CN100353942C - 用于视网膜神经疾病的含有烷基醚衍生物或其盐的预防剂/治疗剂 - Google Patents

用于视网膜神经疾病的含有烷基醚衍生物或其盐的预防剂/治疗剂 Download PDF

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Abstract

以下通式[1]表示的烷基醚衍生物或其盐显示出保护视网膜神经细胞的效果，因此可用作视网膜神经疾病如青光眼、糖尿病性视网膜病、视网膜动脉阻塞、视网膜静脉阻塞、黄斑变性和未熟儿视网膜病的预防剂和/或治疗剂：其中R1和R2各自表示诸如氢、卤素或烷基之类的取代基；R3表示烷基氨基、氨基或羟基；和环A表示5元或6元芳族杂环或苯环；m和n各自表示介于1至6的一个整数；和p表示介于1至3的一个整数。

Description

用于视网膜神经疾病的含有烷基醚衍生物或其盐的预防剂/治疗剂
技术领域
本发明涉及用于视网膜神经疾病的预防剂和/或治疗剂，它包括新型烷基醚衍生物或其盐作为活性成分。
背景技术
充当感光组织的视网膜位于眼球壁的内表面，当视网膜上出现病理损伤时，视力下降，有时导致失明。这种视网膜广义地分成传感视网膜和视网膜色素(pigment)上皮。这种传感视网膜分成9层，和包括视觉细胞作为第一神经元、双极细胞作为第二神经元，神经节细胞作为第三神经元，和其它细胞(Hyojun Ganka Gaku，7th ed.，pp.103-107，Igaku-Shoin Ltd.，1998)。
取决于病因和发作形式，形成了各种视网膜疾病。影响视网膜神经的疾病实例可包括青光眼、糖尿病性视网膜病、视网膜动脉阻塞、视网膜静脉阻塞、黄斑变性和未熟儿视网膜病。
认为视网膜神经细胞的细胞死亡主要与视网膜神经的功能障碍有关。导致视网膜神经细胞的细胞死亡的因素可包括细胞凋亡、因谷氨酸引起的神经中毒、缺少向神经因子、线粒体异常、caspase激活、氧化一氮和自身免疫(Atarashii Ganka，19(7)，903-912，2002)。例如，从用兴奋神经递质如谷氨酸抑制细胞死亡的角度考虑，已研究了对N-甲基-D-天冬氨酸具有拮抗作用的化合物(JP-A-8-506807；Scrip No.2229，p.13，1997；Scrip No.2307，p.10，1998)。
如上所述，各种因素与视网膜神经细胞的细胞死亡有关。除了对N-甲基-D-天冬氨酸具有拮抗作用的化合物以外，还要求可用作治疗疾病如青光眼、糖尿病性视网膜病、视网膜动脉阻塞、视网膜静脉阻塞、黄斑变性和未熟儿视网膜病的化合物。
发明公开
发明人已经发现，以下所述的用通式[1]表示的烷基醚衍生物或其盐显示出保护视网膜神经细胞的效果，因此，它可用作视网膜神经疾病的预防剂和/或治疗剂，从而完成了本发明。
Figure C20048001038000051
在通式[1]中，R1和R2可以相同或者不同，各自表示一个或多个选自氢原子，卤素原子，取代或未取代的烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、链烯基、链烯基氧基、氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基甲酰基或杂环基，保护或未保护的氨基、羟基或羧基，硝基和氧基中的基团；R3表示取代或未取代的烷基氨基或保护或未保护的氨基或羟基；环A表示5元或6元芳族杂环或苯环；m和n各自表示介于1至6的一个整数；和p表示介于1至3的一个整数。
实施本发明的最佳模式
下面详细地描述本发明。
在本说明书中，术语具有下述含义，除非另有说明。
使用术语“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；使用术语“烷基”是指直链或支链的C1-12烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基或辛基；使用术语“低级烷基”是指直链或支链的C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基；使用术语“链烯基”是指C2-12链烯基如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基或辛烯基；使用术语“低级链烯基”是指C2-6链烯基如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基；使用术语“炔基”是指C2-6炔基如乙炔基、2-丙炔基或2-丁炔基；使用术语“环烷基”是指环丙基、环丁基、环戊基或环己基；使用术语“烷氧基”是指直链或支链的C1-12烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基或辛氧基；使用术语“低级烷氧基”是指直链或支链的C1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基；使用术语“链烯基氧基”是指C2-12链烯基氧基，如乙烯基氧基、丙烯基氧基、丁烯基氧基、戊烯基氧基、己烯基氧基、庚烯基氧基或辛烯基氧基；使用术语“低级链烯基氧基”是指C2-6链烯基氧基，如乙烯基氧基、丙烯基氧基、丁烯基氧基、戊烯基氧基或己烯基氧基；使用术语“烷硫基”是指直链或支链的C1-12烷硫基，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基或辛硫基；使用术语“低级烷硫基”是指直链或支链的C1-6烷硫基，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、戊硫基或己硫基；使用术语“芳基”是指苯基、萘基、2，3-二氢化茚基或茚基；使用术语“芳氧基”是指苯氧基、萘氧基、2，3-二氢化茚氧基或茚氧基；使用术语“芳烷基”是指芳基C1-6烷基，如苄基、二苯甲基、三苯甲基或苯乙基；使用术语“芳硫基”是指苯硫基、萘硫基、2，3-二氢化茚硫基或茚硫基；使用术语“酰基”是指甲酰基、C2-12烷酰基如乙酰基、异戊酰基、丙酰基或新戊酰基，芳烷基羰基如苄基羰基，或芳酰基，如苯甲酰基或萘甲酰基；使用术语“烷基磺酰基”是指C1-12烷基磺酰基，如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、丁磺酰基、异丁磺酰基、仲丁磺酰基、叔丁磺酰基、戊磺酰基、己磺酰基、庚磺酰基或辛磺酰基；使用术语“低级烷基磺酰基”是指C1-6烷基磺酰基，如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、丁磺酰基、异丁磺酰基、仲丁磺酰基、叔丁磺酰基或戊磺酰基；使用术语“芳基磺酰基”是指苯磺酰基、对甲苯磺酰基或萘磺酰基；使用术语”低级烷基磺酰氧基”是指C1-6烷基磺酰氧基，如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、丙磺酰氧基、异丙磺酰氧基、丁磺酰氧基、异丁磺酰氧基、仲丁磺酰氧基、叔丁磺酰氧基或戊磺酰氧基；使用术语“芳基磺酰氧基”是指苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或萘磺酰氧基；使用术语“烷氨基”是指单-或二-C1-6烷氨基，如甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基、或二丁氨基；使用术语“单烷氨基”是指单-C1-6烷氨基，如甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基或丁氨基；使用术语“二烷氨基”是指二-C1-6烷氨基，如二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基、或二丁氨基；使用术语“杂环基”是指含5元或6元环、缩合环或交联环的杂环基团，所述杂环基团含有至少一个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子，如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、高哌啶基(homopiperidinyl)、吗啉基、硫代吗啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、奎宁环基(quinuclidinyl)、咪唑啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、喹嗪基、噻唑基、四唑基、噻二唑基、吡咯基、吡唑啉基、吡唑烷基、嘌呤基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡喃基、异苯并呋喃基、_唑基、异_唑基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并_唑基、苯并异_唑基、苯并噻唑基、喹喔啉基、二氢喹喔啉基、2，3-二氢苯并噻吩基、2，3-二氢苯并吡咯基、2，3-4H-1-硫茚基(thianaphthyl)、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并[b]二_烷基、咪唑[2，3-a]吡啶基、苯并[b]哌嗪基、苯并吡喃基、异噻唑基、异_唑基、_二唑基、哒嗪基、异吲哚基、异喹啉基、1，3-苯并二_烷基或1，4-苯并二_烷基；和使用术语“环氨基”是指包括5-、6-或7元环、缩合环或交联环的环状氨基，所述环状氨基含有至少一个氮原子作为形成上述环的杂原子，和可进一步含有至少一个氧原子或硫原子，如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基或咪唑烷基。
作为环A的5-或6-元芳族杂环可以是含一个或多个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子作为形成上述环的杂原子的杂环。实例可包括5-或6-元芳族杂环，如三嗪、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、_唑、噻唑、咪唑、异_唑、异噻唑、吡唑或吡喃。
在R1和R2内的烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、链烯基、链烯基氧基、氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基甲酰基和杂环基中的取代基，和在R3内的烷氨基中的取代基，可包括卤素原子、低级烷基、环烷基、芳基、低级烷氧基、芳氧基、低级烷硫基、芳硫基、低级链烯基、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基、可受到保护的氨基、可受到保护的羟基、可受到保护的羧基、酰基和杂环基。
羧基的保护基可包括可用作羧基的常见保护基的所有基团。这种保护基的实例可包括：低级烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、1，1-二甲基丙基、丁基或叔丁基；芳基如苯基或萘基；芳基低级烷基如苄基、二苯甲基、三苯甲基、4-硝基苄基、4-甲氧基苄基或双(4-甲氧基苯基)甲基、酰基-低级烷基如乙酰基甲基、苯甲酰基甲基、4-硝基苯甲酰基甲基、4-溴苯甲酰基甲基或4-甲磺酰基苯甲酰基甲基；含氧杂环基如2-四氢吡喃基或2-四氢呋喃基；卤代低级烷基如2，2，2-三氯乙基；低级烷基甲硅烷基-低级烷基如2-(三甲基甲硅烷基)乙基；酰氧基-低级烷基如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基或新戊酰氧基甲基；含氮杂环-低级烷基如邻苯二甲酰亚氨基甲基或琥珀酰亚氨基甲基；环烷基如环己基；低级烷氧基-低级烷基如甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基；芳基-低级烷氧基-低级烷基如苄氧基甲基；低级烷硫基-低级烷基如甲硫基甲基或2-甲硫基乙基；芳硫基-低级烷基如苯硫基甲基；低级链烯基如1，1-二甲基2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基或烯丙基；和取代甲硅烷基如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯甲基甲硅烷基或叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基。
羟基的保护基可包括可用作羟基的常见保护基的所有基团。这种保护基的实例可包括：烷氧基和烷硫基-羰基如苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、4-溴苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、1，1-二甲基丙氧基羰基、异丙氧基羰基、异丁氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2，2，2-三溴乙氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、2-(苯磺酰基)乙氧基羰基、2-(三苯膦基)乙氧基羰基、2-糠基氧基羰基、1-金刚烷基氧基羰基、乙烯基氧基羰基、烯丙基氧基羰基、4-乙氧基-1-萘氧基羰基、8-喹啉基氧基羰基或S-苄硫基羰基；酰基如乙酰基、甲酰基、氯代乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、四氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、新戊酰基或苯甲酰基；低级烷基如甲基、叔丁基、2，2，2-三氯乙基或2-三甲基甲硅烷基乙基；低级链烯基如烯丙基；低级炔基如乙炔基；芳基-低级烷基如苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、二苯甲基或三苯甲基；含氧和含硫的杂环基团如四氢呋喃基、四氢吡喃基或四氢噻喃基；低级烷氧基-烷基和低级烷硫基-烷基如甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、1-乙氧基乙基或1-甲基-1-甲氧基乙基；低级烷基-磺酰基和芳基-磺酰基如甲磺酰基或对甲苯磺酰基；和取代甲硅烷基如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯甲基甲硅烷基或叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基。
氨基的保护基可包括可用作氨基的常见保护基的所有基团。这种保护基的实例可包括：烷氧基羰基如甲氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2，2，2-三溴乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、1，1-二甲基丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙烯基氧基羰基、烯丙基氧基羰基、1-甲硅烷基氧基羰基、苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、2-溴苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2，4-二氯苄氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、4-(苯偶氮基)苄氧基羰基、2-糠基氧基羰基或8-喹啉基氧基羰基；酰基如(单-、二-、三-)氯乙酰基、三氟乙酰基、苯基乙酰基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、邻苯二甲酰基、琥珀酰基、丙氨酰基或亮氨酰基；芳基低级烷基如苄基、二苯基、甲基或三苯甲基；芳硫基如2-酰基苯硫基或2，4-二硝基苯硫基；烷基磺酰基或芳基磺酰基如甲磺酰基或多甲苯磺酰基；二低级烷基氨基-低级亚烷基，如N，N-二甲基氨基亚甲基；芳基-低级亚烷基如亚苄基、2-羟基亚苄基、2-羟基-5-氯亚苄基或2-羟基-1-萘基亚甲基；含氮杂环亚烷基如3-羟基-4-吡啶基亚甲基；环亚烷基如环亚己基、2-乙氧基羰基环亚己基、2-乙氧基羰基环亚戊基、2-乙酰基环亚己基或3，3-二甲基-5-氧基环亚己基；二芳基低级烷基磷酰基如二苯基磷酰基或二苄基磷酰基；含氧杂环烷基如5-甲基-2-氧-2H-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基-甲基；和取代甲硅烷基如三甲基甲硅烷基。
用通式[1]表示的化合物的盐可包括通常已知的碱性基团如氨基或酸性基团如羟基或羧基形式的盐。
碱性基团形式的这种盐的实例可包括：具有无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸或硫酸的盐；具有有机羧酸如甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、天冬氨酸、三氯乙酸或三氟乙酸的盐；和具有磺酸如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、均三甲苯磺酸或萘磺酸的盐。
酸性基团形式的这种盐的实例可包括：具有碱金属如钠或钾的盐；具有碱土金属如钙或镁的盐；铵盐；和具有含氮有机碱如三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二乙胺、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、N-苄基-β-苯乙胺、1-ephenamine和N，N′-二苄基乙二胺的盐。
在前述盐当中，优选药学上可接受的盐。
当异构体(例如，光学异构体、几何异构体和互变异构体)存在于通式[1]表示的烷基醚衍生物或其盐中时，本发明包括所有这些异构体，和进一步包括水合物、溶剂化物和所有晶型。
本发明中通式[1]表示的烷基醚衍生物或其盐的优选实例可以是其中下述部分：
Figure C20048001038000101
是下述(A)、(B)和(C)中任何一个的化合物：
Figure C20048001038000111
其中优选R1表示氢原子；和R2表示氢原子、卤素原子或烷氧基。
此外，优选其中在通式[1]内m为2和n为整数2或3的上述化合物。此外，更优选其中在上式中，p为整数1或2的上述化合物。
最优选其中在以上(A)中，R1和R2各自表示氢原子；R3表示羟基；m为2；n为3；和p为1的化合物。
接下来，将描述通式[1]表示的烷基醚衍生物或其盐的生产方法。
可通过已知方法，或者通过合适地结合这些方法生产通式[1]表示的烷基醚衍生物或其盐。例如，可通过下述生产方法生产它。
[生产方法1]
Figure C20048001038000121
[生产方法2]
Figure C20048001038000122
[生产方法3]
Figure C20048001038000131
[生产方法4]
Figure C20048001038000132
[生产方法5]
Figure C20048001038000141
其中R1、R2、R3、A、m、n和p具有与以上定义的相同含义；R3a表示二烷基氨基、受到保护的单烷基氨基、受到保护的氨基，或可受到保护的羟基；R3b表示二烷基氨基、受到保护的单烷基氨基、受到保护的氨基，或受到保护的羟基；R3c表示受到保护的羟基；R3d表示二烷基氨基、单烷基氨基、氨基或羟基；和X1、X2和X3各自表示离去基团。
这种离去基团的实例可包括卤素原子、低级烷基磺酰氧基和芳基磺酰氧基。
接下来将描述每一种生产方法。
[生产方法1]
(1-1)使通式[3]表示的化合物与通式[2]表示的化合物或其反应性衍生物反应，结果产生通式[4]表示的化合物。
可通过已知方法，例如通过在Jikken Kagaku Koza，Vol.22，TheChemical Society of Japan，pp.137-173，1992，(Maruzen)中所述的方法或者其等价方法进行这一反应。
通式[2]表示的化合物的反应性衍生物的实例可包括酰卤、酸酐、活性酰胺和活性酯。
当以游离酸形式使用通式[2]表示的化合物时，反应优选在缩合剂存在下进行。
这种缩合剂的实例可包括：碳二亚胺如N，N′-二环己基碳二亚胺；卤化剂如亚硫酰氯或草酰氯；酰卤如乙氧基碳酰氯；活性酰胺化试剂如羰基二咪唑；和叠氮化(azidation)试剂如二苯基磷酸叠氮化物。
相对于通式[2]表示的化合物，可以以1或更大∶1，和更优选介于1∶1至5∶1的摩尔比使用缩合剂。
可在该反应中使用任何溶剂，只要它不影响反应即可。这种溶剂的实例可包括：水；卤代烃如二氯甲烷或氯仿；醚如四氢呋喃或二_烷；芳烃如苯、甲苯或二甲苯；亚砜如二甲亚砜；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺；酯如乙酸乙酯；酮如丙酮或甲乙酮；腈如乙腈；和杂芳烃如吡啶。也可结合使用这些溶剂。
可在碱存在下进行这一反应。
这种碱的实例可包括有机碱和无机碱，如三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或氢氧化钠。
相对于通式[2]表示的化合物，可以以0.5或更大∶1的摩尔比，和优选介于1∶1至10∶1的摩尔比使用这种碱。
相对于通式[2]表示的化合物，以1或更大∶1的摩尔比，和优选介于1∶1至20∶1的摩尔比使用通式[3]表示的化合物。
这一反应通常在介于-100℃至200℃，和优选介于-60℃至100℃下进行10分钟至20小时。
所得通式[4]表示的化合物可在没有分离的情况下，直接在随后的反应中使用。
(1-2)当在通式[4]表示的化合物内的R3a是没有受到保护的羟基时，对通式[4]表示的上述化合物进行常见的羟基保护反应，以便诱导它变为通式[4a]表示的化合物。
可通过已知的方法，例如通过在Protective Groups in OrganicSynthesis，pp.10-118，1991，Theodora W.Green，John Wiley & Sons，Inc.中所述的方法，或者其等价方法，进行这一反应。
在这一羟基保护反应中使用的化合物的实例可包括：酸酐如乙酸酐；酰卤如苯甲酰氯、新戊酰氯、甲氧基碳酰氯或乙氧基碳酰氯；卤化物如甲氧基甲基氯、苄氧基甲基氯、苄基氯、苄基溴、三苯甲基氯或三乙基甲硅烷基氯；有机羧酸化合物如苯甲酸；二烷氧基烷基化合物如二甲氧基甲烷；和无环与环状烷氧基乙烯基化合物如2-甲氧基丙烯或3，4-二氢-2H-吡喃。
