KR20090108115A - 트라이사이클릭 화합물 및 글루코코르티코이드 수용체 조절자로서의 이들의 용도 - Google Patents

트라이사이클릭 화합물 및 글루코코르티코이드 수용체 조절자로서의 이들의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20090108115A
KR20090108115A KR1020097018289A KR20097018289A KR20090108115A KR 20090108115 A KR20090108115 A KR 20090108115A KR 1020097018289 A KR1020097018289 A KR 1020097018289A KR 20097018289 A KR20097018289 A KR 20097018289A KR 20090108115 A KR20090108115 A KR 20090108115A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
receptor
compound
nonspecific
compounds
kinase
Prior art date
Application number
KR1020097018289A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101107949B1 (ko
Inventor
라제쉬 벤카테스바란 데브라즈
크레센조 개리 에이 데
지아오 후
케빈 드웨인 제롬
마크 제라드 오브코위츠
리사 올슨
폴 빈센트 럭커
로날드 케이쓰 웨버
Original Assignee
화이자 프로덕츠 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 filed Critical 화이자 프로덕츠 인코포레이티드
Publication of KR20090108115A publication Critical patent/KR20090108115A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101107949B1 publication Critical patent/KR101107949B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)

Abstract

본 발명은 글루코코르티코이드 수용체의 조절자인, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물 및 염은 글루코코르티코이드 수용체 활성에 의해 매개되는 증상의 치료에 유용하다:
화학식 I
Figure 112009053784325-PCT00043
상기 식에서,
R1은 -H 또는 -P(O)(OH)2이다.

