KR20050123167A - 알킬에테르 유도체 또는 그 염을 함유하는 망막신경질환의예방·치료제 - Google Patents

알킬에테르 유도체 또는 그 염을 함유하는 망막신경질환의예방·치료제 Download PDF

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Abstract

다음의 일반식[1]
「식중, R1 및 R2는, 수소원자, 할로겐 원자, 알킬기 등의 치환기; R3는, 알킬아미노기, 아미노기 또는 하이드록실기; A환은, 5원 또는 6원의 방향족 복소환 또는 벤젠환; m 및 n은, 1~6의 정수; p는 1~3의 정수.」
로 나타내는 알킬에테르 유도체 또는 그 염은, 망막신경세포의 보호작용을 나타내기 때문에, 녹내장, 당뇨병성 망막증, 망막동맥 폐색증, 망막정맥 폐색증, 황반변성증, 미숙아 망막증 등의 망막신경질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.

Description

알킬에테르 유도체 또는 그 염을 함유하는 망막신경질환의 예방·치료제{PREVENTIVE/REMEDY FOR RETINAL NERVE DISEASES CONTAINING ALKYL ETHER DERIVATIVES OR SALTS THEREOF}
본 발명은, 신규의 알킬에테르 유도체 또는 그 염을 유효성분으로 하는 망막신경질환의 예방 및/또는 치료제에 관한 것이다.
망막은 광수용 조직으로서 안구벽의 내면에 있으며, 망막에 병변이 있으면 시력이 저하되어 실명에 이르기도 한다. 망막은 크게 나누어 감각망막과 망막색소 상피로 이루어진다. 그리고, 감각망막은 9층으로 나누어지며, 1차 뉴론의 시세포(視細胞), 2차 뉴론의 쌍극세포, 3차 뉴론의 신경절세포 등으로 구성된다(일본국, 표준안과학, 제7판, 103~107페이지, 의학서원, 1998년).
망막질환에는, 그 병인, 발병양식에 따라서 여러가지가 있으며, 예를 들면, 망막신경에 장해가 있는 질환으로서, 녹내장, 당뇨병성 망막증, 망막동맥 폐색증, 망막정맥 폐색증, 황반변성증 및 미숙아 망막증 등이 있다.
망막신경의 장해에는, 망막신경세포의 세포사가 깊게 관여하고 있다고 생각되고 있으며, 그 요소로서 아포토시스, 글루타민산 신경독성, 신경영양인자 결핍, 미토콘드리아 이상, 카스페이즈 활성화, 일산화질소, 자기면역 등의 가능성이 지적되고 있다(일본국 아타라시이 안과, 19(7), 903-912, 2002). 그리고, 예를 들면, 글루타민산 등의 흥분성 신경전달물질에 의한 세포사의 억제의 관점에서 N-메틸-D-아스파라긴산 길항작용을 갖는 화합물에 대하여 검토되고 있다(일본국 특표평8-506807, 스크립(Scrip)No.2229, p13,1997, 동 No.2307, p10,1998).
상기한 바와 같이, 망막신경세포의 세포사에 관련된 요소는 여러가지이며, N-메틸-D-아스파라긴산 길항작용을 갖는 화합물 이외에, 녹내장, 당뇨병성 망막증, 망막동맥 폐색증, 망막정맥 폐색증, 황반변성증, 미숙아 망막증 등의 치료제로서 유용한 화합물이 요구되고 있다.
본 발명자들은, 이하의 일반식[1]
「식중, R1 및 R2는, 동일하거나 다르며, 수소원자, 할로겐 원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬, 아릴, 아랄킬(aralkyl), 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알케닐, 알케닐옥시, 아미노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 카르바모일 또는 복소환식기, 보호되어 있어도 좋은 아미노, 하이드록실 또는 카르복실기, 니트로기 및 옥소기로부터 선택되는 하나 이상의 기를; R3는, 치환되어 있어도 좋은 알킬아미노기, 보호되어 있어도 좋은 아미노 또는 하이드록실기를; A환은, 5원 또는 6원의 방향족 복소환 또는 벤젠환을; m 및 n은, 1~6의 정수를; p는 1~3의 정수를, 각각 나타낸다.」
로 나타내는 알킬에테르 유도체 또는 그 염이, 망막신경세포 보호작용을 나타내기 때문에, 망막신경질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용한 것을 발결하고, 본 발명을 완성하였다.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 명세서에 있어서, 특별히 한정하지 않는 한, 각 용어는 다음의 의미를 갖는다.
할로겐원자란, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자를; 알킬기란, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸기 등의 직쇄(直鎖)상 또는 분기쇄상의 C1-12알킬기를; 저급 알킬기란, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 및 헥실기 등의 직쇄상 또는 분기쇄상의 C1-6알킬기를; 알케닐기란, 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐 및 옥테닐 등의 C2-12알케닐기를; 저급 알케닐기란, 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐 등의 C2-6알케닐기를; 알키닐기란, 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐 등의 C2-6알키닐기를; 시클로알킬기란, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실기를; 알콕시기란, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시 및 옥틸옥시기 등의 직쇄상 또는 분기쇄상의 C1-12알킬옥시기를; 저급알콕시기란, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시기 등의 직쇄상 또는 분기쇄상의 C1-6알킬옥시기를; 알케닐옥시기란, 비닐옥시, 프로페닐옥시, 부테닐옥시, 펜테닐옥시, 헥세닐옥시, 헵테닐옥시 및 옥테닐옥시기 등의 C2-12알케닐옥시기를; 저급 알케닐옥시기란, 비닐옥시, 프로페닐옥시, 부테닐옥시, 펜테닐옥시 및 헥세닐옥시기 등의 C2-6알케닐옥시기를; 알킬티오기란, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, tert-부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오, 헵틸티오 및 옥틸티오 등의 C1-12 알킬티오기를; 저급 알킬티오기란, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, tert-부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오 등의 C1-6알킬티오기를; 아릴기란, 페닐, 나프틸, 인다닐 및 인데닐기를; 아릴옥시기란, 페닐옥시, 나프틸옥시, 인다닐옥시 및 인데닐옥시기를; 아랄킬기란, 벤질, 디페닐메틸, 트리틸 및 페네틸기 등의 아르C1-6알킬기를; 아릴티오기란, 페닐티오, 나프틸티오, 인다닐티오 및 인데닐티오기를; 아실기란, 포르밀기, 아세틸, 이소발레릴, 프로피오닐 및 피발로일 등의 C2-12알카노일기, 벤질카르보닐 등의 아랄킬카르보닐기, 벤조일, 나프토일 등의 아로일기를; 알킬술포닐기란, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 이소부틸술포닐, sec-부틸술포닐, tert-부틸술포닐, 펜틸술포닐, 헥실술포닐, 헵틸술포닐 및 옥틸술포닐 등의 C1-12알킬술포닐기를; 저급 알킬술포닐기란, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 이소부틸술포닐, sec-부틸술포닐, tert-부틸술포닐 또는 펜틸술포닐 등의 C1-6알킬술포닐기를; 아릴술포닐기란, 페닐술포닐, p-톨루엔술포닐 및 나프틸술포닐기 등을; 저급 알킬술포닐옥시기란, 메틸술포닐옥시, 에틸술포닐옥시, 프로필술포닐옥시, 이소프로필술포닐옥시, 부틸술포닐옥시, 이소부틸술포닐옥시, sec-부틸술포닐옥시, tert-부틸술포닐옥시 또는 펜틸술포닐옥시 등의 C1-6알킬술포닐옥시기를; 아릴술포닐옥시기란, 페닐술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 및 나프틸술포닐옥시기 등을; 알킬아미노기란, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디이소프로필아미노 및 디부틸아미노 등의 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기를; 모노알킬아미노기란, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노 및 부틸아미노 등의 모노-C1-6알킬아미노기를; 디알킬아미노기란, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디이소프로필아미노 및 디부틸아미노 등 디-C1-6알킬아미노기를; 복소환식기란, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 호모피페리딜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 퀴누클리디닐, 이미다졸리닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 퀴놀릴, 퀴놀리지닐, 티아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 푸리닐, 푸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴녹살릴, 디하이드로퀴녹살릴, 2,3-디하이드로벤조티에닐, 2,3-디하이드로벤조피롤릴, 2,3-4H-1-티아나프틸, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 벤조[b]디옥사닐, 이미다조[2,3-a]피리딜, 벤조[b]피페라지닐, 크로메닐, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리다지닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 1,3-벤조디옥소닐 및 1,4-벤조디옥사닐기 등의 질소, 산소 또는 유황원자로부터 선택되는 적어도 하나 이상의 이항원자(異項原子)를 포함하는 5원 또는 6원환, 축합환 또는 가교환의 복소환식기를; 환상(環狀)아미노기란, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 호모피페리딜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴 및 이미다졸리디닐 등의 상기 환을 형성하는 이항원자로서 하나 이상의 질소원자를 포함하며, 또한 하나 이상의 산소원자 또는 유황원자를 포함하여도 좋은 5원, 6원 또는 7원환, 축합환 또는 가교환의 환상 아미노기를; 각각 의미한다.
A환의 5원 또는 6원환의 방향족 복소환으로서는, 상기 환을 형성하는 이항원자로서 산소원자, 질소원자 및 유황원자로부터 선택되는 하나 이상의 이항원자를 포함하는 복소환, 예를 들면, 트리아진, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피리딘, 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 피라졸, 피란 등의 5원 또는 6원의 방향족 복소환을 들 수 있다.
R1 및 R2에 있어서의 알킬기, 아릴기, 아랄킬기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬티오기, 아릴티오기, 알케닐기, 알케닐옥시기, 아미노기, 알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 카르바모일기 및 복소환식기 및 R3에 있어서의 알킬아미노기의 치환기로서는, 할로겐원자, 저급 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 저급 알콕시기, 아릴옥시기, 저급 알킬티오기, 아릴티오기, 저급 알케닐기, 저급 알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 알킬아미노기, 보호되어 있어도 좋은 아미노기, 보호되어 있어도 좋은 하이드록실기, 보호되어 있어도 좋은 카르복실기, 아실기 및 복소환식기 등으로부터 선택되는 기(基)를 들 수 있다.
카르복실기의 보호기로서는, 통상의 카르복실기의 보호기로서 사용할 수 있는 모든 기를 포함하며, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 1,1-디메틸프로필, 부틸 및 tert-부틸 등의 저급 알킬기; 페닐 및 나프틸 등의 아릴기; 벤질, 디페닐메틸, 트리틸, 4-니트로벤질, 4-메톡시벤질 및 비스(4-메톡시페닐)메틸 등의 아르저급 알킬기; 아세틸메틸, 벤조일메틸, 4-니트로벤조일메틸, 4-브로모벤조일메틸 및 4-메탄술포닐벤조일메틸 등의 아실-저급 알킬기; 2-테트라하이드로피라닐 및 2-테트라하이드로푸라닐 등의 함산소복소환식기; 2,2,2-트리클로로에틸 등의 할로게노-저급 알킬기; 2-(트리메틸실릴)에틸 등의 저급 알킬실릴-저급 알킬기; 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸 및 피발로일옥시메틸 등의 아실옥시-저급 알킬기; 프탈이미드메틸 및 숙신이미드메틸 등의 함질소복소환식-저급 알킬기; 시클로헥실 등의 시클로알킬기; 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸 및 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 등의 저급알콕시-저급 알킬기; 벤질옥시메틸 등의 아르-저급알콕시-저급 알킬기; 메틸티오메틸 및 2-메틸티오에틸 등의 저급알킬티오-저급 알킬기; 페닐티오메틸 등의 아릴티오-저급 알킬기; 1,1-디메틸-2-프로페닐, 3-메틸-3-부테닐 및 알릴 등의 저급 알케닐기; 및 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 디페닐메틸실릴 및 tert-부틸메톡시페닐실릴 등의 치환 실릴기 등을 들 수 있다.
하이드록실기의 보호기로서는, 통상의 하이드록실기의 보호기로서 사용할 수 있는 모든 기를 포함하며, 예를 들면, 벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐, 4-브로모벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 3,4- 디메톡시벤질옥시카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 1,1-디메틸프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 이소부틸옥시카르보닐, 디페닐메톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2,2,2-트리브로모에톡시카르보닐, 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐, 2-(페닐술포닐)에톡시카르보닐, 2-(트리페닐포스포니오)에톡시카르보닐, 2-퍼퍼릴옥시카르보닐, 1-아다만틸옥시카르보닐, 비닐옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 4-에톡시-1-나프틸옥시카르보닐, 8-퀴놀릴옥시카르보닐 및 S-벤질티오카르보닐 등의 알콕시 및 알킬티오-카르보닐기; 아세틸, 포르밀, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 페녹시아세틸, 피발로일 및 벤조일 등의 아실기; 메틸, tert-부틸, 2,2,2-트리클로로에틸 및 2-트리메틸실릴에틸 등의 저급 알킬기; 알릴 등의 저급 알케닐기; 프로파질 등의 저급 알키닐기; 벤질, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 디페닐메틸 및 트리틸 등의 아르-저급 알킬기; 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐 및 테트라하이드로티오피라닐 등의 함산소 및 함유황복소환식기; 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 벤질옥시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 1-에톡시에틸 및 1-메틸-1-메톡시에틸 등의 저급 알콕시- 및 저급 알킬티오-저급 알킬기; 메탄술포닐 및 p-톨루엔술포닐 등의 저급 알킬- 및 아릴-술포닐기; 및 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 디페닐메틸실릴 및 tert-부틸메톡시페닐실릴 등의 치환 실릴기 등을 들 수 있다.
아미노기의 보호기로서는, 통상의 아미노보호기로서 사용할 수 있는 모든 기를 포함하며, 예를 들면, 메톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2,2,2-트리브로모에톡시카르보닐, 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐, 1,1-디메틸프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 비닐옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 1-아다만틸옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐, 2-브로모벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 2,4-디클로로벤질옥시카르보닐, 디페닐메톡시카르보닐, 4-(페닐아조)벤질옥시카르보닐, 2-푸르푸릴옥시카르보닐 및 8-퀴놀릴옥시카르보닐 등의 알콕시카르보닐기; (모노-, 디-, 트리-)클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 페닐아세틸, 포르밀, 아세틸, 벤조일, 프탈로일, 숙시닐, 알라닐 및 로이실 등의 아실기; 벤질, 디페닐메틸 및 트리틸 등의 아르 저급 알킬기; 2-니트로페닐티오 및 2,4-디니트로페닐티오 등의 아릴티오기; 메탄술포닐 및 p-톨루엔술포닐 등의 알킬- 또는 아릴-술포닐기; N,N-디메틸아미노메틸렌 등의 디-저급 알킬아미노-저급 알킬리덴기; 벤질리덴, 2-하이드록시벤질리덴, 2-하이드록시-5-클로로벤질리덴 및 2-하이드록시-1-타프틸메틸렌 등의 아르-저급 알킬리덴기; 3-하이드록시-4-피리딜메틸렌 등의 함질소복소환식 알킬리덴기; 시클로헥실리덴, 2-에톡시카르보닐시클로헥실리덴, 2-에톡시카르보닐시클로펜틸리덴, 2-아세틸시클로헥실리덴 및 3,3-디메틸-5-옥시시클로헥실리덴 등의 시클로알킬리덴기; 디페닐포스포릴 및 디벤질포스포릴 등의 디아릴- 또는 디아르- 저급 알킬포스포릴기; 5-메틸-2-옥소-2H-1,3-디옥솔-4-일-메틸 등의 함산소복소환식 알킬기; 및 트리메틸실릴 등의 치환실릴기 등을 들 수 있다.
일반식[1]의 화합물의 염으로서는, 통상적으로 알려져 있는 아미노기 등의 염기성기 또는 하이드록실 또는 카르복실기 등의 산성기에 있어서의 염을 들 수가 있다.
염기성기에 있어서의 염으로서는, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 질산 및 황산 등의 광산(鑛酸)과의 염; 개미산, 초산, 구연산, 수산, 푸말산, 말레인산, 호박산, 사과산, 주석산, 아스파라긴산, 트리클로로초산 및 트리플루오로초산 등의 유기카르본산과의 염; 및 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메시틸렌술폰산 및 나프탈렌술폰산 등의 술폰산과의 염을 들 수 있다.
산성기에 있어서의 염으로서는, 예를 들면, 나트륨 및 칼륨 등의 알칼리금속과의 염; 칼슘 및 마그네슘 등의 알칼리 토류금속과의 염; 암모늄염; 및 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디에틸아민, 디시클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-β-페네틸아민, 1-에페나민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민 등의 함질소유기염기와의 염 등을 들 수 있다.
상기의 염 중에서, 바람직한 염으로서는, 약리학적으로 허용되는 염을 들 수 있다.
일반식[1]의 알킬에테르유도체 또는 그 염에 있어서, 이성체(예를 들면, 광학이성체, 기하 이성체 및 호변 이성체 등)가 존재하는 경우, 본 발명은, 그들 모두의 이성체를 포함하며, 또한 수화물, 용매화물 및 모든 결정형을 포함하는 것이다.
본 발명의 일반식[1]의 알킬에테르유도체 또는 그 염으로서, 바람직한 것으로서는, 일반식[1]에 있어서의
로 표시되는 부분이 이하의 것을 들 수가 있다.
상기 중에서, R1이 수소원자; R2가 수소원자, 할로겐원자 또는 알콕시기인 것이 바람직한 것으로서 들수 있다.
또한, 일반식[1]에 있어서, m=2 및 n=2~3의 정수인 것이 바람직하며, p=1~2의 정수인 것을 더욱 바람직한 화합물로서 들 수 있다.
가장 바람직한 것으로서, 상기(A)에 있어서의 R1 및 R2가 수소원자; R3가 하이드록실기; m=2; n=3; p=1인 것을 들 수 있다.
다음에, 일반식[1]의 알킬에테르유도체 또는 그 염의 제조방법에 대하여 설명한다.
일반식[1]의 알킬에테르유도체 또는 그 염은, 자체 공지의 방법 또는 그들을 적당히 조합하는 것에 의하여, 예를 들면, 이하에 나타내는 제조방법에 의하여 제조할 수 있다.
[제조방법1]
[제조방법2]
[제조방법3]
[제조방법4]
[제조방법5]
「상기 식중, R1, R2, R3, A, m, n 및 p는, 상기한 바와 동일한 의미를 가지며; R3a는, 디알킬아미노기, 보호된 모노알킬아미노기, 보호된 아미노기 또는 보호되어 있어도 좋은 하이드록실기를; R3b는, 디알킬아미노기, 보호된 모노알킬아미노기, 보호된 아미노기 또는 보호된 하이드록실기를; R3c는, 보호된 하이드록실기를; R3d는, 디알킬아미노기, 모노알킬아미노기, 아미노기 또는 하이드록실기를; X1, X2 및 X3은 탈리기(脫離基)를, 각각 나타낸다.」
상기 탈리기로서는, 예를 들면, 할로겐원자, 저급 알킬술포닐옥시기 및 아릴술포닐옥시기 등을 들 수있다.
이어서, 각 제조방법에 대하여 설명한다.
[제조방법1]
(1-1) 일반식[2]의 화합물 또는 그 반응성 유도체에, 일반식[3]의 화합물을 반응시키는 것에 의하여, 일반식[4]의 화합물을 제조할 수가 있다.
이 반응은, 자체 공지의 방법, 예를 들면, 일본국;실험화학강좌, 제22권, 일본화학회편, 제137-173페이지, 1992년(마루젠)에 기재된 방법 또는 그에 준하는 방법으로 실시하면 좋다.
일반식[2]의 화합물의 반응성 유도체로서는, 예를 들면, 산할로겐화물, 산무수물, 활성아미드 및 활성에스테르 등을 들 수 있다.
일반식[2]의 화합물을 유리산의 형태로 사용하는 경우에는, 축합제의 존재하에 반응을 실시하는 것이 바람직하다.
축합제로서는, 예를 들면, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 등의 카르보디이미드류; 염화티오닐 및 옥살릴클로라이드 등의 할로겐화제; 에톡시카르보닐클로라이드 등의 산할로겐화물; 카르보닐디이미다졸 등의 활성아미드화제; 및 디페닐인산 아지드 등의 아지드화제 등을 들 수 있다.
축합제의 사용량은, 일반식[2]의 화합물에 대하여, 등(等)몰 이상 사용하면 좋으며, 바람직하게는 1~5배 몰이다.
상기 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 좋으며, 예를 들면, 물; 염화메틸렌 및 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류; 테트라하이드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류; 초산에틸 등의 에스테르류; 아세톤 및 메틸에틸케톤 등의 케톤류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 및 피리딘 등의 헤테로방향족류 등을 들 수 있으며, 이들의 용매는 혼합하여 사용하여도 좋다.
이 반응은, 염기의 존재하에 실시할 수가 있다.
염기로서는, 예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 피리딘, tert-부톡시칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 및 수산화나트륨 등의 유기염기 또는 무기염기를 들 수 있다.
염기의 사용량은, 일반식[2]의 화합물에 대하여, 0.5배 몰 이상 사용하면 좋으며, 바람직하게는, 1~10배 몰이다.
일반식[3]의 화합물의 사용량은, 일반식[2]의 화합물에 대하여 등몰 이상, 바람직하게는, 1~20배 몰이다.
이 반응은, 통상, -100~200℃, 바람직하게는, -60~100℃에서 10분~20시간 실시하면 좋다.
얻어진 일반식[4]의 화합물은, 단리하지 않고 그대로 다음의 반응에 사용하여도 좋다.
