NO334062B1 - Alkyleterderivater eller salter derav for behandling og/eller forebygging av retinale nervesykdommer - Google Patents

Alkyleterderivater eller salter derav for behandling og/eller forebygging av retinale nervesykdommer Download PDF

Info

Publication number
NO334062B1
NO334062B1 NO20054855A NO20054855A NO334062B1 NO 334062 B1 NO334062 B1 NO 334062B1 NO 20054855 A NO20054855 A NO 20054855A NO 20054855 A NO20054855 A NO 20054855A NO 334062 B1 NO334062 B1 NO 334062B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
reaction
general formula
group
acid
ethoxy
Prior art date
Application number
NO20054855A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20054855D0 (no
NO20054855L (no
Inventor
Akihito Saitoh
Noboru Iwakami
Tatsuo Kimura
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Publication of NO20054855D0 publication Critical patent/NO20054855D0/no
Publication of NO20054855L publication Critical patent/NO20054855L/no
Publication of NO334062B1 publication Critical patent/NO334062B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

TEKNISK OMRÅDE
Foreliggende oppfinnelse angår et preventiv og/eller hjelpemiddel for retinale nervesykdommer, som omfatter et alkyleter-derivat eller et salt derav ifølge krav 1 som aktiv bestanddel.
KJENT TEKNIKK
Retina som virker som fotoreseptivt vev er lokalisert på den indre overflate av øyeeple-veggen. Når patologisk lesjon skjer på retina, svikter synet, hvilket noen ganger resulterer i blindhet. Retina er bredt delt opp i sensorisk retina og retinalt pigment-epitel. Slik sensorisk retina er delt opp i 9 lag og omfatter visuelle celler som første neuron, bipolare celler som andre neuron, ganglion-celler som tredje neuron og andre celler { Hyojun Ganka Gaku, 7. utgave, s. 103-107, Igaku-Shoin Ltd., 1998).
Forskjellige retinale sykdommer utvikles avhengig av årsaker til sykdommer eller begynnelsesformer. Eksempler på en sykdom som påvirker den retinale nerve kan omfatte glaukom, diabetisk retinopati, retinal arterie-obstruksjon, retinal venøs obstruksjon, makuladegenerasjon og retinopati ved prematu ritet.
Det har vært antatt at celledød av retinale nerveceller er sterkt assosiert med dysfunksjon av den retinale nerve. Faktorer som bidrar til celledød av retinale nerveceller, kan omfatte apoptose, neurotoksisitet forårsaket av glutaminsyre, fravær av neurotrop faktor, abnormalitet av mitokondrier, kaspase-aktivering, nitrogenoksyd og autoimmunitet { Atarashii Ganka, 19(7), 903-912, 2002). Når det for eksempel gjelder undertrykking av celledød med en eksitatorisk neurotransmitter så som glutaminsyre, er forbindelser som har antagonistisk virkning til N-metyl-D-asparaginsyre undersøkt (JP-A-8-506807; Scrip nr. 2229, s. 13, 1997; Scrip nr. 2307, s. 10, 1998).
Som angitt ovenfor er forskjellige faktorer forbundet med celledød av retinale nerveceller. I tillegg til forbindelser som har antagonistisk virkning til N-metyl-D-asparaginsyre, er forbindelser anvendelige for behandling av sykdommer så som glaukom, diabetisk retinopati, retinal arterie-obstruksjon, retinal venøs obstruksjon, makuladegenerasjon og retinopati ved prematuritet, nødvendige.
BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Oppfinnerne har funnet at et alkyleter-derivat representert ved den generelle formel [1] beskrevet nedenfor eller et salt derav viser effekten av beskyttelse av retinale nerveceller og således at de er anvendelige for forebygging og/eller behandling av retinale nervesykdommer, og derved fullført foreliggende oppfinnelse.
hvor R<1>og R<2>hver representerer et hydrogenatom; R3 representerer en hydroksylgruppe; delen representert ved den følgende formel: av alkyleterderivatet representert ved den generelle formel [1] er den følgende
m er 2; n er 3 og p er 1; eller et salt derav.
BESTE METODE FOR Å UTFØRE OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse vil bli beskrevet i detalj nedenfor.
I foreliggende spesifikasjon har betegnelsene de følgende betydninger, hvis ikke på annen måte spesifisert.
Betegnelsen "halogenatom" blir anvendt for et fluoratom, et kloratom, et bromatom eller et jodatom; betegnelsen "alkylgruppe" blir anvendt for en lineær eller forgrenet C1-12alkylgruppe så som en metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, tert-butyl-, pentyl-, heksyl-, heptyl- eller oktylgruppe; betegnelsen "lavere alkylgruppe" blir anvendt for en lineær eller forgrenet C1-6alkylgruppe så som en metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, tert-butyl-, pentyl- eller heksylgruppe; betegnelsen "alkoksygruppe" blir anvendt for en lineær eller forgrenet C1-12alkyloksygruppe så som en metoksy-, etoksy-, propoksy-, isopropoksy-, butoksy-, isobutoksy-, tert-butoksy-, pentyloksy-, heksyloksy-, heptyloksy- eller oktyloksygruppe; betegnelsen "lavere alkoksygruppe" blir anvendt for en lineær eller forgrenet C1-6alkyloksygruppe så som en metoksy-, etoksy-, propoksy-, isopropoksy-, butoksy-, isobutoksy-, tert-butoksy-, pentyloksy- eller heksyloksygruppe; betegnelsen "arylgruppe" blir anvendt for en fenylgruppe, naftylgruppe, indanylgruppe eller indenylgruppe; betegnelsen "aryloksygruppe" blir anvendt for en fenyloksy-, naftyloksy-, indanyloksy- eller indenyloksygruppe; betegnelsen "aralkylgruppe" blir anvendt for en ar-Ci-6alkylgruppe så som en benzyl-, difenylmetyl-, trityl- eller fenetylgruppe; betegnelsen "acylgruppe" blir anvendt for en formylgruppe, en C2-12alkanoylgruppe så som acetyl, isovaleryl, propionyl eller pivaloyl, en aralkylkarbonylgruppe så som benzylkarbonyl eller en aroylgruppe så som benzoyl eller naftoyl;
Beskyttelsesgrupper for en karboksylgruppe kan omfatte alle grupper som kan anvendes som vanlige beskyttelsesgrupper for en karboksylgruppe. Eksempler på en slik beskyttelsesgruppe kan omfatte: en lavere alkylgruppe så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, 1,1-dimetylpropyl, butyl eller tert-butyl; en arylgruppe så som fenyl eller naftyl; en ar-lavere alkylgruppe så som benzyl, difenylmetyl, trityl, 4-nitrobenzyl, 4-metoksybenzyl eller bis(4-metoksyfenyl)metyl; en acyl-lavere alkylgruppe så som acetylmetyl, benzoylmetyl, 4-nitrobenzoylmetyl, 4-brombenzoylmetyl eller 4-metansulfonylbenzoylmetyl; en oksygen-inneholdende heterocyklisk gruppe så som 2-tetrahydropyranyl eller 2-teterahydrofuranyl; en halogen-lavere alkylgruppe så som 2,2,2-trikloretyl; en lavere alkylsilyl-lavere alkylgruppe så som 2-(trimetylsilyl)etyl; en acyloksy-lavere alkylgruppe så som acetoksymetyl, propionyloksymetyl eller pivaloyloksymetyl; en nitrogen-inneholdende heterocyklisk ring-lavere alkylgruppe så som ftalimidometyl eller succinimidometyl; en cykloalkylgruppe så som cykloheksyl; en lavere alkoksy-lavere alkylgruppe så som metoksymetyl, metoksyetoksymetyl eller 2-(trimetylsilyl)etoksymetyl; en ar-lavere alkoksy-lavere alkylgruppe så som benzyloksymetyl; en lavere alkyltio-lavere alkylgruppe så som metyltiometyl eller 2-metyltioetyl; en aryltio-lavere alkylgruppe så som fenyltiometyl; en lavere alkenylgruppe så som 1,1-dimetyl-2-propenyl, 3-metyl-3-butenyl eller allyl; og en substituert silylgruppe så som trimetylsilyl, trietylsilyl, triisopropylsilyl, dietylisopropylsilyl, tert-butyldimetylsilyl, tert-butyldifenylsilyl, difenylmetylsilyl eller tert-butylmetoksyfenylsilyl.
Beskyttelsesgrupper for en hydroksylgruppe kan omfatte alle grupper som kan anvendes som vanlige beskyttelsesgrupper for en hydroksylgruppe. Eksempler på en slik beskyttelsesgruppe kan omfatte: alkoksy- og alkyltio-karbonylgrupper så som benzyloksykarbonyl, 4-nitrobenzyloksykarbonyl, 4-brombenzyloksykarbonyl, 4-metoksybenzyloksykarbonyl, 3,4-dimetoksybenzyloksykarbonyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, 1,1-dimetylpropoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, isobutyloksykarbonyl, difenylmetoksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2,2,2-tribrometoksykarbonyl, 2-(trimetylsilyl)etoksykarbonyl, 2-(fenylsulfonyl)etoksykarbonyl, 2-(trifenylfosfonio)etoksykarbonyl, 2-furfuryloksykarbonyl, 1-adamantyloksykarbonyl, vinyloksykarbonyl, allyloksykarbonyl, 4-etoksy-1-naftyloksykarbonyl, 8-kinolyloksykarbonyl eller S-benzyltiokarbonyl; en acylgruppe så som acetyl, formyl, kloracetyl, dikloracetyl, trikloracetyl, trifluoracetyl, metoksyacetyl, fenoksyacetyl, pivaloyl eller benzoyl; en lavere alkylgruppe så som metyl, tert-butyl, 2,2,2-trikloretyl eller 2-trimetylsilyletyl; en lavere alkenylgruppe så som allyl; en lavere alkynylgruppe så som propargyl; en ar-lavere alkylgruppe så som benzyl, 4-metoksybenzyl,
3,4-dimetoksybenzyl, difenylmetyl eller trityl; oksygen-inneholdende og svovel-inneholdende heterocykliske grupper så som tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl eller tetrahydrotiopyranyl; lavere alkoksy- og lavere alkyltio-lavere alkylgrupper så som metoksymetyl, metyltiometyl, benzyloksymetyl, 2-metoksyetoksymetyl, 2,2,2-trikloretoksymetyl, 2-(trimetylsilyl)etoksymetyl, 1-etoksyetyl eller 1-metyl-1-metoksyetyl; lavere alkyl- og aryl-sulfonylgrupper så som metansulfonyl eller p-toluensulfonyl; og en substituert silylgruppe så som trimetylsilyl, trietylsilyl, triisopropyIsilyl, dietylisopropylsilyl, tert-butyldimetylsilyl, tert-butyldifenylsilyl, difenylmetylsilyl eller tert-butylmetoksyfenylsilyl.
Beskyttelsesgrupper for en aminogruppe kan omfatte alle grupper som kan anvendes som vanlige beskyttelsesgrupper for en aminogruppe. Eksempler på en slik beskyttelsesgruppe kan omfatte: en alkoksykarbonylgruppe så som metoksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2,2,2-tribrometoksykarbonyl, 2-trimetylsilyletoksykarbonyl, 1,1-dimetylpropoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, vinyloksykarbonyl, allyloksykarbonyl, 1-adamantyloksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, 4- nitrobenzyloksykarbonyl, 2-brombenzyloksykarbonyl, 4-metoksybenzyloksykarbonyl, 2,4-diklorbenzyloksykarbonyl, difenylmetoksykarbonyl, 4-(fenylazo)benzyloksykarbonyl, 2-furfuryloksykarbonyl eller 8-kinolyloksykarbonyl; en acylgruppe så som (mono-, di-, tri-)kloracetyl, trifluoracetyl, fenylacetyl, formyl, acetyl, benzoyl, ftaloyl, succinyl, alanyl eller leucyl; en ar-lavere alkylgruppe så som benzyl, difenyl, metyl eller trityl; en aryltiogruppe så som 2-nitrofenyltio eller 2,4-dinitrofenyltio; en alkyl- eller aryl-sulfonylgruppe så som metansulfonyl eller p-toluensulfonyl; en di-lavere alkylamino-lavere alkylidengruppe så som N,N-dimetylaminometylen; en ar-lavere alkylidengruppe så som benzyliden, 2-hydroksybenzyliden, 2-hydroksy-5-klorbenzyliden eller 2-hydroksy-1-naftylmetylen; en nitrogen-inneholdende heterocyklisk alkylidengruppe så som 3-hydroksy-4-pyridylmetylen; en cykloalkylidengruppe så som cykloheksyliden, 2-etoksykarbonylcykloheksyliden, 2-etoksykarbonylcyklopentyliden, 2-acetylcykloheksyliden eller 3,3-dimetyl-5-oksycykloheksyliden; en diaryl- eller diar-lavere alkylfosforylgruppe så som difenylfosforyl eller dibenzylfosforyl; en oksygen-inneholdende heterocyklisk alkylgruppe så som 5-metyl-2-okso-2H-1,3-dioksole-4-yl-metyl; og en substituert silylgruppe så som trimetylsilyl.
Et salt av forbindelsen representert ved den generelle formel [1] kan omfatte salter med vanlige kjente basiske grupper så som en aminogruppe eller sure grupper så som en hydroksyl- eller karboksylgruppe.
Eksempler på slike salter i basiske grupper kan omfatte: salter med mineralsyrer så som saltsyre, bromhydrogensyre, salpetersyre eller svovelsyre; salter med organiske karboksylsyrer så som maursyre, eddiksyre, sitronsyre, oksalsyre, fumarsyre, maleinsyre, ravsyre, eplesyre, vinsyre, asparaginsyre, trikloreddiksyre eller trifluoreddiksyre; og salter med sulfonsyrer så som metansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, mesitylensulfonsyre eller naftalensulfonsyre.
Eksempler på salter i sure grupper kan omfatte: salter med alkaliske metaller så som natrium eller kalium; salter med jordalkalimetaller så som kalsium eller magnesium; ammoniumsalter; og salter med nitrogen-inneholdende organiske baser så som trimetylamin, trietylamin, tributylamin, pyridin, N,N-dimetylanilin, N-metylpiperidin, N-metylmorfolin, dietylamin, dicykloheksylamin, prokain, dibenzylamin, N-benzyl-p-fenetylamin, 1-efenamin og N.N-dibenzyletylendiamin.
Blant ovennevnte salter er farmakologisk akseptable salter foretrukne.
Når isomerer (for eksempel optiske isomerer, geometriske isomerer og tautomerer) er til stede i alkyleter-derivatet representert ved den generelle formel [1] eller et salt derav omfatter foreliggende oppfinnelse alle disse isomerer og omfatter videre hydrater, solvater og alle krystallformer.
Videre vil fremstillingsmetoder for alkyleter-derivatet representert ved den generelle formel [1] eller et salt derav bli beskrevet.
Alkyleter-derivatet representert ved den generelle formel [1] eller et salt derav kan produseres ved kjente metoder eller ved passende kombinasjon av slike metoder. For eksempel kan de produseres ved den følgende fremstillingsmetode.
[Fremstillingsmetode 1]
hvor R<1>, R<2>, R<3>, A, m, n og p har samme betydninger som definert ovenfor;R3arepresenterer en dialkylaminogruppe, en monoalkylaminogruppe som er beskyttet, en aminogruppe som er beskyttet eller en hydroksylgruppe som kan være beskyttet; R<3b>representerer en dialkylaminogruppe, en monoalkylaminogruppe som er beskyttet, en aminogruppe som er beskyttet eller en hydroksylgruppe som er beskyttet; R<3c>representerer en hydroksylgruppe som er beskyttet; R<3d>representerer en dialkylaminogruppe, en monoalkylaminogruppe, en aminogruppe eller en hydroksylgruppe; og hver avX<1>,X<2>ogX<3>representerer en utgående gruppe.
Eksempler på en slik utgående gruppe kan omfatte et halogenatom, en lavere alkylsulfonyloksygruppe og en arylsulfonyloksygruppe.
Videre vil hver fremstillingsmetode bli beskrevet.
[Fremstillingsmetode 1]
(1-1) Forbindelsen representert ved den generelle formel [3] får reagere med forbindelsen representert ved den generelle formel [2] eller et reaktivt derivat derav, for å produsere forbindelsen representert ved den generelle formel [4].
Denne reaksjonen kan utføres ved kjente metoder, for eksempel ved metoden beskrevet i Jikken Kagaku Koza, Vol. 22, The Chemical Society of Japan, s. 137-173, 1992, (Maruzen) eller en ekvivalent metode.
Eksempler på det reaktive derivat av forbindelsen representert ved den generelle formel [2] kan omfatte et syrehalogenid, et syreanhydrid, et aktivt amid og en aktiv ester.
Når forbindelsen representert ved den generelle formel [2] blir anvendt i form av en fri syre, blir reaksjonen fortrinnsvis utført i nærvær av et kondenseringsmiddel.
Eksempler på et slikt kondenseringsmiddel kan omfatte: karbodiimider så som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid; halogeneringsmidler så som tionylklorid eller oksalylklorid; syrehalogenider så som etoksykarbonylklorid; aktive amideringsmidler så som karbonyldiimidazol; og azideringsmidler så som difenylfosforsyre-azid.
Et kondenseringsmiddel kan anvendes i et molart forhold til forbindelsen representert ved den generelle formel [2] på 1 eller større : 1 og mer foretrukket mellom 1 : 1 og 5 : 1.
Hvilket som helst løsningsmiddel kan anvendes i denne reaksjonen, så lenge det ikke påvirker reaksjonen. Eksempler på et slikt løsningsmiddel kan omfatte: vann; halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid eller kloroform; etere så som tetrahydrofuran eller dioksan; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen eller xylen; sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd; amider så som N,N-dimetylformamid; estere så som etylacetat; ketoner så som aceton eller metyletylketon; nitriler så som acetonitril; og heteroaromatiske grupper så som pyridin. Disse løsningsmidler kan også anvendes i kombinasjon.
Denne reaksjonen kan utføres i nærvær av en base.
