ES2282275T3 - Derivados de imidazolilo. - Google Patents

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ES2282275T3 ES01957342T ES01957342T ES2282275T3 ES 2282275 T3 ES2282275 T3 ES 2282275T3 ES 01957342 T ES01957342 T ES 01957342T ES 01957342 T ES01957342 T ES 01957342T ES 2282275 T3 ES2282275 T3 ES 2282275T3
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biphenyl
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Christophe Alain Thurieau
Lydie Francine Poitout
Marie-Odile Galcera
Thomas D. Gordon
Barry A. Morgan
Christophe Philippe Moinet
Dennis Bigg
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Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
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Abstract

Un compuesto seleccionado del grupo constituido por: N-{1-(4-(3-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-5-metilhexil}-N-ciclohexilamina, N-{1-(4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il)heptil}-ciclohexanamina, (4-fenil-1H-imidazol-2-il)metanamina, (1S)-3-metil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1-butanamina, N-bencil-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)metanamina, (R, S)-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)heptilcarbamato de terc-butilo, (4-(1, 1''-bifenil))-4-il-1-metil-1H-imidazol-2-il)metanamina, (R, S)-N-bencil-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina, N-bencil-N-((4-(1, 1''-bifenil)-4-il-1H-imidazol-2-il)metil)-1-hexanamina, N-bencil-(4-(1, 1''-bifenil)-4-il-1H-imidazol-2-il)-N-metilmetanamina; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

Derivados de imidazolilo.
Antecedentes de la invención
La presente invención está dirigida a compuestos y a composiciones que contienen dichos compuestos que se unen selectivamente a subtipos de receptor de somatostatina y al uso de dichos compuestos para tratar trastornos médicos que están mediados por subtipos de receptor de somatostatina. La somatostatina (factor inhibidor de la liberación de somatotropina, SROF), una hormona tetradecapeptídica aislada originalmente de hipotálamos bovinos (Brazeau, P. y col., Science 179, 77-79, 1973), ha mostrado tener un amplio intervalo de efectos reguladores sobre la liberación de una variedad de hormonas tales como hormona del crecimiento, prolactina, glucagón, insulina, gastrina (Bloom, S.R. y Poldack, J.M., Brit. Med. J. 295, 288-289, 1987). Además, se han obtenido propiedades antiproliferativas (Reichlin, S., N. Engl. J. Med. 309, 1495-1501, 1983) con análogos de somatostatina en cáncer prostático metastásico (Parmar H. y col., Clin. Exp. Metastasis, 10, 3-11, 1992) y en varios neoplasmas neuroendocrinos más en el hombre (Anthony, L. y col., Acta Oncol. 32, 217-223, 1993). El metabolismo de la somatostatina por aminopeptidasas y carboxipeptidasas conduce una duración de acción corta.
Las acciones de la somatostatina están mediadas por receptores unidos a membrana. La heterogeneidad de sus funciones biológicas ha conducido a estudios para identificar las relaciones de estructura-actividad de péptidos análogos en los receptores de somatostatina, que dieron como resultado el descubrimiento de cinco subtipos de receptor (Yamada y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89, 251-255, 1992; Raynor K. y col., Mol. Pharmacol. 44, 385-392, 1993). Los papeles funcionales de estos receptores se están invetigando exhaustivamente. La unión a los diferentes tipos de subtipos de somatostatina se ha asociado al tratamiento de las siguientes afecciones y/o enfermedades. La activación de los tipos 2 y 5 se ha asociado a supresión de hormona del crecimiento y, más particularmente, a adenomas secretores de GH (acromegalia) y adenomas secretores de TSH. La activación del tipo 2 pero no del tipo 5 se ha asociado al tratamiento de adenomas secretores de prolactina. Otras indicaciones asociadas a la activación de los subtipos de somatostatina son reestenosis, inhibición de insulina y/o glucagón y, más particularmente, diabetes mellitus, hiperlipidemia, insensibilidad a insulina, síndrome X, angiopatía, retinopatía proliferativa, fenómeno del alba y nefropatía; inhibición de la secreción de ácido gástrico y, más particularmente, úlceras pépticas, fístula enterocutánea y pancreaticocutánea, síndrome del intestino irritable, síndrome de vaciamiento rápido, síndrome de diarrea acuosa, diarrea relacionada con SIDA, diarrea inducida por quimioterapia, pancreatitis aguda o crónica y tumores secretores de hormona gastrointestinal; tratamiento de cáncer tal como hepatoma; inhibición de la angiogénesis; tratamiento de trastornos inflamatorios tales como artritis; rechazo crónico de aloinjerto; angioplastia; prevención de hemorragia vascular del injerto y gastrointestinal. Los agonistas de somatostatina pueden utilizarse también para reducir el peso corporal en un paciente.
En la investigación de fármacos, es una cuestión clave minimizar los efectos secundarios desarrollando moléculas de medicamento altamente potentes y selectivas. Trabajos recientes sobre el desarrollo de estructuras no peptídicas (Hirschmann, R. y col., J. Am. Chem. Soc. 115, 12550-12568, 1993; Papageorgiou, C. y Borer, X., Bioorg. Med. Chem. Lett. 6, 267-272, 1996) han descrito compuestos con baja afinidad por receptor de somatostatina.
Se dan a conocer derivados de imidazolilo útiles como agonistas o antagonistas de receptores de somatostatina en el documento WO 9964401.
La presente invención está dirigida a una familia de compuestos no peptídicos que son ligandos de receptor de somatostatina selectivos y potentes.
Resumen de la invención
En un aspecto, la presente invención está dirigida a un compuesto seleccionado del grupo constituido por:
N-{1-(4-(3-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-5-metilhexil}-N-ciclohexilamina,
N-{1-(4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il)heptil}-ciclohexanamina,
(4-fenil-1H-imidazol-2-il)metanamina,
(1S)-3-metil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1-butanamina,
N-bencil-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)metanamina,
(R,S)-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)heptilcarbamato de terc-butilo,
(4-(1,1'-bifenil))-4-il-1-metil-1H-imidazol-2-il)metanamina,
(R,S)-N-bencil-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
N-bencil-N-((4-(1,1'-bifenil)-4-il-1H-imidazol-2-il)metil)-1-hexanamina,
N-bencil-(4-(1,1'-bifenil)-4-il-1H-imidazol-2-il)-N-metilmetanamina,
(R,S)-4-(2-{1-((terc-butoxicarbonil)amino)pentil}-1H-imidazol-4-il)-1,1'-bifenilo,
(R,S)-N-bencil-1-(4-(1,1'-bifenil)-4-il-1H-imidazol-2-il)-1-pentanamina,
(R,S)-N,N-dihexil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
(R,S)-1-(4-fenil)-1H-imidazol-2-il)hexilcarbamato de terc-butilo,
(R,S)-N-hexil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
(R,S)-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)hexilamina,
(R,S)-N-bencil-1-(4-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
(R,S)-N-(2,6-diclorobencil)-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
(R,S)-N-(4-clorobencil)-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
(R,S)-1-(4-(3-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il)heptilamina,
(R,S)-N-(2-clorobencil)-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
(R,S)-N-(2-fluorobencil)-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
(R,S)-N-butil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
(R,S)-N-isopentil-N-(1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)heptil)amina,
(R,S)-1-(4-(3-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-N-hexil-1-heptanamina,
(R,S)-N-pentil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
(R,S)-N-(1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)heptil)ciclohexanamina,
(R,S)-N-bencil-1-(4-(3,4-diclorofenil)-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
(4-(1,1'-bifenil)-4-il-1H-imidazol-2-il)metil-carbamato de butilo,
(R,S)-N-(1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)heptil)-ciclopentanamina,
(R,S)-N-{1-(4-(2-clorofenil)-1H-imidazol-2-il)heptil}ciclohexanamina,
(R,S)-N-{1-(4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il)heptil}ciclobutanamina,
(4-fenil-1H-imidazol-2-il)metilcarbamato de terc-butilo,
(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)metilcarbamato de terc-butilo,
(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)metanamina,
N-bencil-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)metanamina,
(1R)-3-metil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)butil-carbamato de terc-butilo,
(1R)-N-bencil-3-metil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1-butanamina,
4-(2-{((terc-butoxicarbonil)amino)metil}-1H-imidazol-4-il)-1,1'-bifenilo,
(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-N,N-dimetilmetanamina,
4-(1-bencil-2-{((terc-butoxicarbonil)amino)metil]-1H-imidazol-4-il)-1,1-bifenilo,
(4-(1,1'-bifenil)-4-il-1H-imidazol-2-il)metanamina,
(R,S)-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)heptilamina,
(1-bencil-4-(1,1'-bifenil)-4-il-1H-imidazol-2-il)metanamina,
(R,S)-N-bencil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
4-(2-{((terc-butoxicarbonil)amino)metil}-1-metil-1H-imidazol-4-il)-1,1'-bifenilo,
4-(2-{((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)metil}-1H-imidazol-4-il)-1,1'-bifenilo,
metil-((5-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)metil)-carbamato de terc-butilo,
(4-(1,1'-bifenil)-4-il-1H-imidazol-2-il)-N-metilmetanamina,
N-metil-(5-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-metanamina,
4-(2-{(bencil(terc-butoxicarbonil)amino)metil}-1H-imidazol-4-il)-1,1'-bifenilo,
N-bencil-(4-(1,1'-bifenil)-4-il-1H-imidazol-2-il)-metanamina,
(1R)-N-bencil-1-(4-(1,1'-bifenil)-4-il-1H-imidazol-2-il)-3-fenil-1-propanamina,
(R,S)-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)pentilcarbamato de terc-butilo,
(R,S)-1-(4-(1,1'-bifenil)-4-il-1H-imidazol-2-il)-1-pentanamina,
(R,S)-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)pentilamina,
(R,S)-1-(4-(4-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)heptil-carbamato de terc-butilo,
(R,S)-1-(4-(2-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il)heptil-carbamato de terc-butilo,
(R,S)-1-(4-(4-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
(R,S)-1-(4-(2-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il)-heptilamina,
(R,S)-N-bencil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1-pentanamina,
(R,S)-1-(4-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il)heptil-carbamato de terc-butilo,
(R,S)-1-(4-(1,1'-bifenil)-4-il-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
(R,S)-1-(4-(3-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)heptil-carbamato de terc-butilo,
(R,S)-1-(4-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il)heptilamina,
(R,S)-1-(4-(3-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
(R,S)-4-(2-{1-((terc-butoxicarbonil)amino)heptil}-1H-imidazol-4-il)-1,1'-bifenilo,
(R,S)-N-bencil-1-(4-(3-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
4-(2-{(1S)-1-((terc-butoxicarbonil)amino)propil}-1H-imidazol-4-il)-1,1'-bifenilo,
(R,S)-N-bencil-1-(4-(1,1'-bifenil)-4-il-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
(1S)-1-(4-(1,1'-bifenil)-4-il-1H-imidazol-2-il)-1-propanamina,
(1S)-N-bencil-1-(4-(1,1'-bifenil)-4-il-1H-imidazol-2-il)-1-propanamina,
(R,S)-N-bencil-1-(4-(4-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
(R,S)-N-bencil-1-(4-(2-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
(R,S)-N-bencil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1-hexanamina,
(R,S)-4-(2-(1-aminoheptil)-1H-imidazol-4-il)benzonitrilo,
(R,S)-1-(4-(4-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
(1R)-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)butilcarbamato de terc-butilo,
4-(2-{(1R)-1-((terc-butoxicarbonil)amino)butil}-1H-imidazol-4-il)-1,1'-bifenilo,
(1R)-1-(4-(1,1'-bifenil)-4-il-1H-imidazol-2-il)-1-butanamina,
(R,S)-4-(2-(1-aminoheptil)-1H-imidazol-4-il)-2,6-di(terc-butil)fenol,
(1R)-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1-butanamina,
(R,S)-N-bencil-1-(4-(4-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
(1R)-N-bencil-1-(4-(1,1'-bifenil)-4-il-1H-imidazol-2-il)-1-butanamina,
(1R)-N-bencil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1-butanamina,
(R,S)-N-(3-clorobencil)-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
(R,S)-N-bencil-1-(4-(3-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
(R,S)-4-[2-(1-(bencilamino)heptil)-1H-imidazol-4-il}benzonitrilo,
(R,S)-4-(2-(1-aminoheptil)-1H-imidazol-4-il)-N,N-dietilanilina,
(1R)-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)etanamina,
(R,S)-1-(4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
(R,S)-1-(4-(2-clorofenil)-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
N-((1S)-1-(4-(1,1'-bifenil)-4-il-1H-imidazol-2-il)propil)-1-butanamina,
(1R)-N-bencil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)etanamina,
(R,S)-N-(1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)heptil)-N-propilamina,
(R,S)-N-bencil-1-(4-(3-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
(R,S)-4-{2-(1-(bencilamino)heptil)-1H-imidazol-4-il}benzonitrilo,
(R,S)-N-(4-metoxibencil)-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
(R,S)-N-bencil-1-(4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
(R,S)-N-bencil-1-(4-(2-clorofenil)-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
(R,S)-N-bencil-N-(1-{4-(4-(dietilamino)fenil)-1H-imidazol-2-il}heptil)amina,
(R,S)-1-(4-(3,4-diclorofenil)-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
(R,S)-1-(4-(3-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-5-metilhexilcarbamato de terc-butilo,
(R,S)-1-(4-(3-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-5-metil-1-hexanamina,
(R,S)-N-isobutil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
(R,S)-N-bencil-1-(4-(3-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-5-metil-1-hexanamina,
(R,S)-N-bencil-1-(4-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
(R,S)-N-(1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)heptil)ciclobutanamina,
4-(2-{(1S)-1-((butoxicarbonil)amino)etil}-1H-imidazol-4-il)-1,1'-bifenilo,
4-(2-{(1R)-1-((butoxicarbonil)amino)etil}-1H-imidazol-4-il)-1,1'-bifenilo,
(R,S)-N-isopropil-N-(1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)heptil)amina,
(R,S)-N-{1-(4-(3,4-diclorofenil)-1H-imidazol-2-il)heptil}ciclohexanamina,
(R,S)-N-(1-(4-(1,1'-bifenil)-4-il-1H-imidazol-2-il)heptil)ciclohexanamina,
N-{(4-(3-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)metil}ciclohexanamina,
(R,S)-N-{2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-1-(4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il)etil}ciclobutanamina,
(R,S)-N-{1-(4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il)-4-metilpentil}ciclohexanamina,
(R,S)-N-(ciclohexilmetil)-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
(R,S)-N-{1-(4-(3-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-5-metilhexil}ciclohexanamina, y
N-{(1R)-1-(4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il)-2-metilpropil}ciclohexanamina,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto, esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende uno o más de un compuesto como se ha definido anteriormente en la presente memoria, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención está dirigida al uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se ha definido anteriormente en la presente memoria en la fabricación de un medicamento para desen-
cadenar un efecto agonista en uno o más de un subtipo de receptor de somatostatina en un sujeto necesitado de ello.
En otro aspecto, la presente invención está dirigida al uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se ha definido anteriormente en la presente memoria en la fabricación de un medicamento para desencadenar un efecto antagonista en uno o más de un subtipo de receptor de somatostatina en un sujeto necesitado de ello.
En otro aspecto, la presente invención está dirigida al uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se ha definido anteriormente en la presente memoria en la fabricación de un medicamento para unirse a uno o más de un receptor de subtipo de somatostatina en un sujeto necesitado de ello.
En otro aspecto, la presente invención está dirigida al uso de un compuesto como se describe anteriormente en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar acromegalia, reestenosis, enfermedad de Crohn, esclerosis sistémica, pseudoquistes y ascitis pancreáticos externos e internos, VIPoma, nesidoblastosis, hiperinsulinemia, gastrinoma, síndrome de Zollinger-Ellison, diarrea, diarrea relacionada con SIDA, diarrea relacionada con quimioterapia, escleroderma, síndrome del intestino irritable, pancreatitis, obstrucción del intestino delgado, reflujo gastroesofágico, reflujo duodenogástrico, síndrome de Cushing, gonadotropinoma, hiperparatiroidismo, enfermedad de Graves, neuropatía diabética, enfermedad de Paget, enfermedad del ovario poliquístico, cáncer, caquexia cancerosa, hipotensión, hipotensión postprandial, ataques de pánico, adenomas secretores de GH o adenomas secretores de TSH, en un sujeto necesitado de ello.
En otro aspecto, la presente invención está dirigida al uso de un compuesto como se describe anteriormente en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar diabetes mellitus, hiperlipidemia, insensibilidad a insulina, síndrome X, angiopatía, retinopatía proliferativa, fenómeno del alba, nefropatía, úlceras pépticas, fístulas enterocutánea y pancreaticocutáneas, síndrome de vaciamiento rápido, síndrome de diarrea acuosa, pancreatitis aguda o crónica, tumores secretores de hormona gastrointestinal, angiogénesis, trastornos inflamatorios, rechazo crónico de aloinjerto, angioplastia, hemorragia vascular del injerto o gastrointestinal en un sujeto necesitado de ello.
En otro aspecto, la presente invención está dirigida al uso de un compuesto como se describe anteriormente en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para inhibir la proliferación de Helicobacter pylori en un sujeto necesitado de ello.
Descripción detallada de la invención
Un experto en la materia reconocerá que ciertos sustituyentes enumerados en esta invención pueden tener una estabilidad química reducida cuando se combinan entre sí o con heteroátomos en los compuestos. Dichos compuestos con estabilidad química reducida no son preferidos.
En general, los compuestos de la invención pueden prepararse mediante procesos que incluyen procesos conocidos en las técnicas químicas para la producción de compuestos. Ciertos procesos para la fabricación de compuestos de la invención se proporcionan como características adicionales de la invención y se ilustran mediante los siguientes esquemas de reacción y ejemplos.
En las fórmulas estructurales anteriores y a lo largo de la presente solicitud, los siguientes términos tienen los significados indicados, a menos que se indique expresamente lo contrario.
Los grupos alquilo se pretende que incluyan aquellos grupos alquilo de la longitud designada en configuración lineal o ramificada. Son ejemplos de dichos grupos alquilo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo y similares.
Cuando aparece la definición "alquilo C_{0}" en la definición, significa un enlace covalente sencillo.
Los grupos alcoxi especificados anteriormente se pretende que incluyan aquellos grupos alcoxi de la longitud designada en configuración lineal o ramificada. Son ejemplos de dichos grupos alcoxi metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, pentoxi, isopentoxi, hexoxi, isohexoxi y similares.
El término halógeno o halo se pretende que incluya los átomos de halógeno flúor, cloro, bromo y yodo.
El término cicloalquilo se pretende que incluya un grupo monocicloalquilo o un grupo bicicloalquilo del número indicado de átomos de carbono conocido por el experto en la materia.
El término arilo se pretende que incluya los anillos aromáticos conocidos en la técnica, que pueden ser monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos tales como fenilo, naftilo y antraceno.
El término heterociclo incluye sistemas monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que tienen uno o más heteroátomos tales como oxígeno, nitrógeno y/o azufre. Los sistemas de anillo pueden ser aromáticos, por ejemplo, piridina, indol, quinolina, pirimidina, tiofeno (también conocido como tienilo), furano, benzotiofeno, tetrazol, dihidroindol, indazol, N-formilindol, bencimidazol, tiazol y tiadiazol. Los sistemas de anillo pueden ser no aromáticos, por ejemplo, pirrolidina, piperidina, morfolina y similares.
El químico experto reconocerá que ciertas combinaciones de sustituyentes que contienen heteroátomos enumerados en esta invención definen compuestos que serán menos estables en condiciones fisiológicas. En consecuencia, dichos compuestos son menos preferidos.
Cuando una estructura química utilizada en la presente memoria tiene una flecha que sale de ella, la flecha indica el punto de unión. Por ejemplo, la estructura
1
es un grupo pentilo. Cuando una flecha se traza a través de un resto cíclico, la flecha indica que el resto cíclico estar unido a cualquiera de los puntos de unión disponibles, por ejemplo
2
significa que el fenilo puede estar unido en orto, meta o para al grupo X. Cuando se traza una flecha a través de un resto bicíclico o tricíclico, la flecha indica que el anillo bicíclico o tricíclico estar unido a cualquiera de los puntos de unión disponibles en cualquiera de los anillos, por ejemplo
3
significa que el indol está unido a través de la porción fenilo del anillo o la porción de anillo que contiene nitrógeno.
Los compuestos de la presente invención tienen al menos un centro asimétrico como se observa por el asterisco en las fórmulas estructurales (I), (Ia) y (Ib) anteriores. Pueden estar presentes centros asimétricos adicionales en la molécula dependiendo de la naturaleza de los diversos sustituyentes en la molécula. Cada uno de dichos centros asimétricos producirá dos isómeros ópticos y se pretende que todos dichos isómeros ópticos en forma de isómeros ópticos separados, puros o parcialmente purificados, mezclas racémicas o mezclas diastereoisoméricas de los mismos, estén incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Los presentes compuestos pueden aislarse generalmente en forma de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables tales como las sales derivadas de utilizar ácidos inorgánicos y orgánicos. Son ejemplos de dichos ácidos ácido clorhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, acético, propiónico, maleico, succínico, D-tartárico, L-tartárico, malónico, metanosulfónico y similares. Además, ciertos compuestos que contienen una función ácida tal como un carboxi pueden aislarse en forma de su sal inorgánica en la que el contraión puede seleccionarse de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio y similares, así como de bases orgánicas.
Las sales farmacéuticamente aceptables se forman tomando aproximadamente un equivalente de un compuesto de la invención y poniéndolo en contacto con aproximadamente un equivalente del ácido apropiado correspondiente de la sal deseada. El procesamiento y aislamiento de la sal resultante son bien conocidos por los expertos en la materia.
Como es conocido en la técnica, los agonistas y antagonistas de somatostatina son útiles para tratar una variedad de afecciones y trastornos médicos tales como inhibición de la proliferación de H. pylori, acromegalia, reestenosis, enfermedad de Crohn, esclerosis sistémica, pseudoquistes y ascitis pancreáticos externos e internos, VIPoma, nesidoblastosis, hiperinsulinemia, gastrinoma, síndrome de Zollinger-Ellison, diarrea, diarrea relacionada con SIDA, diarrea relacionada con quimioterapia, escleroderma, síndrome del intestino irritable, pancreatitis, obstrucción del intestino delgado, reflujo gastroesofágico, reflujo duodenogástrico y en el tratamiento de enfermedades y/o afecciones endocrinológicas tales como síndrome de Cushing, gonadotropinoma, hiperparatiroidismo, enfermedad de Graves, neuropatía diabética, enfermedad de Paget y enfermedad del ovario poliquístico; en el tratamiento de diversos tipos de cáncer tales como cáncer tiroideo, hepatoma, leucemia, meningioma y afecciones asociadas al cáncer tales como caquexia cancerosa; en el tratamiento de afecciones tales como hipotensión tales como hipotensión ortostática e hipotensión postprandial y ataques de pánico; adenomas secretores de GH (acromegalia) y adenomas secretores de TSH. La activación del subtipo de receptor de tipo 2 pero no de tipo 5 se ha asociado al tratamiento de adenomas secretores de prolactina. Otras indicaciones asociadas a la activación de los subtipos de somatostatina son inhibición de insulina y/o glucargón y, más particularmente, diabetes mellitus, hiperlipidemia, insensibilidad a insulina, síndrome X, angiopatía, retinopatía proliferativa, fenómeno del alba y nefropatía; inhibición de la secreción de ácido gástrico y, más particularmente, úlceras pépticas, fístulas enterocutáneas y pancreaticocutáneas, síndrome del vaciamiento rápido, síndrome de diarrea acuosa, pancreatitis aguda o crónica y tumores secretores de hormona gastrointestinal; inhibición de la angiogénesis; tratamiento de trastornos inflamatorios tales como artritis; rechazo crónico de aloinjerto; angioplastia; prevención de hemorragia vascular de injerto y gastrointestinal. Los agonistas de somatostatina pueden utilizarse también para reducir el peso corporal en un paciente. En consecuencia, los compuestos de la presente invención son útiles para los procedimientos anteriores.
En consecuencia, la presente invención incluye dentro de su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo al menos uno de los compuestos de la invención en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de esta invención pueden administrarse por vías de administración oral, parenteral (por ejemplo, inyección intramuscular, intraperitoneal, intravenosa o subcutánea, o implante), nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica, y pueden formularse con vehículos farmacéuticamente aceptables para proporcionar formas de dosificación apropiadas para cada vía de administración.
Las formas de dosificación sólida para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un vehículo farmacéuticamente inerte aceptable tal como sucrosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación pueden comprender también, como es práctica normal, sustancias adicionales distintas de dichos diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación pueden comprender también agentes tamponantes. Los comprimidos y píldoras pueden prepararse adicionalmente con recubrimientos entéricos.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones y jarabes farmacéuticamente aceptables, conteniendo los elixires diluyentes inertes utilizados habitualmente en la técnica tales como agua. Además de dichos diluyentes inertes, las composiciones pueden incluir también coadyuvantes tales como agentes de humectación, emulsionantes y agentes de suspensión, y agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Las preparaciones según esta invención para administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles. Son ejemplos de disolventes o vehículos no acuosos propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales tales como aceite de oliva y aceite de maíz, gelatina y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Dichas formas de dosificación pueden contener también coadyuvantes tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y dispersantes. Pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención de bacterias, incorporando agentes esterilizantes a las composiciones, irradiando las composiciones o calentando las composiciones. Pueden fabricarse también en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse en agua estéril o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes del uso.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden contener, además de la sustancia activa, excipientes tales como manteca de cacao o una cera de supositorios.
Las composiciones para administración nasal o sublingual se preparan también con excipientes estándar bien conocidos en la técnica.
Además, puede administrarse un compuesto de esta invención en una composición de liberación sostenida tal como las descritas en las siguientes patentes. La patente de EE.UU. nº 5.672.659 enseña composiciones de liberación sostenida que comprenden un agente bioactivo y un poliéster. La patente de EE.UU. nº 5.595.760 enseña composiciones de liberación sostenida que comprenden un agente bioactivo en una forma gelificable. La solicitud de EE.UU. nº 08/929.363, presentada el 9 de septiembre de 1997, enseña composiciones de liberación sostenida poliméricas que comprenden un agente bioactivo y quitosano. La solicitud de EE.UU. nº 08/740.778, presentada el 1 de noviembre de 1996, enseña composiciones de liberación sostenida que comprenden un agente bioactivo y ciclodextrina. La solicitud de EE.UU. nº 09/015.394, presentada el 29 de enero de 1998, enseña composiciones de liberación sostenida absorbibles de un agente bioactivo. Las enseñanzas de las patentes y solicitudes anteriores se incorporan a la presente memoria como referencia.
En general, una dosificación eficaz de ingrediente activo en las composiciones de esta invención puede variar; sin embargo, es necesario que la cantidad de ingrediente activo sea tal que se obtenga una forma de dosificación adecuada. La dosificación seleccionada depende del efecto terapéutico deseado, de la vía de administración y de la duración del tratamiento, todo lo cual está dentro del área de conocimiento de un experto en la materia. Generalmente, se administran niveles de dosificación diarios de entre 0,0001 a 100 mg/kg de peso corporal a seres humanos y otros animales, por ejemplo, mamíferos.
Es un intervalo de dosificación diaria preferido de 0,01 a 10,0 mg/kg de peso corporal, que puede administrarse en forma de una dosis única o dividirse en múltiples dosis.
Los compuestos de la presente invención pueden evaluarse y se evaluaron respecto a su capacidad de unirse a un receptor de subtipo de somatostatina según los siguientes ensayos.
Estudios de unión a receptor de subtipo de somatostatina humana
Se determina la afinidad de un compuesto por los receptores de subtipo 1 a 5 de somatostatina humana (sst_{1}, sst_{2}, sst_{3}, sst_{4} y sst_{5}, respectivamente) midiendo la inhibición de [^{125}I-Tyr^{11}]SRIF-14 a células CHO-K1 transfectadas.
Se clonó el gen del receptor sst_{1} humano en forma de un fragmento genómico. Se modificaron un segmento PstI-XmnI de 1,5 kb que contiene 100 pb de la región 5' no traducida, 1,17 kb de la región de codificación completa y 230 pb de la región 3' no traducida mediante la adición del engarce Bg1ll. Se subclonó el fragmento de ADN resultante en el sitio BamHI de un pCMV-81, produciendo el plásmido de expresión de mamífero (proporcionado por el Dr. Graeme Bell, Univ. Chicago). Se obtuvo una línea celular clonal que expresaba establemente el receptor sst_{1} mediante transfección en células CHO-K1 (ATCC) utilizando el procedimiento de coprecipitación con fosfato de calcio (1). Se incluyó el plásmido pRSV-neo (ATCC) como marcador detectable. Se seleccionaron las líneas celulares clonales en medios RPMI 1640 que contenían 0,5 mg/ml de G418 (Gibco), se clonaron en anillo y se expandieron en cultivo.
El gen del receptor de somatostatina sst_{2} humano, aislado en forma de un fragmento de ADN genómico BamHI/HindIII de 1,7 kb y subclonado en el vector de plásmido pGEM3Z (Promega) fue proporcionado por el Dr. G. Bell (Univ. de Chicago). Se construye el vector de expresión de célula de mamífero insertando el fragmento BamHI-HindIII de 1,7 kb en sitios de endonucleasa de restricción compatibles en el plásmido pCMV5. Se obtiene una línea celular clonal mediante transfección en células CHO-K1 utilizando el procedimiento de coprecipitación con fosfato de calcio. Se incluye el plásmido pRSV-neo como marcador detectable.
Se aisló el sst_{3} humano como fragmento genómico, y la secuencia de codificación completa estaba contenida en un fragmento BamHI/HindIII de 24 kb. Se construyó el plásmido de expresión de mamífero pCMV-h3 insertando un fragmento NcoI-HindIII de 2,0 kb en el sitio EcoRI del vector pCMV después de la modificación de los extremos y la adición de engarces EcoRI. Se obtuvo una línea celular clonal que expresaba establemente el receptor sst_{3} mediante transfección en células CHO-K1 (ATCC) utilizando el procedimiento de coprecipitación con fosfato de calcio. Se incluyó el plásmido pRSV-neo (ATCC) como marcador detectable. Se seleccionaron líneas celulares clonales en medios RPMI 1640 que contenían 0,5 mg/ml de G418 (Gibco), se clonaron en anillo y se expandieron en cultivo.
El plásmido de expresión del receptor sst_{4} humano, pCMV-HX fue proporcionado por el Dr. Graeme Bell (Univ. Chicago). El vector contiene el fragmento genómico NheI-NheI de 1,4 kb que codifica el sst_{4} humano, 456 pb de la región 5' no traducida y 200 pb de la región 3' no traducida, introducidos en los sitios XbaI/EcoRI de PCMV-HX. Se obtuvo una línea celular clonal que expresaba establemente el receptor sst_{4} mediante transfección en células CHO-K1 (ATCC) utilizando el procedimiento de coprecipitación con fosfato de calcio. Se incluyó el plásmido pRSV-neo (ATCC) como marcador detectable. Se seleccionaron las líneas celulares clonales en medios RPMI 1640 que contenían 0,5 mg/ml de G418 (Gibco), se clonaron en anillo y se expandieron en cultivo.
Se obtuvo el gen sst_{5} humano mediante PCR utilizando un clon genómico \lambda como molde, y proporcionado amablemente por el Dr. Graeme Bell (Univ. Chicago). El fragmento PCR de 1,2 kb resultante contenía 21 pares de bases de la región 5' no traducida, la región de codificación entera y 55 pb de la región 3' no traducida. Se insertó el clon en el sitio EcoRI del plásmido pBSSK(+). Se recuperó el inserto en forma de un fragmento HindIII-XbaI de 1,2 kb para subclonar en el vector de expresión de mamífero pCVM5. Se obtuvo una línea celular clonal que expresaba establemente el receptor sst_{5} mediante transfección en células CHO-K1 (ATCC) utilizando el procedimiento de coprecipitación con fosfato de calcio. Se incluyó el plásmido pRSV-neo (ATCC) como marcador detectable. Se seleccionaron líneas celulares clonales en medios RPMI 1640 que contenían 0,5 mg/ml de G418 (Gibco), se clonaron en anillo y se expandieron en cultivo. Se cultivan células CHO-K1 que expresan establemente uno de los receptores sst humanos en RPMI 1640 que contiene 10% de suero de ternera fetal y 0,4 mg/ml de geneticina. Se recogen las células con EDTA 0,5 mM y se centrifugan a 500 g durante aproximadamente 5 min aproximadamente a 4ºC. Se resuspende el sedimento en Tris 50 mM, pH 7,4, y se centrifuga dos veces a 500 g durante aproximadamente 5 min aproximadamente a 4ºC. Se lisan las células mediante sonicación y se centrifugan a 39.000 g durante aproximadamente 10 min aproximadamente a 4ºC. Se resuspende el sedimento en el mismo tampón y se centrifuga a 50.000 g durante aproximadamente 10 min aproximadamente a 4ºC, y se almacenan las membranas con el sedimento resultante a 80ºC.
Se realizan experimentos de inhibición competitiva de la unión de [^{125}I-Tyr^{11}]SRIF-14 por duplicado en placas de polipropileno de 96 pocillos. Se incuban membranas celulares (10 \mug de proteína/pocillo) con [^{125}I-Tyr^{11}]SRIF-14 (0,05 nM) durante aproximadamente 60 min aproximadamente a 37ºC en HEPES 50 mM (pH 7,4), 0,2% de BSA, MgCl_{2} 5 mM, 200 UIC de Trasylol, bacitracina 0,02 mg/ml y fluoruro de fenilmetilsulfonilo 0,02 mg/ml.
Se separa el [^{125}I-Tyr^{11}]SRIF-14 unido del libre mediante filtración inmediata a través de placa de filtro de fibra de vidrio GF/C (Unifilter, Packard) preempapada con 0,1% de polietilenimina (PEI) utilizando el recolector celular Filtermate 196 (Packard). Se lavan los filtros con HEPES 50 mM aproximadamente a 0-4ºC durante aproximadamente 4 s, y se ensaya la radiactividad utilizando un Packard Top Count.
Se obtiene la unión específica restando la unión no específica (determinada en presencia de SRIF-14 0,1 \muM) de la unión total. Se analizan los datos de unión mediante análisis de regresión no lineal asistido por ordenador (MDL) y se determinan los valores de la constante de inhibición (Ki).
Se determina mediante el siguiente ensayo la determinación de si un compuesto de la presente invención es un agonista o un antagonista.
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Ensayo funcional de inhibición de la producción intracelular de AMPc
Se siembran células CHO-K1 que expresan receptores de subtipo de somatostatina humana (SRIF-14) en multiplacas de cultivo de tejido de 24 pocillos en medios RPMI 1640 con 10% de FCS y 0,4 mg/ml de geneticina. Se cambia el medio el día antes del experimento.
Se lavan células a 10^{5} células/pocillo dos veces con 0,5 ml de RPMI reciente con 0,2% de BSA suplementado con (1) 3-isobutil-1-metilxantina (IBMX) 0,5 mM y se incuban durante aproximadamente 5 min a aproximadamente 37ºC.
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Se estimula la producción de AMP cíclico mediante la adición de forscolina (FSK) 1 mM durante aproximadamente 15-30 minutos aproximadamente a 37ºC.
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Se mide el efecto agonista de un compuesto mediante la adición simultánea de FSK (1 \muM), SRIF-14 (10^{-12} M a 10^{-6} M) y un compuesto de ensayo (10-^{10} M a 10^{-5} M).
\bullet
Se mide el efecto antagonista de un compuesto mediante la adición simultánea de FSK (1 \muM), SRIF-14 (1 a 10 nM) y un compuesto de ensayo (10^{-10} M a 10^{-5} M).
Se elimina el medio de reacción y se añaden 200 ml de HCl 0,1 N. Se mide el AMPc utilizando un procedimiento de radioinmunoensayo (kit FlashPlate SMP001A, New England Nuclear).
Se sintetizan los compuestos de la presente invención según los procedimientos y ejemplos siguientes.
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Síntesis de bromocetonas
Procedimiento general: pueden aplicarse dos procedimientos diferentes: partiendo de un ácido carboxílico o de una arilcetona.
Primer procedimiento: partiendo de un ácido carboxílico (Macholan L, Skursky L, Chem. Listy 1955, 49, 1385-1388. Bestman, H.J., Seng, F., Chem. Ber., 1963, 96, 465-469).
4 
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Se convierte un ácido carboxílico en primer lugar en un cloruro de ácido utilizando cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo, o se activa en forma de un anhídrido mixto con un cloroformiato de alquilo (cloroformiato de isobutilo (Krantz, A., Copp., L.J., Biochemistry 1991, 30, 4678-4687) o cloroformiato de etilo (Podlech J., Seebach D., Liebigs Ann. 1995, 1217-1228)) en presencia de una base (trietilamina o N-metilmorfolina).
Se transforma después el grupo carboxilo activado en una diazocetona utilizando diazometano en éter o trimetilsilildiazometano (Aoyama T., Shiori T., Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 3249-3255) en un disolvente aprótico tal como dietiléter, tetrahidrofurano o acetonitrilo.
Se lleva a cabo después la bromación utilizando un agente bromante tal como HBr en ácido acético, ácido bromhídrico en agua o en dietiléter.
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Preparación 1
1-Bromo-3-(4-clorofenoxi)-3-metilbutan-2-ona 
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Se añadieron cloruro de oxalilo (5,5 ml, 11 mmol de una solución 2 M en diclorometano) y DMF (2 gotas, cantidad catalítica) a una solución de ácido cloro-4-fenoxi-2-isobutírico (2,15 g, 10 mmol) en 10 ml de diclorometano anhidro aproximadamente a 0ºC a través de un tabique en atmósfera de nitrógeno. Se agitó la solución y se permitió calentar hasta temperatura ambiente durante aproximadamente 3 horas. La concentración a presión reducida proporcionó el cloruro de ácido en bruto, que se utilizó directamente sin purificación adicional.
Se añadió gota a gota el cloruro de ácido aproximadamente a 0ºC a una solución de TMSCHN_{2} (11 ml, 22 mmol) en THF-acetonitrilo (1:1, 10 ml). Se agitó la mezcla aproximadamente a 25ºC durante aproximadamente 1 hora y después se evaporó a vacío.
Se añadió gota a gota una solución de la diazocetona en diclorometano (10 ml) durante aproximadamente 10 minutos a una mezcla vigorosamente agitada de ácido bromhídrico concentrado (5 ml) en diclorometano (20 ml). Se desprendió nitrógeno y se produjo una ligera subida de temperatura. Después de agitar durante aproximadamente 10 minutos adicionales, se diluyó la mezcla y se lavó la fase orgánica con agua (3 veces, 20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. La cromatografía ultrarrápida del residuo eluyendo con AcOEt/heptano (1:4) proporcionó el producto deseado con un rendimiento de un 79% (2,3 g).
RMN-^{1}H en COCl_{3} (100 MHz) \delta: 7,05 (m, 4H, H arom.), 4,41 (s, 2H, CH_{2}), 1,53 (s, 6H, 2 CH_{3}).
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Preparaciones 2-6
Se prepararon los siguientes compuestos análogamente al procedimiento descrito para la preparación 1:
6
Se convierte una metilcetona en una bromocetona utilizando diferentes agentes de bromación:
-
CuBr_{2} (King L.C., Ostrum G.K., J. Org. Chem. 1964, 29, 3459-3461) calentado en AcOEt o dioxano.
-
N-bromosuccinimida en CCl_{4}.
-
Bromo en ácido acético glacial o ácido sulfúrico,
-
Tribromuro de feniltrimetilamonio (Sánchez J.P., Parcell R.P., J. Heterocyclic. Chem. 1988, 25, 469-474) a 20-80ºC en un disolvente aprótico tal como THF.
-
Uso de un agente de bromación soportado en polímero tal como perbromuro sobre Amberlyst A-26, resina de poli(bromhidrato de vinilpiridinio) perbromado (Frechtet J.M.J, Farrall M.J, J. Macromol. Sci. Chem. 1977, 507-514) en un disolvente prótico tal como metanol aproximadamente a 20-35ºC durante aproximadamente 2-100 h.
Preparación 7
1-Bromo-2-(3,4,5-trimetoxifenil)etanona
7
Se añadió polímero perbromado de bromhidrato de piridina (1,4 eq) a una solución de 3,4,5-trimetoxiacetofenona (2,1 g, 10 mmol) en metanol (30 ml). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas y se detuvo la reacción mediante filtración. Se lavó el polímero con metanol y se evaporó el filtrado a vacío. Se purificó después el producto mediante cromatografía ultrarrápida (AcOEt/heptano 1:4), proporcionando 1,5 g (53%) de un sólido blanco. RMN-^{1}H en CDCl_{3} (100 MHz) \delta: 7,2 (s, 2H, H arom.), 4,4 (s, 2H, CH_{2}), 3,9 (m, 9H, 3 OCH_{3}).
Preparaciones 8-17
Se prepararon los siguientes ejemplos análogamente al procedimiento descrito para la preparación 7:
8
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Síntesis de compuestos de imidazolilo
Procedimiento general: Se transforma un aminoácido en su sal de cesio utilizando carbonato de cesio en un disolvente polar tal como DMF/H_{2}O (1:1) o EtOH/H_{2}O (1:1). Se obtiene después un éster utilizando una bromocetona apropiada en un disolvente aprótico polar tal como DMF seca. Se separa por filtración el bromuro de cesio formado y se añade acetato de amonio en un disolvente aprótico que tiene un alto punto de ebullición tal como xileno o tolueno, o en un disolvente prótico ácido tal como ácido acético. Se calienta a reflujo la mezcla utilizando una trampa de Dean-Stark durante aproximadamente 0,5-10 horas. En el esquema inmediatamente posterior, PG es un grupo protector, preferiblemente un carbamato, tal como terc-Boc o carbamato de bencilo.
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Síntesis de amidas a partir de intermedios imidazolilo
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Procedimiento general: se activan ácidos carboxílicos durante toda la noche a temperatura ambiente con carbonildiimidazol en un disolvente aprótico tal como cloroformo, THF o THF/DMF antes de la adición de un material de partida amino como se muestra anteriormente, seguido de 12-15 horas adicionales de agitación. Se inactiva el agente acilante en exceso con resina aminometilada durante aproximadamente 12-15 horas y después se purifica sobre almohadilla de gel de sílice con diclorometano o acetato de etilo como eluyente.
Para derivados básicos protegidos (R^{3}= (CH_{2})_{4}NHBoc y/o X^{2} que contiene un grupo NHBoc), se obtuvieron los correspondientes compuestos desprotegidos después de tratamiento en condiciones ácidas (DCM/10% de TFA) para eliminar el grupo Boc.
Síntesis de ureas y tioureas a partir de intermedios imidazolilo
A partir de isocianatos e isotiocianatos:
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Procedimiento general: Se agitan durante toda la noche a temperatura ambiente isocianatos o isotiocianatos con un intermedio imidazolilo en un disolvente aprótico como diclorometano, cloroformo o cloroformo/DMF. Se inactiva la reacción mediante la adición de resina aminometilada durante aproximadamente 12-15 horas y se purifica sobre almohadilla de gel de sílice con acetato de etilo como eluyente.
Para derivados básicos protegidos (R^{3}= (CH_{2})_{4}NHBoc), se obtuvieron los correspondientes compuestos desprotegidos después de tratamiento en condiciones ácidas (DCM/10% de TFA) para eliminar el grupo Boc.
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A partir de intermedios carbamato y aminas primarias y secundarias:
Procedimiento general: la preparación de intermedios carbamato se describe en la bibliografía (Takeda K, y col., Tetrahedron Letters 1983, 4569-4572; Nimura N. y col., Anal. Chem. 1986, 58, 2372-2375) a partir de derivados amino y carbonato de N,N'-disuccinimidilo en acetonitrilo a temperatura ambiente.
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Síntesis de aminas secundarias mediante aminaciones reductivas de intermedios imidazolilo
(Kaldor, S.W., Siegel, M.G., Fritz, J.E., Dressman, B.A., Hahn, P.J. Tetrahedron Letters 1996, 37, 7193-7196).
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Procedimiento general: La condensación de aldehídos con un intermedio imidazolilo en un disolvente prótico como metanol proporciona iminas que se reducen en presencia de borohidruro AMBERLITE® IRA-400. Se agita después la suspensión durante toda la noche y se inactiva el intermedio amina en exceso mediante la adición de diclorometano y resina aldehído Wang. Después de agitar durante toda la noche adicionalmente, se filtra la mezcla, se evapora y se purifica en almohadilla de gel de sílice con acetato de etilo como eluyente.
Para derivados básicos protegidos (R^{3}= (CH_{2})_{4}NHBoc), se obtuvieron los correspondientes compuestos desprotegidos después de tratamiento en condiciones ácidas (DCM/10% de TFA) para retirar el grupo Boc.
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Síntesis de amidinas mediante condensación de un imidazolilo con tioimidatos
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Se sintetizaron previamente una serie de tioimidatos mediante condensación de tioamidas y yodometano en acetona a temperatura ambiente. Se recogió el precipitado y después se aclaró con acetona. Se utilizaron los tioimidatos así formados sin purificación adicional.
Procedimiento general: Se agitan los tioimidatos durante toda la noche a temperatura ambiente con un intermedio amina en 2-propanol o 2-propanol/DMF antes de la adición de tetrahidrofurano y resina aminometilada. La agitación adicional durante toda la noche seguida de filtración y lavado con acetato de etilo proporciona un yodhidrato de amidina después de evaporación a vacío.
Para derivados básicos protegidos (R^{3}= (CH_{2})_{4}NHBoc), se obtuvieron los correspondientes compuestos desprotegidos después de tratamiento en condiciones ácidas (DCM/10% de TFA) para retirar el grupo Boc.
Síntesis de amidinas mediante condensación de una anilina con tioimidatos
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N-alquilación de derivados de imidazol
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Procedimiento general: se calienta a 20-80ºC durante 2-48 horas una solución de un intermedio imidazol, un agente alquilante tal como una \alpha-bromocetona, un \alpha-bromoéster, un bromuro de arilo o alquilo o un cloruro de sulfonilo, en presencia de una base orgánica o no orgánica que puede estar soportada o no sobre una resina tal como resina de poliestireno, en un disolvente aprótico como THF, CH_{3}CN, DMF. El compuesto N-alquilado resultante puede aislarse mediante procesamiento acuoso seguido de cromatografía ultrarrápida en gel de sílice o mediante la adición a la mezcla de reacción de un nucleófilo soportado sobre polímero (para atrapar el exceso de electrófilo) tal como resina de poliestireno aminometilada o tiometilada, seguido de filtración y después purificación rápida del residuo resultante sobre una almohadilla de gel de sílice (utilizando un cartucho de sílice Alltech y un colector Alltech).
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Imidazopirazinas 
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Procedimiento general: se trata el intermedio (a) con una solución ácida, preferiblemente TFA en DCM aproximadamente a 20-30ºC durante aproximadamente 1-4 horas. Se concentra después la mezcla a presión reducida, proporcionando una dihidroimidazopirazina.
Imidazopirazinas 
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Procedimiento general: se trata el intermedio (b) con una solución ácida, preferiblemente TFA en DCM a 20-30ºC durante 1-4 horas. Se concentra después la mezcla a presión reducida proporcionando el compuesto (c), que se oxida hasta la correspondiente imidazopirazina totalmente aromatizada manteniéndolo en solución en metanol o DMSO durante 5 horas-3 días aproximadamente a 20ºC o utilizando un reactivo oxidante tal como dióxido de manganeso en un disolvente prótico o aprótico tal como MeOH, tolueno o cloroformo a 20-70ºC durante 2-10 horas o ácido crómico soportado o no sobre una resina en un disolvente prótico como metanol a 40-70ºC durante 3-15 horas.
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Tetrahidroimidazopirazinas
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Procedimiento general: se trata el intermedio (d) con una solución ácida, preferiblemente TFA en DCM a 20-30ºC durante 1-4 horas. Se concentra después la mezcla a presión reducida, proporcionando el intermedio dihidroimidazopirazina (e). La reducción de (e) hasta la correspondiente tetrahidroimidazopirazina se consigue mediante hidrogenación catalítica o utilizando cualquier agente reductor tal como NaBH_{4} (que puede soportarse sobre una resina),
NaBH(OAc)_{3}, NaBH_{3}CN en un disolvente prótico tal como MeOH a un pH mantenido débilmente ácido (aproximadamente pH 5) mediante la adición de ácido acético o TFA.
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Tetrahidroimidazopirazinas N-sustituidas
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Procedimiento general: un compuesto de fórmula (f) puede reaccionar con isocianatos, isotiocianatos, carbamatos de N-succinimidilo, cloruros de acilo o ácidos carboxílicos activados en un disolvente aprótico a 20-70ºC durante 2-18 horas. El derivado resultante puede aislarse mediante evaporación de la mezcla seguido de cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice o mediante la adición a la mezcla de un nucleófilo soportado sobre polímero tal como resina de poliestireno aminometilada o tiometilada, seguido de filtración.
Ejemplo 13777 N-{1-(4-(3-Bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-5-metilhexil}-N-ciclohexilamina 13777.1) Ácido 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-6-metil-heptanoico
Se enfrió hasta aproximadamente -40ºC una solución de diisopropilamina (13,2 ml, 0,094 mol) en 130 ml de tetrahidrofurano (THF). Se añadió gota a gota n-butil-litio (37 ml de una solución 2,5 M en hexano, 0,094 mol). Se dejó volver la temperatura a aproximadamente 0ºC. A esta temperatura, se introdujo Boc-glicina (5 g, 0,028 mol) en solución en 30 ml de THF en la mezcla. Después de 10 minutos a esta temperatura, se añadió rápidamente 1-bromo-4-metilpentano (7,9 ml, 0,056 mol) en solución en 20 ml de THF. Se dejó volver después la temperatura a aproximadamente 23ºC y se agitó la mezcla durante aproximadamente 1 hora a esta temperatura. Después de hidrólisis con 100 ml de agua y acidificación con 150 ml de una solución saturada de hidrogenosulfato de potasio, se extrajo la mezcla obtenida dos veces con 50 ml de acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con 100 ml de agua, seguido de 100 ml de solución saturada de cloruro de sodio. Después de secar sobre sulfato de magnesio y evaporar el disolvente, se purificó el residuo obtenido en una columna de sílice (eluyente: acetato de etilo-heptano/6-4), produciendo un polvo de color blanco con un rendimiento de un 50%. MH+= 260,3.
13777.2) 1-(4-(3-Bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-5-metil-hexilcarbamato de terc-butilo
Se agitó aproximadamente a 23ºC durante aproximadamente 1 hora una mezcla de ácido 2-((terc-butoxicarbonil)amino-6-metilheptanoico (3,5 g, 0,0135 mol) y carbonato de cesio (4,89 g, 0,015 mol) en 100 ml de etanol. Se eliminó el etanol mediante evaporación a presión reducida en un rotavapor. Se disolvió la mezcla obtenida en 100 ml de dimetilformamida y se añadió después bromuro de 3-bromofenacrilo (3,75 g, 0,0135 mol). Después de aproximadamente 16 h de agitación, se evaporó el disolvente a presión reducida. Se recogió la mezcla obtenida en acetato de etilo y se filtró después el bromuro de cesio. Se evaporó el acetato de etilo del filtrado y se recogió el aceite de reacción en una mezcla de xileno (100 ml) y acetato de amonio (46,2 g, 0,6 mol). Se calentó después la mezcla a reflujo durante aproximadamente 1 hora y media y, después de enfriar, se vertió una mezcla de agua con hielo y acetato de etilo en el medio de reacción. Después de la separación de fases, se lavó la fase orgánica con una solución saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y después se evaporó a vacío. Se filtró el sólido obtenido y después se lavó con éter, produciendo un polvo blanco (rendimiento de un 63%). Punto de fusión: 134-136ºC, MH+= 436,2.
13777.3) 1-(4-(3-Bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-5-metil-1-hexanamina
Se agitó 1-(4-(3-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-5-metilhexilcarbamato de terc-butilo (obtenido en la etapa 13777.2, 3,5 g, 0,008 mol) en 120 ml de una solución saturada de ácido clorhídrico en acetato de etilo durante aproximadamente 2,5 a una temperatura de aproximadamente 55ºC. Se filtró el sólido obtenido y se lavó con éter. Se obtuvo un polvo blanco con un rendimiento de un 97%. Punto de fusión: 200-202ºC. MH+= 336,2.
13777.4) N-{1-(4-(3-Bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-5-metilhexil}-N-ciclohexilamina
Se agitó durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 23ºC una mezcla que contenía 1-(4-(3-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-5-metil-1-hexanamina (obtenida en la etapa 13777.3, 0,8 g, 0,0019 mol), trietilamina (0,4 ml, 0,003 mol) y ciclohexanona (0,32 ml, 0,0023 mol) en 10 ml de metanol. Se añadió después triacetoxiborohidruro de sodio (630 mg, 0,003 mol). Se agitó la mezcla de reacción durante aproximadamente 16 horas y después se vertió en agua. Después de la extracción con acetato de etilo, se lavó la fase orgánica con una solución saturada de cloruro de sodio y después se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo sobre una columna de sílice (eluyente: mezcla CH_{2}Cl_{2}-MeOH/95-5). Se obtuvo un polvo de color blanco con un rendimiento de un 38%. Punto de fusión: 236-238ºC. MH+= 418,2
Ejemplo 13778 N-{1-(4-(4-Fluorofenil)-1H-imidazol-2-il)heptil}ciclohexanamina 13778.1) 1-(4-(4-Fluorofenil)-1H-imidazol-2-il)heptil-carbamato de terc-butilo
Se obtuvo este compuesto según un protocolo análogo al de la etapa 13777.2 del ejemplo 13777, utilizando ácido 2-((terc-butoxicarbonl)amino)octanoico (6,2 g, 0,024 mol) en lugar de ácido 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-6-metilheptanoico y 2-bromo-4-fluoroacetofenona (5,2 g, 0,024 mol) en lugar de bromuro de 3-bromofenacilo. Se obtuvo un polvo blanco (rendimiento: 58%) que era suficientemente puro para utilizarse tal cual en la siguiente etapa.
13778.2) 1-(4-(4-Fluorofenil)-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina
Se obtuvo este compuesto según un protocolo análogo al de la etapa 13777.3 del ejemplo 13777, utilizando 1-(4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il)heptilcarbamato de terc-butilo (5,2 g, 0,014 mol) como compuesto de partida. Después de la purificación sobre una columna de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{4}OH/89-10-1), se obtuvo un polvo gris (rendimiento de un 72%). Punto de fusión: 148-150ºC. MH+= 276,2.
13778.3) N-{1-(4-(4-Fluorofenil)-1H-imidazol-2-il)heptil}ciclohexanamina
Se obtuvo este compuesto según un protocolo análogo al de la etapa 13777.4 del ejemplo 13777, utilizando 1-(4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il)-1-heptenamina (0,5 g, 0,0014 mol) como amina de partida y ciclohexanona (0,17 ml, 0,0014 mol) como cetona de partida. Se obtuvo un polvo blanco con un rendimiento de un 15%. Punto de fusión: 190-192ºC. MH+= 358,2.
Ejemplo 13780 (R,S)-N-Bencil-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina
Se diluyó (R,S)-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-heptilamina (1 g, 0,003 mol, preparada según condiciones experimentales análogas a los ejemplos precedentes y utilizando los compuestos de partida y productos de reacción apropiados) en 20 ml de dimetilformamida. Se añadió carbonato de potasio (2,2 g, 0,016 mol) aproximadamente a 23ºC y después se añadió bastante lentamente bromuro de bencilo (1,2 ml, 0,010 mol), concretamente, gota a gota. Se agitó la mezcla durante aproximadamente 72 horas aproximadamente a 23ºC antes de verter en agua con hielo. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua y después una solución saturada de cloruro de sodio. Después de secar sobre sulfato de magnesio, se concentraron los disolventes utilizando un rotavapor. Después de la purificación sobre una columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo:heptano/10:90), se obtuvo un polvo blanco (rendimiento de un 31%). Base libre. Punto de fusión: 94-96ºC. MH+= 438,3.
Ejemplo 13781 N-Bencil-N-((4-(1,1'-bifenil)-4-il-1N-imidazol-2-il)metil)-1-hexanamina
Se diluyó N-bencil-(4-(1,1'-bifenil)-4-il-1H-imidazol-2-il)metanamina (1 g, 0,0024 mol, preparada según condiciones experimentales análogas a los ejemplos precedentes y utilizando los compuestos de partida y productos de reacción apropiados) en 15 ml de dimetilformamida. Se añadió carbonato de potasio (1 g, 0,0073 mol) aproximadamente a 23ºC, y después bromuro de hexano (0,34 ml, 0,0024 mol) bastante lentamente. Se llevó la mezcla de reacción aproximadamente a una temperatura de aproximadamente 70ºC durante aproximadamente 3 horas antes de verter en agua con hielo. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo y se lavó la fase orgánica con agua. Después de secar sobre sulfato de magnesio, se concentraron los disolventes utilizando un rotavapor. Después de purificar sobre una columna de sílice (eluyente: acetato de etilo-heptano/7-3), se obtuvo un sólido amarillo claro en forma de una cola (rendimiento de 13%). Base libre. Punto de fusión: 120-122ºC. MH+= 424,3.
Ejemplo 13782 N-Bencil-(4-(1,1'-bifenil)-4-il-1H-imidazol-2-il)-N-metilmetanamina
Se diluyó (4-(1,1'-bifenil)-4-il-1H-imidazol-2-il)-N-metilmetanamina (1 g, 0,003 mol, preparada según condiciones experimentales análogas a los ejemplos precedentes y utilizando los compuestos de partida y productos de reacción apropiados) en 20 ml de dimetilformamida. Se añadió carbonato de potasio (1,23 g, 0,009 mol) aproximadamente a 23ºC, y después se añadió bromuro de bencilo (0,34 ml, 0,003 mol) bastante lentamente. Se agitó la mezcla de reacción a esta temperatura durante aproximadamente 48 horas, después se vertió en agua con hielo. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo y se lavó la fase orgánica con agua. Después de secar sobre sulfato de magnesio, se concentraron los disolventes utilizando un rotavapor. Después de purificar sobre una columna de sílice (eluyente: acetato de etilo-heptano/8-2), se obtuvo un sólido blanco en forma de una cola (rendimiento de un 16%). Base libre. Punto de fusión: 106-108ºC. MH+= 354,2.
Ejemplo 13783 (R,S)-N,N-Dihexil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina
Se diluyó (R,S)-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina (1 g, 0,003 mol, preparada según condiciones experimentales análogas a los ejemplos precedentes y utilizando los compuestos de partida y productos de reacción apropiados) en 10 ml de metanol. Se añadió gota a gota trietilamina (0,9 ml, 0,006 mol) y se agitó la mezcla durante aproximadamente 30 minutos aproximadamente a 23ºC. Se añadió después hexanal (0,45 ml, 0,0036 mol) y se agitó la mezcla durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 23ºC. Se añadió finalmente triacetoxiborohidruro de sodio (1,3 g, 0,006 mol). Después de aproximadamente 2 horas de agitación aproximadamente a 23ºC, se añadió agua y se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua y se secó sobre sulfato de magnesio antes de evaporar los disolventes. Después de purificar sobre una columna de sílice (eluyente: acetato de etilo-heptano/6-4), se obtuvo un sólido castaño en forma de una cola (rendimiento de un 3%). Base libre. El punto de fusión no pudo medirse (se adhiere). MH+= 426,4, acetato-heptano/7-3). Se obtuvo un sólido beis claro en forma de una cola (rendimiento de un 4%). Base libre. Punto de fusión: 110-112ºC. MH+= 407,3.
Ejemplo 13786 (1-Bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-N,N-dimetilmetanamina
Se diluyó (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-metanamina (0,6 g, 0,0018 mol, preparada según condiciones experimentales análogas a los ejemplos precedentes y utilizando los compuestos de partida y productos de reacción apropiados) en 15 ml de tetrahidrofurano. Se añadieron gota a gota trietilamina (1,12 ml, 0,008 mol) y después 4-toluenosulfonato de metilo (0,75 g, 0,004 mol). Se agitó la mezcla durante aproximadamente 48 horas y aproximadamente a 23ºC, y después se vertió en agua con hielo. Después de la extración con éter y la separación de fases, se lavó la fase orgánica con agua y después con una solución saturada de cloruro de sodio. Se secó después la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró utilizando un rotavapor. Después de purificar sobre una columna de sílice (eluyente: acetato de etilo-heptano/7-3, seguido de CH_{2}Cl_{2}-MeOH/95-5), se obtuvo un polvo blanco (rendimiento de un 44%). Base libre. Punto de fusión: 78-80ºC. MH+= 292,2.
Se prepararon los siguientes ejemplos adicionales según los procedimientos descritos en los ejemplos 13777 a 13786 y a los procedimientos generales descritos en esta solicitud.
Ejemplo 13788 (4-Fenil-1H-imidazol-2-il)metanamina
Clorhidrato. Punto de fusión: 228-230ºC.
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Ejemplo 13790 (R,S)-1-(4-Fenil-1H-imidazol-2-il)heptil-carbamato de terc-butilo
Base libre. Punto de fusión: 102-104ºC.
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Ejemplo 13791 (4-(1,1'-Bifenil)-4-il-1-metil-1H-imidazol-2-il)metanamina
Clorhidrato. Punto de fusión: 279-280ºC.
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Ejemplo 13792 (1S)-3-Metil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1-butanamina
Clorhidrato. Punto de fusión: 150-152ºC.
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Ejemplo 13795 (R,S)-4-(2-{1-(terc-Butoxicarbonil)amino)-pentil}-1H-imidazol-4-il)-1,1'-bifenilo
Base libre. Punto de fusión: 172-176ºC.
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Ejemplo 13796 (R,S)-N-Bencil-1-(4-(1,1'-bifenil)-4-il-1H-imidazol-2-il)-1-pentanamina
Base libre. Punto de fusión: 201-203ºC.
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Ejemplo 13798 (R,S)-1-(4-Fenil-1H-imidazol-2-il)hexil-carbamato de terc-butilo
Base libre. El punto de fusión no pudo medirse (se adhiere).
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Ejemplo 13799 (R,S)-N-Hexil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina
Base libre. Punto de fusión: 140-142ºC.
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Ejemplo 13800 (R,S)-1-(4-Fenil-1H-imidazol-2-il)-hexilamina
Clorhirato. Punto de fusión: 146-148ºC.
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Ejemplo 13801 (R,S)-N-Bencil-1-(4-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina
Clorhidrato. Punto de fusión: a partir de 115ºC.
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Ejemplo 13802 (R,S)-N-(2,6-Diclorobencil)-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina
Base libre. El punto de fusión no pudo medirse (se adhiere).
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Ejemplo 13803 (R,S)-N-(4-Clorobencil)-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina
Base libre. El punto de fusión no pudo medirse (se adhiere).
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Ejemplo 13804 (R,S)-1-(4-(3-Metoxifenil)-1H-imidazol-2-il)heptilamina
Clorhidrato. Punto de fusión: 110-112ºC.
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Ejemplo 13805 (R,S)-N-(2-Clorobencil)-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina
Base libre. El punto de fusión no pudo medirse (se adhiere).
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Ejemplo 13806 (R,S)-N-(2-Fluorobencil)-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina
Base libre. El punto de fusión no pudo medirse (se adhiere).
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Ejemplo 13807 (R,S)-N-Butil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina
Base libre. El punto de fusión no pudo medirse (se adhiere).
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Ejemplo 13808 (R,S)-N-Isopentil-N-(1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)heptil)amina
Base libre. El punto de fusión no pudo medirse (se adhiere).
Ejemplo 13809 (R,S)-1-(4-(3-Bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-N-hexil-1-heptanamina
Base libre. El punto de fusión no pudo medirse (se adhiere).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13810 (R,S)-N-pentil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina
Base libre. Punto de fusión: 118-120ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13811 (R,S)-N-(1-(4-Fenil-1H-imidazol-2-il)-heptil)ciclohexanamina
Base libre. Punto de fusión: 68-70ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13812 (R,S)-N-Bencil-1-(4-(3,4-diclorofenil)-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina
Base libre. Punto de fusión: 192-194ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13813 (4-(1,1'-Bifenil)-4-il-1H-imidazol-2-il)metilcarbamato de butilo
Base libre. Punto de fusión: 130-132ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13814 (R,S)-N-(1-(4-Fenil-1H-imidazol-2-il)heptil)ciclopentanamina
Base libre. El punto de fusión no pudo medirse (se adhiere).
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Ejemplo 13815 (R,S)-N-{1-(4-(2-Clorofenil)-1H-imidazol-2-il)heptil}ciclohexanamina
Clorhidrato. Punto de fusión: 155-157ºC.
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Ejemplo 13816 (R,S)-N-{1-(4-(4-Fluorofenil)-1H-imidazol-2-il)heptil}ciclobutanamina
Clorhidrato. Punto de fusión: 144-146ºC.
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Ejemplo 13828 (4-Fenil-1H-imidazol-2-il)metilcarbamato de terc-butilo
Base libre. Punto de fusión: 170-172ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13829 (1-Bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)metil-carbamato de de terc-butilo
Base libre. Punto de fusión: 140-142ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13832 (1-Bencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il)metanamina
Clorhidrato. Punto de fusión: 248-250ºC.
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Ejemplo 13835 N-Bencil-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)metanamina
Base libre. Punto de fusión: 60-62ºC.
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Ejemplo 13839 (1R)-3-Metil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)butilcarbamato de terc-butilo
Base libre. Punto de fusión: 88-90ºC.
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Ejemplo 13840 (1R)-N-Bencil-3-metil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1-butanamina
Base libre. Punto de fusión: 134-135ºC.
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Ejemplo 13847 4-(2-{((terc-Butoxicarbonil)amino)metil}-1H-imidazol-4-il)-1,1'-bifenilo
Base libre. Punto de fusión: 100-102ºC.
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Ejemplo 13848 N-Bencil-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)metanamina
Base libre. El punto de fusión no pudo medirse (se adhiere).
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Ejemplo 13849 4-(1-Bencil-2-{((terc-butoxicarbonil)-amino)metil}-1H-imidazol-4-il)-1,1'-bifenilo
Base libre. Punto de fusión: 167-169ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13850 (4-(1,1'-Bifenil)-4-il-1H-imidazol-2-il)metanamina
Clorhidrato. Punto de fusión: 240-242ºC.
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Ejemplo 13851 (R,S)-1-(4-Fenil-1H-imidazol-2-il)heptilamina
Clorhidrato. Punto de fusión: 131-134ºC.
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Ejemplo 13852 (1-Bencil-4-(1,1'-bifenil)-4-il-1H-imidazol-2-il)metanamina
Clorhidrato. Punto de fusión: 170-174ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13853 (R,S)-N-Bencil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina
Base libre. Punto de fusión: 160-162ºC.
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Ejemplo 13854 4-(2-{((terc-Butoxicarbonil)amino)metil}-1-metil-1H-imidazol-4-il)-1,1'-bifenilo
Base libre. Punto de fusión: 208-210ºC.
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Ejemplo 13856 (4-(2-{((terc-Butoxicarbonil)(metil)-amino)metil}-1H-imidazol-4-il)-1,1'-bifenilo
Base libre. Punto de fusión: 72-74ºC.
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Ejemplo 13858 Metil-((5-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)metil)carbamato de terc-butilo
Base libre. Punto de fusión: 70-72ºC.
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Ejemplo 13859 (4-(1,1'-Bifenil)-4-il-1H-imidazol-2-il)-N-metilmetanamina
Clorhidrato. Punto de fusión: 218-220ºC.
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Ejemplo 13860 N-Metil-(5-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)metanamina
Clorhidrato. Punto de fusión: 218-220ºC.
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Ejemplo 13861 4-(2-{(Bencil(terc-butoxicarbonil)amino)-metil}-1H-imidazol-4-il)-1,1'-bifenilo
Base libre. Punto de fusión: 130-132ºC.
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Ejemplo 13863 N-Bencil-(4-(1,1'-bifenil)-4-il-1H-imidazol-2-il)metanamina
Clorhidrato. Punto de fusión: >250ºC.
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Ejemplo 13864 (1R)-N-Bencil-1-(4-(1,1'-bifenil)-4-il-1H-imidazol-2-il)-3-fenil-1-propanamina
Base libre. Punto de fusión: 210-213ºC.
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Ejemplo 13865 (R,S)-1-(4-Fenil-1H-imidazol-2-il)pentil-carbamato de terc-butilo
Base libre. Punto de fusión 126ºC.
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Ejemplo 13866 (R,S)-1-(4-(1,1'-Bifenil)-4-il-1H-imidazol-2-il)-1-pentanamina
Clorhidrato. Punto de fusión: 197-200ºC.
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Ejemplo 13867 (R,S)-1-(4-Fenil-1H-imidazol-2-il)pentilamina
Clorhidrato. Punto de fusión: 178-180ºC.
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Ejemplo 13868 (R,S)-1-(4-(4-Metilfenil)-1H-imidazol-2-il)heptilcarbamato de terc-butilo
Base libre. Punto de fusión: 77-80ºC.
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Ejemplo 13869 (R,S)-1-(4-(2-Metoxifenil)-1H-imidazol-2-il)heptilcarbamato de terc-butilo
Base libre. Punto de fusión: 64-65ºC.
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Ejemplo 13870 (R,S)-1-(4-(4-Metilfenil)-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina
Clorhidrato. Punto de fusión: 157-160ºC.
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Ejemplo 13871 (R,S)-1-(4-(2-Metoxifenil)-1H-imidazol-2-il)heptilamina
Clorhidrato. Punto de fusión: 238-240ºC.
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Ejemplo 13872 (R,S)-N-Bencil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1-pentanamina
Base libre. Punto de fusión: 200-202ºC.
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Ejemplo 13873 (R,S)-1-(4-(4-Metoxifenil)-1H-imidazol-2-il)heptilcarbamato de terc-butilo
Base libre. Punto de fusión: 125-127ºC.
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Ejemplo 13874 (R,S)-1-(4-(1,1'-Bifenil)-4-il-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina
Clorhidrato. Punto de fusión: 182-184ºC.
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Ejemplo 13875 (R,S)-1-(4-(3-Bromofenil)-1H-imidazol-2-il)heptilcarbamato de terc-butilo
Base libre. Punto de fusión: 141-143ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13876 (R,S)-1-(4-(4-Metoxifenil)-1H-imidazol-2-il)heptilamina
Clorhidrato. Punto de fusión: 231-232ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13877 (R,S)-1-(4-(3-Bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina
Clorhidrato. Punto de fusión: 230-231ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13878 (R,S)-4-(2-{1-((terc-Butoxicarbonil)-amino)heptil}-1H-imidazol-4-il)-1,1'-bifenilo
Base libre. Punto de fusión: 142-144ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13879 (R,S)-N-Bencil-1-(4-(3-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina
Acetato. Punto de fusión: 115-116ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13880 4-(2-{(1S)-1-((terc-Butoxicarbonil)amino)-propil}-1H-imidazol-4-il)-1,1'-bifenilo
Base libre. Punto de fusión: 138-140ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13881 (R,S)-N-Bencil-1-(4-(1,1'-bifenil)-4-il-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina
Base libre. Punto de fusión: 100-102ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13882 (1S)-1-(4-(1,1'-Bifenil)-4-il-1H-imidazol-2-il)-1-propanamna
Clorhidrato. Punto de fusión: >250ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13883 (1S)-N-Bencil-1-(4-(1,1'-bifenil)-4-il-1H-imidazol-2-il)-1-propanamina
Base libre. Punto de fusión: 220-222ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13884 (R,S)-N-Bencil-1-(4-(4-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina
Clorhidrato. Punto de fusión: 185-188ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13885 (R,S)-N-Bencil-1-(4-(2-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina
Base libre. Punto de fusión: 155-157ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13886 (R,S)-N-Bencil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1-hexanamina
Base libre. Punto de fusión: 192-194ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13887 (R,S)-4-(2-(1-Aminoheptil)-1H-imidazol-4-il)benzonitrilo
Clorhidrato. Punto de fusión: 218-220ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13888 (R,S)-1-(4-(4-Bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina
Base libre. Punto de fusión: a partir de 126ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13889 (1R)-1-(4-Fenil-1H-imidazol-2-il)butil-carbamato de terc-butilo
Base libre. Punto de fusión: 156-158ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13890 4-(2-{(1R)-1-((terc-Butoxicarbonil)amino)-butil}-1H-imidazol-4-il)-1,1'-bifenilo
Base libre. Punto de fusión: 145,6ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13891 (1R)-1-(4-(1,1'-Bifenil)-4-il-1H-imidazol-2-il)-1-butanamina
Clorhidrato. Punto de fusión: 155,4ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13892 (R,S)-4-(2-(1-Aminoheptil)-1H-imidazol-4-il)-2,6-di(terc-butil)fenol
Clorhidrato. Punto de fusión: 204-206ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13893 (1R)-1-(4-Fenil-1H-imidazol-2-il)-1-butanamina
Clorhidrato. Punto de fusión: 182-184ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13894 (R,S)-N-Bencil-1-(4-(4-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina
Base libre. Punto de fusión: empieza a adherirse aproximadamente a 130ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13895 (1R)-N-Bencil-1-(4-(1,1'-bifenil)-4-il-1H-imidazol-2-il)-1-butanamina
Base libre. Punto de fusión: 78,6ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13896 (1R)-N-Bencil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1-butanamina
Base libre. Punto de fusión: 218-220ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13897 (R,S)-N-(3-Clorobencil)-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina
Base libre. El punto de fusión no pudo medirse (se adhiere).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13898 (R,S)-N-Bencil-1-(4-(3-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina
Base libre. Punto de fusión: 141-142ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13899 (R,S)-4-{2-(1-(Bencilamino)heptil)-1H-imidazol-4-il}benzonitrilo
Base libre. Punto de fusión: 188-189ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13900 (R,S)-4-(2-(1-Aminoheptil)-1H-imidazol-4-il)-N,N-dietilanilina
Clorhidrato. Punto de fusión: 192ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13901 (1R)-1-(4-Fenil-1H-imidazol-2-il)etanamina
Clorhidrato. Punto de fusión: 178-181ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13902 (R,S)-1-(4-(4-Fluorofenil)-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina
Clorhidrato. Punto de fusión: 148-150ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13903 (R,S)-1-(4-(2-Clorofenil)-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina
Clorhidrato. Punto de fusión: 138-140ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13904 N-((1S)-1-(4-(1,1'-Bifenil)-4-il-1H-imidazol-2-il)propil)-1-butanamina
Base libre. El punto de fusión no pudo medirse (se adhiere).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13905 (1R)-N-Bencil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)etanamina
Base libre. El punto de fusión no pudo medirse (se adhiere).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13906 (R,S)-N-(1-(4-Fenil-1H-imidazol-2-il)-heptil)-N-propilamina
Base libre. Punto de fusión: 94-98ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13907 (R,S)-N-Bencil-1-(4-(3-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina
Clorhidrato. Punto de fusión: a partir de 120ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13908 (R,S)-4-{2-(1-(Bencilamino)heptil)-1H-imidazol-4-il}benzonitrilo
Clorhidrato. Punto de fusión: a partir de 185ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13909 (R,S)-N-(4-Metoxibencil)-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina
Base libre. Punto de fusión: 126-128ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13910 (R,S)-N-Bencil-1-(4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina
Clorhidrato. Punto de fusión: a partir de 110ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13911 (R,S)-N-Bencil-1-(4-(2-clorofenil)-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina
Clorhidrato. Punto de fusión: a partir de 90ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13912 (R,S)-N-Bencil-N-(1-{4-(4-(dietilamino)-fenil)-1H-imidazol-2-il}heptil)amina
Clorhidrato. Punto de fusión: 170ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13913 (R,S)-1-(4-(3,4-Diclorofenil)-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina
Clorhidrato. Punto de fusión: 148-150ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13914 (R,S)-1-(4-(3-Bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-5-metilhexilcarbamato de terc-butilo
Base libre. Punto de fusión: 134-136ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13915 (R,S)-1-(4-(3-Bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-5-metil-1-hexanamina
Clorhidrato. Punto de fusión 200-202ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13916 (R,S)-N-Isobutil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina
Acetato. Punto de fusión: 70-72ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13917 (R,S)-N-Bencil-1-(4-(3-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-5-metil-1-hexanamina
Base libre. Punto de fusión: 92-94ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13918 (R,S)-N-Bencil-1-(4-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina
Base libre. Aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13919 (R,S)-N-(1-(4-Fenil-1H-imidazol-2-il)-heptil)ciclobutanamina
Base libre. Punto de fusión: 148-150ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13920 4-(2-{(1S)-1-((Butoxicarbonil)amino)etil}-1H-imidazol-4-il)-1,1'-bifenilo
Base libre. Punto de fusión: 118-122ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13921 4-(2-{(1R)-1-((Butoxicarbonil)amino)etil}-1H-imidazol-3-il)-1,1'-bifenilo
Base libre. Punto de fusión: 114-116ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13922 (R,S)-N-Isopropil-N-(1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)heptil)amina
Base libre. Punto de fusión: 114-116ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13923 (R,S)-N-{1-(4-(3,4-Diclorofenil)-1H-imidazol-2-il)heptil}ciclohexanamina
Clorhidrato. Punto de fusión: 194ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13924 (R,S)-N-(1-(4-(1,1'-Bifenil)-4-il-1H-imidazol-2-il)heptil)ciclohexanamina
Clorhidrato. Punto de fusion: 168-170ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13926 N-{(4-(3-Bromofenil)-1H-imidazol-2-il)metil}ciclohexanamina
Base libre. Punto de fusión: 202-204ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13927 (R,S)-N-{2-(5-Fluoro-1H-indol-3-il)-1-(4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il)etil}ciclobutanamina
Clorhidrato. Punto de fusión: 180-190ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13928 (R,S)-N-{1-(4-(4-Fluorofenil)-1H-imidazol-2-il)-4-metilpentil}ciclohexanamina
Clorhidrato. Punto de fusión: 230-232ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13929 (R,S)-N-(Ciclohexilmetil)-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina
Clorhidrato. Punto de fusión: 142-144ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13930 (R,S)-N-{1-(4-(3-Bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-5-metilhexil}ciclohexanamina
Clorhidrato. Punto de fusión: 216,7ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13931 N-{(1R)-1-(4-(4-Fluorofenil)-1H-imidazol-2-il)-2-metilpropil)ciclohexanamina
Base libre. Punto de fusión: 224-226ºC.

Claims (8)

1. Un compuesto seleccionado del grupo constituido por:
N-{1-(4-(3-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-5-metilhexil}-N-ciclohexilamina,
N-{1-(4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il)heptil}-ciclohexanamina,
(4-fenil-1H-imidazol-2-il)metanamina,
(1S)-3-metil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1-butanamina,
N-bencil-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)metanamina,
(R,S)-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)heptilcarbamato de terc-butilo,
(4-(1,1'-bifenil))-4-il-1-metil-1H-imidazol-2-il)metanamina,
(R,S)-N-bencil-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
N-bencil-N-((4-(1,1'-bifenil)-4-il-1H-imidazol-2-il)metil)-1-hexanamina,
N-bencil-(4-(1,1'-bifenil)-4-il-1H-imidazol-2-il)-N-metilmetanamina,
(R,S)-4-(2-{1-((terc-butoxicarbonil)amino)pentil}-1H-imidazol-4-il)-1,1'-bifenilo,
(R,S)-N-bencil-1-(4-(1,1'-bifenil)-4-il-1H-imidazol-2-il)-1-pentanamina,
(R,S)-N,N -dihexil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
(R,S)-1-(4-fenil)-1H-imidazol-2-il)hexilcarbamato de terc-butilo,
(R,S)-N-hexil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
(R,S)-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)hexilamina,
(R,S)-N-bencil-1-(4-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
(R,S)-N-(2,6-diclorobencil)-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
(R,S)-N-(4-clorobencil)-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
(R,S)-1-(4-(3-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il)heptilamina,
(R,S)-N-(2-clorobencil)-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
(R,S)-N-(2-fluorobencil)-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
(R,S)-N-butil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
(R,S)-N-isopentil-N-(1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)heptil)amina,
(R,S)-1-(4-(3-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-N-hexil-1-heptanamina,
(R,S)-N-pentil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
(R,S)-N-(1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)heptil)ciclo-hexanamina,
(R,S)-N-bencil-1-(4-(3,4-diclorofenil)-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
(4-(1,1'-bifenil)-4-il-1H-imidazol-2-il)metil-carbamato de butilo,
(R,S)-N-(1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)heptil)-ciclopentanamina,
(R,S)-N-{1-(4-(2-clorofenil)-1H-imidazol-2-il)heptil}ciclohexanamina,
(R,S)-N-{1-(4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il)heptil}ciclobutanamina,
(4-fenil-1H-imidazol-2-il)metilcarbamato de terc-butilo,
(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)metilcarbamato de terc-butilo,
(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)metanamina,
N-bencil-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)metanamina,
(1R)-3-metil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)butil-carbamato de terc-butilo,
(1R)-N-bencil-3-metil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1-butanamina,
4-(2-{((terc-butoxicarbonil)amino)metil}-1H-imidazol-4-il)-1,1'-bifenilo,
(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- N,N -dimetilmetanamina,
4-(1-bencil-2-{((terc-butoxicarbonil)amino)metil]-1H-imidazol-4-il)-1,1-bifenilo,
(4-(1,1'-bifenil)-4-il-1H-imidazol-2-il)metanamina,
(R,S)-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)heptilamina,
(1-bencil-4-(1,1'-bifenil)-4-il-1H-imidazol-2-il)metanamina,
(R,S)-N-bencil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
4-(2-{((terc-butoxicarbonil)amino)metil}-1-metil-1H-imidazol-4-il)-1,1'-bifenilo,
4-(2-{((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)metil}-1H-imidazol-4-il)-1,1'-bifenilo,
metil-((5-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)metil)-carbamato de terc-butilo,
(4-(1,1'-bifenil)-4-il-1H-imidazol-2-il)-N-metilmetanamina,
N-metil-(5-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-metanamina,
4-(2-{(bencil(terc-butoxicarbonil)amino)metil}-1H-imidazol-4-il)-1,1'-bifenilo,
N-bencil-(4-(1,1'-bifenil)-4-il-1H-imidazol-2-il)-metanamina,
(1R)-N-bencil-1-(4-(1,1'-bifenil)-4-il-1H-imidazol-2-il)-3-fenil-1-propanamina,
(R,S)-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)pentilcarbamato de terc-butilo,
(R,S)-1-(4-(1,1'-bifenil)-4-il-1H-imidazol-2-il)-1-pentanamina,
(R,S)-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)pentilamina,
(R,S)-1-(4-(4-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)heptil-carbamato de terc-butilo,
(R,S)-1-(4-(2-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il)heptil-carbamato de terc-butilo,
(R,S)-1-(4-(4-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
(R,S)-1-(4-(2-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il)-heptilamina,
(R,S)-N-bencil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1-pentanamina,
(R,S)-1-(4-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il)heptil-carbamato de terc-butilo,
(R,S)-1-(4-(1,1'-bifenil)-4-il-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
(R,S)-1-(4-(3-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)heptil-carbamato de terc-butilo,
(R,S)-1-(4-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il)heptilamina,
(R,S)-1-(4-(3-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
(R,S)-4-(2-{1-((terc-butoxicarbonil)amino)heptil}-1H-imidazol-4-il)-1,1'-bifenilo,
(R,S)-N-bencil-1-(4-(3-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
4-(2-{(1S)-1-((terc-butoxicarbonil)amino)propil}-1H-imidazol-4-il)-1,1'-bifenilo,
(R,S)-N-bencil-1-(4-(1,1'-bifenil)-4-il-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
(1S)-1-(4-(1,1'-bifenil)-4-il-1H-imidazol-2-il)-1-propanamina,
(1S)-N-bencil-1-(4-(1,1'-bifenil)-4-il-1H-imidazol-2-il)-1-propanamina,
(R,S)-N-bencil-1-(4-(4-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
(R,S)-N-bencil-1-(4-(2-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
(R,S)-N-bencil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1-hexanamina,
(R,S)-4-(2-(1-aminoheptil)-1H-imidazol-4-il)benzonitrilo,
(R,S)-1-(4-(4-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
(1R)-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)butilcarbamato de terc-butilo,
4-(2-{(1R)-1-((terc-butoxicarbonil)amino)butil}-1H-imidazol-4-il)-1,1'-bifenilo,
(1R)-1-(4-(1,1'-bifenil)-4-il-1H-imidazol-2-il)-1-butanamina,
(R,S)-4-(2-(1-aminoheptil)-1H-imidazol-4-il)-2,6-di(terc-butil)fenol,
(1R)-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1-butanamina,
(R,S)-N-bencil-1-(4-(4-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
(1R)-N-bencil-1-(4-(1,1'-bifenil)-4-il-1H-imidazol-2-il)-1-butanamina,
(1R)-N-bencil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1-butanamina,
(R,S)-N-(3-clorobencil)-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
(R,S)-N-bencil-1-(4-(3-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
(R,S)-4-[2-(1-(bencilamino)heptil)-1H-imidazol-4-il}benzonitrilo,
(R,S)-4-(2-(1-aminoheptil)-1H-imidazol-4-il)- N,N -dietilanilina,
(1R)-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)etanamina,
(R,S)-1-(4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
(R,S)-1-(4-(2-clorofenil)-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
N-((1S)-1-(4-(1,1'-bifenil)-4-il-1H-imidazol-2-il)propil)-1-butanamina,
(1R)-N-bencil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)etanamina,
(R,S)-N-(1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)heptil)-N-propilamina,
(R,S)-N-bencil-1-(4-(3-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
(R,S)-4-{2-(1-(bencilamino)heptil)-1H-imidazol-4-il}benzonitrilo,
(R,S)-N-(4-metoxibencil)-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
(R,S)-N-bencil-1-(4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
(R,S)-N-bencil-1-(4-(2-clorofenil)-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
(R,S)-N-bencil-N-(1-{4-(4-(dietilamino)fenil)-1H-imidazol-2-il}heptil)amina,
(R,S)-1-(4-(3,4-diclorofenil)-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
(R,S)-1-(4-(3-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-5-metilhexilcarbamato de terc-butilo,
(R,S)-1-(4-(3-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-5-metil-1-hexanamina,
(R,S)-N-isobutil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
(R,S)-N-bencil-1-(4-(3-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-5-metil-1-hexanamina,
(R,S)-N-bencil-1-(4-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
(R,S)-N-(1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)heptil)ciclobutanamina,
4-(2-{(1S)-1-((butoxicarbonil)amino)etil}-1H-imidazol-4-il)-1,1'-bifenilo,
4-(2-{(1R)-1-((butoxicarbonil)amino)etil}-1H-imidazol-4-il)-1,1'-bifenilo,
(R,S)-N-isopropil-N-(1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)heptil)amina,
(R,S)-N-{1-(4-(3,4-diclorofenil)-1H-imidazol-2-il)heptil}ciclohexanamina,
(R,S)-N-(1-(4-(1,1'-bifenil)-4-il-1H-imidazol-2-il)heptil)ciclohexanamina,
N-{(4-(3-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)metil}ciclo-hexanamina,
(R,S)-N-{2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-1-(4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il)etil}ciclobutanamina,
(R,S)-N-{1-(4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il)-4-metilpentil}ciclohexanamina,
(R,S)-N-(ciclohexilmetil)-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina,
(R,S)-N-{1-(4-(3-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-5-metilhexil}ciclohexanamina, y
N-{(1R)-1-(4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il)-2-metilpropil}ciclohexanamina,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
3. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para desencadenar un efecto agonista de uno o más receptores de subtipo de somatostatina en un sujeto necesitado de ello.
4. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para desencadenar un efecto antagonista de uno o más receptores de subtipo de somatostatina en un sujeto necesitado de ello.
5. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para la unión a uno o más de un receptor de subtipo de somatostatina en un sujeto necesitado de ello.
6. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de acromegalia, reestenosis, enfermedad de Crohn, esclerosis sistémica, pseudoquistes y ascitis pancreáticos externos e internos, VIPoma, nesidoblastosis, hiperinsulinemia, gastrinoma, síndrome de Zollinger-Ellison, diarrea, diarrea relacionada con SIDA, diarrea relacionada con quimioterapia, escleroderma, síndrome del intestino irritable, pancreatitis, obstrucción del intestino delgado, reflujo gastroesofágico, reflujo duodenogástrico, síndrome de Cushing, gonadotropinoma, hiperparatiroidismo, enfermedad de Graves, neuropatía diabética, enfermedad de Paget, enfermedad del ovario poliquístico, cáncer, caquexia cancerosa, hipotensión, hipotensión postprandial, ataques de pánico, adenomas secretores de GH o adenomas secretores de TSH, en un sujeto necesitado de ello.
7. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar diabetes mellitus, hiperlipidemia, insensibilidad a insulina, síndrome X, angiopatía, retinopatía proliferativa, fenómeno del alba, nefropatía, úlceras pépticas, fístula enterocutánea y pancreaticocutánea, síndrome de vaciamiento rápido, síndrome de diarrea acuosa, pancreatitis aguda o crónica, tumores secretores de hormona gastrointestinal, angiogénesis, trastornos inflamatorios, rechazo crónico de aloinjerto, angioplastia, hemorragia vascular de injerto o gastrointestinal en un sujeto necesitado de ello.
8. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para inhibir la proliferación de Helicobacter pylori en un sujeto necesitado de ello.
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