(1-2) 일반식[4]의 화합물의 R3a가, 보호되어 있지 않은 하이드록실기인 경우는, 일반식[4]의 화합물을 통상의 하이드록실기의 보호반응에 따르는 것에 의하여, 일반식[4a]의 화합물에 유도할 수가 있다.
이 반응은, 자체 공지의 방법, 예를 들면, Protective Groups in Organic Synthesis, 제10-118페이지, 1991년 [(Theodra W.Green), (John Wiley & Sons.Inc.)]에 기재되어 있는 방법 또는 그것에 준하는 방법으로 실시하면 좋다.
상기 하이드록실기의 보호반응에 사용되는 화합물로서는, 예를 들면, 무수초산 등의 산무수물; 벤조일클로라이드, 피발로일클로라이드, 메톡시카르보닐클로라이드, 에톡시카르보닐클로라이드 등의 산할로겐화물; 메톡시메틸클로라이드, 벤질옥시메틸클로라이드, 벤질클로라이드, 벤질브로미드, 트리틸클로라이드, 트리에틸실릴클로라이드 등의 할로겐화물, 안식향산 등의 유기카르본산 화합물, 디메톡시메탄 등의 디알콕시알킬화합물, 2-메톡시프로펜, 3,4-디하이드로-2H-피란 등의 비환상 및 환상 알콕시비닐화합물 등을 들 수 있다.
하이드록실기의 보호반응에 사용되는 화합물의 사용량은, 일반식[4]의 화합물에 대하여 1배 몰 이상 사용되면 좋으며, 바람직하게는 1~2배 몰 이다.
산무수물, 산할로겐화물 및 할로겐화물을 사용한 하이드록실기의 보호반응은, 통상, 염기 또는 탈할로겐화제의 존재하에 실시되며, 사용되는 염기로서는, 예를 들면, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, tert-부톡시칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수소화나트륨 등의 유기염기 또는 무기염기를, 또, 탈할로겐화제로서는, 산화은 등의 은화합물을 들 수 있다.
유기카르본산 화합물을 사용한 하이드록실기의 보호반응은, 탈수제의 존재하에 실시되며, 사용되는 탈수제로서는, 예를 들면, 트리페닐포스핀-디이소프로필=아조디카르복실레이트 등을 들 수 있다.
또, 산무수물, 디알콕시알킬화합물, 비환상 및 환상 알콕시비닐화합물을 사용한 하이드록실기의 보호반응은, 통상, 산촉매의 존재하에 실시되며, 사용되는 산으로서는, p-톨루엔술폰산 등의 유기 술폰산, 염산 및 황산 등의 무기산, 3불화붕소, 3불화붕소디에틸에테르 착체(錯體), 3불화붕소 테트라하이드로푸란 착체 등의 루이스산을 들 수 있다.
상기 반응에 사용되는 염기, 탈할로겐화제, 탈수제의 사용량은, 하이드록실기의 보호반응에 사용되는 화합물에 대하여, 1몰 이상 사용하면 좋으며, 바람직하게는 1~2배 몰이다. 또, 산촉매의 사용량은, 일반식[4]의 화합물에 대하여, 0.001~10배 몰을 사용하면 좋으며, 바람직하게는 0.01~1배 몰이다.
이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 끼치지 않는 것이라면 좋으며, 예를 들면, 염화메틸렌 및 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류; 테트라하이드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류; 초산에틸 등의 에스테르류; 아세톤 및 메틸에틸케톤 등의 케톤류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 및 피리딘 등의 헤테로 방향족류 등을 들 수 있으며, 이들의 용매는 혼합하여 사용하여도 좋다.
이 반응은, 통상 -100~200℃, 바람직하게는, -60~100℃에서 10분~30시간 실시하면 좋다.
또, 상기의 각 제조방법에 있어서 사용되는 반응시약 또는 염기는, 그들의 성질에 따라서 그들을 용매로서 사용할 수가 있다.
얻어진 일반식[4a]의 화합물은, 단리하지 않고 그대로 다음의 반응에 사용하여도 좋다.
(1-3) 일반식[4] 또는 일반식[4a]의 화합물을 통상의 환원반응에 따르는 것에 의하여, 일반식[1]의 화합물을 제조할 수가 있다.
상기 환원반응은, 자체 공지의 방법, 예를 들면, 일본국;신실험화학강좌, 제15권, [II], 일본화학회편찬, 제29-244페이지, 1977년(마루젠)에 기재되어 있는 방법 또는 그에 준하는 방법으로 실시하면 좋다.
상기 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 끼치지 않는 것이라면 좋으며, 예를 들면, 염화메틸렌 및 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류; 테트라하이드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 및 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 등의 알코올류 등을 들 수 있으며, 이들의 용매는, 혼합하여 사용하여도 좋다.
환원제로서는, 예를 들면, 수소화 알루미늄리튬 등의 수소화 알루미늄류; 및 디보란, 보란-테트라하이드로푸란 착체, 보란-디메틸술피드 착체 및 수소화붕소나트륨 등의 수소화붕소류를 들 수 있다.
환원제로서 수소화붕소나트륨을 사용하는 경우는, 3불화붕소, 3불화붕소디에틸에테르 착체, 3불화붕소테트라하이드로푸란 착체, 등의 루이스산의 존재하에 반응을 실시하는 것이 바람직하다.
환원제의 사용량은, 일반식[4] 또는 일반식[4a]의 화합물에 대하여, 0.2배 몰 이상 사용하면 좋으며, 바람직하게는 0.5~10배 몰이다.
루이스산의 사용량은, 환원제에 대하여 등몰 이상 사용하면 좋으며, 바람직하게는 4/3~2배몰이다.
이 반응은, 통상 -50~200℃, 바람직하게는 0~110℃에서 10분~20시간 실시하면 좋다.
[제조방법2]
염기의 존재하 또는 비존재하, 일반식[5]의 화합물에 일반식[3]의 화합물을 반응시키는 것에 의하여, 일반식[1a]의 화합물을 제조할 수가 있다.
이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 좋으며, 예를 들면, 물, 염화메틸렌 및 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 테트라하이드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류; 메탄올 및 에탄올 등의 알코올류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류; 및 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류 등을 들 수 있으며, 이들의 용매는, 혼합하여 사용하여도 좋다.
필요에 따라서 사용되는 염기로서는, 예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 피리딘, tert-부톡시칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 및 수산화나트륨 등의 유기염기 또는 무기염기를 들 수 있다.
염기의 사용량은, 일반식[5]의 화합물에 대하여, 0.5배 몰 이상 사용하면 좋으며, 바람직하게는 1~20배 몰이다.
또, 이 반응은, 촉매의 존재하에 실시할 수가 있다.
촉매로서는, 예를 들면, 요오드화 칼륨 및 요오드화 나트륨 등을 들 수 있다.
촉매의 사용량은, 일반식[5]의 화합물에 대하여, 0.01~10배 몰로 사용하면 좋으며, 바람직하게는 0.1~1배 몰이다.
일반식[3]의 화합물의 사용량은, 일반식[5]의 화합물에 대하여, 등몰 이상 사용하면 좋으며, 바람직하게는 1~20배 몰이다.
이 반응은, 통상, 0~200℃, 바람직하게는 20~150℃이며, 10분~20시간 실시하면 좋다.
또, 상기의 각 제조방법에 있어서 사용되는 반응시약 또는 염기는, 그들의 성질에 따라서 그들을 용매로서 사용할 수가 있다.
[제조방법 3]
염기의 존재하에, 일반식[6]의 화합물에 일반식[7]의 화합물을 반응시키는 것에 의하여, 일반식[1b]의 화합물을 제조할 수가 있다.
이 반응은, 자체공지의 방법, 예를 들면, Tetrahedron Letters, 제38권, 제3251-3254페이지, 1975년 및 일본국;신실험화학강좌, 제14권, [I], 일본화학회편찬, 제567-611페이지, 1977년(마루젠)에 기재된 방법 또는 그에 준하는 방법으로 실시하면 좋다.
염기로서는, 예를 들면, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 tert-부톡시칼륨 등을 들 수 있다.
이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 좋으며, 예를 들면, 염화메틸렌 및 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류; 테트라하이드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류; 및 물 등을 들 수 있으며, 이들의 용매는 혼합하여 사용하여도 좋다.
이 반응은, 촉매의 존재하 또는 비존재하에서 실시할 수가 있다.
사용되는 촉매로서는, 통상적으로 알려져 있는 4급 암모늄염의 상간 이동촉매를 들 수 있으며, 바람직하게는, 황산수소 테트라-n-부틸암모늄 및 브롬화 테트라-n-부틸암모늄 등을 들 수 있다.
상기 반응에 있어서, 일반식[7]의 화합물 및 염기의 사용량은, 일반식[6]의 화합물에 대하여, 각각 등몰 이상 사용하면 좋으며, 바람직하게는 1~20배 몰이다. 촉매의 양은, 0.001~1배 몰이다.
이 반응은, 통상, -50~200℃, 바람직하게는 0~150℃에서 10분~20시간 실시하면 좋다.
[제조방법 4]
염기의 존재하 또는 비존재하, 일반식[8]의 화합물에 일반식[9]의 화합물을 반응시키는 것에 의하여, 일반식[1b]의 화합물을 제조할 수가 있다.
이 반응은, 자체 공지의 방법, 예를 들면, 제조방법3과 동일한 방법으로 실시하면 좋다.
[제조방법 5]
(5-1) 일반식[1a]의 화합물 또는 일반식[1b]의 화합물을 통상의 탈(脫)보호반응에 따르는 것에 의하여, 일반식[1c]의 화합물을 제조할 수가 있다.
이 반응은, 자체 공지의 방법, 예를 들면, Protective Groups in Organic Synthesis, 제10-118페이지 및 제309-405페이지, 1991년(Theodra W.Green), John Wiley & Sons. Inc.에 기재되어 있는 방법 또는 그에 준하는 방법으로 실시하면 좋다.
상기 탈보호반응은, 예를 들면, 산 또는 염기존재하의 가수분해 및 에스테르 교환반응, 산촉매하의 치환 및 탈리반응, 금속촉매하의 가수소분해 등의 조건하에서 실시되며, 사용되는 염기로서는, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수소화나트륨 등의 무기염기를, 산으로서는, p-톨루엔술폰산 등의 유기술폰산, 개미산, 초산 및 트리플루오로초산 등의 유기카르본산, 염산 및 황산 등의 무기산, 3불화붕소, 3불화붕소디에틸에테르 착체, 3불화붕소테트라하이드로푸란 착체 등의 루이스산이, 금속촉매로서는, 예를 들면, 백금, 팔라듐, 팔라듐탄소, 수산화팔라듐 등의 천이금속류를 들 수 있다.
이 반응에 사용되는 염기는, 일반식[1a] 또는 [1b]의 화합물에 대하여, 1몰 이상 사용하면 좋으며, 바람직하게는 1~5배 몰이다. 산의 사용량은, 일반식[1a] 또는 [1b]의 화합물에 대하여, 1배 몰 이상 사용하면 좋으며, 바람직하게는, 1.1~100배 몰이다. 또, 금속촉매의 사용량은, 일반식[1a] 또는 [1b]의 화합물에 대하여, 촉매량 사용하면 좋으며, 바람직하게는 0.01~30중량%이다.
상기 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 끼치지 않는 것이라면 좋으며, 예를 들면, 염화메틸렌 및 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류; 테트라하이드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류; 초산에틸 등의 에스테르류; 아세톤 및 메틸에틸케톤 등의 케톤류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 메탄올 및 에탄올 등의 알코올류; 개미산 및 초산 등의 유기카르본산류; 물 등을 들 수 있으며, 이들의 용매는 혼합하여 사용하여도 좋다.
상기 반응은, 통상 -100~200℃, 바람직하게는 -60~120℃에서 10분~20시간 실시하면 좋다.
또, 상기의 각 제조방법에 있어서 사용되는 산은, 그들의 성질에 따라서 그것을 용매로서 사용할 수가 있다.
(5-2) 일반식[1c]의 화합물을, 통상의 하이드록실기 및 아미노기의 보호반응, 아미노기의 알킬화 반응에 따르는 것에 의하여, 일반식[1b]의 화합물에 유도할 수가 있다.
하이드록실기의 보호반응은, 자체 공지의 방법, 예를 들면, Protective Groups in Organic Synthesis, 제10-118페이지, 1991년(Theodra W.Green), John Wiley & Sons. Inc.에 기재되어 있는 방법 또는 그에 준하는 방법으로 실시하면 좋으며, 실시예(1-2)와 동일한 방법으로 실시하면 좋다.
아미노기의 보호반응은, 자체 공지의 방법, 예를 들면, Protective Groups in Organic Synthesis, 제309-405페이지, 1991년(Theodra W.Green), John Wiley & Sons. Inc.에 기재되어 있는 방법 또는 그에 준하는 방법으로 실시하면 좋다.
아미노기의 보호반응에 사용되는 화합물로서는, 예를 들면, 무수초산 등의 산무수물; 아세틸클로라이드, 벤조일클로라이드, 메탄술포닐클로라이드, 토실클로라이드 등의 산할로겐화물 등을 들 수 있으며, 그 사용량은, 일반식[1c]의 화합물에 대하여 1배 몰 이상 사용하면 좋으며, 바람직하게는 1~2배 몰이다.
상기 반응은 통상 염기의 존재하에 실시되며, 염기로서는, 예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운테크-7-엔(DBU), 피리딘, tert-부톡시칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 및 수소화나트륨 등의 유기염기 또는 무기염기를 들 수 있다.
염기의 사용량은, 일반식[1c]의 화합물에 대하여, 0.5배 몰 이상 사용하면 좋으며, 바람직하게는 1~10배 몰이다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 끼치지 않는 것이라면 좋으며, 예를 들면, 염화메틸렌 및 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류; 테트라하이드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류; 초산에틸 등의 에스테르류; 아세톤 및 메틸에틸케톤 등의 케톤류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 메탄올 및 에탄올 등의 알코올류; 물 등을 들 수 있으며, 이들의 용매는 혼합하여 사용하여도 좋다.
상기 반응은, 통상, -100~200℃, 바람직하게는 -60~100℃에서 10분~20시간 실시하면 좋다.
또한, 아미노기의 알킬화 반응은, 자체 공지의 방법, 예를 들면, 일본국;신실험화학강좌, 제14권, [III], 일본화학회편찬, 제1332~1399페이지(1977년, 마루젠)에 기재된 방법 또는 그에 준하는 방법으로 실시하면 좋다.
아미노기의 알킬화 반응에 사용되는 화합물로서는, 예를 들면, 포르말린, 파라포름알데히드, 아세트알데히드, 아세톤 등의 카르보닐화합물을 들 수 있다.
그 사용량은, 일반식[1c]의 화합물에 대하여, 1배 몰 이상 사용하면 좋으며, 바람직하게는 1~5배 몰이다.
이 반응은, 통상, 환원제의 존재하에 실시되며, 환원제로서는, 수소화 붕소나트륨 등의 수소화 붕소류를 들 수 있다.
환원제의 사용량은, 카르보닐화합물에 대하여, 0.5배 몰 이상 사용하면 좋으며, 바람직하게는 1~10배 몰이다.
이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 끼치지 않는 것이라면 좋으며, 예를 들면, 물, 염화메틸렌 및 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 테트라하이드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류; 메탄올 및 에탄올 등의 알코올류 등을 들 수 있으며, 이들의 용매는 혼합하여 사용하여도 좋다.
이 반응은, 통상, -100~200℃, 바람직하게는 0~100℃에서 10분~30시간 실시하면 좋다.
상기의 각 제조방법에 있어서 사용되는 반응시약은, 그들의 성질에 따라서 그들을 용매로서 사용할 수가 있다.
또, 상기의 제조방법에 있어서, 일반식[1a], [1b], [1c], [2]~[9] 및 [4a]의 화합물은 염으로서 사용할 수가 있으며, 그들의 염으로서는 일반식[1]의 화합물의 염과 동일한 염을 들 수 있다.
일반식[1a], [1b], [1c], [2]~[9] 및 [4a]의 화합물에 있어서, 이성체(異性體)(예를 들면, 광학이성체, 기하이성체 및 호변이성체 등)가 존재할 경우, 이들 모두의 이성체를 사용할 수가 있으며, 또 수화물, 용매화물 및 모든 결정형을 사용할 수가 있다.
또, 일반식[1a], [1b], [1c], [2]~[9] 및 [4a]의 화합물은, 단리하지 않고 그대로 다음의 반응에 사용하여도 좋다.
일반식[1],[1a], [1b], [1c], [2]~[9] 및 [4a]의 화합물에 있어서, 하이드록실기, 아미노기 또는 카르복실기를 갖는 화합물은, 미리 이들의 하이드록실기, 아미노기 또는 카르복실기를 통상의 보호기로 보호해 두고, 반응 후, 필요에 따라서 자체 공지의 방법으로 이들의 보호기를 탈리할 수가 있다. 또, 일반식[1], [1a], [1b] 및 [1c]의 알킬에테르 유도체 또는 그 염을, 예를 들면, 산화 반응, 환원 반응, 알킬화 반응, 할로겐화 반응, 술포닐화 반응, 치환 반응, 탈수 반응 및 가수분해 반응 등 자체 공지의 방법을 적당히 조합하는 것에 의하여, 다른 일반식[1]의 알킬에테르 유도체 또는 그 염으로 유도할 수가 있다.
이와 같이 하여 얻어진 일반식[1], [1a], [1b] 및 [1c] 의 알킬에테르 유도체 또는 그 염은, 추출, 정출, 증류 및 칼럼크로마토그래피 등의 통상의 방법에 의하여 단리정제할 수가 있다.
다음에, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 원료인 일반식[2] 및 [5]의 화합물의 제조방법에 대하여 설명한다.
일반식[2]의 화합물은, 자체 공지의 방법 또는 그들을 적당히 조합하는 것에 의하여, 예를 들면, 이하에 나타내는 제조방법A에 의하여 제조할 수가 있다.
<제조방법 A>
「식중, R1, R2, A, X3, m 및 n은, 상기한 바와 같은 의미를 가지며; R4는 시아노기, 저급 알콕시카르보닐기, 디알킬아미노카르보닐기 또는 환상 아미노카르보닐기를; X4는 탈리기를 각각 나타낸다.」
(A-1)염기의 존재하, 일반식[6]의 화합물에 일반식[10]의 화합물을 반응시키는 것에 의하여, 일반식[11]의 화합물을 제조할 수가 있다.
이 반응은, 자체 공지의 방법, 예를 들면, 일본국;신실험화학강좌, 제14권, [I], 일본화학회편찬, 제567-611페이지, 1977년(마루젠)에 기재된 방법 또는 그에 준하는 방법으로 실시하면 좋다.
(A-2) 염기의 존재하, 일반식[8]의 화합물에 일반식[12]의 화합물을 반응시키는 것에 의하여, 일반식[11]의 화합물을 제조할 수가 있다.
이 반응은, 자체 공지의 방법, 예를 들면, 제조방법(A-1)과 동일한 방법으로 실시하면 좋다.
(A-3) 일반식[11]의 화합물을 통상의 니트릴, 에스테르 또는 아미드의 가수분해 반응에 따르는 것에 의하여, 일반식[2]의 화합물을 제조할 수가 있다. 이 반응은, 자체 공지의 방법, 예를 들면, 일본국;신실험화학강좌, 제14권, [II], 일본화학회편찬, 제930-950페이지, 1977년(마루젠) 및 Protective Groups in Organic Synthesis, 제152-192페이지, 1981년(Theodra W.Green), John Wiley & Sons. Inc.에 기재되어 있는 방법 또는 그에 준하는 방법으로 실시하면 좋다.
(A-4) 염기의 존재하에서, 일반식[6]의 화합물에 일반식[16]의 화합물을 마이켈 부가반응(Michael addition)시키는 것에 의하여, 일반식[11a]의 화합물을 제조할 수가 있다. 이 반응은, 자체 공지의 방법, 예를 들면, Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 제41권, 제1659-1663페이지, 1993년, 일본국;신실험화학강좌, 제14권, [I], 일본화학회편찬, 제585-587페이지, 1977년(마루젠) 및 일본국 특개평3-99038에 기재된 방법 또는 그에 준하는 방법으로 실시하면 좋다.
(A-5) 일반식[11a]의 화합물을 통상의 니트릴, 에스테르 또는 아미드의 가수분해 반응에 따르는 것에 의하여, 일반식[2a]의 화합물을 제조할 수가 있다. 이 반응은, 자체 공지의 방법, 예를 들면, (A-3)과 동일한 방법으로 실시하면 좋다.
일반식[5]의 화합물은, 자체 공지의 방법 또는 그들을 적당히 조합하는 것에 의하여, 예를 들면, 이하에 나타내는 제조방법B에 의하여 제조할 수 있다.
<제조방법 B>
「식중, R1, R2, X1, A, m 및 n은, 상기한 바와 동일한 의미를 가지며, R4a는, 알콕시카르보닐기를; R5는, 염기성 조건하에서 안정적인 하이드록실 보호기를; X5 및 X6는 탈리기를 각각 나타낸다.」
염기성 조건하에서 안정적인 하이드록실 보호기로서는, 예를 들면, tert-부틸 등의 저급 알킬기; 알릴 등의 저급 알케닐기; 벤질, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 디페닐메틸 및 트리틸 등의 아르-저급 알킬기; 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐 및 테트라하이드로티오피라닐 등의 함산소 및 함유황복소환식기; 메톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 및 1-메틸-1-메톡시에틸 등의 저급 알콕시-저급 알킬기; 및 tert-부틸디메틸실릴 및 디페닐메틸실릴 등의 치환실릴기 등을 들 수 있다.