Description

트라이사이클릭 화합물 및 글루코코르티코이드 수용체 조절자로서의 이들의 용도{TRICYCLIC COMPOUNDS AND THEIR USE AS GLUCOCORTICOID RECEPTOR MODULATORS}
본 발명은 글루코코르티코이드 수용체 조절자인 화합물을 포함한다. 본 발명은 또한 조성물, 및 화합물과 조성물의 사용 방법을 포함한다.
글루코코르티코이드 수용체 조절자는 이들의 강력한 항염증성, 항증식성 및 면역조절성 활성으로 인하여 다양한 증상을 치료하는데 사용되는 글루코코르티코이드 수용체 리간드이다(문헌[J. Miner, et al., Expert Opin. Investig. Drugs (2005) 14(12):1527-1545] 참조).
글루코코르티코이드 수용체 조절자의 예로는 덱사메타손, 프레드니손, 프레드니솔론, RU-486을 들 수 있고, 국제 특허 출원 공개 제 WO 2000/66522 호 및 국제 특허 출원 공개 제 WO 2004/005229 호에 기재된 바와 같다.
글루코코르티코이드 수용체 조절자에 의한 치료는 종종 골 손실 및 골다공증과 같은 부작용과 관련된다.
효능 및 잠재성이 있고 완화된 부작용을 갖는 글루코코르티코이드 수용체 조 절자를 확인하는 것이 의학계에서 요구되고 있다.
발명의 개요
하나의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
Figure 112009053784325-PCT00001
상기 식에서,
R1은 -H 또는 -P(O)(OH)2이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 담체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물과 글루코코르티코이드 수용체를 접촉시키는 방법에 관한 것이다. 부가적인 실시양태는, 화학식 I의 화합물을 대상에게 투여함으로써, 글루코코르티코이드 수용체 활성에 의해 매개되는 대상의 증상을 치료하는 방법을 포함한다.
실시양태에 관한 이러한 상세한 설명은 단지 당업계의 숙련자들에게 본 발명, 원리 및 실제 용도를 알려서 당업계의 숙련자로 하여금 본 발명을 이들의 다양한 형태로 개조하고 적용시키고자 하는 것이며, 이는 이들이 실제 용도의 요구사항에 가장 적합할 수 있기 때문이다. 따라서, 이러한 발명은 본 명세서에서 기술하는 실시양태로 한정되지 않으며 개조될 수 있다.
A. 정의
하기의 정의된 용어에 대해, 본원 청구범위 또는 본 명세서의 다른 부분에서 다르게 정의되지 않은 한, 하기 정의가 적용될 것이다.
"담체"라는 용어는 화합물 이외의 성분을 나타낸다. 담체는 약학적으로 허용가능한 물질 또는 비히클일 수 있다. 예로는 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화제일 수 있다.
"글루코코르티코이드 수용체와 접촉시키는"이라는 표현은, 글루코코르티코이드 수용체와 생체내, 생체밖, 또는 시험관내에서 접촉함을 의미하고, 글루코코르티코이드 수용체를 갖는 대상에게 본 발명에 따른 화합물 또는 염을 투여하는 것 뿐만 아니라 예를 들어 본 발명에 따른 화합물 또는 염을 글루코코르티코이드 수용체를 함유하는 미정제되거나 정제된 세포성 제제를 포함하는 샘플에 도입하는 것을 포함한다. 예를 들어, 접촉이란 화합물과 수용체 간의 상호작용, 예를 들어 결합을 포함한다.
"염증 관련 증상"이라는 어구는, 관절염, 섬유근육통, 강직 척추염, 건선, 전신 홍반 루푸스, 통풍, 미분화 척추관절염, 소아-기형 척추관절염, 크론병(Crohn's disease), 궤양 대장염, 과민성 대장 증후군, 염증성 대장 질환, 및 전술한 증상과 관련된 통증을 포함한다. 관절염의 구체적인 예로는, 류마티스양 관절염, 골관절염, 반응 관절염, 감염 관절염, 건선 관절염, 다발 관절염, 소아 관절염, 소아 류마티스양 관절염, 소아 반응 관절염, 및 소아 건선 관절염을 들 수 있다.
"조절" 또는 "조절자"라는 용어는, 길항제, 작용제, 부분적 길항제 및 부분적 작용제를 포함한다.
"대상"이란, 포유동물을 비롯한 임의의 동물, 예를 들어, 마우스, 래트, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 영장류 또는 인간을 지칭한다.
"치료하는"( 및 상응하는 용어 "치료하다" 및 "치료")이라는 용어는, 대상에 대한 경감, 회복, 및 억제("예방") 치료를 의미한다. "경감 치료"란 증상을 고치지 않고 대상의 증상의 강도 또는 영향을 완화 또는 감소시키는 치료를 지칭한다. "억제 처리"( 및 상응하는 용어인 "예방 치료")란 대상내 증상의 발생을 억제하는 치료를 지칭한다. "회복 치료"("고침")란 대상내 증상의 진행을 정지시키거나, 대상내 증상의 병리학적 징후를 감소시키거나 대상내 증상을 완전히 제거하는 치료를 지칭한다. 치료는, 개인, 예를 들어 연구원, 의사, 수의사, 또는 임상의에 의해 조직, 시스템 또는 대상의 추구되는 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 화합물, 염 또는 조성물의 치료 효과량에 의해 수행될 수 있다.
B. 화합물
본 발명은 부분적으로 화학식 I의 트라이사이클릭 화합물을 포함한다. 이러한 화합물은 글루코코르티코이드 수용체 조절자로서 유용하다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 포함한다:
화학식 I
Figure 112009053784325-PCT00002
상기 식에서,
R1은 -H 또는 -P(O)(OH)2이다.
본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 포함한다:
Figure 112009053784325-PCT00003
상기 식에서,
R1은 -H 또는 -P(O)(OH)2이다.
본 발명은 R1이 -H인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 포함한다.
본 발명은 R1이 -P(O)(OH)2인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 포함한다.
본 발명은, (4βS,7R,8αR)-4β-벤질-7-하이드록시-N-(2-메틸피리딘-3-일)-7-(트라이플루오로메틸)-4β,5,6,7,8,8α,9,10-옥타하이드로페난트렌-2-카복스아마이드 또는 이의 염; 및 (2R,4αS,10αR)-4α-벤질-7-((2-메틸피리딘-3-일)카바모일)-2-(트라이플루오로메틸)-1,2,3,4,4α,9,10,10α-옥타하이드로페난트렌-2-일 다이하이드로젠 포스페이트 또는 이의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물의 염은 이들의 산 부가 염 및 염기 부가 염(이염(disalt)을 포함함)을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 염산염을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 칼슘 염을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 나트륨 염을 포함한다.
적당한 산 부가 염은 비독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 그 예로는 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 폼메이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/하이드로젠 포스페이트/다이하이드로젠 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트라이플루오로아세테이트 염을 들 수 있다.
적당한 염기 염은 비독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예로는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 다이에틸아민, 다이올아민, 글리신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염을 들 수 있다.
적당한 염에 대해서는 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]을 참조한다.
염은, 적당하게는 본 발명에 따른 화합물의 용액을 목적하는 산 또는 염기와 함께 혼합함으로써 용이하게 제조될 수 있다. 염은, 용액으로부터 침전시키고 여과하여 수집하거나 용매를 증발시킴으로써 회수할 수 있다. 염내 이온화도는 완전한 이온화로부터 대부분 비-이온화된 상태까지 변할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 전구약물(prodrug)로서 투여될 수 있다. 따라서, 자체로는 거의 또는 전혀 약리학적 활성을 가질 수 없는 특정 유도체가, 신체에 투여되는 경우, 예를 들어 가수분해성 절단에 의해 목적하는 활성을 갖는 본 발명에 따른 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체를 "전구약물"로 지칭한다. 전구약물의 사용에 대한 부가적인 정보는 문헌[Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella)] 및 문헌['Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 발견할 수 있다.
예를 들어, 전구약물은, 문헌["Design of Prodrugs" by H Bundgaard (Elsevier, 1985)]에 기재된 바와 같이, 당업계의 숙련자들에게 '프로-잔기(pro-moiety)'로서 알려진 특정 잔기로 본 발명에 따른 화합물내에 존재하는 적당한 작용기를 치환함으로써 제조될 수 있다.
이러한 전구약물의 일부 예로는,
(i) 화합물이 알콜 작용기(-OH)를 함유하는 경우에, 이들의 에터, 예를 들어 상기 수소를 (C1-C6)알카노일옥시메틸로 치환한 것, 및 (ii) 화합물이 2차 아미노 작용기를 함유하는 경우에, 이들의 아마이드, 예를 들어 수소를 (C1-C10) 알카노일로 치환한 것을 포함한다.
마지막으로, 본 발명에 따른 특정 화합물은 그 자체가 본 발명에 따른 다른 화합물의 전구약물로서 작용할 수 있다. 예를 들어, 화학식 I 또는 화학식 II의 특정 화합물은 화학식 I 또는 화학식 II로서 표시되는 다른 화합물의 전구약물로서 간주될 수 있다.
하나보다 많은 유형의 이성질화를 갖는 화합물 또는 염, 및 이들의 하나 이 상의 혼합물을 비롯한, 모든 이성질체, 예컨대 화합물 또는 염의 입체 이성질체, 기하 이성질체(시스/트랜스 또는 Z/E) 및 호변 이성질체 형태가 본 발명의 범위에 포함된다. 예를 들면, 하기 화학식 I의 화합물 및 호변 이성질체를 들 수 있다:
Figure 112009053784325-PCT00004
또한, 상대이온이 광학적으로 활성인 산 부가 또는 염기 염, 예를 들면 D-락테이트 또는 L-라이신 또는 라세미체, 예를 들면 DL-타르트레이트 또는 DL-아르기닌이 포함된다.
이성질체는 당해 분야의 숙련자에게 널리 알려진 통상적인 기법에 의해 분리될 수 있다.
본 발명은 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖는 원자에 의해 대체되지만 원자량 또는 질량수가 천연에서 일반적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한, 본 발명의 동위원소-표지된 화합물을 포함한다.
본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 당해 분야의 숙련자에게 공지된 통상적인 기법, 또는 앞서 사용된 비-표지된 반응물 대신에 적절한 동위원소-표지된 반응물을 사용하는 하기 수반된 실시예 및 제조예에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
하기 언급한 증상의 치료를 위해, 본 발명의 화합물을 투여할 수 있다. 또 한, 본 발명의 화합물의 염을 사용할 수 있다.
C. 조성물
본 발명의 화합물 또는 염은 조성물의 일부일 수 있다. 또한, 조성물은 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 염을 포함할 수 있다. 또한, 조성물은 본 발명의 하나 이상의 화합물을 거울상 이성질체 과량으로 포함할 수 있다. 다른 약리학적으로 활성인 물질 및 담체가 조성물에 포함될 수 있다.
하나의 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 조성물이다. 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및 담체를 포함하는 조성물이다.
예를 들면, 담체는 부형제일 수 있다. 부형제의 선택은 특정한 투여 방식, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 효과, 및 투약 형태의 성질과 같은 인자에 따라 매우 좌우된다.
조성물은 고체, 액체 또는 이들 둘 모두일 수 있으며, 단일-투여 조성물, 예컨대 정제로서 화합물과 배합될 수 있으며, 이는 0.05 내지 95중량%의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 염은 표적지향성 약물 담체로서 적합한 중합체와 결합될 수 있다.
D. 방법
본 발명은 글루코코르티코이드 수용체와 본 발명의 화합물 또는 염을 접촉시키는 방법을 포함한다.
또한, 본 발명은 대상에게 본 발명의 화합물 또는 염을 투여함을 포함하는, 대상에게서 글루코코르티코이드 수용체 활성에 의해 매개되는 증상을 치료하는 방법을 포함한다.
글루코코르티코이드 수용체 활성에 의해 매개되는 증상은 다음을 포함한다:
a) 내분비 장애, 예컨대 1차 또는 2차 부신피질 부전증, 선천성 부신 과형성증, 비화농성 갑상샘염, 및 암과 관련된 고칼슘혈증;
b) 류마티스 장애, 예컨대 건선 관절염, 소아 류마티스양 관절염을 비롯한 류마티스양 관절염, 강직 척추염, 급성 및 아급성 윤활낭염, 급성 비특이적 건초염, 급성 통풍 관절염, 외상후 골관절염, 골관절염의 윤활막염, 및 위관절융기염;
c) 콜라겐 질환, 예컨대 전신 홍반 루푸스, 및 급성 류마티스 심장염;
d) 피부과적인 증상, 예컨대 천포창, 수포성 포진 피부염, 중증 다형 홍반(스티븐스-존슨 증후군(Stevens-Johnson syndrome)), 탈락 피부염, 균상 식육종, 건선, 및 지루 피부염;
e) 알러지 상태, 예컨대 계절성 또는 통년성 알러지, 알러지성 비염, 기관지 천식, 접촉 피부염, 아토피성 피부염, 혈청병, 및 약물 과민성 반응;
f) 안과 질환 및 증상, 예컨대 알러지성 각막 변연 궤양, 눈 대상 포진, 안구 앞 부분 염증, 광범위 후부 포도막염 및 맥락막염, 만성 포도막염, 교감성 안염, 알러지성 결막염, 각막염, 맥락망막염, 시각 신경염, 홍채염 및 홍채섬모체염;
g) 호흡 질환, 예컨대 사코이드증 증상, 뢰플러(Loeffler) 증후군, 베릴륨증, 전격성 또는 파종성 폐 결핵, 및 흡인성 폐렴;
h) 혈액 장애, 예컨대 특발성 혈소판감소성 자반병, 이차성 혈소판감소증, 후천성 (자가면역) 용혈성 빈혈, 적혈모구감소증(RBC 빈혈), 및 선천성 (적혈구) 재생불량성 빈혈;
i) 종양성 질환, 예컨대 백혈병 및 림프종;
j) 부종 상태, 예컨대 신 증후군에서의 유발성 이뇨 또는 단백뇨 배출, 요독증 없는 상태, 특발성 유형의 상태, 또는 홍반 루프스에 기인한 것;
k) 위장관 질환, 예컨대 궤양 대장염, 국소 장염, 염증성 창자 질환, 크론병, 위염, 과민성 대장 증후군;
l) 기타 질환, 예컨대 결핵성 수막염 및 선모충증; 및
m) 신경계 질환, 예컨대 알쯔하이머병, 파킨슨병, 헌팅돈병, 근위축성 측삭 경화증, 척수 손상, 정신병적 주요 우울증, 및 말초 신경병증.
또한, 글루코코르티코이드 수용체 활성에 의해 매개되는 증상은 이식 거부(예컨대, 신장, 간, 심장, 폐, 췌장(예컨대, 섬 세포), 골수, 각막, 작은 창자, 피부 동종이식편, 피부 동종 이식편(예컨대, 화상 치료에 사용되는 것), 심판막 이종이식, 혈청병, 및 이식편 대 숙주 질환, 자가면역 질환, 예컨대 류마티스양 관절염, 건선 관절염, 다발 경화증, 유형 I 및 유형 II 당뇨병, 소아 당뇨병, 비만, 천식, 염증성 창자 질환(예컨대, 크론병 및 궤양 대장염), 괴저 농피증, 루프스(전신 홍반 루프스), 중증 근육무력증, 건선, 피부염, 피부 근육염; 습진, 지루, 폐 염증, 눈 포도막염, 간염, 그레이브스병(Grave's disease), 하시모토 갑상샘염(Hashimoto's thyroiditis), 자가면역 갑상샘염, 베체트(Behcet) 또는 쇼그 렌(Sjorgen) 증후군(안구 건조/구강 건조), 악성 또는 면역용혈성 빈혈, 죽상동맥경화증, 애디슨병(Addison's disease)(부신의 자가면역 질환), 특발성 부신 부전증, 자가면역 다분비선 질환(또한, 자가면역 다분비선 증후군으로서 공지됨), 사구체신염, 공피증, 국소피부경화증, 편평 태선, 백반증(피부의 탈색소), 원형 탈모증, 자가면역 탈모증, 자가면역 뇌하수체저하증, 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 및 폐포염; 접촉 과민, 지연 과민, 접촉 피부염(덩굴 옻나무에 기인한 것), 두드러기, 피부 알러지, 호흡 알러지(건초열, 알러지성 비염) 및 글루텐 민감성 창자병증(복부 질환)을 비롯한, T-세포 매개된 과민성 질환; 염증성 질환, 예컨대 골관절염, 급성 췌장염, 만성 췌장염, 급성 호흡곤란 증후군, 세자리 증후군(Sezary's syndrome) 및 염증성 및/또는 증식 성분을 갖는 혈관 질환, 예컨대 재협착 및 죽상경화증을 포함한다.
또한, 글루코코르티코이드 수용체 활성에 의해 매개되는 증상은 다음을 포함한다.
a) 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 천식, 특히 아토피성 천식, 비-아토피성 천식, 알러지성 천식, 아토피성 기관지 IgE-매개 천식, 기관지 천식, 본태성 천식, 진성 천식, 병태생리학적 장애를 원인으로 하는 내인성 천식, 외부 인자를 원인으로 하는 외인성 천식, 원인 불명 또는 불분명의 본태성 천식, 비-아토피성 천식, 기관지염 천식, 기종성 천식, 운동 유발성 천식, 알러지 항원 유발성 천식, 찬공기 유발성 천식, 직업성 천식, 박테리아, 진균, 원충 또는 바이러스 감염을 원인으로 하는 감염성 천식, 비-알러지성 천식, 초기 천식, 유아 천명 증후군(wheezy infant syndrome) 및 세기관지염으로 이루어진 군 중에서 선택된 천식;
b) 만성 또는 급성 기관지 수축, 만성 기관지염, 소 기도 폐색, 및 폐기종;
c) 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 폐색성 또는 염증성 기도 질환, 특히 만성 호산구성 폐렴, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 만성 기관지염, 폐기종 또는 COPD와 관련되거나 관련되지 않은 호흡곤란증을 포함한 COPD, 비가역 진행성 기도 폐색을 특징으로 하는 COPD, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 다른 약물 치료에 따른 결과인 기도 과반응의 악화 및 폐동맥 고혈압과 관련된 기도 질환으로 이루어진 군 중에서 선택된 폐색성 또는 염증성 기도 질환;
d) 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 기관지염, 특히 급성 기관지염, 급성 후두기관 기관지염, 아라키드성 기관지염, 카타르 기관지염, 크룹 기관지염, 건성 기관지염, 감염성 천식 기관지염, 습성 기관지염, 포도상구균 또는 연쇄구균 기관지염, 및 폐포 기관지염으로 이루어진 군 중에서 선택된 기관지염;
급성 폐 손상; 및
e) 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 기관지확장증, 특히 원통형 기관지확장증, 낭상(sacculated) 기관지확장증, 방추형(fusiform) 기관지확장증, 모세혈관 기관지확장증, 낭종(cystic) 기관지확장증, 건성 기관지확장증 및 난포(follicular) 기관지확장증으로 이루어진 군으로부터 선택된 기관지확장증.
또 다른 실시양태는 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 폐색성 또는 염증성 기도 질환, 특히 만성 호산구성 폐렴, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 만성 기관지염, 폐기종 또는 COPD와 관련되거나 관련되지 않은 호흡곤란증을 포함한 COPD, 비가역 진행성 기도 폐색을 특징으로 하는 COPD, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 다른 약물 치료에 따른 결과인 기도 과반응의 악화 및 폐동맥 고혈압과 관련된 기도 질환으로 이루어진 군 중에서 선택된 폐색성 또는 염증성 기도 질환; 또는 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 천식, 특히 아토피성 천식, 비-아토피성 천식, 알러지성 천식, 아토피성 기관지 IgE-매개 천식, 기관지 천식, 본태성 천식, 진성 천식, 병태생리학적 장애를 원인으로 하는 내인성 천식, 외부 인자를 원인으로 하는 외인성 천식, 원인 불명 또는 불분명의 본태성 천식, 비-아토피성 천식, 기관지염 천식, 기종성 천식, 운동 유발성 천식, 알러지 항원 유발성 천식, 찬공기 유발성 천식, 직업성 천식, 박테리아, 진균, 원충 또는 바이러스 감염을 원인으로 하는 감염성 천식, 비-알러지성 천식, 초기 천식, 유아 천명 증후군 및 세기관지염으로 이루어진 군 중에서 선택된 천식을 치료하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 염의 용도를 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 또는 염을 대상에게 투여함을 포함하는, 대상에게서 염증 관련 증상을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 또는 염을 대상에게 투여함을 포함하는, 대상에게서 천식, 피부염, 염증성 창자 질환, 알쯔하이머병, 정신병적 주요 우울증, 신경병증, 이식 거부, 다발 경화증, 만성 포도막염, 또는 만성 폐색성 폐 질환과 같은 증상을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 또는 염을 대상에게 투여함을 포함하는, 대상에게서 류마티스양 관절염을 치료하는 방법을 포함한다.
류마티스양 관절염은 염증 관절을 초래하는 만성 자가면역 및 염증성 질환으로서 간주되며, 이는 결국 부어올라 고통을 주고 관절의 연골, 뼈 및 인대의 퇴행을 겪게 된다. 류마티스양 관절염의 결과는 관절의 변형, 불안정 및 경직, 및 관절내의 흉터형성이다. 관절은 대단히 가변적인 속도로 악화된다. 유전적 소인을 비롯한 많은 인자들이 상기 질환의 패턴에 영향을 줄 수 있다. 류마티스양 관절염을 갖는 사람들은 질환없이 오랜 기간의 일시적 경감과 함께 경증 추이의 간헐적인 재발을 겪거나, 느리거나 급격할 수 있는 끊임없는 진행성 질환을 겪을 수 있다. 류마티스양 관절염은 많은 관절이 동시에 염증을 일으키는 것과 함께 갑자기 시작될 수 있다. 보다 흔하게는, 여러 관절에 미묘하게 점차적으로 침범하기 시작한다. 보통, 염증은 대칭적이며, 신체의 모든 면의 관절에 침범한다. 전형적으로, 손가락, 발가락, 손, 발, 손목, 팔꿈치 및 발목의 소 관절에서 먼저 염증이 일어나고 그 후에 무릎 및 엉덩이에서 일어난다.
류마티스양 관절염과 관련된 통증은 전형적으로 신체 통각 관절통이다. 부은 손목은 신경을 죄어들어 손목 굴 증후군으로 인한 무감각 또는 저림을 유발시킬 수 있다. 낭종은 병에 걸린 무릎의 뒤에서 발병할 수 있고, 파열시킬 수 있으며, 하퇴에서 통증을 유발시키고 부기를 생성시킨다.
