KR20030060878A - 트리아졸 유도체 - Google Patents

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KR20030060878A
KR20030060878A KR10-2003-7002474A KR20037002474A KR20030060878A KR 20030060878 A KR20030060878 A KR 20030060878A KR 20037002474 A KR20037002474 A KR 20037002474A KR 20030060878 A KR20030060878 A KR 20030060878A
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나카무라카츠야
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쿠보타아리요시
하시모토노리오
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후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
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Abstract

일반식 (I)의 화합물:
식중
R1은 할로겐, 시아노, N,N-디(저급)알킬카바모일, 할로겐으로 임의로 치환된 페닐 , 또는 헤테로시클릭 기로 임의로 치환된 저급 알킬,
시클로(저급)알킬,
저급 알키닐, 또는
N,N-디(저급)알킬카바모일;
R2는 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 또는 1H-피롤-1-일;
R3는 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 시아노;
X 는 O, S, SO 또는 SO2;
Y 및 Z는 CH 또는 N; 및
m 은 0 또는 1;
또는 그의 염, 이는 약제로서 유용하다.

Description

트리아졸 유도체{Triazole derivatives}
두 개의 시클로옥시게나제 동위효소, 시클로옥시게나제-I (COX-I) 및 시클로옥시게나제-II(COX-II)의 존재는 공지되어 있다(Proc. Nat. Acad. Sci. USA 88, 2692-2696 (1991)).
전통적인 비스테로이드성 항염증 화합물 (NSAIDs)은 COX-I 및 COX-II의 저해 작용을 모두 갖고 있다 (J. Biol. Chem., 268, 6610-6614 (1993), 등). 그의 치료적 용도는 위장관에 부작용, 예를 들면 출혈, 미란, 위 및 장관 궤양, 등을 수반한다.
COX-II의 선택적 저해는 전통적인 NSAID와 비교하여 항염 및 진통 작용은 유사하지만 위장관 부작용은 더 낮다고 보고되었다.(Pro. Nat. Acad. Sci. USA, 91, 3228-3232(1994)). 따라서, 다양한 선택된 COX-II 저해제가 제조되었다. 그렇지만, 그러한 "선택적인 COX-II 저해제"는 신장에 부작용을 나타내고 및/또는 급성 통증에는 불충분한 효능을 보여주는 것으로 보고되었다.
또한, SC-560, 모페졸락, 등은 COX-I에 대해 특정한 선택적인 저해 작용을갖는다. WO98/57910은 그러한 활성을 갖는 화합물을 개시한다. 그렇지만, COX -I의 저해 선택성은 충분하지 않아서 위장관 장애로 인해 임상적으로 허용되거나 충분한 진통제로서 사용되지 않는다.
WO02/055502는 시클로옥시게나제 저해 활성, 특히 시클로옥시게나제-I 저해 활성을 갖는 피리딘 유도체를 개시한다. 또한 WO99/51580는 시토킨 생성 저해 활성을 갖는 트리아졸 유도체를 개시한다.
본 발명은 약물학적 활성을 갖는 트리아졸 화합물, 그 제조 방법 및 그를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 시클로옥시게나제 (이후, COX로 기술함) 저해 활성을 갖는 트리아졸 화합물, 그 제조 방법 및 그를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 COX 저해 활성을 갖는 트리아졸 화합물을 제공하는 것이다.
본발명의 또다른 목적은 트리아졸 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 트리아졸 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 다양한 질병을 치료 또는 예방하는 약제의 제조를 위한 트리아졸 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 신규한 트리아졸 화합물은 다음 일반식 (I)로 나타낼 수 있다:
식중 R1은 할로겐, 시아노, N,N-디(저급)알킬카바모일, 할로겐으로 임의로 치환된 페닐 , 또는 헤테로시클릭 기로 임의로 치환된 저급 알킬,
시클로(저급)알킬,
저급 알키닐, 또는
N,N-디(저급)알킬카바모일;
R2는 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 또는 1H-피롤-1-일;
R3는 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 시아노;
X 는 O, S, SO 또는 SO2;
Y 및 Z는 CH 또는 N; 및
m 은 0 또는 1;
또는 그의 염.
본 발명의 목적 화합물 (I)은 다음 방법에 따라 제조될 수 있다.
방법 (1)
방법 (2)
방법 (3)
방법 (4)
방법 (5)
상기한 방법에서, R1, R2, R3, X, Y, Z 및 m은 상기에서 정의된 바와 같고,
X1은 O 또는 S, 및
L1, L2및 L3는 각각 이탈기이다.
일반식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If)의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고 따라서 에난티오머 또는 디아스테레오이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 각각의 분리된 이성질체 및 그의 혼합물을 모두 포함한다.
일반식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If)의 혼합물은 토토머 형태로도 존재할 수 있고 본 발명은 각각의 분리된 토토머 및 그의 혼합물을 모두 포함한다.
일반식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If)의 화합물 또는 그의 염은 용매화물 형태일 수 있고, 이들은 본 발명의 범위에 포함될 수 있다. 용매화물은 수화물 및 에탄올화물을 바람직하게 포함한다.
또한 본 발명의 범위에 포함된 것은 일반식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If)의 화합물의 방사선표지된 유도체인데, 이들은 생물학적 연구에 적합할 수 있다.
본 발명의 상기 및 아래의 기술에서, 본 발명의 범위에 포함될 수 있는 다양한 정의의 적절한 예는 다음에 상세히 설명된다.
용어 "저급" 은 다른 제한이 없는 한, 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 기를 의미한다.
적절한 "저급 알킬", 및 용어 "저급 알콕시" 내의 저급 알킬 부분은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 터트-부틸, 펜틸, 헥실 등과 같고, 이중 바람직한 것은 메틸 또는 디메틸이다.
적절한 저급 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 터트-부톡시, 펜톡시, 헥소시, 등이고 이 중 바람직한 것은 메톡시이다.
적절한 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요도 등일 수 있고, 이중 바람직한 것은 플루오로이다.
적절한 "할로겐으로 치환된 저급 알킬"은 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 브로모메틸, 디브로모메틸, 트리브로모메틸, 플루오로에틸, 클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2,2,3,3,3-펜타플루오로에틸, 플루오로프로필, 플루오로부틸, 플루오로헥실, 등과 같은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 저급알킬일 수 있다. 그 중 바람직한 것은 할로겐-치환된 C1-C2 알킬이다. 더욱 바람직한 것은 불소-치환된 메틸, 및 가장 바람직한 것은 트리플루오로메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이다.
적절한 "시클로(저급)알킬" 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 등과 같은 3 내지 8-원환인 시클로알킬을 포함할 수 있는데, 바람직한 것은 5 내지 7 탄소 원자를 갖는 것이다.
적절한 "N,N-디(저급)알킬카바모일"은 디메틸카바모일, 디에틸카바모일, 디프로필카바모일, 디이소프로필카바모일, 등과 같이, 질소 원자 상에 같거나 다른 저급 알킬기로 치환된 카바모일 기일 수 있다. 바람직한 것은 디(C1-C4)카바모일, 더욱 바람직한 것은 디(C1-C2 알킬)카바모일이다.
적절한 "헤테로시클릭기"는 산소, 황, 질소 원자 등과 같은 최소한 하나의 헤테로-원자를 함유하는 포화되거나, 불포화된, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로시클릭기일 수 있다. 또한, 특히 바람직한 헤테로시클릭 기는 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸일, 피라졸일, 피리딜 및 그의 N-옥사이드, 디히드로피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 테트라히드로피리다지닐 (예를 들면 2,3,4,5-테트라히드로피리다지닐 등), 트리아졸일 (예를 들면 4H-1,2,4-트리아졸일, 1H-1,2,3-트리아졸일, 2H-1,2,3-트리아졸일 등), 테트라졸일 (예를 들면 1H-테트라졸일, 2H-테트라졸일 등), 등과 같이 1 내지 4-질소 원자를 함유하는 불포화된 3 내지 8-원환인, 더욱 바람직하게는 5 또는 6-원환인 헤테로모노시클릭 기;
예를 들면 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디노,피페라지닐, 등과 같이 1 내지 4 질소 원자를 함유하는 포화된 3 내지 8-원환인 (더욱 바람직하게는 5 또는 6- 원환인) 헤테로모노시클릭 기;
예를 들면, 인돌일, 이소인돌일, 인돌리닐, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸일, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸일, 벤조트리아졸일, 등과 같이 1 내지 4 질소 원자를 갖는 불포화된 축합된 헤테로시클릭 기;
예를 들면, 옥사졸일, 이속사졸일(예를 들면 3-이속사졸일), 옥사디아졸일 (예를 들면 1,2,4-옥사디아졸일, 1,3,4-옥사디아졸일, 1,2,5-옥사디아졸일, 등) 등과 같이 1 내지 2 산소 원자 및 1 내지 3 질소 원자를 함유한 불포화된 3 내지 8-원환인 (더욱 바람직하게는 5 또는 6- 원환인)헤테로모노시클릭 기;
모폴리닐, 시드노닐, 등과 같이 1 내지 2 산소 원자 및 1 내지 3 질소 원자를 함유하는 포화된 3 내지 8-원환인 (더욱 바람직하게는 5 또는 6- 원환인)헤테로모노시클릭 기;
예를 들면, 벤족사졸일, 벤족사디아졸일, 등과 같이 1 내지 2 산소 원자를 함유한 불포화된 축합된 헤테로시클릭 기;
예를 들면, 티아졸일(예를 들면, 1,3-티아졸일), 이소티아졸일, 티아디아졸일 (예를 들면 1,2,3-티아디아졸일, 1,2,4-티아디아졸일, 1,3,4-티아디아졸일, 1,2,5-티아디아졸일, 등), 디히드로티아지닐, 등과 같이 1 내지 2 황 원자를 함유한 불포화된 3 내지 8-원환인(더욱 바람직하게는 5 또는 6-원환인) 헤테로모노시클릭 기;
예를 들면 티아졸리디닐 등과 같이 1 내지 2 황 원자 및 1 내지 3 질소 원자를 함유하는 포화된 3 내지 8-원환인 (더욱 바람직하게는 5 또는 6-원환인) 헤테로모노시클릭 기;
예를 들면, 티에닐, 디히드로디티닐, 디히드로디티오닐, 등과 같이 1 내지 2 황 원자를 함유하는 불포화된 3 내지 8-원환인 (더욱 바람직하게는 5 또는 6-원환인)헤테로모노시클릭 기;
예를 들면, 벤조티아졸일, 벤조티아디아졸일, 등과 같이 1 내지 2 황 원자 및 1 내지 3 질소 원자를 함유하는 불포화된 축합된 헤테로시클릭 기;
예를 들면, 푸릴, 등과 같이 산소 원자를 함유한 불포화된 3 내지 8-원환인 (더욱 바람직하게는 5 내지 6-원환인) 헤테로모노시클릭 기;
예를 들면, 디히드로옥사티닐, 등과 같이 산소 원자 및 1 내지 2 황 원자를함유한 불포화된 3 내지 8-원환인 (더욱 바람직하게는 5 또는 6-원환인) 헤테로모노시클릭 기;
예를 들면, 벤조티에닐, 벤조디티닐, 등과 같이 1 내지 2 황 원자를 함유하는 불포화된 축합된 헤테로시클릭 기;
예를 들면,벤족사티닐, 등과 같이 산소 원자 및 1 내지 2 황 원자를 함유하는 불포화된 축합된 헤테로시클릭 기이다.