相对于通式[4]表示的化合物，以1或更大∶1的摩尔比，和优选介于1∶1至2∶1的摩尔比使用在羟基保护反应中使用的化合物。
通常在碱或脱卤剂存在下，进行使用酸酐、酰卤或卤化物的羟基保护反应。此处所使用的碱的实例可包括有机碱和无机碱，如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢化钠。脱卤剂的实例可包括银化合物如氧化银。
在脱水剂中进行使用有机羧酸化合物的羟基保护反应。此处所使用的脱水剂的实例可包括三苯基膦-二异丙基＝偶氮二羧酸盐。
另外，通常在酸催化剂存在下，使用酸酐、二烷氧基烷基化合物，或无环或环状烷氧基乙烯基化合物，进行羟基保护反应。此处所使用的酸的实例可包括：有机磺酸如对甲苯磺酸；无机酸如盐酸或硫酸；和路易斯酸如三氟化硼；三氟化硼-二乙醚络合物，或三氟化硼-四氢呋喃络合物。
相对于在羟基保护反应中所使用的化合物，可以以1或更大∶1，和优选介于1∶1至2∶1的摩尔比使用在这一反应中所使用的碱、脱卤剂或脱水剂。相对于通式[4]表示的化合物，以介于0.001∶1至10∶1，和优选介于0.01∶1至1∶1的摩尔比使用酸催化剂。
可在这一反应中使用任何溶剂，只要它不影响反应即可。这种溶剂的实例可包括：卤代烃如二氯甲烷或氯仿；醚如四氢呋喃或二_烷；芳烃如苯、甲苯或二甲苯；亚砜如二甲亚砜；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺；酯如乙酸乙酯；酮如丙酮或甲乙酮；腈如乙腈；和杂芳烃如吡啶。也可结合使用这些溶剂。
通常在介于-100℃至200℃，和优选介于-60℃至100℃下进行这一反应10分钟至30小时。
此外，在前述每一种生产方法中所使用的反应试剂或碱也可用作溶剂，这取决于其性能。
所得通式[4]表示的化合物可在没有分离的情况下用于随后的反应。
(1-3)对通式[4]或[4a]表示的化合物进行常见的还原反应，结果产生通式[1]表示的化合物。
可通过已知方法，例如通过在Shin Jikken Kagaku Koza，Vol.15，[II]，The Chemical Society of Japan，pp.29-244，1977，(Maruzen)中所述的方法或者其等价方法进行这一反应。
可在这一反应中使用任何溶剂，只要它不影响反应即可。这种溶剂的实例可包括：卤代烃如二氯甲烷或氯仿；醚如四氢呋喃或二_烷；芳烃如苯、甲苯或二甲苯；和醇如甲醇、乙醇或异丙醇。也可结合使用这些溶剂。
还原剂的实例可包括：氢化铝如氢化铝锂；和氢化硼如乙硼烷、硼烷四氢呋喃络合物、硼烷-二甲硫络合物或硼氢化钠。
当硼氢化钠用作还原剂时，反应优选在路易斯酸如三氟化硼、三氟化硼-二乙醚络合物或三氟化硼-四氢呋喃络合物存在下进行。
相对于通式[4]或[4a]表示的化合物，可以以0.2∶1或更大，和优选介于0.5∶1至1 0∶1的摩尔比使用这种还原剂。
相对于这种还原剂，可以以1或更大∶1，和优选介于4/3∶1至2∶1的摩尔比使用路易斯酸。
通常在介于-50℃至200℃，和优选介于0℃至110℃下进行这一反应10分钟至20小时。
[生产方法2]
在存在或不存在碱的情况下，使通式[3]表示的化合物与通式[5]表示的化合物反应，结果产生通式[1a]表示的化合物。
可在这一反应中使用任何溶剂，只要它不影响反应即可。这种溶剂的实例可包括：水、卤代烃如二氯甲烷或氯仿；芳烃如苯、甲苯或二甲苯；醚如四氢呋喃或二_烷；醇如甲醇和乙醇；腈如乙腈；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺；亚砜如二甲亚砜。也可结合使用这些溶剂。
视需要使用的碱的实例可包括有机碱和无机碱，如三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或氢氧化钠。
相对于通式[5]表示的化合物，可以以0.5或更大∶1，和优选介于1∶1至20∶1的摩尔比使用这种碱。
此外，也可在催化剂存在下进行这一反应。
催化剂的实例可包括碘化钾和碘化钠。
相对于通式[5]表示的化合物，可以以介于0.01∶1至10∶1，和优选介于0.1∶1至1∶1的摩尔比使用这种催化剂。
相对于通式[5]表示的化合物，可以以介于1或更大∶1的摩尔比，和优选介于1∶1至20∶1的摩尔比使用这种通式[3]表示的化合物。
通常在介于0℃至200℃，和优选介于20℃至150℃下进行这一反应10分钟至20小时。
此外，在前述每一种生产方法中所使用的反应试剂或碱也可用作溶剂，这取决于其性能。
[生产方法3]
在碱存在下，使通式[7]表示的化合物与通式[6]表示的化合物反应，结果产生通式[1b]表示的化合物。
可通过已知的方法，例如通过在Tetrahedron Letters，Vol.38，pp.3251-3254，1975和Shin Jikken Kagaku Koza，Vol.14，[I]，TheChemical Society of Japan，pp.567-611，1977，(Maruzen)中所述的方法或者其等价方法进行这一反应。
碱的实例可包括氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾和叔丁醇钾。
可在这一反应中使用任何溶剂，只要它不影响反应即可。这种溶剂的实例可包括：卤代烃如二氯甲烷或氯仿；醚如四氢呋喃或二_烷；芳烃如苯、甲苯或二甲苯；亚砜如二甲亚砜；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺；和水。也可结合使用这些溶剂。
可在存在或者不存在催化剂的情况下进行这一反应。
此处所使用的催化剂的实例可包括通常已知的季铵盐相转移催化剂。优选实例可包括四正丁基硫酸氢铵和四正丁基溴化铵。
在这一反应中，相对于通式[6]表示的化合物，可以以1或更大∶1的摩尔比，和优选优选介于1∶1至20∶1的摩尔比使用通式[7]表示的每一化合物和碱。相对于上述化合物，以介于0.001∶1至1∶1的摩尔比使用催化剂。
通常在介于-50℃至200℃，和优选介于0℃至150℃下进行这-反应10分钟至20小时。
[生产方法4]
在存在或不存在碱的情况下，使通式[9]表示的化合物与通式[8]表示的化合物反应，结果产生通式[1b]表示的化合物。
可通过已知的方法，例如通过与生产方法3相同的方法进行这一反应。
[生产方法5]
(5-1)对通式[1a]表示的化合物或通式[1b]表示的化合物进行常见的脱保护反应，结果产生通式[1c]表示的化合物。
可通过已知的方法，例如通过在Protective Groups in OrganicSynthesis，pp.10-118和309-405，1991，Theodora W.Green，JohnWiley & Sons，Inc.中所述的方法，或者其等价方法，进行这一反应。
例如，由在酸或碱存在下的水解和酯交换，在酸催化剂存在下的取代和分解反应，或者在金属催化剂存在下的氢化组成的条件下进行这一脱保护反应。此处所使用的碱的实例可包括无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾或氢化钠。此处所使用的酸的实例可包括：有机磺酸如对甲苯磺酸；有机羧酸如甲酸、乙酸或三氟乙酸；无机酸如盐酸或硫酸；和路易斯酸如三氟化硼、三氟化硼-二乙醚络合物或三氟化硼-四氢呋喃络合物。金属催化剂的实例可包括过渡金属如铂、钯、钯碳或氢氧化钯。
相对于通式[1a]或[1b]表示的化合物，可以以1或更大∶1，和优选优选介于1∶1至5∶1的摩尔比使用在这一反应中使用的碱。相对于通式[1 a]或[1b]表示的化合物，可以以1或更大∶1的摩尔比，和优选优选介于1.1∶1至100∶1的摩尔比使用酸。另外，相对于通式[1a]或[1b]表示的化合物，可以以催化量，和优选介于0.01％至30％的重量比使用金属催化剂。
可在这一反应中使用任何溶剂，只要它不影响反应即可。这种溶剂的实例可包括：卤代烃如二氯甲烷或氯仿；醚如四氢呋喃或二_烷；芳烃如苯、甲苯或二甲苯；亚砜如二甲亚砜；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺；酯如乙酸乙酯；酮如丙酮或甲乙酮；腈如乙腈；醇如甲醇或乙醇；有机羧酸如甲酸或乙酸；和水。也可结合使用这些溶剂。
通常在介于-100℃至200℃，和优选介于-60℃至120℃下进行这一反应10分钟至20小时。
此外，在前述每一种生产方法中所使用的碱也可用作溶剂，这取决于其性能。
(5-2)对通式[1c]表示的化合物进行常见的羟基和氨基的保护反应或者进行氨基的烷基化反应，以便诱导它变为通式[1b]表示的化合物。
可通过已知的方法，例如通过在Protective Groups in OrganicSynthesis，pp.10-118，1991，Theodora W.Green，John Wiley & Sons，Inc.中所述的方法，或者其等价方法，进行羟基保护反应。可通过与实施例(1-2)中相同的方法进行这-反应。
可通过已知的方法，例如通过在Protective Groups in OrganicSynthesis，pp.309-405，1991，Theodora W.Green，John Wi1ey &Sons，Inc.中所述的方法，或者其等价方法，进行氨基保护反应。
在氨基保护反应中所使用的化合物的实例可包括：酸酐如乙酸酐；和酰卤如乙酰氯、苯甲酰氯、甲磺酰氯或甲苯磺酰氯。相对于通式[1c]表示的化合物，可以以1或更大∶1，和优选优选介于1∶1至2∶1的摩尔比使用在这一反应中使用的这一化合物。
这一反应通常在碱存在下进行。这种碱的实例可包括有机碱和无机碱，如三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或氢氧化钠。
相对于通式[1 c]表示的化合物，可以以0.5或更大∶1，和优选优选介于1∶1至10∶1的摩尔比使用这一碱。
可在这一反应中使用任何溶剂，只要它不影响反应即可。这种溶剂的实例可包括：卤代烃如二氯甲烷或氯仿；醚如四氢呋喃或二_烷；芳烃如苯、甲苯或二甲苯；亚砜如二甲亚砜；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺；酯如乙酸乙酯；酮如丙酮或甲乙酮；腈如乙腈；醇如甲醇或乙醇；和水。也可结合使用这些溶剂。
通常在介于-100℃至200℃，和优选介于-60℃至100℃下进行这一反应10分钟至20小时。
此外，可通过已知的方法，例如通过在Shin Jikken Kagaku Koza，Vol.14，[III]，The Chemical Society of Japan，pp.1332-1399，1977，(Maruzen)中所述的方法或者其等价方法进行氨基的烷基化反应。
在氨基的烷基化反应中所使用的化合物的实例可包括羰基化合物如福尔马林、低聚甲醛、乙醛或丙酮。
相对于通式[1c]表示的化合物，可以以1或更大∶1，和优选优选介于1∶1至5∶1的摩尔比使用这一化合物。
通常在还原剂存在下进行这一反应。还原剂的实例可包括氢化硼如硼氢化钠。
相对于羰基化合物，可以以0.5或更大∶1，和优选优选介于1∶1至10∶1的摩尔比使用这一还原剂。
可在这一反应中使用任何溶剂，只要它不影响反应即可。这种溶剂的实例可包括：水；卤代烃如二氯甲烷或氯仿；芳烃如苯、甲苯或二甲苯；醚如四氢呋喃或二_烷；和醇如甲醇或乙醇。也可结合使用这些溶剂。
通常在介于-100℃至200℃，和优选介于0℃至100℃下进行这一反应10分钟至30小时。
在前述每一种生产方法中所使用的反应试剂也可用作溶剂，这取决于其性能。
另外，在前述生产方法中，通式[1a]、[1b]、[1c]、[2]-[9]和[4a]表示的化合物也可以以盐的形式使用。这种盐的实例与通式[1]表示的化合物的那些相同。
当异构体(例如，光学异构体、几何异构体和互变异构体)存在于通式[1a]、[1b]、[1c]、[2]-[9]和[4a]表示的化合物中时，可使用所有这些异构体。此外，也可使用水合物、溶剂化物和所有晶型。
此外，通式[1a]、[1b]、[1c]、[2]-[9]和[4a]表示的化合物可在没有分离的情况下直接在随后的反应中使用。
当通式[1a]、[1b]、[1c]、[2]-[9]和[4a]表示的化合物包括羟基、氨基或羧基时，这一羟基、氨基或羧基事先已用常见的保护基保护，和在反应完成之后，可视需要，通过已知的方法，解离这一保护基。此外，对通式[1a]、[1b]和[1c]表示的烷基醚衍生物或其盐例如合适地结合使用已知方法，如氧化反应、还原反应、烷基化反应、卤化反应、磺酰化反应、取代反应、脱水反应和水解反应，以便诱导它们变为通式[1]表示的另一类烷基醚衍生物或其盐。
可通过常见的方法，如萃取、结晶、蒸馏或色谱法分离并纯化如此获得的通式[1a]、[1b]和[1c]表示的烷基醚衍生物或其盐。
接下来，将描述用作生产本发明化合物原料的通式[2]和[5]表示的化合物的生产方法。
可通过已知的方法或者通过合适结合这种方法，例如通过下述生产方法A，生产通式[2]表示的化合物。
生产方法A
Figure C20048001038000231
其中R1、R2、A、X3、m和n具有与以上所定义的相同含义；R4表示氰基、低级烷氧基羰基、二烷基氨基羰基或环状氨基羰基；和X4表示离去基团。
(A-1)在碱存在下，使通式[10]表示的化合物与通式[6]表示的化合物反应，结果产生通式[11]表示的化合物。
可通过已知的方法，例如通过在Shin Jikken Kagaku Koza，Vol.14，[I]，The Chemical Society of Japan，pp.567-611，1977，(Maruzen)中所述的方法或者其等价方法进行这一反应。
(A-2)在碱存在下，使通式[12]表示的化合物与通式[8]表示的化合物反应，结果产生通式[11]表示的化合物。
可通过已知的方法，例如通过与生产方法(A-1)相同的方法，进行这一反应。
(A-3)使通式[11]表示的化合物进行常见的腈、酯或酰胺的水解反应，以便产生通式[2]表示的化合物。可通过已知的方法，例如通过在Shin Jikken Kagaku Koza，Vol.14，[II]，The Chemical Societyof Japan，pp.930-950，1977，(Maruzen)，和Protective Groups inOrganic Synthesis，pp.152-192，1981，Theodora W.Green，JohnWiley & Sons.Inc.中所述的方法或者其等价方法进行这-反应。
(A-4)在碱存在下，使通式[16]表示的化合物与通式[6]表示的化合物反应，结果产生通式[11a]表示的化合物。可通过已知的方法，例如通过在Chemical & Pharmaceutical Bulletin，Vol.41，pp.1659-1663，1993；Shin Jikken Kagaku Koza，Vol.14，[I]，TheChemical Society of Japan，pp.585-587，1977，(Maruzen)；和JP-A-3-99038中所述的方法或者其等价方法进行这一反应。
(A-5)使通式[11a]表示的化合物进行常见的腈、酯或酰胺的水解反应，以便产生通式[2a]表示的化合物。可通过已知的方法，例如通过与以上(A-3)中所述的生产方法相同的方法，进行这一反应。
可通过已知的方法，或者通过合适地结合这种方法，例如通过下述生产方法B，生产通式[5]表示的化合物。
生产方法B
Figure C20048001038000251
其中R1、R2、X1、A、m和n具有与以上所定义的相同含义；R4a表示烷氧基羰基；R5表示在碱性条件下稳定的羟基保护基；X5和X6各自表示离去基团。
在碱性条件下稳定的羟基保护基的实例可包括：低级烷基如叔丁基；低级链烯基如烯丙基；芳基-低级烷基如苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、二苯甲基或三苯甲基；含氧和含硫的杂环基团如四氢呋喃基、四氢吡喃基或四氢噻喃基；低级烷氧基-低级烷基如甲氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基或1-甲基-1-甲氧基乙基；和取代甲硅烷基如叔丁基甲基甲硅烷基或二苯甲基甲硅烷基。
(B-1)使通式[13]表示的化合物与通式[6]表示的化合物反应，结果产生通式[5]表示的化合物。可通过已知的方法，例如通过在Tetrahedron Letters，Vol.38，pp.3251-3254，1975，and ShinJikken Kagaku Koza，Vol.14，[I]，The Chemical Society of Japan，pp.567-611，1977，(Maruzen)中所述的方法或者其等价方法进行这一反应。
(B-2)使通式[14]表示的化合物与通式[6]表示的化合物反应，之后，解离保护基，结果产生通式[15]表示的化合物。可通过已知的方法，例如通过与生产方法3相同的方法，进行这一反应，之后解离保护基。
(B-3)使通式[2]表示的化合物或通式[11b]表示的化合物进行常见的还原反应，以便产生通式[15]表示的化合物。可通过已知的方法，例如通过Shin Jikken Kagaku Koza，Vol.15，pp.26-244，1977，(Maruzen)中所述的方法或者其等价方法进行这一反应。
(B-4)在碱存在或不存在的情况下，使卤化剂或磺酰化剂与通式[15]表示的化合物反应，结果产生通式[5]表示的化合物。
在这一反应中所使用的溶剂的实例可包括：卤代烃如二氯甲烷或氯仿；醚如四氢呋喃或二_烷；芳烃如苯、甲苯或二甲苯；亚砜如二甲亚砜；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺；酯如乙酸乙酯；和腈如乙腈。也可结合使用这些溶剂。
另外，视需要在这一反应中所使用的碱的实例可包括有机碱和无机碱，如三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾或氢化钠。
卤化剂的实例可包括三氯氧化磷、三溴氧化磷、三氯化磷、五氯化磷、四溴化碳-三苯基膦和亚硫酰氯。
磺酰化剂的实例可包括甲磺酰氯和对甲苯磺酰氯。
相对于通式[15]表示的化合物，可以以1或更大∶1的摩尔比，和优选优选介于1∶1至2∶1的摩尔比使用这一卤化剂、磺酰化剂或碱。
通常在介于-50℃至200℃，和优选介于0℃至50℃下进行这一反应10分钟至30小时。
当在生产方法A和B中的通式[2]、[2a]、[6]、[8]、[10]-[16]、[11a]和[11b]表示的化合物包括羟基、氨基、或羧基时，这一羟基、氨基或羧基事先用常见的保护基保护，和在完成反应之后，可视需要，通过已知的方法解离这一保护基。
此外，当异构体(例如，光学异构体、几何异构体和互变异构体)存在于通式[2]、[2a]、[6]、[8]、[10]-[16]、[11a]和[11b]表示的化合物中时，可使用所有这些异构体。此外，也可使用水合物、溶剂化物和所有晶型。
此外，通式[2]、[2a]、[6]、[8]、[10]-[16]、[11a]和[11b]表示的化合物可在没有分离的情况下直接用于随后的反应。
可通过向其中添加各类药物添加剂如赋形剂、粘合剂、崩解剂、崩解抑制剂、防结块剂/防粘剂、润滑剂、吸收/吸附载体、溶剂、增量油、等渗剂、增溶剂、乳化剂、悬浮剂、增稠剂、包衣剂、吸收剂、胶凝/凝集促进剂、光稳定剂、防腐剂、防湿剂、乳液、悬浮液或分散液稳定剂、防着色剂、脱氧剂/抗氧剂、矫味剂、着色剂、打泡(whipping)剂、消泡剂、镇静剂、抗静电剂或缓冲剂/pH调节剂，从而将本发明的化合物配制成药物制剂如口服试剂(片剂、胶囊、粉剂、颗粒、微粒、丸剂、悬浮液、乳液、糖浆等)、注射剂或滴眼剂。
通过常见的方法配制前述各类试剂。
可根据常见的方法，使用这种固体制剂用的下述药物添加剂，例如：赋形剂如乳糖、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、无水磷酸二钙、玉米淀粉或藻酸；粘合剂如简单的糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、紫胶、甲基纤维素、乙基纤维素、藻酸钠、阿拉伯胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、水或乙醇；崩解剂如干燥淀粉、藻酸、琼脂粉末、淀粉、部分α淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、交联的羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙或淀粉乙醇酸钠；崩解抑制剂如硬脂醇、硬脂酸、可可脂或氢化油；防结块剂/防粘剂如硅酸铝、磷酸氢钙、氧化镁、滑石或硅酸酐；润滑剂如巴西棕榈蜡、轻质无水硅酸、硅酸铝、硅酸镁、硬化油、硬化植物油衍生物、芝麻油、白蜂蜡、氧化钛、干燥氢氧化铝凝胶、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石、磷酸氢钙、硫酸月桂酯钠、或聚乙二醇；吸收促进剂如季铵盐、硫酸月桂酯钠、脲或酶；和吸收/吸附载体如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土、硅酸酐、水合二氧化硅、偏硅酸铝镁或胶态硅酸，从而制备口服固体制剂如片剂、粉剂或颗粒。
此外，视需要，可将片剂加工成用常见的包衣剂包衣的片剂，如糖包衣的片剂、明胶包衣的片剂、胃(gastric)包衣片剂、肠包衣的片剂和水溶性膜包衣片剂。
通过混合本发明的化合物与前述各类药物，并在硬明胶胶囊或软胶囊中填充所得混合物，从而制备胶囊。
此外，也可通过常见的方法，使用前述各类用于液体制剂的添加剂，如溶剂、增量油、等渗剂、增溶剂、乳化剂、悬浮剂或增稠剂，将本发明的化合物配制成水性或油性悬浮液、溶液、糖浆和酏剂。
可通过常见的方法，使用用于液体制剂的药物添加剂，其中包括：稀释剂如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、柠檬酸、乙酸、磷酸、乳酸、乳酸钠、硫酸、氢氧化钠；pH调节剂和缓冲剂，如柠檬酸钠、乙酸钠或磷酸钠；稳定剂如焦亚硫酸钠、乙二胺四乙酸、硫代乙醇酸或硫代乳酸；等渗剂如常见的盐、葡萄糖、甘露醇或甘油；增溶剂如羧甲基纤维素钠、丙二醇、苯甲酸钠、苯甲酸苄酯、氨基甲酸乙酯、乙醇胺或甘油；镇静剂如葡糖酸钙、氯代丁醇、葡萄糖或苯甲醇；和局部麻醉剂，从而制备注射剂。