본 발명은 본 발명의 화합물 또는 염을 대상에게 투여함을 포함하는, 대상에게서 피부염을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 또는 염을 대상에게 투여함을 포함하는, 대상에게서 만성 폐색성 폐 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 또는 염을 대상에게 투여함을 포함하는, 대상에게서 천식을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 또는 염을 대상에게 투여함을 포함하는, 대상에게서 알쯔하이머병을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물을 대상에게 투여함을 포함하는, 글루코코르티코이드 수용체 조절과 연관된 부작용을 완화시키는 방법을 포함한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물을 대상에게 투여함을 포함하는, 프레드니솔론 치료와 연관된 부작용을 완화시키는 방법을 포함한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 염을 대상에게 투여함으로써, 전술한 증상을 갖는 대상이나 전술한 증상에 걸리기 쉬운 대상에게서 전술한 증상, 질환 및 장애를 치료하는 방법을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 전술한 치료는 예방적 치료이다.
하나의 실시양태에서, 전술한 치료는 경감적 치료이다.
하나의 실시양태에서, 전술한 치료는 회복성 치료이다.
E. 투약 및 투여
제시된 징후의 치료에 가장 적절한 투약 형태 및 투여 방식을 선택하기 위해서, 본 발명의 화합물 또는 염은 그들의 생물약학적 특성, 예컨대 용해도 및 용액 안정성(pH 전체에 걸친 안정성) 및 투과성에 대해 평가될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 염에 대한 투여량은 경구 투여의 경우 0.1 내지 100mg이고, 흡입 투여의 경우 2mg 이하이다. 투여량은 단일 또는 분할 투여량으로 투여될 수 있으며, 본원에 주어진 전형적인 범위에 포함되지 않을 수도 있다.
투약은 약 60 내지 70kg의 체중을 갖는 평균 인간 대상을 기준으로 한다. 투약 및 투약 섭생은 대상 및 투약에 영향을 줄 수 있는 여러 가지 조건(연령, 성, 체중 등)에 좌우된다. 의사는 상기 범위에 포함되지 않는 체중을 갖는 대상, 예컨대 유아 및 중장년층의 투여량을 용이하게 결정할 수 있을 것이다.
경구 투여
본 발명의 화합물 및 이의 염은 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여는 화합물 또는 염이 위장관에 유입되는 연하(swallowing), 및/또는 화합물 또는 염이 입으로부터 혈류에 직접 유입되는 볼, 설 또는 설하 투여를 포함할 수 있다.
경구 투여에 적합한 제형은 고체, 반고체 및 액체 시스템, 예컨대 정제; 다중- 또는 나노-미립자, 액체 또는 분말을 함유하는 연질 또는 경질 캡슐; 로젠지제(lozenge)(액체-충전된 것 포함); 츄잉제; 젤; 빠른 분산 투약 형태; 필름; 소란(ovules); 스프레이; 및 볼/점액접착제 패치를 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물 또는 염은 스프레이 건조된 분산액으로서 투여될 수 있다.
액체 제형은 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭시르(elixir)를 포함한다. 이러한 제형은 (예컨대, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스로 제조된) 연질 또는 경질 캡슐에서 충전제로서 이용될 수 있으며, 전형적으로 담체, 예컨대, 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로오스 또는 적합한 오일, 및 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁화제를 포함한다. 또한, 액체 제형은, 예컨대 사 셋(sachet)으로부터 고체를 재구성하여 제조될 수도 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 염은 문헌[Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986, Liang and Chen (2001)]에 기재된 것과 같은 속용성, 속해성 투약 형태로 사용될 수도 있다.
정제 투약 형태의 경우, 투여량에 따라 약물은 투약 형태의 1 내지 80중량%, 더욱 전형적으로는 투약 형태의 5 내지 60중량%를 구성할 수 있다. 약물 이외에, 정제는 일반적으로 붕해제를 함유한다. 붕해제의 예는 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 칼슘 카복시메틸 셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 저급 알킬-치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스, 전분, 예비젤라틴화 전분 및 나트륨 알긴에이트를 포함한다. 일반적으로, 붕해제는 투약 형태의 1 내지 25중량%, 바람직하게는 5 내지 20중량%를 구성한다.
결합제는 일반적으로 정제 제형에 점착성 특성을 부여하기 위해 사용된다. 적합한 결합제는 미정질 셀룰로오스, 젤라틴, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 고무(gum), 폴리비닐피롤리돈, 예비젤라틴화 전분, 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다. 정제는 또한 락토스(일수화물, 분무-건조된 일수화물, 무수물 등), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 미정질 셀룰로오스, 전분 및 2염기성 인산칼슘 이수화물과 같은 희석제를 함유할 수도 있다.
또한, 정제는 선택적으로 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리솔베이트 80과 같 은 계면활성제, 및 이산화규소 및 활석과 같은 활택제(glidant)를 포함할 수 있다. 계면활성제는 존재 시에 정제의 0.2 내지 5중량%를 구성할 수 있고, 활택제는 정제의 0.2 내지 1중량%를 구성할 수 있다.
또한, 정제는 일반적으로 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 퓨마레이트, 및 마그네슘 스테아레이트와 나트륨 라우릴 설페이트의 혼합물과 같은 윤활제를 함유한다. 윤활제는 일반적으로 정제의 0.25 내지 10중량%, 바람직하게는 0.5 내지 3중량%을 구성한다.
다른 가능한 성분은 산화방지제, 착색제, 풍미제, 보존제 및 맛-가리움제를 포함한다.
예시적인 정제는 약물 약 80% 이하, 결합제 약 10 내지 약 90중량%, 희석제 약 0 내지 약 85중량%, 붕해제 약 2 내지 약 10중량%, 및 윤활제 약 0.25 내지 약 10중량%를 함유한다.
경구 투여를 위한 고체 제형은 즉각적인 및/또는 변형된 방출이 되도록 제형화될 수 있다. 변형된 방출 제형은 지연 방출, 지속 방출, 펄스형 방출, 조절 방출, 표적 방출 및 프로그래밍된 방출을 포함한다.
본 발명의 목적에 적합한 변형된 방출 제형은 미국 특허 제 6,106,864 호에 기재되어 있다. 고 에너지 분산 및 삼투 코팅된 입자와 같은 다른 적합한 방출 기법에 대한 상세한 설명을 문헌[Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, Verma et al., (2001)]에서 찾을 수 있다.
경구 투여를 위한 투여량 범위는 또한 0.1 내지 80mg, 15 내지 80mg, 또는 0.1 내지 25mg을 포함한다.
비경구 투여
또한, 본 발명의 화합물 또는 염은 혈류, 근육 또는 내부 기관으로 직접 투여될 수 있다. 실시예 2는 혈류로 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복막내, 경막내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내, 윤활막내 및 피하를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 장치는 침(미세침 포함) 주사기, 무침 주사기 및 주입 기법을 포함한다.
비경구 제형은 전형적으로 염, 탄수화물 및 완충제(바람직하게는, 3 내지 9의 pH)와 같은 부형제를 함유할 수 있는 수용액이지만, 몇몇 용도에서 이들은 멸균 비수용액으로서 또는 적합한 비히클, 예컨대 멸균 발열원 제거수와 함께 사용될 건조된 형태로서 보다 적합하게 제형화될 수 있다.
멸균 조건 하의, 예컨대 동결건조에 의한 비경구 제형의 제제는 당해 분야의 숙련자에게 널리 알려진 표준 약학 기법을 사용하여 용이하게 성취될 수 있다.
비경구 용액의 제제에 사용되는 본 발명의 화합물 및 이의 염의 용해도는 적절한 제형화 기법(예컨대, 용해도-강화제의 혼입)을 사용하여 증가될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제형은 즉각적인 및/또는 변형된 방출이 되도록 제형화될 수 있다. 변형된 방출 제형은 지연 방출, 지속 방출, 펄스형 방출, 조절 방출, 표적 방출 및 프로그래밍된 방출을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 현탁액으로서, 또는 활성 화합물의 변형된 방출을 제공하는 삽입된 데포(depot)로서 투여하기 위한 고체, 반고체 또는 요변성 액체로서 제형화될 수 있다. 이러한 제형의 예는 약물-코팅된 스텐트 및 약물-부하된 폴리(dl-락트-코글리콜)산(PGLA) 미소구체를 포함하는 반고체 및 현탁액을 포함한다.
국소 투여
또한, 본 발명의 화합물 또는 염은 피부 또는 점막으로 국소, 피부(내) 또는 경피 투여될 수 있다. 실시예 1은 피부로 투여될 수 있다. 상기 목적에 전형적인 제형은 젤, 하이드로젤, 로션, 용액, 크림, 연고, 살포제, 드레싱(dressing), 포말(foam), 필름, 피부 패치, 웨이퍼(wafer), 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대 및 미세유화액을 포함한다. 리포좀이 또한 사용될 수 있다. 전형적인 담체는 알콜, 물, 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 침투 강화제가 혼입될 수 있다 - 예컨대, 문헌[J Pharm Sci, 88(10), 955-958, Finnin and Morgan, 1999, 10월]을 참고한다.
국소 투여의 다른 수단은 전기천공법, 전리요법, 음파영동법, 초음파영동법 및 미세침 또는 무침(예컨대, 파우더젝트(Powderject, 상표명), 바이오젝트(Bioject, 상표명) 등) 주사에 의한 전달을 포함한다.
국소 투여를 위한 제형은 즉각적인 및/또는 변형된 방출이 되도록 제형화될 수 있다. 변형된 방출 제형은 지연 방출, 지속 방출, 펄스형 방출, 조절 방출, 표적 방출 및 프로그래밍된 방출을 포함한다.
흡입/비강내 투여
또한, 본 발명의 화합물 또는 이의 염은 전형적으로 건조 분말 흡입기로부터 건조 분말 형태로(단독으로, 예를 들면 락토스와의 건조 블렌드의 혼합물로서, 또 는 예컨대 포스파티딜콜린과 같은 인지질과 혼합된 혼합 성분 입자로서), 1,1,1,2-테트라플루오로에테인 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로페인과 같은 적합한 추진제를 사용하거나 사용하지 않는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기(바람직하게는, 미세 연무를 발생시키기 위해 전기유체역학을 이용하는 분무기) 또는 네불라이저로부터의 에어로졸 스프레이로서, 또는 비강 점적으로서 비강내 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 비강내 사용을 위해, 상기 분말은 예컨대 키토산 또는 사이클로덱스트린과 같은 바이오접착제를 포함할 수 있다.
가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기 또는 네불라이저는, 예컨대 에탄올, 수성 에탄올, 또는 활성물질을 분산시키거나 용해시키거나 서서히 방출시키기에 적합한 다른 물질, 용매로서의 추진제, 및 솔비탄 트리올레에이트, 올레산 또는 올리고락트산과 같은 선택적인 계면활성제를 포함하는 본 발명의 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유한다.
건조 분말 또는 현탁액 제형으로 사용하기 이전에, 약물 생성물은 흡입에 의한 전달에 적합한 크기(전형적으로는 5마이크론 미만)로 미분(micronise)된다. 이는 나선형 제트 밀링법(spiral jet milling), 유동층 제트 밀링법, 나노입자를 형성하기 위한 초임계 유체 가공법, 고압 균질화법 또는 스프레이 건조법과 같은 임의의 적합한 분쇄 방법에 의해 달성될 수 있다.
흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 캡슐(예컨대, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스로부터 제조됨), 블리스터(blister) 및 카트리지는 본 발명의 화합물, 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스, 및 L-류신, 만니톨 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 성능 개질제의 분말 믹스(mix)를 함유하도록 제형화될 수 있다. 락토스는 무수 또는 일수화물 형태일 수 있고, 바람직하게는 일수화물 형태이다. 다른 적합한 부형제는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 솔비톨, 자일리톨, 프럭토스, 수크로스 및 트레할로스를 포함한다.
전기유체역학을 사용하는 분무기에서 사용하기에 적합한 용액 제형은 본 발명의 화합물, 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올 및 염화나트륨을 포함할 수 있다. 프로필렌 글리콜 대신에 사용될 수 있는 다른 용매는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
흡입/비강내 투여를 위한 제형은, 예컨대 PGLA를 사용하여 즉각적인 및/또는 변형된 방출이 되도록 제형화될 수 있다. 변형된 방출 제형은 지연 방출, 지속 방출, 펄스형 방출, 조절 방출, 표적 방출 및 프로그래밍된 방출을 포함한다.
건조 분말 흡입기 및 에어로졸의 경우, 투약 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브에 의해 결정된다. 본 발명에 따른 단위는 전형적으로 하루에 걸쳐 단일 투여량 또는 보다 일반적으로는 분할 투여량으로 투여될 수 있는 계량된 투여량 또는 "1회 취입량(puff)"을 투여하도록 조정된다.
흡입 투여를 위한 투여량 범위는 2mg 이하 또는 1mg 이하이다.
병용
본 발명의 화합물 또는 염은 하나 이상의 다른 치료제, 예컨대 약물과 병용하여 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 염은 하나 이상의 다른 치료제와 동시에 또는 다른 시기에 투여될 수 있다.
예를 들면, "병용"은 본 발명의 화합물 또는 염과 치료제의 조합물이 대상에게 실질적으로 동시에 방출되는 단일 투약 형태로 제형화되는 경우, 상기 대상에게 상기 성분을 동시에 투여하는 것; 본 발명의 화합물 또는 염과 치료제의 조합물이 치료를 필요로 하는 대상에 의해 실질적으로 동시에 복용되어 상기 성분이 상기 대상에게 실질적으로 동시에 방출되는 분리된 투약 형태로 별도로 제형화되는 경우, 상기 대상에게 상기 성분을 실질적으로 동시에 투여하는 것; 본 발명의 화합물 또는 염과 치료제의 조합물이 매 투여시 마다 충분한 시간 간격으로 대상에 의해 연속적인 횟수로 복용되어 상기 성분이 상기 대상에게 실질적으로 상이한 시간에 방출되는 분리된 투약 형태로 별도로 제형화되는 경우, 상기 대상에게 상기 성분을 순차적으로 투여하는 것; 및 본 발명의 화합물 또는 염과 치료제의 조합물이 조절된 방식으로 방출되어 이들이 대상에게 동시에 및/또는 상이한 시간에 동시에, 연속하여 및/또는 중복하여 투여되며 이때 각 부분이 동일하거나 상이한 경로를 통해 투여될 수 있는 단일 투약 형태로 함께 제형화되는 경우, 상기 대상에게 상기 성분을 순차적으로 투여하는 것을 포함한다.
예를 들면, 본 발명의 화합물 또는 염은 다른 항염증제와 더불어 부분적으로 또는 완전히 병용하여 사용될 수 있다. 적합한 항염증제는 사이클로스포린(cyclosporine), 졸레드론산(zoledronic acid), 에팔리주맙(efalizumab), 알레파셉트(alefacept), 에토돌락(etodolac), 로르녹시캄(lornoxicam), OM-89, 발데콕시브(valdecoxib), 토실리주맙(tocilizumab), 아바타셉트(abatacept), 멜록시캄(meloxicam), 에타네르셉트(etanercept), 남부메톤(nambumetone), 리멕솔 론(rimexolone), 153Sm-EDTMP, 프로소르바(prosorba), 이미다졸 살리실레이트, 오프렐베킨(oprelvekin), 히라우론산, 나프록센(naproxen), 피록시캄(piroxicam), 다이아세레인(diacerein), 루메리콕시브(lumericoxib), 타크롤리무스(tacrolimus), 아세클로페낙(aceclofenac), 아크타리트(actarit), 테녹시캄(tenoxicam), 로시글리타존(rosiglitazone), 데플라자코르트(deflazacort), 아달리무맙(adalimumab), 레플루노마이드(leflunomide), 리세드로네이트 나트륨(risedronate sodium), 미소프로스톨(misoprostol) 및 다이클로페낙(diclofenac), SK-1306X, 인플릭시맙(infliximab), 아나킨라(anakinra), 셀레콕시브(celecoxib), 다이클로페낙(diclofenac), 에토리콕시브(etoricoxib) 및 펠비낙(felbinac), 레우마콘(reumacon), 골리무맙(golimumab), 데노수맙(denosumab), 오파투무맙(ofatumumab), 10rT1 항체, 펠루비프로펜(pelubiprofen), 리코펠론(licofelone), 템시롤리무스(temsirolimus), 에쿨리주맙(eculizumab), 이구라티모드(iguratimod) 및 프레드니손(prednisone)을 포함한다. 다른 적합한 항염증제는 CP-481715, ABN-912, MLN-3897, HuMax-IL-15, RA-1, 파클리탁셀(paclitaxel), Org-37663, Org 39141, AED-9056, AMG-108, 폰톨리주맙(fontolizumab), 페그수네르셉트(pegsunercept), 프랄나카산(pralnacasan), 아필리모드(apilimod), GW-274150, AT-001, 681323 (GSK) K-832, R-1503, 오크렐리주맙(ocrelizumab), DE-096, Cpn10, THC+CBD (GW 파마(Pharma)), 856553 (GSK), ReN-1869, 이뮤노글로불린, mm-093, 아멜루반트(amelubant), SCIO-469, ABT-874, LenkoVAX, LY-2127399, TRU-015, KC-706, 다이피리다몰(dipyridamole), 아목사피네트(amoxapinet) 및 다이피리다몰, TAK-715, PG 760564, VX-702, 프레드니솔론(prednisolone) 및 다이피리다몰, PMX-53, 벨리무맙(belimumab), 프리나베렐(prinaberel), CF-101, tgAAV-TNFR:Fc, R-788, 프레드니솔론 및 SSRI, 덱사메타손(dexamethasone), CP-690550 및 PMI-001을 포함한다.
당해 분야의 숙련자는 특이적 질환의 치료시에 본 발명의 화합물 또는 이의 염을 사용하는 경우 본 발명의 화합물이 상기 질환을 위해 사용되는 존재하는 다양한 치료제와 병용될 수 있음을 또한 이해할 것이다.
예를 들면, 본 발명의 화합물 또는 이의 염은 다음과 같은 표적 중 하나 이상을 조절하는 제제와 병용될 수 있다: 사이클로옥시게나제 2(프로스타글란딘 엔도페록사이드 신타아제 2); TNF-R(종양 괴사 인자 수용체 유형 1); 사이클로옥시게나제(Cox 1 및 2; 비특이적); Map 키나아제 p38(비특이적); II1 수용체(유형 I 및 II, 비특이적); 아라키도네이트 5-리폭시게나제; 글루코코르티코이드 수용체(GR); NF-kB; 종양 괴사 인자(TNF-알파); CCR1 케모카인 수용체; 류코트라이엔 B4 수용체(비특이적); PDE4(포스포다이에스터라제 4; 비특이적); IL6 수용체; 인테그린(비특이적); ADAM-17(TNA-알파 전환 효소); ICE(카스파제 1/인터류킨-1 베타 전환효소); 프로스타글란딘 합성 효소(비특이적); 물질-P 수용체(SPR/NK-1 수용체); 프로스타노이드 수용체(비특이적); 혈관 세포 유착 단백질 1(VCAM 1); MMP-13(콜라게나제 3); VEGF 수용체(비특이적); C5A 아나필라톡신 케모탁틱 수용체(C5AR); 대식세포 유주 저지 인자(MIF); 푸린 뉴클레오사이드 포스포릴라제(PNP); 베타 1 인터페론; MMP-3(스트로멜리신 1); CCR2 케모카인 수용체; MMP-2(겔라티나제 A); 종양 괴 사 인자 수용체 5(CD40); CD44 항원(귀향 기능 및 인디안 혈액 그룹 시스템); CCR5 케모카인 수용체; 프로스타글란딘 E 신타아제; 퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체 감마(PPAR-감마); CXCR4 케모카인 수용체; 카테프신 S; 원종양유전자 LCK 티로신 키나아제; CXCR3 케모카인 수용체; PDGF 수용체; FKBP (12 FK-506); Ig 상과 CTLA-4; 단백질 키나아제 C(PKC, 비특이적); 인테그린 알파-V/베타-5; 카테프신 K; 26S 프로테아좀; 미네랄로코르티코이드 수용체(MR); IkB 키나아제 베타 아단위(IKK 베타); 혈소판 활성 인자 수용체(PAF-R); 파네실 피로포스페이트 FPP 신테타제; CXCR1 케모카인 수용체; 대식세포 집락 자극 인자 I 수용체(CSF-1R); IL 18 수용체 1; 아데노신 A3 수용체; 과립구-대식세포 집락 자극 인자(GMCSF); SYK 티로신 키나아제; CRF 수용체(비특이적); 알파/베타 튜불린 헤테로이량체; 티로신 키나아제(비특이적); 아밀로이드 베타; 대식세포 집락 자극 인자(MCSF); 종양 괴사 인자 리간드 상과 요소 11(핵 인자 카파 b 리간드의 수용체 활성제); 포스포리파아제(비특이적); 에스트로겐 수용체(알파/베타; 비특이적); MMP-9(겔라티나제 B); 일산화질소 신타아제(비특이적); 유발가능 일산화질소 신타아제(비특이적); p53 세포 종양 항원; 인슐린-유사 성장 인자 1(소마토메딘 C); 니코틴 아세틸콜린 수용체 착체; Mu-유형 아편양 수용체(MOR-1); IL11; ERBB/EGF 수용체 티로신 키나아제(비특이적); 히스타민 H2 수용체; 다이펩티딜 펩티다제 IV(DPP IV, CD26); 토포아이소머라제 II; CCR7 케모카인 수용체; 박테리아 다이하이드로폴레이트 리덕타제(비특이적); 베타-튜불린; DNA 폴리머라제(인간, 임의의 아단위 조성물); CCR4 케모카인 수용체; CCR3 케모카인 수용체; K+ (칼륨) 채널(비특이적); 미토겐-활성 단백질 키나아제 14(MAPK14/P38-알파); L-유형 칼슘 채널(비특이적); CCR6 케모카인 수용체; PDE3(포스포다이에스터라제 3; 비특이적); 시스테인 프로테아제(비특이적); 나트륨-의존적 노르아드레날린 전달체(NAT); MAP2 키나아제(MEKs; 비특이적); RAF 