plocha tkaniva x 100), percentuálny značený obvod periostu a endokortexu [(raz značený obvod/2 + dvakrát značený obvod)/celkový obvod x 100], rýchlosť minerálnej apozície (vzdialenosť medzi značkami/intervaly) a rýchlosť tvorby kosti [rýchlosť minerálnej apozície x [(raz značený obvod/2 + dvakrát značený obvod)/celkový obvod].
Štatistické metódy
Štatistické údaje sa vyrátajú pri použití programu StatView 4.0 (Abacus Concepts, Inc., Berkeley, CA, USA). Na porovnanie rozdielov medzi skupinami je možné použiť analýzu variance (ANOVA) a potom Fisherove PLSD.
152
Stanovenie zvýšenia cAMP pri bunkovej línii 293-S stabilne nadexprimujúcej rekombinantné ludské receptory EP2 a EP4
cDNA predstavujúca úplné otvorené čítacie rámce ludských receptorov EP2 a EP4 sa získa pomocou reverznej PCR (RT-PCR) pri použití oligonukleotidových prajmerov založených na publikovaných sekvenciách (Regan, J. W., Bailey, T. J., Pepperl, D. J., Pierce, K. L., Bogardus, A. M., Donello, J. E., Fairbairn, C. E., Kedzie, K. M., Woodward, D. F. a Gil, D. W., 1994, Cloning of a Novel Human Prostaglandin Receptor with Characteristics of the Pharmacologically Defined EP2 Subtype., Mol. Pharmacology 46: 213 až 220; Bastien, L., Sawyer, N., Grygorczyk, R., Metters, K. a Adam, M., 1994, Cloning, Functional Expression and Characterization of the Human Prostaglandin E2 Receptor EP2 Subtype, J. Biol. Chem., sv. 269, 16: 11873 až 11877) a RNA z primárnych buniek ludských obličiek (EP2) alebo primárnych buniek ludských plúc (EP4), ako templátov. cDNA sa klonujú do mnohopočetného klonovacieho miesta pcDNA3 (Invitrogen) a použijú na transfekciu buniek obličiek ludského embrya 293-S pomocou koprecipitácie pri použití fosforečnanu vápenatého. G418-rezistentné kolónie sa nechajú rásť a skúšajú na špecifickú väzbu [3-H]PGE2. Transfektanty, ktoré vykazujú vysoké hladiny špecifickej väzby [3-H]PGE2, sa ďalej charakterizujú analýzou scatchard, čím sa stanoví Bmax a Kds pre PGE2. Línie zvolené na skúšanie zlúčenín majú približne 338 400 receptorov na bunku a Kd = 12nM pre PGE2 (EP2) a približne 256 400 receptorov na bunku a Kd = 2,9nM pre PGE2 (EP4). Konštitutívna expresia obidvoch receptorov v rodičovských bunkách 293-S je zanedbateľná. Bunky sa udržujú v RPMI doplnenom fetálnym hovädzím sérom (konečná koncentrácia 10 %) a G418 (konečná koncentrácia 700 p.g/ml).
cAMP odpoveď v líniách 293-S/EP2 a 293-S/EP4 sa stanoví tak, že sa bunky intenzívnym klepaním oddelia od
153
kultivačných nádob do 1 ml PBS bez vápenatých a horečnatých iónov a pridá sa RPMI bez séra do konečnej koncentrácie 1 x x 106 buniek/ml a 3-izobutyl-l-metylxantín (IBMX) do konečnej koncentrácie lmM. Jeden mililiter bunkovej suspenzie sa ihneď navzorkuje do individuálnej 2ml mikrocentrifugy so skrutkovým uzáverom a inkubuje bez uzavrenia 10 minút pri 37’C v atmosfére 5% oxidu uhličitého s relatívnou vlhkosťou 95 %. Zlúčeniny, ktoré sa majú skúšať, sa k bunkám pridajú v zriedení 1 : 100, takže konečná koncentrácia v DMSO alebo etanole je 1 %. Ihneď po prídavku zlúčenín sa skúmavky uzavrú, ich obsah sa premiesi dvojitým prevrátením a inkubujú 12 minút pri 37’C. Vzorky sa potom lyžujú lOminútovou inkubáciou pri 100°C a bezprostredne potom 5 minút chladia na ľade. Bunkové fragmenty sa peletizujú 5minútovou centrifugáciou pri 1000 x g a vyčírené lyzáty sa prevedú do nových skúmaviek. Koncentrácia cAMP sa stanoví pri použití obchodne dostupného kitu na rádioimunologické stanovenie cAMP (NEK033, NEN/DuPont) po zriedení vyčírených lyzátov 1 : 10 tlmivým roztokom pre RIA cAMP. Zvyčajne sa bunky ošetria skúšanou zlúčeninou v 6 až 8 koncentráciách stúpajúcich logaritmický. Hodnoty EC5Q sa vyrátajú na vreckovej kalkulačke Hewlett Packard 32SII pri použití lineárnej regresnej analýzy lineárnej časti krivky závislosti odpovedi na dávke.
Skúška väzby k receptorom prostaglandínu E2
Príprava membrán
Všetky operácie sa vykonávajú pri 4’C. Transfekované bunky exprimujúce receptory prostaglandínu E2 typu 1 (EP1), typu 2 (EP2), typu 3 (EP3) alebo typu 4 (EP4) sa zoberú a suspendujú v koncentrácii 2 milióny buniek/ml v tlmivom roztoku A [50mM Tris-HCl (pH 7,4), lOmM chlorid horečnatý, lmM EDTA, lmM peptid Pefabloc (Sigma, St. Louis, MO, USA), 10μΜ peptid Phosporamidon (Sigma, St. Louis, MO,
154
USA), ΙμΜ peptid Pepstatin A (Sigma, St. Louis, MO, USA), ΙΟμΜ peptid Elastatinal (Sigma, St. Louis, MO, USA), ΙΟΟμΜ peptid Antipain (Sigma, St. Louis, MO, USA] a lyžujú pomocou ultrazvuku pri použití sonikátoru Branson (model #250, Branson Ultrasonics Corporation, Danbury, CT, USA) v dvoch 15sekundových impulzoch. Nelyzované bunky a fragmenty sa odstránia desaťminútovou centrifugáciou pri 100 x g. Membrány sa potom zoberú 30minútovou centrifugáciou pri 45 000 x g. Peletizované membrány sa resuspendujú na koncentráciu 3 až 10 mg proteínu/ml, pričom koncentrácie proteínu sa stanovia Bradfordovou metódou [Bradford, M., Anál. Biochem., 72, 248 (1976)]. Resuspendované membrány sa až do použitia skladujú zmrazené pri -80°C.
Väzbová skúška
Zmrazené membrány pripravené hore opísaným spôsobom sa rozmrazia a zriedia tlmivým roztokom A na koncentráciu proteínu 1 mg/ml. Jeden objemový diel membránového prípravku sa spojí s 0,05 objemového dielu skúšanej zlúčeniny alebo tlmivého roztoku a jedným objemovým dielom 3nM 3H-prostaglandínu E2 (#TRK 431, Amersham, Arlington Heights, IL, USA) v tlmivom roztoku A. Výsledná zmes (celkový objem 205 μΐ) sa inkubuje 1 hodinu pri 25°C. Membrány sa potom oddelia filtráciou cez filter zo sklenených vláken typu GF/C (#1205-401, Wallac, Gaitersburg, MD, USA) pri použití zberača Tomtec (Model Mach 11/96, Tomtec, Orange, CT, USA). Membrány s naviazaným 3H-prostaglandínom E2 sú zachytené filtrom, tlmivý roztok a nenaviazaný 3H-prostaglandín E2 prejdú filtrom do odpadu. Každá vzorka sa premyje 3 x 3 ml tlmivého roztoku [50mM Tris-HCl (pH 7,4), lOmM chlorid horečnatý, lmM EDTA]. Filtre sa potom vysušia zahrievaním v mikrovlnnej rúre. Za účelom stanovenia množstva 3H-prostaglandínu naviazaného k membránam sa vysušené filtre umiestnia do plastových vreciek so scintilačnou kvapalinou
155 a spočítajú pri použití počítača LKB 1205 Betaplate (Wallac, Gaitersburg, MD, USA). Z koncentrácie skúšanej zlúčeniny potrebnej na 50% vytesnenie špecificky viazaného 3H-prostaglandínu E2 sa stanovia hodnoty IC50.
Skúška účinnosti na hojenie zlomenín
Skúška účinnosti na hojenie zlomenín po systemickom podávaní
Vyvolanie zlomeniny
Potkania Sprague-Dawley starí 3 mesiace sa anestetizujú ketamínom. Proximálnou častí pravej tíbie alebo femuru sa vedie lem anteromediálny rez. Nasledujúci opis sa týka chirurgického postupu na tíbii. Vykoná sa rez ku kosti a 4 mm proximálne k distálnej polohe tibiálnej časti a 2 mm od stredovej čary k prednému valu sa vyvŕta lmm otvor. Vnútrodreňové hrebovanie sa vykoná pri použití 0,8mm rúrky z nehrdzavejúcej oceli (maximálna záťaž 36,3 N, maximálna tuhosť
61,8 N/mm, pri skúške za rovnakých podmienok ako kosti). Nevykonáva sa žiadne rozširovanie medulárneho kanálu. 2 mm nad tibiofibulárnou junkciou sa spôsobí štandardizovaná uzatvorená zlomenina trojbodovým ohnutím pri použití špeciálne skonštruovaných nastaviteľných klieští s tupými čelistami. Za účelom minimalizácie poškodenia mäkkých tkanív, sa pracuje opatrne, aby nedošlo k dislokácii zlomeniny. Koža sa uzavrie šitím nylonovým monofilamentom. Operácia sa vykonáva za sterilných podmienok. Bezprostredne po hrebovaní sa fraktúry zrontgenujú. Zvieratá so zlomeninami mimo danú oblasť diafýzy alebo s dislokovanými hrebami sa vylúčia. Za účelom skúšania hojenia zlomenín sa zvyšné zvieratá náhodne rozdelia do ďalej opísaných skupín, pričom každá podskupina má 10 až 12 zvierat. Prvej skupine sa denne žalúdočnou sondou podáva vehikulum (zmes vody a 100% etanolu v pomere 95 : 5, 1 ml/potkan), zatiaľ čo zostávajúcim sa denne žalúdočnou
156 sondou podáva skúšaná zlúčenina v dennej dávke 0,01 až 100 mg/kg (1 ml/potkan), počas 10, 20, 40 a 80 dní.
10., 20., 40. a 80. deň sa 10 až 12 potkanov z každej skupiny anestetizuje ketamínom a usmrtia exsangvináciou. Obidve tíbiofibulárne kosti sa vyrežú a zbavia všetkých mäkkých tkanív. Kosti 5 až 6 potkanov z každej skupiny sa na účely histologickej analýzy uchovávajú v 70% etanole a kosti ďalších 5 až 6 potkanov z každej skupiny sa na účely rádiografie a biomechanického skúšania uchovávajú v tlmenom Ringerovom roztoku (+4 ° C, pH 7,4).
Histologická analýza
Spôsoby histologickej analýzy zlomenín kostí boli publikované v Mosekilde a Bak (The Effects of Growth Hormone on Fracture Healing in Rats: A Histological Description. Bone, 14: 19 až 27, 1993). Tieto postupy je možné stručne opísať takto: Zlomená kosť sa odreže vo vzdialenosti 8 mm na obidve strany od línie lomu a nedekalcifinovaná uloží do metylmetakrylátu. Pri použití mikrotómu Reichert-Jung Polycut sa pripravia čelné rezy s hrúbkou 8 μπι. Na vizualizáciu bunkovej a tkanivovej odpovedi na hojenie zlomeniny s ošetrením a bez ošetrenia sa použijú stredné čelné rezy (ako kosti holennej, tak kosti lýtkovej) farbených Masson-Trichrome. Rezy farbené červení sírius sa použijú na demonštráciu štrukturálnych charakteristík kalusu a na rozlíšenie medzi vláknitou kosťou a lamelárnou kostí v mieste fraktúry. Vykonajú sa nasledujúce merania: (1) rozostúp zlomeniny - meria sa ako najkratšia vzdialenosť medzi koncami kortikálnej kosti v zlomenine, (2) dĺžka kalusu a priemer kalusu, (3) celkový objem oblasti kalusu v kosti, (4) kostné tkanivo na oblasť tkaniva vnútri oblasti kalusu, (5) vláknité tkanivo v kaluse, (6) chrupková oblasť v kaluse.
157
Biomechanická analýza
Biomechanické analytické postupy sú opísané v Bak a Andreassen (The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats. Calcif. Tissue Int. 45: 292 až 297, 1989). Tento postup je stručne možné opísať takto: Pred biomechanickou skúškou sa urobia rádiografické snímky všetkých zlomenín. Mechanické vlastnosti hojacich sa fraktúr sa analyzujú deštruktívnym postupom ohýbania v troch alebo štyroch bodoch. Stanoví sa maximálna záťaž, tuhosť, energia pri maximálnej záťaži, ohyb pri maximálnej záťaži a maximálne napätie.
Skúška účinnosti na hojenie zlomenín po miestnom podávaní
Vyvolanie zlomeniny
Na skúšku sa použijú samice alebo samcovia psa beagle starí asi 2 roky. Priečna zlomenina vretennej kosti sa vyvolá pomalým zvyšujúcim sa zaťažovaním pri trojbodovom ohýbaní, ak je to opísané v Lenehan et al. (Lenehan, T. M., Balligand, M., Nunamaker, D. M., Wood, F. E., Effects of EHDP on Fracture Healing in Dogs, J. Ortop. Res. 3, 499 až 507, 1985). Zlomenina sa pretiahne drôtom, aby sa zaistilo úplné anatomické prerušenie kosti. Následná miestna dodávka agonistov prostaglandínu na miesto fraktúry sa vykonáva pomalým uvoľňovaním zlúčeniny z peliet s pomalým uvoľňovaním alebo pri použití Alzetovej minipumpy počas 10, 15 alebo 20 týždňov.
Histologická analýza
Spôsoby histologickej analýzy zlomenín kostí boli publikované v Peter et al. (Peter, C. P., Cook, W. O., Nunamaker, D. M., Provost, M. T., Seedor, J. G., Rodan, G. A.,
158
Effects of alendronate on fracture healing and bone remodeling in dogs, J. Ortop. Res. 14, 74 až 70, 1996) a Mosekilde a Bak (The Effects of Growth Hormone on Fracture Healing in Rats: A Histological Description. Bone, 14: 19 až 27, 1993). Tieto postupy je možné stručne opísať takto: Zlomená kosť sa odreže vo vzdialenosti 3 cm na obidve strany od línie lomu a nedekalcifinovaná uloží do metylmetakrylátu. Pri použití mikrotómu Reichert-Jung Polycut sa pripravia čelné rezy s hrúbkou 8 μιη. Na vizualizáciu bunkovej a tkanivovej odpovedi na hojenie zlomeniny s ošetrením a bez ošetrenia sa použijú stredné čelné rezy (ako kosti holennej, tak kosti lýtkovej) farbených Masson-Trichrome. Rezy farbené červení sírius sa použijú na demonštráciu štrukturálnych charakteristík kalusu a na rozlíšenie medzi vláknitou kosťou a lamelárnou kosťou v mieste fraktúry. Vykonajú sa nasledujúce merania: (1) rozostúp zlomeniny - meria sa ako najkratší vzdialenosť medzi koncami kortikálnej kosti v zlomenine, (2) dĺžka kalusu a priemer kalusu, (3) celkový objem oblasti kalusu v kosti, (4) kostné tkanivo na oblasť tkaniva vnútri oblasti kalusu, (5) vláknité tkanivo v kaluse, (6) chrupková oblasť v kaluse.
Biomechanická analýza
Biomechanické analytické postupy sú opísané v Bak a Andreassen (The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats. Calcif. Tissue Int. 45: 292 až 297, 1989). Tento postup je stručne možné opísať takto: Pred biomechanickou skúškou sa urobia rádiografické snímky všetkých zlomenín. Mechanické vlastnosti hojacich sa fraktúr sa analyzujú deštruktívnym postupom ohýbania v troch alebo štyroch bodoch. Stanoví sa maximálna záťaž, tuhosť, energia pri maximálnej záťaži, ohyb pri maximálnej záťaži a maximálne napätie.
159
Protokol o skúšaní agonistov/antagonistov estrogénu
Agonisty/antagonisty estrogénu predstavujú triedu zlúčenín, ktoré inhibujú obrat (turnover) kostí a zabraňujú strate kostného tkaniva indukovanej nedostatkom estrogénu. Ako model postmenopauzálneho úbytku kostného tkaniva sa často používa model s ovariektomizovanými potkanmi. Pri použití tohto modelu je možné skúšať schopnosť agonisty/ antagonisty estrogénu zabraňovať úbytku kostného tkaniva a inhibovať resorpciu kosti.
Na štúdiu sa použijú samice potkana Sprague-Dawley (Charles River, Wilmington, MA, USA) rôzne staré (napríklad 5 mesiacov). Potkania sa počas obdobia skúšky chovajú jednotlivo v klietkach 20 x 32 x 20 cm. Všetkým zvieratám sa ponechá volný prístup k vode a peletizovanej potrave dostupnej na trhu (Agway ProLab 3000, Agway County Food, Inc., Syracuse, NY, USA) obsahujúcej 0,97 % vápnika, 0,85 % fosforu a 1,05 IU/g vitamínu D^.
Skupina potkanov (8 až 10) sa podrobia fiktívnej operácii a ošetruje perorálnym podávaním vehikula (10 % etanolu a 90 % soľného roztoku, 1 ml/deň), zatiaľ čo zostávajúce potkania sa obojstranne ovariektomizujú (OVX) a po určitý čas (ako 4 týždne) sa im podáva bučt vehikulum (perorálne), 17p-estradiol (Sigma, E-8876, E2, 30 μg/kg, denne subkutánnymi injekciami) alebo antagonisty/agonisty estrogénu (ako droloxifen v dávkach 5, 10 alebo 20 mg/kg, denne, perorálne). Za účelom sledovania dynamických zmien v kostnom tkanivu sa 12 dní a 2 dni pred usmrtením všetkým potkanom subkutánnymi injekciami podá 10 mg/kg kalceínu (fluórchrómový kostný markér). Po 4 týždňoch ošetrovania sa uskutoční pitva. Na záver skúšky sa vykonajú tieto merania:
160
Prírastok telesnej hmotnosti: telesná hmotnosť pri obdukcii mínus telesná hmotnosť pri chirurgickom výkone.
Hmotnosť a histológia maternice: Počas pitvy sa každému potkanovi vyberie maternica, ktorá sa ihneď zváži. Potom sa maternice podrobia histologickým meraním, ako je meranie plochy prierezu tkaniva, hrúbka stromy a luminálna hrúbka epitelu.
Celkový obsah cholesterolu v sére: Krv získaná srdcovou punkciou sa nechá vyzrážať pri 4°C a potom centrifuguje 10 minút pri 2000 x g. Vzorky séra sa analyzujú na celkový sérový cholesterol pri použití kalorimetrickej vysoko výkonnej skúšky na cholesterol (Boehringer Mannheim Biochemicals, Indianapolis, IN, USA).
Stanovenie minerálov vo femure
Pri pitve sa každému potkanovi vyberie pravý femur a podrobí skanovaniu pri použití zariadenia na rontgenovú absorpciometriu pri dvoch energetických úrovniach (duálna fotónová róntgenová technika, DXA, QDR 1000/W, Hologic Inc., Waltam, MA, USA) opatreného softwarom Regional High Resolution Scan (Hologic Inc., Waltam, MA, USA), pričom velkosť snímaného póla je 50,8 x 19,02 mm, rozlíšenie 0,254 x 0,127 mm a rýchlosť snímania 7,25 mm/s. Analyzujú sa skanové obrazce femuru a stanoví sa kostná plocha, minerálny obsah kosti (BMC) a minerálna hustota kosti (BMD) celého femuru (WF), distálnej femorálnej metafýzy (DFM), drieku femuru (FS) a proximálneho femuru (PF).
Histomorfometrická analýza spongiózy proximálnej metafýzy tíbie
161
Pri pitve sa vyberie pravá holenná kosť, svaly sa odpreparujú a kosť sa nareže na tri časti. Proximálna tíbia sa fixuje v 70% etanole, dehydruje etanolom s odstupňovanou koncentráciou, v acetóne zbaví tuku a potom uloží do metylmetakrylátu (Eastman Organic Chemicals, Rochester, NY, USA). Predné časti proximálnej metafýzy tíbie sa pri použití zariadenia pre mikrotómy Reichert-Jung Polycut S narežú na hrúbku 4 a 10 μπι. Na histomorfometriu spongióznej kosti sa použije jeden 4μπι rez a jeden ΙΟμπι rez od každého potkana. Rezy s hrúbkou 4 μπι sa ofarbia modifikovaným Massonovým farbivom Trichrome, zatiaľ čo ΙΟμιη rezy sa ponechajú ne-
Na statické a dynamické histomorfometrické merania sekundárnej spongiózy proximálnej metafýzy tíbie medzi 1,2 a 3,6 mm distálne k junkcii rastovej chrupky a epifýzy sa použije histomorfometrický systém Bioquant OS/2 (R&M biometrics, Inc., Nashville, TN, USA). Prvých 1,2 mm metafýzové oblasti tíbie je potrebné vynechať, aby sa meranie obmedzilo na sekundárnu spongiózu. Na stanovenie ukazovateľov objemu kosti, štruktúry kosti a resorpcie kosti sa použijú 4μιη rezy, zatiaľ čo na stanovenie ukazovateľov tvorby kostného tkaniva a obratu kosti sa použijú ΙΟμπι rezy.
I. Merania a výpočty objemu hubovitej časti kosti a štruktúry:
1. Celková plocha metafýzy (TV, mm2); plocha metafýzy medzi 1,2 a 3,6 mm distálne k junkcii rastovej chrupky a epifýzy.
2. Plocha hubovitej kosti (BV, mm2): celková plocha hubovitej časti v TV.
162
3. Obvod hubovitej kosti (BS, mm): dĺžka celkového obvodu hubovitej kosti.
4. Objem hubovitej kosti (BV/TV, %): BV/TV x 100.
5. Trabekulárne kostné číslo (TBN, #/mm):
1,199/2XBS/TV.
6. Hrúbka hubovitej kosti (TBT, μπι):
(2000/1,199)x(BV/BS).
7. Trabekulárna kostná separácia (TBS, um): (2000X1,199)x(TV-BV).
II. Merania a výpočty resorpcie kosti
1. Počet osteoklastov (OCN, #): celkový počet osteoklastov v celej oblasti metafýzy.
2. Obvod osteoklastov (OCP, mm): dĺžka obvodu hubovitej časti pokrytej osteoklastmi.
3. Počet osteoklastov na milimeter (OCN/mm, #/mm): OCN/BS.
4. Percentuálny obvod osteoklastov (%OCP, %): OCP/BSxlOO.
III. Merania a výpočty tvorby kostného tkaniva a obratu kosti
1. Obvod raz značený kalceínom (SLS, mm): celková dĺžka obvodu hubovitej kosti s jednou kalceínovou značkou.
163
2. Obvod dvakrát značený kalceínom (DLS, mm): celková dĺžka obvodu hubovitej kosti s dvoma kalceínovými značkami.
3. Vzdialenosť medzi značkami (ILW, μπι): priemerná vzdialenosť medzi dvoma kalceínovými značkami.
4. Percento mineralizovaného obvodu (PMS, %): (SLS/2 + DLS)/BSX1OO.
5. Rýchlosť minerálnej apozície (MAR, μιη/deň): ILW/značkový interval.
6. Rýchlosť tvorby kosti/povrch ref. (BFR/BS, μπι2/ύβή/μιη): (SLS/2+DLS) xMAR/BS.
7. Rýchlosť obratu kosti (BTR, %/rok): (SLS/2+DLS)XMAR/BVX1OO.
Štatistické metódy
Štatistické údaje sa vyrátajú pri použití programu StatView 4.0 (Abacus Concepts, Inc., Berkeley, CA, USA). Na porovnanie rozdielov medzi skupinami je možné použiť analýzu variancie (ANOVA) a potom Fisherove PLSD.
Protokol o kombinačnej a postupnej liečbe
Nasledujúce protokoly samozrejme odborníci v tomto odbore môžu obmeňovať. Tak je pri štúdii napríklad možné použiť intaktných samcov alebo samíc potkanov, samcov alebo samíc potkanov s deficienciou pohlavných hormónov (orchidektomizovaných alebo ovariektomizovaných). Okrem toho je na skúšky možné použiť samcov alebo samíc potkanov rôzne starých (ako asi 12 mesiacov). Potkania môžu byť budf intaktné
164
alebo kastrované (ovariektómiou alebo orchidektómiou), pričom sa im podávajú anabolické činidlá, ako zlúčeniny podlá vynálezu v rôznych dávkach (ako 1, 3 alebo 6 mg/kg/deň) po určitý čas (ako 2 týždne až 2 mesiace) a potom sa im podáva antiresorpčné činidlo, ako droloxifen, v rôznych dávkach (ako 1, 5, 10 mg/kg/deň) po určitý čas (ako 2 týždne až 2 mesiace). Alternatívne sa potkania môžu podrobiť kombinačnému ošetreniu anabolickým činidlom a antiresorpčným činidlom v rôznych dávkach po určitý čas (ako 2 týždne až 2 mesiace). V prípade kastrovaných potkanov môže ošetrenie začať nasledujúci deň po chirurgickom výkone (za účelom zabránenia strate kostného tkaniva) alebo v čase, keď už došlo k strate kostného tkaniva (za účelom jeho opätovného obnovenia).
Potkania sa usmrtia pod anestézou ketamínom. Na záver skúšky sa vykonajú nasledujúce merania:
Stanovení minerálov vo femure
Pri pitve sa každému potkanovi vyberie pravý femur a podrobí skanovaniu pri použití zariadenia na róentgenovú absorpciometriu pri dvoch energetických úrovniach (duálna fotónová rontgenová technika, DXA, QDR 1000/W, Hologic Inc., Waltam, MA, USA) opatreného softwarom Regional High Resolution Scan (Hologic Inc., Waltam, MA, USA), pričom velkosť snímaného póla je 50,8 x 19,02 mm, rozlíšenie 0,254 x 0,127 mm a rýchlosť snímania 7,25 mm/s. Analyzujú sa skanové obrazce femuru a stanoví sa kostná plocha, minerálny obsah kosti (BMC) a minerálna hustota kosti (BMD) celého femuru (WF), distálnej femorálnej metafýzy (DFM), drieku femuru (FS) a proximálneho femuru (PF).
165
Stanovenie minerálov v bedrovej páteri
Pri použití zariadení na roentgenovú absorpciometriu pri dvoch energetických úrovniach (duálna fotónová rontgenová technika, DXÄ, QDR 1000/W, Hologic Inc., Waltam, MA, USA) opatreného softwarom Regional High Resolution Scan (Hologic Inc., Waltam, MA, USA) sa pri anestetizovaných potkanoch stanoví kostná plocha, minerálny obsah kosti (BMC) a minerálna hustota kosti (BMD) celej bedrovej pátere a každého z šiestich lumbálnych stavcov (LV1 až LV6). Potkania sa anestetizujú intraperitoneálnou injekciou 1 ml/kg zmesi ketamínu a rompunu v pomere 4:3a potom umiestni na dosku pre potkanov. Velkosť snímaného póla je 60 x 19 mm, rozlíšenie 0,254 x 0,127 mm a rýchlosť snímania 7,25 mm/s. Získané skanové obrazce celej bedrovej pátere sa analyzujú. Stanoví sa kostná plocha (BA) a minerálny obsah kosti (BMC). Vyráta sa minerálna hustota kosti (BMC delené BA) pre celú bedrovú páter a pre každý z šiestich lumbálnych stavcov (LV1 až LV6).
Histomorfometrická analýza spongiózy proximálnej metafýzy tíbie
Pri pitve sa vyberie pravá holenná kosť, svaly sa odpreparujú a kosť sa nareže na tri časti. Proximálna tíbia sa fixuje v 70% etanole, dehydruje etanolom s odstupňovanou koncentráciou, v acetóne zbaví tuku a potom uloží do metylmetakrylátu (Eastman Organic Chemicals, Rochester, NY, USA). Predné časti proximálnej metafýzy tíbie sa pri použití zariadenia pre mikrotómy Reichert-Jung Polycut S narežú na hrúbku 4 a 10 μιη. Na histomorfometriu spongióznej kosti sa použije jeden 4μιη rez a jeden ΙΟμπι rez od každého potkana. Rezy s hrúbkou 4 μιη sa ofarbia modifikovaným Massonovým farbivom Trichrome, zatial čo ΙΟμπι rezy sa ponechajú neofarbené.
166
Na statické a dynamické histomorfometrické merania sekundárnej spongiózy proximálnej metafýzy tíbie medzi 1,2 a 3,6 mm distálne k junkcii rastovej chrupky a epifýzy sa použije histomorfometrický systém Bioquant OS/2 (R&M biometrics, Inc., Nashville, TN, USA). Prvých 1,2 mm metafýzovej oblasti tibie je potrebné vynechať, aby sa meranie obmedzilo na sekundárnu spongiózu. Na stanovenie ukazovateľov objemu kosti, štruktúry kosti a resorpcie kosti sa použijú 4μπι rezy, zatiaľ čo na stanovenie ukazovateľov tvorby kostného tkaniva a obratu kosti sa použijú ΙΟμπι rezy.
I. Merania a výpočty objemu hubovitej časti kosti a štruktúry:
1. Celková plocha metafýzy (TV, mm2); plocha metafýzy medzi 1,2 a 3,6 mm distálne k junkcii rastovej chrupky a epifýzy.
2. Plocha hubovitej kosti (BV, mm2): celková plocha hubovitej časti v TV.
3. Obvod hubovitej kosti (BS, mm): dĺžka celkového obvodu hubovitej kosti.
4. Objem hubovitej kosti (BV/TV, %): BV/TV x 100.
5. Trabekulárne kostné číslo (TBN, #/mm):
1,199/2XBS/TV.
6. Hrúbka hubovitej kosti (TBT, μιη): (2000/1,199)x(BV/BS).
7. Trabekulárna kostná separácia (TBS, μπι): (2000x1,199)x(TV-BV).
167
II. Merania a výpočty resorpcie kosti
1. Počet osteoklastov (OCN, #): celkový počet osteoklastov v celej oblasti metafýzy.
2. Obvod osteoklastov (OCP, mm): dĺžka obvodu hubovitej časti pokrytej osteoklastmi.
3. Počet osteoklastov na milimeter (OCN/mm, #/mm): OCN/BS.
4. Percentuálny obvod osteoklastov (%OCP, %): OCP/BSxlOO.
III. Merania a výpočty tvorby kostného tkaniva a obratu kosti
1. Obvod raz značený kalceínom (SLS, mm): celková dĺžka obvodu hubovitej kosti s jednou kalceínovou značkou.
2. Obvod dvakrát značený kalceínom (DLS, mm): celková dĺžka obvodu hubovitej kosti s dvoma kalceínovými značkami.
3. Vzdialenosť medzi značkami (ILW, μιη): priemerná vzdialenosť medzi dvoma kalceínovými značkami.
4. Percento minerálizovaného obvodu (PMS, %): (SLS/2 + DLS)/BSxlOO.
5. Rýchlosť minerálnej apozície (MAR, μπι/deň): ILW/značkový interval.
6. Rýchlosť tvorby kosti/povrch ref. (BFR/BS, μπι2/deň/μπι): (SLS/2+DLS )xMAR/BS.
168
7. Rýchlosť obratu kosti (BTR, %/rok):
(SLS/2+DLS)xMAR/BVxlOO.
Štatistické metódy
Štatistické údaje sa vyrátajú pri použití programu StatView 4.0 (Abacus Concepts, Inc., Berkeley, CA, USA). Na porovnanie rozdielov medzi skupinami je možné použiť analýzu variancie (ANOVA) a potom Fisherove PLSD.
Použitie agonistov receptoru prostaglandínu pri regenerácii obličiek
Úloha agonistov prostaglandínu pri regenerácii obličiek sa skúma pomocou schopnosti PGE2 alebo agonisty prostaglandínu indukovať expresiu kostného morfogenetického proteínu 7 (BMP-7) v bunkách divokého typu 293S a bunkách 293S transfekovaných receptorom EP2·
Postupy:
Bunky 293S a EP2 293S sa pestujú v Dulbeccom modifikovanom Eaglovom médie (DMEM, Gibco, BRL, Gaitersburg, MD, USA). Jeden deň pred ošetrením PGE2 alebo agonistou prostaglandínu sa bunky navzorkujú pri hustote 1,5 x 106 buniek/ lOcm miska. Nasledujúci deň sa bunkové monovrstvy omyjú raz OptiMEM (Gibco, BRL) a do každej misky sa potom pridá 10 ml OptiMEM v prítomnosti alebo v neprítomnosti vehikula (DMSO), PGE2 (106M) alebo agonisty prostaglandínu (10”6M). Bunky sa zoberú a v čase 8, 16 a 24 hodín sa extrahuje RNA. Celková analýza northern prenosom (20 mg/prúžok) sa vykonáva skúšaním blotov 32P-značeným BMP-7, ako sondou. Bloty sa normalizujú na vnášanie RNA hybridizáciou s 32P-značenou 18s ribozomálnou RNA sondou. Bolo zistené, že ako PGE2, tak aj
169 agonista prostaglandínu v priamo úmerne k času indukujú expresiu BMP-7 v bunkách EP2293S, nie však v rodičovskej bunkovej línii. S ohľadom na to, že úloha BMP-7 pri regenerácii obličiek a schopnosť agonisty prostaglandínu indukovať expresiu BMP-7 v bunkách obličiek 293S špecificky vzhľadom na čas a receptor je známa, zdá sa, že agonista prostaglandínu sa podieľa na regenerácii obličiek.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať akýmkoľvek spôsobom pre systemickú a/alebo miestnu dodávku zlúčeniny podľa vynálezu (napríklad na miesto zlomeniny kosti, osteotómie alebo na miesto chirurgického ortopedického výkonu). Ako tieto spôsoby je možné uviesť orálna podávanie, parenterálne podávanie, intraduodenálne podávanie apod. Zlúčeniny podľa vynálezu sa zvyčajne podávajú orálne. Parenterálne podávanie (intravenózne, intramuskulárne, subkutánne alebo intramedulárne) je však možné využiť napríklad v prípadoch, keď je orálne podávanie nevhodné vzhľadom na zvolený cieľ alebo keď je pacient neschopný prežrieť liečivo.
Zlúčeniny sa používajú na liečbu a zlepšovanie hojenia zlomenín kostí a osteotómíí tak, že sa miestne (napríklad na miesta zlomenín kostí alebo osteotómií) podávajú zlúčeniny podľa tohto vynálezu alebo kompozície na ich báze. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa podávajú na miesto zlomeniny alebo osteotómie napríklad injekciou zlúčeniny vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad olejovom rozpúšťadle, ako arašídovom oleji) k rastovej chrupke alebo, v prípade otvoreného chirurgického zákroku, sa taká zlúčenina vo vhodnom nosiči, ako sú kostný vosk, demineralizovaný kostný prášok, polymérne kostné cementy, kostné tesnidlá apod. aplikuje na miesto zákroku. Alternatívne je lokálnu aplikáciu možné vykonávať tak, že sa roztok alebo disperzia zlúčeniny vo vhodnom nosiči nanesie na povrch alebo sa začlení do tuhých alebo polotuhých implantátov, aké sa zvyčajne používajú v ortope
170 dickej chirurgii, ako je dakrónová sieťka, Gore-tex^R\ penový gél a kiel kosť, alebo protéza.
Zlúčeniny podľa vynálezu je tiež možné podávať lokálne na miesto zlomeniny alebo osteotómie vo vhodnom nosiči v kombinácii s aspoň jedným anabolickým činidlom alebo kostným antiresorpčným činidlom opísaným hore.
Dve rôzne zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť spoločne podávané simultánne alebo následne v akomkoľvek poradí alebo môže byť podávaná jediná farmaceutická kompozícia, ktorá zahŕňa zlúčeninu všeobecného vzorca I opísanú hore a druhú zlúčeninu uvedenú hore vo farmaceutický vhodnom nosiči.
Tak napríklad kostné anabolické činidlo je možné používať samotné alebo v kombinácii s antiresorpčným činidlom počas jedného týždňa až troch rokov, po ktorom nasleduje obdobie troch mesiacov až troch rokov, počas ktorého sa podáva samotné antiresorpčné činidlo a celý cyklus liečby je možné opakovať. Alternatívne je napríklad možné kostné anabolické činidlo použiť samotné alebo v kombinácii s antiresorpčným činidlom počas troch mesiacov až troch rokov a potom sa po zvyšok pacientovho života podáva samotné antiresorpčné činidlo. Tak napríklad pri jednom prednostnom režime podávania môže byť hore opísaná zlúčenina všeobecného vzorca I podávaná raz za deň a hore uvedená druhá zlúčenina (napríklad agonista/antagonista estrogénu) môže byť podávaná denne vo forme jednej alebo niekoľkých dávok. Alternatívne pri inom prednostnom režime podávania je možné podávať dve zlúčeniny následne po sebe, pričom hore uvedenú zlúčeninu všeobecného vzorca I je možné podávať raz za deň po dostatočný čas na zvýšenie kostnej hmoty na úroveň, ktorá je nad prahom kostnej fraktúry (Health Organization Study Assessment of Fracture Risk and its Application to Screening for
171
Postmenopausal Osteoporosis (1994). Report of a WHO Study Group. World Health Organization Technical Šerieš 843), potom nasleduje denné podávanie hore uvedenej prvej zlúčeniny (napríklad agonisty/antagonisty estrogénu) vo forme jednej alebo väčšieho počtu dávok. V prednostnom rozpracovaní sa hore uvedená prvá zlúčenina podáva raz denne vo forme pre rýchlu dodávku, napríklad vo forme pre orálnu dodávku (prednostne je potrebné sa vyhnúť napríklad dávkovacím formám s pretrvávajúcim uvolňovaním).
Množstvo a čas podávania zlúčenín bude v každom prípade samozrejme závisieť od liečeného subjektu, závažnosti postihnutia, spôsobu podávania a rozhodnutia predpisujúceho lekára. Vzhladom na odlišnosti medzi jednotlivými pacientmi je nutné dalej uvedené dávkovanie chápať iba ako pomôcku a ošetrujúci lekár môže dávky liečiva nastaviť tak, aby sa dosiahol účinok (napríklad zvýšenie kostnej hmoty), ktorú považuje za vhodnú pre konkrétneho pacienta. Pri posudzovaní stupňa požadovaného účinku musí ošetrujúci lekár zvážiť rôzne faktory, ako východiskovú hladinu kostnej hmoty, vek pacienta, predchádzajúcu chorobu, ako tiež prítomnosť iných chorôb (napríklad kardiovaskulárnych).
Zvyčajne sa používa také množstvo zlúčeniny podlá vynálezu, ktoré je dostatočné na zvýšenie kostnej hmoty nad prah zlomeniny kosti (podrobnejšie pozri World Health Organization Study citovanú hore).
Všeobecne platí, že účinná dávka anabolického činidla opísaného hore leží v rozmedzí od 0,001 do 100, prednostne od 0,01 do 50 mg/kg/deň.
V nasledujúcich odsekoch sú uvedené prednostné rozmedzia dávok pre rôzne antiresorpčné činidlá.
172
Množstvo antiresorpčného činidla, ktoré sa má použiť, sa stanoví na základe jeho účinnosti ako činidla inhibujúceho stratu kostnej hmoty. Táto účinnosť sa stanoví prostredníctvom farmakokinetiky jednotlivých zlúčenín a ich minimálnej a maximálnej účinnej dávky pri inhibícii straty kostnej hmoty podlá hore opísaného protokolu (protokol o skúšaní agonistov/antagonitov estrogénu).
Účinná denná dávka antiresorpčného činidla je zvyčajne asi 0,001 až asi 20 mg/kg.
Účinná denná dávka progestinov je zvyčajne asi 0,1 až asi 10, prednostne asi 0,25 až asi 5 mg.
Účinná dávka polyfosfonátov sa stanoví na základe ich schopnosti inhibovať resorpciu kosti pri použití štandardných skúšobných postupov.
Pri dennom podávaní polyfosfonátov leží denná dávka v rozmedzí od asi 0,001 do asi 20 mg/kg.
Pri liečení podlá tohto vynálezu, napríklad pri liečení resorpcie kosti podlá vynálezu, leží účinná denná dávka agonistov/antagonistov estrogénu podlá tohto vynálezu zvyčajne v rozmedzí od 0,01 do 200 mg/kg, prednostne od 0,5 do 100 mg/kg.
Účinná denná dávka droloxifenu konkrétne leží v rozmedzí od 0,1 do 40 mg/kg, prednostne od 0,1 do 5 mg/kg.
Účinná denná dávka raloxifenu konkrétne leží v rozmedzí od 0,1 do 100 mg/kg, prednostne od 0,1 do 10 mg/kg.
Účinná denná dávka tamoxifenu konkrétne leží v rozmedzí od 0,1 do 100 mg/kg, prednostne od 0,1 do 5 mg/kg.
173
Účinná denná dávka cis-6-(4-fluórfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenyl]-
5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu;
(-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-
5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu;
cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl)-5,6,7,8tetrahydronaftalen-2-olu;
cis-1-[6'-pyrolidinoetoxy-3'-pyridyl]-2-fenyl-6-hydroxy-
1,2,3,4-tetrahydronaftalénu;
1-(4'-pyrolidinoetoxyfenyl)-2-(4-fluórfenyl)-6-hydroxy-
1,2,3,4-tetrahydroizochinolínu;
cis-6-(4-hydroxyfeny1)-5-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenyl]-
5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu alebo
1-(4'-pyrolidinoletoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4 tetrahydroi zochinolínu
leží konkrétne v rozmedzí od 0,0001 do 100 mg/kg, prednostne od 0,001 do 10 mg/kg.
Účinná denná dávka 4-hydroxytamoxifenu konkrétne leží v rozmedzí od 0,0001 do 100 mg/kg, prednostne od 0,001 do 10 mg/kg.
Zlúčeniny podlá vynálezu sa zvyčajne podávajú vo forme farmaceutickej kompozície, ktorá obsahuje aspoň jednu zo zlúčenín podlá vynálezu spolu s farmaceutický vhodným vehikulom alebo riedidlom. Zlúčeniny podlá vynálezu môžu byť teda podávané jednotlivo alebo spoločne v podobe ktorékolvek
174 z obvyklých orálnych, parenterálnych, rektálnych alebo transdermáIných dávkovacích foriem.
Na orálne podávanie sa môžu použiť roztoky, suspenzie, tablety, pilulky, tobolky, prášky apod. Je možné použiť tablety obsahujúce rôzne excipienty, ako je citran sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý, spolu s rôznymi rozvolňovadlami, ako je škrob (prednostne kukuričný, zemiakový alebo tapiokový škrob) a určité komplexné silikáty s granulačnými spojivami, ako je polyvinylpyrolidón, sacharóza, želatína a živica. Na tabletovacie účely môžu byť prídavné prítomné lubrikačné činidlá, ako je stearan horečnatý, nátriumlaurylsulfát a mastenec. Pevné prostriedky podobného typu môžu byť tiež prítomné ako náplne v mäkkých alebo tvrdých želatínových tobolkách. V tomto prípade obsahujú použité prostriedky prednostne tiež laktózu alebo vysokomolekulárne polyetylénglykoly. Pri výrobe vodných suspenzií a/alebo elixírov, ktoré sa hodia na orálne podávanie, sa môže účinná prísada miesiť s rôznymi sladidlami alebo aromatizačnými látkami, farbiacimi prísadami alebo farbivami a - pokiaľ je to potrebné - emulgátormi a/alebo suspenznými činidlami a ďalej tiež takými riedidlami, ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerol a ich rôzne kombinácie.
Na parenterálne podávanie sa môžu použiť roztoky buď v sezamovom alebo arašídovom oleji, alebo vo vodnom propylénglykole, ako tiež sterilné vodné roztoky zodpovedajúcej vodorozpustnej soli. Vodné roztoky by mali byť účelne tlmené (pokial je to nutné) a kvapalné riedidlo by malo byť najskôr izotonizované pridaním dostatočného množstva solného roztoku alebo glukózy. Také vodné roztoky sa hodia na intravenózne, intramuskulárne, subkutánne a intraperitoneálne injekčné podávanie. výroba všetkých takých roztokov za sterilných podmienok sa lahko vykonáva štandardnými farmaceutickými technológiami, ktoré sú dobre známe odborníkom v tomto odbore.
175
Na účely transdermálneho (napríklad topického) podávania sa používajú zriedené sterilné vodné alebo sčasti vodné roztoky (zvyčajne s koncentráciou 0,1 až 5%), ktoré sa pripravujú podobným spôsobom ako parenterálne roztoky.
Spôsoby výroby rôznych farmaceutických kompozícií, ktoré obsahujú určité množstvo účinnej zložky sú známe alebo budú odborníkovi v tomto odbore zrejmé z tohto opisu (pozri napríklad Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa, 15. vydanie (1975)).
Farmaceutické kompozície podlá vynálezu môžu obsahovať 0,1 až 95 %, prednostne 1 až 70 %, zlúčeniny alebo zlúčenín podlá vynálezu. V každom prípade však podávaná kompozícia alebo prípravok podlá vynálezu bude obsahovať zlúčeninu alebo zlúčeniny podlá vynálezu v množstve účinnom na liečbu choroby/stavu liečeného subjektu, napríklad choroby kostí.
Pretože sa vynález týka zvyšovania a udržovania kostnej hmoty pri použití kombinácie účinných zložiek, ktoré môžu byť podávané oddelene, je predmetom vynálezu tiež kombinácia oddelených farmaceutických kompozícií vo forme kitu. Kit zahŕňa dve oddelené farmaceutické kompozície: kompozíciu na báze zlúčeniny všeobecného vzorca I a kompozíciu na báze druhej zlúčeniny opísanej hore. Kit zahŕňa obalový prostriedok pre oddelené kompozície, ako rozdelenú flaštičku alebo rozdelené fóliové vrecko. Kit zvyčajne zahŕňa pokyny na podávanie oddelených zložiek. Forma kitu je osobitne výhodná, keď sa oddelené zložky prednostne podávajú v rôznych dávkovacích formách (napríklad orálne a parenterálne), rôznych dávkových intervaloch alebo keď predpisujúci lekár vyžaduje odmeranie jednotlivých zložiek kombinácie.
176
Ako príklad takého kitu je možné uviesť tzv. blistrové (pretlačovacie) balenia. V obalovom priemysle sú blistre dobre známe a vo velkom meradle sa používajú na balenie farmaceutických jednotkových dávkovacích foriem (tabliet, toboliek apod.). Blistre sa zvyčajne skladajú z listu relatívne tuhého materiálu potiahnutého fóliou z prednostne transparentného plastického materiálu. Počas baliaceho procesu sa v plastickej fólii vytvarujú dvorce. Dvorce majú veľkosť a tvar balených tabliet alebo toboliek. Potom sa do dvorcov umiestnia tablety alebo tobolky a na opačnú stranu (vzhíadom na smer v ktorom boli vytvorené dvorce) plastickej fólie sa pripevní list relatívne tuhého materiálu. Výsledkom je, že tablety alebo tobolky sú uzatvorené v dvorcoch medzi plastickou fóliou a listom. Pevnosť listu je prednostne taká, že tablety alebo tobolky je možné z blistru vybrať tak, že sa rukou zatlačí na dvorec, pričom otvor v liste vznikne v mieste dvorca. Tablety alebo tobolky je možné vyberať hore opísaným postupom.
Do blízkosti tabliet alebo toboliek je vhodné umiestniť pomôcku uíahčujúcu kontrolu odoberania dávkových foriem z balenia. Táto pomôcka môže mať podobu čísel, ktoré zodpovedajú dňom režimu, v ktorom majú byť tablety brané. Ako ďalší príklad je možné uviesť kalendár, ako Prvý týždeň, pondelok, utorok ... atd., Druhý týždeň, pondelok, utorok ... atd. Ďalšie varianty takých pomôcok sú celkom zrejmé. Denná dávku je možné podávať vo forme jedinej tablety alebo tobolky alebo vo forme niekoíkých pilúl alebo toboliek, ktoré sa berú v daný deň. Denná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môže skladať z jednej tablety alebo tobolky, zatial čo denná dávka druhej zlúčeniny sa môže skladať z niekoľkých tabliet alebo toboliek, alebo naopak. Na tento prípad by mal byť braný ohíad v pomôckach uľahčujúcich kontrolu odoberania dávkových foriem z balenia.
177
Podľa iného konkrétneho rozpracovania sa používa dávkovača prispôsobený na dávkovanie denných dávok v určitý čas v zamyslenom poradí. Dávkovač je prednostne opatrený pomôckou uľahčujúcou odoberanie dávkových foriem, pokiaľ to napomáha zvyšovaniu kompliancie s režimom. Ako príklad pomôcky uľahčujúcej kontrolu odoberania dávkových foriem je možné uviesť mechanické počítadlo oddelených denných dávok. Iným príkladom takej pomôcky je mikročipová pamäť napájaná z batérie spojená s displejom s tekutými kryštálmi alebo zvukovým upomínacím signálom, ktorý napríklad ukazuje dátum, kedy bola odobraná posledná dávka a/alebo pripomína kedy sa má brať ďalšia dávka.
Zlúčeniny podľa vynálezu samotné alebo vo vzájomnej kombinácii alebo v kombinácii s inými zlúčeninami sa budú podávať vo forme obvyklých formulácií. Ďalej uvedené príklady formulácií majú iba ilustratívny charakter a rozsah vynálezu nijak neobmedzujú. Pod pojmom účinná zložka sa rozumie zlúčenina podľa vynálezu.
Formulácia 1: Želatínové tobolky
Tvrdé želatínové tobolky sa pripravia pri použití nasledujúcich zložiek:
Zložka Množstvo (mg/tobolka)
Účinná zložka 0, 25 až 100
Škrob, NF 0 až 650
Škrobový sypký prášok 0 až 50
Kvapalný sílikon
s kinetickou viskozitou 350.10-6 m2.s-1 o až 15
178
Pri použití ďalej uvedených zložiek sa pripraví tabletová formulácia:
Formulácia 2: Tablety
Zložka
Množstvo (mg/tableta)
Účinná zložka 0,25 až 100
Mikrokryštalická celulóza 200 až 650
Sublimovaný oxid kremičitý 10 až 650
Kyselina stearová 5 až 15
Zložky sa zmiešajú a vzniknutá zmes sa lisuje na tablety.
účinných postupom:
Tablety, z ktorých každá obsahuje 0,25 zložiek sa alternatívne pripravia nasledujúcim až 100 mg
Zložka
Formulácia 3: tablety
Množstvo (mg/tableta)
Účinná zložka
Škrob
Mikrokryštalická celulóza
Polyvinylpyrolidón (ako 10% roztok vo vode)
Sodná soľ karboxymetylcelulózy Stearan horečnatý
Mastenec
0,25 až 100
4,5
0,5
Účinné zložky, škrob a celulóza sa pretlačia sitom s velikosťou oka 355 μπι a dôkladne premiesia. Výsledný prášok sa zmieša s roztokom polyvinylpyrolidónu a vzniknutá
179 zmes sa pretlačí cez sito s veľkosťou oka 1400 um. Takto pripravené granuly sa vysušia pri 50 až 60C a pretlačia cez sito s veľkosťou oka 1000 um· Ku granulám sa pridajú sodná soľ karboxymetylcelulózy, stearan horečnatý a mastenec, presiate cez sito s veľkosťou oka 250 um. Zložky sa premiesia a na tabletovacom stroji sa lisujú tablety.
Suspenzia obsahujúca 0,25 až 100 mg účinnej zložky na 5ml dávku sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Formulácia 4: suspenzia
Zložka
Množstvo (mg/5 ml)
Účinná zložka Sodná soľ karboxymetylcelulózy 0,25 až 100 50 mg
Sirup 1,25 mg
Roztok benzoovej kyseliny 0,10 ml
Látka upravujúca arómu alebo chuť q. v.
Farbiaca látka q.v.
Purifikovaná voda do 5 ml
Účinná zložka sa pretlačí sitom s veľkosťou oka 355 um a zmiesi so sodnou soľou karboxymetylcelulózy a sirupom za vzniku hladkej pasty. Roztok kyseliny benzoovej, látka upravujúca arómu alebo chuť a farbiaca látka sa zriedia vodou a za miešania pridajú k paste. K vzniknutej zmesi sa pridá voda v množstve dostatočnom na dosiahnutie požadovaného objemu.
Aerosólový roztok sa pripraví pri použití nasledujúcich zložiek:
180
Formulácia 5: aerosol
Zložka Množstvo (% hmôt.)
Účinná zložka0,25
Etanol25,75
Hnacia látka 22 (chlórdifluórmetán)70,00
Účinná zložka sa zmiesi s etanolom a vzniknutá zmes
sa pridá k časti hnacej látky, výsledná zmes sa ochladí na 30’C a premiestni do plniaceho zariadenia. Nehrdzavejúca nádoba sa naplní požadovaným množstvom a jej obsah sa zriedi zvyšnou hnacou látkou. Nádoba sa potom opatrí ventilom.
Čapíky sa pripravia nasledujúcim postupom:
Formulácia 6: Čapíky
Zložka Množstvo (mg/čapík)
Účinná zložka 250
Glyceridy nasýtených mastných kyselín 2000
Účinná zložka sa pretlačí sitom s veľkosťou oka
250 μιη a suspenduje v glyceridoch nasýtených mastných kyselín roztopených pri použití minimálne nezbytného tepla. Zmes sa potom naleje do liacej formy pre čapíky s nominálnou kapacitou 2 g a nechá schladnúť.
Intravenózna formulácia sa pripraví nasledujúcim postupom:
Zložka
Množstvo
Účinná zložka Izotonický soľný roztok mg
1000 ml
181
Roztok hore uvedených zložiek sa pacientovi podáva intravenózne rýchlosťou asi 1 ml/min.
Do rozsahu pojmu účinná zložka tiež spadajú kombinácie činidiel.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohlade neobmedzujú.
NMR spektrá boli zaznamenané na spektrometri Varian XL-300 (Varian Co., Palo Alto, Kalifornia, USA), Bruker AM300 pri asi 23°C a 300 MHz pre H NMR a 75,4 MHz pre C NMR (Burker Co., Billerica, Massachusetts, USA) alebo Varian Unity 400 pri 400 MHz pre protónové jadrá. Chemické posuny sú vyjadrené v dieloch na milión dielov smerom dolu od trimetylsilánu. Tvary piku sú označované nasledujúcim spôsobom: s - singlet, d - dublet, t - triplet, q - kvartet, m - multiplet, br = široký. Rezonancie označené ako zameniteľné sa nevyskytovali pri NMR, keď sa vzorka trepe s niekoľkými kvapkami D2O v rovnakom rozpúšťadle. Hmotnostná spektrá pri chemickej ionizácii za atmosférického tlaku (APCI) boli získané na spektrometri Fizons Platform II. Hmotnostné spektrá pri chemickej ionizácii boli získané na prístroji HewlettPackard 5989 (Hewlett-Packard Co., Palo Alto, Kalifornia, USA) (ionizácia-amoniak, PBMS). V príkladoch, kde je uvedená intenzita iónov obsahujúcich chlór alebo bróm, bol zistený predpokladaný pomer intenzity (približne 3 : 1 pre 35C1/37C1obsahujúce ióny) a 1 : 1 pre 79Br/81Br-obsahujúce ióny) a udáva sa iba intenzita iónu s nižšou hmotnosťou.