可根据常见的方法，通过合适地混合本发明的化合物与防腐剂如氯代丁醇、脱氢乙酸钠、苯扎氯铵、西吡氯铵、苯乙醇、对羟基苯甲酸甲酯或苄索氯铵；缓冲剂如硼砂、硼酸或磷酸二氢钾；增稠剂如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠或硫酸软骨素；增溶剂如聚山梨酯80或聚氧乙烯硬化蓖麻油60；稳定剂如依地酸钠或亚硫酸氢钠；或等渗剂如氯化钠、氯化钾或甘油，从而制备滴眼剂。
没有特别限制施用前述制剂的方法，这取决于制剂的形式、患者的年龄、其性别和患者症状的程度和其它条件。
视需要选择本发明制剂的活性成分的剂量，这取决于使用率、患者的年龄、其性别疾病形式和其它条件。一般来说，可以以介于0.1至500mg/成年人/天一次或者分成数次施用的剂量来施用本发明的制剂。
实施例
将在下述试验实施例、生产实施例和配制实施例中描述本发明。然而，这些实施例不打算为限制本发明的范围。在生产实施例中洗脱剂的混合比全部以体积比计。在柱色谱中所使用的载体是B.W.硅胶、BW-127ZH和FL-100DX(由Fuji Silysia Chemical Ltd.制造)。
试验实施例1：在老鼠视网膜缺血再灌注(reperfusion)模型中视网膜神经的保护效果
(a)视网膜缺血再灌注模型的制备
通过Steven Roth等的部分改进方法(Experimental EyeResearch，Vol.65，pp.771-779，1997)，制备老鼠视网膜缺血再灌注模型。
作为实验动物，使用SD老鼠(SPF，9周龄，雄性，约300g体重)。用氟烷(引入：4％；保留：2％；气体组成：70％空气+30％氧气；气体流速：2L/min)使这些老鼠麻醉。将老鼠身体左侧朝上放在固定板上。切开位于左侧外耳道和外眼之间的皮肤。用双极性凝结器(输出：4.5W)破坏临时肌肉，并将其从颅骨和下颌弓上分离。之后，在操作显微镜下分离视神经，和用丝线连接中心视网膜血管和如此获得的视神经到丝线不破坏视神经的这一程度，和之后，用血管钳固定丝线。在缺血30分钟之后，闭合老鼠的切开部分，然后将老鼠在没有进行麻醉的情况下放在笼子内，以便使之自由活动。30分钟之后，再次在氟烷麻醉下取下血管钳和丝线，以便再次使血液流动。之后，缝合切开的部分。为了防止被操作的眼睛(左眼)感染，向其上施加氧氟沙星眼膏，和缝合眼睑，为的是防止角膜干燥。
(b)试验化合物的施用
在视网膜缺血再灌注之后2天，以10mg/kg的用量给老鼠一天2次地口服施用溶解在蒸馏水内的试验化合物，总计14天。另外，以与以上所述相同的方式给对照组口服施用蒸馏水。
(c)视网膜电图(ERG)测量
根据Kawakami等的方法(Gifu-dai Iki，Vol.48，pp.166-175，2000)，测量ERG。也就是说，在适应黑暗约1小时之后，将由66mg/kg盐酸氯胺酮和5mg/kg盐酸赛拉嗪组成的混合溶液肌内注射到在红光下麻醉的老鼠的大腿肌肉内。之后，使老鼠保持在脑立体定位装置上，和通过具有0.4％盐酸丁氧普鲁卡因的滴眼剂进一步麻醉它。之后，向其上施加ERG用的接触透镜电极。此刻，将施加特殊接触透镜到角膜上所使用的助剂液滴逐滴添加到电极和角膜之间的部分上，以便使它们彼此紧密接触。在下肢的皮肤内植入接地电极。为了光刺激，通过具有频闪观测仪的全光发射(刺激频率：0.017Hz)，施加单次拍摄(shot)的白光放电闪光。将这一频闪观测仪置于老鼠角膜前部表面10cm的位置处。一起添加两次因光刺激产生的电信号，然后使用反应加成/柱形图分析装置平均。在记忆示波器上扫描所得波形，然后通过热阵列记录仪记录。在每一眼睛上进行ERG测量。由于用(a)波和(b)波的总尖峰信号表示ERG，因此ERG的振幅值定义为从(a)波底部到(b)波顶点的数值。还在相同个体的正常对照眼睛上进行这一ERG测量。以相对于正常对照眼睛的数值之比形式评价缺血的眼睛的ERG。在适应黑暗2天之后，在视网膜缺血再灌注之后，和在最后施用之后约1小时时测量ERG。
(d)结果
在已施用蒸馏水的对照组中，缺血的眼睛对正常对照眼睛的ERG振幅值之比为35％。相反，在施用1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)-3-吖丁啶醇(azetidinol)马来酸盐的组中，以上相同的比值为65％。
生产实施例1
1-(2-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)乙基)-3-吖丁啶醇的生产
(1)在12ml二氯甲烷内溶解1.20g 2-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)乙酸。之后，向所得溶液内添加2.3ml三乙胺和0.38g咪唑，然后将该混合物冷却到5℃。之后，向其中逐滴添加0.41ml亚硫酰氯，并在与以上相同的温度下搅拌所得混合物1小时。冷却反应混合物到-60℃，之后向其中添加0.82ml三乙胺和0.72g盐酸3-吖丁啶醇。在与以上相同的温度下搅拌混合物1小时，然后在室温下搅拌1.5小时。之后，将水加入到反应混合物中，和通过添加6mol/l盐酸调节其pH到pH 1.0。之后，分离有机层。用饱和盐水溶液洗涤有机层，然后在无水硫酸镁上干燥。减压蒸馏掉溶剂，结果获得黄色油状产品，2-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)-1-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-1-乙酮。
(2)在12ml四氢呋喃中溶解上述2-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)-1-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-1-乙酮，并将所得溶液冷却到5℃。之后，向其中逐滴添加12.7ml含1mol/l硼烷-四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液，并在室温下搅拌所得混合物17小时。之后，向反应混合物中添加10ml丙酮，然后搅拌所得混合物30分钟。之后，向其中添加6.0ml 6mol/l的盐酸，接着加热回流2小时。冷却反应溶液，并将水和乙酸乙酯加入到该反应混合物中。通过添加2mol/l氢氧化钠水溶液，调节其pH到pH 13，然后分离有机层。用饱和盐水溶液洗涤有机层，然后在无水硫酸镁上干燥。减压蒸馏掉溶剂，结果获得1.13g黄色油状产品，1-(2-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)乙基)-3-吖丁啶醇。
IR(纯)cm-1：3378，2943，1438，1198，1119，703
NMR(CDCl3)δppm：2.66(2H，t，J＝6Hz)，2.9-3.1(2H，m)，2.99(2H，t，J＝7Hz)，3.46(2H，t，J＝6Hz)，3.6-3.7(2H，m)，3.67(2H，t，J＝7Hz)，4.41(1H，qn，J＝6Hz)，7.20(1H，dd，J＝2，8Hz)，7.27(1H，d，J＝5Hz)，7.41(1 H，d，J＝5Hz)，7.66(1 H，d，J＝2Hz)，7.78(1H，d，J＝8Hz)
生产实施例2
1-(2-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)乙基)-3-吖丁啶醇盐酸盐的生产
在4.2ml乙酸乙酯内溶解1.03g 1-(2-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)乙基)-3-吖丁啶醇。之后，向所得溶液中添加0.86ml含4.76mol/l干燥盐酸的乙酸乙酯溶液，并在室温下搅拌所得混合物1小时，然后在5℃下搅拌1小时。之后，通过过滤收集沉淀的晶体，然后干燥，结果获得0.98g 1-(2-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)乙基)-3-吖丁啶醇盐酸盐。
熔点：101℃-102℃
IR(KBr)cm-1：3132，2952，1423，1340，1158，814，701NMR(CDCl3)δppm：2.97(2H，t，J＝7Hz)，3.2-3.3(2H，m)，3.69(2H，t，J＝7Hz)，3.6-3.8(2H，m)，3.9-4.1(2H，m)，4.2-4.4(2H，m)，4.6-4.8(1H，m)，7.18(1H，dd，J＝1，8Hz)，7.29(1H，d，J＝5Hz)，7.41(1H，d，J＝5Hz)，7.65(1H，d，J＝1Hz)，7.78(1H，d，J＝8Hz)
生产实施例3
1-(3-(2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基)丙基)-3-吖丁啶醇的生产
在5ml二甲亚砜中溶解1.00g 6-(2-(3-氯丙氧基)乙基)-1-苯并噻吩。之后，向所得溶液中添加0.86g 3-吖丁啶醇盐酸盐和1.63g碳酸钾，并在75℃下搅拌所得混合物2.5小时，然后在95℃下搅拌1.5小时。之后，冷却反应溶液，和之后，向反应混合物中添加水和乙酸乙酯。通过添加6mol/l盐酸调节所得混合物的pH到pH1，然后分离水层。将乙酸乙酯加入到水层中，和通过添加2mol/l氢氧化钠水溶液，调节所得混合物的pH到pH 10，接着分离有机层。依次用水和饱和盐水溶液洗涤有机层，然后在无水硫酸镁上干燥。之后，减压蒸馏掉溶剂。通过柱色谱法纯化残余物(洗脱剂∶氯仿∶甲醇＝30∶1到5∶1)，结果获得0.28g消色(achromatic)油状产品，1-(3-(2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基)丙基)-3-吖丁啶醇。
IR(纯)cm-1：3398，2940，2867，1197，1107，820，757
NMR(CDCl3)δppm：1.60(2H，qn，J＝7Hz)，2.45(2H，t，J＝7Hz)，2.7-2.8(2H，m)，2.99(2H，t，J＝7Hz)，3.45(2H，t，J＝7Hz)，3.5-3.6(2H，m)，3.66(2H，t，J＝7Hz)，4.37(1H，qn，J＝6Hz)，7.23(1H，dd，J＝1，8Hz)，7.29(1H，d，J＝5Hz)，7.37(1H，d，J＝5Hz)，7.73(1H，d，J＝1Hz)，7.74(1H，d，J＝8Hz)
生产实施例4
1-(3-(2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基)丙基)-3-吖丁啶醇盐酸盐的生产
在3.0ml乙酸乙酯内溶解0.28g 1-(3-(2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基)丙基)-3-吖丁啶醇。之后，向所得溶液中添加0.35ml含3.25mol/l干燥盐酸的乙酸乙酯溶液，并在室温下搅拌所得混合物1小时，随后减压蒸馏掉溶剂，结果获得0.30g浅黄色油状产品，1-(3-(2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基)丙基)-3-吖丁啶醇盐酸盐。
IR(纯)cm-1：3264，2866，2596，1398，1109，1048，821
NMR(CDCl3)δppm：1.81(2H，qn，J＝6Hz)，2.92(2H，t，J＝6Hz)，2.98(2H，t，J＝6Hz)，3.46(2H，t，J＝6Hz)，3.68(2H，t，J＝6Hz)，3.8-3.9(2H，m)，3.8-4.0(2H，m)，4.4-4.6(1H，m)，7.23(1H，dd，J＝1，8Hz)，7.31(1H，d，J＝5Hz)，7.39(1H，d，J＝5Hz)，7.74(1H，d，J＝1Hz)，7.76(1H，d，J＝8Hz)
生产实施例5
1-(3-(2-(1-苯并噻吩-2-基)乙氧基)丙基)-3-吖丁啶醇的生产
以与生产实施例3相同的方式获得消色油状产品，1-(3-(2-(1-苯并噻吩-2-基)乙氧基)丙基)-3-吖丁啶醇。
IR(纯)cm-1：3366，2942，2856，1458，1436，1113，750
NMR(CDCl3)δppm：1.64(2H，qn＝7Hz)，2.49(2H，t，J＝7Hz)，2.7-2.8(2H，m)，3.15(2H，t，J＝7Hz)，3.50(2H，t，J＝7Hz)，3.5-3.7(2H，m)，3.71(2H，t，J＝7Hz)，4.3-4.4(1H，m)，7.06(1H，s)，7.2-7.4(2H，m)，7.67(1H，dd，J＝1，7Hz)，7.77(1H，dd，J＝1，7Hz)
生产实施例6
1-(3-(2-(1-苯并噻吩-2-基)乙氧基)丙基)-3-吖丁啶醇盐酸盐的生产
以与生产实施例4相同的方式获得浅黄色油状产品，1-(3-(2-(1-苯并噻吩-2-基)乙氧基)丙基)-3-吖丁啶醇盐酸盐。
IR(纯)cm-1：3290，2868，1457，1436，1113，751
NMR(CDCl3)δppm：1.83(2H，qn，J＝6Hz)，2.91(2H，t，J＝6Hz)，3.16(2H，t，J＝6Hz)，3.52(2H，t，J＝6Hz)，3.74(2H，t，J＝6Hz)，3.7-3.8(2H，m)，3.7-3.9(2H，m)，4.3-4.5(1H，m)，7.09(1H，s)，7.27(1H，dt，J＝1，8Hz)，7.33(1H，dt，J＝1，8Hz)，7.69(1H，dd，J＝1，8Hz)，7.78(1H，dd，J＝1，8Hz)
生产实施例7
1-(3-(2-(1-苯并噻吩-7-基)乙氧基)丙基)-3-吖丁啶醇的生产
以与生产实施例3相同的方式获得消色油状产品，1-(3-(2-(1-苯并噻吩-7-基)乙氧基)丙基)-3-吖丁啶醇。
IR(纯)cm-1：3386，2942，2856，1458，1105，796，755，700
NMR(CDCl3)δppm：1.61(2H，qn，J＝7Hz)，2.45(2H，t，J＝7Hz)，2.7-2.8(2H，m)，3.17(2H，t，J＝7Hz)，3.48(2H，t，J＝7Hz)，3.5-3.7(2H，m)，3.79(2H，t，J＝7Hz)，4.3-4.5(1H，m)，7.20(1H，dd，J＝1，8Hz)，7.32(1H，t，J＝8Hz)，7.36(1H，d，J＝5Hz)，7.43(1H，d，J＝5Hz)，7.70(1H，dd，J＝1，8Hz)
生产实施例8
1-(3-(2-(1-苯并噻吩-7-基)乙氧基)丙基)-3-吖丁啶醇盐酸盐的生产以与生产实施例2相同的方式获得浅黄色油状产品，1-(3-(2-(1-苯并噻吩-7-基)乙氧基)丙基)-3-吖丁啶醇盐酸盐。
熔点：105℃-106℃
IR(KBr)cm-1：3252，2806，2620，1398，1130，1106，811，708
NMR(CDCl3)δppm：1.82(2H，qn，J＝6Hz)，2.8-3.0(2H，m)，3.16(2 H，t，J＝6Hz)，3.47(2H，t，J＝6Hz)，3.83(2H，t，J＝6Hz)，3.7-4.1(4H，m)，4.5-4.7(1H，m)，7.21(1H，d，J＝8Hz)，7.36(1H，t，J＝8Hz)，7.38(1H，d，J＝5Hz)，7.46(1H，d，J＝5Hz)，7.73(1H，d，J＝8Hz)
生产实施例9
1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)-3-吖丁啶醇的生产
(1)在12.5ml甲苯内悬浮5.00g 3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸，然后向其中添加0.1ml N，N-二甲基甲酰胺。之后，在15℃下向其中逐滴添加1.68ml亚硫酰氯，然后在室温下搅拌所得混合物1小时。在10℃下，将这-反应混合物逐滴加入到25ml含4.44g 3-羟基氮杂环丁烯-1/2酒石酸酯和3.76g氢氧化钠的水溶液中，然后在室温下搅拌混合物1小时。之后，将乙酸乙酯加入到该反应混合物中，以便分离有机层。依次用稀盐酸和饱和盐水溶液洗涤有机层，然后在无水硫酸镁上干燥。然后在减压下蒸馏掉溶剂。通过柱色谱纯化残余物(洗脱剂∶氯仿∶丙酮＝3∶1到1∶1)，然后从异丙醚中重结晶，结果获得5.48g消色晶体，3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)-1-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-1-丙酮。
IR(KBr)cm-1：3316，2875，1610，1481，1112，992，706
NMR(CDCl3)δppm：2.2-2.4(2H，m)，2.98(2H，t，J＝7Hz)，3.6-3.8(5H，m)，3.8-4.0(1H，m)，4.1-4.3(2H，m)，4.4-4.4(1H，m)，7.20(1H，dd，J＝1，8Hz)，7.28(1H，dd，J＝1，5Hz)，7.41(1H，d，J＝5Hz)，7.6-7.7(1H，m)，7.79(1H，d，J＝8Hz)
(2)在20ml四氢呋喃中溶解5.00g 3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)-1-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-1-丙酮，然后向其中添加1.09g硼氢化钠。之后，在10℃下向其中逐滴添加4.25ml三氟化硼-四氢呋喃络合物，然后在相同温度下搅拌所得混合物1小时，然后在40℃下搅拌3小时。之后，冷却反应溶液到10℃。之后，向该反应混合物中逐滴添加30ml 6mol/l的盐酸，接着回流1小时。在冷却之后，在减压下浓缩溶剂，并向其中添加乙酸乙酯。通过添加20％氢氧化钠水溶液，调节混合物的pH到pH 9.4，然后分离有机层。依次用水和饱和盐水溶液洗涤有机层，然后在无水硫酸镁上干燥。然后在减压下蒸馏掉溶剂。通过柱色谱纯化该残余物(洗脱剂∶氯仿∶甲醇＝20∶1到10∶1)，然后从甲苯-二异丙醚(1∶3；14ml)中重结晶，结果获得2.31g1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)-3-吖丁啶醇。
IR(KBr)cm-1：3095，2944，2769，1361，1191，1098，810，709
NMR(CDCl3)δppm：1.61(2H，qn，J＝7Hz)，2.45(2H，t，J＝7Hz)，2.7-2.9(2H，m)，2.99(2H，t，J＝7Hz)，3.45(2H，t，J＝7Hz)，3.5-3.6(2H，m)，3.66(2H，t，J＝7Hz)，4.3-4.4(1H，m)，7.22(1H，dd，J＝1，8Hz)，7.28(1H，d，J＝5Hz)，7.41(1H，d，J＝5Hz)，7.67(1H，d，J＝1Hz)，7.79(1H，d，J＝8Hz)
生产实施例10
(A)1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)-3-吖丁啶醇盐酸盐的生产
以与生产实施例2相同的方式获得消色晶体，1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)-3-吖丁啶醇盐酸盐。
熔点：71℃-73℃
IR(KBr)cm-1：3301，2937，2809，2631，1125，1099，818，765，710
NMR(CDCl3)δppm：1.8-1.9(2H，m)，2.98(2H，t，J＝7Hz)，2.9-3.1(2H，m)，3.48(2H，t，J＝6Hz)，3.69(2H，t，J＝7Hz)，3.6-4.4(4H，m)，4.5-4.7(1H，m)，7.22(1H，dd，J＝1，8Hz)，7.31(1H，d，J＝5Hz)，7.44(1H，d，J＝5Hz)，7.68(1H，d，J＝1Hz)，7.81(1H，d，J＝8Hz)
(B)1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)-3-吖丁啶醇1/2富马酸盐的生产
在10.0ml乙醇内溶解5.00g 1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)-3-吖丁啶醇，然后将所得溶液加热到70℃。之后，向该溶液中添加0.99g富马酸，并搅拌所得混合物30分钟。之后，向该溶液中逐滴添加30.0ml乙酸乙酯，和在60℃下搅拌所得混合物15分钟，然后在1小时内冷却到5℃。之后，进一步在相同的上述温度下搅拌溶液1小时。之后，通过过滤收集沉淀的晶体。然后用乙酸乙酯洗涤，接着干燥，结果获得5.83g消色晶体，1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)-3-吖丁啶醇1/2富马酸盐。
IR(KBr)cm-1：3258，2936，2862，1578，1360，1114，1109，707，665
NMR(DMSO-d6)δppm：1.5-1.6(2H，m)，2.60(2H，t，J＝7Hz)，2.91(2H，t，J＝7Hz)，2.9-3.1(2H，m)，3.39(2H，t，J＝7Hz)，3.60(2H，t，J＝7Hz)，3.6-3.8(2H，m)，4.1-4.3(1H，m)，6.50(1H，s)，7.25(1H，dd，J＝1，8Hz)，7.39(1H，d，J＝5Hz)，7.72(1H，d，J＝5Hz)，7.73(1H，d，J＝1Hz)，7.89(1H，d，J＝8Hz)
(C)1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)-3-吖丁啶醇马来酸盐的生产
在56ml丙酮内溶解8.00g 1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)-3-吖丁啶醇。之后，向其中添加3.19g马来酸，和加热所得混合物到60℃以供溶解。逐渐冷却反应混合物，然后在5℃下搅拌它30分钟。之后，通过过滤收集沉淀的晶体，结果获得9.89g消色晶体，1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)-3-吖丁啶醇马来酸盐。
NMR(DMSO-d6)δppm：1.6-1.8(2H，m)，2.93(2H，t，J＝7Hz)，3.13(2H，t，J＝7Hz)，3.43(2H，t，J＝6Hz)，3.63(2H，t，J＝7Hz)，3.7-3.9(2H，m)，4.1-4.3(2H，m)，4.4-4.5(1H，m)，6.04(2H，s)，7.26(1H，dd，J＝1，8Hz)，7.40(1H，d，J＝5Hz)，7.7-7.8(1H，m)，7.74(1H，d，J＝5Hz)，7.92(1 H，d，J＝8Hz)
生产实施例11
1-(3-(2-(1-苯并噻吩-4-基)乙氧基)丙基)-3-吖丁啶醇的生产
