CN100338042C - 作为环加氧酶(cox)抑制剂的三唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

可用作药物的式(I)化合物或其盐，其中R1为由卤素、氰基、N，N-二(低级)烷基化氨基甲酰基、由卤素任意取代的苯基或杂环基团任意取代的低级烷基，或为环(低级)烷基、低级炔基或N，N-二(低级)烷基化氨基甲酰基；R2为低级烷基、低级烷氧基、氰基或1H-吡咯-1-基；R3为低级烷基、低级烷氧基或氰基；X为O、S、SO或SO2；Y和Z各自为CH或N；而m是0或1。

Description

作为环加氧酶(COX)抑制剂的三唑衍生物
技术领域
本发明涉及具有药理学活性的三唑化合物、它们的制备方法以及含有所述化合物的药用组合物。
技术背景
已知有两种环加氧酶同工酶存在，环加氧酶-I(COX-I)和环加氧酶-II(COX-II)(Proc.Nat.Acad.Sci.USA 88，2692-2696(1991))。
传统的非甾体类抗炎化合物(NSAIDs)具有COX-I和COX-II两者的抑制活性(J.Biol.Chem.，268，6610-6614(1993)，等)。因此，其治疗学的应用具有对胃肠道的副作用，如出血、糜烂、胃和肠溃疡等。
有报导选择性抑制COX-II可表现出与常规NSAIDs相似的抗炎和镇痛活性，但却有较低的某些胃肠副作用的发生率(Proc.Nat.Acad.Sci.USA 91，3228-3232(1994))。据此，已制备了多种选择性COX-II抑制剂。然而，有报导这些“选择性COX-II抑制剂”可出现某些对肾脏的副作用和/或对急性疼痛效用不足。
而且，一些化合物如SC-506、莫苯唑酸等具有一定的选择性抑制COX-I的活性。WO98/57910显示某些化合物具有这种活性。然而，由于其胃肠道紊乱，其选择性抑制COX-I似乎并不足以将它们用作临床上可接受的和令人满意的镇痛剂。
WO02/055502显示某些吡啶衍生物具有环加氧酶抑制活性，尤其是环加氧酶-I抑制活性。并且WO99/51580显示某些三唑衍生物具有抑制细胞因子产生的活性。
本发明的公开
本发明涉及具有药用活性如环加氧酶(以下描述为COX)抑制活性的三唑化合物、其制备方法、含有所述化合物的药用组合物以及它们的用途。
因此，本发明的目的之一是提供具有COX抑制活性的三唑化合物。
本发明的另一目的是提供所述三唑化合物的制备方法。
本发明的又一目的是提供含有作为活性成分的三唑化合物的药用组合物。
本发明的再一目的是提供三唑化合物在制备用于治疗或预防各种疾病的药物中的用途。
本发明的新的三唑化合物或其盐可由以下通式(I)表示：
Figure C0282690000071
其中R1为由下列基团任选取代的低级烷基：
卤素、氰基、
N，N-二(低级)烷基氨基甲酰基、
由卤素任选取代的苯基或杂环基团，
或为环(低级)烷基、
低级炔基，或
N，N-二(低级)烷基氨基甲酰基；
R2为低级烷基、低级烷氧基、氰基或1H-吡咯-1-基；
R3为低级烷基、低级烷氧基或氰基；
X为O、S、SO或SO2；
Y和Z各自为CH或N；和
m是0或1。
本发明的目的化合物(I)可通过下述方法制备：
方法(1)：
Figure C0282690000081
方法(2)：
方法(3)：
方法(4)：
方法(5)：
在上述方法中，R1、R2、R3、X、Y、Z和m分别如前述所定义，及
X1为O或S，和
L1、L2和L3各自为离去基团。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)的化合物可含有一个或多个不对称中心，它们由此能够以对映体或非对映异构体存在。本发明包括了混合的和分离的各单个异构体两者。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)的化合物也可以以互变异构的形式存在，而本发明包括了混合的和分离的各单个互变异构体两者。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)的化合物及其盐可以是溶剂合物的形式，所述形式包括在本发明的范围内。所述溶合物优选包括水合物和乙醇化物。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)化合物的放射标记的衍生物也包括在本发明的范围内，所述衍生物适用于生物学研究。
在本说明书的上述及接下来的描述中，包括在本发明范围内的不同定义的合适的实例将在下文中进行详细解释。
除非另外规定，术语“低级”旨在表示具有1到6个碳原子的基团。
合适的“低级烷基”，和在术语“低级烷氧基”中的低级烷基部分可以是直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔-丁基、戊基、己基等，其中优选的烷基为甲基或二甲基。
合适的低级烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基等，其中优选的烷氧基为甲氧基。
合适的“卤素”可以为氟基、氯基、溴基或碘基等，其中优选的卤素为氟基。
合适的“由卤素替代的低级烷基”可以是由一个或多个卤原子取代的低级烷基，如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、溴甲基、二溴甲基、三溴甲基、氟乙基、氯乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2，2，3，3，3-五氟乙基、氟丙基、氟丁基、氟己基等。而其中优选卤素-取代的C1-C2烷基。更优选氟-取代的甲基，且最优选三氟甲基或2，2，2-三氟乙基。
合适的“环(低级)烷基”可包括3到8-元环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等，优选具有5到7个碳原子的基团。
合适的“N，N-二(低级)烷基氨基甲酰基”可以是在氮原子上由相同的或不同的上述低级烷基取代的氨基甲酰基，如二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、二丙基氨基甲酰基、二异丙基氨基甲酰基等。优选二(C1-C4)氨基甲酰基，更优选二(C1-C2烷基)氨基甲酰基。
合适的“杂环基团”可以是含有至少一个杂-原子如氧、硫、氮原子等的饱和的或不饱和的、单环的或多环的杂环基团。并且，特别优选的杂环基团可以是例如3到8-元不饱和的杂环基团，更优选含1到4个氮原子的5或6-元的杂单环基团，例如，吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基及其N-氧化物、二氢吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、四氢哒嗪基(如2，3，4，5-四氢哒嗪基等)、三唑基(如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)、四唑基(如1H-四唑基、2H-四唑基等)等；
含1到4个氮原子的3到8-元(更优选5到6-元)的饱和的杂环基团，例如吡咯烷基、咪唑啉基、哌啶基、哌嗪基等；
含1到4个氮原子的稠合的不饱和杂环基团，例如，吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基等；
含1到2个氧原子和1到3个氮原子的3到8-元(更优选5或6-元)的不饱和杂单环基团，例如，唑基、异唑基(如3-异唑基)、二唑基(如1，2，4-二唑基、1，3，4-二唑基、1，2，5-二唑基等)等；
含1到2个氧原子和1到3个氮原子的3到8-元(更优选5或6-元)的饱和杂单环基团，例如，吗啉基、悉尼酮基等；
含1到2个氧原子和1到3个氮原子的稠合的不饱和杂环基团，例如，苯并唑基、苯并二唑基等；
含1到2个硫原子和1到3个氮原子的3到8-元(更优选5或6-元)的不饱和杂单环基团，例如，噻唑基(如1，3-噻唑基)、异噻唑基、噻二唑基(如1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基等)、二氢噻嗪基等；
含1到2个硫原子和1到3个氮原子的3到8-元(更优选5或6-元)的饱和杂单环基团，例如，噻唑烷基等；
含1到2个硫原子的3到8-元(更优选5或6-元)的不饱和杂单环基团，例如，噻吩基、二氢二硫杂环己二烯基(dithiinyl)、二氢二亚硫酰基等；
含1到2个硫原子和1到3个氮原子的稠合的不饱和杂环基团，例如，苯并噻唑基、苯并噻二唑基等；
含1个氧原子的3到8-元(更优选5或6-元)的不饱和杂单环基团，例如，呋喃基等；
含1个氧原子和1到2个硫原子的3到8-元(更优选5或6-元)的不饱和杂单环基团，例如，二氢氧硫杂环己二烯基等；
含1到2个硫原子的稠合的不饱和杂环基团，例如，苯并噻吩基、苯并二硫杂环己二烯基等；
含1个氧原子和1到2个硫原子的稠合的不饱和杂环基团，例如，苯并氧硫杂环己二烯基等。
合适的离去基团可以为卤素，如氯化物等。
合适的炔基可以为含有至少一个碳-碳三键的单价支链或非支链烃基，例如，乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基等。
Y和Z的优选组合为CH和CH、CH和N或N和CH。
优选的(I)或其盐可以为下面的(I’)
其中R1为低级烷基、
由卤素、氰基、N，N-二(低级)烷基氨基甲酰基、任选由卤素取代的苯基或杂环基取代的低级烷基，
环(低级)烷基、
低级炔基，或
N，N-二(低级)烷基氨基甲酰基；
R2为低级烷基、低级烷氧基、氰基或1H-吡咯-1-基；
R3为低级烷基、低级烷氧基或氰基；
X为O、S、SO或SO2；Y和Z各自为CH或N；和
m是0或1。
在上述(I’)化合物中，更优选的一个化合物如下所述：
R1为低级烷基或由卤素取代的低级烷基；
R2为低级烷氧基；R3为低级烷氧基；
X为O；Y和Z各自为CH；而m是1。