키나아제(비특이적); 하이폭시아-유발성 인자 1 알파; NMDA 수용체; 에스트로겐 수용체 베타(ER-베타); 인간 DNA: 콜레시스토키닌 유형 B 수용체(CCKB); B1 브라디키닌 수용체(BK1); P2X 푸리노셉터 7(P2X7); 아데노신 A2A 수용체; 카나비노이드 수용체 2(CB2); 시그마 아편양 수용체; 카나비노이드 수용체 1(CB1); CXCR2 케모카인 수용체; 보체 인자 I(C3B/C4B 비활성제); 단백질 키나아제 B(RAC-키나아제)(비특이적); 감마 세크레타제 착체; CRTH2(GPR44); p53-결합 유전자(MDM2 유비퀴틴-단백질 연결효소 E3); VIP 수용체(비특이적); IL1 수용체, 유형 I; IL6(인터페론, 베타 2); MMP(비특이적); 인슐린; MMP-2/3/9; 칼시토닌/칼시토닌-관련 폴리펩타이드, 알파; 리폭시게나제(비특이적); 혈관 내피 성장 인자(VEGF); 트롬빈; 안드로겐 수용체; Map 키나아제(비특이적); 성 호르몬 결합 글로불린; 케모카인 CCL2(MCP1/MCAF); 포스포리파아제 A2; 적혈구생성인자(EPO); 플라스미노겐; 위 양성자 펌프(H+ K+ ATPase); 카스파제(비특이적); FGF 수용체(비특이적); 퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체 알파(PPAR-알파); MIP1a 수용체(비특이적); S100 칼슘-결합 단백질(비특이적); PGE 수용체(비특이적); 펩티딜 아르기닌 데이미나제, 유형 IV; PDGF (a/b) 착체; 베타-락타마제 및 PBP(세포 벽 생합성); 아편양 수용체(비특이적); 안지오텐신-전환 효소 1(ACE1); 유로키나아제-유형 플라스미노겐 활성제(UPA); 포스포다이에스터라제(비특이적 PDE); 프로게스테론 수용체(PR); 5HT (세로토닌) 수용체(비특이 적); 종양 괴사 인자 (리간드) 상과, 요소 5(CD40 리간드); 티미딜레이트 신타아제; 인테그린 알파4 - 팍실린 상호작용; 인테그린 알파-4(VLA-4/CD49D); ERK1; 글루코스 포스페이트 아이소머라제(자가분비 운동 인자); 도파민 수용체(비특이적); 케모카인 CXCL12(SDF-1); 미소체 트라이글리세라이드 전달 단백질; 인테그린 알파-5/베타-1; 전사 3의 신호 전달제 및 활성제(급성-기 반응 인자); 플라스미노겐 활성제 억제제-1(PAI-1); 비타민 D3 수용체(VDR/1,25-다이하이드록시비타민 D3 수용체); 아로마타제 착체(P450arom 및 NADPH-사이토크롬 P450 리덕타제); 단백질 티로신 포스파타제(비특이적); 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A(HMG-CoA) 리덕타제; 인테그린 베타-1(섬유결합소 수용체 베타 아단위); 인테그린 베타-1/알파-11; P 셀렉틴(GMP140/과립 막 단백질-140); 5-리폭시게나제 활성 단백질(FLAP); H+/K+ ATPase(비특이적); Na+ (나트륨) 채널(비특이적); 갑상샘 퍼옥시다제; 뇌 전압 관문 나트륨 채널 알파-1; 베타-2 아드레날린 수용체; BCL1(사이클린 D1); 갑상샘 호르몬 수용체(비특이적); 혈관 내피 성장 인자 수용체 2(VEGFR-2/FLK1); 알파-V/베타-6 인테그린; 인테그린 알파-V(비트로넥틴 수용체 알파 아단위/CD51); SRC 키나아제; 플레이오트로핀(헤파린 결합 성장 인자 8, 신경돌기 성장-촉진 인자 1); 오스테오폰틴(분비된 인단백질 1); 톨(Toll)-유사 수용체 4(TLR4); 바닐로이드 수용체(비특이적); Pi3 키나아제(비특이적); 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제(PARP); PPAR 수용체(비특이적); 베타 아드레날린 수용체(비특이적); 일과성 수용체 전위 양이온 채널, 아과 V, 요소 1(TRPV1); 토포아이소머라제 I; 히스타민 H1 수용체; 키니노겐; IKK 키나아제(비특이적); HIV TAT 단백질; 톨-유사 수용체 2; 용질 운반체 과 22(유기 양이온 전달체), 요소 4(SLC22A4); RXR 수용체(비특이적); 레닌(안지오텐시노게나제); 생식샘자극호르몬-분비 호르몬 수용체(GNRH-R); 페니실린 결합 단백질(세포 벽 펩티다제); 칼모둘린; 미토겐-활성 단백질 키나아제 1(MAPK1/ERK2); 칼슘 채널(비특이적); 아그레카나제(비특이적); JNK 키나아제(비특이적); 트랜스티레틴(TTR); CX3CR1 수용체; 응고 인자 III(트롬보플라스틴, 조직 인자); 나트륨-의존 세로토닌 전달체(5HTT); 집락 자극 인자 1(대식세포); 조직 트랜스글루타미나제(트랜스글루타미나제 2/TGM2); 진행성 당화 종말 생성물-특이적 수용체; 모노아민 옥시다제(A 및 B; 비특이적); 히스타민 수용체(비특이적); 나트륨-의존 도파민 전달체(DAT); 트롬보포이에틴(골수증식 백혈병 바이러스 종양유전자 리간드, 거핵세포 성장 및 발생 인자); 신호 림프구 활성화 분자; 중성 엔도펩티다제(NEP/네프릴리신); 엔도텔린-1 수용체(ETA); 티로시나제; 미토겐-활성 단백질 키나아제 8(MAPK8/JNK1); IAP(세포자멸사의 억제제) 비특이적; 포스포이노시타이드 3-키나아제; 프로스타글란딘 F2-알파 수용체(프로스타노이드 FP 수용체); 인간 성장 호르몬; 바소프레신 수용체(비특이적); 비만/줄기 세포 성장 인자 수용체(C-KIT); CDK(비특이적); D4/5HT1a(도파민 D4 수용체, 세로토닌 수용체 1a); 안지오포이에틴 1 수용체(TIE-2)(TEK); 에스트로겐 수용체 알파(ER-알파); 표피 성장 인자 수용체; 국소 어드헤신(Focal Adhesion) 키나아제(비특이적); 말초 벤조다이아제핀 수용체(HPBS); 옥시토시나제; 세포질 포스포리파아제 A2; 엔도펩티다제(비특이적); FGFR1 FGF 수용체 1; 뉴로키닌 NK1/NK2 수용체; 프롤릴 4-하이드록실라제 착체; 인테그린 알파-5(섬유결합소 수용체 알파 아단위/VLA-5/CD49E); 무스카린 아세틸콜린 수용체(비특이적); 티로신-단백질 키나아제 JAK3(JANUS 키나아제 3); odc1-오르니틴 데카복실라제; 5HT3 수용체; 아드레노메둘린; 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 동족체(모세혈관확장성 조화운동불능 돌연변이 유전자/ATM); 적혈구생성인자 수용체; 결합 조직 성장 인자; RAC-알파 세린/트레오닌 키나아제(단백질 키나아제 B); 톨-유사 수용체 9; 신경세포성 일산화질소 신타아제(NOS1); 카파-유형 아편양 수용체(KOR-1); 심장 Na+ 채널 착체; ERBB-2 수용체 단백질 티로신 키나아제(티로신 키나아제-유형 세포 표면 수용체 HER2); 트롬빈 수용체(PAR-1); PDE4B(cAMP-특이적 포스포다이에스터라제 4B/HSPDE4B); 혈소판-유래된 성장 인자 베타 폴리펩타이드; FKPB-라파마이신 결합 단백질(FRAP, mTOR); 트롬보모둘린; HIV 프로테아제(레트로펩신); PDE4D(cAMP-특이적 포스포다이에스터라제 4D/HSPDE4D); 아데노신 키나아제; 히스톤 데아세틸라제(비특이적); 프로스타글란딘 E2 수용체 EP4 아형(프로스타노이드 EP4 수용체); 미토겐-활성 단백질 키나아제 키나아제 3(MAP2K3); MMP-12(메탈로엘라스타제); OX40 수용체; 비특이적 인간 유비퀴틴 연결효소; 설포닐유레아 수용체(SUR1 (췌장) 및 SUR2 (심장/평활근)); 응고 인자 X(스튜어트(Stuart) 인자); MAP 키나아제 활성 단백질 키나아제 2(MAPKAPK-2); IgE 중쇄 불변 영역; 도파민 D2 + 5HT2A 수용체; 5-하이드록시트립타민 4 수용체(5HT4); 유형-1 안지오텐신 II 수용체(AT1); 사이토크롬 P450 3A4; T-세포 사이클로필린(사이클로필린 A); 뉴로메딘 K 수용체(NKR/NK-3 수용체); 뉴코트라이엔 B4 수용체; 브루톤 티로신 키나아제(BTK); 미토겐-활성 단백질 키나아제 키나아제 6(MAP2K6); 엔도글린; M1/D2/5HT2; 나트륨 의존 노르아드레날린 전달체 + 도파민 D4 수용체; 미토겐-활성 단백질 키나아제 키나아제 4(MAP2K4); 열 충격 단백질 Hsp90 A/B; 히스티딘 데카복실라제; 용질 운반체 과 22(유기 양이온 전달체), 요소 5(SLC22A5); CSK 티로신 키나아제; 프롤릴 엔도펩티다제; 시스테이닐 류코트라이엔 수용체(CYSLT1); 핵 수용체 NURR1(조기-발현 반응 단백질 NOT); 톨-유사 수용체 3; 프로테이나제 활성 수용체 2(PAR-2); 프로스타사이클린 수용체(프로스타노이드 IP 수용체); 세린(또는 시스테인) 프로테이나제 억제제, 클라드 F(알파-2 항플라스민, 안료 상피 유래 인자), 요소 1; 뇌하수체 아데닐레이트 사이클라제 활성화 폴리펩타이드 유형 I 수용체(PACAP-R-1); 종양 괴사 인자 (리간드) 상과, 요소 10; C-MAF(짧은 형태); 아세틸콜린에스터라제(ACHE); 알파 1 아드레날린 수용체(비특이적); GABA A 수용체 Bz 결합; 리소스핀골리피드 수용체 EDG-1; 점막 어드레신 세포 유착 분자-1(MAdCam); 알파-1L 아드레날린 수용체; 간세포 성장 인자 수용체(MET 원종양유전자 티로신 키나아제); 무스카린 아세틸콜린 수용체 M3; MEK1; 인슐린 수용체; GABA 수용체(A + B; 비특이적); 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 촉매 아단위 감마(PI3 키나아제 감마); 뼈 형태형성 단백질 2(BMP2); SKY 티로신 단백질 키나아제 수용체(TYRO3)(RSE); 디스코이딘 도메인 수용체 과, 요소 2(DDR2); KV 전압-관문 칼륨 채널(비특이적); 스핑고신 키나아제(비특이적); 고 친화성 신경 성장 인자 수용체(TRK-A); 탄산무수화효소(모두); 트롬보포이에틴 수용체; 혈관 내피 성장 인자 C; 안지오텐시노겐; ATP-결합 카세트, 아과 B(MDR/TAP), 요소 1(ABCB1)(다제약물 내성 P-당단백질(MDR1); 미토겐-활성 단백질 키나아제 키나아제 7(MAP2K7); 무스카린 아세틸콜린 수용체 M1; HIV 역 전사효소; PDE5A(cGMP-결합, cGMP-특이적 포스포 다이에스터라제 5A/HSPDE5A); 알파 아드레날린 수용체(비특이적); 지단백질-결합 응고 억제제; 카복시펩티다제 B2(TAFI); 콜린에스터라제(비특이적); B2 브라디키닌 수용체(BK2); 알도스 리덕타제; 응고 인자 XI(혈장 트롬보플라스틴 전구물질); 세린/트레오닌 단백질 키나아제 P78; 메티오닌 아미노펩티다제 2; 가용성 구아닐레이트 사이클라제(비특이적); 리보솜 단백질 S6 키나아제; 대사성 글루타메이트 수용체 1; 비-수용체 티로신-단백질 키나아제 TYK2; 대사성 글루타메이트 수용체(비특이적); 혈관 내피 성장 인자 수용체 3(VEGFR-3/FLT4); 미토겐-활성 단백질 키나아제 13(MAPK13/P38 델타); 섬유모세포 활성화 단백질(세프라제); 부신피질자극호르몬 방출 인자 수용체 1(CRF1); 미토겐-활성 단백질 키나아제 11(MAPK11/P38 베타); 보체 성분 5; FL 사이토카인 수용체(FLT3); AMPA 수용체(글루타메이트 수용체 1-4); 신경 성장 인자 수용체; 아실-CoA A: 콜레스테롤 아실트랜스퍼라제 1(ACAT1); 프리즐드(Frizzled)-유사 수용체 평활 동족체(SMO); G-단백질-결합 수용체 BONZO(STRL33, CXCR6); IKCa 단백질; TGF-베타 수용체 유형 II(TGFR-2); HIV-vif 단백질; 5-하이드록시트립타민 2B 수용체(5HT2B); 지방산 결합 단백질(비특이적); 톨-유사 수용체 7(TLR7); 그렐린(Ghrelin); CD36 항원(콜라겐 유형 I 수용체, 트롬보스폰딘 수용체); 미토겐-활성 단백질 키나아제 키나아제 키나아제 3(MAP3K3/MEKK3); FMLP-관련 수용체 I(FMLP-RI); 스핑고신 키나아제 SPHK1; 히스티딜-tRNA 신테타제; 미토겐-활성 단백질 키나아제 9(MAPK9/JNK2); P2X 수용체(비특이적); 카제인 키나아제 I(비특이적); 설포트랜스퍼라제(비특이적); 핵 수용체 ROR-알파-1; 카테콜 O-메틸트랜스퍼라제(COMT); 모노아민 옥시다제 A(MAOA); 감마- 글루타밀 가수분해효소; 단백질 키나아제 C 알파 유형(PKC-알파); 미토겐-활성 단백질 키나아제 12(MAPK12/ERK6/P38 감마); 알파2델타 칼슘 채널; 조직 인자/인자 VIIa 착체; 구충 중성구 억제 인자; IKr 칼륨 채널; 히스타민 H4 수용체(JAR3)(PFI-13); 5-하이드록시트립타민 2A 수용체(5HT2A); 콜레시스토키닌 유형 A 수용체(CCKA); 11-베타 하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 1; 성장 호르몬 방출 호르몬; 니코틴 아세틸콜린 수용체 단백질 알파-7; 5HT2 수용체(비특이적); 나트륨/수소 교환기 아이소형 1(NHE1); 물질-K 수용체(SKR/NK-2 수용체); 5-하이드록시트립타민 1D 수용체(5HT1D); 5HT1B/1D 수용체; 수크라제-아이소말타제; 베타-3 아드레날린 수용체; 칼시토닌 유전자-관련 펩타이드(GGRP) 유형 1 수용체; 사이클린-의존 키나아제 4(CDK4); 알파-1A 아드레날린 수용체; P2Y12 혈소판 ADP 수용체; 미토겐-활성 단백질 키나아제 키나아제 키나아제 5(MAP3K5)(MEKK5); G-단백질 신호 2의 조절자; 인터류킨-1 수용체 결합 키나아제(IRAK); 무기 피로포스파타제(ppase); ITK/TSK 티로신 키나아제; RAR 감마; AXL 티로신 단백질 키나아제(UFO, GAS6 수용체); 액티빈 수용체-유사 키나아제 1(ALK-1); 런트(Runt)-관련 전사 인자 2; AMP 데아미나제(비특이적); CCR8 케모카인 수용체; CCR11 케모카인 수용체; 통각 수용체; 인슐린-유사 성장 인자 I 수용체; P2Y 수용체(비특이적); 단백질 키나아제 C 쎄타 유형(NPKC-쎄타); DNA-메틸트랜스퍼라제 비특이적; 포스포릴라제 키나아제(비특이적); C3A 아나필라톡신 케모탁틱 수용체(C3AR); 스핑고신 키나아제 2(SPHK2); 카제인 키나아제 II 비특이적; 포스포글리세레이트 키나아제 1; UDP-Gal: 베타GlcNAc 베타 1,4-갈락토실트랜스퍼라제 2(B4GALT2); 사피엔스 용질 운반 체 과 7(양이온성 아미노산 전달체, y+ 시스템), 요소 5(SLC7A5); MMP-17(MT-MMP 4); 카제인 키나아제 II 알파 쇄(CKII); 성장 지연 특이성 6(GAS6); MAP 키나아제 활성 단백질 키나아제 3(MAPKAPK-3); 미토겐 및 스트레스-활성 단백질 키나아제-1(MSK1); 프로스타글란딘 D2 신타아제(21kD, 뇌); 췌장 K+ 채널(비특이적); TGF-베타 수용체 유형 I(TGFR-1/액티빈 수용체-유사 키나아제 5/ALK-5); 사이클린-의존 키나아제 2(CDK2); ACAT(ACAT 효소 1 및 2; 비특이적); 델타-유형 아편양 수용체(DOR-1); 5-하이드록시트립타민 6 수용체(5HT6); 5-하이드록시트립타민 1A 수용체(5HT1A); 5HT1 수용체(비특이적); 성장 호르몬 수용체; PDE7(포스포다이에스터라제 7; 비특이적); IgE 수용체(R1 및 R2; 비특이적); 사이클린-의존 키나아제 1(CDK1); 파네실-단백질 트랜스퍼라제 착체; 프로스타글란딘 D2 수용체(프로스타노이드 DP 수용체); 보체 C1S 성분; 히스톤 데아세틸라제 5; dickkopf 동족체 1 전구물질; P2X 푸리노셉터 4(P2X4); 렉틴-유사 산화된 LDL 수용체(LOX-1); 에폭사이드 가수분해효소 2(트랜스-스타이렌 산화물 가수분해효소)(가용성 에폭사이드 가수분해효소)(sEH); 다이하이드로다이피콜리네이트 신타아제(dhdps)(DapA); CaM 키나아제 II 착체; LXR 알파/베타(비특이적 LXR); 카스파제의 제 2 미토콘드리아-유래된 활성제; 인테그린-연결 키나아제(ILK); 국소 어드헤신 키나아제 2(FADK2); 아데노신 A2B 수용체; WEE1-유사 단백질 키나아제; 체크포인트 키나아제(CHK2); 박테리아 SecA 단백질; 니코틴 아세틸콜린 수용체 단백질 베타-2; 미토겐-활성 단백질 키나아제 키나아제 키나아제 1(MAP3K1/MEKK1); 단백질 키나아제 C 제타 유형(NPKC-제타); PDK1(3-포스포이노시타이드-의존 단백질 키나아제-1); 5-하이드록시트립타민 5A 수용체(5HT5A); 스테로이드 5-알파-리덕타제; 미토겐-활성 단백질 키나아제 키나아제 키나아제 8(MAP3K8/COT); 단백질 티로신 포스파타제 1B; P2Y 푸리노셉터 1(P2Y1); 알파-1D 아드레날린 수용체; 카제인 키나아제 I 엡실론(CKI-엡실론); 5-하이드록시트립타민 7 수용체(5HT7); 응고 인자 VII(에파타코그 알파); 피루베이트 데하이드로게나제 키나아제(PDHK; 비특이적); PDE7A(cAMP-특이적 포스포다이에스터라제 7A/HSPDE7A); 글루카곤-유사 펩타이드 1 수용체(GLP-1R); 인플루엔자 RNA 폴리머라제 아단위 p3(pb2 엔도뉴클레아제); 바이러스 프로테아제(비특이적); 토포아이소머라제 IV; 부갑상샘 호르몬 수용체(PTH2 수용체); 단백질 키나아제 C 베타-I 유형(PKC-베타-1); 도파민 베타 하이드록실라제; 갈락토실트랜스퍼라제 결합 단백질 키나아제 P58/GTA; 시냅스전 단백질 SAP97; 윤활막 세포자멸사 억제제 1, 시노비올린(SYVN1)(HRD1)(HRD-1); 스쿠알렌 에폭시다제(ERG1); 단백질 키나아제 C 엡실론 유형(NPKC-엡실론); 부신피질자극호르몬 방출 인자 수용체 2(CRF2); 중간 전도 칼슘-활성 칼륨 채널(IK1); 뉴클레오사이드 다이포스페이트 키나아제 A(NDKA)(NM23-H1); 인터류킨-1 수용체 결합 키나아제 4(IRAK-4); 글리코겐 신타아제 키나아제-3 알파(GSK-3 알파); 용질 운반체 과 22(유기 양이온 전달체), 요소 2(SLC22A2); 피루베이트 데하이드로게나제 키나아제 1(PDK1); PAK-알파 키나아제(PAK-1); 인간 14-3-3 단백질; 아이소류실-tRNA 신테타제; 프레닐시스테인 카복실 메틸트랜스퍼라제(PCCMT); CKLF1 및 NAALADase II.
또한, 본 발명의 화합물 또는 염은 하나 이상의 제제, 예컨대 SSRI, 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP) 억제제, 아그레카나제 억제제, 유발성 일산화질 소(iNOS) 억제제, 인슐린-유사 성장 인자(IGF) 발현 또는 활성의 억제제, 섬유모세포 성장 인자(FGF) 발현 또는 활성의 억제제, CD44 발현 또는 활성의 억제제, 인터류킨(IL) 발현 또는 활성의 억제제, 종양 괴사 인자 알파(TNF-알파) 발현 또는 활성의 억제제, 종양 괴사 인자-유발성 단백질 6(TSG-6) 발현 또는 활성의 억제제, 비쿠닌 발현 또는 활성의 억제제, 베타-세크레타제(BACE)의 억제제, PACE-4의 억제제, 핵 수용체 rev-ErbA 알파(NR1D1) 발현 또는 활성의 억제, 내피 분화 스핑고리피드 G-단백질-결합 수용체 1(EDG-1) 발현 또는 활성의 억제, 프로테이나제-활성 수용체(PAR) 발현 또는 활성의 억제, 연골-유래된 레티노산-민감성 단백질(CD-RAP) 발현 또는 활성의 억제, 단백질 키나아제 C 제타(PKCz)의 억제제, 레시틴 발현 또는 활성의 억제, 디스인테그린 및 메탈로프로테이나제 8(ADAM8)의 억제, 보체 성분 1 s 아성분(C1s) 발현 또는 활성의 억제, 포르밀 펩타이드 수용체-유사 1(FPRL1) 발현 또는 활성의 억제와 병용하여 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 염과 병용시에 유용한 제제의 추가적인 예는 MMP -2, -3, -9 또는 -13의 억제제; 아그레카나제 -1 또는 -2의 억제제; IGF -1 또는 -2 발현 또는 활성의 억제제; FGF -2, -18 또는 -9 발현 또는 활성의 억제제; 및 IL -1, -4 또는 -6 발현 또는 활성의 억제제를 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 염과 병용시에 유용한 제제의 추가의 예는 IGF -1 또는 -2 항체; FGF 수용체 -2 또는 -3 길항제, CD44 항체, IL -1, -4 또는 -6 항체, TNF-알파 항체; TSG-6 항체; 비쿠닌 항체; NR1D1 길항제; EDG-1 길항제; PAR 길항제, CD-RAP 항체, 레시틴 항체, C1s 항체 및 FPRL1 항체를 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 염과 함께 투여될 수 있는 화합물의 추가적인 예는 사이클로옥시게나제-2(COX-2) 선택적 억제제, 예컨대 셀레콕시브, 로페콕시브, 파레콕시브, 발데콕시브, 데라콕시브, 에토리콕시브 및 루미라콕시브; 아편양 진통제, 예컨대 모르핀, 하이드로모르폰, 옥시모르폰, 펜타닐, 코데인, 다이하이드로코데인, 옥시코돈, 하이드로코돈, 부프레노르핀, 트라마돌, 및 날부핀; 비스테로이드 항염증성 약물(NSAID), 예컨대 아스피린, 다이클로페낙, 다이플루니살, 아이부프로펜, 페노프로펜, 나프록센, 네파페낙, 및 아세타미노펜; 포스포다이에스터라제 V 억제제(PDEV), 예컨대 실데나필; 알파-2-델타 리간드, 예컨대 가바펜틴 및 프레가발린; 및 국소 마취제, 예컨대 벤조카인, 리도카인, 로피바카인, 멘톨, 캠포르 및 메틸 살리실레이트를 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 염과 병용하여 사용될 수 있는 화합물의 다른 유형 및 종류의 예는 다음을 포함한다: 진통제, 바비투레이트 진정제; 벤조다이아제핀; 진정 작용을 갖는 히스타민 H1 길항제; 진정제; 골격근 이완제; N-메틸-D-아스파르트산(NMDA) 수용체 길항제; 알파-아드레날린성약; 삼환계 항우울제; 항경련제, 예컨대 카바마제핀; 타키키닌(NK) 길항제, 특히 NK-3, NK-2 또는 NK-1 길항제; 무스카린성 길항제; 신경이완제; 바닐로이드 수용체 작용제 또는 길항제; 베타-아드레날린성약; 코르티코스테로이드; 세로토닌 (5-HT) 수용체 작용제 또는 길항제, 예컨대 5-HT1B/1D, 5-HT2A, 및 5-HT3 수용체 길항제; 콜린성(니코틴성) 진통제; 카나비노이드; 대사성 글루타메이트 아형 1 수용체(mGluR1) 길항제; 세로토닌 재흡수 억제제, 예컨대 세르트랄린; 노르아드레날린(노르에피네프린) 재흡수 억제제, 예컨대 레복세틴, 특히 (S,S)-레복세틴; 이중 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 억제제, 예컨대 둘록세틴; 유발성 일산화질소 신타아제(iNOS) 억제제, 예컨대 S-[2-[(1-이미노에틸)아미노]에틸]-L-호모시스테인, S-[2-[(1-이미노에틸)-아미노]에틸]-4,4-다이옥소-L-시스테인, S-[2-[(1-이미노에틸)아미노]에틸]-2-메틸-L-시스테인, (2S,5Z)-2-아미노-2-메틸-7-[(1-이미노에틸)아미노]-5-헵텐산, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-(5-티아졸릴)-뷰틸]티오]-5-클로로-3-피리딘카보나이트릴; 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-(5-티아졸릴)뷰틸]티오]-4-클로로벤조나이트릴, (2S,4R)-2-아미노-4-[[2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]티오]-5-티아졸뷰탄올, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-(5-티아졸릴)뷰틸]티오]-6-(트라이플루오로메틸)-3 피리딘카보나이트릴, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-(5-티아졸릴)뷰틸]티오]-5-클로로벤조나이트릴, N-[4-[2-(3-클로로벤질아미노)에틸]페닐]티오펜-2-카복스아미딘, 및 구아니디노에틸다이설파이드; 아세틸콜린에스터라제 억제제; 프로스타글란딘 E2 아형 4(EP4) 길항제, 예컨대 N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-다이메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)-카보닐]-4-메틸벤젠설폰아마이드 또는 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카보닐}아미노)에틸]벤조산; 류코트라이엔 B4 길항제, 예컨대 1-(3-바이페닐-4-일메틸-4-하이드록시-크로만-7-일)-사이클로펜테인카복실산; 5-리폭시게나제 억제제; 및 나트륨 채널 차단제.