적절한 이탈기는 클로라이드, 등과 같은 할로겐일 수 있다.
적절한 알키닐은 예를 들면 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 등과 같이 최소한 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 1가의 분지된 또는 분지되지 않은 탄화수소 라디칼일 수 있다.
Y 및 Z의 바람직한 조합은 CH 및 CH, CH 및 N, 또는 N 및 CH이다.
바람직한 (I)은 다음(I')일 수 있다.
식 중 R1은 저급 알킬,
할로겐, 시아노, N,N-디(저급)알킬카바모일, 할로겐으로 임의로 치환된 페닐, 또는 헤테로시클릭 기로 치환된 저급 알킬,
시클로(저급)알킬,
저급 알키닐, 또는
N,N-디(저급)알킬카바모일;
R2는 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 또는 1H-피롤-1-일;
R3는 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 시아노;
X 는 O, S, SO 또는 SO2; Y 및 Z 각각 CH 또는 N; 및
m 은 0 또는 1;
또는 그의 염이다.
상기 화합물(I') 중, 바람직한 것은 다음과 같다.
R1이 저급 알킬 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬;
R2가 저급 알콕시; R3가 저급 알콕시;
X 가 O; Y 및 Z 는 각각 CH; 및 m 이 1.
화합물 (I) 의 적절한 염은 약제학적으로 허용가능한 통상의 무독성 염이고 알칼리 금속 염(예를 들면, 나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리토금속 염(예를 들면, 칼슘염, 마그네슘염, 등)과 같은 금속염, 암모늄 염, 유기 염기염(예를 들면, 트리메틸아민 염, 트리에틸아민염, 피리딘 염, 피콜린 염, 디시클로헥실아민 염, 등), 유기산 염(예를 들면, 아세테이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 포름에이트, 톨로엔설포네이트, 트리플루오로아세테이트, 등), 무기산염(예를 들면, 염산, 브롬산, 설페이트, 포스페이트 등), 아미노산과의 염(예를 들면, 아르기닌, 아스파트산, 글루탐산, 등), 등을 포함한다.
목적 화합물 제조방법은 다음에 상세히 설명된다.
방법 (1)
화합물 (Ia) 또는 그의 염은 화합물 (II) 또는 그의 염을 화합물 (III) 또는 그의 염과 반응시켜 제조될 수 있다.
반응은 테트라히드로후란, 디옥산, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 디메틸 아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드 또는 반응에 영향을 미치지 않는 기타 유기 용매와 같은 통상의 용매 내에서 보통 수행된다.
이 반응은 알칼리 금속 히드록사이드, 알칼리 금속 수소카보네이트, 알칼리 금속 카보네이트, 알칼리 금속 아세테이트, 트리(저급)알킬아민, 피리딘 (예를 들면 피리딘, 루티딘, 피콜린, 디메틸아미노피리딘, 등), N-(저급)알킬모폴린, N-,N-디(저급)알킬벤질아민, N-,N-디(저급)알킬아닐린 등과 같은 무기 또는 유기 염기 의 존재 하에서 바람직하게는 수행된다.
반응 온도는 중요하지 않고 반응은 냉각부터 가열까지의 온도에서 통상 수행된다.
방법 (2)
화합물 (V) 또는 그의 염은 염기성 조건 하에서 화합물 (IV) 또는 그의 염 을 전환시켜 제조될 수 있다.
반응은 물, 알콜 (예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 등), 테트라히드로후란, 디옥산, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 디메틸 아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드 또는 기타 반응에 영향을 미치지 않는 유기 용매와 같은 통상의 용매 내에서 보통 수행된다. 이들 용매 중, 친수성 용매가 물과의 혼합물로서 사용될 수 있다.
이 반응은 알칼리 금속 히드록사이드, 알칼리 금속 수소카보네이트, 알칼리 금속 카보네이트, 알칼리 금속 아세테이트, 트리(저급)알킬아민, 피리딘 (예를 들면 피리딘, 루티딘, 피콜린, 디메틸아미노피리딘, 등), N-(저급)알킬모폴린, N-,N-디(저급)알킬벤질아민, N-,N-디(저급)알킬아닐린 등과 같은 무기 또는 유기 염기 의 존재 하에서 바람직하게는 수행된다.
반응 온도는 중요하지 않고 반응은 냉각부터 가열까지의 온도에서 통상 수행된다.
연속하여, 얻어진 화합물 (V)은 염기성 조건 하에서 R1-L2와 축합하여 화합물 (Ib)을 얻는다.
반응은 방법 1에서 예시된 통상의 용매, 또는 반응에 나쁜 영향을 미치지 않는 기타 유기 용매 내에서 보통 수행된다. 이들 용매 중, 친수성 용매는 물과의 혼합물로서 사용될 수 있다.
적절한 염기는 3차 아민 [예를 들면 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, 등], 알칼리 금속 히드록사이드 [예를 들면 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 등], 알칼리 금속 카보네이트 [예를 들면 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 등], 알칼리 금속 비카보네이트 (예를 들면 소듐 비카보네이트, 등), 유기산의 염 [예를 들면 소듐 아세테이트, 등] 등을 포함할 수 있다. 염기가 액체인 경우, 염기는 용매로서 사용될 수 있다.
반응 온도는 중요하지 않고 반응은 냉각부터 가온 온도에서 보통 수행된다.
방법 (3)
화합물 (Id) 또는 그의 염은 화합물 (Ic)을 산화제와 반응시켜 제조된다.
반응은 방법 1에서 예시된 통상의 용매, 또는 반응에 나쁜 영향을 미치지 않는 기타 유기 용매 내에서 보통 수행된다. 이들 용매 중, 친수성 용매는 물과의 혼합물로서 사용될 수 있다.
적절한 산화제는 과산화수소, 큐멘 히드로퍼옥사이드, 터트-부틸 히드로퍼옥사이드, Jones 시약, 과산 [예를 들면 과아세트산, 과벤조산, m-클로로퍼벤조산, 모노퍼설페이트 화합물(Oxone) 등) ], 크롬산, 포타슘 퍼망가네이트, 알칼리 금속 퍼요데이트 [예를 들면 소듐 퍼요데이트, 등], 등을 포함할 수 있다.
반응 온도는 중요하지 않고 반응은 냉각부터 가온 온도에서 보통 수행된다.
방법 (4)
화합물 (Ie) 또는 그의 염은 화합물 (Id)을 산화제와 반응시켜 제조된다.
반응은 방법 3에서 예시된 통상의 용매, 또는 반응에 나쁜 영향을 미치지 않는 기타 유기 용매 내에서 보통 수행된다.
이 방법에서 사용가능한 산화제는 방법(3)에서 예시된 종래의 시약이다.
반응 온도는 중요하지 않고 반응은 냉각부터 가온 온도에서 보통 수행된다.
방법 (5)
화합물 (VIII) 또는 그의 염은 염기성 조건 하에서 화합물 (VI) 또는 그의 염 을 화합물(VII) 또는 그의 염과 반응시켜 제조될 수 있다.
반응은 아세테이트, 테트라히드로후란, 디옥산, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 디메틸 아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드 또는 기타 반응에 영향을 미치지 않는 유기 용매와 같은 통상의 용매 내에서 보통 수행된다.
이 반응은 알칼리 금속 수소카보네이트, 알칼리 금속 카보네이트, 알칼리 금속 아세테이트, 트리알킬아민, 피리딘 (예를 들면 피리딘, 루티딘, 피콜린, 디메틸아미노피리딘, 등), N-알킬모폴린, N-,N-디알킬벤질아민, N-,N-디알킬아닐린 등과 같은 무기 또는 유기 염기 의 존재 하에서 바람직하게는 수행된다. 염기의 경우, 산 및/또는 출발 화합물이 액체이고, 이들이 용매의 역할을 할 수 있다.
반응 온도는 중요하지 않고 반응은 냉각부터 가열까지의 온도에서 통상 수행된다.
연속하여, 화합물 (VIII) 또는 그의 염은 화합물(IX) 또는 그의 염과 산성 조건 하에서 반응시켜 화합물(I) 또는 그의 염을 얻는다. 화합물(IX)의 염이 이 반응에 사용된 경우, 적절한 염기는 이 시스템을 중화하는데 부가될 수 있다.
반응은 물, 아세트산, 메탄올, 테트라히드로후란, 디옥산, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 디메틸 아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드 또는 기타 반응에 영향을 미치지 않는 유기 용매와 같은 통상의 용매 내에서 보통 수행된다. 부가적으로, 혼합 용매가 사용될 수 있다.
적절한 산은 유기 카복시산[예를 들면, 포름산, 프로피온산, 등], 유기 설폰산[예를 들면, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 등], 광물 산[예를 들면 염산, 황산, 등]을 포함한다. 산이 액체인 경우, 이는 용매의 역할도 할 수 있다.
반응 온도는 수율 및 순도의 면에서 반응에 중요하지 않고 반응은 온도에 독립적으로 수행될 수 있다.
목적 화합물(I)의 유용성을 설명하기 위해, 화합물(I)의 약물학적 시험 테이타는 다음과 같이 나타난다.
[A]진통 활성:
래트에서 보조 관절염에 대한 영향:
(i) 시험 방법:
관절염은 7주령의 Lewis 래트의 오른쪽 뒷쪽 발에 50μl 액체 파라핀 내의 0.5 mg 의 마이코박테리움 투버쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)(Difco Laboratories, Detroit, Mich.)를 투여하여 유도된다. 관절염 래트의 단일 용량의 진통 활성이 연구되었다. 관절염 래트는 22일째에 왼쪽 뒷발의 통증 극치 및 체중에 기초하여 의약 치료를 위해 무작위추출되고 그룹화되었다(n=10). 약(시험 화합물)을 투여하고 통증 극치를 의약 투여 2시간 후에 측정하였다. 과다진통 강도는 Randall-Selitto 방법에 의해 측정되었다. 왼쪽 뒷발(비주사된 뒷쪽 발)의 기계적 통증 극치는 평형 압력 장치(Ugo Basile Co.Ltd., Varese, Italy)로 무릎관절을 압착하여 결정되었다. 울거나 버둥거리는 래트의 극치 압력은 그램으로 표현되었다. 약물로 처리된 래트의 극치 압력은 비-처리된 래트의 것과 비교되었다. 1.5 비를 나타내는 투여량은 유효 투여량으로 생각된다.