化合物(I)的合适的盐为药学上可接受的、常用的无毒的盐，包括金属盐如碱金属盐(如钠盐、钾盐等)和碱土金属盐(如钙盐、镁盐等)、铵盐、有机碱盐(如三甲基胺盐、三乙基胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己基胺盐等)、有机酸盐(如乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐等)、无机酸盐(如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等)，与氨基酸(如精氨酸、天门冬氨酸、谷氨酸等)所成的盐等。
制备目的化合物的方法将在下面详细解释。
方法(1)
通过使化合物(II)或其盐与化合物(III)或其盐反应可制备化合物(Ia)或其盐。
所述反应通常在常规溶剂中进行，所述溶剂有例如四氢呋喃、二氧六环、氯仿、二氯甲烷、二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺或任何其它对反应无不利影响的有机溶剂。
优选在无机或有机碱存在下进行所述反应，所述无机或有机碱有例如碱金属的氢氧化物、碱金属碳酸氢盐、碱金属碳酸盐、碱金属乙酸盐、三(低级)烷基胺、吡啶(如吡啶、二甲基吡啶、甲基吡啶、二甲基氨基吡啶等)、N-(低级)烷基吗啉、N-，N-二(低级)烷基苄胺、N-，N-二(低级)烷基苯胺等。当所述碱、酸和/或起始化合物是液体时，也可将它们当作溶剂使用。
反应温度不是至关重要的，通常反应在冷却至加热下进行。
方法(2)
可在碱性条件下通过将化合物(IV)或其盐转换而制备化合物(V)或其盐。
通常在常规溶剂如水、醇(如甲醇、乙醇、异丙醇等)、四氢呋喃、二氧六环、氯仿、二氯甲烷、二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺或任何其它对所述反应无不利影响的有机溶剂中进行该反应。在这些溶剂中，可将亲水溶剂与水混合使用。
优选反应在无机或有机碱存在下进行，所述无机或有机碱有例如碱金属的氢氧化物、碱金属碳酸氢盐、碱金属碳酸盐、碱金属乙酸盐、三(低级)烷基胺、吡啶(如吡啶、二甲基吡啶、甲基吡啶、二甲基氨基吡啶等)、N-(低级)烷基吗啉、N-，N-二(低级)烷基苄胺、N-，N-二(低级)烷基苯胺等。当所述碱、酸和/或起始化合物是液体时，也可将它们当作溶剂使用。
所述反应温度不是至关重要的，通常所述反应在冷却至加热下进行。
接着，在碱性条件下将获得的化合物(V)与R1-L2缩合，得到化合物(Ib)。
通常如在方法1中所例举的常规溶剂或任何其它对所述反应无不利影响的有机溶剂中进行该反应。在这些溶剂中，可将亲水溶剂与水混合使用。
合适的碱可包括叔胺(如三乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺等)、碱金属的氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾等)、碱金属碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾等)、碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠等)、有机酸的盐(如醋酸钠等)等。在所述碱为液体的情况下，可将所述碱作为溶剂使用。
反应温度不是至关重要的，反应通常在冷却至温热下进行。
方法(3)
化合物(Id)或其盐可通过使化合物(Ic)与氧化剂反应而制备。
通常如在方法1中所例举的常规溶剂或任何其它对所述反应无不利影响的有机溶剂中进行该反应。在这些溶剂中，可将亲水溶剂与水混合使用。
合适的氧化剂可包括过氧化氢、氢过氧化枯烯、叔丁基氢过氧化物、琼斯试剂、过酸(如过乙酸、过苯甲酸、间-氯过苯甲酸、单过硫酸盐化合物(Oxone)等)、铬酸、高锰酸钾、碱金属高碘酸盐(如高碘酸钠等)等。
反应温度不是至关重要的，反应通常在冷却至温热下进行。
方法(4)
通过使化合物(Id)与氧化剂反应可制备化合物(Ie)或其盐。
通常在如方法(3)中所列举的常规溶剂，或任何其它对所述反应无不利影响的有机溶剂中进行该反应。
在这一方法中所用的氧化剂是如方法(3)中所列举的常规试剂。
反应温度不是至关重要的，反应通常在冷却至温热下进行。
方法(5)
在碱性条件下通过使化合物(VI)或其盐与化合物(VII)或其盐反应可制备化合物(VIII)或其盐。
通常在合适的溶剂如醋酸盐、四氢呋喃、二氧六环、氯仿、二氯甲烷、二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺或任何其它不影响所述反应的有机溶剂中进行该反应。
优选反应在无机或有机碱存在下进行，所述无机或有机碱有例如碱金属碳酸氢盐、碱金属碳酸盐、碱金属乙酸盐、三烷基胺、吡啶(如吡啶、二甲基吡啶、甲基吡啶、二甲基氨基吡啶等)、N-烷基吗啉、N-，N-二烷基苄胺、N-，N-二烷基苯胺等。在所述碱、酸和/或起始化合物为液体时，它们可以起溶剂的作用。
在产量和纯度方面，反应温度对反应不是至关重要的，而且允许反应在不依赖温度的情况下进行。
接着，在酸性条件下使化合物(VIII)或其盐与化合物(IX)或其盐反应，得到化合物(I)或其盐。当将化合物(X)的盐用于所述反应时，可加入合适的碱以中和所述系统。
通常在合适的溶剂如水、醋酸、甲醇、四氢呋喃、二氧六环、氯仿、二氯甲烷、二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺或任何其它不影响所述反应的有机溶剂中进行该反应。此外，允许使用混合溶剂。
合适的酸可包括有机羧酸(如甲酸、乙酸、丙酸等)、有机磺酸(如甲磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸等)、无机酸(如盐酸、硫酸等)。在所述酸为液体的情况下，它可起溶剂的作用。
在产量和纯度方面，反应温度对反应不是至关重要的，而且允许所述反应在不依赖温度的情况下进行。
为解释所述目的化合物(I)的作用，以下所示为化合物(I)的药理学试验数据
[A]镇痛活性：
对大鼠佐剂性关节炎的作用：
(i)试验方法：
通过将含有0.5mg 结核杆菌(Difco Laboratories，Detroit，Mich)的50μl液体石蜡注射入7周龄Lewis大鼠的右后足垫来诱发关节炎。在关节炎大鼠中研究单一剂量药物的镇痛活性。关节炎大鼠在第22天根据左后爪的痛阈值和体重随机分组(n＝10)用于药物治疗。给予药物(试验化合物)并且在给药后2小时测定痛阈值。采用Randall-Selitto方法评估痛觉过敏强度。通过用平衡压力仪(Ugo Basile Co.Ltd.，Varese，Italy)压迫踝关节测定左后爪(非注射后爪)的机械痛阈值。大鼠吱吱叫或挣扎的压力阈值以克表示。用药治疗的大鼠的压力阈值与未治疗的大鼠的压力阈值进行比较。将显示1.5比率的剂量认定为有效剂量。
(ii)试验结果：
    试验化合物(实施例号)     剂量(mg/kg)     镇痛系数
    1(2)     3.2     ＞＝1.5
    5(4)     3.2     ＞＝1.5
    25     3.2     ＞＝1.5
[B]对COX-I和COX-II的抑制活性(全血分析)：
(i)试验方法：
COX-I的全血分析
用无抗凝剂的注射器从约定的志愿者中抽取新鲜血液。受试者没有明显的炎症疾病并且在采血前至少7天没有用过任何药物。将500μl等分人全血立即与2μl DMSO介质或试验化合物以终浓度在37℃孵育一小时使血液凝固。用适当的处理(非孵育)作为空白对照。在孵育结束时，加入5μl的250mM消炎痛中止反应。在4℃以6000xg离心该血液5分钟获得血清。将100μl等分血清与400μl甲醇混合使蛋白沉淀。在4℃以6000xg离心5分钟获得上清夜并用酶免疫分析试剂盒按照生产商指示的步骤进行TXB2的分析。对于试验化合物，所述结果以相对于含有DMSO介质的孵育对照组的TXB2产物的抑制百分比来表示。通过改变指定浓度的试验化合物的log值并应用简单线性回归分析所述数据。通过最小平方法计算IC50值。
COX-II的全血分析
用注射器将约定的志愿者的新鲜血液采集入肝素抗凝管中。受试者没有明显的炎症疾病并且在采血前至少7天没有用过任何药物。将500μl等分人全血立即与2μl DMSO介质或2μl试验化合物以终浓度在37℃孵育15分钟。随后该血液与10μl的5mg/ml脂多糖在37℃孵育24小时以诱导COX-2。用适当的PBS处理(非LPS)作为空白对照。孵育结束时，在4℃以6000xg离心该血液5分钟获得血浆。将100μl等分血浆与400μl甲醇混合使蛋白沉淀。在4℃以6000xg离心5分钟获得上清夜并用放射免疫分析试剂盒按照生产商指示的步骤在PGE2转化为其甲基肟盐衍生物后进行PGE2的分析。对于试验化合物，所述结果以相对于含有DMSO介质的孵育对照组的PGE2产物的抑制百分比来表示。通过改变指定浓度的试验化合物的log值并应用简单线性回归分析所述数据。通过最小平方法计算IC50值。
(ii)试验结果：
  试验化合物(实施例号)      COX-IIC50(μM)    COX-IIIC50(μM)
    1(2)     ＜0.01     ＞0.1
    5(4)     ＜0.01     ＞0.1
    6(4)     ＜0.01     ＞0.1
    6(6)     ＜0.01     ＞0.1
    8     ＜0.01     ＞0.1
    12(2)     ＜0.01     ＞0.1
    13     ＜0.01     ＞0.1
    15-(4)     ＜0.01     ＞0.1
    16     ＜0.01     ＞0.1
    17     ＜0.01     ＞0.1
    19     ＜0.01     ＞0.1
    20     ＜0.01     ＞0.1
    21     ＜0.01     ＞0.1
    23     ＜0.01     ＞0.1
    24     ＜0.01     ＞0.1
    25     ＜0.01     ＞0.1
    26     ＜0.01     ＞0.1