以与生产实施例3相同的方式获得消色油状产品，1-(3-(2-(1-苯并噻吩-4-基)乙氧基)丙基)-3-吖丁啶醇。
IR(纯)cm-1：3368，2946，2856，1457，1107，759
NMR(CDCl3)δppm：1.60(2H，qn，J＝7Hz)，2.44(2H，t，J＝7Hz)，2.7-2.9(2H，m)，3.22(2H，t，J＝7Hz)，3.45(2H，t，J＝7Hz)，3.5-3.6(2H，m)，3.70(2H，t，J＝7Hz)，4.3-4.5(1H，m)，7.19(1H，d，J＝7Hz)，7.28(1H，t，J＝7Hz)，7.44(1H，d，J＝6Hz)，7.46(1H，d，J＝6Hz)，7.76(1H，d，J＝7Hz)
生产实施例12
1-(3-(2-(1-苯并噻吩-4-基)乙氧基)丙基)-3-吖丁啶醇盐酸盐的生产
以与生产实施例4相同的方式获得浅黄色油状产品，1-(3-(2-(1-苯并噻吩-4-基)乙氧基)丙基)-3-吖丁啶醇盐酸盐。
IR(纯)cm-1：3302，2966，2877，2594，1412，1108，766
NMR(CDCl3)δppm：1.78(2H，qn，J＝6Hz)，2.82(2H，t，J＝7Hz)，3.21(2H，t，J＝6Hz)，3.43(2H，t，J＝6Hz)，3.73(2H，t，J＝6Hz)，3.7-3.9(2H，m)，3.8-4.0(2H，m)，4.5-4.7(1H，m)，7.21(1H，d，J＝7Hz)，7.30(1H，t，J＝7Hz)，7.49(2H，s)，7.78(1H，d，J＝7Hz)
生产实施例13
1-(3-(2-(1-苯并噻吩-3-基)乙氧基)丙基)-3-吖丁啶醇的生产
在5ml二甲亚砜内溶解1.00g 3-(2-(3-氯代丙氧基)乙基)-1-苯并噻吩。之后，向所得溶液中添加1.10g 3-吖丁啶醇三氟乙酸盐和1.63g碳酸钾，然后在70℃下搅拌该混合物2小时。在冷却之后，向该反应混合物中添加水和乙酸乙酯。通过添加6mol/l盐酸调节混合物的pH到pH 1，然后分离水层。将乙酸乙酯加入到水层中，和通过添加2mol/l氢氧化钠水溶液，调节所得混合物的pH到pH 10，接着分离有机层。依次用水和饱和盐水洗涤该有机层，然后在无水硫酸镁上干燥，之后，在减压下蒸馏掉溶剂。通过柱色谱纯化该残余物(洗脱剂；氯仿∶甲醇＝30∶1到10∶1)，结果获得0.55g消色油状产品，1-(3-(2-(1-苯并噻吩-3-基)乙氧基)丙基)-3-吖丁啶醇。
IR(纯)cm-1：3368，2942，2845，1427，1191，1109，759
NMR(CDCl3)δppm：1.62(2H，qn，J＝7Hz)，2.47(2H，t，J＝7Hz)，2.7-2.9(2H，m)，3.11(2H，t，J＝7Hz)，3.48(2H，t，J＝6Hz)，3.5-3.7(2H，m)，3.74(2H，t，J＝7Hz)，4.3-4.5(1H，m)，7.18(1H，s)，7.33(1H，dt，J＝1，7Hz)，7.39(1H，dt，J＝1，7Hz)，7.77(1H，dd，J＝1，7Hz)，7.86(1H，dd，J＝1，7Hz)
生产实施例14
1-(3-(2-(1-苯并噻吩-3-基)乙氧基)丙基)-3-吖丁啶醇盐酸盐的生产
以与生产实施例4相同的方式获得浅黄色油状产品，1-(3-(2-(1-苯并噻吩-3-基)乙氧基)丙基)-3-吖丁啶醇盐酸盐。
IR(纯)cm-1：3284，2966，2596，1428，1112，1049，765，734
NMR(CDCl3)δppm：1.83(2H，qn，J＝6Hz)，2.96(2H，t，J＝6Hz)，3.12(2H，t，J＝6Hz)，3.48(2H，t，J＝6Hz)，3.76(2H，t，J＝6Hz)，3.8-3.9(2H，m)，3.9-4.1(2H，m)，4.5-4.7(1H，m)，7.21(1H，s)，7.35(1H，dt，J＝1，7Hz)，7.40(1H，dt，J＝1，7Hz)，7.78(1H，dd，J＝1.7Hz)，7.86(1H，dd，J＝1，7Hz)
生产实施例15
N-(1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)-3-氮杂环丁烷基)乙酰胺的生产
在8ml N，N-二甲基甲酰胺中溶解0.80g 5-(2-(3-氯代丙氧基)乙基)-1-苯并噻吩。之后，向所得溶液中添加1.20g N-(3-氮杂环丁烷基)乙酰胺，并在90℃下搅拌所得混合物12小时。在冷却之后，向该反应混合物中添加水和乙酸乙酯，并分离有机层。依次用水和饱和盐水洗涤该有机层，然后在无水硫酸镁上干燥，之后，在减压下蒸馏掉溶剂。通过柱色谱纯化该残余物(洗脱剂；氯仿∶甲醇＝7∶1)，结果获得0.39g浅黄色油状产品，N-(1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)-3-氮杂环丁烷基)乙酰胺。
IR(纯)cm-1：3276，2941，2860，1654，1559，1111，756，703
NMR(CDCl3)δppm：1.59(2H，qn，J＝7Hz)，1.97(3H，s)，2.42(2H，t，J＝7Hz)，2.7-2.9(2H，m)，2，98(2H，t，J＝7Hz)，3.45(2H，t，J＝7Hz)，3.4-3.6(2H，m)，3.66(2H，t，J＝7Hz)，4.4-4.5(1H，m)，7.22(1H，dd，J＝1，8Hz)，7.29(1H，d，J＝5Hz)，7.42(1H，d，J＝5Hz)，7.67(1H，d，J＝1Hz)，7.80(1H，d，J＝8Hz)
生产实施例16
1-(2-(2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇(pyrrolidinol)的生产
(1)在7.4ml二氯甲烷内溶解0.74g 2-(2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基乙酸。之后，向所得溶液中添加1.36ml三乙胺和0.22g咪唑。最后，冷却该混合物到5℃。之后，向其中逐滴添加0.24ml亚硫酰氯，并在与以上相同的温度下搅拌所得混合物1小时。在冷却该反应混合物到-50℃之后，向其中添加0.45ml三乙胺和0.32ml 3-吡咯烷醇。在与以上相同的温度下搅拌该混合物1小时，然后在室温下搅拌1小时。之后，向该反应混合物中添加水，并分离有机层。依次用1mol/l盐酸，然后用2mol/l氢氧化钠水溶液，然后用饱和盐水溶液洗涤有机层。然后在无水硫酸镁上干燥所得产物。随后，在减压下蒸馏掉溶剂，结果获得浅黄色油状产品，2-(2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基-1-(3-羟基-1-吡咯烷基)-1-乙酮。
IR(纯)cm-1：3386，2942，1636，1106，758
(2)在7.4ml四氢呋喃内溶解上述2-(2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基-1-(3-羟基-1-吡咯烷基)-1-乙酮。之后，在冰上冷却的同时，向所得溶液中逐滴添加7.4ml含1mol/l硼烷-四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液，然后在室温下搅拌所得混合物17小时。之后，向该反应混合物中添加10ml丙酮，然后搅拌所得混合物30分钟。之后，向其中添加1.5ml 6mol/l的盐酸，并加热回流所得混合物2小时。在冷却反应混合物之后，向其中添加水和乙酸乙酯，并分离水层。之后，向该水层中添加乙酸乙酯。通过添加2mol/l氢氧化钠水溶液，调节所得混合物的pH到pH9.5，接着分离有机层。依次用水和饱和盐水溶液洗涤有机层，然后在无水硫酸镁上干燥。之后，在减压下蒸馏掉溶剂。通过柱色谱纯化该残余物(洗脱剂；氯仿∶甲醇＝30∶1到20∶1)，结果获得0.53g黄色油状产品，1-(2-(2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇。
IR(纯)cm-1：3386，2940，2867，1110，820，756
NMR(CDCl3)δppm：1.6-1.8(1H，m)，2.0-2.2(1H，m)，2.31(1H，dt，J＝7，9Hz)，2.53(1H，dd，J＝5，10Hz)，2.6-2.7(3H，m)，2.85(1H，dt，J＝5，9Hz)，3.01(2H，t，J＝7Hz)，3.58(2H，t，J＝6Hz)，3.71(2H，t，J＝7Hz)，4.2-4.3(1H，m)，7.23(1H，d，J＝8Hz)，7.29(1H，d，J＝5Hz)，7.37(1H，d，J＝5Hz)，7.73(1H，d，J＝8Hz)，7.73(1H，s)
生产实施例17
1-(2-(2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇草酸盐的生产
在2.0ml乙酸乙酯内溶解0.48g 1-(2-(2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇。之后，向所得溶液中添加2.8ml含0.15g草酸的乙酸乙酯溶液，并在室温下搅拌该混合物1小时，然后在5℃下1小时。之后，通过过滤收集沉淀的晶体，然后用乙酸乙酯洗涤，接着干燥，结果获得0.42g消色晶体，1-(2-(2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇草酸盐。
IR(KBr)cm-1：3384，2862，2687，1717，1636，1400，1200，1114，720
NMR(DMSO-d6)δppm：1.7-1.8(1H，m)，1.9-2.1(1H，m)，2.96(2H，t，J＝7Hz)，3.0-3.2(1H，m)，3.1-3.4(5H，m)，3.6-3.8(4H，m)，4.3-4.4(1H，m)，7.29(1H，d，J＝8Hz)，7.41(1H，d，J＝5Hz)，7.68(1H，d，J＝5Hz)，7.80(1H，d，J＝8 Hz)，7.87(1H，s)
生产实施例18
1-(2-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇的生产
以与生产实施例16(1)相同的方式获得2-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)-1-(3-羟基-1-吡咯烷基)-1-乙酮。
NMR(CDCl3)δppm：1.6-2.2(2H，m)，2.9-4.0(8H，m)，4.0-4.2(2H，m)，4.2-4.5(1H，m)，7.1-7.4(2H，m)，7.42(1H，d，J＝5Hz)，7.69(1H，s)，7.79(1H，d，J＝8Hz)
随后，以与生产实施例16(2)相同的方式获得浅黄色油状产品，1-(2-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇。
IR(纯)cm-1：3386，2941，2864，1438，1112，755，702
NMR(CDCl3)δppm：1.5-2.0(1H，m)，2.0-2.9(7H，m)，3.00(2H，t，J＝7Hz)，3.58(2H，t，J＝6Hz)，3.71(2H，t，J＝7Hz)，4.2-4.4(1H，m)，7.21(1H，d，J＝8Hz)，7.28(1H，d，J＝5Hz)，7.42(1H，d，J＝5Hz)，7.67(1H，s)，7.79(1H，d，J＝8Hz)
生产实施例19
1-(2-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇草酸盐的生产
以与生产实施例17相同的方式获得消色晶体，1-(2-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇草酸盐。
IR(KBr)cm-1：3347，2943，2687，1719，1404，1119，720
NMR(CDCl3)δppm：1.7-2.2(2H，m)，2.9-3.8(6H，m)，2.94(2H，t，J＝6Hz)，3.68(4H，t，J＝6Hz)，4.2-4.5(1H，m)，7.17(1H，d，J＝8Hz)，7.26(1H，d，J＝5Hz)，7.42(1H，d，J＝5Hz)，7.62(1H，s)，7.78(1H，d，J＝8Hz)
生产实施例20
1-(2-(2-(1-苯并噻吩-4-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇的生产
以与生产实施例16(1)相同的方式获得油状产品，2-(2-(1-苯并噻吩-4-基)乙氧基)-1-(3-羟基-1-吡咯烷基)-1-乙酮。
IR(纯)cm-1：3374，2944，1637，1107，761
随后，以与生产实施例16(2)相同的方式获得浅黄色油状产品，1-(2-(2-(1-苯并噻吩-4-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇。
IR(纯)cm-1：3376，2939，2867，1452，1413，1111，760
NMR(CDCl3)δppm：1.6-1.8(1H，m)，2.1-2.2(1H，m)，2.30(1H， dt，J＝6，9Hz)，2.53(1H，dd，J＝5，10Hz)，2.6-2.7(3H，m)，2.85(1H，dt，J＝5，9Hz)，3.25(2H，t，J＝7Hz)，3.58(2H，t，J＝6Hz)，3.75(2H，t，J＝7Hz)，4.2-4.4(1H，m)，7.20(1H，d，J＝7Hz)，7.27(1H，t，J＝7Hz)，7.44(1H，d，J＝6Hz)，7.46(1H，d，J＝6Hz)，7.75(1H，d，J＝7Hz)
生产实施例21
1-(2-(2-(1-苯并噻吩-4-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇盐酸盐的生产
在5.0ml乙酸乙酯内溶解0.63g 1-(2-(2-(1-苯并噻吩-4-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇盐酸盐。之后，向所得溶液中添加0.80ml含3.25mol/1干燥盐酸的乙酸乙酯溶液。在室温下搅拌该混合物1小时，然后在5℃下搅拌1小时。之后，通过过滤收集沉淀的晶体。用乙酸乙酯洗涤沉淀的晶体，然后干燥，结果获得0.43g消色晶体，1-(2-(2-(1-苯并噻吩-4-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇盐酸盐。
IR(KBr)cm-1：3229，2872，2625，1451，1413，1119，771
NMR(DMSO-d6)δppm：1.7-2.2(2H，m)，2.9-3.6(6H，m)，3.22(2H，t，J＝7Hz)，3.74(4H，t，J＝7Hz)，4.3-4.4(1H，m)，7.27(1H，d，J＝8Hz)，7.30(1H，t，J＝8Hz)，7.61(1H，d，J＝5Hz)，7.77(1H，d，J＝5Hz)，7.86(1H，d，J＝8Hz)
生产实施例22
1-(2-(2-(1-苯并噻吩-7-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇的生产
以与生产实施例16(1)相同的方式获得油状产品，2-(2-(1-苯并噻吩-7-基)乙氧基)-1-(3-羟基-1-吡咯烷基)-1-乙酮。
NMR(CDCl3)δppm：1.8-2.0(2H，m)，3.1-3.3(3H，m)，3.3-3.6(3H，m)，3.8-4.0(2H，m)，4.0-4.2(2H，m)，4.3-4.5(1H，m)，7.23(1H，d，J＝7Hz)，7.3-7.4(2H，m)，7.4-7.5(1H，m)，7.6-7.8(1H，m)
随后，以与生产实施例16(2)相同的方式获得消色油状产品，1-(2-(2-(1-苯并噻吩-7-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇。
IR(纯)cm-1：3385，2941，2867，1459，1395，1106，795，754，701
NMR(CDCl3)δppm：1.6-1.8(1H，m)，2.1-2.2(1H，m)，2.30(1H，dt，J＝7，9Hz)，2.52(1H，dd，J＝5，10Hz)，2.6-2.7(3H，m)，2.85(1H，dt，J＝5，9Hz)，3.19(2H，t，J＝7Hz)，3.59(2H，t，J＝6Hz)，3.84(2H，t，J＝7Hz)，4.2-4.4(1H，m)，7.20(1H，d，J＝8Hz)，7.32(1H，t，J＝8Hz)，7.35(1H，d，J＝5Hz)，7.42(1H，d，J＝5Hz)，7.69(1H，d，J＝8Hz)
生产实施例23
1-(2-(2-(1-苯并噻吩-7-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇盐酸盐的生产
以与生产实施例21相同的方式获得消色产品，1-(2-(2-(1-苯并噻吩-7-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇盐酸盐。
IR(KBr)cm-1：3283，2938，2706，1395，1358，1125，810，720
NMR(DMSO-d6)δppm：1.7-2.2(2H，m)，2.8-3.7(6H，m)，3.12(2H，t，J＝7Hz)，3.7-3.8(2H，m)，3.82(2H，t，J＝7Hz)，4.3-4.4(1H，m)，7.29(1H，d，J＝7Hz)，7.36(1H，t，J＝7Hz)，7.49(1H，d，J＝5Hz)，7.76(1H，d，J＝5Hz)，7.77(1H，d，J＝7Hz)
生产实施例24
1-(2-(2-(1-苯并噻吩-2-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇的生产
以与生产实施例16(1)相同的方式获得2-(2-(1-苯并噻吩-2-基)乙氧基)-1-(3-羟基-1-吡咯烷基)-1-乙酮。
NMR(CDCl3)δppm：1.8-2.0(2H，m)，3.1-3.3(3H，m)，3.3-3.7(3H，m)，3.8-4.0(2H，m)，4.1-4.2(2H，m)，4.2-4.5(1H，m)，7.10(1H，s)，7.2-7.4(2H，m)，7.6-7.7(1H，m)，7.7-7.8(1H，m)
随后，以与生产实施例16(2)相同的方式获得浅黄色油状产品，1-(2-(2-(1-苯并噻吩-2-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇。
IR(纯)cm-1：3396，2939，1458，1438，1113，747，727
NMR(CDCl3)δppm：1.6-1.8(1H，m)，2.1-2.2(1H，m)，2.34(1H，dt，J＝6，9Hz)，2.55(1H，dd，J＝5，10Hz)，2.6-2.8(3H，m)，2.85(1H，dt，J＝5，9Hz)，3.18(2H，dt，J＝1，7Hz)，3.62(2H，t，J＝6Hz)，3.77(2H，t，J＝7Hz)，4.2-4.4(1H，m)，7.07(1H，s)，7.26(1H，dt，J＝1，8Hz)，7.31(1H，dt，J＝1，8Hz)，7.67(1H，dd，J＝1，8Hz)，7.76(1H，dd，J＝1，8Hz)
生产实施例25
1-(2-(2-(1-苯并噻吩-2-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇草酸盐的生产
以与生产实施例17相同的方式获得消色晶体，1-(2-(2-(1-苯并噻吩-2-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇草酸盐。
IR(KBr)cm-1：3432，2871，1716，1436，1127，827，760，706
NMR(DMSO-d6)δppm：1.7-1.8(1H，m)，1.9-2.2(1H，m)，3.0-3.4(8H，m)，3.73(4H，t，J＝6Hz)，4.2-4.4(1H，m)，7.23(1H，s)，7.28(1H，t，J＝7Hz)，7.33(1H，t，J＝7Hz)，7.74(1H，d，J＝7Hz)，7.87(1H，d，J＝7Hz)
生产实施例26
1-(2-(2-(1-苯并噻吩-3-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇的生产
以与生产实施例16(1)相同的方式获得油状产品，2-(2-(1-苯并噻吩-3-基)乙氧基)-1-(3-羟基-1-吡咯烷基)-1-乙酮。
NMR(CDCl3)δppm：1.8-1.9(1H，m)，1.9-2.0(1H，m)，3.1-3.6(6H，m)，3.8-4.0(2H，m)，4.09(1H，s)，4.13(1H，s)，4.3-4.5(1H，m)，7.26(1H，s)，7.3-7.4(2H，m)，7.77(1H，d，J＝8Hz)，7.85(1H，d，J＝8Hz)
随后，以与生产实施例16(2)相同的方式获得浅黄色油状产品，1-(2-(2-(1-苯并噻吩-3-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇。
IR(纯)cm-1：3388，2934，1426，1112，761，733
NMR(CDCl3)δppm：1.6-1.8(1H，m)，2.1-2.2(1H，m)，2.33(1H，dt，J＝6，9Hz)，2.56(1H，dd，J＝5，10Hz)，2.6-2.8(3H，m)，2.87(1H，dt，J＝5，9Hz)，3.14(2H，dt，J＝1，7Hz)，3.61(2H，t，J＝6Hz)，3.80(2H，t，J＝7Hz)，4.3-4.4(1H，m)，7.20(1H，s)，7.34(1H，dt，J＝1，7Hz)，7.38(1H，dt，J＝1，7Hz)，7.77(1H，dd，J＝1，7Hz)，7.85(1H，dd，J＝1，7Hz)
生产实施例27
1-(2-(2-(1-苯并噻吩-3-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇草酸盐的生产
以与生产实施例17相同的方式获得消色晶体，1-(2-(2-(1-苯并噻吩-3-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇草酸盐。
