ES2277390T3 - Agonistas de prostaglandina y su uso para el tratamiento de transtornos oseos. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto que tiene la **Fórmula** y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, en la que A es SO2 o CO; G es Ar, Ar1-V-Ar2, -Ar-alquileno (C1-C6), Ar-CONH-alquileno (C1-C6), R1R2-amino, oxialquileno (C1-C6), amino sustituido con Ar o amino sustituido con Ar-alquileno (C1-C4) y R11, en el que R11 es H o alquilo (C1-C8), R1 y R2 se pueden tomar por separado y se seleccionan independientemente entre H y alquilo (C1-C8), o R1 y R2 se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno del grupo amino para formar un azacicloalquilo de cinco o seis eslabones, conteniendo dicho azacicloalquilo opcionalmente un átomo de oxígeno y opcionalmente mono-, di- o tri-sustituidos independientemente con hasta dos oxo, hidroxi, alquilo (C1-C4), fluoro o cloro. B es N o CH; Q es -alquileno (C2-C6)-W-alquileno (C1-C3)-, estando dichos alquilenos cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con hasta cuatro sustituyentes independientemente seleccionados entre fluoro o alquilo (C1-C4), -alquileno(C4-C8)-, estando dicho alquileno opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes independientemente seleccionados entre fluoro o alquilo (C1-C4), -X-alquileno (C1-C5)-, estando dicho alquileno opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes independientemente seleccionados entre fluoro o alquilo (C1-C4).

Description

Agonistas de prostaglandina y su uso para el tratamiento de trastornos óseos.
Antecedentes de la invención
Esta invención se refiere a los agonistas de prostaglandinas, a las composiciones farmacéuticas que contienen dichos agonistas y al uso de dichos agonistas para prevenir la pérdida ósea o restaurar o aumentar la masa ósea y para estimular la soldadura ósea, incluyendo el tratamiento de los trastornos en los que se produce pérdida ósea y/o defectos óseos en vertebrados y particularmente en mamíferos, incluyendo el ser humano.
La osteoporosis es una enfermedad esquelética sistémica, caracterizada por una disminución de la masa ósea y deterioro del tejido óseo, con el consiguiente aumento de fragilidad ósea y susceptibilidad de fractura. En los Estados Unidos, el trastorno afecta a más de 25 millones de personas, provocando cada año más de 1,3 millones de fracturas, que corresponden a 500.000 de columna vertebral, 250.000 de cadera y 240.000 de muñeca al año. Las fracturas de cadera son la consecuencia más grave de la osteoporosis, con un 5-20% de pacientes que mueren al cabo de un año y resultando incapacitados más del 50% de los supervivientes.
Las personas mayores son las que tienen más riesgo de padecer osteoporosis y, por consiguiente, se prevé que este problema aumente significativamente a medida que la población envejece. Se ha predicho que la incidencia de fracturas en todo el mundo aumentará en más tres veces en los próximos 60 años, estimando un estudio que se producirán más de 4,5 millones de fracturas de cadera en todo el mundo hacia el año 2050.
Las mujeres tienen más riesgo de padecer osteoporosis que los hombres. Las mujeres experimentan una aguda aceleración de pérdida ósea durante los cinco años siguientes a la menopausia. Otros factores que aumentan el riesgo son el tabaco, el abuso de alcohol, la vida sedentaria y una baja ingesta de calcio.
Actualmente existen dos tipos principales de terapia farmacéutica para el tratamiento de la osteoporosis. La primera de ellas es el uso de compuestos anti-resorción para reducir la resorción del tejido óseo.
Los estrógenos son un ejemplo de agente anti-resorción. Se sabe que los estrógenos reducen las fracturas. Asimismo, Black et al. en el documento EP 0605193A1 informan que los estrógenos, especialmente cuando se toman oralmente, disminuyen los niveles plasmáticos de LDL y aumentan los de las lipoproteínas de alta densidad (HDLs) que son beneficiosas. Sin embargo, los estrógenos no restauran el hueso hasta los niveles de un adulto joven en el esqueleto osteoporótico establecido. Asimismo y, sin embargo, la terapia a largo plazo con estrógenos se ha visto que está relacionada con varios trastornos como son el aumento del riesgo de cáncer uterino, de cáncer endometrial y probablemente del cáncer de mama, lo que hace que muchas mujeres eviten seguir este tratamiento. Los notables efectos secundarios no deseados asociados a la terapia con estrógenos son la causa de la necesidad que existe de desarrollar terapias alter-
nativas para la osteoporosis que tengan el efecto deseado sobre las LDL séricas, pero sin causar efectos no deseados.
Un segundo tipo de terapia farmacéutica para el tratamiento de la osteoporosis es el uso de agentes anabólicos para promover la formación ósea y aumentar la masa ósea. Se cree que esta clase de agentes restauran el hueso en el esqueleto osteoporótico establecido.
En la patente estadounidense nº 4.112.236 se describe determinadas interfenilen 8-aza-9-dioxotia-11,12-secoprostaglandinas para el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal.
En los documentos GB 1478281 y GB 1479156 y en las patentes estadounidenses nº 4.175.203, 4.055.596, 4.175.203, 3.987.091 y 3.991.106 se describen determinados agonistas de las prostaglandinas que son útiles, por ejemplo, como vasodilatadores renales.
En la patente estadounidense nº 4.033.996 se describen determinadas 8-aza-9-oxo(y dioxo)-tia-11,12-secoprostaglandinas que son útiles como vasodilatadores renales, para la prevención de la formación de trombos, para inducir la liberación de la hormona de crecimiento y como reguladores de la respuesta inmune.
En la patente francesa nº 897.556 se describen determinados derivados de aminoácidos para el tratamiento de la enfermedad neurológica, mental o cardiovascular.
En J. Org. Chem. 26; 1961; 1437, se describe el ácido N-acetil-N-bencil-p-aminofenilmercaptoacético.
En la patente estadounidense nº 4.761.430 se describen determinados compuestos de arilbencenosulfonamida como agentes que disminuyen el nivel de lípidos.
En la patente estadounidense nº 4.443.477 se describen determinados ácidos sulfonamidofenilcarboxílicos como agentes que disminuyen el nivel de lípidos.
En la patente estadounidense nº 3.528.961 se describen determinados derivados de \varepsilon-caprolactama como colorantes.
En la patente estadounidense nº 3.780.095 se describen determinados ácidos anilinocarboxílicos acilados como coleréticos.
En la patente estadounidense nº 4.243.678 se describen determinados ácidos acilhidrocarbilaminoalcanoicos que tienen utilidad en el tratamiento de úlceras gástricas, como inhibidores de la secreción de glándulas sebáceas y para combatir la inflamación de la piel.
En la patente estadounidense nº 4.386.031 se describen determinados ácidos N-benzoil-\omega-anilinoalcanocarboxílicos como agentes antialérgicos, inhibidores de la agregación trombótica, agentes antiinflamatorios y agentes que disminuyen los niveles de lípidos.
Además de la osteoporosis, aproximadamente 20-25 millones de mujeres y un número cada vez mayor de hombres tienen fracturas vertebrales detectables como consecuencia de una reducción de la masa ósea, informándose de otras 250.000 fracturas de cadera cada año solamente en América. Este último caso está asociado a un porcentaje de mortalidad del 12% en los dos primeros años, requiriendo un 30% de los pacientes la atención de una enfermera en el domicilio después de la fractura. Aunque esto es ya suficientemente importante, se espera que las consecuencias económicas y médicas de la convalecencia debido a una soldadura lenta o imperfecta de estas fracturas óseas, aumenten debido al envejecimiento de la población general.
Se ha visto que los estrógenos (Bolander et al., 38ª Reunión Anual de la Sociedad de Investigación Ortopédica, 1992) mejoran la calidad de la soldadura de las fracturas apendiculares. Por consiguiente, la terapia de reposición de estrógenos podría ser un procedimiento para el tratamiento de la soldadura de las fracturas. Sin embargo, el cumplimiento de la terapia con estrógenos por parte del paciente es relativamente malo debido a sus efectos secundarios, como la reanudación de la menstruación, mastodinia y el aumento de riesgo de cáncer uterino, un aumento percibido del riesgo de cáncer de mama y el uso concomitante de progestinas. Asimismo, los hombres probablemente se opondrán a utilizar un tratamiento con estrógenos. Se ve que claramente existe una necesidad de una terapia que sea beneficiosa para los pacientes que han sufrido fracturas óseas debilitantes y que aumente el cumplimiento de la terapia por parte del paciente.
Aunque existen varias terapias para la osteoporosis sigue existiendo la necesidad, investigándose continuamente en este campo de la técnica, de encontrar terapias para la osteoporosis alternativas. Asimismo, se necesitan terapias que estimulen la regeneración ósea en las áreas esqueléticas donde existen dichos defectos provocados o producidos, por ejemplo, por tumores óseos. Asimismo, se necesitan terapias que estimulen la regeneración ósea en áreas esqueléticas donde sea necesario realizar injertos óseos.
Resumen de la invención
Esta invención se refiere a los compuestos de Fórmula I
1
Fórmula I
profármacos de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y profármacos
en la que
A es SO_{2} o CO;
G es Ar, Ar^{1}-V-Ar^{2}, -Ar-alquileno (C_{1}-C_{6}), Ar-CONH-alquileno (C_{1}-C_{6}), R^{1}R^{2}-amino, oxialquileno (C_{1}-C_{6}), amino sustituido con Ar o amino sustituido con Ar-alquileno (C_{1}-C_{4}) y R^{11}, en el que R^{11} es H o alquilo (C_{1}-C_{8}), R^{1} y R^{2} se pueden tomar por separado y se seleccionan independientemente entre H y alquilo (C_{1}-C_{8}), o R^{1} y R^{2} se unen al átomo de nitrógeno del grupo amino para formar un azacicloalquilo de seis eslabones, conteniendo dicho azacicloalquilo opcionalmente un átomo de oxígeno y estando opcionalmente mono-, di- o tri-sustituidos independientemente con hasta dos oxo, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{4}), fluoro o cloro.
B es N o CH;
Q es
-alquileno (C_{2}-C_{6})-W-alquileno (C_{1}-C_{3})-, estando dichos alquilenos cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con hasta cuatro sustituyentes independientemente seleccionados entre fluoro o alquilo (C_{1}-C_{4}),
-alquileno (C_{4}-C_{8})-, estando dicho alquileno opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes independientemente seleccionados entre fluoro o alquilo (C_{1}-C_{4}),
-X-alquileno (C_{1}-C_{5})-, estando dicho alquileno opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes independientemente seleccionados entre fluoro o alquilo (C_{1}-C_{4}),
-alquileno (C_{1}-C_{5})-X-, estando dicho alquileno opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes independientemente seleccionados entre fluoro o alquilo(C_{1}-C_{4}),
-alquileno (C_{1}-C_{3})-X-alquileno (C_{1}-C_{3})-, estando dichos alquilenos cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con hasta cuatro sustituyentes independientemente seleccionados entre fluoro o alquilo (C_{1}-C_{4}),
-alquileno (C_{2}-C_{4})-W-X-alquileno (C_{0}-C_{3})-, estando dichos alquilenos cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con hasta cuatro sustituyentes independientemente seleccionados entre fluoro o alquilo (C_{1}-C_{4}),
-alquileno (C_{0}-C_{4})-X-W-alquileno (C_{1}-C_{3})-, estando dichos alquilenos cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con hasta cuatro sustituyentes independientemente seleccionados entre fluoro o alquilo (C_{1}-C_{4}),
-alquileno (C_{2}-C_{5})-W-X-W-alquileno (C_{1}-C_{3})-, en el que los dos W son independientes entre sí, estando dichos alquilenos cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con hasta cuatro sustituyentes independientemente seleccionados entre fluoro o alquilo (C_{1}-C_{4}),
-alquileno (C_{1}-C_{4})-etenileno-alquileno (C_{1}-C_{4})-, estando dichos alquilenos y dicho etenileno cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con hasta cuatro sustituyentes independientemente seleccionados entre fluoro o alquilo (C_{1}-C_{4}),
-alquileno (C_{1}-C_{4})-etenileno-alquileno (C_{0}-C_{2})-X-alquileno (C_{0}-C_{5}), estando dichos alquilenos y dicho etenileno cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con hasta cuatro sustituyentes independientemente seleccionados entre fluoro o alquilo (C_{1}-C_{4}),
-alquileno (C_{1}-C_{4})-etenileno-alquileno (C_{0}-C_{2})-X-W-alquileno (C_{1}-C_{3}), estando dichos alquilenos y dicho etenileno cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con hasta cuatro sustituyentes independientemente seleccionados entre fluoro o alquilo (C_{1}-C_{4}),
-alquileno (C_{1}-C_{4})-etinileno-alquileno (C_{1}-C_{4}), estando dichos alquilenos y dicho etinileno cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con hasta cuatro sustituyentes independientemente seleccionados entre fluoro o alquilo (C_{1}-C_{4}), o
-alquileno (C_{1}-C_{4})-etinileno-X-alquileno (C_{0}-C_{3}), estando dichos alquilenos y dicho etinileno cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con hasta cuatro sustituyentes independientemente seleccionados entre fluoro o alquilo (C_{1}-C_{4}),
Z es carboxilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}) carbonilo, tetrazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 5-oxo-1,2,4-oxadiazolilo, 5-oxo-1,2,4-tiadiazolilo, alquil (C_{1}-C_{4}) sulfonilcarbamoilo o fenilsulfonilcarbamoilo;
K es un enlace, alquileno (C_{1}-C_{9}), tioalquileno (C_{1}-C_{4}), alquilen (C_{1}-C_{4})tioalquilen (C_{1}-C_{4}), alquilen (C_{1}-C_{4})oxialquilen (C_{1}-C_{4}) u oxialquilen (C_{1}-C_{4}), estando dicho alquileno (C_{1}-C_{9}) opcionalmente monoinsaturado y en el que, cuando K no es un enlace, K está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con cloro, fluoro, hidroxi o metilo;
M es -Ar^{3}, -Ar^{4}-V^{1}-Ar^{5}, -Ar^{4}-S-Ar^{5}, -Ar^{4}-SO-Ar^{5}, -Ar^{4}-SO_{2}-Ar^{5} o -Ar^{4}-O-Ar^{5};
Ar es un anillo de cinco a ocho eslabones parcialmente saturado o totalmente insaturado y que opcionalmente tiene de uno a cuatro heteroáotomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico consistente en dos anillos de cinco o seis eslabones condensados, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, considerados independientemente, y que opcionalmente tienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno, o un anillo tricíclico consistente en tres anillos de cinco o seis eslabones condensados, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, considerados independientemente, y que opcionalmente tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno, teniendo dicho anillo, anillo bicíclico o anillo tricíclico parcialmente o totalmente saturado, opcionalmente uno o dos grupos oxo sustituidos en el carbono, o uno o dos grupos oxo sustituidos en el azufre; o Ar es un anillo de cinco a siete eslabones totalmente saturado que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
Ar^{1} y Ar^{2} son cada uno de ellos independientemente un anillo de cinco a ocho eslabones parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que opcionalmente tiene de uno a cuatro heteroáotomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, teniendo dicho anillo parcialmente o totalmente saturado, opcionalmente uno o dos grupos oxo sustituidos en el carbono, o uno o dos grupos oxo sustituidos en el azufre;
dichos radicales Ar y Ar^{1} y Ar^{2} están opcionalmente sustituidos en el carbono o en el nitrógeno, en un anillo si el radical es monocíclico, en uno o en ambos anillos si el radical es bicíclico, o en uno, dos o tres anillos si el radical es tricíclico, con hasta tres sustituyentes por radical independientemente seleccionados entre R^{3}, R^{4} y R^{5}, en los que R^{3}, R^{4} y R^{5} son independientemente hidroxi, nitro, halógeno, carboxi, alcoxi (C_{1}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) carbonilo, alquilo (C_{1}-C_{7}), alquenilo (C_{2}-C_{7}), alquinilo (C_{2}-C_{7}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) alquilo (C_{1}-C_{4}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) alcanoilo (C_{1}-C_{4}), formilo, alcanoilo (C_{1}-C_{8}), alcanoil (C_{1}-C_{6}) alquilo (C_{1}-C_{6}), alcanoil (C_{1}-C_{4}) amino, alcoxi (C_{1}-C_{4}) carbonilamino, hidroxisulfonilo, aminocarbonilamino o aminocarbonilamino sustituido con mono-N-, di-N,N-, di-N,N'- o tri-N,N,N'-alquilo (C_{1}-C_{4}), sulfonamido, alquilo (C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino, mono-N- o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{4}) amino, carbamoilo, mono-N- o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{4}) carbamoilo, ciano, tiol, alquiltio (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) sulfinilo, alquil (C_{1}-C_{4}) sulfonilo o mono-N- o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{4}) aminosulfinilo;
Ar^{3}, Ar^{4} y Ar^{5} son cada uno de ellos independientemente un anillo de cinco a ocho eslabones parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado y que opcionalmente tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico consistente en dos anillos de cinco o seis eslabones condensados, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, considerados independientemente, y que opcionalmente tienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno, o un anillo tricíclico consistente en tres anillos de cinco o seis eslabones condensados, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, considerados independientemente, y que opcionalmente tienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno, teniendo dicho anillo, anillo bicíclico o anillo tricíclico parcialmente o totalmente saturado, opcionalmente uno o dos grupos oxo sustituidos en el carbono, o uno o dos grupos oxo sustituidos en el azufre;
dichos radicales Ar^{3}, Ar^{4} y Ar^{5} están opcionalmente sustituidos en el carbono o en el nitrógeno, en un anillo si el radical es monocíclico, en uno o en ambos anillos si el radical es bicíclico, o en uno, dos o tres anillos si el radical es tricíclico, con hasta tres sustituyentes por radical independientemente seleccionados entre R^{31}, R^{41} y R^{51}, en los que R^{31}, R^{41} y R^{51} son independientemente hidroxi, nitro, halógeno, carboxi, alcoxi (C_{1}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) carbonilo, alquilo (C_{1}-C_{7}), alquenilo (C_{2}-C_{7}), alquinilo (C_{2}-C_{7}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), cicloalquil (C_{3}-C_{7}) alquilo (C_{1}-C_{4}), cicloalquil (C_{3}-C_{7}) alcanoilo (C_{1}-C_{4}), formilo, alcanoilo (C_{1}-C_{8}), alcanoil (C_{1}-C_{6}) alquilo (C_{1}-C_{6}), alcanoil (C_{1}-C_{4}) amino, alcoxi (C_{1}-C_{4}) carbonilamino, hidroxisulfonilo, aminocarbonilamino o aminocarbonilamino sustituido con mono N-, di-N,N-, di-N,N'- o tri-N,N,N'-alquilo (C_{1}-C_{4}), sulfonamido, alquil (C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino, mono-N- o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{4}) amino, carbamoilo, mono-N- o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{4}) carbamoilo, ciano, tiol, alquiltio (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) sulfinilo, alquil (C_{1}-C_{4}) sulfonilo o mono-N- o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{4}) aminosulfinilo;
W es oxi, tio, sulfino, sulfonilo, aminosulfonil-, -mono-N-alquilen (C_{1}-C_{4}) aminosulfonil-, sulfonilamino, N-alquilen (C_{1}-C_{4}) sulfonilamino, carboxamido, N-alquilen (C_{1}-C_{4}) carboxamido, carboxiamidoxi, N-alquilen (C_{1}-C_{4}) carboxamidoxi, carbamoilo, -mono-N-alquilen (C_{1}-C_{4}) carbamoilo, carbamoiloxi o -mono-N-alquilen (C_{1}-C_{4}) carbamoiloxi, en el que dichos grupos alquilo W están opcionalmente sustituidos en el carbono con uno a tres átomos de flúor;
X es un anillo aromático de cinco o seis eslabones que opcionalmente tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre; estando dicho anillo opcionalmente mono-, di- o trisustituido independientemente con halógeno, alquilo (C_{1}-C_{3}), trifluorometilo, trifluorometiloxi, difluorometiloxi, hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}) o carbamoilo;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{11}, R^{31}, R^{41} y R^{51}, cuando contienen un radical alquilo, alquileno o alquinileno están opcionalmente mono-, di- o trisustituidos en el carbono independientemente con halógeno o hidroxi; y
V y V^{\text{'}} son cada uno de ellos independientemente un enlace, tioalquileno (C_{1}-C_{4}), alquilentio (C_{1}-C_{4}), alquilenoxi (C_{1}-C_{4}), oxialquileno (C_{1}-C_{4}) o alquileno (C_{1}-C_{3}) opcionalmente mono- o di-sustituido independientemente con hidroxi o fluoro;
con la condición de que:
a. cuando K es alquileno (C_{2}-C_{4}) y M es Ar^{3} y Ar^{3} es ciclopent-1-ilo, ciclohex-1-ilo, ciclohept-1-ilo o ciclooct-1-ilo, entonces, dichos sustituyentes cicloalquilo (C_{5}-C_{8}) no están sustituidos en una posición con hidroxi; y
b. cuando K es un enlace; G es fenilo, fenilmetilo, fenilo sustituido o fenilmetilo sustituido; Q es alquileno (C_{3}-C_{8}) y M es Ar^{3} o Ar^{4}-Ar^{5}, entonces A es sulfonilo.
Un grupo preferido de compuestos, designado como grupo A, comprende aquellos compuestos que tienen Fórmula I, como se ha mostrado anteriormente, profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos, en los que B es N; Z es carboxilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}) carbonilo o tetrazolilo; Ar es fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 2H-pirrolilo, 3H-pirrolilo, pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, 1,3-dioxolanilo, 2H-imidazolilo, 2-imidazolinilo, imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, piridilo, piperidinilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, 1,4-ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, benzo(b)tienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftilo, tetralinilo, decalinilo, 2H-1-benzopiranilo y 1,4-benzodioxano; Ar^{1}, Ar^{2}, Ar^{3}, Ar^{4} y Ar^{5} son cada uno de ellos independientemente ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 2H-pirrolilo, 3H-pirrolilo, pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, 1,3-dioxolanilo, 2H-imidazolilo, 2-imidazolinilo, imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, piridilo, piperidinilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, 1,4-ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo, 1,2,4-diazepinilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, 1H-isoindolilo, indolinilo, ciclopenta(b)piridinilo, piran(3,4-b)pirrolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzo(b)tienilo, benzo(c)tienilo, 1H-indazolilo, indoxazinilo, benzoxazolilo, antranililo, benzimidazolilo, benzatriazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1,8-naftiridinilo, pteridinilo, indenilo, isoindenilo, naftilo, tetralinilo, decalinilo, 2H-1-benzopiranilo, 1,4-benzodioxano, pirido(3,4-b)-piridinilo, pirido(3,2-b)-piridinilo, pirido(4,3-b)-piridinilo, 2H-1,3-benzoxazinilo, 2H-1,4-benzoxazinilo, 1H-2,3-benzoxazinilo, 4H-3,1-benzoxazinilo, 2H-1,2-benzoxazinilo y 4H-1,4-benzoxazinilo; y X es tetrahidrofuranilo, fenilo, tiazolilo, tienilo, piridilo, pirrazolilo, furanilo o pirimidinilo, en el que X está opcionalmente mono-, di- o trisustituido independientemente con cloro, fluoro, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluorometilo o metilo; y en el que cada uno de dichos grupos Ar, Ar^{1} y Ar^{2} están opcionalmente sustituidos en el carbono o en el nitrógeno con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre R^{3}, R^{4} y R^{5}; cada uno de dichos grupos Ar, Ar^{1} y Ar^{2} están opcional e independientemente sustituidos en el carbono o en el azufre con uno o dos grupos oxo; cada uno de dichos grupos Ar^{3}, Ar^{4} y Ar^{5} están opcionalmente sustituidos en el carbono o en el nitrógeno independientemente con hasta tres R^{31}, R^{41} y R^{51} y cada uno de dichos grupos Ar^{3}, Ar^{4} y Ar^{5} están opcional e independientemente sustituidos en el carbono o en el azufre con uno o dos grupos oxo.
Un grupo de compuestos dentro del Grupo A, designado como Grupo B, comprende aquellos compuestos, profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos, en los que A es CO; G es oxialquileno (C_{1}-C_{6}); Q es
-alquileno (C_{2}-C_{6})-O-alquileno (C_{1}-C_{3})-,
-alquileno (C_{4}-C_{8})-, estando dicho alquileno (C_{4}-C_{8})-opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes independientemente seleccionados entre fluoro o alquilo (C_{1}-C_{4}),
-X-alquileno (C_{2}-C_{5})-,
-alquileno (C_{1}-C_{5})-X-,
-alquileno (C_{1}-C_{3})-X-alquileno (C_{1}-C_{3})-,
-alquileno (C_{2}-C_{4})-O-X-alquileno (C_{0}-C_{3})-, o
-alquileno (C_{0}-C_{4})-X-O-alquileno (C_{1}-C_{3})-; y X es fenilo, tienilo, furanilo o tiazolilo, en el que X está opcionalmente mono-, di- o trisustituido con cloro, fluoro, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluorometilo o meti-
lo.
Otro grupo de compuestos que se prefiere dentro del Grupo A, designado como Grupo C, comprende aquellos compuestos, profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos, en los que A es CO; G es Ar, Q es
-alquileno (C_{2}-C_{6})-O-alquileno (C_{1}-C_{3})-,
-alquileno (C_{4}-C_{8})-, estando dicho alquileno (C_{4}-C_{8})-opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes independientemente seleccionados entre fluoro o alquilo (C_{1}-C_{4}),
-X-alquileno (C_{2}-C_{5})-,
-alquileno (C_{1}-C_{5})-X-,
-alquileno (C_{1}-C_{3})-X-alquileno (C_{1}-C_{3})-,
-alquileno (C_{2}-C_{4})-O-X-alquileno (C_{0}-C_{3})-, o
-alquileno (C_{0}-C_{4})-X-O-alquileno (C_{1}-C_{3})-; y X es fenilo, tienilo, furanilo o tiazolilo, en el que X está opcionalmente mono-, di- o trisustituido con cloro, fluoro, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluorometilo o meti-
lo.
Otro grupo de compuestos que se prefiere dentro del Grupo A, designado como Grupo D, comprende aquellos compuestos, profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos, en los que A es CO; G es R^{1}R^{2}-amino o amino sustituido con Ar, o amino sustituido con Ar-alquileno (C_{1}-C_{4}) y R^{11}, en el que R^{11} es H; Q es
-alquileno (C_{2}-C_{6})-O-alquileno (C_{1}-C_{3})-,
-alquileno (C_{4}-C_{8})-, estando dicho alquileno (C_{4}-C_{8})-opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes independientemente seleccionados entre fluoro o alquilo (C_{1}-C_{4}),
-X-alquileno (C_{2}-C_{5})-,
-alquileno (C_{1}-C_{5})-X-,
-alquileno (C_{1}-C_{3})-X-alquileno (C_{1}-C_{3})-,
-alquileno (C_{2}-C_{4})-O-X-alquileno (C_{0}-C_{3})-, o
-alquileno (C_{0}-C_{4})-X-O-alquileno (C_{1}-C_{3})-; y X es fenilo, tienilo, furanilo o tiazolilo, en el que X está opcionalmente mono-, di- o trisustituido con cloro, fluoro, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluorometilo o metilo; y
en los que R^{1} y R^{2} se pueden considerar por separado y se seleccionan independientemente entre H y alquilo (C_{1}-C_{8}), o R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente para formar un azacicloalquilo de cinco o seis eslabones, conteniendo dicho azacicloalquilo opcionalmente un átomo de oxígeno.
Otro grupo de compuestos que se prefiere dentro del Grupo A, designado como Grupo E, comprende aquellos compuestos, profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos, en los que A es SO_{2}; G es R^{1}R^{2}-amino o amino sustituido con Ar y R^{11}; Q es
-alquileno (C_{2}-C_{6})-O-alquileno (C_{1}-C_{3})-,
-alquileno (C_{4}-C_{8})-, estando dicho alquileno (C_{4}-C_{8})-opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes independientemente seleccionados entre fluoro o alquilo (C_{1}-C_{4}),
-X-alquileno (C_{2}-C_{5})-,
-alquileno (C_{1}-C_{5})-X-,
-alquileno (C_{1}-C_{3})-X-alquileno (C_{1}-C_{3})-,
-alquileno (C_{2}-C_{4})-O-X-alquileno (C_{0}-C_{3})-, o
-alquileno (C_{0}-C_{4})-X-O-alquileno (C_{1}-C_{3})-; y X es fenilo, tienilo, furanilo o tiazolilo, en el que X está opcionalmente mono-, di- o trisustituido con cloro, fluoro, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluorometilo o metilo; y
en los que R^{1} y R^{2} se pueden considerar por separado y se seleccionan independientemente entre H y alquilo (C_{1}-C_{8}), o R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente para formar un azacicloalquilo de cinco o seis eslabones, conteniendo dicho azacicloalquilo opcionalmente un átomo de oxígeno.
Otro grupo de compuestos que se prefiere dentro del Grupo A, designado como Grupo F, comprende aquellos compuestos, profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos, en los que A es SO_{2}; G es Ar, Ar-alquileno(C_{1}-C_{2}) o Ar^{1}-V-Ar^{2}; Q es
-alquileno (C_{2}-C_{6})-O-alquileno (C_{1}-C_{3})-,
-alquileno (C_{4}-C_{8})-, estando dicho alquileno (C_{4}-C_{8})-opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes independientemente seleccionados entre fluoro o alquilo (C_{1}-C_{4}),
-X-alquileno (C_{2}-C_{5})-,
-alquileno (C_{1}-C_{5})-X-,
-alquileno (C_{1}-C_{3})-X-alquileno (C_{1}-C_{3})-,
-alquileno (C_{2}-C_{4})-O-X-alquileno (C_{0}-C_{3})-, o
-alquileno (C_{0}-C_{4})-X-O-alquileno (C_{1}-C_{3})-; y X es fenilo, pirimidilo, piridilo, tienilo, tetrahidrofuranilo, furanilo o tiazolilo, en el que X está opcionalmente mono-, di- o trisustituido con cloro, fluoro, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluorometilo o metilo.
Un grupo particularmente preferido de compuestos dentro del Grupo F, designado como el Grupo FA, comprende aquellos compuestos, profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos, en los que G es Ar o Ar-alquileno-(C_{1}-C_{2}); Ar es fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo o 1,3,4-tiadiazolilo, en los que cada uno de dichos grupos Ar está opcionalmente sustituido en el carbono o en el nitrógeno con R^{1}, R^{2} o R^{3}; Ar^{4} es ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolidinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, piranilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, azepinilo, oxepinilo o tiepinilo, en los que cada uno de dichos grupos Ar^{4} está opcionalmente mono-, di- o trisustituido en el carbono o en el nitrógeno con R^{31}, R^{41} o R^{51}; Ar^{5} es ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolidinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, piranilo, 1,4-dioxanilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, azepinilo, oxepinilo o tiepinilo, en los que cada uno de dichos grupos Ar^{5} está opcionalmente mono-, di- o trisustituido en el carbono o en el nitrógeno con R^{31}, R^{41} o R^{51}; Q es -alquileno (C_{5}-C_{7})-, -alquileno (C_{1}-C_{2})-X-alquileno (C_{1}-C_{2})-, -alquileno (C_{1}-C_{2})-X-O-(C_{1}-C_{2})-, -alquileno (C_{2}-C_{4})-tienilo, -alquileno (C_{2}-C_{4})-furanilo- o -alquileno (C_{2}-C_{4})-tiazolilo; X es fenilo, piridilo, pirimidilo o tienilo; y dichos grupos X están opcionalmente mono-, di- o trisustituidos con cloro, fluoro, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluorometilo o metilo; teniendo dichos -alquilen (C_{2}-C_{4})-furanilo y -alquilen (C_{2}-C_{4})-tienilo- un patrón de sustitución 2,5, por ejemplo,
2
Un grupo preferido de compuestos dentro del Grupo FA, designado como el Grupo FB, comprende aquellos compuestos, profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos, en los que K es metileno, M es Ar^{4}-Ar^{5}, Ar^{4}-O-Ar^{5} o Ar^{4}-S-Ar^{5} y Ar es fenilo, piridilo, pirazolilo, imidazolilo, pirimidilo, tienilo o tiazolilo, en los que A está opcionalmente mono-, di- o trisustituido en el carbono o en el nitrógeno con R^{3}, R^{4} o R^{5}.
Un grupo preferido de compuestos dentro del Grupo FB, designado como el Grupo FC, comprende aquellos compuestos, profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos, en los que M es Ar^{4}-Ar^{5}; Ar es fenilo, piridilo, o imidazolilo; Ar^{4} es fenilo, furanilo o piridilo; y Ar^{5} es ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, fenilo, piridilo, imidazolilo, pirimidilo, tienilo, piridazinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo o tiazolilo, en los que Ar, Ar^{4} y Ar^{5} están opcionalmente mono-, di- o trisustituidos con cloro, fluoro, metilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi.
Un grupo especialmente preferido de compuestos dentro del Grupo FC, designado como el Grupo FD, comprende aquellos compuestos, profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos, en los que Q es -alquileno (C_{5}-C_{7})-.
Otro grupo especialmente preferido de compuestos dentro del Grupo FC, designado como el Grupo FE, comprende aquellos compuestos, profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos, en los que Q es CH_{2}-X-CH_{2}- y X es metafenileno opcionalmente mono- o disustituido con cloro, fluoro, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluorometilo o metilo.
Un grupo preferido de compuestos dentro del grupo FE, son aquellos compuestos y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos, seleccionados entre el ácido (3-(((piridin-3-sulfonil)-(4-pirimidin-5-il-bencil)-amino)-metil)-fenil)-acético, ácido (3-(((5-fenil-furan-2-ilmetil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético, ácido (3-(((piridin-3-sulfonil)-(4-pirimidin-2-il-bencil)-amino)-metil)-fenil)-acético, ácido (3-(((piridin-3-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino)-metil)-fenil)-acético y ácido (3-(((4-pirazin-2-il-bencil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético.
Un compuesto especialmente preferido dentro del grupo FE es el compuesto en el que Ar es pirid-3-il; Z es carboxi; M es Ar^{4}-Ar^{5}, en el que Ar^{4} es un anillo de furanilo y Ar^{5} es fenilo, en el que dicho radical fenilo está sustituido en la posición 5 de dicho anillo de furanilo, y Q es -CH_{2}-X-CH_{2}- en el que X es metafenileno.
Otro compuesto especialmente preferido dentro del Grupo FE es el compuesto en el que Ar es pirid-3-ilo; Z es carboxi; M es Ar^{4}-Ar^{5}, en el que Ar^{4} es fenilo y Ar^{5} es pirimid-2-ilo y dicho radical pirimid-2-ilo está sustituido en la posición 4 de dicho anillo de fenilo, y Q es -CH_{2}-X-CH_{2}- en el que X es metafenileno.
Incluso otro compuesto especialmente preferido dentro del Grupo FE es el compuesto en el que Ar es pirid-3-ilo; Z es carboxi; M es Ar^{4}-Ar^{5}, en el que Ar^{4} es fenilo y Ar^{5} es tiazol-2-ilo y dicho radical tiazol-2-ilo está sustituido en la posición 4 de dicho anillo de fenilo, y Q es -CH_{2}-X-CH_{2}- en el que X es metafenileno.
Incluso otro compuesto especialmente preferido dentro del Grupo FE es el compuesto en el que Ar es pirid-3-ilo; Z es carboxi; M es Ar^{4}-Ar^{5}, en el que Ar^{4} es fenilo y Ar^{5} es pirimid-5-ilo y dicho radical pirimid-5-ilo está sustituido en la posición 4 de dicho anillo de fenilo, y Q es -CH_{2}-X-CH_{2}- en el que X es metafenileno.
Incluso otro compuesto especialmente preferido dentro del Grupo FE es el compuesto en el que Ar es pirid-3-ilo; Z es carboxi; M es Ar^{4}-Ar^{5}, en el que Ar^{4} es fenilo y Ar^{5} es pirazin-2-ilo y dicho radical pirazin-2-ilo está sustituido en la posición 4 de dicho anillo de fenilo, y Q es -CH_{2}-X-CH_{2}- en el que X es metafenileno.
Un grupo preferido de compuestos dentro del Grupo FC, designado como el Grupo G, comprende aquellos compuestos, profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos, en los que Q es -alquileno (C_{2}-C_{4})-tienilo, -alquileno (C_{2}-C_{4})-furanilo- o -alquileno (C_{2}-C_{4})-tiazolilo.
Un compuesto especialmente preferido dentro del Grupo G es el ácido 5-(3-((piridin-3-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino)-propil)-tiofen-2-carboxílico.
Un compuesto especialmente preferido dentro del Grupo G, es el compuesto, profármacos del mismo y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos, en los que Q es n-propilenilo; X es tienilo; Z es carboxi; Ar es 3-piridilo; Ar^{4} es fenilo y Ar^{5} es 2-tiazolilo, estando dicho 2-tiazolilo sustituido en la posición 4 de dicho fenilo.
Otro grupo especialmente preferido de compuestos dentro del Grupo FC, designado como el Grupo H, comprende aquellos compuestos, profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos, en los que Q es CH_{2}-X-O-CH_{2}; Ar^{4} es fenilo o piridilo; estando dicho fenilo y piridilo opcionalmente sustituido con cloro, fluoro, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluorometilo y metilo, y X es metafenileno.
Un grupo preferido de compuestos dentro del Grupo H, son el ácido (3-(((4-ciclohexil-benzil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenoxi)-acético, ácido (3-(((piridin-3-sulfonil)-(4-piridin-2-il-bencil)-amino)-metil)-fenoxi)-acético, ácido (3-(((piridin-3-sulfonil)-(4-piridin-3-il-bencil)-amino)-metil)-fenoxi)-acético, ácido (3-(((piridin-3-sulfonil)-(4-piridin-4-il-bencil)-amino)-metil)-fenoxi)-acético y ácido (3-(((piridin-3-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino)-metil)-fenoxi)-acético.
Un compuesto especialmente preferido dentro del Grupo H, es el compuesto, profármacos del mismo y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos, en los que Ar es pirid-3-ilo; Z es carboxi, Ar^{4} es fenilo; Ar^{5} es ciclohexilo, y dicho radical ciclohexilo está sustituido en la posición 4 de dicho anillo de fenilo.
Otro compuesto especialmente preferido dentro del Grupo H, es el compuesto en el que Ar es pirid-3-ilo; Z es carboxi, Ar^{4} es fenilo; Ar^{5} es tiazol-2-ilo y dicho radical tiazol-2-ilo está sustituido en la posición 4 de dicho anillo de fenilo.
Incluso otro compuesto especialmente preferido dentro del Grupo H, es el compuesto en el que Ar es pirid-3-ilo; Z es carboxi, Ar^{4} es fenilo; Ar^{5} es 2-piridilo y dicho radical 2-piridilo está sustituido en la posición 4 de dicho anillo de fenilo.
Incluso otro compuesto especialmente preferido dentro del Grupo H, es el compuesto en el que Ar es pirid-3-ilo; Z es carboxi, Ar^{4} es fenilo; Ar^{5} es 3-piridilo y dicho radical 3-piridilo está sustituido en la posición 4 de dicho anillo de fenilo.
Incluso otro compuesto especialmente preferido dentro del Grupo H, es el compuesto en el que Ar es pirid-3-ilo; Z es carboxi, Ar^{4} es fenilo; Ar^{5} es 4-piridilo y dicho radical 4-piridilo está sustituido en la posición 4 de dicho anillo de fenilo.
Un grupo preferido de compuestos dentro del Grupo FA, designado como el Grupo I, comprende aquellos compuestos, profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos, en los que K es metileno, G es Ar; Ar es fenilo, piridazinilo, pirazolilo, pirazinilo, piridilo, imidazolilo, pirimidilo, tienilo o tiazolilo, Ar está opcionalmente mono-, di- o trisustituido con R^{3}, R^{4} o R^{5}, y M es Ar^{3}, en el que dicho Ar^{3} es ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, tienilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazililo, indolilo, benzofurilo, benzo(b)tienilo, benzoxazolilo, benzatiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftilo, tetralinilo, 2H-1-benzopiranilo o 1,4-benzodioxano y está opcionalmente mono-, di- o trisustituido con R^{31}, cloro, fluoro, metilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi.
Un grupo especialmente preferido de compuestos dentro del Grupo I son el ácido (3-(((2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético y el ácido (3-((benzofuran-2-ilmetil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético.
Un compuesto especialmente preferido dentro del Grupo I, es el compuesto, profármacos del mismo y sales farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto y dichos profármacos, en el que Ar es pirid-3-ilo; Z es carboxi, M es 6-(1,4-benzodioxano) y Q es -CH_{2}-X-CH_{2}-, en el que X es metafenileno.
Otro compuesto especialmente preferido dentro del Grupo I es el compuesto en el que Ar es pirid-3-ilo; Z es carboxi; M es 2-benzofurilo y Q es -CH_{2}-X-CH_{2}-, en el que X es metafenileno.
Otro grupo especialmente preferido de compuestos dentro del Grupo I, designado como el Grupo J, comprende aquellos compuestos, profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos, en los que Ar es fenilo, piridilo o imidazolilo, estando dicho fenilo, piridilo o imidazolilo opcionalmente sustituido independientemente con cloro, fluoro, metilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi; Ar^{3} es fenilo sustituido con R^{31}, en el que R^{31} es alquilo (C_{1}-C_{7}), mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})amina o alcoxi(C_{1}-C_{5}), estando dicho alquilo (C_{1}-C_{7}) o alcoxi(C_{1}-C_{5}) opcionalmente mono-, di- o trisustituido independientemente con hidroxi o fluoro, estando además Ar^{3} opcionalmente mono-, di- o trisustituido con cloro, fluoro, metilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi o trifluorometilo.
Un grupo preferido de compuestos dentro del Grupo J, designado como el Grupo K, comprende aquellos compuestos, profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos, en el que Q es -alquileno (C_{5}-C_{7})-.
Otro grupo preferido de compuestos dentro del Grupo J, designado como el Grupo L, comprende aquellos compuestos, profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos, en el que Q es -CH_{2}-X-CH_{2}- y X es fenilo opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con cloro, fluoro, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluorometilo o metilo.
Un grupo especialmente preferido de compuestos dentro del Grupo L, son el ácido (3-(((4-butil-benzil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético, ácido (3-((bencenosulfonil-(4-butil-benzil)-amino)-metil)-fenil)-acético, ácido (3-(((4-butil-bencil)-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético y el ácido (3-(((4-dimetilamino-bencil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético.
Un compuesto especialmente preferido dentro del Grupo L, es el compuesto, profármacos del mismo y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos, en el que Ar es fenilo; Z es carboxi, M es fenilo sustituido en la posición 4 con n-butilo; y Q es -CH_{2}-X-CH_{2}-, en el que X es metafenileno.
Otro compuesto especialmente preferido dentro del Grupo L, es el compuesto, profármacos del mismo y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos, en el que Ar es pirid-3-ilo; Z es carboxi, M es fenilo sustituido en la posición 4 con n-butilo; y Q es -CH_{2}-X-CH_{2}-, en el que X es metafenileno.
Incluso otro compuesto especialmente preferido dentro del Grupo L, es el compuesto, profármacos del mismo y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos, en el que Ar es 4-(1-metil-imidazolil); Z es carboxi, M es fenilo sustituido en la posición 4 con n-butilo; y Q es -CH_{2}-X-CH_{2}-, en el que X es metafenile-
no.
Incluso otro compuesto especialmente preferido dentro del Grupo L, es el compuesto, profármacos del mismo y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos, en el que Ar es pirid-3-ilo; Z es carboxi, M es fenilo sustituido en la posición 4 con dimetilamino y Q es -CH_{2}-X-CH_{2}-, en el que X es metafenileno.
Otro grupo preferido de compuestos dentro del Grupo J, comprende aquellos compuestos, profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos, en los que Q es -alquileno (C_{2}-C_{4})-tienilo, -alquileno (C_{2}-C_{4})-furanilo- o -alquileno (C_{2}-C_{4})-tiazolilo.
Un grupo preferido de compuestos dentro del Grupo J, designado como el Grupo M, comprende aquellos compuestos, profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos, en los que Q es -alquileno (C_{1}-C_{2})-X-O-(C_{1}-C_{2}) y X es metafenileno, estando dicho X opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con cloro, fluoro, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluorometilo o metilo.
Un grupo especialmente preferido de compuestos dentro del Grupo M, son el ácido (3-(((4-dimetilamino-benzil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenoxi)-acético y el ácido (3-(((4-terc-butil-bencil)-(piridin-3-sulfonil)amino)-metil)-fenoxi)-acético.
Un compuesto especialmente preferido dentro del Grupo M, es el compuesto, profármacos del mismo y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos, en el que Ar es pirid-3-ilo; Z es carboxi, M es fenilo sustituido en la posición 4 con dimetilamino y Q es -CH_{2}-X-O-CH_{2}-, en el que X es metafenileno.
Un compuesto especialmente preferido dentro del Grupo M, es el compuesto, profármacos del mismo y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos, en el que Ar es pirid-3-ilo; Z es carboxi, M es fenilo sustituido en la posición 4 con terc-butilo y Q es -CH_{2}-X-O-CH_{2}-, en el que X es metafenileno.
Otro grupo preferido de compuestos dentro del Grupo FA, designado como el Grupo N, comprende aquellos compuestos, profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos, en los que G es Ar; K es alquileno (CH_{2}-CH_{4}) o n-propenileno; Ar es fenilo, pirazolilo, piridazinilo, pirazinilo, piridilo, imidazolilo, pirimidilo, tienilo o tiazolilo, en el que Ar está opcionalmente mono-, di- o trisustituido con R^{3}, R^{4} o R^{5}, y M es Ar^{3} opcionalmente mono-, di- o trisustituido con cloro, fluoro, metilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi y trifluorometilo.
Un compuesto especialmente preferido dentro del Grupo N es el ácido trans-(3-(((3-(3,5-dicloro-fenil)-alil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético.
Un compuesto especialmente preferido dentro del Grupo N, es el compuesto, profármacos del mismo y sales farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto y dichos profármacos, en el que K es trans-n-propenileno, estando dicho grupo M unido a la posición 1 del n-propenileno y estando dicho átomo de N unido a la posición 3 del n-propenileno; Ar es pirid-3-ilo; M es fenilo 3,5-disustituido con cloro; Z es carboxi y Q es -CH_{2}-X-CH_{2}-, en el que X es metafenileno.
Un grupo preferido de compuestos dentro del Grupo N, designado como el Grupo O, comprende aquellos compuestos, profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos, en los que Ar^{3} es fenilo opcionalmente sustituido con cloro, fluoro, metilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi o trifluorometilo.
Un grupo preferido de compuestos dentro del Grupo O, designado como el Grupo P, comprende aquellos compuestos, profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos, en los que Q es -alquileno (C_{5}-C_{7})-.
Otro grupo preferido de compuestos dentro del Grupo O, designado como el Grupo Q, comprende aquellos compuestos, profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos, en los que Q es -CH_{2}-X-CH_{2}- y X es metafenileno.
Incluso otro grupo preferido de compuestos dentro del Grupo O, designado como el Grupo R, comprende aquellos compuestos, profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos, en los que Q es -alquileno (C_{2}-C_{4})-X- y X es furanilo, tienilo o tiazolilo.
Incluso otro grupo preferido de compuestos dentro del Grupo O, designado como el Grupo S, comprende aquellos compuestos, profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos, en los que Q es -alquileno (C_{1}-C_{2})-X-O-(C_{1}-C_{2})- y X es metafenileno.
Otro grupo preferido dentro del Grupo FA, designado como el Grupo T, comprende aquellos compuestos, profármacos del mismo y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos, en el que G es Ar; K es tioetileno u oxietileno, Ar es fenilo, pirazolilo, piridazinilo, pirazinilo, piridilo, imidazolilo, pirimidilo, tienilo o tiazolilo, en el que Ar está opcionalmente sustituido con hasta tres R^{3}, R^{4} o R^{5}, y M es Ar^{3}, opcionalmente, mono-, di- o trisustituido con cloro, fluoro, metilo, difluorometoxi, trifluorometoxi o trifluorometilo.
Un grupo preferido de compuestos dentro del Grupo T, designado como el Grupo U, comprende aquellos compuestos, profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos, en los que Ar^{3} es fenilo.
Un grupo preferido de compuestos dentro del Grupo U, designado como el Grupo V, comprende aquellos compuestos, profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos, en los que Q es -alquileno (C_{5}-C_{7})-.
Otro grupo preferido de compuestos dentro del Grupo U, designado como el Grupo W, comprende aquellos compuestos, profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos, en los que Q es -CH_{2}-X-CH_{2}- y X es metafenileno.
Otro grupo preferido de compuestos dentro del Grupo U, designado como el Grupo X, comprende aquellos compuestos, profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos, en los que Q es -alquileno (C_{2}-C_{4})-X- y X es furanilo, tienilo o tiazolilo.
Otro grupo preferido de compuestos dentro del Grupo U, designado como el Grupo Y, comprende aquellos compuestos, profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos, en los que Q es -(C_{1}-C_{2})-X-O-alquileno-(C_{1}-C_{2})- y X es metafenileno.
Un compuesto especialmente preferido dentro del Grupo Y es el ácido (3-(((2-(3,5-dicloro-fenoxi)-etil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenoxi)-acético.
Un compuesto especialmente preferido dentro del Grupo Y, es el compuesto, profármacos del mismo y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos, en el que K es etileniloxi, estando dicho grupo M unido al átomo de oxígeno del grupo etileniloxi, y dicho átomo de N unido a la posición 2 del grupo etilenoxi; Ar es pirid-3-il; M es fenilo 3,5-disustituido con cloro; Z es carboxi y Q es -CH_{2}-X-O-CH_{2}-, en el que X es un segundo anillo de fenilo y dichos sustituyentes CH_{2} y OCH_{2} están situados en un patrón de sustitución meta de dicho segundo anillo de fenilo.
Otro grupo preferido de compuestos, designado como el Grupo Z, comprende aquellos compuestos de Fórmula I, profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos, en los que B es CH.
Un grupo preferido de compuestos dentro del Grupo Z comprende aquellos compuestos, profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos, en el que A es CO; G es Ar; K es metilenilo, propilenilo, propenilenilo u oxietilenilo; M es Ar^{3} o Ar^{4}-Ar^{5}; Ar^{3} es fenilo o piridilo; Ar^{4} es fenilo, tienilo, piridilo o furanilo; Ar^{5} es cicloalquilo (C_{5}-C_{7}), fenilo, piridilo, imidazolilo, pirimidilo, tienilo, piridizanilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo o tiazolilo; Ar es fenilo, pirazolilo, piridizanilo, pirazinilo, piridilo, imidazolilo, pirimidilo, tienilo o tiazolilo; en el que Ar, Ar^{3}, Ar^{4} y Ar^{5} están opcionalmente sustituidos independientemente con hasta tres cloro, fluoro, metilo, difluorometoxi, trifluorometoxi o trifluorometilo.
Otro grupo especialmente preferido de compuestos dentro del Grupo Z comprende aquellos compuestos, profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos, en el que A es CO; G es Ar; K es metilenilo, propilenilo, propenilenilo u oxietilenilo; M es Ar^{3} o Ar^{4}-Ar^{5}; Ar^{3} es fenilo o piridilo; Ar^{4} es fenilo, tienilo, piridilo o furanilo; Ar^{5} es cicloalquilo (C_{5}-C_{7}), fenilo, piridilo, imidazolilo, pirimidilo, tienilo, piridizanilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo o tiazolilo; Ar es fenilo, pirazolilo, piridizanilo, pirazinilo, piridilo, imidazolilo, pirimidilo, tienilo o tiazolilo; en el que Ar, Ar^{3}, Ar^{4} y Ar^{5} están opcionalmente sustituidos independientemente con hasta tres cloro, fluoro, metilo, difluorometoxi, trifluorometoxi o trifluorometilo.
Esta invención también se refiere a los procedimientos para tratar a vertebrados, por ejemplo un mamífero, que padezca un trastorno que produce reducción de la masa ósea, que comprenden la administración a dicho vertebrado, por ejemplo un mamífero, que padezca un trastorno que produzca reducción de masa ósea, de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto anterior de Fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco. Preferentemente se considera el tratamiento de las mujeres postmenopáusicas y de hombres mayores de 60 años. También se incluyen a aquellas personas independientemente de la edad, que presenten una masa ósea significativamente reducida, es decir, mayor o igual a 1,5 desviaciones estándar por debajo de los niveles normales de una persona joven.
Incluso otro aspecto de esta invención se refiere a los procedimientos para tratar la osteoporosis, las fracturas óseas, la osteotomía, la pérdida ósea asociada a la periodontitis o invaginación prostética en un vertebrado, por ejemplo en un mamífero (incluyendo de un ser humano), que comprenden la administración a dicho vertebrado, por ejemplo un mamífero, que padezca osteoporosis, fractura ósea, osteotomía, pérdida ósea asociada a la periodontitis o invaginación prostética, de una cantidad para el tratamiento de la osteoporosis, fractura ósea, osteotomía, pérdida ósea asociada a la periodontitis o invaginación prostética de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco.
Incluso otro aspecto de esta invención se refiere a los procedimientos para el tratamiento de la osteoporosis en un vertebrado, por ejemplo en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden la administración a dicho vertebrado, por ejemplo un mamífero, que padezca osteoporosis, de una cantidad para el tratamiento de la osteoporosis de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco.
Incluso otro aspecto de esta invención se refiere a los procedimientos para el tratamiento de la pérdida ósea por osteotomía en un vertebrado, por ejemplo en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden la administración a dicho vertebrado, por ejemplo un mamífero, que se haya sometido a una osteotomía, de una cantidad para el tratamiento de la restauración ósea de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco en los que una cantidad para el tratamiento de la restauración ósea sea una cantidad de dicho compuesto de Fórmula I, profármaco del mismo o sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco, suficiente para restaurar el hueso en áreas que contienen defectos óseos debido a dicha osteotomía. En un aspecto, el compuesto de Fórmula I, profármaco del mismo o sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco, se aplica localmente en el sitio de la osteoto-
mía.
Incluso otro aspecto de esta invención se refiere a los procedimientos para el tratamiento de la pérdida ósea alveolar o mandibular en un vertebrado, por ejemplo en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden la administración a dicho vertebrado, por ejemplo un mamífero, que padezca pérdida ósea alveolar o mandibular, de una cantidad para el tratamiento de la pérdida ósea alveolar o mandibular de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco.
Incluso otro aspecto de esta invención se refiere a los procedimientos para el tratamiento de la pérdida ósea asociada a la periodontitis en un vertebrado, por ejemplo en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden la administración a dicho vertebrado, por ejemplo un mamífero, que padezca pérdida ósea asociada a la periodontitis, de una cantidad para el tratamiento de la pérdida ósea asociada a la periodontitis de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco.
Incluso otro aspecto de esta invención se refiere a los procedimientos para el tratamiento de la pérdida ósea idiopática infantil en un niño, que comprenden la administración a un niño que padezca pérdida ósea idiopática infantil, de una cantidad para el tratamiento de la pérdida ósea idiopática infantil de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco.
Incluso otro aspecto de esta invención se refiere a los procedimientos para el tratamiento de la "osteoporosis secundaria", que incluye la osteoporosis inducida por glucocorticoides, la osteoporosis inducida por hipertiroidismo, la osteoporosis inducida por inmovilización, la osteoporosis inducida por heparina o la osteoporosis inducida por inmunosupresión en un vertebrado, por ejemplo en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden la administración a dicho vertebrado, por ejemplo un mamífero, que padezca una "osteoporosis secundaria", de una cantidad para el tratamiento de la "osteoporosis secundaria" de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco.
Incluso otro aspecto de esta invención se refiere a los procedimientos para el tratamiento de la osteoporosis inducida por glucocorticoides en un vertebrado, por ejemplo en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden la administración a dicho vertebrado, por ejemplo un mamífero, que padezca osteoporosis inducida por glucocorticoides, de una cantidad para el tratamiento de la osteoporosis inducida por glucocorticoides de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco.
Incluso otro aspecto de esta invención se refiere a los procedimientos para el tratamiento de la osteoporosis inducida por hipertiroidismo en un vertebrado, por ejemplo en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden la administración a dicho vertebrado, por ejemplo un mamífero, que padezca osteoporosis inducida por hipertiroidismo, de una cantidad para el tratamiento de la osteoporosis inducida por hipertiroidismo de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco.
Incluso otro aspecto de esta invención se refiere a los procedimientos para el tratamiento de la osteoporosis inducida por inmovilización en un vertebrado, por ejemplo en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden la administración a dicho vertebrado, por ejemplo un mamífero, que padezca osteoporosis inducida por inmovilización, de una cantidad para el tratamiento de la osteoporosis inducida por inmovilización de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco.
Incluso otro aspecto de esta invención se refiere a los procedimientos para el tratamiento de la osteoporosis inducida por heparina en un vertebrado, por ejemplo en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden la administración a dicho vertebrado, por ejemplo un mamífero, que padezca osteoporosis inducida por heparina, de una cantidad para el tratamiento de la osteoporosis inducida por heparina de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco.
Incluso otro aspecto de esta invención se refiere a los procedimientos para el tratamiento de la osteoporosis inducida por inmunosupresión en un vertebrado, por ejemplo en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden la administración a dicho vertebrado, por ejemplo un mamífero, que padezca osteoporosis inducida por inmunosupresión, de una cantidad para el tratamiento de la osteoporosis inducida por inmunosupresión de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco.
Incluso otro aspecto de esta invención se refiere a los procedimientos para el tratamiento de una fractura ósea en un vertebrado, por ejemplo en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden la administración a dicho vertebrado, por ejemplo un mamífero, que tenga una fractura ósea, de una cantidad para el tratamiento de una fractura ósea de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco. En un aspecto de esta invención para el tratamiento de una fractura ósea, el compuesto de Fórmula I, profármaco del mismo o sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco, se aplica localmente en el sitio de la fractura ósea. En otro aspecto de esta invención, el compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco se administra sistémicamente.
Incluso otro aspecto de esta invención se refiere a los procedimientos para estimular la soldadura ósea después de una reconstrucción facial, o de una reconstrucción maxilar o de una reconstrucción mandibular en un vertebrado, por ejemplo en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden la administración a dicho vertebrado, por ejemplo un mamífero, que se haya sometido a una reconstrucción facial, a una reconstrucción maxilar o a una reconstrucción mandibular, de una cantidad para la estimulación de la soldadura ósea, de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco. En un aspecto de este procedimiento, un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco se aplica localmente en el sitio de la reconstrucción ósea.
Incluso otro aspecto de esta invención se refiere a los procedimientos para el tratamiento de la invaginación prostética en un vertebrado, como en el caso de la estimulación de la invaginación ósea en una prótesis ósea, por ejemplo en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden la administración a dicho vertebrado, por ejemplo un mamífero, que padezca invaginación prostética, de una cantidad para el tratamiento de la invaginación prostética, de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco.
Incluso otro aspecto de esta invención se refiere a los procedimientos para inducir la sinostosis vertebral en un vertebrado, por ejemplo en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden la administración a dicho vertebrado, por ejemplo un mamífero, que haya sido sometido a una operación para la sinostosis vertebral, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco.
Incluso otro aspecto de esta invención se refiere a los procedimientos para estimular la extensión de los huesos largos en un vertebrado, por ejemplo en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden la administración a dicho vertebrado, por ejemplo un mamífero, que tenga unos huesos largos de tamaño insuficiente, de una cantidad para la estimulación de la extensión de los huesos largos de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco.
Incluso otro aspecto de esta invención se refiere a los procedimientos para reforzar un injerto óseo en un vertebrado, por ejemplo en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden la administración a dicho vertebrado, por ejemplo un mamífero, que haya sido receptor de un injerto óseo, de una cantidad reforzante del injerto óseo de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco. Además, un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco se puede usar como una alternativa a la cirugía para implantar un injerto. En un aspecto de este procedimiento un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco, se aplica localmente en el sitio del injerto óseo. En otro aspecto de este procedimiento un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco se aplica directamente al hueso mediante inyección o por aplicación directa a la superficie ósea.
Una dosificación preferida es de aproximadamente 0,001 hasta 100 mg/kg/día de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco. Una dosificación especialmente preferida es de aproximadamente 0,01 hasta 10 mg/kg/día de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco.