(ii)시험 결과:
시험 화합물(실시예 번호) 투여량(mg/kg) 진통 계수
1(2) 3.2 >=1.5
5(4) 3.2 >=1.5
25 3.2 >=1.5
[B]COX-I 및 COX-II에 대한 저해 활성
(전혈 어세이):
(i)시험 방법:
COX-I에 대한 전혈 어세이
신선한 혈액을 동의 하에 자원자로부터 항응고제 없이 시린지로 수집하였다. 자원자는 아무런 명백한 염증이 없고 혈액 수집 전 최소 7일간 어떠한 약물도 먹은 적이 없다. 인간 전혈의 500μl 분취량을 2μl의 DMSO 담체 또는 시험 화합물과 함께 최종 농도에서 1시간 동안 37℃에서 즉시 인큐베이션시켜 혈액이 응고되도록 하였다. 적절한 처리물(인큐베이션 없음)이 블랭크로서 사용되었다. 인큐베이션 말기에, 5μl의 250mM 인도메타신을 부가하여 반응을 중단시켰다. 혈액을 6000 x g에서 5분동안 4℃에서 원심분리하여 혈청을 얻었다. 100μl의 혈청 분취량을 단백 침전용의 400μl 메탄올과 혼합시켰다. 상청액을 6000 x g에서 5분간 4℃에서 원심분리하여 얻고 효소 면역어세이 키트를 사용하여 제조자의 설명서에 따라 TXB2에 대해 어세이하였다. 시험화합물에 대해, 시험 결과를 DMSO 담체를 함유한 콘트롤 인큐베이션물에 상대적인 TXB2의 저해 %로서 표현되었다. 데이타는 시험 화합물을 표시 농도에서 로그 값으로 변경시켜 분석하였고 단순 선형 회귀를 적용하였다. IC50값을 최소 자승법으로 계산하였다.
COX-II에 대한 전혈 어세이
신선한 혈액을 동의 하에 자원자로부터 항응고제 없이 시린지로 헤파린화된 튜브 내에 수집하였다. 자원자는 아무런 명백한 염증이 없고 혈액 수집 전 최소 7일간 어떠한 약물도 먹은 적이 없다. 인간 전혈의 500μl 분취량을 2μl의 DMSO 담체 또는 시험 화합물과 함께 최종 농도에서 15분 동안 37℃에서 즉시 인큐베이션시켜 혈액이 응고되도록 하였다. 혈액을 10μl의 5mg/ml의 지다당류와 함께 37℃에서 COX-2 유도를 위해 인큐베이션시켰다. 적절한 PBS 처리물(LPS 없음)이 블랭크로서 사용되었다. 인큐베이션 말기에, 5μl의 250mM 인도메타신을 부가하여 반응을 중단시켰다. 혈액을 6000 x g에서 5분동안 4℃에서 원심분리하여 혈청을 얻었다. 100μl의 혈청 분취량을 단백 침전용의 400μl 메탄올과 혼합시켰다. 상청액을 6000 x g에서 5분간 4℃에서 원심분리하여 얻고 방사면역 어세이 키트를 사용하여 제조자의 지시문에 따라 PGE2를 그 메틸 옥시메이트로 전환시킨 후 PGE2에대해 어세이하였다. 시험화합물에 대해, 시험 결과를 DMSO 담체를 함유한 콘트롤 인큐베이션물에 상대적인 TXB2의 저해 %로서 표현되었다. 데이타는 시험 화합물을 표시 농도에서 로그 값으로 변경시켜 분석하였고 단순 선형 회귀를 적용하였다. IC50값을 최소 자승법으로 계산하였다.
(ii)시험 결과:
상기 시험결과로부터, 본 발명의 화합물 (I) 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염은 COX, 특히 COX-1에 대해 선택적인 저해 활성을 갖는 것으로 보인다.
[C] 혈소판 응집에 대한 저해 활성
(i) 방법
혈소판-풍부 혈장 제조
건강한 인간 자원자로부터 혈액을 수입하여 3.8% 소듐 시트레이트(1/10부피)를 함유한 플라스틱 용기 내로 넣었다. 자원자는 혈액 수집 전 최소 7일간 어떠한 화합물도 섭취하지 않았다. 혈소판-풍부 혈장은 혈액을 1200rpm에서 10분간 원심분리한 상청액에서 얻어졌다. 혈소판-부족 혈장은 3000rpm에서 10분간 남은 혈액을 원심분리하여 얻어졌다.
혈소판 응집의 측정
혈소판 응집은 응집측정기(Hema Tracer)로 혼탁측정 방법에 따라 측정되었다. 큐베트 내에, 혈소판-풍부 혈장을 화합물 또는 담체 부가 후 37℃에서 2분간 미리 인큐베이션시켰다. 각 화합물의 저해 효율을 정량하기 위해, 광투과의 최대 증가량을 효능제 부가후 7분동안 응집커브로부터 측정하였다. 우리는 이 연구에서 혈소판 응집의 효능제로서 콜라겐을 사용하였다. 콜라겐은 최종 농도는 0.5ug/mL였다. 각 화합물의 효과는 담체 처리와 비교하여 효능제-유도된 혈소판 응집의 저해 %로서 표현되었다. 데이타는 6 개의 실험에 대해 ±S.E.M.로서 나타낸다. IC50값은 선형 회귀로부터 얻어졌고, 담체 처리된 것과 비교하여 효능제-유도된 혈소판 형집의 50% 저해를 생성하는데 요구되는 혼합물 농도로서 표현된다.
(ii) 시험 결과
상기 시험결과로부터, 본 발명의 화합물 (I) 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염은 혈소판 응집에 대해 저해 활성을 갖는 것으로 보인다. 그러므로, 화합물(I) 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염은 혈전증과 같이 혈소판 응집에 의해 유도된 장애를 예방 또는 처리하는데 유용하다.
부가적으로 본 발명의 화합물은 위장관 장애, 출혈, 신독성, 심혈관 질환, 등과 같은 비-선택적 NSAID의 바람직하지 못한 부작용이 없다.
본 발명의 목적 화합물(I) 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염은 COX 저해 활성을 갖고 강력한 항염, 항발열, 진통, 항혈전, 항암 활성 등을 갖는다.
목적 화합물(I) 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염은 그러므로, 인간 또는 동물에서의 COX 매개된 질환, 염증 이상, 다양한 통증, 콜라겐 질환, 자가면역 질환, 다양한 면역학적 질환, 진통, 혈전증, 암 및 퇴행성 신경 질환을 전신적 또는 국부적으로 투여함으로써 치료 및/또는 예방하는데 유용하다.
더욱 특히 목적 화합물(I) 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염은 염증 및 관절 및 근육에서의 급성 또는 만성 통증[예를 들면, 류마티스 관절염, 류마티스 척추염, 골관절염, 통풍성 관절염, 소아형 관절염, 견갑상완골 주위관절염, 경추 증후군, 등];
요통;
염증성 피부 이상[예를 들면, 태양화상, 화상, 습진, 피부염, 등];
염증성 눈 이상[예를 들면 결막염, 등];
염증이 수반된 폐 이상[예를 들면 천식, 기관지염, 비둘기 사육가 병, 등];
염증과 관련된 위장관 이상[예를 들면 아프타성 궤양, 크론병, 아토피성 위염, 다양한 위염, 궤양성 장염, 복강 질환, 국소적 회장법, 과민성 장 증후군,등];
치은염; 월경과다;
염증, 수술 또는 부상 후 통증 및 부종[발치 후 통증, 등];
발열, 통증 기타 염증과 관련된 이상, 특히 리폭시게나제 및 시클로옥시게나제 생성물이 원인인 것,
전선성 루프스 홍반성 낭창, 경피증, 다발성근염, 건염, 점액낭염, 결절성 동맥주위염, 류마티스성 발열, 스조그랜 증후군, Behcet 질환, 갑상선염, 제 I형 당뇨병, 신 증후군, 재생불량성 빈혈, 중증 근무력증, 홍채염, 접촉성 피부염, 건선, 카와사키 질환, 육아종, 호지킨 질병, 알츠하이머 병, 등;을 예방 및/또는 치료하는데 유용하다.
부가적으로, 목적 화합물(I) 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염은 과혈당증 및 과지혈증으로 인한 심혈관 또는 뇌혈관 질환에 대한 치료 및/또는 예방제로서 유용한 것으로 기대된다.
목적 화합물(I) 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염은 동맥 혈전증, 동맥 경화증, 허혈성 심장 질환[예를 들면 협심증(예를 들면 안정형 협심증, 촉발성 경색증을 포함하는 불안정형 협심증 등), 관상동맥 혈전증 등],허혈성 뇌 질환[예를 들면 뇌경색(예를 들면 급성 뇌 혈전증, 등), 뇌혈전증(예를 들면 뇌갱색 등), 일과성 뇌허혈증(예를 들면 일과성 뇌허혈 발작, 등), 뇌출혈 후 뇌혈관 경색(예를 들면 거미막하 출혈 후 뇌혈관 경련), 등], 폐혈관 질환(예를 들면, 폐 혈전증, 폐색전증, 등), 말초혈관 장애(예를 들면 폐쇄성 동맥경화증, 폐쇄성 혈전혈관염(즉,버거씨 질병), 레이노이드 질병, 당뇨병 합병증(예를 들면, 당뇨성 혈증, 당뇨성 신증, 등), 피보 혈전증(phiebothrombosis)(예를 들면 심부 정맥성 혈전증, 등),등], 종양 합병증(예를 들면 합박 혈전증), 유산 [예를 들면, 태반 혈전증, 등],
협착증 및 재응집 [예를 들면 경피적 경혈관 관상 동맥 확장술(PTCA) 후의 재협착 및 /또는 재응집, 혈전제 투여 후의 재협착 및 재응집(예를 들면 조직 플라스미노겐 활성화제(TPA), 등)],
혈관 수술의 경우의 혈전 형성, 밸브 교체, 체외 순환[예를 들면 수술 (예를 들면 심장 개방 수술, 펌프-산소생성기, 등) 혈액투석, 등] 또는 조직이식, 파종성 혈관내 응고(DIC), 혈전성 혈소판감소증, 본태성 혈소판감소증, 염증 (예를 들면 신염, 등), 면역 질환, 위축성 혈전증, 점진적 혈전증, 확장성 혈전증, 도약성 혈전증, 혈관내 혈전증, 등의 치료 및 예방용으로 사용될 수 있다.
목적 화합물(I) 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염은 혈전용해제(예를 들면 TPA, 등) 또는 항응고제 (예를 들면 헤파린, 등)과 함께 보조 치료용으로 사용될 수 있다.
또한, 화합물(I)은 투석과 같은 체외 순환 도중 혈전증을 저해하는데도 유용하다.
특히, 다음 질병이 예시된다:
류마티스성 관절염, 골관절염, 요추 류마티스, 류마티스성 척추염, 통풍성 관절염, 소아형 관절염 등; 요통; 경완증후군(cervico-omo-brachial syndrome); 견갑상완 주위관절염; 수술 또는 부상 후의 통증 및 부종 등과 관련되거나 이로 인해발생한 통증.