IR(KBr)cm-1：3363，2922，2691，1718，1636，1427，1404，1119，767，721
NMR(DMSO-d6)δppm：1.7-1.8(1H，m)，2.0-2.2(1H，m)，3.10(2H，t，J＝7Hz)，3.1-3.4(6H，m)，3.72(2H，t，J＝5Hz)，3.78(2H，t，J＝7Hz)，4.3-4.4(1H，m)，7.37(1H，t，J＝8Hz)，7.42(1H，t，J＝8Hz)，7.51(1H，s)，7.85(1H，d，J＝8Hz)，7.98(1H，d，J＝8Hz)
生产实施例28
1-(2-(2-(1-萘基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇的生产
以与生产实施例16(1)相同的方式获得油状产品，2-(2-(1-萘基)乙氧基)-1-(3-羟基-1-吡咯烷基)-1-乙酮。
IR(纯)cm-1：3392，2946，1645，1133，800，779
随后，以与生产实施例16(2)相同的方式获得浅黄色油状产品，1-(2-(2-(1-萘基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇。
IR(纯)cm-1：3395，2944，1107，778
NMR(CDCl3)δppm：1.5-1.9(1H，m)，2.0-2.5(3H，m)，2.5-3.0(4H，m)，3.37(2H，t，J＝7Hz)，3.59(2H，t，J＝6Hz)，3.80(2H，t，J＝7Hz)，4.2-4.4(1H，m)，7.4-7.6(4H，m)，7.6-8.0(2H，m)，8.0-8.2(1H，m)
生产实施例29
1-(2-(2-(1-萘基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇草酸盐的生产
以与生产实施例17相同的方式获得消色晶体，1-(2-(2-(1-萘基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇草酸盐。
IR(KBr)cm-1：3366，1400，1116，780，720
NMR(DMSO-d6)δppm：1.6-2.3(2H，m)，2.7-3.5(8H，m)，3.5-3.9(4H，m)，4.2-4.5(1H，m)，7.4-7.6(4H，m)，7.7-8.0(2H，m)，8.0-8.2(1H，m)
生产实施例30
(3S)-1-(2-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇的生产
以与生产实施例16(1)相同的方式获得浅黄色油状产品，2-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)-1-((3S)-3-羟基-1-吡咯烷醇)-1-乙酮。
随后，以与生产实施例16(2)相同的方式获得浅黄色油状产品，(3S)-1-(2-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇。
IR(纯)cm-1：3386，2936，2867，1438，1111，755，702
NMR(CDCl3)δppm：1.5-2.0(1H，m)，2.0-3.0(5H，m)，2.66(2H，t，J＝6Hz)，3.00(2H，t，J＝7Hz)，3.58(2H，t，J＝6Hz)，3.71(2H，t，J＝7Hz)，4.2-4.4(1H，m)，7.21(1H，d，J＝8Hz)，7.28(1H，d，J＝5Hz)，7.42(1H，d，J＝5Hz)，7.67(1H，s)，7.79(1H，d，J＝8Hz)
生产实施例31
(3S)-1-(2-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇草酸盐的生产
以与生产实施例17相同的方式获得消色晶体，
(3S)-1-(2-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇草酸盐。
IR(KBr)cm-1：3366，2941，2867，2686，1718，1701，1404，1114，720
NMR(DMSO-d6)δppm：1.5-2.2(2H，m)，2.8-3.5(8H，m)，3.70(4H，t，J＝6Hz)，4.2-4.5(1H，m)，7.28(1H，d，J＝8Hz)，7.40(1H，d，J＝5Hz)，7.73(1H，d，J＝5Hz)，7.76(1H，s)，7.91(1H，d，J＝8Hz)
生产实施例32
(3R)-1-(2-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇的生产
以与生产实施例16(1)相同的方式获得消色晶体，2-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)-1-((3R)-3-羟基-1-吡咯烷基)-1-乙酮。
IR(KBr)cm-1：3408，2937，1637，1137，1108，812，703
随后，以与生产实施例16(2)相同的方式获得浅黄色油状产品，(3R)-1-(2-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇。
IR(纯)cm-1：3373，2940，1438，1111，755，702
NMR(CDCl3)δppm：1.5-2.0(1H，m)，2.0-3.0(5H，m)，2.68(2H，t，J＝6Hz)，3.01(2H，t，J＝7Hz)，3.59(2H，t，J＝6Hz)，3.71(2H，t，J＝7Hz)，4.2-4.4(1H，m)，7.21(1H，d，J＝8Hz)，7.28(1H，d，J＝5Hz)，7.42(1H，d，J＝5Hz)，7.67(1H，s)，7.79(1H，d，J＝8Hz)
生产实施例33
(3R)-1-(2-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇草酸盐的生产
以与生产实施例17相同的方式获得消色晶体，(3R)-1-(2-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇草酸盐。
IR(KBr)cm-1：3318，2870，1718，1114，720
NMR(DMSO-d6)δppm：1.5-2.2(2H，m)，2.8-3.5(8H，m)，3.70(4H，t，J＝6Hz)，4.2-4.5(1H，m)，7.28(1H，d，J＝8Hz)，7.40(1H，d，J＝5Hz)，7.73(1H，d，J＝5Hz)，7.76(1H，s)，7.91(1H，d，J＝8Hz)
生产实施例34
(3S)-1-(2-(2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇的生产
以与生产实施例16(1)相同的方式获得消色油状产品，2-(2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基)-1-((3S)-3-羟基-1-吡咯烷基)-1-乙酮。
IR(纯)cm-1：3385，2944，1637，1133，820，699
随后，以与生产实施例16(2)相同的方式获得消色油状产品，(3S)-1-(2-(2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇。
IR(纯)cm-1：3385，2940，2867，1110，820，757
NMR(CDCl3)δppm：1.6-1.8(1H，m)，2.1-2.2(1H，m)，2.32(1H，dt，J＝6，9Hz)，2.54(1H，dd，J＝5，10Hz)，2.6-2.7(3H，m)，2.85(1H，dt，J＝5，9Hz)，3.01(2H，t，J＝7Hz)，3.58(2H，t，J＝6Hz)，3.71(2H，t，J＝7Hz)，4.2-4.3(1H，m)，7.23(1H，d，J＝8Hz)，7.29(1H，d，J＝5Hz)，7.37(1H，d，J＝5Hz)，7.73(1H，d，J＝8Hz)，7.74(1H，s)
生产实施例35
(3S)-1-(2-(2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇草酸盐的生产
以与生产实施例17相同的方式获得消色晶体，(3S)-1-(2-(2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇草酸盐。
IR(KBr)cm-1：3364，2938，2692，1718，1400，1201，1114，720
NMR(DMSO-d6)δppm：1.7-1.8(1H，m)，1.9-2.1(1H，m)，2.96(2H，t，J＝7Hz)，3.0-3.1(1H，m)，3.1-3.3(5H，m)，3.70(4H，t，J＝7Hz)，4.2-4.3(1H，m)，7.29(1H，d，J＝8Hz)，7.41(1H，d，J＝5Hz)，7.68(1H，d，J＝5Hz)，7.80(1H，d，J＝8Hz)，7.87(1H，s)
生产实施例36
(3R)-1-(2-(2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇的生产
以与生产实施例16(1)相同的方式获得油状产品，2-(2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基)-1-((3R)-3-羟基-1-吡咯烷基)-1-乙酮。
IR(纯)cm-1：3386，2940，1637，1107，820，758
以与生产实施例16(2)相同的方式获得消色油状产品，(3R)-1-(2-(2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇。
IR(纯)cm-1：3385，2940，2867，1110，820，757
NMR(CDCl3)δppm：1.6-1.8(1H，m)，2.1-2.2(1H，m)，2.32(1H，dt，J＝6，9Hz)，2.54(1H，dd，J＝5，10Hz)，2.6-2.7(3H，m)，2.85(1H，dt，J＝5，9Hz)，3.01(2H，t，J＝7Hz)，3.58(2H，t，J＝6Hz)，3.71(2H，t，J＝7Hz)，4.2-4.3(1H，m)，7.23(1H，d，J＝8Hz)，7.29(1H，d，J＝5Hz)，7.37(1H，d，J＝5Hz)，7.73(1H，d，J＝8Hz)，7.74(1H，s)
生产实施例37
(3R)-1-(2-(2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇草酸盐的生产
以与生产实施例17相同的方式获得消色晶体，(3R)-1-(2-(2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇草酸盐。
IR(KBr)cm-1：3364，2938，2688，1718，1400，1201，1114，720
NMR(DMSO-d6)δppm：1.7-1.8(1H，m)，1.9-2.1(1H，m)，2.96(2H，t，J＝7Hz)，3.0-3.1(1H，m)，3.1-3.3(5H，m)，3.70(4H，t，J＝7Hz)，4.2-4.3(1H，m)，7.29(1H，d，J＝8Hz)，7.41(1H，d，J＝5Hz)，7.68(1H，d，J＝5Hz)，7.80(1H，d，J＝8Hz)，7.87(1H，s)
生产实施例38
(3R)-1-(2-(2-(1-苯并噻吩-3-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇的生产
以与生产实施例16(1)相同的方式获得2-(2-(1-苯并噻吩-3-基)乙氧基)-1-((3R)-3-羟基-1-吡咯烷基)-1-乙酮。
NMR(CDCl3)δppm：1.8-1.9(1H，m)，1.9-2.0(1H，m)，3.1-3.4(3H，m)，3.3-3.7(3H，m)，3.8-4.0(2H，m)，4.0-4.2(2H，m)，4.3-4.5(1H，m)，7.27(1/2H，s)，7.28(1/2H，s)，7.3-7.5(2H，m)，7.7-7.8(1H，m)，7.8-7.9(1H，m)
随后，以与生产实施例16(2)相同的方式获得黄色油状产品，(3R)-1-(2-(2-(1-苯并噻吩-3-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇。
IR(纯)cm-1：3386，2942，1458，1429，1113，759，733
NMR(CDCl3)δppm：1.6-1.8(1H，m)，2.1-2.2(1H，m)，2.34(1H，dt，J＝6，9Hz)，2.55(1H，dd，J＝5，10Hz)，2.6-2.8(3H，m)，2.85(1H，dt，J＝5，9Hz)，3.14(2H，t，J＝7Hz)，3.61(2H，t，J＝6Hz)，3.80(2H，t，J＝7Hz)，4.2-4.4(1H，m)，7.21(1H，s)，7.34(1H，dt，J＝1，7Hz)，7.38(1H，dt，J＝1，7Hz)，7.76(1H，dd，J＝1，7Hz)，7.85(1H，dd，J＝1，7Hz)
生产实施例39
(3R)-1-(2-(2-(1-苯并噻吩-3-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇盐酸盐的生产
在5.0ml乙酸乙酯中溶解0.99g(3R)-1-(2-(2-(1-苯并噻吩-3-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇。之后，向所得溶液中添加1.10ml含3.25mol/l干燥盐酸的的乙酸乙酯溶液，然后在室温下搅拌所得混合物1小时。之后，在减压下蒸馏掉溶剂，结果获得1.05g浅黄色油状产品，(3R)-1-(2-(2-(1-苯并噻吩-3-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇盐酸盐。
IR(纯)cm-1：3368，2946，1560，1430，1121，765，734
NMR(CDCl3)δppm：1.9-2.1(1H，m)，2.1-2.3(1H，m)，2.8-3.0(2H，m)，3.1-3.2(4H，m)，3.29(1H，d，J＝12Hz)，3.3-3.5(1H，m)，3.8-3.9(4H，m)，4.3-4.4(1H，m)，7.24(1H，s)，7.35(1H，t，J＝8Hz)，7.40(1H，t，J＝8Hz)，7.76(1H，d，J＝8Hz)，7.86(1H，d，J＝8Hz)
生产实施例40
1-(2-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)乙基)-4-哌啶醇(piperidinol)的生产
以与生产实施例16(1)相同的方式获得油状产品，(2-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)-1-(4-羟基-1-哌啶基)-1-乙酮。
随后，以与生产实施例16(2)相同的方式获得黄色油状产品，1-(2-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)乙基)-4-哌啶醇。
I R(纯)cm-1：3386，2939，1110，1071，754，701
NMR(CDCl3)δppm：1.5-2.3(6H，m)，2.5-3.0(2H，m)，2.56(2H，t，J＝6Hz)，3.00(2H，t，J＝7Hz)，3.5-3.9(1H，m)，3.58(2H，t，J＝6Hz)，3.70(2H，t，J＝7Hz)，7.19(1H，d，J＝8Hz)，7.27(1H，d，J＝5Hz)，7.41(1H，d，J＝5Hz)，7.65(1H，s)，7.78(1H，d，J＝8Hz)
生产实施例41
1-(2-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)乙基)-4-哌啶醇盐酸盐的生产
以与生产实施例21相同的方式获得浅褐色晶体，1-(2-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)乙基)-4-哌啶醇盐酸盐。
IR(KBr)cm-1：3312，2946，2691，1457，1124，1043，769，712
NMR(CDCl3)δppm：1.5-2.5(4H，m)，2.8-3.2(6H，m)，2.99(2H，t，J＝6Hz)，3.76(2H，t，J＝6Hz)，3.8-4.2(3H，m)，7.19(1H，d，J＝8Hz)，7.30(1H，d，J＝5Hz)，7.44(1H，d，J＝5Hz)，7.67(1H，s)，7.80(1H，d，J＝8Hz)
生产实施例42
1-(2-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶醇的生产
以与生产实施例16(1)相同的方式获得油状产品，(2-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)-1-(3-羟基-1-哌啶基)-1-乙酮。
IR(纯)cm-1：3408，2938，1637，1114，704
随后，以与生产实施例16(2)相同的方式获得黄色油状产品，1-(2-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶醇。
IR(纯)cm-1：3387，2937，1438，1109，703
NMR(CDCl3)δppm：1.4-2.0(4H，m)，2.0-2.7(6H，m)，2.57(2H，t，J＝6Hz)，3.00(2H，t，J＝7Hz)，3.56(2H，t，J＝6Hz)，3.6-3.9(1H，m)，3.70(2H，t，J＝7Hz)，7.20(1H，d，J＝8Hz)，7.28(1H，d，J＝5Hz)，7.42(1H，d，J＝5Hz)，7.66(1H，s)，7.79(1H，d，J＝8Hz)
生产实施例43
1-(2-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶醇盐酸盐的生产
以与生产实施例21相同的方式获得消色晶体，1-(2-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶醇盐酸盐。
IR(KBr)cm-1：3260，2949，2638，1433，1129，1045，702，668
NMR(CDCl3)δppm：1.5-2.0(4H，m)，2.1-2.8(2H，m)，2.99(2H，t，J＝6Hz)，3.1-3.6(4H，m)，3.76(2H，t，J＝6Hz)，3.8-4.1(3H，m)，7.20(1H，d，J＝8Hz)，7.30(1H，d，J＝5Hz)，7.44(1H，d，J＝5Hz)，7.67(1H，s)，7.80(1H，d，J＝8Hz)
生产实施例44
1-(2-(2-(1-苯并呋喃-5-基)乙氧基)乙基)-4-哌啶醇的生产
以与生产实施例16(1)相同的方式获得2-(2-(1-苯并呋喃-5-基)乙氧基)-1-(4-羟基-1-哌啶基)-1-乙酮。
IR(纯)cm-1：3406，2931，1636，1110，771，740
随后，以与生产实施例16(2)相同的方式获得消色油状产品，1-(2-(2-(1-苯并呋喃-5-基)乙氧基)乙基)-4-哌啶醇。
IR(纯)cm-1：3359，2939，1468，1111，1073，882，768，739
NMR(CDCl3)δppm：1.5-2.3(6H，m)，2.5-3.0(2H，m)，2.57(2H，t，J＝6Hz)，2.97(2H，t，J＝7Hz)，3.5-3.8(1H，m)，3.58(2H，t，J＝6Hz)，3.68(2H，t，J＝7Hz)，6.71(1H，dd，J＝1，2Hz)，7.13(1H，dd，J＝2，8Hz)，7.40(1H，d，J＝8Hz)，7.42(1H，dd，J＝1，2Hz)，7.55(1H，d，J＝2Hz)
生产实施例45
1-(2-(2-(1-苯并呋喃-5-基)乙氧基)乙基)-4-哌啶醇盐酸盐的生产
以与生产实施例39相同的方式获得浅黄色油状产品，1-(2-(2-(1-苯并呋喃-5-基)乙氧基)乙基)-4-哌啶醇盐酸盐。
IR(纯)cm-1：3366，2938，2638，1458，1126，776，742
NMR(CDCl3)δppm：1.6-2.4(4H，m)，2.8-3.2(8H，m)，3.71(2H，t，J＝6Hz)，3.7-4.1(3H，m)，6.72(1H，dd，J＝1，2Hz)，7.12(1H，dd，J＝2，8Hz)，7.44(1H，d，J＝8Hz)，7.42(1H，dd，J＝1，2Hz)，7.60(1H，d，J＝2Hz)
生产实施例46
1-(2-(2-(1-苯并呋喃-5-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇的生产
(1)在13.0ml四氢呋喃中溶解1.28g 2-(2-(1-苯并呋喃-5-基)乙氧基)乙酸。冷却所得溶液到5℃。之后，向其中添加1.41g 1，1′-羰基二咪唑，然后在室温下搅拌所得混合物2小时。之后，向所得混合物中添加1.22ml三乙胺和0.72ml 3-吡咯烷醇，接着在室温下搅拌2小时。之后，向反应混合物中添加水和乙酸乙酯。通过添加6mol/l盐酸调节所得混合物的pH到pH1，然后分离有机层。依次用饱和碳酸氢钠和饱和盐水溶液洗涤有机层，然后在无水硫酸镁上干燥。随后，在减压下蒸馏掉溶剂，结果获得1.39g消色油状产品，2-(2-(1-苯并呋喃-5-基)乙氧基)-1-(3-羟基-1-吡咯烷基)-1-乙酮。
IR(纯)cm-1：3398，2943，1637，1467，1128，1030，771，741
(2)在14.0ml四氢呋喃中溶解1.39g 2-(2-(1-苯并呋喃-5-基)乙氧基)-1-(3-羟基-1-吡咯烷基)-1-乙酮。之后，在于冰上冷却的同时，逐滴向所得溶液中添加14.4ml含1mol/l硼烷-四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液，然后在室温下搅拌所得混合物17小时。之后，向反应混合物中添加8.0ml 6mol/l盐酸，并加热回流所得混合物1小时。在冷却之后，向反应混合物中添加水和乙酸乙酯。通过添加2mol/l氢氧化钠水溶液，调节所得混合物的pH到pH 10，并分离有机层。依次用水和饱和盐水溶液洗涤有机层，然后在无水硫酸镁上干燥。之后，在减压下蒸馏掉溶剂。通过柱色谱纯化该残余物(洗脱剂；氯仿∶甲醇＝30∶1到10∶1)，结果获得0.96g消色油状产品，1-(2-(2-(1-苯并呋喃-5-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇。
IR(纯)cm-1：3386，2941，1468，1261，1110，1030，882，769，738
NMR(CDCl3)δppm：1.5-2.0(1H，m)，1.9-3.0(5H，m)，2.68(2H，t，J＝6Hz)，2.98(2H，t，J＝7Hz)，3.58(2H，t，J＝6Hz)，3.70(2H，t，J＝7Hz)，4.2-4.4(1H，m)，6.71(1H，dd，J＝1，2Hz)，7.14(1H，d，J＝8Hz)，7.42(1H，d，J＝8Hz)，7.4-7.5(1H，m)，7.59(1H，d，J＝2Hz)
生产实施例47
1-(2-(2-(1-苯并呋喃-5-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇草酸盐的生产
以与生产实施例17相同的方式获得消色晶体，1-(2-(2-(1-苯并呋喃-5-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇草酸盐。
IR(KBr)cm-1：3418，2945，2698，1715，119 7，1111，720
NMR(DMSO-d6)δppm：1.6-2.3(2H，m)，2.92(2H，t，J＝7Hz)，3.0-3.5(6H，m)，3.5-3.8(4H，m)，4.2-4.5(1H，m)，6.89(1H，dd，J＝1，2Hz)，7.19(1H，dd，J＝1，8Hz)，7.50(1H，d，J＝8Hz)，7.5-7.6(1H，m)，7.94(1H，d，J＝2Hz)
生产实施例48
(3R*，4R*)-1-(2-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)乙基)-3，4-吡咯烷二醇(pyrrolidinediol)的生产
以与生产实施例46(1)相同的方式获得黄色油状产品，2-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)-1-((3R*，4R*)-3，4-二羟基-1-吡咯烷基)-1-乙酮。
IR(纯)cm-1：3370，2935，2874，1636，1131，756，701
随后，以与生产实施例46(2)相同的方式获得黄色油状产品，(3R*，4R*)-1-(2-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)乙基)-3，4-吡咯烷二醇。
IR(纯)cm-1：3386，2938，2866，1438，1113，756，703
NMR(CDCl3)δppm：2.5-3.0(5H，m)，3.00(2H，t，J＝7Hz)，3.2-3.7(1H，m)，3.56(2H，t，J＝6Hz)，3.71(2H，t，J＝7Hz)，3.9-4.4(2H，m)，7.20(1H，d，J＝8Hz)，7.28(1H，d，J＝5Hz)，7.43(1H，d，J＝5Hz)，7.66(1H，s)，7.80(1H，d，J＝8Hz)
生产实施例49
(3R*，4R*)-1-(2-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)乙基)-3，4-吡咯烷二醇草酸盐的生产
以与生产实施例17相同的方式获得消色晶体，(3R*，4R*)-1-(2-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)乙基)-3，4-吡咯烷二醇草酸盐。
IR(KBr)cm-1：3309，2929，1718，1617，1199，1104，702
NMR(DMSO-d6)δppm：2.8-3.2(6H，m)，3.2-3.8(6H，m)，4.1-4.4(2H，m)，7.26(1H，d，J＝8Hz)，7.39(1H，d，J＝5Hz)，7.72(1H，d，J＝5Hz)，7.75(1H，s)，7.90(1H，d，J＝8Hz)
生产实施例50
1-(2-(2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-6-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇的生产
以与生产实施例46(1)相同的方式获得消色油状产品，2-(2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-6-基)乙氧基)-1-(3-羟基-1-吡咯烷基)-1-乙酮。
IR(纯)cm-1：3394，2941，1637，1465，1197，1131，1015，841，759
随后，以与生产实施例46(2)相同的方式获得消色油状产品，1-(2-(2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-6-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇。
IR(纯)cm-1：3386，2940，1466，1430，1198，1131，1015，837，762
NMR(CDCl3)δppm：1.5-2.4(3H，m)，2.5-3.0(5H，m)，2.99(2H，t，J＝7Hz)，3.59(2H，t，J＝6Hz)，3.67(2H，t，J＝7Hz)，3.85(3H，s)，4.2-4.4(1H，m)，6.68(1H，d，J＝2Hz)，6.99(1H，s)，7.34(1H，s)，7.54(1H，d，J＝2Hz)
生产实施例51
1-(2-(2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-6-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇草酸盐的生产
以与生产实施例17相同的方式获得消色晶体，1-(2-(2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-6-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇草酸盐。
IR(KBr)cm-1：3396，2942，2691，1718，1636，1465，1198，1130，720
NMR(DMSO-d6)δppm：1.7-2.3(2H，m)，2.8-3.6(6H，m)，2.91(2H，t，J＝6Hz)，3.5-3.9(4H，m)，3.83(3H，s)，4.2-4.5(1H，m)，6.86(1H，d，J＝2Hz)，7.17(1H，s)，7.43(1H，s)，7.88(1H，d，J＝2Hz)
生产实施例52
1-(2-(2-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-5-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇的生产
以与生产实施例46(1)相同的方式获得消色油状产品，2-(2-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-5-基)乙氧基)-1-(3-羟基-1-吡咯烷基)-1-乙酮。
IR(纯)cm-1：3381，2944，1638，1475，1201，1125，1011，758
随后，以与生产实施例4 6(2)相同的方式获得消色油状产品，1-(2-(2-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-5-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇。
IR(纯)cm-1：3398，2938，1475，1202，1094，757，730
NMR(CDCl3)δppm：1.5-2.4(3H，m)，2.5-3.0(5H，m)，2.98(2H，t，J＝7Hz)，3.59(2H，t，J＝6Hz)，3.68(2H，t，J＝7Hz)，3.86(3H，s)，4.2-4.4(1H，m)，6.65(1H，d，J＝2Hz)，7.00(1H，s)，7.35(1H，s)，7.50(1H，d，J＝2Hz)
生产实施例53
1-(2-(2-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-5-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇盐酸盐的生产
以与生产实施例39相同的方式获得消色油状产品，1-(2-(2-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-5-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇盐酸盐。
IR(纯)cm-1：3377，2938，2694，1475，1202，1124，1093，1011
NMR(CDCl3)δppm：1.7-2.2(2H，m)，2.8-3.6(6H，m)，2.96(2H，t，J＝6Hz)，3.5-4.2(4H，m)，3.86(3H，s)，4.3-4.6(1H，m)，6.6-6.7(1H，m)，7.01(1H，s)，7.34(1H，d，J＝1Hz)，7.51(1H，d，J＝2Hz)
生产实施例54
1-(2-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷胺(pyrrolidinamine)的生产
(1)在10.0ml四氢呋喃中溶解1.00g 2-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)乙酸。之后，向其中添加1.03g 1，1′-羰基二咪唑，然后，在室温下搅拌所得混合物1小时。将反应溶液冷却到5℃。之后，向该反应混合物中添加0.88ml三乙胺和1.18g叔丁基-3-吡咯烷基氨基甲酸酯，接着在室温下搅拌1小时。之后，向该反应混合物中添加水和乙酸乙酯。通过添加6mol/l盐酸调节所得混合物的pH到pH 4，然后分离有机层。依次用饱和碳酸氢钠和饱和盐水溶液洗涤有机层，然后在无水硫酸镁上干燥。随后，在减压下蒸馏掉溶剂，结果获得2.00g浅黄色油状产品，叔丁基＝1-(2-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)乙酰基)-3-吡咯烷基氨基甲酸酯。
(2)在2.0ml四氢呋喃中溶解2.00g所得叔丁基＝1-(2-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)乙酰基)-3-吡咯烷基氨基甲酸酯。冷却所得溶液到5℃。之后，向所得溶液中逐滴添加10.6ml含1mol/l硼烷-四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液，然后在室温下搅拌所得混合物17小时。之后，向反应混合物中添加3.5ml 6mol/l盐酸，并加热回流所得混合物3小时。在冷却该反应混合物之后，向其中添加水和乙酸乙酯。通过添加5mol/l氢氧化钠水溶液，调节所得混合物的pH到pH 10，并分离有机层。用饱和盐水溶液洗涤有机层，然后在无水硫酸镁上干燥。之后，在减压下蒸馏掉溶剂。通过柱色谱纯化该残余物(洗脱剂；氯仿∶甲醇＝30∶1到15∶1)，结果获得1.01g淡黄色油状产品，1-(2-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷胺。
IR(纯)cm-1：3358，2938，2861，1438，1112，1052，755，703
NMR(CDCl3)δppm：1.2-1.7(1H，m)，1.9-3.0(7H，m)，2.01(2H，s)，3.00(2H，t，J＝7Hz)，3.3-3.7(1H，m)，3.57(2H，t，J＝6Hz)，3.71(2H，t，J＝7Hz)，7.20(1H， d，J＝8Hz)，7.28(1H，d，J＝5Hz)，7.41(1H，d，J＝5Hz)，7.66(1H，s)，7.78(1H，d，J＝8Hz)
生产实施例55
1-(2-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷胺二草酸盐的生产
在3.0ml乙酸乙酯中溶解0.71g 1-(2-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷胺。之后向所得溶液中添加4.0ml含0.44g草酸的乙酸乙酯溶液，并在室温下搅拌所得混合物1小时，然后在5℃下搅拌1小时、之后，通过过滤收集沉淀的晶体，用乙酸乙酯洗涤，然后干燥，结果获得1.03g消色晶体，1-(2-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷胺二草酸盐。
IR(KBr)cm-1：3447，2938，1406，1279，1115，720
NMR(DMSO-d6)δppm：1.7-2.5(2H，m)，2.8-3.5(8H，m)，3.5-4.0(5H，m)，7.27(1H，d，J＝8Hz)，7.40(1H，d，J＝5Hz)，7.72(1H，d，J＝5Hz)，7.75(1H，s)，7.90(1H，d，J＝8Hz)
生产实施例56
1-(2-(2-(1-苯并呋喃-5-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷胺的生产
按照生产实施例54(1)相同的方式，获得叔丁基＝1-(2-(2-(1-苯并呋喃-5-基)乙氧基)乙酰基)-3-吡咯烷基氨基甲酸酯。
随后，以与生产实施例54(2)相同的方式获得黄色油状产品，1-(2-(2-(1-苯并呋喃-5-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷胺。
IR(纯)cm-1：3356，2938，1467，1261，1111，1030，882，769，740
NMR(CDCl3)δ ppm：1.2-1.7(1H，m)，2.02(2H，s)，2.1-3.0(7H，m)，2.98(2H，t，J＝7Hz)，3.3-3.7(1H，m)，3.57(2H，t，J＝6Hz)，3.69(2H，t，J＝7Hz)，6.71(1H，dd，J＝1，2Hz)，7.15(1H，dd，J＝1，7Hz)，7.40(1H，d，J＝7Hz)，7.4-7.5(1H，m)，7.59(1H，d，J＝2Hz)
生产实施例57
1-(2-(2-(1-苯并呋喃-5-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷胺草酸盐的生产
以与生产实施例17相同的方式获得消色晶体，1-(2-(2-(1-苯并呋喃-5-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷胺草酸盐。
IR(KBr)cm-1：3408，2952，1615，1311，1127，769
NMR(DMSO-d6)δppm：1.5-1.9(1H，m)，1.8-2.4(1H，m)，2.1-3.0(6H，m)，2.89(2H，t，J＝7Hz)，3.4-3.8(5H，m)，6.89(1H，dd，J＝1，2Hz)，7.18(1H，d，J＝8Hz)，7.50(1H，d，J＝8Hz)，7.4-7.6(1H，m)，7.94(1H，d，J＝2Hz)
生产实施例58
1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)-3-吡咯烷醇的生产
在12ml N，N-二甲基甲酰胺中溶解1.20g 5-(2-(3-氯代丙氧基)乙基)-1-苯并噻吩。之后，向所得溶液中添加0.82g 3-吡咯烷醇和1.30g碳酸钾，然后在85℃下搅拌该混合物2.5小时。在冷却反应混合物之后，向其中添加水和乙酸乙酯，并分离有机层。依次用水和饱和盐水溶液洗涤有机层，然后在无水硫酸镁上干燥。之后，在减压下蒸馏掉溶剂。通过柱色谱纯化该残余物(洗脱剂；氯仿∶甲醇＝20∶1到10∶1)，结果获得0.78g消色油状产品，1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)-3-吡咯烷醇。
IR(纯)cm-1：3386，2943，1438，1106，1052，755，701
NMR(CDCl3)δ ppm：1.5-2.0(3H，m)，2.0-3.0(7H，m)，2.98(2H，t，J＝7Hz)，3.49(2H，t，J＝6Hz)，3.67(2H，t，J＝7Hz)，4.2-4.4(1H，m)，7.1-7.3(2H，m)，7.41(1H，d，J＝6Hz)，7.66(1H，s)，7.78(1H，d，J＝8Hz)
生产实施例59
1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)-3-吡咯烷醇盐酸盐的生产
以与生产实施例21相同的方式获得消色晶体，1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)-3-吡咯烷醇盐酸盐。
IR(KBr)cm-1：3368，2937，2695，1438，1108，821，764，708
NMR(CDCl3)δppm：1.8-2.3(4H，m)，2.3-3.6(6H，m)，2.96(2H，t，J＝6Hz)，3.50(2H，t，J＝6Hz)，3.68(2H，t，J＝7Hz)，4.3-4.7(1H，m)，7.21(1H，d，J＝8Hz)，7.30(1H，d，J＝5Hz)，7.43(1H，d，J＝5Hz)，7.67(1H，s)，7.80(1H，d，J＝8Hz)
生产实施例60
1-(3-(2-(1-苯并呋喃-5-基)乙氧基)丙基)-3-吡咯烷醇的生产
以与生产实施例58相同的方式获得浅黄色油状产品，1-(3-(2-(1-苯并呋喃-5-基)乙氧基)丙基)-3-吡咯烷醇。
IR(纯)cm-1：3386，2942，1467，1261，1108，1030，883，740
NMR(CDCl3)δppm：1.5-2.0(3H，m)，2.0-3.0(7H，m)，2.95(2H，t，J＝7Hz)，3.49(2H，t，J＝6Hz)，3.65(2H，t，J＝7Hz)，4.2-4.4(1H，m)，6.71(1H，dd，J＝1，2Hz)，7.14(1H，dd，J＝1，8Hz)，7.3-7.5(2H，m)，7.58(1H，d，J＝2Hz)
生产实施例6 1
1-(3-(2-(1-苯并呋喃-5-基)乙氧基)丙基)-3-吡咯烷醇盐酸盐的生产
以与生产实施例39相同的方式获得浅黄色油状产品，1-(3-(2-(1-苯并呋喃-5-基)乙氧基)丙基)-3-吡咯烷醇盐酸盐。
IR(纯)cm-1：3339，2941，2605，1468，1262，1110，773，742
NMR(CDCl3)δ ppm：1.6-2.4(4H，m)，2.4-4.0(12H，m)，4.4-4.8(1H，m)，6.72(1H，d，J＝2Hz)，7.12(1H，d，J＝8Hz)，7.3-7.6(2H，m)，7.59(1H，d，J＝2Hz)
生产实施例62
1-(3-(2-(6-氟-1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)-3-吡咯烷醇的生产
以与生产实施例5 8相同的方式获得黄色油状产品，1-(3-(2-(6-氟-1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)-3-吡咯烷醇。
IR(纯)cm-1：3422，2952，1458，1257，1106，838，747，711
NMR(CDCl3)δ ppm：1.5-3.0(10H，m)，3.00(2H，t，J＝7Hz)，3.4-3.6(2H，m)，3.68(2H，t，J＝7Hz)，4.2-4.4(1H，m)，7.23(1H，d，J＝5Hz)，7.36(1H，d，J＝5Hz)，7.51(1H，d，J＝10Hz)，7.66(1H，d，J＝7Hz)
生产实施例63
1-(3-(2-(6-氟-1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)-3-吡咯烷醇盐酸盐的生产
以与生产实施例39相同的方式获得黄色油状产品，1-(3-(2-(6-氟-1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)-3-吡咯烷醇盐酸盐。
IR(纯)cm-1：3377，2954，2702，1458，1257，1107，750，712
NMR(CDCl3)δppm：1.8-2.3(4H，m)，2.8-3.6(8H，m)，3.53(2H，t，J＝6Hz)，3.69(2H，t，J＝7Hz)，4.3-4.4(1H，m)，7.27(1H，d，J＝5Hz)，7.39(1H，d，J＝5Hz)，7.52(1H，d，J＝10Hz)，7.67(1H，d，J＝7Hz)
生产实施例64
(3R，4S)-1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)-3，4-吡咯烷二醇的生产
以与生产实施例58相同的方式获得消色油状产品，(3R，4S)-1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)-3，4-吡咯烷二醇。
IR(纯)cm-1：3387，2940，1438，1159，1108，1051，703
NMR(CDCl3)δppm：1.5-1.9(2H，m)，2.4-2.8(6H，m)，2.98(2H，t，J＝7Hz)，3.47(2H，t，J＝6Hz)，3.67(2H，t，J＝7Hz)，4.1-4.3(2H，m)，7.20(1H，dd，J＝1，8Hz)，7.27(1H，d，J＝5Hz)，7.42(1H，d，J＝5Hz)，7.65(1H，d，J＝1Hz)，7.79(1H，d，J＝8Hz)
生产实施例65
(3R，4S)-1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)-3，4-吡咯烷二醇盐酸盐的生产
以与生产实施例21相同的方式获得消色油状产品，(3R，4S)-1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)-3，4-吡咯烷二醇盐酸盐。
IR(KBr)cm-1：3381，2871，2602，1120，808，768，718
