JPWO2004091605A1 - アルキルエーテル誘導体またはその塩を含有する網膜神経疾患の予防・治療剤 - Google Patents

アルキルエーテル誘導体またはその塩を含有する網膜神経疾患の予防・治療剤 Download PDF

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Abstract

次の一般式［１］「式中、Ｒ１およびＲ２は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基などの置換基；Ｒ３は、アルキルアミノ基、アミノ基またはヒドロキシル基；Ａ環は、５員もしくは６員の芳香族複素環またはベンゼン環；ｍおよびｎは、１〜６の整数；ｐは、１〜３の整数。」で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩は、網膜神経細胞保護作用を示すことから緑内障、糖尿病性網膜症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、黄斑変性症、未熟児網膜症などの網膜神経疾患の予防および／または治療剤として有用である。

Description

本発明は、新規なアルキルエーテル誘導体またはその塩を有効成分とする網膜神経疾患の予防および／または治療剤に関する。
網膜は、光受容組織として眼球壁の内面にあり、網膜に病変があれば視力が低下し失明に至ることもある。網膜は、大きく分けて感覚網膜と網膜色素上皮からなる。そして、感覚網膜は９層に分けられ、一次ニューロンの視細胞、二次ニューロンの双極細胞、三次ニューロンの神経節細胞などで構成される（標準眼科学、第７版、１０３〜１０７頁、医学書院、１９９８年）。
網膜疾患には、その病因、発症様式により様々なものがあり、例えば、網膜神経が障害される疾患として、緑内障、糖尿病性網膜症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、黄斑変性症および未熟児網膜症などがある。
網膜神経の障害には、網膜神経細胞の細胞死が深く関与していると考えられており、その要素としてアポトーシス、グルタミン酸神経毒性、神経栄養因子欠乏、ミトコンドリア異常、カスパーゼ活性化、一酸化窒素、自己免疫などの可能性が指摘されている（あたらしい眼科、１９（７）、９０３−９１２、２００２）。そして、例えば、グルタミン酸などの興奮性神経伝達物質による細胞死の抑制の観点からＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸拮抗作用を有する化合物について検討されている（特表平８−５０６８０７、スクリップ（Ｓｃｒｉｐ）Ｎｏ．２２２９，ｐ１３，１９９７、同Ｎｏ．２３０７，ｐ１０，１９９８）。
上記したように網膜神経細胞の細胞死にかかわる要素は様々であり、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸拮抗作用を有する化合物以外に、緑内障、糖尿病性網膜症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、黄斑変性症、未熟児網膜症などの治療剤として有用な化合物が求められている。
本発明者らは、以下の一般式［１］
Figure 2004091605
「式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、アルケニルオキシ、アミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルバモイルもしくは複素環式基、保護されていてもよいアミノ、ヒドロキシルもしくはカルボキシル基、ニトロ基およびオキソ基から選ばれる一つ以上の基を；Ｒ３は、置換されていてもよいアルキルアミノ基、保護されていてもよいアミノまたはヒドロキシル基を；Ａ環は、５員もしくは６員の芳香族複素環またはベンゼン環を；ｍおよびｎは、１〜６の整数を；ｐは、１〜３の整数を、それぞれ示す。」
で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩が、網膜神経細胞保護作用を示すことから網膜神経疾患の予防および／または治療剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。
以下、本発明について詳述する。
本明細書において、特に断らない限り、各用語は、次の意味を有する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を；アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチル基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ１−１２アルキル基を；低級アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ１−６アルキル基を；アルケニル基とは、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニルおよびオクテニルなどのＣ２−１２アルケニル基を；低級アルケニル基とは、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルなどのＣ２−６アルケニル基を；アルキニル基とは、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニルなどのＣ２−６アルキニル基を；シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基を；アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシおよびオクチルオキシ基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ１−１２アルキルオキシ基を；低級アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ１−６アルキルオキシ基を；アルケニルオキシ基とは、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、ヘキセニルオキシ、ヘプテニルオキシおよびオクテニルオキシ基などのＣ２−１２アルケニルオキシ基を；低級アルケニルオキシ基とは、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシおよびヘキセニルオキシ基などのＣ２−６アルケニルオキシ基を；アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオおよびオクチルチオなどのＣ１−１２アルキルチオ基を；低級アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオおよびヘキシルチオなどのＣ１−６アルキルチオ基を；アリール基とは、フェニル、ナフチル、インダニルおよびインデニル基を；アリールオキシ基とは、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、インダニルオキシおよびインデニルオキシ基を；アルアルキル基とは、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチルおよびフェネチル基などのアルＣ１−６アルキル基を；アリールチオ基とは、フェニルチオ、ナフチルチオ、インダニルチオおよびインデニルチオ基を；アシル基とは、ホルミル基、アセチル、イソバレリル、プロピオニルおよびピバロイルなどのＣ２−１２アルカノイル基、ベンジルカルボニルなどのアルアルキルカルボニル基、ベンゾイル、ナフトイルなどのアロイル基を；アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、ヘプチルスルホニルおよびオクチルスルホニルなどのＣ１−１２アルキルスルホニル基を；低級アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルまたはペンチルスルホニルなどのＣ１−６アルキルスルホニル基を；アリールスルホニル基とは、フェニルスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルおよびナフチルスルホニル基などを；低級アルキルスルホニルオキシ基とは、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシ、ブチルスルホニルオキシ、イソブチルスルホニルオキシ、ｓｅｃ−ブチルスルホニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルオキシまたはペンチルスルホニルオキシなどのＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基を；アリールスルホニルオキシ基とは、フェニルスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシおよびナフチルスルホニルオキシ基などを；アルキルアミノ基とは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノおよびジブチルアミノなどのモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を；モノアルキルアミノ基とは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびブチルアミノなどのモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を；ジアルキルアミノ基とは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノおよびジブチルアミノなどジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を；複素環式基とは、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、キヌクリジニル、イミダゾリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、キノリジニル、チアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、プリニル、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリル、ジヒドロキノキサリル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾピロリル、２，３−４Ｈ−１−チアナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］ジオキサニル、イミダゾ［２，３−ａ］ピリジル、ベンゾ［ｂ］ピペラジニル、クロメニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、イソインドリル、イソキノリル、１，３−ベンゾジオキソニルおよび１，４−ベンゾジオキサニル基などの窒素、酸素もしくは硫黄原子から選ばれる少なくとも一つ以上の異項原子を含む５員もしくは６員環、縮合環または架橋環の複素環式基を；環状アミノ基とは、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリルおよびイミダゾリジニルなどの該環を形成する異項原子として一つ以上の窒素原子を含み、さらに一つ以上の酸素原子または硫黄原子を含んでもよい５員、６員もしくは７員環、縮合環または架橋環の環状アミノ基を；それぞれ意味する。
Ａ環の５員または６員環の芳香族複素環としては、該環を形成する異項原子として酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる１つ以上の異項原子を含む複素環、例えば、トリアジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、ピランなどの５員または６員の芳香族複素環が挙げられる。
Ｒ１およびＲ２におけるアルキル基、アリール基、アルアルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アルケニル基、アルケニルオキシ基、アミノ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、カルバモイル基および複素環式基並びにＲ３におけるアルキルアミノ基の置換基としては、ハロゲン原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、低級アルキルチオ基、アリールチオ基、低級アルケニル基、低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アルキルアミノ基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル基、アシル基および複素環式基などから選ばれる基が挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１，１−ジメチルプロピル、ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどの低級アルキル基；フェニルおよびナフチルなどのアリール基；ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジルおよびビス（４−メトキシフェニル）メチルなどのアル低級アルキル基；アセチルメチル、ベンゾイルメチル、４−ニトロベンゾイルメチル、４−ブロモベンゾイルメチルおよび４−メタンスルホニルベンゾイルメチルなどのアシル−低級アルキル基；２−テトラヒドロピラニルおよび２−テトラヒドロフラニルなどの含酸素複素環式基；２，２，２−トリクロロエチルなどのハロゲノ−低級アルキル基；２−（トリメチルシリル）エチルなどの低級アルキルシリル−低級アルキル基；アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチルなどのアシルオキシ−低級アルキル基；フタルイミドメチルおよびスクシンイミドメチルなどの含窒素複素環式−低級アルキル基；シクロヘキシルなどのシクロアルキル基；メトキシメチル、メトキシエトキシメチルおよび２−（トリメチルシリル）エトキシメチルなどの低級アルコキシ−低級アルキル基；ベンジルオキシメチルなどのアル−低級アルコキシ−低級アルキル基；メチルチオメチルおよび２−メチルチオエチルなどの低級アルキルチオ−低級アルキル基；フェニルチオメチルなどのアリールチオ−低級アルキル基；１，１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニルおよびアリルなどの低級アルケニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
ヒドロキシル基の保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリブロモエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、４−エトキシ−１−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニルおよびＳ−ベンジルチオカルボニルなどのアルコキシおよびアルキルチオ−カルボニル基；アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイルおよびベンゾイルなどのアシル基；メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２，２−トリクロロエチルおよび２−トリメチルシリルエチルなどの低級アルキル基；アリルなどの低級アルケニル基；プロパギルなどの低級アルキニル基；ベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル−低級アルキル基；テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式基；メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、１−エトキシエチルおよび１−メチル−１−メトキシエチルなどの低級アルコキシ−および低級アルキルチオ−低級アルキル基；メタンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニルなどの低級アルキル−およびアリール−スルホニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
アミノ基の保護基としては、通常のアミノ保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、メトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリブロモエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、４−（フェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニルおよび８−キノリルオキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基；（モノ−、ジ−、トリ−）クロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フタロイル、スクシニル、アラニルおよびロイシルなどのアシル基；ベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル低級アルキル基；２−ニトロフェニルチオおよび２，４−ジニトロフェニルチオなどのアリールチオ基；メタンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニルなどのアルキル−もしくはアリール−スルホニル基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどのジ−低級アルキルアミノ−低級アルキリデン基；ベンジリデン、２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデンおよび２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレンなどのアル−低級アルキリデン基；３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレンなどの含窒素複素環式アルキリデン基；シクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシリデンおよび３，３−ジメチル−５−オキシシクロヘキシリデンなどのシクロアルキリデン基；ジフェニルホスホリルおよびジベンジルホスホリルなどのジアリール−もしくはジアル−低級アルキルホスホリル基；５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１，３−ジオキソール−４−イル−メチルなどの含酸素複素環式アルキル基；並びにトリメチルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
一般式［１］の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。
塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。
酸性基における塩としては、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；並びにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。
上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
一般式［１］のアルキルエーテル誘導体またはその塩において、異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらすべての異性体を包含し、また水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を包含するものである。
本発明の一般式［１］のアルキルエーテル誘導体またはその塩として、好ましいものは、一般式［１］における
Figure 2004091605
で表される部分が以下のものが挙げられる。
Figure 2004091605
上記の中で、Ｒ１が、水素原子；Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシ基であるものが好ましいものとして挙げられる。
さらに、一般式［１］において、ｍ＝２およびｎ＝２〜３の整数であるものが好ましく、ｐ＝１〜２の整数であるものがさらに好ましい化合物として挙げられる。
最も好ましいのものとして、上記（Ａ）におけるＲ１およびＲ２が水素原子；Ｒ３がヒドロキシル基；ｍ＝２；ｎ＝３；ｐ＝１であるものが挙げられる。
次に、一般式［１］のアルキルエーテル誘導体またはその塩の製造法について説明する。
一般式［１］のアルキルエーテル誘導体またはその塩は、自体公知の方法またはそれらを適宜組み合わせることによって、例えば、以下に示す製造法によって製造できる。
［製造法１］
Figure 2004091605
［製造法２］
Figure 2004091605
［製造法３］
Figure 2004091605
［製造法４］
Figure 2004091605
［製造法５］
Figure 2004091605
「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、ｍ、ｎおよびｐは、前記したと同様の意味を有し；Ｒ３ａは、ジアルキルアミノ基、保護されたモノアルキルアミノ基、保護されたアミノ基または保護されていてもよいヒドロキシル基を；Ｒ３ｂは、ジアルキルアミノ基、保護されたモノアルキルアミノ基、保護されたアミノ基または保護されたヒドロキシル基を；Ｒ３ｃは、保護されたヒドロキシル基を；Ｒ３ｄは、ジアルキルアミノ基、モノアルキルアミノ基、アミノ基またはヒドロキシル基を；Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は脱離基を、それぞれ示す。」
脱離基としては、例えば、ハロゲン原子、低級アルキルスルホニルオキシ基およびアリールスルホニルオキシ基などが挙げられる。
次いで、各製造法について説明する。
［製造法１］
（１−１）一般式［２］の化合物またはその反応性誘導体に、一般式［３］の化合物を反応させることにより、一般式［４］の化合物を製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、実験化学講座、第２２巻、日本化学会編、第１３７−１７３頁、１９９２年（丸善）に記載の方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
一般式［２］の化合物の反応性誘導体としては、例えば、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性アミドおよび活性エステルなどが挙げられる。
一般式［２］の化合物を遊離酸の形で使用する場合は、縮合剤の存在下に反応を行うことが好ましい。
縮合剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミド類；塩化チオニルおよびオキサリルクロリドなどのハロゲン化剤；エトキシカルボニルクロライドなどの酸ハロゲン化物；カルボニルジイミダゾールなどの活性アミド化剤；並びにジフェニルリン酸アジドなどのアジド化剤などが挙げられる。
縮合剤の使用量は、一般式［２］の化合物に対して、等モル以上用いればよく、好ましくは、１〜５倍モルである。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、水；塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；酢酸エチルなどのエステル類；アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；並びにピリジンなどのヘテロ芳香族類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応は、塩基の存在下に行うことができる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムおよび水酸化ナトリウムなどの有機塩基または無機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式［２］の化合物に対して、０．５倍モル以上用いればよく、好ましくは、１〜１０倍モルである。
一般式［３］の化合物の使用量は、一般式［２］の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、１〜２０倍モルである。
この反応は、通常、−１００〜２００℃、好ましくは、−６０〜１００℃で、１０分〜２０時間実施すればよい。
得られた一般式［４］の化合物は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
（１−２）一般式［４］の化合物のＲ３ａが、保護されていないヒドロキシル基である場合は、一般式［４］の化合物を、通常のヒドロキシル基の保護反応に付すことにより、一般式［４ａ］の化合物に誘導することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第１０−１１８頁、１９９１年［セオドラ・ダブリュー・グリーン（Ｔｈｅｏｄｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎ）、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インコーポレテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．）］に記載されている方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
このヒドロキシル基の保護反応に用いられる化合物としては、例えば、無水酢酸などの酸無水物；ベンゾイルクロリド、ピバロイルクロリド、メトキシカルボニルクロリド、エトキシカルボニルクロリドなどの酸ハロゲン化物；メトキシメチルクロリド、ベンジルオキシメチルクロリド、ベンジルクロリド、ベンジルブロミド、トリチルクロリド、トリエチルシリルクロリドなどのハロゲン化物、安息香酸などの有機カルボン酸化合物、ジメトキシメタンなどのジアルコキシアルキル化合物、２−メトキシプロペン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランなどの非環状および環状アルコキシビニル化合物などが挙げられる。
ヒドロキシル基の保護反応に用いられる化合物の使用量は、一般式［４］の化合物に対して、１倍モル以上用いればよく、好ましくは、１〜２倍モルである。
酸無水物、酸ハロゲン化物およびハロゲン化物を用いたヒドロキシル基の保護反応は、通常、塩基または脱ハロゲン化剤の存在下に行われ、使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水素化ナトリウムなどの有機塩基または無機塩基が、また、脱ハロゲン化剤としては、酸化銀などの銀化合物が挙げられる。
有機カルボン酸化合物を用いたヒドロキシル基の保護反応は、脱水剤の存在下に行われ、使用される脱水剤としては、例えば、トリフェニルホスフィン−ジイソプロピル＝アゾジカルボキシレートなどが挙げられる。
また、酸無水物、ジアルコキシアルキル化合物、非環状および環状アルコキシビニル化合物を用いたヒドロキシル基の保護反応は、通常、酸触媒の存在下に行われ、使用される酸としては、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸、塩酸および硫酸などの無機酸、三フッ化ホウ素、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体などのルイス酸が挙げられる。