또한, 본 발명의 화합물 또는 염과의 조합물은 진통제, 예컨대 아세토미노펜, 나프록센 나트륨, 아이부프로펜, 트라마돌, 트라조돈; 사이클로벤자프린; 아스피린, 셀레콕시브, 발데콕시브, 인도메타킨, 및 다른 NSAID; 항우울제, 예컨대 산환계 항우울제 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 예를 들면 항우울제, 예컨대 아미트립틸린, 이미프라민, 노르트립틸린, 독세핀, 플루옥세틴, 세르트랄린, 및 파록세틴; 근육 이완제, 예컨대 사이클로벤자프린; 수면 보조제, 예컨대 졸피뎀을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 염과의 조합물은 진통제, 예컨대 아세토미노펜, 나프록센 나트륨, 아이부프로펜, 트라마돌, 아스피린, 셀레콕시브, 발데콕시브, 인도메타킨, 및 다른 NSAID; 질환-개질 항류마티스 약물(DMARD), 예컨대 설파살라진 또는 메토트렉세이트; 코르티코스테로이드; 및 종양 괴사 인자(TNF) 차단제, 예컨대 에타네르셉트 및 인플릭시맙을 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 염과의 조합물은 국소 코르티코스테로이드; 비타민 D 유사체, 예컨대 칼시포트라이엔; 안트랄린; 국소 레티노이드(즉, 비타민 A 유도체), 예컨대 아시트레틴 및 타자로텐; 클로베타솔 프로피오네이트; 메토트렉세이트; 아자티오프린; 사이클로스포린; 하이드록시유레아; 및 면역-조절 약물, 예컨대 알레파셉트, 에팔리주맙 및 에타네르셉트를 포함한다. 소랄렌 자외선 A(소랄렌 UVA 또는 PUVA) 요법, 좁은-폭 자외선 B(UVB) 요법, 및 조합 광선 요법을 비롯한 광선 요법에 의한 치료를 본 발명의 화합물 또는 염 및 전술한 조합물과 함께 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 염과의 조합물은 NSAID, 예컨대 아세토미노펜, 나프록센 나트륨, 아이부프로펜, 트라마돌, 아스피린, 셀레콕시브, 발데콕시브 및 인도메타킨; 및 코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니손을 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 염과의 조합물은 진통제, 예컨대 아세토미노펜, 나프록센 나트륨, 아이부프로펜, 트라마돌, 아스피린, 셀레콕시브, 발데콕시브, 인도메타킨 및 다른 NSAID; 항염증성 약물; 설파살라진, 메살라민, 발살라지드, 및 올살라진; 코르티코스테로이드; 프레드니손; 부데소나이드; 면역억제성 약물, 예컨대 아자티오프린, 메캅토푸린, TNF 차단제, 예컨대 인플릭시맙 및 아달리무맙, 메토트렉세이트, 및 사이클로스포린; 항생제, 예컨대 메트로니다졸 및 시프로플록사신; 지사제, 예컨대 로페르아마이드; 락사티브; 항콜린성 약물; 항우울제, 예컨대 삼환계 항우울제 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 예를 들면 항우울제, 예컨대 아미트립틸린, 이미프라민, 노르트립틸린, 독세핀, 플루옥세틴, 세르트랄린, 및 파록세틴; 알로세트론; 및 테가세로드를 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 염은 장기간 작용성 베타 작용제와 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 염과 병용하여 사용될 수 있는 다른 치료제의 적합한 예는 5-리폭시게나제(5-LO) 억제제 또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질(FLAP) 길항제, LTB4, LTC4, LTD4 및 LTE4의 길항제를 비롯한 류코트라이엔 길항제(LTRA), H1 및 H3 길항제를 비롯한 히스타민 수용체 길항제, 충혈제거제 용도를 위한 α1- 및 α2- 아드레노셉터 작용제 혈관수축신경 교감신경작용제, 무스카린성 M3 수용체 길항제 또는 항콜린성제, PDE 억제제, 예컨대 PDE3, PDE4 및 PDE5 억제제, 테오필린, 나트륨 크로모글리세이트, COX 억제제(비선택적 및 선택적 COX-1 또는 COX-2 억제제 둘 모두)(NASID), 경구 및 흡입 글루코코르티코스테로이드, 내인성 염증성 실체에 대해 활성인 단클론 항체, 장기간-작용성 β2 작용제를 비롯한 β2 작용제, VLA-4 길항제, 키닌-B1- 및 B2-수용체 길항제를 비롯한 유착 분자 억제제, 면역억제제, 매트릭스 메탈로프로테아제(MMP)의 억제제, 타키키닌 NK1, NK2 및 NK3 수용체 길항제, 엘라스타제 억제제, 아데노신 A2a 수용체 작용제, 유로키나아제의 억제제, 도파민 수용체에 대해 작용하는 화합물, 예컨대 D2 작용제, NFκB 경로의 조절제, 예컨대 IKK 억제제, 사이토카인 신호 경로의 조절제, 예컨대 syk 키나아제, 또는 JAK 키나아제 억제제, 점액용해제 또는 진해제 및 항생제로서 분류될 수 있는 제제를 포함한다.
본 발명에 따라, 본 발명의 화합물 또는 염은 H3 길항제, 무스카린성 M3 수용체 길항제, PDE4 억제제, 글루코코르티코스테로이드, 아데노신 A2a 수용체 길항제, β2 작용제, 사이토카인 신호 경로의 조절제, 예컨대 syk 키나아제, 또는 LTB4, LTC4, LTD4 및 LTE4의 길항제를 비롯한 류코트라이엔 길항제(LTRA)와 병용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따라, 본 발명의 화합물 또는 염은 글루코코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니손, 프레드니솔론, 플루니솔라이드, 트라이암시놀론 아세토나 이드, 베클로메타손 다이프로피오네이트, 부데소나이드, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소나이드, 및 모메타손 퓨로에이트 및 모메타손 퓨로에이트 일수화물을 비롯한 감소된 신체 부작용을 갖는 흡입 글루코코르티코스테로이드; 특히 이프라트로퓸 염, 예컨대 이프라트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 염, 예컨대 티오트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 염, 예컨대 옥시트로퓸 브로마이드, 페렌제핀, 및 텔렌제핀, 또는 β2 작용제, 예컨대 살메테롤, 포르모테롤, QAB-149 및 CHF-4226을 포함한 장기간-작용성 β2 작용제를 비롯한 무스카린성 M3 수용체 길항제 또는 항콜린성제와 병용될 수 있다.
F. 조성물 또는 약제의 제조에 있어서의 용도
하나의 실시양태에서, 본 발명은 글루코코르티코이드 수용체 활성에 의해 매개되는 증상의 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 염을 포함하는 약제 또는 조성물의 제조방법을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 염증, 염증 관련 증상, 류마티스양 관절염, 피부염, 알쯔하이머병을 위한 약제 또는 조성물의 제조에 있어서 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 또는 염의 용도를 포함한다.
본 발명은 또한 방법 섹션에서 기술한 것으로 하나 이상의 증상을 치료하기 위한 조성물 또는 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 또는 염의 용도를 포함한다.
G. 반응식
본 발명에 따른 화합물은 후술하는 일반적인 합성식 및 실험 방법에서 설명하는 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 본원의 합성 방법의 반응은 유기 합성 분야의 숙련자들에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적당한 용매 중에서 수행되며, 상기 적당한 용매는 일반적으로 반응이 수행되는 온도에서 출발 물질(반응물), 중간체 또는 생성물과 실질적으로 비반응성인 임의의 용매이다. 예정된 반응은 하나의 용매 또는 하나 초과의 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 구체적인 반응 단계에 따라, 구체적인 반응 단계를 위한 적당한 용매가 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조는 다양한 화학적 기의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 보호 및 탈보호에 대한 요구, 및 적당한 보호기의 선택은 당업계의 숙련자들에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호기에 대한 화학은 예를 들어 본원에서 참고로 인용중인 문헌[T.W.Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999)]에서 발견할 수 있다.
반응은 당업계에 공지된 임의의 적당한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은, 예를 들어 핵 자기 공명 분광법(예를 들어, 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 분광광도법(예를 들어, UV-가시광선) 또는 질량 분광법에 의해, 또는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 박막 크로마토그래피와 같은 크로마토그래피법에 의해 모니터링될 수 있다.
본원에서 사용되는 출발물질은 시판중이거나 일상적인 합성법에 의해 제조될 수 있다.
일반적인 합성 반응식은 설명을 위해 나타낸 것이며 한정하기 위한 것은 아니다.
Figure 112009053784325-PCT00005
화학식 A8의 1(R)-벤질-5-브로모-9(S)-하이드로-10(R)-하이드록시-10(R)-메틸-트라이사이클로[7.3.1.02,7]트라이데카-2,4,6-트라이엔-13-온은 일반적으로 국제 특허 출원 공개 제 WO 00/66522 호에 기재된 반응식 A에서 기재된 프로토콜을 사용하여 제조하였다. Ph는 페닐을 지칭한다. Bn은 벤질을 지칭한다. 화학식 A1의 화합물은 구입할 수 있다(예를 들어, VOUS 및 리버사이드(Riverside); CAS No. 4133-35-1). 화학식 A2의 화합물은 문헌[Org. Syn. 1971, 51, 109-112]에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112009053784325-PCT00006
(4βS,7R,8αR)-4β-벤질-7-하이드록시-N-(2-메틸피리딘-3-일)-7-(트라이플루오로메틸)-4b,5,6,7,8,8α,9,10-옥타하이드로페난트렌-2-카복스아마이드는 반응식 B에 기재한 바와 같이 제조하였다.
Figure 112009053784325-PCT00007
화학식 C3의 (2R,4αS,10αR)-4α-벤질-7-((2-메틸피리딘-3-일)카바모일)-2-(트라이플루오로메틸)-1,2,3,4,4α,9,10,10α-옥타하이드로페난트렌-2-일 다이하이드로젠 포스페이트는 반응식 C에서 기재한 바와 같이 제조하였다. Bn은 벤질을 나타낸다.
Figure 112009053784325-PCT00008
화학식 C3의 (2R,4αS,10αR)-4α-벤질-7-((2-메틸피리딘-3-일)카바모일)-2-(트라이플루오로메틸)-1,2,3,4,4α,9,10,10α-옥타하이드로페난트렌-2-일 다이하이드로젠 포스페이트는 반응식 D에서 기재한 바와 같이 제조하였다. Bn은 벤질을 나타낸다. Ph는 페닐을 나타낸다.
Figure 112009053784325-PCT00009
화학식 C3의 (2R,4αS,10αR)-4α-벤질-7-((2-메틸피리딘-3-일)카바모일)-2- (트라이플루오로메틸)-1,2,3,4,4α,9,10,10α-옥타하이드로페난트렌-2-일 다이하이드로젠 포스페이트는 반응식 E에서 기재한 바와 같이 제조되었다. Bn은 벤질을 나타낸다. Ph는 페닐을 나타낸다.
H. 제조예 및 실시예
화학식 A8인 출발물질은 하기 화학식을 갖는 1(R)-벤질-5-브로모-9(S)-하이드로-10(R)-하이드록시-10(R)-메틸-트라이사이클로[7.3.1.02,7]트라이데카-2,4,6-트라이엔-13-온이다.
Figure 112009053784325-PCT00010
제조예 1: (S)-4α-벤질-7-브로모-2-에톡시-3,4,4α,9-테트라하이드로페난트렌
Figure 112009053784325-PCT00011
화학식 A8의 출발물질(450g; 1.17몰)을 주변 온도에서 에탄올(4.5L)에 용해 시켰다. 에탄올내 21%의 나트륨 에톡사이드(44ml; 0.12몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 가열하여 환류시켰다. 화학식 A8인 출발 물질이 소모되면, 반응 혼합물을 -25℃까지 냉각시켰다. 온도를 거의 -25℃로 유지하면서 아세틸 클로라이드(250ml; 3.51몰)를 천천히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 0℃로 승온시키고, 중간체인 에논이 소모될 때까지 유지하였다. 혼합물은 이 시점에서 슬러리였다. 온도를 -5℃ 내지 5℃ 사이로 유지하면서, 에탄올내 21% 나트륨 에톡사이드(1.31L; 3.51몰)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 혼합물이 염기성이 아니면, 추가의 나트륨 에톡사이드를 첨가하였다. 혼합물의 온도를 25℃로 승온시키고, 그다음 물(5.9L)로 희석하였다. 혼합물을 여과하고, 고형물을 물(3 X)로 세척하였다. 표제 화합물(440g; 85면적율(area %))을 베이지색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO) δ ppm: 1.27 (t, 3H), 1.65 (dt, 1H), 2.06 (d, 1H), 2.21 (dd, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 3.85 (q, 2H), 5.45 (m, 2H), 6.44 (d, 2H), 6.98 (t, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H).
제조예 2: ( S )-4α-벤질-7-브로모-2,2-(1,2-에틸렌다이옥시)-1,2,3,4,4α,9-헥사하이드로페난트렌
Figure 112009053784325-PCT00012
(S)-4α-벤질-7-브로모-2-에톡시-3,4,4α,9-테트라하이드로페난트렌(1270g; 3.2몰; 85면적율(%), 제조예 1에서 기재한 바와 같이 제조될 수 있음)을 톨루엔(6.45L)에 용해시켰다. 에틸렌 글리콜(898ml; 16.1몰) 및 p-톨루엔설폰산(6.1g; 0.03몰)을 첨가하고, 반응물을 가열하여 환류시켰다. 용매(1L)를 혼합물로부터 증류시키고, 새로운 톨루엔(1L)으로 대체하였다. 이러한 증류 방법을 2회 이상 반복하였다. 새로운 톨루엔을 첨가할 때 마다 추가의 p-톨루엔설폰산(6.1g)을 첨가하였다. 반응 동안, 기재(substrate)가 생성물로 전환됨에 따라 2종의 중간체(LC에 의해 검출됨)가 형성되었다. 반응의 종말점은 2종의 중간체와 생성물 사이의 평형점이었다. 종말점에 도달하면, 혼합물을 주변 온도로 냉각시켰다. 혼합물을 0.5M NaOH(2L)로 세척하였다. 상을 빠르게 분리하였는데, 둘다 소량의 래그층(rag layer)을 갖는 어두운 색이었다. 혼합물을 물(2L)로 세척하였다. 상은 매우 느리게 분리되었다. 혼합물을 공비증류법에 의해 건조시켰다. 상기 혼합물에 메탄올(4L)을 첨가하고, 상기 혼합물로부터 용매(4L)를 증류하였다. 메탄올 첨가 및 용매 증류를 2회 더 반복하였다. 상기 혼합물에 메탄올을 첨가하고, 수분 후에 침전시켰다. 추가의 메탄올(4L)을 상기 혼합물에 첨가하고, 그다음 환류시켰다. 30분 후, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 고형물을 찬 메탄올(2 X 2L)로 세척하였다. 고형물을 65℃의 진공 오븐에서 건조시켰다. 표제 화합물(882g; 98면적율(%))을 베이지색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO) δ ppm: 1.71 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 2.31 (dd, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.68 (d, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.86 (dd, 1H), 3.36 (d, 1H), 3.86 (m, 4H), 5.45 (m, 1H), 6.50 (m, 2H), 7.00 (m, 4H), 7.37 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H).
제조예 3: ( S )-메틸-4β-벤질-7,7-(1,2-에틸렌다이옥시)-4β,5,6,7,8,10-헥사하이드로페난트렌-2-카복실레이트
Figure 112009053784325-PCT00013
(S)-4α-벤질-7-브로모-2,2-(1,2-에틸렌다이옥시)-1,2,3,4,4α,9-헥사하이드로페난트렌(719g; 1.75몰, 제조예 2에서 기재한 바와 같이 제조될 수 있음)을 테트라하이드로퓨란(7.19L)에 용해시키고 -70℃까지 냉각시켰다. 온도가 -60℃ 미만으로 유지되도록 하는 속도로 1.6M의 헥세인내 n-뷰틸 리튬(2270ml; 2.27몰)을 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 추가로 15분 동안 유지하였다. 온도를 -60℃ 미만으로 유지하면서 이산화탄소(108g; 2.45몰)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 추가로 15분 동안 유지하였다. 혼합물을 주변 온도로 승온시켰다. 대기압에서 상기 혼합물로부터 용매(7L)를 증류시켰다. 상기 혼합물에 DMF(7L)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도로 냉각시켰다. 메틸 요오다이드(152ml; 2.45몰)를 첨가하고, 반응이 완료될 때까지(약 1시간) 상기 혼합물을 유지하였다. 혼합물을 70℃까지 가열하고 압력을 점차 70mmHg까지 감소시켜 용매를 증류하였다. 증류를 멈춘 후, 상기 혼합물을 주변 온도로 냉각시켰다. 상기 혼합물에 물(6.5L)을 천천히 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 혼합물을 여과하고, 고형물을 물(3 X)로 세척하였다. 고형물을 여과기 상에서 건조시켰다. 조질의 생성물(736g; 74면적율(%))이 베이지색 고형물로서 수득되었다. 생성물을 크로마토그래피로 정제하였다. 크로마토그래피로부터 463g의 생성물을 회수하였다. 이러한 물질을 n-헵테인(6130ml)으로부터 분리하였다. 394g의 표제 화합물을 회수하였다. 크로마토그래피에 의해 모액으로부터 또다른 70g의 표제 화합물을 회수하였다. 1H NMR (DMSO) δ ppm: 1.74 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.33 (dd, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.72 (d, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.94 (dd, 1H), 3.40 (d, 1H), 3.87 (m, 7H), 5.49 (m, 1H), 6.47 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H).
제조예 4: (4β S ,8α R )-메틸 4β-벤질-7,7-(1,2-에틸렌다이옥시)-4β,5,6,7,8,8α,9,10-옥타하이드로페난트렌-2-카복실레이트
Figure 112009053784325-PCT00014
오토크레이브내에서 (S)-메틸-4β-벤질-7,7-(1,2-에틸렌다이옥시)-4β,5,6,7,8,10-헥사하이드로페난트렌-2-카복실레이트(201g; 0.515몰, 제조예 3에서 기재한 바와 같이 제조될 수 있음) 및 50ml의 에틸렌 글리콜을 톨루엔(2.0L)에 용해시켰다. 여기에 10g의 5% Pd/C(건조 촉매)를 첨가하였다. 그다음, 상기 오토크레이브를 밀봉하고 질소로 퍼징한 후(3 회), 그다음 수소로 퍼징하였다(3회). 80psig의 압력 및 50℃의 온도로 18시간 동안 반응을 수행하였다. HPLC로 선택성 및 완성도에 대해 분석하였다(전형적으로 선택성은 트랜스형 대 시스형이 95 대 5이다). 현탁액은 셀라이트(Celite, 등록상표)로 여과하여 촉매를 제거하고, 톨루엔을 진공하에서 50℃에서 약 200mL까지 농축하였다. 여전히 50℃를 유지하면서, 1L의 1-뷰탄올을 첨가하고, 상기 용액을 투명해질 때까지 60℃로 가열하였다. 냉각하자 마자, 생성된 고형물 표제 화합물을 진공 여과하여 단리하였다(196g; 97%; 트랜스형 대 시스형이 95.75 대 4.24임). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.79 (bs, 1H, Ar-H), 7.47 (d, J= 9 Hz, 1H, Ar-H), 7.13-7.05 (cm, 3H, Ar-H), 6.56-6.53 (cm, 2H, Ar-H), 6.43 (d, J= 9 Hz, 1H, Ar-H), 4.04-3.93 (cm, 4H, 2-CH2), 3.89 (s, 3H, CH3),3.08-3.03 (cm, 3H, CH2, CH-H), 2.63 (d, J= 15 Hz, CH-H), 2.22-1.72 (cm, 8H, 4-CH2), 1.57 (cm, 1H, CH-H).; 13CNMR (CDCl3, δ): 167.7, 149.2, 137.7, 136.4, 131.1, 130.5, 127.8, 127.7, 127.4, 126.3, 125.5, 108.9, 64.6, 64.5, 52.1, 40.5, 39.8, 38.3, 35.8, 31.6, 30.3, 27.9, 24.6.
제조예 5: (4β S ,8α R )-메틸 4β-벤질-7-옥소-4β,5,6,7,8,8α,9,10-옥타하이드로페난트렌-2-카복실레이트
Figure 112009053784325-PCT00015
(4βS,8αR)-메틸 4β-벤질-7,7-(1,2-에틸렌다이옥시)-4β,5,6,7,8,8α,9,10-옥타하이드로페난트렌-2-카복실레이트(150g, 382mmol, 제조예 4에서 기재한 바와 같이 제조될 수 있음)를 다이클로로메테인(630ml)에 용해하였다. 교반하면서 물(270ml)을 첨가하고, 그다음 트라이플루오로아세트산(73ml, 1150mmol)을, 30분 동안 적가 깔때기를 통해 첨가하고, 내부 온도를 30℃ 미만으로 유지하였다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 2시간 동안 40℃까지 가열하였다. 공정 중에, 확인한 결과, 약 9%(면적율)의 출발물질을 갖는 불안전한 반응임을 나타냈다. 층들을 분리 하고, 새로운 물(270ml) 및 트라이플루오로아세트산(31ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 40℃에서 가열하였다. 출발물질이 모두 소모될 때까지 이 공정을 계속하였다. 유기상을 5%의 중탄산나트륨 수용액(300ml) 및 물(300ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 건조될 때까지 농축시켜, 126.4g의 표제 화합물을 수득하였다(95%의 수율을 나타냄). 1H NMR (DMSO) δ ppm: 7.70 (s, 1H), 7.37 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.11 (m, 3H), 6.6 (d, J= 5.70 Hz, 2H), 6.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.80 (m, 2H), 3.04-1.48 (m, 11H).