(B-1) 일반식[6]의 화합물에 일반식[13]의 화합물을 반응시키는 것에 의하여, 일반식[5]의 화합물을 제조할 수가 있다. 상기 반응은, 자체 공지의 방법, 예를 들면, Tetrahedron Letters, 제38권, 제3251-3254페이지, 1975년 및 일본국;신실험화학강좌, 제14권, [I], 일본화학회편찬, 제567-611페이지, 1977년(마루젠)에 기재된 방법 또는 그에 준하는 방법으로 실시하면 좋다.
(B-2) 일반식[6]의 화합물에 일반식[14]의 화합물을 반응시키고, 이어서 보호기를 탈리시키는 것에 의하여 일반식[15]의 화합물을 제조할 수가 있다. 이 반응은, 자체 공지의 방법, 예를 들면, 제조방법3과 동일한 방법으로 실시하여 보호기를 탈리하면 좋다.
(B-3) 일반식[2]의 화합물 또는 일반식[11b]의 화합물을, 통상의 환원 반응에 따르는 것에 의하여, 일반식[15]의 화합물을 제조할 수가 있다. 상기 환원 반응은, 자체 공지의 방법, 예를 들면, 일본국;신실험화학강좌, 제15권, 제26-244페이지, 1977년(마루젠)에 기재된 방법 또는 그에 준하는 방법으로 실시하면 좋다.
(B-4) 염기의 존재하 또는 비존재하, 일반식[15]의 화합물에 할로겐화제 또는 술포닐화제를 반응시키는 것에 의하여, 일반식[5]의 화합물을 제조할 수가 있다.
상기 반응에서 사용되는 용매로서는, 예를 들면, 염화메틸렌 및 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류; 테트라하이드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류; 초산에틸 등의 에스테르류; 및 아세토니트릴 등의 니트릴류 등을 들 수 있으며, 이들의 용매는 혼합하여 사용하여도 좋다.
또, 필요에 따라서 사용되는 염기로서는, 예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔(DBU), 피리딘, tert-부톡시칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 수소화나트륨 등의 유기 또는 무기염기를 들 수 있다.
할로겐화제로서는, 예를 들면, 옥시염화인, 옥시브롬화인, 3염화인, 5염화인, 4브롬화탄소-트리페닐포스핀 및 염화티오닐 등을 들 수 있다.
술포닐화제로서는, 예를 들면, 메탄술포닐클로라이드 및 p-톨루엔술포닐클로라이드 등을 들 수 있다.
할로겐화제 또는 술포닐화제 및 염기의 사용량은, 일반식[15]의 화합물에 대하여, 각각 등몰 이상 사용하면 좋으며, 바람직하게는 1~2배 몰이다.
상기 반응은, 통상 -50~200℃, 바람직하게는 0~50℃에서 10분~30시간 실시하면 좋다.
제조방법A 및 B에 있어서의 일반식[2], [2a], [6], [8], [10]~[16], [11a] 및 [11b]의 화합물에 있어서, 하이드록실기, 아미노기 또는 카르복실기를 갖는 화합물은, 미리 이들의 하이드록실기, 아미노기 또는 카르복실기를 통상의 보호기로 보호해 두고, 반응 후에, 필요에 따라서 자체 공지의 방법으로 이들의 보호기를 탈리할 수가 있다.
또, [2], [2a], [6], [8], [10]~[16], [11a] 및 [11b]의 화합물에 이성체(예를 들면, 광학이성체, 기하이성체 및 호변이성체 등)가 존재할 경우, 이들 모든 이성체를 사용할 수가 있으며, 또 수화물, 용매화물 및 모든 결정형을 사용할 수가 있다.
또, 일반식[2], [2a], [6], [8], [10]~[16], [11a] 및 [11b]의 화합물은, 단리하지 않고 그대로 다음의 반응에 사용하여도 좋다.
본 발명의 화합물은, 부형제, 결합제, 붕괴제, 붕괴억제제, 고결·부착방지제, 활택제, 흡수·흡착담체, 용제, 증량제, 등장화제, 용해보조제, 유화제, 현탁화제, 증점제, 피복제, 흡수촉진제, 겔화·응고촉진제, 광안정화제, 보존제, 방습제, 유화·현탁·분산안정화제, 착색방지제, 탈산소·산화방지제, 교미·교취제(교정제), 착색제, 기포제, 소포제, 무통화제, 대전방지제, 완충·pH조절제 등의 각종 의약품 첨가물을 배합하여, 경구제(정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 세립제, 환제, 현탁제, 유제, 액제, 시럽제 등), 주사제, 점안제 등의 의약품 제제로 할 수가 있다.
상기의 각종 약제는, 통상의 방법에 의하여 제제화된다.
정제, 산제, 과립제 등의 경구용 고형제제는, 예를 들면, 유당, 백당, 염화나트륨, 포도당, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정셀룰로오스, 무수 제2인산칼슘, 콘스타치 및 알긴산 등의 부형제; 단(單)시럽, 포도당액, 전분액, 젤라틴용액, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 셀락, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 알긴산 나트륨, 아라비아고무, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 물 및 에탄올 등의 결합제; 건조전분, 알긴산, 한천가루, 전분, 부분알파화 전분, 가교폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 가교카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 및 전분글리콜산 나트륨 등의 붕괴제; 스테아릴 알코올, 스테아린산, 카카오버터 및 수소첨가유 등의 붕괴억제제; 규산알루미늄, 인산수소칼슘, 산화마그네슘, 탈크, 무수규산 등의 고결방지·부착방지제; 카르나바로우, 경질 무수규산, 규산 알루미늄, 규산마그네슘, 경화유, 경화식물유유도체, 참기름, 표백밀랍, 산화티탄, 건조수산화 알루미늄겔, 스테아린산, 스테아린산 칼슘, 스테아린산 마그네슘, 탈크, 인산 수소칼슘, 라우릴황산나트륨 및 폴리에틸렌글리콜 등의 활택제; 제4급 암모늄염, 라우릴황산나트륨, 요소 및 효소 등의 흡수촉진제; 전분, 유당, 카올린, 벤토나이트, 무수규산, 함수2산화규소, 메타규산 알루민산 마그네슘 및 콜로이드형상 규산 등의 흡수·흡착담체 등의 고형제제화용 의약용 첨가물을 사용하여, 상법(常法)에 따라 조제하면 좋다.
또한 정제는, 필요에 따라서, 통상의 제피(劑皮)를 실시한 정제, 예를 들면, 당의정, 젤라틴피포정, 위용성피복정, 장용성피복정 및 수용성 필름코팅정으로 할 수가 있다.
캡슐제는, 상기에서 예시한 각종의 의약품과 혼합하고, 경질젤라틴캡슐 및 연질 캡슐 등에 충전하여 조제된다.
또한, 용제, 증량제, 등장화제, 용해보조제, 유화제, 현탁화제, 증점제 등의 상기한 각종의 액체제제화용 첨가물을 사용하며, 상법에 따라서 조제하여 수성 또는 유성의 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭시르(elixir)제로 할 수도 있다.
주사제는, 예를 들면, 물, 에틸알코올, 마크로골, 프로필렌글리콜, 구연산, 초산, 인산, 젖산, 젖산 나트륨, 황산 및 수산화나트륨 등의 희석제; 구연산 나트륨, 초산나트륨 및 인산나트륨 등의 pH 조정제 및 완충제; 피로아황산나트륨, 에틸렌디아민4초산, 티오글리콜산 및 티오젖산 등의 안정화제; 식염, 포도당, 만니톨 또는 글리세린 등의 등장화제; 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 프로필렌글리콜, 안식향산나트륨, 안식향산벤질, 우레탄, 에탄올아민, 글리세린 등의 용해보조제; 글루콘산 칼슘, 클로로부탄올, 포도당, 벤질알콜 등의 무통화제; 및 국소마취제 등의 액체제제화용의 의약품첨가물을 사용하여, 상법에 따라서 조제하면 좋다.
점안제는, 예를 들면, 클로로부탄올, 디하이드로초산나트륨, 염화벤잘코늄, 염화세틸피리듐, 페네틸알코올, 파라옥시안식향산 메틸, 염화벤제토늄 등의 보존제; 붕사, 붕산, 인산2수소칼륨 등의 완충제; 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 카르복시메틸셀루로오스나트륨, 콘도로이틴 황산 등의 증점제; 폴리소르베이트80, 폴리옥시에틸렌경화 캐스터오일60 등의 용해보조제; 에데트산나트륨, 아황산수소나트륨 등의 안정화제; 염화나트륨, 염화칼륨, 글리세린 등의 등장화제를 적당히 배합하여 상법에 따라 조제하면 좋다.
상기 제제의 투여방법은 특별히 한정되지 않으나, 제제의 형태, 환자의 연령, 성별 그 외의 조건, 환자의 증상의 정도에 따라서 적당히 결정된다.
본 발명 제제의 유효성분의 투여량은, 용법, 환자의 연령, 성별, 질환의 형태, 그 외의 조건 등에 따라서 적당히 선택되나, 통상적으로 성인에 대하여 1일 0.1~500mg을 1회에서 수회에 나누어 투여하면 좋다.
[실시예]
본 발명을 시험예, 제조예 및 제제예로 설명하는바, 본 발명은 이들에 한정되지 않는다. 또한, 제조예에 있어서의 용리액의 혼합비는 모두 용량비이며, 칼럼크로마토그래피에 있어서의 담체는, B.W.실리카겔, BW-127ZH 및 FL-100DX(일본국; 후지 실리시아화학사 제품)이다.
<시험예1> 쥐 망막허혈 재관류 모델에 있어서의 망막신경보호작용
(a) 망막허혈 재관류 모델의 제작
쥐 망막허혈 재관류 모델은 Steven Roth의 방법(Experimental Eye Research, 65권, 771-779페이지, 1997년)을 일부변경하여 실시하였다.
실험동물에는 SD쥐(SPF, 9주령, 수컷, 체중300g 안팎)를 사용하였다. 쥐를 할로탄마취(도입4%, 유지2%; 가스조성, 70%공기+30%산소; 가스유량, 2L/min)하여 좌측몸체를 위로 하여 고정판에 놓고, 좌측외이공(外耳孔)과 외안각(外眼角) 사이의 피부를 절개하여 고리로 피부 절개부를 고정하였다. 바이폴러 코아귤레이터(출력4.5W)로 측두근을 소작 절취하고, 두개골 및 턱뼈로부터 박리하였다. 수술용 현미경하에서 시신경을 박리하고, 실크실로 시신경을 손상시키지 않는 정도로 시신경과 함께 망막중심 혈관을 묶고, 이어서 혈관클립으로 실크실을 고정하였다. 30분 동안의 허혈중, 쥐의 절개부를 닫고 무마취하에서 케이지에 넣어 자유롭게 행동하도록 하였다. 30분 후, 다시 할로탄마취하에서 혈관클립과 실크실을 풀어서 혈류를 다시 재개하고, 절개부를 봉합하였다. 수술한 눈(좌측 눈)의 감염방지를 위하여 오플록사신 안연고를 바르고, 각막의 건조를 방지하기 위하여 눈꺼풀을 봉합하였다.
(b) 시험화합물의 투여
증류수에 용해한 시험화합물은, 10mg/kg을 망막허혈 재관류 2일째부터 1일 2회, 14일간 경구투여하였다. 또, 대조군에는 증류수를 동일하게 경구투여하였다.
(c) 망막전도(ERG) 측정
ERG의 측정은 일본국;카와카미의 방법(일본국;기후다이이키, 48권, 166-175페이지, 2000년)에 준하여 실시하였다. 즉, 쥐를 약1시간의 암실 순응시킨 후, 적색광 하에서 염산케타민 66mg/kg과 염산크실라진 5mg/kg의 혼합액을 대퇴근에 근육내 주사하여 마취하고, 뇌정위 고정장치에 고정하여 0.4% 염산옥시부프로카인에 의한 점안마취 후, ERG용 콘택트렌즈형 전극을 장착하였다. 그 때에, 전극과 각막과의 사이에 특수콘택트렌즈 각막장착보조제를 1방울 적하하고, 각막과 전극을 밀착시켰다. 접지전극은 하지의 피하에 삽입하였다. 광자극은 스트로보스코프의 풀(full)발광에 의한 단발 백색방전 섬광을 사용하였다(자극빈도 0.017Hz). 스트로보스코프는 쥐의 각막전방 10cm의 장소에 설치하였다. 광자극에 의하여 발생한 전기신호를 반응가산·히스토그램 해석장치를 사용하여 2회 가산평균하여 얻어진 파형을 메모리 오실로스코프상에 쓸어올린 후, 써멀어레이레코더(thermal array recorder)에 기록하였다. ERG의 측정은 한쪽 눈씩 실시하였다. ERG는 a파 및 b파의 집합전위로 표시되기 때문에, ERG의 진폭값은 a파의 바닥에서부터 b파의 정점까지로 하였다. 동일 개체에 있어서의 정상대조안에 대해서도 측정하고, 정상대조안에 대한 허혈안의 비율로 평가하였다. ERG측정은 망막허혈 재관류 2일 후 및 최종투여로부터 약1시간의 암실순응 후에 실시하였다.
(d) 결과
정상대조안에 대한 허혈안의 ERG진폭값의 비율은, 증류수를 투여한 대조군이 35%인데 대하여, 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀·말레인산염의 투여군에서는 65%였다.
<제조예1>
1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-3-아제티디놀의 제조
(1) 2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]초산 1.20g을 염화메틸렌 12mL에 용해하고, 이 용액에 트리에틸아민 2.3mL 및 이미다졸 0.38g을 첨가하여, 5℃로 냉각한 후, 염화티오닐 0.41mL을 적하하고, 같은 온도에서 1시간 교반하였다. -60℃로 냉각한 후, 반응혼합물에 트리에틸아민 0.82mL 및 3-아제티디놀·염산염 0.72g을 첨가하여, 같은 온도에서 1시간, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응혼합물에 물을 첨가하여 6mol/L염산으로 pH1.0으로 조정한 후, 유기층을 분리 채취하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여, 감압하에 용매를 증류제거하여, 황색기름상의 2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]-1-(3-하이드록시-1-아제티디닐)-1-에타논을 얻었다.
(2) 상기의 2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]-1-(3-하이드록시-1-아제티디닐)-1-에타논을 테트라하이드로푸란 12mL에 용해하고, 5℃로 냉각한 후, 보란·테트라하이드로푸란 착체의 1mol/L테트라하이드로푸란 용액 12.7mL을 적하하고, 실온에서 17시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세톤 10mL을 첨가하여, 30분간 교반 한 후, 6mol/L 염산 6.0mL을 첨가하여 2시간 가열환류하였다. 냉각한 후, 반응혼합물에 물 및 초산에틸을 첨가하여, 2mol/L 수산화나트륨 수용액으로 pH13으로 조정하고, 유기층을 분리 채취하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거하여 황색기름상의 1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-3-아제티디놀 1.13g을 얻었다.
IR(neat)cm-1:3378,2943,1438,1198,1119,703
NMR(CDCl3)δ값: 2.66(2H,t,J=6Hz),2.9-3.1(2H,m),2.99(2H,t,J=7Hz),
3,46(2H,t,J=6Hz),3,6-3.7(2H,m),3,67(2H,t,J=7Hz),4.41(1H,qn,J=6Hz),
7.20(1H,dd,J=2,8Hz), 7.27(1H,d,J=5Hz), 7.41(1H,d,J=5Hz),
7.66(1H,d,J=2Hz),7.78(1H,d,J=8Hz)
<제조예2>
1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-3-아제티디놀·염산염의 제조
1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-3-아제티디놀 1.03g을 초산에틸 4.2mL에 용해하고, 이 용액에 4.76mol/L 건조염화수소-초산에틸용액 0.86mL을 첨가하여, 실온에서 1시간, 다시 5℃에서 1시간 교반하였다. 석출정(析出晶)을 여과채취하여, 초산에틸로 세정한 후 건조하여, 1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-3-아제티디놀·염산염 0.98g을 얻었다.
융점: 101-102℃
IR(KBr)cm-1: 3132,2952,1423,1340,1158,814,701
NMR(CDCl3)δ값: 2.97(2H,t,J=7Hz),3.2-3.3(2H,m), 3.69(2H,t,J=7Hz),
3.6-3.8(2H,m),3.9-4.1(2H,m),4.2-4.4(2H,m),4.6-4.8(1H,m),
7.18(1H,dd,J=1,8Hz), 7.29(1H,d,J=5Hz), 7.41(1H,d,J=5Hz),
7.65(1H,d,J=1Hz), 7.78(1H,d,J=8Hz)
<제조예3>
1-{3-[2-(1-벤조티오펜-6-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀의 제조
6-[2-(3-클로로프로폭시)에틸]-1-벤조티오펜 1.00g을 디메틸술폭시드 5mL에 용해하고, 이 용액에 3-아제티디놀·염산염 0.86g 및 탄산칼륨 1.63g을 첨가하여, 75℃에서 2.5시간, 95℃에서 1.5시간 교반하였다. 냉각한 후, 반응혼합물에 물 및 초산에틸을 첨가하여, 6mol/L염산으로 pH1로 조정하고, 물층을 분리 채취하였다. 물층에 초산에틸을 첨가하여 2mol/L 수산화나트륨 수용액으로 pH10으로 조정하고, 유기층을 분리 채취하였다. 유기층을 물 또는 포화식염수로 순차 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 칼럼크로마토그래피(용리액; 클로로포름:메탄올=30:1-5:1)로 정제하여, 무색 기름상의 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-6-일)에톡시]프로필}-3-아제티놀 0.28g을 얻었다.
IR(neat)cm-1:3398,2940,2867,1197,1107,820,757
NMR(CDCl3)δ값: 1.60(2H,qn,J=7Hz),2.45(2H,t,J=7Hz),2.7-2.8(2H,m),
2.99(2H,t,J=7Hz),3.45(2H,t,J=7Hz),3.5-3.6(2H,m),3.66(2H,t,J=7Hz),
4.37(1H,qn,J=6Hz), 7.23(1H,dd,J=1,8Hz), 7.29(1H,d,J=5Hz),
7.37(1H,d,J=5Hz),7.73(1H,d,J=1Hz),7.74(1H,d,J=8Hz)
<제조예4>
1-{3-[2-(1-벤조티오펜-6-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀·염산염의 제조
1-{3-[2-(1-벤조티오펜-6-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀 0.28g을 초산에틸 3.0mL에 용해하고, 이 용액에 3.25mol/L 건조염화수소-초산에틸용액 0.35mL을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 이어서, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 담황색 기름상의 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-6-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀·염산염 0.30g을 얻었다.
IR(neat)cm-1: 3264,2866,2596,1398,1109,1048,821
NMR(CDCl3)δ값: 1.81(2H,qn,J=6Hz),2.92(2H,t,J=6Hz),2.98(2H,t,J=6Hz),
3.46(2H,t,J=6Hz),3.68(2H,t,J=6Hz),3.8-3.9(2H,m),3.8-4.0(2H,m),4.4-4.6( 1H,m),7.23(1H,dd,J=1,8Hz),7.31(1H,d,J=5Hz),7.39(1H,d,J=5Hz),
7.74(1H,d,J=1Hz),7.76(1H,d,J=8Hz)
<제조예5>
1-{3-[2-(1-벤조티오펜-2-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀의 제조
제조예3과 동일하게 하여, 무색 기름상의 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-2-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀을 얻었다.
IR(neat)cm-1: 3366,2942,2856,1458,1436,1113,750
NMR(CDCl3)δ값: 1.64(2H,qn,J=7Hz),2.49(2H,t,J=7Hz),2.7-2.8(2H,m), 3.15(2H,t,J=7Hz), 3.50(2H,t,J=7Hz),3.5-3.7(2H,m),3.71(2H,t,J=7Hz),4.3-4.4(1H,m),7.06(1H,s),7.2-7.4(2H,m),7.67(1H,dd,J=1,7Hz),
7.77(1H,dd,J=1,7Hz)
<제조예6>
1-{3-[2-(1-벤조티오펜-2-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀·염산염의 제조
제조예4와 동일하게 하여 담황색 기름상의 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-2-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀·염산염을 얻었다.
IR(neat)cm-1: 3290,2868,1457,1436,1113,751
NMR(CDCl3)δ값: 1.83(2H,qn,J=6Hz),2.91(2H,t,J=6Hz),3.16(2H,t,J=6Hz),
3.52(2H,t,J=6Hz),3.74(2H,t,J=6Hz),3.7-3.8(2H,m),3.7-3.9(2H,m),4.3-4.5( 1H,m),7.09(1H,s),7.27(1H,dt,J=1,8Hz),7.33(1H,dt,J=1,8Hz),
7.69(1H,dd,J=1,8Hz),7.78(1H,dd,J=1,8Hz)
<제조예7>
1-{3-[2-(1-벤조티오펜-7-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀의 제조
제조예3과 동일하게 하여, 무색기름상의 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-7-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀을 얻었다.
IR(neat)cm-1: 3386,2942,2856,1458,1105,796,755,700
NMR(CDCl3)δ값: 1.61(2H,qn,J=7Hz),2.45(2H,t,J=7Hz),2.7-2.8(2H,m),
3.17(2H,t,J=7Hz),3.48(2H,t,J=7Hz),3.5-3.7(2H,m),3.79(2H,t,J=7Hz),4.3-4.5(1H,m),7.20(1H,dd,J=1,8Hz),7.32(1H,t,J=8Hz),7.36(1H,d,J=5Hz),7.43(1H,d,J=5Hz),7.70(1H,dd,J=1,8Hz)
<제조예8>
1-{3-[2-(1-벤조티오펜-7-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀·염산염의 제조
제조예2와 동일하게 하여, 무색결정의 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-7-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀·염산염을 얻었다.