この反応に使用される塩基、脱ハロゲン化剤、脱水剤の使用量は、ヒドロキシル基の保護反応に用いられる化合物に対して、１モル以上用いればよく、好ましくは、１〜２倍モルである。また、酸触媒の使用量は、一般式［４］の化合物に対して、０．００１〜１０倍モル用いればよく、好ましくは、０．０１〜１倍モルである。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；酢酸エチルなどのエステル類；アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；並びにピリジンなどのヘテロ芳香族類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応は、通常−１００〜２００℃、好ましくは、−６０〜１００℃で、１０分〜３０時間実施すればよい。
また、上記の各製造法において用いられる反応試薬または塩基は、それらの性質に応じ、それらを溶媒として用いることができる。
得られた一般式［４ａ］の化合物は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
（１−３）一般式［４］または一般式［４ａ］の化合物を、通常の還元反応に付すことにより、一般式［１］の化合物を製造することができる。
この還元反応は、自体公知の方法、例えば、新実験化学講座、第１５巻、［ＩＩ］、日本化学会編、第２９−２４４頁、１９７７年（丸善）に記載されている方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；並びにメタノール、エタノールおよびイソプロパノールなどのアルコール類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
還元剤としては、例えば、水素化アルミニウムリチウムなどの水素化アルミニウム類；並びにジボラン、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体および水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素類が挙げられる。
還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを使用する場合は、三フッ化ホウ素、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体、などのルイス酸の存在下に反応を行うのが好ましい。
還元剤の使用量は、一般式［４］または一般式［４ａ］の化合物に対して、０．２倍モル以上用いればよく、好ましくは、０．５〜１０倍モルである。
ルイス酸の使用量は、還元剤に対して、等モル以上用いればよく、好ましくは、４／３〜２倍モルである。
この反応は、通常−５０〜２００℃、好ましくは、０〜１１０℃で、１０分〜２０時間実施すればよい。
［製造法２］
塩基の存在下または非存在下、一般式［５］の化合物に、一般式［３］の化合物を反応させることにより、一般式［１ａ］の化合物を製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、水、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；メタノールおよびエタノールなどのアルコール類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
必要に応じて用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムおよび水酸化ナトリウムなどの有機塩基または無機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式［５］の化合物に対して、０．５倍モル以上用いればよく、好ましくは、１〜２０倍モルである。
また、この反応は、触媒の存在下に行うこともできる。
触媒としては、例えば、ヨウ化カリウムおよびヨウ化ナトリウムなどが挙げられる。
触媒の使用量は、一般式［５］の化合物に対して、０．０１〜１０倍モル用いればよく、好ましくは、０．１〜１倍モルである。
一般式［３］の化合物の使用量は、一般式［５］の化合物に対して、等モル以上用いればよく、好ましくは、１〜２０倍モルである。
この反応は、通常、０〜２００℃、好ましくは、２０〜１５０℃で、１０分〜２０時間実施すればよい。
また、上記の各製造法において用いられる反応試薬または塩基は、それらの性質に応じ、それらを溶媒として用いることができる。
［製造法３］
塩基の存在下、一般式［６］の化合物に、一般式［７］の化合物を反応させることにより、一般式［１ｂ］の化合物を製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第３８巻、第３２５１−３２５４頁、１９７５年および新実験化学講座、第１４巻、［Ｉ］、日本化学会編、第５６７−６１１頁、１９７７年（丸善）に記載の方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよびｔｅｒｔ−ブトキシカリウムなどが挙げられる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；並びに水などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応は、触媒の存在下または非存在下で行うことができる。
使用される触媒としては、通常知られている４級アンモニウム塩の相間移動触媒が挙げられ、好ましくは、硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムおよび臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムなどが挙げられる。
この反応において、一般式［７］の化合物および塩基の使用量は、一般式［６］の化合物に対して、それぞれ、等モル以上用いればよく、好ましくは、１〜２０倍モルである。触媒の量は、０．００１〜１倍モルである。
この反応は、通常、−５０〜２００℃、好ましくは、０〜１５０℃で、１０分〜２０時間実施すればよい。
［製造法４］
塩基の存在下または非存在下、一般式［８］の化合物に、一般式［９］の化合物を反応させることにより、一般式［１ｂ］の化合物を製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、製造法３と同様の方法で実施すればよい。
［製造法５］
（５−１）一般式［１ａ］の化合物または一般式［１ｂ］の化合物を通常の脱保護反応に付すことにより、一般式［１ｃ］の化合物を製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第１０−１１８頁および第３０９−４０５頁、１９９１年［セオドラ・ダブリュー・グリーン（Ｔｈｅｏｄｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎ）、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インコーポレテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．）］に記載されている方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
この脱保護反応は、例えば、酸あるいは塩基存在下の加水分解およびエステル交換反応、酸触媒下の置換および脱離反応、金属触媒下の加水素分解などの条件下で実施され、使用される塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水素化ナトリウムなどの無機塩基が、酸としては、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸、ギ酸、酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸、塩酸および硫酸などの無機酸、三フッ化ホウ素、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体などのルイス酸が、金属触媒としては、例えば、白金、パラジウム、パラジウム炭素、水酸化パラジウムなどの遷移金属類が挙げられる。
この反応に使用される塩基は、一般式［１ａ］または［１ｂ］の化合物に対して、１モル以上用いればよく、好ましくは、１〜５倍モルである。酸の使用量は、一般式［１ａ］または［１ｂ］の化合物に対して、１倍モル以上用いればよく、好ましくは、１．１〜１００倍モルである。また、金属触媒の使用量は、一般式［１ａ］または［１ｂ］の化合物に対して、触媒量用いればよく、好ましくは、０．０１〜３０重量％である。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；酢酸エチルなどのエステル類；アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；メタノールおよびエタノールなどのアルコール類；ギ酸および酢酸などの有機カルボン酸類；水などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応は、通常−１００〜２００℃、好ましくは、−６０〜１２０℃で、１０分〜２０時間実施すればよい。
また、上記の各製造法において用いられる酸は、それらの性質に応じ、それらを溶媒として用いることができる。
（５−２）一般式［１ｃ］の化合物を、通常のヒドロキシル基およびアミノ基の保護反応、アミノ基のアルキル化反応に付すことにより、一般式［１ｂ］の化合物に誘導することができる。
ヒドロキシル基の保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第１０−１１８頁、１９９１年［セオドラ・ダブリュー・グリーン（Ｔｈｅｏｄｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎ）、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インコーポレテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．）］に記載の方法またはそれに準じた方法で実施すればよく、実施例（１−２）と同様の方法で実施すればよい。
アミノ基の保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第３０９−４０５頁、１９９１年［セオドラ・ダブリュー・グリーン（Ｔｈｅｏｄｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎ）、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インコーポレテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．）］に記載の方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
アミノ基の保護反応に用いられる化合物としては、例えば、無水酢酸などの酸無水物；アセチルクロリド、ベンゾイルクロリド、メタンスルホニルクロリド、トシルクロリドなどの酸ハロゲン化物などが挙げられ、その使用量は、一般式［１ｃ］の化合物に対して、１倍モル以上用いればよく、好ましくは、１〜２倍モルである。
この反応は、通常、塩基の存在下に行われ、塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムおよび水素化ナトリウムなどの有機塩基または無機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式［１ｃ］の化合物に対して、０．５倍モル以上用いればよく、好ましくは、１〜１０倍モルである。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；酢酸エチルなどのエステル類；アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；メタノールおよびエタノールなどのアルコール類；水などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応は、通常、−１００〜２００℃、好ましくは、−６０〜１００℃で、１０分〜２０時間実施すればよい。
さらに、アミノ基のアルキル化反応は、自体公知の方法、例えば、新実験化学講座、第１４巻、［ＩＩＩ］、日本化学会編、第１３３２〜１３９９頁（１９７７年、丸善）に記載の方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
アミノ基のアルキル化反応に用いられる化合物としては、例えば、ホルマリン、パラホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、アセトンなどのカルボニル化合物が挙げられる。
その使用量は、一般式［１ｃ］の化合物に対して、１倍モル以上用いればよく、好ましくは、１〜５倍モルである。
この反応は、通常、還元剤の存在下に行われ、還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素類が挙げられる。
還元剤の使用量は、カルボニル化合物に対して、０．５倍モル以上用いればよく、好ましくは、１〜１０倍モルである。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、水、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；メタノールおよびエタノールなどのアルコール類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応は、通常、−１００〜２００℃、好ましくは、０〜１００℃で、１０分〜３０時間実施すればよい。
上記の各製造法において用いられる反応試薬は、それらの性質に応じ、それらを溶媒として用いることができる。
また、上記の製造法において、一般式［１ａ］、［１ｂ］、［１ｃ］、［２］〜［９］および［４ａ］の化合物は、塩として用いることもでき、それらの塩としては、一般式［１］の化合物の塩と同様の塩が挙げられる。
一般式［１ａ］、［１ｂ］、［１ｃ］、［２］〜［９］および［４ａ］の化合物において、異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらすべての異性体を使用することができ、また水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を使用することができる。
また、一般式［１ａ］、［１ｂ］、［１ｃ］、［２］〜［９］および［４ａ］の化合物は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
一般式［１］、［１ａ］、［１ｂ］、［１ｃ］、［２］〜［９］および［４ａ］の化合物において、ヒドロキシル基、アミノ基またはカルボキシル基を有する化合物は、予めこれらのヒドロキシル基、アミノ基またはカルボキシル基を通常の保護基で保護しておき、反応後、必要に応じて自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することができる。また、一般式［１］、［１ａ］、［１ｂ］および［１ｃ］のアルキルエーテル誘導体またはその塩を、例えば、酸化反応、還元反応、アルキル化反応、ハロゲン化反応、スルホニル化反応、置換反応、脱水反応および加水分解反応など自体公知の方法を適宜組み合わせることによって、他の一般式［１］のアルキルエーテル誘導体またはその塩に誘導することができる。
このようにして得られた一般式［１］、［１ａ］、［１ｂ］および［１ｃ］のアルキルエーテル誘導体またはその塩は、抽出、晶出、蒸留およびカラムクロマトグラフィーなどの通常の方法によって単離精製することができる。
次に、本発明化合物を製造するための原料である一般式［２］および［５］の化合物の製造法について説明する。
一般式［２］の化合物は、自体公知の方法またはそれらを適宜組み合わせることによって、例えば、以下に示す製造法Ａによって製造できる。
製造法Ａ
Figure 2004091605
Figure 2004091605
「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｘ３、ｍおよびｎは、前記したと同様の意味を有し；Ｒ４は、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基または環状アミノカルボニル基を；Ｘ４は、脱離基を、それぞれ示す。」
（Ａ−１）塩基の存在下、一般式［６］の化合物に、一般式［１０］の化合物を反応させることにより、一般式［１１］の化合物を製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、新実験化学講座、第１４巻、［Ｉ］、日本化学会編、第５６７−６１１頁、１９７７年（丸善）に記載の方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
（Ａ−２）塩基の存在下、一般式［８］の化合物に、一般式［１２］の化合物を反応させることにより、一般式［１１］の化合物を製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、製造法（Ａ−１）と同様の方法で実施すればよい。
（Ａ−３）一般式［１１］の化合物を、通常のニトリル、エステルもしくはアミドの加水分解反応に付すことにより、一般式［２］の化合物を製造することができる。この反応は、自体公知の方法、例えば、新実験化学講座、第１４巻、［ＩＩ］、日本化学会編、第９３０−９５０頁、１９７７年（丸善）およびプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第１５２−１９２頁、１９８１年［セオドラ・ダブリュー・グリーン（Ｔｈｅｏｄｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎ）、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インコーポレテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．）］に記載されている方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
（Ａ−４）塩基の存在下、一般式［６］の化合物に、一般式［１６］の化合物をマイケル付加反応（Ｍｉｃｈａｅｌ ａｄｄｉｔｉｏｎ）させることにより、一般式［１１ａ］の化合物を製造することができる。この反応は、自体公知の方法、例えば、ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブルチン（Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ）、第４１巻、第１６５９−１６６３頁、１９９３年、新実験化学講座、第１４巻、［Ｉ］、日本化学会編、第５８５−５８７頁、１９７７年（丸善）および特開平３−９９０３８に記載の方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
（Ａ−５）一般式［１１ａ］の化合物を、通常のニトリル、エステルもしくはアミドの加水分解反応に付すことにより、一般式［２ａ］の化合物を製造することができる。この反応は、自体公知の方法、例えば、（Ａ−３）と同様の方法で実施すればよい。
一般式［５］の化合物は、自体公知の方法またはそれらを適宜組み合わせることによって、例えば、以下に示す製造法Ｂによって製造できる。
製造法Ｂ
Figure 2004091605
「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ａ、ｍおよびｎは、前記したと同様の意味を有し；Ｒ４ａは、アルコキシカルボニル基を；Ｒ５は、塩基性条件下で安定なヒドロキシル保護基を；Ｘ５およびＸ６は、脱離基を、それぞれ示す。」
塩基性条件下で安定なヒドロキシル保護基としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルなどの低級アルキル基；アリルなどの低級アルケニル基；ベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル−低級アルキル基；テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式基；メトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、および１−メチル−１−メトキシエチルなどの低級アルコキシ−低級アルキル基；並びにｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルおよびジフェニルメチルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
（Ｂ−１）一般式［６］の化合物に、一般式［１３］の化合物を反応させることにより、一般式［５］の化合物を製造することができる。この反応は、自体公知の方法、例えば、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第３８巻、第３２５１−３２５４頁、１９７５年および新実験化学講座、第１４巻、［Ｉ］、日本化学会編、第５６７−６１１頁、１９７７年（丸善）に記載の方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
（Ｂ−２）一般式［６］の化合物に、一般式［１４］の化合物を反応させ、次いで保護基を脱離することにより、一般式［１５］の化合物を製造することができる。この反応は、自体公知の方法、例えば、製造法３と同様の方法で実施し、保護基を脱離すればよい。
（Ｂ−３）一般式［２］の化合物または一般式［１１ｂ］の化合物を、通常の還元反応に付すことにより、一般式［１５］の化合物を製造することができる。この還元反応は、自体公知の方法、例えば、新実験化学講座、第１５巻、第２６−２４４頁、１９７７年（丸善）に記載されている方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
（Ｂ−４）塩基の存在下または非存在下、一般式［１５］の化合物に、ハロゲン化剤またはスルホニル化剤を反応させることにより、一般式［５］の化合物を製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、例えば、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；酢酸エチルなどのエステル類；並びにアセトニトリルなどのニトリル類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
また、必要に応じて用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび水素化ナトリウムなどの有機または無機塩基が挙げられる。
ハロゲン化剤としては、例えば、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、三塩化リン、五塩化リン、四臭化炭素−トリフェニルホスフィンおよび塩化チオニルなどが挙げられる。
スルホニル化剤としては、例えば、メタンスルホニルクロリドおよびｐ−トルエンスルホニルクロリドなどが挙げられる。
ハロゲン化剤またはスルホニル化剤および塩基の使用量は、一般式［１５］の化合物に対して、それぞれ、等モル以上用いればよく、好ましくは、１〜２倍モルである。
この反応は、通常、−５０〜２００℃、好ましくは、０〜５０℃で、１０分〜３０時間実施すればよい。
製造法ＡおよびＢにおける一般式［２］、［２ａ］、［６］、［８］、［１０］〜［１６］、［１１ａ］および［１１ｂ］の化合物において、ヒドロキシル基、アミノ基またはカルボキシル基を有する化合物は、予めこれらのヒドロキシル基、アミノ基またはカルボキシル基を通常の保護基で保護しておき、反応後、必要に応じて自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することができる。
また、［２］、［２ａ］、［６］、［８］、［１０］〜［１６］、［１１ａ］および［１１ｂ］の化合物に異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらすべての異性体を使用することができ、また水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を使用することができる。
また、一般式［２］、［２ａ］、［６］、［８］、［１０］〜［１６］、［１１ａ］および［１１ｂ］の化合物は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
本発明化合物は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊抑制剤、固結・付着防止剤、滑沢剤、吸収・吸着担体、溶剤、増量剤、等張化剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、増粘剤、被覆剤、吸収促進剤、ゲル化・凝固促進剤、光安定化剤、保存剤、防湿剤、乳化・懸濁・分散安定化剤、着色防止剤、脱酸素・酸化防止剤、矯味・矯臭剤、着色剤、起泡剤、消泡剤、無痛化剤、帯電防止剤、緩衝・ｐＨ調節剤などの各種医薬品添加物を配合して、経口剤（錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤など）、注射剤、点眼剤などの医薬品製剤とすることができる。
上記各種薬剤は、通常の方法により製剤化される。
錠剤、散剤、顆粒剤などの経口用固形製剤は、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、無水第二リン酸カルシウム、コーンスターチおよびアルギン酸などの賦形剤；単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、セラック、メチルセルロース、エチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、水およびエタノールなどの結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸、かんてん末、デンプン、部分アルファ化デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤；ステアリルアルコール、ステアリン酸、カカオバターおよび水素添加油などの崩壊抑制剤；ケイ酸アルミニウム、リン酸水素カルシウム、酸化マグネシウム、タルク、無水ケイ酸などの固結防止・付着防止剤；カルナバロウ、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、硬化油、硬化植物油誘導体、胡麻油、サラシミツロウ、酸化チタン、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、リン酸水素カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリエチレングリコールなどの滑沢剤；第４級アンモニウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム、尿素および酵素などの吸収促進剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびコロイド状ケイ酸などの吸収・吸着担体などの固形製剤化用医薬用添加物を用い、常法に従い調製すればよい。
さらに錠剤は、必要に応じ、通常の剤皮を施した錠剤、例えば、糖衣錠、ゼラチン被包錠、胃溶性被覆錠、腸溶性被覆錠および水溶性フィルムコーティング錠とすることができる。
カプセル剤は、上記で例示した各種の医薬品と混合し、硬質ゼラチンカプセルおよび軟質カプセルなどに充填して調製される。
また、溶剤、増量剤、等張化剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、増粘剤などの上記した各種の液体製剤化用添加物を用い、常法に従い調製して、水性または油性の懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシル剤とすることもできる。
注射剤は、例えば、水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、クエン酸、酢酸、リン酸、乳酸、乳酸ナトリウム、硫酸および水酸化ナトリウムなどの希釈剤；クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよびリン酸ナトリウムなどのｐＨ調整剤および緩衝剤；ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、チオグリコール酸およびチオ乳酸などの安定化剤；食塩、ブドウ糖、マンニトールまたはグリセリンなどの等張化剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、プロピレングリコール、安息香酸ナトリウム、安息香酸ベンジル、ウレタン、エタノールアミン、グリセリンなどの溶解補助剤；グルコン酸カルシウム、クロロブタノール、ブドウ糖、ベンジルアルコールなどの無痛化剤；および局所麻酔剤などの液体製剤化用の医薬品添加物を用い、常法に従い調製すればよい。