제조예 6: (4β S ,7 R ,8α R )-메틸 4β-벤질-7-하이드록시-7-(트라이플루오로메틸)-4β,5,6,7,8,8α,9,10-옥타하이드로페난트렌-2-카복실레이트
Figure 112009053784325-PCT00016
다이클로로메테인에 용해된 (4βS,8αR)-메틸 4β-벤질-7-옥소-4β,5,6,7,8,8α,9,10-옥타하이드로페난트렌-2-카복실레이트(118g, 0.339몰, 제조예 5에서 기재한 바와 같이 제조될 수 있음)를 -50℃까지 냉각시켰다. 용액이 흐려졌다. 1.0M의 THF(3.4ml, 0.003mol)내 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드 용액을, 임의의 감지할 정도의 온도 변화 없이, 첨가하였다. 트라이플루오로트라이메틸실레 인(79ml, 0.51mol)을 20분 동안 첨가하자, 연주황색으로부터 연한 적색으로의 색상 변화가 관찰되었다. 반응 혼합물을 약 2시간 동안 -50℃에서 유지하고, 그다음 0℃로 승온시켰다. 상기 반응 혼합물에, 45분 동안 0℃에서 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드(340ml, 0.34몰)를 매우 천천히 첨가하였다. 가스 방출과 함께 발열반응이 관찰되었다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, HPLC 분석 결과, 완전한 탈실릴화임이 나타났다. 격렬하게 교반하면서 상기 반응 혼합물에 물(1L)을 첨가하고 실온까지 승온시켰다. 유기층을 물(1L)로 세척하였다. 유기층을 농축하고, 크로마토그래피하여, 72g, 51%의 표제 화합물과 함께 부가적인 32g의 불순한 생성물을 수득하였다. 1H NMR (DMSO) δ ppm: 7.70 (s, 1H), 7.37 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.09 (m, 3H), 6.5 (dd, J=1.2, 6.6 Hz, 2H), 6.38 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.80 (m, 2H), 3.09-1.21 (m, 13H).
제조예 7: (4β S ,7 R ,8α R )-메틸 4β-벤질-7-(비스(벤질옥시)포스포릴옥시)-7-(트라이플루오로메틸)-4β,5,6,7,8,8α,9,10-옥타하이드로페난트렌-2-카복실레이트
Figure 112009053784325-PCT00017
(4βS,7R,8αR)-메틸 4β-벤질-7-하이드록시-7-(트라이플루오로메틸)-4β ,5,6,7,8,8α,9,10-옥타하이드로페난트렌-2-카복실레이트(5.0g; 11.9mmol, 제조예 6에서와 같이 제조될 수 있음) 및 5-메틸테트라졸(3.6g; 43.0mmol)을, 주변 온도에서 다이클로로메테인(50ml)에서 서로 혼합하였다. 다이벤질포스포르아미다이트(8.3ml; 25.1mmol)를 첨가하고, 반응이 완료될 때까지(1시간) 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 30%의 과산화수소(10ml)를 첨가하였다. 산화가 완료될 때까지(30분), 반응물을 교반하였다. 수상을 유기상으로부터 분리하였다. 유기상을 10%의 나트륨 메타 바이설파이트(50ml)로 세척하였다. 유기상을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을, 헥세인내 15%의 에틸 아세테이트로 실리카겔 크로마토그래피함으로써 정제하였다. 정제된 표제 화합물(8.41g; 94% 수율)은 6중량%의 에틸 아세테이트를 함유하는 무색 오일로서 수득되었다. 1H NMR (DMSO): δ 1.31 (t, 1H), 1.63-1.92 (m, 3H), 2.05-2.35 (m, 3H), 2.63 (d, 1H), 2.75-3.16 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 5.13 (m, 4H), 6.43 (d, 1H), 6.49 (m, 2H), 7.04-7.17 (m, 3H), 7.33-7.42 (m, 12H), 7.71 (d, 1H).
제조예 8: 다이벤질 (2 R ,4α S ,10α R )-4α-벤질-7-((2-메틸피리딘-3-일)카바모일)-2-(트라이플루오로메틸)-1,2,3,4,4α,9,10,10α-옥타하이드로페난트렌-2-일 포스페이트
Figure 112009053784325-PCT00018
(4βS,7R,8αR)-메틸 4β-벤질-7-(비스(벤질옥시)포스포릴옥시)-7-(트라이플루오로메틸)-4β,5,6,7,8,8α,9,10-옥타하이드로페난트렌-2-카복실레이트(7.9g; 11.6mmol, 제조예 7에서와 같이 제조할 수 있음) 및 3-아미노-2-피콜린(1.3g; 12.2mmol)을 테트라하이드로퓨란(80ml)에서 혼합하고 0℃로 냉각하였다. 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 테트라하이드로퓨란내 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드의 1M 용액(24ml; 24.4mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 물(50ml)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출액을 물로 세척하였다. 유기상을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물은, 헥세인내 70% 에틸 아세테이트로 실리카겔 크로마토그래피함으로써 정제하였다. 정제된 표제 화합물(6.79g; 68% 수율)은 6중량%의 에틸 아세테이트를 함유하는 황색 고무로서 수득되었다. 1H NMR (DMSO): δ 1.33 (t, 1H), 1.66-1.93 (m, 3H), 2.08-2.34 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.68 (d, 1H), 2.76-3.19 (m, 4H), 5.14 (m, 4H), 6.47 (d, 1H), 6.56 (m, 2H), 7.07-7.19 (m, 3H), 7.20-7.53 (m, 12H), 7.71 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 9.93 (s, 1H).
실시예 1의 화합물: (4β S ,7 R ,8α R )-4β-벤질-7-하이드록시-N-(2-메틸피리딘-3-일)-7-(트라이플루오로메틸)-4β,5,6,7,8,8α,9,10-옥타하이드로페난트렌-2-카복스아마이드
Figure 112009053784325-PCT00019
(4βS,7R,8αR)-메틸 4β-벤질-7-하이드록시-7-(트라이플루오로메틸)-4β,5,6,7,8,8α,9,10-옥타하이드로페난트렌-2-카복실레이트(10g; 23.9mmol, 제조예 6에서 기재한 바와 같이 제조할 수 있음), 및 3-아미노-2-피콜린(2.71g; 25.1mmol)을 톨루엔(200ml)에 용해시켰다. 테트라하이드로퓨란(74.1ml; 74.1mmol)내 1M 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드를, 온도가 35℃ 미만으로 유지되는 속도로 첨가하였다. 첨가하는 동안, 발열 반응이 약하게 발생하였고, 고형물이 침전되었다. 첨가 후, 상기 혼합물을 추가로 30분 동안 유지하였다. 상기 혼합물에 물(250ml)을 첨가하였다. 약한 발열반응이 발생하였고 고형물이 용해되었다. 상기 혼합물에 에틸 아세테이트(50ml)를 첨가하여, 생성물이 침전되지 않도록 하였다. 교반을 중단하여 상을 분리시켰다. 수상을 제거하였다. 유기상을 물(250ml)로 세척하였다. 용매(230ml)는 유기상으로부터 대기압에서 증류시켰다. 혼합물을 주변 온도 로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 고형물을 톨루엔(2회)으로 세척한 후, 헵테인(2회)으로 세척하였다. 고형물을 70℃의 진공 오븐하에서 건조시켰다. 본 실시예의 표제 화합물(10g)을 베이지색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO) δ ppm: 1.32 (m, 1H), 1.82 (m, 4H), 2.10 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.68 (d, 1H), 3.08 (m, 3H), 6.00 (s, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.59 (m, 2H), 7.12 (m, 3H), 7.25 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 9.91 (s, 1H).
실시예 2의 화합물: (2 R ,4α S ,10α R )-4α-벤질-7-((2-메틸피리딘-3-일)카바모일)-2-(트라이플루오로메틸)-1,2,3,4,4α,9,10,10α-옥타하이드로페난트렌-2-일 다이하이드로젠 포스페이트
Figure 112009053784325-PCT00020
다이벤질 (2R,4αS,10αR)-4α-벤질-7-((2-메틸피리딘-3-일)카바모일)-2-(트라이플루오로메틸)-1,2,3,4,4α,9,10,10α-옥타하이드로페난트렌-2-일 포스페이트(6g; 7.9mmol, 제조예 8에서 기재된 바와 같이 제조할 수 있음)를 메탄올(120ml)에 용해시켰다. 탄소상 5% 팔라듐(63% 물)(1.3g; 0.4mmol)을 상기 혼합물에 첨가 하였다. 실온에서, 상기 혼합물을 수소(50psi)로 처리하였다. 반응을 멈추자, 12%의 모노벤질계 중간체가 잔류하였다. 혼합물을 셀라이트(등록상표)의 패드로 여과하였다. 새로운 촉매(1.3g)를 상기 용액에 첨가하고, 수소화 조건하에 다시 두었다. 반응이 완료된 후, 셀라이트(등록상표)의 패드를 통해 혼합물을 여과하였다. 회전식 증발기는 사용하지 않은 채 증류하여 용액을 약 60ml까지 농축시켰다. 증류하는 동안 백색 고형물이 침전되었다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 고형물을 메탄올로 세척하였다. 고형물은 70℃의 진공 오븐에서 건조시켰다. 본 실시예의 화합물(3.36g; 75%의 수율)은 백색 고형물로서 수득되었고, 98면적율(%)의 LC 순도를 나타냈다. 1H NMR (DMSO): δ 1.33 (t, 1H), 1.69-1.98 (m, 3H), 2.07-2.29 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.61-2.80 (m, 2H), 2.93-3.19 (m, 3H), 3.30 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.64 (m, 2H), 7.08-7.20 (m, 3H), 7.29 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.75 (dd, 2H), 8.33 (dd, 1H), 9.96 (s, 1H).
I. 생물학적 데이터
하기 설명에서, 대조화합물(comparator)은 트라이사이클릭 화합물이다(예를 들어, 국제 특허 출원 공개 제 WO 2000/66522 호 참조). 실시예 화합물 및 대조화합물은 화이자(Pfizer)에서 준비하였다. 프레드니솔론은 임상적으로 관련된 대조화합물로서 사용되었다(P-6004; 미국 세인트 루이스 소재의 시그마 알드리치(Sigma-Aldrich)).
대조화합물 A는 (4βS,7S,8αR)-4β-벤질-7-하이드록시-N-((2-메틸피리딘-3-일)메틸)-7-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-4β,5,6,7,8,8α,9,10-옥타하이드로페난트렌-2-카복스아마이드로서, 하기의 구조식을 갖는다:
Figure 112009053784325-PCT00021
대조화합물 B는 (4βS,7R,8αR)-4β-벤질-N-(3,5-다이메틸피라진-2-일)-7-하이드록시-7-(트라이플루오로메틸)-4β,5,6,7,8,8α,9,10-옥타하이드로페난트렌-2-카복스아마이드로서, 하기의 구조식을 갖는다:
Figure 112009053784325-PCT00022
대조화합물 C는 (4βS,7S,8αR)-4β-벤질-7-하이드록시-N-(2-메틸피리딘-3-일)-7-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-4β,5,6,7,8,8α,9,10-옥타하이드로페난트렌-2-카복스아마이드로서, 하기의 구조식을 갖는다:
Figure 112009053784325-PCT00023
대조화합물 D는 (4βS,7R,8αR)-4β-벤질-7-하이드록시-N-(4-메틸피리딘-3-일)-7-(트라이플루오로메틸)-4β,5,6,7,8,8α,9,10-옥타하이드로페난트렌-2-카복스아마이드로서, 하기의 구조식을 갖는다:
Figure 112009053784325-PCT00024
대조화합물 E는 (4βS,7R,8αS)-4β-벤질-7-하이드록시-N-(2-메틸피리딘-3-일)-10-옥소-7-(트라이플루오로메틸)-4β,5,6,7,8,8α,9,10-옥타하이드로페난트렌-2-카복스아마이드로서, 하기의 구조식을 갖는다:
Figure 112009053784325-PCT00025
대조화합물 F는 (4βS,7R,8αR,10R)-4β-벤질-7,10-다이하이드록시-N-(2-메틸피리딘-3-일)-7-(트라이플루오로메틸)-4β,5,6,7,8,8α,9,10-옥타하이드로페난트렌-2-카복스아마이드로서, 하기의 구조식을 갖는다:
Figure 112009053784325-PCT00026
대조화합물 G는 하기와 같다:
Figure 112009053784325-PCT00027
대조화합물 H는 (4βS,7R,8αR)-4β-벤질-7-(다이플루오로메틸)-7-하이드록시-N-(2-메틸피리딘-3-일)-4β,5,6,7,8,8α,9,10-옥타하이드로페난트렌-2-카복스아 마이드로서, 하기의 구조식을 갖는다:
Figure 112009053784325-PCT00028
대조화합물 I는 (4βS,7R,8αS)-4β-벤질-7-하이드록시-N-(2-메틸피리딘-3-일)-7-(트라이플루오로메틸)-4β,5,6,7,8,8α-헥사하이드로페난트렌-2-카복스아마이드로서, 하기의 구조식을 갖는다:
Figure 112009053784325-PCT00029
대조화합물 J는 (4βS,7S,8αR)-4β-벤질-N-(2,4-다이메틸피리미딘-5-일)-7-하이드록시-7-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-4β,5,6,7,8,8α,9,10-옥타하이드로페난트렌-2-카복스아마이드로서, 하기의 구조식을 갖는다:
Figure 112009053784325-PCT00030
대조화합물 K는 (2R,4αS,10αR)-4α-벤질-7-((2-메틸피리딘-3-일)카바모일)-2-(트라이플루오로메틸)-1,2,3,4,4α,9,10,10α-옥타하이드로페난트렌-2-일 아이소뷰틸 카보네이트로서, 하기의 구조식을 갖는다:
Figure 112009053784325-PCT00031
실시예 2의 화합물의 실시예 1의 화합물로의 전환
Caco-2 세포 단층은 장 상피의 시험관내 조직 배양 모델이다. 이러한 세포는 인간 콜론으로부터 유래된 것으로 2 내지 3주 동안 극성화되고 완전히 분화된 소장흡수세포가 된다. 일단 분화되면, 이러한 세포는 융합막을 갖고, 예를 들어 P-당단백질(P-gp)을 비롯한 활성 유출 전달체와 같은 다양한 생화학 과정을 발현시킨다. 이러한 모델을 사용하여, 극성화 Caco-2 세포 단층을 통한 화합물의 겉보기 투과율(Papp)을 측정할 수 있다.
A 공동으로부터 B 공동으로의 화합물 Papp를 측정하기 위해서, Caco-2 세포 단층을 사용하여 A→B 분석법을 수행한다. 이러한 Papp는 장 흡수 동안 나타낼 수 있는 장 상피를 통한 내강(소화관)으로부터 장막강(혈액)으로의 화합물의 이동을 나타낸다.
실시예 2의 화합물은 Caco-2 세포 단층을 유의적으로 관통하지 못한 반면(A→B, Papp = 1.15e-6cm/초), 상부 구획(apical compartment)에 실시예 2의 화합물을 도포하면, 결과적으로 상부 및 기저부(basolateral) 구획 둘다에서 실시예 1의 화 합물이 유의적으로 증가했다. 이 데이터는 소장 상피에 위치하는 막-결합된 알칼리성 포스파타제를 통한 실시예 2의 화합물의 실시예 1의 화합물로의 탈인산화 및 후속적인 Caco-2 세포 단층을 통한 실시예 1의 화합물의 흡수(A→B, Papp = 37.5e-6cm/초)를 포함하는 기작을 나타낸다.
간 문맥-카눌라화한 래트에 실시예 2의 화합물(30 및 200mg/kg)을 경구 투여하면, 4시간 경과 후, 간 문맥 혈장 샘플에서 실시예 2의 화합물이 아니라 실시예 1의 화합물이 검출되었다. 이러한 결과는 실시예 2의 화합물이 실시예 1의 화합물로 장의 1차 통과 가수분해를 발생하고, 그 다음 실시예 1의 화합물의 선택적인 장 흡수가 발생함을 나타낸다.
실시예 2의 화합물은 개선된 용해도 및 고유 해리도를 나타내며, 이는 증가된 노출(0.46㎍·hr/mL인 실시예 1의 화합물에 비해 1.61㎍·hr/mL) 및 Cmax(0.13 ㎍/mL인 실시예 1에 비해 0.59 ㎍/mL)에 의한 래트에서의 개선된 경구 흡수 프로파일, 뿐만 아니라 개에서의 Cmax까지의 시간 감소(1.5시간인 실시예 1에 비해 0.8시간)을 나타냈다. 래트에서, 실시예 1의 화합물에 비해 실시예 2의 화합물의 생물학적 이용가능성이 개선되었다(실시예 2의 화합물에 있어서, F는 59%인 반면; 실시예 1의 화합물에 있어서, F는 17%임).
시험관내 데이터
명칭 GRFP IC 50 (nM) IL-6 IC 50 (nM) IL-6 억제율(%) TNFα IC 50 (nM) TNFα 억제율(%)
실시예 1의 화합물의 HCL 염 1.31 .400 76.9 92.1 (28.8)a 77.1 (62)a
실시예 1의 화합물의 유리 염기 .360 86.1
실시예 2 79.0 (42)a 60(17)a 60.2 (80)a
대조화합물 A 7.10 >36.4 59.9 >1000 35
대조화합물 B 0.35 4 75.8
대조화합물 C 1.22 1.1 82.6
대조화합물 D 2.06 1.3 79.8
대조화합물 E 1.18 1.1 79.7
대조화합물 F 1.9 7 83.3
대조화합물 G 2.13 2.1 80.1
대조화합물 H 8.03 4.3 64.9
대조화합물 I 9.12 2.8 67.5
대조화합물 J 4.58 291 55
대조화합물 K 895
프레드니솔론 0.526 4.2 (4.6)a 102 (100)a 14.9 (15.6)a 100
a는 발견된 추가 결과를 나타낸다.
GRFP: 글루코코르티코이드 수용체 결합
글루코코르티코이드 수용체 형광 극성화 리간드 결합(Glucocorticoid receptor fluorescence polarization ligand binding; GRFP) 분석법을 사용하여 전체-길이의 글루코코르티코이드(GR) 단백질에 대한 시험 화합물의 직접 결합을 평가하였다. 본 시험법을 위한 시약은 테스트용 키트의 형태로 인비트로젠(invitrogen)으로부터 구입하였다. 형광 라벨화 GR 리간드를 형광 표지자로서 사용하고, 시험 화합물은 GR 결합을 위해 형광 표지자와 경쟁한다. 시험 화합물의 존재시 극성 값의 변화는 GR에 대한 시험 화합물의 결합으로 인한 것이며, 상기 극성 값의 변화를 사용하여 GR에 대한 시험 화합물의 상대적 결합 친화도 및 IC50을 측정한다.
IL-6 IC 50 및 억제율(%)
인간 A549 폐 상피 세포(미국 미들랜드주 락빌 소재의 어메리칸 타입 컬쳐 콜렌션(American Type Culture Collection))를, 페니실린-스트렙토마이신(10U/mL) 및 10% 열 불활성화 소 태아 혈청을 포함하는 카인스(Kaighn's) F-12K 배지에서 배양하였다(이들은 모두 미국 뉴욕주 그랜드 아일랜드 소재의 인비트로젠에서 입수함). A549 세포를 96-웰 플레이트에 30,000개 세포/웰의 밀도로 플레이팅하고, 37℃ 및 5% CO2에서 밤새 배양하였다. 성장 배지를 페니실린-스트렙토마이신(10U/mL)을 포함하는 혈청-부재 카인스 F-12K 배지로 대체함으로써, 상기 세포에게 혈청을 굶기고, 다시 37℃ 및 5% CO2에서 밤새 배양하였다. 3일째에, 상기 배지를 새로운 혈청-부재 배지로 바꾸고, 상기 세포를, 약 1시간 동안 화합물의 존재 또는 부재하에서(비히클은 0.1%의 최대 농도의 DMSO였음) 배양하고, 그다음 37℃ 및 5% CO2에서 20시간 동안 1ng/mL의 재조합 인간 IL-1β(미국 미네소타주 미네아폴리스 소재의 R&D 시스템스(R&D Systems))로 자극하였다. 제조자의 지침에 따라 MSD (미국 미들랜드주 게이터스버그 소재의 메조 스케일 디스커버리(Meso Scale Discovery)) 96-웰 싱글 스팟 플레이트(96-well Single Spot plates)를 사용하여 IL-6 수준을 측정하기 위해, 세포 상청액을 수집하였다. 플레이트는 MSD 섹터 이미저(MSD Sector Imager 6000)로 해독하였다. 프레드니솔론(1μM)을 최대 억제자로서 사용하고 100% 억제 대조군으로서 정의하였다. 0% 억제 대조군을 정의하기 위해서 비히클이 사용되었다. 이러한 대조군에 비해 각각의 화합물의 농도에 대한 억제율(%)을 엑셀(Excel; 미국 워싱턴주 레드몬드 소재의 마이크로소프트(Microsoft))을 사용하여 계산하였다. IC50값은 그래드피트 5.0 데이터 분석 소프트웨어(GraFit 5.0 data analysis software; 영국 수레이 소재의 에리싸쿠스 소프트웨어 리미티드(Erithacus Software Ltd.))를 사용하여 계산되었다.
TNFα IC 50 및 억제율(%)
인간 U937 프리-단핵세포(아메리칸 타입 컬쳐 콜렌션, 미국 미들랜드주 락빌 소재)를 글루타민(2mM), 페니실린 스트렙토마이신(10U/mL) 및 10% 열 불활성화 소 태아 혈청을 포함하는 RPMI 1640에서 배양하였다(이들은 모두 미국 뉴욕주 그랜드 아일랜드 소재의 인비트로젠에서 입수함). 밤새, 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트(미국 미조리주 세인트루이스 소재의 시그마-알드리치)에 의해, 세포는 단핵세포/거대세포 표현형으로 분화되었다. 그다음, 세포를 원심분리하고, 배지를 흡입하고, 전술한 바와 같이 글루타민 및 페니실린-스트렙토마이신 및 소 태아 혈청을 갖는 동일량의 새로운 RPMI 1640 배지에 상기 세포를 재현탁하고, 37℃ 및 5% CO2에서 48시간 동안 배양하였다. 회수한 후, 전술한 바와 같이, 세포를 스크랩핑하고, 계수하고, LPS로 자극하기 전에 실험 디자인에 따라 플레이팅하였다.