上述试验结果显示，本发明的化合物(I)或其药学上可接受的盐具有对COX的抑制活性，特别是对COX-I的选择性抑制活性。
[C]对血小板聚集的抑制活性
(i)方法
富含血小板血浆的制备
将健康人志愿者的血液采集到含有3.8％枸橼酸钠(1/10体积)的塑料小瓶中。受试者在采血前至少7天没有用过任何化合物。血液经1200r.p.m.离心10分钟后由上清部分获得富含血小板的血浆。通过以3000r.p.m.离心剩余的血液10分钟获得含血小板少的血浆。
血小板聚集的检测
按照比浊法用集合度计(Hema Tracer)测定血小板聚集。在比色杯中，富含血小板的血浆在加入化合物或介质后在37℃预孵育2分钟。为了对每个化合物的抑制效用进行定量，由加入激动剂后7分钟的聚集曲线测定光通透的最大增加。在该项研究中我们使用胶原作为血小板聚集的激动剂。胶原的终浓度是0.5μg/mL。以与赋形剂处理相比抑制激动剂诱导的血小板聚集的百分率来表示每个化合物的效用。六组实验的数据以均数±S.E.M.表示。通过线性回归获得IC50值，并且以与介质处理相比产生50％激动剂诱导的血小板聚集的抑制的所需化合物浓度来表示。
(ii)试验结果
    化合物(实施例序号) IC50(μM)
    1-(2)     ＜0.02
    5-(4)     ＜0.02
    15-(4)     ＜0.02
    19     ＜0.02
    25     ＜0.02
上述试验结果显示，本发明的化合物(I)或其药学上可接受的盐具有对血小板聚集的抑制活性。因此，化合物(I)或其药学上可接受的盐可用于预防或治疗由血小板聚集所引起的疾病，如血栓形成。
此外，还进一步证实本发明的化合物(I)没有非选择性NSAIDs的不需要的副作用，如胃肠道疾病、出血、肾毒性、心血管病变等。
本发明的目的化合物(I)或其药学上可接受的盐具有COX抑制活性，并具有强的抗炎、解热、镇痛、抗血栓形成、抗癌活性等。
因此，目的化合物(I)及其药学上可接受的盐可通过全身或局部给药用于治疗和/或预防人或动物的COX介导的疾病、炎症疾病、各种疼痛、胶原疾病、自身免疫疾病、各种免疫性疾病、血栓形成、癌症和神经变性疾病。
更加特别的是，目的化合物(I)及其药学上可接受的盐可用于治疗和/或预防关节和肌肉的炎症和急或慢性疼痛[如类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎、青少年关节炎、肩周炎、颈神经根综合征等]；腰痛；炎性皮肤疾病[如晒伤、烧伤、湿疹、皮炎等]；炎性眼病[如结膜炎等]；涉及炎症的肺疾病[如哮喘、支气管炎、pigeon fancier氏病、农夫肺等]；与炎症有关的胃肠道疾病[如口疮性溃疡、克隆氏病、变应性胃炎、胃炎varialoforme、溃疡性结肠炎、腹腔疾病、节段性回肠炎、肠激惹综合征等]；齿龈炎；痛经；手术或创伤后的炎症、疼痛和肿胀[牙拔除术后的疼痛等]；与炎症有关的发热、疼痛和其他病症，尤其是在那些以脂氧合酶和环加氧酶产物为病因的病症，系统性红斑狼疮、硬皮病、多肌炎、腱炎、滑囊炎、结节性动脉外膜炎、风湿热、Sjogren氏综合征、Behcet病、甲状腺炎、I型糖尿病、肾病综合征、再生障碍性贫血、重症肌无力、葡萄膜炎、接触性皮炎、银屑病、Kawasaki病(川崎病)、类肉瘤病、何杰金氏病、阿尔茨海默氏病(早老性痴呆)等。
此外，目的化合物(I)或其盐也有望作为治疗和/或预防药物用于心血管或脑血管疾病、由高血糖和高血脂引起的疾病。
目的化合物(I)及其盐可用于预防和治疗动脉血栓形成、动脉硬化、缺血性心脏病[如心绞痛(如稳定性心绞痛、包括紧迫梗死的不稳定性心绞痛等)、心肌梗死(如急性心肌梗死等)、冠状动脉血栓形成等]、缺血性脑病[如脑梗死(如急性脑血栓形成等)、脑血栓形成(如脑栓塞等)、短暂性脑缺血(如短暂性脑缺血发作等)、脑出血后的脑血管痉挛(如蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛)等]、肺血管疾病(如肺动脉血栓形成、肺栓塞等)、周围循环疾病[如闭塞性动脉硬化、血栓闭塞性脉管炎(即Buerger氏病)、Raynaud氏病、糖尿病的并发症(如糖尿病性血管病、糖尿病性肾病等)、静脉血栓形成(如深静脉血栓形成等)等]、肿瘤的并发症(如压迫性血栓形成)、流产[如胎盘血栓形成等]、再狭窄和再闭塞[如经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)后再狭窄和/或再闭塞、使用溶栓药物(如组织纤溶酶原激活物(TPA)等)后的再狭窄和再闭塞]、在血管外科手术、瓣膜置换、体外循环[如外科手术(如开心外科手术、泵式氧合器等)血液透析等]或器官移植病例中的血栓形成、弥漫性血管内凝血(DIC)、血栓形成性血小板减少症、特发性血小板增多症、炎症(如肾炎等)、免疫性疾病、衰弱性血栓形成、匍行性血栓形成、膨胀性血栓形成、跳跃性血栓形成、附壁血栓形成等。
目的化合物(I)及其盐可用于溶栓药物(如TPA等)或抗凝剂(如肝素等)的辅助治疗。
并且，化合物(I)也可用于抑制体外循环如透析期间的血栓形成。
尤其是，用以下述疾病举例说明：由类风湿性关节炎、骨关节炎、腰风湿病、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎、青少年关节炎等引起或与这些疾病有关的疼痛；腰痛；颈肩臂综合征；肩周炎；手术或损伤后的疼痛和肿胀等。
为了治疗的目的，本发明的化合物(I)及其药学上可接受的盐可以以一种药用制剂形式使用，该制剂含有一种作为活性成分的所述化合物和药学上可接受的载体如适合于口服、胃肠外或外用给药的有机或无机固体或液体赋形剂的混合物。所述药用制剂可以为胶囊、片剂、糖锭剂、颗粒剂、吸入剂、栓剂、溶液、洗剂、混悬剂、乳剂、软膏剂、凝胶剂等。如果需要的话，在这些制剂中还可包含辅料、稳定剂、湿润剂或乳化剂、缓冲剂及其他常用添加剂。
而化合物(I)的治疗有效量的剂量根据每一患者个体的年龄和病情不同而变化，约0.01mg、0.1mg、1mg、10mg、50mg、100mg、250mg、500mg和1000mg化合物(I)的平均单一剂量可能对治疗以上提到的疾病有效。通常，每天给药的量在0.01mg/个体和大约1,000mg/个体之间。
为了治疗学的目标，本发明的所述镇痛剂可以以适合于口服、胃肠外或外用给药的药用制剂形式使用。所述药用制剂可以为胶囊、片剂、糖锭剂、颗粒剂、吸入剂、栓剂、溶液、洗剂、混悬剂、乳剂、软膏剂、凝胶剂等。
特别是，本发明的所述镇痛剂可通过全身或局部给药用于治疗或预防人类或动物的急或慢性炎症所伴随的急或慢性疼痛。
本文引用的各种专利、专利申请和说明书通过参考结合到本文中。
给出以下实施例用于详细说明本发明。
实施例1
(1)在室温下，向三氟乙酰脒(4.24g，37.8mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入4-甲氧基苯基肼盐酸盐(4.72g，27mmol)，然后加入三乙胺(3.77mL，27mmol)。将该混合物搅拌6小时。减压除去所述溶剂。向所述剩余物中加入20ml水和50ml乙酸乙酯-四氢呋喃(9∶1)并分离有机层，用50ml乙酸乙酯-四氢呋喃(9∶1)提取水层。用水和盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到2，2，2-三氟-N’-(4-甲氧苯基)乙酰胺腙(ethanehydrazonamide)(6.82g，得率108.2％)。剩余物无需纯化即可用于下一步反应。
(2)向在10ml二氧六环中的2，2，2-三氟-N’-(4-甲氧基苯基)乙酰胺腙(0.92g，3.95mmol)溶液中加入吡啶(0.319ml，3.95mmol)和在3ml二氧六环中的4-甲氧基苯甲酰氯(673mg，3.95mmol)溶液。搅拌下回流所述混合物12小时。减压除去溶剂。在所述剩余物中加入50ml二氯甲烷和20ml的0.1N盐酸，分离所述有机层。用50ml二氯甲烷除去水层。用0.1N盐酸和盐水洗涤合并的有机层，并经硫酸镁干燥。减压除去溶剂。通过硅胶柱层析(甲苯-乙酸乙酯9∶1)纯化所述剩余物，然后用异乙醚-己烷重结晶得到淡棕色的1，5-双(4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑(0.67g，得率48.6％)的针状物。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ7.45(t，J＝8.9Hz，4H)，7.09(d，J＝8.9Hz，2H)，6.98(d，J＝8.9Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.78(s，3H)
MS(ESI，m/e)350(M+1)
实施例2
向6-甲基烟酸(329mg，2.4mmol)的二氯甲烷(3mL)混悬液中加入草酰氯(0.209mL，2.4mmol)。然后将10微升的二甲基甲酰胺加入该混合物中。搅拌所述混合物1小时并减压移出所述溶剂。剩余物与二氯甲烷共沸。向该剩余物中加入3mL二氧六环。然后将2，2，2-三氟-N’-(4-甲氧基苯基)-乙酰胺腙(466g，2mmol)和二异丙基乙胺(0.418mL，2.4mmol)的4.5mL二氧六环溶液加入该混合物中并搅拌回流所述混合物3.5小时。减压除去溶剂，并将二氯甲烷和0.1N盐酸加入所述剩余物中。分离所述有机层，用0.1N盐酸、水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。通过硅胶柱层析(甲苯-乙酸乙酯8∶1)纯化所述粗产物。用己烷漂洗所需产物并经真空干燥得到5-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]2-甲基吡啶(102mg，得率14.8％)。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ8.51(d，J＝2.2Hz，1H)，7.74(dd，J＝2.2，8.2Hz，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.34(d，J＝8.2Hz，1H)，7.09(d，J＝8.8Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.32(s，3H)
