JP4388376B2 - 新規な縮合環インダゾール化合物 - Google Patents

Description

技術分野
本発明は、タンパク質リン酸化酵素（プロテインキナーゼ）、特にＪｎｋプロテインキナーゼに対し優れた阻害作用を示す新規な縮合環インダゾール化合物に関する。
従来技術
Ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ（以下、「ＭＡＰＫ」という。）によるカスケードは、酵母から人に至るまで普遍的に存在し、細胞内情報伝達経路のひとつとして非常に重要な役割を果たしている。哺乳動物細胞におけるＭＡＰＫ関連のキナーゼとしては、特に、ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｓｉｇｎａｌ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｋｉｎａｓｅ（ＥＲＫ）、ｐ３８、ｃ−Ｊｕｎ ａｍｉｎｏ−ｔｅｒｍｉｎａｌ ｋｉｎａｓｅ（ＪＮＫ；或いはＳＡＰＫ（＝ｓｔｒｅｓｓ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ）とも呼ばれる）の３種類が良く知られている。ＳＡＰＫはラットから見いだされたＪＮＫの相同体であり、そのｉｓｏｆｏｒｍ群は対応するＪＮＫのｉｓｏｆｏｒｍ群のそれぞれに対して９０％以上同等なアミノ酸配列を保持していることが知られている（Ｎａｔｕｒｅ，３６９，１５６，１９９４）。近年になってＭＡＰＫに関与する活性化因子が多数同定され、それに伴いＥＲＫ、ｐ３８、ＪＮＫを活性化するそれぞれの経路が機能的に異なった役割を担っていることが明らかになってきた。特に、ＪＮＫ系は以下に示すような理由から医学的および薬学的に価値のある細胞内情報伝達経路の一つと考えられる。ＪＮＫは、例えば腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）やインターロイキン−１（ＩＬ−１）といったサイトカインや、ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ、紫外光（ＵＶ）、Ｘ−線、等の細胞に対するストレス要因によって活性化され、細胞の増殖や分化だけでなくアポトーシス（細胞死）を誘導する重要な情報伝達経路と考えられている（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７０，１３２６，１９９５）。ＪＮＫは、ｃ−ＪｕｎのＮ末端のＳｅｒ６３およびＳｅｒ７３をリン酸化するものとして見出されたが（Ｎａｔｕｒｅ，３５３，６７０，１９９１）、現在ではＡＴＦ−２やＥｌｋ−１といった多くの転写因子をリン酸化しその活性を調節していることが明らかとなっている（ＥＭＢＯ Ｊ．，１５，２７６０，１９９６）。ＪＮＫにはＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３の３種類が存在する。ＪＮＫ１およびＪＮＫ２は殆どの組織で発現しているのに対し、ＪＮＫ３は脳において特に高い発現を示す（Ｎｅｕｒｏｎ，１４，６７，１９９５；Ｎｅｕｒｏｎ，２２，６６７，１９９９）。ＪＮＫ１、あるいはＪＮＫ２のノックアウトマウスの解析によると、これらのＪＮＫはＴ細胞の分化や活性化に重要な役割を果たしていることが明らかとなっている（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９３，３１７，２００１）。一方で、ＪＮＫ３のノックアウトマウスでは、興奮性アミノ酸レセプターアゴニストであるカイニン酸によって惹起される痙攣に対して耐性を示し、正常のマウスではその後に海馬の神経細胞で認められるアポトーシスがＪＮＫ３のノックアウトマウスでは見られなかったとの報告もある（Ｎａｔｕｒｅ ３８９，８６５，１９９７）。アルツハイマー病やパーキンソン病といった神経変性疾患においては、その神経変性過程にアポトーシスによる神経細胞死が重要な役割を果たしていると考えられているが（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １３３，２２５，１９９５；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．１３７，１２０，１９９６）、ＪＮＫがその神経細胞死に関与している可能性を示唆する結果が蓄積されつつある（Ｎｅｕｒｏｎ，１４，６７，１９９５；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，７６，４３５，２００１）。
これまでに、ＪＮＫ阻害作用を有する低分子物質に関し例えば以下の報告がなされている。
［１］一般式（Ｉ^１）

で表わされるＪＮＫ阻害作用を有する化合物（ＷＯ０２／１０１３７）；
［２］一般式（Ｉ^２）

で表わされるＪＮＫ阻害作用を有する化合物（ＷＯ０２／０８３６４８）；
［３］一般式（Ｉ^３）

で表わされるＪＮＫ阻害作用を有する化合物とその具体的態様として式（Ｉ^３ａ）で表わされる化合物（ＷＯ０１／１２６０９）；
［４］一般式（Ｉ^４）

で表わされるＪＮＫ阻害作用を有する化合物とその具体的態様として式（Ｉ^４ａ）で表わされる化合物（ＷＯ０２／６６４５０）。
一方、式

で表される化合物（６，７−ジヒドロベンゾ［１，２］シクロヘプタ［３，４，５−ｃｄ］インダゾール）が、ジャーナル．ヘテロサイクル．ケミストリー（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．）１６，６８１（１９７９）において、報告されているが、ＪＮＫプロテインキナーゼ阻害作用、その他医薬、薬理作用との関連については全く報告されていない。
上記の如く、ＪＮＫ系はサイトカインによる各種細胞の活性化や免疫細胞の調節、あるいは各種ストレスシグナルによるアポトーシスに関与する重要なメカニズムの一つとして注目されている。従って、ＪＮＫ経路、特にＪＮＫプロテインキナーゼに対し阻害作用を示す化合物は、各種の免疫性疾患、炎症性疾患、神経変性疾患の治療薬として有用であると期待することができる。しかしながら、優れたＪＮＫプロテインキナーゼ阻害作用を示し、且つ、医薬として薬理活性、投与量、安全性等の点を満足させる優れた化合物は未だ見出されていない。
発明の開示
本発明者らは、上記事情に鑑みて、鋭意検討を重ね、精力的に研究を行った結果、ＪＮＫ阻害作用を有する新規な縮合インダゾール化合物を見出した。すなわち本発明は、
＜１＞一般式

（式中、Ｚ^１１，Ｚ^１２はそれぞれ独立してカルボニル基、酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよいメチン基、置換基を有していてもよいメチレン基または置換基を有していてもよい窒素原子を意味する；
−−−−−−−−−−−
は、二重結合または単結合であることを意味する；Ｒ^１ａは水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、フェニル基またはベンジル基を意味する；Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂおよびＲ^２ｃはそれぞれ独立して下記置換基（ａ）群から選ばれる基を意味する；環Ａは、下記置換基（ａ）群から選ばれる１〜３個の基を有していてもよいベンゼン環、下記置換基（ａ）群から選ばれる１〜３個の基を有していてもよいナフタレン環または下記置換基（ａ）群から選ばれる１〜３個の基を有していてもよい５ないし１０員芳香族複素環を意味する；
〔置換基（ａ）群〕
（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）ニトロ基、（４）水酸基、（５）シアノ基、（６）カルボキシル基、（７）アミノ基、（８）ホルミル基、（９）式

（式中、Ｘ^１およびＸ^２はそれぞれ独立して単結合、−ＣＯ−、−ＳＯ_２−またはＣ_１−６メチレン基を意味する；Ｘ^３は単結合、−ＣＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＯ−を意味する；Ｒ^３ｂはＣ_１−６アルキレン基または単結合を意味する；Ｒ^３ａおよびＲ^３ｃは水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ_２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ_３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ_６−１４芳香族炭化水素環式基、置換基を有していてもよい５ないし１４員芳香族複素環式基または水素原子を意味する。）で表わされる基。
ただし、６，７−ジヒドロベンゾ［１，２］シクロヘプタ［３，４，５−ｃｄ］インダゾールを除く。）で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
＜２＞一般式

（Ｚ^２は置換基を有していてもよい１，２−エチレン基、置換基を有していてもよい１、２−ビニレン基、置換基を有していてもよいオキシメチレン基、置換基を有していてもよいアミノメチレン基、置換基を有していてもよいアミド基またはエステル基を意味する；環Ａ、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂおよびＲ^２ｃは、前記＜１＞記載の環Ａ、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂおよびＲ^２ｃとそれぞれ同意義を意味する。ただし、６，７−ジヒドロベンゾ［１，２］シクロヘプタ［３，４，５−ｃｄ］インダゾールを除く。）で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
＜３＞式

（式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂおよびＲ^２ｃは、前記＜１＞記載のＲ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂおよびＲ^２ｃとそれぞれ同意義を意味する；Ｚ^２は前記＜２＞記載のＺ^２と同意義を意味する；Ｒ^２ｄ、Ｒ^２ｅ、Ｒ^２ｆ、Ｒ^２ｇ、Ｒ^２ｈおよびＲ^２ｉはそれぞれ独立して前記＜１＞記載の置換基（ａ）群から選ばれる置換基を意味する。）で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
＜４＞式

（式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂおよびＲ^２ｃは、前記＜１＞記載のＲ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂおよびＲ^２ｃとそれぞれ同意義を意味する；Ｚ^２は前記＜２＞記載のＺ^２と同意義を意味する；Ｒ^２ｄ、Ｒ^２ｅ、Ｒ^２ｆおよびＲ^２ｇは、それぞれ独立して前記＜１＞記載の置換基（ａ）群から選ばれる置換基を意味する；Ｚ^３は窒素原子、酸素原子、硫黄原子または式−ＮＲ^４ｂ−（式中、Ｒ^４ｂは水素原子またはＣ_１−６アルキル基を意味する。）で表わされる基を意味する。）で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
＜５＞式

（式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂおよびＲ^２ｃは、前記＜１＞記載のＲ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂおよびＲ^２ｃとそれぞれ同意義を意味する；Ｚ^２は、前記＜２＞記載のＺ^２と同意義を意味する；Ｒ^２ｄ、Ｒ^２ｅ、Ｒ^２ｆおよびＲ^２ｇは、それぞれ独立して前記＜１＞記載の置換基（ａ）群から選ばれる置換基を意味する；Ｚ^３は前記＜４＞記載のＺ^３と同意義を意味する。）で表わされる基を意味する。）で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
＜６＞式