NMR(DMSO-d6)δppm：1.8-2.0(2H，m)，2.8-3.8(12H，m)，3.9-4.3(2H，m)，7.25(1H，dd，J＝2，8Hz)，7.39(1H，d，J＝5Hz)，7.72(1H，d，J＝5Hz)，7.73(1H，d，J＝2Hz)，7.90(1H，d，J＝8Hz)
生产实施例66
1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)-4-哌啶醇的生产
以与生产实施例58相同的方式获得浅黄色油状产品，1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)-4-哌啶醇。
IR(纯)cm-1：3385，2935，1438，1364，1111，755，701
NMR(CDCl3)δ ppm：1.4-2.2(8H，m)，2.1-2.5(2H，m)，2.5-3.0(2H，m)，2.98(2H，t，J＝7Hz)，3.48(2H，t，J＝6Hz)，3.5-38(1H，m)，3.67(2H，t，J＝7Hz)，7.1-7.3(2H，m)，7.42(1H，d，J＝5Hz)，7.66(1H，s)，7.79(1H，d，J＝8Hz)
生产实施例67
1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)-4-哌啶醇草酸盐的生产
以与生产实施例17相同的方式获得消色晶体，1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)-4-哌啶醇草酸盐。
IR(KBr)cm-1：3420，2866，1718，1616，1190，1120，705
NMR(DMSO-d6)δppm：1.5-2.0(6H，m)，2.8-3.1(8H，m)，3.4-3.8(1H，m)，3.44(2H，t，J＝6Hz)，3.64(2H，t，J＝6Hz)，7.24(1H，d，J＝8Hz)，7.40(1H，d，J＝5Hz)，7.6-7.8(2H，m)，7.91(1H，d，J＝8Hz)
生产实施例68
1-(2-(2-(2-萘基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇的生产
在8ml N，N-二甲基甲酰胺中溶解0.80g 2-(2-(2-萘基)乙氧基)乙基)甲磺酸酯。之后，向所得溶液中添加0.45ml 3-吡咯烷醇和0.75g碳酸钾，并在90℃下搅拌混合物2小时。在冷却反应混合物之后，添加水和乙酸乙酯，并分离有机层。依次用水和饱和盐水溶液洗涤有机层，然后在无水硫酸镁上干燥。之后，在减压下蒸馏掉溶剂。通过柱色谱纯化该残余物(洗脱剂；氯仿∶甲醇＝8∶1到5∶1)，结果获得0.51g消色油状产品，1-(2-(2-(2-萘基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇。
IR(纯)cm-1：3422，2938，1112，820，749
NMR(CDCl3)δppm：1.5-1.9(1H，m)，2.0-2.5(3H，m)，2.5-3.0(4H，m)，3.05(2H，t，J＝7Hz)，3.59(2H，t，J＝6Hz)，3.75(2H，t，J＝7Hz)，4.2-4.4(1H，m)，7.2-7.6(4H，m)，7.6-8.0(3H，m)
生产实施例69
1-(2-(2-(2-萘基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇草酸盐的生产
以与生产实施例17相同的方式获得消色晶体，1-(2-(2-(2-萘基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷醇草酸盐。
IR(KBr)cm-1：3366，2945，1405，1113，820，720
NMR(DMSO-d6)δppm：1.6-2.3(2H，m)，2.7-3.5(8H，m)，3.5-3.9(4H，m)，4.2-4.5(1H，m)，7.4-7.6(3H，m)，7.7-8.0(4H，m)
生产实施例70
(3R，4S)-1-(2-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)乙基)-3，4-吡咯烷二醇的生产
在25ml N，N-二甲基甲酰胺中溶解2.50g 2-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)乙基)甲磺酸酯。之后，向所得溶液中添加1.40g(3R，4S)-3，4-吡咯烷二醇盐酸盐和4.70ml三乙胺，然后在90℃下搅拌混合物1小时。在冷却之后，向反应混合物中添加水和乙酸乙酯。通过添加2mol/l氢氧化钠水溶液，调节所得混合物的pH到pH 10，然后分离有机层。依次用水和饱和盐水溶液洗涤有机层，然后在无水硫酸镁上干燥。然后在减压下蒸馏掉溶剂。通过柱色谱纯化该残余物(洗脱剂；氯仿∶甲醇＝8∶1到5∶1)，结果获得0.84g黄色油状产品，(3R，4S)-1-(2-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)乙基)-3，4-吡咯烷二醇。
IR(纯)cm-1：3390，2940，1438，1111，1050，703
NMR(CDCl3)δppm：2.5-3.0(6H，m)，3.0 0(2H，t，J＝7Hz)，3.55(2H，t，J＝6Hz)，3.70(2H，t，J＝7Hz)，4.0-4.3(2H，m)，7.21(1H，dd，J＝1，8Hz)，7.28(1H，d，J＝5Hz)，7.43(1H，d，J＝5Hz)，7.66(1H，d，J＝1Hz)，7.80(1H，d，J＝8Hz)
生产实施例71
(3R，4S)-1-(2-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)乙基)-3，4-吡咯烷二醇盐酸盐的生产
以与生产实施例21相同的方式获得消色晶体，(3R，4S)-1-(2-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)乙基)-3，4-吡咯烷二醇盐酸盐。
IR(KBr)cm-1：3194，2854，1365，1348，1130，1111，820，712
NMR(DMSO-d6)δppm：2.8-4.0(12H，m)，3.9-4.3(2H，m)，7.2-7.5(2H，m)，7.7-8.2(3H，m)
生产实施例72
叔丁基＝1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)-3-吡咯烷基氨基甲酸酯的生产
在7ml N，N-二甲基甲酰胺中溶解0.70g 3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)甲磺酸酯。之后，向所得溶液中添加1.03g叔丁基-3-吡咯烷基氨基甲酸酯和1.86ml三乙胺，然后在90℃下搅拌该混合物2小时。在冷却之后，向反应混合物中添加水和乙酸乙酯。通过添加6mol/l盐酸，调节所得混合物的pH到pH 10，然后分离有机层。依次用水和饱和盐水溶液洗涤有机层，然后在无水硫酸镁上干燥。然后在减压下蒸馏掉溶剂，结果获得1.12g黄色油状产品，叔丁基＝1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)-3-吡咯烷基氨基甲酸酯。
NMR(CDCl3)δppm：1.2-1.9(3H，m)，1.44(9H，s)，1.9-3.0(7H， m)，2.99(2H，t，J＝7Hz)，3.49(2H，t，J＝6Hz)，3.67(2H，t，J＝7Hz)，4.0-4.3(1H，m)，7.19(1H，d，J＝8Hz)，7.27(1H，d，J＝5Hz)，7.42(1H，d，J＝5Hz)，7.66(1H，s)，7.79(1H，d，J＝8Hz)
生产实施例73
1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)-3-吡咯烷胺的生产
在7.0ml乙酸乙酯中溶解1.12g叔丁基＝1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)-3-吡咯烷基氨基甲酸酯。之后，向所得溶液中添加1.86ml的6mol/l盐酸，然后加热回流混合物1小时。在冷却之后，向反应混合物中添加水和乙酸乙酯。通过添加2mol/l氢氧化钠水溶液，调节所得混合物的pH到pH 10，然后分离有机层。依次用水和饱和盐水溶液洗涤有机层，然后在无水硫酸镁上干燥。然后在减压下蒸馏掉溶剂。通过柱色谱纯化该残余物(洗脱剂；氯仿∶甲醇＝30∶1到20∶1)，结果获得0.38g浅黄色油状产品，1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)-3-吡咯烷胺。
IR(纯)cm-1：3357，2937，2861，2796，1146，1108，755，701
NMR(CDCl3)δppm：1.2-1.9(4H，m)，1.9-2.8(7H，m)，2.97(2H，t，J＝7Hz)，3.48(2H，t，J＝6Hz)，3.66(2H，t，J＝7Hz)，7.19(1H，d，J＝8Hz)，7.23(1H，d，J＝5Hz)，7.39(1H，d，J＝5Hz)，7.64(1H，s)，7.77(1H，d，J＝8Hz)
生产实施例74
1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)-3-吡咯烷胺草酸盐的生产
以与生产实施例17相同的方式获得消色晶体，1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)-3-吡咯烷胺草酸盐。
IR(KBr)cm-1：3390，2871，1614，1310，1122，766
NMR(DMSO-d6)δppm：1.5-1.9(2H，m)，1.9-2.9(8H，m)，2.92(2H，t，J＝7Hz)，3.3-3.7(1H，m)，3.43(2H，t，J＝6Hz)，3.62(2H，t，J＝7Hz)，7.25(1H，d，J＝8Hz)，7.39(1H，d，J＝5Hz)，7.72(1H，d，J＝5Hz)，7.73(1H，s)，7.90(1H，d，J＝8Hz)
生产实施例75
N-(1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)-3-吡咯烷基)乙酰胺的生产
在5ml二氯甲烷内溶解0.50g 1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)-3-吡咯烷胺。冷却所得溶液到-60℃。之后，向其中添加0.27ml三乙胺和0.14ml乙酰氯，并在室温下搅拌所得混合物1小时。之后，向该反应混合物中添加水和乙酸乙酯，然后分离有机层。用饱和盐水溶液洗涤有机层，然后在无水硫酸镁上干燥。然后在减压下蒸馏掉溶剂。通过柱色谱纯化该残余物(洗脱剂；氯仿∶甲醇＝50∶1到10∶1)，结果获得0.55g黄色油状产品，N-(1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)-3-吡咯烷基)乙酰胺。
IR(纯)cm-1：3292，2946，1654，1560，1110，757，702
NMR(CDCl3)δppm：1.5-1.7(1H，m)，1.7-1.8(2H，m)，1.94(3H，s)，2.13(1H，q，J＝9Hz)，2.2-2.3(1H，m)，2.4-2.5(3H，m)，2.59(1H，dd，J＝2，10Hz)，2.86(1H，dt，J＝4，9Hz)，2.99(2H，t，J＝7Hz)，3.49(2H，t，J＝6Hz)，3.67(2H，t，J＝7Hz)，4.3-4.5(1H，m)，5.8-5.9(1H，m)，7.22(1H，dd，J＝1，8Hz)，7.28(1H，d，J＝5Hz)，7.42(1H，d，J＝5Hz)，7.67(1H，d，J＝1Hz)，7.79(1H，d，J＝8Hz)
生产实施例76
N-(1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)-3-吡咯烷基)乙酰胺盐酸盐的生产
以与生产实施例21相同的方式获得浅褐色晶体，N-(1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)-3-吡咯烷基)乙酰胺盐酸盐。
IR(KBr)cm-1：3422，2868，2475，1664，1542，1343，1117，711
NMR(CDCl3)δppm：1.9-2.1(3H，m)，2.05(3H，s)，2.3-2.4(1H，m)，2.4-2.5(1H，m)，2.6-2.7(1H，m)，2.8-2.9(2H，m)，2.97(2H，t，J＝6Hz)，3.4-3.5(1H，m)，3.51(2H，t，J＝6Hz)，3.6-3.7(1H，m)，3.70(2H，t，J＝6Hz)，4.6-4.8(1H，m)，7.22(1H，dd，J＝1，8Hz)，7.31(1H，d，J＝5Hz)，7.46(1H，d，J＝5Hz)，7.67(1H，s)，7.81(1H，d，J＝8Hz)
生产实施例77
N-(1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)-3-吡咯烷基)甲磺酰胺的生产
以与生产实施例75相同的方式获得黄色油状产品，N-(1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)-3-吡咯烷基)甲磺酰胺。
IR(纯)cm-1：3270，2927，2856，1320，1148，1110，756
NMR(CDCl3)δppm：1.6-1.8(3H，m)，2.1-2.3(2H，m)，2.44(2H，t，J＝7Hz)，2.50(1H，dd，J＝6，10Hz)，2.60(1H，dd，J＝3，10Hz)，2.77(1H，dt，J＝4，9Hz)，2.94(3H，s)，2.99(2H，t，J＝7Hz)，3.48(2H，t，J＝6Hz)，3.68(2H，t，J＝7Hz)，3.9-4.0(1H，m)，4.6-4.8(1H，m)，7.22(1H，dd，J＝1，8Hz)，7.28(1H，d，J＝5Hz)，7.42(1H，d，J＝5Hz)，7.67(1H，d，J＝1Hz)，7.79(1H，d，J＝8Hz)
生产实施例78
N-(1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)-3-吡咯烷基)甲磺酰胺草酸盐的生产
以与生产实施例17相同的方式获得消色晶体，N-(1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)-3-吡咯烷基)甲磺酰胺草酸盐。
IR(KBr)cm-1：3250，2868，1718，1314，1165，1119，707
NMR(DMSO-d6)δppm：1.8-2.0(3H，m)，2.2-2.3(1H，m)，2.93(2H，t，J＝7Hz)，2.97(3H，s)，3.0-3.1(3H，m)，3.1-3.2(1H，m)，3.2-3.3(1H，m)，3.4-3.5(1H，m)，3.45(2H，t，J＝6Hz)，3.63(2H，t，J＝7Hz)，4.0-4.1(1H，m)，7.26(1H，dd，J＝1，8Hz)，7.40(1H，d，J＝5Hz)，7.4-7.6(1H，m)，7.72(1H，d，J＝5Hz)，7.74(1H，d，J＝1Hz)，7.90(1H，d，J＝8Hz)
生产实施例79
1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)-N，N-二甲基-3-吡咯烷胺的生产
在8.6ml甲醇内溶解0.43g 1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)-3-吡咯烷胺。冷却所得溶液到5℃。之后，向其中添加0.35ml 37％福尔马林和0.09g硼氢化钠，并在室温下搅拌所得混合物17小时。之后，在于冰上冷却的同时，向该反应混合物中添加2.6ml 2mol/l的盐酸，然后在室温下搅拌所得混合物30分钟。之后，向该反应混合物中添加水和乙酸乙酯，然后分离有机层。在将乙酸乙酯加入到水层中之后，通过添加2mol/l氢氧化钠水溶液调节混合物的pH到pH 9.5，并分离有机层。用饱和盐水溶液洗涤该有机层，然后在无水硫酸镁上干燥。然后在减压下蒸馏掉溶剂。通过柱色谱纯化该残余物(洗脱剂；氯仿∶甲醇＝50∶1到10∶1)，结果获得0.39g黄色油状产品，1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)-N，N-二甲基-3-吡咯烷胺。
IR(纯)cm-1：2945，2862，2786，1458，1111，700
NMR(CDCl3)δppm：1.6-1.8(3H，m)，1.9-2.0(1H，m)，2.20(6H，s)，2.2-2.3(1H，m)，2.3-2.5(2H，m)，2.50(1H，dt，J＝8，12Hz)，2.7-2.8(2H，m)，2.8-2.9(1H，m)，2.99(2H，t，J＝7Hz)，3.49(2H，t，J＝7Hz)，3.67(2H，t，J＝7Hz)，7.22(1H，dd，J＝1，8Hz)，7.28(1H，d，J＝5Hz)，7.41(1H，d，J＝5Hz)，7.67(1H，d，J＝1Hz)，7.79(1H，d，J＝8Hz)
生产实施例80
1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)-N，N-二甲基-3-吡咯烷胺二盐酸盐的生产
在4.0ml乙酸乙酯中溶解0.39g 1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)-N，N-二甲基-3-吡咯烷胺。之后，向所得溶液中添加0.80ml含3.25mol/l干燥盐酸的乙酸乙酯溶液，并在室温下搅拌该混合物1小时，然后在5℃下搅拌1小时。之后，用乙酸乙酯洗涤晶体，然后干燥，结果获得0.32g消色晶体，1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)-N，N-二甲基-3-吡咯烷胺二盐酸盐。
IR(KBr)cm-1：2936，1437，1101，701
NMR(CDCl3)δppm：1.9-2.1(2H，m)，2.4-2.6(2H，m)，2.84(6H，s)，2.98(2H，t，J＝7Hz)，3.1-3.2(2H，m)，3.4-3.9(4H，m)，3.54(2H，t，J＝5Hz)，3.72(2H，dt，J＝3，7Hz)，4.2-4.3(1H，m)，7.24(1H，d，J＝8Hz)，7.35(1H，d，J＝5Hz)，7.43(1H，d，J＝5Hz)，7.71(1H，s)，7.84(1H，d，J＝8Hz)
参考实施例1
(3-(2-(1-苯并噻吩-4-基)乙氧基)-1-丙醇的生产
在2.2ml甲苯和8.8ml 50％(W/V)的氢氧化钠水溶液中悬浮2.2g2-(1-苯并噻吩-4-基)-1-乙醇。之后，向该悬浮液中添加4.41g 2-(3-氯代丙氧基)四氢-2H-吡喃和0.42g四正丁基硫酸氢铵，然后加热回流所得混合物2小时。在冷却之后，将水和甲苯加入到反应混合物中，并分离有机层。依次用水和饱和盐水溶液洗涤有机层，然后在无水硫酸镁上干燥。随后，在减压下蒸馏掉溶剂，结果获得6.50g浅褐色油状混合物，其由2-(3-(2-(1-苯并噻吩-4-基)乙氧基)丙氧基)四氢-2H-吡喃和2-(3-氯代丙氧基)四氢-2H-吡喃组成。
在8.0ml甲醇内溶解6.50g该混合物。之后，向所得溶液中添加8.0ml水和0.70g一水合对甲苯磺酸。在室温下搅拌所得混合物12小时。之后，向该反应混合物中添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液，然后分离有机层。依次用水和饱和盐水溶液洗涤该有机层，然后在无水硫酸镁上干燥。然后在减压下蒸馏掉溶剂。通过柱色谱纯化该残余物(洗脱剂；甲苯∶乙酸乙酯＝4∶1到3∶1)，结果获得1.42g油状产品，3-(2-(1-苯并噻吩-4-基)乙氧基)-1-丙醇。
IR(纯)cm-1：3394，2943，2867，1413，1110，761
NMR(CDCl3)δppm：1.81(2H，qn，J＝6Hz)，2.1(1H，brs)，3.26(2H，t，J＝7Hz)，3.63(2H，t，J＝6Hz)，3.69(2H，t，J＝7Hz)，3.76(2H，t，J＝6Hz)，7.0-7.4(2H，m)，7.45(2H，s)，7.77(1H，dd，J＝2，7Hz)
参考实施例2
以与参考实施例1相同的方式获得下述化合物。
·3-(2-(1-苯并噻吩-2-基)乙氧基)-1-丙醇
NMR(CDCl3)δppm：1.68(1H，brs)，1.86(2H，qn，J＝6Hz)，3.17(2H，t，J＝6Hz)，3.67(2H，t，J＝6Hz)，3.76(4H，t，J＝6Hz)，7.07(1H，s)，7.2-7.4(2H，m)，7.67(1H，d，J＝8Hz)，7.77(1H，d，J＝8Hz)
·3-(2-(1-苯并噻吩-3-基)乙氧基)-1-丙醇
IR(纯)cm-1：3395，2942，2867，1427，1113，762，732
NMR(CDCl3)δppm：1.83(2H，qn，J＝6Hz)，2.27(1H，t，J＝6Hz)，3.13(2H，t，J＝7Hz)，3.65(2H，t，J＝6Hz)，3.74(2H，t，J＝6Hz)，3.78(2H，t，J＝7Hz)，7.18(1H，s)，7.34(1H，dt，J＝1，7Hz)，7.39(1H，dt，J＝1，7Hz)，7.76(1H，dd，J＝1，7Hz)，7.86(1H，dd，J＝1，7Hz)
·3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)-1-丙醇
IR(纯)cm-1：3398，2939，2866，1438，1110，704
NMR(CDCl3)δppm：1.82(2H，qn，J＝6Hz)，2.29(1H，t，J＝6Hz)，3.00(2H，t，J＝7Hz)，3.64(2H，t，J＝6Hz)，3.71(2H，t，J＝7Hz)，3.73(2H，q，J＝6Hz)，7.22(1H，dd，J＝1，8Hz)，7.28(1H，d，J＝5Hz)，7.42(1H，d，J＝5Hz)，7.66(1H，d，J＝1Hz)，7.80(1H，d，J＝8Hz)
·3-(2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基)-1-丙醇
IR(纯)cm-1：3389，2942，2865，1397，1111，819，693