융점: 105-106℃
IR(KBr)cm-1: 3252,2806,2620,1398,1130,1106,811,708
NMR(CDCl3)δ값: 1.82(2H,qn,J=6Hz),2.8-3.0(2H,m),3.16(2H,t,J=6Hz)
3.47(2H,t,J=6Hz),3.83(2H,t,J=6Hz),3.7-4.1(4H,m),4.5-4.7(1H,m),
7.21(1H,d,J=8Hz),7.36(1H,t,J=8Hz),7.38(1H,d,J=5Hz),7.46(1H,d,J=5Hz),
7.73(1H,d,J=8Hz)
<제조예9>
1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀의 제조
(1)3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로피온산 5.00g을 톨루엔 12.5mL에 현탁하고, N,N-디메틸포름아미드 0.1mL을 첨가한 후, 15℃에서 염화티오닐 1.68mL을 적하한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 이 반응혼합물을 3-하이드록시아제티딘·1/2주석산염 4.44g 및 수산화나트륨 3.76g의 물 25mL용액에 10℃에서 적하하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물에 초산에틸을 첨가하여, 유기층을 분리 채취하였다. 유기층을 희염산 및 포화식염수로 순차세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼크로마토그래피(용리액; 클로로포름: 아세톤=3:1-1:1)로 정제하고, 디이소프로필에테르로부터 결정화하여 무색결정의 3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]-1-(3-하이드록시-1-아제티디닐)-1-프로파논 5.48g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1: 3316,2875,1610,1481,1112,992,706
NMR(CDCl3)δ값: 2.2-2.4(2H,m),2.98(2H,t,J=7Hz),3.6-3.8(5H,m),
3.8-4.0(1H,m),4.1-4.3(2H,m),4.4-4.4(1H,m),7.20(1H,dd,J=1,8Hz),
7.28(1H,dd,J=1,5Hz),7.41(1H,d,J=5Hz),7.6-7.7(1H,m),
7.79(1H,d,J=8Hz),
(2) 3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]-1-(3-하이드록시-1-아제티디닐)-1-프로파논 5.00g을 테트라하이드로푸란 20mL에 용해하고, 수소화붕소나트륨 1.09g을 첨가한 후, 10℃에서 3불화붕소-테트라하이드로푸란 착체 4.25mL을 적하하고, 동일한 온도에서 1시간, 40℃에서 3시간 교반하였다. 10℃로 냉각한 후, 반응혼합물에 6mol/L염산 30mL을 적하하고, 1시간 환류하였다. 냉각 후, 감압하에서 용매를 농축하고 초산에틸을 첨가하여, 20%수산화나트륨수용액으로 pH9.4로 조정한 후, 유기층을 분리 채취하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 칼럼크로마토그래피(용리액; 클로로포름: 메탄올=20:1-10:1)로 정제하고, 톨루엔-디이소프로필에테르(1:3,14mL)로부터 결정화하여, 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀 2.31g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1: 3095,2944,2769,1361,1191,1098,810,709
NMR(CDCl3)δ값: 1.61(2H,qn,J=7Hz),2.45(2H,t,J=7Hz),2.7-2.9(2H,m),
2.99(2H,t,J=7Hz),3.45(2H,t,J=7Hz),3.5-3.6(2H,m),3.66(2H,t,J=7Hz),4.3-4.4(1H,m),7.22(1H,dd,J=1,8Hz),7.28(1H,d,J=5Hz),7.41(1H,d,J=5Hz),7.67(1H,d,J=1Hz),7.79(1H,d,J=8Hz)
<제조예10>
(A) 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀·염산염의 제조
제조예2와 동일하게 하여, 무색결정의 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀·염산염을 얻었다.
융점: 71-73℃
IR(KBr)cm-1: 3301,2937,2809,2631,1125,1099,818,765,710
NMR(CDCl3)δ값: 1.8-1.9(2H,m),2.98(2H,t,J=7Hz),2.9-3.1(2H,m),
3.48(2H,t,J=6Hz),3.69(2H,t,J=7Hz), 3.6-4.4(4H,m),4.5-4.7(1H,m),
7.22(1H,dd,J=1,8Hz),7.31(1H,d,J=5Hz),7.44(1H,d,J=5Hz),
7.68(1H,d,J=1Hz),7.81(1H,d,J=8Hz)
(B) 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀·1/2푸말산염의 제조
1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀 5.00g을 에탄올 10.0mL에 용해하고 70℃로 가열한 후, 이 용액에 푸말산 0.99g을 첨가하여 30분간 교반하였다. 이 용액에 초산에틸 30.0mL을 적하하여 60℃에서 15분간 교반하고, 1시간동안 5℃로 냉각한 후 같은 온도에서 1시간 교반하였다. 석출정을 여과하여 얻은 초산에틸로 세정한 후 건조하여, 무색결정의 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀·1/2푸말산염 5.83g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1: 3258,2936,2862,1578,1360,1114,1109,707,665
NMR(DMSO-d6)δ값: 1.5-1.6(2H,m),2.60(2H,t,J=7Hz),2.91(2H,t,J=7Hz),
2.9-3.1(2H,m),3.39(2H,t,J=7Hz),3.60(2H,t,J=7Hz),3.6-3.8(2H,m),4.1-4.3(1H,m),6.50(1H,s),7.25(1H,dd,J=1,8Hz),7.39(1H,d,J=5Hz),
7.72(1H,d,J=5Hz),7.73(1H,d,J=1Hz),7.89(1H,d,J=8Hz)
(C) 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀·말레인산염의 제조
1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀 8.00g을 아세톤 56mL에 용해하고 말레인산 3.19g을 첨가하여 60℃로 가열하여 용해하였다. 반응혼합물을 서서히 냉각한 후, 5℃에서 30분간 교반하였다. 석출결정을 여과 채취하여 무색결정의 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀·말레인산염 9.89g을 얻었다.
NMR(DMSO-d6)δ값: 1.6-1.8(2H,m),2.93(2H,t,J=7Hz),3.13(2H,t,J=7Hz),
3.43(2H,t,J=6Hz),3.63(2H,t,J=7Hz),3.7-3.9(2H,m),4.1-4.3(2H,m),4.4-4.5(1H,m), 6.04(2H,s),7.26(1H,dd,J=1,8Hz),7.40(1H,d,J=5Hz),7.7-
7.8(1H,m),7.74(1H,d,J=5Hz),7.92(1H,d,J=8Hz)
<제조예11>
1-{3-[2-(1-벤조티오펜-4-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀의 제조
제조예3과 동일하게 하여, 무색기름상의 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-4-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀을 얻었다.
IR(neat)cm-1: 3368,2946,2856,1457,1107,759
NMR(CDCl3)δ값: 1.60(2H,qn,J=7Hz),2.44(2H,t,J=7Hz),2.7-2.9(2H,m),
3.22(2H,t,J=7Hz),3.45(2H,t,J=7Hz),3.5-3.6(2H,m),3.70(2H,t,J=7Hz),4.3-4.5(1H,m),7.19(1H,dd,J=7Hz),7.28(1H,t,J=7Hz),7.44(1H,d,J=6Hz),
7.46(1H,d,J=6Hz),7.76(1H,d,J=1,7Hz)
<제조예12>
1-{3-[2-(1-벤조티오펜-4-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀·염산염의 제조
제조예4와 동일하게 하여, 담황색 기름상의 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-4-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀·염산염을 얻었다.
IR(neat)cm-1: 3302,2966,2877,2594,1412,1108,766
NMR(CDCl3)δ값: 1.78(2H,qn,J=6Hz),2.82(2H,t,J=7Hz),3.21(2H,t,J=6Hz),
3.43(2H,t,J=6Hz),3.73(2H,t,J=6Hz),3.7-3.9(2H,m),3.8-4.0(2H,m),4.5-
4.7(1H,m),7.21(1H,d,J=7Hz),7.30(1H,t,J=7Hz),7.49(2H,s),
7.78(1H,d,J=7Hz)
<제조예13>
1-{3-[2-(1-벤조티오펜-3-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀의 제조
3-[2-(3-클로로프로폭시)에틸]-1-벤조티오펜 1.00g을 디메틸술폭시드 5mL에 용해하고, 이 용액에 3-아제티디놀·트리플루오로초산염 1.10g 및 탄산칼륨 1.63g을 첨가하여 70℃에서 2시간 교반하였다. 냉각한 후, 반응혼합물에 물 및 초산에틸을 첨가하여 6mol/L염산으로 pH1로 조정하고, 물층을 분리하였다. 물층에 초산에틸을 첨가하여 2mol/L수산화나트륨 수용액으로 pH10으로 조정하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 순차세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼크로마토그래피(용리액; 클로로포름:메탄올=30:1~10:1)로 정제하고, 무색기름상의 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-3-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀 0.55g을 얻었다.
IR(neat)cm-1: 3368,2942,2845,1427,1191,1109,759
NMR(CDCl3)δ값: 1.62(2H,qn,J=7Hz),2.47(2H,t,J=7Hz),2.7-2.9(2H,m),
3.11(2H,t,J=7Hz),3.48(2H,t,J=6Hz),3.5-3.7(2H,m),3.74(2H,t,J=7Hz),4.3-
4.5(1H,m),7.18(1H,s),7.33(1H,dt,J=l,7Hz),7.39(1H,dt,J=1,7Hz),
7.77(1H,dd,J=1,7Hz),7.86(1H,dd,J=1,7Hz)
<제조예14>
1-{3-[2-(1-벤조티오펜-3-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀·염산염의 제조
제조예4와 동일하게 하여, 담황색기름상의 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-3-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀·염산염을 얻었다.
IR(neat)cm-1: 3284,2966,2596,1428,1112,1049,765,734
NMR(CDCl3)δ값: 1.83(2H,qn,J=6Hz),2.96(2H,t,J=6Hz),3.12(2H,t,J=6Hz),
3.48(2H,t,J=6Hz),3.76(2H,t,J=6Hz),3.8-3.9(2H,m),3.9-4.1(2H,m),4.5-
4.7(1H,m),7.21(1H,s),7.35(1H,dt,J=l,7Hz),7.40(1H,dt,J=1,7Hz),
7.78(1H,dd,J=1.7Hz),7.86(1H,dd,J=1,7Hz)
<제조예15>
N-(1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디닐)아세트아미드의 제조
5-[2-(3-클로로프로폭시)에틸]-1-벤조티오펜 0.80g을 N,N-디메틸포름아미드 8mL에 용해하고, 이 용액에 N-(3-아제티디닐)아세트아미드 1.20g을 첨가하여 90℃에서 12시간 교반하였다. 냉각한 후, 반응혼합물에 물 및 초산에틸을 첨가하여 유기층을 분리 채취하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 순차세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼크로마토그래피(용리액; 클로로포름:메탄올=7:1)로 정제하고, 담황색 기름상의 N-(1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디닐)아세트아미드 0.39g을 얻었다.
IR(neat)cm-1: 3276,2941,2860,1654,1559,1111,756,703
NMR(CDCl3)δ값: 1.59(2H,qn,J=7Hz),1.97(3H,s),2.42 (2H,t,J=7Hz),2.7-
2.9(2H,m),2.98(2H,t,J=7Hz),3.45(2H,t,J=7Hz),3.4-3.6(2H,m),
3.66(2H,t,J=7Hz),4.4-4.5(1H,m),7.22(1H,dd,J=1,8Hz),7.29(1H,d,J=5Hz),
7.42(1H,d,J=5Hz),7.67(1H,d,J=1Hz),7.80(1H,d,J=8Hz)
<제조예16>
1-{2-[2-(1-벤조티오펜-6-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀의 제조
(1) 2-[2-(1-벤조티오펜-6-일)에톡시]초산 0.74g을 염화메틸렌 7.4mL에 용해하고, 이 용액에 트리에틸아민 1.36mL 및 이미다졸 0.22g을 첨가하고, 이어서 5℃로 냉각한 후, 염화티오닐 0.24mL을 적하하여 같은 온도에서 1시간 교반하였다. -50℃로 냉각한 후, 반응혼합물에 트리에틸아민 0.45mL 및 3-피롤리디놀 0.32mL을 첨가하여, 같은 온도에서 1시간, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물에 물을 첨가하여 유기층을 분리 채취하였다. 유기층을 1mol/L염산, 2mol/L 수산화나트륨수용액, 포화식염수로 순차세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 이어서, 감압하에서 용매를 증류 제거시키고, 담황색 기름상의 2-[2-(1-벤조티오펜-6-일)에톡시]-1-(3-하이드록시-1-피롤리디닐)-1-에타논을 얻었다.
IR(neat)cm-1: 3386,2942,1636,1106,758
(2) 상기의 2-[2-(1-벤조티오펜-6-일)에톡시]-1-(3-하이드록시-1-피롤리디닐)-1-에타논을 테트라하이드로푸란 7.4mL에 용해하고, 빙냉하에서 보란-테트라하이드로푸란 착제의 1mol/L 테트라하이드로푸란 용액 7.4mL을 적하하여, 실온에서 17시간 교반하였다. 반응혼합문에 아세톤 10mL을 첨가하여 30분간 교반한 후, 6mol/L염산 1.5mL을 첨가하여 2시간 가열환류하였다. 냉각한 후, 반응혼합물에 물 및 초산에틸을 첨가하여 물층을 분리하였다. 물층에 초산에틸을 첨가하여 2mol/L 수산화나트륨 수용액으로 pH9.5로 조정한 후, 유기층을 분리 채취하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하여, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼크로마토그래피(용리액; 클로로포름: 메탄올=30:1-20:1)로 정제하여 황색 기름상의 1-{2-[2-(1-벤조티오펜-6-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀 0.53g을 얻었다.
IR(neat)cm-1: 3386,2940,2867,1110,820,756
NMR(CDCl3)δ값: 1.6-1.8(1H,m),2.0-2.2(1H,m),2.31(1H,dt,J=7,9Hz),
2.53(1H,dd,J=5,10Hz),2.6-2.7(3H,m),2.85(1H,dt,J=5,9Hz),
3.01(2H,t,J=7Hz),3.58(2H,t,J=6Hz),3.71(2H,t,J=7Hz),4.2-4.3(1H,m),
7.23(1H,d,J=8Hz),7.29(1H,d,J=5Hz),7.37(1H,d,J=5Hz),7.73(1H,d,J=8Hz),
7.73(1H,s)
<제조예17>
1-{2-[2-(1-벤조티오펜-6-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀·수산염의 제조
1-{2-[2-(1-벤조티오펜-6-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀 0.48g을 초산에틸 2.0mL에 용해하고, 이 용액에 수산 0.15g을 포함하는 초산에틸 2.8mL용액을 첨가하여 실온에서 1시간, 다시 5℃에서 1시간 교반하였다. 석출결정을 여과 채취하여 초산에틸로 세정한 후 건조하여 무색 결정의 1-{2-[2-(1-벤조티오펜-6-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀·수산염 0.42g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1: 3384,2862,2687,1717,1636,1400,1200,1114,720
NMR(DMSO-d6)δ값: 1.7-1.8(1H,m),1.9-2.1(1H,m),2.96(2H,t,J=7Hz),
3.0-3.2(1H,m),3.1-3.4(5H,m),3.6-3.8(4H,m),4.3-4.4(1H,m),
7.29(1H,d,J=8Hz),7.41(1H,d,J=5Hz),7.68(1H,d,J=5Hz),7.80(1H,d,J=8Hz),
7.87(1H,s)
<제조예18>
1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀의 제조
제조예16(1)과 동일하게 하여 2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]-1-(3-하이드록시-1-피롤리디닐)-1-에타논을 얻었다.
NMR(CDCl3)δ값: 1.6-2.2(2H,m),2.9-4.0(8H,m),4.0-4.2(2H,m),4.2-
4.5(1H,m),7.1-7.4(2H,m),7.42(1H,d,J=5Hz),7.69(1H,s),7.79(1H,d,J=8Hz)
이어서, 제조예16(2)와 동일하게 하여, 담황색 기름상의 1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀을 얻었다.
IR(neat)cm-1: 3386,2941,2864,1438,1112,755,702
NMR(CDCl3)δ값: 1.5-2.0(1H,m),2.0-2.9(7H,m),3.00(2H,t,J=7Hz),
3.58(2H,t,J=6Hz),3.71(2H,t,J=7Hz),4.2-4.4(1H,m),7.21(1H,d,J=8Hz),
7.28(1H,d,J=5Hz),7.42(1H,d,J=5Hz),7.67(1H,s),7.79(1H,d,J=8Hz)
<제조예19>
1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀·수산염의 제조
제조예17과 동일하게 하여 무색 결정의 1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀·수산염을 얻었다.
IR(KBr)cm-1: 3347,2943,2687,1719,1404,1119,720
NMR(CDCl3)δ값: 1.7-2.2(2H,m),2.9-3.8(6H,m),2.94(2H,t,J=6Hz),
3.68(4H,t,J=6Hz),4.2-4.5(1H,m),7.17(1H,d,J=8Hz),7.26(1H,d,J=5Hz),
7.42(1H,d,J=5Hz),7.62(1H,s),7.78(1H,d,J=8Hz)
<제조예20>
1-{2-[2-(1-벤조티오펜-4-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀의 제조
제조예16(1)과 동일하게 하여, 기름상의 2-[2-(1-벤조티오펜-4-일)에톡시]-1-(3-하이드록시-1-피롤리디닐)-1-에타논을 얻었다.
IR(neat)cm-1: 3374,2944,1637,1107,761
이어서, 실시예16(2)과 동일하게 하여, 담황색 기름상의 1-{2-[2-(1-벤조티오펜-4-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀을 얻었다.
IR(neat)cm-1: 3376,2939,2867,1452,1413,1111,760
NMR(CDCl3)δ값: 1.6-1.8(1H,m),2.1-2.2(1H,m),2.30(1H,dt,J=6,9Hz),
2.53(1H,dd,J=5,10Hz),2.6-2.7(3H,m),2.85(1H,dt,J=5,9Hz),
3.25(2H,t,J=7Hz),3.58(2H,t,J=6Hz),3.75(2H,t,J=7Hz),4.2-4.4(1H,m),
7.20(1H,d,J=7Hz),7.27(1H,t,J=7Hz),7.44(1H,d,J=6Hz),7.46(1H,d,J=6Hz),
7.75(1H,d,J=7Hz)
<제조예21>
1-{2-[2-(1-벤조티오펜-4-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀·염산염의 제조
1-{2-[2-(1-벤조티오펜-4-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀 0.63g을 초산에틸 5.0mL에 용해하고, 이 용액에 3.25mol/L 건조염화수소-초산에틸용액 0.80mL을 첨가하여 실온에서 1시간, 다시 5℃에서 1시간 교반한 후, 석출결정을 여과 채취하였다. 설출결정을 초산에틸로 세정한 후에 건조하여, 무색결정의 1-{2-[2-(1-벤조티오펜-4-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀·염산염 0.43g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1: 3229,2872,2625,1451,1413,1119,771
NMR(DMSO-d6)δ값: 1.7-2.2(2H,m),2.9-3.6(6H,m),3.22(2H,t,J=7Hz),
3.74(4H,t,J=7Hz),4.3-4.4(1H,m),7.27(1H,d,J=8Hz),7.30(1H,t,J=8Hz),
7.61(1H,d,J=5Hz),7.77(1H,d,J=5Hz),7.86(1H,d,J=8Hz)
<제조예22>
1-{2-[2-(1-벤조티오펜-7-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀의 제조
실시예16(1)과 동일하게 하여, 기름상의 2-[2-(1-벤조티오펜-7-일)에톡시]-1-(3-하이드록시-1-피롤리디닐)-1-에타논을 얻었다.
NMR(CDCl3)δ값: 1.8-2.0(2H,m),3.1-3.3(3H,m),3.3-3.6(3H,m),
3.8-4.0(2H,m), 4.0-4.2(2H,m), 4.3-4.5(1H,m), 7.23(1H,d,J=7Hz),
7.3-7.4(2H,m),7.4-7.5(1H,m), 7.6-7.8(1H,m)
이어서, 실시예16(2)와 같이 하여, 무색 기름상의 1-{2-[2-(1-벤조티오펜-7-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀을 얻었다.
IR(neat)cm-1: 3385,2941,2867,1459,1395,1106,795,754,701
NMR(CDCl3)δ값: 1.6-1.8(1H,m),2.1-2.2(1H,m),2.30(1H,dt,J=7,9Hz),
2.52(1H,dd,J=5,10Hz),2.6-2.7(3H,m),2.85(1H,dt,J=5,9Hz),
3.19(2H,t,J=7Hz),3.59(2H,t,J=6Hz),3.84(2H,t,J=7Hz),4.2-4.4(1H,m),
7.20(1H,d,J=8Hz),7.32(1H,t,J=8Hz),7.35(1H,d,J=5Hz),7.42(1H,d,J=5Hz),
7.69(1H,d,J=8Hz)
<제조예23>
1-{2-[2-(1-벤조티오펜-7-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀·염산염의 제조
제조예21과 동일하게 하여, 무색결정인 1-{2-[2-(1-벤조티오펜-7-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀·염산염을 얻었다.