点眼剤は、例えば、クロロブタノール、デヒドロ酢酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジウム、フェネチルアルコール、パラオキシ安息香酸メチル、塩化ベンゼトニウムなどの保存剤；ホウ砂、ホウ酸、リン酸二水素カリウムなどの緩衝剤；メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コンドロイチン硫酸などの増粘剤；ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０などの溶解補助剤；エデト酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウムなどの安定化剤；塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリンなどの等張化剤を適宜配合し、常法に従い調製すればよい。
上記製剤の投与方法は、特に限定されないが、製剤の形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の程度に応じて適宜決定される。
本発明製剤の有効成分の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の形態、その他の条件などに応じて適宜選択されるが、通常成人に対して１日０．１〜５００ｍｇを１回から数回に分割して投与すればよい。
本発明を試験例、製造例および製剤例で説明するが本発明はこれらに限定されない。なお、製造例における溶離液の混合比は、すべて容量比であり、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、Ｂ．Ｗ．シリカゲル、ＢＷ−１２７ＺＨおよびＦＬ−１００ＤＸ（富士シリシア化学社製）である。
試験例１ ラット網膜虚血再灌流モデルにおける網膜神経保護作用
（ａ）網膜虚血再灌流モデルの作製
ラット網膜虚血再灌流モデルはＳｔｅｖｅｎ Ｒｏｔｈらの方法（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｅｙｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、６５巻、７７１−７７９頁、１９９７年）を一部変更して実施した。
実験動物にはＳＤラット（ＳＰＦ、９週齢、雄性、体重３００ｇ前後）を使用した。ラットをハロタン麻酔（導入４％、維持２％；ガス組成、７０％空気＋３０％酸素；ガス流量、２Ｌ／ｍｉｎ）し、左体側を上にして固定板に置き、左側外耳孔と外眼角間の皮膚を切開し、フックで皮切部を固定した。バイポーラコアギュレータ（出力４．５Ｗ）で側頭筋を焼き切り、頭蓋骨および顎弓骨より剥離した。手術用顕微鏡下で、視神経を剥離し、シルク糸で視神経を傷つけない程度に視神経と共に網膜中心血管を縛り次いで血管クリップでシルク糸を固定した。３０分間の虚血中、ラットの切開部を閉じ無麻酔下でケージに入れ自由に行動させておいた。３０分後、再度ハロタン麻酔下で血管クリップとシルク糸を外して血流を再開し、切開部を縫合した。手術眼（左眼）の感染防止のためオフロキサシン眼軟膏を塗り、角膜の乾燥を防ぐため瞼を縫合した。
（ｂ）試験化合物の投与
蒸留水に溶解した試験化合物は、１０ｍｇ／ｋｇを網膜虚血再灌流２日目から１日２回、１４日間経口投与した。また、対照群には蒸留水を同様に経口投与した。
（ｃ）網膜電図（ＥＲＧ）測定
ＥＲＧの測定は川上らの方法（岐阜大医紀、４８巻、１６６−１７５頁、２０００年）に準じて実施した。すなわち、ラットを約１時間の暗順応後、赤色光下で塩酸ケタミン６６ｍｇ／ｋｇと塩酸キシラジン５ｍｇ／ｋｇの混合液を大腿筋に筋肉内注射することにより麻酔し、脳定位固定装置に固定、０．４％塩酸オキシブプロカインによる点眼麻酔後、ＥＲＧ用コンタクトレンズ型電極を装着した。その際、電極と角膜との間に特殊コンタクトレンズ角膜装着補助剤を１滴滴下し、角膜と電極を密着させた。接地電極は下肢の皮下に刺入した。光刺激はストロボスコープのフル発光による単発白色放電閃光を用いた（刺激頻度０．０１７Ｈｚ）。ストロボスコープはラットの角膜前方１０ｃｍの場所に設置した。光刺激によって生じた電気信号を反応加算・ヒストグラム解析装置を用いて２回加算平均して得られた波形をメモリオシロスコープ上に掃引した後、サーマルアレイレコーダに記録した。ＥＲＧの測定は片眼ずつ行った。ＥＲＧはａ波及びｂ波の集合電位で表されることから、ＥＲＧの振幅値はａ波の底からｂ波の頂点までとした。同一個体における正常対照眼についても測定し、正常対照眼に対する虚血眼の比率で評価した。ＥＲＧ測定は網膜虚血再灌流２日後および最終投与から約１時間の暗順応後に行った。
（ｄ）結果
正常対照眼に対する虚血眼のＥＲＧ振幅値の比率は、蒸留水を投与した対照群が、３５％であるのに対し、１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール・マレイン酸塩の投与群では６５％であった。
製造例１
１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−アゼチジノールの製造
（１）２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］酢酸１．２０ｇを塩化メチレン１２ｍＬに溶解し、この溶液にトリエチルアミン２．３ｍＬおよびイミダゾール０．３８ｇを加え、５℃に冷却後、塩化チオニル０．４１ｍＬを滴下し、同温で１時間攪拌した。−６０℃に冷却後、反応混合物にトリエチルアミン０．８２ｍＬおよび３−アゼチジノール・塩酸塩０．７２ｇを加え、同温で１時間、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ１．０に調整した後、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、黄色油状の２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］−１−（３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−１−エタノンを得た。
（２）上記の２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］−１−（３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−１−エタノンをテトラヒドロフラン１２ｍＬに溶解し、５℃に冷却後、ボラン−テトラヒドロフラン錯体の１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液１２．７ｍＬを滴下し、室温で１７時間攪拌した。反応混合物にアセトン１０ｍＬを加え、３０分間攪拌後、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸６．０ｍＬを加え、２時間加熱還流した。冷却した後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１３に調整し、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、黄色油状の１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−アゼチジノール１．１３ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３７８，２９４３，１４３８，１１９８，１１１９，７０３
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．９−３．１（２Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６−３．７（２Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
製造例２
１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−アゼチジノール・塩酸塩の製造
１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−アゼチジノール１．０３ｇを酢酸エチル４．２ｍＬに溶解し、この溶液に４．７６ｍｏｌ／Ｌ乾燥塩化水素−酢酸エチル溶液０．８６ｍＬを加え、室温で１時間、さらに５℃で１時間攪拌した。析出晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄後、乾燥し、１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−アゼチジノール・塩酸塩０．９８ｇを得た。
融点：１０１−１０２℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３１３２，２９５２，１４２３，１３４０，１１５８，８１４，７０１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．２−３．３（２Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６−３．８（２Ｈ，ｍ），３．９−４．１（２Ｈ，ｍ），４．２−４．４（２Ｈ，ｍ），４．６−４．８（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
製造例３
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−６−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノールの製造
６−［２−（３−クロロプロポキシ）エチル］−１−ベンゾチオフェン１．００ｇをジメチルスルホキシド５ｍＬに溶解し、この溶液に３−アゼチジノール・塩酸塩０．８６ｇおよび炭酸カリウム１．６３ｇを加え、７５℃で２．５時間、９５℃で１．５時間攪拌した。冷却した後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ１に調整し、水層を分取した。水層に酢酸エチルを加え、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０に調整し、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝３０：１−５：１）で精製し、無色油状の１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−６−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール０．２８ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３９８，２９４０，２８６７，１１９７，１１０７，８２０，７５７
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．６０（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７−２．８（２Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５−３．６（２Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
製造例４
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−６−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール・塩酸塩の製造
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−６−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール０．２８ｇを酢酸エチル３．０ｍＬに溶解し、この溶液に３．２５ｍｏｌ／Ｌ乾燥塩化水素−酢酸エチル溶液０．３５ｍＬを加え、室温で１時間攪拌した。次いで、減圧下に溶媒を留去し、淡黄色油状の１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−６−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール・塩酸塩０．３０ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３２６４，２８６６，２５９６，１３９８，１１０９，１０４８，８２１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．８１（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８−３．９（２Ｈ，ｍ），３．８−４．０（２Ｈ，ｍ），４．４−４．６（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
製造例５
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノールの製造
製造例３と同様にして、無色油状の１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノールを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３６６，２９４２，２８５６，１４５８，１４３６，１１１３，７５０
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．６４（２Ｈ，ｑｎ＝７Ｈｚ），２．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７−２．８（２Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５−３．７（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．３−４．４（１Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．２−７．４（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，７Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，７Ｈｚ）
製造例６
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール・塩酸塩の製造
製造例４と同様にして、淡黄色油状の１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール・塩酸塩を得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３２９０，２８６８，１４５７，１４３６，１１１３，７５１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．８３（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７−３．８（２Ｈ，ｍ），３．７−３．９（２Ｈ，ｍ），４．３−４．５（１Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ）
製造例７
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−７−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノールの製造
製造例３と同様にして、無色油状の１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−７−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノールを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３８６，２９４２，２８５６，１４５８，１１０５，７９６，７５５，７００
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．６１（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７−２．８（２Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５−３．７（２Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．３−４．５（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ）
製造例８
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−７−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール・塩酸塩の製造
製造例２と同様にして、無色結晶の１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−７−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール・塩酸塩を得た。
融点：１０５−１０６℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３２５２，２８０６，２６２０，１３９８，１１３０，１１０６，８１１，７０８
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．８２（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．８−３．０（２Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７−４．１（４Ｈ，ｍ），４．５−４．７（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
製造例９
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノールの製造
（１）３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピオン酸５．００ｇをトルエン１２．５ｍＬに懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．１ｍＬを添加後、１５℃で塩化チオニル１．６８ｍＬを滴下した後、室温で１時間攪拌した。この反応混合物を、３−ヒドロキシアゼチジン・１／２酒石酸塩４．４４ｇおよび水酸化ナトリウム３．７６ｇの水２５ｍＬ溶液に１０℃で滴下し、室温で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を希塩酸および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：アセトン＝３：１−１：１）で精製し、ジイソプロピルエーテルから結晶化し、無色結晶の３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］−１−（３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−１−プロパノン５．４８ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３１６，２８７５，１６１０，１４８１，１１１２，９９２，７０６
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．２−２．４（２Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６−３．８（５Ｈ，ｍ），３．８−４．０（１Ｈ，ｍ），４．１−４．３（２Ｈ，ｍ），４．４−４．４（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，５Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６−７．７（１Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
（２）３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］−１−（３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−１−プロパノン５．００ｇをテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム１．０９ｇを添加後、１０℃で三フッ化ホウ素−テトラヒドロフラン錯体４．２５ｍＬを滴下し、同温で１時間、４０℃で３時間攪拌した。１０℃に冷却後、反応混合物に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸３０ｍＬを滴下し、１時間還流した。冷却後、減圧下に溶媒を濃縮し、酢酸エチルを加え、２０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９．４に調整後、有機層を分取した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝２０：１−１０：１）で精製し、トルエン−ジイソプロピルエーテル（１：３，１４ｍＬ）から結晶化し、１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール２．３１ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３０９５，２９４４，２７６９，１３６１，１１９１，１０９８，８１０，７０９
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．６１（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７−２．９（２Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５−３．６（２Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．３−４．４（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
製造例１０
（Ａ）１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール・塩酸塩の製造
製造例２と同様にして、無色結晶の１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール・塩酸塩を得た。
融点：７１−７３℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３０１，２９３７，２８０９，２６３１，１１２５，１０９９，８１８，７６５，７１０
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．８−１．９（２Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．９−３．１（２Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６−４．４（４Ｈ，ｍ），４．５−４．７（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
（Ｂ）１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール・１／２フマル酸塩の製造
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール５．００ｇをエタノール１０．０ｍＬに溶解し、７０℃に加熱後、この溶液に、フマル酸０．９９ｇを加え、３０分間攪拌した。この溶液に酢酸エチル３０．０ｍＬを滴下し、６０℃で１５分間攪拌し、１時間かけて５℃に冷却後同温で１時間攪拌した。析出晶を濾取し酢酸エチルで洗浄した後、乾燥し、無色結晶の１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール・１／２フマル酸塩５．８３ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３２５８，２９３６，２８６２，１５７８，１３６０，１１１４，１１０９，７０７，６６５
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：１．５−１．６（２Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．９−３．１（２Ｈ，ｍ），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６−３．８（２Ｈ，ｍ），４．１−４．３（１Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
（Ｃ）１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール・マレイン酸塩の製造
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール８．００ｇをアセトン５６ｍＬに溶解し、マレイン酸３．１９ｇを加え、６０℃に加熱し溶解した。反応混合物を徐冷した後、５℃で３０分間攪拌した。析出晶を濾取し、無色結晶の１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール・マレイン酸塩９．８９ｇを得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７−３．９（２Ｈ，ｍ），４．１−４．３（２Ｈ，ｍ），４．４−４．５（１Ｈ，ｍ），６．０４（２Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７−７．８（１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
製造例１１
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−４−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノールの製造
製造例３と同様にして、無色油状の１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−４−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３６８，２９４６，２８５６，１４５７，１１０７，７５９
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．６０（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７−２．９（２Ｈ，ｍ），３．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５−３．６（２Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．３−４．５（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
製造例１２
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−４−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール・塩酸塩の製造
製造例４と同様にして、淡黄色油状の１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−４−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール・塩酸塩を得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３０２，２９６６，２８７７，２５９４，１４１２，１１０８，７６６