NMR(CDCl3)δppm：1.82(2H，qn，J＝6Hz)，2.24(1H，t，J＝6Hz)，3.00(2H，t，J＝7Hz)，3.64(2H，t，J＝6Hz)，3.71(2H，t，J＝7Hz)，3.74(2H，q，J＝6Hz)，7.21(1H，d，J＝8Hz)，7.28(1H，d，J＝5Hz)，7.38(1H，d，J＝5Hz)，7.70(1H，s)，7.75(1H，d，J＝8Hz)
·3-(2-(1-苯并噻吩-7-基)乙氧基)-1-丙醇
参考实施例3
4-(2-(3-氯代丙氧基)乙基)-1-苯并噻吩的生产
在7.0ml二氯甲烷内溶解1.40g 3-(2-(1-苯并噻吩-4-基)乙氧基)-1-丙醇。之后，向所得溶液中添加1.10ml亚硫酰氯和0.05ml N，N-二甲基甲酰胺，然后加热回流所得混合物5小时。随后，在减压下蒸馏掉溶剂。通过柱色谱纯化该残余物(洗脱剂；己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)，结果获得1.43g黄色油状产品，4-(2-(3-氯代丙氧基)乙基)-1-苯并噻吩。
IR(纯)cm-1：2867，1413，1113，760
NMR(CDCl3)δppm：1.99(2H，qn，J＝6Hz)，3.23(2H，t，J＝7Hz)，3.58(2H，t，J＝6Hz)，3.59(2H，t，J＝6Hz)，3.75(2H，t，J＝7Hz)，7.18(1H，dd，J＝2，7Hz)，7.29(1H，t，J＝7Hz)，7.1-7.3(2H，m)，7.45(2H，s)，7.76(1H，dd，J＝2，8Hz)
参考实施例4
以与参考实施例3相同的方式获得下述化合物。
·2-(2-(3-氯代丙氧基)乙基)-1-苯并噻吩
NMR(CDCl3)δppm：2.04(2H，qn，J＝6Hz)，3.16(2H，t，J＝7Hz)，3.62(2H，t，J＝6Hz)，3.66(2H，t，J＝6Hz)，3.75(2H，t，J＝7Hz)，7.06(1H，s)，7.25(1H，dt，J＝1，7Hz)，7.30(1H，dt，J＝1，7Hz)，7.67(1H，dd，J＝1，7Hz)，7.77(1H，dd，J＝1，7Hz)
·3-(2-(3-氯代丙氧基)乙基)-1-苯并噻吩
IR(纯)cm-1：2865，1427，1115，762，732
NMR(CDCl3)δppm：2.02(2H，qn，J＝6Hz)，3.13(2H，t，J＝7Hz)，3.61(2H，t，J＝6Hz)，3.62(2H，t，J＝6Hz)，3.79(2H，t，J＝7Hz)，7.19(1H，s)，7.34(1H，dt，J＝1，7Hz)，7.39(1H，dt，J＝1，7Hz)，7.77(1H，dd，J＝1，7Hz)，7.86(1H，dd，J＝1，7Hz)
·5-(2-(3-氯代丙氧基)乙基)-1-苯并噻吩
IR(纯)cm-1：2864，1438，1113，755，701
NMR(CDCl3)δppm：2.01(2H，qn，J＝6Hz)，3.00(2H，t，J＝7Hz)，3.59(2H，t，J＝6Hz)，3.61(2H，t，J＝6Hz)，3.70(2H，t，J＝7Hz)，7.22(1H，dd，J＝1，8Hz)，7.28(1H，d，J＝5Hz)，7.42(1H，d，J＝5Hz)，7.68(1H，d，J＝1Hz)，7.79(1H，d，J＝8Hz)
·6-(2-(3-氯代丙氧基)乙基)-1-苯并噻吩
IR(纯)cm-1：2864，1113，820，761，695，652
NMR(CDCl3)δppm：2.00(2H，qn，J＝6Hz)，3.00(2H，t，J＝7Hz)，3.58(2H，t，J＝6Hz)，3.61(2H，t，J＝6Hz)，3.70(2H，t，J＝7Hz)，7.21(1H，d，J＝8Hz)，7.28(1H，d，J＝5Hz)，7.37(1H，d，J＝5Hz)，7.72(1H，s)，7.73(1H，d，J＝8Hz)
·7-(2-(3-氯代丙氧基)乙基)-1-苯并噻吩
IR(纯)cm-1：2866，1460，1395，1115，795，701
NMR(CDCl3)δppm：2.00(2H，qn，J＝6Hz)，3.17(2H，t，J＝7Hz)，3.60(4H，t，J＝6Hz)，3.82(2H，t，J＝7Hz)，7.20(1H，d，J＝8Hz)，7.33(1H，t，J＝8Hz)，7.35(1H，d，J＝5Hz)，7.42(1H，d，J＝5Hz)，7.70(1H，d，J＝8Hz)
参考实施例5
3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)＝甲磺酸酯的生产
在16.8ml二氯甲烷内溶解2.03g 3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基-1-丙醇。之后，在于冰上冷却的同时，向所得溶液中添加2.43ml甲磺酰氯、4.37ml三乙胺和0.10g 4-(二甲基氨基)吡啶。在相同温度下搅拌所得混合物30分钟，然后在室温下搅拌12小时。之后，向该反应混合物中添加二氯甲烷和水，并分离有机层。依次用水和饱和盐水溶液洗涤该有机层，然后在无水硫酸镁上干燥。然后在减压下蒸馏掉溶剂。通过柱色谱纯化该残余物(洗脱剂；己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，结果获得1.40g 3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)＝甲磺酸酯。
IR(纯)cm-1：2937，2866，1352，1174，1114，943，705，529
NMR(CDCl3)δppm：1.97(2H，qn，J＝6Hz)，2.81(3H，s)，2.98(2H，t，J＝7Hz)，3.54(2H，t，J＝6Hz)，3.70(2H，t，J＝6Hz)，4.26(2H，t，J＝7Hz)，7.20(1H，dd，J＝1，8Hz)，7.28(1H，d，J＝5Hz)，7.42(1H，d，J＝5Hz)，7.65(1H，d，J＝1Hz)，7.79(1H，d，J＝8Hz)
参考实施例6
2-(2-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-5-基)乙氧基乙酸和＝2-(2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-6-基)乙氧基)乙酸的生产
(1)2，4-二甲氧基苯乙基＝乙酸酯的生产
在150ml二氯甲烷内溶解15.0g 2-(2，4-二甲氧基苯基)-1-乙醇。之后，在于冰上冷却的同时，向所得溶液中添加9.32ml乙酸酐、13.8ml三乙胺和0.10g 4-(二甲基氨基)吡啶。在相同温度下搅拌所得混合物30分钟，然后在室温下搅拌12小时。之后，向该反应混合物中添加水。通过添加6mol/l盐酸，调节混合物的pH到pH 1.5，并分离有机层。依次用水和饱和盐水溶液洗涤该有机层，然后在无水硫酸镁上干燥。然后在减压下蒸馏掉溶剂。通过柱色谱纯化该残余物(洗脱剂；己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，结果获得17.2g消色油状产品，2，4-二甲氧基苯乙基＝乙酸酯。
IR(纯)cm-1：2958，1736，1509，1243，1035，834
NMR(CDCl3)δppm：2.03(3H，s)，2.87(2H，t，J＝7Hz)，3.80(6H，s)，4.22(2H，t，J＝7Hz)，6.41(1H，d，J＝9Hz)，6.46(1H，s)，7.05(1H，d，J＝9Hz)
此外，以与以上相同的方式获得2，5-二甲氧基苯乙基＝乙酸酯。
IR(纯)cm-1：2952，1736，1502，1226，1048，802，710
NMR(CDCl3)δppm：2.01(3H，s)，2.90(2H，t，J＝7Hz)，3.74(3H，s)，3.76(3H，s)，4.25(2H，t，J＝7Hz)，6.74(3H，s)
(2)5-乙酰基-2，4-二甲氧基苯乙基＝乙酸酯的生产
在170ml二氯甲烷内溶解17.0g 2，4-二甲氧基苯乙基＝乙酸酯。之后，在于冰上冷却的同时，向所得溶液中5.93ml乙酰氯和12.1g氯化铝。在相同温度下搅拌所得混合物1小时。之后，将该反应混合物倾倒入冰水内，并分离有机层。依次用水和饱和盐水溶液洗涤该有机层，然后在无水硫酸镁上干燥。然后在减压下蒸馏掉溶剂。将二异丙醚加入到该残余物中，然后通过过滤收集沉淀的晶体。用二异丙醚洗涤所得晶体，然后干燥，结果获得13.9g黄色晶体，5-乙酰基-2，4-二甲氧基苯乙基＝乙酸酯。
NMR(CDCl3)δppm：2.01(3H，s)，2.57(3H，s)，2.88(2H，t，J＝7Hz)，3.90(3H，s)，3.93(3H，s)，4.21(2H，t，J＝7Hz)，6.42(1H，s)，7.68(1H，s)
此外，以与以上相同的方式获得4-乙酰基-2，5-二甲氧基苯乙基＝乙酸酯。
(3)5-乙酰基-4-羟基-2-甲氧基苯乙基＝乙酸酯的生产
在70ml乙腈内溶解13.9g 5-乙酰基-2，4-二甲氧基苯乙基＝乙酸酯。之后，在于冰上冷却的同时，向所得溶液中添加13.9g氯化铝和7.82g碘化钠。在50℃下搅拌所得混合物3小时。之后，将该反应混合物倾倒入冰水内，然后向所得混合物中添加乙酸乙酯，然后分离有机层。依次用水和饱和盐水溶液洗涤该有机层，然后在无水硫酸镁上干燥。然后在减压下蒸馏掉溶剂，结果获得13.3g黄色油状产品，5-乙酰基-4-羟基-2-甲氧基苯乙基＝乙酸酯。
此外，以与以上相同的方式获得4-乙酰基-5-羟基-2-甲氧基苯乙基＝乙酸酯。
(4)1-(2-羟基-5-(2-羟乙基)-4-甲氧基苯基)-1-乙酮的生产
在30ml乙醇内溶解13.3g上述5-乙酰基-4-羟基-2-甲氧基苯乙基＝乙酸酯。之后，向所得溶液中添加21ml 5mol/l的氢氧化钠水溶液，并在室温下搅拌所得混合物17小时。之后，向该反应混合物中添加水和乙酸乙酯，并通过添加6mol/l盐酸调节所得混合物的pH到pH 1。之后，分离有机层。依次用水和饱和盐水溶液洗涤该有机层，然后在无水硫酸镁上干燥。然后在减压下蒸馏掉溶剂。向该残余物中添加二异丙醚，然后通过过滤收集所得晶体。用二异丙醚洗涤所得晶体，然后干燥，结果获得8.30g黄色晶体，1-(2-羟基-5-(2-羟乙基)-4-甲氧基苯基)-1-乙酮。
此外，以与以上相同的方式获得1-(2-羟基-4-(2-羟乙基)-5-甲氧基苯基)-1-乙酮。
NMR(CDCl3)δppm：1.6-1.8(1H，m)，2.61(3H，s)，2.90(2H，t，J＝7Hz)，3.8-4.1(2H，m)，3.84(3H，s)，6.84(1H，s)，7.06(1H，s)，11.98(1H，s)
(5)2-溴-1-(2-羟基-5-(2-羟乙基-4-甲氧基苯基)-1-乙酮的生产
在100ml二氯甲烷内溶解10.0g 1-(2-羟基-5-(2-羟乙基-4-甲氧基苯基)-1-乙酮。之后，向所得溶液中逐滴添加2.94ml溴。在室温下搅拌所得混合物1小时。之后，将该反应混合物倾倒入冰水内，并分离有机层。依次用水和饱和盐水溶液洗涤该有机层，然后在无水硫酸镁上干燥。然后在减压下蒸馏掉溶剂，结果获得16.40g黄色油状产品，2-溴-1-(2-羟基-5-(2-羟乙基-4-甲氧基苯基)-1-乙酮。
此外，以与以上相同的方式获得2-溴-1-(2-羟基-4-(2-羟乙基-5-甲氧基苯基)-1-乙酮。
IR(纯)cm-1：3376，2941，1644，1496，1243，1034，757，690
NMR(CDCl3)δppm：1.5-1.8(1H，m)，2.91(2H，t，J＝7Hz)，3.8-4.1(2H， m)，3.85(3H，s)，4.40(2H，s)，6.89(1H，s)，7.07(1H，s)，11.51(1H，s)
(6)2-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-5-基)-1-乙醇的生产
在70ml甲醇内溶解16.4g上述2-溴-1-(2-羟基-5-(2-羟乙基-4-甲氧基苯基)-1-乙酮。之后，向所得溶液中添加17.3g乙酸钠，然后加热回流所得混合物5分钟。在冷却之后，向该反应混合物中添加水和乙酸乙酯，并分离有机层。依次用水和饱和盐水溶液洗涤该有机层，然后在无水硫酸镁上干燥。然后在减压下蒸馏掉溶剂。在150ml甲醇内溶解该残余物。之后，分步添加6.30g硼氢化钠到所得溶液中，并在室温下搅拌所得混合物1小时。随后，将6mol/l盐酸加入到该反应溶液中，以便调节其pH到pH1。进一步在室温下搅拌所得溶液1小时。减压浓缩这一反应混合物。之后，向其中添加水和乙酸乙酯，并分离有机层。依次用水和饱和盐水溶液洗涤该有机层，然后在无水硫酸镁上干燥。然后在减压下蒸馏掉溶剂，通过柱色谱纯化该残余物(洗脱剂：己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，结果获得1.48g浅黄色晶体，2-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-5-基)-1-乙醇。
NMR(CDCl3)δppm：1.79(1H，brs)，2.97(2H，t，J＝7Hz)，3.84(2H，t，J＝7Hz)，3.86(3H，s)，6.66(1H，d，J＝3Hz)，7.03(1H，s)，7.35(1H，s)，7.51(1H，d，J＝3Hz)
此外，以与以上相同的方式获得2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-6-基)-1-乙醇。
NMR(CDCl3)δppm：2.04(1H，brs)，2.98(2H，t，J＝6Hz)，3.86(2H，t，J＝6Hz)，3.86(3H，s)，6.68(1H，d，J＝2Hz)，7.02(1H，s)，7.31(1H，s)，7.55(1H，d，J＝2Hz)
(7)2-(2-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-5-基)乙氧基)乙酸的生产
在由7.0ml叔丁醇和1.75ml N，N-二甲基甲酰胺组成的混合溶液内溶解1.75g 2-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-5-基)-1-乙醇。之后，在于冰上冷却的同时，向所得溶液中添加2.2g 1-氯代乙酰基哌啶和1.54g叔丁醇钾。在同一温度下搅拌所得混合物30分钟，然后在室温下搅拌2小时。之后，向该反应混合物中添加水和乙酸乙酯。通过添加6mol/l盐酸调节所得混合物的pH到pH1，并分离有机层。依次用水和饱和盐水溶液洗涤该有机层，然后在无水硫酸镁上干燥。然后在减压下蒸馏掉溶剂。在10.5ml 90％乙醇溶液内溶解该残余物。之后，向其中添加0.91g氢氧化钠，然后加热回流所得混合物3小时。在冷却之后，向该反应混合物中添加水和乙酸乙酯。通过添加6mol/l盐酸调节所得混合物的pH到pH1，并分离有机层。依次用水和饱和盐水溶液洗涤该有机层，然后在无水硫酸镁上干燥。然后在减压下蒸馏掉溶剂。之后，向该残余物中添加二异丙醚，然后通过过滤收集沉淀的晶体。用二异丙醚洗涤所得晶体，然后干燥，结果获得1.42g黄色晶体，2-(2-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-5-基)乙氧基)乙酸。
IR(纯)cm-1：2939，1734，1426，1252，1200，1148，1094，1022，771
NMR(DMSO-d6)δppm：2.88(2H，t，J＝7Hz)，3.64(2H，t，J＝7Hz)，3.82(3H，s)，4.01(2H，s)，6.81(1H，d，J＝2Hz)，7.22(1H，s)，7.44(1H，s)，7.82(1H，d，J＝2Hz)
此外，以与以上相同的方式获得2-(2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-6-基)乙氧基)乙酸。
NMR(DMSO-d6)δppm：2.90(2H，t，J＝7Hz)，3.66(2H，t，J＝7Hz)，3.82(3H，s)，4.02(2H，s)，6.86(1H，d，J＝2Hz)，7.15(1H，s)，7.46(1H，s)，7.88(1H，d，J＝2Hz)
参考实施例7
3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸的生产
(1)将29mg氢氧化钾、83mg叔丁基溴化铵和5.67ml丙烯酸叔丁酯加入到4.60g 2-(1-苯并噻吩-5-基)-1-乙醇中，然后在45℃-50℃下搅拌所得混合物2小时。在冷却之后，将水和甲苯加入到该反应混合物中。通过添加6mol/l盐酸调节混合物的pH到pH1，并分离有机层。用水洗涤该有机层，然后在无水硫酸镁上干燥。然后在减压下蒸馏掉溶剂。通过柱色谱纯化该残余物(洗脱剂；己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，结果获得7.70g消色油状产品，3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸叔丁酯。
IR(纯)cm-1：2978，2867，1729，1368，1159，1112，702
NMR(CDCl3)δppm：1.43(9H，s)，2.4 9(2H，t，J＝6Hz)，2.99(2H，t，J＝7Hz)，3.70(2H，t，J＝6Hz)，3.70(2H，t，J＝7Hz)，7.21(1H，dd，J＝2，8Hz)，7.2 7(1H，dd，J＝1，5Hz)，7.41(1H，d，J＝5Hz)，7.6-7.7(1H，m)，7.78(1H，d，J＝8Hz)
(2)在22.8ml甲苯内溶解7.60g 3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸叔丁酯。之后，向其中添加94mg-水合对甲苯磺酸，并加热回流所得混合物6小时。在冷却之后，向该反应混合物中添加水和乙酸乙酯，并分离有机层。在无水硫酸镁上干燥该有机层。在减压下蒸馏掉溶剂。从甲苯-环己烷混合溶液(1∶4；23ml)中重结晶该残余物，结果获得5.30g浅红色晶体，3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸。
IR(KBr)cm-1：2860，1719，1273，1128，706
NMR(CDCl3)δppm：2.63(2H，t，J＝6Hz)，3.00(2H，t，J＝7Hz)，3.73(2H，t，J＝7Hz)，3.74(2H，t，J＝6Hz)，7.20(1H，dd，J＝1，8Hz)，7.28(1H，dd，J＝1，5Hz)，7.41(1H，d，J＝5Hz)，7.6-7.7(1H，m)，7.79(1H，d，J＝8Hz)
配方实施例1
组分(i)：由50mg 1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)-3-吖丁啶醇马来酸盐(下文称为化合物A)、20mg乳糖、25mg玉米淀粉和40mg Avicel PH101(由Asahi Kasei Corp.制造)组成。
组分(ii)：10mg Kollidon CL(由BASF制造)、10mg AvicelPH302(由Asahi Kasei Corp.制造)、18mg轻质无水硅酸和2mg硬脂酸镁。
捏合组分(i)与5％聚乙烯吡咯烷酮K30水溶液，然后在60℃下干燥。之后，混合组分(ii)与上述混合物。将所得混合物配制成重量为175mg和直径为8mm的圆片，从而获得含50mg化合物A的片剂。
配方实施例2
组分(i)：由50mg化合物A、20mg乳糖和53mg玉米淀粉组成。
组分(ii)：7mg Kollidon CL(由BASF制造)、18mg AvicelPH302(由Asahi Kasei Corp.制造)和2mg硬脂酸镁。
捏合组分(i)与5％聚乙烯吡咯烷酮K30水溶液，然后在60℃下干燥。之后，混合组分(ii)与上述混合物。在3号明胶胶囊内填充150mg所得混合物，结果获得胶囊剂。
配方实施例3
称取1g化合物A。向所得混合物中添加80ml肠胃外溶液(日本药典)以供溶解。将0.1mol/l磷酸二氢钠水溶液和0.1mol/l磷酸钠水溶液加入到上述溶液中，以便调节混合物的pH到pH 7.5。之后，将适量氯化钠作为等渗剂加入到所得溶液中。进一步向其中添加肠胃外溶液，结果获得正好100ml溶液。在无菌环境下，通过膜滤器(孔径：0.2微米)过滤该溶液，结果获得用作滴眼剂的溶液。在无菌环境下，在聚乙烯滴眼剂瓶(体积：5ml)内填充所得溶液，然后绝热密封该瓶子，结果获得含1w/v％化合物A的滴眼剂。
配方4
称取1g化合物A。向所得混合物中添加80ml肠胃外溶液(日本药典)以供溶解。将0.1mol/l磷酸二氢钾水溶液和0.1mol/l磷酸二氢钠水溶液加入到上述溶液中，以便调节混合物的pH到pH 7.5。之后，将适量氯化钠作为等渗剂加入到所得溶液中。进一步向其中添加肠胃外溶液，结果获得正好100ml溶液。在无菌环境下，通过膜滤器(孔径：0.2微米)过滤该溶液，结果获得用作滴眼剂的溶液。在无菌环境下，在聚乙烯滴眼剂瓶(体积：5ml)内填充所得溶液，然后绝热密封该瓶子，结果获得含1w/v％化合物A的滴眼剂。
工业实用性
通式[1]表示的烷基醚衍生物或其盐显示出保护视网膜神经细胞的效果，因此可用作视网膜神经疾病如青光眼、糖尿病性视网膜病、视网膜动脉阻塞、视网膜静脉阻塞、黄斑变性和未熟儿视网膜病的预防剂和/或治疗剂。

Claims (4)

1.一种用于视网膜神经疾病的预防剂和/或治疗剂，其特征在于，它包括通式[1]表示的烷基醚衍生物或其盐：
Figure C2004800103800002C1
通式[1]
其中
R1和R2各自表示氢原子；
R3表示未保护或用乙酰基保护的氨基或羟基；
环A表示噻吩环；
m表示2；
n表示2或3；和
p表示1。
2.权利要求1的用于视网膜神经疾病的预防剂和/或治疗剂，其中m表示2，和n表示整数2或3。
3.权利要求1的用于视网膜神经疾病的预防剂和/或治疗剂，
其中
烷基醚衍生物中用下式表示的部分是1-苯并噻吩-5-基；
Figure C2004800103800002C2
R3表示羟基；
m表示2；和
n表示3。
4.权利要求1的用于视网膜神经疾病的预防剂和/或治疗剂，其中通式[1]表示的烷基醚衍生物或其盐是1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)-3-吖丁啶醇或其盐。
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