IR(KBr)cm-1: 3283, 2938, 2706, 1395, 1358, 1125, 810, 720
NMR(DMSO-d6)δ값: 1.7-2.2(2H,m), 2.8-3.7(6H,m), 3.12(2H,t,J=7Hz),
3.7-3.8(2H,m), 3.82(2H,t,J=7Hz), 4.3-4.4(1H,m), 7.29(1H,d,J=7Hz),
7.36(1H,t,J=7Hz), 7.49(1H,d,J=5Hz), 7.76(1H,d,J=5Hz), 7.77(1H,d,J=7Hz)
<제조예24>
1-{2-[2-(1-벤조티오펜-2-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀의 제조
실시예16(1)과 동일하게 하여, 2-[2-(1-벤조티오펜-2-일)에톡시]-1-(3-하이드록시-1-피롤리디닐)-1-에타논을 얻었다.
NMR(CDCl3)δ값 : 1.8-2.0(2H,m),3.1-3.3(3H,m),3.3-3.7(3H,m), 3.8-
4.0(2H,m),4.1-4.2(2H,m),4.2-4.5(1H,m),7.10(1H,s),7.2-7.4(2H,m), 7.6-
7.7(1H,m),7.7-7.8(1H,m)
이어서, 실시예16(2)과 같이 하여, 담황색 기름상의 1-{2-[2-(1-벤조티오펜-2-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀을 얻었다.
IR(neat)cm-1:3396,2939,1458,1438,1113,747,727
NMR(CDCl3)δ값: 1.6-1.8(1H,m),2.1-2.2(1H,m), 2.34(1H,dt,J=6,9Hz),
2.55(1H,dd,J=5,10Hz), 2.6-2.8(3H,m),2.85(1H,dt,J=5,9Hz),
3.18(2H,dt,J=1,7Hz),3.62(2H,t,J=6Hz),3.77(2H,t,J=7Hz), 4.2-4.4(1H,m),
7.07(1H,s), 7.26(1H,dt,J=1,8Hz),7.31(1H,dt,J=1,8Hz),
7.67(1H,dd,J=1,8Hz),7.76(1H,dd,J=1,8Hz)
<제조예25>
1-{2-[2-(1-벤조티오펜-2-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀·수산염의 제조
제조예17과 동일하게 하여, 무색결정의 1-{2-[2-(1-벤조티오펜-2-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀·수산염을 얻었다.
IR(KBr)cm-1:3432,2871,1716,1436,1127,827,760,706
NMR(DMSO-d6)δ값: 1.7-1.8(1H,m),1.9-2.2(1H,m), 3.0-3.4(8H,m),
3.73(4H,t,J=6Hz), 4.2-4.4(1H,m),7.23(1H,s),7.28(1H,t,J=7Hz),
7.33(1H,t,J=7Hz),7.74(1H,d,J=7Hz),7.87(1H,d,J=7Hz)
<제조예26>
1-{2-[2-(1-벤조티오펜-3-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀의 제조
실시예16(1)과 같이 하여, 기름상의 2-[2-(1-벤조티오펜-3-일)에톡시]-1-(3-하이드록시-1-피롤리디닐)-1-에타논을 얻었다.
NMR(CDCl3)δ값 : 1.8-1.9(1H,m), 1.9-2.0(1H,m), 3.1-3.6(6H,m),3.8-
4.0(2H,m),4.09(1H,s),4.13(1H,s),4.3-4.5(1H,m),7.26(1H,s),7.3-7.4(2H,m),
7.77(1H,d,J=8Hz),7.85(1H,d,J=8Hz)
이어서, 실시예16(2)과 동일하게 하여, 담황색 기름상의 1-{2-[2-(1-벤조티오펜-3-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀을 얻었다.
IR(neat)cm-1:3388,2934,1426,1112,761,733
NMR(CDCl3)δ값: 1.6-1.8(1H,m),2.1-2.2(1H,m), 2.33(1H,dt,J=6,9Hz),
2.56(1H,dd,J=5,10Hz),2.6-2.8(3H,m),2.87(1H,dt,J=5,9Hz),
3.14(2H,dt,J=1,7Hz),3.61(2H,t,J=6Hz),3.80(2H,t,J=7Hz),4.3-4.4(1H,m),
7.20(1H,s),7.34(1H,dt,J=1,7Hz),7.38(1H,dt,J=1,7Hz),
7.77(1H,dd,J=1,7Hz), 7.85(1H,dd,J=1,7Hz)
<제조예27>
1-{2-[2-(1-벤조티오펜-3-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀·수산염의 제조
제조예17과 동일하게 하여, 무색결정인 1-{2-[2-(1-벤조티오펜-3-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀·수산염을 얻었다.
IR(KBr)cm-1:3363,2922,2691,1718,1636,1427,1404,1119,767,721
NMR(DMSO-d6)δ값: 1.7-1.8(1H,m),2.0-2.2(1H,m), 3.10(2H,t,J=7Hz),
3.1-3.4(6H,m), 3.72(2H,t,J=5Hz),3.78(2H,t,J=7Hz),4.3-4.4(1H,m),
7.37(1H,t,J=8Hz),7.42(1H,t,J=8Hz),7.51(1H,s),7.85(1H,d,J=8Hz),
7.98(1H,d,J=8Hz)
<제조예28>
1-{2-[2-(1-나프틸)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀의 제조
제조예16(1)과 동일하게 하여, 황색기름상의 2-[2-(1-나프틸)에톡시]-1-(3-하이드록시-1-피롤리디닐)-1-에타논을 얻었다.
IR(neat)cm-1:3392,2946,1645,1133,800,779
이어서, 제조예16(2)과 동일하게 하여, 담황색 기름상의 1-{2-[2-(1-나프틸)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀을 얻었다.
IR(neat)cm-1:3395,2944,1107,778
NMR(CDCl3)δ값: 1.5-1.9(1H,m),2.0-2.5(3H,m), 2.5-3.0(4H,m),
3.37(2H,t,J=1,7Hz),3.59(2H,t,J=6Hz),3.80(2H,t,J=7Hz),4.2-4.4(1H,m),7.4-
7.6(4H,m),7.6-8.0(2H,m),8.0-8.2(1H,m)
<제조예29>
1-{2-[2-(1-나프틸)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀·수산염의 제조
제조예17과 동일하게 하여, 무색결정인 1-{2-[2-(1-나프틸)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀·수산염을 얻었다.
IR(KBr)cm-1:3366,1400,1116,780,720
NMR(DMSO-d6)δ값: 1.6-2.3(2H,m),2.7-3.5(8H,m), 3.5-3.9(4H,m),4.2-
4.5(1H,m), 7.4-7.6(4H,m),7.7-8.0(2H,m),8.0-8.2(1H,m)
<제조예30>
(3S)-1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀의 제조
제조예16(1)과 동일하게 하여, 담황색 기름상의 2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]-1-[(3S)-3-하이드록시-1-피롤리디닐)]-1-에타논을 얻었다.
이어서, 제조예16(2)와 동일하게 하여, 담황색 기름상의 (3S)-1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀을 얻었다.
IR(neat)cm-1:3386,2936,2867,1438,1111,755,702
NMR(CDCl3)δ값: 1.5-2.0(1H,m),2.0-3.0(5H,m), 2.66(2H,t,J=6Hz),
3.00(2H,t,J=7Hz),3.58(2H,t,J=6Hz),3.71(2H,t,J=7Hz),4.2-4.4(1H,m),
7.21(1H,d,J=8Hz),7.28(1H,d,J=5Hz),7.42(1H,d,J=5Hz),7.67(1H,s),
7.79(1H,d,J=8Hz)
<제조예31>
(3S)-1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀·수산염의 제조
제조예17과 동일하게 하여, 무색결정의 (3S)-1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀·수산염을 얻었다.
IR(KBr)cm-1:3366,2941,2867,2686,1718,1701,1404,1114,720
NMR(DMSO-d6)δ값: 1.5-2.2(2H,m),2.8-3.5(8H,m), 3.70(4H,t,J=6Hz),
4.2-4.5(1H,m), 7.28(1H,d,J=8Hz),7.40(1H,d,J=5Hz),7.73(1H,d,J=5Hz),
7.76(1H,s), 7.91(1H,d,J=8Hz)
<제조예32>
(3R)-1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀의 제조
제조예16(1)과 동일하게 하여, 무색결정의 2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]-1-[(3R)-3-하이드록시-1-피롤리디닐)]-1-에타논을 얻었다.
IR(KBr)cm-1:3408,2937,1637,1137,1108,812,703
이어서, 제조예16(2)와 동일하게 하여, 담황색 기름상의 (3R)-1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀을 얻었다.
IR(neat)cm-1:3373,2940,1438,1111,755,702
NMR(CDCl3)δ값: 1.5-2.0(1H,m),2.0-3.0(5H,m), 2.68(2H,t,J=6Hz),
3.01(2H,t,J=7Hz),3.59(2H,t,J=6Hz),3.71(2H,t,J=7Hz),4.2-4.4(1H,m),
7.21(1H,d,J=8Hz),7.28(1H,d,J=5Hz),7.42(1H,d,J=5Hz),7.67(1H,s),
7.79(1H,d,J=8Hz)
<제조예33>
(3R)-1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀·수산염의 제조
제조예17과 동일하게 하여, 무색결정의 (3R)-1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀·수산염을 얻었다.
IR(KBr)cm-1:3318,2870,1718,1114,720
NMR(DMSO-d6)δ값: 1.5-2.2(2H,m),2.8-3.5(8H,m), 3.70(4H,t,J=6Hz),
4.2-4.5(1H,m), 7.28(1H,d,J=8Hz),7.40(1H,d,J=5Hz),7.73(1H,d,J=5Hz),
7.76(1H,s), 7.91(1H,d,J=8Hz)
<제조예34>
(3S)-1-{2-[2-(1-벤조티오펜-6-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀의 제조
제조예16(1)과 동일하게 하여, 무색 기름상의 2-[2-(1-벤조티오펜-6-일)에톡시]-1-[(3S)-3-하이드록시-1-피롤리디닐)]-1-에타논을 얻었다.
IR(neat)cm-1: 3385,2944,1637,1133,820,699
이어서, 제조예16(2)와 동일하게 하여, 무색 기름상의 (3S)-1-{2-[2-(1-벤조티오펜-6-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀을 얻었다.
IR(neat)cm-1:3385,2940,2867,1110,820,757
NMR(CDCl3)δ값: 1.6-1.8(1H,m),2.1-2.2(1H,m), 2.32(1H,dt,J=6,9Hz),
2.54(1H,dd,J=5,10Hz),2.6-2.7(3H,m), 2.85(1H,dt,J=5,9Hz)
3.01(2H,t,J=7Hz),3.58(2H,t,J=6Hz),3.71(2H,t,J=7Hz),4.2-4.3(1H,m),
7.23(1H,d,J=8Hz),7.29(1H,d,J=5Hz),7.37(1H,d,J=5Hz),7.73(1H,d,J=8Hz),
7.74(1H,s)
<제조예35>
(3S)-1-{2-[2-(1-벤조티오펜-6-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀·수산염의 제조
제조예17과 동일하게 하여, 무색결정의(3S)-1-{2-[2-(1-벤조티오펜-6-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀·수산염을 얻었다.
IR(KBr)cm-1:3364,2938,2692,1718,1400,1201,1114,720
NMR(DMSO-d6)δ값: 1.7-1.8(1H,m),1.9-2.1(1H,m),2.96(2H,t,J=7Hz),
3.0-3.1(1H,m),3.1-3.3(5H,m),3.70(4H,t,J=7Hz),4.2-4.3(1H,m),
7.29(1H,d,J=8Hz), 7.41(1H,d,J=5Hz),7.68(1H,d,J=5Hz),7.80(1H,d,J=8Hz),
7.87(1H,s)
<제조예36>
(3R)-1-{2-[2-(1-벤조티오펜-6-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀의 제조
제조예16(1)과 동일하게 하여, 기름상의 2-[2-(1-벤조티오펜-6-일)에톡시]-1-[(3R)-3-하이드록시-1-피롤리디닐)]-1-에타논을 얻었다.
IR(neat)cm-1:3386,2940,1637,1107,820,758
이어서, 제조예16(2)와 동일하게 하여, 무색 기름상의 (3R)-1-{2-[2-(1-벤조티오펜-6-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀을 얻었다.
IR(neat)cm-1:3385,2940,2867,1110,820,757
NMR(CDCl3)δ값: 1.6-1.8(1H,m),2.1-2.2(1H,m), 2.32(1H,dt,J=6,9Hz),
2.54(1H,dd,J=5,10Hz),2.6-2.7(3H,m), 2.85(1H,dt,J=5,9Hz)
3.01(2H,t,J=7Hz),3.58(2H,t,J=6Hz),3.71(2H,t,J=7Hz),4.2-4.3(1H,m),
7.23(1H,d,J=8Hz),7.29(1H,d,J=5Hz),7.37(1H,d,J=5Hz),7.73(1H,d,J=8Hz),
7.74(1H,s)
<제조예37>
(3R)-1-{2-[2-(1-벤조티오펜-6-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀·수산염의 제조
제조예17과 동일하게 하여, 무색결정의 (3R)-1-{2-[2-(1-벤조티오펜-6-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀·수산염을 얻었다.
IR(KBr)cm-1:3364,2938,2688,1718,1400,1201,1114,720
NMR(DMSO-d6)δ값: 1.7-1.8(1H,m),1.9-2.1(1H,m),2.96(2H,t,J=7Hz),
3.0-3.1(1H,m),3.1-3.3(5H,m),3.70(4H,t,J=7Hz),4.2-4.3(1H,m),
7.29(1H,d,J=8Hz), 7.41(1H,d,J=5Hz),7.68(1H,d,J=5Hz),7.80(1H,d,J=8Hz),
7.87(1H,s)
<실시예38>
(3R)-1-{2-[2-(1-벤조티오펜-3-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀의 제조
제조예16(1)과 동일하게 하여, 2-[2-(1-벤조티오펜-3-일)에톡시]-1-[(3R)-3-하이드록시-1-피롤리디닐)]-1-에타논을 얻었다.
NMR(CDCl3)δ값: 1.8-1.9(1H,m),1.9-2.0(1H,m),3.1-3.4(3H,m),3.3-
3.7(3H,m),3.8-4.0(2H,m),4.0-4.2(2H,m),4.3-4.5(1H,m),7.27(1/2H,s)
7.28(1/2H,s),7.3-7.5(2H,m),7.7-7.8(1H,m),7.8-7.9(1H,m)
이어서, 제조예16(2)와 동일하게 하여, 황색 기름상의 (3R)-1-{2-[2-(1-벤조티오펜-3-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀을 얻었다.
IR(neat)cm-1:3386,2942,1458,1429,1113,759,733
NMR(CDCl3)δ값: 1.6-1.8(1H,m),2.1-2.2(1H,m), 2.34(1H,dt,J=6,9Hz),
2.55(1H,dd,J=5,10Hz),2.6-2.8(3H,m), 2.85(1H,dt,J=5,9Hz),
3.14(2H,t,J=7Hz),3.61(2H,t,J=6Hz),3.80(2H,t,J=7Hz),4.2-4.4(1H,m),
7.21(1H,s),7.34(1H,dt,J=1,7Hz),7.38(1H,dt,J=1,7Hz),
7.76(1H,dd,J=1,7Hz),7.85(1H,dd,J=1,7Hz)
<제조예39>
(3R)-1-{2-[2-(1-벤조티오펜-3-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀·염산염의 제조
(3R)-1-{2-[2-(1-벤조티오펜-3-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀 0.99g을 초산에틸 5.0mL에 용해하고, 이 용액에 3.25mol/L 건조염화수소-초산에틸용액 1.10mL을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거시켜, 담황색 기름상의 (3R)-1-{2-[2-(1-벤조티오펜-3-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀·염산염을 얻었다.
IR(neat)cm-1: 3368,2946,1560,1430,1121,765,734
NMR(CDCl3)δ값: 1.9-2.1(1H,m),2.1-2.3(1H,m), 2.8-3.0(2H,m),3.1-
3.2(4H,m),3.29(1H,d,J=12Hz),3.3-3.5(1H,m),3.8-3.9(4H,m),4.3-4.4(1H,m),
7.24(1H,s),7.35(1H,t,J=8Hz),7.40(1H,t,J=8Hz),7.76(1H,d,J=8Hz),
7.86(1H,d,J=8Hz)
<제조예40>
1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-4-피페리디놀의 제조
제조예16(1)와 동일하게 하여, 기름상의 2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]-1-(4-하이드록시-1-피페리디닐)-1-에타논을 얻었다.
이어서, 제조예16(2)와 동일하게 하여 황색 기름상의 1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-4-피페리디놀을 얻었다.
IR(neat)cm-1: 3386,2939,1110,1071,754,701
NMR(CDCl3)δ값: 1.5-2.3(6H,m),2.5-3.0(2H,m), 2.56(2H,t,J=6Hz),
3.00(2H,t,J=7Hz),3.5-3.9(1H,m),3.58(2H,t,J=6Hz),3.70(2H,t,J=7Hz),
7.19(1H,d,J=8Hz),7.27(1H,d,J=5Hz),7.41(1H,d,J=5Hz),7.65(1H,s),
7.78((1H,d,J=8Hz)
<제조예41>
1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-4-피페리디놀·염산염의 제조
제조예21과 동일하게 하여, 담갈색 결정의 1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-4-피페리디놀·염산염을 얻었다.
IR(KBr)cm-1: 3312,2946,2691,1457,1124,1043,769,712
NMR(CDCl3)δ값: 1.5-2.5(4H,m),2.8-3.2(6H,m),2.99(2H,t,J=6Hz),
3.76(2H,t,J=6Hz),3.8-4.2(3H,m),7.19(1H,d,J=8Hz),7.30(1H,d,J=5Hz),
7.44(1H,d,J=5Hz),7.67(1H,s),7.80(1H,d,J=8Hz)
<제조예42>
1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-3-피페리디놀의 제조
제조예16(1)과 동일하게 하여, 황색 기름상의 2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]-1-(3-하이드록시-1-피페리디닐)-1-에타논을 얻었다.
IR(neat)cm-1: 3408,2938,1637,1114,704
이어서, 제조예16(2)와 동일하게 하여, 황색 기름상의 1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-3-피페리디놀을 얻었다.
IR(neat)cm-1: 3387,2937,1438,1109,703
NMR(CDCl3)δ값: 1.4-2.0(4H,m),2.0-2.7(6H,m), 2.57(2H,t,J=6Hz),
3.00(2H,t,J=7Hz),3.56(2H,t,J=6Hz),3.6-3.9(1H,m),3.70(2H,t,J=7Hz),
7.20(1H,d,J=8Hz),7.28(1H,d,J=5Hz),7.42(1H,d,J=5Hz),7.66(1H,s),
7.79(1H,d,J=8Hz)
<제조예43>
1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-3-피페리디놀·염산염의 제조
제조예21과 동일하게 하여, 무색 결정의 1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-3-피페리디놀·염산염을 얻었다.
IR(KBr)cm-1: 3260,2949,2638,1433,1129,1045,702,668
NMR(CDCl3)δ값: 1.5-2.0(4H,m),2.1-2.8(2H,m),2.99(2H,t,J=6Hz),3.1-
3.6(4H,m),3.76(2H,t,J=6Hz),3.8-4.1(3H,m),7.20(1H,d,J=8Hz),
7.30(1H,d,J=5Hz),7.44(1H,d,J=5Hz),7.67(1H,s),7.80(1H,d,J=8Hz)
<제조예44>
1-{2-[2-(1-벤조푸란-5-일)에톡시]에틸}-4-피페리디놀의 제조
제조예16(1)과 동일하게 하여 2-[2-(1-벤조푸란-5-일)에톡시]-1-(4-하이드록시-1-피페리디닐)-1-에타논을 얻었다.
IR(neat)cm-1: 3406,2931,1636,1110,771,740
이어서, 제조예16(2)와 동일하게 하여, 무색 기름상의 1-{2-[2-(1-벤조푸란-5-일)에톡시]에틸}-4-피페리디놀을 얻었다.
IR(neat)cm-1: 3359,2939,1468,1111,1073,882,768,739
NMR(CDCl3)δ값: 1.5-2.3(6H,m),2.5-3.0(2H,m), 2.57(2H,t,J=6Hz),
2.97(2H,t,J=7Hz),3.5-3.8(1H,m),3.58(2H,t,J=6Hz),3.68(2H,t,J=7Hz),
6.71(1H,dd,J=1,2Hz),7.13(1H,dd,J=2,8Hz),7.40(1H,d,J=8Hz),
7.42(1H,dd,J=1,2Hz),7.55(1H,d,J=2Hz)
<제조예45>
1-{2-[2-(1-벤조푸란-5-일)에톡시]에틸}-4-피페리디놀·염산염의 제조
제조예39와 동일하게 하여, 담황색 기름상의 1-{2-[2-(1-벤조푸란-5-일)에톡시]에틸}-4-피페리디놀·염산염을 얻었다.
IR(neat)cm-1: 3366,2938,2638,1458,1126,776,742
NMR(CDCl3)δ값: 1.6-2.4(4H,m),2.8-3.2(8H,m),3.71(2H,t,J=6Hz),3.7-
4.1(3H,m),6.72(1H,dd,J=1,2Hz),7.12(1H,dd,J=2,8Hz),7.44(1H,d,J=8Hz),
7.42(1H,dd,J=1,2Hz),7.60(1H,d,J=2Hz)
<제조예46>
1-{2-[2-(1-벤조푸란-5-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀의 제조
(1) 2-[2-(1-벤조푸란-5-일)에톡시]초산 1.28g을 테트라하이드로푸란 13.0mL에 용해하고, 5℃로 냉각한 후, 1,1'-카르보닐디이미다졸 1.41g을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물에, 트리에틸아민 1.22mL 및 3-피롤리디놀 0.72mL을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물에 물 및 초산에틸을 첨가하고 6mol/L염산으로 pH1로 조정하여 유기층을 분리하였다.
유기층을 포화중조수 및 포화식염수로 순차세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 이어서, 감압하에서 용매를 증류 제거시키고, 무색기름상의 2-[2-(1-벤조푸란-5-일)에톡시]-1-(3-하이드록시-1-피롤리디닐)-1-에타논 1.39g을 얻었다.
IR(neat)cm-1: 3398,2943,1637,1467,1128,1030,771,741
(2) 2-[2-(1-벤조푸란-5-일)에톡시]-1-(3-하이드록시-1-피롤리디닐)-1-에타논 1.39g을 테트라하이드로푸란 14.0mL에 용해하고 빙냉하에서 보란-테트라하이드로푸란 착체의 1mol/L 테트라하이드로푸란 용액 14.4mL을 적하하고 실온에서 17시간 교반하였다. 반응혼합물에 6mol/L 염산 8.0mL을 첨가하여 1시간 가열환류하였다. 냉각한 후, 반응혼합물에 물 및 초산에틸을 첨가하여 2mol/L수산화나트륨 수용액으로 pH10으로 조정한 후, 유기층을 분리 채취하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 순차세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하여 감압하에서 용매를 증류 제거시켰다. 잔류물을 칼럼크로마토그래피(용리액; 클로로포름:메탄올=30:1-10:1)로 정제하고, 무색 기름상의 1-{2-[2-(1-벤조푸란-5-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀 0.96g을 얻었다.
IR(neat)cm-1: 3386,2941,1468,1261,1110,1030,882,769,738
NMR(CDCl3)δ값: 1.5-2.0(1H,m),1.9-3.0(5H,m),2.68(2H,t,J=6Hz),
2.98(2H,t,J=7Hz),3.58(2H,t,J=6Hz),3.70(2H,t,J=7Hz),4.2-4.4(1H,m),
6.71(1H,dd,J=1,2Hz),7.14(1H,d,J=8Hz),7.42(1H,d,J=8Hz),7.4-7.5(1H,m),
7.59(1H,d,J=2Hz)
<제조예47>
1-{2-[2-(1-벤조푸란-5-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀·수산염의 제조
제조예17과 동일하게 하여 무색결정의 1-{2-[2-(1-벤조푸란-5-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀·수산염을 얻었다.
IR(KBr)cm-1: 3418,2945,2698,1715,1197,1111,720
NMR(DMSO-d6)δ값: 1.6-2.3(2H,m),2.92(2H,t,J=7Hz),3.0-3.5(6H,m),
3.5-3.8(4H,m),4.2-4.5(1H,m),6.89(1H,dd,J=1,2Hz),7.19(1H,dd,J=1,8Hz),
7.50(1H,d,J=8Hz),7.5-7.6(1H,m),7.94(1H,d,J=2Hz)
<제조예48>
(3R*,4R*)-1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-3,4-피롤리딘디올의 제조
제조예46(1)과 동일하게 하여, 황색 기름상의 2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]-1-[(3R*,4R*)-3,4-디하이드록시-1-피롤리디닐]-1-에타논을 얻었다.
IR(neat)cm-1: 3370,2935,2874,1636,1131,756,701
이어서, 제조예46(2)와 동일하게 하여, 황색 기름상의 (3R*,4R*)-1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-3,4-피롤리딘디올을 얻었다.
IR(neat)cm-1: 3386,2938,2866,1438,1113,756,703
NMR(CDCl3)δ값: 2.5-3.0(5H,m),3.00(2H,t,J=7Hz),3.2-3.7(1H,m),
3.56(2H,t,J=6Hz),3.71(2H,t,J=7Hz),3.9-4.4(2H,m),7.20(1H,d,J=8Hz),
7.28(1H,d,J=5Hz),7.43(1H,d,J=5Hz),7.66(1H,s),7.80(1H,d,J=8Hz)
<제조예49>
(3R*,4R*)-1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-3,4-피롤리딘디올·수산염의 제조
제조예17과 동일하게 하여, 무색결정의 (3R*,4R*)-1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-3,4-피롤리딘디올·수산염을 얻었다.
IR(KBr)cm-1: 3309,2929,1718,1617,1199,1104,702
NMR(DMSO-d6)δ값: 2.8-3.2(6H,m),3.2-3.8(6H,m),4.1-4.4(2H,m),
7.26(1H,d,J=8Hz),7.39(1H,d,J=5Hz),7.72(1H,d,J=5Hz),7.75(1H,s),
7.90(1H,d,J=8Hz)
<제조예50>
1-{2-[2-(5-메톡시-1-벤조푸란-6-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀의 제조
제조예46(1)과 동일하게 하여, 무색 기름상의 2-[2-(5-메톡시-1-벤조푸란-6-일)에톡시]-1-(3-하이드록시-1-피롤리디닐)-1-에타논을 얻었다.
IR(neat)cm-1: 3394,2941,1637,1465,1197,1131,1015,841,759
이어서, 제조예46(2)와 동일하게 하여, 무색 기름상의 1-{2-[2-(5-메톡시-1-벤조푸란-6-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀을 얻었다.
IR(neat)cm-1: 3386,2940,1466,1430,1198,1131,1015,837,762
NMR(CDCl3)δ값: 1.5-2.4(3H,m),2.5-3.0(5H,m),2.99(2H,t,J=7Hz),
3.59(2H,t,J=6Hz),3.67(2H,t,J=7Hz),3.85(3H,s),4.2-4.4(1H,m),
6.68(1H,d,J=2Hz),6.99(1H,s),7.34(1H,s),7.54(1H,d,J=2Hz)
<제조예51>
1-{2-[2-(5-메톡시-1-벤조푸란-6-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀·수산염의 제조
제조예17과 동일하게 하여, 무색 결정의 1-{2-[2-(5-메톡시-1-벤조푸란-6-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀·수산염을 얻었다.
IR(KBr)cm-1: 3396,2942,2691,1718,1636,1465,1198,1130,720
NMR(DMSO-d6)δ값: 1.7-2.3(2H,m),2.8-3.6(6H,m),2.91(2H,t,J=6Hz),
3.5-3.9(4H,m),3.83(3H,s),4.2-4.5(1H,m),6.86(1H,d,J=2Hz),7.17(1H,s),
7.43(1H,s),7.88(1H,d,J=2Hz)
<제조예52>
1-{2-[2-(6-메톡시-1-벤조푸란-5-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀의 제조
제조예46(1)과 동일하게 하여, 무색 기름상의 2-[2-(6-메톡시-1-벤조푸란-5-일)에톡시]-1-(3-하이드록시-1-피롤리디닐)-1-에타논을 얻었다.
IR(neat)cm-1: 3381,2944,1638,1475,1201,1125,1011,758
이어서, 제조예46(2)과 동일하게 하여, 무색 기름상의 1-{2-[2-(6-메톡시-1-벤조푸란-5-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀을 얻었다.
IR(neat)cm-1: 3398,2938,1475,1202,1094,757,730
NMR(CDCl3)δ값: 1.5-2.4(3H,m),2.5-3.0(5H,m),2.98(2H,t,J=7Hz),
3.59(2H,t,J=6Hz),3.68(2H,t,J=7Hz),3.86(3H,s),4.2-4.4(1H,m),
6.65(1H,d,J=2Hz),7.00(1H,s),7.35(1H,s),7.50(1H,d,J=2Hz)
<제조예53>
1-{2-[2-(6-메톡시-1-벤조푸란-5-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀·염산염의 제조
제조예39와 동일하게 하여, 무색 기름상의 1-{2-[2-(6-메톡시-1-벤조푸란-5-일)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀·염산염을 얻었다.
IR(neat)cm-1: 3377,2938,2694,1475,1202,1124,1093,1011
NMR(CDCl3)δ값: 1.7-2.2(2H,m),2.8-3.6(6H,m),2.96(2H,t,J=6Hz),3.5-
4.2(4H,m),3.86(3H,s),4.3-4.6(1H,m),6.6-6.7(1H,m),7.01(1H,s),
7.34(1H,d,J=1Hz),7.51(1H,d,J=2Hz)
<제조예54>
1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-3-피롤리딘아민의 제조
(1) 2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]초산 1.00g을 테트라하이드로푸란 10.0mL에 용해하고, 5℃로 냉각한 후, 1,1'-카르보닐디이미다졸 1.03g을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 5℃로 냉각한 후, 반응혼합물에 트리에틸아민 0.88mL 및 tert-부틸=3-피롤리디닐카르바메이트 1.18g을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 물 및 초산에틸을 첨가하여, 6mol/L 염산으로 pH4로 조정한 후에 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화중조수 및 포화식염수로 순차세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 이어서, 감압하에서 용매를 증류시키고, 담황색 기름상의 tert-부틸= 1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]아세틸}-3-피롤리디닐카르바메이트 2.00g을 얻었다.
(2) 상기의 tert-부틸= 1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]아세틸}-3-피롤리디닐카르바메이트 2.00g을 테트라하이드로푸란 2.0mL에 용해하고, 5℃로 냉각한 후, 보란-테트라하이드로푸란 착체의 1mol/L 테트라하이드로푸란 용액 10.6mL를 적하하여 실온에서 17시간 교반하였다. 반응혼합물에 6mol/L염산 3.5mL을 첨가하여, 3시간 가열환류하였다. 냉각한 후, 반응혼합물에 물 및 초산에틸을 첨가하여 5mol/L수산화나트륨 수용액으로 pH10으로 조정한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여 감압하에서 용매를 증류시켰다. 잔류물을 칼럼크로마토그래피(용리액; 클로로포름:메탄올=30:1~15:1)로 정제하여, 담황색 기름상의 1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-3-피롤리딘아민 1.01g을 얻었다.
IR(neat)cm-1: 3358,2938,2861,1438,1112,1052,755,703
NMR(CDCl3)δ값: 1.2-1.7(1H,m),1.9-3.0(7H,m),2.01(2H,s),
3.00(2H,t,J=7Hz),3.3-3.7(1H,m),3.57(2H,t,J=6Hz),3.71(2H,t,J=7Hz),
7.20(1H,d,J=8Hz),7.28(1H,d,J=5Hz),7.41(1H,d,J=5Hz),7.66(1H,s),
7.78(1H,d,J=8Hz)
<제조예55>
1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-3-피롤리딘아민·2수산염
1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-3-피롤리딘아민 0.71g을 초산에틸 3.0mL에 용해하고, 이 용액에 수산 0.44g을 포함하는 초산에틸 4.0mL용액을 첨가하여 실온에서 1시간, 다시 5℃에서 1시간 교반하였다. 석출결정을 여과하여 초산에틸로 세정한 후에 건조하여 무색결정의 1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-3-피롤리딘아민·2수산염 1.03g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1: 3447,2938,1406,1279,1115,720
NMR(DMSO-d6)δ값: 1.7-2.5(2H,m),2.8-3.5(8H,m),3.5-4.0(5H,m),
7.27(1H,d,J=8Hz),7.40(1H,d,J=5Hz),7.72(1H,d,J=5Hz),7.75(1H,s),
7.90(1H,d,J=8Hz)
<제조예56>
1-{2-[2-(1-벤조푸란-5-일)에톡시]에틸}-3-피롤리딘아민의 제조
제조예54(1)과 동일하게 하여, tert-부틸=1-{2-[2-(1-벤조푸란-5-일)에톡시]아세틸}-3-피롤리디닐카르바메이트를 얻었다.
이어서, 제조예54(2)와 동일하게 하여, 황색 기름상의 1-{2-[2-(1-벤조푸란-5-일)에톡시]에틸}-3-피롤리딘아민을 얻었다.
IR(neat)cm-1: 3356,2938,1467,1261,1111,1030,882,769,740
NMR(CDCl3)δ값: 1.2-1.7(1H,m),2.02(2H,s),2.1-3.0(7H,m),
2.98(2H,t,J=7Hz),3.3-3.7(1H,m),3.57(2H,t,J=6Hz),3.69(2H,t,J=7Hz),
6.71(1H,dd,J=1,2Hz),7.15(1H,dd,J=1,7Hz),7.40(1H,d,J=7Hz),7.4-
7.5(1H,m),7.59(1H,d,J=2Hz)
<제조예57>
1-{2-[2-(1-벤조푸란-5-일)에톡시]에틸}-3-피롤리딘아민·수산염의 제조
제조예17과 동일하게 하여, 무색 결정의 1-{2-[2-(1-벤조푸란-5-일)에톡시]에틸}-3-피롤리딘아민·수산염을 얻었다.
IR(KBr)cm-1: 3408,2952,1615,1311,1127,769
NMR(DMSO-d6)δ값: 1.5-1.9(1H,m),1.8-2.4(1H,m),2.1-3.0(6H,m),
2.89(2H,t,J=7Hz),3.4-3.8(5H,m),6.89(1H,dd,J=1,2Hz),7.18(1H,d,J=8Hz),
7.50(1H,d,J=8Hz),7.4-7.6(1H,m),7.94(1H,d,J=2Hz)
<제조예58>
1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-피롤리디놀의 제조
5-[2-(3-클로로프로폭시)에틸]-1-벤조티오펜 1.20g을 N,N-디메틸포름아미드 12mL에 용해하고, 이 용액에 3-피롤리디놀 0.82g 및 탄산칼륨 1.30g을 첨가하여, 85℃에서 2.5시간 교반하였다. 냉각한 후, 반응혼합물에 물 및 초산에틸을 첨가하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 순차세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류시켰다. 잔류물을 칼럼크로마토그래피(용리액; 클로로포름:메탄올=20:1-10:1)로 정제하여, 무색 기름상의 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-피롤리디놀 0.78g을 얻었다.
IR(neat)cm-1: 3386,2943,1438,1106,1052,755,701
NMR(CDCl3)δ값: 1.5-2.0(3H,m),2.0-3.0(7H,m),2.98(2H,t,J=7Hz),
3.49(2H,t,J=6Hz),3.67(2H,t,J=7Hz),4.2-4.4(1H,m),7.1-7.3(2H,m),
7.41(1H,d,J=6Hz),7.66(1H,s),7.78(1H,d,J=8Hz)
<제조예59>
1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-피롤리디놀·염산염의 제조
제조예21과 동일하게 하여, 무색 결정의 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-피롤리디놀·염산염을 얻었다.
IR(KBr)cm-1: 3368,2937,2695,1438,1108,821,764,708
NMR(CDCl3)δ값: 1.8-2.3(4H,m),2.3-3.6(6H,m),2.96(2H,t,J=6Hz),
3.50(2H,t,J=6Hz),3.68(2H,t,J=7Hz),4.3-4.7(1H,m),7.21(1H,d,J=8Hz)
7.30(1H,d,J=5Hz),7.43(1H,d,J=5Hz),7.67(1H,s),7.80(1H,d,J=8Hz)
<제조예60>
1-{3-[2-(1-벤조푸란-5-일)에톡시]프로필}-3-피롤리디놀의 제조
제조예58과 동일하게 하여, 담황색 기름상의 1-{3-[2-(1-벤조푸란-5-일)에톡시]프로필}-3-피롤리디놀을 얻었다.
IR(neat)cm-1: 3386,2942,1467,1261,1108,1030,883,740
NMR(CDCl3)δ값: 1.5-2.0(3H,m),2.0-3.0(7H,m),2.95(2H,t,J=7Hz),
3.49(2H,t,J=6Hz),3.65(2H,t,J=7Hz),4.2-4.4(1H,m),6.71(1H,dd,J=1,2Hz)
7.14(1H,dd,J=1,8Hz),7.3-7.5(2H,m),7.58(1H,d,J=2Hz)
<제조예61>
1-{3-[2-(1-벤조푸란-5-일)에톡시]프로필}-3-피롤리디놀·염산염의 제조
제조예39와 동일하게 하여, 담황색 기름상의 1-{3-[2-(1-벤조푸란-5-일)에톡시]프로필}-3-피롤리디놀·염산염을 얻었다.
IR(neat)cm-1: 3339,2941,2605,1468,1262,1110,773,742
NMR(CDCl3)δ값: 1.6-2.4(4H,m),2.4-4.0(12H,m),4.4-4.8(1H,m),
6.72(1H,d,J=2Hz),7.12(1H,d,J=8Hz),7.3-7.6(2H,m),7.59(1H,d,J=2Hz)
<제조예62>
1-{3-[2-(6-플루오로-1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-피롤리디놀의 제조
제조예58과 동일하게 하여, 황색 기름상의 1-{3-[2-(6-플루오로-1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-피롤리디놀을 얻었다.
IR(neat)cm-1: 3422,2952,1458,1257,1106,838,747,711
NMR(CDCl3)δ값: 1.5-3.0(10H,m),3.00(2H,t,J=7Hz),3.4-3.6(2H,m),
3.68(2H,t,J=7Hz),4.2-4.4(1H,m),7.23(1H,d,J=5Hz),7.36(1H,d,J=5Hz),
7.51(1H,d,J=10Hz),7.66(1H,d,J=7Hz)
<제조예63>
1-{3-[2-(6-플루오로-1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-피롤리디놀·염산염의 제조
제조예39와 동일하게 하여, 황색 기름상의 1-{3-[2-(6-플루오로-1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-피롤리디놀·염산염을 얻었다.
IR(neat)cm-1: 3377,2954,2702,1458,1257,1107,750,712
NMR(CDCl3)δ값: 1.8-2.3(4H,m),2.8-3.6(8H,m),3.53(2H,t,J=6Hz),
3.69(2H,t,J=7Hz),4.3-4.4(1H,m),7.27(1H,d,J=5Hz),7.39(1H,d,J=5Hz),
7.52(1H,d,J=10Hz),7.67(1H,d,J=7Hz)
<제조예64>
(3R,4S)-1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3,4-피롤리딘디올의 제조
제조예58과 동일하게 하여, 무색기름상의 (3R,4S)-1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3,4-피롤리딘디올을 얻었다.
IR(neat)cm-1: 3387,2940,1438,1159,1108,1051,703
NMR(CDCl3)δ값: 1.5-1.9(2H,m),2.4-2.8(6H,m),2.98(2H,t,J=7Hz),
3.47(2H,t,J=6Hz),3.67(2H,t,J=7Hz),4.1-4.3(2H,m),7.20(1H,dd,J=1,8Hz),
7.27(1H,d,J=5Hz),7.42(1H,d,J=5Hz),7.65(1H,d,J=1Hz),7.79(1H,d,J=8Hz)
<제조예65>
(3R,4S)-1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3,4-피롤리딘디올·염산염의 제조
제조예21과 동일하게 하여, 무색결정의 (3R,4S)-1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3,4-피롤리딘디올·염산염을 얻었다.
IR(KBr)cm-1: 3381,2871,2602,1120,808,768,718
NMR(DMSO-d6)δ값: 1.8-2.0(2H,m),2.8-3.8(12H,m),3.9-4.3(2H,m),
7.25(1H,dd,J=2,8Hz),7.39(1H,d,J=5Hz),7.72(1H,d,J=5Hz),
7.73(1H,d,J=2Hz),7.90(1H,d,J=8Hz)
<제조예66>
1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-4-피페리디놀의 제조
제조예58과 동일하게 하여, 담황색 기름상의 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-4-피페리디놀을 얻었다.
IR(neat)cm-1: 3385,2935,1438,1364,1111,755,701
NMR(CDCl3)δ값: 1.4-2.2(8H,m),2.1-2.5(2H,m),2.5-3.0(2H,m),
2.98(2H,t,J=7Hz),3.48(2H,t,J=6Hz),3.5-3.8(1H,m),3.67(2H,t,J=7Hz),7.1-
7.3(2H,m),7.42(1H,d,J=5Hz),7.66(1H,s),7.79(1H,d,J=8Hz)
<제조예67>
1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-4-피페리디놀·수산염의 제조
제조예17과 동일하게 하여, 무색결정의 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-4-피페리디놀·수산염을 얻었다.
IR(KBr)cm-1: 3420,2866,1718,1616,1190,1120,705
NMR(DMSO-d6)δ값: 1.5-2.0(6H,m),2.8-3.1(8H,m),3.4-3.8(1H,m),
3.44(2H,t,J=6Hz),3.64(2H,t,J=6Hz),7.24(1H,d,J=8Hz),7.40(1H,d,J=5Hz),
7.6-7.8(2H,m),7.91(1H,d,J=8Hz)
<제조예68>
1-{2-[2-(2-나프틸)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀의 제조
2-[2-(2-나프틸)에톡시]에틸=메탄술포네이트 0.80g을 N,N-디메틸포름아미드 8mL에 용해하고, 이 용액에 3-피롤리디놀 0.45mL 및 탄산칼륨 0.75g을 첨가하여 90℃에서 2시간 교반하였다. 냉각한 후, 반응혼합물에 물 및 초산에틸을 첨가하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 순차세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류시켰다. 잔류물을 칼럼크로마토그래피(용리액; 클로로포름:메탄올=8:1-5:1)로 정제하여, 무색 기름상의 1-{2-[2-(2-나프틸)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀 0.51g을 얻었다.
IR(neat)cm-1: 3422,2938,1112,820,749
NMR(CDCl3)δ값: 1.5-1.9(1H,m),2.0-2.5(3H,m),2.5-3.0(4H,m),
3.05(2H,t,J=7Hz),3.59(2H,t,J=6Hz),3.75(2H,t,J=7Hz),4.2-4.4(1H,m),7.2-
7.6(4H,m),7.6-8.0(3H,m)
<제조예69>
1-{2-[2-(2-나프틸)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀·수산염의 제조
제조예17과 동일하게 하여, 무색결정의 1-{2-[2-(2-나프틸)에톡시]에틸}-3-피롤리디놀·수산염을 얻었다.
IR(KBr)cm-1: 3366,2945,1405,1113,820,720
NMR(DMSO-d6)δ값: 1.6-2.3(2H,m),2.7-3.5(8H,m),3.5-3.9(4H,m),4.2-
4.5(1H,m),7.4-7.6(3H,m),7.7-8.0(4H,m)
<제조예70>
(3R,4S)-1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-3,4-피롤리딘디올의 제조
2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸=메탄술포네이트 2.50g을 N,N-디메틸포름아미드 25mL에 용해하고, 이 용액에 (3R,4S)-3,4-피롤리딘디올·염산염 1.40g 및 트리에틸아민 4.70mL을 첨가하여, 90℃에서 1시간 교반하였다. 냉각한 후, 반응혼합물에 물 및 초산에틸을 첨가하여, 2mol/L수산화나트륨 수용액으로 pH10으로 조정하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 순차세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에서 용매를 증류시키고, 잔류물을 칼럼크로마토그래피(용리액; 클로로포름:메탄올=8:1-5:1)로 정제하여, 황색기름상의 (3R,4S)-1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-3,4-피롤리딘디올 0.84g을 얻었다.
IR(neat)cm-1: 3390,2940,1438,1111,1050,703
NMR(CDCl3)δ값: 2.5-3.0(6H,m),3.00(2H,t,J=7Hz),3.55(2H,t,J=6Hz),
3.70(2H,t,J=7Hz),4.0-4.3(2H,m),7.21(1H,dd,J=1,8Hz),7.28(1H,d,J=5Hz),
7.43(1H,d,J=5Hz),7.66(1H,d,J=1Hz),7.80(1H,d,J=8Hz)
<제조예71>
(3R,4S)-1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-3,4-피롤리딘디올·염산염의 제조
제조예21과 동일하게 하여, 무색결정의 (3R,4S)-1-{2-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]에틸}-3,4-피롤리딘디올·염산염을 얻었다.
IR(KBr)cm-1: 3194,2854,1365,1348,1130,1111,820,712
NMR(DMSO-d6)δ값: 2.8-4.0(12H,m),3.9-4.3(2H,m),7.2-7.5(2H,m),7.7-
8.2(3H,m)
<제조예72>
tert-부틸=1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-피롤리디닐카르바메이트의 제조
3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필=메탄술포네이트 0.70g을 N,N-디메틸포름아미드 7mL에 용해하고, 이 용액에 tert-부틸=3-피롤리디닐카르바메이트·탄산염 1.03g 및 트리에틸아민 1.86mL을 첨가하여, 90℃에서 2시간 교반하였다. 냉각한 후, 반응혼합물에 물 및 초산에틸을 첨가하여, 6mol/L염산으로 pH10으로 조정하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 순차세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 이어서, 감압하에서 용매를 증류시켜, 황색 기름상의 tert-부틸=1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-피롤리디닐카르바메이트 1.12g을 얻었다.
NMR(CDCl3)δ값: 1.2-1.9(3H,m),1.44(9H,s),1.9-3.0(7H,m),
2.99(2H,t,J=7Hz),3.49(2H,t,J=6Hz),3.67(2H,t,J=7Hz),4.0-4.3(1H,m),
7.19(1H,d,J=8Hz),7.27(1H,d,J=5Hz),7.42(1H,d,J=5Hz),7.66(1H,s),
7.79(1H,d,J=8Hz)
<제조예73>
1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-피롤리딘아민의 제조
tert-부틸=1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-피롤리디닐카르바메이트 1.12g을 초산에틸 7.0mL에 용해하고, 이 용액에 6mol/L염산 1.86mL를 첨가하여 1시간 가열환류하였다. 냉각한 후, 반응혼합물에 물 및 초산에틸을 첨가하여, 2mol/L수산화나트륨 수용액으로 pH10으로 조정하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 순차세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류시켰다. 잔류물을 칼럼크로마토그래피(용리액; 클로로포름:메탄올=30:1-20:1)에서 정제하여, 담황색기름상의 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-피롤리딘아민 0.38g을 얻었다.
IR(neat)cm-1: 3357,2937,2861,2796,1146,1108,755,701
NMR(CDCl3)δ값: 1.2-1.9(4H,m),1.9-2.8(7H,m),2.97(2H,t,J=7Hz),
3.48(2H,t,J=6Hz),3.66(2H,t,J=7Hz),7.19(1H,d,J=8Hz),7.23(1H,d,J=5Hz),
7.39(1H,d,J=5Hz),7.64(1H,s),7.77(1H,d,J=8Hz)
<제조예74>
1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-피롤리딘아민·수산염의 제조
제조예17과 동일하게 하여, 무색결정의 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-피롤리딘아민·수산염을 얻었다.
IR(KBr)cm-1: 3390,2871,1614,1310,1122,766
NMR(DMSO-d6)δ값: 1.5-1.9(2H,m),1.9-2.9(8H,m),2.92(2H,t,J=7Hz),
3.3-3.7(1H,m),3.43(2H,t,J=6Hz),3.62(2H,t,J=7Hz),7.25(1H,d,J=8Hz),
7.39(1H,d,J=5Hz),7.72(1H,d,J=5Hz),7.73(1H,s),7.90(1H,d,J=8Hz)
<제조예75>
N-(1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-피롤리디닐)아세트아미드의 제조
1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-피롤리딘아민 0.50g을 염화메틸렌 5mL에 용해하고, -60℃로 냉각한 후, 이 용액에 트리에틸아민 0.27mL 및 아세틸클로라이드 0.14mL을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물에 물 및 초산에틸을 첨가하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류시켰다. 잔류물을 칼럼크로마토그래피(용리액; 클로로포름:메탄올=50:1-10:1)로 정제하여, 황색 기름상의 N-(1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-피롤리디닐)아세트아미드 0.55g을 얻었다.
IR(neat)cm-1: 3292,2946,1654,1560,1110,757,702
NMR(CDCl3)δ값: 1.5-1.7(1H,m),1.7-1.8(2H,m),1.94(3H,s),
2.13(1H,q,J=9Hz),2.2-2.3(1H,m),2.4-2.5(3H,m),2.59(1H,dd,J=2,10Hz),
2.86(1H,dt,J=4,9Hz),2.99(2H,t,J=7Hz),3.49(2H,t,J=6Hz),
3.67(2H,t,J=7Hz),4.3-4.5(1H,m),5.8-5.9(1H,m),7.22(1H,dd,J=1,8Hz),
7.28(1H,d,J=5Hz),7.42(1H,d,J=5Hz),7.67(1H,d,J=1Hz),7.79(1H,d,J=8Hz)
<제조예76>
N-(1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-피롤리디닐)아세트아미드·염산염의 제조
제조예21과 동일하게 하여, 담갈색 결정의 N-(1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-피롤리디닐)아세트아미드·염산염을 얻었다.
IR(KBr)cm-1: 3422,2868,2475,1664,1542,1343,1117,711
NMR(CDCl3)δ값: 1.9-2.1(3H,m),2.05(3H,s),2.3-2.4(1H,m),2.4-2.5(1H,m),
2.6-2.7(1H,m),2.8-2.9(2H,m),2.97(2H,t,J=6Hz),3.4-3.5(1H,m),
3.51(2H,t,J=6Hz),3.6-3.7(1H,m),3.70(2H,t,J=6Hz),4.6-4.8(1H,m),
7.22(1H,dd,J=1,8Hz),7.31(1H,d,J=5Hz),7.46(1H,d,J=5Hz),7.67(1H,s),
7.81(1H,d,J=8Hz)
<제조예77>
N-(1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-피롤리디닐)메탄술폰아미드의 제조
제조예75와 동일하게 하여, 황색 기름상의 N-(1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-피롤리디닐)메탄술폰아미드를 얻었다.
IR(neat)cm-1: 3270,2927,2856,1320,1148,1110,756
NMR(CDCl3)δ값: 1.6-1.8(3H,m),2.1-2.3(2H,m),2.44(2H,t,J=7Hz),
2.50(1H,dd,J=6,10Hz),2.60(1H,dd,J=3,10Hz),2.77(1H,dt,J=4,9Hz),
2.94(3H,s),2.99(2H,t,J=7Hz),3.48(2H,t,J=6Hz),3.68(2H,t,J=7Hz),3.9-
4.0(1H,m), 4.6-4.8(1H,m),7.22(1H,dd,J=1,8Hz),7.28(1H,d,J=5Hz),
7.42(1H,d,J=5Hz),7.67(1H,d,J=1Hz),7.79(1H,d,J=8Hz)
<제조예78>
N-(1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-피롤리디닐)메탄술폰아미드·수산염의 제조
제조예17과 동일하게 하여, 무색 결정의 N-(1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-피롤리디닐)메탄술폰아미드·수산염을 얻었다.
IR(KBr)cm-1: 3250,2868,1718,1314,1165,1119,707
NMR(DMSO-d6)δ값: 1.8-2.0(3H,m),2.2-2.3(1H,m),2.93(2H,t,J=7Hz),
2.97(3H,s),3.0-3.1(3H,m),3.1-3.2(1H,m),3.2-3.3(1H,m),3.4-3.5(1H,m),
3.45(2H,t,J=6Hz),3.63(2H,t,J=7Hz),4.0-4.1(1H,m),7.26(1H,dd,J=1,8Hz),
7.40(1H,d,J=5Hz),7.4-7.6(1H,m),7.72(1H,d,J=5Hz),7.74(1H,d,J=1Hz),
7.90(1H,d,J=8Hz)
<제조예79>
1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-N,N-디메틸-3-피롤리딘아민의 제조
1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-피롤리딘아민 0.43g을 메탄올 8.6mL에 용해하고, 5℃로 냉각한 후, 이 용액에 37%포르말린 0.35mL 및 수소화붕소나트륨 0.09g을 첨가하여, 실온에서 17시간 교반하였다. 얼음 냉각하에, 반응혼합물에 2mol/L염산 2.6mL을 첨가하여 실온에서 30분간 교반한 후, 물 및 초산에틸을 첨가하여 물층을 분리하였다. 물층에 초산에틸을 첨가하여 2mol/L수산화나트륨 수용액으로 pH9.5로 조정하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류시켰다. 잔류물을 칼럼크로마토그래피(용리액; 클로로포름:메탄올=50:1-10:1)로 정제하여, 황색기름상의 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-N,N-디메틸-3-피롤리딘아민 0.39g을 얻었다.
IR(neat)cm-1: 2945,2862,2786,1458,1111,700
NMR(CDCl3)δ값: 1.6-1.8(3H,m),1.9-2.0(1H,m),2.20(6H,s),2.2-2.3(1H,m),
2.3-2.5(2H,m),2.50(1H,dt,J=8,12Hz),2.7-2.8(2H,m),2.8-2.9(1H,m),
2.99(2H,t,J=7Hz),3.49(2H,t,J=7Hz),3.67(2H,t,J=7Hz),
7.22(1H,dd,J=1,8Hz),7.28(1H,d,J=5Hz),7.41(1H,d,J=5Hz),
7.67(1H,d,J=1Hz),7.79(1H,d,J=8Hz)
<제조예80>
1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-N,N-디메틸-3-피롤리딘아민·2염산염의 제조
1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-N,N-디메틸-3-피롤리딘아민 0.39g을 초산에틸 4.0mL에 용해하고, 이 용액에 3.25mol/L건조염화수소-초산에틸용액 0.80mL을 첨가하여 실온에서 1시간, 다시 5℃에서 1시간 교반하였다. 석출결정을 여과하고 초산에틸로 세정한 후, 건조하여 무색결정의 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-N,N-디메틸-3-피롤리딘아민·2염산염 0.32g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1: 2936,1437,1101,701
NMR(CDCl3)δ값: 1.9-2.1(2H,m),2.4-2.6(2H,m),2.84(6H,s),
2.98(2H,t,J=7Hz),3.1-3.2(2H,m),3.4-3.9(4H,m),3.54(2H,t,J=5Hz),
3.72(2H,dt,J=3,7Hz),4.2-4.3(1H,m),7.24(1H,d,J=8Hz),7.35(1H,d,J=5Hz),
7.43(1H,d,J=5Hz),7.71(1H,s),7.84(1H,d,J=8Hz)
<참고예1>
3-[2-(1-벤조티오펜-4-일)에톡시]-1-프로판올의 제조
2-(1-벤조티오펜-4-일)-1-에탄올 2.2g을 톨루엔 2.2mL 및 50%(W/V)수산화나트륨 수용액 8.8mL에 현탁하고, 2-(3-클로로프로폭시)테트라하이드로-2H-피란 4.41g 및 황산수소 테트라-n-부틸암모늄 0.42g을 첨가하여, 2시간 가열환류하였다. 냉각한 후, 반응혼합물에 물 및 톨루엔을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 순차세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 이어서, 감압하에서 용매를 증류시키고, 담갈색 기름상의 2-{3-[2-(1-벤조티오펜-4-일)에톡시]프로폭시}테트라하이드로-2H-피란 및 2-(3-클로로프로폭시)테트라하이드로-2H-피란의 혼합물 6.50g을 얻었다.
상기 혼합물 6.50g을 메탄올 8.0mL에 용해하고, 물 8.0mL 및 p-톨루엔술폰산·1수화물 0.70g을 첨가하여 실온에서 12시간 교반하였다. 반응혼합물에, 초산에틸 및 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 순차세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류시켰다. 잔류물을 칼럼크로마토그래피(용리액; 톨루엔:초산에틸=4:1-3:1)로 정제하여, 기름상의 3-[2-(1-벤조티오펜-4-일)에톡시]-1-프로판올 1.42g을 얻었다.
IR(neat)cm-1: 3394,2943,2867,1413,1110,761
NMR(CDCl3)δ값:1.81(2H,qn,J=6Hz),2.1(1H,brs),3.26(2H,t,J=7Hz),
3.63(2H,t,J=6Hz),3.69(2H,t,J=7Hz),3.76(2H,t,J=6Hz),7.0-7.4(2H,m),
7.45(2H,s),7.77(1H,dd,J=2,7Hz)
<참고예2>
참고예1과 동일하게 하여 이하의 화합물을 얻었다.
·3-[2-(1-벤조티오펜-2-일)에톡시]-1-프로판올
NMR(CDCl3)δ값:1.68(1H,brs),1.86(2H,qn,J=6Hz),3.17(2H,t,J=6Hz),
3.67(2H,t,J=6Hz),3.76(4H,t,J=6Hz),7.07(1H,s),7.2-7.4(2H,m),
7.67(1H,d,J=8Hz),7.77(1H,d,J=8Hz)
·3-[2-(1-벤조티오펜-3-일)에톡시]-1-프로판올
IR(neat)cm-1: 3395,2942,2867,1427,1113,762,732
NMR(CDCl3)δ값: 1.83(2H,qn,J=6Hz),2.27(1H,t,J=6Hz),3.13(2H,t,J=7Hz)
3.65(2H,t,J=6Hz),3.74(2H,t,J=6Hz),3.78(2H,t,J=7Hz),7.18(1H,s)
7.34(1H,dt,J=1,7Hz),7.39(1H,dt,J=1,7Hz),7.76(1H,dd,J=1,7Hz),
7.86(1H,dd,J=1,7Hz)
·3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]-1-프로판올
IR(neat)cm-1: 3398,2939,2866,1438,1110,704
NMR(CDCl3)δ값: 1.82(2H,qn,J=6Hz),2.29(1H,t,J=6Hz),3.00(2H,t,J=7Hz),
3.64(2H,t,J=6Hz),3.71(2H,t,J=7Hz),3.73(2H,q,J=6Hz),
7.22(1H,dd,J=1,8Hz),7.28(1H,d,J=5Hz),7.42(1H,d,J=5Hz),
7.66(1H,d,J=1Hz),7.80(1H,d,J=8Hz)
·3-[2-(1-벤조티오펜-6-일)에톡시]-1-프로판올
IR(neat)cm-1: 3389,2942,2865,1397,1111,819,693
NMR(CDCl3)δ값: 1.82(2H,qn,J=6Hz),2.24(1H,t,J=6Hz),3.00(2H,t,J=7Hz),
3.64(2H,t,J=6Hz),3.71(2H,t,J=7Hz),3.74(2H,q,J=6Hz),7.21(1H,d,J=8Hz),
7.28(1H,d,J=5Hz),7.38(1H,d,J=5Hz),7.70(1H,s),7.75(1H,d,J=8Hz)
·3-[2-(1-벤조티오펜-7-일)에톡시]-1-프로판올
<참고예 3>
4-[2-(3-클로로프로폭시)에틸]-1-벤조티오펜의 제조
3-[2-(1-벤조티오펜-4-일)에톡시]-1-프로판올 1.40g을 염화메틸렌 7.0mL에 용해하고, 염화티오닐 1.10mL 및 N,N-디메틸포름아미드 0.05mL을 첨가하여 5시간 가열환류하였다. 이어서, 감압하에 용매를 증류하여 제거하였다. 잔류물을 칼럼크로마토그래피(용리액;헥산:초산에틸=20:1)로 정제하여 황색 기름상의 4-[2-(3-클로로프로폭시)에틸]-1-벤조티오펜 1.43g을 얻었다.
IR(neat)cm-1: 2867,1413,1113,760
NMR(CDCl3)δ값: 1.99(2H,qn,J=6Hz), 3.23(2H,t,J=7Hz), 3.58(2H,t,J=6Hz),
3.59(2H,t,J=6Hz), 3.75(2H,t,J=7Hz), 7.18(1H,dd,J=2.7Hz),
7.29(1H,t,J=7Hz), 7.1-7.3(2H,m), 7.45(2H,s), 7.76(1H,dd,J=2.8Hz)
<참고예 4>
참고예3과 동일하게 하여 이하의 화합물을 얻었다.
·2-[2-(3-클로로프로폭시)에틸]-1-벤조티오펜
NMR(CDCl3)δ값: 2.04(2H,qn,J=6Hz), 3.16(2H,t,J=7Hz), 3.62(2H,t,J=6Hz),
3.66(2H,t,J=6Hz), 3.75(2H,t,J=7Hz), 7.06(1H,s), 7.25(1H,dt,J=1,7Hz),
7.30(1H,dt,J=1,7Hz), 7.67(1H,dd,J=1,7Hz), 7.77(1H,dd,J=1,7Hz)
·3-[2-(3-클로로프로폭시)에틸]-1-벤조티오펜
IR(neat)cm-1: 2865,1427,1115,762,732
NMR(CDCl3)δ값: 2.02(2H,qn,J=6Hz), 3.13(2H,t,J=7Hz), 3.61(2H,t,J=6Hz),
3.62(2H,t,J=6Hz), 3.79(2H,t,J=7Hz), 7.19(1H,s), 7.34(1H,dt,J=1,7Hz),
7.39(1H,dt,J=1,7Hz), 7.77(1H,dd,J=1,7Hz), 7.86(1H,dd,J=1,7Hz)
·5-[2-(3-클로로프로폭시)에틸]-1-벤조티오펜
IR(neat)cm-1: 2864,1438,1113,755,701
NMR(CDCl3)δ값: 2.01(2H,qn,J=6Hz), 3.00(2H,t,J=7Hz), 3.59(2H,t,J=6Hz),
3.61(2H,t,J=6Hz), 3.70(2H,t,J=7Hz), 7.22(1H,dd,J=1,8Hz),
7.28(1H,d,J=5Hz), 7.42(1H,d,J=5Hz), 7.68(1H,d,J=1Hz), 7.79(1H,d,J=8Hz)
·6-[2-(3-클로로프로폭시)에틸]-1-벤조티오펜
IR(neat)cm-1: 2864,1113,820,761,695,652
NMR(CDCl3)δ값: 2.00(2H,qn,J=6Hz), 3.00(2H,t,J=7Hz), 3.58(2H,t,J=6Hz),
3.61(2H,t,J=6Hz), 3.70(2H,t,J=7Hz), 7.21(1H,d,J=8Hz), 7.28(1H,d,J=5Hz),
7.37(1H,d,J=5Hz), 7.72(1H,s), 7.73(1H,d,J=8Hz)
·7-[2-(3-클로로프로폭시)에틸]-1-벤조티오펜
IR(neat)cm-1: 2866,1460,1395,1115,795,701
NMR(CDCl3)δ값: 2.00(2H,qn,J=6Hz), 3.17(2H,t,J=7Hz), 3.60(4H,t,J=6Hz),
3.82(2H,t,J=7Hz), 7.20(1H,d,J=8Hz), 7.33(1H,t,J=8Hz), 7.35(1H,d,J=5Hz),
7.42(1H,d,J=5Hz), 7.70(1H,d,J=8Hz)
<참고예 5>
3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필=메탄술포네이트의 제조
3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]-1-프로판올 2.03g을 염화메틸렌 16.8mL에 용해하고, 빙냉 하에서, 이 용액에 메탄술포닐클로라이드 2.43mL, 트리에틸아민 4.37mL 및 4-(디메틸아미노)피리딘 0.10g을 첨가하여 같은 온도에서 30분간, 다시 실온에서 12시간 교반하였다. 반응혼합물에 염화메틸렌 및 물을 첨가하여 유기층을 분리 채취하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 순차 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 용매를 증류하여 제거하였다. 잔류물을 칼럼크로마토그래피(용리액;헥산:초산에틸=5:1)로 정제하여 3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필=메탄술포네이트 1.40g을 얻었다.