MS(ESI，m/e)335(M+1)
实施例3
向4-氰基苯甲酸(353mg，24mmol)的二氯甲烷(3mL)混悬液中加入草酰氯(0.209mL，2.4mmol)。然后将10微升的二甲基甲酰胺加入该混合物中。搅拌所述混合物1小时并减压除去溶剂。剩余物与二氯甲烷共沸。向该剩余物中加入3mL二氧六环。然后将2，2，2-三氟-N’-(4-甲氧基苯基)-乙酰胺腙(466mg，2mmol)和二异丙基乙胺(0.418mL，2.4mmol)的4.5mL二氧六环溶液加入该混合物中并搅拌回流所述混合物3.5小时。减压除去溶剂，并将二氯甲烷和0.1N盐酸加入所述剩余物中。分离所述有机层，用0.1N盐酸、水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。通过硅胶柱层析(甲苯-乙酸乙酯20∶1-10∶1)纯化粗产物。用异乙醚漂洗所需产物并经真空干燥得到4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]苯甲腈(88mg，得率12.8％)。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ7.94(d，J＝8.5Hz，2H)，7.67(d，J＝8.5Hz，2H)，7.50(d，J＝9.0Hz，2H)，7.09(d，J＝9.0Hz，2H)，3.83(s，3H)
实施例4
将在二氧六环(3.5mL)中的2，2，2-三氟-N’-(4-甲氧基苯基)-乙酰胺腙(350mg，1.5mmol)、4-甲基苯甲酰氯(0.238mL，1.8mmol)和二异丙基乙胺(0.314mL，1.8mmol)的混合物搅拌回流13小时。冷却后，减压除去溶剂。在剩余物中加入二氯甲烷和0.1N盐酸，并分离出有机层，并用0.1N盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。减压除去溶剂。通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯9∶1)纯化所述剩余物。将所需要的产物过滤分离、用己烷洗涤和真空干燥，得到1-(4-甲氧基苯基)-5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑(194mg，得率38.8％)。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ7.46(d，J＝6.8Hz，2H)，7.38(d，J＝8.1Hz，2H)，7.24(d，J＝8.1Hz，2H)，7.08(d，J＝6.8Hz，2H)，3.82(s，3H)，2.31(s，3H)
MS(ESI，m/e)334(M+1)
实施例5
(1)在冰浴冷却下，向在水(40mL)中的4-甲氧基苯基肼盐酸盐(3.35g，19.2mmol)的混悬液中加入氰酸钾(1.71g，21.1mmol)。在相同温度下将该混合物搅拌1小时。然后将该混合物温热至室温并搅拌12小时。通过过滤分离不溶性物质，用水洗涤，并真空干燥得到2-(4-甲氧基苯基)肼-甲酰胺(2.45g，得率70.5％)。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ7.64(s，1H)，7.26(s，1H)，6.78(d，J＝8.8Hz，2H)，6.67(d，J＝8.8Hz，2H)，5.90(s，2H)，3.66(s，3H)
MS(ESI，m/e)223(M+1+MeCN)
(2)向20mL甲苯中的2-(4-甲氧基苯基)肼甲酰胺(1.81g，9.99mmol)悬浮液中加入吡啶(1.01ml，12.5mmol)，然后加入在10ml甲苯中的4-甲氧基苯甲酰氯(2.13g，12.5mmol)溶液。搅拌回流所述混合物1小时。冷却后，向混合物中加入500ml乙酸乙酯-四氢呋喃(9∶1)和100ml水。剧烈震荡后，过滤分离不溶性物质并真空干燥得到2-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)肼甲酰胺(1.95g，得率61.9％)。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ8.86(br s，1H)，7.49(br d，J＝7.4Hz，2H)，7.28(br s，2H)，6.89(m，4H)，3.77(s，3H)，3.73(s，3H)
MS(ESI，m/e)316(M+1)
(3)将2-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)肼甲酰胺(1.9g，6.03mmol)在10％氢氧化钾溶液(16ml)-乙醇(8ml)中的混合物在60℃加热1.5小时。冷却后，减压除去溶剂。所述剩余物中加入水并调节所述混合物的pH至约2。过滤分离产生的沉淀，用水洗涤，然后真空干燥，得到1，5-双(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-醇(1.51g，得率84.3％)。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ7.32(d，J＝8.9Hz，2H)，7.28(d，J＝8.9Hz，2H)，7.01(d，J＝8.9Hz，2H)，6.93(d，J＝8.9Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.77(s，3H)
MS(ESI，m/e)298(M+1)
(4)将在二甲基甲酰胺(15ml)中的1，5-双(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-醇(1.5g，5.05mmol)、碳酸钾(2.09g，15.1mmol)和碘甲烷(3.14ml，50.5mmol)的混合物搅拌过夜。向所述混合物中倾入100ml水和300ml乙酸乙酯-四氢呋喃(9∶1)并分离出有机层，用盐水-水(1∶1)和盐水洗涤并经硫酸镁干燥。减压除去溶剂。通过柱层析(己烷-乙酸乙酯4∶1-2∶3)纯化剩余物。从乙酸乙酯-己烷中重结晶3-甲氧基-1，5-双(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑(658mg，得率41.9％)。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ7.34(d，J＝8.9Hz，2H)，7.32(d，J＝8.9Hz，2H)，7.03(d，J＝8.9Hz，2H)，6.94(d，J＝8.9Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.80(s，3H)，3.76(s，3H)
MS(ESI，m/e)312(M+1)
mp125.6-126.0℃
实施例6
(1)将在乙醇(30ml)中的4-甲氧基苯基肼盐酸盐(2.76g，15.8mmol)和氰酸钾(1.94g，20mmol)的混合物回流10小时。冷却后，过滤分离产生的沉淀，用EtOH洗涤，然后干燥，得到2-(4-甲氧基苯基)肼硫代甲酰胺(2.46g，得率78.9％)。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ9.21(s，1H)，7.73(br s，1H)，7.62(s，1H)，7.42(br s，1H)，6.81(d，J＝9.0Hz，2H)，6.62(d，J＝9.0Hz)，3.67(s，3H)
(2)将在甲苯(10ml)中的2-(4-甲氧基苯基)肼硫代甲酰胺(0.5g，2.53mmol)、4-甲氧基苯甲酰氯(541mg，3.17mmol)和吡啶(0.256ml，3.17mmol)的混合物回流1小时。冷却后，减压除去溶剂，在剩余物中加入异乙醚和少量甲醇，并通过过滤分离出产生的沉淀，用甲醇-异乙醚洗涤，然后真空干燥，得到2-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)-肼硫代甲酰胺(277mg，得率33％)。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ10.27(s，1H)，8.21(br s，1H)，7.96(brs，1H)，7.52(d，J＝8.6Hz，2H)，7.40(d，J＝8.8Hz，2H)，6.91(brd，J＝8.6Hz)，3.78(s，3H)，3.74(s，3H)
MS(ESI，m/e)332(M+1)
(3)将在10％氢氧化钾溶液(2ml)-乙醇(1ml)中的2-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)-肼硫代甲酰胺(200mg，0.604mmol)混合物回流4小时。冷却后，将该混合物的pH调节至约2并通过过滤分离产生的沉淀物，用水洗涤，并真空干燥，得到1，5-双(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-硫醇(52mg，得率27.5％)。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ7.39(d，J＝8.7Hz，2H)，7.36(d，J＝8.5Hz，2H)，7.04(d，J＝8.7Hz，2H)，7.00(d，J＝8.5Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.78(s，3H)
MS(ESI，m/e)314(M+1)