Esta invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas para aumentar la masa ósea que contienen una cantidad para aumentar la masa ósea de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas para el tratamiento de un trastorno que produzca reducción de la masa ósea en un vertebrado, por ejemplo un mamífero (incluyendo el ser humano), que contiene una cantidad para el tratamiento de un trastorno en el que existe una reducción de la masa ósea, de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas para el tratamiento local o sistémico de la osteoporosis, las fracturas óseas, la pérdida ósea por osteotomía, la pérdida ósea asociada a la periodontitis o invaginación prostética en un vertebrado, por ejemplo en un mamífero (incluyendo de un ser humano), que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la "osteoporosis secundaria", que incluye la osteoporosis inducida por glucocorticoides, la osteoporosis inducida por hipertiroidismo, la osteoporosis inducida por inmovilización, la osteoporosis inducida por heparina o la osteoporosis inducida por inmunosupresión en un vertebrado, por ejemplo en un mamífero (incluyendo un ser humano), que contienen una cantidad para el tratamiento de la "osteoporosis secundaria" de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la osteoporosis en un vertebrado, por ejemplo en un mamífero (incluyendo un ser humano), que contienen una cantidad para el tratamiento de la osteoporosis de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas para estimular la soldadura de una fractura ósea en un vertebrado, por ejemplo en un mamífero (incluyendo un ser humano), que contienen una cantidad para el tratamiento de una fractura ósea de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas para el tratamiento de una osteotomía en un vertebrado, por ejemplo en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprende la administración a dicho vertebrado, por ejemplo, un mamífero, que se haya sometido a una osteotomía, de una cantidad para el tratamiento de la restauración ósea de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco, en el que la cantidad para el tratamiento de la restauración ósea es una cantidad de dicho compuesto de Fórmula I, profármaco del mismo o sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco, suficiente como para restaurar el hueso en las áreas que presentan defectos óseos debido a dicha osteotomía. En un aspecto, el compuesto de Fórmula I, profármaco del mismo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se aplica localmente al sitio de la osteotomía.
Esta invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas para facilitar la soldadura ósea después de una osteotomía en un vertebrado, por ejemplo en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprende la administración a dicho vertebrado, por ejemplo, un mamífero, que se haya sometido a una osteotomía, de una cantidad para la soldadura ósea de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco. En un aspecto, el compuesto de Fórmula I, profármaco del mismo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se aplica localmente al sitio de la osteotomía.
Esta invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la pérdida ósea alveolar o mandibular en un vertebrado, por ejemplo en un mamífero (incluyendo un ser humano), que contienen una cantidad para el tratamiento de la pérdida ósea alveolar o mandibular de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la pérdida ósea idiopática infantil en un niño que contienen una cantidad para el tratamiento de la pérdida ósea idiopática infantil de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas para estimular la soldadura ósea después de una reconstrucción facial, de una reconstrucción maxilar o de una reconstrucción mandibular en un vertebrado, por ejemplo en un mamífero (incluyendo un ser humano), que contienen una cantidad que estimule la soldadura ósea, de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la pérdida ósea asociada a la periodontitis en un vertebrado, por ejemplo en un mamífero (incluyendo un ser humano), que contienen una cantidad para el tratamiento de la pérdida ósea asociada a la periodontitis, de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la invaginación prostética en un vertebrado, por ejemplo en un mamífero (incluyendo un ser humano), que contienen una cantidad para el tratamiento de la invaginación prostética, de un compuesto de Fórmula I anterior, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas para inducir la sinostosis vertebral o la fusión espinal en un vertebrado, por ejemplo en un mamífero (incluyendo un ser humano), que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas para estimular la unión ósea en un procedimiento de extensión de huesos largos en un vertebrado, por ejemplo en un mamífero (incluyendo un ser humano), que contienen una cantidad para el tratamiento del aumento de masa ósea de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la osteoporosis inducida por glucocorticoides en un vertebrado, por ejemplo en un mamífero (incluyendo un ser humano), que contienen una cantidad para el tratamiento de la osteoporosis inducida por glucocorticoides de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la osteoporosis inducida por hipertiroidismo en un vertebrado, por ejemplo en un mamífero (incluyendo un ser humano), que contienen una cantidad para el tratamiento de la osteoporosis inducida por hipertiroidismo de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la osteoporosis inducida por inmovilización en un vertebrado, por ejemplo en un mamífero (incluyendo un ser humano), que contienen una cantidad para el tratamiento de la osteoporosis inducida por inmovilización de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la osteoporosis inducida por heparina en un vertebrado, por ejemplo en un mamífero (incluyendo un ser humano), que contienen una cantidad para el tratamiento de la osteoporosis inducida por heparina de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la osteoporosis inducida por inmunosupresión en un vertebrado, por ejemplo en un mamífero (incluyendo un ser humano), que contienen una cantidad para el tratamiento de la osteoporosis inducida por inmunosupresión de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Incluso otro aspecto de esta invención son las combinaciones de los compuestos de Fórmula I, profármacos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o dichos profármacos, y otros compuestos como se ha descrito anteriormente.
Incluso otro aspecto de esta invención se refiere las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco, y un agente anti-resorción, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho agente o dicho profármaco, y al uso de dichas composiciones para el tratamiento o prevención de los trastornos que produzcan una pérdida de la masa ósea, incluida la osteoporosis en un vertebrado, por ejemplo mamíferos (por ejemplo, en humanos, especialmente en la mujer), o al uso de dichas composiciones para otros usos que tengan como fin el aumentar la masa ósea.
Las combinaciones de esta invención incluyen una cantidad terapéuticamente eficaz de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agente anti-resorción, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho agente o dicho profármaco, como un agonista/antagonista de estrógenos o un bisfosfonato.
Otro aspecto de esta invención se refiere a los procedimientos para el tratamiento de vertebrados, por ejemplo mamíferos, que tienen masa ósea reducida, que comprenden la administración a dicho vertebrado, por ejemplo un mamífero, que tenga un trastorno que produzca reducción de la masa ósea de
a. una cantidad de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco; y
b. una cantidad de un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agente anti-resorción, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco, como un agonista/antagonista de estrógenos o un bisfosfonato.
Dichas composiciones y procedimientos pueden usarse también para otros usos con el fin de aumentar la masa ósea.
Un aspecto preferido de este procedimiento es en el que el trastorno que produce reducción de la masa ósea es la osteoporosis.
Otro aspecto preferido de este procedimiento es en el que el primer compuesto y el segundo compuesto se administran sustancialmente de forma simultánea.
Otro aspecto preferido de este procedimiento es en el que el primer compuesto se administra durante un período desde aproximadamente una semana hasta aproximadamente cinco años.
Un aspecto especialmente preferido de este procedimiento es en el que el primer compuesto se administra durante un período desde aproximadamente una semana hasta aproximadamente tres años.
Opcionalmente, a la administración del primer compuesto le sigue la administración del segundo compuesto, en el que el segundo compuesto es un agonista/antagonista de estrógenos, durante un período desde aproximadamente tres meses hasta aproximadamente tres años, sin administrar el primer compuesto durante el período en el que se administra el segundo y que es desde aproximadamente tres meses hasta aproximadamente tres años.
En variante, a la administración del primer compuesto le sigue la administración del segundo compuesto, en el que el segundo compuesto es un agonista/antagonista de estrógenos, durante un período superior a tres años, sin administrar el primer compuesto durante el período en el que se administra el segundo, que es un período superior a tres años.
Otro aspecto de esta invención es un estuche de ensayo que contiene:
a. una cantidad de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación unitaria;
b. una cantidad de un agente anti-resorción, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho agente o dicho profármaco, como un agonista/antagonista de estrógenos o un bisfosfonato, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosificación unitaria; y
c. un envase para contener dicha primera y segunda forma de dosificación.
Incluso otro aspecto de esta invención se refiere a las composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco, y otro agente anabólico óseo (aunque el otro agente anabólico óseo puede ser un compuesto de Fórmula I diferente), un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco, y al uso de dichas composiciones para el tratamiento de trastornos que produzcan reducción de la masa ósea, incluida la osteoporosis en un vertebrado, por ejemplo mamíferos (por ejemplo, seres humanos, especialmente en la mujer), o al uso de dichas composiciones para otros usos que tengan como fin el aumentar la masa ósea. Dichas composiciones incluyen una cantidad terapéuticamente eficaz de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto otro agente anabólico óseo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho agente o dicho pro-
fármaco.
Otro aspecto de esta invención se refiere a los procedimientos para el tratamiento de vertebrados, por ejemplo mamíferos, que tienen masa ósea reducida, que comprenden la administración a dicho vertebrado, por ejemplo un mamífero, que tenga un trastorno que produzca reducción de la masa ósea de
a. una cantidad de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo; y
b. una cantidad de un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto otro agente anabólico óseo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho agente o dicho profármaco.
Dichas composiciones y procedimientos pueden usarse también para otros usos con el fin de aumentar la masa ósea.
Un aspecto preferido de este procedimiento es en el que el trastorno que produce reducción de la masa ósea es la osteoporosis.
Otro aspecto preferido de este procedimiento es en el que el primer compuesto y el segundo compuesto se administran sustancialmente de forma simultánea.
Otro aspecto de esta invención es un estuche de ensayo que contiene:
a. una cantidad de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación unitaria;
b. una cantidad de un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto otro agente anabólico óseo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho agente o dicho profármaco en una segunda forma de dosificación unitaria; y
c. un envase para contener dicha primera y segunda forma de dosificación.
Cuando en cualquiera de los procedimientos, estuches de ensayo y composiciones anteriores se usan agentes anabólicos óseos, agonistas/antagonistas de estrógenos y bisfosfonatos, existen algunos que son preferidos o especialmente preferidos.
Los agentes anabólicos óseos preferidos incluyen el IGF-1, prostaglandinas, agonistas/antagonistas de las prostaglandinas, fluoruro sódico, hormona paratiroidea (PTH), fragmentos activos de hormona paratiroidea, péptidos y fragmentos activos relacionados con la hormona paratiroidea, y análogos de los péptidos relacionados con la hormona paratiroidea, hormona de crecimiento o secretagogos de la hormona de crecimiento y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los agonistas/antagonistas de estrógenos preferidos son droloxifeno, raloxifeno, tamoxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, toremifeno, centcromano, levormeloxifeno, idoxifeno, 6-(4-hidroxi-fenil)-5-(4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencil)-naftalen-2-ol;
(4-(2-(2-aza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-etoxi)-fenil)-(6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[b]tiofen-3-il)-metanona;
Ácido 3-(4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil)-acrílico;
2-(4-metoxi-fenil)-3-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-benzo[b]tiofen-6-ol;
cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-(4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
(-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
cis-1-(6'-pirrolidinetoxi-3'-piridil)-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno;
1-(4'-pirrolidinetoxifenil)-2-(4''-fluorofenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleína;
cis-(6-(4-hidroxifenil)-5-(4-(2-piperidin-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; y
1-(4'-pirrolidinoletoxifenil)-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleína y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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Los agonistas/antagonistas de estrógenos especialmente preferidos son droloxifeno, el ácido 3-(4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil)-acrílico;
2-(4-metoxi-fenil)-3-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-benzo[b]tiofen-6-ol;
cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-(4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
(-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
cis-1-(6'-pirrolidinetoxi-3'-piridil)-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno;
1-(4'-pirrolidinetoxifenil)-2-(4''-fluorofenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleína;
cis-(6-(4-hidroxifenil)-5-(4-(2-piperidin-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; y
1-(4'-pirrolidinoletoxifenil)-2-fenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleína y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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Los bisfosfonatos preferidos incluyen el ácido tiludrónico, el ácido alendrónico, el ácido zolendrónico, el ácido ibandrónico, el ácido risedrónico, el ácido etidrónico, el ácido clodrónico y el ácido pamidrónico y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Se sobreentiende que los profármacos y sales farmacéuticamente aceptables se pueden formar a partir de los compuestos utilizados como los segundos compuestos en las combinaciones de esta invención. Todos estos profármacos y sales farmacéuticamente aceptables así formadas están dentro del alcance de esta invención. Las sales especialmente preferidas son el citrato de droloxifeno, clorhidrato de raloxifeno, citrato de tamoxifeno y citrato de toremifeno.
La frase "trastorno(s) que produce(n) reducción de la masa ósea" se refiere a un trastorno en el que el nivel de masa ósea está por debajo del normal para una edad específica, según se define en los estándares de la Organización Mundial de la Salud "Valoración del Riesgo de Fractura y su Aplicación para la Determinación de la Osteoporosis Postmenopáusica (1994). Informe de un grupo de estudio de la Organización Mundial de la Salud. Serie técnica de la Organización Mundial de la Salud 843". En el "trastorno(s) que produce(n) una reducción de la masa ósea" se incluye la osteoporosis primaria y secundaria. La osteoporosis secundaria incluye la osteoporosis inducida por glucocorticoides, la osteoporosis inducida por hipertiroidismo, la osteoporosis inducida por inmovilización, la osteoporosis inducida por heparina o la osteoporosis inducida por inmunosupresión. También se incluye la enfermedad periodontal, la pérdida ósea alveolar, la pérdida ósea por post-osteotomía y la pérdida ósea idiopática infantil. La frase "trastorno(s) que produce(n) reducción de la masa ósea" también incluye las complicaciones a largo plazo de la osteoporosis, como curvatura de la columna, pérdida de altura y cirugía prostética.
La frase "trastorno(s) que produce(n) reducción de la masa ósea" también se refiere a vertebrados, por ejemplo un mamífero, que se sabe que tienen un riesgo significativamente superior a la media de desarrollar dichos trastornos, como los descritos anteriormente, incluyendo la osteoporosis (por ejemplo, las mujeres postmenopáusicas y los hombres de más de 60 años).
Otros usos destinados a aumentar o estimular la masa ósea incluyen el aumento de la velocidad de soldadura de una fractura ósea, la sustitución completa de la cirugía para realizar un implante óseo, la estimulación de la velocidad de aceptación de los injertos óseos con éxito, de la soldadura ósea después de una reconstrucción facial o de una reconstrucción maxilar o de una reconstrucción mandibular, la invaginación prostética, la sinostosis vertebral o la extensión de los huesos largos.
Los compuestos y composiciones de esta invención también se pueden utilizar conjuntamente con aparatos ortopédicos, tales como corsés para la fusión espinal, materiales rígidos para la fusión espinal, dispositivos de fijación interna y externa de huesos, tornillos y pinzas.
Aquellos expertos en la técnica se darán cuenta de que el término masa ósea se refiere realmente a la masa ósea por unidad de área, que se designa a veces (aunque estrictamente no es correcto) como densidad mineral ósea.
El término "para tratar", "tratar", "tratamiento" como se utiliza en la presente incluye un tratamiento preventivo (por ejemplo, profiláctico), paliativo y curativo.
Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el vehículo, diluyente, excipientes y/o sal debe ser compatible con otros ingredientes de la Formulación y no ser perjudicial para el receptor.
La expresión "profármaco" se refiere a compuestos que son precursores de fármacos y que una vez administrados liberan el fármaco in vivo mediante algún proceso químico o fisiológico (por ejemplo, un profármaco que se lleva hasta el pH fisiológico se convierte en el fármaco deseado por la acción enzimática). Ejemplos de profármacos son los que al escindirse liberan el correspondiente ácido libre, incluyendo sin limitarse dichos radicals formadores de ésteres hidrolizables de los compuestos de Fórmula I, los sustituyentes en los que el radical Z es independientemente carboxilo y el hidrógeno libre está sustituido por alquilo (C_{1}-C_{4}), alcanoiloxi (C_{2}-C_{7}) metilo, 1-(alcanoiloxi)etilo con 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-(1-alcanoiloxi)-etilo con 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo con 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo con 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcoxicarboniloxi)etilo con 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo con 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo con 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-alquil (C_{1}-C_{2}) aminoalquilo (C_{2}-C_{3}) (tal como b-dimetilaminoetilo), carbamoil-alquilo (C_{1}-C_{2}), N,N-dialquil (C_{1}-C_{2}) carbamoil-alquilo (C_{1}-C_{2}) y piperidin-, pirrolidin- o morfolinalquilo(C_{2}-C_{3}).
Ejemplos de anillos aromáticos de cinco a seis eslabones con opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre (es decir, anillos X), son fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazanilo, pirimidinilo y pirazinilo.
Ejemplos de anillos de cinco a ocho eslabones parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados con opcionalmente uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno (es decir, Ar, Ar^{1} y Ar^{2}), son ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y fenilo. Otros ejemplos de anillos de cinco eslabones son furilo, tienilo, 2H-pirrolilo, 3H-pirrolilo, pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, 1,3-dioxolanilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, 2H-imidazolilo, 2-imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2-ditiolilo, 1,3-ditiolilo, 3H-1,2-oxatiolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,3,4-oxatriazolilo, 1,2,3,5-oxatriazolilo, 3H-1,2,3-dioxazolilo, 1,2,4-dioxazolilo, 1,3,2-dioxazolilo, 1,3,4-dioxazolilo, 5H-1,2,5-oxatiazolilo y 1,3-oxatiolilo.
Otros ejemplos de anillos de seis eslabones son 2H-piranilo, 4H-piranilo, piridilo, piperidinilo, 1,2-dioxinilo, 1,3-dioxinilo, 1,4-dioxinilo, morfolinilo, 1,4-ditianilo, tiomorfolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, 1,3,5-tritianilo, 4H-1,2-oxazinilo, 2H-1,3-oxazinilo, 6H-1,3-oxazinilo, 6H-1,2-oxazinilo, 1,4-oxazinilo, 2H-1,2-oxazinilo, 4H-1,4-oxazinilo, 1,2,5-oxatiazinilo, 1,4-oxazinilo, o-isoxazinilo, p-isoxazinilo, 1,2,5-oxatiazinilo, 1,2,6-oxatiazinilo, 1,4,2-oxadiazinilo y 1,3,5,2-oxadiazinilo.
Otros ejemplos de anillos de siete eslabones son azepinilo, oxepinilo, tiepinilo y 1,2,4-diazepinilo.
Otros ejemplos de anillos de ocho eslabones son ciclooctilo, ciclooctenilo y ciclooctadienilo.
Ejemplos de anillos bicíclicos que constan de dos anillos condensados de cinco y/o seis eslabones parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, considerados independientemente y que opcionalmente tienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno son indolizinilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, 1H-isoindolilo, indolinilo, ciclopenta(b)piridinilo, piran(3,4-b)pirrolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzo(b)tienilo, benzo(c)tienilo, 1H-indazolilo, indoxazinilo, benzoxazolilo, antranililo, benzimidazolilo, benzatiazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1,8-naftiridinilo, pteridinilo, indenilo, isoindenilo, naftilo, tetralinilo, decalinilo, 2H-1-benzopiranilo, pirido (3,4-b)-piridinilo, pirido(3,2-b)-piridinilo, pirido(4,3-b)-piridinilo, 2H-1,3-benzoxazinilo, 2H-1,4-benzoxazinilo, 1H-2,3-benzoxazinilo, 4H-3,1-benzoxazinilo, 2H-1,2-benzoxazinilo y 4H-1,4-benzoxazinilo.
Ejemplos de anillos tricíclicos que constan de tres anillos condensados de cinco y/o seis eslabones parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, considerados independientemente y que opcionalmente tienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno son indacenilo, bifenilenilo, acenaftilenilo, fluorenilo, fenalenilo, fenantrenilo, antracenilo, naftotienilo, tiantrenilo, xantenilo, fenoxatiinilo, carbazolilo, carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo y fenoxazinilo. Se sobreentiende que las formas totalmente saturadas y todas las formas parcialmente insaturadas de estos anillos están dentro del alcance de esta invención. Además, se sobreentiende que el nitrógeno puede estar sustituido como el heteroátomo en cualquier posición, incluyendo una posición de cabeza de puente en los anillos heterocíclicos. Asimismo, se sobreentiende que el azufre y el oxígeno pueden estar sustituidos como el heteroátomo en cualquier posición que no sea cabeza de puente dentro de los anillos heterocíclicos.
Por alquileno se entiende un hidrocarburo saturado (de cadena lineal o ramificada), en el que se ha eliminado un átomo de hidrógeno de cada uno de los carbonos terminales. Ejemplos de tales grupos (asumiendo que la longitud deseada incluye un ejemplo en particular) son metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno y heptileno.
Por alquenileno se entiende un hidrocarburo que contiene una monoinsaturación en forma de un doble enlace, siendo dicho hidrocarburo de cadena lineal o ramificada y en el que se ha eliminado un átomo de hidrógeno de cada uno de los carbonos terminales. Ejemplos de tales grupos (asumiendo que la longitud deseada incluye un ejemplo en particular) son etenileno (o vinileno), propenileno, butenileno, pentenileno, hexenileno y heptenileno.
Por alquinileno se entiende un hidrocarburo que contiene una diinsaturación en forma de un triple enlace, siendo dicho hidrocarburo de cadena lineal o ramificada y en el que se ha eliminado un átomo de hidrógeno de cada uno de los carbonos terminales. Ejemplos de tales grupos (asumiendo que la longitud deseada incluye un ejemplo en particular) son etinileno, propinileno, butinileno, pentinileno, hexinileno y heptinileno.
Por halógeno se entiende cloro, bromo, yodo o fluoro.
Por alquilo se entiende un hidrocarburo saturado de cadena lineal o un hidrocarburo saturado ramificado. Ejemplos de tales grupos alquilo (asumiendo que la longitud deseada incluye un ejemplo en particular) son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, hexilo, isohexilo, heptilo y octilo.
Por alcoxi se entiende un alquilo saturado de cadena lineal o un alquilo saturado ramificado unido mediante un oxi. Ejemplos de tales grupos alcoxi (asumiendo que la longitud deseada incluye un ejemplo en particular) son metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, iso-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, terc-pentoxi, hexoxi, isohexoxi, heptoxi y octoxi.
Tal y como se utiliza en la presente, el término mono-N o di-N,N-alquilo (C_{1}-C_{x})... se refiere al radical alquilo (C_{1}-C_{x}) considerado independientemente cuando es di-N,N'-alquilo (C_{1}-C_{x})...(x se refiere a números enteros) y considerado indpendientemente, cuando están presentes dos grupos alquilo (C_{1}-C_{x})..., por ejemplo, metiletilamino está dentro del alcance de di-N,N-alquilo (C_{1}-C_{x}).
A menos que se indique otra cosa, los radicales "M" definidos anteriormente están opcionalmente sustituidos (por ejemplo, citar simplemente un sustituyente como R^{1} en un subgénero o en la reivindicación correspondiente no quiere decir que M esté siempre sustituido con el radical R^{1} a no ser que se diga que el radical M está sustituido con R^{1}). Sin embargo, en los compuestos de Fórmula I, cuando K es un enlace y M es fenilo, dicho grupo fenilo está sustituido con uno a tres sustituyentes. Además, en los compuestos de Fórmula I, cuando Ar o Ar^{1} es un anillo de cinco a ocho eslabones totalmente saturado, dicho anillo no está sustituido.
Se sobreentiende que si un radical carbocíclico o heterocíclico puede estar unido o de otra forma enlazado al substrato indicado mediante diferentes átomos del anillo sin denotar un punto de unión específico, entonces se consideran todos los puntos posibles, bien mediante un átomo de carbono o, por ejemplo, un átomo de nitrógeno trivalente. Por ejemplo, el término "piridilo" indica 2-, 3-, o 4-piridilo, el término "tienilo" indica 2-, o 3-tienilo y así sucesivamente.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales aniónicas no tóxicas que contienen aniones tales como (pero sin estar limitados a éstos) cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, fosfato, acetato, maleato, fumarato, oxalato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, metanosulfonato y 4-tolueno-sulfonato. La expresión también se refiere a las sales catiónicas no tóxicas tales como (pero sin estar limitadas a éstas) benzatina protonada, de sodio, potasio, calcio, magnesio o amónica, (N,N'-dibenciletilendiamina), colina, etanolamina, dietanolamina, etilendiamina, meglamina (N-metil-glucamina), benetamina (N-bencilfenetilamina), piperazina o trometamina (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol).
Tal y como se utiliza en la presente, las expresiones "disolvente inerte para la reacción" y "disolvente inerte" se refieren a un disolvente que no interactúa con los materiales de partida, reactivos, compuestos intermedios o productos de forma que afecte adversamente al rendimiento del producto deseado.
El químico experto en la técnica se dará cuenta de que determinados compuestos de esta invención contendrán uno o más átomos que pueden estar en una configuración estereoquímica o geométrica particular, dando lugar a estereoisómeros, como los enantiómeros y diastereoisómeros e isómeros configuracionales como las olefinas cis y trans y patrones de sustitución cis y trans sobre los anillos alicíclicos. Todos estos isómeros y mezclas de los mismos están incluidos en esta invención.
Los hidratos y solvatos de los compuestos de esta invención también están incluidos.
DTT significa ditiotreitol. DMSO significa dimetilsulfóxido. EDTA significa ácido etilendiamintetraacético.
Los procedimientos y compuestos de esta invención estimulan la formación ósea, lo que tiene como consecuencia una disminución del porcentaje de fracturas. Esta invención contribuye significativamente a la técnica proporcionando compuestos y procedimientos que aumentan la formación ósea, lo que tiene como consecuencia la prevención, el retraso y/o regresión de la osteoporosis y de los trastornos óseos relacionados.
Otras características y ventajas se harán evidentes a partir de la memoria descriptiva y de las reivindicaciones que describen la invención.
Esta invención también se refiere al uso de los compuestos de fórmula I en la preparación de un medicamento para el tratamiento del glaucoma en un mamífero que padece de glaucoma, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
Esta invención también se refiere al uso de los compuestos de fórmula I en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la hipertensión ocular en un mamífero que padece de hipertensión ocular, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
Descripción detallada de la invención
En general, los compuestos de esta invención se pueden preparar mediante procedimientos que incluyen procedimientos conocidos en la técnica química, especialmente a la luz de la descripción contenida en la presente. Determinados procedimientos para la preparación de los compuestos de esta invención se proporcionan como otras características de la invención y se ilustran mediante los siguientes esquemas de reacción. Se describen otros procedimientos en la sección experimental.
Algunos sustituyentes (por ejemplo, carboxilo) se pueden preparar mejor mediante la conversión de otro grupo funcional (por ejemplo, sustituyentes carboxilo se pueden preparar mediante la conversión de, por ejemplo, hidroxilo o carboxialdehído) en un momento posterior de la secuencia sintética.
Los compuestos de Fórmula I, en la que B es nitrógeno se pueden preparar utilizando los procedimientos descritos en los Esquemas 1-5. Estos procedimientos incluyen (a) la alquilación secuencial de una sulfonamida o una amida con dos agentes alquilantes apropiados, generalmente haluros de alquilo o sulfonatos de alquilo; (b) alquilación de una sulfonamida o amida con un haluro de alquilo o sulfonato de alquilo: o (c) aminación reductora de un aldehído seguido de la reacción con un agente acilante, tal como un cloruro de acilo, un cloroformiato, un isocianato o una amida de clorocarbonilo; o un agente sulfonilante, tal como el cloruro de sulfonilo. Cuando se realiza una alquilación secuencial, uno de los agentes alquilantes contendrá una porción Q-Z, donde la parte Z se protege apropiadamente si es necesario y el otro agente alquilante contendrá una parte K-M, donde todos los grupos funcionales que requieren protección están apropiadamente protegidos. El orden de alquilación, es decir, si el agente alquilante que contiene la porción Q-Z se añade en primer o en segundo lugar, dependerá de la reactividad de la cadena lateral electrófila. Cuando se realiza una aminación reductora, la porción Q-Z se puede unir o al reactivo amina o al reactivo aldehído dependiendo de la facilidad de la preparación del reactivo y de la reactividad de los reactivos en la reacción de aminación reductora. La aminación reductora está seguida por la acilación o sulfonilación con un agente acilante apropiado o cloruro de sulfonilo y, si se desea, el producto se hidroliza. Los materiales de partida, incluyendo las aminas, aldehídos y agentes alquilantes, se preparan usando procedimientos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. En la presente se describen determinados procedimientos preferidos para su preparación.
Por ejemplo, los compuestos de Fórmula I en la que B es N, se preparan de acuerdo con los procedimientos presentados en los Esquemas 1 y 2 siguientes. En general, las secuencias implican la alquilación secuencial de una sulfonamida apropiada de Fórmula 1 o amida de Fórmula 1 con dos haluros de alquilo apropiados o sulfonatos de alquilo. Los Esquemas 1 y 2 difieren sólo en el orden de adición de los dos agentes alquilantes. El orden de alquilación se elige típicamente dependiendo de la reactividad de la cadena lateral electrófila. Generalmente es preferible hacer reaccionar primeramente la cadena lateral electrófila menos reactiva. Esto reduce la cantidad de dialquilación que se produce en este primer paso de alquilación, produciéndose así un mayor rendimiento de material monoalquilado para continuar con la siguiente alquilación. En los Esquemas 1 y 2, uno de los agentes alquilantes que contiene un ácido carboxílico o un ácido carboxílico isostérico, apropiadamente protegido con un grupo protector apropiado, si es necesario. Además, en los Esquemas 1 y 2, el precursor del ácido carboxílico de Fórmula 3 es un éster de ácido carboxílico en el que R es un grupo protector de ácido carboxílico apropiado. Generalmente, el grupo protector es o un alquilo inferior de cadena lineal, preferentemente metilo o etilo, o un grupo terc-butilo o fenilo. Otros ácidos isostéricos se pueden emplear modificando apropiadamente los Esquemas 1 y 2 de los procedimientos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica (por ejemplo, véase el Esquema 6, el cual presenta la preparación de un tetrazol). Los agentes típicamente alquilantes son haluros primarios, secundarios, bencílicos o alílicos y sulfonatos y son preferentemente bromuros de alquilo o yoduros de alquilo.
La sulfonamida o amida de Fórmula 1 se convierte en su anión con una base fuerte, como hidruro sódico, diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de litio, bis(trimetilsilil)amida potásica, terc-butóxido potásico, etc. en un disolvente aprótico, tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida/benceno a una temperatura desde aproximadamente -78ºC hasta aproximadamente 100ºC. El anión resultante se alquila con un haluro de alquilo apropiado de Fórmula 2 ó 3 o un sulfonato de alquilo apropiado de Fórmula 2 ó 3, en los que X' es la porción haluro o sulfonato del agente alquilante, a una temperatura desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 100ºC dando el correspondiente compuesto mono-alquilado de Fórmula 4 ó 5. En algunos casos, las cantidades variables de un subproducto resultante de la dialquilación de la amida o sulfonamida se obtienen y se pueden eliminar utilizando técnicas cromatográficas, preferentemente cromatografía ultrarrápida (W.C. Still, M. Kahn, A. Mitra, J. Org. Chem. 43, 2923, 1978). Después de que se haya completado la primera alquilación, el compuesto de Fórmula 4 ó 5 se convierte en un anión utilizando una base apropiada tal como un hidruro sódico, bis(trimetilsilil)amida de litio, diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida potásica, terc-butóxido potásico o carbonato potásico en un disolvente aprótico, como N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida/benceno o acetona a una temperatura desde aproximadamente -78ºC hasta aproximadamente 100ºC. La alquilación del anión con un segundo haluro de alquilo apropiado de Fórmula 3 ó 2 o sulfonato de alquilo de Fórmula 3 ó 2, proporciona el correspondiente compuesto dialquilado de Fórmula 6. Cuando R es metilo o etilo, el éster de Fórmula 6 se hidroliza al correspondiente ácido carboxílico de Fórmula I con una disolución básica acuosa diluida. Esta hidrólisis se realiza preferentemente utilizando hidróxido sódico o potásico en metanol o etanol acuoso, hidróxido de litio en disolvente alcohólico acuoso o tetrahidrofurano acuoso a una temperatura desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 80ºC. Por otra parte, la hidrólisis se puede llevar a cabo utilizando procedimientos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, los procedimientos descritos en "Protecting Groups in Organic Synthesis", Segunda Edición, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc., 1991.
Esquema 1
3
Esquema 2
4
Los compuestos de Fórmula I en la que B es N también se preparan a partir de las aminas presentadas en los Esquemas 3-4. Por lo general, los compuestos de partida de amina apropiados de Fórmulas 9 y 10 se obtienen comercialmente o se pueden preparar utilizando procedimientos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica (véase "The Chemistry of Amino, Nitroso and Nitro Compounds and their Derivatives", Ed. S. Patai, J. Wiley, Nueva York, 1982). Por ejemplo, los materiales de partida de amina se preparan a partir de los correspondientes nitrilos de Fórmulas 7 ó 8. Dichos nitrilos están disponibles comercialmente o se pueden preparar utilizando procedimientos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica (véase Rappaport, "The Chemistry of the Cyano Group", Interscience, Nueva York, 1970 o Patai y Rappaport, "The Chemistry of Functional Groups", p. 2, Wiley, Nueva York, 1983). El nitrilo de Fórmula 7 u 8 se reduce con un agente reductor, tal como un complejo de borano-tetrahidrofurano, un complejo borano-sulfuro de metilo o hidruro de litio y aluminio en un disolvente aprótico, como tetrahidrofurano o éter dietílico a una temperatura desde aproximadamente -78ºC hasta aproximadamente 60ºC. Por otra parte, el nitrilo se hidrogena en una atmósfera de hidrógeno, típicamente a 0 a 344,737 kPa en presencia de níquel Raney o de un catalizador de paladio o platino en un disolvente prótico, tal como metanol o etanol, a una temperatura desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 50ºC. Se puede desear añadir un equivalente de un ácido tal como cloruro de hidrógeno para realizar la reducción. La amina de Fórmula 9 ó 10 así obtenida se convierte en la sulfonamida de Fórmula 11 ó 12 por sulfonilación con un cloruro de sulfonilo o dicha amina se convierte en una amida de Fórmula 11 ó 12 por acilación con un cloruro de ácido apropiado. Ambas reacciones de sulfonilación y de acilación se llevan a cabo generalmente en presencia de una base débil, tal como trietilamina, piridina, o 4-metilmorfolina en un disolvente aprótico, tal como cloruro de metileno o éter dietílico a una temperatura desde aproximadamente -20ºC hasta aproximadamente 50ºC. Por otra parte, el acoplamiento de aminas de Fórmulas 9 ó 10 con ácidos carboxílicos se realiza convenientemente en un disolvente inerte, como diclorometano o N,N-dimetilformamida mediante un agente de acoplamiento, tal como clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) o 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) en presencia de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) para dar los compuestos de Fórmulas 11 ó 12. Cuando la amina está en forma de clorhidrato o de otra sal, es preferible añadir un equivalente de una base apropiada, tal como trietilamina, a la mezcla de reacción. Por otra parte, el acoplamiento se puede realizar con un reactivo de acoplamiento, tal como hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)-fosfonio (BOP) en un disolvente inerte, tal como metanol. Dichas reacciones de acoplamiento generalmente se realizan a unas temperaturas desde aproximadamente -30ºC hasta aproximadamente 80ºC, preferentemente 0ºC hasta aproximadamente 25ºC. Para más detalles de otras condiciones utilizadas para los péptidos de acoplamiento, véase Houben-Weyl, Vol. XV, parte II, E. Wunsch, Ed. George Theime Verlag, 1974, Stuttgart. Si se desea, la alquilación y la desprotección del compuesto de Fórmula 11 ó 12, como se describe en los Esquemas 1 y 2 da el correspondiente compuesto ácido de Fórmula 13 y 14. Los compuestos de Fórmulas 11 y 12 se alquilan de forma análoga a la alquilación de los compuestos de Fórmulas 1, 4 y 5 de los Esquemas 1 y 2 anteriores
de la presente. Los productos alquilados se desprotegen, si es necesario, para dar los compuestos de Fórmulas 13 y 14.
Las aminas de Fórmulas 9 y 10 también se preparan mediante la reducción de una amida apropiada de Fórmulas 15 y 16. Esta reduccción se realiza utilizando reactivos, tales como un complejo de borano-tetrahidrofurano, un complejo borano-sulfuro de metilo o hidruro de diisobutilaluminio en un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano o éter dietílico a una temperatura desde aproximadamente -78ºC hasta aproximadamente 60ºC.
Las aminas de Fórmulas 9 y 10 también se obtienen a partir de los correspondientes precursores nitro por reducción del grupo nitro utilizando los reactivos reductores, tales como zinc/HCl, hidrogenación en presencia de níquel Raney, catalizadores de platino y de paladio, y otros reactivos descritos por P.N. Rylander en "Hydrogenation Methods", Academic Press, Nueva York, 1985.
Esquema 3
5
Esquema 4
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6 
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Las aminas y los agentes alquilantes útiles para las síntesis anteriores se describen y se preparan como se ha presentado en la sección posterior titulada Preparaciones.
Por otra parte, los compuestos de Fórmula I en la que B es N se preparan por aminación reductora de un aldehído que contiene la funcionalidad ácida apropiadamente protegida con una amina. Esta secuencia se presenta en el Esquema 5. Por otra parte, la amina puede contener la funcionalidad ácida apropiada convenientemente protegida.
La aminación reductora se lleva a cabo típicamente a un pH de entre 6 y 8, utilizando un agente reductor, tal como cianoborohidruro sódico o triacetoxiborohidruro sódico. La reacción se lleva a cabo normalmente en un disolvente prótico tal como metanol o etanol a temperaturas desde aproximadamente -78ºC hasta aproximadamente 40ºC (por ejemplo, véase A. Abdel-Magid, C. Maryanoff, K. Carson, Tetrahedron, Lett. 39, 31, 5595-5598, 1990). La reacción de aminación reductora también se puede llevar a cabo utilizando isopropóxido de titanio y cianoborohidruro sódico (R.J. Mattson et al. J. Org. Chem. 1990, 55, 2552-4) o por formación previa de la imina en condiciones deshidratantes seguidas de reducción. La amina resultante de Fórmula 42 y 42A, se transforma en la amida o sulfonamida deseada por acoplamiento con un cloruro de ácido, cloruro de sulfonilo o ácido carboxílico como se presenta en los Esquemas 3 y 4. Si se desea, el intermedio de amina de Fórmulas 42 ó 42A se puede convertir en un uretano por tratamiento con un cloroformiato o en una urea tetrasustituida por tratamiento con una amida de clorocarbonilo. Estas reacciones se realizan en presencia de una base débil, como trietilamina, piridina, o 4-metilmorfolina en un disolvente aprótico como cloruro de metileno o éter dietílico a una temperatura desde aproximadamente -20ºC hasta aproximadamente 50ºC. La conversión de la amina de Fórmulas 42 ó 42A en una urea trisustituida se realiza por tratamiento con un isocianato en un disolvente aprótico como cloruro de metileno o éter dietílico a unas temperaturas que oscilan entre -20ºC y 50ºC (por ejemplo, véase Esquema 5A). En los casos en los que la amina se presenta como la sal clorhidrato, es preferible añadir un equivalente de una base apropiada como trietilamina a la reacción. Si se desea, la hidrólisis de la sulfonamida o amida resultante proporciona el correspondiente ácido.
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Esquema 5
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Esquema 5A
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Los aldehídos útiles en el anterior Esquema 5 se describen y se preparan como se presenta en la sección posterior titulada Preparaciones.
Los compuestos de Fórmula I donde B es N y Z es tetrazolilo se preparan como se presenta en el Esquema 6. Una sulfonamida o amida de Fórmula 4 se alquila con el haluro o sulfonato de alquilo apropiado (en el que X' es haluro o sulfonato), preferentemente un bromuro, yoduro o sulfonato de alquilo primario, secundario, bencílico o alílico, que contiene un nitrilo para dar un nitrilo de Fórmula 59. Esta alquilación se realiza por tratamiento de la sulfonamida o amida de Fórmula 59 con una base, tal como hidruro sódico, bis(trimetilsilil)amida de litio, bis(trimetilsilil)amida potásica, terc-butóxido potásico o carbonato potásico en un disolvente aprótico, tal como dimetilformamida, dimetilformamida/benceno o acetona seguido por la reacción del anión resultante con un agente alquilante apropiado. La alquilación se produce a una temperatura desde aproximadamente -78ºC hasta aproximadamente 100ºC. Un procedimiento preferido para convertir el nitrilo resultante de Fórmula 59 en el triazol de Fórmula 60 es el tratamiento del nitrilo alquilado con óxido de dibutilestaño y trimetilsililazida, en tolueno a reflujo (S.J. Wittenberger y B.G. Donner, J. Org. Chem. 1993, 58, 4139-4141, 1993). Para una revisión de las preparaciones alternativas de tetrazoles, véase R.N. Butler, Tetrazoles en Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Potts, K.T. Ed. Pergamon Press: Oxford, 1984, Vol. 5, págs. 791-838.
Esquema 6
9
En variante, determinados compuestos de Fórmula I en la que B es N, se preparan como se presenta en el Esquema 7. Así, los ésteres de Fórmula 46 se preparan utilizando los procedimientos descritos anteriormente en los Esquemas 1 y 2. El posterior acoplamiento de Heck de este intermedio en un haluro de arilo (preferentemente un bromuro de arilo o yoduro de arilo), un triflato de arilo o un sistema de anillo que contiene un bromuro, yoduro o triflato de vinilo, se realiza con un catalizador de paladio, tal como un acetato de paladio o tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) en presencia de una trialquilamina, tal como trietilamina. En algunos casos, se puede añadir a la reacción un aditivo, tal como una triarilfosfina o triarilarseno. La reacción se realiza típicamente en un disolvente aprótico tal como dimetilformamida o acetonitrilo a una temperatura desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 150ºC (véase R.F. Heck in Comp. Org. Syn., Vol. 4, Cap. 4,3, p. 833 o Daves and Hallberg, Chem. Rev. 1989, 89, 1433). Si se desea, el compuesto de Fórmula 47, se puede hidrolizar al ácido correspondiente. Por otra parte, el compuesto de Fórmula 47 se puede hidrogenar y, si se desea, hidrolizar posteriormente al correspondiente ácido de Fórmula 49. La hidrogenación se realiza preferentemente en una atmósfera de hidrógeno típicamente a 0 a 344,737 kPa en presencia de un catalizador de paladio o de platino en un disolvente alcohólico tal como etanol o metanol a una temperatura de aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 50ºC. En los casos en los que M representa un sistema de anillo parcialmente saturado, la hidrogenación generará un sistema de anillo totalmente saturado.
Esquema 7
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10 
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En variante, determinados compuestos de Fórmula I en la que B es N se preparan como se ha descrito en el Esquema 8. Los compuestos de Fórmula 51 se preparan como se ha descrito en los Esquemas 1 y 2 por alquilación de los compuestos de Fórmula 5 con un electrófilo de Fórmula 2, el cual contiene la funcionalidad apropiada sobre el anillo M. Al menos uno de los sustituyentes del anillo M debe ser apropiado para la conversión posterior en un aldehído. Por ejemplo, los electrófilos de Fórmula 2 que contienen un alcohol protegido sobre el anillo M se pueden alquilar y a continuación desproteger y oxidar en el aldehído, utilizando reactivos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, para generar los compuestos de Fórmula 51. Un procedimiento alternativo es alquilar con un electrófilo de Fórmula 2, en el que M contiene un grupo vinilo. Después de la alquilación, la excisión oxidante del doble enlace proporciona el aldehído deseado de Fórmula 51. La excisión oxidante se realiza transformando el doble enlace con el 1,2-diol en el tetróxido de osmio catalítico y N-metilmorfolina seguida de excisión oxidativa al aldehído utilizando peryodato sódico. Por otra parte, la excisión oxidante via ozonolisis seguida de la reducción utilizando reactivos, como el sulfuro de metilo, trifenilfosfina, cinc/ácido acético o tiourea, genera el aldehído deseado de Fórmula 51. La adición de un Lmetal, donde Lmetal es cualquier reactivo organometálico, tal como un reactivo de organolitio o un reactivo de Grignard en un disolvente aprótico, como éter dietílico o tetrahidrofurano a una temperatura desde aproximadamente -78ºC hasta aproximadamente 80ºC, seguido de hidrólisis del éster, como se ha descrito anteriormente, proporciona el compuesto deseado de Fórmula 50.
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Esquema 8
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11
En variante, determinados compuestos de Fórmula I, en la que B es N se preparan como se describe en el Esquema 9. La sulfonamida o amida apropiada de Fórmula 5 se alquila usando las condiciones descritas en los Esquemas 1 y 2. El agente alquilante es un electrófilo que contiene un bromuro o un yoduro aromático o un sistema de anillo que contiene un bromuro o yoduro de vinilo (Ar^{1}) para dar compuestos de Fórmula 53. El acoplamiento del tipo Suzuki del compuesto de Fórmula 53, así obtenido con un ácido arilborónico (Ar^{2}) proporciona compuestos de Fórmula 53. Para un informe de la reacción de Suzuki, véase A.R. Martin y Y. Yang en Acta Chem. Scand. 1993, 47, 221. La reacción de acoplamiento se realiza utilizando aproximadamente dos equivalentes de una base, como carbonato sódico, carbonato potásico, hidróxido sódico, hidróxido de talio o fosfato potásico, en presencia de un catalizador de paladio, tal como tetrakis(trifenilfosfin)paladio(0), acetato de paladio, cloruro de paladio, tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) o [1,4-bis(difenilfosfin)butan]paladio(0). La reacción se puede realizar en un disolvente alcohólico acuoso tal como metanol o etanol; o en otros disolventes acuosos tales como tetrahidrofurano acuoso, acetona acuosa, éter dimetil glicólico acuoso o benceno acuoso a temperaturas que oscilan desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 120ºC. Cuando Ar^{1} es un anillo parcialmente saturado, la reducción del anillo para dar un sistema de anillo saturado, puede, si se desea, realizarse en este punto. Esta transformación se realiza hidrogenando el anillo parcialmente saturado en presencia de un catalizador tal como paladio o platino en un disolvente alcohólico (etanol o metanol) y/o acetato de etilo. La hidrólisis del éster de los compuestos de Fórmulas 53 o 53a, si se desea, proporciona el correspondiente ácido. Los ácidos resultantes pueden contener grupos funcionales sobre cualquiera de los sistemas de anillo (Ar^{1} o Ar^{2}), que se pueden modificar utilizando procedimientos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Ejemplos de tales modificaciones se muestran en el Esquema 10.
Esquema 9
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12
Los compuestos de Fórmula 54 que contienen un grupo aldehído funcional se preparan utilizando procedimientos descritos en los Esquemas 8 y 9. En el Esquema 10, el tratamiento de un compuesto de Fórmula 54 con un reactivo organometálico apropiado (Lmetal), tal como un reactivo de organolitio o un reactivo de Grignard, en un disolvente aprótico, como éter dietílico o tetrahidrofurano a una temperatura de aproximadamente -78ºC hasta aproximadamente 80ºC, seguido de la hidrólisis del éster, proporciona compuestos de Fórmula 56. Por otra parte, la reducción del aldehído seguido de la hidrólisis proporciona compuestos de Fórmula 55.
Esquema 10
13
En variante, determinados compuestos de Fórmula I en la que B es N se preparan como se ha descrito en el Esquema 11. Los alcoholes de partida de Fórmula 58 se preparan mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, utilizando los procedimientos descritos en los Esquemas 1 y 2. Un experto en la técnica sabrá que se pueden necesitar grupos protectores en la síntesis de algunos de estos alcoholes. El intermedio 58 se acopla con varios alcoholes de arilo (M es lo definido anteriormente) utilizando la condiciones de acoplamiento de Mitsonobu (para una revisión, véase O. Mitsonobu, Synthesis, 1, 1981). Típicamente el acoplamiento se realiza por adición de un agente de acoplamiento tal como trifenilfosfina y azodicarboxilato dietílico o azodicarboxilato diisopropílico en un disolvente inerte, tal como cloruro de metileno o tetrahifurano, a una temperatura de aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 80ºC. Si se desea, la hidrólisis posterior rinde el correspondiente ácido.
Esquema 11
14
En variante, determinados compuestos de Fórmula I en la que B es N se preparan como se ha descrito en el Esquema 12. Un compuesto de Fórmula 102 se añade a un compuesto de Fórmula 105 (en el que X se define como anteriormente se ha hecho para el compuesto de Fórmula I) en presencia de un ácido de Lewis, tal como tetracloruro de titanio o un ácido mineral tal como ácido clorhídrico. Si se desea, el éster de Fórmula 106 se puede convertir en el correspondiente ácido por hidrólisis o por desprotección.
Esquema 12
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15
En variante, determinados compuestos de Fórmula I en la que B es N, se preparan como se ha descrito en el Esquema 13. Los compuestos de clorometilo de Fórmula 104 se tratan con el sistema de anillo aromático sustituido de forma apropiada, M, tal como un 4-etoxibenceno o tiofeno en presencia de un ácido de Lewis, tal como tetracloruro de titanio o un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico, en un disolvente aprótico, tal como cloroformo, a una temperatura desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 80ºC, dando compuestos de Fórmula 107 que se pueden hidrolizar o desproteger posteriormente como se ha descrito anteriormente dando los correspondientes ácidos carboxílicos. Por otra parte, los compuestos de clorometilo de Fórmula 104 se pueden tratar con un ácido de Lewis tal como tetracloruro de titanio y un silano de vinilo apropiadamente sustituido, en un disolvente aprótico tal como cloruro de metileno, a una temperatura desde aproximadamente -50ºC hasta aproximadamente 50ºC dando compuestos de Fórmula 108. Si se desea, los compuestos de Fórmula 108 se pueden hidrolizar o desproteger posteriormente como se ha descrito anteriormente dando el correspondiente ácido. Si se desea, la reducción del doble enlace se puede realizar utilizando las condiciones descritas en el Esquema 7.
Esquema 13
16
En variante, determinados compuestos de Fórmula I, en la que B es N, se preparan como se ha descrito en el Esquema 14. Los compuestos de clorometilo de Fórmula 104 se tratan con un ácido de Lewis, tal como tetracloruro de titanio y un silano de alilo apropiadamente sustituido en un disolvente aprótico tal como cloroformo a una temperatura desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 80ºC dando compuestos de Fórmula 109, los cuales se pueden hidrolizar o desproteger posteriormente como se ha descrito anteriormente, dando los correspondientes ácidos carboxílicos.
Esquema 14
17
En variante, determinados compuestos de Fórmula I en la que B es N, se preparan como se ha descrito en el Esquema 15. Los compuestos de clorometilo de Fórmula 104 se tratan con un ácido sulfínico de Fórmula 111 en presencia de una base, tal como trietilamina, en un disolvente aprótico tal como cloroformo a una temperatura desde aproximadamente -30ºC hasta aproximadamente 50ºC, dando compuestos de Fórmula 112, los cuales se pueden hidrolizar o desproteger posteriormente como se ha descrito anteriormente, dando el correspondiente ácido.
Esquema 15
18
Los compuestos de Fórmula I en la que B es C(H) y Q, G, M y K son lo descrito anteriormente en el Resumen de la Invención, se pueden preparar según el Esquema 16. Los betacetoésteres de Fórmula 113 se alquilan secuencialmente con los compuestos de Fórmula 114 para formar los compuestos de Fórmula 115, seguido de la alquilación con compuestos de Fórmula 116 dando los compuestos de Fórmula 117 (J. Med. Chem. 26, 1993, p 335-341). Las alquilaciones se pueden llevar a cabo en un disolvente apropiado, tal como DMF, THF, éter o benceno, utilizando una base apropiada tal como hidruro sódico, LDA o carbonato potásico a una temperatura desde aproximadamente -78ºC hasta aproximadamente 80ºC. Los cetoésteres disustituidos resultantes de Fórmula 117 se hidrolizan y se descarboxilan dando el compuesto correspondiente de Fórmula 118 utilizando una base acuosa, tal como hidróxido sódico, para hidrolizar el éster, seguido de una reacción para la extinción ácida, tal como con ácido clorhídrico acuoso, para efectuar la descarboxilación.
Esquema 16
19
En variante, los compuestos de Fórmula I en la que B es C(H) y G, Q, M y K son lo descrito anteriormente en el Resumen de la invención, se pueden preparar según el Esquema 17. La alquilación secuencial de un malonato derivado de Fórmula 119 proporciona el compuesto dialquilado de Fórmula 121. La desprotección del grupo éster por tratamiento con un ácido fuerte, tal como TFA o HCl en etanol a una temperatura desde aproximadamente-20ºC hasta aproximadamente 50ºC da el producto descarboxilado de Fórmula 122. La conversión del ácido en un cloruro de ácido utilizando cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo en un disolvente aprótico a una temperatura desde aproximadamente -78ºC hasta aproximadamente 50ºC o en una amida de Weinreb utilizando metoximetilamina en presencia de un agente de acoplamiento apropiado, tal como DCC o DEC, en un disolvente aprótico a una temperatura desde aproximadamente -30ºC hasta aproximadamente 50ºC, da los compuestos de Fórmula 123. Los compuestos de Fórmula 123 son sustratos apropiados para la adición de diversas especies organometálicas, por ejemplo, reactivos de Grignard y reactivos de organocadmio, los cuales después de la hidrólisis del éster terminal, proporcionan los compuestos cetoácidos de Fórmula 118.
En variante, los compuestos de Fórmula 118 se pueden preparar utilizando procedimientos descritos previamente en los Esquemas 7-11, donde una o ambas cadenas laterales se funcionalizan además después de la unión al fragmento de alcanoilo.
Esquema 17
20
Preparaciones Aminas, amidas y sulfonamidas
Determinadas amidas o sulfonamidas descritas por las Fórmulas 21, 22 y 23, en las que W y Z son lo descrito anteriormente en el Resumen de la Invención, y X y M son sistemas de anillo aromático o saturado se preparan como se presenta en el Esquema 18. Las alquinilamidas o sulfonamidas de Fórmulas 25, 26 y 27 se preparan por acoplamiento de una alquinil sulfonamida o alquinil amida de Fórmula 24 con un haluro aromático o de vinilo, preferentemente un bromuro o yoduro aromático o de vinilo en el que W y Z son lo definido anteriormente, y en el que X y M representan un anillo aromático o un sistema de anillo parcialmente saturado. El acoplamiento se realiza típicamente en presencia de yoduro de cobre, un catalizador de paladio, tal como cloruro de paladio, dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio o tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) y una amina como trietilamina, diisopropilamina o butilamina en un disolvente aprótico tal como acetonitrilo a una temperatura desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 100ºC. Los alquinos de Fórmulas 25, 26 y 27 se convierten en los correspondientes alcanos de Fórmulas 21, 22 ó 23 mediante hidrogenación en presencia de un catalizador de paladio o catalizador de platino en un disolvente, tal como metanol, etanol y/o acetato de etilo a una temperatura desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 50ºC. En el caso en el que M representa un sistema de anillo parcialmente saturado, la hidrogenación convertirá M en un sistema de anillo totalmente saturado. Por otra parte, los alquinos se convierten en los cis-alquenos utilizando un catalizador de Lindlar (Pd-CaCO_{3}-PbO) u otro catalizador apropiado. La alquilación y desprotección, como se describe en los Esquemas 1 y 2, da los correspondientes compuestos de Fórmula I.
Esquema 18
21
Esquema 19
22
Los compuestos de Fórmula 33 se preparan a partir de una amina apropiada de Fórmula 32 (por ejemplo, metoxiarilalquilamina). Las aminas de Fórmula 32 están disponibles comercialmente o se preparan por procedimientos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica (por ejemplo, véase Esquema 4). Las aminas de Fórmula 32 se convierten en las sulfonamidas o amidas de Fórmula 31 utilizando procedimientos, por ejemplo, descritos en el Esquema 3 y 4. El éster metílico aromático resultante de Fórmula 31 se desprotege con reactivos, tales como tribromuro de boro, clorhidrato de piridinio, bromuro de hidrógeno/ácido acético u otros reactivos como se describe en Protecting Groups in Organic Synthesis, Segunda Edición, T.W. Greene y P.G.M Wuts, John Wiley and Sons Inc., 1991. La alquilación con un éster de bromoalquilo utilizando una base suave, tal como carbonato potásico en un disolvente aprótico tal como dimetilformamida o acetona a una temperatura desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 100ºC genera una amida o una sulfonamida de Fórmula 33.
Esquema 20
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23 
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Agentes alquilantes
Existen numerosos procedimientos para la síntesis de los agentes alquilantes deseados utilizados en los procedimientos anteriores, siendo conocidos por aquellos expertos en la técnica (véase "The Chemistry of the Carbon-Halogen Bond", Ed. S. Patai, J. Wiley, Nueva York, 1973 y "The Chemistry of Halides, Pseudo-Halides and Azides", Eds. S. Patai and Z. Rappaport, J. Wiley, Nueva York, 1983). Se muestran algunos en los Esquemas 20-24. Como se ve en el Esquema 20, los sustratos de tolilo o alílicos se pueden convertir mediante halogenación en bromuros bencílicos o alílicos en los que M, X, W y Z son lo descrito anteriormente en el Resumen de la Invención. La reacción se realiza típicamente con N-bromosuccinimida (NBS) en presencia de un radical iniciador, tal como 2,2-azobisisobutironitrilo (AIBN) o un peróxido, preferentemente peróxido de benzoílo. Por otra parte, la reacción se puede iniciar con luz. La reacción se realiza en un disolvente inerte, tal como tetracloruro de carbono o cloroformo a una temperatura desde aproximadamente 50ºC hasta aproximadamente 100ºC.
Esquema 21
24
El Esquema 21 presenta la síntesis de agentes alquilantes útiles para la preparación de los compuestos de Fórmula I donde M representa un grupo biarilo o arilo cíclico. El acoplamiento de tipo Suzuki de un yoduro o bromuro de arilo o un sistema de anillo que contiene un bromuro o yoduro de vinilo (Ar^{2}) con un ácido metilaril borónico (Ar^{1}) utilizando las condiciones descritas en el Esquema 9 proporciona compuestos de Fórmula 34. Cuando se utiliza un bromuro o yoduro de vinilo, los compuestos de Fórmula 34 se pueden reducir para generar un anillo totalmente saturado. La reducción se realiza por hidrogenación en presencia de catalizadores de paladio o platino típicamente en disolventes próticos, tales como metanol o etanol, o en tetrahidrofurano o acetato de etilo. La halogenación del grupo metilo utilizando reactivos y condiciones como se han descrito en el Esquema 20, proporciona agentes alquilantes de Fórmula 35.
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Esquema 22
25
Otro procedimiento común para la obtención de haluros de alquilo es por halogenación de un alcohol o un derivado de alcohol. Los alcoholes se obtienen a partir de fuentes comerciales o se pueden preparar utilizando procedimientos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, el Esquema 22 presenta la reducción de un ácido carboxílico o éster en el correspondiente alcohol utilizando reactivos tal como (pero sin limitarse a éstos) borohidruro sódico, hidruro de litio y aluminio, complejo de borano-tetrahidrofurano, complejo de borano-sulfuro de metilo, etc. Los correspondientes cloruros de alquilo se preparan típicamente a partir de alcoholes con reactivos, tales como cloruro de hidrógeno, cloruro de tionilo, pentacloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo o trifenilfosfina/tetracloruro de carbono. Para la preparación de bromuros de alquilo, el alcohol se trata generalmente con reactivos tales como bromuro de hidrógeno, tribromuro de fósforo, trifenilfosfina/bromo o carbonildiimidazol/bromuro de alilo (Kamijo, T. Harada, H., Iizuka, K. Chem. Pharm. Bull. 1983, 38, 4189). Para obtener los yoduros de alquilo, típicamente se hace reaccionar un alcohol apropiado con reactivos, tales como trifenilfosfina/yodo/imidazol o yoduro de hidrógeno. Por otra parte, los cloruros de alquilo se pueden convertir en los bromuros de alquilo o yoduros de alquilo más reactivos por reacción con una sal inorgánica tal como bromuro sódico, bromuro de litio, yoduro sódico o yoduro potásico en disolventes tales como acetona o metil etilcetona. Los sulfonatos de alquilo se pueden usar también como electrófilos o se pueden convertir en haluros de alquilo. Los sulfonatos de alquilo se preparan a partir del correspondiente alcohol utilizando una base suave tal como trietilamina o piridina y un cloruro de sulfonilo en un disolvente inerte como cloruro de metileno o éter dietílico. Si se desea, la conversión en el haluro se realiza tratando el sulfonato de alquilo con un haluro inorgánico (yoduro sódico, bromuro sódico, yoduro potásico, bromuro potásico, cloruro de litio, bromuro de litio, etc) o un haluro de tetrabutilamonio.
Esquema 23
26
Los ácidos o ésteres cinámicos están disponibles comercialmente y se pueden convertir en agentes alquilantes de Fórmulas 37 ó 38 de la siguiente manera (véase Esquema 23). Los derivados del ácido o éster cinámico se reducen por hidrogenación en presencia de catalizadores de paladio o platino típicamente en disolventes próticos (por ejemplo, metanol o etanol), tetrahidrofurano o acetato de etilo. La reduccción y conversión en el haluro o sulfonato de alquilo como se ha descrito en el Esquema 22 proporciona los compuestos de Fórmula 38. Cuando proceda, los ácidos o ésteres cinámicos se convierten directamente en los alcoholes de Fórmula 39 mediante el tratamiento de estos ácidos o ésteres cinámicos con reactivos tales como hidruro de litio y aluminio en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano y éter dietílico. Por otra parte, el ácido o éster cinámico se puede reducir a un alcohol alílico de Fórmula 40 utilizando reactivos, tales como hidruro de litio y aluminio/cloruro de aluminio, hidruro de diisobutilaluminio o borohidruro de litio. La conversión en el haluro o sulfonato alílico, como se ha descrito en el Esquema 22 proporciona los compuestos de Fórmula 37.