U937 세포를 분화시키고, 96웰 프레이트에 200,000세포/웰의 밀도로 플레이팅하였다. 세포는 약 1시간 동안 화합물의 존재 또는 부재하에서(비히클은 1% 최대 농도의 DMSO였음) 배양하고, 그다음 37℃ 및 5% CO2에서 4시간 동안 100ng/mL 리포폴리사카라이드(LPS), 에스케리치아 콜라이(Escherichia coli) 혈청형 0111:B4(미국 미조리주 세인트 루이스 소재의 시그마-알드리치)로 자극하였다. 사내 샌드위치형 ELISA를 사용하여 TNFα 수준을 측정하기 위해서 세포 상청액을 수집하였다. 마우스 항인간 TNFα 단클론성 항체(클론 28401.111) 및 바이오틴화 염소 항인간 TNFα(미국 미네소타주 미네아폴리스 소재의 R&D 시스템스)를, 각각 포획 및 검출 항체로서 사용하였다. 스트렙타비딘-호르서라디쉬 퍼옥시다제(Streptavidin-horseradish peroxidase; HRP)(미국 미네소타주 미네아폴리스 소재의 R&D 시스템스) 및 K-블루 기질/레드 스탑(K Blue Substrate/Red Stop; 미국 켄터키주 헥시톤 소재의 네오겐(Neogen))을 검출 시스템으로서 사용하였다. 흡광도는 650nm에서 측정하였다. TNFα농도는 인간 TNFα 재조합 단백질(미국 미네소타주 미네아폴리스 소재의 R&D 시스템스) 표준 곡선으로부터 마젤란 4.11 데이터 분석 소프트웨어(Magellan 4.11 data analysis software; 미국 노쓰케롤라이나주 더햄 소재의 테칸(Tecan))에 의해 4개의 파라미터 로직스 모델을 사용하여 내삽하였다. 프레드니솔론(1μM)을 최대 억제자로서 사용하고 100% 억제 대조군으로서 정의하였다. 0% 억제 대조군을 정의하기 위해서 비히클이 사용되었다. 이러한 대조군들에 대한 각각의 화합물의 농도의 억제율(%)을 엑셀(미국 워싱턴주 레드몬드 소재의 마이크로소프트)을 사용하여 계산하였다. IC50값은 랩스타츠 피트 커브 V4.R7.MO 데이터 분석 소프트웨어(LAbStats Fit Curve V4.R7.MO data analysis software)(영국 소재의 화이자 샌드위치 래보러토리즈(Pfizer Sandwich Laboratories) 및 영국 알빙돈 소재의 테셀라 서포트 서비스 퍼블릭 리미티드 캄파니(Tessella Support Services plc))를 사용하여 계산하였다.
생체외 인간 전혈
본 연구는, 글루코코르티코이드 수용체(GR) 리간드인 대조화합물 A, 실시예 1의 화합물 및 프레드니솔론에 의한 생체외 LPS-자극화 인간 전혈에서의 IL-1β, IFNγ, IL-6 및 TNFα의 생성 억제를 비교하였다.
인간 공여자로부터의 정맥혈을, 나트륨 헤파린 함유 튜브(미국 뉴욕주 프랭클린 레이크 소재의 벡톤 디킨슨 앤드 캄파니(Becton Dickinson and Company)로부터의 BD 베큐테이너(Vacutainer))에 10ml 분취량으로 수집하였다. 살균된 폴리스티렌 둥근 바닥 96웰 조직 배양 플레이트(코닝 코스타르(Corning Costar))에 상기 혈액을 100㎕/웰씩 적가하되, 바깥쪽 웰은 제외하였다. 90㎕의 분취량으로 배지(L-글루타민을 포함하는 RPMI 배지 1640, 미국 캘리포니아주 칼스배드 소재의 인비트로젠 코포레이션(Invitrogen Corporation))를 상기 혈액에 첨가하여 총 체적이 190㎕가 되었다. 바깥쪽 웰은 200㎕의 배지로 채웠다. 화합물을 준비하면서(약 60분), 혈액을 5% CO2를 갖는 가습화 37℃ 배양기에 두었다.
화합물은 다이메틸설폭사이드(DMSO, 시그마 알드리치)내 10mM 스탁 용액으로부터 준비하였다. 스탁 화합물을 DMSO로 1/3씩 계단식으로 희석하고(즉, 5㎕ 화합물+10㎕ DMSO), 각각을, 비히클 용액(2% DMSO, 30% 에탄올(AAPER 알콜 앤드 케미칼 캄파니(AAPER Alcohol and Chemical Company)) 및 68% 포스페이트 완충 염수(염화칼슘 및 염화마그네슘 부재형 둘베코(Dulbecco)의 포스페이트 완충 염수(미국 캘리포니아주 칼스배드 소재의 인비트로젠 코포레이션)로 1/167씩 계단식으로 희석하였다. 화합물 또는 비히클을, 3쌍씩 10㎕ 분취량으로 혈액에 첨가하였다. 시험법에서 각각의 프레드니솔론 및 실시예 1의 화합물의 최종 농도는 1000nM 내지 0.457nM였다. 대조화합물 A의 농도는 3000nM 내지 1.4nM였다. 본 시험법에서 최종 DMSO 및 에탄올 농도는 0.1% 및 1.5%였다. 샘플은 2회씩 약하게 진탕하여 혼합하고, 배양기내에 놓아두었다. -20℃에서 RPMI내 100㎍/ml의 분취량으로 저장된 LPS 스탁(이.콜라이 혈청형 0.111: B4; 시그마 알드리치)을 RPMI로 1/50으로 희석하여 작업용 스탁 용액을 제조하였다. 60분 동안 배양한 후, 10㎕의 제조된 LPS 작업용 스탁을 상기 혈액에 첨가하여 최종 농도가 100ng/ml가 되도록 하되, 음성 대조용으로서 사용되는 웰은 제외하였다. 상기 샘플은 다시 약하게 진탕하고 22시간 동안 플레이트를 밤새 배양하였다. 배양한 후, 상기 혈액을 1500×g으로 5분 동안 원심분리하고, 혈장을 제거한 후, -20℃로 얼리거나 사이토카인 방출에 대해 분석하였다.
메조 스케일 분석 키트(Meso Scale assay kits; 미국 미들랜드주 게이서스버그 소재의 메조 스케일 디스커버리)를 사용하여, IL-1β, IFNγ, IL-6 및 TNFα 단백질 수준을 측정하였다. 시약은 실온이 되도록 하였다. 메조 스케일 플레이트는, 실온에서 60분 동안 약하게 진탕하면서 30㎕의 인간 혈장/혈청 분석 희석제로 블록킹화하였다. 플레이트는 세척용 완충액(PBS, 인비트로젠 코포레이션, 0.05% 트윈-20 함유, 시그마-알드리치)으로 3회 세척하였다. 50000pg/ml로부터 3.2pg/ml까지의 최종 농도가 달성되도록 1/5 계단식 희석함으로써 인간 혈장/혈청 분석 희석제로 표준 곡선용 보정자(calibrator)를 준비하였다. 샘플 및 보정자를 20㎕/웰에 첨가한 후, 90분 동안 약하게 진탕하면서 실온에서 배양하였다. 세척용 완충액으로 플레이트를 3회 다시 세척하였다. 검출 항체는 인간 혈장/혈청 항체 희석제로 1㎍/ml까지 희석한 후, 20㎕/웰로 상기 플레이트에 첨가하였다. 60분 동안 전술한 바와 같이 플레이트를 배양하고, 다시 세척하였다. 레드 버퍼(Read Buffer) T(4x)를 mqH2O로 1:1로 희석하여 2배의 농도가 되도록 하고 150㎕를 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트는 섹터 이미저(SECTOR Imager) 6000 (메조 스케일 디스커버리)상에서 분석하자 미보정(raw) 신호값이 발생하였다.
IL-1β, IFNγ, IL-6 및 TNFα 샘플 값이 보정자 표준 곡선에 속함을 확인하였다. 개별적인 값을 양성 및 음성 대조군(각각 LPS를 포함하는 비히클 처리된 혈액 및 LPS를 포함하지 않는 비히클 처리된 혈액)과 비교하여 억제율(%)를 구하였다. 각각의 공여자에 대해 3쌍의 값을 평균하였다. 2명의 공여자에 대한 값을 평균하고(단지 하나의 공여자만을 IL-1β로서 사용하였음) 그래피트 5.0.11 애플리케이션내 4개의 파라미터 피트 곡선을 사용하여 그래프화하였다.
Figure 112009053784325-PCT00032
Figure 112009053784325-PCT00033
Figure 112009053784325-PCT00034
Figure 112009053784325-PCT00035
실시예 1의 화합물은 질병 모델에서 잠재적인 화합물이다.
마우스 콜라겐 유도 관절염(mCIA)
마우스 콜라겐 유도 관절염은, 타입 II 콜라겐을 면역접종한 후 관절 종창 및 골 파괴가 유발되는 것으로, 통상적으로 사용되는 류마티스양 관절염의 잠복성 만성 모델이다. 질병 발생수 및 중증도의 감소는, 주로 임상학적 환경하에서 질병 변화 및 기세와 징후의 경감의 전조임을 나타낸다.
종래의 mCIA 모델에서, 수컷 DBA/J 마우스들을 완전한 플로인트 아쥬반트(complete Freund's adjuvant)내 병아리 타입 II 콜라겐(cCII) 50㎍으로 면역접종하고, 그다음 21일 경과후, 불완전 플로인트 아쥬반트(incomplete Freund's adjuvant)내 cCII 50㎍으로 추가접종하였다. 화합물에 의한 치료는 추가접종한 오전에 개시하고 56일 동안 지속되었다. 치료 효과는 1주일에 2회씩 측정되는 질병 발생수(즉, 임의의 질병 징후를 나타내는 마우스의 수) 및 질병 중증도에 의해 측정하였다.
치료 mCIA 모델에서, 질병 발생수 및 중증도의 유도는 LPS 자극에 의해 동시에 일어났다. 수컷 DBA/J 마우스는 제0일째에 소 태아 타입 II 콜라겐(bCII) 100㎍으로 면역접종하였다. 모든 마우스는 제28일째에 LPS 20㎍을 복강내 주사하고, 제34일째에 질병이 발생하도록 하였다. 제34일째에, 모든 마우스는 7의 평균 중증도로 질병(발생율: 100%)이 발병하였다. 화합물의 투여는 제34일째에 치료 모드로 개시되었고, 제49일째까지 계속되었다. 시간 경과에 따른 앞발 종창의 중증도의 감소 및 발생수의 감소(즉, 질병의 해소)를 측정함으로써 상이한 치료법들을 비교하였다.
mCIA 중증도 점수의 정의(최대 점수: 12/마우스)
중증도 점수 정의
1 손가락 또는 앞발의 임의의 종창 또는 발적
2 앞발 전체의 심한 종창 또는 변형
3 관절의 강직
실시예 1의 화합물의 점수는 mCIA (ED80)에서는 2보다 낮고, mCIA (ED50)에서는 1보다 낮았다.
TNFα 및 오스테오칼신(OC) 억제
화합물을 칭량하고 0.5% 메틸셀룰로오스/0.025% 트윈 20(미국 미조리주 세인트루이스 소재의 시그마-알드리치)의 비히클에 현탁하였다. 화합물 현탁액은 폴리트론 PT-3100 조직 균질화기(Polytron PT-3100 tissue homogenizer)를 사용하여 균질화하여 매우 미세한 현탁액을 제조하고, 그다음 수욕 초음파 파쇄기를 사용하여 10분 동안 초음파 파쇄하였다. 각각의 현탁액의 분취량은 0.2ml/투여의 1일 투여량을 위해 제조되었다. 스위스 웹스터(Swiss Webster) 암컷 마우스(10 내지 12주령, 28 내지 29g)(미국 뉴욕주 거만톤 소재의 타코닉(Taconic))를, 기관의 동물실험윤리위원회(Institutional Animal Care and Use Committee)의 지침서 및 실험실 동물 복지에 대한 NIH 지침서에 따라 사용하였다. 마우스는, 연구에서 사용하기 전 3일 내지 7일 동안 화이자 동물 시설에서 적응시켰다. 프레드니솔론 및 화합물은 총 28일 동안 경구 위관 영양법에 의해 투여되었다. 각각의 치료 그룹은 5 내지 10마리의 마우스로 구성되었다. 연구를 위한 투여 요법을 확립하기 위하여, 파일롯 약역학적 타임 코스 시험법을 수행하여 단일 ED80 투여 이후의 TNFα 억제를 정량화하였다. TNFα를 억제하는 화합물은 투여화 QD였고, 24시간까지 50% 초과로 TNFα를 억제하지 않는 화합물은 투여화 BID였다.
체중은 각각의 실험의 제1일과 마지막날에 측정하였다. 혈액 샘플은, 정류 상태 약동학적(PK) 분석을 위한 3주의 투여 후 수득되었다. LPS-유도된 TNFα에 대한 화합물 효과를 평가하기 위하여, 모든 마우스들은 제28일째에 마지막 투여 후에 2.5시간 후에 LPS(살모넬라 티포사(Salmonella typhosa), L-7895; 미국 미조리주 세인트루이스 소재의 시그마-알드리치)를 복강내 주사하였다. LPS 투여후 90 분 경과시 마우스를 희생시켰다. 혈청 샘플은 다양한 분석법(미국 미조리주 세인트 챨스 소재의 린코 리서치 인코포레이티드(Linco Research, Inc.); 미국 텍사스주 오스틴 소재의 루미넥스(Luminex) 100)을 사용하여 오스테오칼신 및 TNFα에 대해 정량화하였다. 샘플은 1:20으로 희석하고 제조자의 지침에 따라 분석법을 수행하였다. 오스테오칼신 표준물질은 개별적으로 구입하였다(미국 매사추세츠주 스타우톤 소재의 바이오메디칼 테크놀로지스 인코포레이티드(Biomedical Technologies Inc.)). TNFα 및 오스테오칼신 수준을 위해 혈청을 수집하기 전에 4시간 동안 마우스를 절식시켰다. 각각의 실험에 대해, 그룹의 평균으로부터의 표준 편차를 계산함으로써 분리물(outlier)을 검출하였다. 시험한 값이 평균으로부터 2.5의 표준편차를 초과하면, 이값은 나머지 계산으로부터 배제하였다.
그다음, 비히클 및 10mg/kg 프레드니솔론 대조군의 평균을 사용하여 각각의 마우스에 대해 억제율(%)을 계산하였다. 개별적인 마우스의 억제율(%)값을, 각각의 그룹에 대한 평균 투여량을 사용하는 4개의 파라미터 로지스틱 모형에 피팅하였다. 모든 4개의 파라미터가 평가되고 낮은 평탄역(plateau)이 0%에 고정되지 않고 높은 평탄역이 100%에 고정되지 않기 때문에, ED50 및 ED80값은 인버스 보정식(inverse calibration formula)을 사용하여 50% 또는 80%의 억제율 또는 활성율의 반응에 대해 계산하였다.
ED50 및 ED80값은 특정 종말점에 대해 각각 50% 또는 80%의 효과를 유발하는데 요구되는 투여량(단위: mg/kg)이다. ED50 및 ED80값은 4개의 파라미터 로지스틱 피트(four-parameter logistic fit)를 사용하여 다양한 종말점에 대해 구하였다. 수회 시험한 화합물에 대해서는, 수회 시험으로부터의 조합된 데이터의 4개의 파라미터 로지스틱 피트를 사용하여 ED50 및 ED80을 구하였다. 80% 효과에 도달하지 못한 화합물에 대해서 ED80값은 시험한 최대 투여량에 따라 10mg/kg 초과 또는 20mg/kg 초과로 표시하였다.
천식의 집 먼지 진드기 모델
마우스는 3가지 투여량의 실시예 1의 화합물(0.1, 1 및 10mg/kg, 경구 투여, 1일 2회 투여) 또는 프레드니솔론(0.1, 1 및 10mg/kg, 경구 투여, 1일 2회 투여)으로 처리하였다. 동물들의 개별적인 그룹은 각각의 비히클로 처리하고, 집 먼지 진드기-유도된 BAL 염증성 세포로의 임의의 유효한 염증성 세포의 유입도 없었음을 입증하였다.
실시예 1의 화합물은 투여량-의존적으로 BAL 유체로의 세포 침윤을 완화시켰다. 유동 세포 측정(flow cytometry)을 사용하는 BAL 유체 세포 유형의 평가는 호산백혈구, 호중성백혈구, 림프구 및 T-세포에서의 유의적인 감소를 나타냈다. 대조적으로, 프레드니솔론은 유사한 투여량으로 BAL 유체 세포 침윤에서의 유사한 감소를 나타냈다(데이터는 나타내지 않음).
실시예 1 (mg/kg) 전체 세포 (억제율(%)) 호산백혈구 (억제율(%)) 호중성 백혈구 (억제율(%)) 림프구 (억제율(%)) T-세포 (억제율(%))
0.1 22 42 29 34 39
1 72 97 97 94 88
10 83 99 100 97 96
해리 지수
해리 지수(dissociation index; DI)는 항염증성 효과의 생물표지(biomarker) 및 부작용의 측면에서 프레드니솔론의 해리에 대한 화합물의 해리를 정량화하기 위한 측정치로서 선택되었다. 해리 지수는, 초기의 임상 개발에서 사용될 수 있었던 임상적으로 관련된 생물표지를 사용하여 계산되었다. 혈청 오스테오칼신 및 LPS-유도된 혈청 TNFα는 각각 골 형성 및 항염증 효과를 위한 예보자로서 임상적으로 허용되었다.
해리 지수는 하기 주의(tent)에 기초한다.
1) 해리는 부작용과 염증의 생물표지들 사이의 투여 한계(dose-margin)를 요구하였고, 하기 수학식 1에 의해 정의된다.
Figure 112009053784325-PCT00036
(예를 들어,
Figure 112009053784325-PCT00037
)
2) 화합물의 DI는 이들의 임상학적 경쟁자인 프레드니솔론에 의해 관찰되는 것과 비교하여 고려할 수 있다. 보정되거나 일반화된 DI는 프레드니솔론 DI로 나 눈 화합물의 DI값으로서 정의된다.
해리 지수(ED 50 및 ED 80 )
명칭 OC/TNFα (ED 50 ) OC/TNFα(ED 80 )
실시예 1의 화합물의 유리 염기 6.33 >5.49
대조화합물 A 0.62
대조화합물 B 1.46 >3.44
대조화합물 C 3.74 2.14
대조화합물 D 0.80 <0.15
대조화합물 E 1.21 1.45
대조화합물 F 0.56 >1.76
대조화합물 G 0.39 2.18
대조화합물 H 2.22 2.03
대조화합물 I 7.12 >3.67
대조화합물 J 8.11 4.53
프레드니솔론 1.11 3.24
실시예 1의 화합물, 대조화합물 I, 대조화합물 J는 OC/TNFα(ED50)에 대해 5 초과의 DI를 가졌다. 실시예 1의 화합물 및 대조화합물 J는 OC/TNFα(ED80)에 대해 4 초과의 DI를 가졌다.
프레드니솔론에 기초한 보정된 해리 지수(ED 50 및 ED 80 )
명칭 OC/TNFα (ED 50 ) OC/TNFα(ED 80 )
실시예 1의 화합물의 유리 염기 5.70 >1.69
대조화합물 A 0.56
대조화합물 B 1.32 >1.06
대조화합물 C 3.37 0.66
대조화합물 D 0.73 < 0.05
대조화합물 E 1.09 0.45
대조화합물 F 0.50 > 0.54
대조화합물 G 0.35 0.67
대조화합물 H 2.00 0.63
대조화합물 I 6.41 > 1.13
대조화합물 J 7.31 1.40
실시예 1의 화합물, 대조화합물 I, 대조화합물 J은 OC/TNFα(ED50)에 대해 5 초과의 보정된 DI를 가졌다. 실시예 1의 화합물은 OC/TNFα(ED80)에 대해 1.50 초과의 보정된 DI를 가졌다.
EAUC 50 및 EAUC 80
시간 경과에 대해 적분한 약물 혈장 농도로서 정의된 약물 노출도(AUC)를 사용하여 프레드니솔론과 실시예 1의 화합물 사이의 약역학적인 비교를 수행하였다. 마우스내에서의 프레드니솔론과 실시예 1의 화합물의 짧은 반감기 때문에, AUC(0 내지 4시간)값은 AUC(0 내지 24시간)값의 95% 초과를 설명하였다. 마우스에서의 혈액량 채취 한계치로 인하여, AUC(0 내지 4시간)값을 사용하여 약역학적 비교를 수행하였다.
Figure 112009053784325-PCT00038
EAUC 50 및 EAUC 80 데이터 세트 2
파라미터 실시예 1의 화합물 프레드니솔론
28-일 반복 투여 모델 EAUC50 EAUC80 EAUC50 EAUC80
혈청 TNFα 0.22 0.33 0.82 0.95
혈청 오스테오칼신 (OC) 1.31 4.15 0.56 1.64
피질골 형성 속도 (BFR) 0.35 1.76 0.10 0.66
질병 발생수 (종래의 mCIA) ─ 0.10 ─ 0.50
질병 중증도 (치료의 mCIA) 0.09 0.19 0.38 1.19
질병 발생수 (치료의 mCIA) 0.12 0.33 0.68 1.38
보정된 해리 지수(DI) EAUC50 EAUC80
OC/ TNFα 8.6 7.4
BFR / TNFα 16.0 7.6
BFR / 질병 발생수 14.5 10.6
BFR / 질병 중증도 13.0 15.5
실시예 1의 화합물은 해리된 화합물이다. 실시예 1의 화합물은 OC/TNFα, BFR/TNFα, BFR/질병 발생수 및 BFR/질병 중증도에 있어서 7 초과의 EAUC50 및 EAUC80에 대한 DI 및 보정된 DI를 나타냈다.
BFR를 측정하기 위한 피질골 조직형태계측
각각의 연구 중 생전 부분 동안, 마우스는 골 조직형태계측을 위해 제1일 및 제26일째에 칼세인(C-0875; 미국 미조리주 세인트루이스 소재의 시그마-알드리치)의 복강내 주사(20mg/kg, 100ml/마우스)를 2회 맞았다. 칼세인은 골 무기질에 도입되어 골 형성 속도의 측정을 허용하였다. 칼세인은 2% 중탄산나트륨에 용해되었다. 조직 수확 동안, 경골을 절개하고 피질골 조직형태계측을 위해 세척하였다. 모든 피부 및 근육을 제거한 후, 경골을, 최소 24 시간 동안 암실에서 70% 에탄올(4℃)에 두었다.
피질골의 조직형태계측 분석을 위해 둥근 횡단면을 사용하였다. 뼈는, 다이아몬드 웨이퍼 블레이드가 장착된 저속 톱니(미국 일리노이주 레이크 블루프 부엘러 소재의 아이소메트(Isomet))를 사용하여 절개하였다. 각각의 경골의 단부는 경골-비골 골융합에 인접하여 제거하고, 75mm의 단면으로 절단하였다. 거친 유리판과 코르크를 사용하여, 투명해질 때까지 상기 단면부를 약 25mm까지 연마하고, 모든 라벨은 형광 현미경 밑에서 구별가능하였다. 횡단면들은 각각 최소 2분 동안 하기 용액을 사용하여 탈수하였다: 1) 70% 에탄올, 2) 95% 에탄올, 3) 100% 에탄올, 4) 50/50 에탄올/자일렌, 및 5) 자일렌(2회)(#534056; 미국 미조리주 세인트루이스 소재의 시그마-알드리치). 횡단면들을 유키트 퀵 마운팅 미디움(Eukitt Quick Mounting Medium; #03989; 미국 미조리주 세인트루이스 소재의 시그마-알드리치)를 사용하여 탑재한 후, 커버 글래스로 덮었다. 오스테오메져 뼈 분석 시스템(Osteomeasure Bone Analysis Program; 미국 조지아주 데카투르 소재의 오스테오메트릭스 인코포레이티드(Osteometrics, Inc.))를 사용하여, 골 형성 속도를 제 1과 제 3 형광 라벨 및 골의 내부 주변길이와 외부 주변길이를 추적함으로써 계산하였다. 골 형성 속도는 하기 수학식 2에 의해 계산되었다:
(내부-라벨 폭/라벨 간격)*(라벨화 주변길이/골 주변길이)
각각의 연구 중 각각의 처리 그룹으로부터 5개 이상의 샘플을 측정하였다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염:
    화학식 I
    Figure 112009053784325-PCT00039
    상기 식에서,
    R1은 -P(O)(OH)2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    화합물이 하기 화학식 C3의 화합물 또는 이의 염인 화합물:
    화학식 C3
    Figure 112009053784325-PCT00040
  3. 제 1 항에 있어서,
    화합물이 하기 화학식 C3인 화합물:
    화학식 C3
    Figure 112009053784325-PCT00041
  4. 제 1 항에 따른 화합물의 칼슘 염.
  5. 제 1 항에 따른 화합물의 나트륨 염.
  6. 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 염, 및 담체를 포함하는 조성물.
  7. 글루코코르티코이드 수용체를 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 염과 접촉시킴을 포함하는 방법.
  8. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 대상에게 투여함을 포함하는, 대상에게서 글루코코르티코이드 수용체 활성에 의해 매개되는 증상을 치료하는 방법:
    화학식 I
    Figure 112009053784325-PCT00042
    상기 식에서,
    R1은 -P(O)(OH)2이다.
  9. 제 8 항에 있어서,
    증상이 염증 관련 증상인 방법.
  10. 제 8 항에 있어서,
    증상이 천식, 피부염, 염증성 창자 질환, 알쯔하이머병, 정신병적 주요 우울증, 신경병증, 이식 거부, 다발 경화증, 만성 포도막염, 또는 만성 폐색성 폐 질환인 방법.
  11. 제 8 항에 있어서,
    증상이 류마티스양 관절염인 방법.
  12. 제 8 항에 있어서,
    증상이 피부염인 방법.
  13. 제 8 항에 있어서,
    증상이 천식인 방법.
  14. 제 8 항에 있어서,
    증상이 알쯔하이머병인 방법.
  15. 제 8 항에 있어서,
    증상이 염증성 창자 질환인 방법.
  16. 제 1 항에 따른 화합물을 대상에게 투여함을 포함하는, 글루코코르티코이드 수용체 조절과 관련된 부작용을 완화시키는 방법.
KR1020097018289A 2007-02-02 2008-01-25 트라이사이클릭 화합물 및 글루코코르티코이드 수용체 조절자로서의 이들의 용도 KR101107949B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US88798107P 2007-02-02 2007-02-02
US60/887,981 2007-02-02
PCT/IB2008/000229 WO2008093227A1 (en) 2007-02-02 2008-01-25 Tricyclic compounds and their use as glucocorticoid receptor modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20090108115A true KR20090108115A (ko) 2009-10-14
KR101107949B1 KR101107949B1 (ko) 2012-02-08