Stĺpcová chromátografia sa uskutočňuje na silikagéli Baker (40 μιη) (J. T. Baker, Phillipsburg, N. J., USA) alebo silikagéli 60 (EM Sciences, Gibbstown, N. J., USA) v sklenenej kolóne za nízkeho tlaku dusíka. Radiálna chromatografia sa uskutočňuje pri použití zariadenia Chromatron
182
(model 7924T, Harrison Research). Použité reakčné činidlá boli získané na trhu, pokiaľ nie je uvedené iný spôsob. Reakčné rozpúšťadlá, dimetylformamid, 2-propanol, tetrahydrofurán a dichlórmetán boli v bezvodom stave dodané firmou Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wiconsin, USA). Mikroanalýzy sa vykonávajú na zariadení Schwarzkopf Microanalytical Laboratory (Woodside, NY, USA). Pod pojmom skoncentruje alebo odparí sa rozumie odstránenie rozpúšťadla za tlaku vodnej vývevy v rotačnom odparovači pri teplote kúpeľa nižšej ako 45’C. Reakcie pri teplote 0 až 20°C alebo 0 až 25°C sa uskutočňujú tak, že sa reakčná nádoba najskôr ochladí v izolovanom ladovom kúpeli a potom nechá počas niekoľkých hodín zahriať na teplotu miestnosti.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
7-[(4-Butylbenzyl)metánsulfonylamino]heptánová kyselina Stupeň A: Alkylácia
Etyl-7-[(4-butylbenzyl)metánsulfonylaminoJheptanoát
Roztok etyl-7-metánsulfonylaminoheptanoátu (250 mg, 1,0 mmol) v dimetylformamide (2 ml) sa pri 0°C prikvapká k hydridu sodnému (48 mg, 1,19 mmol, 60% v oleji) v dimetylformamide. K vzniknutej zmesi sa po 45minútovom miešaní pri teplote miestnosti prikvapká l-brómmetyl-4-butylbenzén (271 mg, 1,19 mmol). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša a pri zníženom tlaku sa z nej odstráni dimetylformamid. Zvyšok sa zriedi dichlórmetánom a organický roztok sa postupne premyje IM kyselinou chlorovodíkovou (lx), vodou (2x) a vodným roztokom chloridu sodného (lx). Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje
183 pri zníženom tlaku. Produkt sa prečistí radiálnou chromatografiou pri použití 15% až 40% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise, stupeň A (379 mg). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,12 - 7,30 (m, 4H), 4,35 (S, 2H), 4,12 (q, 2H), 3,10 - 3,19 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,60 (t, 2H), 2,25 (t, 2H), 1,45 - 1,62 (m, 7H),
1,18 - 1,39 (m, 6H), 0,92 (t, 3H), MS: 415 (M+18)
Stupeň B: Hydrolýza esteru
7-[(4-Butylbenzyl)metánsulfonylaminoJheptánová kyselina
K roztoku titulnej zlúčeniny zo stupňa A (379 mg, 0,95 mmol) v metanole (6 ml) sa pridá hydroxid sodný (1,0 ml, 5M). Reakčná zmes sa 24 hodín mieša pri teplote miestnosti a okyslí vodnou kyselinou chlorovodíkovou (IM) a pri zníženom tlaku sa z nej odstráni metanol. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne. Organický roztok sa premyje postupne kyselinou chlorovodíkovou (IM, lx), vodou (2x) a vodným roztokom chloridu sodného (lx). Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Prečistením radiálnou chromatografiou pri použití dichlórmetánu až 6% metanolu v dichlórmetáne, ako elučného činidla sa získa zlúčenina uvedená v nadpise (356 mg). ^H NMR (400 MHz, CDC13): δ
7,30 - 7,12 (m, 4H), 4,35 (s, 2H), 3,10 - 3,19 (m, 2H),
2,80 (s, 3H), 2,60 (t, 2H), 2,31 (t, 2H), 1,48 - 1,65 (m, 7H), 1,20 - 1,40 (m, 6H), 0,97 (t, 3H), MS: 387 (M+18)
Príklady 2 až 44
Zlúčeniny z príkladov 2 až 44 sa pripravia z vhodných východiskových látok pri použití spôsobov znázornených v schémach 1 a 2, podobne ako v príklade 1. Odchýlky v reakčnej teplote a reakčnom čase pri vykonávaní stupňa A sú uvedené.
184
Príklad 2 (3-{[(4-Butylbenzyl)metánsulfonylamino]metyl}fenyl)octová kyselina ΤΗ NMR (400 MHZ, CDClj): δ 7,32 - 7,14 (m, 5H) 3H), 4,29 (S, 2H), 3,66 (s, 2H), 2H), 1,59 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), (M+) , 4,32 (s,
2,76 (s, 3H), 2,60 (t, 0,93 (t, 3H), MS: 388
7-{[2-(3,5-dichlórfenoxy)etyljmetánsulfonylamino}heptánová kyselina
Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 24 hodín pri teplote miest, CDC13): δ 7,00 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 2H), 2,90 (s, 3H), 2,37 MS: 412 (M+) nosti. 1H NMR
4,12 (t, 2H), (t, 2H), 1,65 (400 MHZ
3,60 (t, (m, 4H),
2H), 3,26 (t,
1,39 (m, 4H),
4-(2-{[3-(3,5-Dichlórfenyl)alyl]metánsulfonylamino}etyl)benzoová kyselina ΣΗ NMR (400 MHZ, CDC13): δ 8,02 (d, 2H) , 7,30 (d, 2H) , 7,20 (s, 1H), 7,19 (s, 2H), 6,39 (d, 1H), 6,08 (m, 1H), 3,94 (m, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,00 (t, 2H), 2,78 (s, 3H)
Príklad 5
7-[Metánsulfonyl-(4-trifluórmetylbenzyl)amino]heptánová kyselina
185 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,60 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 4,41 (S, 2H), 3,16 (t, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,29 (t, 2H), 1,40 -
1,61 (m, 4H), 1,13 - 1,33 (m, 4H)
Príklad 6
Trans-7-[metánsulfonyl-(3-fenylalyl)amino]heptánová kyselina
Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 24 hodín pri 90’C. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,2 - 7,4 (m, 5H), 6,59 (d, 1H), 6,12 - 6,21 (m, 1H), 4,0 (d, 2H), 3,21 (t, 2H), 3,32 (t, 2H), 1,55 - 1,70 (m, 4H), 1,27 - 1,40 (m, 4H), MS: 338,1 (M-l)
Príklad 7
Trans-(4-{[3-(3,5-Dichlórfenyl)alylJmetánsulfonylamino}butoxy)octová kyselina
Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 2 hodiny pri 100°C. ·*·Η NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,37 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 6,42 - 6,52 (m, 1H), 6,15 - 6,28 (m, 1H), 3,96 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 1,55 - 1,72 (m, 4H), MS 411,5 (M+l)
Príklad 8
7-{[4-(1-Hydroxyhexyl)benzyl]metánsulfonylaminoJheptánová kyselina
Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 24 hodín pri 90’C. Teplota topenia 68 až 70°C. ^H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,20 - 7,38 (m, 4H), 4,62 - 4,66 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,10 - 3,18 (m, 2H), 2,94 (s, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,17 - 2,39 (m, 3H), 1,10
- 1,83 (m, 16H), 0,80 - 0,90 (m, 3H)
186
Príklad 9
7-[Metánsulfonyl-(2'-trifluórmetylbifenyl-4-ylmetyl)amino]heptánová kyselina
Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 24 hodín pri teplote miestnosti. XH NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,75 - 7,23 (m, 8H), 4,46 (S, 2H), 3,21 (t, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,34 (t, 2H), 1,57 (m, 4H), 1,28 (m, 4H)
Príklad 10
7-[(2',6'-Dichlórbifenyl-4-ylmetyl)metánsulfonylaminoJheptánová kyselina
Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 24 hodín pri teplote miestnosti. 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,60 - 7,20 (m, 7H), 4,41 (S, 2H), 3,21 (t, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,30 (t, 2H), 1,56 (m, 4H), 1,27 (m, 4H), MS: 458 (M+)
Príklad 11
7-[Metánsulfonyl-(2-fenoxyetyl)amino]heptánová kyselina
XH NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,25 - 7,36 (m, 2H), 6,85 - 7,03 (m, 3H), 4,11 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,27 (t, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,34 (t, 2H), 1,72 - 1,54 (m, 4H), 1,45 - 1,25 (m, 4H)
Príklad 12
Hydrochlorid 7-[(metylsulfonyl)[[4-(2-pyridyl)fenyl]metyl]aminojheptánovej kyseliny
187
Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 45 minút pri teplote miestnosti. 1H NMR (400 MHz, CDC13): S 8,72 (bs, 1H), 7,64 - 7,95 (m, 4H), 7,48 (d, 2H), 7,21 - 7,32 (m, 1H), 4,40 (s, 2H),
3,14 (t, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,15 - 2,35 (m, 2H), 1,40
- 1,60 (m, 4H), 1,08 - 1,30 (m, 4H)
Príklad 13
7-[Metánsulfonyl-(5-fenylpentyl)amino]heptánová kyselina
Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 2 hodiny pri teplote miestnosti a 18 hodín pri 70°C. NMR (400 MHz, CDC13): S 7,28 - 7,14 (m, 5H), 3,12 (m, 4H), 2,87 (s, 3H), 2,60 (t, 2H),
2,34 (t, 2H), 1,62 (m, 8H), 1,32 (m, 6H)
Príklad 14
7-((2-(2,4-Dichlórfenoxy)etylJmetánsulfonylamino}heptánová kyselina
Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 20 hodín pri 65°C. 1H NMR
(400 MHZ, CDC13): δ 7,33 (d, 1H), 7,16 (dd, 1H), 6,83 (d
1H), 3H), 4,13 2,31 (t, (m, 2H), 3,62 (t, 2H), 1,61 (m, 2H), 3,31 4H), 1,33 (t, 2H), 2,94 (S, (m, 4H)
P r í k 1 a d 1 5
Trans-[3-(((3-(3,5-Dichlórfenyl)alyl]metánsulfonylamino}metyl)fenyl]octová kyselina 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,32 - 7,13 (m, 7H), 6,33 (d, 1H), 6,09 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,91 (d, 2H), 3,61 (s, 2H), 2,89 (S, 3H)
188
Príklad 16
7-{[3-(3,5-Dichlórfenyl)propylJmetánsulfonylamino}heptánová kyselina
Stupeň A: (400
Reakcia sa uskutočňuje 72 hodín pri 60°C. 1H NMR CDC13): δ 7,25 (S, 1H), 7,19 (s, 2H), 3,15 (m, , 2H), 1,89 (m,
MHz,
4H), 2,81 (S, 3H), 2,60 (t, 2H), 2,34 (t
2H), 1,60 (m, 4H), 1,32 (m, 4H)
P r í k 1 a d 1 7
[3-({[3-(3-Chlórfenyl)propyl]metánsulfonylamino}metyl)fenyl]octová kyselina
Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 24 hodín pri nosti. 1H NMR (s, 2H), 3,64
2H), 1,78 (m, teplote miest(m, 8H), 4,34 3H), 2,49 (t, (400 MHz, CDC13): δ 7,31 - 6,91 (S, 2H), 3,18 (t, 2H), 2,81 (s, 2H), MS: 413 (M+18)
Príklad 18
7-[(2-Indan-2-yletyl)metánsulfonylamino]heptánová kyselina
Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 4 hodiny pri teplote miestnosti. NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,13 (m, 4H), 3,24 (t, 2H),
3,17 (t, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,62 (m, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,35 (t, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,62 (m, 4H), 1,37 (m, 4H)
Príklad 19
7-[Metánsulfony1-(4-fenylbuty1)amino]heptánová kyse1ina
189
Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 72 hodín pri 60°C. 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,26 (m, 2H), 7,17 (m, 3H), 3,16 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,63 (t, 2H), 2,34 (t, 2H,
1,70 - 1,51 (m, 8H), 1,32 (m, 4H)
Príklad 20 [3-({[2-(3,5-Dichlórfenoxy)etylJmetánsulfonylamino}metyl)fenyl]octová kyselina
Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 24 hodín pri teplote miestnosti. XH NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,27 (m, 5H), 4,48 (s, 2H),
3,97 (t, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,57 (t, 2H), 2,92 (s, 3H)
Príklad 21
4-(4-{[3-(3-Chlórfenyl)propyl]metánsulfonylamino}fenyl)maslová kyselina
Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 1 hodinu pri teplote miest-
nosti. 1H NMR (400 MHz, CDC1 3 ): δ 7,32 - 6,97 (m, 8H), 3,67
(t, 2H) , 2,85 (s, 3H), 2,68 (t, 2H), 2,63 (t, 2H) , 2,40 (t,
2H), 1, 97 (m, 2H) , 1,77 (m, 2H)
P r í k 1 a d 2 2
[2-(2-{[3-(3-Chlórfenyl)propylJmetánsulfonylamino Jetyl)fenoxy]octová kyselina
Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 1 hodinu pri teplote miestnosti. ^H NMR (400 MHz, CDCl-j) : δ 7,29 - 6,71 (m, 8H) , 4,64 (s, 2H), 3,44 (t, 2H), 3,23 (m, 2H), 2,95 (t, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,58 (t, 2H), 1,89 (m, 2H)
190
Príklad 23 [3-({Metánsulfonyl-[3-(3-trifluórmetylfenyl)propyl]amino}metyl)fenyl]octová kyselina
Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 24 hodín pri teplote miestnosti. 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,42 - 7,21 (m, 4H), 4,34 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,22 (t, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,56 (t, 2H), 1,79 (m, 2H), MS: 447 (M+18)
Príklad 24 {4-[(4-Butylbenzy1)metánsulfonylamino]butoxy}octová kyselina
Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 2 hodiny pri 100eC. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,23 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,48 (t, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,59 (t, 2H), 1,57 (m, 6H), 1,32 (m, 2H), 0,91 (t, 3H), MS: 370 (M-l)
Príklad 25
5-(3-{[3-(3-Chlórfenyl)propyl]metánsulfonylamino}propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 5 hodín pri 100eC. ^H NMR
(400 MHZ, CDC1 3) : δ 7,71 (m, , 1H), 7,24 - 7,15 (m, 3H), 7,03
(m, 1H), 6,83 (m, 1H), 3,19 (m, 4H), 2,89 (t, 2H) , 2,81 (s,
3H), 2,61 (t, 2H), r 1,94 (m, 4H)
P r í k 1 a d 2 6
7-{[5-(1-Hydroxyhexyl)tiofen-2-ylmetyl]metánsulfonylamino}heptánová kyselina
191
NMR (400 MHz, CDCl-j): δ 6,87 (d, 1H) , 6,81 (d, 1H) , 4,86 (t, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,33 (t, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,22 - 1,68 (m, 14H), 0,82 - 0,92 (m, 3H)
Príklad 27
5-{3-[(4-Butylbenzyl)metánsulfonylamino]propyl}tiofén-2karboxylová kyselina
Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 4 hodiny pri 100’C. 1H NMR (400 MHZ, CDC13): S 7,65 (s, 1H), 7,20 (m, 4H), 6,68 (s, 1H),
4,33 (s, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,81 (m, 5H), 2,59 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 0,91 (m, 3H), MS: 408 (M-l)
Príklad 28
Trans-7-{[3-(3,5-difluórfenyl)alylJmetánsulfonylamino}heptánová kyselina l-H NMR (400 MHZ, CDCl-j): δ 6,87 (m, 2h) , 6,70 (m, 1H) , 6,50 (d,lH), 6,14 - 6,25 (m, 1H), 3,98 (d, 2H), 3,20 (t, 2H),
2,85 (s, 3H), 2,32 (t, 2H), 1,61 (m, 4H), 1,35 (m, 4H)
Príklad 29
7-{[3-(3-Chlórfenyl)propyl]metánsulfonylamino}heptánová kyselina
Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 24 hodín pri teplote miestnosti. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,04 - 7,30 (m, 4H), 3,15 (m, 4H), 2,80 (S, 3H), 2,62 (t, 2H), 2,35 (t, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,50 - 1,67 (m, 4H), 1,25 - 1,40 (m, 4H)
192
Príklad 30
Trans-5-(3-{[3-(3,5-Dichlórfenyl)alyl]metánsulfonylamino}propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 4 hodiny pri 100C. 1H NMR (400 MHZ, CD3OD): δ 7,15 - 7,46 (m, 4H), 6,79 (s, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,35 (m, 1H), 3,99 (d, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,91 (m, 5H), 1,99 (m, 2H), MS: 447,7 (M-l)
Príklad 31
7-[(4-Izobutylbenzyl)metánsulfonylaminoJheptánová kyselina
Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 72 hodín pri teplote miestnosti. 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,24 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,45 (d, 2H), 2,30 (t, 2H), 1,85 (m, 1H), 1,45 - 1,62 (m, 4H), 1,16 - 1,32 (m, 4H), 0,90 (d, 6H)
Príklad 32
7-{[3-(2-Chlórfenyl)propyl]metánsulfonylaminoJheptánová kyselina
Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 24 hodín pri teplote miestnosti. 'H NMR (400 MHZ, CDC13) : δ 7,10 - 7,39 (m, 4H) , 3,22 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,73 (t, 2H), 2,35 (t, 2H), 1,86 - 2,00 (m, 2H), 1,52 - 1,70 (m, 4H), 1,28 - 1,45 (m, 4H), MS: 376 (M+l)
Príklad 33
7-[(2'-Chlórbifenyl-4-ylmetyl)metánsulfonylaminojheptánová kyselina
193
Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 24 hodín pri teplote miestnosti. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,21 - 7,50 (m, 8H), 4,44 (s, 2H), 3,15 - 3,26 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,27 - 2,38 (m, 2H), 1,48 - 1,68 (m, 5H), 1,20 - 1,38 (m, 4H)
Príklad 34
7-[(4-Benzylbenzyl)metánsulfonylamino]heptánová kyselina 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,13 - 7,30 (m, 9H), 4,32 (s,
2H), 3,98 (s, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,30 (t, 2H), 2,45 - 2,60 (m, 4H), 1,16 - 1,32 (m, 4H)
Príklad 35
Trans-[3-({[3-(3,5-dichlórfenyl)alylJmetánsulfonylamino}metyl)fenoxy]octová kyselina
Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 4 hodiny pri 100C. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,30 - 7,22 (m, 3H), 7,14 (m, 1H), 6,98
6,82 (m, 3H), 6,34 (d, 1H), 6,09 (m, 1H), 4,66 (s, 2),
4,38 (s, 2H), 3,93 (d, 2H), 2,89 (s, 3H), MS: 443,8 (M-l)
Príklad 36 (4-{[(4-Butylbenzyl)metánsulfonylamino]metyl}fenoxy)octová kyselina
Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 4 hodiny pri 100'C. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,29 - 7,13 (m, 5H), 6,98 - 6,82 (m, 3H) ,
4,65 (S, 2H), 4,29 )s, 4H), 2,76 (s, 3H), 2,58 (t, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 0,91 (t, 3H), MS: 405 (M+)
194
Príklad 37
3-(2-{[2-(3,5-Dichlórfenoxy)etylJmetánsulfonylamino}etoxy)benzoová kyselina
Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 4 hodiny pri 100°C. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,60 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,34 (t, 1H),
7,11 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,20 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 3,01 (s, 3H), MS: 447,8 (M-l)
Príklad 38
7—{[2-(3-Chlórfenoxy)etyl]metánsulfonylamino}heptánová kyselina
Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 24 hodín pri 65°C. ^H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,19 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 4,09 (t, 2H), 3,59 (t, 2H), 3,25 (t, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,33 (t, 2H), 1,63 (m, 4H), 1,35 (m, 4H), MS: 395 (M+18)
Príklad 39
7-[(2'-Kyanobifenyl-4-ylmetyl)metánsulfonylaminoJheptánová kyselina
Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 6 hodín pri 90°C. 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,75 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,40 - 7,60 (m, 6H), 4,20 (S, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,25 (t, 2H), 1,55 (m, 4H), 1,25 (m, 4H), MS: 414 (M+l)
Príklad 40
5-(3-{[2-(3,5-Dimetylfenoxy)etylJmetánsulfonylamino}propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
195
Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 72 hodín pri teplote miestnosti. 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,69 (d, 1H), 6,84 (d, 1H),
6,62 (S, 1H), 6,46 (s, 2H), 4,08 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 2,92 (m, 5H), 2,27 (s, 6H), 2,07 (m, 2H), MS: 411 (M+)
Príklad 41
5-(3-([2-(3,5-Dimetoxyfenoxy)etyl]metánsulfonylamino}propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 24 hodín pri teplote miestnosti. TH NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,69 (d, 1H) , 6,84 (d,lH), 6,09 (m, 1H), 6,01 (m, 2H), 4,08 (t, 2H), 3,74 (s, 6H), 3,61 (t, 2H), 3,34 (t, 2H), 2,93 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,07 (m, 2H), MS: 444 (M+l)
Príklad 42
5-(3-{[2-(3,5-Dichlórfenoxy)etyl]metánsulfonylamino}propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 5 hodín pri 100’C. XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,70 (d,lH), 6,97 (m, 1H), 6,84 (d, 1H),
7,22 (d, 2H), 4,08 (t, 2H), 3,59 (t, 2H), 3,33 (t, 2H), 2,92 (t, 2H), 2,89 (S, 3H), 2,06 (m, 2H), MS: 452 (M+l)
Príklad 43 [3-({[3-(3-Chlórfenyl)propyl]metánsulfonylamino}metyl)fenoxy]octová kyselina
Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 5 hodín pri 100°C. 3H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,30 - 6 ,85 (m, 8H), 4,66 (s, 2H), 4,32
196 (s, 2H), 3,18 (t, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,49 (t, 2H), 1,76 (m, 2H), MS: 412 (M+)
Príklad 44 [3-({[2-(3,5-Dichlórfenoxy)etyl]metánsulfonylamino}metyl)fenoxy]octová kyselina
Stupeň Ä: Reakcia sa uskutočňuje 5 hodín pri 100“C. NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,24 (t, 1H), 6,98 (m, 3H), 6,84 (m, 1H), 6,78 (d, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,99 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 2,98 (S, 3H), MS: 448 (M+)
Príklad 45
Trans-7-{[3-(3-hydroxyfenyl)alylJmetánsulfonylamino}heptánová kyselina
Stupeň A: Hečkova kopulácia
Trans-etyl-{[3-(3-hydroxyfenyl)alylJmetánsulfonylamino}heptanoát
K roztoku etylesteru 7-(alylmetánsulfonylamino)heptánovej kyseliny (250 mg, 0,86 mmol, l-acetyloxy-3-jódbenzénu (225 mg, 0,86 mmol) a trietylamínu (139 ml, 1 mmol) v dimetylformamide (3 ml) sa pridá octan paladnatý (25 mg). Reakčná zmes sa 24 hodín pod atmosférou dusíka zahrieva na 80’C, ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nej vodný tiosíran sodný a dichlórmetán. Vodný roztok sa extrahuje dichlórmetánom (2 x) a spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (lx) a vodným roztokom chloridu sodného (lx). Organický roztok sa vysuší síranom hoŕečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Výsledný produkt sa prečistí radiálnou chromatografiou pri použití he
197 xánov až 25% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla.
Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise, stupeň A (95 mg). 1H NMR (400 MHz, CDClg): δ 6,88 - 7,34 (m, 4H), 6,53 -
6,60 (m, 1H), 6,13 - 6,20 (m, 1H), 4,10 (q, 2H), 3, 95 (d,
2H) , 3,17 - 3,21 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,24 - 2,31 (m,
2H), 2,31 (S, 3H), 1 ,56 - 1,62 (m, ČH), 1,27 - 1,33 (m,
4H) , 1,23 (t, 3H)
Stupeň B: Hydrolýza esteru
Trans-7-{[3-(3-hydroxyfenyl)alylJmetánsulfonylamino}heptánová kyselina
Podobným spôsobom, aký je opísaný v stupni B príkladu 1 sa hydrolyzuje zlúčenina získaná v stupni A za vzniku titulnej zlúčeniny (53 mg). ^H NMR (400 MHz, CDC13): 8 7,14 - 7,25 (m, 1H), 6,81 - 6,89 (m, 2H), 6,74 - 6,77 (m, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,08 - 6,15 (m, 1H), 3,95 (d, 2H), 3,16 -
3,20 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,26 - 2,33 (m, 2H), 1,50 - 1,65 (m, 4H), 1,20 - 1,38 (m, 4H), MS: 353,9 (M-l)
Príklady 46 až 50
Zlúčeniny z príkladov 46 až 50 sa pripravia z vhodných východiskových látok pri použití postupu opísaného v príklade 45.
Príklad 46
Trans-7-{[3-(2-hydroxyfenyl)alyl]metánsulfonylamino}heptánová kyselina 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,49 (d, 1H), 6,12 (m, 1H), 3,94 (d, 2H), 3,18 (t, 2H), 2,85 (s,3H), 2,31 (t, 2H), 1,58 (m, 4H), 1,32 (m, 4H),MS: 353,9 (M-l)
198
Príklad 47
Trans-7-{[3-(3-hydroxymetylfenyl)alylJmetánsulfonylamino}heptánová kyselina
XH NMR (400 MHZ, CDC1 3): l i 7,19 - 7,41 (m, 4H), 6,58 (d,
1H), 6,13 - 6,25 (m, 1H), 4,70 (S, 2H), 3,92 - 4,02 (m, 2H)
3,15 - 3,25 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,29 (m, 1H) , 4,70 (S /
2H) , 3,92 - 4,02 (m, 2H) , 3,15 - 3,25 (m, 2H), 2,85 (s, 3H)
2,29 (t, 2H) , 1, 52 - 1,68 (m, 4H), 1,18 - 1,39 (m, 4H), MS:
368 (M-l)
Príklad 48
Trans-7-{[3-(3,5-Dichlórfenyl)alylJmetánsulfonylamino}heptánová kyselina 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,25 (m, 3H) , 4,80 (d, 1H) , 6,15 - 6,28 (m, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,22 (t, 2H), 2,87 (s, 3H),
2,35 (m, 2H), 1,48 - 1,72 (m, 4H), 1,19 - 1,42 (m, 4H)
Príklad 49
Trans-7-{[3-(3,5-bistrifluórmetylfenyl)alylJmetánsulfonylamino)heptánová kyselina XH NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,77 (m, 3H), 6,66 (m, 1H), 6,36 (m, 1H), 4,02 (d, 2H), 3,24 (t, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,33 (t, 2H), 1,62 (m, 4H), 1,35 (m, 4H)
Príklad 50
Trans-7-[metánsulfonyl-(4-fenylbut-3-enyl)amino J heptánová kyselina
199 1H NMR (400 MHZ, CDClg): δ 7,23 (m, 5H), 6,46 (d, 1H), 6,13 (m, 1H), 3,31 (t, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,52 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 1,62 (m, 4H), 1,35 (m, 4H), MS; 353 (M+)
Príklad 51
7-{[3-(3,5-Bis-trifluórmetylfenyl)propyl]metánsulfonylamino Iheptánová kyselina
Hydrogenácia
Roztok trans-7-{[3-(3,5-bistrifluórmetylfenyl)alyl]metánsulfonylamíno}heptánovej kyseliny (210 mg, 0,44 mmol) v metanole (10 ml) sa pridá k 10% paládiu na uhlíku (200 mg). Vzniknutá zmes sa umiestni do Parrovho hydrogenačného zariadenia a 20 hodín hydrogenuje za tlaku 343,5 kPa. Reakční zmes sa prefiltruje cez celit pri použití metanolu. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Po prečistení radiálnou chromatografiou (2mm rotačná doska, zmes etylacetátu, hexánov a kyseliny octovej v objemovom pomere 20 : 80 : 0,1) sa získa zlúčenina uvedená v nadpise (190 mg). 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,69 (s,lH, 7,63 (s, 2H), 3,20 (t, 2H),
3,14 (t, 2H), 2,81 (m, 5H), 2,28 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,32 (m, 4H), MS: 495 (M+18)
Príklady 52 až 54
Zlúčeniny z príkladov 52 až 54 sa pripravia z vhodných východiskových látok pri použití postupu opísaného v príklade 51.
Príklad 52
7-[Metánsulfonyl-(3-fenylpropy1)amino]heptánová kyse1ina
200 1H NMR (400 MHZ, CDCl-,): δ 7,10 - 7,30 (m, 5H) , 3,18 (t, 2H) ,
3,13 (t, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,63 (t, 2H), 2,34 (t, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,48 - 2,72 (m, 4H), 1,09 - 1,42 (m, 4H)
Príklad 53
7-[Metánsulfonyl-(3-m-tolylpropyl)amino]heptánová kyselina XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,04 - 7,21 (m, 4H), 3,18 (t,
2H), 3,13 (t, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,59 (t, 2H), 2,34 (t,
2H), 2,32 (S, 3H), 2,85 - 2,97 (m, 2H), 2,50 - 2,68 (m, 5H), 1,23 - 1,40 (m, 5H)
Príklad 54
7-{[3-(3,5-Difluórfenyl)propyl]metánsulfonylamino}heptánová kyselina ^H NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,60 - 6,78 (m, 3H), 3,12 (m,
4H), 2,82 (s, 3H), 2,64 (t, 2H), 2,37 (t, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,50 - 1,70 (m, 4H), 1,18 - 1,42 (m, 4H)
Príklad 55
7-{[4-(l-Hydroxy-3-fenylpropyl)benzyl]metánsulfonylamino}heptánová kyselina
Stupeň A: Grignardova reakcia
Etyl-7-{[4-(1-hydroxy-3-fenylpropyl)benzyl]metánsulfony1amino}heptanoát
Roztok etyl-7-[(4-formylbenzyl)metánsulfonylamino]heptanoátu (200 mg, 0,54 mmol) v dichlórmetáne (2,5 ml) sa
201 ochladí na O’C a prikvapká sa k nemu fenyletylmagnéziumchlorid (0,6 ml, IM v tetrahydrofuráne, 0,6 mmol). Reakčná zmes sa 24 hodín mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nej voda a kyselina chlorovodíková (IM). Vodný roztok sa extrahuje dichlórmetánom. Organický roztok sa premyje vodou (lx) a potom vodným roztokom chloridu sodného (lx) vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Výsledný produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití 10% etylacetátu v hexánoch až 40% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina
uvedená v nadpise, stupeň A (40 mg). TH NMR (400 MHZ, CDC1
δ 7,95 (d, 1H), 7,45 (d, 1H) , 7 ,13 - 7,40 (m, 7H), 4,65
- 4,73 (m, 1H), 4,32 - 4,46 (m, 2H), 4,11 (q, 2H), 3,35
- 3,35 (m, 1H), 3,00 - 3,22 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,60
- 2,81 (m, 1H), 1,96 - 2,34 (m, 4H), 1,15 - 1,70 (m, 12H),
MS: 493 (M+18)
Stupeň B: Hydrolýza esteru
7-{[4-(1-Hydroxy-3-fenylpropyl)benzy1]metánsulfonylamino}heptánová kyselina
Podobným spôsobom, aký je opísaný v stupni B príkladu 1 sa hydrolyzuje zlúčenina získaná v stupni A za vzniku zlúčeniny uvedenej v nadpise (11 mg). NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,93 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,15 - 7,38 (m, 7H), 4,31 - 4,50 (m, 2H), 3,02 - 3,35 (m, 4H), 2,83 (s, 3H),
2,60 - 2,80 (m, 1H), 1,96 - 2,33 (m, 4H), 1,12 - 1,61 (m, 8H)
Príklady 56 až 58
Zlúčeniny z príkladu 56 až 58 sa pripravia z vhodných východiskových látok pri použití postupu opísaného v príklade 55.
202
Príklad 56
7-{[4-(1-Hydroxypentyl)benzyl]metánsulfonylamino}heptánová kyselina XH NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,35 - 7,25 (m, 4H), 4,66 (t,
1H), 4,34 (S, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,25 (t, 2H),
1,85 - 1,61 (m, 2H), 1,55 - 1,12 (m, 13H), 0,90 - 0,82 (m, 3H), MS: 417 (399+18)
Príklad 57
7-{[4-(l-Hydroxy-2-fenyletylJbenzyl]metánsulfonylamino}heptánová kyselina TH NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,15 - 7,35 (m, 9H), 4,85 - 4,97 (m, 1H), 4,35 (S, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,98 - 3,05 (m, 2H),
2,82 (s, 3H), 2,28 (t, 2H), 1,40 - 1,60 (m, 4H), 1,14 - 1,32 (m, 4H), MS: 451 (M+18)
Príklad 58
7-{[2'-(l-Hydroxyhexyl)bifenyl-4-ylmetyl]metánsulfonylamino} heptánová kyselina 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,55 - 7,62 (m, 1H), 7,15 - 7,45 (m, 8H), 4,74 (t, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,12 - 3,28 (m, 2H),
2,88 (s, 3H), 2,30 (t, 3H), 1,43 - 1,75 (m, 6H), 1,05 - 1,32 (m, 11H), 0,80 (t, 3H), MS: 507 (M+18)
Príklad 59
Trans-N-[3-(3,5-dichlórfenyl)alyl]-N-[6-(lH-tetrazol-5-yl)hexyl]metánsulfónamid
203
Stupeň A: Alkylácia
Trans-N-(6-kyanohexyl)-N-[3-(3,5-dichlórfenyl)alylJmetánsulfónamid
Podobným spôsobom, aký je opísaný v stupni A príkladu 1 sa pri teplote miestnosti počas 24 hodín alkylu j e trans-N-[3-(3,5-dichlórfenyl)alyl]metánsulfónamid (500 mg, 2,45 mmol) 7-brómheptánnitrilom (781 mg, 2,94 mmol). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise, stupeň A (760 mg). 1H NMR (400 MHZ, CDC13): 8 7,26 (m, 3H), 6,49 (d, 1H),
6,22 (m, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,22 (t, 2H), 2,88 (s, 3H),
2,36 (t, 2H), 1,68 - 1,35 (m, 8H)
Stupeň B: Vznik tetrazolu
Trans-N-[3-(3,5-dichlórfenyl)alyl]-N-[6-(lH-tetrazol-5-yl)hexyl]metánsulfónamid
Trimetylsilylazid (0,136 ml, 1,026 mmol) a dibutylcínoxid (38 mg, 0,15 mmol) sa pridajú k roztoku trans-N-(6-kyanohexyl)—N—[3-(3,5-dichlórfenyl)alyl]metánsulfónamidu (59A) (199 mg, 0,52 mmol) v toluéne (4 ml). Reakčná zmes sa cez noc zahrieva k spätnému toku a potom zriedi dichlórmetánom. Organický roztok sa postupne premyje kyselinou chlorovodíkovou (IM, lx), vodou (lx) a vodným roztokom chloridu sodného (lx). Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Produkt sa prečistí radiálnou chromatografiou pri použití dichlórmetánu až 5% metanolu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (120 mg). 1H NMR (400 MHZ, CDC13): 8 7,26 (m, 3H), 6,50 (d, 1H), 6,22 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,23 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,90 (s, 3H),
1,83 (t, 2H), 1,62 (t, 2H), 1,38 (m, 4H), MS: 132 (M+)
204
Príklady 60 a 61
Zlúčeniny z príkladu 60 a 61 sa pripravia z vhodných východiskových látok pri použití postupu opísaného v príklade 59.
Príklad 60
N-(4-Butylbenzyl)-N-[6-(2H-tetrazol-5-yl)hexyl]metánsulf ónamid 1H NMR (400 MHZ, CDClg): δ 7,26 - 7,17 (m, 4H) , 4,36 (s, 2H), 3,17 (t, 2H), 3,00 (t, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,59 (t, 2H),
1,88 (t, 2H), 1,54 (m, 6H), 1,15 (m, 4H), 0,93 (t, 3H), MS: 394 (M+l)
Príklad 61
N-[2-(3,5-Dichlórfenoxy)etyl]-N-[6-(lH-tetrazol-5-yl)hexyl] metánsulf ónamid
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,99 (m, 1H), 6,78 (m, 2H), 4,10 (t, 2H), 3,61 (t, 2H), 3,25 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,96 (s, 3H), 1,84 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,40 (m, 4H), MS: 436 (M+)
Príklad 62
7-[(2'-Hydroxymetylbifenyl-4-ylmetyl)metánsulfonylamino]heptánová kyselina
Stupeň A: Redukcia
Etyl-7-[(2'-hydroxymetylbifenyl-4-ylmetylJmetánsulfonylamino ]heptanoát
205
Tetrahydroboritan sodný (37 mg, 0,95 mmol) sa pri -78eC pridá k roztoku etyl-7-{[2'-(l-formyl)bifenyl-4-ylmetyl]Jheptanoátu (415 mg, 0,95 mmol) v metanole (4 ml). Reakčná zmes sa 1,5 hodiny mieša pri -20°C a pridá sa k nej voda. Výsledná zmes sa zriedi dichlórmetánom a organický roztok sa premyje vodou (lx) a vodným roztokom chloridu sodného (lx). Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití 10% etylacetátu v hexánoch až 50% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise, stupeň A (397 mg). NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,55 - 7,62 (m, 1H), 7,23 - 7,45 (m, 7H), 4,62 (s, 2H), 4,42 (S, 2H), 4,09 (q, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,89 (s, 3H),
2,26 (t, 2H), 1,19 - 1,70 (m, 11H), MS: 465 (M+18)
Stupeň B: Hydrolýza
7-[(2'-Hydroxymetylbifenyl-4-ylmetyl)metánsulfonylamino]heptánová kyselina
Podobným spôsobom, aký je opísaný v stupni B príkladu 1 sa hydrolyzuje zlúčenina zo stupňa A za vzniku zlúčeniny uvedenej v nadpise (300 mg). ·*·Η NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,51 - 7,59 (m, 1H), 7,22 - 7,43 (m, 7H), 4,60 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,30 (t, 2H), 1,45 - 1,62 (m, 4H), 1,20 - 1,30 (m, 4H), MS: 437 (M+18)
Príklad 63
7-(Bifeny1-4-ylmetylmetánsulfonylamino)heptánová kyselina
206
Stupeň A: Suzukiho kopulácia
Etyl-7-(bifenyl-4-ylmetylmetánsulfonylamino)heptanoát
Tetrakis(trifenylfosfín)paládium(0) (102 mg, 0,09 mmol), vodný uhličitan vápenatý (0,9 ml, IM) a fenylborónová kyselina (216 mg, 1,77 mmol) sa pridajú k roztoku etyl-7-{[4-jódbenzyl]metánsulfonylamino)heptanoátu (415 mg, 0,89 mmol) v toluéne (37 ml) a etanole (7 ml). Reakčná zmes sa 3 hodiny zahrieva k spätnému toku. Výsledný roztok sa zriedi etylacetátom, premyje vodou (2x) a potom vodným roztokom chloridu sodného (1 x). Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Po prečistení radiálnou chromatografiou pri použití 10% etylacetátu v hexánoch až 30% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla, sa získa zlúčenina uvedená v nadpise, stupeň A (298 mg). XH NMR (400 MHz, CDC13): δ
7,62 - 7,30 (m, 4H), 4,41 (s, 2H), 4,12 (q, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,23 (t, 3H), 1,58 (m, 4H), 1,35 (m, 7H), MS: 418,3 (M+)
Stupeň B: Hydrolýza
7-(Bifenyl-4-ylmetylmetánsulfonylamino)heptánová kyselina
Podobným spôsobom, aký je opísaný v stupni B príkladu 1, sa zlúčenina získaná v stupni A (298 mg, 0,71 mmol) hydrolyzuje za vzniku zlúčeniny uvedenej v nadpise (200 mg). NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,62 - 7,30 (m, 9H) , 4,42 (s, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,30 (t, 2H),
1,58 (m, 4H), MS: 407 (M+18)
207
Príklad 64
7-[(2’-Formylbifenyl-4-ylmetyl)metánsulfonylamino]heptánová kyselina
Stupeň A: Suzukiho kopulácia
Etyl-7-{[2'-(1-formyl)bifenyl-4-ylmetyl]Jheptanoát
Tetrakis(trifenylfosfin)paládium(0) (85 mg, 0,07 mmol), uhličitan sodný (0,8 ml, IM) a 2-formylbenzénborónová kyselina sa pridajú k roztoku etyl-7-{[4-jódbenzyl]metánsulfonylamino}heptanoátu (345 mg, 0,74 mmol) v toluéne (30 ml) a etanole (6 ml). Vzniknutá zmes sa 3 hodiny zahrieva k spätnému toku, výsledný roztok sa zriedi etylacetátom a premyje vodou (2x) a potom vodným roztokom chloridu sodného (lx). Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Produkt sa prečistí radiálnou chromatografiou, čím sa získa 7—{[2’— (1-formyl)bifenyl-4-ylmetyl]}heptanoát (320 mg). 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 9,95 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,35 - 7,70
(m, 7H), 4,46 (s. 2H), 4,10 (q, 2H), 3,19 - 3,28 (m, 2H),
2,90 (S, 3H), 2,28 (t, 2H), 1,50 - 1,62 (m, 5H), 1,20 -
1,35 (m, 6H) , MS: 463 (M+18)
Stupeň B: Hydrolýza
7-[(2'-Formylbifenyl-4-ylmetylJmetánsulfonylamino]heptánová kyselina
Podobným spôsobom, aký je opísaný v stupni B príkladu 1, sa hydrolýzou 7-{[2'-(1-formyl)bifenyl-4-ylmetyl]}heptanoátu (75 mg, 0,172 mmol) získa zlúčenina uvedená v nadpise (55 mg). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,93 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,52 - 7,37 (m, 6H), 4,43 (s,
208
2Η), 3,22 (t, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,32 (t, 2H), 1,56 (m, 4H),
1,30 (m, 4H)
Príklad 65
7-{[4-(3-Hydroxymetyltiofen-2-yl)benzyl]metánsulfonylamino Jheptánová kyselina
Stupeň A: Suzukiho kopulácia
Etyl-7-{[ 4- (3-formyltiofen-2-yl)benzyl]metánsulfonylamino}heptanoát
Tetrakis(trifenylfosfin)paládium(0) (91 mg, 0,08 mmol), uhličitan sodný (0,87 ml, IM) a 5-formyl-2-tiofénborónová kyselina (247 mg, 1,58 mmol) sa pridajú k roztoku etyl-7-{[4-jódbenzyl]metánsulfonylaminoJheptanoátu (371 mg, 0,79 mmol) v toluéne (33 ml) a etanole (6,5 ml). Reakčná zmes sa 3 hodiny zahrieva k spätnému toku. Vzniknutý roztok sa zriedi etylacetátom a organický roztok sa premyje vodou (2x) a potom vodným roztokom chloridu sodného (lx). Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Výsledný produkt sa prečistí radiálnou chromatografiou pri použití 25% etanolu v hexánoch až 50% etanolu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise, stupeň A (75 mg). 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 9,89 (s, 1H), 7,44 - 7,60 (m, 5H), 7,21 - 7,31 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,10 (q, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,25 (t, 3H), 1,58 (m, 4H), 1,35 (m, 7H), MS: 452 (M+)
Stupeň B: Redukcia
Etyl-7-{[4-(3-hydroxymetyltiofen-2-yl)benzyl]metánsulfonylamino}heptanoát
209
Tetrahydroboritan sodný (6,0 mg, 0,16 mmol) sa pri -78°C pridá k roztoku zlúčeniny získanej v stupni A (70 mg, 0,16 mmol) v metanole (1 ml). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri -20C a pridá sa k nej voda. Vodná zmes sa zriedi dichlórmetánom. Organický roztok sa premyje vodou (lx) a vodným roztokom chloridu sodného (lx). Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, pŕefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise, stupeň B, ktorá sa použije bez ďalšieho prečistenia (62 mg). 1H NMR (400 MHz, CDC13): 8 7,15 - 7,52 (m, 6H), 4,68 (S, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,09 (q, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,24 (t, 2H), 1,82 (bs, 1H), 1,18 - 1,60 (m, 11H)
Stupeň C: Hydrolýza
7-{[4-(3-Hydroxymetyltiofen-2-yl)benzyl]metánsulfonylamino } heptánová kyse1ina
Podobným postupom, aký je opísaný v stupni B príkladu 1, sa hydrolyzuje zlúčenina získaná v stupni B (60 mg, 0,13 mmol) za vzniku zlúčeniny uvedenej v nadpise (29 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl-j): δ 7,15 - 7,52 (m, 7H) ,
4,68 (S, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,88 (s, 3H),
2,30 (t, 2H), 1,52 (m, 4H), 1,33 (m, 4H), MS: 443 (M+18)
Príklad 66
7-[(4-Hexanoylbenzyl)metánsulfonylamino]heptánová kyselina
Roztok 7-{[4-(1-hydroxyhexyl)benzyl]metánsulfonylamino } heptánove j kyseliny (88mg, 0,21 mmol) a Dess-Martinovho činidla (145 mg, 0,34 mmol) v dichlórmetáne (2 ml) sa 72 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa k nemu pridá roz210 tok tiosíranu sodného. Reakčná zmes sa mieša, kým sa pevná látka úplne nerozpustí. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2x). Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Po prečistení radiálnou chromatografiou pri použití dichlórmetánu a 5% metanolu v dichlórmetáne, ako elučného činidla, sa získa zlúčenina uvedená v nadpise (93,6 mg). NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,92 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 4,40 (s,2H), 3,15 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,28 (t, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 1,15 - 1,40 (m, 8H), 0,85 -- 0,95 (m,
3H)
Príklad 67 (4-(2-[(4-Butylbenzyl)metánsulfonylamino]etyl}fenyl)octová kyselina
Stupeň A: Alkylácia
Metylester (4—{2—[(4-butylbenzyl)metánsulfonylamino]etyl}fenyl)octovej kyseliny
Zmes metylesteru [4-(2-metánsulfonylaminoetyl)fenyl]octovej kyseliny (38 mg, 0,14 mmol), l-brómmetyl-4butylbenzénu (35 mg, 0,15 mmol), uhličitanu draselného (25 mg, 0,182 mmol) a acetonitrilu sa 1 hodinu zahrieva k spätnému toku. K reakčnej zmesi sa pridá vodná kyselina chlorovodíková (2 ml, IM) a etylacetát (30 ml). Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje pri zníženom tlaku. Produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití 30% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise, stupeň A. NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,28 - 7,05 (m, 8h), 4,37 (s, 2H), 3,65 (S, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,26 (t, 2H), 2,77 (t, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,60 (t, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,37 (m, 2H), 0,94 (t, 3H)
211
Stupeň B: Hydrolýza (4-{2-[(4-Butylbenzyl)metánsulfonylamino]etyl}fenyl)octová kyselina
Podobným spôsobom, aký je opísaný v stupni B príkladu 1, sa hydrolyzuje zlúčenina uvedená v nadpise, stupeň A za vzniku titulnej zlúčeniny. 1H NMR (400 MHz, CDC13): 8 7,15 (m, 8H), 4,35 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,35 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,59 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 0,91 (t, 3H)
Príklad 68
7-[[4-(1-Hydroxyhexyl)benzyl]-(propán-l-sulfonyl)amino] heptánová kyselina
Stupeň A: Reduktívna aminácia
7-Metyl-{[4-(1-hydroxyhexyl)benzy1]amino}heptanoát
Roztok hydrochloridu metylesteru 7-aminoheptánovej kyseliny (1,57 g, 8,02 mmol), 4-(1-hydroxyhexyl)benzaldehydu (1,98 g, 9,63 mmol), octanu sodného (1,32 g, 16,05 mmol) a nátriumkyanobórhydridu (605 mg, 9,63 mmol) v metanole (50 ml) sa 24 hodín mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa zriedi etylacetátom. Výsledný roztok sa postupne premyje hydrogenuhličitanom sodným (lx), vodou (lx) a vodným roztokom chloridu sodného (lx). Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití 1% až 5 % metanolu v chloroformu, ako elučného činidla. Získa sa 7-metyl-{[4-(1-hydroxyhexyl)benzyl]amino}heptanoát (1,28 g).
212
Stupeň B: Vznik amidu
Metylester 7-[[4-(l-hydroxyhexyl)benzyl]-(propán-l-sulfonyl)amino]heptánovej kyseliny
Roztok 7-metyl-{[4-(1-hydroxyhexyl)benzyl]amino}heptanoátu (82,2 mg, 0,235 mmol), 1-propánsulfonylchloridu (29,1 μΐ, 0,259 mmol) a 4-metylmorfolínu (28,5 μΐ, 0,259 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa 24 hodín mieša pri teplote miestnosti. K vzniknutej zmesi sa pridá další 1-propánsulfonylchlorid (14,5 μΐ) a 4-metylmorfolín (14,3 μΐ). Reakčná zmes sa mieša 5 dní. Organický roztok sa premyje postupne 5,5% kyselinou chlorovodíkovou, vodou, vodným hydrogenuhličitanom sodným a vodným roztokom chloridu sodného. Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje. Získa sa metylester 7—[[4— -(1-hydroxyhexyl)benzyl]-(propán-l-sulfonyl)amino]heptánovej kyseliny, ktorý sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho prečistenia.
Stupeň C: Hydrolýza
7-[[4-(1-Hydroxyhexyl)benzyl]-(propán-l-sulfonyl)amino]heptánová kyselina
Podobným spôsobom, aký je opísaný v stupni B príkladu 1 sa metylester 7-[[4-(1-hydroxyhexyl)benzyl]-(propánl-sulf onyl)amino]heptánovej kyseliny hydrolyzuje 24 hodín pri teplote miestnosti za vzniku titulnej zlúčeniny (43 mg) vo forme oleja. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,35 - 7,22 (d, 2H), 7,11 - 7,00 (d, 2H), 4,61 (q, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,31 (t, 2H), 2,40 - 2,20 (m, 4H), 2,81 - 1,43 (m, 10H), 1,41 -
1,22 (m, 8H), 1,31 - 0,81 (m, 6H), MS: 440 (M-l)
213
Príklad 69
7-[Metánsulfonyl-(4-fenyltiofen-2-ylmetyl)amino]heptánová kyselina
Zlúčenina z príkladu 69 sa pripraví z vhodných východiskových látok pri použití podobného postupu, aký je opísaný v príklade 68. NMR (400 MHz, CDC13): S 7,55 (d, 1H), 7,40 -7,20 (m, 6H), 4,65 (s, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,02 (S, 3H), 2,25 (t, 2H), 1,60 (m, 4H), 1,25 (m, 4H), MS: 394 (M-l)
Príklad 70
7-{[4-(1-Hydroxyhexyl)benzyl]propionylamino}heptánová kyselina
Stupeň A: Vznik amidu
7-Metyl-([4-(1-hydroxyhexyl)benzyl]propionylaminoJheptanoát
Roztok 7-metyl-{[4-(1-hydroxyhexyl)benzyl]amino)heptanoátu (314 mg, 0,90 mmol), propiónovej kyseliny (73,02 mg, 0,99 mmol) a 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (203,6 mg, 0,99 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa 24 hodín mieša pri teplote miestnosti. Pevná látka sa odfiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. K zvyšku sa pridá etylacetát a nerozpustná látka sa odfiltruje. Organický roztok sa postupne premyje vodou kyselinou chlorovodíkovou (5,5%, lx), vodou (lx), vodným hydrogenuhličitanom sodným (lx) a vodným roztokom chloridu sodného (lx). Organický roztok sa vysuší síranom hoŕečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. získa sa 7-metyl-{[4-(1-hydroxyhexyl)benzyl]propionylamino }heptanoát (403 mg) vo forme oleja. Tento produkt sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho prečistenia.
214
Stupeň B: Hydrolýza
7-{[4-(1-Hydroxyhexyl)benzyl]propionylamino}heptánová kyselina
Podobným spôsobom, aký je opísaný v stupni B príkladu 1 sa 7-metyl-{[4-(1-hydroxyhexyl)benzyl]propionylamino}heptanoát (365 mg, dín pri teplote miestnosti.
v nadpise (254 mg) vo forme δ 7,33 3,17 0,86 (t, (m,
7,11 1H), 3H), (m, 4H), 4,43 2,25 - 2,47 (m, MS: 391,4 (M+)
0,90 mmol) hydrolyzuje 24 hoZíska sa zlúčenina uvedená oleja.
4,66
4H), 1H NMR (300 MHz, CDC13): (m, 3H), 3,33 (t, 1H), 1,87 (m, 19H),
1,02 Príklady
Zlúčeniny z príkladov 71 a 72 sa pripraví z vhodvýchodiskových látok pri použití podobného postupu, aký ných je opísaný v príklade 70.