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．７８（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７−３．９（２Ｈ，ｍ），３．８−４．０（２Ｈ，ｍ），４．５−４．７（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
製造例１３
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノールの製造
３−［２−（３−クロロプロポキシ）エチル］−１−ベンゾチオフェン１．００ｇをジメチルスルホキシド５ｍＬに溶解し、この溶液に３−アゼチジノール・トリフルオロ酢酸塩１．１０ｇおよび炭酸カリウム１．６３ｇを加え、７０℃で２時間攪拌した。冷却した後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ１に調整し、水層を分取した。水層に酢酸エチルを加え、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０に調整し、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝３０：１〜１０：１）で精製し、無色油状の１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール０．５５ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３６８，２９４２，２８４５，１４２７，１１９１，１１０９，７５９
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．６２（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７−２．９（２Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．５−３．７（２Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．３−４．５（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，７Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，７Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，７Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，７Ｈｚ）
製造例１４
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール・塩酸塩の製造
製造例４と同様にして、淡黄色油状の１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール・塩酸塩を得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３２８４，２９６６，２５９６，１４２８，１１１２，１０４９，７６５，７３４
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．８３（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８−３．９（２Ｈ，ｍ），３．９−４．１（２Ｈ，ｍ），４．５−４．７（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，７Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，７Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，７Ｈｚ）
製造例１５
Ｎ−（１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジニル）アセトアミドの製造
５−［２−（３−クロロプロポキシ）エチル］−１−ベンゾチオフェン０．８０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８ｍＬに溶解し、この溶液にＮ−（３−アゼチジニル）アセトアミド１．２０ｇを加え、９０℃で１２時間攪拌した。冷却した後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝７：１）で精製し、淡黄色油状のＮ−（１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジニル）アセトアミド０．３９ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３２７６，２９４１，２８６０，１６５４，１５５９，１１１１，７５６，７０３
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．５９（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９７（３Ｈ，ｓ），２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７−２．９（２Ｈ，ｍ），２，９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４−３．６（２Ｈ，ｍ），３，６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．４−４．５（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
製造例１６
１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−６−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノールの製造
（１）２−［２−（１−ベンゾチオフェン−６−イル）エトキシ］酢酸０．７４ｇを塩化メチレン７．４ｍＬに溶解し、この溶液にトリエチルアミン１．３６ｍＬおよびイミダゾール０．２２ｇを加え、次いで、５℃に冷却後、塩化チオニル０．２４ｍＬを滴下し、同温で１時間攪拌した。−５０℃に冷却後、反応混合物にトリエチルアミン０．４５ｍＬおよび３−ピロリジノール０．３２ｍＬを加え、同温で１時間、室温で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、有機層を分取した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで減圧下に溶媒を留去し、淡黄色油状の２−［２−（１−ベンゾチオフェン−６−イル）エトキシ］−１−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−１−エタノンを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３８６，２９４２，１６３６，１１０６，７５８
（２）上記の２−［２−（１−ベンゾチオフェン−６−イル）エトキシ］−１−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−１−エタノンをテトラヒドロフラン７．４ｍＬに溶解し、氷冷下、ボラン−テトラヒドロフラン錯体の１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液７．４ｍＬを滴下し、室温で１７時間攪拌した。反応混合物にアセトン１０ｍＬを加え、３０分間攪拌後、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸１．５ｍＬを加え、２時間加熱還流した。冷却した後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、水層を分取した。水層に酢酸エチルを加え、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９．５に調整後、有機層を分取した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝３０：１−２０：１）で精製し、黄色油状の１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−６−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール０．５３ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３８６，２９４０，２８６７，１１１０，８２０，７５６
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．６−１．８（１Ｈ，ｍ），２．０−２．２（１Ｈ，ｍ），２．３１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７，９Ｈｚ），２．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１０Ｈｚ），２．６−２．７（３Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５，９Ｈｚ），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２−４．３（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｓ）
製造例１７
１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−６−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・シュウ酸塩の製造
１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−６−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール０．４８ｇを酢酸エチル２．０ｍＬに溶解し、この溶液に、シュウ酸０．１５ｇを含む酢酸エチル２．８ｍＬ溶液を加え、室温で１時間、さらに５℃で１時間攪拌した。析出晶を濾取し酢酸エチルで洗浄した後、乾燥し、無色結晶の１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−６−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・シュウ酸塩０．４２ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３８４，２８６２，２６８７，１７１７，１６３６，１４００，１２００，１１１４，７２０
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：１．７−１．８（１Ｈ，ｍ），１．９−２．１（１Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．０−３．２（１Ｈ，ｍ），３．１−３．４（５Ｈ，ｍ），３．６−３．８（４Ｈ，ｍ），４．３−４．４（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｓ）
製造例１８
１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノールの製造
製造例１６（１）と同様にして２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］−１−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−１−エタノンを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．６−２．２（２Ｈ，ｍ），２．９−４．０（８Ｈ，ｍ），４．０−４．２（２Ｈ，ｍ），４．２−４．５（１Ｈ，ｍ），７．１−７．４（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
次いで、製造例１６（２）と同様にして、淡黄色油状の１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノールを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３８６，２９４１，２８６４，１４３８，１１１２，７５５，７０２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．５−２．０（１Ｈ，ｍ），２．０−２．９（７Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２−４．４（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
製造例１９
１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・シュウ酸塩の製造
製造例１７と同様にして、無色結晶の１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・シュウ酸塩を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３４７，２９４３，２６８７，１７１９，１４０４，１１１９，７２０
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．７−２．２（２Ｈ，ｍ），２．９−３．８（６Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．２−４．５（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
製造例２０
１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−４−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノールの製造
製造例１６（１）と同様にして、油状の２−［２−（１−ベンゾチオフェン−４−イル）エトキシ］−１−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−１−エタノンを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３７４，２９４４，１６３７，１１０７，７６１
次いで、実施例１６（２）と同様にして、淡黄色油状の１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−４−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノールを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３７６，２９３９，２８６７，１４５２，１４１３，１１１１，７６０
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．６−１．８（１Ｈ，ｍ），２．１−２．２（１Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６，９Ｈｚ），２．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１０Ｈｚ），２．６−２．７（３Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５，９Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２−４．４（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
製造例２１
１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−４−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・塩酸塩の製造
１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−４−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール０．６３ｇを酢酸エチル５．０ｍＬに溶解し、この溶液に３．２５ｍｏｌ／Ｌ乾燥塩化水素−酢酸エチル溶液０．８０ｍＬを加え、室温で１時間、さらに５℃で１時間攪拌した後、析出晶を濾取した。析出晶を酢酸エチルで洗浄した後、乾燥し、無色結晶の１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−４−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・塩酸塩０．４３ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３２２９，２８７２，２６２５，１４５１，１４１３，１１１９，７７１
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：１．７−２．２（２Ｈ，ｍ），２．９−３．６（６Ｈ，ｍ），３．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．３−４．４（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
製造例２２
１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−７−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノールの製造
実施例１６（１）と同様にして、油状の２−［２−（１−ベンゾチオフェン−７−イル）エトキシ］−１−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−１−エタノンを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），３．１−３．３（３Ｈ，ｍ），３．３−３．６（３Ｈ，ｍ），３．８−４．０（２Ｈ，ｍ），４．０−４．２（２Ｈ，ｍ），４．３−４．５（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３−７．４（２Ｈ，ｍ），７．４−７．５（１Ｈ，ｍ），７．６−７．８（１Ｈ，ｍ）
次いで、実施例１６（２）と同様にして、無色油状の１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−７−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノールを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３８５，２９４１，２８６７，１４５９，１３９５，１１０６，７９５，７５４，７０１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．６−１．８（１Ｈ，ｍ），２．１−２．２（１Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７，９Ｈｚ），２．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１０Ｈｚ），２．６−２．７（３Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５，９Ｈｚ），３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２−４．４（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
製造例２３
１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−７−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・塩酸塩の製造
製造例２１と同様にして、無色結晶の１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−７−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・塩酸塩を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３２８３，２９３８，２７０６，１３９５，１３５８，１１２５，８１０，７２０
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：１．７−２．２（２Ｈ，ｍ），２．８−３．７（６Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７−３．８（２Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．３−４．４（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
製造例２４
１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノールの製造
実施例１６（１）と同様にして、２−［２−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）エトキシ］−１−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−１−エタノンを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），３．１−３．３（３Ｈ，ｍ），３．３−３．７（３Ｈ，ｍ），３．８−４．０（２Ｈ，ｍ），４．１−４．２（２Ｈ，ｍ），４．２−４．５（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．２−７．４（２Ｈ，ｍ），７．６−７．７（１Ｈ，ｍ），７．７−７．８（１Ｈ，ｍ）
次いで、実施例１６（２）と同様にして、淡黄色油状の１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノールを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３９６，２９３９，１４５８，１４３８，１１１３，７４７，７２７
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．６−１．８（１Ｈ，ｍ），２．１−２．２（１Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６，９Ｈｚ），２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１０Ｈｚ），２．６−２．８（３Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５，９Ｈｚ），３．１８（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，７Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２−４．４（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ）
製造例２５
１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・シュウ酸塩の製造
製造例１７と同様にして、無色結晶の１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・シュウ酸塩を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４３２，２８７１，１７１６，１４３６，１１２７，８２７，７６０，７０６
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：１．７−１．８（１Ｈ，ｍ），１．９−２．２（１Ｈ，ｍ），３．０−３．４（８Ｈ，ｍ），３．７３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．２−４．４（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
製造例２６
１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノールの製造
実施例１６（１）と同様にして、油状の２−［２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）エトキシ］−１−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−１−エタノンを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．８−１．９（１Ｈ，ｍ），１．９−２．０（１Ｈ，ｍ），３．１−３．６（６Ｈ，ｍ），３．８−４．０（２Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｓ），４．１３（１Ｈ，ｓ），４．３−４．５（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．３−７．４（２Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
次いで、実施例１６（２）と同様にして、淡黄色油状の１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノールを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３８８，２９３４，１４２６，１１１２，７６１，７３３
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．６−１．８（１Ｈ，ｍ），２．１−２．２（１Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６，９Ｈｚ），２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１０Ｈｚ），２．６−２．８（３Ｈ，ｍ），２．８７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５，９Ｈｚ），３．１４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，７Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．３−４．４（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，７Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，７Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，７Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，７Ｈｚ）
製造例２７
１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・シュウ酸塩の製造
製造例１７と同様にして、無色結晶の１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・シュウ酸塩を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３６３，２９２２，２６９１，１７１８，１６３６，１４２７，１４０４，１１１９，７６７，７２１
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：１．７−１．８（１Ｈ，ｍ），２．０−２．２（１Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．１−３．４（６Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．３−４．４（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
