JP6797219B2 - 置換三環式複素環化合物及びその用途 - Google Patents
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Description
本願は2016年6月15日に国家知識産権局に提出した出願番号PCT/CN2016/085811の国際特許出願の優先権及び権益を主張し、その全内容は引用により本明細書に取り込まれる。
VはCH又はNであり、
WはN又はOであり、
R1は存在せず、H、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C6−14アリール、C1−10ヘテロアリール、C1−5アルキル−C1−10ヘテロアリール、又はC1−5アルキル−C6−14アリールであり、ここで、前記C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C6−14アリール、C1−10ヘテロアリール、C1−5アルキル−C1−10ヘテロアリール及びC1−5アルキル−C6−14アリールはそれぞれ独立に、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−N3、−NH2、−OH、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル及びC2−7ヘテロシクロアルキルから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく、
X1は結合、CO又は−(CH2)n−であり、
Yは−(CH2)n−、−(CR2R3)−、C6−14アリール又はC1−10ヘテロアリールであり、R2及びR3はそれらに結合している炭素原子とともにC3−C10炭素環又は3〜10員複素環を形成してもよく、ここで、前記−(CH2)n−、−(CR2R3)−、C6−14アリール、C1−10ヘテロアリール、C3−C10炭素環及び3〜10員複素環はそれぞれ独立に、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7ヘテロシクロアルキル、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−N3、−NH2、−OH、及びC1−6ハロアルキルから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく、
Zは結合、NR2、−(CH2)n−又は−(CR2R3)−であり、ここで、前記NR2、−(CH2)n−及び−(CR2R3)−はそれぞれ独立に、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−N3、−NH2、−OH、C1−6アルキル、及びC1−6ハロアルキルから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく、
nは0、1、2、3、4又は5であり、
R2及びR3はそれぞれ独立に、−H、C1−6アルキル、C3-7シクロアルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル、C6−14アリール又はC1−10ヘテロアリールから選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル、C6−14アリール及びC1−10ヘテロアリールはそれぞれ独立に、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−N3、−NH2、−OH、及び−CO2Hから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよい。
ここで、Q1、Q2、Q3及びQ4はそれぞれ独立にC又はNであり、且つQ1、Q2、Q3及びQ4はそれぞれ、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7ヘテロシクロアルキル、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−N3、−NH2、−OH、C1−6アルキル及びC1−6ハロアルキルから選択される1種以上の置換基により置換されていてもよく、
ここで、Q5、Q6及びQ7はそれぞれ独立にC、N、O又はSであり、且つQ5、Q6及びQ7はそれぞれ、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7ヘテロシクロアルキル、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−N3、−NH2、−OH、C1−6アルキル又はC1−6ハロアルキルから選択される1種以上の置換基により置換されていてもよい。
WはN又はOであり、
R1は存在せず、H、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C6−14アリール、C1−10ヘテロアリール、C1−5アルキル−C1−10−ヘテロアリール、又はC1−5−アルキル−C6−14−アリールであり、ここで、前記C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C6−14アリール、C1−10ヘテロアリール、C1−5アルキル−C1−10−ヘテロアリール及びC1−5−アルキル−C6−14−アリールはそれぞれ独立に、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−N3、−NH2、−OH、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル、アミド類、スルファニルアミド類及びスルホン類から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく、
X1は結合、CO、又は−(CH2)n−であり、
Yは−(CH2)n−であり、
Zは結合、N、又は−(CH2)n−であり、
R4はそれぞれ独立に、存在せず、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−N3、−NH2、−OH、C1−6アルキル、又はC1−6ハロアルキルであり、2つのR4はそれらに結合しているYとともにC3−C10炭素環又は3〜10員複素環を形成してもよく、ここで、前記C3−C10炭素環及び3〜10員複素環はそれぞれ独立に、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−N3、−NH2、−OH、C1−6アルキル、及びC1−6ハロアルキルから選択される1種以上の置換基により置換されていてもよく、
R5は存在せず、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−N3、−NH2、−OH、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキルであり、R4及びR5はそれらに結合しているY−Zとともにベンゼン環、C3−C10炭素環、3〜10員複素環又は5〜10員複素芳香環を形成してもよく、ここで、前記ベンゼン環、C3−C10炭素環、3〜10員複素環及び5〜10員複素芳香環はそれぞれ独立に、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−N3、−NH2、−OH、C1−6アルキル、及びC1−6ハロアルキルから選択される1種以上の置換基により置換されていてもよく、
kは0、1、2、3又は4であり、
nは0、1、2、3、4又は5であり、
いくつかの実施形態では、R1はH、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、C1−8ヘテロアリール、C1−3アルキル−C1−8−ヘテロアリール、又はC1−3−アルキル−C6−10−アリールであり、ここで、前記C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、C1−8ヘテロアリール、C1−3アルキル−C1−8−ヘテロアリール、及びC1−3−アルキル−C6−10−アリールはそれぞれ独立に、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−N3、−NH2、−OH、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、及びC3−7ヘテロシクロアルキルから選択される1種以上の置換基により置換されていてもよい。
本発明に引用されるすべての参考文献はその全内容が引用により本明細書に取り込まれ、且つ引用した参考文献が本発明に一致しない場合、本開示に準じる。また、本明細書に使用されるすべての用語及び語句は当業者が周知する一般的な意味を有する。それにも関わらず、本発明の用語及び語句をさらに詳細に説明する必要がある。言及された用語及び語句は周知する意味に一致しない場合、本開示に準じる。検討する用語は単独に出現するか組合せの形態で出現するかに関わらず、本明細書に使用される通常の用語の下記定義を適用できる。
本発明の用途に応じて、本明細書に記載の化合物又はその生理学的に許容される塩、エステル又はほかの生理学的機能性誘導体は医薬製剤として提供でき、該医薬製剤は化合物又はその生理学的に許容される塩、エステル又はほかの生理学的機能性誘導体、及び1種以上の薬学的に許容される担体、及び任意のほかの治療及び/又は予防成分を含む。担体は製剤の他の成分と相溶性があり、且つその被投与者に有害ではないものとする。医薬組成物はヒト及び獣医におけるヒト又は動物の用途に用いられる。
本発明に係る化合物は塩又はエステル、特に薬学的及び獣医学的に許容される塩又はエステルとして存在し得る。
以上検討した本発明のすべての態様において、適切な場合には、本発明は本発明に係る化合物のすべての鏡像異性体、非鏡像異性体及び互変異性体を含む。当業者は光学的性質(1個以上のキラル炭素原子)又は互変異性特徴を有する化合物を同定すべきである。本分野で周知する方法によって対応する鏡像異性体及び/又は互変異性体を分離/調製できる。
いくつかの本発明に係る化合物は立体異性体及び/又は幾何異性体として存在し得て、たとえば、それらは1個以上の非対称及び/又は幾何中心を有するため、2種以上の立体異性及び/又は幾何学的形態で存在し得る。本発明はすべての阻害剤を使用する個々の立体異性体と幾何異性体及びその混合物を考慮に入れている。特許請求の範囲に使用される用語は適切な機能活性を保持できる(必ずしも同一程度ではないにも関わらず)形態を含む。
本発明はプロドラッグの形態とする本発明に係る化合物、すなわちインビボで一般式(I)の活性親薬物の共有結合を放出する化合物をさらに含む。このようなプロドラッグは通常、1個以上の適切な基が修飾されており、ヒト又は哺乳動物の被験者に投与されると、該修飾が逆転され得る本発明に係る化合物である。インビボでの逆転を容易にするように第二薬剤をこのプロドラッグとともに投与することがあるにも関わらず、通常、該逆転はこのような被験者に天然に存在する酵素によって行われる。このような修飾の例として、エステル(たとえば、上記いずれか1種)が挙げられ、エステラーゼ等によってこのような逆転を行う。ほかのこのようなシステムは当業者にはよく知られている。
本発明は、本発明に係る化合物の溶媒和物の形態をさらに含む。特許請求の範囲に使用される用語はこれらの形態を含む。
本発明はさらに、本発明に係る化合物の種々の結晶形態、多結晶形態及び水和形態の本発明に係る化合物に関する。製薬業界では、このような化合物の合成調製に使用される溶媒の精製及び/又は分離の方法をやや変えることによって、これらの形態のいずれかで化学化合物を分離できることが決定されている。
本発明の医薬組成物は、直腸、鼻腔内、支気管内、局所(口腔及び舌下を含む)、膣内又は非経口(皮下、筋肉内、静脈内、動脈内及び皮内を含む)、腹腔内又は髄腔内投与に適用できる。好ましくは、製剤は経口投与用の製剤である。製剤は単位剤形で、すなわち単位用量又は単位用量の複数の単位又はサブ単位を含む個別部分の形態で都合よく提供されてもよい。例として、製剤は錠剤及び徐放カプセルの形態であり得、且つ薬学分野で周知の任意の方法により調製され得る。
当業者は、過度の実験をすることなく、被験者に投与される本発明の組成物のいずれかの適切な用量を容易に決定できる。通常、医師は、使用される特定の化合物の活性、該化合物の代謝安定性及び作用期間、年齢、体重、通常の健康状態、性別、飲食、投与方式及び時間、排泄率、薬物組合せ、特定の症状の深刻度及び治療を受ける個体の様々な要素に応じて、個々の患者に最も適切な実際の用量を決定する。本明細書に開示されている用量は平均症状の例である。勿論、場合によっては、より高い又はより低い用量範囲が有用であり、且つこの用量範囲は本発明の範囲内に含まれる。
特に好適な実施形態では、1種以上の本発明に係る化合物と1種以上のほかの活性剤(たとえば、市販される従来の薬物)とを組み合わせて投与する。この場合、本発明に係る化合物と1種以上のほかの活性剤を連続的に、同時に又は順次投与できる。
本発明の別の態様は、1種以上のキナーゼ、より好ましくはLRRK、さらにより好ましくはLRRK2を阻害できるほかの候補化合物を同定するための試験における上記化合物の用途に関する。
(i)キナーゼの既知の基質の存在下で、リガンドを前記キナーゼに接触させる工程と、
(ii)前記キナーゼと前記既知の基質との間の相互作用の変化を検出する工程と、を含み、
ここで、前記リガンドは本発明に係る化合物である。
(a)上記測定方法を行う工程と、
(b)リガンド結合ドメインに結合可能な1種以上のリガンドを同定する工程と、
(c)所定量の前記1種以上のリガンドを調製する工程と、を含む方法に関する。
(a)上記測定方法を行う工程と、
(b)リガンド結合ドメインに結合可能な1種以上のリガンドを同定する工程と、
(c)前記1種以上のリガンドを含む医薬組成物を調製する工程と、を含む方法を提供する。
(a)上記測定方法を行う工程と、
(b)リガンド結合ドメインに結合可能な1種以上のリガンドを同定する工程と、
(c)リガンド結合ドメインに結合可能な前記1種以上のリガンドを修飾する工程と、
(d)このような上記測定方法を行う工程と、
(e)任意的に前記1種以上のリガンドを含む医薬組成物を調製する工程と、を含む方法を提供する。
以下の実施例を参照して本発明を説明する。なお、本発明はこれらの実施形態に限定されるものではなく、これらの実施例は本発明を実施する方法を提案するためのものに過ぎない。
AcOH 酢酸
AlCl3 塩化アルミニウム
BH3 ボラン
Bn ベンジル
BuOH n−ブタノール
CuI ヨウ化第一銅
DCM ジクロロメタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DIEA、DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
EA 酢酸エチル
EDCI 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
EtOH エタノール
EtOAc 酢酸エチル
Et3N トリエチルアミン
HATU 2−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
HOBT ヒドロキシベンゾトリアゾール
I2 ヨウ素
IPA イソプロパノール
KOAc 酢酸カリウム
KOH 水酸化カリウム
K3PO4 リン酸カリウム
LiAlH4 水素化アルミニウムリチウム