Príklad 71
7-{Butyryl-[4-(1-hydroxyhexyl)benzyl]amino}heptánová kyselina XH NMR (300 MHZ, CDC13): δ 7,32 - 7,21 (d, 2H), 7,15 - 7,02 (d, 2H), 4,60 (q, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,22 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,41 - 2,20 (t, 2H), 1,85 - 1,55 (m, 10H), 1,45 - 1,22 (m, 8H), 1,01 - 0,85 (m, 6H), MS: 404 (M-l)
Príklad 72
7-[(4-ButylbenzylJpropionylamino]heptánová kyselina XH NMR (300 MHZ, CDC13): δ 7,32 - 7,21 (d, 2H) , 7,10 - 7,00 (d, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,30 (t, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,32 (m,
215
4Η), 1,50 (m, 4H), 1,22 (m, 8H), 1,20 (t, 3H), 0,95 (t, 3H),
MS: 348 (M+)
Príklad 73
7-[Metánsulfonyl-(4-fenetylbenzyl)amino]heptánová kyselina
Stupeň A: Alkylácia
Etylester trans-7-[metánsulfonyl-(4-styrylbenzyl)amino]heptánovej kyseliny
Podobným spôsobom, aký je opísaný v stupni A príkladu 1, sa etyl-7-aminoheptanoát (502 mg, 2 mmol) alkyluje reakciou s trans-4-chlórmetylstilbénom (502,7, 2,2 mmol) počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Získa sa etylester trans-7-[metánsulfonyl-(4-styrylbenzyl)amino]heptánovej kyseliny (0,90 g). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,50 (m, 4H),
7,40 - 7,20 (m, 5H), 7,10 (m, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,09 (q, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,22 (t, 2H), 1,54 (m, 4H), 1,15 - 1,32 (m, 7H)
Stupeň B: Hydrogenácia
Etylester trans-7-[metánsulfonyl-(4-fenetylbenzyl)amino] heptánovej kyseliny
Roztok etylesteru trans-7-[metánsulfonyl-(4-styrylbenzyl ) amino] heptánovej kyseliny (0,60 g) v metanole (5 ml) a etylacetáte (50 ml) sa pridá k 10% paládiu na uhlíku (0,2 g). Reakčná zmes sa umiestni do Parrovho hydrogenačného zariadenia a hydrogenuje 20 hodín za tlaku 343,5 kPa, potom prefiltruje cez celit a skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa etylester trans-7-[metánsulfonyl-(4-fenetylbenzyl)amino]heptánovej kyseliny (0,60 g). -’-H NMR (400 MHz,
216
CDC13): δ 7,30 - 7,10 (m, 9H), 4,32 (s, 2H), 4,10 (q, 2H),
3,12 (t, 2H), 2,90 (s, 4H), 2,79 (s, 3H), 2,25 (t, 2H),
1,60 - 1,45 (m, 4H), 1,30 - 1,19 (m, 7H)
Stupeň C: Hydrolýza esteru
7-[Metánsulfony1-(4-fenetylbenzy1)amino]heptánová kyse1ina
Podobným spôsobom, aký je opísaný v stupni B príkladu 1 sa etylester 7-[metánsulfonyl-(4-fenetylbenzyl)amino]heptánovej kyseliny (600 mg) hydrolyzuje za vzniku zlúčeniny uvedenej v nadpise. ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ
7,30 - 7,10 (m, 9H), 4,32 (s, 2H), 3,13 (t, 2H), 2,91 (s, 4H), 2,79 (s, 3H), 2,30 (t, 2H), 1,61 - 1,47 (m, 4H), 1,32 - 1,18 (m, 4H)
Príklad 74
Trans-4-{2-[metánsulfonyl-(3-fenylalyl)amino]etoxy}benzoová kyselina
Stupeň A: Alkylácia
Metylester trans-4-{2-[metánsulfonyl-(3-fenylalyl)amino]etoxyjbenzoovej kyseliny
K roztoku metylesteru 4-(2-metánsulfonylaminoetoxy)benzoovej kyseliny (62 mg, 0,23 mmol) v dimetylformamide (10 ml) sa pri O’C prikvapká bis(trimetylsilyl)amid sodný (l,0M v tetrahydrofuráne, 0,24 ml, 0,24 mmol). Po 20 minútach sa k vzniknutej zmesi pridá cinnamylbromid (51 mg, 0,26 mmol). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nej IM kyselina chlorovodíková. Produkt sa extrahuje do etylacetátu. Organický roztok sa premyje IM kyselinou chlorovodíkovou (3x) a potom vodným
217 roztokom chloridu sodného. Organický roztok sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Radiálnou chromatografiou pri použití 20% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla, sa získa metylester trans-4-{2-[metánsulfonyl-(3-fenylalyl)amino]etoxy}benzoovej kyseliny (70 mg). NMR (400 MHz, CDC13): δ
7,97 (d, 2H), 7,35 - 7,23 (m, 5H), 6,88 (d, 2H), 6,58 (d, 1H), 6,18 (m, 1H), 4,20 (t, 2H), 4,12 (d, 2H), 3,88 (s, 3H), 5,68 (t, 2H), 2,95 (s, 3H)
Stupeň B: Hydrolýza
Metylester trans-4-{2-[metánsulfonyl-(3-fenylalyl)amino]etoxy}benzoovej kyseliny
Podobným spôsobom, aký je opísaný v stupni B príkladu 1 sa metylester trans-4-{2-[metánsulfonyl-(3-fenylalyl) amino] etoxy} benzoovej kyseliny (60 mg) hydrolyzuje za vzniku titulnej zlúčeniny (35 mg). ^H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,04 (d, 2H), 7,30 (m, 5H), 6,92 (d, 2H), 6,60 (d, 1H),
6,19 (m, 1H), 4,24 (t, 2H), 4,15 (d, 2H), 3,71 (t, 2H),
2,98 (S,3H), MS: 375 (M+)
Preparatívny príklad Al
N-(4-Butylbenzyl)metánsulfónamid
Stupeň A: Redukcia nitrilu
4-Butylbenzylamín
Roztok 4-butylbenzonitrilu (3,63 g, 22,8 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa umiestni do trojhrdlej nádoby s guľatým dnom opatrenej vpichovou kolónou (Vigreux) a hlavou na priamu destiláciu. Roztok sa zahrieva k spätnému toku a
218
počas 15 minút sa k nemu prikvapká borán-metylsulfidový komplex (2,0M, v tetrahydrofuráne, 15 ml, 30 mmol). Počas 1 hodiny sa z reakčnej zmesi oddestiluje metylsulfid. Roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a kvapkacím lievikom sa k nemu pomaly pridá vodná kyselina chlorovodíková (6M, 25 ml). Vzniknutá zmes sa 30 minút zahrieva k spätnému toku, ochladí na 0°C a po častiach sa k nej pridá hydroxid sodný (7,0 g). Vodný roztok sa extrahuje etylacetátom (3x). Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získaný produkt (4,01 g) sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho prečistenia. 1H NMR (400 MHZ, CDC13): 8 7,34 (m, 2H) , 7,24 (m, 2H) , 4,04 (s, 2H), 2,62 (t, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 0,92 (t, 3H)
Stupeň B: Vznik sulfónamidu
K roztoku 4-butylbenzylamínu (4,01 g, 24,6 mmol) v dichlórmetáne (75 ml) sa pridá pyridín (4,0 ml, 49 mmol). K vzniknutej zmesi sa prikvapká metánsulfonylchlorid (2,5 ml, 32,3 mmol). Reakčná zmes sa 24 hodín mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nej voda. Produkt sa extrahuje do dichlórmetánu (2 x). Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Rýchlou chromatografiou pri použití zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 2 : 1 až 1 : 1, ako elučného činidla, sa získa titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky (3,4114 g). 1H NMR (400 MHz, CDC13): 8 7,23 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 4,84 (m, 1H), 4,25 (d, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,58 (t, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 0,91 (t, 3H)
Podobným spôsobom sa pri použití postupu opísaného v preparatívnom príklade Al a vhodných východiskových látok pripravia nasledujúce zlúčeniny.
219
Preparatívny príklad A2
N-[2-(3,5-Dichlórfenoxy)etyl]metánsulfónamid
Preparatívny príklad A3
N-[2-(3-Chlórfenoxy)etyl]metánsulfónamid
Preparatívny príklad A4
4-Jódbenzylmetánsulfónamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 4-jódbenzylamínu podobným spôsobom, aký je opísaný v stupni B preparatívneho príkladu Al. 3H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,69 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 4,82 (bs, 1H), 4,28 (d, 2H), 2,87 (s, 3H)
Preparatívny príklad A5
N-[3-(2-Chlórfenyl)propyl]metánsulfónamid
Preparatívny príklad BI
Etyl-7-{[4-j ódbenzyl]metánsulfonylamino}heptanoát
Podobným spôsobom, aký je opísaný v stupni A príkladu 1 sa 4-jódbenzylmetánsulfónamid (2,67 g, 8,59 mmol) alkyluje reakciou s etyl-7-brómheptanoátom (2,00 g, 8,44 mmol) 2 hodiny pri 50C a 24 hodín pri teplote miestnosti. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (3,61 g). 3H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,68 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,31 (s, 2H),
4,12 (q, 2H), 3,13 (t, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,27 (t,2H), 1,42 - 1,65 (m, 5H), 1,15 - 1,35 (m, 6H), MS: 468 (M+)
220
Podobným spôsobom sa z vhodných východiskových látok pri použití postupu opísaného v preparátívnom príklade BI pripravia nasledujúce zlúčeniny. V každom z týchto príkladov sú uvedené reakčné časy a teploty odlišné od hore uvedeného postupu.
Preparatívny príklad B2
Etylester 7-(alylmetánsulfonylaminoJheptánovej kyseliny
Reakcia podlá preparatívneho príkladu BI sa vykonáva 24 hodín pri teplote miestnosti. NMR (400 MHz, CDC13): δ
5,71 - 5,81 (m, 1H), 5,16 - 5,24 (m, 2H), 4,01 - 4,10 (m,
2H), 3,70 - 3,80 (m, 2H), 3,07 - 3,15 (m, 2H), 2,77 (s, 3H),
2,21 (t, 2H), 1,47 - 1,58 (m, 4H), 1,22 - 1,34 (m, 4H), 1,18 (t, 3H)
Preparatívny príklad B3
Etylester 7-(but-3-enylmetánsulfonylamino)heptánovej kyseliny
Reakcia podlá preparatívneho príkladu BI sa vykonáva 24 hodín pri 90 °C.
Preparatívny príklad B4
N-(6-Kyanohexyl)metánsulfónamid
Reakcia podlá preparatívneho príkladu BI sa vykonáva 24 hodín pri 90°C. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 4,24 (m, 1H),
3,11 (q, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,35 (t, 2H), 1,70 - 1,37 (m, 8H), MS: 222 (M+18)
221
Preparatívny príklad Cl
Metylester 5-(3-Metánsulfonylaminopropyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Stupeň A:
Metylester 5-(3-metánsulfonylaminoprop-l-inyl)tiofén-2karboxylovej kyseliny
K roztoku metylesteru 5-brómtiofén-2-karboxylovej kyseliny (1,66 g, 8,0 mmol), N-prop-2-inylmetánsulfónamidu (1,09 g, 8,2 mmol), trietylamínu (1,7 ml, 12,1 mmol) a acetonitrilu (30 ml) sa pridá tetrakis(trifenylfosfin)paládium(0) (462 mg, 0,4 mmol) a potom jodid meďný (76 mg, 0,4 mmol). Reakčná zmes sa 24 hodín zahrieva k spätnému toku, ochladí na teplotu miestnosti a pri zníženom tlaku sa z nej odstránia prchavé látky. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití 20% až 33% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa metylester 5-(3-metánsulfonylaminoprop-l-inyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny vo forme svetložltej pevnej látky (1,1 g). NMR (300 MHz, CDC13): 8 7,64 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,22 (d, 2H),
3,88 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), MS: 274 (M+l)
Stupeň B: Hydrogenácia
Roztok metylesteru 5-(3-metánsulfonylaminoprop-linyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny (3,0 g, 10,9 mmol) v etylacetáte (100 ml) a metanole (50 ml) sa v prítomnosti 10% paládia na uhlíku (680 mg) 7 hodín hydrogenuje za tlaku
343,5 kPa. Reakčný roztok sa prefiltruje cez vrstvu celitu pri použití metanolu a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa titulná zlúčenina vo forme špinavo bielej pevnej látky (2,95 g). 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7,62 (d,
222
1Η), 7,23 (d, 1H), 4,29 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,18 (q, 2H),
2,93 (m, 5H), 1,96 (m, 2H)
Podobne sa pri použití postupu opísaného v preparatívnom príklade C1 z vhodných východiskových látok pripravia nasledujúce zlúčeniny.
Preparatívny príklad C2
N-[3-(3-Chlórfenyl)propylJmetánsulfónamid
Preparatívny príklad C3
N—[3-(3-Trifluórmetylfenyl)propylJmetánsulfónamid
Preparatívny príklad Dl l-Brómmetyl-4-butylbenzén
Roztokom (4-butylfenyl)metanolu (10,0 g, 60,9 mmol) v dichlórmetáne (100 ml) sa 15 minút vedie prúd plynného bromovodíka. Reakčná zmes sa mieša ďalších 45 minút a naleje do ladovej vody. Vodný roztok sa extrahuje dichlórmetánom (2x). Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, pŕefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise, ktoré sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho prečistenia. NMR (400 MHz, CDCl^): δ 7,29 (d, 2H), 7,14 (d,2H), 4,49(s, 2H), 2,60 (t, 2H),
1,58 (m, 2H), 1,36 (m, 2H), 0,92 (t, 3H)
Podobne sa pri použití postupu opísaného v preparatívnom príklade Dl z vhodných východiskových látok pripraví nasledujúca zlúčenina.
223
Preparatívny príklad D2 l-Brómmetyl-4-izopropylbenzén 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,31 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 4,49 (s, 2H), 2,90 (m, 1H), 1,24 (d, 6H)
Preparatívny príklad El
4' -Brómmetyl-2-chlórbif enyl
Stupeň A: Suzukiho kopulácia
4'-Metyl-2-chlórbifenyl
Tetrakis(trifenylfosfin)paládium(0) (637 mg, 0,551 mol), uhličitan sodný (5 ml, IM) a 4-metylbenzénboronová kyselina (1,5 g, 11,0 mmol) sa pridajú k roztoku 2-chlórjódbenzénu (1,315 g, 5,514 mmol) v toluéne (98 ml) a etanole (20 ml). Reakčná zmes sa 3 hodiny zahrieva k spätnému toku. Výsledný roztok sa ochladí a zriedi etylacetátom. Organický roztok sa premyje vodou (2x) a potom vodným roztokom chloridu sodného (lx). Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití hexánov až 10% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa 4'-metyl-2-chlórbifenyl (1,08 g). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,49 - 7,21 (m, 8H), 2,39 (s, 3H)
Stupeň B: Bromácia na derivát benzylbromidu
Zmes 4'-metyl-2-chlórbifenylu (1,08 g, 5,33 mmol), N-brómsukcínimidu (1,14 g, 6,40 mmol) a azobisizobutyronitrilu (AIBN, 175 mg, 1,06 mmol) v tetrachlórmetáne (37 ml) sa 3 hodiny zahrieva k spätnému toku a zriedi dichlórmetá
224 nom. Organický roztok sa premyje postupne vodným nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (2x), vodou (lx) a vodným roztokom chloridu sodného (lx). Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití hexánov až 5% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (920 mg). 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,63 - 7,25 (m, 8H), 4,56 (s, 2H)
Podobne sa pri použití postupu opísaného v preparatívnom príklade E1 z vhodných východiskových látok pripravia nasledujúce zlúčeniny.
Preparatívny príklad E2
4'-Brómmetyl-2-trifluórmetylbifenyl
Preparatívny príklad E3
4'-Brómmetyl-2,6-dichlórbifenyl
Preparatívny príklad FI
Metylester (3-brómmetylfenyl)octovej kyseliny
Roztok metylesteru m-tolyloctovej kyseliny (11,41 g, 69,49 mmol), N-brómsukcínimid (12,59 g, 70,73 mmol) a A1BN (100 mg) v tetrachlórmetáne (200 ml) sa 16 hodín zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nej vodný nasýtený hydrogenuhličitan sodný. Vodný roztok sa extrahuje dichlórmetánom (2x) a organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Po prečistení rýchlou chromatografiou pri použití hexánov až zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 9:1, ako elučného činidla, sa získa zlúčenina uvedená
225 v nadpise vo forme čírej a bezfarbej kvapaliny (11,99 g). XH NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,27 (m, 4H), 4,47 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,62 (s, 2H)
Podobne sa pri použití postupu opísaného v preparatívnom príklade F1 z vhodných východiskových látok vyrobí nasledujúca zlúčenina.
Preparatívny príklad F2
2-(4-Brómmetylfenyl)pyridín
Preparatívny príklad G1
4-[(1-Acetyloxy)hexylJbenzylbromid
Stupeň A: Grignardova reakcia a ochrana
4-[(1-Acetyloxy)hexy1]toluén
Pentylmagnéziumbromid (2,0M v dietylétere, 25 ml, 50 mmol) sa pomaly pri 0eC pridá k p-tolylbenzaldehydu (5,0 ml, 42,4 mmol) v tetrahydrofuráne (50 ml). Reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti, 3 hodiny mieša a pridá sa k nej IM kyselina chlorovodíková. Vodný roztok sa extrahuje etylacetátom. Organický roztok sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa rozpustí v pyridíne (35 ml) a k pyridínovému roztoku sa pridá diacyléter (10 ml). Reakčná zmes sa 24 hodín mieša a zriedi vodou. Produkt sa extrahuje do etylacetátu (3 x). Organický roztok sa premyje IM kyselinou chlorovodíkovou a potom vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití 10% etylacetátu v hexánoch, ako
226 elučného činidla. Získa sa 4-[(1-acetyloxy)hexyl]toluén (2,082 g). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,12 - 7,28 (m, 4H),
5,69 (t, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,88 (m, 1H),
1,74 (m, 1H), 1,27 (m, 6H), 0,86 (m, 3H), MS: 252 (M+18)
Stupeň B: Bromácia na derivát benzylbromidu
Zmes 4-[(1-acetyloxy)hexyl]toluénu (2,082 g, 8,89 mmol), N-brómsukcínimidu (1,58 g, 8,89 mmol) a katalytického AIBN v tetrachlórmetáne (30 ml) sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa ochladí a premyje nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným, vysuší síranom horečnatým, pŕefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití 5% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (2,67 g). NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,34 - 7,40 (m, 4H), 5,70 (t, 1H), 4,47 (s, 2H), 2,06 (s,3H), 1,86 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,27 (m, 6H), 0,85 (m, 3H)
Podobne sa postupom opísaným v preparatívnom príklade G1 pri použití vhodných východiskových látok vyrobí nasledujúca zlúčenina.
Preparatívny príklad G2
1—(5-Brómmetyltiofen-2-yl)hexylester octovej kyseliny
Preparatívny príklad Hl
Trans-1-(3-Brómpropenyl)-3,5-dichlórbenzén
Stupeň A: Grignardova reakcia l-(3,5-Dichlórfenyl)prop-2-en-l-ol
227
Roztok 3,5-dichlórbenzaldehydu (7,5 g, 43 mmol) v tetrahydrofuráne (75 ml) sa ochladí na 0°C a prikvapká sa k nemu vinylmagnéziumbromid (IM v tetrahydrofuráne, 48 ml, 48 mmol). Reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti, cez noc mieša a pridá sa k nej IM vodná kyselina chlorovodíková a etylacetát. Vodný roztok sa extrahuje etylacetátom. Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho prečistenia.
Stupeň B: Bromácia
Zvyšok pripravený v stupni A sa rozpustí v dietylétere a vzniknutým roztokom sa 15 minút pomaly nechá prebublávať. bromovodík. Reakčná zmes sa 24 hodín mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nej voda a etylacetát. Vodný roztok sa extrahuje etylacetátom. Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Po prečistení rýchlou chromatografiou pri použití hexánov, ako elučného činidla, sa získa zlúčenina uvedená v nadpise (6,91 g). 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,24 (s, 3H), 6,53 (d, 1H), 6,40 (m, 1H), 4,10 (m, 2H)
Podobne sa pri použití postupu opísaného v preparatívnom postupe Hl z vhodných východiskových látok vyrobí nasledujúca zlúčenina.
Preparatívny príklad H2 Trans-1-(3-Brómpropenyl)-3,5-difluórbenzén ^H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 6,83 - 6,95 (m, 2H) , 6,65 - 6,75 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,34 - 6,45 (m, 1H), 4,10 (d, 2H)
228
Preparatívny príklad II
4-Izobutylbenzylbromid
Stupeň A: Redukcia (4-1zobuty1fenyl)metano1
Roztok lítiumalumíniumhydridu (30 ml, IM v tetrahydrofuráne, 30 mmol) sa pri 0°C prikvapká k roztoku 4-izobutylbenzoovej kyseliny (5,34 g, 30 mmol) v tetrahydrofuráne (50 ml). Ľadový kúpe! sa odstaví a reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a opatrne naleje do zmesi ľadu a vodnej kyseliny chlorovodíkovej (10 ml, 6M). Produkt sa extrahuje etylacetátom. Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa (4-izobutylfenyl)metanol, ktorý sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho prečistenia. ^-H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,26 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 4,65 (s, 2H), 2,46 (d, 2H),
1,85 (m, 1H), 0,89 (d, 6H)
Stupeň B: Bromácia
Roztokom (4-izobutylfenyl)metanolu (5 g, 28 mmol) v dietylétere (50 ml) sa 10 až 15 minút vedie prúd plynného bromovodíka. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša a potom naleje na ľad (100 g). K vzniknutej zmesi sa pridá dietyléter a organický roztok sa premyje vodným roztokom chloridu sodného (2x). Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (6 g). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,28 (d, 2H),
7,10 (d, 2H), 4,49 (s, 2H), 2,45 (d, 2H), 1,84 (m, 1H), 0,89 (d, 6H)
229
Podobne sa z vhodných východiskových látok pri použití postupu opísaného v preparatívnom príklade II pripraví nasledujúca zlúčenina.
Preparatívny príklad 12
1-(Brómmetyl)-4-(fenylmetyl)benzén
Preparatívny príklad J1
7-[(4-Formylbenzyl)metánsulfonylamino]heptánová kyselina
Stupeň A
1-Brómmety1-4-vinylbenzén
Bróm (16,4 g, 103 mmol) sa pri 0°C pomaly pridá k roztoku trifenylfosfínu (28,87 g, 110,1 mmol) v dichlórmetáne (260 ml). Po 10 minútach sa k vzniknutej zmesi pridá 4-vinylbenzylalkohol (12,5 g, 93,3 mmol). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri 0°C, premyje vodou (lx) a potom vodným roztokom chloridu sodného (lx). Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje pri zníženom tlaku. Produkt sa trituruje s petroléterom (3x). Éterový roztok sa skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití hexánov, ako elučného činidla. Získa sa 4-vinylbenzylbromid (6,23 g). ^H NMR (400 MHz, CDC13): 6 7,32 - 7,45 (m, 4H), 6,72 (dd, 1H), 5,77 (d, 1H), 5,28 (d, 1H), 4,50 (s, 2H)
Stupeň B: Alkylácia
Etyl-7-[(4-vinylbenzyl)metánsulfonylaminoJheptanoát
230
Postupom opísaným v preparatívnom príklade BI sa etyl-7-metánsulfonylaminoheptanoát (2,30 g, 9,02 mmol) 3 hodiny pri teplote miestnosti alkyluje 4-vinylbenzylbromidom (1,77 g, 9,02 mmol). Po rýchlej chromatografii pri použití 10 až 50% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla, sa získa etyl-7-[(4-vinylbenzyl)metánsulfonylamino]heptanoát (2,21 g). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,23 - 7,45 (m, 4H),
6,72 (dd, 1H), 5,76 (d, 1H), 5,28 (d, 1H), 4,38 (s, 2H),
4,12 (q, 2H), 3,14 (t, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,24 (t, 2H),
1,15 - 1,64 (m, 11H), MS: 385 (M+18)
Stupeň C: Oxidácia
Roztok etyl-7-[(4-vinylbenzyl)metánsulfonylamino]heptanoátu (2,2 g, 6,0 mmol) v dioxáne (45 ml) sa pridá k roztoku N-oxidu N-metylmorfolínu (1,47 g, 12,5 mmol) vo vode (45 ml). K vzniknutej zmesi sa pridá oxid osmičelý (4,6 ml, 2,5% [hmotnostné] v 2-metyl-2-propanole). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti, rozloží IM kyselinou chlorovodíkovou (50 ml) a vodný roztok sa extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje vodou (lx) a potom vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v 35% vodnom tetrahydrofuráne (100 ml) a k vzniknutému roztoku sa pridá jodistan sodný (1,41 g,
6,59 mmol). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom zriedi etylacetátom a vodou. Organický roztok sa premyje vodou (lx) a potom vodným roztokom chloridu sodného (lx), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (1,9 g), ktorá sa použije bez ďalšieho prečistenia. ΧΗ NMR (400 MHZ, CDC13): δ 10,0 (s, 1H) , 7,82 - 7,90 (d, 1H), 7,50 - 7,59 (d, 2H), 5,30 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,05
- 4,18 (m, 2H), 3,12 - 3,22 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,19
- 2,30 (m, 2H), 1,42 - 1,62 (m, 6H), 1,18 - 1,30 (m, 3H), MS: 387 (M+18)
231
Preparatívny príklad KÍ
Etylester (4-metánsulfonylaminobutoxy)octovej kyseliny
Stupeň A: Alkylácia
Etylester (4-brómbutuxy)octovej kyseliny
Roztok etylglykolátu (4,6 g, 44 mmol) v dimetylformamide (50 ml) sa ochladí na 0°C a pomaly sa k nemu pridá roztok bis(trimetylsilyl)amidu (l,0M v tetrahydrofuráne, 53 ml, 53 mmol). Reakčná zmes sa 15 minút mieša a pridá sa k nej 1,4-dibrómbután (5,6 ml, 48,4 mmol). Reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti, 24 hodín mieša a pridá sa k nej dietyléter. Organický roztok sa premyje postupne kyselinou chlorovodíkovou (IM, 3x), vodou (3x) a vodným roztokom chloridu sodného (lx). Organický roztok sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Pri pokusu o vákuovú destiláciu sa odstráni väčšina nečistôt a získa sa zmes produktu a 1,4-dibrómbutánu (3,539 g). Táto zmes sa podrobí rýchlej chromatografii pri použití zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 9:1, ako elučného činidla. Získa sa etylester (4-brómbutoxy)octovej kyseliny (1,862 g). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 4,19 (q, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,54 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,26 (t, 3H), MS: 239,1 (M+)
Stupeň B: Alkylácia
K zmesi hydridu sodného (60% v oleji, 167 mg, 4,18 mmol) a dimetylformamidu (10 ml) sa pridá roztok metánsulfónamidu (398 mg, 4,18 mmol) v dimetylformamide. Vzniknutá zmes sa 1,5 hodiny zahrieva na 100’C, potom ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nej roztok etylesteru (4-brómbutoxy)
232
octovej kyseliny (1,000 g, 4,182 mmol) v dimetylformamide (10 ml). Reakčná zmes sa 21 hodín zahrieva na 100°C, ochladí a pridá sa k nej voda. Vodný roztok sa koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou okyslí na pH 2. Vodný roztok sa extrahuje etylacetátom (4x). Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití 60% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (181 mg). NMR (400 MHz, CDClg): δ 4,90 (m, 1H), 4,20 (q, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,54 (m, 2H),
3,16 (m, 2H), 2,93 (s, 2H), 1,69 (m, 4H), 1,26 (t, 3H), MS: 254,1 (M+l)
Preparatívny príklad Ll
1-(2-Brómetoxy)-3,5-dichlórbenzén
K roztoku hydroxidu sodného (2,45 g, 61,3 mmol) vo vode (20 ml) sa pridá 3,5-dichlórfenol (5 g, 30,7 mmol). Výsledný roztok sa 1 hodinu zahrieva k spätnému toku, ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nemu dibrómetán (11,52 g,
61,3 mmol). Reakčná zmes sa 24 hodín zahrieva k spätnému toku. Výsledný roztok sa ochladí a zriedi etylacetátom. Organický roztok sa postupne premyje kyselinou chlorovodíkovou (IM, lx), vodou (lx) a vodným roztokom chloridu sodného (lx). Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Po prečistení rýchlou chromatografiou pri použití hexánov až 5% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla, sa získa zlúčenina uvedená v nadpise (3,79 g). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,98 (m, 1H), 6,82 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 3,61 (t, 2H)
Podobne sa pri použití postupu opísaného v preparatívnom príklade Ll z vhodných východiskových látok pripravia nasledujúce zlúčeniny.
233
Preparatívny príklad L2 l-(2-Brómetoxy)-3,5-dimetylbenzén
Preparatívny príklad L3
1-(2-Brómetoxy)-3,5-dimetoxybenzén
Preparatívny príklad Ml
4-(1-Hydroxyhexyl)benzaldehyd
Roztok 4-dietoxymetylbenzaldehydu (0,300 ml, 1,51 mmol) v tetrahydrofuráne (3 ml) sa ochladí na O’C a prikvapká sa k nemu pentylmagnéziumbromid (3,0 ml, 2,0M v tetrahydrofuráne, 6 mmol). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri O’C, potom zahreje na teplotu miestnosti a pridá sa k nej nasýtený vodný chlorid amónny. Vodný roztok sa extrahuje etylacetátom. Organický roztok sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom hoŕečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa rozpustí v 10% vodnom acetóne (50 ml) ak vzniknutému roztoku sa pridá vlhká živica Amberlyst (1,5 g). Vzniknutá zmes sa 24 hodín mieša a potom sa z nej filtráciou cez celit odstráni živica. Filtračný roztok sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Po prečistení rýchlou chromatografiou pri použití zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 4:1, ako elučného činidla, sa získa zlúčenina uvedená v nadpise (1,15 g). NMR (400 MHz, CDC13): S 9,99 (s, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 4,77 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,74 (m, 2H), 1,48 - 1,28 (m, 6H), 0,87 (m, 3H)
Preparatívny príklad N1
1-(3-Brómpropyl)-3-chlórbenzén
234
Stupeň A: Redukcia
3-(3-Chlórfenyl)propán-1-o1
Suspenzia lítiumalumíniumhydridu (2,08 g, 54,7 mmol) v tetrahydrofuráne (100 ml) sa ochladí na -78°C a pridá sa k nej roztok 3-chlórškoricovéj kyseliny (5,00 g, 27,4 mmol) v tetrahydrofuráne (25 ml). Ľadový kúpeľ sa odstaví a výsledná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti a po 6 hodinách rozloží prídavkom dekahydrátu síranu sodného. Vzniknutá zmes sa cez noc mieša, potom sa z nej pri použití etylacetátu, filtráciou odstráni pevná látka. Organický roztok sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa 3-(3-chlórfenyl)propan-l-ol (5,17 g) vo forme oleja. XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,30 - 7,07 (m, 4H), 5,06 (bs, 1H), 3,67 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 1,89 (m, 2H)
Stupeň B: Bromácia
Roztok 3-(3-chlórfenyl)propan-l-olu (12,54 g, 73,6 mmol) a N,N'-karbonyldiimidazolu (13,12 g, 81 mmol) v acetonitrile sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nemu alylbromid (53,43 g, 442 mmol). Reakčná zmes sa 24 hodín zahrieva k spätnému toku, ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nej vodný roztok chloridu sodného a etylacetát. Vodný roztok sa extrahuje etylacetátom. Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Po rýchlej chromatografii sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku približne 85 %. XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,30 - 7,09 (m, 4H), 3,38 (t, 2H), 2,76 (t, 2H), 2,15 (t, 2H)
235
Preparatívny príklad 01
2-Indanyletylbromid
Stupeň A: Redukcia
2-Indanyletanol
Lítiumalumíniumhydrid (IM v dietylétere, 14 ml, 14 mmol) sa pomaly pridá k roztoku 2-indanyloctovej kyseliny (2,5 g, 14 mmol) v dietylétere. Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku, ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nej voda a etylacetát. Organický roztok sa premyje vodou (2x) a vodným roztokom chloridu sodného (lx), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa 2-indanyletanol (2,1 g), ktorý sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho prečistenia. NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,08 - 7,24 (m, 4H), 3,75 (t, 2H), 3,07 (m, 2H), 2,61 (m, 3H), 1,80 (m, 2H), MS: 180 (M+18)
Stupeň B: Bromácia
2-Indanyletylbromid
N,N-Karbonyldiimidazol (2,0 g, 12,3 mmol) sa pridá k roztoku 2-indanyletanolu (2,0 g, 12,3 mmol) v acetonitrile. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nej alylbromid (8,93 g, 73,8 mmol). Reakčná zmes sa 24 hodín zahrieva na 70C a naleje do vody. Vodný roztok sa extrahuje dietyléterom. Organický roztok sa premyje vodou (lx) a potom vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (2,54 g). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,10 - 7,25 (m, 4H), 3,48 (t, 2H), 3,11 (m, 2H),
2,63 (m, 3H), 2,07 (m, 2H)
236
Preparatívny príklad PI
Trans-3-[(3,5-dichlórfenyl)alyljmetánsulfónamid
Zmes metánsulfónamidu (3,27 g, 34,4 mmol), trans(3,5-dichlórfenyl)alylbromidu (1,83 g, 6,88 mmol), uhličitanu draselného (0,95 g, 6,88 mmol) a acetonitrilu sa 24 hodín zahrieva na 55”C. Reakčná zmes sa naleje do zmesi etylacetátu a IM kyseliny chlorovodíkovej. Organický roztok sa premyje niekoľkokrát IM kyselinou chlorovodíkovou, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití 30% až 40% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (1,40 g). 1H NMR (400 MHz, CDC13): S 7,24 (m, 3H), 6,50 (d, 1H), 6,25 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,94 (m, 2H), 3,00 (s, 3H)
Preparatívny príklad Q1
Etylester (4-metánsulfonylaminofenylJmaslovej kyseliny
Stupeň A: Esterifikácia
Etylester 4-(4-aminofenyl)maslovej kyseliny
K roztoku 4-(4-aminofenylJmaslovej kyseliny (6,0 g, 33,48 mmol) v etanole sa pridá kyselina sírová, ako katalyzátor. Reakčná zmes sa 24 hodín mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nej kyselina chlorovodíková (5 ml, 6M). Reakčná zmes sa 24 hodín zahrieva k spätnému toku a skoncentruje pri zníženom tlaku. K zvyšku sa pridá dichlórmetán a voda. Hodnota pH zmesi sa nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným nastaví na 7,0. Organický roztok sa premyje vodou (lx) a vodným roztokom chloridu sodného (lx),
237 vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje. Získa sa etylester 4-(4-aminofenyl)maslovej kyseliny (1,35 g). ’-H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 6,95 (d, 2H), 6,61 (d, 2H), 4,10 (q, 2H), 3,66 (bs, 2H), 2,53 (t, 2H), 2,29 (t, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,24 (t, 3H)
Stupeň B: Vytvorenie sulfónamidu
K roztoku etylesteru 4-(4-aminofenyl)maslovéj kyseliny (1,50 g, 7,25 mmol) v dichlórmetáne sa pridá pyridín (0,87 ml, 10,9 mmol). Reakčná zmes sa ochladí na 0°C a pridá sa k nej metánsulfonylchlorid (913 mg, 7,97 mmol). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri 0’C a 2 hodiny pri teplote miestnosti a naleje do vody. K vodnej zmesi sa pridá dichlórmetán. Hodnota pH vzniknutej zmesi sa pri použití IM kyseliny chlorovodíkovej nastaví na 1,0. Organický roztok sa premyje vodou (lx) a vodným roztokom chloridu sodného (lx), vysuší síranom horečnatým a skoncentruje pri zníženom tlaku. Výsledný produkt počas státia vykryštalizuje. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (2,03 g). 1H NMR (400 MHz, CDC13):
δ 7,09 - 7,32 (m, 4H), 4,12 (q, 2H) , 2,97 (s, 3H),
(t, 2H), 2,30 (t, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,24 (t, 3H)
P r e p a r a t í v n y P r í k 1 a d R
Etylester [2-(2metánsulfonylaminoetyl)fenoxy]octovej kyseliny
Stupeň A: Vytvorenie sulfónamidu
N-[2-(2-Metoxyfenyl)etyl]metánsulfónamid
K roztoku 2-metoxyfenetylamínu (15,1 g, 100 mmol) v dichlórmetáne (100 ml) sa pridá pyridín (12,0 ml, 150 mmol). Reakčná zmes sa ochladí na 0°C a pridá sa k nej
238 metánsulfonylchlorid (12,6 g, 110 mmol). Reakčná zmes sa 0,5 hodiny mieša pri 0°C a 2 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa k nej pridá voda. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2x). Organický roztok sa premyje vodou (lx) a vodným roztokom chloridu sodného (lx), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa N-[2-(2-metoxyfenyl)etyl]metánsulfónamid (18,5 g).
Stupeň B: Demetylácia
N-[2-(2-Hydroxyfenyl)etyl]metánsulfónamid
Bromid boritý (l,0M v dichlórmetáne, 80,8 ml,
80,8 mmol) sa pridá k roztoku N-[2-(2-metoxyfenyl)etyl]metánsulfónamidu (18,5 g, 80,8 mmol) v dichlórmetáne (200 ml). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti a naleje do vody (200 ml). Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2x). Organický roztok sa premyje vodou (lx) a nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa N-[2-(2-hydroxyfenyl)etyl]metánsulfónamid (16,8 g). XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,11 (m, 2H), 6,86 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 4,79 (m, 1H), 3,39 (t, 2H), 2,88 (t, 2H), 2,77 (s, 3H)
Stupeň C: Alkylácia
Zmes N-[2-(2-hydroxyfenyl)etyl]metánsulfónamidu (4,3 g, 20 mmol), jodidu sodného (1,2 g, 8,0 mmol), uhličitanu draselného (6,07 g, 44 mmol), etylbrómacetátu (3,34 g, 20 mmol) a dimetylformamidu (70 ml) sa 24 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom naleje do vody. Vodný roztok sa extrahuje dichlórmetánom. Organický roztok sa premyje vodou (lx) a potom vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Po
239 rýchlej chromatografii pri použití hexánov až zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 7:3, ako elučného činidla, sa získa zlúčenina uvedená v nadpise (800 mg). NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,18 (m, 2H), 6,93 (t, 1H), 6,71 (m, 1H), 4,97 (m, 1H,
4,65 (S, 2H), 4,24 (q# 2H), 3,42 (m, 2H), 2,94 (t, 2H),
2,75 (s, 3H), 1,27 (t, 3H), MS: 319 (M+18)
P r e p a r a t í v ny príklad S 1
1-(3,5-Dichlórfenyl)propylbromid
Stupeň A
3-(3,5-Dichlórfenyl)akrylová kyselina
Zmes 3,5-dichlórbenzaldehydu (15,0 g, 85,7 mmol) (15,0 g, 85,7 mmol), malónovej kyseliny (12,5 g, 120,2 mmol) a piperidínu (5 ml) sa zahrieva 2 hodiny na 100’C a 1 hodinu na 150°C, potom naleje do 3M kyseliny chlorovodíkovej (200 ml). Vylúčená zrazenina sa odfiltruje. Produkt sa prečistí prekryštalizovaním zo 100 ml horúceho etanolu. Získa sa 3(3,5-dichlórfenyl)akrylová kyselina (11,5 g). •’-H NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ 12,6 (bs, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,64 - 7,51 (m, 2H), 6,72 (d, 1H)
Stupeň B: Hydrogenácia
3-(3,5-Dichlórfenyl)propiónová kyselina
K roztoku 10% paládia na uhlíku (1,5 g) v tetrahydrofuráne (200 ml) sa pridá 3-(3,5-dichlórfenyl)akrylová kyselina (11,5 g). Reakčná zmes sa hydrogenuje v Parrovom hydrogenačnom zariadení počas 3 hodín za tlaku 343,5 kPa, potom sa z nej filtráciou cez celit odstráni katalyzátor. Organický roztok sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa
240 sa 3-(3,5-dichlórfenyl)propiónová kyselina (11,3 g). ^H NMR (400 MHZ, CDC13): S 7,00 - 7,35 (m, 3H), 2,89 (t, 2H), 2,66 (t, 2H)
Stupeň C: Redukcia
3-(3,5-Dichlórfenyl)propanol
Lítiumalumíniumhydrid (IM v dietylétere, 10 ml, 10 mmol) sa pomaly pridá k roztoku 3-(3,5-dichlórfenyl)propiónovej kyseliny (2,19 g, 10 mmol) v dietylétere (50 ml). Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku, ochladí na teplotu miestnosti a opatrne sa k nej pridá 2M hydroxid sodný (1 ml) a nasýtený vodný chlorid amónny (3 ml). Výsledný roztok sa pŕefiltruje cez celit. Filtrát sa vysuší síranom horečnatým, pŕefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití 25% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa
3-(3,5-dichlórfenyl)propanol (640 mg). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,17 (m, 1H), 7,07 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 1,84 (m, 2H)
Stupeň D: Bromácia
Trifenylfosfín (315 mg, 1,20 mmol) sa pridá k roztoku 3-(3,5-dichlórfenyl)propanolu (200 mg, 0,98 mmol) v dichlórmetáne (20 ml). Reakčná zmes sa ochladí na 0°C a prikvapká sa k nej bróm (207 mg, 1,30 mmol). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri 09C, zahreje na teplotu miestnosti a naleje do vody. Vodný roztok sa extrahuje dichlórmetánom. Organický roztok sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, pŕefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití hexánov, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (134 mg). 1H NMR (400
241
MHZ, CDC13): δ 7,21 (m, 1H), 7,08 (m, 2H), 3,37 (t, 2H),
2,74 (t, 2H), 2,13 (m, 2H)
Preparatívny príklad TI
Metylester 4-(2-metánsulfonylaminoetoxy)benzoovej kyseliny
Stupeň A: Deprotekcia
Hydrochloridová soí metylesteru 4-(2-aminoetoxy)benzoovej kyseliny
K roztoku metylesteru 4-[2-(2,2-dimetylpropionylamino)etoxy]benzoovej kyseliny (350 mg) v etanole (6 ml) sa pri 0C pridá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (3 ml). Vzniknutý roztok sa zahreje na teplotu miestnosti a skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa hydrochloridová sol metylesteru 4-(2-aminoetoxy)benzoovej kyseliny (266 mg) vo forme bielej pevnej látky, ktorá sa bez ďalšieho prečistenia použije v nasledujúcom stupni.
Stupeň B: Tvorba sulfónamidu
Metánsulfonylchlorid (144 mg, 1,27 mmol) sa pri 0“C pridá k roztoku metylesteru 4-(2-aminoetoxyJbenzoovej kyseliny (266 mg, 1,15 mmol) a pyridínu (255 mg, 2,52 mmol) v dichlórmetáne (10 ml). Výsledný roztok sa zahreje na teplotu miestnosti, 24 hodín mieša a pridá sa k nemu etylacetát. Organický roztok sa premyje kyselinou chlorovodíkovou (IM, 2x) a potom vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (240 mg). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,99 (dd, 2H), 6,90 (dd, 2H), 4,77 (m, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,58 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), MS: 274 (M+l)
242
Preparatívny príklad U1
Metylester 7-(4-butylfenylamino)heptánovej kyseliny
Pri použití postupu opísaného v stupni A príkladu sa reduktívnou amináciou 4-butylbenzaldehydu (1,50 g, 9,26 mmol) hydrochloridom metylesteru 7-aminoheptánovej kyseliny (1,51 g, 7,72 mmol) získa zlúčenina uvedená v nadpise (955 mg). 1H NMR (300 MHZ, CDC13): δ 7,29 (d, 2H), 7,16 (d, 2H),
3,85 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,54 (m, 1H), 2,70 (t, 2H), 2,59 (t, 2H), 2,29 (t, 2H), 1,60 (m, 6H), 1,32 (m, 6H), 0,92 (t, 3H), MS: 306 (M+l)
Preparatívny príklad VI [3-(Metánsulfonylaminometyl)fenoxy]octová kyselina
Stupeň A: Tvorba sulfónamidu
N-(3-Metoxybenzyl)metánsulfónamid
Metánsulfonylchlorid (4,170 g, 36,4 mmol) sa pri teplote miestnosti pridá k roztoku 3-metoxybenzylamínu (5,000 g, 36,4 mmol) a trietylamínu (3,946 g, 39,0 mmol) v tetrahydrofuráne (100 ml). Vzniknutá zmes sa 18 hodín mieša a odfiltruje sa z nej nerozpustná látka. Organický roztok sa sa skoncentruje a žltý olejovitý zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití zmesi hexánov a etylacetátu 6 : 4 až 1 : 1, ako elučného činidla. Získa sa N-(3-metoxybenzyl)metánsulfónamid (7,431 g). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,26 (m, 1H), 6,92 - 6,82 (m, 3H), 4,62 (m, 1H), 4,28 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), MS: 214 (M-l)
243
Stupeň B: Demetylácia
N-(3-Hydroxybenzyl)metánsulfónamid
Roztok bromidu boritého (1,OM v dichlórmetáne, 111 ml, 111 mmol) sa pri 0°C pomaly pridá k roztoku N-(3metoxybenzyl)metánsulfónamidu (12,000 g, 55,7 mmol) v dichlórmetáne (200 ml). Reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti, 4 hodiny mieša a opatrne sa k nej pridá metanol (100 ml). Výsledný roztok sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Po rýchlej chromatografii pri použití zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 1:1, ako elučného činidla, sa získa N-(3-hydroxybenzyl)metánsulfónamid (11,50 g). NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,20 (m, 1H), 6,84 (m, 2H), 6,77 (m, 1H), 4,83 (bs,lH), 4,24 (s, 2H), 2,86 (s, 3H), MS: 201 (M+)
Stupeň C: Alkylácia
Zmes N-(3-hydroxybenzylJmetánsulfónamidu (6,000 g,
29,82 mmol), metylbrómacetátu (4,562 g, 29,82 mmol), uhličitanu draselného (4,121 g, 29,82 mmol) a acetónu (250 ml) sa 68 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa z nej odfiltruje pevná látka a filtrační roztok sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Po prečistení rýchlou chromatografiou pri použití zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 1:1, ako elučného činidla, sa získa zlúčenina uvedená v nadpise (5,637 g). l-H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,25 (m, 1H) , 6,96 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,82 (m, 1H), 4,63 (m, 3H), 4,28 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), MS: 274 (M+l)
Preparatívny príklad W1
Etylester [3-(Metánsulfonylaminometyl)fenyl]octovej kyseliny
244
Stupeň A: Vznik esteru
Etylester (3-brómfenyl)octovej kyseliny
K roztoku 3-brómfenyloctovej kyseliny (10,0 g,
46,5 mmol) v acetonitrile (150 ml) sa pridá uhličitan draselný (7,39 g, 53,5 mmol) a potom etyljodid (5,6 ml, 70,0 mmol). Výsledná zmes sa 2,5 hodiny zahrieva k spätnému toku, ochladí na teplotu miestnosti a pri zníženom tlaku sa z nej odstránia prchavé látky. K zvyšku sa pridá voda. Vodný roztok sa extrahuje etylacetátom (3x). Spojené organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného. Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa etylester (3-brómfenyl)octovej kyseliny (9,30 g) vo forme oleja. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,43 (s, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,21 - 7,16 (m, 2H),
4,14 (q, 2H), 3,65 (s, 2H), 1,24 (t, 3H)
Stupeň B: Vznik nitrilu
Etylester (3-Kyanofenyl)octovej kyseliny
Zmes etylesteru (3-brómfenyl)octovej kyseliny (9,15 g, 37,6 mmol), kyanidu mečfného (5,06 g, 56,5 mmol) a 1-metyl-
2-pyrrolidinónu (80 ml) sa pod ochranným štítom umiestni do olejového kúpeľa s teplotou 120°C. Reakčná zmes sa 1 hodinu zahrieva na 200’C a pridá sa k nej ďalší kyanid meďný (na špičku špachtle). Reakčná zmes sa ďalej zahrieva počas 0,5 hodiny, potom ochladí na teplotu miestnosti a zriedi etylacetátom. Organický roztok sa premýva zmesou vody a vodného roztoku hydroxidu amónneho v pomere 2 : 1 (objemovo), kým modrá farba roztoku trvalé nevymizne. Organický roztok sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Rýchlou chromatografiou pri použití zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 9:1, ako elučného
245 činidla, sa získa etylester (3-kyanofenyl)octovej kyseliny (6,31 g) vo forme číreho oleja, ktorý počas státia stuhne. 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,57 - 7,50 (m,3H), 7,42 (m, 1H), 4,15 (q, 2H), 3,63 (s, 2H), 1,24 (t, 3H)
Stupeň C: Redukcia nitrilu
Hydrochlorid etylesteru (3-aminometylfenyl)octovej kyseliny
Roztok etylesteru (3-kyanofenyl)octovej kyseliny (6,3 g, 33,29 mmol) v metanole (50 ml) sa pod atmosférou dusíka pridá k zmesi 10% paládia na uhlíku (1,26 g) v etanole (50 ml). K vzniknutej zmesi sa pridá ďalší etanol (150 ml) a potom roztok chlorovodíka v dioxáne (4M, 11,4 ml,
45,6 mmol). Reakčná zmes sa 20 hodín hydrogenuje v Parrovom zariadení za tlaku 309,15 kPa, potom sa z nej odfiltruje katalyzátor. Filtračný roztok sa skoncentruje, čím sa získa etylester (3-aminometylfenyl)octovej kyseliny vo forme hydrochloridovej soli (7,31 g,). ^H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,42 - 7,32 (m, 4H), 4,12 (q, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 1,23 (t, 3H)
Stupeň D: Vznik sulfónamidu
Etylester [3-(Metánsulfonylaminometyl)fenyl]octovej kyseliny
Metánsulfonylchlorid (2,6 ml, 34 mmol) sa pri 0°C pomaly pridá k roztoku hydrochloridu etylesteru (3-aminometylfeny1)octovéj kyseliny (7,31 g, 34 mmol) a trietylamínu (9,8 ml) v dichlórmetáne (100 ml). Vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša a pridá sa k nej IM vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej. Vodný roztok sa extrahuje dichlórmetánom (3 x). Spojené organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného. Organický roztok sa vysuší síranom horeč
246 natým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Po prečistení rýchlou chromatografiou pri použití zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 1:1, ako elučného činidla, sa získa titulný sulfónamid (8,56 g) vo forme číreho bezfarbého oleja. 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,34 - 7,21 (m, 4H), 4,70 (br, 1H), 4,29 (d, 2H), 4,12 (q, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,86 (s, 3H), 1,24 (t, 3H)
V nasledujúcom texte sú uvedené ďalšie príklady uskutočnenia vynálezu.
Stredotlaková chromatografia sa uskutočňuje na systému Flash 40 Biotage (Biotage Inc., Dyax Corp., Charlottesvile, Virginia, USA).
Príklady 75 až 110
Zlúčeniny z príkladov 75 až 110 sa pripravia podobným postupom, aký je opísaný v príklade 1 tak, že sa v alkylačnom stupni A ako východiskové látky použijú vhodné alkylačné činidlá a sulfónamidy. Po stupni A nasleduje stupeň B hydrolýzy esteru. Pri každom z príkladov sú uvedené odchýlky v reakčných teplotách a reakčných časoch oproti stupni A príkladu 1.