製造例２８
１−｛２−［２−（１−ナフチル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノールの製造
製造例１６（１）と同様にして、黄色油状の２−［２−（１−ナフチル）エトキシ］−１−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−１−エタノンを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３９２，２９４６，１６４５，１１３３，８００，７７９
次いで、製造例１６（２）と同様にして、淡黄色油状の１−｛２−［２−（１−ナフチル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノールを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３９５，２９４４，１１０７，７７８
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．５−１．９（１Ｈ，ｍ），２．０−２．５（３Ｈ，ｍ），２．５−３．０（４Ｈ，ｍ），３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２−４．４（１Ｈ，ｍ），７．４−７．６（４Ｈ，ｍ），７．６−８．０（２Ｈ，ｍ），８．０−８．２（１Ｈ，ｍ）
製造例２９
１−｛２−［２−（１−ナフチル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・シュウ酸塩の製造
製造例１７と同様にして、無色結晶の１−｛２−［２−（１−ナフチル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・シュウ酸塩を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３６６，１４００，１１１６，７８０，７２０
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：１．６−２．３（２Ｈ，ｍ），２．７−３．５（８Ｈ，ｍ），３．５−３．９（４Ｈ，ｍ），４．２−４．５（１Ｈ，ｍ），７．４−７．６（４Ｈ，ｍ），７．７−８．０（２Ｈ，ｍ），８．０−８．２（１Ｈ，ｍ）
製造例３０
（３Ｓ）−１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノールの製造
製造例１６（１）と同様にして、淡黄色油状の２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］−１−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）］−１−エタノンを得た。次いで、製造例１６（２）と同様にして、淡黄色油状の（３Ｓ）−１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノールを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３８６，２９３６，２８６７，１４３８，１１１１，７５５，７０２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．５−２．０（１Ｈ，ｍ），２．０−３．０（５Ｈ，ｍ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２−４．４（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
製造例３１
（３Ｓ）−１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・シュウ酸塩の製造
製造例１７と同様にして、無色結晶の（３Ｓ）−１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・シュウ酸塩を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３６６，２９４１，２８６７，２６８６，１７１８，１７０１，１４０４，１１１４，７２０
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：１．５−２．２（２Ｈ，ｍ），２．８−３．５（８Ｈ，ｍ），３．７０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．２−４．５（１Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
製造例３２
（３Ｒ）−１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノールの製造
製造例１６（１）と同様にして、無色結晶の２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］−１−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）］−１−エタノンを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４０８，２９３７，１６３７，１１３７，１１０８，８１２，７０３
次いで、製造例１６（２）と同様にして、淡黄色油状の（３Ｒ）−１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノールを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３７３，２９４０，１４３８，１１１１，７５５，７０２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．５−２．０（１Ｈ，ｍ），２．０−３．０（５Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２−４．４（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
製造例３３
（３Ｒ）−１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・シュウ酸塩の製造
製造例１７と同様にして、無色結晶の（３Ｒ）−１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・シュウ酸塩を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３１８，２８７０，１７１８，１１１４，７２０
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：１．５−２．２（２Ｈ，ｍ），２．８−３．５（８Ｈ，ｍ），３．７０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．２−４．５（１Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
製造例３４
（３Ｓ）−１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−６−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノールの製造
製造例１６（１）と同様にして、無色油状の２−［２−（１−ベンゾチオフェン−６−イル）エトキシ］−１−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）］−１−エタノンを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３８５，２９４４，１６３７，１１３３，８２０，６９９
次いで、製造例１６（２）と同様にして、無色油状の（３Ｓ）−１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−６−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノールを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３８５，２９４０，２８６７，１１１０，８２０，７５７
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．６−１．８（１Ｈ，ｍ），２．１−２．２（１Ｈ，ｍ），２．３２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６，９Ｈｚ），２．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１０Ｈｚ），２．６−２．７（３Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５，９Ｈｚ），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２−４．３（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ）
製造例３５
（３Ｓ）−１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−６−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・シュウ酸塩の製造
製造例１７と同様にして、無色結晶の（３Ｓ）−１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−６−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・シュウ酸塩を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３６４，２９３８，２６９２，１７１８，１４００，１２０１，１１１４，７２０
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：１．７−１．８（１Ｈ，ｍ），１．９−２．１（１Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．０−３．１（１Ｈ，ｍ），３．１−３．３（５Ｈ，ｍ），３．７０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２−４．３（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｓ）
製造例３６
（３Ｒ）−１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−６−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノールの製造
製造例１６（１）と同様にして、油状の２−［２−（１−ベンゾチオフェン−６−イル）エトキシ］−１−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）］−１−エタノンを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３８６，２９４０，１６３７，１１０７，８２０，７５８
次いで、製造例１６（２）と同様にして、無色油状の（３Ｒ）−１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−６−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノールを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３８５，２９４０，２８６７，１１１０，８２０，７５７
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．６−１．８（１Ｈ，ｍ），２．１−２．２（１Ｈ，ｍ），２．３２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６，９Ｈｚ），２．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１０Ｈｚ），２．６−２．７（３Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５，９Ｈｚ），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２−４．３（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ）
製造例３７
（３Ｒ）−１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−６−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・シュウ酸塩の製造
製造例１７と同様にして、無色結晶の（３Ｒ）−１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−６−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・シュウ酸塩を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３６４，２９３８，２６８８，１７１８，１４００，１２０１，１１１４，７２０
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：１．７−１．８（１Ｈ，ｍ），１．９−２．１（１Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．０−３．１（１Ｈ，ｍ），３．１−３．３（５Ｈ，ｍ），３．７０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２−４．３（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｓ）
（３Ｒ）−１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノールの製造
製造例１６（１）と同様にして、２−［２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）エトキシ］−１−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）］−１−エタノンを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．８−１．９（１Ｈ，ｍ），１．９−２．０（１Ｈ，ｍ），３．１−３．４（３Ｈ，ｍ），３．３−３．７（３Ｈ，ｍ），３．８−４．０（２Ｈ，ｍ），４．０−４．２（２Ｈ，ｍ），４．３−４．５（１Ｈ，ｍ），７．２７（１／２Ｈ，ｓ），７．２８（１／２Ｈ，ｓ），７．３−７．５（２Ｈ，ｍ），７．７−７．８（１Ｈ，ｍ），７．８−７．９（１Ｈ，ｍ）
次いで、製造例１６（２）と同様にして、黄色油状の（３Ｒ）−１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノールを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３８６，２９４２，１４５８，１４２９，１１１３，７５９，７３３
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．６−１．８（１Ｈ，ｍ），２．１−２．２（１Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６，９Ｈｚ），２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１０Ｈｚ），２．６−２．８（３Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５，９Ｈｚ），３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２−４．４（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，７Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，７Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，７Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，７Ｈｚ）
製造例３９
（３Ｒ）−１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・塩酸塩の製造
（３Ｒ）−１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール０．９９ｇを酢酸エチル５．０ｍＬに溶解し、この溶液に３．２５ｍｏｌ／Ｌ乾燥塩化水素−酢酸エチル溶液１．１０ｍＬを加え、室温で１時間攪拌後、減圧下に溶媒を留去し、淡黄色油状の（３Ｒ）−１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・塩酸塩１．０５ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３６８，２９４６，１５６０，１４３０，１１２１，７６５，７３４
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．９−２．１（１Ｈ，ｍ），２．１−２．３（１Ｈ，ｍ），２．８−３．０（２Ｈ，ｍ），３．１−３．２（４Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．３−３．５（１Ｈ，ｍ），３．８−３．９（４Ｈ，ｍ），４．３−４．４（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
製造例４０
１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−４−ピペリジノールの製造
製造例１６（１）と同様にして、油状の２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］−１−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−１−エタノンを得た。
次いで、製造例１６（２）と同様にして、黄色油状の１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−４−ピペリジノールを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３８６，２９３９，１１１０，１０７１，７５４，７０１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．５−２．３（６Ｈ，ｍ），２．５−３．０（２Ｈ，ｍ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５−３．９（１Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
製造例４１
１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−４−ピペリジノール・塩酸塩の製造
製造例２１と同様にして、淡褐色結晶の１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−４−ピペリジノール・塩酸塩を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３１２，２９４６，２６９１，１４５７，１１２４，１０４３，７６９，７１２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．５−２．５（４Ｈ，ｍ），２．８−３．２（６Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８−４．２（３Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
製造例４２
１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピペリジノールの製造
製造例１６（１）と同様にして、黄色油状の２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］−１−（３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−１−エタノンを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３４０８，２９３８，１６３７，１１１４，７０４
次いで、製造例１６（２）と同様にして、黄色油状の１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピペリジノールを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３８７，２９３７，１４３８，１１０９，７０３
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．４−２．０（４Ｈ，ｍ），２．０−２．７（６Ｈ，ｍ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６−３．９（１Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
製造例４３
１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピペリジノール・塩酸塩の製造
製造例２１と同様にして、無色結晶の１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピペリジノール・塩酸塩を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３２６０，２９４９，２６３８，１４３３，１１２９，１０４５，７０２，６６８
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．５−２．０（４Ｈ，ｍ），２．１−２．８（２Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．１−３．６（４Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８−４．１（３Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
製造例４４
１−｛２−［２−（１−ベンゾフラン−５−イル）エトキシ］エチル｝−４−ピペリジノールの製造
製造例１６（１）と同様にして、２−［２−（１−ベンゾフラン−５−イル）エトキシ］−１−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−１−エタノンを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３４０６，２９３１，１６３６，１１１０，７７１，７４０
次いで、製造例１６（２）と同様にして、無色油状の１−｛２−［２−（１−ベンゾフラン−５−イル）エトキシ］エチル｝−４−ピペリジノールを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３５９，２９３９，１４６８，１１１１，１０７３，８８２，７６８，７３９
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．５−２．３（６Ｈ，ｍ），２．５−３．０（２Ｈ，ｍ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５−３．８（１Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，２Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，２Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
製造例４５
１−｛２−［２−（１−ベンゾフラン−５−イル）エトキシ］エチル｝−４−ピペリジノール・塩酸塩の製造
製造例３９と同様にして、淡黄色油状の１−｛２−［２−（１−ベンゾフラン−５−イル）エトキシ］エチル｝−４−ピペリジノール・塩酸塩を得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３６６，２９３８，２６３８，１４５８，１１２６，７７６，７４２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．６−２．４（４Ｈ，ｍ），２．８−３．２（８Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７−４．１（３Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，２Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，２Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
製造例４６
１−｛２−［２−（１−ベンゾフラン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノールの製造
（１）２−［２−（１−ベンゾフラン−５−イル）エトキシ］酢酸１．２８ｇをテトラヒドロフラン１３．０ｍＬに溶解し、５℃に冷却後、１，１’−カルボニルジイミダゾール１．４１ｇを加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に、トリエチルアミン１．２２ｍＬおよび３−ピロリジノール０．７２ｍＬを加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ１に調整し、有機層を分取した。有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで減圧下に溶媒を留去し、無色油状の２−［２−（１−ベンゾフラン−５−イル）エトキシ］−１−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−１−エタノン１．３９ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３９８，２９４３，１６３７，１４６７，１１２８，１０３０，７７１，７４１
（２）２−［２−（１−ベンゾフラン−５−イル）エトキシ］−１−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−１−エタノン１．３９ｇをテトラヒドロフラン１４．０ｍＬに溶解し、氷冷下、ボラン−テトラヒドロフラン錯体の１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液１４．４ｍＬを滴下し、室温で１７時間攪拌した。反応混合物に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸８．０ｍＬを加え、１時間加熱還流した。冷却した後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０に調整後、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝３０：１−１０：１）で精製し、無色油状の１−｛２−［２−（１−ベンゾフラン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール０．９６ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３８６，２９４１，１４６８，１２６１，１１１０，１０３０，８８２，７６９，７３８
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．５−２．０（１Ｈ，ｍ），１．９−３．０（５Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２−４．４（１Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，２Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４−７．５（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