LiCl 塩化リチウム
LCMS 高速液体クロマトグラフィー−質量分析
MeOH メタノール
MeCN アセトニトリル
MeI ヨウ化メチル
MsCl 塩化メタンスルホニル
Na2CO3 炭酸ナトリウム
NaHCO3 炭酸水素ナトリウム
Na2S2O3 チオ硫酸ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
NaBH4 水素化ホウ素ナトリウム
(n−Bu)4NI ヨウ化テトラブチルアンモニウム
n−BuLi n−ブチルリチウム
NH3 アンモニア
NH4Cl 塩化アンモニウム
NIS N−ヨードスクシンイミド
NMR 核磁気共鳴
prep−HPLC 分取高速液体クロマトグラフィー
prep−TLC 分取薄層クロマトグラフィー
PMB p−メトキシベンジル
PMBCl p−メトキシベンジルクロリド
PPh3 トリフェニルホスフィン
Pd(dppf)Cl2 1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
Pd(OAc)2 酢酸パラジウム(II)
PE 石油エーテル
rt 室温
Sphos 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',6'−ジメトキシビフェニル
t−BuOK カリウムtert−ブトキシド
t−BuONa ナトリウムtert−ブトキシド
TEA トリエチルアミン
TLC 薄層クロマトグラフィー
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
Trt トリチル
UV 紫外線
工程1では、式Aを式Bに転化し、ここで、Xはハロゲン、好ましくは臭素又はヨウ素であり、且つLGは脱離基、例えばスクシンイミドである。
工程2では、式Bを式Cに転化し、
ここで、PGは保護基と定義され、tert−ブトキシカルボニル−、ベンジルオキシカルボニル−、ベンジル−、4−メトキシベンジル−、2,4−ジメトキシベンジル−又はトリチル−を含むが、これらに限定されるものではなく、LGは脱離基と定義され、たとえばハロゲン又は炭酸tert−ブチルである。
工程3では、式Cを式Dに転化し、ここで、Xはハロゲン、基R1は、当業者に公知の標準的な条件を用いて合成方法の後続段階で操作できる官能基を任意に含み得る。
工程4では、式Dを式Eに転化する。Xはハロゲン、好ましくはヨウ素である。該反応は、適切な遷移金属触媒と適切なアルカリ(好ましくはトリエチルアミン)及び任意の付加的添加剤(たとえば、ヨウ化テトラブチルアンモニウム)の存在下で、置換されたビニルエステルと式Dがクロスカップリングするに関する。当業者は、通常、このような転化を「Heck反応」と呼称する。
工程5では、式Eを式Fに転化する。該反応は、適切な遷移金属触媒の存在下で、適切な溶媒中で水素源を用いて二重結合を対応する飽和化合物に水素化することを含む。プロトン酸(たとえば、HCl又は酢酸)を添加して該反応を促進することが必要とする又は望ましい場合がある。当業者は、多くの異なる金属触媒をこのような反応に使用でき、且つ圧力下でこれらの反応を行うことが必要とする又は望ましい場合があると理解できる。
工程6では、式Fを式Gに転化する。該反応は、適切なアルカリ、たとえば水酸化ナトリウムの存在下で、適切な溶媒中でエステルを加水分解して対応するカルボン酸を生成することを含む。
工程7では、式Gを式Hに転化する。該反応は、アミド結合形成反応条件下で分子内環化してラクタムを形成することを含む。当業者であれば、このような反応は多くの異なるアミド結合形成反応条件を用いることができると理解できる。
工程8では、式Hを一般式Iに転化する。反応は、ピラゾールから保護基を除去することを含み、正確な条件は保護基の性質に依存するに関する(Greene,Theodora W.及びWuts, Peter G. M. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,第4版.(2006)。
工程9では、式Hを式Jに転化する。該反応は、還元剤、たとえばボランを用いてアミドを対応するアミンに還元することを含む。当業者であれば、多くの異なる還元剤はこのような反応に使用できると理解できる。
工程10では、式Jを式Kに転化する。反応は、ピラゾールから保護基を除去することを含み、且つ正確な条件は保護基の性質に依存する(Greene,Theodora W.及びWuts, Peter G. M. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis.第4版.(2006)。
工程11では、式Dを式Lに転化し、ここで、XとPGは上記定義された通りである。該反応は、遷移金属触媒の存在下で、適切な溶媒中で式D中のハロゲン化物とアリール又はヘテロアリールホウ酸又はエステルとがクロスカップリングをするに関する。反応は、通常、熱的手段又はマイクロ波加熱によって上げられた温度で行われる。通常、反応混合物に無機塩基(たとえば、炭酸ナトリウム)を添加する。当業者は、このような転化を「Suzukiカップリング」と呼称する。
工程12では、式Lを式Mに転化する。該反応は、適切なアルカリ、たとえば水酸化ナトリウムの存在下で、適切な溶媒中で水を用いてエステルを加水分解して、対応するカルボン酸を生成することを含む。
工程13では、式Mを式Nに転化する。該反応は、アミド結合形成反応条件下で分子内環化してラクタムを形成するに関する。当業者であれば、このような反応は多くの異なるアミド結合形成反応条件を用いることができると理解できる。
工程14では、式Nを式Oに転化する。該反応は、ピラゾールから保護基を除去し、且つ正確な条件は保護基の性質に依存するに関する(Greene,Theodora W.及びWuts, Peter G. M. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,第4版(2006)。
工程15では、式Nを式Pに転化する。該反応は、還元剤、たとえばボランを用いてアミドを対応するアミンに還元することを含む。当業者であれば、多くの異なる還元剤はこのような反応に使用できると理解できる。
工程16では、式Pを式Qに転化する。該反応は、ピラゾールから保護基を除去することを含み、且つ正確な条件は保護基の性質に依存する(Greene,Theodora W.及びWuts, Peter G. M. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis.第4版.(2006)。
Agela Technologies製の装置を用いて、高速液体クロマトグラフィー法を行い、多波長UV検出器によって監視する。分離用の典型的な移動相はPE/EA、DCM/MeOH又は水/MeCNである。当業者であれば、具体的な化合物の条件を変更することが必要とする又は望ましい場合があり、たとえば、開始又は終了時に溶媒組成、溶媒又は緩衝液、運転時間、流速及び/又はカラムを変更すると理解できる。
特に断らない限り、室温で、前記溶媒中でBruker AV 400スペクトロメータを用いて1H核磁気共鳴(NMR)スペクトルを行う。すべての場合において、NMRデータは提案された構造と一致した。主ピークを指定するための一般的な略語を用いて、ppm(100万分の1)で特定の化学シフト(δ)を与え、たとえば、s、一重線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;dd、二重線の二重線;br、幅広線である。Agilent 1290 Infinity/6460 triple Quad LCMSを用いて質量スペクトルを記録する。薄層クロマトグラフィー(TLC)を用いる場合、それはシリカゲルTLCである。
出発原料の調製についての記載がない限り、これらの出発原料は市販されているもの、文献で知られているもの、又は当業者が標準的な手順に従って入手しやすいものである。上記実施例又は中間体と類似するものことで化合物を調製すると記載する場合、当業者であれば、各特定の反応の反応時間、試薬の当量数及び温度を変更でき、且つ異なる後処理又は精製技術を採用することが必要とする又は望ましい場合があると理解できる。
4−クロロ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(中間体1)の合成
1−(4−メトキシベンジル)−4−クロロ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(中間体2)の合成
1−(4−メトキシベンジル)−3−ヨード−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミン(中間体3)の合成
(E)−3−(4−(メチルアミノ)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)メチルアクリレート(中間体4)の合成
3−(4−(メチルアミノ)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)プロピオン酸メチル(中間体5)の合成
3−(4−(メチルアミノ)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)−プロピオン酸(中間体6)の合成
6−メチル−2−(4−メトキシベンジル)−2,6,8,9−テトラヒドロ−7H−1,2,5,6−テトラアザベンゾ[cd]アズレン−7−オン(中間体7)の合成
6−メチル−2,6,8,9−テトラヒドロ−7H−1,2,5,6−テトラアザベンゾ[cd]アズレン−7−オン(実施例1)の合成
工程3ではメチルアミンのかわりに適切なアミンを使用する以外、実施例1と同様に実施例2−14を調製した。
工程4ではメチルアクリレートのかわりにメチルメタクリレートを使用する以外、実施例14と同様に実施例15を調製した。
以下のように、中間体7のかわりに、適切な中間体を使用する以外、実施例16と同様に実施例17−29を調製し、該中間体は、工程3(実施例1)ではメチルアミンのかわりに適切なアミンを用いて調製された。
以下のように、中間体7のかわりに適切な中間体を使用する以外、実施例16と同様に実施例30を調製し、該中間体は工程3(実施例1)ではメチルアミンのかわりに適切なアミンを使用し、工程4(実施例1)ではメチルアクリレートのかわりにメチルメタクリレートを使用して調製された。
2−(4−(メチルアミノ)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)安息香酸メチル(中間体9)の合成
2−(4−(エチルアミノ)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)安息香酸(中間体10)の合成
11−(4−メトキシベンジル)−4−メチル−4,11−ジヒドロ−5H−3,4,10,11−テトラアザジベンゾ[cd,h]アズレン−5−オン(中間体11)の合成
4−メチル−4,11−ジヒドロ−5H−3,4,10,11−テトラアザジベンゾ[cd,h]アズレン−5−オン(実施例31)の合成
以下のように、中間体3のかわりに適切な中間体を使用する以外、実施例31と同様に実施例32−44を調製し、該中間体は工程3(実施例1)ではメチルアミンのかわりに適切なアミンを使用して調製された。
下記スキームに従って、実施例45と同様に実施例46−58を調製した。
工程1(実施例31)では2−(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸のかわりに適切なフェニルボロン酸を使用し、且つ工程3(実施例1)ではメチルアミンのかわりにテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンを使用する以外、下記スキームに従って、実施例44と同様に実施例59、60を調製した。
中間体11(実施例45)のかわりに適切な中間体を使用する以外、下記スキームに従って、実施例58と同様に実施例61、62を調製し、該中間体は工程1(実施例31)では2−(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸のかわりに適切なフェニルボロン酸を使用し、工程3(実施例1)ではメチルアミンのかわりにテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンを使用して調製された。
4−ヨード−1−トリチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(中間体16)の合成
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)−1−トリチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(中間体17)の合成
4−(1−(4−メトキシベンジル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)−1−トリチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(中間体18)の合成
4−(1−(4−メトキシベンジル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)−1−トリチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(中間体19)の合成
5−(4−メトキシベンジル)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−トリチル−5,9−ジヒドロ−1,2,4,5,8,9−ヘキサアザベンゾ[cd]シクロペンタ[h]アズレン−10(2H)−オン(中間体20)の合成
9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5,9−ジヒドロ−1,2,4,5,8,9−ヘキサアザベンゾ[cd]シクロペンタ[h]アズレン−10(2H)−オン(実施例65)の合成
5−(4−メトキシベンジル)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−トリチル−5,9−ジヒドロ−1,2,4,5,8,9−ヘキサアザベンゾ[cd]シクロペンタ[h]アズレン−10(2H)−オン(中間体21)の合成
5−(4−メトキシベンジル)−2−メチル−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5,9−ジヒドロ−1,2,4,5,8,9−ヘキサアザベンゾ[cd]シクロペンタ[h]アズレン−10(2H)−オン(中間体22)及び5−(4−メトキシベンジル)−1−メチル−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5,9−ジヒドロ−1,2,4,5,8,9−ヘキサアザベンゾ[cd]シクロペンタ[h]アズレン−10(1H)−オン(中間体23)の合成
2−メチル−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5,9−ジヒドロ−1,2,4,5,8,9−ヘキサアザベンゾ[cd]シクロペンタ[h]アズレン−10(2H)−オン(実施例66)及び1−メチル−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5,9−ジヒドロ−1,2,4,5,8,9−ヘキサアザベンゾ[cd]シクロペンタジエン[h]アズレン−10(1H)−オン(実施例67)の合成
ピラゾールボロネートの合成
4−ヨード−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(25)の合成
4−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル(26)及び4−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(27)の合成
1−イソプロピル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル(28)の合成
1−イソプロピル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(29)の合成
3−ヨード−1−(4−メトキシベンジル)−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミン(30)の合成
1−イソプロピル−4−(1−(4−メトキシベンジル)−4−((1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル(31)の合成
(1−イソプロピル−4−(1−(4−メトキシベンジル)−4−((1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)メタノール(32)の合成
1−イソプロピル−5−(4−メトキシベンジル)−9−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1,5,9,10−テトラヒドロ−1,2,4,5,8,9−ヘキサアザベンゾ[cd]シクロペンタ[h]アズレン(33)の合成
1−イソプロピル−9−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1,5,9,10−テトラヒドロ−1,2,4,5,8,9−ヘキサアザベンゾ[cd]シクロペンタ[h]アズレン(実施例68)の合成
実施例68と同様に、工程1では適切なアミンを使用し、及び工程2では適切なピラゾールボロネートを使用して実施例69−88を調製した。実施例69及び76において、適切なピラゾールボロネートは実施例65の工程2中の中間体17である。
4−ヨード−6−(トリフルオロメチル)ニコチン酸(34)の合成
4−ヨード−6−(トリフルオロメチル)ニコチン酸メチル(35)の合成
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)ニコチン酸メチル(36)の合成
4−(1−(4−メトキシベンジル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)ニコチン酸(37)の合成
(4−(1−(4−メトキシベンジル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メタノール(38)の合成
11−(4−メトキシベンジル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−5,11−ジヒドロ−4H−3,4,7,10,11−ペンタアザジベンゾ[cd,h]アズレン(39)の合成
4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−5,11−ジヒドロ−4H−3,4,7,10,11−ペンタアザジベンゾ[cd,h]アズレン(実施例89)の合成
工程1では適切なピリジンを使用して、実施例89と同様に実施例90−92を調製した。
2−((1−(4−メトキシベンジル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)(メチル)アミノ)エタノール(40)の合成
2−((1−(4−メトキシベンジル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)(メチル)アミノ)メタンスルホン酸エチル(41)の合成
2−(4−メトキシベンジル)−9−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−2H−1,2,5,6,9−ペンタアザベンゾ[cd]アズレン(42)の合成
9−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−2H−1,2,5,6,9−ペンタアザベンゾ[cd]アズレン(実施例93)の合成
工程1では2−(メチルアミノ)エタノールのかわりに2−(エチルアミノ)エタノールを使用する以外、実施例93と同様に実施例94を調製した。
Adapta(登録商標)キナーゼアッセイ法(LRRK2_IC50アッセイ)において、キナーゼ反応緩衝液は5×キナーゼ緩衝液S(Life Technologies、PV5213)と2mM DTT(Life Technologies、P2325)を含有する。キナーゼLRRK2 G2019Sタンパク質(PV4881)とERM(LRRKtide、PV5093)はLife Technologiesから入手される。Adapta(登録商標)ユニバーサルキナーゼアッセイキット(Life Technologies、PV5099)の成分は、Adapta(登録商標)Eu−抗−ADP抗体(PV5097;4μg)、10μM AlexaFluor(登録商標)647 ADPトレーサー(PV5098;200 pmol)、TR−FRET希釈緩衝液(PV3574;100ml)、キナーゼ急冷緩衝液(P2825;1ml)、10mM ATP(PV3227;500μl)、及び10mM ADP(PV5096;500μl)を含む。LRRK2−IN−1(1234480−84−2、HY−10875)はMedChem Expressから入手される。
Adapta(登録商標)ユニバーサルキナーゼアッセイ法は、ADPを検出するための均一系蛍光免疫測定法である。ATP枯渇アッセイ法とは逆で、Adapta(登録商標)アッセイ法はADP形成に非常に敏感であり、ほとんどのシグナルは最初の10−20%のATPがADPに転化される時に変化することができる。それにより、Adapta(登録商標)ユニバーサルキナーゼアッセイ法は低活性キナーゼに非常に適する。
該測定法は、酵素触媒工程、及びHTRF試薬で行われる検出工程の2つの工程を含む。工程1では、酵素触媒工程期間に、基質ビオチンを目的キナーゼとともにインキュベートする。ATPを添加して反応を開始する。工程2では、検出試薬でリン酸化基質を捕獲し、得たTR−FRETがリン酸化レベルに比例する。
ショウジョウバエモデルはインビボで例を評価するために用いられる。1993年にAndrea Brand及びNorbert Perrimonによって開発されたGAL4/UASシステム[45]はドーパミン(DA)ニューロンにおいてLRRK2−G2019Sを発現するトランスジェニックショウジョウバエを作製するために用いられる。該システムは、酵母転写活性化タンパク質GAL4をコードするGAL4遺伝子、及びGAL4と特異的結合して遺伝子転写を活性化するエンハンサーUAS(上流活性化配列)の2つの部分を有する。該システムはUASと特異的結合した酵母GAL4転写因子を利用する。UAS−野生型−LRRK2とUAS−G2019S−LRRK2の遺伝子組換えをドーパデカルボキシラーゼ(ddc)−GAL4ドライバー[46]と組み合わせて、DAニューロンにおいてLRRK2−G2019Sを発現する。10μMのGW5074は陽性対照に用いられる。陰性対照群はDMSO対照である(すべての化合物は1:1000でDMSOに希釈溶解した)。12時間明/12時間暗サイクルでは、ショウジョウバエを25℃に維持する。GW5074は陽性対照として用いられる[47]。
新しく閉じられた20匹の雌のショウジョウバエを収集し、食品バイアルに入れる。1日おきにショウジョウバエを新鮮な食品バイアルに移し、この時、死亡を記録する。
負の走地性測定はショウジョウバエの運動能力を分析することに用いられる。各バイアルの20匹のショウジョウバエ(1群あたり4匹のバイアル)に週1回クライミングアッセイを行う。
氷上でショウジョウバエ成虫の頭部を均質化し、ATPとDTTを有するキナーゼ反応緩衝液中で脳溶解物のキナーゼ反応を行う。
これは二段階アッセイ法であり、25mM Tris、0.1mM EGTA、0.01%Brij35、10mM酢酸マグネシウム及び0.005mM ATPを含有する体積25.5μl中で、不活性MAPK(0.06mg/ml)がMKK1(25mM Tris、0.1mM EGTA、0.1%b−メルカプトエタノール、0.01%Brij35、1mg/ml BSAに希釈した)によって活性化された。室温で30分間インキュベートした後、第1回の反応溶液から、(最終濃度)25mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1mM Na3VO4、0.66mg/mlミエリン塩基性タンパク質(MBP)、10mM酢酸マグネシウム及び0.05mM[33P−g−ATP](500−1000cpm/pmole)を含有する第2反応混合物20μlに溶液5μlを移し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
25mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.33mg/ml MBP、10mM酢酸マグネシウム及び0.05mM[33P−g−ATP](500−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、MBPに対するMAPK/ERK2(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1mM Na3VO4、0.1%b−メルカプトエタノール、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1%b−メルカプトエタノール、ATF2(3μM)、10mM酢酸マグネシウム及び0.02mM[33P−g−ATP](500−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、ATF2(活性化転写因子)に対するJNK1a1/SAPK1c(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、1mg/ml BSA、0.1%b−メルカプトエタノールに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
25mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.33mg/ml MBP、10mM酢酸マグネシウム及び0.05mM[33P−g−ATP](500−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、MBPに対するSAPK 2a/p38(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1mM Na3VO4、0.1%b−メルカプトエタノール、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
25mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.33mg/ml MBP、10mM酢酸マグネシウム及び0.02mM[33P−g−ATP](500−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、MBPに対するSAPK 2b/p38β2(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1mM Na3VO4、0.1%b−メルカプトエタノール、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
25mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.33mg/ml MBP、10mM酢酸マグネシウム及び0.005mM[33P−g−ATP](500−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、MBPに対するSAPK 3/p38 g(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1mM Na3VO4、0.1%b−メルカプトエタノール、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
25mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.33mg/ml MBP、10mM酢酸マグネシウム及び0.005mM[33P−g−ATP](500−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、MBPに対するSAPK 4/p38d(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1mM Na3VO4、0.1%b−メルカプトエタノール、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Na−b−グリセロールリン酸塩 pH7.5、0.5mM EDTA、30μM基質ペプチド、10mM酢酸マグネシウム及び0.05mM[33P−g−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、KKLNRTLSVAに対するMAPKAP−K1a(5−20mU、20mM MOPS pH7.5、1mM EDTA、0.01% Brij35、5%グリセロール、0.1% b−メルカプトエタノール、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で40分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Na−b−グリセロールリン酸塩 pH7.5、0.5mM EDTA、30μM基質ペプチド、10mM酢酸マグネシウム及び0.02mM[33P−g−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、KKLNRTLSVAに対するMAPKAP−K2(5−20mU、20mM MOPS pH7.5、1mM EDTA、0.01% Brij35、5%グリセロール、0.1% b−メルカプトエタノール、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
8mM MOPS pH7.0、0.2mM EDTA、30μM基質ペプチド、10mM酢酸マグネシウム及び0.02mM[33P−g−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、修飾されたCrosstideペプチドGRPRTSSFAEGKKに対するMSK1(5−20mU、20mM MOPS pH7.5、1mM EDTA、0.01% Brij35、0.1% b−メルカプトエタノール、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM b−グリセロールリン酸ナトリウム pH7.5、0.1mM EGTA、30μM基質ペプチド、10mM酢酸マグネシウム及び0.02mM[33P−g−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、KKLRRTLSVAに対するPRAK(5−20mU、50mM b−グリセロールリン酸ナトリウム pH7.5、0.1mM EGTA、0.1% b−メルカプトエタノール、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
8mM MOPS pH7.5、0.2mM EDTA、30μM基質ペプチド、10mM酢酸マグネシウム及び0.005mM[33P−g−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、Kemptide(LRRASLG)に対するPKA(5−20mU、20mM MOPS pH7.5、1mM EDTA、0.01% Brij35、0.1% b−メルカプトエタノール、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
ホスファチジルセリン(PtdSerine)、DAG(0.1mg/mlと10μg/ml)及び0.1mM CaCl2の存在下で、ヒストンH1に対するPKCa(5−20mU、20mM Hepes pH7.4、0.03%Triton X−100に希釈した)を測定した。該測定は、20mM Hepes pH7.4、0.03%Triton X−100、0.1mg/mlヒストンH1、10mM酢酸マグネシウム及び0.02mM[33P−g−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で行われ、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、0.05%%b−メルカプトエタノール、100μM基質ペプチド、10mM酢酸マグネシウム及び0.02mM[33P−g−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、PDKtide(KTFCGTPEYLAPEVRREPRILSEEEQ−EMFRDFDYIADWC)に対するPDK1(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.05%%b−メルカプトエタノール、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、0.05%b−メルカプトエタノール、30μM基質ペプチド、10mM酢酸マグネシウム及び0.005mM[33P−g−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、修飾されたCrosstideペプチドGRPRTSSFAEGKKに対するΔPH−PKBa−S473D(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1%b−メルカプトエタノール、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
8mM MOPS pH7.0、0.2mM EDTA、30μM基質ペプチド、10mM酢酸マグネシウム及び0.02mM[33P−g−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、修飾されたCrosstideペプチドGRPRTSSFAEGKKに対するSGK(5−20mU、20mM MOPS pH7.5、1mM EDTA、0.01% Brij35、5%グリセロール、0.1%b−メルカプトエタノール、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
8mM MOPS pH7.0、0.2mM EDTA、0.1mM基質ペプチド、10mM酢酸マグネシウム及び0.02mM[33P−g−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、基質ペプチド(KKRNRTLTV)に対するS6K1/P70 S6K(5−20mU、20mM MOPS pH7.5、1mM EDTA、0.01% Brij35、5%グリセロール、0.1%b−メルカプトエタノール、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
8mM MOPS pH7.0、0.2mM EDTA、20μMリン酸化GS2ペプチド、10mM酢酸マグネシウム及び0.005mM[33P−g−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、リン酸化GS2ペプチド(YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(PO4)EDEEE)に対するGSK3b(5−20mU、20mM MOPS pH7.5、1mM EDTA、0.01% Brij35、5%グリセロール、0.1%b−メルカプトエタノール、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、30μM Long S6基質ペプチド、10mM酢酸マグネシウム及び0.02mM[33P−g−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、Long S6基質ペプチド(KEAKEKRQEQIAKRRRLSSLRASTSKSGGSQK)に対するROCK−II (ROKa)(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1%b−メルカプトエタノール、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Hepes pH7.5、1mM DTT、0.02% Brij35、0.4mM SAMSペプチド、0.196mM AMP、10mM酢酸マグネシウム及び0.05mM[33P−g−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、SAMS基質ペプチド(HMRSAMSGLHLVKRR)に対するAMPK(5−20mU、50mM Hepes pH7.5、1mM DTT、0.02% Brij35に希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
8mM MOPS pH7.0、0.2mM EDTA、200μM CHKtide、10mM酢酸マグネシウム及び0.02mM[33P−g−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、CHKtide基質ペプチド(KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR)に対するCHK1(5−20mU、20mM MOPS pH7.5、1mM EDTA、0.1%b−メルカプトエタノール、0.01% Brij−35、5%グリセロール、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
20mM Hepes pH7.5、0.15 M NaCl、0.1mM EDTA、5mM DTT、0.1% Triton−X 100、CKIIペプチド(0.165mM)、10mM酢酸マグネシウム及び0.005mM[33P−g−ATP](500−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、CKIIペプチド(RRRDDDSDDD)に対するCK2(5−20mU、20mM Hepes pH7.5、0.15 M NaCl、0.1mM EGTA、0.1% Triton X−100、5mM DTT、50%グリセロールに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH8.6、50mMb−グリセロールリン酸ナトリウム、0.04mM CaCl2、リン酸化bペプチド(0.196mM)、10mM酢酸マグネシウム、0.02mM[33P−g−ATP](500−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、リン酸化bペプチド(KRKQISVRGL)に対するPBK(5−20mU、50mMb−グリセロールリン酸ナトリウム pH7.0、0.1%b−メルカプトエタノールに希釈した)を測定し、室温で15分間インキュベートする。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1mM Na3Vo4、Cdc2ペプチド(0.25mM)、10mM酢酸マグネシウム及び0.05mM[33P−g−ATP](500−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、Cdc2ペプチド(KVEKIGEGTYGVVYK)に対するLCK(5−20mU、20mM MOPS pH7.5、1mM EDTA、0.01% Brij35、5%グリセロール、0.1%b−メルカプトエタノール、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で15分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
8mM MOPS pH7.0、0.2mM EDTA、Cdc2ペプチド(0.25mM)、10mM酢酸マグネシウム及び0.02mM[33P−g−ATP](500−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、Cdc2ペプチド(KVEKIGEGTYGVVYK)に対するCSK(5−20mU、20mM MOPS pH7.5、1mM EDTA、0.01% Brij35、5%グリセロール、0.1%b−メルカプトエタノール、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Hepes pH7.5、1mM DTT、0.02% Brij35、100mM NaCl、ヒストンH1(1mg/ml)、10mM酢酸マグネシウム及び0.02mM[33P−g−ATP](500−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、ヒストンH1に対するCDK2/サイクリンA(5−20mU、50mM Hepes pH7.5、1mM DTT、0.02% Brij35、100mM NaClに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、350μM基質ペプチド、10mM酢酸マグネシウム及び0.05mM[33P−g−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、Woodtideに対するDYRK 1A(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
20mM Hepes pH7.5、0.15 M NaCl、0.1mM EDTA、5mM DTT、0.1% Triton−X 100、CKIペプチド(0.5mM)、10mM酢酸マグネシウム及び0.02mM[33P−g−ATP](500−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、CKIペプチド(RRKDLHDDEEDEAMSITA)に対するCK1(5−20mU、20mM Hepes pH7.5、0.15 M NaCl、0.1mM EGTA、0.1% Triton X−100、5mM DTT、50%グリセロールに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris(pH7.5)、0.1mM EGTA、0.01% Brij、0.1%b−メルカプトエタノール、NEK6ペプチド(0.3mM)、10mM酢酸マグネシウム及び0.05mM[33P−g−ATP](500−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、NEK6ペプチド(FLAKSFGSPNRAYKK)に対するNEK6(5−20mU、50mM Tris(pH7.5)、0.1mM EGTA、1mg/ml BSA、0.1%b−メルカプトエタノールに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris(pH7.5)、0.1mM EGTA、0.01% Brij、0.1%b−メルカプトエタノール、300μM NEK2aペプチド、10mM酢酸マグネシウム及び0.05mM[33P−g−ATP](500−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、NEK2aペプチド(RFRRSRRMI)に対する5−20mUのNEK2a(50mM Tris(pH7.5)、0.1mM EGTA、1mg/ml BSA、0.1%b−メルカプトエタノールに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM b−グリセロールリン酸ナトリウム(pH7.5)、0.5mM EDTA、30μM基質ペプチド、10mM酢酸マグネシウム及び0.05mM[33P−g−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、基質ペプチド(KKLNRTLSVA)に対するMAPKAP−K1b(5−20mU、20mM MOPS pH7.5、1mM EDTA、0.01% Brij35、5%グリセロール、0.1%b−メルカプトエタノール、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris(pH7.5)、0.1mM EGTA、0.1%b−メルカプトエタノール、300μM基質ペプチド、10mM酢酸マグネシウム及び0.005mM[33P−g−ATP](500−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、基質ペプチド(LDDRHDSGLDSMKDEEY)に対する5−20mUのIKKb(50mM Tris(pH7.5)、0.1mM EGTA、1mg/ml BSA、0.1%b−メルカプトエタノールに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Hepes(pH7.5)、0.1mM EGTA、5mM CaCl2、10μMカルモジュリン、300μM基質ペプチド、10mM酢酸マグネシウム及び0.05mM[33P−g−ATP](500−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、基質ペプチド(KKRPQRATSNVFA)に対する5−20mUのsmMLCK(50mM Hepes(pH7.5)、0.1mM EGTA、1mg/mlBSA、0.1%b−メルカプトエタノールに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris(pH7.5)、0.1mM EGTA、0.1%b−メルカプトエタノール、30μM Long S6ペプチド、10mM酢酸マグネシウム及び0.005mM[33P−g−ATP](500−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、Long S6ペプチド(KEAKEKRQEQIAKRRRLSSLRASTSKSGGSQK)に対する5−20mUのPRK2(50mM Tris(pH7.5)、0.1mM EGTA、1mg/ml BSA、0.1%b−メルカプトエタノールに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris(pH7.5)、0.1mM EGTA、0.1%b−メルカプトエタノール、0.5mg/ml基質ペプチド、10mM酢酸マグネシウム及び0.05mM[33P−g−ATP](500−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、基質ペプチド(eIF4E)に対する5−20mUのMNK2(50mM Tris(pH7.5)、0.1mM EGTA、1mg/ml BSA、0.1%b−メルカプトエタノールに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した。オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMで測定液をP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris(pH7.5)、0.1mM EGTA、0.5mM CaCl2、0.3μMカルモジュリン、0.1%b−メルカプトエタノール、300μM基質ペプチド、10mM酢酸マグネシウム及び0.05mM[33P−g−ATP](500−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、基質ペプチド(YLRRRLSDSNF)に対する5−20mUのCAMK−1(50mM Tris(pH7.5)、0.1mM EGTA、1mg/ml BSA、0.1%b−メルカプトエタノールに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した。オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMで測定液をP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris(pH7.5)、0.1mM EGTA、0.5mM CaCl2、0.3μMカルモジュリン、0.1%b−メルカプトエタノール、300μM基質ペプチド、10mM酢酸マグネシウム及び0.005mM[33P−g−ATP](500−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、基質ペプチド(RSRHSSYPAGT)に対する5−20mUのPIM2(50mM Tris(pH7.5)、0.1mM EGTA、1mg/ml BSA、0.1%b−メルカプトエタノールに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した。オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMで測定液をP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris(pH7.5)、0.1mM EGTA、0.01% Brij、0.1%b−メルカプトエタノール、基質ペプチド(0.3mM)、10mM酢酸マグネシウム及び0.02mM[33P−g−ATP](500−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、基質ペプチド(FLAKSFGSPNRAYKK)に対するNEK7(5−20mU、50mM Tris(pH7.5)、0.1mM EGTA、1mg/ml BSA、0.1%b−メルカプトエタノールに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止し、且つオルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1% b−メルカプトエタノール、ATF2(3μM)、10mM酢酸マグネシウム及び0.05mM[33P−g−ATP](500−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、ATF2(活性化転写因子)に対するJNK3 α1(5−20mU、50mM Tris(pH7.5)、0.1mM EGTA、1mg/ml BSA、0.1%b−メルカプトエタノールに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris(pH7.5)、0.1mM EGTA、0.1%b−メルカプトエタノール、30μM基質ペプチド、10mM酢酸マグネシウム及び0.02mM[33P−g−ATP](500−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、基質ペプチド(KKLNRTLSVA)に対する5−20mUのMAPKAP−K3(50mM Tris(pH7.5)、0.1mM EGTA、1mg/ml BSA、0.1%b−メルカプトエタノールに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した。オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMで測定液をP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris(pH7.5)、0.1mM EGTA、0.1%b−メルカプトエタノール、0.33mg/ml MBP、10mM酢酸マグネシウム及び0.005mM[33P−g−ATP](500−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、MBPに対する5−20mUのERK8(50mM Tris(pH7.5)、0.1mM EGTA、1mg/ml BSA、0.1%b−メルカプトエタノールに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した。オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMで測定液をP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris(pH7.5)、0.1mM EGTA、0.1%b−メルカプトエタノール、0.5mg/ml基質ペプチド、10mM酢酸マグネシウム及び0.05mM[33P−g−ATP](500−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、基質ペプチド(eIF4E)に対する5−20mUのMNK1(50mM Tris(pH7.5)、0.1mM EGTA、1mg/ml BSA、0.1%b−メルカプトエタノールに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した。オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMで測定液をP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris(pH7.5)、0.1mM EGTA、0.1%b−メルカプトエタノール、300μM基質ペプチド、10mM酢酸マグネシウム及び0.05mM[33P−g−ATP](500−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、基質ペプチド(RSRSRSRSRSRSRSR)に対する5−20mUのSRPK1(50mM Tris(pH7.5)、0.1mM EGTA、1mg/ml BSA、0.1%b−メルカプトエタノールに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した。オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMで測定液をP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、0.05%b−メルカプトエタノール、30μM基質ペプチド、10mM酢酸マグネシウム及び0.05mM[33P−g−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、修飾されたCrosstideペプチド(GRPRTSSFAEGKK)に対するΔPH−PKB β−S474D(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1%b−メルカプトエタノール、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、0.05%b−メルカプトエタノール、300μM基質ペプチド、10mM酢酸マグネシウム及び0.02mM[33P−g−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、基質ペプチド(LRRLSLGLRRLSLGLRRLSLGLRRLSLG)に対するAurora B(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1%b−メルカプトエタノール、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
8mM MOPS pH7.0、0.2mM EDTA、200μM CHKtide、10mM酢酸マグネシウム及び0.02mM[33P−g−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、CHKtide基質ペプチド(KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR)に対するCHK2(5−20mU、20mM MOPS pH7.5、1mM EDTA、0.1%b−メルカプトエタノール、0.01% Brij−35、5%グリセロール、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、0.05%b−メルカプトエタノール、300μM基質ペプチド、10mM酢酸マグネシウム及び0.05mM[33P−g−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、基質ペプチド(KVEKIGEGTYGVVYK)に対するSrc(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1%b−メルカプトエタノール、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Hepes pH6.6、0.2mM CaCl2、0.3μMカルモジュリン、0.05%b−メルカプトエタノール、300μM基質ペプチド、10mM酢酸マグネシウム及び0.005mM[33P−g−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、基質ペプチド(RKKFGESKTKTKEFL)に対するEF2K(5−20mU、50mM Hepes pH6.6、0.1%b−メルカプトエタノール、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、0.05%b−メルカプトエタノール、300μM基質ペプチド、10mM酢酸マグネシウム及び0.005mM[33P−g−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、CHKtide基質(KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR)に対するMARK3(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1%b−メルカプトエタノール、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、0.05%b−メルカプトエタノール、0.33mg/ml MBP、10mM酢酸マグネシウム及び0.02mM[33P−g−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、MBPに対するMST2(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1%b−メルカプトエタノール、100μMバナジウム酸塩に希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、0.05%b−メルカプトエタノール、30μM基質ペプチド、10mM酢酸マグネシウム及び0.05mM[33P−g−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、基質ペプチド(KKLNRTLSVA)に対するPKD1(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1%b−メルカプトエタノール、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、0.05%b−メルカプトエタノール、10μMバナジウム酸塩、300μM基質ペプチド、10mM酢酸マグネシウム及び0.005mM[33P−g−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、基質ペプチド(ISDELMDATFADQEAKKK)に対するPLK1(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1%b−メルカプトエタノール、1mg/ml BSA、100μMバナジウム酸塩に希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、350μM基質ペプチド、10mM酢酸マグネシウム及び0.05mM[33P−g−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、Woodtide(KKISGRLSPIMTEQ)に対するDYRK2(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1% b−メルカプトエタノール、ATF2(3μM)、10mM酢酸マグネシウム及び0.02mM[33P−g−ATP](500−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、ATF2(活性化転写因子)に対するJNK2 1(5−20mU、50mM Tris(pH7.5)、0.1mM EGTA、1mg/ml BSA、0.1%b−メルカプトエタノールに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、350μM基質ペプチド、10mM酢酸マグネシウム及び0.005mM[33P−g−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、Woodtide(KKISGRLSPIMTEQ)に対するDYRK3(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris(pH7.5)、0.1mM EGTA、0.1%b−メルカプトエタノール、0.33mg/ml MBP、10mM酢酸マグネシウム及び0.005mM[33P−g−ATP](500−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、MBPに対する5−20mUのHIPK2(50mM Tris(pH7.5)、0.1mM EGTA、1mg/ml BSA、0.1%b−メルカプトエタノールに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris(pH7.5)、0.1mM EGTA、0.1%b−メルカプトエタノール、0.33mg/ml MBP、10mM酢酸マグネシウム及び0.02mM[33P−g−ATP](500−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、MBPに対する5−20mUのHIPK3(50mM Tris(pH7.5)、0.1mM EGTA、1mg/ml BSA、0.1%b−メルカプトエタノールに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した。オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMで測定液をP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、0.05%b−メルカプトエタノール、300μM基質ペプチド、10mM酢酸マグネシウム及び0.005mM[33P−g−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、基質ペプチド(RRRLSFAEPG)に対するPAK4(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1%b−メルカプトエタノール、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、0.05%b−メルカプトエタノール、300μM基質ペプチド、10mM酢酸マグネシウム及び0.02mM[33P−g−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、基質ペプチド(RRRLSFAEPG)に対するPAK5(PAK7)(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1%b−メルカプトエタノール、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、0.05%b−メルカプトエタノール、300μM基質ペプチド、10mM酢酸マグネシウム及び0.02mM[33P−g−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、基質ペプチド(RRRLSFAEPG)に対するPAK6(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1%b−メルカプトエタノール、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris(pH7.5)、0.1mM EGTA、0.5mM CaCl2、0.3μMカルモジュリン、0.1%b−メルカプトエタノール、300μM基質ペプチド、10mM酢酸マグネシウム及び0.02mM[33P−g−ATP](500−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、基質ペプチド(AKPKGNKDYHLQTCCGSLAYRRR)に対する5−20mUのCAMKKa(50mM Tris(pH7.5)、0.1mM EGTA、1mg/ml BSA、0.1%b−メルカプトエタノールに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した。オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMで測定液をP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris(pH7.5)、0.1mM EGTA、0.5mM CaCl2、0.3μMカルモジュリン、0.1%b−メルカプトエタノール、300μM基質ペプチド、10mM酢酸マグネシウム及び0.02mM[33P−g−ATP](500−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、基質ペプチド(DGEFLRTSCGSPNYAARRR)に対する5−20mUのCAMKKb(50mM Tris(pH7.5)、0.1mM EGTA、1mg/ml BSA、0.1%b−メルカプトエタノールに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した。オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMで測定液をP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、0.05%b−メルカプトエタノール、300μM基質ペプチド、10mM酢酸マグネシウム及び0.02mM[33P−g−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、基質ペプチド(RSRHSSYPAGT)に対するPIM1(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1%b−メルカプトエタノール、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、0.05%b−メルカプトエタノール、300μM基質ペプチド、10mM酢酸マグネシウム及び0.02mM[33P−g−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、基質ペプチド(RSRHSSYPAGT)に対するPIM3(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1%b−メルカプトエタノール、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、0.05%b−メルカプトエタノール、10μMバナジウム酸塩、300μM基質ペプチド、10mM酢酸マグネシウム及び0.005mM[33P−g−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、基質ペプチド(ISDELMDATFADQEAKKK)に対するPLK1(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1%b−メルカプトエタノール、1mg/ml BSA、100μMバナジウム酸塩に希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、0.05%b−メルカプトエタノール、300μM基質ペプチド、10mM酢酸マグネシウム及び0.05mM[33P−g−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、基質ペプチド(KKLNRTLSFAEPG)に対するBRSK2(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1%b−メルカプトエタノール、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、0.05%b−メルカプトエタノール、200μM基質ペプチド、10mM酢酸マグネシウム及び0.05mM[33P−g−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、基質ペプチド(KKLNRTLSFAEPG)に対するMELK(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1%b−メルカプトエタノール、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、0.05%b−メルカプトエタノール、10μMバナジウム酸塩、300μM基質ペプチド、10mM酢酸マグネシウム及び0.005mM[33P−g−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、基質ペプチド(ERMRPRKRQGSVRRRV)に対するPKCζ(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1%b−メルカプトエタノール、1mg/ml BSA、100μMバナジウム酸塩に希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、0.05%b−メルカプトエタノール、300μM基質ペプチド、10mM酢酸マグネシウム及び0.005mM[33P−g−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、基質ペプチド(LRRLSLGLRRLSLGLRRLSLGLRRLSLG)に対するAurora C(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1%b−メルカプトエタノール、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris(pH7.5)、0.1mM EGTA、0.1%b−メルカプトエタノール、0.33mg/ml MBP、10mM酢酸マグネシウム及び0.005mM[33P−g−ATP](500−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、MBPに対する5−20mUのERK1(50mM Tris(pH7.5)、0.1mM EGTA、1mg/ml BSA、0.1%b−メルカプトエタノールに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した。オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMで測定液をP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、1mg/ml基質ペプチド、10mM酢酸マグネシウム及び0.02mM[33P−g−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、基質ペプチド(ポリGlut Tyr)に対するFGF−R1(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Hepes(pH7.5)、0.1mM EGTA、0.33mg/ml MBP、10mM酢酸マグネシウム及び0.005mM[33P−g−ATP](500−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、MBPに対する5−20mUのIRR(50mM Hepes(pH7.5)、0.1mM EGTAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した。オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMで測定液をP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、0.1mg/ml基質ペプチド、10mM酢酸マグネシウム及び0.05mM[33P−g−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、基質ペプチド(ポリGlut Tyr)に対するEPH−A2(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris(pH7.5)、0.1mM EGTA、0.33mg/ml MBP、10mM酢酸マグネシウム及び0.02mM[33P−g−ATP](500−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、MBPに対する5−20mUのMST4(50mM Tris(pH7.5)、0.1mM EGTAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した。オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMで測定液をP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、1mg/ml基質ペプチド、10mM酢酸マグネシウム及び0.02mM[33P−g−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、基質ペプチド(ポリGlut Tyr)に対するSYK(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、1mg/ml基質ペプチド、10mM酢酸マグネシウム及び0.02mM[33P−g−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、基質ペプチド(ポリGlut Tyr)に対するYES1(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、300μM基質ペプチド、10mM酢酸マグネシウム及び0.005mM[33P−g−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、基質ペプチド(KKKSPGEYVNIEFG)に対するIGF−1R(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、300μM基質ペプチド、10mM酢酸マグネシウム及び0.02mM[33P−g−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、基質ペプチド(KKKSPGEYVNIEFG)に対するVEG−FR(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、300μM基質ペプチド、10mM酢酸マグネシウム及び0.05mM[33P−g−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、基質ペプチド(KVEKIGEGTYGVVYK)に対するBTK(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、300μM基質ペプチド、10mM酢酸マグネシウム及び0.02mM[33P−g−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、基質ペプチド(KKSRGDYMTMQIG)に対するIR−HIS(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、1mg/ml基質ペプチド、10mM酢酸マグネシウム及び0.005mM[33P−g−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、基質ペプチド(ポリGlut Tyr)に対するEPH−B3(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、300μM基質ペプチド、10mM酢酸マグネシウム及び0.05mM[33P−g−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、基質ペプチド(KKKKERLLDDRHDSGLDSMKDEE)に対するTBK1(DU12569)(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris(pH7.5)、0.1mM EGTA、0.33mg/ml MBP、10mM酢酸マグネシウム及び0.05mM[33P−g−ATP](500−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、MBPに対する5−20mUのIKKepsilon(DU14231)(50mM Tris(pH7.5)、0.1mM EGTA、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した。オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMで測定液をP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.33mg/ml MBP、10mM酢酸マグネシウム及び0.02mM[33P−γ−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、MBPに対するGCK(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1% β−メルカプトエタノール、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.33mg/ml MBP、10mM酢酸マグネシウム及び0.02mM[33P−γ−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、MBPに対するIRAK4(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1% β−メルカプトエタノール、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.3mM ALNRTSSDSALHRRR、10mM酢酸マグネシウム及び0.02mM[33P−γ−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、ALNRTSSDSALHRRRに対するNUAK1(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1% β−メルカプトエタノール、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.33mg/ml MBP、10mM酢酸マグネシウム及び0.02mM[33P−γ−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、MBPに対するMLK1(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1% β−メルカプトエタノール、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.33mg/ml MBP、10mM酢酸マグネシウム及び0.05mM[33P−γ−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、MBPに対するMINK1(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1% β−メルカプトエタノール、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.33mg/ml MBP、10mM酢酸マグネシウム及び0.02mM[33P−γ−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、MBPに対するMLK3(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1% β−メルカプトエタノール、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.2mM LSNLYHQGKFLQTFCGSPLYRRR、10mM酢酸マグネシウム及び0.02mM[33P−γ−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、LSNLYHQGKFLQTFCGSPLYRRRに対するLKB1(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1% β−メルカプトエタノール、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、1mg/mlポリGlut Tyr、10mM酢酸マグネシウム及び0.005mM[33P−γ−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、ポリGlut Tyrに対するHER4(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1% β−メルカプトエタノール、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.3mM RSRSRSRSRSRSRSR、10mM酢酸マグネシウム及び0.02mM[33P−γ−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、RSRSRSRSRSRSRSRに対するTTK(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1% β−メルカプトエタノール、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.33mg/ml MBP、10mM酢酸マグネシウム及び0.02mM[33P−γ−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、MBPに対するRIPK2(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1% β−メルカプトエタノール、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.3mM LRRLSLGLRRLSLGLRRLSLGLRRLSLG、10mM酢酸マグネシウム及び0.005mM[33P−γ−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、LRRLSLGLRRLSLGLRRLSLGLRRLSLGに対するAurora A(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1% β−メルカプトエタノール、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.3mM RRRLSFAEPG、10mM酢酸マグネシウム及び0.02mM[33P−γ−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、RRRLSFAEPGに対するPAK2(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1% β−メルカプトエタノール、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.3mM KKLNRTLSFAEPG、10mM酢酸マグネシウム及び0.02mM[33P−γ−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、KKLNRTLSFAEPGに対するBRSK1(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1% β−メルカプトエタノール、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.33mg/ml MBP、10mM酢酸マグネシウム及び0.02mM[33P−γ−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、MBPに対するHIPK3(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1% β−メルカプトエタノール、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.33mg/ml MBP、10mM酢酸マグネシウム及び0.02mM[33P−γ−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、MBPに対するHIPK1(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1% β−メルカプトエタノール、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1% β−メルカプトエタノール、ATF2(3μM)、10mM酢酸マグネシウム及び0.02mM[33P−γ−ATP](500−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、ATF2(活性化転写因子)に対するJNK3(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、1mg/ml BSA、0.1% β−メルカプトエタノールに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM β−グリセロールリン酸ナトリウムpH7.5、0.5mM EDTA、30μM基質ペプチド、10mM酢酸マグネシウム及び0.02mM[33P−γ−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、KKLNRTLSVAに対するMAPKAP−K3(5−20mU、20mM MOPS pH7.5、1mM EDTA、0.01% Brij35、5%グリセロール、0.1% β−メルカプトエタノール、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.3mM KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR、10mM酢酸マグネシウム及び0.02mM[33P−γ−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPRに対するMARK2(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1% β−メルカプトエタノール、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.3mM KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR、10mM酢酸マグネシウム及び0.05mM[33P−γ−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPRに対するMARK4(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1% β−メルカプトエタノール、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、10mM MnCl、1mg/ml基質ペプチド、10mM酢酸マグネシウム及び0.05mM[33P−γ−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、基質ペプチド(ポリGlut Tyr)に対するEPH−B4(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、10mM MnCl、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.05% β−メルカプトエタノール、100μM基質ペプチド、10mM酢酸マグネシウム及び0.005mM[33P−γ−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、PDKtide(KTFCGTPEYLAPEVRREPRILSEEEQ−EMFRDFDYIADWC)に対するJAK2(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.05% β−メルカプトエタノール、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、1mg/ml基質ペプチド、10mM酢酸マグネシウム及び0.05mM[33P−γ−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、基質ペプチド(ポリGlut Tyr)に対するEPH−A4(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、10mM MnCl、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1% β−メルカプトエタノール、300μM基質ペプチド、10mM酢酸マグネシウム、0.5mM MnCl及び0.005mM[33P−γ−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、基質ペプチド(RLGRDKYKTLRQIRQ)に対するTAK1(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、1mg/ml基質ペプチド、10mM酢酸マグネシウム及び0.02mM[33P−γ−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、基質ペプチド(ポリGlut Tyr)に対するTrkA(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、10mM MnCl、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.33mg/ml MBP、10mM酢酸マグネシウム及び0.02mM[33P−γ−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、MBPに対するMEKK1(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1% β−メルカプトエタノール、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.3mM KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR、10mM酢酸マグネシウム及び0.02mM[33P−γ−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPRに対するMARK1(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1% β−メルカプトエタノール、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、0.3mMペプチド、10mM DTT、10mM酢酸マグネシウム及び0.005mM[33P−γ−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、基質ペプチド(RNRYRDVSPFDHSR)に対するCLK2(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、0.3mMペプチド、10mM DTT、10mM酢酸マグネシウム及び0.005mM[33P−γ−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、基質ペプチド(KKLNRTLSFAEPG)に対するDAPK1(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、1mg/ml基質ペプチド、10mM酢酸マグネシウム及び0.02mM[33P−γ−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、基質ペプチド(ポリGlut Tyr)に対するEPH−B2(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、1mg/ml BSAに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.3mM KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR、10mM酢酸マグネシウム及び0.02mM[33P−γ−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPRに対するTSSK1(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1% β−メルカプトエタノール、1mg/ml BSA、10mM DTTに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.2mg/mlアクチン2、10mM酢酸マグネシウム及び0.05mM[33P−γ−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、アクチン2に対するTESK1(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1% β−メルカプトエタノール、1mg/ml BSA、10MM DTTに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.3mM RRKDLHDDEEDEAMSITA、10mM酢酸マグネシウム及び0.005mM[33P−γ−ATP](50−1000cpm/pmole)を含有する最終体積25.5μl中で、RRKDLHDDEEDEAMSITAに対するTTBK1(5−20mU、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1% β−メルカプトエタノール、1mg/ml BSA、10mM DTTに希釈した)を測定し、室温で30分間インキュベートした。0.5M(3%)オルトリン酸5μlを添加して測定を停止した後、オルトリン酸の洗浄緩衝液50mMでP81 Unifilterプレートに収集した。
下記表は本発明の実施例によるLRRK2 G2019S阻害のIC50値を示している。
下記表は本発明の実施例のJAK2 IC50値を示している。
下記表は本発明の実施例の生存率を示している。
*はDMSO陰性対照と比較してP<0.05における有意差が観測されたことを示している。
下記表は本発明の実施例のクライミングアッセイを示している。
*はDMSO陰性対照と比較してP<0.05における有意差が観測されたことを示している。
下記表は本発明の実施例のキナーゼ測定結果を示している。
代表化合物のキナーゼ選択性データは下記表に示されている。1μM阻害剤の濃度における各特異的キナーゼの阻害百分率の値で表される。
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Claims (22)
- 一般式(I)
VはCH又はNであり、
WはNであり、
R1はC1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C6−14アリール、C1−10ヘテロアリール、C1−5アルキル−C1−10ヘテロアリール、又はC1−5アルキル−C6−14アリール(ここで、前記C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C6−14アリール、C1−10ヘテロアリール、C1−5アルキル−C1−10ヘテロアリール及びC1−5アルキル−C6−14アリールはそれぞれ独立に、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−N3、−NH2、−OH、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル及びC2−7ヘテロシクロアルキルから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよい。)であり、
X1は結合、CO又は−(CH2)n−であり、
Yは−(CH2)n−、−(CR2R3)−、C6−14アリール又はC1−10ヘテロアリールであり、R2及びR3はそれらに結合している炭素原子とともに、C3−C10炭素環又は3〜10員複素環を形成してもよく(ここで、前記−(CH2)n−、−(CR2R3)−、C6−14アリール、C1−10ヘテロアリール、C3−C10炭素環及び3〜10員複素環はそれぞれ独立に、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7ヘテロシクロアルキル、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−N3、−NH2、−OH、及びC1−6ハロアルキルから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよい。)、
Zは結合、NR2、−(CH2)n−又は−(CR2R3)−(ここで、前記NR2、−(CH2)n−及び−(CR2R3)−はそれぞれ独立に、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−N3、−NH2、−OH、C1−6アルキル、及びC1−6ハロアルキルから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよい。)であり、
nは0、1、2、3、4又は5であり、
R2及びR3はそれぞれ独立に、−H、C1−6−アルキル、C3-7−シクロアルキル、C2−7−ヘテロシクロアルキル、C6−14アリール又はC1−10−ヘテロアリール(ここで、前記C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル、C2−7−ヘテロシクロアルキル、C6−14アリール及びC1−10−ヘテロアリールはそれぞれ独立に、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−N3、−NH2、−OH、及び−CO2Hから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよい。)から選択される。)で示される化合物又はその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩又はエステルであって、
前記エステルは、水酸基を有する一般式(I)で示される化合物と有機酸とのエステル、又は、カルボキシ基を有する一般式(I)で示される化合物と1−12個の炭素原子を有する非置換又はハロゲンにより置換されたアルカノールとのエステルである、化合物。 - R1はC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、C3−8ヘテロアリール、C1−3アルキル−C1−7ヘテロアリール、又はC1−3アルキル−C6−10アリール(ここで、前記C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、C3−8ヘテロアリール、C1−3アルキル−C1−7ヘテロアリール、及びC1−3アルキル−C6−10−アリールはそれぞれ独立に、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−N3、−NH2、−OH、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、及びC3−7ヘテロシクロアルキルから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよい。)である請求項1に記載の化合物。
- X1はCO、−CH2−、−(CH2)2−、又は−(CH2)3−である請求項1に記載の化合物。
- Yは−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−(CR2R3)−、C6−10アリール又はC3−8ヘテロアリールであり、R2及びR3はそれらに結合している炭素原子とともに、C3−C8炭素環又は3〜8員複素環を形成してもよい(ここで、前記−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−(CR2R3)−、C6−10アリール、C3−8ヘテロアリール、C3−C8炭素環及び3〜8員複素環はそれぞれ独立に、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−N3、−NH2、−OH、C1−6アルキル、及びC1−6ハロアルキルから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよい。)請求項1に記載の化合物。
- Yは−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−(CR2R3)−、
Q5、Q6及びQ7はそれぞれ独立にC、N、O又はSであり、且つQ5、Q6及びQ7はそれぞれ、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7ヘテロシクロアルキル、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−N3、−NH2、−OH及びC1−6ハロアルキルから選択される1種以上の置換基により置換されていてもよい。)である請求項4に記載の化合物。 - Zは結合、NR2、−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−又は−(CR2R3)−であり、ここで、前記NR2、−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−及び−(CR2R3)−はそれぞれ独立に、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−N3、−NH2、−OH、C1−6アルキル、及びC1−6ハロアルキルから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよい請求項1に記載の化合物。
- R2及びR3はそれぞれ独立に、−H、C1−3アルキル、C3−5シクロアルキル、C3−5ヘテロシクロアルキル、C6−8アリール又はC3−8ヘテロアリール(ここで、前記C1−3アルキル、C3−5シクロアルキル、C3−5ヘテロシクロアルキル、C6−8アリール及びC3−8ヘテロアリールはそれぞれ独立に、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−N3、−NH2、−OH、及び−CO2Hから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよい。)から選択される請求項1に記載の化合物。
- R1は、
- Yは−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−(CR2R3)−、ベンゼン環、5〜6員複素芳香環、C6−10アリール又はC3−8ヘテロアリールであり、R2及びR3はそれらに結合している炭素原子とともに、C3−C6炭素環又は3〜6員複素環を形成してもよい(ここで、前記ベンゼン環、5〜6員複素芳香環、C6−10アリール、C3−8ヘテロアリール、C3−C6炭素環及び3〜6員複素環はそれぞれ独立に、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−N3、−NH2、−OH、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、−CF3、及びC1−3ハロアルキルから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよい。)請求項1に記載の化合物。
- Yは、
- 前記化合物は、以下のいずれかの構造を有するもの、又はその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩又はエステルである、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤又はそれらの組合せをさらに含む請求項12に記載の医薬組成物。
- 第二治療薬をさらに含む請求項12又は13に記載の医薬組成物。
- 癌及び神経変性疾患のうちの少なくとも1種による病症を治療するための医薬の調製に使用される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物又は請求項12〜14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記神経変性疾患はパーキンソン病である請求項15に記載の化合物又は医薬組成物。
- 任意の異常キナーゼ活性に起因、関連又は随伴する病症を予防又は治療するための医薬の調製に使用される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物又は請求項12〜14のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、前記キナーゼはLRRK又はLRRK2である、化合物又は医薬組成物。
- 前記キナーゼはLRRKである請求項17に記載の化合物又は医薬組成物。
- 前記キナーゼはLRRK2である請求項17に記載の化合物又は医薬組成物。
- キナーゼを阻害できる別の候補化合物を同定するための試験に使用される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物又は請求項12〜14のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、前記キナーゼはLRRK又はLRRK2である、化合物又は医薬組成物。
- 前記キナーゼはLRRKである請求項20に記載の化合物又は医薬組成物。
- 前記キナーゼはLRRK2である請求項20に記載の化合物又は医薬組成物。
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