Eksempler på en slik base kan omfatte organiske baser og uorganiske baser, så som trietylamin, diisopropyletylamin, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), pyridin, kalium-tert-butoksyd, natriumkarbonat, natriumbikarbonat, kaliumkarbonat eller natriumhydroksyd.
En slik base blir anvendt for forbindelsen representert ved den generelle formel [2] i et molart forhold på 0,5 eller større : 1 og fortrinnsvis i et molart forhold mellom 1 : 1 og 10 : 1.
Forbindelsen representert ved den generelle formel [3] blir anvendt for forbindelsen representert ved den generelle formel [2] i et molart forhold på 1 eller større : 1 og fortrinnsvis i et molart forhold mellom 1 : 1 og 20 : 1.
Denne reaksjonen kan utføres generelt mellom -100°C og 200°C
og fortrinnsvis mellom -60°C og 100°C, i 10 minutter til 20 timer.
Den oppnådde forbindelse representert ved den generelle formel
[4] kan anvendes direkte i den påfølgende reaksjon uten å bli isolert.
(1-2) Når R<3a>i forbindelsen representert ved den generelle formel [4] er en hydroksylgruppe som ikke er beskyttet, blir forbindelsen ovenfor med den generelle formel [4] underkastet en vanlig hydroksylgruppe-beskyttelsesreaksjon, for å gi forbindelsen representert ved den generelle formel [4a].
Denne reaksjonen kan utføres ved kjente metoder, for eksempel ved metoden beskrevet i Protective Groups in Organic Synthesis, s. 10-118, 1991, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc. eller en metode ekvivalent med denne.
Eksempler på en forbindelse anvendt ved en slik hydroksylgruppe-beskyttelsesreaksjon kan omfatte: syreanhydrider så som eddiksyreanhydrid; syrehalogenider så som benzoylklorid, pivaloylklorid, metoksykarbonylklorid eller etoksykarbonylklorid; halogenider så som metoksymetylklorid, benzyloksymetylklorid, benzylklorid, benzylbromid, tritylklorid eller trietyIsilylklorid; organiske karboksylsyre-forbindelser så som benzosyre; dialkoksyalkylforbindelser så som dimetoksymetan; og ikke-cykliske og cykliske alkoksyvinylforbindelser så som 2-metoksypropen eller 3,4-dihydro-2H-pyran.
Forbindelsen anvendt i en hydroksylgruppe-beskyttelsesreaksjon blir anvendt i et molart forhold til forbindelsen representert ved den generelle formel [4] på 1 eller større : 1 og fortrinnsvis mellom 1 : 1 og 2 : 1.
En hydroksylgruppe-beskyttelsesreaksjon ved anvendelse av et syreanhydrid, et syrehalogenid eller et halogenid, blir generelt utført i nærvær av en base eller et dehalogeneringsmiddel. Eksempler på en base anvendt her kan omfatte organiske baser og uorganiske baser, så som trietylamin, N,N- diisopropyletylamin, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), pyridin, 4-dimetylaminopyridin, kalium-tert-butoksyd, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller natriumhydrid. Eksempler på et dehydrogeneringsmiddel kan omfatte sølv-forbindelser så som sølvoksyd.
En hydroksylgruppe-beskyttelsesreaksjon ved anvendelse av en organisk karboksylsyre-forbindelse blir utført i et dehydratiseringsmiddel. Eksempler på et dehydratiseringsmiddel anvendt her kan omfatte trifenylfosfin-diisopropyl-azodikarboksylat.
I tillegg blir en hydroksylgruppe-beskyttelsesreaksjon ved anvendelse av et syreanhydrid, en dialkoksyalkylforbindelse eller en ikke-cyklisk eller cyklisk alkoksyvinylforbindelse, generelt utført i nærvær av en syrekatalysator. Eksempler på en syre anvendt her kan omfatte: organiske sulfonsyrer så som p-toluensulfonsyre; uorganiske syrer så som saltsyre eller svovelsyre; og Lewis-syrer så som bortrifluorid, et bortrifluorid-dietyleter-kompleks eller et bortrifluorid-tetrahydrofuran-kompleks.
En base, et dehalogeneringsmiddel eller et
dehydratiseringsmiddel anvendt i denne reaksjonen kan anvendes i et molart forhold til forbindelsen anvendt ved hydroksylgruppe-beskyttelsesreaksjonen på 1 eller større : 1 og fortrinnsvis mellom 1 : 1 og 2 : 1. En syrekatalysator kan anvendes i et molart forhold til forbindelsen representert ved den generelle formel [4] mellom 0,001 : 1 og 10 : 1 og fortrinnsvis mellom 0,01 : 1 og 1 : 1.
Hvilket som helst løsningsmiddel kan anvendes ved denne reaksjonen, så lenge det ikke påvirker reaksjonen. Eksempler på et slikt løsningsmiddel kan omfatte: halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid eller kloroform; etere så som tetrahydrofuran eller dioksan; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen eller xylen; sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd; amider så som N,N-dimetylformamid; estere så som etylacetat; ketoner så som aceton eller metyletylketon; nitriler så som acetonitril; og heteroaromatiske grupper så som pyridin. Disse løsningsmidler kan også anvendes i kombinasjon.
Denne reaksjonen kan utføres generelt mellom -100°C og 200°C og fortrinnsvis mellom -60°C og 100°C, i 10 minutter til 30 timer.
Videre kan reaksjonsreagens eller base anvendt ved hver av ovennevnte fremstillingsmetoder også anvendes som et løsningsmiddel, avhengig av egenskapene derav.
Den oppnådde forbindelse representert ved den generelle formel [4a] kan anvendes i den påfølgende reaksjon uten isolering.
(1-3) Forbindelsen representert ved den generelle formel [4] eller [4a] blir underkastet en vanlig reduksjonsreaksjon, for å produsere forbindelsen representert ved den generelle formel [1].
Denne reduksjonsreaksjonen kan utføres ved kjente metoder, for eksempel ved metoden beskrevet i Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 15, [II], The Chemical Society of Japan, s. 29-244, 1977, (Maruzen) eller en ekvivalent metode.
Hvilket som helst løsningsmiddel kan anvendes ved denne reaksjonen, så lenge det ikke påvirker reaksjonen. Eksempler på et slikt løsningsmiddel kan omfatte: halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid eller kloroform; etere så som tetrahydrofuran eller dioksan; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen eller xylen; og alkoholer så som metanol, etanol eller isopropanol. Disse løsningsmidler kan også anvendes i kombinasjon.
Eksempler på et reduksjonsmiddel kan omfatte: aluminium-hydrider så som litiumaluminiumhydrid; og borhydrider så som diboran, et boran-tetrahydrofuran-kompleks, et boran-dimetylsulfid-kompleks eller natrium-borhydrid.
Når natrium-borhydrid blir anvendt som reduksjonsmiddel, blir reaksjonen fortrinnsvis utført i nærvær av Lewis-syre så som bortrifluorid, et bortrifluorid-dietyleter-kompleks eller et bortrifluorid-tetrahydrofuran-kompleks.
Et slikt reduksjonsmiddel kan anvendes i et molart forhold til forbindelsen representert ved den generelle formel [4] eller [4a] på 0,2 : 1 eller større og fortrinnsvis mellom 0,5 : 1 og 10 : 1.
Lewis-syre kan anvendes i et molart forhold til et slikt reduksjonsmiddel på 1 eller større : 1 og fortrinnsvis mellom 4/3 : 1 og 2 : 1.
Denne reaksjonen kan generelt utføres mellom -50°C og 200°C og fortrinnsvis mellom 0°C og 110°C, i 10 minutter til 20 timer.
[Fremstillingsmetode 2]
Forbindelsen representert ved den generelle formel [3] får reagere med forbindelsen representert ved den generelle formel [5] i nærvær eller fravær av en base, for å fremstille forbindelsen representert ved den generelle formel [1a].
Hvilket som helst løsningsmiddel kan anvendes ved denne reaksjonen, så lenge det ikke påvirker reaksjonen. Eksempler på et slikt løsningsmiddel kan omfatte: vann; halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid eller kloroform; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen eller xylen; etere så som tetrahydrofuran eller dioksan; alkoholer så som metanol og etanol; nitriler så som acetonitril; amider så som N,N-dimetylformamid; sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd. Disse løsningsmidler kan også anvendes i kombinasjon.
Eksempler på en base som blir anvendt om nødvendig kan omfatte organiske baser og uorganiske baser, så som trietylamin, diisopropyletylamin, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), pyridin, kalium-tert-butoksyd, natriumkarbonat, natriumbikarbonat, kaliumkarbonat eller natriumhydroksyd.
En slik base kan anvendes i et molart forhold til forbindelsen representert ved den generelle formel [5] på 0,5 eller større : 1 og fortrinnsvis mellom 1 : 1 og 20 : 1.
Videre kan denne reaksjonen også utføres i nærvær av en katalysator.
Eksempler på en katalysator kan omfatte kaliumjodid og natriumjodid.
En slik katalysator kan anvendes i et molart forhold til forbindelsen representert ved den generelle formel [5] på mellom 0,01 : 1 og 10 : 1 og fortrinnsvis mellom 0,1 : 1 og 1 : 1.
Forbindelsen representert ved den generelle formel [3] kan anvendes i et molart forhold på 1 eller større : 1 til forbindelsen representert ved den generelle formel [5] og fortrinnsvis i et molart forhold mellom 1 : 1 og 20 : 1.
Denne reaksjonen kan generelt utføres mellom 0°C og 200°C og fortrinnsvis mellom 20°C og 150°C, i 10 minutter til 20 timer.
Videre kan reaksjonsreagens eller base anvendt ved hver av ovennevnte fremstillingsmetoder også anvendes som et løsningsmiddel, avhengig av egenskapene derav.
[Fremstillingsmetode 3]
Forbindelsen representert ved den generelle formel [7] får reagere med forbindelsen representert ved den generelle formel [6] i nærvær av en base, for å produsere forbindelsen representert ved den generelle formel [1b].
Denne reaksjonen kan utføres ved kjente metoder, for eksempel ved metodene beskrevet i Tetrahedron Letters, Vol. 38, s. 3251-3254, 1975 og Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, [I], The Chemical Society of Japan, s. 567-611, 1977, (Maruzen) eller ekvivalente metoder.
Eksempler på en base kan omfatte natriumhydrid,
natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd og kalium-tert-butoksyd.
Hvilket som helst løsningsmiddel kan anvendes ved denne reaksjonen, så lenge det ikke påvirker reaksjonen. Eksempler på et slikt løsningsmiddel kan omfatte: halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid eller kloroform; etere så som tetrahydrofuran eller dioksan; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen eller xylen; sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd; amider så som N,N-dimetylformamid; og vann. Disse løsningsmidler kan også anvendes i kombinasjon.
Denne reaksjonen kan utføres i nærvær eller fravær av en katalysator.
Eksempler på en katalysator anvendt her kan omfatte vanlig kjente faseoverføringskatalysatorer av kvaternære ammoniumsalter. Foretrukne eksempler kan omfatte tetra-n-butyl-ammonium-hydrogensulfat og tetra-n-butyl-ammoniumbromid.
I denne reaksjonen kan hver av forbindelsene representert ved den generelle formel [7] og en base anvendes i et molart forhold på 1 eller større : 1 og fortrinnsvis i et molart forhold mellom 1 : 1 og 20 : 1 til forbindelsen representert ved den generelle formel [6]. En katalysator blir anvendt i et molart forhold mellom 0,001 : 1 og 1 : 1 til forbindelsen ovenfor.
Denne reaksjonen kan generelt utføres mellom -50°C og 200°C og fortrinnsvis mellom 0°C og 150°C, i 10 minutter til 20 timer.
[Fremstillingsmetode 4]
Forbindelsen representert ved den generelle formel [9] får reagere med forbindelsen representert ved den generelle formel [8] i nærvær eller fravær av en base, for å produsere forbindelsen representert ved den generelle formel [1 b].
Denne reaksjonen kan utføres ved kjente metoder, for eksempel ved samme metode som Fremstillingsmetode 3.
[Fremstillingsmetode 5]
(5-1) Forbindelsen representert ved den generelle formel [1 a] eller forbindelsen representert ved den generelle formel [1 b] blir underkastet en vanlig avbeskyttelsesreaksjon, for å produsere forbindelsen representert ved den generelle formel [1c].
Denne reaksjonen kan utføres ved kjente metoder, for eksempel ved metoden beskrevet i Protective Groups in Organic Synthesis, s. 10-118 og 309-405, 1991, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc. eller en ekvivalent metode.
Denne avbeskyttelsesreaksjon blir for eksempel utført under betingelser omfattende hydrolyse og omestring i nærvær av en syre eller base, substitusjon og dissosieringsreaksjon i nærvær av en syrekatalysator eller hydrogenering i nærvær av en metall-katalysator. Eksempler på en base anvendt her kan omfatte uorganiske baser så som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller natriumhydrid. Eksempler på en syre anvendt her kan omfatte: organiske sulfonsyrer så som p-toluensulfonsyre; organiske karboksylsyrer så som maursyre, eddiksyre eller trifluoreddiksyre; uorganiske syrer så som saltsyre eller svovelsyre; og Lewis-syrer så som bortrifluorid, et bortrifluorid-dietyleter-kompleks eller et bortrifluorid-tetrahydrofuran-kompleks. Eksempler på en metall-katalysator kan omfatte overgangsmetaller så som platina, palladium, palladium-karbon eller palladiumhydroksyd.
Basen anvendt i denne reaksjonen kan anvendes i et molart forhold til forbindelsen representert ved den generelle formel [1a] eller [1b] på 1 eller større : 1 og fortrinnsvis mellom 1 : 1 og 5 : 1. Syren kan anvendes i et molart forhold på 1 eller større : 1 til forbindelsen representert ved den generelle formel [1 a] eller [1 b], og fortrinnsvis i et molart forhold mellom 1,1:1 og 100 :1. I tillegg kan metallkatalysatoren anvendes i en katalytisk mengde og fortrinnsvis i et vektforhold mellom 0,01% og 30% av forbindelsen
representert ved den generelle formel [1a] eller [1b].
Hvilket som helst løsningsmiddel kan anvendes i denne reaksjonen, så lenge det ikke påvirker reaksjonen. Eksempler på et slikt løsningsmiddel kan omfatte: halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid eller kloroform; etere så som tetrahydrofuran eller dioksan; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen eller xylen; sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd; amider så som N,N-dimetylformamid; estere så som etylacetat; ketoner så som aceton eller metyletylketon; nitriler så som acetonitril; alkoholer så som metanol eller etanol; organiske karboksylsyrer så som maursyre eller eddiksyre; og vann. Disse løsningsmidler kan også anvendes i kombinasjon.
Denne reaksjonen kan generelt utføres mellom -100°C og 200°C og fortrinnsvis mellom -60°C og 120°C, i 10 minutter til 20 timer.
Videre kan basen anvendt ved hver av ovennevnte fremstillingsmetoder også anvendes som et løsningsmiddel, avhengig av egenskapene derav.
(5-2) Forbindelsen representert ved den generelle formel [1c] blir underkastet en vanlig beskyttelsesreaksjon for en hydroksylgruppe og en aminogruppe eller en alkyleringsreaksjon av en aminogruppe, for å tilveiebringe forbindelsen representert ved den generelle formel [1 b].
Hydroksylgruppe-beskyttelsesreaksjonen kan utføres ved kjente metoder, for eksempel ved metoden beskrevet i Protective Groups in Organic Synthesis, s. 10-118, 1991, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc. eller en ekvivalent metode. Denne reaksjonen kan utføres ved samme metode som i Eksempel (1-2).
Aminogruppe-beskyttelsesreaksjonen kan utføres ved kjente metoder, for eksempel ved metoden beskrevet i Protective Groups in Organic Synthesis, s. 309-405, 1991, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc.
eller en ekvivalent metode.
Eksempler på en forbindelse anvendt for aminogruppe-beskyttelsesreaksjonen kan omfatte: syreanhydrider så som eddiksyreanhydrid; og syrehalogenider så som acetylklorid, benzoylklorid, metansulfonylklorid eller tosylklorid. En slik forbindelse kan anvendes i et molart forhold til forbindelsen representert ved den generelle formel [1c] på 1 eller større : 1 og fortrinnsvis mellom 1 : 1 og 2 : 1.
Denne reaksjonen blir generelt utført i nærvær av en base. Eksempler på en slik base kan omfatte organiske baser og uorganiske baser, så som trietylamin, diisopropyletylamin, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), pyridin, kalium-tert-butoksyd, natriumkarbonat, natriumbikarbonat, kaliumkarbonat eller natriumhydroksyd.
En slik base kan anvendes i et molart forhold til forbindelsen representert ved den generelle formel [1c] på 0,5 eller større : 1 og fortrinnsvis mellom 1 : 1 og 10 : 1.