製造例４７
１−｛２−［２−（１−ベンゾフラン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・シュウ酸塩の製造
製造例１７と同様にして、無色結晶の１−｛２−［２−（１−ベンゾフラン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・シュウ酸塩を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４１８，２９４５，２６９８，１７１５，１１９７，１１１１，７２０
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：１．６−２．３（２Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．０−３．５（６Ｈ，ｍ），３．５−３．８（４Ｈ，ｍ），４．２−４．５（１Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，２Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５−７．６（１Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
製造例４８
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３，４−ピロリジンジオールの製造
製造例４６（１）と同様にして、黄色油状の２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］−１−［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−３，４−ジヒドロキシ−１−ピロリジニル］−１−エタノンを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３７０，２９３５，２８７４，１６３６，１１３１，７５６，７０１
次いで、製造例４６（２）と同様にして、黄色油状の（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３，４−ピロリジンジオールを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３８６，２９３８，２８６６，１４３８，１１１３，７５６，７０３
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．５−３．０（５Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．２−３．７（１Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９−４．４（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
製造例４９
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３，４−ピロリジンジオール・シュウ酸塩の製造
製造例１７と同様にして、無色結晶の（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３，４−ピロリジンジオール・シュウ酸塩を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３０９，２９２９，１７１８，１６１７，１１９９，１１０４，７０２
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：２．８−３．２（６Ｈ，ｍ），３．２−３．８（６Ｈ，ｍ），４．１−４．４（２Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
製造例５０
１−｛２−［２−（５−メトキシ−１−ベンゾフラン−６−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノールの製造
製造例４６（１）と同様にして、無色油状の２−［２−（５−メトキシ−１−ベンゾフラン−６−イル）エトキシ］−１−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−１−エタノンを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３９４，２９４１，１６３７，１４６５，１１９７，１１３１，１０１５，８４１，７５９
次いで、製造例４６（２）と同様にして、無色油状の１−｛２−［２−（５−メトキシ−１−ベンゾフラン−６−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノールを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３８６，２９４０，１４６６，１４３０，１１９８，１１３１，１０１５，８３７，７６２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．５−２．４（３Ｈ，ｍ），２．５−３．０（５Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．２−４．４（１Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
製造例５１
１−｛２−［２−（５−メトキシ−１−ベンゾフラン−６−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・シュウ酸塩の製造
製造例１７と同様にして、無色結晶の１−｛２−［２−（５−メトキシ−１−ベンゾフラン−６−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・シュウ酸塩を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３９６，２９４２，２６９１，１７１８，１６３６，１４６５，１１９８，１１３０，７２０
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：１．７−２．３（２Ｈ，ｍ），２．８−３．６（６Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．５−３．９（４Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．２−４．５（１Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
製造例５２
１−｛２−［２−（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノールの製造
製造例４６（１）と同様にして、無色油状の２−［２−（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−５−イル）エトキシ］−１−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−１−エタノンを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３８１，２９４４，１６３８，１４７５，１２０１，１１２５，１０１１，７５８
次いで、製造例４６（２）と同様にして、無色油状の１−｛２−［２−（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノールを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３９８，２９３８，１４７５，１２０２，１０９４，７５７，７３０
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．５−２．４（３Ｈ，ｍ），２．５−３．０（５Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．２−４．４（１Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
製造例５３
１−｛２−［２−（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・塩酸塩の製造
製造例３９と同様にして、無色油状の１−｛２−［２−（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・塩酸塩を得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３７７，２９３８，２６９４，１４７５，１２０２，１１２４，１０９３，１０１１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．７−２．２（２Ｈ，ｍ），２．８−３．６（６Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．５−４．２（４Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．３−４．６（１Ｈ，ｍ），６．６−６．７（１Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
製造例５４
１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジンアミンの製造
（１）２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］酢酸１．００ｇをテトラヒドロフラン１０．０ｍＬに溶解し、５℃に冷却後、１，１’−カルボニルジイミダゾール１．０３ｇを加え、室温で１時間攪拌した。５℃に冷却後、反応混合物にトリエチルアミン０．８８ｍＬおよびｔｅｒｔ−ブチル＝３−ピロリジニルカルバメート１．１８ｇを加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ４に調整した後、有機層を分取した。有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで、減圧下に溶媒を留去し、淡黄色油状のｔｅｒｔ−ブチル＝１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］アセチル｝−３−ピロリジニルカルバメート２．００ｇを得た。
（２）上記のｔｅｒｔ−ブチル＝１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］アセチル｝−３−ピロリジニルカルバメート２．００ｇをテトラヒドロフラン２．０ｍＬに溶解し、５℃に冷却後、ボラン−テトラヒドロフラン錯体の１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液１０．６ｍＬを滴下し、室温で１７時間攪拌した。反応混合物に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸３．５ｍＬを加え、３時間加熱還流した。冷却した後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０に調整した後、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝３０：１〜１５：１）で精製し、淡黄色油状の１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジンアミン１．０１ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３５８，２９３８，２８６１，１４３８，１１１２，１０５２，７５５，７０３
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．２−１．７（１Ｈ，ｍ），１．９−３．０（７Ｈ，ｍ），２．０１（２Ｈ，ｓ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．３−３．７（１Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
製造例５５
１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジンアミン・二シュウ酸塩
１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジンアミン０．７１ｇを酢酸エチル３．０ｍＬに溶解し、この溶液に、シュウ酸０．４４ｇを含む酢酸エチル４．０ｍＬ溶液を加え、室温で１時間、さらに５℃で１時間攪拌した。析出晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄した後、乾燥し、無色結晶の１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジンアミン・二シュウ酸塩１．０３ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４４７，２９３８，１４０６，１２７９，１１１５，７２０
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：１．７−２．５（２Ｈ，ｍ），２．８−３．５（８Ｈ，ｍ），３．５−４．０（５Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
製造例５６
１−｛２−［２−（１−ベンゾフラン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジンアミンの製造
製造例５４（１）と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル＝１−｛２−［２−（１−ベンゾフラン−５−イル）エトキシ］アセチル｝−３−ピロリジニルカルバメートを得た。
次いで、製造例５４（２）と同様にして、黄色油状の１−｛２−［２−（１−ベンゾフラン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジンアミンを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３５６，２９３８，１４６７，１２６１，１１１１，１０３０，８８２，７６９，７４０
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．２−１．７（１Ｈ，ｍ），２．０２（２Ｈ，ｓ），２．１−３．０（７Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．３−３．７（１Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，２Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，７Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４−７．５（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
製造例５７
１−｛２−［２−（１−ベンゾフラン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジンアミン・シュウ酸塩の製造
製造例１７と同様にして、無色結晶の１−｛２−［２−（１−ベンゾフラン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジンアミン・シュウ酸塩を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４０８，２９５２，１６１５，１３１１，１１２７，７６９
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：１．５−１．９（１Ｈ，ｍ），１．８−２．４（１Ｈ，ｍ），２．１−３．０（６Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４−３．８（５Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，２Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４−７．６（１Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
製造例５８
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−ピロリジノールの製造
５−［２−（３−クロロプロポキシ）エチル］−１−ベンゾチオフェン１．２０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２ｍＬに溶解し、この溶液に３−ピロリジノール０．８２ｇおよび炭酸カリウム１．３０ｇを加え、８５℃で２．５時間攪拌した。冷却した後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝２０：１−１０：１）で精製し、無色油状の１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−ピロリジノール０．７８ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３８６，２９４３，１４３８，１１０６，１０５２，７５５，７０１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．５−２．０（３Ｈ，ｍ），２．０−３．０（７Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２−４．４（１Ｈ，ｍ），７．１−７．３（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
製造例５９
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−ピロリジノール・塩酸塩の製造
製造例２１と同様にして、無色結晶の１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−ピロリジノール・塩酸塩を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３６８，２９３７，２６９５，１４３８，１１０８，８２１，７６４，７０８
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．８−２．３（４Ｈ，ｍ），２．３−３．６（６Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．３−４．７（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
製造例６０
１−｛３−［２−（１−ベンゾフラン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−ピロリジノールの製造
製造例５８と同様にして、淡黄色油状の１−｛３−［２−（１−ベンゾフラン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−ピロリジノールを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３８６，２９４２，１４６７，１２６１，１１０８，１０３０，８８３，７４０
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．５−２．０（３Ｈ，ｍ），２．０−３．０（７Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２−４．４（１Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，２Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．３−７．５（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
製造例６１
１−｛３−［２−（１−ベンゾフラン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−ピロリジノール・塩酸塩の製造
製造例３９と同様にして、淡黄色油状の１−｛３−［２−（１−ベンゾフラン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−ピロリジノール・塩酸塩を得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３３９，２９４１，２６０５，１４６８，１２６２，１１１０，７７３，７４２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．６−２．４（４Ｈ，ｍ），２．４−４．０（１２Ｈ，ｍ），４．４−４．８（１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３−７．６（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
製造例６２
１−｛３−［２−（６−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−ピロリジノールの製造
製造例５８と同様にして、黄色油状の１−｛３−［２−（６−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−ピロリジノールを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３４２２，２９５２，１４５８，１２５７，１１０６，８３８，７４７，７１１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．５−３．０（１０Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４−３．６（２Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２−４．４（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
製造例６３
１−｛３−［２−（６−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−ピロリジノール・塩酸塩の製造
製造例３９と同様にして、黄色油状の１−｛３−［２−（６−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−ピロリジノール・塩酸塩を得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３７７，２９５４，２７０２，１４５８，１２５７，１１０７，７５０，７１２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．８−２．３（４Ｈ，ｍ），２．８−３．６（８Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．３−４．４（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
製造例６４
（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３，４−ピロリジンジオールの製造
製造例５８と同様にして、無色油状の（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３，４−ピロリジンジオールを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３８７，２９４０，１４３８，１１５９，１１０８，１０５１，７０３
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．５−１．９（２Ｈ，ｍ），２．４−２．８（６Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１−４．３（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
製造例６５
（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３，４−ピロリジンジオール・塩酸塩の製造
製造例２１と同様にして、無色結晶の（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３，４−ピロリジンジオール・塩酸塩を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３８１，２８７１，２６０２，１１２０，８０８，７６８，７１８
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．８−３．８（１２Ｈ，ｍ），３．９−４．３（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
製造例６６
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−４−ピペリジノールの製造
製造例５８と同様にして、淡黄色油状の１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−４−ピペリジノールを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３８５，２９３５，１４３８，１３６４，１１１１，７５５，７０１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．４−２．２（８Ｈ，ｍ），２．１−２．５（２Ｈ，ｍ），２．５−３．０（２Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．５−３．８（１Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１−７．３（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
製造例６７
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−４−ピペリジノール・シュウ酸塩の製造
製造例１７と同様にして、無色結晶の１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−４−ピペリジノール・シュウ酸塩を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４２０，２８６６，１７１８，１６１６，１１９０，１１２０，７０５
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：１．５−２．０（６Ｈ，ｍ），２．８−３．１（８Ｈ，ｍ），３．４−３．８（１Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６−７．８（２Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
製造例６８
１−｛２−［２−（２−ナフチル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノールの製造
２−［２−（２−ナフチル）エトキシ］エチル＝メタンスルホネート０．８０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８ｍＬに溶解し、この溶液に３−ピロリジノール０．４５ｍＬおよび炭酸カリウム０．７５ｇを加え、９０℃で２時間攪拌した。冷却した後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝８：１−５：１）で精製し、無色油状の１−｛２−［２−（２−ナフチル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール０．５１ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３４２２，２９３８，１１１２，８２０，７４９
