UA95332C2 - Трициклічні сполуки та їх застосування як модуляторів глюкокортикоїдного рецептора - Google Patents

Трициклічні сполуки та їх застосування як модуляторів глюкокортикоїдного рецептора Download PDF

Info

Publication number
UA95332C2
UA95332C2 UAA200907730A UAA200907730A UA95332C2 UA 95332 C2 UA95332 C2 UA 95332C2 UA A200907730 A UAA200907730 A UA A200907730A UA A200907730 A UAA200907730 A UA A200907730A UA 95332 C2 UA95332 C2 UA 95332C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
receptor
compound
compounds
kinase
specific
Prior art date
Application number
UAA200907730A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Генгмяо Чен
Кіао Гу
Киао Гу
Кевін ДеВайн Джером
Кевин ДеВайн Джером
Марк Герард Обуковіц
Марк Герард Обуковиц
Ліза Ольсон
Лиза Ольсон
Паул Вінсент Рукер
Паул Винсент Рукер
Рональд Кейт Веббер
Original Assignee
Пфайзер Продактс Інк.
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Продактс Інк., Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Інк.
Publication of UA95332C2 publication Critical patent/UA95332C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)

Abstract

Заявлений винахід стосується сполуки формули І: (І) або її солі, що є модуляторами глюкокортикоїдного рецептора. Сполуки та солі винаходу є корисними у лікуванні станів, опосередкованих активністю глюкокортикоїдного рецептора.