Hvilket som helst løsningsmiddel kan anvendes ved denne reaksjonen, så lenge det ikke påvirker reaksjonen. Eksempler på et slikt løsningsmiddel kan omfatte: halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid eller kloroform; etere så som tetrahydrofuran eller dioksan; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen eller xylen; sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd; amider så som N,N-dimetylformamid; estere så som etylacetat; ketoner så som aceton eller metyletylketon; nitriler så som acetonitril; alkoholer så som metanol eller etanol; og vann. Disse løsningsmidler kan også anvendes i kombinasjon.
Denne reaksjonen kan generelt utføres mellom -100°C og 200°C og fortrinnsvis mellom -60°C og 100°C, i 10 minutter til 20 timer.
Videre kan en alkyleringsreaksjon av en aminogruppe utføres ved kjente metoder, for eksempel ved metoden beskrevet i Shin Jikken Kagaku
Koza, Vol. 14, [III], The Chemical Society of Japan, s. 1332-1399, 1977, (Maruzen) eller en ekvivalent metode.
Eksempler på en forbindelse anvendt for en slik alkyleringsreaksjon av en aminogruppe kan omfatte karbonylforbindelser så som formalin, paraformaldehyd, acetaldehyd eller aceton.
En slik forbindelse kan anvendes i et molart forhold til forbindelsen representert ved den generelle formel [1c] på 1 eller større : 1 og fortrinnsvis mellom 1 : 1 og 5 : 1.
Denne reaksjonen blir generelt utført i nærvær av et reduksjonsmiddel. Eksempler på et reduksjonsmiddel kan omfatte borhydrider så som natrium-borhydrid.
Et slikt reduksjonsmiddel kan anvendes i et molart forhold til en karbonylforbindelse på 0,5 eller større : 1 og fortrinnsvis mellom 1 : 1 og 10 : 1.
Hvilket som helst løsningsmiddel kan anvendes ved denne reaksjonen, så lenge det ikke påvirker reaksjonen. Eksempler på et slikt løsningsmiddel kan omfatte: vann; halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid eller kloroform; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen eller xylen; etere så som tetrahydrofuran eller dioksan; og alkoholer så som metanol eller etanol. Disse løsningsmidler kan også anvendes i kombinasjon.
Denne reaksjonen kan generelt utføres mellom -100°C og 200°C og fortrinnsvis mellom 0°C og 100°C, i 10 minutter til 30 timer.
Reaksjonsreagens anvendt ved hver av ovennevnte fremstillingsmetoder kan også anvendes som et løsningsmiddel, avhengig av egenskapene derav.
I tillegg kan ved ovennevnte fremstillingsmetoder, forbindelsene representert ved de generelle formler [1a], [1b], [1c], [2] til [9] og [4a] også anvendes i form av salter. Eksempler på slike salter er samme som de for forbindelsen representert ved den generelle formel [1].
Når isomerer (for eksempel optiske isomerer, geometriske isomerer og tautomerer) er til stede i forbindelsene representert ved de generelle formler [1a], [1b], [1c], [2] til [9] og [4a], kan alle disse isomerer representert ved de generelle formlene [1a], [1b], [1c], [2] til [9] og [4a] anvendes. Videre kan hydrater, solvater og alle krystallformer også anvendes.
Videre kan forbindelsene representert ved de generelle formler [1a], [1b], [1c], [2] til [9] og [4a] anvendes direkte i den påfølgende reaksjon uten å bli isolert.
Når forbindelsene representert ved de generelle formler [1], [1a], [1b], [1c], [2] til [9] og [4a] omfatter en hydroksylgruppe, en aminogruppe eller en karboksylgruppe, har en slik hydroksylgruppe, en aminogruppe eller en karboksylgruppe på forhånd vært beskyttet med en vanlig beskyttelsesgruppe og etter fullføring av reaksjonen kan en slik beskyttelsesgruppe avspaltes ved kjente metoder, som nødvendig. Videre blir alkyleter-derivater representert ved de generelle formler [1 ], [1a], [1 b] og [1 c] eller salter derav underkastet, for eksempel for passende kombinert anvendelse av kjente metoder så som en oksydasjonsreaksjon, en reduksjonsreaksjon, en alkyleringsreaksjon, en halogeneringsreaksjon, en sulfonyleringsreaksjon, en substitusjonsreaksjon, en dehydratiseringsreaksjon og en hydrolysereaksjon, for å tilveiebringe en annen type av alkyleterderivatet representert ved den generelle formel [1] eller et salt derav.
De således oppnådde alkyleter-derivater representert ved de generelle formler [1], [1a], [1b] og [1c] eller salter derav, kan isoleres og renses ved vanlige metoder så som ekstraksjon, krystallisering, destillering eller kromatografi.
Videre vil en metode for å produsere forbindelsene representert ved de generelle formler [2] og [5] anvendt som råmaterialer for å produsere forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse bli beskrevet.
Forbindelsen representert ved den generelle formel [2] kan produseres ved kjente metoder eller ved passende kombinasjon av slike metoder, for eksempel ved den følgende fremstillingsmetode A. Fremstillingsmetode A hvor R<1>, R<2>, A, X<3>, m og n har samme betydninger som definert ovenfor; R<4>representerer en cyanogruppe, en lavere alkoksykarbonylgruppe, en dialkylaminokarbonylgruppe eller en cyklisk aminokarbonylgruppe; og X<4>representerer en utgående gruppe.
(A-1) Forbindelsen representert ved den generelle formel [10] får reagere med forbindelsen representert ved den generelle formel [6] i nærvær av en base, for å produsere forbindelsen representert ved den generelle formel
[11]. Denne reaksjonen kan utføres ved kjente metoder, for eksempel ved metoden beskrevet i Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, [I], The Chemical Society of Japan, s. 567-611, 1977, (Maruzen) eller en ekvivalent metode.
(A-2) Forbindelsen representert ved den generelle formel [12] får reagere med forbindelsen representert ved den generelle formel [8] i nærvær av en base, for å produsere forbindelsen representert ved den generelle formel
[11]. Denne reaksjonen kan utføres ved kjente metoder, for eksempel ved samme metode som Fremstillingsmetode (A-1). (A-3) Forbindelsen representert ved den generelle formel [11] blir underkastet en vanlig hydrolysereaksjon av et nitril, ester eller amid, for å produsere forbindelsen representert ved den generelle formel [2]. Denne reaksjonen kan utføres ved kjente metoder, for eksempel ved metodene beskrevet i Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, [II], The Chemical Society of Japan, s. 930-950, 1977, (Maruzen) og Protective Groups in Organic Synthesis, s. 152-192, 1981, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons. Inc. eller ekvivalente metoder. (A-4) Forbindelsen representert ved den generelle formel [16] får reagere med forbindelsen representert ved den generelle formel [6] ved Michael addisjonsreaksjon i nærvær av en base, for å produsere forbindelsen representert ved den generelle formel [11a]. Denne reaksjonen kan utføres ved kjente metoder, for eksempel ved metodene beskrevet i Chemical & Pharmaceutical Bulletin, Vol. 41, s. 1659-1663,1993; Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, [I], The Chemical Society of Japan, s. 585-587, 1977, (Maruzen); og JP-A-3-99038 eller ekvivalente metoder. (A-5) Forbindelsen representert ved den generelle formel [11a] blir underkastet en vanlig hydrolysereaksjon for et nitril, ester eller amid, for å produsere forbindelsen representert ved den generelle formel [2a]. Denne reaksjonen kan utføres ved kjente metoder, for eksempel ved samme metode som den beskrevet i (A-3) ovenfor.
Forbindelsen representert ved den generelle formel [5] kan produseres ved kjente metoder eller ved passende kombinasjon av slike metoder, for eksempel ved den følgende fremstillingsmetode B.
hvorR<1>,R<2>,X<1>, A, m og n har samme betydninger som definert ovenfor;R4a representerer en alkoksykarbonylgruppe; R5 representerer en hydroksyl-beskyttelsesgruppe som er stabil under basiske betingelser; hver av X<5>og X<6>representerer en utgående gruppe.
Eksempler på en hydroksyl-beskyttelsesgruppe som er stabil under basiske betingelser kan omfatte: lavere alkylgrupper så som tert-butyl; lavere alkenylgrupper så som allyl; ar-lavere alkylgrupper så som benzyl, 4-metoksybenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, difenylmetyl eller trityl; oksygen-inneholdende og svovel-inneholdende heterocykliske grupper så som tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl eller tetrahydrotiopyranyl; lavere alkoksy-lavere alkylgrupper så som metoksymetyl, 2-(trimetylsilyl)etoksymetyl eller 1-metyl-1-metoksyehtyl; og substituerte silylgrupper så som tert-butyldimetylsilyl eller difenylmetylsilyl. (B-1) Forbindelsen representert ved den generelle formel [13] får reagere med forbindelsen representert ved den generelle formel [6], for å produsere forbindelsen representert ved den generelle formel [5]. Denne reaksjonen kan utføres ved kjente metoder, for eksempel ved metodene beskrevet i Tetrahedron Letters, Vol. 38, s. 3251-3254, 1975 og Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, [I], The Chemical Society of Japan, s. 567-611, 1977, (Maruzen) eller ekvivalente metoder. (B-2) Forbindelsen representert ved den generelle formel [14] får reagere med forbindelsen representert ved den generelle formel [6] og deretter blir en beskyttelsesgruppe avspaltet, for å produsere forbindelsen representert ved den generelle formel [15]. Denne reaksjonen kan utføres ved kjente metoder, for eksempel ved samme metode som Fremstillingsmetode 3, fulgt av avspaltning av en beskyttelsesgruppe. (B-3) Forbindelsen representert ved den generelle formel [2] eller forbindelsen representert ved den generelle formel [11b] blir underkastet en vanlig reduksjonsreaksjon, for å produsere forbindelsen representert ved den generelle formel [15]. Denne reduksjonsreaksjonen kan utføres ved kjente metoder, for eksempel ved metoden beskrevet i Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 15, s. 26-244, 1977, (Maruzen) eller en ekvivalent metode.
(B-4) Et halogeneringsmiddel eller et sulfonyleringsmiddel får reagere med forbindelsen representert ved den generelle formel [15] i nærvær eller
fravær av en base, for å produsere forbindelsen representert ved den generelle formel [5].
Eksempler på et løsningsmiddel anvendt ved denne reaksjonen kan omfatte: halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid eller kloroform; etere så som tetrahydrofuran eller dioksan; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen eller xylen; sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd; amider så som N.N-dimetylformamid; estere så som etylacetat; og nitriler så som acetonitril. Disse løsningsmidler kan også anvendes i kombinasjon.
I tillegg kan eksempler på en base anvendt ved denne reaksjonen om nødvendig omfatte organiske eller uorganiske baser, så som trietylamin, diisopropyletylamin, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), pyridin, kalium-tert-butoksyd, natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller natriumhydrid.
Eksempler på et halogeneringsmiddel kan omfatte fosforoksyklorid, fosforoksybromid, fosfortriklorid, fosforpentaklorid, karbon-tetrabromid-trifenylfosfin og tionylklorid.
Eksempler på et sulfonyleringsmiddel kan omfatte metansulfonylklorid og p-toluensulfonylklorid.
Et slikt halogeneringsmiddel, sulfonyleringsmiddel eller base kan anvendes i et molart forhold på 1 eller større : 1 til forbindelsen representert ved den generelle formel [15] og fortrinnsvis i et molart forhold mellom 1 : 1 og 2 : 1.
Denne reaksjonen kan generelt utføres mellom -50°C og 200°C og fortrinnsvis mellom 0°C og 50°C, i 10 minutter til 30 timer.
Når forbindelsene representert ved de generelle formler [2], [2a],
[6], [8], [10] til [16], [11a] og [11b] ved fremstillingsmetodene A og B omfatter en hydroksylgruppe, en aminogruppe eller en karboksylgruppe, har en slik hydroksylgruppe, en aminogruppe eller en karboksylgruppe på forhånd vært beskyttet med en vanlig beskyttelsesgruppe og etter fullføring av reaksjonen, kan en slik beskyttelsesgruppe avspaltes ved kjente metoder, om nødvendig.
Videre, når isomerer (for eksempel optiske isomerer, geometriske isomerer og tautomerer) er til stede i forbindelsene representert ved de generelle formler [2], [2a], [6], [8], [10] til [16], [11a] og [11b] kan alle disse isomerer anvendes. Videre kan hydrater, solvater og alle krystallformer også anvendes.
Videre kan forbindelsene representert ved de generelle formler
[2], [2a], [6], [8], [10] til [16], [11a] og [11b] anvendes direkte i den påfølgende reaksjon uten å bli isolert.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres til farmasøytiske preparater så som orale midler (en tablett, en kapsel, et pulver, en granul, fine granuler, en pille, en suspensjon, en emulsjon, en sirup), injeksjoner eller øyedråper ved tilsetning av forskjellige typer av farmasøytiske additiver så som et tilsetningsmiddel, et bindemiddel, et desintegreringsmiddel, en desintegreringsinhibitor, et antikake/antiadhesjonsmiddel, et glattemiddel, en absorpsjon/adsorpsjon-bærer, et løsningsmiddel, en ekstender, et isotoniserende middel, et solubiliseringsmiddel, et emulgeringsmiddel, et suspenderingsmiddel, et tykningsmiddel, et beleggmiddel, et absorpsjonsfremmende middel, et gelering/agglutineringsfremmende middel, en lysstabilisator, et konserveringsmiddel, et anti-fuktighetsmiddel, en emulsjons-, suspensjons- eller dispersjonsstabilisator, et farge-forhindrende middel, en deoksydant/antioksydant, korrektiver, et fargemiddel, et piskemiddel, et antiskumme-middel, et roende middel, et antistatisk middel eller et buffer/pH-regulerende middel.
Ovennevnte forskjellige typer av midler blir formulert ved vanlige metoder.
Orale faste preparater så som en tablett, et pulver eller granul kan fremstilles i henhold til vanlige metoder, ved anvendelse av de følgende farmasøytiske additiver for slike faste preparater, for eksempel: tilsetningsmidler så som laktose, sakkarose, natriumklorid, glukose, stivelse, kalsiumkarbonat, kaolin, krystallinsk cellulose, vannfri dikalsiumfosfat, maisstivelse eller alginsyre; bindemidler så som enkel sirup, glukoseløsning, stivelseløsning, gelatin-løsning, polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, skjellakk, metylcellulose, etylcellulose, natriumalginat, gummi arabicum, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose, vann eller etanol; desintegratorer så som tørr stivelse, alginsyre, agar-pulvere, stivelse, partiell a stivelse, kryssbundet polyvinylpyrrolidon, karboksymetylcellulose, kryssbundet karboksymetylcellulose-natrium, karboksymetylcellulose-kalsium eller natrium-stivelse-glykolat; desintegreringsinhibitorer så som stearylalkohol, stearinsyre, kakaosmør eller hydrogenert olje; antikaking/antiadhesjons-midler så som aluminiumsilikat, kalsium-hydrogenfosfat, magnesiumoksyd, talk eller kiselsyreanhydrid; glattemidler så som carnauba-voks, lett vannfri kiselsyre, aluminiumsilikat, magnesiumsilikat, herdet olje, herdet vegetabilsk oljederivat, sesamolje, hvit bivoks, titanoksyd, tørr aluminiumhydroksydgel, stearinsyre, kalsiumstearat, magnesiumstearat, talk, kalsium-hydrogenfosfat, natriumlaurylsulfat eller polyetylenglykol; absorpsjonsfremmere så som kvaternære ammoniumsalter, natriumlaurylsulfat, urinstoff eller enzym; og absorpsjon/adsorpsjons-bærere så som stivelse, laktose, kaolin, bentonitt, kiselsyreanhydrid, vandig silisiumdioksyd, magnesium-aluminometasilikat eller kolloidal kiselsyre.
Videre, om nødvendig kan en tablett prosesseres til en tablett belagt med et vanlig belegg-middel, så som en sukker-belagt tablett, en gelatin-belagt tablett, en gastrisk belagt tablett, en enterisk belagt tablett og en tablett belagt med en vann-oppløselig film.
En kapsel blir fremstilt ved blanding av foreliggende forbindelse med ovennevnte forskjellige typer av farmasøytiske midler og fylling av den
oppnådde blanding i en hard gelatinkapsel eller myk kapsel.
Videre kan forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse også formuleres til vann- eller olje-type suspensjon, løsning, sirup og eliksir ved vanlige metoder, ved anvendelse av ovennevnte forskjellige typer av additiver for flytende preparater, så som et løsningsmiddel, en ekstender, et isotoniseringsmiddel, et solubiliseringsmiddel, et emulgeringsmiddel, et suspenderingsmiddel eller et tykningsmiddel.