Príklad 75
5-{3-[(6-Chlórchinolin-2-ylmetyl)metánsulfonylamino]propyl}tiofén-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 2 hodiny pri teplote miestnosti a 24 hodín pri 75°C. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,01 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,52 - 7,54 (m, 2H),
7,35 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,02 (bs, 1H),
247
3,19 - 3,24 (m, 2H), 2,89 (s, 2H), 2,62 (t, 2H), 1,72 (t, 2H), MS: 453 (M+14)
Príklad 76
5-(3-{[2-(3,5-Bistrifluórmetylfenoxy)etyl]metánsulfonylamino }propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 24 hodín pri teplote miestnosti. ΣΗ NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,69 (d, 1H) , 7,48 (s, 1H) , 7,25 (s, 2H), 6,84 (d, 1H), 4,22 (t, 2H), 3,63 (t, 2H), 3,36 (t, 2H), 2,91 - 2,96 (m, 5H), 2,10 (t, 2H), MS: 519 (M+l)
Príklad 77
5-(3-{Metánsulfonyl-[2-(3-metoxyfenoxy)etyl]amino}propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 30 minút pri teplote miestnosti. XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,70 (d, 1H), 7,15 - 7,19 (m, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,51 - 6,54 (m, 1H), 6,39 - 6,47 (m, 2H), 4,10 (t, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,62 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 2,91 - 2,97 (m, 5H), 2,07 (t, 2H), MS: 412 (M-l)
Príklad 78
7-{[3-(3-Chlór-5-metoxyfenoxy)propyl]metánsulfonylamino}heptánová kyselina
Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 24 hodín pri teplote miestnosti. ^H NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,48 - 6,51 (m, 2H) , 6,32 (S, 1H), 3,97 (t, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,33 (t, 2H), 3,16 (t,
2H), 2,82 (s, 3H), 2,33 (t, 2H), 2,07 (t, 2H), 1,60 - 1,61 (m, 4H), 1,31 - 1,33 (m, 4H), MS: 420 (M-l)
248
Príklad 79
5—(3—{[3-(3-Chlór-5-metoxyfenoxy)propyl]metánsulfonylamino }propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 24 hodín pri teplote miestnosti. ΤΗ NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,69 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,47 - 6,50 (m, 2H), 6,30 - 6,31 (m, 1H), 3,97 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,36 (t, 2H), 3,24 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 2,83 (s, 2H), 1,98 - 2,11 (m, 4H), MS: 460 (M-l)
Príklad 80
5-(3-{[3-(3,5-Dichlórfenoxy)propyl]metánsulfonylamino}propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 24 hodín pri teplote miestnosti. XH NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,69 (d, 1H), 6,94 (t, 1H),
6,82 (d, 1H), 6,76 (s, 2H), 3,99 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,24 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 2,84 (s, 3H), 1,98 - 2,12 (m, 4H), MS: 466 (M-l)
Príklad 81
5-(3-{[2-(3-Etylfenoxy)etyl]metánsulfonylamino}propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 24 hodín pri teplote miestnosti. TH NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,70 (d, 1H), 7,19 (t, 1H),
6,81 - 6,85 (m, 2H), 6,65 - 6,68 (m, 2H), 4,11 (t, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,36 (t, 2H), 2,91 - 2,95 (m, 2H), 2,92 (s, 3H),
2,60 (q, 2H), 2,06 - 2,12 (m, 2H), 1,19 -1,25 (m, 3H), MS:
410 (M+-l)
249
Príklad 82
5-(3-([2-(3-Izopropylfenoxy)etyl]metánsulfonylamino}propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 24 hodín pri teplote miestnosti. XH NMR (400 MHz, CDCl-j): 8 7,70 (d, 1H) , 7,20 (t, 1H) ,
6,84 - 6,86 (m, 2H), 6,65 - 6,71 (m, 2H), 4,11 (t, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,37 (t, 2H), 2,92 - 2,95 (m, 2H), 2,92 (s, 3H),
2,82 - 2,89 (m, 1H), 2,08 (t, 2H), 1,22 (d, 6H), MS: 424 (M+-l)
Príklad 83
5-(3-(Metánsulfonyl-[2-(3-trifluórmetylfenoxy)etyl]amino}propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 24 hodín pri teplote miestnosti. XH NMR (400 MHZ, CDC13): 8 7,68 (d, 1H), 7,37 (t, 1H),
7,21 - 7,23 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,82 (d, 1H),
4,14 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,34 (t, 2H), 2,92 (t, 2H),
2,90 (S, 3H), 2,07 (t, 2H), MS: 450 (M+-l)
Príklad 84
2-(3-{[2-(3,5-Dichlórfenoxy)etyl]metánsulfonylamino}propyl)tiazol-4-karboxylová kyselina
Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 5 hodín pri 100’C. XH NMR (400 MHZ, CDC13): 8 8,20 (s, 1H), 6,98 (s,lH), 6,89 (s, 2H),
4,16 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,37 (t, 2H), 3,08 (t, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,15 (t, 2H), MS: 452 (M+-l)
250
Príklad 85
5-{3-[Metánsulfonyl-(3-fenylpropyl)amino]propyl}tiofén-
2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 5 hodín pri 100’C. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,57 (d, 1H), 7,22 - 7,26 (m, 2H), 7,12
7,18 (m, 3H), 6,86 (d, 1H), 3,16 - 3,22 (m, 4H), 2,87 (t, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,61 (t, 2H), 1,84 - 1,97 (m, 4H), MS: 380 (M+-l)
Príklad 86
7-{[3-(3,5-Dichlórfenoxy)propyl]metánsulfonylamino}heptánová kyselina
Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 24 hodín pri teplote miestnosti. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,70 (d, 1H), 7,19 - 7,23 (m, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,61 - 6,70 (m, 2H), 6,56 (d, 1H),
4,10 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,34 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,86 -
2,95 (m, 2H), 2,07 (t, 2H), MS: 401 (M+-l)
Príklad 87
5-(3-{Metánsulfonyl-[2-(3-fluórfenoxy)etyl]amino}propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 24 hodín pri teplote miestnosti. ^-H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,70 (d, 1H) , 7,19 - 7,23 (m, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,61 - 6,70 (m, 2H), 6,56 (d, 1H),
4,10 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,34 (t, 2H), 2,90 (s, 3H),
2,86 - 2,95 (m, 2H), 2,07 (t, 2H), MS: 400 (M+-l)
Príklad 88
251
5-(3-{Metánsulfonyl-[3-(3-metoxyfenyl)propylJamino}propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 2 hodiny pri teplote miestnosti. 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,71 (d, 1H), 7,20 (t, 1H),
6,83 (d, 1H), 6,71 - 6,78 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,17 - 3,22 (m, 4H), 2,89 (t, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,61 (t, 2H), 1,88 2,01 (m, 4H), MS: 411 (M+)
Príklad 89
5-[3-(Benzofurán-2-ylmetylmetánsulfonylamino)propylJtiofén-
2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 2 hodiny pri teplote miestnosti. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,68 (d, 1H), 7,54 (d, 1H),
7,42 (d, 1H), 7,22 - 7,32 (m, 2H), 6, ,82 (d, 1H), 6, ,68 (S, 1H),
4,58 (S, 2H), 3,32 (t, 2H), 2,92 (t, 2H) , 2,86 (s, 3H) , 2,01 -
2,08 (m, 2H) , MS: 393 (M+)
Príklad 90
5-(3-{[2-(3-Chlór-5-metoxyfenoxy)etyl]metánsulfonylamino}propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 24 hodín pri teplote miestnosti. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,71 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,08 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,60 (t, 2H), 3,34 (t, 2H), 2,90 - 2,95 (m, 3H), 2,07 (t, 2H), MS: 448 (M+)
Príklad 91
5-(3-{[2-(3-Etoxyfenoxy)etylJmetánsulfonylamino}propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
252
Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 24 hodín pri teplote miestnosti. 1H NMR (400 MHZ, CDClg): δ 7,69 (d, 1H) , 7,16 (t, 1H) ,
6,83 (d, 1H), 6,50 - 6,53 (m, 1H), 6,39 - 6,44 (m, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,98 (q, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 2,86 -
2,94 (m, 5H), 2,04 - 2,11 (m, 2H), 1,39 (t, 3H), MS: 428 (M+)
Príklad 92 (4-{[2-(3,5-Dichlórfenoxy)etylJmetánsulfonylaminoJbutoxy)octová kyselina
Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 2 hodiny pri teplote miestnosti. '•H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 6,96 (s, 1H) , 6,77 (s, 2H) ,
4,10 (s, 4H), 3,56 - 3,60 (m, 4H), 3,30 (t, 2H), 2,89 (s, 3H),
1,73 - 1,80 (m, 2H), 1,63 - 1,69 (m, 2H), MS: 415 (M+l)
Príklad 93 (3-{[ (4-Butoxybenzyl)metánsulfonylamino]metyl)fenyl)octová kyselina
Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 2 hodiny pri teplote miestnosti a 3 hodiny pri 70°C. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,28 -7,33 (m, 1H), 7,17 - 7,25 (m, 5H), 6,85 (d, 2H), 4,29 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,94 (t, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,73 (s, 3H),
1,72 - 1,79 (m, 2H), 1,44 - 1,53 (m, 2H), 0,97 (t, 3H), MS: 423 (M+18)
Príklad 94
7-[(4-ButoxybenzylJmetánsulfonylaminoJheptánová kyselina
Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 2 hodiny pri teplote miestnosti. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,23 (d, 2H) , 6,85 (d, 2H) ,
253
4,29 (s, 2H), 3,94 (t, 2H), 3,11 (t, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,29 (t, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,58 - 1,43 (m, 6H), 1,24 (m, 4H), 0,96 (t, 3H), MS: 403 (M+18)
Príklad 95
7-[(6-Chlórchinolin-2-ylmetyl)metánsulfonylamino]heptánová kyselina
Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 2 hodiny pri teplote miestnosti. 1H NMR (400 MHZ, CDC13): & 8,13 (d, 1H), 8,03 (d, 1H),
7,81 (S, 1H), 7,67 (m, 2H), 4,72 (s, 2H), 3,26 (t, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,25 (t, 2H), 1,52 (m, 4H), 1,22 (m, 4H), MS: 417 (M+18)
Príklad 96 {3-[(Benzofuran-2-ylmetylmetánsulfonylamino)metyl]fenyl}octová kyselina
Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 2 hodiny pri teplote miestnosti. XH NMR (400 MHZ, CDC13): 8 7,52 - 7,19 (m, 8H), 4,42 (S, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,91 (s, 3H)
Príklad 97
(3-{[(4-Etylbenzyl)metánsulfonylamino]metyl}fenyl)octová kyselina
Stupeň A: Metylester (3-{[(4-etylbenzyl)metánsulfonylamino]metyl}fenyl)octovej kyseliny
Reakcia sa uskutočňuje 24 hodín pri teplote miestnosti. XH NMR (400 MHZ, CDC13): 8 7,29 - 7,33 (m, 1H), 7,16 - 7,25 (m, 7H), 4,30 (d, 4H), 3,69 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,64 (q, 2H), 1,54 (t, 3H), MS: 376 (M++l)
254
Stupeň B: (3-{[(4-Etylbenzyl)metánsulfonylamino]metyl}fenyl)octová kyselina ΧΗ NMR (400 MHZ, CDC13): S 7,30 - 7,34 (m, 1H) , 7,15 - 7,25 (m, 7H), 4,29 (d, 4H), 3,65 (d, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,63 (q, 2H) , 1,20 - 1,24 (m, 3H)
Príklad 98
(3-{[Metánsulfonyl-(4-propylbenzyl)amino]metyl}fenyl)octová kyselina
Stupeň A: Metylester (3-{[metánsulfonyl-(4-propylbenzyl)amino]metyl}fenyl)octovej kyseliny
Reakcia sa uskutočňuje 24 hodín pri teplote miest nosti. MS: 408 (M++18)
Stupeň B: (3-{[metánsulfonyl-(4-propylbenzyl)amino]metyl}fenyl)octová kyselina, MS: 374 (M+-l)
Príklad 99
(3-{[(4-Benzylbenzy1)metánsulfonylamino]metyl}fenyl)octová kyselina
Stupeň A: Metylester (3-{[(4-benzylbenzyl)metánsulfonylamino ]metyl}fenyl)octovej kyseliny
Reakcia sa uskutočňuje 24 hodín pri teplote miestnosti. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,14 - 7,29 (m, 13H), 4,28 (d, 4H), 3,95 (S, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 2,75 (s, 3H), MS: 456 (M++18)
255
Stupeň B: (3-{[(4-Benzylbenzyl)metánsulfonylamino]metyl}fenyl)octová kyselina 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,12 - 7,29 (m, 13H), 4,27 (d, 4H), 3,94 (S, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), MS: 422 (M+-l)
Príklad 100 (3—{[(4-Butylbenzyl)(propán-l-sulfonyl)amino]metyl}fenyl)octová kyselina
Stupeň A: Metylester (3—{[(4-butylbenzyl)(propán-l-sulfonyl)amino]metyl}fenyl)octovej kyseliny 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 4,30 (d, 4H), 3,69 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 2,82 - 2,86 (m, 2H), 2,59 (t, 2H), 1,78 - 1,84 (m, 2H), 1,58 (t, 2H)
Stupeň B: (3-{[(4-Butylbenzyl)(propán-l-sulfonyl)amino]metyl}fenyl)octová kyselina 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,12 - 7,32 (m, 8H) , 4,30 (d,
4H), 3,64 (S, 2H), 2,81 - 2,90 (m, 2H), 2,59 (t, 2H), 1,74 -
1,83 (m, 2H), 1,54 - 1,61 (m, 2H), 1,31 - 1,40 (m, 2H), 0,87 - 0,97 (m, 6H), MS: 416 (M+-l)
Príklad 101
7-{Metánsulfonyl-[3-(5-metyltiofén-2-yl)propyl]amino}heptánová kyselina
Stupeň A: Metylester 7-{metánsulfonyl-[3-(5-metyltiofen-
2-yl)propyl]amino}heptánovej kyseliny
256
Reakcia sa uskutočňuje 1 hodinu pri 60“C. ^H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 6,55 (d, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,12 - 3,21 (m, 4H), 2,80 (s, 3H), 2,76 - 2,80 (m, 2H), 2,42 (s, 3H),
2.30 (t, 2H), 1,89 - 1,97 (m, 2H), 1,53 - 1,65 (m, 4H),
1.31 - 1,36 (m, 4H), MS: 376 (M++l), 393 (M++18)
Stupeň B: 7-{Metánsulfonyl-[3-(5-metyltiofen-2-yl)propyl]amino}heptánová kyse1ina XH NMR (400 MHZ, CDC13): δ 6,53 - 6,57 (m, 2H) , 3,12 - 3,21 (m, 4H), 2,80 (s, 3H), 2,78 (t, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,34 (t, 2H), 1,89 - 1,97 (m, 1H), 1,54 - 1,66 (m, 4H), 1,30 - 1,40 (m, 4H), MS: 379 (M++18)
Príklad 102
5-{3-[(3-Furan-2-ylpropy1)metánsulfonylamino]propyl}tiofén-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Metylester 5-{3-[(3-furan-2-ylpropyl)metánsulfonylamino]propyl}tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Reakcia sa uskutočňuje 2 hodiny pri teplote miestnosti. XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,62 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,26 - 6,28 (m, 1H), 6,00 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,18 - 3,23 (m, 4H), 2,88 (t, 2H), 2,81 (s, 3H),
2,66 (t, 2H), 1,90 - 2,03 (m, 4H)
Stupeň B: 5—{3—[(3-Furan-2-ylpropylJmetánsulfonylamino]propyl}tiofén-2-karboxylová kyselina XH NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,71 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,26 - 6,28 (m, 1H), 6,00 - 6,01 (m, 1H), 3,22 (q, 4H), 2,90 (t, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,67 (t, 2H), 1,88 - 2,03 (m, 4H), MS: 370 (M+-l)
257
Príklad 103
7-(Metánsulfony1-[ 3- (3-metoxyfenyl)propyl]aminoJheptánová kyselina
Stupeň A: Metylester 7-{metánsulfonyl-[3-(3-metoxyfenyl)propyljaminojheptánovej kyseliny
Reakcia sa uskutočňuje 2 hodiny pri teplote miestnosti. l-H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,18 - 7,22 (m, 1H), 6,75 - 6,78 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,66 (s, 3H),
3,11 - 3,20 (m, 4H), 2,80 (s, 3H), 2,61 (t, 2H), 2,29 (t, 2H), 1,88 - 1,95 (m, 2H), 1,52 - 1,64 (m, 4H), 1,28 - 1,32 (m, 4H)
Stupeň B: 7-(Metánsulfonyl-[3-(3-metoxyfenyl)propyl]amino}heptánová kyselina l-H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,18 - 7,22 (m, 1H), 6,75 - 6,78 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,11 - 3,20 (m, 4H),
2,80 (S, 3H), 2,61 (t, 2H), 2,34 (t, 2H), 1,89 - 1,95 (m, 2H), 1,53 - 1,66 (m, 4H), 1,29 - 1,36 (m, 4H)
Príklad 104 [3-({[4-(l-Hydroxyhexyl)benzyl]metánsulfonylamino)metyl)fenyljoctová kyselina
Stupeň A: Etylester [3-({[4-(l-hydroxyhexyl)benzyl]metánsulfonylaminoJmetyl)fenyl]octovej kyseliny
Reakcia sa uskutočňuje 2 hodiny pri teplote miestnosti. XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,17 - 7,31 (m, 8H), 5,70 (t, 1H), 4,31 (S, 4H), 4,12 - 4,17 (m, 4H), 3,60 (s, 2H),
258
2,76 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,83 - 1,88 (m, 1H), 1,57 -
1,75 (m, 1H), 1,20 - 1,27 (m, 9H), 0,85 (t, 3H), MS: 525 (M++18)
Stupeň B: [3-({[4-(l-Hydroxyhexyl)benzyl]metánsulfonylamino}metyl)fenyl]octová kyselina 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,13 - 7,28 (m, 7H), 7,02 (s, 1H), 4,61 (t, 1H), 4,29 (d,4H), 3,53 (s, 2H), 2,79 (s, 3H),
1,60 - 1,77 (m, 2H), 1,18 - 1,36 (m, 6H), 0,83 (t, 3H), MS: 432 (M+-l)
Príklad 105
5-(3-{[2-(3-Chlórfenoxy)etyl]metánsulfonylamino}propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Metylester 5-(3-([2-(3-chlórfenoxy)etyl]metánsulf ony lamino }propyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Reakcia sa uskutočňuje 18 hodín pri 60’C. ^H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,60 - 7,62 (m, 1H), 7,15 - 7,20 (m, 1H), 6,93 - 6,95 (m, 1H), 6,79 - 6,80 (m, 2H), 6,71 - 6,73 (m, 1H), 4,09 (t, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,60 (t, 2H), 3,32 (t, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,86 - 2,94 (m, 2H), 2,01 - 2,08 (m, 2H)
Stupeň B: 5-(3-([2-(3-Chlórfenoxy)etyl]metánsulfonylamino}propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina ΧΗ NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,67 (d, 1H), 7,11 - 7,22 (m, 1H), 6,92 - 6,93 (m, 1H), 6,81 (s, 2H), 6,69 - 6,72 (m, 1H), 4,07 (t, 2H), 3,59 (t, 2H), 3,32 (t, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,78 - 2,91 (m, 2H), 2,01 - 2,05 (m, 2H)
259
Príklad 106
2-{3-[Metánsulfonyl-(3-fenylpropyl)amino Jpropyl}tiazol-4karboxylová kyselina
Stupeň A: Etylester 2-{3-[metánsulfonyl-(3-fenylpropyl)amino]propyl}tiazol-4-karboxylovej kyseliny
Reakcia sa uskutočňuje 5 hodín pri 100’C. ^H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,03 (s, 1H), 7,23 - 7,27 (m, 2H), 7,13
- 7,18 (m, 3H), 4,38 (q, 2H), 3,18 -3,25 (m, 4H), 3,06 (t, 2H), 2,79 (S, 3H), 2,61 (t, 2H), 2,05 - 2,13 (m, 2H), 1,86
- 1,94 (m, 2H), 1,37 (t, 3H), MS: 411 (M++l)
Stupeň B: 2-{3-[Metánsulfonyl-(3-fenylpropyl)amino]propyl}tiazol-4-karboxylová kyselina ^H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 8,20 (s, 1H), 7,10 - 7,24 (m, 5H), 3,17 - 3,28 (m, 4H), 3,04 (t, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,61 (t, 2H), 2,02 - 2,09 (m, 2H), 1,85 - 1,92 (m, 2H), MS: 381 (M+-l)
Príklad 107
2-(3-{[3-(3-Chlórfenyl)propyl]metánsulfonylamino)propyl]tiazol-4-karboxylová kyselina
Stupeň A: Etylester 2-(3-{[3-(3-chlórfenyl)propyl]metánsulf onylamino )propyl]tiazol-4-karboxylove j kyseliny
Reakcia sa uskutočňuje 5 hodín pri 100“C. -’-H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,06 (s, 1H), 7,16 - 7,23 (m, 3H), 7,05 (d, 1H), 4,40 (q, 2H), 3,09 (t,2H), 3,19 - 3,28 (m, 4H),
260
2,83 (s, 3H), 2,62 (t, 2H), 2,08 - 2,17 (m, 2H), 1,87 -
1,95 (m, 2H), 1,39 (t, 3H), MS: 445 (MH+)
Stupeň B: 2-(3-{[3-(3-Chlórfenyl)propyl]metánsulfonylamino )propyl]tiazol-4-karboxylová kyselina ^H NMR (400 MHz, CDC13): 8 8,22 (s, 1H) , 7,21 - 7,25 (m, 2H), 7,12 - 7,16 (m, 2H), 3,20 - 3,30 (m, 4H), 3,07 (t, 2H),
2,86 (s, 3H), 2,63 (t, 2H), 2,05 - 2,12 (m, 2H), 1,86 -1,94 (m, 2H), MS: 415 (M+-l)
Príklad 108
2-{3-[(4-Butylbenzyl)metánsulfonylamino]propyl}tiazol-4karboxylová kyselina
Stupeň A: Etylester 2-{3-[(4-butylbenzyl)metánsulfonylamino ]propyl}tiazol-4-karboxylovej kyseliny
Reakcia sa uskutočňuje 5 hodín pri 100’C. 1H NMR (400 MHZ, CDC13): 8 8,00 (s, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 4,38 (q, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,23 (t, 2H), 2,96 (t, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,56 (t, 2H), 1,96 - 2,03 (m, 2H), 1,50 - 1,58 (m, 2H), 1,37 (t, 3H), 1,26 - 1,33 (m, 2H), 0,89 (t, 3H), MS: 439 (M+l)
Stupeň B: 2—{3—[(4-Butylbenzyl)metánsulfonylamino]propyl}tiazol-4-karboxylová kyselina 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,15 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,22 - 3,28 (m, 2H), 2,88 - 2,91 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,57 (t, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,54 (m, 2H),
1,27 - 1,32 (m, 2H), 0,90 (t, 3H), MS: 409 (M-l)
261
Príklad 109 (5—{[(4-Izobutylbenzyl)metánsulfonylamino]metyl}tiofen-
2-yl)octová kyselina
Stupeň A: Metylester (5-{[(4-izobutylbenzyl)metánsulfonylamino]metyl}tiofen-2-yl)octovej kyseliny
Reakcia sa uskutočňuje 24 hodín pri teplote miestnosti .
Stupeň B: (5—{[(4-Izobutylbenzyl)metánsulfonylamino]metyl}tiofen-2-yl)octová kyselina 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,80 - 7,32 (m, 6H), 4,40 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 2,75 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 0,85 (d, 6H), MS: 394 (M-l)
Príklad 110
2-{3-[(4-Butylbenzyl)metánsulfonylamino]propyl}tiazol-
4-karboxylová kyselina
Stupeň A: Etylester 2-{3-[(4-butylbenzyl)metánsulfonylamino] propyl}tiazol-4-karboxylovej kyseliny
Reakcia sa uskutočňuje 5 hodín pri 100C. 1H NMR (400 MHz,
CDC1 3): δ 8,00 (s , 1H) . , 7,21 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 4,38
(q, 2H), 4,33 (S, 2H), 3,23 (t, 2H), 2,96 (t, 2H), 2,78
(s, 3H), 2,56 (t, 2H) , 1,96 - 2,03 (m, 2H) , 1,50 - 1,58
(m, 2H), 1,37 (t, 3H), 1,26 - 1,33 (m, 2H) , 0,89 (t, 3H),
MS: 439 (M++l)
Stupeň B: 2-{3-[(4-Butylbenzyl)metánsulfonylamino]propyl}tiazol-4-karboxylová kyselina
262
NMR (400 MHZ, CDC13): δ 8,15 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 4,32 (S, 2H), 3,22 - 3,28 (m, 2H), 2,88 - 2,91 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,57 (t, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,54 (m, 2H),
1,27 - 1,32 (m, 2H), 0,90 (t, 3H), MS: 409 (M+-l)
Príklad 111
7—{[2—(3,5-Dichlórfenoxy)etyl]metánsulfonylaminoIheptánová kyselina
Stupeň A: 2-[2-(3,5-Dichlórfenoxy)etyl]izoindol-l,3-dion
Roztok l-(2-brómetoxy)-3,5-dichlórbenzénu (2,41 g,
8,93 mmol) a ftalimidu draselného (2,00 g, 10,64 mmol) v dimety 1 f ormamide (7,6 ml) sa 1 hodinu zahrieva na 85°C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nej chloroform. Organický roztok sa premyje 0,2M vodným hydroxidom sodným a potom vodou. Organický roztok sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa suspenduje v dietylétere a pevná látka sa odfiltruje. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (2,21 g). NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,82 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 6,89 (m, 1H), 6,88 (m, 2H), 4,16 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), MS: 336 (M+)
Stupeň B: 2-(3,5-Dichlórfenoxy)etylamín
Roztok 2-[2-(3,5-dichlórfenoxy)etyl]izoindol-1,3dionu (1,29 g, 3,84 mmol) a hydrátu hydrazínu (202 mg, 4,05 mmol) v metanole (16 ml) sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku. Výsledná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nej dietyléter. Vzniknutá suspenzia sa trepe s 40% vodným hydroxidom draselným. Vodný roztok sa extrahuje dietyléterom (3x). Spojené organické vrstvy sa vysuší uhličitanom draselným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje.
263
Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (870 mg). XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,95 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,07 (t, 2H), 1,70 (bs, 2H)
Stupeň C: N-[2-(3,5-Dichlórfenoxy)etyl]metánsulfónamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z 2-(3,5dichlórfenoxy)etylamínu, trietylamínu a metánsulfonylchloridu pri použití postupu opísaného v stupni 2 preparatívneho príkladu Al, po prekryštalizovaní z etanolu. XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,93 (m, 1H), 6,74 (m, 2H), 5,09 (m, 1H), 4,01 (t, 2H), 3,47 (q, 2H), 2,96 (s, 3H)
Stupeň D: Etylester 7-{[2-(3,5-dichlórfenoxy)etyl]metánsulfonylaminoJheptánovej kyseliny
Roztok hydridu sodného (60% v oleji, 338 mg, 8,45 mmol) v dimetylformamide (23 ml) sa ochladí na 0°C, potom sa k nemu pridá N-[2-(3,5-dichlórfenoxy)etyl]metánsulfónamid (2,0 g, 7,04 mmol). Reakčná zmes sa 0,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti, ochladí na 0°C a pridá sa k nej etyl-7-brómheptanoát (2,0 g, 8,45 mmol). Reakčná zmes sa 3 hodiny zahrieva na 65°C, ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nej etylacetát. Organický roztok sa premyje postupne IM kyselinou chlorovodíkovou, vodou a vodným roztokom chloridu sodného. Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Po prečistení rýchlou chromatografiou pri použití zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 4:1, ako elučného činidla, sa získa zlúčenina uvedená v nadpise (2,84 g). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,95 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 4,06 (m, 5H),
3,56 (t, 2H), 3,22 (t, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,26 (t, 2H),
1,60 (m, 4H), 1,32 (m, 4H), 1,22 (t, 3H)
264
Stupeň E: 7-{[2-(3,5-Dichlórfenoxy)etyl]metánsulfonylamino } heptánová kyselina
Etylester 7-{[2-(3,5-dichlórfenoxy)etyl]metánsulfonylaminoJheptánovej kyseliny sa spôsobom opísaným v stupni B príkladu 1 nechá reagovať s 2M hydroxidom sodným. Získaný produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití 1% metanolu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Získa sa kyselina uvedená v nadpise. NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,95 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 4,07 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,23 (t, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,33 (t, 2H), 1,61 (m, 4H), 1,33 (m, 4H), MS: 411 (M-l)
Príklady 112 až 122 tu nie sú zaradené.
Príklady 123 až 137
Zlúčeniny z príkladov 123 až 137 sa pripravia podobným postupom, aký je opísaný v príklade 1. V stupni A sa ako východiskové látky použijú vhodné alkylačné činidlá a sulfónamidy. Po stupni A sa v stupni B vykoná hydrolýza esteru. Odchýlky v reakčných teplotách a reakčných časoch oproti stupni A príkladu 1 sú uvedené v príslušných príkladoch.
Príklad 123 [5-({[3-(3-Chlórfenyl)propyl]metánsulfonylamino}metyl)tiofen-2-yl]octová kyselina
Stupeň A: Metylester [5-({[3-(3-chlórfenyl)propyl]metánsulfonylamino}metyl)tiofen-2-yl]octovej kyseliny
Reakcia sa uskutočňuje 24 hodín pri teplote miestnosti.
265
Stupeň B: [5—({[3-(3-Chlórfenyl)propyl]metánsulfonylamino}metyl)tiofen-2-yl]octová kyselina 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,06 - 7,36 (m, 4H), 6,86 (m, 2H), 4,40 (S, 2H), 3,80 (s, 2H), 2,90 (s, 3H), 3,00 (t, 2H, J = 7,0), 2,40 (t, 2H, J = 7,0), 1,70 (m, 2H), MS: 399 (M-l)
Príklad 124
[5-({[2-(3,5-Dichlórfenoxy)etyl]metánsulfonylamino}metyl)tiofen-2-yl]octová kyselina
Stupeň A: Metylester [5-({[2-(3,5-dichlórfenoxy)etyl]metánsulfonylamino}mety1)tiofen-2-y1]octovej kyseliny
Reakcia sa uskutočňuje 24 hodín pri teplote miestnosti .
Stupeň B: [5-({[2-(3,5-Dichlórfenoxy)etyl]metánsulfonylamino }metyl )tiofen-2-yl]octová kyselina
1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 6,60 - 7,60 (m, 5H), 4,60 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), MS: 436 (M-l), 438 (M+l)
Príklad 125 (5—{[(4-Butylbenzyl)metánsulfonylamino]metyl}tiofen-2-yl)octová kyselina
Stupeň A: Metylester (5—{[(4-butylbenzyl)metánsulfonylamino]metyl}tiofen-2-yl)octovej kyseliny
266
Reakcia sa uskutočňuje 24 hodín pri teplote miestnosti .
Stupeň B: (5—{[(4-ButylbenzylJmetánsulfonylamino]metyl}tiofen-2-yl)octová kyselina 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,00 - 7,30 (m, 4H), 6,80 (d, 1H, J = 4,0), 6,70 (d, 1H, J = 4,0), 4,40 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 2,38 (s, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 0,90 (t, 3H, J = 7,0), MS: 394 (M-l)
Príklad 126
5-(3-{[2-(3,5-Dichlórfenoxy)etyl]metánsulfonylamino}propyl)furán-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Metylester 5-(3-{[2-(3,5-dichlórfenoxy)etyl]metánsulfonylamino}propyl)furán-2-karboxylovej kyseliny
Reakcia sa uskutočňuje 72 hodín pri teplote miestnosti. MS: 450 (M+l)
Stupeň B: 5-(3-{[2-(3,5-Dichlórfenoxy)etyl]metánsulfonylamino)propyl)furán-2-karboxylová kyselina XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,80 - 7,70 (m, 5H), 6,19 (d, 1H, J = 3,8), 4,20 (t, 2H, J = 7,0), 3,80 (m, 2H), 3,25 - 3,40 (m, 4H), 2,95 (S, 3H), 2,65 (m, 2H), 1,80 - 2,00 (m, 2H), MS: 435 (M-l), 436 (M+l)
Príklad 127
Trans-5-(3-{[3-(3,5-dichlórfenyl)alyl]metánsulfonylamino}propyl)furán-2-karboxylová kyselina
267
Stupeň A: Metylester trans-5-(3-{[3-(3,5-dichlórfenyl)alylJmetánsulfonylaminoJpropyl)furán-2-karboxylové kyseliny
Reakcia sa uskutočňuje 72 hodín pri teplote miestnosti. MS: 446 (M+)
Stupeň B: Trans-5-(3-{[3-(3,5-dichlórfenyl)alylJmetánsulf onylamino }propyl )furán-2-karboxylová kyselina
^H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,00 - 7,50 (m, 4H), 6,00 - 6,60 (m, 3H), 4,00 (d, 2H, J = 5,0), 3,20 (m, 2H), 2,60 - 2,70 (m, 2H), 1,70 - 2,00 (m, 2H), MS: 430 (M-l), 432 (M+l)
Príklad 128
3-(2-{[2-(3,5-Dichlórfenoxy)etyl]metánsulfonylammino}etylbenzoová kyselina
Stupeň A: Metylester 3—(2—{[2-(3,5-dichlórfenoxy)etyl]metánsulfonylammino}etylbenzoovej kyseliny
Reakcia sa uskutočňuje 2 hodiny pri teplote miestnosti. MS: 446 (M+)
Stupeň B: 3-(2-((2-(3,5-Dichlórfenoxy)etylJmetánsulfonylammino} etylbenzoová kyselina ΤΗ NMR (400 MHZ, CDC13): δ 6,80 - 7,90 (m, 7H), 4,20 (t, 2H, J = 6,7), 3,20 - 3,30 (m, 4H), 2,85 (s, 3H), 2,30 (t, 2H, J = 6,8) , MS: 431 (M-l)
268
Príklad 129 [ 3-(3-{[3-(3-Chlórfenyl)propyl]metánsulfonylamino}propyl)fenyl]octová kyselina
Stupeň A: Metylester [3-(3-{[3-(3-chlórfenyl)propyl]metánsulf onylamino }propyl)fenyl]octovej kyseliny
Reakcia sa uskutočňuje 2 hodiny pri teplote miestnosti. 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,03 - 7,29 (m, 8H), 3,68 (S, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,15 - 3,20 (m, 4H), 2,80 (s, 3H), 2,58 - 2,64 (m, 4H), 1,84 - 1,94 (m, 4H)
Stupeň B: [3-(3-{[3-(3-Chlórfenyl)propyl]metánsulfonylamino} propyl )fenyl]octová kyselina 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,02 - 7,29 (m, 8H), 3,61 (s, 2H), 3,14 - 3,19 (m, 4H), 2,78 (s, 3H), 2,57 - 2,80 (m, 4H), 1,82 - 1,93 (m, 4H)
Príklad 130
5-{3-[3-(Benzo[1,3]dioxol-5-ylpropyl)metánsulfonylamino]propyl}tiofén-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Metylester 5-{3-[3-(benzo[l,3]dioxol-5-ylpropyl)metánsulfonylamino]propyl}tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Reakcia sa uskutočňuje 2 hodiny pri teplote miestnosti. XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,61 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,58 - 6,72 (m, 3H), 5,91 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,14 - 3,21 (m, 4H), 2,87 (t, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,55 (t, 2H),
1,82 - 1,99 (m, 4H)
269
Stupeň B: 5-{3-[3-(Benzo[l,3]dioxol-5-ylpropyl)metánsulfonylamino]propyl}tiofén-2-karboxylová kyselina XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,70 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,59 - 6,73 (m, 3H), 5,91 (s, 2H), 3,15 - 3,22 (m, 4H), 2,89 (t, 2H), 2,81 (S, 3H), 2,55 (t, 2H), 1,83 - 2,01 (m, 4H), MS: 424 (M-l)
Príklad 131
(3-{[(4-Izobutylbenzyl)metánsulfonylamino]metyl}fenyl)octová kyselina
Stupeň A: Metylester (3—{[(4-izobutylbenzyl)metánsulfonylamino]metyl}fenyl)octovej kyseliny
Reakcia sa uskutočňuje 2 hodiny pri teplote miestnosti. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,20 - 7,32 (m, 6H), 7,11 (d, 2H), 4,30 (d, 4H), 3,69 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,46 (s, 2H), 1,81 - 1,88 (m, 1H), 0,88 (d, 6H), MS: 404 (M+l), 426 (M+23)
Stupeň B: (3-{[(4-Izobutylbenzyl)metánsulfonylaminoJmetyl}fenyl)octová kyselina ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,18 - 7,31 (m, 6H) , 7,10 (d, 2H), 4,29 (d, 4H), 3,63 (s, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,45 (d, 2H), 1,80 - 1,87 (m, 1H), 0,88 (d, 6H)
Príklad 132
7-[(4-Izopropylbenzyl)metánsulfonylamino]heptánová kyselina
Stupeň A: Etylester 7-[(4-izopropylbenzyl)metánsulfonylamino ] heptánove j kyseliny
270
Reakcia sa uskutočňuje 24 hodín pri teplote miestnosti. 1H NMR (400 MHZ, CDClg): δ 7,20 - 7,30 (m, 4H) , 4,35 (s, 2H), 4,10 (q, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,85 - 2,95 (m, 1H),
2,80 (S, 3H), 2,25 (t, 2H), 1,48 - 1,62 (m, 4H), 1,18 - 1,32 (m, 13H), MS: 384 (M+l)
Stupeň B: 7-[(4-Izopropylbenzyl)metánsulfonylamino]heptánová kyselina, MS: 356 (M+l)
Príklad 133
7-{[2-(3,5-Difluórfenoxy)etyl]metánsulfonylamino)heptánová kyselina
Stupeň A: Metylester 7-{[2-(3,5-difluórfenoxy)etyl]metánsulfonylamino)heptánovej kyseliny
Reakcia sa uskutočňuje 24 hodín pri 50’C. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,39 - 6,45 (m, 3H), 4,08 (t, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,23 - 3,27 (m, 2H), 2,88 (s, 3H),
2,30 (t, 2H), 1,57 - 1,65 (m, 5H), 1,33 - 1,35 (m, 4H), MS: 394 (M+l)
Stupeň B: 7-{[2-(3,5-Difluórfenoxy)etyl]metánsulfonylamino)heptánová kyse1ina 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,39 - 6,45 (m, 3H), 4,08 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,25 (t, 2H), 2,35 (t, 2H), 1,64 (m, 5H), 1,24 - 1,37 (m, 4H), MS: 380 (M-l)
Príklad 134
7-{[2-(3,5-Dimetylfenoxy)etyl]metánsulfonylamino)heptánová kyselina
271
Stupeň A: Metylester 7-{[2-(3,5-dimetylfenoxy)etyl]metánsulfonylamino)heptánovej kyseliny
Reakcia sa uskutočňuje 24 hodín pri 50°C. 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 6,61 (s, 1H), 6,49 (s, 2H), 4,06 - 4,14 (m, 2H), 3,65 (S, 3H), 3,61 (t, 2H), 3,26 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,27 - 2,33 (m, 8H), 1,55 - 1,63 (m, 4H), 1,25 (bs, 4H), MS: 385 (M+l)
Stupeň B: 7-{[2-(3,5-Dimetylfenoxy)etyl]metánsulfonylamino ) heptánová kyselina XH NMR (400 MHz, CDC13): 8 6,61 (s, 1H), 6,49 (s, 2H), 4,06 - 4,07 (m, 2H), 3,59 - 3,61 (m, 2H), 3,27 (t, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,34 (t, 2H), 2,27 (s, 6H), 1,63 - 1,65 (m, 4H), 1,36 (bs, 4H), MS: 370 (M-l)
Príklad 135 (2-{3-[(4-Butylbenzyl)metánsulfonylamino]propyl}fenyl)octová kyselina
Stupeň A: Metylester (2-{3-[(4-butylbenzyl)metánsulfonylamino ]propyl}fenyl)octovej kyseliny XH NMR (400 MHZ, CDC13): 8 7,11 - 7,23 (m, 7H), 6,99 - 7,01 (m, 1H), 4,31 (S, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,49 -2,59 (m, 4H), 1,72 - 1,80 (m, 2H), 1,54 - 1,59 (m, 2H), 1,27 - 1,36 (m, 2H), 0,89 (t, 3H), MS: 432 (M+l)
Stupeň B: (2—{3—[(4-Butylbenzyl)metánsulfonylamino]propyl}fenyl)octová kyselina
272 1H NMR (400 MHZ, CDCl-j): δ 7,13 - 7,27 (m, 7H) , 7,02 (d,
1H), 4,32 (S, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,21 (t, 2H), 2,79 (s, 3H),
2,50 - 2,61 (m, 4H), 1,73 - 1,81 (m, 2H), 1,54 - 1,62 (m, 2H), 1,29 - 1,38 (m, 2H), 0,92 (t, 3H), MS: 416 (M-l)
Príklad 136
5-(3-{[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)etyl]metánsulfonylamino }propy1)tiofén-2-karboxylová kyse1ina
Stupeň A: Metylester 5-(3-{[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)etylJmetánsulfonylamino}propyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Reakcia sa uskutočňuje 24 hodín pri teplote miestnosti. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,61 (d, 1H), 6,80 (d, 1H),
6,67 - 6,70 (m, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,24 - 2,67 (m, 1H), 5,91 (S, 2H), 4,03 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,59 (t, 2H), 3,33 (t, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,88 - 2,92 (m, 2H), 2,01 - 2,08 (m, 2H), MS: 442 (M+l)
Stupeň B: 5-(3-{[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)etyl]metánsulf onylamino}propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
ΤΗ NMR (400 MHZ, CDCl-j): δ 7,69 (d, 1H) , 6,84 (d, 1H) , 6,68 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,24 - 6,27 (m, 1H), 5,91 (s, 2H), 4,03 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,34 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,90 - 2,94 (m, 2H), 2,02 - 2,10 (m, 2H), MS: 426 (M-l)
Príklad 137 [3-({[2-(3-Chlórfenoxy)etyl]metánsulfonylamino}metyl)fenyl]octová kyselina
273
Stupeň A: Metylester [3-({[2-(3-chlórfenoxy)etyl]metánsulfonylamino}metyl)fenyl]octovej kyseliny 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,15 - 7,33 (m, 5H), 6,93 - 6,95 (m, 1H), 6,80 - 6,81 (m, 1H), 6,69 - 6,71 (m, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,96 - 4,02 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,54 - 3,67 (m,4H),
2,94 (s, 3H)
Stupeň B: [3-({[2-(3-Chlórfenoxy)etyl]metánsulfonylamino}metyl)fenyl]octová kyselina 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,13 - 7,33 (m, 5H), 6,91 (d, 1H), 6,78 (S, 1H), 6,66 - 6,69 (m, 1H), 4,48 (s,2H), 3,98 (t, 2H), 3,62 (s,2H), 3,56 (t, 2H), 2,92 (s, 3H)
Príklad 138
[3-(2-{[3-(3-Chlórfenyl)propyl]metánsulfonylamino}etyl)fenyl]octová kyselina
Stupeň A: Alkylácia terc.-Butylester [3-(2-{[3-(3-chlórfenyl)propyl]metánsulfonylamino }etyl)fenyl]octovej kyseliny
Stupeň A sa uskutočňuje pri použití vhodných východiskových látok podobným postupom, aký je opísaný v stupni A príkladu 1, 24 hodín pri teplote miestnosti. MS: 466 (M+)
Stupeň B: Hydrolýza esteru [3-(2-((3-(3-Chlórfenyl)propyl]metánsulfonylamino}etyl)fenyl]octová kyselina
274
Roztok terc.-butylesteru [3-(2-{[3-(3-chlórfenyl)propyl Jmetánsulf onylamino} etyl) f enyl] octové j kyseliny (170 mg, 0,36 mmol) v chlorovodíku v dioxáne (5 ml) sa 48 hodín mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa skoncentruje a zvyšok sa vyberie do zriedeného vodného hydroxidu sodného (10 ml, pH 9,3). Vodný roztok sa premyje etylacetátom (10 ml) a oddelia sa vrstvy. Vodná vrstva sa po extrakcii etylacetátom (10 ml) okyslia na pH 2,5 zriedenou vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Kyslá vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (10 ml). Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (20 mg). 1H NMR (400 MHz, CDC13): S 6,90 - 7,50 (m, 8H), 3,00 - 3,30 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 2,4r - 2,85 (m, 4H), 1,80 (m, 2H), MS: 408 (M-l)
Príklady 139 a 140
Zlúčeniny z príkladov 139 až 140 sa pripravia podobným postupom, aký je opísaný v príklade 138, pričom sa v alkylačnom stupni A použijú vhodné východiskové alkylačné činidlá a sulfónamid. Potom sa vykoná stupeň B. Odlišný čas a teplota reakcie pri uskutočňovaní stupňa A sú uvedené pri každom z príkladov.
Príklad 139 [3-(2-{[2-(3,5-Dichlórfenoxy)etyl Jmetánsulfonylamino}etyl)fenylJoctová kyselina
Stupeň A: terc.-Butylester [3-(2-{[2-(3,5-dichlórfenoxy)etylJ metánsulfonylamino}etyl)fenylJ octovej kyseliny
Reakcia sa uskutočňuje 4 hodiny pri teplote miestnosti. MS: 508 (M+18)
275
Stupeň B: [3-(2-([2-(3,5-Dichlórfenoxy)etyl]metánsulfonylamino}etyl)fenyl]octová kyselina ΤΗ NMR (400 MHZ, CDC13): δ 6,70 - 7,50 (m, 7H) , 4,20 (m, 2H), 3,25 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 2,35 - 2,65 (m, 2H), MS: 445 (M-l)
Príklad 140
5-(3-([3-(3-Chlórfenyl)propyl]trifluóracetylamino}propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: terc.-Butylester 5-(3-{[3-(3-chlórfenyl)propyl]trifluóracetylamino}propyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Reakcia sa uskutočňuje 24 hodín pri teplote miestnosti. MS: 508 (M+18)
Stupeň B: 5-(3-([3-(3-ChlórfenylJpropyl]trifluóracetylamino}propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina TH NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,60 - 7,80 (m, 6H) , 3,22 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 1,60 - 2,02 (m, 4H), MS: 433 (M-l)
Príklad 141 (3-{[(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-ylmetyl)metánsulfonylamino]metyl}fenyl)octová kyselina
Stupeň A: Reduktívna aminácia
Etylester (3-{[(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-ylmetylamino]metyl}fenyl)octovej kyseliny
276
K roztoku l,4-benzodioxán-6-karboxaldehydu (100 mg, 0,609 mmol) a hydrochloridu etylesteru (3-aminometylfenyl)octovej kyseliny (148 mg, 0,645 mmol) v metanole (2,5 ml) sa pridá trietylamín (65 mg, 0,646 mmol). Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša, ochladí na 0°C a pridá sa k nej tetrahydroboritan sodný (37 mg, 0,975 mmol). Výsledná zmes sa 10 minút mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nej zmes nasýteného vodného hydrogenuhličitanu sodného a vody v pomere 1:1. Produkt sa extrahuje do dichlórmetánu. Organický roztok sa premyje vodou a potom vodným roztokom chloridu sodného. Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (202 mg). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,14 - 7,27 (m, 4H), 6,84 (s, 1H), 6,78 (s, 2H), 4,22 (s, 4H), 4,12 (q, 2H),
3,75 (S, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), MS: 343 (M+l)
Stupeň B: Tvorba sulfónamidu
Etylester (3-{[(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-ylmetyl)metánsulfonylamino]metyl}fenyl)octovej kyseliny
K roztoku etylesteru (3-{[(2,3-dihydrobenzo[l,4Jdioxin-5-ylmetylamino]metyl)fenyl)octovej kyseliny (200 mg, 0,585 mmol) a trietylamínu (71 mg, 0,702 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa pridá metánsulfonylchlorid (0,05 ml, 0,643 mmol). Reakčná zmes sa 16 hodín mieša a potom zriedi dichlórmetánom. Organický roztok sa premyje vodou a potom vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití 20% až 40% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (210 mg). XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,20 - 7,31 (m, 4H), 6,75 - 6,82 (m, 3H), 4,30 (s, 2H), 4,24 (s, 4H),
4,20 (S, 2H), 4,13 (q, 2H), 3,59 (s, 2H), 2,74 (s 3H), 1,24 (t, 3H), MS: 420 (M+), 437 (M+17)
277
Stupeň C: Hydrolýza esteru (3-{[(2,3-Dihydrobenzo[l,4]dioxin-5-ylmetyl)metánsulfonylamino]metyl}fenyl)octová kyselina
K roztoku etylesteru (3—{[(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-5-ylmetyl)metánsulfonylamino]metyl}fenyl)octovej kyseliny (210 mg, 0,5 mmol) v metanole (3 ml) sa pri O’C pridá vodný hydroxid sodný (2M, 0,5 ml). Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a zriedi IM kyselinou chlorovodíkovou. Produkt sa extrahuje do dichlórmetánu. Organický roztok sa premyje vodou a potom vodným roztokom chloridu sodného. Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (165 mg). NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,19 - 7,32 (m, 4H), 6,73 - 6,81 (m, 3H), 4,29 (s, 2H), 4,22 (s, 4H), 4,18 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,75 (s, 3H)
Príklady 142 až 162
Zlúčeniny z príkladov 142 až 162 sa pripravia podobným postupom, aký je opísaný v príklade 141 tak, že sa v stupni A použijú vhodné aldehydové a amínové činidlá, potom sa v stupni B získa požadovaný sulfónamid a v stupni C sa vykoná hydrolýza esteru.
Príklad 142 (3—{[(5-Etyltiofen-2-ylmetyl)metánsulfonylamino]metyl}fenyl)octová kyselina
Stupeň A: Etylester (3-{[(5-etyltiofen-2-ylmetyl)amino] metyl}fenyl)octovej kyseliny
278 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,15 - 7,29 (m, 4H), 6,70 (d,
1H), 6,59 (d, 1H), 4,11 - 4,15 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,80 (S, 2H), 3,58 (S, 2H), 2,76 - 2,82 (m, 2H), 1,84 (bs, 1H),
1,20 - 1,29 (m, 6H), MS: 318 (M++l)
Stupeň B: Etylester (3—{[(5-etyltiofen-2-ylmetylJmetánsulfonylamino]metyl}fenyl)octovej kyseliny XH NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,23 - 7,35 (m, 4H), 6,77 (d,
1H), 6,63 - 6,64 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,15 (q, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,77 (s, 3H), 1,23 - 1,31 (m, 6H), MS: 413 (M++18)
Stupeň C: (3—{[(5-Etyltiofen-2-ylmetyl)metánsulfonylamino] metyl}fenyl)octová kyselina XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,23 - 7,33 (m, 4H), 6,74 (s,
1H), 6,61 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,66 (s, 2H),
2,80 (q, 2H), 2,75 (s, 3H), 1,25 - 1,30 (m, 3H), MS: 366 (M+-l)
Príklad 143 (3-{[Metánsulfonyl-(5-fenylfuran-2-ylmetyl)amino]metyl}fenyl)octová kyselina
Stupeň A: Metylester (3-{[(5-fenylfurán-2-ylmetyl)amino]metyl}fenyl)octovej kyseliny XH NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,62 (d, 2H), 7,34 (t, 2H), 7,14 - 7,29 (m, 5H), 6,55 (d, 1H), 6,24 (d, 1H), 3,81 (d, 4H), 3,66 (S, 3H), 3,59 (s, 2H), 1,73 (bs, 1H)
279
Stupeň B: Metylester (3-{[metánsulfonyl-(5-fenylfuran-2-ylmetyl)amino]mety1}fenyl)octovej kyseliny 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,62 (d, 2H), 7,38 - 7,42 (m, 2H), 7,23 - 7,38 (m, 5H), 6,60 - 6,61 (m, 1H), 6,34 (d, 1H),
4,37 (d, 4H), 3,69 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 2,89 (s, 3H), MS: 436 (M++23)
Stupeň C: (3—{[Metánsulfonyl-(5-fenylfuran-2-ylmetyl)amino]mety1}fenyl)octová kyselina XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,60 (d, 2H), 7,37 (t, 2H), 7,22 - 7,33 (m, 5H), 6,57 (d, 1H), 6,31 (d, 1H), 4,36 (s, 2H),
4,33 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,87 (s, 3H), MS: 398 (M+-l)
Príklad 144 (3-{[(3-Hydroxy-4-propoxybenzyl)metánsulfonylamino]metyl}fenyl)octová kyselina
Stupeň A: Metylester <3-[(3-hydroxy-4-propoxybenzylamino)metyl]fenyl)octovej kyseliny 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,24 - 7,30 (m, 3H), 7,16 (d, 1H), 6,91 (S, 1H), 6,79 (s, 2H), 3,98 (t, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,70 (S, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 1,82 (q, 2H), 1,03 (t, 3H), MS: 365 (M++22)
Stupeň B: Metylester (3-{[metánsulfonyl-(3-metánsulfony1oxy-4-propoxybenzyl)amino]metyl}fenyl)octovej kyseliny TH NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,31 - 7,17 (m, 6H), 6,93 (d, 1H), 4,28 (S, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,97 (t, 2H), 3,68 (s,
280
3Η), 3,61 (s, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 1,82 (m, 2H), 1,03 (t, 3H)
Stupeň C: (3-{[(3-Hydroxy-4-propoxybenzyl)metánsulfonylamino ]metyl}fenyl)octová kyselina 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,34 - 7,20 (m, 4H), 6,84 - 6,78 (m, 3H), 4,31 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 3,98 (t, 2H), 3,65 (s, 2H), 2,76 (S, 3H), 1,83 (m, 2H), 1,04 (t, 3H)
Príklad 145 [3-({[2-(4-Chlórfenylsulfanyl)etyl]metánsulfonylamino}metyl)fenyl]octová kyselina
MS: 414 (M+)
Príklad 146 (3—{[Metánsulfonyl-(4-fenetylsulfanylbenzyl)amino]metyl}fenyl)octová kyselina
Stupeň A: Metylester (3-{[(4-fenetylsulfanylbenzyl)amino]metyl}fenyl)octovej kyseliny 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,16 - 7,33 (m, 13H), 3,78 (d, 4H), 3,68 (S, 3H), 3,61 (s, 2H), 3,12 - 3,16 (m, 2H), 2,89 -
2.93 (m, 2H), MS. 406 (M+l)
Stupeň B: Metylester (3-{[metánsulfonyl-(4-fenetylsulfanylbenzyl)amino]metyl}fenyl)octovej kyseliny 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,18 -7,31 (m, 13H), 4,30 (d,
4H), 3,69 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 3,13 - 3,19 (m, 2H), 2,84 -
2.94 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), MS: 505 (M+22)
281
Stupeň C: (3-{[Metánsulfonyl-(4-fenetylsulfanylbenzyl)amino]metyl}feny1)octová kyselina 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,13 - 7,29 (m, 13H), 4,27 (d, 4H), 3,61 (S, 2H), 3,12 - 3,16 (m, 2H), 2,88 - 2,92 (m, 2H), 2,76 (S, 3H), MS: 468 (M-l)
Príklad 147 [3-({[3-(3,5-Dichlórfenoxy)benzyl]metánsulfonylamino}metyl)fenyl]octová kyselina
Stupeň A: Metylester [3—({[3—(3,5-dichlórfenoxy)benzyl]amino}mety1)fenyl]octovej kyseliny ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,21 - 7,33 (m, 4H), 7,15 (d,
2H), 7,03 - 7,04 (m, 2H), 6,88 - 6,90 (m, 1H), 6,84 (s,
2H), 3,78 (d, 4H), 3,66 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 1,82 (bs, 1H)
Stupeň B: Metylester [3—({[3-(3,5-dichlórfenoxy)benzylJmetánsulfonylaminoJmetyl)fenyl]octovej kyseliny XH NMR (400 MHZ, CDC13): δ 6,81 - 7,17 (m, 11H), 4,31 (d, 4H), 3,65 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 2,80 (s, 3H)
Stupeň C: [3-({[3-(3,5-Dichlórfenoxy)benzyl]metánsulfonylamino}metyl)fenyl]octová kyselina 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,07 - 7,35 (m, 8H), 6,92 - 6,93 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 4,32 (d, 4H), 3,62 (s, 2H), 2,81 (S, 3H)
282
Príklad 148 (3-{[Metánsulfonyl-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]metyl}fenyl)octová kyselina
Stupeň A: Metylester (3-{[(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]metyl}fenyl)octovej kyseliny 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 8,77 (d, 2H), 8,37 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,23 - 7,29 (m, 3H), 7,14 - 7,16 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), MS: 348 (M+l)
Stupeň B: Metylester (3-{[metánsulfonyl-(4-pyrimidin-2ylbenzyl)amino]metyl)fenyl)octovej kyseliny XH NMR (400 MHZ, CDC13): δ 8,83 (s, 2H), 8,43 (s, 2H), 7,44 - 7,49 (m, 2H), 7,23 - 7,33 (m, 5H), 4,37 - 4,41 (m, 4H), 3,71 (s, 3H), 3,61 - 3,68 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), MS: 426 (M+l)
Stupeň C: (3-{[Metánsulfonyl-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino ]metyl}fenyl)octová kyselina 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 8,82 (d, 2H), 8,15 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,24 - 7,27 (m, 3H), 7,15 - 7,17 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,42 (S, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,90 (s, 3H)
Príklad 149 (3-{[Metánsulfonyl-(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino]metyl}fenyl)octová kyselina
Stupeň A: Metylester (3-{[(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino]metyl}fenyl)octovej kyseliny
283 XH NMR (400 MHz, CDCl-j): δ 7,82 - 7,91 (m, 3H) , 7,38 - 7,40 (m, 2H), 7,22 - 7,29 (m, 4H), 7,14 - 7,16 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,78 (S, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), MS: 353 (M+l)
Stupeň B: Metylester (3-{[metánsulfonyl-(4-tiazol-2-ylbenzyl)aminoJmetyl}fenyl)octovej kyseliny XH NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,92 (d, 2H) , 7,84 (d, 1H), 7,17 - 7,37 (m, 8H), 4,33 (d, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,59 (s, 2H),
2,80 (S, 3H), MS: 431 (M+l)
Stupeň C: (3-{[Metánsulfonyl-(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino]metyl}fenyl)octová kyselina XH NMR (400 MHZ, CDClg): δ 6,98 - 7,85 (m, 10H), 4,30 -
4,40 (d, 4H), 3,45 (s, 2H), 2,82 (s, 3H), MS: 415 (M-l)
Príklad 150 (3-{[(4-Benzyl-3-hydroxybenzyl)metánsulfonylamino]metyl}fenyl)octová kyselina
Stupeň A: Metylester (3-{[(4-benzyl-3-hydroxybenzyl)amino]metyl)fenyl)octovej kyseliny XH NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,24 - 7,43 (m, 11H), 7,16 (d, 1H), 6,93 (d, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,68 (s, 3H),
3,61 (s, 2H), MS: 376 (M+l)
Stupeň B: Metylester (3-{[(4-benzyl-3-hydroxybenzyl)metánsulfonylamino]metyl}fenyl)octovej kyseliny XH NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,20 - 7,43 (m, 12H), 6,94 (d, 2H), 4,30 (S, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,62 (s,2H),
2,75 (s, 3H), MS: 475 (M+22)
284
Stupeň C: (3—{C(4-Benzyl-3-hydroxybenzyl)metánsulfonylamino]metyl}fenyl)octová kyselina XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,20 - 7,43 (m, 12H), 6,93 (d, 2H), 4,29 (S, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,74 (s, 3H), MS: 438 (M-l)
Príklad 151 (3- {[Metánsulfonyl-(4-pyrazin-2-ylbenzyl)amino]metyl}fenyljoctová kyselina
Stupeň A: Metylester (3-{[(4-pyrazin-2-ylbenzyl)aminoJmetyljfenyl)octovej kyseliny 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,00 (s, 1H), 8,60 (s,lH), 7,96 -
7,98 (m, 2H), 7,46 - 7,48 (m, 2H), 7,11 - 7,30 (m, 4H), 3,77 - 3,88 (m, 4H), 3,58 - 3,69 (m, 5H), MS: 348 (M+l)
Stupeň B: Metylester (3-{[metánsulfonyl-(4-pyrazin-2-ylbenzyl)amino]mety1}feny1)octovej kyseliny XH NMR (400 MHZ, CDC13): δ 9,03 (s, 1H), 8,63 - 8,64 (m, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,21 - 7,34 (m, 4H), 4,41 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 2,83 (s, 3H), MS: 426 (M+l)
Stupeň C: (3-{[Metánsulfonyl-(4-pyrazin-2-ylbenzyl)amino]metyljfenyl)octová kyselina 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 8,96 (s, 1H), 8,61 - 8,62 (m,
1H), 8,56 - 8,57 (m, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,16 -
7,30 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,52 (S, 2H), 2,91 (S, 3H), MS: 410 (M-l)
285
Príklad 152 (3- {[Metánsulfonyl-(4-fenoxybenzyl)amino]metyl}fenyl)octová kyselina
Stupeň A: Metylester (3-{[(4-fenoxybenzyl)amino]metyl}fenyl)octovej kyseliny XH NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,20 - 7,34 (m, 7H), 7,17 - 7,19 (m, 2H), 7,06 - 7,11 (m, 2H), 6,96 - 7,00 (m, 4H), 3,79 (d, 4H), 3,69 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), MS: 362 (M+l)
Stupeň B: Metylester (3-{[metánsulfonyl-(4-fenoxybenzyl)amino]metyl}fenyl)octovej kyseliny 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,20 - 7,37 (m, 49H), 7,12 (t, 1H), 6,95 - 7,01 (m, 3H), 4,32 (d, 4H), 3,69 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 2,79 (s, 3H), MS: 457 (M+18)
Stupeň C: (3-{[Metánsulfonyl-(4-fenoxybenzyl)amino]metyl}fenyl)octová kyselina 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,22 - 7,36 (m, 9H), 7,12 (t, 1H), 6,94 - 7,01 (m, 3H), 4,32 (d, 4H), 3,65 (s, 2H), 2,79 (S, 3H), MS: 424 (M-l)
Príklad 153 [ 3- ((Metánsulfonyl-[ 4- (4-metyl-[1,2,3]triazol-l-yl)benzyl]amino}metyl)fenyl]octová kyselina
Stupeň A: Metylester [3—({[4-(4-metyl-[1,2,3]triazol-l-yl)benzyl]amino}metyl)fenyl]octovej kyseliny
286 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,55 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,16 - 7,30 (m, 4H), 3,84 (t, 2H), 3,77 (s, 4H), 3,68 (s, 3H),
3,61 (S, 2H), 2,59 (t, 2H), 2,31 (bs, 1H), 2,14 (t, 2H), MS: 353 (MH+)
Stupeň B: Metylester [3—((metánsulfonyl-[4-(4-metyl-[1,2,3]triazol-l-yl)benzyl]amino}metyl)fenyl]octovej kyseliny 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,61 (d, 2H), 7,20 - 7,33 (m, 6H), 4,30 (s, 4H), 3,86 (t, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 2,77 (S, 3H), 2,61 (t, 2H), 2,17 (t, 2H)
Stupeň C: [3-({Metánsulfonyl-[4-(4-metyl-[1,2,3]triazol-lyl)benzyl]amino}metyl)fenyl]octová kyselina 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,43 (d, 2H), 7,14 - 7,31 (m, 5H), 7,05 (S, 1H), 4,28 (d, 4H), 3,82 (t, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,60 (t, 2H), 2,13 (t, 2H)
Príklad 154 [3-({Metánsulfonyl-[4-(2-oxopyrolidin-l-yl)benzyl]amino}mety1)fenyl]octová kyse1ina
Stupeň A: Metylester [3-({[4-(2-oxopyrolidin-l-yl)benzyl]amino}metyl)fenyl]octovej kyseliny 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,63 - 7,68 (m, 1H), 7,52 - 7,58 (m, 2H), 7,41 - 7,47 (m, 2H), 7,17 - 7,36 (m, 4H), 3,90 (s, 2H), 3,83 (S, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 2,34 (s, 4H), MS: 351 (MH+)
Stupeň B: Metylester [3-({metánsulfonyl-[4-(2-oxopyrolidinl-yl )benzyl]amino}metyl)fenyl]octovej kyseliny
287
NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,57 (s, 1H) , 7,41 - 7,48 (m,
4H), 7,25 - 7,30 (m, 1H), 7,17 - 7,20 (m, 3H), 4,36 (s, 2H),
4,14 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,33 (S, 3H)
Stupeň C: [3-({Metánsulfonyl-[4-(2-oxopyrolidin-l-yl)benzyl ]amino}metyl)fenyl]octová kyselina 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,58 (s, 1H), 7,13 - 7,39 (m, 8H), 4,40 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,29 (S, 3H)
Príklad 155
5—{3—C(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmetylJmetánsulfonylamino]propyl}tiofén-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Metylester 5-{3-[(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-
6-ylmetyl)amino]propyl}tiofén-2-karboxylovej kyseliny
V stupni A sa trietylamín nahradí N,N-diizopropyletylamínom. MS: 348 (M+l)
Stupeň B: Metylester 5-{3-[(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-6ylmetylJmetánsulfonylamino]propyl}tiofén-2karboxylovej kyseliny
MS: 443 (M+18)
Stupeň C: 5-{3-[(2,3-Dihydrobenzo[l,4]dioxin-6-ylmetyl)metánsulfonylamino]propyl}tiofén-2-karboxylová kyselina
288 1H NMR (400 MHz, CDCl-j): δ 7,70 (d, 1H, J = 3,8), 6,50 -
6,80 (m, 4H), 4,40 (s, 2H), 3,23 (m, 2H), 2,80 (m, 2H),
1,70 (m, 2H), MS: 400 (M+l), 398 (M-l)
Príklad 156 (3—{[(4-EtoxybenzylJmetánsulfonylamino]metyl}fenyl)octová kyselina 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,16 - 7,31 (m, 6H) , 6,83 (d, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,99 (q, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,38 (t, 3H), MS: 376 (M-l)
Príklad 157 (3-{[(4-Dimetylaminobenzyl)metánsulfonylamino]metyl}fenyl)octová kyselina 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,14 - 7,37 (m, 6H), 6,66 (d, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,61 (s, 2H), 2,91 (s, 6H), 2,69 (S, 3H), MS: 375 (M-l)
Príklad 158 (3—{[(4-CyklohexylbenzylJmetánsulfonylamino]metyl}fenyl)octová kyselina 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,32 - 7,16 (m, 8H), 4,31 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,48 (m, 1H), 1,83 (m, 5H), 1,38 (m, 5H)
Príklad 159
5-(3-[(4-Dimetylaminobenzyl)metánsulfonylamino]propyl}tiofén-2-karboxylová kyselina
289
Stupeň A: Metylester 5-[3-(4-dimetylaminobenzylamino)propyl ]tiofén-2-karboxylovéj kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví postupom opísaným v stupni A príkladu 141, pričom sa však trietylamín nahradí N,N-diizopropyletylamínom.