Description

Заявлений винахід стосується сполук, що є модуляторами глюкокортикоїдного рецептору. Заявлений винахід також стосується композицій та способів застосування сполук та композицій
Модулятори глюкокортикоїдного рецептору є лігандами глюкокортикоїдного рецептору, що застосовують для лікування різних станів внаслідок їх потужної антизапальної, антипроліферативної та імуномодуляторної активності. У. Міпег, еї аІ., Ехреп Оріп. Іпмевзійд. Огодв5 (2005) 14(12):1527-1545.
Приклади модуляторів глюкокортикоїдного рецептору охоплюють дексаметазон, преднізон, преднізолон, КО- 486, та описані у УМО 2000/66522 та УМО 2004/005229.
Лікування модуляторами глюкокортикоїдного рецептору є часто асоційованим з побічною дією, як-то втрата кісток та остеопороз.
Ототожнення модулятор глюкокортикоїдного рецептору, що є ефективною, потужною та має зменшену побічну дію, є медичною необхідністю.
В одному втіленні винахід стосується сполуки формули І: в! 31
Ф СЕЗ
()
СНз ев; са ай
ІА де В! - -Н або -Р(ФОХОН)І»; або її солі.
У ще одному втіленні винахід стосується композицій, що містять сполуку формули І! та носій. У ще одному втіленні винахід стосується способу контактування глюкокортикоїдного рецептору зі сполукою формули І. Ще одне втілення стосується способів лікування стану у особи, опосередкованого активністю глюкокортикоїдного рецептору застосуванням до особи сполуки формули І.
Цей детальний опис втілень призначено тільки для ознайомлення спеціалістів з винаходами, принципами та практичними застосуваннями так, щоб спеціалісти могли адаптувати та застосовувати винаходи в їх численних формах, оскільки вони можуть бути найкраще придатними для потреб конкретного застосування. Ці винаходи, тому, не є обмеженими втіленнями у цьому описі та можуть бути модифікованими.
А. Визначення
Для наступних визначених термінів застосовувано ці визначення, якщо відмінні визначення не надані у формулі винаходу або будь-де у цьому описі.
Термін "носій" описує інгредієнт, інший, ніж сполука. Носії можуть бути фармацевтично прийнятним матеріалом або розчинником. Приклади охоплюють рідкі або тверді наповнювачі, розріджувачі, наповнювачі, розчинники або інкапсулювальні матеріали.
Вираз "контактування глюкокортикоїдного рецептору" означає іп мімо, ех мімо, або іп міго контактування з глюкокортикоїдним рецептором та стосується застосування сполуки або солі заявленого винаходу до особи, що має глюкокортикоїдний рецептор, а також, наприклад, уведення сполуки або солі винаходу у зразок, що містить клітинний, неочищений або очищений препарат, що містить глюкокортикоїдний рецептор. Наприклад, контактування стосується взаємодії між сполукою та рецептором, як-то зв'язування.
Вираз "стан, пов'язаний із запаленням" стосується вибраного з групи: артрит, фіброміалгія, анкілозувальний спондиліт, псоріаз, системний червоний вовчак, подагра, недиференційована спондилоартропатія, спондилоартрит з початком в юнацтві, хвороба Крона, виразковий коліт, синдром подразненого кишечнику, запальна хвороба кишечнику та біль, асоційований з вищезгаданими станами. Конкретні приклади артриту охоплюють ревматоїдний артрит, остеоартрит, реактивний артрит, інфекційний артрит, псоріатичний артрит, поліартрит, юнацький артрит, юнацький ревматоїдний артрит, юнацький реактивний артрит, та юнацький псоріатичний артрит.
Термін "модуляція" або "модулятори" стосується антагоністу, агоністу, часткових антагоністів та часткових агоністів.
Термін "особа" стосується будь-якої тварин, у тому числі ссавців, як--о мишей, щурів, інших гризунів, кролів, собак, котів, свиней, великої рогатої худоби, овець, коней, приматів або людей.
Термін "лікування" стосується паліативного, відновлювального та превентивного ("профілактичного") лікування особи. Термін "паліативне лікування" стосується лікування, що полегшує або зменшує вплив або інтенсивність стану у особи без зцілення стану. Термін "превентивне лікування" (та відповідний термін "профілактичне лікування") стосується лікування, що попереджує появу стану у особи. Термін "відновлювальне лікування" ("цілюще") стосується лікування, що припиняє прогресування, зменшує патологічні вияви, або повністю усуває стан у особи. Лікування можна проводити терапевтично ефективною кількістю сполуки, солі або композиції, що викликає біологічну або медичну реакцію тканини, системи або особи, чого прагне дослідник, ветеринар або лікар.
В. Сполуки
Заявлений винахід стосується, зокрема, трициклічних сполук формули І. Ці сполуки є корисними як модулятори глюкокортикоїдного рецептору.
Заявлений винахід стосується сполуки формули І:
в! и
Ф се» () ов
Н Нн са: ай де В! - -Н або -Р(ФХ(ОН)»; або її солей.
Заявлений винахід стосується сполуки формули ІІ: в! (і "СЕЗ (у
Н Нн са ай де В! - -Н або -Р(ФХ(ОН)»; або її солей.
Заявлений винахід стосується сполук формули І або ІІ де В! - -Н, або їх солей.
Заявлений винахід стосується сполук формули І або ІІ де В! - -Р(ОХОН)», або їх солей.
Заявлений винахід стосується (485,7К,вак)-4р-бензил-7-гідрокси-М-(2-метилпіридин-3-іл)-7- (трифлуорметил)-4р,5,6,7,8,68а0,9,10-октагідрофенантрен-2-карбоксаміду або його солей; та (2Е,4а5,10аг)-4а- бензил-7-((2-метилпіридин-3-іл)укарбамоїл)-2-(трифлуорметил)-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагідрофенантрен-2-іл дигідрогенфосфату або його солей.
Солі сполук заявленого винаходу охоплюють їх кислотно-адитивні та основ солі (у тому числі дисолі) -. В одному втіленні заявлений винахід стосується гідрогенхлориду сполуки формули І. У ще одному втіленні заявлений винахід стосується солі кальцію сполуки формули І. У ще одному втіленні заявлений винахід стосується солі натрію сполуки формули І.
Придатні кислотно-адитивні солі утворюють з кислот, котрі утворюють нетоксичні солі. Приклади охоплюють ацетат, аспартат, бензоат, безилат, гідрогенкарбонат/карбонат, гідрогенсульфат/сульфат, борат, камзилат, цитрат, едизилат, езилат, форміат, фумарат, глюсептат, глюконат, глюкуронат, гексафлуорфосфат, гібензат, гідрогенхлорид/хлорид, гідрогенбромід/бромід, гідрогенйодид/йодид, ізетіонат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напзилат, нікотинат, нітрат, оротат, оксалат, пальмітат, памоат, фосфат/гідрогенфосфат/дигідрогенфосфат, сахарат, стеарат, сукцинат, тартрат, тозилат та трифлуорацетат.
Придатні солі основ утворюють з основами, котрі утворюють нетоксичні солі. Приклади охоплюють солі алюмінію, аргініну, бензатину, кальцію, холіну, діетиламіну, діоламіну, гліцину, лізину, магнію, меглуміну, оламіну, калію, натрію, трометаміну та цинку.
Для огляду придатних солей, дивись "Напароок ої Рпагтасешіса! Зайв5: Ргорепіез,зЗеїесіп, апа О5е" егапі апа М/егтивй (УМієеу-МСН, Умеіппеіт,Сегтапу, 2002).
Сіль можна легко отримати змішуванням разом розчинів сполуки заявленого винаходу та потрібної кислоти або основи. Сіль можна осаджувати з розчину та збирати фільтруванням або можна збирати випарюванням розчиннику. Ступінь іонізації солі може варіювати від повністю іонізованого до майже неіонізованого.
Сполуки заявленого винаходу можна застосовувати як проліки. Таким чином, деякі похідні, котрі можуть мати невелику фармакологічну активність або не мати її при застосуванні до організму, можуть перетворюватися у сполуки заявленого винаходу, що мають потрібну активність, наприклад, гідролітичним розщепленням. Так похідні визначені як "проліки". Подальшу інформацію стосовно застосування проліків можна знайти у "Рго-Огид аз
Момеї! Оеїїмегу Зузіетв5,МУоІ.14, АС5 Зутрозішт зЗегіез (Т Нідиспі апа М/ зіеПа) апа "Віогемегзіріе Саїтіег5 іп Огод
Оезідп", Регдатоп Ргез55,1987 (ед. Е В Коспе, Атегісап Рпагтасешіса! Авзосіайіоп).
Проліки можна, наприклад, отримувати заміщенням прийнятних функціональних груп у сполуках заявленого винаходу деякими компонентами, відомими спеціалістам як "про-компоненти" як описано, наприклад, у "Оезідп ої
Ргодгид5в" Н Випадаага (ЕІбземіег,1985).
Деякі приклади таких проліків охоплюють ті: (), де сполука містить спиртову функціональну групу (-ОН), її етер, наприклад, заміщення гідрогену (С1-
Св)алканоїлоксиметилом; та (ї), де сполука містить вторинну аміно-функціональну групу, її амід, наприклад, заміщення гідрогену (С1-
Сіо)алканоїлом.
Зрештою, деякі сполуки заявленого винаходу можуть самі діяти як проліки інших сполук заявленого винаходу.
Наприклад, деякі сполуки формули І або ІІ можна розглядати як проліки інших сполук формул І або ІІ.
З
Усі ізомери, як-то стереоізомери, геометричні (цис/транс або 2/Е) ізомери та таутомерні форми сполук або солей є у рамках заявленого винаходу, у тому числі сполуки або солі, що мають більше, ніж один тип ізомерії, та суміші одної або більше з них. Наприклад, нижченаведене зображує сполуку формули І та таутомер. 3 ді
Ф сез Ф сез сна л-о- сна
Дт» ЖД
М м: «Ше: 2. о 0 С у
Також охопленими є кислотно-адитивні солі або солі основ де протиіїон є оптично активним, наприклад, О- лактат або І -лізин, або рацемічні, наприклад, 0 -тартрат або бі -аргінін.
Ізомери можна розділяти звичайними способами, добре відомими спеціалістам.
Заявлений винахід стосується мічених ізотопами сполук винаходу де один або більше атомів є заміщеними атомами, що мають те ж атомне число, але атомну масу або масове число відмінні від атомної маси або масового числа звичайних у природі.
Мічені ізотопами сполуки винаходу можна загалом отримати звичайними способами, відомими спеціалістам або способами, аналогічними описаним у нижченаведених прикладах та отриманнях, застосовуючи прийнятні мічені ізотопами реагенти замість немічених реагентів.
Для лікування станів, визначених нижче, можна застосовувати сполуки заявленого винаходу. Солі сполук заявленого винаходу можна застосувати також.
С. Композиції
Сполуки або солі заявленого винаходу можуть бути частиною композиції. Композиції можуть також містити одну або більше сполук або солей заявленого винаходу. Композиція може також мати енантіомерний надлишок одної або більше сполук заявленого винаходу. Інші фармакологічно активні речовини та носії можуть бути у композиції.
Одним втіленням є композиція, що містить сполуку формули І або її сіль. Ще одним втіленням є композиція, що містить сполуку формули І або її сіль та носій.
Наприклад, носієм може бути наповнювач. Вибір наповнювачу залежить від факторів, як-то конкретний режим застосування, дія наповнювачу на розчинність та стабільність, та природа форми дозування.
Композиція може бути твердою, рідкою або обома, та може бути сформованою зі сполукою як композиція одиничної дози, наприклад, таблетки, котра може містити від 0,05 95 до 95 95 за масою активних сполук. Сполуки або солі заявленого винаходу можна сполучати з придатними полімерами як носіями.
О. Способи
Заявлений винахід стосується способу контактування глюкокортикоїдного рецептору зі сполукою або сіллю заявленого винаходу.
Заявлений винахід також стосується способу лікування стану, опосередкованого активністю глюкокортикоїдного рецептору, у особи, що полягає у застосуванні до особи сполуки або солі заявленого винаходу.
Стан, опосередкований активністю глюкокортикоїдного рецептору стосується нижченаведеного: а) ендокринні розлади, як-то первинна або вторинна адренокортикальна недостатність, уроджена надниркова гіперплазія, негнійний тиреоїдит, та гіперкальцемія, асоційована з раком; р) ревматичні розлади, як-то псоріатичний артрит, ревматоїдний артрит, у тому числі юнацький ревматоїдний артрит, анкілозувальний спондиліт, гострий та підгострий бурсит, гострий неспецифічний теносиновіт, гострий подагричний артрит, пост-травмвтичний остеоартрит, синовіт від остеоартриту та епікондиліт; с) колагенові хвороби, як-то системний червоний вовчак, та гострий ревматичний кардит; а) дерматологічні стани, як-то пемфігус, герпетиформа булезного дерматиту, сувора ексудативна багатоформна еритема (синдром Стевенса-Джонсона), ексфоліативний дерматит, грибовидний мікоз, псоріаз та себорейний дерматит; е) алергічні стани, як-то сезонні або цілорічні алергії, алергічний риніт, бронхіальна астма, контактний дерматит, атопічний дерматит, сироваточна хвороба, реакції гіперчутливості до ліків;
У очні хвороби та стани, як-то алергічні корнеальні граничні виразки, очний герпес, запалення переднього сегменту, дифузний задній увеїт та хоріоїдит, хронічний увеїт, симпатична офтальмія, алергічний кон'юнктивіт, кератит, хоріоїретиніт, зоровий неврит, ірит та іридоцикліт; 9) респіраторні хвороби, як-то симптоматичий саркоїдоз, синдром Лефлера, бериліоз, блискучий або розсіяний туберкульоз легень, та аспіраційний пневмоніт; п) гематологічні розлади, як-то геморагічна пурпура, вторинна тромбоцитопенія, набута (автоіїмунна) гемолітична анемія, еритробластопенія (ЕВС-анемія), та уроджена (еритроїдна) гіпопластична анемія; ї) неопластичні хвороби, як-то лейкемія та лімфома; )) набряклі стани, що викликають діурез чи виділення протеїнурії при нефротичному синдромі, без уремії, ідіопатичного типу, або внаслідок червоного вовчаку;
К) шлунково-кишкові хвороби, як-то виразковий коліт, регіонарний ентерит, запальна хвороба кишечнику, хвороба Крона, гастрит, синдром подразненого кишечнику;
І) змішані стани, як-то туберкульозний менінгіт та трихінелез; та т) неврологічні стани, як--о хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, хвороба Хантингтона, бічний аміотрофічний склероз, поранення спинного хребта, глибока психотична депресія та периферійна невропатія.
Стан, опосередкований активністю глюкокортикоїдного рецептору також стосується нижченаведеного: відторгнення трансплантату (наприклад, нирок, печінки, серця, легень, підшлункової залози (наприклад, острівкових клітин), кісткового мозку, рогівки, тонкого кишечнику, алотрансплантатів шкіри, гомотрансплантатів шкіри (як-то у лікуванні опіків), ксенотрансплантатів серцевих клапанів, сироваточна хвороба та хвороба трансплантат проти хазяїна, автоїмунні хвороби, як-то ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит, розсіяний склероз, діабет типу І та Ії, юнацький діабет, ожиріння, астма, запальна хвороба кишечнику (як-то хвороба Крона та виразковий коліт), піодерматоз, вовчак (системний червоний вовчак), бульбоспинальний параліч, псоріаз, дерматит, дерматоміозит; екзема, себорея, запалення легень, очний увеїт, гепатит, хвороба Граве, тиреоїдит
Хашимото, автоіїмунний тиреоїдит, синдром Бекхета або Шегрена (сухі очі/рот), згубна або імуногематолітична анемія, атеросклероз, хвороба Адддисона (автоїмунна хвороба надниркових залоз), ідіопатична надниркова недостатність, автоїмунна полігландулярна хвороба (також, відома як автоїмунний полігландулярний синдром), гломерулонефрит, склеродерма, обмежена склеродерма, плоский лишай, вітиліго (депігментація шкіри), гніздова алопеція, автоїмунна алопеція, автоіїмунний гіпопітуїтаризм, синдром Джилліана-Барре та альвеоліт; опосередковані гіперчутливістю Т-клітин хвороби, у тому числі контактна гіперчутливість, гіперчутливість затриманого типу, контактний дерматит (у тому числі внаслідок отруйного плюща), кропивниця, алергії шкіри, респіраторні алергії (сінна лихоманка, алергічний риніт) та глютен-чутлива ентеропатія; запальні хвороби, як-то остеоартрит, гострий панкреатит, хронічний панкреатит, гострий респіраторний дистрес-синдром, синдром Сезарі та хвороби судин, котрі мають запальний та або проліфераторний компонент, як-то рестеноз, стеноз та атеросклероз.
Стан, опосередкований активністю глюкокортикоїдного рецептору також стосується нижченаведеного: а) астма будь-якого типу, етіології або патогенезу, зокрема астма, що є членом вибраним з групи: атопічна астма, неатопічна астма, алергічна астма, атопічна бронхіальна опосередкована ІдЗЕ астма, бронхіальна астма, есенціальна астма, істинна астма, спадкова астма, викликана паторфізіологічними порушеннями, набута астма, викликана факторами довкілля, есенціальна астма з невідомої або невідкритої причини, неатопічна астма, астма при бронхіті, емфізематозна астма, викликана вправами астма, викликана алергенами астма, викликана холодним повітрям астма, професійна астма, інфекційна астма, викликана бактеріями, грибками, найпростішими або вірусами, неалергічна астма, початкова астма, синдром хрипкої дитини та бронхіоліт; р) хронічний або гострий бронхостеноз, хронічний бронхіт, закупорка тонких дихальних шляхів та емфізема; с) обструктивні або запальні хвороби дихальних шляхів будь-якого типу, етіології або патогенезу, зокрема, обструктивній або запальній хворобі дихальних шляхів, що є членом вибраним з групи: хронічна еозинофільна пневмонія, хронічна обструктивна хвороба легень (СОРО), СОРО, що супроводжується хронічним бронхітом, емфіземою легень або задишкою, асоційованою або не асоційованою з СОРО, СОРО, що характеризується необоротною, прогресуючою закупоркою дихальних шляхів, респіраторний дистрес-синдром дорослих (АКОБ), загострення гіперреактивності дихальних шляхів внаслідок терапії іншими ліками та хвороба дихальних шляхів, що є асоційованою з гіпертензією легень; а) бронхіт будь-якого типу, етіології або патогенезу, зокрема, бронхіт, що є членом вибраним з групи: гострий бронхіт, гострий гортанно-трахеальний бронхіт, арахідний бронхіт, катаральний бронхіт, крупозний бронхіт, сухий бронхіт, інфекційний астматичний бронхіт, продуктивний бронхіт, стрептококовий або стафілококовий бронхіт та пухирчатий бронхіт, гостре поранення легень; та е) бронхоектаз будь-якого типу, етіології або патогенезу, зокрема, бронхоектаз, що є членом вибраним з групи: циліндричний бронхоектаз, осумкований бронхоектаз, веретеноподібний бронхоектаз, капілярний бронхоектаз, кистозний бронхоектаз, сухий бронхоектаз та фолікулярний бронхоектаз.
Ще одне втілення стосується застосування сполуки або солі заявленого винаходу для застосування у лікуванні обструктивних або запальних хвороб дихальних шляхів будь-якого типу, етіології або патогенезу, зокрема, обструктивних або запальних хвороб дихальних шляхів, що є вибраними з групи: хронічна еозинофільна пневмонія, хронічна обструктивна хвороба легень (СОРО), СОРО, що супроводжується хронічним бронхітом, емфіземою легень або задишкою, асоційованою або не асоційованою з СОРО, СОРО, що характеризується необоротною, прогресуючою закупоркою дихальних шляхів, респіраторний дистрес-синдром дорослих (АКОБ), загострення гіперреактивності дихальних шляхів внаслідок терапії іншими ліками та хвороба дихальних шляхів, що є асоційованою з гіпертензією легень, або астма будь-якого типу, етіології або патогенезу, зокрема астма, що є членом вибраним з групи: атопічна астма, неатопічна астма, алергічна астма, атопічна бронхіальна опосередкована ІДЕ астма, бронхіальна астма, есенціальна астма, істинна астма, спадкова астма, викликана паторфізіологічними порушеннями, набута астма, викликана факторами довкілля, есенціальна астма з невідомої або невідкритої причини, неатопічна астма, астма при бронхіті, емфізематозна астма, викликана вправами астма, викликана алергенами астма, викликана холодним повітрям астма, професійна астма, інфекційна астма, викликана бактеріями, грибками, найпростішими або вірусами, неалергічна астма, початкова астма, синдром хрипкої дитини та бронхіоліт.
Заявлений винахід стосується способу лікування стану, пов'язаного із запаленням у особи, що полягає у застосуванні до особи сполуки або солі заявленого винаходу.
Заявлений винахід стосується способу лікування станів, як-то астма, дерматит, запальна хвороба кишечнику, хвороба Альцгеймера, глибока психотична депресія, невропаті, відторгнення трансплантату, розсіяний склероз, хронічний увеїт, або хронічна обструктивна хвороба легень у особи, що полягає у застосуванні до особи сполуки або солі заявленого винаходу.
Заявлений винахід стосується способу лікування ревматоїдного артриту у особи, що полягає у застосуванні до особи сполуки або солі заявленого винаходу.
Ревматоїдний артрит вважають хронічною автоїмунною та запальною хворобою із запаленням суглобів, котрі з часом набрякають, стають больовими, та починається руйнування хрящів, кісток та зв'язок суглобу.
Результатом ревматоїдного артриту є деформування, нестабільність та нерухомість суглобу та рубцювання у суглобі. Суглоби руйнуються з високо змінюваною швидкістю. Багато факторів, у тому числі генетична схильність, можуть впливати на хворобу. Люди з ревматоїдним артритом можуть мати помірний перебіг, випадкові спалахи з довгими періодами ремісії без хвороби, або постійно прогресуючу хворобу, що може бути повільною або швидкою. Ревматоїдний артрит може починатися раптово, з багатьма запаленими суглобами. Більш часто, він починається повільно, поступово вражаючи відмінні суглоби. Звичайно, запалення є симетричним, з суглобами, враженими з обох боків тіла. Звичайно, невеликі суглоби у пальцях, руках, ступнях, зап'ястках та ліктях стають запаленими першими, а потім коліна та стегна.
Біль, асоційований із ревматоїдним артритом є звичайно соматичним ноцицептивним болем суглобів.
Набряклі зап'ястки можуть стискати нерв та призводити до нерухомості або поколювання внаслідок зап'ясткового тунельного синдрому. Кісти можуть розвиватися ззаду вражених колінок, можуть руйнуватися, викликаючи біль та набрякання у нижчих кінцівках.
Заявлений винахід стосується способу лікування дерматиту у особи, що полягає у застосуванні до особи сполуки або солі заявленого винаходу.
Заявлений винахід стосується способу лікування хронічної обструктивної хвороби легень у особи, що полягає у застосуванні до особи сполуки або солі заявленого винаходу.
Заявлений винахід стосується способу лікування астми у особи, що полягає у застосуванні до особи сполуки або солі заявленого винаходу.
Заявлений винахід стосується способу лікування хвороби Альцгеймера у особи, що полягає у застосуванні до особи сполуки або солі заявленого винаходу.
Заявлений винахід стосується способу зменшення побічної дії, асоційованої з модуляцією глюкокортикоїдного рецептору, що полягає у застосуванні сполуки формули І до особи.
Заявлений винахід стосується способу зменшення побічної дії, асоційованої з лікуванням преднізолоном, що полягає у застосуванні сполуки формули І до особи.
Заявлений винахід крім того стосується способів лікування вищезгаданих станів, хвороб та розладів у особи, або особи схильної до такого стану, застосуванням до особи одної або більше сполук або солей заявленого винаходу.
В одному втіленні вищезгаданим лікуванням є превентивне лікування.
У ще одному втіленні вищезгаданим лікуванням є паліативне лікування.