Et injeksjonspreparat kan fremstilles ved vanlige metoder, ved anvendelse av farmasøytiske additiver for flytende preparater omfattende: fortynningsmidler så som vann, etylalkohol, Macrogol, propylenglykol, sitronsyre, eddiksyre, fosforsyre, melkesyre, natriumlaktat, svovelsyre, natriumhydroksyd; pH- regulerende midler og buffere, så som natriumcitrat, natriumacetat eller natriumfosfat; stabiliseringsmidler så som natrium-pyrosulfitt, etylendiamintetraeddiksyre, tioglykolsyre eller tiomelkesyre; isotoniseringsmidler så som vanlige salter, glukose, mannitol eller glycerin; solubiliseringsmidler så som karboksymetylcellulose-natrium, propylenglykol, natriumbenzoat, benzylbenzoat, uretan, etanolamin eller glycerin; roende midler så som kalsiumglukonat, klorbutanol, glukose eller benzylalkohol; og lokal-anestetika.
Øyedråper kan fremstilles i henhold til vanlige metoder ved passende blanding av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse med konserveringsmidler så som klorbutanol, natrium-dehydroacetat, benzalkoniumklorid, cetyl-pyridiniumklorid, fenetylalkohol, metyl-parahydroksybenzoat eller benzetoniumklorid; buffere så som borax, borsyre eller kalium-dihydrogenfosfat; tykningsmidler så som metylcellulose, hydroksyetylcellulose, karboksymetylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, polyvinylalkohol, karboksymetylcellulose-natrium eller kondroitin-sulfat; solubiliseringsmidler så som polysorbat 80 eller polyoksyetylen herdet
ricinusolje 60; stabiliseringsmidler så som edetat-natrium eller natrium-bisulfitt; eller isotoniseringsmidler så som natriumklorid, kaliumklorid eller glycerin.
Administrering av ovennevnte preparater er ikke spesielt begrenset. Den blir bestemt som det passer, avhengig av formen av et preparat, alderen til en pasient, kjønnet og graden av symptomene til en pasient og andre betingelser.
Dosen av den aktive bestanddel i preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse er valgt som det passer, avhengig av anvendelse, alderen til en pasient, kjønnet, sykdomsformen og andre betingelser. Generelt kan foreliggende preparat administreres i en dose mellom 0,1 og 500 mg pr. voksen pr. dag, én gang eller oppdelt i mange administreringer.
EKSEMPLER
Foreliggende oppfinnelse vil bli beskrevet i det følgende testeksempel, fremstillingseksempler og formuleringseksempler. Blandingsforholdet av eluenter i fremstillingseksemplene er alle representert ved volumforhold. Bærerene anvendt ved kolonnekromatografi er B.W. silikagel, BW-127ZH og FL-100DX (fremstilt av Fuji Silysia Chemical Ltd.).
Testeksempel 1 Beskyttelseseffekt av retinal nerve ved retinal ischemi reperfusjonsmodell i rotte
(a) Preparering av retinal ischemi reperfusjonsmodell
En retinal ischemi reperfusjonsmodell i rotte ble preparert ved en delvis modifisert metode ifølge Steven Roth et al. (Experimental Eye Research, Vol. 65, s. 771-779, 1997).
Som forsøksdyr ble SD hannrotter (SPF, 9 uker gamle, omtrent 300 g kroppsvekt) anvendt. Slike rotter ble anestesert med halotan (introduksjon: 4%; retensjon: 2%; gass-preparat: 70% luft + 30% oksygen; gasstrømningshastighet: 2 L/min). Rotten ble plassert på en fikseringsplate med venstre side av kroppen oppover. Huden lokalisert mellom ytre akustisk foramen og ytre canthus på venstre side ble snittet og den hud-snittede del ble holdt med en hake. Temporal-muskelen ble brent ut med en bipolar koagulator (ytelse: 4,5 W) og den ble løsnet fra det kranielle ben og mandibularbuen. Deretter ble den optiske nerve løsnet under et operasjons-mikroskop og sentralt retinalt blodkar med den således oppnådde optiske nerve ble bundet opp med en silketråd i en slik grad at silketråden ikke skadet den optiske nerve og deretter ble silketråden festet med en vaskulær klemme. Under ischemi i 30 minutter ble den snittede del av rotten lukket og rotten ble deretter plassert i et bur uten å gjennomgå anestesi, slik at den fikk bevege seg fritt. 30 minutter senere ble den vaskulære klemmen og silketråden fjernet under halotan-anestesi påny, slik at blodet fikk strømme igjen. Deretter ble den snittede del sydd. For å forhindre at det opererte øye (venstre øye) får infeksjon, ble ofloxacin øyesalve påført på dette og øyelokket ble sydd for å forhindre at cornea tørket.
(b) Administrering av testforbindelse
En testforbindelse oppløst i destillert vann ble oralt administrert i en mengde på 10 mg/kg til rotten fra 2 dager etter retinal ischemi-reperfusjon, to ganger pr. dag i 14 dager. I tillegg ble destillert vann oralt administrert til en kontroll gruppe på samme måte som beskrevet ovenfor.
(c) Elektroretinogram- (ERG) måling
ERG ble målt i henhold til metoden ifølge Kawakami et al. { Gifu-dai Iki, Vol. 48, s. 166-175, 2000). Hvilket vil si, etter tilpasning til mørke i omtrent 1 time, ble en blandet løsning bestående av 66 mg/kg ketamin-hydroklorid og 5 mg/kg xylazinhydroklorid intramuskulært injisert i lårmuskelen til rotten for anestesi under rødt lys. Deretter ble rotten holdt på hjerne-stereotaksi-apparat og den ble ytterligere anestesert med øyedråpe med 0,4% oksybuprokain-hydroklorid. Deretter ble kontaktlinse-elektrode for ERG påført. På det tidspunktet ble en liten dråpe adjuvans anvendt for påføring av spesiell kontaktlinse til kornea satt dråpevis til delen mellom elektroden og kornea, slik at de fikk nær kontakt med hverandre. En jordelektrode ble implantert i huden i de nedre ekstemiteter. For fotisk stimulering ble enkel-skudd hvitt lys-utstrømmende blitzlys anvendt med full lysemisjon med et stroboskop (stimuleringsfrekvens: 0,017 Hz). Et slikt stroboskop ble plassert i en stilling 10 cm fra den øverste overflate av kornea til rotten. Elektriske signaler generert som et resultat av den fotiske stimulering ble addert to ganger og deretter tatt gjennomsnitt ved anvendelse av reaksjonsaddering/histogram analyseapparat. Den oppnådde bølgeform ble sveipet på et minneoscilloskop og deretter registrert av en termisk array recorder. ERG- måling ble utført på hvert øye. Siden ERG ble angitt med populasjon "spike" av bølge (a) og bølge (b), ble amplitude-verdien av ERG definert som en verdi fra bunnen av bølgen (a) til toppunktet til bølge (b). Slik ERG-måling ble utført også på normalt kontrolløye til samme individ. ERG i det ischemiske øye ble evaluert som et forhold til verdien av normalt kontrolløye. ERG ble målt etter tilpasning til mørke 2 dager etter retinal ischemi-reperfusjon og omtrent 1 time etter den endelige administrering.
(d) Resultater
Forholdet av ERG amplitudeverdi for det ischemiske øyet til det normale kontrolløyet var 35% hos kontrollgruppen, til hvilken destillert vann var administrert. I motsetning var samme forhold over 65% i 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propyl)-3-azetidinol-maleat gruppen Fremstillingseksempel 1 (Referanse)
Fremstilling av 1-(2-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)etyl)-3-azetidinol
(1) 1,20 g 2-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)eddiksyre ble oppløst i 12 ml metylenklorid. Deretter ble 2,3 ml trietylamin og 0,38 g imidazol satt til den oppnådde løsning og blandingen ble deretter avkjølt til 5°C. Deretter ble 0,41 ml tionylklorid tilsatt dråpevis og den oppnådde blanding ble omrørt ved samme temperatur som ovenfor i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -60°C og deretter ble 0,82 ml trietylamin og 0,72 g 3-azetidinol-hydroklorid tilsatt. Blandingen ble omrørt ved samme temperatur som ovenfor i 1 time og deretter ved romtemperatur i 1,5 timer. Deretter ble vann satt til reaksjonsblandingen og pH ble regulert til pH 1,0 ved tilsetning av 6 mol/l saltsyre. Deretter ble det organiske lag separert. Det organiske laget ble vasket med en mettet saltløsning og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk, for å oppnå et gult oljeaktig produkt, 2-(2-(1 -benzotiofen-5-yl)etoksy)-1 -(3-hydroksy-1 -azetidinyl)-1 -etanon. (2) 2-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)-1-(3-hydroksy-1-azetidinyl)-1-etanonet ovenfor ble oppløst i 12 ml tetrahydrofuran og den oppnådde løsning ble avkjølt til 5°C. Deretter ble 12,7 ml av en tetrahydrofuranløsning inneholdende et 1 mol/l boran-tetrahydrofuran-kompleks tilsatt dråpevis og den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer. Deretter ble 10 ml aceton satt til reaksjonsblandingen og den oppnådde blandingen ble deretter omrørt i 30 minutter. Deretter ble 6,0 ml 6 mol/l saltsyre tilsatt, fulgt av oppvarmning til tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsløsningen ble avkjølt og vann og etylacetat ble satt til reaksjonsblandingen. pH ble regulert til pH 13 ved tilsetning av en 2 mol/l vandig natriumhydroksyd-løsning og det organiske lag ble deretter separert. Det organiske laget ble vasket med en mettet saltløsning og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, for å oppnå 1,13 g av et gult oljeprodukt, 1-(2-(2-(1-benzotiofe n-5-yl)etoksy)etyl)-3-azetid i noi.
IR (ren) cm-1: 3378,2943, 1438, 1198, 1119,703
NMR (CDCI3) 5 ppm: 2,66 (2H, t, J=6Hz), 2,9-3,1 (2H, m), 2,99 (2H, t, J=7Hz), 3,46 (2H, t, J=6Hz), 3,6-3,7 (2H, m), 3,67 (2H, t, J=7Hz), 4,41 (1H, qn, J=6Hz), 7,20 (1H, dd, J=2, 8Hz), 7,27 (1H, d, J=5Hz), 7,41 (1H, d, J=5Hz), 7,66 (1H, d, J=2Hz), 7,78 (1H, d, J=8Hz)
Fremstillingseksempel 2 (Referanse)
Fremstilling av 1 -(2-(2-(1 -benzotiofen-5-yl)etoksy)etyl)-3-azetidinol-hydroklorid
1,03 g 1-(2-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)etyl)-3-azetidinol ble oppløst i 4,2 ml etylacetat. Deretter ble 0,86 ml av en etylacetatløsning inneholdende 4,76 mol/l tørr hydrogenklorid satt til den oppnådde løsningen og den oppnådde blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter ved 5°C i 1 time. Deretter ble utfelte krystaller oppsamlet ved filtrering, vasket med etylacetat og deretter tørket, for å oppnå 0,98 g 1-(2-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)etyl)-3-azetidinol-hydroklorid.
Smeltepunkt: 101°C til 102°C
IR(KBr)cm_<1>: 3132, 2952, 1423, 1340, 1158, 814, 701
NMR (CDCI3) 5 ppm: 2,97 (2H, t, J=7Hz), 3,2-3,3 (2H, m), 3,69 (2H, t, J=7Hz), 3,6-3,8 (2H, m), 3,9-4,1 (2H, m), 4,2-4,4 (2H, m), 4,6-4,8 (1H, m), 7,18 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7,29 (1H, d, J=5Hz), 7,41 (1H, d, J=5Hz), 7,65 (1H, d, J=1Hz), 7,78
(1H, d, J=8Hz)
Fremstillingseksempel 3
Fremstilling av 1-(3-(2-(1-benzotiofen-6-yl)etoksy)propyl)-3-azetidinol
1,00 g 6-(2-(3-klorpropoksy)etyl)-1-benzotiofen ble oppløst i 5 ml dimetylsulfoksyd. Deretter ble 0,86 g 3-azetidinol-hydroklorid og 1,63 g kaliumkarbonat satt til den oppnådde løsning og den oppnådde blandingen ble omrørt ved 75°C i 2,5 timer og deretter ved 95°C i 1,5 timer. Deretter ble
reaksjonsløsningen avkjølt og deretter ble vann og etylacetat satt til reaksjonsblandingen. pH i den oppnådde blandingen ble regulert til pH 1 ved tilsetning av 6 mol/l saltsyre og et vann-lag ble deretter separert. Etylacetat ble satt til vannlaget og pH i den oppnådde blandingen ble regulert til pH 10 ved tilsetning av 2 mol/l vandig natriumhydroksyd-løsning, fulgt av separering av et organisk lag. Det organiske laget ble suksessivt vasket med vann og en mettet saltløsning og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Deretter ble løsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel; kloroform : metanol = 30 : 1 til 5 : 1), for å oppnå 0,28 g av et akromatisk oljeprodukt, 1-(3-(2-(1-benzotiofen-6-yl)etoksy)propyl)-3-azetidinol.
IR (ren) cm<1>: 3398, 2940, 2867, 1197, 1107, 820, 757
NMR (CDCI3) 5 ppm: 1,60 (2H, qn, J=7Hz), 2,45 (2H, t, J=7Hz), 2,7-2,8 (2H, m), 2,99 (2H, t, J=7Hz), 3,45 (2H, t, J=7Hz), 3,5-3,6 (2H, m), 3,66 (2H, t, J=7Hz), 4,37 (1H, qn, J=6Hz), 7,23 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7,29 (1H, d, J=5Hz), 7,37 (1H, d, J=5Hz), 7,73 (1H, d, J=1Hz), 7,74 (1H, d, J=8Hz)
Fremstillingseksempel 4
Fremstilling av 1-(3-(2-(1-benzotiofen-6-yl)etoksy)propyl)-3-azetidinol-hydroklorid
0,28 g 1-(3-(2-(1-benzotiofen-6-yl)etoksy)propyl)-3-azetidinol ble oppløst i 3,0 ml etylacetat. Deretter ble 0,35 ml av en etylacetatløsning inneholdende 3,25 mol/l tørr hydrogenklorid satt til den oppnådde løsningen og den oppnådde blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Deretter ble løsningsmidlet destillert av under redusert trykk, for å oppnå 0,30 g av et lysegult oljeprodukt, 1-(3-(2-(1-benzotiofen-6-yl)etoksy)propyl)-3-azetidinol-hydroklorid.
IR (ren) cm<1>: 3264, 2866, 2596, 1398, 1109, 1048, 821
NMR (CDCI3) 5 ppm: 1,81 (2H, qn, J=6Hz), 2,92 (2H, t, J=6Hz), 2,98 (2H, t, J=6Hz), 3,46 (2H, t, J=6Hz), 3,68 (2H, t, J=6Hz), 3,8-3,9 (2H, m), 3,8-4,0 (2H, m), 4,4-4,6 (1H, m), 7,23 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7,31 (1H, d, J=5Hz), 7,39 (1H, d, J=5Hz), 7,74 (1H, d, J=1Hz), 7,76 (1H, d, J=8Hz)
Fremstillingseksempel 5
Fremstilling av 1-(3-(2-(1-benzotiofen-2-yl)etoksy)propyl)-3-azetidinol
Et akromatisk oljeprodukt, 1-(3-(2-(1-benzotiofen-2-yl)etoksy)propyl)-3-azetidinol ble oppnådd på samme måte som i Fremstillingseksempel 3.
IR (ren) cm<1>: 3366, 2942, 2856, 1458, 1436, 1113, 750
NMR (CDCI3) 5 ppm: 1,64 (2H, qn=7Hz), 2,49 (2H, t, J=7Hz), 2,7-2,8 (2H, m), 3,15 (2H, t, J=7Hz), 3,50 (2H, t, J=7Hz), 3,5-3,7 (2H, m), 3,71 (2H, t, J=7Hz), 4,3-4,4 (1H, m), 7,06 (1H, s), 7,2-7,4 (2H, m), 7,67 (1H, dd, J=1, 7Hz), 7,77 (1H, dd, J=1, 7Hz)
Fremstillingseksempel 6
Fremstilling av 1-(3-(2-(1-benzotiofen-2-yl)etoksy)propyl)-3-azetidinol-hydroklorid
Et lysegult oljeprodukt, 1-(3-(2-(1-benzotiofen-2-yl)etoksy)propyl)-3-azetidinol-hydroklorid ble oppnådd på samme måte som i Fremstillingseksempel 4.
IR (ren) cm-<1>: 3290,2868, 1457, 1436, 1113, 751
NMR (CDCI3) 5 ppm: 1,83 (2H, qn, J=6Hz), 2,91 (2H, t, J=6Hz), 3,16 (2H, t, J=6Hz), 3,52 (2H, t, J=6Hz), 3,74 (2H, t, J=6Hz), 3,7-3,8 (2H, m), 3,7-3,9 (2H, m), 4,3-4,5 (1H, m), 7,09 (1H, s), 7,27 (1H, dt, J=1, 8Hz), 7,33 (1H, dt, J=1, 8Hz), 7,69 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7,78 (1H, dd, J=1, 8Hz)
Fremstillingseksempel 7
Fremstilling av 1-(3-(2-(1-benzotiofen-7-yl)etoksy)propyl)-3-azetidinol
Et akromatisk oljeprodukt, 1-(3-(2-(1-benzotiofen-7-yl)etoksy)propyl)-3-azetidinol ble oppnådd på samme måte som i Fremstillingseksempel 3.
IR (ren) cm<1>: 3386, 2942, 2856, 1458, 1105, 796, 755, 700
NMR (CDCI3) 5 ppm: 1,61 (2H, qn, J=7Hz), 2,45 (2H, t, J=7Hz), 2,7-2,8 (2H, m), 3,17 (2H, t, J=7Hz), 3,48 (2H, t, J=7Hz), 3,5-3,7 (2H, m), 3,79 (2H, t, J=7Hz), 4,3-4,5 (1H, m), 7,20 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7,32 (1H, t, J=8Hz), 7,36 (1H, d, J=5Hz), 7,43 (1H, d, J=5Hz), 7,70 (1H, dd, J=1, 8Hz)
Fremstillingseksempel 8
Fremstilling av 1-(3-(2-(1-benzotiofen-7-yl)etoksy)propyl)-3-azetidinol-hydroklorid
En akromatic krystall, 1-(3-(2-(1-benzotiofen-7-yl)etoksy)propyl)-3-azetidinol-hydroklorid ble oppnådd på samme måte som i Fremstillingseksempel 2.
Smeltepunkt: 105°C til 106°C
IR (KBr) cm<1>: 3252, 2806, 2620, 1398, 1130, 1106, 811, 708
NMR (CDCI3) 5 ppm: 1,82 (2H, qn, J=6Hz), 2,8-3,0 (2H, m), 3,16 (2H, t, J=6Hz), 3,47 (2H, t, J=6Hz), 3,83 (2H, t, J=6Hz), 3,7-4,1 (4H, m), 4,5-4,7 (1H, m), 7,21 (1H, d, J=8Hz), 7,36 (1H, t, J=8Hz), 7,38 (1H, d, J=5Hz), 7,46 (1H, d, J=5Hz), 7,73 (1H, d, J=8Hz)
Fremstillingseksempel 9
Fremstilling av 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propyl)-3-azetidinol
(1) 5,00 g 3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propionsyre ble suspendert i 12,5 ml toluen og 0,1 ml N,N-dimetylformamid ble deretter tilsatt. Deretter ble
1,68 ml tionylklorid tilsatt dråpevis ved 15°C og den oppnådde blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 1 time. Denne reaksjonsblandingen ble satt dråpevis til 25 ml av en vandig løsning inneholdende 4,44 g 3-hydroksyazetidin-1/2 tartrat og 3,76 g natriumhydroksyd ved 10°C og blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 1 time. Deretter ble etylacetat satt til reaksjonsblandingen, for å separere et organisk lag. Det organiske laget ble suksessivt vasket med fortynnet saltsyre og en mettet saltløsning og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert av under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel; kloroform : aceton = 3 : 1 til 1 : 1) og deretter krystallisert fra diisopropyleter, for å oppnå 5,48 g av en fargeløs krystall, 3-(2-(1 -benzotiofen-5-yl)etoksy)-1 -(3-hydroksy-1 -azetidinyl)-1 - propanon. IR (KBr) cm"1: 3316, 2875, 1610, 1481, 1112, 992, 706 NMR (CDCI3) 5 ppm: 2,2-2,4 (2H, m), 2,98 (2H, t, J=7Hz), 3,6-3,8 (5H, m), 3,8-4,0 (1H, m), 4,1-4,3 (2H, m), 4,4-4,4 (1H, m), 7,20 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7,28 (1H, dd, J=1, 5Hz), 7,41 (1H, d, J=5Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J=8Hz) (2) 5,00 g 3-(2-(1 -benzotiofen-5-yl)etoksy)-1 -(3-hydroksy-1 - azetidinyl)-1-propanon ble oppløst i 20 ml tetrahydrofuran og 1,09 g natrium-borhydrid ble deretter tilsatt. Deretter ble 4,25 ml av et bortrifluorid-tetrahydrofuran-kompleks tilsatt dråpevis ved 10°C og den oppnådde blandingen ble deretter omrørt ved samme temperatur i 1 time og deretter ved 40°C i 3 timer. Deretter ble reaksjonsløsningen avkjølt til 10°C. Deretter ble 30 ml 6 mol/l saltsyre satt dråpevis til reaksjonsblandingen, fulgt av tilbakeløp i 1 time. Etter avkjøling ble løsningsmidlet konsentrert under redusert trykk og etylacetat ble tilsatt. pH i blandingen ble regulert til pH 9,4 ved tilsetning av en 20% vandig natriumhydroksyd-løsning og et organisk lag ble deretter separert.
Det organiske laget ble suksessivt vasket med vann og en mettet saltløsning og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert av under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel; kloroform : metanol = 20 : 1 til 10 : 1) og deretter krystallisert fra toluen-diisopropyleter (1 : 3; 14 ml), for å oppnå 2,31 g 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propyl)-3-azetidinol.
IR (KBr) cm"1: 3095,2944,2769,1361, 1191, 1098,810,709
NMR (CDCI3) 5 ppm: 1,61 (2H, qn, J=7Hz), 2,45 (2H, t, J=7Hz), 2,7-2,9 (2H, m), 2,99 (2H, t, J=7Hz), 3,45 (2H, t, J=7Hz), 3,5-3,6 (2H, m), 3,66 (2H, t, J=7Hz), 4,3-4,4 (1H, m), 7,22 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7,28 (1H, d, J=5Hz), 7,41 (1H, d, J=5Hz), 7,67 (1H, d, J=1Hz), 7,79 (1H, d, J=8Hz)
Fremstillingseksempel 10
(A) Fremstilling av 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propyl)-3-azetidinol-hydroklorid
En fargeløs krystall, 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propyl)-3-azetidinol-hydroklorid, ble oppnådd på samme måte som i Fremstillingseksempel 2.
Smeltepunkt: 71 °C til 73°C
IR (KBr) cm"1: 3301,2937,2809,2631, 1125, 1099,818,765,710
NMR (CDCI3) 5 ppm: 1,8-1,9 (2H, m), 2,98 (2H, t, J=7Hz), 2,9-3,1 (2H, m), 3,48 (2H, t, J=6Hz), 3,69 (2H, t, J=7Hz), 3,6-4,4 (4H, m), 4,5-4,7 (1H, m), 7,22 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7,31 (1H, d, J=5Hz), 7,44 (1H, d, J=5Hz), 7,68 (1H, d, J=1Hz), 7,81 (1H, d, J=8Hz)
(B) Fremstilling av 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propyl)-3-azetidinol.1/2 fumarat
5,00 g 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propyl)-3-azetidinol ble
oppløst i 10,0 ml etanol og den oppnådde løsningen ble deretter oppvarmet til 70°C. Deretter ble 0,99 g fumarsyre satt til løsningen og den oppnådde blandingen ble omrørt i 30 minutter. Deretter ble 30,0 ml etylacetat satt dråpevis til løsningen og den oppnådde blandingen ble omrørt ved 60°C i 15 minutter og deretter avkjølt til 5°C over 1 time. Deretter ble løsningen videre omrørt ved samme temperatur som ovenfor i 1 time. Deretter ble utfelte krystaller oppsamlet ved filtrering og ble deretter vasket med etylacetat, fulgt av tørking, for å oppnå 5,83 g av en akromatisk krystall, 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propyl)-3-azetidinol.1/2 fumarat.
IR (KBr)cm1: 3258, 2936, 2862, 1578, 1360, 1114, 1109, 707, 665
NMR (DMSO-de) 5 ppm: 1,5-1,6 (2H, m), 2,60 (2H, t, J=7Hz), 2,91 (2H, t, J=7Hz), 2,9-3,1 (2H, m), 3,39 (2H, t, J=7Hz), 3,60 (2H, t, J=7Hz), 3,6-3,8 (2H, m), 4,1-4,3 (1H, m), 6,50 (1H, s), 7,25 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7,39 (1H, d, J=5Hz), 7,72 (1H, d, J=5Hz), 7,73 (1H, d, J=1Hz), 7,89 (1H, d, J=8Hz)
(C) Fremstilling av 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propyl)-3-azetidinol-maleat
8,00 g 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propyl)-3-azetidinol ble oppløst i 56 ml aceton. Deretter ble 3,19 g maleinsyre tilsatt og den oppnådde blandingen ble oppvarmet til 60°C for oppløsning. Reaksjonsblandingen ble gradvis avkjølt og den ble deretter omrørt ved 5°C i 30 minutter. Deretter ble utfelte krystaller oppsamlet ved filtrering, for å oppnå 9,89 g av en akromatisk krystall, 1 -(3-(2-(1 -benzotiofen-5-yl)etoksy)propyl)-3-azetidinol-maleat.
NMR (DMSO-de) 5 ppm: 1,6-1,8 (2H, m), 2,93 (2H, t, J=7Hz), 3,13 (2H, t, J=7Hz), 3,43 (2H, t, J=6Hz), 3,63 (2H, t, J=7Hz), 3,7-3,9 (2H, m), 4,1-4,3 (2H, m), 4,4-4,5 (1H, m), 6,04 (2H, s), 7,26 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7,40 (1H, d, J=5Hz), 7,7-7,8 (1H, m), 7,74 (1H, d, J=5Hz), 7,92 (1H, d, J=8Hz)
Fremstillingseksempel 11
Fremstilling av 1-(3-(2-(1-benzotiofen-4-yl)etoksy)propyl)-3-azetidinol
Et akromatisk oljeprodukt, 1-(3-(2-(1-benzotiofen-4-yl)etoksy)propyl)-3-azetidinol ble oppnådd på samme måte som i Fremstillingseksempel 3.
IR (ren) cm<1>: 3368, 2946, 2856, 1457, 1107, 759
NMR (CDCI3) 5 ppm: 1,60 (2H, qn, J=7Hz), 2,44 (2H, t, J=7Hz), 2,7-2,9 (2H, m), 3,22 (2H, t, J=7Hz), 3,45 (2H, t, J=7Hz), 3,5-3,6 (2H, m), 3,70 (2H, t, J=7Hz), 4,3-4,5 (1H, m), 7,19 (1H, d, J=7Hz), 7,28 (1H, t, J=7Hz), 7,44 (1H, d, J=6Hz), 7,46 (1H, d, J=6Hz), 7,76 (1H, d, J=7Hz)
Fremstillingseksempel 12
Fremstilling av 1-(3-(2-(1-benzotiofen-4-yl)etoksy)propyl)-3-azetidinol-hydroklorid
Et lysegult oljeprodukt, 1-(3-(2-(1-benzotiofen-4-yl)etoksy)propyl)-3-azetidinol-hydroklorid ble oppnådd på samme måte som i Fremstillingseksempel 4.
IR (ren) cm<1>: 3302, 2966, 2877, 2594, 1412, 1108, 766
NMR (CDCI3) 5 ppm: 1,78 (2H, qn, J=6Hz), 2,82 (2H, t, J=7Hz), 3,21 (2H, t, J=6Hz), 3,43 (2H, t, J=6Hz), 3,73 (2H, t, J=6Hz), 3,7-3,9 (2H, m), 3,8-4,0 (2H, m), 4,5-4,7 (1H, m), 7,21 (1H, d, J=7Hz), 7,30 (1H, t, J=7Hz), 7,49 (2H, s), 7,78
(1H, d, J=7Hz)
Fremstillingseksempel 13
Fremstilling av 1-(3-(2-(1-benzotiofen-3-yl)etoksy)propyl)-3-azetidinol
1,00 g 3-(2-(3-klorpropoksy)etyl)-1-benzotiofen ble oppløst i 5 ml dimetylsulfoksyd. Deretter ble 1,10 g 3-azetidinol-trifluoracetat og 1,63 g kaliumkarbonat satt til den oppnådde løsning og blandingen ble deretter omrørt
ved 70°C i 2 timer. Etter avkjøling ble vann og etylacetat satt til reaksjonsblandingen. pH i blandingen ble regulert til pH 1 ved tilsetning av 6 mol/l saltsyre og et vannlag ble deretter separert. Etylacetat ble satt til vannlaget og pH i den oppnådde blandingen ble regulert til pH 10 ved tilsetning av en 2 mol/l vandig natriumhydroksyd-løsning, fulgt av separering av et organisk lag. Det organiske laget ble suksessivt vasket med vann og en mettet saltløsning og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Deretter ble løsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel; kloroform : metanol = 30 : 1 til 10 : 1), for å oppnå 0,55 g av et akromatisk oljeprodukt, 1-(3-(2-(1-benzotiofen-3-yl)etoksy)propyl)-3-azetidinol.
IR (ren) cm"1: 3368,2942,2845, 1427, 1191, 1109,759
NMR (CDCI3) 5 ppm: 1,62 (2H, qn, J=7Hz), 2,47 (2H, t, J=7Hz), 2,7-2,9 (2H, m), 3,11 (2H, t, J=7Hz), 3,48 (2H, t, J=6Hz), 3,5-3,7 (2H, m), 3,74 (2H, t, J=7Hz), 4,3-4,5 (1H, m), 7,18 (1H, s), 7,33 (1H, dt, J=1, 7Hz), 7,39 (1H, dt, J=1, 7Hz), 7,77 (1H, dd, J=1, 7Hz), 7,86 (1H, dd, J=1, 7Hz)
Fremstillingseksempel 14
Fremstilling av 1-(3-(2-(1-benzotiofen-3-yl)etoksy)propyl)-3-azetidinol-hydroklorid
Et lysegult oljeprodukt, 1-(3-(2-(1-benzotiofen-3-yl)etoksy)propyl)-3-azetidinol-hydroklorid ble oppnådd på samme måte som i Fremstillingseksempel 4.
IR (ren) cm"<1>: 3284, 2966, 2596, 1428, 1112, 1049, 765, 734
NMR (CDCI3) 5 ppm: 1,83 (2H, qn, J=6Hz), 2,96 (2H, t, J=6Hz), 3,12 (2H, t, J=6Hz), 3,48 (2H, t, J=6Hz), 3,76 (2H, t, J=6Hz), 3,8-3,9 (2H, m), 3,9-4,1 (2H, m), 4,5-4,7 (1H, m), 7,21 (1H, s), 7,35 (1H, dt, J=1, 7Hz), 7,40 (1H, dt, J=1, 7Hz), 7,78 (1H, dd, J=1,7Hz), 7,86 (1H, dd, J=1, 7Hz)
Fremstillingseksempel 15
Fremstilling av N-(1 -(3-(2-(1 -benzotiofen-5-yl)etoksy)propyl)-3-azetidinyl)acetamid
0,80 g 5-(2-(3-klorpropoksy)etyl)-1-benzotiofen ble oppløst i 8 ml N,N-dimetylformamid. Deretter ble 1,20 g N-(3-azetidinyl)acetamid satt til den oppnådde løsningen og den oppnådde blandingen ble omrørt ved 90°C i 12 timer. Etter avkjøling ble vann og etylacetat satt til reaksjonsblandingen og et organisk lag ble separert. Det organiske laget ble suksessivt vasket med vann og en mettet saltløsning og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Deretter ble løsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel; kloroform : metanol = 7:1), for å oppnå 0,39 g av et lysegult oljeprodukt, N-(1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propyl)-3-azetidinyl)acetamid.
IR (ren) cm<1>: 3276, 2941, 2860, 1654, 1559, 1111, 756, 703
NMR (CDCI3) 5 ppm: 1,59 (2H, qn, J=7Hz), 1,97 (3H, s), 2,42 (2H, t, J=7Hz), 2,7-2,9 (2H, m), 2, 98 (2H, t, J=7Hz), 3,45 (2H, t, J=7Hz), 3,4-3,6 (2H, m), 3,66 (2H, t, J=7Hz), 4,4-4,5 (1H, m), 7,22 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7,29 (1H, d, J=5Hz), 7,42 (1H, d, J=5Hz), 7,67 (1H, d, J=1Hz), 7,80 (1H, d, J=8Hz)
Referanseeksempel 1
Fremstilling av 3-(2-(1-benzotiofen-4-yl)etoksy)-1-propanol
2,2 g 2-(1-benzotiofen-4-yl)-1-etanol ble suspendert i 2,2 ml toluen og 8,8 ml av en 50% (vekt/volum) vandig natriumhydroksyd-løsning. Deretter ble 4,41 g 2-(3-klorpropoksy)tetrahydro-2H-pyran og 0,42 g tetra-n-butyl-ammonium-hydrogensulfat satt til suspensjonen og den oppnådde blandingen ble deretter oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling ble vann og toluen satt til reaksjonsblandingen og et organisk lag ble separert. Det
organiske laget ble suksessivt vasket med vann og en mettet saltløsning og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Deretter ble løsningsmidlet destillert av under redusert trykk, for å oppnå 6,50 g av en lysebrun oljeblanding bestående av 2-(3-(2-(1-benzotiofen-4-yl)etoksy)propoksy)tetrahydro-2H-pyran og 2-(3-klorpropoksy)tetrahydro-2H-pyran.
6,50 g av denne blandingen ble oppløst i 8,0 ml metanol. Deretter ble 8,0 ml vann og 0,70 g p-toluensulfonsyre-monohydrat satt til den oppnådde løsningen. Den oppnådde blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Deretter ble etylacetat og en mettet natriumbikarbonat-løsning satt til reaksjonsblandingen og et organisk lag ble deretter separert. Det organiske laget ble suksessivt vasket med vann og en mettet saltløsning og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert av under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel; toluen : etylacetat = 4 :1 til 3 : 1), for å oppnå 1,42 g av et oljeprodukt, 3-(2-(1-benzotiofen-4-yl)etoksy)-1-propanol.
IR (ren) cm-1: 3394,2943,2867, 1413, 1110,761
NMR (CDCI3) 5 ppm: 1,81 (2H, qn, J=6Hz), 2,1 (1H, brs), 3,26 (2H, t, J=7Hz), 3,63 (2H, t, J=6Hz), 3,69 (2H, t, J=7Hz), 3,76 (2H, t, J=6Hz), 7,0-7,4 (2H, m), 7,45 (2H, s), 7,77 (1H, dd, J=2, 7Hz)
Referanseeksempel 2
De følgende forbindelser ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 1.
• 3-(2-(1 -benzotiofen-2-yl)etoksy)-1 -propanol
NMR (CDCI3) 5 ppm: 1,68 (1H, brs), 1,86 (2H, qn, J=6Hz), 3,17 (2H, t, J=6Hz), 3,67 (2H, t, J=6Hz), 3,76 (4H, t, J=6Hz), 7,07 (1H, s), 7,2-7,4 (2H, m), 7,67 (1H,
d, J=8Hz), 7,77 (1H, d, J=8Hz)
• 3-(2-(1 -benzotiofen-3-yl)etoksy)-1 -propanol
IR (ren) cm<1>: 3395, 2942, 2867, 1427, 1113, 762, 732
NMR (CDCI3) 5 ppm: 1,83 (2H, qn, J=6Hz), 2,27 (1H, t, J=6Hz), 3,13 (2H, t, J=7Hz), 3,65 (2H, t, J=6Hz), 3,74 (2H, t, J=6Hz), 3,78 (2H, t, J=7Hz), 7,18 (1H, s), 7,34 (1H, dt, J=1, 7Hz), 7,39 (1H, dt, J=1, 7Hz), 7,76 (1H, dd, J=1, 7Hz), 7,86 (1H, dd, J=1,7Hz)
• 3-(2-(1 -benzotiofen-5-yl)etoksy)-1 -propanol
IR (ren) cm"<1>: 3398,2939,2866, 1438, 1110,704
NMR (CDCI3) 5 ppm: 1,82 (2H, qn, J=6Hz), 2,29 (1H, t, J=6Hz), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 3,64 (2H, t, J=6Hz), 3,71 (2H, t, J=7Hz), 3,73 (2H, q, J=6Hz), 7,22 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7,28 (1H, d, J=5Hz), 7,42 (1H, d, J=5Hz), 7,66 (1H, d, J=1Hz), 7,80 (1H, d, J=8Hz)
• 3-(2-(1 -benzotiofen-6-yl)etoksy)-1 -propanol
IR (ren) cm"<1>: 3389,2942,2865, 1397, 1111, 819, 693
NMR (CDCI3) 5 ppm: 1,82 (2H, qn, J=6Hz), 2,24 (1H, t, J=6Hz), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 3,64 (2H, t, J=6Hz), 3,71 (2H, t, J=7Hz), 3,74 (2H, q, J=6Hz), 7,21 (1H, d, J=8Hz), 7,28 (1H, d, J=5Hz), 7,38 (1H, d, J=5Hz), 7,70 (1H, s), 7,75 (1H, d, J=8Hz)
• 3-(2-(1 -benzotiofen-7-yl)etoksy)-1 -propanol
Referanseeksempel 3
Fremstilling av 4-(2-(3-klorpropoksy)etyl)-1-benzotiofen
1,40 g 3-(2-(1-benzotiofen-4-yl)etoksy)-1-propanol ble oppløst i
7,0 ml metylenklorid. Deretter ble 1,10 ml tionylklorid og 0,05 ml N,N-dimetylformamid satt til den oppnådde løsningen og den oppnådde blandingen ble deretter oppvarmet til tilbakeløp i 5 timer. Deretter ble løsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel; heksan : etylacetat = 20 : 1), for å oppnå 1,43 g av et gult oljeprodukt, 4-(2-(3-klorpropoksy)etyl)-1 -benzotiofen.
IR (ren) cm-<1>: 2867,1413,1113,760
NMR (CDCI3) 5 ppm: 1,99 (2H, qn, J=6Hz), 3,23 (2H, t, J=7Hz), 3,58 (2H, t, J=6Hz), 3,59 (2H, t, J=6Hz), 3,75 (2H, t, J=7Hz), 7,18 (1H, dd, J=2, 7Hz), 7,29 (1H, t, J=7Hz), 7,1-7,3 (2H, m), 7,45 (2H, s), 7,76 (1H, dd, J=2, 8Hz)
Referanseeksempel 4
De følgende forbindelser ble oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 3.
• 2-(2-(3-klorpropoksy)etyl)-1 -benzotiofen
NMR (CDCI3) 5 ppm: 2,04 (2H, qn, J=6Hz), 3,16 (2H, t, J=7Hz), 3,62 (2H, t, J=6Hz), 3,66 (2H, t, J=6Hz), 3,75 (2H, t, J=7Hz), 7,06 (1H, s), 7,25 (1H, dt, J=1, 7Hz), 7,30 (1H, dt, J=1, 7Hz), 7,67 (1H, dd, J=1, 7Hz), 7,77 (1H, dd, J=1, 7Hz)
• 3-(2-(3-klorpropoksy)etyl)-1 -benzotiofen
IR (ren) cm1: 2865, 1427, 1115, 762, 732
NMR (CDCI3) 5 ppm: 2,02 (2H, qn, J=6Hz), 3,13 (2H, t, J=7Hz), 3,61 (2H, t, J=6Hz), 3,62 (2H, t, J=6Hz), 3,79 (2H, t, J=7Hz), 7,19 (1H, s), 7,34 (1H, dt, J=1, 7Hz), 7,39 (1H, dt, J=1, 7Hz), 7,77 (1H, dd, J=1, 7Hz), 7,86 (1H, dd, J=1, 7Hz)
• 5-(2-(3-klorpropoksy)etyl)-1 -benzotiofen
IR (ren) cm-<1>: 2864, 1438, 1113, 755, 701
NMR (CDCI3) 5 ppm: 2,01 (2H, qn, J=6Hz), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 3,59 (2H, t, J=6Hz), 3,61 (2H, t, J=6Hz), 3,70 (2H, t, J=7Hz), 7,22 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7,28 (1H, d, J=5Hz), 7,42 (1H, d, J=5Hz), 7,68 (1H, d, J=1Hz), 7,79 (1H, d, J=8Hz)
• 6-(2-(3-klorpropoksy)etyl)-1 -benzotiofen
IR (ren) cm<1>: 2864, 1113, 820, 761, 695, 652
NMR (CDCI3) 5 ppm: 2,00 (2H, qn, J=6Hz), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 3,58 (2H, t, J=6Hz), 3,61 (2H, t, J=6Hz), 3,70 (2H, t, J=7Hz), 7,21 (1H, d, J=8Hz), 7,28 (1H, d, J=5Hz), 7,37 (1H, d, J=5Hz), 7,72 (1H, s), 7,73 (1H, d, J=8Hz)
• 7-(2-(3-klorpropoksy)etyl)-1 -benzotiofen
IR (ren) cm"1: 2866, 1460, 1395, 1115,795,701
NMR (CDCI3) 5 ppm: 2,00 (2H, qn, J=6Hz), 3,17 (2H, t, J=7Hz), 3,60 (4H, t, J=6Hz), 3,82 (2H, t, J=7Hz), 7,20 (1H, d, J=8Hz), 7,33 (1H, t, J=8Hz), 7,35 (1H, d, J=5Hz), 7,42 (1H, d, J=5Hz), 7,70 (1H, d, J=8Hz)
Referanseeksempel 5
Fremstilling av 3-(2-(1 -benzotiofen-5-yl)etoksy)propyl-metansulfonat
2,03 g 3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)-1-propanol ble oppløst i 16,8 ml metylenklorid. Deretter ble 2,43 ml metansulfonylklorid, 4,37 ml trietylamin og 0,10 g 4-(dimetylamino)pyridin satt til den oppnådde løsningen under avkjøling på is. Den oppnådde blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 30 minutter og deretter ved romtemperatur i 12 timer. Deretter ble metylklorid og vann satt til reaksjonsblandingen og et organisk lag ble separert. Det organiske laget ble suksessivt vasket med vann og en mettet saltløsning og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert av under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel; heksan : etylacetat = 5 : 1) for å oppnå 1,40 g 3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propyl-metansulfonat.
IR (ren) cm"<1>: 2937,2866, 1352, 1174, 1114, 943, 705, 529
NMR (CDCI3) 5 ppm: 1,97 (2H, qn, J=6Hz), 2,81 (3H, s), 2,98 (2H, t, J=7Hz), 3,54 (2H, t, J=6Hz), 3,70 (2H, t, J=6Hz), 4,26 (2H, t, J=7Hz), 7,20 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7,28 (1H, d, J=5Hz), 7,42 (1H, d, J=5Hz), 7,65 (1H, d, J=1Hz), 7,79 (1H, d, J=8Hz)
Referanseeksempel 6
Fremstilling av 2-(2-(6-metoksy-1 -benzofuran-5-yl)etoksy)eddiksyre og 2-(2-(5-metoksy-1-benzofuran-6-yl)etoksy)eddiksyre
(1) Fremstilling av 2,4-dimetoksyfenetyl-acetat
15,0 g 2-(2,4-dimetoksyfenyl)-1-etanol ble oppløst i 150 ml metylenklorid. Deretter ble 9,32 ml eddiksyreanhydrid, 13,8 ml trietylamin og 0,10 g 4-(dimetylamino)pyridin satt til den oppnådde løsning, under avkjøling på is. Den oppnådde blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 30 minutter og deretter ved romtemperatur i 12 timer. Deretter ble vann satt til reaksjonsblandingen. pH i blandingen ble regulert til pH 1,5 ved tilsetning av 6 mol/l saltsyre og et organisk lag ble separert. Det organiske laget ble suksessivt vasket med vann og en mettet saltløsning og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert av under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel; heksan : etylacetat = 5 : 1) for å oppnå 17,2 g av et akromatisk oljeprodukt, 2,4-dimetoksyfenetyl-acetat.
IR (ren) cm"<1>: 2958, 1736, 1509, 1243, 1035, 834
NMR (CDCI3) 5 ppm: 2,03 (3H, s), 2,87 (2H, t, J=7Hz), 3,80 (6H, s), 4,22 (2H, t, J=7Hz), 6,41 (1H, d, J=9Hz), 6,46 (1H, s), 7,05 (1H, d, J=9Hz)
2,5-dimetoksyfenetyl-acetat ble også oppnådd på samme måte som ovenfor.
IR (ren) cm"<1>: 2952, 1736, 1502, 1226, 1048, 802, 710
NMR (CDCI3) 5 ppm: 2,01 (3H, s), 2,90 (2H, t, J=7Hz), 3,74 (3H, s), 3,76 (3H, s), 4,25 (2H, t, J=7Hz), 6,74 (3H, s)
(2) Fremstilling av 5-acetyl-2,4-dimetoksyfenetyl-acetat
17,0 g 2,4-dimetoksyfenetyl-acetat ble oppløst i 170 ml metylenklorid. Deretter ble 5,93 ml acetylklorid og 12,1 g aluminiumklorid satt til den oppnådde løsning under avkjøling på is. Den oppnådde blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 1 time. Deretter ble reaksjonsblandingen hellet i isvann og et organisk lag ble separert. Det organiske laget ble suksessivt vasket med vann og en mettet saltløsning og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert av under redusert trykk. Diisopropyleter ble satt til residuet og utfelte krystaller ble deretter oppsamlet ved filtrering. De oppnådde krystaller ble vasket med diisopropyleter og deretter tørket for å oppnå 13,9 g av en gul krystall, 5-acetyl-2,4-dimetoksyfenetyl-acetat.
NMR (CDCI3) 5 ppm: 2,01 (3H, s), 2,57 (3H, s), 2,88 (2H, t, J=7Hz), 3,90 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,21 (2H, t, J=7Hz), 6,42 (1H, s), 7,68 (1H, s)
4-acetyl-2,5-dimetoksyfenetyl-acetat ble også oppnådd på samme måte som ovenfor.
(3) Fremstilling av 5-acetyl-4-hydroksy-2-metoksyfenetyl-acetat
13,9 g 5-acetyl-2,4-dimetoksyfenetyl-acetat ble oppløst i 70 ml acetonitril. Deretter ble 13,9 g aluminiumklorid og 7,82 g natriumjodid satt til den oppnådde løsning under avkjøling på is. Den oppnådde blandingen ble omrørt ved 50°C i 3 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen hellet i isvann, etylacetat ble deretter satt til den oppnådde blandingen og et organisk lag ble deretter separert. Det organiske laget ble suksessivt vasket med vann og en mettet saltløsning og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert av under redusert trykk, for å oppnå 13,3
g av et gult oljeprodukt, 5-acetyl-4-hydroksy-2-metoksyfenetyl-acetat.
4-acetyl-5-hydroksy-2-metoksyfenetyl-acetat ble også oppnådd på samme måte som ovenfor.
(4) Fremstilling av 1-(2-hydroksy-5-(2-hydroksyetyl)-4-metoksyfenyl)-1-etanon
13,3 g av 5-acetyl-4-hydroksy-2-metoksyfenetyl-acetatet ovenfor ble oppløst i 30 ml etanol. Deretter ble 21 ml av en 5 mol/l vandig natriumhydroksyd-løsning satt til den oppnådde løsning og den oppnådde blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer. Deretter ble vann og etylacetat satt til reaksjonsblandingen og pH i den oppnådde blandingen ble regulert til pH 1 ved tilsetning av 6 mol/l saltsyre. Deretter ble et organisk lag separert. Det organiske laget ble suksessivt vasket med vann og en mettet saltløsning og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert av under redusert trykk. Diisopropyleter ble satt til residuet og utfelte krystaller ble deretter oppsamlet ved filtrering. De oppnådde krystaller ble vasket med diisopropyleter og deretter tørket, for å oppnå 8,30 g aven gul krystall, 1-(2-hydroksy-5-(2-hydroksyetyl)-4-metoksyfenyl)-1-etanon. 1 -(2-hydroksy-4-(2-hydroksyetyl)-5-metoksyfenyl)-1 -etanon ble også oppnådd på samme måte som ovenfor.
NMR (CDCI3)5 ppm: 1,6-1,8 (1H, m), 2,61 (3H, s), 2,90 (2H, t, J=7Hz), 3,8-4,1 (2H, m), 3,84 (3H, s), 6,84 (1H, s), 7,06 (1H, s), 11,98 (1H, s)
(5) Fremstilling av 2-brom-1-(2-hydroksy-5-(2-hydroksyetyl)-4-metoksyfenyl)-1-etanon
10,0 g 1-(2-hydroksy-5-(2-hydroksyetyl)-4-metoksyfenyl)-1-etanon ble oppløst i 100 ml metylenklorid. Deretter ble 2,94 ml brom satt dråpevis til den oppnådde løsningen. Den oppnådde blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Deretter ble reaksjonsblandingen hellet i isvann og et organisk lag ble separert. Det organiske laget ble suksessivt vasket med vann
og en mettet saltløsning og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert av under redusert trykk, for å oppnå 16,4 g av et gult oljeprodukt, 2-brom-1-(2-hydroksy-5-(2-hydroksyetyl)-4-metoksyfenyl)-1 -etanon.
2-brom-1 -(2-hydroksy-4-(2-hydroksyetyl)-5-metoksyfenyl)-1 - etanon ble også oppnådd på samme måte som ovenfor.
IR (ren) cm<1>: 3376, 2941, 1644, 1496, 1243, 1034, 757, 690
NMR (CDCI3)5 ppm: 1,5-1,8 (1H, m), 2,91 (2H, t, J=7Hz), 3,8-4,1 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,40 (2H, s), 6,89 (1H, s), 7,07 (1H, s), 11,51 (1H, s)
(6) 2-(6-metoksy-1 -benzofuran-5-yl)-1 -etanol
16,4 g av 2-brom-1-(2-hydroksy-5-(2-hydroksyetyl)-4-metoksyfenyl)-1-etanonet ovenfor ble oppløst i 70 ml metanol. Deretter ble 17,3 g natriumacetat satt til den oppnådde løsningen og den oppnådde blandingen ble deretter oppvarmet til tilbakeløp i 5 minutter. Etter avkjøling ble vann og etylacetat satt til reaksjonsblandingen og et organisk lag ble separert. Det organiske laget ble suksessivt vasket med vann og en mettet saltløsning og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert av under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 150 ml metanol. Deretter ble 6,30 g natrium-borhydrid porsjonsvis satt til den oppnådde løsningen og den oppnådde blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Deretter ble 6 mol/l saltsyre satt til reaksjonsløsningen, slik at pH ble regulert til pH 1. Den oppnådde løsning ble videre omrørt ved romtemperatur i 1 time. Denne reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Deretter ble vann og etylacetat tilsatt og et organisk lag ble separert. Det organiske laget ble suksessivt vasket med vann og en mettet saltløsning og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert av under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: heksan : etylacetat = 4 : 1) for å oppnå 1,48 g av en lysegul krystall, 2-(6-metoksy-1-benzofuran-5-yl)-1-etanol.
NMR (CDCI3) 5 ppm: 1,79 (1H, brs), 2,97 (2H, t, J=7Hz), 3,84 (2H, t, J=7Hz), 3,86 (3H, s), 6,66 (1H, d, J=3Hz), 7,03 (1H, s), 7,35 (1H, s), 7,51 (1H, d, J=3Hz).
2-(5-metoksy-1-benzofuran-6-yl)-1 -etanol ble også oppnådd på samme måte som ovenfor.
NMR (CDCI3) 5 ppm: 2,04 (1H, brs), 2,98 (2H, t, J=6Hz), 3,86 (2H, t, J=6Hz), 3,86 (3H, s), 6,68 (1H, d, J=2Hz), 7,02 (1H, s), 7,31 (1H, s), 7,55 (1H, d, J=2Hz)
(7) Fremstilling av 2-(2-(6-metoksy-1-benzofuran-5-yl)etoksy)eddiksyre
1,75 g 2-(6-metoksy-1-benzofuran-5-yl)-1 -etanol ble oppløst i en blandet løsning bestående av 7,0 ml tert-butanol og 1,75 ml N,N-dimetylformamid. Deretter ble 2,2 g 1-kloracetylpiperidin og 1,54 g kalium-tert-butoksyd satt til den oppnådde løsning, under avkjøling på is. Den oppnådde blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 30 minutter og deretter ved romtemperatur i 2 timer. Deretter ble vann og etylacetat satt til reaksjonsblandingen. pH i den oppnådde blandingen ble regulert til pH 1 ved tilsetning av 6 mol/l saltsyre og et organisk lag ble separert. Det organiske laget ble suksessivt vasket med vann og en mettet saltløsning og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert av under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 10,5 ml av en 90% vandig etanol-løsning. Deretter ble 0,91 g natriumhydroksyd tilsatt og den oppnådde blandingen ble deretter oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling ble vann og etylacetat satt til reaksjonsblandingen. pH i den oppnådde blandingen ble regulert til pH 1 ved tilsetning av 6 mol/l saltsyre og et organisk lag ble separert. Det organiske laget ble suksessivt vasket med vann og en mettet
saltløsning og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert av under redusert trykk. Deretter ble diisopropyleter satt til residuet og utfelte krystaller ble deretter oppsamlet ved filtrering. De oppnådde krystaller ble vasket med diisopropyleter og deretter tørket for å oppnå 1,42 g av en gul krystall, 2-(2-(6-metoksy-1-benzofuran-5-yl)etoksy)eddiksyre.
IR (ren) cm"<1>: 2939, 1734, 1426, 1252, 1200, 1148, 1094, 1022, 771
NMR (DMSO-de) 5 ppm: 2,88 (2H, t, J=7Hz), 3,64 (2H, t, J=7Hz), 3,82 (3H, s), 4.01 (2H, s), 6,81 (1H, d, J=2Hz), 7,22 (1H, s), 7,44 (1H, s), 7,82 (1H, d, J=2Hz)
2-(2-(5-metoksy-1-benzofuran-6-yl)etoksy)eddiksyre ble også oppnådd på samme måte som ovenfor.
NMR (DMSO-de) 5 ppm: 2,90 (2H, t, J=7Hz), 3,66 (2H, t, J=7Hz), 3,82 (3H, s), 4.02 (2H, s), 6,86 (1H, d, J=2Hz), 7,15 (1H, s), 7,46 (1H, s), 7,88 (1H, d, J=2Hz)
Referanseeksempel 7
Fremstilling av 3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propionsyre
(1) 29 mg kaliumhydroksyd, 83 mg tetra-n-butyl-ammoniumbromid og 5,67 ml tert-butyl-akrylat ble satt til 4,60 g 2-(1-benzotiofen-5-yl)-1-etanol og den oppnådde blandingen ble deretter omrørt ved 45°C til 50°C i 2 timer. Etter avkjøling ble vann og toluen satt til reaksjonsblandingen. pH i blandingen ble regulert til pH 1 ved tilsetning av 6 mol/l saltsyre og et organisk lag ble separert. Det organiske laget ble vasket med vann og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert av under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel; heksan : etylacetat = 5 : 1) for å oppnå 7,70 g av et akromatisk oljeprodukt, 3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propionsyre tert-butyl. IR (ren) cm"1: 2978,2867, 1729, 1368, 1159, 1112,702 NMR (CDCI3) 5 ppm: 1,43 (9H, s), 2,49 (2H, t, J=6Hz), 2,99 (2H, t, J=7Hz), 3,70 (2H, t, J=6Hz), 3,70 (2H, t, J=7Hz), 7,21 (1H, dd, J=2, 8Hz), 7,27 (1H, dd, J=1, 5Hz), 7,41 (1H, d, J=5Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,78 (1H, d, J=8Hz) (2) 7,60 g 3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propionsyre-tert-butyl ble oppløst i 22,8 ml toluen. Deretter ble 94 mg p-toluensulfonsyre-monohydrat tilsatt og den oppnådde blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 6 timer. Etter avkjøling ble vann og etylacetat satt til reaksjonsblandingen og et organisk lag ble separert. Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert av under redusert trykk. Residuet ble krystallisert fra en toluen-cykloheksan blandet løsning (1 : 4; 23 ml) for å oppnå 5,30 g av en lyserød krystall, 3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propionsyre.
IR (KBr)cm<1>: 2860, 1719, 1273, 1128, 706
NMR (CDCI3) 5 ppm: 2,63 (2H, t, J=6Hz), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 3,73 (2H, t, J=7Hz), 3,74 (2H, t, J=6Hz), 7,20 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7,28 (1H, dd, J=1, 5Hz), 7,41 (1H, d, J=5Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J=8Hz)
Formuleringseksempel 1
Komponent (i): En blanding bestående av 50 mg 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propyl)-3-azetidinol-maleat (nedenfor referert til som forbindelse A), 20 mg laktose, 25 mg maisstivelse og 40 mg Avicel PH101
(fremstilt av Asahi Kasei Corp.)
Komponent (ii): 10 mg Kollidon CL (fremstilt av BASF), 10 mg Avicel PH302 (fremstilt av Asahi Kasei Corp.), 18 mg lett vannfri kiselsyre og 2 mg magnesiumstearat
Komponent (i) ble knadd med en 5% polyvinylpyrrolidon K30 vandig løsning og deretter tørket ved 60°C. Deretter ble komponent (ii) blandet med blandingen ovenfor. Den oppnådde blandingen ble formulert til en rund tablett med en vekt på 175 mg og en diameter på 8 mm, for derved å oppnå en
tablett inneholdende 50 mg av forbindelse A.
Formuleringseksempel 2
Komponent (i): En blanding bestående av 50 mg av forbindelse A, 20 mg laktose og 53 mg maisstivelse
Komponent (ii): 7 mg Kollidon CL (fremstilt av BASF), 18 mg Avicel PH302 (fremstilt av Asahi Kasei Corp.) og 2 mg magnesiumstearat
Komponent (i) ble knadd med en 5% polyvinylpyrrolidon K30 vandig løsning og deretter tørket ved 60°C. Deretter ble komponent (ii) blandet med blandingen ovenfor. 150 mg av den oppnådde blandingen ble fylt i en størrelse 3 gelatinkapsel, for å oppnå en kapsel.
Formuleringseksempel 3
1 g av forbindelse A ble veiet. 80 ml av en parenteral løsning Gapansk farmakopé) ble satt til den oppnådde forbindelse for oppløsning. En 0,1 mol/l vandig natrium-dihydrogenfosfat-løsning og en 0,1 mol/l vandig natriumfosfatløsning ble satt til løsningen ovenfor, slik at pH i blandingen ble regulert til pH 7,5. Deretter ble en passende mengde av natriumklorid tilsatt som et isotoniseringsmiddel til den oppnådde løsning. En parenteral løsning ble videre tilsatt, for å oppnå nøyaktig 100 ml av en løsning. Denne løsningen ble filtrert gjennom et membranfilter (porestørrelse: 0,2 ujti) under aseptiske betingelser, for å oppnå en løsning for anvendelse som øyedråpe. Den oppnådde løsning ble fylt i en polyetylen øyedråpeflaske (volum: 5 ml) under aseptiske betingelser og flasken ble deretter hermetisk lukket, for å oppnå et øyedråpemiddel inneholdende 1 vekt/volum % av forbindelse A.
Formulering 4
1 g av forbindelse A ble veiet. 80 ml av en parenteral løsning Gapansk farmakopé) ble satt til den oppnådde forbindelse for oppløsning. En 0,1 mol/l vandig kalium-dihydrogenfosfat-løsning og en 0,1 mol/l vandig natrium-dihydrogenfosfat-løsning ble satt til løsningen ovenfor, slik at pH i blandingen ble regulert til pH 7,5. Deretter ble en passende mengde av natriumklorid tilsatt som et isotoniseringsmiddel til den oppnådde løsningen. En parenteral løsning ble videre tilsatt, for å oppnå nøyaktig 100 ml av en løsning. Denne løsningen ble filtrert gjennom et membranfilter (porestørrelse: 0,2 ujti) under aseptiske betingelser, for å oppnå en løsning for anvendelse som øyedråpe. Den oppnådde løsningen ble fylt i en polyetylen øyedråpeflaske (volum: 5 ml) under aseptiske betingelser og flasken ble deretter hermetisk lukket, for å oppnå et øyedråpemiddel inneholdende 1 vekt/volum % av forbindelse A.
INDUSTRIELL ANVENDELIGHET
Alkyleter-derivatet representert ved den generelle formel [1] eller et salt derav viser effekten av beskyttelse av retinale nerveceller og det er således anvendelig for forebygging og/eller behandling av retinale nervesykdommer valgt blant glaukom, diabetisk retinopati, retinal arterie-obstruksjon, retinal venøs obstruksjon, makuladegenerasjon og retinopati ved prematu ritet.

Claims (2)

1. Forbindelse som er et alkyleter-derivat representert ved den følgende generelle formel [1]:
hvor R<1>og R2 hver representerer et hydrogenatom; R3 representerer en hydroksylgruppe; delen representert ved den følgende formel:
av alkyleterderivatet representert ved den generelle formel [1] er den følgende
m er 2; n er 3 og p er 1; eller et salt derav eller preparat derav for behandling og/eller forebygging av retinale nervesykdommer valgt fra glaukom, diabetisk retinopati, retinal arterie-obstruksjon, retinal venøs obstruksjon, makuladegenerasjon og retinopati ved prematuritet.
2. Forbindelse eller preparat ifølge krav 1, for behandling og/eller forebygging av retinale nervesykdommer valgt fra glaukom, diabetisk retinopati, retinal arterie-obstruksjon, retinal venøs obstruksjon, makuladegenerasjon og retinopati ved prematuritet, hvor alkyleterderivatet representert ved den generelle formel [1] er 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinol eller et salt derav.
NO20054855A 2003-04-17 2005-10-20 Alkyleterderivater eller salter derav for behandling og/eller forebygging av retinale nervesykdommer NO334062B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2003112539 2003-04-17
PCT/JP2004/005355 WO2004091605A1 (ja) 2003-04-17 2004-04-15 アルキルエーテル誘導体またはその塩を含有する網膜神経疾患の予防・治療剤