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．５−１．９（１Ｈ，ｍ），２．０−２．５（３Ｈ，ｍ），２．５−３．０（４Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２−４．４（１Ｈ，ｍ），７．２−７．６（４Ｈ，ｍ），７．６−８．０（３Ｈ，ｍ）
製造例６９
１−｛２−［２−（２−ナフチル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・シュウ酸塩の製造
製造例１７と同様にして、無色結晶の１−｛２−［２−（２−ナフチル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・シュウ酸塩を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３６６，２９４５，１４０５，１１１３，８２０，７２０
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：１．６−２．３（２Ｈ，ｍ），２．７−３．５（８Ｈ，ｍ），３．５−３．９（４Ｈ，ｍ），４．２−４．５（１Ｈ，ｍ），７．４−７．６（３Ｈ，ｍ），７．７−８．０（４Ｈ，ｍ）
製造例７０
（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３，４−ピロリジンジオールの製造
２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル＝メタンスルホネート２．５０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｍＬに溶解し、この溶液に（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ピロリジンジオール・塩酸塩１．４０ｇおよびトリエチルアミン４．７０ｍＬを加え、９０℃で１時間攪拌した。冷却した後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０に調整し、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝８：１−５：１）で精製し、黄色油状の（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３，４−ピロリジンジオール０．８４ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３９０，２９４０，１４３８，１１１１，１０５０，７０３
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．５−３．０（６Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．０−４．３（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
製造例７１
（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３，４−ピロリジンジオール・塩酸塩の製造
製造例２１と同様にして、無色結晶の（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３，４−ピロリジンジオール・塩酸塩を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３１９４，２８５４，１３６５，１３４８，１１３０，１１１１，８２０，７１２
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：２．８−４．０（１２Ｈ，ｍ），３．９−４．３（２Ｈ，ｍ），７．２−７．５（２Ｈ，ｍ），７．７−８．２（３Ｈ，ｍ）
製造例７２
ｔｅｒｔ−ブチル＝１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−ピロリジニルカルバメートの製造
３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル＝メタンスルホネート０．７０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７ｍＬに溶解し、この溶液にｔｅｒｔ−ブチル＝３−ピロリジニルカルバメート・炭酸塩１．０３ｇおよびトリエチルアミン１．８６ｍＬを加え、９０℃で２時間攪拌した。冷却した後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ１０に調整し、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで、減圧下に溶媒を留去し、黄色油状のｔｅｒｔ−ブチル＝１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−ピロリジニルカルバメート１．１２ｇを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．２−１．９（３Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．９−３．０（７Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．０−４．３（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
製造例７３
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−ピロリジンアミンの製造
ｔｅｒｔ−ブチル＝１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−ピロリジニルカルバメート１．１２ｇを酢酸エチル７．０ｍＬに溶解し、この溶液に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸１．８６ｍＬを加え、１時間加熱還流した。冷却した後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０に調整し、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝３０：１−２０：１）で精製し、淡黄色油状の１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−ピロリジンアミン０．３８ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３５７，２９３７，２８６１，２７９６，１１４６，１１０８，７５５，７０１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．２−１．９（４Ｈ，ｍ），１．９−２．８（７Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
製造例７４
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−ピロリジンアミン・シュウ酸塩の製造
製造例１７と同様にして、無色結晶の１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−ピロリジンアミン・シュウ酸塩を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３９０，２８７１，１６１４，１３１０，１１２２，７６６
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：１．５−１．９（２Ｈ，ｍ），１．９−２．９（８Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．３−３．７（１Ｈ，ｍ），３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
製造例７５
Ｎ−（１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−ピロリジニル）アセトアミドの製造
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−ピロリジンアミン０．５０ｇを塩化メチレン５ｍＬに溶解し、−６０℃に冷却後、この溶液にトリエチルアミン０．２７ｍＬおよびアセチルクロリド０．１４ｍＬを加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝５０：１−１０：１）で精製し、黄色油状のＮ−（１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−ピロリジニル）アセトアミド０．５５ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３２９２，２９４６，１６５４，１５６０，１１１０，７５７，７０２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．５−１．７（１Ｈ，ｍ），１．７−１．８（２Ｈ，ｍ），１．９４（３Ｈ，ｓ），２．１３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ），２．２−２．３（１Ｈ，ｍ），２．４−２．５（３Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１０Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４，９Ｈｚ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．３−４．５（１Ｈ，ｍ），５．８−５．９（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
製造例７６
Ｎ−（１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−ピロリジニル）アセトアミド・塩酸塩の製造
製造例２１と同様にして、淡褐色結晶のＮ−（１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−ピロリジニル）アセトアミド・塩酸塩を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４２２，２８６８，２４７５，１６６４，１５４２，１３４３，１１１７，７１１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．９−２．１（３Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．３−２．４（１Ｈ，ｍ），２．４−２．５（１Ｈ，ｍ），２．６−２．７（１Ｈ，ｍ），２．８−２．９（２Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．４−３．５（１Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６−３．７（１Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．６−４．８（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
製造例７７
Ｎ−（１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−ピロリジニル）メタンスルホンアミド製造
製造例７５と同様にして、黄色油状のＮ−（１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−ピロリジニル）メタンスルホンアミドを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３２７０，２９２７，２８５６，１３２０，１１４８，１１１０，７５６
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．６−１．８（３Ｈ，ｍ），２．１−２．３（２Ｈ，ｍ），２．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，１０Ｈｚ），２．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１０Ｈｚ），２．７７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４，９Ｈｚ），２．９４（３Ｈ，ｓ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９−４．０（１Ｈ，ｍ），４．６−４．８（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
製造例７８
Ｎ−（１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−ピロリジニル）メタンスルホンアミド・シュウ酸塩の製造
製造例１７と同様にして、無色結晶のＮ−（１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−ピロリジニル）メタンスルホンアミド・シュウ酸塩を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３２５０，２８６８，１７１８，１３１４，１１６５，１１１９，７０７
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：１．８−２．０（３Ｈ，ｍ），２．２−２．３（１Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．９７（３Ｈ，ｓ），３．０−３．１（３Ｈ，ｍ），３．１−３．２（１Ｈ，ｍ），３．２−３．３（１Ｈ，ｍ），３．４−３．５（１Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．０−４．１（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４−７．６（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
製造例７９
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミンの製造
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−ピロリジンアミン０．４３ｇをメタノール８．６ｍＬに溶解し、５℃に冷却後、この溶液に３７％ホルマリン０．３５ｍＬおよび水素化ホウ素ナトリウム０．０９ｇを加え、室温で１７時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸２．６ｍＬを加え、室温で３０分間攪拌した後、水および酢酸エチルを加え、水層を分取した。水層に酢酸エチルを加え、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９．５に調整し、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝５０：１−１０：１）で精製し、黄色油状の１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミン０．３９ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２９４５，２８６２，２７８６，１４５８，１１１１，７００
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．６−１．８（３Ｈ，ｍ），１．９−２．０（１Ｈ，ｍ），２．２０（６Ｈ，ｓ），２．２−２．３（１Ｈ，ｍ），２．３−２．５（２Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８，１２Ｈｚ），２．７−２．８（２Ｈ，ｍ），２．８−２．９（１Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
製造例８０
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミン・二塩酸塩の製造
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミン０．３９ｇを酢酸エチル４．０ｍＬに溶解し、この溶液に３．２５ｍｏｌ／Ｌ乾燥塩化水素−酢酸エチル溶液０．８０ｍＬを加え、室温で１時間、さらに５℃で１時間攪拌した。析出晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄した後、乾燥し、無色結晶の１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミン・二塩酸塩０．３２ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２９３６，１４３７，１１０１，７０１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．９−２．１（２Ｈ，ｍ），２．４−２．６（２Ｈ，ｍ），２．８４（６Ｈ，ｓ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．１−３．２（２Ｈ，ｍ），３．４−３．９（４Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３，７Ｈｚ），４．２−４．３（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
参考例１
３−［２−（１−ベンゾチオフェン−４−イル）エトキシ］−１−プロパノールの製造
２−（１−ベンゾチオフェン−４−イル）−１−エタノール２．２ｇをトルエン２．２ｍＬおよび５０％（Ｗ／Ｖ）水酸化ナトリウム水溶液８．８ｍＬに懸濁し、２−（３−クロロプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４．４１ｇおよび硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム０．４２ｇを加え、２時間加熱還流した。冷却した後、反応混合物に水およびトルエンを加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで、減圧下に溶媒を留去し、淡褐色油状の２−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−４−イル）エトキシ］プロポキシ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピランおよび２−（３−クロロプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの混合物６．５０ｇを得た。
この混合物６．５０ｇをメタノール８．０ｍＬに溶解し、水８．０ｍＬおよびｐ−トルエンスルホン酸・一水和物０．７０ｇを加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物に、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝４：１−３：１）で精製し、油状の３−［２−（１−ベンゾチオフェン−４−イル）エトキシ］−１−プロパノール１．４２ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３９４，２９４３，２８６７，１４１３，１１１０，７６１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．８１（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．１（１Ｈ，ｂｒｓ），３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．０−７．４（２Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，７Ｈｚ）
参考例２
参考例１と同様にして以下の化合物を得た。
・３−［２−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）エトキシ］−１−プロパノール
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），１．８６（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．２−７．４（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
・３−［２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）エトキシ］−１−プロパノール
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３９５，２９４２，２８６７，１４２７，１１１３，７６２，７３２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．８３（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，７Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，７Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，７Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，７Ｈｚ）
・３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］−１−プロパノール
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３９８，２９３９，２８６６，１４３８，１１１０，７０４
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．８２（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
・３−［２−（１、ベンゾチオフェン−６−イル）エトキシ］−１−プロパノール
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３８９，２９４２，２８６５，１３９７，１１１１，８１９，６９３
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．８２（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
・３−［２−（１−ベンゾチオフェン−７−イル）エトキシ］−１−プロパノール
参考例３
４−［２−（３−クロロプロポキシ）エチル］−１−ベンゾチオフェンの製造
３−［２−（１−ベンゾチオフェン−４−イル）エトキシ］−１−プロパノール１．４０ｇを塩化メチレン７．０ｍＬに溶解し、塩化チオニル１．１０ｍＬおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．０５ｍＬを加え、５時間加熱還流した。次いで、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、黄色油状の４−［２−（３−クロロプロポキシ）エチル］−１−ベンゾチオフェン１．４３ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２８６７，１４１３，１１１３，７６０
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．９９（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，７Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１−７．３（２Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ）
参考例４
参考例３と同様にして以下の化合物を得た。
・２−［２−（３−クロロプロポキシ）エチル］−１−ベンゾチオフェン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．０４（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，７Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，７Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，７Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，７Ｈｚ）
・３−［２−（３−クロロプロポキシ）エチル］−１−ベンゾチオフェン
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２８６５，１４２７，１１１５，７６２，７３２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．０２（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，７Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，７Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，７Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，７Ｈｚ）
・５−［２−（３−クロロプロポキシ）エチル］−１−ベンゾチオフェン
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２８６４，１４３８，１１１３，７５５，７０１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．０１（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
・６−［２−（３−クロロプロポキシ）エチル］−１−ベンゾチオフェン
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２８６４，１１１３，８２０，７６１，６９５，６５２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．００（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
・７−［２−（３−クロロプロポキシ）エチル］−１−ベンゾチオフェン
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２８６６，１４６０，１３９５，１１１５，７９５，７０１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．００（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
参考例５
３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル＝メタンスルホネートの製造
３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］−１−プロパノール２．０３ｇを塩化メチレン１６．８ｍＬに溶解し、氷冷下、この溶液にメタンスルホニルクロリド２．４３ｍＬ、トリエチルアミン４．３７ｍＬおよび４−（ジメチルアミノ）ピリジン０．１０ｇを加え、同温度で３０分間、さらに室温で１２時間攪拌した。反応混合物に塩化メチレンおよび水を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル＝メタンスルホネート１．４０ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２９３７，２８６６，１３５２，１１７４，１１１４，９４３，７０５，５２９
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．９７（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．８１（３Ｈ，ｓ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