Esquema 24
27
La preparación de los agentes alquilantes de Fórmula 41, en la que W y M son lo descrito anteriormente en el Resumen de la Invención se presenta en el Esquema 24. Los compuestos de Fórmula 42 se pueden alquilar con distintas bases. La elección de una base depende de la naturaleza de W y M. Algunas de las bases preferidas incluyen (pero no se limitan a éstas) hidróxido sódico, hidruro sódico, diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de litio, bis(trimetilsilil)amida potásica y terc-butóxido potásico. El tratamiento del anión resultante con uno de una gama de haluros de dialquilo genera los agentes alquilantes deseados de Fórmula 41. Para la preparación de compuestos en los que W es un oxígeno y M es un anillo aromático, se prefiere formar un anión alcóxido con hidróxido sódico seguido de la adición de un dihaloalcano, por ejemplo, dibromoalcano. La reacción se realiza normalmente en agua desde aproximadamente 75ºC hasta aproximadamente 125ºC.
Esquema 25
28
Los aldehídos útiles para el procedimiento descrito en el Esquema 5 están disponibles comercialmente o se pueden preparar a partir de productos intermedios disponibles utilizando procedimientos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica (para una referencia general, véase "The Chemistry of the Carbonyl Group", Ed. S. Patai, Interscience, Nueva York (1966-70)). El Esquema 25 muestra un ejemplo de un procedimiento utilizado para preparar los hidroxialdehídos de Fórmula 43, donde M en el Esquema 5 contiene un grupo alquilo sustituido con un hidroxi. El tratamiento de un dialdehído, en el que uno de los aldehídos está protegido como un acetal de Fórmula 44, en el que los grupos OR son sustituyentes convencionales utilizados en un grupo protector acetal, con un reactivo organometálico (Lmetal), preferentemente un reactivo de organolitio o de Grignard, en un disolvente inerte, tal como tetrahidrofurano o éter dietílico, proporciona compuestos de Fórmula 45. La hidrólisis del acetal posterior en condiciones ácidas suaves, por ejemplo, cloruro de hidrógeno diluido, resina Amberlyst-15®, gel de sílice u otros reactivos descritos en Protecting Groups in Organic Synthesis, Segunda Edición, T.W. Greene y P.G.M Wuts, John Wiley and Sons Inc., 1991 proporciona los hidroxialdehídos deseados de Fórmula 43.
Los aldehídos útiles para el procedimiento descrito en el Esquema 5 se pueden preparar utilizando los procedimientos descritos en los Esquemas 26-28. Por ejemplo, como se ve en el Esquema 26, un ácido arilborónico que contiene un aldehído se puede acoplar a un bromuro de arilo, yoduro de arilo o un sistema de anillo, que contiene un bromuro o yoduro de vinilo utilizando el protocolo de Suzuki descrito para el Esquema 9, dando aldehídos de Fórmula 60.
El Esquema 27 describe la preparación de aldehídos de Fórmula 62 que contienen un radical ácido apropiadamente protegido y que pueden ser utilizados para la preparación de los compuestos de Fórmula 42A descritos en el Esquema 5. La reducción selectiva de nitrilos (véanse los Esquemas 3-4 para las preparaciones) de Fórmula 61 proporciona aldehídos de Fórmula 62. Un procedimiento preferido para esta reducción implica el calentamiento del nitrilo con una aleación de aluminio-níquel (Raney) en presencia de un ácido tal como ácido fórmico. Los aldehídos de Fórmula 64 útiles para la preparación de los compuestos de Fórmula 42 (Esquema 5) se pueden preparar a partir de los nitrilos de partida de Fórmula 63 por tratamiento con una variedad de agentes reductores, tales como hidruro de diisobutilaluminio, cloruro de estaño (II)/cloruro de hidrógeno o trietoxialanato de litio.
Un procedimiento para la preparación de propionaldehídos de Fórmula 65 se describe en el Esquema 28 y sigue los procedimientos descritos por Kang (J. Org. Chem. 1996, 61, 2604) y por Jeffrey (J. Chem. Soc. Commun. 1984, 19, 1287). Un yoduro o bromuro de arilo se acopla al alcohol alílico en presencia de un catalizador de paladio apropiado, preferentemente acetato de paladio. La reacción se realiza en un disolvente aprótico polar apropiado, preferentemente dimetilformamida, con adición de una base, tal como bicarbonato sódico y una sal de amonio, tal como cloruro de tetrabutilamonio y proporciona propionaldehídos de Fórmula 65.
Esquema 26
1000 
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Esquema 27
29
Esquema 28
290
Intermedios de clorometilo
Los compuestos intermedios de clorometilo se pueden preparar como se ha descrito en los Esquemas 29 y 30. En general, la sulfonamida o carboxamida apropiada de Fórmula 66 o 68 se trata con un formaldehído equivalente, tal como paraformaldehído en un disolvente orgánico, tal como cloruro de metileno o cloroformo, con un catalizador apropiado tal como HCl, cloruro de zinc o cloruro de trimetilsililo a temperaturas que oscilan desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 60ºC dando los derivados de clorometilo de Fórmula 67 y 69, respectivamente.
Esquema 29
30 
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Esquema 30
300
El Esquema 31 presenta la síntesis de aldehídos de biarilo de Fórmula 60. Los fluorobenzonitrilos de Fórmula 70 se calientan con un grupo nucleófilo, tal como un pirrazol o imidazol, en un disolvente apropiado, preferentemente DMF para realizar el desplazamiento del grupo fluoro, dando los compuestos intermedios de Fórmula 71. Los aldehídos biarílicos deseados de Fórmula 60 se obtienen por reducción del nitrilo por hidrogenación con una aleación Raney en ácido fórmico o por reducción con un hidruro, como hidruro de diisobutilaluminio.
31
Se reconocerá que los compuestos de Fórmula I de esta invención pueden existir como formas marcadas radioactivamente, es decir, dichos compuestos pueden contener uno o más átomos que contienen una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o del número másico que existe normalmente en la naturaleza. Los radioisótopos de hidrógeno, carbono, fósforo, flúor y cloro incluyen ^{3}H, ^{14}C, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl, respectivamente. Los compuestos de Fórmula I de esta invención que contienen estos isótopos radioactivos y/o otros isótopos radioactivos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Se prefieren especialmente los isótopos radioactivos tritiados, es decir, ^{3}H, y carbono 14, es decir ^{14}C, por su facilidad de preparación y de detección. Los compuestos marcados radioactivamente de Fórmula I de esta invención se pueden preparar generalmente de acuerdo con los procedimientos que son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Convenientemente, dichos compuestos marcados radioactivamente se pueden preparar siguiendo los procedimientos descritos en los Esquemas anteriores y/o en los Ejemplos y Preparaciones siguientes sustituyendo un reactivo marcado radioactivamente fácilmente disponible por un reactivo no marcado radioactivamente.
Aquellos expertos en la técnica reconocerán que se pueden utilizar agentes anti-resorción (por ejemplo, progestinas, polifosfonatos, bisfosfonato(s), agonistas/antagonistas de estrógenos, estrógenos, combinaciones de estrógenos/progestina, Premarin®, estrona, estriol o 17\alpha- o 17\beta-etinil estradiol) conjuntamente con los compuestos de esta invención.
Ejemplos de progestinas que están disponibles comercialmente son: acetofenida de algestona, altrenogest, acetato de amadinona, acetato de anagestona, acetato de clormadinona, cingestol, acetato de clogestona, acetato de clomegestona, acetato de delmadinona, desogestrel, dimetiestirona, didrogesterona, etinerona, diacetato de etinodiol, etonogestrel, acetato de flurogestona, gestaclona, gestodeno, caproato de gestonorona, gestrinona, haloprogesterona, caproato de hidroxiprogesterona, levonorgestrel, linestrenol, medrogestona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de melengestrol, diacetato de metinodiol, noretindrona, acetato de noretindrona, noretinodrel, norgestimato, norgestomet, norgestrel, fenpropionato de oxogestona, progesterona, acetato de quingestanol, quingestrona y tigestol.
Las progestinas preferidas son medroxiprogestrona, noretindrona y noretinodrel.
Ejemplos de polifosfonatos que inhiben la resorción ósea son los polifosfonatos del tipo descrito en la patente estadounidense 3.683.080, cuya descripción se incorpora en la presente como referencia. Los polifosfonatos preferidos son los difosfonatos geminados (también llamados bis-fosfonatos). Un polifosfonato especialmente preferido es el tiludronato disódico. Un polifosfonato especialmente preferido es el ácido ibandrónico. Un polifosfonato especialmente preferido es el alendronato. Un polifosfonato especialmente preferido es el ácido zoledrónico. Otros polifosfonatos preferidos son el ácido 6-amino-1-hidroxi-hexiliden-bisfosfónico y el ácido 1-hidroxi-3(metilpentilamino)-propiliden-bisfosfónico. Los polifosfonatos se pueden administrar en forma de un ácido, de una sal de un metal alcalino o de una sal de un metal alcalino-térreo soluble. Asimismo, se incluyen los ésteres hidrolizables de los polifosfonatos. Los ejemplos específicos incluyen ácido etano-1-hidroxi-1,1-difosfónico, ácido metano difosfónico, ácido pentano-1-hidroxi-1,1-difosfónico, ácido metano dicloro difosfónico, ácido metano hidroxi difosfónico, ácido etano-1-amino-1,1-difosfónico, ácido etano-2-amino-1,1-difosfónico, ácido propano-3-amino-1-hidroxi-1,1-difosfónico, ácido propano-N,N-dimetil-3-amino-1-hidroxi-1,1-difosfónico, ácido propano-3-3-dimetil-3-amino-1-hidroxi-1,1-difosfónico, ácido fenil amino metano difosfónico, ácido N,N-dimetilamino metano difosfónico, ácido N(2-hidroxietil)amino metano difosfónico, ácido butano-4-amino-1-hidroxi-1,1-difosfónico, ácido pentano-5-amino-1-hidroxi-1,1-difosfónico, ácido hexano-6-amino-1-hidroxi-1,1-difosfónico y los ésteres y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
En particular, los compuestos de esta invención se pueden combinar con un agonista/antagonista de estrógenos de mamífero. Se puede utilizar cualquier agonista/antagonista de estrógenos como segundo compuesto de esta invención. El término agonista/antagonista de estrógenos se refiere a los compuestos que se pueden unir al receptor de estrógenos, inhibiendo el recambio óseo y evitando la pérdida ósea. En particular, los agonistas de estrógenos se definen en la presente como compuestos químicos capaces de unirse a los sitios del receptor de estrógenos en el tejido del mamífero y mimetizar las acciones de los estrógenos en uno o más tejidos. Los antagonistas de los estrógenos se definen en la presente como compuestos químicos capaces de unirse a los sitios del receptor de los estrógenos en el tejido del mamífero y bloquear las acciones de los estrógenos en uno o más tejidos. Dichas actividades serán fácilmente determinadas por aquellos expertos en la técnica de acuerdo con los ensayos convencionales que incluyen los ensayos de unión al receptor de los estrógenos, los procedimientos histomorfométricos óseos y los procedimientos densitométricos convencionales y con Eriksen E.F et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, Nueva York, 1994, páginas 1-74; Grier S.J. et al., The Use of Dual Energy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(1): 50-62; Wahner H.W. and Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., London 1994, páginas 1-296). A continuación se citan y se describen varios de estos compuestos.
Un agonista/antagonista de estrógenos preferido es el droloxifeno: ((E)-3-(1-(4(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-2-fenil-1-butenil)-fenol) y compuestos relacionados, los cuales se describen en la patente estadounidense 5.047.431, cuya descripción se incorpora en la presente por referencia.
Otro agonista/antagonista de estrógenos preferido es el ácido 3-(4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil)-acrílico, el cual se describe en Willson et al., Endocrinology, 1977, 138, 3901-3911).
Otro agonista/antagonista de estrógenos preferido es el tamoxifeno: 2-hidroxi-1,2,3-(propanotricarboxilato de (Z)-2-2-(4-(1,2-difenil-1-butenil)fenoxi)-N,N-dimetil-etanamina (1:1)) y compuestos relacionados, los cuales se describen en la patente estadounidense 4.536.516, cuya descripción se incorpora en la presente como referencia.
Otro compuesto relacionado es el 4-hidroxi tamoxifeno, el cual se describe en la patente estadounidense 4.623.660, cuya descripción se incorpora en la presente como referencia.
Un agonista/antagonista de estrógenos preferido es el raloxifeno: (clorhidrato de (6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tien-3-il)(4-(2-(1-piperidinil)etoxi)fenil)-metanona), el cual se describe en la patente estadounidense 4.418.068, cuya descripción se incorpora en la presente como referencia.
Otro agonista/antagonista de estrógenos preferido es el toremifeno: (2-hidroxi-1,2,3-(propanotricarboxilato de (Z)-2-(4-(4-cloro-1,2-difenil-1-butenil)fenoxi)-N,N-dimetil-etanamina (1:1)), el cual se describe en la patente estadounidense 4.996.225 cuya descripción se incorpora en la presente como referencia.
Otro agonista/antagonista de estrógenos preferido es el centcromano: 1-(2-((4-(metoxi-2,2-dimetil-3-fenil-croman-4-il)-fenoxi)-etil)-pirrolidina), el cual se describe en la patente estadounidense 3.822.287, cuya descripción se incorpora en la presente como referencia. También se prefiere el levormeloxifeno.
Otro agonista/antagonista de estrógenos preferido es el idoxifeno: (E)-1-(2-(4-(1-(4-yodofenil)-2-fenil-but-1-enil)fenoxi)etil)-pirrolidinona, el cual se describe en la patente estadounidense 4.839.155, cuya descripción se incorpora en la presente como referencia.
Otro agonista/antagonista de estrógenos preferido es el 2-(4-metoxi-fenil)-3-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-benzo[b]tiofen-6-ol, el cual se describe en la patente estadounidense 5.488.058, cuya descripción se incorpora en la presente como referencia.
Otro agonista/antagonista de estrógenos preferido es el 6-(4-hidroxi-fenil)-5-(4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencil)-naftalen-2-ol, el cual se describe en la patente estadounidense 5.484.795, cuya descripción se incorpora en la presente como referencia.
Otro agonista/antagonista de estrógenos preferido es el (4-(2-(2-aza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-etoxi)-fenil)-(6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[b]tiofen-3-il)-metanona, el cual se describe junto con los procedimientos de preparación, en la publicación PCT nº WO 95/10513 cedida a Pfizer Inc.
Otros agonistas/antagonistas de estrógenos preferidos incluyen los compuestos descritos en la patente estadounidense cedida junto con la presente 5.552.412, cuya descripción se incorpora en la presente como referencia. Los compuestos especialmente preferidos de la misma son:
cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-(4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
(-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
cis-1-[6'-pirrolidinetoxi-3'-piridil]-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno;
1-(4'-pirrolidinetoxifenil)-2-(4''-fluorofenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleína;
cis-(6-(4-hidroxifenil)-5-(4-(2-piperidin-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; y
1-(4'-pirrolidinoletoxifenil)-2-fenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleína.
Otros agonistas/antagonistas de estrógenos se describen en la patente estadounidense 4.133.814 (cuya descripción se incorpora en la presente como referencia). La patente estadounidense 4.133.814 describe los derivados del 2-fenil-3-aroil-benzotiofeno y del 2-fenil-3-aroilbenzotiofeno-1-óxido.
Aquellos expertos en la técnica reconocerán que se pueden utilizar otros agentes anabólicos óseos (agentes que aumentan la masa ósea) conjuntamente con los compuestos de esta invención. Un agente que aumenta la masa ósea es un compuesto que aumenta la masa ósea hasta un umbral que está por encima del nivel de fractura ósea, como se detalla en el estudio de la Organización Mundial de la Salud "Valoración del Riesgo de Fractura y su Aplicación para la Determinación de la Osteoporosis Postmenopáusica (1994). Informe de un grupo de estudio de la OMS. Serie técnica de la Organización Mundial de la Salud 843").
Se puede utilizar cualquier prostaglandina o agonista/antagonista de prostaglandinas como segundo compuesto en determinados aspectos de esta invención. Esto incluye la utilización de dos compuestos diferentes de Fórmula I de esta invención. Aquellos expertos en la técnica reconocerán que también se pueden utilizar IGF-1, fluoruro sódico, hormona paratiroidea (PTH), fragmentos activos de hormona paratiroidea, hormona de crecimiento o secretagogos de la hormona de crecimiento. Los siguientes párrafos describen con mayor detalle ejemplos de segundos compuestos de esta invención.
Se puede utilizar cualquier prostaglandina como segundo compuesto en determinados aspectos de esta invención. El término prostaglandina se refiere a compuestos que son análogos a las prostaglandinas naturales PGD_{1}, PGD_{2}, PGE_{2}, PGE_{1} y PGF_{2}, las cuales son útiles en el tratamiento de la osteoporosis. Estos compuestos se unen a los receptores de las prostaglandinas. Dicha unión será fácilmente determinada por aquellos expertos en la técnica de acuerdo con los ensayos convencionales (por ejemplo, An S. et al., Cloning and Expression of the EP_{2} Subtype of Human Receptors for Prostaglandin E_{2}, Biochemical and Biophysical Research Communications, 1993, 197(1): 263-270).
Las prostaglandinas son compuestos alicíclicos relacionados con el compuesto básico, ácido prostanoico. Los átomos de carbono de las prostaglandinas básicas se numeran secuencialmente desde el átomo de carbono carboxílico pasando por el anillo ciclopentilo hasta el átomo de carbono terminal de la cadena lateral adyacente. Normalmente, las cadenas laterales adyacentes están en orientación trans. La presencia de un grupo oxo en el C-9 del radical ciclopentilo es indicativo de una prostaglandina de la clase E, mientras que las PGE_{2} contienen un doble enlace insaturado trans en C_{13}-C_{14} y un doble enlace cis en la posición C_{5}-C_{6}.
Se describen y se citan posteriormente varias prostaglandinas. Sin embargo, los expertos en la técnica conocerán otras prostaglandinas. Algunos ejemplos de prostaglandinas se describen en las patentes estadounidenses 4.171.331 y 3.927.197, cuyas descripciones se incorporan en la presente como referencia.
Norrdin et al., The Role of Prostaglandins in Bone In Vivo, Prostaglandins Leukotriene Essential Fatty Acids 41, 139-150, 1990, es una informe acerca de prostaglandinas anabólicas óseas.
Se puede usar cualquier agonista/antagonista de prostaglandinas como segundo compuesto en determinados aspectos de esta invención. El término agonista/antagonista de prostaglandinas se refiere a los compuestos que se unen a los receptores de las prostaglandinas (por ejemplo, An S. et al., Cloning and Expression of the EP_{2} Subtype of Human Receptors for Prostaglandin E_{2}, Biochemical and Biophysical Research Communications, 1993, 197(1): 263-270) y mimetizan la acción de las prostaglandinas in vivo (por ejemplo, estimulan la formación ósea y aumentan las masa ósea). Dichas acciones serán fácilmente determinadas por los expertos en la técnica de acuerdo con los ensayos convencionales. Eriksen E.F et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, Nueva York, 1994, páginas 1-74; Grier S.J. et al., The Use of Dual Energy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(1): 50-62; Wahner H.W. and Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., Londres 1994, páginas 1-296). Varios de estos compuestos se describen y se citan posteriormente. Sin embargo, los expertos en la técnica conocerán otros agonistas/antagonistas de prostaglandinas. A continuación se describen ejemplos de agonistas/antagonistas de prostaglandinas.
La patente estadounidense transferida legalmente 3.932.389, cuya descripción se incorpora en la presente por referencia, describe 2-descarboxi-2-(tetrazol-5-il)-11-desoxi-15-sustituidas-omega-pentanoprostaglandinas útiles para la actividad de formación ósea.
La patente estadounidense transferida legalmente 4.018.892, cuya descripción se incorpora en la presente por referencia, describe ésteres 16-aril-13,14-dihidro-PGE_{2} p-bifenilo útiles para la actividad de formación ósea.
La patente estadounidense transferida legalmente 4.219.483, cuya descripción se incorpora en la presente por referencia, describe 4-pironas 2,3,6-sustituidas útiles para la actividad de formación ósea.
La patente estadounidense transferida legalmente 4.132.487, cuya descripción se incorpora en la presente por referencia, describe 4-pironas 2,3,6-sustituidas útiles para la actividad de formación ósea.
La patente estadounidense 4.000.309, cuya descripción se incorpora en la presente por referencia, describe ésteres 16-aril-13,14-dihidro-PGE_{2} p-bifenilo útiles para la actividad de formación ósea.
La patente estadounidense 3.982.016, cuya descripción se incorpora en la presente por referencia, describe ésteres 16-aril-13,14-dihidro-PGE_{2} p-bifenilo útiles para la actividad de formación ósea.
La patente estadounidense 4.621.100, cuya descripción se incorpora en la presente por referencia, describe ciclopentanonas sustituidas útiles para la actividad de formación ósea.
La patente estadounidense 5.216.183, cuya descripción se incorpora en la presente por referencia, describe ciclopentanonas sustituidas útiles para la actividad de formación ósea.
Se puede usar fluoruro sódico como segundo compuesto en determinados aspectos de esta invención. El término fluoruro sódico se refiere al fluoruro sódico en todas sus formas (por ejemplo, fluoruro sódico de liberación lenta, fluoruro sódico de liberación sostenida). El fluoruro sódico de liberación sostenida se describe en la patente estadounidense 4.904.478, cuya descripción se incorpora en la presente como referencia. La actividad del fluoruro sódico será fácilmente determinada por aquellos expertos en la técnica de acuerdo con los protocolos biológicos (véase por ejemplo, Eriksen E.F et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, Nueva York, 1994, páginas 1-74; Grier S.J. et al., The Use of Dual Energy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(1): 50-62; Wahner H.W. and Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., Londres 1994, páginas 1-296).
Se puede utilizar la proteína morfogenética ósea como segundo compuesto de esta invención (por ejemplo, véase Ono, et al., Promotion of the Osteogenectic Activity of Recombinant Human Bone Morphogenetic Protein by Prostaglandin E1, Bone, 1996, 19(6), 581-588).
Se puede utilizar cualquier hormona paratiroidea (PTH) como segundo compuesto en determinados aspectos de esta invención. El término hormona paratiroidea se refiere a la hormona paratiroidea, fragmentos o metabolitos de la misma y análogos estructurales de la misma, que pueden estimular la formación ósea y aumentar la masa ósea. También se incluyen los péptidos y los fragmentos activos relacionados con la hormona paratiroidea y los análogos de los péptidos relacionados con la hormona paratiroidea (véase la publicación PCT WO 94/01460). Dicha actividad funcional anabólica ósea será fácilmente determinada por aquellos expertos en la técnica de acuerdo con los ensayos convencionales (por ejemplo, véase Eriksen E.F et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, Nueva York, 1994, páginas 1-74; Grier S.J. et al., The Use of Dual Energy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(1): 50-62; Wahner H.W. and Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., Londres 1994, páginas 1-296). Varios de estos compuestos se describen y se citan posteriormente. Sin embargo, los expertos en la técnica conocerán otras hormonas paratiroideas. En las siguientes referencias se describen ejemplos de hormonas paratiroideas.
"Human Parathyroid Peptide Treatment of Vertebral Osteoporosis", Osteoporosis Int., 3, (Supp 1): 199-203.
"PTH 1-34 Treatment of Osteoporosis with Added Hormone Replacment Therapy: Biochemical, Kinetic and Histological Responses" Osteoporosis Int. 1:162-170.
Se puede usar cualquier hormona de crecimiento o secretagogo de la hormona de crecimiento como segundo compuesto en determinados aspectos de esta invención. El término secretagogo de la hormona de crecimiento se refiere a un compuesto que estimula la liberación de la hormona de crecimiento o mimetiza la acción de la hormona de crecimiento (por ejemplo, aumenta la formación ósea lo que tiene como consecuencia un aumento de la masa ósea). Tales acciones serán fácilmente determinadas por aquellos expertos en la técnica de acuerdo con los ensayos convencionales bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Varios de estos compuestos se describen en las siguientes solicitudes de patentes PCT publicadas: WO 95/14666; WO 95/13069; WO 94/19367; WO 94/13696 y WO 95/34311. Sin embargo, aquellos expertos en la técnica conocerán otras hormonas de crecimiento o secretagogos de la hormona de crecimiento.
En particular, un secretagogo de la hormona de crecimiento preferido es la N-[1(R)-[1,2-Dihidro-1-metanosulfonil-espiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-2-(fenilmetiloxi)etil]-2-amino-2-metilpropanamida: MK-677.
Otros secretagogos de la hormona de crecimiento preferidos son:
2-amino-N-(2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida o su sal del ácido L-tartárico;
2-amino-N-(1-(R)-benciloximetil-2-(3a-(R)-(4-fluoro-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil)-isobutiramida;
2-amino-N-(2-(3a-(R)-bencil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil)-isobutiramida; y
2-amino-N-(1-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-etil)-2-metil-propionamida.
Algunos de los procedimientos de preparación útiles para la preparación de los compuestos descritos en la presente, pueden requerir la protección de funcionalidades remotas (por ejemplo, amina primaria, amina secundaria, carboxilo en los precursores de Fórmula I). La necesidad de dicha protección variará dependiendo de la naturaleza de la funcionalidad remota y las condiciones de los procedimientos de preparación. La necesidad de dicha protección será fácilmente determinada por aquellos expertos en la técnica. El uso de tales procedimientos de protección/desprotección también están dentro del ámbito técnico. Para una descripción general de los grupos protectores y su uso, véase T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991.
Los materiales de partida y reactivos para los compuestos descritos anteriormente son de fácil disponibilidad o se pueden sintetizar fácilmente por aquellos expertos en la técnica utilizando procedimientos convencionales de síntesis orgánica. Por ejemplo, muchos de los compuestos utilizados en la presente están relacionados con o se derivan de los compuestos hallados en la naturaleza, por los que existe un gran interés científico y una necesidad comercial y de acuerdo con esto, muchos de estos compuestos están disponibles comercialmente o se citan en la literatura o se preparan fácilmente a partir de otras sustancias comúnmente disponibles mediante procedimientos descritos en la literatura. Dichos compuestos son, por ejemplo, las prostaglandinas.
Los expertos en la técnica sabrán que algunos de los compuestos de esta invención tienen al menos un átomo de carbono asimétrico y, por consiguiente, son enantiómeros o diastereómeros. Las mezclas diastereoméricas se pueden separar en sus diastereómeros individuales en base a sus diferencias físicoquímicas por procedimientos conocidos per se, por ejemplo, por cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica mediante la reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, un alcohol), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando, se incluyen los procedimientos de hidrólisis químicos y los procedimientos de hidrólisis con lipasa microbiana, por ejemplo, la hidrólisis catalizada por enzimas) los diastereómeros individuales en los correspondientes enantiómeros puros. Todos estos isómeros, incluyendo los diastereómeros, los enantiómeros y las mezclas de los mismos se consideran como parte de esta invención. Así, algunos de los compuestos de esta invención son atropoisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos) y están considerados como parte de esta invención.
Muchos de los compuestos de esta invención, incluyendo los compuestos de Fórmula I, los agentes anti-resorción, los agentes anabólicos óseos, los agonistas/antagonistas de prostaglandinas, las hormonas paratiroideas, las hormonas de crecimiento y secretagogos de hormona de crecimiento, son ácidos y forman una sal con un catión farmacéuticamente aceptable. Algunos de los compuestos de esta invención, incluyendo los compuestos de Fórmula I, los agentes anti-resorción, los agentes anabólicos óseos, los agonistas/antagonistas de prostaglandinas, las hormonas paratiroideas, las hormonas de crecimiento y secretagogos de hormona de crecimiento, son básicos y forman una sal con un anión farmacéuticamente aceptable. Todas estas sales están dentro del alcance de esta invención y se pueden preparar mediante procedimientos convencionales. Por ejemplo, se pueden preparar simplemente poniendo en contacto las entidades ácidas y básicas, generalmente en una proporción estequiométrica, en medios acuosos, no acuosos o parcialmente acuosos, según proceda. Las sales se recogen o por filtración, o por precipitación con un no disolvente seguido por filtración, por evaporación del disolvente, o en el caso de las disoluciones acuosas, por liofilización, según proceda.
Asimismo, cuando los compuestos de esta invención, incluyendo los compuestos de Fórmula I, los agentes anti-resorción, los agentes anabólicos óseos, los agonistas/antagonistas de prostaglandinas, las hormonas paratiroideas, las hormonas de crecimiento y secretagogos de hormona de crecimiento, forman hidratos o solvatos, también están dentro del alcance de la invención.
Asimismo, todos los profármacos de los compuestos de esta invención, incluyendo los compuestos de Fórmula I, los agentes anti-resorción, los agentes anabólicos óseos, los agonistas/antagonistas de prostaglandinas, las hormonas paratiroideas, las hormonas de crecimiento y secretagogos de hormona de crecimiento están dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de esta invención, profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y profármacos están todos adaptados al uso terapéutico como agentes que estimulan la formación ósea y aumentan la masa ósea en vertebrados, por ejemplo, en mamíferos, y especialmente en seres humanos. Ya que la formación ósea está estrechamente relacionada con el desarrollo de la osteoporosis y con los trastornos óseos relacionados, estos compuestos, profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y di-
chos profármacos, en virtud de su acción sobre el hueso, evitan, detienen y/o producen la regresión de la osteoporosis.
La utilidad de los compuestos de la presente invención como agentes médicos para el tratamiento de los trastornos que producen una reducción de la masa ósea (por ejemplo, osteoporosis) en los vertebrados, por ejemplo, en mamíferos (por ejemplo, en seres humanos, especialmente en la mujer) se demuestra mediante la actividad de los compuestos de esta invención en ensayos convencionales, incluyendo el ensayo in vivo, un ensayo de unión al receptor, el ensayo del AMP cíclico y en el ensayo de soldadura de la fractura (todos los cuales se describen a continuación). El ensayo in vivo (con las modificaciones técnicas apropiadas) se puede utilizar para determinar la actividad de otros agentes anabólicos, como los agonistas de prostaglandinas de esta invención. El protocolo de agonista/antagonista de estrógenos se puede utilizar para determinar en particular la actividad de los agonistas/antagonistas de estrógenos y la de otros agentes anti-resorción (con las modificaciones técnicas apropiadas). La combinación y el protocolo de tratamiento secuencial descrito más adelante es útil para demostrar la utilidad de las combinaciones de los agentes anabólicos (por ejemplo, los compuestos de esta invención) y agentes anti-resorción (por ejemplo, los agonistas/antagonistas de estrógenos) descritos en la presente. Dichos ensayos proporcionan también un medio por el que se pueden comparar entre sí las actividades de los compuestos de esta invención (o de otros agentes anabólicos y de los agentes anti-resorción descritos en la presente) con las actividades de otros compuestos conocidos. Los resultados de estas comparaciones son útiles para determinar los niveles de dosificación en vertebrados, por ejemplo, en mamíferos, incluyendo los seres humanos, para el tratamiento de dichas enfermedades.
Ensayo in vivo del agente anabólico
La actividad de los agentes anabólicos óseos en la estimulación de la formación ósea y en el aumento de la masa ósea se puede ensayar en ratas macho o hembra intactas, en ratas deficientes en hormonas sexuales, en machos (orquidectomía) o en hembras (ovariectomía).
Se pueden usar en este estudio ratas macho o hembra de diferentes edades (tal como 3 meses de edad). Las ratas están intactas o castradas (ovariectomizadas u orquidectomizadas), se les inyecta subcutáneamente o por sonda, diferentes dosis de agonistas de prostaglandina (tal como, 1, 3 ó 10 mg/kg/día) durante 30 días. En las ratas castradas, el tratamiento comienza el día siguiente después de la cirugía (con el objeto de evitar la pérdida ósea) o en el momento en el que ya se ha producido la pérdida ósea (con el objeto de restaurar la masa ósea). Durante el estudio, todas las ratas tienen acceso libre al agua y a la dieta comercial de bolas (Tekland Rodent Diet #8064, Harland Teklad, Madison, WI) que contiene 1,46% de calcio, 0,99% de fósforo y 4,96 IU/g de vitamina D_{3}. A todas las ratas se les inyecta subcutáneamente 10 mg/kg de calceína los días 12 y 2 antes del sacrificio. Las ratas se sacrifican y se determinan las siguientes variables de finalización:
Mediciones minerales del hueso femoral
Se separa el fémur derecho de cada rata en la autopsia y se somete a una exploración utilizando absorciometría de rayos X de energía dual (DXA, QDR 1000/W, Hologic Inc., Waltham, MA), equipado con el programa "Exploración Regional de Alta Resolución" (Hologic Inc., Waltham, MA). El tamaño del campo de exploración es de 5,08 x 1,902 cm, la resolución es de 0,0254 x 0,0127 cm y la velocidad de exploración es de 7,25 mm/segundo. Se analizan las imágenes de la exploración femoral y se determina el área ósea, el contenido mineral óseo (BMC) y la densidad mineral ósea (BMD) del fémur completo (WF), de las metáfisis femorales distales (DFM), de la diáfisis femoral (FS) y de los fémures proximales (PF).
Análisis histomorfométricos del hueso tibial
En la autopsia se separa la tibia derecha, se limpia de los restos de músculo y se corta en tres partes. La tibia proximal y la diáfisis tibial se fijan en etanol 70%, se deshidratan en concentraciones graduales de etanol, se elimina la grasa con acetona y a continuación se embeben en metacrilato de metilo (Eastman Organic Chemicals, Rochester, NY). Se cortan secciones frontales de las metáfisis tibiales proximales de 4 y 10 \mum de grosor utilizando un microtomo Reichert-Jung Polycut S. Las secciones de 4 \mum se tiñen con un colorante Masson's Trichrome modificado, mientras que las secciones de 10 \mum se dejan sin teñir. Se utiliza una sección de 4 \mum y una de 10 \mum de cada rata para la histomorfometría del hueso esponjoso.
Se cortan secciones transversales de la diáfisis tibial de 10 \mum de espesor utilizando un microtomo Reichert-Jung Polycut S. Estas secciones se utilizan para el análisis histormorfométrico óseo cortical.
Histomorfometría del hueso esponjoso: Se utiliza un sistema de histomorfometría Bioquant OS/2 (R&M Biometrics, Inc., Nashville, TN) para las mediciones histomorfométricas estáticas y dinámicas del hueso esponjoso secundario de las metáfisis tibiales proximales entre 1,2 y 3,6 mm de la parte distal de la unión de la placa de crecimiento-epífisis. Los primeros 1,2 mm de la región metafisaria tibial deben omitirse con el fin de restringir las mediciones al hueso esponjoso secundario. Las secciones de 4 \mum se utilizan para determinar los índices relacionados con el volumen óseo, la estructura ósea y la resorción ósea, mientras que las secciones de 10 \mum se utilizan para determinar los índices relacionados con la formación y el recambio óseo.
I) Mediciones y cálculos relacionados con el volumen y estructura ósea trabecular: (1) Área metafisaria total (TV, mm^{2}): área metafisaria entre 1,2 y 3,6 mm distalmente de la unión de la placa de crecimiento-epífisis. (2) Área ósea trabecular (BV, mm^{2}): área total de las trabéculas dentro de la TV. (3) Perímetro óseo trabecular (BS, mm): la longitud del perímetro total de las trabéculas. (4). Volúmen óseo trabecular (BV / TV, %): BV / TV x 100. (5) Número óseo trabecular (TBN, nº/mm): 1,199/2 x BS / TV. (6) Grosor óseo trabecular (TBT, \mum): (2000 / 1,199) x (BV / BS). (7) Separación ósea trabecular (TBS, \mum): (2000 x 1,199) x (TV - BV).
II) Mediciones y cálculos relacionados con la resorción ósea: (1) Número de osteoclastos (OCN, nº): número total de osteoclastos dentro del área metafisaria total. (2) Perímetro osteoclástico (OCP, mm): longitud del perímetro trabecular cubierto por el osteoclasto. (3). Número/mm de osteoclastos (OCN/mm, nº/mm): OCN / BS. (4). Porcentaje del perímetro osteoclástico (%OCP, %): OCP / BS x 100.
III) Mediciones y cálculos relacionados con la formación y recambio óseo: (1) Perímetro marcado con calceína simple (SLS, mm): longitud total del perímetro trabecular con un marcaje de calceína. (2) Perímetro marcado con calceína doble (DLS, mm): longitud total del perímetro trabecular marcado con dos marcajes de calceína. (3) Anchura entre marcajes (ILW, \mum): distancia media entre dos marcajes de calceína. (4) Porcentaje del perímetro mineralizante (PMS, %): (SLS/2 + DLS) / BS x 100. (5) Velocidad de aposición mineral (MAR, \mum/día): ILW / intervalo de marcaje. (6) Velocidad de formación ósea/superficie de ref. (BFR / BS, \mum^{2}/d/\mum): (SLS/2 + DLS) x MAR / BS. (7). Velocidad de recambio óseo (BTR, %/y): (SLS/2 + DLS) x MAR / BV x 100.
Histomorfometría ósea cortical: Se utiliza un sistema de histomorfometría Bioquant OS/2 (R&M Biometrics, Inc., Nashville, TN) para las mediciones histomorfométricas estáticas y dinámicas del hueso cortical de la diáfisis tibial. Se miden el área tisular total, el área de la cavidad medular, el perímetro perióstico, el perímetro endocortical, el perímetro de marcaje simple, el perímetro de marcaje doble y la anchura entre marcajes sobre la superficie perióstica y endocortical y se calculan el área ósea cortical (área tisular total - área de la cavidad medular), porcentaje del área ósea cortical (área cortical / área tisular total x 100), porcentaje del área medular (área de la cavidad medular / área tisular total x 100), porcentaje del perímetro marcado perióstico y endocortical [(perímetro marcado simple / 2+perímetro marcado doble) / perímetro total x 100], velocidad de aposición mineral (anchura entre marcajes/intervalos) y velocidad de formación ósea [velocidad de aposición mineral x [(perímetro marcado simple / 2+perímetro marcado doble) / perímetro total].
Cálculos estadísticos
Los cálculos estadísticos se pueden realizar utilizando paquetes Stat View 4.0 (Abacus Concepts, Inc., Berkeley, CA). Se utilizan el ensayo del análisis de la varianza (ANOVA) seguido de la PLSD de Fisher (Stat View, Abacus Concepts, Inc., 1918 Bonita Ave, Berkeley, CA 94704-1014) para comparar las diferencias entre los grupos.
Determinación del aumento de cAMP en líneas celulares 293-S estabilizadas para la sobreexpresión de receptores humanos recombinantes de la EP_{2} y de la EP_{4}
Los cADN que representan los marcos de lectura abierta completos de los receptores humanos de la EP_{2} y de la EP_{4} se obtienen mediante la reacción en cadena de la polimerasa transcriptasa inversa, utilizando cebadores de oligonucleótidos basados en secuencias publicadas (1, 2) y en el ARN de células renales humanas primarias (EP_{2}) o de células pulmonares humanas primarias (EP_{4}) como moldes. Los cADNs se clonan en el sitio de clonación múltiple de pcDNA3 (Invitrogen Corporation, 3985B Sorrento Valley Blvd., San Diego, CA 92121) y se usan para la transfección de células renales embrionarias humanas 293-S mediante la coprecipitación con fosfato cálcico. Las colonias G418 resistentes se extienden y se ensayan para determinar la unión específica [^{3}H]PGE_{2}. Los transfectantes que muestran altos niveles de unión específica [^{3}H]PGE_{2} se caracterizan además mediante el análisis de Scatchard para determinar la Bmax y las Kds para la PGE_{2}. Las líneas seleccionadas para la valoración del compuesto tienen aproximadamente 338.400 receptores por célula y un Kd = 12 nM para la PGE_{2} (EP_{2}) y aproximadamente 256.400 receptores por célula y un Kd = 2,9 nM para la PGE_{2} (EP_{4}). La expresión constitutiva de ambos receptores en las células parenterales 293-S es despreciable. Las células se mantienen en RPMI suplementado con suero bovino fetal (10% final) y G418 (700 ug/ml final).
Las respuestas del cAMP en las líneas 293-S/EP_{2} y 293-S/EP_{4} se determinan recogiendo células de los matraces de cultivo en 1 ml PBS sin Ca++ ni Mg++ agitando vigorosamente, añadiendo RPMI sin suero hasta una concentración final de 1 x 10^{6} células/ml y añadiendo 3-isobutil-1-metilxantina (IBMX) hasta una concentración final de 1 mM. Un mililitro de la suspensión celular se reparte inmediatamente en alíquotas en tubos de microcentrífuga con tapón de rosca individuales de 2 ml y se incuba durante 10 minutos, sin tapar, a 37ºC, CO_{2} 5%, humedad relativa 95%. A continuación se añade el compuesto de ensayo a las células en unas diluciones de 1:100, de forma que las concentraciones finales de DMSO o etanol sean del 1%. Inmediatamente después de añadir el compuesto, los tubos se cubren, se mezclan invirtiéndolos dos veces y se incuban a 37ºC durante 12 minutos. Las muestras se lisan a continuación por incubación a 100ºC durante 10 minutos y se enfrían inmediatamente en hielo durante 5 minutos. Los restos celulares se sedimentan por centrifugación a 1000 x g durante 5 minutos y los lisados aclarados se transfieren a tubos limpios. Se determinan las concentraciones de cAMP utilizando un estuche de ensayo de radioinmunoensayo para el cAMP disponible comercialmente, RIA (NEK-033, DuPont/NEN Research Products, 549 Albany St., Boston, MA 02118) despúes de diluir los lisados aclarados en tampón de ensayo RIA para cAMP 1:10 (incluido en el estuche de ensayo). Típicamente, se tratan las células con 6-8 concentraciones del compuesto a ensayar con incrementos de 1 log. Los cálculos EC50 se realizan con una calculadora utilizando un análisis de regresión lineal sobre la porción lineal de las curvas de dosis-respuesta.
Bibliografía
1. Regan, J.W. Bailey, T.J. Pepperl, D.J. Pierce, K.L. Bogardus, A.M. Donello, J.E. Fairbairn, C.E. Kedzie, K.M. Woodward, D.F. and Gil, D.W. 1994. Cloning of a Novel Human Prostaglandin Receptor with Characteristics of the Pharmacologically Defined EP_{2} Subtype. Mol. Pharmacology 46:213-220.
2. Bastien, L., Sawyer, N., Grygorczyk, R., Metters, K., and Adam, M. 1994. Cloning, Functional Expression, and Characterization of the Human Prostaglandin E2 Receptor EP2 Subtype. J. Biol. Chem. Vol 269, 16:11873-11877.
Ensayo de unión a los receptores de la prostaglandina E_{2}
Preparación de la membrana: Todas las operaciones se realizan a 4ºC. Las células transfectadas que expresan los receptores tipo 1 de la prostaglandina E_{2} (EP_{1}), tipo 2 (EP_{2}), tipo 3 (EP_{3}) o tipo 4 (EP_{4}) se recogen y se suspenden a razón de 2 millones de células por ml en tampón A [50 mM Tris-HCl (pH 7.4), 10 mM MgCl_{2}, 1 mM EDTA, 1 mM péptido Pefabloc (Boehringer Mannheim Corp., Indianapolis, IN), 10 uM péptido Phosporamidon (Sigma, St. Louis, MO), 1 uM péptido pepstatina A (Sigma, St. Louis, MO), 10 uM péptido elastatinal (Sigma, St. Louis, MO), 100 uM peptide antipaína, (Sigma, St. Louis, MO)]. Estos se lisan por sonicación con un Sonicador Branson (Modelo nº 250, Branson Ultrasonics Corporation, Danbury, CT) en 2 ciclos de quince segundos. Las células no lisadas y los desechos celulares se eliminan por centrifugación a 100 x g durante 10 minutos. Las membranas se recogen a continuación por centrifugación a 45.000 x g durante 30 minutos. Las membranas sedimentadas se resuspenden en 3-10 mg de proteína por ml, determinándose la concentración de proteínas según el procedimiento de Bradford [Bradford, M., Anal. Biochem., 72, 248 (1976)]. Las membranas resuspendidas se conservan a continuación congeladas -80ºC hasta que sean utilizadas.
Ensayo de unión: Las membranas congeladas preparadas como se ha descrito anteriormente se descongelan y se diluyen hasta 1 mg de proteína por ml en el tampón A anterior. Se combina un volumen de preparación de membrana con 0,05 volumenes del compuesto de ensayo o tampón y un volumen de 3 nM de ^{3}H-prostaglandina E_{2} (nº TRK 431, Amersham, Arlington Heights, IL) en tampón A. La mezcla (205 \mul volumen total) se incuba durante 1 hora a 25ºC. Las membranas se recogen a continuación por filtración mediante filtros de fibra de vidrio GF/C (nº 1205-401, Wallac, Gaithersburg, MD ) utilizando un recogedor Tomtec (Modelo Mach 11/96, Tomtec, Orange, CT). Las membranas con la ^{3}H-prostaglandina E_{2} unida son retenidas por el filtro, mientras que el tampón y la ^{3}H-prostaglandina E_{2} no unida pasan a través del filtro y se desechan. Cada muestra se lava 3 veces con 3 ml de [50 mM Tris-HCl (pH 7.4), 10 mM MgCl_{2}, 1 mM EDTA]. Los filtros se secan a continuación calentando en un horno microondas. Para determinar la cantidad de ^{3}H-prostaglandina unida a las membranas, los filtros secados se colocan en bolsas de plástico con un fluido de centelleo y se hace un recuento en un lector Betaplate LKB 1205 (Wallac, Gaithersburg, MD). Se determinanan las CI_{50} a partir de la concentración del compuesto de ensayo requerida para desplazar el 50% de la ^{3}H-prostaglandina E_{2} unida específicamente.
La extensión total del receptor de la EP_{1} se realiza según lo descrito en Funk et al., Journal of Biological Chemistry, 1993, 268, 26767-26772. La extensión total del receptor de la EP_{2} se realiza según lo descrito en Regan et al., Molecular Pharmacology, 1994, 46, 213-220. La extensión total del receptor de la EP_{3} se realiza según lo descrito en Regan et al., British Journal of Pharmacology, 1994, 112, 377-385. La extensión total del receptor de la EP_{4} se realiza según lo descrito en Bastien, Journal of Biological Chemistry, 1994, 269, 11873-11877. Estos receptores de los que se dispone la extensión total se usan para preparar las células 293S que expresan los receptores de la EP_{1}, EP_{2}, EP_{3} y EP_{4}.
Las células 293S que expresan los receptores de la prostaglandina humana EP_{1}, EP_{2}, EP_{3} y EP_{4} se obtienen de acuerdo con los procedimientos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Típicamente, los cebadores de la PCR (reacción en cadena de la polimerasa) que corresponden a los extremos 5' y 3' del receptor con extensión total publicado se preparan de acuerdo con los procedimientos bien conocidos descritos anteriormente y se usan en la reacción RT-PCR utilizando el ARN total procedente de riñón humano (para la EP_{1}), pulmón humano (EP_{2}), pulmón humano (EP_{3}) o linfocitos humanos (para la EP_{4}). Los productos de la PCR se clonan por el procedimiento TA en pCR2.1 (Invitrogen, Carlsbad, CA), confirmándose la identidad del receptor clonado por secuenciación de ADN.
Las células 293S (Mayo, Dept. de Bioquímica, Univ. Northwestern) se transfectan con el receptor clonado en pcDNA3 por electroporización. Las líneas celulares estables que expresan el receptor se estabilizan después de la selección de las células transfectadas con G418.
Las líneas celulares clonales que expresan el número máximo de receptores se eligen después de un ensayo de unión de la ^{3}H-PGE_{2} a la célula completa utilizando PGE_{2} no marcada como competidor.
Ensayos de soldadura de fracturas Ensayo para medir los efectos sobre la soldadura de la fractura después de la administración sistémica
Técnica de fractura: Se anestesian a ratas Sprague-Dawley de 3 meses de edad con cetamina. Se hace una incisión de 1 cm en el aspecto anteromedial de la parte proximal de la tibia o del fémur derecho. A continuación se describe la técnica quirúrgica para la tibia. La incisión se realiza atravesando el hueso, perforando un agujero de 1 mm a 4 mm del aspecto distal de la tuberosidad tibial, a 2 mm en la parte media de la cresta anterior. Se clava intramedularmente con un tubo de acero inoxidable de 0,8 mm (carga máxima 36,3 N, dureza máxima 61,8 N/mm, ensayado en las mismas condiciones que los huesos). No se horada el canal medular. Se produce una fractura cerrada normalizada 2 mm por encima de la unión tibiofibular doblando tres puntos utilizando un fórceps ajustable especialmente diseñado con unas mordazas romas. Para minimizar el posible daño en el tejido blando, se tiene cuidado de no desplazar la fractura. La piel se cose con suturas de nylon monofilamentosas. La operación se realiza en condiciones estériles. Se hacen radiografías de todas las fracturas inmediatamente después del clavado y se excluyen las ratas vertebrados con fracturas fuera del área de la diáfisis especificada o con clavos desplazados. A los animales restantes se les divide aleatoriamente en los siguientes grupos, con 10-12 animales por cada subgrupo para cada tiempo, para ensayar la soldadura de la fractura. El primer grupo recibe diariamente por sonda vehículo (agua: etanol al 100% = 95:5) a razón de 1 ml/rata, mientras que los otros reciben diariamente por sonda de 0,01 a 100 mg/kg/día del compuesto de ensayo (1 ml/rata) durante 10, 20, 40 y 80 días.
A los 10, 20, 40 y 80 días, 10-12 ratas de cada grupo se anestesian con cetamina y se les realiza la autopsia por exanguinación. Se separan ambos huesos tibiofibulares por disección y se eliminan todos los tejidos blandos. Se almacenan los huesos de 5-6 ratas de cada grupo en etanol 70% para su análisis histológico y los huesos de otras 5-6 ratas de cada grupo se almacenan en solución Ringer tamponada (+4ºC, pH 7,4), para realizar las radiografías y el ensayo biomecánico.
Análisis Histológico: Los procedimientos para el análisis histológico del hueso fracturado han sido publicados con anterioridad por Mosekilde y Bak (The Effects of Growth Hormone on Fracture Healing in Rats: A Histological Description. Bone, 14:19-27, 1993). Resumiendo, la parte lateral de la fractura se corta 8 mm a cada lado de la línea de fractura, se embebe descalcificada en metacrilato de metilo y se cortan secciones frontales de 8 \mum de grosor con un microtomo Reichert-Jung Polycut. Las secciones frontales medias teñidas con Masson-Trichrome (incluyendo la tibia y la fíbula) se utilizan para la visualización de la respuesta celular y tisular a la soldadura de la fractura con o sin tratamiento. Las secciones teñidas con rojo Sirius se utilizan para determinar las características de la estructura callosa y para diferenciar entre el hueso curvado y el hueso lamelar en el sitio de la fractura. Se realizan las siguientes mediciones: (1) hueco de la fractura, medido como la distancia más corta entre los extremos del hueso cortical en la fractura, (2) longitud del callo y diámetro del callo, (3) área del volumen óseo total del callo, (4) tejido óseo por área de tejido dentro del área callosa, (5) tejido fibroso en el callo, y (6) área del cartílago en el callo.
Análisis biomecánico: Los procedimientos para el análisis biomecánico han sido publicados con anterioridad por Bak y Andreassen (The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats. Calcif Tissue Int 45:292-297, 1989). Resumiendo, se hacen radiografías de todas las fracturas antes del ensayo biomecánico. Las propiedades mecánicas de las fracturas que se sueldan se analizan mediante un procedimiento de curvatura destructivo de tres o cuatro puntos. Se determinan la carga máxima, la rigidez, la energía con la carga máxima, la deflección con la carga máxima y el esfuerzo máximo.
Ensayo para determinar los efectos de la soldadura de la fractura después de la administración local
Técnica de la fractura: En este estudio se utilizan perros sabueso hembras o machos de aproximadamente 2 años de edad. Las fracturas radiales transversales se producen mediante un curvamiento de tres puntos de carga continua como se ha descrito por Lenehan et al. (Lenehan, T.M.; Balligand, M.; Nunamaker, D.M.; Wood, F.E.: Effects of EHDP on Fracture Healing in Dogs. J Orthop Res 3:499-507; 1985). Se pasa un alambre por el sitio de la fractura para asegurar la disrupción anatómica completa del hueso. A partir de ese momento, se realiza la administración local de los agonistas de la prostaglandina en el sitio de la fractura mediante la liberación lenta del compuesto administrado mediante bolas de liberación lenta o mediante la administración de los compuestos en una formulación apropiada, como una disolución o suspensión de gel de una pasta durante 10, 15 o 20 semanas.
Análisis Histológico: Los procedimientos para el análisis histológico del hueso fracturado han sido con anterioridad descritos por Peter et al. (Peter, C.P.; Cook, W.O.; Nunamaker, D.M.; Provost, M.T.; Seedor, J.G.; Rodan, G.A. Effects of Alendronate on Fracture Healing and Bone Remodeling in Dogs. J. Orthop. Res. 14:74-70, 1996) y Mosekilde y Bak (The Effects of Growth Hormone on Fracture Healing in Rats: A Histological Description. Bone, 14:19-27, 1993). Resumiendo, después del sacrificio la parte lateral de la fractura se corta 3 cm a cada lado de la línea de fractura, se embebe descalcificada en metacrilato de metilo y se cortan secciones frontales de 8 \mum de grosor con un microtomo Reichert-Jung. Las secciones frontales medias teñidas con Masson-Trichrome (incluyendo la tibia y la fíbula) se utilizan para la visualización de la respuesta celular y tisular a la soldadura de la fractura con o sin tratamiento. Las secciones teñidas con rojo Sirius se utilizan para determinar las características de la estructura callosa y para diferenciar entre el hueso curvado y el hueso lamelar en el sitio de la fractura. Se realizan las siguientes mediciones: (1) hueco de la fractura, medido como la distancia más corta entre los extremos del hueso cortical en la fractura, (2) longitud del callosa y diámetro del callo, (3) área del volumen óseo total del callo, (4) tejido óseo por área de tejido dentro del área callosa, (5) tejido fibroso en el callo, y (6) área del cartílago en el callo.
Análisis biomecánico: Los procedimientos para el análisis biomecánico han sido publicados con anterioridad por Bak y Andreassen (The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats. Calcif Tissue Int 45:292-297, 1989) y Peter et al. (Peter, C.P.; Cook, W.O.; Nunamaker, D.M.; Provost, M.T.; Seedor, J.G.; Rodan, G.A. Effects of Alendronate on Fracture Healing and Bone Remodeling in Dogs. J. Orthop. Res. 14:74-70, 1996). Resumiendo, se hacen radiografías de todas las fracturas antes del ensayo biomecánico. Las propiedades mecánicas de las fracturas que se sueldan se analizan mediante un procedimiento de curvatura destructivo de tres o cuatro puntos. Se determinan la carga máxima, la rigidez, la energía con la carga máxima, la deflección con la carga máxima y el esfuerzo máximo.
Protocolo para el agonista/antagonista de estrógenos
Los agonistas/antagonistas de estrógenos son una clase de compuestos que inhiben el recambio óseo y evitan la pérdida ósea inducida por la deficiencia de estrógenos. Se ha utilizado mucho el modelo de pérdida ósea en la rata ovariectomizada como un modelo de la pérdida ósea postmenopáusica. Utilizando este modelo, se puede probar la eficacia de los compuestos agonistas/antagonistas de estrógenos para evitar la pérdida ósea e inhibir la resorción ósea.
Se utilizan en estos estudios ratas hembra Sprague-Dawley (Charles River, Wilmington, MA) de diferentes edades (como 5 meses de edad). Las ratas se alojan individualmente en jaulas de 20 cm x 32 cm x 20 cm durante el período experimental. Todas las ratas tienen acceso libre al agua y a la dieta comercial de bolas (Agway ProLab 3000, Agway County Food, Inc., Syracuse, NY) que contiene 0,97% de calcio, 0,85% de fósforo y 1,05 IU/g de vitamina D_{3}.
En un grupo de ratas (8 a 10) se simula una operación y se tratan p.o. con vehículo (etanol 10% y solución salina 90%, 1 ml/día), mientras que el resto de las ratas son ovariectomizadas bilateralmente (OVX) y tratadas con vehículo (p.o.), 17\beta-estradiol (Sigma, E-8876, E_{2}, 30 \mug/kg, inyección subcutánea diaria) o con agonistas/antagonistas de estrógenos (como el droloxifeno, 5, 10 o 20 mg/kg, diariamente p.o.) durante determinado período (como 4 semanas). A todas las ratas se les administra subcutáneamente inyecciones de 10 mg/kg de calceína (marcador óseo de fluorocromo) 12 y 2 días antes de ser sacrificadas con el fin de examinar los cambios dinámicos en el tejido óseo. Después de 4 semanas de tratamiento, las ratas son sacrificadas y se les hace la autopsia. Se determinan las siguientes variables de finalización:
Aumento de peso corporal: Peso corporal en el momento de la autopsia menos peso corporal en el momento de la cirugía.
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Peso uterino e histología: Se extirpan los úteros de cada rata durante la autopsia y se pesan inmediatamente. A partir de este momento el útero se procesa para tomar las mediciones histológicas, como área tisular transversal uterina, grosor estromal y grosor epitelial luminal.
Colesterol sérico total: Se extrae sangre mediante punción cardíaca y se la deja coagular a 4ºC, a continuación se centrifuga a 2.000 g durante 10 minutos. Las muestras de suero se analizan para determinar el colesterol sérico total utilizando un ensayo calorimétrico de colesterol de alto rendimiento (Boehringer Mannheim Biochemicals, Indianapolis, IN).
Mediciones minerales del hueso femoral: Se separa el fémur derecho de cada rata en el momento de la autopsia y se le somete a una exploración utilizando absorciometría de rayos X de energía dual (DEXA, QDR 1000/W, Hologic Inc., Waltham, MA) equipado con el programa "Exploración Regional de Alta Resolución" (Hologic Inc., Waltham, MA). El tamaño del campo de exploración es de 5,08 x 1,902 cm, la resolución es de 0,0254 x 0,0127 cm y la velocidad de exploración es de 7,25 mm/segundo. Se analizan las imágenes de la exploración femoral y se determina el área ósea, el contenido mineral óseo (BMC) y la densidad mineral ósea (BMD) del fémur completo (WF), de las metáfisis femorales distales (DFM), de la diáfisis femoral (FS) y de los fémures proximales (PF).
Análisis histomorfométrico del hueso esponjoso de la metáfisis tibial proximal
En la autopsia se separa la tibia derecha, se limpia de los restos de músculo y se corta en tres partes. La tibia proximal se fija en etanol al 70%, se deshidrata en concentraciones graduales de etanol, se elimina la grasa con acetona y a continuación se impregnan en metacrilato de metilo (Eastman Organic Chemicals, Rochester, NY). Se cortan secciones frontales de la metáfisis tibial proximal de 4 y 10 \mum de grosor utilizando un microtomo Reichert-Jung Polycut S. Se utiliza una sección de 4 \mum y una de 10 \mum de cada rata para la histomorfometría del hueso esponjoso. Las secciones de 4 \mum se tiñen con un colorante Masson's Trichrome modificado, mientras que las secciones de 10 \mum se dejan sin teñir.
Se utiliza un sistema de histomorfometría Bioquant OS/2 (R&M Biometrics, Inc., Nashville, TN) para las mediciones histomorfométricas estáticas y dinámicas del hueso esponjoso secundario de la metáfisis tibial proximal entre 1,2 y 3,6 mm de la parte distal de la unión placa de crecimiento-epífisis. Los primeros 1,2 mm de la región metafisaria tibial se omiten con el fin de restringir las mediciones al hueso esponjoso secundario. Las secciones de 4 \mum se utilizan para determinar los índices relacionados con el volumen óseo, la estructura ósea y la resorción ósea, mientras que las secciones de 10 \mum se utilizan para determinar los índices relacionados con la formación y el recambio óseo.
I. Mediciones y cálculos relacionados con el volumen y estructura ósea trabecular
1. Área metafisaria total (TV, mm^{2}): área metafisaria entre 1,2 y 3,6 mm distalmente de la unión de la placa de crecimiento-epífisis.
2. Área ósea trabecular (BV, mm^{2}): área total de las trabéculas dentro de la TV.