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20054855D0 NO20054855D0 (no) 2005-10-20
NO20054855L NO20054855L (no) 2006-01-09
NO334062B1 true NO334062B1 (no) 2013-12-02

Family

ID=33296058

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20054855A NO334062B1 (no) 2003-04-17 2005-10-20 Alkyleterderivater eller salter derav for behandling og/eller forebygging av retinale nervesykdommer

Country Status (20)

Country Link
US (3) US20060205709A1 (no)
EP (1) EP1614419B1 (no)
JP (1) JP4642657B2 (no)
KR (1) KR101096528B1 (no)
CN (1) CN100353942C (no)
AU (1) AU2004229283B2 (no)
BR (1) BRPI0409398A (no)
CA (1) CA2521648C (no)
CY (1) CY1113248T1 (no)
DK (1) DK1614419T3 (no)
ES (1) ES2391273T3 (no)
IL (1) IL171388A (no)
MX (1) MXPA05011125A (no)
NO (1) NO334062B1 (no)
NZ (1) NZ543100A (no)
PL (1) PL1614419T3 (no)
PT (1) PT1614419E (no)
SI (1) SI1614419T1 (no)
WO (1) WO2004091605A1 (no)
ZA (1) ZA200508166B (no)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL215264B1 (pl) * 2001-10-19 2013-11-29 Toyama Chemical Co Ltd Pochodne eteru alkilowego lub ich sole, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna
SI2389937T1 (sl) 2002-06-14 2018-10-30 Toyama Chemical Co., Ltd, Farmacevtska sestava za izboljšanje možganske funkcije
SI2348022T1 (sl) 2005-03-28 2013-05-31 Toyama Chemical Co., Ltd. Postopek proizvodnje 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoksi)propil)azetidin-3-ola ali soli le-tega
US8119625B2 (en) 2006-04-26 2012-02-21 Toyama Chemical Co., Ltd. Neurogenesis inducer or neuropathy therapeutic agent comprising alkyl ether derivative or salt thereof
WO2007125913A1 (ja) * 2006-04-26 2007-11-08 Toyama Chemical Co., Ltd. アルキルエーテル誘導体またはその塩を含有する神経細胞新生誘導剤および精神障害治療剤
JP5255441B2 (ja) * 2006-08-04 2013-08-07 富山化学工業株式会社 アルキルエーテル誘導体またはその塩を含有するプロテインキナーゼｃ活性促進剤
PT2300514E (pt) 2008-07-14 2016-06-20 Biocon Ltd Um método de síntese de uma mistura substancialmente monodispersa de oligómeros
PL2818165T3 (pl) * 2012-02-22 2019-09-30 Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. Stała kompozycja farmaceutyczna zawierająca 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy)propylo)-azetydyn-3-ol albo jego sól
SG10201907035TA (en) * 2014-01-31 2019-09-27 Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd Post nerve injury rehabilitation effect-enhancing agent comprising alkyl ether derivative or salt thereof
US10238632B2 (en) 2015-06-11 2019-03-26 Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. Sigma receptor-binding agent
US11304928B2 (en) 2015-12-25 2022-04-19 Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. Tablet comprising 1-(3-(2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy)propyl)azetidin-3-ol or salt thereof
US20190343796A1 (en) 2016-12-28 2019-11-14 Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. Composition for external use
BR112019024851A2 (pt) 2017-06-02 2020-06-09 Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd agente para evitar ou tratar atrofia cerebral
EP3636262A4 (en) 2017-06-02 2020-06-10 FUJIFILM Toyama Chemical Co., Ltd. AGENT FOR PREVENTING OR TREATING ALZHEIMER-LIKE DEMENTIA
IL270910B2 (en) 2017-06-02 2024-03-01 Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd 1-(3-(2-(1-benzothiophene-5-yl)ethoxy)propyl)aztidine-3-ol or a salt thereof for use in suppressing cerebral atrophy
RU2019138538A (ru) 2017-06-02 2021-07-09 ФУДЖИФИЛМ Тояма Кемикал Ко., Лтд. СРЕДСТВО ДЛЯ УМЕНЬШЕНИЯ КОЛИЧЕСТВА АМИЛОИДНОГО β-БЕЛКА
EP3705121B1 (en) 2017-10-30 2023-08-30 FUJIFILM Toyama Chemical Co., Ltd. Emopamil binding protein binding agent and use thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2521136A1 (fr) * 1982-02-05 1983-08-12 Synthelabo Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
US5922773A (en) 1992-12-04 1999-07-13 The Children's Medical Center Corp. Glaucoma treatment
DK74693D0 (da) 1993-06-23 1993-06-23 Novo Nordisk As Novel heterocyclic chemistry
TW281667B (no) * 1994-02-03 1996-07-21 Synthelabo
EP0873990A1 (en) 1995-09-22 1998-10-28 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoic acid compounds and medicinal use thereof
JP4549452B2 (ja) * 1997-12-12 2010-09-22 富山化学工業株式会社 アルキルエーテル誘導体またはその塩並びにそれらを含有するカルシウム拮抗剤
JPWO2002030420A1 (ja) * 2000-10-10 2004-02-19 富山化学工業株式会社 １，２−エタンジオール誘導体またはその塩を含有する網膜神経疾患治療剤
JPWO2002100833A1 (ja) * 2001-06-12 2004-09-24 住友製薬株式会社 Ｒｈｏキナーゼ阻害剤
PL215264B1 (pl) * 2001-10-19 2013-11-29 Toyama Chemical Co Ltd Pochodne eteru alkilowego lub ich sole, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna
SI2389937T1 (sl) * 2002-06-14 2018-10-30 Toyama Chemical Co., Ltd, Farmacevtska sestava za izboljšanje možganske funkcije

Also Published As

Publication number Publication date
IL171388A (en) 2010-12-30
KR101096528B1 (ko) 2011-12-20
CN100353942C (zh) 2007-12-12
JPWO2004091605A1 (ja) 2006-07-06
ZA200508166B (en) 2007-03-28
US8067406B2 (en) 2011-11-29
US20110112066A1 (en) 2011-05-12
PL1614419T3 (pl) 2013-01-31
NO20054855D0 (no) 2005-10-20
PT1614419E (pt) 2012-10-22
EP1614419A4 (en) 2010-08-18
CY1113248T1 (el) 2016-04-13
WO2004091605A1 (ja) 2004-10-28
CN1774245A (zh) 2006-05-17
NZ543100A (en) 2008-07-31
ES2391273T3 (es) 2012-11-23
CA2521648A1 (en) 2004-10-28
AU2004229283B2 (en) 2009-02-05
NO20054855L (no) 2006-01-09
CA2521648C (en) 2012-07-03
US20100075941A1 (en) 2010-03-25
AU2004229283A1 (en) 2004-10-28
KR20050123167A (ko) 2005-12-29
SI1614419T1 (sl) 2012-12-31
JP4642657B2 (ja) 2011-03-02
MXPA05011125A (es) 2005-12-14
EP1614419B1 (en) 2012-08-08
EP1614419A1 (en) 2006-01-11
BRPI0409398A (pt) 2006-04-18
US7897594B2 (en) 2011-03-01
US20060205709A1 (en) 2006-09-14
DK1614419T3 (da) 2012-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO334062B1 (no) Alkyleterderivater eller salter derav for behandling og/eller forebygging av retinale nervesykdommer
US7468443B2 (en) Alkyl ether derivatives or salts thereof
KR101243039B1 (ko) Ｃ－글리코시드 유도체와 ｌ－프롤린과의 공결정
US4963563A (en) 6-substituted-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines
EP1228041A2 (de) Indolderivate und deren verwendung als 5ht2a liganden
AU2009252368B2 (en) Novel benzothiophene oxide derivative and salt thereof
WO2005061492A1 (ja) 含窒素複素環化合物およびそれらを有効成分とする薬剤
US7015241B2 (en) Appetite-stimulating agents and remedies for anorexia

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees