PT2114888E - Compostos tricíclicos e sua utilização como moduladores dos receptores de glucocorticóides - Google Patents

Compostos tricíclicos e sua utilização como moduladores dos receptores de glucocorticóides Download PDF

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PT2114888E
PT2114888E PT08702358T PT08702358T PT2114888E PT 2114888 E PT2114888 E PT 2114888E PT 08702358 T PT08702358 T PT 08702358T PT 08702358 T PT08702358 T PT 08702358T PT 2114888 E PT2114888 E PT 2114888E
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PT
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receptor
compound
kinase
compounds
comparator
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PT08702358T
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Hengmiao Cheng
Xiao Hu
Kevin Dewayne Jerome
Mark Gerard Obukowicz
Lisa Olson
Paul Vincent Rucker
Ronald Keith Webber
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Pfizer Prod Inc
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Description

1
DESCRIÇÃO "COMPOSTOS TRICÍCLICOS E SUA UTILIZAÇÃO COMO MODULADORES DOS RECEPTORES DE GLUCOCORTICÓIDES"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito a compostos que são moduladores dos receptores de glucocorticóides. A presente invenção também diz respeito a composições e a métodos de utilização dos compostos e das composições.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Os moduladores dos receptores de glucocorticóides são ligandos do receptor de glucocorticóides que são utilizados para o tratamento de diversas patologias devido às suas actividades anti-inflamatória, antiproliferativa e imuno-moduladora potentes. J. Miner, et al, Expert Opin.
Investig. Drugs (2005) 14(12): 1527-1545.
Como exemplos de moduladores de receptores de glucocorticóides refere-se dexametasona, prednisona, prednisolona, RU-486 e conforme descrito nos documentos WO 2000/66522 e WO 2004/005229.
Muitas vezes, o tratamento com moduladores dos receptores de glucocorticóides está associado a efeitos secundários, tais como perda óssea e osteoporose. A identificação de um modulador de receptores de glucocorticóides que seja eficaz, potente e que possua efeitos secundários reduzidos permite satisfazer uma necessidade médica. 2
DESCRIÇÃO ABREVIADA DA INVENÇÃO
De acordo com uma variante, a invenção diz respeito a um composto de fórmula estrutural I:
em que o símbolo R1 representa -H ou -P (0) (OH) 2; ou um seu sal.
De acordo com outra variante, a invenção diz respeito a composições que compreendem um composto de fórmula estrutural I e um veículo. De acordo com outra variante, a invenção diz respeito a um método para efectuar o contacto entre um receptor de glucocorticóides e um composto de fórmula estrutural I. De acordo com uma variante suplementar, a invenção diz respeito a métodos para o tratamento de uma patologia num paciente que seja mediada pela actividade dos receptores de glucocorticóides, a qual consiste na administração de um composto de fórmula estrutural I a um paciente.
DESCRIÇÃO MINUCIOSA A. Definições
Para os termos a seguir definidos serão aplicadas as seguintes definições, salvo quando apresentadas definições diferentes nas reivindicações ou ao longo da presente 3 memória descritiva. 0 termo "veiculo" designa um ingrediente diferente de um composto. Os veículos podem ser materiais ou veículos farmaceuticamente aceitáveis, como exemplos refere-se cargas, diluentes, excipientes, solventes ou materiais de encapsulamento líquidos ou sólidos. A expressão "efectuar o contacto com um receptor de glucocorticóides" designa que o contacto é efectuado in vivo, ex vivo ou in vitro com um receptor de glucocorticóides e compreende a administração de um composto ou de um sal da presente invenção a um sujeito que possui um receptor de glucocorticóides, bem como, por exemplo, a introdução de um composto ou de um sal da invenção numa amostra que contém uma preparação celular purificada ou não purificada que contém o receptor de glucocorticóides. Por exemplo, efectuar o contacto compreende as interacções entre o composto e o receptor, tais como ligação. A expressão "patologia associada a inflamação" compreende artrite, fibromialgia, espondilite anquilosante, psoríase, lúpus sistémico eritematoso, gota, espondilartrofia indiferenciada, espondiloartrite juvenil, doença de Crohn, colite ulcerativa, síndrome do intestino irritável, doença inflamatória do intestino e dor associada às patologias supramencionadas. Como exemplos específicos de artrite refere-se artrite reumatóide, osteoartrite, artrite reactiva, artrite infecciosa, artrite psoriática, poliartrite, artrite juvenil, artrite reumatóide juvenil, artrite reactiva juvenil e artrite psoriática juvenil. 4 0 termo "modulação" ou "moduladores" compreende antagonistas, agonistas, antagonistas parciais e agonistas parciais. 0 termo "sujeito" designa qualquer animal, incluindo mamíferos, tais como murganhos, ratos, outros roedores, coelhos, cães, gatos, porcos, gado, ovelhas, cavalos, primatas ou seres humanos. 0 termo "tratar" (e os correspondentes "tratamento" e "tratar") compreende o tratamento paliativo, restaurativo e preventivo ("profiláctico") de um sujeito. A expressão "tratamento paliativo" designa o tratamento que alivia ou reduz o efeito ou a intensidade de uma patologia num sujeito, sem no entanto curar essa patologia. A expressão "tratamento preventivo" (e a correspondente expressão "tratamento profiláctico") designa o tratamento que previne a ocorrência de uma patologia num sujeito. A expressão "tratamento restaurativo" ("curativo") designa o tratamento que interrompe a progressão das manifestações patológicas, ou as reduz, ou que elimina totalmente a patologia no sujeito. 0 tratamento pode ser efectuado com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, de um sal ou de uma composição que promova uma resposta biológica ou médica de um tecido, sistema ou sujeito que esteja a ser administrado por um indivíduo, tal como um investigador, um médico, um veterinário ou um médico assistente. B. Compostos A presente invenção compreende, em parte, compostos tricíclicos de fórmula estrutural I. Estes compostos são úteis enquanto moduladores dos receptores de glucocorticóides. 5 A presente invenção compreende um composto de fórmula estrutural I:
CF* (I) ou um seu sal. A presente invenção compreende um composto de fórmula estrutural II:
ou um seu sal. A presente invenção compreende um composto de fórmula estrutural I ou II, em que o símbolo R1 representa -H, ou um seu sal. A presente invenção compreende um composto de fórmula estrutural I ou II, em que o símbolo R1 representa -P(0)(OH)2 ou um seu sal. A presente invenção compreende os compostos 6 (4[pS,7R,8aR)-4p-benzil-7-hidroxi-N-(2-metilpiridina-3-il)-7-(trifluorometil)-4β,5,6,7,8,8α,9,10-octa-hidrofenantreno-2-carboxamida ou um seu sal; e di-hidrogeno-fosfato de (2R, 4aS,10aR)-4a-benzil-7-((2-metilpiridina-3-il)-carbamoil)-2-trifluorometil)-1, 2,3,4,4a,9,10,lOa-ocat-hidrofenantreno-2-ilo ou um seu sal.
Os sais dos compostos da presente invenção compreendem os seus sais de adição de ácidos e de bases (incluindo os di-sais). De acordo com uma variante, a presente invenção compreende um sal cloridrato do composto de fórmula estrutural I. De acordo com outra variante, a presente invenção compreende um sal de cálcio de um composto de fórmula estrutural I. De acordo com outra variante, a presente invenção compreende um sal de sódio de um composto de fórmula estrutural I.
Os sais de adição de ácidos adequados são formados a partir de ácidos que formam sais não tóxicos. Como exemplos refere-se os sais acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, cloridrato/cloreto, bromidrato/brometo, iodidrato/iodeto, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogeno-fosfato/di-hidrogeno-fosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilate e trifluoro-acetato.
Os sais de bases adequados são formados a partir de bases que formam sais não tóxicos. Como exemplos refere-se os sais de alumínio, arginina, benzatina, cálcio, colina, 7 dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnésio, meglumina, olamina, potássio, sódio, trometamina e zinco.
Para uma consulta sobre sais adequados, veja-se "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" de Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002) .
Um sal pode ser facilmente preparado por meio da mistura de soluções de compostos da presente invenção e do ácido ou base desejado, conforme adequado. O sal pode precipitar a partir da solução e ser recolhido por filtração ou pode ser recuperado por evaporação do solvente. O grau de ionização no sal pode variar desde completamente ionizado até praticamente não ionizado.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados sob a forma de pró-fármacos. Assim, há determinados derivados que podem apresentar, eles próprios, pouca ou mesmo nenhuma actividade biológica, sendo convertidos, quando administrados ao corpo ou no corpo, em compostos da presente invenção que possuem a actividade desejada, por exemplo, por clivagem hidrolitica. Tais derivados são designados por 'pró-fármacos'. É possível encontrar mais informações sobre a utilização de pró-fármacos nas obras "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi e W Stella) e "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association).
Por exemplo, os pró-fármacos podem ser preparados por substituição de funcionalidades adequadas que estão presentes nos compostos da presente invenção com determinados radicais, os sais são conhecidos pelos especialistas na matéria como "pró-radicais", conforme descrito, por exemplo, na obra "Design of Prodrugs" de H Bundgaard (Elsevier, 1985).
Como alguns exemplos de tais pró-fármacos refere-se: (i) no caso de o composto conter uma funcionalidade álcool (-0H) , um seu éster, por exemplo, por substituição do átomo hidrogénio por alcanoiloxi(Ci—C6)-metilo e (ii) no caso de o composto conter uma funcionalidade amino secundário, uma sua amida, por exemplo, por substituição do átomo de hidrogénio por alcanoílo(C1-C10).
Por último, há determinados compostos da presente invenção que podem actuar, eles próprios, como pró-fármacos de outros compostos da presente invenção. Por exemplo, há determinados compostos de fórmula estrutural I ou II que podem ser considerados como um pró-fármaco de outros compostos que satisfazem a fórmula estrutural I ou II.
Todos os isómeros, tais como estereoisómeros, isómeros geométricos (cis/trans ou Z/E) e formas tautoméricas dos compostos ou sais estão abrangidas pelo âmbito da presente invenção, incluindo os compostos ou sais que possuem mais do que um tipo de isomerismo, bem como misturas de um ou mais destes isómeros. Por exemplo, a figura seguinte ilustra um composto de fórmula estrutural I e um tautómero.
Também sao bases em que abrangidos os o contra-ião sais de adição é opticamente de ácidos ou activo, por 9 exemplo, D-lactato ou L-lisina, ou racémico, por exemplo, DL-tartrato ou DL-arginina.
Os isómeros podem ser separados por técnicas convencionais bem conhecidas pelos especialistas na matéria. A presente invenção compreende compostos da invenção marcados isotopicamente, em que um ou vários átomos são substituídos por átomos que possuem o mesmo número atómico mas que possuem um número de massa atómico ou um número de massa diferente do número de massa atómico ou do número de massa normalmente encontrado na natureza.
De um modo geral, os compostos da invenção marcados isotopicamente pode ser preparados por técnicas convencionais conhecidas pelos especialistas na matéria ou por processos análogos aos descritos nos exemplos e preparações anexos, utilizando um reagente marcado isotopicamente em vez do reagente não marcado utilizado antes.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados para o tratamento das patologias a seguir referidas. Também é possível utilizar os sais dos compostos da presente invenção. C. Composições
Os compostos ou os sais da presente invenção podem fazer parte de uma composição. As composições também podem compreender um ou vários compostos, ou sais, da presente invenção. A composição também pode compreender um excesso enantiomérico de um ou vários compostos da presente invenção. A composição também pode incluir outros veículos ou substâncias farmacologicamente activos. 10
De acordo com uma variante, a invenção proporciona uma composição que compreende um composto de fórmula estrutural I ou um seu sal. De acordo com outra variante, a invenção proporciona uma composição que compreende um composto de fórmula estrutural I, ou um seu sal, e um veiculo.
Por exemplo, o veiculo pode ser um excipiente. A escolha do excipiente irá depender, em larga escala, de factores, tais como a via particular de administração, do efeito do excipiente sobre a estabilidade e a solubilidade e da natureza da forma de dosagem. A composição pode ser um sólido, um líquido ou ambos, e pode ser formulada com o composto sob a forma de uma composição de dose unitária, por exemplo, um comprimido, a qual pode conter entre 0,05% e 95% em peso dos compostos activos. Os compostos, ou os sais, da presente invenção podem ser acoplados com polímeros adequados, sob a forma de veículos de fármacos alvejáveis. D. Métodos A presente invenção diz respeito a um método para efectuar o contacto entre um receptor de glucocorticóides com um composto ou sal da presente invenção. A presente invenção também diz respeito a um método para o tratamento de uma patologia mediada pela actividade dos receptores de glucocorticóides num sujeito, o qual compreende a administração a um sujeito de um composto ou sal da presente invenção.
Como patologia mediada pela actividade dos receptores de glucocorticóides refere-se: a) distúrbios endócrinos, tais como insuficiência adrenocortical primária ou secundária, hiperplasia adrenal 11 congénita, tiroidite não supurativa e hipercalcemia associada ao cancro; b) distúrbios reumáticos, tais como artrite psoriática, artrite reumatóide, incluindo artrite reumatóide juvenil, espondile anquilosante, bursite aguda e sub-aguda, tenosinovite aguda não especifica, artite associada à gota aguda, osteoartrite pós-traumática, sinovite de osteoartrite e epicondilite; c) doenças do colagénio, tais como lúpus sistémico eritematoso e cardite reumática aguda; d) patologias dermatológicas, tais como pênfigo, dermatite bolhosa herpetiforme, eritema multiforme grave (sindrome de Stevens-Johnson), dermatite exfoliativa, micose fungóide, psoriase e dermatite seborreica; e) perturbações alérgicas, tais como alergias sazonais ou pereniais, rinite alérgica, asma brônquica, dermatite de contacto, dermatite atópica, doença do soro e reacções de hipersensibilidade a fármacos; f) doenças e patologias oftálmicas, tais como úlceras marginais alérgicas da córnea, herpes zóster oftálmico, inflamação do segmento anterior, uveíte e coroidite posterior difusa, uveite crónica, oftalmia simpática, conjuntivite alérgica, ceratite, coriotinite, neurite óptica, irite e iridociclite; g) doenças respiratórias, tais como sarcoidose sintomática, sindrome de Loeffler, berilliose, tuberculose pulmonar fulminante ou disseminada e penumonite de aspiração; h) distúrbios hematológicos, tais como púrpura trombocitopénica idiopática, trombocitopénia secundária, 12 anemia hemolítica adquirida (auto-imune), eritroblastopenia (anemia RCB) e anema hipoplástica congénita (eritróide); i) doenças neoplásicas, tais como leucemia e linfoma; j) estados edematosos, tais como indução de diurése ou emissão de proteinúria no sindrome nefrótico, na ausência de uremia, do tipo idiopático ou devido a lúpus eritematoso; k) doenças gastrointestinais, tais como colite ulcerativa, enterite regional, doença do intestino inflamável, doença de Crohn, gastrite, sindrome do intestino irritável; l) patologias diversas, tais como meningite tuberculosa e triquinose e m) patologias neurológicas, tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, lesões da medula espinal, depressão major psicótica e neuropatia periférica.
Uma patologia mediada pela actividade dos receptores de glucocorticóides também inclui a rejeição de transplantes (v.g., do rim, do figado, do coração, do pulmão, do pâncreas (v.g., de células de ilhéus), de medula óssea, da córnea, do intestino delgado, aloenxertos de pele, homoenxertos de pele (tais como os utilizados para o tratamento de queimaduras)), xenoenxertos de válvulas cardíacas, doença do soro, e doença de enxerto versus hospedeiro, doenças auto-imunes, tais como artrite reumatóide, artrite psoriática, esclerose múltipla, diabetes de tipo I e de tipo II, diabetes juvenil, obesidade, asma, doença inflamatória do intestino (tal como doença de Crohn e colite ulcerativa), pioderma gangrenoso, lúpus (lúpus sistémico eritematoso), miastenia grave, psoriase, dermatite, dermatomiosite; eczema, seborreia, 13 inflamação pulmonar, uveíte do olho, hepatite, doença de Grave, tiroidite de Hashimoto, tiroidite auto-imune, sindrome de Behcet ou Sjorgen (olhos/boca secos), anemia perniciosa ou imuno-hemolítica, aterosclerose, doença de Addison (doença auto-imune das glândulas adrenais), insuficiência adrenal idiopática, doença poliglandular auto-imune (também conhecida como sindrome poliglandular auto-imune), glomerulonefrite, escleroderma, morfeia, liquén plano, vitiligo (despigmentação da pele), alopécia areata, alopécia auto-imune, hipopituatarismo auto-imune, sindrome de Guillain-Barre, alveolite; doenças de hipersensibilidade mediadas por células T, incluindo hipersensibilidade de contacto, hipersensibilidade de tipo retardado, dermatite de contacto (incluindo a provocada por hera venenosa), urticária, alergias de pele, alergias respiratórias (febre dos fenos, rinite alérgica) e enteropatia sensível ao glúten (doença celíaca); doenças inflamatórias, tais como osteoartrite, pancreatite aguda, pancreatite crónica, síndroma de stress respiratório agudo, sindrome de Sezary e doenças vasculares que apresentem um componente inflamatório e/ou proliferativo, tais como restenose, estenose e aterosclerose.