(4)向在1N的氢氧化钠溶液(5ml)中的1，5-双(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-硫醇(470mg，1.5mmol)的混合物中加入碘甲烷(0.934ml，15mmol)。将该混合物震荡过夜。在混合物中加入二氯甲烷和水并分离有机层，用0.1N的盐酸和饱和碳酸氢钠及盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。减压移出所述溶剂。通过过滤分离所产生的沉淀物，用异乙醚洗涤并真空干燥，得到1，5-双(4-甲氧基苯基)-3-(甲基硫代)-1H-1，2，4-三唑(235mg，得率47.9％)。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ7.36(d，J＝8.9Hz，2H)，7.34(d，J＝8.9Hz，2H)，7.04(d，J＝8.9Hz，2H)，6.94(d，J＝8.9Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.76(s，3H)，2.58(s，3H)
MS(ESI，m/e)328(M+1)
(5)将在二氯甲烷(1.5ml)中的1，5-双(4-甲氧基苯基)-3-(甲基硫代)-1H-1，2，4-三唑(150mg，0.458mmol)和m-氯过苯甲酸(119mg，0.687mmol)的混合物在室温下搅拌3小时。减压移出所述溶剂。通过硅胶柱层析(二氯甲烷-在二氯甲烷中的2％甲醇)纯化剩余物，得到1，5-双(4-甲氧基苯基)-3-(甲基亚硫酰基)-1H-1，2，4-三唑(152mg，得率96.6％)。
MS(ESI，m/e)344(M+1)
(6)将在二氯甲烷(1.5ml)中的1，5-双(4-甲氧基苯基)-3-(甲亚硫酰基)-1H-1，2，4-三唑(152mg，0.443mmol)和m-氯过苯甲酸(115mg，0.664mmol)的混合物在室温下搅拌6小时。向所述混合物中倾入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液并分离有机层。用二氯甲烷除去水层。用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤结合的有机层，并经硫酸镁干燥。减压移出所述溶剂。将剩余物用异乙醚研碎并通过过滤分离所述沉淀物，用异乙醚洗涤，并真空干燥，得到1，5-双(4-甲氧基苯基)-3-(甲磺酰基)-1H-1，2，4-三唑(130mg，得率81.7％)。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ7.46(d，J＝8.9Hz，7.42(d，J＝8.9Hz，2H)，7.10(d，J＝8.9Hz，2H)，6.99(d，J＝8.9Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.78(s，3H)，3.44(s，3H)
MS(ESI，m/e)360(M+1)
实施例7
向二氯甲烷(3.5ml)中的4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸(337mg，1.8mmol)混悬液中加入草酰氯(0.157ml，1.8mmol)、然后再加入二甲基甲酰胺(10μl)。将该混合物搅拌过夜。减压除去溶剂。向3.5ml二氧六环的酰氯混悬液中加入吡啶(0.146ml，1.8mmol)和在3.5ml二氯甲烷中的2，2，2-三氟-N’-(4-甲氧基苯基)乙酰胺腙(350mg，1.5mmol)。将该混合物搅拌回流3小时。冷却后。减压除去溶剂，并向剩余物中加入0.1N的盐酸和二氯甲烷。分离有机层并用二氯甲烷提取水层。用0.1N的盐酸和盐水洗涤结合的有机层，并经硫酸镁干燥。减压除去溶剂。通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯8∶1-5∶1)纯化所需要的产物，得到1-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(1H-吡咯-1-基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑(74mg，得率12.8％)。
1H NMR(DNSO-d6，ppm)δ7.69(d，J＝8.9Hz，2H)，7.54(d，J＝8.9Hz，2H)，7.52(d，J＝8.9Hz，2H)，7.46(d，4.4Hz，2H)，7.11(d，J＝8.9Hz，2H)，6.29(d，J＝4.4Hz，2H)，3.83(s，3H)
MS(ESI，m/e)385(M+1)
实施例8
冰浴冷却下，将草酰氯(0.206ml，2.4mmol)和催化量的(cat.)二甲基甲酰胺加入到在3ml二氯甲烷中的6-甲氧基烟酸(367mg，2.4mmol)混悬液中。室温下搅拌所述混合物1.5小时。减压除去溶剂，将剩余物与二氧六环共沸。将在5ml二氧六环中的2，2，2-三氟-N’-(4-甲氧基苯基)乙酰胺腙(466mg，2.0mmol)溶液和吡啶(0.194ml，2.4mmol)加入到在1ml二氧六环中的剩余物中。将该混合物搅拌回流4小时。冷却后。减压除去溶剂。通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯4∶1)纯化所需要的产物，得到2-甲氧基-5-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]吡啶(90mg，得率14.9％)。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ8.26(d，J＝2.4Hz，1H)，7.76(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.51(d，J＝8.9Hz，2H)，7.10(d，J＝8.9Hz，2H)，6.89(d，J＝8.7Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.83(s，3H)
MS(ESI，m/e)351(M+1)
实施例9
(1)将三乙胺(1.54ml，11mmol)和4-氰基苯肼盐酸盐(1.71g，10mmol)先后加入到三氟乙酰基脒(1.57g，14mmol)的甲醇(10ml)溶液中。将该混合物搅拌过夜。减压除去溶剂。向剩余物中加入20ml水和50ml乙酸乙酯-四氢呋喃(9∶1)并分离有机层，用50ml乙酸乙酯-四氢呋喃(9∶1)提取水层。用水和盐水洗涤结合的有机层，经硫酸镁干燥。减压除去所述溶剂。通过过滤分离剩余物，用异乙醚-己烷洗涤并真空干燥，得到2，2，2-三氟-N’-(4-氰基苯基)乙酰胺腙(2.07g，得率90.5％)。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ9.23(s，1H)，7.58(d，J＝8.8Hz，2H)，6.99(d，J＝8.9Hz，2H)，6.72(s，1H)
(2)将二氧六环(5.5ml)中的2，2，2-三氟-N’-(4-氰基苯基)乙酰胺腙(456mg，2.0mmol)、4-甲基苯甲酰氯(406mg，2.4mmol)、4-二甲基氨基吡啶(293mg，2.4mmol)和吡啶(0.194ml，2.4mmol)的混合物搅拌回流过夜。冷却后，减压除去溶剂，在剩余物中加入二氯甲烷和0.1N盐酸，并分离有机层，用0.1N盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。减压除去溶剂。通过硅胶柱层析纯化剩余物。过滤分离所需要的产物，用己烷洗涤，然后真空干燥，得到4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]苄腈(138mg，得率20.1％)。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ8.06(d，J＝8.7Hz，2H)，7.74(d，J＝8.7Hz，2H)，7.43(d，J＝8.9Hz，2H)，7.01(d，J＝8.9Hz，2H)，3.79(s，3H)
MS(ESI，m/e)345(M+1)
实施例10
将二甲基甲酰胺(3ml)中的1，5-双(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-醇(0.3g，1.01mmol)、碳酸钾(418mg，3.01mmol)和碘乙烷(0.406ml，5.05mmol)的混合物搅拌3天。向所述混合物中倾入水和乙酸乙酯-四氢呋喃(9∶1)，分离有机层，用盐水-水(1∶1)和盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。减压除去溶剂。剩余物经柱层析纯化而得到3-乙氧基-1，5-双(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑(143mg，得率43.6％)。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ7.35(d，J＝8.9Hz，2H)，7.28(d，8.9Hz，2H)，7.02(d，J＝8.9Hz，2H)，6.93(d，J＝8.9Hz，2H)，4.29(q，J＝7.0Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.76(s，3H)，1.35(t，J＝7.0Hz，3H)
MS(ESI，m/e)326(M+1)
实施例11
(1)将三乙胺(0.439ml，3.15mmol)和4-甲基苯肼盐酸盐(500mg，3.15mmol)先后加入到三氟乙酰基脒(494mg，4.41mmol)的甲醇(2ml)溶液中。将该混合物搅拌过夜。减压除去溶剂。向剩余物中加入20ml 1N盐酸和50ml乙酸乙酯-四氢呋喃(9∶1)并分离有机层。用水和盐水洗涤有机层，并经硫酸镁干燥。减压除去所述溶剂。2，2，2-三氟-N’-(4-甲基苯基)乙酰胺腙(0.62g，得率90.6％)无需纯化即可用于下一步反应。