치료적 목적으로, 본 발명의 화합물 (I) 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염은 유효 성분으로서 상기 화합물을 하나 이상 함유하는 약제학적 제제 형태로 사용될 수 있고, 경구, 비경구 또는 외용 투여에 적합한 유기 또는 무기 고체 또는 액체 부형제와 같은 약제학적으로 허용가능한 담체와 혼합될 수있다. 약제학적 제제는 캅셀제, 정제, 당의정, 과립제, 흡입제, 좌약, 용액, 로션, 현탁액, 유제, 연고, 겔, 등일 수 있다. 필요한 경우, 이들 제제에는, 보조 물질, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 완충제 및 첨가제로서 통상 사용되는 기타 물질이 포함될 수 있다.
화합물 (I)의 약제학적으로 유효한 양의 투여량은 나이 및 각 개별 환자의 상태에 따라 다르지만, 약 0.01 mg, 0.1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg 및 1000 mg의 화합물 (I)이 상기 언급한 질환을 치료하는데 효과적일 수 있다. 일반적으로, 0.01 mg/체중 및 약 1,000 mg/체중의 양이 하루 당 투여될 수 있다.
치료적 목적을 위해, 본 발명의 진통제는 경구, 비경구 또는 외용 투여에 적합한 약제학적 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약제학적 제제는 캅셀제, 정제, 당의정, 과립제, 흡입제, 좌약, 용액, 로션, 현탁액, 유제, 연고, 겔, 등일 수 있다.
특히, 본 발명의 진통제는 전신적 또는 국소적으로 투여될 경우 인간 및 동물에서의 급성 또는 만성 염증과 관련된 급성 또는 만성 통증을 치료하는데 유용하다.
본 명세서에서 언급된 특허, 특허 출원 및 간행물은 참고문헌으로서 본 명세서에 포함된다.
다음 실시예는 본 발명을 상세히 예시하기 위한 목적으로 주어진다.
실시예 1
(1) 메탄올 (20 mL) 내의 트리플루오로아세토아미딘 (4.24 g, 37.8 mmol)에, 4-메톡시페닐히드라진 염산 (4.72 g, 27 mmol) 및 이후 트리에틸아민 (3.77 mL, 27 mmol)을 실온에서 부가시켰다. 혼합물을 6시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에서 제거시켰다. 20 mL 의 물 및 50 mL 의 에틸 아세테이트 - 테트라히드로후란 (9:1)을 잔류물에부가시키고 유기층을 분리시키고 수층을 50 mL 의 에틸 아세테이트 - 테트라히드로후란 (9:1)으로 추출하였다. 조합시킨 유기층을 물 및 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거시켜 2,2,2-트리플루오로-N'-(4-메톡시페닐)에탄히드라존아미드 (6.82 g, 108.2% 수율)을 얻었다. 잔류물은 정제 없이 다음 반응에 사용되었다.
(2) 2,2,2-트리플루오로-N'-(4-메톡시페닐)- 에탄히드라존아미드 (0.92 g, 3.95 mmol) 의 10 mL 디옥산 내 용액에, 피리딘 (0.319 mL, 3.95 mmol) 및 4-메톡시벤조일 클로라이드 (673 mg, 3.95 mmol)의 3 mL 디옥산 내 용액을 부가시켰다. 혼합물을 12 시간동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에서 제거시켰다. 50 mL의 디클로로메탄 및 20 mL 의 0.1 N 염산을 잔류물에 부가시키고 유기층을 분리하였다. 수층을 50 mL 디클로로메탄으로 추출하였다. 조합시킨 유기층을 0.1 N 염산 및 식염수로 세척하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (톨루엔 - 에틸 아세테이트 9:1) 으로 정제하고 이후 디이소프로필 에테르 - 헥산으로 재결정시켜 1,5-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸 (0.67 g, 48.6% 수율)를 옅은 갈색 침상으로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm) δ7.45 (t, J = 8.9 Hz, 4H), 7.09(d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.98(d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.83(s, 3H), 3.78(s, 3H)
MS (ESI, m/e) 350(M+1)
실시예 2
6-메틸니코틴산 (329 mg, 2.4 mmol)의 디클로로메탄 (3 mL) 내 현탁액에, 옥살릴 클로라이드 (0.209 mL, 2.4 mmol)를 부가시켰다. 이후 10 μL 의 디메틸포름아미드를 혼합물에 부가하였다. 혼합물을 1시간동안 교반시키고 용매를 감압 하에서 제거시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 공비화합물화 시켰다. 잔류물에, 3 mL 의 디옥산을 부가하였다. 이후 2,2,2-트리플루오로-N'-(4-메톡시페닐)- 에탄히드라존아미드 (466 mg, 2 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.418 mL, 2.4 mmol)의 4.5 mL 디옥산 내 용액을 혼합물에 부가시키고 혼합물을 교반하면서 3.5시간동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에서 제거시키고, 디클로로메탄 및 0.1 N 염산을 잔류물에 부가시켰다. 유기층을 분리시키고 0.1 N 염산, 물, 및 식염수로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (8:1 톨루엔-에틸 아세테이트)로 정제시켰다. 소기의 생성물을 헥산으로 헹구고 진공에서 건조시켜 5-[1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]2-메틸피리딘 (102 mg, 14.8% 수율)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm) δ8.51(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.74(dd, J = 2.2, 8.2 Hz, 1H), 7.50(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09(d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.83(s, 3H), 3.32(s, 3H)
MS (ESI, m/e) 335(M+1)
실시예 3
4-시아노벤조산 (353 mg, 2.4 mmol)의 디클로로메탄 (3 mL) 내 현탁액에, 옥살릴 클로라이드 (0.209 mL, 2.4 mmol)를 부가시켰다. 이후 10 μL의 디메틸포름아미드를 혼합물에 부가시켰다. 혼합물을 1시간동안 교반시키고 용매를 감압 하에서 제거시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 공비화합물화시켰다. 잔류물에, 3 mL 의 디옥산을 부가하였다. 이후 2,2,2-트리플루오로-N'-(4-메톡시페닐)-에탄히드라존아미드 (466 mg, 2 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.418 mL, 2.4 mmol)의 4.5 mL 디옥산 내 용액을 혼합물에 부가하고 혼합물을 교반하면서 3.5시간동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에서 제거시키고 디클로로메탄 및 0.1 N 염산을 잔류물에 부가시켰다. 유기층을 분리시키고, 0.1 N 염산, 물, 및 식염수로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (20:1-10:1 톨루엔 - 에틸 아세테이트)에 정제하였다. 소기의 생성물을 디이소프로필 에테르로 헹구고 진공에서 건조시켜 4-[1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]벤조니트릴 (88 mg, 12.8% 수율)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm) δ 7.94(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.67(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.09(d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.83(s, 3H)
실시예 4
2,2,2-트리플루오로-N'-(4-메톡시페닐)-에탄히드라존아미드 (350 mg, 1.5 mmol), 4-메틸벤조일 클로라이드 (0.238 mL, 1.8 mmol), 및 디이소프로필에틸아민 (0.314 mL, 1.8 mmol)의 디옥산 (3.5 mL) 내 혼합물을 교반하면서 13시간동안 환류시켰다. 냉각 후, 용매를 감압 하에서 제거시켰다. 디클로로메탄 및 0.1 N 염산 을 잔류물에 부가시키고 유기층을 분리시키고,0.1 N 염산, 포화 소듐 비카보네이트, 및 식염수로 세척하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 - 에틸 아세테이트 9:1)에 의해 정제시켰다. 소기의 생성물을 여과에 의해 분리하고,헥산으로 세척하고, 진공에서 건조시켜 1-(4-메톡시페닐)-5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸(194 mg, 38.8% 수율)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm) δ7.46(d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.38(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.24(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.08(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.82(s, 3H), 2.31(s, 3H)
MS (ESI, m/e) 334(M+1)
실시예 5
(1) 얼음 냉각 하에서, 포타슘 시아네이트 (1.71 g, 21.1 mmol)를 4-메톡시페닐히드라진 염산 (3.35 g, 19.2 mmol)의 물 (40 mL) 내 현탁액에 부가시켰다. 혼합물을 동일 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 이후 혼합물을 실온까지 데우고 12 시간 동안 교반시켰다. 불용성 물질이 여과에 의해 분리되고, 물로 세척되고, 진공에서 건조시켜 2-(4-메톡시페닐)히드라진-카르복사미드 (2.45 g, 70.5% 수율)를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm) δ7.64(s, 1H), 7.26(s, 1H), 6.78(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.67(d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.90(s, 2H), 3.66(s, 3H)
MS (ESI, m/e) 223(M+1+MeCN)
(2) 2-(4-메톡시페닐)히드라진카르복사미드 (1.81 g, 9.99 mmol)의 20 mL 톨루엔 내 현탁액에, 피리딘 (1.01 mL, 12.5 mmol) 및 이후 4-메톡시벤조일 클로라이드 (2.13 g, 12.5 mmol)의 10 mL 톨루엔 내 용액을 부가시켰다. 혼합물을 교반하면서 1시간동안 환류시켰다. 냉각 후, 500 mL 의 에틸 아세테이트 - 테트라히드로후란 (9:1) 및 100 mL의 물을 혼합물에 부가시켰다. 강하게 교반한 후, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고 및 진공에서 건조시켜 2-(4-메톡시벤조일)-2-(4-메톡시페닐)히드라진카르복사미드 (1.95 g, 61.9% 수율)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm) δ8.86(br s, 1H), 7.49(br d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.28(br s, 2H), 6.89(m, 4H), 3.77(s, 3H), 3.73(s, 3H)
MS (ESI, m/e) 316(M+1)
(3) 2-(4-메톡시벤조일)-2-(4-메톡시페닐)-
히드라진카르복사미드 (1.9 g, 6.03 mmol) 의 10% 수산화 칼륨 용액 (16 mL) - 에탄올 (8 mL)의 혼합물을 60℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 용매를 감압 하에서 제거시켰다. 물을 잔류물에 부가시키고 혼합물을 pH 약 2로 조정하였다. 발생된 침전물을 여과에 의해 분리시키고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 1,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-올 (1.51 g, 84.3% 수율)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm) δ7.32(d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.28(d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.01(d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.93(d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.80(s, 3H), 3.77(s, 3H)
MS (ESI, m/e) 298(M+1)
(4) 1,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-올 (1.5 g, 5.05 mmol), 탄산 칼륨 (2.09 g, 15.1 mmol), 및 요도메탄 (3.14 mL, 50.5 mmol)의 디메틸포름아미드 (15 mL) 내 혼합물을 밤새 교반하였다. 100 mL의 물 및 300 mL의 에틸 아세테이트 - 테트라히드로후란 (9:1)을 혼합물에 붓고 유기층을 분리시키고, 식염수-물 (1:1) 및 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 - 에틸 아세테이트 4:1-2:3)에 의해 정제하였다. 3-메톡시-1,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸을 에틸 아세테이트 - 헥산. (658 mg, 41.9% 수율)으로 부터 재결정하여 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm) δ7.34(d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.32(d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.03(d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.94(d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.93(s, 3H), 3.80(s,3H), 3.76(s, 3H)
MS (ESI, m/e) 312(M+1)
mp 125.6-126.0 ℃
실시예 6
(1) 4-메톡시페닐히드라진 염산 (2.76 g, 15.8 mmol) 및 포타슘 시아네이트 (1.94 g, 20 mmol)의 에탄올 (30 mL) 내 용액을 10시간 동안 환류하였다. 냉각 후, 발생된 침전물을 여과에 의해 분리시키고, 에탄올로 세척하고 건조하여 2-(4-메톡시페닐)히드라진카르보티오아미드 (2.46 g, 78.9% 수율)를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm) δ9.21(s, 1H), 7.73(br s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.42(br s, 1H), 6.81(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.62(d, J = 9.0 Hz), 3.67(s, 3H)