Family

ID=39315208

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097018289A KR101107949B1 (ko) 2007-02-02 2008-01-25 트라이사이클릭 화합물 및 글루코코르티코이드 수용체 조절자로서의 이들의 용도
KR1020097018294A KR101114682B1 (ko) 2007-02-02 2008-01-28 트라이사이클릭 화합물 및 글루코코르티코이드 수용체 조절자로서의 이의 용도

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097018294A KR101114682B1 (ko) 2007-02-02 2008-01-28 트라이사이클릭 화합물 및 글루코코르티코이드 수용체 조절자로서의 이의 용도

Country Status (43)

Country Link
US (7) US7547714B2 (ko)
EP (1) EP2114970B1 (ko)
JP (1) JP4599462B2 (ko)
KR (2) KR101107949B1 (ko)
CN (2) CN101616925B (ko)
AP (1) AP2455A (ko)
AR (2) AR065134A1 (ko)
AT (1) ATE518872T1 (ko)
AU (1) AU2008211613B2 (ko)
BR (1) BRPI0808634A2 (ko)
CA (1) CA2676670C (ko)
CL (2) CL2008000330A1 (ko)
CO (2) CO6220937A2 (ko)
CR (2) CR10949A (ko)
CU (2) CU20090133A7 (ko)
CY (2) CY1110962T1 (ko)
DK (1) DK2114970T3 (ko)
DO (1) DOP2009000190A (ko)
EA (1) EA016494B1 (ko)
EC (2) ECSP099552A (ko)
ES (2) ES2368286T3 (ko)
GE (2) GEP20125404B (ko)
GT (2) GT200900209A (ko)
HK (1) HK1135108A1 (ko)
HN (2) HN2008000179A (ko)
HR (1) HRP20110702T1 (ko)
IL (1) IL199972A (ko)
MA (2) MA31117B1 (ko)
MX (1) MX2009008284A (ko)
MY (3) MY146087A (ko)
NI (2) NI200900149A (ko)
NZ (1) NZ578638A (ko)
PE (2) PE20081736A1 (ko)
PL (1) PL2114970T3 (ko)
PT (2) PT2114970E (ko)
RS (2) RS51970B (ko)
SI (1) SI2114970T1 (ko)
SV (2) SV2009003346A (ko)
TN (1) TN2009000324A1 (ko)
TW (2) TWI347842B (ko)
UA (2) UA94639C2 (ko)
WO (1) WO2008093227A1 (ko)
ZA (2) ZA200906064B (ko)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6001876A (en) 1996-07-24 1999-12-14 Warner-Lambert Company Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain
WO2008093227A1 (en) * 2007-02-02 2008-08-07 Pfizer Products Inc. Tricyclic compounds and their use as glucocorticoid receptor modulators
MX2011001053A (es) * 2008-07-28 2011-04-21 Pfizer Compuestos de fenantrenona, composiciones y metodos.
US8765787B2 (en) * 2008-11-21 2014-07-01 Bridge Pharma, Inc. Methods of treatment of xerophthalmia with self-preserving ocular formulations of norketotifen
US20100136095A1 (en) * 2008-12-02 2010-06-03 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Systems for modulating inflammation
US20100137843A1 (en) * 2008-12-02 2010-06-03 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Delivery devices for modulating inflammation
US20100135983A1 (en) * 2008-12-02 2010-06-03 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Anti-inflammatory compositions and methods
US20100136097A1 (en) * 2008-12-02 2010-06-03 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Systems for modulating inflammation
US20100136096A1 (en) * 2008-12-02 2010-06-03 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Systems for modulating inflammation
US20100136094A1 (en) * 2008-12-02 2010-06-03 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Systems for modulating inflammation
US20100137246A1 (en) * 2008-12-02 2010-06-03 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Anti-inflammatory compositions and methods
EP2569307A2 (en) 2010-05-10 2013-03-20 Radikal Therapeutics Inc. Lipoic acid and nitroxide derivatives and uses thereof
WO2012027702A1 (en) * 2010-08-27 2012-03-01 Corcept Therapeutics, Inc. Pyridyl-amine fused azadecalin modulators
AU2012229952A1 (en) * 2011-03-15 2013-04-18 Abbvie Inc. Nuclear hormone receptor modulators
US8545904B1 (en) 2012-06-05 2013-10-01 Liquid Innovators, LLC Topical composition containing Carapa (andiroba) oil for psoriasis and other related dermatological disorders
US9227901B2 (en) * 2012-07-05 2016-01-05 Abbvie Inc. Process for preparing bicyclic amine derivatives
TW201422590A (zh) 2012-09-07 2014-06-16 Abbvie Inc 雜環核激素受體調節劑
WO2014094357A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Abbvie Inc. Heterocyclic nuclear hormone receptor modulators
DK3142637T3 (da) 2014-05-16 2020-08-24 Olaplex Inc Keratin treatment formulations and methods
BR112017008097B1 (pt) * 2014-10-20 2023-03-28 Oyster Point Pharma, Inc Método para tratar condições oculares
CN104591988A (zh) * 2014-12-29 2015-05-06 甘肃省化工研究院 6-溴-2-萘满酮的合成方法
CN113350353A (zh) 2015-03-23 2021-09-07 墨尔本大学 呼吸性疾病的治疗
CN114432313A (zh) 2016-04-07 2022-05-06 奥伊斯特普安生物制药公司 治疗眼部病状的方法

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2576025B1 (fr) 1985-01-14 1987-01-23 Roussel Uclaf Nouveaux steroides substitues en position 10, leur procede et les intermediaires de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2600450B1 (fr) * 1986-06-19 1988-08-26 Pechiney Aluminium Procede de marquage individuel des anodes precuites pour la production electrolytique d'aluminium
GB9518953D0 (en) * 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
IL122740A (en) 1997-01-15 2003-09-17 Akzo Nobel Nv 16-hydroxy-11-(substituted phenyl)-estra-9,4-diene derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PL207610B1 (pl) 1999-04-30 2011-01-31 Pfizer Prod Inc Związki modulujące receptory glukokortykoidowe, ich zastosowanie do wytwarzania leku i środek farmaceutyczny
WO2001005229A1 (en) 1999-07-15 2001-01-25 The General Hospital Corporation Non-defective epstein-barr viral vector
IL180679A0 (en) * 2000-10-27 2009-02-11 Pfizer Prod Inc Process for the preparation of non-steroidal glucocorticoid receptor modulators
ES2262612T3 (es) * 2000-10-28 2006-12-01 Pfizer Products Inc. Moduladpres del receptor de glucocorticoides.
ES2246292T3 (es) 2000-10-30 2006-02-16 Pfizer Products Inc. Moduladores de receptor glucocorticoide.
DE10196880T1 (de) * 2000-11-20 2003-12-18 Seagate Technology Llc RF-ID-Tag-Attachment an ein Plattenlaufwerk
US20030170309A1 (en) 2001-06-22 2003-09-11 Babcock Walter C. Pharmaceutical compositions containing polymer and drug assemblies
MXPA04001893A (es) 2001-08-31 2005-03-07 Corcept Therapeutics Inc Metodos para inhibir deterioro cognoscitivo en adultos con sindrome de down.
CA2460144C (en) 2001-09-27 2010-11-02 Universite De Liege Pyridinic sulfonamide derivatives, method of production and use thereof
DE10164366C1 (de) * 2001-12-28 2003-06-05 Rehau Ag & Co Permanentkathode
WO2003063833A1 (en) 2002-02-01 2003-08-07 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of amorphous dispersions of drugs and lipophilic microphase-forming materials
US8476254B2 (en) 2002-07-02 2013-07-02 Corcept Therapeutics, Inc. Methods for treating psychosis associated with interferson-α therapy
AU2003281355A1 (en) 2002-07-08 2004-01-23 Pfizer Products Inc. Modulators of the glucocorticoid receptor
JP2006507311A (ja) 2002-11-05 2006-03-02 コーセプト セラピューティクス， インコーポレイテッド 胃食道逆流性疾患を処置するための方法
WO2004069202A2 (en) 2003-02-04 2004-08-19 Corcept Therapeutics, Inc Antiglucocorticoids for the treatment of postpartum psychosis
US20050080061A1 (en) 2003-07-23 2005-04-14 Corcept Therapeutics, Inc. Antiglucocorticoid therapy for the prevention of neurological damage in premature infants
US8097606B2 (en) 2003-07-23 2012-01-17 Corcept Therapeutics, Inc. Antiglucocorticoids for the treatment of catatonia
TW200512181A (en) 2003-09-26 2005-04-01 Tanabe Seiyaku Co Amide-type carboxamide derivatives
JP4976852B2 (ja) * 2003-11-10 2012-07-18 ザ スクリプス リサーチ インスティチュート 細胞脱分化を誘導するための組成物および方法
AU2004289532A1 (en) * 2003-11-13 2005-05-26 Pfizer Products Inc. Octahydrophenanthrene hydrazinde derivatives useful as glucocorticoid receptor modulators
TWI370129B (en) 2005-02-14 2012-08-11 Msd Oss Bv Non steroidal glucocorticoid receptor modulators
JP2009535430A (ja) 2006-05-02 2009-10-01 コーセプト セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｌ−２を摂取している患者における抑うつを処置するためのグルココルチコイドレセプターｉｉアンタゴニストの使用
WO2008093227A1 (en) * 2007-02-02 2008-08-07 Pfizer Products Inc. Tricyclic compounds and their use as glucocorticoid receptor modulators
JP4579333B2 (ja) * 2007-02-02 2010-11-10 ファイザー・プロダクツ・インク 三環式化合物およびそれらのグルココルチコイド受容体調節剤としての使用

Also Published As

Publication number Publication date
TW200838514A (en) 2008-10-01
CA2676670C (en) 2012-03-13
US20080188443A1 (en) 2008-08-07
SV2009003346A (es) 2010-04-13
CN101616896B (zh) 2012-07-04
PT2114888E (pt) 2011-01-04
NI200900148A (es) 2010-02-15
HN2008000178A (es) 2011-02-25
ES2353822T3 (es) 2011-03-07
ZA200906064B (en) 2010-05-26
AP2009004942A0 (en) 2009-08-31
SV2009003349A (es) 2010-04-13
IL199972A (en) 2013-09-30
CL2008000329A1 (es) 2008-08-08
CR10948A (es) 2009-08-07
DK2114970T3 (da) 2011-09-19
CO6190603A2 (es) 2010-08-19
US7786097B2 (en) 2010-08-31
ATE518872T1 (de) 2011-08-15
CL2008000330A1 (es) 2008-08-08
BRPI0808634A2 (pt) 2014-08-05
GEP20125404B (en) 2012-02-27
KR20090107080A (ko) 2009-10-12
TWI347842B (en) 2011-09-01
HRP20110702T1 (hr) 2011-10-31
AR065135A1 (es) 2009-05-20
DOP2009000190A (es) 2009-08-31
AU2008211613A1 (en) 2008-08-07
WO2008093227A1 (en) 2008-08-07
TW200846325A (en) 2008-12-01
RS51970B (en) 2012-02-29
CY1111758T1 (el) 2015-10-07
AU2008211613B2 (en) 2013-05-23
US20120088802A9 (en) 2012-04-12
CU23824A3 (es) 2011-10-31
KR101114682B1 (ko) 2012-03-14
US20120095062A1 (en) 2012-04-19
JP4599462B2 (ja) 2010-12-15
US20100286214A1 (en) 2010-11-11
US20140142316A1 (en) 2014-05-22
MY146087A (en) 2012-06-29
AP2455A (en) 2012-08-31
CO6220937A2 (es) 2010-11-19
CA2676670A1 (en) 2008-08-07
CN101616896A (zh) 2009-12-30
US8445520B2 (en) 2013-05-21
GT200900209A (es) 2010-07-22
HN2008000179A (es) 2010-06-09
JP2010517990A (ja) 2010-05-27
SI2114970T1 (sl) 2011-11-30
EA200970666A1 (ru) 2010-02-26
CU23848B1 (es) 2012-10-15
UA94639C2 (ru) 2011-05-25
MX2009008284A (es) 2009-08-12
GEP20125426B (en) 2012-03-26
US20090281148A1 (en) 2009-11-12
HK1135108A1 (en) 2010-05-28
PT2114970E (pt) 2011-09-22
AR065134A1 (es) 2009-05-20
NI200900149A (es) 2010-02-15
CY1110962T1 (el) 2015-06-11
ZA200906060B (en) 2010-05-26
US20140316139A1 (en) 2014-10-23
GT200900210A (es) 2010-04-05
PE20081736A1 (es) 2008-11-28
US8158660B2 (en) 2012-04-17
US20080312294A1 (en) 2008-12-18
CR10949A (es) 2009-08-07
ECSP099552A (es) 2009-08-28
PE20090113A1 (es) 2009-02-13
CN101616925B (zh) 2012-05-23
CU20090132A7 (es) 2011-10-14
UA95332C2 (uk) 2011-07-25
EP2114970A1 (en) 2009-11-11
MY148780A (en) 2013-05-31
PL2114970T3 (pl) 2011-11-30
MA31117B1 (fr) 2010-01-04
ES2368286T3 (es) 2011-11-16
TWI373466B (en) 2012-10-01
RS51646B (en) 2011-10-31
US7598231B2 (en) 2009-10-06
US7547714B2 (en) 2009-06-16
IL199972A0 (en) 2010-04-15
MY153057A (en) 2014-12-31
EP2114970B1 (en) 2011-08-03
CN101616925A (zh) 2009-12-30
MA31158B1 (fr) 2010-02-01
EA016494B1 (ru) 2012-05-30
CU20090133A7 (es) 2011-10-31
KR101107949B1 (ko) 2012-02-08
TN2009000324A1 (fr) 2010-12-31
US8901310B2 (en) 2014-12-02
NZ578638A (en) 2010-12-24
ECSP099553A (es) 2009-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101107949B1 (ko) 트라이사이클릭 화합물 및 글루코코르티코이드 수용체 조절자로서의 이들의 용도
EP2114888B1 (en) Tricyclic compounds and their use as glucocorticoid receptor modulators

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20141230

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20151230

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20161229

Year of fee payment: 6

LAPS Lapse due to unpaid annual fee