IR(neat)cm-1: 2937,2866,1352,1174,1114,943,705,529
NMR(CDCl3)δ값: 1.97(2H,qn,J=6Hz), 2.81(3H,s), 2.98(2H,t,J=7Hz),
3.54(2H,t,J=6Hz), 3.70(2H,t,J=6Hz), 4.26(2H,t,J=7Hz),
7.20(1H,dd,J=1,8Hz), 7.28(1H,d,J=5Hz), 7.42(1H,d,J=5Hz),
7.65(1H,d,J=1Hz), 7.79(1H,d,J=8Hz)
<참고예 6>
2-[2-(6-메톡시-1-벤조푸란-5-일)에톡시]초산 및 2-[2-(5-메톡시-1-벤조푸란-6-일)에톡시]초산의 제조
(1) 2,4-디메톡시페네틸=아세테이트의 제조
2-(2,4-디메톡시페닐)-1-에탄올 15.0g을 염화메틸렌 150mL에 용해하고, 빙냉 하에서, 이 용액에 무수초산 9.32mL, 트리에틸아민 13.8mL 및 4-(디메틸아미노)피리딘 0.10g을 첨가하여 동 온도에서 30분간, 다시 실온에서 12시간 교반하였다. 반응혼합물에 물을 첨가하여 6mol/L염산으로 pH1.5로 조정한 후, 유기층을 분리 채취하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 순차 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 용매를 증류하여 제거하였다. 잔류물을 칼럼크로마토그래피(용리액;헥산:초산에틸=5:1)로 정제하여 무색 유상의 2,4-디메톡시페네틸=아세테이트 17.2g을 얻었다.
IR(neat)cm-1: 2958,1736,1509,1243,1035,834
NMR(CDCl3)δ값: 2.03(3H,s), 2.87(2H,t,J=7Hz), 3.80(6H,s),
4.22(2H,t,J=7Hz), 6.41(1H,d,J=9Hz), 6.46(1H,s), 7.05(1H,d,J=9Hz)
동일하게 하여 2,5-디메톡시페네틸=아세테이트를 얻었다.
IR(neat)cm-1: 2952,1736,1502,1226,1048,802,710
NMR(CDCl3)δ값: 2.01(3H,s), 2.90(2H,t,J=7Hz), 3.74(3H,s), 3.76(3H,s),
4.25(2H,t,J=7Hz), 6.74(3H,s)
(2) 5-아세틸-2,4-디메톡시페네틸=아세테이트의 제조
2,4-디메톡시페네틸=아세테이트 17.0g을 염화메틸렌 170mL에 용해하고, 빙냉 하에서, 이 용액에 아세틸클로라이드 5.93mL 및 염화알루미늄 12.1g을 첨가하여 동온도에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물을 빙수에 부어 유기층을 분리 채취하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 순차 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 용매를 증류하여 제거하였다. 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하여 석출결정을 여과 채취하고, 디이소프로필에테르로 세정한 후, 건조하여 황색결정의 5-아세틸-2,4-디메톡시페네틸=아세테이트 13.9g을 얻었다.
NMR(CDCl3)δ값: 2.01(3H,s), 2.57(3H,s), 2.88(2H,t,J=7Hz), 3.90(3H,s),
3.93(3H,s), 4.21(2H,t,J=7Hz), 6.42(1H,s), 7.68(1H,s)
동일하게 하여 4-아세틸-2,5-디메톡시페네틸=아세테이트를 얻었다.
(3) 5-아세틸-4-하이드록시-2-메톡시페네틸=아세테이트의 제조
5-아세틸-2,4-디메톡시페네틸=아세테이트 13.9g을 아세토니트릴 70mL에 용해하고, 빙냉 하에서, 이 용액에 염화알루미늄 13.9g 및 요오드화 나트륨 7.82g을 첨가하여 50℃에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물을 빙수에 붓고 이 혼합물에 초산에틸을 첨가하여 유기층을 분리 채취하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 순차 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 용매를 증류제거하여 황색 기름상의 5-아세틸-4-하이드록시-2-메톡시페네틸=아세테이트 13.3g을 얻었다.
동일하게 하여 4-아세틸-5-하이드록시-2-메톡시페네틸=아세테이트를 얻었다.
(4)1-[2-하이드록시-5-(2-하이드록시에틸)-4-메톡시페닐]-1-에타논의 제조
상기의 5-아세틸-4-하이드록시-2-메톡시페네틸=아세테이트 13.3g을 에탄올 30mL에 용해하고, 이 용액에 5mol/L 수산화나트륨수용액 21mL을 첨가하여 실온에서 17시간 교반하였다. 반응혼합물에 물 및 초산에틸을 첨가하여 6mol/L염산으로 pH1로 조정한 후, 유기층을 분리 채취하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 순차 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여 감압하에서 용매를 증류하여 제거하였다. 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하여 석출결정을 여과 채취하고, 디이소프로필에테르로 세정한 후, 건조하여 황색결정의 1-[2-하이드록시-5-(2-하이드록시에틸)-4-메톡시페닐]-1-에타논 8.30g을 얻었다.
동일하게 하여 1-[2-하이드록시-4-(2-하이드록시에틸)-5-메톡시페닐]-1-에타논을 얻었다.
NMR(CDCl3)δ값: 1.6-1.8(1H,m), 2.61(3H,s), 2.90(2H,t,J=7Hz), 3.8-4.1(2H,m), 3.84(3H,s), 6.84(1H,s), 7.06(1H,s), 11.98(1H,s)
(5) 2-브로모-1-[2-하이드록시-5-(2-하이드록시에틸)-4-메톡시페닐]-1-에타논의 제조
1-[2-하이드록시-5-(2-하이드록시에틸)-4-메톡시페닐]-1-에타논 10.0g을 염화메틸렌 100mL에 용해하고, 이 용액에 브롬 2.94mL을 적하하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물을 빙수 중에 도입하여 유기층을 분리채취하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 순차 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 용매를 증류 제거하여 황색 유상의 2-브로모-1-[2-하이드록시-5-(2-하이드록시에틸)-4-메톡시페닐]-1-에타논 16.4g을 얻었다.
동일하게 하여 2-브로모-1-[2-하이드록시-4-(2-하이드록시에틸)-5-메톡시페닐]-1-에타논을 얻었다.
IR(neat)cm-1: 3376,2941,1644,1496,1243,1034,757,690
NMR(CDCl3)δ값: 1.5-1.8(1H,m), 2.91(2H,t,J=7Hz), 3.8-4.1(2H,m), 3.85(3H,s), 4.40(2H,s), 6.89(1H,s), 7.07(1H,s), 11.51(1H,s)
(6) 2-(6-메톡시-1-벤조푸란-5-일)-1-에탄올
상기의 2-브로모-1-[2-하이드록시-5-(2-하이드록시에틸)-4-메톡시페닐]-1-에타논 16.4g을 메탄올 70mL에 용해하고, 이 용액에 초산나트륨 17.3g을 첨가하여 5분간 가열환류하였다. 냉각 후, 반응혼합물에 물 및 초산에틸을 첨가하여 유기층을 분리 채취하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 순차 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 메탄올 150mL에 용해하고, 이 용액에 수소화붕소나트륨 6.30g을 분할 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 이어서, 이 용액에 6mol/L염산을 첨가하여 pH1로 조정하고, 다시 실온에서 1시간 교반하였다. 이 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 물 및 초산에틸을 첨가하여 유기층을 분리 채취하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 순차 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류하여 제거하였다. 잔류물을 칼럼크로마토그래피(용리액;헥산:초산에틸=4:1)로 정제하여 담황색 결정의 2-(6-메톡시-1-벤조푸란-5-일)-1-에탄올 1.48g을 얻었다.
NMR(CDCl3)δ값: 1.79(1H,brs), 2.97(2H,t,J=7Hz), 3.84(2H,t,J=7Hz),
3.86(3H,s), 6.66(1H,d,J=3Hz), 7.03(1H,s), 7.35(1H,s), 7.51(1H,d,J=3Hz)
동일하게 하여 2-(5-메톡시-1-벤조푸란-6-일)-1-에탄올을 얻었다.
NMR(CDCl3)δ값: 2.04(1H,brs), 2.98(2H,t,J=6Hz), 3.86(2H,t,J=6Hz),
3.86(3H,s), 6.68(1H,d,J=2Hz), 7.02(1H,s), 7.31(1H,s), 7.55(1H,d,J=2Hz)
(7) 2-[2-(6-메톡시-1-벤조푸란-5-일)에톡시]초산의 제조
2-(6-메톡시-1-벤조푸란-5-일)-1-에탄올 1.75g을 tert-부탄올 7.0mL 및 N,N-디메틸포름아미드 1.75mL의 혼합액에 용해하고, 빙냉 하에서, 이 용액에 1-클로로아세틸피페리딘 2.2g 및 tert-부톡시칼륨 1.54g을 첨가하여 동 온도에서 30분간, 다시 실온에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물에 물 및 초산에틸을 첨가하여 6mol/L염산으로 pH1로 조정한 후, 유기층을 분리 채취하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 순차 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류하여 제거하였다. 잔류물을 90%에탄올수용액 10.5mL에 용해하고, 수산화나트륨 0.91g을 첨가하여 3시간 가열환류하였다. 냉각 후, 반응혼합물에 물 및 초산에틸을 첨가하여 6mol/L염산으로 pH1로 조정한 후, 유기층을 분리 채취하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 순차 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류하여 제거하였다. 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하여 석출결정을 여과 채취하고, 디이소프로필에테르로 세정한 후, 건조하여 황색결정의 2-[2-(6-메톡시-1-벤조푸란-5-일)에톡시]초산 1.42g을 얻었다.
IR(neat)cm-1: 2939,1734,1426,1252,1200,1148,1094,1022,771
NMR(DMSO-d6)δ값: 2.88(2H,t,J=7Hz), 3.64(2H,t,J=7Hz), 3.82(3H,s),
4.01(2H,s), 6.81(1H,d,J=2Hz), 7.22(1H,s), 7.44(1H,s), 7.82(1H,d,J=2Hz)
동일하게 하여 2-[2-(5-메톡시-1-벤조푸란-6-일)에톡시]초산을 얻었다.
IR(neat)cm-1: 2942,1731,1466,1431,1249,1132,1013,955,832,760
NMR(DMSO-d6)δ값: 2.90(2H,t,J=7Hz), 3.66(2H,t,J=7Hz), 3.82(3H,s),
4.02(2H,s), 6.86(1H,d,J=2Hz), 7.15(1H,s), 7.46(1H,s), 7.88(1H,d,J=2Hz)
<참고예 7>
3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로피온산의 제조
(1) 2-(1-벤조티오펜-5-일)-1-에탄올 4.60g에 수산화칼륨 29mg, 브롬화테트라-n-부틸암모늄 83mg 및 아크릴산 tert-부틸 5.67mL을 첨가하여 45~50℃에서 2시간 교반하였다. 냉각 후, 반응혼합물에 물 및 톨루엔을 첨가하여 6mol/L염산으로 pH1로 조정하고, 유기층을 분리 채취하였다. 유기층을 물로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류하여 제거하였다. 잔류물을 칼럼크로마토그래피(용리액;헥산:초산에틸=5:1)로 정제하여 무색 기름상의 3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로피온산 tert-부틸 7.70g을 얻었다.
IR(neat)cm-1: 2978,2867,1729,1368,1159,1112,702
NMR(CDCl3)δ값: 1.43(9H,s), 2.49(2H,t,J=6Hz), 2.99(2H,t,J=7Hz),
3.70(2H,t,J=6Hz), 3.70(2H,t,J=7Hz), 7.21(1H,dd,J=2,8Hz),
7.27(1H,dd,J=1,5Hz), 7.41(1H,d,J=5Hz), 7.6-7.7(1H,m), 7.78(1H,d,J=8Hz)
(2) 3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로피온산 tert-부틸 7.60g을 톨루엔 22.8mL에 용해하고, p-톨루엔술폰산·일수화물 94mg을 첨가하여 6시간 환류하였다. 냉각한 후, 반응혼합물에 물 및 초산에틸을 첨가하여 유기층을 분리 채취하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류하여 제거하였다. 잔류물을 톨루엔-시클로헥산혼액(1:4, 23mL)으로부터 결정화하고, 담적색 결정의 3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로피온산 5.30g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1: 2860,1719,1273,1128,706
NMR(CDCl3)δ값: 2.63(2H,t,J=6Hz), 3.00(2H,t,J=7Hz), 3.73(2H,t,J=7Hz),
3.74(2H,t,J=6Hz), 7.20(1H,dd,J=1,8Hz), 7.28(1H,dd,J=1,5Hz),
7.41(1H,d,J=5Hz), 7.6-7.7(1H,m), 7.79(1H,d,J=8Hz)
<제제예 1>
성분(i): 1-{3-[2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시]프로필}-3-아제티디놀·말레인산염(이하, 화합물A) 50mg, 유당 20mg, 옥수수전분 25mg 및 아비셀 PH101(일본국;아사히 카세이사 제조) 40mg의 혼합물
성분(ii): 콜리돈 CL(BASF사 제조) 10mg, 아비셀 PH302(일본국; 아사히 카세이사 제조) 10mg, 경질무수규산 18mg 및 스테아린산 마그네슘 2mg
성분(i)를 폴리비닐피롤리돈 K30의 5%수용액으로 혼합반죽하고, 60℃에서 건조한 후, 성분(ii)를 혼합하고, 1정의 중량 175mg, 직경 8mm의 원형정으로 타정하여, 화합물A를 50mg 함유하는 정제를 얻는다.
<제제예 2>
성분(i): 화합물A 50mg, 유당 20mg, 옥수수전분 53mg의 혼합물
성분(ii): 콜리돈 CL(BASF사 제조) 7mg, 아비셀 PH302(일본국; 아사히 카세이사 제조) 18mg, 스테아린산 마그네슘 2mg
성분(i)를 폴리비닐피롤리돈 K30의 5%수용액으로 혼합반죽하고, 60℃에서 건조한 후, 성분(ii)를 혼합하고 1캡슐당 150mg을 3호 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 얻는다.
<제제예 3>
화합물A 1g을 칭량하고, 이것에 주사용 물(日局; 일본약전) 80mL을 첨가하여 용해시킨다. 본 용액에 0.1mol/L 인산2수소나트륨수용액 및 0.1mol/L 인산나트륨수용액을 첨가하여 pH7.5로 조정한 후, 등장화제(等張化劑)로서 염화나트륨을 적량 첨가하고, 다시 주사용 물을 첨가하여 정확하게 100mL로 한다. 이 용액을 무균환경하에서, 멤브란 필터(홀 지름:0.2㎛)로 여과하는 것에 의하여 점안용 액제를 얻는다. 본 액제를 무균환경하에서 폴리에틸렌제 점안병(용량 5mL)에 충전, 폐색하여 화합물A를 1w/v%로 함유하는 점안제를 얻는다.
<제제예 4>
화합물A 1g을 칭량하고, 이것에 주사용 물 80mL을 첨가하여 용해시킨다. 본 용액에 0.1mol/L 인산2수소칼륨수용액 및 0.1mol/L 인산수소2나트륨수용액을 첨가하여 pH7.5로 조정한 후, 등장화제(等張化劑)로서 염화나트륨을 적량 첨가하고, 다시 주사용 물을 첨가하여 정확하게 100mL로 한다. 이 용액을 무균환경하에서, 멤브란 필터(홀 지름:0.2㎛)로 여과하는 것에 의하여 점안용 액제를 얻는다. 본 액제를 무균환경하에서 폴리에틸렌제 점안병(용량 5mL)에 충전, 폐색하여 화합물A를 1w/v%로 함유하는 점안제를 얻는다.
일반식[1]로 표시되는 알킬에테르유도체 또는 그 염은, 망막신경세포 보호작용을 나타내는 것이기 때문에, 녹내장, 당뇨병성 망막증, 망막동맥폐색증, 망막정맥폐색증, 황반변성증, 미숙아 망막증 등의 망막신경질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.

Claims (4)

  1. 이하의 일반식[1]의 알킬에테르유도체 또는 그 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 망막신경질환의 예방 및/또는 치료제.
    일반식[1]
    「식중, R1 및 R2는, 동일 또는 다르게 수소원자, 할로겐원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬, 아릴, 아랄킬, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알케닐, 알케닐옥시, 아미노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 카르바모일 혹은 복소환식기, 보호되어 있어도 좋은 아미노, 하이드록실 혹은 카르복실기, 니트로기 및 옥소기로부터 선택되는 하나 이상의 기를; R3은, 치환되어 있어도 좋은 알킬아미노기, 보호되어 있어도 좋은 아미노 또는 하이드록실기를; A환은, 5원 혹은 6원의 방향족 복소환 또는 벤젠환을; m 및 n은, 1~6의 정수를; p는, 1~3의 정수를 각각 나타낸다. 」
  2. 제1항에 있어서,
    상기 청구항1의 일반식[1]의 알킬에테르유도체에 있어서의
    로 표시되는 부분이, 이하 (A), (B), (C)의 어느 하나인 망막신경질환의 예방 및/또는 치료제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이, 수소원자 ; R2가, 수소원자, 할로겐원자 또는 알콕시기인 망막신경질환의 예방 및/또는 치료제.
  4. 제1항 내지 제3항에 있어서,
    m이, 2 ; n이, 2~3의 정수; 및 p가, 1~2의 정수인 망막신경질환의 예방 및/또는 치료제.
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0213393B8 (pt) * 2001-10-19 2021-05-25 Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd derivados de éter alquílico, ou um de seus sais, processo para produzir um derivado de éter alquílico, derivado de alquil-amida, ou um de seus sais, e, composição farmacêutica
SI2389937T1 (sl) 2002-06-14 2018-10-30 Toyama Chemical Co., Ltd, Farmacevtska sestava za izboljšanje možganske funkcije
PT2348022E (pt) * 2005-03-28 2013-02-13 Toyama Chemical Co Ltd Processo para a produção de 1-(3-(2-(1- benzotiofen-5-il)etoxi)propil)azetidin-3-ol ou dos seus sais
US8119625B2 (en) * 2006-04-26 2012-02-21 Toyama Chemical Co., Ltd. Neurogenesis inducer or neuropathy therapeutic agent comprising alkyl ether derivative or salt thereof
SI2011796T1 (sl) * 2006-04-26 2015-02-27 Toyama Chemical Co., Ltd. Induktor nevrogeneze ali terapevtska uäśinkovina proti nevropatiji, vsebujoäśa derivat alkilnega etra ali sol le-tega
JP5255441B2 (ja) * 2006-08-04 2013-08-07 富山化学工業株式会社 アルキルエーテル誘導体またはその塩を含有するプロテインキナーゼｃ活性促進剤
PT2300514E (pt) 2008-07-14 2016-06-20 Biocon Ltd Um método de síntese de uma mistura substancialmente monodispersa de oligómeros
CN104159583B (zh) * 2012-02-22 2018-04-13 富山化学工业株式会社 含有1‑(3‑(2‑(1‑苯并噻吩‑5‑基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷‑3‑醇或其盐的固体药物组合物
LT3100725T (lt) * 2014-01-31 2020-08-10 Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. Reabilitacijos poveikį po nervo pažeidimo sustiprinanti priemonė, apimanti alkileterio darinį arba jo druską
EP3308782B1 (en) * 2015-06-11 2022-01-19 Toyama Chemical Co., Ltd. Sigma-receptor binding agent
KR102703879B1 (ko) 2015-12-25 2024-09-05 후지필름 도야마 케미컬 가부시키가이샤 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)아제티딘-3-올 또는 그 염을 포함하는 정제
JP7176957B2 (ja) 2016-12-28 2022-11-22 富士フイルム富山化学株式会社 外用組成物
WO2018221732A1 (ja) 2017-06-02 2018-12-06 富山化学工業株式会社 アミロイドβ蛋白質量減少剤
NZ759585A (en) 2017-06-02 2022-02-25 Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd Agent for preventing or treating brain atrophy
NZ759647A (en) 2017-06-02 2022-02-25 Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd Agent for preventing or treating spinocerebellar ataxia
JPWO2018221728A1 (ja) 2017-06-02 2020-04-02 富士フイルム富山化学株式会社 アルツハイマー型認知症予防または治療剤
US11548878B2 (en) 2017-10-30 2023-01-10 Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. Emopamil binding protein binding agent and use thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2521136A1 (fr) * 1982-02-05 1983-08-12 Synthelabo Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
US5922773A (en) 1992-12-04 1999-07-13 The Children's Medical Center Corp. Glaucoma treatment
DK74693D0 (da) 1993-06-23 1993-06-23 Novo Nordisk As Novel heterocyclic chemistry
TW281667B (ko) * 1994-02-03 1996-07-21 Synthelabo
EP0873990A1 (en) 1995-09-22 1998-10-28 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoic acid compounds and medicinal use thereof
JP4549452B2 (ja) * 1997-12-12 2010-09-22 富山化学工業株式会社 アルキルエーテル誘導体またはその塩並びにそれらを含有するカルシウム拮抗剤
AU9235101A (en) * 2000-10-10 2002-04-22 Toyama Chemical Co Ltd Remedies for retinal nerve diseases containing 1,2-ethanediol derivatives or salts thereof
JPWO2002100833A1 (ja) * 2001-06-12 2004-09-24 住友製薬株式会社 Ｒｈｏキナーゼ阻害剤
BRPI0213393B8 (pt) * 2001-10-19 2021-05-25 Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd derivados de éter alquílico, ou um de seus sais, processo para produzir um derivado de éter alquílico, derivado de alquil-amida, ou um de seus sais, e, composição farmacêutica
SI2389937T1 (sl) * 2002-06-14 2018-10-30 Toyama Chemical Co., Ltd, Farmacevtska sestava za izboljšanje možganske funkcije

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