（式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂおよびＲ^２ｃは、前記＜１＞記載のＲ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂおよびＲ^２ｃとそれぞれ同意義を意味する；Ｚ^２は、前記＜２＞記載のＺ^２と同意義を意味する；Ｒ^２ｄ、Ｒ^２ｅ、Ｒ^２ｆおよびＲ^２ｇは、それぞれ独立して前記＜１＞記載の置換基（ａ）群から選ばれる置換基を意味する。
ただし、６，７−ジヒドロベンゾ［１，２］シクロヘプタ［３，４，５−ｃｄ］インダゾールを除く。）で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
＜７＞Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、Ｒ^２ｄ、Ｒ^２ｅ、Ｒ^２ｆおよびＲ^２ｇのうち少なくとも５個が水素原子である前記＜３＞〜＜６＞いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
＜８＞Ｚ^２が１，２−エチレン基、１，２−ビニレン基、式−ＣＯ−ＮＲ^４ａ−（式中、Ｒ^４ａは水素原子またはＣ_１−６アルキル基を意味する。）で表わされる基、または式−ＮＲ^４ａ−ＣＯ−（式中、Ｒ^４ａは水素原子またはＣ_１−６アルキル基を意味する。）で表わされる基である前記＜２＞〜＜７＞いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
＜９＞環Ａが、前記＜１＞記載の置換基（ａ）群から選ばれる１〜３個の基を有しいてもよいベンゼン環、前記＜１＞記載の置換基（ａ）群から選ばれる１〜３個の基を有しいてもよいナフタレン環、前記＜１＞記載の置換基（ａ）群から選ばれる１〜３個の基を有しいてもよいインドール環、前記＜１＞記載の置換基（ａ）群から選ばれる１〜３個の基を有しいてもよいベンゾフラン環、前記＜１＞記載の置換基（ａ）群から選ばれる１〜３個の基を有しいてもよいベンゾチオフェン環、前記＜１＞記載の置換基（ａ）群から選ばれる１〜３個の基を有しいてもよいピリジン環、前記＜１＞記載の置換基（ａ）群から選ばれる１〜３個の基を有しいてもよいフラン環または前記＜１＞記載の置換基（ａ）群から選ばれる１〜３個の基を有しいてもよいチオフェン環である前記＜１＞または＜２＞記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
＜１０＞環Ａが前記＜１＞記載の置換基（ａ）群から選ばれる１個の基を有する環である前記＜１＞、＜２＞または＜９＞いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
＜１１＞Ｒ^１ａが水素原子である前記＜１＞〜＜１０＞いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
＜１２＞Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂが水素原子である前記＜１＞〜＜１１＞いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
＜１３＞前記＜１＞〜＜１２＞いずれか１記載の化合物またはその塩またはそれらの水和物を含有してなるｃ−Ｊｕｎアミノ末端リン酸化酵素（ＪＮＫ）の阻害剤；
＜１４＞前記＜１＞〜＜１２＞いずれか１記載の化合物またはその塩またはそれらの水和物を含有してなるｃ−Ｊｕｎアミノ末端リン酸化酵素１（ＪＮＫ１）、ｃ−Ｊｕｎアミノ末端リン酸化酵素２（ＪＮＫ２）および／またはｃ−Ｊｕｎアミノ末端リン酸化酵素３（ＪＮＫ３）の阻害剤；
＜１５＞前記＜１＞〜＜１２＞いずれか１記載の化合物またはその塩またはそれらの水和物を含有してなる免疫性疾患、炎症性疾患および／または神経変性疾患の治療剤または予防剤；
＜１６＞前記＜１＞〜＜１２＞いずれか１記載の化合物またはその塩またはそれらの水和物を含有してなるアルツハイマー病、パーキンソン病、パーキンソン病治療におけるＬ−ドーパ誘発ジスケネージア、ハンチントン病、ハンチントン病、多発性硬化症等の神経変性疾患、筋萎縮性側索硬化症、虚血性疾患、脳卒中時の脳障害、精神分裂病、鬱病、てんかん、各種免疫性疾患または炎症性疾患の治療剤または予防剤；
＜１７＞前記＜１＞〜＜１２＞いずれか１記載の化合物またはその塩の免疫性疾患、炎症性疾患および／または神経変性疾患の治療または予防のための使用；
＜１８＞免疫性疾患または炎症性疾患が、敗血症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、痛風、乾癬、乾癬関節症、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性肺線維症、インシュリン依存性Ｉ型糖尿病、自己免疫性甲状腺炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー性鼻炎、肝炎、全身性エリテマトーデス、臓器移植後の急性および慢性移植片拒絶反応、移植片対宿主病、湿疹、じんま疹、重症筋無力症、後天性免疫不全症候群、突発性血小板減少性紫斑病または球体腎炎である前記＜１５＞記載の治療剤または予防剤；
＜１９＞前記＜１＞〜＜１２＞いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有してなる神経変性疾患の治療剤または予防剤；
＜２０＞神経変性疾患が急性神経変性疾患である前記＜１９＞記載の治療剤または予防剤；
＜２１＞急性神経変性疾患が脳血管障害急性期、頭部外傷、脊髄損傷、低酸素もしくは低血糖による神経障害である前記＜２０＞記載の治療剤または予防剤；
＜２２＞神経変性疾患が慢性神経変性疾患である前記＜１９＞記載の治療剤または予防剤；
＜２３＞神経変性疾患がてんかん、肝性脳症、末梢神経障害、パーキンソン症候群、痙性麻痺、痛みまたは神経痛である前記＜１９＞記載の治療剤または予防剤；
＜２４＞神経変性疾患が感染性脳脊髄炎、脳血管性痴呆、髄膜炎による痴呆または神経症状である前記＜１９＞記載の治療剤または予防剤；
＜２５＞感染性脳脊髄炎がＨＩＶ性脳脊髄炎である前記＜２４＞記載の治療剤または予防剤；
＜２６＞前記＜１＞〜＜１２＞いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の免疫性疾患、炎症性疾患および／または神経変性疾患の治療または予防のための使用；
＜２７＞前記＜１＞〜＜１２＞いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の免疫性疾患、炎症性疾患および／または神経変性疾患の治療剤製造のための使用；
＜２８＞前記＜１＞〜＜１２＞いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物のｃ−Ｊｕｎアミノ末端リン酸化酵素３（ＪＮＫ３）の阻害剤製造のための使用、などに関するものである。
本発明は、前記＜１＞〜＜１２＞いずれか１記載の化合物またはその塩またはそれらの水和物の薬理学上有効量を患者に投与することにより、ｃ−Ｊｕｎアミノ末端リン酸化酵素（ＪＮＫ）の阻害が有効な疾患を治療または予防する方法を提供する。
本発明はまた、前記＜１＞〜＜１２＞いずれか１記載の化合物またはその塩またはそれらの水和物を、ｃ−Ｊｕｎアミノ末端リン酸化酵素（ＪＮＫ）の阻害が有効な疾患の治療剤または予防剤の製造に用いる用途を提供する。
以下に、本願明細書において記載する記号、用語等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。
本願明細書において用いる「および／または」なる語句は、「および」の場合と「または」の場合の両者を含む意味で用いられる。
本願明細書における「ＪＮＫ」とは、ｃ−Ｊｕｎタンパク質のＮ末端領域をリン酸化する酵素を示し、例えばＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、等があげられる。ＪＮＫにはＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３の３種類が存在する。ＪＮＫ１およびＪＮＫ２は殆どの組織で発現しているのに対し、ＪＮＫ３は脳において特に高い発現を示す（Ｎｅｕｒｏｎ，１４，６７，１９９５；Ｎｅｕｒｏｎ，２２，６６７，１９９９）。
本願明細書において用いる「神経変性疾患」とは、医薬の分野において一般的に神経変性疾患に分類される疾患総てを含む語句で、特に限定されないが、具体的な例をあげると、くも膜下出血、脳血管障害急性期、頭部外傷、脊髄損傷、低酸素もしくは低血糖による神経障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性疾患（例えば筋萎縮性側索硬化症、等）、脊髄小脳変性症、てんかん、肝性脳症、末梢神経障害、パーキンソン症候群、痙性麻痺、痛み、神経痛、精神分裂病、鬱病、不安、薬物依存症、嘔気、嘔吐、排尿障害、緑内障による視力障害、抗生物質による聴覚障害、食中毒、多発性硬化症、等の慢性神経変性疾患や急性神経変性疾患があげられる。
本願明細書において用いる「免疫性疾患」とは、医薬の分野において免疫性疾患に分類される総ての疾患を意味する語句で、特に限定されない。また、本願明細書において用いる「炎症性疾患」とは、医薬の分野において炎症性疾患に分類される疾患であればその総てを包含し、特に限定されない。
本願明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。従って、本発明化合物には、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在することがあり得るが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形が単一であってもまたは結晶形混合物であってもよい。本発明にかかる化合物（Ｉ）またはその塩は、無水物であっても水和物であってもよく、いずれも本願明細書の特許請求の範囲に含まれる。本発明にかかる化合物（Ｉ）が生体内で分解されて生じる代謝物、ならびに、本発明にかかる化合物（Ｉ）またはその塩のプロドラッグも本願明細書の特許請求の範囲に包含される。
本願明細書において用いる「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、等の原子があげられ、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子である。
本願明細書において用いる「Ｃ_１−６ルキル基」とは、炭素数が１ないし６個のアルキル基を示し、好適な基としては例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチル−２−エチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−プロピルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、等の直鎖または分枝状アルキル基があげられ、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、等である。
本願明細書において用いる「Ｃ_１−６アルキレン基」とは前記定義「Ｃ_１−６アルキル基」から任意の位置の水素原子をさらに１個除いて誘導される二価の基を意味し、具体的には例えば、メチレン基、エチレン基、メチルエチレン基、プロピレン基、エチルエチレン基、１，１−ジメチルエチレン基、１，２．ジメチルエチレン基、トリメチレン基、１−メチルトリメチレン基、１−エチルトリメチレン基、２−メチルトリメチレン基、１，１−ジメチルトリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基などが挙げられる。
本願明細書において用いる「Ｃ_２−６アルケニル基」とは、炭素数２ないし６個のアルケニル基を示し、好適な基として例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、３−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、３−メチル−２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、１，３−ヘキサンジエニル基、１，６−ヘキサンジエニル基、等があげられる。
本願明細書において用いる「Ｃ_２−６アルキニル基」とは、炭素数が２ないし６個のアルキニル基を示し、好適な基として例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、３−メチル−１−プロピニル基、１−エチニル−２プロピニル基、２−メチル−３−プロピニル基、１−ペンチニル基、１−ヘキシニル基、１，３−ヘキサンジインイル基、１，６−ヘキサンジインイル基、等があげられる。
本願明細書において用いる「Ｃ_３−８シクロアルキル基」とは、３ないし８個の炭素原子で構成されたシクロアルキル基を示し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、等があげられる。
本願明細書において用いる「Ｃ_１−６アルコキシ基」とは、炭素数１ないし６のアルコキシ基を示し、好適な基としては例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基、ｓｅｃ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉｓｏ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｉｓｏ−ペンチルオキシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキソキシ基、ｉｓｏ−ヘキソキシ基、１，１−ジメチルプロピルオキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、２，２−ジメチルプロピルオキシ基、２−エチルプロポキシ基、１−メチル−２−エチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブチルオキシ基、１，３−ジメチルブチルオキシ基、２−エチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２−メチルペントキシ基、３−メチルペントキシ基、ヘキシルオキシ基、等があげられる。
本願明細書において用いる「Ｃ_１−６アルキルカルバモイル基」における好適な基としては、例えばメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ｎ−プロピルカルバモイル基、ｉｓｏ−プロピルカルバモイル基、ｎ−ブチルカルバモイル基、ｉｓｏ−ブチルカルバモイル基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基、ｎ−ペンチルカルバモイル基、１，１−ジメチルプロピルカルバモイル基、１，２−ジメチルプロピルカルバモイル基、２，２−ジメチルプロピルカルバモイル基、１−エチルプロピルカルバモイル基、２−エチルプロピルカルバモイル基、ｎ−ヘキシルカルバモイル基、１−メチル−２−エチルプロピルカルバモイル基、１−エチル−２−メチルプロピルカルバモイル基、１，１，２−トリメチルプロピルカルバモイル基、１−プロピルプロピルカルバモイル基、１−メチルブチルカルバモイル基、２−メチルブチルカルバモイル基、１，１−ジメチルブチルカルバモイル基、１，２−ジメチルブチルカルバモイル基、２，２−ジメチルブチルカルバモイル基、１，３−ジメチルブチルカルバモイル基、２，３−ジメチルブチルカルバモイル基、２−エチルブチルカルバモイル基、２−メチルペンチルカルバモイル基、３−メチルペンチルカルバモイル基、等があげられる。
本明細書中において「Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基」とは前記定義の「Ｃ_１−６アルコキシ基」が結合したカルボニル基を意味し、具体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｉ−プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｉ−ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基などが挙げられる。
本願明細書において用いる「Ｃ_２−７アシル基」とは、炭素数２乃至７の脂肪酸のカルボキシル基からＯＨ基を除いた原子団を示し、好適な基としては例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、等があげられる。
本願明細書において用いる「Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ基」における好適な基としては、例えばメチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、ｎ−プロピルカルボニルオキシ基、ｉｓｏ−プロピルカルボニルオキシ基、ｎ−ブチルカルボニルオキシ基、ｉｓｏ−ブチルカルボニルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルカルボニルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ基、ｎ−ペンチルカルボニルオキシ基、１，１−ジメチルプロピルカルボニルオキシ基、１，２−ジメチルプロピルカルボニルオキシ基、２，２−ジメチルプロピルカルボニルオキシ基、１−エチルプロピルカルボニルオキシ基、２−エチルプロピルカルボニルオキシ基、ｎ−ヘキシルカルボニルオキシ基、１−メチル−２−エチルプロピルカルボニルオキシ基、１−エチル−２−メチルプロピルカルボニルオキシ基、１，１，２−トリメチルプロピルカルボニルオキシ基、１−プロピルプロピルカルボニルオキシ基、１−メチルブチルカルボニルオキシ基、２−メチルブチルカルボニルオキシ基、１，１−ジメチルブチルカルボニルオキシ基、１，２−ジメチルブチルカルボニルオキシ基、２，２−ジメチルブチルカルボニルオキシ基、１，３−ジメチルブチルカルボニルオキシ基、２，３−ジメチルブチルカルボニルオキシ基、２−エチルブチルカルボニルオキシ基、２−メチルペンチルカルボニルオキシ基、３−メチルペンチルカルボニルオキシ基、等があげられる。
本願明細書において用いる「Ｃ_１−６アルキルスルホニル基」における好適な基としては、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、ｉｓｏ−プロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、ｉｓｏ−ブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ｎ−ペンチルスルホニル基、１，１−ジメチルプロピルスルホニル基、１，２−ジメチルプロピルスルホニル基、２，２−ジメチルプロピルスルホニル基、１−エチルプロピルスルホニル基、２−エチルプロピルスルホニル基、ｎ−ヘキシルスルホニル基、１−メチル−２−エチルプロピルスルホニル基、１−エチル−２−メチルプロピルスルホニル基、１，１，２−トリメチルプロピルスルホニル基、１−プロピルプロピルスルホニル基、１−メチルブチルスルホニル基、２−メチルブチルスルホニル基、１，１−ジメチルブチルスルホニル基、１，２−ジメチルブチルスルホニル基、２，２−ジメチルブチルスルホニル基、１，３−ジメチルブチルスルホニル基、２，３−ジメチルブチルスルホニル基、２−エチルブチルスルホニル基、２−メチルペンチルスルホニル基、３−メチルペンチルスルホニル基、等があげられる。
本願明細書において用いる「Ｃ_１−６アルキルスルフェニル基」における好適な基としては、例えばメチルスルフェニル基、エチルスルフェニル基、ｎ−プロピルスルフェニル基、ｉｓｏ−プロピルスルフェニル基、ｎ−ブチルスルフェニル基、ｉｓｏ−ブチルスルフェニル基、ｓｅｃ−ブチルスルフェニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルフェニル基、ｎ−ペンチルスルフェニル基、１，１−ジメチルプロピルスルフェニル基、１，２−ジメチルプロピルスルフェニル基、２，２−ジメチルプロピルスルフェニル基、１−エチルプロピルスルフェニル基、２−エチルプロピルスルフェニル基、ｎ−ヘキシルスルフェニル基、１−メチル−２−エチルプロピルスルフェニル基、１−エチル−２−メチルプロピルスルフェニル基、１，１，２−トリメチルプロピルスルフェニル基、１−プロピルプロピルスルフェニル基、１−メチルブチルスルフェニル基、２−メチルブチルスルフェニル基、１，１−ジメチルブチルスルフェニル基、１，２−ジメチルブチルスルフェニル基、２，２−ジメチルブチルスルフェニル基、１，３−ジメチルブチルスルフェニル基、２，３−ジメチルブチルスルフェニル基、２−エチルブチルスルフェニル基、２−メチルペンチルスルフェニル基、３−メチルペンチルスルフェニル基、等があげられる。
本願明細書において用いる「Ｃ_１−６アルキルチオ基」における好適な基としては、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｉｓｏ−プロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、ｉｓｏ−ブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、１，１−ジメチルプロピルチオ基、１，２−ジメチルプロピルチオ基、２，２−ジメチルプロピルチオ基、１−エチルプロピルチオ基、２−エチルプロピルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基、１−メチル−２−エチルプロピルチオ基、１−エチル−２−メチルプロピルチオ基、１，１，２−トリメチルプロピルチオ基、１−プロピルプロピルチオ基、１−メチルブチルチオ基、２−メチルブチルチオ基、１，１−ジメチルブチルチオ基、１，２−ジメチルブチルチオ基、２，２−ジメチルブチルチオ基、１，３−ジメチルブチルチオ基、２，３−ジメチルブチルチオ基、２−エチルブチルチオ基、２−メチルペンチルチオ基、３−メチルペンチルチオ基、等があげられる。
本願明細書における「Ｃ_６−１４芳香族炭化水素環式基」とは、６ないし１４個の炭素原子で構成された芳香族炭化水素環式基をいい、単環式基、ならびに、二環式基や三環式基等の縮合環が含まれる。当該基における具体的な例をあげると、フェニル基、インデニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニル基、インダセニル基、アセナフチル基、フルオレニル基、フェナレニル基、フェナントレニル基、アントラセニル基、シクロペンタシクロオクテニル基、ベンゾシクロオクテニル基、等があげられる。
本願明細書における「５ないし１４員芳香族複素環式基」とは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる複素原子を１個以上含んでなる単環式、二環式または三環式の５乃至１４員芳香族複素環式基をいう。当該基における具体的な例をあげると、１）例えば含窒素芳香族複素環式基としてはピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ベンツイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、プリニル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノリジル基、フタラジル基、ナフチリジニル基、キノキサリル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、イミダゾトリアジニル基、ピラジノピリダジニル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、カルバゾリル基、カルバゾリニル基、ペリミジニル基、フェナントロリニル基、フェナシニル基、イミダゾピリジニル基、イミダゾピリミジニル基、ピラゾロピリジニル基、ピラゾロピリジニル基、等；２）含硫黄芳香族複素環式基としてはチエニル基、ベンゾチエニル基、等；３）含酸素芳香族複素環式基としてはフリル基、ピラニル基、シクロペンタピラニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフリル基、等；４）２個以上の異種複素原子を含んでなる芳香族複素環式基としてはチアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズチアジアゾリル基、フェノチアジニル基、イソキサゾリル基、フラザニル基、フェノキサジニル基、オキサゾリル基、イソキサゾイル基、ベンゾオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾロオキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、チエノフラニル基、フロピロリル基、ピリドオキサジニル基、等があげられる。
本願明細書において用いる「５ないし１４員複素環式基」とは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる複素原子を１個以上含んでなる単環式、二環式または三環式の５乃至１４員の複素環式基をいう。当該基における具体的な例をあげると、例えばピロリジル基、ピロリル基、ピペリジル基、ピペラジル基、イミダゾリル基、ピラゾリジル基、イミダゾリジル基、モルホリル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、アジリジニル基、オキシラニル基、オキサチオラニル基、等があげられる。また、当該非芳香族複素環式基には、ピリドン環から誘導される基や、非芳香族性の縮合環（例えばフタルイミド環、スクシンイミド環、等から誘導される基）も含まれる。
本明細書中において「５ないし１０員芳香族複素環」とは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１個以上含んでなる単環式芳香族複素環または二環式の５〜１０員芳香族複素環を意味する。
当該基における具体的な例をあげると、例えば、ピロール環、イミダゾール環、ピラゾール環、１，２，３−トリアゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、インドール環、イソインドール環、ベンズイミダゾール環、インダゾール環、ベンゾトリアゾール環、インドリジン環、キノリン環、イソキノリン環、フタラジン環、キノキサリン環、キナゾリン環、シノリン環、ナフチリニジン環、チオフェン環、ベンゾチオフェン環、フラン環、ベンゾフラン環、チアゾール環、イソチアゾール環、ベンゾチアゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、ベンゾオキサゾール環などがあげられ、好ましくはピリジン環、インドール環、ベンズイミダゾール環、インダゾール環、ベンゾトリアゾール環、インドリジン環、キノリン環、イソキノリン環、フタラジン環、キノキサリン環、キナゾリン環、シノリン環、ナフチリニジン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾフラン環、ベンゾチアゾール環、ベンゾオキサゾール環であり、より好ましくはピリジン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾフラン環があげられる。
本明細書中において表される「置換基を有していてもよい」とは、「置換可能な部位に、任意に組み合わせて１または複数個の置換基を有していてもよい」と同意義であり、置換基は具体的には例えば、
（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）ニトリル基、（４）それぞれ１〜３個ハロゲン原子または水酸基で置換されていてもよい、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、（５）Ｃ_６−１０芳香族炭化水素環式基、（６）５ないし１４員芳香族複素環式基、（７）５ないし１４員複素環式基、（８）カルボキシル基、（９）トリフルオロメチル基、（１０）Ｃ_１−６アルキルカルバモイル基、（１１）Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、（１２）Ｃ_１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ基、（１４）Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、（１５）Ｃ_１−６アルキルスルフィニル基、（１６）Ｃ_１−６アルキルチオ基、（１７）ニトロ基、（１８）ホルミル基、（１９）式