(2)将二氧六环(6ml)中的2，2，2-三氟-N’-(4-甲基苯基)乙酰胺腙(0.62g，2.85mmol)、4-甲氧苯甲酰氯(584mg，3.43mmol)和吡啶(0.277ml，3.43mmol)的混合物搅拌回流1小时。冷却后，减压除去溶剂，向剩余物中倾入乙酸乙酯-四氢呋喃(9∶1)和水，并分离有机层，用0.1N盐酸、水和盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并通过柱层析(己烷-乙酸乙酯8∶1-1∶1)纯化剩余物。所需要的产物从己烷中重结晶，并真空干燥，得到5-(4-甲氧基苯基)-1-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑(370mg，得率38.9％)。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ7.3-7.5(m，6H)，6.98(d，J＝8.9Hz，2H)，3.77(s，3H)，2.39(s，3H)
MS(ESI，m/e)334(M+1)
实施例12
(1)将三乙胺(2.24ml，16.1mmol)和5-肼基-2-甲氧基吡啶二盐酸盐(1.7g，8.03mmol)先后加入到三氟乙酰基脒(0.3g，2.68mmol)的甲醇(3ml)溶液中。将该混合物搅拌过夜。减压除去溶剂。向剩余物中加入20ml1N盐酸和50ml乙酸乙酯-四氢呋喃(9∶1)并分离有机层。用水和盐水洗涤有机层，并经硫酸镁干燥。减压除去所述溶剂。得到的2，2，2-三氟-N’-(6-甲氧基吡啶-3-基)-乙酰胺腙(0.37g，得率59％)无需纯化即可用于下一步反应。
MS(ESI，m/e)235(M+1)
(2)将二氧六环(2ml)中的2，2，2-三氟-N’-(6-甲氧基吡啶-3-基)-乙酰胺腙(0.2g，0.854mmol)、4-甲氧苯甲酰氯(175mg，1.02mmol)、吡啶(0.083ml，1.02mmol)和4-二甲基氨基吡啶(125mg，1.02mmol)的混合物搅拌回流过夜。冷却后，减压除去溶剂。向剩余物中倾入乙酸乙酯-四氢呋喃(9∶1)和水，并分离有机层，用0.1N盐酸、水和盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并通过柱层析纯化剩余物，得到2-甲氧基-5-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]吡啶(57mg，得率19.1％)。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ8.38(d，J＝2.7Hz，1H)，7.94(dd，J＝2.7，8.8Hz，1H)，7.46(d，J＝8.9Hz，2H)，6.95-7.05(m，3H)，3.92(s，3H)，3.79(s，3H)
MS(ESI，m/e)351(M+1)
实施例13
将碳酸钾(697mg，5.05mmol)加入到1，5-双(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-醇(0.3g，1.01mmol)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液中。搅拌10分钟后，向所述混合物中加入2，2，2-三氟乙基碘(0.497ml，5.05mmol)，并将该混合物在100℃加热3小时。冷却后，向所述混合物中倾入100ml乙酸乙酯和20ml水。分离有机层，用水和盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。减压除去溶剂。过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯10∶1-5∶1)纯化剩余物。所需产物用己烷研磨、通过过滤分离，并真空干燥，得到1，5-双(4-甲氧基苯基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-1，2，4-三唑(205mg，53.6％)。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ7.36(d，J＝8.8Hz，2H)，7.33(d，J＝8.8Hz，2H)，7.04(d，J＝8.8Hz，2H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，4.99(q，J＝8.8Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.76(s，3H)
MS(ESI，m/e)380(M+1)
实施例14
(1)向10mL甲苯中的2-(4-甲氧基苯基)肼甲酰胺(1.18g，6.53mmol)的悬浮液中加入吡啶(0.69ml，8.57mmol)，然后加入在5ml甲苯中的6-甲氧基烟酰氯(1.4g，8.16mmol)溶液。搅拌回流所述混合物1小时。冷却至80℃后，向所述混合物中加入10ml水。剧烈震荡后，过滤分离不溶性物质并用水和甲苯洗涤，然后真空干燥，得到2-(4-甲氧基苯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)-羰基)肼甲酰胺(560mg，得率21.7％)。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ3.75(3H，s)，3.87(3H，s)，6.14(2H，brs)，6.78-6.87(1H，m)，6.87-7.00(2H，m)，7.12-7.35(2H，m)，7.78-7.92(1H，m)，8.37(1H，br s)，8.98(1H，br s)，
MS(ESI，m/e)339(M+Na)
(2)将2-(4-甲氧基苯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)羰基)肼甲酰胺(550mg，1.74mmol)在10％氢氧化钠溶液(4ml)-乙醇(2ml)中的混合物在60℃加热1小时。冷却后，减压除去溶剂。向剩余物中加入2N盐酸并调节所述混合物的pH至约4。过滤分离产生的沉淀，用水洗涤，真空干燥，得到1-(4-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-1，2，4-三唑-3-醇(280mg，得率54％)。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ3.80(3H，s)，3.85(3H，s)，6.80-6.90(1H，m)，6.97-7.12(2H，m)，7.28-7.42(2H，m)，7.58-7.70(1H，m)，8.18-8.27(1H，m)，11.38(1H，br s)，
MS(ESI，m/e)299(M+1)
(3)将在二甲亚砜(1ml)中的1-(4-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-1，2，4-三唑-3-醇(200mg，0.67mmol)、碳酸钾(278mg，2.01mmol)和2-碘-1，1，1-三氟乙烷(0.198ml，2.01mmol)的混合物在100℃加热1小时。冷却后，向所述混合物中倾入冰水和乙酸乙酯并分离出有机层，用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。减压除去溶剂。通过柱层析(甲苯-乙酸乙酯10∶1)纯化剩余物。所需产物用己烷洗涤，得到2-甲氧基-5-(1-(4-甲氧基苯基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)吡啶(60mg，得率23.5％)。
1H NMR(CDCl3，ppm)δ3.86(3H，s)，3.93(3H，s)，4.65-4.85(2H，m)，6.71(1H，d，J＝8.4Hz)，6.89-7.05(2H，m)，7.20-7.38(2H，m)，7.71(1H，dd，J＝2.5，8.7Hz)，8.26(1H，d，J＝2.4Hz)，
MS(ESI，m/e)381(M+1)
mp82-83℃
实施例15
(1)将氰酸钾(8.41g，104mmol)加入到5-肼基-2-甲氧基吡啶二盐酸盐(20g，94.3mmol)的水溶液(200ml)中。将该混合物搅拌2小时并调节pH至7。减压除去溶剂并得到粗粉，得到2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-肼甲酰胺(25.4g，得率148％)。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ3.75(3H，s)，5.99(2H，br s)，6.68(1H，d，J＝8.8Hz)，7.12(1H，dd，J＝2.9，8.7Hz)，7.41(1H，br s)，7.60(1H，d，J＝2.8Hz)，7.77(1H，s)，
(2)向100ml甲苯中的2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-肼甲酰胺(17g，93.3mmol)的悬浮液中加入吡啶(15.1ml，187mmol)，然后加入在50ml甲苯中的4-甲氧基苯甲酰氯(15.9g，93.3mmol)溶液。搅拌回流所述混合物1小时。冷却至80℃后，向所述混合物中加入75ml水。剧烈震荡后，过滤分离不溶性物质，用水和甲苯洗涤，真空干燥，得到2-(4-甲氧苯甲酰基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)肼甲酰胺(8.5g，得率28.8％)。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ3.79(3H，s)，3.83(3H，s)，6.18(2H，brs)，6.84(1H，d，J＝8.8Hz)，6.93(2H，d，J＝8.7Hz)，7.54(2H，brd，J＝8.5Hz)，7.68-7.82(1H，m)，8.15(1H，br s)，8.98(1H，br s)，
MS(ESI，m/e)317(M+1)
(3)将2-(4-甲氧苯甲酰基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-肼甲酰胺(1.0g，3.16mmol)在10％氢氧化钠溶液(2ml)-乙醇(3ml)中的混合物在60℃加热1.5小时。冷却后，减压除去溶剂。向剩余物中加入水并调节所述混合物的pH至约4-5。过滤分离产生的沉淀，用水和少量乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得到5-(4-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-1，2，4-三唑-3-醇(685mg，得率72.6％)。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ3.77(3H，s)，3.89(3H，s)，6.87-7.05(3H，m)，7.28-7.47(2H，m)，7.74(1H，dd，J＝2.6，8.8Hz)，8.19(1H，d，J＝2.5Hz)，11.38(1H，br s)，
MS(ESI，m/e)299(M+1)
(4)将在二甲亚砜(1.5ml)中的5-(4-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-1，2，4-三唑-3-醇(300mg，1.01mmol)、碳酸钾(417mg，3.02mmol)和2-碘-1，1，1-三氟乙烷(0.496ml，5.03mmol)的混合物在100℃加热1小时。冷却后，向所述混合物中倾入冰水和乙酸乙酯并分离出有机层，用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。减压除去溶剂。通过柱层析(甲苯-乙酸乙酯8∶1)纯化剩余物。所需产物用己烷洗涤，得到2-甲氧基-5-(5-(4-甲氧基苯基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶(175mg，得率45.8％)。
1H NMR(CDCl3，ppm)δ3.82(3H，s)，3.97(3H，s)，4.75(2H，q，J＝8.2Hz)，6.75-6.93(3H，m)，6.38-7.50(2H，m)，7.57(1H，dd，J＝2.6，8.8Hz)，8.16(1H，d，J＝2.5Hz)，
MS(ESI，m/e)381(M+1)
mp63.0-64.0℃
实施例16
将二甲基氨基甲酰氯加入到二氯甲烷(5ml)中的1，5-双(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-醇(200mg，0.673mmol)和吡啶(0.114ml，1.41mmol)的混合物中。然后将所述溶液在45℃搅拌17小时。向所述混合物中倾入水和乙酸乙酯并分离有机层，用水和盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。减压除去溶剂。通过柱层析(己烷-乙酸乙酯1∶2)纯化剩余物。用异乙醚洗涤所需产物，得到1，5-双(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基二甲基氨基甲酸酯(88mg，得率35.5％)。
1H NMR(CDCl3，ppm)δ3.03(3H，s)，3.14(3H，s)，3.81(3H，s)，3.85(3H，s)，6.75-6.99(4H，m)，7.20-7.38(2H，m)，7.39-7.52(2H，m)，
MS(ESI，m/e)369(M+1)
mp121-123℃
实施例17
将碳酸钾(279mg，2.02mmol)加入到1，5-双(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-醇(200mg，0.673mmol)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液中。搅拌5分钟后，向所述混合物中加入3-溴-1-丙炔(0.18ml，2.02mmol)并搅拌所述混合物4小时。向所述混合物中倾入乙酸乙酯和水。分离有机层，用水和盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。减压除去溶剂。通过硅胶柱层析(甲苯-乙酸乙酯4∶1)纯化剩余物。用异乙醚洗涤所需产物，过滤分离，并真空干燥，得到1，5-双(4-甲氧基苯基)-3-(2-丙炔基氧基)-1H-1，2，4-三唑(99mg，得率43.9％)。
1H NMR(CDCl3，ppm)δ2.53(1H，t，J＝2.4Hz)，3.80(3H，s)，3.85(3H，s)，4.99(2H，d，J＝2.4Hz)，6.75-6.88(2H，m)，6.88-7.00(2H，m)，7.18-7.36(2H，m)，7.36-7.50(2H，m)，
MS(ESI，m/e)336(M+1)
mp81-82℃
实施例18
将碳酸钾(279mg，2.02mmol)和碘化钾(335mg，2.02mmol)加入到有1，5-双(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-醇(200mg，0.673mmol)的二甲基甲酰胺(2ml)中。搅拌5分钟后，向所述混合物中加入3-(氯甲基)-1，2，4-二唑(239ml，2.02mmol)，并将该混合物在100℃加热1小时。冷却后，向所述混合物中倾入乙酸乙酯和水。分离有机层，用水和盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。减压除去溶剂。通过制备型-TLC层析(甲苯-乙酸乙酯4∶1)纯化剩余物。所需产物用异乙醚研磨，通过过滤分离，并真空干燥，得到3-({[1，5-双(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}甲基)-1，2，4-二唑(110mg，得率43.1％)。
1H NMR(CDCl3，ppm)δ3.80(3H，s)，3.85(3H，s)，5.59(2H，s)，6.75-6.85(2H，m)，6.85-7.05(2H，m)，7.20-7.35(2H，m)，-7.50(2H，m)，8.76(1H，s)，
MS(ESI，m/e)380(M+1)
实施例19
通过与实施例18描述的相似的方法，由1，5-双(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-醇和3-(氯甲基)-5-异唑制备1，5-双(4-甲氧基苯基)-3-[(5-甲基-3-异唑基)甲氧基]-1H-1，2，4-三唑(148mg，得率56.1％)。
1H NMR(CDCl3，ppm)δ2.44(3H，s)，3.81(3H，s)，3.85(3H，s)，5.43(2H，s)，6.22(1H，s)，6.75-6.89(2H，m)，6.89-7.00(2H，m)，7.21-7.36(2H，m)，7.36-(2H，m)，
MS(ESI，m/e)393(M+1)
实施例20
通过与实施例18描述的相似的方法，由1，5-双(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-醇和4-(氯甲基)-1，3-噻唑盐酸盐制备1，5-双(4-甲氧基苯基)-3-(1，3-噻唑-4-基-甲氧基)-1H-1，2，4-三唑(132mg，得率49.7％)。
1H NMR(CDCl3，ppm)δ3.81(3H，s)，3.85(3H，s)，5.61(2H，s)，6.75-7.02(4H，m)，7.20-7.38(2H，m)，7.38-7.50(2H，m)，7.54(1H，d，J＝0.9Hz)，8.82(1H，d，J＝2.0Hz)，
MS(ESI，m/e)395(M+1)
实施例21
通过与实施例18描述的相似的方法，由1，5-双(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-醇和2-氯-N，N-二甲基乙酰胺制备2-{[1，5-双(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}-N，N-二甲基乙酰胺(467mg，得率72.6％)。
1H NMR(CDCl3，ppm)δ3.00(3H，s)，3.07(3H，s)，3.80(3H，s)，3.84(3H，s)，5.01(2H，s)，6.75-7.00(4H，m)，7.20-7.35(2H，m)，7.35-7.49(2H，m)，
MS(ESI，m/e)383(M+1)
实施例22
通过与实施例18描述的相似的方法，由1，5-双(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-醇和1-溴-2-丁炔制备1，5-双(4-甲氧基苯基)-3-(2-丁炔基氧基)-1H-1，2，4-三唑(96mg，得率40.8％)。
1H NMR(CDCl3，ppm)δ1.88(3H，t，J＝2.3Hz)，3.80(3H，s)，3.84(3H，s)，4.94(2H，q，J＝2.2Hz)，6.78-6.85(2H，m)，6.87-6.97(2H，m)，7.22-7.32(2H，m)，7.38-7.47(2H，m)，
MS(ESI，m/e)350(M+1)
实施例23
通过与实施例13描述的相似的方法，由1，5-双(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-醇制备1，5-双(4-甲氧基苯基)-3-(2-丙氧基)-1H-1，2，4-三唑。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ7.33(d，J＝8.9Hz，2H)，7.30(d，J＝8.9Hz，2H)，7.02(d，J＝8.9Hz，2H)，6.93(d，J＝8.9Hz，2H)，4.9(sept，J＝6.1Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.76(s，3H)，1.35(d，J＝6.1Hz，6H)