参考例６
２−［２−（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−５−イル）エトキシ］酢酸および２−［２−（５−メトキシ−１−ベンゾフラン−６−イル）エトキシ］酢酸の製造
（１）２，４−ジメトキシフェネチル＝アセテートの製造
２−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−エタノール１５．０ｇを塩化メチレン１５０ｍＬに溶解し、氷冷下、この溶液に無水酢酸９．３２ｍＬ、トリエチルアミン１３．８ｍＬおよび４−（ジメチルアミノ）ピリジン０．１０ｇを加え、同温度で３０分間、さらに室温で１２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ１．５に調整した後、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、無色油状の２，４−ジメトキシフェネチル＝アセテート１７．２ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２９５８，１７３６，１５０９，１２４３，１０３５，８３４
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．０３（３Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８０（６Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
同様にして２，５−ジメトキシフェネチル＝アセテートを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２９５２，１７３６，１５０２，１２２６，１０４８，８０２，７１０
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．０１（３Ｈ，ｓ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．７４（３Ｈ，ｓ）
（２）５−アセチル−２，４−ジメトキシフェネチル＝アセテートの製造
２，４−ジメトキシフェネチル＝アセテート１７．０ｇを塩化メチレン１７０ｍＬに溶解し、氷冷下、この溶液にアセチルクロリド５．９３ｍＬおよび塩化アルミニウム１２．１ｇを加え、同温度で１時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物にジイソプロピルエーテルを加え、析出晶を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した後、乾燥し、黄色結晶の５−アセチル−２，４−ジメトキシフェネチル＝アセテート１３．９ｇを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．０１（３Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ）
同様にして４−アセチル−２，５−ジメトキシフェネチル＝アセテートを得た。
（３）５−アセチル−４−ヒドロキシ−２−メトキシフェネチル＝アセテートの製造
５−アセチル−２，４−ジメトキシフェネチル＝アセテート１３．９ｇをアセトニトリル７０ｍＬに溶解し、氷冷下、この溶液に塩化アルミニウム１３．９ｇおよび沃化ナトリウム７．８２ｇを加え、５０℃で３時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、この混合物に酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、黄色油状の５−アセチル−４−ヒドロキシ−２−メトキシフェネチル＝アセテート１３．３ｇを得た。
同様にして４−アセチル−５−ヒドロキシ−２−メトキシフェネチル＝アセテートを得た。
（４）１−［２−ヒドロキシ−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシフェニル］−１−エタノンの製造
上記の５−アセチル−４−ヒドロキシ−２−メトキシフェネチル＝アセテート１３．３ｇをエタノール３０ｍＬに溶解し、この溶液に５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液２１ｍＬを加え、室温で１７時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ１に調整した後、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物にジイソプロピルエーテルを加え、析出晶を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した後、乾燥し、黄色結晶の１−［２−ヒドロキシ−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシフェニル］−１−エタノン８．３０ｇを得た。
同様にして１−［２−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］−１−エタノンを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．６−１．８（１Ｈ，ｍ），２．６１（３Ｈ，ｓ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８−４．１（２Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｓ），１１．９８（１Ｈ，ｓ）
（５）２−ブロモ−１−［２−ヒドロキシ−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシフェニル］−１−エタノンの製造
１−［２−ヒドロキシ−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシフェニル］−１−エタノン１０．０ｇを塩化メチレン１００ｍＬに溶解し、この溶液に臭素２．９４ｍＬを滴下し、室温で１時間攪拌した。反応混合物を氷水中に導入し、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、黄色油状の２−ブロモ−１−［２−ヒドロキシ−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシフェニル］−１−エタノン１６．４ｇを得た。
同様にして２−ブロモ−１−［２−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］−１−エタノンを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３７６，２９４１，１６４４，１４９６，１２４３，１０３４，７５７，６９０
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．５−１．８（１Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８−４．１（２Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｓ），１１．５１（１Ｈ，ｓ）
（６）２−（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１−エタノール
上記の２−ブロモ−１−［２−ヒドロキシ−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシフェニル］−１−エタノン１６．４ｇをメタノール７０ｍＬに溶解し、この溶液に酢酸ナトリウム１７．３ｇを加え、５分間加熱還流した。冷却後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をメタノール１５０ｍＬに溶解し、この溶液に水素化ホウ素ナトリウム６．３０ｇを分割添加し、室温で１時間攪拌した。次いで、この溶液に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えｐＨ１に調整し、さらに室温で１時間攪拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮し、水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、淡黄色結晶の２−（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１−エタノール１．４８ｇを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．７９（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）
同様にして２−（５−メトキシ−１−ベンゾフラン−６−イル）−１−エタノールを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
（７）２−［２−（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−５−イル）エトキシ］酢酸の製造
２−（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１−エタノール１．７５ｇをｔｅｒｔ−ブタノール７．０ｍＬおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．７５ｍＬの混合液に溶解し、氷冷下、この溶液に１−クロロアセチルピペリジン２．２ｇおよびｔｅｒｔ−ブトキシカリウム１．５４ｇを加え、同温度で３０分間、さらに室温で２時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ１に調整した後、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物を９０％エタノール水溶液１０．５ｍＬに溶解し、水酸化ナトリウム０．９１ｇを加え、３時間加熱還流した。冷却後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ１に調整した後、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物にジイソプロピルエーテルを加え、析出晶を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した後、乾燥し、黄色結晶の２−［２−（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−５−イル）エトキシ］酢酸１．４２ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２９３９，１７３４，１４２６，１２５２，１２００，１１４８，１０９４，１０２２，７７１
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．０１（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
同様にして２−［２−（５−メトキシ−１−ベンゾフラン−６−イル）エトキシ］酢酸を得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２９４２，１７３１，１４６６，１４３１，１２４９，１１３２，１０１３，９５５，８３２，７６０
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
参考例７
３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピオン酸の製造
（１）２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）−１−エタノール４．６０ｇに水酸化カリウム２９ｍｇ、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム８３ｍｇおよびアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル５．６７ｍＬを加え、４５〜５０℃で２時間攪拌した。冷却後、反応混合物に水およびトルエンを加え、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ１に調整し、有機層を分取した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、無色油状の３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル７．７０ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２９７８，２８６７，１７２９，１３６８，１１５９，１１１２，７０２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．４３（９Ｈ，ｓ），２．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，５Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６−７．７（１Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
（２）３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル７．６０ｇをトルエン２２．８ｍＬに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物９４ｍｇを加え、６時間還流した。冷却した後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をトルエン−シクロヘキサン混液（１：４、２３ｍＬ）から結晶化し、淡赤色結晶の３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピオン酸５．３０ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２８６０，１７１９，１２７３，１１２８，７０６
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，５Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６−７．７（１Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
製剤例１
成分（ｉ）：１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール・マレイン酸塩（以下、化合物Ａ）５０ｍｇ、乳糖２０ｍｇ、とうもろこし澱粉２５ｍｇおよびアビセルＰＨ１０１（旭化成社製）４０ｍｇの混合物
成分（ｉｉ）：［コリドンＣＬ（ＢＡＳＦ社製）１０ｍｇ、アビセルＰＨ３０２（旭化成社製）１０ｍｇ、軽質無水ケイ酸１８ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ
成分（ｉ）をポリビニルピロリドンＫ３０の５％水溶液で練合し、６０℃で乾燥した後、成分（ｉｉ）を混合し、１錠重量１７５ｍｇ、直径８ｍｍの円形錠に打錠し、化合物Ａを５０ｍｇ含有する錠剤を得る。
製剤例２
成分（ｉ）：化合物Ａ ５０ｍｇ、乳糖２０ｍｇ、とうもろこし澱粉５３ｍｇの混合物
成分（ｉｉ）：コリドンＣＬ（ＢＡＳＦ社製）７ｍｇ、アビセルＰＨ３０２（旭化成社製）１８ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇ
成分（ｉ）をポリビニルピロリドンＫ３０の５％水溶液で練合し、６０℃で乾燥した後、成分（ｉｉ）を混合し、１カプセル当たり１５０ｍｇを３号ゼラチンカプセルに充填し、カプセル剤を得る。
製剤例３
化合物Ａ １ｇを秤量し、これに注射用水（日局）８０ｍＬを加え溶解させる。本溶液に０．１ｍｏｌ／Ｌリン酸２水素ナトリウム水溶液および０．１ｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム水溶液を加えて、ｐＨ７．５に調整した後、等張化剤として塩化ナトリウムを適量加え、さらに注射用水を加えて正確に１００ｍＬとする。この溶液を無菌環境下、メンブランフィルター（孔径０．２μｍ）にて濾過することにより点眼用液剤を得る。本液剤を無菌環境下ポリエチレン製点眼ビン（容量５ｍＬ）に充填、閉塞して化合物Ａを１ｗ／ｖ％で含有する点眼剤を得る。
製剤例４
化合物Ａ １ｇを秤量し、これに注射用水（日局）８０ｍＬを加え溶解させる。本溶液に０．１ｍｏｌ／Ｌリン酸２水素カリウム水溶液および０．１ｍｏｌ／Ｌリン酸水素２ナトリウム水溶液を加えて、ｐＨ７．５に調整した後、等張化剤として塩化ナトリウムを適量加え、さらに注射用水を加えて正確に１００ｍＬとする。この溶液を無菌環境下、メンブランフィルター（孔径０．２μｍ）にて濾過することにより点眼用液剤を得る。本液剤を無菌環境下ポリエチレン製点眼ビン（容量５ｍＬ）に充填、閉塞して化合物Ａを１ｗ／ｖ％で含有する点眼剤を得る。
一般式［１］で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩は、網膜神経細胞保護作用を示すことことから、緑内障、糖尿病性網膜症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、黄斑変性症、未熟児網膜症などの網膜神経疾患の予防および／または治療剤として有用である。

Claims (4)

  1. 以下の一般式［１］のアルキルエーテル誘導体またはその塩を含有することを特徴とする網膜神経疾患の予防および／または治療剤
    一般式［１］
    Figure 2004091605
    「式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、アルケニルオキシ、アミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルバモイルもしくは複素環式基、保護されていてもよいアミノ、ヒドロキシルもしくはカルボキシル基、ニトロ基およびオキソ基から選ばれる一つ以上の基を；Ｒ３は、置換されていてもよいアルキルアミノ基、保護されていてもよいアミノまたはヒドロキシル基を；Ａ環は、５員もしくは６員の芳香族複素環またはベンゼン環を；ｍおよびｎは、１〜６の整数を；ｐは、１〜３の整数を、それぞれ示す。」
  2. 請求項１の一般式［１］のアルキルエーテル誘導体における
    Figure 2004091605
    で表される部分が、以下（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）のいずれかである請求項１の網膜神経疾患の予防および／または治療剤。
    Figure 2004091605
  3. Ｒ１が、水素原子；Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシ基である請求項１または２の網膜神経疾患の予防および／または治療剤。
  4. ｍが、２；ｎが、２〜３の整数；およびｐが、１〜２の整数である請求項１〜３の網膜神経疾患の予防および／または治療剤。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL215264B1 (pl) * 2001-10-19 2013-11-29 Toyama Chemical Co Ltd Pochodne eteru alkilowego lub ich sole, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna
SI2389937T1 (sl) 2002-06-14 2018-10-30 Toyama Chemical Co., Ltd, Farmacevtska sestava za izboljšanje možganske funkcije
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WO2007125913A1 (ja) * 2006-04-26 2007-11-08 Toyama Chemical Co., Ltd. アルキルエーテル誘導体またはその塩を含有する神経細胞新生誘導剤および精神障害治療剤
JP5255441B2 (ja) * 2006-08-04 2013-08-07 富山化学工業株式会社 アルキルエーテル誘導体またはその塩を含有するプロテインキナーゼｃ活性促進剤
PT2300514E (pt) 2008-07-14 2016-06-20 Biocon Ltd Um método de síntese de uma mistura substancialmente monodispersa de oligómeros
PL2818165T3 (pl) * 2012-02-22 2019-09-30 Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. Stała kompozycja farmaceutyczna zawierająca 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy)propylo)-azetydyn-3-ol albo jego sól
SG10201907035TA (en) * 2014-01-31 2019-09-27 Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd Post nerve injury rehabilitation effect-enhancing agent comprising alkyl ether derivative or salt thereof
US10238632B2 (en) 2015-06-11 2019-03-26 Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. Sigma receptor-binding agent
US11304928B2 (en) 2015-12-25 2022-04-19 Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. Tablet comprising 1-(3-(2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy)propyl)azetidin-3-ol or salt thereof
US20190343796A1 (en) 2016-12-28 2019-11-14 Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. Composition for external use
BR112019024851A2 (pt) 2017-06-02 2020-06-09 Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd agente para evitar ou tratar atrofia cerebral
EP3636262A4 (en) 2017-06-02 2020-06-10 FUJIFILM Toyama Chemical Co., Ltd. AGENT FOR PREVENTING OR TREATING ALZHEIMER-LIKE DEMENTIA
IL270910B2 (en) 2017-06-02 2024-03-01 Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd 1-(3-(2-(1-benzothiophene-5-yl)ethoxy)propyl)aztidine-3-ol or a salt thereof for use in suppressing cerebral atrophy
RU2019138538A (ru) 2017-06-02 2021-07-09 ФУДЖИФИЛМ Тояма Кемикал Ко., Лтд. СРЕДСТВО ДЛЯ УМЕНЬШЕНИЯ КОЛИЧЕСТВА АМИЛОИДНОГО β-БЕЛКА
EP3705121B1 (en) 2017-10-30 2023-08-30 FUJIFILM Toyama Chemical Co., Ltd. Emopamil binding protein binding agent and use thereof

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07304717A (ja) * 1994-02-03 1995-11-21 Synthelabo Sa Ｎ−（３−アミノプロピル）−ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド誘導体、それらの製造およびそれらの治療への適用
JPH08511783A (ja) * 1993-06-23 1996-12-10 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ Ｎ−置換アザ複素環式カルボン酸類とそのエステル類
WO1997011054A1 (en) * 1995-09-22 1997-03-27 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoic acid compounds and medicinal use thereof
JPH11263773A (ja) * 1997-12-12 1999-09-28 Toyama Chem Co Ltd アルキルエーテル誘導体またはその塩並びにそれらを含有するカルシウム拮抗剤
JP4398247B2 (ja) * 2001-10-19 2010-01-13 富山化学工業株式会社 アルキルエーテル誘導体またはその塩

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2521136A1 (fr) * 1982-02-05 1983-08-12 Synthelabo Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
US5922773A (en) 1992-12-04 1999-07-13 The Children's Medical Center Corp. Glaucoma treatment
JPWO2002030420A1 (ja) * 2000-10-10 2004-02-19 富山化学工業株式会社 １，２−エタンジオール誘導体またはその塩を含有する網膜神経疾患治療剤
JPWO2002100833A1 (ja) * 2001-06-12 2004-09-24 住友製薬株式会社 Ｒｈｏキナーゼ阻害剤
SI2389937T1 (sl) * 2002-06-14 2018-10-30 Toyama Chemical Co., Ltd, Farmacevtska sestava za izboljšanje možganske funkcije

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08511783A (ja) * 1993-06-23 1996-12-10 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ Ｎ−置換アザ複素環式カルボン酸類とそのエステル類
JPH07304717A (ja) * 1994-02-03 1995-11-21 Synthelabo Sa Ｎ−（３−アミノプロピル）−ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド誘導体、それらの製造およびそれらの治療への適用
WO1997011054A1 (en) * 1995-09-22 1997-03-27 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoic acid compounds and medicinal use thereof
JPH11263773A (ja) * 1997-12-12 1999-09-28 Toyama Chem Co Ltd アルキルエーテル誘導体またはその塩並びにそれらを含有するカルシウム拮抗剤
JP4398247B2 (ja) * 2001-10-19 2010-01-13 富山化学工業株式会社 アルキルエーテル誘導体またはその塩

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