ES2353822T3 - Compuestos triciclicos y su uso como moduladores del receptor de glucocorticoides. - Google Patents

Compuestos triciclicos y su uso como moduladores del receptor de glucocorticoides. Download PDF

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ES2353822T3 ES08702358T ES08702358T ES2353822T3 ES 2353822 T3 ES2353822 T3 ES 2353822T3 ES 08702358 T ES08702358 T ES 08702358T ES 08702358 T ES08702358 T ES 08702358T ES 2353822 T3 ES2353822 T3 ES 2353822T3
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Xiao Hu
Kevin Dewayne Jerome
Mark Gerard Obukowicz
Lisa Olson
Paul Vincent Rucker
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Abstract

Un compuesto de fórmula I: **(Ver fórmula)** o una sal del mismo.

Description

Compuestos tricíclicos y su uso como moduladores del receptor de glucocorticoides.
Campo de la invención
La presente invención incluye compuestos que son moduladores del receptor de glucocorticoides. La presente invención también incluye composiciones y procedimientos de uso de los compuestos y composiciones.
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Antecedentes de la invención
Los moduladores del receptor de glucocorticoides son ligandos del receptor de glucocorticoides que se usan para tratar una diversidad de afecciones debido a su potente actividad antiinflamatoria, antiproliferativa e inmunomoduladora. J. Miner, et al, Expert Opin. Investig. Drugs (2005) 14 (12): 1527 - 1545.
Los ejemplos de moduladores del receptor de glucocorticoides incluyen dexametasona, prednisona, prednisolona, RU-486, y como se describe en los documentos WO 2000/66522 y WO 2004/005229.
El tratamiento con moduladores del receptor de glucocorticoides está a menudo asociado a efectores secundarios, tales como pérdida ósea y osteoporosis.
La identificación de un modulador del receptor de glucocorticoides que sea eficaz, potente, y que tenga efectos secundarios mitigados satisface una necesidad médica.
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Sumario de la invención
En una realización, la invención se refiere a un compuesto de Fórmula I:
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1 
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en la que R^{1} es -H o -P(O)(OH)_{2}; o una sal del mismo.
En otra realización, la invención se refiere a composiciones que comprenden un compuesto de Fórmula I y un vehículo. En otra realización, la invención se refiere a un procedimiento de poner en contacto un receptor de glucocorticoides con un compuesto de Fórmula I. Una realización adicional incluye procedimientos de tratamiento de una afección en un sujeto mediada por la actividad del receptor de glucocorticoides mediante la administración al sujeto de un compuesto de Fórmula I.
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Descripción detallada A. Definiciones
Para los términos definidos a continuación, se aplicarán estas definiciones, salvo que se proporcione una definición diferente en las reivindicaciones o en otra parte en esta memoria descriptiva.
El término "vehículo" describe un ingrediente distinto de un compuesto. Los vehículos pueden ser material o vehículo farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos incluyen carga, diluyente, excipiente, disolvente o material de encapsulación líquido o sólido.
La expresión "poner en contacto un receptor de glucocorticoides" significa que los contactos in vivo, ex vivo, o in vitro se hacen con un receptor de glucocorticoides e incluye la administración de un compuesto o sal de la presente invención a un sujeto que tiene un receptor de glucocorticoides, así como, por ejemplo, la introducción de un compuesto o sal de la invención en una muestra que contiene una preparación celular, no purificada, o purificada que contiene el receptor de glucocorticoides. Por ejemplo, poner en contacto incluye las interacciones entre el compuesto y el receptor, tal como unión.
La expresión "afección relacionada con inflamación" incluye artritis, fibromialgia, espondilitis anquilosante, psoriasis, lupus sistémico eritematoso, gota, espondiloartropía no diferenciada, espondiloartritis de aparición juvenil, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino y dolor asociado a las afecciones anteriormente mencionadas. Los ejemplos específicos de artritis incluyen artritis reumatoide, osteoartritis, artritis reactiva, artritis infecciosa, artritis psoriática, poliartritis, artritis juvenil, artritis reumatoide juvenil, artritis reactiva juvenil, y artritis psoriática juvenil.
El término "modulación" o "moduladores" incluye antagonista, agonista, antagonistas parciales, y agonistas parciales.
El término "sujeto" se refiere a cualquier animal, incluyendo mamíferos, tales como ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado, ovejas, caballos, primates, o seres humanos.
El término "tratando" (y términos correspondientes "tratar" y "tratamiento") incluye tratamiento paliativo, restaurador, y preventivo ("profiláctico") de un sujeto. El término "tratamiento paliativo" se refiere a tratamiento que mitiga o reduce el efecto o intensidad de una afección en un sujeto sin curar la afección. El término "tratamiento preventivo" (y el término correspondiente "tratamiento profiláctico") se refiere a tratamiento que previene la aparición de una afección en un sujeto. El término "tratamiento restaurador" ("curativo") se refiere al tratamiento que detiene la progresión de, reduce las manifestaciones patológicas de, o elimina enteramente una afección en un sujeto. El tratamiento se puede hacer con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, sal o composición que provoca la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema o sujeto que pretende un individuo, tal como un investigador, doctor, veterinario, o clínico.
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B. Compuestos
La presente invención comprende, en parte, compuestos tricíclicos de fórmula I. Estos compuestos son útiles como moduladores del receptor de corticoides.
La presente invención incluye un compuesto de fórmula I
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2 
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o una sal del mismo.
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La presente invención incluye un compuesto de fórmula II:
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3 
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o una sal del mismo.
La presente invención incluye los compuestos de Fórmula I o II en la que R^{1} es -H o una sal del mismo.
La presente invención incluye los compuestos de Fórmula I o II en la que R^{1} es -P(O)(OH)_{2}; o una sal del mismo.
La presente invención incluye (4\betaS,7R,8\alphaR)-4\beta-bencil-7-hidroxi-N-(2- metilpiridin-3-il)-7-(trifluorometil)-4\beta-5,6,7,8,8\alpha,9,10-octahidropfenantren-2-carboxamida o una sal del mismo; y dihidrógeno fosfato de (2R,4\alphaS,10\alphaR)-4\alpha-bencil-7-((2-metilpiridin-3-il)carbamoil)-2-(trifluorometil)-1,2,3,4,4\alpha,9,10,10\alpha-octahidropfenantren-2-ilo o una
sal del mismo.
Las sales de los compuestos de la presente invención incluyen las sales de adición de ácidos y sales básicas (incluyendo disales) de los mismos. En una realización, la presente invención incluye una sal clorhidrato del compuesto de fórmula I. En otra realización, la presente invención incluye una sal de calcio del compuesto de Fórmula I. En otra realización, la presente invención incluye una sal de sodio del compuesto de Fórmula I.
Las sales de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihi-
drogenofosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.
Las sales básicas adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, de arginina, de benzatina, de calcio, de colina, de dietilamina, de diolamina, de glicina, de lisina, de magnesio, de meglumina, de olamina, de potasio, de sodio, de trometamina y de cinc.
Para una revisión sobre las sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" por Stahl y Wermuth (Wiley - VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
Una sal se puede preparar fácilmente mezclando conjuntamente soluciones de compuestos de la presente invención y el ácido o base deseado, según sea apropiado. La sal puede precipitar de la solución y recogerse mediante filtración o se puede recuperar mediante evaporación del disolvente. El grado de ionización en la sal puede variar desde completamente ionizada a casi no ionizada.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar como profármacos. De este modo, ciertos derivados que pueden tener poca o ninguna actividad farmacológica por ellos mismos pueden, cuando se administran en el interior o sobre el cuerpo, convertirse en compuestos de la presente invención que tienen la actividad deseada, por ejemplo, mediante escisión hidrolítica. Tales derivados se denominan "profármacos". Información adicional sobre el uso de profármacos se puede encontrar en "Pro - drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi y W. Stella) y "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association).
Los profármacos pueden, por ejemplo, producirse reemplazando funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de la presente invención con ciertos restos conocidos por los especialistas en la técnica como "pro-restos" como se describe, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" por H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
Algunos ejemplos de dichos profármacos incluyen:
(i)
cuando el compuesto contiene una funcionalidad alcohol (-OH), un éter del mismo, por ejemplo, reemplazo del hidrógeno por alcanoil (C_{1} - C_{6}) oximetilo; y
(ii)
cuando el compuesto contiene una funcionalidad amino secundaria, una amida de la misma, por ejemplo, reemplazo del hidrógeno por alcanoílo (C_{1} - C_{10}).
Finalmente, ciertos compuestos de la presente invención pueden por sí mismos actuar como profármacos de otros compuestos de la presente invención. Por ejemplo, ciertos compuestos de Fórmula I o II se pueden considerar como un profármaco de otros compuestos abarcados por la Fórmula I o II.
Todos los isómeros, tales como estereoisómeros, isómeros geométricos (cis/trans o Z/E) y las formas tautoméricas de los compuestos o sales están incluidos dentro del alcance de la presente invención, incluyendo los compuestos o sales que tienen más de un tipo de isomería, y las mezclas de uno o más de los mismos. Por ejemplo, lo siguiente muestra un compuesto de Fórmula I y un tautómero.
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También se incluyen las sales de adición de ácidos o básicas en las que el contraion es ópticamente activo, por ejemplo, D-lactato o L-lisina, o racémico, por ejemplo, DL-tartrato o DL-arginina.
Los isómeros se pueden separar mediante técnicas convencionales bien conocidas por los especialistas en la técnica.
La presente invención incluye los compuestos marcados isotópicamente de la invención en los que uno o más átomos se reemplazan por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra habitualmente en la naturaleza.
Los compuestos marcados isotópicamente de la invención se pueden preparar generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los especialistas en la técnica o mediante procedimientos análogos a los descritos en los ejemplos y preparaciones acompañantes que usan un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado previamente empleado.
Para el tratamiento de las afecciones mencionadas más adelante, se pueden administrar los compuestos de la presente invención. También se pueden usar las sales de los compuestos de la presente invención.
C. Composiciones
Los compuestos o sales de la presente invención pueden ser parte de una composición. Las composiciones pueden incluir también uno o más compuestos o sales de la presente invención. La composición también puede incluir un exceso enantiomérico de uno o más compuestos de la presente invención. Se pueden incluir en la composición otras sustancias farmacológicamente activas y vehículos.
Una realización es una composición que comprende un compuesto de fórmula I o una sal del mismo. Otra realización es una composición que comprende un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo y un vehículo.
Por ejemplo el vehículo puede ser un excipiente. La elección del excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo particular de administración, el efecto del excipiente en la solubilidad y estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificación.
La composición puede ser un sólido, un líquido, o ambos, y se puede formular con el compuesto como una composición de dosificación unitaria, por ejemplo, un comprimido, que puede contener entre 0,05% y 95% en peso de los compuestos activos. Los compuestos o sales de la presente invención pueden estar acoplados a polímeros adecuados como vehículos fármacos que se pueden dirigir.
D. Procedimientos
La presente invención incluye un procedimiento de poner en contacto un receptor de glucocorticoides con un compuesto o sal de la presente invención.
La presente invención también incluye un procedimiento de tratamiento de una afección mediada por la actividad del receptor de glucocorticoides en un sujeto que comprende la administración al sujeto de un compuesto o sal de la presente invención.
Una afección mediada por la actividad del receptor de glucocorticoides incluye:
a)
trastornos endocrinos, tales como insuficiencia adrenocortical primaria o secundaria, hiperplasia adrenal congénita, tiroiditis no supurativa, e hipercalcemia asociada a cáncer;
b)
trastornos reumáticos, tales como artritis psoriática, artritis reumatoide, que incluye artritis reumatoide juvenil, espondilitis anquilosante, bursitis aguda y subaguda, tenosinovitis aguda no específica, artritis gotosa aguda, osteoartritis postraumática, sinovitis de osteoartritis, y epicondilitis;
c)
enfermedades de colágeno, tales como lupus sistémico eritematoso, y carditis reumática aguda;
d)
afecciones dermatológicas, tales como pénfigo, dermatitis herpetiforme bulosa, eritema multiforme grave (síndrome de Stevens - Johnson), dermatitis exfoliante, micosis por hongos, psoriasis, y dermatitis seborreica;
e)
estados alérgicos, tales como alergias estacionales o perennes, rinitis alérgica, asma bronquial, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, enfermedad de suero, y reacciones de hipersensibilidad a los fármacos;
f)
enfermedades y afecciones oftálmicas, tales como úlceras marginales de la córnea alérgicas, herpes zoster oftálmico, inflamación del segmento anterior, uveítis y coroiditis posterior difusa, uveítis crónica, oftalmia simpática, conjuntivitis alérgica, queratitis, coriorretinitis, neuritis óptica, iritis e iridociclitis;
g)
enfermedades respiratorias, tales como sarcoidosis sintomática, síndrome de Loeffler, beriliosis, tuberculosis pulmonar fulminante o diseminada, y neumonitis por aspiración;
h)
trastornos hematológicos, tales como púrpura trombocitopénica idiopática, trombocitopenia secundaria, anemia adquirida (autoinmune) hemolítica, eritroblastopenia (anemia RBC), y anemia congénita (eritroide) hipoplásica;
i)
enfermedades neoplásicas, tales como leucemia y linfoma;
j)
estados edematosos, tales como los que incluyen diuresis o emisión de proteinuria en el síndrome nefrótico, sin uremia, de tipo idiopático o el debido a lupus eritematoso;
k)
enfermedades gastrointestinales, tales como colitis ulcerosa, enteritis regional, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome de intestino irritable;
l)
afecciones misceláneas, tales como meningitis tuberculosa y triquinosis; y
m)
afecciones neurológicas, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, lesión de la médula espinal, depresión mayor psicótica, y neuropatía periférica.
Una afección mediada por la actividad del receptor de glucocorticoides también incluye rechazo de transplantes (por ejemplo, riñón, hígado, corazón pulmón, páncreas, (por ejemplo células islotes), médula ósea, córnea, intestino delgado, aloinjertos de piel, homoinjertos de piel (tales como los empleados en tratamiento de quemaduras), xenoinjertos de válvula cardíaca, enfermedad del suero, e injertos contra enfermedad de huésped, enfermedades autoinmunes, tales como artritis reumatoide, artritis psoriática, esclerosis múltiple, diabetes de tipo I y Tipo II, diabetes juvenil, obesidad, asma, enfermedad inflamatoria del intestino (tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), pioderma gangrenosa, lupus (lupus sistémico eritematoso), miastenia grave, psoriasis, dermatitis, dermatomiositis; eccema, seborrea, inflamación pulmonar, uveítis del ojo, hepatitis, enfermedad de Grave, tiroiditis de Hashimoto, tiroiditis autoinmune, síndrome de Behcet o Sjorgen (ojos/boca secos), anemia perniciosa o inmunohemolítica, aterosclerosis, enfermedad de Addison (enfermedad autoinmune de las glándulas adrenales), insuficiencia adrenal idiopática, enfermedad poliglandular autoinmune (también conocido como síndrome poliglandular autoinmune), glomerulonefritis, escleroderma, morfea, liquen plano, vitíligo (despigmentación de la piel), alopecia areata, alopecia autoinmune, hipopituatarismo autoinmune, síndrome de Guillain - Barre, y alveolitis; trastornos de hipersensibilidad mediados por las células T, incluyendo hipersensibilidad de contacto, hipersensibilidad de tipo retrasado, dermatitis de contacto (incluyendo la debida a hiedra venenosa), urticaria, alergias de la piel, alergias respiratorias (fiebre del heno, rinitis alérgica) y enteropatía sensible al gluten (enfermedad celíaca); enfermedades inflamatorias tales como osteoartritis, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, síndrome de Sezary y enfermedades vasculares que tienen un componente inflamatorio y/o un componente proliferativo tal como reestenosis, estenosis y arterosclerosis.
Una afección mediada por actividad del receptor de glucocorticoides también incluye:
a)
asma de cualquier tipo, etiología, o patogénesis, en particular, asma que es un miembro seleccionado del grupo constituido por asma atópica, asma no atópica, asma alérgica, asma bronquial atópica mediada por IgE, asma bronquial, asma esencial, asma verdadera, asma intrínseca ocasionada por alteraciones patofisiológicas, asma extrínseca ocasionada por factores ambientales, asma esencial de causa desconocida o inaparente, asma no atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma inducida por el ejercicio, asma inducida por alérgenos, asma inducida por aire frío, asma ocupacional, asma infectiva ocasionada por infección bacteriana, fúngica, por protozoos, o viral, asma no alérgica, asma incipiente, síndrome infantil de jadeo y bronquiolitis;
b)
broncoconstricción crónica o aguda, bronquitis crónica, obstrucción de las vías respiratorias pequeñas y enfisema;
c)
enfermedades de las vías respiratorias obstructivas o inflamatorias de cualquier tipo, etiología, o patogénesis, en particular una enfermedad de las vías respiratorias obstructiva o inflamatoria que es un miembro seleccionado del grupo constituido por neumonía eosinófila crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), COPD que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada o no asociada con COPD, COPD que se caracteriza por obstrucción progresiva e irreversible de las vías respiratorias, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos (ARDS), exacerbación de hiper - reactividad de las vías respiratorias consecuente con otra terapia de fármacos y enfermedad de vías respiratorias que se asocia con hipertensión pulmonar;
d)
bronquitis de cualquier tipo, etiología, o patogénesis, en particular bronquitis que es un miembro seleccionado del grupo constituido por bronquitis aguda, bronquitis laringotraqueal aguda, bronquitis araquídica, bronquitis catarral, bronquitis cruposa, bronquitis seca, bronquitis asmática infecciosa, bronquitis productiva, bronquitis ocasionada por estreptococos o estafilococos y bronquitis vesicular, lesión pulmonar aguda; y
e)
bronquiectasia de cualquier tipo, etiología, o patogénesis, en particular bronquiectasia que es un miembro seleccionado del grupo constituido por bronquiectasia tubular, bronquiectasia sacular, bronquiectasia fusiforme, bronquiectasia capilar, bronquiectasia cística, bronquiectasia seca y bronquiectasia folicular.
Otra realización incluye un uso de un compuesto o sal de la presente invención para uso en el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias obstructivas o inflamatorias de cualquier tipo, etiología, o patogénesis, en particular, una enfermedad de las vías respiratorias obstructiva o inflamatoria que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por neumonía eosinófila crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), COPD que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada o no asociada con COPD, COPD que se caracteriza por obstrucción progresiva e irreversible de las vías respiratorias, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos (ARDS), exacerbación de hiper - reactividad de las vías respiratorias consecuente con otra terapia de fármacos y enfermedad de vías respiratorias que se asocia con hipertensión pulmonar, o asma de cualquier tipo, etiología, o patogénesis, en particular, asma que es un miembro seleccionado del grupo constituido por asma atópica, asma no atópica, asma alérgica, asma bronquial atópica mediada por IgE, asma bronquial, asma esencial, asma verdadera, asma intrínseca ocasionada por alteraciones patofisiológicas, asma extrínseca ocasionada por factores ambientales, asma esencial de causa desconocida o inaparente, asma no atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma inducida por el ejercicio, asma inducida por alérgenos, asma inducida por aire frío, asma ocupacional, asma infectiva ocasionada por infección bacteriana, fúngica, por protozoos, o viral, asma no alérgica, asma incipiente, síndrome infantil de jadeo y bronquiolitis.
La artritis reumatoide se considera una enfermedad autoinmune e inflamatoria crónica que produce articulaciones inflamadas, que eventualmente se hinchan, se hacen dolorosas, y experimentan degradación del cartílago, hueso, y ligamentos de la articulación. Un resultado de la artritis reumatoide es la deformidad, inestabilidad, y entumecimiento de la articulación y cicatrización dentro de la articulación. Las articulaciones se deterioran a una velocidad altamente variable. Muchos factores, que incluyen la predisposición genética, pueden influir en el patrón de la enfermedad. Las personas con artritis reumatoide pueden tener un curso suave, destellos de subida ocasionales con largos períodos de remisión sin enfermedad, o una enfermedad que progresa de manera constante, que puede ser lenta o rápida. La artritis reumatoide puede comenzar de pronto, con muchas articulaciones que aparecen inflamadas al mismo tiempo. Más a menudo, comienza sutilmente, afectando de manera gradual a diferentes articulaciones. Usualmente, la inflamación es simétrica, con articulaciones afectadas en ambos lados del cuerpo. Típicamente, las articulaciones pequeñas en los dedos, puntas del pie, manos, pies, muñecas, codos, y tobillos se llegan a inflamar primero, seguido de las rodillas y caderas.
El dolor asociado a artritis reumatoide es típicamente dolor de articulación nociceptivo somático. Las muñecas hinchadas pueden pizcar un nervio y dar como resultado entumecimiento o comezón debido a síndrome del túnel carpiano. Se pueden desarrollar quistes detrás de las rodillas afectadas, pueden romperse, provocando dolor e hinchazón en la parte inferior de las piernas.
E. Dosificación y Administración
Para seleccionar la forma de dosificación más apropiada y vía de administración más apropiada para el tratamiento de la indicación propuesta, los compuestos o sales de la invención se pueden evaluar por sus propiedades biofarmacéuticas, tales como solubilidad y estabilidad en solución (a través del pH); y permeabilidad.
Las dosis para los compuestos o sales de la invención varían entre 0,1 mg y 100 mg para la administración oral y dosis varían entre 2 mg o menos para la administración inhalada. La dosis se puede administrar en dosis individuales o divididas y puede caer fuera del intervalo típico dado en el presente documento.
Las dosificaciones se basan en un sujeto humano medio que tiene un peso de aproximadamente 60 kg a 70 kg. La dosificación y régimen de dosificación depende del sujeto y una diversidad de afecciones que pueden afectar a la dosificación (edad, sexo, peso corporal, etc.). El medicó será capaz de determinar fácilmente las dosis para los sujetos cuyo peso cae fuera de este intervalo, tales como niños y ancianos.
Administración oral
Los compuestos de la invención y sales de los mismos, se pueden administrar por vía oral. La administración oral puede implicar tragar, de modo que el compuesto o sal entra en el tracto gastrointestinal, y/o administración bucal, lingual, o sublingual, en las que el compuesto o sal entra directamente desde la boca a la corriente sanguínea.
Las formulaciones adecuadas para administración oral incluyen sistemas sólidos, semisólidos y líquidos tales como comprimidos; cápsulas sólidas o blandas que contienen multi- o nano partículas, líquidos, o polvos; pastillas masticables (incluyendo rellenas de líquido), gomas de mascar; geles; formas de dosificación de dispersión rápida; películas; óvulos; pulverizaciones; y parches bucales/mucoadhesivos. Además, el compuesto o sales de la invención se pueden administrar como una dispersión secada por pulverización.
Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Dichas formulaciones pueden emplearse como cargas en cápsulas blandas o duras (hechas, por ejemplo, a partir de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa) y comprenden típicamente un vehículo, por ejemplo agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también se pueden preparar mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, a partir de un sobre.
Los compuestos de la invención y sales de los mismos también se pueden utilizar en formas de dosificación de disolución rápida, disgregación rápida tales como las descritas en Expert Opinión in Therapeutic Patents, 11 (6), 981 - 986 de Liang y Chen (2001).
Para las formas de dosificación en comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede estar entre el 1% en peso y el 80% en peso de la forma de dosificación, más típicamente entre el 5% en peso y 60% en peso de la forma de dosificación. Además del fármaco, los comprimidos contienen en general un disgregante. Los ejemplos de disgregantes incluyen almidón glicolato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa de sodio, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato de sodio. En general, el disgregante comprenderá entre 1% en peso y 25% en peso, preferentemente entre 5% en peso y 20% en peso de la forma de dosificación.
Los aglutinantes se usan en general para impartir cualidades cohesivas a una formulación en comprimido. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos también pueden contener diluyentes tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secado por pulverización, anhidra y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato cálcico dibásico dihidrato.
Los comprimidos también pueden comprender opcionalmente agentes tensioactivos, tales como lauril sulfato sódico y polisorbato 80, y deslizantes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos pueden comprender entre 0,2% en peso y 5% en peso del comprimido y los deslizantes pueden comprender entre 0,2% en peso y 1% en peso del comprimido.
Los comprimidos también contienen en general lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, estearil fumarato sódico y mezclas de estearato de magnesio con lauril sulfato sódico. Los lubricantes comprenden generalmente entre 0,25% en peso y 10% en peso, preferentemente entre 0,5% en peso y 3% en peso del comprimido.
Otros posibles ingredientes incluyen anti-oxidantes, colorantes, aromatizantes, conservantes y agentes de enmascaramiento del sabor.
Los comprimidos ejemplares contienen hasta aproximadamente 80% de fármaco, entre aproximadamente 10% en peso y aproximadamente 90% en peso de aglutinante, entre aproximadamente 0% en peso y aproximadamente 85% en peso de diluyente, entre aproximadamente 2% en peso y aproximadamente 10% en peso de disgregante y entre aproximadamente 0,25% en peso y aproximadamente 10% en peso de lubricante.
Las formulaciones sólidas para la administración oral se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.
Las formulaciones de liberación modificada adecuadas para los propósitos de la invención se describen en la Patente de Estados Unidos Nº 6.106.864. Los detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas tales como dispersiones de alta energía, y partículas osmóticas y recubiertas se encuentran en Pharmaceutical Technology On-line, 25 (2), 1 - 14 por Verma y col., (2001).
Los intervalos de dosificación para la administración oral también incluyen entre 0,1 mg y 80 mg, 15 mg y 80 mg, 0,1 mg y 25 mg.
Administración parenteral
Los compuestos o sales de la invención se pueden administrar también directamente a la corriente sanguínea, al músculo o a un órgano interno. El Ejemplo 2 se podría administrar a la corriente sanguínea. Los medios adecuados para administración parenteral incluyen intravenoso, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular, intrasinovial y subcutáneo. Los dispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo microaguja), inyectores sin aguja y técnicas de infusión.
Las formulaciones parenterales son típicamente soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes de tamponación (preferentemente a un pH de 3 a 9) pero, para algunas aplicaciones, se pueden formular más adecuadamente en forma de una solución no acuosa estéril o en una forma secada a utilizar junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril exenta de pirógenos.
La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo mediante liofilización, puede realizarse fácilmente utilizando técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los especialistas en la técnica.
La solubilidad de los compuestos de la presente invención y las sales de los mismos utilizados en la preparación de soluciones parenterales se puede aumentar mediante el uso de técnicas de formulación apropiadas, tales como la incorporación de agentes potenciadores de la solubilidad.
Las formulaciones para administración parenteral se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. De esta manera los compuestos de la invención se pueden formular en forma de una suspensión o en forma de un sólido, semisólido, o líquido tixotrópico para la administración en forma de un dispositivo de liberación prolongada implantado que proporciona la liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de tales formulaciones incluyen dilatadores vasculares permanentes recubiertos de fármaco y semisólidos y suspensiones que comprenden microesferas de ácido poli (dl-láctico-coglicólico) (PGLA) cargadas de fármaco.
Administración tópica
Los compuestos o sales de la invención se pueden administrar también por vía tópica, (intra) dérmica, o transdérmica a la piel o mucosa. El ejemplo 1 se puede administrar a la piel. Las formulaciones típicas con este fin incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, ungüentos, polvos finos, apósitos, espumas, películas, parches dérmicos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendas y microemulsiones. También pueden utilizarse liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Pueden incorporarse potenciadores de la penetración, véase por ejemplo J. Pharm. Sci., 88 (10), 955 - 958 por Finnin y Morgan (octubre de 1999).
Otros medios para la administración tópica incluyen administración mediante electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección por microaguja o sin aguja (por ejemplo, Powderject^{TM}, Bioject^{TM}, etc.).
Las formulaciones para la administración tópica se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.
Administración inhalada/intranasal
Los compuestos o sales de la invención se pueden también administrar por vía intranasal o mediante inhalación, típicamente en forma de un polvo seco (solo o bien en forma de mezcla, por ejemplo en una combinación seca con lactosa, o en forma de partículas de componentes mixtos, por ejemplo mezclados con fosfolípidos, tales como fosfatidilcolina) a partir de un inhalador de polvo seco, en forma de un aerosol pulverizador a partir de un envase a presión, bomba, pulverizador, atomizador (preferentemente un atomizador que utiliza la electrohidrodinámica para producir una niebla fina), o nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado, tal como 1,1,1,2,-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano, o como gotas nasales. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo quitosano o ciclodextrina.
El envase a presión, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador contiene una solución o suspensión del (de los) compuesto(s) de la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso, o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubilizar o extender la liberación del compuesto activo, un (unos) propelente(s) como disolvente y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitano, ácido oleico, o un ácido oligoláctico.
Antes del uso en una formulación de polvo seco o suspensión, el producto fármaco se microniza a un tamaño adecuado para liberación por inhalación (típicamente menor de 5 micrómetros). Esto se puede conseguir mediante cualquier procedimiento de trituración apropiado, tal como molido de chorro en espiral, molido de chorro en lecho fluido, procesamiento con fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneización a alta presión; o secado por pulverización.
Pueden formularse cápsulas (preparadas por ejemplo a partir de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), envases blister y cartuchos para uso en un inhalador o insuflador para contener una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador de la actividad tal como L-leucina, manitol o estearato de magnesio. La lactosa puede estar en forma anhidra o en forma del monohidrato, preferentemente esta última. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa.
Una formulación en solución adecuada para uso en atomizador que usa electrohidrodinámica puede comprender un compuesto de la presente invención, propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro sódico. Los disolventes alternativos que se pueden usar en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol.
Las formulaciones para administración inhalada/intranasal se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada usando, por ejemplo, PGLA. La liberación modificada incluye liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.
En el caso de inhaladores de polvo seco y aerosoles, la unidad de dosificación se determina mediante una válvula que libera una cantidad medida. Las unidades de acuerdo con la invención se disponen de manera típica para que puedan administrar una dosis medida o "descarga" que se puede administrar en una sola dosis o, más usualmente, como dosis divididas a lo largo del día.
Los intervalos de dosificación para la administración inhalada varían entre 2 mg a menos 1 mg a menos.
Combinación
Los compuestos o sales de la invención se pueden administrar en combinación con uno o más agentes terapéuticos diferentes, tal como un fármaco. El compuesto de la presente invención o una sal del mismo se puede administrar al mismo tiempo o tiempo diferente como uno o más agentes terapéuticos distintos.
Por ejemplo, "en combinación" incluye: administración simultánea de una combinación del compuesto o sal de la invención y un agente terapéutico a un sujeto, cuando tales componentes se formulan conjuntamente en una forma de dosificación unitaria que libera dichos componentes a sustancialmente la misma vez a dicho sujeto; administración sustancialmente simultánea de una combinación del compuesto o sal de la invención y un agente terapéutico a un sujeto en necesidad de tratamiento, cuando tales componentes se formulan aparte entre sí en formas de dosificación separadas que se toman sustancialmente a la vez por dicho sujeto, después de lo cual dichos componentes se liberan sustancialmente a la vez a dicho sujeto; la administración secuencial de una combinación del compuesto o sal de la invención y un agente terapéutico a un sujeto, cuando se formulan tales componentes aparte entre sí en formas de dosificación separadas que se toman en momentos consecutivos por parte del sujeto con un intervalo de tiempo significativo entre cada administración, después de lo cual dichos componentes se liberan a tiempos sustancialmente diferentes a dicho sujeto; y la administración secuencial de tal combinación de compuesto o sal de la invención y un agente terapéutico a un sujeto, cuando tales componentes se formulan conjuntamente en una forma de dosificación unitaria que libera dichos componentes de una manera controlada, después de lo cual se administran simultáneamente, consecutivamente, y/o de manera superpuesta a la misma o diferente vez a dicho sujeto, donde cada parte se puede administrar mediante la misma vía o diferente.
Por ejemplo, los compuestos o sales de la presente invención se pueden usar en combinación, parcialmente o completamente, además de otros antiinflamatorios. Los antiinflamatorios adecuados incluyen ciclosporina, ácido zoledrónico, efalizumab, alefacept, etodolac, lornoxicam, OM-89, valdecoxib, tocilizumab, abatacept, meloxicam, etanercept, nambumetona, rimexolona, 153Sm-EDTMP, prosorba, imidazol salicilato, oprelvekin, ácido hialurónico, naproxeno, piroxicamn, diacereína, lumericoxib, tacrolimus, aceclofenac, actarit, tenoxicam, rosiglitazona, deflazacort, adalimumab, leflunomida, risedronato de sodio, misoprostol y diclofenac, SK-1306X, infliximab, anakinra, celecoxib, diclofenac, etoricoxib y felbinac, reumacon, golimumab, denosumab, ofatumumab, anticuerpo 10rT1, pelubiprofeno, licofelona, temsirolimus, eculizumab, iguratimod, y prednisona. Otros antiinflamatorios adecuados incluyen CP-481715, ABN-912, MLN-3897, HuMax-IL-15, RA-1, paclitaxel, Org-37663, Org 39141, AED-9056, AMG-108, fontolizumab, pegsunercept, pralnasacan, apilimod, GW-274150, AT-001, 681323 (GSK) K-832, R-1503, ocrelizumab, DE-096, Cpn 10, THC + CBD (GW Pharma), 856553 (GSK), ReN-1869, inmunoglobulina, mm-093, amelubant, SCIO-469, ABT-874, LenkoVAX, LY-2127399, TRU-015, KC-706, dipiridamol, amoxapinet y dipiridamol, TAK-715, PG 760564, VX-702, prednisolona y dipiridamol, PMX-53, belimumab, prinaberel, CF-101, tgAAV-TNFR:Fc, R-788, prednisolona y SSRI, dexametasona, CP-690550 y PMI-001.
Los especialistas en la técnica apreciarán también que cuando se usan los compuestos de la invención o las sales de los mismos en el tratamiento de una enfermedad específica que los compuestos de la invención se pueden combinar con diversos agentes terapéuticos existentes usados para esa enfermedad.
Por ejemplo, los compuestos o sales de la invención se pueden combinar con agentes que modulan una o más de las siguientes dianas. Ciclooxigenasa 2 (prostaglandina endoperóxido sintasa 2); TNF-R (receptor del factor de necrosis tumoral tipo 1); Ciclooxigenasa (Cox 1 y 2; no específica); Map Quinasa p38 (no específica); receptor II1 (tipo I y II, no específico), Araquidonato 5-lipooxigenasa; receptor de glucocorticoides (GR); NF-\kappaB; factor de necrosis tumoral (TNF-alfa); receptor de quimiocina CCR1; receptor de Leukotrieno B4 (no específico); PDE4 (fosfodiesterasa 4; no específico); receptor de IL6; Integrina (no específica); ADAM-17 (enzima conversora de TNF- alfa); ICE (Caspasa 1/Interleuquina-1 beta convertasa); enzimas de la síntesis de Prostaglandinas (no específicas); Receptor de la Sustancia - P (SPR/receptor NK-1); receptor de Prostanoide (no específico); proteína 1 de adhesión de las células vasculares (VCAM 1); MMP-13 (colagenasa 3); receptor VEGF (no específico); receptor quimiotáctico anafilatoxina C5A (C5AR); factor inhibidor de la migración de macrófagos (MIF); Purina nucleósido fosforilasa (PNP); interferón Beta 1; MMP-3 (estromelisina 1); receptor de quimiocinas CCR2; MMP-2 (gelatinasa A); receptor 5 del factor de necrosis tumoral (CD40); antígeno de CD44 (función de querencia y sistema del grupo sanguíneo indio); receptor de quimiocinas CCR5; Prostaglandina E sintasa; receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR-gamma); receptor de quimiocinas CXCRa, catepsina S; Proto-oncogen LCK tirosina quinasa; receptor de quimiocinas CXCR3; receptor de PDGF; FKBP (12 FK-506); CTLA-4 de la superfamilia de Ig; Proteína quinasa C (PKC, no específica); Integrina alfa-V/beta-5; catepsina K; 26S Proteasoma; receptor mineralocorticoide (MR); subunidad beta de la quinasa IkB (IKK BETA); receptor del factor activador de plaquetas (PAF-R); farnesil pirofosfatasa FPP sintetasa; receptor de quimiocinas CXCR1, receptor del factor estimulador de la colonia de macrófagos (CSF-1R); receptor 1 de IL 18; receptor de Adenosina A3; factor estimulador de la colonia de granulocitos - macrófagos (GMCSF); SYK tirosina quinasa; receptor CRF (no específico); heterodímero de tubulina Alfa/Beta; Tirosina quinasa (no específica); amiloide beta; factor estimulador de la colonia de macrófagos (MCSF); miembro 11 de la superfamilia de ligandos del factor de necrosis tumoral (activador del receptor del factor nuclear kappa b); Fosfolipasa (no específica); receptor de estrógenos (alfa/beta; no específico; MMP-9 (gelatinasa B); óxido nítrico sintasa (no específica); óxido nítrico sintasa inducible (no específica); antígeno de tumor celular p53; factor 1 de crecimiento de tipo insulina (somatomedin C); complejo del receptor nicotínico acetilcolina; receptor opioide de tipo Mu (MOR-1); IL11; tirosina quinasa receptora ERBD/EGF (no específica); receptor H2 de Histamina; dipeptidil peptidasa IV (DPP IV, CD26); Topoisomerasa II; receptor de quimiocinas CCR7; Dihidrofolato reductasa bacteriana (no específica); Beta-tubulina; ADN polimerasa (Humana, cualquier composición); receptor de quimiocinas CCR4; receptor de quimiocinas CCR3; canal de K+ (potasio) (no específico); proteína quinasa 14 activada por mitógenos (MAPK14/P38-alfa); canales de calcio de tipo L (no específico); receptor de quimiocinas CCR6; PDE3 ((fosfodiesterasa 3; no específico); cisteína proteasa (no específica); transportador de noradrenalina dependiente de sodio (NAT); MAP2 quinasa (MEKs; no específica) RAK Quinasa (no específica); factor 1 alfa inducible por hipoxia; receptor NMDA; receptor beta de estrógenos (ER-beta); ADN humano; receptor de tipo B de colecistoquinina (CCKB); receptor de bradiquinina B1 (BK1); purinorreceptor 7 de P2X (P2X7); receptor A2A de adenosina; receptor 2 de cannabinoides (CB2); receptor opioide Sigma; receptor 1 de cannabinoides (CB1); receptor de quimiocinas CXCR2; factor I de complemento (inactivador C3B/C4B); Proteína Quinasa B (RAC-quinasa) (no específica); complejo de secretasa gamma; CRTH2 (GPR44); gen asociado a p53 (MDM2 ubiquitina - proteína ligasa E3); receptor VIP (no específico); receptor de IL1, tipo I; IL6 (interferón, beta 2); MMP (no específico); Insulina; MMP-2/3/9; Calcitonina/polipéptido relacionado con calcitonina, alfa; Lipooxigenasa (no específica); factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF); Trombina; receptor de andrógenos, Map Quinasa (no especifica); globulina de unión a la hormona del sexo; quimiocina CCL2 (MCP1/MCAF); Fosfolipasa A2; Eritropoyetina (EPO); Plasminógeno; bomba de protones gástrica (H+ K+ ATPasa); Caspasa (no específica); receptor de FGF (no específico); receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR-alfa); receptor MIP1a (no específico); proteína de unión de calcio S100 (no específico); receptor de PGE (no específico); peptidil arginina desiminasa, tipo IV; complejo PDGF (a/b); Beta - lactamasa y PBPs (biosíntesis de la pared celular); receptor opioide (no específico); enzima 1 conversora de la angiotensina (ACE 1); activador de plasminógeno de tipo uroquinasa (UPA); fosfodiesterasa (PDE no específica); receptor de progesterona (PR); receptor de 5HT (serotonina) (no específico); superfamilia del factor de necrosis tumoral (ligando), miembro 5 (ligando CD40); timidilato sintasa; interacción integrina Alfa 4 - Paxilina; Integrina alfa - 4 (VLA-4/CD49D); ERK1; glucosa fosfatasa isomerasa (factor de motilidad autocrino); receptor de la Dopamina (no específico); quimiocina CXCL 12 (SDF-1); proteína de transferencia de triglicéridos microsomal; integrina alfa-5/beta - 1; transductor de señal y activador de la transcripción 3 (factor de respuesta de fase aguda); inhibidor - 1 del activador de plasminógeno (PAI-1); receptor de la vitamina D3 (VDR/receptor de la 1,25-dihidroxivitamina D3); complejo de aromatasa (P450arom y NADPH-citocromo P450 reductasa); Proteína tirosina Fosfatasa (no específica); 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa; Integrina beta - 1 (subunidad beta del receptor de Fibronectina); integrina beta-1/alfa 11; P Selectina (GMP 140/proteína - 140 de la membrana de gránulos); proteína activadora de la lipooxigenasa - cinco (FLAP); H+/K+ ATPasa (no específica); canal de Na+ (sodio) (no específico); Peroxidasa de tiroides; canal alfa - 1 de sodio activado por tensión del cerebro; receptor adrenérgico Beta - 2; BCL1 (ciclina D1); receptor de la hormona de tiroides (no específico); receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR-2/FLK1); alfa -V/integrina Beta - 6; integrina alfa - V (subunidad alfa del receptor de Vitronectina/CD51); SRC quinasa; Pleyotrofina (factor 8 del crecimiento de unión a heparina, factor 1 de promoción de crecimiento de neuritas); osteopontina (fosfoproteína 1 secretada); receptor 4 de tipo Toll (TLR4); receptor vainilloide (no específico); Pi3Quinasa (no específico); Poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP); receptor PPAR (no específico); receptor adrenérgica Beta (no específico); canal de cationes potencial de receptor transitorio, subfamilia V, miembro 1 (TRPV 1); Topoisomerasa I; receptor de Histamina H1; quininógeno; IKK Quinasa (no específica); Proteína TAT del VIH; receptor 2 de tido Toll; familia 22 del vehículo de soluto (transportador de catión orgánico), miembro 4 (SLC22A4); receptor de RXR (no específico); Renina (angiotensinogenasa); receptor de hormona de liberación de Gonadotropina (NGR.-R); proteínas de unión a Penicilina (peptidasas de la pared celular); Calmodulina; proteína quinasa 1 activada por mitógenos (MAPK1/ERK2); canal de calcio (no específico); Agrecanasa; JNK quinasa (no específica); transtiretina (TTR); receptor CX3CR1; factor III de coagulación (tromboplastina, factor de tejido): transportador de serotonina dependiente de sodio (5HTT); factor 1 estimulador de colonias (macrófago); transglutaminasa de tejidos (transglutaminasa 2/TGM2); receptor específico del producto final de glicosilación avanzada; Monoamina oxidasa (A y B; no específico); receptor de Histamina (no específico); transportador de dopamina dependiente de sodio (DAT); Trombopoyetina (ligando de encogen de virus de leucemia mieloproliferativa, factor de crecimiento y desarrollo de megacariocitos); molécula de activación de linfocitos de señalización; endopeptidasa neutra (NEP/Neprilisina); Receptor de Endotelina - 1 (ETA); Tirosinasa; proteína quinasa 8 activada por mitógenos (MAPK8/JNK1); IAP (inhibidor de apoptosis) no específico; Fosfoinosítido 3-quinasa; receptor alfa de la prostaglandina F2 (receptor FP Prostanoide); hormona de crecimiento humano; Receptor de Vasopresina (no específico); receptor del factor de crecimiento de células Mastocitos 7 tronco (C-KIT); CDK (no específico); D4/5HT1a (receptor de la Dopamina D4, receptor 1a de serotonina); receptor de la angiopoyetina 1 (TIE-2) (TEK); receptor alfa de estrógenos (ER-alfa); receptor del factor de crecimiento epidérmico; Quinasa de adhesión focal (no específica); receptor de benzodiazepina periférico (PBS.); oxitoquinasa; fosfolipasa A2 citosólica; Endopeptidasa (no específica); receptor 1 de FGF FGFR1; receptor de neuroquinina NK1/NK2; complejo Prolil 4-hidroxilasa, integrina alfa 5 (subunidad alfa del receptor de Fibronectina/ VLA 5/CD49E); receptor muscarínico de la acetilcolina (no específico); Tirosina - Proteína Quinasa JAK3 (QUINASA 3 de JANUS); odc-1 ornitina descarboxilasa; receptor 5HT3; Adrenomedulina; homólogo de fosfatidil 3-quinasa (gen mutado de ataxia - telangiectasia/ATM); receptor de eritropoyetina; factor de crecimiento del tejido conectivo, RAC-alfa serina/treonina quinasa (Proteína quinasa B); receptor 9 de tipo Toll; óxido nítrico sintasa neuronal (NOS1); receptor opioide de tipo Kappa (KOR - 1); complejo del canal de Na+ cardíaco; proteína tirosina quinasa del receptor ERBB-2 (receptor de la superficie celular de tipo tirosina quinasa HER2); receptor de trombina (PAR-1); PDE4B (fosfodiesterasa 4B específica de AMPc/HSPDE4B); polipéptido del factor beta de crecimiento derivado de plaquetas; proteína asociada a FEBO - rapamicina (FRAP, mTOR); trombomodulina; proteasa de VIH (retropepsina); PDE4D (fosfodiesterasa 4D específica de AMPc/HSPCEAD); Adenosina quinasa; Desacetilasa de Histona (no específica); subtipo EP4 del receptor de la prostaglandina E2 (receptor EA4 prostanoide); proteína quinasa 3 activada por mitógenos (MAP2K3); MMP-12 (metaloelastasa); receptor OX40; ubiquitina ligasa humana no específica; receptor de sulfonilurea (SUR 1 (pancreático) y SUR 2 (cardíaco/músculo liso)); factor X de coagulación); proteína quinasa 2 activada por la MAP quinasa (MAPKAPK-2); región constante de la cadena pesada de IgE; receptores de Dopamina D2 + 5HT2A; receptor de 5-hidroxitriptamina 4 (5HT4); Tipo 1 del receptor de la angiotensina II (AT1); Citocromo P450 3A4; ciclofilina de las células T (ciclofilina A); receptor de Neuromedina K (NKR/receptor NK- 3); receptor de leucotrieno B4; Brutons tirosina quinasa (BKT); proteína quinasa 6 activada por mitógenos (MAP2K6); endoglina; M1/D2/5HT2; transportador de noradrenalina dependiente de sodio + receptor de Dopamina D4; proteína quinasa 4 activada por mitógenos (MAP2K4); proteína de choque térmico Hsp90 A/B; descarboxilasa de histidina; familia 22 del vehículo de soluto (transportador del catión orgánico), miembro 5 (SLC22A5); tirosina quinasa CSK; Prolil endopeptidasa; receptor de Cisteinil leucotrieno (CYSLT1); receptor nuclear NURR1 (proteína NOT de respuesta inmediata - temprana); receptor 3 de tipo Toll; receptor 2 activado por proteinasa (PAR-2); receptor de prostaciclina (receptor IP prostanoide); inhibidor de la serina (o cisteína) proteinasa, clase F (factor derivado de epitelio de pigmento, antiplasmina alfa - 2), miembro 1; receptor de tipo I de polipéptido activador de adenilato ciclasa de pituitaria (PACAP-R-1); superfamilia del factor de necrosis tumoral (ligando), miembro 10; C-MAF (forma corta); acetilcolinoesterasa (ACHE); receptor adrenérgico alfa 1 (no específico); unión al receptor Bz de GABA A; receptor de lisoesfingolípido EDG-1; molécula - 1 de adhesión celular de adresina mucosal (MadCam); receptor adrenérgico alfa - 1 L; receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (MET Proto-oncogen tirosinaquinasa); receptor M 3 muscarínico de la acetilcolina; MEK1; receptor de insulina, receptor GABA (A + B; no específico); subunidad gamma catalítica de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3 quinasa gamma); proteína 2 morfogenética de hueso (BMP2); receptor de la proteína quinasa SKY (TYRO3) (RSE); familia del receptor del dominio de discoidina, miembro 2 (DDR2); canal de potasio activado por la tensión KV (no específico); esfingosina quinasa (no específica); receptor del factor de crecimiento nervioso de alta afinidad (TKR-A); anhidrasas carbónicas (todas); receptor de trombopoyetina; factor C de crecimiento endotelial vascular; angiotensinógeno; módulo de unión a ATP, subfamilia B (MDR/TAP), miembro 1 (ABCB1) (glicoproteína P de resistencia a fármacos múltiples (MDR1); Quinasa 7 de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAP2K7); receptor M1 muscarínico de la acetil colina; transcriptasa inversa de VIH; PDE5A (fosfodiesterasa 5A de unión a CMPc, específica de GMPc/HSPDE5A); receptor alfa adrenérgico (no específico); inhibidor de la coagulación asociado a Lipoproteína; Carboxipeptidasa B2 (TAFI); Colinesterasa (no específica); receptor de la bradiquinina B2 (BK2); aldosa reductasa; factor XI de coagulación (antecedente de tromboplastina de plasma); serina/proteína quinasa P78; metionina aminopeptidasa 2; guanilato ciclasa soluble (no específica); proteína S6 quinasa ribosómica; receptor 1 de glutamato metabotrópico; tirosina - proteína quinasa no receptora TYK2; receptor de glutamato metabotrópico (no específico); receptor 3 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR-3/FLTa); proteína quinasa 3 activada por mitógenos (MAPK 13/P38 delta); proteína de activación de fibroblastos (seprasa); receptor del factor de liberación de corticotropina (CRF1); proteína quinasa 11 activada por mitógenos (MAPK 11/P38 beta); componente complementario 5; receptor de la citoquina FL (FLT3); receptor AMPA (receptores 1 - 4 de glutamato); receptor del factor de crecimiento nervioso; Acil-CoA A; colesterol aciltransferasa 1 (ACAT1); homológo igualado del receptor de tipo Frizzled (SMO); receptor BONZO acoplado a proteína G (STRL33, CXCR6); proteínas IKCa; receptor TGF - beta de tipo II (TGFR-2); proteína vif de VIH; receptor de 5-hidroxitriptamina 2 B (5HT2B); proteína de unión a ácidos grasos (no específica); receptor 7 de tipo Toll (TLR7); Ghrelin; antígeno CD36 (recepto de colágeno de tipo 1, receptor de trombospondina); proteína quinasa quinasa quinasa quinasa 3 (MAP3K3/MEKK3 receptor relacionado con FMLP (FMLP-RI); esfingosina quinasa SPHK1; l-ARNt sintetasa; proteína quinasa 9 activada por mitógenos (MAPK9/JNK2); receptor P2X (no específico); caseína quinasa (no específica); sulfotransferasas (no específicas); receptor nuclear ROR-alfa-1; catecol O-metiltransferasa (COMT); monoamino oxidasa A (MAOA); Gamma-glutamil hidrolasa; proteína quinasa C de tipo alfa (PKC- alfa); proteína quinasa 12 activada por mitógenos (MAPK 12/P38 gamma);
canal de calcio Alfa2Delta; complejo factor de tejido/factor VIIa; factor inhibidor de neutrófilos de anquilostomiasis; canal de potasio Ikr; receptor de Histamina H4 (JAR3) (PFI-13); receptor de 5-hidroxitriptamina 2 A (5HT2A); receptor de colecistoquinina de tipo A (CCKA); 11-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa; hormona de liberación de la hormona de crecimiento; proteína alfa-7 del receptor muscarínico de acetilcolina; receptor 5HT2 (no específico); isoforma 1 intercambiador de sodio/hidrógeno (NHE1); receptor de la sustancia K (SKR/receptor NK-2); receptor de 5-hidroxitriptamina 1D (5HT1D); receptores 5HT1B/1D; sucrasa isomaltasa; receptor adrenérgico Beta-3; péptido relacionado con el gen de la calcitonina (GGRP) de tipo 1; quinasa 4 dependiente de ciclina (CDK4); receptor adrenérgico alfa 1A; receptor ADP de plaquetas P2Y12; proteína quinasa quinasa quinasa 5 activada por mitógenos (MAP3K5) (MEKK5); regulador de la señalización 2 de proteína G; quinasa asociada al receptor de la interleuquina - 1 (IRAK); pirofosfatasa inorgánica (ppasa); ITK/TSK tirosina quinasa; RAR gamma; AXL tirosina proteína quinasa (UFO, receptor GAS6); quinasa 1 de tipo del receptor de activita (ALK-1); factor 2 de transcripción relacionado con Runt; AMP desaminasa (no específica); receptor de quimiocina CCR8; receptor de quimiocina CCR11; receptor de nociceptina; receptor del factor de crecimiento de tipo insulina; receptor P2Y (no específico); proteína quinasa C de tipo teta (NPKC-teta); metiltransferasa de ADN no específica; fosforilasa quinasa (no específica); receptor quimiotáctico de anafilatoxina C3A (C3AR); esfingosina quinasa 2 (SPHK2); Caseína quinasa II no específica; fosfoglicerato quinasa 1; UDPGal:beatGlcNAc beta 1,4-galactosil transferasa 2 (B4GALT2); familia 7 del vehículo de soluto de sapiens (transportador de aminoácidos catiónicos, sistema y+), miembro 5 (SLC7A5); MMP-17 (MT-MMP 4); Caseína tirosina quinasa II cadena alfa (CK II); detención de crecimiento específico 6 (GAS6); proteína quinasa 3 activada por la MAO quinasa (MAPKAPK-3); proteína quinasa - 1 activada por mitógenos y estrés (MSK1); Prostaglandina D2 sintasa (21 kD, cerebro); canal de potasio pancreático (no específico); receptor de tipo I de TGP-beta (TGFR-1/quinasa 5 de tipo receptor de activina/ALK-5); quinasa 2 dependiente de ciclina (CDK2); ACAT (enzimas ACAT 1 y 2; no específicas); receptor opioide de tipo Delta (DOR-1); receptor 6 de 5-hidroxitriptamina (5HT6); receptor 1 A de hidroxitriptamina (5HT1A); receptor 5HT1 (no específico); receptor de la hormona de crecimiento; PDE7 (fosfodiesterasa 7; no específico); receptor IgE (R1 y R2 no específico); quinasa 1 dependiente de ciclina (CDK1); complejo de farnesil - proteína transferasa; receptor de la Prostaglandina D2 (receptor DP prostanoide); componente complementario C1S; Histona desacetililasa 5; precursor del homólogo 1 dickkopf; purinoceptor 4 de P2X (P2X4); receptor de LDL oxidado de tipo lecitina (LOX-1); Epóxido hidrolasa 2 (trans-estireno óxido hidrolasa) (epóxido hidrolasa soluble)(sEH); dihidrodipicolinato sintasa (dhdps) (DapA); complejo CaM Quinasa II; LXR alfa/beta (LXR no específico); segundo activador derivado de mitocondrias de caspasa; quinasa unida a integrina (ILK); quinasa 2 de adhesión Focal (FADO 2); receptor de adenosina A2B; proteína quinasa de tipo WEE; quinasa de punto de control (CHK2); proteína SecA bacteriana; proteína beta 2 del receptor nicotínico de la acetilcolina; proteína quinasa quinasa quinasa 1 activada por mitógenos (MAP3K1/MEKK1); proteína quinasa C de tipo zeta (NPKC-zeta); PDK1 (proteína quinasa - 1 dependiente de 3- fosfoinosítido)receptor de 5-hidroxitriptamina 5A (5HT5A); Esteroide alfa-5- reductasa; proteína quinasa quinasa quinasa 8 activada por mitógenos (MAP3K8/COT); Proteína tirosina fosfatasa 1 B; purinorreceptor P2Y (P2Y1); receptor adrenérgico alfa-1D; caseína quinasa I epsilon (Cki-epsilon); receptor de 5-hidroxitriptamina 7 (5HT7); factor VII de coagulación (Eptacog alfa); Piruvato deshidrogenasa quinasa (PDHK, no específico) PDE7A (fosfodiesterasa específica de AMPc/HSPDE7A); receptor del péptido 1 de tipo glucagón (GLP-1R); subunidad p3 de la influenza ma polimerasa (pb2 endonucleasa); proteasa viral (no específica); Topoisomerasa IV; receptor de la hormona paratiroide (receptor PTH2); Proteína quinasa C beta de tipo I (PKC-beta-1); Dopamina beta hidroxilasa; proteína quinasa asociada a Galactosiltransferasa P58/GTA; proteína presináptica SAP97; inhibidor 1 de la apoptosis sinovial; sinoviolin (SYVN1) (HDR1) (HDR-1); escualeno epoxidasa (ERG1); proteína quinasa C de tipo epsilon (NPKC-epsilon); receptor 2 del factor de liberación de corticotropina (CRF2); canal de potasio activado por calcio de conductancia intermedia (IK1); nucleósido difosfato quinasa A (NDKA) (NM23-H1); quinasa 4 asociada al receptor de interleuquina 1 (IRAK-4); Glucógeno sintasa quinasa 3 alfa (GSK-3 alfa); familia 22 del vehículo de soluto (transportador del catión orgánico), miembro 2 (SLC22A2); piruvato deshidrogenasa quinasa 1 (PDK1); PAK-alfa quinasa (PAK-1); proteínas 14-3-3 humanas; Isoleucil-ARNt sintetasa; Prenilcisteína carboxil metiltransferasa (PCCMT); CKLF1; y NAALADasa II.
Los compuestos o sales de la invención se pueden además administrar en combinación con uno o más agentes tales como SSRI, inhibidores de la metaloproteinasa de matriz (MMP), inhibidores de agrecanasa, inhibidores de óxido nítrico inducible (iNOS), inhibidores de la expresión o actividad del factor de crecimiento de tipo insulina (IGF), inhibidores de la expresión o actividad del factor de crecimiento de tipo fibroblastos (FGF), inhibidores de la expresión o actividad de CD 44, inhibidores de la expresión o actividad de interleuquina (IL), inhibidores de la expresión o actividad del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-\alpha), inhibidores de la expresión o actividad de la proteína 6 inducible por de necrosis tumoral (TSG-6), inhibidores de la expresión o actividad de Bikunina, inhibidores de la beta-secretasa (BACE), inhibidores de PACE-4, inhibición de la expresión o actividad del receptor nuclear rev-ErbA alfa (NR1D1), inhibición de la expresión o actividad del receptor 1 acoplado a la proteína G de esfingolípido de diferenciación endotelial (EDG-1), inhibición de la expresión o actividad del receptor activado por la proteinasa (PAR), inhibición de la expresión o actividad de la proteína sensible a ácido retinoico derivado de cartílago (CD-RAP), inhibidores de la proteína quinasa C zeta (PKCz), inhibición de la expresión o actividad de resistina, inhibición de una desintegrina y metaloproteinasa 8 (ADAM8), inhibición de la expresión o actividad del subcomponente del componente 1s complementario (C1s), inhibición de la expresión o actividad del receptor de tipo 1 del formil péptido (FPRL 1).
Los ejemplos adicionales de agentes útiles en combinación con los compuestos o sales de la invención incluyen inhibidores de MMP-2, -3, -9, o - 13; inhibidores de la agrecanasa -1 ó 2; inhibidores de la expresión o actividad de IGF-1 ó -2; inhibidores de la expresión o actividad de FGF -2, -18, ó -9; e inhibidores de la expresión o actividad de IL -1, -4 ó -6.
Los ejemplos adicionales de agentes útiles en combinación con los compuestos o sales de la invención incluyen anticuerpos IGF-1 o - 2; antagonistas del receptor -2 ó -3 de FGF, anticuerpos de CD44, anticuerpos de IL - 1, -4 o -6, anticuerpos de TNF-alfa; anticuerpos de TSG-6; anticuerpos de bikunina; antagonistas de NR1D1; antagonistas de EDG-1; antagonistas de PAR; anticuerpos de CD-RAP, anticuerpos de resistina, anticuerpos de C1s, y anticuerpos de FPRL1.
Los ejemplos adicionales de los compuestos que se pueden administrar con los compuestos o sales de la presente invención incluyen: Inhibidores selectivos de la Ciclooxigenasa - 2 (COX-2) tales como celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, deracoxib, etoricoxib, y lumiracoxib; analgésicos opioides tales como morfina, hidromorfona, oximorfona, fentanilo, codeína, dihidrocodeína, oxicodona, hidrocodona, buprenorfina, tramadol, y nalbufina; fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tales como aspirina, diclofenac, diflunisal, ibuprofeno, fenoprofeno, naproxeno, nepafenac, y acetaminofeno; inhibidores de la fosfodiesterasa V (PDEV) tales como sildenafilo; ligandos alfa - 2 - delta tales como gabapentina y pregabalina; y anestésicos locales tales como benzocaína, lidocaína, ropivacaína, mentol, alcanfor, y metil salicilato.
Los ejemplos de otros tipos de compuestos y clases de compuestos que se pueden usar en combinación con los compuestos o sales de la presente invención incluyen: analgésicos, sedantes barbitúricos; benzodiazepinas; antagonistas de la Histamina H_{1} que tienen una acción sedante; sedantes; relajantes del músculo esquelético; antagonistas del receptor de ácido N-metil- D-aspártico (NMDA); alfa adrenérgicos; antidepresivos tricíclicos; anticonvulsivos tales como carbamazepina; antagonistas de taquiquinina (NK), particularmente antagonistas de NK-3, NK-2 o NK-1; antagonistas muscarínicos; neurolépticos; agonistas o antagonistas del receptor vainilloide; beta-adrenérgicos; corticosteroides; agonistas o antagonistas del receptor de serotonina (5-HT) tales como antagonistas de receptor de 5-HT_{1B/1D}, y 5-HT_{2A}, y 5-HT_{3}; analgésicos colinérgicos (nicotínicos); cannabinoides; antagonistas del receptor de subtipo 1 de glutamato metabotrópico (mGluR1); inhibidores de la recaptación de serotonina tales como sertralina; inhibidores de la recaptación de noradrenalina (norepinefrina) tales como reboxetina, en particular (S,S)-reboxetina; inhibidores de la recaptación dual de serotonina - noradrenalina tales como duloxetina; inhibidores de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) tales como S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-L-homocisteína, S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-4,4- dioxo-L-cisteína, S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína, ácido (2S,5Z)- 2-amino-2-metil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico, 2-[[(1R, 3S)-3-amino-4- hidroxi-1-(5-tiazolil)-butil]tio]-5-cloro-3-piridinacarbonitrilo; 2-[[(1R, 3S)-3-amino- 4-hidroxi-1-(5-tiazolil)-butil]tio]-4-cloro-benzonitrilo; (2S, 4R)-2-amino-4-[[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]tio]-5-tiazolbutanol, 2-[[(1R, 3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)-butil]tio]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo; 2-[[(1R, 3S)-3-amino-4- hidroxi-1-(5-tiazolil)-butil]tio]-5-clorobenzonitrilo, N-[4-[2-(3-clorobencilamino) etil]fenil]tiofeno-2-carboxamidina, y guanidinoetildisulfuro; inhibidores de la acetilcolinesterasa; antagonistas del subtipo 4 de la prostaglandina E_{2} (EP4) tales como N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1- il)fenil]etil}amino)-carbonil]-4-metilbencenosulfonamida o ácido 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(3-fluorofenoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]benzoico; antagonistas de leucotrieno B4 tales como ácido 1-(3-bifenil-4-ilmetil-4-hidroxi-croman-7-il)- ciclopentanocarboxílico; inhibidores de la 5-lipooxigenasa; y bloqueadores de los canales de sodio.
Las combinaciones con los compuestos o sales de la presente invención también incluyen analgésicos tales como acetominofeno, naproxen de sodio, ibuprofeno, tramadol, trazodona; ciclobenzaprina; aspirina, celecoxib, valdecoxib, indometacina, y otros AINE; antidepresivos tales como antidepresivos tricíclicos e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, por ejemplo antidepresivos tales como amitriptilina, imipramina, nortriptilina, doxepina, fluoxetina, sertralina, y paroxetina; relajantes musculares tales como ciclobenzaprina; ayudas del sueño tal como zolpidem.
Las combinaciones con los compuestos o sales de la presente invención también incluyen analgésicos tales como acetominofeno, naproxen de sodio, ibuprofeno, tramadol, aspirina, celecoxib, valdecoxib, indometacin, y otros AINE; fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDs) tales como sulfasalazina o metotrexato; coticoesteroides; y bloqueadores del factor de necrosis tumoral (TNF) tales como etanercept e infliximab.
Las combinaciones con los compuestos o sales de la presente invención incluyen corticosteroides tópicos; análogos de la vitamina D tales como calcipotrieno; antralina; retinoides tópicos (es decir, derivados de la vitamina A) tales como acitretina y tazaroteno; clobetasol propionato; metotrexato; azatioprina; ciclosporina; hidroxiurea; y fármacos moduladores inmunes tales como alefacept, efalizumab, y etarnercept. El tratamiento con fototerapia, que incluye terapia con psoralen ultravioleta A, (psoralen UVA o PUVA), terapia con ultravioleta de banda estrecha B (UVB), y la terapia de luz de combinación se puede usar con los compuestos o sales de la presente invención y las combinaciones anteriormente mencionadas.
Las combinaciones con los compuestos o sales de la presente invención incluyen AINE tales como acetominofeno, naproxen de sodio, ibuprofeno, tramadol, aspirina, celecoxib, valdecoxib, e indometacina; y corticosteroides tales como prednisona.
Las combinaciones con los compuestos o sales de la presente invención incluyen analgésicos tales como acetominofeno, naproxeno de sodio, ibuprofeno, tramadol, aspirina, celecoxib, valdecoxib, indometacina, y otros AINE; fármacos antiinflamatorios; sulfasalazina, mesalamina, balsalazida, y olsalazina; corticosteroides; prednisona; budesonida; fármacos inmunosupresores tales como azatioprina, mercaptopurina, bloqueadores del TNF tales como infliximab y adalimumab, metotrexato, y ciprofloxacina; antibióticos tales como metronidazol y ciclofloxacina; antidiarreicos tales como loperamida; laxantes; fármacos anticolinérgicos; antidepresivos tales como antidepresivos tricíclicos e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, por ejemplo antidepresivos tales como amitriptilina, imipramina, nortriptilina, doxepina, fluoxetina, sertralina, y paroxetina; alosetron; y tegaserod.
Los compuestos o sales de la presente invención también se pueden administrar con un agonista beta de larga duración.
Los ejemplos adecuados de otros agentes terapéuticos que se pueden usar en combinación con los compuestos o sales de la presente invención incluyen inhibidores de la 5-lipooxigenasa (5-LO) o antagonistas de la proteína activadora de la 5-lipooxigenasa (FLAP), antagonistas de leucotrieno (LTRAs) que incluyen antagonistas de LTB_{4}, LTC_{4}, LTD_{4},y LTE_{4}, antagonistas del receptor de histamina incluyendo antagonistas de H1 y H3, agentes simpaticomiméticos vasoconstrictores del agonista adrenorreceptor \alpha_{1} y \alpha_{2} para uso descongestivo, antagonistas muscarínicos del receptor M3 o agentes anticolinérgicos, inhibidores de PDE, por ejemplo, inhibidores de PDE3, PDE4 y PDE5, teofilina, cromoglicato de sodio, inhibidores de la COX tanto inhibidores no selectivos como selectivos de COX-1 o COX-2 (AINEs), glucocorticoesteroides orales e inhalados, anticuerpos monoclonales activos contra las entidades inflamatorias endógenas, agonistas \beta2, incluyendo agonistas \beta2 de larga duración, inhibidores de la molécula de adhesión incluyendo antagonistas de VLA-4, antagonistas de los receptores Kinin-B_{1} y B_{2}, agentes inmunosupresores, inhibidores de las metaloproteinasas de matriz (MMP), antagonistas del receptor NK_{1}, NK_{2} y NK_{3} de taquiquina, inhibidores de elastasa, agonistas del receptor A2a de adenosina, inhibidores de uroquinasa, compuestos que actúan sobre los receptores de dopamina, por ejemplo, agonistas de D2, moduladores de la ruta NF\kappaB, por ejemplo, inhibidores de IKK, moduladores de las rutas de señalización de citoquinas tales como syk quinasa, o inhibidores de la JAK quinasa, agentes que se pueden clasificar como mucolíticos o antitusivos, y antibióticos.
De acuerdo con la presente invención, los compuestos o sales de la invención se pueden combinar con:
antagonistas de H3, antagonistas del receptor muscarínico M3, inhibidores de la PDE4, glucocorticoesteroides, agonistas del receptor A2a de adenosina, agonistas de \beta2, moduladores de las rutas de señalización de citoquinas tales como syk quinasa, o, antagonistas de leucotrieno (LTRA) que incluyen antagonistas de LTB_{4}, LTC_{4}, LTD_{4},y LTE_{4}.
De acuerdo con la presente invención, los compuestos o sales de la invención también se pueden combinar con: glucocorticoesteroides, tales como glucocorticoesteroides inhalados con efectos secundarios sistémicos reducidos, incluyendo prednisona, prednisolona, flunisolida, triamcinolona acetonida, beclometasona dipropionato, budenosida, fluticasona propionato, ciclesonida, y mometasona fuorato y mometasona furoato monohidrato; antagonistas muscarínicos del receptor M3 o agentes anticolinérgicos que incluyen en particular sales de ipratropio, tales como bromuro de ipratropio, sales de tiotropio, tales como bromuro de tiotropio, sales de oxitropio, tales como bromuro de oxitropio, perenzepina, y telenzepina, o agonistas de \beta2, tales como agonistas de \beta2 de larga duración, incluyendo salmeterol, formoterol, QAB-149 y CHF-4226.
F. Uso en la preparación de una composición o medicamento
En una realización, la presente invención comprende procedimientos para la preparación de una composición o medicamento que comprende los compuestos o sales de la presente invención para uso en el tratamiento de la afección mediada por la actividad del receptor de glucocorticoides.
En otra realización, la invención comprende el uso de uno o más compuestos o sales de la presente invención en la preparación de una composición o un medicamento para inflamación, afección relacionada con inflamación, artritis reumatoide, dermatitis, enfermedad de Alzheimer.
La presente invención también incluye el uso de uno o más compuestos o sales de la presente invención para la preparación de una composición o un medicamento para tratar una o más afecciones detalladas en la sección de Procedimientos.
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G. Esquemas
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar usando los procedimientos ilustrados en los esquemas de síntesis general y procedimientos experimentales detallados más adelante. Las reacciones de los procedimientos de síntesis en el presente documento se llevan a cabo en disolventes adecuados que se pueden seleccionar fácilmente por los especialistas en la técnica de la síntesis orgánica, siendo dichos disolventes adecuados en general cualquier disolvente que es sustancialmente no reactivo con los materiales de partida (reactivos), los intermedios, o productos a las temperaturas a las que se llevan a cabo las reacciones. Una reacción dada se puede llevar a cabo en un disolvente o una mezcla de más de un disolvente. Dependiendo de la etapa de reacción particular, se pueden seleccionar los disolventes adecuados para una etapa de reacción particular.
La preparación de los compuestos de la invención puede implicar la protección y desprotección de diversos grupos químicos. La necesidad para la protección y desprotección, y la selección de los grupos protectores adecuados se puede determinar fácilmente por los especialistas en la técnica. La química de los grupos protectores se puede encontrar, por ejemplo, en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3º edición, Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1999), que se incorpora en el presente documento como referencia en su totalidad.
Las reacciones se pueden controlar de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la técnica. Por ejemplo, la formación del producto se puede controlar mediante medios espectroscópicos, tales como espectroscopía de resonancia magnética nuclear (por ejemplo, ^{1}H o ^{13}C), espectroscopía infrarroja, espectrofotometría (por ejemplo, UV-visible), o espectrometría de masas, o mediante cromatografía tal como cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) o cromatografía en capa fina.
Los materiales de partida usados en el presente documento están o bien comercialmente disponibles o se pueden preparar mediante procedimientos de síntesis de rutina.
Los esquemas de síntesis general se presentan con el fin de ilustración y no se pretende que sean limitantes.
Esquema A
5
El 1(R)-bencil-5-bromo-9-(S)-hidro-10(R)-hidroxi-10(R)-metil-triciclo [7.3.1.0^{2.7}]trideca-2,4,6-trien-13-ona de la fórmula A-8 se preparó usando el protocolo descrito en el Esquema A, que se describe en general en el documento WO 00/66522. Ph representa Fenilo. Bn representa Bencilo. El compuesto A-1 se puede comprar (por ejemplo, VOUS y Riverside; CAS Nº 4133-35-1). El compuesto A-2 se 
\hbox{puede preparar como
se describe en Org.  Syn. 1971, 51, 109 - 112.}
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Esquema B
6
7
La (4\betaS,7R,8\alphaR)-4\beta-bencil-7-hidroxi-N-(2-metilpiridin-3-il)-7-(trifluorometil)-4b,5,6,7,8,8\alpha,9,10-octahidrofe-
nantren-2-carboxamida se preparó como se describe en el Esquema B.
Esquema C
8
El dihidrógeno fosfato de (2R, 4\alphaS, 10\alphaR)-4\alpha-bencil-7-((2-metilpiridin-3- il)carbamoil)-2-(trifluorometil)-1,2,3,4,
4\alpha,9,10,10\alpha-octahidrofenantren-2-ilo de C-3 se preparó como se ha descrito en el Esquema C. Bn representa bencilo.
Esquema D
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9 
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El dihidrógeno fosfato de (2R, 4\alphaS, 10\alphaR)-4\alpha-bencil-7-((2-metilpiridin-3- il)carbamoil)-2-(trifluorometil)-1,2,3,4,
4\alpha,9,10,10\alpha-octahidrofenantren-2-ilo de C-3 se preparó como se ha descrito en el Esquema D. Bn representa bencilo. Ph representa fenilo.
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Esquema E
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10 
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El dihidrógeno fosfato de (2R, 4\alphaS, 10\alphaR)-4\alpha-bencil-7-((2-metilpiridin-3- il)carbamoil)-2-(trifluorometil)-1,2,3,4,
4\alpha,9,10,10\alpha-octahidrofenantren-2-ilo de C-3 se preparó como se ha descrito en el Esquema E. Bn representa bencilo. Ph representa fenilo.
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H. Preparaciones y ejemplos
El material de partida A-8 es 1(R)-bencil-5-bromo-9-(S)-hidro-10(R)- hidroxi-10(R)-metil-triciclo[7.3.1.0^{2.7}]trideca-2,4,6-trien-13-ona como se muestra en la siguiente fórmula:
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11 
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Preparación 1
(S)-4\alpha-bencil-7-bromo-2-etoxi-3,4,4\alpha,9-tetrahidrofenantreno 
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12 
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El material de partida A-8 (450 g, 1,17 moles) se disolvió en etanol (4,5 l) a temperatura ambiente. Se añadió etóxido de sodio al 21% en etanol (44 ml; 0,12 moles) y la mezcla se calentó a reflujo durante tres horas. Una vez que se consumió el material de partida A-8, se enfrió la mezcla de reacción hasta -25ºC. Se añadió lentamente cloruro de acetilo (250 ml; 3,51 moles) a la mezcla mientras que la temperatura se mantenía a aproximadamente -25ºC. Después que se completó la adición, la mezcla se calentó hasta 0ºC y se mantuvo hasta que la enona intermedia se consumió. En este momento la mezcla era una suspensión, se añadió etóxido de sodio al 21% en etanol (1,31 l; 3,51 moles) a la mezcla mientras se mantenía la mezcla entre -5ºC y 5ºC. Si la mezcla no era básica, se añadió más etóxido de sodio. La temperatura de la mezcla aumentó hasta 25ºC y después se diluyó con agua (5,9 l). Se filtró la mezcla y el sólido se lavó con agua (3 X). El compuesto del título (440 g; 85% de área) se obtuvo en forma de un sólido de color beige. ^{1}H RMN (DMSO) \delta ppm: 1,27 (t, 3 H), 1,65 dt, 1 H), 2,06 (d, 1 H), 2,21 (dd, 1 H), 2,49 (m, 1 H), 2,65 (m, 2 H), 2,89 (m, 2 H), 3,85 (c, 2 H), 5,45 (m, 2 H), 6,44 (d, 2 H), 6,98 (t, 2 H), 7,06 (m, 2 H), 7,25 (d, 1 H), 7,33 (dd,
1 H).
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Preparación 2
(S)-4\alpha-bencil-7-bromo-2,2-(1,2-etilendioxi)-1,2,3,4,4\alpha,9-hexahidrofenantreno
13
El (S)-4\alpha-bencil-7-bromo-2-etoxi-3,4,4\alpha,9-tetrahidrofenantreno (1720 g, 3,2 moles, 85% de área, que se puede preparar como se ha descrito en la preparación 1) se disolvió en tolueno (6,45 l). Se añadieron el etilenglicol (898 ml; 16,1 moles) y ácido p-toluenosulfónico (6,1 g; 0,03 moles) y la reacción se calentó a reflujo. Se destiló el disolvente (1 l) de la mezcla y se reemplazó con tolueno reciente (1 l). Este procedimiento de destilación se repitió dos veces más. Se añadió más ácido p-toluenosulfónico (6,1 g) cada vez que se añadía tolueno reciente. Durante la reacción, se formaron dos intermedios (detectados por LC) a medida que el sustrato se convertía en producto. El punto final de la reacción era un punto de equilibrio entre los dos intermedios y el producto. Una vez que se alcanzó el punto final, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se lavó con NaOH 0,5 M (2 l). Se separaron las fases rápidamente y ambas eran oscuras con una pequeña fase deshilachada. La mezcla se lavó agua (2 l). se separaron las fases lentamente. La mezcla se secó mediante destilación azeotrópica. Se añadió metanol (4 l) a la mezcla y se destiló el disolvente (4 l) de la mezcla. Se repitió la adición de metanol y destilación de disolvente dos veces más. Se añadió metanol a la mezcla y se produjo precipitación unos minutos más tarde. Se añadió más metanol (4 l) a la mezcla y después se llevó a reflujo. Después de 30 minutos. La mezcla se enfrió hasta 0ºC. La mezclan se filtró y se lavó el sólido con metanol enfriado (2 X 2 l). Se secó el sólido en una estufa de vacío a 65ºC. Se obtuvo el compuesto del título (882 g; 98% de área) en forma de un sólido de color beige. ^{1}H RMN (DMSO) \delta ppm: 1,71 (m, 2 H), 2,06 (m, 2 H), 2,31 (dd, 1 H), 2,39 (m, 1 H), 2,68 (d, 1 H), 2,77 (m, 1 H), 2,86 (dd, 1 H), 3,36 (d, 1 H), 3,86 (m, 4 H), 5,45 (m, 1 H), 6,50 (m, 2 H), 7,00 (m, 4 H), 7,37 (dd, 1 H), 7,44 (dd, 1 H).
Preparación 3
(S)-4\beta-bencil-7,7-(1,2-etilendioxi)-4\beta,5,6,7,8,10-hexahidrofenantren-2-carboxilato de metilo
14
El (S)-4\alpha-bencil-7-bromo-2,2-(1,2-etilendioxi)-1,2,3,4,4\alpha,9-hexahidrofenantreno (719 g, 1,75 moles, que se puede preparar como se ha descrito en la preparación 2) se disolvió en tetrahidrofurano (7,19 l) y se enfrió hasta -70ºC. Se añadió el n-butil litio 1,6 M en hexano (2270 ml; 2,27 moles) a una velocidad que la temperatura se mantuvo por debajo de -60ºC. Se mantuvo la mezcla 15 minutos adicionales después de la adición. Se añadió dióxido de carbono (108 g; 2,45 moles) mientras que la temperatura se mantenía por debajo de -60ºC. Se mantuvo la mezcla 15 minutos adicionales después de la adición. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente. Se destiló el disolvente (7 l) de la mezcla a presión atmosférica. Se añadió DMF (7 l) a la mezcla. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente. Se añadió yoduro de metilo (152 ml; 2,45 moles) y la mezcla se mantuvo hasta que se completó la reacción (\sim 1 hora). La mezcla se calentó hasta 70ºC y se destiló el disolvente reduciendo la presión gradualmente hasta 70 mm Hg (9,3326 kPa) Una vez que cesó la destilación, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió lentamente agua (6,5 l) a la mezcla para precipitar el producto. Se filtró la mezcla y el sólido se lavó con agua (3 X). Se secó el sólido sobre el filtro. Se obtuvo el producto bruto (736 g; 74% de área) en forma de un sólido de color beige. El producto se purificó mediante cromatografía. 463 g de producto se recuperaron de la cromatografía. Este material se separó en n-heptano (6130 ml). Se recuperaron 394 g del compuesto del título. Se recuperaron otros 70 g del compuesto del título a partir de las aguas madre mediante cromatografía. ^{1}H RMN (DMSO) \delta ppm: 1,74 (m, 2 H), 2,10 (m, 2 H), 2,33 (dd, 1 H), 2,45 (m, 1 H), 2,72 (d, 1 H), 2,79 (m, 1 H), 2,94 (dd, 1 H), 3,40 (d, 1 H), 3,87 (m, 4 H), 5,49 (m, 1 H), 6,47 (m, 2 H), 6,93 (m, 2 H), 7,01 (m, 1 H), 7,42 (d, 1 H), 7,64 (d, 1 H), 7,79 (dd, 1 H).
Preparación 4
(4\betaS,8\alphaR)-4\beta-bencil-7,7-(1,2-etilendioxi)-4\beta,5,6,7,8,8\alpha,9,10-octahidrofenantren-2-carboxilato de metilo
15
El (S)-4\beta-bencil-7,7-(1,2-etilendioxi)-4\beta,5,6,7,8,10-hexahidrofenantren-2- carboxilato de metilo (201 g, 0,515 moles, que se puede preparar como se ha descrito en la preparación 3) y 50 ml de etilenglicol se disolvieron en tolueno (2,0 l) en un autoclave. A esto se añadieron 10 gramos de Pd al 5%/C (catalizador seco). Después el autoclave se selló y se purgó con nitrógeno (tres ciclos) seguido de hidrógeno (tres ciclos). Se desarrolló la reacción durante 18 horas con una presión de 80 psig (551,58 kPa) y temperatura de 50ºC. El análisis de HPLC para la finalización y selectividad (las selectividades típicas son: 95 a 5, Trans a Cis). La suspensión se filtró a través de Celite® para retirar el catalizador y se concentra la solución de tolueno a 50ºC, bajo vacío, hasta aproximadamente 200 ml. Mientras se mantenía a 50ºC, se añadió 1 l de 1-butanol y la solución se calentó hasta 60ºC, hasta que se volvió transparente. Tras el enfriamiento, el compuesto del título sólido resultante se aisló mediante filtración a vacío (196 g; 97%; Trans a Cis 95,75 a 4,24). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta ppm: 7,79 (s a, 1 H, Ar-H), 7,47 (d, J = 9 Hz, 1 H, Ar-H), 7,13 - 7,05 (cm, 3 H, Ar-H), 6,56 - 6,53 (d, J = 9 Hz, 1 H, Ar-H), 4,04 - 3,93 (cm, 4 H, 2-CH_{2}), 3,89 (s, 3 H, CH_{3}), 3,08 - 3,03 (cm, 3 H, CH_{2}, CH-H), 2,63 (d, J = 15 Hz, CH-H), 2,22 - 1,72 (cm, 8 H, 4-CH_{2}), 1,57 (cm, 1 H, CH-H).; ^{13}C RMN (CDCl_{3}, \delta): 167,7, 149,2, 137,7, 136,4, 131,1, 130,5, 127,8, 127,7, 127,4, 126,3, 125,6, 108,9, 64,6, 64,5, 52,1, 40,5, 39,8, 38,3, 35,8, 31,6, 30,3, 27,9, 24,6.
Preparación 5
(4\betaS,8\alphaR)-4\beta-bencil-7-oxo-4\beta,5,6,7,8,8\alpha,9,10-octahidrofenantren-2-carboxilato de metilo
16
El (4\betaS,8\alphaR)-4\beta-bencil-7,7-(1,2-etilendioxi)-4\beta,5,6,7,8,8\alpha,9,10-octahidrofenantren-2-carboxilato de metilo (150 g, 382 mmoles, que se puede preparar como se ha descrito en la preparación 4) se disolvió en diclorometano (630 ml). Se añadió agua (270 ml) con agitación seguido de ácido trifluoroacético (73 ml, 1150 mmol) mediante un embudo de adición durante 30 minutos, manteniendo la temperatura interna por debajo de 30ºC. Después de que se completó la adición, la reacción se calentó a 40ºC durante 2 horas. En el procedimiento la comprobación indicó la reacción incompleta con aproximadamente 9% (porcentaje de área) de material de partida. Se separaron las fases y se añadió agua reciente (270 ml) y ácido trifluoroacético (31 ml). La mezcla de reacción se calentó a 40ºC durante 1 hora. Este procedimiento se continuó hasta que se consumió el material de partida. Se lavó la fase orgánica con bicarbonato sódico acuoso al 5% (300 ml), agua (300 ml) y se secó sobre MgSO_{4} y se concentró hasta sequedad proporcionando 126,4 g del compuesto del título (que representa un 95% de rendimiento). ^{1}H RMN (DMSO) \delta ppm: 7,70 (s, 1 H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,11 (m, 3 H), 6,6 (d, J = 5,70 Hz, 2 H), 6,45 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,80 (m, 2 H), 3,04 - 1,48 (m, 11 H).
Preparación 6
(4\betaS,7R,8\alphaR)-4\beta-bencil-7-hidroxi-7-(trifluorometil)-4\beta,5,6,7,8,8\alpha,9,10-octahidrofenantren-2-carboxilato de metilo
17
El (4\betaS,8\alphaR)-4\beta-bencil-7-oxo)-4\beta,5,6,7,8,8\alpha,9,10-octahidrofenantren-2-carboxilato de metilo (118 g, 0,339 moles, que se puede preparar como se ha descrito en la preparación 5) disuelto en diclorometano se enfrió hasta -50ºC. La solución se volvió turbia. Se añadió una solución en THF (3,4 ml, 0,003 mol) de fluoruro de tributilamonio sin cambio apreciable de temperatura. Se añadió trifluorometilsilano (79 ml, 0,51 mol) durante 20 minutos con un cambio de color de naranja brillante a color rojo oscuro. La mezcla de reacción se mantuvo a -50ºC durante aproximadamente 2 horas y después se dejó calentar hasta 0ºC. Se añadió bromuro de tetrabutilamonio (340 ml, 0,34 moles) muy lentamente a 0ºC, a la mezcla de reacción durante 45 minutos. Se observó una exotermia con desprendimiento de gas. La mezcla d reacción se agitó 10 minutos y el análisis de HPLC indicó la desililación completa. Se añadió agua (1 l) a la mezcla de reacción y con agitación vigorosa y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Se lavó al fase orgánica con agua (1 l). se concentró la fase orgánica y se cromatografió produciendo 72 g, 51% del compuesto del título, con 32 g adicionales de producto impuro. ^{1}H RMN (DMSO) \delta ppm: 7,70 (s, 1 H), 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,09 (m, 3 H), 6,5 (d, J = 1,2, 6,6 Hz, 2 H), 6,38 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,80 (m, 2 H), 3,09 - 1,21 (m, 13 H).
Preparación 7
(4\betaS,7R,8\alphaR)-4\beta-bencil-7-(bis(benciloxi)fosforiloxi)-7-(trifluorometil)-4\beta,5,6,7,8,8\alpha,9,10-octahidrofenantren-2-car- boxilato de metilo
18
El (4\betaS,7R,8\alphaR)-4\beta-bencil-7-hidroxi)-7-(trifluorometil)-4\beta,5,6,7,8,8\alpha,9,10- octahidrofenantren-2-carboxilato de metilo (5,0 g, 11,9 mmol, que se puede preparar como se ha descrito en la preparación 6) y 5-metiltetrazol (3,6 g; 43,0 mmol) se mezclaron conjuntamente en diclorometano (50 ml) a temperatura ambiente. Se añadió dibencilfosforamidita (8,3 ml; 25,1 mmol) y la mezcla se agitó hasta que la reacción se completó (1 hora). La mezcla se enfrió hasta 0ºC y se añadió peróxido de hidrógeno al 30%. La reacción se agitó hasta que se completó la oxidación (30 minutos). Se separó la fase acuosa de la fase orgánica. La fase orgánica se lavó con metabisulfito de sodio al 105. Se secó la fase orgánica con sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo al 15% en hexanos. Se obtuvo el compuesto del título purificado (8,41 g; 94% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro que contenía acetato de etilo al 6% en peso. ^{1}H RMN (DMSO) \delta: 1,31 (t, 1 H), 1,63 - 1,92 (m, 3 H), 2,05 - 2,35 (m, 3 H), 2,63 (d, 1 H), 2,75 - 3,16 (m, 4 H), 3,80 (s, 3 H), 5,13 (m, 4 H), 6,43 (d, 1 H), 6,49 (m, 2 H), 7,04 - 7,17 (m, 3 H), 7,33 - 7,42 (m, 12 H), 7,71 (d, 1 H).
Preparación 8
(2R,4\alphaS,10\alphaR)-4\alpha-bencil-7-((2-metilpiridin-3-il)carbamoil)-2-(trifluorometil)-1,2,3,4,4\alpha,9,10,10\alpha-octahidrofenan- tren-2-ilfosfato de dibencilo
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El (4\betaS,7R,8\alphaR)-4\beta-bencil-7-(bis(benciloxi)fosforiloxi)-7-(trifluorometil)-4\beta,5,6,7,8,8\alpha,9,10-octahidrofenantren-2-carboxilato de metilo (7,9 g, 11,6 mmol, que se puede preparar como en la preparación 7) y 3-amino-2-picolina (1,3 g; 12,2 mmol) se mezclaron conjuntamente en tetrahidrofurano (80 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió la solución 1 M de bis(trimetilsilil)amiduro de litio en tetrahidrofurano (24 ml; 24,4 mmol) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 10ºC. La mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió agua (30 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto orgánico con agua. Se secó la fase orgánica con sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo al 70% en hexanos. Se obtuvo el compuesto del título purificado (6,79 g; 68% de rendimiento) en forma de una goma de color amarillo que contenía 6% de acetato de etilo en peso. ^{1}H RMN (DMSO) \delta: 1,33 (t, 1 H), 1,66 - 1,93 (m, 3 H), 2,08 - 2,34 (m, 3 H), 2,41 (s, 3 H), 2,68 (d, 1 H), 2,76 - 3,19 (m, 4 H), 5,14 (m, 4 H), 6,47 (d, 1 H), 6,56 (m, 2 H), 7,07 - 7,19 (m, 3 H), 7,20 - 7,53 (m, 12 H), 7,71 (d, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 8,32 (d, 1 H), 9,93 (s, 1 H).
Ejemplo 1
(4\betaS,7R,8\alphaR)-4\beta-bencil-7-hidroxi-N-(2-metilpiridin-3-il)-7-(trifluorometil)-4\beta,5,6,7,8,8\alpha,9,10-octahidrofenantren- 2-carboxamida
20
El (4\betaS,7R,8\alphaR)-4\beta-bencil-7-hidroxi)-7-(trifluorometil)-4\beta,5,6,7,8,8\alpha,9,10-octahidrofenantren-2-carboxilato de
metilo (10 g, 23,9 mmol, que se puede preparar como en la preparación 6) y 3-amino-2-picolina (2,71 g; 25,1 mmol) se disolvieron en tolueno (200 ml). Se añadió bis(trimetilsilil)amiduro de litio 1 M en tetrahidrofurano (74,1 ml; 74,1 mmol) a una velocidad tal que la temperatura se mantenía por debajo de 35ºC. Existía una exotermia suave y precipitó un sólido durante la adición. La mezcla se mantuvo durante 30 minutos adicionales después de la adición. Se añadió agua (250 ml) a la mezcla. Existía una exotermia suave y se disolvió el sólido. Se añadió acetato de etilo (50 ml) a la mezcla para asegurar que el producto no precipitaba. Se detuvo la agitación para permitir que las fases se separaran. Se retiró la fase acuosa. Se lavó la fase orgánica con agua (250 ml). Se destiló el disolvente (230 ml) a presión atmosférica a partir de la fase orgánica. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con tolueno (2 veces) seguido de heptano (2 veces). Se secó el sólido en una estufa de vacío a 70ºC. Se obtuvo el compuesto del título de la presente invención (10 g) en forma de un sólido de color beige. ^{1}H RMN (DMSO) \delta ppm: 1,32 (m, 1 H), 1,82 (m, 4 H), 2,10 (m, 4 H), 2,41 (s, 3 H), 2,68 (d, 1 H), 3,08 (m, 3 H), 6,00 (s, 1 H), 6,43 (d, 1 H), 6,59 (m, 2 H), 7,12 (m, 3 H), 7,25 (dd, 1 H), 7,44 (dd, 1 H), 7,71 (dd, 1 H), 7,75 (d, 1 H), 8,31 (dd, 1 H), 9,91
(s, 1 H).
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Ejemplo 2
Dihidrógeno fosfato de (2R,4\alphaS,10\alphaR)-4\alpha-bencil-7-((2-metilpiridin-3-il)-carbamoil)-2-(trifluorometil)-1,2,3,4,4\alpha,9, 10,10\alpha-octahidrofenantren-2-ilo 
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El (2R,4\alphaS,10\alphaR)-4\alpha-bencil-7-((2-metilpiridin-3-il)carbamoil)-2-(trifluorometil)-1,2,3,4,4\alpha,9,10,10\alpha-octahidrofenantren-2-ilfosfato de dibencilo (6 g; 7,9 mmol, que se puede preparar como en la preparación 8) se disolvió en metanol (120 ml). Se añadió paladio al 5% sobre carbono (63% de agua) (1,3 g; 0,4 mmol) a la mezcla. La mezcla se trató con hidrógeno (50 psi (344,74 kPa)) a temperatura ambiente. La reacción se detuvo con 12% del intermedio monobencílico remanente. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite®. Se añadió catalizador reciente (1,3 g) a la solución y se volvió a someter a las condiciones de hidrogenación. Una vez que se completó la reacción, la mezcla se filtró a través de un lecho de Celite®. La solución se concentró hasta aproximadamente 60 ml mediante destilación y no mediante el uso de un evaporador rotatorio. Durante la destilación precipitó un sólido de color blanco. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se filtró y se lavó el sólido con metanol. El sólido se secó en una estufa de vacío a 70ºC. Se obtuvo el compuesto del presente ejemplo (3,36 g; 75% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco y tenía una pureza por LC de 98% de área. ^{1}H RMN (DMSO) \delta: 1,33 (t, 1 H), 1,69 - 1,98 (m, 3 H), 2,07 - 2,29 (m, 3 H), 2,42 (s, 3 H), 2,61 - 2,80 (m, 2 H), 2,93 - 3,19 (m, 3 H), 3,30 (d, 1 H), 6,50 (d, 1 H), 6,64 (m, 2 H), 7,08 - 7,20 (m, 3 H), 7,29 (dd, 1 H), 7,48 (dd, 1 H), 7,75 (dd, 2 H), 8,33 (dd, 1 H), 9,96 (s,
1 H).
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I. Datos biológicos
Para las siguientes descripciones, los comparadores son compuestos tricíclicos (véase, por ejemplo, el documento WO 2000/66522). Los compuestos de ejemplo y comparadores se prepararon en Pfizer. Se usó Prednisolona como un comparador clínicamente relevante (P-6004; Sigma-Aldrich, St. Louis).
El comparador A es (4\betaS,7S,8\alphaR)-4\beta-bencil-7-hidroxi-N-((2-metilpiridin- 3-il)metil)3,3-trifluoropropil)-4\beta-5,6,7,
8,8\alpha,9,10-octahidrofenantren-2-carboxamida que tiene la siguiente estructura:
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22 
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El comparador B es (4\betaS,7R8\alphaR)-4\beta-bencil-N-(3,5-dimetilpirazin-2-il)-7-hidroxi-7-(trifluorometil)-4\alpha,5,6,7,
8,8\alpha,9,10-octahidrofenantren-2-carboxamida, que tiene la siguiente estructura:
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23 
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El comparador C es (4\betaS,7S,8\alphaR)-4\beta-bencil-7-hidroxi-N-(2-metilpiridin-3-il)-7-(3,3,3-trifluoropropil)-4\beta,5,6,7,
8,8\alpha,9,10-octahidrofenantren-2-carboxamida, que tiene la siguiente estructura:
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24 
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El comparador D es (4\betaS,7R,8\alphaR)-4\beta-bencil-7-hidroxi-N-(4-metilpiridin-3-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7,8,8\alpha,9,
10-octahidrofenantren-2-carboxamida, que tiene la siguiente estructura:
25
El comparador E es (4\betaS,7R,8\alphaS)-4\beta-bencil-7-hidroxi-N-(2-metilpiridin-3-il)-10-oxo-7-(trifluorometil)-4\alpha,5,6,
7,8,8\alpha,9,10-octahidrofenantren-2-carboxamida, que tiene la siguiente estructura:
26
El comparador F es (4\betaS,7R,8\alphaR,10R)-4\beta-bencil-7,10-dihidroxi-N-(2- metilpiridin-3-il)-7-(trifluorometil)-4\beta,5,6,
7,8,8\alpha,9,10-octahidrofenantren-2-carboxamida, que tiene la siguiente estructura:
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27 
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El comparador G es:
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28 
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El comparador H es (4\betaS,7R,8\alphaR)-4\beta-bencil-7-(difluorometil)-7-hidroxi-N-(2-metilpiridin-3-il)-4\alpha,5,6,7,8,8\alpha,
9,10-octahidrofenantren-2-carboxamida, que tiene la siguiente estructura:
29
El comparador I es (4\betaS,7R,8\alphaS)-4\beta-bencil-7-hidroxi-N-(2-metilpiridin-3-il)-7-(trifluorometil)-4\beta,5,6,7,8,8\alpha-hexahidrofenantren-2-carboxamida, que tiene la siguiente estructura:
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30 
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El comparador J es (4\betaS,7S,8\alphaR)-4\beta-bencil-N-(2,4-dimetilpirimidin-5-il)-7-hidroxi-7-(3,3,3-trifluoropropil)-4\beta,5,
6,7,8,8\alpha,9,10-octahidrofenantren-2-carboxamida, que tiene la siguiente estructura:
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31 
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El comparador K es (2R,4\alphaS,10\alphaR)-4\alpha-bencil-7-((2-metilpiridin-3-il)carbamoil)-2-(trifluorometil)-1,2,3,4,4\alpha,9,
10,10\alpha-octahidrofenantren-2-il-isobutil carbonato, que tiene la siguiente estructura:
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32 
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Conversión del ejemplo 2 en el ejemplo 1
La monocapa de células Caco-2 es un modelo de cultivo titular in vitro del epitelio intestinal. Estas células son de origen de colon humano y se convierten en enterocitos polarizados completamente diferenciados en 2 - 3 semanas. Una vez diferenciadas, estas células tienen conexiones estrechas y expresan diversos procedimientos bioquímicos tales como transportadores de salida activos que incluyen P-glicoproteína (P-gp). Con este modelo, es posible determinar la permeabilidad aparente (P_{app}) de un compuesto a través de la monocapa de células Caco-2 polariza-
das.
Se realizó un ensayo A \rightarrow B con las monocapas de células Caco-2 para determinar la P_{app} del compuesto de la cámara A a la cámara B. Esta P_{app} es representativa del transporte del compuesto luminal (intestino) a sérico (sangre) a través del epitelio intestinal que se puede observar durante la absorción intestinal.
El ejemplo 2 no atravesó de manera significativa una monocapa de células Caco-2 (A \rightarrow B, P_{app} = 1,15_{e}^{-6} cm/s), mientras que la aplicación del ejemplo 2 al compartimiento apical dio como resultado una elevación significativa del Ejemplo 1 tanto en los compartimientos apicales como basolaterales. Los datos indican un mecanismo que implica la desfosforilación del Ejemplo 2 en el Ejemplo 1 mediante las fosfatasas alcalinas unidas a membrana localizadas en el epitelio intestinal, seguido de la absorción del Ejemplo 1 a través de la monocapa de células Caco-2 (A \rightarrow B, P_{app} = 37,5_{e}^{-6} cm/s),
La dosificación oral del Ejemplo 2 (30 y 200 mg/kg) en las ratas con cánulas en la vena portal dio como resultado la detección del Ejemplo 1, pero no del ejemplo 2, en muestra en plasma de vena portal durante un período de cuatro horas. Estos resultados indican la aparición de hidrólisis intestinal de primer paso del Ejemplo 2 en el Ejemplo 1 y absorción instestinal selectiva del Ejemplo 1.
El Ejemplo 2 demuestra una solubilidad potenciada y disolución intrínseca, que da como resultado un perfil mejorado de absorción oral en ratas mediante el incremento de exposición (1,61 \mug/ml [vs. 0,46 \mug.h/ml para el Ejemplo 1]) y C_{máx} (0,59 \mug/ml [vs. 0,13 \mug/ml para el Ejemplo 1]), así como una disminución del tiempo a C_{máx} (0,8 horas [contra 1,5 horas para el Ejemplo 1]) en perros. La biodisponibilidad del Ejemplo 2 había mejorado cuando se compara con el Ejemplo 1 en ratas (F = 59% para el Ejemplo 2; F = 17% para el Ejemplo 1).
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Datos in vitro
33 
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GRFP: unión al receptor de glucocorticoides
Se usa la unión del ligando de polarización de fluorescencia del receptor de glucocorticoides (GRFP) para evaluar la unión directa de los compuestos de ensayo a la proteína de glucocorticoides de longitud completa (GR). Los reactivos para este ensayo se compran de Invitrogen en un kit de ensayo. Un ligando de GR marcado fluorescente se usa como un trazador fluorescente y los compuestos de ensayo compiten con el trazador fluorescente para la unión de GR. El cambio en el valor de polarización en la presencia de los compuestos de ensayo se debe a la unión de los compuestos de ensayo a GR y se usa para determinar la CI_{50} y afinidad de unión relativa de los compuestos de ensayo para
GR.
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CI_{50} y % de inhibición de IL-6
Se cultivaron células epiteliales de pulmón A549 humanas (Colección Americana de Cultivos Tipo, Rockville, MD) en medio de Kaighn F-12K con penicilina - estreptomicina (10 U/ml) y suero de bovino fetal inactivado por calor al 10% (todo de Invitrogen, Grand Island, NY). Se sembraron en placa células A549 a una densidad de 30.000 células/pocillo en placas de 96 pocillos y se incubaron durante toda una noche a 37ºC y con CO_{2} al 5%. Las células se dejaron sin alimento en suero reemplazando el medio de crecimiento con el medio de Kaighn F-12K sin suero con penicilina - estreptomicina (10 U/ml) y, de nuevo, se incubaron durante toda una noche a 37ºC y con CO_{2} al 5%. El tercer día, el medio se reemplazó con medio sin suero reciente y las células se incubaron con o sin compuesto (el vehículo era DMSO a una concentración máxima de 0,1%) durante aproximadamente 1 hora y después se estimularon con 1 ng/ml de IL-1\beta humano recombinante (R y D Systems, Mineápolis, MN) durante 20 horas a 37ºC y con CO_{2} al 5%. Los sobrenadantes celulares se recogieron para la determinación de los niveles de IL-6 usando placas de 96 pocillos MSD (Meso Scale Discovery, Gaithersburg, MD) Single Spot según las instrucciones del fabricante. Las placas se leyeron con un lector MSD Sector Imagen 6000. Se usó prednisolona (1 \muM) como un inhibidor máximo y se define el control de inhibición al 100%. Se usó el vehículo para definir el control de inhibición al 0%. El porcentaje de inhibición para cada concentración de compuesto, con relación a estos controles, se calculó usando Excel (Microsoft, Redmond, WA). Los valores de CI_{50} se generaron usando el software de análisis de datos GraFit 5.0 (Erithacus Software Ltd., Surrey, Reino Unido).
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CI_{50} de y % de inhibición TNF\alpha
Se cultivaron células premonocíticas U937 humanas (Colección Americana de Cultivos Tipo, Rockville, MD) en RPMI 1640 con glutamina (2 mM), penicilina - estreptomicina (10 U/ml) y suero de bovino fetal inactivado por calor al 10% (todo de Invitrogen, Grand Island, NY). Se diferenciaron las células hasta un fenotipo monocito /macrófago con forbol 12-miristato 13- acetato (Sigma - Aldrich, St. Louis, MO), 20 ng/ml, durante toda una noche. Después las células se centrifugaron, se aspiró el medio, las células se volvieron a suspender en un volumen igual de medio RPMI 1640 recién preparado con glutamina y penicilina - estreptomicina y suero fetal bovino como se ha indicado anteriormente, y se incubaron durante 48 horas a 37ºC y con CO_{2} al 5%. Después de la recuperación, se retiraron las células, se contaron, y se sembraron en placas de acuerdo con el diseño experimental antes de la estimulación con LPS, como se describe más adelante.
Se diferenciaron las células U937 y se sembraron en placas a una densidad de 200.000 células/pocillo en placas de 96 pocillos. Las células se incubaron con o sin compuesto (el vehículo era DMSO a una concentración máxima de 1%) durante aproximadamente 1 hora y después se estimularon con 100 ng/ml de lipopolisacárido (LPS), E. coli serotipo 0111:B4 (Sigma-Aldrich, St. Louis. MO) durante cuatro horas a 37ºC y con CO_{2} al 5%. Se recogieron los sobrenadantes de células para la determinación de los niveles de TNF\alpha usando un ELISA de tipo sándwich internamente. El anticuerpo monoclonal TNF\alpha anti-humano de ratón (clon 28401.111) y TNF\alpha anti-humano de cabra biotinilado (R y D Systems, Mineápolis, MN) se usaron como los anticuerpos de captura y detección, respectivamente. Se usaron estreptavidina - peroxidasa de rábano picante (HRP) (R y D Systems, Mineápolis, MN) y sustrato K-Blue/Red Stop (Neogen, Lexington, Reino Unido) como el sistema de detección. Se midió la absorbancia a 650 nm. Las concentraciones de TNF\alpha se interpolaron a partir de una curva patrón de proteína recombinante de TNF\alpha humana (R y D Systems, Mineápolis, MN) usando un modelo logístico de cuatro parámetros mediante el software de análisis de datos Magellan 4.11 (Tecan, Durham, NC). Se usó prednisolona (1 \muM) como un inhibidor máximo y se definió el control de inhibición al 100%. Se usó el vehículo para definir el control de inhibición al 0%. El porcentaje de inhibición para cada concentración de compuesto, con relación a estos controles, se calculó usando Excel (Microsoft, Redmond, WA). Los valores de CI_{50} se generaron usando el software de análisis de datos LabStats Fit Curve Va.R7.MO (Sandwich Laboratorios de Pfizer, Servicios de Apoyo plc de Reino Unido y Tessella, Abingdon, Reino
Unido).
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Sangre entera humana ex vivo
Este estudio compara la inhibición de la producción de IL-1\beta, IFN\gamma, IL-6, y TNF\alpha en sangre entera humana estimulada por LPS ex vivo mediante los ligandos del receptor de glucocorticoides (GR) Comparador A, Ejemplo 1, y prednisolona.
Se recogió sangre venosa de donantes humanos en forma de alícuotas de 10 ml en tubos que contienen heparina de sodio (BD Vacutainer de Becton Dickinson and Company, Franklin Lakes, NY), se añadió sangre a placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos de fondo redondo de poliestireno estériles (Corning Costar) a 100 \mul/pocillo, omitiendo los pocillos exteriores. Se añadió medio (medio RPMI 1640 con L-glutamina, Invitrogen Corporation, Carlsbad, CA) a la sangre en alícuotas de 90 \mul para un volumen total de 190 \mul. Los pocillos externos se llenaron con 200 \mul de medio. Se colocó sangre en un incubador a 37ºC con CO_{2} al 5%. Mientras que los compuestos se preparaban (aproximadamente 60 minutos).
Los compuestos se prepararon a partir de una solución madre 10 mM en dimetil sulfóxido (DMSO, Sigma - Aldrich). Los compuestos de reserva se diluyeron en serie 1/3 en DMSO (es decir 5 \mul de compuesto + 10 \mul de DMSO), seguido de dilución de la dilución en serie 1/167 en solución de vehículo (DMSO al 2%, etanol al 30% (AAPER Alcohol and Chemical Company), y solución salina tamponada con fosfato al 68% (solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco sin cloruro de calcio sin cloruro de magnesio, Invitrogen Corporation, Carlsbad, CA). Se añadió el compuesto o vehículo a la sangre en alícuotas de 10 \mul por triplicado. La concentración final de cada prednisolona y el Ejemplo 1 en el ensayo variaban entre 100 nm y 0,457 nM. Las concentraciones del Comparador A variaban entre 3000 nM y 1,4 nM. Las concentraciones de DMSO y etanol finales en el ensayo eran 0,1% y 1,5%. Las muestras se trituraron de manera suave dos veces para mezclar y se sustituyó en el incubador. Las reservas de LPS (E. coli serotipo 0111:B4, Sigma - Aldrich), se almacenaron en alícuotas de 100 \mug/ml en RPMI a -20ºC, se diluyeron 1/50 en RPMI para conseguir una solución madre de trabajo. Después de 60 minutos de incubación, se añadieron 10 \mul de la solución de trabajo de LPS a la sangre hasta una concentración final de 100 ng/ml, omitiendo los pocillos a usar como control negativo. Las muestras se trituraron de manera suave otra vez y se incubaron las placas durante toda una noche durante 22 horas. Después de la incubación, la sangre se centrifugó a 1500 x g durante 5 minutos y se retiró el plasma para o bien congelar a -20ºC o ensayar para evaluar la liberación de
citoquina.
Se midieron los niveles de proteína de IL-1\beta, IFN\gamma, IL-6 y TNF\alpha usando los kits de ensayo Meso Scales (Meso Scale Discovery, Gaithersburg, MD). Se dejó que los reactivos alcanzaran la temperatura ambiente. Se bloquearon las placas Meso Scales con 30 \mul de diluyente de ensayo de plasma/suero humano con agitación suave durante 60 minutos s temperatura ambiente. Se lavaron las placas 3 x con tampón de lavado (PBS, Invitrogen Corporation, con Twenn-20 al 0,05%, Sigma-Aldrich). Los calibradores para las curvas convencionales se prepararon en diluyente de ensayo plasma/suero humano como una dilución en serie 1/5 para lograr las concentraciones finales que varían entre 50000 pg/ml y 3,2 pg/ml. Se añadieron las muestras y los calibradores a 20 \mul/pocillo. Se incubaron las placas antes de 60 minutos y se lavaron de nuevo. Se diluyó el tampón de lavado T (4 x) con mgH_{2}O a concentración dos veces y se añadieron a cada pocillo 150 \mul. Se analizaron las placas en el SECTOR Imagen 6000 (Meso Scale Discovery) para generar los valores de señal brutos.
Se verificaron los valores de las muestras de IL-1\beta, IFN\gamma, IL-6 y TNF\alpha para que estuvieran dentro de las curvas convencionales de calibrador. Los valores individuales se compraron con los controles positivos y negativos (sangre tratada con vehículo con LPS y sangre tratada con vehículo sin LPS, respectivamente) para generar el % de inhibición. Se promediaron los valores por triplicado para cada donante. Los valores de dos donantes se promediaron (solamente se usó un donante para IL-1\beta) y se representaron gráficamente usando curvas de ajuste de 4 parámetros en la aplicación GraFit 5.0 11.
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Valores medios de la inhibición de Prednisolona
35
Valores medios de la inhibición del Ejemplo 1
37 
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Valores medios de inhibición del comparador A
38
39
Artritis inducida por colágeno de ratón (mCIA)
La artritis inducida por colágeno de ratón es un modelo usado de manera común crónico, preclínico de artritis reumatoide en el que la inflamación de la articulación y destrucción de hueso se produce después de la inmunización con el colágeno de tipo II. La reducción de la incidencia de enfermedad y gravedad se ha mostrado previamente que es predictivo de la modificación de enfermedad y signos y síntomas de mitigación, respectivamente, en un escenario clínico.
En el modelo tradicional de mCIA, los ratones DBA/J se inmunizaron con 50 \mug de colágeno de tipo II de pollo (cCII) en adyuvante de Freunds completo y después se reinmunizaron 21 días después con 50 \mug de cCII en adyuvante de Freund incompleto. El tratamiento con los compuestos se inició en la mañana de la reinmunización y se continuó durante 56 días. La eficacia de tratamiento se midió por la incidencia y gravedad de la enfermedad (es decir, número de ratones que muestran cualquier signo de enfermedad), que se midieron dos veces a la semana.
En el modelo terapéutico de mCIA, la inducción de la incidencia y gravedad de la enfermedad se sincronizó mediante estimulación de LPS. Se inmunizaron ratones DBA/J con 100 ug de colágeno de tipo II bovino (bCII) el día 0. Todos los ratones recibieron una inyección intraperitoneal de 20 \mug de LPS el día 28 y se dejó que la enfermedad se desarrollara a lo largo del día 34. El día 34, todos los ratones tenían enfermedad (incidencia = 100%) con una puntuación de gravedad media de siete. La dosificación de los compuestos se inició en el modo terapéutico el día 34 y continuó a lo largo del día 49. Se compararon diferentes tratamientos midiendo la disminución en la incidencia (es decir, resolución de la enfermedad) y la disminución en la gravedad de inflamación de la pata con el
tiempo.
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Definición de las puntuaciones de gravedad de mCIA (puntuación máxima de 12/ratón)
40 
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Supresión de TNF\alpha y Osteocalcina (OC)
Se pesaron los compuestos y se suspendieron en un vehículo de metilcelulosa al 0,5%/Tween 20 al 0,025% (Sigma - Aldrich, St. Louis, MO). Se homogeneizaron suspensiones del compuesto usando un homogeneizador de tejidos Polytron PT-3100 para crear una suspensión muy fina y se sonicaron durante 10 minutos usando un sonicador en baño de agua. Las alícuotas de cada suspensión se prepararon para la dosificación diaria a 0,2 ml/dosis. Ratones hembra Swiss Webster, 10 - 12 semanas de edad, 28 - 29 gramos, (Taconic, Germantown, NY) se usaron de acuerdo con las directrices del Cuidado Animal Institucional y Comité de uso y de acuerdo con las directrices NIH sobre bienestar de animal de laboratorio. Los ratones se aclimataron en la instalación de animales de Pfizer durante tres a siete días antes de utilizarse ene l estudio. Se administraron prednisolona y los compuestos mediante sonda nasogástrica durante un total de 28 días. Cada grupo de tratamiento contenía 5 - 10 ratones. Para establecer un régimen de dosificación para los estudios, se llevó a cabo un experimento con a lo largo tiempo farmacodinámico para cuantificar la represión de TNF\alpha después de una sola dosis de DE_{80}. Los compuestos que suprimían TNF\alpha se dosificaron una vez al día, mientras que los compuestos que no suprimían TNF\alpha > 50% a las 24 horas se dosificaron dos veces al
día.
Se midieron los pesos corporales el primer día y último día de cada experimento. Se obtuvieron muestras de sangre después de tres semanas de dosificación durante un análisis de farmacocinética (PK) de estado constante. Para determinarlos efectos del compuesto en TNF\alpha inducido por LPS, todos los ratones recibieron una inyección intraperitoneal de LPS (Salmonella typhosa, L-7895; Sigma - Aldrich, St. Louis,) 2,5 horas después de la última dosis el día 28. Se sacrificaron los ratones 90 minutos después de la administración de LPS. Se cuantificaron las muestras de suero para evaluación de osteocalcina y TNF\alpha usando el ensayo multiplex (Linco Research, Inc, St. Charles, MO; Luminex 100, Austin, TX). Se diluyeron las muestras 1:20 y el ensayo se desarrolló de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El patrón de osteocalcina se compró de manera separada (Biomedical Technologies Inc., Stoughton, MA). Los ratones se dejaron en ayunas durante 4 horas antes de que se recogiera suero pala la evaluación de TNF\alpha, y los niveles de osteocalcina. Para cada experimento, se detectaron los que estaban fuera calculando el número de desviaciones estándar de la media del grupo. Si el valor que se examinaba era mayor que 2,5 desviaciones estándar que la media, se excluía del resto de los cálculos.
El porcentaje de los valores de inhibición se calcularon después para cada ratón usando las medias de los grupos de control de vehículo y 10 mg/kg de prednisolona. Los valores de porcentaje de inhibición de los ratones individuales se ajustaron a un modelo logístico de cuatro parámetros usando la dosis media para cada grupo. Ya que los cuatro parámetros se estimaron en el estado más bajo no se fijó a 0% y el estado superior no se fijó a 100%, los valores de DE_{50} y DE_{80} se calcularon usando una fórmula de calibración inversa para una respuesta igual al 50% u 80% de inhibición o activación.
Los valores de DE_{50} y DE_{80} son las dosis (en mg/kg) requeridas para dar como resultado un 50% u 80% de efecto, respectivamente, en un punto final particular. Los valores de DE_{50} y DE_{80} se obtuvieron para los diversos puntos finales usando un ajuste logístico de cuatro parámetros. Para< los compuestos que se ensayaron múltiples veces, los valores de DE_{50} y DE_{80} se obtuvieron usando ajustes logísticos de cuatro parámetros de los datos combinados a partir de múltiples experimentos. Para los compuestos que no lograron un efecto del 80%, el valor de DE_{80} se designó como > 10 mg/kg o > 20 mg/kg, dependiendo de la dosis más alta ensayada.
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Modelo de asma por ácaros del polvo del hogar
Se trataron los ratones con las tres dosis del Ejemplo 1 (0,1, 1 y 10 mg/kg, por vía oral, dos veces al día) o prednisolona (0,1, 1 y 10 mg/kg, por vía oral, dos veces al día). Se trataron los grupos separados de animales con los vehículos respectivos, y no se demostró ningún efecto inflamatorios de influjo de las células en el influjo inflamatorio de las células BAL inducido por un poco polvo de casa.
El ejemplo 1 mitigó la infiltración de las células en el fluido de BAL de una manera dependiente de la dosis. La evaluación de los tipos de células de fluido de BAL usando citometría de flujo mostró una reducción significativa en eosinófilos, neutrófilos, linfocitos y células T. En comparación, la prednisolona confirió reducciones similares en la infiltración de células de fluido de BAL a dosis similares (datos no mostrados).
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Índice de disociación
Se eligió un índice de disociación (ID) como una medida para cuantificar la disociación de los compuestos con relación a la de prednisolona en términos de biomarcadores de eficacia y efectos secundarios. Se calcularon los índices de disociación usando biomarcadores clínicamente relevantes que se pueden utilizar en el desarrollo temprano clínico. Se aceptan clínicamente osteocalcina en suero y TNF\alpha en suero inducida por LPS como predictivos para la formación ósea y la eficacia antiinflamatoria, respectivamente.
El índice de disociación se basó en los siguientes principios:
1) La disociación requería un margen de dosis entre biomarcadores de inflamación y efectos secundarios y se definió por la fórmula:
42
Por ejemplo:
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43 
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2) El ID de un compuesto se puede considerar con relación al observado con la prednisolona, su comparador clínico. El ID corregido o normalizado se definió como el ID del compuesto dividido por el ID de la predniso-
lona.
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Índice de disociación (DE_{50} y DE_{80}) 
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Índice de disociación corregido (DE_{50} y DE_{80}) basado en prednisolona
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EAUC_{50} y EAUC_{80}
La exposición de fármaco, definida como concentraciones en plasma de fármaco integradas a lo largo del tiempo (AUC), se usó para hacer las comparaciones farmacodinámicas entre la prednisolona y el Ejemplo 1. Debido a las cortas semividas de la prednisolona y el Ejemplo 1 en el ratón, los valores AUC (0 - 4 horas) eran responsables de más del 95% de los valores de AUC (0 - 24 horas). Debido a las limitaciones del muestreo del volumen de sangre en ratones, los valores de AUC (0 - 4 horas) se usaron para hacer las comparaciones farmacodinámicas.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Conjunto de datos 2 de EAUC_{50} y EAUC_{80}
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El ejemplo 1 es un compuesto disociado. El Ejemplo 1 tenía un ID y un ID corregido para EAUC_{50} y EAUC_{80} mayor que 7 para OC/TNF\alpha, BFR/TNF\alpha, BFR/incidencia de la enfermedad y BFR/gravedad de la enfermedad.
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Histomorfometría ósea cortical para determinar BFR
Durante la parte de duración de cada estudio, los ratones recibieron dos inyecciones intraperitoneales (i. p.) (20 mg/kg, 100 ml/ratón) de calceína (C- 0875; Sigma - Aldrich, St. Louis, MO) los días 1 y 26 para evaluar las mediciones de histomorfometría ósea. La calceína se incorpora en el mineral óseo y permite la medición de la velocidad de formación ósea. La calceína se disolvió en bicarbonato sódico al 2%. Durante la recogida del tejido, se escindieron las tibias izquierdas y se limpiaron para evaluar las mediciones de histomorfometría cortical. Después se retiraron toda la piel y músculo, se colocaron las tibias en etanol al 710% (4ºC) en la oscuridad durante un mínimo de 24
horas.
Se usaron las secciones transversales molidas para análisis de histomorfometría de hueso cortical. Los huesos se seccionaron usando una sierra de baja velocidad (Isomet, Buehler, Lake Bluff, IL) equipada con una hoja de oblea de diamante. El extremo de cada tibia se retiró proximal a la sinostosis tibia - fíbula y se cortó una sección transversal de 75 mm. Usando una placa de vidrio rugosa y un corcho, se molieron las secciones hasta \sim 25 mm hasta transparencia y todas las marcas eran distinguibles en un microscopio de fluorescencia. Las secciones se deshidrataron usando las siguientes soluciones durante un mínimo de dos minutos cada una: 1) etanol al 70%, 2) etanol al 95%, 3) etanol al 100%, 4) etanol/xileno 50/50, y 5 xileno (dos veces) (nº 534056; Sigma - Aldrich, St, Louis, MO). Se montaron las secciones usando Eukitt Quick Mounting Médium (nº 03989, Sigma - Aldrich, St, Louis, MO) después de lo cual se aplicaron cubreobjetos. Usando el Programa Osteomesure Bone Análisis (Osteometrics, Inc., Decatur, Georgia), se calculó la velocidad de formación ósea rastreando las 1ª y 2ª marcas fluorescentes y el perímetro interno y externo del hueso. La velocidad de formación ósea se calculó mediante la siguiente ecuación: (amplitud inter-marca/intervalo de la marca) * (perímetro marcado/perímetro óseo). Se midieron al menos cinco muestras para cada grupo de tratamiento en cada estudio.

Claims (7)

1. Un compuesto de fórmula I:
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50 
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o una sal del mismo.
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2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es:
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51 
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o una sal del mismo.
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3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que el compuesto es:
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52 
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4. Una sal clorhidrato del compuesto de la reivindicación 1 ó 2.
5. Una composición que comprende el compuesto de la reivindicación 1 o una sal del mismo y, opcionalmente, otra sustancia farmacológicamente activa, y un vehículo.
6. Un compuesto de Fórmula I:
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53 
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o una sal del mismo, para su uso en el tratamiento de una afección relacionada con inflamación.
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7. Un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, para su uso en el tratamiento de asma, dermatitis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Alzheimer, depresión mayor psicótica, neuropatía, rechazo de transplantes, esclerosis múltiple, uveítis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis o asma.
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