Como patologia mediada pela actividade dos receptores de glucocorticóides refere-se também: a) asma de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em particular asma seleccionada entre o conjunto constituído por asma atópica, asma não atópica, asma alérgica, asma brônquica atópica mediada por IgE, asma brônquica, asma essencial, asma verdadeira, asma intrínseca provocada por perturbações patofisológicas, asma extrínseca provocada por factores ambientais, asma essencial de causa desconhecida 14 ou não aparente, asma não atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma induzida por exercício, asma induzida por alergias, asma induzida por ar frio, asma ocupacional, asma infecciosa provocada por infecções bacterianas, fúngicas, protozoais ou virais, asma não alérgica, asma incipiente, síndrome da criança ofegante e bronquiolite; b) broncoconstrição crónica ou aguda, bronquite crónica, obstrução das vias aéreas pequenas e enfisema; c) doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias aéreas de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em particular uma doença obstrutiva ou inflamatória das vias aéreas seleccionada entre o conjunto constituído por pneumonia eosinofílica crónica, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), DPOC que inclui bronquite crónica, enfisema pulmonar ou dispneia associada ou não associada a DPOC, DPOC caracterizada por uma obstrução irreversível e progressiva das vias aéreas, síndroma de stress respiratório em adultos (SSRA), exacerbação de hiper-reactividade das vias aéreas como consequência de outra terapia com fármacos e doenças das vias aéreas associadas à hipertensão pulmonar; d) bronquite de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em particular bronquite seleccionada entre o conjunto constituído por bronquite aguda, bronquite laringotraqueal aguda, bronquite araquídica, bronquite de catarro, bronquite crupe, bronquite seca, bronquite asmática infecciosa, bronquite produtiva, bronquite por estafilococos ou estreptococos e bronquite vesicular, lesão aguda do pulmão e e) bronquiectasia de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em particular bronquiectasia seleccionada entre o conjunto constituído por bronquiectasia cilíndrica, 15 bronquiectasia circunscrita, bronquiectasia fusiforme, bronquiectasia capilar, bronquiectasia cística, bronquiectasia seca e bronquiectasia folicular.
De acordo com outra variante, a invenção compreende a utilização de um composto ou sal da presente invenção para o tratamento de doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias aéreas de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em particular uma doença obstrutiva ou inflamatória das vias aéreas seleccionado entre o conjunto constituído por pneumonia esosinofílica crónica, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), DPOC que inclui bronquite crónica, enfisema pulmonar ou dispneia associada ou não associada a DPOC, DPOC caracterizada por uma obstrução irreversível e progressiva das vias aéreas, síndroma de stress respiratório em adultos (SSRA), exacerbação de hiper-reactividade das vias aéreas como consequência de outra terapia com fármacos e doenças das vias aéreas associadas à hipertensão pulmonar, ou asma de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em particular asma seleccionada entre o conjunto constituído por asma atópica, asma não atópica, asma alérgica, asma brônquica atópica mediada por IgE, asma brônquica, asma essencial, asma verdadeira, asma intrínseca provocada por perturbações patofisológicas, asma extrínseca provocada por factores ambientais, asma essencial de causa desconhecida ou não aparente, asma não atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma induzida por exercício, asma induzida por alergias, asma induzida por ar frio, asma ocupacional, asma infecciosa provocada por infecções bacterianas, fúngicas, protozoais ou virais, asma não alérgica, asma incipiente, síndrome da criança ofegante e bronquiolite. 16 A reumatóide artrite é considerada uma doença auto-imune e inflamatória crónica que produz articulações inflamadas, as quais poderão eventualmente inchar, tornar-se dolorosas e verificar-se a degradação das cartilagens, dos ossos e dos ligamentos das articulações. Coo resultado da artrite reumatóide refere-se a deformação, a instabilidade e a rigidez da articulação e cicatrização dentro das articulações. As articulações deterioram-se com uma taxa bastante variável. Há muitos factores, incluindo a predisposição genética, que podem influenciar o padrão da doença. As pessoas que sofrem de artrite reumatóide podem apresentar um curso suave, com episódios ocasionais e com períodos longo de remissão sem a doença, ou uma doença com uma progressão estável, a qual pode ser lenta ou rápida. A artrite reumatóide por ter um inicio súbito, verificando-se a inflamação de diversas articulações em simultâneo. Mais habitualmente, tem um inicio súbito, que afecta gradualmente articulações diferentes. Normalmente, a inflamação é simétrica, sendo afectadas as articulações de ambos os lados do corpo. Tipicamente, a inflamação ocorre em primeiro lugar nas articulações pequenas nos dedos, dedos dos pés, mãos, pés, pulsos, cotovelos e tornozelos, seguindo-se os joelhos e as ancas.
Tipicamente, a dor associada à artrite reumatóide é uma dor nociceptiva somática das articulações. Os pulsos inchados podem afectar um nervo, provocando uma sensação de dormência ou formigueiro devido à sindrome do túnel cárpico. Os quistos podem desenvolver-se por detrás de joelhos afectados e podendo romper-se, provocando dor e inchaço nas partes inferiores das pernas. 17 E. Dosagem e administração
Para escolher a forma de dosagem e a via de administração mais adequadas para o tratamento da indicação proposta, os compostos ou os sais da invenção podem ser avaliados quanto às suas propriedades biofarmacêuticas, tais como a solubilidade, a estabilidade da solução (para diferentes valores de pH) e a permeabilidade.
As doses dos compostos ou sais da invenção estão compreendidas entre 0,01 mg e 100 mg para a administração por via oral e as doses estão compreendidas entre 2 mg ou um valor inferior para a administração por inalação. A dose pode ser administrada em doses singulares ou divididas e podem ultrapassar os intervalos típicos aqui descritos.
As dosagens são baseadas num sujeito humano médio que possui um peso compreendido entre cerca de 60 kg e 70 kg. A dosagem e o regime de dosagem dependem do sujeito e de diversos factores que podem afectar a dosagem (idade, sexo, massa corporal, etc.). O médico assistente irá determinar facilmente as doses para os sujeitos cujo peso esteja fora do intervalo apresentado, tal como para as crianças e os idosos.
Administração por via oral
Os compostos da invenção e os seus sais podem ser administrados por via oral. A administração por via oral pode implicar a deglutição, para que o composto ou o sal entre na tracto gastrointestinal e/ou a administração por via bucal, lingual ou sublingual, nas quais o composto ou sal entre directamente na corrente sanguínea a partir da boca. 18
Como formulações adequadas para administração por via oral refere-se sistemas sólidos, semi-sólidos ou líquidos, tais como comprimidos; cápsulas moles ou duras que contêm multiparticulados ou nanoparticulados, liquidos ou pós; trociscos (incluindo os carregados com liquido); pastilhas; geles; formas de dosagem de dispersão rápida; películas; óvulos; pulverizações; e pensos bucais/mucoadesivos. Além disso, o composto ou os sais da invenção podem ser administrados como uma dispersão seca para pulverização.
Como formulações liquidas refere-se suspensões, soluções, xaropes e elixires. Tais formulações podem ser utilizadas como cargas de cápsulas moles ou duras (por exemplo, preparadas a partir de gelatina ou de hidroxi-propilmetil-celulose) e compreendem, tipicamente, um veiculo, por exemplo, água, etanol, polietileno-glicol, propileno-glicol, metil-celulose ou um óleo adequado, e um ou vários agentes emulsionantes e/ou agentes de suspensão. As formulações liquidas também podem ser preparadas por reconstituição de um sólido, por exemplo, a partir de uma saqueta.
Os compostos da invenção e seus sais também podem ser utilizados em formas de dosagem de dissolução rápida, desintegração rápida, conforme descrito na obra "Expert Opinion in Therapeutic Patents", 11 (6), 981-986, de Liang e Chen (2001) .
Para as formas de dosagem em comprimido, dependendo da dose, o fármaco pode estar presente numa quantidade compreendida entre 1% em peso e 80% em peso da forma de dosagem e mais tipicamente entre 5% em peso e 60% em peso da forma de dosagem. Para além do fármaco, os comprimidos contém normalmente um desintegrante. Como exemplos de 19 desintegrantes refere-se glicolato de amido de sódio, carboximetil-celulose de sódio, carboximetil-celulose de cálcio, croscarmelose de sódio, crospovidona, polivinilpirrolidona, metil-celulose, celulose microcristalina, hidroxipropil-celulose substituída com alquilo inferior, amido, amido pregelatinisado e alginato de sódio. De um modo geral, o desintegrante irá compreender entre 1% em peso e 25% em peso e de preferência entre 5% em peso e 20% em peso da forma de dosagem.
Os aglutinantes são normalmente utilizados para conferir qualidades coesivas as formulações em comprimidos. Como aglutinantes adequados refere-se celulose microcristalina, gelatina, açúcares, polietileno-glicol, gomas naturais e sintéticas, polivinilpirrolidona, amido pregelatinisado, hidroxipropil-celulose e hidroxipropil-metil-celulose. Os comprimidos podem ainda conter diluentes, tais como lactose (mono-hidrato, mono-hidrato seco por pulverização, anidro e semelhantes), manitol, xilitol, dextrose, sacarose, sorbitol, celulose microcristalina, amido e di-hidrato de fosfato de cálcio dibásico.
Facultativamente, os comprimidos podem ainda conter agentes tensioactivos, tais como lauril-sulfato de sódio e polissorbato 80, e agentes deslizantes, tais como dióxido de silício e talco. Caso estejam presentes, os agentes tensioactivos estão compreendidos entre 0,2% em peso e 5% em peso do comprimido e os agentes deslizantes estão compreendidos entre 0,2% em peso e 1% em peso do comprimido.
Os comprimidos também contêm normalmente lubrificantes, tais como estearato de magnésio, estearato de cálcio, 20 estearato de zinco, estearil-fumarato de sódio e misturas de estearato de magnésio com lauril-sulfato de sódio. De um modo geral, os lubrificantes estão compreendidos entre 0,25% em peso e 10% em peso e de preferência entre 0,5% em peso e 3% em peso do comprimido.
Como outros ingredientes possíveis refere-se anti-oxidantes, corantes, edulcorantes, conservantes e agentes para disfarçar o sabor. Comprimidos exemplificativos contêm até cerca de 80% de fármaco, entre cerca de 10% em peso e cerca de 90% em peso de aglutinante, entre cerca de 0% em peso e cerca de 85% em peso de diluente, entre cerca de 2% em peso e cerca de 10% em peso de desintegrante e entre cerca de 0,25% em peso e cerca de 10% em peso de lubrificante.
As formulações sólidas para administração por via oral podem ser formuladas para libertação imediata e (ou modificada. As formulações de libertação modificada compreende a libertação retardada, prolongada, por impulsos, controlada, dirigida e programada.
Como formulações de libertação modificada para o propósito da invenção refere-se as descritas na patente de invenção norte-americana n° 6 106 864. Para mais detalhes sobre outras tecnologias de libertação adequadas, tais como dispersões de energia elevada e partículas osmóticas e revestidas veja-se a obra "Pharmaceutical Technology Online", 25(2), 1-14, de Verma et al (2001).
Os intervalos de doses para a administração por via oral estão compreendidos entre 0,1 mg e 80 mg, entre 15 mg e 80 mg e entre 0,1 mg e 25 mg. 21
Administração por via parentérica
Os compostos ou sais da invenção também podem ser administrados directamente à corrente sanguínea, ao músculo ou a um órgão interno. 0 composto do exemplo 2 pode ser administrado à corrente sanguínea. Como vias adequadas para administração por via parentérica refere-se as vias intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intrasternal, intracranial, intramuscular, intra-sinovial e subcutânea. Como dispositivos adequados para administração por via parentérica refere-se agulhas (incluindo microagulhas), injectores, injectores isentos de agulha e técnicas de infusão.
Tipicamente, as formulações parentéricas são soluções aquosas que contêm excipientes, tais como sais, hidratos de carbono e agentes de tamponamento (de preferência com um valor de pH compreendido entre 3 e 9), embora, para algumas aplicações, possam ser mais adequadamente formuladas como soluções não aquosas estéreis ou sob uma forma anidra para utilização em conjunto com um veículo adequado, tal como água estéril isenta de pirogénio. A preparação de formulações parentéricas sob condições estéreis, por exemplo, por liofilização, pode ser efectuada facilmente recorrendo a técnicas farmacêuticas convencionais que são do conhecimento dos especialistas na matéria. É possível aumentar a solubilidade dos compostos da presente invenção e dos seus sais utilizados na preparação de soluções parentéricas por meio da utilização de técnicas de formulação adequadas, tais como a incorporação de agentes potenciadores de solubilidade. 22
As formulações para administração por via parentérica podem ser formuladas para uma libertação imediata e/ou modificada. Como formulações de libertação modificada refere-se as formulações de libertação retardada, prolongada, em impulsos, controlada, dirigida e programada. Assim, os compostos da invenção podem ser formulados sob a forma de uma suspensão ou de um sólido, semi-sólido, ou liquido tixotrópico para administração sob a forma de um depósito implantado que proporciona uma libertação modificada do composto activo. Como exemplos de tais formulações refere-se endopróteses revestidas com fármaco e semi-sólidos e suspensões que compreendem microsferas de ácido poli (dl-láctico-coglicólico) (PGLA) carregadas com o fármaco.
Administração por via tópica
Os compostos ou sais da invenção também podem ser administrados por via tópica, (intra)dermal ou transdermal sobre a pela ou sobre a mucosa. 0 composto do exemplo pode ser administrado à pele. Com formulações típicas para este fim refere-se geles, hidrogeles, loções, soluções, cremes, unguentos, pós pulveriformes, adesivos, películas, pensos para a pele, discos, implantes, esponjas, fibras, pensos e microemulsões. Também é possível utilizar lipossomas. Como veículos típicos refere-se álcool, água, óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, glicerina, polietileno-glicol e propileno-glicol. Também é possível incorporar potenciadores de penetração, veja-se, por exemplo, J Pharm Sei, 88 (10), 955-958, de Finnin e Morgan (Outubro de 1999). 23
Com outros meios para a administração por via tópica refere-se a administração por electroporação, ionoforese, fonoforese, sonoforese e injecção com microagulhas ou isenta de agulhas (v.g., Powderject™, Bioject™, etc.).
As formulações para administração por via tópica podem ser formuladas para libertação imediata e/ou modificada. Como formulações de libertação modificada refere-se as formulações de libertação retardada, prolongada, em impulsos, controlada, dirigida e programada.
Administração por via inalada/intranasal
Os compostos ou sais da invenção também podem ser administrados por via intranasal ou por inalação, tipicamente sob a forma de um pó anidro (por si só ou como uma mistura, por exemplo, numa mistura seca com lactose, ou como uma partícula com componentes misturados, por exemplo, misturados com fosfolípidos, tais como fosfatidilcolina) a partir de um inalador de pó anidro, tal como um pulverizador a aerossóis a partir de um recipiente pressurizado, uma bomba, um pulverizador, um atomizador (de preferência, um atomizador que utilize electro-hidrodinâmica para produzir uma névoa fina), ou um nebulizador, na presença ou na ausência de um propulsor adequado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano ou 1,1,1,2,3, 3, 3-heptafluoropropano, ou sob a forma de gotas nasais. Para utilização intranasal, o pó pode compreender um agente bioadesivo, por exemplo, quitosano ou ciclodextrina. 0 recipiente pressurizado, a bomba, o pulverizador, o atomizador ou o nebulizador contém uma solução ou suspensão do(s) composto(s) da invenção, incluindo, por exemplo, 24 etanol, etanol aquoso ou um agente alternativo para a dispersão, solubilização ou libertação prolongada do composto activo, um propulsor, como solvente e um agente tensioactivo facultativo, tal como trioleato de sorbitano, ácido oleico ou um ácido oligoláctico.
Antes da utilização numa formulação em pó anidro ou suspensão, o fármaco é micronizado até se obter um tamanho adequado para administração por inalação (tipicamente inferior a 5 micron). Tal pode ser efectuado por um método de pulverização adequado, tal como moagem em espiral a jacto, moagem em leito fluidificado a jacto, processamento num fluido supercritico para se formar nanoparticulas, homogeneização a pressão elevada ou secagem por pulverização.
As cápsulas (preparadas, por exemplo, a partir de gelatina ou de hidroxipropilmetil-celulose), as ampolas e os cartuchos para utilização num inalador ou insuflador podem ser formulados de forma a conterem uma mistura em pó do composto da invenção, de uma base em pó adequada, tal como lactose ou amido, e um modificador de desempenho, tal como L-leucina, manitol ou estearato de magnésio. A lactose pode ser anidra ou estar sob a forma do mono-hidrato, sendo esta última preferível. Como outros excipientes adequados refere-se dextrano, glicose, maltose, sorbitol, xilitol, fructose, sacarose e trealose.
Uma formulação adequada em solução utilizável num atomizador utilizando electro-hidrodinâmica pode compreender um composto da presente invenção, propileno-glicol, água estéril, etanol e cloreto de sódio. Como solventes alternativos que é possível utilizar em vez de propileno-glicol refere-se glicerol e polietileno-glicol. 25
As formulações para administração por via inalada/intranasal podem ser formuladas para libertação imediata e/ou modificada utilizando, por exemplo, PGLA. Como formulações de libertação modificada refere-se as formulações de libertação retardada, prolongada, em impulsos, controlada, dirigida e programada.
No caso de inaladores e aerossóis de pó anidro, a unidade de dosagem é determinada por meio de uma válvula que distribui uma quantidade predeterminada. De acordo com a invenção, as unidades são tipicamente preparadas para a administração de uma dose predeterminada ou "puff", a qual pode ser administrada numa dose singular ou, habitualmente, como doses divididas ao longo do dia.
Os intervalos das doses para a administração por via inalada estão compreendidos entre 2 mg ou inferior ou entre 1 mg ou inferior.
Combinação
Os compostos ou sais da invenção podem ser administrados em combinação com um ou vários outros agentes terapêuticos, tais como um fármaco. 0 composto da presente invenção ou um seu sal pode ser administrado em simultâneo ou em instantes diferentes com um ou vários outros agentes terapêuticos.
Por exemplo, a expressão "em combinação" compreende: a administração em simultâneo de uma combinação do composto ou sal da invenção e um agente terapêutico a um sujeito, no caso de tais componentes serem formulados em conjunto numa forma de dosagem singular, a qual liberta os referidos componentes praticamente à mesma temperatura ao referido sujeito; administração praticamente em simultâneo de uma 26 combinação do composto ou do sal da invenção e de um agente terapêutico a um sujeito que necessite de tal tratamento, no caso de tais componentes seres formulados em separado em formas de dosagem singulares, as quais são administradas praticamente ao mesmo tempo ao referido sujeito, em que os referidos componentes são libertados praticamente ao memo tempo no referido sujeito; administração sequencial de uma combinação do composto ou do sal da invenção e de um agente terapêutico ao um sujeito, no caso em que os componentes são formulados em formas de dosagem separadas e são administradas em instantes consecutivos pelo referido sujeito com um intervalo significativo entre cada administração, em que os referidos componentes são libertados em instantes diferentes no referido sujeito; e administração sequencial de uma tal combinação do composto ou do sal da invenção e de um agente terapêutico a um sujeito, no caso de tais componentes serem formulados em conjunto numa forma de dosagem singular, a qual liberta os referidos componentes de um modo controlado, em que eles são administrados de um modo sequencial, consecutivo ou sobreposto em instante iguais e/ou diferentes ao referido sujeito, em que cada uma das partes pode ser administrada por uma via idêntica ou diferente.
Por exemplo, os compostos ou sais da presente invenção podem ser utilizados em combinação, parcial ou totalmente, com outros anti-inflamatórios. Como anti-inflamatórios adequados refere-se ciclosporina, ácido zoledrónico, efalizumab, alefacept, etodolac, lomoxicamo, OM-89, valdecoxib, tocilizumab, abatacept, meloxicamo, etanercept, nambumetona, rimexolona, 153Sm-EDTMP, prosorba, salicilato de imidazole, oprelvequina, ácido hilaurónico, naproxeno, 27 piroxicam, diacereína, lumecoxib, tacrolimus, aceclofenac, actarite, tenoxicam, rosiglitazona, deflazacorte, adalimumab, leflunomida, risedronato de sódio, misoprostol e diclofenac, SK-1306X, infliximab, anaquinra, celecoxib, diclofenac, etocoxib e felbinac, reumacona, golimumab, denosumab, ofatumumab, anticorpo lOrTl, pelubiprofeno, licofelona, temsirolimus, eculizumab, iguratimod e prednisona. Como outros anti-inflamatórios adequados refere-se CP-481715, ABN-912, MLN-3897, HuMax-IL-15, RA-1, paclitaxel, Org-37663, Org 39141, AED-9056, AMG-108, fontolizumab, pegsunercept, pralnacasano, apilimod, GW-274150, AT-001, 681323 (GSK) K-832, R-1503, ocrelizumab, DE-096, CpnlO, THC+CBD (GW Pharma), 856553 (GSK), ReN-1869, imunoglobulina, mm-093, amelubant, SCIO-469, ABT-874, LenkoVAX, LY-2127399, TRU-015, KC-706, dipiridamole, amoxapinet e dipiridamole, TAK-715, PG 760564, VX-702, prednisolona e dipiridamole, PMX-53, belimumab, prinaberel, CF-101, tgAAV-TNFR:Fc, R-788, prednisolona e SSRI, dexametasona, CP-690550 e PMI-001.
Será evidente para um especialista na matéria que no caso de se utilizar os compostos da invenção ou os seus sais para o tratamento de uma doença especifica, então os compostos da invenção podem ser combinados com diversos agentes terapêuticos existentes utilizados para essa doença.
Por exemplo, os compostos ou sais da invenção podem ser combinados com agentes que modulam um ou vários dos seguintes alvos: ciclooxigenase 2 (prostaglandina endoperóxido sintase 2); TNF-R (receptor de tipo 1 do factor de necrose tumoral); ciclooxigenase (Cox 1 e 2; não específico); Map cinase p38 (não específico); receptor III 28 (tipo I e II, não específico); araquidonato-5-lipoxigenase; receptor de glucocorticóides (GR); NF-kB; factor da necrose tumoral (TNF-α); receptor de quemoquina CCRl; receptor B4 de leucotrieno (não específico); PDE4 (fosfodiesterase 4; não específica); receptor IL6; integrina (não específica); ADAM-17 (enzima conversora de TNF-α); ICE (caspase l/interleukcina-^-convertase) ; enzimas da síntese de prostaglandina (não específica); receptor da substância-P (receptor SPR/NK-1); receptor de prostanóides (não específico); proteína 1 da adesão vascular de células (VCAM 1); MMP-13 (colagenase 3); receptor de vegf (não específico); receptor C5A de anafilatoxina-quimotáctica (C5AR); facyor de inibição da migração de macrófagos (MIF); purina-nucleódido-fosforilase (PNP); interferão βΐ; MMP-3 (estromelisina 1); receptor de quemoquina CCR2; mmp-2 (gelatinase A) ; receptor 5 do factor de necrose tumoral (CD40); antigénio CD44 (função de retorno e sistema de grupo de sangue indiano); receptor de quemoquina CCR5; prostaglandina E-sintase; receptor γ activado de proliferação de peroxisoma (PPAR-γ) ; receptor de quemoquina CXCR4; catepsina S; proto-oncogene LCK de tirosina-cinase; receptor de quemoquina CXCR3; receptor de PDGF; FKBP (12 FK-506); CTLA-4 da superfamília Ig; proteína-cinase C (PKC, não específico); integrina α-ν/β-5; catepsina K; 26S proteasoma; receptor mineralocorticóide (MR); subunidade ikB kinase-β (IKK β); receptor do factor de activação de plaquetas (PAF-R); famesil-pirofosfato FPP-sintetase; receptor de quemoquina CXCRl; receptor do factor I de estimulação da colónia de macrógafos (CSF-1 R) ; receptor 1 de IL18; receptor de adenosina A3; factor de estimulação da colónia de granulócitos-macrófagos (GMCSF); SYK-tirosina- 29 cinase; receptor CRF (não específico); heterodímero de tubulina α/β; tirosina-cinase (não específica); amilóide β; factor estimulador da colónia de macrófagos (MCSF); membro 11 da superfamília de ligandos ao factor de necrose tumoral activador do receptor do ligando kb ao factor nuclear); fosfolipase (não específica); receptor de estrogénio (α/β; não específico); MMP-9 (gelatinase B); óxido nítrico-sintase (não específica); óxido nitrico-sintase indutível (não específica); antigénio do tumor celular p53; factor 1 de crescimento de tipo insulina (somatomedina C); complexo do receptor nicotínico de acetilcolina; receptor opióide de tipo Mu (MOR-1); ILll; receptor ERBB/EGF de tirosina-cinase (não específico); receptor de histamina H2; dipeptidil-peptidase IV (DPP IV, CD26); topoisomerase II; receptor de quemoquina CCR7; di-hidrofolato-reductase bateriano (não específico); β-tubulina; ADN-polimerase (humana, qualquer composição de subunidades); receptor de quemoquina CCR4; receptor de quemoquina CCR3; canal de K+ (potássio) (não específico); proteína-cinase 14 activada por mitogénios (MAPKl4/P38-a); canais de cálcio de tipo L (não específicos); receptor de quemoquina CCR6; PDE3 (fosfodiesterase 3; não específica); cisteína-protease (não específica); transportador de noradrenalina dependente de sódio (NAT); MAP2-cinase (MEK; não específica); RAF-cinase (não específico); factor 1 α indutível de hipóxia; receptor de NMDA; receptor β de estrogénio (ER-β); ADN humano; receptor de tipo B de colescistoquinina (CCKB); receptor de bradiquinina Bl (BKl); purinoceptor 7 P2X (P2X7); receptor de adenosina A2A; receptor 2 canabinóide (CB2); receptor ipióide sigma; receptor 1 canabinóide (CBl) ; receptor de quemoquina CXCR2; factor I de complemento (inactivador 30 C3B/C4B); proteína-cinase B (RAC-cinase) (não específica); complexo de secretase γ; CRTH2 (GPR44); gene associado a p53 (MDM2 ubiquitina-proteína-ligase E3); receptor VIP (não específico); receptor ILl, de tipo I; IL6 (interferão, β2); MMP (não específico) ; insulina; MMP-2/3/9; calcitonina/polipeptido associado a calcitonina, a; lipoxigenase (não específica); factor de crescimento endotelial vascular (VEGF); trombina; receptor andrógeno; Map-cinase (não específica); globulina de ligação a hormona sexual; quemoquina CCL2 (MCPl/MCAF) ; fosfolipase A2; eritropoietina (EPO); plasminogénio; bomba de protões gástrica (H+ K+ ATPase); caspase (não específica); receptor de FGF (não específico); receptor α activado da proliferação de peroxisoma (PPAR-α); receptor de MlPIa (não específico); proteína de ligação a cálcio S100 (não específica); receptor de PGE (não específico); peptidil-arginina-deiminase, tipo IV; complexo de PDGF (a/b); β-lactamase e PBP (biossíntese da parede celular); receptor opióide (não específico); enzima 1 conversora de angiotensina (ACEl); activador do plasminogénio de tipo urocinase (UPA); fosfodiesterase (não especifica, PDE); receptor de progesterona (PR); receptor 5HT (serotonina) (não especifico); membro 5 da superfamilia de factor de necrose tumoral (ligando) (ligando CD40); timidilato-sintase; interacção integrina a4-paxilina; integrina a-4 (VLA-4/CD49D); ERKl; glicose-fosfato-isomerase (factor de motilidade autócrina); receptor de dopamina (não específico); quemoquina CXCL12 (SDF-1); proteína de transferência de triglicéridos microssómicos; integrina α-5/β-Ι; transductor de sinal e activador da transcripção 3 (factor de resposta de fase aguda); inibidor 1 do activador 31 de plasminogénios (PAI-1); receptor de vitamina D3 (receptor de VDR/1,25-di-hidroxivitamina D3) ; complexo de aromatase (P450arom e NADPH-citocromo P450-reductase); proteina-tirosina-fosfatase (não especifica); 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA)-reductase; integrina β-1 (subunidade β do receptor de fibronectina); integrina β-1/α-ΙΙ; selectina P (GMPl40/proteina 140 da membrana granular); proteina activadora de cinco-lipoxigenase (FLAP); H+/K+ ATPase (não especifica); canal de Na+ (sódio) Channel (não especifico); tiróide-peroxidase; canal a-1 de sódio fechado na voltagem do cérebro; receptor adrenérgico β-2; BCLl (ciclina Dl); receptor da hormona tiróide (não especifico); receptor 2 do factor de crescimento endotelial vascular (VEGFR-2/FLK1); integrina α-ν/β-6; integrina a-V (subunidade α do receptor de vitronectina/CD51); SRC-cinase; pleiotrofina (factor 8 de crescimento da ligação de heparina, factor 1 promotor do crescimento de neurite); osteopontina (fosfoproteina 1 segregada); receptor 4 de tipo portagem (TLR4); receptor vanilóide (não especifico); Pi3-cinase (não especifico); poli-(ADP-ribose)-polimerase (PARP); receptor PPAR (não especifico); receptor adrenérgico β (não especifico); receptor transiente do canal de potenciais catiões, subfamilia V, membro 1 (TRPV1); topoisomerase I; receptor de histamina; quininogénio; IKK-cinase (não especifica); proteina TAT de VIH; receptor 2 de tipo portagem; família 22 de veículos de soluto (transportador de catiões orgânicos), membro 4 (SLC22A4); receptor de RXR (não específico); renina (angiotensinogenase); receptor da hormana libertadora de gonadotropina (GNRH-R); proteínas de ligação a penicilina (peptidases da parede celular); calmodulina; proteína- 32 cinase 1 activada por mitogénios (MAPKl / ERK2); canal de cálcio (não específico); agrecanase (não específica); JNK-cinase (não específica) ; transtiretina (TTR); receptor de CX3CR1; factor III de coagulação (tromboplastina, factor tecidual); transportador de serotonina dependente de sódio (5HTT); factor 1 estimulador de colónias (macrófagos); transglutaminase tecidual (transglutaminase 2/TGM2); receptor do produto final específico de glicosilação avançada; monoamina-oxidase (A e B; não específica); receptor de histamina (não específico); transportador de dopamina dependente de sódio (DAT); trombopoietina (ligando oncogénico do vírus de leucemia proliferativa, factor de crescimento e desenvolvimento de megacariócitos); molécula de activação da sinalização linfocítica; endopeptidase neutral (NEP/neprilisina); receptor de endotelina-1 (ETA); tirosinase; proteína-cinase 8 activada por mitogénios (MAPK8/JNK1); IAP (inibidor de apoptose), não específico; fosfoinositida 3-cinase; receptor de prostaglandina F2-a (receptor protanóide FP); hormona de crescimento humana; receptor de vasopressina (não específico); receptor do crescimento de células Mast/stem (C-KIT); CDK (não específico); D4/5HTla (receptor de dopamina D4, receptor la de serotonina); receptor de angiopoietina 1 (TIE-2) (TEK); receptor α de estrogénio (ER-alpha); receptor do crescimento epidermal; cinase de adesão focal (não específico); receptor de benzodiazepina periférica (HPBS); oxitocinase; fosfolipase A2 citossólica; endopeptidase (não específica); receptor 1 de FGFRl FGF; receptor de neuroquinina NK1/NK2; complexo de prolil-4-hidroxilase; integrina a-5 (subunidade α do receptor e fibronectina/ /VLA-5/CD49E); receptor muscarínico de acetilcolina (não 33 específico); proteína-cinase JAK3 de tirosina (JANUS-CINASE 3); odcl-ornitina-decarboxilase; receptor 5HT3; adrenomedulina; homólogo de fosfatidilinositol 3-cinase (gene mutado de ataxia-telangiectasia/ATM); receptor de eritropoietina; factor de crescimento de tecidos conectivos; RAC-a-serina/treonina-kinase (proteína-cinase B); receptor 9 de tipo portagem; óxido nítrico-sintase neuronal (N0S1); receptor opióide de tipo k (KOR-1); complexo do canal de Na+ cardíaco; receptor ERBB-2 de proteína-tirosina-cinase (receptor HER2 da superfície celular de tipo cinase); receptor de trombina (PAR-1); PDE4B (fosfodiesterase 4B específica de CAMP/HSPDE4B); polipeptido β do factor de crescimento derivado de plaquetas; FKBP-rapamicina associada a proteína (FRAP, mTOR); trombomodulina; protease do VIH (retropepsina); PDE4D (fosfodiesterase 4D específica de CAMP/HSPDE4D); adenosina-cinase; histona-desacetilase (não específica); subtipo EP4 do receptor de prostaglandina E2 (receptor EP4 prostanóide); proetína-cinase-cinase 3 activada por mitogénios (MAP2K3); MMP-12 (metaloelastase) ; receptor 0X40; ubiquitina-ligase humana não específica; receptor de sulfonilureia (SURl (pancreático) e SUR2 (cardíaco/músculo liso)); factor X de coagulação (factor de Stuart); MAP-cinase activada por proteína-cinase 2 (MAPKAPK-2); região constante de cadeia pesada de IgE; receptores de dopamine D2 + 5HT2A; receptor 4 de 5-hidroxitriptamina (5HT4); receptor II de angiotensina de tipo 1 (ATI); citocromo P450 3A4; ciclofilina de células T (ciclofilina A); receptor de neuromedina K (receptor NKR/NK-3); receptor de leucotrieno B4; tirosina-cinase Brutons (BTK); proteína-cinase-cinase 6 activada por mitogénios (MAP2K6); endoglina; M1/D2/5HT2; 34 trasnportador de noradrenalina dependente de sódio + receptor de dopamina D4; proteína-cinase-cinase 4 activada por mitogénios (MAP2K4) ; proteína de choque cardíaco Hsp90 A/B; histidina-decarboxilase; família 22 de veículos de soluto (transportador de catiões orgânicos), membro 5 (SLC22A5); CSK-tirosina-cinase; prolil-endopeptidase; receptor de cisteinil-leucotrieno (CYSLTl) ; receptor nuclear NURRl (proteína NOT de resposta imediata-inicial); receptor 3 de tipo portagem; receptor 2 activado por proteinase (PAR-2); receptor de prostaciclina (receptor IP prostanóide); inibidor de serina- (ou cisteína)-proteinase, classe F (antiplasmina a-2, factor derivado de pigmento do epitélio), membro 1; receptor de tipo I de polipeptidos activador de adenilato-ciclase pituitária (PACAP-R-1); membro 10 da superfamília (ligando) de factor da necrose tumoral; C-MAF (forma curta); acetilcolinesterase (ACHE); receptor adrenérgico al (não específico); ligação Bz ao receptor de GABA A; receptor EDG-1 de lisosfingolípido; molécula 1 de adesão celular de adressina mucosal (MAdCam); receptor adrenérgico α-lL; receptor do factor de crescimento de hepatócitos (tirosina-cinase de MET Proto-oncogene); receptor M3 muscarínico de acetilcolina; MEKl; receptor de insulina; receptor de GABA (A + B; não específico); subunidade γ catalítica de fosfatidilinositol 3-cinase (Pl3-cinase γ) ; proteína 2 morfogenética do osso (BMP2); receptor de SKY-tirosina-proteína-cinase (TYR03) (RSE) ; membro 2 da família do receptor do domínio de discoidina (DDR2); canal de potássio fechado com voltagem KV (não específico); esfingosina-cinase (não específica); receptor do factor de crescimento de nervo de elevada afinidade (TRK-A); anidrases carbónicas (todas); receptor 35 de trombopoietina; factor C do crescimento endotelial vascular; angiotensinogénio; cassete de ligação a ATP, subfamilia B (MDR/TAP), membro 1 (ABCBl) (P-glicoproteína resistente a multifármacos (MDRl); proteina-cinase-cinase 7 activada por mitogénios (MAP2K7); receptor Ml muscarinico de acetilcolina; transcriptase inversa de VIH; PDE5A (ligação cGMP, phosphodiesterase 5A/HSPDE5A especifica de cGMP); receptor adrenérgico α (não especifico); inibidor da coagulação associada a lipoproteinas; carboxipeptidase B2 (TAFI); colinesterase (não especifica); receptor fr bradiquina B2 (BK2); aldose-reductase; factor XI de coagulação (antecedente de tromboplastina do plasma); serina/treonina-proteina-cinase P78; metionina-amino-peptidase 2; guanilato-ciclase solúvel (não especifico); proteina S6-cinase ribossómica; receptor 1 do glutamato metabotrópiconão receptor de tirosine-proteina-cinase TYK2; receptor de glutamato metabotrópico (não específico); receptor 3 do factor de crescimento endotelial vascular (VEGFR-3/FLT4); proteina-cinase 13 activada por mitogénios (MAPK13/P38 Δ); proteina de activação de fibroblastos
(seprase); receptor 1 do factor de libertação de corticotropina (CRFl); proteina-cinase 11 activada por mitogénios (MAPK11/P38 P); componente 5 complementar; receptor de citoquina FL (FLT3); receptor de AMPA (receptores 1-4 de glutamato); receptor do factor de crescimento de nervos; acil-CoA A:colesterol-acil-transferase 1 (ACATl); homólogo liso do receptor de tipo ondulado (SMO); receptor BONZO acoplado à proteina G (STRL33, CXCR6).; proteínas IKCa; receptor de tipo II de TGF-β (TGFR-2); proteína de VIH-vif; receptor 2B de 5-hidroxitriptamina (5HT2B); proteína de ligação a ácidos 36
gordos (não específica); receptor 76 de tipo portagem (TLR7); grelina; antigénio CD36 (receptor de colagénio de tipo I, receptor de trombospondina); proteína-cinase-cinase-cinase 3 activada por mitogénios (MAP3K3/MEKK3); receptor I associado a FMLP (FMLP-RI); esgingosina-cinase SPHK1; histidil-tARN-sintetase; proteína-cinase 9 activada por mitogénios (MAPK9/JNK2); receptor de P2X (não específico); caseína-cinase I (não específica); sulfo-transferases (não específica); receptor nuclear de ROR-a-1; catecol-O-metil-transferase (COMT); monoamina-oxidase A (MAOA); γ-glutamil-hidrolase; proteína-cinase C de tipo α (PKC-α) ; proteína-cinase 12 activada por mitogénios (MAPK12/ /ERK6/P38 γ) ; canal de cálcio α2Δ; complexo de factor tecidual/Factor Vila; factor inibidor de neutrófilos de ancilostomas; canal de potássio iKr; receptor de histamina H4 (JAR3) (PFI-13); receptor de 5-hidroxitriptamina 2A (5HT2A); receptor de colecistoquinina de tipo A (CCKA); 11 -β hidroxi-esteróide-desidrogenase 1; hormona de libertação da hormona de crescimento; receptor proteico a-1 de acetilcolina nicotínica; receptor de 5HT2 (não específico); isoforma 1 do permutador sódio/hidrogénio (NHEl); receptor da substância-K (receptor SKR/NK-2); receptor de 5-hidroxitriptamina 1D (5HT1D); receptores 5HT1B/1D; sucrase-isomaltase; receptor adrnérgico β-3; receptor de tipo 1 do péptido associado ao gene de calcitonina (GGRP); cinase 5 dependente de ciclina (CDK4); receptor adrenérgico a-lA; receptor Adp de plaquetas P2Y12; proteína-cinase-cinase-cinase 5 activada por mitogénios (MAP3K5) (MEKK5); regulador da sinalização 2 da proteína G; cinase associada ao receptor de interleucina 1 (IRAK); pirofosfatase inorgânica (ppase); ITK/TSK-tirosina-cinase; RAR γ; AXL 37 tirosina-proteína-cinase (UFO, receptor GAS6); cinase 1 de tipo receptor de activina (ALK-1) ; factor 2 de transcrição associado a animais pequenos; AMP-desaminase (não especifica); receptor de quemoquina CCR8; receptor de quemoquina CCRll; receptor de nociceptina; receptor do factor I de crescimento de tipo insulina; receptor P2Y (não especifico); proteina-cinase C de tipo Θ (NPKC-Θ); ADN-metiltransferase não especifica; fosforilase-cinase (não especifica); receptor quemotácito de anafilatoxina C3A (C3AR); esfingosina-cinase 2 (SPHK2); caseina-cinase II não especifica; fosfoglicerato-cinase 1; UDP-Gal:βΟΙσΝΑσ β 1,4-galactosiltransferase 2 (B4GALT2); membro 5 da familia 7 de veículos de soluto sapiens (transportador catiónico de aminoácidos, sistema y+), membro 5 (SLC7A5); MMP-17 (MT-MMP 4); caseina-cinase II de cadeia α (CK II); impedimento do crescimento especifico 6 (GAS6); MAP-cinase activada por proteina-cinase 3 (MAPKAPK-3); proteina-cinase 1 activada por mitogénios e stress (MSKl); prostaglandina D2-sintase (21 kD, cérebro); canal de K+ pancreático (não especifico); receptor de tipo I de TGF-β (TGFR-l/cinase 5 de tipo receptor de activina/ALK-5); cinase 2 dependente de ciclina (CDK2); ACAT (enzimas 1 e 2 de ACAT; não específico); receptor opióide de tipo Δ (DOR-1); receptor de 5-hidroxitriptamina 6 (5HT6); receptor de 5-hidroxitriptamina IA (5HT1A); receptor de 5HT1 (não específico); receptor da hormona de crescimento; PDE7 (fosfodiesterase 7; não específica); receptor de igE (RI e R2; não específico); cinase 1 dependente de ciclina (CDK1); complexo de famesil-proteína-transferase; receptor de prostaglandina D2 (receptor DP prostanóide); componente Cl S complementar; histona-desacetilase 5; precursor 1 do homólogo dickkopf; 38 purinoceptor 4 de P2X (P2X4); receptor LDL oxidado de tipo lectina (LOX-1); epóxido-hidrolase 2 (óxido de trans-estireno-hidrolase) (epóxido-hidrolase solúvel) (sEH) ; di-hidrodipicolinato-sintase (dhdps) (DapA); complexo CaM-cinase II; LXR α/β (não especifico LXR); Secondactivador de caspase derivado de mitocôndrias; cinase de tipo integrina (ILK); cinase 2 de adesão focal (FADK 2) ; receptor de adenosine A2B; proteina-cinase de tipo WEE1; cinase de ponto de referência (CHK2); proteína SecA bacteriana; receptor proteico β-2 de acetilcolina nicotínica; proteína-cinase-cinase-cinase lactivada por mitogénios (MAP3K1/MEKK1) ; proteina-cinase C de tipo Z (NPKC-Z); PDK1 (proteina-cinase 1 dependente de 3-fosfoinositida); receptor de 5-hidroxitriptamina 5A (5HT5A); 5-a-reductase esteróide; proteína-cinase-cinase-cinse 8 activada por mitogénios (MAP3K8/COT) ; proteína tirosina-fosfatase 1B; purinoceptor 1 de P2Y (P2Y1) ; receptor adrenérgico a-lD; caseina-cinase Ιε (CKl-ε); receptor de 5-hidroxitriptamina 7 (5HT7); factor vil de coagulação (Eptacog a); piruvato-desidrogenase-cinase (PDHK; não específico); PDE7A (fosfodiesterase 7A/HSPDE7A especifica de cAMP); receptor de péptido 1 de tipo glucagona (GLP-1 R); subunidade p3 de ARN-polimerase de Influenza (pb2 endonuclease); protease virai (não especifico); topoisomerase IV; receptor de hormona paratiróide (PTH2 receptor); proteina-cinase C de tipo β—1 (PKC-β-Ι); dopamina β-hidroxilase; galactosil-transferase associada a proteina-cinase P58/GTA; proteina pesináptica SAP97; inibidor 1 da apoptose sinovial, sinoviolina (SYVN1) (HRD1) (HRD-1); esqualeno-epoxidase (ERGl); proteina-cinase C de tipo ε (NPKC-ε); receptor 2 do factor de libertação de corticotropina (CRF2); conductância 39 intermediária do canal de potássio activado com cálcio (IKl); nucleósido de difosfato-cinase A (NDKA) (NM23-H1); conase 4 associada ao receptor de interleucina 1 (IRAK-4); glicogénio sintase-cinase-3 α (GSK-3 alpha); membro 2 da família 22 de veículos de soluto (transportador de catiões orgânicos) (SLC22A2); piruvato-desidrogenase-cinase 1 (PDKl); ΡΑΚ-α-cinase (PAK-1); proteínas 14-3-3 humanas; isoleucil-tARN-sintetase; prenilcisteína-carboxilmetil-transferase (PCCMT); CKLFl e NAALADase II.
Os compostos ou sais da invenção podem ainda ser administrados em combinação com um ou vários agentes, tais como SSRI, inibidores de metaloproteinase de matriz (MMP), inibidores de agrecanase, inibidores indutíveis de óxido nítrico (iNOS), inibidores da expressão ou actividade do factor de crescimento do tipo insulina (IGF), inibidores da expressão ou da actividade do factor de crescimento de fibroblastos (FGF), inibidores da expressão ou da actividade de CD 44, inibidores da expressão ou da actividade de interleucina (IL), inibidores da expressão ou da actividade de do factor α de necrose tumoral (TNF-α), inibidores da expressão ou da actividade da proteína 6 que induz o factor de necrose tumoral (TSG-6), inibidores da expressão ou da actividade de bicunina, inibidores de β-secretase (BACE), inibidores de PACE-4, inibição da expressão ou da actividade do receptor nuclear de rev-ErbA α (NRl Dl), inibição da expressão ou da actividade do receptor 1 acoplado à proteína G da diferenciação endotelial de esfingolípidos (EDG-1), inibição da expressão ou da actividade do receptor activado por proteinase (PAR), inibição da expressão ou da actividade da proteína sensível ao ácido retinóico derivado de cartilagem (CD-RAP), 40 inibidores de proteína-cinase C Z (PKCz), inibição da expressão ou da actividade de resistina, inibição de uma desintegrina e de metaloproteinase 8 (ADAM8), inibição da expressão ou da actividade do subcomponente complementar 1 s (Cls), inibição da expressão ou da actividade do receptor de tipo 1 de formil-péptido (FPRL1).
Como exemplos suplementares de agentes úteis em combinação com os compostos ou sais da invenção refere-se os inibidores de MMP-2, -3, -9 ou -13; os inibidores de agrecanase-1 ou -2; os inibidores da expressão ou da actividade de IGF-1 ou -2; os inibidores da expressão ou da actividade de FGF-2, -18 ou -9 e os inibidores da expressão ou da actividade de IL-1, -4 ou -6.
Como outros exemplos de agente úteis em combinação com os compostos ou sais da invenção refere-se os anticorpos de IGF-1 ou -2; os antagonistas do receptor de FGF-2 ou -3, os anticorpos de CD 44, os anticorpos de IL-1, -4 ou -6, os anticorpos de TNF-α; os anticorpos de TSG-6; os anticorpos de bicunina; os antagonistas de NRl Dl; os antagonistas de EDG-1; os antagonistas de PAR, os anticorpos de CD-RAP, os anticorpos de resistina, os anticorpos de Cls e os anticorpos de FPRLl.
Como exemplos suplementares de compostos que podem ser administrados com os compostos ou sais da presente invenção refere-se: inibidores selectivos de ciclooxigenase-2 (COX-2), tais como celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, deracoxib, etoricoxib e lumiracoxib; analgésicos opióides, tais como morfina, hidromorfona, oximorfona, fentanilo, codeína, di-hidrocodeina, oxicodona, hidrocodona, buprenorfina, tramadol e nalbufina; fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAID), tais como aspirina, 41 diclofenac, diflunisal, ibuprofeno, fenoprofeno, naproxeno, nepafenac e acetaminofeno; inibidores de fosfodiesterase V (PDEV), tais como sildenafilo; ligandos α-2-Δ, tais como gabapentina e pregabalina; e anestésicos locais, tais como benzocaina, lidocaina, ropivacaina, mentol, canfor e salicilato de metilo.
Como exemplos de outros tipos de compostos e classes de compostos que podem ser utilizados em combinação com os compostos ou sais da presente invenção refere-se: analgésicos, sedativos de barbiturato; benzodiazepinas; antagonistas de histamina Hi que possuem uma acção sedativa; sedativos; relaxantes dos músculos do esqueleto; antagonistas do receptor de ácido N-metil-D-aspártico (NMDA); α-adrenérgicos; antidepressivos triciclicos; anticonvulsivos, tais como carbamazepina; antagonistas de taquiquina (NK), em particular antagonistas de NK-3, NK-2 ou NK-1; antagonistas muscarínicos; neurolépticos; agonistas ou antagonistas do receptor vanilóide; β-adrenérgicos; corticosteróides; agonistas ou antagonistas do receptor de serotonina (5-HT), tais como antagonistas de 5-HTib/id, 5-HT2a e 5-HT3; analgésicos colinérgicos (nicotinicos); canabinóides; antagonistas do receptor de subtipo 1 de glutamato metabotrópico (mGluRl); inibidores da reabsorção de serotonina, tais como sertralina; inibidores da reabsorção de noradrenalina (norepinefrina), tais como reboxetina, em particular (S, S)-reboxetina; inibidores duais da reabsorção de serotonina-noradrenalina, tais como duloxetina; inibidores da sintase indutivel de óxido nítrico (iNOS), tais como S-[2-[ (1-iminoetil)-amino]-etil]-L-homocisteína, S-[2-[(1-iminoetil)-amino]-etil]-4,4-dioxo-L-cisteína, S-[2-[ (1-iminoetil)-amino]-etil]-2-metil- 42 L-cisteina, ácido (2S,5Z)-2-amino-2-metil-7-[(1-iminoetil)-amino]-5-heptenóico, 2-[[(IR,3S)-3-amino-4-hidroxi-l-(5-tiazolil)-butil]-tio]-5-cloro-3-piridinacarbonitrilo; 2-[[(IR,3S)-3-amino-4-hidroxi-l-(5-tiazolil)-butil]-tio]-4-clorobenzonitrilo, (2S, 4R)-2-amino-4-[[2-cloro-5-(trifluoro-metil)-fenil]-tio]-5-tiazolebutanol, 2-[[(IR,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)-butil]-tio]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo, 2-[[(IR,3S)-3-amino-4-hidroxi-l-(5-tiazolil)-butil]-tio]-5-clorobenzonitrilo, N-[4-[2-(3-cloro-benzilamino)-etil]-fenil]-tiofeno-2-carboxamidina e guanidino-etildissulfureto; inibidores de acetilcolinesterase; antagonistas do subtipo 4 de prostaglandina E2 (EP4, tais como N- [ ({2-[4- (2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridina-1—i1)-fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4-metilbenzeno-sulfonamida ou ácido 4-[(IS)-1-({[5-cloro-2-(3-fluoro-fenoxi)-piridina-3-il]-carbonil]-amino)-etil]-benzóico; antagonistas de leucotrieno B4, tais como ácido l—(3— bifenil-4-ilmetil-4-hidroxi-cromano-7-il)-ciclopentano-carboxílico; inibidores de 5-lipoxigenase; e bloqueadores do canal de sódio.
As combinações com compostos ou sais da presente invenção também compreendem analgésicos, tais como acetaminofeno, naproxeno de sódio, ibuprofeno, tramadol, trazodona; ciclobenzaprina; aspirina, celecoxib, valdecoxib, indometacina e outros NSAID; antidepressivos, tais como antidepressivos triciclicos e inibidores selectivos da reabsorção de serotonina, por exemplo, antridepressivos, tais como amitriptilina, imipramina, nortriptilina, doxepina, fluoxetina, sertralina e paroxetina; relaxantes musculares, tais como ciclobenzaprina; soporíferos, tais como zolpidemo. 43
As combinações com os compostos ou sais da presente invenção também compreendem analgésicos, tais como acetominofeno, naproxeno de sódio, ibuprofeno, tramadol, aspirina, celecoxib, valdecoxib, indometacina e outros NSAID; fármacos anti-reumáticos modificadores da doença (DMARD), tais como sulfassalazina ou metotrexato; corticosteróides; e bloqueadores do factor da necrose tumoral (TNF), tais como etanercept e infliximab.
As combinações com compostos ou sais da presente invenção compreendem corticosteróides tópicos; análogos de vitamina D, tais como calcipotrieno; antralina; retinóides tópicos (isto é, derivados de vitamina A), tais como acitretina e tazaroteno; propionato de clobetasol; metotrexato; azatioprina; ciclosporina; hidroxiureia; e fármacos moduladores da imunidade, tais como alefacept, efalizumab e etanercept. 0 tratamento com fototerapia, incluindo terapia com psoraleno ultravioleta A (psoraleno UVA ou PUVA), terapia de banda estreita de ultravioleta B (UVB) e combinação de terapia de luz pode ser utilizado com os compostos ou sais da presente invenção em conjunto com as combinações supramencionadas.
As combinações com compostos ou sais da presente invenção compreendem NSAID, tais como acetominofeno, naproxeno de sódio, ibuprofeno, tramadol, aspirina, celecoxib, valdecoxib e indometacina; e corticosteróides, tais como prednisona.
As combinações com compostos ou sais da presente invenção compreendem analgésicos, tais como acetominofeno, naproxeno de sódio, ibuprofeno, tramadol, aspirina, elecoxib, valdecoxib, indometacina e outros NSAID; fármacos anti-inflamatórios; sulfassalazina, mesalamina, balsalazida 44 e olsalazina; corticosteróides; prednisona; budesonida; fármacos imunossupressores, tais como azatioprina, mercaptopurina, bloqueadores de TNF, tais como infliximab e adalimumab, metotrexato e ciclosporina; antibióticos, tais como metronidazole e ciprofloxacina; anti-diarreia, tais como loperamida; laxativos; fármacos anticolinérgicos; antidepressivos, tais como antidepressivos triciclicos e inibidores selectivos da reabsorção de serotonina, por exemplo, antidepressivos tais como amitriptilina, imipramina, nortriptilina, doxepina, fluoxetina, sertralina e paroxetina; alosetrono e tegaserod.
Os compostos ou sais da presente invenção também podem ser administrados com um agonista β de acção longa.
Como exemplos de outros agentes terapêuticos que é possível utilizar em combinação com os compostos ou sais da presente invenção refere-se inibidores de 5-lipoxigenase (5-LO) ou antagonistas da proteína activadora de 5-lipoxigenase (FLAP), antagonistas de leucotrieno (LTRA), incluindo antagonistas de ltb4, ltc4, LTD4 e lte4, antagonistas do receptor de histamina, incluindo antagonistas H4 e H3, agentes simpatomiméticos vasoconstritores de agonistas ocl — e a2-adrenoceptores para utilização descongestionante, antagonistas do receptor M3 muscarínico ou agentes anticolinérgicos, inibidores de PDE, v.g., inibidores de PDE3, PDE4 e PDE5, teofilina, cromoglicato de sódio, inibidores de COX, inibidores selectivos ou não selectivos de COX-1 ou COX-2 (NSAID), glucocorticosteróides orais ou inaláveis, anticorpos monoclonais activos contra entidades inflamatórias endógenas, agonistas β2, incluindo agonistas β2 de acção longa, inibidores da adesão de moléculas, incluindo 45 antagonistas VLA-4, antagonistas do receptor de quinina Bi e B2, agentes imunossupressores, inibidores de metaloproteases de matriz (MMP), antagonistas do receptor de taquiquina NKi, NK2 e NK3, inibidores de elastase, agonistas do receptor de adenosina A2a, inibidores de urocinase, compostos que actuam sobre os receptores de dopamina, v.g., agonistas D2, moduladores da via de NFkB, v.g.f inibidores de IKK, moduladores das vias de sinalização de citoquinas, tais como inibidores de syk-cinase ou JAK-cinase, agentes que possam ser classificados como mucoliticos ou anti-tússicos e antibióticos.
De acordo com a presente invenção, os compostos ou sais da invenção podem ser combinados com: antagonistas H3, antagonistas do receptor M3 muscarínico , inibidores de PDE4, glucocorticosteróides, agonistas do receptor de adenosina A2a, agonistas β2, moduladores das vias de sinalização de citoquinas, tais como syk-cinase, ou antagonistas de leucotrieno (LTRA), incluindo antagonistas de LTB4, LTC4, LTD4 e LTE4.
De acordo com a presente invenção, os compostos ou sais da invenção também podem ser combinados com: glucocorticosteróides, tais como glucocorticosteróides inaláveis com efeitos secundários sistémicos reduzidos, incluindo prednisona, prednisolona, flunisolida, triamcinolona, acetonida, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, ciclesonida e furoato de mometasona e mono-hidrato de furoato de mometasona; antagonistas do receptor M3 muscarínico ou agentes anticolinérgicos, incluindo, em particular, sais de ipratrópio, tais como brometo de ipratrópio, sais de tiotrópio, tais como brometo de tiotrópio, sais de 46 oxitrópio, tais como brometo de oxitrópio, perenzepina e telenzepina, ou agonistas β2, tais como agonistas β2 de acção longa, incluindo salmeterol, formoterol, QAB-149 e CHF-4226. F. Utilização na preparação de uma composição ou de um medicamento
De acordo com uma variante, a presente invenção compreende métodos para a preparação de uma composição ou de um medicamento que compreende os compostos ou sais da presente invenção para utilização no tratamento de uma patologia mediada pela actividade dos receptores de glucocorticóides.
De acordo com outra variante, a invenção compreende a utilização de um ou vários compostos ou sais da presente invenção para a preparação de uma composição ou de um medicamento para inflamação, patologias associadas a inflamação, artrite reumatóide, dermatite e doença de Alzheimer. A presente invenção também compreende a utilização de um ou vários compostos ou sais da presente invenção para a preparação de uma composição ou de um medicamento para o tratamento de uma ou várias patologias conforme descritas mais minuciosamente na secção dos métodos. G. Esquemas
Os compostos da presente invenção podem ser preparados utilizando os métodos ilustrados nos esquemas gerais de síntese e nos procedimentos experimentais a seguir apresentados mais minuciosamente. As reacções dos métodos de síntese aqui apresentados são efectuadas em solventes 47 adequados, os quais podem ser facilmente seleccionados por um especialista na matéria de síntese orgânica, em que os referidos solventes adequados podem ser qualquer solvente que não seja reactivo com os materiais de partida (reagentes), com os intermediários ou com os produtos nas temperaturas para as quais as reacções são efectuadas. Uma determinada reacção pode ter lugar num solvente ou numa mistura mais do que um solvente. Em função do passo de reacção particular, é possível seleccionar solventes adequados para um passo de reacção particular. A preparação dos compostos da invenção podem envolver a protecção e a desprotecção de diversos grupos químicos. A necessidade de protecção e de desprotecção, bem como a selecção de grupos protectores adequados pode ser facilmente determinada por um especialista na matéria. A química de grupos protectores encontra-se descrita, por exemplo, por T.W. Greene e P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999), a qual se considera aqui incorporada por referência na sua totalidade.
As reacções podem ser monitorizadas de acordo com qualquer método adequado conhecido na especialidade. Por exemplo, a formação de produtos pode ser monitorizada por meios espectroscópicos, tais como espectroscopia de ressonância magnética nuclear (v.g., 1H ou 13C), espectroscopia de infravermelhos, espectrofotometria (v.g., UV-visível) ou espectrometria de massa, ou por cromatografia, tal como cromatografia líquida de elevado rendimento (HPLC) ou cromatografia de camada fina. 48
Os materiais de partida aqui utilizados encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos de síntese de rotina.
ESQUEMA A
A 1(R)-benzil-5-bromo-9(S)-hidro-10(R)-hidroxi-10(R)-metil-triciclo [7.3.1. O2,7] trideca-2, 4,6-trieno-13-ona de fórmula estrutural A-8 foi preparada utilizando o procedimento descrito no esquema A, o qual se encontra descrito no documento WO 00/66522. O termo Ph designa fenilo. O termo Bn designa benzilo. O composto A-l pode ser adquirido (por exemplo, na empresa VOUS and Riverside; CAS 49 Ν° 4133-35-1). Ο composto Α-2 pode ser preparado conforme descrito em Org. Syn., 1971, 51, 109-112.
ESQUEMA B
NsOEÍ, ÊíOH lí , AeC! 10
Glicol, H+ Tolueno /heptana
Hj, PdíC Tolueno/ n-butanol
tolueno A (4pS,7R,8aR)-4p-benzil-7-hidroxi-N-(2-metilpiridina-3-il)-7- (trifluorometil)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octa-hidro-fenantreno-2-carboxamida foi preparada conforme descrito no esquema B. 50
ESQUEMA C
50 O VVxF kí 'NF5 fVY I X »S-7
1) 5-metiltetrazole, DCM 2) HA ΓΊ V58*'•-Y ^ p 'bBfi | r^Y fiF> OyUj* 0 C-1 \-08n yY^· k i 'cfj VY I | H x,.-··" 5-amino-2,6-dimetil-l 3-pirirri.dina
LiHMOS, THP 0 C-2
O di-hidrogeno-fosfato de (2R,4aS, 10aR)-4a-benzil-7-((2-metilpiridina-3-il)-carbamoíl)-2-(trifluorometil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidrofenantreno-2-ilo de fórmula estrutural C-3 foi preparado conforme descrito no esquema C. O termo Bn designa benzilo.
51 ESQUEMA D
0 di-hidrogeno-fosfato de (2R,4aS,10aR)-4a-benzil-7-((2-metilpiridina-3-il)-carbamoíl)-2-(trifluorometil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidrofenantreno-2-ilo de fórmula estrutural C-3 foi preparado conforme descrito no esquema D. O termo Bn designa benzilo. O termo Ph designa fenilo.
“S N-R. i V «í ΟΧ ESQUEMA E Ρϊϊ Ph
O
Cromatografia
s;>y . í S | H 0 W IWDKte/WB» bFiltraçao bSiliciclo Si-tiol 4 Filtração S) Filtração
52 0 di-hidrogeno-fosfato de (2R,4aS,10aR)-4a-benzil-7-((2-metilpiridina-3-il)-carbamoíl)-2-(trifluorometil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidrofenantreno-2-ilo de fórmula estrutural C-3 foi preparado conforme descrito no esquema E. O termo Bn designa benzilo. O termo Ph designa fenilo. H. Preparações e exemplos O material de partida de fórmula estrutural A-8 é a 1(R) -benzil-5-bromo-9(S)-hidro-10(R)-hidroxi-10(R)-metil-triciclo[7.3.1.02'7]trideca-2,4,6-trieno-13-ona, conforme ilustrada na fórmula estrutural seguinte:
Preparação 1: (S)-4a-benzil-7-bromo-2-etoxi-3,4,4a,9-tetra-hidrofenantreno
Dissolveu-se o material de partida A-8 (450 g; 1,17 mol) em etanol (4,5 L) à temperatura ambiente. Adicionou-se etóxido de sódio a 21% em etanol (44 mL; 0,12 mol) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante três horas. Depois de se ter consumido o material de partida A-8, arrefeceu-se 53 a mistura de reacção até -25°C. Adicionou-se lentamente cloreto de acetilo (250 mL; 3,51 mol) à mistura, mantendo a temperatura a um valor próximo de -25°C. Depois de se completar a adição, aqueceu-se a mistura até 0°C e manteve-se a essa temperatura até se consumir o intermediário enona. Neste instante, formou-se uma massa com a mistura. Adicionou-se etóxido de sódio a 21% em etanol (1,31 L; 3,51 mol) à mistura, mantendo a temperatura entre -5°C e 5°C. caso a mistura não seja alcalina, adiciona-se mais etóxido de sódio. Aumentou-se a temperatura da mistura até 25°C e depois diluiu-se com água (5,9 L) . Filtrou-se a mistura e lavou-se o sólido com água (3 x) . Obteve-se o composto em epígrafe (440 g; 85% área) com o aspecto de um sólido bege. XH NMR (DMSO) δ p.p.m.: 1,27 (t, 3H) , 1,65 (dt, 1H) , 2,06 (d, 1H), 2,21 (dd, 1H), 2,49 (m, 1H) , 2,65 (m, 2H) , 2,89 (m, 2H) , 3,85 (q, 2H) , 5,45 (m, 2H) , 6,44 (d, 2H) , 6,98 (t, 2H) , 7,06 (m, 2H) , 7,25 (d, 1H) , 7,33 (dd, 1H) .
Preparação 2: (S)-4a-benzil-7-bromo-2,2-(1,2-etilenodioxi)-l,2,3,4,4cx, 9-hexa-hidrofenantreno
Dissolveu-se (S)-4a-benzil-7-bromo-2-etoxi-3, 4,4a,9-tetra-hidrofenantreno (1270 g; 3,2 mol; 85% área, o qual pode ser preparado conforme descrito na preparação 1) em tolueno (6,45 L) . Adicionou-se etileno-glicol (898 mL; 16,1 mol) e ácido p-tolueno-sulfónico (6,1 g; 0,03 mol) e aqueceu-se a mistura de reacção ao refluxo. Removeu-se por 54 destilação o solvente (1 L) a partir da mistura e substituiu-se com tolueno fresco (1 L) . Repetiu-se este processo de destilação dias vezes mais. Adicionou-se mais ácido p-tolueno-sulfónico (6,1 g) para cada adição tolueno fresco. Durante a reacção, formaram-se dois intermediários (detectados por LC) à medida que o substrato era convertido no produto. 0 instante final de reacção foi um ponto de equilíbrio entre os dois intermediários e o produto. Depois de se atingir o instante final, arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente. Lavou-se a mistura com NaOH 0,5 M NaOH (2 L) . Separou-se rapidamente as fases, sendo ambas escuras com camadas pequenas em pedaços. Lavou-se a mistura com água (2 L). Separou-se rapidamente as fases. Secou-se a mistura por destilação azeotrópica. Adicionou-se metanol (4 L) à mistura e removeu-se por destilação o solvente (4 L) a partir da mistura. Repetiu-se mais duas vezes a adição de metanol e a destilação do solvente. Adicionou-se metanol à mistura e verificou-se a precipitação alguns minutos mais tarde. Adicionou-se mais metanol (4 L) à mistura e depois levou-se ao refluxo. Decorridos 30 minutos, arrefeceu-se a mistura até 0°C. Filtrou-se a mistura e lavou-se o sólido com metanol arrefecido (2 x 2 L) . Secou-se o sólido numa estufa sob uma pressão hipobárica a 65°C. Obteve-se o composto em epígrafe (882 g; 98% área) com o aspecto de um sólido bege !. XH NMR (DMSO) δ p.p.m. : 1,71 (m, 2H) , 2, 06 (m, 2H) , 2 ,31 (dd, 1H), 2,39 (m , 1H), 2,68 (d, 1H) , 2, 77 (m, 1H) , 2 ,86 (dd, 1H) , 3,36 (d , 1H), 3,86 (m, 4H) , 5, 45 (m, 1H) , 6 , 50 (m, 2H) , 7,00 (m, 4H) , 7,37 (dd, 1H) , 7, 44 (d, 1H) . 55
Preparação 3: 4p-benzil-7,7-(l,2-etilenodioxi)-4p,5,6,7,8,10-hexa-hidrofenantreno-2-carboxilato de (S)-metilo
Dissolveu-se (S)-4a-benzil-7-bromo-2,2-(1,2-etileno-dioxi)-1,2,3,4,4a,9-hexa-hidrofenantreno (719 g; 1,75 mol, que pode ser preparado conforme descrito na preparação 2) em tetra-hidrofurano (7,19 L) e arrefeceu-se até -70°C. Adicionou-se n-butil-litio 1,6 M em hexano (2270 mL; 2,27 mol), a uma velocidade tal que se manteve a temperatura a um valor inferior a -60°C. Depois de se completar a adição, manteve-se a mistura durante mais 15 minutos. Adicionou-se dióxido de carbono (108 g; 2,45 mol), mantendo a temperatura inferior a -60°C. Depois de se completar a adição manteve-se a mistura durante mais 15 minutos. Aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente. Removeu-se por destilação o solvente (7 L) a partir da mistura à pressão atmosférica. Adicionou-se DMF (7 L) à mistura. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente. Adicionou-se iodeto de metilo (152 mL; 2,45 mol) e manteve-se a mistura até se completar a reacção (~1 hora). Aqueceu-se a mistura até 70°C e removeu-se por destilação o solvente reduzindo gradualmente a pressão até 70 mm Hg. Depois de parada a destilação, arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente. Adicionou-se lentamente água (6,5 L) à mistura para se dar a precipitação do produto. Filtrou-se a mistura e lavou-se o sólido com água (3 x) . Secou-se o 56 sólido no filtro. Obteve-se o produto impuro (736 g; 74% área) com o aspecto de um sólido bege. Purificou-se o produto por cromatografia. Recuperou-se 463 g de produto a partir da cromatografia. Separou-se este material de n-heptano (6130 mL). Recuperou-se 394 g do composto em epígrafe. Recuperou-se uma quantidade suplementar de 70 g do composto em epígrafe a partir das águas-mãe de cromatografia. NMR (DMSO) δ p.p.m.: 1, 74 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 2,33 (dd, 1H), 2,45 (m, 1H), 2, 72 (d, 1H), 2,79 (m, 1H), 2, 94 (dd, 1H), 3,40 (d, 1H), OO oo (m, 7H) , 5,49 (m, 1H), 6,47 (m, 2H), 6,93 (m, 2H), 7,01 (m, 1 H), 7,42 (d, 1H) , 7,64 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H).
Preparação 4: 4p-benzil-7,7-(1,2-etilenodioxi)-4β,5, 6,7, 8,8cx, 9,10-octa-hidrofenantreno-2-carboxilato de (4ps, 8<xR)-metilo
Dissolveu-se 4p-benzil-7,7- (1,2-etilenodioxi)-4β, 5,6, 7,8,10-hexa-hidrofenantreno-2-carboxilato de (S)-metilo (201 g; 0,515 mol, que pode ser preparado conforme descrito na preparação 3) e 50 mL de etileno-glicol em tolueno (2,0 L), numa autoclave. A esta mistura adicionou-se 10 gramas de Pd a 5%/C (catalisador seco) . Fechou-se estanquemente a autoclave e purgou-se com azoto (três ciclos) e depois com hidrogénio (três ciclos). Deixou-se reagir durante 18 horas à pressão de 80 psig e à temperatura de 50°C. Efectuou-se a 57 análise por HPLC para monitorizar a finalização da reacção e a selectividade (as selectividades típicas são de: 95 para 5, trans para cis). Filtrou-se a suspensão através de celite® para se remover o catalisador e concentrou-se a solução de tolueno a 50°C, sob uma pressão hipobárica, até aproximadamente 200 mL. Ainda à temperatura de 50°C, adicionou-se 1 L de 1-butanol e aqueceu-se a solução até 60°C até esta ficar límpida. Depois de se arrefecer, isolou-se o composto em epígrafe sólido resultante por filtração sob uma pressão hipobárica (196 gramas; 97%; trans para cis: 95,75 para 4,24). XH NMR (300 MHz, CDC13) δ p.p.m.: 7,79 (s lr, 1H, Ar-H), 7,47 (d, J= 9 Hz, 1H, Ar-H), 7,13-7,05 (cm, 3H, Ar-H), 6,56-6,53 (cm, 2H, Ar-H), 6,43 (d, J= 9 Hz, 1H, Ar-H), 4,04-3, 93 (cm, 4H, 2-CH2) , 3,89 (s, 3H, CH3), 3, 08-3, 03 (cm, 3H, CH2, CH-H) , 2,63 (d, J= 15 Hz, CH-H), 2, 22-1,72 (cm, 8H, 4-CH2) , 1,57 (cm, 1H, CH-H); 13C NMR (CDC13, δ): 167, 7, 149,2, 137, 7, 136, 4, 131, 1, 130, 5, 127,8, 127,7, 127,4, 126,3, 125,5, 108,9, 64,6, 64,5, 52,1, 40, 5, 39, 8, 38, 3, 35, 8, 31, 6, 30, 3, 27, 9, 24, 6.
Preparação 5: 4p-benzil-7-oxo-4p,5,6,7,8,8a,9,10-octa- hidrofenantreno-2-carboxilato de (4ps,8aR)-metilo
Dissolveu-se 4p-benzil-7,7- (1,2-etilenodioxi)-4β,5,6,7,8,8a,9,10-octa-hidrofenantreno-2-carboxilato de (4βΞ,8aR)-metilo (150 g, 382 mmol, que pode ser preparado 58 conforme descrito na preparação 4) em diclorometano (630 ml) . Adicionou-se água (270 mL) , sob agitação, e depois ácido trifluoroacético (73 mL, 1150 mmol), com o auxilio de um funil de adição e ao longo de 30 minutos, mantendo a temperatura interna inferior a 30°C. Depois de se completar a adição, aqueceu-se a mistura de reacção a 40°C durante 2 horas. Através de um processo de verificação concluiu-se que a reacção estava incompleta com cerca de 9% (percentagem em área) de material de partida. Separou-se as camadas e adicionou-se água fresca (270 mL) e ácido trifluoroacético (31 ml) . Aqueceu-se a mistura de reacção até 40°C durante 1 hora. Repetiu-se este processo até se ter consumido o material de partida. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio a 5% (300 mL) e com água (300 mL), secou-se sobre MgS04 e concentrou-se até à secura para se obter 126,4 g do composto em epígrafe (proporcionando um rendimento de 95%) . ΧΗ NMR (DMSO) δ p.p.m.: 7,70 (s, 1H) , 7,37 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,11 (m, 3H), 6,6 (d, J= 5,70 Hz, 2H), 6,45 (d, J=8,4
Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,80 (m, 2H), 3,04-1,48 (m, 11H).
Preparação 6: 4p-benzil-7-hidroxi-7-(trifluorometil)- 4β, 5, 6, 7,8,8<x, 9,10-octa-hidrofenantreno-2-carboxilato de (4ps, 7R, 8ocR) -metilo
59
Dissolveu-se 4β-όβηζί1-7-οχο-4β,5,6,7,8,8α,9,10-octa-hidrofenantreno-2-carboxilato de (4βΞ,8aR)-metilo (118 g, 0, 339 mol, que pode ser preparado conforme descrito na preparação 5) em diclorometano e arrefeceu-se até -50°C. A solução ficou turva. Adicionou-se uma solução de fluoreto de tetrabutil-amónio 1,0 M em THF (3,4 mL, 0,003 mol), não se tendo verificado qualquer alteração significativa na temperatura. Adicionou-se trifluorotrimetilsilano (79 mL, 0,51 mol) ao longo de 20 minutos, verificando-se uma alteração na coloração de cor-de-laranja brilhante para vermelho claro. Manteve-se a mistura de reacção a -50°C durante cerca de 2 horas e depois deixou-se aquecer até 0°C. Adicionou-se muito lentamente fluoreto de tetrabutil-amónio (340 mL, 0,34 mol) a 0°C à mistura de reacção ao longo de 45 minutos. Observou-se uma reacção exotérmica com libertação de gás. Agitou-se a mistura de reacção durante 10 minutos, tendo a análise por HPLC indicado uma completa dessililialação. Adicionou-se água (1 L) à mistura de reacção, agitou-se vigorosamente e deixou-se aquecer até à temperatura ambiente. Lavou-se a camada orgânica com água (1 L) . Concentrou-se a camada orgânica e submeteu-se a cromatografia para se obter 72 g, 51% do composto em epígrafe, com uma quantidade suplementar de 32 g de produto impuro. XH NMR (DMSO) δ p.p.m.: 7,70 (s, 1H) , 7,37 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,09 (m, 3H), 6,5 (dd, J= 1,2, 6,6 Hz, 2H), 6,38 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,80 (m, 2H), 3,09-1,21 (m, 13H). 60
Preparação 7: 4p-benzil-7-(bis(benziloxi)-fosforiloxi)-7-(trifluorometil)-4β,5,6,7,8,8α,9,10-octa-hidrofenantreno-2-carboxilato de (4ps,7R,8aR)-metilo
Misturou-se 4p-benzil-7-hidroxi-7-(trifluorometil)-4β,5,6,7,8,8α,9,10-octa-hidrofenantreno-2-carboxilato de (4 β S,7R,8aR)-metilo (5,0 g; 11,9 mmol, que pode ser preparado conforme descrito na preparação 6) e 5-metiltetrazole (3,6 g; 43,0 mmol) em diclorometano (50 mL) à temperatura ambiente. Adicionou-se dibenzilfosforamidite (8,3 mL; 25,1 mmol) e agitou-se a mistura até se completar a reacção (1 hora). Arrefeceu-se a mistura até 0°C e adicionou-se peróxido de hidrogénio a 30% (10 mL). Agitou-se a mistura de reacção até se completar a oxidação (30 minutos). Separou-se a fase aquosa da fase orgânica. Lavou-se a fase orgânica com meta-bissulfito de sódio a 10% (50 mL) . Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se. Purificou-se o produto impuro por cromatografia através de gel de silica, utilizando 15% de acetato de etilo em hexano. Obteve-se o composto em epigrafe purificado (8,41 g; rendimento de 94%) com 0 aspecto de um óleo incolor que continha 6% em peso de acetato de etilo. 1H NMR (DMSO) : δ 1,31 (t , 1H), 1,63-1 ,92 (m, 3H), 2,05-2,35 (m, 3H), 2 ,63 (d, 1H) , 2,75-3,16 (m, 61 4Η), 3,80 (s, 3H) , 5,13 (m, 4H), 6,43 (d, 1H), 6,49 (m, 2H), 7,04-7,17 (m, 3H) , 7, 33-7, 42 (m, 12H), 7,71 (d, 1H) .
Preparação 8: (2R, 4<xS, 10aR) -4<x-benzil-7- ((2-metilpiridina- 3-il)-carbamoíl)-2-(trifluorometil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidrofenantreno-2-il-fosfato de dibenzilo
Misturou-se 4p-benzil-7-(bis(benziloxi)-fosforiloxi)-7- (trifluorometil)-4β,5,6,7,8,8a,9,10-octa-hidrofenantreno- 2- carboxilato de (4βΞ, 7R, 8aR)-metilo (7,9 g; 11,6 5 mmol, que pode ser preparado conforme descrito na preparação 7) e 3- amino-2-picolina (1,3 g; 12,2 mmol) em tetra-hidrofurano (80 mL) e arrefeceu-se até 0°C. Adicionou-se uma solução de bis(trimetilsilil)-amida de lítio 1 M em tetra-hidrofurano (24 mL; 24,4 mmol), mantendo a temperatura inferior a 10°C. agitou-se a mistura durante 30 minutos. Adicionou-se água (50 mL) à mistura de reacção. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se o extracto orgânico com água. Secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio anidro e concentrou-se. Purificou-se o produto impuro por cromatografia através de gel de sílica, utilizando 70% de acetato de etilo em hexano. Obteve-se o composto em epígrafe purificado (6,79 g; rendimento de 68%) com o aspecto de uma goma amarela, que continha 6% em peso de acetato de etilo. XH NMR (DMSO): δ 1,33 (t, 1H), 1,66-1,93 (m, 3H), 2, 08-2,34 5 (m, 3H), 2,41 (s, 3H) , 2,68 (d, 1H) , 62 2,76- -3,19 (m, 4H) , 5,14 (m, 4H) , 6, 47 (d, 1H) , 6,56 (m 2H) , 7,07-7,19 (m, 3H), 7,20-7,53 (m, 12H) , 7, 71 (d, 1H) 7,76 (s, 1H) , 8,32 (d, 1H) , 9,93 (s, 1H) .
Exemplo 1: (4ps,7R,8aR)-4p-benzil-7-hidroxi-N-(2-metil- piridina-3-il)-7-(trifluorometil)-4β,5,6,7,8,8α,9,10-octa-hidrofenantreno-2-carboxamida
Dissolveu-se 4p-benzil-7-hidroxi-7-(trifluorometil)-4β,5,6,7,8,8α,9,10-octa-hidrofenantreno-2-carboxilato de (4βS, 7R, 8aR) -metilo (10 g; 23,9 mmol, que pode ser preparado conforme descrito na preparação 6) e 3-amino-2-picolina (2,71 g; 25,1 mmol) em tolueno (200 mL).
Adicionou-se uma solução de bis(trimetilsilil)-amida de litio 1 M em tetra-hidrofurano (74,1 mL; 74,1 mmol), a uma velocidade tal que a temperatura se manteve a um valor inferior a 35°C. Verificou-se uma exotermia suave e a precipitação de um sólido durante a adição. Manteve-se a mistura durante mais 30 minutos após se completar a reacção. Adicionou-se água (250 mL) à mistura. Verificou-se uma exotermia suave e dissolveu-se o sólido. Adicionou-se acetato de etilo (50 mL) à mistura para garantir que o produto não precipitava. Interrompeu-se a agitação para permitir a separação das fases. Removeu-se a fase aquosa. Lavou-se a fase orgânica com água (250 mL). Removeu-se por 63
destilação o solvente (230 mL) à pressão atmosférica a partir da fase orgânica. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente. Filtrou-se a mistura e lavou-se o sólido com tolueno (2 vezes) e depois com heptano (2 vezes). Secou-se o sólido num forno sob uma pressão hipobárica a 70°C. Obteve-se o composto em epigrafe do presente exemplo (10 g) com o aspecto de um sólido bege. 1H NMR (DMSO) δ p.p.m. : 1,32 (m, 1H) , 1, 82 (m, 4H) , 2,10 (m, 4H) , 2,41 (s, 3H) , 2,68 (d, 1H) , 3, 08 (m, 3H), 6,00 (s, 1H) , 6,43 (d, 1H), 6, 59 (m, 2H), 7, 12 (m, 3H), 7,25 (dd, 1H) , 7,44 (dd, - 1H), 7, 71 (dd, 1H) , 7,75 (d, 1H), 8,31 (dd, 1H) , 9, 91 (s, 1H) .
Exemplo 2: di-hidrogeno-fosfato de (2R, 4cxS, lOaR)-4a-benzil-7-((2-metilpiridina-3-il)-carbamoíl)-2-(trifluorometil)-1,2,3, 4,4cx, 9,10,10a-octa-hidrofenantreno-2-ilo
Dissolveu-se (2R, 4aS,lOaR)-4a-benzil-7-((2-metilpiridina-3-il)-carbamoíl)-2-(trifluorometil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidrofenantreno-2-il-fosfato de dibenzilo (6 g; 7,9 mmol, que pode ser preparado conforme descrito na preparação 8) em metanol (120 mL) . Adicionou-se 5% de paládio sobre carvão (63% de água) (1,3 g; 0,4 mmol) à mistura. Tratou-se a mistura com hidrogénio (50 psi) à 64 temperatura ambiente. Parou-se a reacção com 12% do intermediário monobenzilico restante. Filtrou-se a mistura através de uma camada de celite®. Adicionou-se catalisador fresco (1, 3 g) a solução e submeteu-se novamente a condições de hidrogenaçao. Depois de se completar a reacção, filtrou-se a mistura através de uma camada de celite®. Concentrou-se a solução até cerca de 60 mL por destilação e não por utilização de uma evaporadora rotativa. Durante a destilação verificou-se a precipitação de um sólido branco. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente. Filtrou-se a mistura e lavou-se o sólido com metanol. Secou-se o sólido num forno sob uma pressão hipobárica a 70°C. Obteve-se o composto do presente exemplo (3,36 g; rendimento de 75%) com o aspecto de um sólido branco, o qual possuía uma pureza por LC de 98% em área. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10H NMR (DMSO) : δ 1,33 (t, 1H) , 1, 69- 1, 98 (m, 3H) , 2, 07-2, 29 (m, 3H) , 2,42 (s, 3H) , 2,61-2,80 (m, 2H) , 2,93- 3,19 (m, 3H) , 3,30 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,64 (m, 2H) , 7, 08-7, 20 (m, 3H), 7,29 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H) , 7,75 (dd, 2H) , 8,33 (dd, 1H), 9,96 (s, 1H) . 1
DADOS BIOLÓGICOS 2
Para as descrições seguintes, os comparadores são 3 compostos tricíclicos (veja-se, v.g., WO 2000/66522). Os 4 compostos dos exemplos e das comparações foram preparados 5 na Pfizer. A prednisolona foi utilizada como comparador 6 clínico relevante (P-6004; Sigma-Aldrich, St. Louis). 7 O comparador A é (4βS,7S, 8aR)-4p-benzil-7-hidroxi-N- 8 ((2-metilpiridina-3-il)-metil)-7-(3,3,3-trifluoropropil)- 9 4β,5,6,7,8,8α,9,10-octa-hidrofenantreno-2-carboxamida, que 10 satisfaz a estrutura seguinte: 65
0 comparador Β é (4ps,7R, 8aR) -4β-benzil-N-(3,5-dimetil- pirazina-2-il)-7-hidroxi~7-(trifluorome^ 9,10-octa-hidrofenantreno-2-carboxamida, estrutura seguinte: il) -4a, 5,6,7,8, 8a, que satisfaz a
O comparador C é (4βΞ,7S,8aR)-4p-benzil-7-hidroxi-N-(2-metilpiridina-3-il)-7-(3,3,3-trifluoropropil)-4β,5,6,7, 8, 8α, 9,10-octa-hidrofenantreno-2-carboxamida, que satisfaz a estrutura seguinte:
0 comparador D é (4βS, 7R, 8aR)-4p-benzil-7-hidroxi-N-(4-metilpiridina-3-il)-7-(trifluorometil)-4β,5,6,7,8,8α, 9,10-octa-hidrofenantreno-2-carboxamida, que satisfaz a estrutura seguinte:
66 0 comparador Ε é (4βΞ, 7R, 8aS)-4p-benzil-7-hidroxi-N-(2-metilpiridina-3-il)-10-oxo-7-(trifluorometil)-4β,5,6,7, 8,8α,9,10-octa-hidrofenantreno-2-carboxamida, que satisfaz a estrutura seguinte:
O comparador F é (4 β S,7R,8aR,10R)-4p-benzil-7,10-di-hidroxi-N-(2-metilpirdina-3-il)-7-(trifluorometil)-4β, 5, 6, 7, 8, 8α, 9,10-octa-hidrofenantreno-2-carboxamida, que satisfaz a estrutura seguinte:
O comparador G é:
O comparador H é (4βS, 7R, 8aR) -4 β-όθηζϋ-7-(difluoro-metil)-7-hidroxi-N-(2-metilpiridina-3-il)-4β,5,6,7,8,8α, 9,10-octa-hidrofenantreno-2-carboxamida, que satisfaz a estrutura seguinte: 67
0 comparador I é (4βΞ, 7R, 8aS) -4β-όΘηζί1-7-1ιίά:ι:οχί-Ν-(2-metilpiridina-3-il)-7-(trifluorometil)-4β, 5, 6, 7, 8, 8α-hexa-hidrofenantreno-2-carboxamida, que satisfaz a estrutura seguinte:
0 comparador J é (4βε, 7S, 8aR) -4β^βηζϊ1-Ν- (2, 4-dimetil-pirimidina-5-il)-7-hidroxi-7-(3,3,3-trifluoropropil)-4β,5, 6,7,8,8α,9,10-octa-hidrofenantreno-2-carboxamida, que satisfaz a estrutura seguinte:
0 comparador K é isobutil-carbonato de (2R,4aS,10aR)-4a-benzil-7-((2-metilpiridina-3-il)-carbamoil)-2-(trifluorometil) -1,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidrofenantreno-2-ilo, que satisfaz a estrutura seguinte: 68
Conversão do composto do exemplo 2 no composto do exemplo 1 A monocamada celular Caco-2 é um modelo de cultura de tecidos in vitro do epitélio intestinal. Estas células são de origem do cólon humano e tornam-se enterócitos totalmente diferenciados e polarizados ao fim de 2 a 3 semanas. Uma vez diferenciadas, estas células apresentam junções fortes e expressam diversos processos bioquímicos, tais como transportadores activos de efusão, incluindo a flicoproteína P (P-gp). Com este modelo, é possível determinar a permeabilidade aparente (Pap) de um composto através da monocamada celular Caco-2 polarizada.
Um ensaio A -> B é efectuado com as monocamadas celulares Caco-2 para determinar o valor Pap de um composto da câmara A para a câmara B. Este valor de Pap é representativo do transporte luminal (intestinal) para sérico (sanguíneo) do composto através do epitélio intestinal, o qual pode ser verificado durante a absorção intestinal. 0 composto do exemplo 2 não atravessou significativamente a monocamada celular Caco-2 (A -> B, Pap = l,5e-6 cm/segundo), ao passo que a aplicação do composto do exemplo 2 ao compartimento apical proporcionou um aumento significativo do composto do exemplo 1 nos compartimentos apical e basolateral. Os dados indicam que 69 existe um mecanismo que implica a desfosforilação do compostos do exemplo 2 para se obter o composto do exemplo 1, por via de fosfatases alcalinas ligadas à membrana localizadas no epitélio intestinal, seguindo-se a absorção do composto do exemplo 1 através da monocamada celular Caco-2 (A -> B, Pap = 37,5e~6 cm/segundo).
Uma dosagem oral do composto do exemplo 2 (30 mg/kg e 200 mg/kg) em ratos com cânulas na veia porta proporcionou a detecção do composto do exemplo 1, mas não a do composto do exemplo 2, em amostras de plasma da veia porta ao longo de um periodo de quatro horas. Estes resultados indicam a ocorrência de hidrólise na primeira passagem intestinal do composto do exemplo 2 para se obter o composto do exemplo 1 e uma absorção intestinal selectiva do composto do exemplo 1. O composto do exemplo 2 apresenta uma solubilidade e uma dissolução intrínseca aumentadas, as quais proporcionam um perfil de absorção oral melhorado em ratos por meio de uma exposição aumentada (1,61 pg.hr/mL [versus 0,46 pg.hr/mL do composto do exemplo 1]) e uma Cmáx (0,59 pg/mL [versus 0,13 pg/mL do composto do exemplo 1]), bem como uma diminuição do tempo para atingir o valor CmáX (0,8 hora [versus 1,5 horas para o composto do exemplo 1]) em cães. A biodisponibilidade do composto do exemplo 2 foi melhorada em comparação com a do composto do exemplo 1 em ratos (F = 59% para o exemplo 2; F = 17% para o exemplo 1). 70
DADOS IN VITRO
Nome CI50 GRFP (nM) CI50 IL-6 (nM) % de inibição de IL-6 CI50 TNFot (nM) % de inibição de TNFot Sal de HC1 do exemplo 1 1,31 0,400 76,9 92,1 (28,8)a 77,1 (62)a Base livre do exemplo 1 0,360 86,1 Exemplo 2 79,0 (42) a 60 (17)a 60,2 (80)a Comparador A 7,10 > 36,4 59,9 > 1000 35 Comparador B 0,35 4 75,8 Comparador C 1,22 1,1 82,6 Comparador D 2,06 1,3 79,8 Comparador E 1,18 1,1 79,7 Comparador F 1,9 7 83, 3 Comparador G 2,13 2,1 80,1 Comparador H 8,03 4,3 64, 9 Comparador I 9,12 2, 8 67,5 Comparador J 4,58 291 55 Comparador K 895 Prednisolona 0, 526 4,2 (4,6)a 102 (100)a 14,9 (15, 6) a 100 a indica que foram encontrados resultados adicionais. GRFP: ligação aos receptores de glucocorticóides O ensaio de ligação do ligando de polarização fluorescente ao receptor de glucocorticóides (GRFP) é utilizado para avaliar a ligação directa dos compostos de teste a uma proteina glucocorticóide (GR) de comprimento completo. Os reagentes para este ensaio são adquiridos à Invitrogen num estojo de ensaio. Utiliza-se um ligando de GR marcado com fluorescência como marcador fluorescente e os compostos de teste competem com o marcador fluorescente 71 para a ligação a GR. A alteração no valor de polarização na presença dos compostos de teste é devido à ligação dos compostos de teste a GR e é utilizado para determinar o valor de CI50 e a afinidade de ligação relativa dos compostos de teste para o GR. CI50 a IL-6 e % de inibição
Manteve-se em cultura células epiteliais de pulmão A549 humano (American Type Culture Collection, Rockville, MD) em meio F-12K de Kaighn com penicilina-estreptomicina (10 U/mL) e 10% de soro fetal de bovino inactivado com calor (todos os materiais foram adquiridos a Invitrogen, Grand Island, NY). Colocou-se em placas com 96 cavidades as células A549 com uma densidade de 30000 células/cavidade e manteve-se a incubar de um dia para 0 outro a 37°C e com 5% de C02. Foi retirado o soro às células, por substituição do meio de crescimento por meio F-12K de Kaighn isento de soro com penicilina-estreptomicina (10 U/mL) e manteve-se novamente a incubar de um dia para o outro a 37°C e com 5% de CO2. No terceiro dia, substituiu-se o meio por meio isento de soro preparado no momento, manteve-se as células a incubar na presença ou na ausência do composto (o veiculo foi DMSO com uma concentração máxima de 0,1%) durante aproximadamente 1 hora e depois estimulou-se com 1 ng/mL de IL-Ιβ humano recombinante (R&D Systems, Minneapolis, MN) durante 20 horas a 37°C e com 5% de C02. Recolheu-se os sobrenadantes das células para se determinar os níveis de IL-6 utilizando placas Single Spot de 96 cavidades de MSD (Meso Scale Discovery, Gaithersburg, MD), segundo as instruções do fabricante. Foi efectuada a leitura das placas utilizando um dispositivo 'MSD Sector Imager 6000'. 72
Utilizou-se prednisolona (1 μΜ) como inibidor máximo e definiu-se como controlo de 100% de inibição. O veiculo foi utilizado para definir o controlo de 0% de inibição. A percentagem de inibição para cada concentração de composto, em relação as estes controlos, foi determinada utilizando a aplicação Excel (Microsoft, Redmond, WA) . Os valores CI50 foram gerados utilizando a aplicação informática de análise 'GraFit 5.0' (Erithacus Software Ltd., Surrey, UK).
Cl50 de TNFa e % de inibição
Manteve-se em cultura células pré-monociticas U937 humanas (American Type Culture Collection, Rockville, MD) em RPMI 1640 com glutamina (2 mM), penicilina-estreptomicina (10 U/mL) e soro fetal de bovino a 10% inactivado com calor (todos os materiais adquiridos a Invitrogen, Grand Island, NY) . Efectuou-se a diferenciação das células num fenótipo de monócitos/macrófagos com 12-miristato-13-acetato de forbol (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO), 20 ng/mL, de um dia para o outro. Centrifugou-se então as células, aspirou-se o meio, colocou-se novamente em suspensão as células num volume idêntico de meio RPMI 1640, preparado no momento, com glutamina e penicilina-estreptomicina e soro fetal de bovino, conforme indicado antes, e manteve-se a incubar durante 48 horas a 37°C e com 5% de C02. Após a recuperação, raspou-se as células, contou-se e colocou-se em placas de acordo com a concepção experimental, antes da estimulação com LPS, conforme a seguir descrito.
Efectuou-se a diferenciação das células U937 e colocou-se em placas com 96 cavidades com uma densidade de 200000 células/cavidade. Manteve-se as células a incubar na 73 presença ou na ausência de composto (o veículo foi DMSO com uma concentração máxima de 1%) aproximadamente durante 1 hora e depois estimulou-se com 100 ng/mL de lipopolissacárido (LPS), de serotipo 0111 :B4 de E. coli (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) durante 4 horas a 37°C e com 5% de C02. Recolheu-se os sobrenadantes de células para se determinar os níveis de TNFa utilizando um protocolo ELISA de tipo sanduíche. Utilizou-se anticorpo monoclonal de murganho anti-TNFa (clone 28401.111) e anti-TNFa de cabra biotinilado (R&D Systems, Minneapolis, MN) como anticorpos de captura e de detecção, rescpectivamente. Utilizou-se estreptavidina-peroxidase de rábano (HRP) (R&D Systems, Minneapolis, MN) e substrato 'K-Blue/Red Stop' (Neogen, Lexington, KY) como sistema de detecção. Mediu-se a absorvância a 650 nm. Interpolou-se as concentrações de TNFa a partir da curva padrão da proteína recombinante de TNFa humana (R&D Systems, Minneapolis, MN), utilizando um modelo logístico com quatro parâmetros da aplicação informática de análise de dados 'Magellan 4.11' (Tecan, Durham, NC). Utilizou-se prednisolona (1 μΜ) como inibidor máximo e definiu-se como controlo de 100% de inibição. Utilizou-se o veículo para definir o controlo de 0% de inibição. A percentagem de inibição para cada concentração de composto, em relação a estes controlos, foi calculada utilizando a aplicação informática 'Excel' (Microsoft, Redmond, WA) . Os valores CI50 foram gerados utilizando a aplicação informática de análise de dados 'LabStats Fit Curve V4.R7.MO' (Pfizer Sandwich Laboratories, UK e Tessella Support Services plc, Abingdon, UK).
SANGUE TOTAL HUMANO EX VIVO 74
Este estudo compara a inibição da produção de IL-Ιβ, IFNy, IL-6 e TNFa no sangue total estimulado com LPS ex vivo pelos ligandos do receptor de glucocorticóides (GR) , comparador A, composto do exemplo 1 e prednisolona. Recolheu-se sangue venoso a partir de dadores humanos sob a forma de aliquotas de 10 mL em tubos que continham heparina de sódio ('BD Vacutainer' de Becton Dickinson and Company, Franklin Lakes, NY) . Adicionou-se o sangue a placas de cultura de tecidos de fundo redondo com 96 cavidades de poliestireno (Corning Costar) a 100 pL/cavidade, omitindo as cavidades exteriores. Adicionou-se o meio (meio RPMI 1640 com L-glutamina, Invitrogen Corporation, Carlsbad, CA) ao sangue em aliquotas de 90 pL para perfazer um volume total de 190 pÇ. As cavidades exteriores foram carregadas com 200 pL de meio. Colocou-se o sangue num incubador humidificado a 37°CC com 5% de CO2, enquanto os compostos eram preparados (cerca de 60 minutos).
Os compostos foram preparados a partir de soluções de reserva de 10 mMem dimetilsulfóxido (DMSO, Sigma-Aldrich). Diluiu-se em série de 1/3 o composto de reserva em DMSO (isto é, 5 pL de composto + 10 pL de DMSO), seguindo-se a diluição de cada diluição em série a 1/167 em solução de veículo (2% de DMSO, 30% de etanol (AAPER Alcohol and Chemical Company) e 68% de soluto salino tamponado com fosfato (soluto salino tamponado com fosfato de Dulbecco na ausência de cloreto de cálcio e na ausência de cloreto de magnésio, Invitrogen Corporation, Carlsbad CA)). Adicionou-se o composto ou o veículo ao sangue em aliquotas de 10 pL em triplicado. A concentração final de cada prednisolona e do composto do exemplo 1 estava compreendida entre 1000 nM e 0,457 nM. As concentrações do comparador A estavam 75 compreendidas entre 3000 nM e 1,4 nM. As concentrações finais de DMSO e de etanol no ensaio eram de 0,1% e de 1,5%. Triturou-se suavemente as amostras duas vezes para misturar e substituiu-se no incubador. Diluiu-se a solução de reserva de LPS (serotipo 0111:B4 de E. coli, Sigma-Aldrich), armazenada em aliquotas de 100 pg/mL em RPMI a -20°C, à razão de 1/50 em RPMI para preparara uma solução de reserva de trabalho. Decorridos 60 minutos a incubar, adicionou-se 10 pL da solução de reserva de trabalho de LPS ao sangue até se obter uma concentração final de 100 ng/mL, omitindo as cavidades que se pretende utilizar como controlo negativo. Novamente, triturou-se suavemente as amostras e manteve-se as placas a incubar de um doa para o outro durante 22 horas. Após a incubação, centrifugou-se o sangue a 1500 x g durante 5 minutos e removeu-se o plasma para se congelar a -20~C ou efectuar o ensaio de libertação de citoquina.
Determinou-se os níveis proteicos de IL-Ιβ, IFNy, IL-6 e TNFa utilizando estojos de ensaio 'Meso Scale' (Meso Scale Discovery, Gaithersburg, MD). Deixou-se os reagentes aquecerem até à temperatura ambiente. Bloqueou-se as placas 'Meso Scale' com 30 pL de diluente de ensaio de plasma/soro humano, sob agitação suave, durante 60 minutos e à temperatura ambiente. Lavou-se 3x as placas com tampão de lavagem (PBS, Invitrogen Corporation, com 0,05% de Tween-20, Sigma-Aldrich). Preparou-se os calibradores para as curvas padrão em diluente de plasma/soro humano numa diluição em série a 1/5 para se atingir as concentrações finais compreendidas entre 50000 pg/mL e 3,2 pg/mL. Adicionou-se as amostras e os calibradores à razão de 20 pL/cavidade e depois manteve-se a incubar à temperatura 76 ambiente, sob agitação suave, durante 90 minutos. Novamente, lavou-se 3 vezes as placas com tampão de lavagem. Diluiu-se o anticorpo de detecção em diluente de anticorpo de plasma/soro humano até 1 pg/mL e adicionou-se à placa à razão de 20 pL/cavidade. Manteve-se as placas a incubar, conforme descrito antes, durante 60 minutos e lavou-se novamente. Diluiu-se a 1:1 tampão T de leitura (4x) com mqH20 até 2 vezes a concentração e adicionou-se 150 pL a cada cavidade. Analisou-se as placas nu dispositivo 'SECTOR Imager 6000' (Meso Scale Discovery) para se obter valores brutos de sinal.
Verificou-se que os valores das amostras de IL-Ιβ, IFNy, IL-6 e TNFa se encontravam dentro das curvas padrão do calibrador. Comparou-se os valores individuais com os controlos positivo e negativo (sangue tratado com veiculo com LPS e sangue tratado com veiculo sem LPS, respectivamente) para se gerar a % de inibição. Foi calculada a média dos valores em triplicado para cada dador. Foi calculada a média para os valores de dois dadores (apenas um dador foi utilizado para IL-Ιβ) e representada em gráfico utilizando as curvas de ajuste com 4 parâmetros utilizando a aplicação informática 'GraFit 5.0.11' . 77
Valores médios para a inibição de prednisolona
Concentração (nM) 1000 333,3333 111,1111 37,03704 12,34568 4,115226 1,371742 0,457247 IFNy (% de inibição) 99,95181 99,7687 94,99872 63,51763 25,733 5,164324 10,85844 4,925277 TNFoí (% de inibição) 93,85394 88,98186 62,38366 27,66996 12,86882 5,308603 6,613491 0,525846 IL-Ιβ (% de inibição) 94,92022 92,93646 73,1561 37,74411 33,55115 20,98221 15,1055 9,64873 IL-6 (% de inibição) 62,08045 40,25956 11,68419 5,032461 -0,41737 -0,23188 -0,94069 2,220454
Valores médios da inibição com o composto do exemplo 1
Concentração (nM) 1000 333,3333 111,1111 37,03704 12,34568 4,115226 1,371742 0,457247 IFNy (% de inibição) 78,72981 73,47381 60,63503 51,01941 26,70902 -3,18296 19,77643 16,92723 TNFoí (% de inibição) 38,06288 36,04024 27,35287 18,68644 9,415215 -1,31222 7,869405 8,956175 IL-Ιβ (% de inibição) 53,51043 57,75726 39,67173 38,24203 21,54167 11,20262 22,38355 23,37486 IL-6 (% de inibição) 8,053268 2,1505 0,943985 -0,82783 -0,36893 -1,06692 3,32595 -1,36819 78
Valores médios da inibição com o comparador A 78 Concentração (nM) 3000 1000 333,3333 111,1111 37,03704 12,34568 4,115226 1,371742 IFNy (% de inibição) 28,02163 16,52981 -6,31952 8,737671 -9,80677 0,016012 -1,69672 18,09167 TNFa (% de inibição) -3,03631 -5,43701 -4,61436 -3,82374 -4,19291 0,030908 -0,86051 18,1316 IL-lp (% de inibição) 16,37219 14,96801 12,23526 8,59594 17,27236 22,84851 22,01534 31,97474 IL-6 (% de inibição) -1,97032 -0,88954 -2,8341 -3,49518 -3,52461 -1,12581 -4,3436 1,459164
DADOS IN VIVO
Nome mCIA terapêutico (dose DE50) mCIA terapêutico (dose DES0) Supressão de TNFa (dose DE50) Supressão de TNFa (dose DE$o) Supressão de osteocalcina (dose DE50) Supressão de osteocalcina (dose DE$o) Base livre do exemplo 1 0,4 1,5 0,46 1,82 2,91 > 10 Comparador A 60 37 Comparador B 2,9 > 10 1,64 2,91 2,39 > 10 Comparador C 2,0 > 10 0,27 1,33 1,01 2,84 Comparador D 1,47 > 20 1,18 3,06 Comparador E 0,5 2,6 0,14 1,18 0,17 1,71 Comparador F > 10 > 10 2,11 5,67 1,19 > 10 Comparador G 0, 6 3,0 2,90 3,33 1,12 7,27 Comparador H 0,23 0,72 0,51 1,46 Comparador 17, 0 > 20 0,73 5,45 5,20 > 20 Comparador J 3,0 > 20 0,09 0,79 0,73 3,58 Prednisolona 1,1 5,5 0,90 2,10 1,00 6,80 0 exemplo 1 é um composto potente em modelos de doenças.
Artrite induzida com colagénio em murganhos (mCIA) A artrite induzida com colagénio em murganhos é um modelo pré-clinica de artrite reumatóide normalmente utilizado, no qual tem lugar o inchaço das articulações e a 79 destruição óssea após imunização com colagénio de tipo II. Foi já demonstrado antes que a redução da incidência e da gravidade da doença constitui uma previsão da modificação da doença e os sinais e sintomas de mitigação, respectivamente, em ambiente clinico.
No modelo tradicional de mCIA, murganhos machos da estirpe DBA/J são imunizados com 50 pg de colagénio de tipo II de galinhas jovens (cCll) em adjuvante completo de Freund e, decorridos 21 dias, são reforçados com 50 pg de cCII em adjuvante incompleto de Freund. O tratamento com os compostos teve inicio na manhã do reforço e mantido ao longo de 56 dias. A eficácia do tratamento foi determinada por meio da incidência da doença (isto é, o número de murganhos que apresentavam qualquer sinal da doença) e da gravidade da doença, tendo ambos sido medidos duas vezes por semana.
No modelo de mCIA terapêutico, a indução da incidência e da gravidade da doença foi sincronizada por meio da estimulação com LPS. Murganhos machos da estirpe DBA/J foram imunizados com 100 pg de colagénio de tipo II de bovino (bCII) no dia 0. Todos os murganhos receberam uma injecção intraperitoneal de 20 pg de LPA no dia 28 e deixou-se desenvolver a doença até ao dia 34. No dia 34, todos os murganhos tinham morrido (incidência = 100%) com um resultado de gravidade médio de sete. A administração de uma dose dos compostos teve inicio no modo terapêutico no dia 34 e foi mantida até ao dia 49. Comparou-se os tratamentos diferentes por determinação da diminuição da incidência (isto é, resolução da doença) e da diminuição da gravidade do inchaço nas patas ao longo do tempo. 80
Definição dos resultados de gravidade para mClA (resultado máximo de 12/murganho)
Resultado de gravidade Definição 1 Qualquer vermelhidão ou inchaço dos dedos ou patas 2 Grande inchaço de toda a pata ou deformação 3 Anquilose das articulações 0 composto do exemplo 1 obteve resultados inferiores a 2 para mCIA (DE80) e inferiores a 1 para mCIA (DE50) .
Supressão de TNFa e de osteocalcina (OC)
Os compostos são pesados e colocados em suspensão num veículo de 0,5% de metil-celulose/O,025% de tween 20 (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO). As suspensões de compostos foram homogeneizadas utilizando um homogeneizador de tecidos 'Polytron PT-3100' para se criar uma suspensão muito fina e foram então submetidos a ultra-sons durante 10 minutos utilizando um dispositivo de ultra-sons com banho de água. Preparou-se aliquotas de cada suspensão para a administração de uma dose diária de 0,2 mL/dose. Foram utilizados murganhos fêmeas da estirpe Swiss Webster, com 10 a 12 semanas de idade, 28 a 29 gramas (Taconic, Germantown, NY) de acordo com as linhas de orientação do 'Institutional Animal Care and Use Committee' e de acordo com as linhas de orientação de nih sobre o bem estar de animais em laboratórios. Efectuou-se a aclimatização dos murganhos em instalações para animais da Pfizer durante três a sete dias antes da sua utilização no estudo. A prednisolona e os compostos foram administrados oralmente por meio de uma sonda gástrica durante um total de 28 dias. 81
Cada grupo de tratamento continha entre 5 e 10 murganhos. Para se estabelecer um regime de dosagem para os estudos, efectuou-se uma experiência piloto farmacodinâmcia ao longo do tempo para se quantificar a repressão de TNFa após uma dose DE80 única. Os compostos que suprimiram o TNFa foram doseados QD, ao passo que os compostos que não suprimiram o TNFa >50% em 24 horas foram doseados BID.
Determinou-se as massas corporais no primeiro e no último dia de cada experiência. Obteve-se amostras de sangue após três semanas de administração para se efectuar uma análise farmacocinética (PK) em estado de equilíbrio. Para avaliar os efeitos dos compostos sobre TNFa induzida com LPS, todos os murganhos receberam uma injecção intraperitoneal de LPS (Salmonella typhosa, L-7895; Sigma-Aldrich, St. Louis,), 2,5 horas após a última dose no dia 28. Sacrificou-se os murganhos 90 minutos após a administração de LPS. Quantificou-se as amostras de soro para osteocalcina e TNFa utilizando ensaios multiplex (Linco Research, inc, St. Charles, MO; Luminex 100, Austin, TX). Diluiu-se as amostras a 1:20 e efectuou-se o ensaio de acordo com as instruções do fabricante. O padrão de osteocalcina foi adquirido em separado (Biomedical Technologies inc., Stoughton, MA). Submeteu-se os murganhos a jejum 4 horas antes de se recolher o soro para a determinação dos níveis de TNFa e osteocalcina. Para cada experiência, os valores extremos foram detectados calculando o número do desvio padrão a partir da média para cada grupo. No caso de o valor a examinar ser superior a 2,5 vezes o desvio padrão a partir da média, então era excluído dos restantes nos cálculos. 82
Calculou-se então os valores de percentagem de inibição para cada murganho utilizando a média do veículo e dos grupos de controlo com prednisolona 10 mg/kg. Ajustou-se os valores de percentagem de inibição de murganhos individuais num modelo logístico com quatro parâmetros, utilizando a média da dose para cada grupo. Uma vez que todos os quatro parâmetros foram estimados e o valor mínimo não foi fixado em 0% e o valor máximo não foi fixado em 100%, os valores de DE50 e DE8o foram calculados utilizando uma fórmula inversa para uma resposta igual a 50% ou 80% de inibição ou activação.
Os valores DE50 e DE8o são as doses (em mg/kg) necessária para se obter um efeito de 50% ou 80%, respectivamente, num determinado ponto. Os valores DE50 e DE80 foram obtidos para os diversos pontos utilizando um ajuste logístico com quatro parâmetros. Para os compostos que foram testados diversas vezes, os valores DE50 e DE80 foram obtidos utilizando ajustes logísticos com quatro parâmetros dos dados combinados das diversas experiências. Para os compostos que não atingiram um efeito de 80%, o valor de DE80 é designado como > 10 mg/kg ou > 20 mg/kg, em função da dose mais elevada testada.
Modelo de asma com ácaros presentes no pó de uma casa
Tratou-se murganhos com três doses do composto do exemplo 1 (0,1 mg/kg, 1 mg/kg e 10 mg/kg, p.o., b.i.d.) ou como prednisolona (0,1 mg/kg, 1 mg/kg e 10 mg/kg, p.o., b.i.d.). Tratou-se grupos separados de animais com os veículos respectivos, e demonstrou-se a ausência de um efeito no influxo de células inflamatórias em células 83 inflamatórias BAL induzidas com ácaros do pó das habitações. O composto do exemplo 1 mitigou a infiltração de células em fluido BAL de um modo dependente da dose. A avaliação de tipos de células de fluido BAL utilizando citometria de fluxo demonstrou reduções significativas em eosinófilos, neutrófilos, linfócitos e células T. Em comparação, a prednisolona apresentou reduções semelhantes na infiltração de células no fluido BAL em doses idênticas (dados não apresentados).
Exemplo 1 (mg/kg) Células totais (% de inibição) Eosinófilos (% de inibição) Neutrófilos (% de inibição) Linfócitos (% de inibição) Células T (% de inibição) 0,1 22 42 29 34 39 1 72 97 97 94 88 10 83 99 100 97 96
ÍNDICE DE DISSOCIAÇÃO 0 índice de dissociação (ID) foi seleccionado como uma medida da quantidade de dissociação dos compostos em relação ao obtido com prednisolona em termos de biomarcadores da eficácia anti-inflamatória e de efeitos secundários. Os índices de dissociação foram calculados utilizando biomarcadores clinicamente relevantes que poderiam ser utilizados no início do desenvolvimento clínico. A osteocalcina no soro e o TNFa induzido com LPS no soro são aceites em termos clínicos como uma previsão para a formação óssea e para a eficácia anti-inflamatória, respectivamente. 84 0 índice de dissociação tem por base os seguintes princípios: 1) a dissociação requer uma margem na dose entre os biomarcadores de inflamação e os efeitos secundários e é definida pela fórmula: parâmetro de efeitos secundários parâmetro anti-inflamatório
Por exemplo: supressão de osteocalcina (OC)DDE50 (ou ASCE50) supressão de TNFflr (TNFa) DE50 (ou ASCE50) 2) 0 ID de um composto pode ser considerado comparativamente com o observado com prednisolona, o seu comparador clínico. 0 ID corrigido e normalizado é definido como o ID do composto a dividir pelo ID da prednisolona. ÍNDICE DE DISSOCIAÇÃO (DE50 e DE80) NOME OC/TNFa (DE50) OC/TNFa (DE80) Base livre do exemplo 1 6,33 > 5,49 Comparador A 0, 62 Comparador B 1, 46 > 3,44 Comparador C 3,74 2,14 Comparador D 0, 80 < 0,15 Comparador E 1,21 1, 45 Comparador F 0,56 > 1,76 Comparador G 0,39 2,18 Comparador H 2,22 2, 03 Comparador I 7,12 > 3,67 Comparador J 8,11 4, 53 Prednisolona 1,11 3,24 0 exemplo 1, comparador I, comparador J tinham um ID corrigido superior a 5 para OC/TNFa (DE50) . 0 exemplo 1 e o comparador J tinham um ID corrigido superior a 4 para OC/TNFa (DE80) . 85
ÍNDICE DE DISSOCIAÇÃO CORRIGIDO (DE50 Θ DE80) COM BASE EM PREDNISOLONA NOME OC/TNFa (DE50) OC/TNFa (DE80) Base livre do exemplo 1 5,70 > 1, 69 Comparador A 0, 56 Comparador B 1,32 > 1,06 Comparador C 3,37 0, 66 Comparador D 0,73 < 0,05 Comparador E 1,09 0, 45 Comparador F 0, 50 > 0,54 Comparador G 0,35 0, 67 Comparador H 2, 00 0, 63 Comparador I 6, 41 > 1,13 Comparador J 7,31 1, 40 0 exemplo 1, comparador I, comparador J tinham um ID corrigido superior a 5 para OC/TNFa (DE50). 0 exemplo 1 tinha um ID corrigido superior a 1,50 para OC/TNFa (DE80) . ASCE50 E ASCEgo
Utilizou-se a exposição ao fármaco, definida como as concentrações de fármaco no plasma integradas ao longo do tempo (ASC), para efectuar comparações farmacodinâmicas entre a prednisolona e o composto do exemplo 1. Devido aos períodos de semi-vida curtos da prednisolona e do composto do exemplo 1 em murganhos, os valores de ASC (0-4 horas) representam mais de 95% dos valores da ASC (0-2 4 horas) . Devido às limitações do volume de recolha de amostras de sangue em murganhos, foram utilizados os valores de ASC (0-4 horas) para efectuar as comparações farmacodinâmicas. 86
Prednisolona (ASC 0-4 hr) (pg*hr/mL) Exemplo 1 (ASC 0-4 hr) (pg*hr/mL) asue50 ASUE80 asue50 ASUE80 TFNa no soro 0,81 0,95 0,22 0, 33 Osteoclacina no soro 0, 56 1,60 1,30 4, 20 taxa de formação de osso cortical (BFR) 0,09 0,60 0,27 1, 55 Incidência da doença (mCIA tradicional) 0, 25 0,60 0,04 0, 10 Gravidade da doença (mCIA terapêutico) 0, 38 1,19 0,09 0, 19 índice de dissociação OC/TNFaa 0,7 1,7 5,9 12,7 BFR/TNFaa 0,1 0,6 1,2 4,7 BFR/inidência da doença13 0,4 1,0 6, 8 15, 5 BFR/gravidade da doença13 0, 2 0,5 3,0 8,2 índice de dissociação corrigido OC/TNFaa 8,4 7,5 BFR/TNFaa 12, 0 7,8 BFR/incidência da doença13 17, 0 15, 5 BFR/gravidade da doença13 15, 0 16, 4 a dados comparados com murganhos no mesmo modelo 13 dados comparados com murganhos em modelos diferentes utilizando a exposição no plasma para a normalização. BFR, taxa de formação do osso 87 CONJUNTO 2 DE DADOS DE ASCE50 E ASCEgo
Parâmetro Exemplo 1 Prednisolona Modelo de repetição da dose após 28 dias ASCE50 asce80 ASCE50 ASCEgo TNFa no soro 0,22 0, 33 0,82 0,95 Osteocalcina no soro (OC) 1,31 4,15 0,56 1, 64 taxa de formação de osso cortical (BFR) 0,35 1,76 0,10 0, 66 Incidência da doença (mCIA tradicional) - 0,10 - 0, 50 Gravidade da doença (mCIA terapêutico) 0,09 0,19 0,38 1,19 Incidência da doença (mCIA terapêutico) 0,12 0,33 0, 68 1, 38 índices de dissociação corrigidos (ID) ASCE50 ASCE80 OC/TNFa 8,6 7,4 BFR/TNFa 16, 0 7,6 BFR/inidência da doença 14, 5 10,6 BFR/gravidade da doença 13, 0 15,5
QUADRO O composto do exemplo 1 é um composto dissociado. 0 composto do exemplo 1 apresentou um valor de ID e um valor de ID corrigido para ASCE50 e ASCEgo superior a 7 para OC/TNFa, BFR/TNFa, BFR/incidência da doença e BFR/gravidade da doença.
Histomorfometria óssea cortical para a determinação de bfr
Durante o período de vida para cada estudo, administrou-se aos murganhos duas injecções intraperitoneais (i.p.) (20 mg/kg, 100 mL/murganho) de calceina (C-0875; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) nos dias 1 e 26, para efectuar medições de histomorfometria óssea. A calceina incorpora-se no mineral do osso e permite a determinação da taxa de formação de osso. Dissolveu-se calceina em bicarbonato de sódio a 2%. Durante a colheita de tecido, excisou-se a tíbia esquerda e limpou-se para as medições de histomorfometria cortical. Depois de se remover toda a pele e músculo, colocou-se as tíbias em etanol a 70% (4°C) no escuro, durante um período mínimo de 24 horas. Foram utilizadas secções transversais da base para a análise histomorfométrica do osso cortical. Os ossos foram partidos em secções utilizando uma serra de baixa velocidade (Isomet, Buehler, Lake Bluff, IL) equipada com uma lâmina de disco de diamante. A extremidade de cada tibia foi removida junto à sinostose tíbia-fíbula e cortou-se uma secção transversal com 75 mm. utilizando uma placa de vidro endurecido e cortiça, moeu-se as secções até ficar transparente (-25 mm) e todas as marcas serem distinguíveis num microscópio fluorescente. Desidratou-se as secções utilizando as soluções seguintes durante um período mínimo de dois minutos cada: 1) etanol a 70%, 2) etanol a 95%, 3) etanol a 100%, 4) etanol/xileno a 50/50 e 5) xileno (duas vezes) (#534056; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO). Montou-se as secções utilizando meio 'Eukitt Quick Mounting' (03989, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) e depois aplicou-se uma cobertura fina. Utilizando o programa de análise Osteomeasure Bone' (Osteometries, Inc., Decatur, Georgia), calculou-se a taxa de formação de osso seguindo a Ia e a 3a marcas fluorescentes e o perímetro interior e exterior do osso. Calculou-se a taxa de formação do osso de acordo com a seguinte equação: (espessura da marca interior/ /intervalo de marcas) * (perímetro marcado/+perímetro do osso) . Foram determinadas pelo menos cinco amostras de cada grupo de tratamento para cada estudo. 89
REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pelo requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o IEP não assume nenhuma responsabilidade.
Patentes de invenção citadas na descrição • WO 200066522 A [0003] [0131] • WO 2004005229 A [0003] • US 6106864 A [0062] • WO 0066522 A [0106]
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Lisboa 28/12/2010

Claims (7)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula estrutural I:
ou um seu sal. que o
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em composto é:
ou um seu sal. que o
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em composto é:
2
4. Sal cloridrato do composto de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2.
5. Composição que compreende o composto de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal e, facultativamente, uma outra substância farmacologicamente activa, e um veiculo.
6. Composto de fórmula estrutural (I)
ou um seu sal, para utilização no tratamento de uma patologia associada a inflamação.
7. Composto de fórmula estrutural (I), ou um seu sal, para utilização no tratamento de asma, dermatite, doença inflamatória do intestino, doença de Alzheimer, depressão psicótica major, neuropatia, rejeição de transplante, esclerose múltipla, uveite crónica, doença pulmonar obstrutiva crónica, artrite reumatóide, dermatite ou asma. Lisboa, 28/12/2010
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