Stupeň B: Metylester 5-(3-[(4-dimetylaminobenzyl)metánsulf onylamino]propyl}tiofén-2-karboxylovéj kyseliny
MS: 411 (M+l)
Stupeň C: 5-(3-[(4-Dimetylaminobenzyl)metánsulfonylamino]propyl}tiofén-2-karboxylová kyselina XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,70 (d, 1H), 7,15 (d, 2H), 6,72 (m, 3H), 4,43 (s, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,95 (s, 6H), 2,85 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,82 (m, 2H), MS: 395 (M-l)
Príklad 160 (3-{[Metánsulfonyl-(4-pentylbenzyl)amino]metyl}fenyl)octová kyselina
Stupeň A: Metylester (3-{[(4-pentylbenzyl)amino]metyl}fenyl)octovej kyseliny 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,29 - 7,12 (m, 8h), 3,78 (s,
2H), 3,76 (S, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 2,57 (t,
2H), 1,59 (t, 2H), 1,31 (m, 4H), 0,88 (t, 3H), MS: 340 (M+l)
Stupeň B: Metylester (3-{[metánsulfonyl-(4-pentylbenzyl)amino]metyl}fenyl)octovej kyseliny
290 XH NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,32 - 7,14 (m, 8H), 4,31 (s, 2H), 4,29 (S, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 2,75 (s, 3H),
2.59 (t, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,31 (m, 4H), 0,88 (t, 3H)
Stupeň C: (3-{[Metánsulfonyl-(4-pentylbenzyl)amino]metyl}fenyl)octová kyselina XH NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,34 - 7,13 (m, 8H), 4,31 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,58 (t, 2H),
1.59 (m, 4H), 1,31 (m, 4H), 0,88 (t, 3H), MS: 402 (M-l)
Príklad 161 (3-{[(4-Izopropoxybenzyl)metánsulfonylamino]metyl}fenyl)octová kyselina
Stupeň A: Metylester 3-[(4-izopropoxybenzylamino)metyl]~ fenyl}octovej kyseliny XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,29 - 7,15 (m, 6H), 6,84 (d, 2H), 4,52 (m, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 1,32 (d, 6H)
Stupeň B: Metylester (3-{[(4-izopropoxybenzyl)metánsulfonylamino]metyl}fenyl)octovej kyseliny XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,32 - 7,19 (m, 6H), 6,84 (d, 2H), 4,53 (m, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,75 (s,3H), 1,32 (d, 6H)
Stupeň C: (3-([(4-Izopropoxybenzyl)metánsulfonylamino]metyl}fenyl)octová kyselina 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,33 - 7,17 (m, 6H), 6,83 (d, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,65 (s, 2H),
2,74 (s, 3H), 1,32 (d, 6H), MS: 390 (M-l)
291
Príklad 162 (3-{[Metánsulfonyl-(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino]metyl}fenyl)octová kyselina
Stupeň A: <3—[(4-Pyrimidin-5-ylbenzylamino)metyl]fenyl}octová kyselina XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,19 (s, 1H), 8,95 (s, 2H), 7,52 (m, 4H), 7,32 - 7,15 (m, 4H), 3,88 (s, 2H), 3,82 (s, 2H),
3,69 (s, 3H), 3,63 (s, 2H)
Stupeň B: Metylester (3-{[metánsulfonyl-(4-pyrimidin-5ylbenzyl)amino]metyl}fenyl)octovej kyseliny
MS: 425 (M+)
Stupeň C: (3-{[Metánsulfonyl-(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino]metyl}fenyl)octová kyselina XH NMR (400 MHZ, CDC13): δ 9,20 (s, 1H), 8,95 (s, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,34 - 7,15 (m, 4H), 4,41 (s, 2H),
4,37 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 2,86 (s, 3H), MS: 410 (M-l)
Príklad 163 (3-{[Metánsulfonyl-(4-metylbenzyl)amino]metyl}fenyl)octová kyselina
Stupeň A: Reduktívna aminácia
Etylester (3-{[(4-metylbenzyl)amino]metyl)fenyl)octovej kyseliny
292
Roztok 4-metylbenzylamínu (0,097 ml, 0,76 mmol) a etylesteru (3-formylfenyl)octovéj kyseliny (138 mg, 0,72 mmol) v metanole (2 ml) sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa ochladí na 0°C a pridá sa k nej tetrahydroboritan sodný (43 mg, 1,15 mmol). Výsledná zmes sa 10 minút mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nej zmes nasýteného vodného hydrogénuhličitanu sodného a vody v pomere 1:1. Produkt sa extrahuje do dichlórmetánu (3x). Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (231 mg). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,13 - 7,30 (m, 8H), 4,14 (q, 2H), 3,83 (d, 4H), 3,78 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,25 (t, 3H), MS: 298 (M+l)
Stupeň B: Vznik sulfónamidu
Etylester (3-{[metánsulfonyl-(4-metylbenzyl)amino]metyl}fenyl)octovej kyseliny
K roztoku etylesteru (3-{[(4-metylbenzyl)amino]metyl}fenyl)octovej kyseliny (119 mg, 0,401 mmol) a trietylamínu (0,61 ml, 0,726 mmol) v dichlórmetáne (2 ml) sa pri 0°C pridá metánsulfonylchlorid (0,031 ml, 0,405 mmol). Reakčná zmes sa 2,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nej IM kyselina chlorovodíková. Produkt sa extrahuje do dichlórmetánu (3x). Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stredotlakovou chromatografiou pri použití zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 3:1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (101,4 mg). ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,13 - 7,36 (m, 8H), 4,27 - 4,30 (m, 4H), 4,14 (q, 2H), 3,60 (s, 2H),
2,74 (s, 3H), 2,33 (s,3H), MS: 376 (M+l)
293
Stupeň C: Hydrolýza esteru (3- {[Metánsulfonyl-(4-metylbenzy1)amino]metyl}fenyl)octová kyselina
K roztoku etylesteru (3-{[metánsulfonyl-(4-metylbenzyl)aminoJmetyl}fenyl)octovej kyseliny (101,4 mg, 0,27 mmol) v metanole (3 ml) sa pridá vodný hydroxid sodný (2M, 0,4 ml). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a zriedi zmesou IM kyseliny chlorovodíkovej a vody v pomere 1:1. Produkt sa extrahuje do dichlórmetánu (3x). Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (87 mg). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,13 - 7,34 (m, 8H), 4,28 (d, 4H), 3,65 (s, 2H), 2,75 (s, 3H),
2,33 (S, 2H), MS: 346 (M-l)
Príklady 164 až 170
Zlúčeniny z príkladov 164 až 170 sa pripravia podobným postupom, aký je opísaný v príklade 163 tak, že sa v stupni A použijú vhodné východiskové aldehydy a amínové činidlá, potom sa v stupni B pripraví požadovaný sulfónamid a v stupni C sa vykoná hydrolýza esteru.
Príklad 164 (3-{[(4-terc.-ButylbenzylJmetánsulfonylaminoJmetyl}fenyl)octová kyselina
Stupeň A: Etylester {3—[(4-terc.-butylbenzylamino)metylJ fenyl}octovej kyseliny 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,32 - 7,34 (m, 2H), 7,24 - 7,27 (m, 5H), 7,15 - 7,16 (m, 1H), 4,13 (q, 2H), 3,77 (d, 4H),
294
3,59 (S, 2H), 1,30 (s, 9H), 1,21 - 1,26 (m, 3H), MS: 340 (M++l)
Stupeň B: Etylester (3-{[(4-terc.-butylbenzyl)metánsulfonylamino]metyl}fenyl)octovej kyseliny XH NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,20 - 7,37 (m, 8H), 4,30 (d, 4H), 4,14 (q, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), 1,31 (s, 9H), 1,25 (t, 3H)
Stupeň C: (3-{[(4-terc.-Butylbenzyl)metánsulfonylamino]metyl}fenyl)octová kyselina XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,20 - 7,36 (m, 8H), 4,31 (s, 2H), 4,28 (S, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,75 (s, 3H), 1,30 (s, 9H), MS: 388 (M+-l)
Príklad 165 (3—{[(4-terc.-Butylbenzyl)metánsulfonylamino]metyl}fenoxy)octová kyselina
Stupeň A: Metylester {3-[(4-terc.-Butylbenzylamino)metyl]fenoxy}octovej kyseliny
Stupeň B: Metylester (3—{[(4-terc.-butylbenzyl)metánsulfonylamino]metyl}fenoxy)octovej kyseliny
Stupeň C: (3-{[(4-terc.-Butylbenzyl)metánsulfonylamino]metyl}fenoxy)octová kyselina 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,20 - 7,36 (m, 5H), 6,84 - 6,95 (m, 3H), 4,66 (S, 2H), 4,30 (m, 4H), 2,77 (s, 3H), 1,30 (s, 9H), MS: 404 (M-l)
295
Príklad 166 (3-{[Metánsulfonyl-(4-trifluórmetoxybenzyl)amino]metyl}fenyl)octová kyselina
Stupeň A: Etylester (3-{[(4-trifluórmetoxybenzyl)amino]metyl}fenyl)octovej kyseliny 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,34 - 7,36 (m, 2H), 7,14 - 7,16 (m, 3H), 7,21 - 7,32 (m, 3H), 4,10 - 4,16 (m, 2H), 3,77 (d, 4H), 3,60 (s, 2H), 1,21 - 1,25 (m, 3H), MS: 368 (M+l)
Stupeň B: Etylester (3-{[metánsulfonyl-(4-trifluórmetoxybenzyl )amino]metyl}fenyl)octovej kyseliny XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,15 - 7,33 (m, 8H), 4,31 (d, 4H), 4,14 (q, 2H), 3,58 (s, 2H), 2,81 (s, 3H), 1,25 (t, 3H), MS: 446 (M+l)
Stupeň C: (3-{[Metánsulfonyl-(4-trifluórmetoxybenzyl)amino]metyl}fenyl)octová kyselina XH NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,10 - 7,32 (m, 8H), 4,30 (s, 4H), 3,62 (s, 2H), 2,80 (s, 3H), MS: 416 (M-l)
Príklad 167 [3-({[3-(4-Chlórfenyl)propyl]metánsulfonylamino)metyl)fenyljoctová kyselina
Stupeň A: Etylester [3-({[3-(4-chlórfenyl)propyl]amino}metyl)fenyl]octovej kyseliny
Stupeň B: Etylester [3-({[3-(4-chlórfenyl)propyl]metánsulf onylamino }metyl )fenyl]octovej kyseliny
296 XH NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,18 - 7,31 (m, 6H), 6,95 (d, 2H), 4,34 (S, 2H), 4,11 (q, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,13 - 3,19 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,49 (t, 2H), 1,74 - 1,82 (m, 2H), 1,23 (t, 3H), MS: 424 (M+l)
Stupeň C: [3-({[3-(4-Chlórfenyl)propyl]metánsulfonylamino}metyl)fenyl]octová kyselina
MS: 393,9 (M-l)
Príklad 168 (3-{ [Metánsulfonyl-(3-trifluórmetoxybenzyl)amino]metyl}fenyl)octová kyselina
Stupeň
A: Etylester (3-{[(3-trifluórmetoxybenzyl)amino]metyl}fenyl)octovej kyseliny
Stupeň
B: Etylester (3-{[metánsulfonyl-(3-trifluórmetoxybenzyl)amino]metyl}fenyl)octovej kyseliny XH NMR
4H), 4,14 (d, 2H), 3,59 (s, 2H), 2,82 (s, 3H), 1,25 (t, 3H), MS: 446 (MH+) (400 MHZ, CDC13): δ 7,13 - 7,40 (m, 8H), 4,33 (d,
Stupeň C: (3-{[Metánsulfonyl-(3-trifluórmetoxybenzyl)amino]metyl}fenyl)octová kyselina
MS: 417 (M-l)
Príklad 169 [ 3-({[(2-(3-Chlórfenylsulfanyl)etyl]metánsulfonylamino}metyl)fenyl]octová kyselina
297 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 6,98 - 7,37 (m, 8H), 4,32 (s, 2H), 3,60 (S, 2H), 3,28 (m, 2H), 2,81 - 2,93 (m, 5H), MS: 412 (M-l)
Príklad 170 (3-{[4-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-ylvinyl)benzyl]metánsulfonyl amino}metyl)fenyl]octová kyselina
MS: 478 (M-l)
Príklad 171 (3-{[Metánsulfonyl-(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino]metyl}fenoxy)octová kyselina
Stupeň A: Reduktívna aminácia terc.-Butylester {3—[(4-tiazol-2-ylbenzylamino)metylJfenoxy}octovej kyseliny
Roztok terc.-butylesteru (3-aminometylfenoxy)octové j kyseliny (0,14 g, 0,59 mmol) a 4-tiazol-2-ylbenzaldehydu (0,105 g, 0,55 mmol) v 2 ml metanolu sa 1,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti, potom ochladí na 0°C a pridá sa k nej tetrahydroboritan sodný (0,033 g, 0,88 mmol). Reakčná zmes sa 10 minút mieša a potom rozloží zmesou vodného nasýteného hydrogénuhličitanu sodného a vody v pomere 1:1a metanol sa odstráni pri zníženom tlaku. Produkt sa extrahuje do dichlórmetánu, organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Hnedý olejovitý zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a hexánov v pomere 6:4, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise, stupeň A (0,140 g). 1H NMR (400 MHz, CDC13):
298 δ 7,91 (d, 2Η), 7,82 (s, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,23 - 7,38 (m, 2H), 6,94 (m, 2H), 6,78 (d, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,80 (s, 2H),
3,76 (s, 2H), 1,45 (s, 9H), MS: 411 (M+l)
Stupeň B: Vytvorenie sulfónamidu terc.-Butylester (3-{[metánsulfonyl-(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino]metyl)fenoxy)octovéj kyseliny
Roztok terc.-butylesteru {3-[(4-tiazol-2-ylbenzylamino)metyl]fenoxy)octovej kyseliny (0,045 g, 0,109 mmol), trietylamínu (16,8 ml, 0,120 mmol) a metánsulfonylchloridu (8,6 ml, 0,11 mmol) v 2 ml dichlórmetánu sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom rozloží vodou. Vodný roztok sa premyje dichlórmetánom. Organický roztok sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a hexánov v pomere 1:1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise, stupeň B vo forme číreho oleja. XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,97 (d, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,32 (m, 1H), 6,80 - 6,90 (m, 3H), 4,48 (S, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 2,79 (s, 3H), 1,47 (s, 9H), MS: 489 (M+l)
Stupeň C: Hydrolýza esteru (3-{[Metánsulfonyl-(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino]metyl}fenoxy)octová kyselina
Roztok terc.-butylesteru (3-{[metánsulfonyl-(4tiazol-2-ylbenzyl)amino]metyl}fenoxy)octovej kyseliny (0,074 g) v 2 ml dichlórmetánu sa ochladí na 0’C a pridajú sa k nemu 2 ml trifluóroctovej kyseliny. Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti, potom sa z nej azeotropickou destiláciou s dichlórmetánom odparí rozpúš299 ťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (40 mg). 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 9,94 (bs, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,18 (m, 1H), 6,90 (d,
1H), 6,80 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,35 (s,
2H), 4,29 (S, 2H), 2,93 (s, 3H), MS: 431 (M-l)
Príklady 172 až 178
Zlúčeniny z príkladov 172 až 178 sa pripravia podobným postupom, aký je opísaný v príklade 171 tak, že sa v stupni A použijú vhodné východiskové aldehydy a amínové činidlá, potom sa v stupni B pripraví požadovaný sulfónamid a v stupni C sa vykoná hydrolýza esteru.
Príklad 172
Hydrochloridová sol (3-{[metánsulfonyl-(4-pyridin-2-ylbenzyl)amino]metyl}fenoxy)octovej kyseliny
Trifluóracetátová sol izolovaná v stupni C sa premení na hydrochloridovú sol tak, že sa pridajú 2 ekvivalenty IM chlorovodíka a z výslednej zmesi sa pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. MS: 427 (M+l), 425 (M-l)
Príklad 173
5-{3-[(2-Benzylsulfanyletyl)metánsulfonylamino]propyl}tiofén-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: terc.-butylester 5-{3-[(2-benzylsulfanyletyl)amino]propyl}tiofén-2-karboxylovej kyseliny ľH NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,52 (d, 1H), 7,19 - 7,29 (m, 5H),
6,73 (d, 1H), 3,68 (s, 2H), 2,83 (t, 2H), 2,71 (t, 2H), 2,53 - 2,59 (m, 4H), 1,81 (t, 2H), 1,54 (s, 9H), MS: 392 (M+l)
300
Stupeň B: terc.-Butylester 5-(3-((2-benzylsulfanyletyl)metánsulfonylamino]propyl}tiofén-2-karboxylovej kyseliny 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,52 (m, 1H), 7,22 - 7,30 (m, 5H), 6,74 (d, 1H), 3,71 (s, 2H), 3,23 (t, 2H), 3,06 - 3,15 (m, 2H), 2,77 - 2,82 (m, 5H), 2,58 (t, 2H), 1,54 (s, 9H), MS: 470 (M+l)
Stupeň C: 5-{3-[(2-benzylsulfanyletyl)metánsulfonylamino]propyl}tiofén-2-karboxylová kyselina
MS: 412 (M-l)
Príklad 174
5-(3-{[2-(Bifenyl-2-yloxy)etyl]metánsulfonylamino}propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: terc.-Butylester 5-(3-([2-(bifenyl-2-yloxy)etyl]amino}propyl)tiofén-2-karboxylovéj kyseliny XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,49 - 7,52 (m, 3H), 7,24 - 7,39 (m, 5H), 6,90 - 7,20 (m, 2H), 6,69 (d, 1H), 4,08 (t, 2H),
2,89 (t, 2H), 2,74 (t, 2H), 2,57 (t, 2H), 2,22 (bs, 1H),
1,71 - 1,79 (m, 2H), 1,55 (s, 9H), MS: 438 (M+l)
Stupeň B: terc.-Butylester 5-(3-([2-(bifenyl-2-yloxy)etyl]metánsulfonylamino}propyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny
MS: 460 (M-56)
Stupeň C: 5-(3-{[2-(Bifenyl-2-yloxy)etylJmetánsulfonylamino }propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
301
MS: 458 (M-l)
Príklad 175
5-(3-{[3-(1H-Indol-3-y1)propy1]metánsulfonylamino}propy1)tiofén-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: terc.-Butylester 5-(3-{[3-(lH-indol-3-yl)propyl]amino}propyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny ^H NMR (400 MHZ, CDC13): 8 8,11 (s, 1H) , 7,49 - 7,57 (m, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,07 - 7,18 (m, 2H), 6,96 (s, 1H), 6,71 (d, 1H), 2,68 - 2,81 (m, 8H), 1,91 - 2,06 (m, 4H), 1,54 (s, 9H), MS: 399 (M+l)
Stupeň B: terc.-Butylester 5-(3-{[3-(lH-indol-3-yl)propyl]metánsulfonylamino}propyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny XH NMR (400 MHz, CDC13): 8 8,07 (bs, 1H), 7,50 - 7,55 (m, 2H), 7,34 - 7,36 (m, 1H), 7,08 - 7,20 (m, 2H), 6,98 - 6,99 (m, 1H), 6,70 (d, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,15 - 3,25 (m, 4H), 3,05 - 3,11 (m, 1H), 2,73 - 2,85 (m, 6H), 1,88 - 2,04 (m, 4H), 1,55 (S, 9H), MS: 475 (M-l)
Stupeň C: 5-(3-{[3-(1H-Indol-3-y1)propy1]metánsulfonylamino} propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
MS: 419 (M-l)
Príklad 176
5-{3-[(4-terc.-Butylbenzyl)metánsulfonylamino]propy1}tiofén-2-karboxylová kyselina
302
Stupeň A: terc.-Butylester 5-{3-[(4-terc.-butylbenzyl)amino]propyl}tiofén-2-karboxylovej kyseliny ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,51 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,23
- 7,25 (m, 2H), 6,72 (d, 1H), 3,74 (s, 2H), 2,87 (t, 2H),
2,69 (t, 2H), 1,90 (t, 2H), 1,54 (s, 9H), 1,29 (s, 9H), MS: 388 (M+l)
Stupeň B: terc.-Butylester 5-{3-[(4-terc.-butylbenzyl)metánsulfonylamino]propyl}tiofén-2-karboxylovej kyseliny ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,47 - 7,49 (m, 1H), 7,34 - 7,36 (m, 2H), 7,23 - 7,25 (m, 2H), 6,59 (d, 1H), 4,33 (s, 2H),
3,21 (t, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,73 (t, 2H), 1,83 (t, 2H), 1,54 (s, 9H), 1,30 (s, 9H), MS: 483 (M+18)
Stupeň C: 5-{3-[(4-terc.-Butylbenzyl)metánsulfonylamino]propyl}tiofén-2-karboxylová kyselina 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,64 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,25
- 7,26 (m, 2H), 6,66 (d, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,23 (t, 2H),
2,82 (s, 3H), 2,77 (t, 2H), 1,79 - 1,87 (m, 2H), 1,30 (s, 9H), MS: 408 (M-l)
Príklad 177
5-(3-{[2-(3-Chlórfenylsulfanyl)etyl]metánsulfonylamino}propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: terc.-Butylester 5-(3-([2-(3-chlórfenylsulfanyl)etyl]amino}propyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,48 - 7,53 (m, 1H), 7,12 - 7,31 (m, 4H), 6,74 (d, 1H), 3,06 (t, 2H), 2,85 (q, 4H), 2,65 (t, 2H), 1,80 - 1,87 (m, 2H), 1,55 (s, 9H), MS: 412 (MH+)
303
Stupeň B: terc.-Butylester 5-(3-{[2-(3-chlórfenylsulfanyl)etyl]metánsulfonylamino}propyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,52 (d, 1H), 7,14 - 7,31 (m, 4H), 6,75 (d, 1H), 3,31 - 3,35 (m, 2H), 3,21 (t, 2H), 3,11 -
3,15 (m, 2H), 2,82 - 2,87 (m, 2H), 2,82 (s,3H), 1,94 (t, 2H), 1,54 (S, 9H), MS: 508 (M+18)
Stupeň C: 5-(3-{[2-(3-chlórfenylsulfanyl)etyl]metánsulfonylamino}propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,72 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,15 - 7,25 (m, 3H), 6,97 (d, 1H), 3,34 - 3,42 (m, 2H), 3,24 (t, 2H), 3,14 (t, 2H), 2,91 (t, 2H), 2,85 (s, 3H), 1,93 - 2,10 (m, 2H), MS: 434 (M+l)
Príklad 178 (3-{[Metánsulfonyl-(4-pyridin-3-ylbenzyl)amino]metyl}fenoxy)octová kyselina
Stupeň A: terc.-Butylester (3—{[(4-pyridin-3-ylbenzyl)amino]metyl}fenoxy)octovej kyseliny XH NMR (400 MHZ, CDC13): δ 8,81 (bs, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,22 (t, 1H), 6,94 (m, 2H), 6,78 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 1,45 (s, 9H), MS: 405 (M+l)
Stupeň B: terc.-Butylester (3-{[metánsulfonyl-(4-pyridin-3ylbenzy1)amino]metyl}fenoxy)octovej kyseliny XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,83 (bs, 1H), 8,59 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,24 (m,
304
1Η), 6,91 (d, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,82 (dd, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 2,81 (s, 3H), 1,48 (s, 9H), MS: 483 (M+l)
Stupeň C: (3-{[Metánsulfonyl-(4-pyridin-3-ylbenzyl)aminoJmety 1}fenoxy)octová kyse1ina
MS: 425 (M-l)
Príklad 179
5-(3-{[3-(3-Brómfenyl)propyl]metánsulfonylamino}propyl) tiofén-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Reduktívna aminácia terc.-Butylester 5-(3-{[3-(3-brómfenyl)propyl]amino}propyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z hydrochloridu terc.-butylesteru 5-(3-aminopropyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny a 3-(3-brómfenyl)propiónaldehydu spôsobom opísaným v stupni A príkladu 141. XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,50 (d, 1H), 7,28 - 7,30 (m, 2H), 7,06 - 7,14 (m, 2H),
6,75 (d, 1H), 2,85 (t, 2H), 2,65 - 2,78 (m, 4H), 2,60 (t, 2H), 1,92 - 2,04 (m, 4H), 1,52 - 1,54 (m, 9H), MS: 438 (M+)
Stupeň B: Tvorba sulfónamidu terc.-Butylester 5-(3-{[3-(3-rómfenyl)propylJmetánsulfonylamino }propyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z terc.-butylesteru 5-(3-{[3-(3-brómfenyl)propyl]amino}propyl)tiofén2-karboxylovej kyseliny spôsobom opísaným v stupni B pri305 kladu 141. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,52 (d, 1H), 7,30
- 7,32 (m, 2H), 7,07 - 7,16 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 3,15
- 3,20 (m, 4H), 2,84 (t, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,59 (t, 2H),
1,85 - 1,98 (m, 4H), 1,54 (s, 9H), MS: 533 (M+17)
Stupeň C: Hydrolýza esteru
5—(3—{[3-(3-Brómfenyl)propyl]metánsulfonylamino}propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z terc.-butylesteru 5—(3—{[3-(3-rómfenyl)propyl]metánsulfonylamino}propyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny spôsobom opísaným v stupni C príkladu 171. XH NMR (400 MHz, CDClg): δ 7,71 (d, 1H), 7,31 - 7,33 (m, 2H), 7,08 - 7,17 (m, 2H), 6,84 (d, 1H),
3,11 - 3,22 (m, 4H), 2,90 (t, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,60 (t, 2H), 1,82 - 1,99 (m, 4H), MS: 458 (M-l)
Príklad 180
Zlúčenina z príkladu 180 sa pripraví podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 179, pričom sa v stupni A použije vhodný východiskový aldehyd a amínové činidlo, potom sa v stupni B pripraví požadovaný sulfónamid a v stupni C sa vykoná hydrolýza esteru.
5-(3-((Bután-l-sulfonyl)-[3-(3-chlórfenyl)propyl]amino}propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: terc.-Butylester 5-(3-{[3-(3-chlórfenyl)propyl]amino}propyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v stupni A príkladu 179, pričom sa namiesto trietylamínu použije diizopropyletylamín.
306
Stupeň B: terc.-Butylester 5-(3-{(bután-l-sulfonyl)-[3(3-chlórfenyl)propyl]amino}propyl)tiofén-2karboxylovej kyseliny
MS: 531 (M+18)
Stupeň C: 5-(3-((Bután-l-sulfonyl)—[3—(3-chlórfenyl)propyl ]amino}propyl)tiofén-2-karboxylová kyse1ina 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,72 (d, 1H, J = 4,0), 7,00 -
7,40 (m, 4H), 6,70 (d, 1H, J = 4,0), 3,25 (m, 4H), 2,82 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,60 - 2,25 (m, 6H), 1,07 (t, 3H, J = 7,0), MS: 457 (M-l)
Príklad 181
5-{3-[Cyklopropánkarbonyl-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6ylmetyl)amino]propyl}tiofén-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Reduktívna aminácia
Metylester 5-(3-[(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-6-ylmetyl)amino]propyl}tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Stupeň A sa uskutočňuje podobným spôsobom, aký je opísaný v stupni A príkladu 163.
Stupeň B: Tvorba amidu
Metylester 5-{3-[cyklopropánkarbonyl-(2,3-dihydrobenzo- [1,4]dioxin-6-ylmetyl)amino]propyl}tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Roztok metylesteru 5-(3-[(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmetyl)amino]propyl}tiofén-2-karboxylovej kyseliny
307 (0,435 g, 0,125 mmol), 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (0,0284 g, 0,137 mmol) a cyklopropánkarboxylovej kyseliny (0,0119 g, 0,137 mmol) v 10 ml dichlórmetánu sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa prefiltruje a matečný lúh sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v 15 ml etylacetátu a prefiltruje. Organický roztok sa premyje vodou a potom vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise, stupeň B vo forme oleja (53 mg). MS: 416 (M+)
Stupeň C: Hydrolýza esteru
5-{3-[Cyklopropánkarbonyl-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6ylmetyl)amino]propyl}tiofén-2-karboxylová kyselina
Stupeň C sa vykoná podobným postupom, aký je opísaný v stupni C príkladu 141. XH NMR (400 MHz, CDC13): δ
7,70 (bs, 1H), 6,50 - 7,00 (m, 4H), 4,50 (s, 2H), 4,20 (bs, 4H), 3,32 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 1,70 - 1,80 (m, 2H), 1,00 - 0,70 (m, 4H), MS: 402 (M+l), 400 (M-l)
Príklady 182 až 184
Zlúčeniny z príkladov 182 až 184 sa pripravia podobným postupom, aký je opísaný v príklade 181, pričom sa v stupni A použijú vhodné aldehydové a amínové činidlá, potom sa v stupni B získa požadovaný amid a v stupni C sa vykoná hydrolýza esteru.
Príklad 182
5- [ 3-(Benzofurán-2-ylmetylcyklopropánkarbonylamino)propyl]tiofén-2-karboxylová kyselina
308 ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,70 (bs, 1H), 7,00 - 7,60 (m, 4H), 6,60 - 6,95 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,70 (Π1, 2H), 1,80 (rn, 2H) , 1,00 - 0,70 (m, 4H) , MS: 384 (M+l), 382 (M—1)
Príklad 183
5-(3-{[3-(3-Chlórfenyl)propyl]propionylamino}propyl)tiofén2-karboxylová kyselina XH NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,74 (d, 1H), 7,30 - 7,00 (m, 4H), 6,73 (d, 1H), 3,20 (m, 4H), 2,92 (m, 2H), 2,71 (m, 2H),
2,20 (m, 2H), 1,89 - 1,70 (m, 4H), 1,20 (t, 3H), MS: 392 (M-l)
Príklad 184
5-(3-{Acetyl-[3-(3-chlórfenyl)propyl]amino}propyl)tiofén2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Metylester 5-(3-{[3-(3-chlórfenyl)propyl]aminojpropyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny
MS: 352 (M+)
Stupeň B: Metylester 5-(3-{acetyl-[3-(3-chlórfenyl)propyl]amino}propyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny
MS: 394 (M+l)
Stupeň C: 5-(3-(Acetyl-[3-(3-chlórfenyl)propyl]amino)propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,70 (d, 1H, J = 4,0), 7,00 -
7,60 (m, 4H), 6,80 (d, 1H, J = 4,0), 3,25 (m, 4H), 2,82 (m,
309
2Η), 2,60 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,60 - 2,00 (m, 2H), MS: 378 (M-l), 380 (M+l)
Príklad 185
5—{3—[(4-Butylbenzyl)(propán-l-sulfonyl)amino]propyl}tiofén2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Reduktívna aminácia
Metylester 5—{3—[(4-butylbenzyl)amino]propyl}tiofén-2 karboxylovej kyseliny
Zmes 4-butylbenzaldehydu (250 mg, 1,541 mmol), hydrochloridu metylesteru 5-(3-aminopropyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny (403 mg, 1,695 mmol) a síranu sodného (2,189 g, 15,41 mmol) v metanole (10ml) sa 4,5 hodiny zahrieva k spätnému toku a pridá sa k nej ďalší síran sodný (2,19 g). Reakčná zmes sa 1 hodinu zahrieva k spätnému toku a ochladí na teplotu miestnosti. Pevná látka sa odfiltruje pomocou metanolu a z filtrátu sa pri zníženom tlaku odstránia prchavé látky. Zvyšok sa rozpustí v tetrahydrofuráne (10 ml) a dichlórmetánu (10 ml). Výsledný roztok sa ochladí na 0°C a pridá sa k nej kyselina octová (185 mg, 3,082 mmol) a potom nátriumtriacetoxybórhydrid (653 mg, 3,082 mmol). Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a zriedi etylacetátom. Organický roztok sa premyje vodným hydrogenuhličitanom sodným a potom vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Po prečistení rýchlou chromatografiou pri použití zmesi chloroformu a metanolu v pomere 99 : 1 až 97,5 : 2,5, ako elučného činidla, sa získa zlúčenina uvedená v nadpise (309 mg). MS: 346 (MH+)
310
Stupeň B: Tvorba sulfónamidu
Metylester 5—{3 —[(4-butylbenzyl)(propán-l-sulfonyl)amino]propyl}tiofén-2-karboxylovéj kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni B príkladu 141 pri použití N-metylmorfolínu namiesto trietylamínu.
Stupeň C: Hydrolýza esteru
5-{3-[(4-Butylbenzyl)(propán-l-sulfonyl)amino]propyl}tiofén2-karboxylová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni C príkladu 141. XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,72 (d, 1H, J = 4,0), 7,00 - 7,40 (m, 4H), 6,70 (d, 1H, J = 4,0), 3,22 (t, 2H, J = 6,8), 2,65 (t, 2H), J = 6,8),
1,60 - 2,25 (m, 6H), 1,02 - 1,10 (m, 6H), MS: 436 (M-l), 438 (P+l)
Príklad 186
(3-{[(Benzo[1,2,5]oxadiazol-4-sulfonyl)-(4-butylbenzyl)amino]mety1}fenyl)octová kyselina
Stupeň A: Tvorba sulfónamidu
Metylester (3-{[(benzo[l,2,5]oxadiazol-4-sulfonyl)-(4-butylbenzyl)amino]metyl}fenyl)octovej kyseliny
Benzofurazán-4-sulfonylchlorid (109 mg, 0,50 mmol) sa pridá k roztoku metylesteru <3-[(4-butylbenzylamino)metyl]fenyl)octovej kyseliny (163 mg, 0,50 mmol) a N,N-diizopropyletylamínu (65 mg, 0,50 mmol) v 1,2-dichlóretáne.
311
Reakčná zmes sa 20 hodín mieša pri teplote miestnosti a zriedi etylacetátom. Organický roztok sa premyje vodou a potom vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa metylester (3-{[(benzo[1,2,5]oxadiazol-4-sulfonyl)-(4-butylbenzyl)amino]metyl}fenyl)octovej kyseliny. 1H NMR (400 MHz, CDC13): S 7,95 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,37 - 7,41 (m, 1H), 7,06 - 7,10 (m, 2H), 6,90 - 6,97 (m, 6H), 4,56 (s, 2H),
4,51 (S, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,45 (s, 2H), 2,48 (t, 2H),
1,45 - 1,53 (m, 2H), 1,23 - 1,32 (m, 2H), 0,89 (t, 3H),
MS: 508 (M+18)
Stupeň B: Hydrolýza esteru (3-{[(Benzo[1,2,5]oxadiazol-4-sulfonyl)-(4-butylbenzyl)amino]metyl}fenyl)octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví hydrolýzou metylesteru (3-{[(benzo[1,2,5]oxadiazol-4-sulfonyl)-(4-butylbenzyl) amino] metyl) f enyl) octové j kyseliny spôsobom opísaným v stupni C príkladu 138. XH NMR (400 MHz, CDC13): S 7,93 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,34 - 7,38 (m, 1H), 7,07 - 7,09 (m, 2H),
6,90 - 6,96 (m, 6H), 4,54 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,47 (s, 2H),
2,46 (t, 2H), 1,44 - 1,51 (m, 2H), 1,21 - 1,31 (m, 2H), 0,88 (t, 3H), MS: 492 (M-l)
Príklady 187 až 188
Zlúčeniny z príkladov 187 až 188 sa pripravia podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 186, tak, že sa v stupni A z vhodného amínu pripraví sulfónamid a potom sa v stupni B vykoná hydrolýza esteru.
312
Príklad 187 (3 - {[ (4-Butylbenzyl)(propán-1-sulfonyl)amino]metyl}fenyl)octová kyselina
Stupeň A: Metylester (3-{[(4-butylbenzyl)(propán-1-sulfonyl)amino]metyl}fenyl)octovej kyseliny 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 4,30 (d, 4H) , 3,69 (s, 3H) , 3,61 (S, 2H), 2,82 - 2,86 (m, 2H), 2,59 (t, 2H), 1,78 - 1,84 (m, 2H), 1,58 (t, 2H)
Stupeň B: (3-{[(4-Butylbenzyl)(propán-l-sulfonyl)amino]metyl}fenyl)octová kyselina 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,12 - 7,32 (m, 8H), 4,30 (d, 4H), 3,64 (s, 2H), 2,81 - 2,90 (m, 2H), 2,59 (t, 2H), 1,74 - 1,83 (m, 2H), 1,54 - 1,61 (m, 2H), 1,31 - 1,40 (m, 2H), 0,87 - 0,97 (m, 6H), MS: 416 (M+-l)
Príklad 188 (3— <[(4-Butylbenzyl)(tiofén-2-sulfonyl)amino]metyl}fenyl)octová kyselina
Stupeň A: Metylester (3-{[(4-butylbenzyl)(tiofén-2-sulfonyl)amino]metyl}fenyl)octovej kyseliny TH NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,51 - 7,57 (m, 2H) , 7,12 - 7,20 (m, 2H), 6,95 - 7,08 (m, 7H), 4,30 (d, 4H), 3,68 (s, 3H),
3,52 (s, 2H), 2,55 (t, 2H), 1,51 - 1,58 (m, 2H), 1,27 - 1,36 (m, 2H), 0,91 (t, 3H), MS: 472 (M+l)
Stupeň B: (3-{[(4-Butylbenzyl)(tiofén-2-sulfonyl)aminoJmetyljfenyl)octová kyselina
313 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,50 - 7,54 (m, 2H), 7,10 - 7,18 (m, 2H), 6,89 - 7,05 (m, 7H), 4,27 (d, 4H), 3,52 (s, 2H),
2,52 (t, 2H), 1,48 - 1,56 (m, 2H), 1,21 - 1,34 (m, 2H), 0,89 (t, 3H), MS: 456 (M-l)
Príklad 189
3-(3-{[3-(3-Chlórfenyl)propyl]metánsulfonylamino}propyl)benzoová kyselina
Stupeň A: Tvorba sulfónamidu
Metylester 3-(3-{[3-(3-chlórfenyl)propyl]metánsulfonylamino }propylJbenzoovej kyseliny
K roztoku metylesteru 3-(3-{[3-chlórfenyl)propyl]amino}propyl)benzoovej kyseliny (50,3 mg, 0,145 mmol) a trietylamínu (32,4 mg, 0,32 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa pri 0°C pridá metánsulfonylchlorid (18,3 mg, 0,16 mmol). Reakčná zmes sa 24 hodín mieša pri teplote miestnosti a zriedi dichlórmetánom. Organický roztok sa premyje postupne vodnou kyselinou chlorovodíkovou (5,5%, lx), vodou (lx), hydrogenuhličitanom sodným (lx) a vodným roztokom chloridu sodného (lx). Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise, stupeň A vo forme oleja (71 mg). MS: 424 (M+l)
Stupeň B: Hydrolýza esteru
3-(3-([3-(3-Chlórfenyl)propyl]metánsulfonylamino}propyl)benzoová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí hydrolýzou metylesteru 3-(3-{[3-(3-chlórfenyl)propylJmetánsulfonyl
314 amino)propyl)benzoovej kyseliny spôsobom opísaným v stupni C príkladu 141. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,00 - 8,00 (m, 8H), 3,19 (m, 4H), 3,00 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,79 - 2,03 (m, 4H), MS: 408 (M-l), 410 (M+l)
Príklady 190 až 197
Zlúčeniny z príkladov 190 až 197 sa pripravia podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 189 tak, že sa v stupni A z vhodného amínu pripraví sulfónamid a v stupni B sa vykoná hydrolýza esteru.
Príklad 190
5-(3-{[3-(3-Chlórfenyl)propyl]metánsulfonylamino}propyl)furán-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Metylester 5-(3-{[3-(3-chlórfenyl)propyl]metánsulfonylamino}propyl)furán-2-karboxylovéj kyseliny
MS: 414 (M+l)
Stupeň B: 5-(3-{[3-(3-Chlórfenyl)propyl]metánsulfonylamino}propyl)furán-2-karboxylová kyselina XH NMR (400 MHZ, CDC13): δ 6,75 - 7,60 (m, 5H), 6,20 (d, 1H, J = 4), 2,95 (S, 3H), 2,80 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 1,80 2,00 (m, 4H), MS: 398 (M-l), 400 (M+l)
Príklad 191
5-(3-{[3-(3-Chlórfenyl)propyl]metánsulfonylamino}propyl)tetrahydrofurán-2-karboxylová kyse1ina
315
Stupeň A: Metylester 5-(3-{[3-(3-chlórfenyl)propyl]metánsulfonylamino}propyl)tetrahydrofurán-2-karboxylovej kyseliny
MS: 418 (M+l)
Stupeň B: 5—(3—{[3-(3-Chlórfenyl)propylImetánsulfonylamino}propyl)tetrahydrofurán-2-karboxylová kyselina XH NMR (400 MHZ, CDCI3): δ 7,00 - 7,30 (m, 14H), 3,20 (t, 2H, J = 6,8), 2,85 (s, 3H), 2,65 (t, 2H, J = 6,7), 1,90 (m, 2H), MS: 402 (M-l), 404 (M+l)
Príklad 192
5-(3-{[3-(3-Chlórfenyl)propyl]etánsulfonylamino}propyl)furán-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Metylester 5-(3-{[3-(3-chlórfenyl)propyl]etánsulfonylamino}propyl)furán-2-karboxylovej kyseliny
MS: 428 (M+l)
Stupeň B: 5-(3-([3-(3-Chlórfenyl)propyl]etánsulfonylamino}propyl)furán-2-karboxylová kyselina 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,80 - 7,70 (m, 5H), 6,21 (d, 1H, J = 4), 3,22 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 1,80 -
2,20 (m, 6H), 1,05 (t, 3H, J = 7), MS: 412 (M-l), 414 (M+l)
Príklad 193
5-{3-[(4-Butylbenzyl)etánsulfonylamino]propyl}tiofén-2 karboxylová kyselina
316
Stupeň A: Metylester 5-{3-[(4-butylbenzyl)etánsulfonylamino]propyl}tiofén-2-karboxylovej kyseliny
MS: 457 (M+18)
Stupeň B: 5-{3-[(4-Butylbenzyl)etánsulfonylamino]propyl}tiofén-2-karboxylová kyselina XH NMR (400 MHz, CDCl-j): δ 7,70 (d, 1H, J = 3,9), 7,00
7,40
2,60
6H),
1H, J = 3,8), 3,22 (t, 2H, J = 6,9), 1,72 - 2,30 (m, 6H), 1,03 - 1,09 (m, (m, 4H), 6,72 (d, (t, 2H, J = 7,0), MS: 422 (M-l) íklad 194
5-(3-{[3-(3-Chlórfenyl)propyl]etánsulfonylamino}propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Metylester 5—(3—{[3-(3-chlórfenyl)propyl]etánsulfonylamino}propyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny
MS: 461 (M+18)
Stupeň B: 5-(3-{[3-(3-Chlórfenyl)propyl]etánsulfonylamino}propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,62 - 7,71 (m, 6H), 4H), 2,83 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), (t, 3H, J = 7,0), MS: 428 (M-l),
3,26 (m,
1,60 - 2,25 (m, 6H), 1,06
429 (M+l)
Príklad
5
3—(3—{[3-(3-Chlórfenyl)propyl]etánsulfonylamino}propyl)benzoová kyselina
317
Stupeň A: Metylester 3-(3-{[3-(3-chlórfenyl)propyl]etánsulfonylamino}propyl)benzoovej kyseliny
MS: 438 (M+l)
Stupeň B: 3-(3-{[3-(3-Chlórfenyl)propyl]etánsulfonylamino}propyl)benzoová kyselina XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,00 - 8,00 (m, 8H), 3,21 (m, 4H), 2,78 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 1,82 - 2,20 (m, 6H), 1,05 (t, 3H, J = 7,0), MS: 422 (M-l), 424 (M+l)
Príklad 196
5-{3-[[3-(3-Chlórfenyl)propyl](propán-l-sulfonyl)amino]propyl}tiofén-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Metylester 5—{3—[[3-(3-chlórfenyl)propyl](propán-l-sulfonyl)amino]propyl}tiofén-2-karboxylovej kyseliny
MS: 476 (M+18)
Stupeň B: 5-{3-[[3-(3-Chlórfenyl)propyl](propán-l-sulfonyl)amino]propyl}tiofén-2-karboxylová kyselina 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,70 (d, 1H, J = 4,0), 7,00 -
7,30 (m, 4H), 6,80 (d, 1H, J = 4,0), 3,20 (m, 4H), 2,70 (m, 4H), 2,50 (m, 2H), 1,70 - 2,00 (m, 6H), 1,00 (t, 3H, J = 7,0), MS: 444 (M+l), 442 (M-l)
Príklad 197
5— {3 — [ [ 3 — (3-Chlórfenyl)propyl](3-chlórpropán-l-sulfonyl)amino]propyl}tiofén-2-karboxylová kyselina
318
Stupeň A: Tvorba sulfónamidu terc.-Butylester 5-{3-[[3-(3-chlórfenyl)propyl](3-chlórpropán1-sulfonyl)amino]propyl}tiofén-2-karboxylovéj kyseliny
Titulná zlúčenina zo stupňa A sa pripraví z vhodných východiskových látok podobným spôsobom, aký je opísaný v stupni A príkladu 189.
Stupeň B: Hydrolýza esteru
5-{3-[[3-(3-Chlórfenyl)propyl](3-chlórpropán-l-sulfony1)amino]propyl}tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí hydrolýzou terc.-butylestéru 5—{3—[[3-(3-chlórfenyl)propyl](3-chlórpropán-l-sulfonyl)amino]propyl}tiofén-2-karboxylovéj kyseliny podobným postupom, aký je opísaný v stupni C príkladu 171. XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,60 - 7,72 (m, 6H), 3,19 (m, 4H), 2,79 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,60 - 2,20 (m, 6H), MS: 477 (M-l)
Príklad 198
5-(3-{[3-(3-Chlórfenyl)propyl]hydroxyacetylamino}propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Tvorba amidu
Metylester 5-(3-{[3-(3-chlórfenyl)propyl]hydroxyacetylamino }propyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Roztok metylesteru 5-(3-{[3-(3-chlórfenyl)propyl]}proyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny (80,7 mg, 0,23 mmol),
319 acetoxyoctovej kyseliny (30 mg, 0,25 mmol) a 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (52 mg, 0,25 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa mieša 24 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (15 ml) a etylacetátový roztok sa prefiltruje. Filtrát sa premyje postupne kyselinou chlorovodíkovou (5,5%, lx), vodou (lx), hydrogenuhličitanom sodným (lx) a vodným roztokom chloridu sodného. Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa produkt vo forme oleja (90 mg). MS: 452 (M+l)
Stupeň B: Hydrolýza esteru
5-(3-{[3-(3-Chlórfenyl)propy1]hydroxyacetylamino}propy1)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví hydrolýzou metylesteru 5-(3-{[3-(3-chlórfenyl)propy1]hydroxyacetylamino}propyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny podobným postupom, aký je opísaný v stupni C preparatívneho príkladu 141. 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 6,70 - 7,80 (m, 6H), 3,24 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,20 - 2,02 (m, 4H), MS: 394 (M-l), 396 (M+l)
Príklady 199 až 205
Zlúčeniny z príkladov 199 až 205 sa pripravia podobným postupom, aký je opísaný v príklade 198 tak, že sa v stupni A z vhodného amínu pripraví amid a potom sa v stupni B hydrolyzuje ester.
Príklad 199
5-(3-{[3-(3-Chlórfenyl)propyl]cyklopropánkarbonylamino}propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
320
Stupeň A: Metylester 5-(3-{[3-(3-chlórfenyl)propyl]cyklopropánkarbonylamino}propyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Stupeň B: 5-(3-{[3-(3-Chlórfenyl)propyl]cyklopropánkarbonylamino}propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina 1H NMR (400 MHz, CDCl-j): δ 6,60 - 7,80 (m, 6H) , 3,25 (m,
4H), 2,75 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,80 - 2,00 (m, 4H), 0,70 1,00 (m, 4H), MS: 404 (M-l), 406 (M+l)
Príklad 200
5-(3-([3-(3-Chlórfenyl)propyl]cyklobutánkarbonylamino}propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Metylester 5-(3-{[3-(3-chlórfenyl)propylJcyklobutánkarbonylamino}propyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Stupeň B: 5-(3-([3-(3-Chlórfenyl)propyl]cyklobutánkarbonylamino} propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,60 - 7,70 (m, 6H), 3,22 (m, 4H), 2,86 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 1,66 - 1,99 (m, 10H), MS: 418 (M-l), 420 (M+l)
Príklad 201
5-(3-([3-(3-ChIórfenyl)propyl]metoxyacetylamino}propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Metylester 5-(3-{[3-(3-chlórfenyl)propyl]metoxyacetylamino}propyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny
321
Stupeň B: 5-(3-{[3-(3-Chlórfenyl)propyl]metoxyacetylamino} propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 6,60 - 7,82 (m, 6H), 3,25 (m, 4H), 3,20 (s, 3H), 2,80 (t, 2H, J = 7,0), 1,60 - 2,00 (m, 4H), MS: 408 (M-l), 410 (M+l)
Príklad 202
5-(3-(Butyryl-[3-(3-chlórfenyl)propyl]amino}propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Metylester 5-(3-{butyryl-[3-(3-chlórfenyl)propyl]amino}propyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny
MS: 422 (M+l)
Stupeň B: 5-(3-{Butyryl-[3-(3-chlórfenyl)propyl]amino}propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina XH NMR (400 MHZ, CDC13): δ 6,66 - 7,70 (m, 6H), 3,20 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 1,70 - 2,20 (m, 6H), 1,04 (t, 3H, J = 6,7), MS: 408 (M+l), 406 (M-l)
Príklad 203
5—(3—{[3-(3-Chlórfenyl)propyl]propionylamino}propyl)furán2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Metylester 5-(3-{[3-(3-chlórfenyl)propyl]propionylamino}propyl)furán-2-karboxylovej kyseliny
MS: 392 (M+l)
322
Stupeň B: 5-(3-([3-(3-Chlórfenyl)propylJpropionylamino}propyl)furán-2-karboxylová kyselina 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,80 - 7,70 (m, 5H), 6,21 (d,
1H, J = 3,9), 3,20 (itl, 4H), 2,83 (m, 2H) , 2,60 (m, 2H) ,
1,80 - 2,20 (m, 6H), 1,04 (t, 3H, J = 6,8), MS: 376 (M-l), 378 (M+l)
Príklad 204
5-(3-{[3-(3-Chlórfenyl)propylJcyklopropánkarbonylamino}propyl)furán-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Metylester 5-(3-{[3-(3-chlórfenyl)propyl]cyklopropánkarbonylamino}propyl)furán-2-karboxylovej kyseliny
MS: 404 (M+l)
Stupeň B: 5-(3-([3-(3-Chlórfenyl)propylJcyklopropánkarbony lamino} propyl )furán-2-karboxylová kyselina l-H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 6,80 - 7,40 (m, 5H) , 6,19 (d, 1H,
J = 4,0), 3,25 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,60 -
• 2,00 (m, 4H), MS: 388 (M-l), 390 (M+l) Príklad 205
5-(3-(Acety1-[3-(3-chlórfenyl)propyl]amino}propyl)furán2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Metylester 5-(3-{acetyl-[3-(3-chlórfenyl)propylJamino}propyl)furán-2-karboxylovej kyseliny
MS: 378 (M+l)
323
Stupeň B: 5-(3-{Acetyl-[3-(3-chlórfenyl)propyl]amino}pro pyl)furán-2-karboxylová kyselina 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 6,82 - 7,70 (m, 5H), 6,20 (d, 1H, J = 4), 3,20 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,60 - 2,04 (m, 4H), MS: 362 (M-l), 364 (M+l)
Príklad 206
Sodná soí 5-(3-{[3-(3-chlórfenyl)propyl]metánsulfonylamino}propyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny
K roztoku 5-(3-{[3-(3-chlórfenyl)propyl]metánsulfonylamino}propyl)tiofén-2-karboxylovéj kyseliny (7,378 g, 17,74 mmol) v metanole (325 ml) a vode (25 ml) sa pridá hydrogenuhličitan sodný (1,490 g, 17,74 mmol). Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa azeotropicky predestiluje s metanolom (2 x 50 ml) a potom s chloroformom (2 x 50 ml). Získa sa sodná soľ vo forme bielej pevnej látky (7,661 g). XH NMR (400 MHZ, CD3OD): δ 7,35 (d, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 6,73 (d, 1H), 3,23 (m, 4H), 2,83 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 2,62 (t, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,88 (m, 2H)
Príklady 207 až 216
Spôsobom opísaným v príklade 206 s uvedenými modifikáciami sa pripravia nasledujúce sodné soli.
Príklad 207
Sodná soľ (3-{[(4-Butylbenzyl)metánsulfonylamino]metyl}fenyl)octovej kyseliny
324
Spôsobom opísaným v príklade 206 sa pripraví sodná sol, ktorá sa 20 hodín pri 45°C mieša s 3% etanolom v etylacetáte. Vzniknutá zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a pŕefiltruje. Získa sa biela pevná látka s teplotou topenia 158°C. XH NMR (400 MHz, CD3OD): S 7,26 - 7,11 (m, 8H), 4,28 (d, 4H), 3,45 (S, 2H), 3,29 (s, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,58 (t, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 0,92 (t, 3H)
Príklad 208
Sodná sol [3—({[3-(3,5-Dichlórfenyl)allyl]metánsulfonylamino }metyl)fenoxy]octovéj kyseliny 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 7,29 - 7,21 (m, 4H), 6,94 (m, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,24 (m, 1H), 4,37 (s,2H), 4,35 (s, 2H), 3,94 (d,2H), 2,94 (s, 3H)
Príklad 209
Sodná sol [3—({[2—(3,5-Dichlórfenoxy)etylJmetánsulfonylamino }metyl)fenoxy]octovej kyse1iny XH NMR (400 MHz, CD-jOD) : 8 7,21 (m, 1H) , 6,96 (m, 3H) , 6,83 (m, 3H), 4,44 (S, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,01 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 2,97 (s, 3H)
Príklad 210
Sodná sol 2-(3-{[2-(3,5-dichlórfenoxy)etyl]metánsulfonylamino}propyl)tiazol-4-karboxylovej kyseliny XH NMR (400 MHZ, CD3OD): 8 7,82 (bs, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,92 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,14 (m, 2H)
325
Príklad 211
Sodná sol N-[2-(3,5-dichlórfenoxy)etyl]-N-[6-(lH-tetrazol5-yl)hexylJmetánsulfónamidu 1H NMR (400 MHZ, CD3OD): δ 7,00 (s, 1H), 6,93 (s, 2H), 4,14 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,23 (t, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,80 (t, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,36 (m, 4H)
Príklad 212
Sodná sol 7-{[2-(3,5-dichlórfenoxy)etylJmetánsulfonylamino }heptánovej kyseliny
Spôsobom opísaným v príklade 206 sa pripraví sodná sol. Získaný produkt sa 20 hodín pri 65“C mieša s 2% vodou v etylacetáte. Výsledná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a odfiltruje sa z nej biela pevná látka s teplotou topenia 166’C. XH NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,00 (s, 1H), 6,94 (S, 2H), 4,14 (t, 2H), 3,59 (t, 2H), 3,29 (t, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,14 (t, 2H), 1,60 (m, 4H), 1,35 (m, 4H)
Príklad 213
Sodná sol 7-[(4-butylbenzylJmetánsulfonylaminoJheptánovej kyseliny
Spôsobom opísaným v príklade 206 sa pripraví sodná sol. Získaný produkt sa 20 hodín pri 65°C mieša s 10% etanolom v etylacetáte. Výsledná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a odfiltruje sa biela pevná látka s teplotou topenia 137’C. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,27 (d, 2H),
7,15 (d, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,85 (s, 3H),
2,60 (t, 2H), 2,09 (t, 2H), 1,60 - 1,20 (m, 12H), 0,92 (t, 3H)
326
Príklad 214
Sodná soľ (3—{[(4-cyklohexylbenzyl)metánsulfonylamino]metyl}fenyl)octovej kyseliny ΧΗ NMR (400 MHZ, CD-jOD) : δ 7,33 - 7,15 (m, 8H) , 4,31 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,48 (m, 1H),
1,84 (m, 4H), 1,74 (m, 1H), 1,38 (m, 4H), 1,24 (m, 1H)
Príklad 215
Sodná soľ (3-{[(4-terc.-Butylbenzyl)metánsulfonylamino]metyljfenoxy)octovej kyseliny
Spôsobom opísaným v príklade 206 sa pripraví sodná soľ. Získaný produkt sa 20 hodín pri 65°C mieša s 2% vodou v etylacetáte. Výsledná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a odfiltruje sa z nej biela pevná látka s teplotou topenia 184 až 186“C. XH NMR (400 MHz, D2O): δ 7,19 (d, 2H), 7,04 (m, 3H), 6,71 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,20 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 2,88 (s, 3H), 1,08 (s, 9H)
Príklad 216
Sodná soľ 5-(3-([2-(3,5-dichlórfenoxy)etyl]metánsulfonylamino} propyl)tiofén-2-karboxylovéj kyseliny XH NMR (400 MHz, CD-jOD) : δ 7,34 (d, 1H) , 6,99 (t, 1H) , 6,90 (d, 2H), 6,72 (d, 1H), 4,12 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,31 (t, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,83 (t, 2H), 2,00 (m, 2H)
Preparatívne príklady C4 až C6
Zlúčeniny z preparatívnych príkladov C4 až C6 sa
327 pripravia z vhodných východiskových látok podobným postupom, aký je opísaný v preparatívnom postupu Cl.
Preparatívny príklad C4
N-[3-(5-Metyltiofen-2-yl)propylJmetánsulfónamid XH NMR (400 MHZ, CDCl-j): δ 6,57 - 6,53 (m, 2H) , 4,35 (m,
1H), 3,17 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,83 (t, 2H), 2,42 (s, 3H),
1,90 (m, 2H)
Preparatívny príklad C5
Metylester [3-(3-metánsulfonylaminopropyl)fenyl]octovej kyseliny 1H NMR (250 MHz, CDC13): δ 7,30 - 7,06 (m, 4H), 4,34 (m, 1H), 3,70 (S, 3H), 3,61 (s, 2H), 3,27 (m, 2H), 2,94 (s, 3H),
2,72 (t, 2H), 1,93 (m, 2H)
Preparatívny príklad C6
Metylester [2-(3-metánsulfonylaminopropyl)fenyl]octovej kyseliny XH NMR (400 MHZ, CDCl-j): δ 7,24 - 7,16 (m, 4H) , 4,58 (m, 1H), 3,69 (S, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,17 (q, 2H), 2,94 (s, 3H),
2,72 (t, 2H), 1,88 (m, 2H)
Preparatívne príklady D3 a D4
Zlúčeniny z preparatívnych príkladov D3 a D4 sa pripravia z vhodných východiskových látok spôsobom opísaným v preparatívnom príklade Dl.
328
Preparatívny príklad D3 l-Brómmetyl-4-propylbenzén TH NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,30 - 7,25 (m, 2H), 7,14 (m,
2H), 4,48 (S, 2H), 2,56 (t, 2H), 1,62 (m, 2H), 0,93 (t, 3H)
Preparatívny príklad D4 l-Brómmetyl-4-etylbenzén
XH NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,28 (m, 2H), 7,16 (d, 2H), 4,48 (S, 2H), 2,63 (q, 2H), 1,22 (t, 3H)
Preparatívne príklady F3 a F4
Zlúčeniny z preparatívnych príkladov F3 a F4 sa pripravia z vhodných východiskových látok podobným postupom, aký je opísaný v preparatívnom postupu Fl.
Preparatívny príklad F3
2-Brómmetylbenzofurán
Preparatívny príklad F4
6-Chlór-2-brómmetylchinolín
Preparatívne príklady L4 až L17
Zlúčeniny z preparatívnych príkladov L4 až L17 sa pripravia z vhodných východiskových látok podobným postupom, aký je opísaný v preparatívnom postupu Ll.
329
Preparatívny príkladL4
1-(2-Brómetoxy)-3-etylbenzén
Preparatívny príkladL5
1-(2-Brómetoxy)-3-izopropylbenzén
Preparatívny príkladL6
1-(2-Brómetoxy)-3-izopropylbenzén
Preparatívny príkladL7
1-(2-Brómetoxy)-3,5-difluórbenzén
XH NMR (400 MHZ, CDC13): δ 6,42 (m, 3H), 4,24 (t, 2H), 3,62 (t, 2H)
Preparatívny príklad L8 1-(2-Brómetoxy)-3,5-dichlórbenzén
Preparatívny príklad L9 l-(2-Brómetoxy)-3-fluórbenzén
Preparatívny príklad L10
1-(2-Brómetoxy)-3-chlór-5-metoxybenzén
Preparatívny príklad
1—(2-Brómetoxy)-3-etoxybenzén
Preparatívny príklad
1-(2-Brómetoxy)-3-chlórbenzén
Preparatívny príklad
5-(2-Brómetoxy)benzo[1,3]dioxol XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,69 (d, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,33 (dd, 1H), 5,91 (s, 2H), 4,20 (t, 2H), 3,59 (t, 2H)
330
Preparatívny príklad L14 l-(2-Brómetoxy)-3,5-bistrifluórmetylbenzén
Preparatívny príklad L15
1-(3-Brómpropoxy)-3-chlór-5-metoxybenzén
Preparatívny príklad
1-(3-Brómpropoxy)-3,5-dichlórbenzén
Preparatívny príklad
1-(2-Brómetoxy)-3-metoxybenzén
Preparatívny príklad W2 terc.-Butylester 5-(3-oxopropyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Stupeň A: Tvorba esteru terc.-Butylester 5-brómtiofén-2-karboxylovej kyseliny
K zmesi bezvodého síranu horečnatého (11,60 g,
96,4 mmol) v 100 ml dichlórmetánu sa pridá koncentrovaná kyselina sírová 1,45 ml, 24,1 mmol). Výsledná zmes sa 15 minút mieša a pridá sa k nej 5-brómtiofén-2-karboxylová kyselina (5,0 g, 24,1 mmol). Po jednominútovom miešaní sa k zmesi pridá terc.-butanol (11,6 g, 20 mmol). Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom rozloží nasýteným hydrogenuhličitanom sodným. Oddelia sa vrstvy a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým. Organický roztok sa skoncentruje a výsledný číry olejovitý zvyšok sa prečistí stredotlakovou kvapalinovou chromatografiou pri použití 3% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa zlú331 čenina uvedená v nadpise (4,97 g). NMR (400 MHz, CDC13):
δ 7,45 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 1,54 (s, 9H)
Stupeň B: Tvorba aldehydu terc.-Butylester 5-(3-oxopropyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny
K roztoku terc.-butylesteru 5-brómtiofén-2-karboxylovej kyseliny (0,50 g, 1,89 mmol) v 5 ml dimetylformamidu sa pridá alylalkohol (0,51 ml, 7,57 mmol) a potom hydrogenuhličitan sodný (0,397 g, 4,72 mmol), tetrabutylamóniumchlorid (0,525 g, 1,89 mmol) a octan paladnatý (0,021 g, 0,094 mmol). Reakčná zmes sa umiestni do olejového kúpela s teplotou 65’C, 2 hodiny zahrieva na 90’C a zriedi etylacetátom. K etylacetátovej zmesi sa pridá 25 ml vody a pevná látka sa odstráni filtráciou cez celit. Vrstvy sa oddelia a organický roztok sa premyje vodou (4x), vysuší síranom hoŕečnatým a skoncentruje. Tmavo žltý olejovitý zvyšok sa prečistí stredotlakovou chromatografiou pri použití zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 7:1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (0,190 g). ^H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,80 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 3,14 (t, 2H),
2,86 (t, 2H), 1,54 (s, 9H)
Preparatívny príklad XI
Metylester 3-(2-metánsulfonylaminoetyl)benzoovej kyseliny
Stupeň A:
Metylester 3-kyanometylbenzoovej kyseliny
Zmes metylesteru 3-brómmetylbenzoovej kyseliny (3,00 g, 13,10 mmol), kyanidu draselného (1,02 g, 15,71
332
mmol) a dimetylformamidu (25 ml) sa 45 minút zahrieva na 40 až 45’C, 18 hodín mieša pri teplote miestnosti, 24 hodín zahrieva na 40’C, ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nej ďalší kyanid draselný (1,02 g, 15,71 mmol). Reakčná zmes sa 18 hodín zahrieva na 40’C, ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nej voda (25 ml). Produkt sa extrahuje do etylacetátu (3 x 25 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú IM chloridom lítnym a potom vodným roztokom chloridu sodného, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje. Po rýchlej chromatografii pri použití zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 9 : 1 až 4 : 1, ako elučného činidla, sa získa metylester 3-kyanometylbenzoovej kyseliny (1,36 g). MS: 193 (M+18)
Stupeň B:
Metylester 3-(2-aminoetyl)benzoovej kyseliny
Roztok metylesteru 3-kyanometylbenzoovej kyseliny (1,36 g) v etanole (25 ml) sa nasýti plynným chlorovodíkom a pridá sa k nemu oxid platičitý (200 mg). Reakčná zmes sa 2,5 hodiny hydrogenuje v Parrovom zariadení za tlaku 343,5 kPa, potom sa z nej filtráciou cez celit odstráni katalyzátor. Z filtrátu sa pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo a pevný zvyšok sa mieša v dietylétere. Vzniknutá zmes sa pŕefiltruje. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (1,18 g). MS: 180 (M+l)
Stupeň C:
Metylester 3-(2-metánsulfonylaminoetyl)benzoovej kyseliny
K roztoku metylesteru 3-(2-aminoetyl)benzoovej kyseliny (500 mg) v dichlórmetáne (35 ml) sa pri 0°C pridá metánsulfonylchlorid (292 mg, 2,55 mmol) a trietylamín
333 (1,6 ml, 11,5 mmol). Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti a premyje postupne 5,5% kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a vodným roztokom chloridu sodného. Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (522 mg) vo forme bielej pevnej látky. MS: 275 (M+18)
Preparatívny príklad Yl
Etylester (3-formylfenyl)octovéj kyseliny
Stupeň A, postup A:
Etylester (3-kyanofenyl)octovej kyseliny
K zmesi etylesteru (3-brómfenyl)octovej kyseliny (15,3 g, 62,9 mmol) a l-metyl-2-pyrolidinónu (125 ml) sa pridá kyanid medfný (8,46 g, 94,4 mmol). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša za zahrievania v olejovom kúpeli s teplotou 190’C, potom ochladí na teplotu miestnosti a zriedi etylacetátom a zmesou vody a hydroxidu amónneho v pomere 2:1. Výsledná zmes sa 10 minút mieša a prefiltruje cez celit. Vodná vrstva sa premyje etylacetátom (2x). Organický roztok sa premýva zmesou vody a hydroxidu amónneho v pomere 2:1, kým modré zafarbenie vodného roztoku nevymizne. Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa etylester (3-kyanofenyl)octovej kyseliny (11,95 g). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,51 - 7,58 (m, 3H), 7,43 (t, 1H), 4,16 (q, 2H), 3,63 (s, 2H), 1,25 (t, 3H)
Stupeň A, postup B:
Etylester (3-kyanofenyl)octovej kyseliny
334
Zmes etylesteru (3-brómfenyl)octovej kyseliny (12,38 g, 54,05 mmol), kyanidu zinočnatého (4,33 g, 36,9 mmol) a dimetylformamidu (150 ml) sa pri použití dusíka zbaví kyslíka a pridá sa k nej tetrakis(trifenylfosfín)paládium(O) (3,10 g, 2,68 mmol). Výsledná zmes sa 2,5 hodiny zahrieva v olejovom kúpeli s teplotou 90’C, ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nej 5% vodný hydroxid amónny. Produkt sa extrahuje dietyléterom (3x). Spojené organické extrakty sa premyjú 5% hydroxidom amónnym a potom vodným roztokom chloridu sodného. Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Po rýchlej chromatografii pri použití zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 9:1, ako elučného činidla, sa získa etylester (3-kyanofenyl)octovej kyseliny vo forme svetlo žltej kvapaliny, ktorý je podlá spektroskopie identický s produktom získaným pri použití hore opísaného postupu A.
Stupeň B:
Etylester (3-formylfenyl)octovej kyseliny
K roztoku etylesteru (3-kyanofenyl)octovej kyseliny (4,8 g, 25,4 mmol) v 75% vodnej kyseline mravčej sa pridá zliatina niklu a hliníka (4,6 g). Výsledná zmes sa 2,25 hodiny zahrieva k spätnému toku (100°C), ochladí a pri použití vriaceho etanolu prefiltruje cez celit. Filtrát sa zriedi vodou a produkt sa extrahuje do chloroformu (3 x). Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 5:1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (3,33 g). ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,76 - 7,79 (m, 2H),
4,47 - 7,57 (m, 2H), 4,15 (q, 2H), 3,69 (s, 2H), 1,25 (t, 3H), MS: 193 (M+l)
335
Preparatívny príklad Z1
Metylester (3-formylfenyl)octovej kyseliny
Stupeň A:
Metylester (3-kyanofenyl)octovej kyseliny
Zmesou metylesteru (3-brómfenyl)octovej kyseliny (22,85 g, 99,78 mmol), kyanidu zinočnatého (7,25 g, 61,75 mmol) a dimetylformamidu (100 ml) sa asi 5 minút vedie prúd dusíka, potom sa k nej pridá tetrakis(trifenylfosfin)paládium(0) (4,60 g, 3,98 mmol). Výsledná zmes sa 3 hodiny zahrieva na 80°C, ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nej 2M hydroxid amónny. Produkt sa extrahuje do etylacetátu (3x). Organický roztok sa premyje 2M hydroxidom amónnym (2x) a potom vodným roztokom chloridu sodného (2x). Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Po prečistení rýchlou chromatografiou pri použití zmesi hexánov a etylacetátu, ako elučného činidla, sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (15,19 g). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,57 - 7,41 (m, 4H), 3,706 (s, 3H), 3,703 (s, 2H)
Stupeň B:
Metylester (3-formylfenyl)octovej kyseliny
Zmes metylesteru (3-kyanofenyl)octovej kyseliny (1,56 g, 8,91 mmol), zliatiny hliníka a niklu (1,63 g) a 75% kyseliny mravčej (25 ml) sa 1,75 hodiny zahrieva k spätnému toku, ochladí na teplotu miestnosti a filtráciou cez celit sa z nej pri pomoci etanolu odstráni pevná látka. K filtrátu sa pridá voda a vodný roztok sa premyje dichlórmetánom (3x). K organickému roztoku sa opatrne pridáva hydrogenuhličitan sodný do pH asi 8 až 9. Organický roztok sa premyje vodným
336 roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Po prečistení rýchlou chromatografiou pri použití zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 5 : 1, sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbého oleja. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,98 (s, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,55 - 7,46 (m, 2H), 3,68 (S, 5H)
Preparatívny príklad AA1
Etylester 2-(3-metánsulfonylaminopropyl)tiazol-4-karboxylovej kyseliny
Stupeň
Etylester 4-metánsulfonylamínomaslovej kyseliny
Metánsulfonylchlorid (4,10 g, 35,8 mmol) sa pridá k suspenzii hydrochloridu etyl-4-aminobutyrátu (6,00 g, 35,8 mmol) a trietylamínu (10,8 ml, 77,4 mmol) v tetrahydrofuráne (230 ml). Výsledná suspenzia sa 43 hodín mieša pri teplote miestnosti. Vzniknutá zmes sa prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Po rýchlej chromatografii pri použití zmesi etylacetátu a hexánov v pomere 1 : 1 až etylacetátu, ako elučného činidla, sa získa zlúčenina uvedená v nadpise (7,08 g). 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 4,51 (s, 1H), 4,12 (q, 2H),
3,18 (q, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,40 (t, 2H), 1,83 - 1,92 (m, 2H), 1,24 (t, 3H), MS: 210 (M++l)
Stupeň B:
4-Metánsulfonylaminobutyramid
Roztok etylesteru 4-metánsulfonylamínomaslovej kyseliny (7,08 g, 33,8 mmol) v koncentrovanom hydroxide amónnom (200 ml) sa 66 hodín mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa skoncentruje, čím sa získa zlúčenina uvedená v nad
337 pise vo forme bielej pevnej látky (6,16 g). Tento produkt sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho prečistenia. 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 3,30 (s, 3H), 3,05 - 3,09 (m, 2H),
2,91 (s, 3H), 2,24 - 2,30 (m, 2H), 1,80 - 1,85 (m, 2H), MS: 181 (M++l)
Stupeň C:
4-Metánsulfonylaminotiobutyramid
Suspenzia 4-metánsulfonylaminobutyramidu (0,50 g,
2,8 mmol) a Lawessonovho činidla (0,56 g, 1,4 mmol) v tetrahydrofuráne (50 ml) sa 45 minút mieša pri teplote miestnosti. Počas tohto času sa všetka pevná látka rozpustí. Výsledný roztok sa skoncentruje a zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití zmesi metanolu a etylacetátu v pomere 79 : 1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (0,41 g). XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 3,29 (s, 3H), 3,07 - 3,11 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,62 - 2,66 (m, 2H), 1,93 - 1,99 (m, 2H), MS: 197 (M“+l)
Stupeň D:
Etylester 2-(3-metánsulfonylaminopropyl)tiazol-4-karboxylovej kyseliny
Roztok 4-metánsulfonylaminotiobutyramidu (0,35 g,
1,8 mmol) a etylbrómpyruvátu (0,37 g, 1,9 mmol) v etanole (50 ml) sa 17 hodín mieša pri teplote miestnosti, pridá sa k nej ďalší etylbrómpyruvát (0,05 g, 0,26 mmol) a reakčná zmes sa 5,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom skoncentruje. Po prečistení rýchlou chromatografiou pri použití zmesi etylacetátu a metanolu v pomere 79 : 1 až 19 : 1, ako elučného činidla, sa získa zlúčenina uvedená v nadpise (0,47 g). XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,05 (s,
338
1Η), 4,40 (q, 2H), 3,24 (t, 2H), 3,17 (t, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,10 (t, 2H), 1,39 (t, 3H), MS: 293 (M++l)
Preparatívny príklad BB1
N-(4-Butoxybenzyl)metánsulfónamid
Stupeň A: Redukcia nitrilu
4-Butoxybenzylamín
K roztoku 4-butoxybenzonitrilu (4,6 g, 26,25 mmol) v dietylétere (50 ml) sa prikvapká lítiumalumíniumhydrid (l,0M v tetrahydrofuráne, 26,2 ml, 26,2 mmol). Reakčná zmes sa 1 hodinu zahrieva k spätnému toku, ochladí na teplotu miestnosti a opatrne naleje do vody (50 ml). Vodná zmes sa zriedi dietyléterom a pevná látka sa pri použití dietyléteru odstráni filtráciou cez celit. Organický roztok sa premyje vodou a potom vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa 4-butoxybenzylamín (2,68 g). 1H NMR (400 MHz, CDC13): 8 7,16 (m, 2H), 6,82 (m, 2H), 3,91 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 0,95 (t, 3H)
Stupeň B: Tvorba sulfónamidu
N-(4-Butoxybenzyl)metánsulfonylamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví pri použití postupu opísaného v stupni 2 preparatívneho príkladu Al. XH NMR (400 MHz, CDC13): 8 7,24 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 4,76 (bs, 1H), 4,23 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 1,75 (sm, 2H), 1,47 (m, 2H), 0,96 (t, 3H)
339
Preparatívny príklad CC1
3-(3-Chlórfenyl)propiónaldehyd
Roztok l-chlór-3-jódbenzénu (9,63 g, 40,38 mmol), allylalkoholu (5,86 g, 100,96 mmol), hydrogenuhličitanu sodného (8,48 g, 100,96 mmol), tetrabutylamóniumchloridu (11,22 g, 40,38 mmol) a octanu paladnatého (317 mg, 1,313 mmol) v 25 ml dimetylformamidu sa 18 hodín mieša pri 50°C. Výsledná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a zriedi vodou. Vodný roztok sa premyje etylacetátom. Organický roztok sa premyje vodou a potom vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 9:1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (5,04 g).
Preparatívny príklad C C 2
3-(3-Brómfenyl)propiónaldehyd
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví pri použití postupu opísaného v preparatívnom príklade CC1, pričom reakcia sa uskutočňuje 1 hodinu pri 90“C.
Preparatívny príklad DD1
Metylester 5-(3-aminopropyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Stupeň A:
Metylester 5-(3-terc.-butylkarbonylaminoprop-l-inyl)tiofén2-karboxylovej kyseliny
340
Zmes terc.-butylesteru prop-2-inylkarbámovej kyseliny (1,67 g, 0,011 mmol), metylesteru 5-brómtiofén-2-karboxylovej kyseliny (2,50 g, 0,011 mmol), tetrakis(trifenylfosfín)paládia(O) (0,622 g, 0,0538 mmol), jodidu meďného (0,102 g, 0,538 mmol) a trietylamínu (1,57 ml, 0,011 mmol) v 50 ml acetonitrilu sa 16 hodín pod atmosférou dusíka zahrieva k spätnému toku. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti, zriedi 75 ml etylacetátu, premyje 5,5% kyselinou chlorovodíkovou, vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Olejovitý zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 9 : 1 až 4 : 1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (2,06 g). MS: 313 (M+18)
Stupeň B:
Metylester 5-(3-terc.-butoxykarbonylaminopropyl)tiofén-2 karboxylovej kyseliny
Zmes metylesteru 5-(3-terc.-butoxykarbonylaminoprop-l-inyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny (2,06 g) a 10% paládia na uhlíku (1,03 g) v 50 ml metanolu sa 16 hodín hydrogenuje v Parrovom zariadení za tlaku vodíka 343,5 kPa a prefiltruje cez celit pri použití metanolu. Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku, čím sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme pevnej látky (1,93 g). MS: 317 (M+18)
Stupeň C:
Metylester 5-(3-aminopropyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny
341
Roztok metylesteru 5-(3-terc.-butoxykarbonylaminopropyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny (0,118 g, 0,5 mmol) v 50 ml metanolu sa ochladí na O’C a nasýti plynným chlorovodíkom. Reakčná zmes sa 90 minút mieša pri teplote miestnosti. Výsledný roztok sa skoncentruje a pevný zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a nasýtený hydrogenuhličitan sodný. Vrstvy sa oddelia a organická vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (399 mg). MS: 200 (M+l)
Preparatívny príklad D D 2
Hydrochloridová sol metylesteru 5-(3-aminopropyl)furán-2karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z vhodných východiskových látok podobným postupom, aký je opísaný v preparatívnom príklade DD1 s nasledujúcimi odchýlkami: Hydrogenácia v stupni B sa vykonáva počas 5,5 hodiny. V stupni C sa reakčná zmes mieša 16 hodín pri teplote miestnosti a skoncentruje pri zníženom tlaku, čím sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme hydrochloridovej soli.
Preparatívny príklad EE1 terc.-Butylester 5-(3-aminopropyl)tiofén-2-karboxylovéj kyseliny
Stupeň A:
Benzylester prop-2-inylkarbámovej kyseliny
342
K roztoku propargylamínu (6,4 g, 71,2 mmol) v pyridíne (100 ml) sa počas 0,5 hodiny pridá benzylchlórformiát (13,37 g, 78,2 mmol) v 100 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa 16 hodín mieša a pri zníženom tlaku sa z nej odstránia prchavé látky. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Organický roztok sa premyje vodou (2x). Organický roztok sa premyje zriedenou vodnou kyselinou chlorovodíkovou a potom nasýteným hydrogenuhličitanom sodným, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (4,43 g).
Stupeň B:
terc.-Butylester 5-(3-benzyloxykarbonylaminoprop-l-inyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z vhodnej východiskovej látky podobným spôsobom, aký je opísaný v stupni A preparátívneho príkladu DD1.
Stupeň C:
Hydrochloridová sol terc.-butylesteru 5-(3-aminopropyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny
K roztoku terc.-butylesteru 5-(3-benzyloxykarbonylaminoprop-l-inyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny (1,0 g, 2,69 mmol) v 15 ml metanolu a 2,9 ml IM vodnej kyseliny chlorovodíkovej sa pridá hydroxid paladnatý (1 g). Výsledná zmes sa 16 hodín trepe v Parrovom zariadení za tlaku vodíka 309,15 kPa, potom sa z nej filtráciou cez celit odstráni katalyzátor. K filtrátu sa pridá ďalší hydroxid paladnatý (1 g). Reakčná zmes sa 6 hodín trepe za tlaku 309,15 kPa, potom sa z nej filtráciou cez celit odstráni katalyzátor. Výsledný roztok sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa azeotropicky
343 predestiluje s tetrachlórmetánom a trituruje s dietylétérom. Získa sa titulný amín (360 mg).
Preparatívny príklad FF1
Metylester 5—{3—[3—(3-chlórfenyl)propylamino]propyl}tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Roztok metylesteru 5-(3-aminopropyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny (0,118 g, 0,5 mmol) a diizopropyletylamínu (0,071 g, 0,55 mmol) v 10 ml metanolu sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nemu 3-(3-chlórfenyl)propiónaldehyd (0,093 g, 0,55 mmol). Vzniknutá zmes sa 90 minút mieša, ochladí na 0eC a pridá sa k nej tetrahydroboritan sodný (0,83 ml, 5,98 mmol). Reakčná zmes sa 30 minút mieša, rozloží zmesou hydrogénuhličitanu sodného a vody v pomere 1:1a premyje dichlórmetánom. Dichlórmetánové extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (171 mg). MS: 352 (M+l)
Preparatívne príklady
FF2 až FF4
Zlúčeniny z preparátívnych príkladov FF2 až FF4 sa pripravia z vhodných východiskových látok podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom príklade FF1.
Preparatívny príklad FF2 terc.-Butylester 3-{3-[3-(3-chlórfenyl)propylaminoJtiofén2-karboxylovej kyseliny
344 ΧΗ NMR (400 MHZ, CDCl-j): δ 7,51 (d, 1H) , 7,25 - 7,05 (m, 4H), 6,74 (d, 1H), 2,83 (t, 2H), 2,72 - 2,59 (m, 6H), 1,97 -
1,82 (m, 4H), 1,53 (s, 9H), MS: 394 (M+l)
Preparatívny príklad FF3
Metylester 5-{3-[3-(3-chlórfenyl)propylamino]propyl}furán2-karboxylovej kyseliny
MS: 336 (M+l)
Preparatívny príklad FF4
Metylester 5-{3-[3-(3-chlórfenyl)propylamino]propyl}tetrahydrofurán-2-karboxylovej kyse1iny
MS: 340 (M+l)
Preparatívny príklad GG1
3-(3-Chlórfenyl)propylamín
Stupeň A:
3-(3-Chlórfenyl)akrylamid
Roztok 3-(3-chlórfenyl)akrylovej kyseliny (15,0 g,
82,15 mmol) v 50 ml tionylchloridu sa 30 minút zahrieva k spätnému toku, potom sa z nej za atmosférického tlaku oddestiluje prebytok tionylchloridu. Zvyšok sa pri zníženom tlaku azeotropicky predestiluje s benzénom, čím sa získa 17,288 g oranžového oleja. Tento olej sa rozpustí v 25 ml dichlórmetánu. Dichlórmetanový roztok sa pomaly pri -78’C pridá ku kvapalnému amoniaku (20 ml, 80,07 mmol) v chloroformu (50 ml). Výsledná suspenzia sa zahreje na teplotu
345 miestnosti a skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme šedej pevnej látky (19,38 g). 1H NMR (400 MHZ, CD3OD): δ 7,57 (s, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 6,64 (d, 1H), MS: 182 (M+l), 180 (M-l)
Stupeň B:
3-(3-Chlórfenyl)propylamín
l,0M roztok lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne (6,0 ml, 6,0 mmol) sa pri 0°C prikvapká k suspenzii 3(3-chlórfenyl)akrylamidu (1,0 g, 5,51 mmol) v 30 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti, 5 hodín mieša a pridajú sa k nej ďalšie 4 ml IM lítiumalumíniumhydridu. Reakčná zmes sa 18 hodín mieša a pridajú sa k nej ďalšie 2 ml lítiumalumíniumhydridu. Reakčná zmes sa 24 hodín mieša a rozloží prikvapkávanim vody. Výsledná zmes sa koncentruje pri zníženom tlaku, aby sa odstránil tetrahydrofurán. Zvyšok sa zriedi vodou. Vodný roztok sa extrahuje etylacetátom. Organický roztok sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým, pŕefiltruje a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v chloroformu a organický roztok sa premyje IM kyselinou chlorovodíkovou. Vodný roztok sa IM hydroxidom sodným zalkalizuje na pH 11 a produkt sa extrahuje do chloroformu. Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, pŕefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltého oleja (0,134 g). ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,20 - 7,22 (m, 3H), 7,16 (m, 1H), 2,74 (t, 2H), 2,61 (t, 2H), 1,74 (m, 2H), MS: 170 (M+l)
4-Pyrimidin-2-ylbenzaldehyd
Preparatívny príklad HH1
346
Roztok 2-brómpyrimidínu (1,00 g, 6,3 mmol) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) (0,218 g, 0,189 mmol) v etylénglykoldimetylétere (30 ml) sa 10 minút mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nemu roztok 4-formylbenzénborónovej kyseliny (1,14 g, 7,61 mmol) a hydrogénuhličitanu sodného (1,58 g, 18,9 mmol) v 15 ml vody. Reakčná zmes sa 18 hodín zahrieva k spätnému toku a zriedi vodou a dichlórmetánom. Vrstvy sa oddelia a vodný roztok sa premyje dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití 10% až 30% hexánov v etylacetáte, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (0,979 g). ΧΗ NMR (400 MHZ, CDC13): δ 10,11 (s, 1H) , 8,83 (s, 2H) ,
8,82 (s, 1H), 7,98 (s, 2H), 7,23 (s, 2H)
Preparatívne príklady
HH2 až HH7
Zlúčeniny z preparátívnych príkladov sa pripravia z vhodných východiskových látok podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom príklade HH1.
Preparatívny príklad HH2
4-Pyridin-2-ylbenzaldehyd 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 10,09 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,16 (s, 2H), 7,95 (s, 2H), 7,79 (s, 2H), 7,29 (m, 1H), MS: 184 (M+l)
Preparatívny príklad HH3
4-Pyridín-3-ylbenzaldehyd
347 ΧΗ NMR (400 MHZ, CDC13): δ 10,04 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,97 (s, 2H), 7,91 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), MS: 184 (M+l)
Preparatívny príklad HH4
4-Pyridin-4-ylbenzaldehyd XH NMR (400 MHZ, CDC13): δ 10,03 (s, 1H), 8,70 (s, 2H), 7,99 (s, 2H), 7,79 (s, 2H), 7,52 (s, 2H), MS: 184 (M+l)
Preparatívny príklad H H 5
4-Tiazol-2-ylbenzaldehyd
MS: 189 (M+)
Preparatívny príklad HH6
4-Pyrimidin-5-ylbenzaldehyd
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 10,03 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 9,00 (s, 2H), 8,03 (m, 2H), 7,76 (m, 2H)
Preparatívny príklad HH7
4-Pyrazin-2-ylbenzaldehyd XH NMR (400 MHZ, CDC13): δ 10,03 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,21 (d, 2H), 8,03 (d, 2H)
Etylester 5-(3-oxopropyl)-lH-pyrazol-3-karboxylovej kyseliny
Preparatívny príklad III
348
Stupeň A:
5-(terc.-Butyldimetylsilanyloxy)pentan-2-on
Roztok 3-acetyl-l-propanolu (3,000 g, 29,37 mmol), terc.-butyldimetylsilylchloridu (4,522 g, 30,00 mmol) a imidazolu (5,004 g, 73,5 mmol) v dimetylformamide (40 ml) sa 5 hodín zahrieva na 40’C, 66 hodín mieša pri teplote miest-
nosti a pridá sa k nemu voda (60 ml). Produkt sa extrahuje do etylacetátu (4 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú vodou (2 x 50 ml), vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a skoncentrujú. Po prečistení rýchlou chromatografiou pri použití zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 9:1, ako elučného činidla, sa získa zlúčenina uvedená v nadpise (3,722 g). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 3,59 (t, 2H), 2,49 (t, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,76 (m, 2H), 0,86 (s, 9H), 0,02 (s, 6H), MS: 217 (M+l)
Stupeň B:
Etylester 7-(terc.-butyldimetylsilanyloxy)-2,4-dioxo heptánovej kyseliny
Dietyloxalát (4,048 g, 37,7 mmol) sa pri 0’C pridá k pevnému metoxidu sodnému (0,472 g, 69,3 mmol). K vzniknutej zmesi sa potom pomaly pridá 5-(terc.-butyldimetylsilanyloxy )pentan-2-on (1,500 g, 69,3 mmol). Výsledný oranžový roztok sa 10 minút mieša pri 0’C a 3 hodiny pri teplote miestnosti. Po prečistení rýchlou chromatografiou pri použití zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 19 : 1 až zmesi etylacetátu v metanole v pomere 9:1, ako elučného činidla, sa získa zlúčenina uvedená v nadpise (1,982 g). MS: 317 (M+l)
349
Stupeň C:
Etylester 5-[3-(terc.-butyldimetylsilanyloxy)propyl]-1Hpyrazol-3-karboxylovéj kyseliny
Roztok etylesteru 7-(terc.-butyldimetylsilanyloxy )-2,4 -d i oxoheptáno vej kyseliny (1,627 g, 51,4 mmol) a hydrazínu (17 ml, 55 mmol) v etanole sa 6 hodín zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 6:4, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (33 mg). XH NMR (400 MHz, CDC13): S 6,64 (s, 1H), 4,37 (q, 2H), 3,67 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,38 (t, 3H), 0,88 (S, 9H), 0,05 (s, 6H), MS. 313 (M+l)
Stupeň D:
Etylester 5-(3-hydroxypropyl)-lH-pyrazol-3-karboxylovej kyseliny
Roztok etylesteru 5-[3-(terc.-butyldimetylsilanylyl)propyl]-lH-pyrazol-3-karboxylovej kyseliny (327 mg, 1,05 mmol) a tetrabutylamóniumfluoridu (288 mg, 1,10 mmol) v tetrahydrofuráne (50 ml) sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii pri použití etylacetátu až zmesi etylacetátu a metanolu v pomere 19 : 1, ako elučného činidla. Získa sa alkohol uvedený v nadpise (165 mg). XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,58 (s, 1H), 4,35 (q, 2H), 3,71 (t, 2H), 2,84 (t, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,36 (t, 3H), MS: 199 (M+l)
350
Stupeň E:
Etylester 5-(3-oxopropyl)-lH-pyrazol-3-karboxylovej kyseliny
Dimetylsulfoxid (0,14 ml, 1,9 mmol) sa pri 0°C pomaly pridá k roztoku oxalylchloridu (0,137 mg, 1,08 mmol) v dichlórmetáne (1 ml) a tetrahydrofuráne (1 ml). Vzniknutá zmes sa 5 minút mieša a výsledný roztok sa pri -78’C prikvapká k roztoku etylesteru 5-(3-hydroxypropyl)-lH-pyrazol-
3-karboxylovej kyseliny (178 mg, 0,898 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml). Reakčná zmes sa 0,5 hodiny mieša a pridá sa k nej trietylamín (0,64 ml). Vzniknutá suspenzia sa 40 minút mieša, zahreje na teplotu miestnosti a zriedi zmesou dichlórmetánu a hexánov v pomere 1 : 4 (40 ml). Výsledná zmes sa premyje 10% vodným hydrogensiranom sodným (15 ml) a potom vodou (2 x 10 ml). Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa aldehyd uvedený v nadpise. XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,82 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,35 (q, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,84 (t, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,34 (t, 3H). MS: 197 (M+l)
Preparatívny príklad JJ1
Metylester [5-(metánsulfonylaminometyl)tiofen-2-yl]octovej kyseliny
K roztoku metylesteru tiofen-2-yloctovej kyseliny (2 ml, 12,8 mmol) v 1,4-dioxáne (10 ml) sa počas 10 minút prikvapká koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,4 ml,
4,8 mmol). K vzniknutej zmesi sa pridá chlorid zinočnatý (78 mg, 0,57 mmol). Reakčná zmes sa umiestni do vodného kúpeľa predhriateho na 45°C a 15 minút mieša. Výsledným roztokom sa 2 až 3 minúty vedie prúd plynného chlorovodíka. Teplota reakčnej zmesi vzraste na asi 60’C. Potom sa reakčná zmes ochladí a prikvapká sa k nej 37% vodný formaldehyd
351
(1,24 ml, 16 mmol). Teplota reakčnej zmesi vzraste na 70°C. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a po častiach sa k nej pridá metánsulfónamid (1,25 g, 12,8 mmol). Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša a naleje do etylacetátu (60 ml). Organický roztok sa premyje vodou a vodný roztok sa premyje etylacetátom (60 ml). Spojené organické roztoky sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje. Po prečistení rýchlou chromatografiou pri použití chloroformu, ako elučného činidla, sa získa zlúčenina uvedená v nadpise (69 %) vo forme zlatistého oleja. XH NMR (400 MHz, CDC13): 6 6,85 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,40 (s, 2H),
3,80 (S, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,80 (s, 3H)
Preparatívny príklad KK1
5-(3-Brómpropyl)benzo[1,3]dioxol
Stupeň A:
3-Benzo[1,3]dioxol-5-ylpropan-l-ol
Lítiumalumíniumhydrid (IM v tetrahydrofuráne, 30 ml, 30 mmol) sa pri 0°C pomaly pridá k roztoku 3-benzo[l,3]dioxol-5-ylpropiónovej kyseliny (5,83 g, 30 mmol) v tetrahydrof uráne (60 ml). Reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti a 2 hodiny mieša. Výsledný roztok sa po častiach pridá k zmesi ľadu (200 g) a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (2 ml). Produkt sa extrahuje do etylacetátu. Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Po prečistení rýchlou chromatografiou pri použití zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 6:4, ako elučného činidla, sa získa alkohol uvedený v nadpise (4,51 g). XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,73 - 6,62
352 (m, 3H), 5,91 (S, 2H), 3,66 (t, 2H), 2,63 (t, 2H), 1,84 (m, 2H)
Stupeň B:
5-(3-Brómpropyl)benzo[1,3]dioxol
Spôsobom opísaným v stupni B preparatívneho príkladu 01 sa 3-benzo[l,3]dioxol-5-ylpropan-l-ol premení na titulný bromid. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,74 - 6,63 (m, 3H), 5,92 (S, 2H), 3,37 (t, 2H), 2,69 (t, 2H), 2,11 (m, 2H)
Preparatívny príklad LL1
2-(3-Jódpropyl)furán
K roztoku 3-furán-2-ylpropan-l-olu (6,3 g, 50 mmol) v pyridíne (40 ml) sa pri -15’c po častiach pridá p-toluénsulfonylchlorid (11,4 g, 60 mmol). Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša, potom sa k nej pridá voda (10 x 0,5 ml). Vodná zmes sa naleje do zmesi koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (65 ml) a ľadu (200 g). Produkt sa extrahuje do diétyléteru. Organický roztok sa vysuší síranom hoŕečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Žltý olejovitý zvyšok sa pridá k zmesi jodidu sodného (9 g, 60 mmol) v acetóne (70 ml). Reakčná zmes sa 15 minút mieša, potom sa z nej filtráciou odstráni nerozpustná látka. Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Po prečistení rýchlou chromatografiou pri použití hexánov, ako elučného činidla, sa získa zlúčenina uvedená v nadpise (7,2 g). NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,30 (m, 1H), 6,28 (m, 1H), 6,04 (m, 1H), 3,19 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,14 (m, 2H)
353
Preparatívny príklad M M 1
Hydrochloridová soľ etylesteru 3-(3-aminopropyl)benzoovej kyseliny
Stupeň A:
Metylester 3-(3-terc.-butoxykarbonylaminoprop-l-inyl)benzoovej kyseliny
Spôsobom opísaným v stupni A preparatívneho príkladu C1 sa terc.-butylester prop-2-inylkarbámovej kyseliny podrobí kopulačnej reakcii s 3-brómmetylbenzoátom, čím sa získa zlúčenina uvedená v nadpise. MS: 307 (M+18)
Stupeň B:
Metylester 3-(3-terc.-butoxykarbonylaminopropyl)benzoovej kyseliny
Spôsobom opísaným v stupni B preparatívneho príkladu C1 sa metylester 3-(3-terc.-butoxykarbonylaminopropl-inyl) benzoovej kyseliny hydrogenuje za vzniku zlúčeniny uvedenej v nadpise. MS: 311 (M+18)
Stupeň C:
Hydrochloridová soľ etylesteru 3-(3-aminopropyl)benzoovej kyseliny
Roztok metylesteru 3-(3-terc.-butoxykarbonylaminopropyl ) benzoovej kyseliny (565 mg) v metanole (25 ml) sa ochladí na 0°C a nasýti plynným chlorovodíkom. Reakčná zmes sa 1,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti a skoncentruje
354 pri zníženom tlaku. Získa sa amín uvedený v nadpise (399 mg). 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 194 (M+l)
Preparatívny príklad NN1 terc.-Butylester [3-(2-metánsulfonylaminoetyl)fenyl]octovej kyseliny
Stupeň A:
terc.-Butylester 3-brómfenyloctovej kyseliny
Zmes 3-brómfenyloctovej kyseliny (5,00 g, 23,24 mmol), terc.-butanolu (1,89 g, 25,57 mmol), DMAP (3,12 g, 25,57 mmol) a dicyklohexylkarbodiimidu (5,27 g, 25,57 mmol) v dichlórmetáne (150 ml) sa 24 hodín mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a vzniknutá zmes sa prefiltruje. Organický roztok sa premyje postupne 5,5% kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a vodným roztokom chloridu sodného. Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje, získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (5,64 g).
Stupeň B:
terc.-Butylester (2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)vinyl]fenyl}octovej kyseliny
Zmes terc.-butylesteru 3-brómfenyloctovej kyseliny (5,64 g, 20,80 mmol), N-vinylftalimidu (3,60 g, 20,80 mmol), diizopropyletylamínu (3,63 g, 28,08 mmol), octanu paladnatého (107 mg, 0,478 mmol) a tri-o-tolylfosfínu (475 mg,
1,56 mmol) v acetonitrile (10 ml) sa 20 hodín mieša pri
355
90°C, ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nej ľadová voda (50 ml). K vodnej zmesi sa pridá etylacetát (50 ml) a organický roztok sa premyje 5,5% kyselinou chlorovodíkovou a potom vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Po prečistení rýchlou chromatografiou pri použití zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 9 : 1 až 4 : 1, ako elučného činidla, sa získa zlúčenina uvedená v nadpise (1,95 g). MS: 381 (M+18)
Stupeň C:
terc.-Butylester {2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)etyl]fenyl)octovej kyseliny
K roztoku terc.-butylester {2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)vinyl]fenyl)octovej kyseliny (1,95 g) v tetrahydrofuráne (50 ml) sa pridá 10% paládium na uhlíku (1,00 g). Reakčná zmes sa 24 hodín hydrogenuje v Parrovom zariadení za tlaku 343,5 kPa, potom sa z nej pri použití tetrahydrofuránu filtráciou cez celit odstráni katalyzátor. Z filtrátu sa pri zníženom tlaku odstránia prchavé látky. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (1,97 g). MS: 383 (M+18)
Stupeň D:
terc.-Butylester [2-(2-aminoetyl)fenyl]octovej kyseliny
Roztok terc.-butylesteru {2-[2-(l,3-dioxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)etyl]fenyl)octovej kyseliny (1,97 g) a hydrátu hydrazínu (1,97 ml) v etanole (75 ml) sa 90 minút zahrieva k spätnému toku. Z vzniknutej zmesi sa odfiltruje pevná látka a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (50 ml). Etylacetátový roztok sa premyje nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a
356 potom vodným roztokom chloridu sodného. Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Po prečistení rýchlou chromatografiou pri použití zmesi chloroformu a metanolu v pomere 97,5 : 2,5 až 95 : 5 až 9 : 1, ako elučného činidla sa získa amín uvedený v nadpise (853 mg). MS: 236 (M+l)
Stupeň E:
terc.-Butylester [3-(2-metánsulfonylaminoetyl)fenyl]octovej kyseliny
Zmes terc.-butylesteru [2-(2-aminoetyl)fenyl]octovej kyseliny (422 mg, 1,695 mmol), trietylamínu (908 mg, 8,977 mmol) a metánsulfonylchloridu (226,2 mg, 1,975 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa spojí a 18 hodín mieša pri 0°C. Organický roztok sa premyje postupne zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a vodným roztokom chloridu sodného. Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa sulfónamid uvedený v nadpise (535 mg). MS: 331 (M+18)
Preparatívny príklad 001
Metylester 5-(3-metánsulfonylaminopropyl)furán-2-karboxylové j kyseliny
K roztoku hydrochloridu metylesteru 5-(3-aminopropyl)furán-2-karboxylovej kyseliny (pozri preparatívny príklad DD2) (150 mg, 0,683 mmol) a trietylamínu (0,313 ml, 2,25 mmol) v dichlórmetáne (15 ml) sa pri 0’C pridá metánsulfonylchlorid (86 mg, 0,75 mmol). Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti. Organický roztok sa premyje postupne zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasý
357 teným hydrogenuhličitanom sodným a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa titulný sulfónamid (156 mg). MS: 262 (M+l)
Preparatívny príklad PP1
Hydrochloridová sol 5-(3-aminopropyl)tetrahydrofurán-2karboxylovej kyseliny
Stupeň A:
Metylester 5-(3-terc.-butoxykarbonylaminoprop-l-inyl)furán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví pri použití postupu opísaného v stupni A preparatívneho príkladu DD1.
Stupeň B:
Metylester 5-(3-terc.-butoxykarbonylaminopropyl)tetrahydrofurán-2-karboxylovej kyseliny a metylester 5-(3-terc.-butoxykarbonylaminopropyl )furán-2-karboxylovej kyseliny
K roztoku metylesteru 5-(3-terc.-butoxykarbonylaminoprop-l-inyl)furán-2-karboxylovej kyseliny (1,69 g) v metanole (50 ml) sa pridá 10% paládium na uhlíku (850 mg). Výsledná zmes sa 18 hodín hydrogenuje v Parrovom zariadení za tlaku 343,5 kPa, potom sa z nej filtráciou cez celit odstráni katalyzátor. Z filtrátu sa pri zníženom tlaku odstránia prchavé látky. Po rýchlej chromatografii pri použití zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 4:1, ako elučného činidla, sa získa metylester 5-(3-terc.-butoxykarbonylaminopropyl) f urán-2-karboxylove j kyseliny (422 mg, MS.
284 M+) a potom a metylester 5-(3-terc.-butoxykarbonyl358 aminopropyl)tetrahydrofurán-2-karboxylovéj kyseliny (903 mg).
Stupeň C:
Hydrochloridová soí metylesteru 5-(3-aminopropyl)tetrahydrof urán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z metylesteru 5-(3-terc.-butoxykarbonylaminopropyl)tetrahydrofurán-2-karboxylovej kyseliny spôsobom opísaným v stupni C preparatívneho príkladu DD2.
Preparatívny príklad Q Q 1
3-(lH-Indol-3-ylJpropylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví pri použití postupu opísaného v Jackson, J. Am. Chem. Soc., 52, 5029 až 5033, 1930.
Preparatívny príklad R R 1
2-(Bifenyl-2-yloxy)etylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v GB 521 575.
Preparatívny príklad SS1
2-(3-Chlórfenylsulfanyl)etylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví pri použití spôsobu opísaného vo Fed. Rep. Ger. Sci. Pharm., 56, 4, 229 až 234, 1988.
359
Preparatívny príklad TT1
2-(4-Chlórfenylsulfanyl)etylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví pri použití spôsobu opísaného v Can. J. Chem., 37, 325 až 329, 1959.
Preparatívny príklad UU1
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví pri použití spôsobu opísaného v J. Med. Chem., 39, 25, 4942 až 4951,
Preparatívny príklad VV1
4-Fenetylsulfanylbenzaldehyd
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví pri použití spôsobu opísaného v EP 332 331.
Preparatívny príklad WW1
4-(2-0xopyrolidin-l-yl)benzaldehyd
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví pri použití spôsobu opísaného v Kukalenko, Chem. Heterocycl. Compd. (anglický preklad), 8, 43, 1972.
Preparatívny príklad XXI
4-Cyklohexylbenzylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví pri použití spôsobu opísaného v Meglio et al., Farmaco Ed. Sci., IT, 35, 3, 191 až 202, 1980.
360
Preparatívny príklad YY1
3-Hydroxy-4-propoxybenzaldehyd
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví pri použití spôsobu opísaného v Beke, Acta Chim. Acad. Sci. Hung., 14, 325 až 328, 1958.
Preparatívny príklad ZZ1
5-Feny1furán-2-karbaldehyd
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví pri použití spôsobu opísaného v D'Auria et al., Heterocycles, 24, 6, 1575 až 1578, 1986.
361 prffĹ - n

Claims (140)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I
    I (I)
    K--M kde (i) predstavuje dusík;
    predstavuje alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylsulfonylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylsulfonylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom uvedené zvyšky A sú prípadne mono-, di- alebo trisubstituované na uhlíku nezávisle hydroxyskupinou, alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo halogénom;
    predstavuje skupinu
    -alkylén-W-alkylén- s 2 až 6 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, -alkylén- s 3 až 8 atómami uhlíka, pričom uvedená skupina -alkylén- s 3 až 8 atómami uhlíka je prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, -X-alkylén- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
    -alkylén-X- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
    362
    -alkylén-X-alkylén- s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí,
    -alkylén-W-X-alkylén- s 2 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti,
    -alkylén-X-W-alkylén- s 0 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, -alkylén-W-X-W-alkylén- s 2 až 5 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, v ktorej sú významy zvyškov W navzájom nezávislé,
    -alkylénetenylénalkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí, -alkylénetenylénalkylén-X-alkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej, 0 až 2 atómami uhlíka v druhej a 0 až 5 atómami uhlíka v tretej alkylénovej časti, -alkylénetenylénalkylén-X-W-alkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej, 0 až 2 atómami uhlíka v druhej a 1 až 3 atómami uhlíka v tretej alkylénovej časti, -alkylénetinylénalkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí, alebo -alkylénetinylén-X-alkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti;
    predstavuje oxyskupinu, tioskupinu, sulfinoskupinu, sulfonylskupinu, aminosulfonylskupinu, skupinu -monoN-alkylénaminosulfonyl- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, sulfonylaminoskupinu, N-alkylénsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxamidoskupinu, N-alkylénkarboxamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, karboxamidooxyskupinu, N-alkylénkarboxamidooxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, karbamoylskupinu, -mono-N-alkylénkarbamoylskupinu s 1 až 4
    363 atómami uhlíka v alkylénovej časti, karbamoyloxyskupinu alebo -mono-N-alkylénkarbamoyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, pričom uvedené W alkylskupiny sú prípadne substituované na uhlíku jedným až tromi atómami fluóru;
    predstavuje päť- alebo šesťčlenný aromatický kruh, ktorý prípadne obsahuje jeden alebo dva heteroatómy nezávisle zvolené z kyslíka, dusíka a síry; pričom uvedený kruh je prípadne mono- alebo disubstituovaný nezávisle halogénom, alkylskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinou, trifluórmetyloxyskupinou, difluórmetyloxyskupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo karbamoylskupinou;
    Z predstavuje karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s
    1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, tetrazolylskupinu, 1,2,4-oxadiazolylskupinu, 5-oxo-l,2,4-oxadiazolylskupinu, alkylsulfonylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo fenylsulfonylkarbamoylskupinu;
    predstavuje väzbu, alkylénskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, tioalkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo oxyalkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom alkylénskupina s 1 až 8 atómami uhlíka je prípadne mono-nenasýtená a zvyšok K je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle fluórom, metylskupinou alebo chlórom;
    M predstavuje skupinu -Ar, -Ar1-V-Ar2, -Ar1-S-Ar2 alebo -Ar1-O-Ar2, kde Ar, Ar1 a Ar2 predstavuje každý nezávisle sčasti nasýtený, celkom nasýtený alebo celkom nenasýtený päť- až osemčlenný kruh,
    364 ktorý prípadne obsahuje 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené z kyslíka, síry a dusíka, alebo bicyklický kruh skladajúci sa z dvoch anelovaných sčasti nasýtených, celkom nasýtených alebo celkom nenasýtených päť- alebo šesťčlenných kruhov, brané nezávisle, ktoré prípadne obsahujú 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené z dusíka, síry a kyslíka; pričom uvedené zvyšky Ar, Ar1 a Ar2 sú prípadne substituované na uhlíku jedného kruhu, pokial sú monocyklické, alebo na uhlíku jedného alebo obivoch kruhov, pokial sú bicyklické, až tromi substituentmi nezávisle zvolenými z R1, R2 a R3, kde R1, R2 a R3 predstavuje hydroxyskupinu, nitroskupinu, halogén, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej, alkylskupinu a 1 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s
    3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylalkanoylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, formylskupinu, alkanoylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkanoylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v 'alkoxylovej časti, sulfónamidoskupinu, alkylsulfónamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupinu, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, karbamoylskupinu, mono-N- alebo di-N,N-alkylkarbamoylskupinu s 1 až
    4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, kyanoskupinu, tiolovú skupinu, alkyltioskupinu s 1 až
    365
    6 atómami uhlíka, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo mono-N- alebo di-N,N-alkylaminosufinylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí; pričom R1, R2 a R3 sú prípadne mono-, di- alebo trisubstituované na uhlíku nezávisle halogénom alebo hydroxyskupinou; a
    V predstavuje väzbu alebo alkylénskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, ktorá je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle hydroxyskupinou alebo fluórom, pričom, keď K predstavuje alkylénskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka a M predstavuje Ar a Ar predstavuje cyklopent-l-yl-, cyklohex-l-yl-, cyklohept-l-yl- alebo cyklookt-l-ylskupinu, potom uvedené cykloalkylové substituenty s 5 až 8 atómami uhlíka nie sú v polohe 1 substituované hydroxyskupinou;
    alebo (ii)
    B predstavuje dusík;
    predstavuje alkanoylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylalkanoylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, pričom uvedené zvyšky A sú prípadne mono-, di- alebo trisubstituované na uhlíku nezávisle hydroxyskupinou alebo halogénom;
    Q predstavuje skupinu
    -alkylén-W-alkylén- s 2 až 6 atómami uhlíka v prvej 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka, pričom uvedená
    366 skupina -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka je prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, -X-alkylén- s 2 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti, -alkylén-X- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti, -alkylén-X-alkylén- s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí, -alkylén-W-X-alkylén- s 2 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, -alkylén-X-W-alkylén- s 0 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, -alkylén-W-X-W-alkylén- s 2 až 5 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, v ktorej sú významy zvyškov W navzájom nezávislé, -alkylénetenylénalkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí, -alkylénetenylénalkylén-X-alkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej, 0 až 2 atómami uhlíka v druhej a o až 5 atómami uhlíka v tretej alkylénovej časti, -alkylénetenylénalkylén-X-W-alkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej, 0 až 2 atómami uhlíka v druhej a 1 až 3 atómami uhlíka v tretej alkylénovej časti, -alkylénetinylénalkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí, alebo -alkylénetinylén-X-alkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti;
    predstavuje oxyskupinu, tioskupinu, sulfinoskupinu, sulfonylskupinu, aminosulfonylskupinu, skupinu
    367
    -mono-N-alkylénaminosulfonyl- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, sulfonylaminoskupinu, N-alkylénsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxamidoskupinu, N-alkylénkarboxamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, karboxamidooxyskupinu, N-alkylénkarboxamidooxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, karbamoylskupinu, -mono-N-alkylénkarbamoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, karbamoyloxyskupinu alebo -mono-N-alkylénkarbamoyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, pričom uvedené W alkylskupiny sú prípadne substituované na uhlíku jedným až tromi atómami fluóru;
    X predstavuje päť- alebo šesťčlenný aromatický kruh, ktorý prípadne obsahuje jeden alebo dva heteroatómy nezávisle zvolené z kyslíka, dusíka a síry; pričom uvedený kruh je prípadne mono- alebo disubstituovaný nezávisle halogénom, alkylskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinou, trifluórmetyloxyskupinou, difluórmetyloxyskupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo karbamoylskupinou;
    predstavuje karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s
    1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, tetrazolylskupinu, 1,2,4-oxadiazolylskupinu, 5-oxo-l,2,4-oxadiazolylskupinu, alkylsulfonylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo fenylsulfonylkarbamoy1skupinu;
    K predstavuje alkylénskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, tioalkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo oxyalkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom alkylénskupina s 1 až 8 atómami uhlíka je prípadne
    368 mono-nenasýtená a zvyšok K je prípadne mono-, dialebo trisubstituovaný nezávisle fluórom, metylskupinou alebo chlórom;
    predstavuje skupinu -Ar, -Ar1-V-Ar2, -Ar1-S-Ar2 alebo -Ar1-O-Ar2, kde Ar, Ar1 a Ar2 predstavuje každý nezávisle sčasti nasýtený, celkom nasýtený alebo celkom nenasýtený päť- až osemčlenný kruh, ktorý prípadne obsahuje 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené z kyslíka, síry a dusíka, alebo bicyklický kruh skladajúci sa z dvoch anelovaných sčasti nasýtených, celkom nasýtených alebo celkom nenasýtených päť- alebo šesťčlenných kruhov, brané nezávisle, ktoré prípadne obsahujú 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené z dusíka, síry a kyslíka; pričom uvedené zvyšky Ar, Ar1 a Ar2 sú prípadne substituované na uhlíku jedného kruhu, pokial sú monocyklické, alebo na uhlíku jedného alebo obivoch kruhov, pokial sú bicyklické, až tromi substituentmi nezávisle zvolenými z R1, R2 a R3, kde R1, R2 a R3 predstavuje vodík, hydroxyskupinu, nitroskupinu, halogén, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxy love j a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkylskupinu a 1 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylalkanoylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, formylskupinu, alkanoylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkanoylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkanoylaminoskupinu s
    369
    1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, sulfónamidoskupinu, alkylsulfónamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupinu, mono-N- alebo diΝ,Ν-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, karbamoylskupinu, monoN- alebo di-N,N- alkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, kyanoskupinu, tiolovú skupinu, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo mono-N- alebo di-N,N-alkylaminosufinylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí; pričom R1, R2 a R3 sú prípadne mono-, di- alebo trisubstituované na uhlíku nezávisle halogénom alebo hydroxyskupinou; a
    V predstavuje väzbu alebo alkylénskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, ktorá je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle hydroxyskupinou alebo fluórom;
    pričom, keď K predstavuje alkylénskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka a M predstavuje Ar a Ar predstavuje cyklopent-l-yl-, cyklohex-l-yl-, cyklohept-l-yl- alebo cyklookt-l-ylskupinu, potom uvedené cykloalkylové substituenty s 5 až 8 atómami uhlíka nie sú v polohe 1 substituované hydroxyskupinou;
    s vylúčením 6-[(3-fenylpropyl)-(2-propylpentanoýl)amino]hexánovej kyseliny a jej etylesteru;
    alebo (iii)
    B predstavuje skupinu C(H);
    370
    A predstavuje alkanoylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylalkanoylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, pričom uvedené zvyšky A sú prípadne mono-, di- alebo trisubstituované na uhlíku nezávisle hydroxyskupinou alebo halogénom;
    predstavuje skupinu -alkylén-W-alkylén- s 2 až 6 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka, pričom uvedená skupina -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka je prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, -X-alkylén- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
    -alkylén-X- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
    -alkylén-X-alkylén- s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí,
    -alkylén-W-X-alkylén- s 2 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti,
    -alkylén-X-W-alkylén- s 0 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, -alkylén-W-X-W-alkylén- s 2 až 5 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej 'alkylénovej časti, v ktorej sú významy zvyškov W navzájom nezávislé,
    -alkylénetenylénalkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí, -alkylénetenylénalkylén-X-alkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej, 0 až 2 atómami uhlíka v druhej a 0 až 5 atómami uhlíka v tretej alkylénovej časti,
    371
    -alkylénetenylénalkylén-X-W-alkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej, O až 2 atómami uhlíka v druhej a 1 až 3 atómami uhlíka v tretej alkylénovej časti, -alkylénetinylénalkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí, alebo -alkylénetinylén-X-alkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti;
    predstavuje oxyskupinu, tioskupinu, sulfinoskupinu, sulfonylskupinu, aminosulfonylskupinu, skupinu -mono-N-alkylénaminosulfonyl- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, sulfonylaminoskupinu, N-alkylénsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxamidoskupinu, N-alkylénkarboxamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, karboxamidooxyskupinu, N-alkylénkarboxamidooxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, karbamoylskupinu, -mono-N-alkylénkarbamoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, karbamoyloxyskupinu alebo -mono-N-alkylénkarbamoyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, pričom uvedené W alkylskupiny sú prípadne substituované na uhlíku jedným až tromi atómami fluóru;
    predstavuje päť- alebo šesťčlenný aromatický kruh, ktorý prípadne obsahuje jeden alebo dva heteroatómy nezávisle zvolené z kyslíka, dusíka a síry; pričom uvedený kruh je prípadne mono- alebo disubstituovaný nezávisle halogénom, alkylskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinou, trifluórmetyloxyskupinou, difluórmetyloxyskupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo karbamoylskupinou;
    372
    Z predstavuje karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s
    1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, tetrazolylskupinu, 1,2,4-oxadiazolylskupinu, 5-oxo-l,2,4-oxadiazolylskupinu, alkylsulfonylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo fenylsulfonylkarbamoylskupinu;
    predstavuje väzbu, alkylénskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, tioalkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylalkylénskupinu s 4 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti alebo oxyalkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom alkylénskupina s 1 až 8 atómami uhlíka je prípadne mono-nenasýtená a zvyšok K je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle fluórom, metylskupinou alebo chlórom;
    predstavuje skupinu -Ar, -Ar1-V-Ar2, -Ar1-S-Ar2 alebo -Ar1-O-Ar2, kde Ar, Ar1 a Ar2 predstavuje každý nezávisle sčasti nasýtený, celkom nasýtený alebo celkom nenasýtený päť- až osemčlenný kruh, ktorý prípadne obsahuje 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené z kyslíka, síry a dusíka, alebo bicyklický kruh skladajúci sa z dvoch anelovaných sčasti nasýtených, celkom nasýtených alebo celkom nenasýtených päť- alebo šesťčlenných kruhov, brané nezávisle, ktoré prípadne obsahujú 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené z dusíka, síry a kyslíka; pričom uvedené zvyšky Ar, Ar^ a Ar2 sú prípadne substituované na uhlíku jedného kruhu, pokial sú monocyklické, alebo na uhlíku jedného alebo obivoch kruhov, pokiaľ sú bicyklické, až tromi substituentmi nezávisle zvolenými z R1, R2 a R3, kde R1, R2 a R3 predstavuje vodík, hydroxyskupinu, nitroskupinu, halogén, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alko373 xyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej, alkylskupinu a 1 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylalkanoylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej častí, formylskupinu, alkanoylskuplnu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkanoylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, sulfónamidoskupinu, alkylsulfónamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupinu, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, karbamoylskupinu, mono-N- alebo di-N,N-alkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, kyanoskupinu, tiolovú skupinu, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo mono-N- alebo di-N,N-alkylaminosufinylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí; pričom R1, R2 a R3 sú prípadne mono-, di- alebo trisubstituované na uhlíku nezávisle halogénom alebo hydroxyskupinou; a predstavuje väzbu alebo alkylénskupínu s 1 až 3 atómami uhlíka, ktorá je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle hydroxyskupinou alebo fluórom;
    V
    374 pričom, keď K predstavuje alkylénskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka a M predstavuje Ar a Ar predstavuje cyklopent-l-yl-, cyklohex-l-yl-, cyklohept-l-yl- alebo cyklookt-l-ylskupinu, potom uvedené cykloalkylové substituenty s 5 až 8 atómami uhlíka nie sú v polohe 1 substituované hydroxyskupinou;
    a ich farmaceutický vhodné soli a proliečiva.
  2. 2. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde predstavuje dusík;
    predstavuje alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylsulfonylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylalkylsulfonylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovéj a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom uvedené zvyšky A sú prípadne mono-, di- alebo trisubstituované na uhlíku fluórom;
    predstavuje fenylskupinu, tienylskupinu alebo tiazolylskupinu, pričom uvedená fenylskupina, tienylskupina alebo tiazolylskupina je prípadne nezávisle mono- alebo disubstituovaná fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou, metoxyskupinou, difluórmetoxyskupinou alebo trifluórmetoxyskupinou;
    predstavuje oxyskupinu, tioskupinu alebo sulfonylskupinu;
    predstavuje karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo tetrazolylskupinu;
    375
    K predstavuje metylénskupinu alebo etylénskupinu;
    Ar, Ar1 a Ar2 predstavuje každý nezávisle cykloalkylskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, fenylskupinu, tienylskupinu, tiazolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, oxazolylskupinu, furylskupinu, imidazolylskupinu, izoxazolyl, pyrazinylskupinu alebo pyrazolylskupinu;
    predstavuje halogén, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkylalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom každá z hore uvedených alkoxyskupín s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupín s 1 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylskupín s 3 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkylalkylskupín s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle hydroxyskupinou, fluórom alebo chlórom; a
    R2 a R3 predstavuje každý chlór, fluór, metylskupinu, metoxyskupinu, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu alebo trifluórmetylskupinu.
  3. 3. Zlúčeniny podľa nároku 2 všeobecného vzorca I, kde
    A predstavuje alkylsulfonylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka;
    Q predstavuje skupinu
    -alkylén-W-alkylén- s 2 až 6 atómami uhlíka v prvej
    376 a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka, pričom uvedená skupina -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka je pripadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, -X-alkylén- s 2 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
    -alkylén-X- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
    -alkylén-X-alkylén- s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí,
    -alkylén-W-X-alkylén- s 2 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, alebo
    -alkylén-X-W-alkylén- s 0 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti;
    M predstavuje skupinu -Arx-V-Ar2- alebo -Arx-O-Ar2, kde Ar1 a Ar2 predstavuje každý nezávisle fenylskupinu, pyridylskupinu alebo tienylskupinu;
    V predstavuje väzbu alebo alkylénskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka;
    R1 predstavuje chlór, fluór, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom uvedená alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle hydroxyskupinou alebo fluórom; a
    R2 a R3 predstavuje každý nezávisle fluór alebo chlór.
    377
  4. 4. Zlúčeniny podlá nároku 3, ktorými sú
    7-[(2'-hydroxymetylbifenyl-4-ylmetylJmetánsulfonylamino]heptánová kyselina,
    7-{[4-(3-hydroxymetyltiofen-2-yl)benzylJmetánsulfonylamino} heptánová kyselina a
    7-[(2'-chlórbifenyl-4-ylmetyl)metánsulfonylamino]heptánová kyselina.
  5. 5. Zlúčeniny podlá nároku 3 všeobecného vzorca I, kde A predstavuje metylsulfonylskupinu; Q predstavuje nhexylénskupinu; Z predstavuje karboxyskupinu; K predstavuje metylénskupinu; a M predstavuje 4-(2-hydroxymetylfenyl)fenylskupinu.
  6. 6. Zlúčeniny podlá nároku 3 všeobecného vzorca I, kde A predstavuje metylsulfonylskupinu; Q predstavuje nhexylénskupinu; Z predstavuje karboxyskupinu; K predstavuje metylénskupinu; a M predstavuje 4-(3-hydroxymetyltien-2-yl)fenylskupinu.
  7. 7. Zlúčeniny podlá nároku 3 všeobecného vzorca I, kde A predstavuje metylsulfonylskupinu; Q predstavuje nhexylénskupinu; Z predstavuje karboxyskupinu; K predstavuje metylénskupinu; a M predstavuje 4-(2-chlórfenyl)fenylskupinu.
  8. 8. Zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde
    B predstavuje dusík;
    predstavuje alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylsulfonylskupinu s 3 až 6 atómami
    378 uhlíka alebo cykloalkylalkylsulfonylskupinu s 3 až
    6 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti;
    X predstavuje fenylskupinu, tienylskupinu alebo tiazolylskupinu, pričom uvedená fenylskupina, tienylskupina alebo tiazolylskupina je prípadne nezávisle mono- alebo disubstituovaná fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou, metoxyskupinou, difluórmetoxyskupinou alebo trifluórmetoxyskupinou;
    W predstavuje oxyskupinu, tioskupinu alebo sulfonylskupinu;
    Z predstavuje karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo tetrazolylskupinu;
    predstavuje alkylénskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka alebo oxyalkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom uvedená alkylénskupina s 1 až 8 atómami uhlíka je prípadne mononenasýtená a zvyšok K je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle metylskupinou, fluórom alebo chlórom;
    M predstavuje skupinu -Ar, kde -Ar predstavuje fenyl-, tienyl-, pyridyl-, tiazolyl-, oxazolyl-, izoxazolyl-, naftyl-, benzo[b]furyl-, benzofb]tiofenyl-, indanyl-, furyl,- benzo[l,3]dioxolyl-, benzimidazolyl-, benzizoxazolyl-, 2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxinyl-, 2,3-dihydrobenzofuryl, pyrazolyl-, pyrimidinyl-, imidazolyl, chinolyl-, izochinolyl-, benzoxazolyl, benzotiazolyl-, indolyl-, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl-, cyklohexyl-,
    379 cyklopentyl-, cyklobutyl-, cykloheptyl-, alebo chromanylskupinu;
    predstavuje halogén, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, alkanoylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo alebo cykloalkylalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom uvedená alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupina s 1 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylskupina s 3 až 7 atómami uhlíka, alkanoylskupina s 1 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkylalkylskupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle hydroxyskupinou, fluórom alebo chlórom; a
    R2 a R3 predstavuje každý nezávisle hydroxyskupinu, halogén, trifluórmetylskupinu, alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoyIskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, kyanoskupinu, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, formylskupinu, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu alebo karbamoylskupinu.
  9. 9. Zlúčeniny podlá nároku 8 všeobecného vzorca I, kde
    K predstavuje metylénskupinu;
    380 predstavuje alkylsulfonylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka;
    predstavuje skupinu -Ar a -Ar predstavuje fenyl-, tiazolyl-, pyridyl-, tienyl-, oxazolyl-, furyl-, cyklopentyl- alebo cyklohexylskupinu, pričom -Ar je substituovaný aspoň R1;
    predstavuje alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, pričom uvedená alkylskupina s 1 až 7 atómami uhlku a alkoxyskupina s 1 až 5 atómami uhlíka sú prípadne mono-, di- alebo trisubstituované nezávisle hydroxyskupinou alebo fluórom; a
    R2 a R3 predstavuje každý nezávisle chlór, fluór, metylskupinu, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu alebo trifluórmetylskupinu.
  10. 10. Zlúčeniny podlá nároku 9, ktorými sú
    7-{[4-(1-hydroxyhexyl)benzyl]metánsulfonylamino)heptánová kyselina,
    7-[(4-butylbenzyl)metánsulfonylaminoJheptánová kyselina,
    7-{[5-(1-hydroxyhexyl)tiofen-2-ylmetyl]metánsulfonylamino} heptánová kyselina a (3-{[(4-butylbenzyl)metánsulfonylamino]metyl}fenyl)octová kyselina.
  11. 11. Zlúčeniny podlá nároku 9 všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje skupinu -alkylén-W-alkylén-; a W predstavuje oxyskupinu.
    381
  12. 12. Zlúčeniny podľa nároku 9 všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje skupinu -alkylén- s 3 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná 1 až 4 atómami fluóru.
  13. 13. Zlúčeniny podľa nároku 12 všeobecného vzorca I, A predstavuje metylsulfonylskupinu; Q predstavuje nhexylénskupinu; Z predstavuje karboxyskupinu; K predstavuje metylénskupinu; a M predstavuje 4-(l-hydroxy-n-hexylén-l-yl)fenylskupinu.
  14. 14. Zlúčeniny podľa nároku 12 všeobecného vzorca I, A predstavuje metylsulfonylskupinu; Q predstavuje nhexylénskupinu; Z predstavuje karboxyskupinu; K predstavuje metylénskupinu; a M predstavuje 4-(n-butylén-l-yl)fenylskupinu.
  15. 15. Zlúčeniny podľa nároku 12 všeobecného vzorca I, A predstavuje metylsulfonylskupinu; Q predstavuje nhexylénskupinu; Z predstavuje karboxyskupinu; K predstavuje metylénskupinu; a M predstavuje 5-(1-hydroxy-n-hexylén-l-yl)tien-2-ylskupinu.
  16. 16. Zlúčeniny podľa nároku 9 všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje skupinu -X-alkylén- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti; a X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina sú prípadne mono- alebo disubstituované nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou.
  17. 17. Zlúčeniny podľa nároku 9 všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje skupinu -alkylén-X- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti; a X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina sú prípadne mono- alebo disubstituované nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou.
    382
  18. 18. Zlúčeniny podľa nároku 9 všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje skupinu -alkylén-X-alkylén- s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí; a X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou.
  19. 19. Zlúčeniny podľa nároku 18 všeobecného vzorca I, kde A predstavuje metylsulfonylskupinu, Q predstavuje 3metylénfenylmetylskupinu; Z predstavuje karboxyskupinu; K predstavuje metylénskupinu a m predstavuje 4-(n-butylén1-yl)fenylskupinu.
  20. 20. Zlúčeniny podľa nároku 9 všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje skupinu -alkylén-W-X-alkylén- s 2 až 4 atómami uhlíka v prvej a o až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti; X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou; a W predstavuj e oxyskupinu.
  21. 21. Zlúčeniny podľa nároku 9 všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje skupinu -alkylén-X-W-alkylén- s 0 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti; X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou; a W predstavuje oxyskupinu.
  22. 22. Zlúčeniny podľa nároku 9 všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje skupinu -alkylén-W-X-W-alkylén- s 2 až
    383
    4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti; W predstavuje oxyskupinu a X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou.
  23. 23. Zlúčeniny podľa nároku 9 všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje skupinu -alkylénetenylénalkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí; a M predstavuje skupinu -Ar, kde -Ar predstavuje fenylskupinu, tiazolylskupinu, pyridylskupinu alebo tienylskupinu.
  24. 24. Zlúčeniny podľa nároku 9 všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje skupinu -alkylénetenylénalkylén-X-alkyléns 1 až 4 atómami uhlíka v prvej, 0 až 2 atómami uhlíka v druhej a 0 až 3 atómami uhlíka v tretej alkylénovej časti; a X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou.
  25. 25. Zlúčeniny podľa nároku 9 všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje skupinu -alkylénetenylénalkylén-X-W-alkyléns 1 až 3 atómami uhlíka v prvej, 0 až 2 atómami uhlíka v druhej a 1 až 3 atómami uhlíka v tretej alkylénovej časti; W predstavuje oxyskupinu a X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou.
  26. 26. Zlúčeniny podľa nároku 9 všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje skupinu -alkylénetinylénalkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí.
    384
  27. 27. Zlúčeniny podlá nároku 9 všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje skupinu -alkylénetinylén-X-alkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej, 0 až 2 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti; a X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou.
  28. 28. Zlúčeniny podlá nároku 8 všeobecného vzorca I, kde A predstavuje alkylsulfonylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; K predstavuje alkylénskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka; -Ar predstavuje fenyl-, tiazolyl-, pyridyl-, tienyl-, benzofuryl-, benzo[l,3]dioxolyl-, 2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-, 2,3-dihydrobenzofuryl-, benzimidazolyl-, benzo[b]tiofenyl-, cyklopentyl alebo cyklohexylskupinu; a R1, R2 a R3 predstavuje každý nezávisle hydroxyskupinu, halogén, trifluórmetylskupinu, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka.
  29. 29. Zlúčeniny podlá nároku 28, ktorými sú
    7-{[3-(3-chlórfenyl)propyl]metánsulfonylamino}heptánová kyselina,
    7-{[3-(3,5-dichlórfenyl)propylJmetánsulfonylamino}heptánová kyselina a
    5—(3—{[3—(3-chlórfenyl)propyl]metánsulfonylamino}propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina.
  30. 30. Zlúčeniny podlá nároku 28 všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje skupinu -alkylén-W-alkylén- s 2 až 6 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti a W predstavuje oxyskupinu.
    385
  31. 31. Zlúčeniny podľa nároku 28 všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje skupinu -alkylén- s 3 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná 1 až 4 atómami fluóru.
  32. 32. Zlúčeniny podľa nároku 31 všeobecného vzorca I, A predstavuje metylsulfonylskupinu; Q predstavuje n-hexylénskupinu; Z predstavuje karboxyskupinu; K predstavuje propylénskupinu a M predstavuje 3-chlórfenylskupinu.
  33. 33. Zlúčeniny podľa nároku 31 všeobecného vzorca I, A predstavuje metylsulfonylskupinu; Q predstavuje n-hexylénskupinu; Z predstavuje karboxyskupinu; K predstavuje propylénskupinu a M predstavuje 3,5-dichlórfenylskupinu.
  34. 34. Zlúčeniny podľa nároku 28 všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje skupinu -X-alkylén- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti; a X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou.
  35. 35. Zlúčeniny podľa nároku 28 všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje skupinu -alkylén-X- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti; a X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou.
  36. 36. Zlúčeniny podľa nároku 35 všeobecného vzorca I, kde A predstavuje metylsulfonylskupinu; Q-Z predstavuje 3-(2 karboxytien-5-yl)-n-propylénskupinu; K predstavuje propylénskupinu a M predstavuje 3-chlórfenylskupinu.
    386
  37. 37. Zlúčeniny podlá nároku 28 všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje skupinu -alkylén-X-alkylén- s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí; a X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskúpinou.
  38. 38. Zlúčeniny podlá nároku 28 všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje skupinu -alkylén-W-X-alkylén- s 2 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti; X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou; a W predstavuje oxyskupinu.
  39. 39. Zlúčeniny podlá nároku 28 všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje skupinu -alkylén-X-W-alkylén- s 0 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti; X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou; a W predstavuje oxyskupinu.
  40. 40. Zlúčeniny podlá nároku 28 všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje skupinu -alkylén-W-X-W-alkylén- s 2 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti; W predstavuje oxyskupinu; a X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou.
    387
  41. 41. Zlúčeniny podlá nároku 28 všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje skupinu -alkylénetenylénalkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí; a M predstavuje skupinu -Ar, kde -Ar predstavuje fenylskupinu, tiazolylskupinu, pyridylskupinu alebo tienylskupinu.
  42. 42. Zlúčeniny podlá nároku 28 všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje skupinu -alkylénetenylénalkylén-X-alkyléns 1 až 4 atómami uhlíka v prvej, 0 až 2 atómami uhlíka v druhej a 0 až 3 atómami uhlíka v tretej alkylénovej časti; a X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou.
  43. 43. Zlúčeniny podlá nároku 28 všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje skupinu -alkylénetenylénalkylén-X-W-alkyléns 1 až 3 atómami uhlíka v prvej, 0 až 2 atómami uhlíka v druhej a 1 až 3 atómami uhlíka v tretej alkylénovej časti; W predstavuje oxyskupinu a X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou.
  44. 44. Zlúčeniny podlá nároku 28 všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje skupinu -alkylénetinylénalkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí.
  45. 45. Zlúčeniny podlá nároku 28 všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje skupinu -alkylénetinylén-X-alkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti; a X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou.
    388
  46. 46. Zlúčeniny podlá nároku 8 všeobecného vzorca I, kde A predstavuje alkylsulfonylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, K predstavuje oxyalkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; -Ar predstavuje fenyl-, tienyl-, tiazolyl-, pyridyl-, benzo[l,3]dioxolyl-, cyklopentyl- alebo cyklohexylskupinu; a R1, R2 a R3 predstavuje každý nezávisle hydroxyskupinu, halogén, trifluórmetylskupinu, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka.
  47. 47. Zlúčeniny podlá nároku 46, ktorými sú
    7-{[2-(3,5-dichlórfenoxy)etyl]metánsulfonylaminoJheptánová kyselina,
    5—(3—{C 2—(3,5-dichlórfenoxy)etyl]metánsulfonylamino}propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina a
    N-[2-(3,5-dichlórfenoxy)etyl]-N-[6-(lH-tetrazol-5-yl)hexyl]metánsulfónamid.
  48. 48. Zlúčeniny podlá nároku 46 všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje skupinu -alkylén-W-alkylén- s 2 až 6 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti a W predstavuje oxyskupinu.
  49. 49. Zlúčeniny podlá nároku 46 všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje skupinu -alkylén- s 3 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná 1 až 4 atómami fluóru.
  50. 50. Zlúčeniny podlá nároku 49 všeobecného vzorca I, kde A predstavuje metylsulfonylskupinu; Q predstavuje n-hexylénskupinu; Z predstavuje karboxyskupinu; K predstavuje oxyetylénskupinu; a M predstavuje 3,5-dichlórfenylskupinu.
    389
  51. 51. Zlúčeniny podľa nároku 46 všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje skupinu -X-alkylén- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti; a X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou.
  52. 52. Zlúčeniny podľa nároku 46 všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje skupinu -alkylén-X- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti; a X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou.
  53. 53. Zlúčeniny podľa nároku 52 všeobecného vzorca I, kde A predstavuje metylsulfonylskupinu; Q-Z predstavuje 3—(2— karboxytien-5-yl)-n-propylénskupinu; K predstavuje oxyetylénskupinu a M predstavuje 3,5-dichlórfenylskupinu.
  54. 54. Zlúčeniny podľa nároku 46 všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje skupinu -alkylén-X-alkylén- s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí; a X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou .
  55. 55. Zlúčeniny podľa nároku 46 všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje skupinu -alkylén-W-X-alkylén- s 2 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti; X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou; a W predstavuje oxyskupinu.
    390
  56. 56. Zlúčeniny podlá nároku 46 všeobecného vzorca
    I, kde Q predstavuje skupinu -alkylén-X-W-alkylén- s 0 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti; X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou; a W predstavuje oxyskupinu.
  57. 57. Zlúčeniny podlá nároku 46 všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje skupinu -alkylén-W-X-W-alkylén- s 2 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti; W predstavuje oxyskupinu; a X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou .
  58. 58. Zlúčeniny podlá nároku 46 všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje skupinu -alkylénetenylénalkylén- s 1 až
    4 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí; a M predstavuje skupinu -Ar, kde -Ar predstavuje fenylskupinu, tiazolylskupinu, pyridylskupinu alebo tienylskupinu.
  59. 59. Zlúčeniny podlá nároku 46 všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje skupinu -alkylénetenylénalkylén-X-alkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej, 0 až 2 atómami uhlíka v druhej a 0 až 3 atómami uhlíka v tretej alkylénovej časti; a X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou.
    391
  60. 60. Zlúčeniny podľa nároku 46 všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje skupinu -alkylénetenylénalkylén-X-W-alkyléns 1 až 3 atómami uhlíka v prvej, 0 až 2 atómami uhlíka v druhej a 1 až 3 atómami uhlíka v tretej alkylénovej časti; W predstavuje oxyskupinu a X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou.
  61. 61. Zlúčeniny podľa nároku 46 všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje skupinu -alkylénetinylénalkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí.
  62. 62. Zlúčeniny podľa nároku 46 všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje skupinu -alkylénetinylén-X-alkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti; a X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou.
  63. 63. Zlúčeniny podľa nároku 8 všeobecného vzorca I, kde A predstavuje alkylsulfonylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, K predstavuje alkylénskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, pričom uvedená alkylénskupina s 3 až 8 atómami uhlíka je mononenasýtená; -Ar predstavuje fenyl-, tienyl-, tiazolyl-, pyridyl-, cyklopentyl- alebo cyklohexylskupinu; a R1, R2 a R3 predstavuje každý nezávisle hydroxyskupinu, halogén, trifluórmetylskupinu, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka.
  64. 64. Zlúčeniny podľa nároku 63, ktorými sú
    392 trans-(4-{[3-(3,5-dichlórfenyl)allyl]metánsulfonylamino}butoxy)octová kyselina;
    trans-N-[3-(3,5-dichlórfenyl)alyl]-N-[ 6- (lH-tetrazolyl-5yl)hexylJmetánsulfónamid;
    trans-5-(3-{[3-(3,5-dichlórfenyl)alyl]metánsulfonylamino}propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina a trans-[3-({[3-(3,5-dichlórfenyl)alyl]metánsulfonylamino}metyl)fenyl]octová kyselina.
  65. 65. Zlúčeniny podlá nároku 63 všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje skupinu -alkylén-W-alkylén- s 2 až 6 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti a W predstavuje oxyskupinu.
  66. 66. Zlúčeniny podlá nároku 65 všeobecného vzorca I, kde A predstavuje metylsulfonylskupinu; Q predstavuje metyloxy-n-butylénskupinu; Z predstavuje karboxyskupinu; K predstavuje trans-2-n-propenylénskupinu; a M predstavuje 3,5-dichlórf enylskupinu .
  67. 67. Zlúčeniny podlá nároku 63 všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje skupinu -alkylén- s 3 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná 1 až 4 atómami fluóru.
  68. 68. Zlúčeniny podlá nároku 67 všeobecného vzorca I, kde A predstavuje metylsulfonylskupinu; Q predstavuje nhexylénskupinu; Z predstavuje 5-(ΙΗ-tetrazolyl)skupinu; K predstavuje trans-2-n-propenylénskupinu; a M predstavuje
    3,5-dichlórfenylskupinu.
  69. 69. Zlúčeniny podlá nároku 63 všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje skupinu -X-alkylén- s 1 až 5 atómami uhlíka
    393 v alkylénovej časti; a X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je pripadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou.
  70. 70. Zlúčeniny podlá nároku 63 všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje skupinu -alkylén-X- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti; a X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou.
  71. 71. Zlúčeniny podlá nároku 70 všeobecného vzorca I, kde A predstavuje metylsulfonylskupinu; Q-Z predstavuje
    3-(2-karboxytien-5-yl)-n-propylénskupinu; K predstavuje trans-2-n-propenylénskupinu a M predstavuje 3,5-dichlórfenylskupinu.
  72. 72. Zlúčeniny podlá nároku 63 všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje skupinu -alkylén-X-alkylén- s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí; a X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou.
  73. 73. Zlúčeniny podlá nároku 63 všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje skupinu -alkylén-W-X-alkylén- s 2 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti; X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou; a W predstavuje oxyskupinu.
    394
  74. 74. Zlúčeniny podlá nároku 63 všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje skupinu -alkylén-X-W-alkylén- s 0 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti; X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou; a W predstavuje oxyskupinu.
  75. 75. Zlúčeniny podlá nároku 63 všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje skupinu -alkylén-W-X-W-alkylén- s 2 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti; W predstavuje oxyskupinu; a X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou.
  76. 76. Zlúčeniny podlá nároku 63 všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje skupinu -alkylénetenylénalkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí; a M predstavuje skupinu -Ar, kde -Ar predstavuje fenylskupinu, tiazolylskupinu, pyridylskupinu alebo tienylskupinu.
  77. 77. Zlúčeniny podlá nároku 63 všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje skupinu -alkylénetenylénalkylén-X-alkyléns 1 až 4 atómami uhlíka v prvej, 0 až 2 atómami uhlíka v druhej a 0 až 3 atómami uhlíka v tretej alkylénovej časti; a X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou.
  78. 78. Zlúčeniny podlá nároku 63 všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje skupinu -alkylénetenylénalkylén-X-W-alkylén
    395 s 1 až 3 atómami uhlíka v prvej, O až 2 atómami uhlíka v druhej a 1 až 3 atómami uhlíka v tretej alkylénovej časti; W predstavuje oxyskupinu a X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou.
  79. 79. Zlúčeniny podľa nároku 63 všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje skupinu -alkylénetinylénalkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí.
  80. 80. Zlúčeniny podľa nároku 63 všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje skupinu -alkylénetinylén-X-alkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti; a X predstavuje tienylskupinu alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina a tienylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou alebo metoxyskupinou.
  81. 81. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde
    B predstavuje dusík;
    predstavuje alkanoylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylalkanoylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, pričom uvedené zvyšky A sú prípadne mono-, di- alebo trisubstituované nezávisle hydroxyskupinou alebo halogénom;
    X predstavuje fenylskupinu, tienylskupinu alebo tiazolylskupinu, pričom uvedená fenylskupina, tienylskupina alebo tiazolylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná fluórom, chlórom,
    396 trifluórmetylskupinou, metoxyskupinou, difluórmetoxyskupinou alebo trifluórmetoxyskupinou;
    W predstavuje oxyskupinu, tioskupinu alebo sulfonylskupinu;
    Z predstavuje karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s
    1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo tetrazolylskupinu;
    predstavuje alkylénskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka alebo oxyalkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom uvedená alkylénskupina s 1 až 8 atómami uhlíka je prípadne mononenasýtená a K je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle metylskupinou, fluórom alebo chlórom;
    predstavuje cykloalkylskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, fenyl-, tienyl-, pyridyl-, tiazolyl-, oxazolyl-, izoxazolyl-, naftyl-, benzo[b]furyl-, benzo[b]tiofenyl-, indanyl-, furyl,- benzo[l,3]dioxolyl-, benzimidazolyl-, benzizoxazolyl-, 2,3dihydrobenzo[1,4 Jdioxinyl-, 2,3-dihydrobenzofuryl, pyrazolyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, imidazolyl-, chinolyl-, izochinolyl-, benzoxazolyl, benzotiazolyl-, indolyl-, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl-, cyklohexyl-, cyklopentyl- alebo chromanylskupinu;
    Ar1 a Ar2 predstavuje každý nezávisle cykloalkylskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, fenylskupinu, tienylskupinu, tiazolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, oxazolylskupinu, furylskupinu, imidazolylskupinu, izoxazolylskupinu, pyrazinylskupinu alebo pyrazolylskupinu;
    397 predstavuje halogén, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, alkanoylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkylalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom uvedená alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupina s 1 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylskupina s 3 až 7 atómami uhlíka, alkanoylskupina s 1 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkylalkylskupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle hydroxyskupinou, fluórom alebo chlórom; a
    R2 a R3 predstavuje každý nezávisle hydroxyskupinu, halogén, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, trifluórmetylskupinu, alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, kyanoskupinu, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, formylskupinu alebo karbamoylskupinu.
  82. 82. Zlúčeniny podľa nároku 81 všeobecného vzorca I, kde
    A predstavuje alkanoylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom uvedená alkanoylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná na uhlíku nezávisle halogénom;
    Q predstavuje skupinu
    -alkylén-W-alkylén- s 2 až 6 atómami uhlíka v prvej
    398 a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka, pričom uvedená skupina -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka je prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, -X-alkylén- s 2 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
    -alkylén-X- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
    -alkylén-X-alkylén- s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí,
    -alkylén-W-X-alkylén- s 2 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, alebo
    -alkylén-X-W-alkylén- s 0 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti;
    K predstavuje metylénskupinu alebo etylénskupinu;
    M predstavuje skupinu -Arx-V-Ar2 alebo -Ar1-O-Ar2, kde Ar1 a Ar2 predstavuje každý nezávisle fenylskupinu, pyridylskupinu alebo tienylskupinu;
    predstavuje väzbu alebo alkylénskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka;
    R1 predstavuje chlór, fluór, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom uvedená alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle hydroxyskupinou alebo fluórom; a
    R2 a R3 predstavuje každý nezávisle fluór alebo chlór.
    399
  83. 83. Zlúčeniny podľa nároku 81 všeobecného vzorca I, kde predstavuje alkanoylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom uvedená alkanoylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná na uhlíku nezávisle hydroxyskupinou alebo halogénom;
    predstavuje metylénskupinu;
    predstavuje skupinu -alkylén-W-alkylén- s 2 až 6 atómami uhlíka v prvej 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka, pričom uvedená skupina -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka je prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, -X-alkylén- s 2 až 5 atómami časti, -alkylén-X- s 1 až 5 atómami časti, -alkylén-X-alkylén- s 1 až 3 z alkylénových častí, -alkylén-W-X-alkylén- s 2 až prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej časti, -alkylén-X-W-alkylén- s 0 až 4 atómami a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti;
    uhlíka v alkylénovej uhlíka v alkylénovej atómami uhlíka v každej
    4 atómami uhlíka v alkylénovej uhlíka v prvej predstavuje skupinu -Ar, kde -Ar predstavuje fenyl-, tiazolyl-, pyridyl-, tienyl-, oxazolyl-, furyl-, cyklopentyl- alebo cyklohexylskupinu, pričom zvyšok -Ar je substituovaný aspoň R1;
    400
    R1 predstavuje alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, pričom uvedená alkylskupina s 1 až 7 atómami uhlíka a alkoxyskupina s 1 až 5 atómami uhlíka je prípadne mono-, dialebo trisubstituovaná nezávisle hydroxyskupinou alebo fluórom; a
    R2 a R3 predstavuje každý nezávisle chlór, fluór, metylskupinu, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu alebo trifluórmetylskupinu.
  84. 84. Zlúčeniny podlá nároku 81 všeobecného vzorca I, kde
    A predstavuje alkanoylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom uvedená alkanoylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná na uhlíku nezávisle halogénom;
    K predstavuje alkylénskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka;
    predstavuje skupinu -alkylén-W-alkylén- s 2 až 6 atómami uhlíka v prvej 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka, pričom uvedená skupina -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka je prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka,
    -X-alkylén- s 2 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
    -alkylén-X- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
    -alkylén-X-alkylén- s 1 až 3 atómami uhlíka v každej
    401 z alkylénových častí,
    -alkylén-W-X-alkylén- s 2 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti,
    -alkylén-X-W-alkylén- s 0 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti;
    M predstavuje skupinu -Ar, kde -Ar predstavuje fenyl-, tienyl-, benzofuryl-, benzo[l,3]dioxolyl-,
    2,3-dihydrobenzo[1,4 Jdioxinyl-, 2,3-dihydrobenzofuryl-, benzimidazolyl-, benzo[b]tiofenyl-, cyklopentyl- alebo cyklohexylskupinu; a
    Rx, R2 a R3 predstavuje každý nezávisle hydroxyskupinu, halogén, trifluórmetylskupinu, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka.
  85. 85. Zlúčeniny podlá nároku 81 všeobecného vzorca I, kde predstavuje alkanoylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom uvedená alkanoylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná na uhlíku nezávisle halogénom;
    K predstavuje oxyalkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
    Q predstavuje skupinu
    -alkylén-W-alkylén- s 2 až 6 atómami uhlíka v prvej 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka, pričom uvedená skupina -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka je prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávis
    402 le zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka,
    -X-alkylén- s 2 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
    -alkylén-X- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
    -alkylén-X-alkylén- s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí,
    -alkylén-W-X-alkylén- s 2 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti,
    -alkylén-X-W-alkylén- s 0 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti;
    M predstavuje skupinu -Ar, kde -Ar predstavuje fenyl-, tienyl-, benzo[l,3]dioxolyl-, cyklopentylalebo cyklohexylskupinu; a
    R1, R2 a R3 predstavuje každý nezávisle hydroxyskupinu, halogén, trifluórmetylskupinu, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka.
  86. 86. Zlúčeniny podľa nároku 81 všeobecného vzorca I,
    A predstavuje alkanoylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom uvedená alkanoylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná na uhlíku nezávisle halogénom;
    K predstavuje alkylénskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, ktorá je mononenasýtená;
    403 predstavuje skupinu -alkylén-W-alkylén- s 2 až 6 atómami uhlíka v prvej 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka, pričom uvedená skupina -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka je prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka,
    -X-alkylén- s 2 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
    -alkylén-X- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
    -alkylén-X-alkylén- s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí,
    -alkylén-W-X-alkylén- s 2 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti,
    -alkylén-X-W-alkylén- s 0 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti;
    M predstavuje skupinu -Ar, kde -Ar predstavuje fenyl-, tienyl-, cyklopentyl- alebo cyklohexylskupinu; a
    R1, R2 a R3 predstavuje každý nezávisle hydroxyskupinu, halogén, trifluórmetylskupinu, trifluórmetoxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka.
  87. 87. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde
    B predstavuje skupinu C(H);
    404
    A predstavuje alkanoylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylalkanoylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, pričom uvedené zvyšky A sú prípadne mono-, di- alebo trisubstituované na uhlíka nezávisle hydroxyskupinou alebo halogénom;
    predstavuje fenylskupinu, tienylskupinu alebo tiazolylskupinu, pričom uvedená fenylskupina, tienylskupina alebo tiazolylskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou, metoxyskupinou, difluórmetoxyskupinou alebo trifluórmetoxyskupinou;
    W predstavuje oxyskupinu, tioskupinu alebo sulfonylskupinu;
    Z predstavuje karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo tetrazolylskupinu;
    predstavuje alkylénskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka alebo oxyalkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom uvedená alkylénskupina s 1 až 8 atómami uhlíka je prípadne mononenasýtená a K je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle hydroxyskupinou, fluórom alebo chlórom;
    Ar predstavuje cykloalkylskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, fenyl-, tienyl-, pyridyl-, tiazolyl-, oxazolyl-, izoxazolyl-, naftyl-, benzo[b]furyl-, benzo[b]tiofenyl-, indanyl-, furyl-, benzo[l,3]dioxolyl-, benzimidazolyl-, benzizoxazolyl-, 2,3-dihydrobenzo[1,4Jdioxinyl-, 2,3dihydrobenzofuryl, pyrazolyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-,
    405 imidazolyl-, chinolyl-, izochinolyl-, benzoxazolyl-, benzotiazolyl-, indolyl-, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl-, cyklohexyl-, cyklopentyl- alebo chromanylskupinu;
    Ar1 a Ar2 predstavuje každý nezávisle cykloalkylskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, fenylskupinu, tienylskupinu, tiazolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, oxazolylskupinu, furylskupinu, imidazolylskupinu, izoxazolylskupinu, pyrazinyl alebo pyrazolylskupinu;
    RX predstavuje halogén, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, alkanoylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo alebo cykloalkylalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom uvedená alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupina s 1 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylskupina s 3 až 7 atómami uhlíka, alkanoylskupina s 1 až 7 atómami uhlíka a cykloalkylalkylskupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovéj a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle hydroxyskupinou, fluórom alebo chlórom; a
    R2 a R3 predstavuje každý nezávisle hydroxyskupinu, halogén, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, trifluórmetylskupinu, alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, kyanoskupinu, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovéj a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, formylskupinu alebo karbamoylskupinu.
    406
  88. 88. Zlúčeniny podľa nároku 87 všeobecného vzorca I, kde
    A predstavuje alkanoylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom uvedená alkanoylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná na uhlíku nezávisle halogénom;
    predstavuje skupinu -alkylén-W-alkylén- s 2 až 6 atómami uhlíka v prvej 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka, pričom uvedená skupina -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka je prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, -X-alkylén- s 2 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
    -alkylén-X- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
    -alkylén-X-alkylén- s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí,
    -alkylén-W-X-alkylén- s 2 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, alebo
    -alkylén-X-W-alkylén- s 0 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti;
    K predstavuje metylénskupinu alebo etylénskupinu;
    M predstavuje skupinu -Arx-V-Ar2 alebo -Arx-0-Ar2, kde Ar1 a Ar2 predstavuje každý nezávisle fenylskupinu, pyridylskupinu alebo tienylskupinu;
    407
    V predstavuje väzbu alebo alkylénskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka;
    R1 predstavuje chlór, fluór, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom uvedená alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle hydroxyskupinou alebo fluórom; a
    R2 a R3 predstavuje každý nezávisle fluór alebo chlór.
  89. 89. Zlúčeniny podlá nároku 87 všeobecného vzorca I,
    A predstavuje alkanoylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom tento zvyšok A je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaný na uhlíku nezávisle hydroxyskupinou alebo halogénom;
    K predstavuje metylénskupinu;
    predstavuje skupinu -alkylén-W-alkylén- s 2 až 6 atómami uhlíka v prvej 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka, pričom uvedená skupina -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka je prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka,
    -X-alkylén- s 2 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
    -alkylén-X- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
    -alkylén-X-alkylén- s 1 až 3 atómami uhlíka v každej
    408 z alkyIónových častí,
    -alkylén-W-X-alkylén- s 2 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, alebo
    -alkylén-X-W-alkylén- s 0 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti;
    M predstavuje skupinu -Ar, kde -Ar predstavuje fenyl-, tiazolyl-, pyridyl-, tienyl-, oxazolyl-, furyl-, cyklopentyl- alebo cyklohexylskupinu, pričom zvyšok -Ar je substituovaný aspoň RX;
    predstavuje alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom uvedená alkylskupina s 1 až 7 atómami uhlíka a alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka je prípadne mono-, dialebo trisubstituovaná nezávisle hydroxyskupinou alebo fluórom; a
    R2 a R3 predstavuje každý nezávisle chlór, fluór, metyl skupinu, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu alebo trifluórmetylskupinu.
  90. 90. Zlúčeniny podľa nároku 87 všeobecného vzorca I,
    A predstavuje alkanoylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom uvedená alkanoylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná na uhlíku nezávisle halogénom;
    K predstavuje alkylénskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka;
    Q predstavuje skupinu
    -alkylén-W-alkylén- s 2 až 6 atómami uhlíka v prvej
    409
    1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka, pričom uvedená skupina -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka je prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, -X-alkylén- s 2 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
    -alkylén-X- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
    -alkylén-X-alkylén- s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí,
    -alkylén-W-X-alkylén- s 2 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, alebo
    -alkylén-X-W-alkylén- s 0 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti;
    M predstavuje skupinu -Ar, kde -Ar predstavuje fenyl-, tienyl-, benzofuryl-, benzo[l,3]dioxolyl-,
    2,3-dihydrobenzo[1,4 Jdioxinyl-, 2,3-dihydrobenzofuryl-, benzimidazolyl-, benzo[b]tiofenyl-, cyklopentyl- alebo cyklohexylskupinu; a
    R1, R2 a R3 predstavuje každý nezávisle hydroxyskupinu, halogén, trifluórmetyIskupinu, trifluórmetoxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka.
  91. 91. Zlúčeniny podlá nároku 87 všeobecného vzorca I, kde predstavuje alkanoylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom táto skupina A je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná na uhlíku nezávisle halogénom;
    410
    K predstavuje oxyalkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
    predstavuje skupinu -alkylén-W-alkylén- s 2 až 6 atómami uhlíka v prvej 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka, pričom uvedená skupina -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka je prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, -X-alkylén- s 2 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
    -alkylén-X- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
    -alkylén-X-alkylén- s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí,
    -alkylén-W-X-alkylén- s 2 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, alebo
    -alkylén-X-W-alkylén- s 0 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej častí;
    predstavuje skupinu -Ar, kde -Ar predstavuje fenyl-, tienyl-, benzo[l,3]dioxolyl-, cyklopentylalebo cyklohexylskupinu; a
    R1, R2 a R3 predstavuje každý nezávisle hydroxyskupinu, halogén, trifluórmetylskupinu, trifluórmetoxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka.
  92. 92. Zlúčeniny podlá nároku 87 všeobecného vzorca I, kde
    411
    A predstavuje alkanoylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom táto skupina A je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná na uhlíku nezávisle halogénom;
    K predstavuje alkylénskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, ktorá je mononenasýtená;
    predstavuje skupinu -alkylén-W-alkylén- s 2 až 6 atómami uhlíka v prvej 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka, pričom uvedená skupina -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka je prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, -X-alkylén- s 2 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
    -alkylén-X- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
    -alkylén-X-alkylén- s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí,
    -alkylén-W-X-alkylén- s 2 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti,
    -alkylén-X-W-alkylén- s 0 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti;
    M predstavuje skupinu -Ar, kde -Ar predstavuje fenyl-, tienyl-, cyklopentyl- alebo cyklohexylskupinu; a
    R1, R2 a R3 predstavuje každý nezávisle hydroxyskupinu, halogén, trifluórmetylskupinu, trifluórmetoxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka.
    412
  93. 93. Zlúčeniny podlá nároku 83 všeobecného vzorca I, kde A predstavuje propanoylskupinu; Q predstavuje n-hexylénskupinu; Z predstavuje karboxyskupinu; K predstavuje metylénskupinu; a M predstavuje 4-(n-1-hydroxyhexyl)fenylskupinu.
  94. 94. Zlúčeniny podlá nároku 49 všeobecného vzorca I, kde A predstavuje metylsulfonylskupinu; Q predstavuje nhexylénskupinu; Z predstavuje 5-(ΙΗ-tetrazolyl)skupinu; K predstavuje oxyetylskupinu; a M predstavuje 3,5-dichlórfenylskupinu.
  95. 95. Zlúčeniny podlá nároku 72 všeobecného vzorca I, kde A predstavuje metylsulfonylskupinu; Q predstavuje 3metylénfenylmetylskupinu; Z predstavuje karboxyskupinu;
    K predstavuje trans-2-n-propenylénskupinu; a M predstavuje
    3,5-dichlórfenylskupinu.
  96. 96. Spôsob liečby cicavcov postihnutých stavom prejavujúcim sa nízkou kostnou hmotou, vyznačuj úci sa t ý m , že sa takému cicavcovi podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1 alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo proliečiva.
  97. 97. Spôsob podlá nároku 96, vyznačuj úci sa t ý m , že liečeným stavom je osteoporóza, osteotómia, juvenilný idiopatický úbytok kosti a úbytok kosti spojený s periodontitis.
  98. 98. Spôsob podlá nároku 97, vyznačuj ú ci sa tým, že sa osteoporóza lieči u človeka.
  99. 99. Spôsob podlá nároku 96, vyznačuj úci sa t ý m , že osteoporózou je osteoporóza indukovaná glukokortikoidmi, osteoporóza indukovaná hypertyroidizmom,
    413 osteoporóza indukovaná imobilizáciou, osteoporóza indukovaná heparínom alebo osteoporóza indukovaná potlačením imunity.
  100. 100. Spôsob zvyšovania a udržovania kostnej hmoty u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcovi podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo proliečiva.
  101. 101. Spôsob podľa nároku 100, vyznačuj úci sa t ý m , že sa lieči kosť hojacia sa po rekonštrukcii tváre alebo po rekonštrukcii hornej alebo dolnej čelisti, indukuje sa vertebrálna synostóza, podporuje sa predlžovanie dlhých kostí, podporuje sa rýchlosť hojenia kostného štepu alebo zarastanie protézy.
  102. 102. Spôsob podľa nároku 100, vyznačujúci sa t ý m, že sa lieči zlomenina kosti u človeka.
  103. 103. Farmaceutická kompozícia, vyznačuj úca sa t ý m , že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo proliečiva a farmaceutický vhodný nosič.
  104. 104. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 103 na liečbu osteoporózy, vyznačujúca sa tým, že terapeuticky účinným množstvom je množstvo účinné na liečbu osteoporózy.
  105. 105. Farmaceutická kompozícia na zvyšovanie kostnej hmoty, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický vhodnou soľ alebo proliečivo v množstve účinnom na zvyšovanie kostnej hmoty a farmaceutický vhodný nosič.
    414
  106. 106. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 105 na liečbu zlomenín kostí, vyznačujúca sa tým, že sa použije zlúčenina všeobecného vzorca I podlá nároku 1 alebo jej farmaceutický vhodná sol alebo proliečivo v množstve, ktoré je účinné na liečbu zlomeniny.
  107. 107. Farmaceutická kompozícia na liečbu stavov, ktoré sa prejavujú nízkou kostnou hmotou u cicavca, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I podlá nároku 1 alebo jej farmaceutický vhodnú sol alebo proliečivo v množstve, ktoré je účinné na liečbu stavu prejavujúceho sa nízkou kostnou hmotou a farmaceutický vhodný nosič.
  108. 108. Farmaceutická kompozícia, vyznačuj úca sa t ý m , že obsahuje
    a) terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1 alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo proliečiva;
    b) terapeuticky účinné množstvo antiresorpčného činidla; a
    c) farmaceutický nosič.
  109. 109. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 108, vyznačujúca sa tým, že antiresorpčným činidlom je droloxifen; raloxifen; tamoxifen; 4-hydroxytamoxifen; toremifen; centchromán; levormeloxifen; idoxifen;
    6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)benzyl] naftalen-2-ol;
    415 {4-[2-(2-azabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)etoxy]fenyl} — [ 6— hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]tiofen-3-yl]metanón;
    cis-6-(4-fluórfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenyl]-
    5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;
    (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-
    5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;
    cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8 tetrahydronaftalen-2-ol;
    cis-l-[6'-pyrolidinoetoxy-3'-pyridyl]-2-fenyl-6-hydroxy-
    1,2,3,4-tetrahydronaftalén;
    1-(4'-pyrolidinoetoxyfenyl)-2-(4-fluórfenyl)-6-hydroxy-
    1,2,3,4-tetrahydroizochinolín;
    cis-6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenyl]-
    5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol; alebo
    1-(4'-pyrolidinoletoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4tetrahydroizochinolín;
    a ich farmaceutický vhodnej soli.
  110. 110. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 108, vyznačujúca sa tým, že antiresorpčným činidlom je tiludrónová kyselina, alendrónová kyselina, ibandrónová kyselina, risedrónová kyselina, etidrónová kyselina klodrónová kyselina, pamidrónová kyselina a ich farmaceutický vhodné soli.
    416
  111. 111. Spôsob liečby cicavcov trpiacich stavom, ktorý sa prejavuje nízkou kostnou hmotou, vyznačuj úci sa t ý m , že sa takému cicavcovi podáva
    a) terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo jej proliečiva; a
    b) terapeuticky účinné množstvo antiresorpčného činidla.
  112. 112. Spôsob podľa nároku 111, vyznačujúci sa t ý m , že antiresorpčným činidlom je droloxifen; raloxifen; tamoxifen; 4-hydroxytamoxifen; toremifen; centchroman; levormeloxifen; idoxifen;
    6-(4-hydroxyfenyl)-5-[ 4- (2-piperidin-l-yletoxy)benzyl]naftalen-2-ol;
    {4-[2-(2-azabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)etoxy]fenyl}-[6-hydroxy2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]tiofen-3-y1]metanón;
    cis-6-(4-fluórfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenyl]-
    5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;
    (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-
    5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;
    cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8tetrahydronaftalen-2-ol;
    cis-1-[6'-pyrolidinoetoxy-3'-pyridyl]-2-fenyl-6-hydroxy-
    1,2,3,4-tetrahydronaftalén;
    417
    1-(4'-pyrolidinoetoxyfenyl)-2-(4-fluórfenyl)-6-hydroxy-
    1,2,3,4-tetrahydroizochinolín;
    cis-6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenyl]-
    5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol; alebo
    1-(41-pyrolidinoletoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4tetrahydroizochinolín;
    a ich farmaceutický vhodnej soli.
  113. 113. Spôsob podľa nároku 111, vyznačujúci sa t ý m , že že antiresorpčným činidlom je tiludrónová kyselina, alendronová kyselina, ibandrónová kyselina, risedrónová kyselina, etidrónová kyselina klodrónová kyselina, pamidrónová kyselina a ich farmaceutický vhodné soli.
  114. 114. Kit, vyznačujúci sa tým, že obsahuj e
    a. terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo proliečiva a farmaceutický vhodný nosič v prvej jednotkovej dávkovacej forme;
    b. terapeuticky účinné množstvo antiresorpčného činidla a farmaceutický vhodný nosič v druhej jednotkovej dávkovacej forme; a
    c. obalový prostriedok pre prvú a druhú dávkovaciu formu.
  115. 115. Kit podľa nároku 114, vyznačujúci sa t ý m , že antiresorpčným činidlom je droloxifen;
    418 raloxifen; tamoxifen; 4-hydroxytamoxifen; toremifen; centchromán; levormeloxifen; idoxifen;
    6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)benzyl]naftalen-2-ol;
    {4-[2-(2-azabicyklo[2.2.1]hept-2-y1)etoxy]fenyl} - [ 6hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]tiofen-3-ylJmetanón;
    cis-6-(4-fluórfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenyl]-
    5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;
    (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-
    5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;
    cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8tetrahydronaftalen-2-ol;
    cis-1-[6'-pyrolidinoetoxy-3'-pyridyl]-2-fenyl-6-hydroxy-
    1,2,3,4-tetrahydronaftalén;
    1-(4'-pyrolidinoetoxyfenyl)-2-(4-fluórfenyl)-6-hydroxy-
    1,2,3,4-tetrahydroizochinolín;
    cis-6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenyl]-
    5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol; alebo
    1-(4'-pyrolidinoletoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4tetrahydroi zochinolín;
    a ich farmaceutický vhodné soli.
  116. 116. Kit podlá nároku 114, vyznačujúci sa t ý m , že že antiresorpčným činidlom je tiludrónová kyselina, alendrónová kyselina, ibandrónová kyselina, rise
    419 drónová kyselina, etidrónová kyselina klodrónová kyselina, pamidrónová kyselina a ich farmaceutický vhodné soli.
  117. 117. Farmaceutická kompozícia, vyznačuj ú - ca sa tým, že obsahuje
    a. terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo proliečiva;
    b. terapeuticky účinné množstvo anabolického činidla odlišného od zlúčeniny podlá nároku 1 alebo jeho farmaceutický vhodnej soli alebo proliečiva; a
    c) farmaceutický nosič.
  118. 118. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 117, vyznačujúca sa tým, že anabolickým činidlom odlišným od zlúčeniny podlá nároku 1 je IGF-1 prípadne s proteínom 3 viažucim IGF-1, prostaglandín, agonista/antagonista prostaglandínu, fluorid sodný, paratyroidný hormón (PTH), aktívne fragmenty paratyroidného hormónu, rastový hormón alebo sekretagogy rastového hormónu a ich farmaceutický vhodné soli.
  119. 119. Spôsob liečby cicavcov, ktorí vykazujú nízku kostnú hmotu, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcovi podáva
    a) terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1 alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo proliečiva; a
    b) terapeuticky účinné množstvo kostného anabolického činidla, ktoré je odlišné od zlúčeniny podlá nároku 1, alebo jeho farmaceutický vhodnej soli alebo proliečiva.
    420
  120. 120. Spôsob podľa nároku 119, vyznačuj ú ci sa tým, že anabolickým činidlom odlišným od zlúčeniny podľa nároku 1 je IGF-1 prípadne s proteínom 3 viažucim IGF-1, prostaglandín, agonista/antagonista prostaglandínu, fluorid sodný, paratyroidný hormón (PTH), aktívne fragmenty paratyroidného hormónu, rastový hormón alebo sekretagogy rastového hormónu a ich farmaceutický vhodné soli.
  121. 121. Kit, vyznačujúci sa tým, že obsahuj e
    a. terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo proliečiva a farmaceutický vhodný nosič v prvej jednotkovej dávkovacej forme;
    b. terapeuticky účinné množstvo anabolického činidla, odlišného od zlúčeniny podľa nároku 1, alebo jeho farmaceutický vhodnej soli alebo proliečiva v druhej jednotkovej dávkovacej forme; a
    c. obalový prostriedok pre prvú a druhú dávkovaciu formu.
  122. 122. Kit podľa nároku 121, kde anabolickým činiddlom odlišným od zlúčeniny podľa nároku 1 je IGF-1 prípadne s proteínom 3 viažucim IGF-1, prostaglandín, agonista/antagonista prostaglandínu, fluorid sodný, paratyroidný hormón (PTH), aktívne fragmenty paratyroidného hormónu, rastový hormón alebo sekretagogy rastového hormónu a ich farmaceutický vhodné soli.
  123. 123. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde
    421
    B predstavuje dusík;
    predstavuje alkylsulfonylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka;
    predstavuje skupinu -alkylén-O-alkylén- s 3 až 5 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, skupinu -alkylén- s 5 až 7 atómami uhlíka, pričom táto skupina -alkylén- s 5 až 7 atómami uhlíka je prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinu -alkylén-X- s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, skupinu -(CH2)-meta-fenylén-O-(CH2)-, ktorá je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle metoxyskupinou, trifluórmetylskupinou, difluórmetoxyskupinou , trifluórmetoxyskupinou, chlórom alebo fluórom, alebo skupinu -(CH2)-meta-fenylén-(CH2)-, ktorá je prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle metoxyskupinou, trifluórmetylskupinou, difluórmetoxyskupinou , trifluórmetoxyskupinou, chlórom alebo fluórom;
    M predstavuje skupinu -Ar1-V-Ar2 alebo -Ar1-O-Ar2;
    V predstavuje väzbu alebo skupinu -CH2-;
    Z predstavuje karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo tetrazolylskupinu;
    422
    X predstavuje tienylskupinu, tiazolylskupinu alebo furylskupinu; K predstavuje metylénskupinu; Ar1 predstavuje fenylskupinu, cykloalkylskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, furylskupinu, tienylskupinu, tiazolylskupinu alebo pyridylskupinu; Ar2 predstavuje cykloalkylskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, fenylskupinu, tienylskupinu, tiazolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, oxazolylskupinu, furylskupinu, imidazolylskupinu, izoxazolylskupinu, pyrazinylskupinu, triazolylskupinu alebo pyrazolylskupinu; R1 predstavuje chlór, fluór, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom uvedená alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka je prípadne mono-, di- alebo trisubstituované nezávisle hydroxyskupinou alebo fluórom; a
    R2 a R3 predstavuje každý nezávisle metoxyskupinu, trifluórmetylskupinu, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, chlór alebo fluór.
  124. 124. Zlúčeniny podľa nároku 123 všeobecného vzorca I, kde
    Q predstavuje skupinu -(CH2)-meta-fenylén-(CH2)-,
    M predstavuje skupinu -Ar1-Ar2;
    Ar1 predstavuje fenylskupinu;
    423
    Ar2 predstavuje cykloalkylskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, fenylskupinu, tienylskupinu, tiazolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, oxazolylskupinu, furylskupinu, imidazolylskupinu, izoxazolylskupinu, pyrazinylskupinu, alebo pyrazolylskupinu, pričom uvedený zvyšok Ar2 je prípadne Ί 9 mono- alebo disubstituovaný nezávisle R alebo R , R1 predstavuje chlór, fluór, metylskupinu, metoxyskupinu, trifluórmetylskupinu, difluórmetoxyskupinu alebo trifluórmetoxyskupinu; a R2 predstavuje metoxyskupinu, chlór alebo fluór. 125. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 123,
    kde
    Q predstavuje skupinu -(CHjJ-meta-fenylén-O-fCl^)-, M predstavuje skupinu -Arx-Ar2; Ar1 predstavuje fenylskupinu; Ar2 predstavuje cykloalkylskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, fenylskupinu, tienylskupinu, tiazolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, oxazolylskupinu, furylskupinu, imidazolylskupinu, izoxazolylskupinu, pyrazinylskupinu, alebo pyrazolylskupinu, pričom uvedený zvyšok Ar2 je prípadne mono- alebo disubstituovaný nezávisle R1 alebo R2; R1 predstavuje chlór, fluór, metylskupinu, metoxyskupinu, trifluórmetylskupinu, difluórmetoxyskupinu alebo trifluórmetoxyskupinu; a
    424
    R2 predstavuje metoxyskupinu, chlór alebo fluór.
  125. 126. Zlúčeniny podľa nároku 124 všeobecného vzorca I, kde A predstavuje metylsulfonylskupinu, Z predstavuje karboxyskupinu a M predstavuje 4-(cyklohexyl)fenylskupinu.
  126. 127. Zlúčeniny podľa nároku 124 všeobecného vzorca I, kde A predstavuje metylsulfonylskupinu, Z predstavuje karboxyskupinu a M predstavuje 4-(tiazol-2-yl)fenylskupinu.
  127. 128. Zlúčeniny podľa nároku 124 všeobecného vzorca I, kde A predstavuje metylsulfonylskupinu, Z predstavuje karboxyskupinu a M predstavuje 4-(pyrazin-2-yl)fenylskupinu.
  128. 129. Zlúčeniny podľa nároku 124, ktorými sú
    a) (3-{[(4-cyklohexylbenzyl)metánsulfonylaminoJmetyl}fenyl)octová kyselina,
    b) (3-{[metánsulfonyl-(4-tiazol-2-ylbenzyl)aminoJmety1}fenyl)octová kyselina a
    c) (3 —{[metánsulfonyl-(4-pyrazin-2-ylbenzyl)aminoJmetyl}fenyl)octová kyselina.
  129. 130. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde
    B predstavuje dusík;
    A predstavuje alkylsulfonylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka;
    Q predstavuje skupinu -alkylén-X- s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti;
    425
    X predstavuje tiazolylskupinu alebo furylskupinu, pričom uvedená tiazolylskupina a furylskupina sú prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle metylskupinou, metoxyskupinou, fluórom, chlórom, trifluórmetylskupinou, dlfluórmetoxyskupinou alebo trifluórmetoxyskupinou;
    K predstavuje oxyetylénskupinu alebo propylénskupinu, pričom uvedená propylénskupina je prípadne mononenasýtená;
    M predstavuje skupinu -Ar, kde -Ar predstavuje fenyl-, tienyl-, pyridyl-, tiazolyl-, oxazolyl-, izoxazolyl-, pyrimidinyl-, imidazolyl-, cyklohexyl-, cyklopentyl-, cyklobutyl- alebo cykloheptylskupinu;
    predstavuje halogén, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, alkanoylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkylalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom uvedená alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupina s 1 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylskupina s 3 až 7 atómami uhlíka, alkanoylskupina s 1 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkylalkylskupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle hydroxyskupinou, fluórom alebo chlórom; a
    R2 a R3 predstavuje každý nezávisle metoxyskupinu, trifluórmetylskupinu, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, chlór alebo fluór.
    426
  130. 131. Zlúčeniny podlá nároku 130 všeobecného vzorca I, kde A predstavuje metylsulfonylskupinu, Z predstavuje karboxyskupinu alebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, Q predstavuje skupinu -propylén-X-, X predstavuje tiazolylskupinu, K predstavuje oxyetylénskupinu alebo propylénskupinu, a M predstavuje fenylskupinu prípadne mono- alebo disubstituovanou nezávisle fluórom, chlórom, metoxyskupinou, metylskupinou, difluórmetoxyskupinou, trifluórmetoxyskupinou alebo trifluórmetylskupinou.
  131. 132. Zlúčeniny podlá nároku 131 všeobecného vzorca I, kde Z predstavuje karboxyskupinu; K predstavuje propylénskupinu; a M predstavuje 3-(chlór)fenylskupinu.
  132. 133. Zlúčeniny podlá nároku 131 všeobecného vzorca I, kde Z predstavuje karboxyskupinu; K predstavuje oxyetylénskupinu; a M predstavuje 3,5-dichlórfenylskupinu.
  133. 134. Zlúčeniny podlá nároku 131, ktorými sú
    a) 2-(3-{[2-(3,5-dichlórfenoxy)etylJmetánsulfonylamino} propyl)tiazol-4-karboxylová kyselina a
    b) 2-(3-( [ 3-(3-chlórfenyl)propyl]metánsulfonylamino}propyl)tiazol-4-karboxylová kyselina.
  134. 135. Zlúčeniny všeobecného vzorca IA (IA) kde (i)
    427 predstavuje dusík;
    A predstavuje alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylsulfonylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylsulfonylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom uvedené zvyšky A sú prípadne mono-, di- alebo trisubstituované na uhlíka nezávisle hydroxyskupinou, alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo halogénom;
    predstavuje skupinu -alkylén-W-alkylén- s 2 až 6 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, -alkylén- s 3 až 8 atómami uhlíka, pričom uvedená skupina -alkylén- s 3 až 8 atómami uhlíka je prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, -X-alkylén- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
    -alkylén-X- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
    -alkylén-X-alkylén- s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí,
    -alkylén-W-X-alkylén- s 2 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti,
    -alkylén-X-W-alkylén- s 0 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, -alkylén-W-X-W-alkylén- s 2 až 5 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, v ktorej sú významy zvyškov W navzájom nezávislé,
    -alkylénetenylénalkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v
    428 každej z alkylénových častí, -alkylénetenylénalkylén-X-alkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej, 0 až 2 atómami uhlíka v druhej a 0 až 5 atómami uhlíka v tretej alkylénovej časti, -alkylénetenylénalkylén-X-W-alkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej, 0 až 2 atómami uhlíka v druhej a 1 až 3 atómami uhlíka v tretej alkylénovej častí, -alkylénetinylénalkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí, alebo -alkylénetinylén-X-alkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej predstavuje oxyskupinu, tioskupinu, sulfinoskupinu, sulfonylskupinu, aminosulfonylskupinu, skupinu -mono-N-alkylénaminosulfonyl- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, sulfonylaminoskupinu, N-alkylénsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxamidoskupinu, N-alkylénkarboxamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, karboxamidooxyskupinu, N-alkylénkarboxamidooxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, karbamoylskupinu, -mono-N-alkylénkarbamoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, karbamoyloxyskupinu alebo -mono-N-alkylénkarbamoyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, pričom uvedené W alkylskupiny sú prípadne substituované na uhlíku jedným až tromi atómami fluóru;
    X predstavuje tetrahydrofurylskupinu alebo päť- alebo šesťčlenný aromatický kruh, ktorý prípadne obsahuje jeden alebo dva heteroatómy nezávisle zvolené z kyslíka, dusíka a síry; pričom uvedený kruh je prípadne mono- alebo disubstituovaný nezávisle halogénom, alkylskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka, tri
    429 fluórmetylskupinou, trifluórmetyloxy- skupinou, difluórmetyloxyskupinou, hydroxyskupi- nou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo karbamoylskupinou;
    Z predstavuje karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s
    1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, tetrazolylskupinu, 1,2,4-oxadiazolylskupinu, 5-oxo-l,2,4-oxadiazolylskupinu, 5-oxo-l,2,4-tiadiazolylskupinu, alkylsulfonylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovéj časti alebo fenylsulfonylkarbamoylskupinu;
    predstavuje väzbu, alkylénskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, tioalkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo oxyalkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom alkylénskupina s 1 až 8 atómami uhlíka je prípadne mono-nenasýtená a zvyšok K je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle fluórom, metylskupinou alebo chlórom;
    Ί 9 Ί 9 predstavuje skupinu -Ar, -Ar -V-Ar , -Ar-S-Ar -Ar1-O-Ar2, -Ar1-S-(C1-C3)-Ar2, -Ar1-^-^ )-S-Ar2 alebo -Ar1-(C^-C-jJ-S-ÍC^-C-j)-Ar2 kde Ar, Ar1 a Ar2 predstavuje každý nezávisle sčasti nasýtený, celkom nasýtený alebo celkom nenasýtený päť- až osemčlenný kruh, ktorý prípadne obsahuje 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené z kyslíka, síry a dusíka, alebo bicyklický kruh skladajúci sa z dvoch anelovaných sčasti nasýtených, celkom nasýtených alebo celkom nenasýtených päť- alebo šesťčlenných kruhov, brané nezávisle, ktoré prípadne obsahujú 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené z dusíka, síry a kyslíka; pričom uvedené zvyšky Ar, Ar1 a Ar2 sú prípadne substituované na uhlíku, dusíka alebo síre jedného kruhu, pokiaľ sú monocyklické, alebo jedného alebo
    430 obivoch kruhov, pokial sú bicyklické, až tromi substituentmi nezávisle zvolenými z R1, R2 a R3, kde R1, R2 a R3 predstavuje oxoskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, halogén, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej, alkylskupinu a 1 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylalkanoylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, formylskupinu, alkanoylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkanoylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, sulfónamidoskupinu, alkylsulfónamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupinu, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, karbamoylskupinu, mono-Nalebo di-N,N-alkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, kyanoskupinu, tiolovú skupinu, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo mono-N- alebo di-N,N-alkylaminosufinylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí; pričom R1, R2 a R3 sú prípadne mono-, di- alebo trisubstituované na uhlíka nezávisle halogénom alebo hydroxyskupinou; a
    431
    V predstavuje väzbu alebo alkylénskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, ktorá je prípadne mononenasýtená a prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle hydroxyskupinou alebo fluórom
    pričom, keď K predstavuje alkylénskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka a M predstavuje Ar a Ar predstavuje cyklopent-l-yl-, cyklohex-l-yl-, cyklohept-l-yl- alebo cyklookt-l-ylskupinu, potom uvedené cykloalkylové substituenty s 5 až 8 atómami uhlíka nie sú v polohe 1 substituované hydroxyskupinou;
    alebo (ii) B predstavuje dusík; A predstavuje alkanoylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylalkanoylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovéj a 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, pričom uvedené zvyšky A sú prípadne mono-, di- alebo trisubstituované na uhlíka nezávisle hydroxyskupinou alebo halogénom; Q predstavuje skupinu -alkylén-W-alkylén- s 2 až 6 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka, pričom uvedená skupina -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka je prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, -X-alkylén- s 2 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti, -alkylén-X- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej
    432 časti,
    -alkylén-X-alkylén- s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí,
    -alkylén-W-X-alkylén- s 2 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti,
    -alkylén-X-W-alkylén- s 0 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, -alkylén-W-X-W-alkylén- s 2 až 5 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, v ktorej sú významy zvyškov W navzájom nezávislé, -alkylénetenylénalkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí, -alkylénetenylénalkylén-X-alkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej, 0 až 2 atómami uhlíka v druhej a 0 až 5 atómami uhlíka v tretej alkylénovej časti, -alkylénetenylénalkylén-X-W-alkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej, 0 až 2 atómami uhlíka v druhej a 1 až 3 atómami uhlíka v tretej alkylénovej časti, -alkylénetinylénalkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí, alebo -alkylénetinylén-X-alkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti;
    W predstavuje oxyskupínu, tioskupinu, sulfinoskupinu, sulfonylskupinu, aminosulfonylskupinu, skupinu -mono-N-alkylénaminosulfonyl- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej častí, sulfonylaminoskupinu, N-alkylénsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxamidoskupinu, N-alkylénkarboxamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, karboxamidooxyskupinu, N-alkylénkarboxamidooxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, karbamoylskupinu,
    433
    -mono-N-alkylénkarbamoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, karbamoyloxyskupinu alebo -mono-N-alkylénkarbamoyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, pričom uvedené W alkylskupiny sú prípadne substituované na uhlíku jedným až tromi atómami fluóru;
    predstavuje tetrahydrofurylskupinu alebo päťalebo šesťčlenný aromatický kruh, ktorý prípadne obsahuje jeden alebo dva heteroatómy nezávisle zvolené z kyslíka, dusíka a síry; pričom uvedený kruh je prípadne mono- alebo disubstituovaný nezávisle halogénom, alkylskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinou, trifluórmetyloxyskupinou, difluórmetyloxyskupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo karbamoylskupinou;
    Z predstavuje karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s
    1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, tetrazolylskupinu, 1,2,4-oxadiazolylskupinu, 5-oxo-l,2,4-oxadiazolylskupinu, 5-oxo-l,2,4-tiadiazolylskupinu, alkylsulfonylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo fenylsulfonylkarbamoylskupinu;
    K predstavuje alkylénskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, tioalkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo oxyalkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom alkylénskupina s 1 až 8 atómami uhlíka je prípadne mono-nenasýtená a K je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle fluórom, metylskupinou alebo chlórom;
    M predstavuje skupinu -Ar, -Ar1-V-Ar2, -Ar1-S-Ar2
    -Ar1-O-Ar2, -Ar1-S-(C1-C3)-Ar2, -Ar1-(C1~C3)-S-Ar2
    434 alebo -Ar1-(C1-C3)-S-(C1-C3)-Ar2, kde Ar, Ar1 a Ar2 predstavuje každý nezávisle sčasti nasýtený, celkom nasýtený alebo celkom nenasýtený päť- až osemčlenný kruh, ktorý prípadne obsahuje 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené z kyslíka, síry a dusíka, alebo bicyklický kruh skladajúci sa z dvoch anelovaných sčasti nasýtených, celkom nasýtených alebo celkom nenasýtených päť- alebo šesťčlenných kruhov, brané nezávisle, ktoré prípadne obsahujú 1 až 4 heteroatómami nezávisle zvolené z dusíka, síry a kyslíka; pričom uvedené zvyšky Ar, Ar^ a Ar2 sú prípadne substituované na uhlíku, dusíku alebo síre jedného kruhu, pokial sú monocyklické, alebo jedného alebo obivoch kruhov, pokial sú bicyklické, až tromi substituentmi nezávisle zvolenými z R1, R2 a R3, kde R1, R2 a R3 predstavuje oxoskupinu, vodík, hydroxyskupinu, nitroskupinu, halogén, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovéj časti, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej, alkylskupinu a 1 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovéj časti, cykloalkylalkanoylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, formylskupinu, alkanoylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkanoylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovéj časti, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, sulfónamidoskupinu, alkylsulfónamidoskuplnu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupinu, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka
    435 v každej z alkylových častí, karbamoylskupinu, mono-N- alebo di-N,N-alkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, kyanoskupinu, tiolovú skupinu, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo mono-N- alebo di-N,N-alkylaminosufinylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí; pričom R1, R2 a R3 sú prípadne mono-, di- alebo trisubstituované na uhlíku nezávisle halogénom alebo hydroxyskupinou; a predstavuje väzbu alebo alkylénskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, ktorá je prípadne mononenasýtená a prípadne mono- alebo disubstituovaná nezávisle hydroxyskupinou alebo fluórom;
    pričom, keď K predstavuje alkylénskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka a M predstavuje Ar a Ar predstavuje cyklopent-l-yl-, cyklohex-l-yl-, cyklohept-l-yl- alebo cyklookt-l-ylskupinu, potom uvedené cykloalkylové substituenty s 5 až 8 atómami uhlíka nie sú v polohe 1 substituované hydroxyskupinou;
    s výnimkou 6-[(3-fenylpropyl)-(2-propylpentanoyl)amino]hexanové kyseliny a jej etylesteru;
    a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivá.
  135. 136. Farmaceutická kompozícia, vyznačuj ú ca sa tým, že obsahuje
    a) terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca IA podlá nároku 135 alebo jej farmaceutický vhodné soli alebo proliečivá;
    436
    b) terapeuticky účinné množstvo 2-(4-metoxyfenyl)-
    3-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenoxy]benzo[b]tiofen-6-olu alebo jeho farmaceutický vhodnej soli alebo 3-[4-(l,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akrylovej kyseliny alebo jej farmaceutický vhodnej soli; a
    c) farmaceutický nosič.
  136. 137. Spôsob liečby cicavcov trpiacich stavom, ktorý sa prejavuje nízkou kostnou hmotou, vyznačuj úci sa t ý m , že sa takému cicavcovi podáva
    a) terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca IA podľa nároku 135 alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo proliečiva; a
    b) terapeuticky účinné množstvo 2-(4-metoxyfenyl)-
    3-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenoxy]benzo[b]tiofen-6-olu alebo jeho farmaceutický vhodnej soli alebo 3-[4-(l,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akrylovej kyseliny alebo jej farmaceutický vhodnej soli.
  137. 138. Kit, vyznačujúci sa tým, že obsahuje
    a) terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca IA podľa nároku 135 alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo proliečiva a farmaceutický vhodný nosič v prvej jednotkovej dávkovacej forme; a
    b) terapeuticky účinné množstvo 2-(4-metoxyfenyl)-
    3-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenoxy]benzo[b]tiofen-6-olu alebo jeho farmaceutický vhodnej soli alebo 3-[4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akrylovej kyseliny alebo jej farmaceutický
    437 vhodnej soli a farmaceutický vhodný nosič v druhej jednotkovej dávkovací forme; a
    c. obalový prostriedok pre prvú a druhú dávkovaciu formu.
  138. 139. Spôsob liečby cicavcov, ktorí potrebujú regeneráciu obličiek, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podlá nároku 135 všeobecného vzorca IA alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo proliečiva.
  139. 140. Spôsob liečby cicavcov postihnutých stavom prejavujúcim sa nízkou kostnou hmotou, vyznačuj úci sa t ý m , že sa takému cicavcovi podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podlá nároku 135 všeobecného vzorca IA alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo proliečiva.
  140. 141. Farmaceutická kompozícia, vyznačuj ú ca sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podlá nároku 135 všeobecného vzorca IA alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo proliečiva a farmaceutický vhodný nosič.
SK782-99A 1996-12-20 1997-11-10 Prevention of loss and restoration of bone mass by certain prostaglandin agonists SK78299A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3345196P 1996-12-20 1996-12-20
PCT/IB1997/001417 WO1998028264A1 (en) 1996-12-20 1997-11-10 Prevention of loss and restoration of bone mass by certain prostaglandin agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK78299A3 true SK78299A3 (en) 2000-10-09

Family

ID=21870485

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK782-99A SK78299A3 (en) 1996-12-20 1997-11-10 Prevention of loss and restoration of bone mass by certain prostaglandin agonists

Country Status (44)

Country Link
US (4) US6288120B1 (sk)
EP (1) EP0946501B1 (sk)
JP (2) JP3679418B2 (sk)
KR (1) KR100311566B1 (sk)
AP (1) AP1041A (sk)
AR (1) AR010843A1 (sk)
AT (1) ATE327976T1 (sk)
AU (1) AU721260B2 (sk)
BG (1) BG64893B1 (sk)
BR (1) BR9714155A (sk)
CA (1) CA2275479C (sk)
CO (1) CO4910163A1 (sk)
CZ (1) CZ300107B6 (sk)
DE (1) DE69736007T2 (sk)
DK (1) DK0946501T3 (sk)
DZ (1) DZ2375A1 (sk)
EA (2) EA005161B1 (sk)
ES (1) ES2267133T3 (sk)
GT (1) GT199700141A (sk)
HN (1) HN1997000161A (sk)
HR (1) HRP970696B1 (sk)
HU (1) HUP0000739A3 (sk)
IL (2) IL130306A0 (sk)
IS (1) IS2389B (sk)
MA (1) MA24425A1 (sk)
MY (1) MY141384A (sk)
NO (1) NO313668B1 (sk)
NZ (1) NZ335736A (sk)
OA (1) OA11065A (sk)
PA (1) PA8443001A1 (sk)
PE (1) PE47499A1 (sk)
PL (1) PL192670B1 (sk)
PT (1) PT946501E (sk)
SA (3) SA05260205B1 (sk)
SI (1) SI0946501T1 (sk)
SK (1) SK78299A3 (sk)
TN (1) TNSN97208A1 (sk)
TR (1) TR199901366T2 (sk)
TW (2) TW541310B (sk)
UA (1) UA59384C2 (sk)
UY (1) UY24816A1 (sk)
WO (1) WO1998028264A1 (sk)
YU (1) YU32799A (sk)
ZA (1) ZA9711437B (sk)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5552412A (en) * 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
DE69738613T2 (de) 1996-12-20 2009-04-30 Pfizer Inc. Prävention und behandlung von skeletterkrankungen mit ep2 subtyp selektiven prostaglandin e2 agonisten
UA59384C2 (uk) 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
UA67754C2 (uk) * 1997-10-10 2004-07-15 Пфайзер, Інк. Агоністи простагландину, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб нарощення та збереження кісткової маси у хребетних та спосіб лікування (варіанти)
EP1000619A3 (en) * 1998-06-23 2002-07-24 Pfizer Products Inc. Method for treating glaucoma
KR20010086010A (ko) * 1998-12-11 2001-09-07 도쿠시마 히데이치 (ｐ-클로로페닐)프로판올 유도체의 제조법
HUP0200258A2 (hu) 1999-03-05 2002-05-29 The Procter & Gamble Co. C16-telítetlen FP-szelektív prosztaglandin analógok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
IL139941A0 (en) * 1999-12-02 2002-02-10 Pfizer Prod Inc Use of prostaglandin agonists to treat erectile dysfunction or impotence
DK1132086T3 (da) 2000-01-31 2006-08-28 Pfizer Prod Inc Anvendelse af prostaglandin (PGE2) selektive receptor 4 (EP4) agonister til behandling af akut og kronisk nyresvigt
US6911476B2 (en) * 2000-03-13 2005-06-28 Eli Lilly And Company Sulfonamide derivatives
US20020172693A1 (en) 2000-03-31 2002-11-21 Delong Michell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins
US20020013294A1 (en) 2000-03-31 2002-01-31 Delong Mitchell Anthony Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives
EP1149583A3 (en) * 2000-04-13 2001-11-14 Pfizer Products Inc. Combinations of corticotropin releasing factor antagonists and growth hormone secretagogues
US6472372B1 (en) 2000-12-06 2002-10-29 Ortho-Mcneil Pharmaceuticals, Inc. 6-O-Carbamoyl ketolide antibacterials
CA2347330C (en) * 2001-05-10 2002-03-12 Pharmaceutical Partners Of Canada Inc. Liquid injectable formulation of disodium pamidronate
JP2005503416A (ja) 2001-09-17 2005-02-03 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド ６−ｏ−カルバメート−１１，１２−ラクト−ケトライド抗菌剤
OA12731A (en) * 2001-11-30 2006-06-28 Pfizer Controlled release polymeric compositions of bone growth promoting compounds.
RU2004116318A (ru) * 2001-11-30 2005-03-27 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Фармацевтические композиции и споосбы введения селективных агонистов ep2-рецептора
US7163952B2 (en) 2001-12-03 2007-01-16 Japan Tobacco Inc. Azole compound and medicinal use thereof
EP1453847A1 (en) 2001-12-05 2004-09-08 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 6-o-acyl ketolide derivatives of erythromycine useful as antibacterials
IL162602A0 (en) * 2001-12-20 2005-11-20 Applied Research Systems Pyrrolidine derivatives as prostaglandin modulators
EP1556347A4 (en) * 2002-06-10 2006-08-09 Applied Research Systems GAMMA LACTAME AS PROSTAGLAND INAGONISTS AND THEIR USE
JP2006021998A (ja) * 2002-07-18 2006-01-26 Ono Pharmaceut Co Ltd Ｅｐ２アゴニストを有効成分とする月経困難症治療剤
US6986884B2 (en) * 2002-09-04 2006-01-17 Rosenberg E William Composition and method for treating soft nails
EP1563846B1 (en) 2002-10-10 2012-08-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Endogenous repair factor production promoters
EP2422814A1 (en) 2003-07-25 2012-02-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedy for cartilage-related diseases
MXPA06001353A (es) 2003-08-08 2006-05-04 Abgenix Inc Anticuerpos dirigidos a hormona paratiroides(pth) y usos de los mismos.
US7318925B2 (en) * 2003-08-08 2008-01-15 Amgen Fremont, Inc. Methods of use for antibodies against parathyroid hormone
WO2005027931A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and an ep2 or ep4 selective agonist
US20050203086A1 (en) * 2004-03-04 2005-09-15 Pfizer Inc. Methods of treatment using an EP2 selective receptor agonist
MXPA06015170A (es) * 2004-06-21 2007-08-21 Pharmacia & Upjohn Co Llc Procedimiento para aumentar la cantidad de hueso.
US7906552B2 (en) 2004-08-10 2011-03-15 Allergan, Inc. Cyclopentane heptan(ENE)OIC acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
US7183310B2 (en) * 2004-08-10 2007-02-27 Allergan, Inc. Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
US7645755B2 (en) 2004-10-22 2010-01-12 Janssen Pharmaceutical N.V. Inhibitors of c-fms kinase
US7662837B2 (en) 2004-10-22 2010-02-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of c-fms kinase
US7858650B2 (en) 2004-10-22 2010-12-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Medicinal composition for inhalation
WO2006061366A1 (en) 2004-12-06 2006-06-15 Laboratoires Serono S.A. Pyrrolidin-2-one derivatives for use as dp1 receptor agonists
CA2610692C (en) 2005-06-03 2014-11-25 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ep2 agonists which may have an ep3 agonistic effect for regeneration and/or protection of nerves
US20060281788A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
US7915316B2 (en) 2005-08-22 2011-03-29 Allergan, Inc Sulfonamides
AU2007240437B2 (en) 2006-04-20 2012-12-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic compounds as inhibitors of c-fms kinase
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
BRPI0710548B8 (pt) 2006-04-20 2021-05-25 Janssen Pharmaceutica Nv inibidores de c-fms cinase, composição farmacêutica e forma de dosagem farmacêutica
NZ573964A (en) 2006-07-28 2010-11-26 Pfizer Prod Inc isopropyl [3-({[4-(1H-pyrazol-1-yl)benzyl](pyridin-3-ylsulfonyl)-amino}methyl)phenoxy]acetate, a prostaglandin E2 receptor agonist (EP2), useful in lower intraocular pressure thereby treating glaucoma
GB0711463D0 (en) * 2007-06-14 2007-07-25 Opal Drug Discovery Ltd Trimethylsilylbeneylsulphamates as treatments for diseases of bone loss
JO3240B1 (ar) 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
LT2264009T (lt) 2008-03-12 2019-04-25 Ube Industries, Ltd. Piridilaminoacto rūgšties junginys
JP5300033B2 (ja) 2009-03-30 2013-09-25 宇部興産株式会社 緑内障の治療又は予防のための医薬組成物
WO2010116270A1 (en) 2009-04-10 2010-10-14 Pfizer Inc. Ep2/4 agonists
WO2011078303A1 (ja) 2009-12-25 2011-06-30 宇部興産株式会社 アミノピリジン化合物
US9090584B2 (en) 2010-01-26 2015-07-28 Allergan, Inc. Therapeutic agents for treatment of ocular hypertension
US8772541B2 (en) * 2011-12-15 2014-07-08 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Cannabinoid receptor 2 (CB2) inverse agonists and therapeutic potential for multiple myeloma and osteoporosis bone diseases
EP2882757B1 (en) 2012-08-07 2016-10-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Process for the preparation of heterocyclic ester derivatives
JOP20180012A1 (ar) 2012-08-07 2019-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد
ES2733998T3 (es) 2012-10-29 2019-12-03 Cardio Incorporated Agente terapéutico específico de enfermedad pulmonar
AU2014244926A1 (en) 2013-03-28 2015-11-12 Ube Industries, Ltd. Substituted biaryl compound
WO2015056504A1 (ja) 2013-10-15 2015-04-23 小野薬品工業株式会社 薬剤溶出性ステントグラフト
KR102006862B1 (ko) * 2019-01-07 2019-08-02 주식회사 하이센스바이오 신규한 펩타이드
CN114805120A (zh) * 2022-05-23 2022-07-29 江苏瑞达环保科技有限公司 一种间氰甲基苯甲酸甲酯的合成工艺

Family Cites Families (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE51251C (de) W. LANGENBRUCH in Düren, Rheinl., Kölnstr. 68 b Sicherheitslampe für Bergwerke
DE512251C (de) 1930-01-24 1930-11-07 Koch & Sterzel Akt Ges Verfahren zum Einstellen der Kapazitaet eines auf Induktionswirkung beruhenden elektrischen Apparates, insbesondere Stromwandlers
FR897566A (fr) * 1942-08-28 1945-03-26 Bopp & Reuther Gmbh Machine à rotors
US3442890A (en) 1965-06-15 1969-05-06 Mead Johnson & Co Substituted 3-benzazocin-16-ones
DE1917006B2 (de) 1969-04-02 1971-09-23 Siemens AG, 1000 Berlin u. 8000 München Elektrooptischer regelkreis zum regeln der lichtpunktinten sitaet einer kathodenstrahlroehre
CH549555A (de) 1969-04-02 1974-06-14 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Verfahren zur herstellung von cylierten anilinocarbonsaeuren oder deren salze.
US3780095A (en) 1970-04-08 1973-12-18 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Acylated anilino-carboxylic acids and their salts
US4066692A (en) 1972-10-30 1978-01-03 Merck & Co., Inc. 11,12-secoprostaglandins
US4092356A (en) 1972-10-30 1978-05-30 Merck & Co., Inc. 11,12-Secoprostaglandins
US4055597A (en) 1973-01-26 1977-10-25 Merck & Co., Inc. 10-Aza-11,12-secoprostaglandins
US3987091A (en) 1973-04-12 1976-10-19 Merck & Co., Inc. 11,12-secoprostaglandins
US4091107A (en) 1973-04-25 1978-05-23 Merck & Co., Inc. 8-Aza-9-oxo(and dioxo)-thia-11,12-secoprostaglandins
US4033996A (en) * 1973-04-25 1977-07-05 Merck & Co., Inc. 8-Aza-9-oxo(and dioxo)-thia-11,12-secoprostaglandins
US3894065A (en) 1973-04-27 1975-07-08 Merck & Co Inc Aryl-oxo-alkanoic acids
JPS5019756A (sk) 1973-06-25 1975-03-01
US3989749A (en) 1973-10-17 1976-11-02 Merck & Co., Inc. 11,12-Secoprostaglandins
US3991087A (en) 1973-12-13 1976-11-09 Merck & Co., Inc. 8-Halo-11,12-secoprostaglandins
SE7414770L (sk) * 1973-12-13 1975-06-16 Merck & Co Inc
US4020177A (en) 1974-08-30 1977-04-26 Merck & Co., Inc. Substituted phenoxy-tridecanoic acids
DK366475A (da) 1974-08-30 1976-03-01 Merck & Co Inc Fremgangsmade til fremstilling af aryloxy- eller arylthioholdige secoprostaglandiner
US4055596A (en) * 1974-09-13 1977-10-25 Merck & Co., Inc. 11,12-Seco-prostaglandins
US3991106A (en) 1974-09-13 1976-11-09 Merck & Co., Inc. 16-Ethers of 8-aza-9-dioxothia-11,12-seco-prostaglandins
US4210749A (en) 1974-11-12 1980-07-01 Pennwalt Corporation Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H,3 benzazepines
GB1479158A (en) 1974-12-18 1977-07-06 Basford A Furniture
US4018802A (en) 1975-04-09 1977-04-19 Merck & Co., Inc. 9-Thia- and oxothia- and 9-dioxothia-11,12-seco-prostaglandins and processes
US4097504A (en) 1975-04-23 1978-06-27 Merck & Co., Inc. 11,12-Secoprostaglandins
US4175203A (en) 1976-12-17 1979-11-20 Merck & Co., Inc. Interphenylene 11,12-secoprostaglandins
US4150235A (en) 1976-12-17 1979-04-17 Merck & Co., Inc. Interphenylene 11,12-secoprostaglandins
US4087435A (en) 1977-02-17 1978-05-02 Merck & Co., Inc. 8-Aza-9-dioxothiaprostanoic acids
US4112236A (en) 1977-04-04 1978-09-05 Merck & Co., Inc. Interphenylene 8-aza-9-dioxothia-11,12-secoprostaglandins
GB2012170B (en) * 1977-12-24 1982-09-02 Fisons Ltd Pesticidal and platn growth regulant compounds and composiions
AT368358B (de) 1977-12-24 1982-10-11 Fisons Ltd Schaedlingsbekaempfungs- und pflanzenwachstumsregulierungsmittel
US4243678A (en) 1977-12-30 1981-01-06 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Acylhydrocarbylaminoalkanoic acids, compositions and uses
FI832935A (fi) 1982-08-20 1984-02-21 Midit Derivat av w-aminosyror, deras framstaellning samt dessa derivat innehaollande blandningar
US4803197A (en) 1987-01-12 1989-02-07 Ciba-Geigy Corporation 2,1-benzothiazepine-2,2-dioxide-5-carboxylic acid derivatives
DE3719046A1 (de) 1987-06-06 1988-12-15 Basf Ag Verwendung von salzen von sulfonamidcarbonsaeuren als korrosionsinhibitoren in waessrigen systemen
DE3829455A1 (de) 1988-08-31 1990-03-15 Boehringer Mannheim Gmbh Sulfonamidoalkyl-cyclohexan-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
US5084466A (en) 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
US5081152A (en) 1989-07-05 1992-01-14 Kotobuki Seiyaku Co., Ltd. Azulene derivatives as thromboxane a2 and prostaglandin endoperoxide receptor antagonist
EP0505467A1 (en) 1989-12-16 1992-09-30 Astra Pharmaceuticals Limited Pharmacologically active amide carboxylate derivatives
ES2036926B1 (es) 1991-08-08 1994-01-16 Uriach & Cia Sa J "procedimiento para la obtencion de derivados de la (2-alquil-3-piridil)metilpiperazina".
US6743929B1 (en) * 1992-08-25 2004-06-01 G. D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5352708A (en) 1992-09-21 1994-10-04 Allergan, Inc. Non-acidic cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents
WO1994008947A1 (en) 1992-10-15 1994-04-28 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Novel amino acid derivative
US5332730A (en) 1992-10-16 1994-07-26 Allergan, Inc. Azido derivatives of cyclopentane heptanoic or heptenoic acid
RO115804B1 (ro) 1992-12-11 2000-06-30 Merck & Co Inc Derivati de spiropiperidine, procedee de preparare si compozitii farmaceutice ale acestora
US5578593A (en) 1992-12-11 1996-11-26 Merck & Co., Inc. Spiro piperidines and homologs promote release of growth hormone
TW383306B (en) 1992-12-22 2000-03-01 Lilly Co Eli New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5605814A (en) 1993-08-31 1997-02-25 Merck Frosst Canada Inc. DNA encoding human prostaglandin receptor EP2
CZ134296A3 (en) 1993-11-09 1996-12-11 Merck & Co Inc Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1h-azepine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
CA2176140A1 (en) 1993-11-24 1995-06-01 Meng Hsin Chen Indolyl group containing compounds and the use thereof to promote the release of growth hormone(s)
JPH07334432A (ja) * 1994-06-07 1995-12-22 Hitachi Ltd メモリ制御回路
AU2695795A (en) 1994-06-13 1996-01-05 Merck & Co., Inc. Piperazine compounds promote release of growth hormone
WO1996036595A1 (en) 1995-05-19 1996-11-21 Chiroscience Limited 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use
JPH11510697A (ja) 1995-08-08 1999-09-21 トーマス ジェファソン ユニバーシティー 組換え体ｃ−プロテイナーゼ、ならびにそのプロセス、方法および使用
JP3843145B2 (ja) * 1995-12-25 2006-11-08 株式会社ルネサステクノロジ 同期型半導体記憶装置
DE19603033A1 (de) 1996-01-19 1997-07-24 Schering Ag Perfluoralkylhaltige Metallkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik
JP3628335B2 (ja) * 1996-01-23 2005-03-09 塩野義製薬株式会社 スルホン化されたアミノ酸誘導体およびそれを含有するメタロプロティナーゼ阻害剤
CA2242416C (en) 1996-01-23 2006-03-21 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
US5658897A (en) 1996-04-08 1997-08-19 Allergan Cyclopentane(ene) heptanoic or cyclopentane(ene) heptenoic acid, 2-hydrocarbyl phosphinyloxyalkyl or phosphonamidoalkyl as therapeutic agents
DE69718050T2 (de) * 1996-10-11 2003-09-25 Warner Lambert Co Sulfonamid-inhibitoren des interleukin-1-beta konvertierenden enzyms
UA59384C2 (uk) * 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
DE69738613T2 (de) 1996-12-20 2009-04-30 Pfizer Inc. Prävention und behandlung von skeletterkrankungen mit ep2 subtyp selektiven prostaglandin e2 agonisten
TR199902012T2 (xx) * 1997-02-21 2000-01-21 Bayer Aktiengesellschaft Arils�lfonamidler ve analoglar�
TW378330B (en) * 1997-06-03 2000-01-01 Fujitsu Ltd Semiconductor memory device
US5910923A (en) * 1997-10-23 1999-06-08 Texas Instruments Incorporated Memory access circuits for test time reduction
US6436989B1 (en) * 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
EP1000619A3 (en) * 1998-06-23 2002-07-24 Pfizer Products Inc. Method for treating glaucoma
US6436914B1 (en) * 1998-06-30 2002-08-20 Bristol-Myers Squibb Company 2-hydroxy-3—(4-hydroxy-3-sulfonamidophenyl)—propylamines useful as beta 3 adrenergic agonists
US6069829A (en) * 1998-09-29 2000-05-30 Texas Instruments Incorporated Internal clock multiplication for test time reduction
US6246619B1 (en) * 2000-02-07 2001-06-12 Vanguard International Semiconductor Corp. Self-refresh test time reduction scheme
MXPA02010021A (es) * 2000-05-19 2003-02-12 Lilly Co Eli Derivados de sulfonamida.
US6822001B2 (en) * 2000-11-03 2004-11-23 Tularik Inc. Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents

Also Published As

Publication number Publication date
DE69736007D1 (de) 2006-07-06
WO1998028264A1 (en) 1998-07-02
KR20000057684A (ko) 2000-09-25
US6998423B2 (en) 2006-02-14
US20020016368A1 (en) 2002-02-07
US20030105092A1 (en) 2003-06-05
YU32799A (sh) 2002-06-19
CA2275479A1 (en) 1998-07-02
JP2005068154A (ja) 2005-03-17
SA05260205B1 (ar) 2008-05-27
PL334343A1 (en) 2000-02-28
AU721260B2 (en) 2000-06-29
ATE327976T1 (de) 2006-06-15
TNSN97208A1 (fr) 2005-03-15
CA2275479C (en) 2007-05-08
AR010843A1 (es) 2000-07-12
AU4720097A (en) 1998-07-17
IS5055A (is) 1999-05-21
HN1997000161A (es) 1998-10-22
SA97180721B1 (ar) 2006-04-22
MA24425A1 (fr) 1998-07-01
JP4067105B2 (ja) 2008-03-26
EA003529B1 (ru) 2003-06-26
AP1041A (en) 2002-02-01
HRP970696A2 (en) 1998-10-31
NO313668B1 (no) 2002-11-11
PT946501E (pt) 2006-10-31
US6492412B2 (en) 2002-12-10
OA11065A (en) 2002-11-15
SA97180721A (ar) 2005-12-03
TWI242560B (en) 2005-11-01
DE69736007T2 (de) 2006-12-28
CO4910163A1 (es) 2000-04-24
ZA9711437B (en) 1999-06-21
MY141384A (en) 2010-04-30
BR9714155A (pt) 2000-05-02
GT199700141A (es) 1999-06-22
EA005161B1 (ru) 2004-12-30
EP0946501A1 (en) 1999-10-06
UA59384C2 (uk) 2003-09-15
US6288120B1 (en) 2001-09-11
PL192670B1 (pl) 2006-11-30
EP0946501B1 (en) 2006-05-31
UY24816A1 (es) 2000-09-29
US6649657B2 (en) 2003-11-18
JP3679418B2 (ja) 2005-08-03
KR100311566B1 (ko) 2001-11-03
TR199901366T2 (xx) 1999-09-21
IL130306A (en) 2008-12-29
SA05260204B1 (ar) 2008-07-14
PA8443001A1 (es) 2000-05-24
EA199900474A1 (ru) 2000-02-28
DZ2375A1 (fr) 2002-12-28
HRP970696B1 (en) 2007-07-31
TW541310B (en) 2003-07-11
IL130306A0 (en) 2000-06-01
IS2389B (is) 2008-08-15
EA200200806A1 (ru) 2003-02-27
ES2267133T3 (es) 2007-03-01
BG103593A (en) 2000-03-31
BG64893B1 (bg) 2006-08-31
JP2000514827A (ja) 2000-11-07
NO992996D0 (no) 1999-06-18
HUP0000739A3 (en) 2001-02-28
HUP0000739A2 (hu) 2000-09-28
AP9701166A0 (en) 1998-01-31
SI0946501T1 (sl) 2006-10-31
NZ335736A (en) 2001-01-26
DK0946501T3 (da) 2006-10-02
PE47499A1 (es) 1999-05-13
US20040176461A1 (en) 2004-09-09
CZ300107B6 (cs) 2009-02-11
CZ223399A3 (cs) 2000-08-16
NO992996L (no) 1999-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK78299A3 (en) Prevention of loss and restoration of bone mass by certain prostaglandin agonists
SK286136B6 (sk) Agonisty prostaglandínu, ich použitie samotných alebo v kombináciách a farmaceutické kompozície a kity s ich obsahom
US6531485B2 (en) Prostaglandin agonists
CA2249867A1 (en) Osteoporosis compounds
OA12533A (en) Ep4 receptor selective agonists in the treatment of osteoporosis.
JP2009137934A (ja) プロスタグランジン作動薬の多形体およびそれらを製造するための方法
CZ20001280A3 (cs) Agonisté prostaglandinu a jejich použití pro léčení chorob kostí
US20110046385A1 (en) Polymorphs Of Prostaglandin Agonists And Methods For Making The Same