3. Perímetro óseo trabecular (BS, mm): la longitud del perímetro total de las trabéculas.
4. Volúmen óseo trabecular (BV / TV, %): BV / TV x 100.
5. Número óseo trabecular (TBN, nº/mm): 1,199/2 x BS / TV.
6. Grosor óseo trabecular (TBT, \mum): (2000 / 1,199) x (BV / BS).
7. Separación ósea trabecular (TBS, \mum): (2000 x 1,199) x (TV - BV).
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II. Mediciones y cálculos relacionadas con la resorción ósea
1. Número de osteoclastos (OCN, nº): número total de osteoclastos dentro del área metafisaria total.
2. Perímetro osteoclástico (OCP, mm): longitud del perímetro trabecular cubierto por el osteoclasto.
3. Número/mm de osteoclastos (OCN/mm, nº/mm): OCN / BS.
4. Porcentaje del perímetro osteoclástico (%OCP, %): OCP / BS x 100.
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III. Mediciones y cálculos relacionados con la formación y recambio óseo
1. Perímetro marcado con calceína simple (SLS, mm): longitud total del perímetro trabecular con un marcaje de calceína.
2. Perímetro marcado con calceína doble (DLS, mm): longitud total del perímetro trabecular marcado con dos marcajes de calceína.
3. Anchura entre marcajes (ILW, \mum): distancia media entre dos marcajes de calceína.
4. Porcentaje del perímetro mineralizante (PMS, %): (SLS/2 + DLS) / BS x 100.
5. Velocidad de aposición mineral (MAR, \mum/día): ILW / intervalo de marcaje.
6. Velocidad de formación ósea/superficie de ref. (BFR / BS, \mum^{2}/d/\mum): (SLS/2 + DLS) x MAR / BS.
7. Velocidad de recambio óseo (BTR, %/y): (SLS/2 + DLS) x MAR / BV x 100.
Cálculos estadísticos
Los cálculos estadísticos se realizan utilizando paquetes Stat View 4.0 (Abacus Concepts, Inc., Berkeley, CA). Se utilizan el ensayo del análisis de la varianza (ANOVA) seguido de la PLSD de Fisher (Stat View, Abacus Concepts, Inc., 1918 Bonita Ave, Berkeley, CA 94704-1014) para comparar las diferencias entre los grupos.
Protocolo de tratamiento de combinación y secuencial
Los siguientes protocolos pueden sufrir variaciones a juicio de los expertos en la técnica. Por ejemplo, se pueden usar ratas macho o hembra intactas, ratas deficitarias en hormonas sexuales, macho (orquidectomía) o hembras (ovariectomía). Asimismo, se pueden utilizar en estos estudios ratas macho o hembras de diferentes edades (como 12 meses de edad). Las ratas pueden estar intactas o castradas (ovariectomizadas u orquidectomizadas) y se les administran diferentes dosis (como, 1, 3 ó 6 mg/kg/día) durante un determinado período (como de dos semanas a dos meses) de agentes anabólicos, como los compuestos de esta invención, seguido de la administración de diferentes dosis (como 1, 5, 10 mg/kg/día), durante un determinado período (como de dos semanas a dos meses), de un agente anti-resorción, como droloxifeno, o un tratamiento de combinación con diferentes dosis durante un determinado período (como de dos semanas a dos meses), de un agente anabólico y un agente anti-resorción. En las ratas castradas, el tratamiento puede comenzar el día siguiente después de la cirugía (con el objeto de evitar la pérdida ósea) o en el momento en el que ya se ha producido la pérdida ósea (con el objeto de restaurar la masa ósea).
Las ratas son sacrificadas anestesiándolas con cetamina. Se determinan las siguientes variables de finalización:
Se realizan las mediciones minerales del hueso femoral como se ha descrito anteriormente en el protocolo para el agonista/antagonista de estrógenos.
Mediciones minerales óseas de las vértebras lumbares: Se utiliza la absorciometría de rayos X de energía dual (QDR 1000/W, Hologic Inc., Waltham, MA) equipado con el programa "Exploración Regional de Alta Resolución" (Hologic Inc., Waltham, MA) para determinar el área ósea, el contenido mineral óseo (BMC) y la densidad mineral ósea (BMD) de toda la zona lumbar y de cada una de las seis vértebras lumbares (LV1-6) en las ratas anestesiadas. A las ratas se les anestesia con una inyección (i.p.) de 1 ml/kg de una mezcla de cetamina/rompun (proporción de 4 a 3) y a continuación se las coloca sobre una plataforma para ratas. El tamaño del campo de exploración es de 6 x 1,9 cm, la resolución es 0,0254 x 0,0127 cm y la velocidad de exploración es de 7,25 mm/seg. Se obtiene una imagen de la exploración de la zona lumbar completa y se analiza. Se determina el área ósea (BA) y el contenido mineral óseo (BMC) y se calcula la densidad mineral ósea (MBC dividido por BA) para toda la zona lumbar y para cada una de las seis vértebras lumbares (LV1-6).
Se realizan análisis histomorfométricos del hueso esponjoso metafisario de la tibia proximal, tal y como se ha descrito anteriormente para el protocolo de agonista/antagonista de estrógenos.
Las mediciones y cálculos relacionados con el volumen y estructura ósea trabecular se hacen como se ha descrito anteriormente para el protocolo del agonista/antagonista de estrógenos. Asimismo, las mediciones y cálculos relacionados con la resorción ósea también se hacen como se ha descrito anteriormente para el protocolo del agonista/antagonista de estrógenos. Las mediciones y cálculos relacionadas con la formación y recambio óseo también se hacen como se ha descrito anteriormente para el protocolo del agonista/antagonista de estrógenos. Asimismo, los datos obtenidos se analizan utilizando las manipulaciones estadísticas descritas anteriormente para el protocolo del agonista/antagonista de estrógenos.
Ensayo de regeneración renal
Se investiga el papel de un agonista de una prostaglandina en la regeneración renal por la capacidad de la prostaglandinas E_{2} (PGE_{2}) o de un agonista de la prostaglandina para inducir la expresión de la proteína morfogenética ósea 7 (BMP-7) en las células 293S de tipo salvaje y en las células 293S transfectadas con EP_{2}.
Procedimientos: Se hacen crecer células 293S y células 293S EP_{2} en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM, Gibco, BRL; Gaithersburg, MD). Un día antes del tratamiento con PGE_{2} o con un agonista de prostaglandina, las células se transfieren a placas, con una densidad de 1,5 x 10^{6} células/placa de 10 cm. Generalmente, aproximadamente de 16 a 24 horas después, la monocapa celular se lava una vez con OptiMEM (Gibco, BRL; Gaithersburg, MD), seguido de la adición de 10 ml de OptiMEM/placa en presencia y ausencia de vehículo (DMSO), PGE_{2} (10^{-6}M) o de un agonista de la prostaglandina (10^{-6}M). Las células se recogen y se extrae el ARN a las 8, 16 y 24 horas. Se realiza un análisis de transferencia northern del total (20 mg/carriles) ensayando las transferencias con la sonda BMP-7 marcada con ^{32}P. Las transferencias se normalizan para la carga de ARN por hibridación con la sonda de ARN ribosomal 18s marcada con ^{32}P. La PGE_{2} y los agonistas de la prostaglandina inducen la expresión de la BMP-7 en las células 293S EP_{2} de una forma que depende del tiempo. Dicha inducción de la expresión no se observa generalmente en la línea celular parental. Dado el papel conocido de la BMP-7 en la regeneración renal y la capacidad de un agonista de la prostaglandina para inducir la expresión de la BMP-7 en las células renales 293S de una forma específica del tiempo y del receptor, se deduce que el agonista de la prostaglandina juega un papel en la regeneración renal.
La administración de los compuestos de la invención puede ser mediante cualquier procedimiento que libere un compuesto de esta invención sistémicamente y/o localmente (por ejemplo, en el sitio de la fractura ósea, de la osteotomía o de la cirugía ortopédica). Estos procedimientos incluyen las vías oral, parenteral, intraduodenal, etc. Generalmente, los compuestos de esta invención se administran por vía oral, aunque se puede utilizar la administración parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular, transdérmica, subcutánea, rectal o intramedular), por ejemplo, cuando la administración oral es inapropiada para la diana o cuando el paciente es incapaz de ingerir el fármaco.
Los compuestos se utilizan para el tratamiento y estimulación de la soldadura de fracturas óseas y osteotomías por aplicación local (por ejemplo, en los sitios de las fracturas óseas y de las osteotomías) de los compuestos de esta invención o de las composiciones de los mismos. Los compuestos de esta invención se aplican en los sitios de las fracturas óseas o de las osteotomías, por ejemplo, por inyección del compuesto en un disolvente apropiado (por ejemplo, un disolvente oleoso, como el aceite de cacahuete) en la placa de crecimiento del cartílago o en los casos en los que se trata de cirugía abierta, por aplicación local de dichos compuestos en un vehículo apropiado como cera ósea, polvo de hueso desmineralizado, cementos para hueso poliméricos, sellantes óseos, etc. Por otra parte, la aplicación local se puede hacer aplicando una solución o dispersión del compuesto en un vehículo apropiado sobre la superficie de implantes sólidos o semisólidos utilizados convencionalmente en la cirugía ortopédica, como malla de dacrón, esponja de gelatina y escayola o prótesis, o incorporándolo en ellos.
Los compuestos de esta invención también se pueden aplicar localmente en el sitio de la fractura o de la osteotomía en un vehículo o diluyente apropiado en combinación con uno o más de los agentes anabólicos o agentes anti-resorción descritos anteriormente.
Dichas combinaciones, que están dentro del alcance de esta invención, se pueden administrar simultánea o secuencialmente en cualquier orden, o se puede administrar una composición farmacéutica única que contenga un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéutica de dicho compuesto o de dicho profármaco, como se ha descrito anteriormente y un segundo compuesto, como se ha descrito anteriormente, en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Por ejemplo, en esta invención se puede usar un agente anabólico óseo solo o en combinación con un agente anti-resorción, durante tres meses hasta tres años, seguido de un agente anti-resorción solo, durante tres meses hasta tres años, repitiendo opcionalmente el ciclo de tratamiento completo. Por otra parte, por ejemplo, el agente anabólico óseo se puede usar solo o en combinación con un agente anti-resorción durante tres meses hasta tres años, seguido de un agente anti-resorción solo, durante el resto de la vida del paciente. Por ejemplo, en un modo preferido de administración, se puede administrar un compuesto de Fórmula I, o un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, tal y como se ha descrito anteriormente, una vez al día y un segundo fármaco, como se ha descrito anteriormente, (por ejemplo, un agonista/antagonista de estrógenos) diariamente en dosis únicas o múltiples. Por otra parte, por ejemplo, en otro modo preferido de administración, los dos compuestos se pueden administrar secuencialmente, de forma que el compuesto de Fórmula I, el profármaco del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, tal y como se ha descrito anteriormente, se pueden administrar una vez al día durante un período de tiempo suficiente para aumentar la masa ósea hasta un nivel que está por encima del umbral de fractura ósea (Estudio de la Organización Mundial de la Salud "Valoración del riesgo de fractura y su aplicación para la determinación de la osteoporosis postmenopáusica (1994). Informe de un grupo de estudio de la Organización Mundial de la Salud. Serie técnica de la Organización Mundial de la Salud 843"), seguido de la administración de un segundo compuesto, como se ha descrito anteriormente (por ejemplo, un agonista/antagonista de estrógenos), diariamente en dosis únicas o múltiples. Se prefiere que el primer compuesto, como se ha descrito anteriormente, se administre una vez al día en una forma de liberación rápida, como la administración
oral.
En cualquier caso, la cantidad y el tiempo durante el cual se administrarán los compuestos dependerá desde luego del sujeto a tratar, de la gravedad de la afección, de la forma de administración y del dictamen del médico que realice la prescripción. Así, debido a la variabilidad que existe en cuanto al paciente, las dosificaciones presentadas a continuación son una guía, siendo el médico el que determinará las dosis del fármaco para el tratamiento (por ejemplo, aumento de la masa ósea) que considere apropiadas para el paciente. Teniendo en consideración el grado de tratamiento deseado, el médico deberá sopesar varios factores, como el nivel de partida de masa ósea, edad del paciente, existencia previa de una enfermedad, así como la existencia de otras enfermedades (por ejemplo, enfermedad cardiovascular).
En general, se utiliza una cantidad de un compuesto de esta invención suficiente para aumentar la masa ósea hasta un nivel que esté por encima del umbral de fractura ósea (como se detalla en el estudio anteriormente citado en la presente de la Organización Mundial de la Salud).
En general, una dosificación eficaz para los agentes anabólicos utilizados en esta invención descritos anteriormente se sitúa en el intervalo de 0,001 a 100 mg/kg/día, preferentemente de 0,01 a 50 mg/kg/día.
En los siguientes párrafos se proporcionan intervalos de dosificación preferidos para diversos agentes anti-resorción.
La cantidad del agente anti-resorción que se va a utilizar se determina por su actividad como agente inhibidor de la pérdida ósea. Esta actividad se determina por medio de la farmacocinética de un compuesto individual y su dosis eficaz mínima frente a la máxima para inhibir la pérdida ósea utilizando un protocolo, como el descrito anteriormente (por ejemplo, el protocolo para el agonista/antagonista de estrógenos).
En general, una dosificación eficaz para un agente anti-resorción es de aproximadamente 0,001 mg/kg/día hasta aproximadamentede 20 mg/kg/día.
En general, una dosificación eficaz para las progestinas es de aproximadamente 0,1 hasta 10 mg por día; la dosis preferida es de aproximadamente 0,25 hasta 5 mg por día.
En general, una dosificación eficaz para los polifosfonatos se determina por su potencia como agente inhibidor de la resorción ósea según los ensayos convencionales.
Los intervalos para la administración diaria de algunos polifosfonatos están aproximadamente entre 0,001 mg/kg/día y aproximadamente 20 mg/kg/día.
En general, una dosificación eficaz para el tratamiento de esta invención, por ejemplo para el tratamiento de la resorción ósea de esta invención, para los agonistas/antagonistas de estrógenos de esta invención se sitúa en el intervalo de 0,01 a 200 mg/kg/día, preferentemente 0,5 a 100 mg/kg/día.
En particular, una dosificación eficaz para el droloxifeno se sitúa en el intervalo de 0,1 a 40 mg/kg/día, preferentemente de 0,1 a 5 mg/kg/día.
En particular, una dosificación eficaz para el raloxifeno se sitúa en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg/día, preferentemente de 0,1 a 10 mg/kg/día.
En particular, una dosificación eficaz para el tamoxifeno se sitúa en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg/día, preferentemente de 0,1 a 5 mg/kg/día.
En particular, una dosificación eficaz para el 2-(4-metoxi-fenil)-3-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-benzo[b]tiofen-6-ol es 0,001 a 1 mg/kg/día).
En particular, una dosificación eficaz para el
cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-(4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
(-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
cis-1-(6'-pirrolidinetoxi-3'-piridil)-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno;
1-(4'-pirrolidinetoxifenil)-2-(4''-fluorofenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleína;
cis-(6-(4-hidroxifenil)-5-(4-(2-piperidin-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; o
1-(4'-pirrolidinoletoxifenil)-2-fenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleína
se sitúa en el intervalo de 0,0001 a 100 mg/kg/día, preferentemente de 0,001 a 10 mg/kg/día.
En particular, una dosificación eficaz para el 4-hidroxi tamoxifeno se sitúa en el intervalo de 0,0001 a 100 mg/kg/día, preferentemente de 0,001 a 10 mg/kg/día.
Los compuestos de la presente invención se administran generalmente en forma de una composición farmacéutica que contiene al menos uno de los compuestos de esta invención junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Así, los compuestos de esta invención se pueden administrar individualmente o conjuntamente en cualquier forma de dosificación oral, parenteral, rectal o transdérmica convencional.
Para la administración oral, una composición farmacéutica puede estar en forma de soluciones, suspensiones, comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos y similares. Los comprimidos conteniendo varios excipientes, como citrato sódico, carbonato cálcico y fosfato cálcico se emplean junto con diversos disgregantes, como almidón, preferentemente almidón de patata o de tapioca y determinados silicatos complejos, junto con agentes ligantes, como la polivinilpirrolidona, la sacarosa, la gelatina y la goma arábiga. Además, los agentes lubricantes, como el estearato de magnesio, el lauril sulfato sódico y el talco, son muy útiles con frecuencia para la fabricación de comprimidos. También se utilizan composiciones sólidas de tipo similar como agentes de relleno en las cápsulas de gelatina blandas y duras; en este sentido, los materiales preferidos también incluyen lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando lo que se desea son suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, los compuestos de esta invención se pueden combinar con diversos agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, agentes emulsionantes y/o agentes suspensores, así como diluyentes como el agua, el etanol, el propilenglicol, la glicerina y diversas combinaciones de los mismos.
Para los propósitos de la administración parenteral se pueden emplear soluciones en aceite de sésamo o aceite de cacahuete o en propilenglicol acuoso, así como las soluciones acuosas estériles de las correspondientes sales solubles en agua. Dichas soluciones acuosas pueden tamponarse apropiadamente en caso necesario, y el diluyente líquido debe hacerse primero isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Estas soluciones acuosas son especialmente apropiadas para inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. En este sentido, los medios acuosos estériles empleados se pueden obtener todos ellos fácilmente mediante técnicas normalizadas bien conocidas por aquellos expertos en la técnica.
Para los propósitos de la administración transdérmica (por ejemplo, tópica), se preparan soluciones estériles diluidas, acuosas o parcialmente acuosas (habitualmente en una concentración de aproximadamente 0,1% a 5%), y por otro lado, similares a las soluciones para el uso parenteral anterior.
Los procedimientos de preparación de diversas composiciones farmacéuticas con una determinada cantidad de ingrediente activo son conocidos, o bien serán evidentes a la luz de esta descripción para aquellos expertos en la técnica. Véase Remington´s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975) para ejemplos de procedimientos de preparación de composiciones farmacéuticas.
Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden contener de 0,1% a 95% del compuesto(s) de esta invención, preferentemente, 1%-70%. En cualquier caso, la composición de la formulación a administrar contendrá una cantidad de un compuesto(s) de esta invención en una cantidad eficaz para tratar la enfermedad/trastorno del sujeto a tratar, por ejemplo un trastorno óseo.
Ya que la presente invención tiene un aspecto relacionado con el aumento y el mantenimiento de la masa ósea por tratamiento con una combinación de ingredientes activos que se pueden administrar separadamente, la invención también se refiere a la combinación de las composiciones farmacéuticas individuales en forma de estuche de ensayo. El estuche de ensayo contiene dos composiciones farmacéuticas individuales: un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco y un segundo compuesto, como se ha descrito anteriormente. El estuche de ensayo contiene un envase para contener las composiciones individuales, tal como una botella dividida o un envase de papel de aluminio dividido, sin embargo, las composiciones por separado pueden estar contenidas dentro de un envase único no dividido. Típicamente, el estuche de ensayo contiene las instrucciones para la administración de los componentes individuales. La forma de estuche de ensayo es particularmente ventajosa cuando se prefiere administrar los compuestos individuales en formas de dosificación diferentes (por ejemplo, oral y parenteral), con intervalos de dosificación diferente o cuando el médico que los receta desee una titulación de los componentes individuales de la combinación.
Un ejemplo de un estuche de ensayo de este tipo es el llamado envase de abertura por presión. Los envases de abertura por presión son bien conocidos en la industria de envasado y son ampliamente usados para el envasado de las formas de dosificación unitarias farmacéuticas (comprimidos, cápsulas y similares). Los envases de abertura por presión consisten generalmente en una lámina de material relativamente rígido cubierto preferentemente con una cubierta de un material plástico transparente. Durante el proceso de envasado, se perforan unas cavidades en la cubierta plástica. Las cavidades tienen el tamaño y la forma de los comprimidos o de las cápsulas a envasar. A continuación, los comprimidos o cápsulas se colocan en las cavidades y la lámina de material relativamente rígido se sella con la cubierta de plástico por el lado de la cubierta opuesta a la dirección en la cual se formaron las cavidades. De esta forma, los comprimidos o las cápsulas quedan sellados en las cavidades entre la cubierta de plástico y la lámina. Preferentemente, la resistencia de la lámina es tal que los comprimidos o las cápsulas se pueden extraer del envase blíster aplicando manualmente una presión sobre las cavidades, de forma que se produce una abertura en la lámina en el lugar de la cavidad. El comprimido o la cápsula se puede extraer a continuación a través de dicha
apertura.
Podría desearse incluir un recordatorio en el estuche de ensayo, por ejemplo, en forma de números cerca de los comprimidos o cápsulas, de forma que los números se correspondan con los días del régimen en los cuales los comprimidos o las cápsulas así especificadas deban ser ingeridas. Otro ejemplo de un recordatorio de este tipo es un calendario impreso sobre el cartón, por ejemplo de la forma siguiente, "Primera semana, lunes, martes... etc... Segunda semana, lunes, martes..." etc. Otras variaciones de recordatorios serán fácilmente evidentes. Una "dosis diaria" puede ser un comprimido o una cápsula única o varias píldoras o cápsulas para tomar en un día dado. También una dosis diaria de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco puede consistir en un comprimido o cápsula, mientras que una dosis diaria del segundo compuesto puede consistir en varios comprimidos o cápsulas y vice versa. El recordatorio debería reflejar este aspecto.
En otro aspecto específico de la invención, se proporciona un dispensador diseñado para dispensar las dosis diarias, una cada vez, para el fin previsto. Preferentemente, el dispensador está equipado con un recordatorio para facilitar el cumplimiento con el régimen. Un ejemplo de un recordatorio de este tipo es un contador mecánico que indique el número de dosis diarias que se han dispensado. Otro ejemplo de un recordatorio de este tipo es una microchip de memoria accionado con pilas, acoplado a un lector de cristal líquido, o una señal recordatoria audible, la cual, por ejemplo lee la fecha de la última dosis diaria tomada y/o recuerda cuando se debe tomar la siguiente dosis.
Los compuestos de esta invención, solos o en combinación con cada uno de los otros compuestos generalmente se administrarán en una formulación conveniente. Los siguientes ejemplos de formulación sólo son ilustrativos y no se pretende que limiten el alcance de la presente invención.
En las formulaciones siguientes, "ingrediente activo" indica un compuesto o compuestos de esta invención.
Formulación 1
Cápsulas de gelatina
Las cápsulas de gelatina duras se preparan utilizando lo siguiente:
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32 
\vskip1.000000\baselineskip
Una formulación para comprimidos se preparan utilizando lo siguiente:
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Formulación 2
Comprimidos 
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33 
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Se mezclan los componentes y se comprimen para formar los comprimidos.
Por otra parte, los comprimidos conteniendo cada uno de ellos 0,25-100 mg de los ingredientes activos se preparan de la siguiente forma:
\newpage
Formulación 3
Comprimidos
34
Los ingredientes activos, el almidón y la celulosa se hacen pasar a través de un tamiz U.S. de malla nº 45 y se mezclan vigorosamente. La disolución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes, haciéndolo pasar a continuación a través de un tamiz U.S. de malla nº 14. Los gránulos así producidos se secan a 50-60ºC y se hacen pasar a través de un tamiz U.S. de malla nº 18. La carboximetilcelulosa sódica, el estearato de magnesio y el talco, previamente pasados a través de un tamiz U.S. nº 60, se añaden a los gránulos, los cuales una vez mezclados, se comprimen en una máquina de comprimir obteniéndose los comprimidos.
Las suspensiones, conteniendo cada una 0,25-100 mg de ingrediente activo por 5 ml de dosis, se preparan de la siguiente forma:
Formulación 4
Suspensiones
35
El ingrediente activo se hace pasar a través de un tamiz U.S. de malla nº 45 y se mezcla con la carboximetilcelulosa sódica y el jarabe hasta formar una pasta suave. La solución de ácido benzoico, el aroma y el color se diluyen con algo de agua y se añaden agitando. A continuación se añade suficiente agua para obtener el volumen requerido.
Una solución en aerosol se prepara incluyendo los siguientes ingredientes:
\newpage
Formulación 5
Aerosol
36
El ingrediente activo se mezcla con etanol y la mezcla se añade al propelente, enfriado hasta 30ºC y se transfiere al dispositivo de llenado. La cantidad requerida se introduce a continuación en un envase de acero inoxidable y se diluye con el propelente restante. A continuación se fijan las unidades de la válvula al envase.
Los supositorios se preparan de la siguiente forma:
Formulación 6
Supositorios
37
El ingrediente activo se hace pasar a través de un tamiz U.S. de malla nº 60 y se suspende en los glicéridos de ácidos grasos saturados, previamente fundidos utilizando el calor mínimo necesario. La mezcla se vierte a continuación en un molde para supositorios de 2 g de capacidad nominal y se deja enfriar.
Una formulación intravenosa se prepara de la siguiente forma:
Formulación 7
Solución intravenosa
38
La disolución de los ingredientes anteriores se administra intravenosamente a un paciente a una velocidad de aproximadamente 1 ml por minuto.
El ingrediente activo anterior también puede ser una combinación de agentes.
Las abreviaturas "Me", "Et", "iPr", "Tf", "Bu", "Ph", "EDC" y "Ac", cuando se utilizan en la presente, definen los términos "metilo", "etilo", "isopropilo", "triflilo", "butilo", "fenilo", "clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-carbodiimida" y "acetilo" respectivamente.
Procedimientos experimentales generales
A menos que se especifique de otra forma, todas las reacciones se llevaron a cabo en una atmósfera inerte, como nitrógeno (N_{2}).
Los espectros de RMN se registraron en un Varian XL-300 (Varian Co., Palo Alto, California), en un espectrómetro Bruker AM-300 (Bruker Co., Billerica, Massachusetts) o en una Unidad Varian 400 a aproximadamente 23ºC a 300 ó 400 MHz para el protón y 75,4 MHz para los núcleos de carbono. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón campo abajo del trimetilsilano. Las formas de los picos se designan de la siguiente manera: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, multiplete; sa = singlete ancho. Las resonancias designadas como intercambiables no aparecieron en un experimento aparte de RMN, donde la muestra fue agitada con varias gotas de D_{2}O en el mismo disolvente. Se obtuvieron los espectros de masas de ionización química a presión atmosférica (APCI) en un espectrómetro Fisons Platform II. Los espectros de masas de ionización química se obtuvieron en un instrumento Hewlett-Packard 5889 (Hewlett-Packard Co., Palo Alto, California) (ionización de amoníaco, PBMS) Cuando se describe la intensidad de los iones que contienen cloro o bromo, se observó la proporción de intensidad esperada (aproximadamente 3:1 para los iones que contienen ^{35}Cl/^{37}Cl y 1:1 para los iones que contienen ^{79}Br/^{81}Br), dándose solamente la intensidad de la masa iónica más baja.
La cromatografía en columna se realizó con gel de sílice Baker (40 \mum) (J.T. Baker, Phillipsburg, N.J.) o con gel de sílice 60 (EM Sciences, Gibbstown, N.J.) en columnas de vidrio a presión baja de nitrógeno. La cromatografía radial se realizó utilizando un Chromatatron® (modelo 7924T, Harrison Research. La cromatografía a presión media se realizó en uns sistema Flash 40 Biotage (Biotage Inc, Dyax Corp., Charlottesville, Virginia). A menos que se especifique otra cosa, los reactivos se utilizaron tal y como se obtienen comercialmente. La dimetilformamida, el 2-propanol, el acetonitrilo, el metanol, el tetrahidrofurano y el diclorometano utilizados como disolventes de reacción fueron de grado anhidro, suministrados por Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Winsconsin). Los términos "concentrado" y "coevaporado" se refieren a la eliminación del disolvente a la presión de un aspirador de agua en un evaporador rotatorio, siendo la temperatura del baño inferior a 45ºC. Las reacciones realizadas a "0-20ºC" o "0-25ºC" se realizaron enfriando inicialmente el vaso en un baño de hielo aislado, el cual se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante varias horas. La abreviatura "min" y "h" indica "minutos" y "horas" respectivamente.
Ejemplo 1 Ácido 7-((4-Butil-Bencil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-heptanoico
Paso A
Aminación reductora
Éster metílico del ácido 7-(4-Butil-benzilamino)-heptanoico. Una disolución del clorhidrato del éster metílico del ácido 7-amino-heptanoico, preparado en la Preparación 1, (1,12 g, 5,9 mmol), 4-butil-benzaldehído (0,915 g, 5,65 mmol) y trietilamina (0,83 ml, 5,98 mmol) en 20 ml de MeOH se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de enfriar hasta 0ºC, se añadió NaBH_{4} (0,342 g, 9,04 mmol) y la reacción se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se extinguió con NaHCO_{3}:H_{2}O 1:1 y el MeOH se eliminó a vacío. El residuo resultante se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y la disolución orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío dando el compuesto del título del Paso A (1,4 g). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,08-7,38 (m, 4H), 3,62 (s, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,52-2,66 (m, 4H), 2,25 (t, 2H), 1,53-1,63 (m, 6H), 1,25-1,40 (m, 6H), 0,85 (t, 3H); EM 306 (M+1).
Paso B
Formación de la amida
Éster metílico del ácido 7-((4-Butil-bencil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-heptanoico. Una disolución de éster metílico del ácido 7-(4-butil-benzilamino)-heptanoico preparado en el Ejemplo 1, Paso A (0,10 g, 0,33 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,85 g, 0,66 mmol) y clorhidrato de cloruro de piridin-3-sulfonilo, preparado según la Preparación 2 (0,070 g, 0,33 mmol) en 3 ml de CH_{2}Cl_{2} se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y la disolución orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (AcOEt al 10%/hexanos a AcOEt al 30%/hexanos) dando el compuesto del título del paso B. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,01 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,23 (m, 4H), 4,30 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,08 (t, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,19 (t, 2H), 1,10-1,58 (m, 12H), 0,87 (t, 3H); EM 447 (M+1).
Paso C
Hidrólisis del éster
Ácido 7-((4-Butil-bencil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-heptanoico. Una disolución del éster metílico del ácido 7-((4-butil-bencil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-heptanoico preparado en el Ejemplo 1, Paso B (0,040 g, 0,158 mmol) en 2 ml de MeOH y 0,5 ml de NaOH 2N se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extinguió con HCl 2N y se diluyó con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó con HCL 1N y agua, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (MeOH al 2%/CH_{2}Cl_{2} hasta MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) dando el compuesto del título (42 mg). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,09 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,48 (dd, IH), 7,09 (m, 4H), 4,32 (s, 2H), 3,12 (s, 2H), 2-55 (t, 2H), 2,25 (t, 2H), 1,12-1,58 (m, 12H), 0,88 (t, 3H); EM 431 (M-1).
Ejemplos 1a-1n
Los Ejemplos 1a-1n se prepararon a partir de los materiales de partida apropiados de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 1, con las variaciones en el tiempo de reacción y reactivos como se indica.
Ejemplo 1a
Ácido 7-(Bencenosulfonil-(4-butil-bencil-amino)-heptanoico
RMN ^{1}H (400 MH, CDCl_{3}) \delta 7,83 (d, 2H), 7,51-7,59 (m, 3H), 7,11 (m, 4H), 4,28 (s, 2H), 3,07 (t, 2H), 2,57 (t, 2H), 2,24 (t, 2H), 1,51-1,59 (m, 2H), 1,44-1,49 (m, 2H), 1,27-1,35 (m, 4H), 1,08-1,15 (m, 4H), 0,91 (t, 3H); EM 430 (M-1).
Ejemplo 1b
Ácido (3-(((1-Metil-1H-indol-3-ilmetil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCL_{3}) \delta 8,93 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,01-7,37 (m, 9H), 6,77 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,52 (s, 2H); EM 448 (M-1).
Ejemplo 1c
Ácido (3-(((5-Fenil-furan-2-ilmetil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético
RMN ^{1}H (400 MHz, (CDCl_{3}), \delta 8,02 (d, 1H), 7,22-7,34 (m, 12H), 6,42 (d, 1H), 6,17 (d, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,60 (s, 2H); EM 461 (M-1).
Ejemplo 1d
Ácido (3-(((5-Bencil-piridin-2-ilmetil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético
Paso A: Tiempo de reacción de 3,5 h a temperatura ambiente. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,97 (s, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,04-7,34 (m, 10H), 4,54 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,50 (s, 2H); EM 486 (M-1).
Ejemplo 1e
Ácido (3-(((4-Fenetilsulfanil-bencil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético
Paso A: Tiempo de reacción de 4 h a temperatura ambiente. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,00 (d, 1H), 7,50 (sa, 1H), 6,90-7,38 (m, 15H), 4,31 (s, 4H), 3,49 (s, 2H), 3,11 (t, 2H), 2,87 (t, 2H); EM 531 (M-1).
Ejemplo 1f
Ácido (3-(((3-Hidroxi-4-propoxi-bencil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético
Paso A: Tiempo de reacción de 3,5 h a temperatura ambiente. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,95 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,13-7,23 (m, 2H), 6,94-7,00 (m, 2H), 6,55-6,68 (m, 3H), 4,55 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,95 (t, 2H), 3,52 (s, 2H), 1,78 (m, 2H), 0,99 (t, 3H).
Ejemplo 1g
Ácido (3-(((4-Pentil-bencil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético
Paso A: Tiempo de reacción de 3,5 h a temperatura ambiente. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,98 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,14-7,26 (m, 2H), 6,95-7,05 (m, 6H), 4,35 (s, 4H), 3,54 (s, 2H), 2,54 (t, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,29 (m, 4H), 0,88 (t, 3H); EM 465 (M-1).
Ejemplo 1h
Ácido (3-(((4-Metilsulfamoil-bencil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético
Paso A: Tiempo de reacción de 3,5 h a temperatura ambiente. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,06 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,53-7,64 (m, 3H), 6,91-7,26 (m, 6H), 4,39 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,63 (s, 3H); EM 488 (M-1).
Ejemplo 1i
Ácido (3-(((4-Isopropoxi-bencil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético
Paso A: Tiempo de reacción de 3,5 h a temperatura ambiente. RMN ^{1}H (400 MHz) CDCl_{3}) \delta 8,97 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 6,94-7,25 (m, 6H), 6,72 (m, 2H), 4,48 (m, 1H), 4,32 (m, 4H), 3,52 (s, 2H), 1,29 (t, 6H); 453 (M-1).
Ejemplo 1j
Ácido (3-(((4-Cloro-tiofen-2-ilmetil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético
Paso A: Tiempo de reacción de 3,5 h a temperatura ambiente. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,01 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,20-7,29 (m, 2H), 7,12 (d,1H), 7,10 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,60 (s, 2H); EM 435 (M-1).
Ejemplo 1k
Ácido (3-(((4-Butil-bencil)-(4-nitro-bencenosulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,23 (m, 2H), 7,85 (m, 2H), 7,15-7,25 (m, 2H), 695-7,02 (m, 6H), 4,32 (m, 4H), 3,53 (s, 2H), 2,52 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 0,89 (t, 3H); EM 495 (M-1).
Ejemplo 1l
Ácido (3-(((4-Butil-bencil)-(4-ciano-bencenosulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,21 (d, 1H), 7,67-7,84 (m, 3H), 6,89-7,24 (m, 8H), 4,46 (s, 1H), 4,38 (s, 1H), 4,32 (m, 2H), 3,54 (s, 1H), 3,38 (s, 1H), 2,55 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 1,29 (s, 1H), 0,89 (t, 3H); EM 475 (M-1).
Ejemplo 1m
Ácido (3-(((4-Butil-bencil)-(3-fluoro-bencenosulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,58 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 6,92-7,24 (m, 10H), 4,29 (m, 4H), 3,52 (d, 2H), 2,52 (d, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,29 (m, 2H), 0,90 (m, 3H); EM 468 (M-1).
Ejemplo 1n
Ácido (3-(((4-Butil-bencil)-(5-piridin-2-il-tiofen-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético
Paso B: La N,N-diisopropiletilamina se sustituyó por la trietilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,81 (m, 2H), 7,17-7,27 (m, 6H), 6,94-7,16 (m, 6H), 4,29 (d, 4H), 3,55 (s, 2H), 2,54 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,31 (m, 2H), 0,91 (t, 3H); EM 533 (M-1).
Ejemplo 1o
Ácido (3-(((4-Butil-bencil)-(toluen-4-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético
Paso B: La N,N-diisopropiletilamina se sustituyó por la trietilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,71 (d, 2H), 7,24-7,29 (m, 2H), 7,11-7,19 (m, 2H), 6,87-7,01 (m, 2H), 4,26 (d, 4H), 3,52 (s, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,54 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 0,91 (t, 3H); EM 464 (M-1).
Ejemplo 1p
Ácido (3-(((2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,98 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,14-7,26 (m, 2H), 7,02 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,59 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,20 (s, 4H), 3,55 (s, 2H); EM 453 (M-1).
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Ejemplo 1q
Ácido (3-((Benzofuran-2-ilmetil-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,05 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,11-7,42 (m, 9H), 6,44 (s, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,39 (s, 1H), 3,59 (s, 1H); EM 435 (M-1).
Ejemplo 1r
Ácido (3-(((4-Butil-bencil)-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,58 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,99-7,26 (m, 8H), 4,33 (d, 4H), 3,65 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 2,54 (t, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 0,91 (t, 3H); EM 454 (M-1).
Ejemplo 1s
Ácido (3-(((4-Imidazol-1-il-bencil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 9,45 (m, 1H), 9,44 (s, 1H), 9,03 (m, 1H), 8,91 (d, 1H), 8,19 (t, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,11 (m, 4H), 4,70 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,33 (s, 2H); EM 461 (M-1).
Ejemplo 1t
Ácido (3-(((Piridin-3-sulfonil)-(4-pirimidin-2-il-bencil)-amino)-metil)-fenil)-acético
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,10 (s, 1H), 8,80 (m, 3H), 8,14 (d, 1H), 8,02 (d, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,06-7,25 (m, 6H), 6,83 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,41 (s, 2H), EM 473 (M-1).
Ejemplo 1u
Ácido (3-(((Piridin-3-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino)-metil)-fenil)-acético
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,11 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,87 (s, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,07-7,27 (m, 6H), 6,83 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,41 (s, 2H).
Ejemplo 1v
Ácido (3-(((1-Metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino)-metil)-fenil)-acético
Paso B: La N,N-diisopropiletilamina se sustituyó por la trietilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,85 (s, 1H),7,59 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,07-7,25 (m, 6H), 6,88 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,40 (s, 2H); EM 483 (M-1).
Ejemplo 1w
Ácido (3-(((4-Dimetilamino-bencil)-(piridin-3-sulfonil)-amino]-metil)-fenil)-acético
Paso A: Tiempo de reacción de 4 h a temperatura ambiente. Paso B: La N,N-diisopropilamina se sustituyó por la trietilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,09 (d, 1H), 7,09-7,16 (m, 2H), 6,93-6,99 (m, 7H), 6,65 (d, 2H), 5,36 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 2,89 (s, 6H); EM 438 (M-1).
Ejemplo 1x
Ácido (3-(((4-Ciclohexil-bencil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenoxi)-acético
Paso B: La N,N-diisopropiletilamina se sustituyó por la trietilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,95 (s, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 6,81 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,34 (s, 4H), 2,43 (m, 1H), 1,81 (d, 4H), 1,37 (t, 4H), 1,23 (m, 1H); EM 495 (M+1), 493 (M-1).
Ejemplo 1y
Ácido (3-(((2-(3,5-Dicloro-fenoxi)-etil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenoxi)-acético
Paso B: La N,N-diisopropiletilamina se sustituyó por la trietilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,07 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,82-6,91 (m, 4H), 6,53 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,91 (t, 2H), 3,54 (t, 2H); EM 511 (M+1), 509 (M-1).
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Ejemplo 1z
Ácido (3-(((4-Dimetilamino-bencil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenoxi)-acético
Paso B: La N,N-diisopropiletilamina se sustituyó por la trietilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,91 (s, 1H), 8,79 (m, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,16 (t, 1H), 6,94 (d, 2H), 6,81 (d, 2H), 6,64 (d, 2H), 6,49 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,28 (s, 4H), 2,91 (s, 6H); EM 456 (M+1), 454 (M-1).
Ejemplo 1aa
Ácido (3-(((4-terc-Butil-bencil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenoxi)-acético
Paso B: La N,N-diisopropiletilamina se sustituyó por la trietilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,95 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,81 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,35 (s, 4H), 1,27 (s, 9H); EM 469 (M+1), 467 (M-1).
Ejemplo 1ab
Ácido (3-(((3-(3-Cloro-fenil)-propil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenoxi)-acético
Paso B: La N,N-diisopropiletilamina se sustituyó por la trietilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,98 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 6,86 (m, 3H), 6,78 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,43 (t, 2H), 1,68 (m, 2H); EM 475 (M+1), 473 (M-1).
Ejemplo 1ac
Ácido (3-(((4-terc-Butil-bencil)-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-amino)-metil)-fenoxi)-acético
Paso B: La N,N-diisopropiletilamina se sustituyó por la trietilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,66 (s, 1H), 7,08-7,31 (m, 6H), 6,70-6,78 (m, 3H), 4,54 (s, 2H), 4,35 (s, 4H), 3,68 (s, 3H), 1,27 (s, 9H); EM 469,9 (M-1).
Ejemplo 1ad
Ácido (3-(((4-Ciclohexil-bencil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético
Paso B: La N,N-diisopropiletilamina se sustituyó por la trietilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,98 (sa, 1H), 8,75 (sa, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,39 (sa, 1H), 6,97-7,25 (m, 8H), 4,36 (d, 4H), 3,54 (s, 2H), 2,44 (s, 1H), 1,72-1,82 (m, 4H), 1,24-1,36 (m, 5H); EM 476,9 (M-1).
Ejemplo 1ae
Ácido (3-(((1-Metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-(4-fenoxi-bencil)-amino)-metil)-fenil)-acético
Paso B: La N,N-diisopropiletilamina se sustituyó por la trietilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,52 (s, 1H), 7,06-7,37 (m, 1OH), 6,94 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 4,38 (s, 4H), 3,71 (s, 3H), 1,72-1,82 (m, 4H), 3,56 (s, 2H); EM 490 (M-1).
Ejemplo 1af
Ácido (3-(((4-Fenoxi-bencil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,00 (sa, 1H), 8,76 (sa, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,35 (m, 1H), 6,86-7,32 (m, 10H), 6,84 (d, 2H), 4,37 (d, 4H), 3,54 (s, 2H); EM 487 (M-1).
Ejemplo 1ag
Ácido (3-(((4-(2-Oxo-pirrolidin-1-il)-bencil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético
Paso B: La N,N-diisopropiletilamina se sustituyó por la trietilamina.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,06 (sa, 1H), 8,80 (sa, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 6,96-7,26 (m, 7H), 4,28 (m, 4H), 3,78 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,11 (m, 2H); EM 478 (M-1).
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Ejemplo 1ah
Ácido (3-((Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,98 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,14-7,20 (m, 2H), 7,00 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,64 (t, 2H), 6,55 (d, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,54 (s, 2H); EM 439 (M-1).
Ejemplo 1ai
Ácido (3-(((1-Metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-(4-pirimidin-5-il-bencil)-amino)-metil)-fenil)-acético
Paso B: La N,N-diisopropiletilamina se sustituyó por la trietilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,18 (s, 1H), 8,91 (s, 2H), 7,05-7,54 (m, 11H), 4,49 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,55 (s, 2H); EM 476 (M-1).
Ejemplo 1aj
Ácido (3-(((Piridin-3-sulfonil)-(4-pirimidin-5-il-bencil)-amino)-metil)-fenil)-acético
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 9,17 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,57 (m, 4H), 7,45 (d, 2H), 7,05-7,16 (m, 5H), 4,48 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,45 (s, 2H).
Ejemplo 1ak
Ácido (3-(((4-Pirazin-2-il-bencil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,18 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,83 (d, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,41 (s, 2H).
Ejemplo 1al
Ácido (3-(((1-Metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-(4-pirimidin-2-il-bencil)-amino)-metil)-fenil)-acético
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,78 (d, 2H), 7,94 (d, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,22-7,03 (m, 6H), 6,87 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,38 (s, 2H); EM 476 (M-1).
Ejemplo 1am
Ácido (3-(((4-Butil-bencil)-fenilmetanosulfonil-amino)-metil)-fenil)-acético
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,31-6,96 (m, 13H), 4,13 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,60 (t, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 0,91 (t, 3H); EM 464 (M-1).
Ejemplo 1an
Ácido 5-(3-((Piridin-3-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino)-propil)-tiofen-2-carboxílico
Paso A: La trietilamina se sustituyó por la N,N-diisopropiletilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,18 (d, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,73-7,20 (m, 8H), 6,60 (d, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,22 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 1,85-1,70 (m, 2H).
Ejemplo 2 Ácido (3-(((2-(3-Cloro-fenoxi)-etil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético
Paso A
Alquilación
Éster metílico del ácido (3-(((2-(3-Cloro-fenoxi)-etil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético. A una disolución de hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 0,016 g, 0,3996 mmol) en 2 ml de DMF se añadió éster metílico del ácido (3-((piridin-3-sulfonilamino)-metil)-fenil)-acético (de la Preparación 14, 0,096 g, 0,333 mmol) a 0ºC y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de enfriar hasta 0ºC, se añadió 1-(2-bromo-etoxi)-3-cloro-benceno (de la Preparación 29, 0,094 g, 0,399 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó la DMF a vacío. El residuo se diluyó con AcOEt y la disolución orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (MeOH al 0,5%/CH_{2}Cl_{2} hasta MeOH al 2%/CH_{2}Cl_{2} 2%) dando el compuesto del título del Paso A (0,025 g). EM 475 (M+1).
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Paso B
Hidrólisis del éster
Ácido (3-(((2-(3-Cloro-fenoxi)-etil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético. Una disolución del compuesto del Ejemplo 2, Paso A (0,025 g, 0,053 mmol) en 2 ml de MeOH y 0,5 ml de NaOH 2N se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extinguió con HCl 2N y se diluyó con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó con HCl 1N y agua, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice. (MeOH al 2%/CH_{2}Cl_{2} hasta MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) dando el compuesto del título del Paso A (20 g). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,05 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,08-7,27 (m, 5H), 6,89 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,55 (d, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,95 (t, 2H), 3,59 (s, 4H); EM 495 (M-2).
Ejemplos 2a-2c
Los Ejemplos 2a-2c se prepararon a partir de los correspondientes materiales de partida de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 2.
Ejemplo 2a
Ácido Trans-(3-(((3-(3,5-Dicloro-fenil)-alil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,08 (sa, 1H), 8,81 (sa, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,48 (sa, 1H), 7,12-7,28 (m, 4H), 6,98 (s, 2H), 6,19 (d, 1H), 5,86 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,93 (d, 2H), 3,58 (s, 2H).
Ejemplo 2b
Ácido (3-(((2-(3,5-Dicloro-fenoxi)-etil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,96 (sa, 1H), 8,70 (sa, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,24-7,09 (m, 4H), 6,86 (s, 1H), 6,47 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,86 (m, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,31 (m, 2H).
Ejemplo 2c
Ácido (3-(((4-(1-Hidroxi-hexil)-bencil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético
RMN ^{1}H (40O MHz, CDCl_{3}) \delta 8,91 (sa, 1H), 8,72 (sa, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,40 (sa, 1H), 7,16-6,99 (m, 7H), 6,81 (s, 1H), 4,57 (t, 1H), 4,29 (s, 4H), 3,43 (m, 2H), 1,70 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,32-1,16 (m, 8H), 0,82 (t, 3H).
Ejemplo 3 Ácido 5-(3-((2-Bencilsulfanil-etil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-propil)-tiofen-2-carboxílico
Paso A
Aminación reductora
Éster terc-butílico del ácido 5-(3-(2-Bencilsulfanil-etilamino)-propil)-tiofen-2-carboxílico. El Paso A se realizó de forma análoga al procedimiento del Paso A del Ejemplo 1.
Paso B
Formación de la amida
Éster terc-butílico del ácido 5-(3-((2-Bencilsulfanil-etil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-propil)-tiofen-2-carboxílico. El Paso B se realizó de forma análoga al procedimiento del Paso B del Ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó trietilamina en lugar de N,N-diisopropiletilamina.
Paso C
Hidrólisis del éster
Ácido 5-(3-((2-Bencilsulfanil-etil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-propil)-tiofen-2-carboxílico\cdotTFA. Una disolución del éster terc-butílico del ácido 5-(3-((2-Bencilsulfanil-etil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-propil)-tiofen-2-carboxílico preparado en el Ejemplo 3, Paso B (0,038 g) en 1 ml de CH_{2}Cl_{2}, se enfrió hasta 0ºC y se añadió 1 ml de TFA. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. El CH_{2}Cl_{2} y el TFA se eliminaron por evaporación, se azeotropizó añadiendo CH_{2}Cl_{2} dando el compuesto del título (46,3 mg). EM 475 (M-1).
Los Ejemplos 3a-3i se prepararon a partir de los materiales de partida apropiados de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 3, citándose las variaciones realizadas en los mismos.
Ejemplo 3a
Ácido 5-(3-((2-(3-Cloro-fenilsulfanil-etil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-propil)-tiofen-2-carboxílico
RMN ^{1}H (400 MHZ, CD_{3}OD) \delta 8,93 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,19-7,28 (m, 3H), 6,87 (s, 1H), 3,16-3,35 (m, 6H), 2,87 (t, 2H), 1,89 (t, 2H); EM 497,499 (M+).
Ejemplo 3b
Ácido 3-(((Piridin-3-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino)-metil)-fenoxi)-acético\cdot2TFA
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,40 (sa, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,12 (t, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,34 (s, 2H); EM 494 (M-1).
Ejemplo 3c
Ácido (3-(((Piridin-3-sulfonil)-(4-pirimidin-2-il-benzil)-amino)-metil)-fenoxi-acético\cdot2HCl
La sal TFA se convirtió en la sal HCl agitando en 2 equivalentes de HCl 1N seguido de la eliminación de agua y secado en vacío. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 9,00 (d, 2H), 8,78 (d, 1H), 8,25 (d, 2H), 8,08 (t, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,11 (m, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,72 (m, 3H), 4,65 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,49 (s, 2H).
Ejemplo 3d
Ácido (3-(((1-Metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino)-metil)-fenoxi)-acético\cdot2TFA
RMN ^{1}H (400 M Hz, CD_{3}OD) \delta 7,93 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,09 (t, 1H), 6,75 (d, 2H), 6,68 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,76 (s, 3H); EM 498 (M+).
Ejemplo 3e
Ácido (3-(((Piridin-3-sulfonil)-(4-piridin-2-il-bencil)-amino)-metil)-fenoxi)-acético\cdotHCl
No se utilizó trietilamina en el Paso A. La sal TFA se convirtió en la sal HCl agitando en 2 equivalentes de HCl 1N seguido por la eliminación de agua y secando a vacío. EM 490 (M+1), 488 (M-1).
Ejemplo 3f
Ácido (3-(((1-Metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-(4-piridin-2-il-bencil)-amino)-metil)-fenoxi)-acético\cdotHCl
No se utilizó trietilamina en el Paso A. La sal TFA se convirtió en la sal HCl agitando en 2 equivalentes de HCl 1N seguido de la eliminación de agua y secando a vacío. EM 493 (M+1), 491 (M-1).
Ejemplo 3g
Ácido (3-(((Piridin-3-sulfonil)-(4-piridin-3-il-bencil)-amino)-metil)-fenoxi)-acético\cdotHCl
No se utilizó trietilamina en el Paso A. La sal TFA se convirtió en la sal HCl agitando en 2 equivalentes de HCl 1N seguido de la eliminación de agua y secando a vacío. EM 490 (M+1), 488 (M-1).
Ejemplo 3h
Ácido (3-(((1-Metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-(4-piridin-3-il-bencil)-amino)-metil)-fenoxi)-acético\cdotHCl
No se utilizó trietilamina en el Paso A. La sal TFA se convirtió en la sal HCl agitando en 2 equivalentes de HCl 1N seguido de la eliminación de agua y secando a vacío. EM 493 (M+1), 491 (M-1).
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Ejemplo 3i
Ácido (3-(((Piridin-3-sulfonil)-(4-piridin-4-il-bencil)-amino)-metil)-fenoxi)-acético\cdotHCl
No se utilizó trietilamina en el Paso A. La sal TFA se convirtió en la sal HCl agitando en 2 equivalentes de HCl 1N seguido de la eliminación de agua y secando a vacío. EM 490 (M+1), 488 (M-1).
Ejemplo 4 Ácido 5-(3-((3-(3-Cloro-fenil)-propil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-propil)-tiofen-2-carboxílico
Paso A
Formación de la sulfonamida
Éster metílico del ácido 5-(3-((3-(3-Cloro-fenil)-propil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-propil)-tiofen-2-carboxílico. Una disolución del éster metílico del ácido 5-(3-(3-(3-cloro-fenil)-propilamino)-propil)-tiofen-2-carboxílico (de la Preparación 8, 0,0855 g, 0,243 mmol), trietilamina (0,0541 g, 0,534 mmol) y clorhidrato del cloruro de piridin-3-sulfonilo (de la Preparación 2, 0,0572 g, 0,267 mmol) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} combinado a 0ºC se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La disolución orgánica se lavó con agua, NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío dando el compuesto del título del Paso A como un aceite. EM 494 (M+1).
Paso B
Hidrólisis del éster
Ácido 5-(3-((3-(3-Cloro-fenil)-propil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-propil)-tiofen-2-carboxílico. Una disolución del éster metílico del ácido 5-(3-((3-(3-cloro-fenil)-propil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-propil)-tiofen-2-carboxílico preparado en el Ejemplo 4, Paso B (0,119 g, 0,241 mmol) en 5 ml de EtOH y 0,72 ml de NaOH 1N se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se ajustó a pH 6,2 y las capas se separaron. La disolución orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró a vacío dando el compuesto del título (16 mg). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,00 (d, 1H, J=8), 7,70 (d, 1H, J=4), 7,30-7,60 (m, 6H), 6,75 (d, 1H, J=4), 3,20 (m, 4H), 2,95 (t, 2H, J=7), 2,60 (t, 2H, J=7), 1,70-2,00 (m, 4H); EM 478 (M+1), 476 (M-1).
Ejemplos 4a-4h
Los Ejemplos 4a-4h se prepararon a partir de los materiales de partida apropiados de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 4.
Ejemplo 4a
Ácido 5-(3-((3-(3-Cloro-fenil)-propil)-(4-metoxi-bencenosulfonil)-amino)-propil)-tiofen-2-carboxílico
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,70 (d, 1H, J=7), 7,00-7,40 (m, 8H), 6,80 (d, 1H, J=4), 3,89 (s, 3H), 3,10 (m, 4H), 2,95 (t, 2H, J=7), 2,50 (t, 2H, J=7), 1,70-2,00 (m, 2H); EM 508 (M+1), 506 (M-1).
Ejemplo 4b
Ácido 5-(3-((Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonil)-(3-(3-cloro-fenil)-propil)-amino)-propil)-tiofen-2-carboxílico
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,00-7,70 (m, 8H), 6,70 (d, 1H, J=4), 3,05 (m, 4H), 2,90 (t, 2H, J=7), 2,54 (t, 2H, J=7), 1,72-1,92 (m, 2H); EM 536 (M+), 535 (M-1).
Ejemplo 4c
Ácido 5-(3-(Bencenosulfonil-(3-(3-cloro-fenil)-propil)-amino)-propil)-tiofen-2-carboxílico
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,70-7,92 (m, 11H), 3,26 (m, 4H), 3,05 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 1,70 (m, 2H); EM 578 (M+1), 576 (M-1).
Ejemplo 4d
Ácido 5-(3-((3-(3-Cloro-fenil)-propil)-fenilmetanosulfonil-amino)-propil)-tiofen-2-carboxílico
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,50 (d, 1H, J=4), 7,00-7,40 (m, 9H), 6,85 (d, 1H, J=4), 3,00 (m, 4H), 2,60 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 1,60-1,80 (m, 2H); EM 490 (M-1).
Ejemplo 4e
Ácido 5-(3-((3-(3-Cloro-fenil)-propil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-propil)-furan-2-carboxílico
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,00 (M, 1H), 8,70 (m, 1H), 8,00 (d, 1H, J=6), 7,50 (m, 1H), 6,80-7,04 (m, 6H), 3,20 (m, 4H), 2,78 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 1,62-2,00 (m, 4H); EM 463 (M+1), 461 (M-1).
Ejemplo 4f
Ácido 5-(3-((3-(3-Cloro-fenil)-propil)-(naftalen-2-sulfonil)-amino)-propil)-tiofen-2-carboxílico
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,40 (d, 1H, J=2), 7,00-8,00 (m, 11 H), 6,80 (d, 1H, J=4), 3,20 (m, 4H), 2,82 (t, 2H, J=7), 2,60 (t, 2H, J=7), 1,80-2,00 (m, 2H); EM 528,9 (M+1).
Ejemplo 4g
Ácido 5-(3-((3-(3-Cloro-fenil)-propil)-(naftalen-1-sulfonil)-amino)-propil)-tiofen-2-carboxílico
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,60 (d, 1H, J=5), 6,95-8,22 (m, 11H), 6,70 (d, 1H, J=4), 3,20 (m, 4H), 2,40 (t, 2H, J=7), 1,72-1,95 (m, 4H); EM 528,9 (M+1).
Ejemplo 4h
Ácido 5-(3-((2-Acetilamino-4-metil-tiazol-5-sulfonil)-(3-(3-Cloro-fenil)-propil)-amino)-propil)-tiofen-2-carboxílico
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,61 (d, 1H, J=4), 7,00-7,30 (m, 4H), 3,60 (d, 1H, J=3,8), 2,80 (t, 2H, J=7,0), 2,60 (t, 2H, J=6,8), 2,40 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,70-2,00 (m, 4H); EM 556 (M+1), 554 (M-1).
Ejemplo 5 Ácido 5-(3-((3-(3-Cloro-fenil)-propil)-(piridin-3-carbonil)-amino)-propil)-tiofen-2-carboxílico
Paso A
Formación de la amida
Éster metílico del ácido 5-(3-((3-(3-Cloro-fenil)-propil)-(piridin-3-carbonil)-amino)-propil)-tiofen-2-carboxílico. Una disolución del éster metílico del ácido 5-(3-(3-(3-cloro-fenil)-propilamino)-propil)-tiofen-2-carboxílico (de la Preparación 8, 0,075 g, 0,213 mmol), DCC (0,0483 g, 0,234 mmol) y ácido nicotínico (0,0289 g, 0,234 mmol) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se disolvió en 15 ml de AcOEt y los materiales insolubles se eliminaron por filtración. La disolución orgánica se lavó con agua seguido de salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró a vacío dando el compuesto del título del Paso A como un aceite (113 mg). EM 457 (M+).
Paso B
Hidrólisis del éster
El Paso B se realizó de forma análoga al procedimiento del Paso B del Ejemplo 4. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,60 (d, 1H, J=8), 6,80-7,70 (m, 8H), 6,60 (d, 1H, J=4), 3,25 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 1,60-2,05 (m, 4H), EM 443 (M+1), 441 (M-1).
Ejemplos 5a-5b
Los Ejemplos 5a-5b se prepararon a partir de los materiales de partida apropiados de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 5.
Ejemplo 5a
Ácido 5-(3-((3-(3-Cloro-fenil)-propil)-(piridin-2-il-acetil)-amino)-propil)-tiofen-2-carboxílico
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,60 (m, 1H), 7,00-7,80 (m, 8H), 6,60 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,32 (m, 4H), 2,72 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 1,70-2,00 (m, 4H); EM 457 (M+1), 455 (M-1).
\newpage
Ejemplo 5b
Ácido 5-(3-((3-(3-Cloro-fenil)-propil)-(piridin-3-il-acetil)-amino)-propil)-tiofen-2-carboxílico
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,60-7,80 (m, 2H), 7,00-7,50 (m, 7H), 6,70 (d, 1H, J=4), 3,60 (s, 2H), 3,10-3,40 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,70-2,00 (m, 4H); EM 457 (M+1), 455 (M-1).
Ejemplo 6 Ácido 5-(3-((2-Cloro-bencenosulfonil)-(3-(3-cloro-fenil)-propil)-amino)-propil)-tiofen-2-carboxílico
Paso A
Formación de la amida
Éster terc-butílico del ácido 5-(3-((2-Cloro-bencenosulfonil)-(3-(3-cloro-fenil)-propil)-amino)-propil)-tiofen-2-carboxílico. Se preparó una disolución madre del éster terc-butílico del ácido 5-(3-(3-(3-cloro-fenil)-propilamino)-propil)-tiofen-2-carboxílico (de la Preparación 9, 0,10 g, 0,254 mmol) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} y se añadió 1 ml de solución (0,010 g, 0,0254 mmol) a un vial de 1 dram. A éste se añadió trietilamina (0,78 ml, 0,056 mmol) y cloruro de 2-cloro-bencenosulfonilo (0,0059 g, 0,028 mmol). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se diluyó con 2 ml de CH_{2}Cl_{2}. La disolución orgánica se lavó con 3 ml de una solución de HCl acuosa 5,5% (2X) y 3 ml de una solución de bicarbonato saturado (2X). La capa orgánica se secó con MgSO_{4} y se concentró dando el compuesto del título del Paso A (10 mg).
Paso B
Hidrólisis del éster
Ácido 5-(3-((2-Cloro-bencenosulfonil)-(3-(3-cloro-fenil)-propil)-amino)-propil)-tiofen-2-carboxílico. Se preparó una disolución del éster terc-butílico del ácido 5-(3-((2-cloro-bencenosulfonil)-(3-(3-cloro-fenil)-propil)-amino)-propil)-tiofen-2-carboxílico del Ejemplo 6, Paso A (0,010 g, 0,010 mmol) en HCl 4N en 1,4-dioxano (3 ml) y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se hizo burbujear HCl (g) hasta que se determinó que la reacción se había completado mediante cromatografía de capa fina. La mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo orgánico resultante se azeotropizó con CCl_{4} dando un polvo (5 mg). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,00 (d, 1H, J=4), 7,00-7,72 (m, 8H,), 6,75 (d, 1H, J=4), 3,20-3,40 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,20 (m, 2H); EM 509,9 (M-1).
Ejemplos 6a-6j
Los Ejemplos 6a-6j se prepararon a partir de los materiales de partida apropiados de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 6.
Ejemplo 6a
Ácido 5-(3-((3-(3-Cloro-fenil)-propil)-(2,5-dimetil-bencenosulfonil)-amino)-propil)-tiofen-2-carboxílico
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,70 (d, 1H, J=7), 7,00-7,40 (m, 7H), 6,80 (d, 1H, J=4), 3,32 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,84 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,22 (m, 2H); EM 506,1 (M+1), 504,1 (M-1).
Ejemplo 6b
Ácido 5-(3-((3-(3-Cloro-fenil)-propil)-(2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-sulfonil)-amino)-propil)-tiofen-2-carboxílico
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,80-7,92 (m, 9H), 3,20 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 1,75-2,00 (m, 4H), 1,20 (m, 2H); EM 594,0 (M-1+Cl).
Ejemplo 6c
Ácido 5-(3-((4-(2-Carboxi-benzoilamino)-butan-1-sulfonil)-(3-(3-cloro-fenil)-propil)-amino)-propil)-tiofen-2-carboxílico
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,70 (d, 1H, J=6), 7,62 (d, 1H, J=4), 7,55 (d, 1H, J=8), 7,45-7,20 (m, 6H), 6,80-6,90 (m, 10H), 3,22 (m, 4H), 2,70 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,80-2,00 (m, 4H), 1,22 (m, 2H); EM 620,1 (M-1).
\newpage
Ejemplo 6d
Ácido 5-(3-((3-(3-Cloro-fenil)-propil)-(4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-bencenosulfonil)-amino)-propil)-tiofen-2-carboxílico
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,60-7,92 (m, 4H), 6,80 (m, 7H), 3,22 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,22 (m, 2H); EM 587,1 (M-1).
Ejemplo 6e
Ácido 5-(3-((3-(3-Cloro-fenil)-propil)-(2-metoxicarbonil-bencenosulfonil)-amino)-propil)-tiofen-2-carboxílico
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,75 (d, 1H, J=4), 7,00-7,70 (m, 8H), 6,85 (d, 1H, J=4), 3,90 (s, 3H), 3,31 (m, 4H), 2,70 (m, 2H), 2,50 (M, 2H), 1,82-2,00 (m, 4H), 1,20 (m, 2H); EM 534,1 (M-1).
Ejemplo 6f
Ácido 5-(3-((4-Bromo-bencenosulfonil)-(3-(3-cloro-fenil)-propil)-amino)-propil)-tiofen-2-carboxílico
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,75 (d, 1H, J=4), 7,00-7,70 (m, 8H), 6,80 (d, 1H, J=4), 3,10 (m, 4H), 2,86 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,80 (m, 2H); EM 557,9 (M+1), 555,9 (M-1).
Ejemplo 6g
Ácido 5-(3-((3-(3-Cloro-fenil)-propil)-(4-(1,1-dimetil-propil)-bencenosulfonil)-amino)-propil)-tiofen-2-carboxílico
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,95 (d, 1H, J=4), 7,00-7,80 (m, 8H), 6,80 (d, 1H, J=4), 3,20 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 1,30 (s, 3H), 1,70-1,90 (m, 4H), 1,55 (m, 2H), 0,60 (t, 3H, J=7); EM 548 (M+1).
Ejemplo 6h
Ácido 5-(3-((3-(3-Cloro-fenil)-propil)-(3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfonil)-amino)-propil)-tiofen-2-carboxílico
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,95-7,40 (m, 4H), 6,80 (d, 1H, J=8), 6,75 (d, 1H, J=8), 2,91 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,40 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,72-1,92 (m, 4H), 1,20 (m, 2H); EM 495 (M-1).
Ejemplo 6i
Ácido 5-(3-((3-(3-Cloro-fenil)-propil)-(2,5-dimetoxi-bencenosulfonil)-amino)-propil)-tiofen-2-carboxílico
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,70 (d, 1H, J=4), 7,00-7,50 (m, 7H), 6,80 (d, 1H, J=4), 4,00 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,25 (m, 4H), 2,85 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 1,70-2,00 (m, 2H); EM 538,1 (M+1), 536,1 (M-1).
Ejemplo 6j
Ácido 5-(3-((3-(3-Cloro-fenil)-propil)-(2-fluoro-bencenosulfonil)-amino)-propil)-tiofen-2-carboxílico
RMN ^{1}H (400 MHZ, CDCl_{3}) \delta 7,00-8,00 (m, 9H), 6,80 (d, 1H, J=7,2), 3,30 (m, 4H), 2,85 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 1,70-2,00 (m, 4H), 1,20 (m, 2H); EM 494,1 (M-1).
Ejemplo 7 Ácido 5-(3-(1-(3-(3-Cloro-fenil)-propil)-3-etil-ureido)-propil)-tiofen-2-carboxílico
Paso A
Adición del isocianato
Éster terc-butílico del ácido 5-(3-(1-(3-(3-Cloro-fenil)-propil)-3-etil-ureido)-propil)-tiofen-2-carboxílico. Se preparó una disolución madre del éster terc-butílico del ácido 5-(3-(3-(3-cloro-fenil)-propilamino)-propil)-tiofen-2-carboxílico (de la Preparación 9, 0,10 g, 0,254 mmol) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} y se añadió 1 ml de solución (0,010 g, 0,0254 mmol) a un vial de 1 dram. A éste se añadió trietilamina (0,7 ml, 0,051 mmol) e isocianato de etilo (0,004 g, 0,051 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La disolución se diluyó con 2 ml de CH_{2}Cl_{2}. La disolución orgánica se lavó con 3 ml de una solución de HCl acuosa 5,5% (2X) seguido de 3 ml de una solución de bicarbonato saturado (2X). La capa orgánica se secó con MgSO_{4} y se concentró dando el compuesto del título del Paso A (10 mg).
Paso B
Hidrólisis del éster
El Paso B se realizó de una manera análoga al procedimiento del Paso B del Ejemplo 6. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,70 (d, 1H, J=4), 7,00-7,40 (m, 4H), 6,80 (d, 1H, J=4), 3,20 (m, 6H), 2,80 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,80-2,00 (m, 4H), 1,05 (t, 3H, J=7); EM 409,1 (M+1), 407,1 (M-1).
Ejemplos 7a-7j
Los Ejemplos 7a-7j se prepararon a partir de los materiales de partida apropiados de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 7.
Ejemplo 7a
Ácido 5-(3-(1-(3-(3-Cloro-fenil)-propil)-3-isopropil-ureido)-propil)-tiofen-2-carboxílico
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,70 (d, 1H, J=4), 7,00-7,40 (m, 4H), 6,80 (d, 1H, J=4), 3,20 (m, 4H), 2,85 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,75-2,00 (m, 4H), 1,05 (d, 6H, J=7); EM 423,1 (M+1), 421,1 (M-1).
Ejemplo 7b
Ácido 5-(3-(1-(3-(3-Cloro-fenil)-propil)-3-fenil-ureido)-propil)-tiofen-2-carboxílico
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,75 (d, 1H, J=7), 7,00-7,50 (m, 9H), 6,80 (d, 1H, J=4), 3,20 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,80-2,00 (m, 4H); EM 457,1 (M+1), 455,2 (M-1).
Ejemplo 7c
Ácido 5-(3-(1-(3-(3-Cloro-fenil)-propil)-3-(3,4-dicloro-fenil)-ureido)-propil)-tiofen-2-carboxílico
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,80-7,60 (m, 9H), 3,20 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,86-2,00 (m, 4H); EM 527,0 (M+1), 525,0 (M-1).
Ejemplo 7d
Ácido 5-(3-(1-(3-(3-Cloro-fenil)-propil)-3-propil-ureido)-propil)-tiofen-2-carboxílico
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,70 (d, 1H, J=4), 7,00-7,30 (m, 4H), 6,80 (d, 1H, J=4), 3,20-3,30 (m, 5H), 2,95 (t, 2H, J=7), 2,60 (t, 2H, J=7), 1,70-2,00 (m, 4H), 0,95 (t, 3H, J=7); EM 423 (M+1), 421 (M-1).
Ejemplo 7e
Ácido 5-(3-(3-(4-Cloro-fenil)-1-(3-(3-cloro-fenil-propil)-ureido)-propil)-tiofen-2-carboxílico
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,70 (d, 1H, J=4), 7,00-7,30 (m, 8H), 6,80 (d, 1H, J=4), 3,22 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 1,69-2,02 (m, 4H); EM 491(M+1), 489 (M-1).
Ejemplo 7f
Ácido 5-(3-(1-(3-(3-Cloro-fenil)-propil)-3-(2,3-dicloro-fenil)-ureido)-propil)-tiofen-2-carboxílico
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,70 (sa, 1H), 7,00-7,30 (m, 7H), 6,80 (sa, 1H), 3,20 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,75-2,00 (m, 4H); EM 527 (M+1), 525,1 (M-1).
Ejemplo 7g
Ácido 5-(3-(1-(3-(3-Cloro-fenil)-propil)-3-(3,5-dicloro-fenil)-ureido)-propil)-tiofen-2-carboxílico
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,70 (d, 1H, J=4), 7,00-7,30 (m, 7H), 6,80 (d, 1H, J=4), 3,20 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,70-2,00 (m, 4H); EM 527,1 (M+1), 525,1 (M-1).
Ejemplo 7h
Ácido 5-(3-(1-(3-(3-Cloro-fenil)-propil)-3-(2,6-difluoro-fenil)-ureido)-propil)-tiofen-2-carboxílico
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,70 (d, 1H, J=4), 7,00-7,30 (m, 7H), 6,80 (d, 1H, J=4), 3,20 (m, 4H), 2,86 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 1,73-1,95 (m, 4H); EM 493,1 (M+1), 491,1 (M-1).
Ejemplo 7i
Ácido 5-(3-(1-(3-(3-Cloro-fenil)-propil)-3-(4-fluoro-fenil)-ureido)-propil)-tiofen-2-carboxílico
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,70 (sa, 1H), 7,00-7,60 (m, 8H), 6,80 (sa, 1H), 3,30 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,80-2,00 (m, 4H); EM 475,1 (M+1), 473,1 (M-1).
Ejemplo 7j
Ácido 5-(3-(3-(Butil-1-(3-(3-cloro-fenil)-propil)-ureido)-propil)-tiofen-2-carboxílico
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,70 (sa, 1H), 7,00-7,20 (m, 4H), 6,80 (sa, 1H), 3,20 (m, 6H), 2,90 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,70-2,00 (m, 4H), 0,95 (t, 3H, J=6,8); EM 437,2 (M+1), 435,2 (M-1).
Ejemplo 8 Ácido 5-(3-((3-(3-Cloro-fenil)-propil)-(pirrolidin-1-carbonil)-amino)-propil)-tiofen-2-carboxílico
Paso A
Formación de la amida
Éster terc-butílico del ácido 5-(3-(1-(3-(3-Cloro-fenil)-propil)-3-etil-ureido)-propil)-tiofen-2-carboxílico. Se preparó una disolución madre del éster terc-butílico del ácido 5-(3-(3-(3-cloro-fenil)-propilamino)-propil)-tiofen-2-carboxílico (de la Preparación 9, 0,10 g, 0,254 mmol) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} y se añadió 1 ml (0,010 g, 0,0254 mmol) a un vial de 1 dram. A éste se añadió trietilamina (0,7 ml, 0,051 mmol) e isocianato de etilo (0,004 g, 0,051 mmol) y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con 2 ml de CH_{2}Cl_{2} y la disolución orgánica se lavó con 3 ml de una solución de HCl acuosa 5,5% (2X) seguido de 3 ml de una solución saturada de bicarbonato (2X). La capa orgánica se secó con MgSO_{4} y se concentró dando el compuesto del título del Paso A (10 mg).
Paso B
Hidrólisis del éster
El Paso B se realizó de una manera análoga al procedimiento del Paso B del Ejemplo 6. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,70 (d, 1H, J=4), 7,00-7,40 (m, 4H), 6,80 (d, 1H, J=4), 3,20 (m, 8H), 2,80 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,70-2,00 (m, 8H), 1,20 (m, 4H); EM 435,1 (M+1), 433,2 (M-1).
Ejemplos 8a-8c
Los Ejemplos 8a-8c se prepararon a partir de los materiales de partida apropiados de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 8.
Ejemplo 8a
Ácido 5-(3-((3-(3-Cloro-fenil)-propil)-(morfolin-4-carbonil)-amino)-propil)-tiofen-2-carboxílico
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,65 (d, 1H, J=4), 7,00-7,40 (m, 4H), 6,80 (d, 1H, J=4), 3,60 (m, 4H), 3,00-3,20 (m, 8H), 2,80 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,70-2,00 (m, 4H); EM 451,1 (M+1), 449,2 (M-1).
Ejemplo 8b
Ácido 5-(3-((3-(3-Cloro-fenil)-propil)-isopropoxicarbonil-amino)-propil)-tiofen-2-carboxílico
RMN ^{1}H (400 MHZ, CDCl_{3}) \delta 6,70 (d, 1H, J=4), 7,00-7,30 (m, 4H), 6,80 (d, 1H, J=4), 3,20 (m, 4H), 2,80 (t, 2H, J=6,7), 2,60 (t, 2H, J=6,7), 1,80-2,00 (m, 4H), 1,01 (d, 6H); EM 424 (M+1), 422 (M-1).
\newpage
Ejemplo 8c
Ácido 5-(3-((3-(3-Cloro-fenil)-propil)-propoxicarbonil-amino)-propil)-tiofen-2-carboxílico
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,70 (sa, 1H), 7,00-7,30 (m, 4H), 6,80 (sa, 1H), 4,00 (t, 2H, J=6,8), 3,30 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,40-2,00 (m, 6H), 0,90 (t, 3H, J=7); EM 424 (M+1), 422,2 (M-1).
Ejemplo 9 Ácido (3-(((4-Butil-bencil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético
Paso A
Aminación reductora
Éster metílico del ácido (3-((4-Butil-bencilamino)-metil)-fenil)-acético. Se añadió una disolución de 4-butil-benzilamina (de la Preparación 15, 0,918 g, 6 mmol) en MeOH a HCl 4N en dioxano (0,75 ml, 3 mmol) seguido de la adición del éster metílico del ácido (3-formil-fenil)-acético (de la Preparación 13, 0,534 g, 3,0 mmol). Se añadió NaCNBH_{3} (0,194 ml, 3 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con AcOEt y se añadió NaOH 2N. La disolución orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (hexanos al 50%, AcOEt al 50%, Et_{3}N al 0,1%) dando el compuesto del título del Paso A. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,08-7,38 (m, 8H), 3,75 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 2,61 (t, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,37 (m, 2H), 0,92 (t, 3H); EM 326 (M+1).
Paso B
Formación de la amida
Éster metílico del ácido (3-(((4-Butil-bencil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético. El Paso B se realizó de forma análoga al procedimiento del Paso B del Ejemplo 1, dando el compuesto del título.
Paso C
Hidrólisis del éster
Ácido (3-(((4-Butil-bencil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético. El paso C se realizó de forma análoga al procedimiento del Paso C del Ejemplo 1 dando el compuesto del título. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,99 (sa, 1H), 8,74 (sa, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,36 (sa, 1H), 7,20-7,25 (m, 2H), 6,95-7,19 (m, 6H), 4,33 (s, 4H), 3,54 (s, 2H), 2,54 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 0,91 (t, 3H).
Ejemplos 9a-9d
Los Ejemplos 9a-9d se prepararon a partir de los materiales de partida apropiados de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 9.
Ejemplo 9a
Ácido (3-((Bencenosulfonil-(4-Butil-bencil)-amino)-metil)-fenil)-acético
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,83 (d, 2H), 7,46-7,58 (m, 3H), 7,24 (s, 1H), 7,14 (m, 2H), 6,86-6,98 (m, 5H), 4,29 (d, 4H), 3,51 (s, 2H), 2,52 (t, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 0,90 (t, 2H); EM 450 (M-1).
Ejemplo 9b
Ácido (3-(((4-Butil-bencil)-(tiofen-2-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,53 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,89-7,14 (m, 7H), 4,27 (d, 4H), 3,52 (s, 2H), 2,49 (t, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,29 (m, 2H), 0,88 (t, 2H); EM 456.
Ejemplo 9c
Ácido (3-(((4-Acetilamino-bencenosulfonil)-(4-butil-bencil)-amino)-metil)-fenil)-acético
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,69 (m, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,06-7,23 (m, 6H), 6,91 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,30 (d, 4H), 3,44 (s, 2H), 2,54 (t, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,54 (m, 2H), 1,29 (m, 2H), 0,89 (t, 2H); EM 507 (M-1).
Ejemplo 9d
Ácido (3-(((Benzo[1,2,5]oxadiazol-4-sulfonil-(4-butil-bencil)-amino)-metil)-fenil)-acético
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,94 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,36 (t, 1H), 7,07 (s, 2H), 6,90-6,96 (m, 6H), 53 (d, 4H), 3,46 (s, 2H), 2,46 (t, 2H), 1,47 (m, 2H), 1,26 (m, 2H), 0,88 (t, 2H); EM 4,92 (M-1).
Ejemplo 10 Ácido (3-(((1-Metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-(4-pirimidin-2-il-bencil)-amino)-metil)-fenoxi)-acético\cdotHCl
Paso A
Aminación reductora
Éster t-butílico del ácido (3-((4-Pirimidin-2-il-bencilamino)-metil)-fenoxi)-acético. El Paso A se realizó de forma análoga al procedimiento del Paso A del Ejemplo 1.
Paso B
Formación de la amida
Éster terc-butílico del ácido (3-(((1-Metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-(4-pirimidin-2-il-bencil)-amino)-metil)-fenoxi)-acético. El Paso B se realizó de una forma análoga al procedimiento del Paso B del Ejemplo 1 utilizando trietilamina en lugar de N,N-diisopropiletilamina como base.
Paso C
Hidrólisis del éster
Ácido (3-(((1-Metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-(4-pirimidin-2-il-bencil)-amino)-metil)-fenoxi)-acético\cdotHCl. Una disolución de éster terc-butílico del ácido (3-(((1-Metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-(4-pirimidin-2-il-bencil)-amino)-metil)-fenoxi)-acético preparada en el Ejemplo 10, Paso B (0,094 g, 0,17 mmol) en HCl 1N en éter dietílico se agitó durante 20 minutos hasta que se formó un precipitado. A la mezcla se añadió 1 ml de agua y 1 ml de dioxano y la reacción se agitó durante 3 horas. El disolvente se eliminó a vacío, se azeotropizó con etanol, dando el compuesto del título como un sólido (54 mg). RMN ^{1}H (400 MHZ, CD_{3}OD) \delta 9,09 (m, 2H), 8,95 (sa, 1H), 8,24 (d, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,13 (m, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,92 (s, 3H); EM 494 (M+l).
Ejemplos 11a-11z, 12a-12z
Los Ejemplos 11a-11z, 12a-12z se prepararon a partir de los materiales de partida apropiados de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 1, con variaciones en el tiempo de reacción, temperatura y reactivos, como se cita.
Ejemplo 11a Ácido 3-(3-{[Bencenosulfonil-(4-pirazin-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Paso A
Aminación reductora
Éster metílico del ácido 3-{3-[(4-pirazin-2-il-bencilamino)-metil]-fenil}-propiónico. El compuesto del título del Paso A se preparó a partir de la sal clorhidrato del éster metílico del ácido 3-(3-aminometil-fenil)-propiónico de la Preparación 44 y 4-pirazin-2-il-benzaldehído de la Preparación 27, utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso A con excepción de que la imina se formó en MeOH a reflujo durante 2 h. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9-01 (s, 1H), 8,62 (dd, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,54-7,43 (m, 3H), 7,24 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,94 (t, 2H), 2,63 (t, 2H); EM 362
(M+1).
Paso B
Formación de la amida
Éster metílico del ácido 3-(3-{[(Bencenosulfonil)-(4-pirazin-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título del Paso B se preparó a partir del éster metílico del ácido 3-{3-[(4-pirazin-2-il-bencilamino)-metil]-fenil}-propiónico del Paso A y cloruro de bencenosulfonilo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso B, utilizando trietilamina en lugar de N,N-diisopropiletilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,98 (s, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,87 (m, 4H), 7,63 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,78 (t, 2H), 2,47 (t, 2H); EM 502 (M+1).
Paso C
Hidrólisis del éster
Ácido 3-(3-{[Bencenosulfonil-(4-pirazin-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso C a partir del éster metílico del ácido 3-(3-{[Bencenosulfonil)-(4-pirazin-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico del Paso B. EM 486 (M-1).
Ejemplo 11b Ácido 3-(3-{[Bencenosulfonil-(4-piridin-3-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Paso A
Aminación reductora
Éster metílico del ácido 3-(3-{[(4-Piridin-3-il-bencilamino)-metil]-fenil}-propiónico. El compuesto del título del Paso A se preparó a partir de la sal clorhidrato del éster metílico del ácido 3-(3-aminometil-fenil)-propiónico de la Preparación 44 y 4-piridin-3-il-benzaldehído de la Preparación 23, utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso A. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,81 (d, 1H), 8,55 (dd, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,26-7,18 (m, 3H), 7,07 (d, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,92 (t, 2H), 2,61 (t, 2H); EM 361 (M+1).
Paso B
Formación de la amida
Éster metílico del ácido 3-(3-{[(Bencenosulfonil)-(4-piridin-3-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título del Paso B se preparó a partir del éster metílico del ácido 3-{3-[(4-piridin-3-il-bencilamino)-metil]-fenil}-propiónico del Paso A y cloruro de bencenosulfonilo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso B, utilizando trietilamina en lugar de N,N-diisopropiletilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,79 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,87 (m, 3H), 7,61 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,18 (m, 3H), 7,03 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,79 (t, 2H), 2,48 (t, 2H); EM 501 (M+1).
Paso C
Hidrólisis del éster
Ácido 3-(3-{[Bencenosulfonil-(4-piridin-3-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso C a partir del éster metílico del ácido 3-(3-{[bencenosulfonil)-(4-piridin-3-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico del Paso B. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,14 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 7,90 (m, 3H), 7,63 (m, 3H), 7,40 (d, 2H), 7,22 (m, 2H), 6,91 (m, 3H), 6,75 (d, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 2,81 (t, 2H), 2,56 (t, 2H); EM 485 (M-1).
Ejemplo 11c Ácido 7-[(Piridin-2-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino]-heptanoico
Paso A
Aminación reductora
Éster metílico del ácido 7-(4-Tiazol-2-il-bencilamino)-heptanoico. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Paso A del Ejemplo 1 a partir del clorhidrato del éster metílico del ácido 7-amino-heptanoico de la Preparación 1 y 4-tiazol-2-il-benzaldehído de la Preparación 25. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,91 (d, 2H), 7,84 (d, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,30 (d, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,62 (t, 2H), 2,29 (t, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,33 (m, 4H); EM 333 (M+1).
Paso B
Formación de la sulfonamida
Éster metílico del acido 7-[(Piridin-2-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino]-heptanoico. El compuesto del título del Paso B se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Paso B del Ejemplo 1 a partir del éster metílico del ácido 7-(4-tiazol-2-il-bencilamino]-heptanoico del Paso A y clorhidrato del cloruro de piridin-2-sulfonilo de la Preparación 47. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,06 (d, 1H), 8,81 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,86 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,34 (m, 3H), 4,39 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,15 (t, 2H), 2,21 (t, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,37 (m, 2H), 1,15 (m, 4H); EM 474 (M+1).
Paso C
Hidrólisis del éster
Ácido 7-[(Piridin-2-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino]-heptanoico. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Paso C del Ejemplo 1 a partir del éster metílico del acido 7-[(piridin-2-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino]-heptanoico del Paso B. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,07 (s, 1H), 8,81 (m, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,87 (m, 3H), 7,48 (m, 1H), 7,37 (m, 3H), 4,37 (s, 2H), 3,14 (t, 2H), 2,23 (t, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,13 (m, 4H).
Ejemplo 11d Ácido (3-{[(4-Butil-bencil)-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-acético
Paso A
Formación de la amida
Éster metílico del ácido (3-{[(4-Butil-bencil)-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-acético. El compuesto del título del Paso B se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Paso B del Ejemplo 1 a partir del éster metílico del ácido {3-[(4-butil-bencilamino)-metil]-fenil}-acético, preparado en el Paso A del Ejemplo 9 y el cloruro de 1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilo. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,47 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,18-7,02 (m, 8H), 4,38 (s, 4H), 3,71 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 2,55 (t, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 0,91 (t, 3H); EM 470 (M+1).
Paso B
Hidrólisis del éster
Ácido (3-{[(4-(Butil-bencil)-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-acético. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Paso C del Ejemplo 1 a partir del éster metílico del ácido (3-{[(4-Butil-bencil)-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-acético del Paso A. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,58 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,15-6,99 (m, 8H), 4,36 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 2,54 (t, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 0,91 (t, 3H); EM 454 (M-1).
Ejemplo 11e Ácido 3-(3-{[(1-Metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Paso A
Aminación reductora
Éster metílico del ácido 3-{3-[(4-Tiazol-2-il-bencilamino)-metil]-fenil}-propiónico. El compuesto del título del Paso A se preparó a partir de la sal clorhidrato del éster metílico del ácido 3-(3-aminometil-fenil)-propiónico de la Preparación 44 y 4-tiazol-2-il-benzaldehído de la Preparación 25 utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso A, con la excepción de que la imina se formó en MeOH a reflujo durante 2 h. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,93 (d, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,28-7,09 (m, 4H), 3,84 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,94 (t, 2H), 2,63 (t, 2H); EM 367 (M+1).
Paso B
Formación de la amida
Éster metílico del ácido 3-(3-{[(1-Metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título del Paso B se preparó a partir del éster metílico del ácido 3-{3-[(4-Tiazol-2-il-bencilamino)-metil-fenil}-propiónico del paso A y del cloruro de 1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilo siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso B. EM 511 (M+1).
\newpage
Paso C
Hidrólisis del éster
Ácido 3-(3-{[(1-Metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso C a partir del éster metílico del ácido 3-(3-{[(1-Metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico del Paso B. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,86 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,19 (d, 2H), 7,15-6,99 (m, 3H), 6,88 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,80 (t, 2H), 2,50 (t, 2H); EM 495 (M-1).
Ejemplo 11f Ácido 7-[(4-Pirazol-1-il-bencil)-(piridin-2-sulfonil)-amino]-heptanoico
Paso A
Aminación reductora
Éster metílico del ácido 7-(4-Pirazol-1-il-bencilamino)-heptanoico. El compuesto del título del Paso A se preparó a partir del clorhidrato del éster metílico del ácido 7-amino-heptanoico de la Preparación 1 y el 4-pirazol-1-il-benzaldehído de la Preparación 42, utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso A. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,90 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 6,45 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,61 (t, 2H), 2,29 (t, 2H), 1,63-1,32 (m, 4H), 1,25 (m, 4H). EM 316 (M+1).
Paso B
Formación de la amida
Éster metílico del ácido 7-[(4-Pirazol-1-il-bencil)-(piridin-2-sulfonil)-amino]-heptanoico. El compuesto del título del Paso B se preparó a partir del éster metílico del ácido 7-(4-Pirazol-1-il-bencilamino)-heptanoico del Paso A y el clorhidrato del cloruro de piridin-2-sulfonilo de la Preparación 47, siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso B utilizando trietilamina en lugar de N,N-diisopropiletilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,06 (m, 1H), 8,80 (dd, 1H), 8, 10 (m, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,36 (d, 2H), 6,46 (d, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,14 (t, 2H), 2,21 (t, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,36 (m, 2H), 1,25 (m, 4H); EM 457 (M+l).
Paso C
Hidrólisis del éster
Ácido 7-[(4-Pirazol-1-il-bencil)-(piridin-2-sulfonil)-amino]-heptanoico. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso C a partir del éster metílico del ácido 7-[(4-Pirazol-1-il-bencil)-(piridin-2-sulfonil)-amino]-heptanoico del paso B.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,07 (d, 1H), 8,82 (dd, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,41 (d, 2H), 6,48 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,13 (t, 2H), 2,22 (t, 2H), 1,47 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 1,17 (m, 4H); EM 441 (M-1).
Ejemplo 11g Ácido 7-[(4-Pirazol-1-il-bencil)-(piridin-3-sulfonil)-amino]-heptanoico
Paso A
Formación de la amida
Éster metílico del ácido 7-[(4-Pirazol-1-il-bencil)-(piridin-3-sulfonil)-amino]-heptanoico. El compuesto del título del Paso A se preparó a partir del éster metílico del ácido 7-(4-pirazol-1-il-bencilamino)-heptanoico del Ejemplo 11f, Paso A y el clorhidrato del cloruro de piridin-3-sulfonilo de la Preparación 2, siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso B utilizando trietilamina en lugar de N,N-diisopropiletilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,70 (m, 1H), 7,99-7,87 (m, 3H), 7,71 (d, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,42 (d, 2H), 6,46 (dd, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,25 (t, 2H), 2,20 (t, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 1,25 (m, 4H); EM 457 (M+1).
Paso B
Hidrólisis del éster
Ácido 7-[(4-Pirazol-1-il-bencil)-(piridin-3-sulfonil)-amino]-heptanoico. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso C a partir del éster metílico del ácido 7-[(4-Pirazol-1-il-bencil)-(piridin-3-sulfonil)-amino]-heptanoico del Paso B. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,71 (m, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,48 (m, 3H), 6,47 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,24 (t, 2H), 2,20 (t, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,29 (m, 2H), 1,12 (m, 2H), 1,05 (m, 2H); EM 441 (M-1).
Ejemplo 11h Ácido 3-(3-{[Bencenosulfonil-(4-pirazol-1-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Paso A
Aminación reductora
Éster metílico del ácido 3-[3-[(4-pirazol-1-il-bencilamino)-metilfenil}-propiónico. El compuesto del título del Paso A se preparó a partir de la sal clorhidrato del ácido 3-(3-aminometil)-fenil)-propiónico de la Preparación 44 y el 4-pirazol-1-il-benzaldehído de la Preparación 42, utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso A, con la excepción de que la imina se formó en MeOH a reflujo durante 2 h. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,81 (s, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,17 (m, 3H), 7,07 (d, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,92 (t, 2H), 2,61 (t, 2H); EM 350 (M+1).
Paso B
Formación de la amida
Éster metílico del ácido 3-(3-{[Bencenosulfonil-(4-pirazol-1-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del Paso B se preparó a partir del éster metílico del ácido 3-{3-[(4-pirazol-1-il-bencilamino)-metil]-fenil}-propiónico del Paso A y cloruro de bencenosulfonilo siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso B, utilizando trietilamina en lugar de N,N-diisopropiletilamina (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,87 (d, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,64-7,53 (m, 3H), 7,20 (m, 5H), 7,11 (m, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,78 (t, 2H), 2,47 (t, 2H); EM 490 (M+1).
Paso C
Hidrólisis del éster
Ácido 3-(3-{[Bencenosulfonil-(4-pirazol-1-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso C a partir del éster metílico del ácido 3-(3-{[bencenosulfonil-(4-pirazol-1-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico del Paso B. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (picos seleccionados) 4,44 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 2,88 (t, 2H), 2,65 (t, 2H); EM 474 (M-1).
Ejemplo 11i Ácido 7-[(Piridin-3-sulfonil)-(4-pirimidin-2-il-bencil)-amino]-heptanoico.
Paso A
Aminación reductora
Éster metílico del ácido 7-(4-Pirimidin-2-il-bencilamino)-heptanoico. El compuesto del título del Paso A se preparó a partir del clorhidrato del éster metílico del ácido 7-amino-heptanoico de la Preparación 1 y del 4-pirimidin-2-il-benzaldehído de la Preparación 21 utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso A. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,78 (d, 2H), 8,37 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,16 (t, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,62 (t, 2H), 2,28 (t, 2H), 1,55 (m, 4H), 1,32 (m, 4H); EM 328 (M+1).
Paso B
Formación de la amida
Éster metílico del ácido 7-[(Piridin-3-sulfonil)-(4-pirimidin-2-il-bencil)-amino]-heptanoico. El compuesto del título del Paso B se preparó a partir del éster metílico del ácido 7-(4-Pirimidin-2-il-bencilamino)-heptanoico del Paso A y del clorhidrato del cloruro de piridin-3-sulfonilo de la Preparación 2, siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso B utilizando trietilamina en lugar de N,N-diisopropiletilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,07 (d, 1H), 8,80 (m, 3H), 8,37 (d, 2H), 8,10 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,19 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,15 (t, 2H), 2,20 (t, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,14 (m, 4H); EM 469 (M+1).
\newpage
Paso C
Hidrólisis del éster
Ácido 7-[(Piridin-3-sulfonil)-(4-pirimidin-2-il-bencil)-amino]-heptanoico. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso C, a partir del éster metílico del ácido 7-[(piridin-3-sulfonil)-(4-pirimidin-2-il-bencil)-amino]-heptanoico del Paso B. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,08 (s, 1H), 8,82 (m, 3H), 8,29 (d, 2H), 8,13 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,24 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,14 (t, 2H), 2,22 (t, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 1,14 (m, 2H), 1,06 (m, 2H); EM 453 (M-1).
Ejemplo 11j Ácido 7-[(1-Metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino]-heptanoico
Paso A
Aminación reductora
Éster metílico del ácido 7-(4-tiazol-2-il-bencilamino)-heptanoico. El compuesto del título del Paso A se preparó a partir del clorhidrato del éster metílico del ácido 7-amino-heptanoico de la Preparación 1 y del 4-tiazol-2-il-benzaldehído de la Preparación 25 utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso A. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}), \delta 7,91 (d, 2H), 7,84 (d, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,30 (d, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,62 (t, 2H), 2,29 (t, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,33 (m, 4H); EM 333 (M+1).
Paso B
Formación de la amida
Éster métilico del ácido 7-[(1-Metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino]-heptanoico. El compuesto del título del Paso B se preparó a partir del éster metílico del ácido 7-(4-tiazol-2-il-bencilamino)-heptanoico del Paso A y del cloruro de 1-metil-1H-imidazol-sulfonilo siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso B utilizando trietilamina en lugar de N,N-diisopropiletilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,90 (d, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,32 (d, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,20 (t, 2H), 2,20 (t, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,15 (m, 4H); EM 477 (M+ 1).
Paso C
Hidrólisis del éster
Ácido 7-[(1-Metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino]-heptanoico. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso C, a partir del éster métilico del ácido 7-[(1-Metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino]-heptanoico del Paso B. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,87 (m, 3H), 7,48-7,34 (m, 4H), 7,32 (d, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,19 (t, 2H), 2,21 (t, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,31 (m, 2H), 1,24 (m, 2H), 1,16 (m, 2H).
Ejemplo 11k Ácido 5-{3-[(Piridin-3-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino]-propil}-tiofen-2-carboxílico
Paso A
Aminación reductora
Éster metílico del ácido 5-[3-(4-tiazol-2-il-bencilamino)-propil]-tiofen-2-carboxílico. El compuesto del título del Paso A se preparó a partir del éster metílico del ácido 5-(3-amino-propil)-tiofen-2-carboxílico de la Preparación 5 y el 4-tiazol-2-il-benzaldehído de la Preparación 25 utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso A, con la excepción de que se utilizó N,N-diisopropiletilamina en lugar de trietilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,97-7,32 (m, 7H), 6,72 (d, 1H, J=4Hz), 3,82 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 2,91 (t, 2H, J=7 Hz), 2,62 (t, 2H, J=7 Hz), 1,90 (m, 2H); EM 373 (M+1).
Paso B
Formación de la amida
Éster metílico del ácido 5-{3-[(Piridin-3-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino]-propil}-tiofen-2-carboxílico. El compuesto del título del Paso B se preparó a partir del éster metílico del ácido 5-[3-(4-tiazol-2-il-bencilamino)-propil]-tiofen-2-carboxílico del Paso A y del clorhidrato de cloruro de piridin-3-sulfonilo de la Preparación 2 siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso B utilizando trietilamina en lugar de N,N-diisopropiletilamina EM 514 (M+1).
Paso C
Hidrólisis del éster
Ácido 5-{3-[(Piridin-3-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino]-propil}-tiofen-2-carboxílico. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso C, a partir del éster metílico del ácido 5-{3-[(piridin-3-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino]-propil}-tiofen-2-carboxílico del Paso B utilizando EtOH en lugar de MeOH como disolvente. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,12 (d, lH, J=4Hz), 8,81 (d, 1H, J=5 Hz), 8,17-7,21 (m, 9H), 6,61 (d, 1H, J=4Hz), 4,41 (s, 2H), 3,25 (t, 2H, J=6,5 Hz), 2,72 (t, 2H, J=6,5 Hz), 1,73 (m, 2H); EM 498 (M-1).
Ejemplo 11l Ácido 5-(3-{[3-(3-Cloro-fenil)-propil]-ciclopropansulfonil-amino}-propil)-tiofen-2-carboxílico
Paso A
Formación de la amida
Éster metílico del ácido 5-(3-{[3-(3-Cloro-fenil)-propil]-ciclopropansulfonil-amino}-propil)-tiofen-2-carboxílico. A una disolución del éster metílico del ácido 5-{3-[3-(3-cloro-fenil)-propilamino]-propil}-tiofen-2-carboxílico (51,5 mg, 0,1463 mmol) de la Preparación 8, en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a 0ºC se añadió cloruro de ciclopropanosulfonilo (22,6 mg, 0,161 mmol) y trietilamina (0,45 ml, 0,32 mmol). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 48 h. La reacción se calentó a reflujo durante 48 h y se añadió más trietilamina (0,45 ml) y cloruro de ciclopropanosulfonilo (22,6 mg). La reacción se calentó a reflujo durante 7,5 h, se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 72 h. La reacción se calentó a reflujo durante 24 h. La disolución orgánica se lavó secuencialmente con HCl acuoso al 5,5%, agua, una solución de bicarbonato sódico saturada y salmuera. La disolución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró dando el compuesto del título del Paso A (78,1 mg). EM 456 (M+).
Paso B
Hidrólisis del éster
Ácido 5-(3-{[3-(3-Cloro-fenil)-propil]-ciclopropansulfonil-amino}-propil)-tiofen-2-carboxílico. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso C a partir del éster metílico del ácido 5-(3-{[3-(3-Cloro-fenil)-propil]-ciclopropansulfonil-amino}-propil)-tiofen-2-carboxílico del Paso A, con excepción de que la reacción se llevó a cabo en EtOH. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,62 (d, 1H, J=3,4Hz), 7,42-7,00 (m, 4H), 6,62 (d, 1H, J=3,4Hz), 3,25 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,20 (m, 2H), 1,32-0,90 (m, 4H); EM 440 (M-1).
Ejemplo 11m Ácido 3-(3-{[(Piridin-3-sulfonil)-(4-piridin-3-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Paso A
Aminación reductora
Éster metílico del ácido 3-{3-[(4-Piridin-3-il-bencilamino)-metil]-fenil}-propiónico. El compuesto del título del Paso A se preparó a partir de la sal clorhidrato del éster metílico del ácido 3-(3-aminometil-fenil)-propiónico de la Preparación 44 y del 4-piridin-3-il-benzaldehído de la Preparación 23, utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso A. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,79 (s, 1H), 8,55 (m, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,09 (d, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,92 (t, 2H), 2,61 (t, 2H).
Paso B
Formación de la amida
Éster metílico del ácido 3-(3-{[(Piridin-3-sulfonil)-(4-piridin-3-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título del Paso B se preparó a partir del éster metílico del ácido 3-{3-[(4-Piridin-3-il-bencilamino)-metil]-fenil}-propiónico del Paso A y del clorhidrato del cloruro de piridin-3-sulfonilo de la Preparación 2, siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso B, utilizando trietilamina en lugar de N,N-diisopropiletilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,05 (d, 1H), 8,80 (m, 2H), 8,60 (d, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,44 (m, 4H), 7,21 (d, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,82 (t, 2H), 2,51 (t, 2H); EM 502 (M+1).
\newpage
Paso C
Hidrólisis del éster
Ácido 3-(3-{[(Piridin-3-sulfonil)-(4-piridin-3-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso C, a partir del éster metílico del ácido 3-(3-{[(piridin-3-sulfonil)-(4-piridin-3-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico del Paso B. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,02 (s, 1H), 8,89 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,58 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,44 (m, 4H), 7,21 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,87 (m, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 2,83 (t, 2H), 2,54 (t, 2H); EM 486 (M-1).
Ejemplo 11n Ácido 3-(3-{[(Piridin-2-sulfonil)-(4-piridin-3-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Paso A
Formación de la amida
Éster metílico del ácido 3-(3-{[(Piridin-2-sulfonil)-(4-piridin-3-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título del Paso A se preparó a partir del éster metílico del ácido 3-{3-[(4-piridin-3-il-bencilamino)-metil]-fenil}-propiónico, preparado en el Paso A del Ejemplo 11m y del clorhidrato del cloruro de piridin-2-sulfonilo de la Preparación 47, siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso B utilizando trietilamina en lugar de N,N-diisopropiletilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,79 (s, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,49-7,38 (m, 4H), 7,24 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,80 (t, 2H), 2,49 (t, 2H); EM 502 (M+1).
Paso B
Hidrólisis del éster
Ácido 3-(3-{[(Piridin-2-sulfonil)-(4-piridin-3-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso C, a partir del éster metílico del ácido 3-(3-{[(piridin-2-sulfonil)-(4-piridin-3-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico del Paso A. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,84 (s, 1H), 8,69 (m, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,87 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 6,89 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,52 (t, 2H); EM 486 (M-1).
Ejemplo 11o Ácido 3-(3-{[(4-Pirazol-1-il-bencil)-(piridin-3-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Paso A
Aminación reductora
Éster metílico del ácido 3-{3-[(4-Pirazol-1-il-bencilamino)-metil]-fenil}-propiónico. El compuesto del título del Paso A se preparó a partir de la sal clorhidrato del éster metílico del ácido 3-(3-aminometil-fenil)-propiónico de la Preparación 44 y del 4-pirazol-1-il-benzaldehído de la Preparación 42, utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso A, excepto que la imina se formó en MeOH a reflujo durante 2 h. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,89 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,28-7,19 (m, 3H), 7, 10 (d, 1H), 6,45 (dd, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,94 (t, 2H), 2,63 (t, 2H); EM 350 (M+1).
Paso B
Formación de la amida
Éster metílico del ácido 3-(3-{[(4-Pirazol-1-il-bencil)-(piridin-3-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título del Paso B se preparó a partir del éster metílico del ácido 3-{3-[(4-pirazol-1-il-bencilamino)-metil]-fenil}-propiónico del Paso A y del clorhidrato del cloruro de piridin-3-sulfonilo de la Preparación 2, siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso B, utilizando trietilamina en lugar de N,N-diisopropiletilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,03 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,14 (m, 3H), 7,07 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,44 (dd, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,79 (t, 2H), 2,49 (t, 2H); EM 491 (M+1).
\newpage
Paso C
Hidrólisis del éster
Ácido 3-(3-{[(4-Pirazol-1-il-bencil)-(piridin-3-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso C, a partir del éster metílico del ácido 3-(3-{[(4-pirazol-1-il-bencil)-(piridin-3-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico del Paso B. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,08 (sa, 1H), 8,85 (m, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,14 (m, 3H), 7,07 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,52 (t, 2H). EM 475 (M-1).
Ejemplo 11p Ácido 3-(3-{[(4-Pirazol-1-il-bencil)-(piridin-2-sulfonil-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Paso A
Formación de la amida
Éster metílico del ácido 3-(3-{[(4-Pirazol-1-il-bencil)-(piridin-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título del Paso A se preparó a partir del éster metílico del ácido 3-{3-[(4-pirazol-1-il-bencilamino)-metil]-fenil}-propiónico preparado en el Paso A del Ejemplo 11o y del clorhidrato del cloruro de piridin-2-sulfonilo de la Preparación 47, siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso B, utilizando trietilamina en lugar de N,N-diisopropiletilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,66 (m, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,09 (m, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,43 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,78 (t, 2H), 2,48 (t, 2H); EM 491 (M+1).
Paso B
Hidrólisis del éster
Ácido 3-(3-{[(4-Pirazol-1-il-bencil)-(piridin-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso C, a partir del éster metílico del ácido 3-(3-{[(4-pirazol-1-il-bencil)-(piridin-2-sulfonil-amino]-metil}-fenil)-propiónico del Paso A, RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,75 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,16-6,99 (m, 5H), 6,80 (s, 1H), 6,46 (d, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,47 (t, 2H); EM 475 (M-1).
Ejemplo 11q Ácido 3-(3-{[(1-Metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-(4-pirazol-1-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Paso A
Formación de la amida
Éster metílico del ácido 3-(3-{[(1-Metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-(4-pirazol-1-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título del Paso A se preparó a partir del éster metílico del ácido 3-{3-[(4-pirazol-1-il-bencilamino)-metil]-fenil}-propiónico del Paso A del Ejemplo 11o y del cloruro de 1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilo siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso B, utilizando trietilamina en lugar de N,N-diisopropiletilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,89 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,39 (d, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,04-6,97 (m, 3H), 6,45 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 2,83 (t, 2H), 2,53 (t, 2H); EM 494 (M+1).
Paso B
Hidrólisis del éster
Ácido 3-(3-{[(1-Metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-(4-pirazol-1-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso C, a partir del éster metílico del ácido 3-(3-{[(1-Metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-(4-pirazol-1-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico del Paso A. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,79 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,44 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,79 (t, 2H), 2,47 (t, 2H); EM 478 (M-1).
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Ejemplo 11r Ácido 3-(3-{[(Piridin-3-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Paso A
Formación de la amida
Éster metílico del ácido 3-(3-{[(Piridin-3-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título del Paso A se preparó a partir del éster metílico del ácido 3-{3-[(4-tiazol-2-il-bencilamino)-metil]-fenil}-propiónico del 11e y clorhidrato del cloruro de piridin-3-sulfonilo de la Preparación 2, siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso B utilizando trietilamina en lugar de N,N-diisopropiletilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,68 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,79 (d, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,80 (t, 2H), 2,50 (t, 2H); EM 508 (M+1).
Paso B
Hidrólisis del éster
Ácido 3-(3-{[(Piridin-3-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso C, a partir del éster metílico del ácido 3-(3-{[(piridin-3-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico del Paso A. RMN ^{1}H 400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,72 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,07 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 2,76 (t, 2H), 2,46 (t, 2H), EM 492 (M-1).
Ejemplo 11s Ácido 3-(3-{[(Piridin-2-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Paso A
Formación de la amida
Éster metílico del ácido 3-(3-{[(Piridin-2-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título del Paso A se preparó a partir del éster metílico del ácido 3-{3-[(4-tiazol-2-il-bencilamino)-metil]-fenil}-propiónico, preparado en el Paso A del Ejemplo 11e y el clorhidrato del cloruro de piridin-2-sulfonilo de la Preparación 47, siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso B, utilizando trietilamina en lugar de N,N-diisopropiletilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,05 (s, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,84 (m, 3H), 7,43 (m, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,06 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,82 (t, 2H), 2,51 (t, 2H); EM 508 (M+1).
Paso B
Hidrólisis del éster
Ácido 3-(3-{[(Piridin-2-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso C, a partir del éster metílico del ácido 3-(3-{[(piridin-2-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico del Paso A. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,03 (s, 1H), 8,80 (m, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,12 (m, 3H), 7,06 (m, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,51 (t, 2H); EM 492 (M-1).
Ejemplo 11t Ácido 3-(3-{[Bencenosulfonil-(4-Pirimidin-5-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Paso A
Aminación reductora
Éster metílico del ácido 3-{3-[(4-Pirimidin-5-il-bencilamino)-metil]-fenil}-propiónico. El compuesto del título del Paso A se preparó a partir de la sal clorhidrato del éster metílico del ácido 3-(3-aminometil-fenil)-propiónico de la Preparación 44 y del 4-pirimidin-5-il-benzaldehído, de la Preparación 26, utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso A excepto que la imina se formó en MeOH a reflujo durante 2 h. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,19 (s, 1H), 8,92 (s, 2H), 7,55 (m, 4H), 7,25 (m, 3H), 7,11 (d, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,95 (t, 2H), 2,63 (t, 2H); EM 362 (M+1).
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Paso B
Formación de la amida
Éster metílico del ácido 3-(3-{[Bencenosulfonil-(4-pirimidin-5-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título del Paso B se preparó a partir del éster metílico del ácido 3-{3-[(4-pirimidin-5-il-bencilamino)-metil]-fenil}-propiónico del Paso A y cloruro de bencenosulfonilo siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso B utilizando trietilamina en lugar de N,N-diisopropiletilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,20 (s, 1H), 8,90 (s, 2H), 7,88 (m, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,78 (t, 2H), 2,47 (t, 2H).
Paso C
Hidrólisis del éster
Ácido 3-(3-{[Bencenosulfonil-(4-pirimidin-5-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso C, a partir del éster metílico del ácido 3-(3-{[bencenosulfonil-(4-pirimidin-5-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico del Paso B. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,19 (s, 1H), 8,93 (s, 2H), 7,89 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,52 (t, 2H); EM 486 (M-1).
Ejemplo 11u Ácido 3-(3-{[(Piridin-3-sulfonil)-(4-pirimidin-5-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Paso A
Formación de la amida
Ácido 3-(3-{[(Piridin-3-sulfonil)-(4-pirimidin-5-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título del Paso A se preparó a partir del éster metílico del ácido 3-{3-[(4-pirimidin-5-il-bencilamino)-metil]-fenil}-propiónico, del Paso A del Ejemplo 11t y del clorhidrato del cloruro de piridin-3-sulfonilo de la Preparación 2, siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso B, utilizando trietilamina en lugar de N,N-diisopropiletilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,20 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,92 (s, 2H), 8,81 (s, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,26 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,82 (t, 2H), 2,50 (t, 2H).
Paso B
Hidrólisis del éster
Ácido 3-(3-{[(Piridin-3-sulfonil)-(4-pirimidin-5-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso C, a partir del éster metílico del ácido 3-(3-{[(piridin-3-sulfonil)-(4-pirimidin-5-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico del Paso A. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,20 (s, 1H), 8,98 (d, 1H), 8,93 (s, 2H), 8,79 (d, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,31 (d, 2H), 7,20-7,09 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,91 (d, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 2,87 (t, 2H), 2,58 (t, 2H); EM 487 (M-1).
Ejemplo 11v Ácido 3-(3-{[(Piridin-2-sulfonil)-(4-pirimidin-5-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Paso A
Formación de la amida
Éster metílico del ácido 3-{[(Piridin-2-sulfonil)-(4-pirimidin-5-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título del Paso A se preparó a partir del éster metílico del ácido 3-{3-[(4-pirimidin-5-il-bencilamino)-metil]-fenil}-propiónico del Paso A del Ejemplo 11t y clorhidrato del cloruro de piridin-2-sulfonilo de la Preparación 47, siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso B, utilizando trietilamina en lugar de N,N-diisopropiletilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,20 (s, 1H), 8,90 (s, 2H), 8,70 (d, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 7, 10 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,79 (t, 2H), 2,48 (t, 2H); EM 503 (M+1).
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Paso B
Hidrólisis del éster
Ácido 3-(3-{[(Piridin-2-sulfonil)-(4-pirimidin-5-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso C, a partir del éster metílico del ácido 3-(3-{[(piridin-2-sulfonil)-(4-pirimidin-5-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico del Paso A. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,19 (s, 1H), 8,94 (s, 2H), 8,71 (m, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,09 (m, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,92 (m, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 2,81 (t, 2H), 2,54 (t, 2H); EM 487 (M-1).
Ejemplo 11w Ácido 3-(3-{[(4-cloro-bencenosulfonil-(4-pirimidin-5-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Paso A
Formación de la amida
Éster metílico del ácido 3-(3-{[(4-cloro-bencenosulfonil)-(4-pirimidin-5-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título del Paso A se preparó a partir del éster metílico del ácido 3-{3-[(4-pirimidin-5-il-bencilamino)-metil]-fenil}-propiónico del paso A del Ejemplo 11t y cloruro de 4-clorobencenosulfonil, siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso B, utilizando trietilamina en lugar de N,N-diisopropiletilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,20 (s, 1H), 8,91 (s, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,80 (t, 2H), 2,49 (t, 2H); EM 536 (M+).
Paso B
Hidrólisis del éster
Ácido 3-(3-{[(4-cloro-bencenosulfonil-(4-pirimidin-5-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso C, a partir del éster metílico del ácido 3-(3-{[(4-cloro-bencenosulfonil)-(4-pirimidin-5-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico del Paso A. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,20 (s, 1H), 8,92 (s, 2H), 7,79 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,55 (t, 2H); EM 522 (M+).
Ejemplo 11x Ácido 3-(3-{[(4-Pirazin-2-il-bencil)-(piridin-3-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Paso A
Aminación reductora
Éster metílico del ácido 3-{3-[(4-Pirazin-2-il-bencilamino)-metil]-fenil}-propiónico. El compuesto del título del Paso A se preparó a partir de la sal clorhidrato del éster metílico del ácido 3-(3-aminometil-fenil)-propiónico de la Preparación 44 y el 4-pirazin-2-il-benzaldehído de la Preparación 27, utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso A, excepto que la imina se formó en MeOH a reflujo durante 2 h. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,02 (d, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,48 (d, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,94 (t, 2H), 2,63 (t, 2H); EM 362 (M+1).
Paso B
Formación de la amida
Éster metílico del ácido 3-(3-{[(4-Pirazin-2-il-bencil)-(piridin-3-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título del Paso B se preparó a partir del éster metílico del ácido 3-{3-[(4-pirazin-2-il-bencilamino)-metil]-fenil}-propiónico del Paso A y del clorhidrato del cloruro de piridin-3-sulfonilo de la Preparación 2, siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso B, utilizando trietilamina en lugar de N,N-diisopropiletilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,06 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,82 (t, 2H), 2,50 (t, 2H); EM 502 (M+1).
Paso C
Hidrólisis del éster
Ácido 3-(3-{[(4-Pirazin-2-il-bencil)-(piridin-3-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso C, a partir del éster metílico del ácido 3-(3-{[(4-pirazin-2-il-bencil)-(piridin-3-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico del Paso B. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,02 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,78 (m, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,53 (t, 2H); EM 487 (M-1).
Ejemplo 11y Ácido 3-(3-{[(4-Pirazin-2-il-bencil)-(piridin-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Paso A
Formación de la amida
Éster metílico del ácido 3-(3-{[(4-Piridin-2-il-bencil)-(piridin-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título del Paso A se preparó a partir del éster metílico del ácido 3-{3-[(4-piridin-2-il-bencilamino)-metil]-fenil}-propiónico, preparado en el Paso A del Ejemplo 11x y el clorhidrato del cloruro de piridin-2-sulfonilo de la Preparación 47, siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso B, utilizando trietilamina en lugar de N,N-diisopropiletilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,98 (d, 1H), 8,69 (m, 1H), 8,62 (m, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,86 (m, 3H), 7,48 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,80 (t, 2H), 2,49 (t, 2H). EM 503 (M+1).
Paso B
Hidrólisis del éster
Ácido 3-(3-{[(4-Pirazin-2-il-bencil)-(piridin-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso C, a partir del éster metílico del ácido 3-(3-{[(4-Piridin-2-il-bencil)-(piridin-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico del Paso A. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,96 (s, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,52 (t, 2H). EM 487 (M-1).
Ejemplo 11z Ácido 3-(3-{[(1-Metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-(4-pirimidin-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Paso A
Aminación reductora
Éster metílico del ácido 3-{3-[(4-Pirimidin-2-il-bencilamino)-metil]-fenil}-propiónico. El compuesto del título del Paso A se preparó a partir de la sal clorhidrato del éster metílico del ácido 3-(3-aminometil-fenil)-propiónico de la Preparación 44 y el 4-pirimidin-2-il-benzaldehído de la Preparación 21, utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso A, excepto que la imina se formó en MeOH a reflujo con un tiempo de reacción de 2 h. RMN ^{1}H (400 MHZ, CDCl_{3}) \delta 8,79 (d, 2H), 8,40 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,94 (t, 2H), 2,63 (t, 2H).
Paso B
Formación de la amida
Éster metílico del ácido 3-(3-{[(1-Metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-(4-pirimidin-1-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título del Paso B se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Paso B del Ejemplo 1 a partir del éster metílico del ácido 3-{3-[(4-pirimidin-2-il-bencilamino)-metil]-fenil}-propiónico, preparado en el Paso A y del cloruro de 1-metil-1H-indazol-4-sulfonilo. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,81 (m, 2H), 8,30 (d, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,28-7,20 (m, 3H), 7,14 (m, 1H), 7,04-6,63 (m, 3H), 4,46 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 2,83 (t, 2H), 2,52 (t, 2H); EM 506 (M+1).
Paso C
Hidrólisis del éster
Ácido 3-(3-{[(1-Metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-(4-pirimidin-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso C, a partir del éster metílico del ácido 3-(3-{[(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-(4-pirimidin-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico del Paso B. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,80 (d, 2H), 8,04 (d, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,25-6,99 (m, 6H), 6,88 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,81 (t, 2H), 2,52 (t, 2H); EM 490 (M-1).
Ejemplo 12a Ácido 3-(3-{[4-Cloro-bencenosulfonil)-(4-pirazin-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Paso A
Formación de la amida
Éster metílico del ácido 3-(3-{[4-Cloro-bencenosulfonil)-(4-pirazin-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título del Paso A se preparó a partir del éster metílico del ácido 3-{3-[(4-pirazin-2-il-bencilamino)-metil]-fenil}-propiónico, preparado en el Paso A del Ejemplo 11x y el cloruro de 4-clorobenzosulfonilo, siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso B, utilizando trietilamina en lugar de N,N-diisopropiletilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,99 (s, 1H), 8,62 (m, 1H), 8,51 (d, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,79 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,80 (t, 2H), 2,49 (t, 2H); MS 536 (M+1).
Paso B
Hidrólisis del éster
Ácido 3-(3-{[(4-Cloro-bencenosulfonil)-(4-pirazin-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso C, a partir del éster metílico del ácido 3-(3-{[4-Cloro-bencenosulfonil-(4-pirazin-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico del Paso A. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,05 (S, 1H), 8,64 (s, 1H), 8, 50 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,09 (m, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 2,72 (t, 2H), 2,42 (s, 2H); EM 520 (M-1).
Ejemplo 12b Ácido 3-(3-{[Bencenosulfonil-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Paso A
Formación de la amida
Éster metílico del ácido 3-(3-{[Bencenosulfonil-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título del Paso A se preparó a partir del éster metílico del ácido 3-{3-[(4-tiazol-2-il-bencilamino)-metil]-fenil)-propiónico, preparado en el Paso A del Ejemplo 11e y el cloruro de bencenosulfonilo, siguiendo el procedimiento descrito en el Paso A, Ejemplo 11e y cloruro de bencenosulfonilo, siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso B, utilizando trietilamina en lugar de N,N-diisopropiletilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,87 (m, 3H), 7,80 (d, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,11 (m, 3H), 7,03 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,79 (t, 2H), 2,48 (t, 2H). EM 507 (M+1).
Paso B
Hidrólisis del éster
Ácido 3-(3-{[Bencenosulfonil-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso C, a partir del éster metílico del ácido 3-(3-{[bencenosulfonil-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico del Paso A. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,86 (m, 3H), 7,67-7,53 (m, 5H), 7,34 (s, 1H), 7,06 (m, 3H), 6,98 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,46 (t, 2H); EM 491 (M-1).
Ejemplo 12c Ácido 7-[(Piridin-3-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino]-heptanoico
Paso A
Formación de la amida
Éster metílico del ácido 7-[(Piridin-3-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino]-heptanoico. El compuesto del título del Paso A se preparó a partir del éster metílico del ácido 7-(4-tiazol-2-il-bencilamino)-heptanoico, preparado en el Paso A del Ejemplo 11c y el clorhidrato del cloruro de piridin-3-sulfonilo de la Preparación 2, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, Paso B. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,06 (d, 1H), 8,80 (m, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,86 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,34 (m, 3H), 4,39 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,15 (t, 2H), 2,21 (t, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,37 (m, 2H), 1,14 (m, 4H); EM 474 (M+1).
\newpage
Paso B
Hidrólisis del éster
Ácido 7-[(Piridin-3-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino]-heptanoico. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso C, a partir del éster metílico del ácido 7-[(piridin-3-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino]-heptanoico. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,07 (s, 1H), 8,81 (m, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,87 (m, 3H), 7,48 (m, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,36 (d, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,14 (t, 2H), 2,23 (t, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 1,14 (m, 2H), 1,07 (m, 2H); EM 458 (M-1).
Ejemplo 12d Ácido 7-[(4-Pirazin-2-il-bencil)-(piridin-3-sulfonil)-amino]-heptanoico
Paso A
Aminación reductora
Éster metílico del ácido 7-(4-Pirazin-2-il-bencilamino)-heptanoico. El compuesto del título del Paso A se preparó a partir del clorhidrato del éster metílico del ácido 7-amino-heptanoico de la Preparación 1 y del 4-pirazin-2-il-benzaldehído de la Preparación 27 utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso A. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,01 (d, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,48 (d, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,63 (t, 2H), 2,29 (t, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,33 (m, 4H); EM 328 (M+1).
Paso B
Formación de la amida
Éster metílico del ácido 7-[(4-Pirazin-2-il-bencil)-(piridin-3-sulfonil)-amino]-heptanoico. El compuesto del título del Paso A se preparó a partir del éster metílico del ácido 7-(4-pirazin-2-il-bencilamino)-heptanoico del Paso A y del clorhidrato del cloruro de piridin-3-sulfonilo de la Preparación 2, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, Paso B. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,04 (d, 1H), 8,99 (d, 1H), 8,78 (m, 1H), 8,60 (dd, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,46-7,39 (m, 3H), 4,40 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,14 (t, 2H), 2,18 (t, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,36 (m, 2H), 1,12 (m, 4H).
Paso C
Hidrólisis del éster
Ácido 7-[(4-Pirazin-2-il-bencil)-(piridin-3-sulfonil)-amino]-heptanoico. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso C, a partir del éster metílico del ácido 7-[(4-pirazin-2-il-bencil)-(piridin-3-sulfonil)-amino]-heptanoico del Paso B. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,07 (m, 1H), 9,01 (d, 1H), 8,82 (dd, 1H), 8,63 (m, 1H), 8,55 (m, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,47 (m, 3H), 4,41 (s, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,23 (t, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 1,13 (m, 4H); EM 453.
Ejemplo 12e Ácido 7-[(4-Imidazol-1-il-bencil)-(piridin-2-sulfonil)-amino]-heptanoico
Paso A
Aminación reductora
Éster metílico del ácido 7-(4-Imidazol-1-il-bencilamino)-heptanoico. El compuesto del título del Paso A se preparó a partir del clorhidrato del éster metílico del ácido 7-amino-heptanoico de la Preparación 1 y del 4-imidazol-1-il-benzaldehído de la Preparación 43, utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso A, excepto que la imina se formó en MeOH con un tiempo de reacción de 1h. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,82 (m, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,62 (t, 2H), 2,29 (t, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,33 (m, 4H).
Paso B
Formación de la amida
Éster metílico del ácido 7-[(4-Imidazol-1-il-bencil)-(piridin-2-sulfonil)-amino]-heptanoico. El compuesto del título del Paso A se preparó a partir del éster metílico del ácido 7-(4-imidazol-1-il-bencilamino)-heptanoico del paso A y el clorhidrato del cloruro del piridin-2-sulfonilo de la Preparación 47, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, Paso B, con un tiempo de reacción 20h y utilizando trietilamina en lugar de N,N-diisopropiletilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,70 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,25 (t, 2H), 2,19 (t, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 1,13 (m, 4H).
Paso C
Hidrólisis del éster
Ácido 7-[(4-Imidazol-1-il-bencil)-(piridin-2-sulfonil)-amino]-heptanoico. Una mezcla del éster metílico del ácido 7-[(4-Imidazol-1-il-bencil)-(piridin-2-sulfonil)-amino]-heptanoico (52 mg), lipasa pancreática porcina (81 mg), acetona (1 ml) y tampón fosfato (pH = 7,5 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. El producto se extrajo en CH_{2}Cl_{2} (3x). La disolución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró dando el compuesto del título (44 mg). RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,71 (m, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,07-7,98 (m, 2H), 7,64-7,54 (m, 6H), 7,19 (s, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,29 (t, 2H), 2,15 (t, 2H), 1,41 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 1,13 (m, 4H).
Ejemplo 12f Ácido 3-(3-{[Bencenosulfonil-(4-pirimidin-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Paso A
Formación de la amida
Éster metílico del ácido 3-(3-{[Bencenosulfonil-(4-pirimidin-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título del Paso A se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Paso B del Ejemplo 1 a partir del éster metílico del ácido 3-{3-[(4-pirimidin-2-il-bencilamino)-metil]-fenil}-propiónico, preparado en el Paso A del Ejemplo 11z y el cloruro de bencenosulfonilo utilizando trietilamina en lugar de N,N-diisopropiletilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,79 (m, 2H), 8,27 (dd, 2H), 7,88 (m, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,12 (m, 3H), 7,03 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,79 (t, 2H), 2,48 (t, 2H); EM 502
(M+1).
Paso B
Hidrólisis del éster
Ácido 3-(3-{[Bencenosulfonil-(4-pirimidin-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso C, a partir del éster metílico del ácido 3-(3-{[bencenosulfonil-(4-pirimidin-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico del Paso B. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,80 (d, 2H), 8,07 (m, 2H), 7,92 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,10 (m, 3H), 7,01 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 2,79 (t, 2H), 2,51 (t, 2H); EM 486 (M-1).
Ejemplo 12g Ácido 3-(3-{[Piridin-2-sulfonil)-(4-pirimidin-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Paso A
Formación de la amida
Éster metílico del ácido 3-(3-{[Piridin-2-sulfonil)-(4-pirimidin-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título del Paso A se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Paso B del Ejemplo 1 a partir del éster metílico del ácido 3-{3-[(4-pirimidin-2-il-bencilamino)-metil]-fenil}-propiónico, preparado en el Paso A del Ejemplo 11z y la sal clorhidrato del cloruro de piridin-2-sulfonilo de la Preparación 47, utilizando trietilamina en lugar de N,N-diisopropiletilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,80 (d, 2H), 8,68 (m, 1H), 8,27 (d, 2H), 7,98 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,20 (m, 3H), 7,12 (m, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,80 (t, 2H), 2,50 (t, 2H); EM 503 (M+1).
Paso B
Hidrólisis del éster
Ácido 3-(3-{[(Piridin-2-sulfonil)-(4-pirimidin-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso C, a partir del éster metílico del ácido 3-(3-{[(piridin-2-sulfonil)-(4-pirimidin-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico del Paso A. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,82 (d, 2H), 8,75 (m, 1H), 8,06 (m, 3H), 7,92 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,01 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,53 (t, 2H); EM 487 (M-1).
Ejemplo 12h Ácido 3-(3-{[Piridin-3-sulfonil)-(4-pirimidin-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Paso A
Formación de la amida
Éster metílico del ácido 3-(3-{[(Piridin-3-sulfonil)-(4-pirimidin-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título del Paso A se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Paso B del Ejemplo 1 a partir del éster metílico del ácido 3-{3-[(4-pirimidin-2-il-bencilamino)-metil]-fenil}-propiónico, preparado en el Paso A del Ejemplo 11z y la sal clorhidrato del cloruro de piridin-3-sulfonilo de la Preparación 2, utilizando trietilamina en lugar de N,N-diisopropiletilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,03 (d, 1H), 8,77 (m, 3H), 8,29 (d, 2H), 8,03 (m, 1H), 7,40 (m, IH), 7,15 (m, 4H), 7,04 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,80 (t, 2H), 2,49 (t, 2H); EM 487 (M-1).
Paso B
Hidrólisis del éster
Ácido 3-(3-{[(piridin-3-sulfonil-(4-pirimidin-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso C, a partir del éster metílico del ácido 3-(3-{[piridin-3-sulfonil)-(4-pirimidin-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico del Paso A. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,05 (s, 1H), 8,81 (m, 3H), 8,16 (m, 3H), 7,49 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,16 (m, 3H), 7,06 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 2,84 (t, 2H), 2,56 (t, 2H); EM 487 (M-1).
Ejemplo 12i Ácido 3-(3-{[(4-Cloro-bencenosulfonil-(4-pirimidin-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Paso A
Formación de la amida
Éster metílico del ácido 3-(3-{[(4-cloro-bencenosulfonil)-(4-pirimidin-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título del Paso A se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Paso B del Ejemplo 1 a partir del éster metílico del ácido 3-{3-[(4-pirimidin-2-il-bencilamino)-metil]-fenil}-propiónico, preparado en el Paso A del Ejemplo 11z y el cloruro de 4-clorobencenosulfonilo utilizando trietilamina en lugar de N,N-diisopropiletilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,78 (m, 2H), 8,28 (d, 2H), 7,76 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,15 (m, 4H), 7,03 (d, 1H), 6,88 (d, IH), 6,80 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,79 (t, 2H), 2,48 (t, 2H); EM 536 (M+1).
Paso B
Hidrólisis del éster
Ácido 3-(3-{[(4-cloro-bencenosulfonil)-(4-pirimidin-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso C, a partir del éster metílico del ácido 3-(3-{[(4-cloro-bencenosulfonil)-(4-pirimidin-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico del Paso A. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,80 (d, 2H), 8,09 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,11 (m, 4H), 7,02 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,53 (t, 2H); EM 520 (M-1).
Ejemplo 12j Ácido 3-(3-{[Bencenosulfonil-(4-pirazol-1-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-2-metil-propiónico
Paso A
Reducción
Éster metílico del ácido 3-(3-Ciano-fenil)-propiónico. Una mezcla del éster metílico del ácido 3-(3-ciano-fenil)-acrílico (3,24 g, 17,31 mmol), preparado en el Paso B de la Preparación 44 y paladio sobre carbono (10%, 0,600 g) en AcOEt (30 ml) se hidrogenó a 172,36 kPa en un agitador Parr durante 1 h. El catalizador se eliminó via filtración a través de Celite y la disolución se concentró a vacío. La cromatografía a presión media (hexanos:AcOEt 6:1) dio el compuesto del título del Paso A como un aceite transparente (2,98 g). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,50-7,36 (m, 4H), 3,65 (s, 3H), 2,97 (t, 2H), 2,63 (t, 2H); EM 190 (M+1).
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Paso B
Alquilación
Éster metílico del ácido 3-(3-Ciano-fenil)-2-metil-propiónico. A una disolución del éster metílico del ácido 3-(3-ciano-fenil)-propiónico del Paso A (220 mg, 1,16 mmol) en THF (5 ml) a -78ºC se añadió bis(trimetilsilil)amida sódica (1M en THF, 1,2 ml, 1,2 mmol). La reacción se agitó durante 0,5 h y se añadió MeI (0,08 ml, 1,28 mmol). Después de 1 h, se añadió una disolución saturada de NaHCO_{3}:agua (1:1) y la reacción se calentó hasta temperatura ambiente. La disolución acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2} (3x) y las disoluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La cromatografía de presión media (hexanos:AcOEt 6:1) dio el compuesto del título del Paso B como un aceite incoloro (62 mg). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,50-7,34 (m, 4H), 3,62 (s, 3H), 3,01 (m, 1H), 2,71 (m, 2H), 1,16 (d, 3H).
Paso C
Reducción
Éster metílico del ácido 3-(3-Aminometil-fenil)-2-metil-propiónico. Una mezcla del éster metílico del ácido 3-(3-ciano-fenil)-2-metil-propiónico del Paso B (62 mg, 0,30 mmol) y paladio sobre carbono (10%, 50 mg) en MeOH (10 ml), AcOEt (10 ml) e hidróxido amónico (5 ml), se hidrogenó a 275,78 kPa durante 24 h. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de Celite mediante MeOH. El disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía (hexanos:AcOEt 1:1 hasta CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH, 95:5:0,1) dio el compuesto del título del Paso C (45 mg). RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,31-7,14 (m, 4H), 3,94 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 2,96 (m, 1H), 2,72 (m, 2H), 1,12 (d, 3H); EM 208 (M+1).
Paso D
Aminación reductora
Éster metílico del ácido 2-Metil-3-{3-[(4-pirazol-1-il-bencilamino)-metil]-fenil}-propiónico. El compuesto del título del Paso \delta se preparó a partir del éster metílico del ácido 3-(3-aminometil-fenil)-2-metil-propiónico del Paso C y del 4-pirazol-1-il-benzaldehído de la Preparación 42, utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso A, con la excepción de que no se usó ninguna base. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,90 (m, 1H), 7,66 (m, 3H), 7,41 (m, 2H), 7,24-7,02 (m, 4H), 6,45 (m, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,01 (dd, 1H), 2,76-2,60 (m, 2H), 1,14 (d, 3H); EM 364 (M+1).
Paso E
Formación de la amida
Éster metílico del ácido 3-(3-{[Bencenosulfonil-(4-pirazol-1-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-2-metil-propiónico. El compuesto del título del Paso E se preparó a partir del éster metílico del ácido 2-metil-3-{3-[(4-pirazol-1-il-bencilamino)-metil]-fenil}-propiónico del Paso \delta y cloruro de bencenosulfonilo, siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso B, utilizando trietilamina en lugar de N,N-diisopropiletilamina y con un tiempo de reacción de 4 h. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,87 (m, 3H), 7,69 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,54 (m, 4H), 7,10 (m, 3H), 6,98 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,44 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,87 (dd, 1H), 2,61-2,47 (m, 2H), 1,06 (d, 3H); EM 504 (M+1).
Paso F
Hidrólisis del éster
Ácido 3-(3-{[Bencenosulfonil-(4-pirazol-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-2-metil-propiónico. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso C, a partir del éster metílico del ácido 3-(3-{[bencenosulfonil-(4-pirazol-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-2-metil-propiónico del Paso E, con excepción de que la hidrólisis se realizó en MeOH a reflujo durante 24 h. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,14 (m, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,69-7,53 (m, 6H), 7,17 (m, 2H), 7,07 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,49 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 2,79 (m, 1H), 2,50 (m, 2H), 1,02 (d, 3H); EM 488 (M-1).
Ejemplo 12k Ácido 3-(3-{[(1-Metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-(4-pirazin-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Paso A
Formación de la amida
Éster metílico del ácido 3-(3-{[(1-Metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-(4-pirazin-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título del Paso A se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Paso B del Ejemplo 1 a partir del éster metílico del ácido 3-{3-[(4-pirazin-2-il-bencilamino)-metil]-fenil)-propiónico del Paso A del Ejemplo 11a y el cloruro de 1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilo utilizando trietilamina en lugar de N,N-diisopropiletilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,99 (d, 1H), 8,63 (m, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,04-6,97 (m, 3H), 4,47 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 2,82 (t, 2H), 2,51 (t, 2H), EM 506 (M+1).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Paso B
Hidrólisis del éster
Ácido 3-(3-{[(1-Metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-(4-pirazin-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso C a partir del éster metílico del ácido 3-(3-{[(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-(4-pirazin-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico del Paso A. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,96 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,01 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,81 (t, 2H), 2,52 (t, 2H).
Ejemplo 12m Ácido 3-{3-[(Bencenosulfonil-bifenil-4-ilmetil-amino)-metil]-fenil)-propiónico
Paso A
Aminación reductora
Éster metílico del ácido 3-{3-{[(Bifenil-4-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título del Paso A se preparó a partir de la sal clorhidrato del éster metílico del ácido 3-(3-aminometil-fenil)-propiónico de la Preparación 44 y el bifenil-4-carbaldehído utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso A, excepto que la imina se formó en MeOH a reflujo durante 3h. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,55 (m, 4H), 7,40 (m, 4H), 7,32 (m, 1H), 7,29-7,22 (m, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,07 (d, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,93 (t, 2H), 2,61 (t, 2H); EM 360 (M+1).
Paso B
Formación de la amida
Éster metílico del ácido 3-{3-[(Bencenosulfonil-bifenil-4-ilmetil-amino)-metil]-fenil)-propiónico. El compuesto del título del Paso B se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Paso B del Ejemplo 1 a partir del éster metílico del ácido 3-(3-{[(bifenil-4-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico del Paso A y cloruro de bencenosulfonilo utilizando trietilamina en lugar de N,N-diisopropiletilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,85 (d, 2H), 7,60-7,29 (m, 10H), 7,08 (m, 3H), 7,01 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,78 (t, 2H), 2,47 (t, 2H); EM 500 (M+1).
Paso C
Hidrólisis del éster
Ácido 3-{3-[(Bencenosulfonil-bifenil-4-ilmetil-amino)-metil]-fenil)-propiónico. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso C a partir del éster metílico del ácido 3-{3-[(bencenosulfonil-bifenil-4-ilmetil-amino)-metil]-fenil)-propiónico del Paso B. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,85 (m, 2H), 7,60-7,29 (m, 10H), 7,13-7,01 (m, 4H), 6,88 (d, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,52 (t, 2H); EM 484 (M-1).
Ejemplo 12n Ácido 3-(3-{[Bencenosulfonil-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Paso A
Aminación reductora
Éster metílico del ácido 3-(3-{[(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título del Paso A se preparó a partir de la sal clorhidrato del éster metílico del ácido 3-(3-aminometil-fenil)-propiónico de la Preparación 44 y el 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-carbaldehído utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso A, excepto que la imina se formó en MeOH a reflujo durante 3 h. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,26-7,16 (m, 3H), 7,07 (d, 1H), 6,85-6,78 (m, 3H), 4,24 (s, 4H), 3,75 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,94 (t, 2H), 2,62 (t, 2H); EM 342 (M+1).
\newpage
Paso B
Formación de la amida
Éster metílico del ácido 3-(3-{[Bencenosulfonil-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título del Paso B se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Paso B del Ejemplo 1 a partir del éster metílico del ácido 3-(3-{[(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico del Paso A y cloruro de bencenosulfonilo utilizando trietilamina en lugar de N,N-diisopropiletilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,84 (m, 2H), 7,60-7,49 (m, 3H), 7,14 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,51 (m, 2H), 4,29 (s, 2H), 4,20 (m, 6H), 3,67 (s, 3H), 2,81 (t, 2H), 2,51 (t, 2H).
Paso C
Hidrólisis del éster
Ácido 3-(3-{[Bencenosulfonil-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso C a partir del éster metílico del ácido 3-(3-{[bencenosulfonil-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico del Paso B. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,82 (dd, 2H), 7,59-7,47 (m, 3H), 7,12 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,49 (m, 2H), 4,26 (s, 2H), 4,18 (s, 4H), 4,16 (s, 2H), 2,81 (t, 2H), 2,55 (t, 2H); EM 466
(M-1).
Ejemplo 12o Ácido 3-(3-{[(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-(piridin-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Paso A
Formación de la amida
Éster metílico del ácido 3-(3-{[(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-(piridin-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título del Paso A se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Paso B del Ejemplo 1 a partir del éster metílico del ácido 3-(3-{[(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico, preparado en el Paso A del Ejemplo 12n y clorhidrato del cloruro de piridin-2-sulfonilo de la Preparación 47, utilizando trietilamina en lugar de N,N-diisopropiletilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,66 (m, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,15-6,91 (m, 4H), 6,68-6,54 (m, 3H), 4,45 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,19 (s, 4H), 3,68 (s, 3H), 2,82 (t, 2H), 2,53 (t, 2H); EM 483 (M+1).
Paso B
Hidrólisis del éster
Ácido 3-(3-{[(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-(piridin-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso C a partir del éster metílico del ácido 3-(3-{[(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-(piridin-2-il-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico del Paso A. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,65 (m, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,55 (m, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,17 (s, 4H), 2,81 (t, 2H), 2,56 (t, 2H); EM 467 (M-1).
Ejemplo 12p Ácido 3-(3-{[(4-Cloro-bencenosulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Paso A
Formación de la amida
Éster metílico del ácido 3-(3-{[(4-Cloro-bencenosulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título del Paso A se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Paso B del Ejemplo 1 a partir del éster metílico del ácido 3-{3-[(4-tiazol-2-il-bencilamino)-metil]-fenil)-propiónico, preparado en el Paso A del Ejemplo 11e y el cloruro de 4-clorobencenosulfonilo utilizando trietilamina en lugar de N,N-diisopropilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,85 (d, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,12 (m, 3H), 7,04 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,80 (t, 2H), 2,49 (t, 2H).
\newpage
Paso B
Hidrólisis del éster
Ácido 3-(3-{[(4-Cloro-bencenosulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso C, a partir del éster metílico del ácido 3-(3-{[(4-cloro-bencenosulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico del Paso A. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,84 (d, 1H), 7,82 (dd, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,13-7,01 (m, 4H), 6,92 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,49 (t, 2H).
Ejemplo 12q Ácido 3-(3-{[Bifenil-4-ilmetil-(piridin-2-il-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Paso A
Formación de la amida
Éster metílico del ácido 3-(3-{[Bifenil-4-ilmetil-(piridin-2-il-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título del Paso B se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Paso B del Ejemplo 1 a partir del éster metílico del ácido 3-(3-{[bifenil-4-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico, preparado en el Paso A del Ejemplo 12m y clorhidrato del cloruro de piridin-2-sulfonilo de la Preparación 47, utilizando trietilamina en lugar de N,N-diisopropiletilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,65 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,51 (dd, 2H), 7,45-7,29 (m, 6H), 7,16-7,10 (m, 3H), 7,08-6,90 (m, 3H), 4,50 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,79 (t, 2H), 2,49 (t, 2H); EM 501 (M+1).
Paso B
Hidrólisis del éster
Ácido 3-(3-{[Bifenil-4-ilmetil-(piridin-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso C a partir del ester metílico del ácido 3-(3-{[bifenil-4-ilmetil-(piridin-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico del Paso B. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,68 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,53 (dd, 2H), 7,47-7,31 (m, 6H), 7,18-7,11 (m, 3H), 7,04-6,93 (m, 3H), 4,52 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,56 (t, 2H); EM 485 (M-1).
Ejemplo 12r Ácido 3-{3-[(Bifenil-4-ilmetil-metanosulfonil)-amino)-metil]-fenil)-propiónico
Paso A
Formación de la amida
Éster metílico del ácido 3-{3-[(Bifenil-4-ilmetil-metanosulfonil)-amino)-metil]-fenil)-propiónico. El compuesto del título del Paso A se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Paso B del Ejemplo 1 a partir del éster metílico del ácido 3-(3-{[(bifenil-4-ilmetil-)amino)-metil}-fenil)-propiónico, preparado en el Paso A del Ejemplo 12m y cloruro de metanosulfonilo utilizando trietilamina en lugar de N,N-diisopropiletilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,56 (m, 4H), 7,44-7,23 (m, 6H), 7,14 (m, 3H), 4,35 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,92 (t, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,59 (t, 2H).
Paso B
Hidrólisis del éster
Ácido 3-{3-[(Bifenil-4-ilmetil-metanosulfonil)-amino)-metil]-fenil}-propiónico. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso C, a partir del éster metílico del ácido 3-{3-[(bifenil-4-ilmetil-metanosulfonil)-amino)-metil]-fenil)-propiónico. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,57 (m, 4H), 7,45-7,24 (m, 6H), 7,15 (m, 3H), 4,36 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 2,94 (t, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,66 (t, 2H); EM 422 (M-1).
\newpage
Ejemplo 12s Ácido 3-(3-{[(4-terc-Butil-bencil)-(piridin-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Paso A
Aminación reductora
Éster metílico del ácido 3-{3-[(4-terc-butil-bencilamino)-metil]-fenil}-propiónico. El compuesto del título del Paso A se preparó a partir de la sal clorhidrato del éster metílico del ácido 3-(3-aminometil-fenil)-propiónico de la Preparación 44 y 4-terc-butilaldehído utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso A, excepto que la imina se formó en MeOH a reflujo durante 3 h. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,35 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,94 (t, 2H), 2,63 (t, 2H), 1,31 (s, 9H); EM 340 (M+1).
Paso B
Formación de la amida
Éster metílico del ácido 3-(3-{[(4-terc-Butil-bencil)-(piridin-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título del Paso B se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Paso B del Ejemplo 1 a partir del éster metílico del ácido 3-{3-[(4-terc-butil-bencilamino)-metil]-fenil}-propiónico del Paso A y clorhidrato del cloruro de piridin-2-sulfonilo de la Preparación 47 utilizando trietilamina en lugar de N,N-diisopropiletilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,62 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,09 (m, 1H), 6,99 (m, 3H), 6,92 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,80 (t, 2H), 2,51 (t, 2H), 1,24 (t, 9H); EM 481 (M+1).
Paso C
Hidrólisis del éster
Ácido 3-(3-{[(4-terc-Butil-bencil)-(piridin-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso C, a partir del éster metílico del ácido 3-(3-{[(4-terc-butil-bencil)-(piridin-2-sulfonil)-amino)-metil}-fenil)-propiónico del Paso B. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,64 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,19 (d, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,02 (m, 3H), 6,94 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,57 (t, 2H), 1,26 (t, 9H); EM 465 (M-1).
Ejemplo 12t Ácido 3-(3-{[Bencenosulfonil-(4-terc-butil-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Paso A
Formación de la amida
Éster metílico del ácido 3-(3-{[Bencenosulfonil-(4-terc-butil-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título del Paso A se preparó siguiendo el metodo descrito en el Paso B del Ejemplo 1 a partir del éster metílico del ácido 3-{3-[(4-terc-butil-bencilamino)-metil]-fenil}-propiónico, preparado en el Paso A del Ejemplo 12s y cloruro de bencenosulfonilo utilizando trietilamina en lugar de N,N-diisopropiletilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,81 (dd, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,10 (m, 1H), 7, 01 (d, 1H), 6,94 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,79 (t, 2H), 2,49 (t, 2H), 1,25 (s, 9H); EM 480 (M+1).
Paso B
Hidrólisis del éster
Ácido 3-(3-{[Bencenosulfonil-(4-terc-butil-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso C, a partir del éster metílico del ácido 3-(3-{[(bencenosulfonil-(4-terc-butil-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico del Paso A. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,82 (dd, 2H), 7,59-7,47 (m, 3H), 7,21 (d, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,95 (d, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 2,81 (t, 2H), 2,55 (t, 2H), 1,26 (s, 9H); EM 464 (M-1).
\newpage
Ejemplo 12u Ácido 3-{3-[(Bencenosulfonil-benzofuran-2-ilmetil)-amino)-metil]-fenil)-propiónico
Paso A
Aminación reductora
Éster metílico del ácido 3-(3-{[(Benzofuran-2-ilmetil)-amino]-metil]-fenil}-propiónico. El compuesto del título del Paso A se preparó a partir de la sal clorhidrato del éster metílico del ácido 3-(3-aminometil)-fenil)-propiónico de la Preparación 44 y benzofuran-2-carbaldehído utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso A, con la excepción de que la imina se formó en MeOH a reflujo durante 3 h. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,50 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,25-7,14 (m, 5H), 7,07 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,92 (t, 2H), 2,60 (t, 2H).
Paso B
Formación de la amida
Éster metílico del ácido 3-{3-[(Bencenosulfonil-benzofuran-2-ilmetil-amino)-metil]-fenil}-propiónico. El compuesto del título del Paso B se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Paso B del Ejemplo 1 a partir del éster metílico del ácido 3-(3-{[(benzofuran-2-ilmetil)-amino]-metil]-fenil}-propiónico del Paso A y cloruro de bencenosulfonilo utilizando trietilamina en lugar de N,N-diisopropiletilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,83 (m, 2H), 7,52-7,42 (m, 3H), 7,26-7,09 (m, 8H), 6,39 (d, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,88 (t, 2H), 2,57 (t, 2H).
Paso C
Hidrólisis del éster
Ácido 3-{3-[(Bencenosulfonil-benzofuran-2-ilmetil-amino)-metil]-fenil}-propiónico. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso C a partir del éster metílico del ácido 3-{3-[(bencenosulfonil-benzofuran-2-ilmetil)-amino)-metil]-fenil}-propiónico del Paso B. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,81 (m, 2H), 7,51-7,37 (m, 3H), 7,25-7,06 (m, 8H), 6,36 (d, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 2,86 (t, 2H), 2,58 (t, 2H); EM 448 (M-1).
Ejemplo 12v Ácido 3-(3-{[Benzofuran-2-ilmetil-(4-fluoro-bencenosulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Paso A
Formación de la amida
Éster metílico del ácido 3-(3-{[Benzofuran-2-ilmetil-(4-fluoro-bencenosulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título del Paso A se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Paso B del Ejemplo 1 a partir del éster metílico del ácido 3-(3-{[(benzofuran-2-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico preparado en el Paso A del Ejemplo 12u y cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo utilizando trietilamina en lugar de N,N-diisopropiletilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,82 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,28-7,03 (m, 9H), 6,42 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,90 (t, 2H), 2,58 (t, 2H).
Paso B
Hidrólisis del éster
Ácido 3-(3-{[Benzofuran-2-ilmetil-(4-fluoro-bencenosulfonil)-amino)-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso C, a partir del éster metílico del ácido 3-(3-{[benzofuran-2-ilmetil)-(4-fluoro-bencenosulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico del Paso B. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,81 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,24-7,03 (m, 9H), 6,41 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 2,90 (t, 2H), 2,62 (t, 2H); EM 466 (M-1).
\newpage
Ejemplo 12w Ácido 3-(3-{[(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-metanosulfonil-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Paso A
Aminación reductora
Éster metílico del ácido 3-(3-{[(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título del Paso A se preparó a partir de la sal clorhidrato del éster metílico del ácido 3-(3-aminometil-fenil)-propiónico de la Preparación 44 y 2,3-dihidro-benzofuran-5-carbaldehído utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso A, con excepción de que la imina se formó en MeOH a reflujo durante 3 h. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,23 (m, 4H), 7,07 (m, 2H), 6,73 (d, 1H), 4,54 (t, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,18 (t, 2H), 2,94 (t, 2H), 2,63 (t, 2H); EM 326 (M+1).
Paso B
Formación de la amida
Éster metílico del ácido 3-(3-{[(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-metanosulfonil-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título del Paso B se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Paso B del Ejemplo 1 a partir del éster metílico del ácido 3-(3-{[(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico del Paso A y cloruro de metanosulfonilo utilizando trietilamina en lugar de N,N-diisopropiletilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,27 (m, 2H), 7,14 (m, 3H), 6,98 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 4,57 (t, 2H), 4,29 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,19 (t, 2H), 2,94 (t, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,61 (t, 2H).
Paso C
Hidrólisis del éster
Ácido 3-(3-{[(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-metanosulfonil-amino)-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso C a partir del éster metílico del ácido 3-(3-{[(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-metanosulfonil-amino]-metil}-fenil)-propiónico del Paso B. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,27 (m, 2H), 7,15 (m, 3H), 6,98 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 4,57 (t, 2H), 4,29 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,18 (t, 2H), 2,94 (t, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,66 (t, 2H); EM 388 (M-1).
Ejemplo 12x Ácido 3-(3-{[Bencenosulfonil-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Paso A
Formación de la amida
Éster metílico del ácido 3-(3-{[Bencenosulfonil-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título del Paso B se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Paso A del Ejemplo 1 a partir del éster metílico del ácido 3-(3-{[(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico preparado en el Paso A del Ejemplo 12w y el cloruro de bencenosulfonilo utilizando trietilamina en lugar de N,N-diisopropiletilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,82 (m, 2H), 7,58-7,47 (m, 3H), 7,10 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 4,50 (t, 2H), 4,26 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,06 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,47 (t, 2H).
Paso B
Hidrólisis del éster
Ácido 3-(3-{[Bencenosulfonil-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso C a partir del éster metílico del ácido 3-(3-{[bencenosulfonil-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico del Paso A. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,82 (dd, 2H), 7,59-7,47 (m, 3H), 7,11 (m, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,88 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,68 (m, 1H), 6,56 (d, 1H), 4,50 (t, 2H), 4,26 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,06 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,52 (t, 2H); EM 450 (M-1).
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Ejemplo 12y Ácido 3-(3-{[(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-(4-fluoro-bencenosulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Paso A
Formación de la amida
Éster metílico del ácido 3-(3-{[(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-(4-fluoro-bencenosulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título del Paso A se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Paso A del Ejemplo 1 a partir del éster metílico del ácido 3-(3-{[(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico preparado en el Paso A del Ejemplo 12w y cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo, preparado en el Paso A del Ejemplo 12w y el cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo utilizando trietilamina en lugar de N,N-diisopropiletilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,79 (m, 2H), 7,14 (m, 3H), 7,03 (d, 1H), 6,88 (m, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 4,51 (t, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,08 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,50 (t, 2H).
Paso B
Hidrólisis del éster
Ácido 3-(3-{[(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-(4-fluoro-bencenosulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso C a partir del éster metílico del ácido 3-(3-{[(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-(4-fluoro-bencenosulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico del Paso A. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,79 (m, 2H), 7,14( m, 3H), 7,03 (d, 1H), 6,89 (m, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 4,51 (t, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 3,07 (t, 2H), 2,81 (t, 2H), 2,55 (t, 2H); EM 468 (M-1).
Ejemplo 12z Ácido 3-(3-{[Bencenosulfonil-(4-isobutil-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Paso A
Aminación reductora
Ester metílico del ácido {3-(3-[(4-Isobutil-bencilamino)-metil]-fenil}-propiónico. Una disolución de la sal clorhidrato del éster metílico del ácido 3-(3-aminometil-fenil)-propiónico (400 mg, 1,74 mmol), 4-isobutilbenzaldehído (311 mg, 1,91 mmol) y trietilamina (0,26 ml, 1,91 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (590 mg, 2,78 mmol) y la reacción se agitó durante 20 h. Se añadió NaHCO_{3} acuoso y la disolución acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2}. La disolución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida (AcOEt al 65% en hexanos) dio el compuesto del título del Paso A (178 mg). RMN ^{1}H (40O MHz, CDCl_{3}) \delta 7,26-7,04 (m, 8H), 3,77 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,91 (t, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,41 (d, 2H), 1,80 (m, 1H), 0,85 (m, 6H); EM 340 (M+1).
Paso B
Formación de la amida
Éster metílico del ácido 3-(3-{[Bencenosulfonil-(4-isobutil-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título del Paso B se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Paso A del Ejemplo 1 a partir del éster metílico del ácido 3-{3-[(4-isobutil-bencilamino)-metil]-fenil}-propiónico del Paso A y cloruro de bencenosulfonilo utilizando trietilamina en lugar de N,N-diisopropiletilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,83 (dd, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,03-6,86 (m, 6H), 6,79 (s, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,80 (t, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,40 (d, 2H), 1,80 (m, 1H), 0,86 (m, 6H); EM 480 (M+1).
Paso C
Hidrólisis del éster
Ácido 3-(3-{[Bencenosulfonil-(4-isobutil-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso C a partir del éster metílico del ácido 3-(3-{[bencenosulfonil-(4-isobutil-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico del Paso B. RMN ^{1}H (400 MHZ, CDCl_{3}) \delta 7,82 (d, 2H), 7,58-7,46 (m, 3H), 7,10 (m, 1H), 7,02-6,84 (m, 6H), 6,78 (s, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 2,79 (t, 2H), 2,53 (t, 2H), 2,38 (d, 2H), 1,77 (m, 1H), 0,84 (m, 6H); EM 464 (M-1).
Ejemplos 13a-z, 14a-14e
Los Ejemplos 13a-z, 14a-14e se prepararon a partir de los correspondientes materiales de partida de manera análoga al procedimiento del Ejemplo 3, con las variaciones en el tiempo de reacción, reactivos y temperatura citadas.
Ejemplo 13a Sal clorhidrato del ácido (3-{[Bencenosulfonil-(4-pirazol-1-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético
Paso A
Aminación reductora
Éster terc-butílico del ácido {3-[(4-Pirazol-1-il-bencilamino)-metil]-fenoxi)-acético. El compuesto del título del Paso A se preparó a partir del éster terc-butílico del ácido (3-aminometil-fenoxi)-acético de la Preparación 20 y 4-pirazol-1-il-benzaldehído de la Preparación 42, utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Paso A, con la excepción de que no se utilizó trietilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,90 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,23 (m, 1H), 6,94 (m, 2H), 6,78 (dd, 1H), 6,44 (dd, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 1,47 (s, 9H); EM 394 (M+1).
Paso B
Formación de la amida
Éster terc-butílico del ácido (3-{[Bencenosulfonil-(4-pirazol-1-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. El compuesto del título del Paso B se preparó a partir del éster terc-butílico del ácido {3-[(4-pirazol-1-il-bencilamino)-metil]-fenoxi}-acético del Paso A y cloruro de bencenosulfonilo siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Paso B, con un tiempo de reacción de 2h. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,01 (d, 1H), 7,86-7,49 (m, 8H), 7,07 (m, 3H), 6,73 (m, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,42 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 1,46 (s, 9H); EM 534 (M+1).
Paso C
Hidrólisis del éster
Sal clorhidrato del ácido (3-{[Bencenosulfonil-(4-pirazol-1-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. La sal TFA se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Paso C a partir del éster terc-butílico del ácido (3-{[bencenosulfonil-(4-pirazol-1-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético del Paso B. La sal HCl se preparó disolviendo la sal TFA en THF (2 ml) seguido de la adición de 0,18 ml de HCl 1N. La disolución se concentró a vacío, se azeotropizó con CH_{2}Cl_{2} (3x) dando el compuesto del título. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,16 (d, 1H), 7,89-7,51 (m, 8H), 7,17 (d, 2H), 7,06 (t, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,52 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 1,46 (s, 9H); EM 476 (M-1).
Ejemplo 13b Sal clorhidrato del ácido (3-{[(4-Pirazin-2-il-bencil)-(piridin-3-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético
Paso A
Aminación reductora
Éster terc-butílico del ácido {3-[(4-Pirazin-2-il-bencilamino)-metil}-fenoxi)-acético. El compuesto del título del Paso A se preparó a partir del éster terc-butílico del ácido (3-aminometil-fenoxi)-acético de la Preparación 20 y del 4-pirazin-2-il-benzaldehído de la Preparación 27 utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Paso A, con la excepción de que no se utilizó trietilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,00 (s, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,22 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,76 (dd, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 1,46 (s, 9H); EM 406 (M+1).
Paso B
Formación de la amida
Éster terc-butílico del ácido (3-{[(4-Pirazin-2-il-bencil)-(piridin-3-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. El compuesto del título del Paso B se preparó a partir del éster terc-butílico del ácido {3-[(4-Pirazin-2-il-bencilamino)-metil]-fenoxi)-acético del Paso A y el clorhidrato del cloruro de piridin-3-sulfonilo de la Preparación 2, siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Paso B. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,05 (s, 1H), 8,97 (m, 1H), 8,78 (m, 1H), 8,60 (m, 1H), 8, 50 (d, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 6,66 (m, 1H), 6,65 (m, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 1,47 (s, 9H); EM 547 (M+1).
\newpage
Paso C
Hidrólisis del éster
Sal clorhidrato del ácido (3-{[(4-Pirazin-2-il-bencil)-(piridin-3-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Paso C a partir del éster terc-butílico del ácido (3-{[(4-pirazin-2-il-bencil)-(piridin-3-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético del Paso B. La sal HCl se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Paso C del Ejemplo 13a dando el compuesto del título. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 9,25 (s, 1H), 9,16 (d, 1H), 9,00 (m, 2H), 8,87 (d, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,04 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,73 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,50 (s, 2H); EM 489 (M-1).
Ejemplo 13c Sal TFA del ácido (3-{[(4-Pirazol-1-il-bencil)-(piridin-3-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi}-acético
Paso A
Formación de la amida
Éster terc-butílico del ácido (3-{[(4-Pirazol-1-il-bencil)-(piridin-2-sulfonil)-amino]-metil]-fenoxi}-acético. El compuesto del título del Paso A se preparó a partir del éster terc-butílico del ácido {3-[(4-pirazol-1-il-bencilamino)-metil]-fenoxi)-acético del Paso A del Ejemplo 13a y clorhidrato del cloruro de piridin-2-sulfonilo de la Preparación 47, siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Paso B, con un tiempo de reacción de 2 h. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,66 (m, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,08 (t, 1H), 6,70 (m, 3H), 6,43 (m, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 1,46 (s, 9H); EM 535 (M+1).
Paso B
Hidrólisis del éster
Sal TFA del ácido (3-{[(4-Pirazol-1-il-bencil)-(piridin-2-sulfonil)-amino]-metil]-fenoxi}-acético. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Paso C a partir del éster terc-butílico del ácido (3-{[(4-pirazol-1-il-bencil)-(piridin-2-sulfonil)-amino]-metil]-fenoxi}-acético del Paso A. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,68 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,09 (t, 1H), 6,73 (m, 3H), 6,49 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,46 (s, 2H); EM 477 (M-1).
Ejemplo 13d Sal sódica del ácido (3-{[Bencenosulfonil-(4-piridin-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético
Paso A
Aminación reductora
Éster terc-butílico del ácido (3-{[(4-piridin-2-il-bencilamino]-metil]-fenoxi}-acético. El compuesto del título del Paso A se preparó a partir del éster terc-butílico del ácido (3-aminometil-fenoxi)-acético de la Preparación 20 y del 4-piridin-2-ilbenzaldehído de la Preparación 22 utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Paso A, con la excepción de que no se utilizó trietilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,67 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,22 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 6,78 (dd, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 1,47 (s, 9H); EM 405 (M+1).
Paso B
Formación de la amida
Éster terc-butílico del ácido (3-{[Bencenosulfonil-(4-piridin-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. El compuesto del título del Paso B se preparó a partir del éster terc-butílico del ácido {3-[(4-piridin-2-il-bencilamino)-metil]-fenoxi}-acético del Paso A y cloruro de bencenosulfonilo siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Paso B. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,67 (d, 1H), 7,86 (m, 4H), 7,77-7,51 (m, 5H), 7,24 (m, 1H), 7,11 (m, 3H), 6,76 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 1,48 (s, 9H); EM 545 (M+1).
Paso C
Hidrólisis del éster
Sal sódica del ácido (3-{[Bencenosulfonil-(4-piridin-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Paso C a partir del éster terc-butílico del ácido (3-{[bencenosulfonil-(4-piridin-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético del Paso B. La sal TFA se diluyó con AcOEt y agua y la disolución acuosa se alcalinizó hasta aproximadamente pH 11 con NaOH (1N). La disolución acuosa se acidificó con ácido glacial acético hasta aproximadamente pH 5 y se lavó con AcOEt (3x). La disolución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró, azeotropizando con tolueno, dando el ácido libre (128 mg). El ácido se disolvió en una mezcla de acetona (4 ml), MeOH (4 ml) y se añadió agua (0,5 ml) y NaHCO_{3} (22 mg, 0,258 mmol). La reacción se agitó durante 24 h y se concentró a vacío, azeotropizando con EtOH (3x) y CHCl_{3} (1x) dando la sal sódica del título (137 mg). RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,56 (dd, 1H), 7,89-7,76 (m, 6H), 7,65-7,56 (m, 3H), 7,33 (m, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,05 (t, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,63 (m, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,21 (s, 2H); EM 487
(M-1).
Ejemplo 13e Sal sódica del ácido (3-{[Bencenosulfonil-(4-piridin-3-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético
Paso A
Aminación reductora
Éster terc-butílico del ácido {3-[(4-Piridin-3-il-bencilamino)-metil]-fenoxi}-acético. El compuesto del título del Paso A se preparó a partir del éster terc-butílico del ácido (3-aminometil-fenoxi)-acético de la Preparación 20 y 4-piridin-3-il-benzaldehído de la Preparación 23 utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Paso A, con la excepción de que no se utilizó trietilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,82 (d, 1H), 8,56 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,96 (m, 2H), 6,78 (dd, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 1,47 (s, 9H); EM 405 (M+1),
Paso B
Formación de la amida
Éster terc-butílico del ácido (3-{[Bencenosulfonil-(4-piridin-3-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. El compuesto del título del Paso B se preparó a partir del éster terc-butílico del ácido {3-{[(4-piridin-3-il-bencilamino)-metil]-fenoxi}-acético del Paso A y cloruro de bencenosulfonilo siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Paso B. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,80 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,89 (m, 3H), 7,60 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,41 (m, 3H), 7,17 (d, 2H), 7,10 (t, 1H), 6,74 (m, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 1,48 (s, 9H); EM 545 (M+1).
Paso C
Hidrólisis del éster
Sal sódica del ácido (3-{[Bencenosulfonil-(4-piridin-3-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Paso C a partir del éster terc-butílico del ácido (3-{[bencenosulfonil-(4-piridin-3-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético del Paso B. La sal sódica se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Paso C del Ejemplo 13d. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,74 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,88 (dd, 2H), 7,67-7,47 (m, 6H), 7,23 (d, 2H), 7,05 (t, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,20 (s, 2H); EM 487 (M-1).
Ejemplo 13f Sal sódica del ácido (3-{[Bencenosulfonil-(4-piridin-4-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético
Paso A
Aminación reductora
Éster terc-butílico del ácido {3-[(4-Piridin-4-il-bencilamino)-metil]-fenoxi)-acético. El compuesto del título del Paso A se preparó a partir del éster terc-butílico del ácido (3-aminometil-fenoxi)-acético de la Preparación 20 y del 4-piridin-4-il-benzaldehído de la Preparación 24, utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Paso A, con la excepción de que no se utilizó trietilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,63 (dd, 2H), 7,60 (dd, 2H), 7,47 (m, 4H), 7,24 (m, 1H), 6,96 (m, 2H), 6,78 (dd, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 1,47 (s, 9H); EM 405 (M+1).
Paso B
Formación de la amida
Éster terc-butílico del ácido (3-{[Bencenosulfonil-(4-piridin-4-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. El compuesto del título del Paso B se preparó a partir del éster terc-butílico del ácido {3-[(4-piridin-4-il-bencilamino)-metil]-fenoxi)-acético del Paso A y cloruro de bencenosulfonilo utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Paso B con un tiempo de reacción de 3 h. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,63 (d, 2H), 7,86 (dd, 2H), 7,62-7,46 (m, 7H), 7,17 (d, 2H), 7,07 (t, 1H), 6,71 (dd, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 1,46 (s, 9H); EM 545 (M+1).
Paso C
Hidrólisis del éster
Sal sódica del ácido (3-{[Bencenosulfonil-(4-piridin-4-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Paso C, a partir del éster terc-butílico del ácido (3-{[bencenosulfonil-(4-piridin-4-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético del Paso B. La sal sódica se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Paso C del Ejemplo 13d. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,56 (sa, 2H), 7,89 (d, 2H), 7,68-7,59 (m, 7H), 7,25 (d, 2H), 7,04 (t, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,20 (s, 2H); EM 487 (M-1).
Ejemplo 13g Sal clorhidrato del ácido (3-{[(Piridin-3-sulfonil)-(4-pirimidin-5-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético
Paso A
Aminación reductora
Éster butílico del ácido {3-[(4-Pirimidin-5-il-bencilamino)-metil]-fenoxi)-acético. El compuesto del título del Paso A se preparó a partir del éster terc-butílico del ácido (3-aminometil-fenoxi)-acético de la Preparación 20 y el 4-pirimidin-5-il-benzaldehído de la Preparación 26, utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Paso A, con la excepción de que el tiempo de reacción para la formación de la imina fue 1,5 h y no se utilizó trietilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,18 (s, 1H), 8,93 (s, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,24 (m, 1H), 6,94 (m, 2H), 6,77 (d, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 1,46 (s, 9H); EM 406 (M+1).
Paso B
Formación de la amida
Éster terc-butílico del ácido (3-{[(Piridin-3-sulfonil)-(4-pirimidin-5-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. El compuesto del título del Paso B se preparó a partir del éster terc-butílico del ácido {3-[(4-pirimidin-5-il-bencilamino)-metil]-fenoxi}-acético del Paso A y el clorhidrato del cloruro de piridin-3-sulfonilo de la Preparación 2, siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Paso B. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,19 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,89 (s, 2H), 8,79 (dd, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,12 (t, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,66 (m, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 1,47 (s, 9H); EM 547 (M+1).
Paso C
Hidrólisis del éster
Sal clorhidrato del ácido (3-{[piridin-3-sulfonil)-(4-pirimidin-5-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Paso C, a partir del éster terc-butílico del ácido (3-{[piridin-3-sulfonil)-(4-pirimidin-5-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético del Paso B. La sal HCl se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Paso C del Ejemplo 13a. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 9,40 (s, 2H), 9,17 (m, 1H), 9,00 (m, 1H), 8,80 (m, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,72-7,29 (m, 5H), 7,10 (m, 1H), 6,80-6,65 (m, 3H), 4,65 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,47 (s, 2H); EM 489 (M-1).
Ejemplo 13h Sal clorhidrato del ácido (3-{[(4-Pirazol-1-il-bencil)-(piridin-3-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético
Paso A
Aminación reductora
Éster terc-butílico del ácido {3-[(4-Pirazol-1-il-bencilamino)-metil}-fenoxi)-acético. El compuesto del título del Paso A se preparó a partir del éster terc-butílico del ácido (3-aminometil-fenoxi)-acético de la Preparación 20 y 4-pirazol-1-il-benzaldehído de la Preparación 42, utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Paso A, con la excepción de que no se utilizó trietilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,89 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,23 (m, 1H), 6,93 (m, 2H), 6,77 (dd, 1H), 6,44 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 1,47 (s, 9H); EM 394 (M+1).
\newpage
Paso B
Formación de la amida
Éster terc-butílico del ácido (3-{[(4-Pirazol-1-il-bencil)-(piridin-3-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. El compuesto del título del Paso B se preparó a partir del éster terc-butílico del ácido {3-[(4-pirazol-1-il-bencilamino)-metil]-fenoxi)-acético del Paso A y del clorhidrato del cloruro de piridin-3-sulfonilo de la Preparación 2, siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Paso B con un tiempo de reacción de 2h. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,05 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,13 (m, 3H), 6,76 (d, 1H), 6,66 (m, 2H), 6,45 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 1,47 (s, 9H); EM 535 (M+1).
Paso C
Hidrólisis del éster
Sal clorhidrato del ácido (3-{[(4-Pirazol-1-il-bencil)-(piridin-3-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Paso C, a partir del éster terc-butílico del ácido (3-{[(4-pirazol-1-il-bencil)-(piridin-3-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético del Paso B. La sal HCl se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Paso C del Ejemplo 13a. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 9,15 (m, 1H), 9,02 (m, 1H), 8,88 (m, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,18 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,12 (t, 1H), 6,82-6,72 (m, 3H), 6,58 (m, 1H) 4,63 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,49 (s, 2H); EM 477 (M-1).
Ejemplo 13i Ácido (3-{[(4-Cloro-bencenosulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético
Paso A
Aminación reductora
Éster terc-butílico del ácido {3-[(4-Tiazol-2-il-bencilamino)-metil]-fenoxi}-acético. El compuesto del título del Paso A se preparó a partir del éster terc-butílico del ácido (3-aminometil-fenoxi)-acético de la Preparación 20 y el 4-tiazol-2-il-benzaldehído de la Preparación 25, siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Paso A, con la excepción de que no se utilizó trietilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,90 (d, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,92 (m, 2H), 6,77 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 1,46 (s, 9H); EM 411 (M+1).
Paso B
Formación de la amida
Éster terc-butílico del ácido (3-{[(4-Cloro-bencenosulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. El compuesto del título del Paso B se preparó a partir del éster terc-butílico del ácido {3-[(4-tiazol-2-il-bencilamino)-metil]-fenoxi}-acético del Paso A y el cloruro de 4-bencenosulfonilo siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Paso B, con un tiempo de reacción de 96h. EM 584 (M+1).
Paso C
Hidrólisis del éster
Ácido (3-{[(4-Cloro-bencenosulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. Al éster terc-butílico del ácido (3-{[(4-Cloro-bencenosulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético (48 mg) del Paso B se añadió HCl en dioxano (4M, 3 ml) a temperatura ambiente durante 24 h. La reacción se concentró a vacío, se azeotropizó con CH_{2}Cl_{2} dando el compuesto del título (32 mg). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,20-6,80 (m, 11H), 6,75 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,16 (s, 2H); EM 526 (M-1).
Ejemplo 13j Sal clorhidrato del ácido (3-{[Bencenosulfonil-(4-pirazin-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético
Paso A
Formación de la amida
Éster terc-butílico del ácido (3-{[Bencenosulfonil)-(4-pirazin-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. El compuesto del título del Paso A se preparó a partir del éster terc-butílico del ácido {3-[(4-Pirazin-2-il-bencilamino)-metil]-fenoxi}-acético, preparado en el Paso A del Ejemplo 13b y cloruro de bencenosulfonilo siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Paso B. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,97 (s, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,49 (m, 1H), 7,87 (m, 4H), 7,61-7,51 (m, 3H), 7,26-7,08 (m, 3H), 6,75 (m, 1H), 6,63 (m, 1H), 6,58 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 1,47 (s, 9H); EM 546 (M+1).
Paso B
Hidrólisis del éster
Sal clorhidrato del ácido (3-{[Bencenosulfonil)-(4-pirazin-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Paso C, a partir del éster terc-butílico del ácido (3-{[bencenosulfonil)-(4-pirazin-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético del Paso A. La sal HCl se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Paso C del Ejemplo 13a, RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 9,18 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,91 (m, 4H), 7,69-7,58 (m, 3H), 7,26 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 6,69 (m, 2H), 6,57 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,30 (s, 2H); EM 488 (M-1).
Ejemplo 13k Sal clorhidrato del ácido (3-{[(1-Metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-(4-pirazol-1-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético
Paso A
Formación de la amida
Éster terc-butílico del ácido (3-{[(1-Metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-(4-pirazol-1-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. El compuesto del título del Paso A se preparó a partir del éster terc-butílico del ácido {3-[(4-pirazol-1-il-bencilamino)-metil]-fenoxi}-acético, preparado en el Paso A del Ejemplo 13h y el cloruro de 1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilo siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, paso B con un tiempo de reacción de 2 h. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,87 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,10 (t, 1H), 6,73 (m, 3H), 6,42 (m, 1H), 4,41 (s, 4H), 4,36 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 1,46 (s, 9H); EM 538 (M+1).
Paso B
Hidrólisis del éster
Sal clorhidrato del ácido (3-{[(1-Metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-(4-pirazol-1-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Paso C, a partir del éster terc-butílico del ácido (3-{[(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-(4-pirazol-1-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético del Paso B. La sal HCl se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Paso C del Ejemplo 13a. EM 480 (M-1).
Ejemplo 13l Sal clorhidrato del ácido (3-{[Bencenosulfonil)-(4-imidazol-1-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético
Paso A
Aminación reductora
Éster terc-butílico del ácido {3-[(4-imidazol-1-il-bencilamino)-metil]-fenoxi)-acético. El compuesto del título del Paso A se preparó a partir del éster terc-butílico del ácido (3-aminometil-fenoxi)-acético de la Preparación 20 y 4-imidazol-1-il-benzaldehído de la Preparación 43, utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Paso A, con la excepción de que no se utilizó trietilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,78 (s, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 6,89 (m, 2H), 6,73 (m, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 1,43 (s, 9H); EM 394 (M+1).
Paso B
Formación de la amida
Éster terc-butílico del ácido (3-{[Bencenosulfonil)-(4-imidazol-1-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. El compuesto del título del Paso B se preparó a partir del éster terc-butílico del ácido {3-[(4-imidazol-1-il-bencilamino)-metil]-fenoxi)-acético del Paso A y el cloruro de bencenosulfonilo siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Paso B. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,86 (m, 3H), 7,62-7,52 (m, 3H), 7,22 (m, 6H), 7,15 (t, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,56 (s, l); EM 534 (M+1).
\newpage
Paso C
Hidrólisis del éster
Sal clorhidrato del ácido (3-{[Bencenosulfonil-(4-imidazol-1-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Paso C, a partir del éster terc-butílico del ácido (3-{[bencenosulfonil-(4-imidazol-1-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético del Paso B. La sal HCl se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Paso C del Ejemplo 13a. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,67 (s, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,67-7,59 (m, 3H), 7,46 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,27-7,18 (m, 4H), 6,85 (t, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,34 (dd, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,26 (s, 2H); EM 476 (M-1).
Ejemplo 13m Sal clorhidrato del ácido (3-{[(4-Imidazol-1-il-bencil)-(piridin-3-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético
Paso A
Formación de la amida
Éster terc-butílico del ácido (3-{[(4-Imidazol-1-il-bencil)-(piridin-3-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. El compuesto del título del Paso A se preparó a partir del éster terc-butílico del ácido {3-[4-imidazol-1-il-bencilamino)-metil]-fenoxi}-acético, preparado en el Paso A del Ejemplo 13l y el clorhidrato del cloruro de piridin-3-sulfonilo de la Preparación 2, siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Paso B. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,04 (d, 1H), 8,80 (dd, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,22 (m, 6H), 7,11 (t, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,64 (m, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 1,47 (s, 9H).
Paso B
Hidrólisis del éster
Sal clorhidrato del ácido (3-{[(4-Imidazol-1-il-bencil)-(piridin-3-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Paso C, a partir del éster terc-butílico del ácido (3-{[(4-imidazol-1-il-bencil)-(piridin-3-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético del Paso B. La sal HCl se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Paso C del Ejemplo 13a. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD, picos seleccionados) \delta 4,67 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,48 (s, 2H); EM 477 (M-1).
Ejemplo 13n Sal clorhidrato del ácido (3-{[(4-Pirazol-1-il-bencil)-(tiofen-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético
Paso A
Formación de la amida
Éster terc-butílico del ácido (3-{[(4-Pirazol-1-il-bencil)-(tiofen-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. A una disolución del éster terc-butílico del ácido {3-[(4-pirazol-1-il-bencilamino)-metil]-fenoxi}-acético (78,9 mg, 0,200 mmol) preparado en el Paso A del Ejemplo 13a, trietilamina (44,6 mg, 0,221 mmol) y dicloroetano (10 ml) se añadió cloruro de tiofen-2-sulfonilo (40,3 mg, 0,221 mmol). La reacción se agitó durante 24 h y se añadió más trietilamina (0,221 mmol) y cloruro de tiofen-2-sulfonilo (40,3 mg, 0,221 mmol). Después de agitar durante 24 h a temperatura ambiente la reacción se calentó a reflujo durante 24 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. La disolución orgánica se lavó secuencialmente con HCl al 5,5%, agua, una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera. La disolución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida (CHCl_{3}:MeOH 99:1) dio el compuesto del título del Paso A (58 mg). EM 539 (M+1).
Paso B
Hidrólisis del éster
Sal clorhidrato del ácido (3-{[(4-Pirazol-1-il-bencil)-(tiofen-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 13i, Paso C, a partir del éster terc-butílico del ácido (3-{[(4-Pirazol-1-il-bencil)-(tiofen-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético del Paso A. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,22-6,80 (m, 10H), 6,72 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,39 (S, 2H), 4,36 (s, 2H); EM 481 (M-1).
Ejemplo 13o Sal sódica del ácido (3-{[Bencenosulfonil-(4-pirimidin-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético
Paso A
Aminación reductora
Éster terc-butílico del ácido {3-[(4-Pirimidin-2-il-bencilamino)-metil]-fenoxi}-acético. El compuesto del título del Paso A se preparó a partir éster terc-butílico del ácido (3-aminometil-fenoxi)-acético de la Preparación 20 y 4-pirimidin-2-il-benzaldehído de la Preparación 21, utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Paso A, con la excepción de que no se utilizó trietilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,89 (d, 2H), 8,38 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,78 (dd, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 1,47 (s, 9H); EM 406 (M+1).
Paso B
Formación de la amida
Éster terc-butílico del ácido (3-{[Bencenosulfonil-(4-pirimidin-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. El compuesto del título del Paso B se preparó a partir del éster terc-butílico del ácido {3-[(4-pirimidin-2-il-bencilamino)-metil]-fenoxi}-acético del Paso A y cloruro de bencenosulfonilo siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Paso B. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,78 (dd, 2H), 8,27 (d, 2H), 7,87 (m, 2H), 7,59-7,50 (m, 3H), 7,18 (m, 1H), 7,11 (m, 3H), 6,75 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 1,48 (s, 9H); EM 546 (M+1).
Paso C
Hidrólisis del éster
Sal sódica del ácido (3-{[Bencenosulfonil-(4-pirimidin-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. La sal TFA se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Paso C, a partir del éster terc-butílico del ácido (3-{[bencenosulfonil-(4-pirimidin-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético del Paso B. La sal sódica se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Paso C del Ejemplo 13d utilizando MeOH (5 ml) y agua (1 ml) como disolvente. RMN ^{1}H (400 MHz, CD30D) \delta 8,80 (d, 2H), 8,23 (d, 2H), 7,89 (m, 2H), 7,67-7,56 (m, 3H), 7,32 (m, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,06 (m, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,63 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,21 (s, 2H); EM 488 (M-1).
Ejemplo 13p Sal clorhidrato del ácido (3-{[(5-Piridin-2-il-tiofen-2-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético
Paso A
Formación de la amida
Éster terc-butílico del (3-{[(5-Piridin-2-il-tiofen-2-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. A una disolución del éster terc-butílico del ácido {3-[(4-Tiazol-2-il-bencilamino)-metil]-fenoxi)-acético (111 mg, 0,270 mmol) preparada en el Paso A del Ejemplo 13i, trietilamina (120 mg, 1,19 mmol) y dicloroetano (10 ml) se añadió cloruro de 5-piridin-2-il-tiofen-2-sulfonilo (77,2 mg, 0,297 mmol). La reacción se agitó durante 72 h y se añadió cloruro de 5-piridin-2-il-tiofen-2-sulfonilo (38,5 mg). La reacción se agitó durante otras 48 h. La disolución orgánica se lavó secuencialmente con HCl al 5,5%, agua, una disolución saturada de bicarbonato sódico y salmuera. La disolución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y concentró. La cromatografía ultrarrápida (CHCl_{3}:MeOH 99:1) dio el compuesto del título del Paso A (58 mg). EM 633 (M+1).
Paso B
Hidrólisis del éster
Sal clorhidrato del ácido (3-{[(5-Piridin-2-il-tiofen-2-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 13i, Paso C, a partir del éster terc-butílico del ácido (3-{[(5-Piridin-2-il-tiofen-2-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético del Paso A. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,75 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,39 (t, J=7,5 Hz, 1H), 8,20 (d, J=8,1 Hz, 1H), 8,15 (d, J=3,7 Hz, 1H), 8,00-7,40 (m, 8H), 7,10 (t, J=8,1 Hz, 1H), 6,80 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J=5,3 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,42 (s, 2H); EM 575 (M-1).
Ejemplo 13q Sal clorhidrato del ácido (3-{[(3,5-Dimetil-isoxazol-4-sulfonil)-(4-pirimidin-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético
Paso A
Formación de la amida
Éster terc-butílico del ácido (3-{[(3,5-Dimetil-isoxazol-4-sulfonil)-(4-pirimidin-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. A una disolución del éster terc-butílico del ácido {3-[(4-pirimidin-2-il-bencilamino)-metil]-fenoxi}-acético (83,3 mg, 0,2054 mmol) preparada en el Paso A del Ejemplo 13o en CH_{2}Cl_{2} se añadió trietilamina (0,94 ml, 0,68 mmol) y cloruro de 3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfonilo (44,2 mg, 0,226 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante la noche. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió más trietilamina (0,94 ml) y cloruro de 3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfonilo (44 mg). La reacción se calentó a reflujo durante 72 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. La disolución orgánica se lavó secuencialmente con HCl acuoso al 5,5%, agua, una solución de bicarbonato de sodio saturada, y salmuera. La solución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida (CHCl_{3}:MeOH 99:1) dio el compuesto del título del Paso A (61 mg). EM 565 (M+1).
Paso B
Hidrólisis del éster
Sal clorhidrato del ácido (3-{[(3,5-Dimetil-isoxazol-4-sulfonil)-(4-pirimidin-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Paso C, a partir del éster terc-butílico del ácido (3-{[(3,5-Dimetil-isoxazol-4-sulfonil)-(4-pirimidin-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético del Paso A. La sal HCl se preparó tratando la sal TFA con HCl en dioxano (4M) como se ha descrito en el Paso C del Ejemplo 13i. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,92 (d, 1H, J=4,1 Hz), 8,25 (d, 1H, J=2,9 Hz), 7,55-6,71 (m, 8H), 6,62 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,43 (s, 3H); EM 507 (M-1).
Ejemplo 13r Sal sódica del ácido (3-{[(Piridin-2-sulfonil)-(4-pirimidin-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético
Paso A
Formación de la amida
Éster terc-butílico del ácido (3-{[(Piridin-2-sulfonil)-(4-pirimidin-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. El compuesto del título del Paso A se preparó a partir del éster terc-butílico del ácido {3-[(4-pirimidin-2-il-bencilamino)-metil]-fenoxi}-acético, preparado en el Paso A del Ejemplo 13o y del clorhidrato del cloruro de piridin-2-sulfonilo de la Preparación 47, siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Paso A. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,78 (d, 2H), 8,67 (d, 1H), 8,26 (d, 2H), 7,96 (d, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,19-7,09 (m, 4H), 6,73 (m, 3H), 4,54 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 1,48 (s, 9H); EM 547 (M+1).
Paso B
Hidrólisis del éster
Sal clorhidrato del ácido (3-{[(Piridin-2-sulfonil)-(4-pirimidin-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. La sal TFA se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Paso C, a partir del éster terc-butílico del ácido (3-{[(piridin-2-sulfonil)-(4-pirimidin-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético del Paso B. La sal sódica se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Paso C del Ejemplo 13d utilizando MeOH (5 ml) y agua (1 ml) como disolvente. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,79 (d, 2H), 8,65 (d, 1H), 8,23 (d, 2H), 7,96 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,31 (m,
1H), 7,27 (d, 2H), 7,04 (m, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,66 (m, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,22 (s, 2H); EM 489
(M-1).
Ejemplo 13s Ácido (3-{[(4-Tiazol-2-il-bencil)-(tiofen-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético
Paso A
Formación de la amida
Éster terc-butílico del ácido (3-{[(4-Tiazol-2-il-bencil)-(tiofen-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. A una disolución del éster terc-butílico del ácido {3-[(4-tiazol-2-il-bencilamino)-metil]-fenoxi}-acético (87,3 mg, 0,213 mmol) preparada en el Paso A del Ejemplo 13i, trietilamina (47,3 mg, 0,234 mmol) y dicloroetano (10 ml) se añadió cloruro de tiofen-2-sulfonilo (42,7 mg, 0,234 mmol). La reacción se agitó durante 24 horas y se añadió más trietilamina (0,234 mmol) y cloruro de tiofen-2-sulfonilo (42,7 mg, 0,234 mmol). La reacción agito durante otras 24 h. La disolución orgánica se lavó secuencialmente con HCl al 5,5%, agua, una disolución saturada de bicarbonato sódico y salmuera. La disolución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida (CHCl_{3}:MeOH 99:1) dio el compuesto del título del Paso A (63 mg). EM 556 (M+1).
Paso B
Hidrólisis del éster
Ácido (3-{[(4-Tiazol-2-il-bencil)-(tiofen-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 13i, Paso C, a partir del éster terc-butílico del ácido (3-{[(4-tiazol-2-il-bencil)-(tiofen-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético del Paso A. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,20-7,00 (m, 9H), 6,73 (m, 3H), 6,62 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,32 (s, 2H); EM 499 (M-1).
Ejemplo 13t Sal clorhidrato del ácido (3-{[(4-Pirazol-1-il-bencil)-(pirrolidin-1-carbonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético
Paso A
Formación de la amida
Éster terc-butílico del ácido (3-{[(4-Pirazol-1-il-bencil)-(pirrolidin-1-carbonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. Una disolución del éster terc-butílico del ácido {3-[(4-pirazol-1-il-bencilamino)-metil]-fenoxi}-acético (15 mg, 0,038 mmol) preparada en el Paso A del Ejemplo 13a, cloruro de pirrolidin-1-carbonilo (5 eq) y trietilamina (5 eq) en CH_{2}Cl_{2} (1-2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. Se añadió más cloruro de pirrolidin-1-carbonilo (5 eq) y trietilamina (5 eq) y la reacción se agitó durante 24 h seguido de la adición de tris(2-aminoetil)amina sobre un soporte de polímero. La reacción se agitó durante 24 h y la resina se eliminó por filtración mediante CH_{2}Cl_{2}. La disolución orgánica se lavó secuencialmente con HCl acuoso al 5,5% y una solución saturada de NaHCO_{3}. La disolución orgánica se concentró y se utilizó en el Paso B sin posterior purificación.
Paso B
Hidrólisis del éster
Sal clorhidrato del ácido (3-{[(4-Pirazol-1-il-bencil)-(pirrolidin-1-carbonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 13, Paso C a partir del éster terc-butílico del ácido clorhidrato del ácido (3-{[(4-pirazol-1-il-bencil)-(pirrolidin-1-carbonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético del Paso A. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,35 (s, 1H), 7,95-7,20 (m, 9H), 6,55 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,42 (m, 4H), 1,82 (m, 4H); EM 433 (M-1).
Ejemplo 13u Sal clorhidrato del ácido (3-{[(4-Cloro-bencenosulfonil)-(4-pirazol-1-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético
Paso A
Formación de la amida
Éster terc-butílico del ácido (3-{[(4-Cloro-bencenosulfonil)-(4-pirazol-1-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. Una disolución del éster terc-butílico del ácido {3-[(4-pirazol-1-il-bencilamino)-metil]-fenoxi}-acético (15 mg, 0,038 mmol) preparada en el Paso A del Ejemplo 13a, cloruro de 4-clorobencenosulfonilo (5 eq) y trietilamina (5 eq) en CH_{2}Cl_{2} (1-2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. Se añadió más cloruro de 4-clorobencenosulfonilo (5 eq) y trietilamina (5 eq) y la reacción se agitó durante 24 h seguido de la adición de tris(2-aminoetil)amina sobre un soporte de polímero. La reacción se agitó durante 24 h y la resina se eliminó por filtración mediante CH_{2}Cl_{2}. La disolución orgánica se lavó secuencialmente con HCl acuoso al 5,5% y una solución saturada de NaHCO_{3}. La disolución orgánica se concentró y se utilizó en el Paso B sin posterior purificación.
Paso B
Hidrólisis del éster
Sal clorhidrato del ácido (3-{[(4-Cloro-bencenosulfonil)-(4-pirazol-1-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 13i, Paso C, a partir del éster terc-butílico del ácido (3-{[(4-Cloro-bencenosulfonil)-(4-pirazol-1-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético del Paso A. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,37 (s, 1H), 8,00-6,72 (m, 13H), 6,55 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,39 (s, 2H); EM 510 (M-1).
Ejemplo 13v Sal clorhidrato del ácido (3-{[(4-Pirazol-1-il-bencil)-(5-piridin-2-il-tiofen-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético
Paso A
Formación de la amida
Éster terc-butílico del ácido (3-{[(4-Pirazol-1-il-bencil)-(5-piridin-2-il-tiofen-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. Una disolución del éster terc-butílico del ácido {3-[(4-pirazol-1-il-bencilamino)-metil}-fenoxi)-acético (15 mg, 0,038 mmol) preparada en el Paso A del Ejemplo 13a, cloruro de 5-piridin-2-il-tiofen-2-sulfonilo (5 eq) y trietilamina (5 eq) en CH_{2}Cl_{2} (1-2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. Se añadieron más cloruro de 5-piridin-2-il-tiofen-2-sulfonilo (5 eq) y trietilamina (5 eq) y la reacción se agitó durante 24 h seguido de la adición de tris(2-aminoetil)amina sobre un soporte de polímero. La reacción se agitó durante 24 h y la resina se eliminó por filtración mediante CH_{2}Cl_{2}. La disolución orgánica se lavó secuencialmente con HCl al 5,5% y una disolución saturada de NaHCO_{3} . La disolución orgánica se concentró y se usó en el Paso B sin purificación posterior.
Paso B
Hidrólisis del éster
Sal clorhidrato del ácido (3-{[(4-Pirazol-1-il-bencil)-(5-piridin-2-il-tiofen-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 13i, Paso C, a partir del éster terc-butílico del ácido (3-{[(4-pirazol-1-il-bencil)-(5-piridin-2-il-tiofen-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético del Paso A. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,61 (s, 1H), 8,00-6,72 (m, 15H), 6,46 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,32 (s, 2H); EM 559 (M-1).
Ejemplo 13w Ácido (3-{[(4-Metoxi-bencenosulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético
Paso A
Formación de la amida
Éster terc-butílico del ácido (3-{[(4-Metoxi-bencenosulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. Se preparó una disolución madre de Et_{3}N (0,515 ml) en CH_{2}Cl_{2} (80 ml) y se añadieron 2 ml al {3-[(4-tiazol-2-il-bencilamino)-metil]-fenoxi)-acético (29,80 mg, 0,0726 mmol), preparada en el Paso A del Ejemplo 13i. Se preparó una disolución de cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (17 mg, 0,084 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) y DMF (1 ml) y se añadieron 0,56 ml a la mezcla de reacción. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y se diluyó con HCl acuoso (0,5 N, 1 ml). La disolución acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2} (2x) y las disoluciones orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. La purificación por HPLC de fase inversa utilizando un gradiente de disolvente agua:acetonitrilo: TFA al 0,1% dio el compuesto del Paso A (20,4 mg). EM 581 (M+1).
Paso B
Hidrólisis del éster
Ácido (3-{[(4-Metoxi-bencenosulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. A una disolución del éster terc-butílico del ácido (3-{[(4-Metoxi-bencenosulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético del Paso A en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) a 0ºC se añadió TFA frío (1 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se concentró utilizando una corriente de nitrógeno. Se añadió mas CH_{2}Cl_{2} (1 ml) y la disolución se concentró utilizando una corriente de nitrógeno. Este procedimiento se repitió y el residuo se secó a vacío dando el compuesto del título (24,6 mg). EM 524 (M-1).
Ejemplo 13x Ácido (3-{[(5-Cloro-tiofen-2-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético
Paso A
Formación de la amida
Éster terc-butílico del ácido (3-{[(5-Cloro-tiofen-2-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. El compuesto del título del Paso A se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Paso A del Ejemplo 13w a partir del éster terc-butílico del ácido {3-[(4-tiazol-2-il-bencilamino)-metil]-fenoxi}-acético, preparado en el Paso A del Ejemplo 13i y cloruro de 5-clorotiofen-2-sulfonilo con la siguiente excepción. El cloruro de sulfonilo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) y se añadieron 0,28 ml a la mezcla de reacción. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,03 (d, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,13 (m, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,68 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 1,48 (s, 9H); EM 591 (M+).
Paso B
Hidrólisis del éster
Ácido (3-{[(5-Cloro-tiofen-2-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Paso B del Ejemplo 13w a partir del éster terc-butílico del ácido (3-{[(5-Cloro-tiofen-2-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético del Paso A. EM 524 (M-1).
Ejemplo 13y Ácido (3-{[(3-Fluoro-bencenosulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético
Paso A
Formación de la amida
Éster terc-butílico del ácido (3-{[(3-Fluoro-bencenosulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. El compuesto del título del Paso A se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Paso A del Ejemplo 13w a partir del éster terc-butílico del ácido {3-[(4-tiazol-2-il-bencilamino)-metil]-fenoxi}-acético, preparado en el Paso A del Ejemplo 13i y del cloruro de 3-fluorobencenosulfonilo con la siguiente excepción. El cloruro de sulfonilo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) y se añadieron 0,28 ml a la mezcla de reacción. EM 569 (M+1).
Paso B
Hidrólisis del éster
Ácido (3-{[(3-Fluoro-bencenosulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Paso B del Ejemplo 13w a partir del éster terc-butílico del ácido (3-{[(3-fluoro-bencenosulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético del Paso A. EM 534
(M-1).
Ejemplo 13z Ácido (3-{[(4-Metoxi-bencenosulfonil)-(4-pirazol-1-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético
Paso A
Formación de la amida
Éster terc-butílico del ácido (3-{[(4-Metoxi-bencenosulfonil)-(4-pirazol-1-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. El compuesto del título del Paso A se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Paso A del Ejemplo 13w a partir del éster terc-butílico del ácido {3-[(4-pirazol-1-il-bencilamino)-metil}-fenoxi)-acético, preparado en el Paso A del Ejemplo 13a y del cloruro 4-metoxibencenosulfonilo. EM 564 (M+1).
Paso B
Hidrólisis del éster
Ácido (3-{[(4-Metoxi-bencenosulfonil)-(4-pirazol-1-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Paso B del Ejemplo 13w, a partir del éster terc-butílico del ácido (3-{[(4-Metoxi-bencenosulfonil)-(4-pirazol-1-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético del Paso A. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,14 (m, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,09 (m, 3H), 6,72 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,87 (s, 3H); EM 507 (M-1).
Ejemplo 14a Ácido (3-{[(5-Cloro-tiofen-2-sulfonil)-(4-pirazol-1-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético
Paso A
Formación de la amida
Éster terc-butílico del ácido (3-{[(5-Cloro-tiofen-2-sulfonil)-(4-pirazol-1-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. El compuesto del título del Paso A se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Paso A del Ejemplo 13w a partir del éster terc-butílico del ácido {3-[(4-pirazol-1-il-bencilamino)-metil]-fenoxi}-acético, preparado en el Paso A del Ejemplo 13a y el cloruro de 5-clorotiofeno-2-sulfonilo con la siguiente excepción. El cloruro de sulfonilo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) y se añadieron 0,28 ml a la mezcla de reacción. EM 574 (M+).
Paso B
Hidrólisis del éster
Ácido (3-{[(5-Cloro-tiofen-2-sulfonil)-(4-pirazol-1-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Paso B del ejemplo 13w a partir del a partir del éster terc-butílico del ácido (3-{[(5-Cloro-tiofen-2-sulfonil)-(4-pirazol-1-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético del Paso A. EM 517 (M-1).
Ejemplo 14b Ácido (3-{[(3-Fluoro-bencenosulfonil)-(4-pirazol-1-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético
Paso A
Formación de la amida
Éster terc-butílico del ácido (3-{[(3-Fluoro-bencenosulfonil)-(4-pirazol-1-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. El compuesto del título del Paso A se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Paso A del Ejemplo 13w a partir del éster terc-butílico del ácido {3-[(4-pirazol-1-il-bencilamino)-metil]-fenoxi}-acético, preparado en el Paso A del Ejemplo 13a y el cloruro de 3-fluorobenceno-sulfonilo con la siguiente excepción. El cloruro de sulfonilo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) y se añadieron 0,28 ml a la mezcla de reacción. EM 552 (M+).
Paso B
Hidrólisis del éster
Ácido (3-{[(3-Fluoro-bencenosulfonil)-(4-pirazol-1-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Paso B del Ejemplo 13w a partir del éster terc-butílico del ácido (3-{[(3-fluoro-bencenosulfonil)-(4-pirazol-1-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético del Paso A. EM 495
(M-1).
Ejemplo 14c Ácido (3-{[(3-Cloro-bencenosulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético
Paso A
Formación de la amida
Éster terc-butílico del ácido (3-{[(3-Cloro-bencenosulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. El compuesto del título del Paso A se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Paso A del Ejemplo 13w a partir del éster terc-butílico del ácido {3-[(4-tiazol-2-il-bencilamino)-metil]-fenoxi}-acético, preparado en el Paso A del Ejemplo 13i y el cloruro de 3-clorobenceno-sulfonilo con la siguiente excepción. El cloruro de sulfonilo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) y se añadieron 0,28 ml a la mezcla de reacción. EM 585 (M+).
Paso B
Hidrólisis del éster
Ácido (3-{[(3-Cloro-bencenosulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Paso B del Ejemplo 13w a partir del éster terc-butílico del ácido (3-{[(3-Cloro-bencenosulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético del Paso A. EM 529
(M+).
Ejemplo 14d Sal clorhidrato del ácido (3-{[(4-Pirazol-1-il-bencil)-(tiazol-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético
Paso A
Formación de la amida
Éster terc-butílico del ácido (3-{[(4-Pirazol-1-il-bencil)-(tiazol-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. El compuesto del título del Paso A se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Paso B del Ejemplo 3 a partir del éster terc-butílico del ácido {3-[(4-pirazol-1-il-bencilamino)-metil]-fenoxi}-acético, preparado en el Paso A del Ejemplo 13a y el cloruro de tiazol-2-sulfonilo de la Preparación 45, con un tiempo de reacción de 3 h. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,95 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,15 (m, 3H), 6,74 (m, 3H), 6,44 (m, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 1,49 (s, 9H); EM 541 (M+1).
Paso B
Hidrólisis del éster
Sal clorhidrato del ácido (3-{[(4-Pirazol-1-il-bencil)-(tiazol-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Paso C del Ejemplo 3 a partir del éster terc-butílico del ácido (3-{[(4-pirazol-1-il-bencil)-(tiazol-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético del Paso A, con un tiempo de reacción de 2 h. La sal TFA se convirtió en la sal clorhidrato como se describió en el Paso C del Ejemplo 13a. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,02 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,13 (m, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,50 (s, 2H), 4,53 (s, 4H), 4,43 (s, 2H); EM 483 (M-1).
Ejemplo 14e Sal sódica del ácido {3-[(4-terc-Butil-bencil)-(piridin-3-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético
Paso A
Aminación reductora
Éster terc-butílico del ácido {3-[(4-terc-Butil-bencilamino)-metil]-fenoxi}-acético. A una disolución del éster terc-butílico del ácido (3-aminometil-fenoxi)-acético preparado en el Paso C de la Preparación 20 (0,497 g, 2,09 mmol) en MeOH (8 ml) se añadió 4-terc-butilbenzaldehído (0,33 ml, 1,97 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La disolución se enfrió hasta 0ºC y se añadió de una vez borohidruro sódico (0,119 g, 3,15 mmol). La mezcla se agitó durante 10 min y se añadió a la disolución una disolución de agua:bicarbonato sódico saturado acuoso 1:1. El producto se extrajo en CH_{2}Cl_{2} (3X) y las disoluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. El producto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (AcOEt seguido de MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}) dando el compuesto del título del Paso A (0,691 g) como un aceite transparente. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,30-7,38 (m, 2H), 7,19-7,28 (m, 3H), 6,87-6,96 (m, 2H), 6,77 (d, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,30 (s, 9H); EM 384 (M+1).
Paso B
Formación de la amida
Éster terc-butílico del ácido {3-[(4-terc-Butil-bencil)-(piridin-3-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. A una disolución del éster terc-butílico del ácido {3-[(4-terc-butil-bencilamino)-metil]-fenoxi}-acético (10,00 g, 26,1 mmol) preparado en el Paso A en CH_{2}Cl_{2} (75 ml) a 0ºC se añadió trietilamina (8,0 ml, 57,4 mmol) y clorhidrato del cloruro de piridin-3-sulfonilo (6,10 g, 28,7 mmol) de la Preparación 2. La mezcla se agitó durante 0,5 h, el baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó durante una 1,5 h adicional. Se añadió a la disolución una disolución de agua:bicarbonato sódico saturado acuoso 1:1 y el producto se extrajo en CH_{2}Cl_{2} (3X). Las disoluciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío y el producto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (Hex:AcOEt 2:1) dando el compuesto del título del Paso B (11,0 g) como un aceite transparente. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,01 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,11-7,23 (m, 3H), 6,97 (d, 2H), 6,71 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,32 (s, 4H), 1,48 (s, 9H), 1,26 (s, 9H); EM 525 (M+ 1).
Paso C
Hidrólisis del éster
Ácido {3-[(4-terc-Butil-bencil)-(piridin-3-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. A una disolución del éster terc-butílico del ácido {3-[(4-terc-butil-bencil)-(piridin-3-sulfonil)-amino]-metil]-fenoxi}-acético (11,0 g, 21,0 mmol) preparado en el Paso B en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) a 0ºC se añadió ácido trifluoroacético (25 ml). Después de 10 minutos, el baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó durante una 1,5 h adicional. Se añadieron a la disolución otros 5 ml de ácido trifluoroacético, la mezcla se agitó durante 30 min y la reacción se concentró a vacío. El residuo se azeotropizó con CH_{2}Cl_{2} (3X) y el aceite resultante se repartió entre agua y AcOEt. La fase acuosa se ajustó hasta pH 5,0 con NaOH 1 N y el sólido precipitado resultante (4,86 g) se recogió por filtración. Las capas del filtrado se separaron y la capa acuosa se extrajo con AcOEt (2X). Las disoluciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío dando una espuma blanca (2,64 g). El precipitado sólido y la espuma blanca se combinaron y recristalizaron en etanol dando el compuesto del título (5,68 g) como un sólido blanco. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,91 (s, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,11 (t, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,71-6,92 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,36 (s, 4H), 1,25 (s, 9H); EM 469 (M+1).
\newpage
Paso D
Formación de la sal
Sal sódica del ácido {3-[(4-terc-Butil-bencil)-(piridin-3-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. A una disolución del ácido {3-[(4-terc-butil-bencil)-(piridin-3-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético (5,68 g, 12,13 mmol), preparado en el Paso C en MeOH:agua 10:1 (66 ml) se añadió bicarbonato sódico (1,02 g, 12,13 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla se azeotropizó con etanol y se concentró a vacío dando el compuesto del título (5,95 g) como un sólido blanco. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,88 (s, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,24 (d, 2H), 7,04-7,11 (m, 3H), 6,78 (d, 1H), 6,68 (m, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 1,25 (s, 9H); EM 469 (M+1).
Ejemplos 15a-15q
Los Ejemplos 15a-15q se prepararon a partir de los materiales de partida apropiados de manera análoga al procedimiento del Ejemplo 1, con las variaciones en el tiempo de reacción, temperatura y reactivos citadas.
Ejemplo 15a Ácido 3-{3-[(Bencenosulfonil-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-amino)-metil]-fenil}-propiónico
Paso A
Aminación reductora
Éster metílico del ácido 3-(3-{[(Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-amino]-metil}-fenil}-propiónico. El compuesto del título del Paso A se preparó a partir de la sal clorhidrato del éster metílico del ácido 3-(3-aminometil-fenil)-propiónico, de la Preparación 44 y el benzo[1,3]-dioxol-5-carbaldehído, utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso A, con la excepción de que la imina se formó en MeOH a reflujo durante 4 h. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,27-6,74 (m, 7H), 5,90 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,92 (t, 2H), 2,62 (t, 2H); EM 328 (M+1).
Paso B
Formación de la amida
Éster metílico del ácido 3-{3-[(Bencenosulfonil-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-amino)-metil]-fenil}-propiónico. El compuesto del título del Paso B se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Paso A del Ejemplo 1 a partir del éster metílico del ácido 3-(3-{[(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-amino]-metil}-fenil}-propiónico del Paso A y cloruro de bencenosulfonilo utilizando trietilamina en lugar de N,N-diisopropiletilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,85 (d, 2H), 7,62-7,50 (m, 3H), 7,13 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,46 (d, 1H), 5,90 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,81 (t, 2H), 2,50 (t, 2H).
Paso C
Hidrólisis del éster
Ácido 3-{3-[(Bencenosulfonil-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-amino)-metil]-fenil}-propiónico. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Paso C, a partir del éster metílico del ácido 3-{3-[(bencenosulfonil-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-amino)-metil]-fenil}-propiónico del Paso B. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,84 (d, 2H), 7,61-7,50 (m, 3H), 7,13 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,46 (m, 1H), 5,90 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,19 (s, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,55 (t, 2H); EM 452 (M-1).
Ejemplo 15b Ácido 3-(3-{[Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-(4-fluoro-bencenosulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Paso A
Formación de la amida
El compuesto del título del Paso A se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1, paso A, a partir del éster metílico del ácido 3-(3-{[Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico, preparado en el Paso A del Ejemplo 15a y cloruro de 4-bencenosulfonilo utilizando trietilamina en lugar de N,N-diisopropiletilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,82 (m, 2H), 7,17 (m, 3H), 7,05 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,48 (m, 1H), 5,91 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,83 (t, 2H), 2,52 (t, 2H).
\newpage
Paso B
Hidrólisis del éster
Ácido 3-(3-{[Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-(4-fluoro-bencenosulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso C, a partir del éster metílico del ácido 3-(3-{[benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-(4-fluoro-bencenosulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico del Paso B. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,81 (m, 2H), 7,19-7,04 (m, 4H), 6,90 (d, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,48 (d, 1H), 5,90 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,19 (s, 2H), 2,84 (t, 2H), 2,58 (t, 2H); EM 470 (M-1).
Ejemplo 15c Ácido 3-(3-{[Metanosulfonil-(4-fenoxi-bencil)-amino)-metil}-fenil)-propiónico
Paso A
Aminación reductora
Éster metílico del ácido 3-{3-[(4-Fenoxi-bencilamino)-metil]-fenil}-propiónico. El compuesto del título del Paso A se preparó a partir de la sal clorhidrato del éster metílico del ácido 3-(3-aminometil-fenil)-propiónico de la Preparación 44 y el 4-fenoxibenzaldehído, utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 12z, Paso A. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,37-6,95 (m, 13H), 3,82 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,93 (t, 2H), 2,63 (t, 2H); EM 376 (M+1).
Paso B
Formación de la amida
Éster metílico del ácido 3-(3-{[Metanosulfonil-(4-fenoxi-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título del Paso B se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Paso A del Ejemplo 1 a partir del éster metílico del ácido 3-{3-[(4-fenoxi-bencilamino)-metil]-fenil)-propiónico del Paso A y cloruro de metanosulfonilo, utilizando trietilamina en lugar de N,N-diisopropiletilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,36-7,24 (m, 5H), 7,14 (m, 4H), 6,97 (m, 4H), 4,31 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,94 (t, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,61 (t, 2H).
Paso C
Hidrólisis del éster
Ácido 3-(3-{[Metanosulfonil-(4-fenoxi-bencil)-amino)-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso C, a partir del éster metílico del ácido 3-(3-{[metanosulfonil-(4-fenoxi-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico del Paso B. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,35-7,22 (m, 5H), 7,11 (m, 4H), 6,96 (m, 4H), 4,31 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 2,93 (t, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,65 (t, 2H).
Ejemplo 15d Ácido 3-(3-{[(4-Pirazol-1-il-bencil)-(tiazol-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Paso A
Formación de la amida
Éster metílico del ácido 3-(3-{[(4-Pirazol-1-il-bencil)-(tiazol-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil-propiónico. El compuesto del título del Paso A se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Paso A del Ejemplo 1 a partir del éster metílico del ácido 3-{3-[(4-pirazol-1-il-bencilamino)-metil]-fenil}-propiónico, preparado en el Paso A del Ejemplo 11h y cloruro de tiazol-2-sulfonilo utilizando trietilamina en lugar de N,N-diisopropiletilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,95 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,19-7,12 (m, 3H), 7,04 (m, 1H), 6,93 (m, 2H), 6,44 (m, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,82 (t, 2H), 2,51 (t, 2H); EM 497 (M+1).
Paso B
Hidrólisis del éster
Ácido 3-(3-{[(4-Pirazol-1-il-bencil)-(tiazol-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Paso C, a partir del éster metílico del ácido 3-(3-{[(4-pirazol-1-il-bencil)-(tiazol-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico del Paso A. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,99 (m, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,13 (m, 3H), 7,02 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,44 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,50 (t, 2H); EM 481 (M-1).
Ejemplo 15e Ácido 3-(3-{[(4-terc-Butil-bencil)-(tiazol-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil-propiónico
Paso A
Formación de la amida
Éster metílico del ácido 3-(3-{[(4-terc-Butil-bencil)-(tiazol-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil-propiónico. El compuesto del título del Paso A se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Paso A del Ejemplo 1 a partir del éster metílico del ácido 3-{3-[(4-terc-butil-bencilamino)-metil]-fenil}-propiónico, preparado en el Paso A del Ejemplo 12s y cloruro de tiazol-2-sulfonilo utilizando trietilamina en lugar de N,N-diisopropiletilamina. RMN ^{1}H (400 MH, CDCl_{3}) \delta 7,93 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,14 (M, 1H), 7,04 (m, 3H), 6,98 (m, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,84 (t, 2H), 2,54 (t, 2H), 1,27 (s, 9H); EM 487 (M+1).
Paso B
Hidrólisis del éster
Ácido 3-(3-{[(4-terc-Butil-bencil)-(tiazol-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso C, a partir del éster metílico del ácido 3-(3-{[(4-terc-butil-bencil)-(tiazol-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil-propiónico con la siguiente excepción. La reacción se calentó a reflujo durante 1,5 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. La reacción se acidificó a pH=5 y la disolución acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2} (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98:2) dio el compuesto del título. RMN ^{1}H (40O MHz, CDCl_{3}) \delta 7,92 (d,1H), 7,56 (d,1H), 7,24-6,93 (m, 8H), 4,47 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 2,84 (t, 2H), 2,58 (t, 2H), 1,26 (s, 9H); EM 471 (M-1).
Ejemplo 15f Ácido 3-(3-{[(4-Pirimidin-2-il-bencil)-(tiazol-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil-propiónico
Paso A
Formación de la amida
Éster metílico del ácido 3-(3-{[(4-Pirimidin-2-il-bencil)-(tiazol-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil-propiónico. El compuesto del título del Paso A se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Paso A del Ejemplo 1 a partir del éster metílico del ácido 3-{3-[(4-pirimidin-2-il-bencilamino)-metil]-fenil}-propiónico, preparado en el Paso A del Ejemplo 11z y cloruro de tiazol-2-sulfonilo utilizando trietilamina en lugar de N,N-diisopropiletilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,80 (d, 2H), 8,30 (d, 2H), 7,96 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,24-7,13 (m, 4H), 7,05 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,82 (t, 2H), 2,51 (t, 2H); EM 509 (M+1).
Paso B
Hidrólisis del éster
Ácido 3-(3-{[(4-Pirimidin-2-il-bencil)-(tiazol-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil-propiónico. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 15e, Paso B, a partir del éster metílico del ácido 3-(3-{[(4-pirimidin-2-il-bencil)-(tiazol-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil-propiónico del Paso A. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,79 (d, 2H), 8,18 (d, 2H), 7,98 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,25-7,11 (m, 4H), 7,05-6,98 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 2,81 (t, 2H), 2,54 (t, 2H); EM 493 (M-1).
Ejemplo 15g Ácido 3-(3-{[(4-Pirazin-2-il-bencil)-(tiazol-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil-propiónico
Paso A
Formación de la amida
Éster metílico del ácido 3-(3-{[(4-pirazin-2-il-bencil)-(tiazol-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil-propiónico. El compuesto del título del Paso A se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Paso A del Ejemplo 1 a partir del éster metílico del ácido 3-{3-[(4-Pirazin-2-il-bencilamino)-metil]-fenil-propiónico, preparado en el Paso A del Ejemplo 11a y el cloruro de tiazol-2-sulfonilo, utilizando trietilamina en lugar de N,N-diisopropiletilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,98 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,81 (t, 2H), 2,52 (t, 2H); EM 509 (M+1).
Paso B
Hidrólisis del éster
Ácido 3-(3-{[(4-Pirazin-2-il-bencil)-(tiazol-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil-propiónico. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 15e, Paso B, a partir del éster metílico del ácido 3-(3-{[(4-pirazin-2-il-bencil)-(tiazol-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico del Paso A. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,79 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,95 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,30 (t, 2H); EM 493 (M-1).
Ejemplo 16a Ácido 3-[3-({Bencenosulfonil-[3-(3,5-dicloro-fenil)-propil]-amino}-metil)-fenil]-propiónico
Paso A
Alquilación
Éster metílico del ácido 3-[3-({Bencenosulfonil-[3-(3,5-dicloro-fenil)-alil]-amino}-metil)-fenil]-propiónico. Siguiendo el procedimiento descrito en el Paso A del Ejemplo 2, el éster metílico del ácido 3-[3-(bencenosulfonilamino-metil)-fenil]-propiónico se alquiló con el 1-(3-bromo-propenil)-3,5-dicloro-benceno dando el compuesto del título del Paso A. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,87 (dd, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,07 (m, 3H), 6,93 (s, 2H), 6,11 (d, 1H), 5,77 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,87 (d, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,87 (t, 2H), 2,54 (t, 2H).
Paso B
Hidrogenación
Éster metílico del ácido 3-[3-({Bencenosulfonil-[3-(3,5-dicloro-fenil)-propil]-amino}-metil)-fenil]-propiónico. Una mezcla de éster metílico del ácido 3-[3-({bencenosulfonil-[3-(3,5-dicloro-fenil)-alil]-amino}-metil)-fenil]-propiónico del Paso A (237 mg), PtO_{2} (30 mg) y MeOH, se hidrogenó en un agitador Parr a 344,737 kPa durante 2 h. El catalizador se eliminó por filtración a través de Celite y la fase volátil se eliminó a vacío dando el compuesto del título (240 mg). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,82 (d, 2H), 7,76-7,50 (m, 3H), 7,23 (m, IH), 7,07 (m, 4H), 6,74 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,09 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 2,56 (t, 2H), 2,37 (t, 2H), 1,56 (m, 2H).
Paso C
Hidrólisis del éster
Ácido 3-[3-({Bencenosulfonil-[3-(3,5-dicloro-fenil)-propil]-amino}-metil)-fenil]-propiónico. Siguiendo el procedimiento general descrito en el Paso C del Ejemplo 1, el éster metílico del ácido 3-[3-({bencenosulfonil-[3-(3,5-dicloro-fenil)-propil]-amino}-metil)-fenil]-propiónico del Paso B se hidrolizó dando el compuesto del título. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,82 (dd, 2H), 7,62-7,48 (m, 3H), 7,26-7,09 (m, 5H), 6,74 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,10 (t, 2H), 2,91 (t, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,38 (t, 2H), 1,56 (m, 2H); EM 506 (M+).
Ejemplo 16b Ácido 3-[3-({Bencenosulfonil-[2-(3-cloro-fenoxi)-etil]-amino}-metil)-fenil]-propiónico
Paso A
Alquilación
Éster metílico del ácido 3-[3-({Bencenosulfonil-[2-(3-cloro-fenoxi)-etil]-amino}-metil)-fenil]-propiónico. Siguiendo el procedimiento descrito en el Paso A del Ejemplo 2, el éster metílico del ácido 3-[3-(bencenosulfonilamino-metil)-fenil]-propiónico se alquiló con 1-(2-bromo-etoxi)-3-cloro-benceno dando el compuesto del título del Paso A. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,86 (dd, 2H), 7,60-7,49 (m, 3H), 7,22 (d, 1H), 7,13-7,06 (m, 4H), 6,88 (m, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,52 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,47 (t, 2H), 2,87 (t, 2H), 2,54 (t, 2H).
Paso B
Hidrólisis del éster
Ácido 3-[3-({Bencenosulfonil-[2-(3-cloro-fenoxi)-etil]-amino}-metil)-fenil]-propiónico. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Paso C del Ejemplo 1 a partir del éster metílico del ácido 3-[3-({bencenosulfonil-[2-(3-cloro-fenoxi)-etil]-amino}-metil)-fenil]-propiónico del Paso B. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,84 (dd, 2H), 7,60-7,49 (m, 3H), 7,23 (m, 1H), 7,10 (m, 4H), 6,88 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,52 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,88 (t, 2H), 3,47 (t, 2H), 2,87 (t, 2H), 2,59 (t, 2H).
\newpage
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Preparación 1 Clorhidrato del éster metílico del ácido 7-amino-heptanoico
Una disolución del ácido 7-amino-heptanoico (3,0 g, 21,0 mmol) en 25 ml de MeOH y 2,4 ml de HCl concentrado se calentó a reflujo durante 4 horas y se agitó a temperatura ambiente durante 60 h. La mezcla se concentró a vacío dando el compuesto del título (3,3 g). RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 3,62 (s, 3H), 2,89 (m, 2H), 2,31 (t, 2H), 1,62 (m, 4H), 1,37 (m, 4H).
Preparación 2 Clorhidrato del cloruro de piridin-3-sulfonilo
El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito por Karaman, R. y colaboradores J. Am. Chem. Soc. 114, 12, 1992, 4889-4898.
Preparación 3 3-(3-Cloro-fenil)-propionaldehído
Una disolución de 1-cloro-3-yodobenceno (9,63 g, 40,38 mmol), alcohol alílico (5,86 g, 100,96 mmol), bicarbonato sódico (8,48 g, 100,96 mmol), cloruro de tetrabutilamonio (11,22 g, 40,38 mmol) y Pd(OAc)_{2} (317 mg, 1,413 mmol) en 25 ml de DMF se agitó a 50ºC durante 16 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y la disolución acuosa se lavó con AcOEt. La disolución orgánica se lavó con agua seguido de salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (hexanos:AcOEt 9:1) dando el compuesto del título como un aceite (5,04 g).
Preparación 4 Éster terc-butílico del ácido 5-(3-Oxo-propil)-tiofen-2-carboxílico
Paso A
Formación del éster
Éster terc-butílico del ácido 5-Bromo-tiofen-2-carboxílico. A una disolución de MgSO_{4} anhidro (11,60 g, 96,4 mmol) en 100 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadió H_{2}SO_{4} concentrado (1,45 ml, 24,1 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 minutos seguido de la adición de ácido 5-bromo-tiofen-2-carboxílico (5,0 g, 24,1 mmol). Después de agitar durante 1 minuto, se añadió terc-butanol (11,6 g, 20 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se extinguió con NaHCO_{3} saturado. Las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}. La disolución orgánica se concentró dando un aceite transparente, el cual se purificó mediante cromatografía de presión media (AcOEt al 3% en hexanos) dando el compuesto del título del Paso A (4,97 g). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,45 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 1,54 (s, 9H).
Paso B
Formación del aldehído
Éster terc-butílico del ácido 5-(3-Oxo-propil)-tiofen-2-carboxílico. A una disolución de éster terc-butílico del ácido 5-bromo-tiofen-2-carboxílico preparado según el procedimiento de la Preparación 4, Paso A (0,50 g, 1,89 mmol) en 5 ml de DMF, se añadió alcohol alílico (0,51 ml, 7,57 mmol) seguido de NaHCO_{3} (0,397 g, 4,72 mmol), cloruro de tetrabutilamonio (0,525 g, 1,89 mmol) y acetato de paladio (0,021 g, 0,094 mmol). La reacción se colocó en un baño de aceite calentado hasta 65ºC y se calentó hasta 90ºC durante 2 h. La mezcla se diluyó con AcOEt y 25 ml de agua y los sólidos se eliminaron por filtración a través de Celite®. Las capas se separaron y la disolución orgánica se lavó con agua (4x), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró dando un aceite amarillo oscuro que se purificó mediante cromatografía de presión media (hexanos:AcOEt 7:1) dando el compuesto del título (0,190 g). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) 9,80 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 3,14 (t, 2H), 2,86 (t, 2H), 1,54 (s, 9H).
Preparación 5 Éster metílico del ácido 5-(3-Amino-propil)-tiofen-2-carboxílico
Paso A
Éster metílico del ácido 5-(3-terc-Butoxicarbonilamino-prop-1-inil)-tiofen-2-carboxílico
Una mezcla del éster terc-butílico del ácido prop-2-inil-carbámico (de la Preparación 41, 1,67 g, 0,011 mmol), éster metílico del ácido 5-bromo-tiofen-2-carboxílico (2,50 g, 0,011 mmol), tetrakistrifenilfosfin(0) paladio (0,622 g, 0,0538 mmol), CuI (0,102 g, 0,538 mmol) y trietilamina (1,57 ml, 0,011 mmol) en 50 ml de acetonitrilo se calentó a reflujo durante 16 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con 75 ml de AcOEt, se lavó con HCl al 5,5%, agua y salmuera y se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío dando un aceite. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (hexanos:AcOEt 9:1 hasta 4:1) dando el compuesto del título del Paso A como un aceite (2,06 g). EM 313 (M+18).
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Paso B
Éster metílico del ácido 5-(3-terc-Butoxicarbonilamino-propil)-tiofen-2-carboxílico
Una disolución del éster metílico del ácido 5-(3-terc-butoxicarbonilamino-prop-1-inil)-tiofen-2-carboxílico preparado en la Preparación 5, Paso A (2,06 g) y Pd al 10%/C (1,03 g) en 50 ml de MeOH se hidrogenó en un agitador Parr a 344,737 kPa de H_{2} durante 16 h. La reacción se filtró a través de Celite® mediante MeOH y el filtrado se concentró a vacío dando el compuesto del título del Paso B como un sólido (1,93 g). EM 317 (M+18).
Paso C
Éster metílico del ácido 5-(3-Amino-propil)-tiofen-2-carboxílico
Una disolución del éster metílico del ácido 5-(3-terc-butoxicarbonilamino-propil)-tiofen-2-carboxílico de la Preparación 5, Paso B (0,118 g, 0,5 mmol) en 50 ml de MeOH se enfrió hasta 0ºC y se saturó con HCl (g). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. La disolución se concentró dando un sólido, el cual se repartió entre AcOEt y NaHCO_{3}. Las capas se separaron y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío dando el compuesto del título como un aceite (399 mg). EM 200 (M+1).
Preparación 6 Sal clorhidrato del éster metílico del ácido 5-(3-Amino-propil)-furan-2-carboxílico
El compuesto de la Preparación 6 se preparó a partir de los materiales de partida apropiados de manera análoga al procedimiento de la Preparación 5, con las siguientes excepciones: (1) la hidrogenación realizada en el Paso B se llevó a cabo durante 5,5 h y (2) en el Paso C, la reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente y se concentró a vacío dando el compuesto del título como la sal clorhidrato.
Preparación 7 Éster terc-butílico del ácido 5-(3-Amino-propil)-tiofen-2-carboxílico
Paso A
Éster bencílico del ácido prop-2-inil-carbámico
A una disolución de propargilamina (6,4 g, 71,2 mmol) en piridina (100 ml) se añadió cloroformiato de bencilo (13,37 g, 78,2 mmol) en 100 ml de CH_{2}Cl_{2} durante 0,5 h. La reacción se agitó durante 16 h y la fase volátil se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en AcOEt y la disolución orgánica se lavó con agua (2x). La disolución orgánica se lavó con HCl acuoso diluido seguido de NaHCO_{3} saturado. La disolución orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío dando el compuesto del título del Paso A (4,43 g).
Paso B
Éster terc-butílico del ácido 5-(3-Benciloxicarbonilamino-prop-1-inil)-tiofen-2-carboxílico
El compuesto del título del Paso B se preparó a partir del material de partida apropiado de manera análoga al procedimiento utilizado en el Paso A de la Preparación 5.
Paso C
Éster terc-butílico del ácido 5-(3-Amino-propil)-tiofen-2-carboxílico
A una disolución del éster terc-butílico del ácido 5-(3-benciloxicarbonilamino-prop-1-inil)-tiofen-2-carboxílico de la Preparación 7, Paso B (1,0 g, 2,69 mmol) en 15 ml de MeOH y 2,69 ml de HCl 1N (ac.) se añadió Pd(OH)_{2}. La mezcla se hidrogenó sobre un agitador Parr a 310,26 kPA de H_{2} durante 16 h. La mezcla se filtró a través de Celite®, se sustituyó el catalizador y la reacción se agitó durante otras 6 h. La mezcla se filtró a través de Celite® y se concentró a vacío. El residuo se recogió con CCl_{4} y se trituró con Et_{2}O. El producto se aisló como un sólido (360 mg).
Preparación 8 Éster metílico del ácido 5-(3-(3-(3-Cloro-fenil)-propilamino)-propil)-tiofen-2-carboxílico
Una disolución del éster metílico del ácido 5-(3-amino-propil)-tiofen-2-carboxílico (de la Preparación 5, Paso C, 0,118 g, 0,5 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,071 g, 0,55 mmol) en 10 ml de MeOH se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se añadió 3-(3-cloro-fenil)-propionaldehído (de la Preparación 3, 0,093 g, 0,55 mmol). La mezcla se agitó durante 90 minutos. La reacción se enfrió hasta 0ºC, se añadió NaBH_{4} (30,3 mg, 0,801 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La reacción se extinguió con NaHCO_{3}:H_{2}O 1:1 y se lavó con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos de CH_{2}Cl_{2} se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío dando el compuesto del título como un aceite (171 mg). EM 352 (M+1).
Preparaciones 9-10
Los compuestos de las Preparaciones 9 y 10 se prepararon a partir de los materiales de partida apropiados correspondientes de manera análoga al procedimiento de la Preparación 8.
Preparación 9 Éster terc-butílico del ácido 5-(3-(3-(3-Cloro-fenil)-propilamino)-propil)-tiofen-2-carboxílico Preparación 10 Éster metílico del ácido 5-(3-(3-(3-Cloro-fenil)-propilamino)-propil)-furan-2-carboxílico
EM 336 (M+1).
Preparación 11 Éster metílico del ácido (3-Formil-fenoxi)-acético
Una mezcla de ácido (3-formil-fenoxi)-acético (3,6 g, 20,0 mmol), carbonato potásico (3,30 g, 23,9 mmol) y yoduro de metilo (1,86 g, 30,0 mmol) en 25 ml de DMF se calentó hasta 110ºC durante 2 horas y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con agua y la disolución acuosa se extrajo con AcOEt. La disolución orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El producto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexanos:AcOEt 4:1) dando el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (3,4 g). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,94 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,23 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,79 (s, 3H).
Preparación 12 3-(3-Cloro-fenil)-propilamina
Paso A
3-(3-Cloro-fenil)-acrilamida
Una disolución de ácido 3-(3-cloro-fenil)-acrílico (Aldrich, 15,0 g, 82,15 mmol) en 50 ml de cloruro de tionilo se calentó a reflujo durante 30 minutos. El exceso de cloruro de tionilo se eliminó mediante destilación a presión atmosférica. El residuo se azeotropizó con benceno a vacío dando 17,288 g de un aceite naranja. El aceite se disolvió en 25 ml de CH_{2}Cl_{2} y la disolución se añadió lentamente al NH_{3} líquido (20 ml, 80,07 mmol) en CHCl_{3} (50 ml) a -78ºC. La suspensión resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío dando el compuesto del título del Paso A como un sólido gris (19,38 g). RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,57 (s, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 6,64 (d, 1H); EM 182 (M+1), 180 (M-1).
Paso B
3-(3-Cloro-fenil)-propilamina
Una disolución 1,0 M de LiAlH_{4} en THF (6,0 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de 3-(3-cloro-fenil)-acrilamida preparada en la Preparación 12, Paso A (1,0 g, 5,51 mmol) en 30 ml de THF a 0ºC. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 5 h. Se añadieron adicionalmente 4 ml de LiAlH_{4} 1 M y la reacción se agitó durante 18 h. Se añadieron adicionalmente 2 ml de LiAlH_{4} 1 M y la reacción se agitó durante 24 h. La mezcla de reacción se extinguió mediante la adición gota a gota de agua. La mezcla se concentró a vacío para eliminar el THF y se diluyó con agua. La disolución acuosa se extrajo con AcOEt. La disolución orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en CHCl_{3} y la disolución orgánica se lavó con HCl 1M. La disolución acuosa se alcalinizó hasta pH 11 con NaOH 1M y el producto se extrajo en CHCl_{3}. La disolución orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío dando el compuesto del título como un aceite amarillo (0,134 g). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,20-7,22 (m, 3H), 7,16 (m, 1H), 2,74 (t, 2H), 2,61 (t, 2H), 1,74 (m, 2H); EM 170 (M+1).
Preparación 13 Éster metílico del ácido (3-Formil-fenil)-acético
Paso A
Éster metílico del ácido (3-ciano-fenil)-acético
Se hizo burbujear nitrógeno a través de una mezcla de éster metílico del ácido (3-bromo-fenil)-acético (22,85 g, 99,78 mmol), Zn(CN)_{2} (7,25 g, 61,75 mmol) y DMF (100 ml) durante aproximadamente 5 minutos seguido de la adición de tetrakistrifenilfosfina(0) paladio (4,60 g, 3,98 mmol). La mezcla se calentó durante 3 h a 80ºC y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió NH_{4}OH 2N y el producto se extrajo con AcOEt (3x). La disolución orgánica se lavó con NH_{4}OH 2N (2x) seguido de salmuera (2x). La disolución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (hexanos:AcOEt 6:1) dio el compuesto del título del Paso A como un aceite (15,19 g). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,57-7,41 (m, 4H), 3,706 (s, 3H), 3,703 (s, 2H).
Paso B
Éster metílico del ácido (3-Formil-fenil)-acético
Una mezcla del éster metílico del ácido (3-ciano-fenil)-acético preparado en la Preparación 13, Paso A (1,56 g, 8,91 mmol), aleación de aluminio-níquel (1,63 g) y ácido fórmico AL 75% (25 ml) se calentó a reflujo durante 17,5 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y los sólidos se eliminaron por filtración a través de Celite® mediante EtOH hirviendo. Se añadió agua y la disolución acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2} (3x). Se añadió cuidadosamente NaHCO_{3} saturado a la disolución orgánica hasta que el pH fue de aproximadamente 8-9. La disolución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida (hexanos:AcOEt 5:1) dio el compuesto del título como un aceite transparente e incoloro (870 mg). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,98 (s, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,55-7,46 (m, 2H), 3,68 (s, 5H).
Preparación 14 Éster metílico del ácido (3-((Piridin-3-sulfonilamino)-metil)-fenil-acético
A una disolución del clorhidrato del éster metílico del ácido (3-aminometil-fenil)-acético (de la Preparación 18, 0,56 g) y diisopropilamina (2,2 ml) en 10 ml de diclorometano se añadió cloruro de piridin-3-sulfonilo (de la Preparación 2, 0,601 g, 2,83 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió HCl 1N y la disolución se lavó con CH_{2}Cl_{2}. La disolución orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío dando el compuesto del título. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (hexanos:AcOEt 2:1) dio el compuesto del título como un sólido blanco. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,91 (s, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,05-7,24 (m, 4H), 5,87 (sa, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,52 (s, 2H).
Preparación 15
Procedimiento A
4-Butilbencilamina
Se dispuso una disolución de 4-butilbenzonitrilo (3,63 g, 22,8 mmol) en THF (10 ml) en un matraz de fondo redondo de tres bocas equipado con una columna Vigreux y una cabeza de destilación de recorrido corto. La disolución se calentó hasta reflujo y se añadió gota a gota un complejo de BH_{3}-sulfuro de metilo (2,0 M en THF, 15 ml, 30 mmol) durante 15 minutos. Se destiló sulfuro de metilo de la mezcla de reacción durante 1 h y la disolución se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió lentamente HCl acuoso (6N, 25 ml) mediante un embudo de adición y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. La reacción se enfrió hasta 0ºC y se añadió NaOH (7,0 g) por partes. La disolución acuosa se lavó con AcOEt (3x) y la disolución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró dando el compuesto del título del Procedimiento A (4,01 g). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,34 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 4,04 (s, 2H), 2,62 (t, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 0,92 (t, 3H).
Procedimiento B
Clorhidrato de 4-Butilbencilamina
Una disolución de 4-butilbenzonitrilo (30,09 g) en EtOH (380 ml) y HCl (4N, en dioxano, 50 ml, 200 mmol) se hidrogenó a 344,737 kPa en un agitador Parr en presencia de paladio al 10% sobre carbono (6,09 g). El catalizador se eliminó por filtración a través de Celite® y la disolución se concentró a vacío. El residuo se suspendió en Et_{2}O y se filtró dando el clorhidrato de 4-butilbencilamina como un sólido grisáceo (32,47 g). RMN ^{1}H MHz, CD_{3}OD) \delta 7,33 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 4,04 (s, 2H), 2,60 (t, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,31 (m, 2H), 0,89 (t, 3H).
Utilizando los materiales de partida apropiados, se prepararon los compuestos de las Preparaciones 16-18 de manera análogo al procedimiento de la Preparación 15.
Preparación 16 2-(3,5-Dicloro-fenoxi)-etilamina
El compuesto del título se preparó siguiendo el Procedimiento A de la Preparación 15.
Preparación 17 2-(3-Cloro-fenoxi)-etilamina
El compuesto del título se preparó siguiendo el Procedimiento de la Preparación 15.
Preparación 18 Clorhidrato del éster metílico del ácido (3-aminometil-fenil)-acético
El compuesto del título se preparó a partir del éster metílico del ácido (3-ciano-fenil)-acético (de la Preparación 13, Paso A), utilizando el procedimiento descrito para la Preparación 15, Procedimiento B con la excepción de que la hidrogenación se realizó en MeOH. El catalizador se eliminó mediante filtración y la disolución orgánica se concentró a vacío. El sólido resultante se agitó en AcOEt y se filtró dando el compuesto del título como un sólido blanco. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,42-7,32 (m, 4H), 4,09 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,67 (s, 3H): EM 180 (M+1).
Preparación 19 trans-1-(3-Bromo-propenil)-3,5-dicloro-benceno
Paso A
1-(3,5-Dicloro-fenil)-prop-2-en-1-ol
Una disolución de 3,5-diclorobenzaldehído (7,5 g, 43 mmol) en THF (75 ml) se enfrió hasta 0ºC y se añadió bromuro de vinilmagnesio (1M en THF, 48 ml, 48 mmol) gota a gota. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Se añadieron HCl acuoso (1N) y AcOEt. La disolución acuosa se lavó con AcOEt y la disolución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se utilizó en el próximo paso sin purificación posterior.
Paso B
El residuo preparado en el Paso A se disolvió en Et_{2}O y se hizo burbujear HBr gas lentamente en la solución durante aproximadamente 15 minutos. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y se añadieron agua y AcOEt. La disolución acuosa se extrajo con AcOEt y la disolución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida (hexanos) dio el compuesto del título de la Preparación 19 (6,91 g). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,24 (s, 3H), 6,53 (d, 1H), 6,40 (m, 1H), 4,10 (m, 2H).
Preparación 20 Éster terc-butílico del ácido (3-Aminometil-fenoxi)-acético
Paso A
Éster terc-butílico del ácido (3-Formil-fenoxi)-acético
A una disolución de 3-hidroxibenzaldehído (5,00 g, 40,9 mmol) en DMF (40 ml) se añadió terc-butóxido potásico 1M en terc-butanol (40,9 ml, 40,9 mmol). La reacción se agitó durante 2 minutos y se añadió bromoacetato de terc-butilo (6,61 mmol, 40,9 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora y se extinguió con 200 ml de agua. El producto se extrajo en AcOEt y la disolución orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (hexanos:AcOEt 9:1) dio el compuesto del título del Paso A como un aceite transparente (3,53 g). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,94 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,21 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 1,45 (s, 9H).
Paso B
Éster terc-butílico del ácido (3-Hidroxiimino-metil)-fenoxi)-acético
A una disolución de éster terc-butílico del ácido (3-formil-fenoxi)-acético de la Preparación 20, Paso A (2,05 g, 8,68 mmol) en MeOH (30 ml) se añadió NH_{2}OH\cdotHCl (0,66 g, 9,54 mmol) y piridina (3,5 ml, 43,4 mmol) y la reacción se agitó durante 2 horas. El MeOH se eliminó a vacío y el residuo se diluyó con AcOEt y HCl 1N. Las capas se separaron y la disolución acuosa se lavó con AcOEt. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío dando el compuesto del título del Paso B (1,99 g). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,07 (s, 1H), 7,23-7,28 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 4,51 (s, 2H), 1,46 (s, 9H).
Paso C
Éster terc-butílico del ácido (3-aminometil-fenoxi)-acético
A una disolución de éster terc-butílico del ácido (3-(hidroxiimino-metil)-fenoxi)-acético preparado en la Preparación 20, Paso B (2,25 g, 5,96 mmol) en EtOH (10 ml) se añadió níquel Raney (aproximadamente 1 g, se lavó con agua seguido de EtOH) en 100 ml de EtOH. Se requirió EtOH adicional (90 ml) para la transferencia. Se añadió hidróxido amónico (10 ml) y la mezcla se agitó a 310,26 kPa de H_{2} durante 4 horas. El catalizador se elminó mediante filtración a través de Celite® y la disolución se concentró dando un aceite transparente. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 96,5/3,5/0,1 hasta 9/1/0,1) dio el compuesto del título como un aceite amarillo. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,23 (m, 1H), 6,92 (m, 2H), 6,72 (d, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,46 (s, 9H); EM 238 (M+1).
Preparación 21 4-Pirimidin-2-il-benzaldehído
Una disolución de 2-bromopiridina (1,00 g, 6,3 mmol) y tetrakisfenilfosfina(0) paladio (0,218 g, 0,189 mmol) en etilenglicol dimetil éter (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió una disolución de ácido 4-formilbencenoborónico (1,14 g, 7,61 mmol) y bicarbonato sódico (1,58 g, 18,9 mmol) en 15 ml de agua y la reacción se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla se diluyó con agua y CH_{2}Cl_{2}. Las capas se separaron y la disolución acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (hexanos en AcOEt 10 a 30%) dando el compuesto del título (0,979 g). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,11 (s, 1H), 8,83 (s, 2H), 8,82 (s, 1H), 7,98 (s, 2H), 7,23 (s, 2H).
Preparaciones 22-27
Las Preparaciones 22-27 se prepararon a partir de los materiales de partida apropiados en una manera análoga al procedimiento de la Preparación 21.
Preparación 22
4-Piridin-2-il-benzaldehído
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,09 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,16 (s, 2H), 7,95 (s, 2H), 7,79 (s, 2H), 7,29 (m, 1H); EM 184 (M+1).
Preparación 23
4-Piridin-3-il-benzaldehído
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,04 (s, 1H), 8,88 (s, 1H),8,64 (s, 1H), 7,97 (s, 2H), 7,91 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,39 (m, 1H); EM 184 (M+1).
Preparación 24
4-Piridin-4-il-benzaldehído
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,03 (s, 1H), 8,70 (s, 2H),7,99 (s, 2H), 7,79 (s, 2H), 7,52 (s, 2H); EM 184 (M+1).
\newpage
Preparación 25
4-Tiazol-2-il-benzaldehído
EM 189 (M+).
Preparación 26
4-Pirimidin-5-il-benzaldehído
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,03 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 9,00 (s, 2H), 8,03 (m, 2H), 7,76 (m, 2H).
Preparación 27
4-Pirazin-2-il-benzaldehído
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,03 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,21 (d, 2H), 8,03 (d, 2H).
Preparación 28 1-(2-Bromo-etoxi)-3,5-dicloro-benceno
A una disolución de NaOH (2,45 g, 61,3 mmol) en agua (20 ml) se añadió 3,5-diclorofenol (5 g, 30,7 mmol). La disolución se calentó a reflujo durante 1 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió 1,2-dibromoetano (11,52 g, 61,3 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 24 h. La disolución enfriada se diluyó con AcOEt y la disolución orgánica se lavó secuencialmente con HCl (1N, 1x), agua (1x) y salmuera (1x). La disolución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida (hexanos, hasta AcOEt al 5% en hexanos) dio el compuesto del título (3,79 g). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,98 (m, 1H), 6,82 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 3,61 (t, 2H).
Preparación 29 1-(2-Bromo-etoxi)-3-clorobenceno
El compuesto de la Preparación 29 se preparó a partir de los materiales de partida apropiados de manera análoga al procedimiento de Preparación 28.
Preparación 30 Bromuro de 4-[(1-Acetiloxi)-hexil]bencilo
Paso A
Reacción de Grignard y Protección
4-((1-Acetoxiloxi)-hexil)-tolueno. Se añadió lentamente bromuro de pentilmagnesio (2,0 M en Et_{2}O, 25 ml, 50 mmol) a p-tolilbenzaldehído (5,0 ml, 42,4 mmol) en THF (50 ml) a 0ºC. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Se añadió HCl 1N acuoso y la disolución acuosa se extrajo con AcOEt. La disolución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en piridina (35 ml) y se añadió Ac_{2}O (10 ml). La reacción se agitó durante 24 h y se diluyó con agua. El producto se extrajo en AcOEt (3x) y la disolución orgánica se lavó con HCl 1N seguido de salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida (AcOEt al 10%/hexanos) dando el 4-((1-acetiloxi)-hexil)-tolueno (2,082 g). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,12-7,28 (m, 4H), 5,69 (t, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,04 (s,3H), 1,88 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,27 (m, 6H), 0,86 (m, 3H); EM 252 (M+18).
Paso B
Bromación bencílica
Una mezcla de 4-[(1-acetiloxi)-hexil]-tolueno preparado en la Preparación 30, Paso A (2,082 g, 8,89 mmol), N-bromosuccinimida (1,58 g, 8,89 mmol) y 2,2'-azobisisobutironitrilo catalítico en tetracloruro de carbono (30 mL) se calentó a reflujo durante 2 h. La reacción se enfrió y se lavó con NaHCO_{3} acuoso (saturado), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida (AcOEt al 5%/hexanos) dando el compuesto del título (2,67 g). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,34-7,40 (m, 4H), 5,70 (t, 1H), 4,47 (s, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,86 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,27 (m, 6H), 0,85 (m, 3H).
Preparación 31 1-Metil-1H-indol-2-carbaldehído
El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito por Comins y colaboradores en J. Org. Chem., 52, 1, 104-109, 1987.
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Preparación 32 5-Fenil-furan-2-carbaldehído
El compuesto del título se puede preparar utilizando el procedimiento descrito por D'Auria y colaboradores en Heterocycles 24, 6, 1575-1578, 1986.
Preparación 33 4-Fenetilsulfanil-benzaldehído
El compuesto del título se puede preparar utilizando el procedimiento descrito por Clark y colaboradores en el documento EP 332331.
Preparación 34 3-Hidroxi-4-propoxi-benzaldehído
El compuesto del título se puede preparar utilizando el procedimiento descrito por Beke en Acta Chim. Acad. Sci. Hung., 14, 325-328, 1958.
Preparación 35 4-Formil-N-metil-bencenosulfonamida
El compuesto del título se puede preparar utilizando el procedimiento descrito por Koetschet en Helv. Chim. Acta., 12, 682, 1929.
Preparación 36 4-Cloro-tiofen-2-carbaldehído
El compuesto del título se puede preparar utilizando el procedimiento descrito por Raggon y colaboradores en Org. Prep. Proced. Int; EN 27, 2, 233-236, 1995.
Preparación 37 4-Ciclohexil-bencilamina
El compuesto del título se puede preparar utilizando el procedimiento descrito por Meglio y colaboradores en Farmaco Ed. Sci.; IT; 35, 3, 191-202, 1980.
Preparación 38 4-Imidazol-1-il-benzaldehído
El compuesto del título se puede preparar utilizando el procedimiento descrito por Sircar y colaboradores en J. Med. Chem. 30, 6, 1023-1029, 1987.
Preparación 39 4-(2-Oxo-pirrolidin-1-il)-benzaldehído
El compuesto del título se puede preparar utilizando el procedimiento descrito por Kukalenko en Chem. Heterocycl. Compd. (Trad. Ingl.), 8, 43, 1972.
Preparación 40 2-(3-Cloro-fenilsulfanil)-etilamina
El compuesto del título se puede preparar utilizando el procedimiento descrito por Elz y colaboradores en Fed. Rep. Ger. Sci. Pharm., 56, 4, 229-234, 1988.
Preparación 41 Éster terc-butílico del ácido prop-2-inil-carbámico
El compuesto del título se puede preparar utilizando el procedimiento descrito en J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1985, 2201-2208.
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Preparación 42 4-Pirazol-1-il-benzaldehído
Paso A
4-Pirazol-1-il-benzonitrilo
A una disolución de 4-fluorobenzonitrilo (1,5 g, 12,35 mmol) y pirazol (0,843 g, 12,38 mmol) en DMF (10 ml) se añadió NaH (60% en aceite, 0,644 g, 16,09 mmol). La reacción se calentó hasta 145ºC durante 20 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua y AcOEt. La capa acuosa se lavó con AcOEt (3x) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (4x). La disolución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La cromatografía a presión media (hexanos: AcOEt 4:1) dio el 4-pirazol-1-il-benzonitrilo (1,6 g) como un sólido blanco. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,97 (d, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,73 (m, 3H), 6,87 (d, 1H); EM 170 (M+1).
Paso B
4-Pirazol-1-il-benzaldehído
A una disolución de 4-pirazol-1-il-benzonitrilo (1,6 g, 9,47 mmol), preparada en el Paso A de la Preparación 42, en ácido fórmico acuoso al 75% (36 ml) se añadió una aleación de níquel Raney (1,6 g). La reacción se calentó a reflujo durante 1,25 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. Los sólidos se eliminaron por filtración a través de Celite mediante EtOH caliente. La disolución se diluyó con agua y CHCl_{3}. La capa acuosa se lavó con CHCl_{3} (3x). A la disolución orgánica se añadió cuidadosamente NaHCO_{3} acuoso hasta que se alcanzó un pH de aproximadamente 8. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía a presión media (hexanos:AcOEt 2:1) dio el compuesto del título (1,44 g) como un sólido blanco. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9-99 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 7,76 (d, 1H), 6,51 (m, 1H); EM 173 (M+1).
Preparación 43 4-Imidazol-1-il-benzaldehído
4-Imidazol-1-il-benzaldehído. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para la Preparación 42. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,04 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,02 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,28 (s, 1H); EM 173 (M+1).
Preparación 44 Sal clorhidrato del éster metílico del ácido 3-(3-Aminometil-fenil)-propiónico
Paso A
Éster metílico del ácido 3-(3-Bromo-fenil)-acrílico
Una disolución de ácido 3-bromofenilacrílico (5,03 g), MeOH (75 ml) y HCl concentrado (1 ml) se calentó a reflujo durante 3 h seguido de la agitación a temperatura ambiente durante 20 h. Se añadió NaHCO_{3} saturado y la disolución acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2} (2x). La disolución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró dando el éster del título del Paso A (4,75 g). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,63-7,20 (m, 5H), 6,40 (d, 1H), 3,78 (s, 3H).
Paso B
Éster metílico del ácido 3-(3-ciano-fenil)-acrílico
El compuesto del título se preparó a partir del éster métilico del ácido 3-(3-bromo-fenil)-acrílico del Paso A (4,75 g, 19,72 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la Preparación 13, Paso A con un tiempo de reacción de 5 h. La purificación por cromatografía de presión media (hexanos: AcOEt 9:1) dio el compuesto del título del Paso B (3,05 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,75 (d, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,64-7,60 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 6,46 (d, 1H), 3,80 (s, 3H).
\newpage
Paso C
Sal clorhidrato del éster metílico del ácido 3-(3-Aminometil-fenil)-propiónico
Una mezcla del éster metílico del ácido 3-(3-ciano-fenil)-acrílico del Paso B (1,37 g, 7,32 mmol), paladio al 10% sobre carbono (1,0 g) y HCl (4N en dioxano, 3 ml) en MeOH (50 ml) se hidrogenó en un agitador Parr a 344,737 kPa durante 65 h. El catalizador se eliminó por filtración a través de Celite y la disolución se concentró dando el compuesto del título (1,97 g). RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,35-7,24 (m, 4H), 4,06 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,92 (t, 2H), 2,64 (t, 2H).
Preparación 45 Cloruro de tiazol-2-sulfonilo
A una disolución de tiazol (2,5 g, 85 mmol) en THF (40 ml) a -78ºC se añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M en hexanos, 11,7 ml, 29,4 mmol). La disolución se agitó durante 0,5 h y se hizo burbujear SO_{2} (g) en la reacción durante aproximadamente 10 minutos. El baño frío se retiró y la reacción se agitó durante a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se eliminó el THF (aproximadamente 30 ml) a vacío a temperatura ambiente y se añadió gota a gota N-clorosuccinimida (4,3 g, 32,3 mmol) en THF (50 ml). La reacción se agitó durante 45 minutos y se añadió agua (80 ml). La disolución acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2} (3x) y la disolución orgánica se lavó con salmuera. La disolución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a vacío a temperatura ambiente casi hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía a presión media (hexanos:AcOEt 4:1) dando el compuesto del título como un aceite ámbar (1,6 g). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,11 (d, 1H), 7,87 (d, 1H).
Preparación 46 Éster metílico del ácido 3-[3-(Bencenosulfonilamino-metil)-fenil]-propiónico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Paso B del Ejemplo 3 a partir del cloruro de bencenosulfonilo y de la sal clorhidrato del éster metílico del ácido 3-(3-aminometil-fenil)-propiónico, preparado en la Preparación 44. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,84 (d, 2H), 7,58-7,47 (m, 3H), 7,17 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 4,62 (m, 1H), 4,10 (d, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,84 (t, 2H), 2,53 (t, 2H).
Preparación 47 1-(3-Bromo-propenil)-3,5-dicloro-benceno
Paso A
Reacción de Grignard
1-(3,5-Dicloro-fenil)-prop-2-en-1-ol. Una disolución de 3,5-diclorobenzaldehído (7,5 g, 43 mmol) en THF (75 ml) se enfrió hasta 0ºC y se añadió gota a gota bromuro de vinilmagnesio (1M en THF, 48 ml, 48 mmol). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadieron HCl (1N) acuoso y AcOEt. La disolución acuosa se extrajo con AcOEt y la disolución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se utilizó en el siguiente paso sin purificación posterior.
Paso B
Bromación
1-(3-Bromo-propenil)-3,5-dicloro-benceno. El residuo preparado en el Paso A se disolvió en Et_{2}O y se hizo burbujear lentamente en la disolución HBr gas durante aproximadamente 15 minutos. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y se añadieron agua y AcOEt. La disolución acuosa se extrajo con AcOEt y la disolución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida (hexanos) dio el compuesto del título (6,91 g). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,24 (s, 3H), 6,53 (d, 1H), 6,40 (m, 1H), 4,10 (m, 2H).
Preparación 47 Clorhidrato del cloruro de piridin-2-sulfonilo
El compuesto del título se puede preparar utilizando el procedimiento descrito por Hanessian y colaboradores en Heterocycles, 28, 1115-1120, 1989.

Claims (69)

1. Un compuesto que tiene la Fórmula I
39
Fórmula I
y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, en la que
A es SO_{2} o CO;
G es Ar, Ar^{1}-V-Ar^{2}, -Ar-alquileno (C_{1}-C_{6}), Ar-CONH-alquileno (C_{1}-C_{6}), R^{1}R^{2}-amino, oxialquileno (C_{1}-C_{6}), amino sustituido con Ar o amino sustituido con Ar-alquileno (C_{1}-C_{4}) y R^{11}, en el que R^{11} es H o alquilo (C_{1}-C_{8}), R^{1} y R^{2} se pueden tomar por separado y se seleccionan independientemente entre H y alquilo (C_{1}-C_{8}), o R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno del grupo amino para formar un azacicloalquilo de cinco o seis eslabones, conteniendo dicho azacicloalquilo opcionalmente un átomo de oxígeno y opcionalmente mono-, di- o tri-sustituidos independientemente con hasta dos oxo, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{4}), fluoro o cloro.
B es N o CH;
Q es
-alquileno (C_{2}-C_{6})-W-alquileno (C_{1}-C_{3})-, estando dichos alquilenos cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con hasta cuatro sustituyentes independientemente seleccionados entre fluoro o alquilo (C_{1}-C_{4}),
-alquileno (C_{4}-C_{8})-, estando dicho alquileno opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes independientemente seleccionados entre fluoro o alquilo (C_{1}-C_{4}),
-X-alquileno (C_{1}-C_{5})-, estando dicho alquileno opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes independientemente seleccionados entre fluoro o alquilo (C_{1}-C_{4}),
-alquileno (C_{1}-C_{5})-X-, estando dicho alquileno opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes independientemente seleccionados entre fluoro o alquilo(C_{1}-C_{4}),
-alquileno (C_{1}-C_{3})-X-alquileno (C_{1}-C_{3})-, estando dichos alquilenos cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con hasta cuatro sustituyentes independientemente seleccionados entre fluoro o alquilo (C_{1}-C_{4}),
-alquileno (C_{2}-C_{4})-W-X-alquileno (C_{0}-C_{3})-, estando dichos alquilenos cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con hasta cuatro sustituyentes independientemente seleccionados entre fluoro o alquilo (C_{1}-C_{4}),
-alquileno (C_{0}-C_{4})-X-W-alquileno (C_{1}-C_{3})-, estando dichos alquilenos cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con hasta cuatro sustituyentes independientemente seleccionados entre fluoro o alquilo (C_{1}-C_{4}),
-alquileno (C_{2}-C_{5})-W-X-W-alquileno (C_{1}-C_{3})-, en el que las dos apariciones de W son independientes entre sí, estando dichos alquilenos cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con hasta cuatro sustituyentes independientemente seleccionados entre fluoro o alquilo (C_{1}-C_{4}),
-alquileno (C_{1}-C_{4})-etenileno-alquileno (C_{1}-C_{4})-, estando dichos alquilenos y dicho etenileno cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con hasta cuatro sustituyentes independientemente seleccionados entre fluoro o alquilo (C_{1}-C_{4}),
-alquileno (C_{1}-C_{4})-etenileno-alquileno (C_{0}-C_{2})-X-alquileno (C_{0}-C_{5}), estando dichos alquilenos y dicho etenileno cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con hasta cuatro sustituyentes independientemente seleccionados entre fluoro o alquilo (C_{1}-C_{4}),
-alquileno (C_{1}-C_{4})-etenileno-alquileno (C_{0}-C_{2})-X-W-alquileno (C_{1}-C_{3}), estando dichos alquilenos y dicho etenileno cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con hasta cuatro sustituyentes independientemente seleccionados entre fluoro o alquilo (C_{1}-C_{4}),
-alquileno (C_{1}-C_{4})-etinileno-alquileno (C_{1}-C_{4}), estando dichos alquilenos y dicho etenileno cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con hasta cuatro sustituyentes independientemente seleccionados entre fluoro o alquilo (C_{1}-C_{4}), o
-alquileno (C_{1}-C_{4})-etinileno-X-alquileno (C_{0}-C_{3}), estando dichos alquilenos y dicho etenileno cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con hasta cuatro sustituyentes independientemente seleccionados entre fluoro o alquilo (C_{1}-C_{4}),
Z es carboxilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, tetrazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 5-oxo-1,2,4-oxadiazolilo, 5-oxo-1,2,4-tiadiazolilo, alquil (C_{1}-C_{4})sulfonilcarbamoil o fenilsulfonilcarbamoilo;
K es un enlace, alquileno (C_{1}-C_{9}), tioalquileno (C_{1}-C_{4}), alquilen (C_{1}-C_{4})tioalquileno (C_{1}-C_{4}), alquilen (C_{1}-C_{4})oxialquileno (C_{1}-C_{4}) u oxialquileno (C_{1}-C_{4}), estando dicho alquileno (C_{1}-C_{9}) opcionalmente monoinsaturado y en el que, cuando K no es un enlace, K está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con cloro, fluoro, hidroxi o metilo;
M es -Ar^{3}, -Ar^{4}-V^{1}-Ar^{5}, -Ar^{4}-S-Ar^{5}, -Ar^{4}-SO-Ar^{5}, -Ar^{4}-SO_{2}-Ar^{5} o -Ar^{4}-O-Ar^{5};
Ar es un anillo de cinco a ocho eslabones parcialmente saturado o totalmente insaturado y que opcionalmente tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico consistente en dos anillos de cinco o seis eslabones condensados, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, considerados independientemente, y que opcionalmente tienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno, o un anillo tricíclico consistente en tres anillos de cinco o seis eslabones condensados, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, considerados independientemente, y que opcionalmente tienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno, teniendo dicho anillo, anillo bicíclico o anillo tricíclico parcialmente o totalmente saturado, opcionalmente uno o dos grupos oxo sustituidos en el carbono, o uno o dos grupos oxo sustituidos en el azufre; o Ar es un anillo de cinco a siete eslabones totalmente saturado que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
Ar^{1} y Ar^{2} son cada uno de ellos independientemente un anillo de cinco a ocho eslabones parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que opcionalmente tiene de uno a cuatro heteroáotomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, teniendo dicho anillo parcialmente o totalmente saturado, opcionalmente uno o dos grupos oxo sustituidos en el carbono, o uno o dos grupos oxo sustituidos en el azufre;
dichos radicales Ar y Ar^{1} y Ar^{2} están opcionalmente sustituidos en el carbono o en el nitrógeno, en un anillo si el radical es monocíclico, en uno o en ambos anillos si el radical es bicíclico, o en uno, dos o tres anillos si el radical es tricíclico, con hasta tres sustituyentes por radical independientemente seleccionados entre R^{3}, R^{4} y R^{5}, en los que R^{3}, R^{4} y R^{5} son independientemente hidroxi, nitro, halógeno, carboxi, alcoxi (C_{1}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) carbonilo, alquilo (C_{1}-C_{7}), alquenilo (C_{2}-C_{7}), alquinilo (C_{2}-C_{7}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) alquilo (C_{1}-C_{4}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) alcanoilo (C_{1}-C_{4}), formilo, alcanoilo (C_{1}-C_{8}), alcanoilo (C_{1}-C_{6}) alquilo (C_{1}-C_{6}), alcanoilamino (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) carbonilamino, hidroxisulfonilo, aminocarbonilamino o aminocarbonilamino sustituido con mono N-, di-N,N-, di-N,N'- o tri-N,N,N'-alquilo (C_{1}-C_{4}), sulfonamido, alquilo (C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino, mono-N- o di-N,N-alquilamino (C_{1}-C_{4}), carbamoilo, mono-N- o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{4}) carbamoilo, ciano, tiol, alquiltio (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) sulfinilo, alquil (C_{1}-C_{4}) sulfonilo o mono-N- o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{4}) aminosulfinilo;
Ar^{3}, Ar^{4} y Ar^{5} son cada uno de ellos independientemente un anillo de cinco a ocho eslabones parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado y que opcionalmente tiene de uno a cuatro heteroáotomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico consistente en dos anillos de cinco o seis eslabones condensados, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, considerados independientemente, y que opcionalmente tienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno, o un anillo tricíclico consistente en tres anillos de cinco o seis eslabones condensados, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, considerados independientemente, y que opcionalmente tienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno, teniendo dicho anillo, anillo bicíclico o anillo tricíclico parcialmente o totalmente saturado, opcionalmente uno o dos grupos oxo sustituidos en el carbono, o uno o dos grupos oxo sustituidos en el azufre;
dichos radicales Ar^{3}, Ar^{4} y Ar^{5} están opcionalmente sustituidos en el carbono o en el nitrógeno, en un anillo si el radical es monocíclico, en uno o en ambos anillos si el radical es bicíclico, o en uno, dos o tres anillos si el radical es tricíclico, con hasta tres sustituyentes por radical independientemente seleccionados entre R^{31}, R^{41} y R^{51}, en los que R^{31}, R^{41} y R^{51} son independientemente hidroxi, nitro, halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) carbonilo, alquilo (C_{1}-C_{7}), alquenilo (C_{2}-C_{7}), alquinilo (C_{2}-C_{7}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) alquilo (C_{1}-C_{4}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) alcanoilo (C_{1}-C_{4}), formilo, alcanoilo (C_{1}-C_{8}), alcanoilo (C_{1}-C_{6}) alquilo (C_{1}-C_{6}), alcanoil (C_{1}-C_{4}) amino, alcoxi (C_{1}-C_{4}) carbonilamino, hidroxisulfonilo, aminocarbonilamino o aminocarbonilamino sustituido con mono N-, di-N,N-, di-N,N'- o tri-N,N,N'-alquilo (C_{1}-C_{4}), sulfonamido, alquilo (C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino, mono-N- o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{4}) amino, carbamoilo, mono-N- o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{4}) carbamoilo, ciano, tiol, alquiltio (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) sulfinilo, alquil (C_{1}-C_{4}) sulfonilo o mono-N- o di-N,N-alquilamino (C_{1}-C_{4}) sulfinilo;
W es oxi, tio, sulfino, sulfonilo, aminosulfonil-, -mono-N-alquilen (C_{1}-C_{4}) aminosulfonil-, sulfonilamino, N-alquilen (C_{1}-C_{4}) sulfonilamino, carboxamido, N-alquilen (C_{1}-C_{4}) carboxamido, carboxiamidoxi, N-alquilen (C_{1}-C_{4}) carboxamidooxi, carbamoilo, -mono-N-alquilen (C_{1}-C_{4}) carbamoilo, carbamoiloxi o -mono-N-alquilen (C_{1}-C_{4}) carbamoiloxi, en el que dichos grupos alquilo W están opcionalmente sustituidos en el carbono con uno a tres átomos de flúor;
X es un anillo aromático de cinco o seis eslabones que opcionalmente tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre; estando dicho anillo opcionalmente mono-, di- o trisustituido independientemente con halógeno, alquilo (C_{1}-C_{3}), trifluorometilo, trifluorometiloxi, difluorometiloxi, hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}) o carbamoilo;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{11}, R^{31}, R^{41} y R^{51}, cuando contienen un radical alquilo, alquileno, alquenileno o alquinileno están opcionalmente mono-, di- o trisustituidos en el carbono independientemente con halógeno o hidroxi; y
V y V^{\text{'}} son cada uno de ellos independientemente un enlace, tioalquileno (C_{1}-C_{4}), alquilentio (C_{1}-C_{4}), alquilenoxi (C_{1}-C_{4}), oxialquileno (C_{1}-C_{4}) o alquileno (C_{1}-C_{3}) opcionalmente mono- o di-sustituido independientemente con hidroxi o fluoro;
con la condición de que:
a. cuando K es alquileno (C_{2}-C_{4}) y M es Ar^{3} y Ar^{3} es ciclopent-1-ilo, ciclohex-1-ilo, ciclohept-1-ilo o ciclooct-1-ilo, entonces, dichos sustituyentes cicloalquilo (C_{5}-C_{8}) no están sustituidos en una posición con hidroxi; y
b. cuando K es un enlace; G es fenilo, fenilmetilo, fenilo sustituido o fenilmetilo sustituido; Q es alquileno (C_{3}-C_{8}) y M es Ar^{3} o Ar^{4}-Ar^{5}, entonces A es sulfonilo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en el que B es N; Z es carboxilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}) carbonilo o tetrazolilo; Ar es fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 2H-pirrolilo, 3H-pirrolilo, pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, 1,3-dioxolanilo, 2H-imidazolilo, 2-imidazolinilo, imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, piridilo, piperidinilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, 1,4-ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, benzo(b)tienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzatiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftilo, tetralinilo, decalinilo, 2H-1-benzopiranilo y 1,4-benzodioxano; Ar^{1}, Ar^{2}, Ar^{3}, Ar^{4} y Ar^{5} son cada uno de ellos independientemente ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 2H-pirrolilo, 3H-pirrolilo, pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, 1,3-dioxolanilo, 2H-imidazolilo, 2-imidazolinilo, imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, piridilo, piperidinilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, 1,4-ditianilo, tiomorfolinilopiperazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo, 1,2,4-diazepinilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, 1H-isoindolilo, indolinilo, ciclopenta(b)piridinilo, piran(3,4-b)pirrolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzo(b)tienilo, benzo(c)tienilo, 1H-indazolilo, indoxazinilo, benzoxazolilo, antranililo, benzimidazolilo, benzatriazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1,8-naftiridinilo, pteridinilo, indenilo, isoindenilo, naftilo, tetralinilo, decalinilo, 2H-1-benzopiranilo, 1,4-benzodioxano, pirido (3,4-b)-piridinilo, pirido(3,2-b)-piridinilo, pirido(4,3-b)-piridinilo, 2H-1,3-benzoxazinilo, 2H-1,4-benzoxazinilo, 1H-2,3-benzoxazinilo, 4H-3,1-benzoxazinilo, 2H-1,2-benzoxazinilo y 4H-1,4-benzoxazinilo; y X es tetrahidrofuranilo, fenilo, tiazolilo, tienilo, piridilo, pirrazolilo, furanilo o pirimidilo, en el que X está opcionalmente mono-, di- o trisustituido independientemente con cloro, fluoro, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluorometilo o metilo; y en el que cada uno de dichos grupos Ar, Ar^{1} y Ar^{2} están opcionalmente sustituidos en el carbono o en el nitrógeno con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre R^{3}, R^{4} y R^{5}; cada uno de dichos grupos Ar, Ar^{1} y Ar^{2} están opcionalmente independientemente sustituidos en el carbono o en el azufre con uno o dos grupos oxo; cada uno de dichos grupos Ar^{3}, Ar^{4} y Ar^{5} están opcionalmente sustituidos en el carbono o en el nitrógeno independientemente con hasta tres R^{31}, R^{41} y R^{51} y cada uno de dichos grupos Ar^{3}, Ar^{4} y Ar^{5} están opcionalmente independientemente sustituidos en el carbono o en el azufre con uno o dos grupos oxo.
3. Un compuesto de la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en el que A es CO; G es Ar, oxi alquileno (C_{1}-C_{6}), R^{1}R^{2}-amino, o amino sustituido con Ar, o amino sustituido con Ar-alquileno (C_{1}-C_{4}) y R^{11}, en el que R^{11} es H; Q es
-alquileno (C_{2}-C_{6})-O-alquileno (C_{1}-C_{3})-,
-alquileno (C_{4}-C_{8})-, estando dicho alquileno (C_{4}-C_{8})-opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes independientemente seleccionados entre fluoro o alquilo (C_{1}-C_{4}),
-X-alquileno (C_{2}-C_{5})-,
-alquileno (C_{1}-C_{5})-X-,
-alquileno (C_{1}-C_{3})-X-alquileno (C_{1}-C_{3})-,
-alquileno (C_{2}-C_{4})-O-X-alquileno (C_{0}-C_{3})-, o
-alquileno (C_{0}-C_{4})-X-O-alquileno (C_{1}-C_{3})-; y X es fenilo, tienilo, furanilo o tiazolilo, en el que X está opcionalmente mono-, di- o trisustituido con cloro, fluoro, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluorometilo o metilo; y
en los que R^{1} y R^{2} se pueden considerar por separado y se seleccionan independientemente entre H y alquilo (C_{1}-C_{8}), o R^{1} y R^{2} se toman juntos para formar un azacicloalquilo de cinco o seis eslabones, conteniendo dicho azacicloalquilo opcionalmente un átomo de oxígeno.
4. Un compuesto de la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en el que A es SO_{2}; G es Ar, Ar-alquileno(C_{1}-C_{2}) o Ar^{1}-V-Ar^{2}; R^{1}R^{2}-amino o amino sustituido con Ar y R^{11}; Q es
-alquileno (C_{2}-C_{6})-O-alquileno (C_{1}-C_{3})-,
-alquileno (C_{4}-C_{8})-, estando dicho alquileno (C_{4}-C_{8})-opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes independientemente seleccionados entre fluoro o alquilo (C_{1}-C_{4}),
-X-alquileno (C_{2}-C_{5})-,
-alquileno (C_{1}-C_{5})-X-,
-alquileno (C_{1}-C_{3})-X-alquileno (C_{1}-C_{3})-,
-alquileno (C_{2}-C_{4})-O-X-alquileno (C_{0}-C_{3})-, o
-alquileno (C_{0}-C_{4})-X-O-alquileno (C_{1}-C_{3})-; y X es fenilo, tienilo, furanilo o tiazolilo, en el que X está opcionalmente mono-, di- o trisustituido con cloro, fluoro, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluorometilo o metilo; y
en los que R^{1} y R^{2} se pueden tomar separadamente y se seleccionan independientemente entre H y alquilo (C_{1}-C_{8}), o R^{1} y R^{2} se toman juntos para formar un azacicloalquilo de cinco o seis eslabones, conteniendo dicho azacicloalquilo opcionalmente un átomo de oxígeno.
5. Un compuesto de la reivindicación 4, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en el que G es Ar o Ar-alquileno-(C_{1}-C_{2}); Ar es fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo o 1,3,4-tiadiazolilo, en los que cada uno de dichos grupos Ar está opcionalmente sustituido en el carbono o en el nitrógeno con R^{1}, R^{2} o R^{3}; Ar^{4} es ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolidinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, piranilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, azepinilo, oxepinilo o tiepinilo, en los que cada uno de dichos grupos Ar^{4} está opcionalmente mono-, di- o trisustituido en el carbono o en el nitrógeno con R^{31}, R^{41} o R^{51}; Ar^{5} es ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolidinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, piranilo, 1,4-dioxanilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, azepinilo, oxepinilo o tiepinilo, en los que cada uno de dichos grupos Ar^{5} está opcionalmente mono-, di- o trisustituido en el carbono o en el nitrógeno con R^{31}, R^{41} o R^{51}; Q es -alquileno (C_{5}-C_{7})-, -alquileno (C_{1}-C_{2})-X-alquileno (C_{1}-C_{2})-, -alquileno (C_{1}-C_{2})-X-O-(C_{1}-C_{2})-, -alquileno (C_{2}-C_{4})-tienilo, -alquileno (C_{2}-C_{4})-furanilo- o -alquileno (C_{2}-C_{4})-tiazolilo; X es fenilo, piridilo, pirimidilo o tienilo; y dichos grupos X están opcionalmente mono-, di- o trisustituidos con cloro, fluoro, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluorometilo o metilo; teniendo dichos -alquileno (C_{2}-C_{4})-furanilo y -alquileno (C_{2}-C_{4})-tienilo- un patrón de sustitución 2,5, por ejemplo,
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6. Un compuesto de la reivindicación 5, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en el que K es metileno, M es Ar^{4}-Ar^{5}, Ar^{4}-O-Ar^{5} o Ar^{4}-S-Ar^{5} y Ar es fenilo, piridilo, pirazolilo, imidazolilo, pirimidilo, tienilo o tiazolilo, en los que A está opcionalmente mono-, di- o trisustituido en el carbono o en el nitrógeno con R^{3}, R^{4} o R^{5}.
7. Un compuesto de la reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en el que M es Ar^{4}-Ar^{5}; Ar es fenilo, piridilo, o imidazolilo; Ar^{4} es fenilo, furanilo o piridilo; y Ar^{5} es ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, fenilo, piridilo, imidazolilo, pirimidilo, tienilo, piridazinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo o tiazolilo, en los que Ar, Ar^{4} y Ar^{5} están opcionalmente mono-, di- o trisustituidos sobre carbono o nitrógeno independientemente con cloro, fluoro, metilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi.
8. Un compuesto de la reivindicación 7, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en el que Q es -alquileno (C_{5}-C_{7})-.
9. Un compuesto de la reivindicación 7, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en el que Q es CH_{2}-X-CH_{2}- y X es metafenileno opcionalmente mono- o disustituido con cloro, fluoro, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluorometilo o metilo.
10. Un compuesto de la reivindicación 9 seleccionado entre el ácido (3-(((piridin-3-sulfonil)-(4-pirimidin-5-il-bencil)-amino)-metil)-fenil)-acético, en el que Ar es pirid-3-ilo; Z es carboxi; M es Ar^{4}-Ar^{5}, en el que Ar^{4} es fenilo y Ar^{5} es pirimid-5-ilo y dicho radical pirimid-5-ilo está sustituido en la posición 4 de dicho anillo de fenilo; y Q es -CH_{2}-X-CH_{2}- en el que X es metafenileno; ácido (3-(((5-fenil-furan-2-ilmetil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético, en el que Ar es pirid-3-il; Z es carboxi; M es Ar^{4}-Ar^{5}, en el que Ar^{4} es un anillo de furanilo y Ar^{5} es fenilo, en el que dicho radical fenilo está sustituido en la posición 5 de dicho anillo de furanilo, y Q es -CH_{2}-X-CH_{2}- en el que X es metafenileno; ácido (3-(((piridin-3-sulfonil)-(4-pirimidin-2-il-bencil)-amino)-metil)-fenil)-acético, en el que Ar es pirid-3-ilo; Z es carboxi; M es Ar^{4}-Ar^{5}, en el que Ar^{4} es fenilo y Ar^{5} es pirimid-2-ilo y dicho radical pirimid-2-ilo está sustituido en la posición 4 de dicho anillo de fenilo, y Q es -CH_{2}-X-CH_{2}- en el que X es metafenileno, ácido (3-(((piridin-3-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino)-metil)-fenil)-acético, en el que Ar es pirid-3-ilo; Z es carboxi; M es Ar^{4}-Ar^{5}, en el que Ar^{4} es fenilo y Ar^{5} es tiazol-2-ilo y dicho radical tiazol-2-ilo está sustituido en la posición 4 de dicho anillo de fenilo; y Q es -CH_{2}-X-CH_{2}- en el que X es metafenileno, y ácido (3-(((4-pirazin-2-il-bencil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético, en el que Ar es pirid-3-ilo; Z es carboxi; M es Ar^{4}-Ar^{5}, en el que Ar^{4} es fenilo y Ar^{5} es pirazin-2-ilo y dicho radical pirazin-2-ilo está sustituido en la posición 4 de dicho anillo de fenilo, y Q es -CH_{2}-X-CH_{2}- en el que X es metafenileno.
11. Un compuesto de la reivindicación 7, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en el que Q es -alquileno (C_{2}-C_{4})-tienilo, -alquileno (C_{2}-C_{4})-furanilo- o -alquileno (C_{2}-C_{4})-tiazolilo.
12. El compuesto de la reivindicación 11, que es el ácido 5-(3-((piridin-3-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino)-propil)-tiofen-2-carboxílico, en el que Q es n-propilenilo; X es tienilo; Z es carboxi; Ar es 3-piridilo; Ar^{4} es fenilo y Ar^{5} es 2-tiazolilo, estando dicho 2-tiazolilo sustituido en la posición 4 de dicho fenilo.
13. Un compuesto de la reivindicación 7, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en el que Q es CH_{2}-X-O-CH_{2}; Ar^{4} es fenilo o piridilo; estando dicho fenilo y piridilo opcionalmente sustituido con cloro, fluoro, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluorometilo y metilo y X es metafenileno.
14. Un compuesto de la reivindicación 13 seleccionado entre el ácido (3-(((4-ciclohexil-benzil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenoxi)-acético, en el que Ar es pirid-3-ilo; Z es carboxi, Ar^{4} es fenilo; Ar^{5} es ciclohexilo; y dicho radical ciclohexilo está sustituido en la posición 4 de dicho anillo de fenilo; ácido (3-(((piridin-3-sulfonil)-(4-piridin-2-il-bencil)-amino)-metil)-fenoxi)-acético, en el que Ar es pirid-3-ilo; Z es carboxi, Ar^{4} es fenilo; Ar^{5} es 2-piridilo y dicho radical 2-piridilo está sustituido en la posición 4 de dicho anillo de fenilo; ácido (3-(((piridin-3-sulfonil)-(4-piridin-3-il-bencil)-amino)-metil)-fenoxi)-acético, en el que Ar es pirid-3-ilo; Z es carboxi, Ar^{4} es fenilo; Ar^{5} es 3-piridilo y dicho radical 3-piridilo está sustituido en la posición 4 de dicho anillo de fenilo; ácido (3-(((piridin-3-sulfonil)-(4-piridin-4-il-bencil)-amino)-metil)-fenoxi)-acético; en el que Ar es pirid-3-ilo; Z es carboxi, Ar^{4} es fenilo; Ar^{5} es 4-piridilo y dicho radical 4-piridilo está sustituido en la posición 4 de dicho anillo de fenilo y ácido (3-(((piridin-3-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino)-metil)-fenoxi)-acético; en el que Ar es pirid-3-ilo; Z es carboxi, Ar^{4} es fenilo; Ar^{5} es tiazol-2-ilo; y dicho radical tiazol-2-ilo está sustituido en la posición 4 de dicho anillo de fenilo.
15. Un compuesto de la reivindicación 5, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en el que K es metileno, G es Ar; Ar es fenilo, piridazinilo, pirazolilo, pirazinilo, piridilo, imidazolilo, pirimidilo, tienilo o tiazolilo, Ar está opcionalmente mono-, di- o trisustituido con R^{3}, R^{4} o R^{5}, y M es Ar^{3}, en el que dicho Ar^{3} es ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, tienilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazililo, indolilo, benzofurilo, benzo(b)tienilo, benzoxazolilo, benzatiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftilo, tetralinilo, 2H-1-benzopiranilo o 1,4-benzodioxano y está opcionalmente mono-, di- o trisustituido con R^{31}, cloro, fluoro, metilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi.
16. Un compuesto de la reivindicación 15 seleccionado entre el ácido (3-(((2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético, en el que Ar es pirid-3-ilo; Z es carboxi, M es 6-(1,4-benzodioxano) y Q es -CH_{2}-X-CH_{2}-, en el que X es metafenileno y el ácido (3-((benzofuran-2-ilmetil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético, en el que Ar es pirid-3-ilo; Z es carboxi; M es 2-benzofurilo y Q es -CH_{2}-X-CH_{2}-, en el que X es metafenileno.
17. Un compuesto de la reivindicación 15, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto,en el que Ar es fenilo, piridilo o imidazolilo, estando dicho fenilo, piridilo o imidazolilo opcionalmente sustituido independientemente con cloro, fluoro, metilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi; Ar^{3} es fenilo sustituido con R^{31}, en el que R^{31} es alquilo (C_{1}-C_{7}), mono-N- o di-N,N-alquil-(C_{1}-C_{4})amina o alcoxi(C_{1}-C_{5}), estando dicho alquilo (C_{1}-C_{7}) o alcoxi(C_{1}-C_{5}) opcionalmente mono-, di- o trisustituido independientemente con hidroxi o fluoro, estando además Ar^{3} opcionalmente mono-, di- o trisustituido con cloro, fluoro, metilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi o trifluorometilo.
18. Un compuesto de la reivindicación 17, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en el que Q es -alquileno (C_{5}-C_{7})-.
19. Un compuesto de la reivindicación 17, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto,en el que Q es -CH_{2}-X-CH_{2}- y X es fenilo opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con cloro, fluoro, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluorometilo o metilo.
20. Un compuesto de la reivindicación 19, seleccionado entre el ácido (3-(((4-butil-benzil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético, en el que Ar es pirid-3-ilo; Z es carboxi, M es fenilo sustituido en la posición 4 con n-butilo; y Q es -CH_{2}-X-CH_{2}-, en el que X es metafenileno; ácido (3-((bencenosulfonil-(4-butil-benzil)-amino)-metil)-fenil)-acético, en el que Ar es fenilo; Z es carboxi, M es fenilo sustituido en la posición 4 con n-butilo; y Q es -CH_{2}-X-CH_{2}-, en el que X es metafenileno; ácido (3-(((4-butil-bencil)-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético, en el que Ar es 4-(1-metil-imidazolil); Z es carboxi, M es fenilo sustituido en la posición 4 con n-butilo; y Q es -CH_{2}-X-CH_{2}-en el que X es metafenileno y el ácido (3-(((4-dimetilamino-bencil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético, en el que Ar es pirid-3-ilo; Z es carboxi, M es fenilo sustituido en la posición 4 con dimetilamino y Q es -CH_{2}-X-CH_{2}-, en el que X es metafenileno.
21. Un compuesto de la reivindicación 17, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en el que Q es -alquileno (C_{2}-C_{4})-tienilo, -alquileno (C_{2}-C_{4})-furanilo- o -alquileno (C_{2}-C_{4})-tiazolilo.
22. Un compuesto de la reivindicación 17, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en el que Q es -alquileno (C_{1}-C_{2})-X-O-(C_{1}-C_{2}) y X es metafenileno, estando dicho X opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con cloro, fluoro, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluorometilo o metilo.
23. Un compuesto de la reivindicación 22 seleccionado entre el ácido (3-(((4-dimetilamino-benzil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenoxi)-acético y el ácido (3-(((4-terc-butil-bencil)-(piridin-3-sulfonil)amino)-metil)-fenoxi)-acético.
24. El compuesto de la reivindicación 22, en el que Ar es pirid-3-ilo; Z es carboxi, M es fenilo sustituido en la posición 4 con dimetilamino y Q es -CH_{2}-X-O-CH_{2}-, en el que X es metafenileno.
25. El compuesto de la reivindicación 22, en el que Ar es pirid-3-ilo; Z es carboxi, M es fenilo sustituido en la posición 4 con terc-butilo y Q es -CH_{2}-X-O-CH_{2}-, en el que X es metafenileno.
26. Un compuesto de la reivindicación 5, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto,en el que G es Ar; K es alquileno (C_{2}-C_{4}) o n-propenileno; Ar es fenilo, pirazolilo, piridazinilo, pirazinilo, piridilo, imidazolilo, pirimidilo, tienilo o tiazolilo, en el que Ar está opcionalmente mono-, di- o trisustituido con R^{3}, R^{4} o R^{5}, y M es Ar^{3} opcionalmente mono-, di- o trisustituido con cloro, fluoro, metilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi y trifluorometilo.
27. Un compuesto de la reivindicación 26, que es el ácido trans-(3-(((3-(3,5-dicloro-fenil)-alil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético, en el que K es trans-n-propenileno, estando dicho grupo M unido a la posición 1 del n-propenileno y estando dicho átomo de N unido a la posición 3 del n-propenileno; Ar es pirid-3-ilo; M es fenilo 3,5 disustituido con cloro; Z es carboxi y Q es -CH_{2}-X-CH_{2}-, en el que X es metafenileno.
28. Un compuesto de la reivindicación 26, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en el que Ar^{3} es fenilo opcionalmente sustituido con cloro, fluoro, metilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi o trifluorometilo.
29. Un compuesto de la reivindicación 28, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en el que Q es -alquileno (C_{5}-C_{7})-; -alquileno (C_{1}-C_{2})-X-O-alquileno (C_{1}-C_{2})- en el que X es metafenileno; -CH_{2}-X-CH_{2}- en el que X es metafenileno; -alquileno (C_{2}-C_{4})-X- en el que X es furanilo, tienilo o tiazolilo.
30. Un compuesto de la reivindicación 5, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en el que G es Ar; K es tioetileno u oxietileno, Ar es fenilo, pirazolilo, piridazinilo, pirazinilo, piridilo, imidazolilo, pirimidilo, tienilo o tiazolilo, en el que Ar está opcionalmente sustituido con hasta tres R^{3}, R^{4} o R^{5}, y M es Ar^{3}, opcionalmente, mono-, di- o trisustituido con cloro, fluoro, metilo, difluorometoxi, trifluorometoxi o trifluorometilo.
31. Un compuesto de la reivindicación 30, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en el que Ar^{3} es fenilo.
32. Un compuesto de la reivindicación 30, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en el Q es alquileno (C_{5}-C_{7}); -CH_{2}-X-CH_{2}- y X es metafenileno; es -alquileno (C_{2}-C_{4})-X- y X es furanilo, tienilo o tiazolilo; -(C_{1}-C_{2})-X-O-alquileno-(C_{1}-C_{2})- y X es metafenileno.
33. Un compuesto de la reivindicación 32, que es el ácido (3-(((2-(3,5-dicloro-fenoxi)-etil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenoxi)-acético, en el que K es etileniloxi, estando dicho grupo M unido al átomo de oxígeno del grupo etileniloxi y estando dicho átomo de N unido a la posición 2 del grupo etileniloxi; Ar es piridi-3-ilo; M es fenilo 3,5-disustituido con cloro; Z es carboxi y Q es -CH_{2}-X-O-CH_{2}-, en el que X es un segundo anillo de fenilo y dichos sustituyentes CH_{2} y OCH_{2} están situados en un patrón de sustitución meta sobre dicho segundo anillo de fenilo.
34. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en el que B es CH.
35. Un compuesto de la reivindicación 34, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en el que A es CO; G es Ar; K es metilenilo, propilenilo, propenilenilo u oxietilenilo; M es Ar^{3} o Ar^{4}-Ar^{5}; Ar^{3} es fenilo o piridilo; Ar^{4} es fenilo, tienilo, piridilo o furanilo; Ar^{5} es cicloalquilo (C_{5}-C_{7}), fenilo, piridilo, imidazolilo, pirimidilo, tienilo, piridizanilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo o tiazolilo; Ar es fenilo, pirazolilo, piridizanilo, pirazinilo, piridilo, imidazolilo, pirimidilo, tienilo o tiazolilo; en el que Ar, Ar^{3}, Ar^{4} y Ar^{5} están opcionalmente sustituidos independientemente con hasta tres cloro, fluoro, metilo, difluorometoxi, trifluorometoxi o trifluorometilo.
36. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, para uso como medicamento.
37. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un vertebrado que tiene un trastorno que produce reducción de la masa ósea.
38. El uso según la reivindicación 37 en el que el trastorno es la osteoporosis, la osteotomía, la pérdida ósea idiopática infantil o la pérdida ósea asociada a la periodontitis.
39. El uso según la reivindicación 38 en el que el vertebrado es un ser humano y el trastorno es la osteoporosis.
40. El uso según la reivindicación 39 en el que el trastorno es la osteoporosis inducida por glucocorticoides, la osteoporosis inducida por hipertiroidismo, la osteoporosis inducida por inmovilización, la osteoporosis inducida por heparina o la osteoporosis inducida por inmunosupresión.
41. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un vertebrado que tiene un trastorno que requiere aumento y mantenimiento de la masa ósea.
42. El uso según la reivindicación 41 en el que el trastorno es la soldadura ósea después de una reconstrucción facial, de una reconstrucción maxilar o de una reconstrucción mandibular, o un trastorno que requiere que se induzca la sinostosis vertebral, se estimula la extensión de los huesos largos, estimulándose la velocidad de implantación de un injerto óseo o invaginación prostética.
43. El uso según la reivindicación 41 en el que el trastorno es una fractura ósea en un sujeto humano.
44. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
45. Una composición farmacéutica según la reivindicación 44, adecuada para el tratamiento de la osteoporosis, para el aumento de la masa ósea, de una fractura ósea, o de un trastorno que presenta reducción de la masa ósea en un mamífero.
46. Una composición farmacéutica que contiene:
a. una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y
b. una cantidad de un agente anti-resorción, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho agente o, y
c. un vehículo o diluyente farmacéutico.
47. Una composición farmacéutica de la reivindicación 46 en la que el agente anti-resorción es: droloxifeno, raloxifeno, tamoxifeno, 4-hidroxi tamoxifeno, toremifeno, centcromano, levormeloxifeno, idoxifeno, 6-(4-hidroxi-fenil)-5-(4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencil)-naftalen-2-ol; (4-(2-(2-aza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-etoxi]-fenil)-(6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[b]tiofen-3-il)-metanona;
Ácido 3-(4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil)-acrílico;
2-(4-metoxi-fenil)-3-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-benzo[b]tiofen-6-ol;
cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-(4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
(-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
cis-1-(6'-pirrolidinetoxi-3'-piridil)-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno;
1-(4'-pirrolidinetoxifenil)-2-(4''-fluorofenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleína;
cis-(6-(4-hidroxifenil)-5-(4-(2-piperidin-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; y
1-(4'-pirrolidinoletoxifenil)-2-fenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleína,
o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho agente.
48. Una composición farmacéutica de la reivindicación 46 en la que el agente anti-resorción es el ácido tiludrónico, el ácido alendrónico, el ácido zoledrónico, el ácido ibandrónico, el ácido risedrónico, el ácido etidrónico, el ácido clodrónico y el ácido pamidrónico, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho agente.
49. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto en combinación con un agente anti-resorción, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho agente, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un vertebrado que tiene un trastorno que presenta reducción de masa ósea, o requiere aumento y mantenimiento de masa ósea.
50. El uso según la reivindicación 49 en el que agente anti-resorción es: droloxifeno, raloxifeno, tamoxifeno, 4-hidroxi tamoxifeno, toremifeno, centcromano, levormeloxifeno, idoxifeno, 6-(4-hidroxi-fenil)-5-(4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencil)-naftalen-2-ol; (4-(2-(2-aza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-etoxi]-fenil)-(6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[b]tiofen-3-il)-metanona;
ácido 3-(4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil)-acrílico;
2-(4-metoxi-fenil)-3-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-benzo[b]tiofen-6-ol;
cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-(4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
(-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
cis-1-(6'-pirrolidinetoxi-3'-piridil)-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno;
1-(4'-pirrolidinetoxifenil)-2-(4''-fluorofenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleína;
cis-(6-(4-hidroxifenil)-5-(4-(2-piperidin-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; y
1-(4'-pirrolidinoletoxifenil)-2-fenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleína,
o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho agente.
51. El uso según la reivindicación 49, en el que el agente anti-resorción es el ácido tiludrónico, el ácido alendrónico, el ácido zoledrónico, el ácido ibandrónico, el ácido risedrónico, el ácido etidrónico, el ácido clodrónico y el ácido pamidrónico, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho agente.
52. Un kit que contiene:
a. una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicha sal en una primera forma de dosificación unitaria;
b. una cantidad de un agente anti-resorción, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho agente o dicho profármaco, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosificación unitaria; y
c. un envase para contener dicha primera y segunda forma de dosificación.
53. Un kit de la reivindicación 52 en el que agente anti-resorción es: droloxifeno, raloxifeno, tamoxifeno, 4-hidroxi tamoxifeno, toremifeno, centcromano, levormeloxifeno, idoxifeno, 6-(4-hidroxi-fenil)-5-(4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencil)-naftalen-2-ol; (4-(2-(2-aza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-etoxi]-fenil)-(6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[b]tiofen-3-il)-metanona;
ácido 3-(4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil)-acrílico;
2-(4-metoxi-fenil)-3-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-benzo[b]tiofen-6-ol;
cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-(4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
(-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
cis-1-(6'-pirrolidinetoxi-3'-piridil)-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno;
1-(4'-pirrolidinetoxifenil)-2-(4''-fluorofenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleína;
cis-(6-(4-hidroxifenil)-5-(4-(2-piperidin-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; y
1-(4'-pirrolidinoletoxifenil)-2-fenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleína,
o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho agente.
54. Un kit de la reivindicación 52 en el que el agente anti-resorción es el ácido tiludrónico, el ácido alendrónico, el ácido zoledrónico, el ácido ibandrónico, el ácido risedrónico, el ácido etidrónico, el ácido clodrónico y el ácido pamidrónico, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho agente.
55. Una composición farmacéutica que contiene:
a. una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco;
b. una cantidad de otro agente anabólico óseo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho agente; y
c. un vehículo o diluyente farmacéutico.
56. La composición farmacéutica de la reivindicación 55, en la que dicho agente anabólico óseo en el componente b es el IGF-1, proteína morfogenética ósea, una prostaglandina, un agonista/antagonista de la prostaglandina, fluoruro sódico, la hormona paratiroidea (PTH), un fragmento o fragmentos activos de la hormona paratiroidea, una hormona de crecimiento o secretagogo de la hormona de crecimiento, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho agen-
te.
57. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto en combinación con otro agente anabólico óseo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho agente, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un mamífero que presenta reducción de masa ósea, o un trastorno que requiere aumento y mantenimiento de masa ósea.
58. El uso según la reivindicación 57 en la que dicho agente anabólico en el componente b es el IGF-1, proteína morfogenética ósea, una prostaglandina, un agonista/antagonista de la prostaglandina, fluoruro sódico, la hormona paratiroidea (PTH), un fragmento o fragmentos activos de la hormona paratiroidea, una hormona de crecimiento o secretagogo de la hormona de crecimiento, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho agente.
59. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un mamífero que presenta degeneración renal.
60. Un kit que contiene
a. una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto en una primera forma de dosificación unitaria;
b. una cantidad de otro agente anabólico, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto en una segunda forma de dosificación unitaria; y
c. un envase para contener dicha primera y segunda forma de dosificación.
61. Un kit de la reivindicación 60, en el que dicho agente anabólico óseo en el componente b es el IGF-1, proteína morfogenética ósea, una prostaglandina, un agonista/antagonista de la prostaglandina, fluoruro sódico, la hormona paratiroidea (PTH), un fragmento o fragmentos activos de la hormona paratiroidea, una hormona de crecimiento o un secretagogo de la hormona de crecimiento, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho agente.
62. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto en la preparación de un medicamento para el tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular.
63. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en el que A es SO_{2}, B es N, G es Ar, K es metileno, Z es carboxilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo o tetrazolilo; Q es -CH_{2}-X-CH_{2}-CH_{2}, CH_{2}-X-O-CH_{2}, -CH_{2}-X-O-CH-(CH_{3}), CH_{2}-X-CH_{2}-CH(CH_{3}); y X es metafenileno; estando dicho X opcionalmente mono- o disustituido con cloro, fluoro, metilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi; M es Ar^{3} o Ar^{4}-Ar^{5}; Ar^{3} es ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, tienilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofurilo, benzo(b)tienilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftilo, tetralinilo, 2H-1-benzopiranilo, 1,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidrobenzofurilo o 1,4-benzodioxano, estando opcionalmente mono-, di- o trisustituido con R^{31}, cloro, fluoro, metilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi; R^{31} es alquilo (C_{1}-C_{7}), mono-N, di-N,N-alquil (C_{1}-C_{4}) amina o alcoxi (C_{1}-C_{5}), estando dicho alquilo (C_{1}-C_{7}) o alcoxi (C_{1}-C_{5}) opcionalmente mono-, di- o trisustituido independientemente con hidroxi o fluoro; Ar es fenilo, piridilo, pirazolilo, imidazolilo, pirimidilo, tienilo o tiazolilo, en el que Ar está opcionalmente mono-, di- o trisustituido en el carbono con cloro, fluoro, metilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi, o mono o disustituido en el nitrógeno con metilo o trifluorometoxi; Ar^{4} es fenilo, tienilo, furanilo o piridilo, en el que Ar^{4} está opcionalmente mono-, di- o trisustituido con cloro, fluoro, metilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi; Ar^{5} es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, fenilo, piridilo, imidazolilo, pirimidilo, tienilo, piridazinilo, pirazinilo o tiazolilo, en el que Ar^{5} esta opcionalmente mono-, di- o trisustituido con cloro, fluoro, metilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi o trifluorometilo.
64. Un compuesto de la reivindicación 63, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en el que Z es carboxilo o alcoxi (C_{1}-C_{3})-carbonilo; Q es -CH_{2}-X-CH_{2}-CH_{2} o CH_{2}-X-O-CH_{2}; Ar es fenilo, 3-fluoro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 2-tiazolilo, 2-tienilo, 2-(5-cloro-tienilo), 2-piridilo, 3-piridilo o 4-(1-metil-imidazolilo); M es Ar^{3}; Ar^{3} es ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, tienilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofurilo, benzo(b)tienilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftilo, tetralinilo, 2H-1-benzopiranilo, 1,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidrobenzofurilo o 1,4-benzodioxano, estando opcionalmente mono-, di- o trisustituido con R^{31}, cloro, fluoro, metilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi; R^{31} es alquilo (C_{1}-C_{7}) o alcoxi (C_{1}-C_{5}), estando dicho alquilo (C_{1}-C_{7}) o alcoxi (C_{1}-C_{5}) opcionalmente mono-, di- o trisustituido con independientemente hidroxi o fluoro; y X es metafenileno.
65. Un compuesto de la reivindicación 63, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en el que Z es carboxilo o alcoxi (C_{1}-C_{3})-carbonilo; Ar es fenilo, 3-fluoro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 2-tiazolilo, 2-tienilo, 2-(5-cloro-tienilo), 2-piridilo, 3-piridilo o 4-(1-metil-imidazolilo); M es Ar^{4}-Ar^{5}; Ar^{4} está opcionalmente mono- o disustituido con cloro o fluoro y X es metafenileno.
66. El compuesto de la reivindicación 65, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en el que Ar es 4-clorofenilo; Q es CH_{2}-X-O-CH_{2}; X es metafenileno, Z es carboxilo; Ar^{4} es parafenileno y Ar^{5} es 2-tiazolilo.
67. El ácido (3-{[(4-Cloro-bencenosulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético.
68. Un compuesto de la reivindicación 65, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en el que Z es carboxilo; Q es -CH_{2}-X-CH_{2}CH_{2}; X es metafenileno; Ar es fenilo, 3-fluoro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 2-tiazolilo, 2-tienilo, 2-(5-cloro-tienilo), 2-piridilo o 3-piridilo; Ar^{4} es fenilo sustituido en la posición para con Ar^{5}, estando adicionalmente dicho Ar^{4} opcionalmente sustituido con cloro o fluoro; y Ar^{5} es ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 1-imidazolilo, 2-pirimidilo, 5-pirimidilo, 2-tienilo, 6-piridazanilo, 2-pirazinilo, 1-pirazolilo, 2-tiazolilo o 5-piridazinilo opcionalmente mono- o disustituido en el carbono con cloro, fluoro, metilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi o trifluorometilo.
69. Un compuesto de la reivindicación 68, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, seleccionado entre el ácido 3-(3-{[(piridin-3-sulfonil)-(4-piridin-3-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico, en el que Ar es 3-piridilo; Ar^{4} es parafenileno y Ar^{5} es 3-piridilo; el ácido 3-(3-{[(4-cloro-bencenosulfonil)-(4-pirazin-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico, en el que Ar es 4-cloro-fenilo; Ar^{4} es parafenileno y Ar^{5} es 2-pirazinilo; el ácido 3-(3-{[(4-pirazin-2-il-bencil)-(tiazol-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico, en el que Ar es 4-cloro-fenilo; Ar^{4} es parafenileno y Ar^{5} es 2-pirimidinilo; y el ácido 3-(3-{[(4-cloro-bencenosulfonil)-(4-pirimidin-2-il-bencil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico, en el que Ar es 2-tiazolilo; Ar^{4} es parafenileno y Ar^{5} es 2-pirazinilo.
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