(2) 2-(4-메톡시페닐)히드라진카르보티오아미드 (0.5 g, 2.53 mmol), 4-메톡시벤조일 클로라이드 (541 mg, 3.17 mmol), 및 피리딘 (0.256 mL, 3.17 mmol)의 톨루엔 (10 mL) 내 용액을 1시간 동안 환류하였다. 냉각 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 디이소프로필 에테르 및 소량의 메탄올을 잔류물에 부가하고 발생한 침전물을 여과에 의해 분리시키고, 메탄올 - 디이소프로필 에테르로 세척하고, 진공에서 건조시켜 2-(4-메톡시벤조일)-2-(4-메톡시페닐)-히드라진카르보티오아미드( 277 mg, 33% 수율)를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm) δ10.27(s, 1H), 8.21(br s, 1H), 7.96(br s, 1H), 7.52(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91(br d, J = 8.6 Hz), 3.78(s, 3H), 3.74(s, 3H)
MS (ESI, m/e) 332(M+1)
(3) 2-(4-메톡시벤조일)-2-(4-메톡시페닐)-히드라진카르보티오아미드 (200 mg, 0.604 mmol)의 10% 수산화 칼륨 용액 (2 mL) - 에탄올 (1 mL)의 혼합물을 4시간동안 환류시켰다. 냉각 후, 혼합물을 약 pH 2로 맞추고 발생한 침전물을 여과에 의해 분리시키고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 1,5-비스(4-메톡시페닐)-
1H-1,2,4-트리아졸-3-티올 (52 mg, 27.5% 수율)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm) δ7.39(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.36(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.04(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.00(d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.80(s, 3H), 3.78(s, 3H)
MS (ESI, m/e) 314(M+1)
(4) 1N 수산화 나트륨 용액 (5 mL) 내의 1,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-티올 (470 mg, 1.5 mmol)혼합물에, 요도메탄 (0.934 mL, 15 mmol)을 부가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 디클로로메탄 및 물을 혼합물에 부가하였고 유기층을 분리시키고, 0.1 N 염산 및 포화 소듐 비카보네이트, 및 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다.발생된 침전물을 여과에 의해 분리시키고, 디이소프로필 에테르로 세척하고, 진공에서 건조시켜 1,5-비스(4-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-1,2,4-트리아졸 (235mg, 47.9% 수율)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm) δ7.36(d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.34(d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.04(d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.94(d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.81(s, 3H), 3.76(s, 3H), 2.58(s, 3H)
MS (ESI, m/e) 328(M+1)
(5) 1,5-비스(4-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-1,2,4-트리아졸 (150 mg, 0.458 mmol) 및 m-클로로퍼벤조산 (119 mg, 0.687 mmol)의 디클로로메탄 (1.5 mL) 내 용액을 3시간동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 - 디클로로메탄 내 2% 메탄올)에 의해 정제하여 1,5-비스(4-메톡시페닐)-3-(메틸설피닐)-1H-1,2,4-트리아졸 (152 mg, 96.6% 수율)을 얻었다.
MS (ESI, m/e) 344(M+1)
(6) 1,5-비스(4-메톡시페닐)-3-(메틸설피닐)-1H-1,2,4-트리아졸 (152 mg, 0.443 mmol) 및 m-클로로퍼벤조산 (115 mg, 0.664 mmol)의 디클로로메탄 (1.5 mL) 내 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반시켰다. 디클로로메탄 및 포화 소듐 비카보네이트 용액을 혼합물에 붓고 유기층을 분리시키고. 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 조합시킨 유기층을 포화 소듐 비카보네이트 용액 및 식염수로 세척하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하고 침전물을 여과에 의해 분리시키고, 디이소프로필 에테르로 세척하고, 진공에서 건조시켜 1,5-비스(4-메톡시페닐)-3-(메틸설포닐)-1H-1,2,4-트리아졸 (130 mg, 81.7% 수율)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm) δ7.46(d, J = 8.9 Hz, 7.42(d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.10(d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.99(d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.83(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.44(s, 3H)
MS (ESI, m/e) 360(M+1)
실시예 7
4-(1H-피롤-1일)벤조산(337 mg, 1.8 mmol)의 디클로로메탄 (3.5 mL) 내 현탁액에, 옥살릴 클로라이드 (0.157 mL, 1.8 mmol), 이후 디메틸포름아미드 ( 10 microL) 를 부가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 피리딘 (0.146 mL, 1.8 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로-N'-(4-메톡시페닐)에탄히드라존아미드 (350 mg, 1.5 mmol)의 3.5 mL의 디옥산 내 용액을 아실 클로라이드의 3.5 mL의 디옥산 내 현탁액에 부가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 용매를 감압 하에서 제거하고 0.1 N 염산 및 디클로로메탄을 잔류물에 부가시켰다. 유기층을 분리시키고 수층을 디클로로메탄으로 추출시켰다. 조합시킨 층을 0.1 N 염산 및 식염수로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 소기의 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 - 에틸 아세테이트 8:1-5:1)로 정제하여 1-(4-메톡시페닐)-5-[4-(1H-피롤-1일)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸 (74 mg, 12.8% 수율)을 얻었다
1H NMR (DMSO-d6, ppm) δ7.69(d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.54(d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.52(d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.46(d, 4.4 Hz, 2H), 7.11(d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.29(d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.83(s, 3H)
MS (ESI, m/e) 385(M+1)
실시예 8
얼음-냉각 하에서, 옥살릴 클로라이드 (0.206 mL, 2.4 mmol), 이후 cat. 디메틸포름아미드를 6-메톡시니코틴산 (367 mg, 2.4 mmol)의 3 mL의 디클로로메탄 내 현탁액에 부가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류물을 디옥산과 공비화합물화시켰다. 2,2,2-트리플루오로-N'-(4-메톡시페닐)에탄히드라존아미드 (466 mg, 2.0 mmol) 및 피리딘 (0.194 mL, 2.4 mmol)의 5 mL의 디옥산 내 용액을 1 mL의 디옥산 내 잔류물에 부가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반하면서 환류하였다. 냉각 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 소기의 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 - 에틸 아세테이트 4:1)에 의해 정제시켜 2-메톡시-5-[1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]피리딘 (90 mg, 14.9% 수율)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm) δ8.26(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76(dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.51(d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.10(d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.89(d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 3.83(s, 3H)
MS (ESI, m/e) 351(M+1)
실시예 9
(1) 트리에틸아민 (1.54 mL, 11 mmol), 이후 4-시아노페닐히드라진 염산 (1.71 g, 10 mmol)을 트리플루오로아세토아미딘 (1.57 g, 14 mmol)의 메탄올 (10 mL) 내 용액에 부가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 20 mL의 물 및 50 mL의 에틸 아세테이트 - 테트라히드로후란 (9:1)을 잔류물에 부가시키고 유기층을 분리시키고 수층을 50 mL의 에틸 아세테이트 - 테트라히드로후란 (9:1)으로 추출하였다. 조합시킨 유기층을 물 및 식염수로 세척하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 여과에 의해 분리시키고 디이소프로필 에테르 - 헥산으로 세척하여, 진공에서 건조시켜 2,2,2-트리플루오로-N'-(4-시아노페닐)에탄히드라존아미드 (2.07 g, 90.5% 수율)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm) δ9.23(s, 1H), 7.58(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.99(d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H)
(2) 2,2,2-트리플루오로-N'-(4-시아노페닐)-에탄히드라존아미드 (456 mg, 2.0 mmol), 4-메틸벤조일 클로라이드 (406 mg, 2.4 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (293 mg, 2.4 mmol), 및 피리딘 (0.194 mL, 2.4 mmol)의 디옥산 (5.5 mL) 내 용액을 밤새 교반시키면서 환류하였다. 냉각 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 디클로로메탄 및 0.1 N 염산 을 잔류물에 부가시키고 유기층을 분리시키고, 0.1 N염산, 포화 소듐 비카보네이트, 및 식염수로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 소기의 생성물 여과에 의해 분리시키고, 헥산으로 세척시키고, 진공에서 건조시켜 4-[5-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]벤조니트릴 (138 mg, 20.1% 수율)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm) δ8.06(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.74(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43(d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.01(d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.79(s, 3H)
MS (ESI, m/e) 345(M+1)
실시예 10
1,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-올 (0.3 g, 1.01 mmol), 탄산 칼륨 (418 mg, 3.01 mmol), 및 요도에탄 (0.406 mL, 5.05 mmol)의 디메틸포름아미드 (3 mL) 내 혼합물을 3일동안 교반시켰다. 물 및 에틸 아세테이트 - 테트라히드로후란 (9:1)을 혼합물에 붓고 유기층을 분리시키고, 식염수-물 (1:1) 및 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 3-에톡시-1,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸 (143 mg, 43.6% 수율)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm) δ7.35(d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.28(d, 8.9 Hz, 2H), 7.02(d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.93(d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.29(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.80(s, 3H), 3.76 (s, 3H), 1.35(t, J = 7.0 Hz, 3H)
MS (ESI, m/e) 326(M+1)
실시예 11
(1) 트리에틸아민 (0.439 mL, 3.15 mmol), 이후 4-메틸페닐히드라진 염산 (500 mg, 3.15 mmol)를 트리플루오로아세토아미딘 (494 mg, 4.41 mmol)의 메탄올 (2 mL) 내 용액에 부가하였다. 혼합물을 밤새 교반시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 20 mL의 1 N 염산 및 50 mL의 에틸 아세테이트 - 테트라히드로후란 (9:1) 잔류물에 부가시키고 유기층을 분리시키고. 유기층을 물 및 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 2,2,2-트리플루오로-N'-(4-메틸페닐)에탄히드라존아미드를 정제 없이 다음 반응에 사용되었다 (0.62 g, 90.6% 수율).