У ще одному втіленні вищезгаданим лікуванням є відновлювальне лікування.
Е. Дозування та Застосування
Для вибору найбільш прийнятних форм дозування та шляху застосування для лікування запропонованих показань, сполуки або солі винаходу можна оцінювати стосовно їх біофармацевтичних властивостей, як-то розчинність та стабільність розчину (стосовно рн), та проникність.
Дози для сполук або солей винаходу є у межах від 0,1 мг до 100 мг для перорального застосування та від 2 мг або менше для застосування інгаляцією. Дозу можна застосовувати одиничною або поділеними дозами та вона може бути поза межами, наданими тут.
Дозування базується на середній особі людини, що має масу приблизно 60-70 кг. Дозування та режим дозування залежать від особи та різних станів, що можуть впливати на дозування (вік, стать, маса тіла, тощо).
Лікар легко здатний визначити дози для особи, чия маса є поза цими межами, як-то діти та старики.
Пероральне Застосування
Сполуки винаходу та їх солі можна застосовувати перорально. Пероральне застосування може полягати у ковтанні, так, щоб сполук або сіль потрапила у шлунково-кишковий тракт, та/або букальному, лінгвальному або сублінгвальному застосуванні, котрим сполука або сіль потрапляє у потік крові безпосередньо з рота.
Композиції, придатні для перорального застосування охоплюють тверді, напівтверді та рідкі системи, як-то таблетки; м'які або тверді капсули, що містять багато частинок або наночастинок, рідини, або порошки; пастилки (у тому числі заповнені рідиною); жувальні гумки; гелі; швидко дисперговувані форми дозування; плівки; спреї; та букальні/слізові липкі пластири. Крім того, сполук або солі винаходу можна застосовувати як висушені розпиленням дисперсії.
Рідкі композиції охоплюють суспензії, розчини, сиропи та еліксири. Так композиції можуть наповнювачам у м'яких або твердих капсулах (наприклад, з желатину або гідроксипропілметилцелюлози) та звичайно містять носій, наприклад, воду, етанол, полієтиленгліколь, пропіленгліколь, метилцелюлозу, або придатну олію, та один або більше емульгаторів та/"або суспендувальних агентів. Рідкі композиції можна також отримати відтворенням твердого продукту, наприклад, з пакетику.
Сполуки винаходу та їх солі можна застосувати також у швидко розчинюваній, швидко дезінтегровуваній формі дозування, як-то описаній у Ехреп Оріпіоп іп Тпегарешіс Раїепів,11 (6), 981-986, Ціапд та Спеп (2001).
Для форми дозування таблеток, залежно від дози, ліки можуть складати від 1 мас. 95 до 80 мас. 95 форми дозування, більш звичайно від 5 мас. 95 до 60 мас. 956 форми дозування. На додаток до ліків, таблетки загалом містять дезінтегратор. Приклади дезінтеграторів охоплюють натрію крохмаль-гліколят, карбоксиметилцелюлозу натрію, карбоксиметилцелюлозу кальцію, кроскармелозу натрію, кросповідон, полівінілпіролідон, метилцелюлозу, мікрокристалічну целюлозу, заміщену нижчим алкілом гідроксипропілцделюлозу, крохмаль, пептизований крохмаль та натрію альгінат. Загалом, дезінтегратор складатиме від 1 мас. 95 до 25 мас. 956, переважно від 5 мас. 95 до 20 мас. 96 форми дозування.
Зв'язуючі загалом застосовують для надання властивостей до зчеплення композиції таблеток. Придатні зв'язуючі охоплюють мікрокристалічну целюлозу, желатин, цукор, поліетиленгліколь, природні та синтетичні смоли, полівінілпіролідон, пептизований крохмаль, гідроксипропілцелюлозу та гідроксипропілметилцелюлозу.
Таблетки можуть також містити розріджувачі, як-то лактозу (моногідрат, висушений розпиленням моногідрат, безводну тощо), манітол, ксилітол, декстрозу, сахарозу, сорбітол, мікрокристалічну целюлозу, крохмаль та кальцію двоосновний фосфат дигідрат.
Таблетки можуть також містити поверхнево-активні агенти, як-то натрію лаурилсульфат та полісорбат 80, та гліданти, як-то силіцій діоксид та тальк. При наявності поверхнево-активні агенти можуть складати від 0,2 мас. 95 до 5 мас. 9о таблетки, а гліданти можуть складати від 0,2 мас. 95 до 1 мас. 9о таблетки.
б
Таблетки також загалом містять лубриканти, як-то магнію стеарат, кальцію стеарат, цинку стеарат, натрію стеарилфумарат, та суміші магнію стеарату з натрію лаурилсульфатом. Лубриканти загалом містять від 0,25 мас. 9о до 10 мас. 95, переважно від 0,5 мас. 95 до З мас. 9о таблетки.
Інші можливі інгредієнти охоплюють антіокисиданти, барвники, ароматизатори, консерванти та агенти маскування смаку.
Таблетки містять до 80 95 ліки, приблизно від 10 мас. 95 до 90 мас. 95 зв'язуючого, приблизно від 0 мас. 95 до 85 мас. 95 розріджувачу, приблизно від 2 мас. 9о до 10 мас. 95 дезінтегратор, та приблизно від 0,25 мас. 9о до 10 мас. 906 лубриканту.
Тверді композиції для перорального застосування можна формувати для негайного та/або модифікованого вивільнення. Композиції для модифікованого вивільнення охоплюють затримане, безперервне, імпульсне, регульоване, цілеспрямоване та програмоване вивільнення.
Придатні композиції винаходу для модифікованого вивільнення є описаними у патенті США 6,106,864. Деталі інших придатних способів вивільнення, як-то високо енергетичні дисперсії та осмотичні та покриті частинки можна знайти у Рпагтасешіса! Тесппоіоду Оп-ііпе, 25(2), 1-14, Мегта еї а! (2001).
Межі доз для перорального застосування також охоплюють від 0,1 мг до 80 мг, 15 мг - 80 мг, 0,1 мг - 25 мг.
Парентеральне застосування
Сполуки або солі винаходу можна також застосовувати у потік крові безпосередньо, у м'язи, або у внутрішній орган. Приклад 2 можна застосовувати у потік крові. Придатні засоби для парентерального застосування охоплюють внутрішньовенні, інтрартеріальні, інтраперитонеальні, інтратекальні, інтравентрикулярні, інтрауретральні, інтрастернальні, інтракраніальні, внутрішньом'язові, інтрасиновіальні та підшкірні. Придатні пристрої для парентерального застосування охоплюють голку (у тому числі мікроголку) ін'єктори, безголкові ін'єктори та засоби вливання.
Парентеральні композиції є звичайно водними розчинами, котрі можуть містити наповнювачі, як-то солі, вуглеводи та буферувальні агенти (переважно для рН від З до 9), але, для деяких застосувань, їх можна краще формувати як стерильні неводні розчини або як висушені форми для застосування разом з придатним розчинником, як-то стерильною водою без пірогену.
Отримання парентеральних композицій у стерильних умовах, наприклад, ліофілізацією, можна легко досягти, застосовуючи стандартні фармацевтичні способи, добре відомі спеціалістам.
Розчинність сполук заявленого винаходу та їх солей, застосованих в отриманні парентеральних розчинів можна підвищити застосуванням прийнятних способів композиції, як-то уведення агентів посилення розчинності.
Композиції для парентерального застосування можна формувати для негайного та/або модифікованого вивільнення. Композиції для модифікованого вивільнення охоплюють затримане, безперервне, імпульсне, регульоване, цілеспрямоване та програмоване вивільнення. Таким чином сполуки винаходу можна формувати як суспензію або як твердий, напівтвердий продукт або тиксотропну рідину для застосування як імплантованого депо, що забезпечує модифіковане вивільнення активної сполуки. Приклади таких композицій охоплюють покриті ліками стенти та напівтверді продукти та суспензії, що містить завантажені ліками мікросфери з полі(аІ-молочно- когліколевої)кислоти (РОЇ А).
Місцеве застосування
Сполуки або солі винаходу можна також застосовувати місцево, (інтраїдермально, або трансдермально до шкіри або слизової. Приклад 1 можна застосовувати до шкіри. Звичайні композиції для цього охоплюють гелі, гідрогелі, лосьйони, розчини, креми, мазі, порошки, пінки, плівки, шкірні пластири, імплантати, волокна, бандажі та мікроемульсії. Ліпосоми можна застосувати також. Звичайні носії охоплюють спирт, воду, мінеральну оливу, рідкий вазелін, білий вазелін, гліцерин, поліетиленгліколь та пропіленгліколь. Посилювачі проникливості можна уводити - дивись, наприклад, у Рпагт 5сі, 88 (10), 955-958, Ріппіп та Могдап (Осіорег1999).
Інші засоби місцевого застосування охоплюють електропорацію, іонофорез, фонофорез, сонофорез та мікроголкові або безголкові (наприклад, Рож/дегіесі М, Віодесі М, тощо) ін'єкції.
Композиції для місцевого застосування можна формувати для негайного та/або модифікованого вивільнення.
Композиції для модифікованого вивільнення охоплюють затримане, безперервне, імпульсне, регульоване, цілеспрямоване та програмоване вивільнення.
Застосування інгаляцією/інтраназальне
Сполуки або солі винаходу можна також застосовувати інтраназально або інгаляцією, звичайно у форм сухого порошку (поодинці, як суміш, наприклад, з сухою лактозою, або як частинки змішаних компонентів, наприклад, змішаних з фосфоліпідами, як-то фосфатидилхолін) з інгалятору сухого порошку, як аерозольний спрей з оконтейнеру під тиском, насосу, розбризкувачу (переважно розбризкувачу, що застосовує електрогідродинаміку для отримання дрібного туману), або розпилювач, із або без застосування придатного пропеленту, як-то 1,1,1,2-тетрафлуоретан або 1,1,1,2,3,3,3-гепгафлуорпропан, або як назальні краплі. Для інтраназального застосування, порошок може містити біоадгезивний агент, наприклад, хітозан або циклодекстрин.
Контейнер під тиском, насос, розбризкувач, або розпилювач містить розчин або суспензію сполуки винаходу, що містить, наприклад, етанол, водний етанол, або придатний альтернативний агент для диспергування, розчинення, або вивільнення розширюванням активного засобу, пропелент як розчинник, та необов'язково сурфактант, як-то сорбітан триолеат, олеїнова кислота або олігомолочна кислота.
До застосування у композиції сухого порошку або суспензії, ліки мікронізують до розміру, придатного для доставляння інгаляцією (звичайно менше, ніж 5 мікрон). Це можна досягти будь-яким прийнятним способом, як-то струминний млин, для утворення наночастинок, гомогенізацією високого тиску або сушкою розпиленням.
Капсули (наприклад, з желатину або гідроксипропілметилцелюлози), блістери та картриджі для застосування в інгаляторі або інсуфляторі можна формувати з вмістом порошкової суміші сполуки винаходу, придатної порошкової основи, як-то лактоза або крохмаль та модифікатору, як-то І -лейцин, манітол, або магнію стеарат.
Лактоза може бути безводною або у формі моногідрату. Інші придатні наповнювачі охоплюють дестран, глюкозу, мальтозу, сорбітол, ксилітол, фруктозу, сахарозу та трегалозу.
Придатна композиція розчину для застосування у розбризкувачі, застосовуючи електрогідродинаміку, може містити сполуку заявленого винаходу, пропіленгліколь, стерильну воду, етанол та натрію хлорид. Альтернативні розчинники, котрі можна також застосовувати замість пропіленгліколю, охоплюють гліцерин та поліетиленгліколь.
Композиції для застосування інгаляцією/нтраназально можна формувати для негайного та/або модифікованого вивільнення, застосовуючи, наприклад, РОГА. Композиції для модифікованого вивільнення охоплюють затримане, безперервне, імпульсне, регульоване, цілеспрямоване та програмоване вивільнення.
У випадку інгаляторів сухого порошку та аерозолів, одиниці дозування визначають за допомогою клапана, котрий видає виміряну кількість. Одиниці згідно з винаходом звичайно підганяють до застосування виміряної дози, котру можна застосовувати як одиничну дозу або, більш звичайно, як поділені дози протягом доби.
Межі доз для застосування інгаляцією -- від 2 мг і менше або 1 мг і менше.
Комбінації
Сполуки або солі винаходу можна застосовувати у комбінації з одним або більше іншими терапевтичними агентами, як-то ліки. Сполуку заявленого винаходу або її сіль можна застосовувати одночасно або у відмінні часи як один або більше інших терапевтичних агентів.
Наприклад, "у комбінації" стосується: одночасного застосування комбінації сполуки або солі винаходу та терапевтичного агенту до особи, коли такі компоненти формують разом в одиничну форму дозування, котра вивільняє вказані компоненти по суті одночасно до вказаної особи; по суті одночасного застосування комбінації сполуки або солі винаходу та терапевтичного агенту до особи при необхідності лікування, коли такі компоненти формують в окремі форми дозування, котрі приймають по суті одночасно, після чого вказані компоненти вивільняються по суті одночасно до вказаної особи; послідовного застосування комбінації сполуки або солі винаходу та терапевтичного агенту до особи, коли так компоненти формують окремо від кожного іншого в окремі форми дозування, котрі приймають у послідовні часи зі значним інтервалом часу між кожним застосуванням, після чого вказані компоненти вивільняються у по суті відмінні часи до вказаної особи; та послідовного застосування такої комбінації сполуки або солі винаходу та терапевтичного агенту до особи, коли такі компоненти формують разом в одиничну форму дозування, котра вивільняє вказані компоненти регульованим шляхом, після чого їх одночасно, послідовно, талабо перехресно застосовують у той же час та/або відмінні часи, де кожну частину можна застосовувати тим же або відмінним шляхом.
Наприклад, сполуки або солі заявленого винаходу можна також у комбінації, частково або повністю, на додаток до інших антизапальних засобів. Придатні антизапальні засоби охоплюють циклоспорин, золедронову кислоту, ефалізумаб, алефацепт, етодолак, лорноксикам, ОМ-89, вальдекоксиб, тоцилізумаб, абатацепт, мелоксикам, етанерцепт, намбуметон, римексолон, 153517-ЕОТМР, просорба, імідазол саліцилат, опрелвекін, гіалуронову кислоту, напроксен, піроксикам, діацереїн, люмерикоксиб, такролімус, ацеклофенак, актприт, теноксикам, розиглітазон, дефлазакорт, адалімумаб, лефлуномід, ризедронат натрію, мізопростол та диклофенак, ЗК-1306Х, інфліксимаб, анакірна, целекоксиб, диклофенак, еторикоксиб та фелбінак, ревмакон, голімумаб, деносумаб, офатумумаб, антитіло 10г71, пелубіпрофен, лікофелон, темзиролімус, екулізумаб, ігуратимод, та преднізон. Інші придатні антизапальні засоби охоплюють СР-481715, АВМ-912, МІ.М-3897, НиМах-
І--15,2А-1, паклітаксел, Огд-37663, Огд39141, АЕО-9056, АМО-108, фонтолізумаб, пегсунерцепт, пралнакасан, апіоїмод, СУУ-274150, АТ-001,681323 (С5К) К-832,8-1503, окрелізумаб, ОЕ-096, Срп10, ТНС-СВО (СУМ Рпагта), 856553 (О5К), Кем-1869, імуноглобулін, тт-093, амелубант, 5СІ0-469, АВТ-874, І епкомМАХ, І У-2127399, ТКО- 015, КО-706, дипіридамол, амоксапінет та дипіридамол, 500-715, РО760564,УХ-702, преднізолон та дипіридамол,
РМХ-53, белімумаб, принаберел, СЕ-101, ГЇЗДААМ-ТМЕЕ:Ес, в-788, преднізолон та 55РЇІ, дексаметазон, СР-690550 та РМІ-001.
Спеціалісту також зрозуміло, що застосовуючи сполуки винаходу або їх солі у лікуванні конкретної хвороби, сполуки винаходу можна комбінувати з різними терапевтичними агентами, застосованими для цієї хвороби.
Наприклад, сполуки або солі винаходу можна комбінувати з агентами, що модулюють одну або більше з нижченаведених цілей: Циклооксигеназа 2 (простагландин-ендопероксид-синтаза 2); ТМЕ-К (рецептор фактору некрозу пухлин типу 1); Циклооксигеназа (Сох 1 та 2; Неспецифічна); Мар-кіназа рз8 (Неспецифічна); Рецептор
ІМ (типу І та ІІ, Неспецифічний); Арахідонат 5-ліпоксигеназа; Глюкокортикоїдний рецептор (ОК); МЕ-КВ; Фактор некрозу пухлин (ТМЕ-альфа); Рецептор хемокіну ССК1; Рецептор лейкотриєну В4 (Неспецифічний); РОЕ4 (Фосфодіестераза 4; Неспецифічна); І-6 рецептор; Інтегрин (Неспецифічний); АБАМ-17 (фермент перетворення
ТМЕ-альфа); ІСЕ (Каспаза 1/інтерлейкін-1-бета-конвертаза); Ферменти синтезу простагландину (Неспецифічні);
Рецептор речовини-Р (ЗРЕ/МК-1 рецептор); Рецептор простаноїду (Неспецифічний); білок адгезії клітин судин 1 (МСАМ 1); ММР-13 (колагеназа 3); Рецептор МЕСЕ (Неспецифічний); Рецептор хемотактичного анафілотоксину
С5БА (С5АК); інгібіторний фактор міграції макрофагів (МІР); Пурин-нуклеозид-фосфорилаза (РМР); Бета 1 інтерферон; ММР-3 (стромелізин 1); Рецептор хемокіну ССК2; ММР-2 (желатиназа А); Рецептор фактору некрозу пухлин 5 (2040); Рецептор хемокіну ССК5; Простагландин Е-синтаза; Активований проліфератором пероксизом рецептор гамма (РРАК-Гамма); Рецептор хемокіну СХСК4; Катепсин 5; Протоонкоген СК тирозин кіназа;
Рецептор хемокіну СХСОКЗ; Рецептор РОСЕХЕКВР (12ЕК-506); надродина Ід СТІ А-4; Кіназа Білку С (РКС,
Неспецифічна); Інтегрин альфа-м/бета-5; Катепсин К; 265 Протеазом; Мінералокортикоїдний рецептор (МЕ); субодиниця ІКВ кіназа бета (КК БЕТА); Рецептор фактору активування тромбоцитів (РАБ-К); Фарнезил пірофосфат ЕРР синтетаза; Рецептор хемокіну СХСОК1; рецептор фактору стимулювання колоній макрофагів І (С5Е-1К); рецептор 1 І/18; рецептор Аденозину АЗ; фактор стимулювання колоній гранулоцитів-макрофагів- (СМСО5Р); 5УК тирозин-кіназа; рецептор СЕЕ (Неспецифічний); Альфа/Бета гетеродимер тубуліну; Тирозин
Кіназа (Неспецифічна); Амілоїд бета; фактор стимулювання колоній макрофагів (МС5Е); член надродини лігандів фактору некрозу пухлин 11 (активатор рецептору ліганду ядерного фактору каппа б); Фосфоліпаза (Неспецифічна); Рецептор естрогену (альфа/бета; Неспецифічний); ММР-9 (желатиназа В); Нітрогеноксид-
синтаза (Неспецифічна); Індукована Нітрогеноксид-Синтаза (Неспецифічна); ро53З клітинний антиген пухлин;
Інсуліноподібний фактор росту 1 (соматомедин С); комплекс нікотинового асетилхолінового рецептору; опіоїдний рецептор Ми-типу (МОК-1); І-11; Рецептор Тирозин-Кінази ЕКВВ/ЕСЕ (Неспецифічний); рецептор Гістаміну Н2;
Дипептидил пептидаза ІМ (ОРР ІМ, С026); Тороізомераза ІІ; Рецептор хемокіну ССК7; Бактеріальна Дигідрофолат
Редуктаза (Неспецифічна); Бета-тубулін; ДНК-полімераза (Людини, будь-який склад субодиниці); Рецептор хемокіну ССВ4; Рецептор хемокіну ССКЗ; Ка (калію) Канал (Неспецифічний); Мітоген-активована білкова кіназа 14 (МАРКІ4 / РЗв-альфа); кальцію канали ІіІ-типу (Неспецифічні); Рецептор хемокіну ССКб; РОЕЗ (Фосфодіестераза 3; Неспецифічна); Цистеїн-протеаза (Неспецифічна); Залежний від натрію норадреналін- транспортер (МАТ); кіназа МАР2 (МЕК; Неспецифічна); Кіназа КАРЕ (Неспецифічна); Гіпоксі-індукований рецептор фактору 1 альфа; ММОА; Рецептор естрогену бета (ЕК-бета); ДНК Людини; Рецептор холецистокініну типу В (ССКВ); рецептор брадикініну В1 (ВК1); пуриноцептор 7 Р2Х (Р2 х 7); рецептор аденозину А2А; Канабіноїдний рецептор 2 (СВ2); Сигма-опіоїдний рецептор; Канабіноїдний рецептор 1 (СВ1); Рецептор хемокіну СХСК2; інактиватор комплементного фактору І (С3В/С4В); Білкова кіназа В (КАС-Кіназа) (Неспецифічна); Комплекс
Гамма секретази; СЕТН2 (ОР44); р5З-асоційований ген (МОМ2 убіквітин-білкова лігаза ЕЗ); рецептор МІР (Неспецифічний); рецептор 1/1, тип І; 16 (інтерферон, бета 2); ММР (Неспецифічна); Інсулін; ММР-2/3/9;
Кальцитонін/кальцитонін-пов'язаний поліпептид, альфа; Ліпоксигеназа (Неспецифічна); фактор росту ендотеліальних судин (МЕСЕ); Тромбін; Рецептор андрогену; Мар-кіназа (Неспецифічна); Статевий гормон- зв'язувальний глобулін; Хемокін ССІ2 (МСРІ1/МСАР); Фосфоліпаза А2; Еритропоетин (ЕРО); Плазміноген; шлунковий протонний насос (Не Ке АТФфаза); Каспаза (Неспецифічна); рецептор РО (Неспецифічний);
Активований проліфератором пероксизом рецептор альфа (РРАК-альфа); рецептор МІРТа (Неспецифічний); білок зв'язування кальцію 5100 (Неспецифічний); рецептор РОЕ (Неспецифічний); пептидил-аргінін-деіміназа, тип
ЇМ; комплекс РОСБЕ (а/Б); Бета-Лактамаза та РВР» (Біосинтез стінок клітин); Опіоїдний рецептор (Неспецифічний); фермент перетворення ангіотензину 1 (АСЕ1); активатор плазміногену типу урокінази (ШРА); Фосфодіестераза (Неспецифічна РОЕ); Рецептор прогестерону (РК); рецептор 5НТ (серотонін) (Неспецифічний); член надродини факторів некрозу пухлин (лігандів) 5 (ліганд СО40); Тимідилат-синтаза; Інтегрин взаємодії Альфа - Паксилін;
Інтегрин альфа-4 (МІ А-4 / СО490); ЕККТ; глюкоза-фосфат-ізомераза (фактор автокринної моторики); Рецептор допаміну (Неспецифічний); Хемокін СХСІ 12 (5ОБ-1); Білок мікросомального переносу тригліцеридів; Інтегрин альфа-5/бета-1; Перетворювач сигналів та активатор транскрипції З (фактор гостро-фазової реакції); інгібітор активатору плазміногену -1 (РА1І-1); Рецептор вітаміну ОЗ (МОБ/1,25-дигідроксивітамін ОЗ рецептор); Комплекс ароматази (Р4б5Оаром та МАОРН-цитохром Р4А50 редуктаза); Білкова тирозин-фосфатаза (Неспецифічна); 3- гідрокси-3-метилглутарил-кофермент А редуктаза (НМО-СоА); Інтегрин бета-ї (бета субодиниця рецептор фібронектину); Інтегрин бета-1/альфа-11; Р селектин (ОМР140/гранул мембранний білок-140); білок активування п'яти ліпоксигеназ (РГАР); Ня/К- АТФаза (Неспецифічна); Канал Мах (натрію) (Неспецифічний); Тиреоїд- пероксидаза; керований потенціалом канал натрію альфа-1 мозку; Бета-2 адренергічний рецептор; ВСІ 1 (Циклін 01); Рецептор тиреоїдного гормону (Неспецифічний); рецептор фактору росту ендотеліальних судин 2 (МЕСЕК- 2/ЕКІ); Альфа-У/Бета-6 Інтегрин; Інтегрин альфа-м (субодиниця рецептору вітронектину альфа / СО51); 5КО-
Кіназа; плейотрофін (фактор росту зв'язування гепарину 8, фактор промотування фактору росту нейритів 1); остеопонтин (секретований фосфопротеїн 1); (0І-подібний рецептор 4 (ТІ/К4); Ванілоїдний рецептор (Неспецифічний); Кіназа Різ (Неспецифічна); Полі(АОР-рибоза)-полімераза (РАКР); рецептор РРАК (Неспецифічний); Бета адренергічний рецептор (Неспецифічний); член підродини М тимчасових рецепторних потенційних катіонних каналів 1 (ТЕРМІ); Тороізомераза !; рецептор гістаміну НІ; кініноген; Кіназа ІьКК (Неспецифічна); ВІЛ-ТАТ-білок; ТоІ-подібний рецептор 2; родина розчинних носів 22 (транспортер органічних катіонів), член 4 (5 С22А4); рецептор КХК (Неспецифічний); Ренін (Ангіотензиногеназа); Рецептор гормону вивільнення гонадотропіну (ЗМКН-К); Білки зв'язування пеніциліну (Пептидази стінок клітин); Кальмодулін;
Мітоген-активована білкова кіназа 1 (МАРК! / ЕКК2); Кальцію канал (Неспецифічний); Агреканаза (неспецифічна);
УМК Кіназа (Неспецифічна); транстиретин (ТТК); рецептор СХЗСК1; Фактор коагуляції ПП (тромбопластин, тканинний фактор); залежний від натрію транспортер серотоніну (5НТТ); фактор стимулювання колоній 1 (макрофагів); Тканинна трансглутаміназа (трансглутаміназа 2/Т5М2); рецептор, специфічний стосовно підвищеного глікозилування кінцевого продукту; Моноамін-оксидаза (А та В; Неспецифічна); Рецептор гістаміну (Неспецифічний); Залежний від натрію транспортер допаміну (АТ); Тромбопоетин (ліганд фактору росту та фактору розвитку мегакаріоцитів онкогену вірусу мієлопроліферативної лейкемії,); молекула активації передачі сигналів лімфоцитів; Нейтральна ендопептидаза (МЕР / Неприлізин); рецептор ендотеліну-1 (ЕТА); Тирозиназа;
Мітоген-активована білкова кіназа 8 (МАРКВ/МКТІ); ІАР. (інгібітор апоптозу) неспецифічний; Фосфоінозитид 3- кіназах; рецептор простагландину Б2-альфа (Рецептор простаноїду ЕР); Гормон росту людини; Рецептор вазопресину (Неспецифічний); рецептор фактору росту мастоцитів/стовбурних клітин (С-КІТУ; СОК (Неспецифічний); 04/5НТ1а (рецептор допаміну 04, рецептор серотоніну Та); рецептор ангіопоетину 1 (ТІЕ-2) (ТЕК); Рецептор естрогену альфа (ЕК-альфа); Епідермальний рецептор фактору росту; Кіназа фокальної адгезії (Неспецифічна); Периферійний бензодіазепіновий рецептор (НРВ5); Окситоциназа; Цитозольна фосфоліпаза Аг;
Ендопептидаза (Неспецифічна); рецептор ЕСЕКІЕСЕ 1; рецептор нейрокінінів МКТ/МК2; комплекс проліл-4- гідроксилази; Інтегрин альфа-5 (субодиниця рецептору фібронектину альфа / М А-5 / СО49Е); Мускариновий рецептор ацетилхоліну (Неспецифічний); Тирозин-білкова кіназа ЗАКЗ (ЧАМИО5Б КІНАЗА 3); ой0с1 - орнітин- декарбоксилаза; рецептор 5НТЗ; Адреномедулін; гомолог фосфатидилінозитол-З-кінази; рецептор еритропоетину; фактор росту сполучної тканини; КАС-альфа серин/греонін-кіназа (Білкова кіназа В); ТоїІ- подібний рецептор 9; Нейрональна нітрогеноксид-синтаза (МО51); опіоїдний рецептор каппа-типу (КОК-1); серцевий комплекс Мах каналу; рецептор білкової тирозин-кінази ЕКВВ-2 (рецептор типу поверхні клітин тирозин- кінази НЕК2); Рецептор тромбіну (РАБК-1); РОЕ4В (цАМФ-специфічний стосовно фосфодіестерази 4В /
НЗРОЕЯВ); похідний від фактору росту тромбоцитів бета поліпептид; ЕКВР-рапаміцин-асоційований білок (ЕВАР, ттТОК); тромбомодулін; ВІЛ Протеаза (ретропепсин); РОЕ4О (цАМФ-специфічний стосовно фосфодіестерази 40 /
НЗРОЕЯ40О); Аденозин-кіназа; Гістон-Деацетилаза (Неспецифічна); рецептор простагландину Е2, підтип ЕРА (Рецептор простаноїду ЕРА); кіназа мітоген-активованої білкової кінази З (МАР2КЗ); ММР-12 (металоеластаза); рецептор ОХ40; Неспецифічна убіквітин-лігаза людини; Рецептор сульфонілсечовини (50ИК1 (панкреатичний) та 5ЦК2 (серцевий/гладеньких м'язів)); Фактор коагуляції Х (фактор Стюарта); Мар-кіназою активована білкова кіназа 2 (МАРКАРК-2); постійний регіон важкого ланцюга ІДЕ; рецептори допаміну 02-5НТ2А; рецептор 5- гідрокситриптаміну 4 (5НТЯ4); рецептор ангіотензину, Тип-1 Ії (АТ1); Цитохром Р450ОЗ3ЗА4; циклофілін Т-клітин (циклофілін А); рецептор нейромедину К (рецептор МКАК/МК-3); рецептор лейкотриєну В4; тирозин кіназа Брутонса (ВТК); кіназа мітоген-активованої білкової кінази 6 (МАР2Кб); ендоглін; М1/02/5Н72; залежний від натрію рецептор транспортеру норадреналін я Допамін 04; кіназа мітоген-активованої білкової кінази 4 (МАР2КА); Білок теплового шоку Нзро0 А/В; гістидин-декарбоксилаза; родина розчинних носів 22 (транспортер органічних катіонів), член 5 (5/С22А5); С5К-тирозин-кіназа; проліл-ендопептидаза; Рецептор цистеїніл-лейкотриєну (СУ5І Т1); Ядерний рецептор МОКРКІ1 (білок передранньої реакції НЕ); ТоїІ-подібний рецептор 3; активований протеїназою рецептор 2 (РАК-2); рецептор простацикліну (рецептор простаноїду ІР); інгібітор серин- (або цистеїн) протеїнази, клад Е (альфа-2 антиплазмін, фактор похідного від епітелію пігмент), член 1; рецептор аденілат циклази активування поліпептиду слизової тип 1 (РАСАР-В-1); надродина фактору некрозу пухлин (ліганд), член 10; С-МАР (коротка форма); Ацетилхолінестераза (АСНЕ); Альфа! -адренергічний рецептор (Неспецифічний);
Рецептор САВА А В2-зв'язування; рецептор лізосфінголіпіду ЕЮО-1; молекула-ї слизового адресину адгезії клітин (МАаСат); адренергічний рецептор альфа-1!; Рецептор фактору росту гепатоцитів (МЕТ Протоонкоген- тирозин-кіназа); Мускариновий рецептор ацетилхоліну М3; МЕК!Т; рецептор інсуліну; рецептор САВА (А жк В;
Неспецифічний); Фосфатидилінозитол-3-кінази каталітична субодиниця Гамма (РІЗ кіназа Гамма); морфогенний білок кісток 2 (ВМР2); рецептор тирозин-білкової-кінази 5КУ (ТУРОЗ) (Е5Е); рецептор родини дискоїдних доменів, член 2 (002); керований калієм канал мозку КМ (Неспецифічний); Сфінгозин-кіназа (Неспецифічна); рецептор фактору росту нервів високої афінності (ТЕК-А); Карбонові ангідрази (усі); рецептор тромбопоетину; фактор росту ендотеліальних судин С; ангіотензиноген; касета АТФ-зв'язування, підродина В (МОР/ТАР), член 1 (АВСВІ1) (Багатолікова резистентність Р-глікопротеїн (МОМК1); Мітоген-активована білкова кіназа 7 (МАР2К?);
Мускариновий рецептор ацетилхоліну М1; Зворотна транскриптаза ВІЛ; РОЕБА (сСОМР-зв'язування, специфічний стосовно фосфодіестерази СОМР 5А / НЗРОЕ5А); Альфа-адренергічний рецептор (Неспецифічний); Ліпопротеїн- асоційований інгібітор коагуляції; Карбоксипептидаза В2 (ТАРІ); Холінестераза (Неспецифічна); рецептор брадикініну В2 (ВК2); Альдоза-редуктаза; Фактор коагуляції ХІ (Предок тромбопластину плазми); білкова
Серин/греонін-кіназа Р78; Метіонін-амінопептидаза 2; Розчинна гуанілат-циклаза (Неспецифічна); Рибосомальна білкова кіназа 56; Метаботропний рецептор глутамату 1; Нерецепторна тирозин-білкова кіназа ТУК2;
Метаботропний рецептор глутамату (Неспецифічний); рецептор фактору росту ендотеліальних судин З (МЕСЕВ-
З/Е!Т4); Мітоген-активована білкова кіназа 13 (МАРК1З / РЗ8 дельта); білок активації фібробластів (сепраза);
Рецептор фактору вивільнення кортикотропіну (1 (СЕЕ1); Мітоген-активована білкова кіназа 11 (МАРК11 / РЗ8 бета); Комплементний компонент 5; рецептор цитокіну РІ. (Р-Т3); рецептор АМРА (рецептори глутамату 1-4); рецептор фактору росту нервів; Ацил-СоА А: холестерин-ацилтрансфераза 1 (АСАТІ); сполучений з О-білком рецептор ВОМ2О (5ТЕІ 33, СХСРб).; білки ІКСа; рецептор ТОЕ-бета, тип ІІ (ТОЕК-2); білок ВІЛ-мії; рецептор 5- гідрокситриптаміну 28 (5НТ2В); білок зв'язування жирних кислот (Неспецифічний); ТоЇІ-подібний рецептор 7 (ТК); Грелін; рецептор антигену СОЗ6 (колагену тип І, рецептор тромбоспондину); Мітоген-активована білкова кіназа З (МАРЗКЗ / МЕККЗ); ЕМ! Р-пов'язаний рецептор | (ЕМ Р-КІ); Сфінгозин-кіназа ЗРНК/І; гістидил--5" НК- синтетаза; Мітоген-активована білкова кіназа 9 (МАРКОЛМК2); Р2Х рецептор (Неспецифічний); казеїн-кіназа І (Неспецифічна); Сульфотрансферази (неспецифічні); Ядерний рецептор КОК-альфа-1; катехол о 0О- метилтрансфераза (СОМТ); Моноамін-оксидаза А (МАСА); Гамма-глутаміл гідролаза; Білкова кіназа С, альфа тип (РКС-альфа); Мітоген-активована білкова кіназа 12 (МАРКТ12 / ЕРЕКб / РЗ8 Гамма); Канал Кальцію АльфагдДельта; комплекс тканинний Фактор/Фактор Мііа; фактор інгібітору нейтрофілу анкілостоми; канал калію ІКг; рецептор гістаміну НА (ФШАКЗ) (РРІ-13); рецептор 5-гідрокситриптаміну 2А (5НТ2А); Рецептор холецистокініну типу А (ССКА); 11-бета гідроксистероїд-дегідрогеназа 1; Гормон вивільнення гормону росту (білок нікотинового рецептору ацетилхоліну альфа-7; рецептор 5НТ2 (Неспецифічний); ізоформа обміннику Натрію/гідрогену 1 (МНЕЇ!); рецептор речовини-К (рецептор ЗКК/МК-2); рецептор 5-гідрокситриптаміну 10 (5НТ10); Рецептори 5НТ18/10; сахараза-ізомальтаза; Бета-3 адренергічний рецептор; рецептор пов'язаного з геном кальцитоніну пептиду (СОР) типу 1; Циклінзалежна кіназа 4 (СОК4); адренергічний рецептор Альфа-1А; рецептор тромбоцитів АОР
Р2МУ12; Мітоген-активована білкова кіназа 5 (МАРЗК5) (МЕКК5); регулятор передачі сигналів С-білку 2; асоційована з рецептором інтерлейкіну-1 кіназа (ІКАК); Неорганічна пірофосфатаза (;тирозин-кіназа ІТК/Т5К;
КАК Гамма; АХІГ. білкова тирозин-кіназа (рецептор ОРО, САБб); подібна рецептору активіну кіназа 1 (АСК-1); пов'язаний з карликовістю фактор транскрипції 2; АМФ-деаміназа (Неспецифічна); Рецептор хемокіну ССН8В8;
Рецептор хемокіну ССК11; рецептор ноцицепції; рецептор інсуліноподібного фактору росту І Рецептор Р2У (Неспецифічний); Білкова кіназа С типу тета (МРКОС-тета); неспецифічна ДНК-метилтрансфераза; Кіназа
Фосфорилази (Неспецифічна); Рецептор хемотактичного анафілотоксину СЗА (СЗАК); сфінгозин-кіназа 2 (5РНК2); неспецифічна казеїн-кіназа ІІ; Фосфогліцерат-кіназа 1; бета 1,4-галактозилтрансфераза 2 ШОР-
Са: реаісіІсМАс (В4ОАЇ 12); ММР-17 (МТ-ММР 4); казеїн-кіназа ІІ, альфа ланцюгова (СК ІІ); специфічна затримка розвитку 6 (ЗАБ5б); Мар-кіназою активована білкова кіназа З (МАРКАРК-3); активована мітогеном та стресом білкова кіназа-1 (М5КІ1); Простагландин О02-синтаза (21КО, мозку); Панкреатичний Ки канал (Неспецифічний); рецептор ТОЕг-бета типу І (ТОЕК-1 / подібна рецептору активіну кіназа 5 / АК-5); Циклінзалежна кіназа 2 (СОКХ2);
АСАТ (Ферменти АСАТ 1 та 2; Неспецифічні); опіоїдний рецептор дельта-типу (0ОБ-1); рецептор 5- гідрокситриптаміну 6 (5НТб); рецептор 5-гідрокситриптаміну ТА (5НТ1А); рецептор 5НТ1 (Неспецифічний); рецептор гормону росту; РОЕ7 (Фосфодіестераза 7; Неспецифічна); рецептор ІДЕ (КІ! та К2; Неспецифічний);
Циклінзалежна кіназа 1 (СОКІ1); комплекс фарнезил-білок-трансфераза; рецептор простагландину 02 (рецептор простаноїду ОР); Комплементний компонент С15; Гістон-деацетилаза 5; Р2Х пуриноцептор 4 (Р2 х 4); рецептор подібного лектину окисненого ОЇ (ГОХ-1); епоксид-гідролаза 2 (транс-стирен-оксид-гідролаза) (розчинна епоксид-гідролаза) (ЕН); дигідродипіколінат-синтаза (апарз) (барА); Комплекс Сам Кіназа ІІ; ЇХЕ альфа/бета (Неспецифічний І ХК); друге похідне від активатору мітохондрій каспази; Інтегрин-зв'язана кіназа (ІК); кіназа фокальної адгезії 2 (ГАОК 2); рецептор аденозину А2В; УМЕЕ1 -подібна білкова кіназа; фіксувальна кіназа (СНК2);
Бактеріальний білок 5есА; білок нікотинового рецептору ацетилхоліну бета-2; Мітоген-активована білкова кіназа 1 (МАРЗКІ / МЕКК!І); Білкова кіназа С типу зета (МРКО-2еїа); РОКІ (3-фосфоінозитид-залежна білкова кіназа-1); рецептор 5-гідрокситриптаміну 5А (5НТ5А); Стероїдна 5-альфа-редуктаза; Мітоген-активована білкова кіназа 8 (МАРЗКВ / СОТ); пуриноцептор білкової тирозин-фосфатази 18; Р2У 1 (Р2МУ1); Альфа-10 адренергічний рецептор; казеїн-кіназа І епсилон (СКІ-ерзіїоп); рецептор 5-гідрокситриптаміну 7 (5НІТ7); Фактор коагуляції МІ! (Еріасод аїга); кіназа піруват дегідрогенази (РОНК; Неспецифічна); РОЕ7ТА (специфічна стосовно цАМФ фосфодіестераза 7А /
НЗРОЕ7А); рецептор глюкагон-подібного пептиду 1 (СІ Р-1К); полімеразна субодиниця РНК грипу р3 (рр2 ендонуклеаза); вірусна протеаза (Неспецифічна); Тороіїзомераза ІМ; рецептор паратиреоїдного гормону (рецептор РТН2); Білкова кіназа С бета-І (РКО-бета-1); гідроксилаза допамін бета; асоційована з галактозилтрансферазою білкова кіназа РУ8В/СТА; Пресинаптичний білок 5АРО7; інгібітор синовіального апоптозу 1, синовіолін (5УММ1) (НКО1) (НКО-1); Сквален-епоксидаза (ЕКС1); Білкова кіназа С епсилон типу (МРКО- ерзіїоп); Рецептор фактору вивільнення кортикотропіну (2 (СКЕ2); активований кальцієм канал калію перехідної провідності (ІКТ); Нуклеозид-дифосфат-кіназа А (МОКА) (ММ23-НІ); асоційована з рецептором інтерлейкіну-1 кіназа 4 (ІКАК-4); кіназа-3 глікоген-синтази альфа (55К-3 альфа); родина розчинних носів 22 (транспортер органічних катіонів), член 2 (5І С22А2); кіназа піруват-дегідрогенази 1 (РОКІ); РАК-альфа-кіназа (РАК-1); білки 14- 3-3 людини; Ізолейцил-тРНК-синтетаза; пренілцистеїн-карбоксилметилтрансфераза (РССМТ); СКІР1; та
МААГ Абаза 1.
Сполуки або солі винаходу можна крім того застосовувати у комбінації з одним або більше агентами, як-то
ЗОРІ, інгібітори матриксної металопротеїнази (ММР), інгібітори агреканази, інгібітори індукованого нітрогеноксиду (МОБ), інгібітори експресії або активності інсуліноподібного фактору росту (СР), інгібітори експресії або активності фактору росту фібробластів (ЕСЕ), інгібітори експресії або активності СО44, інгібітори експресії або активності інтерлейкіну (І), інгібітори експресії або активності фактору некрозу пухлин альфа (ТМЕ-альфа), інгібітори експресії або активності індукованого пухлиною білку фактору некрозу 6 (Т50-6), інгібування експресії або активності бікуніну, інгібітори бета-секретази (ВАСЕ,), інгібітори РАСЕ-4, інгібування експресії або активності ядерного рецептору гем-ЕГрА альфа (МЕ101), інгібування експресії або активності ендотеліальної диференціації сполученого з б-білком сфінголіпідного рецептору 1 (ЕЮОС-1), інгібування експресії або активності активованого протеїназою рецептору (РАК), інгібування експресії або активності похідного з хряща чутливого до ретинової кислоти білку (СО-КАР), інгібітори білкової кінази С 7еїа (РКС), інгібування експресії або активності резистину, інгібування дезінтегрину та металопротеїнази 8 (АСАМВ8), інгібування експресії або активності субкомпоненту (С15) комплементного компоненту 1 5, інгібування експресії або активності рецептор-подібного форміл-пептиду 1 (ЕРКІ).
Додаткові приклади агентів, корисних у комбінації зі сполуками або солями винаходу, охоплюють інгібітори
ММР -2,-3,-9, або -13; інгібітори агреканази-1 або -2; інгібітори експресії або активності ІСЕ-1 або -2; інгібітори експресії або активності ЕСЕ-2,-18, або -9; та інгібітори експресії або активності 1І--1,-4 або -6.
Наступні приклади агентів, корисних у комбінації зі сполуками або солями винаходу, охоплюють антитіла ІСЕ- 1 або -2; антагоністи ЕСЕ рецептору -2 або -3, антитіла СО44, антитіла 1--1,-4 або -6, антитіла ТМЕ-альфа; антитіла Т50-6; антитіла бікуніну; антагоністи МК101; антагоністи ЕОС-1; антагоністи РАК, антитіла СО-КАР, антитіла резистину, антитіла С15, та антитіла ЕРКІ1.
Додаткові приклади сполук, що можна застосовувати зі сполуками або солями заявленого винаходу, охоплюють: селективні інгібітори циклооксигенази-2 (СОХ-2), як-то целекоксиб, рофекоксиб, парекоксиб, вальдекоксиб, деракоксиб, еторикоксиб, та ліміракоксиб; опіоїдні аналгетики, як-то морфін, гідроморфон, оксиморфон, фентаніл, кодеїн, дигідрокодеїн, оксикодон, гідрокодон, бупренорфін, трамадол, та налбуфін; нестероїдні антизапальні ліки (М5АЇ!О), як-то аспірин, диклофенак, дифлунізал, ібупрофен, фенопрофен, напроксен, непафенак, та ацетамінофен; інгібітори фосфодіестерази М (РОЕМ), як-то силденафіл; альфа-2- дельта-ліганди, як-то габапентин та прегабалін; та локальні анестетики, як-то бензокаїн, лідокаїн, ропівакаїн, ментол, камфор та метил-саліцилат.
Приклади інших типів сполук та класів сполук, що можна також застосовувати у комбінації зі сполуками або солями заявленого винаходу, охоплюють: аналгетики, барбітуратні заспокійливі; бензодіазепіни; антагоністи гістаміну Ні, що мають заспокійливу дію; заспокійливі; релаксанти скелетних м'язів; антагоністи рецептору М- метил-О-аспарагінової кислоти (ММОА); альфа-адренергіки; трициклічні антидепресанти; антиконвульсанти, як-то карбамазепін; антагоністи тахікінін (МК), зокрема, антагоністи МК-3, МК-2 або МК-1; мускаринові антагоністи; нейролептики; агоністи або антагоністи ванілоїдного рецептору; бета-адренергіки; кортикостероїди; агоністи або антагоністи рецептору серотоніну (5-НТ), як-то антагоністи рецептору 5-НТівио,5-НТга, та 5-НТз; холінергічні (нікотинові) аналгетики; канабіноїди; рецептор метаботропного глутамату підтипу 1 (ток) антагоністи; інгібітори перепоглинання серотоніну, як-то сертралін; інгібітори перепоглинання норадреналіну (норепінефрин), як-то ребоксетин, зокрема, (5,5)-ребоксетин; двоїсті інгібітори перепоглинання серотоніну-норадреналіну, як-то дулоксетин; інгібітори індукованої нітроген-оксид-синтази (МОБ), як-то 5-І2-((1-іміноетил)аміно|етилі|-І - гомоцистеїн, 5-І2-(1-іміноетил)-аміно|етил|-4,4-діоксо-І -цистеїн,. 5-(2-(1-іміноетил)аміно|етил|-2-метил-ї -цистеїн, (25,527)-2-аміно-2-метил-7-((1-іміноетил)аміно|-5-гептенова кислота, 2-|(18,35)-3-аміно-4- гідрокси-1-(5-тіазоліл)- бутилігіо|-5-хлор-З-піридинкарбонітрил; 2-1 8,35)-3-аміно-4-гідрокси-1-(5-тіазоліл)бутилітіо|-4-хлорбензонітрил, (25,48)-2-аміно-4-((2-хлор-5-(трифлуорметил)фенілігіо|-5-тіазолбутанол, 2-(ІК18,35)-3-аміно-4-гідрокси- 1-(5- тіазоліл) бутилітгіо|-6-(трифлуорметил)-3 піридинкарбонітрил, 2-1 8,35)-3- аміно-4-гідрокси-1-(5- тіазоліл)бутилітіо|-5-хлорбензонітрил, М-І4-(2-(З-хлорбензиламіно)етил|феніл|тіофен-2-карбоксамідин, та гуанідиноетилдисульфід; інгібітори ацетилхолінестерази; антагоністи простагландину Ег підтип 4 (ЕР4), як-то М-
ІЧ2-(4-(2-етил-4,6-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-ілуфеніл|етиліаміно)-карбоніл|-4-метилбензенсульфонамід або /4-(15)-1-«Ц5-хлор-2-(З-флуорфенокси)піридин-3-ілІікарбоніліаміно)етил|бензойна кислота; антагоністи лейкотриєну В4, як-то 1-(3-біфеніл-4-ілметил-4-гідрокси-хроман-7-іл)у-циклопентанкарбонова кислота; інгібітори 5- ліпоксигенази; та блокатори каналу натрію.
Комбінації зі сполуками або солями заявленого винаходу також охоплюють аналгетики, як-то ацетомінофен, напроксен натрію, бупрофен, трамадол, тразодон; циклобензаприн; аспірин, целекоксиб, вальдекоксиб, індометацин та інші М5ЗАЇЮ; антидепресанти, як-то трициклічні антидепресанти та селективні інгібітори перепоглинання серотоніну, наприклад антидепресанти, як-то амітриптилін, іміпрамін, нортриптилін, доксепін, флуоксетин, сертралін, та пароксетин; релаксанти м'язів, як-то циклобензаприн; снодійні, як-то золпідем.
Комбінації зі сполуками або солями заявленого винаходу також охоплюють аналгетики, як-то ацетомінофен, напроксен натрію, ібупрофен, трамадол, аспірин, целекоксиб, вальдекоксиб, індометацин, та інші МЗА!Ю; що пом'якшують хворобу, антиревматичн ліки (ОМАКО), як-то сульфасалазин або метотрексат; кортикостероїди; та блокатори фактору некрозу пухлин (ТЕ), як-то етанерцепт та інфліксимаб.
Комбінації зі сполуками або солями заявленого винаходу, охоплюють місцеві кортикостероїди; аналоги вітаміну О, як-то кальципотриєн; антралін; місцеві ретиноїди (тобто, похідні вітаміну А), як-то ацитретин та тазаротен; клобетасол пропіонат; метотрексат; азатіоприн; циклоспорин; гідроксисечовина; та імуномодулювальні ліки, як--о алефацепт, ефалізумаб, та етанерцепт. Лікування фототерапією, у тому числі терапією псорален-ультафіолетом А (псорален ОМА або РОМА), терапією обмежено-смуговим ультафіолетом В (ОМВ), та комбінаційною світло-терапією можна застосувати зі сполуками або солями заявленого винаходу, та вищезгаданими комбінаціями.
Комбінації зі сполуками або солями заявленого винаходу охоплюють М5АЇО, як-то ацетомінофен, напроксен натрію, ібупрофен, трамадол, аспірин, целекоксиб, вальдекоксиб, та індометацин; та кортикостероїди, як-то преднізон.
Комбінації зі сполуками або солями заявленого винаходу, охоплюють аналгетики, як-то ацетомінофен, напроксен натрію, ібупрофен, трамадол, аспірин, целекоксиб, вальдекоксиб, індометацин, та інші М5АЇ!Ю; антизапальні ліки; сульфасалазин, мезаламін, балкалазид, та олкалазин; кортикостероїди; преднізон; будезонід; імуносупресанти, як-то азатіоприн, меркаптопурин, ТМЕ-блокатори, як-то інфліксимаб та адалімумаб, метотрексат, та циклоспорин; антибіотики, як-то метронідазол та ципрофлоксацин; анти-діарейні, як-то лоперамід; проносні; антихолінергічні ліки; антидепресанти, як-то трициклічні антидепресанти та селективні інгібітори перепоглинання серотоніну, наприклад антидепресанти, як-то амітриптилін, іміпрамін, нортриптилін, доксепін, флуоксетин, сертралін, та пароксетин; алосетрон; та тегасерод.
Сполуки або солі заявленого винаходу можна також застосовувати з довгодіючим бета-агоністом.
Придатні приклади інших терапевтичних агентів, котрі можуть також бути у комбінації зі сполуками або солями винаходу охоплюють інгібітори 5-іпоксигенази (5-І 0) або антагоністи білку активування 5-ліпоксигенази (РГГАР), антагоністи лейкотриєн (СТКА»5), у тому числі антагоністи ГТВа,І ТС, ТО», та І ТЕкм, антагоністи рецептору гістаміну, у тому числі антагоністи Ні та НЗ, агоністичні ої1- та ог-адреноцепторні судинозвужувальні симпатоміметичні агенти для протизастійного застосування, М3 антагоністи мускаринового рецептору або антихолінергічн агенти, інгібітори РОЕ, наприклад, інгібітори РОЕЗ, РОЕ4 та РОЕ»5, теофілін, натрію кромоглікат, інгібітори СОХ, неселективні та селективні інгібітори СОХ-1 або СОХ-2 (М5АЇІО5), пероральні та інгаляційні глюкокортикостероїди, моноклональні антитіла, активні проти ендогенних запальних об'єктів, агоністи р2, у тому числі довгодіючі агоністи р2, інгібітори адгезії молекул, у тому числі антагоністи МІ А-4, антагоністи рецептору
Кінін-Ві - та Ве -, Імунодепресивні агенти, Інгібітори матриксної металопротеази (ММР5), антагоністи рецепторів тахікініну МК, МК» та МК», інгібітори еластази, агоністи рецептору аденозину Ага, інгібітори урокінази, сполуки, що діють на рецептори допаміну, наприклад, агоністи 02, модулятори провідного шляху МЕкВ, наприклад, інгібітори
ІКК, модулятори провідних шляхів передачі сигналів цитокіну, як-то 5зук-кіназа, або інгібітори кінази УАК, агенти, що можуть бути класифікованим як муколітики або засоби проти кашлю, та антибіотики.
Згідно з заявленим винаходом сполуки або солі винаходу можна комбінувати з нижченаведеним: антагоністи НЗ, антагоністи мускаринового рецептору М3, інгібітори РОЕ4, глюкокортикостероїди, агоністи рецептору аденозину Ага, агоністи В2, модулятори провідних шляхів передачі сигналів, як-то зук-кіназа, або антагоністи лейкотриєн у(ІТКА»5), у тому числі антагоністи І ТВа, І ТСа, І. ТО та І. ТЕх.
Згідно з заявленим винаходом, сполуки або солі винаходу можна також комбінувати з нижченаведеним: глюкокортикостероїди, як-то інгаляційні глюкокортикостероїди зі зменшеною системною побічною дією, у тому числі преднізон, преднізолон, флунізолід, триамцинолон ацетонід, беклометазон дипропіонат, будезонід, флутиказон пропіонат, циклезонід, та мометазон фуроат та мометазон фуроат моногідрат; антагоністи мускаринового рецептору М3 або антихолінергічн агенти, у тому числі зокрема, солі іпратропіуму, як-то іпратропіум бромід, солі тіотропіуму, як-то тіотропіум бромід, солі окситропіуму, як-то окситропіум бромід, перензепін, та телензепін, або агоністи р2, як-то довгодіючі агоністи р2, у тому числі салметерол, формотерол,
ОАВ-149 та СНЕ-4226.
Е. Застосування в отриманні композицій або медикаменту
В одному втіленні заявлений винахід стосується способів отримання композицій або медикаменту, що містять сполуки або солі заявленого винаходу для застосування у лікуванні стану, опосередкованого активністю глюкокортикоїдного рецептору.
У ще одному втіленні винахід стосується застосування одної або більше сполук або солей заявленого винаходу в отриманні композицій або медикаменту для запалення, стану, пов'язаного із запаленням, ревматоїдного артриту, дерматиту, хвороби Альцгеймера.
Заявлений винахід також стосується застосування одної або більше сполук або солей заявленого винаходу для отримання композицій або медикаменту для лікування одного або більше станів, деталізованих у розділі способи.
б. Схеми
Сполуки заявленого винаходу можна отримати, застосовуючи способи, ілюстровані у загальних схемах синтезу, деталізованих нижче. Реакції способів синтезу тут проводять у придатних розчинниках, котрі можуть бути легко вибраними спеціалістом, вказані придатні розчинники загалом є будь-яким розчинником, котрий є по суті нереактивним із вихідними матеріалами (реагентами), інтермедіатами, або продуктами при температурах, при, котрий проводять реакції. Реакцію можна проводити в одному розчиннику або суміш більше, ніж одного розчиннику. Залежно від конкретного етапу реакції можуть бути вибраними придатні розчинники для конкретного етапу реакції.
Отримання сполук винаходу може містити захист та зняття захисту з різних хімічних груп. Необхідність захисту та зняття захисту, та вибір прийнятних захисних груп може бути легко визначеною спеціалістом. Хімію захисних груп можна знайти, наприклад, у Т.М. сгеепе та Р.О.М. Уу/цї5, Ргоїесіїме сгоимирз іп Огдапіс Зупіпевів, Зга.
Еа., Уіеу 8 5оп5, Іпс., Мему Хогк (1999), що уведено тут як посилання.
Реакції можна контролювати будь-яким придатним способом, відомим у рівні техніки. Наприклад, утворення продукту можна контролювати спектроскопічними засобами, як-то ядерною магнітною резонансною спектроскопією (наприклад, "Н або "ЗС) інфрачервоною спектроскопією, спектрофотометрією (наприклад, ОМ- видимою), або мас-спектрометрією або хроматографією, як-то високого тиску рідинна хроматографія (ВЕРХ) або тонко-шарова хроматографія.
Застосовані тут вихідні матеріали є комерційно доступними або їх можна отримати будь-якими способами синтезу.
Загальні схеми синтезу є для ілюстрації та не є обмежувальними.
СХЕМА А
Се» Ммансо»з СС. Руттоїїдіпе бсу
Ве НО, ІРгОАсС Ве іРгОАс Ве
АЛ Аг А-З
ВиВг оо роз
ІРОАС Ву ВН, РНСНЬ Ву
А-А А-5 са Зо
НМ. РИ (в) ря шк Друт. роя
РИСНУ Вг РИСНз Вг х
А-б А-ї 1 М ньо, се я лю Я
Вг
А-8 1(8)-Бензил-5-бром-9(5)-гідро-10(В)-гідрокси-19(А)-метил-трицикло|7,3,1,027|гридека-2,4,б-триєн-13-он формули А-8 отримували, застосовуючи протокол, описаний у схемі А, що є загалом розкритим у УМО 00/66522.
РП зображує Феніл. Вп зображує Бензил. Сполуку А-1 можна придбати (наприклад, МОШ5 та Кімегзіде; СА5 Не. 4133-35-1). Сполуку А-2 можна отримати як описано у Огд.5уп.1971,51,109-112.
СХЕМА В с» ня Ку вик я «ДОД Лв СУ тт осУ ПВ еуСО
С ен
НА Ф "СЕЗ оо бо со в со
СНаРОЄ ФрОЛЕАТТ Я ба свт я й жо тарете, ту СЯ осмно Ше: во ТВАР ОНКО що й (ивіст Беітеїнувйматіче й в-8 ве вв 7 Зоїдепе (485,7 ваг)-4р8-бензил-7-гідрокси-М-(2-метилпіридин-3-іл)-7-«(трифлуорметил)-4р,5,6,7,8,8а,9,10- октагідрофенантрен-2-карбоксамід отримували, як описано у схемі В.
СХЕМА С
С Он С Чроови (Тов До ов о С Н 1) 5-теїунеїгагоіє, ОСМ в;
В 2) Нео» ре й о в-7 і) 6-1
(о "р.ОВп
Гі о овВп б-атіпо-2,6-дітекнйу!-1,3-ругітіаіпе (Го
ІНМОБ, ТНЕ в -
Нн
Ку 9 с (о)
Срна рон
Не, РО/С Гн меон у
О щ с-3 (22,4а5,10ак)-4а-бензил-7-((2-метилпіридин-3-іл)укарбамоїл)-2-(трифлуорметил)-1,2,3,4 ,4а,9,10,10а- октагідрофенантрен-2-іл дигідроген фосфат С-3 отримували, як описано у схемі С. Вп зображує бензил.
СХЕМА 0 (5 у. р-прове
ГиСез Ру М исез ОВи
Р б на М Е с
Су ї - ор снсь С ї вв п що осв що обов
Но» Г/свзО ВН, / МЕОН/ РІС) Г/свзОН сНьсь с Сн с С
Її (в) ія о сг с-3 (22,4а5,10ак)-4а-бензил-7-((2-метилпіридин-3-іл)укарбамоїл)-2-(трифлуорметил)-1,2,3,4 ,4а,9,10,10а- октагідрофенантрен-2-іл дигідроген фосфат С-3 отримували, як описано у схемі ОО. Вп зображує бензил. РІ зображує феніл.
СХЕМА Е зон ве т- дра "св Ма ММе исез би
М ин а АК М Гн су ої ть ТРА/СНІСЬ гу 0 о о о-рР-ОВп о-реон шо скоби Нік о окон п г НО бюро У їн
Ц 0 5) НьО/ Рійгатоп І о
Спготаїодгарпу (22,4а5,10ак)-4а-бензил-7-((2-метилпіридин-3-іл)укарбамоїл)-2-(трифлуорметил)-1,2,3,4 ,4а,9,10,10а- октагідрофенантрен-2-іл дигідроген фосфат С-3 отримували, як описано у схемі Е. Вп зображує бензил. РП зображує феніл.
Н. ОТРИМАННЯ ТА ПРИКЛАДИ
Вихідним матеріалом А-8 Є 1(К)-Бензил-5-бром-9(5)-гідро-10(А)-гідрокси-10(А)-метил- трицикло!ї7,3,1,027гридека-2,4,6-триєн-13-он, відображений формулою: ще с
СН
Вг .
Отримання 1: (5)-4а-бензил-7-бром-2-етокси-3,4 44,9-тетрагідрофенантрен в о. и СНз
Вихідний матеріал А-8 (450 г; 1,17 моль) розчиняли в етанолі (4,5 л) при температурі довкілля. 21 95 натрію етоксид в етанолі (44 мл; 0,12 моль) додавали та суміш гріли при кипінні під зворотним холодильником протягом
З годин. Як тільки вихідний матеріал А-8 було витрачено, реакційну суміш охолоджували до -25 "С. Ацетилхлорид (250 мл; 3,51 моль) повільно додавали до суміші, підтримуючи температуру біля -25 "С. Після завершення додавання суміш гріли до 0 "С та тримали. доки не було витрачено інтермедіатний енон. Суміш суспендували. 21 9о натрію етоксид в етанолі (1,31 л; 3,51 моль) додавали до суміші, підтримуючи температуру між -5 С та 570.
Якщо суміш не була основною, додавали більше натрію етоксиду. Температуру суміші було підвищено до 25 С та тоді її розріджували водою (5,9 л). Суміш фільтрували та твердий матеріал промивали водою (3 Х). Заголовну сполуку (440 г; 85 95) отримували як бежевий твердий матеріал. "Н ЯМР (ДМСО) б млн-":1,27 (ї, ЗН), 1,65 (аї, 1Н), 2,06 (0, 1Н), 2,21 (а9, 1Н), 2,49 (т. 1), 2,65 (т, 2Н), 2,89 (т, 2Н), 3,85 (ад, 2Н), 5,45 (т, 2Н), 6,44 (а, 2Н), 6,98 (І, 2Н), 7,06 (т, 2Н), 7,25 (а, 1Нн), 7,33 (аа, 1).
Отримання 2: (5)-4а-бензил-7-бром-2,2-(1,2-етилендіокси)-1,2,3,4,4а,9-гексагідрофенантрен а с
Ж, (5)-4а-бензил-7-бром-2-етокси-3,4 4а,9-тетрагідрофенантрен (1270 г; 3,2 моль; 85 95, котрий можна отримати як описано в отриманні 1) розчиняли у толуєні (6,45 л). Етиленгліколь (898 мл; 16,1 моль) та п--олуєнсульфонову кислоту (6,1 г; 0,03 моль) додавали та реакційну суміш гріли при кипінні під зворотним холодильником. Розчинник (1 л) відганяли з суміші та заміщували свіжим толуєном (1 л). Цю відгонку повторювали двічі більш. Ще додавали п-толуєнсульфонову кислоту (6,1 г), кожного разу додавали свіжий толуєн. Протягом реакції два інтермедіати (визначено за допомогою ІС) утворювалися, оскільки субстрат перетворювався у продукт. Кінцем реакції була рівновага між двома інтермедіатами та продуктом. Суміш охолоджували до температури довкілля. Суміш промивали 0,5 М Маон (2 л). Фази розділяли швидко та обидві були темними з невеликим шаром сміття. Суміш промивали водою (2 л). Фази розділялися дуже повільно. Суміш сушили азеотропною відгонкою. Метанол (4 л) додавали до суміші та розчинник (4 л) відганяли з суміші. Додавання метанолу та відгонку розчиннику повторювали ще двічі. Метанол додавали до суміші та осадження відбувалося через кілька хвилин. Ще додавали до суміші метанол (4 л) та тоді гріли при кипінні під зворотним холодильником. Через 30 хвилин суміш охолоджували до 0 "С. Суміш фільтрували та твердий матеріал промивали охолодженим метанолом (2 х 2 л).
Твердий матеріал тушили у вакуумній шафі при 65 "С. Заголовну сполуку (882 г; 98 95) отримували як бежевий твердий матеріал. "Н ЯМР (ДМСО) 5 млн-":1,71 (т, 2Н), 2,06 (т, 2Н), 2,31 (да, 1Н), 2,39 (т, 1Н), 2,68 (а, 1Н), 2,77 (т, 1Н), 2,86 (ай, 1Н), 3,36 (4, 1Н), 3,86 (т, 4Н), 5,45 (т, 1Н), 6,50 (т, 2Н), 7,00 (т, 4Н), 7,37 (да, 1Н), 7,44 (а, 1Н).
Отримання 3: (5)-метил 4рВ-бензил-7,7-(1,2-етилендіокси)-4р,5,6,7,8,10-гексагідрофенантрен-2-карбоксилат (3
Се пово (в) (5)-4а-бензил-7-бром-2,2-(1,2-етилендіокси)-1,2,3,4,4а,9-гексагідрофенантрен (719 г; 1,75 моль, що можна отримати, як описано в отриманні 2) розчиняли у тетрагідрофурані (7,19 л) та охолоджували до -70 70. 1,6 М н- бутиллітій у гексані (2270 мл; 2,27 моль) додавали при такій швидкості, щоб температура була нижче -60 "С.
Суміш тримали ще 15 хвилин після додавання. Карбон діоксид (108 г; 2,45 моль) додавали, підтримуючи температуру нижче -60 "С. Суміш тримали ще 15 хвилин після додавання. Суміш гріли до температури довкілля.
Розчинник (7 л) відганяли з суміші при атмосферному тиску. ДМФ (7 л) додавали до суміші. Суміш охолоджували до температури довкілля. Метилиодид (152 мл; 2,45 моль) додавали та суміш тримали до завершення реакції (1 годину). Суміш гріли до 70 "С та розчинник відганяли, поступово зменшуючи тиск до 70 мм На. Після завершення відгонки суміш охолоджували до кімнатної температури. Воду (6,5 л) повільно додавали до суміші для осадження продукту. Суміш фільтрували та твердий матеріал промивали водою (3 Х). Твердий матеріал сушили на фільтрі.
Сирий продукт (736 г; 74 95) отримували як бежевий твердий матеріал. Продукт очищали хроматографією. 463 г продукту збирали після хроматографії. Цей матеріал відділяли від н-гептану (6130 мл). 394 г заголовної сполуки збирали. Ще 70 г заголовної сполуки збирали з маточнику хроматографією. "Н ЯМР (ДМСО) 5 млн-":1,74 (т, 2Н), 2,10 (т, 2Н), 2,33 (ай, 1Н), 2,45 (т, 1Н), 2,72 (8, 1Н), 2,79 (т, 1Н), 2,94 (ай, 1Н), 3,40 (а, 1Н), 3,87 (т, 7Н), 5,49 (т, 1Н), 6,47 (т, 2Н), 6,93 (т, 2Н), 7,01 (т, 1Н), 7,42 (4, 1Н), 7,64 (а, 1Нн), 7,79 (ад, 1н).
Отримання 4: (4р5,8аК)-метил 4р-бензил-7,7-(1,2-етилендіокси)-4р,5,6,7,8,8а,9,10-октагідрофенантрен-2- карбоксилат (5
Се не 0 в-б (5)-метил 4р-бензил-7,7-(1,2-етилендіокси)-4р,5,6,7,8,10-гексагідрофенантрен-2-карбоксилат (201 г; 0,515 моль, що можна отримати, як описано в отриманні 3), та 50 мл етиленгліколю розчиняли у толуєні (2,0 л) в автоклаві. До цього додавали 10 г 595 Ра/С (сухий каталізатор). Автоклав тоді герметизували та продували азотом (три цикли), а потім воднем (три цикли). Реакція перебігала протягом 18 годин при тиску 80 фунт/кв. дюйм та температурі 50 "С. ВЕРХ-аналіз робили стосовно завершення та селективності (звичайно селективність: 95-5, транс - цис). Суспензію фільтрували через СеШетж для видалення каталізатор та толуєновий розчин концентрували при 50 "С, у вакуумі, до приблизно 200 мл, ще додавали при 50 "С 1 л 1-бутанолу та розчин гріли до 60 "С. Після охолодження утворену тверду заголовну сполуку відділялли вакуумним фільтруванням (196 г;
97 965; транс - цис 95,75 до 4,24). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) б млн-!:7,79 (р5, 1Н, Аг-Н), 7,47 (а,9- 9 Гц, 1Н, Аг-Н), 7,13-7,05 (ст, ЗН, Аг-Н), 6,56-6,53 (ст, 2Н, Аг-Н), 6,43 (й, 9- 9 Гц, 1Н, Аг-Н), 4,04-3,93 (ст, 4Н, 2-СНг»), 3,89 (в, ЗН,
СНЗз),3,08-3,03 (ст, ЗН, СНег, СН-Н), 2,63 (й, 9У- 15 Гц, СН-Н), 2,22-1,72 (ст, 8Н, 4-СН»), 1,57 (ст, 1Н, СН-Н).; ЗС
ЯМР (СОСІ», б): 167,7, 149,2, 137,7, 136,4,131,1,130,5,127,8,127,7,127,4,126,3,125,5,108,9,64,6,64,5,52,1,40,5,39,8,38,3,35,8,31,6,30,3,27,9,24,6.
Отримання 5: (485,8ак)-метил 4р-бензил-7-оксо-4р,5,6,7,8,8а,9,10-октагідрофенантрен-2-карбоксилат с ! вс в-6 (в) (485,8аК)-метил 4р-бензил-7,7-(1,2-етилендіокси)-4р,5,6,7,8,8а4,9,10-октагідрофенантрен-2-карбоксилат (150 г, 382 ммоль, що можна отримати, як описано в отриманні 4) розчиняли у дихлорметані (630 мл). Воду (270 мл) додавали при перемішуванні, а потім трифлуороцтову кислоту (73 мл. 1150 ммоль) через крапельну лійку протягом 30 хвилин, тримаючи внутрішню температуру нижче 30 "С. Після завершення додавання реакційну суміш гріли при 40 "С протягом 2 годин. Перевірка показала незавершену реакцію з приблизно 9 95 вихідного матеріалу. Шари розділяли та додавали свіжу воду (270 мл) та трифлуороцтову кислоту (31 мл). Реакційну суміш гріли при 40 "С протягом 1 годин. Це продовжували, доки не було витрачено вихідний матеріал. Органічну фазу промивали 5 9о натрію гідрогенкарбонатом (300 мл), водою (300 мл) та сушили Мад5О».4 та концентрували до сухого стану, отримуючи126,4 г заголовної сполуки (95 95 виходу). "Н ЯМР (ДМСО) б млн": 7,70 (в, 1Н), 7,37 (д,9-8,4 ГЦ, 1Н), 7,11 (т,ЗН), 6,6 (9, 9У- 5,70 Гц, 2Н), 6,45 (0,9-8,4 Гц, 1Н), 3,80 (5, ЗН), 3,80 (т, 2Н), 3,04-1,48 (т, 11н).
Отримання 6: (485,7, вак)-метил 4рВ-бензил-7-гідрокси-7-(трифлуорметил)-4р,5,6,7,8,8а0,9,10- октагідрофенантрен-2-карбоксилат ди
Фі: не о в-7 (485,ваК)-метил 4р-бензил-7-оксо-4р,5,6,7,8,8а,9,10-октагідрофенантрен-2-карбоксилат (118 г, 0,339 моль, що можна отримати, як описано в отриманні 5) у дихлорметані охолоджували до -50 "С. Розчин мутнів. 1,0 М
Тетрабутиламоній флуориду розчин у ТГФ (3,4 мл, 0,003 моль) додавали з несуттєвою зміною температури.
Трифлуортриметилсилан (79 мл, 0,51 моль) додавали протягом 20 хвилин зі зміною кольору з ярко-оранжевого до світло-червоного. Реакційну суміш тримали при -50 "С протягом приблизно 2 годин та тоді гріли до 0 "с.
Тетрабутиламоній флуорид (340 мл, 0,34 моль) додавали дуже повільно при 0 "С до реакційної суміші протягом хвилин. Спостерігали екзодерм з виділенням газу. Реакційну суміш перемішували 10 хвилин та ВЕРХ-аналіз показав повне десилілування. Воду (1 л) додавали до реакційної суміші при енергійному перемішуванні та гріли до кімнатної температури. Органічний шар промивали водою (1 л). Органічний шар концентрували та хроматографували для отримання 72 г, 51 95 заголовної сполуки, з додатковими 32 г забрудненого продукту. "Н
ЯМР (ДМСО) 5 млн-!: 7,70 (в, 1Н), 7,37 (а, 928,1 Гц, 1Н), 7,09 (т, ЗН), 6,5 (да, 9У-1,2,6,6 Гц, 2Н), 6,38 (й, 9-84 Гц, 1Н), 3,80 (5, ЗН), 3,80 (т, 2Н), 3,09-1,21 (т, 1ЗН).
Отримання 7: (485,72, вак)-метил 4р-бензил-7-(біс(бензилокси)фосфорилокси)-7-(трифлуорметил)- 4р8,5,6,7,8,8а,9,10-октагідрофенантрен-2-карбоксилат 9) -АА ЗУ
Ф о (485,7К,вак)-метил 4рВ-бензил-7-гідрокси-7-(трифлуорметил)-4р,5,6,7,8,8а0,9,10-октагідрофенантрен-2- карбоксилат (5,0 г; 11,9 ммоль), що можна отримати як в отриманні 6) та 5-метилтетразол (3,6 г; 43,0 ммоль) були змішаними разом у дихлорметані (50 мл) при температурі довкілля. Дибензилфосфорамідит (8,3 мл; 25,1 ммоль) додавали та суміш перемішували до завершення реакції (1 годину). Суміш охолоджували до 0 "С та додавали
ЗО до гідроген пероксид (10 мл). Реакційну суміш перемішували до завершення окиснення (30 хвилин). Водну фазу відділяли від органічної фази. Органічну фазу промивали 10 9о натрію мета-бісульфітом (50 мл). Органічну фазу сушили безводним магнію сульфатом та концентрували. Сирий продукт очищали хроматографією на силікагелі із 15 95 етилацетату у гексанах. Очищену заголовну сполуку (8,41 г; 94 95 виходу) отримували як безбарвну оливу, що містила 6 95 етилацетату за масою. "Н ЯМР (ДМСО): б 1,31 (Її, 1Н), 1,63-1,92 (т, ЗН), 2,05- 2,35 (т, ЗН), 2,63 (а, 1Н), 2,75-3,16 (т, 4Н), 3,80 (5, ЗН), 5,13 (т, 4Н), 6,43 (й, 1Н), 6,49 (т, 2Н), 7,04-7,17 (т, ЗН), 7,33-7,42 (т, 12Н), 7,71 (а, 1Н).
Отримання 8: дибензил (2К,4а5,10ог)-4а-бензил-7-(2-метилпіридин-3-іл)укарбамоїл)-2-(трифлуорметил)- 1,2,3,4,40,9,10,10а-октагідрофенантрен-2-іл фосфат
Мо СНУ са се
Ах оси;
Ра 2 о
НО св с-г (485,72, вак)-метил 4р-бензил-7-(біс(бензилокси)уфосфорилокси)-7-(трифлуорметил)-4р,5,6,7,8,8а,9,10- октагідрофенантрен-2-карбоксилат (7,9 г; 11,6 ммоль, що можна отримати як в отриманні 7) та З-аміно-2-піколін (1,3 г; 12,2 ммоль) були змішаними разом у тетрагідрофурані (80 мл) та охолодженими до 0 "С. 1 М розчин літій біс(триметилсиліл)аміду у тетрагідрофурані (24 мл; 24,4 ммоль) додавали, тримаючи температуру нижче 10 "с.
Суміш перемішували протягом 30 хвилин. Воду (50 мл) додавали до реакційної суміші. Суміш екстрагували етилацетатом. Органічний екстракт промивали водою. Органічну фазу сушили безводним магнію сульфатом та концентрували. Сирий продукт очищали хроматографією на силікагелі із 70 95 етилацетату у гексанах. Очищену заголовну сполуку (6,79 г; 68 95 виходу) отримували як жовту смолу, що містила 6 95 етилацетату за масою. "Н
ЯМР (ДМСО): 6 1,33 (І, 1Н), 1,66-1,93 (т, ЗН), 2,08-2,34 (т, ЗН), 2,41 (5, ЗН), 2,68 (й, 1Н), 2,76-3,19 (т, 4Н), 5,14 (т, 4Н), 6,47 (а, 1Н), 6,56 (т, 2Н), 7,07-7,19 (т, ЗН), 7,20-7,53 (т, 12Н), 7,71 (а, 1), 7,76 (5, 1Н), 8,32 (9, 1н), 9,93 (5, 1Н).
Приклад 1: (4р5,7К,вак)-4р-бензил-7-гідрокси-М-(2-метилпіридин-3-іл)-7-(трифлуорметил)-4р,5,6,7,8,8а,9,10- октагідрофенантрен-2-карбоксамід (Я
М" й р 5 в-в (485,7К,вак)-метил 4рВ-бензил-7-гідрокси-7-(трифлуорметил)-4р,5,6,7,8,8а0,9,10-октагідрофенантрен-2- карбоксилат (10 г; 23,9 ммоль, що можна отримати, як описано в отриманні б), та З-аміно-2-піколін (2,71 г; 251 ммоль) розчиняли у толуєні (200 мл). 1М літій біс(триметилсиліл)амід у тетрагідрофурані (74,1 мл; 74,1 ммоль) додавали при такій швидкості, щоб температура була нижче 35 "С. Був помірний екзотерм та твердий матеріал осаджувався при додаванні. Суміш тримали ще 30 хвилин після додавання. Воду (250 мл) додавали до суміші.
Був помірний екзотерм та твердий матеріал розчинявся. Етилацетат (50 мл) додавали до суміші, щоб продукт не осаджувався. Перемішування припиняли для відокремлення фаз. Водну фазу видаляли. Органічну фазу промивали водою (250 мл). Розчинник (230 мл) відганяли при атмосферному тиску від органічної фази. Суміш охолоджували до температури довкілля. Суміш фільтрували та твердий матеріал промивали толуєном (2 рази), а потім гептаном (2 рази). Твердий матеріал сушили у вакуумній шафі при 70 "С. Заголовну сполуку прикладу (10 г) отримували як бежевий твердий матеріал. "Н ЯМР (ДМСО) б млн-!: 1,32 (т, 1Н), 1,82 (т, 4Н), 2,10 (т, 4Н), 2,41 (5, ЗН), 2,68 (й, 1Н), 3,08 (т, ЗН), 6,00 (5, 1Н), 6,43 (й, 1Н), 6,59 (т, 2Н), 7,12 (т, ЗН), 7,25 (ай, 1Нн), 7,44 (да, 1Н), 7.71 (аа, тн), 7,75 (а, 1н), 8,31 (ад, 1Н), 9,91 (5,1Н).
Приклад 2: (22,4а5,10аг)-4а-бензил-7-((2-метилпіридин-3-іл)укарбамоїл)-2-(трифлуорметил)- 1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагідрофенантрен-2-іл дигідрогенфосфат (о) он и х ща
С с-3 й Го)
Дибензил (2к4авз1бак)-4а-бензил-7-(2-метилпіридин-3-іл)укарбамоїл)-2-(трифлуорметил)- 1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагідрофенантрен-2-іл фосфат (6 г; 7,9 ммоль, що можна отримати, як описано в отриманні 8) розчиняли у метанолі (120 мл). 5 95 паладію на вугіллі (63 95 води) (1,3 г; 0,4 ммоль) додавали до суміші. Суміш обробляли воднем (50 фунт/кв.дюйм) при кімнатній температурі. Реакція зупинялася з 12 95 залишком монобензил-інтермедіату. Суміш фільтрували через шар СеїШеФф). Свіжий каталізатор (1,3 г) додавали до розчину та гідрували. Після завершення реакції суміш фільтрували через шар СеїйеФ. Розчин концентрували до 60 мл відгонкою без застосування роторного випарника. При відгонці осадився білий твердий матеріал. Суміш охолоджували до температури довкілля. Суміш фільтрували та твердий матеріал промивали метанолом.
Твердий матеріал сушили у вакуумній шафі при 70 "С. Сполуку прикладу (3,36 г; 75 9о виходу) отримували як білий твердий матеріал, що мав РХ-чистоту 98 95. "ІН ЯМР (ДМСО): б 1,33 (Ї, 1Н), 1,69-1,98 (т, ЗН), 2,07-2,29 (т,
ЗН), 2,42 (5, ЗН), 2,61-2,80 (т, 2Н), 2,93-3,19 (т, ЗН), 3,30 (а, 1Н), 6,50 (а, 1Н), 6,64 (т, 2Н), 7,08-7,20 (т, ЗН), 7,29 (аа, 1), 7,48 (аа, їн), 7,75 (да, 2Н), 8,33 (49, 1Н), 9,96 (5, 1Н).
Ї. БІОЛОГІЧНІ ДАНІ
Для нижченаведеного опису, порівняльними сполуками є трициклічні сполуки (дивись, наприклад, М/О 2000/66522). Сполуки прикладів та порівняльні отримували від Ріїгег. Преднізолон застосували як клінічно доречну порівняльну сполуку (Р-6004; Зідта-Аїагісп, 51. І оців).
Порівняльною сполукою А є (485,75,8ак)-48-бензил-7-гідрокси-М-((2-метилпіридин-3-іл)метил)-7-(3,3,3- трифлуорпропіл)-4р,5,6,7,8,8а,9,10-октагідрофенантрен-2-карбоксамід, що має нижченаведену структуру: (в) та се 07 г й С й бн-ств.
Порівняльною сполукою в Є (485,7, ваг)-4р8-бензил-М-(3,5-диметилпіразин-2-іл)-7-гідрокси-7- (трифлуорметил)-4р,5,6,7,8,8а4,9,10-октагідрофенантрен-2-карбоксамід, що має нижченаведену структуру:
СН нН
ЕзС, Фі, не М 2, щ Н
А ЖК Й нео
Порівняльною сполукою (о: Є (485,75,вак)-4р-бензил-7-гідрокси-М-(2-метилпіридин-3-іл)-7-(3,3,3- трифлуорпропіл)-4р,5,6,7,8,80,9,10-октагідрофенантрен-2-карбоксамід, що має нижченаведену структуру: сн - 7 ОН по хо и,
Порівняльною сполукою О є (4р5,7Е,вак)-4р-бензил-7-гідрокси-М-(4-метилпіридин-3-іл)-7-(трифлуорметил)- 4р8,5,6,7,8,8а,9,10-октагідрофенантрен-2-карбоксамід, що має нижченаведену структуру:
Я ян - с
Порівняльною сполукою Е є /(485,7К,8аз)-48-бензил-7-гідрокси-М-(2-метилпіридин-З-іл)-10-оксо-7- (трифлуорметил)-4р,5,6,7,8,8а,9,10-октагідрофенантрен-2-карбоксамід, що має нижченаведену структуру:
СН . ОН
М
-/ 7 я ів) .
Порівняльною сполукою ЕЕ є (485,7К,вак,10к)-4рф-бензил-7,10-дигідрокси-М-(2-метилпіридин-З-іл)-7- (трифлуорметил)-4р,5,6,7,8,8а4,9,10-октагідрофенантрен-2-карбоксамід, що має нижченаведену структуру: сно й ОН
М но ,
Порівняльною сполукою о є:
Я он
Фе
СН (фі З
Ко) Н Сн ее
Її 2 о
Порівняльною сполукою Н є (4р85,7К,вак)-4р-бензил-7-(дифлуорметил)-7-гідрокси-М-(2-метилпіридин-З-іл)- 48,5,6,7,8,8а,9,10-октагідрофенантрен-2-карбоксамід, що має нижченаведену структуру:
Я рн
Ся
Ме
Ст
Порівняльною сполукою !| є (485,7К,8а5)-4р-бензил-7-гідрокси-М-(2-метилпіридин-З3-іл)-7-(трифлуорметил)- 48,5,6,7,8,8а-гексагідрофенантрен-2-карбоксамід, що має нижченаведену структуру:
Н ж гу СЕЗ
М
З
Порівняльною сполукою (39 є (485,75,8ак)-4р-бензил-М-(2,4-диметилпіримідин-5-іл)-7-гідрокси-7-(3,3,3- трифлуорпропіл)-4р,5,6,7,8,8а,9,10-октагідрофенантрен-2-карбоксамід, що має нижченаведену структуру:
У о
Сдтсь й сіб 9
Порівняльною сполукою К є (2К,4а5,1баг)-4а-бензил-7-(2-метилпіридин-3-іл)карбамоїл)-2-«трифлуорметил)- 1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагідрофенантрен-2-іл ізобутил карбонат, що має нижченаведену структуру: мг (в)
ОБОЄ
Е ми
Сл
Перетворення прикладу 2 у приклад 1
Моношар клітин Сасо-2 є іп міго тканинною моделлю культури епітелію кишечнику. Ці клітини походять з ободової кишки людини та стають поляризованими, повністю диференційованими ентероцитами протягом 2-3 тижнів. Як тільки стають диференційованими, ці клітини експресують різні біохімічні процеси, як-то активний витік транспортерів, у тому числі Р-глікопротеїну (Р-др). З цією моделлю можливе визначення видимої проникності (Рарр) сполуки крізь поляризований моношар клітин Сасо-2.
Аналіз А--В проводять з моношарами клітин Сасо-2 для визначення Рарр сполуки з камери А до В. Ця Рарр є репрезентативною стосовно транспорту сполук від просвітного (кишечник) до серозного (кров) крізь епітелій кишечнику, що можна бачити при поглинанні у кишечнику.
Приклад 2 незначно перетинає моношар клітин Сасо-2 (А-»В, Рарр - 1,156 см/с), тоді як застосування прикладу 2 до апікальної камери призводило до значного підвищення прикладу 1 в апікальній та базолатеральній камерах. Дані показують механізм дефосфорилування прикладу 2 до прикладу 1 зв'язаною з мембраною лужною фосфатазою, розташованою в епітелії кишечнику, а потім поглинання прикладу 1 крізь моношар клітин Сасо-2 (А--В, Рарр- 37,5679 см/с).
Пероральне дозування прикладу 2 (30 та 200 мг/кг) у ворітну вену щурів призводило до визначення прикладу 1, але не Приклад 2, зразках у плазми з ворітної вени протягом чотирьох годин. Ці результати показали виникнення у кишечнику першого перебігу гідролізу прикладу 2 до прикладу 1 та селективне поглинання кишечником прикладу 1.
Приклад 2 демонструє посилену розчинність та притаманне розчинювання, що призводить до посиленого профілю перорального поглинання у щурів внаслідок підвищеного спонукування (1,61 мкг"год./мл (проти 0,46 мкг"год./мл, для прикладу 1) та Стах (0,59 мкг/мл (проти 0,13 мкг/мл, для прикладу 11), а також зменшений час до
Стах (0,8 год. (проти 1,5 год., для прикладу 11) у собак. Біозасвоюваність прикладу 2 була посиленою порівняно з прикладом 1 у щурів (Е-59 95, для прикладу 2;Е-17 90, для прикладу 1).
ІМ МІТКО ДАНІ
ОСКЕР 1--6 ТМЕга ТтМЕа
Назва ІКво ІС-6 ІКво (НМ) | 95 Інгібування ІКво об Інгібування (нм) (НМ) Р ПТУ (Приклад'вільнаосноваї | 77100960 | 861 ЇЇ у
Приклад2 01 79.0(42)2 | 600172 | в6бевої | 77777771 77777771 (ПорівняльнасполукаВ.//// 085 | 4 | 758 (ПорівняльнасполукаС./ | 122 | її | 8256 | |/
(ПорівняльнасполукаЮ. | 206 | 19 | 758
ПорівняльнасполукаЄ | 118 | її | 77
ПорівняльнасполукаЄ. 19. 7777833 | щЩщ б | ( щ (Порівняльнасполулає | 213 | 21 | 8 | / ( (ПорівняльнасполукаН. | 803 | 43 | 649 (Порівняльнасполука! | 912 | 28 | 6755 (Порівняльнасполука/ | 458 | 291 | 55 (ПорівняльнасполукаК./// 895. | | / |! а показує додаткові результати, що були знайдені.
СЕКРР: зв'язування глюкокортикоїдного рецептору
Аналіз зв'язування ліганду поляризації флуоресценції глюкокортикоїдного рецептору (ОКЕР) застосовують для оцінки безпосереднього зв'язування тест-сполук з глюкокортикоїдним білком повної довжини (СК). Реагенти для цього аналізу можна придбати від Іпмігодеп у тест-комплекті. Флуоресцентний мічений ліганд ОК застосовують як флуоресцентну мітку та тест-сполуки конкурують із флуоресцентною міткою стосовно зв'язування ОК. Зміна поляризації у присутності тест-сполуки є внаслідок зв'язування тест-сполуки з ОК та її застосовують для визначення ІКбо та відносної афінності зв'язування тест-сполуки з ОК.
ІКво та 95 Інгібування 1-6
Епітеліальні клітини легень людини А5б49 (Атегісап Туре Сийиге СоПесіоп,кКосКмйШе, МО) культивували у середовищі Кайна Е-12К з пеніциліном-стрептоміцином (10 од/мл) та 10 95 інактивованої нагріванням сироватки зародка теляти (усі від Іпмігодеп,сгапа Ізіапа,ММ). А549-клітини поміщали у планшет при густині 30000 клітини/лунку у 96-лунков планшети та інкубували протягом ночі при 372С та із 5 96 СО». Клітини позбавляли живлення сироваткою заміщенням середовища росту середовищем Кайна Е-12К без сироватки з пеніциліном- стрептоміцином (10 од/мл) та знов інкубували протягом ночі при 372С та із 5 95 СО». На третю добу середовище було заміщено свіжим середовищем без сироватки та клітини інкубували зі сполукою або без неї (розчинник -
ДМСО при 0,195 максимальної концентрації) протягом приблизно 1 години та тоді стимулювали 1 нг/мл рекомбінантного І.-18 людини (К85О БбБузіет5, Міппеароїї5х, ММ) протягом 20 годин при 372С та із 595 СО».
Супернатанти клітин збирали для визначення рівнів ІЇ-6, застосовуючи 96-лункові планшети М5О (Мезо 5саїе
Оізсомегу, Сайпегзриг9, МО) за інструкціями виробника. Планшети зчитували М5О бЗесіог Ітадегб000.
Преднізолон (1 мкМ) застосували як максимальний інгібітор та визначали контроль 100 95 інгібування. Розчинник застосували для визначення контролю 0 90 інгібування. Процент інгібування для кожної концентрації сполуки відносно цих контролів розраховували, застосовуючи Ехсе! (Місгозої Кейтопа мА). Значення ІКоо створювали, застосовуючи програму сгакгії 5,0 (Егйпаси5 зоптмаге (а. Зиггеу, ОК).
Інгібування ТМРа ІКво та 9
Передмоноцитні клітини ШУ37 людини (Атегісап Туре Сийиге СоПесіїоп, Коскмійе, МО) культивували у КРМІ 1640 з глутаміном (2 мМ), пеніциліном-стрептоміцином (10 од/мл) та 10 95 інактивованої нагріванням сироватки зародка теляти (усі від Іпмігодеп, ОСгапа Ізіапа, МУ). Клітини були диференційованими до фенотипу моноцит/макрофаг пробол-12-міристат-13-ацетатом (Зідта-АїІйгісп, 5. Гоці5, МО), 20 нг/мл, протягом ночі.
Клітини тоді центрифугували, середовище відсмоктували, клітини ресуспендували у рівному об'ємі свіжого середовища ЕРМІ 1640 з глутаміном та пеніциліном-стрептоміцином та сироваткою зародка теляти та інкубували протягом 48 годин при 372С та 595 СО». Після збирання клітини зіскрібали, підраховували, та поміщали у планшет для стимулювання І РБ5, як описано нижче.
Клітини 0937 диференціювали та поміщали при густині 200000 клітин/лунку у 96-лункові планшети. Клітини інкубували зі сполукою або без неї (розчинник - ДМСО при 1 95 максимальної концентрації) протягом приблизно одної годин та тоді стимулювали 100 нг/мл ліпополісахариду (І РБ), Е. соїї серотип 0111:84 (Зідта-Аїагісп, 51.
Гоці5, МО) протягом чотирьох годин при 372С та із 5 95 СО». Супернатанти клітин збирали для визначення рівнів
ТМЕа, застосовуючи ЕГІЗА. Моноклональне антитіло миші анти-людини ТМРа (клон 28401,111) та біотиніловане кози анти-людини ТМРа (КО Зузіетв, Міппеароїї5, ММ) застосували як захват та визначення антитіл, відповідно.
Стрептавідин-пероксидазу хрону (НЕР) (280 бузіетв5, Міппеароїї5, ММ) та К-Блакитний Субстрат/Червоний Стоп (Меодеп, Гехіпдіоп, КУ) застосували як систему визначення. Поглинання вимірювали при 650 нм. Концентрації
ТМЕа інтерполювали зі стандартної кривої рекомбінантного білку ТМЕа людини (КО Бузіетв5, Міппеароїї5, ММ), застосовуючи чотирьох параметричну логістичну модель Мадеїїап (Тесап,Оигпат,МсС). Преднізолон (1 мкМ) застосували як максимальний інгібітор та визначав 100 95 контроль інгібування. Розчинник застосували для визначення контролю 0 95 інгібування. Процент інгібування для кожної концентрації сполуки, відносно цих контролів, розраховували, застосовуючи Ехсе! (Місгозої, Кейтопа, УМА). ІКхо створювали, застосовуючи програму
Гартаїв Рй Сигуе М4.К7.МО (Ріїгег Запам/ісп І арогаюгіе5з, ОК та ТеззеПа зиррогі Зегмісез5 ріс, Арбіпддоп ОК).
СУЦІЛЬНА КРОВ ЛЮДИНИ Ех мімо
Це дослідження порівнює інгібування 1І--1рф, ІЕМУ! ! І--6, та продукування ТМЕса у ех мімо І Ре-стимульованій суцільній крові людини лігандами глюкокортикоїдного рецептору (СК) порівняльною сполукою А, Прикладом 1 та преднізолоном.
Венозну кров від людини збирали як аліквоти 10 мл у туби, що містять натрію гепарин (ВО Масшаїпег від
Весюоп Оіскіпвоп та Сотрапу, ЕРгапКкіп Гаке5, ММ). Кров додавали у стерильні полістиренові круглодонні 96- лункові планшети культур тканин (Согппіпд Созіаг) при 100 мкл/лунку. Середовища (КРМІ Середовище 1640 з | - глутаміном, Іпмігодеп Согрогаїйоп, Сагізрад, СА) додавали до крові у аліквотах 90 мкл до загального об'єму 190 мкл. Поза лунки заповнювали 200 мкл середовища. Кров поміщали у зволожений 37 "С інкубатор із 5 95 СО» тоді як отримували сполуки (приблизно 60 хвилин).
Сполуки отримували з 10 мМ запасних розчинів у диметилсульфоксиді (ДМСО, 5Зідта-Аіагісп). Запасну сполуку розріджували серійно 1/3 у ДМСО (тобто 5 мкл сполук ї- 10 мкл ДМСО), а потім розрідженням кожного серійного розрідження 1/167 у розчинник (2 96 ДМСО, 30 95 етанолу (ААРЕК Аїсопо! та Спетіса! Сотрапу), та 68 96 буферований фосфатом фізіологічний розчин (буферований фосфатом фізіологічний розчин Дульбекко без кальцію хлориду без магнію хлориду, Іпийгодеп Согрогайоп, Сагізрай СА). Сполуку або розчинник додавали до крові в аліквотах 10 мкл у потроєнні. Кінцева концентрація преднізолону та Прикладу 1 в аналізі була від 1000 нм до 0,457 нМ. Концентрації порівняльної сполуки А були від 3000 нМ до 1,4 нМ. Кінцеві концентрації ДМСО та етанолу в аналізі були 0,1 95 та 1,5 956. Зразки обережно розтирали у порошок двічі до суміші та поміщали в інкубатор. Запасний ГРБ5 (Е. соїї серотип 0111:84 Зідта-Аїдгісп), в аліквотах 100 мкг/мл у КРМІ при -20 276, розріджували 1/50 у ВЕРМІ для створення робочого запасного розчину. Через 60 хвилин інкубації 10 мкл отриманого робочого запасу ІРО додавали до крові до кінцевої концентрації 100 нг/мл, нехтуючи лунками для застосування як негативного контролю. Зразки знов обережно розтирали у порошок та планшети інкубували протягом ночі протягом 22 годин. Після інкубації кров центрифугували при 1500 х у протягом 5 хвилин та плазму видаляли для сублімації при -20 "С або аналізу вивільнення цитокіну.
Рівні ІС-1В, ІРМУ,-6, та ТМРа вимірювали, застосовуючи комплекти аналізу Мезо Зсаіе (Мезо зсаїе різсомегу, Сайпегзриго, МО). Реагенти доводили до кімнатної температури. Планшети Мезо 5саіе блокували 30 мкл розріджувачем для аналізу плазми/сироватки людини з обережним струшуванням протягом 60 хвилин при кімнатній температурі. Планшети промивали Зх промивним буфером (РВ5, Іпмігодеп Согрогайоп, із 0,05 95
Тмееп-20, Бідта-Аїдгісп). Калібратори для стандартних кривих отримували в аналізі розріджувачу плазми/сироватки людини як 1/5 серійні розрідження для досягнення кінцевих концентрацій від 50000 пг/мл до 3,2 пг/мл. Зразки та калібратори додавали при 20 мкл/лунку, тоді інкубували при кімнатній температурі з обережним струшуванням протягом 90 хвилин. Планшети знов промивали З рази промивним буфером. Визначення антитіл розріджували у розріджувачі антитіла плазми/сироватки людини до 1 мкг/мл та повільно додавали до планшету при 20 мкл/лунку. Планшети інкубували протягом 60 хвилин та промивали знов. Зчитувальний буфер Т (4х) розріджували 1:1 із водою до 2-кратної концентрації та 150 мкл повільно додавали до кожної лунки. Планшети аналізували на ЗЕСТОЕ Ітадегб000 (Мезо 5саїе різсомегу) для створення необроблених значень сигналу.
Значення зразків І/-1р, ІЕМУу І 1-6, та ТМЕРа контролювали стосовно калібратору стандартних кривих.
Індивідуальні значення порівнювали з позитивними та негативними контролями (оброблена розчинником кров з
ІГРБ5 та оброблена розчинником кров без І РБ5, відповідно) для отримання 9о інгібування. Потроєні значення усереднювали для кожного донору. Значення для двох донорів усереднювали (тільки один донор застосували для І--1ф) та наносили на графік, застосовуючи 4-параметричну підгонку кривих при застосуванні сгагії 5,0,11.
Середні значення інгібування преднізолону . ІЕМу ТМЕа ІС-1в 1--6
Середні значення інгібування прикладу 1 . ІЄМу ТМЕа ІС-1в 1--6
Середні значення інгібування порівняльної сполуки А . ІЕМу ТМЕа ІС-1в 1--6
4,115226 -1,69672 -0,86051 22,01534 -4,3436 1,371742 18,09167 18,1316 31,97474 1,459164
ДАНІ ІМ МІМО
Терапевтична | Терапевтична | Пригнічення | Пригнічення | Пригнічення Пригнічення
Назва тСІА тСІА ТМРга ТМга остеокальцину | остеокальцину
ЕОзо доз ЕОво доз ЕОзодоз ЕОво доз ЕОзодоз ЕОво доз
Приклад 1
Порівняльна пе 17001101 11
Порівняльна
Порівняльна
Порівняльна сюмаб | 00000111
Порівняльна
Порівняльна
Порівняльна селу | 0060130 0аю замет
Порівняльна ресів ННЯ НОЯ КОС ЧНО НООСУС ННЯ НОНОС ТННЯ НАУ сполука
Порівняльна селі | 030001 00оое ото
Преднізолон. | її | 55 | 090 | 210 | 700 | 680 К
Приклад 1 є потужною сполукою у моделі хвороби.
Індукований колагеном артрит мишей (тсіІА)
Індукований колагеном артрит мишей є звичайно застосованою хронічною доклінічною моделлю ревматоїдного артриту, у котрій набрякання суглобів та руйнування кісток відбувається після імунізації колагеном типу ІІ. Зменшення випадків хвороби та її суворості раніше показане як прогнозувальне стосовно пом'якшення хвороби та ознак та симптомів зменшення, відповідно, у клініці.
У традиційній моделі тсіА, самців ОВАЛ) мишей імунізували 50 мкг колагену курчат типу ІІ (ССІЇ) у повному ад'юванті Фрейнда та тоді знов імунізували через 21 добу 50 мкг сСІіІЇ у неповному ад'юванті Фрейнда. Обробку сполуками тоді починали ранком та продовжували протягом 56 діб. Ефективність лікування вимірювали за інцидентністю хвороби (тобто, числом мишей, що показують будь-яку ознаку хвороби) та суворістю хвороби, що вимірювали двічі на тиждень.
У терапевтичній моделі тА, індукцію випадків хвороби та її суворості синхронізували стимулюванням І РБ.
Самців мишей ОВА/) імунізували 100 мкг бичачого колагену типу Ії (БСІЇ) на добу 0. Усі миші отримували інтраперитонеальну ін'єкцію 20 мкг ГРБ5 на добу 28 та хвороба розвивалася через добу 34. На добу 34, усі миші мали хворобу (інцидентність - 10095) з середнім балом суворості 7. Дозування сполук починали у терапевтичному режимі на добу 34 та продовжували через добу 49. Відмінні обробки порівнювали виміром зменшення інцидентності (тобто, припинення запальних явищ хвороби) та зменшення суворості набрякання лап протягом часу.
Визначення балів суворості тсіІА (максимальний бал 12/мишу) 4 Будь-яке почервоніння або набрякання пальців або лап
Перехресне або деформування набрякання лап
Приклад 1 мав бали менше, ніж 2 для тсСІА (ЕДво) та менше, ніж 1 для тсСІА (ЕДво).
ТМРаї | та усунення остеокальцину (ОС)
Сполуки зважували та суспендували у розчиннику 0,5 96 метилцелюлоза/0,025 95 їмееп20 (Зідта-Аїагіси, 51.
Гоці5, МО). Суспензії сполук гомогенізували, застосовуючи гомогенізатор тканин Роїуїгоп РТ-3100 для створення дуже дрібної суспензії а тоді обробляли ультразвуком протягом 10 хвилин, застосовуючи водяну баню з обробкою ультразвуком. Аліквоти кожної суспензії робили для добового дозування при 0,2 мл/дозу. Самиць 5м/55
Ууеретег мишей, 10-12 тижні віком, 28-29 г, (Тасопіс, септапіомуп,ММ) застосували згідно з директивами
Іпеійшіопа! Апіта! Саге апа зе Соттійее та згідно з директивами МІН стосовно добробуту лабораторних тварин. Мишей акліматизували у сприятливих умовах протягом трьох - семи діб до використання у дослідженні.
Преднізолон та сполуки були застосовуваними за допомогою перорального зонда протягом загалом 28 діб. Кожна група лікування містила 5-10 мишей. Для установки режиму дозування для досліджень часу фармакодинаміки експеримент проводили для визначення пригнічення ТМЕа після одиничної дози ЕДво. Сполуки, котрі пригнічували ТМЕсО, дозували раз на добу, тоді як сполуки, котрі не пригнічували ТМЕРса »50 95 до 24 годин дозували два рази на добу.
Маси тіла вимірювали на першу та останню добу кожного експерименту. Зразки крові отримували після трьох тижнів дозування для статичного фармакокінетичного (РК) аналізу. Для оцінювання дії сполук на індукований І Р5
Та, усі миші отримували інтраперитонеальну ін'єкцію ГРЗ (ЗаІтопеїПа їурпоза, І -7895;5ідта-Аїдгісп, 2. оців,) через 2,5 год. після останньої дози на добу 28. Мишей вбивали через 90 хвилин після застосування І Р5. Зразки сироватки визначали на остеокальцин та ТМРа, застосовуючи складні аналізи (Гіпсо Кезеагсі, Іпс, 5. Спагіев,
МО; Гитіпех 100, А!йвііп, ТХ). Зразки розріджували 1:20 та аналіз проводили за інструкціями виробника.
Остеокальциновий стандарт придбавали окремо (Віотеаіса! Тесппоіодіез Іпс., Зіоцдпіоп, МА). Мишей не годували протягом 4 годин до збирання сироватки для ТМЕа та рівнів остеокальцину. Для кожного експерименту значення, що різко виділяються, були визначеними за допомогою розраховування числа стандартних відхилень від середнього значення групи. Якщо значення було більше, ніж 2,5 стандартних відхилень від середнього значення, його вилучали від решти розрахунків.
Процент інгібування тоді розраховували для кожної миші, застосовуючи середні значення для групи розчиннику та контрольної групи 10 мг/кг преднізолону. Значення проценту інгібування індивідуальної миші підганяли до чотирьох-параметричної логістичної моделі, застосовуючи середню для кожної групи дозу. Відколи усі чотири параметри були підрахованими та нижче плато не було фіксованим при 0 95. а вище плато не було фіксованим при 100 95, значення ЕДв»о та ЕДво розраховували застосуванням оберненої калібраційної формули для рівня реакції стосовно 50 95 або 80 95 інгібування або активації.
Значеннями ЕдД»бзо та ЕДво є дози (у мг/кг) потрібні для 50 95 або 80 95 дії, відповідно. Значенням ЕДвзо та ЕДво отримували для різних кінцевих моментів, застосовуючи чотирьох-параметричну логістичну підгонку. Для сполук, котрі були тестованими багато разів, значення ЕДзо та ЕДво отримували, застосовуючи чотирьох-параметричні логістичні підгонки комбінованих даних з експериментів. Для сполук, котрі не досягали 80 95 дії, значення ЕДво позначені як »10 мг/кг або 220 мг/кг, залежно від найвищої тестованої дози.
Модель індукованої домашніми кліщами астми
Мишей обробляли трьома дозами прикладу 1 (0,1,1 та 10 мг/кг, перорально, двічі на добу) або преднізолону (0,1,1 та 10 мг/кг, перорально, двічі на добу). Окремі групи тварин обробляли відповідними розчинниками, та жодного впливу притоку запальних клітин на індукований домашніми кліщами ВАГ приплив запальних клітин не було продемонстровано.
Приклад 1 зменшував інфільтрування клітин у рідину ВАГ. залежно від дози. Оцінювання рідини типів клітин
ВАГ, застосовуючи цитометрію потоку, показувало значні зменшення еозинофілів, нейтрофілів, лімфоцитів та Т- клітин. У порівнянні, преднізолон давав подібні зменшення інфільтрування клітин у рідині ВАГ. при подібних дозах (дані не показані). (до інгібування) | (95 інгібування) (95 інгібування) інгібування) (до інгібування) ло 77771183 |. 99 2 ющ| 100 | 9 | 96
ІНДЕКС ДИСОЦІАЦІЇ
Індекс дисоціації (ОЇ) було вибрано як вимір для визначення дисоціації сполук відносно преднізолону у термінах біомаркерів антизапальної ефективності та побічної дії. Індекси дисоціації розраховували, застосовуючи клінічно доречні біомаркери, що можна застосовувати у ранній клінічній розробці. Сироваточний остеокальцин та індуковані ГР ТМЕРа сироватки вважають прогнозувальними стосовно утворення кісток та антизапальної ефективності, відповідно.
Індекс дисоціації базувався на нижченаведених принципах: 1) потрібний для дисоціації мінімум дози між біомаркерами запалення та побічної дії та було визначено формулою:
ГІ» Кінцевий момем побічно я
Антвзалатльний кнадевий момент
Наприклад: СН з Поненічення остескальцин 963 ЕЛьніабо ЕЛОС ку
Пригнічення ТМ МЕД: ДОБОВА. 2) ОІ сполуки можна вважати відносно спостереженого з преднізолоном, клінічною порівняльною сполукою.
Скоректований або нормалізований 01 було визначено як 0 сполуки, поділений на 0 преднізолону.
Індекс дисоціації (ЕДзо та ЕДво) (ПорівняльнасполукаА /-/:///771111СЇ11111111111100621111111111сСсС
Приклад 1, Порівняльна сполука І, Порівняльна сполука .) мала ОІ більше, ніж 5 для ОС/ТМРа (ЕДзо). Приклад 1 та Порівняльна сполука У мала 01 більше, ніж 4 для ОС/ТМРа (ЕдДво).
Скоректований індекс дисоціації (ЕДво та ЕДво) на основі преднізолону (ПорівняльнасполукаА //-////7777711111111111111111111010561111111111111111111111сСсС (ПорівняльнасполукаС.//77777гггііі111111111111119971117171717171171111111111111066СсС1С
Приклад 1, Порівняльна сполука І, Порівняльна сполука / мала скоректований 01 більше, ніж 5 для ОС/ТМЕРа (ЕДво). Приклад 1 мав скоректований 01 більше, ніж 1,50 для ОС/ТМЕа (ЕдДво).
ЕАШсСво та ЕАОСво
Спонукування ліками, визначене як концентрації ліків у плазмі, інтегровані протягом часу (АС), застосували для створення фармакодинамічних порівнянь між преднізолоном та Прикладом 1. Внаслідок коротких періодів напівперетворення преднізолону та Прикладу 1 у мишах значення АШС(0-4 год.) підраховували для більше, ніж 95 95 значень АШС(0-24 год.). Внаслідок об'ємних обмежень відбору зразків крові у мишей, значення АОС(О0-4 год.) застосували для створення фармакодинамічних порівнянь. ші (АС 0-4 год.) (мкг"год./мл) (АС 0-4 год.) (мкг"год./мл)
Швидкість утворення зортикальнихкстовею | 00009 1ово ов
Інцидентність хвороби радицйнатея, 0 10000251о0061оо
Суворість хвороби
С ералестичнатсю 00096 01ме 109 ндексдисоціаціїї ЇЇ
ВЕв/ТМРа 77777 77777117011771111717111117106611111111712 11111147 (ВЕК/нцидентністьхворобиїї 04 1777/7107 |1777771768 17711155 Ж щ КжКг б шт 220015 7 ху дисоціації а Дані порівнювали у мишах у тій же моделі.
Ь Дані порівнювали у мишах у відмінній моделі, застосовуючи спонукування плазми до нормалізації.
ВЕК, швидкість утворення кісток.
ДАНІ ЕАОСзво ТА ЕАОСво пелнненннянин зи | їв | м | ов.
ОІнцидентність хвороби (традиційна ТСІА)ЇГ | - | оо | 7-05 (Суворістьхвороби (терапевтична тсій) | 009... .-ЙКЮ.ЙЮ ном, о38111119 (Скоректованііндекси дисоціаці (00) | ЕА0сю | ЕАОСю ос/тМмга 77777771 11117186 | 74
Приклад 1 є дисоційованою сполукою. Приклад 1 мав 01 та скоректований 0І для ЕАОС»о та ЕМОСво більше, ніж 7 для ОС/ТМЕа, ВЕЕ/ТМЕа, ВЕК/Інцидентності хвороби, та ВЕРК/суворості хвороби.
Гістоморфометрія кортикальних кісток для визначення ВЕК
Протягом кожного дослідження миші отримували дві інтраперитонеальних (і.р.) ін'єкції (20 мг/кг, 100 мл/мишу) кальцеїну (С-0875; бідта-Аїагісип, 51. Гоці5, МО) на доби 1 та 26 для вимірів гістоморфометрії кісток. Кальцеїн входить у мінерал кісток та дозволяє вимір швидкості утворення кісток. Кальцеїн розчиняли у 2 95 натрію гідрогенкарбонаті. Протягом збору тканин ліву велику гомілкову кістку вирізали та очищали для вимірів кортикальної гістоморфометрії. Після видалення шкіри та м'язів велику гомілкову кістку поміщали у 70 95 етанолу (4 "С) у темряві протягом мінімум 24 годин.
Подрібнені поперечні зрізи застосували для гістоморфометричного аналізу кортикальних кісток. Кістки секціонували, застосовуючи пилку (Ізотеї, Виепіег, Гаке Вішйї І) з алмазним лезом. Кінець кожної великої гомілкової кістки видаляли проксимально до синостозу велика гомілкова кістка-мала гомілкова кістка та робили 75 мм перехресний зріз. Застосовуючи грубий скляний планшет та корок, зрізи подрібнювали до 525 мм до просвіту та усі мітки були відрізнюваними під флуоресцентним мікроскопом. Зрізи дегідратували, застосовуючи нижченаведені розчини протягом мінімум двох хвилин кожний: 1) 70 95 етанолу, 2) 9595 етанолу, 3) 100 95 етанолу, 4) 50/50 етанол/ксилен, та 5) ксилен (двічі) (2534056; БЗідта-Аїагісп, 5. оці5, МО). Зрізи монтували, застосовуючи середовище ЕикКій Оціск Моципііпд Меаішт (203989, Бідпта-Аїагісп, 5. Гоці5, МО), після котрого застосовували покровне скло. Застосовуючи програму О5іеотеазиге Вопе Апаїузі5 Ргодгат (О5іеотеїйгіс5, Іпс.,
Оесаїиг Сеогдіа), швидкість утворення кісток розраховували за відбитками 12! та 39ї флуоресцентних міток та внутрішнього та зовнішнього периметру кісток. Швидкість утворення кісток розраховували за нижченаведеним рівнянням: (внутрішня-мічена ширина/мічений інтервал) 7" (мічений периметр/периметр кістки).
Принаймні п'ять зразків вимірювали з кожної групи лікування у кожному дослідженні.

Claims (15)

1.Сполука формули І: Зі Ф СЕЗ І М 0 де В! -Н; або її сіль.
2. Сполука за п. 1, якою є: ра фе ки або її сіль.
3. Сполука за п. 1, якою є: фі он Св ІА 1
4. Гідрохлорид сполуки за п. 1.
5. Композиція, що містить сполуку за п. 1 або її сіль та носій.
б. Спосіб лікування стану або захворювання, за яким здійснюють контактування глюкокортикоїдного рецептора зі сполукою за п. 1 або її сіллю.
7. Спосіб лікування стану, опосередкованого активністю глюкокортикоїдного рецептора у суб'єкта, за яким вводять цьому суб'єкту сполуку формули І: оду; Ф ст га в ФФф Н м що де В. -Н; або її сіль.
8. Спосіб за п. 7, де станом є стан, пов'язаний із запаленням.
9. Спосіб за п. 7, де станом є астма, дерматит, запальна хвороба кишечнику, хвороба Альцгеймера, глибока психотична депресія, невропатія, відторгнення трансплантата, розсіяний склероз, хронічний увеїт або хронічна обструктивна хвороба легенів.
10. Спосіб за п. 7, де станом є ревматоїдний артрит.
11. Спосіб за п. 7, де станом є дерматит.
12. Спосіб за п. 7, де станом є астма.
13. Спосіб за п. 7, де станом є хвороба Альцгеймера.
14. Спосіб за п. 7, де станом є запальна хвороба кишечнику.
15. Спосіб зменшення побічної дії, асоційованої з модуляцією глюкокортикоїдного рецептора, за яким вводять суб'єкту сполуку за п. 1.
UAA200907730A 2007-02-02 2008-01-28 Трициклічні сполуки та їх застосування як модуляторів глюкокортикоїдного рецептора UA95332C2 (uk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US88798107P 2007-02-02 2007-02-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA95332C2 true UA95332C2 (uk) 2011-07-25

Family

ID=39315208

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200907728A UA94639C2 (uk) 2007-02-02 2008-01-25 Трициклічні сполуки та їх застосування як модуляторів глюкокортикоїдного рецептора
UAA200907730A UA95332C2 (uk) 2007-02-02 2008-01-28 Трициклічні сполуки та їх застосування як модуляторів глюкокортикоїдного рецептора

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200907728A UA94639C2 (uk) 2007-02-02 2008-01-25 Трициклічні сполуки та їх застосування як модуляторів глюкокортикоїдного рецептора

Country Status (43)

Country Link
US (7) US7547714B2 (uk)
EP (1) EP2114970B1 (uk)
JP (1) JP4599462B2 (uk)
KR (2) KR101107949B1 (uk)
CN (2) CN101616925B (uk)
AP (1) AP2455A (uk)
AR (2) AR065134A1 (uk)
AT (1) ATE518872T1 (uk)
AU (1) AU2008211613B2 (uk)
BR (1) BRPI0808634A2 (uk)
CA (1) CA2676670C (uk)
CL (2) CL2008000330A1 (uk)
CO (2) CO6220937A2 (uk)
CR (2) CR10949A (uk)
CU (2) CU20090133A7 (uk)
CY (2) CY1110962T1 (uk)
DK (1) DK2114970T3 (uk)
DO (1) DOP2009000190A (uk)
EA (1) EA016494B1 (uk)
EC (2) ECSP099552A (uk)
ES (2) ES2368286T3 (uk)
GE (2) GEP20125404B (uk)
GT (2) GT200900209A (uk)
HK (1) HK1135108A1 (uk)
HN (2) HN2008000179A (uk)
HR (1) HRP20110702T1 (uk)
IL (1) IL199972A (uk)
MA (2) MA31117B1 (uk)
MX (1) MX2009008284A (uk)
MY (3) MY146087A (uk)
NI (2) NI200900149A (uk)
NZ (1) NZ578638A (uk)
PE (2) PE20081736A1 (uk)
PL (1) PL2114970T3 (uk)
PT (2) PT2114970E (uk)
RS (2) RS51970B (uk)
SI (1) SI2114970T1 (uk)
SV (2) SV2009003346A (uk)
TN (1) TN2009000324A1 (uk)
TW (2) TWI347842B (uk)
UA (2) UA94639C2 (uk)
WO (1) WO2008093227A1 (uk)
ZA (2) ZA200906064B (uk)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6001876A (en) 1996-07-24 1999-12-14 Warner-Lambert Company Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain
WO2008093227A1 (en) * 2007-02-02 2008-08-07 Pfizer Products Inc. Tricyclic compounds and their use as glucocorticoid receptor modulators
MX2011001053A (es) * 2008-07-28 2011-04-21 Pfizer Compuestos de fenantrenona, composiciones y metodos.
US8765787B2 (en) * 2008-11-21 2014-07-01 Bridge Pharma, Inc. Methods of treatment of xerophthalmia with self-preserving ocular formulations of norketotifen
US20100136095A1 (en) * 2008-12-02 2010-06-03 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Systems for modulating inflammation
US20100137843A1 (en) * 2008-12-02 2010-06-03 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Delivery devices for modulating inflammation
US20100135983A1 (en) * 2008-12-02 2010-06-03 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Anti-inflammatory compositions and methods
US20100136097A1 (en) * 2008-12-02 2010-06-03 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Systems for modulating inflammation
US20100136096A1 (en) * 2008-12-02 2010-06-03 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Systems for modulating inflammation
US20100136094A1 (en) * 2008-12-02 2010-06-03 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Systems for modulating inflammation
US20100137246A1 (en) * 2008-12-02 2010-06-03 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Anti-inflammatory compositions and methods
EP2569307A2 (en) 2010-05-10 2013-03-20 Radikal Therapeutics Inc. Lipoic acid and nitroxide derivatives and uses thereof
WO2012027702A1 (en) * 2010-08-27 2012-03-01 Corcept Therapeutics, Inc. Pyridyl-amine fused azadecalin modulators
AU2012229952A1 (en) * 2011-03-15 2013-04-18 Abbvie Inc. Nuclear hormone receptor modulators
US8545904B1 (en) 2012-06-05 2013-10-01 Liquid Innovators, LLC Topical composition containing Carapa (andiroba) oil for psoriasis and other related dermatological disorders
US9227901B2 (en) * 2012-07-05 2016-01-05 Abbvie Inc. Process for preparing bicyclic amine derivatives
TW201422590A (zh) 2012-09-07 2014-06-16 Abbvie Inc 雜環核激素受體調節劑
WO2014094357A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Abbvie Inc. Heterocyclic nuclear hormone receptor modulators
DK3142637T3 (da) 2014-05-16 2020-08-24 Olaplex Inc Keratin treatment formulations and methods
BR112017008097B1 (pt) * 2014-10-20 2023-03-28 Oyster Point Pharma, Inc Método para tratar condições oculares
CN104591988A (zh) * 2014-12-29 2015-05-06 甘肃省化工研究院 6-溴-2-萘满酮的合成方法
CN113350353A (zh) 2015-03-23 2021-09-07 墨尔本大学 呼吸性疾病的治疗
CN114432313A (zh) 2016-04-07 2022-05-06 奥伊斯特普安生物制药公司 治疗眼部病状的方法

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2576025B1 (fr) 1985-01-14 1987-01-23 Roussel Uclaf Nouveaux steroides substitues en position 10, leur procede et les intermediaires de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2600450B1 (fr) * 1986-06-19 1988-08-26 Pechiney Aluminium Procede de marquage individuel des anodes precuites pour la production electrolytique d'aluminium
GB9518953D0 (en) * 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
IL122740A (en) 1997-01-15 2003-09-17 Akzo Nobel Nv 16-hydroxy-11-(substituted phenyl)-estra-9,4-diene derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PL207610B1 (pl) 1999-04-30 2011-01-31 Pfizer Prod Inc Związki modulujące receptory glukokortykoidowe, ich zastosowanie do wytwarzania leku i środek farmaceutyczny
WO2001005229A1 (en) 1999-07-15 2001-01-25 The General Hospital Corporation Non-defective epstein-barr viral vector
IL180679A0 (en) * 2000-10-27 2009-02-11 Pfizer Prod Inc Process for the preparation of non-steroidal glucocorticoid receptor modulators
ES2262612T3 (es) * 2000-10-28 2006-12-01 Pfizer Products Inc. Moduladpres del receptor de glucocorticoides.
ES2246292T3 (es) 2000-10-30 2006-02-16 Pfizer Products Inc. Moduladores de receptor glucocorticoide.
DE10196880T1 (de) * 2000-11-20 2003-12-18 Seagate Technology Llc RF-ID-Tag-Attachment an ein Plattenlaufwerk
US20030170309A1 (en) 2001-06-22 2003-09-11 Babcock Walter C. Pharmaceutical compositions containing polymer and drug assemblies
MXPA04001893A (es) 2001-08-31 2005-03-07 Corcept Therapeutics Inc Metodos para inhibir deterioro cognoscitivo en adultos con sindrome de down.
CA2460144C (en) 2001-09-27 2010-11-02 Universite De Liege Pyridinic sulfonamide derivatives, method of production and use thereof
DE10164366C1 (de) * 2001-12-28 2003-06-05 Rehau Ag & Co Permanentkathode
WO2003063833A1 (en) 2002-02-01 2003-08-07 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of amorphous dispersions of drugs and lipophilic microphase-forming materials
US8476254B2 (en) 2002-07-02 2013-07-02 Corcept Therapeutics, Inc. Methods for treating psychosis associated with interferson-α therapy
AU2003281355A1 (en) 2002-07-08 2004-01-23 Pfizer Products Inc. Modulators of the glucocorticoid receptor
JP2006507311A (ja) 2002-11-05 2006-03-02 コーセプト セラピューティクス， インコーポレイテッド 胃食道逆流性疾患を処置するための方法
WO2004069202A2 (en) 2003-02-04 2004-08-19 Corcept Therapeutics, Inc Antiglucocorticoids for the treatment of postpartum psychosis
US20050080061A1 (en) 2003-07-23 2005-04-14 Corcept Therapeutics, Inc. Antiglucocorticoid therapy for the prevention of neurological damage in premature infants
US8097606B2 (en) 2003-07-23 2012-01-17 Corcept Therapeutics, Inc. Antiglucocorticoids for the treatment of catatonia
TW200512181A (en) 2003-09-26 2005-04-01 Tanabe Seiyaku Co Amide-type carboxamide derivatives
JP4976852B2 (ja) * 2003-11-10 2012-07-18 ザ スクリプス リサーチ インスティチュート 細胞脱分化を誘導するための組成物および方法
AU2004289532A1 (en) * 2003-11-13 2005-05-26 Pfizer Products Inc. Octahydrophenanthrene hydrazinde derivatives useful as glucocorticoid receptor modulators
TWI370129B (en) 2005-02-14 2012-08-11 Msd Oss Bv Non steroidal glucocorticoid receptor modulators
JP2009535430A (ja) 2006-05-02 2009-10-01 コーセプト セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｌ−２を摂取している患者における抑うつを処置するためのグルココルチコイドレセプターｉｉアンタゴニストの使用
WO2008093227A1 (en) * 2007-02-02 2008-08-07 Pfizer Products Inc. Tricyclic compounds and their use as glucocorticoid receptor modulators
JP4579333B2 (ja) * 2007-02-02 2010-11-10 ファイザー・プロダクツ・インク 三環式化合物およびそれらのグルココルチコイド受容体調節剤としての使用

Also Published As

Publication number Publication date
TW200838514A (en) 2008-10-01
CA2676670C (en) 2012-03-13
US20080188443A1 (en) 2008-08-07
SV2009003346A (es) 2010-04-13
CN101616896B (zh) 2012-07-04
PT2114888E (pt) 2011-01-04
NI200900148A (es) 2010-02-15
HN2008000178A (es) 2011-02-25
ES2353822T3 (es) 2011-03-07
ZA200906064B (en) 2010-05-26
AP2009004942A0 (en) 2009-08-31
SV2009003349A (es) 2010-04-13
IL199972A (en) 2013-09-30
CL2008000329A1 (es) 2008-08-08
CR10948A (es) 2009-08-07
DK2114970T3 (da) 2011-09-19
CO6190603A2 (es) 2010-08-19
US7786097B2 (en) 2010-08-31
ATE518872T1 (de) 2011-08-15
CL2008000330A1 (es) 2008-08-08
BRPI0808634A2 (pt) 2014-08-05
GEP20125404B (en) 2012-02-27
KR20090107080A (ko) 2009-10-12
TWI347842B (en) 2011-09-01
HRP20110702T1 (hr) 2011-10-31
AR065135A1 (es) 2009-05-20
DOP2009000190A (es) 2009-08-31
AU2008211613A1 (en) 2008-08-07
WO2008093227A1 (en) 2008-08-07
TW200846325A (en) 2008-12-01
RS51970B (en) 2012-02-29
CY1111758T1 (el) 2015-10-07
AU2008211613B2 (en) 2013-05-23
US20120088802A9 (en) 2012-04-12
CU23824A3 (es) 2011-10-31
KR101114682B1 (ko) 2012-03-14
US20120095062A1 (en) 2012-04-19
JP4599462B2 (ja) 2010-12-15
US20100286214A1 (en) 2010-11-11
US20140142316A1 (en) 2014-05-22
MY146087A (en) 2012-06-29
AP2455A (en) 2012-08-31
CO6220937A2 (es) 2010-11-19
CA2676670A1 (en) 2008-08-07
CN101616896A (zh) 2009-12-30
US8445520B2 (en) 2013-05-21
GT200900209A (es) 2010-07-22
HN2008000179A (es) 2010-06-09
JP2010517990A (ja) 2010-05-27
SI2114970T1 (sl) 2011-11-30
EA200970666A1 (ru) 2010-02-26
CU23848B1 (es) 2012-10-15
UA94639C2 (uk) 2011-05-25
MX2009008284A (es) 2009-08-12
GEP20125426B (en) 2012-03-26
KR20090108115A (ko) 2009-10-14
US20090281148A1 (en) 2009-11-12
HK1135108A1 (en) 2010-05-28
PT2114970E (pt) 2011-09-22
AR065134A1 (es) 2009-05-20
NI200900149A (es) 2010-02-15
CY1110962T1 (el) 2015-06-11
ZA200906060B (en) 2010-05-26
US20140316139A1 (en) 2014-10-23
GT200900210A (es) 2010-04-05
PE20081736A1 (es) 2008-11-28
US8158660B2 (en) 2012-04-17
US20080312294A1 (en) 2008-12-18
CR10949A (es) 2009-08-07
ECSP099552A (es) 2009-08-28
PE20090113A1 (es) 2009-02-13
CN101616925B (zh) 2012-05-23
CU20090132A7 (es) 2011-10-14
EP2114970A1 (en) 2009-11-11
MY148780A (en) 2013-05-31
PL2114970T3 (pl) 2011-11-30
MA31117B1 (fr) 2010-01-04
ES2368286T3 (es) 2011-11-16
TWI373466B (en) 2012-10-01
RS51646B (en) 2011-10-31
US7598231B2 (en) 2009-10-06
US7547714B2 (en) 2009-06-16
IL199972A0 (en) 2010-04-15
MY153057A (en) 2014-12-31
EP2114970B1 (en) 2011-08-03
CN101616925A (zh) 2009-12-30
MA31158B1 (fr) 2010-02-01
EA016494B1 (ru) 2012-05-30
CU20090133A7 (es) 2011-10-31
KR101107949B1 (ko) 2012-02-08
TN2009000324A1 (fr) 2010-12-31
US8901310B2 (en) 2014-12-02
NZ578638A (en) 2010-12-24
ECSP099553A (es) 2009-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA95332C2 (uk) Трициклічні сполуки та їх застосування як модуляторів глюкокортикоїдного рецептора
AU2013296627C9 (en) Deuterated ibrutinib
EP2114888B1 (en) Tricyclic compounds and their use as glucocorticoid receptor modulators
KR20010080553A (ko) 하이드라진 유도체