MS(ESI，m/e)340(M+1)
实施例24
将1，5-双(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-醇(0.3g，1.01mmol)和碳酸钾(418mg，3.03mmol)在溴氟代甲烷(1mL)-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物在100℃加热搅拌3.5小时。冷却后，向所述混合物中倾入水和乙酸乙酯。分离有机层，用水和盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。减压除去溶剂。通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化剩余物。用己烷研磨所需产物，过滤分离并真空干燥，得到1，5-双(4-甲氧基苯基)-3-(氟甲氧基)-1H-1，2，4-三唑。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ7.3-7.4(m，4H)，7.05(d，J＝9.0Hz，2H)，6.95(d，J＝8.9Hz，2H)，6.02(d，J＝52.4Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.76(s，3H)
MS(ESI，m/e)330(M+1)
实施例25
通过与实施例13描述的相似的方法，由1，5-双(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-醇制备1，5-双(4-甲氧基苯基)-3-环己基氧基-1H-1，2，4-三唑。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ7.2-7.4(m，4H)，7.02(d，J＝8.8Hz，2H)，6.98(d，J＝8.8Hz，2H)，4.66(m，1H)，3.80(s，3H)，3.75(s，3H)，1.9-2.1(m，2H)，1.2-1.9(m，8H)
MS(ESI，m/e)380(M+1)
实施例26
通过与实施例13描述的相似的方法，由1，5-双(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-醇制备1，5-双(4-甲氧基苯基)-3-(4-氯苯基甲氧基)-1H-1，2，4-三唑。
1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ7.4-7.6(m，4H)，7.3-7.5(m，2H)，7.03(d，J＝8.9Hz，2H)，6.94(d，J＝8.9Hz，2H)，5.32(s，2H)，3.81(s，3H)，3.76(s，3H)
MS(ESI，m/e)422(M+1)
实施例27
通过与实施例13描述的相似的方法，由1，5-双(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-醇制备1，5-双(4-甲氧基苯基)-3-氰基甲氧基-1H-1，2，4-三唑。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ7.3-7.4(m，4H)，7.05(d，J＝8.9Hz，2H)，6.96(d，J＝8.8Hz，2H)，5.27(s，2H)，3.81(s，3H)，3.76(s，3H)MS ESI，m/e)337(M+1)
实施例28
(1)在20-30℃，用2小时向二甲基氰酰胺(10.0g，142.7mmol)的甲醇(50mL)溶液中滴加入硫酸(14.0g，142.7mmol)。在20-30℃搅拌该混合物4小时，然后真空浓缩。向该剩余物中加入丙酮(50mL)并在20-30℃下搅拌。结晶后，在20-30℃搅拌混合物30分钟，然后在0-10℃搅拌1小时并过滤。所述结晶用丙酮(20mL)洗涤并经真空干燥得到白色颗粒固体的N，N，O-三甲基异脲硫酸盐(22.86g，得率80.0％)。
1H NMR(DMSO d6，ppm)δ2.98(3H，br)，3.01(3H，br)，4.01(3H，s)，8.66(2H，br)
 (2)在20-30℃下，用2小时向冷却的(0-15℃)N，N，O-三甲基异脲硫酸盐(20.0g，99.9mmol)在甲醇(100mL)和水(1.8mL)混合物中的溶液中滴加入28％甲醇钠的甲醇(38.55g，199.8mmol)溶液，并在环境温度下搅拌1小时。滤除得到的沉淀物，用甲醇(40mL)洗涤。真空浓缩滤液，将乙酸乙酯(180mL)和三乙胺(10.11g，99.9mmol)加入剩余物中。在20-30℃，用2小时向所述混合物中滴加入4-甲氧苯甲酰氯(16.15g，94.9mmol)的乙酸乙酯(20mL)溶液，然后在同样温度下搅拌2小时。向反应混合物中加入水(40mL)并用乙酸乙酯(100mL)萃取所述含水层。真空浓缩合并的有机层，将4-甲氧基苯肼(hydradine)盐酸盐(17.44g，99.9mmol)、甲醇(120mL)和醋酸(10mL)加入剩余物中。向所述混合物中滴加入三乙胺(10.11g，99.9mmol)并在20-30℃搅拌3小时，然后在40-50℃再搅拌3小时。将反应混合物冷却至20-30℃并搅拌30分钟。向所述混合物中滴加入水(120mL)并搅拌1小时。过滤结晶，用50％含水甲醇(40mL)洗涤并经真空干燥得到淡褐黄色针状粗品3-甲氧基-1，5-双(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑(20.36g，得率65.5％)。
 (3)向搅拌的纯水(100mL)中滴加加入上述得到的3-甲氧基-1，5-双(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑(20.0g，64.2mmol)的丙酮(300mL)溶液，并在20-30℃搅拌30分钟。真空浓缩该混合物至约200mL，在35-45℃搅拌1小时，然后在20-30℃搅拌1小时并过滤。所述结晶用50％含水丙酮(40mL)洗涤并经真空干燥，得到纯的3-甲氧基-1，5-双(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑(18.36g，得率91.8％)，为无色针状物。
代表性的X-射线粉末衍射峰(2θ)：
9.1°，15.4°，19.7°
mp125℃
通过所述实施例制备的化合物的列表
Figure C0282690000451
Figure C0282690000452
Figure C0282690000461

Claims (8)

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的常用的无毒的盐：
其中
R1为C1-C6烷基；
R2为C1-C6烷氧基，
R3为C1-C6烷氧基；
X为O；Y和Z各自为CH；而m是1。
2.权利要求1的化合物，所述化合物为
3-甲氧基-1，5-双(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑。
3.一种制备权利要求1的化合物(I)或其药学上可接受的常用的无毒的盐的方法，
Figure C028269000002C2
其中R1、R2、R3、X、Y、Z和m分别如权利要求1中所定义，
所述方法包括：
(1)将下式的化合物(IV)或其盐：
Figure C028269000003C1
其中R2、R3、Y和Z分别如上述所定义，而X1为O，转化为下式的化合物(V)或其盐：
Figure C028269000003C2
其中R2、R3、Y和Z分别如上述所定义，而X1为O，并进一步使化合物(V)与R1-L2在碱性条件下缩合，其中R1如同上述所定义，而L2为离去基团，得到下式的化合物(Ib)或其盐：
Figure C028269000003C3
其中R1、R2、R3、X1、Y和Z分别如上述所定义，或
(2)使下式的化合物(VI)或其盐：
Figure C028269000003C4
其中R1、X和m分别如上述所定义，
与下式的化合物(VII)或其盐反应：
Figure C028269000004C1
其中R2和Y分别如上述所定义，而L3为离去基团，得到下式的化合物(VIII)或其盐：
Figure C028269000004C2
其中R1、R2、X、Y和m分别如上述所定义，然后进一步与下式的化合物(IX)或其盐反应：
Figure C028269000004C3
其中R3和Z分别如上述所定义，得到化合物(I)或其盐。
4.一种药用组合物，它含有作为活性成分的权利要求1的化合物(I)或其药学上可接受的常用的无毒的盐和药学上无毒性的载体或赋形剂。
5.权利要求1的化合物(I)或其药学上可接受的常用的无毒的盐在制备用于治疗和/或预防人类或动物的下列疾病的药物中的用途：炎症性疾病、各种疼痛、胶原病、自身免疫性疾病、各种免疫性疾病、镇痛、血栓形成、癌症或神经退化性疾病。
6.含有权利要求1的化合物(I)或其药学上可接受的常用的无毒的盐的镇痛剂，所述镇痛剂可用于治疗和/或预防由急性或慢性炎症引起的或与急性或慢性炎症有关的疼痛而不引起胃肠道紊乱。
7.权利要求6的镇痛剂，所述镇痛剂可用于治疗或预防由类风湿性关节炎、骨关节炎、腰风湿病、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎或青少年关节炎引起的或与上述疾病有关的疼痛；腰痛；颈-肩-臂综合征；肩周炎；术后或损伤后的疼痛和肿胀而不引起胃肠道紊乱。
8.一种包括含有权利要求1所定义的化合物(I)的药用组合物和与此有关的印刷品的商业包装，其中所述印刷品写明化合物(I)可以或者应该用于预防或治疗炎症性疾病、各种疼痛、胶原病、自身免疫性疾病、各种免疫性疾病、镇痛、血栓形成、癌症或神经退化性疾病。
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