（式中、Ｒ^１０ａおよびＲ^１１ａはそれぞれ独立して水素原子またはＣ_１−６アルキル基を意味する。）、（２０）式

（式中、Ｒ^１０ａおよびＲ^１１ａはそれぞれ独立して水素原子またはＣ_１−６アルキル基を意味する。）、（２１）式

（式中、Ｒ^１０ａおよびＲ^１１ａはそれぞれ独立して水素原子またはＣ_１−６アルキル基を意味する。）などの置換基をあげることができる。
本明細書において用いる「１、２−ビニレン基」とは、式

で表わされる基を意味する。
本明細書において用いる「オキシメチレン基」とは、式、

で表わされる基を意味する。
本明細書において用いる「エステル基」とは、式

で表わされる基を意味する。
本明細書において用いる「アミノメチレン基」とは、式

で表わされる基を意味する。
本明細書において用いる「アミド基」とは、式

で表わされる基を意味する。
＜Ｚ^２の意義＞
本明細書中において、Ｚ^２とは置換基を有してもよい１，２−エチレン基、置換基を有してもよい１、２−ビニレン基、置換基を有してもよいオキシメチレン基、置換基を有してもよいチオメチレン基、置換基を有してもよいアミノメチレン基、置換基を有してもよいアミド基またはエステル基を意味する。具体的には、前記一般式化合物（ＩＩ）が、式

（式中、Ｚ^３１は酸素原子または式−ＮＲ^ｘ５−を意味し、Ｒ^ｘ１、Ｒ^ｘ２、Ｒ^ｘ３、Ｒ^ｘ４およびＲ^ｘ５は前記＜置換基（ａ）群＞から選ばれる置換基を意味する。環Ａ、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃは前記と同意義を意味する。）で表わされる化合物を意味する。
好ましくは式

（式中、各記号は前記定義と同意義を意味する。）で表わされる化合物である。
一般合成法
本発明にかかる前記式（Ｉ）で表わされる縮合インダゾール化合物の代表的な製造法について以下に示す。なお、以下の製造方法の反応スキームにおいて用いるＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^９は、それぞれ独立して、前記＜置換基（ａ）群＞から選ばれる置換基などを意味する。Ｒ^８は、Ｃ_１−６アルキル基、フェニル基またはベンジル基などを意味する。Ｒ^１０は、Ｃ_１−６アルキル基、フェニル基またはベンジル基などを意味する。Ｐｒｏは、カルボキシル基の保護基を意味する。Ｘは、ハロゲン原子を意味する。
製造方法１

化合物（１）−ａは、ホスホニルイリド１とアルデヒド２をウィティッヒ反応に付した後、オレフィンを還元し、保護基を脱保護して４に導き、フリデール・クラフト反応で閉環して５とし、ケトンのオルト位をハロゲン化した後、ヒドラジンで閉環させることによって得られる。
化合物３を得る代表的な方法として、アルデヒド２とホスホニルイリド１をウィテッヒ反応が挙げられる。ホスホニュウム塩からホスホニルイリド１を得るために作用させる塩基としては、特には限定されないが、水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム等があげられ、通常１当量から２当量の範囲で用いられる。溶媒としては、反応に関与しない溶媒であれば特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒や、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、その他酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等があげられる。反応温度は、通常０℃から室温である。
化合物４はオレフィン３を水素添加し、さらにエステルの脱保護により得ることが出来る。エステルの保護基としては、上述のウィティッヒ反応に耐え得るものであれば特に限定されるものではないが、水素添加の際に同時に脱保護が可能な置換基であれば都合がよい。このような条件を満たす保護基として、ベンジル基、ベンジロキシメチル基等が望ましい。カルボン酸３のオレフィンの水素添加の触媒としては、特に限定されないが、例えばパラジウム−炭素、ロジウム−炭素、酸化白金、水酸化パラジウム−炭素等があげられる。水素の圧力は１ないし５気圧である。溶媒としては、反応に関与しない溶媒であれば特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒や、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、その他酢酸、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン、ジメチルホルムアミド等があげられる。反応温度は、通常室温ないし溶媒の還流温度である。
化合物４のフリデール・クラフト反応は、化合物４に直接ポリ燐酸や五酸化二燐、硫酸等を作用させるか、若しくは一旦酸クロリドに変換した後ルイス酸を作用させることにより、閉環体５へと導くことができる。直接閉環させる場合は、上述の試薬を通常溶媒として用い、反応温度は、通常室温以上である。酸クロリド化の試薬としては、塩化チオニル、塩化オキザリル、塩化スルフリル、五塩化燐等が挙げられ、通常１当量ないしは溶媒量で用いられる。溶媒としては、無溶媒若しくは反応に関与しない溶媒であれば特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒や、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、その他ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒があげられ、触媒量のジメチルホルムアミド添加により反応を円滑に進めることもできる。反応温度は、通常０℃から還流温度である。酸クロリドの閉環に用いられるルイス酸としては、塩化アルミニウム、五塩化アンチモン、塩化鉄、四塩化チタン等が挙げられ、通常１当量以上用いる。溶媒は反応に関与しない溶媒であれば特に限定されないが、例えば、ニトロベンゼン、二硫化炭素、ジクロロメタン、四塩化炭素等が適している。反応温度は、通常氷冷ないし溶媒の還流温度である。
化合物６は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９７９，５９１−５９２で開示されている方法に従って、化合物５にトリフルオロ酢酸タリウムと沃化カリウムを作用させることにより得ることができる。その他のハロゲン化の試薬として、ヨードベンゼンジアセテートやトリフルオロ酢酸水銀等を用いてもよい。
化合物（１）−ａは、化合物６をヒドラジン−水和物で環化させることにより得られる。反応は、溶媒量のヒドラジン中で行うこともできるが、溶媒を用いることもできる。溶媒としては、反応に関与しない溶媒であれば特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒や、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、その他ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン、ピリジン等を単独または混合溶媒で用いることができる。ヒドラジン一水和物の使用量は、原料に対し２当量以上である。反応温度は、通常０℃ないし溶媒の還流温度である。
製造方法２

化合物５は、アルデヒド７とホスホニルイリド８を製造方法１と同様に、ウィテッヒ反応、オレフィンの還元、フリーデル・クラフト反応に付すことによっても得られる。
製造方法３

化合物４は製造方法３の方法からも製造が可能である。化合物１１はフタル酸無水物と当量のフェニル酢酸を塩基の存在下で、縮合させることにより合成できる。さらに接触還元等の還元を行うことによって化合物４を得ることができる。
縮合は通常フタル酸無水物に対して、フェニル酢酸は１当量ないし２当量用いる。塩基としては酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸カリウム、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等が挙げられ、使用量は触媒量ないし原料に対して１当量用いられる。無溶媒で溶融するか、反応に関与しない溶媒であれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、ピリジン、コリジン等を単独または混合溶媒で用いることができる。反応温度は１００℃以上ないし還流温度である。
化合物１１の還元は接触還元の他、古典的にはヨウ化水素酸と赤燐の組み合わせによる還元等も用いられる。接触還元の触媒としては、特に限定されないが、例えばパラジウム−炭素、ロジウム−炭素、酸化白金、水酸化パラジウム−炭素等があげられる。水素の圧力は１ないし５気圧である。溶媒としては、反応に関与しない溶媒であれば特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒や、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、その他酢酸、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン、ジメチルホルムアミド等があげられる。反応温度は、通常室温ないし溶媒の還流温度である。
製造方法４

化合物（１）−ｂは、化合物６をＮ−ブロモスクシイミドでブロム化し、塩基で処理してオレフィンを導入して化合物１２とした後、ヒドラジンで閉環させることによって得られる。化合物６のハロゲン化はブロム化でなくても後に脱離可能な官能基ならば特に限定されるものではなく、例えば脱離基としてクロル基やヒドロキシル基などが該当する。ハロゲン化の試薬としては、Ｎ−ハロゲン化スクシンイミド、臭素などが適しており、通常１当量から２当量程度を用いる。ラジカル開始剤として触媒量の２，２’−アゾビスイソブチロニトリルや過酸化ベンゾイルを共存させても構わない。ハロゲン化の溶媒としては、反応に関与しない溶媒であれば特に限定されないが、例えば四塩化炭素等のハロゲン系溶媒やベンゼン等が好ましい。反応温度は−７８℃から溶媒の還流温度である。オレフィン１２への脱ハロゲン化水素反応は、一般に塩基を作用させることにより達成される。塩基としては例えばトリエチルアミンやヒューニッヒベース、ジアザビシクロウンデセン、ピリジンなどが望ましい。作用させる塩基の量は１当量以上であれば特に限定されず、溶媒量を用いても構わない。反応温度は−７８℃から溶媒の還流温度である。
化合物１２のヒドラジンによる環化は、前述の化合物６の環化と同様な方法で化合物（１）−ｂを得ることができる。
製造方法５

別法として化合物１２は、化合物１３をハロゲン化することによっても得られる。ハロゲン化の方法は、前述の化合物５の方法に準じ合成できる。
製造方法６

化合物（１）−ｃ、ｄは、化合物６をＮ−ブロモスクシイミドでブロム化、水酸基を導入して化合物１４，１５とした後、ヒドラジンで閉環させることによって得られる。水酸基の導入は、製造方法４と同様の方法でブロム化行った後、酢酸ナトリウムと反応させてアセテート体とした後、加水分解することで達成される。アセテート化の溶媒としては、反応に関与しない溶媒であれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒やジメチルスルフォキシド等が好ましい。酢酸ナトリウムの使用量は１から２等量である。反応温度は−７８℃から溶媒の還流温度である。アセテートの加水分解反応は、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等の塩基を１から３等量用いて、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒中で行うのが好ましい。反応温度は、氷冷から溶媒の還流温度である。また、アセテート体に直接ヒドラジンを反応させることによっても、脱アセテート化できる。化合物１４，１５のヒドラジンでの閉環は、製造方法１と同様の方法で行える。
製造方法７

化合物（１）−ｅ，ｆは、化合物（１）−ｃ、ｄを酸化することによって得られる。酸化剤としては、例えば二酸化マンガン、三酸化硫黄・ピリジン錯体、クロム酸酸化剤各種等を用いることができ、また、スワン酸化、モファツト酸化等で行うこともできる。溶媒としては、反応に関与しないあらゆる溶媒を用いることができ、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、その他酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等があげられる。反応温度は、通常−７８℃ないし溶媒の還流温度である。
製造方法８

