DE69836752T2 - Prostaglandin-Agonisten und deren Verwendung zur Behandlung von Knochenerkrankungen - Google Patents

Prostaglandin-Agonisten und deren Verwendung zur Behandlung von Knochenerkrankungen Download PDF

Info

Publication number
DE69836752T2
DE69836752T2 DE69836752T DE69836752T DE69836752T2 DE 69836752 T2 DE69836752 T2 DE 69836752T2 DE 69836752 T DE69836752 T DE 69836752T DE 69836752 T DE69836752 T DE 69836752T DE 69836752 T2 DE69836752 T2 DE 69836752T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
phenyl
alkylene
compound
pharmaceutically acceptable
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69836752T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69836752D1 (de
Inventor
O'Keefe Kimberly East Lyme CAMERON
Allen Bruce Gales Ferry LEFKER
Louis Robert Stonington ROSATI
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
Application granted granted Critical
Publication of DE69836752D1 publication Critical patent/DE69836752D1/de
Publication of DE69836752T2 publication Critical patent/DE69836752T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft Prostaglandin-Agonisten, pharmazeutische Zusammensetzungen, die derartige Agonisten enthalten, und die Verwendung von derartigen Agonisten, d.h., die Verwendung der Verbindungen der Formel I bei der Herstellung eines Medikaments, um Knochenschwund zu verhüten oder Knochenmasse wieder herzustellen oder zu erhöhen, und um Knochenheilung zu verstärken, einschließlich der Behandlung von Zuständen, die sich mit geringer Knochenmasse und/oder Knochendefekten bei Vertebraten, und insbesondere Säugern, einschließlich Menschen, darstellen.
  • Osteoporose ist eine systemische Skeletterkrankung, gekennzeichnet durch geringe Knochenmasse und Zerstörung bzw. Schädigung von Knochengewebe mit einer folgenden Erhöhung der Knochenfragilität und Anfälligkeit für Fraktur bzw. Bruch. In den Vereinigten Staaten betrifft der Zustand mehr als 25 Millionen Menschen und verursacht mehr als 1,3 Millionen Frakturen jedes Jahr, einschließlich 500.000 Wirbelsäulen-, 250.000 Hüft- und 240.000 Handgelenksfrakturen jährlich. Hüftfrakturen sind die schlimmste Folge von Osteoporose, wobei 5-20% der Patienten innerhalb eines Jahres sterben und über 50% der Überlebenden behindert bzw. arbeitsunfähig sind.
  • Die Älteren haben das größte Osteoporoserisiko, und es wird deshalb vorhergesagt, dass sich das Problem signifikant mit der Alterung der Bevölkerung verstärkt. Es wird vorhergesagt, dass die weltweite Inzidenz von Frakturen über die nächsten 60 Jahre hinweg sich dreifach erhöht, und eine Studie hat geschätzt, dass es im Jahre 2050 weltweit 4,5 Millionen Hüftfrakturen geben wird.
  • Frauen haben ein größeres Osteoporoserisiko als Männer. Frauen erfahren eine starke Beschleunigung des Knochenschwundes während der fünf Jahre, die an die Menopause anschließen. Andere Faktoren, die das Risiko erhöhen, umfassen Rauchen, Alkoholmissbrauch, eine sitzende Lebensweise und geringe Calciumaufnahme.
  • Gegenwärtig gibt es zwei Haupttypen der pharmazeutischen Therapie für die Behandlung von Osteoporose. Der erste ist die Verwendung von anti-resorptiven Verbindungen, um die Resorption von Knochengewebe zu verringern.
  • Östrogen ist ein Beispiel für einen anti-resorptiven Wirkstoff. Es ist bekannt, dass Östrogen Frakturen verringert. Zusätzlich berichten Black et al. in EP 0605193A1 , dass Östrogen, insbesondere wenn es oral genommen wird, die Plasmakonzentrationen von LDL senkt und die der günstigen High density-Lipoproteine (HDLs) erhöht. Jedoch versagte Östrogen dabei, Knochen im etablierten osteoporotischen Skelett zurück auf die Werte junger Erwachsener ("young adult levels") zurückzubringen. Weiterhin ist Langzeit-Östrogentherapie mit einer Vielzahl von Erkrankungen, einschließlich einer Erhöhung des Risikos für Uteruskrebs, endometrialen Krebs und möglicherweise Brustkrebs, in Verbindung gebracht worden, was bewirkt, dass viele Frau en diese Behandlung vermeiden. Die signifikant unerwünschten Effekte, die mit Östrogentherapie assoziiert sind, tragen zum Bedarf bei, alternative Therapien für Osteoporose zu entwickeln, die den gewünschten Effekt auf Serum-LDL haben, aber keine unerwünschten Effekte verursachen.
  • Ein zweiter Typ der pharmazeutischen Therapie für die Behandlung von Osteoporose ist die Verwendung von anabolischen Wirkstoffen, um Knochenbildung zu fördern und Knochenmasse zu erhöhen. Es wird erwartet, dass diese Wirkstoffklasse Knochen am etablierten osteoporotischen Skelett wiederherstellt.
  • Das US-Patent Nr. 4 112 236 offenbart bestimmte Interphenylen-8-aza-9-dioxothia-11,12-secoprostaglandine für die Behandlung von Patienten mit beeinträchtiger Nierenfunktion ("renal impairment").
  • Bestimmte Prostaglandin-Agonisten sind in GB 1478281 , GB 1479156 und den US-Patenten Nrn. 4 175 203, 4 055 596, 4 175 203, 3 987 091 und 3 991 106 als verwendbar als beispielsweise, renale Vasodilatoren, offenbart.
  • Das US-Patent Nr. 4 033 996 offenbart bestimmte 8-Aza-9-oxo(und dioxo)thia-11,12-secoprostaglandine, die als renale Vasodilatoren verwendbar sind, für die Verhütung von Thrombusbildung, um Wachstumshormon-Freisetzung zu induzieren, und als Regulatoren der Immunantwort.
  • Das französische Patent Nr. 897 566 offenbart bestimmte Aminosäure-Derivate für die Behandlung von neurologischen, mentalen oder kardiovaskulären Erkrankungen.
  • J. Org. Chem. 26; 1961; 1437, offenbart N-Acetyl-N-benzyl-p-aminophenylmercaptoessigsäure.
  • Das US-Patent Nr. 4 761 430 offenbart bestimmte Arylbenzolsulfonamid-Verbindungen als Lipid-senkende Wirkstoffe.
  • Das US-Patent Nr. 4 443 477 offenbart bestimmte Sulfonamidophenylcarbonsäuren als Lipid-senkende Wirkstoffe.
  • Das US-Patent Nr. 3 528 961 offenbart bestimmte ε-Caprolactam-Derivate als Farbstoffe.
  • Das US-Patent Nr. 3 780 095 offenbart bestimmte acylierte Anilinocarbonsäuren als Choleretika.
  • Das US-Patent Nr. 4 243 678 offenbart, dass bestimmte Acylhydrocarbylaminoalkansäuren Anwendbarkeit bei der Behandlung von Magengeschwüren, als Exkretionsinhibitoren für Talgdrüsen und zur Bekämpfung von Hautentzündung haben.
  • Das US-Patent Nr. 4 386 031 offenbart bestimmte N-Benzoyl-ω-anilinoalkancarbonsäuren als antiallergische Wirkstoffe, thrombotische Aggregationshemmer, antiinflammatorische Wirkstoffe und Lipid-senkende Wirkstoffe.
  • Zusätzlich zu Osteoporose haben näherungsweise 20-25 Millionen Frauen und eine steigende Anzahl von Männern detektierbare vertebrale Frakturen als eine Folge von reduzierter Knochenmasse, wobei alleine in Amerika jährlich zusätzlich 250.000 Hüftfrakturen berichtet werden. Der letztere Fall ist mit einer 12%igen Mortalitätsrate in den ersten zwei Jahren und mit einer 30%igen Rate an Patienten, die nach der Fraktur häusliche Pflege benötigen, assoziiert. Obwohl dies bereits bezeichnend ist, wird erwartet, dass die ökonomischen und medizinischen Konsequenzen der Konvaleszenz aufgrund langsamer oder unvollständiger Heilung dieser Knochenfrakturen aufgrund des Alters der Gesamtbevölkerung ansteigt.
  • Es ist gezeigt worden, dass Östrogene die Qualität der Heilung von Frakturen der Gliedmaßen verbessern (Bolander et al., 38th Annual Meeting Orthopedic Research Society, 1992). Deshalb könnte Östrogenersatztherapie den Anschein haben, ein Behandlungsverfahren der Knochenreparatur zu sein. Jedoch ist die Zustimmung von Patienten zu Östrogentherapie aufgrund ihrer Nebenwirkungen, einschließlich der Wiederaufnahme der Menses, Mastodynie, einem erhöhten Risiko für Uteruskrebs, einem erhöhten empfundenen Risiko für Brustkrebs und der begleitenden Verwendung von Progestativa ("progestins") relativ gering. Es besteht der Bedarf nach einer Therapie, die für Patienten heilsam wäre, die schwächende Knochenfrakturen erlitten haben, und die die Einwilligung bzw. Zustimmung von Patienten erhöhen würde.
  • Obwohl es eine Vielzahl von Osteoporosetherapien gibt, besteht ein fortgesetzter Bedarf und eine fortgesetzte Suche in diesem Fachgebiet nach alternativen Osteoporosetherapien. Zusätzlich gibt es einen Bedarf an Therapien für die Knochenheilung. Es gibt auch einen Bedarf nach einer Therapie, die Wiedereinwachsen von Knochen ("bone re-growth") in Skelettbereiche fördern kann, in denen Defekte bestehen, wie z.B. Defekte, die beispielsweise durch Tumore in Knochen verursacht oder erzeugt werden. Weiterhin gibt es einen Bedarf nach einer Therapie, die Wiedereinwachsen von Knochen in Skelettbereiche fördern kann, in denen Knochentransplantate indiziert sind.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft Verbindungen mit der Formel I
    Figure 00030001
    Formel I und die pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen, wobei
    A SO2 oder CO ist;
    G Ar, Ar1-V-Ar2, Ar-(C1-C6)Alkylen, Ar-CONH-(C1-C6)Alkylen, R1R2-Amino, Oxy-(C1-C6)alkylen, Amino, das substituiert ist mit Ar, oder Amino, das substituiert ist mit Ar-(C1-C4)Alkylen und R11, wobei R11 H oder (C1-C8)Alkyl ist, R1 und R2 einzeln genommen werden können und unabhängig ausgewählt sind aus H und (C1-C8)Alkyl oder R1 und R2 zusammengenommen werden mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe, um ein fünf- oder sechsgliedriges Azacycloalkyl zu bilden, wobei das Azacycloalkyl gegebenenfalls ein Sauerstoffatom enthält und gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert ist mit bis zu zwei Oxo, Hydroxy, (C1-C4)Alkyl, Fluor oder Chlor, ist;
    B N oder CH ist;
    Q
    -(C2-C6)Alkylen-W-(C1-C3)alkylen-, wobei die Alkylene jeweils gegebenenfalls mit bis zu vier Substituenten substituiert sind, unabhängig ausgewählt aus Fluor und (C1-C4)Alkyl,
    -(C4-C8)Alkylen-, wobei das Alkylen gegebenenfalls mit bis zu vier Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Fluor und (C1-C4)Alkyl,
    X-(C1-C5)Alkylen-, wobei das Alkylen gegebenenfalls mit bis zu vier Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Fluor und (C1-C4)Alkyl,
    -(C1-C5)Alkylen-X, wobei das Alkylen gegebenenfalls mit bis zu vier Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Fluor und (C1-C4)Alkyl,
    -(C1-C3)Alkylen-X-(C1-C3)alkylen-, wobei die Alkylene jeweils gegebenenfalls mit bis zu vier Substituenten substituiert sind, unabhängig ausgewählt aus Fluor und (C1-C4)Alkyl,
    -(C2-C4)Alkylen-W-X-(C0-C3)alkylen-, wobei die Alkylene jeweils gegebenenfalls mit bis zu vier Substituenten substituiert sind, jeweils unabhängig ausgewählt aus Fluor und (C1-C4)Alkyl,
    -(C0-C4)Alkylen-X-W-(C1-C3)alkylen-, wobei die Alkylene jeweils gegebenenfalls substituiert sind mit bis zu vier Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Fluor und (C1-C4)Alkyl,
    -(C2-C5)Alkylen-W-X-W-(C1-C3)alkylen-, wobei die zwei Vorkommen von W unabhängig voneinander sind, wobei die Alkylene jeweils gegebenenfalls mit bis zu vier Substituenten substituiert sind, jeweils unabhängig ausgewählt aus Fluor und (C1-C4)Alkyl,
    -(C1-C4)Alkylenethenylen-(C1-C4)alkylen-, wobei die Alkylene und das Ethenylen jeweils gegebenenfalls mit bis zu vier Substituenten substituiert sind, jeweils unabhängig ausgewählt aus Fluor und (C1-C4)Alkyl,
    -(C1-C4)Alkylenethenylen-(C0-C2)alkylen-X-(C0-C5)alkylen-, wobei die Alkylene und das Ethenylen jeweils gegebenenfalls mit bis zu vier Substituenten substituiert sind, jeweils unabhängig ausgewählt aus Fluor und (C1-C4)Alkyl,
    -(C1-C4)Alkylenethenylen-(C0-C2)alkylen-X-W-(C1-C3)alkylen-, wobei die Alkylene und das Ethenylen jeweils gegebenenfalls mit bis zu vier Substituenten substituiert sind, jeweils unabhängig ausgewählt aus Fluor oder (C1-C4)Alkyl,
    -(C1-C4)Alkylenethinylen-(C1-C4)alkylen-, wobei die Alkylene und das Ethinylen jeweils gegebenenfalls mit bis zu vier Substituenten substituiert sind, jeweils unabhängig ausgewählt aus Fluor und (C1-C4)Alkyl, oder
    -(C1 -C4)Alkylenethinylen-X-(C0-C3)alkylen-, wobei die Alkylene und das Ethinylen jeweils gegebenenfalls mit bis zu vier Substituenten substituiert sind, jeweils unabhängig ausgewählt aus Fluor und (C1-C4)Alkyl,
    ist,
    Z Carboxyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Tetrazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 5-Oxo-1,2,4-oxadiazolyl, 5-Oxo-1,2,4-thiadiazolyl, (C1-C4)Alkylsulfonylcarbamoyl oder Phenylsulfonylcarbamoyl ist;
    K eine Bindung, (C1-C9)Alkylen, Thio(C1-C4)alkylen, (C1-C4)Alkylenthio(C1-C4)alkylen, (C1-C4)Alkylenoxy(C1-C4)alkylen oder Oxy(C1-C4)alkylen ist, wobei das (C1-C9)Alkylen gegebenenfalls einfach ungesättigt ist und wobei, wenn K keine Bindung ist, K gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Chlor, Fluor, Hydroxy oder Methyl;
    M -Ar3, -Ar4-V1-Ar5, -Ar4-S-Ar5, -Ar4-SO-Ar5, -Ar4-SO2-Ar5 oder -Ar4-O-Ar5 ist;
    Ar ein teilweise gesättigter oder vollständig ungesättigter fünf- bis achtgliedriger Ring, der gegebenenfalls ein bis vier Heteroatome besitzt, die unabhängig ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, oder ein bicyclischer Ring, bestehend aus zwei anellierten, unabhängig teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- oder sechsgliedrigen Ringen, die unabhängig genommen gegebenenfalls ein bis vier Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, besitzen, oder ein tricyclischer Ring, bestehend aus drei anellierten, unabhängig teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- oder sechsgliedrigen Ringen, oder ein tricyclischer Ring, bestehend aus drei anellierten, unabhängig teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ringen, die gegebenenfalls ein bis vier Heteroatome, die unabhängig ausgewählt sind aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, besitzen, wobei der teilweise oder vollständig gesättigte Ring, der bicyclische Ring oder der tricyclische Ring gegebenenfalls eine oder zwei an Kohlenstoff substituierte Oxogruppen oder eine oder zwei an Schwefel substituierte Oxogruppen besitzt, ist; oder Ar ein vollständig gesättigter fünf- bis siebengliedriger Ring mit einem oder zwei Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, ist;
    Ar1 und Ar2 jeweils unabhängig ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter fünf- bis achtgliedriger Ring, gegebenenfalls mit einem bis vier Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, sind, wobei der teilweise oder vollständig gesättigte Ring gegebenenfalls eine oder zwei an Kohlenstoff substituierte Oxogruppen oder eine oder zwei an Schwefel substituierte Oxogruppen besitzt;
    die Ar-, Ar1- und Ar2-Gruppierungen gegebenenfalls an Kohlenstoff oder Stickstoff substituiert sind, an einem Ring, wenn die Gruppierung monocyclisch ist, an einem oder beiden Ringen, wenn die Gruppierung bicyclisch ist, oder an einem, zwei oder drei Ringen, wenn die Gruppierung tricyclisch ist, mit bis zu drei Substituenten pro Gruppierung, unabhängig ausgewählt aus R3, R4 und R5, wobei R3, R4 und R5 unabhängig Hydroxy, Nitro, Halogen, Carboxy, (C1-C7)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxy-(C1-C4)alkyl, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C7)Alkyl, (C2-C7)Alkenyl, (C2-C7)Alkinyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C3-C7)Cycloalkyl-(C1-C4)alkyl, (C3-C7)Cyclo alkyl-(C1-C4)alkanoyl, Formyl, (C1-C8)Alkanoyl, (C1-C6)Alkanoyl-(C1-C6)alkyl, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Hydroxysulfonyl, Aminocarbonylamino oder mono-N-, di-N,N-, di-N,N- oder tri-N,N,N-(C1-C4)alkyl-substituiertes Aminocarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)alkylamino, Carbamoyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)alkylcarbamoyl, Cyano, Thiol, (C1-C6)Alkylthio, (C1-C6)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)alkylaminosulfinyl sind;
    Ar3, Ar4 und Ar5 jeweils unabhängig ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter fünf- bis achtgliedriger Ring, gegebenenfalls mit einem bis vier Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, oder ein bicyclischer Ring, bestehend aus zwei anellierten unabhängig teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- oder sechsgliedrigen Ringen, die unabhängig genommen gegebenenfalls ein bis vier Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, besitzen, oder ein tricyclischer Ring, bestehend aus drei anellierten, unabhängig teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- oder sechsgliedrigen Ringen, gegebenenfalls mit einem bis vier Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, wobei der teilweise oder vollständig gesättigte Ring, der bicyclische Ring oder der tricyclische Ring gegebenenfalls ein oder zwei an Kohlenstoff substituierte Oxogruppen oder eine oder zwei an Schwefel substituierte Oxogruppen besitzt, sind;
    wobei die Ar3-, Ar4- und Ar5-Gruppierungen gegebenenfalls substituiert sind an Kohlenstoff oder Stickstoff, an einem Ring, wenn die Gruppierung monocyclisch ist, an einem oder beiden Ringen, wenn die Gruppierung bicyclisch ist, oder an einem, zwei oder drei Ringen, wenn die Gruppierung tricyclisch ist, mit bis zu drei Substituenten pro Gruppierung, unabhängig ausgewählt aus R31, R41 und R51, wobei R31, R41 und R51 unabhängig Hydroxy, Nitro, Halogen, Carboxy, (C1-C7)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxy-(C1-C4)alkyl, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C7)Alkyl, (C2-C7)Alkenyl, (C2-C7)Alkinyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C3-C7)Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl-(C1-C4)alkanoyl, Formyl, (C1-C8)Alkanoyl, (C1-C6)Alkanoyl-(C1-C6)alkyl, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Hydroxysulfonyl, Aminocarbonylamino oder mono-N-, di-N,N-, di-N,N- oder tri-N,N,N-(C1-C4)alkyl-substituiertes Aminocarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)alkylamino, Carbamoyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)alkylcarbamoyl, Cyano, Thiol, (C1-C6)Alkylthio, (C1-C6)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)alkylaminosulfinyl sind;
    W Oxy, Thio, Sulfino, Sulfonyl, Aminosulfonyl-, -Mono-N-(C1-C4)alkylenaminosulfonyl-, Sulfonylamino, N-(C1-C4)Alkylensulfonylamino, Carboxamido, N-(C1-C4)Alkylencarboxamido, Carboxamidooxy, N-(C1-C4)Alkylencarboxamidooxy, Carbamoyl, -Mono-N-(C1-C4)alkylencarbamoyl, Carbamoyloxy oder -Mono-N-(C1-C4)alkylencarbamoyloxy ist, wobei die W-Alkylgruppen gegebenenfalls an Kohlenstoff mit einem bis drei Fluoratomen substituiert sind;
    X ein fünf- oder sechsgliedriger aromatischer Ring, gegebenenfalls mit einem oder zwei Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, ist; der Ring gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Halogen, (C1-C3)Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethxyloxy, Difluormethyloxy, Hydroxyl, (C1-C4)Alkoxy oder Carbamoyl;
    R1, R2, R3, R4, R5, R11, R31, R41 und R51 wenn sie eine Alkyl-, Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylen-Gruppierung enthalten, gegebenenfalls an Kohlenstoff unabhängig mit Halogen oder Hydroxy mono-, di- oder trisubstituiert sind; und
    V und V1 jeweils unabhängig eine Bindung, Thio-(C1-C4)alkylen, (C1-C4)Alkylenthio, (C1-C4)Alkylenoxy, Oxy(C1-C4)alkylen oder (C1-C3)Alkylen, gegebenenfalls unabhängig mit Hydroxy oder Fluor mono- oder disubstituiert, sind;
    mit den Maßgaben, dass:
    • a. wenn K (C2-C4)Alkylen ist und M Ar3 ist und Ar3 Cyclopent-1-yl, Cyclohex-1-yl, Cyclohept-1-yl oder Cyclooct-1-yl ist, dann die (C5-C8)Cycloalkyl-Substituenten an der Position 1 nicht mit Hydroxy substituiert sind; und
    • b. wenn K eine Bindung ist; G Phenyl, Phenylmethyl, substituiertes Phenyl oder substituiertes Phenylmethyl ist; Q (C3-C8)Alkylen ist und M Ar3 oder Ar4-Ar5 ist, dann ist A Sulfonyl.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen, bezeichnet als die A-Gruppe, umfasst jene Verbindungen mit der Formel I, wie sie oben gezeigt ist, und pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen, wobei B N ist; Z Carboxyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl oder Tetrazolyl ist; Ar Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, 2H-Pyrrolyl, 3H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, 2-Pyrrolinyl, 3-Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, 1,3-Dioxolanyl, 2H-Imidazolyl, 2-Imidazolinyl, Imidazolidinyl, 2-Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, Pyridyl, Piperidinyl, 1,4-Dioxanyl, Morpholinyl, 1,4-Dithianyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,2,4-Triazinyl, Azepinyl, Oxepinyl, Thiepinyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Benzo(b)thienyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyl, Tetralinyl, Decalinyl, 2H-1-Benzopyranyl und 1,4-Benzodioxan ist; Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 und Ar5 jeweils unabhängig Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, 2H-Pyrrolyl, 3H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, 2-Pyrrolinyl, 3-Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, 1,3-Dioxolanyl, 2H-Imidazolyl, 2-Imidazolinyl, Imidazolidinyl, 2-Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 2H- Pyranyl, 4H-Pyranyl, Pyridyl, Piperidinyl, 1,4-Dioxanyl, Morpholinyl, 1,4-Dithianyl, Thiomorpholinylpiperazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,2,4-Triazinyl, Azepinyl, Oxepinyl, Thiepinyl, 1,2,4-Diazepinyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclooctadienyl, Indolizinyl, Indolyl, Isoindolyl, 3H-Indolyl, 1H-Isoindolyl, Indolinyl, Cyclopenta(b)pyridinyl, Pyrano(3,4-b)pyrrolyl, Benzofuryl, Isobenzofuryl, Benzo(b)thienyl, Benzo(c)thienyl, 1H-Indazolyl, Indoxazinyl, Benzoxazolyl, Anthranilyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Purinyl, 4H-Chinolizinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, 1,8-Naphthyridinyl, Pteridinyl, Indenyl, Isoindenyl, Naphthyl, Tetralinyl, Decalinyl, 2H-1-Benzopyranyl, 1,4-Benzodioxan, Pyrido(3,4-b)-pyridinyl, Pyrido(3,2-b)-pyridinyl, Pyrido(4,3-b)-pyridinyl, 2H-1,3-Benzoxazinyl, 2H-1,4-Benzoxazinyl, 1H-2,3-Benzoxazinyl, 4H-3,1-Benzoxazinyl, 2H-1,2-Benzoxazinyl und 4H-1,4-Benzoxazinyl sind; und X Tetrahydrofuranyl, Phenyl, Thiazolyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrrazolyl, Furanyl oder Pyrimidyl ist, wobei X gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Chlor, Fluor, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Trifluormethyl oder Methyl; und wobei jede der Ar-, Ar1- und Ar2-Gruppen gegebenenfalls an Kohlenstoff oder Stickstoff unabhängig mit bis zu drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R3, R4 und R5, substituiert sind; jede der Ar-, Ar1- und Ar2-Gruppen gegebenenfalls unabhängig an Kohlenstoff oder Schwefel mit einer oder zwei Oxogruppen substituiert sind; jede der Ar3-, Ar4- und Ar5-Gruppen gegebenenfalls an Kohlenstoff oder Stickstoff unabhängig mit bis zu drei R31-, R41- und R51-Gruppen substituiert sind und jede der Ar3-, Ar4- und Ar5-Gruppen gegebenenfalls unabhängig an Kohlenstoff oder Schwefel mit einer oder zwei Oxogruppen substituiert sind.
  • Eine Gruppe von Verbindungen innerhalb der A-Gruppe, bezeichnet als die B-Gruppe, umfasst jene Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen, wobei A CO ist; G Oxy(C1-C6)-Alkylen ist; Q
    -(C2-C6)Alkylen-O-(C1-C3)alkylen-,
    -(C4-C8)Alkylen-, wobei das -(C4-C8)Alkylen- gegebenenfalls substituiert ist mit bis zu vier Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Fluor und (C1-C4)Alkyl,
    -X-(C2-C5)Alkylen-,
    -(C1-C5)Alkylen-X-,
    -(C1-C3)Alkylen-X-(C1-C3)alkylen-,
    -(C2-C4)Alkylen-O-X-(C0-C3)alkylen- oder
    -(C0-C4)Alkylen-X-O-(C1-C3)alkylen-, ist; und X Phenyl, Thienyl, Furanyl oder Thiazolyl ist, wobei X gegebenenfalls mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Chlor, Fluor, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Trifluormethyl oder Methyl.
  • Eine weitere Gruppe von Verbindungen, die innerhalb der A-Gruppe bevorzugt ist, bezeichnet als die C-Gruppe, umfasst jene Verbindungen und pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen, wobei A CO ist; G Ar ist; Q
    -(C2-C6)Alkylen-O-(C1-C3)alkylen-,
    -(C4-C8)Alkylen-, wobei das -(C4-C8)Alkylen- gegebenenfalls substituiert ist mit bis zu vier Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Fluor und (C1-C4)Alkyl,
    -X-(C2-C5)Alkylen-,
    -(C1-C5)Alkylen-X-,
    -(C1-C3)Alkylen-X-(C1-C3)alkylen-,
    -(C2-C4)Alkylen-O-X-(C0-C3)alkylen- oder
    -(C0-C4)Alkylen-X-O-(C1-C3)alkylen-, ist und X Phenyl, Thienyl, Furanyl oder Thiazolyl ist, wobei X gegebenenfalls mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Chlor, Fluor, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Trifluormethyl oder Methyl.
  • Eine weitere Gruppe von Verbindungen, die innerhalb der A-Gruppe bevorzugt ist, bezeichnet als die D-Gruppe, umfasst jene Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen, wobei A CO ist; G R1R2-Amino oder Amino, substituiert mit Ar, oder Amino, substituiert mit Ar(C1-C4)-alkylen und R11, wobei R11 H ist; Q
    -(C2-C6)Alkylen-O-(C1-C3)alkylen-,
    -(C4-C8)Alkylen-, wobei das -(C4-C8)Alkylen- gegebenenfalls substituiert ist mit bis zu vier Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Fluor und (C1-C4)Alkyl,
    -X-(C2-C5)Alkylen-,
    -(C1-C5)Alkylen-X-,
    -(C1-C3)Alkylen-X-(C1-C3)alkylen-,
    -(C2-C4)Alkylen-O-X-(C0-C3)alkylen- oder
    -(C0-C4)Alkylen-X-O-(C1-C3)alkylen-, ist; und X Phenyl, Thienyl, Furanyl oder Thiazolyl ist, wobei X gegebenenfalls mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Chlor, Fluor, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Trifluormethyl oder Methyl und
    wobei R1 und R2 getrennt genommen werden können und unabhängig ausgewählt sind aus H und (C1-C8)Alkyl, oder R1 und R2 zusammengenommen sind, um ein fünf- oder sechsgliedriges Azacycloalkyl zu bilden, wobei das Azacycloalkyl gegebenenfalls ein Sauerstoffatom enthält.
  • Eine weitere Gruppe von Verbindungen, die innerhalb der G-Gruppe bevorzugt ist, bezeichnet als die E-Gruppe, umfasst jene Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen, wobei A SO2 ist; G R1R2-Amino oder Amino, substituiert mit Ar und R11, ist; Q
    -(C2-C6)Alkylen-O-(C1-C3)alkylen-,
    -(C4-C8)Alkylen-, wobei das -(C4-C8)Alkylen- gegebenenfalls substituiert ist mit bis zu vier Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Fluor und (C1-C4)Alkyl,
    -X-(C2-C5)Alkylen,
    -(C1-C5)Alkylen-X-,
    -(C1-C3)Alkylen-X-(C1-C3)alkylen-,
    -(C2-C4)Alkylen-O-X-(C0-C3)alkylen- oder
    -(C0-C4)Alkylen-X-O-(C1-C3)alkylen-, ist und X Phenyl, Thienyl, Furanyl oder Thiazolyl ist, wobei X gegebenenfalls mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Chlor, Fluor, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Trifluormethyl oder Methyl; und
    wobei R1 und R2 getrennt genommen werden können und unabhängig ausgewählt sind aus H und (C1-C8)Alkyl, oder R1 und R2 zusammengenommen sind, um ein fünf- oder sechsgliedriges Azacycloalkyl zu bilden, wobei das Azacycloalkyl gegebenenfalls ein Sauerstoffatom enthält.
  • Eine weitere Gruppe von Verbindungen, die innerhalb der A-Gruppe bevorzugt ist, bezeichnet als die F-Gruppe, umfasst jene Verbindungen und pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen, wobei A SO2 ist; G Ar, Ar(C1-C2)alkylen oder Ar1-V-Ar2 ist; Q
    -(C2-C6)Alkylen-O-(C1-C3)alkylen-,
    -(C4-C8)Alkylen-, wobei das -(C4-C8)Alkylen- gegebenenfalls substituiert ist mit bis zu vier Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Fluor und (C1-C4)Alkyl,
    -X-(C2-C5)Alkylen,
    -(C1-C5)Alkylen-X-,
    -(C1-C3)Alkylen-X-(C1-C3)alkylen-,
    -(C2-C4)Alkylen-O-X-(C0-C3)alkylen- oder -(C0-C4)Alkylen-X-O-(C1-C3)alkylen ist und X Phenyl, Pyrimidyl, Pyridyl, Thienyl, Tetrahydrofuranyl, Furanyl oder Thiazolyl ist, wobei X gegebenenfalls mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Chlor, Fluor, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Trifluormethyl oder Methyl.
  • Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen innerhalb der F-Gruppe, bezeichnet als die FA-Gruppe, umfasst jene Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen, wobei G Ar oder Ar-(C1-C2)alkylen ist; Ar Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Isothiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl oder 1,3,4-Thiadiazolyl ist, wobei jede der Ar-Gruppen gegebenenfalls an Kohlenstoff oder Stickstoff mit R1, R2 oder R3 substituiert ist; Ar4 Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyrrolidinyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Pyranyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,2,4-Triazinyl, 1,2,3-Triazinyl, Azepinyl, Oxepinyl oder Thiepinyl ist, wobei jede der Ar4-Gruppen gegebenenfalls an Kohlenstoff oder Stickstoff mit R31, R41 oder R51 mono-, di- oder trisubstituiert ist; Ar5 Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyrrolidinyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Pyranyl, 1,4-Dioxanyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,2,4-Triazinyl, 1,2,3-Triazinyl, Azepinyl, Oxepinyl oder Thiepinyl ist, wobei jede der Ar5-Gruppen gegebenenfalls an Kohlenstoff oder Stickstoff mit R31, R41 oder R51 mono-, bi- oder trisubstituiert ist; Q -(C5-C7)Alkylen-, -(C1-C2)Alkylen-X-(C1-C2)alkylen-, -(C1-C2)-X-O-(C1-C2)Alkylen, -(C2-C4)-Alkylenthienyl-, -(C2-C4)Alkylenfuranyl oder -(C2-C4)Alkylenthiazolyl-, ist; X Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Thienyl ist und die X-Gruppen gegebenenfalls mono-, di- oder trisubstituiert sind mit Chlor, Fluor, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Trifluormethyl oder Methyl; das -(C2-C4)Alkylenfuranyl- und das -(C2-C4)Alkylenthienyl- ein 2,5-Substitutionsmuster aufweisen, z.B.
  • Figure 00110001
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen innerhalb der FA-Gruppe, bezeichnet als die FB-Gruppe, umfasst jene Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen, wobei K Methylen ist, M Ar4-Ar5, Ar4-O-Ar5 oder Ar4-S-Ar5 ist und Ar Phenyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyrimidyl, Thienyl oder Thiazolyl ist, wobei Ar gegebenenfalls an Kohlenstoff oder Stickstoff mit R3, R4 oder R5 mono-, di- oder trisubstituiert ist.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen innerhalb der FB-Gruppe, bezeichnet als die FC-Gruppe, umfasst jene Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen, wobei M Ar4-Ar5 ist; Ar Phenyl, Pyridyl oder Imidazolyl ist; Ar4 Phenyl, Furanyl oder Pyridyl ist und Ar5 Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Phenyl, Pyridyl, Imidazolyl, Pyrimidyl, Thienyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl oder Thiazolyl ist, wobei Ar, Ar4 und Ar5 gegebenenfalls an Kohlenstoff oder Stickstoff unabhängig mit Chlor, Fluor, Methyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy mono-, di- oder trisubstituiert sind.
  • Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen innerhalb der FC-Gruppe, bezeichnet als die FD-Gruppe, umfasst jene Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindung, wobei Q -(C5-C7)-Alkylen- ist.
  • Eine weitere besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen innerhalb der FC-Gruppe, bezeichnet als die FE-Gruppe, umfasst jene Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen, wobei Q -CH2-X-CH2- ist und X Metaphenylen ist, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit Chlor, Fluor, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Trifluormethyl oder Methyl.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen innerhalb der FE-Gruppe sind jene Verbindungen und pharmazeutisch verträglichen Salze, ausgewählt aus (3-(((Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure, (3-(((5-Phenylfuran-2-ylmethyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure, (3-(((Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure, (3-(((Pyridin-3-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure und (3-(((4-Pyrazin-2-ylbenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure.
  • Eine besonders bevorzugte Verbindung innerhalb der FE-Gruppe ist die Verbindung, wobei Ar Pyrid-3-yl ist; Z Carboxy ist; M Ar4-Ar5 ist, wobei Ar4 ein Furanylring ist und Ar5 Phenyl ist, wobei die Phenylgruppierung an der 5-Position des Furanylrings substituiert ist und Q -CH2-X-CH2- ist, wobei X Metaphenylen ist.
  • Eine weitere besonders bevorzugte Verbindung innerhalb der FE-Gruppe ist die Verbindung, wobei Ar Pyrid-3-yl ist; Z Carboxy ist; M Ar4-Ar5 ist, wobei Ar4 Phenyl ist und Ar5 Pyrimid-2-yl ist und die Pyrimid-2-yl-Gruppierung an der 4-Position des Phenylrings substituiert ist; und Q -CH2-X-CH2- ist, wobei X Metaphenylen ist.
  • Noch eine weitere besonders bevorzugte Verbindung innerhalb der FE-Gruppe ist die Verbindung, wobei Ar Pyrid-3-yl ist; Z Carboxy ist; M Ar4-Ar5 ist, wobei Ar4 Phenyl ist und Ar5 Thiazol-2-yl ist und die Thiazol-2-yl-Gruppierung an der 4-Position des Phenylrings substituiert ist; und Q -CH2-X-CH2- ist, wobei X Metaphenylen ist.
  • Noch eine weitere besonders bevorzugte Verbindung innerhalb der FE-Gruppe ist die Verbindung, wobei Ar Pyrid-3-yl ist; Z Carboxy ist; M Ar4-Ar5 ist, wobei Avr4 Phenyl ist und Ar5 Pyrimid-5-yl ist und die Pyrimid-5-yl-Gruppierung an der 4-Position des Phenylrings substituiert ist; und Q -CH2-X-CH2- ist, wobei X Metaphenylen ist.
  • Noch eine weitere besonders bevorzugte Verbindung innerhalb der FE-Gruppe ist die Verbindung, wobei Ar Pyrid-3-yl ist; Z Carboxy ist; M Ar4-Ar5 ist, wobei Ar4 Phenyl ist und Ar5 Pyrazin-2-yl ist und das Pyrazin-2-yl an der 4-Position des Phenylrings substituiert ist; und Q -CH2-X-CH2- ist, wobei X Metaphenylen ist.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen innerhalb der FC-Gruppe, bezeichnet als die G-Gruppe, umfasst jene Verbindungen und pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen, wobei Q -(C2-C4)-Alkylenthienyl-, -(C2-C4)Alkylenfuranyl- oder -(C2-C4)Alkylenthiazolyl- ist.
  • Eine besonders bevorzugte Verbindung innerhalb der G-Gruppe ist 5-(3-((Pyridin-3-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino)propyl)thiophen-2-carbonsäure.
  • Eine besonders bevorzugte Verbindung innerhalb der G-Gruppe ist die Verbindung und pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen, wobei Q n-Propylenyl ist; X Thienyl ist; Z Carboxy ist; Ar 3-Pyridyl ist; Ar4 Phenyl ist und Ar5 2-Thiazolyl ist; wobei das 2-Thiazolyl an der 4-Position des Phenyls substituiert ist.
  • Eine weitere besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen innerhalb der FC-Gruppe, bezeichnet als die H-Gruppe, umfasst jene Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen, wobei Q -CH2-X-O-CH2- ist; Ar4 Phenyl oder Pyridyl ist; wobei das Phenyl und das Pyridyl gegebenenfalls substituiert sind mit Chlor, Fluor, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Trifluormethyl und Methyl, und X Metaphenylen ist.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen innerhalb der H-Gruppe sind (3-(((4-Cyclohexylbenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenoxy)essigsäure, (3-(((Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyridin-2-ylbenzyl)amino)methyl)phenoxy)essigsäure, (3-(((Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyridin-3-ylbenzyl)amino)methyl)phenoxy)essigsäure, (3-(((Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyridin-4- ylbenzyl)amino)methyl)phenoxy)essigsäure und (3-(((Pyridin-3-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino)methyl)phenoxy)essigsäure.
  • Eine besonders bevorzugte Verbindung innerhalb der H-Gruppe ist die Verbindung und pharmazeutisch verträgliche Salze, wobei Ar Pyrid-3-yl ist; Z Carboxy ist; Ar4 Phenyl ist; Ar5 Cyclohexyl ist; und die Cyclohexylgruppierung an der 4-Position des Phenylrings substituiert ist.
  • Eine weitere besonders bevorzugte Verbindung innerhalb der H-Gruppe ist die Verbindung, wobei Ar Pyrid-3-yl ist; Z Carboxy ist; Ar4 Phenyl ist; Ar5 Thiazol-2-yl ist und die Thiazol-2-yl-Gruppierung an der 4-Position des Phenylrings substituiert ist.
  • Noch eine weitere besonders bevorzugte Verbindung innerhalb der H-Gruppe ist die Verbindung, wobei Ar Pyrid-3-yl ist; Z Carboxy ist; Ar4 Phenyl ist; Ar5 2-Pyridyl ist und die 2-Pyridylgruppierung an der 4-Position des Phenylrings substituiert ist.
  • Noch eine weitere besonders bevorzugte Verbindung innerhalb der H-Gruppe ist die Verbindung, wobei Ar Pyrid-3-yl ist; Z Carboxy ist; Ar4 Phenyl ist, Ar5 3-Pyridyl ist und die 3-Pyridylgruppierung an der 4-Position des Phenylrings substituiert ist.
  • Noch eine weitere besonders bevorzugte Verbindung innerhalb der H-Gruppe ist die Verbindung, wobei Ar Pyrid-3-yl ist; Z Carboxy ist; Ar4 Phenyl ist; Ar5 4-Pyridyl ist und die 4-Pyridylgruppierung an der 4-Position des Phenylrings substituiert ist.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen innerhalb der FA-Gruppe, bezeichnet als die I-Gruppe, umfasst jene Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen, wobei K Methylen ist, G Ar ist; Ar Phenyl, Pyridazinyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyridyl, Imidazolyl, Pyrimidyl, Thienyl oder Thiazolyl ist, Ar gegebenenfalls mit R3, R4 oder R5 mono-, di- oder trisubstituiert ist und M Ar3 ist, wobei das Ar3 Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Thienyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuryl, Benzo(b)thienyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Naphthyl, Tetralinyl, 2H-1-Benzopyranyl oder 1,4-Benzodioxan ist und gegebenenfalls mit R31, Chlor, Fluor, Methyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy mono-, di- oder trisubstituiert ist.
  • Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen innerhalb der I-Gruppe sind (3-(((2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure und (3-((Benzofuran-2-ylmethyl(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure.
  • Eine besonders bevorzugte Verbindung innerhalb der I-Gruppe ist die Verbindung und pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindung, wobei Ar Pyrid-3-yl ist; Z Carboxy ist; M 6-(1,4-Benzodioxan) ist und Q -CH2-X-CH2- ist, wobei X Metaphenylen ist.
  • Eine weitere besonders bevorzugte Verbindung innerhalb der I-Gruppe ist die Verbindung, wobei Ar Pyrid-3-yl ist; Z Carboxy ist; M 2-Benzofuryl ist und Q -CH2-X-CH2- ist, wobei X Metaphenylen ist.
  • Eine weitere besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen innerhalb der I-Gruppe, bezeichnet als die J-Gruppe, umfasst jene Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen, wobei Ar Phenyl, Pyridyl oder Imidazolyl ist, wobei das Phenyl, Pyridyl und Imidazolyl gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit Chlor, Fluor, Methyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy; Ar mit R31 substituiertes Phenyl ist, wobei R31 (C1-C7)Alkyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)alkylamin oder (C1-C5)Alkoxy ist, wobei das (C1-C7)Alkyl oder das (C1-C5)Alkoxy gegebenenfalls unabhängig mit Hydroxy oder Fluor mono-, di- oder trisubstituiert sind, und Ar3 weiterhin gegebenenfalls mit Chlor, Fluor, Methyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder Trifluormethyl mono- oder disubstituiert ist.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen innerhalb der J-Gruppe, bezeichnet als die K-Gruppe, umfasst jene Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen, wobei Q -(C5-C7)-Alkylen- ist.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen innerhalb der J-Gruppe, bezeichnet als die L-Gruppe, umfasst jene Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen, wobei Q -CH2-X-CH2- ist und X Phenyl, gegebenenfalls mono-, di- oder trisubstituiert mit Chlor, Fluor, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Trifluormethyl oder Methyl, ist.
  • Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen innerhalb der L-Gruppe sind (3-(((4-Butylbenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure, (3-((Benzolsulfonyl-(4-butylbenzyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure, (3-(((4-Butylbenzyl)-(1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure und (3-(((4-Dimethylaminobenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure.
  • Eine besonders bevorzugte Verbindung innerhalb der L-Gruppe ist die Verbindung und pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen, wobei Ar Pyrid-3-yl ist; Z Carboxy ist; M an der 4-Position mit n-Butyl substituiertes Phenyl ist und Q -CH2-X-CH2- ist, wobei X Metaphenylen ist.
  • Eine weitere besonders bevorzugte Verbindung innerhalb der L-Gruppe ist die Verbindung und pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen, wobei Ar Phenyl ist; Z Carboxy ist; M an der 4-Position mit n-Butyl substituiertes Phenyl ist und Q -CH2-X-CH2- ist, wobei X Metaphenylen ist.
  • Noch eine weitere besonders bevorzugte Verbindung innerhalb der L-Gruppe ist die Verbindung und pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen, wobei Ar 4-(1-Methylimidazolyl) ist; Z Carboxy ist; M an der 4-Position mit n-Butyl substituiertes Phenyl ist und Q -CH2-X-CH2- ist, wobei X Metaphenylen ist.
  • Noch eine weitere besonders bevorzugte Verbindung innerhalb der L-Gruppe ist die Verbindung und pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen, wobei Ar Pyrid-3-yl ist; Z Carboxy ist; M an der 4-Position mit Dimethylamino substituiertes Phenyl ist und Q -CH2-X-CH2- ist, wobei X Metaphenylen ist.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen innerhalb der J-Gruppe umfasst jene Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen, wobei Q -(C2-C4)-Alkylenthienyl, -(C2-C4)-Alkylenfuranyl oder -(C2-C4)-Alkylenthiazolyl ist.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen innerhalb der J-Gruppe, bezeichnet als die M-Gruppe, umfasst jene Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen, wobei Q -(C1-C2)-X-O-(C1-C2)alkylen- ist und X Metaphenylen ist, wobei das X gegebenenfalls mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Chlor, Fluor, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Trifluormethyl oder Methyl.
  • Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen innerhalb der M-Gruppe sind (3-(((4-Dimethylaminobenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenoxy)essigsäure und (3-(((4-tert.-Butylbenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenoxy)essigsäure.
  • Eine besonders bevorzugte Verbindung innerhalb der M-Gruppe ist die Verbindung und pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen, wobei Ar Pyrid-3-yl ist; Z Carboxy ist; M an der 4-Position mit Dimethylamino substituiertes Phenyl ist und Q -CH2-X-CH2- ist, wobei X Metaphenylen ist.
  • Eine weitere besonders bevorzugte Verbindung innerhalb der M-Gruppe ist die Verbindung und pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen, wobei Ar Pyrid-3-yl ist; Z Carboxy ist; M an der 4-Position mit tert.-Butyl substituiertes Phenyl ist und Q -CH2-X-CH2- ist, wobei X Metaphenylen ist.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen innerhalb der FA-Gruppe, bezeichnet als die N-Gruppe, umfasst jene Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen, wobei G Ar ist; K (C2-C4)Alkylen oder n-Propenylen ist; Ar Phenyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyridyl, Imidazolyl, Pyrimidyl, Thienyl oder Thiazolyl ist, wobei Ar gegebenenfalls mit R3, R4 oder R5 mono-, di- oder trisubstituiert ist, und M Ar3, gegebenenfalls mit Chlor, Fluor, Methyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und Trifluormethyl mono-, di- oder trisubstituiert, ist.
  • Eine besonders bevorzugte Verbindung innerhalb der N-Gruppe ist trans-(3-(((3-(3,5-Dichlorphenyl)allyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure.
  • Eine besonders bevorzugte Verbindung innerhalb der N-Gruppe ist die Verbindung und pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen, wobei K trans-n-Propenylen ist, die M-Gruppe an die 1-Position des n-Propenylens gebunden ist und das N-Atom an die 3-Position des n-Propenylens gebunden ist; Ar Pyrid-3-yl ist; M mit Chlor 3,5-disubstituiertes Phenyl ist; Z Carboxy ist und Q CH2-X-CH2- ist; wobei X Metaphenylen ist.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen innerhalb der N-Gruppe, bezeichnet als die O-Gruppe, umfasst jene Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen, wobei Ar3 Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit Chlor, Fluor, Methyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder Trifluormethyl, ist.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen innerhalb der O-Gruppe, bezeichnet als die P-Gruppe, umfasst jene Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen, wobei Q -(C5-C7)-Alkylen- ist.
  • Eine weitere Gruppe von Verbindungen innerhalb der O-Gruppe, bezeichnet als die Q-Gruppe, umfasst jene Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen, wobei Q -CH2-X-CH2- ist und X Metaphenylen ist.
  • Noch eine weitere Gruppe von Verbindungen innerhalb der O-Gruppe, bezeichnet als die R-Gruppe, umfasst jene Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen, wobei Q -(C2-C4)-Alkylen-X- ist und X Furanyl, Thienyl oder Thiazolyl ist.
  • Noch eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen innerhalb der O-Gruppe, bezeichnet als die S-Gruppe, umfasst jene Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen, wobei Q -(C1-C2)-X-O-(C1-C2)-Alkylen- ist und X Metaphenylen ist.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen innerhalb der FA-Gruppe, bezeichnet als die T-Gruppe, umfasst jene Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen, wobei G Ar ist; K Thioethylen oder Oxyethlyen ist, Ar Phenyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyridyl, Imidazolyl, Pyrimidyl, Thienyl oder Thiazolyl ist, wobei Ar gegebenenfalls mit bis zu drei R3, R4 oder R5 substituiert ist, und M Ar3, gegebenenfalls mono-, di- oder trisubstituiert mit Chlor, Fluor, Methyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder Trifluormethyl, ist.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen innerhalb der T-Gruppe, bezeichnet als die U-Gruppe, umfasst jene Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen, wobei Ar3 Phenyl ist.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen innerhalb der U-Gruppe, bezeichnet als die V-Gruppe, umfasst jene Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen, wobei Q -(C5-C7)-Alkylen- ist.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen innerhalb der U-Gruppe, bezeichnet als die W-Gruppe, umfasst jene Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen, wobei Q -CH2-X-CH2- ist und X Metaphenylen ist.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen innerhalb der U-Gruppe, bezeichnet als die X-Gruppe, umfasst jene Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen, wobei Q -(C2-C4)-Alkylen-X- ist und X Furanyl, Thienyl oder Thiazolyl ist.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen innerhalb der U-Gruppe, bezeichnet als die Y-Gruppe, umfasst jene Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen, wobei Q -(C1-C2)-X-O-(C1-C2)-Alkylen- ist und X Metaphenylen ist.
  • Eine besonders bevorzugte Verbindung innerhalb der Y-Gruppe ist (3-(((2-(3,5-Dichlorphenoxy)ethyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenoxy)essigsäure.
  • Eine besonders bevorzugte Verbindung innerhalb der Y-Gruppe ist die Verbindung und pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen, wobei K Ethylenyloxy ist; die M-Gruppe an das Sauerstoffatom der Ethylenyloxygruppe gebunden ist und das N-Atom an die 2-Position der Ethylenyloxygruppe gebunden ist; Ar Pyrid-3-yl ist; M mit Chlor 3,5-disubstituiertes Phenyl ist; Z Carboxy ist und Q -CH2-X-O-CH2- ist, wobei X ein zweiter Phenylring ist und die CH2- und OCH2-Substituenten in einem Meta-Substitutionsmuster an dem zweiten Phenylring lokalisiert sind.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen, bezeichnet als die Z-Gruppe, umfasst jene Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen, wobei B CH ist.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen innerhalb der Z-Gruppe umfasst jene Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen, wobei A CO ist; G Ar ist, K Methylenyl, Propylenyl, Propenylenyl oder Oxyethylenyl ist; M Ar3 oder Ar4-Ar5 ist; Ar3 Phenyl oder Pyridyl ist; Ar4 Phenyl, Thienyl, Pyridyl oder Furanyl ist; Ar5 (C5-C7)Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, Imidazolyl, Pyrimidyl, Thienyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl oder Thiazolyl ist; Ar Phenyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyridyl, Imidazolyl, Pyrimidyl, Thienyl oder Thiazolyl ist, wobei Ar, Ar3, Ar4 und Ar5 gegebenenfalls unabhängig mit bis zu drei Chlor, Fluor, Methyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder Trifluormethyl substituiert sind.
  • Eine weitere besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen innerhalb der Z-Gruppe umfasst jene Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen, wobei wobei A CO ist; G Ar ist, K Methylenyl, Propylenyl, Propenylenyl oder Oxyethylenyl ist; M Ar3 oder Ar4-Ar5 ist; Ar3 Phenyl oder Pyridyl ist; Ar4 Phenyl, Thienyl, Pyridyl oder Furanyl ist; Ar5 (C5-C7)Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, Imidazolyl, Pyrimidyl, Thienyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl oder Thiazolyl ist; Ar Phenyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyridyl, Imidazolyl, Pyrimidyl, Thienyl oder Thiazolyl ist, wobei Ar, Ar3, Ar4 und Ar5 gegebenenfalls unabhängig mit bis zu drei Chlor, Fluor, Methyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder Trifluormethyl substituiert sind.
  • Die Erfindung betrifft auch die Verwendung von Verbindungen der Formel I bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Vertebraten, z.B. einem Säuger, mit einem Zustand, der sich mit geringer Knochenmasse darstellt, umfassend Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung an den Vertebraten, z.B. einen Säuger, mit einem Zustand, der sich mit geringer Knochenmasse darstellt. Bevorzugt werden post-menopausale Frauen und Männer über dem Alter von 60 behandelt. Auch umfasst sind Individuen, ungeachtet des Alters, die eine signifikant verringerte Knochenmasse, d.h., größer als oder gleich 1,5 Standardabweichungen unter jungen Normalleveln, haben.
  • Noch ein weiterer Gesichtspunkt dieser Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindungen der Formel I bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Osteoporose, Knochenfrakturen bzw. Knochenbrüchen, Osteotomie, mit Peridontitis assoziiertem Knochen schwund oder prosthetischem Einwachsen bei einem Vertebraten, z.B. einem Säuger (einschließlich einem menschlichen Wesen), umfassend Verabreichung einer Osteoporose, Knochenfraktur; Osteotomie, mit Peridontitis assoziierten Knochenschwund oder prosthetisches Einwachsen behandelnden Menge einer Formel I-Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung an den Vertebraten, z.B. einen Säuger, der an Osteoporose, Knochenfraktur, Osteotomie, mit Peridontitis assoziiertem Knochenschwund oder prosthetischem Einwachsen leidet.
  • Noch ein weiterer Gesichtspunkt dieser Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindungen der Formel I bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Osteoporose bei einem Vertebraten, z.B. einem Säuger (einschließlich einem menschlichen Wesen), umfassend Verabreichung einer Osteoporose behandelnden Menge einer Formel I-Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung an den Vertebraten, z.B. einen Säuger, der an Osteoporose leidet.
  • Noch ein weiterer Gesichtspunkt dieser Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindungen der Formel I bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Osteotomie bei einem Vertebraten, z.B. einem Säuger (einschließlich einem Menschen), umfassend Verabreichung einer Knochenwiederherstellung behandelnden Menge ("bone restoration treating amount") einer Formel I-Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung an den Vertebraten, z.B. einen Säuger, der sich einer Osteotomie unterzogen hat, wobei eine Knochenwiederherstellung behandelnde Menge eine Menge der Formel I-Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung ist, die hinreichend ist, um Knochen in Bereichen, die Knochendefekte aufgrund der Osteotomie enthalten, wiederherzustellen. In einem Gesichtspunkt wird die Formel I-Verbindung oder das pharmazeutisch verträgliche Salz davon lokal an einer Osteotomie-Stelle angewendet.
  • Noch ein weiterer Gesichtspunkt dieser Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindungen der Formel I bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von alveolarem oder mandibulärem Knochenschwund bei einem Vertebraten, z.B. einem Säuger (einschließlich einem menschlichen Wesen), umfassend Verabreichung einer alveolaren oder mandiulären Knochenschwund behandelnden Menge einer Formel I-Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung an den Vertebraten, z.B. einen Säuger, der an alveolärem Knochen oder mandibulärem Schwund leidet.
  • Noch ein weiterer Gesichtspunkt dieser Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindungen der Formel I bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von mit Peridontitis assoziiertem Knochenschwund bei einem Vertebraten, z.B. einem Säuger (einschließlich einem menschlichen Wesen), umfassend Verabreichung einer Knochenschwund, der mit Peridontitis assoziiert ist, behandelnden Menge einer Formel I-Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung an den Vertebraten, z.B. Säuger, der an mit Peridontitis assoziiertem Knochenschwund leidet.
  • Noch ein weiterer Gesichtspunkt dieser Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindungen der Formel I bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von idiopathischem Knochenschwund der Kindheit, umfassend die Verabreichung einer idiopathischen Knochenschwund der Kindheit behandelnden Menge einer Formel I-Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung an ein Kind, das an idiopathischem Knochenschwund der Kindheit leidet.
  • Noch ein weiterer Gesichtspunkt dieser Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindungen der Formel I bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von "sekundärer Osteoporose", welche Glucocorticoid-induzierte Osteoporose, Hyperthyreoidismus-induzierte Osteoporose, Immobilisierungs-induzierte Osteoporose, Heparin-induzierte Osteoporose oder Immunsuppressiva-induzierte Osteoporose bei einem Vertebraten, z.B. einem Säuger (einschließlich einem menschlichen Wesen), umfasst, und zwar durch Verabreichung einer "sekundäre Osteoporose" behandelnden Menge einer Formel I-Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung an den Vertebraten, z.B. einen Säuger, der an "sekundärer Osteoporose" leidet.
  • Noch ein weiterer Gesichtspunkt dieser Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindung der Formel I bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Glucocorticoid-induzierter Osteoporose bei einem Vertebraten, z.B. einem Säuger (einschließlich einem menschlichen Wesen), umfassend Verabreichung einer Glucocorticoid-induzierte Osteoporose behandelnden Menge einer Formel I-Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung an den Vertebraten, z.B. einen Säuger, der an Glucocorticoid-induzierter Osteoporose leidet.
  • Noch ein weiterer Gesichtspunkt dieser Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindung der Formel I bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Hyperthyreoidismus-induzierter Osteoporose bei einem Vertebraten, z.B. einem Säuger (einschließlich einem menschlichen Wesen), umfassend Verabreichung einer Hyperthyreoidismus-induzierte Osteoporose behandelnden Menge einer Formel I-Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung an den Vertebraten, z.B. einen Säuger, der an Hyperthyreoidismus-induzierter Osteoporose leidet.
  • Noch ein weiterer Gesichtspunkt dieser Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindung der Formel I bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Immobilisierungs-induzierter Osteoporose bei einem Vertebraten, z.B. einem Säuger (einschließlich einem menschlichen Wesen), umfassend Verabreichung einer Immobilisierungs-induzierte Osteoporose behandelnden Menge einer Formel I-Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung an den Vertebraten, z.B. einen Säuger, der an Immobilisierungs-induzierter Osteoporose leidet.
  • Noch ein weiterer Gesichtspunkt dieser Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindung der Formel I bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Heparin- induzierter Osteoporose bei einem Vertebraten, z.B. einem Säuger (einschließlich einem menschlichen Wesen), umfassend Verabreichung einer Heparin-induzierte Osteoporose-behandelnden Menge einer Formel I-Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung an den Vertebraten, z.B. einen Säuger, der an Heparin-induzierter Osteoporose leidet.
  • Noch ein weiterer Gesichtspunkt dieser Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindung der Formel I bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Immunsuppressiva-induzierter Osteoporose bei einem Vertebraten, z.B. einem Säuger (einschließliche einem menschlichen Wesen), umfassend Verabreichung einer Immunsuppressiva-induzierte Osteoporose behandelnden Menge einer Formel I-Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung an den Vertebraten, z.B. einen Säuger, der an Immunsuppressiva-induzierter Osteoporose leidet.
  • Noch ein weiterer Gesichtspunkt dieser Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel I bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Knochenfraktur bzw. eines Knochenbruches bei einem Vertebraten, z.B. einem Säuger (einschließlich einem menschlichen Wesen, umfassend Verabreichung einer Knochenbruch behandelnden Menge einer Formel I-Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung an den Vertebraten, z.B. einen Säuger, der an einem Knochenbruch leidet. In einem Gesichtspunkt dieser Erfindung wird die Formel I-Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung zur Behandlung eines Knochenbruches lokal an der Stelle des Knochenbruches angewendet. In einem anderen Gesichtspunkt dieser Erfindung wird die Formel I-Verbindung oder das pharmazeutisch verträgliche Salz der Verbindung systemisch verabreicht.
  • Noch ein weiterer Gesichtspunkt dieser Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindung der Formel I bei der Herstellung eines Medikaments zur Verstärkung der Knochenheilung nach Gesichtsrekonstruktion, Oberkieferrekonstruktion oder Unterkieferrekonstruktion bei einem Vertebraten, z.B. einem Säuger (einschließlich einem menschlichen Wesen), umfassend Verabreichung einer Knochen-verstärkenden Menge ("bone enhancing amount") einer Formel I-Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung an den Vertebraten, z.B. einen Säuger, der sich einer Gesichtsrekonstruktion, Oberkieferrekonstruktion oder Unterkieferrekonstruktion unterzogen hat. In einem Gesichtspunkt dieses Verfahrens wird eine Formel I-Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung lokal an der Stelle der Knochenrekonstruktion angewendet.
  • Noch ein weiterer Gesichtspunkt dieser Erfindung betrifft die Verwendung der Formel I bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von prothetischem Einwachsen ("prosthetic ingrowth") bei einem Vertebraten, wie z.B. Fördern von Einwachsen von Knochen in eine Knochenprothese, z.B. einem Säuger (einschließlich einem menschlichen Wesen), umfassend Verabreichung einer prothetisches Einwachsen-behandelnden Menge einer Formel I- Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung an den Vertebraten, z.B. einen Säuger, der an prothetischem Einwachsen leidet.
  • Noch ein weiterer Gesichtspunkt dieser Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindung der Formel I bei der Herstellung eines Medikaments zum Induzieren von vertebraler Synostose bei einem Vertebraten, z.B. einem Säuger (einschließlich einem menschlichen Wesen), umfassend Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Formel I-Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung an den Vertebraten, z.B. einen Säuger, der sich einer Operation zur vertebralen Synostose unterzogen hat.
  • Noch ein weiterer Gesichtspunkt dieser Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindung der Formel I bei der Herstellung eines Medikaments zur Verstärkung der Verlängerung von langen Knochen bei einem Vertebraten, z.B. einem Säuger (einschließlich einem menschlichen Wesen), umfassend Verabreichung einer lange Knochen verstärkenden Menge einer Formel I-Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung an den Vertebraten, z.B. einen Säuger, der an langen Knochen unzureichender Größe leidet.
  • Noch ein weiterer Gesichtspunkt dieser Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindung der Formel I bei der Herstellung eines Medikaments zur Verstärkung eines Knochentransplantats bei einem Vertebraten, z.B. einem Säuger (einschließlich einem menschlichen Wesen), umfassend Verabreichung einer Knochentransplantat-verstärkenden Menge einer Formel I-Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung an den Vertebraten, z.B. einen Säuger, der ein Knochentransplantat erhält. Zusätzlich kann eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung als eine Alternative zu Knochentransplantationsoperation eingesetzt werden. In einem Gesichtspunkt dieses Verfahrens wird eine Formel I-Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung lokal an der Stelle des Knochentransplantats angewendet. In einem anderen Gesichtspunkt dieses Verfahrens wird eine Formel I-Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung direkt auf den Knochen angewendet, und zwar durch Injektion oder direkte Applikation auf die Knochenoberfläche.
  • Eine bevorzugte Dosierung ist etwa 0,001 bis 100 mg/kg/Tag einer Formel I-Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung. Eine besonders bevorzugte Dosierung ist etwa 0,01 bis 10 mg/kg/Tag einer Formel I-Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung.
  • Diese Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung und ein(en) pharmazeutisch verträglichen (verträgliches) Träger oder Verdünnungsmittel umfassen.
  • Diese Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Steigerung der Knochenmasse, die eine Knochenmasse steigernde Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung und ein(en) pharmazeutisch verträglichen (verträgliches) Träger oder Verdünnungsmittel umfassen.
  • Diese Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung eines Zustandes, der sich mit geringer Knochenmasse bei einem Vertebraten, z.B. einem Säuger (einschließlich einem menschlichen Wesen), präsentiert, die einen Zustand geringer Knochenmasse behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung und ein(en) pharmazeutisch verträglichen (verträgliches) Träger oder Verdünnungsmittel umfassen.
  • Diese Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur lokalen oder systemischen Behandlung von Osteoporose, Knochenbrüchen, Osteotomie, mit Peridontitis assoziiertem Knochenschwund oder prosthetischem Einwachsen bei einem Vertebraten, z.B. einem Säuger (einschließlich einem menschlichen Wesen), die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung und ein(en) pharmazeutisch verträglichen (verträgliches) Träger oder Verdünnungsmittel umfassen.
  • Diese Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von "sekundärer Osteoporose", welche Glucocorticoid-induzierte Osteoporose, Hyperthyreoidismus-induzierte Osteoporose, Immobilisierungs-induzierte Osteoporose, Heparin-induzierte Osteoporose oder Immunsuppressiva-induzierte Osteoporose bei einem Vertebraten, z.B. einem Säuger (einschließlich einem menschlichen Wesen), einschließt, wobei die Zusammensetzungen eine "sekundäre Osteoporose" behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung und ein(en) pharmazeutisch verträglichen (verträgliches) Träger oder Verdünnungsmittel umfassen.
  • Diese Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Osteoporose bei einem Vertebraten, z.B. einem Säuger (einschließlich einem menschlichen Wesen), die eine Osteoporose behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung und ein(en) pharmazeutisch verträglichen (verträgliches) Träger oder Verdünnungsmittel umfassen.
  • Diese Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verstärkung von Knochenfrakturheilung bzw. Knochenbruchheilung bei einem Vertebraten, z.B. einem Säuger (einschließlich einem menschlichen Wesen), die eine Knochenbruch behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung und ein(en) pharmazeutisch verträglichen (verträgliches) Träger oder Verdünnungsmittel umfassen.
  • Diese Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Osteotomie bei einem Vertebraten, z.B. einem Säuger (einschließlich einem menschlichen Wesen), umfassend Verabreichung einer Knochenwiederherstellung behandelnden Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung an den Vertebraten, z.B. einen Säuger, der sich einer Osteotomie unterzogen hat, wobei eine Knochenwiederherstellung behandelnden Menge eine Menge der Formel I-Verbindung oder eines pharmazeutischen Salzes der Verbindung ist, die hinreichend ist, um Knochen wiederherzustellen in Gebieten, die Knochendefekte aufgrund der Osteotomie enthalten. Unter einem Gesichtspunkt wird die Formel I-Verbindung oder das pharmazeutisch verträgliche Salz davon lokal an der Stelle der Osteotomie angewendet.
  • Diese Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Erleichterung der Knochenheilung nach einer Osteotomie bei einem Vertebraten, z.B. einem Säuger (einschließlich einem menschlichen Wesen), umfassend Verabreichung einer Knochen heilenden Menge einer Formel I-Verbindung oder eines pharmazeutische verträglichen Salzes der Verbindung an den Vertebraten, z.B. einen Säuger, der sich einer Osteotomie unterzogen hat. Unter einem Gesichtspunkt wird die Formel I-Verbindung davon oder das pharmazeutisch verträgliche Salz davon lokal an der Stelle der Osteotomie angewendet.
  • Diese Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von alveolärem bzw. Oberkiefer- oder manibulärem bzw. Unterkieferknochenschwund bei einem Vertebraten, z.B. einem Säuger (einschließlich einem menschlichen Wesen), die eine alveolären oder mandibulären Knochenschwund behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung und einen pharmazeutisch verträglichen (verträgliches) Träger oder Verdünnungsmittel umfassen.
  • Diese Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von idiopathischem Knochenschwund der Kindheit bei einem Kind, die eine idiopathischen Knochenschwund der Kindheit behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung und ein(en) pharmazeutisch verträglichen (verträgliches) Träger oder Verdünnungsmittel umfassen.
  • Diese Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Steigerung bzw. Verstärkung von Knochenheilung nach Gesichtsrekonstruktion, Oberkieferrekonstruktion oder Unterkieferrekonstruktion bei einem Vertebraten, z.B. einem Säuger (einschließlich einem menschlichen Wesen), die eine Knochen heilende Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung und ein(en) pharmazeutisch verträglichen (verträgliches) Träger oder Verdünnungsmittel umfassen.
  • Diese Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von mit Periodontitis assoziertem Knochenschwund bei einem Vertebraten, z.B. einem Säuger (einschließlich einem menschlichen Wesen), die eine Knochenschwund, der mit Periodontitis assoziiert ist, behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung und ein(en) pharmazeutisch verträglichen (verträgliches) Träger oder Verdünnungsmittel umfassen.
  • Diese Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von prothetischem Einwachsen bei einem Vertebraten, z.B. einem Säuger (einschließlich einem menschlichen Wesen), die eine prothetisches Einwachsen behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung und ein(en) pharmazeutisch verträglichen (verträgliches) Träger oder Verdünnungsmittel umfassen.
  • Diese Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Induktion von vertebraler Synostose oder Wirbelsäulenversteifung ("spinal fusion") bei einem Vertebraten, z.B. einem Säuger (einschließlich einem menschlichen Wesen), die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung und ein(en) pharmazeutisch verträglichen (verträgliches) Träger oder Verdünnungsmittel umfassen.
  • Diese Verbindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verstärkung der Knochenvereinigung bzw. des Durchbaus ("bone union") in einer Prozedur zur Verlängerung langer Knochen bei einem Vertebraten, z.B. einem Säuger (einschließlich einem menschlichen Wesen), die eine Knochenmasse-Steigerung behandelnde Menge ("bone mass augmentation treating amount") einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung und ein(en) pharmazeutisch verträglichen (verträgliches) Träger oder Verdünnungsmittel umfassen.
  • Diese Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Glucocorticoid-induzierter Osteoporose bei einem Vertebraten, z.B. einem Säuger (einschließlich einem menschlichen Wesen), die eine Glucocorticoid-induzierte Osteoporose behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung und ein(en) pharmazeutisch verträglichen (verträgliches) Träger oder Verdünnungsmittel umfassen.
  • Diese Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Hyperthyreoidismus-induzierter Osteoporose bei einem Vertebraten, z.B. einem Säuger (einschließlich einem menschlichen Wesen), die eine Hyperthyreoidismus-induzierte Osteoporose behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung und ein(en) pharmazeutisch verträglichen (verträgliches) Träger oder Verdünnungsmittel umfassen.
  • Diese Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Immobilisierungs-induzierter Osteoporose bei einem Vertebraten, z.B. einem Säuger (einschließlich einem menschlichen Wesen), die eine Immobilisierungs-induzierte Osteoporose behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung und ein(en) pharmazeutisch verträglichen (verträgliches) Träger oder Verdünnungsmittel umfassen.
  • Diese Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Heparin-induzierter Osteoporose bei einem Vertebraten, z.B. einem Säuger (einschließlich einem menschlichen Wesen), die eine Heparin-induzierte Osteoporose behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung und ein(en) pharmazeutisch verträglichen (verträgliches) Träger oder Verdünnungsmittel umfassen.
  • Diese Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Immunsuppressiva-induzierter Osteoporose ("immunosuppressive-induced osteoporosis") bei einem Vertebraten, z.B. einem Säuger (einschließlich einem menschlichen Wesen), die eine Immunsuppressiva-induzierte Osteoporose behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung und ein(en) pharmazeutisch verträglichen (verträgliches) Träger oder Verdünnungsmittel umfassen.
  • Noch ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft Kombinationen der Formel I-Verbindungen oder pharmazeutisch verträglicher Salze der Verbindungen und anderer, nachstehend beschriebener, Verbindungen.
  • Noch ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung und einen antiresorptiven Wirkstoff oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz des Wirkstoffs und für die Verwendung derartiger Zusammensetzungen zur Behandlung oder Verhütung von Zuständen, die (sich mit) geringer Knochenmasse darstellen, einschließlich Osteoporose bei einem Vertebraten, z.B. Säugern (z.B. Menschen, insbesondere Frauen), oder die Verwendung derartiger Zusammensetzungen für andere Knochenmasse erhöhende Verwendungen.
  • Die erfindungsgemäßen Kombinationen umfassen eine therapeutisch wirksame Menge einer ersten Verbindung, wobei die erste Verbindung eine Formel I-Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung ist; und eine therapeutisch wirksame Menge einer zweiten Verbindung, wobei die zweite Verbindung ein antiresorptiver Wirkstoff oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz des Wirkstoffs ist, wie z.B. ein Östrogen-Agonist/Antagonist oder ein Bisphosphonat.
  • Ein weiterer Gesichtspunkt dieser Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindung der Formel I bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Vertebraten, z.B. Säugern, die sich mit geringer Knochenmasse vorstellen, umfassend Verabreichung an den Vertebraten, z.B. einen Säuger, mit einem Zustand, der geringe Knochenmasse darstellt,
    • a. einer Menge einer ersten Verbindung, wobei die erste Verbindung eine Formel I-Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung ist; und
    • b. einer Menge einer zweiten Verbindung, wobei die zweite Verbindung ein antiresorptiver Wirkstoff oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz des Wirkstoffs ist, wie z.B. ein Östrogen-Agonist/Antagonist oder ein Bisphosphonat.
  • Derartige Zusammensetzungen und Verfahren können auch für andere Knochenmasse-erhöhende bzw. -steigernde Verwendungen verwendet werden.
  • Ein bevorzugter Gesichtspunkt dieser Erfindung ist, wenn der Zustand, der geringe Knochenmasse darstellt, Osteoporose ist.
  • Ein weiterer bevorzugter Gesichtspunkt dieser Erfindung ist, wenn die erste Verbindung und die zweite Verbindung im Wesentlichen gleichzeitig verabreicht werden.
  • Ein weiterer bevorzugter Gesichtspunkt dieses Verfahrens ist es, wenn die erste Verbindung für eine Zeitdauer von etwa einer Woche bis etwa fünf Jahren verabreicht wird.
  • Ein besonders bevorzugter Gesichtspunkt dieser Erfindung ist es, wenn die erste Verbindung für eine Zeitdauer von etwa einer Woche bis zu etwa drei Jahren verabreicht wird.
  • Gegebenenfalls wird die Verabreichung der ersten Verbindung gefolgt von einer Verabreichung einer zweiten Verbindung, wobei die zweite Verbindung ein Östrogen-Agonist/Antagonist ist, für eine Zeitdauer von etwa drei Monaten bis zu etwa drei Jahren ohne die Verabreichung der ersten Verbindung während der zweiten Zeitdauer von etwa drei Monaten bis zu etwa drei Jahren.
  • Alternativ wird die Verabreichung der ersten Verbindung gefolgt von einer Verabreichung der zweiten Verbindung, wobei die zweite Verbindung ein Östrogen-Agonist/Antagonist ist, für eine Zeitdauer von mehr als drei Jahren ohne die Verabreichung der ersten Verbindung während der Zeitdauer von mehr als drei Jahren.
  • Ein weiterer Gesichtspunkt dieser Erfindung ist ein Kit, umfassend:
    • a. eine Menge einer Formel I-Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung und ein(en) pharmazeutisch verträglichen (verträgliches) Träger oder Verdünnungsmittel in einer ersten Einzeldosierungsform;
    • b. eine Menge eines antiresorptiven Wirkstoffs oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes des Wirkstoffs, wie z.B. einen Östrogen-Agonisten/Antagonisten oder ein Bisphosphonat, und ein(en) pharmazeutisch verträglichen (verträgliches) Träger oder Verdünnungsmittel in einer zweiten Einzeldosierungsform; und
    • c. Behälter zum Beinhalten der ersten und zweiten Dosierungsform.
  • Noch ein weiterer Gesichtspunkt dieser Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine Verbindung der Formel I oder ein therapeutisch verträgliches Salz der Verbindung und andere Knochen-anabolische Wirkstoffe (obwohl die anderen Knochen-anabolischen Wirkstoffe eine andere Formel I-Verbindung sein können) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz des Wirkstoffs, und für die Verwendung derartiger Zusammensetzungen für die Behandlung von Zuständen, die geringe Knochenmasse darstellen, einschließlich Osteoporose bei einem Vertebraten, z.B. Säugern (z.B. Menschen, insbesondere Frauen), oder die Verwendung derartiger Zusammensetzungen für andere Knochenmasse-steigernde Verwendungen. Derartige Zusammensetzungen umfassen eine therapeutisch wirksame Menge einer ersten Verbindung, wobei die erste Verbindung eine Formel I-Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung ist; und eine therapeutisch wirksame Menge einer zweiten Verbindung, wobei die zweite Verbindung ein weiterer Knochen-anabolischer Wirkstoff oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz des Wirkstoffs ist.
  • Ein weiterer Gesichtspunkt dieser Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindung der Formel I bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Vertebraten, z.B. Säugern, die sich mit geringer Knochenmasse vorstellen, umfassend Verabreichung
    • a. einer Menge einer ersten Verbindung, wobei die erste Verbindung eine Formel I-Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz ist; und
    • b. einer Menge einer zweiten Verbindung, wobei die zweite Verbindung ein weiterer Knochen-anabolischer Wirkstoff oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz des Wirkstoffs ist,
    an den Vertebraten, z.B. einen Säuger, der einen Zustand aufweist, der geringe Knochenmasse darstellt.
  • Derartige Zusammensetzungen und Verfahren können auch für andere Knochenmasse-steigernde Verwendungen verwendet werden.
  • Ein bevorzugter Gesichtspunkt dieses Verfahrens ist es, wenn der Zustand, der geringe Knochenmasse darstellt, Osteoporose ist.
  • Ein weiterer bevorzugter Gesichtspunkt dieses Verfahrens ist es, wenn die erste Verbindung und die zweite Verbindung im Wesentlichen gleichzeitig verabreicht werden.
  • Ein weiterer Gesichtspunkt dieser Erfindung ist ein Kit, umfassend:
    • a. eine Menge einer Formel I-Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung und ein(en) pharmazeutisch verträglichen (verträgliches) Träger oder Verdünnungsmittel in einer ersten Einzeldosierungsform;
    • b. eine Menge einer zweiten Verbindung, wobei die zweite Verbindung ein weiterer Knochen-anabolischer Wirkstoff oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz des Wirkstoffs ist, in einer zweiten Einzeldosierungsform; und
    • c. Behälter zum Beinhalten der ersten und zweiten Dosierungsformen.
  • Wo sie in einem beliebigen der obenstehenden Verfahren, Kits und Zusammensetzungen verwendet werden, sind bestimmte Knochen-anabolische Wirkstoffe, Östrogen-Agonisten/Antagonisten und Bisphosphonate bevorzugt oder besonders bevorzugt.
  • Bevorzugte Knochen-anabolische Wirkstoffe umfassen IGF-1, Prostaglandine, Prostaglandin-Agonisten/Antagonisten, Natriumfluorid, Parathormon (PTH), aktive Fragmente von Parathormon, Parathormon-verwandte Peptide und aktive Fragmente und Analoga von Parathormon-verwandten Peptiden, Wachstumshormone oder Wachstumshormon-Sekretagoga und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
  • Bevorzugte Östrogen-Agonisten/Antagonisten umfassen Droloxifen, Raloxifen, Tamoxifen; 4-Hydroxytamoxifen; Toremifen; Centchroman; Levormeloxifen; Idoxifen; 6-(4-Hydroxyphenyl)-5-(4-(2-piperidin-1-ylethoxy)benzyl)naphthalin-2-ol; (4-(2-(2-Azabicyclo-[2.2.1]-hept-2-yl)ethoxy)phenyl)-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl)methanon;
    3-(4-(1,2-Diphenylbut-1-enyl)phenyl)acrylsäure,
    2-(4-Methoxyphenyl)-3-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenoxy]benzo[b]thiophen-6-ol;
    cis-6-(4-Fluorphenyl)-5-(4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol,
    (–)-cis-6-Phenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol,
    cis-6-Phenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol,
    cis-1-(6-Pyrrolodinoethoxy-3-pyridyl)-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
    1-(4-Pyrrolidinoethoxyphenyl)-2-(4'-fluorphenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
    cis-6-(4-Hydroxyphenyl)-5-(4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol und
    1-(4-Pyrrolidinolethoxyphenyl)-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz des Wirkstoffs.
  • Besonders bevorzugte Östrogen-Agonisten/Antagonisten umfassen Droloxifen;
    3-(4-(1,2-Diphenylbut-1-enyl)phenyl)acrylsäure,
    2-(4-Methoxyphenyl)-3-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenoxy]benzo[b]thiophen-6-ol;
    cis-6-(4-Fluorphenyl)-5-(4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol,
    (–)-cis-6-Phenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol,
    cis-6-Phenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol,
    cis-1-(6-Pyrrolodinoethoxy-3-pyridyl)-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
    1-(4-Pyrrolidinoethoxyphenyl)-2-(4'-fluorphenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
    cis-6-(4-Hydroxyphenyl)-5-(4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol,
    1-(4-Pyrrolidinolethoxyphenyl)-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
  • Bevorzugte Bisphosphonate umfassen Tiludronsäure, Alendronsäure, Zoledronsäure, Ibandronsäure, Risedronsäure, Etidronsäure, Clodronsäure und Pamidronsäure und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
  • Es wird anerkannt werden, dass Prodrugs und pharmazeutisch verträgliche Salze gebildet werden können aus den Verbindungen, die als die zweiten Verbindungen in den erfindungsgemäßen Kombinationen verwendet werden. Alle derartigen pharmazeutisch verträglichen Salze, die so gebildet werden, sind innerhalb des Umfangs dieser Erfindung. Besonders bevorzugte Salzformen umfassen Droloxifencitrat, Raloxifenhydrochlorid, Tamoxifencitrat und Toremifencitrat.
  • Der Ausdruck "Zustand (Zustände), der (die) geringe Knochenmasse darstellt (darstellen)" bezieht sich auf einen Zustand, bei dem die Höhe bzw. der Level der Knochenmasse unterhalb des altersspezifischen Normals ist, wie es in Standards durch die Weltgesundheitsorganisation "Assessment of Fracture Risk and its Application to Screening for Postmenopausal Osteoporosis (1994), Report of a World Health Organization Study Group. Word Health Organization Technical Series 843", definiert ist. Umfasst von "Zustand (Zustände), der (die) geringe Knochenmasse darstellt (darstellen)" sind primäre und sekundäre Osteoporose. Sekundäre Osteoporose umfasst Glucocorticoid-induzierte Osteoporose, Hyperthyreoidismus-induzierte Osteoporose, Immobilisierungs-induzierte Osteoporose, Heparin-induzierte Osteoporose und Immunsuppressiva-induzierte Osteoporose. Auch umfasst ist peridentale Erkrankung ("peridontal disease"), alveolärer Knochenschwund bzw. Alveolarknochenschwund, Post-Osteotomie und idiopathischer Knochenschwund der Kindheit. Der Ausdruck "Zustand (Zustände), der (die) geringe Knochenmasse darstellt (darstellen)" umfasst auch Langzeitkomplikationen von Osteoporose, wie z.B. Kurvatur der Wirbelsäule, Verlust von Größe und prothetische Operationen.
  • Der Ausdruck "Zustand (Zustände), der (die) geringe Knochenmasse darstellt (darstellen)" bezieht sich auch auf einen Vertebraten, z.B. einen Säuger, der bekannt dafür ist, eine Chance der Entwicklungen derartiger Krankheiten, wie sie obenstehend beschrieben sind, einschließlich Osteoporose (z.B. post-menopausale Frauen, Männer über dem Alter von 60), zu haben, die signifikant höher als der Durchschnitt ist.
  • Andere Knochenmasse-steigernde oder -verstärkende Verwendungen umfassen Knochenwiederherstellung, eine Erhöhung der Heilungsgeschwindigkeit von Knochenbrüchen, vollständiges Ersetzen von Knochentransplantat-Operation, Erhöhung der Rate erfolgreicher Knochentransplantate, Knochenheilung nach Gesichtsrekonstruktion oder Oberkieferrekonstruktion oder Unterkieferrekonstruktion, prosthetisches Einwachsen, vertebrale Synostose oder Verlängerung langer Knochen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen und erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch in Verbindung mit orthopädischen Vorrichtungen, wie z.B. Käfigen zur Wirbelsäulenversteifung ("spinal fusion cages"), Teilen zur Wirbelsäulenversteifung ("spinal fusion hardware"), innerlichen und äußerlichen Knochenfixierungsvorrichtungen, Schrauben und Nägeln verwendet werden.
  • Fachleute auf dem Gebiet werden erkennen, dass sich der Begriff Knochenmasse tatsächlich auf Knochenmasse pro Flächeneinheit ("bone mass per unit area") bezieht, die manchmal (obwohl dies nicht vollständig korrekt ist) als Knochenmineraldichte ("bone mineral density") bezeichnet wird.
  • Der Begriff "behandelnd", "behandeln" oder "Behandlung", wie hierin verwendet, umfasst präventive bzw. vorbeugende (z.B. prophylaktische), palliative und kurative Behandlung.
  • Mit "pharmazeutisch verträglich" ist gemeint, dass die Träger, Verdünnungsmittel, Exzipientien und/oder Salze mit den anderen Inhaltsstoffen der Formulierung kompatibel sein und für den Empfänger davon unschädlich sein müssen.
  • Der Ausdruck "Prodrug" bezieht sich auf Verbindungen, die Wirkstoffvorläufer sind, die, nach Verabreichung, den Wirkstoff in vivo über manchen chemischen oder physiologischen Prozess freisetzen (z.B. ein Prodrug wird, nachdem es auf den physiologischen pH gebracht wurde oder durch Enzymwirkung, zu der gewünschten Wirkstoffform umgewandelt). Beispielhafte Prodrugs setzen bei Spaltung die entsprechende freie Säure frei, und derartige hydrolysierbare Ester-bildende Reste der Formel I-Verbindungen umfassen, sind aber nicht beschränkt darauf, Substituenten, wobei die Z-Gruppierung unabhängig Carboxyl ist und der freie Wasserstoff ersetzt ist durch (C1-C4)Alkyl, (C2-C7)Alkanoyloxymethyl, 1-(Alkanoyloxy)ethyl mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkanoyloxy)-ethyl mit 6-10 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkoxycarbonyloxy)ethyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkoxycarbonyloxy)ethyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, N-(Alkoxycarbonyl)aminomethyl mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, 1-(N-(Alkoxycarbonyl)amino)ethyl mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, 3-Phthalidyl, 4-Cortonolactonyl, gamma-Butyrolacton-4-yl, Di-N,N-(C1-C2)alkylamino(C2-C3)alkyl (wie b-Dimethylaminoethyl), Carbamoyl-(C1-C2)alkyl, N,N-Di(C1-C2)alkylcarbamoyl-(C1-C2)alkyl und Piperidino-, Pyrrolidino- oder Morpholino(C2-C3)alkyl.
  • Beispielhafte fünf- bis sechsgliedrige aromatische Ringe, die gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome haben, die unabhängig aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind (d.h., X-Ringe), sind Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyridiazinyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl.
  • Beispielhafte teilweise gesättigte, vollständig gesättigte oder vollständig ungesättigte fünf- bis achtgliedrige Ringe, die gegebenenfalls ein bis vier Heteroatome besitzen, die unabhängig ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff (d.h., Ar, Ar1 und Ar2), sind Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl und Phenyl. Weitere beispielhafte fünfgliedrige Ringe sind Furyl, Thienyl, 2H-Pyrrolyl, 3H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, 2-Pyrrolinyl, 3-Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, 1,3-Dioxolanyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, 2H-Imidazolyl, 2-Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolyl, 2-Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, 1,2-Dithiolyl, 1,3-Dithiolyl, 3H-1,2-Oxathiolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,3,4-Oxatriazolyl, 1,2,3,5-Oxatriazolyl, 3H-1,2,3-Dioxazolyl, 1,2,4-Dioxazolyl, 1,3,2-Dioxazolyl, 1,3,4-Dioxazolyl, 5H-1,2,5-Oxathiazolyl und 1,3-Oxathiolyl.
  • Weitere beispielhafte sechsgliedrige Ringe sind 2H-Pyranyl, 4H-pyranyl, Pyridyl, Piperidinyl, 1,2-Dioxinyl, 1,3-Dioxinyl, 1,4-Dioxanyl, Morpholinyl, 1,4-Dithianyl, Thiomorpholinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Piperazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,2,4-Triazinyl, 1,2,3-Triazinyl, 1,3,5-Trithianyl, 4H-1,2-Oxazinyl, 2H-1,3-Oxazinyl, 6H-1,3-Oxazinyl, 6H-1,2- Oxazinyl, 1,4-Oxazinyl, 2H-1,2-Oxazinyl, 4H-1,4-Oxazinyl, 1,2,5-Oxathiazinyl, 1,4-Oxazinyl, o-Isoxazinyl, p-Isoxazinyl, 1,2,5-Oxathiazinyl, 1,2,6-Oxathiazinyl, 1,4,2-Oxadiazinyl und 1,3,5,2-Oxadiazinyl.
  • Weitere beispielhafte siebengliedrige Ringe sind Azepinyl, Oxepinyl, Thiepinyl und 1,2,4-Diazepinyl.
  • Weitere beispielhafte achtgliedrige Ringe sind Cyclooctyl, Cyclooctenyl und Cyclooctadienyl.
  • Beispielhafte bicyclische Ringe, bestehend aus zwei anilierten, unabhängig teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- und/oder sechsgliedrigen Ringen, die unabhängig genommen gegebenenfalls ein bis vier Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, besitzen, sind Indolizinyl, Indolyl, Isoindolyl, 3H-Indolyl, 1H-Isoindolyl, Indolinyl, Cyclopenta(b)pyridinyl, Pyrano(3,4-b)pyrrolyl, Benzofuryl, Isobenzofuryl, Benzo(b)thienyl, Benzo(c)thienyl, 1H-Indazolyl, Indoxazinyl, Benzoxazolyl, Anthranilyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Purinyl, 4H-Chinolizinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, 1,8-Naphthyridinyl, Pteridinyl, Indenyl, Isoindenyl, Naphthyl, Tetralinyl, Decalinyl, 2H-1-Benzopyranyl, 1,4-Benzodioxan, Pyrido(3,4-b)pyridinyl, Pyrido(3,2-b)pyridinyl, Pyrido(4,3-b)pyridinyl, 2H-1,3-Benzoxazinyl, 2H-1,4-Benzoxazinyl, 1H-2,3-Benzoxazinyl, 4H-3,1-Benzoxazinyl, 2H-1,2-Benzoxazinyl und 4H-1,4-Benzoxazinyl.
  • Beispielhafte tricyclische Ringe, bestehend aus drei anilierten, unabhängig teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- und/oder sechsgliedrigen Ringen, die unabhängig genommen gegebenenfalls ein bis vier Heteroatome besitzen, die unabhängig ausgewählt sind aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, sind Indacenyl, Biphenylenyl, Acenaphthylenyl, Fluorenyl, Phenalenyl, Phenanthrenyl, Anthracenyl, Naphthothienyl, Thianthrenyl, Xanthenyl, Phenoxathiinyl, Carbazolyl, Carbolinyl, Phenanthridinyl, Acridinyl, Perimidinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl und Phenoxazinyl. Es wird verstanden werden, dass die vollständig gesättigten und alle teilweise ungesättigten Formen dieser Ringe innerhalb des Umfangs der Erfindung sind. Weiterhin wird es verstanden werden, dass Stickstoff als das Heteroatom an einer beliebigen Position, einschließlich einer Brückenkopfposition, in den heterocyclischen Ringen substituiert sein kann. Weiterhin wird noch verstanden werden, dass Schwefel und Sauerstoff als das Heteroatom an einer beliebigen Nicht-Brückenkopf-Position innerhalb der heterocyclischen Ringe substituiert sein können.
  • Mit Alkylen ist gesättigter Kohlenwasserstoff (geradkettig oder verzweigt) gemeint, wobei ein Wasserstoffatom von jedem der endständigen Kohlenstoffe entfernt ist. Beispielhafte derartige Gruppen (unter der Annahme, dass die bezeichnete Länge das spezielle Beispiel umfasst) sind Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen, Hexylen und Heptylen.
  • Mit Alkenylen ist ein Kohlenwasserstoff gemeint, der eine einfache Unsättigung ("monounsaturation") in der Form einer Doppelbindung enthält, wobei der Kohlenwasserstoff ge radkettig oder verzweigt ist, und wobei ein Wasserstoffatom von jedem der endständigen Kohlenstoffe entfernt ist. Beispielhafte derartige Gruppen (unter der Annahme, dass die bezeichnete Länge das spezielle Beispiel umfasst) sind Ethenylen (oder Vinylen), Propenylen, Butenylen, Pentenylen, Hexenylen und Heptenylen.
  • Mit Alkinylen ist ein Kohlenwasserstoff gemeint, der eine doppelte Unsättigung ("diunsaturation") in der Form einer Dreifachbindung enthält, wobei der Kohlenwasserstoff geradkettig oder verzweigt ist und wobei ein Wasserstoffatom von jedem der endständigen Kohlenstoffe entfernt ist. Beispielhafte derartige Gruppen (unter der Annahme, dass die bezeichnete Länge das spezielle Beispiel umfasst) sind Ethinylen, Propinylen, Butinylen, Pentinylen, Hexinylen und Heptinylen.
  • Mit Halogen ist Chlor, Brom, Iod oder Fluor gemeint.
  • Mit Alkyl ist geradkettiger gesättigter Kohlenwasserstoff oder verzweigter gesättigter Kohlenwasserstoff gemeint. Beispielhafte derartige Alkylgruppen (unter der Annahme, dass die bezeichnete Länge das spezielle Beispiel umfasst) sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tertiäres Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tertiäres Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl und Octyl.
  • Mit Alkoxy ist geradkettiges gesättigtes Alkyl oder verzweigtes gesättigtes Alkyl, das über ein Oxy gebunden ist, gemeint. Beispielhafte derartige Alkoxygruppen (unter der Annahme, dass die bezeichnete Länge das spezielle Beispiel umfasst) sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tertiäres Butoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Neopentoxy, tertiäres Pentoxy, Hexoxy, Isohexoxy, Heptoxy und Octoxy.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff Mono-N- oder Di-N,N-(C1-Cx)alkyl... auf die (C1-Cx)Alkylgruppierung, die unabhängig genommen wird, wenn es Di-N,N-(C1-Cx)alkyl... ist (x bezieht sich auf ganze Zahlen und wird unabhängig genommen, wenn zwei (C1-Cx)Alkylgruppen vorhanden sind, z.B. Methylethylamino, ist innerhalb des Umfangs von Di-N,N-(C1-Cx)Alkyl).
  • Soweit es nicht anders angegeben ist, sind die obenstehend definierten "M"-Gruppierungen gegebenenfalls substituiert (z.B. die bloße Auflistung eines Substituenten, wie z.B. R1, in einer Untergattung ("subgenus") oder in einem abhängigen Anspruch bedeutet nicht, dass M immer mit der R1-Gruppierung substituiert ist, sofern es nicht angegeben ist, dass die M-Gruppierung mit R1 substituiert ist). Jedoch ist, in den Verbindungen der Formel I, wenn K eine Bindung ist und M Phenyl ist, die Phenylgruppe mit einem bis drei Substituenten substituiert. Zusätzlich ist, in den Verbindungen der Formel I, wenn Ar oder Ar1 ein vollständig gesättigter fünf- bis achtgliedriger Ring ist, der Ring unsubstituiert.
  • Es ist zu verstehen, dass, falls eine carbocyclische oder heterocyclische Gruppierung über sich unterscheidende Ringatome ohne Angabe eines speziellen Anheftungspunktes gebunden oder auf andere Weise an ein bezeichnetes Substrat angeheftet sein kann, dann alle möglichen Punkte beabsichtigt sind, ob über ein Kohlenstoffatom oder beispielsweise ein dreiwerti ges Stickstoffatom. Beispielsweise meint der Begriff "Pyridyl" 2-, 3- oder 4-Pyridyl, der Begriff "Thienyl" meint 2- oder 3-Thienyl, und so weiter.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliches Salz" bezieht sich auf nicht-toxische anionische Salze, enthaltend Anionen, wie z.B. (aber nicht beschränkt darauf) Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Bisulfat, Phosphat, Acetat, Maleat, Fumarat, Oxalat, Lactat, Tartrat, Citrat, Gluconat, Methansulfonat und 4-Toluolsulfonat. Der Ausdruck bezieht sich auch auf nichttoxische kationische Salze, wie z.B. (aber nicht beschränkt darauf) Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Ammonium oder protoniertes Benzathin (N,N-Dibenzylethylendiamin), Cholin, Ethanolamin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglamin (N-Methylglucamin), Benethamin (N-Benzylphenethylamin), Piperazin oder Tromethamin (2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol).
  • Wie hierin verwendet, beziehen sich die Ausdrücke "reaktionsinertes Lösungsmittel" und "inertes Lösungsmittel" auf ein Lösungsmittel, das nicht mit den Ausgangsmaterialien, Reagentien, Intermediaten bzw. Zwischenprodukten oder Produkten auf eine Weise wechselwirkt, die die Ausbeute des gewünschten Produkts nachteilig beeinflusst.
  • Der durchschnittlich befähigte Chemiker wird erkennen, dass bestimmte Verbindungen dieser Erfindung ein oder mehrere Atome enthalten werden, die in einer besonderen stereochemischen oder geometrischen Konfiguration sein können, wodurch Stereoisomere, wie z.B. Enantiomere und Diastereomere, und Konfigurationsisomere, wie z.B. cis- und trans-Olefine und cis- und trans-Substitutionsmuster an gesättigten alicyclischen Ringen, entstehen. Alle derartigen Isomere und Gemische davon werden von dieser Erfindung umfasst.
  • Hydrate und Solvate der erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls umfasst.
  • DTT bedeutet Dithiothreitol. DMSO bedeutet Dimethylsulfoxid. EDTA bedeutet Ethylendiamintetraessigsäure.
  • Die Verfahren und Verbindungen dieser Erfindung bewirken Knochenbildung, die verringerte Frakturraten bzw. Bruchraten bewirkt. Diese Erfindung leistet einen signifikanten Beitrag zum Fachgebiet, indem sie Verbindungen und Verfahren bereitstellt, die Knochenbildung erhöhen, was Prävention, Verzögerung und/oder Regression von Osteoporose und verwandten Knochenerkrankungen bewirkt.
  • Andere Merkmale und Vorteile werden aus der Beschreibung und den Ansprüchen, die die Erfindung beschreiben, ersichtlich werden.
  • Diese Erfindung betrifft auch die Verwendung von Verbindungen der Formel I bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Glaukom bei einem Säuger, der an Glaukom leidet, umfassend Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung an den Säuger.
  • Diese Erfindung betrifft auch die Verwendung der Verbindungen der Formel I bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Augenhypertension bei einem Säuger, der an Augenhypertension leidet, umfassend Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung an den Säuger.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Im Allgemeinen können die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Verfahren hergestellt werden, die Verfahren einschließen, die auf dem Fachgebiet der Chemie bekannt sind, insbesondere angesichts der hierin enthaltenen Beschreibung. Bestimmte Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden als weitere Merkmale der Erfindung bereitgestellt und werden durch die nachstehenden Reaktionsschemata illustriert. Andere Verfahren sind im experimentellen Abschnitt beschrieben.
  • Einige Substituenten (z.B. Carboxyl) können am besten durch Umwandlung einer anderen funktionellen Gruppe (z.B. Carboxyl-Substituenten können hergestellt werden durch Umwandlung von z.B. Hydroxyl oder Carboxaldehyd) an einem späteren Punkt in der Synthesefolge hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel I, worin B Stickstoff ist, können hergestellt werden, indem die in den SCHEMATA 1-5 beschriebenen Verfahren angewendet werden. Diese Verfahren umfassen (a) sequenzielle Alkylierung eines Sulfonamids oder Amids mit zwei geeigneten Alkylierungsmitteln, im Allgemeinen Alkylhalogenide oder Alkylsulfonate; (b) Alkylierung eines Sulfonamids oder Amids mit einem Alkylhalogenid oder Alkylsulfonat; oder (c) reduktive Aminierung eines Aldehyds, gefolgt von Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel, wie z.B. einem Acylchlorid, einem Chlorformiat, einem Isocyanat oder einem Chlorcarbonylamid; oder einem Sulfonylierungsmittel, wie z.B. Sulfonylchlorid. Bei der Durchführung der sequenziellen Alkylierung wird eines der Alkylierungsmittel einen Q-Z-Anteil enthalten, wobei der Z-Anteil in geeigneter Weise geschützt ist, sofern es notwendig ist, und das andere Alkylierungsmittel wird einen K-M-Anteil enthalten, wobei beliebige funktionelle Gruppen, die Schätzung erfordern, in geeigneter Weise geschützt sind. Die Reihenfolge der Alkylierung, d.h., ob das Alkylierungsmittel, das den Q-Z-Anteil enthält, als Erstes oder als Zweites zugegeben wird, wird von der Reaktivität der elektrophilen Seitenkette abhängen. Bei der Durchführung einer reduktiven Aminierung kann der Q-Z-Anteil entweder an das Amin-Reagens oder an das Aldehyd-Reagens angeheftet sein, abhängig von der Einfachheit der Herstellung des Reagenses und der Reaktivität des Reagenses bei der reduktiven Aminierungsreaktion. Die reduktive Aminierung wird gefolgt von Acylierung oder Sulfonylierung mit einem geeigneten Acylierungsmittel oder Sulfonylchlorid und, sofern es gewünscht ist, wird das Produkt hydrolysiert. Die Ausgangsmaterialien, einschließlich Amine, Aldehyde und Alkylierungsmittel, werden unter Anwendung von Verfahren hergestellt, die Fachleuten auf dem Gebiet gut bekannt sind. Bestimmte bevorzugte Verfahren für ihre Herstellung sind hierin beschrieben.
  • Z.B. werden Verbindungen der Formel I, worin B N ist, nach den in den untenstehenden SCHEMATA 1 und 2 angegebenen Verfahren hergestellt. Im Allgemeinen umfassen die Folgen sequenzielle Alkylierung eines geeigneten Sulfonamids der Formel 1 oder eines Amids der Formel 1 mit zwei geeigneten Alkylhalogeniden oder Alkylsulfonaten. Die SCHEMATA 1 und 2 unterscheiden sich nur in der Reihenfolge der Zugabe der zwei Alkylierungsmittel. Die Alkylierungsreihenfolge wird typischerweise abhängig von der Reaktivität der elektrophilen Seitenkette ausgewählt. Im Allgemeinen ist es bevorzugt, die weniger reaktive elektrophile Seitenkette zuerst umzusetzen. Dies verringert das Ausmaß an Dialkylierung, das bei dieser ersten Alkylierungsstufe auftritt, wodurch bewirkt wird, dass eine größere Ausbeute an monoalkyliertem Material in die nächste Alkylierung übertragen werden kann. In den SCHEMATA 1 und 2 enthält eines der Alkylierungsmittel eine Carbonsäure oder ein Carbonsäureisoster, das, sofern es nötig ist, in geeigneter Weise mit einer geeigneten Schutzgruppe geschützt ist. Ferner ist in den SCHEMATA 1 und 2 der Carbonsäure-Vorläufer der Formel 3 ein Carbonsäureester, wobei R eine geeignete Carbonsäure-Schutzgruppe ist. Im Allgemeinen ist die Schutzgruppe entweder ein geradkettiges Niederalkyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl, oder eine tert.-Butyl- oder Phenylgruppe. Andere Säureisostere können eingesetzt werden, indem die SCHEMATA 1 und 2 der Verfahren auf geeignete Weise modifiziert werden, was Fachleuten auf dem Gebiet gut bekannt ist (z.B. siehe SCHEMA 6, das die Herstellung eines Tetrazols angibt). Typische Alkylierungsmittel sind primäre, sekundäre benzylische oder allylische Halogenide und Sulfonate und sind bevorzugt Alkylbromide oder Alkyliodide.
  • Das Formel 1-Sulfonamid oder -Amid wird zu seinem Anion umgesetzt mit einer starken Base, wie z.B. Natriumhydrid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumbis(trimethylsilyl)amid, Kaliumbis(trimethylsilyl)amid, Kalium-tert.-butoxid etc., in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder N,N-Dimethylformamid/Benzol, bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa 100°C. Das resultierende Anion wird mit einem geeigneten Alkylhalogenid der Formel 2 oder 3 oder einem geeigneten Alkylsulfonat der Formel 2 oder 3 alkyliert, wobei X' der Halogenid- oder Sulfonatanteil des Alkylierungsmittels ist, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 100°C, um die entsprechende monoalkylierte Verbindung der Formel 4 oder 5 zu ergeben. In einigen Fällen werden variierende Mengen eines Nebenprodukts, das aus der Dialkylierung des Amids oder Sulfonamids resultiert, erhalten und können unter Anwendung chromatographischer Techniken, bevorzugt durch Flashchromatographie (W.C. Still, M. Kahn, A. Mitra, J. Org. Chem. 43, 2923, 1978) entfernt werden. Nachdem die erste Alkylierung abgeschlossen ist, wird die Verbindung der Formel 4 oder 5 unter Verwendung einer geeigneten Base, wie z.B. Natriumhydrid, Lithiumbis(trimethylsilyl)amid, Lithiumdiisopropylamid, Kaliumbis(trimethylsilyl)amid, Kalium-tert.-butoxid oder Kaliumcarbonat, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid/Benzol oder Aceton, bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa 100°C zu einem Anion umgewandelt. Die Alkylierung des Anions mit einem geeigneten zweiten Alkylhalogenid der Formel 3 oder 2 oder einem Alkylsulfonat der Formel 3 oder 2 stellt die entsprechende dialkylierte Verbindung der Formel 6 bereit. Wenn R Methyl oder Ethyl ist, wird der Ester der Formel 6 mit einer verdünnten wässrigen basischen Lösung zu der entsprechenden Carbonsäure der Formel I hydrolysiert. Diese Hydrolyse wird bevorzugt unter Verwendung von Natrium- oder Kaliumhydroxid in wässrigem Methanol oder Ethanol, Lithiumhydroxid in wässrigem alkoholischen Lösungsmittel oder wässrigem Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 80°C ausgeführt. Alternativ kann die Hydrolyse durch Anwendung von Verfahren ausgeführt werden, die dem Fachmann auf dem Gebiet gut bekannt sind, beispielsweise Verfahren, die beschrieben sind in "Protecting Groups in Organic Synthesis", Zweite Auflage, T.W. Greene und P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc., 1991.
  • SCHEMA 1
    Figure 00360001
  • Verbindungen der Formel I, worin B N ist, werden auch aus Aminen hergestellt, wie es in den SCHEMATA 3-4 angegeben ist. Im Allgemeinen werden die geeigneten Amin-Ausgangsmaterialien der Formeln 9 und 10 im Handel erhalten oder können unter Anwendung von Verfahren, die Fachleuten auf dem Gebiet gut bekannt sind, hergestellt werden (siehe "The Chemistry of Amino, Nitroso and Nitro Compounds and their Derivatives", Hrsg. S. Patai, J. Wiley, New York, 1982). Beispielsweise werden die Amin-Ausgangsmaterialien aus den entsprechenden Nitrilen der Formeln 7 oder 8 hergestellt. Die Nitrile sind bei Händlern verfügbar oder können unter Anwendung von Verfahren, die Fachleuten auf dem Gebiet gut bekannt sind, hergestellt werden (siehe Rappaport, "The Chemistry of the Cyano Group", Interscience, New York, 1970, oder Patai und Rappaport, "The Chemistry of Functional Groups", Teil 2, Wiley, New York, 1983). Das Nitril der Formel 7 oder 8 wird mit einem Reduktionsmittel, wie z.B. Boran-Tetrahydrofuran-Komplex, Boran-Methyldisulfit-Komplex oder Lithiumaluminiumhyd rid, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Diethylether, bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa 60°C reduziert. Alternativ wird das Nitril unter einer Wasserstoffatmosphäre, typischerweise bei 0 bis 50 psi in Gegenwart von Raney-Nickel oder einem Platin- oder Palladium-Katalysator, in einem erotischen Lösungsmittel, wie z.B. Methanol oder Ethanol, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 50°C hydriert. Es kann erwünscht sein, ein Äquivalent einer Säure, wie z.B. Chlorwasserstoff, zuzugeben, um die Reduktion zu bewerkstelligen. Das so erhaltene Amin der Formel 9 oder 10 wird durch Sulfonylierung mit einem Sulfonylchlorid zu dem Sulfonamid der Formel 11 oder 12 umgewandelt, oder das Amin wird durch Acylierung mit einem geeigneten Acylchlorid in ein Amid der Formel 11 oder 12 umgewandelt. Sowohl die Sulfonylierungsreaktionen als auch die Acylierungsreaktionen werden im Allgemeinen in Gegenwart einer schwachen Base, wie z.B. Triethylamin, Pyridin oder 4-Methylmorpholin, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Methylenchlorid oder Diethylether, bei einer Temperatur von etwa –20°C bis etwa 20°C ausgeführt. Alternativ wird Kupplung der Amine der Formel 9 oder 10 mit Carbonsäuren zweckdienlicherweise in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan oder N,N-Dimethylformamid, durchgeführt, und zwar durch ein Kupplungsreagens, wie z.B. 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDC) oder 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) in Gegenwart von 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (HOBT), um Verbindungen der Formeln 11 oder 12 zu erzeugen. Wo das Amin als das Hydrochlorid- oder ein anderes Salz vorliegt, ist es bevorzugt, ein Äquivalent einer geeigneten Base, wie z.B. Triethylamin, zu dem Reaktionsgemisch zuzugeben. Alternativ kann die Kupplung mit einem Kupplungsreagens, wie z.B. Benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (BOP), in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Ethanol, durchgeführt werden. Solche Kupplungsreaktionen werden im Allgemeinen bei Temperaturen von etwa –30°C bis etwa 80°C, bevorzugt 0°C bis etwa 25°C, durchgeführt. Für eine Diskussion von anderen Bedingungen, die zur Kopplung von Peptiden angewendet werden, siehe Houben-Weyl, Bd. XV, Teil II, E. Wunsch, Hrsg., George Theime Verlag, 1974, Stuttgart. Alkylierung und, sofern gewünscht, Entschützung der Verbindungen der Formeln 11 oder 12, wie in SCHEMATA 1 und 2 beschrieben, ergibt die entsprechende saure Verbindung der Formeln 13 und 14. Die Verbindungen der Formeln 11 und 12 werden auf eine Weise alkyliert, die analog zu der Alkylierung der Verbindungen der Formeln 1, 4 und 5 der vorstehenden Schemata 1 und 2 ist. Die alkylierten Produkte werden entschützt, sofern nötig, um die Verbindungen der Formeln 13 und 14 zu ergeben.
  • Die Amine der Formeln 9 und 10 werden auch über Reduktion eines geeigneten Amids der Formeln 15 und 16 hergestellt. Diese Reduktion wird unter Verwendung von Reagentien, wie z.B. einem Botan-Tetrahydrofuran-Komplex, einem Boran-Methylsulfid-Komplex oder Diisobutylaluminiumhydrid, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Diethylether, bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa 60°C durchgeführt.
  • Die Amine der Formeln 9 und 10 werden auch aus den entsprechenden Nitro-Vorläufern durch Reduktion der Nitrogruppe unter Verwendung von reduzierenden Reagentien, wie z.B. Zink/HCl, Hydrierung in Gegenwart von Raney-Nickel, Palladium- oder Platin-Katalysatoren, und anderen Reagentien, wie es von P.N. Rylander in "Hydrogenation Methods", Academic Press, New York, 1985, beschrieben wird, erhalten.
  • SCHEMA 3
    Figure 00380001
  • SCHEMA 4
    Figure 00390001
  • Amine und Alkylierungsmittel, die für die obenstehenden Synthesen verwendbar sind, werden beschrieben und hergestellt, wie es in dem nachstehenden Abschnitt mit der Überschrift HERSTELLUNGEN angegeben ist.
  • Alternativ werden die Verbindungen der Formel I, worin B N ist, durch reduktive Aminierung eines Aldehyds, enthaltend die geeignete, auf geeignete Weise geschützte Säurefunktionalität, mit einem Amin hergestellt. Diese Folge ist in SCHEMA 5 angegeben. Alternativ kann das Amin die geeignete, auf geeignete Weise geschützte Säurefunktionalität enthalten.
  • Die reduktive Aminierung wird typischerweise bei einem pH zwischen 6 und 8 durchgeführt, wobei ein Reduktionsmittel, wie z.B. Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid, verwendet wird. Die Umsetzung wird normalerweise in einem erotischen Lösungsmittel, wie z.B. Methanol oder Ethanol, bei Temperaturen von etwa –78°C bis etwa 40°C, durchgeführt. (Z.B. siehe A. Abdel-Magid, C. Maryanoff, K. Carson, Tetrahedron Lett. 39, 31, 5595-5598, 1990). Die reduktive Aminierung kann auch unter Verwendung von Titanisopropoxid und Natriumcyanoborhydrid durchgeführt werden (R.J. Mattson et al., J. Org. Chem. 1990, 55, 2552-4) oder durch Vorbildung des Imins unter dehydratisierenden Bedingungen, gefolgt von Reduktion. Das resultierende Amin der Formeln 42 und 42A wird durch Kupplung mit einem Säurechlorid, Sulfonylchlorid oder einer Carbonsäure zu dem gewünschten Amid oder Sulfonamid umgewandelt, wie es in den SCHEMATA 3 und 4 angegeben ist. Sofern gewünscht, kann das Amin-Zwischenprodukt der Formeln 42 oder 42A umgewandelt werden zu einem Urethan durch Behandlung mit einem Chloroformiat oder zu einem tetrasubstituierten Harnstoff durch Behandlung mit einem Chlorcarbonylamid. Diese Umsetzungen werden in Gegenwart einer schwachen Base, wie z.B. Triethylamin, Pyridin oder 4-Methylmorpholin, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid oder Diethylether, bei einer Temperatur von etwa –20°C bis etwa 50°C durchgeführt. Umwandlung der Amine der Formeln 42 oder 42A zu einem trisubstituierten Harnstoff wird durch Behandlung mit einem Isocyanat in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid oder Diethylether, bei Temperaturen, die von –20°C bis etwa 50°C reichen, bewerkstelligt (siehe z.B. SCHEMA 5A). In Fällen, bei denen das Amin als das Hydrochloridsalz vorliegt, ist es bevorzugt, ein Äquivalent einer geeigneten Base, wie z.B. Triethylamin, zu der Umsetzung zuzugeben. Sofern gewünscht, stellt die Hydrolyse der resultierenden Sulfonamide oder Amide die entsprechende Säure bereit.
  • SCHEMA 5
    Figure 00410001
  • SCHEMA 5A
    Figure 00420001
  • Aldehyde, die in dem obenstehenden SCHEMA 5 verwendbar sind, werden beschrieben und hergestellt, wie es in dem untenstehenden Abschnitt mit der Überschrift HERSTELLUNGEN angegeben ist.
  • Verbindungen der Formel I, worin B N ist und Z Tetrazolyl ist, werden hergestellt, wie es in SCHEMA 6 angegeben ist. Ein Sulfonamid oder Amid der Formel 4 wird mit dem geeigneten Alkylhalogenid oder -sulfonat (wobei X' Halogenid oder Sulfonat ist), bevorzugt einem primären, sekundären, benzylischen oder allylischen Alkylbromid, -iodid oder -sulfonat, welches ein Nitril enthält, um ein Nitril der Formel 59 bereitzustellen, alkyliert. Diese Alkylierung wird durch Behandlung des Sulfonamids oder Amids der Formel 59 mit einer Base, wie z.B. Natriumhydrid, Lithiumbis(trimethylsilyl)amid, Kaliumbis(trimethylsilyl)amid, Kalium-tert.-butoxid oder Kaliumcarbonat, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, Dimethylformamid/Benzol oder Aceton, gefolgt von Umsetzung des resultierenden Anions mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, erreicht. Alkylierung tritt bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa 100°C auf. Ein bevorzugtes Verfahren zur Umwandlung des resultierenden Nitrils der Formel 59 zu dem Tetrazol der Formel 60 ist die Behandlung des alkylierten Nitrils mit Dibutylzinnoxid und Trimethylsilylazid in refluxierendem Toluol (S.J. Wittenberger und B.G. Donner, J. Org. Chem. 1993, 58, 4139-4141, 1993). Für einen Überblick über alternative Herstellungen von Tetrazolen siehe R.N. Butler, Tetrazoles, in: Comprehensive Hetrocyclic Chemistry; Potts, K.T., Hrsg.; Pergamon Press:Oxford, 1984, Bd. 5, S. 791-838.
  • SCHEMA 6
    Figure 00430001
  • Alternativ werden bestimmte Verbindungen der Formel I, worin B N ist, hergestellt, wie es in SCHEMA 7 angegeben ist. Dementsprechend werden Ester der Formel 46 unter Anwendung der Verfahrensweisen hergestellt, die obenstehend in den SCHEMATA 1 und 2 beschrieben sind. Nachfolgende Heck-Kupplung dieses Zwischenprodukts an ein Arylhalogenid (bevorzugt ein Arylbromid oder ein Aryliodid), ein Aryltriflat oder ein Ringsystem, das ein Vinylbromid, -iodid oder -triflat enthält, wird bewerkstelligt mit einem Palladium-Katalysator, wie z.B. Palladiumacetat oder Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in Gegenwart eines Trialkylamins, wie z.B. Trialkylamin. In manchen Fällen kann ein Zusatzstoff bzw. Additiv, wie z.B. ein Triarylphoshin oder ein Triarylarsin zu der Umsetzung zugegeben werden. Die Umsetzung wird typischerweise in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid oder Acetonitril, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 150°C durchgeführt (siehe R.F. Heck in Corp. Org. Syn., Bd. 4, Kap. 4.3, S. 833, oder Daves und Hallberg, Chem. Rev., 1989, 89, 1433). Sofern gewünscht, kann die Verbindung der Formel 47 zu der entsprechenden Säure hydrolysiert werden. Alternativ kann die Verbindung der Formel 47 hydriert werden und, sofern gewünscht, weiter zu der entsprechenden Säure der Formel 49 hydrolysiert werden. Die Hydrierung wird bevorzugt unter einer Wasserstoffatmosphäre, typischerweise bei 0 bis 50 psi in Gegenwart eines Palladium- oder Platin-Katalysators in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie z.B. Ethanol oder Methanol, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 50°C durchgeführt. In Fällen, in denen M ein teilweise gesättigtes Ringsystem darstellt, wird die Hydrierung ein vollständig gesättigtes Ringsystem erzeugen.
  • SCHEMA 7
    Figure 00440001
  • Alternativ werden bestimmte Verbindungen der Formel I, worin B N ist, hergestellt, wie es in Schema 8 beschrieben ist. Verbindungen der Formel 51 werden hergestellt, wie es in den SCHEMATA 1 und 2 beschrieben ist, und zwar durch Alkylierung von Verbindungen der Formel 5 mit einem Elektrophil der Formel 2, das die geeignete Funktionalität an dem M-Ring enthält. Wenigstens einer der Substituenten an dem M-Ring muss für die nachfolgende Umwandlung zu einem Aldehyd geeignet sein. Beispielsweise können Elektrophile der Formel 2, die einen geschützten Alkohol an dem M-Ring enthalten, alkyliert werden und dann entschützt und oxidiert werden zu dem Aldehyd, wobei Reagentien verwendet werden, die Fachleuten auf dem Gebiet gut bekannt sind, um Verbindungen der Formel 51 zu erzeugen. Ein alternatives Verfahren ist es, mit einem Elektrophil der Formel 2 zu alkylieren, wobei M eine Vinylgruppe enthält. Nach der Alkylierung stellt oxidative Spaltung der Doppelbindung das gewünschte Aldehyd der Formel 51 bereit. Die oxidative Spaltung wird durch Umwandlung der Doppelbindung zu dem 1,2-Diol mit katalytischem Osmiumtetroxid und N-Methylmorpholin, gefolgt von oxidativer Spaltung, zu dem Aldehyd unter Verwendung von Natriumperiodad bewerkstelligt. Alternativ erzeugt oxidative Spaltung via Ozonolyse, gefolgt von Reduktion unter Verwendung von Reagentien, wie z.B. Methylsulfid, Triphenylphosphin, Zink/Essigsäure oder Thioharnstoff, das gewünschte Aldehyd der Formel 51. Zugabe von LMetall ("LMetal"), wobei LMetall ein beliebiges organometallisches Reagens ist, wie z.B. ein Organolithium oder ein Grignard-Reagens, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Diethylether oder Tetrahydro furan, bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa 80°C, gefolgt von Hydrolyse des Esters, wie es oben beschrieben ist, stellt die gewünschte Verbindung der Formel 50 bereit.
  • SCHEMA 8
    Figure 00450001
  • Alternativ werden bestimmte Verbindungen der Formel I, wobei B N ist, hergestellt, wie es in SCHEMA 9 beschrieben ist. Das geeignete Sulfonamid oder Amid der Formel 5 wird alkyliert, wobei die Bedingungen angewendet werden, die in den SCHEMATA 1 und 2 beschrieben sind. Das Alkylierungsmittel ist ein Elektrophil, das ein aromatisches Bromid oder Iodid enthält oder ein Ringsystem, das ein Vinylbromid oder -iodid (Ar1) enthält, um Verbindungen der Formel 53 bereitzustellen. Suzuki-Typ-Kupplung der Verbindung der Formel 53, die so erhalten wurde, mit einer Arylborsäure (Ar2) stellt Verbindungen der Formel 53a bereit. Für eine Übersicht über die Suzuki-Reaktion siehe A.R. Martin und Y. Yang in Acta Chem. Scand. 1993, 47, 221. Die Kupplungsreaktion wird unter Verwendung von etwa zwei Äquivalenten einer Base, wie z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Kaliumphosphat, in Gegenwart eines Palladium-Katalysators, wie z.B. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Palladiumacetat, Palladiumchlorid, Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) oder [1,4-Bis(diphenylphosphin)butan]palladium(0), erreicht. Die Reaktion bzw. Umsetzung kann in einem wässrigen alkoholischen Lösungsmittel, wie z.B. Methanol oder Ethanol; oder in anderen wässrigen Lösungsmitteln, wie z.B. wässrigem Tetrahydrofuran, wässrigem Aceton, wässrigem Glykoldimethylether oder wässrigem Benzol, bei Temperaturen, die von etwa 0°C bis etwa 120°C reichen, durchgeführt werden. Wenn Ar1 ein teilweise gesättigter Ring ist, kann an diesem Punkt, sofern es gewünscht ist, eine Reduktion des Ringsystems durchgeführt werden, um ein gesättigtes Ringsystem bereitzustellen. Diese Umwandlung wird durch Hydrierung des teilweise gesättigten Rings in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. Palladium oder Platin, in einem alkoholischen Lösungsmittel (Ethanol oder Methanol) und/oder Ethylacetat erreicht werden. Esterhydrolyse bzw. Esterspaltung der Verbindungen der Formeln 53 oder 53a stellt, sofern gewünscht, die entsprechende Säure bereit. Die resultierenden Säuren können funktionelle Gruppen an jedem der Ringsysteme (Ar1 oder Ar2) enthalten, die unter Anwendung von Verfahren modifiziert werden können, die Fachleuten auf dem Gebiet gut bekannt sind. Beispiele derartiger Modifikationen sind in SCHEMA 10 gezeigt.
  • SCHEMA 9
    Figure 00460001
  • Verbindungen der Formel 54, die eine Gruppe mit Aldehydfunktion enthalten, werden unter Anwendung von Verfahren hergestellt, die in den SCHEMATA 8 und 9 beschrieben sind. Nach SCHEMA 10 stellt Behandlung einer Verbindung der Formel 54 mit einem geeigneten organometallischen Reagens (LMetall), wie z.B. einem Organolithium- oder Grignard-Reagens, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Diethylether oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa 80°C, gefolgt von Hydrolyse des Esters, Verbindungen der Formel 56 bereit. Alternativ stellt die Reduktion des Aldehyds, gefolgt von Hydrolyse, Verbindungen der Formel 55 bereit.
  • SCHEMA 10
    Figure 00460002
  • Alternativ werden bestimmte Verbindungen der Formel I, worin B N ist, hergestellt, wie es in Schema 11 beschrieben ist. Die Ausgangsalkohole der Formel 58 werden nach Verfahren hergestellt, die Fachleuten auf dem Gebiet gut bekannt sind, beispielsweise durch Anwendung von Verfahren, die in den SCHEMATA 1 und 2 beschrieben sind. Es wird von einem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet erkannt werden, dass Schutzgruppen bei der Synthese bestimmter Alkohole erforderlich sein können. Zwischenprodukt in 58 wird mit einer Vielzahl von Arylalkoholen (M ist wie obenstehend definiert) gekuppelt, wobei Mitsonobu-Kupplungsbedingungen angewendet werden (für eine Übersicht siehe O. Mitsonobu, Synthesis, 1, 1981). Typischerweise wird die Kupplung durch Zugabe eines Kupplungsmittels, wie z.B. Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat oder Diisopropylazodicarboxylat, in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 80°C erreicht. Sofern gewünscht, ergibt nachfolgende Hydrolyse die entsprechende Säure.
  • SCHEMA 11
    Figure 00470001
  • Alternativ werden bestimmte Verbindungen der Formel I, wobei B N ist, hergestellt, wie es in Schema 12 beschrieben ist. Eine Verbindung der Formel 102 wird zu einer Verbindung der Formel 105 (wobei X ist, wie es obenstehend für die Verbindung der Formel I definiert ist) in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie z.B. Titantetrachlorid, oder einer Mineralsäure, wie z.B. Salzsäure, zugegeben. Sofern gewünscht, kann der Ester der Formel 106 durch Hydrolyse oder Entschützung zu der entsprechenden Säure umgewandelt werden.
  • SCHEMA 12
    Figure 00470002
  • Alternativ werden bestimmte Verbindungen der Formel I, wobei B N ist, hergestellt, wie es in SCHEMA 13 beschrieben ist. Chlormethylverbindungen der Formel 104 werden behandelt mit dem geeigneten substituierten aromatischen Ringsystem, M, wie z.B. 4-Ethoxybenzol oder Thiophen, in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie z.B. Titantetrachlorid, oder einer Mineralsäure, wie z.B. Salzsäure, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 80°C, um Verbindungen der Formel 107 zu ergeben, die nachfolgend hydrolysiert oder entschützt werden können, wie es obenstehend beschrieben ist, um die entsprechenden Carbonsäuren zu ergeben. Alternativ können Chlormethylverbindungen der Formel 104 mit einer Lewis-Säure, wie z.B. Titantetrachlorid, und einem geeigneten substituierten Vinylsilan in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, bei einer Temperatur von etwa –50°C bis etwa 50°C behandelt werden, um eine Verbindung der Formel 108 zu ergeben. Sofern gewünscht, können die Verbindungen der Formel 108 nachfolgend hydrolysiert oder entschützt werden, wie es oben beschrieben ist, um die entsprechende Säure zu ergeben. Sofern gewünscht, kann die Reduktion der Doppelbindung bewerkstelligt werden, wobei die in SCHEMA 7 beschriebenen Bedingungen angewandt werden.
  • SCHEMA 13
    Figure 00480001
  • Alternativ werden bestimmte Verbindungen der Formel I, wobei B N ist, hergestellt, wie es in SCHEMA 14 beschrieben ist. Chlormethylverbindungen der Formel 104 werden behandelt mit einer Lewis-Säure, wie z.B. Titantetrachlorid, und einem in geeigneter Weise substituierten Allylsilan in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 80°C, um Verbindungen der Formel 109 zu ergeben, die nachfolgend hydrolysiert oder entschützt werden können, wie es oben beschrieben ist, um die entsprechenden Carbonsäuren zu ergeben.
  • SCHEMA 14
    Figure 00490001
  • Alternativ werden bestimmte Verbindungen der Formel I, wobei B N ist, hergestellt, wie es in SCHEMA 15 beschrieben ist. Chlormethylverbindungen der Formel 104 werden mit einer Sulfinsäure der Formel 111 in Gegenwart einer Base, wie z.B. Triethylamin, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, bei einer Temperatur von etwa –30°C bis etwa 50°C behandelt, um Verbindungen der Formel 112 zu ergeben, die nachfolgend hydrolysiert oder entschützt werden können, wie es obenstehend beschrieben ist, um die entsprechende Säure zu ergeben.
  • SCHEMA 15
    Figure 00490002
  • Verbindungen der Formel I, wobei B C(H) ist und Q, G, M und K sind, wie es obenstehend in der Zusammenfassung der Erfindung beschrieben ist, können nach SCHEMA 16 hergestellt werden. beta-Ketoester der Formel 113 werden sequenziell mit Verbindungen der Formel 114 alkyliert, um Verbindungen der Formel 115 zu bilden, gefolgt von Alkylierung mit Verbindungen der Formel 116, um Verbindungen der Formel 117 zu ergeben (J. Med. Chem. 26, 1993, S. 335-41). Die Alkylierungen können in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. DMF, THF, Ether oder Benzol, wobei eine geeignete Base, wie z.B. Natriumhydrid, LDA oder Kaliumcarbonat, verwendet wird, bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa 80°C durchgeführt werden. Die resultierenden disubstituierten Keto-Ester der Formel 117 werden hydrolysiert und decarboxyliert, um die entsprechende Verbindung der Formel 118 zu ergeben, wobei eine wässrige Base, wie z.B. Natriumhydroxid, verwendet wird, um den Ester zu hydrolysieren, gefolgt von einer sauren Löschung ("acidic quench"), wie etwa mit wässriger Salzsäure, um Decarboxylierung zu bewirken.
  • SCHEMA 16
    Figure 00500001
  • Alternativ können Verbindungen der Formel I, wobei B C(H) ist und G, Q, M und K sind, wie es obenstehend in der Zusammenfassung der Erfindung beschrieben ist, nach SCHEMA 17 hergestellt werden. Sequenzielle Alkylierung eines Malonat-Derivats der Formel 119 stellt die dialkylierte Verbindung der Formel 121 bereit. Entschützung der Estergruppe durch Behandlung mit einer starken Säure, wie z.B. TFA oder HCl, in Ethanol bei einer Temperatur von etwa –20°C bis etwa 50°C, führt zu dem decarboxylierten Produkt der Formel 122. Umwandlung der Säure in ein Säurechlorid unter Verwendung von Thionylchlorid oder Oxalylchlorid in einem aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa 50°C oder in ein Weinreb-Amid unter Verwendung von Methoxymethylamin in Gegenwart eines geeigneten Kupplungsmittels, wie z.B. DCC oder DEC, in einem aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa –30°C bis etwa 50°C, stellt Verbindungen der Formel 123 bereit. Verbindungen der Formel 123 sind geeignete Substrate für die Addition von zahlreichen organometallischen Spezies, z.B. Grignard-Reagentien und Organo-Cadmium-Regentien, die nach Hydrolyse des endständigen Esters die Keto-Säure-Verbindungen der Formel 118 bereitstellen.
  • Alternativ können Verbindungen der Formel 118 unter Anwendung von Verfahren, die vorher in den Schemata 7-11 beschrieben wurden, hergestellt werden, wobei eine oder beide der Seitenketten nach Anheftung an das Alkanoylfragment weiter funktionalisiert werden.
  • SCHEMA 17
    Figure 00510001
  • HERSTELLUNGEN
  • Amine, Amide und Sulfonamide
  • Bestimmte Amide oder Sulfonamide, beschrieben durch die Formeln 21, 22 und 23, wobei W und Z sind, wie es obenstehend in der Zusammenfassung der Erfindung beschrieben ist, und X und M aromatische oder gesättigte Ringsysteme sind, werden hergestellt, wie es in SCHEMA 18 angegeben ist. Alkinylamide oder -sulfonamide der Formeln 25, 26 und 27 werden hergestellt durch Kupplung eines Alkinylsulfonamids oder eines Alkinylamids der Formel 24 mit einem aromatischen oder Vinylhalogenid, bevorzugt einem aromatischen oder Vinylbromid oder -iodid, wobei W und Z wie obenstehend definiert sind, und wobei X und M einen aromatischen Ring oder ein teilweise gesättigtes Ringsystem wiedergeben. Die Kupplung wird typischerweise in Gegenwart von Kupferiodid, einem Palladium-Katalysator, wie z.B. Palladiumchlorid, Bis(triphenylphosphin)palladiumdichlorid oder Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), und einem Amin, wie z.B. Triethylamin, Diisopropylamin oder Butylamin, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Acetonitril, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 100°C bewerkstelligt. Die Alkine der Formeln 25, 26 und 27 werden in die entsprechenden Alkane der Formeln 21, 22 oder 23 über Hydrierung in Gegenwart eines Palladium- oder Platin-Katalysators in einem Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Ethanol und/oder Ethylacetat, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 50°C umgewandelt. Im Falle, dass M ein teilweise gesättigtes Ringsystem wiedergibt, wird die Hydrierung M in ein vollständig gesättigtes Ringsystem umgewandelt. Alternativ werden die Alkine zu cis-Alkenen umgewandelt, wobei der Lindlar-Katalysator (Pd-CaCO3-PbO) oder ein anderer geeigneter Katalysator verwendet werden. Alkylierung und Entschützung, wie in den SCHEMATA 1 und 2 beschrieben, ergibt die entsprechenden Verbindungen der Formel I.
  • SCHEMA 18
    Figure 00520001
  • SCHEMA 19
    Figure 00530001
  • Verbindungen der Formel 33 werden aus einem geeigneten Amin der Formel 32 (z.B. Methoxyarylalkylamin) hergestellt. Amine der Formel 32 sind im Handel erhältlich oder werden durch Verfahren, die dem Fachmann auf dem Gebiet gut bekannt sind (z.B. siehe SCHEMA 4) hergestellt. Amine der Formel 32 werden zu Sulfonamiden oder Amiden der Formel 31 umgewandelt, wobei Verfahren, beispielsweise beschrieben in SCHEMA 3 und 4, angewendet werden. Der resultierende aromatische Methylether der Formel 31 wird mit Reagentien, wie z.B. Bortribromid, Pyridinhydrochlorid, Bromwasserstoff-/Essigsäure, oder anderen Reagentien entschützt, wie es beschrieben ist in Protecting Groups Organic Synthesis, Zweite Auflage, T.W. Greene und P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc., 1991. Alkylierung mit einem Bromalkylester unter Verwendung einer milden Base, wie z.B. Kaliumcarbonat, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid oder Aceton, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 100°C, erzeugt ein Amid oder Sulfonamid der Formel 33.
  • SCHEMA 20
    Figure 00540001
  • ALKYLIERUNGSMITTEL
  • Es existieren zahlreiche Verfahren für die Synthese der gewünschten Alkylierungsmittel, die in den obenstehenden Verfahrensweisen verwendet werden, und sind Fachleuten auf dem Gebiet bekannt (siehe "The Chemistry of the Carbon-Halogen Bond", Hrsg. S. Patai, J. Wiley, New York, 1973, und "The Chemistry of Halides, Pseudo-Halides, and Azides", Hrsg. S. Patai und Z. Rappaport, J. Wiley, New York, 1983). Einige Beispiele sind in den SCHEMATA 20-24 gezeigt. Wie in SCHEMA 20 gezeigt, können Tolyl- oder Allylsubstrate über Halogenierung zu Benzyl- oder Allylbromiden umgewandelt werden, wobei M, X, W und Z sind, wie es obenstehend in der Zusammenfassung der Erfindung definiert ist. Diese Umsetzung wird typischerweise mit N-Bromsuccinimid (NBS) in Gegenwart eines Radikalstarters, wie z.B. 2,2-Azobisisobutyronitril (AIBN), oder eines Peroxids, bevorzugt Benzoylperoxid, durchgeführt. Alternativ kann die Umsetzung mit Licht gestartet werden. Die Umsetzung wird in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform, bei einer Temperatur von etwa 50°C bis etwa 100°C durchgeführt.
  • SCHEMA 21
    Figure 00540002
  • SCHEMA 21 gibt die Synthese von Alkylierungsmitteln wieder, die verwendbar sind zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wobei M eine cyclische Biaryl- oder Arylgruppe ("biaryl oder aryl cyclic group") wiedergibt. Suzuki-Typ-Kupplung eines Aryliodids oder -bromids oder eines Ringsystems, enthaltend ein Vinylbromid oder -iodid (Ar2), mit einer Methylarylborsäure (Ar1) unter Anwendung der in SCHEMA 9 beschriebenen Bedingungen, stellt Verbindungen der Formel 34 bereit. Wenn ein Vinylbromid oder -iodid verwendet wird, können Verbindungen der Formel 34 reduziert werden, um einen vollständig gesättigten Ring zu erzeugen. Die Reduktion wird bewerkstelligt durch Hydrierung in Gegenwart eines Palladium- oder Platin-Katalysators, typischerweise in erotischen Lösungsmitteln, wie z.B. Methanol oder Ethanol; oder in Tetrahydrofuran oder Ethylacetat. Halogenierung der Methylgruppe unter Verwendung von Reagentien und Bedingungen, wie sie in Schema 20 beschrieben sind, stellt Alkylierungsmittel der Formel 35 bereit.
  • SCHEMA 22
    Figure 00550001
  • Ein weiteres übliches Verfahren zum Erhalten von Alkylhalogeniden ist Halogenierung eines Alkohols oder eines Alkohol-Derivats. Alkohole werden von kommerziellen Quellen erhalten oder können unter Anwendung von Verfahren hergestellt werden, die Fachleuten auf dem Gebiet gut bekannt sind. Beispielsweise gibt SCHEMA 22 die Reduktion einer Carbonsäure oder eines Esters zum entsprechenden Alkohol an, wobei Reagentien, wie z.B., aber nicht beschränkt darauf, Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Boran-Tetrahydrofuran-Komplex, Boran-Methylsulfid-Komplex usw., verwendet werden. Die entsprechenden Alkylchloride werden typischerweise aus den Alkoholen mit Reagentien, wie z.B. Chlorwasserstoff, Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, hergestellt. Für die Herstellung von Alkylbromiden wird der Alkohol üblicherweise mit Reagentien, wie z.B. Bromwasserstoff, Phosphortribromid, Triphenylphosphin/Brom oder Carbonyldiimidazol/Allylbromid behandelt (Kamijo, T., Harada, H., Iizuka, K. Chem. Pharm. Bull. 1983, 38, 4189). Um Alkyliodide zu erhalten, wird ein geeigneter Alkohol typischerweise mit Reagentien, wie z.B. Triphenylphosphin/Iod/Imidazol oder Iodwasserstoff umgesetzt. Alternativ könne Alkylchloride in die reaktiveren Alkylbromide oder Alkyliodide durch Umsetzung mit einem anorganischen Salz, wie z.B. Natriumbromid, Lithiumbromid, Natriumiodid oder Kaliumiodid, in Lösungsmitteln, wie z.B. Aceton oder Methylethylketon, umgewandelt werden. Alkylsulfonate können auch als Elektrophile verwendet werden oder können in Alkylhalogenide umgewandelt werden. Alkylsulfonate werden aus dem entsprechen den Alkohol hergestellt, wobei eine milde Base, wie z.B. Triethylamin oder Pyridin, und ein Sulfonylchlorid in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid oder Diethylether, verwendet werden. Sofern gewünscht, wird die Umwandlung zum Halogenid durch Behandlung des Alkylsulfonats mit einem anorganischen Halogenid (Natriumiodid, Natriumbromid, Kaliumiodid, Kaliumbromid, Lithiumchlorid, Lithiumbromid usw.) oder mit einem Tetrabutylammoniumhalogenid bewerkstelligt.
  • SCHEMA 23
    Figure 00560001
  • Zimtsäuren oder Zimtsäureester ("cinnamic acids or esters") sind allgemein im Handel verfügbar und können durch Alkylierungsmittel der Formeln 37 oder 38 wie folgt umgewandelt werden (siehe Schema 23). Die Zimtsäure oder die Ester-Derivate werden durch Hydrierung in Gegenwart von Palladium- oder Platin-Katalysatoren typischerweise in erotischen Lösungsmitteln (z.B. Methanol oder Ethanol), Tetrahydrofuran oder Ethylacetat reduziert. Reduktion und Umwandlung des Alkylhalogenids oder -sulfonats, wie es in SCHEMA 22 beschrieben ist, stellt die Verbindungen der Formel 38 bereit. Wo es dienlich ist, werden die Zimtsäuren oder Zimtsäureester direkt zu den Alkoholen der Formel 39 umgewandelt, und zwar durch Behandlung jener Zimtsäuren oder Zimtsäureester mit Reagentien, wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran und Diethylether. Alternativ können die Zimtsäure oder Zimtsäureester zu einem Allylalkohol der Formel 40 reduziert werden, wobei Reagentien, wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid/Aluminiumchlorid, Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithiumborhydrid, verwendet werden. Umwandlung zu dem Allylhalogenid oder -sulfonat, wie in SCHEMA 22 beschrieben, stellt die Verbindung der Formel 37 bereit.
  • SCHEMA 24
    Figure 00570001
  • Die Herstellung von Alkylierungsmitteln der Formel 41, wobei W und M sind, wie es obenstehend in der Zusammenfassung der Erfindung definiert ist, ist in SCHEMA 24 angegeben. Verbindungen der Formel 42 können mit einer Vielzahl an Basen alkyliert werden. Die Wahl der Base ist abhängig von der Natur von W und M. Einige bevorzugte Basen umfassen, sind aber nicht beschränkt darauf, Natriumhydroxid, Natriumhydrid, Lithiumdiisopropylamid, Lithium(trimethylsilyl)amid, Kaliumbis(trimethylsilyl)amid und Kalium-tert.-butoxid. Behandlung des resultierenden Anions mit einem aus einer Vielfalt von Dialkylhalogeniden erzeugt die gewünschten Alkylierungsmittel der Formel 41. Zur Herstellung von Verbindungen, wobei W ein Sauerstoff ist und M ein aromatischer Ring ist, ist es bevorzugt, das Alkoxidanion mit Natriumhydroxid zu bilden, gefolgt von der Zugabe eines Dihalogenalkans, z.B. Dibromalkan. Die Umsetzung wird normalerweise in Wasser bei etwa 75°C bis etwa 125°C durchgeführt.
  • SCHEMA 25
    Figure 00570002
  • Aldehyde, die für das in SCHEMA 5 beschriebene Verfahren verwendbar sind, sind im Handel erhältlich oder können aus erhältlichen Zwischenprodukten hergestellt werden, wobei Verfahren angewendet werden, die Fachleuten auf dem Gebiet gut bekannt sind (für einen allgemeinen Literaturverweis siehe "The Chemistry of the Carbonyl Group", Hrsg. S. Patai, Interscience, New York (1966-70)). SCHEMA 25 zeigt ein beispielhaftes Verfahren, verwendet, um Hydroxyaldehyde der Formel 43 herzustellen, wobei M in SCHEMA 5 eine Hydroxysubstituierte Alkylgruppe enthält. Behandlung eines Dialdehyds, wobei eines der Aldehyde als ein Acetal der Formel 44 geschützt ist, wobei die OR-Gruppen herkömmliche Substituenten sind, die in einer Acetal-Schutzgruppe verwendet werden, mit einem organometallischen Reagens (LMetall), bevorzugt einem Organolithium- oder Grignard-Reagens, in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Diethylether, stellt Verbindungen der Formel 45 bereit. Nachfolgende Acetal-Hydrolyse unter milden sauren Bedingungen, z.B. verdünnte Salzsäure, Amberlyst-15®-Harz, Kieselgel oder andere Reagentien, wie es in "Protecting Groups in Organic Synthesis", Zweite Auflage, T.W. Greene und P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc., 1991, beschrieben ist, stellt die gewünschten Hydroxyaldehyde der Formel 43 bereit.
  • Aldehyde, die für das in SCHEMA 5 beschriebene Verfahren verwendbar sind, können unter Anwendung der Verfahren, die in den SCHEMATA 26-28 beschrieben sind, hergestellt werden. Beispielsweise kann, wie es in SCHEMA 26 gezeigt ist, eine Arylborsäure, die ein Aldehyd enthält, mit einem Arylbromid, Aryliodid oder einem Ringsystem, das ein Vinylbromid oder -iodid enthält, gekuppelt werden, wobei das für SCHEMA 9 beschriebene Suzuki-Protokoll angewendet wird, um Aldehyde der Formel 60 bereitzustellen.
  • SCHEMA 27 beschreibt die Herstellung von Aldehyden der Formel 62, die eine in geeigneter Weise geschützte Säuregruppierung enthalten und für die Herstellung von Verbindungen der Formel 42A, beschrieben in SCHEMA 5, verwendet werden können. Selektive Reduktion von Nitrilen (siehe SCHEMATA 3-4 für Herstellungen) der Formel 61 stellt Aldehyde der Formel 62 bereit. Ein bevorzugtes Verfahren für diese Reduktion umfasst die Erhitzung des Nitrils mit Aluminium-Nickel-(Raney)Legierung in Gegenwart einer Säure, wie z.B. Ameisensäure. Aldehyde der Formel 64, verwendbar für die Herstellung von Verbindungen der Formel 42 (SCHEMA 5), können aus Ausgangsnitrilen der Formel 63 durch Behandlung mit einer Vielzahl an Reduktionsmitteln, wie z.B. Diisobutylaluminiumhydrid, Zinn(II)chlorid/Chlorwasserstoff oder Lithiumtriethoxyalanat, hergestellt werden.
  • Ein Verfahren zur Herstellung von Propionaldehyden der Formel 65 ist in SCHEMA 28 beschrieben und folgt den Verfahrensweisen, die von Kang (J. Org. Chem. 1996, 61, 2604) und von Jeffery (J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1984, 19, 1287), beschrieben wurden. Ein Aryliodid oder -bromid wird an Allylalkohol in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, bevorzugt Palladiumacetat, gekuppelt. Die Umsetzung wird in einem geeigneten polaren, aprotischen Lösungsmittel, bevorzugt Dimethylformamid, unter Zusatz einer Base, wie z.B. Natriumbicarbonat, und eines Ammoniumsalzes, wie z.B. Tetrabutylammoniumchlorid, durchgeführt und stellt Propionaldehyde der Formel 65 bereit.
  • SCHEMA 26
    Figure 00590001
  • CHLORMETHYL-ZWISCHENPRODUKTE
  • Intermediäre Chlormethyl-Verbindungen können hergestellt werden, wie es in den SCHEMATA 29 und 30 beschrieben ist. Im Allgemeinen wird das geeignete Sulfonamid oder Carboxamid der Formel 66 oder 68 mit einem Formaldehyd-Äquivalent wie z.B. Paraformaldehyd, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid oder Chloroform, mit einem geeigneten Katalysator, wie z.B. HCl, Zinkchlorid oder Trimethylsilylchlorid, bei Temperaturen, die von etwa 0°C bis etwa 60°C reichen, behandelt, um die Chlormethyl-Derivate der Formeln 67 bzw. 69 zu ergeben.
  • SCHEMA 29
    Figure 00600001
  • SCHEMA 31 gibt die Synthese von Biarylaldehyden der Formel 60 an. Fluorbenzonitrile der Formel 70 werden mit einer nucleophilen Gruppe, wie z.B. einem Pyrazol oder Imidazol, in einem geeigneten Lösungsmittel, bevorzugt DMF, erhitzt, um eine Verdrängung der Fluorgruppe zu bewirken, was Zwischenprodukte der Formel 71 ergibt. Die gewünschten Biarylaldehyde der Formel 60 werden durch Reduktion des Nitrils über Hydrierung mit Raney-Legierung in Ameisensäure oder durch Reduktion mit einer Hydridquelle, wie z.B. Diisobutylaluminiumhydrid, erhalten.
  • Figure 00610001
  • Es wird erkannt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I in einer radioaktiv markierten Form existieren können, d.h., die Verbindungen können ein oder mehrere Atome enthalten, die eine Atommasse oder Massenzahl enthalten, die von der gewöhnlicherweise in der Natur gefundenen Atommasse oder Massenzahl verschieden ist. Radioisotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Phosphor, Fluor und Chlor umfassen 3H, 14C, 32P, 35S, 18F bzw. 36Cl. Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I, die jene Radioisotope und/oder andere Radioisotope anderer Atome enthalten, sind innerhalb des Umfangs der Erfindung. Tritiierte, d.h., 3H-, und Kohlenstoff-14-, d.h., 14C-, Radioisotope sind wegen ihrer einfachen Herstellung und Detektierbarkeit besonders bevorzugt. Radioaktiv markierte Verbindungen der Formel I dieser Erfindung können im Allgemeinen nach Verfahren hergestellt werden, die Fachleuten auf dem Gebiet gut bekannt sind. Zweckdienlicherweise können derartige radioaktiv markierte Verbindungen hergestellt werden, indem die in den obenstehenden Schemata und/oder in den nachstehenden Beispielen und Herstellungen offenbarten Verfahrensweisen angewendet werden, und zwar durch Ersetzen eines nicht-radioaktiv markierten Reagenses mit einem leicht erhältlichen, radioaktiv markierten Reagens.
  • Fachleute auf dem Gebiet werden erkennen, dass antiresorptive Wirkstoffe (z.B. Progestine, Polyphosphonate, Bisphosphonat(e), Östrogen-Agonisten/Antagonisten, Östrogen, Östrogen/Progestin-Kombinationen, Premarin®, Östron, Östriol oder 17α- oder 17β-Ethinylöstradiol) in Verbindung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
  • Beispielhafte Progestine sind im Handel erhältlich und umfassen Algestonacetophenid, Altrenogest, Amidinonacetat, Anagestonacetat, Chlormadinonacetat, Cingestol, Clogestonacetat, Clomegestonacetat, Delmadinonacetat, Desogestrel, Dimethisteron, Dydrogesteron, Ethyneron, Ethynodioldiacetat, Etonogestrel, Flurogestonacetat, Gestaclon, Gestoden, Gestonoroncaproat, Gestrinon, Haloprogesteron, Hydroxyprogesteroncaproat, Levonorgestrel, Lynestrenol, Medrogeston, Medroxyprogesteronacetat, Melengestrolacetat, Methynodioldiacetat, Norethindron, Norethindronacetat, Norethynodrel, Norgestimat, Norgestomet, Norgestrel, Oxogestonphenpropionat, Progesteron, Chingestanolacetat, Chingestron und Tigestol.
  • Bevorzugte Progestine sind Medroxyprogestron, Norethindron und Norethinodrel.
  • Beispielhafte Knochenresorption-inhibierende Polyphosphonate umfassen Polyphosphonate des Typs, der in dem US-Patent 3 638 080 offenbart ist, dessen Offenbarung hierin durch Literaturverweis aufgenommen ist. Bevorzugte Polyphosphonate sind geminale Diphosphonate (auch als Bisphosphonate bezeichnet). Tiludronat-Dinatrium ist ein besonders bevorzugtes Polyphosphonat. Ibandronsäure ist ein besonders bevorzugtes Polyphosphonat. Alendronat ist ein besonders bevorzugtes Polyphosphonat. Zoledronsäure ist ein besonders bevorzugtes Polyphosphonat. Andere besonders bevorzugte Polyphosphonate sind 6-Amino-1-hydroxyhexylidenbisphosphonsäure und 1-Hydroxy-3-(methylpentylamino)propylidenbisphosphonsäure. Die Polyphosphonate können in der Form der Säure oder der eines löslichen Alkalimetallsalzes oder eines Erdalkalimetallsalzes verabreicht werden. Hydrolysierbare Ester der Polyphosphonate sind gleichermaßen umfasst. Spezielle Beispiele umfassen Ethan-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure, Methandiphosphonsäure, Pentan-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure, Methandichlordiphosphonsäure, Methanhydroxydiphosphonsäure, Ethan-1-amino-1,1-diphosphonsäure, Ethan-2-amino-1,1-diphosphonsäure, Propan-3-amino-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure, Propan-N,N-dimethyl-3-amino-1-hydroxy-1,1-diphsophonsäure, Propan-3,3-dimethyl-3-amino-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure, Phenylaminomethandiphosphonsäure, N,N-Dimethylaminomethandiphosphonsäure, N-(2-Hydroxyethyl)aminomethandiphosphonsäure, Butan-4-amino-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure, Pentan-5-amino-1-hydroxy-1,1-diphsophonsäure, Hexan-6-amino-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure und pharmazeutisch verträgliche Ester und Salze davon.
  • Insbesondere können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem Säuger-Östrogen-Agonisten/Antagonisten kombiniert werden. Ein beliebiger Östrogen-Agonist/Antagonist kann als die zweite Verbindung dieser Erfindung verwendet werden. Der Begriff "Östrogen-Agonist/Antagonist" bezieht sich auf Verbindungen, die an den Östrogenrezeptor binden, Knochenumsatz ("bone turnover") hemmen und/oder Knochenschwund verhüten bzw. verhindern. Insbesondere sind Östrogen-Agonisten hierin definiert als chemische Verbindungen, die fähig zur Bindung an die Östrogenrezeptorstellen in Säugergewebe und zur Nachahmung der Wirkungen von Östrogen in einem oder mehreren Geweben sind. Östrogen-Antagonisten sind hierin definiert als chemische Verbindungen, die fähig zur Bindung an die Östrogenrezeptorstellen in Säugergewebe und zur Blockierung der Wirkungen von Östrogen in einem oder mehreren Geweben sind. Derartige Aktivitäten können von Fachleuten auf dem Gebiet leicht bestimmt werden, und zwar durch Standardassays, einschließlich Östrogenrezeptor-Bindungsassays, Standard-Knochen-Histomorphometrie- und -Densitometerverfahren und Eriksen E.F. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, Seiten 1-74; Grier S.J. et al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry in Animals, Inv. Radiol., 1996, 31 (1): 50-62; Wahner H.W. und Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., London 1994, Seiten 1-296). Eine Vielzahl dieser Verbindungen ist nachstehend beschrieben und mit Referenzen versehen.
  • Ein bevorzugter Östrogen-Agonist/Antagonist ist Droloxifen: (Phenol, 3-(1-(4-(2-(Dimethylamino)ethoxy)phenyl)-2-phenyl-1-butenyl)-, (E)-) und verwandte Verbindungen, die offenbart sind in dem US-Patent 5 047 431, dessen Offenbarung hierin durch Referenz aufgenommen ist.
  • Ein weiterer bevorzugter Östrogen-Agonist/Antagonist ist 3-(4-(1,2-Diphenylbut-1-enyl)phenyl)acrylsäure, die offenbart ist in Willson et al., Endocrinology, 1997, 138, 3901-3911.
  • Ein weiterer bevorzugter Östrogen-Agonist/Antagonist ist Tamoxifen: (Ethanamin, 2-(4-(1,2-Diphenyl-1-butenyl)phenoxy)-N,N-dimethyl, (Z)-2-, 2-Hydroxy-1,2,3-propantricarboxylat (1:1)) und verwandte Verbindungen, die offenbart sind im US-Patent 4 536 516, dessen Offenbarung hierin durch Referenz aufgenommen ist.
  • Eine weitere verwandte Verbindung ist 4-Hydroxy-Tamoxifen, die im US-Patent 4 623 660 offenbart ist, dessen Offenbarung hierin durch Referenz aufgenommen ist.
  • Ein bevorzugter Östrogen-Agonist/Antagonist ist Raloxifen: (Methanon, (6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thien-3-yl)(4-(2-(1-piperidinyl)ethoxy)phenyl)hydrochlorid), der in dem US-Patent 4 418 068 offenbart ist, dessen Offenbarung hierin durch Referenz aufgenommen ist.
  • Ein weiterer bevorzugter Östrogen-Agonist/Antagonist ist Toremifen: (Ethanamin, 2-(4-(4-Chlor-1,2-diphenyl-1-butenyl)phenoxy)-N,N-dimethyl-, (Z)-, 2-Hydroxy-1,2,3-propantricarboxylat (1:1), das offenbart ist in dem US-Patent 4 996 225, dessen Offenbarung hierin durch Referenz aufgenommen ist.
  • Ein weiterer bevorzugter Östrogen-Agonist/Antagonist ist Centchroman: 1-(2-((4-(Methoxy-2,2, Dimethyl-3-phenylchroman-4-yl)phenoxy)ethyl)pyrrolidin, das im US-Patent 3 822 287 offenbart ist, dessen Offenbarung hierin durch Referenz aufgenommen ist. Auch Levormeloxifen ist bevorzugt.
  • Ein weiterer bevorzugter Östrogen-Agonist/Antagonist ist Idoxifen: (E)-1-(2-(4-(1-(4-Iodphenyl)-2-phenylbut-1-enyl)phenoxy)ethyl)pyrrolidinon, das im US-Patent 4 839 155 offenbart ist, dessen Offenbarung hierin durch Referenz aufgenommen ist.
  • Ein weiterer bevorzugter Östrogen-Agonist/Antagonist ist 2-(4-Methoxyphenyl)-3-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenoxy]benzo[b]thiophen-6-ol, das im US-Patent Nr. 5 488 058 offenbart ist, dessen Offenbarung hierin durch Referenz aufgenommen ist.
  • Ein weiterer bevorzugter Östrogen-Agonist/Antagonist ist 6-(4-Hydroxyphenyl)-5-(4-(2-piperidin-1-ylethoxy)benzyl)naphthalen-2-ol, das im US-Patent 5 484 795 offenbart ist, dessen Offenbarung hierin durch Referenz aufgenommen ist.
  • Ein weiterer bevorzugter Östrogen-Agonist/Antagonist ist (4-(2-(2-Azabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)ethoxy)phenyl)-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl)methanon, das, zusammen mit Verfahren zur Herstellung, in der PCT-Veröffentlichung Nr. WO 95/10513, erteilt an Pfizer Inc., offenbart ist.
  • Andere bevorzugte Östrogen-Agonisten/Antagonisten umfassen Verbindungen, wie sie in dem dem Anmelder erteilten US-Patent 5 552 412 beschrieben sind, dessen Offenbarung hierin durch Referenz aufgenommen ist. Besonders bevorzugte Verbindungen, die darin beschrieben sind, sind:
    cis-6-(4-Fluorphenyl)-5-(4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol;
    (–)-cis-6-Phenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol;
    cis-6-Phenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol;
    cis-1-(6-Pyrrolodinoethoxy-3-pyridyl)-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin;
    1-(4-Pyrrolodinoethoxyphenyl)-2-(4'-fluorphenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
    cis-6-(4-Hydroxyphenyl)-5-(4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol; und
    1-(4-Pyrrolidinolethoxyphenyl)-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin.
  • Andere Östrogen-Agonist/Antagonisten sind beschrieben im US-Patent 4 133 814 (dessen Offenbarung hierin durch Referenz aufgenommen ist). Das US-Patent 4 133 814 offenbart Derivate von 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophen und 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophen-1-oxid.
  • Fachleute auf dem Gebiet werden erkennen bzw. verstehen, dass andere Knochen-anabolische Wirkstoffe, auch bezeichnet als Knochenmasse-steigernde Wirkstoffe, in Verbindung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. Ein Knochenmasse-steigernder Wirkstoff ist eine Verbindung, die Knochenmasse auf einen Level steigert, der über dem Knochenbruch-Schwellenwert ist, wie es im Detail ausgeführt wird in der Weltgesundheitsorganisation-Studie Weltgesundheitsorganisation, "Assessment of Fracture Risk and its Application to Screening for Postmenopausal Osteoporosis (1994). Report of a WHO Study Group. World Health Organization Technical Series 843".
  • Ein beliebiges Prostaglandin oder ein beliebiger Prostaglandin-Agonist/Antagonist kann als die zweite Verbindung in gewissen Gesichtspunkten dieser Erfindung verwendet werden. Dies umfasst das Verwenden von zwei verschiedenen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I. Fachleute aus dem Gebiet werden erkennen, dass IGF-1, Natriumfluorid, Parathormon (PTH), aktive Fragmente von Parathormon, Wachstumshormon oder Wachstumshormon-Sekretagoga auch verwendet werden können. Die nachstehenden Absätze beschreiben beispielhaft zweite Verbindungen dieser Erfindung detaillierter.
  • Ein beliebiges Prostaglandin kann als die zweite Verbindung in bestimmten Gesichtspunkten dieser Erfindung verwendet werden. Der Begriff Prostaglandin bezieht sich auf Verbindungen, die Analoga der natürlichen Prostaglandine PGD1, PGD2, PGE2, PGE1 und PGF2 sind, die bei der Behandlung von Osteoporose nützlich bzw. verwendbar sind. Diese Verbin dungen binden an die Prostaglandin-Rezeptoren. Eine derartige Bindung wird von Fachleuten auf dem Gebiet der Standardassays leicht bestimmt (z.B. An S. et al., Cloning and Expression of the EP2 Subtype of Human Receptors for Prostaglandin E2, Biochemical and Biophysical Research Communications, 1993, 197 (1): 263-270).
  • Prostaglandine sind alicyclische Verbindungen, die mit der Grundverbindung ("basic compound") Prostansäure verwandt sind. Die Kohlenstoffatome des Grund-Prostaglandins werden sequenziell von dem Carboxyl-Kohlenstoffatom durch den Cyclopentylring zu dem endständigen Kohlenstoffatom an der benachbarten Seitenkette nummeriert. Normalerweise befinden sich die benachbarten Seitenketten in der trans-Orientierung. Das Vorhandensein einer Oxogruppe an C-9 der Cyclopentylgruppierung weist auf ein Prostaglandin innerhalb der E-Klasse hin, wohingegen PGE2 eine ungesättigte trans-Doppelbindung an der C13-C14- und eine cis-Doppelbindung an der C5-C6-Position enthält.
  • Eine Auswahl an Prostaglandinen sind nachstehend beschrieben und mit Referenzen versehen. Jedoch werden Fachleuten auf dem Gebiet andere Prostaglandine bekannt sein. Beispielhafte Prostaglandine sind in den US-Patenten 4 171 331 und 3 927 197 offenbart, die Offenbarungen von jeder dieser sind hierin durch Referenz aufgenommen.
  • Norrdin et al., The Role of Prostaglandins in Bone in Vivo, Prostaglandins Leukotriene Essential Fatty Acids 41, 139-150, 1990, ist eine Übersicht über Knochen-anabolische Prostaglandine.
  • Ein beliebiger Prostaglandin-Agonist/Antagonist kann als die zweite Verbindung in gewissen Gesichtspunkten dieser Erfindung verwendet werden. Der Begriff Prostaglandin-Agonist/Antagonist bezieht sich auf Verbindungen, die an Prostaglandin-Rezeptoren binden (z.B. An S. et al., Cloning and Expression of the EP2 Subtype of Human Receptors for Prostaglandin E2, Biochemical and Biophysical Research Communications, 1993, 197 (1): 263-270) und die Wirkung von Prostaglandin in vivo (z.B. sie stimulieren Knochenbildung und erhöhen Knochemasse) nachahmen. Solche Wirkungen werden von Fachleuten auf dem Gebiet der Standardassays leicht bestimmt. Eriksen E.F. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, Seiten 1-74; Grier S.J. et al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry in Animals, Inv. Radiol., 1996, 31 (1): 50-62; Wahrer H.W. und Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., London 1994, Seiten 1-296. Eine Auswahl dieser Verbindungen ist nachstehend beschrieben und mit Referenzen versehen. Jedoch werden Fachleuten auf diesem Gebiet andere Prostaglandin-Agonisten/Antagonisten bekannt sein. Beispielhafte Prostaglandin-Agonisten/Antagonisten sind offenbart, wie folgt.
  • Das an den gleichen Anmelder erteilte ("commonly assigned") US-Patent 3 932 389, dessen Offenbarung hierin durch Referenz aufgenommen ist, offenbart 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-11-desoxy-15-substituiert-omega-pentanorprostaglandine, die für Knochenbildungsaktivität nützlich sind.
  • Das an den gleichen Anmelder erteilte US-Patent 4 018 892, dessen Offenbarung hierin durch Referenz aufgenommen ist, offenbart 16-Aryl-13,14-dihydro-PGE2 p-biphenylester, die für Knochenbildungsaktivität nützlich sind.
  • Das an den gleichen Anmelder erteilte US-Patent 4 219 483, dessen Offenbarung hierin durch Referenz aufgenommen ist, offenbart 2,3,6-substituierte-4-Pyrone, die für Knochenbildungsaktivität nützlich sind.
  • Das an den gleichen Anmelder erteilte US-Patent 4 132 847, dessen Offenbarung hierin durch Referenz aufgenommen ist, offenbart 2,3,6-substituierte-4-Pyrone, die für Knochenbildungsaktivität nützlich sind.
  • Das US-Patent 4 000 309, dessen Offenbarung hierin durch Referenz aufgenommen ist, offenbart 16-Aryl-13,14-dihydro-PGE2 p-biphenylester, die für Knochenbildungsaktivität nützlich sind.
  • Das US-Patent 3 982 016, dessen Offenbarung hierin durch Referenz aufgenommen ist, offenbart 16-Aryl-13,14-dihydro-PGE2 p-biphenylester, die für Knochenbildungsaktivität nützlich sind.
  • Das US-Patent 4 621 100, dessen Offenbarung hierin durch Referenz aufgenommen ist, offenbart substituierte Cyclopentane, die für Knochenbildungsaktivität nützlich sind.
  • Das US-Patent 5 216 183, dessen Offenbarung hierin durch Referenz aufgenommen ist, offenbart Cyclopentanone, die für Knochenbildungsaktivität nützlich sind.
  • Natriumfluorid kann als die zweite Verbindung in gewissen Gesichtspunkten der Erfindung verwendet werden. Der Begriff Natriumfluorid bezieht sich auf Natriumfluorid in all seinen Formen (z.B. Natriumfluorid mit langsamer Freisetzung, Natriumfluorid mit anhaltender Freisetzung ist im US-Patent 4 904 478 offenbart, dessen Offenbarung hierin durch Referenz aufgenommen ist. Die Aktivität von Natriumfluorid wird leicht von Fachleuten auf dem Gebiet der biologischen Protokolle bestimmt (z.B. siehe Eriksen E.F. et al., Bone Histomorphometry, Rauen Press, New York, 1994, Seiten 1-74; Grier S.J. et al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry in Animals, Inv. Radiol., 1996, 31 (1): 50-62; Wahrer H.W. und Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., London 1994, Seiten 1-296).
  • Knochenmorphogenetisches Protein kann als die zweite Verbindung dieser Erfindung verwendet werden (z.B. siehe Ono et al., Promotion of the Osteogenetic Activity of Recombinant Human Bone Morphogenetic Protein by Prostaglandin E1, Bone, 1996, 19 (6), 581-588).
  • Ein beliebiges Parathormon (PTH) kann als die zweite Verbindung in gewissen Gesichtspunkten dieser Erfindung verwendet werden. Der Begriff Parathormon bezieht sich auf Parathormon, Fragmente oder Metabolite davon und strukturelle Analoga davon, die Knochenbildung stimulieren und Knochenmasse erhöhen können. Auch umfasst sind Parathormon-verwandte Peptide und aktive Fragmente und Analoga von Parathormon-verwandten Peptiden (siehe PCT-Veröffentlichung Nr. WO 94/01460). Eine derartige Knochen-anabolische funktio nelle Aktivität wird von Fachleuten auf dem Gebiet der Standardassays leicht bestimmt (z.B. siehe Eriksen E.F. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, Seiten 1-74; Grier S.J. et al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry in Animals, Inv. Radiol., 1996, 31 (1): 50-62; Wahrer H.W. und Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., London 1994, Seiten 1-296). Eine Auswahl dieser Verbindungen ist nachstehend beschrieben und mit Referenzen versehen. Jedoch werden Fachleuten auf dem Gebiet andere Parathormone bekannt sein. Beispielhafte Parathormone sind in den nachstehenden Referenzen bzw. Literaturverweisen offenbart.
  • "Human Parathyroid Peptide Treatment of Vertebral Osteoporosis", Osteoporosis Int., 3, (Supp 1): 199-203.
  • "PTH 1-34 Treatment of Osteoporosis with Added Hormone Replacement Therapy: Biochemical, Kinetic and Histological Responses", Osteoporosis Int. 1: 162-170.
  • Ein beliebiges Wachstumshormon oder Wachstumshormon-Sekretagogum kann als die zweite Verbindung in gewissen Gesichtspunkten dieser Erfindung verwendet werden. Der Begriff Wachstumshormon-Sekretagogum bezieht sich auf eine Verbindung, die die Freisetzung von Wachstumshormon stimuliert oder die Wirkung von Wachstumshormon (z.B. Erhöhen von Knochenbildung, was zu erhöhter Knochenmasse führt) nachahmen. Derartige Wirkungen werden leicht von Fachleuten auf dem Gebiet der Standardassays, die Fachleuten auf dem Gebiet gut bekannt sind, bestimmt. Eine Auswahl dieser Verbindungen ist in den nachstehenden veröffentlichten PCT-Patentanmeldungen offenbart: WO 95/14666; WO 95/13069; WO 94/19367; WO 94/13696; und WO 95/34311. Jedoch werden Fachleuten auf dem Gebiet andere Wachstumshormone oder Wachstumshormonsekretagoga bekannt sein.
  • Ein Insbesondere bevorzugtes Wachstumshormon-Sekretagogum ist N-[1(R)-[1,2-Dihydro-1-methansulfonylspiro[3H-indol-3,4-piperidin]-1-yl)carbonyl]-2-(phenylmethyloxy)ethyl]-2-amino-2-methylpropanamid: MK-677.
  • Andere bevorzugte Wachstumshormon-Sekretagoga umfassen
    2-Amino-N-(2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo-[4,3-c]-pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl)isobutyramid oder sein L-Weinsäuresalz;
    2-Amino-N-(1-(R)-benzyloxymethyl-2-(3a-(R)-4-fluorbenzyl)-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxoethyl)isobutyramid;
    2-Amino-N-(2-(3a-(R)-benzyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)benzyloxymethyl-2-oxoethyl)isobutyramid; und
    2-Amino-N-(1-(2,4-difluorbenzyloxymethyl)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)-2-methylpropionamid.
  • Einige der Herstellungsverfahren, die für die Herstellung der hierin beschriebenen Verbindungen einsetzbar sind, können die Schätzung einer entfernt gelegenen Funktionalität ("remote functionality") (z.B. primäres Amin, sekundäres Amin, Carboxyl in Formel I-Vorläufern) erfordern. Der Bedarf einer derartigen Schätzung wird abhängig von der Natur der entfernt gelegenen Funktionalität und den Bedingungen der Herstellungsverfahren variieren. Der Bedarf an derartiger Schätzung wird von einem Fachmann auf dem Gebiet leicht bestimmt. Die Anwendung derartiger Schützungs-/Entschützungs-Verfahren liegt auch innerhalb der Fähigkeiten auf dem Fachgebiet. Für eine allgemeine Beschreibung von Schutzgruppen und ihrer Verwendung siehe T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
  • Die Ausgangsmaterialien und Reagentien für die obenstehend beschriebenen Verbindungen sind auch leicht erhältlich oder können von Fachleuten auf dem Gebiet leicht synthetisiert werden, wobei konventionelle Verfahren der organischen Synthese angewendet werden. Z.B. sind viele der hierin verwendeten Verbindungen verwandt mit oder abgeleitet von Verbindungen, die in der Natur gefunden werden, an denen ein großes wissenschaftliches Interesse und ein kommerzieller Bedarf besteht, und demgemäß sind viele derartige Verbindungen im Handel erhältlich oder werden in der Literatur berichtet oder werden leicht aus anderen allgemein erhältlichen Substanzen durch Verfahren, die in der Literatur berichtet werden, hergestellt. Derartige Verbindungen umfassen z.B. Prostaglandine.
  • Es wird von Durchschnittsfachleuten auf dem Gebiet verstanden werden, dass einige der erfindungsgemäßen Verbindungen wenigstens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen und deshalb Enantiomere oder Diastereomere sind. Diastereomergemische können in ihre individuellen Diastereomere auf der Grundlage ihrer physikochemischen Unterschiede getrennt werden, und zwar durch Verfahren, die per se bekannt sind, wie z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation. Enantiomere können durch Umwandlung des Enantiomergemisches in ein Diastereomergemisch durch Umsetzung mit einer geeigneten optisch aktiven Verbindung (z.B. Alkohol), Trennen der Diastereomere und Umwandeln (z.B. Hydrolysieren, einschließlich sowohl chemischer Hydrolyseverfahren als auch mikrobieller Lipase-Hydrolyseverfahren, z.B. Enzym-katalysierte Hydrolyse) der individuellen Diastereomere zu den entsprechenden reinen Enantiomeren aufgetrennt werden. Alle derartigen Isomere, einschließlich Diastereomere, Enantiomere und Gemische davon, werden als Teil dieser Erfindung betrachtet. Außerdem sind einige der erfindungsgemäßen Verbindungen Atropisomere (z.B. substituierte Biaryle) und werden als Teil dieser Erfindung betrachtet.
  • Viele der erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich der Verbindungen der Formel I, der antiresorptiven Wirkstoffe, Knochen-anabolischen Wirkstoffe, Prostaglandin-Agonisten/Antagonisten, Parathormone, Wachstumshormone und Wachstumshormon-Sekretagoga, sind sauer, und sie werden ein Salz mit einem pharmazeutisch verträglichen Kation bilden. Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich der Verbindungen der Formel I, der antiresorptiven Wirkstoffe, Knochen-anabolischen Wirkstoffe, Prostaglandin-Agonisten/Antagonisten, Parathormone, Wachstumshormone und Wachstumshormon-Sekretagoga, sind basisch, und sie werden ein Salz mit einem pharmazeutisch verträglichen Anion bilden. Alle derartigen Salze sind innerhalb des Umfangs dieser Erfindung, und sie können durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können sie durch einfaches Inkontaktbringen der sauren und basischen Einheiten, üblicherweise in einem stöchiometrischen Verhältnis, entweder in einem wässrigen, nichtwässrigen oder teilweise wässrigen Medium, wie es zweckdienlich ist, hergestellt werden. Die Salze werden entweder durch Filtration, durch Präzipitation mit einem Nicht-Lösungsmittel, gefolgt von Filtration, durch Verdampfung des Lösungsmittels oder, im Falle von wässrigen Lösungen, durch Lyophilisation, wie es zweckdienlich ist, gewonnen.
  • Darüber hinaus sind, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich der Verbindungen der Formel I, der antiresorptiven Wirkstoffe, Knochen-anabolischen Wirkstoffe, Prostaglandin-Agonisten/Antagonisten, Parathormone, Wachstumshormone und Wachstumshormon-Sekretagoga, Hydrate oder Solvate bilden, diese auch innerhalb des Umfangs der Erfindung.
  • Darüber hinaus sind alle erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich der Verbindungen der Formel I, der antiresorptiven Wirkstoffe, Knochen-anabolischen Wirkstoffe, Prostaglandin-Agonisten/Antagonisten, Parathormone, Wachstumshormone und Wachstumshormon-Sekretagoga, innerhalb des Umfangs dieser Erfindung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen sind alle angepasst an die therapeutische Verwendung als Wirkstoffe, die bei einem Vertebraten, z.B. Säugern, und insbesondere Menschen, Knochenbildung stimulieren und Knochenmasse erhöhen bzw. steigern. Da Knochenbildung in enger Beziehung zu der Entwicklung von Osteoporose und Knochen-betreffenden Erkrankungen bzw. Störungen steht, verhüten diese Verbindungen, Prodrugs davon und pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen und der Prodrugs aufgrund ihrer Wirkungen auf Knochen Osteoporose, halten sie auf und/oder bilden sie zurück.
  • Die Nützlichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als medizinische Wirkstoffe bei der Behandlung von Zuständen, die geringe Knochenmasse darstellen (z.B. Osteoporose) bei einem Vertebraten, z.B. Säugern (z.B. Menschen, insbesondere der Frau), wird gezeigt durch die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen in herkömmlichen Assays, einschließlich einem in vivo-Assay, einem Rezeptorbindungsassay, einem cylisches AMP-Assay und einem Bruchheilungsassay (alle von diesen sind nachstehend beschrieben). Der in vivo-Assay (mit zweckdienlichen Modifikationen, die innerhalb der fachlichen Fähigkeiten liegen) kann verwendet werden, um die Aktivität von anderen anabolischen Wirkstoffen, wie z.B. den Prostaglandin-Agonisten dieser Erfindung, zu bestimmen. Das Östrogen-Agonist/Antagonist-Protokoll kann verwendet werden, um die Aktivität von Östrogen-Agonisten/Antagonisten im Speziellen, und auch anderer antiresorptiver Wirkstoffe (mit zweckdienlichen Modifikationen, die innerhalb der Fähigkeiten auf dem Fachgebiet liegen) zu bestimmen. Das Protokoll, betreffend Kombinations- und sequenzielle Behandlung ("combination and sequential treatment pro tocol"), das nachstehend beschrieben ist, ist nützlich zum Zeigen der Nützlichkeit der Kombination der anabolischen Wirkstoffe (z.B. der erfindungsgemäßen Verbindungen) und antiresorptiver Wirkstoffe (z.B. Östrogen-Agonisten/Antagonisten), die hierin beschrieben sind. Derartige Assays stellen Mittel bereit, wobei die Aktivitäten der Verbindungen dieser Erfindung (und der anderen anabolischen Wirkstoffe und antiresorptiven Wirkstoffe, die hierin beschrieben sind) miteinander und mit den Aktivitäten von anderen bekannten Verbindungen verglichen werden können. Die Ergebnisse dieser Vergleiche sind nützlich, um Dosierungslevel bei einem Vertebraten, z.B. Säugern, einschließlich Menschen, für die Behandlung von derartigen Erkrankungen zu bestimmen.
  • In vivo-Assay für anabolische Wirkstoffe
  • Die Aktivität von anabolischen Knochenwirkstoffen ("anabolic bone agents") beim Stimulieren von Knochenbildung und beim Steigern von Knochenmasse kann in intakten männlichen oder weiblichen Ratten, Geschlechtshormon-defizienten männlichen (Orchidektomie) oder weiblichen (Ovariektomie) Ratten getestet werden.
  • Männliche oder weibliche Ratten mit unterschiedlichem Alter (wie z.B. 3 Monate alt) können in der Untersuchung verwendet werden. Die Ratten sind entweder intakt oder kastriert (ovariektomiert oder orchidektomiert) und werden mit Prostaglandin-Agonisten bei verschiedenen Dosen (wie z.B. 1, 3 oder 10 mg/kg/Tag) 30 Tage lang subkutan injiziert oder Sondengefüttert. Bei den kastrierten Ratten wird die Behandlung am nächste Tag nach dem operativen Eingriff begonnen (zum Zweck der Verhütung von Knochenschwund) oder zu der Zeit, bei der Knochenschwund bereits aufgetreten ist (für den Zweck der Wiederherstellung von Knochenmasse). Während der Untersuchung wird allen Ratten freier Zugang zu Wasser und einem pelletierten kommerziellen Futter (Teklad RodentDiet #8064, Harland Teklad, Madison, WI), enthaltend 1,46% Calcium, 0,99% Phosphor und 4,96 IU/g Vitamin D3, gewährt. Allen Ratten werden subcutane Injektionen von 10 mg/kg Calcein an den Tagen 12 und 2 vor der Tötung verabreicht. Die Ratten werden getötet. Die nachstehenden Endpunkte werden bestimmt:
  • Femorale Knochenmineralmessungen: Der rechte Femur jeder Ratte wird bei der Autopsie entfernt und unter Verwendung von Doppelenergie-Röntgen-Absorptiometrie ("dual energy X-Ray absorptiometry") (DXA, QDR 1000/W, Hologic Inc. Waltham, MA), ausgestattet mit "Regional High Resolution Scan"-Software (Hologic Inc., Waltham, MA) gescannt bzw. abgetastet. Die Scanfeldgröße beträgt 5,08 × 1,902 cm, die Auflösung beträgt 0,0254 × 0,0127 cm, und die Scengeschwindigkeit beträgt 7,25 mm/s. Die femoralen Scanbilder bzw. Abtastungsbilder werden analysiert, und die Knochenfläche, der Knochenmineralgehalt (BMC) und die Knochenmineraldichte (BMD) der gesamten Femora (WF), der distalen femoralen Metaphysen (DMF), des femoralen Schafts (FS) und der proximalen Femora (PF) werden bestimmt.
  • Histomorphometrische Untersuchungen am Tibiaknochen:
  • Die rechte Tibia wird bei der Autopsie entfernt, frei von Muskeln dissektiert und in drei Teile geschnitten. Die proximale Tibia und der tibiale Schaft werden in 70%igem Ethanol fi xiert, in abgestuften Konzentrationen von Ethanol dehydriert, in Aceton entfettet, dann in Methylmethacrylat (Eastman Organic Chemicals, Rochester, NY) eingebettet.
  • Frontale Schnitte der proximalen tibialen Metaphysen mit 4 und 10 μm Dicke werden unter Verwendung eines Reichert-Jung Polycut S-Mikrotoms geschnitten. Die 4 μm-Schnitte werden mit Masson-Trichrom-Farbstoff gefärbt, während die 10 μm-Schnitte ungefärbt bleiben. Ein 4 μm- und ein 10 μm-Schnitt von jeder Ratte wird für Spongiosa-Histomorphometrie ("cancellous bone histomorphometry") verwendet.
  • Querschnitte des tibialen Schafts mit 10 μm Dicke werden unter Verwendung eines Reichert-Jung-Polycut S-Mikrotoms geschnitten. Diese Schnitte werden für Corticalis-Histomorphometrie-Untersuchung ("cortical bone histomorphometric analysis") verwendet.
  • Spongiosa-Histomorphometrie: Ein Bioquant OS/2-Histomorphometrie-System (R&M Biometrics, Inc., Nashville, TN) wird für die statischen und dynamischen histomorphometrischen Messungen der sekundären Spongiosa der proximalen tibialen Metaphysen zwischen 1,2 und 3,6 mm distal zu der Wachstumszone-Epiphysenverbindungsstelle ("growth plate-epiphyseal junction") verwendet. Die ersten 1,2 mm der tibialen Metaphysenregion müssen ausgespart werden, um die Messungen auf die sekundäre Spongiosa zu beschränken. Die 4 μm-Sektionen werden verwendet, um Indizes zu bestimmen, die mit Knochenvolumen, Knochenstruktur und Knochenresorption zusammenhängen, wohingegen die 10 μm-Sektionen verwendet werden, um Indizes zu bestimmen, die mit Knochenbildung und Knochenumsatz zusammenhängen.
    • I) Messungen und Berechnungen, die mit trabekulärem Knochenvolumen und -struktur zusammenhängen: (1) Gesamt-Metaphysenfläche (TV, mm2): Metaphysenfläche zwischen 1,2 und 3,6 mm distal zu der Wachstumszone-Epiphysenverbindungsstelle. (2) Trabekuläre Knochenfläche (BV, mm2): Gesamtfläche der Trabekeln innerhalb von TV. (3) Trabekulärer Knochenumfang (BS, mm): die Länge des Gesamtumfangs der Trabekeln. (4) Trabekuläres Knochenvolumen (BV/TV, %): BV/TV × 100. (5) Trabekuläre Anzahl (TBN, #/mm): 1,199/2 × BS/TV. (6) Trabekuläre Knochendicke (TBT, μm): (2000/1,199) × (BV/BS). (7) Trabekuläre Knochenseparation (TBS, μm): (2000 × 1,199) × (TV-BV).
    • II) Messungen und Berechnungen, die mit Knochenresorption zusammenhängen: (1) Osteoclastenzahl (OCN, #): Gesamtzahl an Osteoclasten innerhalb der gesamten Metaphysenfläche. (2) Osteoclastumfang (OCP, mm): Länge des trabekulären Umfangs, der von Osteoclast bedeckt ist. (3) Osteoclastenanzahl/mm (OCN/mm, #/mm): OCN/BS. (4) Prozentualer Anteil von Osteoclast am Umfang ("Percent osteoclast perimeter (%OCP, %): OCP/BS × 100.
    • (III) Messungen und Berechnungen Knochenbildung- und Umsatzzusammenhänge: (1) Einzel-Calcein-markierter Umfang (SLS, mm): Gesamtlänge des trabekulären Umfangs, markiert mit einer Calcein-Markierung. (2) Doppel-Calcein-markierter Umfang (DLS, mm): Gesamtlänge des trabekulären Umfangs, markiert mit zwei Calcein-Markierungen. (3) Zwischenmarkierungsabstand (Inter-labeled width") (ILW, μm): durchschnittliche Distanz zwischen zwei Calcein-Markierungen. (4) Prozentualer Anteil des mineralisierenden Umfangs ("Percent mine ralizing perimeter (PMS, %): (SLS/2 + DLS)/BS × 100. (5) Mineralappositionsrate (MAR, μm/Tag): ILW-Markierungsintervall. (6) Knochenbildungsrate/Bezugsoberfläche ("bone formation rate/surface ref.") (BFR/BS, μm2/d/μm): (SLS/2 + DLS) × MAR/BS. (7) Knochenumsatzrate (BTR, %/Jahr): (SLS + DLS) × MAR/BV × 100.
  • Corticalis-Histomorphometrie: Ein Bioquant OS/2-Histomorphometrie-System (R&M Biometrics, Inc., Nashville, TN) wird für die statischen und dynamischen Histomorphometrie-Messungen an Tibiaschaft-Corticalis verwendet. Gesamtgewebefläche, Markhöhlenfläche, periostaler Umfang, endocorticaler Umfang, einzeln markierter Umfang, doppelt markierter Umfang und Zwischenmarkierungsabstand werden sowohl auf der periostalen als auch auf der endocorticalen Oberfläche gemessen, und Corticalisfläche (Gesamtgewebefläche – Markhöhlenfläche), prozentualer Anteil der Corticalisfläche (corticale Fläche/Gesamtgewebefläche × 100), prozentualer Anteil der Markfläche (Markhöhlenfläche/Gesamtgewebefläche × 100), periostaler und endocorticaler prozentualer Anteil des markierten Umfangs [(einzeln markierter Umfang/2 + doppelt markierter Umfang)/Gesamtumfang × 100], Mineralappositionsrate (Zwischenmarkierungsabstand/Intervalle) und Knochenbildungsrate [Mineralappositionsrate × [(einzeln markierter Umfang/2 + doppelt markierter Umfang)/Gesamtumfang] werden berechnet.
  • Statistiken
  • Statistiken können unter Verwendung von StatView4.0-Paketen (Abacus Concepts, Inc., Berkeley, CA) berechnet werden. Der Varianzanalyse-(ANOVA)-Test, gefolgt von Fisher-PLSD (Stat View, Abacus Concepts Inc., 1918 Bonita Ave, Berkeley, CA 94704-1014), werden verwendet, um die Unterschiede zwischen Gruppen zu vergleichen.
  • Bestimmung von cAMP-Erhöhung in 293-S-Zelllinien, die rekombinante humane EP2- und EP4-Rezeptoren stabil überexprimieren.
  • cDNAs, die das vollständige offene Leseraster der humanen EP2- und EP4-Rezeptoren wiedergeben, werden durch reverse Transkriptase-Polymerasekettenreaktion unter Verwendung von Oligonucleotid-Primern, die auf publizierten Sequenzen (1, 2) beruhen, und RNA aus primären humanen Nierenzellen (EP2) oder primären humanen Lungenzellen (EP4) als Matrizen erzeugt. Die cDNAs werden in die Mehrfachklonierungsstelle von pcDNA3 (Invitrogen Corporation, 3985B Sorrento Valley Blvd., San Diego, CA 92121) kloniert und verwendet, um humane embryonale 293-S-Nierenzellen über Calciumphosphat-Copräzipitation zu transfizieren. G418-resistente Kolonien werden expandiert und auf spezifische [3H]PGE2-Bindung getestet. Transfektanden, die hohe Level an spezifischer [3H]PGE2-Bindung zeigen, werden weiterhin durch Scatchard-Analyse charakterisiert, um Bmax und Kds für PGE2 zu bestimmen. Die für das Verbindungsscreening ausgewählten Linien haben näherungsweise 338.400 Rezeptoren pro Zelle und ein Kd = 12 nM für PGE2 (EP2) und näherungsweise 256.400 Rezeptoren pro Zelle und ein Kd = 2,9 nM für PGE2 (EP4). Die konstitutive Expression beider Rezeptoren in den Eltern-293-S-Zellen ist vernachlässigbar. Die Zellen werden in RPMI gehalten, das mit fötalem Rinderserum (10% Endkonzentration) und G418 (700 ug/ml Endkonzentration) supplementiert ist.
  • cAMP-Reaktionen bei den 293-S/EP2- und 293-S/EP4-Linien werden durch Ablösen von Zellen aus Kulturkolben in 1 ml Ca++- und Mg++-defizientem PBS über kräftiges Klopfen, Zugeben von Serum-freiem RPMI bis zu einer Endkonzentration von 1 × 106 Zellen/ml und Zugeben von 3-Isobutyl-1-methylxanthin (IBMX) bis zu einer Endkonzentration von 1 mM bestimmt. Ein Milliliter der Zellsuspension wird sofort in eine individuelle 2 ml-Schraubverschluss-Mikrozentrifuge aliquotiert und 10 Minuten lang inkubiert, nicht abgedeckt, bei 37°C, 5% CO2, 95% relativer Luftfeuchte. Die zu testende Verbindung wird in 1:100-Verdünnungen zu den Zellen zugegeben, so dass die endgültigen DMSO- oder Ethanol-Konzentrationen 1% betragen. Sofort nach dem Zugeben der Verbindung werden die Röhrchen verschlossen, durch zweimaliges Umdrehen gemischt und 12 Minuten lang bei 37°C inkubiert. Die Proben werden dann durch Inkubation bei 100°C für 10 Minuten lysiert und sofort 5 Minuten lang auf Eis gekühlt. Zelldebris wird durch Zentrifugation bei 1000 × g für 5 Minuten pelletiert, und die geklärten Lysate werden in frische Röhrchen überführt. Die cAMP-Konzentrationen werden unter Verwendung eines im Handel erhältlichen cAMP-Radioimmunoassay-Kits mit der Bezeichnung RIA (NEK-033, DuPont/NEN Research Products, 549 Albany St., Boston, MA 02118) bestimmt, nachdem die geklärten Lysate 1:10 in cAMP-RIA-Assaypuffer (im Kit enthalten) verdünnt wurden. Typischerweise behandelt man Zellen mit 6-8 Konzentrationen der zu testenden Verbindung in 1 log-Schritten. Die EC50-Berechnungen werden auf einem Rechner durchgeführt, wobei lineare Regressionsanalyse an dem linearen Anteil der Dosis-Reaktions-Kurven angewendet wird.
  • Referenzen
    • 1. Regan, J.W. Bailey, T.J. Pepperl, D.J. Pierce, K.L. Bogardus, A.M. Donello, J.E. Fairbairn, C.E. Kedzie, K.M. Woodward, D.F. und Gil, D.W., 1994, Cloning of a Novel Human Prostaglandin Receptor with Characteristics of the Pharmaclogically Defined EP2 Subtype. Mol. Pharmacology 46: 213-220.
    • 2. Bastien, L., Sawyer, N., Grygorczyk, R., Metters, K. und Adam, M., 1994, Cloning, Functional Expression, and Characterization of the Human Prostaglandin E2 Receptor EP2 Subtype. J. Biol. Chem. Bd. 269, 16: 11873-11877.
  • Assay auf Bindung von Prostaglandin-E2-Rezeptoren
  • Membranherstellung: Alle Handlungen werden bei 4°C ausgeführt. Transfizierte Zellen, die Prostaglandin-E2-Typ 1-Rezeptoren (EP1), Typ 2-(EP2), Typ 3-(EP3) oder Typ 4-(EP4)Rezeptoren exprimieren, werden geerntet und zu 2 Millionen Zellen pro ml in Puffer A [50 mM Tris-HCl (pH 7,4), 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 1 mM Pefabloc-Peptid (Boehringer Mannheim Corp., Indianapolis, IN), 10 uM Phosporamidonpeptid, (Sigma, St. Louis, MO), 1 uM Pepstatin A-Peptid, (Sigma, St. Louis, MO), 10 uM Elastatinalpeptid, (Sigma, St. Louis, MO), 100 uM Antipainpeptid (Sigma, St. Louis, MO)] suspendiert. Die Zellen werden durch Ultra schallbehandlung mit einem Branson Sonifier (Modell #250, Branson Ultrasonics Corporation, Danbury, CT) in 2 Fünfzehn-Sekunden-Zyklen lysiert. Unlysierte Zellen und Debris werden durch Zentrifugation bei 100 × g für 10 Minuten entfernt. Die Membranen werden dann durch Zentrifugation bei 45.000 × g für 30 Minuten geerntet. Pelletierte Membranen werden zu 3-10 mg Protein pro ml resuspendiert, wobei die Proteinkonzentration nach der Bradford-Methode [Bradford, M., Anal. Biochem., 72, 248 (1976)] bestimmt wird. Resuspendierte Membranen werden dann bei –80°C bis zur Verwendung gelagert.
  • Bindungsassay: Gefrorene Membranen, wie obenstehend hergestellt, werden aufgetaut und auf 1 mg Protein pro ml in Puffer A, oben, verdünnt. Ein Volumen der Membranherstellung wird mit 0,05 Volumen Testverbindung oder Puffer und einem Volumen 3 nM 3H-Prostaglandin E2 (#TRK 431, Amersham, Arlington Heights, IL) in Puffer A kombiniert. Das Gemisch (205 μl Gesamtvolumen) wird 1 Stunde lang bei 25°C inkubiert. Die Membranen werden dann durch Filtration über Glasfaserfilter vom Typ GF/C (#1205-401, Wallac, Gaithersburg, MD) unter Verwendung eines Tomtec-Ernters (Modell Mach II/96, Tomtec, Orange, CT) gewonnen. Die Membranen mit gebundenem 3H-Prostaglandin E2 werden von dem Filter zurückgehalten, wohingegen der Puffer und nicht-gebundenes 3H-Prostaglandin E2 durch den Filter in den Abfall gelangen. Jede Probe wird dann 3 Mal mit 3 ml [50 mM Tris-HCl (pH 7,4), 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA] gewaschen. Die Filter werden dann durch Erhitzung in einem Mikrowellenofen getrocknet. Um die an die Membranen gebundene Menge an 3H-Prostaglandin zu bestimmen, werden die getrockneten Filter in Plastikbeutel mit Szintillationsflüssigkeit gegeben und in einem LKB 1205 Betaplate-Lesegerät (Wallac, Gaithersburg, MD) ausgezählt bzw. gemessen. IC50-Werte werden dann aus der Konzentration der Testverbindung berechnet, die erforderlich ist, um 50% des spezifisch gebundenen 3H-Prostaglandin E2 zu verdrängen.
  • Der Volllängen-EP1-Rezeptor wird hergestellt, wie es offenbart ist in Funk et al., Journal of Biological Chemistry, 1993, 268, 26767-26772. Der Volllängen EP2-Rezeptor wird hergestellt, wie es offenbart ist in Regan et al., Molecular Pharmacology, 1994, 46, 213-220. Der Volllängen-EP3-Rezeptor wird hergestellt, wie es offenbart ist in Regan et al., British Journal of Pharmacology, 1994, 112, 377-385. Der Volllängen-EP4-Rezeptor wird hergestellt, wie es offenbart ist in Bastien, Journal of Biological Chemistry, 1994, 269, 11873-11877. Diese Volllängen-Rezeptoren werden verwendet, um 293S-Zellen herzustellen, die die EP1-, EP2-, EP3- und EP4-Rezeptoren exprimieren.
  • 293S-Zellen, die entweder die Human-EP1-, -EP2-, -EP3- oder -EP4-Prostaglandin-E2-Rezeptoren exprimieren, werden gemäß Verfahren erzeugt, die Fachleuten auf dem Gebiet bekannt sind. Typischerweise werden PCR (Polymerasekettenreaktion)-Primer, die den 5- und 3-Enden der publizierten Volllängen-Rezeptoren entsprechen, gemäß den obenstehend offenbarten, gut bekannten Verfahren hergestellt und werden in einer RT-PCR-Reaktion verwendet, wobei die Gesamt-RNA aus humaner Niere (für EP1), humaner Lunge (für EP2), humaner Lun ge (für EP3) oder humanen Lymphozyten (für EP4) als eine Quelle verwendet wird. Die PCR-Produkte werden dann mittels der TA-Überhang-Methode in pCR2.1 (Invitrogen, Carlsbad, CA) kloniert, und die Identität des klonierten Rezeptors wird durch DNA-Sequenzierung bestätigt.
  • 293S-Zellen (Mayo, Dept. of Biochemistry, Northwestern Univ.) werden mit dem klonierten Rezeptor in pcDNA3 durch Elektroporation transfiziert. Stabile Zelllinien, die den Rezeptor exprimieren, werden nach Selektion transfizierter Zellen mit G418 etabliert.
  • Klonale Zelllinien, die die maximale Anzahl von Rezeptoren exprimieren, werden nach einem Gesamtzell-3H-PGE2-Bindungsassay unter Verwendung von nicht-markiertem PGE2 als einem Kompetitor ausgewählt.
  • BRUCHHEILUNGSASSAYS
  • ASSAY AUF WIRKUNGEN AUF DIE BRUCHHEILUNG NACH SYSTEMISCHER VERABREICHUNG
  • Bruchtechnik: Sprague-Dawley-Ratten mit einem Alter von 3 Monaten werden mit Ketamin anästhesiert. Eine Inzision von 1 cm wird an der anteromedialen Seite des proximalen Teils der rechten Tibia oder des rechten Femur hergestellt. Das Folgende beschreibt die tibiale Operationstechnik. Die Inzision wird bis auf den Knochen durchgeführt, und ein 1 mm-Loch wird 4 mm proximal zu der distalen Seite der Tuberositas tibiae 2 mm medial zu der anterioren Kante gebohrt. Eine intramedulläre Nagelung wird mit einem 0,8 mm-Edelstahlrohr (maximale Belastung 36,3 N, maximale Steifigkeit 61,8 N/mm, getestet unter den gleichen Bedingungen wie die Knochen, durchgeführt. Es wird kein Ausräumen des medullären Kanals durchgeführt. Ein standardisierter geschlossener Bruch wird 2 mm über der tibiofibulären Verbindungsstelle durch Drei-Punkt-Biegung unter Verwendung speziell konstruierter justierbarer Pinzetten mit stumpfen Backen durchgeführt. Um den Schaden an Weichteilen zu minimieren, wird darauf geachtet, den Bruch nicht zu verschieben. Die Haut wird mit nicht-geflochtenen Nylon-Nahtmaterialien verschlossen. Die Operation wird unter sterilen Bedingungen durchgeführt. Röntgenaufnahmen aller Brüche werden unmittelbar nach der Nagelung aufgenommen, und Ratten mit Brüchen außerhalb des spezifizierten Diaphysenbereichs oder mit verschobenen bzw. versetzten Nägeln werden ausgeschlossen. Die verbleibenden Tiere werden auf zufällige Weise in die folgenden Gruppen mit 10–12 Tieren pro jeder Subgruppe pro Zeitpunkt zum Testen der Bruchheilung aufgeteilt. Die erste Gruppe erhält täglich Sondenfütterung von Vehikel (Wasser: 100% Ethanol = 95:5) mit 1 ml/Ratte, wohingegen die anderen tägliche Sondenfütterung von 0,01 bis 100 mg/kg/Tag der zu testenden Verbindung (1 ml/Ratte) für 10, 20, 40 und 80 Tage erhalten.
  • Bei 10, 20, 40 und 80 Tagen werden 10-12 Ratten aus jeder Gruppe mit Ketamin anästhesiert und durch Ausblutung getötet. Beide Tibiofibularknochen werden durch Dissektion entfernt, und alle Weichteile werden abgestreift. Knochen von 5-6 Ratten für jede Gruppe werden in 70%igem Ethanol für histologische Untersuchungen gelagert, und Knochen von anderen 5-6 Ratten für jede Gruppe werden in gepufferter Ringerlösung (+4°C, pH 7,4) für Röntgenaufnahmen und biomechanische Tests aufbewahrt, welche durchgeführt werden.
  • Histologische Untersuchung: Die Verfahren für die histologische Untersuchung von gebrochenen Knochen sind vor kurzem von Mosekilde und Bak (The Effects of Growth Hormone an Fracture Healing in Rats: A Histological Description. Bone, 14: 19-27, 1993) veröffentlicht worden. Kurz gesagt wird die Bruchstelle auf jeder Seite 8 mm neben der Bruchlinie abgesägt, nicht-decalcifiziert in Methylmethacrylat eingebettet, und frontale Schnitte werden auf einem Reichert-Jung-Polycut-Mikrotom in einer dicke von 8 μm geschnitten. Masson-Trichrome-gefärbte mittelfrontale Schnitte ("mid-frontal sections") (einschließlich sowohl Tibia als auch Fibula) werden für die Visualisierung der Zell- und Gewebereaktion auf die Bruchheilung mit und ohne Behandlung verwendet. Sirius-Rot-gefärbte Schnitte werden verwendet, um die Charakteristika der Kallusstruktur zu zeigen und um zwischen Geflechtknochen und Lamellenknochen an der Bruchstelle zu differenzieren. Die folgenden Messungen werden durchgeführt: (1) Bruchspalt – gemessen als der kürzeste Abstand zwischen den Cortica-Enden im Bruch, (2) Kalluslänge und Kallusdurchmesser, (3) gesamte Knochenvolumenfläche von Kallus, (4) Knochengewebe pro Gewebefläche innerhalb der Kallusfläche, (5) fibröses Bindegewebe ("fibrous tissue") im Kallus, und (6) Knorpelfläche im Kallus.
  • Biomechanische Untersuchung: Die Verfahren zur biomechanischen Untersuchung sind vor kurzem veröffentlicht worden von Bak und Andreassen (The Effects of Aging an Fracture Healing in Rats. Calcif Tissue Int 45: 292-297, 1989). Kurz gesagt werden Röntgenaufnahmen aller Brüche vor dem biomechanischen Test gemacht. Die mechanischen Eigenschaften der heilenden Brüche werden durch eine zerstörende Drei- oder Vier-Punkt-Biegungs-Verfahrensweise untersucht. Maximale Belastung, Steifigkeit, Energie bei maximaler Belastung, Deflexion bei maximaler Belastung und maximale Spannung werden bestimmt.
  • ASSAY AUF WIRKUNGEN AUF DIE BRUCHHEILUNG NACH LOKALER VERABREICHUNG
  • Bruchtechnik: Weibliche oder männliche Beagle-Hunde mit einem Alter von näherungsweise 2 Jahren werden unter Anästhesie in der Untersuchung verwendet. Transverse radiale Frakturen bzw. Brüche werden durch langsame kontinuierliche Belastung in einer Drei-Punkt-Biegung hergestellt, wie es beschrieben ist von Lenehan et al. (Lenehan, T.M.; Balligand, M; Nunamaker, D.M.; Wood, F.E.: Effects of EHDP an Fracture Healing in Dogs. J Orthop Res 3: 499-507; 1985). Der Draht wird durch die Bruchstelle gezogen, um vollständige anatomische Spaltung des Bruchs sicherzustellen. Danach wird die lokale Abgabe von Prostaglandin-Agonisten an die Bruchstelle durch langsame Freisetzung von Verbindungen, die von Pellets für langsame Freisetzung abgegeben werden, oder durch Verabreichung der Verbindungen in einer geeigneten Formulierung, wie z.B. einer Paste, einem Gel, einer Lösung oder einer Suspension, für 10, 15 oder 20 Wochen erreicht.
  • Histologische Untersuchung: Die Verfahren zur histologischen Untersuchung von gebrochenen Knochen sind vor kurzem veröffentlicht worden von Peter et al. (Peter, C.P.; Cook, W.O.; Nunamaker, D.M.; Provost, M.T.; Seedor, J.G.; Rodan, G.A. Effects of alendronate an fracture healing and bone remodeling in dogs. J. Orthop. Res. 14: 74-70, 1996) und von Mosekilde und Bak (The Effects of Growth Hormone an Fracture Healing in Rats: A Histological Description. Bone, 14: 19-27, 1993). Kurz gesagt wird nach der Tötung die Bruchstelle 3 cm beiderseits der Bruchlinie abgesägt, nicht-decalcifiziert in Methylmethacrylat eingebettet und auf einem Reichert-Jung-Polycut-Mikrotom in 8 um Dicke geschnitten. Masson-Trichrome-gefärbte frontale Schnitte (einschließlich sowohl Tibia als auch Fibula) werden für die Visualisierung der Zell- und Gewebereaktion auf die Bruchheilung mit und ohne Behandlung verwendet. Sirius-Rot-gefärbte Schnitte werden verwendet, um die Charakteristika der Kallusstruktur zu zeigen und um zwischen Geflechtknochen und Lamellenknochen an der Bruchstelle zu differenzieren. Die folgenden Messungen werden durchgeführt: (1) Bruchspalt – gemessen als der kürzeste Abstand zwischen den Cortica-Enden im Bruch, (2) Kalluslänge und Kallusdurchmesser, (3) gesamte Knochenvolumenfläche von Kallus, (4) Knochengewebe pro Gewebefläche innerhalb der Kallusfläche, (5) fibröses Bindegewebe ("fibrous tissue") im Kallus, und (6) Knorpelfläche im Kallus.
  • Biomechanische Untersuchung: Die Verfahren zur biomechanischen Untersuchung sind vor kurzem veröffentlicht worden von Bak und Andreassen (The Effects of Aging an Fracture Healing in Rats. Calcif Tissue Int 45: 292-297, 1989) und Peter et al. (Peter, C.P.; Cook, W.O.; Nunamaker, D.M.; Provost, M.T.; Seedor, J.G.; Rodan, G.A. Effects of Alendronate On Fracture Healing And Bone Remodeling in Dogs. J. Orthop. Res. 14: 74-70, 1996). Kurz gesagt werden Röntgenaufnahmen aller Brüche vor dem biomechanischen Test gemacht. Die mechanischen Eigenschaften der heilenden Brüche werden durch eine zerstörende Drei- oder Vier-Punkt-Biegungs-Verfahrensweise untersucht. Maximale Belastung, Steifigkeit, Energie bei maximaler Belastung, Deflexion bei maximaler Belastung und maximale Spannung werden bestimmt.
  • ÖSTROGEN-AGONIST/ANTAGONIST-PROTOKOLL
  • Östrogen-Agonist/Antagonisten sind eine Klasse von Verbindungen, die Knochenumsatz hemmen und Östrogenmangel-induzierten Knochenschwund verhindern. Das Knochenschwund-Modell mit ovariektomierten Ratten ("ovariectomized rat bone loss model") ist weithin als ein Modell für postmenopausalen Knochenschwund verwendet worden. Unter Verwendung dieses Modells kann man die Wirksamkeit der Östrogen-Agonist/Antagonist-Verbindungen bei der Verhinderung von Knochenschwund und der Hemmung von Knochenresorption untersuchen.
  • Weibliche Sprague-Dawley-Ratten (Charles River, Wilmington, MA) mit unterschiedlichem Alter (z.B. 5 Monate alt) werden in diesen Untersuchungen verwendet. Die Ratten werden einzeln in Käfigen mit einer Größe von 20 cm × 32 cm × 20 cm während der Untersu chungszeitdauer gehalten. Allen Ratten wird freier Zugang zu Wasser und einem pelletierten kommerziellen Futter (Agway ProLab 3000, Agway County Food, Inc., Syracuse, NY), enthaltend 0,97% Calcium, 0,85% Phosphor und 1,05 IU/g Vitamin D3, gewährt.
  • Eine Gruppe von Ratten (8-10) wird scheinoperiert und p.o. mit Vehikel (10% Ethanol und 90% Kochsalzlösung, 1 ml/Tag) behandelt, wohingegen die verbleibenden Ratten beidseitig ovariektomiert (OVX) und entweder mit Vehikel (p.o.), 17β-Östradiol (Sigma, E-8876, E2, 30 μg/kg, tägliche subkutane Injektion) oder Östrogen-Agonist/Antagonist (wie z.B. Droloxifen bei 5, 10 oder 20 mg/kg, täglich p.o.) für eine gewisse Zeitdauer (wie z.B. 4 Wochen) behandelt werden. Allen Ratten werden subcutane Injektionen von 10 mg/kg Calcein (fluorchromer Knochenmarker) 12 und 2 Tage bevor sie getötet werden verabreicht, um die dynamischen Änderungen im Knochengewebe zu untersuchen. Nach 4 Wochen der Behandlung werden die Ratten getötet und autopsiert. Die nachstehenden Endpunkte werden bestimmt:
    Körpergewichtszunahme: Körpergewicht bei der Autopsie minus Körpergewicht bei der Operation.
  • Uterusgewicht und -histologie: Der Uterus jeder Ratte wird während der Autopsie entfernt und sofort gewogen. Danach wird der Uterus für histologische Messungen, wie z.B. Uterusgewebefläche im Querschnitt ("uterine cross-sectional tissue area"), Stromadicke und luminale Epitheldicke.
  • Gesamtserumcholesterin: Blut wird durch Herzpunktion erhalten und bei 4°C koagulieren gelassen, dann bei 2000 g 10 min lang zentrifugiert. Serumproben werden unter Verwendung eines colorimetrischen Hochleistungs-Cholesterin-Assays (Boehringer Mannheim Biochemicals, Indianapolis, IN) auf Gesamtserumcholesterin untersucht.
  • Femorale Knochenmineralmessungen: Der rechte Femur jeder Ratte wird bei der Autopsie entfernt und unter Verwendung von Doppelenergie-Röntgen-Absorptiometrie ("dual energy X-ray absorptiometry") (DEXA, QDR 1000/W, Hologic Inc., Waltham, MA), ausgestattet mit "Regional High Resolution Scan"-Software (Hologic Inc., Waltham, MA) gescannt bzw. abgetastet. Die Scanfeldgröße beträgt 5,08 × 1,902 cm, die Auflösung beträgt 0,0254 × 0,0127 cm, und die Scangeschwindigkeit beträgt 7,25 mm/Sekunde. Die femoralen Scanbilder bzw. Abtastungsbilder werden analysiert, und die Knochenfläche, der Knochenmineralgehalt (BMC) und die Knochenmineraldichte (BMD) der gesamten Femora (WF), der distalen femoralen Metaphysen (DMF), des femoralen Schafts (FS) und der proximalen Femora (PF) werden bestimmt.
  • Histomorphometrische Untersuchungen der proximalen tibialen Metaphysenspongiosa:
  • Analysen: Die rechte Tibia wird bei der Autopsie entfernt, frei von Muskel dissektiert und in drei Teile geschnitten. Die proximale Tibia wird in 70%igem Ethanol fixiert, in abstuften Konzentrationen von Ethanol dehydriert, in Aceton entfettet, dann in Methylmethacrylat (Eastman Organic Chemicals, Rochester, NY) eingebettet. Frontale Sektionen der proximalen Tibiametaphysen mit 4 und 10 μm Dicke werden unter Verwendung eines Reichert-Jung-Polycut-S- Mikrotoms geschnitten. Ein 4 μm- und ein 10 μm-Schnitt von jeder Ratte wird für die Spongiosa-Histomorphometrie verwendet. Die 4 μm-Schnitte werden mit modifiziertem Masson-Trichrom-Farbstoff gefärbt, wohingegen die 10 μm-Schnitte ungefärbt bleiben.
  • Ein Bioquant OS/2-Histomorphometrie-System (R&M Biometrics, Inc., Nashville, TN) wird für die statischen und dynamischen histomorphometrischen Messungen der sekundären Spongiosa der proximalen Tibiametaphysen zwischen 1,2 und 3,6 mm distal zu der Wachstumszone-Epiphysenverbindungsstelle verwendet. Die ersten 1,2 mm der Tibiametaphysenregion werden ausgespart, um die Messungen auf die sekundäre Spongiosa zu beschränken. Die 4 μm-Schnitte werden verwendet, um Indizes zu bestimmen, die mit Knochenvolumen, Knochenstruktur und Knochenresorption zusammenhängen, wohingegen die 10 μm-Schnitte verwendet werden, um Indices zu bestimmen, die mit Knochenbildung und Knochenumsatz zusammenhängen.
  • I. Messungen und Berechnungen, die mit trabekulärem Knochenvolumen und -struktur zusammenhängen:
    • 1. Gesamtmetaphysenfläche (TV, mm2): Metaphysenfläche zwischen 1,2 und 3,6 mm distal zu der Wachstumszone-Epiphysenverbindungsstelle.
    • 2. Trabekuläre Knochenfläche (BV, mm2): Gesamtfläche der Trabekeln innerhalb von TV.
    • 3. Trabekulärer Knochenumfang (BS, mm): die Länge des Gesamtumfangs der Trabekeln.
    • 4. Trabekuläres Knochenvolumen (BV/TV, %): BV/TV × 100.
    • 5. Trabekuläre Knochenanzahl (TBN, #/mm): 1,199/2 × BS/TV.
    • 6. Trabekuläre Knochendicke (TBT, μm): (2000/1,199) × (BV/BS).
    • 7. Trabekuläre Knochenseparation (TBS, μm): (2000 × 1,199) × (TV-BV).
  • II) Messungen und Berechnungen, die mit Knochenresorption zusammenhängen:
    • 1. Osteoclastenzahl (OCN, #): Gesamtzahl an Osteoclasten innerhalb der gesamten Metaphysenfläche.
    • 2. Osteoclastumfang (OCP, mm): Länge des trabekulären Umfangs, der von Osteoclast bedeckt ist.
    • 3. Osteoclastenanzahl/mm (OCN/mm, #/mm): OCN/BS.
    • 4. Prozentualer Anteil von Osteoclast am Umfang ("Percent osteoclast perimeter (%OCP, %): OCP/BS × 100.
  • (III) Messungen und Berechnungen Knochenbildung- und Umsatzzusammenhänge:
    • 1. Einzel-Calcein-markierter Umfang (SLS, mm): Gesamtlänge des trabekulären Umfangs, markiert mit einer Calcein-Markierung.
    • 2. Doppel-Calcein-markierter Umfang (DLS, mm): Gesamtlänge des trabekulären Umfangs, markiert mit zwei Calcein-Markierungen.
    • 3. Zwischenmarkierungsabstand („Inter-labeled width") (ILW, μm): durchschnittliche Distanz zwischen zwei Calcein-Markierungen.
    • 4. Prozentualer Anteil des mineralisierenden Umfangs ("Percent mineralizing perimeter (PMS, %): (SLS/2 + DLS)/BS × 100.
    • 5. Mineralappositionsrate (MAR, μm/Tag): ILW-Markierungsintervall.
    • 6. Knochenbildungsrate/Bezugsoberfläche ("bone formation rate/surface ref.") (BFR/BS, μm2/d/μm): (SLS/2 + DLS) × MAR/BS.
    • 7. Knochenumsatzrate (BTR, %/Jahr): (SLS/2 + DLS) × MAR/BV × 100.
  • Statistiken
  • Statistiken können unter Verwendung von StatView4.0-Paketen (Abacus Concepts, Inc., Berkeley, CA) berechnet werden. Der Varianzanalyse-(ANOVA)-Test, gefolgt von Fisher-PLSD (Stat View, Abacus Concepts Inc., 1918 Bonita Ave, Berkeley, CA 94704-1014), werden verwendet, um die Unterschiede zwischen Gruppen zu vergleichen.
  • PROTOKOLL FÜR KOMBINATIONS- UND SEQUENZIELLE BEHANDLUNG
  • Die nachstehenden Protokolle können natürlich von Fachleuten auf dem Gebiet variiert werden. Beispielsweise können intakte männliche oder weibliche Ratten, Sexualhormon-defiziente männliche (Orchidektomie) oder weibliche (Ovariektomie) Ratten verwendet werden. Zusätzlich können männliche oder weibliche Ratten mit verschiedenen Altern (wie z.B. 12 Monate alt) in den Untersuchungen verwendet werden. Die Ratten können entweder intakt oder kastriert (ovariektomiert oder orchidektomiert) sein, und ihnen können anabolische Wirkstoffe, wie z.B. die erfindungsgemäßen Verbindungen, bei verschiedenen Dosen (wie z.B. 1, 3 oder 6 mg/kg/Tag) für ein bestimmte Zeitdauer (wie z.B. zwei Wochen bis zwei Monate), und gefolgt von der Verabreichung eines antiresorptiven Wirkstoffs, wie z.B. Droloxifen, bei verschiedenen Dosen (wie z.B. 1, 5, 10 mg/kg/Tag) für eine bestimmte Zeitdauer (wie z.B. zwei Wochen bis zwei Monate), oder eine Kombinationsbehandlung mit sowohl anabolischem Wirkstoff als auch antiresorptivem Wirkstoff bei verschiedenen Dosen für eine bestimmte Zeitdauer (wie z.B. zwei Wochen bis zwei Monate), verabreicht werden. Bei den kastrierten Ratten kann die Behandlung am nächste Tag nach der Operation (zum Zweck der Verhütung von Knochenschwund) oder zu der Zeit begonnen werden, bei der Knochenschwund bereits aufgetreten ist (zum Zweck der Wiederherstellung von Knochenmasse).
  • Die Ratten werden unter Ketamin-Anästhesie getötet. Die folgenden Endpunkte werden bestimmt:
    Femorale Knochenmineralmessungen werden durchgeführt, wie es obenstehend im Ostrogen-Agonist/Antagonist-Protokoll beschrieben ist.
  • Lendenwirbel-Knochenmineralmessungen: Doppelenergie-Röntgen-Absorptiometrie (QDR 1000/W, Hologic Inc., Waltham, MA), ausgestattet mit einer "Regional High Resolution Scan"-Software (Hologic Inc., Waltham, MA), wird verwendet, um die Knochenfläche, den Knochenmineralgehalt (BMC) und die Knochenmineraldichte (BMD) der gesamten Lenden wirbelsäule und von jedem der sechs Lendenwirbel (LV1-6) bei den anästhesierten Ratten zu bestimmen. Die Ratten werden durch Injektion (i.p.) von 1 ml/kg eines Gemisches aus Ketamin/Rompun (im Verhältnis von 4 zu 3) anästhesiert und dann auf einer Ratten-Plattform platziert. Das in der Größe eingestellte ("sized") Scan- bzw. Abtastungsfeld beträgt 6 × 1,9 cm, die Auflösung beträgt 0,0254 × 0,0127 cm und die Scan- bzw. Abtastungsgeschwindigkeit beträgt 7,25 mm/s. Die Abbildung des gesamten Lendenwirbelsäulen-Scans wird erhalten und untersucht. Knochenfläche (BA) und Knochenmineralgehalt (BMC) werden bestimmt, und die Knochenmineraldichte wird für die gesamte Lendenwirbelsäule und jeden der sechs Lendenwirbel (LV1-6) berechnet (MBC geteilt durch BA).
  • Histomorphometrische Untersuchungen der proximalen tibialen Metaphysenspongiosa werden durchgeführt, wie es obenstehend im Östrogen-Agonist/Antagonist-Protokoll beschrieben ist. Die Messungen und Berechnungen, die mit trabekulärem Knochenvolumen und -struktur zusammenhängen, werden durchgeführt, wie es obenstehend im Östrogen-Agonist/Antatgonist-Protokoll beschrieben ist. Weiterhin werden Messungen und Berechnungen, die mit Knochenresorption zusammenhängen, auch durchgeführt, wie es obenstehend im Östrogen-Agonist/Antagonist-Protokoll beschrieben ist. Ferner werden noch Messungen und Berechnungen, die mit Knochenbildung und -umsatz zusammenhängen, durchgeführt, wie es obenstehend im Östrogen-Agonist/Antagonist-Protokoll beschrieben ist. Weiterhin noch werden die erhaltenen Daten unter Verwendung der obenstehend im Östrogen-Agonist/Antagonist-Protokoll beschriebenen Manipulationen analysiert.
  • Nierenregenerations-Assay
  • Die Rolle eines Prostaglandin-Agonisten bei der Nierenregeneration wird untersucht durch die Fähigkeit von Prostaglandin E2 (PGE2) oder eines Prostaglandin-Agonisten, die Expression von knochenmorphogenetischem Protein 7 (BMP-7) in Wildtyp-293S-Zellen und in mit EP2 transfizierten 293S-Zellen zu induzieren.
  • Methoden: 293S- und EP2 293S-Zellen werden in Dulbeccos modifiziertem Egale-Medium (DMEM, Gibco, BRL; Gaithersburg, MD) kultiviert. Einen Tag vor der Behandlung mit PGE2 oder einem Prostaglandin-Agonisten werden die Zellen bei einer Dichte von 1,5 × 106 Zellen/10 cm-Schale ausplattiert. Im Allgemeinen wird die Zell-Monolayer etwa 16 bis 24 Stunden später einmal mit OptiMEM (Gibco, BRL; Gaithersburg, MD) gewaschen, gefolgt von der Zugabe von 10 ml OptiMEM/Schale in Gegenwart oder Abwesenheit von Vehikel (DMSO), PGE2 (10–6 M) oder eines Prostaglandin-Agonisten (10–6 M). Die Zellen werden geerntet, und RNA wird bei 8, 16 und 24 Stunden extrahiert. Northern Blot-Untersuchung der Gesamt-RNA (20 mg/Spur) wird durch Untersuchung der Blots mit 32P-markierter BMP-7-Sonde durchgeführt. Die Blots werden durch Hybridisierung mit 32P-markierter 18S-ribosomale RNA-Sonde, normalisiert bezüglich der RNA-Beladung. PGE2 und Prostaglandin-Agonisten induzieren die Expression von BMP-7 in den EP2-293S-Zellen auf eine zeitabhängige Weise. Eine solche Induktion der Expression wird üblicherweise in der Elternzelllinie nicht beobachtet. In An betracht der bekannten Rolle von BMP-7 bei der Nierenregeneration und der Fähigkeit eines Prostaglandin-Agonisten, BMP-7-Expression in 293S-Nierenzellen auf eine Zeit- und Rezeptor-spezifische Weise zu induzieren, weist dies auf eine Rolle für einen Prostaglandin-Agonisten bei der Nierenregeneration hin.
  • Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann über jedes beliebige Verfahren erfolgen, das eine erfindungsgemäße Verbindung systemisch und/oder lokal (z.B. an der Stelle eines Knochenbruches, einer Osteotomie oder einer orthopädischen Operation) abgibt. Diese Verfahren umfassen orale Wege, parenterale, intraduodenale Wege, usw. Im Allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen oral verabreicht, aber parenterale Verabreichung (z.B. intravenös, intramuskulär, transdermal, subkutan, rektal oder intramedullär) kann eingesetzt werden, beispielsweise wenn orale Verabreichung für das Ziel unzweckmäßig ist oder wenn der Patient unfähig ist, den Wirkstoff zu sich zu nehmen.
  • Die Verbindungen werden verwendet für die Behandlung und Förderung der Heilung von Knochenbrüchen und Osteotomien durch die lokale Anwendung (z.B. auf die Stellen von Knochenbrüchen oder Osteotomien) der erfindungsgemäßen Verbindungen oder der Zusammensetzungen davon. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auf die Stellen von Knochenbrüchen oder Osteotomien, z.B. entweder durch Injektion der Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. einem öligen Lösungsmittel, wie z.B. Arachisöl) an die Knorpelplatte oder, in Fällen offener Operation, durch lokale Anwendung von derartigen Verbindungen in einem geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel, wie z.B. Knochenwachs, entmineralisiertes Knochenpulver, polymere Knochenkleber, Knochenverschlussmittel ("bone sealants") usw., darauf angewendet. Alternativ kann eine lokale Anwendung durch Applizieren einer Lösung oder einer Suspension der Verbindung in einem geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel auf die Oberfläche von oder Einmischen ("incorporating") in feste oder halbfeste Implantate, die gewöhnlicherweise bei orthopädischen Operationen verwendet werden, wie z.B. Dacron-Gewebematerial ("dacron-mesh"), Gelschaum und Kieler Knochenspan ("Kiel bone") oder Prothesen, erreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch lokal an der Stelle der Fraktur oder Osteotomie in einem geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel in Kombination mit einem oder mehreren der anabolischen Wirkstoffe oder der Knochen-antiresorptiven Wirkstoffe, die oben beschrieben sind, angewendet werden.
  • Derartige Kombinationen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung können gleichzeitig oder sequenziell in beliebiger Folge co-verabreicht werden, oder eine einzige pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung, wie es oben beschrieben ist, und eine zweite Verbindung, wie sie oben beschrieben ist, in einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel, kann verabreicht werden.
  • Beispielsweise kann ein Knochen-anabolischer Wirkstoff in dieser Erfindung alleine oder in Kombination mit einem antiresorptiven Wirkstoff für drei Monate bis zu drei Jahren, gefolgt von einem antiresorptiven Wirkstoff alleine für drei Monate bis zu drei Jahre, mit wahlweiser Wiederholung des vollständigen Behandlungszyklus, verwendet werden. Alternativ kann beispielsweise der Knochen-anabolische Wirkstoff alleine oder in Kombination mit einem antiresorptiven Wirkstoff für drei Monate bis zu drei Jahre, gefolgt von einem antiresorptiven Wirkstoff alleine, für den Rest des Lebens des Patienten, verwendet werden. Beispielsweise kann in einer bevorzugten Verabreichungsweise eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung, wie oben beschrieben, einmal täglich verabreicht werden, und eine zweite Verbindung, wie oben beschrieben (z.B. ein Östrogen-Agonist/Antagonist), kann täglich in einzelnen oder mehrfachen Dosen verabreicht werden. Alternativ können, z.B., in einer anderen bevorzugten Verabreichungsweise die zwei Verbindungen sequenziell verabreicht werden, wobei die Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung, wie oben beschrieben einmal täglich für eine Zeitdauer verabreicht werden, die hinreichend ist, um Knochenmasse auf einen Level zu steigern, der über dem Knochenbruch-Schwellenwert (Weltgesundheitsorganisation-Studie "Assessment of Fracture Risk and its Application to Screening for Postmenopausal Osteoporosis (1994). Report of a World Health Organization Study Group. World Health Organization Technical Series 843") ist, gefolgt von der Verabreichung einer zweiten Verbindung, wie oben beschrieben (z.B. ein Östrogen-Agonist/Antagonist), täglich in einzelnen oder mehrfachen Dosen. Es ist bevorzugt, dass die erste Verbindung, wie oben beschrieben, einmal täglich in einer Schnellabgabeform, wie z.B. oraler Abgabe, verabreicht wird.
  • In jedem Fall wird natürlich die Menge und die zeitliche Abstimmung der verabreichten Verbindungen abhängig sein von dem behandelten Subjekt, der Schwere der Beschwerden, der Weise der Verabreichung und von der Beurteilung des verschreibenden Arztes. Daher sind die nachstehend angegebenen Dosierungen wegen der Variabilität von Patient zu Patient eine Richtlinie und der Arzt kann die Dosen des Wirkstoffs bestimmen, um die Behandlung (z.B. Steigerung von Knochenmasse) zu erreichen, die der Arzt als für den Patienten zweckdienlich betrachtet. Beim Erwägen des gewünschten Behandlungsgrades muss der Arzt eine Vielfalt von Faktoren, wie z.B. Knochenmasse-Ausgangslevel, Alter des Patienten, Vorhandensein einer vorher bestehenden Erkrankung, wie auch das Vorhandensein von anderen Erkrankungen (z.B. kardiovaskulärer Erkrankung) abwägen.
  • Im Allgemeinen wird eine Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung verwendet, die hinreichend ist, um Knochenmasse auf einen Level zu steigern, der über dem Knochenbruch-Schwellenwert (wie er im Detail in der hierin oben zitierten Studie der Weltgesundheitsorganisation beschrieben ist, ist.
  • Im Allgemeinen ist eine wirksame Dosierung für die oben beschriebenen anabolischen Wirkstoffe, die in dieser Erfindung verwendet werden, im Bereich von 0,001 bis 100 mg/kg/Tag, bevorzugt 0,01 bis 50 mg/kg/Tag.
  • Die nachstehenden Absätze geben bevorzugte Dosierungsbereiche für verschiedene antiresorptive Wirkstoffe an.
  • Die Menge des zu verwendenden antiresorptiven Wirkstoffs wird durch seine Aktivität als ein Knochenschwund-hemmender Wirkstoff bestimmt. Diese Aktivität wird mittels der Pharmakokinetiken einer individuellen Verbindung und ihrer minimalen versus maximalen wirksamen Dosis bei der Hemmung von Knochenschwund unter Verwendung eines Protokolls, so, wie es oben beschrieben ist (z.B. das Östrogen-Agonist/Antagonist-Protokoll), bestimmt.
  • Im Allgemeinen ist eine wirksame Dosis für einen antiresorptiven Wirkstoff etwa 0,001 mg/kg/Tag bis etwa 20 mg/kg/Tag.
  • Im Allgemeinen ist eine wirksame Dosierung für Progestine etwa 0,1 bis 10 mg pro Tag, die bevorzugte Dosis ist etwa 0,25 bis 5 mg pro Tag.
  • Im Allgemeinen wird eine wirksame Dosierung für Polyphosphonate durch ihre Wirksamkeit als ein Knochenresorption-inhibierender Wirkstoff nach Standardassays bestimmt.
  • Bereiche für die tägliche Verabreichung von einigen Polyphosphonaten sind etwa 0,001 mg/kg/Tag bis etwa 20 mg/kg/Tag.
  • Im Allgemeinen ist eine wirksame Dosierung für die erfindungsgemäße Behandlung, z.B. die erfindungsgemäße Knochenresorptionsbehandlung, für die erfindungsgemäßen Östrogen-Agonisten/Antagonisten im Bereich von 0,01 bis 200 mg/kg/Tag, bevorzugt 0,5 bis 100 mg/kg/Tag.
  • Insbesondere ist eine wirksame Dosierung für Droloxifen im Bereich von 0,1 bis 40 mg/kg/Tag, bevorzugt 0,1 bis 5 mg/kg/Tag.
  • Insbesondere ist eine wirksame Dosierung für Raloxifen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg/Tag, bevorzugt 0,1 bis 10 mg/kg/Tag.
  • Insbesondere ist eine wirksame Dosierung für Tamoxifen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg/Tag, bevorzugt 0,1 bis 5 mg/kg/Tag.
  • Insbesondere ist eine wirksame Dosierung für 2-(4-Methoxyphenyl)-3-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenoxy]benzo[b]thiophen-6-ol im Bereich von 0,001 bis 1 mg/kg/Tag.
  • Insbesondere ist eine wirksame Dosierung für
    cis-6-(4-Fluorphenyl)-5-(4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol;
    (–)-cis-6-Phenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol;
    cis-6-Phenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol;
    cis-1-(6-Pyrrolodinoethoxy-3-pyridyl)-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin;
    1-(4-Pyrrolodinoethoxyphenyl)-2-(4'-fluorphenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
    cis-6-(4-Hydroxyphenyl)-5-(4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol oder
    1-(4-Pyrrolidinolethoxyphenyl)-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin im Bereich von 0,0001 bis 100 mg/kg/Tag, bevorzugt 0,001 bis 10 mg/kg/Tag.
  • Insbesondere ist eine wirksame Dosierung für 4-Hydroxy-Tamoxifen im Bereich von 0,0001 bis 100 mg/kg/Tag, bevorzugt 0,001 bis 10 mg/kg/Tag.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden im Allgemeinen in der Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, die wenigstens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Vehikel oder Verbindungsmittel umfasst. Demnach können die erfindungsgemäßen Verbindungen einzeln oder zusammen in einer beliebigen herkömmlichen oralen, parenteralen, rektalen oder transdermalen Dosierungsform verabreicht werden.
  • Für orale Verabreichung kann eine pharmazeutische Zusammensetzung die Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern und dergleichen annehmen. Tabletten, enthaltend verschiedene Exzipientien, wie z.B. Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat, werden eingesetzt zusammen mit verschiedenen Zerfallsmitteln, wie z.B. Stärke, und bevorzugt Kartoffel- oder Tapiokastärke, und bestimmte komplexe Silicate, zusammen mit Bindemitteln, wie z.B. Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akazia.
  • Zusätzlich sind Trennmittel, wie z.B. Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talk, oft sehr nützlich für Tablettierungszwecke. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs werden auch eingesetzt als Füllstoffe in weich- und hartgefüllte Gelatinekapseln; bevorzugte Materialien in dieser Hinsicht umfassen auch Lactose oder Milchzucker, sowie Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere für orale Verabreichung gewünscht werden, können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit verschiedenen Süßungsmitteln, Aromamitteln, Färbemitteln, Emulgatoren und/oder Suspendierungsmitteln, sowie solchen Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin, und verschiedenen ähnlichen Kombinationen davon kombiniert werden.
  • Für Zwecke der parenteralen Verabreichung können Lösungen in Sesam- oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglykol eingesetzt werden, sowie sterile wässrige Lösungen der entsprechenden wasserlöslichen Salze. Derartige wässrige Lösungen können auf geeignete Weise gepuffert sein, sofern nötig, und das flüssige Verdünnungsmittel kann zuerst mit einer ausreichenden Menge Kochsalzlösung oder Glucose isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen sind besonders geeignet für Zwecke der intravenösen, intramuskulären, subcutanen und intraperitonealen Injektion. In diesem Zusammenhang sind alle eingesetzten sterilen wässrigen Medien leicht durch Standardtechniken erhältlich, die Fachleuten auf dem Gebiet gut bekannt sind.
  • Für Zwecke der transdermalen (z.B. topischen) Verabreichung werden verdünnte sterile, wässrige oder teilweise wässrige Lösungen (üblicherweise in etwa 0,1%iger bis 5%iger Konzentration), sonst ähnlich zu den obenstehenden parenteralen Lösungen, hergestellt.
  • Verfahren zur Herstellung verschiedener pharmazeutischer Zusammensetzungen mit einer bestimmten Menge an aktivem Inhaltsstoff sind bekannt oder werden im Lichte dieser Offenbarung für Fachleute auf diesem Gebiet offensichtlich sein. Für Beispiele von Verfahren zum Herstellen pharmazeutischer Zusammensetzungen siehe Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15. Auflage (1975).
  • Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen können 0,1%-95% der erfindungsgemäßen Verbindung(en), bevorzugt 1%-70%, enthalten. In jedem Fall wird die zu verabreichende Zusammensetzung oder Formulierung eine Menge an erfindungsgemäßer (erfindungsgemäßen) Verbindung(en) enthalten in einer Menge, die wirksam ist, um die Erkrankung/den Zustand des behandelten Subjekts, z.B. eine Knochenerkrankung, zu behandeln.
  • Da die vorliegende Erfindung einen Gesichtspunkt hat, der die Steigerung und Erhaltung von Knochenmasse durch Behandlung mit einer Kombination von wirksamen Inhaltsstoffen betrifft, die separat verabreicht werden können, betrifft die Erfindung auch das Kombinieren separater pharmazeutischer Zusammensetzungen in Kit-Form. Der Kit umfasst zwei separate pharmazeutische Zusammensetzungen: Eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung und eine zweite Verbindung, wie sie obenstehend beschrieben sind. Der Kit umfasst Behälter zum Beinhalten der separaten Zusammensetzungen, wie z.B. eine geteilte Flasche oder ein geteiltes Folienpaket, jedoch können die separaten Zusammensetzungen auch in einem einzelnen, ungeteilten Behälter beinhaltet sein. Typischerweise umfasst der Kit Anweisungen für die Verabreichung der separaten Bestandteile. Die Kit-Form ist besonders vorteilhaft, wenn die separaten Bestandteile bevorzugt in unterschiedlichen Dosierungsformen (z.B. oral und parenteral) verabreicht werden, verabreicht werden in unterschiedlichen Dosierungsintervallen, oder wenn die Bemessung bzw. Bestimmung der individuellen Bestandteile der Kombination von dem verschreibenden Arzt gewünscht wird.
  • Ein Beispiel eines derartigen Kits ist eine sogenannte Blisterpackung. Blisterpackungen sind in der Verpackungsindustrie gut bekannt und werden weithin für die Verpackung von pharmazeutischen Einzeldosierungsformen (Tabletten, Kapseln und dergleichen) verwendet. Blisterpackungen bestehen im Allgemeinen aus einer Folie aus relativ steifem Material, abgedeckt mit einer Folie aus vorzugsweise transparentem Kunststoffmaterial. Während des Verpackungsvorgang werden Vertiefungen in der Plastikfolie geformt. Diese Vertiefungen haben die Größe und die Form der Tabletten oder der Kapseln, die zu verpacken sind. Als Nächstes werden die Tabletten oder die Kapseln in die Vertiefungen eingebracht, und die Schicht aus relativ steifem Material wird gegen die Plastikfolie auf der Seite der Folie aufgesiegelt, die entgegengesetzt zu der Richtung ist, in der die Vertiefungen geformt wurden. Als Ergebnis davon sind die Tabletten oder die Kapseln in den Vertiefungen zwischen der Plastikfolie und der Schicht eingesiegelt. Bevorzugt ist die Festigkeit der Schicht so, dass die Tabletten oder die Kapseln durch manuelles Aufbringen von Druck auf die Vertiefungen aus dem Blisterpack entfernt werden können, wobei eine Öffnung in der Schicht an der Stelle der Vertiefung gebildet wird. Die Tablette oder Kapsel kann dann über diese Öffnung entfernt werden.
  • Es kann wünschenswert sein, eine Gedächtnishilfe auf dem Kit bereitzustellen, z.B. in der Form von Zahlen neben den Tabletten oder Kapseln, wobei die Zahlen mit den Tagen des Regimes korrespondieren, an denen die so spezifizierte Dosierungsform eingenommen werden sollte. Ein weiteres Beispiel einer derartigen Gedächtnishilfe ist ein auf die Karte gedruckter Kalender, z.B. wie folgt: "Erste Woche, Montag, Dienstag... usw... Zweite Woche, Montag, Dienstag, ...", usw. Andere Variationen von Gedächtnishilfen werden leicht ersichtlich sein. Eine "tägliche Dosis" kann eine einzelne Tablette oder Kapsel oder mehrere Tabletten oder Kapseln sein, die an einem vorgesehenen Tag zu nehmen sind. Auch kann eine tägliche Dosis einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung aus einer Tablette oder Kapsel bestehen, während eine tägliche Dosis der zweiten Verbindung aus mehreren Tabletten oder Kapseln bestehen kann, und umgekehrt. Die Gedächtnishilfe sollte dies wiedergeben.
  • In einer anderen speziellen Ausführungsform der Erfindung wird ein Spender ("dispenser") bereitgestellt, der so konstruiert ist, dass er die täglichen Dosen, eine zu einer Zeit, in der Reihenfolge ihrer beabsichtigten Verwendung, abgibt. Bevorzugt ist der Spender mit einer Gedächtnishilfe ausgestattet, um so die Befolgung des Regimes zu erleichtern. Ein Beispiel einer derartigen Gedächtnishilfe ist ein mechanischer Zähler, der die Anzahl der täglichen Dosen anzeigt, die abgegeben worden ist. Ein weiteres Beispiel einer derartigen Gedächtnishilfe ist ein Batteriegetriebener Mikrochip-Speicher, gekoppelt mit einer Flüssigkristall-Ablesevorrichtung oder einem hörbaren Erinnerungssignal, der beispielsweise das Datum der letzten täglichen Dosis, die genommen worden ist, ausgibt und/oder einen erinnert, warm die nächste Dosis zu nehmen ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, entweder alleine oder in Kombination miteinander oder anderen Verbindungen, werden im Allgemeinen in einer zweckdienlichen Formulierung verabreicht. Die nachstehenden Formulierungsbeispiele sind nur erläuternd und sollen den Umfang der vorliegenden Erfindung nicht beschränken.
  • In den folgenden Formulierungen bedeutet "wirksamer Inhaltsstoff" eine Verbindung oder Verbindungen dieser Erfindung.
  • Formulierung 1: Gelatinekapseln
  • Hartgelatinekapseln werden unter Verwendung des Folgenden hergestellt:
  • Figure 00880001
  • Eine Tablettenformulierung wird unter Verwendung der nachstehenden Inhaltsstoffe hergestellt:
  • Formulierung 2: Tabletten
    Figure 00880002
  • Die Bestandteile werden gemischt und komprimiert, um Tabletten zu formen.
  • Alternativ werden Tabletten, die jeweils 0,25-100 mg an wirksamen Inhaltsstoffen enthalten, hergestellt wie folgt:
  • Formulierung 3: Tabletten
    Figure 00880003
  • Die wirksamen Inhaltsstoffe, Stärke und Cellulose werden durch ein Sieb der Weite Nr. 45 Mesh U.S. passiert und gründlich gemischt. Die Polyvinylpyrrolidonlösung wird mit den resultierenden Pulvern gemischt, die dann durch ein Sieb der Weite Nr. 14 Mesh U.S. passiert werden. Die so hergestellten Körnchen werden bei 50°-60°C getrocknet und durch ein Sieb der Weite Nr. 18 Mesh U.S. passiert. Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und der Talk, zuvor durch ein Sieb der Weite Nr. 60 U.S. passiert, werden dann zu den Körnchen zugegeben, die, nach Mischung, auf einer Tablettenmaschine komprimiert werden, um Tabletten zu ergeben.
  • Suspensionen, die jeweils 0,25-100 mg an wirksamem Inhaltsstoff pro 5 ml-Dosis enthalten, werden wie folgt hergestellt:
  • Figure 00890001
  • Der wirksame Inhaltsstoff wird durch ein Sieb mit der Weite Nr. 45 Mesh U.S. passiert und mit der Natriumcarboxymethylcellulose und Sirup gemischt, um eine weiche Paste zu bilden. Die Benzoesäurelösung, das Aroma und die Farbe werden mit etwas von dem Wasser verdünnt und unter Rühren zugegeben. Es wird dann ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen herzustellen.
  • Eine Aerosollösung wird hergestellt, die die folgenden Inhaltsstoffe enthält:
  • Formulierung 5: Aerosol
    Figure 00890002
  • Der wirksame Inhaltsstoff wird mit Ethanol gemischt, und das Gemisch wird zu einem Anteil des Treibmittels gemischt, auf 30°C abgekühlt und in eine Füllvorrichtung überführt. Die erforderliche Menge wird dann in einen Edelstahlbehälter eingespeist und mit dem verbleibenden Treibmittel verdünnt. Die Ventileinheiten werden dann an dem Container angebracht.
  • Suppositorien werden hergestellt wie folgt:
  • Formulierung 6: Suppositorien
    Figure 00900001
  • Der aktive Inhaltsstoff wird durch ein Sieb der Weite Nr. 60 Mesh U.S. passiert und in den gesättigten Fettsäureglyceriden, die zuvor unter Anwendung der minimal notwendigen Erhitzung geschmolzen wurden, suspendiert. Das Gemisch wird dann in eine Suppositorienform mit einer Nennkapazität von 2 g gegossen und abkühlen gelassen.
  • Eine intravenöse Formulierung wird hergestellt wie folgt:
  • Formulierung 7: Intravenöse Lösung
    Figure 00900002
  • Die Lösung der obenstehenden Inhaltsstoffe wird einem Patienten mit einer Rate von etwa 1 ml pro Minute intravenös verabreicht.
  • Der wirksame Inhaltsstoff kann auch eine Kombination von Wirkstoffen sein.
  • Die Abkürzungen "Me", "Et", "iPr", "Tf", "Bu", "Ph", "EDC" und "Ac", wo sie hierin verwendet werden, definieren die Begriffe "Methyl", "Ethyl", "Isopropyl", "Triflyl", "Butyl", "Phenyl", "1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid" bzw. "Acetyl".
  • ALLGEMEINE EXPERIMENTELLE VERFAHRENSWEISEN
  • Sofern nicht anders angegeben, wurden alle Umsetzungen bzw. Reaktionen unter einer inerten Atmosphäre, wie z.B. Stickstoff (N2), durchgeführt.
  • NMR-Spektren wurden mit einem Varian XL-300 (Varian Co., Palo Alto, Kalifornien), einem Bruker AM-300-Spektrometer (Bruker Co., Billerica, Massachusetts) oder einem Varian Unity 400 bei etwa 23°C bei 300 oder 400 MHz für Protonen und 75,4 MHz für Kohlenstoffkerne aufgezeichnet. Chemische Verschiebungen sind angegeben in Parts per million Verschiebung nach tieferen Feldern, ausgehend von Trimethylsilan. Die Peakformen werden wie folgt bezeichnet: S, Singulett; d, Dublett; t, Triplett, q, Quartett, m, Multiplet; bs = breites Singulett. Resonanzen, die als austauschbar bezeichnet werden, traten nicht in einem separaten NMR-Experiment auf, wenn die Probe mit mehreren Tropfen D2O im gleichen Lösungsmittel geschüttelt wurde. Massenspektren mit chemischer Ionisation unter atmosphärischem Druck (APCI) wurden mit einem Fisons Plattform II-Spektrometer erhalten. Massenspektren mit chemischer Ionisation wurden mit einem Hewlett-Packard 5989-Instrument (Hewlett-Packard Co., Palo Alto, Kalifornia) (Ammoniak-Ionisation, PBMS) erhalten. Wo die Intensität von Chlor- oder Brom-haltigen Ionen beschrieben ist, wurde das erwartete Intensitätsverhältnis beobachtet (näherungsweise 3:1 für 35Cl/37Cl-haltige Ionen und 1:1 für 79Br/81Br-haltige Ionen), und nur die Intensität des Ions mit der geringeren Masse ist angegeben.
  • Säulenchromatographie wurde entweder mit Baker-Kieselgel (40 μm) (J.T. Baker, Phillipsburg, N.J.) oder mit Kieselgel 60 (EM Sciences, Gibbstown, N.J.) in Glassäulen unter geringem Stickstoffdruck durchgeführt. Radialchromatographie wurde unter Verwendung eines Chromatotron® (Modell 7924T, Harrison Research) durchgeführt. Mitteldruckchromatographie wurde auf einem Flash 40 Biotage System (Biotage Inc, Dyax Corp., Charlottesville, Virginia) durchgeführt. Sofern nicht anders angegeben, wurden die Reagentien verwendet, wie sie von kommerziellen Quellen erhalten wurden. Dimethylformamid, 2-Propanol, Acetonitril, Methanol, Tetrahydrofuran und Dichlormethan, wenn sie als Reaktionslösungsmittel verwendet wurden, waren die wasserfreie Qualität, die von Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wisconsin) geliefert wird. Die Begriffe "konzentriert" und "co-verdampft" ("coevaporated") beziehen sich auf die Entfernung von Lösungsmittel bei dem Druck einer Wasserstrahlpumpe an einem Rotationsverdampfer mit einer Badtemperatur von weniger als 45°C. Umsetzungen, die durchgeführt wurden bei "0-20°C" oder "0-25°C" wurden mit anfänglicher Kühlung des Behälters in einem isolierten Eisbad durchgeführt, das dann über mehrere Stunden hinweg auf Raumtemperatur erwärmen gelassen wurde. Die Abkürzungen "min" und "h" stehen für "Minuten" bzw. "Stunden".
  • Beispiel 1
  • 7-((4-Butylbenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)heptansäure
  • Stufe A: Reduktive Aminierung
  • 7-(4-Butylbenzylamino)heptansäuremethylester.
  • Eine Lösung von 7-Aminoheptansäuremethylester-Hydrochlorid, hergestellt nach Herstellung 1, (1,12 g, 5,9 mmol), 4-Butylbenzaldehyd (0,915 g, 5,65 mmol) und Triethylamin (0,83 ml, 5,98 mmol) in 20 ml MeOH wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Nach Abkühlung auf 0°C wurde NaBH4 (0,342 g, 9,04 mmol) zugegeben, und die Reaktion wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 1:1 NaHCO3:H2O gelöscht bzw. gequencht, und das MeOH wurde in vacuo entfernt. Der resultierende Rückstand wurde mit CH2Cl2 verdünnt, und die organische Lösung wurde mit Wasser und Sole gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert bzw. eingeengt, um die Titelverbindung von Stufe A (1,4 g) zu ergeben.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.08-7.38 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.52-2.66 (m, 4H), 2.25 (t, 2H), 1.53-1.63 (m, 6H), 1.25-1.40 (m, 6H), 0.85 (t, 3H); MS 306 (M + 1).
  • Stufe B: Amidbildung
  • 7-((4-Butylbenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)heptansäuremethylester.
  • Eine Lösung von 7-(4-Butylbenzylamino)heptansäuremethylester, hergestellt nach Beispiel 1, Stufe A, (0,10 g, 0,33 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (0,85 g, 0,66 mmol) und Pyridin-3-sulfonylchloridhydrochlorid, hergestellt nach Herstellung 2, (0,070 g, 0,33 mmol) in 3 ml CH2Cl2 wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit CH2Cl2 verdünnt, und die organische Lösung wurde mit Wasser und Sole gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (10% EtOAc/Hexane nach 30% EtOAc/Hexane) gereinigt, um die Titelverbindung von Stufe B zu ergeben.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 (s, 1H). 8.75 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.23 (m, 4H), 4.30 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.08 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.19 (t, 2H), 1.10-1.58 (m, 12H), 0.87 (t, 3H); MS 447 (M + 1).
  • Stufe C: Esterhydrolyse
  • 7-((4-Butylbenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)heptansäure.
  • Eine Lösung von 7-((4-Butylbenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)heptansäuremethylester, hergestellt nach Beispiel 1, Stufe B, (0,040 g, 0,158 mmol), in 2 ml MeOH und 0,5 ml 2N NaOH wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit 2N HCl gequencht bzw. gelöscht und wurde mit CH2Cl2 verdünnt. Die organische Schicht wurde mit 1N HCl und Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (2% MeOH/CH2Cl2 nach 5% MeOH/CH2Cl2) gereinigt, um die Titelverbindung (42 mg) zu ergeben.
    1H NMR (400 MHz. CDCl3) δ 9.09 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.09 (m, 4H), 4.32 (s, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.25 (t, 2H), 1.12-1.58 (m, 12H), 0.88 (t, 3H); MS 431 (M – 1).
  • Beispiele 1a-1an
  • Die Beispiele la-1an wurden aus den geeigneten Ausgangsmaterialien auf eine Weise hergestellt, die analog zu dem Verfahren von Beispiel 1 war, und zwar mit Variationen von Reaktionszeit, Temperatur und Reagentien, wie es angegeben ist.
  • Beispiel 1a
  • 7-(Benzosulfonyl)-(4-butylbenzyl)amino)heptansäure
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, 2H), 7.51-7.59 (m, 3H), 7.11 (m, 4H), 4.28 (s, 2H), 3.07 (t, 2H), 2.57 (t, 2H), 2.24 (t, 2H), 1.51-1.59 (m, 2H), 1.44-1.49 (m, 2H), 1.27-1.35 (m, 4H), 1.08-1.15 (m, 4H), 0.91 (t, 3H); MS 430 (M – 1).
  • Beispiel 1b
  • (3-(((1-Methyl-1H-indol-3-ylmethyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure
    • 1H NMR (400 MHz, (CDCl3) δ 8.93 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.01-7.37 (m, 9H), 6.77 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.52 (s, 2H); MS 448 (M – 1).
  • Beispiel 1c
  • (3-(((5-Phenylfuran-2-ylmethyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure
    • 1H NMR (400 MHz, (CDCl3) δ 8.02 (d, 1H), 7.22-7.34 (m, 12H), 6.42 (d, 1H), 6.17 (d, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.60 (s, 2H); MS 461 (M – 1).
  • Beispiel 1d
  • (3-(((5-Benzylpyridin-2-ylmethyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure
    • Stufe A: Reaktionszeit von 3,5 h bei Raumtemperatur.
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.97 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.04-7.34 (m, 10H), 4.54 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.50 (s, 2H); MS 486 (M – 1).
  • Beispiel 1e
  • 3-(((4-Phenethylsulfanylbenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure
    • Stufe A: Reaktionszeit von 4 h bei Raumtemperatur.
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, 1H), 7.50 (bs, 1H), 6.90-7.38 (m, 15H), 4.31 (s, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.11 (t, 2H), 2.87 (t, 2H); MS 531 (M – 1).
  • Beispiel 1f
  • (3-(((3-Hydroxy-4-propoxybenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure
    • Stufe A: Reaktionszeit von 3,5 h bei Raumtemperatur.
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.13-7.23 (m, 2H), 6.94-7.00 (m, 2H), 6.55-6.68 (m, 3H), 4.55 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.52 (s, 2H), 1.78 (m, 2H), 0.99 (t, 3H).
  • Beispiel 1g
  • (3-(((4-Pentylbenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure
    • Stufe A: Reaktionszeit von 3,5 h bei Raumtemperatur.
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.98 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.14-7.26 (m, 2H), 6.95-7.05 (m, 6H), 4.35 (s, 4H), 3.54 (s, 2H), 2.54 (t, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.29 (m, 4H), 0.88 (t, 3H); MS 465 (M – 1).
  • Beispiel 1h
  • (3-(((4-Methylsulfamoylbenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure
    • Stufe A: Reaktionszeit von 3,5 h bei Raumtemperatur.
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.06 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.53-7.64 (m, 3H), 6.91-7.26 (m, 6H), 4.39 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.63 (s, 3H); MS 488 (M – 1).
  • Beispiel 1i
  • (3-(((4-Isopropoxybenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure
    • Stufe A: Reaktionszeit von 3,5 h bei Raumtemperatur.
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.97 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 6.94-7.25 (m, 6H), 6.72 (m, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.32 (m, 4H), 3.52 (s, 2H), 1.29 (t, 6H); MS 453 (M – 1).
  • Beispiel 1j
  • (3-(((4-Chlorthiophen-2-ylmethyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure
    • Stufe A: Reaktionszeit von 3,5 h bei Raumtemperatur.
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.20-7.29 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.60 (s, 2H); MS 435 (M – 1).
  • Beispiel 1k
  • (3-(((4-Butylbenzyl-(4-nitrobenzolsulfonyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.15-7.25 (m, 2H), 6.95-7.02 (m, 6H), 4.32 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 2.52 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 0.89 (t, 3H); MS 495 (M – 1).
  • Beispiel 1l
  • (3-(((4-Butylbenzyl)-(4-cyanobenzolsulfonyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, 1H), 7.67-7.84 (m, 3H), 6.89-7.24 (m, 8H), 4.46 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.54 (s, 1H), 3.38 (s, 1H), 2.55 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 1.29 (s, 1H), 0.89 (t, 3H); MS 475 (M – 1).
  • Beispiel 1m
  • (3-(((4-Butylbenzyl)-(3-fluorbenzolsulfonyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 6.92-7.24 (m, 10H), 4.29 (m, 4H), 3.52 (d, 2H), 2.52 (d, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 0.90 (m, 3H); MS 468 (M – 1).
  • Beispiel in
  • (3-(((4-Butylbenzyl)-(5-pyridin-2-ylthiophen-3-sulfonyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure
    • Stufe B: N,N-Diisopropylethylamin wurde durch Triethylamin ersetzt.
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (m, 2H), 7.17-7.27 (m, 6H), 6.94-7.16 (m, 6H), 4.29 (d, 4H), 3.55 (s, 2H), 2.54 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 0.91 (t, 3H); MS 533 (M – 1).
  • Beispiel 1o
  • (3-(((4-Butylbenzyl)-(toluol-4-sulfonyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure
    • Stufe B: N,N-Diisopropylethylamin wurde durch Triethylamin ersetzt.
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, 2H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.11-7.19 (m, 2H), 6.87-7.01 (m, 2H), 4.26 (d, 4H), 3.52 (s, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.54 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 0.91 (t, 3H); MS 464 (M – 1).
  • Beispiel 1p
  • (3-(((2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)-(pyridin-3-sulfonyl)-amino)-methyl)-phenylessisiure
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.98 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.14-7.26 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.59 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.20 (s, 4H), 3.55 (s, 2H); MS 453 (M – 1).
  • Beispiel 1q
  • (3-((Benzofuran-2-ylmethyl-(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.11-7.42 (m, 9H), 6.44 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.59 (s, 1H); MS 435 (M – 1).
  • Beispiel 1r
  • (3-(((4-Butylbenzyl)-(1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.99-7.26 (m, 8H), 4.33 (d, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 2.54 (t, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 0.91 (t, 3H); MS 454 (M – 1).
  • Beispiel 1s
  • (3-(((4-Imidazol-1-ylbenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure
    • 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.45 (m, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.03 (m, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.19 (t, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.11 (m, 4H), 4.70 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.33 (s, 2H); MS 461 (M – 1).
  • Beispiel 1t
  • (3-(((Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 8.80 (m, 3H), 8.14 (d, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.06-7.25 (m, 6H), 6.83 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.41 (s, 2H); MS 473 (M – 1).
  • Beispiel 1u
  • (3-(((Pyridin-3-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.07-7.27 (m, 6H), 6.83 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.41 (s, 2H).
  • Beispiel 1v
  • (3-(((1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure
    • Stufe B: N,N-Diisopropylethylamin wurde durch Triethylamin ersetzt.
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.07-7.25 (m, 6H), 6.88 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.40 (s, 2H); MS 483 (M – 1).
  • Beispiel 1w
  • (3-(((4-Dimethylaminobenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure
    • Stufe A: Reaktionszeit von 4 h bei Raumtemperatur. Stufe B: N,N-Diisopropylethylamin wurde durch Triethylamin ersetzt.
    • 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.09 (d, 1H), 7.09-7.16 (m, 2H), 6.93-6.99 (m, 7H), 6.65 (d, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 2.89 (s, 6H); MS 438 (M – 1).
  • Beispiel 1x
  • (3-(((4-Cyclohexylbenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenoxy)essigsäure
    • Stufe B: N,N-Diisopropylethylamin wurde durch Triethylamin ersetzt.
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.81 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.34 (s, 4H), 2.43 (m, 1H), 1.81 (d, 4H), 1.37 (t, 4H), 1.23 (m, 1H); MS 495 (M + 1), 493 (M – 1).
  • Beispiel 1y
  • (3-(((2-(3,5-Dichlorphenoxy)ethyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenoxy)essigsäure
    • Stufe B: N,N-Diisopropylethylamin wurde durch Triethylamin ersetzt.
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.07 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.82-6.91 (m, 4H), 6.53 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.91 (t, 2H), 3.54 (t, 2H); MS 511 (M + 1), 509 (M – 1).
  • Beispiel 1z
  • (3-(((4-Dimethylaminobenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenoxy)essigsäure
    • Stufe B: N,N-Diisopropylethylamin wurde durch Triethylamin ersetzt.
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 8.79 (m, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.16 (t, 1H), 6.94 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 6.64 (d, 2H), 6.49 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.28 (s, 4H), 2.91 (s, 6H); MS 456 (M + 1), 454 (M – 1).
  • Beispiel 1aa
  • (3-(((4-tert.-Butylbenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenoxy)essigsäure
    • Stufe B: N,N-Diisopropylethylamin wurde durch Triethylamin ersetzt.
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.81 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.35 (s, 4H), 1.27 (s, 9H); MS 469 (M + 1), 467 (M – 1).
  • Beispiel 1ab
  • (3-(((3-(3-Chlorphenyl)propyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenoxy)essigsäure
    • Stufe B: N,N-Diisopropylethylamin wurde durch Triethylamin ersetzt.
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.98 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.86 (m, 3H), 6.78 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.43 (t, 2H), 1.68 (m, 2H); MS 475 (M + 1), 473 (M – 1).
  • Beispiel 1ac
  • (3-(((4-tert.-Butylbenzyl)-(1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)amino)methyl)phenoxy)essigsäure
    • Stufe B: N,N-Diisopropylethylamin wurde durch Triethylamin ersetzt.
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.08-7.31 (m, 6H), 6.70-6.78 (m, 3H), 4.54 (s, 2H), 4.35 (s, 4H), 3.68 (s, 3H), 1.27 (s, 9H); MS 469.9 (M – 1).
  • Beispiel 1ad
  • (3-(((4-Cyclohexylbenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure
    • Stufe B: N,N-Diisopropylethylamin wurde durch Triethylamin ersetzt.
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.98 (bs, 1H), 8.75 (bs, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.39 (bs, 1H), 6.97-7.25 (m, 8H), 4.36 (d, 4H), 3.54 (s, 2H), 2.44 (s, 1H), 1.72-1.82 (m, 4H), 1.24-1.36 (m, 5H); MS 476.9 (M – 1).
  • Beispiel 1ae
  • (3-(((1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-(4-phenoxybenzyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure
    • Stufe B: N,N-Diisopropylethylamin wurde durch Triethylamin ersetzt.
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (s, 1H), 7.06-7.37 (m, 10H), 6.94 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 4.38 (s, 4H), 3.71 (s, 3H), 1.72-1.82 (m, 4H), 3.56 (s, 2H); MS 490 (M – 1).
  • Beispiel 1af
  • (3-(((4-Phenoxybenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.00 (bs, 1H), 8.76 (bs, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.35 (m, 1H), 6.86-7.32 (m, 10H), 6.84 (d, 2H), 4.37 (d, 4H), 3.54 (s, 2H); MS 487 (M – 1).
  • Beispiel 1ag
  • (3-(((4-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)benzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure
    • Stufe B: N,N-Diisopropylethylamin wurde durch Triethylamin ersetzt.
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.06 (bs, 1H), 8.80 (bs, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 6.96-7.26 (m, 7H), 4.28 (m, 4H), 3.78 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.11 (m, 2H); MS 478 (M – 1).
  • Beispiel 1ab
  • (3-((Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.98 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.64 (t, 2H), 6.55 (d, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.54 (s, 2H); MS 439 (M – 1).
  • Beispiel 1ai
  • (3-(((1-Methyl-1H-imidzaol-4-sulfonyl)-(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure
    • Stufe B: N,N-Diisopropylethylamin wurde durch Triethylamin ersetzt.
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (s, 1H), 8.91 (s, 2H), 7.05-7.54 (m, 11H), 4.49 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.55 (s, 2H); MS 476 (M – 1).
  • Beispiel 1aj
  • (3-(((Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure
    • 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.17 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.57 (m, 4H), 7.45 (d, 2H), 7.05-7.16 (m, 5H), 4.48 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.45 (s, 2H).
  • Beispiel 1ak
  • (3-(((4-Pyrazin-2-ylbenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.41 (s, 2H).
  • Beispiel 1al
  • (3-(((1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.22-7.03 (m, 6H), 6.87 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.38 (s, 2H); MS 476 (M – 1).
  • Beispiel 1am
  • (3-(((4-Butylbenzyl)phenylmethansulfonylamino)methyl)phenyl)essigsäure
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-6.96 (m, 13H), 4.13 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.60 (t, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 0.91 (t, 3H); MS 464 (M – 1).
  • Beispiel 1an
  • 5-(3-((Pyridin-3-sulfonyl)-(4-thiazo1-2-ylbenzyl)amino)propyl)thiophen-2-carbonsäure
    • Stufe A: Triethylamin wurde durch N,N-Diisopropylethylamin ersetzt.
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (d, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.73-7.20 (m, 8H), 6.60 (d, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.22 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 1.85-1.70 (m, 2H).
  • Beispiel 2
  • (3-(((2-(3-Chlorphenoxy)ethyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure
  • Stufe A: Alkylierung
  • (3-(((2-(3-Chlorphenoxy)ethyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure-Methylester.
  • Zu einer Lösung von Natriumhydrid (60% in Mineralöl, 0,016 g, 0,3996 mmol) in 2 ml DMF wurde (3-((Pyridin-3-sulfonylamino)methyl)phenyl)essigsäuremethylester (aus Herstellung 14, 0,096 g, 0,333 mmol) bei 0°C zugegeben, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Nach Abkühlung auf 0°C wurde 1-(2-Bromethoxy)-3-chlorbenzol (aus Herstellung 29, 0,094 g, 0,399 mmol) zugegeben, und die Reaktion wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das DMF wurde in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde mit EtOAc verdünnt, und die organische Lösung wurde mit Wasser und Sole gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0,5% MeOH/CH2Cl2 nach 2% MeOH/CH2Cl2) gereinigt, um die Titelverbindung von Stufe A (0,025 g) zu ergeben. MS 475 (M + 1).
  • Stufe B: Esterhydrolyse
  • (3-(((2-(3-Chlorphenoxy)ethyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure.
  • Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 2, Stufe A (0,025 g, 0,053 mmol), in 2 ml MeOH und 0,5 ml 2N NaOH wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit 2N HCl gequencht und mit CH2Cl2 verdünnt. Die organische Schicht wurde mit 1N HCl und Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (2% MeOH/CH2Cl2 nach 5% MeOH/CH2Cl2) gereinigt, um die Titelverbindung (20 mg) zu ergeben.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.08-7.27 (m, 5H), 6.89 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.59 (s, 4H); MS 495 (M – 2).
  • Beispiele 2a-2c
  • Die Beispiele 2a-2c wurden aus den geeigneten Ausgangsmaterialien auf eine Weise hergestellt, die analog zu dem Verfahren von Beispiel 2 war.
  • Beispiel 2a
  • Trans-(3-(((3-(3,5-Dichlorphenyl)allyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.08 (bs, 1H), 8.81 (bs, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.48 (bs, 1H), 7.12-7.28 (m, 4H), 6.98 (s, 2H), 6.19 (d, 1H), 5.86 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.93 (d, 2H), 3.58 (s, 2H).
  • Beispiel 2b
  • (3-(((2-(3,5-Dichlorphenoxy)ethyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (bs, 1H), 8.70 (bs, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.24-7.09 (m, 4H), 6.86 (s, 1H), 6.47 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.31 (m, 2H).
  • Beispiel 2c
  • (3-(((4-(1-Hydroxyhexyl)benzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure
  • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (bs, 1H), 8.72 (bs, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.40 (bs, 1H), 7.16-6.99 (m, 7H), 6.81 (s, 1H), 4.57 (t, 1H), 4.29 (s, 4H), 3.43 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.32-1.16 (m, 8H), 0.82 (t, 3H).
  • Beispiel 3
  • 5-(3-((2-Benzylsulfanylethyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)propyl)thiophen-2-carbonsäure
  • Stufe A: Reduktive Aminierung
  • 5-(3-((2-Benzylsulfanylethylamino)propyl)thiophen-2-carbonsäure-tert.-butylester
  • Stufe A wurde auf eine Weise ausgeführt, die analog zu dem Verfahren von Stufe A von Beispiel 1 war.
  • Stufe B: Amidbildung
  • 5-(3-((2-Benzylsulfanylethyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)propyl)thiophen-2-carbonsäure-tert.-butylester.
  • Stufe B wurde auf eine Weise ausgeführt, die analog zu den Verfahren von Stufe B von Beispiel 1 war, außer dass Triethylamin anstelle von N,N-Diisopropylethylamin verwendet wurde.
  • Stufe C: Esterhydrolyse
  • 5-(3-((2-Benzylsulfanylethyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)propyl)thiophen-2-carbonsäure·TFA.
  • Eine Lösung von 5-(3-((2-Benzylsulfanylethyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)propyl)thiophen-2-carbonsäure-tert.-butylester, hergestellt nach Beispiel 3, Stufe B (0,038 g), in 1 ml CH2Cl2 wurde auf 0°C abgekühlt, und 1 ml TFA wurde zugegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und wurde 1 h lang gerührt. Das CH2Cl2 und die TFA wurden durch Verdampfung entfernt, wobei mit zugefügtem CH2Cl2 azeotrop destilliert wurde, um die Titelverbindung bereitzustellen (46,3 mg). MS 475 (M – 1).
  • Die Beispiele 3a-3i wurden aus den geeigneten Ausgangsmaterialien auf eine Weise analog zu dem Verfahren von Beispiel 3 hergestellt, wobei Variationen daran vermerkt sind.
  • Beispiel 3a
  • 5-(3-((2-(3-Chlorphenylsulfanyl)ethyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)propyl)thiophen-2-carbonsäure
    • 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.93 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.19-7.28 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 3.16-3.35 (m, 6H), 2.87 (t, 2H), 1.89 (t, 2H); MS 497, 499 (M+).
  • Beispiel 3b
  • (3-(((Pyridin-3-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino)methyl)phenoxy)essigsäure·2TFA
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (bs, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.12 (t, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.34 (s, 2H); MS 494 (M – 1).
  • Beispiel 3c
  • (3-(((Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino)methyl)phenoxy)essigsäure·2HCl
  • Das TFA-Salz wurde durch Rühren in 2 Äquivalenten 1N HCl, gefolgt von der Entfernung von Wasser und Trocknung in vacuo, zum HCl-Salz umgewandelt.
    1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.00 (d, 2H), 8.78 (d, 1H), 8.25 (d, 2H), 8.08 (t, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.11 (m, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.72 (m, 3H), 4.65 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.49 (s, 2H).
  • Beispiel 3d
  • (3-(((1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino)methyl)phenoxy)essigsäure·2TFA
    • 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.93 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.09 (t, 1H), 6.75 (d, 2H), 6.68 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.76 (s, 3H); MS 498 (M+).
  • Beispiel 3e
  • (3-(((Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyridin-2-ylbenzyl)amino)methyl)phenoxy)essigsäure·HCl
  • In Stufe A wurde kein Triethylamin verwendet. Das TFA-Salz wurde durch Rühren in 2 Äquivalenten 1N HCl, gefolgt von der Entfernung von Wasser und Trocknung in vacuo, zum HCl-Salz umgewandelt. MS 490 (M + 1), 488 (M – 1).
  • Beispiel 3f
  • (3-(((1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-(4-pyridin-2-ylbenzyl)amino)methyl)phenoxy)essigsäure·HCl
  • In Stufe A wurde kein Triethylamin verwendet. Das TFA-Salz wurde durch Rühren in 2 Äquivalenten 1N HCl, gefolgt von der Entfernung von Wasser und Trocknung in vacuo, zum HCl-Salz umgewandelt. MS 493 (M + 1), 491 (M – 1).
  • Beispiel 3g
  • (3-(((Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyridin-3-ylbenzyl)amino)methyl)phenoxy)essigsäure·HCl
  • In Stufe A wurde kein Triethylamin verwendet. Das TFA-Salz wurde durch Rühren in 2 Äquivalenten 1N HCl, gefolgt von der Entfernung von Wasser und Trocknung in vacuo, zum HCl-Salz umgewandelt. MS 490 (M + 1), 488 (M – 1).
  • Beispiel 3h
  • (3-(((1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-(4-pyridin-3-ylbenzyl)amino)methyl)phenoxy)essigsäure·HCl
  • In Stufe A wurde kein Triethylamin verwendet. Das TFA-Salz wurde durch Rühren in 2 Äquivalenten 1N HCl, gefolgt von der Entfernung von Wasser und Trocknung in vacuo, zum HCl-Salz umgewandelt. MS 493 (M + 1), 491 (M – 1).
  • Beispiel 3i
  • (3-(((Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyridin-4-ylbenzyl)amino)methyl)phenoxy)essigsäure·HCl
  • In Stufe A wurde kein Triethylamin verwendet. Das TFA-Salz wurde durch Rühren in 2 Äquivalenten 1N HCl, gefolgt von der Entfernung von Wasser und Trocknung in vacuo, zum HCl-Salz umgewandelt. MS 490 (M + 1), 488 (M – 1).
  • Beispiel 4
  • 5-(3-((3-(3-Chlorphenyl)propyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)propyl)thiophen-2-carbonsäure
  • Stufe A: Sulfonamidbildung
  • 5-(3-((3-(3-Chlorphenyl)propyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)propyl)thiophen-2-carbonsäuremethylester.
  • Eine Lösung von 5-(3-(3-(3-Chlorphenyl)propylamino)propyl)thiophen-2-carbonsäuremethylester (aus Herstellung 8, 0,0855 g, 0,243 mmol), Triethylamin (0,0541 g, 0,534 mmol) und Pyridin-3-sulfonylchloridhydrochlorid (aus Herstellung 2, 0,0572 g, 0,267 mmol) in 10 ml CH2Cl2, kombiniert bei 0°C, wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Lösung wurde gewaschen mit Wasser, gesättigter NaHCO3-Lösung und Sole, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung von Stufe A als ein Öl zu ergeben. MS 494 (M + 1).
  • Stufe B: Esterhydrolyse
  • 5-(3-((3-(3-Chlorphenyl)propyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)propyl)thiophen-2-carbonsäure
  • Eine Lösung von 5-(3-((3-(3-Chlorphenyl)propyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)propyl)thiophen-2-carbonsäuremethylester, hergestellt nach Beispiel 4, Stufe B (0,119 g, 0,241 mmol), in 5 ml EtOH und 0,72 ml 1N NaOH wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf pH 6,2 eingestellt, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung (16 mg) zu ergeben.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, 1H, J = 8), 7.70 (d, 1H, J = 4), 7.30-7.60 (m, 6H), 6.75 (d, 1H, J = 4), 3.20 (m, 4H), 2.95 (t, 2H, J = 7), 2.60 (t, 2H, J = 7), 1.70-2.00 (m, 4H); MS 478 (M + 1), 476 (M – 1).
  • Beispiele 4a-4h
  • Die Beispiele 4a-4h wurden aus den geeignete Ausgangsmaterialien auf eine zu dem Verfahren von Beispiel 4 analoge Weise hergestellt.
  • Beispiel 4a
  • 5-(3-((3-(3-Chlorphenyl)propyl)-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino)propyl)thiophen-2-carbonsäure
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, 1H, J = 7), 7.00-7.40 (m, 8H), 6.80 (d, 1H, J = 4), 3.89 (s, 3H), 3.10 (m, 4H), 2.95 (t, 2H, J = 7), 2.50 (t, 2H, J = 7), 1.70-2.00 (m, 2H); MS 508 (M + 1), 506 (M – 1).
  • Beispiel 4b
  • 5-(3-((Benzo[1,2,5]thiadiazol-4-sulfonyl)-(3-(3-chlorphenyl)propyl)amino)propyl)thiophen-2-carbonsäure
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.00-7.70 (m, 8H), 6.70 (d, 1H, J = 4), 3.05 (m, 4H), 2.90 (t, 2H, J = 7), 2.54 (t, 2H, J = 7), 1.72-1.92 (m, 2H); MS 536 (M+), 535 (M – 1).
  • Beispiel 4c
  • 5-(3-(Benzolsulfonyl-(3-(3-chlorphenyl)propyl)amino)propyl)thiophen-2-carbonsäure
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.70-7.92 (m, 11H), 3.26 (m, 4H), 3.05 (m, 4H), 2.73 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.70 (m, 2H); MS 578 (M + 1), 576 (M – 1).
  • Beispiel 4d
  • 5-(3-((3-(3-Chlorphenyl)propyl)phenylmethansulfonylamino)propyl)thiophen-2-carbonsäure
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, 1H, J = 4), 7.00-7.40 (m, 9H), 6.85 (d, 1H, J = 4), 3.00 (m, 4H), 2.60 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.60-1.80 (m, 2H); MS 490 (M – 1).
  • Beispiel 4e
  • 5-(3-((3-(3-Chlorphenyl)propyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)propyl)furan-2-carbonsäure
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.00 (m, 1H), 8.70 (m, 1H), 8.00 (d, 1H, J = 6), 7.50 (m, 1H), 6.80-7.04 (m, 6H), 3.20 (m, 4H), 2.78 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.62-2.00 (m, 4H); MS 463 (M + 1), 461 (M – 1).
  • Beispiel 4f
  • 5-(3-((3-(3-Chlorphenyl)propyl)-(naphthalin-2-sulfonyl)amino)propyl)thiophen-2-carbonsäure
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, 1H, J = 2), 7.00-8.00 (m, 11H), 6.80 (d, 1H, J = 4), 3.20 (m, 4H), 2.82 (t, 2H, J = 7), 2.60 (t, 2H, J = 7), 1.80-2.00 (m, 2H); MS 528.9 (M + 1).
  • Beispiel 4g
  • 5-(3-((3-(3-Chlorphenyl)propyl)-(naphthalin-1-sulfonyl)amino)propyl)thiophen-2-carbonsäure
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, 1H, J = 5), 6.95-8.22 (m, 11H), 6.70 (d, 1H, J = 4), 3.20 (m, 4H), 2.40 (t, 2H, J = 7), 1.72-1.95 (m, 4H); MS 528.9 (M + 1).
  • Beispiel 4h
  • 5-(3-((2-Acetylamino-4-methylthiazol-5-sulfonyl)-(3-(3-chlorphenyl)propyl)amino)propyl)thiophen-2-carbonsäure
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, 1H, J = 4), 7.00-7.30 (m, 4H), 3.60 (d, 1H, J = 3.8), 2.80 (t, 2H, J = 7.0), 2.60 (t, 2H, J = 6.8), 2.40 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.70-2.00 (m, 4H); MS 556 (M + 1), 554 (M – 1).
  • Beispiel 5
  • 5-(3-((3-(3-Chlorphenyl)propyl)-(pyridin-3-carbonyl)amino)propyl)thiophen-2-carbonsäure
  • Stufe A: Amidbildung
  • 5-(3-((3-(3-Chlorphenyl)propyl)-(pyridin-3-carbonyl)amino)propyl)thiophen-2-carbonsäuremethylester.
  • Eine Lösung von 5-(3-(3-(3-Chlorphenyl)propylamino)propyl)thiophen-2-carbonsäuremethylester (aus Herstellung 8, 0,075 g, 0,213 mmol), DCC (0,0483 g, 0,234 mmol) und Nicotinsäure (0,0289 g, 0,234 mmol) in 10 ml CH2Cl2 wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde in 15 ml EtOAc gelöst, und die unlöslichen Bestandteile wurden durch Filtration entfernt. Die organische Lösung wurde mit Wasser, gefolgt von Sole, gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung von Stufe A als ein Öl zu ergeben (113 mg). MS 457 (M+).
  • Stufe B: Esterhydrolyse
  • Stufe B wurde auf eine Weise durchgeführt, die analog zu dem Verfahren von Stufe B von Beispiel 4 war.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, 1H, J = 8), 6.80-7.70 (m, 8H), 6.60 (d, 1H, J = 4), 3.25 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 1.60-2.05 (m, 4H); MS 443 (M + 1), 441 (M – 1).
  • Beispiele 5a-5b
  • Die Beispiele 5a-5b wurden aus den geeigneten Ausgangsmaterialien auf eine Weise hergestellt, die analog zu dem Verfahren von Beispiel 5 war.
  • Beispiel 5a
  • 5-(3-((3-(3-Chlorphenyl)propyl)-(pyridin-2-ylacetyl)amino)propyl)thiophen-2-carbonsäure
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (m, 1H), 7.00-7.80 (m, 8H), 6.60 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.32 (m, 4H), 2.72 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.70-2.00 (m, 4H); MS 457 (M + 1), 455 (M – 1).
  • Beispiel 5b
  • 5-(3-((3-(3-Chlorphenyl)propyl)-(pyridin-3-ylacetyl)amino)propyl)thiophen-2-carbonsäure
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.80 (m, 2H), 7.00-7.50 (m, 7H), 6.70 (d, 1H, J = 4), 3.60 (s, 2H), 3.10-3.40 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.70-2.00 (m, 4H); MS 457 (M + 1), 455 (M – 1).
  • Beispiel 6
  • 5-(3-((2-Chlorbenzolsulfonyl)-(3-(3-chlorphenyl)propyl)amino)propyl)thiophen-2-carbonsäure
  • Stufe A: Amidbildung
  • 5-(3-((2-Chlorbenzolsulfonyl)-(3-(3-chlorphenyl)propyl)amino)propyl)thiophen-2-carbonsäure-tert.-butylester.
  • Eine Stammlösung von 5-(3-(3-(3-Chlorphenyl)propylamino)propyl)thiophen-2-carbonsäure-tert.-butylester (aus Herstellung 9, 0,10 g, 0,254 mmol) in 10 ml CH2Cl2 wurde hergestellt, und 1 ml der Lösung (0,010 g, 0,0254 mmol) wurde in eine 1 Dram-Phiole gegeben. Dazu wurden Triethylamin (0,78 ml, 0,056 mmol) und 2-Chlorbenzolsulfonylchlorid (0,0059 g, 0,028 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und mit 2 ml CH2Cl2 verdünnt. Die organische Lösung wurde mit 3 ml 5,5%iger wässriger HCl-Lösung (2×) und 3 ml gesättigter Bicarbonatlösung (2×) gewaschen. Die organische Schicht wurde mit MgSO4 getrocknet und konzentriert, um die Titelverbindung von Stufe A (10 mg) zu ergeben.
  • Stufe B: Esterhydrolyse
  • 5-(3-((2-Chlorbenzolsulfonyl)-(3-(3-chlorphenyl)propyl)amino)propyl)thiophen-2-carbonsäure.
  • Eine Lösung von 5-(3-((2-Chlorbenzolsulfonyl)-(3-(3-chlorphenyl)propyl)amino)propyl)thiophen-2-carbonsäure-tert.-butylester, hergestellt nach Beispiel 6, Stufe A (0,010 g, 0,010 mmol), in 4N HCl in 1,4-Dioxan (3 ml), und die Reaktion wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. HCl (g) wurde eingeblasen, bis durch Dünnschichtchromatographie festgestellt wurde, dass die Reaktion vollständig war. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo konzentriert. Der resultierende organische Rückstand wurde mit CCl4 azeotrop destilliert ("azeotroped"), um ein Pulver (5 mg) zu ergeben.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, 1H, J = 4), 7.00-7.72 (m, 8H,), 6.75 (d, 1H, J = 4), 3.20-3.40 (m, 4H), 2.81 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.20 (m, 2H); MS 509.9 (M – 1).
  • Beispiel 6a-6j
  • Die Beispiele 6a-6j wurden aus dem geeigneten Ausgangsmaterial auf eine Weise hergestellt, die analog zu dem Verfahren von Beispiel 6 war.
  • Beispiel 6a
  • 5-(3-((3-(3-Chlorphenyl)propyl)-(2,5-dimethylbenzolsulfonyl)amino)propyl)thiophen-2-carbonsäure
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, 1H, J = 7), 7.00-7.40 (m, 7H), 6.80 (d, 1H, J = 4), 3.32 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.84 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.22 (m, 2H); MS 506.1 (M + 1), 504.1 (M – 1).
  • Beispiel 6b
  • 5-(3-((3-(3-Chlorphenyl)propyl)-(2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-sulfonyl)amino)propyl)thiophen-2-carbonsäure
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.80-7.92 (m, 9H), 3.20 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 1.75-2.00 (m, 4H), 1.20 (m, 2H); MS 594.0 (M – 1 + Cl).
  • Beispiel 6c
  • 5-(3-((4-(2-Carboxybenzoylamino)butan-1-sulfonyl)-(3-(3-chlorphenyl)propyl)amino)propyl)thiophen-2-carbonsäure
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, 1H, J = 6), 7.62 (d, 1H, J = 4), 7.55 (d, 1H, J = 8), 7.45-7.20 (m, 6H), 6.80-6.90 (m, 10H), 3.22 (m, 4H), 2.70 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 4H), 1.22 (m, 2H); MS 620.1 (M – 1).
  • Beispiel 6d
  • 5-(3-((3-(3-Chlorphenyl)propyl)-(4-(3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl)benzolsulfonyl)amino)propyl)thiophen-2-carbonsäure
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.92 (m, 4H), 6.80 (m, 7H), 3.22 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.22 (m, 2H); MS 587.1 (M – 1).
  • Beispiel 6e
  • 5-(3-((3-(3-Chlorphenyl)propyl)-(2-methoxycarbonylbenzolsulfonyl)amino)propyl)thiophen-2-carbonsäure
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, 1H, J = 4), 7.00-7.70 (m, 8H), 6.85 (d, 1H, J = 4), 3.90 (s, 3H), 3.31 (m, 4H), 2.70 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.82-2.00 (m, 4H), 1.20 (m, 2H); MS 534.1 (M – 1).
  • Beispiel 6f
  • 5-(3-((4-Brombenzolsulfonyl)-(3-(3-chlorphenyl)propyl)amino)propyl)thiophen-2-carbonsäure
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, 1H, J = 4), 7.00-7.70 (m, 8H), 6.80 (d, 1H, J = 4), 3.10 (m, 4H), 2.86 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.80 (m, 2H); MS 557.9 (M + 1), 555.9 (M – 1).
  • Beispiel 6g
  • 5-(3-((3-(3-Chlorphenyl)propyl)-(4-(1,1-dimethylpropyl)benzolsulfonyl)-amino)propyl)thiophen-2-carbonsäure
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, 1H, J = 4), 7.00-7.80 (m, 8H), 6.80 (d, 1H, J = 4), 3.20 (m, 4H). 2.80 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.70-1.90 (m, 4H), 1.55 (m, 2H), 0.60 (t, 3H, J = 7); MS 548 (M + 1).
  • Beispiel 6h
  • 5-(3-((3-(3-Chlorphenyl)propyl)-(3,5-dimethylisoxazol-4-sulfonyl)amino)propyl)thiophen-2-carbonsäure
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.95-7.40 (m, 4H), 6.80 (d, 1H, J = 8), 6.75 (d, 1H, J = 8), 2.91 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.72-1.92 (m, 4H), 1.20 (m, 2H); MS 495 (M – 1).
  • Beispiel 6i
  • 5-(3-((3-(3-Chlorphenyl)propyl)-(2,5-dimethoxybenzolsulfonyl)amino)propyl)thiophen-2-carbonsäure
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, 1H, J = 4), 7.00-7.50 (m, 7H), 6.80 (d, 1H, J = 4), 4.00 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.25 (m, 4H), 2.85 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 1.70-2.00 (m, 2H); MS 538.1 (M + 1), 536.1 (M – 1).
  • Beispiel 6j
  • 5-(3-((3-(3-Chlorphenyl)propyl)-(2-fluorbenzolsulfonyl)amino)propyl)thiophen-2-carbonsäure
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.00-8.00 (m, 9H), 6.80 (d, 1H, J = 7.2), 3.30 (m, 4H), 2.85 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.70-2.00 (m, 4H), 1.20 (m, 2H); MS 494.1 (M – 1).
  • Beispiel 7
  • 5-(3-(1-(3-(3-Chlorphenyl)propyl)-3-ethylureido)propyl)thiophen-2-carbonsäure
  • Stufe A: Isocyanat-Addition
  • 5-(3-(1-(3-(3-Chlorphenyl)propyl)-3-ethylureido)propyl)thiophen-2-carbonsäure-tert.-butylester.
  • Eine Stammlösung von 5-(3-(3-(3-Chlorphenyl)propylamino)propyl)thiophen-2-carbonsäure-tert.-butylester (aus Herstellung 9, 0,10 g, 0,254 mmol) in 10 ml CH2Cl2 wurde hergestellt, und 1 ml (0,010 g, 0,0254 mmol) wurde in eine 1 Dram-Phiole gegeben. Triethylamin (0,7 ml, 0,051 mmol) und Ethylisocyanat (0,004 g, 0,051 mmol) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 2 ml CH2Cl2 verdünnt. Die organische Lösung wurde mit 3 ml 5,5%iger wässriger HCl-Lösung (2×), gefolgt von 3 ml gesättigter Bicarbonatlösung (2×), gewaschen. Die organische Schicht wurde mit MgSO4 getrocknet und wurde konzentriert, um die Titelverbindung von Stufe A (10 mg) zu ergeben.
  • Stufe B: Esterhydrolyse
  • Stufe B wurde auf eine Weise durchgeführt, die analog zu dem Verfahren von Stufe B von Beispiel 6 war.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, 1H, J = 4), 7.00-7.40 (m, 4H), 6.80 (d, 1H, J = 4), 3.20 (m, 6H), 2.80 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 4H), 1.05 (t, 3H, J = 7); MS 409.1 (M + 1), 407.1 (M – 1).
  • Beispiele 7a-7j
  • Die Beispiele 7a-7j wurden aus den geeigneten Ausgangsmaterialien auf eine Weise hergestellt, die analog zu dem Verfahren von Beispiel 7 war.
  • Beispiel 7a
  • 5-(3-(1-(3-(3-Chlorphenyl)propyl)-3-isopropylureido)propyl)thiophen-2-carbonsäure
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, 1H, J = 4), 7.00-7.40 (m, 4H), 6.80 (d, 1H, J = 4), 3.20 (m, 4H), 2.85 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.75-2.00 (m, 4H), 1.05 (d, 6H, J = 7); MS 423.1 (M + 1), 421.1 (M – 1).
  • Beispiel 7b
  • 5-(3-(1-(3-(3-Chlorphenyl)propyl)-3-phenylureido)propyl)thiophen-2-carbonsäure
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, 1H, J = 7), 7.00-7.50 (m, 9H), 6.80 (d, 1H, J = 4), 3.20 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 4H); MS 457.1 (M + 1), 455.2 (M – 1).
  • Beispiel 7c
  • 5-(3-(1-(3-(3-Chlorphenyl)propyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)ureido)propyl)thiophen-2-carbonsäure
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.80-7.60 (m, 9H), 3.20 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.86-2.00 (m, 4H); MS 527.0 (M + 1), 525.0 (M – 1).
  • Beispiel 7d
  • 5-(3-(1-(3-(3-Chlorphenyl)propyl)-3-propylureido)propyl)thiophen-2-carbonsäure
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, 1H, J = 4), 7.00-7.30 (m, 4H), 6.80 (d, 1H, J = 4), 3.20-3.30 (m, 5H), 2.95 (t, 2H, J = 7), 2.60 (t, 2H, J = 7), 1.70-2.00 (m, 4H), 0.95 (t, 3H, J = 7); MS 423 (M + 1), 421 (M – 1).
  • Beispiel 7e
  • 5-(3-(3-(4-Chlorphenyl)-1-(3-(3-chlorphenyl)propyl)ureido)propyl)thiophen-2-carbonsäure
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, 1H, J = 4), 7.00-7.30 (m, 8H), 6.80 (d, 1H, J = 4), 3.22 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 1.69-2.02 (m, 4H); MS 491 (M + 1), 489 (M – 1).
  • Beispiel 7f
  • 5-(3-(1-(3-(3-Chlorphenyl)propyl)-3-(2,3-dichlorphenyl)ureido)propyl)thiophen-2-carbonsäure
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (bs, 1H), 7.00-7.30 (m, 7H), 6.80 (bs, 1H), 3.20 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.75-2.00 (m, 4H); MS 527 (M + 1), 525.1 (M – 1).
  • Beispiel 7g
  • 5-(3-(1-(3-(3-Chlorphenyl)propyl)-3-(3,5-dichlorphenyl)ureido)propyl)thiophen-2-carbonsäure
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, 1H, J = 4), 7.00-7.30 (m, 7H), 6.80 (d, 1H, J = 4), 3.20 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.70-2.00 (m, 4H); MS 527.1 (M + 1), 525.1 (M – 1).
  • Beispiel 7h
  • 5-(3-(1-(3-(3-Chlorphenyl)propyl)-3-(2,6-difluorphenyl)ureido)propyl)thiophen-2-carbonsäure
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, 1H, J = 4), 7.00-7.30 (m, 7H), 6.80 (d, 1H, J = 4), 3.20 (m, 4H), 2.86 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 1.73-1.95 (m, 4H); MS 493.1 (M + 1), 491.1 (M – 1).
  • Beispiel 7i
  • 5-(3-(1-(3-(3-Chlorphenyl)propyl)-3-(4-fluorphenyl)ureido)propyl)thiophen-2-carbonsäure
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (bs, 1H), 7.00-7.60 (m, 8H), 6.80 (bs, 1H), 3.30 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 4H); MS 475.1 (M + 1), 473.1 (M – 1).
  • Beispiel 7j
  • 5-(3-(3-Butyl-1-(3-(3-chlorphenyl)propyl)ureido)propyl)thiophen-2-carbonsäure
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (bs, 1H), 7.00-7.20 (m, 4H), 6.80 (bs, 1H), 3.20 (m, 6H), 2.90 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.70-2.00 (m, 4H), 0.95 (t, 3H, J = 6.8); MS 437.2 (M + 1), 435.2 (M – 1).
  • Beispiel 8
  • 5-(3-((3-(3-Chlorphenyl)propyl)-(pyrrolidin-1-carbonyl)amino)propyl)thiophen-2-carbonsäure
  • Stufe A: Amidbildung
  • 5-(3-(1-(3-(3-Chlorphenyl)propyl)-3-ethylureido)propyl)thiophen-2-carbonsäure-tert.-butylester.
  • Eine Stammlösung von 5-(3-(3-(3-Chlorphenyl)propylamino)propyl)thiophen-2-carbonsäure-tert.-butylester (aus Herstellung 9, 0,10 g, 0,254 mmol) in 10 ml CH2Cl2 wurde hergestellt, und 1 ml (0,010 g, 0,0254 mmol) wurde in eine 1 Dram-Phiole gegeben. Triethylamin (0,7 ml, 0,051 mmol) und Ethylisocyanat (0,004 g, 0,051 mmol) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit 2 ml CH2Cl2 verdünnt, und die organische Lösung wurde mit 3 ml 5,5%iger wässriger HCl-Lösung (2×), gefolgt von 3 ml gesättigter Bicarbonatlösung (2×), gewaschen. Die organische Schicht wurde mit MgSO4 getrocknet und konzentriert, um die Titelverbindung von Stufe A (10 mg) zu ergeben.
  • Stufe B: Esterhydrolyse
  • Stufe B wurde auf eine Weise durchgeführt, die analog zu dem Verfahren von Stufe B von Beispiel 6 war.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, 1H, J = 4), 7.00-7.40 (m, 4H), 6.80 (d, 1H, J = 4), 3.20 (m, 8H), 2.80 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.70-2.00 (m, 8H), 1.20 (m, 4H); MS 435.1 (M + 1), 433.2 (M – 1).
  • Beispiele 8a-8c
  • Die Beispiele 8a-8c wurden aus dem geeigneten Ausgangsmaterial auf eine Weise hergestellt, die analog zu dem Verfahren von Beispiel 8 war.
  • Beispiel 8a
  • 5-(3-((3-(3-Chlorphenyl)propyl)-(morpholin-4-carbonyl)amino)propyl)thiophen-2-carbonsäure
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, 1H, J = 4), 7.00-7.40 (m, 4H), 6.80 (d, 1H, J = 4), 3.60 (m, 4H), 3.00-3.20 (m, 8H), 2.80 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.70-2.00 (m, 4H); MS 451.1 (M + 1), 449.2 (M – 1).
  • Beispiel 8b
  • 5-(3-((3-(3-Chlorphenyl)propyl)isopropoxycarbonyl)amino)propyl)thiophen-2-carbonsäure
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.70 (d, 1H, J = 4), 7.00-7.30 (m, 4H), 6.80 (d, 1H, J = 4), 3.20 (m, 4H), 2.80 (t, 2H, J = 6.7), 2.60 (t, 2H, J = 6.7), 1.80-2.00 (m, 4H), 1.01 (d, 6H); MS 424 (M + 1), 422 (M – 1).
  • Beispiel 8c
  • 5-(3-((3-(3-Chlorphenyl)propyl)propoxycarbonylamino)propyl)thiophen-2-carbonsäure
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (bs, 1H), 7.00-7.30 (m, 4H), 6.80 (bs, 1H), 4.00 (t, 2H, J = 6.8), 3.30 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.40-2.00 (m, 6H), 0.90 (t, 3H, J = 7); MS 424 (M + 1), 422.2 (M – 1).
  • Beispiel 9
  • (3-(((4-Butylbenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure
  • Stufe A: Reduktive Aminierung
  • (3-(((4-Butylbenzylamino)methyl)phenyl)essigsäuremethylester.
  • Eine Lösung von 4-Butylbenzylamin (aus Herstellung 15; 0,918 g, 6 mmol) in MeOH wurde zugegeben zu 4N HCl in Dioxan (0,75 ml, 3 mmol), gefolgt von der Zugabe von (3-Formylphenyl)essigsäuremethylester (aus Herstellung 13, 0,534 g, 3,0 mmol). NaCNBH3 (0,194 ml, 3 mmol) wurde zugegeben, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit EtOAc verdünnt, und 2N NaOH wurde zugegeben. Die organische Lösung wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Das Produkt wurde über Flash-Chromatographie (50% Hexane, 50% EtOAc, 0,1% Et3N) gereinigt, um die Titelverbindung von Stufe A zu ergeben.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.08-7.38 (m, 8H), 3.75 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 2.61 (t, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 0.92 (t, 3H); MS 326 (M + 1).
  • Stufe B: Amidbildung
  • (3-(((4-Butylbenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenyl)essigsäuremethylester.
  • Stufe B wurde auf eine Weise durchgefürt, die analog zu dem Verfahren von Stufe B von Beispiel 1 war, um die Titelverbindung bereitzustellen.
  • Stufe C: Esterhydrolyse
  • (3-(((4-Butylbenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenyl)essigsäuremethylester.
  • Stufe C wurde auf eine Weise durchgeführt, die analog zu dem Verfahren von Stufe C von Beispiel 1 war, um die Titelverbindung bereitzustellen.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (bs, 1H), 8.74 (bs, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.36 (bs, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H), 6.95-7.19 (m, 6H), 4.33 (s, 4H), 3.3.54 (s, 2H), 2.54 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 0.91 (t, 3H).
  • Beispiele 9a-9d
  • Die Beispiele 9a-9d wurden aus den geeigneten Ausgangsmaterialien auf eine Weise hergestellt, die analog zu dem Verfahren von Beispiel 9 war.
  • Beispiel 9a
  • (3-((Benzolsulfonyl-(4-butylbenzyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, 2H), 7.46-7.58 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.86-6.98 (m, 5H), 4.29 (d, 4H), 3.51 (s, 2H), 2.52 (t, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 0.90 (t, 2H); MS 450 (M – 1).
  • Beispiel 9b
  • (3-(((4-Butylbenzyl)-(thiophen-2-sulfonyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.89-7.14 (m, 7H), 4.27 (d, 4H), 3.52 (s, 2H), 2.49 (t, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 0.88 (t, 2H); MS 456 (M – 1).
  • Beispiel 9c
  • (3-(((4-Acetylaminobenzolsulfonyl)-(4-butylbenzyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (m, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.06-7.23 (m, 6H), 6.91 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.30 (d, 4H), 3.44 (s, 2H), 2.54 (t, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.54 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 0.89 (t, 2H); MS 507 (M – 1).
  • Beispiel 9d
  • (3-(((Benzo[1,2,5]oxadiazol-4-sulfonyl)-(4-butylbenzyl)-(amino)methyl)phenyl)essigsäure
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.90-6.96 (m, 6H), 53 (d, 4H), 3.46 (s, 2H), 2.46 (t, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 0.88 (t, 2H); MS 4.92 (M – 1).
  • Beispiel 10
  • (3-(((1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino)methyl)phenoxy)essigsäure·HCl
  • Stufe A: Reduktive Aminierung
  • (3-((4-Pyrimidin-2-ylbenzylamino)methyl)phenoxy)essigsäure-t-butylester.
  • Stufe A wurde auf eine Weise durchgeführt, die analog zu dem Verfahren von Stufe A von Beispiel 1 war.
  • Stufe B: Amidbildung
  • (3-(((1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino)methyl)phenoxy)essigsäure-tert.-butylester.
  • Stufe B wurde auf eine Weise durchgeführt, die analog zu dem Verfahren von Stufe B von Beispiel 1 war, wobei Triethylamin anstelle von N,N-Diisopropylethylamin als Base verwendet wurde.
  • Stufe C: Esterhydrolyse
  • (3-(((1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino)methyl)phenoxy)essigsäure·HCl.
  • Eine Lösung von (3-(((1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino)methyl)phenoxy)essigsäure-tert.-butylester, hergestellt nach Beispiel 10, Stufe B, (0,094 g, 0,17 mmol) in 1N HCl in Diethylether wurde 20 Minuten lang gerührt, als sich ein Präzipitat bildete. Zu dem Gemisch wurden 1 ml Wasser und 1 ml Dioxan gegeben, und die Reaktion wurde 3 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, wobei mit Ethanol azeotrop destilliert wurde, um die Titelverbindung als einen Feststoff (54 mg) zu ergeben.
    1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.09 (m, 2H), 8.95 (bs, 1H), 8.24 (d, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.13 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.92 (s, 3H); MS 494 (M + 1).
  • Beispiel 11a-11z, 12a-12z
  • Die Beispiele 11a-11z, 12a-12z wurden aus den geeigneten Ausgangsmaterialien auf eine Weise hergestellt, die analog zu dem Verfahren von Beispiel 1 war, wobei Variationen von Reaktionszeit, Temperatur und Reagentien waren, wie es angegeben ist.
  • Beispiel 11a
  • 3-(3-{[Benzolsulfonyl-(4-pyrazin-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure
  • Stufe A: Reduktive Aminierung
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde aus 3-(3-Aminomethylphenyl)propionsäuremethylester-Hydrochloridsalz, aus Herstellung 44, und 4-Pyrazin-2-ylbenzaldehyd, aus Herstellung 27, unter Anwendung des in Beispiel 1, Stufe A, beschriebenen Verfahrens hergestellt, abgesehen davon, dass das Imin in MeOH am Rückfluss über 2 h hinweg gebildet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 (s, 1H), 8.62 (dd, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.54-7.43 (m, 3H), 7.24 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.63 (t, 2H); MS 362 (M + 1).
  • Stufe B: Amidbildung
  • 3-(3-{[Benzolsulfonyl-(4-pyrazin-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe B wurde hergestellt aus 3-{3-{(4-Pyrazin-2-ylbenzylamino)methyl]phenyl}propionsäuremethylester, aus Stufe A, und Benzolsulfonylchlorid, nach dem in Beispiel 1, Stufe B, beschriebenen Verfahren, wobei Triethylamin anstelle von N,N-Diisopropylethylamin verwendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.98 (s, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.87 (m, 4H), 7.63 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.78 (t, 2H), 2.47 (t, 2H); MS 502 (M + 1).
  • Stufe C: Esterhydrolyse
  • 3-(3-{[Benzolsulfonyl-(4-pyrazin-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 1, Stufe C, beschriebenen Verfahren aus 3-(3-{[Benzolsulfonyl-(4-pyrazin-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester aus Stufe B hergestellt. MS 486 (M – 1).
  • Beispiel 11b
  • 3-(3-{[Benzolsulfonyl-(4-pyridin-3-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure
  • Stufe A: Reduktive Aminierung
  • 3-{3-[(4-Pyridin-3-ylbenzylamino)methyl]phenyl}propionsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde aus 3-(3-Aminomethylphenyl)propionsäuremethylester-Hydrochloridsalz, aus Herstellung 44, und 4-Pyridin-3-ylbenzaldehyd, aus Herstellung 23, hergestellt, wobei das in Beispiel 1, Stufe A, beschriebene Verfahren angewendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, 1H), 8.55 (dd; 1H), 7.84 (m, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.26-7.18 (m, 3H), 7.07 (d, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.92 (t, 2H), 2.61 (t, 2H); MS 361 (M + 1).
  • Stufe B: Amidbildung
  • 3-(3-{[Benzolsulfonyl-(4-pyridin-3-ylbenzyl)amino}methyl}phenyl)propionsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe B wurde hergestellt aus 3-{3-[(4-Pyridin-3-ylbenzylamino)methyl]phenyl}propionsäuremethylester, aus Stufe A, und Benzolsulfonylchlorid nach dem Verfahren, das in Beispiel 1, Stufe B, beschrieben ist, wobei Triethylamin anstelle von N,N-Diisopropylethylamin verwendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.87 (m, 3H), 7.61 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.18 (m, 3H), 7.03 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 2.48 (t, 2H); MS 501 (M + 1).
  • Stufe C: Esterhydrolyse
  • 3-(3-{[Benzolsulfonyl-(4-pyridin-3-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 1, Stufe C, beschriebenen Verfahren hergestellt aus 3-(3-{[Benzolsulfonyl-(4-pyridin-3-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester aus Stufe B.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.90 (m, 3H), 7.63 (m, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.22 (m, 2H), 6.91 (m, 3H), 6.75 (d, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.56 (t, 2H); MS 485 (M – 1).
  • Beispiel 11c
  • 7-[(Pyridin-2-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]heptansäure
  • Stufe A: Reduktive Aminierung
  • 7-(4-Thiazol-2-ylbenzylamino)heptansäuremethylester.
  • Die Titelverbindung wurde nach der in Stufe A von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt aus 7-Aminoheptansäuremethylester-Hydrochlorid, aus Herstellung 1, und 4-Thiazol-2-ylbenzaldehyd, aus Herstellung 25.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.62 (t, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.33 (m, 4H); MS 333 (M + 1).
  • Stufe B: Sulfonamidbildung
  • 7-[(Pyridin-2-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]heptansäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe B wurde nach der in Stufe B von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt aus 7-(4-Thiazol-2-yl-benzylamino)heptansäuremethylester, aus Stufe A, und Pyridin-2-sulfonylchlorid-Hydrochlorid, aus Herstellung 47.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.06 (d, 1H), 8.81 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.86 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.34 (m, 3H), 4.39 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.15 (t, 2H), 2.21 (t, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 1.15 (m, 4H); MS 474 (M + 1).
  • Stufe C: Esterhydrolyse
  • 7-[(Pyridin-2-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]heptansäure.
  • Die Titelverbindung wurde nach der in Stufe C von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt aus 7-[(Pyridin-2-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]heptansäuremethylester, aus Stufe B.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.07 (s, 1H), 8.81 (m, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.87 (m, 3H), 7.48 (m, 1H), 7.37 (m, 3H), 4.37 (s, 2H), 3.14 (t, 2H), 2.23 (t, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.13 (m, 4H).
  • Beispiel 11d
  • (3-{[(4-Butylbenzyl)-(1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)amino]methyl}phenyl)essigsäure
  • Stufe A: Amidbildung
  • (3-{[(4-Butylbenzyl)-(1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)amino]methyl}phenyl)essigsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe B wurde nach der in Stufe B von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt aus {3-[(4-Butylbenzylamino)methyl)phenyl}essigsäuremethylester, hergestellt in Stufe A von Beispiel 9, und 1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonylchlorid.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.18-7.02 (m, 8H), 4.38 (s, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 2.55 (t, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 0.91 (t, 3H); MS 470 (M + 1).
  • Stufe B: Esterhydrolyse
  • (3-{[(4-Butylbenzyl)-(1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)amino]methyl}phenyl)essigsäure.
  • Die Titelverbindung wurde nach der in Stufe C von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt aus (3-{[(4-Butylbenzyl)-(1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)amino]methyl}phenyl)essigsäuremethylester aus Stufe A.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.15-6.99 (m, 8H), 4.36 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 2.54 (t, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 0.91 (1, 3H); MS 454 (M – 1).
  • Beispiel 11e
  • 3-(3-{[(1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure
  • Stufe A: Reduktive Aminierung
  • 3-{3-{(4-Thiazol-2-ylbenzylamino)methyl]phenyl}propionsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde hergestellt aus 3-(3-Aminomethylphenyl)propionsäuremethylester-hydrochloridsalz, aus Herstellung 44, und 4-Thiazol-2-ylbenzaldehyd, aus Herstellung 25, wobei das in Beispiel 1, Stufe A, beschriebene Verfahren angewendet wurde, abgesehen davon, dass das Imin in MeOH am Rückfluss über 2 h hinweg gebildet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.28-7.09 (m, 4H), 3.84 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.63 (t, 2H); MS 367 (M + 1).
  • Stufe B: Amidbildung
  • 3-(3-{[(1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl}-phenyl)propionsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe B wurde hergestellt aus 3-{3-[(4-Thiazol-2-ylbenzylamino)methyl]phenyl}propionmethylester, aus Stufe A, und 1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonylchlorid, nach dem Verfahren, das beschrieben ist in Beispiel 1, Stufe B. MS 511 (M + 1).
  • Stufe C: Esterhydrolyse
  • 3-(3-{[(1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl}-phenyl)propionsäure.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 1, Stufe C, beschriebenen Verfahren hergestellt aus 3-(3-{[(1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester aus Stufe B.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.15-6.99 (m, 3H), 6.88 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 2.50 (t, 2H); MS 495 (M – 1).
  • Beispiel 11f
  • 7-[(4-Pyrazol-1-ylbenzyl)-(pyridin-2-sulfonyl)amino]heptansäure
  • Stufe A: Reduktive Aminierung
  • 7-(4-Pyrazol-1-ylbenzylamino)heptansäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde hergestellt aus 7-Aminoheptansäuremethylester-Hydrochlorid, aus Herstellung 1, und 4-Pyrazol-1-ylbenzaldehyd, aus Herstellung 42, wobei das Verfahren angewandt wurde, das beschrieben ist in Beispiel 1, Stufe A.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 6.45 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.61 (t, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.63-1.32 (m, 4H), 1.25 (m, 4H); MS 316 (M + 1).
  • Stufe B: Amidbildung
  • 7-[(4-Pyrazol-1-ylbenzyl)-(pyridin-2-sulfonyl)amino]heptansäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe B wurde hergestellt aus 7-(4-Pyrazol-1-ylbenzylamino)heptansäuremethylester, aus Stufe A, und Pyridin-2-sulfonylchlorid-Hydrochlorid, aus Herstellung 47, nach dem Verfahren, das beschrieben ist in Beispiel 1, Stufe B, wobei Triethylamin anstelle von N,N-Diisopropylethylamin verwendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.06 (m, 1H), 8.80 (dd, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.36 (d, 2H), 6.46 (d, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.14 (t, 2H), 2.21 (t, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 1.25 (m, 4H); MS 457 (M + 1).
  • Stufe C: Esterhydrolyse
  • 7-[(4-Pyrazol-1-ylbenzyl)-(pyridin-2-sulfonyl)amino]heptansäure.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 1, Stufe C, beschriebenen Verfahren hergestellt aus 7-[(4-Pyrazol-1-ylbenzyl)-(pyridin-2-sulfonyl)amino]heptansäuremethylester aus Stufe B.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.07 (d, 1H), 8.82 (dd, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.41 (d, 2H), 6.48 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.13 (t, 2H), 2.22 (t, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 1.17 (m, 4H); MS 441 (M – 1).
  • Beispiel 11g
  • 7-[(4-Pyrazol-1-ylbenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino]heptansäure
  • Stufe A: Amidbildung
  • 7-[(4-Pyrazol-1-ylbenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino]heptansäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde hergestellt aus 7-(4-Pyrazol-1-ylbenzylamino)heptansäuremethylester, aus Beispiel 11f, Stufe A, und Pyridin-3-sulfonyl-Hydrochlorid aus Herstellung 2, nach dem Verfahren, das beschrieben ist in Beispiel 1, Stufe B, wobei Triethylamin anstelle von N,N-Diisopropylethylamin verwendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (m, 1H), 7.99-7.87 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.42 (d, 2H), 6.46 (dd, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.25 (t, 2H), 2.20 (t, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 1.25 (m, 4H); MS 457 (M + 1).
  • Stufe B: Esterhydrolyse
  • 7-(4-Pyrazol-1-ylbenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino]heptansäure.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 1, Stufe C, beschriebenen Verfahren hergestellt aus 7-[(4-Pyrazol-1-ylbenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino]heptansäuremethylester aus Stufe B.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.48 (m, 3H), 6.47 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.20 (t, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 1.12 (m, 2H), 1.05 (m, 2H); MS 441 (M – 1).
  • Beispiel 11h
  • 3-(3-{[Benzolsulfonyl-(4-pyrazol-1-ylbenzyl)amino)methyl]phenyl)propionsäure
  • Stufe A: Reduktive Aminierung
  • 3-{3-[(4-Pyrazol-1-ylbenzylamino)methyl]phenyl}propionsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde hergestellt aus 3-(3-Aminomethylphenyl)propionsäuremethylester-Hydrochloridsalz, aus Herstellung 44, und 4-Pyrazol-1-ylbenzaldehyd, aus Herstellung 42, wobei das in Beispiel 1, Stufe A, beschriebene Verfahren angewendet wurde, abgesehen davon, dass das Imin in MeOH am Rückfluss über 2 h hinweg gebildet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.17 (m, 3H), 7.07 (d, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.92 (t, 2H), 2.61 (t, 2H); MS 350 (M + 1).
  • Stufe B: Amidbildung
  • 3-(3-{[Benzolsulfonyl-(4-pyrazol-1-ylbenzyl)amino)methyl]phenyl)propionsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe B wurde hergestellt aus 3-{3-[(4-Pyrazol-1-ylbenzylamino)methyl]phenyl}propionsäuremethylester aus Stufe A und Benzolsulfonylchlorid nach dem in Beispiel 1, Stufe B, beschriebenen Verfahren, wobei Triethylamin anstelle von N,N-Diisopropylethylamin verwendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.64-7.53 (m, 3H), 7.20 (m, 5H), 7.11 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.78 (t, 2H), 2.47 (t, 2H); MS 490 (M + 1).
  • Stufe C: Esterhydrolyse
  • 3-(3-{[Benzolsulfonyl-(4-pyrazol-1-ylbenzyl)amino)methyl]phenyl)propionsäure.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 1, Stufe C, beschriebenen Verfahren hergestellt aus 3-(3-{[Benzolsulfonyl-(4-pyrazol-1-ylbenzyl)amino)methyl]phenyl)propionsäuremethylester aus Stufe B. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)(ausgewählte Peaks) δ 4.44 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), MS 474 (M – 1).
  • Beispiel 11i
  • 7-[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]heptansäure
  • Stufe A: Reduktive Aminierung
  • 7-(4-Pyrimidin-2-ylbenzylamino)heptansäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde hergestellt aus 7-Aminoheptansäuremethylester-Hydrochlorid, aus Herstellung 1, und 4-Pyrimidin-2-ylbenzaldehyd, aus Herstellung 21, wobei das in Beispiel 1, Stufe A, beschriebene Verfahren angewandt wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, 2H), 8.37 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.16 (t, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.62 (t, 2H), 2.28 (t, 2H), 1.55 (m, 4H), 1.32 (m, 4H); MS 328 (M + 1).
  • Stufe B: Amidbildung
  • 7-[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]heptansäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe B wurde hergestellt aus 7-(4-Pyrimidin-2-ylbenzylamino)heptansäuremethylester aus Stufe A und Pyridin-3-sulfonylchlorid-Hydrochlorid, aus Herstellung 2, nach dem in Beispiel 1, Stufe B, beschriebenen Verfahren, wobei Triethylamin anstelle von N,N-Diisopropylamin verwendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.07 (d, 1H), 8.80 (m, 3H), 8.37 (d, 2H), 8.10 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.19 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.15 (t, 2H), 2.20 (t, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.14 (m, 4H); MS 469 (M + 1).
  • Stufe C: Esterhydrolyse
  • 7-[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]heptansäure.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 1, Stufe C, beschriebenen Verfahren aus 7-[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]heptansäuremethylester aus Stufe B hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.08 (s, 1H), 8.82 (m, 3H), 8.29 (d, 2H), 8.13 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.24 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.14 (t, 2H), 2.22 (t, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 1.14 (m, 2H), 1.06 (m, 2H); MS 453 (M – 1).
  • Beispiel 11j
  • 7-[(1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]heptansäure
  • Stufe A: Reduktive Aminierung
  • 7-(4-Thiazol-2-ylbenzylamino)heptansäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde hergestellt aus 7-Aminoheptansäuremethylester-Hydrochlorid, aus Herstellung 1, und 4-Thiazol-2-ylbenzaldehyd aus Herstellung 25, wobei das in Beispiel 1, Stufe A, beschriebene Verfahren angewendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.62 (t, 2H) 2.29 (t, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.33 (m, 4H); MS 333 (M + 1).
  • Stufe B: Amidbildung
  • 7-[(1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]heptansäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe B wurde hergestellt aus 7-(4-Thiazol-2-ylbenzylamino)heptansäuremethylester aus Stufe A und 1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonylchlorid nach dem in Beispiel 1, Stufe B, beschriebenen Verfahren, wobei Triethylamin anstelle von N,N-Diisopropylethylamin verwendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.32 (d, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.20 (t, 2H), 2.20 (t, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.15 (m, 4H); MS 477 (M + 1).
  • Stufe C: Esterhydrolyse
  • 7-[(1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]heptansäure.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 1, Stufe C, beschriebenen Verfahren aus 7-[(1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]heptansäuremethylester aus Stufe B hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (m, 3H), 7.48-7.34 (m, 4H), 7.32 (d, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.19 (t, 2H), 2.21 (t, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 1.24 (m, 2H), 1.16 (m, 2H).
  • Beispiel 11k
  • 5-{3-[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]propyl}thiophen-2-carbonsäure
  • Stufe A: Reduktive Aminierung
  • 5-[3-(4-Thiazol-2-ylbenzylamino)propyl]thiophen-2-carbonsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde hergestellt aus 5-(3-Aminopropyl)thiophen-2-carbonsäure methylester, aus Herstellung 5, und 4-Thiazol-2-ylbenzaldehyd, aus Herstellung 25, wobei das in Beispiel 1, Stufe A, beschriebene Verfahren angewendet wurde, abgesehen davon, dass N,N-Diisopropylethylamin anstelle von Triethylamin verwendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.97-7.32 (m, 7H), 6.72 (d, 1H, J = 4 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 2.91 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.62 (t, 2H, J = 7 Hz), 1.90 (m, 2H); MS 373 (M + 1).
  • Stufe B: Amidbildung
  • 5-{3-[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]propyl}thiophen-2-carbonsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe B wurde hergestellt aus 5-{3-(4-Thiazol-2-ylbenzylamino)propyl]thiophen-2-carbonsäuremethylester aus Stufe A und Pyridin-3-sulfonylchlorid-Hydrochlorid, aus Herstellung 2, nach dem in Beispiel 1, Stufe B, beschriebenen Verfahren, wobei Triethylamin anstelle von N,N-Diisopropylethylamin verwendet wurde. MS 514 (M + 1).
  • Stufe C: Esterhydrolyse
  • 5-{3-[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]propyl}thiophen-2-carbonsäure.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 1, Stufe C, beschriebenen Verfahren hergestellt aus 5-{3-[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]propyl}thiophen-2-carbonsäuremethylester aus Stufe B, wobei EtOH anstelle von MeOH als Lösungsmittel verwendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.12 (d, 1H, J = 4 Hz), 8.81 (d, 1H, J = 5 Hz), 8.17-7.21 (m, 9H), 6.61 (d, 1H, J = 4 Hz), 4.41 (s, 2H), 3.25 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 2.72 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 1.73 (m, 2H); MS 498 (M – 1).
  • Beispiel 1H
  • 5-(3-{[3-(3-Chlorphenyl)propyl]cyclopropansulfonylamino}propyl)thiophen-2-carbonsäure
  • Stufe A: Amidbildung
  • 5-(3-{[3-(3-Chlorphenyl)propyl]cyclopropansulfonylamino}propyl)thiophen-2-carbonsäuremethylester.
  • Zu einer Lösung von 5-{3-[3-(3-Chlorphenyl)propylamino]propyl}thiophen-2-carbonsäuremethylester (51,5 mg, 0,1463 mmol), aus Herstellung 8, in CH2Cl2 (10 ml) bei 0°C wurde Cyclopropansulfonylchlorid (22,6 mg, 0,61 mmol) und Triethylamin (0,45 ml, 0,32 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 48 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde 48 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, und zusätzliches Triethylamin (0,45 ml) und Cyclopropansulfonylchlorid (22,6 mg) wurden zugegeben. Die Reaktion wurde am Rückfluss 7,5 h lang erhitzt, wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und wurde 72 h lang gerührt. Die Reaktion wurde am Rückfluss 24 h lang erhitzt. Die organische Lösung wurde sequenziell gewaschen mit 5,5%iger wässriger HCl, Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Sole. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung von Stufe A (78,1 mg) bereitzustellen. MS 456 (M+).
  • Stufe B: Esterhydrolyse
  • 5-(3-{[3-(3-Chlorphenyl)propyl]cyclopropansulfonylamino}propyl)thiophen-2-carbonsäure.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 1, Stufe C, beschriebenen Verfahren aus 5-(3-{[3-(3-Chlorphenyl)propyl]cyclopropansulfonylamino}propyl)thiophen-2-carbonsäuremethylester aus Stufe A hergestellt, abgesehen davon, dass die Reaktion in EtOH durchgeführt wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 7.42-7.00 (m, 4H), 6.62 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 3.25 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.32-0.90 (m, 4H); MS 440 (M – 1).
  • Beispiel 11m
  • 3-(3-{[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyridin-3-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure
  • Stufe A: Reduktive Aminierung
  • 3-{3-[(4-Pyridin-3-ylbenzylamino)methyl]phenyl}propionsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde hergestellt aus 3-(3-Aminomethylphenyl)propionsäuremethylester-Hydrochloridsalz, aus Herstellung 44, und 4-Pyridin-3-ylbenzaldehyd, von Herstellung 23, wobei das in Beispiel 1, Stufe A, beschriebene Verfahren angewendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 8.55 (m, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.22 (m, 3H), 7.09 (d, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.92 (t, 2H), 2.61 (t, 2H).
  • Stufe B: Amidbildung
  • 3-(3-{[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyridin-3-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe B wurde hergestellt aus 3-{3-[(4-Pyridin-3-ylbenzylamino)methyl]phenyl}propionsäuremethylester, aus Stufe A, und Pyridin-3-sulfonylchlorid-Hydrochlorid, aus Herstellung 2, nach dem in Beispiel 1, Stufe B, beschriebenen Verfahren, wobei Triethylamin anstelle von N,N-Diisopropylethylamin verwendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05 (d, 1H), 8.80 (m, 2H), 8.60 (d, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.44 (m, 4H), 7.21 (d, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.82 (t, 2H), 2.51 (t, 2H); MS 502 (M + 1).
  • Stufe C: Esterhydrolyse
  • 3-(3-{[(Pyridin-3-sulfonyl)-[4-pyridin-3-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 1, Stufe C, beschriebenen Verfahren aus 3-(3-{[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyridin-3-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester aus Stufe B hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 8.89 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.44 (m, 4H), 7.21 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.87 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.54 (t, 2H); MS 486 (M – 1).
  • Beispiel 11n
  • 3-(3-{[(Pyridin-2-sulfonyl)-(4-pyridin-3-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure
  • Stufe A: Amidbildung
  • 3-(3-{[(Pyridin-2-sulfonyl)-(4-pyridin-3-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde hergestellt aus 3-{3-[(4-Pyridin-3-ylbenzylamino)methyl]phenyl}propionsäuremethylester, hergestellt in Stufe A von Beispiel 11m, und Pyridin-2-sulfonylchlorid-Hydrochlorid, aus Herstellung 47, nach dem Verfahren, das in Beispiel 1, Stufe B, beschrieben ist, wobei Triethylamin anstelle von N,N-Diisopropylethylamin verwendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.49-7.38 (m, 4H), 7.24 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 2.49 (t, 2H); MS 502 (M + 1).
  • Stufe B: Esterhydrolyse
  • 3-(3-{[(Pyridin-2-sulfonyl)-(4-pyridin-3-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 1, Stufe C, beschriebenen Verfahren aus 3-(3-{[(Pyridin-2-sulfonyl)-(4-pyridin-3-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester aus Stufe A hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 8.69 (m, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.87 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.52 (t, 2H); MS 486 (M – 1).
  • Beispiel 110
  • 3-(3-{[(4-Pyrazol-1-ylbenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure
  • Stufe A: Reduktive Aminierung
  • 3-{3-[(4-Pyrazol-1-ylbenzylamino)methyl]phenyl}propionsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde hergestellt aus 3-(3-Aminomethylphenyl)propionsäuremethylester-Hydrochloridsalz, aus Herstellung 44, und 4-Pyrazol-1-ylbenzaldehyd, aus Herstellung 42, wobei das in Beispiel 1, Stufe A, beschriebene Verfahren angewandt wurde, abgesehen davon, dass das Imin in MeOH am Rückfluss über 2 h hinweg gebildet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.28-7.19 (m, 3H), 7.10 (d, 1H), 6.45 (dd, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.63 (t, 2H); MS 350 (M + 1).
  • Stufe B: Amidbildung
  • 3-(3-{[(4-Pyrazol-1-ylbenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe B wurde hergestellt aus 3-{3-[(4-Pyrazol-1-yl- benzylamino)methyl]phenyl}propionsäuremethylester, aus Stufe A, und Pyridin-3-sulfonylchlorid-Hydrochlorid, aus Herstellung 2, nach dem in Beispiel 1, Stufe B, beschriebenen Verfahren, wobei Triethylamin anstelle von N,N-Diisopropylethylamin verwendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.03 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.14 (m, 3H), 7.07 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.44 (dd, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 2.49 (t, 2H); MS 491 (M + 1).
  • Stufe C: Esterhydrolyse
  • 3-(3-{[(4-Pyrazol-1-ylbenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure.
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-(3-{[(4-Pyrazol-1-ylbenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester aus Stufe B nach dem in Beispiel 1, Stufe C, beschriebenen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.08 (bs, 1H), 8.85 (m, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.14 (m, 3H), 7.07 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.52 (t, 2H); MS 475 (M – 1).
  • Beispiel 11p
  • 3-(3-{[(4-Pyrazol-1-ylbenzyl)-(pyridin-2-sulfonyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure
  • Stufe A: Amidbildung
  • 3-(3-{[(4-Pyrazol-1-ylbenzyl)-(pyridin-2-sulfonyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde hergestellt aus 3-{3-[(4-Pyrazol-1-yl-benzylamino)methyl]phenyl}propionsäuremethylester, hergestellt in Stufe A von Beispiel 110, und Pyridin-2-sulfonylchlorid-Hydrochlorid, aus Herstellung 47, nach dem Verfahren, das in Beispiel 1, Stufe B, beschrieben ist, wobei Triethylamin anstelle von N,N-Diisopropylethylamin verwendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.09 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.43 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.78 (t, 2H), 2.48 (t, 2H); MS 491 (M + 1).
  • Stufe B: Esterhydrolyse
  • 3-(3-{[(4-Pyrazol-1-ylbenzyl)-(pyridin-2-sulfonyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure.
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-(3-{[(4-Pyrazol-1-ylbenzyl)-(pyridin-2-sulfonyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester aus Stufe A nach dem in Beispiel 1, Stufe C, beschriebenen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.52 (m, 1H) 7.39 (d, 2H), 7.16-6.99 (m, 5H), 6.80 (s, 1H), 6.46 (d, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.47 (t, 2H); MS 475 (M – 1).
  • Beispiel 11q
  • 3-(3-{[(1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-(4-pyrazol-1-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure
  • Stufe A: Amidbildung
  • 3-(3-{[(1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-(4-pyrazol-1-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde hergestellt aus 3-{3-[(4-Pyrazol-1-ylbenzylamino)methyl]phenyl}propionsäuremethylester, aus Stufe A von Beispiel 11o, und 1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonylchlorid nach dem in Beispiel 1, Stufe B, beschriebenen Verfahren, wobei Triethylamin anstelle von N,N-Diisopropylethylamin verwendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.39 (d, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.04-6.97 (m, 3H), 6.45 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.83 (t, 2H), 2.53 (t, 2H); MS 494 (M + 1).
  • Stufe B: Esterhydrolyse
  • 3-(3-{[(1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-(4-pyrazol-1-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure.
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-(3-{[(1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-(4-pyrazol-1-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester aus Stufe A nach dem in Beispiel 1, Stufe C, beschriebenen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.44 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 2.47 (t, 2H); MS 478 (M – 1).
  • Beispiel 11r
  • 3-(3-{[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure
  • Stufe A: Amidbildung
  • 3-(3-{[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde hergestellt aus 3-{3-[(4-Thiazol-2-ylbenzylamino)methyl]phenyl}propionsäuremethylester, aus 11e, und Pyridin-3-sulfonylchlorid-Hydrochlorid, aus Herstellung 2, nach dem Verfahren, das in Beispiel 1, Stufe B, beschrieben ist, wobei Triethylamin anstelle von N,N-Diisopropylethylamin verwendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 2.50 (t, 2H); MS 508 (M + 1).
  • Stufe B: Esterhydrolyse
  • 3-(3-{[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure.
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-(3-{[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester aus Stufe A nach dem in Beispiel 1, Stufe C, beschriebenen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.07 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.46 (t, 2H); MS 492 (M – 1).
  • Beispiel 11s
  • 3-(3-{[(Pyridin-2-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure
  • Stufe A: Amidbildung
  • 3-(3-{[(Pyridin-2-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino)methyl}phenyl)propionsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde hergestellt aus 3-{3-[(4-Thiazol-2-ylbenzylamino)methyl]phenyl}propionsäuremethylester, hergestellt in Stufe A von Beispiel 11e, und Pyridin-2-sulfonylchlorid-Hydrochlorid, aus Herstellung 47, nach dem Verfahren, das in Beispiel 1, Stufe B, beschrieben ist, wobei Triethylamin anstelle von N,N-Diisopropylethylamin verwendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.84 (m, 3H), 7.43 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.06 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.82 (t, 2H), 2.51 (t, 2H); MS 508 (M + 1).
  • Stufe B: Esterhydrolyse
  • 3-(3-{[(Pyridin-2-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure.
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-(3-{[(Pyridin-2-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester aus Stufe A nach dem in Beispiel 1, Stufe C, beschriebenen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.03 (s, 1H), 8.80 (m, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.12 (m, 3H), 7.06 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.51 (t, 2H); MS 492 (M – 1).
  • Beispiel 11t
  • 3-(3-{[(Benzolsulfonyl-(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure
  • Stufe A: Reduktive Aminierung
  • 3-{3-[(4-Pyrimidin-5-ylbenzylamino)methyl]phenyl}propionsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde hergestellt aus 3-(3-Aminomethylphenyl)propionsäuremethylester-Hydrochloridsalz, aus Herstellung 44, und 4-Pyrimidin-5-ylbenzaldehyd, aus Her stellung 26, wobei das in Beispiel 1, Stufe A, beschriebene Verfahren angewendet wurde, abgesehen davon, dass das Imin in MeOH am Rückfluss über 2 h hinweg gebildet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (s, 1H), 8.92 (s, 2H), 7.55 (m, 4H), 7.25 (m, 3H), 7.11 (d, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.95 (t, 2H), 2.63 (t, 2H); MS 362 (M + 1).
  • Stufe B: Amidbildung
  • 3-(3-{[(Benzolsulfonyl-(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)proionsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe B wurde aus 3-{3-[(4-Pyrimidin-5-ylbenzylamino)methyl]phenyl}propionsäuremethylester, aus Stufe A, und Benzolsulfonylchlorid nach dem in Beispiel 1, Stufe B, beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei Triethylamin anstelle von N,N-Diisopropylethylamin verwendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (s, 1H), 8.90 (s, 2H), 7.88 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.78 (t, 2H), 2.47 (t, 2H).
  • Stufe C: Esterhydrolyse
  • 3-(3-{[(Benzolsulfonyl-(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure.
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-(3-{[(Benzolsulfonyl-(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester aus Stufe B nach dem in Beispiel 1, Stufe C, beschriebenen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 7.89 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.52 (t, 2H); MS 486 (M – 1).
  • Beispiel 11u
  • 3-(3-{[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure
  • Stufe A: Amidbildung
  • 3-(3-{[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde hergestellt aus 3-{3-[(4-Pyrimidin-5-ylbenzylamino)methyl]phenyl}propionsäuremethylester, aus Stufe A von Beispiel 11t, und Pyridin-3-sulfonylchlorid-Hydrochlorid, aus Herstellung 2, nach dem Verfahren, das in Beispiel 1, Stufe B, beschrieben ist, wobei Triethylamin anstelle von N,N-Diisopropylethylamin verwendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.92 (s, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.46 (m, 3H), 7.26 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.82 (t, 2H), 2.50 (t, 2H).
  • Stufe B: Esterhydrolyse
  • 3-(3-{[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure.
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-(3-{[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester aus Stufe A nach dem in Beispiel 1, Stufe C, beschriebenen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (s, 1H), 8.98 (d, 1H), 8.93 (s, 2H), 8.79 (d, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.31 (d, 2H), 7.20-7.09 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.58 (t, 2H); MS 487 (M – 1).
  • Beispiel 11v
  • 3-(3-{[(Pyridin-2-sulfonyl)-(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure
  • Stufe A: Amidbildung
  • 3-(3-{[(Pyridin-2-sulfonyl)-(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde hergestellt aus 3-{3-[(4-Pyrimidin-5-ylbenzylamino)methyl]phenyl}propionsäuremethylester, aus Stufe A von Beispiel 11t, und Pyridin-2-sulfonylchlorid-Hydrochlorid, aus Herstellung 47, nach dem Verfahren, das in Beispiel 1, Stufe B, beschrieben ist, wobei Triethylamin anstelle von N,N-Diisopropylethylamin verwendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (s, 1H), 8.90 (s, 2H), 8.70 (d, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 2.48 (t, 2H); MS 503 (M + 1).
  • Stufe B: Esterhydrolyse
  • 3-(3-{[(Pyridin-2-sulfonyl)-(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure.
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-(3-{[(Pyridin-2-sulfonyl)-(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester aus Stufe A nach dem in Beispiel 1, Stufe C, beschriebenen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (s, 1H), 8.94 (s, 2H), 8.71 (m, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.92 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.54 (t, 2H); MS 487 (M – 1).
  • Beispiel 11w
  • 3-(3-{[(4-Chlorbenzolsulfonyl)-(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure
  • Stufe A: Amidbildung
  • 3-(3-{[(4-Chlorbenzolsulfonyl)-(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde aus 3-{3-[(4-Pyrimidin-5-ylbenzylamino)methyl]phenyl}propionsäuremethylester, aus Stufe A von Beispiel 11t, und 4- Chlorbenzolsulfonylchlorid nach dem in Beispiel 1, Stufe B, beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei Triethylamin anstelle von N,N-Diisopropylamin verwendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (s, 1H), 8.91 (s, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 2.49 (t, 2H); MS 536 (M+).
  • Stufe B: Esterhydrolyse
  • 3-(3-{[(4-Chlorbenzolsulfonyl)-(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 1, Stufe C, beschriebenen Verfahren aus 3-(3-{[(4-Chlorbenzolsulfonyl)-(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester aus Stufe A hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (s, 1H), 8.92 (s, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.55 (t, 2H); MS 522 (M+).
  • Beispiel 11x
  • 3-(3-{[(4-Pyrazin-2-ylbenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure
  • Stufe A: Reduktive Aminierung
  • 3-{3-[(4-Pyrazin-2-ylbenzylamino]methyl]phenyl}propionsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde hergestellt aus 3-(3-Aminomethylphenyl)propionsäuremethylester-Hydrochloridsalz, aus Herstellung 44, und 4-Pyrazin-2-ylbenzaldehyd, aus Herstellung 27, wobei das in Beispiel 1, Stufe A beschriebene Verfahren angewendet wurde, abgesehen davon, dass das Imin in MeOH am Rückfluss über 2 h hinweg gebildet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (d, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.63 (t, 2H); MS 362 (M + 1).
  • Stufe B: Amidbildung
  • 3-(3-{[(4-Pyrazin-2-ylbenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe B wurde aus 3-{3-[(4-Pyrazin-2-ylbenzylamino]methyl]phenyl}propionsäuremethylester, aus Stufe A, und Pyridin-3-sulfonylchlorid-Hydrochlorid, aus Herstellung 2, nach dem in Beispiel 1, Stufe B, beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei Triethylamin anstelle von N,N-Diisopropylethylamin verwendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.06 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.82 (t, 2H), 2.50 (t, 2H); MS 502 (M + 1).
  • Stufe C: Esterhydrolyse
  • 3-(3-{[(4-Pyrazin-2-ylbenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 1, Stufe C, beschriebenen Verfahren aus 3-(3-{[(4-Pyrazin-2-ylbenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester aus Stufe B hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.78 (m, 1H), 8.58 (s, SH), 8.53 (d, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.53 (t, 2H); MS 487 (M – 1).
  • Beispiel 11y
  • 3-(3-{[(4-Pyrazin-2-ylbenzyl)-(pyridin-2-sulfonyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure
  • Stufe A: Amidbildung
  • 3-(3-{[(4-Pyrazin-2-ylbenzyl)-(pyridin-2-sulfonyl)amino]methyl]phenyl}propionsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde aus 3-{3-[(4-Pyrazin-2-ylbenzylamino]methyl]phenyl}propionsäuremethylester, hergestellt in Stufe A von Beispiel 11x, und Pyridin-2-sulfonylchlorid-Hydrochlorid, aus Herstellung 47, nach dem in Beispiel 1, Stufe B, beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei Triethylamin anstelle von N,N-Diisopropylethylamin verwendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.98 (d, 1H), 8.69 (m, 1H), 8.62 (m, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.86 (m, 3H), 7.48 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 2.49 (t, 2H); MS 503 (M + 1).
  • Stufe B: Esterhydrolyse
  • 3-(3-{[(4-Pyrazin-2-ylbenzyl)-(pyridin-2-sulfonyl)amino]methyl]phenyl}propionsäure.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 1, Stufe C, beschriebenen Verfahren aus 3-(3-{[(4-Pyrazin-2-ylbenzyl)-(pyridin-2-sulfonyl)amino]methyl]phenyl}propionsäuremethylester aus Stufe A hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.52 (t, 2H); MS 487 (M – 1).
  • Beispiel 11z
  • 3-(3-{[(1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure
  • Stufe A: Reduktive Aminierung
  • 3-{3-[(4-Pyrimidin-2-ylbenzylamino)methyl]henyl}propionsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde aus 3-(3-Aminomethylphenyl)propionsäuremethylester-Hydrochloridsalz, aus Herstellung 44, und 4-Pyrimidin-2-ylbenzaldehyd, aus Herstellung 21, hergestellt, wobei das in Beispiel 1, Stufe A, beschriebene Verfahren angewandt wurde, abgesehen davon, dass das Imin in MeOH am Rückfluss mit einer Reaktionszeit von 2 h gebildet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, 2H), 8.40 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.63 (t, 2H).
  • Stufe B: Amidbildung
  • 3-(3-{[(1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe B wurde nach dem in Stufe B von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 3-{3-[(4-Pyrimidin-2-ylbenzylamino)methyl]phenyl}propionsäuremethylester, hergestellt in Stufe A, und 1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonylchlorid hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (m, 2H), 8.30 (d, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.28-7.20 (m, 3H), 7.14 (m, 1H), 7.04-6.63 (m, 3H), 4.46 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.83 (t, 2H), 2.52 (t, 2H); MS 506 (M + 1).
  • Stufe C: Esterhydrolyse
  • 3-(3-{[(1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 1, Stufe C, beschriebenen Verfahren aus 3-(3-{[(1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester aus Stufe B hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (d, 2H), 8.04 (d, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.25-6.99 (m, 6H), 6.88 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.81 (t, 2H), 2.52 (t, 2H); MS 490 (M – 1).
  • Beispiel 12a
  • 3-(3-{[(4-Chlorbenzolsulfonyl)-(4-pyrazin-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure
  • Stufe A: Amidbildung
  • 3-(3-{[(4-Chlorbenzolsulfonyl)-(4-pyrazin-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde aus 3-{3-[(4-Pyrazin-2-ylbenzylamino)methyl]phenyl}propionsäuremethylester, hergestellt in Stufe A von Beispiel 11x, und 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid nach dem in Beispiel 1, Stufe B, beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei Triethylamin anstelle von N,N-Diisopropylamin verwendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (s, 1H), 8.62 (m, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 2.49 (t, 2H); MS 536 (M + 1).
  • Stufe B: Esterhydrolyse
  • 3-(3-{[(4-Chlorbenzolsulfonyl)-(4-pyrazin-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 1, Stufe C, beschriebenen Verfahren aus 3-(3-{[(4-Chlorbenzolsulfonyl)-(4-pyrazin-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester aus Stufe A hergestellt..
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.86 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.42 (s, 2H); MS 520 (M – 1).
  • Beispiel 12b
  • 3-(3-{[(Benzolsulfonyl-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure
  • Stufe A: Amidbildung
  • 3-(3-{[(Benzolsulfonyl-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde aus 3-{3-[(4-Thiazol-2-ylbenzylamino)methyl]phenyl}propionsäuremethylester, hergestellt in Stufe A von Beispiel 11e, und Benzolsulfonylchlorid nach dem in Beispiel 1, Stufe B, beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei Triethylamin anstelle von N,N-Diisopropylethylamin verwendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (m, 3H), 7.80 (d, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.11 (m, 3H), 7.03 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 2.48 (t, 2H); MS 507 (M + 1).
  • Stufe B: Esterhydrolyse
  • 3-(3-{[(Benzolsulfonyl-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 1, Stufe C, beschriebenen Verfahren aus 3-(3-{[Benzolsulfonyl-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester aus Stufe A hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (m, 3H), 7.67-7.53 (m, 5H), 7.34 (s, 1H), 7.06 (m, 3H), 6.98 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.46 (t, 2H); MS 491 (M – 1).
  • Beispiel 12c
  • 7-[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]heptansäure
  • Stufe A: Amidbildung
  • 7-[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]heptansäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde aus 7-(4-Thiazol-2-ylbenzylamino)heptansäuremethylester, hergestellt in Stufe A von Beispiel 11c, und Pyridin-3-sulfonylchlorid-Hydrochlorid, aus Herstellung 2, nach dem Verfahren von Beispiel 1, Stufe B, hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.06 (d, 1H), 8.80 (m, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.86 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.34 (m, 3H), 4.39 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.15 (t, 2H), 2.21 (t, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 1.14 (m, 4H); MS 474 (M + 1).
  • Stufe B: Esterhydrolyse
  • 7-[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]heptansäure.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 1, Stufe C, beschriebenen Verfahren aus 7-[(Pyridin-3-sulfonyl)(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]heptansäuremethylester aus Stufe A hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.07 (s, 1H), 8.81 (m, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.87 (m, 3H), 7.48 (m, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.14 (t, 2H), 2.23 (t, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 1.14 (m, 2H), 1.07 (m, 2H); MS 458 (M – 1).
  • Beispiel 12d
  • 7-[(4-Pyrazin-2-ylbenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino]heptansäure
  • Stufe A: Reduktive Aminierung
  • 7-(4-Pyrazin-2-ylbenzylamino)heptansäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde aus 7-Aminoheptansäuremethylester-Hydrochlorid, aus Herstellung 1, und 4-Pyrazin-2-ylbenzaldehyd, aus Herstellung 27, hergestellt, wobei das in Beispiel 1, Stufe A, beschriebene Verfahren angewendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 (d, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.63 (t, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.33 (m, 4H); MS 328 (M + 1).
  • Stufe B: Amidbildung
  • 7-[(4-Pyrazin-2-ylbenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino]heptansäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde hergestellt aus 7-(4-Pyrazin-2-ylbenzylamino)heptansäuremethylester, aus Stufe A, und Pyridin-3-sulfonylchlorid-Hydrochlorid, aus Herstellung 2, nach dem Verfahren von Beispiel 1, Stufe B.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04 (d, 1H), 8.99 (d, 1H), 8.78 (m, 1H), 8.60 (dd, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 3H), 4.40 (s, 2H), 3.60 (s. 3H), 3.14 (t, 2H), 2.18 (t, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 1.12 (m, 4H).
  • Stufe C: Esterhydrolyse
  • 7-[(4-Pyrazin-2-ylbenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino]heptansäure. Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 1, Stufe C, beschriebenen Verfahren aus 7-[(4-Pyrazin-2-ylbenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino]heptansäuremethylester aus Stufe B hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.07 (m, 1H), 9.01 (d, 1H), 8.82 (dd, 1H), 8.63 (m, 1H), 8.55 (m, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.47 (m, 3H), 4.41 (s, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.23 (t, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 1.13 (m, 4H); MS 453 (M – 1).
  • Beispiel 12e
  • 7-[(4-Imidazol-1-ylbenzyl)-(pyridin-2-sulfonyl)amino]heptansäure
  • Stufe A: Reduktive Aminierung
  • 7-[(4-Imidazol-1-ylbenzylamino)heptansäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde aus 7-Aminoheptansäuremethylester-Hydrochlorid, aus Herstellung 1, und 4-Imidazol-1-ylbenzaldehyd, aus Herstellung 43, hergestellt, wobei das in Beispiel 1, Stufe A, beschriebene Verfahren angewendet wurde, abgesehen davon, dass das Imin in MeOH mit einer Reaktionszeit von 1 h gebildet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (m, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.62 (t, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.33 (m, 4H).
  • Stufe B: Amidbildung
  • 7-[(4-Imidazol-1-ylbenzyl)-(pyridin-2-sulfonyl)amino]heptansäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde hergestellt aus 7-[(4-Imidazol-1-ylbenzylamino)heptansäuremethylester, von Stufe A, und Pyridin-2-sulfonylchlorid-Hydrochlorid, aus Herstellung 47, nach dem Verfahren von Beispiel 1, Stufe B, mit einer Reaktionszeit von 20 h und unter Verwendung von Triethylamin anstelle von N,N-Diisopropylethylamin.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.25 (t, 2H), 2.19 (t, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 1.13 (m, 4H).
  • Stufe C: Esterhydrolyse
  • 7-[(4-Imidazol-1-ylbenzyl)-(pyridin-2-sulfonyl)amino]heptansäure.
  • Ein Gemisch aus 7-[(4-Imidazol-1-ylbenzyl)-(pyridin-2-sulfonyl)amino]heptansäuremethylester (52 mg), Schweinepankreaslipase (81 mg), Aceton (1 ml) und Phosphatpuffer (pH = 7,5 ml) wurde bei Raumtemperatur 20 h lang gerührt. Das Produkt wurde in CH2Cl2 (3×) extrahiert. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung (44 mg) bereitzustellen.
    1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.71 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.07-7.98 (m, 2H), 7.64-7.54 (m, 6H), 7.19 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.29 (t, 2H), 2.15 (t, 2H), 1.41 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 1.13 (m, 4H).
  • Beispiel 12f
  • 3-(3-{[Benzolsulfonyl-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure
  • Stufe A: Amidbildung
  • 3-(3-{(Benzolsulfonyl-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe B wurde nach dem in Stufe B von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 3-{3-[(4-Pyrimidin-2-ylbenzylamino)methyl]phenyl}propionsäuremethylester, hergestellt in Stufe A von Beispiel 11z, und Benzolsulfonylchlorid hergestellt, wobei Triethylamin anstelle von N,N-Diisopropylethylamin verwendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (m, 2H), 8.27 (dd, 2H), 7.88 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.12 (m, 3H), 7.03 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 2.48 (t, 2H); MS 502 (M + 1).
  • Stufe B: Esterhydrolyse
  • 3-(3-{[Benzolsulfonyl-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 1, Stufe C, beschriebenen Verfahren aus 3-(3-{[(Benzolsulfonyl-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester aus Stufe B hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (d, 2H), 8.07 (m, 2H), 7.92 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.10 (m, 3H), 7.01 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.51 (t, 2H); MS 486 (M – 1).
  • Beispiel 12g
  • 3-(3-{[(Pyridin-2-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure
  • Stufe A: Amidbildung
  • 3-(3-{[(Pyridin-2-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde nach dem in Stufe B von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 3-{3-[(4-Pyrimidin-2-ylbenzylamino)methyl]phenyl}propionsäuremethylester, hergestellt in Stufe A von Beispiel 11z, und Pyridin-2-sulfonylchlorid-Hydrochloridsalz, aus Herstellung 47, hergestellt, wobei Triethylamin anstelle von N,N-Diisopropylethylamin verwendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (d, 2H), 8.68 (m, 1H), 8.27 (d, 2H), 7.98 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.12 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 2.50 (t, 2H); MS 503 (M + 1).
  • Stufe B: Esterhydrolyse
  • 3-(3-{[(Pyridin-2-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 1, Stufe C, beschriebenen Verfahren aus 3-(3-{[(Pyridin-2-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester aus Stufe A hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, 2H), 8.75 (m, 1H), 8.06 (m, 3H), 7.92 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.26 (m, 11), 7.17 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.53 (t, 2H); MS 487 (M – 1).
  • Beispiel 12h
  • 3-(3-{[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure
  • Stufe A: Amidbildung
  • 3-(3-{[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde nach dem in Stufe B von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 3-{3-[(4-Pyrimidin-2-ylbenzylamino)methyl]phenyl}propionsäuremethylester, hergestellt in Stufe A von Beispiel 11z, und Pyridin-3-sulfonylchlorid-Hydrochloridsalz, aus Herstellung 2, hergestellt, wobei Triethylamin anstelle von N,N-Diisopropylethylamin verwendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.03 (d, 1H), 8.77 (m, 3H), 8.29 (d, 2H), 8.03 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.15 (m, 4H), 7.04 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 2.49 (t, 2H); MS 487 (M – 1).
  • Stufe B: Esterhydrolyse
  • 3-(3-{[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 1, Stufe C, beschriebenen Verfahren aus 3-(3-{[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester aus Stufe A hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05 (s, 1H), 8.81 (m, 3H), 8.16 (m, 3H), 7.49 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.06 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 2.84 (1, 2H), 2.56 (t, 2H); MS 487 (M – 1).
  • Beispiel 12i
  • 3-(3-{[(4-Chlorbenzolsulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure
  • Stufe A: Amidbildung
  • 3-(3-{[(4-Chlorbenzolsulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde nach dem in Stufe B von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 3-{3-[(4-Pyrimidin-2-ylbenzylamino)methyl]phenyl}propionsäu remethylester, hergestellt in Stufe A von Beispiel 11z, und 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid hergestellt, wobei Triethylamin anstelle von N,N-Diisopropylethylamin verwendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (m, 2H), 8.28 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.15 (m, 4H), 7.03 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 2.48 (t, 2H); MS 536 (M + 1).
  • Stufe B: Esterhydrolyse
  • 3-(3-{[(4-Chlorbenzolsulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 1, Stufe C, beschriebenen Verfahren aus 3-(3-{[(4-Chlorbenzolsulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester aus Stufe A hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (d, 2H), 8.09 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.11 (m, 4H), 7.02 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.53 (t, 2H); MS 520 (M – 1).
  • Beispiel 12j
  • 3-(3-{[Benzolsulfonyl-(4-pyrazol-1-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)-2-methylpropionsäure
  • Stufe A: Reduktion
  • 3-(3-Cyanophenyl)propionsäuremethylester.
  • Ein Gemisch von 3-(3-Cyanophenyl)acrylsäuremethylester (3,24 g, 17,31 mmol), hergestellt in Stufe B von Herstellung 44, und Palladium auf Kohlenstoff (10%, 0,600 g) in EtOAc (30 ml) wurde bei 25 psi in einem Parr-Schüttler 1 h lang gerührt. Der Katalysator wurde über Filtration durch Celite entfernt, und die Lösung wurde in vacuo konzentriert. Mitteldruckchromatographie (6:1 Hexane:EtOAc) ergab die Titelverbindung von Stufe A als ein durchsichtiges Öl (2,98 g).
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.36 (m, 4H), 3.65 (s, 3H), 2.97 (t, 2H), 2.63 (t, 2H); MS 190 (M + 1).
  • Stufe B: Alkylierung
  • 3-(3-Cyanophenyl)-2-methylpropionsäuremethylester.
  • Zu einer Lösung von 3-(3-Cyanophenyl)propionsäuremethylester aus Stufe A (220 mg, 1,16 mmol) in THF (5 ml) bei –78°C wurde Natriumbis(trimethylsilyl)amid (1M in THF, 1,2 ml, 1,2 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde 0,5 h lang gerührt, und MeI (0,08 ml, 1,28 mmol) wurde zugegeben. Nach 1 h wurde eine Lösung von gesättigter NaHCO3:Wasser (1:1) zugegeben, und die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Die wässrige Lösung wurde mit CH2Cl2 (3×) gewaschen, und die vereinigten organischen Lösungen wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Mitteldruckchromatographie (6:1 Hexane:EtOAc) stellte die Titelverbindung von Stufe B als ein farbloses Öl (62 mg) bereit.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.34 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 3.01 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 1.16 (d, 3H).
  • Stufe C: Reduktion
  • 3-(3-Aminomethylphenyl)-2-methylpropionsäuremethylester.
  • Ein Gemisch aus 3-(3-Cyanophenyl)-2-methylpropionsäuremethylester, aus Stufe B (62 mg, 0,30 mmol) und Palladium auf Kohlenstoff (10%, 50 mg) in MeOH (10 ml) EtOAc (10 ml) und Ammoniumhydroxid (5 ml) wurde bei 40 psi 24 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde über Filtration durch Celite mit Hilfe von MeOH entfernt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Chromatographie (1:1 Hexane:EtOAc nach CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 95:5:0,1) stellte die Titelverbindung von Stufe C (45 mg) bereit.
    1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.31-7.14 (m, 4H), 3.94 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.96 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 1.12 (d, 3H); MS 208 (M + 1).
  • Stufe D: Reduktive Aminierung
  • 2-Methyl-3-{3-[(4-pyrazol-1-ylbenzylamino)methyl]phenyl}propionsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe δ wurde aus 3-(3-Aminomethylphenyl)-2-methylpropionsäuremethylester aus Stufe C und 4-Pyrazol-1-ylbenzaldehyd, aus Herstellung 42, hergestellt, wobei das in Beispiel 1, Stufe A, beschriebene Verfahren angewendet wurde, abgesehen davon, dass keine Base verwendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (m, 1H), 7.66 (m, 3H), 7.41 (m, 2H), 7.24-7.02 (m, 4H), 6.45 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.01 (dd, 1H), 2.76-2.60 (m, 2H), 1.14 (d, 3H); MS 364 (M + 1).
  • Stufe E: Amidbildung
  • 3-(3-{[Benzolsulfonyl-(4-pyrazol-1-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)-2-methylpropionsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe E wurde aus 2-Methyl-3-{3-[(4-pyrazol-1-ylbenzylamino)methyl]phenyl}propionsäuremethylester aus Stufe δ und Benzolsulfonylchlorid nach dem in Beispiel 1, Stufe B, beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei Triethylamin anstelle von N,N-Diisopropylethylamin verwendet wurde und die Reaktionszeit 4 h betrug.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (m, 3H), 7.69 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.54 (m, 4H), 7.10 (m, 3H), 6.98 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.44 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.87 (dd, 1H), 2.61-2.47 (m, 2H), 1.06 (d, 3H); MS 504 (M + 1).
  • Stufe F: Esterhydrolyse
  • 3-(3-{[Benzolsulfonyl-(4-pyrazol-1-ylbenzyl)amino}methyl}phenyl)-2-methylpropionsäure.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 1, Stufe C, beschriebenen Verfahren aus 3-(3-{[Benzolsulfonyl-(4-pyrazol-1-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)-2- methylpropionsäuremethylester aus Stufe E hergestellt, abgesehen davon, dass die Hydrolyse in MeOH am Rückfluss über 24 h hinweg durchgeführt wurde.
    1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.14 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.69-7.53 (m, 6H), 7.17 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.49 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 1.02 (d, 3H); MS 488 (M – 1).
  • Beispiel 12k
  • 3-(3-{[(1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-(4-pyrazin-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure
  • Stufe A: Amidbildung
  • 3-(3-{[(1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-(4-pyrazin-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde nach dem in Stufe B von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 3-{3-[(4-Pyrazin-2-ylbenzylamino)methyl]phenyl}propionsäuremethylester, aus Stufe A von Beispiel 11a, und 1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonylchiorid hergestellt, wobei Triethylamin anstelle von N,N-Diisopropylethylamin verwendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (d, 1H), 8.63 (m, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.04-6.97 (m, 3H), 4.47 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.82 (t, 2H), 2.51 (t, 2H); MS 506 (M + 1).
  • Stufe B: Esterhydrolyse
  • 3-(3-{[(1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-(4-pyrazin-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 1, Stufe C, beschriebenen Verfahren aus 3-(3-{[(1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-(4-pyrazin-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester aus Stufe A hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.81 (t, 2H), 2.52 (t, 2H).
  • Beispiel 12m
  • 3-{3-[(Benzolsulfonylbiphenyl-4-ylmethylamino)methyl]phenyl}propionsäure
  • Stufe A: Reduktive Aminierung
  • 3-(3-{[(Biphenyl-4-ylmethyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde aus 3-(3-Aminomethylphenyl)propionsäuremethylester-Hydrochloridsalz, aus Herstellung 44, und Biphenyl-4-carbaldehyd hergestellt, wobei das in Beispiel 1, Stufe A, beschriebene Verfahren angewendet wurde, abgesehen davon, dass das Imin in MeOH am Rückfluss über 3 h hinweg gebildet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (m, 4H), 7.40 (m, 4H), 7.32 (m, 1H), 7.29-7.22 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.93 (t, 2H), 2.61 (t, 2H); MS 360 (M + 1).
  • Stufe B: Amidbildung
  • 3-{3-[(Benzolsulfonylbiphenyl-4-ylmethylamino)methyl]phenyl}propionsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe B wurde nach dem in Stufe B von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 3-(3-{[(Biphenyl-4-ylmethyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester aus Stufe A und Benzolsulfonylchlorid hergestellt, wobei Triethylamin anstelle von N,N-Diisopropylethylamin verwendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, 2H), 7.60-7.29 (m, 10H), 7.08 (m, 3H), 7.01 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.78 (t, 2H), 2.47 (t, 2H); MS 500 (M + 1).
  • Stufe C: Esterhydrolyse
  • 3-{3-[(Benzolsulfonylbiphenyl-4-ylmethylamino)methyl]phenyl}propionsäure.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 1, Stufe C, beschriebenen Verfahren aus 3-{3-[(Benzolsulfonylbiphenyl-4-ylmethylamino)methyl]phenyl}propionsäuremethylester aus Stufe B hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (m, 2H), 7.60-7.29 (m, 10H), 7.13-7.01 (m, 4H), 6.88 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.52 (t, 2H); MS 484 (M – 1).
  • Beispiel 12n
  • 3-(3-{[Benzolsulfonyl-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure
  • Stufe A: Reduktive Aminierung
  • 3-(3-{[(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde aus 3-(3-Aminomethylphenyl)propionsäuremethylester-Hydrochloridsalz, aus Herstellung 44, und 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-carbaldehyd hergestellt, wobei das in Beispiel 1, Stufe A, beschriebene Verfahren angewendet wurde, abgesehen davon, dass das Imin in MeOH am Rückfluss über 3 h hinweg gebildet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.16 (m, 3H), 7.07 (d, 1H), 6.85-6.78 (m, 3H), 4.24 (s, 4H), 3.75 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.62 (t, 2H); MS 342 (M + 1).
  • Stufe B: Amidbildung
  • 3-(3-{[Benzolsulfonyl-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-o-ylmethyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe B wurde nach dem in Stufe B von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 3-(3-{[(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester aus Stufe A und Benzolsulfonylchlorid unter Verwendung von Triethylamin anstelle von N,N-Diisopropylethylamin hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (m, 2H), 7.60-7.49 (m, 3H), 7.14 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.51 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.20 (m, 6H), 3.67 (s, 3H), 2.81 (i, 2H), 2.51 (t, 2H).
  • Stufe C: Esterhydrolyse
  • 3-(3-{[Benzolsulfonyl-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 1, Stufe C, beschriebenen Verfahren aus 3-(3-{[Benzolsulfonyl-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)amino]methyl)phenyl)propionsäuremethylester aus Stufe B hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (dd, 2H), 7.59-7.47 (m, 3H), 7.12 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.88 (d, 1H). 6.78 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.49 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.18 (s, 4H), 4.16 (s, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.55 (t, 2H); MS 466 (M – 1).
  • Beispiel 120
  • 3-(3-{[(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)-(pyridin-2-sulfonyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure
  • Stufe A: Amidbildung
  • 3-(3-{[(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)-(pyridin-2-sulfonyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde nach dem in Stufe B von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 3-(3-{[(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester, hergestellt in Stufe A von Beispiel 12n, und Pyridin-2-sulfonylchlorid-Hydrochlorid, aus Herstellung 47, hergestellt, wobei Triethylamin anstelle von N,N-Diisopropylethylamin verwendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.15-6.91 (m, 4H), 6.68-6.54 (m, 3H), 4.45 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.19 (s, 4H), 3.68 (s, 3H), 2.82 (t, 2H), 2.53 (t, 2H); MS 483 (M + 1),
  • Stufe B: Esterhydrolyse
  • 3-(3-{[(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)-(pyridin-2-sulfonyl)amino]methyl}-phenyl)propionsäure.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 1, Stufe C, beschriebenen Verfahren aus 3-(3-{[(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)-(pyridin-2-sulfonyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester aus Stufe A hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (m, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.55 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.17 (s, 4H), 2.81 (t, 2H), 2.56 (t, 2H); MS 467 (M – 1).
  • Beispiel 12p
  • 3-(3-{[(4-Chlorbenzolsulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure
  • Stufe A: Amidbildung
  • 3-(3-{[(4-Chlorbenzolsulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde nach dem in Stufe B von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 3-{3-[(4-Thiazol-2-ylbenzylamino)methylphenyl)propionmethylester, hergestellt in Stufe A von Beispiel 11e, und 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid hergestellt, wobei Triethylamin anstelle von N,N-Diisopropylethylamin verwendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.12 (m, 3H), 7.04 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 2.49 (t, 2H).
  • Stufe B: Esterhydrolyse
  • 3-(3-{[(4-Chlorbenzolsulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 1, Stufe C, beschriebenen Verfahren aus 3-(3-{[(4-Chlorbenzolsulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester aus Stufe A hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, 1H), 7.82 (dd, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.13-7.01 (m, 4H), 6.92 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.49 (t, 2H).
  • Beispiel 12q
  • 3-(3-{[Biphenyl-4-ylmethyl-(pyridin-2-sulfonyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure
  • Stufe A: Amidbildung
  • 3-(3-{[Biphenyl-4-ylmethyl-(pyridin-2-sulfonyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe B wurde nach dem in Stufe B von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 3-(3-{[(Biphenyl-4-ylmethyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester, hergestellt in Stufe A von Beispiel 12m, und Pyridin-2-sulfonylchlorid-Hydrochlorid, aus Herstellung 47, hergestellt, wobei Triethylamin anstelle von N,N-Diisopropylethylamin verwendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.51 (dd, 2H), 7.45-7.29 (m, 6H), 7.16-7.10 (m, 3H), 7.08-6.90 (m, 3H), 4.50 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.79 (1, 2H), 2.49 (t, 2H); MS 501 (M + 1).
  • Stufe B: Esterhydrolyse
  • 3-(3-{[Biphenyl-4-ylmethyl-(pyridin-2-sulfonyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 1, Stufe C, beschriebenen Verfahren aus 3-(3-{[Biphenyl-4-ylmethyl-(pyridin-2-sulfonyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester aus Stufe B hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.53 (dd, 2H), 7.47-7.31 (m, 6H), 7.18-7.11 (m, 3H), 7.04-6.93 (m, 3H), 4.52 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.56 (t, 2H); MS 485 (M – 1).
  • Beispiel 12r
  • 3-{3-[(Biphenyl-4-ylmethylmethansulfonylamino)methyl]phenyl}propionsäure
  • Stufe A: Amidbildung
  • 3-{3-[(Biphenyl-4-ylmethylmethansulfonylamino)methyl]phenyl}propionsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde nach dem in Stufe B von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 3-(3-{[(Biphenyl-4-ylmethyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester, hergestellt in Stufe A von Beispiel 12m, und Methansulfonylchlorid hergestellt, wobei Triethylamin anstelle von N,N-Diisopropylethylamin verwendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (m, 4H), 7.44-7.23 (m, 6H), 7.14 (m, 3H), 4.35 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.92 (t, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.59 (t, 2H).
  • Stufe B: Esterhydrolyse
  • 3-{3-[(Biphenyl-4-ylmethylmethansulfonylamino)methyl]phenyl}propionsäure.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 1, Stufe C, beschriebenen Verfahren aus 3-{3-[(Biphenyl-4-ylmethylmethansulfonylamino)methyl]phenyl}propionsäuremethylester aus Stufe A hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (m, 4H), 7.45-7.24 (m, 6H), 7.15 (m, 3H), 4.36 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.66 (t, 2H); MS 422 (M – 1).
  • Beispiel 12s
  • 3-(3-{[(4-tert.-Butylbenzyl)-(pyridin-2-sulfonyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure
  • Stufe A: Reduktive Aminierung
  • 3-{3-[(4-tert.-Butylbenzylamino)methyl]phenyl}propionsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde aus 3-(3-Aminomethylphenyl)propionsäuremethylester-Hydrochloridsalz, aus Herstellung 44, und 4-tert.-Butylbenzaldehyd unter Anwendung des in Beispiel 1, Stufe A, beschriebenen Verfahrens hergestellt, abgesehen davon, dass das Imin in MeOH am Rückfluss über 3 h hinweg gebildet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.94 (1. 2H), 2.63 (t, 2H), 1.31 (s, 9H); MS 340 (M + 1).
  • Stufe B: Amidbildung
  • 3-(3-{[(4-tert.-Butylbenzyl)-(pyridin-2-sulfonyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe B wurde nach dem in Stufe B von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 3-{3-[(4-tert.-Butylbenzylamino)methyl]phenyl}propionsäuremethylester aus Stufe A und Pyridin-2-sulfonylchlorid, aus Herstellung 47, hergestellt, wobei Triethylamin anstelle von N,N-Diisopropylethylamin verwendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.09 (m, 1H), 6.99 (m, 3H), 6.92 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 2.51 (t, 2H), 1.24 (t, 9H); MS 481 (M + 1).
  • Stufe C: Esterhydrolyse
  • 3-(3-{[(4-tert.-Butylbenzyl)-(pyridin-2-sulfonyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure.
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 1, Stufe C, beschriebenen Verfahren aus 3-(3-{[(4-tert.-Butylbenzyl)-(pyridin-2-sulfonyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester aus Stufe B hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.02 (m, 3H), 6.94 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.57 (t, 2H), 1.26 (t, 9H); MS 465 (M – 1).
  • Beispiel 12t
  • 3-(3-{[Benzolsulfonyl-(4-tert.-butylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure
  • Stufe A: Amidbildung
  • 3-(3-{[Benzolsulfonyl-(4-tert.-butylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde nach dem in Stufe B von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 3-{3-[(4-tert.-Butylbenzylamino)methyl]phenyl}propionsäuremethylester, hergestellt in Stufe A von Beispiel 12s, und Benzolsulfonylchlorid hergestellt, wobei Triethylamin anstelle von N,N-Diisopropylethylamin verwendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (dd, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.94 (d, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 2.49 (t, 2H), 1.25 (s, 9H); MS 480 (M + 1).
  • Stufe B: Esterhydrolyse
  • 3-(3-{[Benzolsulfonyl-(4-tert.-butylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 1, Stufe C, beschriebenen Verfahren aus 3-(3- {[Benzolsulfonyl-(4-tert.-butylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester aus Stufe A hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (dd, 2H), 7.59-7.47 (m, 3H), 7.21 (d, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.95 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 1.26 (s, 9H); MS 464 (M – 1).
  • Beispiel 12u
  • 3-{3-[(Benzolsulfonylbenzofuran-2-ylmethylamino)methyl]phenyl}propionsäure
  • Stufe A: Reduktive Aminierung
  • 3-(3{[(Benzofuran-2-ylmethyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde aus 3-(3-Aminomethylphenyl)propionsäuremethylester-Hydrochloridsalz, aus Herstellung 44, und Benzofuran-2-carbaldehyd hergestellt, wobei das in Beispiel 1, Stufe A, beschriebene Verfahren angewendet wurde, abgesehen davon, dass das Imin in MeOH am Rückfluss über 3 h hinweg gebildet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.25-7.14 (m, 5H), 7.07 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.92 (t, 2H), 2.60 (t, 2H).
  • Stufe B: Amidbildung
  • 3-{3-[(Benzolsulfonylbenzofuran-2-ylmethylamino)methyl]phenyl}propionsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe B wurde nach dem in Stufe B von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 3-(3{[(Benzofuran-2-ylmethyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester aus Stufe A und Benzolsulfonylchlorid hergestellt, wobei Triethylamin anstelle von N,N-Diisopropylethylamin verwendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (m, 2H), 7.52-7.42 (m, 3H), 7.26-7.09 (m, 8H), 6.39 (d, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.88 (t, 2H), 2.57 (t, 2H).
  • Stufe C: Esterhydrolyse
  • 3-{3-[(Benzolsulfonylbenzofuran-2-ylmethylamino)methyl}phenyl}propionsäure.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 1, Stufe C, beschriebenen Verfahren aus 3-{3-[(Benzolsulfonylbenzofuran-2-ylmethylamino)methyl]phenyl}propionsäuremethylester aus Stufe B hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (m, 2H), 7.51-7.37 (m, 3H), 7.25-7.06 (m, 8H), 6.36 (d, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.58 (t, 2H); MS 448 (M – 1).
  • Beispiel 12v
  • 3-(3-{[Benzofuran-2-ylmethyl-(4-fluorbenzolsulfonyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure
  • Stufe A: Amidbildung
  • 3-(3-{[Benzofuran-2-ylmethyl-(4-fluorbenzolsulfonyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde nach dem in Stufe B von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 3-(3{[(Benzofuran-2-ylmethyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester, hergestellt in Stufe A von Beispiel 12u, und 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid hergestellt, wobei Triethylamin anstelle von N,N-Diisopropylethylamin verwendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.28-7.03 (m, 9H), 6.42 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.90 (t, 2H), 2.58 (t, 2H).
  • Stufe B: Esterhydrolyse
  • 3-(3-{[Benzofuran-2-ylmethyl-(4-fluorbenzolsulfonyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 1, Stufe C, beschriebenen Verfahren aus 3-(3-{[Benzofuran-2-ylmethyl-(4-fluorbenzolsulfonyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester aus Stufe B hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.24-7.03 (m, 9H), 6.41 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.62 (t, 2H); MS 466 (M – 1).
  • Beispiel 12w
  • 3-(3-{[(2,3-Dihydrobenzofuran-5-ylmethyl)methansulfonylamino]methyl}phenyl)propionsäure
  • Stufe A: Reduktive Aminierung
  • 3-(3-{[(2,3-Dihydrobenzofuran-5-ylmethyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde aus 3-(3-Aminomethylphenyl)propionsäuremethylester-Hydrochloridsalz, aus Herstellung 44, und 2,3-Dihydrobenzofuran-5-carbaldehyd unter Anwendung des in Beispiel 1, Stufe A, beschriebenen Verfahrens hergestellt, abgesehen davon, dass das Imin in MeOH am Rückfluss über 3 h hinweg gebildet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (m, 4H), 7.07 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 4.54 (t, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.18 (t, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.63 (t, 2H); MS 326 (M + 1).
  • Stufe B: Amidbildung
  • 3-(3-{[(2,3-Dihydrobenzofuran-5-ylmethyl)methansulfonylamino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe B von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 3-(3-{[(2,3-Dihydrobenzofuran-5-ylmethyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester aus Stufe A und Methansulfonylchlorid hergestellt, wobei Triethylamin anstelle von N,N-Diisopropylethylamin verwendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (m, 2H), 7.14 (m, 3H), 6.98 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.57 (t, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.19 (t, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.61 (t, 2H).
  • Stufe C: Esterhydrolyse
  • 3-(3-{[(2,3-Dihydrobenzofuran-5-ylmethyl)methansulfonylamino]methyl}phenyl)propionsäure.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 1, Stufe C, beschriebenen Verfahren aus 3-(3-{[(2,3-Dihydrobenzofuran-5-ylmethyl)methansulfonylamino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester aus Stufe B hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (m, 2H), 7.15 (m, 3H), 6.98 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 4.57 (t, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.18 (t, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.66 (t, 2H); MS 388 (M – 1).
  • Beispiel 12x
  • 3-(3-{[Benzolsulfonyl-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmethyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure
  • Stufe A: Amidbildung
  • 3-(3-{[Benzolsulfonyl-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmethyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe B wurde nach dem in Stufe A von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 3-(3-{[2,3-Dihydrobenzofuran-5-ylmethyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester, hergestellt in Stufe A von Beispiel 12w, und Benzolsulfonylchlorid hergestellt, wobei Triethylamin anstelle von N,N-Diisopropylethylamin verwendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (m, 2H), 7.58-7.47 (m, 3H), 7.10 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.50 (t, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.06 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.47 (t, 2H).
  • Stufe B: Esterhydrolyse
  • 3-(3-{[(Benzolsulfonyl-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmethyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 1, Stufe C, beschriebenen Verfahren aus 3-(3-{[(Benzolsulfonyl-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmethyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester aus Stufe A hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (dd, 2H), 7.59-7.47 (m, 3H), 7.11 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.88 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.50 (t, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.52 (t, 2H); MS 450 (M – 1).
  • Beispiel 12y
  • 3-(3-{[(2,3-Dihydrobenzofuran-5-ylmethyl)-(4-fluorbenzolsulfonyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure
  • Stufe A: Amidbildung
  • 3-(3-{[(2,3-Dihydrobenzofuran-5-ylmethyl)-(4-fluorbenzolsulfonyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde nach dem in Stufe A von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 3-(3-{[(2,3-Dihydrobenzofuran-5-ylmethyl)amino] methyl}phenyl)propionsäuremethylester, hergestellt in Stufe A von Beispiel 12w, und 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid hergestellt, wobei Triethylamin anstelle von N,N-Diisopropylethylamin verwendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (m, 2H), 7.14 (m, 3H), 7.03 (d, 1H), 6.88 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 4.51 (t, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.08 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.50 (t, 2H).
  • Stufe B: Esterhydrolyse
  • 3-(3-{[(2,3-Dihydrobenzofuran-5-ylmethyl)-(4-fluorbenzolsulfonyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 1, Stufe C, beschriebenen Verfahren aus 3-(3-{[(2,3-Dihydrobenzofuran-5-ylmethyl)-(4-fluorbenzolsulfonyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester aus Stufe A hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (m, 2H), 7.14 (m, 3H), 7.03 (d, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 4.51 (t, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.07 (t, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.55 (t, 2H); MS 468 (M – 1).
  • Beispiel 12z
  • 3-(3-{[(Benzolsulfonyl-(4-isobutylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure
  • Stufe A: Reduktive Aminierung
  • 3-{3-{(4-Isobutylbenzylamino)methyl]phenyl}propionsäuremethylester.
  • Eine Lösung von 3-(3-Aminomethylphenyl)propionsäuremethylester-Hydrochloridsalz (400 mg, 1,74 mmol), 4-Isobutylbenzaldehyd (3H mg, 1,91 mmol) und Triethylamin (0,26 ml, 1,91 mmol) in CH2Cl2 (4 ml) wurde bei Raumtemperatur 4 h lang gerührt. Natriumtriacetoxyborhydrid (590 mg, 2,78 mmol) wurde zugegeben, und die Reaktion wurde 20 h lang gerührt. Wässrige NaHCO3 wurde zugegeben, und die wässrige Lösung wurde mit CH2Cl2 gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Flash-Chromatographie (65% EtOAc in Hexanen) stellte die Titelverbindung von Stufe A (178 mg) bereit.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.04 (m, 8H), 3.77 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.91 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.41 (d, 2H), 1.80 (m, 1H), 0.85 (m, 6H); MS 340 (M + 1).
  • Stufe B: Amidbildung
  • 3-(3-{[(Benzolsulfonyl-(4-isobutylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe B wurde nach dem in Stufe A von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 3-{3-[(4-Isobutylbenzylamino)methyl]phenyl}propionsäuremethylester von Stufe A und Benzolsulfonylchlorid hergestellt, wobei Triethylamin anstelle von N,N-Diisopropylethylamin verwendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (dd, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.03-6.86 (m, 6H), 6.79 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 2.40 (d, 2H), 1.80 (m, 1H), 0.86 (m, 6H); MS 480 (M + 1).
  • Stufe C: Esterhydrolyse
  • 3-(3-{[Benzolsulfonyl-(4-isobutylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 1, Stufe C, beschriebenen Verfahren aus 3-(3-{[Benzolsulfonyl-(4-isobutylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester aus Stufe B hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, 2H), 7.58-7.46 (m, 3H), 7.10 (m, 1H), 7.02-6.84 (m, 6H), 6.78 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.53 (t, 2H), 2.38 (d, 2H), 1.77 (m, 1H), 0.84 (m, 6H); MS 464 (M – 1).
  • Beispiele 13a-z, 14a-e
  • Die Beispiele 13a-13z, 14a-14e wurden aus den geeigneten Ausgangsmaterialien in einer zu dem Verfahren von Beispiel 3 analogen Weise hergestellt, wobei Variationen von Reaktionszeit, Temperatur und Reagentien waren, wie es angegeben ist.
  • Beispiel 13a
  • (3-{[Benzolsulfonyl-(4-pyrazol-1-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-Hydrochloridsalz
  • Stufe A: Reduktive Aminierung
  • {3-[(4-Pyrazol-1-ylbenzylamino)methylphenoxy}essigsäure-tert.-butylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde aus (3-Aminomethylphenoxy)essigsäure-tert.-butylester, aus Herstellung 20, und 4-Pyrazol-1-ylbenzaldehyd, aus Herstellung 42, hergestellt, wobei das in Beispiel 3, Stufe A, beschriebene Verfahren angewendet wurde, abgesehen davon, dass kein Triethylamin verwendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.23 (m, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.78 (dd, 1H), 6.44 (dd, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 1.47 (s, 9H); MS 394 (M + 1).
  • Stufe B: Amidbildung
  • (3-{[Benzolsulfonyl-(4-pyrazol-1-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-tert.-butylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe B wurde aus {3-[(4-Pyrazol-1-ylbenzylamino)methyl]phenoxy}essigsäure-tert.-butylester aus Stufe A und Benzolsulfonylchlorid nach dem in Beispiel 3, Stufe B, beschriebenen Verfahren mit einer Reaktionszeit von 2 h hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, 1H), 7.86-7.49 (m, 8H), 7.07 (m, 3H), 6.73 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.42 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 1.46 (s, 9H); MS 534 (M + 1).
  • Stufe C: Esterhydrolyse
  • (3-{[Benzolsulfonyl-(4-pyrazol-1-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-Hydrochloridsalz.
  • Das TFA-Salz wurde nach dem in Beispiel 3, Stufe C, beschriebenen Verfahren aus (3-{[Benzolsulfonyl-(4-pyrazol-1-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäuretert.-butylester aus Stufe B hergestellt. Das HCl-Salz wurde hergestellt durch Auflösen des TFA-Salzes in THF (2 ml), gefolgt von der Zugabe von 0,18 ml 1N HCl. Die Lösung wurde in vacuo konzentriert, wobei mit CH2Cl2 azeotrop destilliert wurde (3×), um die Titelverbindung bereitzustellen.
    1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.16 (d, 1H), 7.89-7.51 (m, 8H), 7.17 (d, 2H), 7.06 (t, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.52 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 1.46 (s, 9H); MS 476 (M – 1).
  • Beispiel 13b
  • (3-{[(4-Pyrazin-2-ylbenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-Hydrochloridsalz
  • Stufe A: Reduktive Aminierung
  • {3-[(4-Pyrazin-2-ylbenzylamino)methyl]phenoxy}essigsäure-tert.-butylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde aus (3-Aminomethylphenoxy)essigsäure-tert.-butylester, aus Herstellung 20, und 4-Pyrazin-2-ylbenzaldehyd, aus Herstellung 27, hergestellt, wobei das in Beispiel 3, Stufe A, beschriebene Verfahren angewendet wurde, abgesehen davon, dass kein Triethylamin verwendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.00 (s, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.22 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.76 (dd, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 1.46 (s, 9H); MS 406 (M + 1).
  • Stufe B: Amidbildung
  • (3-{[(4-Pyrazin-2-ylbenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-tert.-butylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe B wurde aus {3-[(4-Pyrazin-2-ylbenzylamino)methyl]phenoxy}essigsäure-tert.-butylester aus Stufe A und Pyridin-3-sulfonylchloridhydrochlorid aus Herstellung 2, nach dem in Beispiel 3, Stufe B, beschriebenen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05 (s, 1H), 8.97 (m, 1H), 8.78 (m, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 6.65 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 1.47 (s, 9H); MS 547 (M + 1).
  • Stufe C: Esterhydrolyse
  • (3-{[(4-Pyrazin-2-ylbenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-Hydrochloridsalz.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 3, Stufe C, beschriebenen Verfahren aus (3-{[(4-Pyrazin-2-ylbenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-tert.-butylester aus Stufe B hergestellt. Das HCl-Salz wurde nach der in Stufe C von Beispiel 13a beschriebenen Verfahrensweise hergestellt, um die Titelverbindung bereitzustellen.
    1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.25 (s, 1H), 9.16 (d, 1H), 9.00 (m, 2H), 8.87 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.73 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.50 (s, 2H); MS 489 (M – 1).
  • Beispiel 13c
  • (3-{[(4-Pyrazol-1-ylbenzy)-(pyridin-2-sulfonyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-TFA-Salz
  • Stufe A: Amidbildung
  • (3-{[(4-Pyrazol-1-ylbenzyl)-(pyridin-2-sulfonyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäuretert.-butylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde aus {3-[(4-Pyrazol-1-ylbenzylamino)methylphenoxy}essigsäure-tert.-butylester, aus Stufe A von Beispiel 13a, und Pyridin-2-sulfonylchlorid-Hydrochlorid, aus Herstellung 47, nach dem in Beispiel 3, Stufe B, beschriebenen Verfahren mit einer Reaktionszeit von 2 h hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.08 (t, 1H), 6.70 (m, 3H), 6.43 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 1.46 (s, 9H); MS 535 (M + 1).
  • Stufe B: Esterhydrolyse
  • (3-{[(4-Pyrazol-1-ylbenzyl)-(pyridin-2-sulfonyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-TFA-Salz.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 3, Stufe C, beschriebenen Verfahren aus (3-{[(4-Pyrazol-1-ylbenzyl)-(pyridin-2-sulfonyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-tert.-butylester aus Stufe A hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.68 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.09 (t, 1H), 6.73 (m, 3H), 6.49 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.46 (s, 2H); MS 477 (M – 1).
  • Beispiel 13d
  • (3-{[Benzolsulfonyl-(4-pyridin-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-Natriumsalz
  • Stufe A: Reduktive Aminierung
  • {3-[(4-Pyridin-2-ylbenzylamino)methyl]phenoxy}essigsäure-tert.-butylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde aus (3-Aminomethylphenoxy)essigsäure-tert.-butylester, aus Herstellung 20, und 4-Pyridin-2-ylbenzaldehyd, aus Herstellung 22, hergestellt, wobei das in Beispiel 3, Stufe A, beschriebene Verfahren angewendet wurde, abgesehen davon, dass kein Triethylamin verwendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.22 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 6.78 (dd, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 1.47 (s, 9H); MS 405 (M + 1).
  • Stufe B: Amidbildung
  • 3-{[Benzolsulfonyl-(4-pyridin-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-tert.-butylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe B wurde aus {3-[(4-Pyridin-2-ylbenzylamino)methyl]phenoxy}essigsäure-tert.-butylester aus Stufe A und Benzolsulfonylchlorid nach dem in Beispiel 3, Stufe B, beschriebenen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, 1H), 7.86 (m, 4H), 7.77-7.51 (m, 5H), 7.24 (m, 1H), 7.11 (m, 3H), 6.76 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 1.48 (s, 9H); MS 545 (M + 1).
  • Stufe C: Esterhydrolyse
  • (3-{[Benzolsulfonyl-(4-pyridin-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-Natriumsalz.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 3, Stufe C, beschriebenen Verfahren aus (3-{[Benzolsulfonyl-(4-pyridin-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-tert.-butylester aus Stufe B hergestellt. Das TFA-Salz wurde mit EtOAc und Wasser verdünnt, und die wässrige Lösung wurde mit NaOH (1N) auf etwa pH 11 alkalisiert. Die wässrige Lösung wurde mit Eisessig auf etwa pH 5 angesäuert und mit EtOAc gewaschen (3×). Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert, wobei mit Toluol azeotrop destilliert wurde, um die freie Säure bereitzustellen (128 mg). Die Säure wurde in einem Gemisch aus Aceton (4 ml), MeOH (4 ml) und Wasser (0,5 ml) gelöst, und NaHCO3 (22 mg, 0,258 mmol) wurde zugegeben. Die Reaktion wurde 24 h lang gerührt und wurde in vacuo konzentriert, wobei mit EtOH (3×) und CHCl3 (1×) azeotrop destilliert wurde, um die Titelverbindung als Natriumsalz (137 mg) bereitzustellen.
    1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 (dd, 1H), 7.89-7.76 (m, 6H), 7.65-7.56 (m, 3H), 7.33 (m, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.05 (t, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.63 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.21 (s, 2H); MS 487 (M – 1).
  • Beispiel 13e
  • (3-{[Benzolsulfonyl-(4-pyridin-3-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-Natriumsalz
  • Stufe A: Reduktive Aminierung
  • {3-[(4-Pyridin-3-ylbenzylamino)methyl]phenoxy}essigsäure-tert.-butylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde aus (3-Aminomethylphenoxy)essigsäure-tert.-butylester, aus Herstellung 20, und 4-Pyridin-3-ylbenzaldehyd, aus Herstellung 23, hergestellt, wobei das in Beispiel 3, Stufe A, beschriebene Verfahren angewendet wurde, abgesehen davon, dass kein Triethylamin verwendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, 1H), 8.56 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.78 (dd, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 1.47 (s, 9H); MS 405 (M + 1).
  • Stufe B: Amidbildung
  • (3-{[Benzolsulfonyl-(4-pyridin-3-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-tert.-butylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe B wurde aus {3-[(4-Pyridin-3-ylbenzylamino)methyl]phenoxy}essigsäure-tert.-butylester aus Stufe A und Benzolsulfonylchlorid nach den in Beispiel 3, Stufe B, beschriebenen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.89 (m, 3H), 7.60 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.41 (m, 3H), 7.17 (d, 2H), 7.10 (t, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 1.48 (s, 9H); MS 545 (M + 1).
  • Stufe C: Esterhydrolyse
  • (3-{[Benzolsulfonyl-(4-pyridin-3-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-Natriumsalz.
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 3, Stufe C, beschriebenen Verfahren aus (3-{[Benzolsulfonyl-(4-pyridin-3-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-tert.-butylester aus Stufe B hergestellt. Das Natriumsalz wurde nach dem in Stufe C von Beispiel 13d beschriebenen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.74 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.88 (dd, 2H), 7.67-7.47 (m, 6H), 7.23 (d, 2H), 7.05 (t, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.20 (s, 2H); MS 487 (M – 1).
  • Beispiel 13f
  • (3-{[Benzolsulfonyl-(4-pyridin-4-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-Natriumsalz
  • Stufe A: Reduktive Aminierung
  • {3-[(4-Pyridin-4-ylbenzylamino)methyl]phenoxy}essigsäure-tert.-butylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde aus (3-Aminomethylphenoxy)essigsäure-tert.-butylester, aus Herstellung 20, und 4-Pyridin-4-ylbenzaldehyd, aus Herstellung 24, hergestellt, wobei das in Beispiel 3, Stufe A, beschriebene Verfahren angewendet wurde, abgesehen davon, dass kein Triethylamin verwendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (dd, 2H), 7.60 (dd, 2H), 7.47 (m, 4H), 7.24 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.78 (dd, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 1.47 (s, 9H); MS 405 (M + 1).
  • Stufe B: Amidbildung
  • (3-{[Benzolsulfonyl-(4-pyridin-4-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-tert.-butylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe B wurde aus {3-[(4-Pyridin-4-ylbenzylamino) methyl]phenoxy}essigsäure-tert.-butylester aus Stufe A und Benzolsulfonylchlorid nach dem in Beispiel 3, Stufe B, beschriebenen Verfahren mit einer Reaktionszeit von 3 h hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (d, 2H), 7.86 (dd, 2H), 7.62-7.46 (m, 7H), 7.17 (d, 2H), 7.07 (t, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 1.46 (s, 9H); MS 545 (M + 1).
  • Stufe C: Esterhydrolyse
  • (3-{[Benzolsulfonyl-(4-pyridin-4-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-Natriumsalz. Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 3, Stufe C, beschriebenen Verfahren aus (3-{[Benzolsulfonyl-(4-pyridin-4-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-tert.-butylester aus Stufe B hergestellt. Das Natriumsalz wurde nach der in Stufe C von Beispiel 13d beschriebenen Verfahrensweise hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 (bs, 2H), 7.89 (d, 2H), 7.68-7.59 (m, 7H), 7.25 (d, 2H), 7.04 (t, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.20 (s, 2H); MS 487 (M – 1).
  • Beispiel 13g
  • (3-{[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyrimidin-5-ylbenzylamino)methyl]phenoxy}essigsäure-Hydrochloridsalz
  • Stufe A: Reduktive Aminierung
  • {3-[(4-Pyrimidin-5-ylbenzylamino)methyl]phenoxy}essigsäure-tert.-butylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde hergestellt aus (3-Aminomethylphenoxy)essigsäure-tert.-butylester, aus Herstellung 20, und 4-Pyrimidin-5-ylbenzaldehyd, aus Herstellung 26, wobei das in Beispiel 3, Stufe A, beschriebene Verfahren angewendet wurde, abgesehen davon, dass die Reaktionszeit zur Iminbildung 1,5 h war und dass kein Triethylamin verwendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.24 (m, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 1.46 (s, 9H); MS 406 (M + 1).
  • Stufe B: Amidbildung
  • (3-{[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-tert.-butylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe B wurde aus {3-[(4-Pyrimidin-5-ylbenzylamino)methyl]phenoxy}essigsäure-tert.-butylester aus Stufe A und Pyridin-3-sulfonylchlorid-Hydrochlorid, aus Herstellung 2, nach dem in Beispiel 3, Stufe B, beschriebenen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.89 (s, 2H), 8.79 (dd, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.12 (t, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.66 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 1.47 (s, 9H); MS 547 (M + 1).
  • Stufe C: Esterhydrolyse
  • (3-{[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-Hydrochloridsalz.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 3, Stufe C, beschriebenen Verfahren aus (3-{[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-tert.-butylester aus Stufe B hergestellt. Das HCl-Salz wurde nach dem in Stufe C von Beispiel 13a beschriebenen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.40 (s, 2H), 9.17 (m, 1H), 9.00 (m, 1H), 8.80 (m, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.72-7.29 (m, 5H), 7.10 (m, 1H), 6.80-6.65 (m, 3H), 4.65 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.47 (s, 2H); MS 489 (M – 1).
  • Beispiel 13h
  • (3-{[(4-Pyrazol-1-ylbenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-Hydrochloridsalz
  • Stufe A: Reduktive Aminierung
  • {3-[(4-Pyrazol-1-ylbenzylamino)methyl]phenoxy}essigsäure-tert.-butylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde hergestellt aus (3-Aminomethylphenoxy)essigsäure-tert.-butylester, aus Herstellung 20, und 4-Pyrazol-1-ylbenzaldehyd, aus Herstellung 42, wobei das in Beispiel 3, Stufe A, beschriebene Verfahren angewendet wurde, abgesehen davon, dass kein Triethylamin verwendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.23 (m, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.77 (dd, 1H), 6.44 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 1.47 (s, 9H); MS 394 (M + 1).
  • Stufe B: Amidbildung
  • (3-{[(4-Pyrazol-1-ylbenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-tert.-butylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe B wurde aus {3-[(4-Pyrazol-1-ylbenzylamino)methyl]phenoxy}essigsäure-tert.-butylester aus Stufe A und Pyridin-3-sulfonylchlorid-Hydrochlorid, aus Herstellung 2, nach dem in Beispiel 3, Stufe B, beschriebenen Verfahren mit einer Reaktionszeit von 2 h hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.13 (m, 3H), 6.76 (d, 1H), 6.66 (m, 2H), 6.45 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 1.47 (s, 9H); MS 535 (M + 1).
  • Stufe C: Esterhydrolyse
  • (3-{[(4-Pyrazol-1-ylbenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-Hydrochloridsalz.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 3, Stufe C, beschriebenen Verfahren aus (3-{[(4-Pyrazol-1-ylbenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-tert.-butylester aus Stufe B hergestellt. Das HCl-Salz wurde nach dem in Stufe C von Beispiel 13a beschriebenen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.15 (m, 1H), 9.02 (m, 1H), 8.88 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.12 (t, 1H), 6.82-6.72 (m, 3H), 6.58 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.49 (s, 2H); MS 477 (M – 1).
  • Beispiel 13i
  • (3-{[(4-Chlorbenzolsulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure
  • Stufe A: Reduktive Aminierung
  • {3-[(4-Thiazol-2-ylbenzylamino)methyl}phenoxy}essigsäure-tert.-butylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde hergestellt aus (3-Aminomethylphenoxy)essigsäure-tert.-butylester, aus Herstellung 20, und 4-Thiazol-2-ylbenzaldehyd, aus Herstellung 25, und zwar nach der in Beispiel 3, Stufe A, beschriebenen Verfahrensweise, abgesehen davon, dass kein Triethylamin verwendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.77 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 1.46 (s, 9H); MS 4H (M + 1).
  • Stufe B: Amidbildung
  • (3-{[(4-Chlorbenzolsulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-tert.-butylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe B wurde hergestellt aus {3-[(4-Thiazol-2-ylbenzylamino)methyl]phenoxy}essigsäure-tert.-butylester aus Stufe A und 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid nach dem in Beispiel 3, Stufe B, beschriebenen Verfahren mit einer Reaktionszeit von 96 h. MS 584 (M + 1).
  • Stufe C: Esterhydrolyse
  • (3-{[(4-Chlorbenzolsulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure.
  • Zu (3-{[(4-Chlorbenzolsulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-tert.-butylester (48 mg), aus Stufe B, wurde HCl in Dioxan (4M, 3 ml) bei Raumtemperatur für 24 h zugegeben. Die Reaktion wurde in vacuo konzentriert, wobei mit CH2Cl2 azeotrop destilliert wurde, um die Titelverbindung (32 mg) bereitzustellen.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20-6.80 (m, 11H), 6.75 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.16 (s, 2H); MS 526 (M – 1).
  • Beispiel 13j
  • (3-{[Benzolsulfonyl-(4-pyrazin-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-Hydrochloridsalz
  • Stufe A: Amidbildung
  • (3-{[Benzolsulfonyl-(4-pyrazin-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-tert.-butylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde aus {3-[(4-Pyrazin-2-ylbenzylamino)methyl]phenoxy}essigsäure-tert.-butylester, hergestellt in Stufe A von Beispiel 13b, und Benzolsulfonylchlorid nach dem in Beispiel 3, Stufe B, beschriebenen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.97 (s, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.49 (m, 1H), 7.87 (m, 4H), 7.61-7.51 (m, 3H), 7.26-7.08 (m, 3H), 6.75 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 1.47 (s, 9H); MS 546 (M + 1).
  • Stufe B: Esterhydrolyse
  • (3-{[Benzolsulfonyl-(4-pyrazin-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-Hydrochloridsalz.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 3, Stufe C, beschriebenen Verfahren aus (3-{[Benzolsulfonyl-(4-pyrazin-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-tert.-butylester aus Stufe A hergestellt. Das HCl-Salz wurde nach der in Stufe C von Beispiel 13a beschriebenen Verfahrensweise hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.18 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.91 (m, 4H), 7.69-7.58 (m, 3H), 7.26 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.69 (m, 2H), 6.57 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.30 (s, 2H); MS 488 (M – 1).
  • Beispiel 13k
  • (3-{[(1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-(4-pyrazol-1-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-Hydrochloridsalz
  • Stufe A: Amidbildung
  • (3-{[(1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-(4-pyrazol-1-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-tert.-butylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde aus {3-[(4-Pyrazol-1-ylbenzylamino)methyl]phenoxy}essigsäure-tert.-butylester, hergestellt in Stufe A von Beispiel 13h, und 1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonylchlorid nach dem in Beispiel 3, Stufe B, beschriebenen Verfahren mit einer Reaktionszeit von 2 h hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.10 (t, 1H), 6.73 (m, 3H), 6.42 (m, 1H), 4.41 (s, 4H), 4.36 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.46 (s, 9H); MS 538 (M + 1).
  • Stufe B: Esterhydrolyse
  • (3-{[(1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-(4-pyrazol-1-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-Hydrochloridsalz.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 3, Stufe C, beschriebenen Verfahren aus (3-{[(1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-(4-pyrazol-1-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-tert.-butylester aus Stufe B hergestellt. Das HCl-Salz wurde nach dem in Stufe C von Beispiel 13a beschriebenen Verfahren hergestellt. MS 480 (M – 1).
  • Beispiel 131
  • (3-{[Benzolsulfonyl-(4-imidazol-1-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-Hydrochloridsalz
  • Stufe A: Reduktive Aminierung
  • {3-[(4-Imidazol-1-ylbenzylamino)methyl]phenoxy}essigsäure-tert.-butylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde aus 3-Aminomethylphenoxy)essigsäure-tert.-butylester, aus Herstellung 20, und 4-Imidazol-1-ylbenzaldehyd, aus Herstellung 43, hergestellt, wobei das in Beispiel 3, Stufe A, beschriebene Verfahren angewendet wurde, abgesehen davon, dass kein Triethylamin verwendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.73 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 1.43 (s, 9H); MS 394 (M + 1).
  • Stufe B: Amidbildung
  • (3-{[Benzolsulfonyl-(4-imidazol-1-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-tert.-butylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe B wurde aus {3-[(4-Imidazol-1-ylbenzylamino)methyl]phenoxy}essigsäure-tert.-butylester aus Stufe A und Benzolsulfonylchlorid nach dem in Beispiel 3, Stufe B, beschriebenen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (m, 3H), 7.62-7.52 (m, 3H), 7.22 (m, 6H), 7.15 (1, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.56 (s, 1); MS 534 (M + 1).
  • Stufe C: Esterhydrolyse
  • (3-{[Benzolsulfonyl-(4-imidazol-1-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-Hydrochloridsalz.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 3, Stufe C, beschriebenen Verfahren aus (3-{[Benzolsulfonyl-(4-imidazol-1-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-tert.-butylester aus Stufe B hergestellt. Das HCl-Salz wurde nach dem in Stufe C von Beispiel 13a beschriebenen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.67 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.67-7.59 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.27-7.18 (m, 4H), 6.85 (t, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.34 (dd, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.26 (s, 2H); MS 476 (M – 1).
  • Beispiel 13m
  • (3-{[(4-Imidazol-1-ylbenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-Hydrochloridsalz
  • Stufe A: Amidbildung
  • (3-{[(4-Imidazol-1-ylbenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-tert.-butylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde hergestellt aus {3-[(4-Imidazol-1-ylbenzylamino)methyl]phenoxy}essigsäure-tert.-butylester, hergestellt in Stufe A von Beispiel 131, und Pyridin-3-sulfonylchlorid-Hydrochlorid, aus Herstellung 2, nach dem in Beispiel 3, Stufe B, beschriebenen Verfahren.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04 (d, 1H), 8.80 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.22 (m, 6H), 7.11 (t, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.64 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 1.47 (s, 9H).
  • Stufe B: Esterhydrolyse
  • (3-{[(4-Imidazol-1-ylbenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-Hydrochloridsalz.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 3, Stufe C, beschriebenen Verfahren aus (3-{[(4-Imidazol-1-ylbenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-tert.-butylester aus Stufe B hergestellt. Das HCl-Salz wurde nach der in Stufe C von Beispiel 13a beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD, ausgewählte Peaks bzw. Signale) δ 4.67 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.48 (s, 2H); MS 477 (M – 1).
  • Beispiel 13n
  • (3-{[(4-Pyrazol-1-ylbenzyl)-(thiophen-2-sulfonyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-Hydrochloridsalz
  • Stufe A: Amidbildung
  • (3-{[(4-Pyrazol-1-ylbenzyl)-(thiophen-2-sulfonyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-tert.-butylester.
  • Zu einer Lösung aus {3-[(4-Pyrazol-1-ylbenzylamino)methylphenoxy}essigsäure-tert.-butylester (78,9 mg, 0,200 mmol), hergestellt in Stufe A von Beispiel 13a, Triethylamin (44,6 mg, 0,221 mmol) und Dichlorethan (10 ml) wurde Thiophen-2-sulfonylchlorid (40,3 mg, 0,221 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde 24 h lang gerührt, und zusätzliches Triethylamin (0,221 mmol) und Thiophen-2-sulfonylchlorid (40,3 mg, 0,221 mmol) wurden zugegeben. Nach Rühren für 24 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktion 24 h lang am Rückfluss erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die organische Lösung wurde sequenziell mit 5,5%iger HCl, Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Sole gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Flash-Chromatographie (CHCl3:MeOH 99:1) stellte die Titelverbindung von Stufe A (58 mg) bereit. MS 539 (M + 1).
  • Stufe B: Esterhydrolyse
  • (3-{[(4-Pyrazol-1-ylbenzyl)-(thiophen-2-sulfonyl)amino]methyl]phenoxy)essigsäure-Hydrochloridsalz.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 13i, Stufe C, beschriebenen Verfahren aus (3-{[(4-Pyrazol-1-ylbenzyl)-(thiophen-2-sulfonyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-tert.-butylester von Stufe A hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22-6.80 (m, 10H), 6.72 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.36 (s, 2H); MS 481 (M – 1).
  • Beispiel 130
  • (3-{[Benzolsulfonyl-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-Natriumsalz
  • Stufe A: Reduktive Aminierung
  • {3-[(4-Pyrimidin-2-ylbenzylamino)methyl]phenoxy}essigsäure-tert.-butylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde aus (3-Aminomethylphenoxy)essigsäuretert.-butylester, aus Herstellung 20, und 3-Pyrimidin-2-ylbenzaldehyd, aus Herstellung 21, hergestellt, wobei das in Beispiel 3, Stufe A, beschriebene Verfahren angewendet wurde, abgesehen davon, dass kein Triethylamin verwendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (d, 2H), 8.38 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.78 (dd, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 1.47 (s, 9H); MS 406 (M + 1).
  • Stufe B: Amidbildung
  • (3-{[Benzolsulfonyl-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-tert.-butylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe B wurde aus {3-[(4-Pyrimidin-2-ylbenzylamino)methyl]phenoxy}essigsäure-tert.-butylester, aus Stufe A, und Benzolsulfonylchlorid nach dem in Beispiel 3, Stufe B, beschriebenen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (dd, 2H), 8.27 (d, 2H), 7.87 (m, 2H), 7.59-7.50 (m, 3H), 7.18 (m, 1H), 7.11 (m, 3H), 6.75 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 1.48 (s, 9H); MS 546 (M + 1).
  • Stufe C: Esterhydrolyse
  • (3-{[Benzolsulfonyl-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-Natriumsalz.
  • Das TFA-Salz wurde nach dem in Beispiel 3, Stufe C, beschriebenen Verfahren aus (3-{[Benzolsulfonyl-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-tert.-butylester aus Stufe B hergestellt. Das Natriumsalz wurde nach dem in Stufe C von Beispiel 13d beschriebenen Verfahren unter Verwendung von MeOH (5 ml) und Wasser (1 ml) als Lösungsmittel hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, 00300) δ 8.80 (d, 2H), 8.23 (d, 2H), 7.89 (m, 2H), 7.67-7.56 (m, 3H), 7.32 (m, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.63 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.21 (s, 2H); MS 488 (M – 1).
  • Beispiel 13p
  • (3-{[(5-Pyridin-2-ylthiophen-2-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-Hydrochloridsalz
  • Stufe A: Amidbildung
  • (3-{[(5-Pyridin-2-ylthiophen-2-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-tert.-butylester.
  • Zu einer Lösung aus {3-[(4-Thiazol-2-ylbenzylamino)methyl]phenoxy}essigsäure-tert.-butylester (111 mg, 0,270 mmol), hergestellt in Stufe A von Beispiel 13i, Triethylamin (120 mg, 1,19 mmol) und Dichlorethan (10 ml) wurde 5-Pyridin-2-ylthiophen-2-sulfonylchlorid (77,2 mg, 0,297 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde 72 h lang gerührt, und zusätzliches 5-Pyridin-2-ylthiophen-2-sulfonylchlorid (38,5 mg) wurde zugegeben. Die Reaktion wurde für zusätzliche 48 h gerührt. Die organische Lösung wurde sequenziell mit 5,5%iger HCl, Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Sole gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Flash-Chromatographie (CHCl3:MeOH 99:1) stellte die Titelverbindung von Stufe A (58 mg) bereit. MS 633 (M + 1).
  • Stufe B: Esterhydrolyse
  • (3-{[(5-Pyridin-2-ylthiophen-2-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-Hydrochloridsalz.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 13i, Stufe C, beschriebenen Verfahren aus (3-{[(5-Pyridin-2-ylthiophen-2-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-tert.-butylester aus Stufe A hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.00-7.40 (m, 8H), 7.10 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.42 (s, 2H); MS 575 (M – 1).
  • Beispiel 13q
  • (3-{[(3,5-Dimethylisoxazol-4-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-Hydrochloridsalz
  • Stufe A: Amidbildung
  • (3-{[(3,5-Dimethylisoxazol-4-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-tert.-butylester.
  • Zu einer Lösung aus (3-[(4-Pyrimidin-2-ylbenzylamino)methyl]phenoxy}essigsäure-tert.-butylester (83,3 mg, 0,2054 mmol), hergestellt in Stufe A von Beispiel 130, in CH2Cl2 wurde Triethylamin (0,94 ml, 0,68 mmol) und 3,5-Dimethylisoxazol-4-sulfonylchlorid (44,2 mg, 0,226 mmol) zugegeben, und die Reaktion wurde über Nacht am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurden zusätzliches Triethylamin (0,94 ml) und zusätzliches 3,5-Dimethylisoxazol-4-sulfonylchlorid (44 mg) zugegeben. Die Reaktion wurde am Rückfluss 72 h lang erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die organische Lösung wurde sequenziell mit 5,5%iger wässrigem HCl, Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Sole gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Flash-Chromatographie (CHCl3:MeOH 99:1) stellte die Titelverbindung von Stufe A (61 mg) bereit. MS 565 (M + 1).
  • Stufe B: Esterhydrolyse
  • (3-{[(3,5-Dimethylisoxazol-4-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-Hydrochloridsalz.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 3, Stufe C, beschriebenen Verfahren aus (3-{[(3,5-Dimethylisoxazol-4-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-tert.-butylester aus Stufe A hergestellt. Das HCl-Salz wurde durch Behandlung des TFA-Salzes mit HCl in Dioxan (4M) hergestellt, wie es in Stufe C von Beispiel 13i beschrieben ist.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (d, 1H, J = 4.1 Hz), 8.25 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 7.55-6.71 (m, 8H), 6.62 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.43 (s, 3H); MS 507 (M – 1).
  • Beispiel 13r
  • (3-{[(Pyridin-2-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-Natriumsalz
  • Stufe A: Amidbildung
  • (3-{[(Pyridin-2-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-tert.-butylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde aus {3-[(4-Pyrimidin-2-ylbenzylamino)methyl]phenoxy}essigsäure-tert.-butylester, hergestellt in Stufe A von Beispiel 130, und Pyridin-2-sulfonylchlorid-Hydrochlorid, aus Herstellung 47, nach dem in Beispiel 3, Stufe B, beschriebenen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, 2H), 8.67 (d, 1H), 8.26 (d, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.19-7.09 (m, 4H), 6.73 (m, 3H), 4.54 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 1.48 (s, 9H); MS 547 (M + 1).
  • Stufe B: Esterhydrolyse
  • (3-{[(Pyridin-2-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-Natriumsalz.
  • Das TFA-Salz wurde nach dem in Beispiel 3, Stufe C, beschriebenen Verfahren aus (3-{[(Pyridin-2-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-tert.-butylester aus Stufe A hergestellt. Das Natriumsalz wurde nach dem in Stufe C von Beispiel 13d beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei MeOH (5 ml) und Wasser (1 ml) als Lösungsmittel verwendet wurden.
    1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.79 (d, 2H), 8.65 (d, 1H), 8.23 (d, 2H), 7.96 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.04 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.66 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.22 (s, 2H); MS 489 (M – 1).
  • Beispiel 13s
  • (3-{[(4-Thiazol-2-ylbenzyl)-(thiophen-2-sulfonyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure
  • Stufe A: Amidbildung
  • (3-{[(4-Thiazol-2-ylbenzyl)-(thiophen-2-sulfonyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-tert.-butylester.
  • Zu einer Lösung aus (3-[(4-Thiazol-2-ylbenzylamino)methyl]phenoxy}essigsäure-tert.-butylester (87,3 mg, 0,213 mmol), hergestellt in Stufe A von Beispiel 13i, Triethylamin (47,3 mg, 0,234 mmol) und Dichlorethan (10 ml) wurde Thiophen-2-sulfonylchlorid (42,7 mg, 0,234 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde 24 h lang gerührt, und zusätzliches Triethylamin (0,234 mmol) und Thiophen-2-sulfonylchlorid (42,7 mg, 0,234 mmol) wurden zugegeben. Die Reaktion wurde weitere 24 h lang gerührt. Die organische Lösung wurde sequenziell mit 5,5%iger HCl, Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Sole gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Flash-Chromatographie (CHCl3:MeOH 99:1) stellte die Titelverbindung von Stufe A (63 mg) bereit. MS 556 (M + 1).
  • Stufe 13: Esterhydrolyse
  • (3-{[(4-Thiazol-2-ylbenzyl)-(thiophen-2-sulfonyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 13i, Stufe C, beschriebenen Verfahren aus (3-{[(4-Thiazol-2-ylbenzyl)-(thiophen-2-sulfonyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-tert.-butylester aus Stufe A hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20-7.00 (m, 9H), 6.73 (m, 3H), 6.62 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.32 (s, 2H); MS 499 (M – 1).
  • Beispiel 13t
  • (3-{([(4-Pyrazol-1-ylbenzyl)-(pyrrolidin-1-carbonyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-Hydrochloridsalz
  • Stufe A: Amidbildung
  • (3-{[(4-Pyrazol-1-ylbenzyl)-(pyrrolidin-1-carbonyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-tert.-butylester.
  • Eine Lösung von {3-[(4-Pyrazol-1-ylbenzylamino)methylphenoxy}essigsäure-tert.-butylester (15 mg, 0,038 mmol), hergestellt in Stufe A von Beispiel 13a, Pyrrolidin-1-carbonylchlorid (5 Äq.) und Triethylamin (5 Äq.) in CH2Cl2 (1-2 ml) wurde bei Raumtemperatur 72 h lang gerührt. Zusätzliches Pyrrolidin-1-carbonylchlorid (5 Äq.) und Triethylamin (5 Äq.) wurden zugegeben, und die Reaktion wurde 24 h lang gerührt, gefolgt von der Zugabe von Tris-(2-aminoethyl)amin, auf einem polymeren Träger. Die Reaktion wurde 24 h lang gerührt, und das Harz wurde durch Filtration mit Hilfe von CH2Cl2 entfernt. Die organische Lösung wurde sequenziell mit 5,5%iger wässriger HCl und gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen. Die organische Lösung wurde konzentriert und in Stufe B ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Stufe B: Esterhydrolyse
  • (3-{[(4-Pyrazol-1-ylbenzyl)-(pyrrolidin-1-carbonyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-Hydrochloridsalz.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 12i, Stufe C, aus (3-{[(4- Pyrazol-1-ylbenzyl)-(pyrrolidin-1-carbonyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-tert.-butylester aus Stufe A hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.95-7.20 (m, 9H), 6.55 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.42 (m, 4H), 1.82 (m, 4H); MS 433 (M – 1).
  • Beispiel 13u
  • (3-{[(4-Chlorbenzolsulfonyl)-(4-pyrazol-1-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-Hydrochloridsalz
  • Stufe A: Amidbildung
  • (3-{[(4-Chlorbenzolsulfonyl)-(4-pyrazol-1-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-tert.-butylester.
  • Eine Lösung aus {3-[(4-Pyrazol-1-ylbenzylamino)methyl]phenoxy}essigsäure-tert.-butylester (15 mg, 0,038 mmol), hergestellt in Stufe A von Beispiel 13a, 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid (5 Äq.) und Triethylamin (5 Äq.) in CH2Cl2 (1-2 ml) wurde bei Raumtemperatur 72 h lang gerührt. Zusätzliches 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid (5 Äq.) und Triethylamin (5 Äq.) wurden zugegeben, und die Reaktion wurde 24 h lang gerührt, gefolgt von der Zugabe von Tris-(2-aminoethyl)amin auf polymerem Träger. Die Reaktion wurde 24 h lang gerührt, gefolgt von der Zugabe von Tris-(2-aminoethyl)amin, auf einem polymeren Träger. Die Reaktion wurde 24 h lang gerührt, und das Harz wurde durch Filtration mit Hilfe von CH2Cl2 entfernt. Die organische Lösung wurde sequenziell mit 5,5%iger wässriger HCl und gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen. Die organische Lösung wurde konzentriert und in Stufe B ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Stufe B: Esterhydrolyse
  • (3-{[(4-Chlorbenzolsulfonyl)-(4-pyrazol-1-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-Hydrochloridsalz.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 13i, Stufe C, beschriebenen Verfahren aus (3-{[(4-Chlorbenzolsulfonyl)-(4-pyrazol-1-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-tert.-butylester aus Stufe A hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 8.00-6.72 (m, 13H), 6.55 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.39 (s, 2H); MS 510 (M – 1).
  • Beispiel 13v
  • (3-{[(4-Pyrazol-1-ylbenzyl)-(5-pyridin-2-ylthiophen-2-sulfonyl)amino]-methyl}phenoxy)essigsäure-Hydrochloridsalz
  • Stufe A: Amidbildung
  • (3-{[(4-Pyrazol-1-ylbenzyl)-(5-pyridin-2-ylthiophen-2-sulfonyl)amino]-methyl}phenoxy)essigsäure-tert.-butylester.
  • Eine Lösung aus {3-[(4-Pyrazol-1-ylbenzylamino)methyl]phenoxy}essigsäure-tert.-butylester (15 mg, 0,038 mmol), hergestellt in Stufe A von Beispiel 13a, 5-Pyridin-2-ylthiophen-2-sulfonylchlorid (5 Äq.) und Triethylamin (5 Äq.) in CH2Cl2 (1-2 ml) wurde bei Raumtemperatur 72 h lang gerührt. Zusätzliches 5-Pyridin-2-ylthiophen-2-sulfonylchlorid (5 Äq.) und Triethylamin (5 Äq.) wurden zugegeben und die Reaktion wurde 24 h lang gerührt, gefolgt von der Zugabe von Tris(2-aminoethyl)amin auf Polymerträger. Die Reaktion wurde 24 h lang gerührt und das Harz wurde durch Filtration mit der Hilfe von CH2Cl2 entfernt. Die organische Lösung wurde sequentiell mit 5,5%iger wässriger HCl und gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen. Die organische Lösung wurde konzentriert und in Stufe B ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Stufe B: Esterhydrolyse
  • (3-{[(4-Pyrazol-1-ylbenzyl)-(5-pyridin-2-ylthiophen2-sulfonyl)amino]-methyl}phenoxy)essigsäure-Hydrochloridsalz.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 13i, Stufe C beschriebenen Verfahren aus (3-{[(4-Pyrazol-1-ylbenzyl)-(5-pyridin-2-ylthiophen-2-sulfonyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-tert.-butylester aus Stufe A hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.00-6.72 (m, 15H), 6.46 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.32 (s, 2H); MS 559 (M – 1).
  • Beispiel 13w
  • (3-{[(4-Methoxybenzolsulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure
  • Stufe A: Amidbildung
  • (3-{[(4-Methoxybenzolsulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-tert.-butylester.
  • Eine Lösung von Et3N (0,515 ml) in CH2Cl2 (80 ml) wurde hergestellt, und 2 ml wurden zu {3-{(4-Thiazol-2-ylbenzylamino)methyl]phenoxy}essigsäure-tert.-butylester (29,80 mg, 0,0726 mmol), hergestellt in Stufe A von Beispiel 13i, zugegeben. Eine Lösung von 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid (17 mg, 0,084 mmol) in CH2Cl2 (1 ml) und DMF (1 ml) wurde hergestellt, und 0,56 ml wurden zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 24 h lang gerührt und mit wässriger HCl (0,5N, 1 ml) verdünnt. Die wässrige Lösung wurde mit CH2Cl2 gewaschen (2×), und die vereinigten organischen Lösungen wurden getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Reinigung durch Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung von Wasser:Acetonitril:0,1% TFA-Lösungsmittelgradient stellte die Titelverbindung von Stufe A (20,4 mg) bereit. MS 581 (M + 1).
  • Stufe B: Esterhydrolyse
  • (3-{[(4-Methoxybenzolsulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure.
  • sZu einer Lösung von (3-{[(4-Methoxybenzolsulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-tert.-butylester aus Stufe A in CH2Cl2 (2 ml) bei 0°C wurde kalte TFA (1 ml) zugegeben, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt. Die Reaktion wurde unter Verwendung eines Stickstoffstroms konzentriert. Zusätzliches CH2Cl2 (1 ml) wurde zugegeben, und die Lösung wurde unter Verwendung eines Stickstoffstroms konzentriert. Dieses Verfahren wurde wiederholt, und der Rückstand wurde in vacuo getrocknet, um die Titelverbindung (24,6 mg) bereitzustellen. MS 524 (M – 1).
  • Beispiel 13x
  • (3-{[(5-Chlorthiophen-2-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure
  • Stufe A: Amidbildung
  • (3-{[(5-Chlorthiophen-2-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-tert.-butylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde nach dem in Stufe A von Beispiel 13w beschriebenen Verfahren aus {3-[(4-Thiazol-2-ylbenzylamino)methyl]phenoxy}essigsäure-tert.-butylester, hergestellt in Stufe A von Beispiel 13i, und 5-Chlorthiophen-2-sulfonylchlorid mit der nachstehenden Ausnahme hergestellt. Das Sulfonylchlorid wurde in CH2Cl2 (1 ml) gelöst und 0,28 ml wurden zu dem Reaktionsgemisch zugegeben.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.13 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.68 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 1.48 (s, 9H); MS 591 (M+).
  • Stufe B: Esterhydrolyse
  • (3-{[(5-Chlorthiophen-2-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl)phenoxy)essigsäure.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Stufe B von Beispiel 13w beschriebenen Verfahren aus (3-{[(5-Chlorthiophen-2-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-tert.-butylester aus Stufe A hergestellt. MS 524 (M – 1).
  • Beispiel 13y
  • (3-{[(3-Fluorbenzolsulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure
  • Stufe A: Amidbildung
  • (3-{[(3-Fluorbenzolsulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-tert.-butylester. Die Titelverbindung von Stufe A wurde nach dem in Stufe A von Beispiel 13w beschriebenen Verfahren aus {3-[(4-Thiazol-2-ylbenzylamino)methyl]phenoxy}essigsäure-tert.-butylester, hergestellt in Stufe A von Beispiel 13i, und 3-Fluorbenzolsulfonylchlorid mit der nachstehenden Ausnahme hergestellt. Das Sulfonylchlorid wurde in CH2Cl2 (1 ml) gelöst, und 0,28 ml wurden zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. MS 569 (M + 1).
  • Stufe B: Esterhydrolyse
  • (3-{[(3-Fluorbenzolsulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Stufe B von Beispiel 13w beschriebenen Verfahren aus (3-{[(3-Fluorbenzolsulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-tert.-butylester aus Stufe A hergestellt. MS 534 (M – 1).
  • Beispiel 13z
  • (3-{[(4-Methoxybenzolsulfonyl)-(4-pyrazol-1-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure
  • Stufe A: Amidbildung
  • (3-{[(4-Methoxybenzolsulfonyl)-(4-pyrazol-1-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-tert.-butylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde nach dem in Stufe A von Beispiel 13w beschriebenen Verfahren aus {3-[(4-Pyrazol-1-ylbenzylamino)methyl]phenoxy} essigsäure-tert.-butylester, hergestellt in Stufe A von Beispiel 13a, und 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid hergestellt. MS 564 (M + 1).
  • Stufe B: Esterhydrolyse
  • (3-{[(4-Methoxybenzolsulfonyl)-(4-pyrazol-1-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Stufe B von Beispiel 13w beschriebenen Verfahren aus (3-{[(4-Methoxybenzolsulfonyl)-(4-pyrazol-1-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-tert.-butylester aus Stufe A hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.14 (m, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.09 (m, 3H), 6.72 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.87 (s, 3H); MS 507 (M – 1).
  • Beispiel 14a
  • (3-{[(5-Chlorthiophen-2-sulfonyl)-(4-pyrazol-1-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure
  • Stufe A: Amidbildung
  • (3-{[(5-Chlorthiophen-2-sulfonyl)-(4-pyrazol-1-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-tert.-butylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde nach dem in Stufe A von Beispiel 13w beschriebenen Verfahren aus {3-[(4-Pyrazol-1-ylbenzylamino)methyl]phenoxy}essigsaure-tert.-butylester, hergestellt in Stufe A von Beispiel 13a, und 5-Chlorthiophen-2-sulfonylchlorid mit der nachstehenden Ausnahme hergestellt. Das Sulfonylchlorid wurde in CH2Cl2 (1 ml) aufgelöst, und 0,28 ml wurden zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. MS 574 (M+).
  • Stufe B: Esterhydrolyse
  • (3-{[(5-Chlorthiophen-2-sulfonyl)-(4-pyrazol-1-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Stufe B von Beispiel 13w beschriebenen Verfahren aus (3-{[(5-Chlorthiophen-2-sulfonyl)-(4-pyrazol-1-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-tert.-butylester aus Stufe A hergestellt. MS 517 (M – 1).
  • Beispiel 14b
  • (3-{[(3-Fluorbenzolsulfonyl)-(4-pyrazol-1-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure
  • Stufe A: Amidbildung
  • (3-{[(3-Fluorbenzolsulfonyl)-(4-pyrazol-1-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-tert.-butylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde nach dem in Stufe A von Beispiel 13w beschriebenen Verfahren aus {3-[(4-Pyrazol-1-ylbenzylamino)methyl]phenoxy}essigsäure-tert.-butylester, hergestellt in Stufe A von Beispiel 13a, und 3-Fluorbenzolsulfonyl mit der nachstehenden Ausnahme hergestellt. Das Sulfonylchlorid wurde in CH2Cl2 gelöst und 0,28 ml wurden zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. MS 552 (M + 1).
  • Stufe B: Esterhydrolyse
  • (3-{[(3-Fluorbenzolsulfonyl)-(4-pyrazol-1-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Stufe B von Beispiel 13w beschriebenen Ver fahren aus (3-{[(3-Fluorbenzolsulfonyl)-(4-pyrazol-1-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-tert.-butylester von Stufe A hergestellt. MS 495 (M – 1).
  • Beispiel 14c
  • (3-{[(3-Chlorbenzolsulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure
  • Stufe A: Amidbildung
  • (3-{[(3-Chlorbenzolsulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-tert.-butylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde nach dem in Stufe A von Beispiel 13w beschriebenen Verfahren aus {3-[(4-Thiazol-2-ylbenzylamino)methyl]phenoxy}essigsäure-tert.-butylester, hergestellt in Stufe A von Beispiel 13i, und 3-Chlorbenzolsulfonylchlorid mit der nachstehenden Ausnahme hergestellt. Das Sulfonylchlorid wurde in CH2Cl2 (1 ml) gelöst und 0,28 ml wurden zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. MS 585 (M+).
  • Stufe B: Esterhydrolyse
  • (3-{[(3-Chlorbenzolsulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Stufe B von Beispiel 13w beschriebenen Verfahren aus (3-{[(3-Chlorbenzolsulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure aus Stufe A hergestellt. MS 529 (M+).
  • Beispiel 14d
  • (3-{[(4-Pyrazol-1-ylbenzyl)-(thiazol-2-sulfonyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-Hydrochloridsalz
  • Stufe A: Amidbildung
  • (3-{[(4-Pyrazol-1-ylbenzyl)-(thiazol-2-sulfonyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-tert.-butylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde nach dem in Stufe B von Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus {3-[(4-Pyrazol-1-ylbenzylamino)methylphenoxy}essigsäure-tert.-butylester, hergestellt in Stufe A von Beispiel 13a, und Thiazol-2-sulfonylchlorid, aus Herstellung 45, mit einer Reaktionszeit von 3 h hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.95 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.15 (m, 3H), 6.74 (m, 3H), 6.44 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 1.49 (s, 9H); MS 541 (M + 1).
  • Stufe B: Esterhydrolyse
  • (3-{[(4-Pyrazol-1-ylbenzyl)-(thiazol-2-sulfonyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-Hydrochloridsalz.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Stufe C von Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus (3-{[(4-Pyrazol-1-ylbenzyl)-(thiazol-2-sulfonyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure-tert.-butylester aus Stufe A mit einer Reaktionszeit von 2 h hergestellt. Das TFA-Salz wurde zum Hydrochloridsalz umgewandelt, wie es in Stufe C von Beispiel 13a beschrieben ist.
    1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.02 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.13 (m, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.50 (s, 2H), 4.53 (s, 4H), 4.43 (s, 2H); MS 483 (M – 1).
  • Beispiel 14e
  • {3-[(4-tert.-Butylbenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino]methyl}phenoxyessigsäure-Natriumsalz
  • Stufe A: Reduktive Aminierung
  • {3-[(4-tert.-Butylbenzylamino)methyl]phenoxy}essigsäure-tert.-butylester.
  • Zu einer Lösung von (3-Aminomethylphenoxy)essigsäure-tert.-butylester, hergestellt in Stufe C von Herstellung 20 (0,497 g, 2,09 mmol), in MeOH (8 ml) wurde 4-tert.-Butylbenzaldehyd (0,33 ml, 1,97 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt. Die Lösung wurde aus 0°C gekühlt, und Natriumborhydrid (0,119 g, 3,15 mmol) wurde in einer Portion zugegeben. Das Gemisch wurde 10 min gerührt und eine 1:1-Lösung von Wasser:wässriger gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung wurde zu der Lösung zugegeben. Das Produkt wurde in CH2Cl2 extrahiert (3×) und die vereinigten organischen Lösungen wurden getrocknet (MgSO4) und in vacuo konzentriert. Das Produkt wurde über Kieselgelchromatographie (EtOAc, gefolgt von 5% MeOH in CH2Cl2) gereinigt, um die Titelverbindung von Stufe A (0,691 g) als ein klares Öl zu ergeben.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.38 (m, 2H), 7.19-7.28 (m, 3H), 6.87-6.96 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.30 (s, 9H); MS 384 (M + 1).
  • Stufe B: Amidbildung
  • {3-[(4-tert.-Butylbenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino]methyl}phenoxyessigsäure-tert.-butylester.
  • Zu einer Lösung von {3-[(4-tert.-Butylbenzylamino)methyl]phenoxy}essigsäure-tert.-butylester (10,0 g, 26,1 mmol), hergestellt in Stufe A, in CH2Cl2 (75 ml) bei 0°C wurde Triethylamin (8,0 ml, 57,4 mmol) und Pyridin-3-sulfonylchloridhydrochlorid (6,10 g, 28,7 mmol), aus Herstellung 2, zugegeben. Das Gemisch wurde 0,5 h lang gerührt, das Eisbad wurde entfernt, und das Gemisch wurde für weitere 1,5 h gerührt. Eine 1:1-Lösung von Wasser:wässriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung wurde zu der Lösung zugegeben und das Produkt wurde in CH2Cl2 extrahiert (3×). Die vereinigten bzw. kombinierten organischen Lösungen wurden über MgSO4 getrocknet und in vacuo konzentriert und das Produkt wurde über Kieselgelchromatographie (2:1 Hex:EtOAc) gereinigt, um die Titelverbindung von Stufe B (11,0 g) als ein klares bzw. durchsichtiges Öl zu ergeben.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.11-7.23 (m, 3H), 6.97 (d, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.32 (s, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.26 (s, 9H); MS 525 (M + 1).
  • Stufe C: Esterhydrolyse
  • {3-[(4-tert.-Butylbenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino]methyl}phenoxyessigsäure.
  • Zu einer Lösung von {3-[(4-tert.-Butylbenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino]methyl}phenoxyessigsäure-tert.-butylester, hergestellt in Stufe B, in CH2Cl2 (50 ml) bei 0°C wurde Trifluoressigsäure (25 ml) zugegeben. Nach 10 min wurde das Eisbad entfernt, und das Gemisch wurde für weitere 1,5 h gerührt. Zusätzliche 5 ml Trifluoressigsäure wurden zugegeben, das Gemisch wurde 30 min lang gerührt, und die Reaktion wurde in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit CH2Cl2 (3×) azeotrop destilliert, und das resultierende Öl wurde zwischen Wasser und EtOAc verteilt. Die wässrige Phase wurde mit 1N NaOH auf pH 5,0 eingestellt, und der resultierende präzipitierte Feststoff (4,86 g) wurde durch Filtration gesammelt bzw. isoliert. Die Filtratschichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit EtOAc extrahiert (2×). Die kombinierten organischen Lösungen wurden über MgSO4 getrocknet und in vacuo konzentriert, um einen weißen Schaum (2,64 g) zu ergeben. Der präzipitierte Feststoff und der weiße Schaum wurden kombiniert und aus Ethanol umkristallisiert, um die Titelverbindung (5,68 g) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.91 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.11 (t, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.71-6.92 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.36 (s, 4H), 1.25 (s, 9H); MS 469 (M + 1).
  • Stufe D: Salzbildung
  • {3-[(4-tert.-Butylbenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino]methyl}phenoxyessigsäure-Natriumsalz.
  • Zu einer Lösung von {3-[(4-tert.-Butylbenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino]methyl)phenoxyessigsäure, hergestellt in Stufe C, in 10:1 MeOH:Wasser (66 ml) wurde Natriumbicarbonat (1,02 g, 12,13 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethanol azeotrop destilliert und in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung (5,95 g) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.88 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.04-7.11 (m, 3H), 6.78 (d, 1H), 6.68 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 1.25 (s, 9H); MS 469 (M + 1).
  • Beispiel 15a-15g
  • Die Beispiele 15a-15g wurden aus den geeigneten Ausgangsmaterialien auf eine zu dem Verfahren von Beispiel 1 analoge Weise hergestellt, wobei Reaktionen von Reaktionszeit, Temperatur und Reagentien waren, wie es angemerkt ist.
  • Beispiel 15a
  • 3-{3-[(Benzolsulfonylbenzo[1,3]dioxol-5-ylmethylamino)methyl]phenyl}propionsäure
  • Stufe A: Reduktive Aminierung
  • 3-(3-{[(Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde aus 3-(3-Aminomethylphenyl)propionsäure methylester-Hydrochloridsalz, aus Herstellung 44, und Benzo[1,3]dioxol-5-carbaldehyd hergestellt, wobei das in Beispiel 1, Stufe A, beschriebene Verfahren angewendet wurde, abgesehen davon, dass das Imin in MeOH am Rückfluss über 4 h hinweg gebildet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27-6.74 (m, 7H), 5.90 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.92 (t, 2H), 2.62 (t, 2H); MS 328 (M + 1).
  • Stufe B: Amidbildung
  • 3-{3-[(Benzolsulfonylbenzo[1,3]dioxol-5-ylmethylamino)methyl]phenyl}propionsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe B wurde nach dem in Stufe A von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 3-(3-{[(Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester aus Stufe A und Benzolsulfonylchlorid hergestellt, wobei Triethylamin anstelle von N,N-Diisopropylethylamin verwendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, 2H), 7.62-7.50 (m, 3H), 7.13 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.46 (d, 1H), 5.90 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.81 (t, 2H), 2.50 (t, 2H).
  • Stufe C: Esterhydrolyse
  • 3-{3-[(Benzolsulfonylbenzo[1,3]dioxol-5-ylmethylamino)methyl]phenyl}propionsäure.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 1, Stufe C, beschriebenen Verfahren aus 3-{3-[(Benzolsulfonylbenzo[1,3]dioxol-5-ylmethylamino)methyl]phenyl}propionsäuremethylester aus Stufe B hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, 2H), 7.61-7.50 (m, 3H), 7.13 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.46 (m, 1H), 5.90 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.55 (t, 2H); MS 452 (M – 1).
  • Beispiel 15b
  • 3-(3-{[(Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-(4-fluorbenzolsulfonyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure
  • Stufe A: Amidbildung
  • 3-(3-{[(Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-(4-fluorbenzolsulfonyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde nach dem in Stufe A von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 3-(3-{[(Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester, hergestellt in Stufe A von Beispiel 15a, und 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid hergestellt, wobei Triethylamin anstelle von N,N-Diisopropylethylamin verwendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (m, 2H), 7.17 (m, 3H), 7.05 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.48 (m, 1H), 5.91 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.83 (t, 2H), 2.52 (t, 2H).
  • Stufe B: Esterhydrolyse
  • 3-(3-{[(Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-(4-fluorbenzolsulfonyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 1, Stufe C, beschriebenen Verfahren aus 3-(3-{[(Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-(4-fluorbenzolsulfonyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester aus Stufe B hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (m, 2H), 7.19-7.04 (m, 4H), 6.90 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.48 (d, 1H), 5.90 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.58 (t, 2H); MS 470 (M – 1).
  • Beispiel 15c
  • 3-(3-{[Methansulfonyl-(4-phenoxybenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure
  • Stufe A: Reduktive Aminierung
  • 3-{3-[(4-Phenoxybenzylamino)methyl]phenyl}propionsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde aus 3-(3-Aminomethylphenyl)propionsäuremethylester-Hydrochloridsalz, aus Herstellung 44, und 4-Phenoxybenzaldehyd hergestellt, wobei das in Beispiel 12z, Stufe A, beschriebene Verfahren angewendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-6.95 (m, 13H), 3.82 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.93 (t, 2H), 2.63 (t, 2H); MS 376 (M + 1).
  • Stufe B: Amidbildung
  • 3-(3-{[Methansulfonyl-(4-phenoxybenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe B wurde nach dem in Stufe A von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 3-{3-[(4-Phenoxybenzylamino)methyl]phenyl}propionsäuremethylester aus Stufe A und Methansulfonylchlorid hergestellt, wobei Triethylamin anstelle von N,N-Diisopropylethylamin verwendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.24 (m, 5H), 7.14 (m, 4H), 6.97 (m, 4H), 4.31 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.61 (t, 2H).
  • Stufe C: Esterhydrolyse
  • 3-(3-{[Methansulfonyl-(4-phenoxybenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 1, Stufe C, beschriebenen Verfahren aus 3-(3-{[Methansulfonyl-(4-phenoxybenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester aus Stufe B hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.22 (m, 5H), 7.11 (m, 4H), 6.96 (m, 4H), 4.31 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.65 (t, 2H).
  • Beispiel 15d
  • 3-(3-{[(4-Pyrazol-1-ylbenzyl)-(thiazol-2-sulfonyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure
  • Stufe A: Amidbildung
  • 3-(3-{[(4-Pyrazol-1-ylbenzyl)-(thiazol-2-sulfonyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde nach dem in Stufe A von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 3-{3-[(4-Pyrazol-1-ylbenzylamino)methyl]phenyl}propionsäuremethylester, hergestellt in Stufe A von Beispiel 11h, und Thiazol-2-sulfonylchlorid hergestellt, wobei Triethylamin anstelle von N,N-Diisopropylethylamin verwendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.19-7.12 (m, 3H), 7.04 (m, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.44 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.82 (t, 2H), 2.51 (t, 2H); MS 497 (M + 1).
  • Stufe B: Esterhydrolyse
  • 3-(3-{[(4-Pyrazol-1-ylbenzyl)-(thiazol-2-sulfonyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 1, Stufe C, beschriebenen Verfahren aus 3-(3-{[(4-Pyrazol-1-ylbenzyl)-(thiazol-2-sulfonyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester aus Stufe A hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (m, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.13 (m, 3H), 7.02 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.44 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.50 (t, 2H); MS 481 (M – 1).
  • Beispiel 15e
  • 3-(3-{[(4-tert.-Butylbenzyl)-(thiazol-2-sulfonyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure
  • Stufe A: Amidbildung
  • 3-(3-{[(4-tert.-Butylbenzyl)-(thiazol-2-sulfonyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester. Die Titelverbindung von Stufe A wurde nach dem in Stufe A von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 3-{3-[(4-tert.-Butylbenzylamino)methyl]phenyl}propionsäuremethylester, hergestellt in Stufe A von Beispiel 12s, und Thiazol-2-sulfonylchlorid hergestellt, wobei Triethylamin anstelle von N,N-Diisopropylethylamin verwendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.04 (m, 3H), 6.98 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.84 (t, 2H), 2.54 (t, 2H), 1.27 (s, 9H): MS 487 (M + 1).
  • Stufe B: Esterhydrolyse
  • 3-(3-{[4-tert.-Butylbenzyl)-(thiazol-2-sulfonyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 1, Stufe C, beschriebenen Verfahren aus 3-(3-{[(4-tert.-Butylbenzyl)-(thiazol-2-sulfonyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester aus Stufe A mit der nachstehenden Ausnahme hergestellt. Die Reaktion wurde am Rückfluss 1,5 h lang erhitzt und wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Reaktion wurde auf pH = 5 angesäuert, und die wässrige Lösung wurde mit CH2Cl2 gewaschen (3×). Die kombinierten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Flash-Chromatographie (98:2 CH2Cl2:MeOH) stellte die Titelverbindung bereit.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.24-6.93 (m, 8H), 4.47 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 1.26 (s, 9H); MS 471 (M – 1).
  • Beispiel 15f
  • 3-(3-{[(4-Pyrimidin-2-ylbenzyl)-(thiazol-2-sulfonyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure
  • Stufe A: Amidbildung
  • 3-(3-{[(4-Pyrimidin-2-ylbenzyl)-(thiazol-2-sulfonyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde nach dem in Stufe A von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 3-{3-[(4-Pyrimidin-2-ylbenzylamino)methyl]phenyl}propionsäuremethylester, hergestellt in Stufe A von Beispiel 11z, und Thiazol-2-sulfonylchlorid hergestellt, wobei Triethylamin anstelle von N,N-Diisopropylethylamin verwendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (d, 2H), 8.30 (d, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.24-7.13 (m, 4H), 7.05 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.82 (t, 2H), 2.51 (t, 2H); MS 509 (M + 1).
  • Stufe B: Esterhydrolyse
  • 3-(3-{[(4-Pyrimidin-2-ylbenzyl)-(thiazol-2-sulfonyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 15e, Stufe B, beschriebenen Verfahren aus 3-(3-{[(4-Pyrimidin-2-ylbenzyl)-(thiazol-2-sulfonyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester aus Stufe A hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, 2H), 8.18 (d, 2H), 7.98 (m, 11), 7.61 (m, 1H), 7.25-7.11 (m, 4H), 7.05-6.98 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.54 (t, 2H); MS 493 (M – 1).
  • Beispiel 15g
  • 3-(3-{[(4-Pyrazin-2-ylbenzyl)-(thiazol-2-sulfonyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure
  • Stufe A: Amidbildung
  • 3-(3-{[(4-Pyrazin-2-ylbenzyl)-(thiazol-2-sulfonyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe A wurde nach dem in Stufe A von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 3-{3-[(4-Pyrazin-2-ylbenzylamino)methyl]phenyl}propionsäuremethylester, hergestellt in Stufe A von Beispiel 11a, und Thiazol-2-sulfonylchlorid hergestellt, wobei Triethylamin anstelle von N,N-Diisopropylethylamin verwendet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.98 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.81 (t, 2H), 2.52 (t, 2H); MS 509 (M + 1).
  • Stufe B: Esterhydrolyse
  • 3-(3-{[(4-Pyrazin-2-ylbenzyl)-(thiazol-2-sulfonyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 15e, Stufe B, beschriebenen Verfahren aus 3-(3-{[(4-Pyrazin-2-ylbenzyl)-(thiazol-2-sulfonyl)amino]methyl}phenyl)propionsäuremethylester aus Stufe A hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.30 (t, 2H); MS 493 (M – 1).
  • Beispiel 16a
  • 3-[3-({Benzolsulfonyl)-[3-(3,5-dichlorphenyl)propyl]amino}methyl)phenyl]propionsäure
  • Stufe A: Alkylierung
  • 3-[3-({Benzolsulfonyl)-[3-(3,5-dichlorphenyl)propyl]amino}methyl)phenyl]propionsäuremethylester.
  • Nach der in Stufe A von Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise wurde 3-[3-(Benzolsulfonylaminomethyl)phenyl]propionsäuremethylester mit 1-(3-Brompropenyl)-3,5-dichlorbenzol alkyliert, um die Titelverbindung von Stufe A bereitzustellen.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.07 (m, 3H), 6.93 (s, 2H), 6.11 (d, 1H), 5.77 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.87 (d, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.87 (t, 2H), 2.54 (t, 2H).
  • Stufe B: Hydrierung
  • 3-[3-({Benzolsulfonyl)-[3-(3,5-dichlorphenyl)propyl]amino}methyl)phenyl]propionsäuremethylester.
  • Ein Gemisch aus 3-[3-({Benzolsulfonyl)-[3-(3,5-dichlorphenyl)allyl]amino}methyl)phenyl]propionsäuremethylester aus Stufe A (237 mg), PtO2 (30 mg) und MeOH wurde auf einem Parr-Schüttler bei 50 psi 2 h lang hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration über Celite abgetrennt, und die flüchtigen Bestandteile ("volatiles") wurden in vacuo entfernt, um die Titelverbindung bereitzustellen (240 mg).
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, 2H), 7.76-7.50 (m, 3H), 7.23 (m, 1H), 7.07 (m, 4H), 6.74 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.09 (t, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.37 (t, 2H), 1.56 (m, 2H).
  • Stufe C: Esterhydrolyse
  • 3-[3-({Benzolsulfonyl)-[3-(3,5-dichlorphenyl)propyl]amino}methyl)phenyl]propionsäure.
  • Nach der allgemeinen Verfahrensweise, die in Stufe C von Beispiel 1 beschrieben ist, wurde 3-[3-({Benzolsulfonyl)-[3-(3,5-dichlorphenyl)propyl]amino}methyl)phenyl]propionsäuremethylester aus Stufe B hydrolysiert, um die Titelverbindung bereitzustellen.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (dd, 2H), 7.62-7.48 (m, 3H), 7.26-7.09 (m, 5H), 6.74 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.10 (t, 2H), 2.91 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.38 (t, 2H), 1.56 (m, 2H); MS 506 (M+).
  • Beispiel 16b
  • 3-[3-({Benzolsulfonyl)-[2-(3-chlorphenoxy)ethyl]amino}methyl)phenyl]propionsäure
  • Stufe A: Alkylierung
  • 3-[3-({Benzolsulfonyl)-[2-(3-chlorphenoxy)ethyl]amino}methyl)phenyl]propionsäuremethylester.
  • Nach der in Stufe A von Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise wurde 3-[3-(Benzolsulfonylaminomethyl)phenyl]propionsäuremethylester mit 1-(2-Bromethoxy)-3-chlorbenzol alkyliert, um die Titelverbindung von Stufe A bereitzustellen.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (dd, 2H), 7.60-7.49 (m, 3H), 7.22 (d, 1H), 7.13-7.06 (m, 4H), 6.88 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.52 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.47 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.54 (t, 2H).
  • Stufe C: Esterhydrolyse
  • 3-[3-({Benzolsulfonyl)-[2-(3-chlorphenoxy)ethyl]amino}methyl)phenyl]propionsäure.
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Stufe C von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 3-[3-({Benzolsulfonyl-[2-(3-chlorphenoxy)ethyl]amino}methyl)phenyl]propionsäuremethylester aus Stufe B hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (dd, 2H), 7.60-7.49 (m, 3H), 7.23 (m, 1H), 7.10 (m, 4H), 6.88 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.47 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.59 (t, 2H).
  • Herstellung 1
  • 7-Aminoheptansäuremethylester-Hydrochlorid.
  • Eine Lösung von 7-Aminoheptansäure (3,0 g, 21,0 mmol) in 25 ml MeOH und 2,4 ml konzentrierter HCl wurde am Rückfluss 4 Stunden lang erhitzt und bei Raumtemperatur 60 h lang gerührt. Das Gemisch wurde in vacuo kon zentriert, um die Titelverbindung zu ergeben (3,3 g). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.62 (s, 3H), 2.89 (m, 2H), 2.31 (t, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.37 (m, 4H).
  • Herstellung 2
  • Pyridin-3-sulfonylchlorid-Hydrochlorid.
  • Die Titelverbindung wurde unter Anwendung des Verfahrens hergestellt, das von Karaman, R. und Mitarbeitern, J. Am. Chem. Soc. 114, 12, 1992, 4889-4898, beschrieben wurde.
  • Herstellung 3
  • 3-(3-Chlorphenyl)propionaldehyd.
  • Eine Lösung von 1-Chlor-3-iodbenzol (9,63 g, 40,38 mmol), Allylalkohol (5,86 g, 100,96 mmol), Natriumbicarbonat (8,48 g, 100,96 mmol), Tetrabutylammoniumchlorid (11,22 g, 40,38 mmol) und Pd(OAc)2 (3,17 mg, 1,413 mmol) in 25 ml DMF wurde bei 50°C 16 h lang gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt, und die wässrige Lösung wurde mit EtOAc gewaschen. Die organische Lösung wurde mit Wasser, gefolgt von Sole, gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Das Produkt wurde über Flash-Chromatographie an Kieselgel (9:1 Hexane:EtOAc) gereinigt, um die Titelverbindung als ein Öl (5,04 g) zu ergeben.
  • Herstellung 4
  • 5-(3-Oxopropyl)thiophen-2-carbonsäure-tert.-butylester
  • Stufe A: Esterbildung
  • 5-Bromthiophen-2-carbonsäure-tert.-butylester.
  • Zu einer Lösung von wasserfreiem MgSO4 (11,60 g, 96,4 mmol) in 100 ml CH2Cl2 wurde konzentrierte H2SO4 (1,45 ml, 24,1 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde 15 Minuten lang gerührt, gefolgt von der Zugabe von 5-Bromthiophen-2-carbonsäure (5,0 g, 24,1 mmol). Nach Rühren für 1 Minute wurde tert.-Butanol (11,6 g, 20 mmol) zugegeben, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 16 h lang gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigter NaHCO3 gequencht bzw. gelöscht. Die Schichten wurden getrennt, die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 extrahiert, und die kombinierten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet. Die organische Lösung wurde konzentriert, um ein klares bzw. durchsichtiges Öl zu ergeben, das über Mitteldruckchromatographie (3% EtOAc in Hexanen) gereinigt wurde, um die Titelverbindung von Stufe A zu ergeben (4,97 g). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 1.54 (s, 9H).
  • Stufe B: Aldehydbildung
  • 5-(3-Oxopropyl)thiophen-2-carbonsäure-tert.-butylester.
  • Zu einer Lösung von 5-Bromthiophen-2-carbonsäure-tert.-butylester, hergestellt nach dem Verfahren von Herstellung 4, Stufe A, (0,50 g, 1,89 mmol) in 5 ml DMF wurde Allylalkohol (0,51 ml, 7,57 mmol), gefolgt von NaHCO3 (0,397 g, 4,72 mmol), Tetrabutylammoniumchlorid (0,525 g, 1,89 mmol) und Palladiumacetat (0,021 g, 0,094 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde in ein auf 65°C erhitztes Ölbad gegeben und wurde 2 h lang auf 90°C erhitzt. Das Gemisch wurde mit EtOAc und 25 ml Wasser verdünnt, und die Feststoffe wurden durch Filtration über Celite® entfernt. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen (4×), über MgSO4 getrocknet und zu einem dunkelgelben Öl konzentriert, das über Mitteldruckchromatographie (7:1 Hexan:EtOAc) gereinigt wurde, um die Titelverbindung zu ergeben (0,190 g). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.80 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 3.14 (t, 2H), 2.86 (t, 2H), 1.54 (s, 9H).
  • Herstellung 5
  • 5-(3-Aminopropyl)thiophen-2-carbonsäuremethylester
  • Stufe A
  • 5-(3-tert.-Butoxycarbonylaminoprop-1-inyl)thiophen-2-carbonsäuremethylester.
  • Ein Gemisch aus Prop-2-ynylcarbaminsäure-tert.-butylester (aus Herstellung 41, 1,67 g, 0,011 mmol), 5-Bromthiophen-2-carbonsäuremethylester (2,50 g, 0,011 mmol), Tetrakistriphenylphosphin(0)palladium (0,622 g, 0,0538 mmol), CuI (0,102 g, 0,538 mmol) und Triethylamin (1,57 ml, 0,011 mmol) in 50 ml Acetonitril wurde 16 h lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 75 ml EtOAc verdünnt und mit 5,5%iger HCl, Wasser und Sole gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo zu einem Öl konzentriert. Das Produkt wurde über Flash-Chromatographie (9:1 nach 4:1 Hexane:EtOAc) gereinigt, um die Titelverbindung von Stufe A als ein Öl zu ergeben (2,06 g). MS 313 (M + 18).
  • Stufe B
  • 5-(3-tert.-Butoxycarbonylaminopropyl)thiophen-2-carbonsäuremethylester.
  • Eine Lösung von 5-(3-tert.-Butoxycarbonylaminoprop-1-inyl)thiophen-2-carbonsäuremethylester, hergestellt in Herstellung 5, Stufe A (2,06 g), und 10% Pd/C (1,03 g) in 50 ml MeOH wurde auf einem Parr-Schüttler bei 50 psi H2 16 h lang hydriert. Die Reaktion wurde über Celite® mit Hilfe von MeOH filtriert, und das Filtrat wurde in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung von Stufe B als ein Feststoff zu ergeben (1,93 g). MS 317 (M + 18).
  • Stufe C
  • 5-(3-Aminopropyl)thiophen-2-carbonsäuremethylester.
  • Eine Lösung von 5-(3-tert.-Butoxycarbonylaminopropyl)thiophen-2-carbonsäuremethylester, hergestellt in Herstellung 5, Stufe B (0,118 g, 0,5 mmol) in 50 ml MeOH wurde auf 0°C gekühlt und mit HCl (g) gesättigt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 90 Minuten lang gerührt. Die Lösung wurde zu einem Feststoff konzentriert, der zwischen EtOAc und gesättigter NaHCO3 verteilt wurde. Die Schichten wurden getrennt, und die kombinierten organischen Schichten wurden mit Sole gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung als ein Öl (399 mg) zu ergeben. MS 200 (M + 1).
  • Herstellung 6
  • 5-(3-Aminopropyl)furan-2-carbonsäuremethylester-Hydrochloridsalz.
  • Die Verbindung von Herstellung 6 wurde aus den geeigneten Ausgangsmaterialien auf eine zu dem Verfahren von Herstellung 5 analoge Weise mit den nachstehenden Ausnahmen hergestellt: (1) Die in Stufe B durchgeführte Hydrierung wurde 5,5 h lang durchgeführt; und (2) in Stufe C wurde die Reaktion 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt und wurde in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung als das Hydrochloridsalz bereitzustellen.
  • Herstellung 7
  • 5-(3-Aminopropyl)thiophen-2-carbonsäure-tert.-butylester
  • Stufe A
  • Prop-2-inylcarbaminsäurebenzylester.
  • Zu einer Lösung von Propargylamin (6,4 g, 71,2 mmol) in Pyridin (100 ml) wurde Benzylchlorformiat (13,37 g, 78,2 mmol) in 100 ml CH2Cl2 über 0,5 h hinweg zugegeben. Die Reaktion wurde 16 h lang gerührt, und die flüchtigen Bestandteile wurden in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde in EtOAc gelöst, und die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen (2×). Die organische Lösung wurde mit verdünnter wässriger HCl, gefolgt von gesättigter NaHCO3, gewaschen. Die organische Lösung wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung von Stufe A bereitzustellen (4,43 g).
  • Stufe B
  • 5-(3-Benzyloxycarbonylaminoprop-1-inyl)thiophen-2-carbonsäure-tert.-butylester.
  • Die Titelverbindung von Stufe B wurde aus dem geeigneten Ausgangsmaterial auf eine Weise hergestellt, die analog zu dem in Stufe A von Herstellung 5 angewendeten Verfahren war.
  • Stufe C
  • 5-(3-Aminopropyl)thiophen-2-carbonsäure-tert.-butylester.
  • Zu einer Lösung von 5-(3-Benzyloxycarbonylaminoprop-1-inyl)thiophen-2-carbonsäure-tert.-butylester, hergestellt in Herstellung 7, Stufe B (1,0 g, 2,69 mmol), in 15 ml MeOH und 2,69 ml 1N HCl (aq.) wurde Pd(OH)2 zugegeben. Das Gemisch wurde auf einem Parr-Schüttler bei 45 psi H2 16 h lang hydriert. Das Gemisch wurde über Celite® filtriert, der Katalysator wurde ersetzt, und die Reaktion wurde weitere 6 h lang geschüttelt. Das Gemisch wurde über Celite® filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit CCl4 gesammelt ("chased") und mit Et2O verrieben. Das Produkt wurde als ein Feststoff isoliert (360 mg).
  • Herstellung 8
  • 5-(3-(3-(3-Chlorphenyl)propylamino)propyl)thiophen-2-carbonsäuremethylester.
  • Eine Lösung von 5-(3-Aminopropyl)thiophen-2-carbonsäuremethylester (aus Herstellung 5, Stufe C, 0,118 g, 0,5 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,071 g, 0,55 mmol) in 10 ml MeOH wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt, und 3-(3-Chlorphenyl)propionaldehyd (aus Herstellung 3, 0,093 g, 0,55 mmol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 90 Minuten lang gerührt. Die Reaktion wurde auf 0°C gekühlt, NaBH4 (30,3 mg, 0,801 mmol) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktion wurde mit 1:1 NaHCO3:H3O gequencht und wurde mit CH2Cl2 gewaschen. Die CH2Cl2-Extrakte wurden mit Sole gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung als ein Öl zu ergeben (171 mg). MS 352 (M + 1).
  • Herstellungen 9-10
  • Die Verbindungen der Herstellungen 9 und 10 wurden aus den geeigneten Ausgangsmaterialien auf eine Weise hergestellt, die analog zu dem Verfahren von Herstellung 8 war.
  • Herstellung 9
  • 5-(3-(3-(3-Chlorphenyl)propylamino)propyl)thiophen-2-carbonsäure-tert.-butylester
  • Herstellung 10
  • 5-(3-(3-(3-Chlorphenyl)propylamino)propyl)furan-2-carbonsäuremethylester
    • MS 336 (M + 1).
  • Herstellung 11
  • (3-Formylphenoxy)essigsäuremethylester.
  • Ein Gemisch von (3-Formylphenoxy)essigsäure (3,6 g, 20,0 mmol), Kaliumcarbonat (3,30 g, 23,9 mmol) und Methyliodid (1,86 g, 30,0 mmol) in 25 ml DMF wurde 2 h lang auf 110°C erhitzt und wurde bei Raumtemperatur 16 h lang gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt, und die wässrige Lösung wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Das Produkt wurde über Kieselgelchromatographie (4:1 Hexane:EtOAc) konzentriert, um die Titelverbindung als ein blassgelbes Öl (3,4 g) zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.94 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.79 (s, 3H).
  • Herstellung 12
  • 3-(3-Chlorphenyl)propylamin
  • STUFE A
  • 3-(3-Chlorphenyl)acrylamid.
  • Eine Lösung von 3-(3-Chlorphenyl)acrylsäure (Aldrich, 15,0 g, 82,15 mmol) in 50 ml Thionylchlorid wurde am Rückfluss 30 Minuten lang erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde über Destillation bei Atmosphärendruck entfernt. Der Rückstand wurde mit Benzol in vacuo azeotrop destilliert, um 17,288 g eines orangen Öles zu ergeben. Das Öl wurde in 25 ml CH2Cl2 gelöst, und die Lösung wurde langsam zu flüssigem NH3 (20 ml, 80,07 mmol) in CHCl3 (50 ml) bei –78°C zugegeben. Die resultierende Suspension wurde auf Raumtemperatur erwärmt und wurde in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung von Stufe A als einen grauen Feststoff zu ergeben (19,38 g). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.57 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 6.64 (d, 1H); MS 182 (M + 1), 180 (M – 1).
  • STUFE B
  • 3-(3-Chlorphenyl)propylamin.
  • Eine 1,0 M-Lösung von LiAlH4 in THF (6,0 ml) wurde tropfenweise zu einer Suspension von 3-(3-Chlorphenyl)acrylamid, hergestellt nach Herstellung 12, Stufe A (1,0 g, 5,51 mmol) in 30 ml THF bei 0°C zugegeben. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmt und wurde 5 h lang gerührt. Zusätzliche 4 ml 1M LiAlH4-Lösung wurden zugegeben, und die Reaktion wurde 18 h lang gerührt. Zusätzliche 2 ml 1M LiAlH4-Lösung wurde zugegeben, und die Reaktion wurde 24 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch tropfenweise Zugabe von Wasser gequencht. Das Gemisch wurde in vacuo kon zentriert, um THF zu entfernen und wurde mit Wasser verdünnt. Die wässrige Lösung wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde in CHCl3 gelöst, und die organische Lösung wurde mit 1M HCl gewaschen. Die wässrige Lösung wurde mit 1M NaOH alkalisiert auf pH 11, und das Produkt wurde in CHCl3 extrahiert. Die organische Lösung wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung als ein gelbes 01 zu ergeben (0,134 g). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20-7.22 (m, 3H), 7.16 (m, 1H), 2.74 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 1.74 (m, 2H); MS 170 (M + 1).
  • Herstellung 13
  • (3-Formylphenyl)essigsäuremethylester
  • Stufe A
  • (3-Cyanophenyl)essigsäuremethylester.
  • Stickstoff wurde durch ein Gemisch aus (3-Bromphenyl)essigsäuremethylester (22,85 g, 99,78 mmol), Zn(CN)2 (7,25 g, 61,75 mmol) und DMF (100 ml) für etwa 5 Minuten durchgeperlt, gefolgt von der Zugabe von Tetrakistriphenylphosphin(0)palladium (4,60 g, 3,98 mmol). Das Gemisch wurde 3 h lang auf 80°C erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Wässrige 2N NH4OH wurde zugegeben, und das Produkt wurde in EtOAc extrahiert (3×). Die organische Lösung wurde mit 2N NH4OH (2×), gefolgt von Sole (2×), gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und in vacuo konzentriert. Reinigung durch Flash-Chromatographie (6:1 Hexane:EtOAc) stellte die Titelverbindung von Stufe A als ein 01 bereit (15,19 g). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57-7.41 (m, 4H), 3.706 (s, 3H), 3.703 (s, 2H).
  • Stufe B
  • (3-Formylphenyl)essigsäuremethylester.
  • Ein Gemisch aus (3-Cyanophenyl)essigsäuremethylester, hergestellt nach Herstellung 13, Stufe A (1,56 g, 8,91 mmol), Aluminium-Nickel-Legierung (1,63 g) und 75%iger Ameisensäure (25 ml) wurde am Rückfluss 1,75 h lang erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und die Feststoffe wurden durch Filtration über Celite® mit Hilfe von kochendem EtOH entfernt. Wasser wurde zugegeben, und die wässrige Lösung wurde mit CH2Cl2 gewaschen (3×). Wässrige gesättigte NaHCO3 wurde vorsichtig zu der organischen Lösung zugegeben, bis der pH etwa 8-9 war. Die organische Lösung wurde mit Sole gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Reinigung durch Flash-Chromatographie (5:1 Hexane:EtOAc) stellte die Titelverbindung als ein durchsichtiges und farbloses 01 bereit (870 mg). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.98 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.55-7.46 (m, 2H), 3.68 (s, 5H).
  • Herstellung 14
  • (3-Pyridin-3-sulfonylamino)methyl)phenyl)essigsäuremethylester.
  • Zu einer Lösung von (3-Aminomethylphenyl)essigsäuremethylester-Hydrochlorid (aus Herstellung 18, 0,56 g) und Diisopropylamin (2,2 ml) in 10 ml Dichlormethan wurde Pyridin-3-sulfonylchlorid (aus Herstellung 2, 0,601 g, 2,83 mmol) zugegeben, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 16 h lang gerührt. Wässrige 1N HCl wurde zugegeben, und die Lösung wurde mit CH2Cl2 gewaschen. Die organische Lösung wurde mit gesättigter NaHCO3 gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung zu ergeben. Reinigung über Flash-Chromatographie an Kieselgel (2:1 Hexane:EtOAc) ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.05-7.24 (m, 4H), 5.87 (bs, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.52 (s, 2H).
  • Herstellung 15
  • Verfahren A
  • 4-Butylbenzylamin.
  • Eine Lösung von 4-Butylbenzonitril (3,63 g, 22,8 mmol) in THF (10 ml) wurde in einen Dreihals-Rundbodenkolben eingegeben, der mit einer Vigreux-Kolonne und einem Kurzwegdestillations-Aufsatz ("short-path distillation head") ausgestattet war. Die Lösung wurde bis zum Rückfluss erhitzt, und BH3-Methylsulfid-Komplex (2,0 M in THF, 15 ml, 30 mmol) wurde tropfenweise über 15 Minuten zugegeben. Methylsulfid wurde aus dem Reaktionsgemisch über 1 h hinweg abdestilliert, und die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Wässrige HCl (6N, 25 ml) wurde langsam über einen Zugabetrichter zugegeben, und das Gemisch wurde am Rückfluss 30 Minuten lang erhitzt. Die Reaktion wurde auf 0°C abgekühlt, und NaOH (7,0 g) wurde portionsweise zugegeben. Die wässrige Lösung wurde mit EtOAc gewaschen (3×), und die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung von Verfahren A bereitzustellen (4,01 g). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 2.62 (t, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 0.92 (t, 3H).
  • Verfahren B
  • 4-Butylbenzylamin-Hydrochlorid.
  • Eine Lösung von 4-Butylbenzonitril (30,09 g) in EtOH (380 ml) und HCl (4N in Dioxan, 50 ml, 200 mmol) wurde bei 50 psi auf einem Parr-Schüttler in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohlenstoff (6,09 g) hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration über Celite® entfernt, und die Lösung wurde in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde in Et2O suspendiert und filtriert, um 4-Butylbenzylamin-Hydrochlorid als einen cremeweißen ("off-white") Feststoff bereitzustellen (32,47 g). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.33 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 4.04 (s, 2H), 2.60 (t, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 0,89 (t, 3H).
  • Unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien wurden die Verbindungen der Herstellungen 16-18 auf eine Weise hergestellt, die analog zu dem Verfahren von Herstellung 15 war.
  • HERSTELLUNG 16
  • 2-(3,5-Dichlorphenoxy)ethylamin.
  • Die Titelverbindung wurde nach Verfahren A von Herstellung 15 hergestellt.
  • HERSTELLUNG 17
  • 2-(3-Chlorphenoxy)ethylamin.
  • Die Titelverbindung wurde nach Verfahren A von Herstellung 15 hergestellt.
  • HERSTELLUNG 18
  • (3-Aminomethylphenyl)essigsäuremethylester-Hydrochlorid.
  • Die Titelverbindung wurde aus (3-Cyanophenyl)essigsäuremethylester (aus Herstellung 13, Stufe A) hergestellt, wobei die für Herstellung 15, Verfahren B, beschriebene Verfahrensweise angewendet wurde, abgesehen davon, dass die Hydrierung in MeOH durchgeführt wurde. Der Katalysator wurde über Filtration entfernt, und die organische Lösung wurde in vacuo konzentriert. Der resultierende Feststoff wurde in EtOAc gerührt und filtriert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff bereitzustellen. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42-7.32 (m, 4H), 4.09 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.67 (s, 3H); MS 180 (M + 1).
  • Herstellung 19
  • trans-1-(3-Brompropenyl)-3,5-dichlorbenzol
  • STUFE A
  • 1-(3,5-Dichlorphenyl)prop-2-en-1-ol.
  • Eine Lösung von 3,5-Dichlorbenzaldehyd (7,5 g, 43 mmol) in THF (75 ml) wurde auf 0°C gekühlt, und Vinylmagnesiumbromid (1M in THF, 48 ml, 48 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 16 h lang gerührt. Wässrige HCl (1N) und EtOAc wurden zugegeben. Die wässrige Lösung wurde mit EtOAc gewaschen, und die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.
  • STUFE B
  • Der in Stufe A hergestellte Rückstand wurde in Et2O gelöst, und HBr-Gas wurde etwa 15 Minuten lang langsam in die Lösung eingeblasen. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 24 h lang gerührt, und Wasser und EtOAc wurden zugegeben. Die wässrige Lösung wurde mit EtOAc extrahiert, und die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Reinigung durch Flash-Chromatographie (Hexane) stellte die Titelverbindung von Herstellung 19 bereit (6,91 g). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (s, 3H), 6.53 (d, 1H), 6.40 (m, 1H), 4.10 (m, 2H).
  • Herstellung 20
  • (3-Aminomethylphenoxy)essigsäure-tert.-butylester
  • Stufe A
  • (3-Formylphenoxy)essigsäure-tert.-butylester.
  • Zu einer Lösung von 3-Hydroxybenzaldehyd (5,00 g, 40,9 mmol) in DMF (40 ml) wurde 1M Kalium-tert.-butoxid in tert.-Butanol (40,9 ml, 40,9 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde 2 Minuten lang gerührt, und tert.-Butylbromacetat (6,61 ml, 40,9 mmol) wurde zugegeben. Die Reaktion wurde 1 Stunde lang gerührt und mit 200 ml Wasser gequencht. Das Produkt wurde in EtOAc extrahiert, und die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Reinigung über Flash-Chromatographie an Kieselgel (9:1 Hexane:EtOAc) ergab die Titelverbindung von Stufe A als ein durchsichtiges Öl (3,53 g). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.94 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.32 (s, 2H), 7.21 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 1.45 (s, 9H).
  • Stufe B
  • (3-(Hydroxyiminomethyl)phenoxy)essigsäure-tert.-butylester.
  • Zu einer Lösung von (3-Formylphenoxy)essigsäure-tert.-butylester, hergestellt nach Herstellung 20, Stufe A (2,05 g, 8,68 mmol), in MeOH (30 ml) wurde NH2OH·HCl (0,66 g, 9,54 mmol) und Pyridin (3,5 ml, 43,4 mmol) zugegeben, und die Reaktion wurde 2 Stunden lang gerührt. Das MeOH wurde in vacuo entfernt, und der Rückstand wurde mit EtOAc und 1N HCl verdünnt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Lösung wurde mit EtOAc gewaschen. Die kombinierten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung von Stufe B zu ergeben (1,99 g). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.23-7.28 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.51 (s, 2H), 1.46 (s, 9H).
  • Stufe C
  • (3-Aminomethylphenoxy)essigsäure-tert.-butylester.
  • Zu einer Lösung von (3-(Hydroxyiminomethyl)phenoxy)essigsäure-tert.-butylester, hergestellt nach Herstellung 20, Stufe B (2,25 g, 5,96 mmol) in EtOH (10 ml) wurde Raney-Nickel (etwa 1 g, gewaschen mit Wasser, gefolgt von EtOH) in 100 ml EtOH zugegeben. Zusätzliches EtOH (90 ml) war für den Transfer erforderlich. Ammoniumhydroxid (10 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde unter 45 psi von H2 4 Stunden lang geschüttelt. Der Katalysator wurde durch Filtration über Celite® entfernt, und die Lösung wurde zu einem durchsichtigen Öl konzentriert. Reinigung durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (96,5/3,5/0,1 bis 9/1/0,1 CH2Cl2/MeOH(NH4OH) ergab die Titelverbindung als einen gelben Feststoff. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.72 (d, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.46 (s, 9H); MS 238 (M + 1).
  • Herstellung 21
  • 4-Pyrimidin-2-ylbenzaldehyd
  • Eine Lösung von 2-Brompyrimidin (1,00 g, 6,3 mmol) und Tetrakistriphenylphosphin(0)palladium (0,218 g, 0,189 mmol) in Ethylenglykoldimethylether (30 ml) wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt. Eine Lösung von 4-Formylbenzolborsäure (1,14 g, 7,61 mmol) und Natriumbicarbonat (1,58 g, 18,9 mmol) in 15 ml Wasser wurde zugegeben, und die Reaktion wurde 16 h lang am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde mit Wasser und CH2Cl2 verdünnt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Lösung wurde mit CH2Cl2 gewaschen. Die kombinierten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet, konzentriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (10% nach 30% Hexane in EtOAc) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (0,979 g). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.11 (s, 1H), 8.83 (s, 2H), 8.82 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.23 (s, 2H).
  • Herstellung 22-27
  • Die Herstellungen 22-27 wurden aus den geeigneten Ausgangsmaterialien auf eine Weise hergestellt, die analog zu dem Verfahren von Herstellung 21 war.
  • Herstellung 22
  • 4-Pyridin-2-ylbenzaldehyd
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.09 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.95 (s, 2H), 7.79 (s, 2H), 7.29 (m, 1H); MS 184 (M + 1).
  • Herstellung 23
  • 4-Pyridin-3-ylbenzaldehyd
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.04 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.91 (m, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.39 (m, 1H); MS 184 (M + 1).
  • Herstellung 24
  • 4-Pyridin-4-ylbenzaldehyd
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.03 (s, 1H), 8.70 (s, 2H), 7.99 (s, 2H), 7.79 (s, 2H), 7.52 (s, 2H); MS 184 (M + 1).
  • Herstellung 25
  • 4-Thiazol-2-ylbenzaldehyd
    • MS 189 (M+).
  • Herstellung 26
  • 4-Pyrimidin-5-ylbenzaldehyd
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.03 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.00 (s, 2H), 8.03 (m, 2H), 7.76 (m, 2H).
  • Herstellung 27
  • 4-Pyrazin-2-ylbenzaldehyd
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.03 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.21 (d, 2H), 8.03 (d, 2H).
  • Herstellung 28
  • 1-(2-Bromethoxy)-3,5-dichlorbenzol.
  • Zu einer Lösung von NaOH (2,45 g, 61,3 mmol) in Wasser (20 ml) wurde 3,5-Dichlorphenol (5 g, 30,7 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde am Rückfluss 1 h lang erhitzt und wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. 1,2-Dibromethan (11,52 g, 61,3 mmol) wurde zugegeben, und die Reaktion wurde 24 h lang am Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde mit EtOAc verdünnt, und die organische Lösung wurde sequenziell mit HCl (1N, 1×), Wasser (1×) und Sole (1×) gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Reinigung durch Flash-Chromatographie (Hexane nach 5% EtOAc in Hexanen) stellte die Titelverbindung bereit (3,79 g). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.98 (m, 1H), 6.82 (m, 2H), 4.25 (t, 2H), 3.61 (t, 2H).
  • Herstellung 29
  • 1-(2-Bromethoxy)-3-chlorbenzol. Die Verbindung von Herstellung 29 wurde aus den geeigneten Ausgangsmaterialien auf eine Weise hergestellt, die analog zu den Verfahren von Herstellung 28 war.
  • Herstellung 30
  • 4-[(1-Acetyloxy)hexyl]benzylbromid
  • STUFE A: Grignard-Reaktion und Schätzung
  • 4-((1-Acetyloxy)hexyl)toluol.
  • Pentylmagnesiumbromid (2,0 M in Et2O, 25 ml, 50 mmol) wurde langsam zu p-Tolylbenzaldehyd (5,0 ml, 42,4 mmol) in THF (50 ml) bei 0°C zugegeben. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 3 h lang gerührt. Wässrige 1N HCl wurde zugegeben, und die wässrige Lösung wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Sole gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Überstand wurde in Pyridin (35 ml) gelöst, und Ac2O (10 ml) wurde zugegeben. Die Reaktion wurde 24 h lang gerührt und mit Wasser verdünnt. Das Produkt wurde in EtOAc extrahiert (3×), und die organische Lösung wurde mit 1N HCl, gefolgt von Sole, gewaschen, getrocknet über MgSO4, filtriert und konzentriert. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie (10% EtOAc/Hexane) gereinigt, um 4-((1-Acetyloxy)hexyl)toluol zu ergeben (2,082 g). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12-7.28 (m, 4H), 5.69 (t, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.88 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.27 (m, 6H), 0,86 (m, 3H); MS 252 (M + 18).
  • STUFE B: Benzylbromierung
  • Ein Gemisch von 4-[(1-Acetyloxy)hexyl]toluol, hergestellt aus Herstellung 30, Stufe A (2,082 g, 8,89 mmol), N-Bromsuccinimid (1,58 g, 8,89 mmol) und katalytischem 2,2-Azobisisobutyronitril in Tetrachlorkohlenstoff (30 ml) wurde am Rückfluss 2 h lang erhitzt. Die Reaktion wurde abgekühlt und mit wässriger NaHCO3 (gesättigt) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie (5% EtOAc/Hexane) gereinigt, um die Titelverbindung von Herstellung 30 zu ergeben (2,67 g). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.40 (m, 4H), 5,70 (t, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.27 (m, 6H), 0.85 (m, 3H).
  • Herstellung 31
  • 1-Methyl-1H-indol-2-carbaldehyd.
  • Die Titelverbindung kann unter Anwendung des von Comins und Mitarbeitern in J. Org. Chem., 52, 1, 104-9, 1987, beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Herstellung 32
  • 5-Phenylfuran-2-carbaldehyd.
  • Die Titelverbindung kann unter Anwendung des von D'Auria und Mitarbeitern in Heterocycles, 24, 6, 1575-1578, 1986, beschriebenen Verfahrens hergestellt werden.
  • Herstellung 33
  • 4-Phenethylsulfanylbenzaldehyd.
  • Die Titelverbindung kann unter Anwendung des von Clark und Mitarbeitern in EP 332331 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Herstellung 34
  • 3-Hydroxy-4-propoxybenzaldehyd.
  • Die Titelverbindung kann unter Anwendung des von Beke in Acta Chim. Acad. Sci. Hung., 14, 325-8, 1958, beschriebenen Verfahrens hergestellt werden.
  • Herstellung 35
  • 4-Formyl-N-methylbenzolsulfonamid.
  • Die Titelverbindung kann unter Anwendung des von Koetschet in Helv. Chim. Acta., 12, 682, 1929, beschriebenen Verfahrens hergestellt werden.
  • Herstellung 36
  • 4-Chlorthiophen-2-carbaldehyd.
  • Die Titelverbindung kann unter Anwendung des von Raggon und Mitarbeitern in Org. Prep. Proced. Int.; EN, 27, 2, 233-6, 1995, beschriebenen Verfahrens hergestellt werden.
  • Herstellung 37
  • 4-Cyclohexylbenzylamin.
  • Die Titelverbindung kann unter Anwendung des von Meglio und Mitarbeitern in Farmaco Ed. Sci.; IT; 35, 3, 191-202, 1980, beschriebenen Verfahrens hergestellt werden.
  • Herstellung 38
  • 4-Imidazol-1-ylbenzaldehyd.
  • sDie Titelverbindung kann unter Anwendung des von Sircar und Mitarbeitern in J. Med. Chem., 30, 6, 1023-9, 1987, beschriebenen Verfahrens hergestellt werden.
  • Herstellung 39
  • 4-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)benzaldehyd.
  • Die Titelverbindung kann unter Anwendung des von Kukalenko in Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl.), 8, 43, 1972, beschriebenen Verfahrens hergestellt werden.
  • Herstellung 40
  • 2-(3-Chlorphenylsulfanyl)ethylamin.
  • sDie Titelverbindung kann unter Anwendung des von Elz und Mitarbeitern in Fed. Rep. Ger. Sci. Pharm., 56, 4, 229-234, 1988, beschriebenen Verfahrens hergestellt werden.
  • Herstellung 41
  • Prop-2-inylcarbaminsäure-t-butylester.
  • Die Titelverbindung kann unter Anwendung des in J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1985, 2201-2208, beschriebenen Verfahrens hergestellt werden.
  • Herstellung 42
  • 4-Pyrazol-1-ylbenzaldehyd
  • Stufe A
  • 4-Pyrazol-1-ylbenzonitril.
  • Zu einer Lösung von 4-Fluorbenzonitril (1,5 g, 12,35 mmol) und Pyrazol (0,843 g, 12,38 mmol) in DMF (10 ml) wurde NaH (60%) in Öl, 0,644 g, 16,09 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde 20 h lang auf 145°C erhitzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und wurde mit Wasser und EtOAc verdünnt. Die wässrige Schicht wurde mit EtOAc gewaschen (3×), und die kombinierten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen (4×). Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Mitteldruckchromatographie (4:1 Hexane:EtOAc) stellte 4-Pyrazol-1-ylbenzonitril (1,6 g) als einen weißen Feststoff bereit.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.73 (m, 3H), 6.87 (d, 1H); MS 170 (M + 1).
  • Stufe B
  • 4-Pyrazol-1-ylbenzaldehyd.
  • Zu einer Lösung von 4-Pyrazol-1-ylbenzonitril (1,6 g, 9,47 mmol), hergestellt in Stufe A von Herstellung 42, in 75%iger wässriger Ameisensäure (36 ml) wurde Raney-Nickel-Legierung (1,6 g) zugegeben. Die Reaktion wurde am Rückfluss 1,25 h lang erhitzt und wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Feststoffe wurden durch Filtration über Celite mit Hilfe von heißem EtOH entfernt. Die Lösung wurde mit Wasser und CHCl3 verdünnt. Die wässrige Schicht wurde mit CHCl3 gewaschen (3×). Zur organischen Lösung wurde wässrige NaHCO3 vorsichtig zugegeben, bis ein pH von etwa 8 erreicht war. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Mitteldruckchromatographie (2:1 Hexane:EtOAc) stellte die Titelverbindung (1,44 g) als einen weißen Feststoff bereit. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.99 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.76 (d, 1H), 6.51 (m, 1H); MS 173 (M + 1).
  • Herstellung 43
  • 4-Imidazol-1-ylbenzaldehyd
  • 4-Imidazol-1-ylbenzaldehyd. Die Titelverbindung wurde nach der für Herstellung 42 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.04 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.28 (s, 1H); MS 173 (M + 1).
  • Herstellung 44
  • 3-(3-Aminomethylphenyl)propionsäuremethylester-Hydrochloridsalz
  • Stufe A
  • 3-(3-Bromphenyl)acrylsäuremethylester.
  • Eine Lösung von 3-Bromphenylacrylsäure (5,03 g), MeOH (75 ml) und konzentrierter HCl (1 ml) wurde 3 h lang am Rückfluss erhitzt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 20 h. Wässrige gesättigte NaHCO3 wurde zugegeben, und die wässrige Lösung wurde mit CH2Cl2 gewaschen (2×). Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung von Stufe A bereitzustellen (4,75 g). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63-7.20 (m, 5H), 6.40 (d, 1H), 3.78 (s, 3H).
  • Stufe B
  • 3-(3-Cyanophenyl)acrylsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-(3-Bromphenyl)acrylsäuremethylester aus Stufe A (4,75 g, 19,72 mmol), nach der für Präparation 13, Stufe A, beschriebenen Verfahrensweise mit einer Reaktionszeit von 5 h hergestellt. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie (9:1 Hexane:EtOAc) stellte die Titelverbindung von Stufe B (3,05 g) bereit. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 6.46 (d, 1H), 3.80 (s, 3H).
  • Stufe C
  • 3-(3-Aminomethylphenyl)propionsäuremethylester-Hydrochloridsalz.
  • Ein Gemisch aus 3-(3-Cyanophenyl)acrylsäuremethylester aus Stufe B (1,37 g, 7,32 mmol), 10% Palladium auf Kohlenstoff (1,0 g) und HCl (4N in Dioxan, 3 ml) in MeOH (50 ml) wurde auf einem Parr-Schüttler bei 50 psi 65 h lang hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration über Celite entfernt, und die Lösung wurde konzentriert, um die Titelverbindung bereitzustellen (1,97 g). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.35-7.24 (m, 4H), 4.06 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.92 (t, 2H), 2.64 (t, 2H).
  • Herstellung 45
  • Thiazol-2-sulfonylchlorid
  • Zu einer Lösung von Thiazol (2,5 g, 85 mmol) in THF (40 ml) bei –78°C wurde n-BuLi (2,5 M in Hexanen, 11,7 ml, 29,4 mmol) tropfenweise zugegeben. Die Lösung wurde 0,5 h lang gerührt, und SO2 (g) wurde etwa 10 Minuten lang in die Reaktion eingeblasen. Das Eisbad wurde entfernt, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 1,5 h lang gerührt. THF (etwa 30 ml) wurde in vacuo bei Raumtemperatur entfernt, und N-Chlorsuccinimid (4,3 g, 32,3 mmol) in THF (50 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Die Reaktion wurde 45 Minuten lang gerührt, und Wasser (80 ml) wurde zugegeben. Die wässrige Lösung wurde mit CH2Cl2 gewaschen (3×), und die organische Lösung wurde mit Sole gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und bei Raumtemperatur beinahe bis zur Trockene in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde durch Mitteldruckchromatographie (4:1 Hexane:EtOAc) gereinigt, um die Titelverbindung als ein bernsteinfarbenes Öl bereitzustellen (1,6 g). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, 1H), 7.87 (d, 1H).
  • Herstellung 46
  • 3-[3-(Benzolsulfonylaminomethyl)phenyl]propionsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung wurde nach der in Stufe B von Beispiel 3 beschriebenen Verfahrensweise aus Benzolsulfonylchlorid und 3-(3-Aminomethylphenyl)propionsäuremethylester-Hydrochloridsalz, hergestellt nach Herstellung 44, hergestellt. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, 2H), 7.58-7.47 (m, 3H), 7.17 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.99 (m, 2H), 4.62 (m, 1H), 4.10 (d, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.84 (t, 2H), 2.53 (t, 2H).
  • Herstellung 47
  • 1-(3-Brompropenyl)-3,5-dichlorbenzol
  • Stufe A: Grignard-Reaktion
  • 1-(3,5-Dichlorphenyl)prop-2-en-1-ol.
  • Eine Lösung von 3,5-Dichlorbenzaldehyd (7,5 g, 43 mmol) in THF (75 ml) wurde auf 0°C abgekühlt, und Vinylmagnesiumbromid (1M in THF, 48 ml, 48 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmt und wurde über Nacht gerührt. Wässrige HCl (1N) und EtOAc wurden zugegeben. Die wässrige Lösung wurde mit EtOAc extrahiert, und die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Stufe B: Bromierung
  • 1-(3-Brompropenyl)-3,5-dichlorbenzol.
  • Der in Stufe A hergestellte Rückstand wurde in Et2O gelöst, und HBr-Gas wurde etwa 15 Minuten lang langsam in die Lösung eingeblasen. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 24 h lang gerührt, und Wasser und EtOAc wurden zugegeben. Die wässrige Lösung wurde mit EtOAc extrahiert, und die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Reinigung durch Flash-Chromatographie (Hexane) stellte die Titelverbindung bereit (6,91 g). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (s, 3H), 6.53 (d, 1H), 6.40 (m, 1H), 4.10 (m, 2H).
  • Herstellung 47
  • Pyridin-2-sulfonylchlorid-Hydrochlorid.
  • Die Titelverbindung kann unter Anwendung des Verfahrens, das von Hanessian und Mitarbeitern in Heterocycles, 28, 1115-1120, 1989, beschrieben wurde, hergestellt werden.

Claims (69)

  1. Verbindung mit der Formel I
    Figure 01910001
    Formel I und die pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen, wobei A SO2 oder CO ist; G Ar, Ar1-V-Ar2, Ar-(C1-C6)Alkylen, Ar-CONH-(C1-C6)Alkylen, R1R2-Amino, Oxy(C1-C6)alkylen, Amino, das substituiert ist mit Ar, oder Amino, das substituiert ist mit Ar-(C1-C4)Alkylen und R11, wobei R11 H oder (C1-C8)Alkyl ist, R1 und R2 einzeln genommen werden können und unabhängig ausgewählt sind aus H und (C1-C8)Alkyl oder R1 und R2 zusammengenommen werden mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe, um ein fünf- oder sechsgliedriges Azacycloalkyl zu bilden, wobei das Azacycloalkyl gegebenenfalls ein Sauerstoffatom enthält und gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert ist mit bis zu zwei Oxo, Hydroxy, (C1-C4)Alkyl, Fluor oder Chlor, ist; B N oder CH ist; Q -(C2-C6)Alkylen-W-(C1-C3)alkylen-, wobei die Alkylene jeweils gegebenenfalls mit bis zu vier Substituenten substituiert sind, unabhängig ausgewählt aus Fluor und (C1-C4) Alkyl, -(C4-C8)Alkylen-, wobei das Alkylen gegebenenfalls mit bis zu vier Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Fluor und (C1-C4)Alkyl, X-(C1-C5)Alkylen-, wobei das Alkylen gegebenenfalls mit bis zu vier Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Fluor und (C1-C4)Alkyl, -(C1-C5)Alkylen-X, wobei das Alkylen gegebenenfalls mit bis zu vier Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Fluor und (C1-C4)Alkyl, -(C1-C3)Alkylen-X-(C1-C3)alkylen-, wobei die Alkylene jeweils gegebenenfalls mit bis zu vier Substituenten substituiert sind, unabhängig ausgewählt aus Fluor und (C1-C4) Alkyl, -(C2-C4)Alkylen-W-X-(C0-C3)alkylen-, wobei die Alkylene jeweils gegebenenfalls mit bis zu vier Substituenten substituiert sind, jeweils unabhängig ausgewählt aus Fluor und (C1-C4)Alkyl, -(C0-C4)Alkylen-X-W-(C1-C3)alkylen-, wobei die Alkylene jeweils gegebenenfalls substituiert sind mit bis zu vier Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Fluor und (C1-C4)Alkyl, -(C2-C5)Alkylen-W-X-W-(C1-C3)alkylen-, wobei die zwei Vorkommen von W unabhängig voneinander sind, wobei die Alkylene jeweils gegebenenfalls mit bis zu vier Substituenten substituiert sind, jeweils unabhängig ausgewählt aus Fluor und (C1-C4)Alkyl, -(C1-C4)Alkylenethenylen-(C1-C4)alkylen-, wobei die Alkylene und das Ethenylen jeweils gegebenenfalls mit bis zu vier Substituenten substituiert sind, jeweils unabhängig ausgewählt aus Fluor und (C1-C4)Alkyl, -(C1-C4)Alkylenethenylen-(C0-C2)alkylen-X-(C0-C5)alkylen-, wobei die Alkylene und das Ethenylen jeweils gegebenenfalls mit bis zu vier Substituenten substituiert sind, jeweils unabhängig ausgewählt aus Fluor und (C1-C4)Alkyl, -(C1-C4)Alkylenethenylen-(C0-C2)alkylen-X-W-(C1-C3)alkylen-, wobei die Alkylene und das Ethenylen jeweils gegebenenfalls mit bis zu vier Substituenten substituiert sind, jeweils unabhängig ausgewählt aus Fluor oder (C1-C4)Alkyl, -(C1-C4)Alkylenethinylen-(C1-C4)alkylen-, wobei die Alkylene und das Ethinylen jeweils gegebenenfalls mit bis zu vier Substituenten substituiert sind, jeweils unabhängig ausgewählt aus Fluor und (C1-C4)Alkyl, oder -(C1-C4)Alkylenethinylen-X-(C0-C3)alkylen-, wobei die Alkylene und das Ethinylen jeweils gegebenenfalls mit bis zu vier Substituenten substituiert sind, jeweils unabhängig ausgewählt aus Fluor und (C1-C4)Alkyl, ist, Z Carboxyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Tetrazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 5-Oxo-1,2,4-oxadiazolyl, 5-Oxo-1,2,4-thiadiazolyl, (C1-C4)Alkylsulfonylcarbamoyl oder Phenylsulfonylcarbamoyl ist; K eine Bindung, (C1-C9)Alkylen, Thio(C1-C4)alkylen, (C1-C4)Alkylenthio(C1-C4)alkylen, (C1-C4)Alkylenoxy(C1-C4)alkylen oder Oxy(C1-C4)alkylen ist, wobei das (C1-C9)Alkylen gegebe nenfalls einfach ungesättigt ist und wobei, wenn K keine Bindung ist, K gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Chlor, Fluor, Hydroxy oder Methyl; M -Ar3, -Ar4-V1-Ar5, -Ar4-S-Ar5, -Ar4-SO-Ar5, -Ar4-SO2-Ar5 oder -Ar4-O-Ar5 ist; Ar ein teilweise gesättigter oder vollständig ungesättigter fünf- bis achtgliedriger Ring, der gegebenenfalls ein bis vier Heteroatome besitzt, die unabhängig ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, oder ein bicyclischer Ring, bestehend aus zwei anellierten, unabhängig teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- oder sechsgliedrigen Ringen, die unabhängig genommen gegebenenfalls ein bis vier Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, besitzen, oder ein tricyclischer Ring, bestehend aus drei anellierten, unabhängig teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- oder sechsgliedrigen Ringen, die unabhängig genommen gegebenenfalls ein bis vier Heteroatome, die unabhängig ausgewählt sind aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, besitzen, wobei der teilweise oder vollständig gesättigte Ring, der bicyclische Ring oder der tricyclische Ring gegebenenfalls eine oder zwei an Kohlenstoff substituierte Oxogruppen oder eine oder zwei an Schwefel substituierte Oxogruppen besitzt, ist; oder Ar ein vollständig gesättigter fünf- bis siebengliedriger Ring mit einem oder zwei Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, ist; Ar1 und Ar2 jeweils unabhängig ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter fünf- bis achtgliedriger Ring, gegebenenfalls mit einem bis vier Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, sind, wobei der teilweise oder vollständig gesättigte Ring gegebenenfalls eine oder zwei an Kohlenstoff substituierte Oxogruppen oder eine oder zwei an Schwefel substituierte Oxogruppen besitzt; die Ar-, Ar1- und Ar2-Gruppierungen gegebenenfalls an Kohlenstoff oder Stickstoff substituiert sind, an einem Ring, wenn die Gruppierung monocyclisch ist, an einem oder beiden Ringen, wenn die Gruppierung bicyclisch ist, oder an einem, zwei oder drei Ringen, wenn die Gruppierung tricyclisch ist, mit bis zu drei Substituenten pro Gruppierung, unabhängig ausgewählt aus R3, R4 und R5, wobei R3, R4 und R5 unabhängig Hydroxy, Nitro, Halogen, Carboxy, (C1-C7)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxy-(C1-C4)alkyl, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C7)Alkyl, (C2-C7)Alkenyl, (C2-C7)Alkinyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C3-C7)Cycloalkyl-(C1-C4)alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl-(C1-C4)alkanoyl, Formyl, (C1-C8)Alkanoyl, (C1-C6)Alkanoyl-(C1-C6)alkyl, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Hydroxysulfonyl, Aminocarbonylamino oder mono-N-, di-N,N-, di-N,N'- oder tri-N,N,N'-(C1-C4)alkyl-substituiertes Aminocarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)alkylamino, Carbamoyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)alkylcarbamoyl, Cyano, Thiol, (C1-C6)Alkylthio, (C1-C6)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)alkylaminosulfinyl sind; Ar3, Ar4 und Ar5 jeweils unabhängig ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter fünf- bis achtgliedriger Ring, gegebenenfalls mit einem bis vier Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, oder ein bicyclischer Ring, bestehend aus zwei anellierten unabhängig teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- oder sechsgliedrigen Ringen, die unabhängig genommen gegebenenfalls ein bis vier Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, besitzen, oder ein tricyclischer Ring, bestehend aus drei anellierten, unabhängig teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- oder sechsgliedrigen Ringen, gegebenenfalls mit einem bis vier Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, wobei der teilweise oder vollständig gesättigte Ring, der bicyclische Ring oder der tricyclische Ring gegebenenfalls ein oder zwei an Kohlenstoff substituierte Oxogruppen oder eine oder zwei an Schwefel substituierte Oxogruppen besitzt, sind; wobei die Ar3-, Ar4- und Ar5-Gruppierungen gegebenenfalls substituiert sind an Kohlenstoff oder Stickstoff, an einem Ring, wenn die Gruppierung monocyclisch ist, an einem oder beiden Ringen, wenn die Gruppierung bicyclisch ist, oder an einem, zwei oder drei Ringen, wenn die Gruppierung tricyclisch ist, mit bis zu drei Substituenten pro Gruppierung, unabhängig ausgewählt aus R31, R41 und R51, wobei R31, R41 und R51 unabhängig Hydroxy, Nitro, Halogen, Carboxy, (C1-C7)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxy-(C1-C4)alkyl, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C7)Alkyl, (C2-C7)Alkenyl, (C2-C7)Alkinyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C3-C7)Cycloalkyl-(C1-C4)alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl-(C1-C4)alkanoyl, Formyl, (C1-C8)Alkanoyl, (C1-C6)Alkanoyl-(C1-C6)alkyl, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Hydroxysulfonyl, Aminocarbonylamino oder mono-N-, di-N,N-, di-N,N'- oder tri-N,N,N'-(C1-C4)alkyl-substituiertes Aminocarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)-Alkylsulfonamido, Amino, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)alkylamino, Carbamoyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)alkylcarbamoyl, Cyano, Thiol, (C1-C6)Alkylthio, (C1-C6)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)alkylaminosulfinyl sind; W Oxy, Thio, Sulfino, Sulfonyl, Aminosulfonyl-, -Mono-N-(C1-C4)alkylenaminosulfonyl-, Sulfonylamino, N-(C1-C4)Alkylensulfonylamino, Carboxamido, N-(C1-C4)Alkylencarboxamido, Carboxamidooxy, N-(C1-C4)Alkylencarboxamidooxy, Carbamoyl, -Mono-N-(C1-C4)alkylencarbamoyl, Carbamoyloxy oder -Mono-N-(C1-C4)alkylencarbamoyloxy ist, wobei die W-Alkylgruppen gegebenenfalls an Kohlenstoff mit einem bis drei Fluoratomen substituiert sind; X ein fünf- oder sechsgliedriger aromatischer Ring, gegebenenfalls mit einem oder zwei Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, ist; der Ring gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Halogen, (C1-C3)Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethxyloxy, Difluormethyloxy, Hydroxyl, (C1-C4)Alkoxy oder Carbamoyl; R1, R2, R3, R4, R5, R11, R31, R41 und R51, wenn sie eine Alkyl-, Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylen-Gruppierung enthalten, gegebenenfalls an Kohlenstoff unabhängig mit Halogen oder Hydroxy mono-, di- oder trisubstituiert sind; und V und V1 jeweils unabhängig eine Bindung, Thio-(C1-C4)alkylen, (C1-C4)Alkylenthio, (C1-C4)Alkylenoxy, Oxy(C1-C4)alkylen oder (C1-C3)Alkylen, gegebenenfalls unabhängig mit Hydroxy oder Fluor mono- oder disubstituiert, sind; mit den Maßgaben, dass: a. wenn K (C2-C4)Alkylen ist und M Ar3 ist und Ar3 Cyclopent-1-yl, Cyclohex-1-yl, Cyclohept-1-yl oder Cyclooct-1-yl ist, dann die (C5-C8)Cycloalkyl-Substituenten an der Position 1 nicht mit Hydroxy substituiert sind; und b. wenn K eine Bindung ist; G Phenyl, Phenylmethyl, substituiertes Phenyl oder substituiertes Phenylmethyl ist; Q (C3-C8)Alkylen ist und M Ar3 oder Ar4-Ar5 ist, dann ist A Sulfonyl.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung, wobei B N ist; Z Carboxyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl oder Tetrazolyl ist; Ar Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, 2H-Pyrrolyl, 3H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, 2-Pyrrolinyl, 3-Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, 1,3-Dioxolanyl, 2H-Imidazolyl, 2-Imidazolinyl, Imidazolidinyl, 2-Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, Pyridyl, Piperidinyl, 1,4-Dioxanyl, Morpholinyl, 1,4-Dithianyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,2,4-Triazinyl, Azepinyl, Oxepinyl, Thiepinyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Benzo(b)thienyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyl, Tetralinyl, Decalinyl, 2H-1-Benzopyranyl und 1,4-Benzodioxan ist; Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 und Ar5 jeweils unabhängig Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, 2H-Pyrrolyl, 3H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, 2-Pyrrolinyl, 3-Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, 1,3-Dioxolanyl, 2H-Imidazolyl, 2-Imidazolinyl, Imidazolidinyl, 2-Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, Pyridyl, Piperidinyl, 1,4-Dioxanyl, Morpholinyl, 1,4-Dithianyl, Thiomorpholinylpiperazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,2,4-Triazinyl, Azepinyl, Oxepinyl, Thiepinyl, 1,2,4-Diazepinyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclooctadienyl, Indolizinyl, Indolyl, Isoindolyl, 3H-Indolyl, 1H-Isoindolyl, Indolinyl, Cyclopenta(b)pyridinyl, Pyrano(3,4-b)pyrrolyl, Benzofuryl, Isobenzofuryl, Benzo(b)thienyl, Benzo(c)thienyl, 1H-Indazolyl, Indoxazinyl, Benzoxazolyl, Anthranilyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Purinyl, 4H-Chinolizinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, 1,8-Naphthyridinyl, Pteridinyl, Indenyl, Isoindenyl, Naphthyl, Tetralinyl, Decalinyl, 2H-1-Benzopyranyl, 1,4-Benzodioxan, Pyrido(3,4-b)-pyridinyl, Pyrido(3,2-b)pyridinyl, Pyrido(4,3-b)-pyridinyl, 2H-1,3-Benzoxazinyl, 2H-1,4-Benzoxazinyl, 1H-2,3-Benzoxazinyl, 4H-3,1-Benzoxazinyl, 2H-1,2-Benzoxazinyl und 4H-1,4-Benzoxazinyl sind; und X Tetrahydrofuranyl, Phenyl, Thiazolyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrrazolyl, Furanyl oder Pyrimidyl ist, wobei X gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Chlor, Fluor, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Trifluormethyl oder Methyl; und wobei jede der Ar-, Ar1- und Ar2-Gruppen gegebenenfalls an Kohlenstoff oder Stickstoff unabhängig mit bis zu drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R3, R4 und R5, substituiert sind; jede der Ar-, Ar1- und Ar2-Gruppen gegebenenfalls unabhängig an Kohlenstoff oder Schwefel mit einer oder zwei Oxogruppen substituiert sind; jede der Ar3-, Ar4- und Ar5-Gruppen gegebenenfalls an Kohlenstoff oder Stickstoff unabhängig mit bis zu drei R31-, R41- und R51-Gruppen substituiert sind und jede der Ar3-, Ar4- und Ar5-Gruppen gegebenenfalls unabhängig an Kohlenstoff oder Schwefel mit einer oder zwei Oxogruppen substituiert sind.
  3. Verbindung nach Anspruch 2 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung, wobei A CO ist; G Ar, Oxy-(C1-C6)alkylen, R1R2-Amino oder Amino, substituiert mit Ar, oder Amino, substituiert mit Ar-(C1-C4)alkylen und R11, ist, wobei R11 H ist; Q -(C2-C6)Alkylen-O-(C1-C3)alkylen-, -(C4-C8)Alkylen-, wobei das -(C4-C8)Alkylen- gegebenenfalls substituiert ist mit bis zu vier Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Fluor und (C1-C4)Alkyl, -X-(C2-C5)Alkylen-, -(C1-C5)Alkylen-X-, -(C1-C3)Alkylen-X-(C1-C3)alkylen-, -(C2-C4)Alkylen-O-X-(C0-C3)alkylen- oder -(C0-C4)Alkylen-X-O-(C1-C3)alkylen-, ist; und X Phenyl, Thienyl, Furanyl oder Thiazolyl ist, wobei X gegebenenfalls mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Chlor, Fluor, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Trifluormethyl oder Methyl; und wobei R1 und R2 getrennt genommen werden können und unabhängig ausgewählt sind aus H und (C1-C8)Alkyl, oder R1 und R2 zusammengenommen sind, um ein fünf- oder sechsgliedriges Azacycloalkyl zu bilden, wobei das Azacycloalkyl gegebenenfalls ein Sauerstoffatom enthält.
  4. Verbindung nach Anspruch 2 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung, wobei A SO2 ist; G Ar, Ar-(C1-C2)alkylen, Ar1-V-Ar2, R1R2-Amino oder Amino, substituiert mit Ar und R11, ist; Q -(C2-C6)Alkylen-O-(C1-C3)alkylen-, -(C4-C8)Alkylen-, wobei das -(C4-C8)Alkylen- gegebenenfalls substituiert ist mit bis zu vier Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Fluor und (C1-C4)Alkyl, -X-(C2-C5)Alkylen, -(C1-C5)Alkylen-X-, -(C1-C3)Alkylen-X-(C1-C3)alkylen-, -(C2-C4)Alkylen-O-X-(C0-C3)alkylen- oder -(C0-C4)Alkylen-X-O-(C1-C3)alkylen-, ist; und X Phenyl, Thienyl, Furanyl oder Thiazolyl ist, wobei X gegebenenfalls mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Chlor, Fluor, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Trifluormethyl oder Methyl; und wobei R1 und R2 getrennt genommen werden können und unabhängig ausgewählt sind aus H und (C1-C8)Alkyl, oder R1 und R2 zusammengenommen sind, um ein fünf- oder sechsgliedriges Azacycloalkyl zu bilden, wobei das Azacycloalkyl gegebenenfalls ein Sauerstoffatom enthält.
  5. Verbindung nach Anspruch 4 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung, wobei G Ar oder Ar-(C1-C2)alkylen ist; Ar Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Isothiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl oder 1,3,4-Thiadiazolyl ist, wobei jede der Ar-Gruppen gegebenenfalls an Kohlenstoff oder Stickstoff mit R1, R2 oder R3 substituiert ist; Ar4 Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyrrolidinyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Pyranyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,2,4-Triazinyl, 1,2,3-Triazinyl, Azepinyl, Oxepinyl oder Thiepinyl ist, wobei jede der Ar4-Gruppen gegebenenfalls an Kohlenstoff oder Stickstoff mit R31, R41 oder R51 mono-, di- oder trisubstituiert ist; Ar5 Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyrrolidinyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Pyranyl, 1,4-Dioxanyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,2,4-Triazinyl, 1,2,3-Triazinyl, Azepinyl, Oxepinyl oder Thiepinyl ist, wobei jede der Ar5-Gruppen gegebenenfalls an Kohlenstoff oder Stickstoff mit R31, R41 oder R51 mono-, bi- oder trisubstituiert ist; Q -(C5-C7)Alkylen-, -(C1-C2)Alkylen-X-(C1-C2)alkylen-, -(C1-C2)-X-O-(C1-C2)Alkylen, -(C2-C4)Alkylenthienyl-, -(C2-C4)Alkylenfuranyl oder -(C2-C4)Alkylenthiazolyl-, ist; X Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Thienyl ist; und die X-Gruppen gegebenenfalls mono-, di- oder trisubstituiert sind mit Chlor, Fluor, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Trifluormethyl oder Methyl; das -(C2-C4)Alkylenfuranyl- und das -(C2-C4)Alkylenthienyl- ein 2,5-Substitutionsmuster aufweisen, z.B.
    Figure 02020001
  6. Verbindung nach Anspruch 5 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung, wobei K Methylen ist, M Ar4-Ar5, Ar4-O-Ar5 oder Ar4-S-Ar5 ist und Ar Phenyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyrimidyl, Thienyl oder Thiazolyl ist, wobei Ar gegebenenfalls an Kohlenstoff oder Stickstoff mit R3, R4 oder R5 mono-, di- oder trisubstituiert ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 6 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung, wobei M Ar4-Ar5 ist; Ar Phenyl, Pyridyl oder Imidazolyl ist; Ar4 Phenyl, Furanyl oder Pyridyl ist und Ar5 Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Phenyl, Pyridyl, Imidazolyl, Pyrimidyl, Thienyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl oder Thiazolyl ist, wobei Ar, Ar4 und Ar5 gegebenenfalls an Kohlenstoff oder Stickstoff unabhängig mit Chlor, Fluor, Methyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy mono-, di- oder trisubstituiert sind.
  8. Verbindung nach Anspruch 7 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung, wobei Q -(C5-C7)Alkylen- ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 7 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung, wobei Q -CH2-X-CH2- ist und X Metaphenylen ist, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit Chlor, Fluor, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Trifluormethyl oder Methyl.
  10. Verbindung nach Anspruch 9, ausgewählt aus (3-(((Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure, wobei Ar Pyrid-3-yl ist; Z Carb oxy ist; M Ar4-Ar5 ist, wobei Ar4 Phenyl ist und Ar5 Pyrimid-5-yl ist und die Pyrimid-5-yl-Gruppierung an der 4-Position des Phenylrings substituiert ist und Q -CH2-X-CH2- ist, wobei X Metaphenylen ist; (3-(((5-Phenylfuran-2-ylmethyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure, wobei Ar Pyrid-3-yl ist; Z Carboxy ist; M Ar4-Ar5 ist, wobei Ar4 ein Furanylring ist und Ar5 Phenyl ist, wobei die Phenylgruppierung an der 5-Position des Furanylrings substituiert ist und Q -CH2-X-CH2- ist, wobei X Metaphenylen ist; (3-(((Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure, wobei Ar Pyrid-3-yl ist; Z Carboxy ist; M Ar4-Ar5 ist, wobei Ar4 Phenyl ist und Ar5 Pyrimid-2-yl ist und die Pyrimid-2-yl-Gruppierung an der 4-Position des Phenylrings substituiert ist und Q -CH2-X-CH2- ist, wobei X Metaphenylen ist; (3-(((Pyridin-3-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure, wobei Ar Pyrid-3-yl ist; Z Carboxy ist; M Ar4-Ar5 ist, wobei Ar4 Phenyl ist und Ar5 Thiazol-2-yl ist und die Thiazol-2-yl-Gruppierung an der 4-Position des Phenylrings substituiert ist und Q -CH2-X-CH2- ist, wobei X Metaphenylen ist; und (3-(((4-Pyrazin-2-ylbenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure, wobei Ar Pyrid-3-yl ist; Z Carboxy ist; M Ar4-Ar5 ist, wobei Ar4 Phenyl ist und Ar5 Pyrazin-2-yl ist und das Pyrazin-2-yl an der 4-Position des Phenylrings substituiert ist; und Q -CH2-X-CH2- ist, wobei X Metaphenylen ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 7 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung, wobei Q -(C2-C4)Alkylenthienyl-, -(C2-C4)Alkylenfuranyl- oder -(C2-C4)Alkylenthiazolyl- ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 11, die 5-(3-((Pyridin-3-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino)propyl)thiophen-2-carbonsäure ist, wobei Q n-Propylenyl ist; X Thienyl ist; Z Carboxy ist; Ar 3-Pyridyl ist; Ar4 Phenyl ist und Ar5 2- Thiazolyl ist, wobei das 2-Thiazolyl an der 4-Position des Phenyls substituiert ist.
  13. Verbindung nach Anspruch 7 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung, wobei Q -CH2-X-O-CH2- ist; Ar4 Phenyl oder Pyridyl ist; wobei das Phenyl und das Pyridyl gegebenenfalls substituiert sind mit Chlor, Fluor, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Trifluormethyl und Methyl, und X Metaphenylen ist.
  14. Verbindung nach Anspruch 13, ausgewählt aus (3-(((4-Cyclohexylbenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenoxy)essigsäure, wobei Ar Pyrid-3-yl ist Z Carboxy ist; Ar4 Phenyl ist; Ar5 Cyclohexyl ist; und die Cyclohexyl-Gruppierung an der 4-Position des Phenylrings substituiert ist; (3-(((Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyridin-2-ylbenzyl)amino)methyl)phenoxy)essigsäure, wobei Ar Pyrid-3-yl ist; Z Carboxy ist; Ar4 Phenyl ist; Ar5 2-Pyridyl ist; und die 2-Pyridyl-Gruppierung an der 4-Position des Phenylrings substituiert ist; (3-(((Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyridin-3-ylbenzyl)amino)methyl)phenoxy)essigsäure, 22, wobei Ar Pyrid-3-yl ist; Z Carboxy ist; Ar4 Phenyl ist; Ar5 3-Pyridyl ist und die 3-Pyridyl-Gruppierung an der 4-Position des Phenylrings substituiert ist; (3-(((Pyridin-3-sulfonyl)(4-pyridin-4-ylbenzyl)amino)methyl)phenoxy)essigsäure, wobei Ar Pyrid-3-yl ist; Z Carboxy ist; Ar4 Phenyl ist; Ar5 4-Pyridyl ist und die 4-Pyridyl-Gruppierung an der 4-Position des Phenylrings substituiert ist; und (3-(((Pyridin-3-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino)methyl)phenoxy)essigsäure, wobei Ar Pyrid-3-yl ist; Z Carboxy ist; Ar4 Phenyl ist; Ar5 Thiazol-2-yl ist und die Thiazol-2-yl-Gruppierung an der 4-Position des Phenylrings substituiert ist.
  15. Verbindung nach Anspruch 5 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung, wobei K Methlyen ist, G Ar ist; Ar Phenyl, Pyridazinyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Py ridyl, Imidazolyl, Pyrimidyl, Thienyl oder Thiazolyl ist, Ar gegebenenfalls mit R3, R4 oder R5 mono-, di- oder trisubstituiert ist und M Ar3 ist, wobei das Ar3 Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Thienyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuryl, Benzo(b)thienyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Naphthyl, Tetralinyl, 2H-1-Benzopyranyl oder 1,4-Benzodioxan ist und gegebenenfalls mit R31, Chlor, Fluor, Methyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy mono-, di- oder trisubstituiert ist.
  16. Verbindung nach Anspruch 15, ausgewählt aus (3-(((2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure, wobei Ar Pyrid-3-yl ist; Z Carboxy ist; M 6-(1,4-Benzodioxan) ist und Q -CH2-X-CH2- ist, wobei X Metaphenylen ist; und (3-((Benzofuran-2-ylmethyl(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure, wobei Ar Pyrid-3-yl ist; Z Carboxy ist; M 2-Benzofuryl ist und Q -CH2-X-CH2- ist, wobei X Metaphenylen ist.
  17. Verbindung nach Anspruch 15 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung, wobei Ar Phenyl, Pyridyl oder Imidazolyl ist, wobei das Phenyl, Pyridyl und Imidazolyl gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit Chlor, Fluor, Methyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy; Ar mit R31 substituiertes Phenyl ist, wobei R31 (C1-C7)Alkyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)alkylamin oder (C1-C5)Alkoxy ist, wobei das (C1-C7)Alkyl oder das (C1-C5)Alkoxy gegebenenfalls unabhängig mit Hydroxy oder Fluor mono-, di- oder trisubstituiert sind, und Ar3 weiterhin gegebenenfalls mit Chlor, Fluor, Methyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder Trifluormethyl mono- oder disubstituiert ist.
  18. Verbindung nach Anspruch 17 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung, wobei Q -(C5-C7)Alkylen- ist.
  19. Verbindung nach Anspruch 17 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung, wobei Q -CH2-X-CH2- ist und X Phenyl, gegebenenfalls mono-, di- oder trisubstituiert mit Chlor, Fluor, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Trifluormethyl oder Methyl, ist.
  20. Verbindung nach Anspruch 19, ausgewählt aus (3-(((4-Butylbenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure, wobei Ar Pyrid-3-yl ist; Z Carboxy ist; M an der 4-Position mit n-Butyl substituiertes Phenyl ist und Q -CH2-X-CH2- ist, wobei X Metaphenylen ist; (3-((Benzolsulfonyl-(4-butylbenzyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure, wobei Ar Phenyl ist, Z Carboxy ist; M an der 4-Position mit n-Butyl substituiertes Phenyl ist und Q -CH2-X-CH2- ist, wobei X Metaphenylen ist; (3-(((4-Butylbenzyl)(1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure, wobei Ar 4-(1-Methylimidazolyl) ist; Z Carboxy ist; M an der 4-Position mit n-Butyl substituiertes Phenyl ist und Q -CH2-X-CH2- ist, wobei X Metaphenylen ist; und (3-(((4-Dimethylaminobenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure, wobei Ar Pyrid-3-yl ist; Z Carboxy ist; M an der 4-Position mit Dimethylamino substituiertes Phenyl ist und Q -CH2-X-CH2- ist, wobei X Metaphenylen ist.
  21. Verbindung nach Anspruch 17 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung, wobei Q -(C2-C4)Alkylenthienyl, -(C2-C4)Alkylenfuranyl oder -(C2-C4)Alkylenthiazolyl ist.
  22. Verbindung nach Anspruch 17 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung, wobei Q -(C1-C2)-X-O-(C1-C2)alkylen- ist und X Metaphenylen ist, wobei das X gegebenenfalls mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Chlor, Fluor, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Trifluormethyl oder Methyl.
  23. Verbindung nach Anspruch 22, ausgewählt aus (3-(((4-Dimethylaminobenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenoxy)essigsäure und (3-(((4-tert.-Butylbenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenoxy)essigsäure.
  24. Verbindung nach Anspruch 22, wobei Ar Pyrid-3-yl ist; Z Carboxy ist; M an der 4-Position mit Dimethylamino substituiertes Phenyl ist und Q -CH2-X-O-CH2- ist, wobei X Metaphenylen ist.
  25. Verbindung nach Anspruch 22, wobei Ar Pyrid-3-yl ist; Z Carboxy ist; M an der 4-Position mit tert.-Butyl substituiertes Phenyl ist und Q -CH2-X-O-CH2- ist, wobei X Metaphenylen ist.
  26. Verbindung nach Anspruch 5 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung, wobei G Ar ist; K (C2-C4)Alkylen oder n-Propenylen ist; Ar Phenyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyridyl, Imidazolyl, Pyrimidyl, Thienyl oder Thiazolyl ist, wobei Ar gegebenenfalls mit R3, R4 oder R5 mono-, di- oder trisubstituiert ist, und M Ar3, gegebenenfalls mit Chlor, Fluor, Methyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und Trifluormethyl mono-, di- oder trisubstituiert, ist.
  27. Verbindung nach Anspruch 26, die trans-(3-(((3-(3,5-Dichlorphenyl)allyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure ist, wobei K trans-n-Propenylen ist, die M-Gruppe an die 1-Position des n-Propenylens gebunden ist und das N-Atom an die 3-Position des n-Propenylens gebunden ist; Ar Pyrid-3-yl ist; M mit Chlor 3,5-disubstituiertes Phenyl ist; Z Carboxy ist und Q CH2-X-CH2- ist; wobei X Metaphenylen ist.
  28. Verbindung nach Anspruch 26 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung, wobei Ar3 Phenyl, gege benenfalls substituiert mit Chlor, Fluor, Methyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder Trifluormethyl, ist.
  29. Verbindung nach Anspruch 28 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung, wobei Q -(C5-C7)Alkylen-; -(C1-C2)-X-O-(C1-C2)Alkylen-, wobei X Metaphenylen ist; CH2-X-CH2-, wobei X Metaphenylen ist; -(C2-C4)Alkylen-X-, wobei X Furanyl, Thienyl oder Thiazolyl ist, ist.
  30. Verbindung nach Anspruch 5 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung, wobei G Ar ist; K Thioethylen oder Oxyethlyen ist, Ar Phenyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyridyl, Imidazolyl, Pyrimidyl, Thienyl oder Thiazolyl ist, wobei Ar gegebenenfalls mit bis zu drei R3, R4 oder R5 substituiert ist, und M Ar3, gegebenenfalls mono-, di- oder trisubstituiert mit Chlor, Fluor, Methyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder Trifluormethyl, ist.
  31. Verbindung nach Anspruch 30 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung, wobei Ar3 Phenyl ist.
  32. Verbindung nach Anspruch 30 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung, wobei Q -(C5-C7)Alkylen-; -CH2-X-CH2- ist und X Metaphenylen ist; -(C2-C4)Alkylen-X- und X Furanyl, Thienyl oder Thiazolyl ist; -(C1-C2)-X-O-(C1-C2)Alkylen- und X Metaphenylen ist.
  33. Verbindung nach Anspruch 32, die (3-(((2-(3,5-Dichlorphenoxy)ethyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenoxy)essigsäure ist, wobei K Ethylenyloxy ist; die M-Gruppe an das Sauerstoffatom der Ethylenyloxygruppe gebunden ist und das N-Atom an die 2-Position der Ethylenyloxygruppe gebunden ist; Ar Pyrid-3-yl ist; M mit Chlor 3,5-disubstituiertes Phenyl ist; Z Carboxy ist und Q -CH2-X-O-CH2- ist, wobei X ein zweiter Phenylring ist und die CH2- und OCH2-Substituenten in einem Meta-Substitutionsmuster an dem zweiten Phenylring lokalisiert sind.
  34. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung, wobei B CH ist.
  35. Verbindung nach Anspruch 34 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung, wobei A CO ist; G Ar ist; K Methylenyl, Propylenyl, Propenylenyl oder Oxyethylenyl ist; M Ar3 oder Ar4-Ar5 ist; Ar3 Phenyl oder Pyridyl ist; Ar4 Phenyl, Thienyl, Pyridyl oder Furanyl ist; Ar5 (C5-C7)Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, Imidazolyl, Pyrimidyl, Thienyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl oder Thiazolyl ist; Ar Phenyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyridyl, Imidazolyl, Pyrimidyl, Thienyl oder Thiazolyl ist, wobei Ar, Ar3, Ar4 und Ar5 gegebenenfalls unabhängig mit bis zu drei Chlor, Fluor, Methyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder Trifluormethyl substituiert sind.
  36. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung zur Verwendung als Medikament.
  37. Verwendung einer Verbindung, wie sie in Anspruch 1 beansprucht wird, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Vertebraten mit einem Zustand, der geringe Knochenmasse darstellt.
  38. Verwendung, wie sie in Anspruch 37 beansprucht wird, wobei der Zustand Osteoporose, Oseteotomie, idiopathischer Knochenschwund der Kindheit oder mit Periodontitis assoziierter Knochenschwund ist.
  39. Verwendung, wie sie in Anspruch 38 beansprucht wird, wobei der Vertebrat ein Mensch ist und der Zustand Osteoporose ist.
  40. Verwendung, wie sie in Anspruch 39 beansprucht wird, wobei der Zustand Glucocorticoid-induzierte Osteoporose, Hyperthyreoidismus-induzierte Osteoporose, Immobilisierungs-induzierte Osteoporose, Heparin-induzierte Osteoporose oder Immunosuppressivum-induzierte Osteoporose ist.
  41. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Vertebraten mit einem Zustand, der Steigerung und Erhaltung von Knochenmasse erfordert.
  42. Verwendung, wie sie in Anspruch 41 beansprucht wird, wobei der Zustand Knochenheilung nach Gesichtsrekonstruktion, Oberkieferrekonstruktion oder Unterkieferrekonstruktion ist, oder ein Zustand, der erfordert, dass vertebrale Synostose induziert wird, Verlängerung langer Knochen erhöht wird, die Heilungsgeschwindigkeit eines Knochentransplantats erhöht wird oder prothetisches Einwachsen verstärkt wird.
  43. Verwendung, wie sie in Anspruch 41 beansprucht wird, wobei der Zustand ein Knochenbruch bei einem Menschen ist.
  44. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung und ein(en) pharmazeutisch verträglichen (verträgliches) Träger oder Verdünnungsmittel umfasst.
  45. Pharmazeutische Zusammensetzung, wie sie in Anspruch 44 beansprucht wird, geeignet zur Behandlung von Osteoporose, Steigerung von Knochenmasse, eines Knochenbruchs oder eines Zustandes, der geringe Knochenmasse bei einem Säuger darstellt.
  46. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend: a. eine Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung; b. eine Menge eines antiresorptiven Wirkstoffs oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes des Wirkstoffs, und c. ein(en) pharmazeutischen (pharmazeutisches) Träger oder Verdünnungsmittel.
  47. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 46, wobei der antiresorptive Wirkstoff Droloxifen; Raloxifen; Tamoxifen; 4-Hydroxytamoxifen; Toremifen; Centchroman; Levormeloxifen; Idoxifen; 6-(4-Hydroxyphenyl)-5-(4-(2-piperidin-1-ylethoxy)benzyl)naphthalin-2-ol; (4-(2-(2-Azabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl)ethoxy)phenyl)-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl)methanon; 3-(4-(1,2-Diphenylbut-1-enyl)phenyl)acrylsäure, 2-(4-Methoxyphenyl)-3-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenoxy]benzo[b]thiophen-6-ol; cis-6-(4-Fluorphenyl)-5-(4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol, cis-6-Phenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol, cis-6-Phenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol, cis-1-(6'-Pyrrolodinoethoxy-3'-pyridyl)-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 1-(4'-Pyrrolidinoethoxyphenyl)-2-(4''-fluorphenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, cis-6-(4-Hydroxyphenyl)-5-(4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol, oder 1-(4'-Pyrrolidinolethoxyphenyl)-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz des Wirkstoffs ist.
  48. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 46, wobei der antiresorptive Wirkstoff Tiludronsäure, Alendronsäure, Zoledronsäure, Ibandronsäure, Risedronsäure, Etidronsäure, Clodronsäure und Pamidronsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz des Wirkstoffs ist.
  49. Verwendung einer Verbindung, wie sie in Anspruch 1 beansprucht wird, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung, in Kombination mit einem antiresorptiven Wirkstoff oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz des Wirkstoffs bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Vertebraten mit einem Zustand, der geringe Knochenmasse darstellt oder Steigerung und Erhaltung von Knochenmasse erfordert.
  50. Verwendung, wie sie in Anspruch 49 beansprucht wird, wobei der antiresorptive Wirkstoff Droloxifen; Raloxifen; Tamoxifen; 4-Hydroxytamoxifen; Toremifen; Centchroman; Levormeloxifen; Idoxifen; 6-(4-Hydroxyphenyl)-5-(4-(2-piperidin-1-ylethoxy)benzyl)naphthalin-2-ol; (4-(2-(2-Azabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)ethoxy)phenyl)-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl)methanon; 3-(4-(1,2-Diphenylbut-1-enyl)phenyl)acrylsäure, 2-(4-Methoxyphenyl)-3-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenoxy]benzo[b]thiophen-6-ol; cis-6-(4-Fluorphenyl)-5-(4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol, (–)-cis-6-Phenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol, cis-6-Phenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol, cis-1-(6'-Pyrrolodinoethoxy-3'-pyridyl)-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 1-(4'-Pyrrolodinoethoxyphenyl)-2-(4''-fluorphenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, cis-6-(4-Hydroxyphenyl)-5-(4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol, oder 1-(4'-Pyrrolidinolethoxyphenyl)-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz des Wirkstoffs ist.
  51. Verwendung, wie sie in Anspruch 49 beansprucht wird, wobei der antiresorptive Wirkstoff Tiludronsäure, Alendronsäure, Zoledronsäure, Ibandronsäure, Risedronsäure, Etidronsäure, Clodronsäure und Pamidronsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz des Wirkstoffs ist.
  52. Kit, umfassend: a. eine Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung oder des Salzes in einer ersten Einzeldosierungsform; b. eine Menge eines antiresorptiven Wirkstoffs oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes des Wirkstoffs und ein(en) pharmazeutisch verträglichen (verträgliches) Träger oder Verdünnungsmittel in einer zweiten Einzeldosierungsform, und c. Behälter zum Beinhalten der ersten und der zweiten Dosierungsformen.
  53. Kit nach Anspruch 52, wobei der antiresorptive Wirkstoff Droloxifen, Raloxifen, Tamoxifen; 4-Hydroxytamoxifen; Toremifen; Centchroman; Levormeloxifen; Idoxifen; 6-(4-Hydroxyphenyl)-5-(4-(2-piperidin-1-ylethoxy)benzyl)naphthalin-2-ol; (4-(2-(2-Azabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)ethoxy)phenyl)-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl)methanon; 3-(4-(1,2-Diphenylbut-1-enyl)phenyl)acrylsäure, 2-(4-Methoxyphenyl)-3-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenoxy]benzo[b]thiophen-6-ol; cis-6-(4-Fluorphenyl)-5-(4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol, (–)-cis-6-Phenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol, cis-6-Phenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol, cis-1-(6'-Pyrrolodinoethoxy-3'-pyridyl)-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 1-(4'-Pyrrolodinoethoxyphenyl)-2-(4''-fluorphenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, cis-6-(4-Hydroxyphenyl)-5-(4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol oder 1-(4'-Pyrrolidinolethoxyphenyl)-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz des Wirkstoffs ist.
  54. Kit nach 52, wobei der antiresorptive Wirkstoff Tiludronsäure, Alendronsäure, Zoledronsäure, Ibandronsäure, Risedronsäure, Etidronsäure, Clodronsäure und Pamidronsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz des Wirkstoffs ist.
  55. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend: a. eine Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung; b. eine Menge eines weiteren Knochen-anabolischen Wirkstoffs oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes des Wirkstoffs, und c. ein(en) pharmazeutisch verträglichen (verträgliches) Träger oder Verdünnungsmittel.
  56. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 55, wobei der Knochen-anabolische Wirkstoff in Komponente b IGF-1, Knochen-morphogenetisches Protein, Prostaglandin, ein Prostaglandin-Agonist/Antagonist, Natriumfluorid, Parathormon (PTH), ein wirksames Fragment oder Fragmente von Parathormon, ein Wachstumshormon oder ein Wachstumshormon-Sekretagogum oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz des Wirkstoffs ist.
  57. Verwendung einer Verbindung, wie sie in Anspruch 1 beansprucht wird, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung in Kombination mit einem weiteren Knochen-anabolischen Wirkstoff oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz des Wirkstoffs bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Säugers, der sich mit geringer Knochenmasse oder einem Zustand, der Steigerung und Erhaltung von Knochenmasse erfordert, vorstellt.
  58. Verwendung, wie sie in Anspruch 57 beansprucht wird, wobei der Knochen-anabolische Wirkstoff in Komponente b IGF-1, ein Knochen-morphogenetisches Protein, ein Prostaglandin, ein Prostaglandin-Agonist/Antagonist, Natriumfluorid, Parathormon (PTH), ein wirksames Fragment oder Fragmente von Parathormon, ein Wachstumshormon oder ein Wachstumshormon-Sekretagogum oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz des Wirkstoffs ist.
  59. Verwendung einer Verbindung, wie sie in Anspruch 1 beansprucht wird, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Säugers, der Nierendegeneration aufweist.
  60. Kit, umfassend: a. eine Menge einer Verbindung von Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung in einer ersten Einzeldosierungsform; b. eine Menge eines weiteren anabolischen Wirkstoffs oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes des Wirkstoffs in einer zweiten Einzeldosierungsform, und c. Behälter zum Beinhalten der ersten und der zweiten Dosierungsformen.
  61. Kit nach Anspruch 60, wobei der Knochen-anabolische Wirkstoff in Komponente b IGF-1, Knochen-morphogenetisches Protein, ein Prostaglandin, ein Prostaglandin- Agonist/Antagonist, Natriumfluorid, Parathormon (PTH), ein wirksames Fragment oder Fragmente von Parathormon, ein Wachstumshormon oder ein Wachstumshormon-Sekretagogum oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz des Wirkstoffs ist.
  62. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Glaukom oder Augenhypertension.
  63. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung, wobei A SO2 ist, B N ist, G Ar ist, K Methylen ist, Z Carboxyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl oder Tetrazolyl ist; Q -CH2-X-CH2-CH2, CH2-X-O-CH2, CH2-X-O-CH(CH3), CH2-X-CH2-CH(CH3) ist und X Metaphenylen ist, wobei X gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit Chlor, Fluor, Methyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy; M Ar3 oder Ar4-Ar5 ist; Ar3 Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Thienyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuryl, Benzo(b)thienyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Naphthyl, Tetralinyl, 2H-1-Benzopyranyl, 1,3-Benzodioxolyl, 2,3-Dihydrobenzofuranyl oder 1,4-Benzodioxan ist und gegebenenfalls mono-, di- oder trisubstituiert ist mit R31, Chlor, Fluor, Methyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy; R31 (C1-C7)Alkyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)alkylamin oder (C1-C5)Alkoxy ist, wobei das (C1-C7)Alkyl oder das (C1-C5)Alkoxy gegebenenfalls unabhängig mit Hydroxy oder Fluor mono-, di- oder trisubstituiert ist; Ar Phenyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyrimidyl, Thienyl oder Thiazolyl ist, wobei Ar an Kohlenstoff gegebenenfalls mit Chlor, Fluor, Methyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy mono-, di- oder trisubstituiert ist oder an Stickstoff mono- oder disubstituiert ist mit Methyl oder Trifluormethoxy; Ar4 Phenyl, Thienyl, Furanyl oder Pyridyl ist, wobei Ar4 gegebenenfalls mit Chlor, Fluor, Me thyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy mono-, di- oder trisubstituiert ist; Ar5 Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Phenyl, Pyridyl, Imidazolyl, Pyrimidyl, Thienyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrazolyl oder Thiazolyl ist, wobei Ar5 gegebenenfalls mit Chlor, Fluor, Methyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder Trifluormethyl mono-, di- oder trisubstituiert ist.
  64. Verbindung nach Anspruch 63 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung, wobei Z Carboxyl oder (C1-C3)Alkoxycarbonyl ist; Q CH2-X-CH2-CH2 oder CH2-X-O-CH2 ist; Ar Phenyl, 3-Fluorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2-Thiazolyl, 2-Thienyl, 2-(5-Chlorthienyl), 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-(1-Methylimidazolyl) ist; M Ar3 ist; Ar3 Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Thienyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuryl, Benzo(b)thienyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Naphthyl, Tetralinyl, 2H-1-Benzopyranyl, 1,3-Benzodioxolyl, 2,3-Dihydrobenzofuranyl oder 1,4-Benzodioxan ist und gegebenenfalls mono-, di- oder trisubstituiert ist mit R31, Chlor, Fluor, Methyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy; R31 (C1-C7)Alkyl oder (C1-C5)Alkoxy ist, wobei das (C1-C7)Alkyl oder das (C1-C5)Alkoxy gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Hydroxy oder Fluor, und X Metaphenylen ist.
  65. Verbindung nach Anspruch 63 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung, wobei Z Carboxyl oder (C1-C3)Alkoxycarbonyl ist; Ar Phenyl, 3-Fluorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2-Thiazolyl, 2-Thienyl, 2-(5-Chlorthienyl), 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-(1-Methylimidazolyl) ist; M Ar4-Ar5 ist; Ar4 gegebenenfalls mit Chlor oder Fluor mono- oder disubstituiert ist und X Metaphenylen ist.
  66. Verbindung nach Anspruch 65 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung, wobei Ar 4-Chlorphenyl ist; Q CH2-X-O-CH2 ist; X Metaphenylen ist; Z Carboxyl ist; Ar4 Paraphenylen ist und Ar5 2-Thiazolyl ist.
  67. (3-{[(4-Chlorbenzolsulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)essigsäure;
  68. Verbindung nach Anspruch 65 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung, wobei Z Carboxyl ist; Q CH2-X-CH2CH2 ist; X Metaphenylen ist; Ar Phenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2-Thiazolyl, 2-Thienyl, 2-(5-Chlorthienyl), 2-Pyridyl oder 3-Pyridyl ist; Ar4 an der Para-Position mit Ar5 substituiertes Phenyl ist, wobei das Ar4 zusätzlich gegebenenfalls mit Chlor oder Fluor substituiert ist, und Ar5 Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 1-Imidazolyl, 2-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 2-Thienyl, 6-Pyridazinyl, 2-Pyrazinyl, 1-Pyrazolyl, 2-Thiazolyl oder 5-Pyridazinyl, gegebenenfalls an Kohlenstoff mono- oder disubstituiert mit Chlor, Fluor, Methyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder Trifluormethyl, ist.
  69. Verbindung nach Anspruch 68 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung, ausgewählt aus 3-(3-{[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyridin-3-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure, wobei Ar 3-Pyridyl ist; Ar4 Paraphenylen ist und Ar5 3-Pyridyl ist; 3-(3-{[(4-Chlorbenzolsulfonyl)-(4-pyrazin-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure, wobei Ar 4-Chlorphenyl ist; Ar4 Paraphenylen ist und Ar5 2-Pyrazinyl ist; 3-(3-{[(4-Pyrazin-2-ylbenzyl)(thiazol-2-sulfonyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure, wobei Ar 4-Chlorphenyl ist; Ar4 Paraphenylen ist und Ar5 2-Pyrimidinyl ist; und 3-(3-{[(4-Chlorbenzolsulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure, wobei Ar 2-Thiazolyl ist; Ar4 Paraphenylen ist und Ar5 2-Pyrazinyl ist.
DE69836752T 1997-10-10 1998-10-05 Prostaglandin-Agonisten und deren Verwendung zur Behandlung von Knochenerkrankungen Expired - Lifetime DE69836752T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6172797P 1997-10-10 1997-10-10
US61727P 1997-10-10
PCT/IB1998/001540 WO1999019300A1 (en) 1997-10-10 1998-10-05 Prostaglandin agonists and their use to treat bone disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69836752D1 DE69836752D1 (de) 2007-02-08
DE69836752T2 true DE69836752T2 (de) 2007-10-11

Family

ID=22037728

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69836752T Expired - Lifetime DE69836752T2 (de) 1997-10-10 1998-10-05 Prostaglandin-Agonisten und deren Verwendung zur Behandlung von Knochenerkrankungen

Country Status (45)

Country Link
US (2) US6498172B1 (de)
EP (1) EP1021410B1 (de)
JP (3) JP3664651B2 (de)
KR (1) KR100369697B1 (de)
CN (2) CN1211367C (de)
AP (1) AP1156A (de)
AR (1) AR015954A1 (de)
AT (1) ATE349428T1 (de)
AU (1) AU731509B2 (de)
BG (1) BG65238B1 (de)
BR (1) BR9813028A (de)
CA (1) CA2305548C (de)
DE (1) DE69836752T2 (de)
DK (1) DK1021410T3 (de)
DZ (1) DZ2621A1 (de)
EA (1) EA003396B1 (de)
ES (1) ES2277390T3 (de)
GT (2) GT199800158AA (de)
HK (1) HK1031884A1 (de)
HN (1) HN1998000157A (de)
HR (1) HRP20000201B1 (de)
HU (1) HUP0100101A3 (de)
ID (1) ID24836A (de)
IL (2) IL134851A0 (de)
IS (1) IS5405A (de)
MA (1) MA26551A1 (de)
MY (1) MY129189A (de)
NO (1) NO316733B1 (de)
NZ (1) NZ503165A (de)
OA (1) OA11346A (de)
PA (1) PA8461301A1 (de)
PE (1) PE121199A1 (de)
PL (1) PL340014A1 (de)
PT (1) PT1021410E (de)
RS (1) RS50012B (de)
SA (2) SA98190804B1 (de)
SI (1) SI1021410T1 (de)
SK (1) SK286136B6 (de)
TN (1) TNSN98182A1 (de)
TR (1) TR200000927T2 (de)
TW (1) TW570913B (de)
UA (1) UA67754C2 (de)
UY (1) UY25204A1 (de)
WO (1) WO1999019300A1 (de)
ZA (1) ZA989230B (de)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA67754C2 (uk) 1997-10-10 2004-07-15 Пфайзер, Інк. Агоністи простагландину, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб нарощення та збереження кісткової маси у хребетних та спосіб лікування (варіанти)
EP1000619A3 (de) * 1998-06-23 2002-07-24 Pfizer Products Inc. Verfahren zur Behandlung von Glaukoma
JP4834224B2 (ja) 1999-03-05 2011-12-14 デューク ユニバーシティ Ｃ１６不飽和ｆｐ−選択的プロスタグランジン類縁体
TWI262185B (en) 1999-10-01 2006-09-21 Eisai Co Ltd Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives
IL141120A0 (en) 2000-01-31 2002-02-10 Pfizer Prod Inc Use of prostaglandin (pge2) receptor 4 (epa) selective agonists for the treatment of acute and chronic renal failure
US20010056060A1 (en) * 2000-02-07 2001-12-27 Cameron Kimberly O. Treatment of osteoporsis with EP2/EP4 receptor selective agonists
US20020172693A1 (en) 2000-03-31 2002-11-21 Delong Michell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins
US20020013294A1 (en) 2000-03-31 2002-01-31 Delong Mitchell Anthony Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives
AU2002365969A1 (en) * 2001-11-20 2003-06-10 Scott Bruder Flowable osteogenic and chondrogenic compositions
BR0214614A (pt) * 2001-11-30 2004-09-14 Pfizer Prod Inc Composições farmacêuticas e métodos para a administração de agonistas seletivos de receptor ep2
EP1448166A1 (de) * 2001-11-30 2004-08-25 Pfizer Inc. Polymere zusammensetzungen mit kontrollierter wirkstoffabgabe enthaltend knochenwachstumfördernde verbindungen
MXPA04004960A (es) * 2002-01-31 2005-04-08 Pfizer Prod Inc METABOLITOS DEL áCIDO (3-{[4- TERC-BUTILBENCIL) -(PIRIDIN-3- SULFONIL) AMINO]METIL} FENOXI) ACETICO.
MXPA04009960A (es) 2002-04-12 2004-12-13 Pfizer Compuestos de pirazol como agentes anti-inflamatorios y analgesicos.
WO2003099775A1 (en) 2002-05-24 2003-12-04 Pharmacia Corporation Sulfone liver x-receptor modulators
MXPA04011691A (es) 2002-05-24 2005-09-12 Pharmacia Corp Moduladores del receptor x anilino hepaticos.
JP2006021998A (ja) * 2002-07-18 2006-01-26 Ono Pharmaceut Co Ltd Ｅｐ２アゴニストを有効成分とする月経困難症治療剤
EP2465537B1 (de) 2002-10-10 2016-06-29 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Microkugeln enthaltend ONO-1301
GB0302094D0 (en) 2003-01-29 2003-02-26 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
EP1601351A1 (de) * 2003-03-04 2005-12-07 Pfizer Products Inc. Verwendung von ep2-selektiven rezeptor-agonisten in der medizinischen behandlung
WO2005009468A1 (ja) 2003-07-25 2005-02-03 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 軟骨関連疾患治療剤
WO2005027931A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and an ep2 or ep4 selective agonist
GB0324269D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
US20050203086A1 (en) * 2004-03-04 2005-09-15 Pfizer Inc. Methods of treatment using an EP2 selective receptor agonist
CA2571482A1 (en) * 2004-06-21 2005-12-29 Pharmacia & Upjohn Company Llc Pyk2 inhibitors for stimulation of osteoblast function
US7858650B2 (en) 2004-10-22 2010-12-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Medicinal composition for inhalation
KR101238525B1 (ko) 2004-12-31 2013-02-28 레디 유에스 테라퓨틱스 인코포레이티드 Ｃｅｔｐ 저해제로서의 신규 벤질아민 유도체
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
BRPI0611079A2 (pt) 2005-06-03 2010-08-03 Ono Pharmaceutical Co agentes para a regeneração e/ou proteção de nervos
US7915316B2 (en) 2005-08-22 2011-03-29 Allergan, Inc Sulfonamides
US7696235B2 (en) * 2005-08-29 2010-04-13 Allergan, Inc. EP2 receptor agonists for treating glaucoma
UA94953C2 (en) * 2006-07-28 2011-06-25 Пфайзер Продактс Инк. Ep2 agonists
BRPI0714683A2 (pt) * 2006-07-28 2013-03-26 Pfizer Prod Inc agonistas ep2
US8183286B2 (en) 2006-11-16 2012-05-22 Gemmus Pharma Inc. EP2 and EP4 agonists as agents for the treatment of influenza a viral infection
US9394520B2 (en) * 2006-12-08 2016-07-19 University Of Rochester Expansion of hematopoietic stem cells
KR101599715B1 (ko) * 2007-08-21 2016-03-08 세노믹스, 인코포레이티드 인간 ｔ2ｒ 쓴맛 수용체 및 이의 용도
WO2009027803A2 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Pfizer Products Inc. Polymorphs of (3-(((4-tert-butyl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl)-amino)-methyl)- phenoxy)-acetic acid, free acid
KR20100050559A (ko) * 2007-08-29 2010-05-13 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 3-(((4-ｔｅｒｔ-부틸-벤질)-(피리딘-3-설포닐)-아미노)-메틸)-페녹시)-아세트산 나트륨 염 또는 이의 수화물의 다형체 및 이를 제조하는 방법
US20110046385A1 (en) * 2007-08-29 2011-02-24 Pfizer Products Inc. Polymorphs Of Prostaglandin Agonists And Methods For Making The Same
WO2009113600A1 (ja) 2008-03-12 2009-09-17 宇部興産株式会社 ピリジルアミノ酢酸化合物
EP2149554A1 (de) 2008-07-30 2010-02-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Indolylamide als Modulatoren des EP2-Rezeptors
EP2149552A1 (de) 2008-07-30 2010-02-03 Bayer Schering Pharma AG 5,6 substituierte Benzamid-Derivate als Modulatoren des EP2-Rezeptors
EP2149551A1 (de) 2008-07-30 2010-02-03 Bayer Schering Pharma AG N-(Indol-3-ylalkyl)-(hetero)arylamidderivate als Modulatoren des EP2-Rezeptors
HUE026742T2 (en) 2009-03-30 2016-07-28 Ube Industries A pharmaceutical composition for the treatment or prevention of glaucoma
WO2010116270A1 (en) 2009-04-10 2010-10-14 Pfizer Inc. Ep2/4 agonists
AU2010336248A1 (en) 2009-12-25 2012-08-02 Ube Industries, Ltd. Aminopyridine compound
KR101362639B1 (ko) 2010-09-16 2014-02-13 연세대학교 산학협력단 중간엽 줄기세포의 연골 세포로의 분화 유도를 위한 화합물의 용도
CA2845284C (en) 2011-08-18 2018-03-06 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted heterocyclic amine compounds as cholesteryl ester-transfer protein (cetp) inhibitors
KR101803866B1 (ko) 2011-09-27 2017-12-04 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 동맥경화증 치료에 유용한 콜레스테릴 에스테르-전달 단백질(cetp) 억제제로서 5-벤질아미노메틸-6-아미노피라졸로[3,4-b]피리딘 유도체
US8772541B2 (en) * 2011-12-15 2014-07-08 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Cannabinoid receptor 2 (CB2) inverse agonists and therapeutic potential for multiple myeloma and osteoporosis bone diseases
EP2913047B1 (de) 2012-10-29 2019-05-08 Cardio Incorporated Spezifisches therapeutikum für pulmonale erkrankungen
JP6343600B2 (ja) 2013-02-28 2018-06-13 武田薬品工業株式会社 スルホニルクロライド化合物の製造法
TW201527282A (zh) 2013-03-28 2015-07-16 Ube Industries 取代聯芳基化合物
JP6449166B2 (ja) 2013-10-15 2019-01-09 小野薬品工業株式会社 薬剤溶出性ステントグラフト
JP2017206444A (ja) * 2014-09-26 2017-11-24 宇部興産株式会社 置換フェニル化合物
CN114591227A (zh) * 2021-12-28 2022-06-07 上海冬洋生物科技有限公司 一种ep2受体选择性的前列腺素e2激动剂的制备方法

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR897566A (fr) 1942-08-28 1945-03-26 Bopp & Reuther Gmbh Machine à rotors
US3442890A (en) 1965-06-15 1969-05-06 Mead Johnson & Co Substituted 3-benzazocin-16-ones
US3528961A (en) 1966-08-16 1970-09-15 Allied Chem Monoazo dyes from e-caprolactam
US3780095A (en) 1970-04-08 1973-12-18 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Acylated anilino-carboxylic acids and their salts
US3987091A (en) 1973-04-12 1976-10-19 Merck & Co., Inc. 11,12-secoprostaglandins
US4033996A (en) 1973-04-25 1977-07-05 Merck & Co., Inc. 8-Aza-9-oxo(and dioxo)-thia-11,12-secoprostaglandins
JPS5019756A (de) 1973-06-25 1975-03-01
SE7414770L (de) 1973-12-13 1975-06-16 Merck & Co Inc
DK366475A (da) 1974-08-30 1976-03-01 Merck & Co Inc Fremgangsmade til fremstilling af aryloxy- eller arylthioholdige secoprostaglandiner
US3991106A (en) 1974-09-13 1976-11-09 Merck & Co., Inc. 16-Ethers of 8-aza-9-dioxothia-11,12-seco-prostaglandins
US4055596A (en) * 1974-09-13 1977-10-25 Merck & Co., Inc. 11,12-Seco-prostaglandins
US4175203A (en) 1976-12-17 1979-11-20 Merck & Co., Inc. Interphenylene 11,12-secoprostaglandins
US4112236A (en) 1977-04-04 1978-09-05 Merck & Co., Inc. Interphenylene 8-aza-9-dioxothia-11,12-secoprostaglandins
US4097601A (en) * 1977-08-26 1978-06-27 Pfizer Inc. Bone deposition by 2-descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-11-dexosy-16-aryl prostaglandins
US4243678A (en) 1977-12-30 1981-01-06 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Acylhydrocarbylaminoalkanoic acids, compositions and uses
DE3000377A1 (de) 1980-01-07 1981-07-09 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue sulfonamide, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3042482A1 (de) 1980-11-11 1982-06-24 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln N-benzoyl- (omega) -anilinoalkancarbonsaeuren, -salze und -ester, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3266360D1 (en) 1981-06-16 1985-10-24 Choay Sa Medicines containing as active ingredients compounds of the arylbenzenesulfonamide-type, and processes for their preparation
FI832935A (fi) 1982-08-20 1984-02-21 Midit Derivat av w-aminosyror, deras framstaellning samt dessa derivat innehaollande blandningar
DE3719046A1 (de) 1987-06-06 1988-12-15 Basf Ag Verwendung von salzen von sulfonamidcarbonsaeuren als korrosionsinhibitoren in waessrigen systemen
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
US5081152A (en) 1989-07-05 1992-01-14 Kotobuki Seiyaku Co., Ltd. Azulene derivatives as thromboxane a2 and prostaglandin endoperoxide receptor antagonist
JPH0467105A (ja) * 1990-07-09 1992-03-03 Nippon Telegr & Teleph Corp <Ntt> 偏波保持光ファイバ
GB9110722D0 (en) * 1991-05-17 1991-07-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Amine derivatives
GB9116732D0 (en) * 1991-08-02 1991-09-18 Fujisawa Pharmaceutical Co Indole derivatives
CA2113787A1 (en) 1993-01-29 1994-07-30 Nobuyuki Hamanaka Carbocyclic sulfonamides
HN1996000101A (es) * 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
DE19648793A1 (de) * 1996-11-26 1998-05-28 Basf Ag Neue Benzamide und deren Anwendung
UA59384C2 (uk) * 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
AUPO440696A0 (en) * 1996-12-30 1997-01-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New use
UA67754C2 (uk) 1997-10-10 2004-07-15 Пфайзер, Інк. Агоністи простагландину, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб нарощення та збереження кісткової маси у хребетних та спосіб лікування (варіанти)
BR0214614A (pt) * 2001-11-30 2004-09-14 Pfizer Prod Inc Composições farmacêuticas e métodos para a administração de agonistas seletivos de receptor ep2
MXPA04004960A (es) * 2002-01-31 2005-04-08 Pfizer Prod Inc METABOLITOS DEL áCIDO (3-{[4- TERC-BUTILBENCIL) -(PIRIDIN-3- SULFONIL) AMINO]METIL} FENOXI) ACETICO.

Also Published As

Publication number Publication date
US7442702B2 (en) 2008-10-28
IL134851A (en) 2007-06-17
NO20001754L (no) 2000-06-07
JP4796006B2 (ja) 2011-10-19
PA8461301A1 (es) 2000-05-24
DZ2621A1 (fr) 2003-03-08
BR9813028A (pt) 2000-08-15
PE121199A1 (es) 1999-12-02
YU18400A (sh) 2003-08-29
GT199800158A (es) 2000-04-01
KR100369697B1 (ko) 2003-02-05
JP2007246532A (ja) 2007-09-27
UY25204A1 (es) 2000-12-29
EP1021410B1 (de) 2006-12-27
US20030078261A1 (en) 2003-04-24
EP1021410A1 (de) 2000-07-26
HN1998000157A (es) 1999-06-02
SI1021410T1 (sl) 2007-06-30
IL134851A0 (en) 2001-05-20
AU731509B2 (en) 2001-03-29
SK4752000A3 (en) 2001-05-10
CA2305548C (en) 2008-12-02
HUP0100101A3 (en) 2001-12-28
EA003396B1 (ru) 2003-04-24
JP3664651B2 (ja) 2005-06-29
SA98190804B1 (ar) 2006-07-30
TNSN98182A1 (fr) 2005-03-15
SA98190804A (ar) 2005-12-03
IS5405A (is) 2000-03-14
HRP20000201B1 (en) 2003-06-30
WO1999019300A1 (en) 1999-04-22
MY129189A (en) 2007-03-30
PT1021410E (pt) 2007-02-28
ID24836A (id) 2000-08-24
OA11346A (en) 2003-12-11
GT199800158AA (es) 2000-04-01
UA67754C2 (uk) 2004-07-15
BG65238B1 (bg) 2007-09-28
HRP20000201A2 (en) 2000-06-30
EA200000298A1 (ru) 2000-10-30
US6498172B1 (en) 2002-12-24
BG104315A (en) 2000-12-29
AR015954A1 (es) 2001-05-30
CN1275123A (zh) 2000-11-29
AU9181598A (en) 1999-05-03
AP1156A (en) 2003-06-30
AP9801356A0 (en) 1998-12-31
ATE349428T1 (de) 2007-01-15
HUP0100101A2 (hu) 2001-06-28
TW570913B (en) 2004-01-11
NZ503165A (en) 2001-07-27
MA26551A1 (fr) 2004-12-20
CN1566096A (zh) 2005-01-19
PL340014A1 (en) 2001-01-15
NO20001754D0 (no) 2000-04-05
TR200000927T2 (tr) 2000-11-21
DK1021410T3 (da) 2007-04-02
JP4031736B2 (ja) 2008-01-09
NO316733B1 (no) 2004-04-14
CN1211367C (zh) 2005-07-20
HK1031884A1 (en) 2001-06-29
JP2004155759A (ja) 2004-06-03
JP2001519414A (ja) 2001-10-23
ZA989230B (en) 2000-04-10
DE69836752D1 (de) 2007-02-08
KR20010031035A (ko) 2001-04-16
SK286136B6 (sk) 2008-04-07
SA06260449B1 (ar) 2007-08-07
CA2305548A1 (en) 1999-04-22
RS50012B (sr) 2008-09-29
ES2277390T3 (es) 2007-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69836752T2 (de) Prostaglandin-Agonisten und deren Verwendung zur Behandlung von Knochenerkrankungen
US6124314A (en) Osteoporosis compounds
DE69736007T2 (de) Vorbeugung des verlustes und wiederherstellung von knochenmasse unter verwendung von prostaglandin-analogen
MXPA05009398A (es) Uso de agonistas selectivos del receptor ep2 en tratamiento medico.
US20050203086A1 (en) Methods of treatment using an EP2 selective receptor agonist
AU2008291814A1 (en) Polymorphs of 3- ( ( (4-tert-butyl-benzyl) - (pyridine-3-sulfonyl) -amino) -methyl) -phenoxy) -acetic acid sodium salt or a hydrate thereof and methods for making the same
CZ20001280A3 (cs) Agonisté prostaglandinu a jejich použití pro léčení chorob kostí
MXPA00003478A (en) Prostaglandin agonists and their use to treat bone disorders

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition