TWI373466B - Tricyclic compounds, compositions, and methods - Google Patents

Description

1373466 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明包括作為類皮質糖受體調制劑之化合物。本發明 亦包括組合物及使用化合物與組合物之方法。 【先前技術】 類皮質糖受體調制劑，因其強而有力之消炎、抗增生及 免疫調制活性，故為用以治療多種症狀之類皮質糖受體配 位體。J. Miner 等人，Expert Opin. Investig. Drugs (2005) 14(12): 1527-1545 。 類皮質糖受體調制劑之實例包括地塞米松、潑尼松、氫 化潑尼松、RU-486，及如 WO 2000/66522 與 WO 2004/005229 中所 述者。 使用類皮質糖受體調制劑之治療，係經常伴隨著副作 用，譬如骨質耗損與骨質疏鬆症。 已確認一種有功效、有藥效且具有減輕副作用之類皮質 糖受體調制劑，係符合醫療需求。

【發明内容】 於一項具體實施例中，本發明係關於式I化合物：

cf3 其中R1為-Η或-P(0)(OH)2 ;或其鹽。 128767 (I) 1373466 於另—項具體實施例中，本發明係關於組合物其包含 式I化合物與載劑。於另一項具體實施例中， 不赞明係關於 一種使類皮質糖受體與式I化合物接觸 7成另一項具體 實施例係包括在病患中治療藉由類皮質糖受體活性所媒介 症狀之方法，其方式是對該病患投予式丨化合物。 詳細說明 具體實施例之此詳細說明僅意欲使其他熟諳此藝者明瞭 ^ 本發明、原理及實際應用’以致使其他熟諳此藝者可以其 許多形式修改與應用本發明，當其可最良好地適合特定用 途之需求時。因此，此等發明並不限於本專利說明書中所 述之具體實施例，且可經修正。 A.定義 - 關於下文所定義之術語，係應用此等定義，除非不同定 義係於請求項中或在本專利說明書中別處給予。 ’’載劑"一詞係描述化合物以外之成份。載劑可為藥學上 • 可接受之物質或媒劑。實例包括液體或固體填料、稀釋劑、 賦形劑、溶劑或包膠物質。 ••接觸類皮質糖受體"措辭係意謂活體内、來自活體或活 體外接觸係以類皮質糖受體施行，且包括對具有類皮質糖 又體之病患投予本發明化合物或鹽，以及例如將本發明化 合物或鹽引進含有類皮質糖受體之含細胞、未經純化或經 純化製劑之試樣中。例如，接觸包括在化合物與受體間之 交互作用’譬如結合。 發炎相關症狀"措辭包括關節炎、纖維肌痛、關節黏連 128767 1373466 脊椎炎、牛皮癣 '系統性紅斑狼瘡、痛風、未鑒別脊椎關 節病、幼年開始脊椎關節炎、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、 刺激性腸徵候簇、炎性腸疾病及與前文所提及症狀有關聯 之疼痛。關節炎之特殊實例包括風濕性關節炎、骨關節炎、 反應性關節炎、感染性關節炎、牛皮癖關節炎、多關節炎、 幼年關節炎、幼年風濕性關節炎、幼年反應性關節炎及幼 年牛皮癬關節炎。

調制"或"調制劑"術語包括拮抗劑、催動劑、部份拮抗 劑及部份催鲂劑。 病患” 一詞係指任何動物，包括哺乳動物，譬如老鼠、 大白鼠、其他齧齒動物、兔子、狗、猫、豬、牛、綿羊、 馬、靈長類動物或人類。 進行治療”一詞（及相應之"治療"與"治療作業"術語 ，匕—括病患之姑息、恢復及預防（”預防性”）治療。"姑息治痛 -詞係指在病患中減輕或降低症狀之作用或強度而不看

治癒該症狀之治療。"預防治療"—詞（及其相應之"預防姓 ，冶，療”術語）係指在病患中防止症狀發生之治療。”恢復治療 風(=癒詞係指在病患中停止症狀之進展，降低其病理 =象，或完全消除該症狀之治療。治療可以會誘出組織、 ::或病患之生物學或醫藥回應之治療上有效量化合物、 =組合物進行’其係為譬如研究人員、醫生、獸醫或臨 床豕之個體所正在尋求。 Β·化合物 。此等化合物可作為類 本發明係部份包括式I三環化合物 128767 1373466 皮質糖受體調制劑使用。 本發明包括式I化合物：

其中R1為-H或-P(0)(0H)2 ;或其鹽。 本發明包括式II化合物：

其中R1為-H或·Ρ(0)(0Η)2 ;或其鹽。 本發明包括式I或II化合物，其中R1為-Η，或其鹽。 本發明包括式I或II化合物，其中R1為-Ρ(0)(0Η)2，或其鹽。 本發明包括（4 /5S，m，8 aR)-4 /9-芊基-7-羥基-Ν-(2-甲基吡咬_3. 基)-7-(二乳甲基)-4谷，5,6,7,8,8<2,9，10-八氫菲-2-缓酿胺，或其鹽； 與二氫磷酸（2R，4沾，10 〇R)-4 〇：-芊基-7-((2-甲基吡啶_3_基）胺甲 醯基）-2-(三氟甲基）-1，2,3,4,4〇:，9，10，10〇:-八氫菲-2-基酯，或其鹽。 本發明化合物之鹽包括其酸加成與鹼鹽（包括雙鹽）^於 一項具體實施例中，本發明包括式I化合物.之鹽酸鹽。於另 128767 -9. 1373466 一項具體實施例中，本發明包括式i化合物之鈣鹽。於另一 項具體實施例中’本發明包括式I化合物之鈉鹽。 適當酸加成鹽係製自會形成無毒性鹽之酸。實例包括醋 酸鹽、天冬胺酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、重碳酸鹽/碳酸 鹽、酸性硫酸鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、 乙烷二磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡 庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、高 苯甲酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/ 碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、 丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、曱基硫酸鹽 '荅酸鹽、2-莕磺酸 鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、 雙羥莕酸鹽、磷酸鹽/氫磷酸鹽/二氫磷酸鹽、蔗糖酸鹽、 硬脂酸鹽、號珀酸鹽、酒石酸鹽、曱苯項酸鹽及三氟醋酸 鹽0 jjZZ· 適當鹼鹽係製自會形成無毒性鹽之鹼。實例包括鋁、精 胺酸、芊星(benzathine)、轉、膽驗 、二乙胺、-醇胺、甘胺 酸、離胺酸、鎂、葡甲胺、油胺、斜、鈉、丁三醇胺及鋅 鹽。 關於適當鹽之回顧’可參閱，，醫藥鹽手冊：性質、選擇及 用途"，由 Stahl 與 Wermmh 著（Wiley-VCH, Weinheim，Germany, 2002)» 鹽可谷易地經由將本發明化合物之溶液與所要之酸或鹼 混合在起而製成，按適當方式。此鹽可自溶液沉澱，並 藉過濾收集，或可藉溶劑之蒸發而被回收。在鹽中之離子 化程度可自完全離子化改變至幾乎未離子化。 128767 10 1373466 本發明化合物可以前體藥物投予。因此，某些衍生物， 其本身可具有極少或無藥理學活性，當被投予進入身體中 或於其上時’可例如藉由水解分裂而被轉化成具有所要活 !生之本發明化合物，此種衍生物係被稱為"前體藥物"。關 於刚體樂物用途之進—步資訊，可參Μ，·作為新穎傳輸系統 之刖體藥物"，帛14卷，ACS論集系列（T Higuchi與w Stdia)，與

在藥物π计中之生物可逆载劑"，pergam〇n出版社，1卵7 (E B • Roche編著，美國醫藥協會 籲 前體藥物可例如經由將存在於本發明化合物中之適當官 能基，以熟諳此藝者已知作為”前部份基團"之某些部份基 團置換而製成，例如在由H Bundgaard㈤奶丨卬所著之" - 前體藥物之設計”中所述者。 . 此種前體藥物之一些實例包括： ⑴在化合物含有醇官能基（-0H)之情況下’其醚，例如以 (ci -C6)烧醯氧基甲基置換氫；與 • ⑼在化合物含有二級胺基官能基之情況下，其趨胺，例 如以（C〗〇)烧酿基置換氫。 最後’某些本發明化合物本身可充作其他本發明化合物 之前體藥物。例如，某些式如化合物可被視為被式即 所涵蓋之其他化合物之前體藥物。 化合物或鹽之所有異構物，譬如立體異構物、幾何(順/ 反或Z/E)異構物及互變異構形式，均被包含在本發明之範 圍内’包括具有超過-種類型之異構現象之化合物或鹽， 及其-或多種之混合物。例如，下文係、描繪幻化合物與互 128767 -11 - 1373466 變異構物。

亦被包含者為酸加成或鹼鹽，其中抗衡離子為光學活性， 例如D-乳酸鹽或L-離㈣，或外消旋，例如沉_酒石酸鹽或 DL-精胺酸。 異構物可藉熟諸此藝者所習知之習用技術分離。 本發明包括以同位素方式標識之本發明化合物，1中一 或多個原子係被具有相同原子序，但原子質量或質量數不 同於經常在自然中所發現之原子質量或質量數之原子置 換。 以同位素方式標識之本發明化合物可_般性地藉熟諳此 *者已头t驾用技術，或藉由類似隨文所附實例與製備中 所述之方法製備，使用適當以同位素方式標識之試劑替代 先前所採用之未經標識試劑。 對於下文所指稱症狀之治療，可投^本發明化合物。本 發明化合物之鹽亦可使用。 C.組合物 本發明之化合物或鹽可為組合物之H組合物亦可 包含-或多種本發明之化合物或鹽。組合物亦可包含對掌 異構物過量之_或多種本發明化合物。其他具藥理學活性 之物質與裁劑可被包含在組合物中。 128767 *12- 項且體膏體例為包含式1化合物或其鹽之組合物。另― ^ 為包含式1化合物或其鹽與載劑之組合物。 〜 «可為賦形劑。賦形劑之選擇將依—些因素而 疋，達很大程度，嬖如特定藥 ^ 與安定性之作用及劑型式、賦形劑對於溶解度 ’:：物可為固體、液體或兩者’且可與化合物一起調配 :早位劑量Μ合物’例如片劑，其可含有。〇5%至_重量 性化〇物。本發明之化合物$鹽可 的藥物載以料聚合體偶合。 ^成礼 方法 本發明包括—種使類皮質糖受體與本發明之化合物或越 接觸之方法。 凰 發月亦匕括_在病患中治療藉由類皮質糖受體活性 所媒介症狀之方法’其包括對該病患投予本發明之化合物 或鹽。 藉由類皮質糖受體活性所媒介之症狀包括： a)内分泌病症’譬如原發性或續發性腎上腺皮質機能不 全、先天性腎上腺增生、非化膿性甲狀腺炎及與癌症有關 聯之血鈣過高症； )風濕病症’譬如牛皮癬關節炎，風濕性關節炎，包括 幼年風雜關節炎，關節黏連脊椎炎、急性與亞急性黏液 囊炎、急性非專-性腱滑膜炎、急性痛風性關節炎、外傷 後骨關節炎、f關節炎之滑膜炎及上髁炎； e)膠原疾病’譬如“性紅斑狼瘡與急性風濕性心炎； 128767 d) 皮膚症狀，譬如天疱瘡、大泡癌瘳性皮炎、嚴重多形 紅斑（Stevens-Johnson徵候簇）、脫落性皮炎、蕈狀黴菌病、牛 皮癖及皮脂漏皮炎； e) 過敏性狀態，譬如季節性或常年過敏反應、過敏性鼻 炎、技氣管性氣喘、接觸性皮膚炎、異位性皮炎、血清病 及藥物過敏性反應； f) 眼部疾病與症狀’譬如過敏性角膜邊緣潰瘍、帶狀疱 疹眼睛、前段發炎、擴散後葡萄膜炎與脈絡膜炎、慢性葡 萄膜炎、共感性眼炎、過敏性結合膜炎、角膜炎、脈絡膜 網膜炎、視神經炎、虹膜炎及虹膜睫狀體炎； g) 呼吸道疾病，譬如徵候肉狀瘤病、L〇effler氏徵候簇、 鈹毒症、嚴重突發或散佈性肺結核及呼吸肺炎； h) 血液學病症，譬如原發性血小板減少紫癜病續發性 血小板減少症、後天（自身免疫）溶血性貧血、紅血球母細 胞缺乏（RBC貧血）及先天性（紅細胞）發育不全貧血； i) 贅瘤疾病’譬如白血病與淋巴瘤； j) 水腫狀癌，譬如在腎病徵候簇中引致多尿病或蛋白尿 之排放’而未具有原發性類型或由於紅斑性狼瘡所致之尿 毒症； k) 胃腸疾病，譬如潰瘍性結腸炎、區域性腸炎、炎性腸 疾病、克隆氏病、胃炎、刺激性腸徵候簇； l) 種種症狀，譬如結核性腦膜炎與旋毛蟲病；及 m) 神經病症狀，譬如阿耳滋海默氏病、巴金生氏病、亨 丁頓氏病、肌萎縮性側索硬化、脊髓損傷、精神性主要抑 128767 1^73466 鬱及末梢神經病。 藉由類皮質糖党體活性所媒介之症狀亦包括移植排斥 (例如腎臟、肝臟、心臟、肺臟、胰臟（例如胰島細胞）、骨 如角膜、小腸、.皮膚同種移植物、皮膚同種移植物（譬如 於燒傷治療中所採用者）、心臟瓣膜異種移植物、血清病及 移植物對宿主疾病，自身免疫疾病，譬如風濕性關節炎、 牛皮癬關節炎、多發性硬化、第ί型與第π型糖尿病、幼年 糖尿病、肥胖、氣喘、炎性腸疾病（譬如克隆氏病與潰癌性 、-。腸乂）、壞疽性膿皮病、狼瘡（系統性狼瘡紅斑病）、重症 肌無力、牛皮癬、皮膚炎、皮肌炎；濕療、皮脂漏、肺發 炎、眼睛葡萄膜炎、肝炎、格雷武司氏疾病、橋本氏甲狀 腺病自身免疫甲狀腺炎、Behcet或Sjorgen徵候藥（眼睛/嘴 巴乾燥）、惡性或免疫溶血性貧血、動脈粥瘤硬化、Addis〇n 氏病（腎上腺之自身免疫疾病）、原發性腎上腺機能不全、 自身免疫多腺疾病（亦稱為自身免疫多腺徵候簇）、絲球體 性腎炎、硬皮病、硬斑病、扁平苔癬、白斑病（皮膚之脫色 素作用）、簇狀禿髮、自身免疫禿髮、自身免疫腦下垂體功 能減退、Guillain-Barre徵候簇及肺胞炎；τ_細胞所媒介之過敏 性疾病’包括接觸過敏性、延遲型過敏性、接觸性皮膚炎（包 括歸因於野葛者）、蓴麻疹、皮膚過敏反應、呼吸道過敏反 應（花粉熱、過敏性鼻炎）及麩蛋白敏感性腸病（腹腔疾 病），炎性疾病，譬如骨關節炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、 急性呼吸困難徵候簇、Sezary氏徵候簇，及血管疾病，其具 有火性及/或增生成份，譬如再狹窄、狹窄及動脈粥瘤硬化。 128767 1373466 藉由類皮質糖受體活性所媒介之症狀亦包括： a)無論何種類型、病因學或發病原理之氣喘，特別是以 了成員之氣喘’選自包括異位氣喘、非異位氣喘、過敏性 氣喘、異位枝氣管IgE所媒介之氣喘、枝氣管性氣喘、自發 性氣喘、真實氣喘、因病理生理學失調所造成之内因性氣 喘、因環境因素所造成之外因性氣喘、未知或不明顯原因 之自發性氡喘、非異位氣喘、枝氣管炎氣喘、氣腫氣喘、 ㈣所引致之氣喘、過敏原所引致之氣喘、冷空氣所引致 之氣喘、職業性氣嗔，因細菌、真菌、原生動物或病毒感 染所造成之傳染性氣喘，非過敏性氣喘 '初期氣喘、哮鳴 嬰兒徵候簇及細枝氣管炎； - b)慢性或急性枝氣管縮小、慢性枝氣管炎、小氣道阻塞 及氣腫； 0無論何種類型、病因學或發病原理之阻塞或炎性氣道 疾病’特別是以下成員之阻塞或炎性氣道疾病，選自包括 • 慢性嗜伊紅肺炎、慢性阻塞肺病(咖)，包括與C0PD有關 %或無關聯之慢性枝氣管炎、肺氣腫或呼吸困難之C〇pD， 特徵為不可逆、進行性氣道阻塞之C0PD，成人呼吸困難徵 候簇（ARDS)，因其他藥物治療所造成之氣道過高反應性之 惡化，及與肺高血壓有關聯之氣道疾病； d)無論何種類型、病因學或發病原理之枝氣管炎，特別 是以下成員之枝氣管炎，選自包括急性枝氣管炎、急性嘴 氣管枝氣管炎、花生酸枝氣管炎、卡他性枝氣管炎、格魯 布性枝氣管炎、乾性枝氣管炎、傳染性氣喘性枝氣管炎、 128767 1373466 生疫!生枝氣％*炎、葡萄球菌或鏈球菌枝氣管炎及肺泡性枝 氣管炎；急性肺贜損傷；及 e)無論何種類型、病因學或發病原理之枝氣管擴張，特 別疋以下成員之枝氣管擴張，選自包括圓柱形枝氣管擴 張囊狀枝氣管擴張、紡錘狀枝氣管擴張、微血管枝氣管 擴張、膽囊枝氣管擴張、乾性枝氣管擴張及濾泡枝氣管擴 張0

另一項具體實施例包括本發明化合物或鹽之用途，供使 用於治療無論何種類型、病因學或發病原理之阻塞或炎性 乳道疾病，特別是以下成員之阻塞或炎性氣道疾病，選自 包括慢性嗜伊紅肺炎、慢性阻塞肺病（c〇pD)，包括與c〇pD 有關聯或無關聯之慢性枝氣管炎、肺氣腫或呼吸困難之 COPD，特徵為不可逆、進行性氣道阻塞之c〇pD，成人呼 吸困難徵候簇（ARDS) 六心带卿冷獠所造成〜札也艰

反應性之惡化，及與肺高灰壓有關聯之氣道疾病，或無 何種類型、病因學或發病原理之氣喘，特別是以下成員 氣喘，選自包括異位氣喘、非異位氣喘、過敏性氣喘、 位技氣管IgE所媒介之氣喘、枝氣管性氣喘、自發性氣喘 真實氣喘、因病理生理學失調所造成之内因性氣喘、因』 境因素所造成之外因性氣喘、未知或不明顯原因之自發,1 氣喘 '非異位氣喘、枝氣管炎氣喘、氣腫氣喘、運動… 致之氣喘、過敏原所引致之氣喘' 冷空氣所引致之氣喘 職業性氣喘’因細g、真菌、原线物或病毒感染所心 之傳染性氣喘，非過敏性氣喘、初期氣喘、哮鳴嬰兒㈣ 128767 鎮及細枝氣管炎。 本發明包括一種在病患中治療發炎相關症狀之方法其 包括對該病患投予本發明之化合物或鹽。 *本發明包括一種在病患中治療症狀之方法，該症狀譬如 虱喘、皮膚炎、炎性腸疾病、阿耳滋海默氏病、精神性主 要抑鬱、神經病、移植排斥、多發性硬化、慢性葡萄膜炎 或慢性阻塞肺病，其包括對該病患投予本發明之化合物或 鹽。 本發明包括一種在病患中治療風濕性關節炎之方法其 包括對該病患投予本發明之化合物或鹽。 風濕性關節炎係被認為是慢性自身免疫與炎性疾病產生 之經發炎關節，其最後會腫脹，變得疼痛，且歷經關節之 1骨、骨頭及韌帶之退化。風濕性關節炎之結果為關節之 支幵V、不安定性及僵硬，以及在關節内之傷疤。關節係在 高度地可變速率下惡化。許多因素，包括基因傾向可影 響疾病之型式。患有風濕性關節炎之人們可具有一段溫= 過程，偶爾病發，伴隨著長時間之緩解期而未具有:二，° 或可為緩慢或快速之穩定地進行性疾病。風濕性關節炎可 犬然開始，伴隨著許多關節同時變成發炎。較經常情況是°， 其係難以捉摸地開始，逐漸影響不同關節。發炎通常為對 稱性，具有在受感染身體兩側上之關節。典型上，在手\、 腳趾、手部、足部、手腕 '肘部及踝部中之小關節係首先 變得發炎，接著為膝部與髖部。 與風濕性關節炎有關聯之疼痛典型上為身體感受傷宝關 128767 -18· 1373466 節疼痛。已腫脹之手腕可束緊神經，且會造成麻木或刺痛， 此係由於腕隧道徵候簇所致。囊腫可在受感染膝部後方發 展，可破裂’造成疼痛，且在下腿中腫脹。 本發明包括一種在病患中治療皮膚炎之方法，其包括對 該病患投予本發明之化合物或鹽。 本發明包括一種在病患中治療慢性阻塞肺病之方法，其 包括對該病患投予本發明之化合物或鹽。

本發明包括一種在病患中治療氣喘之方法，其包括對該 病患投予本發明之化合物或鹽。 本發明包括一種在病患中治療阿耳滋海默氏病之方法， 其包括對該病患投予本發明之化合物或鹽。 本發明包括一種減輕伴隨著類皮質糖受體調制之副作用 之方法’其包括對病患投予式I化合物。 本發明包括一種減輕伴隨著氫化潑尼松治療之副作用之 方法，其包括對病患投予式I化合物。

本發明係進-步包括在病患或容易具有此種症狀之病患 中治療前文所提及症狀、疾病及病症之方法，其方式是對 該病患投予一或多種本發明之化合物或鹽。 項具體貫施例中 則X所提及之治療為預防治療。 於另-項具體實施例中，前文所提及之治療為姑息治療 於另一項具體實施例中’前文所提及之治療為恢復治療 E·劑量與投藥 设/α療 I 席所提出之適方 徵’可評估本發明化合物或鹽關 %具生物醫藥性質，譬^ 128767 -19·

(S 1373466 溶解度與溶液安定性（橫越pH值）及滲透性。 本發明化合物或鹽之劑量範圍，對於口服投藥為〇·1毫克 至100毫克，而對於吸入投藥，劑量範圍為2毫克或較少。 此劑量可以單一或分離劑量投予’且可落在本文所予典型 範圍之外。 劑量係以具有體重為約60公斤至70公斤之一般人類病患 為基礎。服藥與服藥使用法係依病患及可影響服藥之多種 情況（年齡、性別、體重等）而定。醫師將能夠立即決定體 重洛在此範圍外之病患之劑量，譬如嬰兒與年長者。 口服投藥 本發明化合物及其鹽可以口服方式投藥。口服投藥可涉 及吞服’以致使化合物或鹽進入胃腸道，及/或面頰 '舌或 舌下投藥，化合物或鹽係藉其直接從嘴巴進入血流。 適於口服投藥之配方包括固體、半固體及液體系統，譬 如片劑，軟或硬膠囊，含有多重_或毫微微粒子、液體或粉 末；錠劑（包括充填液體）；呕嚼物；凝膠；快速分散劑型； 薄膜，卵狀小體；喷霧劑；及面頰/黏液黏著貼藥。再者， 本發明之化合物或鹽可以經噴霧乾燥分散體投藥。 液體配方包括懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。此種配方可 被採用在軟或硬膠囊（例如製自明膠或羥丙曱基纖維素）中 作為填料，且典型上包含載劑，例如水、乙醇 '聚乙二醇、 丙二醇、甲基纖維素或適當油，及—或多種乳化劑及/或縣 浮劑。液體配方亦可藉由例如來自小藥囊之固體之重配而 製成。 128767 -20· 1373466 本發明化合物及其鹽亦可被使用於快速溶解、快速崩解 劑型中’譬如在治療專利上之專家見解，11⑹，981-986, Liang 與Chen (2001)中所述者0 對於片劑劑型，依劑量而定，藥物可構成劑型之丨重量％ 至80重畺/0 ’更典型上為劑型之$重量％至6〇重量％。除了 藥物以外，片劑通常含有崩解劑。崩解劑之實例包括澱粉 羥基乙酸鈉、羧曱基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣交聯羧 甲基纖維素納、交聯波威酮（cr〇sp〇vid〇ne)、聚乙烯基四氫吡 咯酮、甲基纖維素、微晶性纖維素、低碳烷基取代之羥丙 基纖維素、澱粉、預凝膠化澱粉及海藻酸鈉。一般而言， 崩解劑係佔劑型之重量％，較佳為5重量％至 20重量％。 -般係使用黏合劑，以對片劑方賦予内聚品質。適當 黏合劑包括微晶性纖維素、明膠、糖類、聚乙二醇、天然 與σ成膠質、聚乙烯基四氫卩比洛酮 基纖維素及羥丙曱基纖維素。片劑 乳糖（單水合物、喷霧乾燥單水合物 、預凝膠化澱粉、羥丙 。片劑亦可含有稀釋劑，譬如 、無水專）、甘露醇、 花楸醇、微晶性纖 木糖醇、右旋糖、蔗糖、花

、微晶性纖維素、；殿粉及 片劑亦可視情況包含表面活性劑，譬如

128767 •21 · 1373466 脂酸鋅、硬脂基反丁烯二酸鈉，及硬脂酸鎂與月桂基硫酸 鈉之混合物。潤滑劑通常佔片劑之0.25重量％至〗〇重量％， 較佳為0.5重量％至3重量％ » 其他可能成份包括抗氧化劑、著色劑、矯味劑、防腐劑 及味覺掩蔽劑。 舉例之片劑含有至高約80%藥物，約1〇重量％至約9〇重量 %黏合劑，約〇重量％至約85重量％稀釋劑，約2重量％至 _ 約10重量％崩解劑，及約0.25重量％至約1〇重量％潤滑劑。 供口服投藥之固體配方可經調配成為立即及/或經修正 釋出。經修正釋出配方包括延遲-、持續-、脈衝·、受控、 標的及程式化釋出。 - 對本發明之目的而言，適當經修正釋出配方係被描述於 美國專利6，106,864中。其他適當釋出技術之細節，譬如高能 量分散液及滲透與塗覆粒子，可參閱線上醫藥技術，25(2)， 1-14, Verma 等人（2〇〇1)。 • 供口服投藥之劑量範圍亦包括0.1毫克至80毫克，15毫克 至80毫克，〇·ι毫克至25毫克。 非經腸投藥 本發明之化合物或鹽亦可被直接投予進入血流、肌肉或 内臟J g中。實例2可被投予進入血流中。供非經腸投藥之 適田方式包括靜脈内、動脈内、腹膜腔内、鞘内、室内、 尿道内、胸骨内、顱内、肌内、滑膜内及皮下。供非經腸 投藥之適當裝置包括針頭（包括微針頭）注射器、無針頭注 射器及灌注技術。 128767 -22· 丄川466 非經腸配方典型上為水溶液，其可含有賦形劑，譬如鹽、 碳水化合物及緩衝劑（較佳係至pH值為3至9)，但對於一些 應用，其可更適當地經調配成無菌非水性溶液，或成為乾 燥形式’以搭配適當媒劑一起使用，譬如無菌、不含熱原 水。 非經腸配方於㈣條件下之製備，例如藉由冷純燥， 可容易地使用熟諳此藝者所習知之標準醫藥技術達成。 用於製備非經腸溶液之本發明化合物及其鹽，其溶解度 可利用適當配方技術而被增加，譬如摻入溶解度增強劑。 供非經腸投藥之酉己方可經調配成為立即及/或經修正釋 出。經修正釋出配方包括延遲_、持續、脈衝_、受控、 標的及程式化釋出。因& ’本發明化合物可被調配成懸浮 液’或成為固體、半固體或觸變液體，作為提供活性化合 物之經修正釋出之植入積貯，以供投藥。此種配方之實例 包括藥物塗覆支架’及半固體與懸浮液，包括負載藥物之 聚（dl-乳酸-共乙醇酸）(PGLA)微球體。 局部投藥 本發明化合物或鹽亦可以局部方式、皮膚（内）方式或經 皮方式投予皮膚或黏膜，實例丨可被投予皮膚。供此項目的 使用之典型配方包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、 軟膏、撒粉、敷料、泡沐物、薄膜、皮膚貼藥、扁片、植 入物、海綿、纖維 '繃帶及微乳化液。亦可使用微脂粒。 典型載劑包括醇、水、礦油、液體石蠟油、白蠟油、甘油、 聚乙二醇及丙二醇。可摻入浸透增強劑-參閱’例如JPharm 128767 -23 · 1373466

Sci，88 (1〇)，955-958, Finnin 與 M〇rgan (1999 年 1〇 月）。 局又藥之其他方式包括藉由電擊穿孔、離子電滲、音 子電滲、聲波電滲及微針頭或無針頭(例如P〇wderjeCtTM、 BiojectTM等）注射傳輪。 可經調配成為立即及/或經修正釋出。 延遲-、持續-、脈衝_、受控·、標的 吸入/鼻内投藥

本發明化合物或鹽亦可以鼻内方式或藉吸人投藥，典型 上呈乾粉形式(無論是單獨’作成混合物，例如在與乳糖之 乾摻σ物中，或作成混合成份粒子，例如與麟脂混合，譬 如磷脂醯膽鹼），來自乾耠踢哭.,,,,, ^ 乾杨及入器，作成氣溶膠喷霧劑，來 自加壓容器、系、喷霖哭 /, 32 贺務器、務化(較佳為使用電流體動力 學以產生微細霧氣之霧化器），或霧化罐，使用或未使用適 當推進劑，譬如UU•四氟基乙燒或^似仏七氣基丙

供局部投藥之配方 經修正釋出配方包括 及程式化釋出。 燒’或作成鼻滴劑。對鼻内用谇一 丁畀内用途而s ，粉末可包含生物黏 著劑，例如脫乙醯殼多糖或環糊精。 加壓容器、栗、喷露薄、愈儿 π 霧益或務化罐係含有本發明 化合物之溶液或懸浮液，盆包含 八巴3例如乙醇、乙醇水溶液， 或適當替代劑，用於分散、增溶或擴大活性物之釋出，作 為溶劑之推進劑，及選用夕发 選用之界面活性劑，譬如三油酸花楸 聚糖酯、油酸或寡乳酸。 在使用：乾粉或懸浮液配方中之前，藥物產物係被微粉 化至適合猎吸入傳輸之大小（典型上係小於5微幻。這可藉 128767 -24· 1373466 由任何適當粉碎方法達成，譬如螺旋喷射研磨、流體床嗔 射研磨、超臨界流體處理以形成毫微粒子、高屢均化或喷 霧乾燥》 供使用於吸入戎谇λ „。山 态次人入态_之膠囊（例如製自明膠或羥 甲土纖維素)、發泡藥及藥筒，可經調配以包含本發明化 合物、適當粉末基料（譬如乳糖或殿粉）及性能改質劑（壁如 L·白胺酸、甘露醇或硬脂酸鎂）之粉末混合物。乳糖可為無 ’或呈早水合物形式’較佳為後者。其他適當賦形劑包括 葡伞醣i萄糖、麥芽糖、花楸醇、木糖醇、果糖、嚴糖 及海藻糖。 供使用於利用電流體動力學之霧化器中之適當溶液配 方，可包含本發明化合物、丙二醇、無菌水、乙醇及氯化 納。可代替丙二醇使用之替代溶劑包括甘油與聚乙二醇。 供吸入/鼻内投藥之配方可經調配成為立即及/或經修正 釋出，使用例如PGLA。經修正釋出配方包括延遲·、持續… 脈衝-、受控-、標的及程式化釋出。 —在乾粉吸入器與氣溶膠之情況中，劑量單位係利用間測 ^，其係傳輪經計量之量。根據本發明之單位典型上係經 安排，以投予經計量之劑量或，，噴煙，，，其可以單一劑量， 或更通常為於整天以分離劑量投予。 供吸入投藥之劑量範圍為2毫克至較少，或丨毫克至較 少〇 组合 本發明化合物或鹽可併用-或多種其他治療劑(譬如藥 128767 • 25· 1373466 物）一起投藥。本發明之化合物或其鹽 治療劑相同時間或不同時間下投予。

例如，#用.包括.當本發明化合物或鹽及治療劑被一 起調配成單一劑型肖，其係實質上同時對該病患釋出該成 份’對病患同時投予此種成份之組合；當本發明化合物或 鹽及治療劑彼此分開地被調配成個·料，其係實質上 同時被該病患服用’對需要治療之病患實質上同時投予此 種成份之組合，於是該成份係實質上同時對該 當本發明化合物或鹽及；台療劑彼此分開地被調配成個別劑 型時’其係在連續時間下被該病患服用，伴隨著每一次投 藥間之顯著時間間隔，對病患相繼投予此種成份之組合， 於是該成份係在實質上不同時間下對該病患釋出；及當本 發明化合物或鹽及治療劑被一起調配成單一劑型時，其係 以爻控方式釋出該成份，對病患相繼投予此種成份之組 合，於是其係同時地、連續地及/或重疊地，在相同及/或

可在與一或多種其他 不同時間下對該病患投藥，纟中各部份可藉由無論是相同 或不同途徑投予。 例如，除了其他消炎劑以外，本發明化合物或鹽可部份 或完全地以組合使用。適當消炎劑包括環孢素、卓列宗 (zoledromc)酸、也發利祖馬（efaiizumab)、阿列發謝特㈤efece⑽、 依托多拉克(etodolac)、洛嘴氧胺（i〇m〇xicam)、〇m_89 '維德庫 西比（valdecoxib)、托西利馬伯（t〇cilizumab)、阿巴塔謝特 (abatacept)、美氧胺（meloxicam)、恩塔臬西伯（etanercept)、那布 美東（nambumetone)、利美索 _ (rimex〇i〇ne)、i53Sm-EDTMP、普 128767 -26 - 1373466

洛索巴（prosorba)、咪唑柳酸鹽、歐普瑞維金（opreivekin)、海 拉油洛（hylauronic)酸、那丙新（naproxen)、ρ比氧胺（piroxicam)、 二阿謝瑞因（diacerein)、魯莫利西伯（lumericoxib)、塔可利馬斯 (tacrolimus)、阿謝可洛吩拿克（aceci〇fenac)、阿塔利特（actarit)、 天氧胺（tenoxicam)、若西葛塔宗（rosigiitaz〇ne)、地弗雜可 (deflazacort)、阿達利母馬（adalimumab)、列弗諾醯胺（leflunomide)、 利些宗酸（risedronate)鈉、米索前列腺素（mis〇pr〇stol)與二可吩 拿克（diclofenac)、SK-1306X、因弗利西馬（infliximab)、安那金 拉（anakinra)、塞拉庫西比（celecoxib)、二可吩拿克（diclofenac) ' 依托庫西比（etoricoxib)與非賓拿克（felbinac)、瑞恩馬康 (reumacon)、古利馬伯（golimumab)、丹諾蘇馬伯（denosumab)、 歐發圖馬伯（ofatumumab)、lOrTl 抗體、培路二丙吩(pelubiprofen) 、利可非隆（licofelone)、天喜羅利莫斯（temsirolimus)、也苦利 馬伯（eculizumab)、愛古拉提莫（iguratimod)及潑尼松。其他適 當消炎劑包括 CP-481715、ABN-912、MLN-3897、HuMax-IL-15、 !^，1、培克里他索(^&(：出狀61)、〇吗-37663、〇屯3914卜八£〇-9056、 AMG-108 、風托利馬伯（fontolizumab)、佩山尼謝特 (pegsunercept)、普拉那山（pralnacasan)、阿比利莫（apilimod)、 GW-274150、AT-001、681323 (GSK) K-832、R-1503、歐瑞利馬 伯（ocrelizumab)、DE-096、CpnlO、THC+CBD (GW Pharma)、856553 (GSK)、ReN-1869、免疫球蛋白、mm-093、P可美如般（amelubant)、 SCIO-469、ABT-874、LenkoVAX、LY-2127399、TRU-015、KC-706、 二p比達莫（dipyridamole)、胺氧平（amoxapine)與二峨達莫 (dipyridamole)、TAK-715、PG 760564、YX-702、氫化潑尼松與 (：S ) 128767 -27- 1373466 二 p比達莫（dipyridamole)、PMX-53、貝利慕馬伯（belimumab)、普 那貝瑞（prinaberel)、CF-101、tgAAV-TNFR: Fc、R-788、氫化潑 尼松與SSRI、地塞米松、CP-690550及PMI-001。 一般熟諳此藝者亦明瞭，當使用本發明化合物或其鹽以 治療特定疾病時，本發明化合物可與用於該疾病之各種現 有治療劑合併。 例如，本發明之化合物或鹽可併用會調制一或多種下述 標的之藥劑：環氧化酶2 (前列腺素内向過氧化物合成酶2); TNF-R (腫瘤壞死因子受體類型1);環氧化酶（Cox 1與2 ;非 專一性）；MAP激酶p38 (非專一性）；111受體（類型I與II，非 專一性）；花生四烯酸酯5-脂肪氧化酶；類皮質糖受體（GR); NF-kB ;腫瘤壞死因子（TNF-α); CCR1化學細胞活素受體；白 三烯素B4受體（非專一性）；PDE4 (磷酸二酯酶4 ;非專一 性）；IL6受體；整合素（非專一性）；ADAM-17 (TNF-α轉化酶）； ICE (卡斯蛋白酶1/間白血球活素-1 /3轉化酶）；前列腺素合 成酵素（非專一性）；物質-P受體（SPR/NK-1受體）；類前列腺 素受體（非專一性）；血管細胞黏連蛋白質1 (VCAM 1); MMP-13 (膠原酶3) ; VEGF受體（非專一性）；C5A過敏毒素向化性受 體（C5AR);巨噬細胞游走抑制因子（MIF);嘌呤核甞磷酸化酶 (PNP) ; ySl干擾素；MMP-3 (基質溶素1) ; CCR2化學細胞活素 受體；MMP-2 (明膠酶A);腫瘤壞死因子受體5 (CD40); CD44 抗原（導航功能與印度血液系統）；CCR5化學細胞活素受 體；前列腺素E合成酶；過氧化物酶體增生物活化受體7 (PPAR- 7); CXCR4化學細胞活素受體；組織蛋白酶S ;原致癌 128767 -28· 1373466 基因LCK酪胺酸激酶；CXCR3化學細胞活素受體；PDGF受 體；FKBP (12FK-506) ; Ig 超族群 CTLA-4 ;蛋白質激酶 C (PKC， 非專一性）；整合素a-V/^5 ;組織蛋白酶K ; 26S蛋白質降解 體；礦物類皮質激素受體（MR) ; IkB激酶/5亞單位（IKK BETA);血小板活化因子受體（PAF-R);焦磷酸法呢酯FPP合成 酶；CXCR1化學細胞活素受體；巨噬細胞菌落刺激因子I受 體（CSF-1R) ; IL18受體1 ;腺苷A3受體；粒性細胞-巨噬細胞 菌落刺激因子（GMCSF) ; SYK酪胺酸激酶；CRF受體（非專一 性）；W/3微管蛋白異種二聚體；酪胺酸激酶（非專一性）； 澱粉狀蛋白冷；巨噬細胞菌落刺激因子（MCSF);腫瘤壞死因 子配位體超族群成員11 (核因子/cb配位體之受體活化劑）； 磷脂酶（非專一性）；雌激素受體（α/yS;非專一性）；MMP-9 (明 膠酶B);氧化氮合成酶（非專一性）；可引致氧化氮合成酶（非 專一性）；p53細胞腫瘤抗原；似胰島素生長因子1 (促生長 因子C);菸鹼酸乙醯膽鹼受體複合物；#型類阿片受體 (MOR-1) ; IL11 ; ERBB/EGF受體酪胺酸激酶（非專一性）；組織 胺H2受體；二肽基肽酶IV (DPP IV，CD26);拓樸異構酶II ; CCR7化學細胞活素受體；細菌二氳葉酸鹽還原酶（非專一 性）；/3-微管蛋白；DNA聚合酶（人類，任何亞單位組成）； CCR4化學細胞活素受體；CCR3化學細胞活素受體；K+ (鉀） 通道（非專一性）；有絲分裂原活化蛋白質激酶14 (MAPK14 / P38-a) ; L-型鈣通道（非專一性）；CCR6化學細胞活素受體； PDE3 ((磷酸二酯酶3 ;非專一性）；半胱胺酸蛋白酶（非專一 性）；鈉依賴性去甲腎上腺素轉運子（NAT); ΜΑΡ2激酶（ΜΕΚ ; 128767 -29- 1373466 非專一性）；RAF激酶（非專一性）；可引致缺氧因子1 a; NMDA 受體；雌激素受體/5 (ER-奶；人類DNA;縮膽囊肽類型B受 體（CCKB) ; B1血管舒緩激肽受體（BK1) ; P2X嘌呤受體7 (P2X7);腺苷A2A受體；類大麻苷受體2(CB2); Sigma類阿片 受體；類大麻苷受體1 (CB1); CXCR2化學細胞活素受體；補 體因子I(C3B/C4B失活劑）；蛋白質激酶B(RAC-激酶）（非專一 性）；7分泌酶複合物；CRTH2 (GPR44) ; p53有關聯之基因 (MDM2泛素-蛋白質連接酶E3) ; VIP受體（非專一性）；IL1受 體，類型I ; IL6 (干擾素/32) ; MMP (非專一性）；胰島素； MMP-2/3/9 ;降血鈣素/降血約素相關之多肽α ;脂肪氧化酶 (非專一性）；血管内皮生長因子（VEGF);凝血酶；雄激素受 體；MAP激酶（非專一性）；性激素結合之球蛋白；化學細 胞活素CCL2 (MCP1/MCAF);磷脂酶A2;促紅血球生成素（EPO); 血纖維蛋白溶酶原；胃質子泵（H+ K+ ATPase);卡斯蛋白酶（非 專一性）；FGF受體（非專一性）；過氧化物酶體增生物活化 受體a(PPAR-a) ; MIPla受體（非專一性）；S100鈣結合之蛋白 質（非專一性）；PGE受體（非專一性）；肽基精胺酸脫亞胺酶 類型IV ; PDGF (a/b)複合物；/5-内醯胺酶與PBP (細胞壁生物 合成）；類阿片受體（非專一性）；血管收縮素轉化酶1 (ACE1); 尿激酶型血纖維蛋白溶酶原活化劑（UPA);構酸二酯酶（非專 一性PDE);黃體酮受體（PR); 5HT (血清素）受體（非專一性）； 腫瘤壞死因子（配位體）超族群成員5 (CD40配位體）；胸：y：化 物合成酶；整合素α4-培克西林(paxillin)交互作用；整合素α_4 (VLA-4/CD49D) ; ERK1 ;填酸葡萄糖異構酶（自分泌能動性因 128767 •30- 1373466 子）；多巴胺受體（非專一性）；化學細胞活素CXCL12 (SDF-l); 微粒體三酸甘油酯轉移蛋白質；整合素α·5/尽1 ;轉錄3 (急 性期回應因子）之訊息轉導物與活化劑；血纖維蛋白溶酶原 活化劑抑制劑-1 (ΡΑΙ-1);維生素D3受體（VDR/1，25-二羥維生素 D3受體）；芳香酶複合物（p45〇arom與NADPH-細胞色素P450還 原酶）；蛋白質酷胺酸填酸酶（非專一性）；3-經基_3-甲基戊二 . 醯基輔酶A (HMG-CoA)還原酶；整合素尽丨（纖維網蛋白受體 石亞單位）；整合素分1/α·11 ; P選擇素（GMpi4〇/顆粒膜蛋白 ® 質~140);五脂肪氧化酶活化蛋白質（FLAP) ; H+/K+ ATPase(非 專一性Na+ (鈉）通道（非專一性）；甲狀腺過氧化酶；腦 部電壓選通鈉通道α-l ;尽2腎上腺素能受體；BCL1 (環素 • D1);甲狀腺激素受體（非專—性）；血管内皮生長因子受體二 ' (νΕ(}Ι7ΓΙ_2/ΡίΚ1); a_V/參6整合素；整合素a-V(玻璃結合素受 體α亞單位/CD51); SRC激酶；親多組織素（肝素結合生長因 子8、神經突生長促進因子1);骨橋接素（分泌之磷蛋白質 # 1)，通行稅似文體4 (TLR4);類香草素受體（非專一性）；Pi3 激酶（非專一性），聚（ADP-核糖）聚合酶(pARp); ppAR受體（非 專性），冷腎上腺素能受:體（非專一性）；短暫受體潛在陽 離子通道’亞族群V成員i (TRPV1);拓樸異構酶1;組織胺 H1爻體，激肽原；ικκ激酶（非專—性）；tat蛋白質； 通行稅似又體2’，谷質載體族群22(有機陽離子轉運子）成員 4(SLC22A4);RXR受體(非專-性)；腎浩素(金管緊張肽原 酶促性腺激素-料激素受體（_你青徽素結合蛋白 質（細胞壁肽酶）;攜料；有絲分裂原活化蛋自質激， 128767 •31 · 1373466 (MAPKl / ERK2);鈣通道（非專一性）；聚集酶（非專一性）；_ 激酶（非專一性），轉斯瑞亭（transthyretin) (TTR); CX3CR1受體； 凝血因子III (促凝血酶原激酶組織因子）；鈉依賴性血清素 轉運子（5HTT)，菌落刺激因子丨（巨噬細胞）；組織轉麩胺醯 胺酶（轉麩胺醯胺酶2/TGM2);已進展糖基化作用最终產物專 5：體，單胺氧化酶(A與B ;非專一性）；組織胺受體（非專 一性）；鈉依賴性多巴胺轉運子（DAT);血栓造血素（骨髓增 生白血病病毒致癌基因配位體、巨核細胞生長及發展因 子），發出訊息淋巴球活化作用分子；中性内肽酶⑼臬普 溶素（Neprilysin));内皮肽受體（ETA);酪胺酸酶；有絲分裂 原活化蛋白質激酶8(MAPK8/JNK1); IAP(細胞凋零之抑制劑） 非專一性，磷酸肌醇3-激酶；前列腺素F2· α受體（類前列腺 素FP焚體）；人類生長激素；血管加壓素受體（非專一性” 肥大/幹細胞生長因子受體; CDK (非專一性广 D4/5HTla (多巴胺D4受體，血清素受體la);血管生成素1受 體（TIE-2) (TEK);雌激素受體a(ER-Q：);表皮生長因子受體； 病灶黏連激酶（非專一性）；末梢苯并二氮七圜受體（扭^8); 催產素酶，細胞溶質性磷脂酶A2;内肽酶（非專一性）；FGFR1 FGF受體1;神經激肽受體；脯胺醯基本羥化酶複合 物；整合素α-5 (纖維網蛋白受體α亞單位/ %八_5/(：〇4兜）； 蠅簟鹼乙醯膽鹼受體（非專一性）；酪胺酸_蛋白質激酶jak3 (JANUS激酶3); odcl-鳥胺酸.脫羧酶；5HT3受體；腎上腺髓質 素；磷脂醯肌醇3-激酶同系物（失調毛細管擴張突變基因 /ATM);促紅血球生成素受體；結締組織生長因子；a 128767 •32- < 5 ) 1373466 絲胺酸/蘇胺酸激酶（蛋白質激酶B);通行稅似受體9 ;神經 元氧化氮合成酶（NOS1) ; /c型類阿月受體（K0R-1);心臟Na+ 通道複合物；ERBB-2受體蛋白酪胺酸激酶（酪胺酸激酶蜇細 胞表面受體HER2);凝血酶受體（PAR-1) ; PDE4B (cAMP專一之 磷酸二酯酶4B / HSPDE4B);血小板所衍生之生長因子召多 肽；FKBP-雷帕黴素有關聯之蛋白質（FRAP、mTOR);血栓調 節素；HIV蛋白酶（逆胃蛋白酶）；PDE4D (cAMP專一之磷酸 二酯酶4D / HSPDE4D);腺甞激酶；組織蛋白脫乙醯酶（非專 一性）；前列腺素E2受體EP4亞型（類前列腺素EP4受體）；有 絲分裂原活化蛋白質激酶3 (MAP2K3) ; MMP-12 (金屬彈性蛋 白酶）；0X40受體；非專一性人類泛素連接酶；磺醯脲受體 (SUR1 (胰）與SUR2 (心臟/平滑肌））；凝血因子X (司徒氏因 子）；MAP激酶活化蛋白質激酶2 (MAPKAPK-2); IgE重鏈恒定 區域；多巴胺D2 + 5HT2A受體；5-羥色胺4受體（5HT4);類型 -1血管收縮素II受體（AT1);細胞色素P450 3A4 ; T-細胞環菲林 (cyclophilin)(環菲林A);神經激素K受體（NKR/NK-3受體）；白 三烯素B4受體；Brutons酪胺酸激酶（BTK);有絲分裂原活化 蛋白質激酶 6 (MAP2K6);内葛林(endoglin) ; M1/D2/5HT2 ;鈉依 賴性去甲腎上腺素轉運子+多巴胺D4受體；有絲分裂原活 化蛋白質激酶4 (MAP2K4);熱震蛋白質Hsp90 A/B ;組織胺酸 脫羧酶；溶質載體族群22 (有機陽離子轉運子）成員5 (SLC22A5); CSK酪胺酸激酶；脯胺醯基内肽酶；半胱胺醯基 白三烯素受體（CYSLT1);核受體NURRl (立即-早期回應蛋白 質NOT);通行稅似受體3 ;蛋白酶活化受體2 (PAR-2);前列 128767 •33· 1373466

環素受體（類前列腺素Π>受體）；絲胺酸（或半胱胺酸）蛋白酶 抑制因子包層F(a-2抗血纖維蛋白酶、色素上皮衍生之因 子）成員1，垂體腺甞酸環化酶活化多肽類型j受體 (PACAP-R-1)，腫瘤壞死因子（配位體）超族群成員i〇 ; C MAF (短形式），乙醯膽鹼酯酶（ACHE) ; α1腎上腺素能受體（非專 一性），GABA Α受體Βζ結合；溶血神經鞘脂質受體edgj ; 黏膜選址素細胞黏連分子; a lL腎上腺素能受 體；肝細胞生長因子受體（MET原致癌基因酪胺酸激酶）；蠅 簟鹼乙醯膽鹼受體M3; MEKi;胰島素受體；GABA受體（A + B ;非專一性）；磷脂醯肌醇3_激酶催化亞單位^pi3激酶幻； 骨頭形態發生蛋白質2 (ΒΜΡ2” SKY酪胺酸蛋白質激酶受體 (TYR03) (RSE);盤狀功能部位受體族群成員2 (DDR2) ; κν電 壓選通鉀通道（非專一性）；神經鞘胺醇激酶（非專一性）；高 親和力神經生長因子受體（TRK_A);碳酸酐酶（全部）；血栓 造金素受體；it管内皮生長因子c;血管收縮素原；ΑΤΡ·結 合卡ϋ亞族群B (MDR/TAP)成員1 (ABCB1)(多重抗藥性Ρ-糖 蛋白（厘01^1);有絲分裂原活化蛋白質激酶7 (ΜΑΡ2Κ7);蠅簟 驗乙酿膽鹼受體Ml; HIV反轉錄酶；pDE5A (cGMP-結合、cGMP-專一磷酸二酯酶5A / HSPDE5A) ; 〇：腎上腺素能受體（非專一 性），脂蛋白有關聯之凝血抑制劑；羧肽酶Β2 (ΤΑΠ);膽鹼 S旨酶（非專一性）；B2血管舒緩激肽受體田幻)；醛糖還原酶； 凝血因子XI(血漿促凝血酶原激酶前體）；絲胺酸/蘇胺酸蛋 白質激酶P78 ;曱硫胺酸胺基肽酶2 ;可溶性鳥嘌呤核苷酸 環化酶（非專一性）；核蛋白體蛋白質S6激酶；代謝移變麩 128767 •34- 1373466 胺酸酯受體1;非受體酪胺酸-蛋白質激酶TYK2 ;代謝移變 麩胺酸酯受體（非專一性）；血管内皮生長因子受體3 (VEGFR-3 / FLT4);有絲分裂原活化蛋白質激酶13 (MAPK13 / P38 ά);成纖維細胞活化作用蛋白質（謝普酶（seprase));促腎 上腺皮質激紊釋放因子受體1 (CRF1);有絲分裂原活化蛋白 質激酶11 (MAPK11 / P38石）；補體成份5 ; FL細胞活素受體 (FLT3); AMPA受體（麩胺酸酯受體1-4);神經生長因子受體； 醯基-CoA A:膽固醇醯基轉移酶1 (ACAT1);捲縮狀受體平滑 化同系物（SMO) ; G-蛋白質-偶合受體BONZO (STRL33、 CXCR6) ; IKCa 蛋白質；TGF-石受體類型 Π (TGFR-2); fflV-vif 蛋 白質；5-羥色胺2B受體（5HT2B);脂肪酸結合蛋白質（非專一 性）；通行稅似受體7 (TLR7);葛瑞林(Ghrelin) ; CD36抗原（膠 原類型I受體、血栓素受體）；有絲分裂原活化蛋白質激酶3 (MAP3K3 / MEKK3) ; FMLP-相關受體 I (FMLP-RI);神經鞘胺醇 激酶SPHK1 ;組胺醯基-tRNA合成酶；有絲分裂原活化蛋白 質激酶9 (MAPK9 / JNK2) ; P2X受體（非專一性）；酪蛋白激酶I (非專一性）；磺酸基轉移酶（非專一性）；核受體ROR- ; 兒茶酚0-轉甲基酶（COMT);單胺氧化酶A (MAOA); r-麩胺醯 基水解酶；蛋白質激酶C α類型（PKC- ;有絲分裂原活化 蛋白質激酶12 (ΜΑΡΚ12 / ERK6/ P38r) ; 占鈣通道；組織因 子/因子Vila複合物；釣蟲嗜中性白血球抑制因子；IKr鉀通 道；組織胺H4受體（JAR3) (PFI-13) ; 5-羥色胺2A受體（5HT2A); 縮膽囊肽類型A受體（CCKA) ; 11-召羥基類固醇脫氫酶1 ;生 長激素釋放激素；菸鹼酸乙醯膽鹼受體蛋白質α-7; 5HT2受 128767 -35- 1373466 體（非專一性）；鈉/氫交換子異構重組物1 (NHEl);物質-K受 體（SKR / ΝΚ-2受體）；5-羥色胺 1D 受體（5HT1D) ; 5HT1B/1D 受 體；蔗糖酶-異麥芽糖酶；/5-3腎上腺素能受體；降血鈣素 基因-相關肽(GGRP)類型1受體；環素依賴性激酶4 (CDK4); α-lA腎上腺素能受體；Ρ2Υ12血小板ADP受體；有絲分裂原 活化蛋白質激酶5 (ΜΑΡ3Κ5) (ΜΕΚΚ5); G-蛋白質訊息2之調節 劑；間白血球活素-1受體有關聯之激酶（IRAK);無機焦磷酸 酶（ppase) ; ITK/TSK酪胺酸激酶；RAR 7 ; AXL酪胺酸蛋白質 激酶（UFO、GAS6受體）；活性素似受體激酶1 (ALK-1);小牛 相關轉錄因子2 ; AMP脫胺基酶（非專一性）；CCR8化學細胞 活素受體；CCR11化學細胞活素受體；感受傷害素受體；似 胰島素生長因子I受體；P2Y受體（非專一性）；蛋白質激酶C 0類型（NPKC- 0);非專一性DNA-曱基轉移酶；磷醯化酶激 酶（非專一性）；C3A過敏毒素向化性受體（C3AR);神經鞘胺 醇激酶2 (SPHK2);酪蛋白激酶II非專一性；磷酸甘油酯激酶 1 ; UDP-Gal : beatGlcNAc/31,4-半乳糖基轉移酶 2 (B4GALT2);人 類溶質載體族群7 (陽離子性胺基酸轉運子，y+系統）成員5 (SLC7A5) ; MMP-17 (MT-MMP 4);酪蛋白激酶 II α 鏈（CKII);生 長遏制專一 6 (GAS6) ; MAP激酶活化蛋白質激酶3 (MAPKAPK-3);有絲分裂原與壓力活化蛋白質激酶-1 (MSK1);前列腺素D2合成酶（21kd，腦部）；胰K+通道（非專 一性）；TGF-召受體類型I (TGFR-1/活性素似受體激酶5 / ALK-5);環素依賴性激酶2 (CDK2) ; ACAT (ACAT酵素1與2 ; 非專一性）；5型類阿片受體（D0R-1); 5-羥色胺6受體（5HT6);

< S 128767 -36- 1373466 5-羥色胺1A受體（5HT1A) ; 5HT1受體（非專一性）；生長激素 受體；PDE7 (磷酸二酯酶7 ;非專一性）；IgE受體（R1與R2 ; 非專一性）；環素依賴性激酶1 (CDK1);法呢基蛋白質轉移酶 複合物；前列腺素D2受體（類前列腺素DP受體）；補體CIS 成份；組織蛋白脫乙酿酶5 ; dickkopf同系物1先質；P2X嗓 呤受體4 (P2X4);似外源凝集素氧化LDL受體（L0X-1);環氧 化物水解酶2 (反式-氧化苯乙烯水解酶）（可溶性環氧化物 水解酶）（sEH);二氫ρ比咬二幾酸鹽合成酶(dhdps) (DapA) ; CaM 激酶II複合物；LXR 〇//§(非專一性LXR);卡斯蛋白酶之第二 種粒線體衍生之活化劑；整合素-連結激酶（ILK);病灶黏連 激酶2 (FADK 2);腺苷A2B受體；似WEE1蛋白質激酶；查核 點激酶（CHK2);細菌SecA蛋白質；菸鹼酸乙醯膽鹼受體蛋白 質分2 ;有絲分裂原活化蛋白質激酶1 (MAP3K1 / MEKK1 ;蛋 白質激酶C Γ類型（NPKC-(); PDK1 (3-磷酸肌醇依賴性蛋白質 激酶-1) ; 5-羥色胺5A受體（5HT5A);類固醇5-α-還原酶；有絲 分裂原活化蛋白質激酶8 (ΜΑΡ3Κ8 / COT);蛋白質酪胺酸磷 酸酶IB ; P2Y嘌呤受體1 (P2Y1) ; α-lD腎上腺素能受體；酪 蛋白激酶I ε (CKI- ε); 5-羥色胺7受體（5HT7);凝血因子VII (也 普塔可（Eptacog) alfa);丙酮酸脫氫酶激酶（PDHK ;非專一性）； PDEM (cAMP專一之磷酸二醋酶7A / HSPDE7A);似胰高血糖 素狀1受體(GLP-1R);流行性感冒ma聚合酶亞單位p3 (pb2核 酉曼 切酶）；病毒蛋白酶（非專一性）；拓樸異構酶IV ;曱狀

旁腺敎素受體(PTH2受體）；蛋白質激酶C卢-I類型（PKC-/S-1); 多 P ^胺万羥化酶；半乳糖基轉移酶有關聯之蛋白質激酶 ^8767 •37· 1373466 P58/GTA ;突觸前蛋白質SAP97 ;滑膜細胞凋零抑制劑1，滑 膜素（SYVN1) (HRD1) (HRD-1);角鯊烯環氧化酶(ERG1);蛋白 質激酶C ε類型（NPKC-ε);促腎上腺皮質激素釋放因子受體2 (CRF2);中間傳導鈣活化鉀通道（ΙΚ1);二磷酸核苷激酶A (NDKA) (NM23-H1);間白血球活素-1受體有關聯之激酶4 (IRAK-4);糖原合成酶激酶-3 a (GSK-30：);溶質載體族群22(有 機陽離子轉運子）成員2 (SLC22A2);丙酮酸脫氫酶激酶1 (PDK1) ; ΡΑΚ-α激酶（ΡΑΚ-1);人類14-3-3蛋白質；異白胺醯基 -tRNA合成酶；異戊烯基半胱胺酸羧基轉甲基酶（PCCMT); CKLF1 ;及 NAALADase II。 本發明之化合物或鹽可進一步併用一或多種藥劑一起投 藥，譬如SSRI、間質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑、聚集酶抑制 劑、可引致氧化氮（iNOS)抑制劑、似胰島素生長因子（IGF) 表現或活性之抑制劑、成纖維細胞生長因子（FGF)表現或活 性之抑制劑、CD 44表現或活性之抑制劑、間白血球活素（IL) 表現或活性之抑制劑、腫瘤壞死因子a(TNF- α)表現或活性 之抑制劑、可引致腫瘤壞死因子蛋白質6 (TSG-6)表現或活 性之抑制劑、雙苦寧（Bikunin)表現或活性之抑制、序分泌酶 (BACE)之抑制劑、PACE-4之抑制劑、核受體rev-ErbAa (NR1D1) 表現或活性之抑制、内皮分化神經鞘脂質G-蛋白質-偶合受 體1 (EDG-1)表現或活性之抑制、蛋白酶-活化受體（PAR)表現 或活性之抑制、軟骨衍生之視黃酸-敏感性蛋白質（CD-RAP) 表現或活性之抑制、蛋白質激酶C Γ (PKCz)之抑制劑、抵抗 素表現或活性之抑制、分解素與金屬蛋白酶8 (ADAM8)之抑

c B 128767 -38- 1373466 制、補體成份Is亞成份（Cls)表現或活性之抑制、似曱醯基 肽受體1 (FPRL1)表現或活性之抑制。 可與本發明化合物或鹽合併使用之藥劑之其他實例，係 包括MMP-2，-3，-9或-13之抑制劑；聚集酶-1或-2之抑制劑； IGF-1或-2表現或活性之抑制劑；FGF-2, -18或-9表現或活性 之抑制劑；及IL-1，-4或-6表現或活性之抑制劑。

可與本發明化合物或鹽合併使用之藥劑之進一步實例， 係包括IGF-1或-2抗體；FGF受體-2或-3拮抗劑、CD44抗體、 IL-1，-4 或-6 抗體、TNF- α 抗體，TSG-6 抗體，雙苦寧（bikunin) 抗體；NR1D1拮抗劑；EDG-1拮抗劑；PAR拮抗劑、CD-RAP 抗體、抵抗素抗體、Cls抗體及FPRL1抗體。

可與本發明化合物或鹽一起投藥之化合物之其他實例， 係包括：環氧化酶-2 (C0X-2)選擇性抑制劑，譬如塞拉庫西 比（celecoxib)、羅費庫西比（rofecoxib)、培瑞庫西比（parecoxib)、 維德庫西比（valdecoxib)、德拉庫西比（deracoxib)、依托庫西比 (etoricoxib)及魯米庫西比（lumiracoxib);類阿片止痛劑，譬如嗎 啡、氫莫風(hydromorphone)、氧基莫風（oxymorphone)、芬太尼 (fentanyl)、可待因、二獻可待因、經基二氫待因酮（oxycodone)、 二氫可待因酮、丁潑諾吩（buprenorphine)、搓馬嗓（tramadol)及 那布吩（nalbuphine);非類固醇消炎藥物（NSAID)，譬如阿斯匹 靈、二可吩拿克（diclofenac)、二氟苯柳酸、異丁苯丙酸 (ibuprofen)、菲諾丙喻（fenoprofen)、那丙新（naproxen)、内巴吩 克（nepafenac)及乙酿胺吩（acetaminophen);填酸二醋酶V抑制劑 (PDEV)，譬如席塾那費（sildenafil) ; α-2- <5配位體，譬如加巴 128767 •39- 1373466 潘π (gabapentin)與普瑞加巴林(pregabaUn);及局部麻醉劑，學 本并卡因、利多卡因、洛皮發卡因（ropivacaine)、蓋醇、樟 腦及柳酸甲酯。 早

可與本發明化合物或鹽合併使用之其他類型化合物及其 他種類化合物之實例，係包括：止痛劑、巴比妥酸鹽鎮靜 藥；苯并二氮七圜類；組織胺％拮抗劑，具有鎮靜作用； 鎮靜藥；骨骼肌鬆弛劑；N-曱基天門冬胺酸(^八）受體 拮抗劑；α-腎上腺素能藥物；三環狀抗抑鬱劑；抗搐搦藥， 譬如胺甲醯氮革；速激肽(ΝΚ)拮抗劑，特別是 或NK-1结抗劑；蠅蕈鹼拮抗劑；致類神經病症劑；類香草 素受體催動劑或拮抗劑；分腎上腺素能藥物；皮質類固醇； 血清素（5-HT)受體催動劑或拮抗劑，譬如5_HTi b/i d、5 HT

2 A 及5-HT3受體拮抗劑；膽鹼能（菸鹼酸）止痛劑；類大麻答； 代謝移變麩胺酸酯亞型1受體（mGIuRl)拮抗劑；血清素再攝 取抑制劑’譬如色他林（sertraline);去甲腎上腺素（正腎上腺 素）再攝取抑制劑’譬如瑞玻西、;丁（reboxetine)，特別是（s，s)_ 瑞玻西汀（reboxetine);雙血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制 劑’譬如杜奥西汀（duloxetine);可引致氧化氮合成酶（iN〇S) 抑制劑，譬如S-[2-[(l-亞胺基乙基）胺基]乙基]-L-高半胱胺 酸、S-[2-[(l·亞胺基乙基）-胺基]乙基]_4,4_二酮基-L-半胱胺酸、 S-[2-[(l-亞胺基乙基）胺基]乙基]-2-曱基-L-半胱胺酸、（2S，5Z>2-胺基-2-甲基-7-[(1·亞胺基乙基)胺基]-5-庚烯酸、2-[[(lR，3S)-3-胺 基-4-羥基-1-(5-嘧唑基）-丁基]硫基]-5-氣基-3-吡啶甲腈； 2-[[(lR，3S)-3-胺基-4-羥基-1-(5·嘧唑基）丁基]硫基]-4-氣基苯曱 128767 •40- 1373466

腈、（2S,4R)-2-胺基-4-[[2-氯基-5-(三氟曱基）苯基]硫基]-5-噻唑丁 醇、2-[[(lR,3)-3-胺基-4-羥基-1-(5-噻唑基）丁基]硫基]-6-(三氟甲 基）-3-吡啶甲腈、2-[[(lR，3S)-3-胺基-4-羥基-1-(5-嘍唑基）丁基]硫 基]-5-氯基苯曱腈、N-[4-[2-(3-氯芊基胺基）乙基]苯基]嘍吩-2-羧曱脒及胍基乙基二硫化物；乙醯膽鹼酯酶抑制劑；前列 腺素£2亞型4供?4)拮抗劑，譬如^[-[({2-[4-(2-乙基-4,6-二甲基 -1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基）苯基]乙基}胺基）-羰基]-4-曱苯磺 醯胺或4-[(lS)-l-({[5-氣基-2-(3-氟基苯氧基）吡啶-3-基]羰基}胺 基）乙基]苯曱酸；白三烯素B4拮抗劑，譬如1-(3-聯苯-4-基甲 基_4—輕基克-7-基）-ί辰戍烧竣酸，5-脂肪氣化酶抑制劑，及納 通道阻斷劑。 與本發明化合物或鹽之組合亦包括止痛劑，譬如乙醯胺 吩（acetominophen)、那丙新（naproxen)納、異丁 苯丙酸（ibuprofen)、 搓馬 11 朵（tramadol)、搓。坐酮（trazodone);環苯雜林（cyclobenzaprine); 阿斯匹靈、塞拉庫西比（celecoxib)、維德庫西比（valdecoxib)、

11朵美薩辛（indomethacin)及其他NSAID ;抗抑鬱劑，譬如三環 狀抗抑鬱劑，與選擇性血清素再攝取抑制劑，例如抗抑鬱 劑，譬如阿米替林（amitriptyline)、丙咪17井、諾三替林（nortriptyline) 、多慮平（doxepin)、氟西汀（fluoxetine)、色他林（sertraline)及帕 西·汀（paroxetine);肌肉鬆弛劑，譬如環苯雜林（cyclobenzaprine); 睡眠助劑，譬如坐爾皮漠（zolpidem)。 與本發明化合物或鹽之組合亦包括止痛劑，譬如乙醯胺 吩（acetominophen)、那丙新（naproxen)鈉、異丁 苯丙酸（ibuprofen)、 搓馬p朵（tramadol)、阿斯匹靈、塞拉庫西比（celecoxib)、維德庫 128767 -41 - 1373466 西比（valdecoxib)、卜朵美薩辛（indomethacin)及其他 NSAID ;改 變疾病用之抗風濕藥物（DMARD)，譬如硫酸沙p井（sulfasalazine) 或胺甲喋呤；皮質類固醇；及腫瘤壞死因子（TNF)阻斷劑， 譬如恩塔臬西伯（etanercept)及因弗利西馬（infliximab)。

與本發明化合物或鹽之組合包括局部皮質類固醇；維生 素D類似物，譬如波三稀飼（calcipotriene);慈林；局部類視色 素（意即維生素A衍生物），譬如亞西催汀（acitretin)與塔雜若 汀（tazarotene);丙酸氣氟美松；胺甲喋呤；硝基脒唑硫嘌呤； 環孢素；羥基脲；及免疫調制藥物，譬如阿列發謝特 (alefacept)、也發利祖馬（efalizumab)及恩塔臬西伯（etanercept)。 以光療法之治療，包括補骨脂内脂紫外光A (補骨脂内脂 UVA或PUVA)療法、窄帶紫外光B (UVB)療法及組合光療法， 可與本發明化合物或鹽及前文所提及之組合一起使用。

與本發明化合物或鹽之組合包括NSAID，譬如乙醯胺吩 (acetominophen)、那丙新（naproxen)納、異丁 苯丙酸（ibuprofen)、 搓馬嗓（tramadol)、阿斯匹靈、塞拉庫西比（celecoxib)、維德庫 西比（valdecoxib)及丨嗓美薩辛（indomethacin);與皮質類固醇， 譬如潑尼松。 與本發明化合物或鹽之組合包括止痛劑，譬如乙醯胺吩 (acetominophen)、那丙新（naproxen)納、異丁 苯丙酸（ibuprofen)、 搓馬嗓（tramadol)、阿斯匹靈、塞拉庫西比（celecoxib)、維德庫 西比（valdecoxib)、Μ丨嗓美薩辛（indomethacin)及其他 NSAID ;消 炎藥物；硫酸沙畊（sulfasalazine)、美沙胺（mesalamine)、巴薩疊 氮化物及歐沙畊（olsalazine);皮質類固醇；潑尼松；布蝶松 (S) 128767 -42- 1373466 化物；免疫壓抑劑藥物，譬如硕基脒唾硫嗓呤、疏基嘌吟， TNF阻斷劑，譬如因弗利西馬（infliximab)與阿達利母馬 (adalimumab)，胺甲嗓吟及環抱素；抗生素，譬如滅滴靈 (metronidazole)與西普弗薩辛（ciprofloxacin);抗腹萬劑，譬如洛 伯酿胺（loperamide);輕瀉藥；抗膽驗能藥物；抗抑鬱劑，譬 如三環狀抗抑鬱劑，與選擇性血清素再攝取抑制劑，例如 抗抑鬱劑，譬如阿米替林（amitriptyline)、丙1φ p井、諾三替林 (nortriptyline)、多慮平（doxepin)、氟西；丁（fluoxetine)、色他林 (sertraline)及帕西 ί丁（paroxetine);阿羅些東（alosetron);及提加西 若得（tegaserod)。 本發明化合物或鹽亦可與長期作用yS催動劑一起投藥。 可與本發明化合物或鹽合併使用之其他治療劑之適當實 例，係包括5-脂肪氧化酶（5-L0)抑制劑或5-脂肪氧化酶活化 蛋白質（FLAP)拮抗劑，白三烯素拮抗劑（LTRA)，包括LTB4、 LTC4、LTD4及LTE4之拮抗劑，組織胺受體拮抗劑，包括HI 與H3拮抗劑，供解除充血用之叫-與α2-腎上腺素受體催動 劑血管緊縮劑擬交感劑、蠅簟鹼M3受體拮抗劑或抗膽鹼能 劑，PDE抑制劑，例如PDE3、PDE4及PDE5抑制劑，茶鹼' 可洛莫葛來酸鈉，COX抑制劑，兩種非選擇性與選擇性 C0X-1或C0X-2抑制劑（NSAID)、 口月艮與吸入皮質糖類固醇、 抵抗内源炎性實體之單株抗體活性物，/32催動劑，包括長 期作用炽催動劑，黏連分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑， 激肽-Bi -與B2 -受體拮抗劑、免疫壓抑劑、間質金屬蛋白酶 (MMP)之抑制劑、速激肽NK!，NK2及NK3受體拮抗劑、彈性 (S ) 128767 -43 - 1373466 蛋白酶抑制劑、腺_y： 受體催動劑、尿激酶之抑制劑，會 於多巴胺受體上作用之化合物，例如D2催動劑，视祀途徑 之調制劑’例如IKK抑制劑，細胞活素發出訊息途徑之調 制劑，譬如syk激酶或jak激酶抑制劑，可被分類為黏多糖 分解劑或抗咳漱之藥劑，及抗生素。 根據本發明，本發明之化合物或鹽可併用：

H3拮抗劑、蠅蕈鹼M3受體拮抗劑、pDE4抑制劑、皮質 糖類固醇、腺苷A2a受體催動劑、炽催動劑，細胞活素發 出訊息途徑之調制劑，譬如syk激酶或白三烯素拮抗劑 (LTRA) ’ 包括 LTB4、LTC4、LTD4 及 LTE4 之拮抗劑。

根據本發明，本發明之化合物或鹽亦可併用：皮質糖類 固醇，譬如具有降低系統副作用之吸入皮質糖類固醇，包 括潑尼松、氫化潑尼松、氟尼梭來、丙酮化氟羥脫氫皮甾 醇、一丙酸氣地米松、布蝶松化物、丙酸福路替卡松 (fluticasone propionate)、西列松奈得（cidesonide)及糠酸莫美塔松 與糠酸莫美塔松單水合物；蠅蕈鹼M3受體拮抗劑或抗膽鹼 能劑，包括特別是依普拉搓品（ipratropium)鹽，譬如漠化依普 拉搓品（ipratropium bromide)，提歐多平（tiotropium)鹽，譬如溴化 提歐多平（tiotropium bromide)，奥克西搓品（oxitropium)鹽，譬如 溴化奥克西槎品（oxitropium bromide)、培瑞吉平（perenzepine)及 帖連吉平（telenzepine)，或说催動劑，譬如長期作用说催動 劑，包括沙美特醇（salmeterol)、弗莫特醇（formoterol)、QAB-149 及 CHF-4226。 F.於組合物或藥劑製備上之用途 128767 -44- 1373466 於—項具體實施例中，本發明 八 τ不贫明係包括製備包含本發明化 口物或鹽之組合物吱犖劑古 初次樂劑之方、去，供使用於治療藉由類皮 質糖跫體活性所媒介之症狀。 :另-項具體實施例令’本發明係包括一或多種本發明 ::物或鹽於組合物或藥劑製備上之用途，該組合物或藥 糸用於發九、發炎相關症狀、風濕性關節炎皮膚炎、 阿耳滋海默氏病。

本發明亦包括_或多種本發明化合物或鹽於組合物或藥 劑製備上之用it ’該組合物或藥劑係用於冶療—或多種在 方法段落中所詳述之症狀。 G·圓式 本發明化合物可使用一般合成圖式中所示之方法盘下文 詳述之實驗程序製備。此處合成方法之反應係、於適當溶劑 中進行，其可容易地由熟諳有機合成技藝者加以選擇，該 適當溶劑-般係為在進行反應之溫度τ實f上與起始物質 (反應物）、中間物或產物無反應性之任何溶劑。特定反應 可在一種溶劑或超過一種溶劑之混合物中進行。依特定反 應步驟而定，可選擇用於特定反應步驟之適當溶劑。 本發明化合物之製備可涉及各種化學基團之保護與去除 保護。對於保護與去除保護之需求，及適當保護基之選擇\ 可容易地由熟諳此藝者決定。保護基之化學可參閱例如tw Greene與RG.M.WUtS，有機合成之保護基，第3版，WUey&SQns 公司，New York (1999)，其係以全文併於本文供參考。 反應可根據此項技藝中已知之任何適當方法監測。例 128767 -45 - 1373466 如，產物形成可藉由光譜方式監測，譬如核磁共振光譜學 (例如111或13(：)、紅外線光譜學、分光光度測定法（例如UY-可見光）或質量光譜法，或藉層析，譬如高性能液相層析法 (HPLC)或薄層層析法。 於本文中所使用之起始物質係為無論是市購可得，或可 藉由例行合成方法製備。 此等一般合成圖式係為說明之目的而提出，並非意欲成 為限制。

圖式A

OH A-1 jCCf· -J〇Cr A-3 SQ3Na NaHC03 H20, iPrOAc 四氫吡咯 iPrOAc A-2

o 式A-8之1(R)-芊基-5-溴基-9(S)-氫·10(Κ〇-羥基-10(R)-曱基·三 128767 •46· 1373466 環并[7.3.1.02’7]十三_2,4,6-三烯-13-酮係使用圖式A中所述之 擬案製成’其係一般性地揭示於W〇 〇〇/66522中^ ph描述苯 基。Bn描述苄基。化合物A_i可被購得（例如v〇uS與 Riverside ; CAS 編號 4133-35-1)。化合物 A-2 可按 Org. Syn. 1971, 51， 109-112中所述製成。

圖式B

鋰雙三甲基矽烷基胺 甲笨

(4 /3S，7R，8 aR)-4 /3-芊基_7_羥基-N-(2_甲基吡啶_3_基）-7-(三氣甲 基）_4b，5,6,7,8,8 α，9，10-八氫菲_2·羧醯胺係按圖式B中所述製成。 128767 47- 1373466

圖式c

C-3之二氫磷酸（2R，4 aS,10 aR)-4 芊基-7-((2-曱基吡啶-3-基） 胺甲醯基）-2-(三氟甲基）-1,2,3,4,4 α，9，10,10 α-八氫菲-2-基酯係按 圖式C中所述製成。Bn描述芊基。

圖式D

128767 -48 - 1373466

C-3之二氫磷酸（2R，4沾，10 aR)-4 α·芊基-7-((2-曱基吡啶、3、義） 胺甲酸基）-2-(三氟曱基）-1，2,3,4,4化9，10，10仏八氫菲-2-基酯係接； 圖式D中所述製成。Bn描述芊基。ph描述笨基。

圖式E

C-3之二氫磷酸（2R，4 aS，10 aR)-4 α-芊基-7-((2-甲基吡啶-3-基） 胺曱醯基）-2-(三氟甲基）-ΐ,2,3,4,4α:，9，10，10α-八氫菲-2-基酯係按 圖式Ε中所述製成。Βη描述芊基。ph描述苯基.。 【實施方式】 H.製備與實例 起始物質A-8係為如藉由下式所描繪之1(R)-苄基-5·溴基 -9(S)-氫-l〇(R)_羥基·10(R)_甲基_三環并[7.3丄〇2,7]十三·2 4 6_三烯 128767 -49- 1373466 ‘13·酮：

A-8 製備1 : (SMa·罕基-7_溴基-2-乙氧基·3,4,4妙四氫菲

°\^ch3 Β·2 使起始物質A-8 (450克；i_n莫耳）在環境溫度下溶於乙醇 (4.5升）中。添加乙醇中之21%乙醇鈉（44毫升；〇 12莫耳）， 並將混合物加熱至回流，歷經三小時。一旦起始物質A8 被消耗，立即使反應混合物急冷至·25Τ：。將氯化乙醯（25〇 毫升；3.51莫耳）慢慢添加至混合物中，同時使溫度保持接 近-25°C。在添加完成後’使混合物溫熱至〇°c，並保持在此 情況下’直到中間物婦酮被消耗為止。此時混合物為敷液。 將乙醇中之21%乙醇鈉（1.31升；3.51莫耳）添加至混合物中， 同時使溫度保持在-5°C與5°C之間。若混合物並非驗性，則 添加更多乙醇鈉。使混合物溫度增加至25。(：，然後以水（5.9 升）稀釋。過濾混合物，並以水洗滌（3X)固體。標題化合物 (440克；85面積％)係以米黃色固體獲得。1 η NMR (DMSO) (5 ppm ： 1.27 (t, 3H), 1.65 (dt, 1H), 2.06 (d, 1H), 2.21 (dd, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 3.85 (q, 2H), 5.45 (m, 2H), 6.44 (d, 2H), 6.98 (S ) 128767 • 50- 1373466 (t, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H). 製備2 : (SHa·爷基-7-漠基-2,2-(l，2-次乙二氧基)_u，3,4,4妙六 氫菲

使（S)-4 α-下基-7-漠基-2-乙氧基·3,4 4 α 9四氫菲（127〇克；3 2 莫耳，85面積％ ’其可按製備i中所述製成）溶於甲苯（6衫 升）中。添加乙二醇（898毫升；16.丨莫耳）與對_甲苯磺酸（61 克；0.03冑耳），並將反應物加熱至回流。使溶劑。升)自混 合物蒸館’且以新的曱苯（1升）置換。將此蒸館方法再重複 兩次。每次添加新的甲苯時，添加更多對砰苯磺酸(61克）。 在反應期間’ f受質被轉化成產物時，係形成兩種中間物 (藉LC偵測）。反應之終點為在兩種中間物與產物間之平衡 點。-旦達到終點，A即使混合物冷卻至環境溫度。以〇5M NaOH (2升）洗務混合物。液相係快速地分離，纟兩者皆為 暗色’伴隨著小碎料層。以水(2升）洗務混合物。液相係極 慢地分離。藉由共沸蒸餾作用使混合物乾燥。將甲醇（4升） 添加至混合物中，並使溶劑(4升)自混合物蒸餾。甲醇添加 與浴劑蒸餾係再重複兩次。將甲醇添加至混合物中，且在 數分鐘後發生沉澱作用。將更”醇(4升)添加至混合物 中然後升溫至回流。3〇分鐘後，使混合物冷卻至。過 濾混合物，並以經冷卻之讀2X2升)洗滌固體。使固體 128767 51 1373466 於65°C下，在真空烘箱中乾燥。標題化合物（882克；98面積 %)係以米黃色固體獲得。1HNMR(DMSO) d ppm: 1.71 (m,2H)， 2.06 (m, 2H), 2.31 (dd, 1H), 2.39 (m, 1H)} 2.68 (d, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.86 (dd, 1H)，3.36 (d，1H), 3.86 (m，4H)，5_45 (m，1H)，6.50 (m, 2H), 7.00 (m, 4H), 7.37 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H). 製備3 : (S)·4泠芊基_7,7_(1，2-次乙二氧基)_4成5,6,7,8，10-六氫菲-2-羧酸甲酯

使（SHW 基-7·溴基-2,2-(l，2-次乙二氧基）{2,3,4,40:,9-六氫 菲（719克；1.75莫耳，其可按製備2中所述製成）溶於四氫呋 喃（7.19升）中，並急冷至_7(TC。在致使溫度保持低於_6〇〇c之 速率下，添加己烷中之1.6M正-丁基鋰（2270毫升；2.27莫耳）。 於添加後，使混合物再保持15分鐘。添加二氧化碳（1〇8克； 2.45莫耳）’同時使溫度保持低於_6〇〇c。在添加後使混合 物再保持15分鐘。使混合物溫熱至環境溫度。使溶劑卩升） 在大氣壓力下自混合物蒸餾。將DMF (7升）添加至混合物 中。使混合物冷卻至環境溫度。添加碘化甲烷（152毫升；2 Μ 莫耳），並保持此混合物，直到反應完成（〜丨小時）^將混合 物加熱至7〇t ’並❹逐漸減壓至7〇毫米Hg蒸鶴溶劑。一 ^蒸顧已停止，立即使混合物冷卻至室《显。將水（6.5升）慢 慢添加至混合物中，以使產物沉澱。過濾混合物，並以水 128767 -52- 1373466 洗滌（3X)固體。使固體於濾器上乾燥。粗產物（736克；74面 積％)係以米黃色固體獲得。使產物藉層析純化。自層析回 收牝3克產物。使此物質自正-庚烷（6130毫升）分離。回收394 克標題化合物。自母液藉層析回收另外70克之標題化合 物。1 H NMR (DMSO) (5 ppm: 1.74 (m，2H)，2.10 (m，2H)，2.33 (dd，1H)， 2.45 (m, 1H), 2.72 (d, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.94 (dd, 1H), 3.40 (d, 1H), 3.87 (m，7H)，5.49 (m，1H)，6.47 (m，2H)，6.93 (m，2H)，7.01 (m，ih)，7.42 (d， 1H), 7.64 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H). 製備 4 : (4 /SS，8 aR)-4 少芊基-7,7-(l，2-次乙二氧基 M 反5,6,7 8,8 α»9，10-八氫菲-2-羧酸甲酯

在熱壓鋼t，使(S)-4分芊基-7,7-(1，2-次乙二氧基)_4反5,6,7,8，1〇_ 六氫菲-2-羧酸曱酯（201克；0.515莫耳，其可按製備3中所述 製成）與50毫升乙二醇溶於甲苯(2·〇升）中。於其中添加1〇克 5% Pd/C (乾燥觸媒）。然後’將熱壓鍋密封，並以氮（三次 擔環）’接著以氫（三次循環）滌氣。反應係以8〇 psig之壓力 及50°C之溫度進行18小時。以HPLC分析關於完成與選擇性 (典型選擇性為：95比5，反式比順式）^使此懸浮液經過 Celite®過濾，以移除觸媒，並使甲苯溶液於5〇它及真空下濃 縮至大約200毫升。趁仍然在50〇c下，添加1升〗丁醇，並將 溶液加熱至60°C，直到透明為止。在冷卻時，將所形成之 128767 -53- 1373466 固體標題化合物藉真空過濾單離（196克；97% ;反式比順式 95_75 比 4.24)。1 H NMR (300 MHz，CDC13) ά ppm: 7.79 (bs，1H, Ar-H)， 7.47 (d, J = 9Hz, 1H, Ar-H), 7.13-7.05 (cm, 3H, Ar-H), 6.56-6.53 (cm, 2H, Ar-H), 6.43 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar-H), 4.04-3.93 (cm, 4H, 2-CH2), 3.89 (s, 3H, CH3), 3.08-3.03 (cm, 3H, CH2, CH-H), 2.63 (d, J = 15 Hz, CU-H), 2.22-1.72 (cm, 8H, 4-CH2), 1.57 (cm, 1H, CH-H) ； ,3CNMR (CDC13, δ ) ： 167.7, 149.2, 137.7, 136.4, 131.1, 130.5, 127.8, 127.7, 127.4, 126.3, 125.5, 108.9, 64.6, 64.5, 52.1, 40.5, 39.8, 38.3, 35.8, 31.6, 30.3, 27.9, 24.6. 製備5:(4啟，8视)-4沒-芊基-7-酮基-4沒，5,6,7,8,8%9，10-八氫菲-2-羧酸甲酯

使（4 沒S，8 aR)-4 糸苄基-7,7-(l，2-次乙二氧基）·4 谷，5,6,7,8,8 α，9，10-八氫菲-2-羧酸甲酯（150克，382毫莫耳，其可按製備4中所述 製成）溶於二氯曱烷（630毫升）中。添加水（27〇毫升），並攪 拌，接著經由滴液漏斗添加三氟醋酸（73毫升115〇毫莫耳）， 歷經30分鐘，保持内部溫度低於3〇t：。在添加完成後，將 反應物於40 C下加熱2小時。製程中檢查顯示不完全反應， 具有約9% (面積百分比）起始物質。分離液層，並添加新鮮 水（270耸升）與二氟醋酸（31毫升）^將反應混合物在4〇。〇下 加熱1小時。持續此方法，直到起始物質被消耗為止。將有 機相以5 %碳酸氫鈉水溶液（3 〇〇毫升）、水（3 〇〇毫升）洗滌，並 128767 •54- 1373466 以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮至乾涸，獲得126 4克標題化合物 (表示 95〇/〇 產率）。1H NMR (DMSO) (5 ppm : 7.70 (s’ 1H)，7.37 (d，J =8.4 取 1H)，711 (m，3H)，6.6 (d，J = 5.70 Hz，2H)，6.45 (d，J = 8.4 Hz， 1H), 3.80 (s, 3H), 3.80 (m, 2H), 3.04-1.48 (m, 11H). 製備6 : (4您，7民8 aR)_4尽苄基_7_羥基_7_(三氟甲基)4 My，” ％ 9，10-八氫菲-2-幾酸甲酯

_ 使已溶於二氯甲烷中之（4石S，8〇:R)-4仏芊基·7·酮基_4反 5’6’7,8,8 α，9，10-八氫菲_2·敌酸甲酯（us克，〇 339莫耳，其可按 製備5中所述製成）急冷至_5〇〇c。溶液變得混濁。添加 中之1.0M氟化四丁基銨溶液（3·4毫升，0 003莫耳），未具有 可感覺彳于到之溫度變化。添加三氟三甲基石夕燒（79毫升，〇 Μ • 莫耳），歷經2〇分鐘，伴隨著顏色改變成鮮明橘色至淡紅 色。使反應混合物於-5(TC下保持約2小時，然後，使其溫 熱至0°C。將氟化四丁基銨（340毫升，0.34莫耳）在0〇c下極慢 地添加至反應混合物中，歷經45分鐘。發現放熱，伴隨著 氣體釋出。將反應混合物攪拌10分鐘，且HPLC分析顯示完 全脫矽烷基化。將水（1升）添加至反應混合物中，並激烈授 拌’且使其溫熱至室溫。以水（1升）洗滌有機層。使有機層 濃縮’並層析，產生72克，51%標題化合物，與另外32克 不純產物。1 H NMR (DMSO) (5 ppm: 7.70 (s，1H)，7.37 (d J = 8 1 Hz 128767 -55- 1H), 7.09 (m, 3H), 6.5 (dd, J = 1.2, 6.6 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 3.80 (s, 3H), 3.80 (m5 2H), 3.09-1.21 (m, 13H). 製備7 : (4 ySS，7R，8 〇R)·4泽芊基j·(雙（芊氧基)磷醯基氧基) 7_(三 氣甲基）-4石，5,6,7,8,8〇^9，10-八氫菲·2·叛酸甲醋

於環境溫度下，將（4 /?S，7R，8 aR)-4分芊基-7-羥基-7-(三氟甲 基）-4点，5,6,7,8,8〇:，9，10-八氫菲_2-羧酸甲酯（5_〇克；11.9毫莫耳， 其可按製備6製成）與5-甲基四唑（36克；43.0毫莫耳）在二氯 甲烷（50宅升）中混合在一起。添加磷醯胺酸二芊酯（8 3毫 升，25.1毫莫耳），並將混合物攪拌，直到反應完成為止 小時）。使混合物急冷至〇°C，並添加3〇%過氧化氫㈣毫 升）。將反應物攪拌，直到氧化作用完成為止（3〇分鐘）。使 水相與有機相分離。將有機相以1〇%偏亞硫酸氫鈉（5〇毫升） 洗滌。使有機相以無水硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮。使粗產 物藉矽膠層析，以己烷中之15%醋酸乙酯純化β經純化之 標題化合物（8.41克；94%產率）係以無色油獲得，其含有6 重量 ％ 醋酸乙酯。1 H NMR (DMSO) : 5 1.31 (t，1Η), 1.63-1.92 (m， 3H), 2.05-2.35 (m, 3H), 2.63 (d, 1H), 2.75-3.16 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 5.13 (m, 4H), 6.43 (d, 1H), 6.49 (m, 2H), 7.04-7.17 (m, 3H), 7.33-7.42 (m, 12H), 7.71 (d, 1H). 128767 -56- 1373466 製備8 : (2R，4 aS，10 aR)-4 α-爷基-7-((2-甲基峨啶_3_基）胺甲醮 基）-2-(三氟甲基)-1，2,3,4,4 0^9,10,10 α-八氫菲_2_基鱗酸二爷醋

甲基）-4沒，5,6,7,8,8α，9，10-八氫菲-2-缓酸甲酯（7.9克；11.6毫莫 將（4紙7R，8 aR)-4沒-芊基-7-(雙（罕氧基）磷醯基氧基）_7_(三氟 耳’其可按製備7製成）與3-胺基-2-甲基吡啶（1.3克；12.2毫 莫耳）於四氫吱喃（80毫升）中混合在一起，並急冷至〇它。添 加鐘雙（三曱基石夕烧基）胺在四氫吱喃中之1M溶液（24毫 升；24,4毫莫耳），同時保持溫度低於10。〇。將混合物授拌 30分鐘。將水（50毫升）添加至反應混合物中◊以醋酸乙醋 萃取混合物。以水洗滌有機萃液。使有機相以無水硫酸鎮 脫水乾燥’及》辰細。使粗產物藉碎膠層析，以己燒中之7〇% 醋酸乙酯純化。經純化之標題化合物（6.79克；68%產率）係 以黃色膠質獲得’其含有6重量％醋酸乙酯。1 η NMR (DMSO) ： δ 1.33 (t, 1H), 1.66-1.93 (m, 3H), 2.08-2.34 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.68 (d, 1H), 2.76-3.19 (m, 4H), 5.14 (m, 4H), 6.47 (d, 1H), 6.56 (m, 2H), 7.07-7.19 (m, 3H), 7.20-7.53 (m, 12H), 7.71 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 9.93 (s, 1H). 實例1 · (4你,TR，8 aR)_4夺爷基-7-幾基-N-(2-甲基n比咬-3-基)_7_(三 氟甲基)-4/9,5,6,7,8,8^9,10-八氫菲-2·羧醯胺 128767 -57- <S) 1373466

使（WR，8 aR)_4 石基 _7_經基-7-(三氟甲基）-4 沒，5,6,7,8,8 q； 9’1〇-八氫菲-2-羧酸甲酯（10克；23.9毫莫耳，其可按製備6中 所述製成）與3-胺基_2_甲基吡啶（2.71克；25.1毫莫耳）溶於甲 苯（200毫升）中。在致使溫度保持低於35°C之速率下，添加 四氫呋喃中之1M鋰雙（三甲基矽烷基）胺（74丨毫升；74丨毫莫 耳）。在添加期間有溫和放熱，且固體沉澱。於添加後，使 混合物再保持30分鐘。將水（250毫升）添加至混合物中。有 溫和放熱，且固體溶解。將醋酸乙酯（5〇毫升）添加至混合 物中，以確保產物不會沉澱。停止攪拌，以允許液相分離。 移除水相。以水（25〇毫升）洗滌有機相。使溶劑（230毫升）在 大氣壓力下自有機相蒸餾。使混合物冷卻至環境溫度。過 濾混合物，並將固體以甲苯（2次），接著以庚烷（2次）洗滌。 使固體在真空烘箱中，於70。〇下乾燥。本發明實例之標題 化合物（10克）係以米黃色固體獲得。Ihnmr(dms〇) 5 ppm: 1.32 (m，1H)，1.82 (m，4H)，2.10 (m，4H)，2.41 (s，3H)，2.68 (d，1H), 3.08 (m, 3H), 6.00 (Sj iH), 6.43 (d, 1H), 6.59 (m, 2H), 7.12 (m, 3H), 7.25 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 9.91 (s, 1H). 實例2 :二氩磷酸(2R，4 aS，1〇 aR)_4仏芊基_7 ((2甲基吡啶_3•基） 胺甲酿基)-2-(三氟甲基)-1，2,3,4,4〇59，1〇，1〇0!_八氫菲_2-基酯 128767 -58- 1373466

使（2R，4紙1〇 〇R)-4 α-芊基-7-((2-甲基吡啶-3-基）胺甲醯基）_2-(三氟曱基）-1，2,3,4,4〇:，9，10，10〇!-八氫菲-2-基磷酸二苄酯（6克； 7·9毫莫耳’其可按製備8中所述製成）溶於曱醇（12〇毫升） 中。將5%鈀/碳（63°/〇水）（1.3克；0.4毫莫耳）添加至混合物 中。將混合物在室溫下以氫（50 psi)處理。反應物伴隨著12〇/〇 單+基性中間物留下。使混合物經過Celite®塾過滤、。將新觸 媒（1 ·3克）添加至溶液中’並再接受氫化條件。一旦反應完 成，立即使混合物經過Celite®墊過濾。使溶液藉蒸餾濃縮至 約60毫升’而非利用迴轉式蒸發器。在蒸德期間白色固體 沉澱。使混合物冷卻至環境溫度。過濾混合物，及以曱醇 洗滌固體。使固體在真空烘箱中，於70°c下乾燥。本發明 實例之化合物（3.36克；75°/。產率）係以白色固體獲得，且具 有 LC 純度為 98 面積0/〇。1 H NMR (DMSO): δ 1.33 (t，1H)，1.69-1.98 (m, 3H), 2.07-2.29 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.61-2.80 (m, 2H), 2.93-3.19 (m, 3H), 3.30 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.64 (m, 2H), 7.08-7.20 (m, 3H), 7.29 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.75 (dd, 2H), 8.33 (dd, 1H), 9.96 (s, 1H). I.生物學數據 關於下文描述，比較物為三環化合物（參閱，例如w〇 2000/66522)。實例與比較物化合物係在pfizer製備。使用曼化 -59- 128767 1373466 潑尼松作為臨床上有關聯之比較物（P-6004 ; Sigma-Aldrich，St. Louis)。 比較物A為（4 y5S，7S，8 aR)-4 /?-芊基-7-羥基-N-((2-甲基吡啶-3-基）甲基）-7-(3,3,3-三氟丙基）_4反5,6,7,8,8 α，9，10-八氫菲-2-羧醯 胺，具有下列結構：

比較物Β為（4你，7民8 oR)-4床苄基-Ν-(3,5-二曱基吡畊-2-基）·7-羥基-7-(三氟〒基）-4/3,5,6,7,8,8〇:，9，10-八氫菲-2-幾醯胺，具有下 列結構：

比較物C為（4 ySS，7S，8 aR)-4点-苄基-7-羥基-Ν-(2-曱基吡啶-3-基）-7-(3,3,3-三氟丙基）-4屆5,6,7,8,8〇:，9，10-八氫菲-2-羧醯胺’具有 下列結構：

比較物D為（4 ；SS，7R,8 aR)-4沒-芊基-7-羥基-Ν-(4-甲基吡啶-3-基）-7-(三氟曱基）-4反5,6,7,8,8%9，10-八氫菲-2-羧醯胺’具有下列 結構： 128767 •60- 1373466

比較物E為（4 ；5S,7R,8 aS)-4万-芊基-7-羥基-Ν·(2-甲基吡啶-3-基）-10-酮基-7-(三氟甲基）-4反5,6,7,8,8 α，9，10-八氫菲-2-羧醯胺， 具有下列結構：

比較物F為（4 ；SS，7R,8 aR，10R)-4尽苄基-7，10-二羥基-Ν-(2-甲基 吡啶-3-基）-7-(三氟曱基）-4屁5,6,7,8,8〇:，9，10-八氫菲-2-羧醯胺，具 有下列結構：

比較物G為

比較物Η為（4 ；SS，7R，8 oR)-4疹芊基-7-(二氟甲基）-7-羥基-Ν-(2-曱基吡啶-3-基）-4 ；3,5,6,7,8,8 α，9，10-八氫菲-2-羧醯胺，具有下列 結構： 128767 •61 · 1373466

比較物I為（4沒S，7R，8 ckS)-4 /5-卞基-7-經基-N-(2-曱基'^比咬_3-基）-7-(三氟甲基）-4y5,5,6,7,8,8a-六氫菲·2-羧醯胺，具有下列結 構：

比較物 J 為（4ySS，7S，8 aR)-4yS-+ 基-Ν-(2,4-二甲基嘲沒-5-基）-7-羥基-7-(3,3,3-三氟丙基）-4汉5,6,7,8,8〇:，9，10-八氫菲-2-羧醯胺，具 有下列結構：

比較物K為碳酸（2R,4 aS，10 oR)-4 α-苄基-7-((2-曱基毗啶-3-基） 胺曱醯基）-2-(三氟曱基）-1,2,3,4,4α，9，10，10α-八氫菲-2-基異丁 酯，具有下列結構： γ^ο

實例2之轉化成實例1 128767 -62 1373466

Caco-2細胞單層為腸上皮之活體外組織培養模式。此等細 胞為人類結勝來源，且在2_3週内變成極化、完全分化之腸 胞。一旦經分化，此等細胞即具有緊密接合，並表現各種 生物化學過程，譬如活性流出轉運子，包括p糖蛋白。 使用此模式，可測定化合物越過經極化Cac〇_2細胞單層之表 觀滲透性（Papp)。 A—B檢測係以Caco-2細胞單層進行，以測定自a室至b室 之化合物Papp。此Papp係代表管腔（腸）至漿膜（血液）化合物 輸送越過腸上皮，其可在腸吸收期間見及。 實例2並未顯著地橫越cac0-2細胞單層（a—B，Papp= 1.15e_6 公分/秒），然而實例2之施用至頂端隔室會造成實例1在頂 端及底與外側隔室兩者中之顯著升高。數據顯示一種機 制’涉及實例2經由位於腸上皮細胞中細胞膜結合鹼性磷酸 酶之脫碌酿基化成為實例1，接著為實例1越過Caco_2細胞 單層之吸收(A->B，Papp= 37.5e_6公分/秒）。 在門靜脈插管大白鼠中，實例2 (30與200毫克/公斤）之口 服會造成門靜脈血漿試樣中偵測出實例1，而非實例2，歷 經四小時期間。此等結果顯示實例2之腸第一次通過水解成 實例1之發生，及實例1之選擇性腸吸收。 實例2註實增強之溶解度與固有溶解，其係經由增加之 4露（1·61微克•小時/毫升[對實例1之0.46微克•小時/毫 升])’與C最高值(〇_59微克/毫升[對實例1之0.13微克/毫升])， 造成在大白鼠中經改良之口腔吸收作用形態，以及在狗中 降低之達到C最高值之時間（〇.8小時[對實例1之I.5小時])。在 128767 -63- 1373466 大白鼠中，與實例1比較’實例2之生物利用率係經改良（對 實例 2，F = 59% ;對實例 1，F = 17%)。 :活體外數據 名稱 GRFP IC5 〇 (ηΜ) IL-6 IC5 〇 (nM) IL-6 抑制 TNFa ICS 0 (nM) TNFa% 抑制 實例1 HCL鹽 1.31 .400 76.9 92.1 (28.8)a 77-l (62)a 實例1 自由態驗 .360 86.1 實例2 79.0 (42)a 60 (17)a 60.2 (80)a — 比較物A 7.10 >36.4 59.9 >1000 it- 比較物B 0.35 4 75.8 比較物C 1.22 1.1 82.6 比較物D 2.06 1.3 79.8 比較物E 1.18 1.1 79.7 比較物F 1.9 7 83.3 ~~—^ 比較物G 2.13 2.1 80.1 比較物Η 8.03 4.3 64.9 比較物I 9.12 2.8 67.5 比較物J 4.58 291 55 比較物Κ 895 氫化潑尼 松 0.526 4.2 (4.6)3 102 (100)3 14.9 (15.6)3 l〇0 3顯不所發現之其他結果。 GRFP :類皮質糖受體結合 類皮質糖受體螢光極化配位體結合（GRFP)檢測係用以’ 估測试化合物對全長類皮質糖(GR)蛋白質之直接結合。: ；項檢測之試劑係以試驗套件購自Invitrogen。經鸯光找織 128767 • 64 - 之GR配位體係作為螢光示蹤劑使用，且待測化合物係與螢 光示蹤劑競爭GR結合。於待測化合物存在下，在極化值上 之變化係歸因於待測化合物對GR之結合，且係用以測定待 測化合物對GR之IC50與相對結合親和力。 IL-6 1(：5()與％ 抑制 使人類A549肺臟上皮細胞（美國培養物類型收集處， Rockville, MD)在具有青黴素-鏈黴素（1〇 U/毫升）與10%熱失活 牛胎兒血清之Kaighn氏F-12K培養基（全部均得自Invitrogen， Grand Island，NY)中培養。將A549細胞在30,000個細胞/井之密 度下覆蓋於96-井板中，並在37°C下，且使用5% C02培養過 夜。經由以具有青黴素-鏈黴素（10 U/毫升）之不含血清 Kaighn氏F-12K培養基置換該生長培養基，使細胞血清耗乏， 並再一次，於37°C下，且使用5% C02培養過夜。於第三天， 將培養基以新不含血清之培養基置換，並使用或未使用化 合物（媒劑為在0.1%最高濃度下之DMSO)，使細胞培養大約 1小時，然後在37°C下，且使用5% C02，以1毫微克/毫升重 組人類IL-1 y5(R&D系統，Minneapolis，MN)刺激20小時。收集細 胞上層清液，根據製造者之說明書，使用MSD (Meso Scale Discovery, Gaithersburg, MD) 96-井單點板，測定 IL-6 含量。板係 以MSD Sector成像器6000讀取。氫化潑尼松（1 //Μ)係作為最 高抑制劑使用，並界定100%抑制對照組。使用媒劑，以界 定0%抑制對照組。相對於此等對照組，關於各化合物濃度 之抑制百分比•，係使用Excel (Microsoft, Redmond, WA)計算。IC5 〇 值係使用GraFit 5.0數據分析軟體（Erithacus軟體公司，Surrey, 128767 -65 · UK)產生。 TNFalCso^% 使人類U937前單核血球細胞（美國培養物類型收集處， Rockville，MD)在具有麩醯胺（2 mM)、青黴素-鏈黴素（10 U/毫 升）及10%熱失活牛胎兒血清之RPMI 1640 (全部均得自 Invitrogen，Grand Island，NY)中培養。以大戟二祐醇12-肉立謹酸 酯 13-醋酸酯（Sigma-Aldrich, St. Louis，Mo)，20 毫微克 / 毫升，使細 胞分化成單細胞/巨噬細胞表現型過夜《然後使細胞離心’ 將培養基吸出，使細胞懸浮於具有如上文列示之麩醯胺與 青黴素-鏈黴素及牛胎兒血清之等體積新RPMI 1640培養基 中，並在37°C下，且使用5% C02培養48小時。在回收之後’ 將細胞刮除，計數，並在以LPS刺激之前，根據實驗設計覆 蓋，.如下文所述》 使U937細胞分化，並在200,000個細胞/井之密度下覆蓋於 96-井板中。使用或未使用化合物（媒劑為在1〇/〇最高濃度下 之DMSO)，使細胞培養大約一小時，然後在37。(：下，且使用 5% C02，以100毫微克/毫升脂多糖（LPS)，大腸桿菌血清塑 0111 : B4 (Sigma-Aldrich，St. Louis, Mo)刺激四小時。收集細胞上 層清液，使用自設失層型ELISA測定TNFa含量。老鼠抗人 類TNFa單株抗體（無性繁殖系28401.111)與生物素化山羊抗 人類TNF a (R&D系統，Minneapolis, MN)係個別作為捕獲與偵 測抗體使用。鏈黴胺基酸-辣根過氧化酶（HRP) (R&D系統， Minneapolis, MN)與 K-藍色受質 / 紅色終止劑（Neogen，Lexington, KY)係作為偵測系統使用。吸光率係在650毫微米下度量。 128767 •66· TNF α濃度係使用Magellan 4.11數據分析軟體（Tecan，Durham, NC)之四參數計算術模式，自人類TNFa重組蛋白質（R&D系 統，Minneapolis, MN)標準曲線内插。氫化潑尼松（1 //M)係作為 最高抑制劑使用，並界定100%抑制對照組。使用媒劑，以 界定0%抑制對照組。相對於此等對照組，關於各化合物濃 度之抑制百分比，係使用Excel (Microsoft，Redmond, WA)計算。 IC5 〇值係使用LabStats吻合曲線V4.R7.MO數據分析軟體（Pfizer 夾層實驗室，UK與Tessella支援服務pic, Abingdon UK)產生。 活體外人類全血液 此項研究係比較來自活體LPS-刺激人類全血液中之IL-1卢、 IFNr、IL-6及TNFa生產被類皮質糖受體（GR)配位體比較物 A、實例1及氫化潑尼松之抑制。 將得自人類供體之靜脈血液以10毫升液份收集在含有鈉 肝素（# 自 Becton Dickinson 公司，Franklin Lakes，NY 之 BD 真空容 器）之管件中。將血液在100微升/井下，添加至無菌聚苯乙 稀圓底96-井組織培養板（Coming Costar)中，省略外部井。將 培養基（具有L-麵酿胺之RPMI培養基，Invitrogen公司，Carlsbad， CA)以90微升液份添加至血液中，以達190微升之總體積。 將外部井以200微升培養基充填。將血液置於具有5% C02之 潮濕37°C培養器中，同時製備化合物（接近60分鐘）。 化合物係自10 mM儲備溶液，在二曱亞颯（DMSO, Sigma-Aldrich)中製成。將儲備液化合物在DMSO中連續性地以1/3 稀釋（意即5微升化合物+ 10微升DMSO)，接著將各連續稀釋 液以1/167稀釋於媒劑溶液（2% DMSO、30%乙醇（AAPER酵與 128767 -67- 1373466 化學公司）及68°/。磷酸鹽緩衝之鹽水（Dulbecco氏磷酸鹽緩衝 之鹽水，未具有氯化妈，未具有氯化鎂，Invitrogen公司， Carlsbad，CA)中《將化合物或媒劑以10微升液份添加至血液 中，作成一式三份。在此檢測中各氫化潑尼松與實例1之最 後濃度範圍為1000 nM至0Λ57 nM。比較物A濃度範圍為3000 nM至1.4 nM。在此檢測中之最後DMSO與乙醇濃度為0.1%與 1.5%。將試樣溫和地研製兩次以混合，並在培養器中置換。 將在-20°C下儲存於RPMI中之100微克/毫升液份内之LPS儲 備液（大腸桿菌血清型0111 : B4，Sigma-Aldrich)在RPMI中以 1/50稀釋，以製造工作儲備溶液。於培養60分鐘後，將10 微升經製成之LPS工作儲備液添加至血液中，達最後濃度為 100毫微克/毫升，省略欲被作為負對照組使用之井。將試 樣再一次溫和地研製，並使板培養過夜，歷經22小時。在 培養之後，使血液在1500x克下離心5分鐘，並移除血漿， 以無論是於-20°C下冷凍，或檢測關於細胞活素釋出。 IL-1 /3、IFNT、IL-6及TNFo:蛋白質含量係使用Meso Scale檢 測套件（Meso Scale Discovery, Gaithersburg, MD)度量。使試劑回復 至室溫。將Meso Scale板以30微升人類血漿/血清檢測稀釋劑 阻斷，並於室溫下溫和振盪60分鐘。將板以洗滌緩衝劑（PBS, Invitrogen 公司，具有 0.05% Tween-20，Sigma-Aldrich)洗滌 3x。關 於標準曲線之校準物係在人類血漿/血清檢測稀釋劑中製 成1/5連續稀釋液，以達成最後濃度範圍為50000微微克/毫 升至3.2微微克/毫升。在20微升/井下添加試樣與校準物， 然後於室溫下培養，並溫和振盪90分鐘。將板再一次以洗 < 5 > 128767 -68 · 1373466 滌緩衝劑洗滌3次。將偵測抗體在人類血漿/血清抗體稀釋 劑中稀釋至1微克/毫升，並於20微升/井下添加至板中。使 板如前述培養60分鐘，並再一次洗滌。將讀取緩衝劑T (4x) 以mqH20稀釋1:1至2倍濃度，並將150微升添加至各井中。 將板於SECTOR成像器6000 (Meso Scale Discovery)上分析，以產 生原始信號值。 確認IL-1万、IFNj、IL-6及TNFa試樣值係在校準物標準曲 線内。將個別數值與正及負對照組（個別為使用LPS之經媒 劑處理血液，與未使用LPS之經媒劑處理血液）比較，以產 生％抑制。對於各供體，係將三份複製值平均。將兩種供 體之數值平均（只有一種供體係用於IL-1 /3)，並使用GraFit 5.0.11應用中之4-參數吻合曲線作圖。 氫化潑尼松抑制之平均值 濃度（nM) IFNr (%抑制） TNFa (%抑制） IL-Ιβ (%抑制） IL-6 (%抑制） 1000 99.95181 93.85394 94.92022 62.08045 333.3333 99.7687 88.98186 92.93646 40.25956 111.1111 94.99872 62.38366 73.1561 11.68419 37.03704 63.51763 27.66996 37.74411 5.032463 12.34568 25.733 12.86882 33.55115 -0.41737 4.115226 5.164324 5.308603 20.98221 -0.23188 1.371742 10.85844 6.613491 15.1055 -0.94069 0.457247 4.925277 0.525846 9.64873 2.220454 實例1抑制之平均值 濃度（nM) IFNr (%抑制） TNFa (%抑制） IL-Ιβ (%抑制） IL-6 (%抑制） 1000 78.72981 38.06288 53.51043 8.053268

128767 -69- 1373466

333.3333 73.47381 36.04024 57.75726 2.1505 111.1111 60.63503 27.35287 39.67173 0.943985 37.03704 51.01941 18.68644 38.24203 -0.82783 12.34568 26.70902 9.415215 21.54167 -0.36893 4.115226 -3.18296 -1.31222 11.20262 -1.06692 1.371742 19.77643 7.869405 22.38355 3.32595 0.457247 16.92723 8.956175 23.37486 -1.36819 比較物A抑制之平均值 濃度（nM) IFNr (%抑制） TNFa (°/〇抑制） IL-1/3 (%抑制） IL-6 (%抑制） 3000 28.02163 -3.03631 16.37219 -1.97032 1000 16.52981 -5.43701 14.96801 -0.88954 333.3333 -6.31952 -4.61436 12.23526 -2.8341 111.1111 8.737671 -3.82374 8.59594 -3.49518 37.03704 -9.80677 -4.19291 17.27236 -3.52461 12.34568 0.016012 0.030908 22.84851 -1.12581 4.115226 -1.69672 -0.86051 22.01534 -4.3436 1.371742 18.09167 18.1316 31.97474 1.459164 活體内數據 名稱 治療 mCIA (ed5〇 劑量） 治療 mCIA (ED80 劑量） TNFa 抑制 (ed5〇 劑量） TNFa 抑制 (ED80 劑量） 骨鈣 抑制 (ed5〇 劑量） 骨鈣 抑制 (ED8 〇 劑量） 實例1自由態鹼 0.4 1.5 0.46 1.82 2.91 >10 比較物A 60 37 比較物B 2.9 >10 1.64 2.91 2.39 >10 比較物C 2.0 >10 0.27 1.33 1.01 2.84 比較物D 1.47 >20 1.18 3.06 比較物E 0.5 2.6 0.14 1.18 0.17 1.71 比較物F >10 >10 2.11 5.67 1.19 >10 比較物G 0.6 3.0 2.90 3.33 1.12 7.27 C 5 ) 128767 -70- 1373466 比較物Η 0.23 0.72 0.51 1.46 比較物I 17.0 >20 0.73 5.45 5.20 >20 比較物J 3.0 >20 0.09 0.79 0.73 3.58 氫化潑尼松 1.1 5.5 0.90 2.10 1.00 6.80 實例1為疾病模式中之有效化合物。 老鼠膠原引致之關節炎(mClA) 老鼠膠原引致之關節炎為一種常用之風濕性關節炎慢性 臨床前模式’其中關節腫脹與骨質破壞係在以類型π膠原

之免疫作用後發生。疾病發生率與嚴重性之降低先前已在 臨床環境中個別被証實為疾病改變及跡象與徵候減輕之預 測。

在傳統mCIA模式中，係使雄性DBA/J老鼠以完全Freund氏 佐劑中之50微克雞類型η膠原（cCn)免疫，然後以不完全 Freimd氏佐劑中之50微克cCn加速稍後之以天。以化合物之 治療係在加速之早晨起始，並持續56天。治療之有效性係 藉由疾病發生率（意即顯示任何疾病跡象之老鼠數目）與疾 病嚴重性度量，此兩者係一週度量兩次。 在〜療mCIA模式中，疾病發生率與嚴重性之誘發係經由 ㈣刺激而被同步。於第G天，使雄性刪;老鼠以100微克 牛類型轉原啊免疫。於第28天，所有老鼠係接受如微 克LPS之腹臈腔内注射，並允許疾病發展至第^天。在第％ X所有老鼠均具有疾病（發生率=娜），具有平均嚴重性 I::七t合物之服藥在治療模式中’係於第34天起始， 續至第49天。將不同治療藉由度量長時間發生率上之 128767 1373466 降低（意即疾病之解決）與足掌腫脹嚴重性上之降低作比 較。 mCIA嚴重性評分之定義（最高評分為12/老鼠） 嚴重性評分 定義 1 足趾或足掌之任何發紅或腫脹 2 全部足掌之大體上腫脹或變形 3 關節之關節黏連 實例1對於mCIA (ED80)具有評分小於2，而對於mCIA (ED5〇)為小於1。 TNF a與骨鈣（OC)抑制 將化合物稱重並懸浮於0.5%甲基纖維素/0.025% tween 20 (Sigma-Aldrich，St. Louis, MO)之媒劑中。使用 Polytron PT-3100.組 織勻漿器使化合物懸浮液均化，以產生極微細懸浮液，然 後使用水浴音振器音振10分鐘。製造各懸浮液之液份，供 在0.2毫升/劑量下每日服藥。根據公共動物照顧與利用委 員會之指引，並根據NIH關於實驗室動物福利之指引，使用 Swiss Webster 雌性老鼠，10-12 週大，28-29 克（Taconic, Germantown, NY)。在被使用於研究中之前，使老鼠於Pfizer動物設備中 適應環境三至七天。氫化潑尼松與化合物係藉由口腔灌食 法投藥，歷經總共28天。各治療組含有5-10隻老鼠。為建 立關於研究之服藥使用法，係進行試驗性藥效時間過程實 驗，以定量單一 ED8 〇劑量後之TNF α壓制。會抑制TNF α之 化合物係每天（QD)服用，然而不會抑制TNF〇:>50%達24小時 之化合物係每天兩次（BID)服用。 (5 ) 128767 •72· 1373466 體重係於各貝驗之弟一天與最後一天度量。企液試樣係 於服藥三週後獲得，以供穩定狀態醫藥物動力學（ρκ)分 析。為評估化合物對LPS所引致TNFa之作用，所有老鼠係 於第28天最後劑量後2.5小時，接受LPS (傷寒安沙門氏菌， L-7895 ; Sigma-Aldrich’ St. Louis)之腹膜腔内注射。老鼠係在Lps 投藥後90分鐘被犧牲。血清試樣係使用多重檢測（Unc〇研究 公司，St. Charles，MO ; Luminex 1〇〇, Austin, TX)定量關於骨鈣與 TNFa。將試樣稀釋1:20，並根據製造者之說明書進行檢測。 骨鈣標準物係個別地被購得（生物醫學技術公司，St〇ught〇n， ΜΑ)。對TNFa與骨鈣含量收集血清前，使老鼠斷食4小時。 對於各實驗’界外係藉由從組群之平均計算標準偏差數而 測得。若被檢視之數值超過偏離平均之2.5個標準偏差，則 將其自其餘計算值排除。 然後，對於每隻老鼠，係使用媒劑與1〇毫克/公斤氫化潑 尼松對照組之平均，計算抑制百分比值。個別老鼠抑制百 分比值係使用各組群之劑量平均，被吻合至四參數計算術 模式。由於全部四種參數均經估計，且下方平坦區並未被 固定在0%下，及上方平坦區並未被固定在1〇〇%下，故eDm 與EDgo值係對等於50%或80%抑制或活化之回應，利用逆校 準公式計算。 EDw與ED8〇值係為個別地對特定終點造成5〇%或8〇%作 用所需要之劑量（以毫克/公斤表示）。關於不同終點，εε>μ 與EDso值係使用四參數計算術吻合獲得。對於被測試多次 之化合物，ED”與EDS0值係使用得自多次實驗之合併數據 128767 •73- 1373466 之四參數計算術吻合獲得。對於未達成8〇%作用之化合 物，eDm值係被指稱為>10毫克/公斤或>2〇毫克/公斤依 所測試之最高劑量而定。 氣喘之屋内紛塵蟎模式 將老鼠以三份劑量之實例丨（01、丨及川毫克/公斤口 服，每日兩次）或氫化潑尼松（(U、1及1〇毫克/公斤，口服， 每日兩次)治療。將動物之個別組群以個別媒劑處理，且証

實沒有作用炎性細胞流人至屋内粉塵蜗所引致之BAL炎性 細胞流入中》 實例1係劑量依賴性地緩和細胞浸潤至BAL流體中。B AL 流體細胞類型使用流動細胞計數法之評估，係顯示在嗜伊

128767 丄：W :)400 關於骨質形成與消炎 清醫α係、於臨床上被接受個別作為 功效之預測。 度 之劑量限 解離指數係以下述教 1)解離需要在發炎與 ’且係藉由下式定義 義為基礎： 副作用之生物標記物間 用终點 消炎终點

(OC) ΕΌ^( 4 EAUC^}__ ΤΝΓα:抑制（TNFa) ED5〇(或 GUC5〇) 2)化合物之DI可相對於以氫化潑尼松（其臨床比較物）所 發現者作考置。經校正或正規化之DI係被定義為化合物DI 除以氫化潑尼松DI。 色色指數（EDsn與ED«n) 名^ 〇C/TNFa(ED50) OC/TNFa(ED80) 〜實例1自由態驗 6.33 >5.49 比較物A ----- 0.62 _ 比較物B 1.46 >3.44 比較物C -- 3.74 2.14 __比較物D 0.80 <0.15 比較物E — 1.21 1.45 比較物F —-- 0.56 >1.76 比較物G — 0.39 2.18 一 比較物Η 2.22 2.03 比較物I ------ 7.12 >3.67 比較物J ---- 8.11 4.53 氫化潑尼松 —--- 1.11 3.24

128767 •75· 1373466 關於OC/TNF a(ED50) ’實例1、比較物i、比較物j具有DI 大於5。關於〇C/TNFa(ED8())，實例1與比較物j具有di大於4。 氫化潑尼松為基礎，經校正之解離指數（£1)。輿£1)^) 名稱 OC/TNF〇(EDso) OC/TNFa(ED8〇) 實例1自甴態鹼 5.70 >1.69 比較物A 0.56 比較物B 1.32 >1.06 比較物C 3.37 0.66 比較物D 0.73 <0.05 比較物E 1.09 0.45 比較物F 0.50 >0.54 比較物G 0.35 0.67 比較物Η 2.00 0.63 比較物I 6.41 >1.13 比較物J 7.31 1.40 關於OC/TNF a(ED5 〇)，實例1、比較物j、比較物j具有經 校正之DI大於5。關於OC/iNFMEDw)，實例！具有經校正之 DI 大於 1.50。 EAUCS0 與 EAUC80 藥物曝露，其係被定義為長時間整合之藥物血漿濃度 (AUC) ’係用以製作在氫化潑尼松與實例i間之藥效比較。 由於氫化潑尼松與實例1在老鼠中之短半生期，故Auc (〇-4 小時）值係構成超過95%之AUC (0-24小時）值。由於在老鼠中 之血容量取樣限制，故AUC (0_4小時）值係用以製作藥效比 較0 128767 -76 - 1373466 氫化潑尼松 anriw (微克 * (Γ時)小 }毫升） 實例1 (微克* (Α%0;4 小時， 小時）毫升） EAUC5 〇 EAXJCg q EAUQo EAUQ 〇 血清TNF α 0.81 0.95 0.22 0.33 血清骨飼 0.56 1.60 1.30 4.20 骨皮質形成速率（BFR) 0.09 0.60 0.27 1.55 疾病發生率 (傳統mCIA) 0.25 0.60 0.04 0.10 疾病嚴重性 (治療mCIA) 0.38 1.19 0.09 0.19 解離指數 OC/TNFa3 0.7 1.7 5.9 12.7 BFR/TNFa3 0.1 0.6 1.2 4.7 BFR/疾病發生率b 0.4 1.0 6.8 15.5 BFR/疾病嚴重性b 0.2 0.5 3.0 8.2 經校正之解離指數 〇C/TNF^ 8.4 7.5 BFR/TNFa3 12.0 7.8 BFR/疾病發生率b 17.0 15.5 BFR/疾病嚴重性b 15.0 16.4 °於相同模式中，在老鼠中比較之數據。 b於不同模式中，使用血漿曝露以使BFR骨質形成速率正規 化，橫越老鼠比較之數據。 EAUCS〇與 EAUCsn數據組2 參數 實例1 氫化潑尼松 28-天重複劑量模式 EAUC5 〇 EAUC8 〇 eauc5 〇 EAUC8〇 血清TNF α 0.22 0.33 0.82 0.95 血清骨鈣（OC) 1.31 4.15 0.56 1.64 128767 •77- 1373466 骨皮質形成速率（BFR) 0.35 1.76 0.10 0.66 疾病發生率（傳統mCIA) 一 0.10 — 0.50 疾病嚴重性（治療mCIA) 0.09 0.19 0.38 1.19 疾病發生率（治療mCIA) 0.12 0.33 0.68 1.38 經校正之解離指數（DI) EAUC50 〜 eauc80 OC/TNFa 8.6 7.4 BFR/TNFa 16.0 7.6 BFR/疾病發生率 14.5 10.6 bfr/疾病嚴重性 13.0— 15.5 實例1為經解離之化合物。實例i對於〇c/TNF α、BFR/TNF α、 bfr/疾病發生率及BFR/疾病嚴重性，具有關於EAUC5〇與 EAUC8 〇之DI與經校正之DI大於7。 測定BFR之骨皮質組織形態學度量法 在各研究之生命中部份期間，老鼠係於第丨與加天接受 鈣黃綠素（C-0875 ; Sigma-Aldrich，St. Louis, M0)之兩次腹膜腔内 (ι·ρ.)注射（20毫克/公斤，1〇〇毫升/老鼠），以供骨頭組織形 態學度量。鈣黃綠素係摻入骨礦物質中，並允許骨質形成 速率之度量。使鈣黃綠素溶於2%碳酸氫鈉中。在組織採集 期間，將左邊脛骨切除，並清洗，以供皮質組織形態學度 量。將所有皮膚與肌肉移除後，將脛骨置於7〇%乙醇（4。〇） 中’在黑暗中歷經最少24小時。 將經磨碎之橫向切片使用於骨皮質之組織形態測定分 析。將骨頭使用裝有金剛石晶片刀之低速鋸子（Is〇met， Buehler’ Lake Bluff，IL)切片》將各脛骨之末端移除，貼近脛骨 •腓骨骨性接合基部，並切割75毫米橫截面。使用經粗糙化 128767 •78- 1373466 之玻璃板與軟木，將切片研磨至~25毫米，直到透明為止， 且所有標識物均可在螢光顯微鏡下辨別。使用下列溶液使 切片脫水，各歷經最少兩分鐘：1) 70%乙醇，2) 95%乙醇， 3) 100%乙醇，4) 50/50乙醇/二甲苯，及5)二甲苯（兩次） (#534056 ; Sigma-Aldrich，St· Louis, MO)。使用 Eukitt 快速裝載介 質（#03989, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)裝載切片，然後施加覆 蓋片條。使用Osteomeasure骨質分析程式（Osteometries公司， Decatur, Georgia)，骨質形成速率係藉由追蹤第1與第3種榮光 標識物及骨頭之内部與外部周圍計算而得。骨質形成速率 係藉下列方程式計算：（標識物内寬度/標識物間隔）* (經 標識之周圍/骨頭周圍）。於各研究中，至少五個試樣係度 量自各治療組。

128767 -79-

Claims (1)

1373466 公告本 第097104074號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(1〇1年4月） 、申請專利範圍 一種式I化合物： ^丨年4月。日修正本j

•CF3 其中R1為-Η; 或其鹽。 (I) 2.如請求们之化合物，其中化合物為：

或其鹽。 3·如請求項1之化合物，其中化合物為：

4. 如請求項丨之化合物，其係為鹽酸鹽。 5. —種組合物，其包含如請求項丨之化合物成其鹽，與載劑。 6· —種式I化合物或其鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係在 128767-1010417.doc 1373466 病患中治療藉由類皮質糖受體活性所媒介

'CF, 其申Ri為-H。 （） 之症狀 7·如請求項6之用途’其中症狀為發炎相關症狀。 奢求項6之用途，其中症狀為氣喘' 皮膚炎、炎性腸劣 片 '、阿精神性主要抑臀、神經病、移植去 ;發ϋ硬化、慢性葡萄膜炎或慢性阻塞肺病。 10. 如請求項6之用途 11. 如請求項6之用途 12. 如請求項6之用途 13. 如請求項6之用途 #求項6之用途’其中症狀為風濕性關節炎。 其中症狀為皮膚炎。 其中症狀為氣喘。 其中症狀為阿耳滋海默氏病。 其中症狀為炎性腸疾病。 '28767-10i04i7.doc