(2) 2,2,2-트리플루오로-N'-(4-메틸페닐)-에탄히드라존아미드 (0.62 g, 2.85 mmol), 4-메톡시벤조일 클로라이드 (584 mg, 3.43 mmol), 및 피리딘 (0.277 mL, 3.43 mmol)의 디옥산 (6 mL) 내 혼합물을 1 시간동안 교반하면서 환류하였다. 냉각 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 에틸 아세테이트 - 테트라히드로후란 (9:1) 및 물을 잔류물에 붓고 유기층을 분리시키고, 0.1 N 염산, 물, 및 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 - 에틸 아세테이트 8:1-1:1)로 정제하였다. 소기의 생성물을 헥산 진공에서 건조시켜 5-(4-메톡시페닐)-1-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸 (370 mg, 38.9% 수율)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm) δ7.3-7.5(m, 6H), 6.98(d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.77(s, 3H), 2.39(s, 3H)
MS (ESI, m/e) 334(M+1)
실시예 12
(1) 트리에틸아민 (2.24 mL, 16.1 mmol), 이후 5-히드라지노-2-메톡시피리딘 디염산 (1.7 g, 8.03 mmol)을 트리플루오로아세토아미딘 (0.3 g, 2.68 mmol)의 메탄올 (3 mL) 내 용액에 부가시켰다. 혼합물을 밤새 교반시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 20 mL의 1 N 염산 및 50 mL의 에틸 아세테이트 - 테트라히드로후란 (9:1) 잔류물에 부가시키고 유기층을 분리시켰다. 유기층 물 및 식염수로 세척하고, 및 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 얻어진 2,2,2-트리플루오로-N'-(6-메톡시피리딘-3-일)-에탄히드라존아미드을 정제없이 다음 반응에 사용되었다 (0.37 g, 59% 수율).
MS (ESI, m/e) 235(M+1)
(2) 2,2,2-트리플루오로-N'-(6-메톡시피리딘-3-일)-에탄히드라존아미드 (0.2 g, 0.854 mmol), 4-메톡시벤조일 클로라이드 (175 mg, 1.02 mmol), 피리딘 (0.083 mL, 1.02 mmol), 및 4-디메틸아미노피리딘 (125 mg, 1.02 mmol)의 디옥산 (2 mL) 내 혼합물을 밤새 교반하면서 환류시켰다. 냉각 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 에틸 아세테이트 - 테트라히드로후란 (9:1) 및 물을 잔류물에 붓고 유기층을 분리시키고, 0.1 N 염산, 물, 및 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 2-메톡시-5-[5-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]피리딘 (57 mg, 19.1% 수율)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm) δ8.38(d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.94(dd, J = 2.7, 8.8 Hz, 1H), 7.46(d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.95-7.05(m, 3H), 3.92(s, 3H), 3.79(s, 3H)
MS (ESI, m/e) 351(M+1)
실시예 13
탄산 칼륨 (697 mg, 5.05 mmol)을 1,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-올 (0.3 g, 1.01 mmol)의 디메틸포름아미드 (3 mL) 내 용액에 부가시켰다. 10 분 교반시킨 후, 2,2,2-트리플루오로에틸 요다이드 (0.497 mL, 5.05 mmol)를 혼합물에 부가시키고 혼합물을 100℃에서 3 시간동안 가열시켰다. 냉각 후, 100 mL의 에틸 아세테이트 및 20 mL의 물을 혼합물에 부가시켰다. 유기층을 분리시키고, 물로 세척하고 및 식염수, 및 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 - 에틸 아세테이트 10:1 - 5:1)에 의해 정제시켰다. 소기의 생성물을 헥산으로 분쇄하고, 여과에 의해 분리시키고, 진공에서 건조시켜 1,5-비스(4-메톡시페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-1,2,4-트리아졸(205mg, 53.6%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm) δ7.36(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.99(q, J = 8.8 Hz, 2H), 3.81(s, 3H), 3.76(s, 3H)
MS (ESI, m/e) 380(M+1)
(1) 2-(4-메톡시페닐)-히드라진카르복사미드 (1.18 g, 6.53 mmol)의 10 mL의 톨루엔내 현탁액에, 피리딘 (0.69 mL, 8.57 mmol), 이후 6-메톡시니코티노일 클로라이드 (1.4 g, 8.16 mmol)의 5 mL의 톨루엔 내 용액을 부가시켰다. 혼합물을 1시간 동안 교반하면서 환류시켰다. 냉각 후 80℃에서, 10 mL의 물을 혼합물에 부가시켰다. 강한 교반 후, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고 및 물 및 톨루엔으로 세척하고 이후 진공에서 건조시켜 2-(4-메톡시페닐)-2-((6-메톡시피리딘-3-일)-카르보닐)히드라진카르복사미드 (560 mg, 21.7% 수율)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm) δ3.75(3H, s), 3.87(3H, s), 6.14(2H, br s), 6.78-6.87(1H, m), 6.87-7.00(2H, m), 7.12-7.35(2H, m), 7.78-7.92(1H, m), 8.37(1H, br s), 8.98(1H, br s),
MS (ESI, m/e) 339(M+Na)
(2) 2-(4-메톡시페닐)-2-((6-메톡시피리딘-3-일)카르보닐)히드라진 카르복사미드 (550 mg, 1.74 mmol)의 10% 수산화 나트륨 용액 (4 mL) - 에탄올 (2 mL) 내 용액을 60℃에서 1시간동안 가열시켰다. 냉각 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 2N-HCl 을 잔류물에 부가시키고 혼합물을 pH 약 4로 맞추었다. 발생된 침전물을 여과에 의해 분리시키고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 1-(4-메톡시페닐)-5-(6-메톡시pri디n-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-올 (280 mg, 54% 수율)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm) δ3.80(3H, s), 3.85(3H, s), 6.80-6.90(1H, m), 6.97-7.12(2H, m), 7.28-7.42(2H, m), 7.58-7.70(1H, m), 8.18-8.27(1H, m), 11.38(1H, br s),
MS (ESI, m/e) 299(M+1)
(3) 1-(4-메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-올 (200 mg, 0.67 mmol), 탄산 칼륨 (278 mg, 2.01 mmol), 및 2-요도-1,1,1-트리플루오로에탄 (0.198 mL, 2.01 mmol)의 디메틸 설폭사이드(1 mL)를 100℃에서 1시간 동안 가열시켰다. 냉각 후, 얼음 물 및 에틸 아세테이트를 혼합물에 붓고 유기층을 분리시키고, 식염수로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (톨루엔 - 에틸 아세테이트 10:1)에 의해 정제시켰다. 소기의 생성물을 헥산으로 세척시켜 2-메톡시-5-(1-(4-메톡시페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)피리딘(60 mg, 23.5% 수율)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm) δ3.86(3H, s), 3.93(3H, s), 4.65-4.85(2H, m), 6.71(1H, d, J=8.4 Hz), 6.89-7.05(2H, m), 7.20-7.38(2H, m), 7.71(1H, dd, J=2.5,8.7 Hz), 8.26(1H, d, J=2.4 Hz),
MS (ESI, m/e) 381(M+1)
mp 82-83 ℃
실시예 15
(1) 포타슘 시아네이트 (8.41 g, 104 mmol)를 5-히드라지노-2-메톡시피리딘 디염산 (20 g, 94.3 mmol)의 물 (200 mL) 내 용액에 부가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반시키고 pH를 7로 맞추었다. 용매를 감압 하에서 제거하고 조 분말을 얻어 2-(6-메톡시피리딘-3-일)-히드라진카르복사미드 (25.4 g, 148% 수율)를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm) δ3.75(3H, s), 5.99(2H, br s), 6.68(1H, d, J=8.8 Hz), 7.12(1H, dd, J=2.9,8.7 Hz), 7.41(1H, br s), 7.60(1H, d, J=2.8 Hz), 7.77(1H, s),
(2) 2-(6-메톡시피리딘-3-일)-히드라진카르복사미드 (17 g, 93.3 mmol)의 100 mL의 톨루엔 내 현탁액에, 피리딘 (15.1 mL, 187 mmol), 이후 4-메톡시벤조일 클로라이드 (15.9 g, 93.3 mmol)의 50 mL의 톨루엔 내 용액을 부가시켰다. 혼합물을 1시간 동안 교반하면서 환류시켰다. 냉각 후 80 ℃에서, 75mL의 물을 혼합물에 부가시켰다. 강한 교반 후, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 물 및 톨루엔으로 세척하고, 진공에서 건조시켜 2-(4-메톡시벤조일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-히드라진카르복사미드 (8.5 g, 28.8% 수율)를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm) δ3.79(3H, s), 3.83(3H, s), 6.18(2H, br s), 6.84(1H, d, J=8.8 Hz), 6.93(2H, d, J=8.7 Hz), 7.54(2H, br d, J=8.5 Hz), 7.68-7.82(1H, m), 8.15(1H, br s), 8.98(1H, br s),
MS (ESI, m/e) 317(M+1)
(3) 2-(4-메톡시벤조일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)히드라진카르복사미드 (1.0 g, 3.16 mmol)의 10% 수산화 나트륨 용액 (2 mL) - 에탄올 (3 mL)의 혼합물을 60℃ 에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 물을 잔류물에 부가시키고 혼합물을 pH 약 4 내지 5로 맞추었다. 발생한 침전물을 여과에 의해 분리시키고, 물 및 소량의 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공에서 건조시켜 5-(4-메톡시페닐)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-올 (685 mg, 72.6% 수율)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm) δ3.77(3H, s), 3.89(3H, s), 6.87-7.05(3H, m), 7.28-7.47(2H, m), 7.74(1H, dd, J=2.6,8.8 Hz), 8.19(1H, d, J=2.5 Hz), 11.38(1H, br s),
MS (ESI, m/e) 299(M+1)
(4) 5-(4-메톡시페닐)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-올 (300 mg, 1.01 mmol), 탄산 칼륨 (417 mg, 3.02 mmol), 및 2-요도-1,1,1-트리플루오로에탄 (0.496 mL, 5.03 mmol)의 디메틸 설폭사이드 (1.5 mL) 내 용액을 100 ℃ 에서 1시간 동안 가열시켰다. 냉각 후, 얼음 물 및 에틸 아세테이트 혼합물에 붓고 유기층을 분리시키고, 식염수로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (톨루엔 - 에틸 아세테이트 8:1)에 의해 건조시켰다. 소기의 생성물을 헥산으로 세척하여 2-메톡시-5-(5-(4-메톡시페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘 (175 mg, 45.8% 수율)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm) δ3.82(3H, s), 3.97(3H, s), 4.75(2H, q, J=8.2 Hz), 6.75-6.93(3H, m), 6.38-7.50(2H, m), 7.57(1H, dd, J=2.6,8.8 Hz), 8.16(1H, d, J=2.5 Hz),
MS (ESI, m/e) 381(M+1)
mp 63.0-64.0 ℃
실시예 16
디메틸카르바믹 클로라이드를 1,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-올 (200 mg, 0.673 mmol) 및 피리딘 (0.114 ml, 1.41 mmol)의 디클로로메탄 (5 ml) 내 혼합물에 부가시켰다. 이후 이 용액을 45℃ 에서 17 시간동안 교반시켰다. 물 및 에틸 아세테이트를 혼합물에 붓고 유기층을 분리시키고, 물 및 식염수로 세척하고 , 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 - 에틸 아세테이트 1:2)에 의해 정제시켰다. 소기의 생성물을 이소프로필 에테르로 세척하여 1,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일 디메틸카르바메이트(88 mg, 35.5% 수율)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm) δ3.03(3H, s), 3.14(3H, s), 3.81(3H, s), 3.85(3H, s), 6.75-6.99(4H, m), 7.20-7.38(2H, m), 7.39-7.52(2H, m),
MS (ESI, m/e) 369(M+1)
mp 121-123 ℃
실시예 17
탄산 칼륨 (279 mg, 2.02 mmol)을 1,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-올 (200 mg, 0.673 mmol)의 디메틸포름아미드 (2 mL) 내 용액에 부가시켰다.5분 교반 후, 3-브로모-1-프로핀 (0.18 mL, 2.02 mmol) 을 혼합물에 부가시키고 혼합물 을 4시간동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트 및 물을 혼합물에 부었다. 유기층을 분리시키고, 물로 세척하고 및 식염수, 및 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다 (톨루엔 - 에틸 아세테이트 4:1). 소기의 생성물을 이소프로필 에테르로 세척하고, 여과에 의해 분리시키고, 진공에서 건조시켜 1,5- 비스(4-메톡시페닐)-3-(2-프로피닐옥시)-1H-1,2,4-트리아졸
(99 mg, 43.9% 수율).
1H NMR (CDCl3, ppm) δ2.53(1H, t, J=2.4 Hz), 3.80(3H, s), 3.85(3H, s), 4.99(2H, d, J=2.4 Hz), 6.75-6.88(2H, m), 6.88-7.00(2H, m), 7.18-7.36(2H, m), 7.36-7.50(2H, m),
MS (ESI, m/e) 336(M+1)
mp 81-82 ℃
실시예 18
탄산 칼륨 (279 mg, 2.02 mmol) 및 포타슘 요다이드 (335 mg, 2.02 mmol)를1,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-올 (200 mg, 0.673 mmol)의 디메틸포름아미드 (2 mL) 내 용액에 부가시켰다. 5분 교반 후, 3-(클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸 (239 mg, 2.02 mmol) 을 혼합물에 부가시키고 및 혼합물을 100 ℃ 에서 1시간 동안 가열시켰다. 냉각 후, 에틸 아세테이트 및 물을 혼합물에 부었다. 유기층을 분리시키고, 물로 세척하고 및 식염수, 및 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물 제조용-TLC에 의해 정제시켰다(톨루엔 - 에틸 아세테이트 4:1). 소기의 생성물을 이소프로필에테르로 분쇄하고, 여과에 의해 분리시키고, 진공에서 건조시켜 3-({[1,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}메틸)-1,2,4-옥사디아졸 (110 mg, 43.1% 수율)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm) δ3.80(3H, s), 3.85(3H, s), 5.59(2H, s), 6.75-6.85(2H, m), 6.85-7.05(2H, m), 7.20-7.35(2H, m), -7.50(2H, m), 8.76(1H, s),
MS (ESI, m/e) 380(M+1)
실시예 19
1,5-비스(4-메톡시페닐)-3-[(5-메틸-3-이속사졸일)메톡시]-1H-1,2,4-트리아졸 (148 mg, 56.1% 수율)를 1,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-올 및 3-(클로로메틸)-5-이속사졸로부터 실시예 18에 대해 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, ppm) δ2.44(3H, s), 3.81(3H, s), 3.85(3H, s), 5.43(2H, s), 6.22(1H, s), 6.75-6.89(2H, m), 6.89-7.00(2H, m), 7.21-7.36(2H, m), 7.36-(2H, m),
MS (ESI, m/e) 393(M+1)
실시예 20
1,5-비스(4-메톡시페닐)-3-(1,3-티아졸-4-일메톡시)-1H-1,2,4-트리아졸 (132 mg, 49.7% 수율)을 1,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-올 및 4-(클로로메틸)-1,3-티아졸 염산으로부터 실시예 18에 대해 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, ppm) δ3.81(3H, s), 3.85(3H, s), 5.61(2H, s), 6.75-7.02(4H, m), 7.20-7.38(2H, m), 7.38-7.50(2H, m), 7.54(1H, d, J=0.9 Hz), 8.82(1H, d, J=2.0 Hz),
MS (ESI, m/e) 395(M+1)
실시예 21
2-{[1,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}-N,N-디메틸아세트아미드 (467 mg, 72.6% 수율)를 1,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-올 및 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드로부터 실시예 18에 대해 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, ppm) δ3.00(3H, s), 3.07(3H, s), 3.80(3H, s), 3.84(3H, s), 5.01(2H, s), 6.75-7.00(4H, m), 7.20-7.35(2H, m), 7.35-7.49(2H, m),
MS (ESI, m/e) 383(M+1)
실시예 22
1,5-비스(4-메톡시페닐)-3-(2-부티닐옥시)-1H-1,2,4-트리아졸 (96 mg, 40.8% 수율) 을 1,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-올 및 1-브로모-2-부틴으로부터 실시예 18에 대해 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, ppm) δ1.88(3H, t, J=2.3 Hz), 3.80(3H, s), 3.84(3H, s), 4.94(2H, q, J=2.2 Hz), 6.78-6.85(2H, m), 6.87-6.97(2H, m), 7.22-7.32(2H, m), 7.38-7.47(2H, m),
MS (ESI, m/e) 350(M+1)
실시예 23
1,5-비스(4-메톡시페닐)-3-(2-프로폭시)-1H-1,2,4-트리아졸을 1,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-올로부터 실시예 13에 대해 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm) δ7.33(d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.30(d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.02(d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.93(d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.9(sept, J = 6.1 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.76(s, 3H), 1.35(d, J = 6.1 Hz, 6H)
MS (ESI, m/e) 340 (M+1)
실시예 24
1,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-올 (0.3 g, 1.01 mmol) 및 탄산 칼륨 (418 mg, 3.03 mmol)의 브로모플루오로메탄 (1 mL) - 디메틸포름아미드 (3 mL) 내 혼합물을 100 ℃ 3.5 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 냉각 후, 에틸 아세테이트 및 물을 혼합물에 부었다. 유기층을 분리시키고, 물로 세척하고 및 식염수, 및 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다 (헥산 - 에틸아세테이트). 소기의 생성물을 헥산으로 분쇄하고, 여과에 의해 분리시키고, 진공에서 건조시켜 1,5-비스(4-메톡시페닐)-3-(플루오로메톡시)-1H-1,2,4-트리아졸을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm) δ7.3-7.4(m, 4H), 7.05(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.95(d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.02(d, J = 52.4 Hz, 2H), 3.81(s, 3H), 3.76(s, 3H)
MS (ESI, m/e) 330 (M+1)
실시예 25
1,5-비스(4-메톡시페닐)-3-시클로헥실옥시-1H-1,2,4-트리아졸을 1,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-올로부터 실시예 13에 대해 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm) δ7.2-7.4(m, 4H), 7.02(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.66(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.75(s, 3H), 1.9-2.1(m, 2H), 1.2-1.9(m, 8H)
MS (ESI, m/e) 380 (M+1)
실시예 26
1,5-비스(4-메톡시페닐)-3-(4-클로로페닐메톡시)-1H-1,2,4-트리아졸 was prepared from 1,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-올로부터 실시예 13에 대해 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm) δ7.4-7.6(m, 4H), 7.3-7.5(m, 2H), 7.03(d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.94(d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.81(s, 3H), 3.76(s, 3H)
MS(ESI, m/e) 422 (M+1)
실시예 27
1,5-비스(4-메톡시페닐)-3-시아노메톡시-1H-1,2,4-트리아졸을 1,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-올로부터 실시예 13에 대해 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm) δ7.3-7.4(m, 4H), 7.05(d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.96(d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.27 (s, 2H), 3.81(s, 3H), 3.76(s, 3H)
MS ESI, m/e) 337 (M+1)
실시예 28
(1)디메틸시안아미드 (10.0g, 142.7mmol)의 메탄올 (50mL) 내 용액에 한방울씩 황산 (14.0 g, 142.7mmol)을 2시간에 걸쳐 20-30℃에서 부가시켰다. 혼합물을 20-30℃ 에서 4시간동안 교반하고 이후 진공에서 농축하였다. 잔류물에 아세톤(50mL)을 부가시키고 20-30℃에서 교반시켰다. 결정화 후, 혼합물을 20-30℃ 에서 30 분간 교반시키고, 이후 0-10℃ 에서 1 시간 동안 교반시키고 여과시켰다. 결정을 아세톤(20mL)으로 세척시키고 진공에서 건조시켜N,N,O-트리메틸이소우레아 설페이트 (22.86g, 80.0% 수율)를 흰색 과립화된 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO d6, ppm) δ2.98(3H, br), 3.01(3H, br), 4.01(3H, s), 8.66(2H, br)
(2) 냉각된 (0-15℃)N,N,O-트리메틸이소우레아 설페이트 (20.0g, 99.9mmol)의 메탄올 (100mL) 및 물 (1.8mL)의 혼합물 내 용액에 한방울씩 메탄올 내 28% 소듐 메톡사이드 (38.55g, 199.8mmol)를 20-30℃ 에서 2시간에 걸쳐 부가하고 주변온도에서 1 시간 동안 교반시켰다. 결과의 침전물을 여과로 제거하고 메탄올 (40mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하고 에틸 아세테이트 (180mL) 및 트리에틸아민 (10.11g, 99.9mmol)을 잔류물에 부가시켰다. 혼합물에 한방울씩 4-메톡시벤조일클로라이드 (16.15g, 94.9mmol)의 에틸 아세테이트 (20mL) 내 용액을 20-30℃에서 2시간에 걸쳐 부가하고, 이후 동일 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응혼합물에 물 (40mL)을 부가하고 수층을 에틸 아세테이트 (100mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 진공에서 농축하고 4-메톡시페닐히드라딘 염산 (17.44g, 99.9mmol), 메탄올 (120mL) 및 아세트산(10mL)을 잔류물에 부가시켰다. 혼합물에 한방울씩 트리에틸아민 (10.11g, 99.9mmol)을 부가하고 20-30℃에서 3시간 동안 교반하고 이후 40-50℃ 에서 추가로 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 20-30℃로 냉각시키고 30 분간 교반시켰다. 혼합물에 한방울씩 물 (120mL)을 부가하고 1시간동안 교반시켰다. 결정을 여과하고 50% 수성 메탄올 (40mL)로 세척하고 진공에서 건조시켜 조 3-메톡시-1,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸 (20.36g, 65.5% 수율)을 옅은 갈색톤 노란색 침상을 얻었다.
(3) 교반된 정제된 물 (100mL)에 한방울씩 상기에서 얻어진 3-메톡시-1,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸 (20.0g, 64.2mmol)의 아세톤 (300mL) 내 용액을 부가하고 20-30℃ 에서 30 분간 교반하였다. 혼합물을 ~200mL까지 진공에서 농축하고 35-45℃ 에서 1 시간 동안 교반하고 이후 20-30℃에서 1시간동안 교반하고 여과하였다. 결정을 50% 수성 아세톤 (40mL)으로 세척하고 진공에서 건조시켜 순수한 3-메톡시-1,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸 (18.36g, 91.8% 수율)을 무색 침상으로서 얻었다.
대표적 X-레이 분말 회절 피크 (2θ):
9.1˚,15.4˚,19.7˚
mp 125℃
실시예에 의해 생성된 화합물 목록

Claims (19)

  1. 일반식 (I)의 화합물:
    식중
    R1은 할로겐, 시아노, N,N-디(저급)알킬카바모일, 할로겐으로 임의로 치환된 페닐 , 또는 헤테로시클릭 기로 임의로 치환된 저급 알킬,
    시클로(저급)알킬,
    저급 알키닐, 또는
    N,N-디(저급)알킬카바모일;
    R2는 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 또는 1H-피롤-1-일;
    R3는 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 시아노;
    X 는 O, S, SO 또는 SO2;
    Y 및 Z는 CH 또는 N; 및
    m 은 0 또는 1;
    또는 그의 염.
  2. 제 1항에 있어서, Y 및 Z가 각각 CH인 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, R2가 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 시아노이고,
    R3는 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 시아노인 화합물.
  4. 제 3항에 있어서, R1이 저급알킬;
    할로겐, 시아노, N,N-디(저급)알킬카바모일, 할로겐으로 치환된 페닐, 또는 헤테로시클릭 기로 치환된 저급 알킬;
    시클로(저급)알킬;저급 알키닐; 또는
    N,N-디(저급)알킬카바모일인 화합물.
  5. 제 1항에 있어서,
    R1이 저급알킬,
    할로겐, 시아노 또는 N,N-디(저급)알킬카바모일로 치환된 저급 알킬,
    시클로(저급)알킬, 또는
    저급 알키닐;
    R2는 저급 알콕시;
    R3는 저급 알콕시;
    X 는 O; Y 및 Z는 각각 CH; 및 m 은 0 또는 1인 화합물.
  6. 제 5항에 있어서,
    R1이 저급알킬 또는
    할로겐으로 치환된 저급 알킬;
    R2는 저급 알콕시;
    R3는 저급 알콕시;
    X 는 O; Y 및 Z는 각각 CH; 및 m 은 1인 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, Y는 N이고 Z는 CH인 화합물.
  8. 제 7항에 있어서,
    R1이 저급알킬 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬;
    R2는 저급 알킬 또는 저급 알콕시;
    R3는 저급 알콕시;
    X 는 O; 및 m 은 0 또는 1인 화합물.
  9. 제 1항에 있어서, Y는 CH이고 Z는 N인 화합물.
  10. 제 9항에 있어서,
    R1이 저급알킬 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬;
    R2는 저급 알콕시;
    R3는 저급 알콕시;
    X 는 O; 및 m 은 0 또는 1인 화합물.
  11. 제 1항에 있어서, 다음의 화합물:
    1,5-비스(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸,
    1,5-비스(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸,
    4-[1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]벤조니트릴,
    1-(4-메톡시페닐)-5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸,
    3-메톡시-1,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸,
    1,5-비스(4-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-1,2,4-트리아졸,
    1,5-비스(4-메톡시페닐)-3-(메틸설피닐)-1H-1,2,4-트리아졸,
    1,5-비스(4-메톡시페닐)-3-(메틸설포닐)-1H-1,2,4-트리아졸,
    1-(4-메톡시페닐)-5-[4-(1H-피롤-1일)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸,
    2-메톡시-5-[1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]피리딘,
    4-[5-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]벤조니트릴,
    3-에톡시-1,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸,
    5-(4-메톡시페닐)-1-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸,
    2-메톡시-5-[5-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]피리딘,
    1,5-비스(4-메톡시페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-1,2,4-트리아졸,
    2-메톡시-5-(1-(4-메톡시페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)피리딘,
    2-메톡시-5-(5-(4-메톡시페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘,
    1,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일-디메틸카르바메이트,
    1,5-비스(4-메톡시페닐)-3-(2-프로피닐옥시)-1H-1,2,4-트리아졸,
    3-({[1,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}-메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
    1,5-비스(4-메톡시페닐)-3-[(5-메틸-3-이속사졸일)메톡시]-1H-1,2,4-트리아졸,
    1,5-비스(4-메톡시페닐)-3-(1,3-티아졸-4-일메톡시)-1H-1,2,4-트리아졸,
    2-{[1,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}-N,N-디메틸아세트아미드,
    1,5-비스(4-메톡시페닐)-3-(2-부티닐옥시)-1H-1,2,4-트리아졸,
    1,5-비스(4-메톡시페닐)-3-(2-프로폭시)-1H-1,2,4-트리아졸,
    1,5-비스(4-메톡시페닐)-3-(플루오로메톡시)-1H-1,2,4-트리아졸,
    1,5-비스(4-메톡시페닐)-3-시클로헥실옥시-1H-1,2,4-트리아졸,
    1,5-비스(4-메톡시페닐)-3-(4-클로로페닐메톡시)-1H-1,2,4-트리아졸, 또는
    1,5-비스(4-메톡시페닐)-3-시아노메톡시-1H-1,2,4-트리아졸.
  12. 일반식 (I)의 화합물:
    식중
    R1은 할로겐, 시아노, N,N-디(저급)알킬카바모일, 할로겐으로 임의로 치환된 페닐 , 또는 헤테로시클릭 기로 임의로 치환된 저급 알킬,
    시클로(저급)알킬,
    저급 알키닐, 또는
    N,N-디(저급)알킬카바모일;
    R2는 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 또는 1H-피롤-1-일;
    R3는 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 시아노;
    X 는 O, S, SO 또는 SO2;
    Y 및 Z는 CH 또는 N; 및
    m 은 0 또는 1;
    또는 그의 염
    의 제조에 있어서, 다음을 포함하는 방법:
    (1) 다음 식의 화합물 (II) 또는 그의 염:
    식 중, R1, R3및 Z는 상기에서 정의된 바와 같음,
    을 다음 식의 화합물 (III) 또는 그의 염:
    식 중, R2및 Y는 각각 상기에서 정의된 바와 같고, L1은 이탈기임,
    과 반응시켜 다음 식의 화합물 (Ia) 또는 그의 염:
    (Ia)
    식중, R1, R2, R3, Y 및 Z는 각각 상기에서 정의된 바와 같음,
    을 얻는 것,
    (2) 다음 식의 화합물 (IV) 또는 그의 염:
    식중, R2, R3, Y 및 Z는 각각 상기에서 정의된 바와 같고, X1은 O 또는 S임,
    을 다음 식의 화합물 (V) 또는 그의 염:
    식 중, R2, R3, Y 및 Z는 각각 상기에서 정의된 바와 같고,X1은 O 또는 S임,
    으로 전환시키고, 화합물(V)를 염기성 조건 하에서 R1-L2, 식 중 R1은 상기에서 정의된 바와 같고, L2은 이탈기임, 와 축합하여 화합물 (Ib) 또는 그의 염:
    식 중 , R1, R2, R3, Y 및 Z 는 각각 상기에서 정의된 바와 같음,
    을 얻는 것,
    (3) 화합물 (Ic) 또는 그의 염:
    식 중 , R1, R2, R3, Y 및 Z 는 각각 상기에서 정의된 바와 같음,
    을 산화제와 반응시켜 다음 식의 화합물(Id) 또는 그의 염:
    식 중 , R1, R2, R3, Y 및 Z 는 각각 상기에서 정의된 바와 같음,
    을 얻는 것,
    (4) 다음 식의 화합물 (Id) 또는 그의 염:
    식 중 , R1, R2, R3, Y 및 Z 는 각각 상기에서 정의된 바와 같음,
    을 산화제와 반응시켜 다음식의 화합물(Ie) 또는 그의 염:
    식 중 , R1, R2, R3, Y 및 Z 는 각각 상기에서 정의된 바와 같음,
    을 얻는 것, 또는
    (5) 다음 식의 화합물 (VI) 또는 그의 염:
    식 중, R1, X 및 m은 각각 상기에서 정의된 바와 같음,
    을 다음 식의 화합물(VII) 또는 그의 염:
    식 중, R2및 Y는 각각 상기에서 정의된 바와 같고, L3는 이탈기임,
    과 반응시켜 다음식의 화합물(VIII) 또는 그의 염:
    식 중 , R1, R2, X, Y 및 m 는 각각 상기에서 정의된 바와 같음,
    을 얻고, 다음 식의 화합물(IX) 또는 그의 염:
    식 중, R3및 Z는 각각 상기에서 정의된 바와 같음,
    과 추가로 반응시켜 화합물 (I) 또는 그의 염을 얻는 방법.
  13. 약제학적으로 무독성인 담체 또는 부형제와 함께, 제 1항의 화합물(I) 또는 그의 염을 유효성분으로서 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 약제로서 사용하기 위한 일반식(I)의 화합물.
  15. 제 1항의 화합물 또는 그의 염을 인간 또는 동물에게 유효량 투여하는 것을 포함하는, 염증 이상, 다양한 통증, 콜라겐 질환, 자가면역 질환, 다양한 면역학적 질환, 진통 혈전증, 암 및 퇴행성 신경 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법.
  16. 인간 또는 동물에게의 염증 이상, 다양한 통증, 콜라겐 질환, 자가면역 질환, 다양한 면역학적 질환, 진통, 혈전증, 암 및 퇴행성 신경 질환을 치료 및/또는 예방하는 약제의 제조를 위한 제 1항의 화합물의 용도.
  17. 위장관 장애를 유발하지 않으면서 급성 또는 만성 염증과 관련되거나 이로 인해 발생한 통증을 치료 및/또는 예방하는데 사용될 수 있는, 제 1항의 화합물을 포함하는 진통제.
  18. 제 17항에 있어서, 위장관 장애를 유발하지 않으면서 류마티스성 관절염, 골관절염, 요추 류마티스, 류마티스성 척추염, 통풍성 관절염, 소아형 관절염 등; 요통; 경완증후군(cervico-omo-brachial syndrome); 견갑상완 주위관절염; 수술 또는 부상 후의 통증 및 부종 등과 관련되거나 이로 인해 발생한 통증을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있는 진통제.
  19. 제 1항의 화합물(I)이 염증 이상, 다양한 통증, 콜라겐 질환, 자가면역 질환, 다양한 면역학적 질환, 진통, 혈전증, 암 및 퇴행성 신경 질환을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있거나 되어야 한다고 언급되어 있는 서면과 함께, 제 1항의 화합물(I)을 함유하는 약제학적 조성물을 포함하는 상업적 패키지.
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