化合物（１）−ｇは、化合物６にアルキルヒドラジンを反応させることによって得られる。アルキルヒドラジンでの閉環は、製造方法１と同様の方法で行える。
製造方法９

化合物７の替わりに、上記アルデヒド１６，１７、１８，１９，２０，１６ａ，１７ａ、１８ａ，１９ａ，２０ａを用い、製造方法１から８の方法を用いることで、多様な化合物（１）が合成できる。
製造方法１０

化合物（１）−ｈ、ｉは、フリデール・クラフト反応を二回行い、キノン２２とし、ヒドラジンで閉環させて２３とした後、シュミット転移反応でラクタム化することによって得られる。１回目のフリデール・クラフト反応は、２から３モル等量の三塩化アルミニュウム存在下に行われる。溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒が好ましいが、無溶媒でも行える。反応温度は氷冷から溶媒の還流温度である。２回目のフリデール・クラフト反応は、ポリ燐酸あるいは濃硫酸中で加熱することで達成される。反応温度は５０℃から１２０℃である。化合物２２のヒドラジンでの閉環は、製造方法１と同様の方法で行える。化合物２３のラクタム化は、ポリ燐酸あるいは濃硫酸中で、２から６等量のアジ化ナトリウムを反応させることで達成される。反応温度は、氷冷から室温である。
製造方法１１

化合物（１）−ｊは、ラクタム（１）−ｈのピラゾールを保護した後、ラクタムをアルキル化して２５とした後、保護基を脱保護することによって得られる。
ピラゾールに導入するの保護基としては、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、トリフェニルメチル基等が上げられる。ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基およびｐ−トルエンスルホニル基の導入は、塩基の存在下、化合物（１）−ｈとジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートあるいはｐ−トルエンスルホニルクロリドと反応させることにより達成される。塩基としては特に限定はされないが、例えばトリエチルアミン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等が好ましい。溶媒としては、反応に関与しない溶媒であれば特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒や、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、その他酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等があげられる。反応温度は、通常０℃ないし溶媒の還流温度である。トリフェニルメチル基の導入は、塩基の存在下、化合物（１）−ｈとクロロトリフェニルメタンと反応させることにより達成される。塩基は特に限定されないが、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等が好ましい。溶媒としては、反応に関与しない溶媒であれば特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒や、その他ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等があげられる。反応温度は、−２０℃ないし溶媒の還流温度である。
化合物２４のアルキル化は、塩基の存在下、アルキルハライドと反応させることで達成される。必要に応じて、沃化ナトリウムをくわえることができる。塩基は特に限定されないが、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等が好ましい。溶媒としては、反応に関与しない溶媒であれば特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒や、その他ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等があげられる。反応温度は、−２０℃ないし溶媒の還流温度である。
化合物２５からのｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基およびトリフェニルメチル基の脱保護は、酸で容易に達成される。酸としては塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等が用いられる。必要に応じて、チオフェノール、トリ−ｉｓｏ−プロピルシラン等のラジカルスカベンジャーを加えることができる。溶媒としては、反応に関与しない溶媒であれば特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒が上げられる。反応温度は−２０℃あるいは溶媒の還流温度である。また、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基およびｐ−トルエンスルホニル基の脱保護は、塩基により容易に達成される。塩基としては特に限定されないが、水酸化ナトリウム水、水酸化カリウム水等が上げられる。溶媒としては、反応に関与しない溶媒であれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒があげられる。反応温度は室温あるいは溶媒の還流温度である。
製造方法１２

化合物（１）−ｋ、ｌは、化合物２１のピラゾールを保護した後、バイヤー・ビリガー反応に付してラクトン２７，２８とした後、保護基を脱保護することによって得られる。
ピラゾールへの保護基の導入は、製造方法１１と同様に行われる。化合物２６のラクトン化は、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系炭化水素溶媒中、過酸を反応させることで達成される。過酸としては、過安息香酸、メタクロロ過安息香酸、過酢酸、トリフルオロ過酢酸等があげられる。使用量は１から２等量である。反応温度は氷冷から溶媒の還流温度である。化合物２７，２８の脱保護は、製造方法１１と同様に行われる。
製造方法１３

化合物（１）−ｍは、ラクタム（１）−ｈを還元することによって得られる。還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、ジボラン、ボランテトラヒドロフラン錯体、ボランメチルスルフィド錯体等が用いられる。溶媒は反応を阻害しない溶媒であれば、特に限定されないが、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒が好ましい。還元剤の使用量は、１から５等量である。反応温度は氷冷から溶媒の還流温度である。
製造方法１４

化合物９の替わりに、上記酸無水物２９，３０，３１，２９ａ，２９ｂ，２９ｃ、２９ｄ，３０ａ，３１ａを用い、製造方法１０から１３の方法を用いることで、多様な化合物（１）が合成できる。
製造方法１５

化合物（１）−ｎは、ラクトン３２をフェノール３３で開環させた後、フリデール・クラフト反応で閉環して３４とし、ヒドラジンで閉環させることによって、得られる。はラクトン３２とフェノール３３の反応は、塩基の存在下に行われる。塩基としては特に限定されないが、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、炭酸カリウム等が好ましい。溶媒としては、反応に関与しない溶媒であれば特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒や、その他ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等があげられる。反応温度は、−２０℃ないし溶媒の還流温度である。得られたカルボン酸体の閉環反応は、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系炭化水素溶媒中、無水トリフルオロ酢酸を反応させることで達成される。必要に応じてボロントリフルライド・エーテル錯体を添加することもできる。反応温度は氷冷から溶媒の還流温度である。また、ポリ燐酸中で加熱することでも閉環できる。化合物３４のヒドラジンでの閉環は、製造方法１と同様の方法で行われる。
製造方法１６

化合物（１）−ｏは、フェノール３５とラクトン３６を製造方法１５と同様に反応させることにより得られる。
なお、本発明化合物の製造における原料化合物は、塩や水和物を形成していてもよく、反応を阻害しないものであれば特に限定されるものではない。また、本発明に係る化合物（Ｉ）がフリー体として得られる場合、前記の化合物（Ｉ）が形成していてもよい塩の状態に常法に従って変換することができる。また、本発明に係る化合物（Ｉ）について得られる種々の異性体（例えば幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体、等）は、通常の分離手段、例えば再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、等）を用いることにより精製し、単離することができる。
本発明における「塩」としては、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、酸性または塩基性アミノ酸との塩などが挙げられ、中でも薬学的に許容される塩が好ましい。
無機酸との塩の好ましい例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などとの塩が挙げられ、有機酸との塩の好ましい例としては、例えば酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩があげられる。
無機塩基との塩の好ましい例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などがあげられる。有機塩基との塩の好ましい例としては、例えばジエチルアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩があげられる。
酸性アミノ酸との塩の好ましい例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられ、塩基性アミノ酸との塩の好ましい例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩があげられる。
本発明にかかる前記式（Ｉ）で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物は、慣用される方法により製剤化することが可能で、好ましい剤形としては錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等があげられる。製剤化には、通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、および必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、抗酸化剤などを使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化可能である。これらの成分としては例えば（１）大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；（２）流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；（３）ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；（４）セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；（５）シリコン樹脂；（６）シリコン油；（７）ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；（８）ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなどの水溶性高分子；（９）エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール；（１０）グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなどの多価アルコール；（１１）グルコース、ショ糖などの糖；（１２）無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなどの無機粉体；（１３）精製水などがあげられる。
１）賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等；２）結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミン、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等；３）崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等；４）滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油、等；５）着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものであれば、いかなるものでもよく；６）矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等；７）抗酸化剤としては、アスコルビン酸、α−トコフェロール、等、医薬品に添加することが許可されているものがそれぞれ用いられる。
１）経口製剤は、本発明にかかる化合物またはその塩に賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。２）錠剤・顆粒剤の場合には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。３）シロップ剤、注射用製剤、点眼剤、等の液剤の場合は、ｐＨ調整剤、溶解剤、等張化剤、等と、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤、緩衝剤、懸濁化剤、抗酸化剤、等を加えて、常法により製剤化する。該液剤の場合、凍結乾燥物とすることも可能で、また、注射剤は静脈、皮下、筋肉内に投与することができる。懸濁化剤における好適な例としては、メチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、等；溶解補助剤における好適な例としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート等；安定化剤における好適な例としては、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、エーテル等；保存剤における好適な例としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾール等があげられる。また、４）外用剤の場合は、特に製法が限定されず、常法により製造することができる。使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能で、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水などの原料が挙げられ、必要に応じ、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料などを添加することができる。さらに、必要に応じて分化誘導作用を有する成分、血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤、等の成分を配合することもできる。
本発明にかかる医薬の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、薬剤に対する感受性差、疾患の具体的な種類、等に応じて異なるが、通常、成人の場合は１日あたり経口投与で約３０μｇないし１０００ｍｇ、好ましくは１００μｇないし５００ｍｇ、さらに好ましくは１００μｇないし１００ｍｇを、注射投与で約１ないし３０００μｇ／ｋｇ、好ましくは３ないし１０００μｇ／ｋｇを、それぞれ１回または数回に分けて投与する。
本発明により、新規な縮合環インダゾール化合物を提供することができた。本発明にかかる化合物（Ｉ）またはその塩は、ｃ−Ｊｕｎアミノ末端リン酸化酵素（ＪＮＫ）、特にＪＮＫ３に対して優れた阻害作用を有する。従って、本発明にかかる化合物（Ｉ）またはその塩ならびにこれらを含んでなる医薬組成物は、免疫性疾患、炎症性疾患および／または神経変性疾患の治療剤または予防剤として有用であり、特にアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症等の神経変性疾患、筋萎縮性側索硬化症、虚血性疾患、脳卒中時の脳障害、精神分裂病、鬱病、てんかん、各種免疫性疾患、炎症性疾患の治療剤または予防剤として有用である。
実施例
以下に示す製造例、実施例および試験例は例示的なものであって、本発明にかかる化合物は如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。当業者は、以下に示す実施例のみならず本願明細書にかかる特許請求の範囲に様々な変更を加えて本発明を最大限に実施することができ、かかる変更は本願明細書にかかる特許請求の範囲に含まれるものである。
実施例１−ａ
２−［２−（エトキシカルボニル）フェネチル］安息香酸
エチル ２−［（１，１，１−トリフェニルホスフィノ）メチル］ベンゾエート ブロミド３０．３ｇを乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０ｍｌに懸濁し、氷冷下で水素化ナトリウム２．８ｇ（６０％油性）を加え２０分攪拌した。反応液に、２−ホルミル安息香酸ベンジル２４ｇの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液３０ｍｌを滴下し、１時間攪拌した。反応液を室温に戻し、水を加え酢酸エチルで２回抽出し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１５）で精製分離し、得られた［２−［２−（エトキシカルボニル）フェニル］−１−エテニル］安息香酸 ベンジル２４．０ｇをエタノール１５０ｍｌに溶解し、酸化白金１．０ｇを加え、水素雰囲気下、常圧で３時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を減圧留去し、標記化合物１７ｇを無色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）；δ（ｐｐｍ）１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．２５−３．３８（４Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２５−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
実施例１−ｂ
エチル５−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１−カルボキシレート
実施例１−ａ得られた２−［２−（エトキシカルボニル）フェネチル］安息香酸１７ｇを１００ｍｌのポリ燐酸に懸濁し、窒素雰囲気下１３０℃で６時間加熱した。反応液を室温に戻し、希塩酸を加え酢酸エチルで抽出し有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた粗生成物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶解し、炭酸カリウム９．７ｇ、ヨードエタン５．６ｍｌを加え１時間室温で撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで２回抽出し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１５）で精製分離し、標記化合物１３，２ｇを無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）；δ（ｐｐｍ）１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．２７−３．３３（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．５２（２Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）．
実施例１−ｃ
１−（ヒドロキシメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オール
実施例１−ｂで得られたエチル ５−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１−カルボキシレート５６０ｍｇを乾燥テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、氷冷下で水素化リチウムアルミニウム１２０ｍｇを加え２時間攪拌した。反応液に水０．１ｍｌ、１５％水酸化カリウム０．１ｍｌ、水０．３ｍｌを順次加え、室温で０．５時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄し、溶媒を減圧下留去し、標記化合物５００ｍｇを無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）；δ（ｐｐｍ）３．１５−３．２４（２Ｈ，ｍ），３．３６−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．４６−３．５７（１Ｈ，ｍ），４．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．１１−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．２３（３Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４５−７．５０（２Ｈ，ｍ）．
実施例１−ｄ
（５−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１−イル）メチル アセテート
実施例１−ｃで得られた１−（ヒドロキシメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オール４．０ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、室温でピリジン１．２ｍｌおよび無水酢酸１．４ｍｌを加え、３日間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで２回抽出し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９）で精製分離し、標記化合物３．５ｇを無色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）；δ（ｐｐｍ）２．０８（３Ｈ，ｓ），２．５８（１Ｈ，ｂｓ），３．０５−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．２８−３．４７（２Ｈ，ｍ），５．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｓ），７．０９−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４５−７．５０（２Ｈ，ｍ）．
実施例１−ｅ
［５−（アセチルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１−イル］メチル アセテート
上述の反応において、副生成物である標記のジアセテート１．０ｇを無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）；δ（ｐｐｍ）２．０８（３Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，ｓ），３．０４−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．６０（２Ｈ，ｍ），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．１４−７．２６（４Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４０−７．４５（２Ｈ，ｍ）．
実施例１−ｆ
（５−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１−イル）メチル アセテート
実施例１−ｄで得られた（５−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１−イル）メチル アセテート３．５ｇをジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、二酸化マンガン１０ｇを加え室温で２日攪拌した。反応液をセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄し、溶媒を減圧下留去し、標記化合物２．７ｇを無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）；δ（ｐｐｍ）２．１１（３Ｈ，ｓ），３．１７−３．２６（４Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．４，７．５Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．４，７．５Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．５Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．５Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．５Ｈｚ）．
実施例１−ｇ
（６−ヨード−５−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１−イル）メチル アセテート（１−ｇ（１））
（４−ヨード−５−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１−イル）メチル アセテート（１−ｇ（２））
実施例１−ｆで得られた（５−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１−イル）メチル アセテート４．４ｇをトリフルオロ酢酸３０ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下トリフルオロ酢酸タリウム５．０ｇを室温で加えた。４時間室温で攪拌しさらに５０℃で２時間攪拌した。原料が消失した後、反応液にヨウ化カリウム１．５ｇ水溶液３ｍｌを滴下し、室温で０．５時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え炭酸水素ナトリウムで中和し、反応液をセライト濾過し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０）で精製分離し、標記化合物４．１ｇを無色油状物として３：１の混合比で得た。
６−ヨード−５−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１−イル）メチル アセテート（主生成物）（１−ｇ（１））
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）；δ（ｐｐｍ）２．１１（３Ｈ，ｓ），３．１３−３．２０（４Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，７．６Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．６Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，７．６Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．６Ｈｚ）．
４−ヨード−５−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１−イル）メチル アセテート（１−ｇ（２））
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）；δ（ｐｐｍ）２．１３（３Ｈ，ｓ），３．１４−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．２５（２Ｈ，ｍ），５．１６（２Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
実施例１−ｈ
６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［ｃｄ］インダゾール−８−イルメタノール（１−ｈ（１））
６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［ｃｄ］インダゾール−５−イルメタノール（１−ｈ（２））
実施例１−ｇで得られた（６−ヨード−５−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１−イル）メチル アセテートおよび（４−ヨード−５−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１−イル）メチル アセテートの混合物２．１ｇをピリジン５ｍｌおよびメタノール５ｍｌの混合溶媒に溶解し、ヒドラジン一水和物５ｍｌを加え３日間加熱還流した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）で精製分離し、標記化合物を３３０ｍｇおよび１３０ｍｇをそれぞれ無色粉末として得た。
６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［ｃｄ］インダゾール−８−イルメタノール（主生成物）（１−ｈ（１））
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）；δ（ｐｐｍ）３．０５−３．１５（４Ｈ，ｍ），４．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１３．１４（１Ｈ，ｓ）．
６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［ｃｄ］インダゾール−５−イルメタノール（１−ｈ（２））
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）；δ（ｐｐｍ）３．０５−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．２５（２Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２７−７．３４（４Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１３．１０（１Ｈ，ｓ）．
実施例２
６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［ｃｄ］インダゾール−８−カルボキサルデヒド
実施例１−ｈで得られた６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［ｃｄ］インダゾール−８−イルメタノール２１０ｍｇを二酸化マンガン５００ｍｇを用いて、実施例１−ｆと同様な方法で処理し、標記化合物２１０ｍｇを無色粉末で得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）；δ（ｐｐｍ）３．２３−３．３５（４Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．７Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．７Ｈｚ），１０．４３（１Ｈ，ｓ）．
実施例３
６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［ｃｄ］インダゾール−５−カルボキサルデヒド
実施例１−ｈで得られた６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［ｃｄ］インダゾール−５−イルメタノール１２０ｍｇを二酸化マンガン５００ｍｇを用いて、実施例１−ｆと同様に処理し、標記化合物１２０ｍｇを無色粉末で得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）；δ（ｐｐｍ）３．２０−３．３０（４Ｈ，ｍ），７．３２−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１０．４８（１Ｈ，ｓ）．
実施例４
６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［ｃｄ］インダゾール−８−カルボン酸
実施例２で得られた６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［ｃｄ］インダゾール−８−カルボキサルデヒド８５ｍｇをジメチルスルホキシド８ｍｌに溶解した。反応液に燐酸二水素ナトリウム０．７５ｇの４ｍｌ水溶液を加え、室温で亜塩素酸ナトリウム０．２５ｇの１ｍｌ水溶液を滴下し、０．５時間攪拌した。反応液に０．０１Ｎ希塩酸水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製分離し、標記化合物８５ｍｇを無色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）；δ（ｐｐｍ）３．０５−３．２５（４Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．６Ｈｚ），８．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．６Ｈｚ），１３．０５−１３．２５（１Ｈ，ｂｓ），１３．２８（１Ｈ，ｓ）．
実施例５
６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［ｃｄ］インダゾール−５−カルボン酸
実施例３で得られた６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［ｃｄ］インダゾール−５−カルボキサルデヒド７５ｍｇを実施例４と同様に処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝４：６）で精製分離し、標記化合物４７ｍｇを無色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）；δ（ｐｐｍ）３．００−３．１５（４Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．７，７．３Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．３Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．７，７．３Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．３Ｈｚ），１２．６５−１２．７０（１Ｈ，ｂｓ），１３．４３（１Ｈ，ｓ）．
実施例６−ａ
６−ヨード−５−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１−イルメタノール
実施例１−ｇで得られた（６−ヨード−５−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１−イル）メチル アセテートおよび（４−ヨード−５−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１−イル）メチル アセテートの混合物１．５ｇをテトラヒドロフラン５ｍｌおよびメタノール５ｍｌの混合溶媒に溶解し、室温で５規定水酸化ナトリウム０．１ｍｌを加え、室温で３０分攪拌した。反応液に水を加え５規定塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、４−ヨード体との混合物として標記化合物１．３ｇを無色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）；δ（ｐｐｍ）３．０３−３．０７（４Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，７．７Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．７Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．７Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，７．８Ｈｚ）．
実施例６−ｂ
６−ヨード−５−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１−カルボキサルデヒド
実施例６−ａで得られた６−ヨード−５−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１−イルメタノールと４−ヨード体との混合物１５０ｍｇを、実施例１−ｆと同様に二酸化マンガンを用いて酸化して、４−ヨード体との混合物として標記化合物１２０ｍｇを無色粉末として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）；δ（ｐｐｍ）３．１４−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．７１（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．７Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．７Ｈｚ），１０．２３（１Ｈ，ｓ）．
実施例６−ｃ
メチル ６−ヨード−５−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１−カルボキシレート（６−ｃ（１））
メチル ４−ヨード−５−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１−カルボキシレート（６−ｃ（２））
実施例６−ｂで得られた６−ヨード−５−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１−カルボキサルデヒドと４−ヨード体の混合物１２０ｍｇを、実施例４の方法で亜塩素酸ナトリウムを用いて酸化した。得られたカルボン酸をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、ヨウ化メチル０．０３ｍｌ、炭酸カリウム７０ｍｇを加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）で精製分離し、標記化合物の混合物１１０ｍｇを無色油状物として得た。
メチル ６−ヨード−５−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１−カルボキシレート（主生成物）（６−ｃ（１））
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）；δ（ｐｐｍ）３．０８−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．４８−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
メチル ４−ヨード−５−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１−カルボキシレート（６−ｃ（１））
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）；δ（ｐｐｍ）３．１７−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．４８−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
実施例６−ｄ
メチル ６−ヨード−５−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１−カルボキシレート
実施例６−ｃで得られたメチル ６−ヨード−５−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１−カルボキシレートと４−ヨード体との混合物２６０ｍｇの四塩化炭素１０ｍｌにＮ−ブロモスクシンイミド１３０ｍｇおよびアゾイソブチロニトリル５ｍｇを加え加熱還流２時間おこなった。反応液を室温に戻し、反応液を濾過しジエチルエーテルで洗浄し、溶媒を留去した。得られた残渣にジメチルホルムアミド１０ｍｌを加え、室温で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン０．１５ｍｌを加え室温で１０分攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製分離し、４−ヨード体との混合物として標記化合物２００ｍｇを無色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）；δ（ｐｐｍ）３．９７（３Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
実施例６−ｅ
１−（ヒドロキシメチル）−６−ヨード−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オール
実施例６−ｄで得られたメチル ６−ヨード−５−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１−カルボキシレートと４−ヨード体との混合物５０ｍｇを乾燥テトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、室温で１規定水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液０．７５ｍｌを加えた。反応液に少量の水および酢酸エチルを加え、室温で３０分撹拌後、反応液をセライトろ過し、酢酸エチルで洗浄後、溶媒を留去し、４−ヨード体との混合物として標記化合物４０ｍｇを無色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）；δ（ｐｐｍ）４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
実施例６−ｆ
（５−ヒドロキシ−６−ヨード−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１−イル）メチル アセテート
実施例６−ｅで得られた１−（ヒドロキシメチル）−６−ヨード−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オールと４−ヨード体との混合物３１０ｍｇを塩化メチレン１５ｍｌに溶解し、氷冷下で４−（ジメチルアミノ）ピリジン１００ｍｇおよび１規定無水酢酸のテトラヒドロフラン溶液０．８ｍｌを加え室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１７）で精製分離し、４−ヨード体との混合物として標記化合物２３０ｍｇを無色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）；δ（ｐｐｍ）２．１２（３Ｈ，ｓ），２．７０−２．９０（１Ｈ，ｂｓ），５．２８（２Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），７．４０−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．６６−７．７１（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．８Ｈｚ）．
実施例６−ｇ
［５−（アセチルオキシ）−６−ヨード−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１−イル］メチル アセテート
実施例６−ｆにおいて、副生成物である標記化合物８０ｍｇを４−ヨード体との混合物として無色油状物で得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）；δ（ｐｐｍ）１．８４（３Ｈ，ｓ），２．１２（３Ｈ，ｓ），５．２９（２Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），７．３８．７．４６（３Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｓ），７．７６−７．８１（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．８Ｈｚ）．
実施例６−ｈ
（６−ヨード−５−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１−イル）メチル アセテート
実施例６−ｆで得られた（５−ヒドロキシ−６−ヨード−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１−イル）メチル アセテートと４−ヨード体との混合物２３０ｍｇを、実施例１−ｆと同様な方法で酸化し、４−ヨード体との混合物として標記化合物２００ｍｇを無色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）；δ（ｐｐｍ）２．１０（３Ｈ，ｓ），５．３３（２Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．６Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．６Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
実施例６−ｉ
２Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［ｃｄ］インダゾール−８−イルメタノール（６−ｉ（１））
２Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［ｃｄ］インダゾール−５−イルメタノール（６−ｉ（２））
実施例６−ｈで得られた（６−ヨード−５−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１−イル）メチル アセテートと４−ヨード体との混合物を、実施例１−ｈと同様にヒドラジン一水和物で処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）で精製分離し、標記化合物を３２０ｍｇおよび１．１ｍｇをそれぞれ黄色粉末として得た。
２Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［ｃｄ］インダゾール−８−イルメタノール（主生成物）（６−ｉ（１））
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）；δ（ｐｐｍ）４．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），６．６１−６．６６（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１２．８９（１Ｈ，ｂｓ）．
２Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［ｃｄ］インダゾール−５−イルメタノール（６−ｉ（２））
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）；δ（ｐｐｍ）４．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１７−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２７（１Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１２．８６（１Ｈ，ｂｓ）．
実施例７
２Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［ｃｄ］インダゾール−８−カルボン酸
実施例６−ｉで得られた２Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［ｃｄ］インダゾール−５−イルメタノール１８ｍｇを、実施例１−ｆに倣い二酸化マンガンで酸化し、次いで実施例４に倣い亜塩素酸ナトリウムで酸化し、標記化合物８ｍｇを黄色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）；δ（ｐｐｍ）６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），６．６２−６．６８（１Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），７．０４−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．６Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．６Ｈｚ）．
実施例８−ａ
ベンジル Ｎ−（６−ヨード−５−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１−イル）カルバメート
実施例６−ｃの中間体として得られた６−ヨード−５−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１−カルボン酸２００ｍｇの乾燥テトラヒドロフラン溶液１０ｍｌにトリエチルアミン０．０８ｍｌ、アジ化ジフェニルホスホリル０．１３ｍｌを室温で加え３０分攪拌した。反応液にベンジルアルコール１ｍｌを加え加熱還流６時間おこなった。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製分離し、標記化合物２００ｍｇを無色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）；δ（ｐｐｍ）２．９９−３．０４（４Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２７−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．８Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．８Ｈｚ），９．０６（１Ｈ，ｂｓ）．
実施例８−ｂ
６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［ｃｄ］インダゾール−８−アミン
実施例８−ａで得られたベンジル Ｎ−（６−ヨード−５−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１−イル）カルバメート５０ｍｇを実施例１−ｈと同様に、ヒドラジン一水和物で処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製分離し、標記化合物１５ｍｇを無色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）；δ（ｐｐｍ）３．０５−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．８０（２Ｈ，ｂｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
実施例９−ａ
４−ヨード−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン
ジベンゾスベレノン［ＣＡＳ Ｎｏ．２２２２−３３−５］２．０６ｇを、実施例１−ｇと同様にトリフルオロ酢酸タリウム６．５ｇおよびヨウ化カリウム２．０ｇを用い、標記化合物を含むジベンゾスベレノンとの混合物として１．０ｇの無色粉末を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）；δ（ｐｐｍ）６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，７．０Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．９，７．０Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．９，７．０Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，７．０Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
実施例９−ｂ
２Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［ｃｄ］インダゾール
実施例９−ａで得たジベンゾスベレノンを含む４−ヨード−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オンを実施例１−ｈと同様に処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製分離し、標記化合物４５ｍｇを黄色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）；δ（ｐｐｍ）６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
実施例１０から２１の化合物は、以下に記した合成法Ａで合成した。
合成法Ａ
実施例４、５、７で合成した各種のインダゾールカルボン酸３０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液１．５ｍｌを０．３ｍｌずつ数本の試験管に分注し、各々に１．１当量のアミンを加えた。反応液に１−ヒドロキシベンズトリアゾールの１規定Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液３０μｌ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（＝ＷＳＣ・ＨＣｌ）１０ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン２０μｌを順次加え、ソニケーションを１０分間した後、一昼夜静置した。それぞれの反応液をＬＣ−ＭＳ（展開溶媒；アセトニトリル：水＝０：１００〜１００：０／２０分サイクル、流速２０ｍｌ／分、カラム；ＹＭＣ Ｃｏｍｂｉｐｒｅｐ ＯＤＳ−ＡＭ）により精製分離し、被験化合物を得た。
実施例１０
Ｎ８−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［ｃｄ］インダゾール−８−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０４ＭＨ^＋
実施例１１
Ｎ８−（２−フリルメチル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［ｃｄ］インダゾール−８−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４４ＭＨ^＋
実施例１２
Ｎ８−［２−（アセチルアミノ）エチル］−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［ｃｄ］インダゾール−８−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４９ＭＨ^＋
実施例１３
Ｎ８−［１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［ｃｄ］インダゾール−８−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５０ＭＨ^＋
実施例１４
Ｎ８−（３−ピリジルメチル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［ｃｄ］インダゾール−８−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５５ＭＨ^＋
実施例１５
Ｎ５−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［ｃｄ］インダゾール−５−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０４ＭＨ^＋
実施例１６
Ｎ５−（２−フリルメチル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［ｃｄ］インダゾール−５−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４４ＭＨ^＋
実施例１７
Ｎ５−［２−（アセチルアミノ）エチル］−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［ｃｄ］インダゾール−５−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４９ＭＨ^＋
実施例１８
Ｎ５−［１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［ｃｄ］インダゾール−５−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５０ＭＨ^＋
実施例１９
Ｎ５−（３−ピリジルメチル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［ｃｄ］インダゾール−５−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５５ＭＨ^＋
実施例２０
Ｎ８−（２−フリルメチル）−２Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［ｃｄ］インダゾール−８−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４２ＭＨ^＋
実施例２１
Ｎ８−シクロプロピル−２Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［ｃｄ］インダゾール−８−カルボキサミド
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）；δ（ｐｐｍ）０．６２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．０，５．１Ｈｚ），０．８２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．１，７．１Ｈｚ），２．８４−２．９３（１Ｈ，ｍ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，５．６Ｈｚ），７．０９−７．１６（３Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０２ＭＨ^＋
実施例２２
Ｎ１−（６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［ｃｄ］インダゾール−８−イル）−１−シクロプロパンカルボキサミド
実施例８で得られた６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［ｃｄ］インダゾール−８−アミンとシクロプロパンカルボン酸を原料とし、合成法Ａと同様に反応させた後、ＬＣ−ＭＳにより精製分離し、表記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０２ＭＨ^＋
実施例２３
６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［６，７］アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インダゾール−６−オン（２３（１））
６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［５，６］アゼピノ［４，３，２−ｃｄ］インダゾール−７−オン（２３（２））
２，６−ジヒドロジベンゾ［ｃｄ，ｇ］インダゾール−６−オン［ＣＡＳ Ｎｏ．１２９−５６−６］１００ｍｇの濃硫酸０．６ｍｌ溶液にアジ化ナトリウム［ＣＡＳ Ｎｏ．２６６２８−２２−８］７８ｍｇを加え、室温で３日間撹拌した。反応液に氷を加えた後、酢酸エチル１００ｍｌとテトラヒドロフラン１０ｍｌの混合溶液に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をテトラヒドロフランに溶解し、シリカゲル３．５ｇに吸着後、シリカゲルクロマトグラフィー［ワコーゲル Ｃ−２００、２ｇ］に付し、テトラヒドロフラン−トルエン［１９：１〜９：１］の画分を濃縮し、得られた粉末をテトラヒドロフラン−トルエンで懸化した。粉末部分を濾取し、ジメチルホルムアミド−水より再結晶し、６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［６，７］アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インダゾール−６−オン２７ｍｇを緑色針状晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）；δ（ｐｐｍ）７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ），１０．２８（１Ｈ，ｓ），１３．５１（１Ｈ，ｓ）
テトラヒドロフラン−トルエンで懸化した母液を濃縮後、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー［メルク、キーセルゲル６０、２０ｃｍＸ２０ｃｍ、厚さ５ｍｍ］に付し、酢酸エチル−ヘキサン１：３および１：１で展開し、目的バンドをテトラヒドロフランで抽出し、溶媒を減圧下に留去して６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［５，６］アゼピノ［４，３，２−ｃｄ］インダゾール−７−オン０．３ｍｇを山吹色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）；δ（ｐｐｍ）６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１０．６３（１Ｈ，ｓ），１３．２３（１Ｈ，ｓ）
実施例２４
５−クロロ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［５，６］アゼピノ［４，３，２−ｃｄ］インダゾール−７−オン
５−クロロ−２，６−ジヒドロジベンゾ［ｃｄ，ｇ］インダゾール−６−オン［１，４−ジクロロアンスラキノン［ＣＡＳ Ｎｏ．６０２−２５−５］を出発原料に、特許ＷＯ−０１１２６０９の方法に従い合成した］１．０２ｇの濃硫酸５ｍｌ溶液にアジ化ナトリウム［ＣＡＳ Ｎｏ．２６６２８−２２−８］０．７８ｇを加え、室温で２日間撹拌した。反応液を氷水５０ｍｌに注ぎ、析出した粉末を濾取した後、減圧下に乾燥した。得られた粉末を、ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解後、酢酸エチル５ｍｌを加えた。得られた懸濁液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した後、結晶を濾取し、含水ジメチルホルムアミド、水で順次洗浄し、減圧下に乾燥して表記化合物６４７ｍｇを緑色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）；δ（ｐｐｍ）７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｓ），１３．６０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
実施例２５−ａ
１−クロロ−４−メチル−９，１０−ジヒドロ−９，１０−アントラセンジオン 無水フタル酸［ＣＡＳ Ｎｏ．８５−４４−９］３０ｇと４−クロロトルエン［ＣＡＳ Ｎｏ．１０３−６３−９］５０ｍｌに三塩化アルミニウム［ＣＡＳ Ｎｏ．７４４６−７０−０］６０ｇを加え、８０℃で５時間撹拌した後、放冷した。反応液に塩化メチレン１５０ｍｌを加えた後、氷水５００ｍｌに滴下した。濃塩酸３０ｍｌを加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣にジエチルエーテルと水を加えた後、炭酸ナトリウムを加え塩基性にした。水槽をジエチルエーテルで洗浄して、過剰の４−クロロトルエンを除いた。水槽を濃塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。
得られた残渣を濃硫酸４５ｍｌに溶解し、１１５℃で６時間撹拌した。反応液を氷水５００ｍｌに滴下した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、アルミナパッドを通過させた後、活性炭処理した。活性炭を濾去後、溶媒を留去して表記化合物３２．３ｇを淡褐色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）；δ（ｐｐｍ）２．７４（３Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．２，４．０Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，７．２Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，７．２Ｈｚ）
実施例２５−ｂ
５−メチル−２，６−ジヒドロジベンゾ［ｃｄ，ｇ］インダゾール−６−オン
実施例２５−ａで得られた１−クロロ−４−メチル−９，１０−ジヒドロ−９，１０−アントラセンジオン ３２．３ｇのピリジン１５０ｍｌ溶液にヒドラジン一水和物［ＣＡＳ Ｎｏ，７８０３−５７−８］１５ｍｌを加え、９０℃で一晩撹拌した。溶媒を留去後、得られた残渣にエタノール６５ｍｌを加えて結晶化した。結晶を濾取し、含水エタノール、エタノールで順次洗浄し、減圧下に乾燥して表記化合物２６．６ｇを黄土色針状晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）；δ（ｐｐｍ）２．８７（３Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１３．７１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
実施例２５−ｃ
５−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［５，６］アゼピノ［４，３，２−ｃｄ］インダゾール−７−オン
実施例２５−ｂで得られた５−メチル−２，６−ジヒドロジベンゾ［ｃｄ，ｇ］インダゾール−６−オン １５ｇの濃硫酸７０ｍｌ溶液にアジ化ナトリウム［ＣＡＳ Ｎｏ．２６６２８−２２−８］１２．５ｇを加え、室温で３０時間撹拌した。反応液を氷水７００ｍｌに注ぎ、析出した粉末を濾取した後、減圧下に乾燥した。得られた粉末を、ジメチルホルムアミド−酢酸エチルの混合溶媒に溶解後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣を、ジメチルホルムアミド−酢酸エチルより再結晶し、表記化合物６．５９ｇを黄土色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）；δ（ｐｐｍ）２．５０（３Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．８８（１Ｈ，ｓ），１３．１７（１Ｈ，ｓ）
実施例２６
３−ブロモ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［５，６］アゼピノ［４，３，２−ｃｄ］インダゾール−７−オン
実施例２５−ｃで得られた５−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［５，６］アゼピノ［４，３，２−ｃｄ］インダゾール−７−オン ５０ｍｇのジメチルホルムアミド１ｍｌ溶液にＮ−ブロモスクシイミド［ＣＡＳ Ｎｏ．１２８−０８−５］４０ｍｇを加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に酢酸エチル２ｍｌを加えた後、析出した結晶を濾取した。結晶を酢酸エチルで洗浄した後、減圧下に乾燥して表記化合物４５ｍｇを黄土色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）；δ（ｐｐｍ）２．３３（３Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ），９．０１（１Ｈ，ｓ），１３．５９（１Ｈ，ｓ）
本発明にかかる化合物（Ｉ）またはその塩は、ＪＮＫ阻害作用を測定する試験において優れた作用を示した。例えば、ＪＮＫ３に対する阻害作用は以下の如くであった。
試験例１
ＪＮＫ３阻害測定
ヒト型ＪＮＫ３はグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）との融合タンパク質として大腸菌で発現し（ＧＳＴ−ＪＮＫ３）、グルタチオンセファロース４Ｂビーズで精製した。またｃ−Ｊｕｎのアミノ酸配列１−１６９をＧＳＴとの融合タンパク質として大腸菌で作製し（ＧＳＴ−ｃ−Ｊｕｎ）、グルタチオンセファロース４Ｂビーズで精製し基質として使用した。化合物は１００％ジメチルスルフォキシドを用いて１０ｍＭで希釈後、１０％ジメチルスルフォキシド水溶液で希釈系列を作製した。９６穴ＯＰＴＩプレート（パッカード社製）に１ｗｅｌｌあたり希釈化合物２０μｌ、基質溶液３０μｌ（１．２μｇ ＧＳＴ−ｃ−Ｊｕｎ、０．０４μｇ ＧＳＴ−ＪＮＫ３、０．２μＣｉ［γ−^３３Ｐ］ＡＴＰ、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ＝７．５，１０ｍＭ ＭｇＡｃｅｔａｔｅ，３．３３μＭ ＡＴＰ）、酵素溶液５０μｌ（０．０４μｇ ＧＳＴ−ＪＮＫ３、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ＝７．５，１０ｍＭ ＭｇＡｃｅｔａｔｅ）を混合して１００μｌとし、３０分間反応した。反応停止液（８０ｍＭ ＡＴＰ、５ｍｇ／ｍｌグルタチオンＳＰＡビーズ（アマシャムファルマシアバイオテク製））を１００μｌ添加することにより反応停止後、３０分間振盪した。室温１０００ｘｇで５分間遠心分離後、ＴｏｐＣｏｕｎｔ^ＴＭ（パッカード社製）により発光強度を測定した。活性は、ＪＮＫの酵素活性を５０％阻害する濃度、即ち、ＩＣ_５０（ｎＭ）で表わした。
＜結果＞ 以下の化合物がＪＮＫ３に対して、３００ｎＭ以下のＩＣ_５０値を示した。
実施例１；６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［ｃｄ］インダゾール−８−イルメタノール
実施例６；２Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［ｃｄ］インダゾール−８−イルメタノール
実施例８；６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［ｃｄ］インダゾール−８−アミン
実施例９；２Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［ｃｄ］インダゾール
実施例２０；Ｎ８−（２−フリルメチル）−２Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［ｃｄ］インダゾール−８−カルボキサミド
実施例２１；Ｎ８−シクロプロピル−２Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［ｃｄ］インダゾール−８−カルボキサミド
実施例２３；６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［６，７］アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インダゾール−６−オン；６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［５，６］アゼピノ［４，３，２−ｃｄ］インダゾール−７−オン
実施例２５；５−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［５，６］アゼピノ［４，３，２−ｃｄ］インダゾール−７−オン
実施例２６；３−ブロモ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［５，６］アゼピノ［４，３，２−ｃｄ］インダゾール−７−オン
上記実施例化合物の構造式を以下に示す。

Claims (6)

1. 下記一般式で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
   

   

   式中、Ｚ²は置換基を有していてもよい１，２−エチレン基、置換基を有していてもよい１，２−ビニレン基または置換基を有していてもよいアミド基を意味する；Ｒ^1aは水素原子を意味する；Ｒ^2a、Ｒ^2bおよびＲ^2cはそれぞれ独立して下記置換基（ａ）群から選ばれる基を意味する；環Ａは、下記置換基（ａ）群から選ばれる１〜３個の基を有していてもよいベンゼン環を意味する；
   〔置換基（ａ）群〕
   (1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)ニトロ基、(4)水酸基、(5)シアノ基、(6)カルボキシル基、(7)アミノ基、(8)ホルミル基、(9)式
   

   

   （式中、Ｘ¹およびＸ²はそれぞれ独立して単結合、−ＣＯ−、−ＳＯ₂−またはＣ_1-6メチレン基を意味する；Ｘ³は単結合、−ＣＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＯ−を意味する；Ｒ^3bはＣ_1-6アルキレン基または単結合を意味する；Ｒ^3aおよびＲ^3cは水素原子、置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_2-6アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ_2-6アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ_3-8シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ_6-14芳香族炭化水素環式基、置換基を有していてもよい５ないし１４員芳香族複素環式基または水素原子を意味する。）で表わされる基。
   ただし、６，７−ジヒドロベンゾ［１，２］シクロへプタ［３，４，５−ｃｄ］インダゾールを除く。
2. 下記式で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
   

   

   式中、Ｒ ^1a 、Ｒ ^2a 、Ｒ ^2b およびＲ ^2c は、請求項１記載のＲ ^1a 、Ｒ ^2a 、Ｒ ^2b およびＲ ^2c とそれぞれ同意義を意味する；Ｚ ² は、請求項１記載のＺ ² と同意義を意味する；Ｒ ^2d 、Ｒ ^2e 、Ｒ ^2f およびＲ ^2g は、それぞれ独立して請求項１記載の置換基（ａ）群から選ばれる置換基を意味する。
   ただし、６，７−ジヒドロベンゾ［１，２］シクロへプタ［３，４，５−ｃｄ］インダゾールを除く。
3. Ｒ ^2a 、Ｒ ^2b 、Ｒ ^{2c 、} Ｒ ^2d 、Ｒ ^2e 、Ｒ ^2f およびＲ ^2g のうち少なくとも５個が水素原子である請求項２記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
4. Ｚ ² が１，２−エチレン基、１，２−ビニレン基、式−ＣＯ−ＮＲ ^4a −（式中、Ｒ ^4a は水素原子またはＣ _1-6 アルキル基を意味する。）で表わされる基、または式−ＮＲ ^4a −ＣＯ−（式中、Ｒ ^4a は水素原子またはＣ _1-6 アルキル基を意味する。）で表わされる基である請求項１〜３いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
5. 環Ａが請求項１記載の置換基（ａ）群から選ばれる１個の基を有する環である請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
6. Ｒ ^2a およびＲ ^2b が水素原子である請求項１〜５いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。