KR101079272B1

KR101079272B1 - 6,6-바이사이클릭 고리 치환된 헤테로바이사이클릭 단백질키나제 억제제

Info

Publication number: KR101079272B1
Application number: KR1020067022653A
Authority: KR
Inventors: 리 디. 아놀드; 카라 케사리오; 헤더 코트; 앤드류 필립 크루; 한칭 동; 케네스 포먼; 아야코 혼다; 래도슬러 러퍼; 안-후 리; 크리스튼 마이클 멀비힐; 마크 조셉 멀비힐; 안소니 니그로; 비조이 파닉커; 아르노 게. 슈타이니히; 잉추안 선; 칭후아 웡; 더글라스 에스. 워너; 마이클 제이. 와일; 타오 장
Original assignee: 오에스아이 파마슈티컬스, 인코포레이티드
Priority date: 2004-04-02
Filing date: 2006-10-30
Publication date: 2011-11-03
Also published as: TWI378934B; HK1100040A1; EP2308879A1; SI1740591T1; JP2007531754A; CA2561950A1; EP2168968B1; AP2006003795A0; US8367826B2; US8653268B2; US20120077979A1; US20060235031A1; IL178419A0; NO20064895L; PT2168968T; TW200604199A; DK1740591T3; AU2005230818B2; MXPA06011423A; US8735405B2

Abstract

하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 IGF-1R 효소를 억제하며, 과증식성 질병, 예를 들어 암, 염증, 건선, 알러지/천식, 면역계 질병 및 질환, 중추 신경계 질병 및 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다:

화학식 I

상기 식에서,

X₁, X₂, X₃, X₄, X₅, X₆, X₇, R¹ 및 Q¹은 본 발명에서 정의한 바와 같다.

IGF-1R 효소, 억제, 과증식성 질병

Description

6,6-바이사이클릭 고리 치환된 헤테로바이사이클릭 단백질 키나제 억제제{6,6-BICYCLIC RING SUBSTITUTED HETEROBICYCLIC PROTEIN KINASE INHIBITORS}

본 발명은 신규의 헤테로바이사이클릭 화합물, 그의 염 및 이를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 인간을 포함한 동물에서 각종 질병 및 암과 같은 질환의 치료 및/또는 예방을 위한, 티로신 키나제 효소의 활성을 억제하는 신규의 헤테로바이사이클릭 화합물에 관한 것이다.

본 출원은 2004년 4월 2일자로 출원된 미국 특허 제 60/559,250 호의 이점을 청구한다.

단백질 티로신 키나제(PTK)는 세포 증식, 활성화 또는 분화의 조절에 관여하는 다양한 세포 단백질 중의 특이한 티로신 잔기의 인산화를 촉매화하는 효소이다(Schlessinger and Ullrich, 1992, Neuron 9:383-391). 이상하거나, 과도하거나 또는 조절되지 않은 PTK 활성은 조절되지 않은 세포 성장을 발생시키는 것으로 나타났으며 이는 양성 및 악성 증식 질환 등의 질병에서 관찰될 뿐만 아니라 면역계의 부적합한 활성화(예를 들어 자가면역 질환), 동종이식편 거부 및 이식편 대 숙주병으로부터 발생하는 질병에서 관찰되었다. 또한, 내피-세포 특이 수용체 PTK, 예를 들어 KDR 및 타이(Tie)-2는 혈관형성 과정을 매개하며, 따라서 암 및 부 적합한 혈관화를 수반하는 다른 질병들(예를 들어 당뇨성 망막병증, 연령 관련된 황반 변성으로 인한 맥락막 혈관신생, 건선, 관절염, 조산아의 망막병증, 영아 혈관증)의 진행을 지원하는 것과 관련된다.

티로신 키나제는 수용체 유형(세포 외, 막 통과 및 세포 내 영역) 또는 비 수용체 유형(전적으로 세포 내)의 것일 수 있다. 수용체 티로신 키나제(RTK)는 다양한 생물 활성을 갖는 19 개 이상의 독특한 RTK 하위계열을 갖는 큰 부류의 막 통과 수용체를 포함한다. 상기 RTK 계열은 다양한 세포 유형의 성장 및 분화에 결정적인 수용체를 포함한다(Yarden and Ullrich, Ann. Rev. Biochem. 57:433-478, 1988; Ullrich and Schlessinger, Cell 61:243-254, 1990). RTK의 고유 작용은 리간드 결합 시 활성화되며, 이는 수용체 및 다수의 세포 기질의 인산화를 생성시키고 후속적으로 다양한 세포 반응들을 생성시킨다(Ullrich & Schlessinger, 1990, Cell 61:203-212). 따라서, RTK 매개된 신호 전달은 특이한 성장 인자(리간드)와의 세포 외 상호작용에 이어서, 전형적으로는 수용체 이량체화, 고유 단백질 티로신 키나제 활성의 자극 및 수용체 트랜스-인산화에 의해 개시된다. 이에 의해 세포 내 신호 전달 분자에 대해 결합 부위가 생성되고 광범위한 세포질 신호 분자와의 착체 형성을 유도하여 상응하는 세포 반응, 예를 들어 세포 분열, 분화, 대사 효과, 및 세포 외 미세환경의 변화를 촉진시킨다(Schlessinger and Ullrich, 1992, Neuron 9:1-20).

악성 세포들은 하나 이상의 세포 주기 요소들에 대한 조절 상실과 관련이 있다. 이러한 요소들은 세포 표면 수용체에서부터 전사 및 번역 조절자, 예를 들어 인슐린형 성장 인자, 인슐린 성장 인자-I(IGF-1) 및 인슐린 성장 인자-2(IGF-2)에 이른다(M.J. Ellis, "The Insulin-Like Growth Factor Network and Breast Cancer", Breast Cancer, Molecular Genetics, Pathogenesis and Therapeutics, Humana Press 1999). 인슐린 성장 인자 시스템은 리간드, 인슐린 성장 인자 결합 단백질 및 수용체의 계열들로 이루어진다.

IGF-1 시스템의 주요한 생리학적 역할은 정상적인 성장과 재생의 촉진이다. 과발현된 IGF-1R(타입 1 인슐린형 성장 인자 수용체)은 유사분열을 개시시키고 리간드 의존성 신생물 형질전환을 촉진시킬 수 있다. 더욱 또한, IGF-1R은 악성 표현형의 확립 및 유지에 중요한 역할을 한다.

IGF-1R은 이종이량체로서 존재하며 다수의 다이설파이드 결합을 갖는다. 티로신 키나제 촉매 부위 및 ATP 결합 부위는 베타 서브유닛의 세포질 부분에 위치한다. 상피 성장 인자(EGF) 수용체와 달리, IGF-1R의 변이체 종양발생 형태는 동정되지 않았다. 그러나, 여러 가지의 종양유전자들이 IGF-1 및 IGF-1R 발현에 영향을 미치는 것으로 나타났다. IGF-1R 발현의 감소와 형질전환 내성 사이에 상관성이 있는 것으로 밝혀졌다. IGF-1R RNA에 대한 mRNA 안티센스에의 세포의 노출은 여러 가지 인간 종양 세포 주의 한천 성장을 막는다.

세포자멸사는 다세포 유기체에서 손상되거나 불필요한 세포를 제거하는데 사용되는 편재하는 생리 과정이다. 세포자멸사의 잘못된 조절은 많은 인간 질병의 병인에 관련되는 것으로 여겨진다. 세포자멸 세포사의 실패는 각종 암뿐만 아니라 자가면역 질환에 연루되어 왔다. 환원하면, 증가된 세포자멸사는 신경퇴행성 질환 및 AIDS 등의 세포 손실을 수반하는 각종 질병과 관련된다. 이와 같이, 세포자멸사의 조절자는 중요한 치료 표적이 되고 있다. 현재 종양 생존의 주요 방식은 세포자멸사로부터의 탈출인 것으로 확립되어 있다. IGF-1R은 생체 내 및 생체 외 모두에서 세포자멸사로의 진행을 파기한다. 또한, 야생형 수준보다 낮은 IGF-1R 수준의 감소는 생체 내에서 종양 세포의 세포자멸사를 야기하는 것으로 나타났다. 세포자멸사를 야기하는 IGF-1R 파괴의 능력은 정상적인 비 종양발생 세포를 감소시키는 것으로 보인다.

부적합하게 높은 단백질 키나제 활성은 비정상 세포 작용으로부터 발생하는 많은 질병들과 관련되어 왔다. 이는 상기 키나제의 돌연변이, 과발현 또는 부적합한 활성화와 관련된, 상기 효소에 대한 적합한 조절 기전의 실패에 의해; 또는 상기 키나제의 상향 또는 하향 신호의 전달에 관여하는 사이토킨 또는 성장 인자들의 과도하거나 부족한 생성에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 일어날 수 있다. 이러한 경우들 모두에서, 상기 키나제 작용의 선택적인 억제는 유리한 효과를 가질 것으로 예상할 수 있다.

IGF-1R은 주로 IGF-1에 결합하지만 또한 IGF-II 및 인슐린과도 보다 낮은 친화도로 결합하는 막통과 RTK이다. IGF-1의 그의 수용체에 대한 결합은 수용체 올리고머화, 티로신 키나제의 활성화, 분자간 수용체 자동인산화 및 세포 기질의 인산화(주요 기질은 IRS1 및 Shc이다)를 생성시킨다. 상기 리간드-활성화된 IGF-1R은 정상 세포에서 유사분열 활성을 유도하고 비정상적인 성장에서 중요한 역할을 한다.

인간 종양 발생에서 IGF-1 경로는 중요한 역할을 한다, 즉 1) IGF-1R 과발현은 다양한 종양들(유방, 결장, 폐, 육종)에서 흔히 발견되며 종종 공격적인 표현형과 관련이 있다. 2) 높은 IGF1 순환 농도는 전립선, 폐 및 유방암 위험과 강한 상관성이 있다. 더욱 또한, IGF-1R은 생체 내 및 생체 외에서 형질전환된 표현형의 확립 및 유지에 필요하다(Baserga R. Exp. Cell. Res., 1999, 253, 1-6). IGF-1R의 키나제 활성은 여러 종양유전자들, 즉 EGFR, PDGFR, SV40 T 항원, 활성화된 Ras, Raf 및 v-Src의 형질전환 활성에 필수적이다. 정상적인 섬유모세포에서 IGF-1R의 발현은 신생물 표현형을 유도하며, 이어서 생체 내에서 종양을 형성시킬 수 있다. IGF-1R 발현은 비부착증식에 중요한 역할을 한다. IGF-1R은 또한 세포를 화학요법-, 방사선- 및 사이토킨-유발된 세포자멸사로부터 보호하는 것으로 나타났다. 환언하면, 우세한 음성 IGF-1R, 3중 나선 형성 또는 안티센스 발현 벡터에 의한 내생 IGF-1R의 억제는 생체 외에서 형질전환 활성을 억제하고 동물 모델에서 종양 증식을 억제하는 것으로 나타났다.

상기 티로신 키나제들 중 다수는 RTK든 또는 비 수용체 티로신 키나제든 간에, 다수의 질환들, 예를 들어 암, 건선, 섬유증, 동맥경화증, 재협착증, 자가면역질병, 알러지, 천식, 이식 거부, 염증, 혈전증, 신경계 질병 및 다른 과증식성 질환 또는 과다면역 반응에 관련된 세포 신호전달 경로에 관여하는 것으로 밝혀졌다. 상기와 같은 질병을 치료하기 위해, 질병 상태의 매개 또는 유지에 관여하는 키나제의 신규의 억제제를 제공하는 것이 바람직하다.

따라서 비정상적이거나 부적합한 세포 증식, 분화 또는 대사를 조절하고 조 정하기 위해서 수용체 및 비 수용체 티로신 및 세린/쓰레오닌 키나제의 활성을 조절함으로써 신호 전달 및 세포 증식을 특이적으로 억제하는 유효한 작은 화합물들을 동정하는 것이 바람직하다. 특히, 혈관형성 과정 또는 부종, 복수, 삼출, 삼출물, 거대분자 혈관밖유출, 기질 침착 및 이들의 관련 질환을 유도하는 혈관 과다 투과성의 형성에 필수적인 티로신 키나제의 작용을 특이적으로 억제하는 방법 및 화합물에 대한 동정이 유리할 것이다.

단백질 티로신 키나제의 억제제가 포유동물 암 세포 성장의 선택적인 억제제로서 유용함은 인식되어 있다. 예를 들어, BCR-ABL 융합 유전자 산물의 키나제 활성을 억제하는 2-페닐피리미딘 티로신 키나제 억제제인 글리벡^TM(또한 이마티니브 메실레이트, 또는 STI571로서 공지되어 있음)이 최근에 미국 식품 의약국 안전청에 의해 CML의 치료에 승인되었다. 상기 화합물은 BCR-ABL 키나제를 억제하는 이외에, 또한 KIT 키나제 및 PDGF 수용체 키나제를 억제하지만, KIT 키나제의 모든 돌연변이 아이소폼들에 대해 유효한 것은 아니다. KIT 키나제가 세포의 형질전환에 연루되는 질병인 GIST에 걸린 환자를 치료하기 위한 글리벡^TM의 용도에 대한 최근의 임상 연구에서, 상기 환자들 중 다수가 현저한 임상적 개선을 나타내었다. 다른 키나제 억제제들은 훨씬 더 큰 선택성을 나타낸다. 예를 들어, 4-아닐리노퀴나졸린 화합물인 타세바(Tarceva)^TM는 높은 효능으로 오직 EGF 수용체 키나제만을 억제하지만, 추정 상 상기와 같은 수용체들은 EGF 수용체와 이종이량체화하므로 다른 수용체 키나제들의 신호 전달을 억제할 수 있다.

세포 증식 및 비정상적인 세포 증식과 관련된 질병 및 질환의 억제, 조절 및 조정에 대한 PTK의 중요성에 비추어, 소 분자 티로신 키나제 억제제를 동정하고자 다수의 시도들이 수행되었다. 비스-, 모노-사이클릭, 바이사이클릭 또는 헤테로사이클릭 아릴 화합물(국제 특허 공보 WO 92/20642) 및 비닐렌-아자인돌 유도체(국제 특허 공보 WO 94/14808)는 일반적으로 티로신 키나제 억제제로서 개시되었다. 스티릴 화합물(미국 특허 제 5,217,999 호), 스티릴-치환된 피리딜 화합물(미국 특허 제 5,302,606 호), 몇몇 퀴나졸린 유도체(EP 출원 제 0566266 A1 호; Expert Opin. Ther. Pat. (1998), 8(4):475-478), 셀레노인돌 및 셀레나이드(국제 특허 공보 WO 94/03427), 트라이사이클릭 폴리하이드록실 화합물(국제 특허 공보 WO 92/21660) 및 벤질포스폰산 화합물(국제 특허 공보 WO 91/15495)이 암 치료에 사용하기 위한 티로신 키나제 억제제로서 사용되는 화합물로서 개시되어 있다. 아닐리노신놀린(PCT WO 97/34876) 및 퀴나졸린 유도체 화합물(국제 특허 공보 WO 97/22596; 국제 특허 공보 WO 97/42187)이 혈관형성 및 혈관 투과성의 억제제로서 개시되어 있다. 비스(인돌릴말레이미드) 화합물이 VEGF-관련된 질병에서 변경된 혈관 투과성과 관련된 신호 전달 작용을 갖는 특정한 PKC 세린/쓰레오닌 키나제 아이소폼을 억제하는 것으로서 개시되어 있다(국제 특허 공보 WO 97/40830 및 WO 97/40831).

국제 특허 공보 WO 03/018021 및 WO 03/018022에는 IGF-1R 관련 질환의 치료를 위한 피리미딘이 개시되어 있고, 국제 특허 공보 WO 02/102804 및 WO 02/102805에는 사이클로리그난 및 IGF-1R 억제제로서의 사이클로리그난이 개시되어 있으며, 국제 특허 공보 WO 02/092599에는 IGF-1R 티로신 키나제의 억제제에 반응하는 질병의 치료를 위한 피롤로피리미딘이 개시되어 있고, 국제 특허 공보 WO 01/72751에는 티로신 키나제 억제제로서 피롤로피리미딘이 개시되어 있다. 국제 특허 공보 WO 00/71129에는 키나제의 피롤로트라이아진 억제제가 개시되어 있다. 국제 특허 공보 WO 97/28161에는 피롤로[2,3-d]피리미딘 및 티로신 키나제 억제제로서 그의 용도가 개시되어 있다.

문헌[Parrizas, et al., Endocrinology, 138:1427-1433(1997)]에는 생체 외 및 생체 내 IGF-1R 억제 활성을 갖는 티르포스틴이 개시되어 있고, 국제 특허 공보 WO 00/35455에는 IGF-1R 억제제로서 헤테로아릴-아릴 우레아가 개시되어 있다. 국제 특허 공보 WO 03/048133에는 IGF-1R의 조절자로서 피리미딘 유도체가 개시되어 있다. 국제 특허 공보 WO 03/024967에는 키나제 단백질에 대해 억제 활성을 갖는 화학적 화합물이 개시되어 있다. 국제 특허 공보 WO 03/068265에는 과증식성 질환의 치료를 위한 방법 및 조성물이 개시되어 있다. 국제 특허 공보 WO 00/17203에는 단백질 키나제 억제제로서 피롤로피리미딘이 개시되어 있다. 일본 특허 공보 JP 07/133280에는 세펨 화합물, 그의 제조 및 항균 조성물이 개시되어 있다. 문헌[A. Albert et al., Journal of the Chemical Society, 11:1540-1547(1970)]에는 프테리딘 연구 및 4 번 위치가 치환되지 않은 프테리딘, 3,4-다이하이드로프테리딘을 통한 피라진으로부터의 합성이 개시되어 있다. 문헌[A. Albert et al., Chem. Biol. Pteridines Proc. Int. Symp. 4th, 4:1-5(1969)]에는 3-4-다이하이드로프테리딘을 통한, 피라진으로부터의 프테리딘(4 번 위치가 치환되 지 않은)의 합성이 개시되어 있다.

IGF-1R은 세포 분열, 발생 및 대사에서 중요한 역할을 수행하며, 그의 활성화된 상태로, 종양 발생 및 세포자멸사의 억제에 한 역할을 한다. IGF-1R은 다수의 암 세포 주에서 과발현되는 것으로 공지되어 있다(IGF-1R 과발현은 말단비대증 및 전립선 암과 연계된다). 대조적으로, IGF-1R 발현의 하향 조절은 종양발생의 억제 및 종양 세포의 증가된 세포자멸사를 생성시키는 것으로 나타났다.

상술한 항암 화합물들은 당해 분야에 현저하게 기여해 왔지만, 당해 분야에서는 보다 양호한 선택성 또는 효능, 감소된 독성, 또는 보다 적은 부작용을 갖는 항암 약제에 대한 개선의 필요성이 계속되고 있다.

발명의 요약

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 IGF-1R 효소를 억제하고 과증식성 질병, 예를 들어 암, 염증, 건선, 알러지/천식, 면역계 질병 및 질환, 중추 신경계 질병 및 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다.

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:

[화학식 I]

상기 식에서,

X₁ 및 X₂는 각각 독립적으로 N 또는 C-(E¹)_aa이고;

X₅는 N, C-(E¹)_aa 또는 N-(E¹)_aa이고;

X₃, X₄, X₆ 및 X₇은 각각 독립적으로 N 또는 C이고; 이때 X₃, X₄, X₅, X₆ 및 X₇ 중 하나 이상은 독립적으로 N 또는 C-(E¹)_aa이며;

Q¹은

이고;

X₁₁, X₁₂, X₁₃, X₁₄, X₁₅ 및 X₁₆은 각각 독립적으로 N, C-(E¹¹)_bb 또는 N⁺-O^-이고; 이때 X₁₁, X₁₂, X₁₃, X₁₄, X₁₅ 및 X₁₆ 중 하나 이상은 N 또는 N⁺-O^-이며;

R¹은 존재하지 않거나, C₀ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₁₀알킬, 바이사이클로C₅ _- ₁₀알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로바이사이클로C_5- ₁₀알킬, 스피로알킬 또는 헤테로스피로알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환되며;

E¹, E¹¹, G¹ 및 G⁴¹은 각각 독립적으로 할로,

C₀ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C_2-10알키닐, C₁ _- ₁₀알콕시C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알콕시C₂ _- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알콕시C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _-10알킬티오C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알킬티오C₂ _- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알킬티오C₂ _- ₁₀알키닐, 사이클로C₃ _- ₈알킬, 사이클로C_3- ₈알케닐, 사이클로C₃ _- ₈알킬C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알케닐C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로C_3- ₈알킬C₂ _- ₁₀알케닐, 사이클로C₃ _- ₈알케닐C₂ _- ₁₀알케닐, 사이클로C₃ _- ₈알킬C₂ _- ₁₀알키닐, 사이클로C_3- ₈알케닐C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬, 헤테로사이클릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 또는 헤테로사이클릴-C₂ _- ₁₀알키닐이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 옥소,

또는 -SC(=O)NR²²²R³³³ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는

E¹, E¹¹ 또는 G¹은 임의로 -(W¹)_n-(Y¹)_m-R⁴이거나; 또는

E¹, E¹¹, G¹ 또는 G⁴¹은 임의로 독립적으로 아릴-C₀ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤트아릴-C₀ _- ₁₀알킬, 헤트아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 또는 헤트아릴-C₂ _- ₁₀알키닐이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로,

또는 -SC(=O)NR²²²R³³³ 치환체로 임의로 치환되며;

G¹¹은 할로, 옥소,

C₁ _- ₁₀알킬리덴, C₀ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₁₀알콕시C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알콕시C₂ _- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알콕시C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₁₀알킬티오C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알킬티오C₂ _- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알킬티오C₂ _- ₁₀알키닐, 사이클로C₃ _- ₈알킬, 사이클로C_3-8알케닐, 사이클로C₃ _- ₈알킬C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알케닐C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알킬C_2-10알케닐, 사이클로C₃ _- ₈알케닐C₂ _- ₁₀알케닐, 사이클로C₃ _- ₈알킬C₂ _- ₁₀알키닐, 사이클로C₃ _- ₈알케닐C_2- ₁₀알키닐, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬, 헤테로사이클릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 또는 헤테로사이클릴-C₂ _- ₁₀알키닐이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 옥소,

또는 -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는

G¹¹은 아릴-C₀ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤트아릴-C₀ _- ₁₀알킬, 헤트아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 또는 헤트아릴-C₂ _- ₁₀알키닐이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로,

G¹¹은 C이고, 상기가 결합된 탄소와 함께 C=C 이중 결합을 형성하며, 이는 R⁵ 및 G¹¹¹로 치환되며;

R², R^2a, R³, R^3a, R²²², R^222a, R³³³, R^333a, R²¹, R^2a1, R³¹, R^3a1, R²²²¹, R^222a1, R³³³¹ 및 R^333a1은 각각 독립적으로 C₀ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₁₀알콕시C₁ _- ₁₀알킬, C_1-10알콕시C₂ _- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알콕시C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₁₀알킬티오C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알킬티오C₂ _-10알케닐, C₁ _- ₁₀알킬티오C₂ _- ₁₀알키닐, 사이클로C₃ _- ₈알킬, 사이클로C₃ _- ₈알케닐, 사이클로C_3-8알킬C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알케닐C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알킬C₂ _- ₁₀알케닐, 사이클로C_3-8알케닐C₂ _- ₁₀알케닐, 사이클로C₃ _- ₈알킬C₂ _- ₁₀알키닐, 사이클로C₃ _- ₈알케닐C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬, 헤테로사이클릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 헤테로사이클릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-C₀ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 또는 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤트아릴-C₀ _- ₁₀알킬, 헤트아릴-C_2-10알케닐, 또는 헤트아릴-C₂ _- ₁₀알키닐이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹¹ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는

-NR²R³(R^2a)_j1 또는 -NR²²²R³³³(R^222a)_j1a 또는 -NR²²²R³³³(R^222a)_j2a 또는 -NR²¹R³¹(R^2a1)_j4 또는 -NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j4a 또는 -NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j5a인 경우, R² 및 R³, 또는 R²²² 및 R³³³, 또는 R²²²¹ 및 R³³³¹은 각각 임의로 이들이 결합된 질소 원자와 함께 3 내지 10 원의 포화되거나 불포화된 고리를 형성하고, 이때 상기 고리는 하나 이상의 독립적인 G¹¹¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환되고 상기 고리는 R² 및 R³, 또는 R²²² 및 R³³³, 또는 R²²²¹ 및 R³³³¹이 결합된 질소 이외에 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하며;

W¹ 및 Y¹은 각각 독립적으로

(

또는 -CH(R⁷)N(C(O)R⁸)P(OR^7a)-이고;

R⁵, R⁶, G¹¹¹ 및 G¹¹¹¹은 각각 독립적으로 C₀ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C_1-10알콕시C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알콕시C₂ _- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알콕시C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₁₀알킬티오C₁ _-10알킬, C₁ _-10알킬티오C₂ _- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알킬티오C₂ _- ₁₀알키닐, 사이클로C₃ _- ₈알킬, 사이클로C₃ _- ₈알케닐, 사이클로C₃ _- ₈알킬C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알케닐C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알킬C₂ _- ₁₀알케닐, 사이클로C₃ _- ₈알케닐C₂ _- ₁₀알케닐, 사이클로C₃ _- ₈알킬C₂ _- ₁₀알키닐, 사이클로C₃ _- ₈알케닐C_2-10알키닐, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬, 헤테로사이클릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 헤테로사이클릴-C_2-10알키닐, 아릴-C₀ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤트아릴-C₀ _- ₁₀알킬, 헤트아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 또는 헤트아릴-C₂ _- ₁₀알키닐이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로,

또는 -SC(=O)NR⁷⁷R⁷⁸ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는

R⁵가 R⁶과 함께 임의로 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3 내지 10 원의 포화되거나 불포화된 고리를 형성하고, 이때 상기 고리는 하나 이상의 독립적인 R⁶⁹ 치환체에 의해 임의로 치환되고 상기 고리는 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하며;

R⁷, R^7a 및 R⁸은 각각 독립적으로 아실, C₀ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로C₃ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환되며;

R⁴는 C₀ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로C₃ _- ₁₀알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로C₃ _- ₈알케닐, 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G⁴¹ 치환체에 의해 임의로 치환되며;

R⁶⁹는 할로, -OR⁷⁸, -SH, -NR⁷⁸R⁸⁸, -CO₂R⁷⁸, -C(=O)NR⁷⁸R⁸⁸, -NO₂, -CN, -S(O)_j8R⁷⁸, -SO₂NR⁷⁸R⁸⁸, C₀ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₁₀알콕시C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알콕시C_2- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알콕시C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₁₀알킬티오C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알킬티오C₂ _- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알킬티오C₂ _- ₁₀알키닐, 사이클로C₃ _- ₈알킬, 사이클로C₃ _- ₈알케닐, 사이클로C₃ _- ₈알킬C_1- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알케닐C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알킬C₂ _- ₁₀알케닐, 사이클로C₃ _- ₈알케닐C_2- ₁₀알케닐, 사이클로C₃ _- ₈알킬C₂ _- ₁₀알키닐, 사이클로C₃ _- ₈알케닐C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬, 헤테로사이클릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 또는 헤테로사이클릴-C₂ _- ₁₀알키닐이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 시아노, 니트로, -OR⁷⁷⁸, -SO₂NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸ 또는 -NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는

R⁶⁹는 아릴-C₀ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤트아릴-C₀ _- ₁₀알킬, 헤트아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 헤트아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 모노(C_1-6알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 다이(C₁ _- ₆알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 모노(아릴)아미노C₁ _- ₆알킬, 다이(아릴)아미노C₁ _- ₆알킬, 또는 -N(C_1-6알킬)-C₁ _- ₆알킬-아릴이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 시아노, 니트로, -OR⁷⁷⁸, C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 할로C₁ _- ₁₀알킬, 할로C₂ _- ₁₀알케닐, 할로C₂ _- ₁₀알키닐, -COOH, C₁ _- ₄알콕시카보닐, -C(=O)NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸, -SO₂NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸ 또는 -NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는

-NR⁷⁸R⁸⁸의 경우, R⁷⁸ 및 R⁸⁸은 임의로 이들이 결합된 질소 원자와 함께 3 내지 10 원의 포화되거나 불포화된 고리를 형성하고, 이때 상기 고리는 하나 이상의 독립적인 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, C₁ _- ₁₀알콕시, -SO₂NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸ 또는 -NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸ 치환체에 의해 임의로 치환되고 상기 고리는 R⁷⁸ 및 R⁸⁸이 결합된 질소 이외에 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하며;

R⁷⁷, R⁷⁸, R⁸⁷, R⁸⁸, R⁷⁷⁸ 및 R⁸⁸⁸은 각각 독립적으로 C₀ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₁₀알콕시C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알콕시C₂ _- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알콕시C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₁₀알킬티오C₁ _-10알킬, C₁ _-10알킬티오C₂ _- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알킬티오C₂ _- ₁₀알키닐, 사이클로C₃ _- ₈알킬, 사이클로C_3-8알케닐, 사이클로C₃ _- ₈알킬C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알케닐C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알킬C_2-10알케닐, 사이클로C₃ _- ₈알케닐C₂ _- ₁₀알케닐, 사이클로C₃ _- ₈알킬C₂ _- ₁₀알키닐, 사이클로C_3- ₈알케닐C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬, 헤테로사이클릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 헤테로사이클릴-C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₁₀알킬카보닐, C₂ _- ₁₀알케닐카보닐, C₂ _- ₁₀알키닐카보닐, C₁ _-10알콕시카보닐, C₁ _- ₁₀알콕시카보닐C₁ _- ₁₀알킬, 모노C₁ _- ₆알킬아미노카보닐, 다이C₁ _- ₆알킬아미노카보닐, 모노(아릴)아미노카보닐, 다이(아릴)아미노카보닐, 또는 C₁ _- ₁₀알킬(아릴)아미노카보닐이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, C₁ _- ₁₀알콕시, -SO₂N(C₀ _- ₄알킬)(C₀ _- ₄알킬) 또는 -N(C₀ _- ₄알킬)(C₀ _- ₄알킬) 치환체로 임의로 치환되거나; 또는

R⁷⁷, R⁷⁸, R⁸⁷, R⁸⁸, R⁷⁷⁸ 및 R⁸⁸⁸은 각각 독립적으로 아릴-C₀ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤트아릴-C₀ _- ₁₀알킬, 헤트아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 헤트아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 모노(C_1-6알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 다이(C_1-6알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 모노(아릴)아미노C_1-6알킬, 다이(아릴)아미노C₁ _- ₆알킬, 또는 -N(C₁ _- ₆알킬)-C₁ _- ₆알킬-아릴이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 시아노, 니트로, -O(C₀ _- ₄알킬), C₁ _- ₁₀알킬, C_2-10알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 할로C₁ _- ₁₀알킬, 할로C₂ _- ₁₀알케닐, 할로C₂ _- ₁₀알키닐, -COOH, C₁ _- ₄알콕시카보닐, -CON(C₀ _- ₄알킬)(C₀ _- ₁₀알킬), -SO₂N(C₀ _- ₄알킬)(C₀ _- ₄알킬) 또는 -N(C₀ _- ₄알킬)(C₀ _- ₄알킬) 치환체로 임의로 치환되고;

n, m, j1, jla, j2a, j4, j4a, j5a, j7 및 j8은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;

aa 및 bb는 각각 독립적으로 0 또는 1이다.

본 발명의 하나의 태양에서, X₃이 N이고; X₁, X₂ 및 X₅가 C-(E¹)_aa이고; X₄, X₆ 및 X₇이 C이고; 다른 변수들은 상기 화학식 I에 대해 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다.

본 발명의 두 번째 태양에서, X₄가 N이고; X₁, X₂ 및 X₅가 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₆ 및 X₇이 C이고; 다른 변수들은 상기 화학식 I에 대해 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다.

본 발명의 세 번째 태양에서, X₅가 N-(E¹)_aa이고; X₁ 및 X₂가 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₄, X₆ 및 X₇이 C이고; 다른 변수들은 상기 화학식 I에 대해 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 나타낸다.

본 발명의 네 번째 태양에서, X₆이 N이고; X₁, X₂ 및 X₅가 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₄ 및 X₇이 C이고; 다른 변수들은 상기 화학식 I에 대해 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 나타낸다.

본 발명의 다섯 번째 태양에서, X₇이 N이고; X₁, X₂ 및 X₅가 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₄ 및 X₆이 C이고; 다른 변수들은 상기 화학식 I에 대해 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 나타낸다.

본 발명의 여섯 번째 태양에서, X₁ 및 X₃이 N이고; X₂ 및 X₅가 C-(E¹)_aa이고; X₄, X₆ 및 X₇이 C이고; 다른 변수들은 상기 화학식 I에 대해 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 나타낸다.

본 발명의 일곱 번째 태양에서, X₁ 및 X₄가 N이고; X₂ 및 X₅가 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₆ 및 X₇이 C이고; 다른 변수들은 상기 화학식 I에 대해 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 나타낸다.

본 발명의 여덟 번째 태양에서, X₁이 N이고; X₅가 N-(E¹)_aa이고; X₂가 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₄, X₆ 및 X₇이 C이고; 다른 변수들은 상기 화학식 I에 대해 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 나타낸다.

본 발명의 아홉 번째 태양에서, X₁ 및 X₆이 N이고; X₂ 및 X₅가 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₄ 및 X₇이 C이고; 다른 변수들은 상기 화학식 I에 대해 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 나타낸다.

본 발명의 열 번째 태양에서, X₁ 및 X₇이 N이고; X₂ 및 X₅가 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₄ 및 X₆이 C이고; 다른 변수들은 상기 화학식 I에 대해 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 나타낸다.

본 발명의 열한 번째 태양에서, X₂ 및 X₃이 N이고; X₁ 및 X₅가 C-(E¹)_aa이고; X₄, X₆ 및 X₇이 C이고; 다른 변수들은 상기 화학식 I에 대해 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 나타낸다.

본 발명의 열두 번째 태양에서, X₂ 및 X₄가 N이고; X₁ 및 X₅가 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₆ 및 X₇이 C이고; 다른 변수들은 상기 화학식 I에 대해 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 나타낸다.

본 발명의 열세 번째 태양에서, X₂가 N이고; X₅가 N-(E¹)_aa이고, X₁이 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₄, X₆ 및 X₇이 C이고; 다른 변수들은 상기 화학식 I에 대해 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 나타낸다.

본 발명의 열네 번째 태양에서, X₂ 및 X₆이 N이고; X₁ 및 X₅가 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₄ 및 X₇이 C이고; 다른 변수들은 상기 화학식 I에 대해 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 나타낸다.

본 발명의 열다섯 번째 태양에서, X₂ 및 X₇이 N이고; X₁ 및 X₅가 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₄, 및 X₆이 C이고; 다른 변수들은 상기 화학식 I에 대해 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 나타낸다.

본 발명의 열여섯 번째 태양에서, X₃ 및 X₄가 N이고; X₁, X₂ 및 X₅가 C-(E¹)_aa이고; X₆ 및 X₇이 C이고; R¹이 존재하지 않고; 다른 변수들은 상기 화학식 I에 대해 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 나타낸다.

본 발명의 열일곱 번째 태양에서, X₃ 및 X₅가 N이고; X₁ 및 X₂가 C-(E¹)_aa이고; X₄, X₆ 및 X₇이 C이고; 다른 변수들은 상기 화학식 I에 대해 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 나타낸다.

본 발명의 열여덟 번째 태양에서, X₄ 및 X₅가 N이고; X₁ 및 X₂가 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₆ 및 X₇이 C이고; 다른 변수들은 상기 화학식 I에 대해 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 나타낸다.

본 발명의 열아홉 번째 태양에서, X₄ 및 X₆이 N이고; X₁, X₂ 및 X₅가 C-(E¹)_aa이고; X₃ 및 X₇이 C이고; R¹이 존재하지 않고; 다른 변수들은 상기 화학식 I에 대해 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 나타낸다.

본 발명의 스무 번째 태양에서, X₄ 및 X₇이 N이고; X₁, X₂ 및 X₅가 C-(E¹)_aa이고; X₃ 및 X₆이 C이고; R¹이 존재하지 않고; 다른 변수들은 상기 화학식 I에 대해 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 나타낸다.

본 발명의 스물한 번째 태양에서, X₅ 및 X₆이 N이고; X₁ 및 X₂가 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₄ 및 X₇이 C이고; 다른 변수들은 상기 화학식 I에 대해 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 나타낸다.

본 발명의 스물두 번째 태양에서, X₅ 및 X₇이 N이고; X₁ 및 X₂가 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₄ 및 X₆이 C이고; 다른 변수들은 상기 화학식 I에 대해 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 나타낸다.

본 발명의 스물세 번째 태양에서, X₂, X₃ 및 X₄가 N이고; X₁ 및 X₅가 C-(E¹)_aa이고; X₆ 및 X₇이 C이고; R¹이 존재하지 않고; 다른 변수들은 상기 화학식 I에 대해 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 나타낸다.

본 발명의 스물네 번째 태양에서, X₂, X₃ 및 X₅가 N이고; X₁이 C-(E¹)_aa이고; X₄, X₆ 및 X₇이 C이고; 다른 변수들은 상기 화학식 I에 대해 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 나타낸다.

본 발명의 스물다섯 번째 태양에서, X₃, X₄ 및 X₅가 N이고; X₁ 및 X₂가 C-(E¹)_aa이고; X₆ 및 X₇이 C이고; R¹이 존재하지 않고; 다른 변수들은 상기 화학식 I에 대해 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 나타낸다.

본 발명의 스물여섯 번째 태양에서, X₁, X₃ 및 X₄가 N이고; X₂ 및 X₅가 C-(E¹)_aa이고; X₆ 및 X₇이 C이고; R¹이 존재하지 않고; 다른 변수들은 상기 화학식 I에 대해 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 나타낸다.

본 발명의 스물일곱 번째 태양에서, X₁, X₄ 및 X₅가 N이고; X₂가 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₆ 및 X₇이 C이고; 다른 변수들은 상기 화학식 I에 대해 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 나타낸다.

본 발명의 스물여덟 번째 태양에서, X₂, X₄ 및 X₅가 N이고; X₁이 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₆ 및 X₇이 C이고; 다른 변수들은 상기 화학식 I에 대해 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 나타낸다.

본 발명의 스물아홉 번째 태양에서, X₁, X₅ 및 X₆이 N이고; X₂가 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₄ 및 X₇이 C이고; 다른 변수들은 상기 화학식 I에 대해 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 나타낸다.

본 발명의 서른 번째 태양에서, X₂, X₅ 및 X₆이 N이고; X₁이 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₄ 및 X₇이 C이고; 다른 변수들은 상기 화학식 I에 대해 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 나타낸다.

본 발명의 서른한 번째 태양에서, X₄, X₅ 및 X₆이 N이고; X₁ 및 X₂가 C-(E¹)_aa이고; X₃ 및 X₇이 C이고; R¹이 존재하지 않고; 다른 변수들은 상기 화학식 I에 대해 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 나타낸다.

본 발명의 서른 두 번째 태양에서, X₁, X₃ 및 X₅가 N이고; X₂가 C-(E¹)_aa이고; X₄, X₆ 및 X₇이 C이고; 다른 변수들은 상기 화학식 I에 대해 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 나타낸다.

본 발명의 서른세 번째 태양에서, X₁, X₄ 및 X₆이 N이고; X₂ 및 X₅가 C-(E¹)_aa이고; X₃ 및 X₇이 C이고; R¹이 존재하지 않고; 다른 변수들은 상기 화학식 I에 대해 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 나타낸다.

본 발명의 서른네 번째 태양에서, X₁, X₅ 및 X₇이 N이고; X₂가 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₄ 및 X₆이 C이고; 다른 변수들은 상기 화학식 I에 대해 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 나타낸다.

본 발명의 서른다섯 번째 태양에서, X₁, X₄ 및 X₇이 N이고; X₂ 및 X₅가 C-(E¹)_aa이고; X₃ 및 X₆이 C이고; R¹이 존재하지 않고; 다른 변수들은 상기 화학식 I에 대해 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 나타낸다.

본 발명의 서른여섯 번째 태양에서, X₂, X₄ 및 X₆이 N이고; X₁ 및 X₅가 C-(E¹)_aa이고; X₃ 및 X₇이 C이고; R¹이 존재하지 않고; 다른 변수들은 상기 화학식 I에 대해 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 나타낸다.

본 발명의 서른일곱 번째 태양에서, X₂, X₄ 및 X₇이 N이고; X₁ 및 X₅가 C-(E¹)_aa이고; X₃ 및 X₆이 C이고; R¹이 존재하지 않고; 다른 변수들은 상기 화학식 I에 대해 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 나타낸다.

본 발명의 서른여덟 번째 태양에서, X₂, X₅ 및 X₇이 N이고; X₁이 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₄ 및 X₆이 C이고; 다른 변수들은 상기 화학식 I에 대해 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 나타낸다.

본 발명의 서른아홉 번째 태양에서, X₁, X₄, X₅ 및 X₆이 N이고; X₂가 C-(E¹)_aa이고; X₃ 및 X₇이 C이고; R¹이 존재하지 않고; 다른 변수들은 상기 화학식 I에 대해 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 나타낸다.

본 발명의 마흔 번째 태양에서, X₂, X₄, X₅ 및 X₆이 N이고; X₁이 C-(E¹)_aa이고; X₃ 및 X₇이 C이고; R¹이 존재하지 않고; 다른 변수들은 상기 화학식 I에 대해 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 나타낸다.

본 발명의 마흔한 번째 태양에서, X₁, X₃, X₄ 및 X₅가 N이고; X₂가 C-(E¹)_aa이고; X₆ 및 X₇이 C이고; R¹이 존재하지 않고; 다른 변수들은 상기 화학식 I에 대해 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 나타낸다.

본 발명의 마흔 두 번째 태양에서, X₂, X₃, X₄ 및 X₅가 N이고; X₁이 C-(E¹)_aa이고; X₆ 및 X₇이 C이고; R¹이 존재하지 않고; 다른 변수들은 상기 화학식 I에 대해 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 나타낸다.

하기의 실시태양들은 모두 상기 42 개 태양에 관한 것이다:

상기 각 태양들의 실시태양에서, X₁₁, X₁₂ 및 X₁₃이 N이고; X₁₄, X₁₅ 및 X₁₆이 C-(E¹¹)_bb이고; 다른 변수들은 상기 각 태양에 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다.

상기 각 태양들의 또 다른 실시태양에서, X₁₁, X₁₂ 및 X₁₄가 N이고; X₁₃, X₁₅ 및 X₁₆이 C-(E¹¹)_bb이고; 다른 변수들은 상기 각 태양에 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다.

상기 각 태양들의 더욱 또 다른 실시태양에서, X₁₁, X₁₂ 및 X₁₅가 N이고; X₁₃, X₁₄ 및 X₁₆이 C-(E¹¹)_bb이고; 다른 변수들은 상기 각 태양에 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다.

상기 각 태양들의 또 다른 실시태양에서, X₁₁, X₁₂ 및 X₁₆이 N이고; X₁₃, X₁₄ 및 X₁₅가 C-(E¹¹)_bb이고; 다른 변수들은 상기 각 태양에 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다.

상기 각 태양들의 더욱 또 다른 실시태양에서, X₁₁, X₁₃ 및 X₁₄가 N이고; X₁₂, X₁₅ 및 X₁₆이 C-(E¹¹)_bb이고; 다른 변수들은 상기 각 태양에 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다.

상기 각 태양들의 더욱 더 또 다른 실시태양에서, X₁₁, X₁₃ 및 X₁₅가 N이고; X₁₂, X₁₄ 및 X₁₆이 C-(E¹¹)_bb이고; 다른 변수들은 상기 각 태양에 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다.

상기 각 태양들의 또 다른 실시태양에서, X₁₁, X₁₃ 및 X₁₆이 N이고; X₁₂, X₁₄ 및 X₁₅가 C-(E¹¹)_bb이고; 다른 변수들은 상기 각 태양에 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다.

상기 각 태양들의 더욱 또 다른 실시태양에서, X₁₁, X₁₄ 및 X₁₅가 N이고; X₁₂, X₁₃ 및 X₁₆이 C-(E¹¹)_bb이고; 다른 변수들은 상기 각 태양에 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다.

상기 각 태양들의 더욱 또 다른 실시태양에서, X₁₁, X₁₄ 및 X₁₆이 N이고; X₁₂, X₁₃ 및 X₁₅가 C-(E¹¹)_bb이고; 다른 변수들은 상기 각 태양에 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다.

상기 각 태양들의 더욱 또 다른 실시태양에서, X₁₁, X₁₅ 및 X₁₆이 N이고; X₁₂, X₁₃ 및 X₁₄가 C-(E¹¹)_bb이고; 다른 변수들은 상기 각 태양에 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다.

상기 각 태양들의 더욱 더 또 다른 실시태양에서, X₁₂, X₁₃ 및 X₁₄가 N이고; X₁₁, X₁₅ 및 X₁₆이 C-(E¹¹)_bb이고; 다른 변수들은 상기 각 태양에 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다.

상기 각 태양들의 더욱 더 또 다른 실시태양에서, X₁₂, X₁₃ 및 X₁₅가 N이고; X₁₁, X₁₄ 및 X₁₆이 C-(E¹¹)_bb이고; 다른 변수들은 상기 각 태양에 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다.

상기 각 태양들의 또 다른 실시태양에서, X₁₂, X₁₃ 및 X₁₆이 N이고; X₁₁, X₁₄ 및 X₁₅가 C-(E¹¹)_bb이고; 다른 변수들은 상기 각 태양에 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다.

상기 각 태양들의 더욱 또 다른 실시태양에서, X₁₂, X₁₄ 및 X₁₅가 N이고; X₁₁, X₁₃ 및 X₁₆이 C-(E¹¹)_bb이고; 다른 변수들은 상기 각 태양에 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다.

상기 각 태양들의 더욱 또 다른 실시태양에서, X₁₂, X₁₄ 및 X₁₆이 N이고; X₁₁, X₁₃ 및 X₁₅가 C-(E¹¹)_bb이고; 다른 변수들은 상기 각 태양에 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다.

상기 각 태양들의 더욱 더 또 다른 실시태양에서, X₁₂, X₁₅ 및 X₁₆이 N이고; X₁₁, X₁₃ 및 X₁₄가 C-(E¹¹)_bb이고; 다른 변수들은 상기 각 태양에 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다.

상기 각 태양들의 더욱 또 다른 실시태양에서, X₁₃, X₁₄ 및 X₁₅가 N이고; X₁₁, X₁₂ 및 X₁₆이 C-(E¹¹)_bb이고; 다른 변수들은 상기 각 태양에 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다.

상기 각 태양들의 또 다른 실시태양에서, X₁₃, X₁₄ 및 X₁₆이 N이고; X₁₁, X₁₂ 및 X₁₅가 C-(E¹¹)_bb이고; 다른 변수들은 상기 각 태양에 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다.

상기 각 태양들의 또 다른 실시태양에서, X₁₄, X₁₅ 및 X₁₆이 N이고; X₁₁, X₁₂ 및 X₁₃이 C-(E¹¹)_bb이고; 다른 변수들은 상기 각 태양에 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다.

상기 각 태양들의 더욱 또 다른 실시태양에서, X₁₃, X₁₅ 및 X₁₆이 N이고; X₁₁, X₁₂ 및 X₁₄가 C-(E¹¹)_bb이고; 다른 변수들은 상기 각 태양에 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다.

상기 각 태양들의 더욱 더 또 다른 실시태양에서, X₁₁ 및 X₁₂가 N이고; X₁₃, X₁₄, X₁₅ 및 X₁₆이 C-(E¹¹)_bb이고; 다른 변수들은 상기 각 태양에 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다.

상기 각 태양들의 또 다른 실시태양에서, X₁₁ 및 X₁₃이 N이고; X₁₂, X₁₄, X₁₅ 및 X₁₆이 C-(E¹¹)_bb이고; 다른 변수들은 상기 각 태양에 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다.

상기 각 태양들의 더욱 또 다른 실시태양에서, X₁₁ 및 X₁₄가 N이고; X₁₂, X₁₃, X₁₅ 및 X₁₆이 C-(E¹¹)_bb이고; 다른 변수들은 상기 각 태양에 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다.

상기 각 태양들의 더욱 더 또 다른 실시태양에서, X₁₁ 및 X₁₅가 N이고; X₁₂, X₁₃, X₁₄ 및 X₁₆이 C-(E¹¹)_bb이고; 다른 변수들은 상기 각 태양에 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다.

상기 각 태양들의 더욱 또 다른 실시태양에서, X₁₁ 및 X₁₆이 N이고; X₁₂, X₁₃, X₁₄ 및 X₁₅가 C-(E¹¹)_bb이고; 다른 변수들은 상기 각 태양에 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다.

상기 각 태양들의 더욱 더 또 다른 실시태양에서, X₁₂ 및 X₁₃이 N이고; X₁₁, X₁₄, X₁₅ 및 X₁₆이 C-(E¹¹)_bb이고; 다른 변수들은 상기 각 태양에 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다.

상기 각 태양들의 또 다른 실시태양에서, X₁₂ 및 X₁₄가 N이고; X₁₁, X₁₃, X₁₅ 및 X₁₆이 C-(E¹¹)_bb이고; 다른 변수들은 상기 각 태양에 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다.

상기 각 태양들의 더욱 더 또 다른 실시태양에서, X₁₂ 및 X₁₅가 N이고; X₁₁, X₁₃, X₁₄ 및 X₁₆이 C-(E¹¹)_bb이고; 다른 변수들은 상기 각 태양에 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다.

상기 각 태양들의 더욱 더 또 다른 실시태양에서, X₁₂ 및 X₁₆이 N이고; X₁₁, X₁₃, X₁₄ 및 X₁₅가 C-(E¹¹)_bb이고; 다른 변수들은 상기 각 태양에 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다.

상기 각 태양들의 더욱 또 다른 실시태양에서, X₁₃ 및 X₁₄가 N이고; X₁₁, X₁₂, X₁₅ 및 X₁₆이 C-(E¹¹)_bb이고; 다른 변수들은 상기 각 태양에 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다.

상기 각 태양들의 더욱 더 또 다른 실시태양에서, X₁₃ 및 X₁₅가 N이고; X₁₁, X₁₂, X₁₄ 및 X₁₆이 C-(E¹¹)_bb이고; 다른 변수들은 상기 각 태양에 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다.

상기 각 태양들의 또 다른 실시태양에서, X₁₃ 및 X₁₆이 N이고; X₁₁, X₁₂, X₁₄ 및 X₁₅가 C-(E¹¹)_bb이고; 다른 변수들은 상기 각 태양에 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다.

상기 각 태양들의 더욱 또 다른 실시태양에서, X₁₄ 및 X₁₅가 N이고; X₁₁, X₁₂, X₁₃ 및 X₁₆이 C-(E¹¹)_bb이고; 다른 변수들은 상기 각 태양에 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다.

상기 각 태양들의 더욱 더 또 다른 실시태양에서, X₁₄ 및 X₁₆이 N이고; X₁₁, X₁₂, X₁₃ 및 X₁₅가 C-(E¹¹)_bb이고; 다른 변수들은 상기 각 태양에 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다.

상기 각 태양들의 또 다른 실시태양에서, X₁₅ 및 X₁₆이 N이고; X₁₁, X₁₂, X₁₃ 및 X₁₄가 C-(E¹¹)_bb이고; 다른 변수들은 상기 각 태양에 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다.

상기 각 태양들의 또 다른 실시태양에서, X₁₁이 N이고; X₁₂, X₁₃, X₁₄, X₁₅ 및 X₁₆이 C-(E¹¹)_bb이고; 다른 변수들은 상기 각 태양에 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다.

상기 각 태양들의 더욱 또 다른 실시태양에서, X₁₂가 N이고; X₁₁, X₁₃, X₁₄, X₁₅ 및 X₁₆이 C-(E¹¹)_bb이고; 다른 변수들은 상기 각 태양에 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다.

상기 각 태양들의 더욱 또 다른 실시태양에서, X₁₃이 N이고; X₁₁, X₁₂, X₁₄, X₁₅ 및 X₁₆이 C-(E¹¹)_bb이고; 다른 변수들은 상기 각 태양에 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다.

상기 각 태양들의 더욱 더 또 다른 실시태양에서, X₁₄가 N이고; X₁₁, X₁₂, X₁₃, X₁₅ 및 X₁₆이 C-(E¹¹)_bb이고; 다른 변수들은 상기 각 태양에 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다.

상기 각 태양들의 더욱 또 다른 실시태양에서, X₁₅가 N이고; X₁₁, X₁₂, X₁₃, X₁₄ 및 X₁₆이 C-(E¹¹)_bb이고; 다른 변수들은 상기 각 태양에 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다.

상기 각 태양들의 더욱 더 또 다른 실시태양에서, X₁₆이 N이고; X₁₁, X₁₂, X₁₃, X₁₄ 및 X₁₅가 C-(E¹¹)_bb이고; 다른 변수들은 상기 각 태양에 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다.

상기 태양들의 유리한 실시태양은 하기를 포함한다:

상기 각 태양들의 실시태양에서, X₁₁ 및 X₁₆이 N이고; X₁₂, X₁₃, X₁₄ 및 X₁₅가 C-(E¹¹)_bb이고; 다른 변수들은 상기 각 태양에 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다.

상기 각 태양들의 실시태양에서, X₁₄ 및 X₁₆이 N이고; X₁₁, X₁₂, X₁₃ 및 X₁₅가 C-(E¹¹)_bb이고; 다른 변수들은 상기 각 태양에 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다.

상기 각 태양들의 실시태양에서, X₁₅ 및 X₁₆이 N이고; X₁₁, X₁₂, X₁₃ 및 X₁₄가 C-(E¹¹)_bb이고; 다른 변수들은 상기 각 태양에 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다.

상기 각 태양들의 실시태양에서, X₁₁이 N이고; X₁₂, X₁₃, X₁₄, X₁₅ 및 X₁₆이 C-(E¹¹)_bb이고; 다른 변수들은 상기 각 태양에 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다.

상기 각 태양들의 실시태양에서, X₁₆이 N이고; X₁₁, X₁₂, X₁₃, X₁₄ 및 X₁₅가 C-(E¹¹)_bb이고; 다른 변수들은 상기 각 태양에 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다.

본 발명의 화합물은

X₃ 이 N이고; X₁, X₂ 및 X₅ 가 C-(E¹)_aa이고; X₄, X₆ 및 X₇ 이 C이거나; 또는

X₄ 가 N이고; X₁, X₂ 및 X₅ 가 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₆ 및 X₇ 이 C이거나; 또는

X₅ 가 N-(E¹)_aa이고; X₁ 및 X₂ 가 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₄, X₆ 및 X₇ 이 C이거나; 또는

X₆ 이 N이고; X₁, X₂ 및 X₅ 가 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₄ 및 X₇ 이 C이거나; 또는

X₇ 이 N이고; X₁, X₂ 및 X₅ 가 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₄ 및 X₆ 이 C이거나; 또는

X₁ 및 X₃ 이 N이고; X₂ 및 X₅ 가 C-(E¹)_aa이고; X₄, X₆ 및 X₇ 이 C이거나; 또는

X₁ 및 X₄ 가 N이고; X₂ 및 X₅ 가 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₆ 및 X₇ 이 C이거나; 또는

X₁ 이 N이고; X₅ 가 N-(E¹)_aa이고; X₂ 가 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₄, X₆ 및 X₇ 이 C이거나; 또는

X₁ 및 X₆ 이 N이고; X₂ 및 X₅ 가 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₄ 및 X₇ 이 C이거나; 또는

X₁ 및 X₇ 이 N이고; X₂ 및 X₅ 가 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₄ 및 X₆ 이 C이거나; 또는

X₂ 및 X₃ 이 N이고; X₁ 및 X₅ 가 C-(E¹)_aa이고; X₄, X₆ 및 X₇ 이 C이거나; 또는

X₂ 및 X₄ 가 N이고; X₁ 및 X₅ 가 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₆ 및 X₇ 이 C이거나; 또는

X₂ 가 N이고; X₅ 가 N-(C¹)_aa이고, X₁이 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₄, X₆ 및 X₇ 이 C이거나; 또는

X₂ 및 X₆ 이 N이고; X₁ 및 X₅ 가 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₄ 및 X₇ 이 C이거나; 또는

X₂ 및 X₇ 이 N이고; X₁ 및 X₅ 가 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₄ 및 X₆ 이 C이거나; 또는

X₃ 및 X₄ 가 N이고; X₁, X₂ 및 X₅ 가 C-(E¹)_aa이고; X₆ 및 X₇ 이 C이고; R¹ 이 존재하지 않거나; 또는

X₃ 및 X₅ 가 N이고; X₁ 및 X₂ 가 C-(E¹)_aa이고; X₄, X₆ 및 X₇ 이 C이거나; 또는

X₄ 및 X₅ 가 N이고; X₁ 및 X₂ 가 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₆ 및 X₇ 이 C이거나; 또는

X₄ 및 X₆ 이 N이고; X₁, X₂ 및 X₅ 가 C-(E¹)_aa이고; X₃ 및 X₇ 이 C이고; R¹ 이 존재하지 않거나; 또는

X₄ 및 X₇ 이 N이고; X₁, X₂ 및 X₅ 가 C-(E¹)_aa이고; X₃ 및 X₆ 이 C이고; R¹ 이 존재하지 않거나; 또는

X₅ 및 X₆ 이 N이고; X₁ 및 X₂ 가 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₄ 및 X₇ 이 C이거나; 또는

X₅ 및 X₇ 이 N이고; X₁ 및 X₂ 가 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₄ 및 X₆ 이 C이거나; 또는

X₂, X₃ 및 X₄ 가 N이고; X₁ 및 X₅ 가 C-(E¹)_aa이고; X₆ 및 X₇ 이 C이고; R¹ 이 존재하지 않거나; 또는

X₂, X₃ 및 X₅ 가 N이고; X₁ 이 C-(E¹)_aa이고; X₄, X₆ 및 X₇ 이 C이거나; 또는

X₃, X₄ 및 X₅ 가 N이고; X₁ 및 X₂ 가 C-(E¹)_aa이고; X₆ 및 X₇ 이 C이고; R¹ 이 존재하지 않거나; 또는

X₁, X₃ 및 X₄ 가 N이고; X₂ 및 X₅ 가 C-(E¹)_aa이고; X₆ 및 X₇ 이 C이고; R¹ 이 존재하지 않거나; 또는

X₁, X₄ 및 X₅ 가 N이고; X₂ 가 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₆ 및 X₇ 이 C이거나; 또는

X₂, X₄ 및 X₅ 가 N이고; X₁ 이 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₆ 및 X₇ 이 C이거나; 또는

X₁, X₅ 및 X₆ 이 N이고; X₂ 가 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₄ 및 X₇ 이 C이거나; 또는

X₂, X₅ 및 X₆ 이 N이고; X₁ 이 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₄ 및 X₇ 이 C이거나; 또는

X₄, X₅ 및 X₆ 이 N이고; X₁ 및 X₂ 가 C-(E¹)_aa이고; X₃ 및 X₇ 이 C이고; R¹ 이 존재하지 않거나; 또는

X₁, X₃ 및 X₅ 가 N이고; X₂ 가 C-(E¹)_aa이고; X₄, X₆ 및 X₇ 이 C이거나; 또는

X₁, X₄ 및 X₆ 이 N이고; X₂ 및 X₅ 가 C-(E¹)_aa이고; X₃ 및 X₇ 이 C이고; R¹ 이 존재하지 않거나; 또는

X₁, X₅ 및 X₇ 이 N이고; X₂ 가 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₄ 및 X₆ 이 C이거나; 또는

X₁, X₄ 및 X₇ 이 N이고; X₂ 및 X₅ 가 C-(E¹)_aa이고; X₃ 및 X₆ 이 C이고; R¹ 이 존재하지 않거나; 또는

X₂, X₄ 및 X₆ 이 N이고; X₁ 및 X₅ 가 C-(E¹)_aa이고; X₃ 및 X₇ 이 C이고; R¹ 이 존재하지 않거나; 또는

X₂, X₄ 및 X₇ 이 N이고; X₁ 및 X₅ 가 C-(E¹)_aa이고; X₃ 및 X₆ 이 C이고; R¹ 이 존재하지 않거나; 또는

X₂, X₅ 및 X₇ 이 N이고; X₁ 이 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₄ 및 X₆ 이 C이거나; 또는

X₁, X₄, X₅ 및 X₆ 이 N이고; X₂ 가 C-(E¹)_aa이고; X₃ 및 X₇ 이 C이고; R¹ 이 존재하지 않거나; 또는

X₂, X₄, X₅ 및 X₆ 이 N이고; X₁ 이 C-(E¹)_aa이고; X₃ 및 X₇ 이 C이고; R¹ 이 존재하지 않거나; 또는

X₁, X₃, X₄ 및 X₅ 가 N이고; X₂ 가 C-(E¹)_aa이고; X₆ 및 X₇ 이 C이고; R¹ 이 존재하지 않거나; 또는

X₂, X₃, X₄ 및 X₅ 가 N이고; X₁ 이 C-(E¹)_aa이고; X₆ 및 X₇ 이 C이고; R¹ 이 존재하지 않거나; 또는

X₁₁ _-16 중 어느 하나가 N이거나; 또는

X₁₁ _-16 중 임의의 2개가 N이거나; 또는

X₁₁ _-16 중 임의의 3개가 N이거나; 또는

X₁₁, X₁₄, X₁₅ 및 X₁₆ 중 어느 하나가 N이거나; 또는

X₁₁, X₁₄, X₁₅ 및 X₁₆ 중 임의의 2개가 N이거나; 또는

X₁₄, X₁₅ 및 X₁₆ 중 임의의 2개가 N이거나; 또는

X₁₆ 이 N이거나; 또는

X₁₄ 및 X₁₆ 이 N이거나; 또는

X₁₅ 및 X₁₆ 이 N이거나; 또는

X₁₁ 및 X₁₆ 이 N이거나; 또는

X₁₁ 이 N이거나; 또는

G¹ 이 -OR², -NR²R³(R^2a)_j1, -S(O)_j1R², C₀ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알킬, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 옥소,

또는 -SC(=O)NR²²²R³³³ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 G¹ 이 아릴-C_0-10알킬 또는 헤트아릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로,

또는 -SC(=O)NR²²²R³³³ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는

G¹ 이 C₀ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알킬, 또는 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 옥소,

또는 -SC(=O)NR²²²R³³³ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 G¹ 이 아릴-C₀ _- ₁₀알킬 또는 헤트아릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로,

또는 -SC(=O)NR²²²R³³³ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는

G¹ 이 아릴-C₀ _- ₁₀알킬 또는 헤트아릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로,

또는 -SC(=O)NR²²²R³³³ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는

X₁₄ 및 X₁₆ 이 N이거나; 또는

X₁₆ 이 N이거나; 또는

X₁₅ 및 X₁₆ 이 N이거나; 또는

X₁₁ 및 X₁₆ 이 N이거나; 또는

X₁₁ 이 N이거나; 또는

R¹ 이 사이클로C₃ _- ₁₀알킬, 바이사이클로C₅ _- ₁₀알킬, 아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로바이사이클로C₅ _- ₁₀알킬, 스피로알킬 또는 헤테로스피로알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환되거나; 또는

R¹ 이 C₀ _- ₁₀알킬, 헤테로아르알킬 또는 아르알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환되거나; 또는

R¹ 이 사이클로C₃ _- ₁₀알킬, 바이사이클로C₅ _- ₁₀알킬, 스피로알킬 또는 헤테로스피로알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환되거나; 또는

R¹ 이 헤테로사이클릴 또는 헤테로바이사이클로C₅ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환되거나; 또는

R¹ 이 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환되거나; 또는

R¹ 이 C₀ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₁₀알킬, 바이사이클로C₅ _- ₁₀알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로바이사이클로C₅ _- ₁₀알킬, 스피로알킬 또는 헤테로스피로알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환되거나; 또는

X₁₆ 이 N이거나; 또는

X₁₄ 및 X₁₆ 이 N이거나; 또는

X₁₅ 및 X₁₆ 이 N이거나; 또는

X₁₁ 및 X₁₆ 이 N이거나; 또는

X₁₁ 이 N이거나; 또는

G¹¹ 이 옥소,

C₀ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알콕시C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알킬C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 옥소,

또는 -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 G¹¹ 이 헤트아릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 상기 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로,

또는 -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 G¹¹ 이 C이고, 상기가 결합된 탄소와 함께 C=C 이중 결합을 형성하며, 이는 R⁵ 및 G¹¹¹ 로 치환되거나; 또는

G¹¹ 이 옥소,

C₀ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알콕시C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알킬C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 옥소, -OR²²²¹ 또는 -NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j4a 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 G¹¹ 이 헤트아릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 상기 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로,

G¹¹ 이 옥소, -OR²¹, -NR²¹R³¹(R^2a1)_j4, -CO₂R²¹, -C(=O)NR²¹R³¹, C₀ _- ₁₀알킬, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 옥소,

G¹¹ 이 옥소, -OR²¹, -NR²¹R³¹(R^2a1)_j4, -CO₂R²¹, -C(=O)NR²¹R³¹, C₀ _- ₁₀알킬, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 옥소, -OR²²²¹ 또는 -NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j4a 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 G¹¹ 이 헤트아릴-C_0-10알킬이고, 상기 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로,

G¹¹ 이 옥소,

R¹ 이 사이클로C₃ _- ₁₀알킬, 바이사이클로C₅ _- ₁₀알킬, 아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로바이사이클로C₅ _- ₁₀알킬, 스피로알킬, 또는 헤테로스피로알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환되거나; 또는

또는 -SC(=O)NR²²²R³³³ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는

X₁₁ _-16 중 어느 하나가 N이거나; 또는

X₁₁ _-16 중 임의의 2개가 N이거나; 또는

X₁₁ _-16 중 임의의 3개가 N이거나; 또는

X₁₁, X₁₄, X₁₅ 및 X₁₆ 중 어느 하나가 N이거나; 또는

X₁₁, X₁₄, X₁₅ 및 X₁₆ 중 임의의 2개가 N이거나; 또는

X₁₄, X₁₅ 및 X₁₆ 중 임의의 2개가 N이거나; 또는

X₁₆ 이 N이거나; 또는

X₁₄ 및 X₁₆ 이 N이거나; 또는

X₁₅ 및 X₁₆ 이 N이거나; 또는

X₁₁ 및 X₁₆ 이 N이거나; 또는

X₁₁ 이 N이거나; 또는

또는 -SC(=O)NR²²²R³³³ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는

또는 -SC(=O)NR²²²R³³³ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는

또는 -SC(=O)NR²²²R³³³ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는

X₁₄ 및 X₁₆ 이 N이거나; 또는

X₁₆ 이 N이거나; 또는

X₁₅ 및 X₁₆ 이 N이거나; 또는

X₁₁ 및 X₁₆ 이 N이거나; 또는

X₁₁ 이 N이거나; 또는

X₁₆ 이 N이거나; 또는

X₁₄ 및 X₁₆ 이 N이거나; 또는

X₁₅ 및 X₁₆ 이 N이거나; 또는

X₁₁ 및 X₁₆ 이 N이거나; 또는

X₁₁ 이 N이거나; 또는

G¹¹ 이 옥소,

G¹¹ 이 옥소,

G¹¹ 이 옥소,

또는 -SC(=O)NR²²²R³³³ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는

X₁₁ _-16 중 어느 하나가 N이거나; 또는

X₁₁ _-16 중 임의의 2개가 N이거나; 또는

X₁₁ _-16 중 임의의 3개가 N이거나; 또는

X₁₁, X₁₄, X₁₅ 및 X₁₆ 중 어느 하나가 N이거나; 또는

X₁₁, X₁₄, X₁₅ 및 X₁₆ 중 임의의 2개가 N이거나; 또는

X₁₄, X₁₅ 및 X₁₆ 중 임의의 2개가 N이거나; 또는

X₁₆ 이 N이거나; 또는

X₁₄ 및 X₁₆ 이 N이거나; 또는

X₁₅ 및 X₁₆ 이 N이거나; 또는

X₁₁ 및 X₁₆ 이 N이거나; 또는

X₁₁ 이 N이거나; 또는

또는 -SC(=O)NR²²²R³³³ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는

또는 -SC(=O)NR²²²R³³³ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는

또는 -SC(=O)NR²²²R³³³ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는

X₁₄ 및 X₁₆ 이 N이거나; 또는

X₁₆ 이 N이거나; 또는

X₁₅ 및 X₁₆ 이 N이거나; 또는

X₁₁ 및 X₁₆ 이 N이거나; 또는

X₁₁ 이 N이거나; 또는

X₁₆ 이 N이거나; 또는

X₁₄ 및 X₁₆ 이 N이거나; 또는

X₁₅ 및 X₁₆ 이 N이거나; 또는

X₁₁ 및 X₁₆ 이 N이거나; 또는

X₁₁ 이 N이거나; 또는

G¹¹ 이 옥소,

G¹¹ 이 옥소,

G¹¹ 이 옥소,

또는 -SC(=O)NR²²²R³³³ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는

X₁₁ _-16 중 어느 하나가 N이거나; 또는

X₁₁ _-16 중 임의의 2개가 N이거나; 또는

X₁₁ _-16 중 임의의 3개가 N이거나; 또는

X₁₁, X₁₄, X₁₅ 및 X₁₆ 중 어느 하나가 N이거나; 또는

X₁₁, X₁₄, X₁₅ 및 X₁₆ 중 임의의 2개가 N이거나; 또는

X₁₄, X₁₅ 및 X₁₆ 중 임의의 2개가 N이거나; 또는

X₁₆ 이 N이거나; 또는

X₁₄ 및 X₁₆ 이 N이거나; 또는

X₁₅ 및 X₁₆ 이 N이거나; 또는

X₁₁ 및 X₁₆ 이 N이거나; 또는

X₁₁ 이 N이거나; 또는

또는 -SC(=O)NR²²²R³³³ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는

또는 -SC(=O)NR²²²R³³³ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는

또는 -SC(=O)NR²²²R³³³ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는

X₁₄ 및 X₁₆ 이 N이거나; 또는

X₁₆ 이 N이거나; 또는

X₁₅ 및 X₁₆ 이 N이거나; 또는

X₁₁ 및 X₁₆ 이 N이거나; 또는

X₁₁ 이 N이거나; 또는

X₁₆ 이 N이거나; 또는

X₁₄ 및 X₁₆ 이 N이거나; 또는

X₁₅ 및 X₁₆ 이 N이거나; 또는

X₁₁ 및 X₁₆ 이 N이거나; 또는

X₁₁ 이 N이거나; 또는

G¹¹ 이 옥소,

G¹¹ 이 옥소,

G¹¹ 이 옥소,

또는 -SC(=O)NR²²²R³³³ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는

X₁₁ _-16 중 어느 하나가 N이거나; 또는

X₁₁ _-16 중 임의의 2개가 N이거나; 또는

X₁₁ _-16 중 임의의 3개가 N이거나; 또는

X₁₁, X₁₄, X₁₅ 및 X₁₆ 중 어느 하나가 N이거나; 또는

X₁₁, X₁₄, X₁₅ 및 X₁₆ 중 임의의 2개가 N이거나; 또는

X₁₄, X₁₅ 및 X₁₆ 중 임의의 2개가 N이거나; 또는

X₁₆ 이 N이거나; 또는

X₁₄ 및 X₁₆ 이 N이거나; 또는

X₁₅ 및 X₁₆ 이 N이거나; 또는

X₁₁ 및 X₁₆ 이 N이거나; 또는

X₁₁ 이 N이거나; 또는

또는 -SC(=O)NR²²²R³³³ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는

또는 -SC(=O)NR²²²R³³³ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는

또는 -SC(=O)NR²²²R³³³ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는

X₁₄ 및 X₁₆ 이 N이거나; 또는

X₁₆ 이 N이거나; 또는

X₁₅ 및 X₁₆ 이 N이거나; 또는

X₁₁ 및 X₁₆ 이 N이거나; 또는

X₁₁ 이 N이거나; 또는

X₁₆ 이 N이거나; 또는

X₁₄ 및 X₁₆ 이 N이거나; 또는

X₁₅ 및 X₁₆ 이 N이거나; 또는

X₁₁ 및 X₁₆ 이 N이거나; 또는

X₁₁ 이 N이거나; 또는

G¹¹ 이 옥소,

G¹¹ 이 옥소,

G¹¹ 이 옥소,

또는 -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 C¹¹ 이 C이고, 상기가 결합된 탄소와 함께 C=C 이중 결합을 형성하며, 이는 R⁵ 및 G¹¹¹ 로 치환되거나; 또는

또는 -SC(=O)NR²²²R³³³ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는

각각의 경우에, 다른 변수들은 상기 화학식 I에 대해 정의한 바와 같은 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.

본 발명의 화합물은 하기의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염들 중 임의의 것을 포함한다:

또는

또는

또는

또는

(상기에서)

또는

(상기에서)

또는

(상기에서)

또는

(상기에서)

또는

(상기에서)

또는

(상기에서)

또는

(상기에서)

또는

(상기에서)

또는

(상기에서)

또는

(상기에서)

또는

(상기에서)

또는

(상기에서)

또는

(상기에서)

또는

(상기에서)

또는

(상기에서)

(상기에서)

또는

(상기에서)

또는

(상기에서)

또는

(상기에서)

또는

(상기에서)

또는

(상기에서)

또는

(상기에서)

또는

(상기에서)

또는

(상기에서)

또는

(상기에서)

또는

(상기에서)

또는

(상기에서)

또는

(상기에서)

또는

(상기에서)

또는

(상기에서)

또는

(상기에서)

또는

(상기에서)

또는

(상기에서)

또는

(상기에서)

또는

(상기에서)

또는

(상기에서)

또는

(상기에서)

또는

(상기에서)

또는

(상기에서)

또는

(상기에서)

또는

(상기에서)

또는

(상기에서)

또는

(상기에서)

또는

(상기에서)

또는

(상기에서)

또는

(상기에서)

또는

(상기에서)

또는

(상기에서)

또는

(상기에서)

또는

(상기에서)

(상기에서)

또는

(상기에서)

또는

(상기에서)

또는

(상기에서)

또는

(상기에서)

또는

(상기에서)

또는

(상기에서)

또는

(상기에서)

또는

(상기에서)

또는

(상기에서)

또는

(상기에서)

또는

(상기에서)

또는 약학적으로 허용가능한 염.

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 본 발명에 따른 단백질 키나제 활성의 억제 방법을 포함한다. 상기 방법에서 단백질 키나제는 IGF-IR이다. 상기 방법에서 단백질 키나제의 활성은 과증식성 질환에 영향을 미친다. 상기 방법에서 단백질 키나제의 활성은 혈관형성, 혈관 침투성, 면역 반응, 세포 자멸사, 종양 성장 또는 염증에 영향을 미친다.

단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 질환을 갖는 환자의 치료를 위한 본 발명의 방법은 상기 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함한다. 상기 방법에서, 단백질 키나제는 IGF-IR이다. 상기 방법에서 단백질 키나제의 활성은 과증식성 질환에 영향을 미친다. 상기 방법에서 단백질 키나제의 활성은 혈관형성, 혈관 침투성, 면역 반응, 세포 자멸사, 종양 성장 또는 염증에 영향을 미친다. 상기 방법에서 단백질 키나제는 단백질 세린/쓰레오닌 키나제 또는 단백질 티로신 키나제이다. 상기 방법에서 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 질환은 하나 이상의 궤양이다. 상기 방법에서 궤양 또는 궤양들은 세균 또는 진균 감염에 의해 야기되거나; 또는 상기 궤양 또는 궤양들은 무어렌 궤양이거나; 또는 상기 궤양 또는 궤양들은 궤양성 대장염의 징후이다. 상기 방법에서 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 질환은 라임병, 패혈증 또는 단순 헤르페스 감염, 대상포진, 인간 면역결핍 바이러스, 파라폭스바이러스, 원생동물 감염 또는 톡소포자충증이다. 상기 방법에서 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 질환은 폰 히펠 린다우병, 유사천포창, 건선, 파제트병 또는 다낭 신장병이다. 상기 방법에서 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 질환은 섬유증, 사르코이드증, 경화증, 갑상선염, 과다점성 증후군, 오슬러 웨버 렌두병, 만성 폐쇄 폐병, 천식, 삼출물, 복수, 흉수, 폐부종, 뇌부종 또는 화상, 외상, 방사선에 따른 부종, 발작, 저산소증 또는 허혈이다. 상기 방법에서 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 질환은 난소 과다자극 증후군, 자간전증, 불규칙 과다월경, 또는 자궁내막염이다. 상기 방법에서 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 질환은 만성 염증, 전신 루프스, 사구체신염, 윤활막염, 염증성 장 질병, 크론병, 사구체신염, 류마티스성 관절염 및 골관절염, 다발성 경화증 또는 이식편 거부이다. 상기 방법에서 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 질환은 낫적혈구빈혈이다. 상기 방법에서 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 질환은 안구 질환이다. 상기 방법에서 안구 질환은 안구 또는 반상 부종, 안구 신생혈관병, 셀레리티스(seleritis), 방사상 각막절개, 포도막염, 유리체염, 근시, 눈 오목, 만성 망막 박리, 레이저 치료 후 합병증, 결막염, 스타가트 병, 일스 병, 망막병증, 또는 황반변성이다. 상기 방법에서 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 질환은 심혈관 질환이다. 상기 방법에서 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 질환은 동맥경화증, 재 협착증, 허혈/재 관류 손상, 혈관 폐쇄, 정맥 기형, 또는 목 동맥 폐쇄 병이다. 상기 방법에서 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 질환은 암이다. 상기 방법에서 암은 충실성 종양, 육종, 섬유육종, 골육종, 흑색종, 망막모세포종, 횡문근육종, 아교모세포종, 신경모세포종, 기형암종, 조혈 암, 또는 암성 복수이다. 상기 방법에서 암은 카포시 육종, 호지킨 병, 림프종, 골수종 또는 백혈병이다. 또한, 상기 방법에서 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 질환은 크로우-후카제(Crow-Fukase)(POEMS) 증후군 또는 당뇨성 질환이다. 상기 방법에서 상기 당뇨성 질환은 인슐린 의존성 당뇨병성 녹내장, 당뇨성 망막병증, 또는 미세혈관병증이다. 상기 방법에서 또한 상기 단백질 키나제 활성은 T 세포 활성화, B 세포 활성화, 비만 세포 탈과립, 단핵구 활성화, 신호 전달, 세포자멸사, 염증 반응의 상승작용 또는 이들의 조합과 관련된다.

본 발명은 IGF-IR-의존성 세포 증식의 억제에 반응하는 질병의 치료를 위한 약학 조성물의 제조를 위한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 포함한다.

본 발명은 IGF-IR 티로신 키나제의 억제에 반응하는 질병의 치료를 위한 약학 조성물의 제조를 위한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 포함한다.

본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 본 발명은 상기와 같은 약학 조성물을 투여함을 포함하는 단백질 키나제 활성의 억제 방법을 포함한다. 본 발명은 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 질환을 갖는 환자에게 치료 유효량의 상기와 같은 약학 조성물을 투여함으로써 상기 환자를 치료하는 방법을 포함한다.

하기는 X₃ 내지 X₇ 중 하나 이상이 임의로 치환된 N인 본 발명의 코어 구조를 포함하며 상기 코어 구조는 상기 정의한 바와 같은 Q¹ 및 R¹ 치환체를 가질 수 있다(치환체는 수소가 명시된 경우 수소이다):

하기는 R¹ 이 존재하지 않고, X₃ 내지 X₇ 중 하나 이상이 임의로 치환된 N인 본 발명의 코어 구조를 포함하며 상기 코어 구조는 상기 정의한 바와 같은 Q¹ 치환체를 가질 수 있다(치환체는 수소가 명시된 경우 수소이다):

본 발명의 화합물은 하기를 포함한다:

3-사이클로부틸-1-(2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

3-사이클로부틸-1-(2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

3-사이클로부틸-1-(2-페녹시퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

[7-(8-아미노-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-퀴놀린-2-일]페닐아민;

1-(6-클로로-2-페닐퀴놀린-7-일)-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

1-(6-클로로-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

1-(6-클로로-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

1-(6-클로로-2-페녹시퀴놀린-7-일)-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

[7-(8-아미노-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-6-클로로퀴놀린-2-일]-페닐-아민;

3-사이클로부틸-1-(8-플루오로-2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5a]피라진-8-일아민;

3-사이클로부틸-1-(8-플루오로-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5a]피라진-8-일아민;

3-사이클로부틸-1-(8-플루오로-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5a]피라진-8-일아민;

3-사이클로부틸-1-(8-플루오로-2-페녹시퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5a]피라진-8-일아민;

[7-(8-아미노-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-8-플루오로퀴놀린-2-일]-페닐-아민;

3-사이클로부틸-1-(4-메틸-2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5a]피라진-8-일아민;

3-사이클로부틸-1-(4-메틸-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5a]피라진-8-일아민;

3-사이클로부틸-1-(4-메틸-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5a]피라진-8-일아민;

[7-(8-아미노-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-2-일]-페닐-아민;

3-사이클로부틸-1-(4-메틸-2-페녹시퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5a]피라진-8-일아민;

[7-(8-아미노-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-페닐퀴놀린-4-일]메틸아민;

[7-(8-아미노-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-피리딘-2-일퀴놀린-4-일]메틸아민;

[7-(8-아미노-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-티오펜-2-일퀴놀린-4-일]메틸아민;

[7-(8-아미노-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-페녹시퀴놀린-4-일]메틸아민;

7-(8-아미노-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N⁴-메틸-N²-페닐퀴놀린-2,4-다이아민;

3-[8-아미노-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부탄올;

3-[8-아미노-1-(2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부탄올;

3-[8-아미노-1-(2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부탄올;

3-[8-아미노-1-(2-페녹시퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부탄올;

3-[8-아미노-1-(2-페닐아미노퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부탄올;

3-[8-아미노-1-(6-클로로-2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부탄올;

3-[8-아미노-1-(6-클로로-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부탄올;

3-[8-아미노-1-(6-클로로-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부탄올;

3-[8-아미노-1-(6-클로로-2-페닐아미노퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부탄올;

3-[8-아미노-1-(6-클로로-2-페녹시퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부탄올;

3-[8-아미노-1-(8-플루오로-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부탄올;

3-[8-아미노-1-(8-플루오로-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부탄올;

3-[8-아미노-1-(8-플루오로-2-페녹시퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부탄올;

3-[8-아미노-1-(8-플루오로-2-페닐아미노퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부탄올;

3-[8-아미노-1-(8-플루오로-2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부탄올;

3-[8-아미노-1-(8-플루오로-4-메틸-2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부탄올;

3-[8-아미노-1-(8-플루오로-4-메틸-2-티오펜-2-일-퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부탄올;

3-[8-아미노-1-(8-플루오로-4-메틸-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부탄올;

3-[8-아미노-1-(8-플루오로-4-메틸-2-페닐아미노퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부탄올;

3-[8-아미노-1-(8-플루오로-4-메틸-2-페녹시퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부탄올;

3-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-1-(2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

3-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-1-(2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

3-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-1-(2-페녹시퀴놀린-7-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

{7-[8-아미노-3-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-퀴놀린-2-일}-페닐아민;

3-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-1-(6-클로로-2-페닐퀴놀린-7-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

3-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-1-(6-클로로-2-피리딘-2-일-퀴놀린-7-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

3-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-1-(6-클로로-2-티오펜-2-일-퀴놀린-7-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

{7-[8-아미노-3-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-6-클로로-퀴놀린-2-일}-페닐아민;

3-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-1-(6-클로로-2-페녹시퀴놀린-7-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

3-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-1-(4-메틸-2-페닐퀴놀린-7-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

3-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-1-(4-메틸-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

3-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-1-(4-메틸-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

3-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-1-(4-메틸-2-페녹시퀴놀린-7-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

{7-[8-아미노-3-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-4-메틸-퀴놀린-2-일}-페닐아민;

3-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

3-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-1-(2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

3-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-1-(2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

{7-[8-아미노-3-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-퀴놀린-2-일}-페닐아민;

3-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-1-(2-페녹시퀴놀린-7-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

1-(6-클로로-2-페닐퀴놀린-7-일)-3-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

1-(6-클로로-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-3-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

1-(6-클로로-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-3-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

1-(6-클로로-2-페녹시퀴놀린-7-일)-3-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

{7-[8-아미노-3-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-6-클로로퀴놀린-2-일}-페닐아민;

3-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-1-(4-메틸-2-페닐퀴놀린-7-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

3-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-1-(4-메틸-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

3-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-1-(4-메틸-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

{7-[8-아미노-3-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-4-메틸퀴놀린-2-일}-페닐아민;

3-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-1-(4-메틸-2-페녹시퀴놀린-7-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

4-[8-아미노-1-(2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[8-아미노-1-(2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[8-아미노-1-(2-페녹시퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[8-아미노-1-(2-페닐아미노퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[8-아미노-1-(6-클로로-2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[8-아미노-1-(6-클로로-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[8-아미노-1-(6-클로로-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[8-아미노-1-(6-클로로-2-페닐아미노퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[8-아미노-1-(6-클로로-2-페녹시퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[8-아미노-1-(4-메틸-2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[8-아미노-1-(4-메틸-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[8-아미노-1-(4-메틸-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[8-아미노-1-(4-메틸-2-페녹시퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[8-아미노-1-(4-메틸-2-페닐아미노퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[8-아미노-1-(2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

4-[8-아미노-1-(2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

4-[8-아미노-1-(2-페닐아미노퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

4-[8-아미노-1-(2-페녹시퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

3-(4-아미노메틸사이클로헥실)-1-(2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

3-(4-아미노메틸사이클로헥실)-1-(2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

3-(4-아미노메틸사이클로헥실)-1-(2-페녹시퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

{7-[8-아미노-3-(4-아미노메틸사이클로헥실)-이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-퀴놀린-2-일}-페닐아민;

7-사이클로부틸-5-(2-페닐퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-사이클로부틸-5-(2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-사이클로부틸-5-(2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

[7-(4-아미노-7-사이클로부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-퀴놀린-2-일]-페닐아민;

7-사이클로부틸-5-(2-페녹시퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

5-(6-클로로-2-페닐퀴놀린-7-일)-7-사이클로부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

5-(6-클로로-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-7-사이클로부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

5-(6-클로로-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-7-사이클로부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

5-(6-클로로-2-페녹시닐퀴놀린-7-일)-7-사이클로부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

[7-(4-아미노-7-사이클로부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-6-클로로퀴놀린-2-일]-페닐아민;

3-[4-아미노-5-(2-페닐퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로부탄올;

3-[4-아미노-5-(2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로부탄올;

3-[4-아미노-5-(2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로부탄올;

3-[4-아미노-5-(2-페닐아미노퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로부탄올;

3-[4-아미노-5-(2-페녹시퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로부탄올;

3-[4-아미노-5-(6-클로로-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로부탄올;

3-[4-아미노-5-(6-클로로-2-페닐퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로부탄올;

3-[4-아미노-5-(6-클로로-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로부탄올;

3-[4-아미노-5-(6-클로로-2-페녹시퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로부탄올;

3-[4-아미노-5-(6-클로로-2-페닐아미노퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로부탄올;

3-[4-아미노-5-(8-플루오로-2-페닐퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로부탄올;

3-[4-아미노-5-(8-플루오로-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로부탄올;

3-[4-아미노-5-(8-플루오로-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로부탄올;

3-[4-아미노-5-(8-플루오로-2-페닐아미노퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로부탄올;

3-[4-아미노-5-(8-플루오로-2-페녹시퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로부탄올;

7-사이클로부틸-5-(8-플루오로-2-페닐퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-사이클로부틸-5-(8-플루오로-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-사이클로부틸-5-(8-플루오로-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-사이클로부틸-5-(8-플루오로-2-페녹시퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

[7-(4-아미노-7-사이클로부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-8-플루오로퀴놀린-2-일]-페닐아민;

7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-5-(2-페닐퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-5-(2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-5-(2-티오펜-2-일-퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

{7-[4-아미노-7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-퀴놀린-2-일}-페닐아민;

7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-5-(2-페녹시퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-5-(6-클로로-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-5-(6-클로로-2-페닐퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-5-(6-클로로-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-5-(6-클로로-2-페녹시퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

{7-[4-아미노-7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-6-클로로퀴놀린-2-일}-페닐아민;

7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-5-(8-플루오로-2-페닐퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-5-(8-플루오로-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-5-(8-플루오로-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

{7-[4-아미노-7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-8-플루오로퀴놀린-2-일}-페닐아민;

7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-5-(8-플루오로-2-페녹시퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-5-(4-메틸-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-5-(4-메틸-2-페닐퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-5-(4-메틸-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-5-(4-메틸-2-페녹시퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

{7-[4-아미노-7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-4-메틸퀴놀린-2-일}-페닐아민;

{7-[4-아미노-7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-페닐퀴놀린-4-일}-메틸아민;

{7-[4-아미노-7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-피리딘-2-일퀴놀린-4-일}-메틸아민;

{7-[4-아미노-7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-티오펜-2-일퀴놀린-4-일}-메틸아민;

7-[4-아미노-7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-N⁴-메틸-N²-페닐퀴놀린-2,4-다이아민;

{7-[4-아미노-7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-페녹시퀴놀린-4-일}-메틸아민;

7-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-5-(2-페닐퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-5-(2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-5-(2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-5-(2-페녹시퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

{7-[4-아미노-7-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-퀴놀린-2-일}-페닐아민;

5-(6-클로로-2-페닐퀴놀린-7-일)-7-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

5-(6-클로로-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-7-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

5-(6-클로로-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-7-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

{7-[4-아미노-7-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-6-클로로퀴놀린-2-일}-페닐아민;

5-(6-클로로-2-페녹시퀴놀린-7-일)-7-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-5-(8-플루오로-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-5-(8-플루오로-2-페닐퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-5-(8-플루오로-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-5-(8-플루오로-2-페녹시퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-5-(4-메틸-2-페닐퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-5-(4-메틸-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-5-(4-메틸-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-5-(4-메틸-2-페녹시퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

4-[4-아미노-5-(2-페닐퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[4-아미노-5-(2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[4-아미노-5-(2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[4-아미노-5-(2-페녹시퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[4-아미노-5-(2-페닐퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

4-[4-아미노-5-(2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

4-[4-아미노-5-(2-페녹시퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

4-[4-아미노-5-(2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

4-[4-아미노-5-(6-클로로-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

4-[4-아미노-5-(6-클로로-2-페닐퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

4-[4-아미노-5-(6-클로로-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

4-[4-아미노-5-(6-클로로-2-페녹시퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

4-[4-아미노-5-(6-클로로-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[4-아미노-5-(6-클로로-2-페닐퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[4-아미노-5-(6-클로로-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[4-아미노-5-(6-클로로-2-페녹시퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로헥산카복실산 아미드;

7-(4-아미노메틸사이클로헥실)-5-(2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(4-아미노메틸사이클로헥실)-5-(2-페닐퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(4-아미노메틸사이클로헥실)-5-(2-페녹시퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(4-아미노메틸사이클로헥실)-5-(2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(4-아미노메틸사이클로헥실)-5-(6-클로로-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(4-아미노메틸사이클로헥실)-5-(6-클로로-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(4-아미노메틸사이클로헥실)-5-(6-클로로-2-페녹시퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(4-아미노메틸사이클로헥실)-5-(6-클로로-2-페닐퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(4-아미노메틸사이클로헥실)-5-(4-메틸-2-페닐퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(4-아미노메틸사이클로헥실)-5-(4-메틸-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(4-아미노메틸사이클로헥실)-5-(4-메틸-2-페녹시퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(4-아미노메틸사이클로헥실)-5-(4-메틸-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

1-(4-아미노메틸사이클로헥실)-3-(2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(4-아미노메틸사이클로헥실)-3-(2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(4-아미노메틸사이클로헥실)-3-(2-페녹시퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(4-아미노메틸사이클로헥실)-3-(2-페닐퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(4-아미노메틸사이클로헥실)-3-(6-클로로-2-페닐퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(4-아미노메틸사이클로헥실)-3-(6-클로로-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(4-아미노메틸사이클로헥실)-3-(6-클로로-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(4-아미노메틸사이클로헥실)-3-(6-클로로-2-페녹시퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(4-아미노메틸사이클로헥실)-3-(4-메틸-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(4-아미노메틸사이클로헥실)-3-(4-메틸-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(4-아미노메틸사이클로헥실)-3-(4-메틸-2-페녹시퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(4-아미노메틸사이클로헥실)-3-(4-메틸-2-페닐퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(4-아미노메틸사이클로헥실)-3-(8-플루오로-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(4-아미노메틸사이클로헥실)-3-(8-플루오로-2-페닐퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(4-아미노메틸사이클로헥실)-3-(8-플루오로-2-페녹시퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(4-아미노메틸사이클로헥실)-3-(8-플루오로-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

4-[4-아미노-3-(2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[4-아미노-3-(2-페닐퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[4-아미노-3-(2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[4-아미노-3-(2-페녹시퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[4-아미노-3-(6-클로로-2-페닐퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[4-아미노-3-(6-클로로-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[4-아미노-3-(6-클로로-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[4-아미노-3-(6-클로로-2-페녹시퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[4-아미노-3-(8-플루오로-2-페닐퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[4-아미노-3-(8-플루오로-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[4-아미노-3-(8-플루오로-2-페녹시퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[4-아미노-3-(4-메틸-2-페닐퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[4-아미노-3-(4-메틸-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[4-아미노-3-(4-메틸-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[4-아미노-3-(4-메틸-2-페녹시퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[4-아미노-3-(2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

4-[4-아미노-3-(2-페닐퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

4-[4-아미노-3-(2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

4-[4-아미노-3-(2-페녹시퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

4-[4-아미노-3-(6-클로로-2-페닐퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

4-[4-아미노-3-(6-클로로-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

4-[4-아미노-3-(6-클로로-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

4-[4-아미노-3-(6-클로로-2-페녹시퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

4-[4-아미노-3-(8-플루오로-2-페닐퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

4-[4-아미노-3-(8-플루오로-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

4-[4-아미노-3-(8-플루오로-2-페녹시퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

4-[4-아미노-3-(4-메틸-2-페닐퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

4-[4-아미노-3-(4-메틸-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

4-[4-아미노-3-(4-메틸-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

4-[4-아미노-3-(4-메틸-2-페녹시퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

1-사이클로부틸-3-(2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-사이클로부틸-3-(2-페닐퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-사이클로부틸-3-(2-페녹시퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-사이클로부틸-3-(2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

3-(6-클로로-2-페닐퀴놀린-7-일)-1-사이클로부틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

3-(6-클로로-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-1-사이클로부틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

3-(6-클로로-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-1-사이클로부틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

3-(6-클로로-2-페녹시퀴놀린-7-일)-1-사이클로부틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-사이클로부틸-3-(4-메틸-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-사이클로부틸-3-(4-메틸-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-사이클로부틸-3-(4-메틸-2-페닐퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-사이클로부틸-3-(4-메틸-2-페녹시퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

3-[4-아미노-3-(2-페닐퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로부탄올;

3-[4-아미노-3-(2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로부탄올;

3-[4-아미노-3-(2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로부탄올;

3-[4-아미노-3-(2-페녹시퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로부탄올;

3-[4-아미노-3-(6-클로로-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로부탄올;

3-[4-아미노-3-(6-클로로-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로부탄올;

3-[4-아미노-3-(6-클로로-2-페닐퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로부탄올;

3-[4-아미노-3-(6-클로로-2-페녹시퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로부탄올;

3-[4-아미노-3-(4-메틸-2-페닐퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로부탄올;

3-[4-아미노-3-(4-메틸-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로부탄올;

3-[4-아미노-3-(4-메틸-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로부탄올;

3-[4-아미노-3-(4-메틸-2-페녹시퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로부탄올;

1-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-3-(2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-3-(2-페닐퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-3-(2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-3-(2-페녹시퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-3-(6-클로로-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-3-(6-클로로-2-페닐퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-3-(6-클로로-2-페녹시퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-3-(6-클로로-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-3-(4-메틸-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-3-(4-메틸-2-페닐퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-3-(4-메틸-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-3-(4-메틸-2-페녹시퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-3-(2-페닐퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-3-(2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-3-(2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-3-(2-페녹시퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

3-(6-클로로-2-페닐퀴놀린-7-일)-1-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

3-(6-클로로-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-1-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

3-(6-클로로-2-페녹시퀴놀린-7-일)-1-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

3-(6-클로로-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-1-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-3-(4-메틸-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-3-(4-메틸-2-페닐퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-3-(4-메틸-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-3-(4-메틸-2-페녹시퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-3-(8-플루오로-2-페닐퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-3-(8-플루오로-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-3-(8-플루오로-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-3-(8-플루오로-2-페녹시퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

3-사이클로부틸-1-(3-페닐퀴녹살린-6-일)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

3-[8-아미노-1-(3-페닐퀴녹살린-6-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로부탄올;

3-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-1-(3-페닐퀴녹살린-6-일)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

4-[8-아미노-1-(3-페닐퀴녹살린-6-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[8-아미노-1-(3-페닐퀴녹살린-6-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

4-[8-아미노-1-(2-페닐퀴나졸린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[8-아미노-1-(2-페닐퀴나졸린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

3-사이클로부틸-1-(2-페닐퀴나졸린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민

3-[8-아미노-1-(2-페닐퀴나졸린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로부탄올;

3-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-1-(2-페닐퀴나졸린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

3-[3-(2-메톡시에톡시)-사이클로부틸]-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

1-(6-클로로-2-페닐퀴놀린-7-일)-3-[3-(2-메톡시에톡시)-사이클로부틸]-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

3-[3-(2-메톡시에톡시)-사이클로부틸]-1-(4-메틸-2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

1-{4-[8-아미노-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일}-에탄온;

3-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

6-[8-아미노-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-올;

7-사이클로부틸-5-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일아민;

7-사이클로부틸-5-(2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일아민;

7-사이클로부틸-5-(2-페녹시퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일아민;

7-사이클로부틸-5-(2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일아민;

3-[4-아미노-5-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일]사이클로부탄올;

3-[4-아미노-5-(2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일]사이클로부탄올;

3-[4-아미노-5-(2-페녹시퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일]사이클로부탄올;

3-[4-아미노-5-(2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일]사이클로부탄올;

7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-5-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일아민;

7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-5-(2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일아민;

7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-5-(2-페녹시퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일아민;

7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-5-(2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일아민;

7-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-5-(2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일아민;

7-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-5-(2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일아민;

7-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-5-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일아민;

7-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-5-(2-페녹시퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일아민;

4-[4-아미노-5-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일]사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[4-아미노-5-(2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일]사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[4-아미노-5-(2-페녹시퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일]사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[4-아미노-5-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일]사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

4-[4-아미노-5-(2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일]사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

4-[4-아미노-5-(2-페녹시퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일]사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

7-(4-아미노메틸사이클로헥실)-5-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일아민;

7-(4-아미노메틸사이클로헥실)-5-(2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일아민;

7-(4-아미노메틸사이클로헥실)-5-(2-페녹시퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일아민;

7-(4-아미노메틸사이클로헥실)-5-(6-클로로-2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일아민;

4-[4-아미노-5-(6-클로로-2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일]-사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[4-아미노-5-(6-클로로-2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일]-사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

5-(6-클로로-2-페닐퀴놀린-7-일)-7-사이클로부틸이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일아민;

3-[4-아미노-5-(6-클로로-2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일]-사이클로부탄올;

7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-5-(6-클로로-2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일아민;

7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-5-(2-페닐퀴놀린-7-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일아민;

3-[4-아미노-5-(2-페닐퀴놀린-7-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일]-사이클로부탄올;

7-사이클로부틸-5-(2-페닐퀴놀린-7-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일아민;

7-페닐-5-(2-페닐퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

3-아이소프로필-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

3-3급-부틸-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

5-[8-아미노-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-피롤리딘-3-올;

3-사이클로부틸-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-2H-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

트랜스-4-[8-아미노-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산 아미드;

트랜스-4-[8-아미노-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터;

트랜스-4-[8-아미노-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산;

트랜스-4-[8-아미노-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산 메틸 아미드;

트랜스-{4-[8-아미노-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실}-메탄올;

트랜스-2-{4-[8-아미노-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실메틸}-아이소인돌-1,3-다이온;

트랜스-3-(4-아미노메틸사이클로헥실)-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

3-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민; 및

{3-[8-아미노-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부틸}-메탄올.

달리 나타내지 않는 한, 화합물 명칭 잔기들의 연결은 가장 오른쪽에 인용된 잔기에 있다. 즉 치환체 명칭은 말단 잔기에서 시작하여, 임의의 가교 잔기들에서 계속되어 연결 잔기에서 끝난다. 예를 들어 헤트아릴티오C₁ _- ₄알킬은 티오 황을 통해 치환체를 포함하고 있는 화학 종에 연결하는 C₁ _- ₄알킬에 연결된 헤테로아릴 그룹을 갖는다.

예를 들어 본 발명에 사용된 "C₀ _- ₄알킬"은 탄소수 0 내지 4, 즉 0, 1, 2, 3 또는 4 개의 탄소를 직쇄 또는 분지된 형태로 갖는 알킬을 의미하는데 사용된다. 탄소를 갖지 않는 알킬은 상기 알킬이 말단 그룹인 경우 수소이다. 탄소를 갖지 않는 알킬은 상기 알킬이 가교(연결) 그룹인 경우 직접 결합이다. 또한, C₀알킬은 치환된 결합이다, 즉 예를 들어 -X-Y-Z는 X가 C₀알킬이고, Y가 C₀알킬이고 Z가 -C(O)-C_2-4알킬인 경우 -C(O)-C₂ _- ₄알킬이다.

본 발명의 모든 실시태양에서, "알킬"이란 용어는 분지 쇄 및 직쇄 알킬 그룹 모두를 포함한다. 전형적인 알킬 그룹은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 아이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 아이소펜틸, n-헥실, n-헵틸, 아이소옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 테트라데실, 헥사데실, 옥타데실, 에이코실 등이다.

"할로"란 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 지칭한다.

"할로알킬"이란 용어는 하나 이상의 할로 그룹으로 치환된 알킬 그룹, 예를 들어 클로로메틸, 2-브로모에틸, 3-요오도프로필, 트라이플루오로메틸, 퍼플루오로프로필, 8-클로로노닐 등을 지칭한다.

"아실"이란 용어는 구조 -C(=O)-R을 지칭하며, 이때 R은 일반적인 치환체 변수, 예를 들어 상술한 R¹ 이다. 예로서 비 제한적으로 (바이)(사이클로)알킬케토, (사이클로)알케닐케토, 알키닐케토, 아릴케토, 헤트아릴케토, 헤테로사이클로케토, 헤테로바이사이클로알킬케토, 스피로알킬케토가 있다.

달리 나타내지 않는 한, "사이클로알킬"이란 용어는 예를 들어 알킬, 하이드록시, 옥소 및 할로에 의해 임의로 치환된 탄소수 3 내지 8의 환상 지방족 고리 구조, 예를 들어 사이클로프로필, 메틸사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 2-하이드록시사이클로펜틸, 사이클로헥실, 4-클로로사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등을 지칭한다.

"바이사이클로알킬"이란 용어는 2 개 이상의 원자를 공통으로 갖는 2 개의 사이클로알킬 잔기로 이루어진 구조를 지칭한다. 사이클로알킬 잔기가 정확히 2 개의 원자를 공통으로 간는 경우 이를 "축합된"이라고 한다. 예로서 비 제한적으로 바이사이클로[3.1.0]헥실, 퍼하이드로나프틸 등이 있다. 상기 사이클로알킬 잔기가 2 개 보다 많은 원자를 공통으로 갖는 경우 이를 "가교된"이라고 한다. 예로서 비 제한적으로 바이사이클로[2.2.1]헵틸("노보닐"), 바이사이클로[2.2.2]옥틸 등이 있다.

"스피로알킬"이란 용어는 정확히 하나의 원자를 공통으로 갖는 2 개의 사이클로알킬 잔기로 이루어진 구조를 지칭한다. 예로서 비 제한적으로 스피로[4.5]데실, 스피로[2.3]헥실 등이 있다.

"헤테로바이사이클로알킬"이란 용어는 하나 이상의 탄소 원자가 산소, 질소 및 황 중에서 독립적으로 선택된 헤테로원자로 치환된 바이사이클로알킬 구조를 지칭한다.

"헤테로스피로알킬"이란 용어는 하나 이상의 탄소 원자가 산소, 질소 및 황 중에서 독립적으로 선택된 헤테로원자로 치환된 스피로알킬 구조를 지칭한다.

"알킬카보닐옥시알킬"이란 용어는 에스터 잔기, 예를 들어 아세톡시메틸, n-부티릴옥시에틸 등을 지칭한다.

"알키닐카보닐"이란 용어는 알키닐케토 작용기, 예를 들어 프로피노일 등을 지칭한다.

"하이드록시알킬"이란 용어는 하나 이상의 하이드록시 그룹에 의해 치환된 알킬 그룹, 예를 들어 하이드록시메틸, 2,3-다이하이드록시부틸 등을 지칭한다.

"알킬설포닐알킬"이란 용어는 알킬설포닐 잔기에 의해 치환된 알킬 그룹, 예를 들어 메실메틸, 아이소프로필설포닐에틸 등을 지칭한다.

"알킬설포닐"이란 용어는 알킬 그룹에 의해 치환된 설포닐 잔기, 예를 들어 메실, n-프로필설포닐 등을 지칭한다.

"아세틸아미노알킬"이란 용어는 아미드 잔기에 의해 치환된 알킬 그룹, 예를 들어 아세틸아미노메틸 등을 지칭한다.

"아세틸아미노알케닐"이란 용어는 아미드 잔기에 의해 치환된 알케닐 그룹, 예를 들어 2-(아세틸아미노)비닐 등을 지칭한다.

"알케닐"이란 용어는 하나 또는 2 개의 에틸렌 결합을 갖는, 직쇄 또는 분지된 쇄의 에틸렌형으로 불포화된 탄화수소 그룹, 예를 들어 비닐, 알릴, 1-부테닐, 2-부테닐, 아이소프로페닐, 2-펜테닐 등을 지칭한다.

"할로알케닐"이란 용어는 하나 이상의 할로 그룹에 의해 치환된 알케닐 그룹을 지칭한다.

달리 나타내지 않는 한, "사이클로알케닐"이란 용어는 하나 또는 2 개의 에틸렌 결합을 갖는, 알킬, 하이드록시 및 할로에 의해 임의로 치환된 사이클릭 지방족 고리 구조, 예를 들어 메틸사이클로프로페닐, 트라이플루오로메틸사이클로프로페닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 1,4-사이클로헥사다이에닐 등을 지칭한다.

"알키닐"이란 용어는 하나 또는 2 개의 아세틸렌 결합을 갖는, 직쇄 또는 분지된 불포화 탄화수소 그룹, 예를 들어 에티닐, 프로파길 등을 지칭한다.

"할로알키닐"이란 용어는 하나 이상의 할로 그룹에 의해 치환된 알키닐 그룹을 지칭한다.

"알킬카보닐"이란 용어는 알킬케토 작용기, 예를 들어 아세틸, n-부틸 등을 지칭한다.

"알케닐카보닐"이란 용어는 알케닐케토 작용기, 예를 들어 프로페노일 등을 지칭한다.

"아릴"이란 용어는 임의로 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸을 지칭한다. 전형적인 아릴 치환체로는 비 제한적으로 페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-브로모페닐, 3-니트로페닐, 2-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 2-메틸-3-메톡시페닐, 2,4-다이브로모페닐, 3,5-다이플루오로페닐, 3,5-다이메틸페닐, 2,4,6-트라이클로로페닐, 4-메톡시페닐, 나프틸, 2-클로로나프틸, 2,4-다이메톡시페닐, 4-(트라이플루오로메틸)페닐 및 2-요오도-4-메틸페닐이 있다.

"헤테로아릴" 또는 "헤트아릴" 또는 "헤테로아르-" 또는 "헤트아르-"란 용어는 산소, 질소 및 황 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자, 바람직하게는 하나 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 치환되거나 비 치환된 5- 또는 6-원 불포화 고리, 또는 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 하나의 헤테로원자를 포함하는 원자 수 10 이하의 바이사이클릭 불포화 고리 시스템을 지칭한다. 헤트아릴의 예로는 비 제한적으로 2-, 3- 또는 4-피리다이닐, 피라지닐, 2-, 4- 또는 5-피리미다이닐, 피리다지닐, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트라이아졸릴, 벤조푸라닐, 및 벤조티에닐이 있다. 상기 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다.

"아릴-알킬" 또는 "아릴알킬" 또는 "아르알킬"이란 용어는 알킬 쇄가 앞서 정의된 바와 같이, 아릴 부분과 함께 분지되거나 또는 직쇄일 수 있으며 아릴-알킬 잔기의 가교 부분을 형성하는 그룹을 개시하는데 사용된다. 아릴-알킬 그룹의 예로는 비 제한적으로 임의로 치환된 벤질, 펜에틸, 펜프로필 및 펜부틸, 예를 들어 4-클로로벤질, 2,4-다이브로모벤질, 2-메틸벤질, 2-(3-플루오로페닐)에틸, 2-(4-메틸페닐)에틸, 2-(4-트라이플루오로메틸)페닐)에틸, 2-(2-메톡시페닐)에틸, 2-(3-니트로페닐)에틸, 2-(2,4-다이클로로페닐)에틸, 2-(3,5-다이메톡시페닐)에틸, 3-페닐프로필, 3-(3-클로로페닐)프로필, 3-(2-메틸페닐)프로필, 3-(4-메톡시페닐)프로필, 3-(4-트라이플루오로메틸)페닐)프로필, 3-(2,4-다이클로로페닐)프로필, 4-페닐부틸, 4-(4-클로로페닐)부틸, 4-(2-메틸페닐)부틸, 4-(2,4-다이클로로페닐)부틸, 4-(2-메톡시페닐)부틸 및 10-페닐데실이 있다.

"아릴-사이클로알킬" 또는 "아릴사이클로알킬"이란 용어는 아릴 그룹이 사이클로알킬 그룹에 결합된 그룹, 예를 들어 페닐사이클로펜틸 등을 개시하는데 사용된다.

"아릴-알케닐" 또는 "아릴알케닐" 또는 "아르알케닐"이란 용어는 알케닐 쇄가 앞서 정의된 바와 같이, 아릴 부분과 함께 분지되거나 직쇄일 수 있으며, 아릴알케닐 잔기의 가교 부분을 형성하는 그룹, 예를 들어 스티릴 (2-페닐비닐), 펜프로페닐 등을 개시하는데 사용된다.

"아릴-알키닐" 또는 "아릴알키닐" 또는 "아르알키닐"이란 용어는 알키닐 쇄가 앞서 정의된 바와 같이, 아릴 부분과 함께 분지되거나 직쇄일 수 있으며, 아릴알키닐 잔기의 가교 부분을 형성하는 그룹, 예를 들어 3-페닐-1-프로피닐 등을 개시하는데 사용된다.

"아릴-옥시" 또는 "아릴옥시" 또는 "아록시"란 용어는 가교 산소 원자에 결합된 말단 아릴 그룹을 개시하는데 사용된다. 전형적인 아릴-옥시 그룹으로는 페녹시, 3,4-다이클로로페녹시 등이 있다.

"아릴-옥시알킬" 또는 "아릴옥시알킬", 또는 "아록시알킬"이란 용어는 알킬 그룹이 아릴-옥시 그룹에 의해 치환된 그룹, 예를 들어 펜타플루오로페녹시메틸 등을 개시하는데 사용된다.

"헤테로사이클로알케닐"이란 용어는 하나 이상의 탄소 원자가 그룹이 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 헤테로원자로 치환된 사이클로알케닐 구조를 지칭한다.

"헤트아릴-옥시" 또는 "헤테로아릴-옥시" 또는 "헤트아릴옥시" 또는 "헤테로아릴옥시" 또는 "헤트아록시" 또는 "헤테로아록시"란 용어는 가교 산소 원자에 결합된 말단 헤트아릴 그룹을 개시하는데 사용된다. 전형적인 헤트아릴-옥시 그룹으로는 4,6-다이메톡시피리미딘-2-일옥시 등이 있다.

"헤트아릴알킬" 또는 "헤테로아릴알킬" 또는 "헤트아릴-알킬" 또는 "헤테로아릴-알킬" 또는 "헤트아르알킬" 또는 "헤테로아르알킬"이란 용어는 알킬 쇄가 앞서 정의된 바와 같이 헤테로아릴 부분과 함께 분지되거나 직쇄일 수 있고, 상기 헤테로아릴 잔기의 가교 부분을 형성하는 그룹, 예를 들어 3-푸릴메틸, 테닐, 푸르푸릴 등을 개시하는데 사용된다.

"헤트아릴알케닐" 또는 "헤테로아릴알케닐" 또는 "헤트아릴-알케닐" 또는 "헤테로아릴-알케닐" 또는 "헤트아르알케닐" 또는 "헤테로아르알케닐"이란 용어는 알케닐 쇄가 앞서 정의된 바와 같이 헤테로아릴 부분과 함께 분지되거나 직쇄일 수 있고, 상기 헤테로아르알케닐 잔기의 가교 부분을 형성하는 그룹, 예를 들어 3-(4-피리딜)-1-프로페닐을 개시하는데 사용된다.

"헤트아릴알키닐" 또는 "헤테로아릴알키닐" 또는 "헤트아릴-알키닐" 또는 "헤테로아릴-알키닐" 또는 "헤트아르알키닐" 또는 "헤테로아르알키닐"이란 용어는 알키닐 쇄가 앞서 정의된 바와 같이 헤테로아릴 부분과 함께 분지되거나 직쇄일 수 있고, 상기 헤테로아르알키닐 잔기의 가교 부분을 형성하는 그룹, 예를 들어 4-(2-티에닐)-1-부티닐을 개시하는데 사용된다.

"헤테로사이클릴" 또는 "헤트사이클릴"이란 용어는 산소, 질소 및 황 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자, 바람직하게는 하나 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 치환되거나 비 치환된 5- 또는 6-원 포화 고리, 또는 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 하나의 헤테로원자를 포함하는 원자 수 10 이하의 바이사이클릭 고리 시스템을 지칭하며, 이때 상기 헤테로원자 함유 고리는 포화된다. 헤테로사이클릴의 예로는 비 제한적으로 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 4-피라닐, 테트라하이드로피라닐, 티올라닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 다이옥솔라닐, 다이옥사닐, 인돌리닐, 및 5-메틸-6-크로마닐이있다.

"헤테로사이클릴알킬" 또는 "헤테로사이클릴-알킬" 또는 "헤트사이클릴알킬" 또는 "헤트사이클릴-알킬"이란 용어는 알킬 쇄가 앞서 정의된 바와 같이 헤테로사이클릴 부분과 함께 분지되거나 직쇄일 수 있고, 상기 헤테로사이클릴알킬 잔기의 가교 부분을 형성하는 그룹, 예를 들어 3-피페리디닐메틸 등을 개시하는데 사용된다.

"헤테로사이클릴알케닐" 또는 "헤테로사이클릴-알케닐" 또는 "헤트사이클릴알케닐" 또는 "헤트사이클릴-알케닐"이란 용어는 알케닐 쇄가 앞서 정의된 바와 같이 헤테로사이클릴 부분과 함께 분지되거나 직쇄일 수 있고, 상기 헤테로사이클릴알케닐 잔기의 가교 부분을 형성하는 그룹, 예를 들어 2-모르폴리닐-1-프로페닐을 개시하는데 사용된다.

"헤테로사이클릴알키닐" 또는 "헤테로사이클릴-알키닐" 또는 "헤트사이클릴알키닐" 또는 "헤트사이클릴-알키닐"이란 용어는 알키닐 쇄가 앞서 정의된 바와 같이 헤테로사이클릴 부분과 함께 분지되거나 직쇄일 수 있고, 상기 헤테로사이클릴알키닐 잔기의 가교 부분을 형성하는 그룹, 예를 들어 2-피롤리디닐-1-부티닐을 개시하는데 사용된다.

"카복실알킬"이란 용어는 앞서 정의된 바와 같은 분지 및 직쇄 알킬 그룹에 결합된 말단 카복실(-COOH) 그룹을 지칭한다.

"카복실알케닐"이란 용어는 앞서 정의된 바와 같은 분지 및 직쇄 알케닐 그룹에 결합된 말단 카복실(-COOH) 그룹을 지칭한다.

"카복실알키닐"이란 용어는 앞서 정의된 바와 같은 분지 및 직쇄 알키닐 그룹에 결합된 말단 카복실(-COOH) 그룹을 지칭한다.

"카복실사이클로알킬"이란 용어는 앞서 정의된 바와 같은 사이클릭 지방족 고리 구조에 결합된 말단 카복실(-COOH) 그룹을 지칭한다.

"카복실사이클로알케닐"이란 용어는 앞서 정의된 바와 같은 에틸렌 결합을 갖는 사이클릭 지방족 고리 구조에 결합된 말단 카복실(-COOH) 그룹을 지칭한다.

"사이클로알킬알킬" 또는 "사이클로알킬-알킬"이란 용어는 알킬 그룹에 결합된, 앞서 정의된 바와 같은 사이클로알킬 그룹, 예를 들어 사이클로프로필메틸, 사이클로헥실에틸 등을 지칭한다.

"사이클로알킬알케닐" 또는 "사이클로알킬-알케닐"이란 용어는 알케닐 그룹에 결합된, 앞서 정의된 바와 같은 사이클로알킬 그룹, 예를 들어 사이클로헥실비닐, 사이클로헵틸알릴 등을 지칭한다.

"사이클로알킬알키닐" 또는 "사이클로알킬-알키닐"이란 용어는 알키닐 그룹에 결합된, 앞서 정의된 바와 같은 사이클로알킬 그룹, 예를 들어 사이클로프로필프로파길, 4-사이클로펜틸-2-부티닐 등을 지칭한다.

"사이클로알케닐알킬" 또는 "사이클로알케닐-알킬"이란 용어는 알킬 그룹에 결합된, 앞서 정의된 바와 같은 사이클로알케닐 그룹, 예를 들어 2-(사이클로펜텐-1-일)에틸 등을 지칭한다.

"사이클로알케닐알케닐" 또는 "사이클로알케닐-알케닐"이란 용어는 알케닐 그룹에 결합된, 앞서 정의된 바와 같은 사이클로알케닐 그룹, 예를 들어 1-(사이클로헥센-3-일)알릴 등을 지칭한다.

"사이클로알케닐알키닐" 또는 "사이클로알케닐-알키닐"이란 용어는 알키닐 그룹에 결합된, 앞서 정의된 바와 같은 사이클로알케닐 그룹, 예를 들어 1-(사이클로헥센-3-일)프로파길 등을 지칭한다.

"카복실사이클로알킬알킬"이란 용어는 앞서 정의된 바와 같은 사이클로알킬알킬 그룹의 사이클로알킬 고리 부분에 결합된 말단 카복실(-COOH) 그룹을 지칭한다.

"카복실사이클로알킬알케닐"이란 용어는 앞서 정의된 바와 같은 사이클로알킬알케닐 그룹의 사이클로알킬 고리 부분에 결합된 말단 카복실(-COOH) 그룹을 지칭한다.

"카복실사이클로알킬알키닐"이란 용어는 앞서 정의된 바와 같은 사이클로알킬알키닐 그룹의 사이클로알킬 고리 부분에 결합된 말단 카복실(-COOH) 그룹을 지칭한다.

"카복실사이클로알케닐알킬"이란 용어는 앞서 정의된 바와 같은 사이클로알케닐알킬 그룹의 사이클로알케닐 고리 부분에 결합된 말단 카복실(-COOH) 그룹을 지칭한다.

"카복실사이클로알케닐알케닐"이란 용어는 앞서 정의된 바와 같은 사이클로알케닐알케닐 그룹의 사이클로알케닐 고리 부분에 결합된 말단 카복실(-COOH) 그룹을 지칭한다.

"카복실사이클로알케닐알키닐"이란 용어는 앞서 정의된 바와 같은 사이클로알케닐알키닐 그룹의 사이클로알케닐 고리 부분에 결합된 말단 카복실(-COOH) 그룹을 지칭한다.

"알콕시"란 용어는 가교 산소 원자에 결합된 분지 및 직쇄 말단 알킬 그룹 모두를 포함한다. 전형적인 알콕시 그룹으로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, 3급-부톡시 등이 있다.

"할로알콕시"란 용어는 하나 이상의 할로 그룹에 의해 치환된 알콕시 그룹, 예를 들어 클로로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 퍼플루오로아이소부톡시 등을 지칭한다.

"알콕시알콕시알킬"이란 용어는 알콕시 잔기에 의해 치환되고, 차례로 제 2 알콕시 잔기에 의해 치환된 알킬 그룹, 예를 들어 메톡시메톡시메틸, 아이소프로폭시메톡시에틸 등을 지칭한다.

"알킬티오"란 용어는 가교 황 원자에 결합된 분지 및 직쇄 알킬 그룹 모두, 예를 들어 메틸티오를 포함한다.

"할로알킬티오"란 용어는 하나 이상의 할로 그룹에 의해 치환된 알킬티오 그룹, 예를 들어 트라이플루오로메틸티오를 지칭한다.

"알콕시알킬"이란 용어는 알콕시 그룹에 의해 치환된 알킬 그룹, 예를 들어 아이소프로폭시메틸을 지칭한다.

"알콕시알케닐"이란 용어는 알콕시 그룹에 의해 치환된 알케닐 그룹, 예를 들어 3-메톡시알릴을 지칭한다.

"알콕시알키닐"이란 용어는 알콕시 그룹에 의해 치환된 알키닐 그룹, 예를 들어 3-메톡시프로파길을 지칭한다.

"알콕시카보닐알킬"이란 용어는 알콕시카보닐에 의해 치환된 직쇄 또는 분지된 알킬, 예를 들어 에톡시카보닐메틸, 2-(메톡시카보닐)프로필 등을 지칭한다.

"알콕시카보닐알케닐"이란 용어는 알콕시카보닐에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지된 알케닐, 예를 들어 4-(에톡시카보닐)-2-부테닐 등을 지칭한다.

"알콕시카보닐알키닐"이란 용어는 알콕시카보닐에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지된 알키닐, 예를 들어 4-(에톡시카보닐)-2-부티닐 등을 지칭한다.

"할로알콕시알킬"이란 용어는 할로알콕시에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지된 알킬, 예를 들어 2-클로로에톡시메틸, 트라이플루오로메톡시메틸 등을 지칭한다.

"할로알콕시알케닐"이란 용어는 할로알콕시에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지된 알케닐, 예를 들어 4-(클로로메톡시)-2-부테닐 등을 지칭한다.

"할로알콕시알키닐"이란 용어는 할로알콕시에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지된 알키닐, 예를 들어 4-(2-플루오로에톡시)-2-부티닐 등을 지칭한다.

"알킬티오알킬"이란 용어는 알킬티오 그룹에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지된 알킬, 예를 들어 메틸티오메틸, 3-(아이소부틸티오)헵틸 등을 지칭한다.

"알킬티오알케닐"이란 용어는 알킬티오 그룹에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지된 알케닐, 예를 들어 4-(메틸티오)-2-부테닐 등을 지칭한다.

"알킬티오알키닐"이란 용어는 알킬티오 그룹에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지된 알키닐, 예를 들어 4-(에틸티오)-2-부티닐 등을 지칭한다.

"할로알킬티오알킬"이란 용어는 할로알킬티오 그룹에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지된 알킬, 예를 들어 2-클로로에틸티오메틸, 트라이플루오로메틸티오메틸 등을 지칭한다.

"할로알킬티오알케닐"이란 용어는 할로알킬티오 그룹에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지된 알케닐, 예를 들어 4-(클로로메틸티오)-2-부테닐 등을 지칭한다.

"할로알킬티오알키닐"이란 용어는 할로알킬티오 그룹에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지된 알키닐, 예를 들어 4-(2-플루오로에틸티오)-2-부티닐 등을 지칭한다.

"다이알콕시포스포릴알킬"이란 용어는 옥소 치환체를 함유하고, 이는 차례로 알킬에 결합된, 5 가 인 원자에 결합된, 지금까지 정의된 바와 같은 2 개의 직쇄 또는 분지된 알콕시 그룹, 예를 들이 다이에톡시포스포릴메틸을 지칭한다.

당해 분야에서 "옥소"는 상기 옥소가 결합된 원자로부터 제 2의 결합을 필요로 하는 것으로 이해한다. 따라서, 옥소를 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상에서 치환시킬 수 없음은 물론이다.

"올리고머"란 용어는 수 평균 분자량이 전형적으로는 약 5000 g/몰 미만이고, 중합도(쇄 당 단량체 단위의 평균 수)가 1 초과, 전형적으로는 약 50 이하인 저 분자량 중합체를 지칭한다.

본 발명에 개시된 화합물들은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하며, 따라서 부분 입체 이성질체 및 광학 이성질체를 제공할 수 있다. 본 발명은 모든 상기와 같은 가능한 부분 입체 이성질체뿐만 아니라 그의 라세미 혼합물, 그의 실질적으로 순수한 분리된 거울상 이성질체, 모든 가능한 기하 이성질체, 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유한다. 상기 화학식 I을 특정 위치에 한정적인 입체 화학 없이 나타낸다. 본 발명은 화학식 I의 모든 입체 이성질체 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 더욱이, 입체 이성질체들의 혼합물뿐만 아니라 단리된 특정한 입체 이성질체들을 또한 포함한다. 상기와 같은 화합물의 제조에 사용되는 합성 과정 도중에, 또는 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 라셈화 또는 에피머화 과정을 사용하는 중에, 상기와 같은 과정의 생성물들은 입체 이성질체들의 혼합물일 수 있다.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약학 조성물을 포함한다.

바람직하게는 상기 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체 및 무독성 치료 유효량의 상술한 바와 같은 화학식 I의 화합물(또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염)로 이루어진다.

더욱이, 상기 바람직한 실시태양 내에서, 본 발명은 키나제를 억제함으로써 질병을 치료하기 위한, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 무독성 치료 유효량의 상술한 바와 같은 화학식 I의 화합물(또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염)을 포함하는 약학 조성물을 포함한다.

"약학적으로 허용 가능한 염"이란 용어는 약학적으로 허용 가능한 무독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물이 산성인 경우, 그의 상응하는 염은 편의상 약학적으로 허용 가능한 무독성 염기, 예를 들어 무기 염기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 상기와 같은 무기 염기로부터 유도된 염에는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리(제 1 및 제 2), 제 1 철, 제 2 철, 리튬, 마그네슘, 망간(제 1 및 제 2), 칼륨, 나트륨, 아연 등의 염이 포함된다. 특히 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 바람직하다. 약학적으로 허용 가능한 유기 무독성 염기로부터 유도된 염으로는 1 차, 2 차 및 3 차 아민 뿐만 아니라 환상 아민 및 치환된 아민, 예를 들어 천연 및 합성 치환된 아민의 염이 있다. 염을 형성할 수 있는 다른 약학적으로 허용 가능한 유기 무독성 염기는 이온 교환 수지, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N',N'-다이벤질에틸렌다이아민, 다이에틸아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 2-다이메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코스아민, 히스티딘, 히드라바민, 아이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브롬, 트라이에틸아민, 트라이메틸아민, 트라이프로필아민, 트로메타민 등을 포함한다.

본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 그의 상응하는 염을 편의상 약학적으로 허용 가능한 무독성 산, 예를 들어 무기 및 유기산으로부터 제조할 수 있다. 상기와 같은 산에는 예를 들어 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 등이 포함된다. 시트르산, 브롬화수소산, 포름산, 염산, 말레산, 인산, 황산 및 타르타르산이 바람직하다. 특히 바람직한 것은 포름산 및 염산이다.

본 발명의 약학 조성물은 유효 성분으로서 화학식 I의 화합물(또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염), 약학적으로 허용 가능한 담체 및 임의로 다른 치료 성분 또는 보조제를 포함한다. 상기 조성물은 경구, 직장, 국소 및 비 경구(피하, 근육 내 및 정맥 내 포함) 투여에 적합한 조성물을 포함하지만, 임의의 소정의 경우에 가장 적합한 경로는 특정 숙주, 및 상기 유효 성분이 투여되는 질환의 성질 및 중증도에 따라 변할 것이다. 상기 약학 조성물을 편의상 단위 투여형으로 제공할 수 있으며 제약 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조할 수 있다.

실제로, 본 발명의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 전구약물, 또는 대사산물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로서 통상적인 약학적 배합 기법에 따라 약학 담체와 긴밀히 혼합하여 배합시킬 수 있다. 상기 담체는 투여를 원하는 제제의 형태에 따라 광범위하게 다양한 형태, 예를 들어 경구 또는 비 경구(정맥 내 포함) 형태를 취할 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물을 경구 투여에 적합한 분리된 단위, 예를 들어 소정 량의 상기 유효 성분을 함유하는 캡슐, 향낭 또는 정제로서 제공할 수 있다. 더욱이, 상기 조성물을 분말, 과립, 용액, 수성 액체 중의 현탁액, 비 수성 액체, 수중 유적형 유화액, 또는 유중 수적형 액체 유화액으로서 제공할 수 있다. 상기 나타낸 통상적인 투여 형들 이외에, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 또한 조절된 방출 수단 및/또는 전달 장치에 의해 투여할 수도 있다. 상기 조성물을 임의의 제약 방법에 의해 제조할 수 있다. 일반적으로, 상기와 같은 방법은 유효 성분을 하나 이상의 필요한 성분들을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 조성물을 상기 유효 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이들 모두와 균일하고 긴밀하게 혼합하여 제조한다. 이어서 생성물을 편의상 목적하는 외양으로 성형시킬 수 있다.

따라서, 본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 또한 하나 이상의 다른 치료학적으로 유효한 화합물과 함께 약학 조성물 중에 포함시킬 수 있다.

사용되는 약학 담체는 예를 들어 고체, 액체 또는 기체일 수 있다. 고체 담체의 예로는 락토오즈, 백토, 슈크로즈, 활석, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아라비아 고무, 마그네슘 스테아레이트, 및 스테아르산이 있다. 액체 담체의 예는 당 시럽, 땅콩 오일, 올리브 오일, 및 물이다. 기상 담체의 예로는 이산화 탄소 및 질소가 있다.

경구 투여형 조성물의 제조에서, 임의의 편리한 약학 매질을 사용할 수 있다. 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알콜, 풍미제, 보존제, 착색제 등을 사용하여 경구 액체 제제, 예를 들어 현탁액, 엘릭서 및 용액을 제조할 수 있는 반면; 전분, 당, 미정질 셀룰로즈, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 사용하여 경구 고체 제제, 예를 들어 분말, 캡슐 및 정제를 제조할 수 있다. 정제 및 캡슐이 그들의 투여 용이성으로 인해 바람직한 경구 투여 단위이며, 따라서 고체 약학 담체가 사용된다. 임의로, 정제를 표준 수성 또는 비 수성 기법으로 코팅시킬 수도 있다.

본 발명의 조성물을 함유하는 정제를 임의로 하나 이상의 보조 성분 또는 보강제와 함께 압착 또는 성형에 의해 제조할 수 있다. 압착 정제는 적합한 기계에서 유효 성분을 자유 유동 형태, 예를 들어 분말 또는 과립으로, 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 표면 활성 또는 분산제와 혼합하여 압착시킴으로써 제조할 수 있다. 성형 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 적신 분말화된 화합물의 혼합물을 성형시켜 제조할 수 있다. 각각의 정제는 바람직하게는 약 0.05 ㎎ 내지 약 5 g의 유효 성분을 함유하고 각각의 향낭 또는 캡슐은 바람직하게는 약 0.05 ㎎ 내지 약 5 g의 유효 성분을 함유한다.

예를 들어, 인간에게 경구 투여하기 위한 제형은 전체 조성물의 약 5 내지 약 95%로 변할 수 있는 적합하고 편리한 양의 담체 물질과 함께, 약 0.5 ㎎ 내지 약 5 g의 활성제를 함유할 수 있다. 단위 투여형은 일반적으로는 약 1 ㎎ 내지 약 2 g, 전형적으로는 25 ㎎, 50 ㎎, 100 ㎎, 200 ㎎, 300 ㎎, 400 ㎎, 500 ㎎, 600 ㎎, 800 ㎎ 또는 1000 ㎎의 유효 성분을 함유할 것이다.

비 경구 투여에 적합한 본 발명의 약학 조성물을 수중 유효 화합물의 용액 또는 현탁액으로서 제조할 수 있다. 적합한 계면활성제, 예를 들어 하이드록시프로필셀룰로즈를 포함시킬 수 있다. 분산액을 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 오일 중의 이들의 혼합물 중에서 제조할 수 있다. 더욱이, 보존제를 미생물의 유해 생육을 방지하기 위해 포함시킬 수 있다.

주사용으로 적합한 본 발명의 약학 조성물은 멸균 수용액 또는 분산액을 포함한다. 더욱 또한, 상기 조성물은 상기와 같은 멸균 주사용 용액 또는 분산액의 즉석 제제 용의 멸균 분말의 형태일 수 있다. 모든 경우에, 최종적인 주사 가능한 형태는 멸균되어야 하며, 용이한 주사성을 위해 유효하게는 유체이어야 한다. 상기 약학 조성물은 제조 및 보관 조건 하에서 안정해야 하며; 따라서 바람직하게는 세균, 진균 등의 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 상기 담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 식물성 오일, 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 국소용으로 적합한 형태, 예를 들어 에어로졸, 크림, 연고, 로션, 분진 분말 등일 수 있다. 더욱이, 상기 조성물은 경피 장치에 사용하기에 적합한 형태일 수 있다. 이러한 제형들을 통상적인 가공 방법을 통해 본 발명의 화학식 I 화합물 또는 그의 약학적을 허용 가능한 염을 사용하여 제조할 수 있다. 예로서, 크림 또는 연고를, 친수성 물질과 물을 약 5 중량% 내지 약 10 중량%의 화합물과 함께 혼합하여 목적하는 점조도를 갖는 크림 또는 연고를 제조함으로써 제조한다.

본 발명의 약학 조성물은 직장 투여에 적합한 형태일 수 있으며, 이때 상기 담체는 고체이다. 상기 혼합물이 단위 용량 좌약을 형성하는 것이 바람직하다. 적합한 담체는 코코아 버터 및 당해 분야에 통상적으로 사용되는 다른 물질을 포함한다. 상기 좌약을 편의상 먼저 상기 조성물은 연화되거나 용융된 담체(들)와 함께 혼합한 다음 냉각시키고 금형에서 성형시켜 제조할 수 있다.

상기 언급한 담체 성분들 이외에, 상술한 약학 제형은 경우에 따라 하나 이상의 추가의 담체 성분, 예를 들어 희석제, 완충제, 풍미제, 결합제, 표면 활성제, 증점제, 윤활제, 보존제(산화 방지제 포함) 등을 포함할 수 있다. 더욱 또한, 다른 보조제를 포함시켜 상기 제형을 의도하는 수용자의 혈액과 등장성으로 만들 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 조성물을 또한 분말 또는 액체 농축물의 형태로 제조할 수 있다.

일반적으로, 상기 사용이 지시된 질환의 치료에는 약 0.01 내지 약 150 ㎎/체중 ㎏/일, 또는 한편으로 환자당 하루에 약 0.5 ㎎ 내지 약 7 g 정도의 투여 수준이 유용하다. 예를 들어, 염증, 암, 알러지/천식, 면역계 질병 및 이상, 중추 신경계(CNS) 질병 및 이상, 심혈관 질병, 피부병 및 혈관형성은 하루에 체중 ㎏ 당 약 0.01 내지 50 ㎎의 화합물, 또는 한편으로 하루에 환자당 약 0.5 ㎎ 내지 약 3.5 g을 투여하여 유효하게 치료될 수 있다.

그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정한 용량 수준은 다양한 인자들, 예를 들어 연령, 체중, 일반적인 건당, 성별, 식이요법, 투여 시간, 투여 경로, 분비 속도, 약물 조합 및 치료 중인 특정 질병의 중증도에 따라 변할 것임은 물론이다.

생물학적 분석

인슐린형 성장 인자-1 수용체(IGF-1R)의 억제제로서, 본 발명의 실시예, 화학식 I 화합물의 효능을 다수의 약물학적 생체 외 분석에 의해 입증 및 확인하였다. 하기의 분석들 및 이들 각각의 방법을 본 발명에 따른 화합물을 사용하여 수행하였다. 화학식 I의 화합물이 가지고 있는 활성을 생체 내에서 입증할 수 있다.

생체 외 티로신 키나제 분석

화학식 I 화합물의 IGF-1R 억제를 Sf9 세포에서 발현된 인간 IGF-1R의 세포질 키나제 영역을 함유하는 정제된 GST 융합 단백질을 사용하여 티로신 키나제 분석에서 입증할 수 있다. 상기 분석을 키나제 완충액(50 mM Hepes, pH 7.4, 125 mM NaCl, 24 mM MgCl₂, 1 mM MnCl₂, 1% 글리세롤, 200 μM Na₃VO₄, 및 2 mM DTT) 중의 기질 폴리-glu-Tyr(4:1 비)의 1 ㎍/웰로 예비 코팅한 Immulon-496-웰 플레이트(Thermo Labsystems) 중에서 1 내지 100 nM(비 활성에 따라)을 함유하는 90 ㎕의 최종 부피에서 수행한다. 효소 반응을, ATP를 100 μM의 최종 농도로 첨가하여 개시시켰다. 실온에서 30 분 동안 배양한 후에, 상기 플레이트를 0.02% 트윈-20과 함께 2 mM 이미다졸 완충 염수로 세척하였다. 이어서 상기 플레이트를 실온에서 2 시간 동안, 3% 소 혈청 알부민(BSA), 0.5% 트윈-20 및 200 μM Na₃VO₄를 함유하는 인산염 완충 염수(PBS)로 희석된 167 ng/㎖의 양고추 냉이 퍼옥시다제(HRP)(Calbiochem)가 공액 결합된 항-포스포티로신 쥐 단클론 항체 pY-20과 배양하였다. 3 x 250 ㎕ 세척을 수행한 후에, 결합된 항-포스포티로신 항체를 실온에서 30 분 동안 100 ㎕/웰의 ABTS(Kirkegaard & Perry Labs, Inc.)와 함께 배양하여 검출하였다. 100 ㎕/웰의 1% SDS를 가하여 상기 반응을 중지시키고 포스포티로신 의존 신호를 플레이트 판독기에 의해 405/490 ㎚에서 측정하였다.

모든 실시예들은 IGF-1R의 억제를 나타내었다. 하기의 실시예들은 생화학적 분석에서 IGF-1R의 억제에 의한 효능 및 활성을 나타내었으며, 이때 IC₅₀ 값은 50 μM 미만 내지 50 nM 미만이었다. 바람직하게는 상기 IC₅₀ 값은 5 μM 미만이다. 유리하게는 상기 IC₅₀ 값은 1 μM 미만이다. 보다 유리하게는, 상기 IC₅₀ 값은 200 nM 미만이다. 훨씬 더 유리하게는 상기 IC₅₀ 값은 100 nM 미만이다. 더욱 더 유리하게는, 상기 IC₅₀ 값은 50 nM 미만이다.

가장 바람직한 실시예는 IGF-1R에 대해 선택성이다.

세포 기준 자가포스포티로신 분석

완전한 길이의 인간 IGF-1R을 안정하게 발현하는 NIH 3T3 세포를 96-웰 플레이트에서 웰 당 10% 송아지 태아 혈청(FCS)을 보충한 0.1 ㎖ 둘베코 최소 필수 배지(DMEM) 중에 1 x 10⁴ 세포/웰로 시딩하였다. 2 일째에, 상기 배지를 기아 배지(0.5% FCS를 함유하는 DMEM)로 2 시간 동안 교환하고 화합물을 100% 다이메틸 설폭사이드(DMSO)로 희석하고, 상기 세포에 6 개의 최종 농도로 중복 첨가하고(20, 6.6, 2.2, 0.74, 0.25 및 0.082 μM), 37 ℃에서 추가로 2 시간 동안 배양하였다. 37 ℃에서 15 분 동안 재조합 인간 IGF-1(100 ng/㎖)을 첨가한 다음, 상기 배지를 제거하고 세포를 PBS(인산염 완충 염수)로 1 회 세척하고, 이어서 150 mM NaCl, 1.5 mM MgCl, 1 mM EDTA 및 신선한 프로테아제 및 포스파타제 억제제[10 ㎕/㎖ 류펩틴, 25 ㎕/㎖ 아프로티닌, 1 mM 페닐 메틸 포스포닐 플루오라이드(PMSF) 및 200 μM Na₃VO₄]를 보충한 냉 TGH 완충액(1% 트리톤-100, 10% 글리세롤, 50 mM Hepes[pH 7.4])으로 용해시켰다. 세포 용해물을 IGF-1R 항체(Calbiochem, Cat#GR31L) 10 ng/웰로 코팅시킨 96-웰 마이크로라이트(microlite)2 플레이트(Corning CoStar #3922)로 옮기고 4 ℃에서 밤새 배양하였다. TGF 완충제로 세척한 다음, 상기 플레이트를 양고추 냉이 퍼옥시다제(HRP)가 공액 결합된 항-포스포티로신 쥐 단클론 항체 pY-20과 함께 2 시간 동안 실온에서 배양시켰다. 이어서 상기 자가포스포티로신을 슈퍼 시그날 ELISA 펨토 맥시멈 감도 기질(Super Signal ELISA Femto Maximum Sensitivity Substrate)(Pierce)을 첨가하여 검출하고 화학발광을 월락 빅터(Wallac Victor)² 1420 멀티라벨 카운터 상에서 판독하였다. 상기 화합물들의 IC₅₀ 곡선을 ExcelFit 프로그램을 사용하여 플롯팅하였다.

바람직한 실시예들은 세포 기준 분석에서 IGF-1R의 억제를 나타내었다. 하기의 실시예들은 IGF-1R의 억제에 의한 효능 및 활성을 나타내었으며, 이때 IC₅₀ 값은 50 μM 미만이고, 인슐린 수용체에 대한 선택성은 비 제한적으로 1 내지 30 배의 범위로 예상되었다. 바람직하게는 상기 IC₅₀ 값은 5 μM 미만이다. 보다 유리하게는, 상기 IC₅₀ 값은 1 μM 미만이다. 훨씬 더 유리하게는, 상기 IC₅₀ 값은 200 nM 미만이다. 인슐린 수용체 자가포스포티로신 분석을 필수적으로 상기 IGF-1R 세포 기준 분석에 대해 개시한 바와 같이 수행하나, 활성화 리간드로서 인슐린(10 nM) 및 포획 항체로서 인슐린 수용체 항체를 사용하며, 이때 HepG2 세포는 내생적인 인간 인슐린 수용체를 발현한다.

화학식 I-AA의 화합물은 X₁ 및 X₂ = CH 및 X₃ 및 X₅ = N, 및 X₄, X₆ 및 X₇ = C인 화학식 I의 화합물에 해당한다:

실험

하기의 반응식 1 내지 반응식 43 및 실시예 및 중간체들은 본 발명 화합물의 합성 방법을 설명하지만, 결코 본 발명을 제한하지 않는다. 또한, 하기의 약어들을 사용한다: 하기 반응식 1 내지 13 및 하기의 실시예들은 본 발명의 화합물을 합성하는 방법을 나타내며, 하기의 약어들을 사용한다: Me, 메틸; Et, 에틸; ⁱPr 또는 ⁱ Pr, 아이소프로필; n-Bu, n-부틸; t-Bu, 3급-부틸; Ac, 아세틸; Ph, 페닐; 4Cl-Ph, 또는 (4Cl)Ph, 4-클로로페닐; 4Me-Ph 또는 (4Me)Ph, 4-메틸페닐; (p-CH₃O)Ph, p-메톡시페닐; (p-NO₂)Ph, p-니트로페닐; 4Br-Ph 또는 (4Br)Ph, 4-브로모페닐; 2-CF₃-Ph 또는 (2CF₃)Ph, 2-트라이플루오로메틸페닐; DMAP, 4-(다이메틸아미노)피리딘; DCC, 1,3-다이사이클로헥실카보다이이미드; EDC, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드; HOBt, 1-하이드록시벤조트라이아졸; HOAt, 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸; TMP, 테트라메틸피페리딘; n-BuLi, n-부틸리튬; CDI, 1,1'-카보닐다이이미다졸; DEAD, 다이에틸릴 아조다이카복실레이트; PS-PPh₃, 폴리스티렌 트라이페닐포스핀; DIAD, 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트; DBAD, 다이-3급-부틸 아조다이카복실레이트; HPFC, 고성능 플래시 크로마토그래피; rt 또는 RT, 실온; min, 분; h, 시간; Bn, 벤질; 및 LAH, 리튬 알루미늄 하이드라이드.

따라서, 하기는 IGF-1R 억제 실시예의 형성에서 중간체로서 유용한 화합물들이다.

본 발명의 화학식 I 화합물 및 본 발명의 화합물의 합성에 사용되는 중간체들을 하기 방법에 따라 제조하였다. 방법 A는 하기 반응식 1에서 나타낸 바와 같이 화학식 I-AA의 화합물을 제조할 때 사용되었다:

방법 A:

(상기에서, Q¹ 및 R¹은 화학식 I에 대해 앞서 정의한 바와 같다).

화학식 I-AA 화합물의 전형적인 제조에서, 화학식 II의 화합물을 적합한 용매 중에서 암모니아와 반응시켰다. 상기 과정에 사용하기에 적합한 용매는 비 제한적으로 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란(THF), 글라임 등; 다이메틸포름아 미드(DMF); 다이메틸 설폭사이드(DMSO); 아세토니트릴; 알콜류, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 트라이플루오로에탄올 등; 및 염소화된 용매, 예를 들어 염화 메틸렌(CH₂Cl₂) 또는 클로로포름(CHCl₃)을 포함하였다. 경우에 따라, 이들 용매들의 혼합물을 사용하였으나, 바람직한 용매는 아이소프로판올 및 THF와 아이소프로판올의 혼합물이었다. 상기 과정을 약 -78 ℃ 내지 약 120 ℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게는, 상기 반응을 80 ℃ 내지 약 120 ℃에서 수행하였다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법을 바람직하게는 밀폐된 반응 용기, 예를 들어 비 제한적으로 두꺼운 벽의 유리 반응기 또는 스테인레스 강 파르 납 용기에서 수행하였다. 바람직하게는 과잉 량의 반응물, 암모니아를 사용하였다.

반응식 1의 화학식 II 화합물을 하기 반응식 2에서 나타낸 바와 같이 제조하였다:

화학식 II 화합물의 전형적인 제조에서, 화학식 III의 중간체를 적합한 반응 온도에서 적합한 용매 중의 POCl₃로 처리하였다. 상기 과정에 사용하기에 적합한 용매는 비 제한적으로 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란(THF), 글라임 등; 아세토니트릴; 및 염소화된 용매, 예를 들어 염화 메틸렌(CH₂Cl₂) 또는 클로로포름(CHCl₃)을 포함하였다. 경우에 따라, 이들 용매들의 혼합물을 사용하거나, 용매를 사용하지 않았다. 바람직한 용매는 염화 메틸렌 및 아세토니트릴이었다. 상기 과정을 약 -78 ℃ 내지 약 120 ℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게는, 상기 반응을 20 ℃ 내지 약 95 ℃에서 수행하였다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법을 바람직하게는 약 대기압에서 수행하였으나, 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 압력도 사용되었다. 실질적으로는, 동 몰 량의 반응물들을 사용하는 것이 바람직하지만 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 양도 사용되었다.

반응식 2의 화학식 III 화합물을 하기 반응식 3에서 나타낸 바와 같이 제조하였다:

(상기에서, Q¹ 및 R¹은 화학식 I에 대해 앞서 정의한 바와 같고 A¹은 OH, 알콕시, 또는 이탈 그룹, 예를 들어 클로로 또는 이미다졸이다).

화학식 III 화합물의 전형적인 제조에서, 화학식 IV의 화합물 및 화학식 V의 화합물을 적합한 아미드 커플링 조건 하에서 반응시켰다. 적합한 조건은 비 제한적으로 화학식 IV 및 V의 화합물(A¹ = OH일 때)을 커플링제, 예를 들어 DCC 또는 EDC로 DMAP, HOBt, HOAt 등과 함께 처리함을 포함한다. 상기 과정에 사용하기에 적합한 용매는 비 제한적으로 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란(THF), 글라임 등; 다이메틸포름아미드(DMF); 다이메틸 설폭사이드(DMSO); 아세토니트릴; 할로겐화된 용매, 예를 들어 염화 메틸렌 또는 클로로포름을 포함하였다. 경우에 따라, 이들 용매들의 혼합물을 사용하였으나, 바람직한 용매는 염화 메틸렌 및 DMF이었다. 상기 과정을 약 0 ℃ 내지 약 80 ℃에서 수행하였다. 바람직하게는, 상기 반응을 약 rt에서 수행하였다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법을 바람직하게는 약 대기압에서 수행하였으나, 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 압력도 사용되었다. 실질적으로는, 동 몰 량의 반응물들을 사용하는 것이 바람직하지만 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 양도 사용되었다. 한편으로, 화학식 IV 및 V의 화합물(이때 A¹ = F, Cl, Br, I)을 DMAP 등과 함께 트라이에틸아민 또는 에틸다이아이소프로필아민 등과 같은 염기와 반응시켰다. 상기 과정에 사용하기에 적합한 용매는 비 제한적으로 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란(THF), 글라임 등; 다이메틸포름아미드(DMF); 다이메틸 설폭사이드(DMSO); 아세토니트릴; 할로겐화된 용매, 예를 들어 클로로포름 또는 염화 메틸렌을 포함하였다. 경우에 따라, 이들 용매들의 혼합물을 사용하였으나, 바람직한 용매는 염화 메틸렌이었다. 상 기 과정을 약 -20 ℃ 내지 약 40 ℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게는, 상기 반응을 0 내지 25 ℃에서 수행하였다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법을 바람직하게는 약 대기압에서 수행하였으나, 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 압력도 사용되었다. 실질적으로는, 동 몰 량의 화학식 IV 및 V의 화합물(이때 A¹ = F, Cl, Br, I) 및 염기 및 화학량론 이하량의 DMAP를 사용하는 것이 바람직하지만 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 양도 사용되었다. 또한, 화학식 IV의 화합물을 화학식 III의 화합물로 전환시키기 위한 다른 적합한 반응 조건들을 문헌[Larock, R.C. Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed.; Wiley and Sons: New York, 1999, pp 1941-1949]에서 찾을 수 있다.

반응식 3의 화학식 IV 화합물을 하기 반응식 4에서 나타낸 바와 같이 제조하였다:

(상기에서, Q¹은 화학식 I의 화합물에 대해 앞서 정의한 바와 같고 A²는 프탈이미도 또는 N³이다).

화학식 IV 화합물의 전형적인 제조에서, 화학식 VI의 화합물을 적합한 용매 중에서 적합한 반응 조건 하에서 반응시킨다. A²가 프탈이미도인 경우, 적합한 조건은 화학식 VI 화합물의 적합한 용매 중에서 히드라진에 의한 처리를 포함한다. 상기 과정에 사용하기에 적합한 용매는 비 제한적으로 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란(THF), 글라임 등; 다이메틸포름아미드(DMF); 다이메틸 설폭사이드(DMSO); 아세토니트릴; 할로겐화된 용매, 예를 들어 클로로포름 또는 염화 메틸렌; 알콜류 용매, 예를 들어 메탄올 및 에탄올을 포함하였다. 경우에 따라, 이들 용매들의 혼합물을 사용하였으나, 바람직한 용매는 에탄올이었다. 상기 과정을 약 0 ℃ 내지 약 80 ℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게는, 상기 반응을 22 ℃에서 수행하였다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법을 바람직하게는 약 대기압에서 수행하였으나, 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 압력도 사용되었다. 실질적으로는, 동 몰 량의 반응물들을 사용하는 것이 바람직하지만 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 양도 사용되었다. 화학식 VI의 IV 화합물로의 전환에서, A²가 N₃인 경우, 당해 분야의 숙련가는 전형적인 아지드 환원 조건, 예를 들어 비 제한적으로 팔라듐과 같은 금속 촉매의 존재 하에서 수소화 또는 PPh₃ 및 물을 사용할 수 있음을 인지할 것이다.

반응식 4의 화학식 VI 화합물을 하기 반응식 5에서 나타낸 바와 같이 제조하였다:

(상기에서, Q¹은 화학식 I의 화합물에 대해 앞서 정의한 바와 같고 A² = 프탈이미도 또는 N³이다).

화학식 VI 화합물(A² = 프탈이미도인 경우)의 전형적인 제조에서, 화학식 VII의 화합물을 적합한 반응물들의 존재 하에 적합한 용매 중에서 전형적인 미츠노부 조건 하에 프탈이미드와 반응시켰다. 상기 과정에 사용하기에 적합한 용매는 비 제한적으로 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란(THF), 글라임 등; 다이메틸포름아미드(DMF); 다이메틸 설폭사이드(DMSO); 아세토니트릴(CH₃CN); 염소화된 용매, 예를 들어 염화 메틸렌(CH₂Cl₂) 또는 클로로포름(CHCl₃)을 포함하였다. 경우에 따라, 이들 용매들의 혼합물을 사용하였으나, 바람직한 용매는 THF이었다. 상기 과정에 사용하기에 적합한 반응물은 비 제한적으로 트라이페닐포스핀 등 및 아조다이카복실레이트(DIAD, DEAD, DBAD)를 포함하였다. 바람직한 반응물은 트라이페닐포스핀 또는 수지 결합된 트라이페닐포스핀(PS-PPh₃) 및 DIAD이었다. 상기 과정을 약 -78 ℃ 내지 약 100 ℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게는, 상기 반 응을 약 22 ℃에서 수행하였다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법을 바람직하게는 약 대기압에서 수행하였으나, 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 압력도 사용되었다. 실질적으로는, 동 몰 량의 반응물들을 사용하는 것이 바람직하지만 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 양도 사용되었다. 일반적으로, 화학식 VII 화합물의 당량 당 1 당량 또는 약간 과잉인 1.1 당량의 트라이페닐포스핀, DIAD 및 프탈이미드를 사용하였다. 또한, 화학식 VII의 화합물을 Ts₂O, Ms₂O, Tf₂O, TsCl, MsCl, 또는 SOCl₂와 반응시킬 수 있으며, 이때 상기 하이드록시 그룹은 이탈 그룹, 예를 들어 그의 각각의 토실레이트, 메실레이트 트라이플레이트 또는 할로겐, 예를 들어 클로로로 전환되고, 이를 후속적으로 아민 등가물, 예를 들어 NH(Boc)₂, 프탈이미드 또는 나트륨 아지드와 반응시킨다. 공지된 방법에 의해, 예를 들어 반응식 4에 나타낸 바와 같이 산성 조건(NH(Boc)₂) 하에서 히드라진(프탈이미드)으로 처리하거나 또는 트라이페닐포스핀/물(아지드)으로 처리하여 아민 등가물을 전환시키면 목적하는 아민이 수득될 것이다.

반응식 5의 화학식 VII의 화합물을 하기 반응식 6에 나타낸 바와 같이 알데하이드 Q¹-CHO 및 2-클로로피라진 VIII로부터 제조하였다:

(상기에서, Q¹은 화학식 I에 대해 앞서 정의한 바와 같다).

화학식 VII 화합물의 전형적인 제조에서, 화학식 VIII의 화합물을 적합한 용매 중에서 적합한 반응 조건 하에 화학식 Q¹-CHO의 화합물과 반응시켰다. 적합한 조건은 비 제한적으로 화학식 VIII의 화합물을 리튬 테트라메틸피페리디드((Li-TMP)와 같은 염기로 처리한 다음 화학식 Q¹-CHO의 화합물로 처리함을 포함하였다. 리튬 테트라메틸피페리디드는 테트라메틸피페리딘을 -78 ℃에서 n-부틸리튬과 반응시키고 0 ℃로 가온시켜 제조할 수 있다. 상기 과정에 사용하기에 적합한 용매는 비 제한적으로 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란(THF), 글라임 등을 포함하였다. 극성 용매, 예를 들어 헥사메틸포스포아미드(HMPA), 1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(DMPU) 등을 필요에 따라 첨가할 수 있다. 경우에 따라, 이들 용매들의 혼합물을 사용하였으나, 바람직한 용매는 THF이었다. 상기 과정을 약 -80 ℃ 내지 약 20 ℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게는, 상기 반응을 -78 ℃ 내지 0 ℃에서 수행하였다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법을 바람직하게는 약 대기압에서 수행하였으나, 경우에 따라 보다 높거나 보 다 낮은 압력도 사용되었다. 실질적으로는, 동 몰 량의 반응물들을 사용하는 것이 바람직하지만 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 양도 사용되었다.

본 발명의 화학식 I의 화합물 및 본 발명의 화합물의 합성에 사용되는 중간체들을 하기의 방법에 따라 제조하였다. 하기 반응식 7에 나타낸 바와 같이 화학식 I-AA의 화합물을 화학식 I-AAA의 화합물로부터 제조하는 경우 방법 AA를 사용하였다.

방법 AA:

(상기에서, Q¹ 및 R¹은 화학식 I에 대해 앞서 정의한 바와 같고, A¹¹은 할로겐, 예를 들어 Cl, Br 또는 I이고, B(OR)₂은 적합한 보론산/에스터이다).

화학식 I-AA 화합물의 전형적인 제조에서, 화학식 I-AAA의 화합물을 전형적인 스즈키 커플링 과정을 통해 적합한 용매 중에서 적합한 보론산/에스터(Q¹-B(OR)₂)와 반응시켰다. 상기 과정에 사용하기에 적합한 용매는 비 제한적으로 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란(THF), 글라임 등; 다이메틸포름아미드(DMF); 다이메틸 설폭사이드(DMSO); 아세토니트릴; 알콜류, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 트라이플루오로에탄올 등; 및 염소화된 용매, 예를 들어 염화 메틸렌(CH₂Cl₂) 또는 클로로포름(CHCl₃)을 포함하였다. 경우에 따라, 이들 용매들의 혼합물을 사용하였으나, 바람직한 용매는 다이메톡시에탄/물이었다. 상기 과정을 약 -78 ℃ 내지 약 120 ℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게는, 상기 반응을 60 ℃ 내지 약 100 ℃에서 수행하였다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법을 바람직하게는 약 대기압에서 수행하였으나, 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 압력도 사용되었다. 실질적으로는, 동 몰 량의 반응물들을 사용하는 것이 바람직하지만 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 양도 사용되었다.

당해 분야의 숙련가는 I-AAA로부터 화학식 I-AA의 화합물을 제조하는데 또 다른 방법을 적용할 수 있음을 알 것이다. 예를 들어 화학식 I-AAA의 화합물을 전형적인 스틸(Stille) 커플링 과정을 통해 적합한 용매 중에서 적합한 유기주석 시약 Q¹-SnBu₃ 등과 반응시킬 수 있다.

반응식 7의 화학식 I-AAA의 화합물을 하기 반응식 8에 나타낸 바와 같이 제조하였다:

(상기에서, R¹은 앞서 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같고, A¹¹ 은 할로겐, 예를 들어 Cl, Br 또는 I이다).

화학식 I-AAA의 화합물의 전형적인 제조에서, 화학식 II-Z의 화합물을 적합한 용매 중에서 암모니아와 반응시켰다. 상기 과정에 사용하기에 적합한 용매는 비 제한적으로 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란(THF), 글라임 등; 다이메틸포름아미드(DMF); 다이메틸 설폭사이드(DMSO); 아세토니트릴; 알콜류, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 트라이플루오로에탄올 등; 및 염소화된 용매, 예를 들어 염화 메틸렌(CH₂Cl₂) 또는 클로로포름(CHCl₃)을 포함하였다. 경우에 따라, 이들 용매들의 혼합물을 사용하였으나, 바람직한 용매는 아이소프로판올 및 THF와 아이소프로판올의 혼합물이었다. 상기 과정을 약 -78 ℃ 내지 약 120 ℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게는, 상기 반응을 80 ℃ 내지 약 120 ℃에서 수행하였다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법을 바람직하게는 약 대기압에서 수행하였으나, 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 압력도 사용되었다. 실질적으로는, 동 몰 량의 반응물들을 사용하는 것이 바람직하지만 경우에 따라 보 다 높거나 보다 낮은 양도 사용되었다.

반응식 8의 화학식 II-Z의 화합물을 하기 반응식 9에 나타낸 바와 같이 제조하였다:

화학식 II-Z의 화합물의 전형적인 제조에서, 중간체 III-Z를 화학식 II-Z'의 화합물로 전환시켰다. 화학식 III-Z의 중간체를 적합한 반응 온도에서 적합한 용매 중에서 POCl₃와 반응시켰다. 상기 과정에 사용하기에 적합한 용매는 비 제한적으로 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란(THF), 글라임 등; 아세토니트릴; 및 염소화된 용매, 예를 들어 염화 메틸렌(CH₂Cl₂) 또는 클로로포름(CHCl₃)을 포함하였다. 경우에 따라, 이들 용매들의 혼합물을 사용하였다. 바람직한 용매는 염화 메틸렌 및 아세토니트릴을 포함하였다. 상기 과정을 약 -78 ℃ 내지 약 120 ℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게는, 상기 반응을 20 ℃ 내지 약 95 ℃에서 수행하였다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법을 바람직하게는 약 대기압 에서 수행하였으나, 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 압력도 사용되었다. 실질적으로는, 동 몰 량의 반응물들을 사용하는 것이 바람직하지만 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 양도 사용되었다. 화학식 III-Z 화합물의 II-Z'로의 전환에서, 적합한 할로겐화제를 사용하였으며, 이는 비 제한적으로 Br₂, I₂, Cl₂, N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드 또는 N-요오도숙신이미드이었다. 바람직한 할로겐화제는 N-요오도숙신이미드이었다. 상기 과정에 사용하기에 적합한 용매는 비 제한적으로 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란(THF), 글라임 등; 다이메틸포름아미드(DMF); 다이메틸 설폭사이드(DMSO); 아세토니트릴; 알콜류, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 트라이플루오로에탄올 등; 및 염소화된 용매, 예를 들어 염화 메틸렌(CH₂Cl₂) 또는 클로로포름(CHCl₃)을 포함하였다. 경우에 따라, 이들 용매들의 혼합물을 사용하였으나, 바람직한 용매는 DMF이었다. 상기 과정을 약 -78 ℃ 내지 약 120 ℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게는, 상기 반응을 40 ℃ 내지 약 75 ℃에서 수행하였다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법을 바람직하게는 약 대기압에서 수행하였으나, 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 압력도 사용되었다. 실질적으로는, 동 몰 량의 반응물들을 사용하는 것이 바람직하지만 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 양도 사용되었다.

반응식 9의 화학식 III-Z의 화합물을 하기 반응식 10에 나타낸 바와 같이 제조하였다:

(상기에서, R¹은 앞서 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같고, A¹ 은 OH, 알콕시 또는 이탈 그룹, 예를 들어 클로로 또는 이미다졸이다).

화학식 III-Z의 화합물의 전형적인 제조에서, 화학식 IV-Z의 화합물 및 화학식 V의 화합물을 적합한 아미드 커플링 조건 하에서 반응시켰다. 적합한 조건은 비 제한적으로 화학식 IV-Z 및 V(이때 A¹ = OH)의 화합물을 DMAP, HOBt, HOAt 등과 함께 커플링 시약, 예를 들어 DCC 또는 EDC로 처리함을 포함한다. 상기 과정에 사용하기에 적합한 용매는 비 제한적으로 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란(THF), 글라임 등; 다이메틸포름아미드(DMF); 다이메틸 설폭사이드(DMSO); 아세토니트릴; 할로겐화된 용매, 예를 들어 클로로포름 또는 염화 메틸렌을 포함하였다. 경우에 따라, 이들 용매들의 혼합물을 사용하였으나, 바람직한 용매는 염화 메틸렌이었다. 상기 과정을 약 0 ℃ 내지 약 80 ℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게는, 상기 반응을 약 22 ℃에서 수행하였다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법을 바람직하게는 약 대기압에서 수행하였으나, 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 압력도 사용되었다. 실질적으로는, 동 몰 량의 반응물들을 사용하는 것이 바람직하지만 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 양도 사용되었다. 또한, 화학식 IV-Z의 화합물이 염 또는 비스-염인 경우, 적합한 염기가 필요하였으며, 여기에는 비 제한적으로 다이아이소프로필에틸아민 또는 트라이에틸아민이 포함되었다. 한편으로, 화학식 IV-Z 및 V(이때 A¹ = F, Cl, Br, I)의 화합물을 DMAP 등과 함께 트라이에틸아민 또는 에틸다이아이소프로필아민과 같은 염기와 반응시켰다. 상기 과정에 사용하기에 적합한 용매는 비 제한적으로 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란(THF), 글라임 등; 다이메틸포름아미드(DMF); 다이메틸 설폭사이드(DMSO); 아세토니트릴; 할로겐화된 용매, 예를 들어 염화 메틸렌 또는 클로로포름을 포함하였다. 경우에 따라, 이들 용매들의 혼합물을 사용하였으나, 바람직한 용매는 염화 메틸렌이었다. 상기 과정을 약 -20 ℃ 내지 약 40 ℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게는, 상기 반응을 0 ℃ 내지 약 25 ℃에서 수행하였다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법을 바람직하게는 약 대기압에서 수행하였으나, 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 압력도 사용되었다. 실질적으로는, 동 몰 량의 화학식 IV-Z 및 V(이때 A¹ = F, Cl, Br, I)의 화합물 및 염기 및 화학량론 이하량의 DMAP를 사용하는 것이 바람직하지만 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 양도 사용되었다. 또한, 아민(화학식 IV-Z의 화합물)의 아미드(화학식 III-Z)로의 전환에 적합한 다른 반응 조건들을 문헌[Larock, R.C. Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed.; Wiely and Sons: New York, 1999, pp 1941-1949]에서 찾을 수 있다.

반응식 10의 화학식 IV-Z의 화합물을 하기 반응식 11에 나타낸 바와 같이 제조하였다:

(상기에서, A²는 프탈이미도 또는 N³이다).

화학식 IV-Z의 화합물의 전형적인 제조에서, 화학식 VI-Z의 화합물을 적합한 용매 중에서 적합한 반응 조건 하에서 반응시켰다. A²가 프탈이미도인 경우, 적합한 조건은 화학식 VI-Z의 화합물의 적합한 용매 중의 히드라진에 의한 처리를 포함한다. 상기 과정에 사용하기에 적합한 용매는 비 제한적으로 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란(THF), 글라임 등; 다이메틸포름아미드(DMF); 다이메틸 설폭사이드(DMSO); 아세토니트릴; 할로겐화된 용매, 예를 들어 염화 메틸렌 또는 클로로포름; 알콜류 용매, 예를 들어 메탄올 및 에탄올을 포함하였다. 경우에 따라, 이들 용매들의 혼합물을 사용하였으나, 바람직한 용매는 에탄올이었다. 상기 과정을 약 0 ℃ 내지 약 80 ℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게는, 상기 반응을 약 22 ℃에서 수행하였다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법을 바람 직하게는 약 대기압에서 수행하였으나, 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 압력도 사용되었다. 실질적으로는, 동 몰 량의 반응물들을 사용하는 것이 바람직하지만 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 양도 사용되었다.

반응식 11의 화학식 VI-Z의 화합물을 하기 반응식 12에 나타낸 바와 같이 제조하였다:

(상기에서, A² 는 프탈이미도 또는 N³이다).

화학식 VI-Z(이때 A² = 프탈이미도)의 화합물의 전형적인 제조에서, 화학식 VII-Z의 화합물을 적합한 용매 중에서 적합한 반응물의 존재 하에 전형적인 미츠노부 조건 하에서 프탈이미드와 반응시켰다. 상기 과정에 사용하기에 적합한 용매는 비 제한적으로 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란(THF), 글라임 등; 다이메틸포름아미드(DMF); 다이메틸 설폭사이드(DMSO); 아세토니트릴(CH₃CN); 염소화된 용매, 예를 들어 염화 메틸렌(CH₂Cl₂) 또는 클로로포름(CHCl₃)을 포함하였다. 경우에 따라, 이들 용매들의 혼합물을 사용하였으나, 바람직한 용매는 THF이었다. 상기 과정에 사용하기에 적합한 반응물에는 비 제한적으로 트라이페닐포스핀 등, 및 아조다이카복실레이트(DIAD, DEAD, DBAD)가 있다. 바람직한 반응물은 트라이페닐포스핀 또는 수지 결합된 트라이페닐포스핀(PS-PPh₃) 및 DIAD이었다. 상기 과정을 약 -78 ℃ 내지 약 100 ℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게는, 상기 반응을 약 22 ℃에서 수행하였다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법을 바람직하게는 약 대기압에서 수행하였으나, 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 압력도 사용되었다. 실질적으로는, 동 몰 량의 반응물들을 사용하는 것이 바람직하지만 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 양도 사용되었다. 일반적으로는, 화학식 VII-Z의 화합물 당량 당 1.0 또는 1.1 당량의 트라이페닐포스핀, DIAD 및 프탈이미드가 사용되었다. 또한, 화학식 VII-Z의 화합물을 Ts₂O, Ms₂O, Tf₂O, TsCl, MsCl, 또는 SOCl₂와 반응시킬 수 있으며, 이때 상기 하이드록시 그룹은 이탈 그룹, 예를 들어 그의 각각의 토실레이트, 메실레이트 트라이플레이트 또는 할로겐, 예를 들어 클로로로 전환되고, 이를 후속적으로 아민 등가물, 예를 들어 NH(Boc)₂, 프탈이미드 또는 나트륨 아지드와 반응시킨다. 공지된 방법에 의해, 예를 들어 반응식 4에 나타낸 바와 같이 산성 조건(NH(Boc)₂) 하에서 히드라진(프탈이미드)으로 처리하거나 또는 트라이페닐포스핀/물(아지드)로 처리하여 아민 등가물을 전환시키면 목적하는 아민이 수득될 것이다.

반응식 12의 화학식 VII-Z의 화합물을 하기 반응식 13에 나타낸 바와 같이 2-클로로피라진 VIII으로부터 제조하였다:

화학식 VII-Z 화합물의 전형적인 제조에서, 화학식 VIII의 화합물을 적합한 용매 중에서 적합한 반응 조건 하에 반응시켰다. 적합한 반응 조건은 비 제한적으로 화학식 VIII의 화합물을 리튬 테트라메틸피페리디드((Li-TMP)와 같은 염기로 처리한 다음 카보닐 등가물을 함유하는 시약으로 처리하고 이어서 적합한 환원제로 처리함을 포함하였다. 리튬 테트라메틸피페리디드는 테트라메틸피페리딘을 -78 ℃에서 n-부틸리튬과 반응시키고 0 ℃로 가온시켜 제조할 수 있다. 상기 과정에 사용하기에 적합한 용매는 비 제한적으로 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란(THF), 글라임 등을 포함하였다. 극성 용매, 예를 들어 헥사메틸포스포아미드(HMPA), 1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(DMPU) 등을 필요에 따라 첨가할 수 있다. 경우에 따라, 이들 용매들의 혼합물을 사용하였으나, 바람직한 용매는 THF이었다. 적합한 카보닐 등가물 시약으로는 비 제한적으로 포름아미드, 예를 들어 DMF 또는 적합한 클로로포르메이트, 예를 들어 메틸 또는 에틸 클로로포르메이트가 있다. 적합한 카보닐 등가물 시약의 첨가 후에, 상기 반응은 극성 양성자성 용매, 예를 들어 비 제한적으로 메탄올 또는 에탄올이 충전되는 경우, 이어서 적합한 환원제, 예를 들어 나트륨 보로하이드라이드로 처리하였 다. 상기 과정을 약 -80 ℃ 내지 약 20 ℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게는, 상기 반응을 -78 ℃ 내지 0 ℃에서 수행하였다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법을 바람직하게는 약 대기압에서 수행하였으나, 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 압력도 사용되었다. 실질적으로는, 동 몰 량의 반응물들을 사용하는 것이 바람직하지만 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 양도 사용되었다.

반응식 6의 화학식 X-Z(Q¹-CHO)의 화합물을 하기 반응식 14에 나타낸 바와 같이 제조하였다:

(상기에서, Q¹은 화학식 I의 화합물에 대해 앞서 정의한 바와 같다).

화학식 X-Z(Q¹-CHO)의 화합물의 전형적인 제조에서, 화학식 IX-Z(Q¹-CH₃)의 화합물을 적합한 반응 조건 하에서 적합한 산화제와 반응시켰다. 적합한 산화제로는 비 제한적으로 셀레늄 다이옥사이드가 있다. 상기 과정에 사용하기에 적합한 반응 조건에는 비 제한적으로 셀레늄 다이옥사이드와 화학식 IX-Z(Q¹-CH₃)의 혼합물을 순수하게 또는 적합한 용매, 예를 들어 비 제한적으로 클로로벤젠 또는 설폴란 중에서 가열함을 포함하였다. 상기 과정을 약 120 ℃ 내지 약 180 ℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게는, 상기 반응을 150 내지 165 ℃에서 수행하였 다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법을 바람직하게는 약 대기압에서 수행하였으나, 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 압력도 사용되었다. 바람직하게는, 1 내지 1.5 당량의 셀레늄 다이옥사이드를 사용하지만, 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 양도 사용되었다. 한편으로, 화학식 IX-Z(Q¹-CH₃)의 화합물을 먼저 할로겐화제 및 라디칼 개시제와 적합한 용매 중에서 적합한 반응 조건 하에서 반응시켜 화학식 Q¹-CH₂-Hal(이때 Hal = Cl 또는 Br)의 화합물을 제공하고, 이어서 이를 DMSO 및 염기와 적합한 반응 조건 하에서 추가로 반응시켜 화학식 X-Z(Q¹-CHO)의 화합물을 제공하였다. 적합한 할로겐화제로는 비 제한적으로 브롬, N-브로모숙신이미드 및 염소가 있다. 바람직하게는, N-브로모숙신이미드를 사용하였다. 적합한 라디칼 개시제로는 비 제한적으로 2,2'-아조비스아이소부티로니트릴(AIBN) 및 UV 광이 있다. 바람직하게는 AIBN을 사용하였다. 바람직하게는, 사염화 탄소를 할로겐화 단계에 대한 용매로서 사용하였지만, 다른 할로겐화 용매도 첨가할 수 있다. 상기 할로겐화를 약 60 내지 약 100 ℃의 온도에서 수행할 수 있다. 바람직하게는, 상기 반응을 약 80 ℃에서 수행하였다. 적합한 염기로는 비 제한적으로 탄산 수소 나트륨, 인산이수소 나트륨, 인산 수소 이나트륨 및 콜리딘이 있다. 바람직하게는, 탄산 수소 나트륨을 사용하였다. DMSO를 용매로서 사용하는 것이 바람직하지만 다른 용매들도 첨가할 수 있다. 두 번째 단계를 약 40 내지 약 140 ℃의 온도에서 수행할 수 있다. 바람직하게는, 상기 반응을 약 90 ℃에서 수행하였다. 또한, Q¹-CH₃의 Q¹-CHO로의 전환에 적합한 다른 반응 조건을 문헌[Larock, R.C. Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed.; Wiley and Sons: New York, 1999, pp 1205-1207 및 1222-1224]에서 찾을 수 있다.

반응식 14의 화학식 IX-ZA의 화합물(X₁₆ = N, X₁₄ 및 X₁₅ = C-E¹¹, 및 X₁₁-X₁₃ = N 또는 C-E¹¹ 인 화학식 IX-Z의 화합물)을 하기 반응식 15에 나타낸 바와 같이 제조하였다:

(상기에서, Hal = Cl, Br 또는 I이고; E¹¹ 및 G¹ 은 화학식 I에 대해 상기 정의한 바와 같다).

화학식 IX-ZA 화합물의 전형적인 제조에서, 화학식 XI-Z의 화합물을 먼저 적합한 용매 중에서 유기리튬 시약 Li-G¹ 또는 그리냐르 시약 Hal-Mg-G¹ 과 반응시켜 화학식 XII-Z의 화합물을 제공하고, 이어서 이를 적합한 용매 중에서 산화제와 추가로 반응시켰다. 상기 과정의 첫 번째 단계에 사용하기에 적합한 용매로는 비 제한적으로 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란(THF), 글라임 등이 있다. 경우에 따라, 이들 용매의 혼합물을 사용하였지만, 바람직한 용매는 THF이었다. 상기 과정을 약 -60 내지 약 66 ℃의 온도에서 수행할 수 있다. 바람직하게는, 상기 반응을 약 0 내지 약 25 ℃에서 수행하였다. 적합한 산화제로는 비 제한적으로 공기, 황, 및 2,3-다이클로로-5,6-다이시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ)이 있다. 바람직한 산화제는 공기 및 DDQ이었다. 상기 과정에 적합한 용매는 비 제한적으로 에스터, 예를 들어 에틸 아세테이트, 에테르, 예를 들어 THF, 방향족 용매, 예를 들어 톨루엔을 포함하였다. 상기 과정을 0 ℃ 내지 사용된 용매의 환류 온도 사이의 온도에서 수행할 수 있다. 바람직하게는, 상기 반응을 약 20 내지 약 25 ℃에서 수행하였다. 한편으로, 화학식 XII-Z의 화합물 또는 화학식 XII-Z 및 IX-ZA 화합물의 혼합물에 대해 반응식 14에 개시된 방법을 직접 수행하여 화학식 X-Z(Q¹-CHO)의 화합물을 수득하였다.

반응식 7의 화학식 XIV-Z(Q-B(OR)₂)의 화합물을 하기 반응식 16에 나타낸 바와 같이 제조하였다:

(상기에서, Q¹은 화학식 I의 화합물에 대해 앞서 정의한 바와 같고, A¹¹¹ 은 OTf 또는 할로겐, 예를 들어 Cl, Br 또는 I이고, B(OR)₂ 은 적합한 보론산/에스터이다).

화학식 XIV-Z(Q¹-B(OR)₂) 화합물의 전형적인 제조에서, 화학식 XIII-Z(Q¹-A¹¹¹)의 화합물을 적합한 반응 조건 하에서 적합한 금속 촉매 및 적합한 보론화제와 반응시켰다. 적합한 금속 촉매제는 비 제한적으로 1,3-비스(2,6-다이아이소프로필페닐)이미다졸리늄 클로라이드 존재 하의 Pd(OAc)₂를 포함하였다. 적합한 보론화제는 비 제한적으로 비스(피나콜레이토)다이보론을 포함하였다. 상기 과정에 사용하기에 적합한 반응 조건은 비 제한적으로 적합한 용매, 예를 들어 비 제한적으로 THF 중에서 Pd(OAc)₂, 1,3-비스(2,6-다이아이소프로필페닐)이미다졸리늄 클로라이드, KOAc 및 비스(피나콜)보란의 혼합물을 가열함을 포함하였다. 상기 과정을 약 20 내지 약 100 ℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게는 상기 반응을 60 내지 80 ℃에서 수행하였다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 과정을 바람직하게는 대략 대기압에서 수행하였지만, 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 압력도 사용하였다. 바람직하게는 2 내지 3 당량의 KOAc, 1 내지 1.5 당량의 비스(피나콜)보란, 0.03 내지 1 당량의 Pd(OAc)₂ 및 0.09 내지 3 당량의 1,3-비스(2,6-다이아이소프로필페닐)이미다졸륨 클로라이드를 사용하였지만, 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 양을 사용하였다. 또한, Q¹-A¹¹¹의 Q¹-B(OR)₂로의 전환에 적합한 다른 반응 조건들을 다양한 Q¹-A¹¹¹ 또는 아릴/헤테로아릴할라이드 및 다양한 조건들을 포함하여 문헌에서 찾을 수 있다(Biooganic & Medicinal Chemistry Letters, 2003, 12(22), 4001; Biooganic & Medicinal Chemistry Letters, 2003, 13(18), 3059; Chemical Communications(Cambridge, UK), 2003, 23, 2924; Synthesis, 2002, 17, 2503; Angewandte Chemie, International Ed., 2002, 41(16), 3056; Jorunal of Organic Chemistry, 1997, 62(19), 6458; Journal of Organometallic Chemistry, 1983, 259(3), 269). 일부의 경우에, 화학식 XIII-Z(Q¹-A¹¹¹) 및 XIV-Z(Q¹-B(OR)₂)의 화합물을 상업적으로 입수하거나 또는 문헌 과정에 따라 합성한다. 상기 중 어느 것도 입수할 수 없는 경우, 화학식 XIII-Z(Q¹-A¹¹¹) 및 XIV-Z(Q¹-B(OR)₂)의 화합물을 본 발명의 실험 부분에 개시한 과정을 통해 합성하였다.

일부의 경우 본 발명에 개시된 화합물에서 R¹ 및 Q¹은 모두 작용기들을 함유하며, 이들을 추가로 조작할 수 있다. 당해 분야의 숙련가들은 상기와 같은 작용기의 조작을 주요 중간체 또는 말기 화합물을 사용하여 수행할 수 있음을 알 것이다. 상기와 같은 작용기 변환은 실험 부분뿐만 아니라 하기 반응식 17 내지 27에 예시되어 있지만, 이들이 본 발명의 범위를 제한함을 의미하는 것은 결코 아니다. 또한, 반응식 17 내지 27에 나타낸 화학을 또한 I-AAA, II-Z 및 II-Z'의 화합물에도 적용할 수 있다.

화학식 I-A의 화합물(R¹ = Z-CONR²R³인 화학식 I-AA의 화합물)을 하기 반응식 17에 나타낸 바와 같이 제조하였다:

(상기에서, Q¹, R² 및 R³은 화학식 I에 대해 앞서 정의한 바와 같고, A³ 은 수소 또는 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸이다).

화학식 I-A 화합물(이때 A³ 은 알킬이고 R² 및 R³ 은 모두 H이다)의 전형적인 제조에서, 화학식 II-A의 화합물(R¹ = Z-CO₂A³인 화학식 II의 화합물)을 적합한 용매 중에서 암모니아와 반응시켜 화학식 I-A의 화합물을 수득하였다. 상기 과정에 사용하기에 적합한 용매는 비 제한적으로 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란(THF), 글라임 등; 다이메틸포름아미드(DMF); 다이메틸 설폭사이드(DMSO); 아세토니트릴; 알콜류, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 트라이플루오로에탄올 등; 및 염소화된 용매, 예를 들어 염화 메틸렌(CH₂Cl₂) 또는 클로로포 름(CHCl₃)을 포함하였다. 경우에 따라, 이들 용매들의 혼합물을 사용하였으나, 바람직한 용매는 아이소프로판올 및 THF/아이소프로판올의 혼합물이었다. 상기 과정을 약 -78 ℃ 내지 약 120 ℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게는, 상기 반응을 80 ℃ 내지 약 120 ℃에서 수행하였다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법을 바람직하게는 대략 대기압에서 수행하였으나 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 압력을 사용하였다. 실질적으로는 동 몰량의 반응물들을 사용하는 것이 바람직하였지만, 경우에 따라 보다 많거나 보다 적은 양을 사용하였다. 또한, 화학식 I-A 화합물의 전형적인 제조에서, 화학식 II-A(이때 A³ = H)의 화합물을 HNR²R³과 반응시킨 다음 적합한 용매 중의 암모니아와 반응시켰다. A³ = H인 경우, 반응식 3에 개시된 바와 같은 전형적인 커플링 과정(SOCl₂ 또는 염화 옥살릴에 의한 처리를 통한 CO₂H의 COCl로의 전환에 이어서 HNR²R³과의 반응 또는 CO₂H 및 HNR²R³의 DMAP, HOBT 또는 HOAt 등과 함께 EDC 또는 DCC에 의한 처리)을 사용하여 카복실산을 아미드로 변환시켰다. A³ = 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸인 경우, 상기 에스터를 Al(NR²R³)로 처리하여 CO₂A³를 CO(NR²R³)로 전환시켰다. 암모니아에 의한 후속 처리로 화학식 I-A의 화합물을 수득하였다.

화학식 I-A'의 화합물(R¹ = Z-CO₂A³인 화학식 I-AA의 화합물) 및 I-A"의 화합 물(R¹ = Z-CO₂H인 화학식 I-AA의 화합물)을 하기 반응식 18에 나타낸 바와 같이 제조하였다:

(상기에서, Q¹은 화학식 I에 대해 앞서 정의한 바와 같고, A³ 은 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸이다).

화학식 I-A' 화합물의 전형적인 제조에서, 화학식 II-A의 화합물을 적합한 용매 중에서 암모니아와 반응시켰다. 상기 과정에 사용하기에 적합한 용매는 비 제한적으로 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란(THF), 글라임 등; 다이메틸포름아미드(DMF); 다이메틸 설폭사이드(DMSO); 아세토니트릴; 알콜류, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 트라이플루오로에탄올 등; 및 염소화된 용매, 예를 들어 염화 메틸렌(CH₂Cl₂) 또는 클로로포름(CHCl₃)을 포함하였다. 경우에 따라, 이들 용매들의 혼합물을 사용하였으나, 바람직한 용매는 아이소프로판올이었다. 상기 과정을 약 -78 ℃ 내지 약 120 ℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게는, 상기 반응을 100 ℃ 내지 약 120 ℃에서 수행하였다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법을 바람직하게는 대략 대기압에서 수행하였으나 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 압력을 사용하였다. 대부분의 경우, 상기 반응을 밀폐된 튜브에서 실행하였다. 실질적으로는 동 몰량의 반응물들을 사용하는 것이 바람직하였지만, 경우에 따라 보다 많거나 보다 적은 양을 사용하였다. 전형적으로는, 과잉의 암모니아를 사용하였으며 상기 에스터 잔기에의 암모니아의 첨가가 인지할 정도로 발생하지 않도록 상기 반응을 모니터하였다. 또한, 화학식 I-A" 화합물의 전형적인 제조에서, 화학식 I-A'의 화합물을 전형적인 비누화 조건 하에서, 예를 들어 THF/H₂O/MeOH 중의 NaOH 하에서 반응시켰다. 상기 과정에 사용하기에 적합한 용매는 비 제한적으로 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란(THF), 글라임 등; 다이메틸포름아미드(DMF); 다이메틸 설폭사이드(DMSO); 아세토니트릴; 알콜류, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 트라이플루오로에탄올 등; 및 염소화된 용매, 예를 들어 염화 메틸렌(CH₂Cl₂) 또는 클로로포름(CHCl₃)을 포함하였다. 경우에 따라, 이들 용매들의 혼합물을 사용하였으나, 바람직한 용매는 THF/H₂O/MeOH의 혼합물이었다. 상기 과정을 약 -78 ℃ 내지 약 120 ℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게는, 상기 반응을 rt 내지 약 60 ℃에서 수행하였다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법을 바람직하게는 대략 대기압에서 수행하였으나 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 압력을 사용하였다. 대부분의 경우, 상기 반응을 밀폐된 튜브에서 실행하였다. 실질적으로는 동 몰량의 반응물들을 사용하는 것이 바람직하였지만, 경우에 따라 보다 많거나 보다 적은 양을 사용하였다.

화학식 II-B의 화합물(R¹ = Z-CH₂OH인 화학식 II의 화합물) 및 I-B의 화합물(R¹ = Z-CH₂OH인 화학식 I-AA의 화합물)을 하기 반응식 19에 나타낸 바와 같이 제조하였다:

(상기에서, Q¹은 화학식 I에 대해 앞서 정의한 바와 같고, A³ 은 수소 또는 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸이다).

화학식 I-B 화합물의 전형적인 제조에서, 화학식 II-A의 화합물을 적합한 용매, 예를 들어 THF 중에서 적합한 환원제, 예를 들어 리튬 알루미늄 하이드라이드로 처리하여 화학식 II-B의 화합물을 수득하였다. 상기 과정에 사용하기에 적합한 용매는 비 제한적으로 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란(THF), 글라임 등; 다이메틸포름아미드(DMF); 다이메틸 설폭사이드(DMSO); 아세토니트릴; 알콜류, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 트라이플루오로에탄올 등; 및 염소화된 용매, 예를 들어 염화 메틸렌(CH₂Cl₂) 또는 클로로포름(CHCl₃)을 포함하였다. 경우에 따라, 이들 용매들의 혼합물을 사용하였다. 바람직한 용매는 THF이었다. 상기 과정을 약 -78 ℃ 내지 약 120 ℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게는, 상기 반응을 0 ℃ 내지 약 50 ℃에서 수행하였다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법을 바람직하게는 대략 대기압에서 수행하였으나 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 압력을 사용하였다. 실질적으로는 동 몰량의 반응물들을 사용하는 것이 바람직하였지만, 경우에 따라 보다 많거나 보다 적은 양을 사용하였다. 앞서 개시한 가암모니아 분해 조건 하의 후속적인 화학식 II-B 화합물의 처리(밀폐된 튜브에서 120 ℃에서 아이소프로판올 중의 암모니아)로 화학식 I-B의 화합물을 수득하였다.

화학식 II-C의 화합물(R¹ = Z-CH₂A⁴인 화학식 II의 화합물), II-D(R¹ = Z-CH₂A⁵(R²)(R³)_d인 화학식 II의 화합물), I-B(R¹ = Z-CH₂OH인 화학식 I-AA의 화합물) 및 I-C(R¹ = Z-CH₂A⁵(R²)(R³)_d인 화학식 I-AA의 화합물)의 화합물을 하기 반응식 20에 나타낸 바와 같이 제조하였다:

(상기에서, Q¹, R² 및 R³은 화학식 I에 대해 앞서 정의한 바와 같고, A⁴ 는 적합한 이탈 그룹, 예를 들어 OTs, OMs, OTf, 또는 할로, 예를 들어 클로로, 브로모 또는 요오도이고; d = 0 또는 1이고; A⁵ = N, O 또는 S이다).

화학식 I-C 화합물의 전형적인 제조에서, 화학식 II-B 화합물의 하이드록실 그룹을 Ts₂O, Ms₂O, Tf₂O, TsCl, MsCl, 또는 SOCl₂와의 반응에 의해 적합한 이탈 그룹 A⁴, 예를 들어 Cl 또는 OTs, OMs, 또는 OTf로 전환시켜 화학식 II-C의 화합물을 수득하였다. 화학식 II-C의 화합물을 HA⁵(R²)(R³)_d와 반응시켜 화학식 II-D의 화합물을 수득하였다. 앞서 개시한 가암모니아분해 조건 하에서의 화학식 II-D 화합 물의 후속 반응으로 화학식 I-C의 화합물을 수득하였다. 또한, 화학식 II-B의 화합물을 앞서 반응식 19에서 개시한 바와 같이 화학식 I-B의 화합물로 전환시켰다. 화학식 I-B 화합물의 화학식 I-C 화합물로의 추가적인 전환은 앞서 화학식 II-B 화합물의 화학식 II-C 화합물로의 전환 및 화학식 II-C 화합물의 화학식 II-D 화합물로의 추가적인 전환(OH의 A⁵(R²)(R³)_d로의 순 전환)에 대해 개시한 조건에 따라 수행하였다. 더욱 또한, 화학식 II-B의 화합물을 미츠노부 반응을 통해 다양한 알킬화제 또는 페놀로 처리함으로서 상기 화합물을 화학식 II-D의 화합물로 직접 전환시켜 화학식 II-D의 화합물[R¹ = CH₂-Z-A⁵(R²)(R³)_d)(여기에서 A⁵ = O, d = 0 및 R² = 알킬 또는 아릴)인 화학식 II의 화합물]을 수득하였다.

화학식 I-C'의 화합물(R¹ = Z-CH₂-A²인 화학식 I-AA의 화합물), I-C"(R¹ = Z-CH₂-NH인 화학식 I-AA의 화합물) 및 I-C"'(R¹ = Z-CH₂-N(R²)(R³)인 화학식 I-AA의 화합물)의 화합물을 하기 반응식 21에 나타낸 바와 같이 제조하였다:

(상기에서, Q¹, R² 및 R³은 화학식 I에 대해 앞서 정의한 바와 같고, A² 는 프탈이미도 또는 N₃이다).

화학식 I-C', I-C" 및 I-C"' 화합물의 전형적인 제조에서, 화학식 I-B 화합물의 하이드록시 그룹을, 화학식 VII 화합물의 화학식 VI 화합물로의 전환에 대해 반응식 5에 개시된 바와 같은 과정에 따라 A²로 전환시켰다. 반응식 4에 개시된 조건 하에서의 화학식 I-C' 화합물의 반응으로 화학식 I-C"의 화합물을 수득하였다. 화학식 I-C" 화합물과, 다양한 알킬화제, 비 제한적으로 환원적 아민화 조건 하의 다양한 알데하이드/케톤, 다양한 아실화제, 예를 들어 아세트산 무수물, 염화 벤조일, 또는 EDC 또는 DCC 존재 하의 HOBT 또는 HOAT과 카복실산, 또는 설포닐화제, 예를 들어 Ts₂O 또는 MeSO₂Cl과의 반응으로 화학식 I-C"'의 화합물을 수득하였다. 예를 들어, 화학식 I-C"' 화합물의 전형적인 제조에서, 화학식 I-C"의 화합물을 적합한 용매 중에서 적합한 염기의 존재 하에 적합한 아실화제로 처리한다. 상기 과정에 사용하기에 적합한 용매는 비 제한적으로 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란(THF), 글라임 등; 및 염소화된 용매, 예를 들어 염화 메틸렌(CH₂Cl₂) 또는 클로로포름(CHCl₃)을 포함하였다. 경우에 따라, 이들 용매들의 혼합물을 사용하였으나, 바람직한 용매는 클로로포름이었다. 상기 과정에 사용하기에 적합한 염기는 비 제한적으로 트라이알킬아민, 예를 들어 다이아이소프로필에틸아민, 트라이에틸아민, 또는 수지 결합된 트라이알킬아민, 예를 들어 PS-DIEA를 포함하였다. 바람직한 염기는 PS-DIEA이었다. 적합한 아실화제가 아세트산 무수물인 경우, 화학식 I-C" 화합물의 화학식 I-C"'(이때 R² = H 및 R³ = COCH₃) 화합물로의 전환이 성취되었다. 상기 과정을 약 -78 ℃ 내지 약 120 ℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게는, 상기 반응을 0 ℃ 내지 약 20 ℃에서 수행하였다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법을 바람직하게는 대략 대기압에서 수행하였으나 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 압력을 사용하였다. 실질적으로는 동 몰량의 반응물들을 사용하는 것이 바람직하였지만, 경우에 따라 보다 많거나 보다 적은 양을 사용하였다.

화학식 I-D의 화합물(R¹ = (CH₂)_n-Z²-H 및 Z² = H에 연결된 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클릴 고리인 화학식 I-AA의 화합물), 및 I-E(R¹ = (CH₂)_n-Z²-R² 및 Z² = H에 연결된 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클릴 고리인 화학식 I-AA의 화합물)의 화합물을 하기 반응식 22에 나타낸 바와 같이 제조하였다:

(상기에서, Q¹ 및 R² 는 화학식 I에 대해 앞서 정의한 바와 같고, G^99a 는 C(=O)A⁶ 또는 CO₂A⁶이고, n 은 0 내지 5이고, A⁶ 는 알킬, 아릴 또는 아르알킬이다).

화학식 I-E 화합물의 전형적인 제조에서, 화학식 II-E의 화합물을 N-G^99a를 N-H로 전환시킬 수 있는 적합한 시약으로 처리하고 따라서 화학식 I-D의 화합물을 수득한다. 예를 들어 앞서 개시한 가암모니아분해 조건 하에서 화학식 II-E(이때 G^99a 는 CO₂Bn이다) 화합물의 처리에 이은 농 HCl 처리 및 적합한 염기성 후처리에 의해 화학식 I-D의 화합물을 수득한다. 화학식 I-D의 화합물에 대해 다양한 조건들, 예를 들어 비 제한적으로 환원적 아민화, 알킬화 및 아르(헤트아르)일화, 및 아실화를 가하여 아미드, 우레아, 구아니딘, 카바메이트, 티오카바메이트, 설폰아미드, 및 다양하게 치환된 질소 부가물을 수득하여 NH의 NR²로의 순 전환을 획득한다.

화학식 II-G의 화합물(R¹ = Z³-OH인 화학식 II의 화합물), II-H(R¹ = Z-A⁵(R²)(R³)_d인 화학식 II의 화합물), I-F(R¹ = Z-OH인 화학식 I-AA의 화합물) 및 I-G(R¹ = Z-A⁵(R²)(R³)_d인 화학식 I-AA의 화합물)의 화합물을 하기 반응식 23에 나타낸 바와 같이 제조하였다:

(상기에서, Q¹, R² 및 R³은 화학식 I에 대해 앞서 정의한 바와 같고, d = 0 또는 1이고; A⁵ = N, O 또는 S이다).

화학식 I-F 및 I-G 화합물의 전형적인 제조에서, 하기의 변환들이 일어났다: 화학식 II-F의 화합물을 적합한 용매 중의 적합한 환원제, 예를 들어 메탄올 중의 나트륨 보로하이드라이드로 환원시켜 화학식 II-G의 화합물을 수득하였다. 화학식 II-G의 화합물에 앞서 개시한 가암모니아 분해 조건을 가하여 화학식 I-F의 화합물을 수득하였다. 또한, 화학식 II-F의 화합물을 환원적 아민화 조건 하에서 다양한 아민과 반응시켜(NaBH₃CN 또는 NaBH(OAc)₃와 HA⁵(R²)(R³)_d, 이때 d = 0, A⁵ = N 및 R² 및 R³는 화학식 I의 화합물에 대해 앞서 개시한 바와 같다) 화학식 II-H의 화합물(이때 d = 0, A⁵ = N 및 R² 및 R³는 화학식 I의 화합물에 대해 앞서 개시한 바와 같다)을 수득할 수 있다. 화학식 II-H의 화합물[R¹ = Z-A⁵(R²)(R³)_d(이때 d = 0, A⁵ = N 및 R² 및 R³는 화학식 I의 화합물에 대해 앞서 개시한 바와 같다)인 화학식 II의 화합물]과 앞서 개시한 가암모니아 분해 조건과의 후속 반응으로 화학식 I-G의 화합물을 수득하였다. 더욱 또한, 화학식 II-G로부터 화학식 II-H 및 I-F로부터 I-G의 화합물을 각각 II-B의 II-D 및 I-B의 I-C로의 변환에 대해 반응식 20에 개시한 조건에 따라 합성할 수 있다.

화학식 I-C"'의 화합물(R¹ = Z-CH₂-N(R²)(R³)인 화학식 I-AA의 화합물)을 하기 반응식 24에 나타낸 바와 같이 제조하였다:

(상기에서, Q¹, R² 및 R³은 화학식 I에 대해 앞서 정의한 바와 같고, A⁴ 는 적합한 이탈 그룹, 예를 들어 OTs, OMs, 또는 OTf이다).

화학식 I-C"'의 화합물(R¹ = Z-CH₂-N(R²)(R³)인 화학식 I-AA의 화합물)의 전형적인 제조에서, 하기의 변환들이 일어났다: 화학식 II-J의 화합물(R¹ = Z=CH₂인 화학식 II의 화합물)을 THF와 같은 적합한 용매 중에서 적합한 하이드로보레이트화제, 예를 들어 다이보란, 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난(9-BBN), 카테콜보란 등과 반응시킨 다음 적합한 산화제, 예를 들어 염기성 수용액 또는 NaBO₃·H₂O 중의 과산 화수소로 처리하여 화학식 II-B의 화합물을 수득하였다. 화학식 II-B 화합물의 앞서 개시한 가암모니아 분해 조건과의 추가의 반응으로 화학식 I-B의 화합물을 수득하였다. 이어서 화학식 I-B 화합물의 하이드록시 그룹을 각각 Ts₂O, Ms₂O 또는 Tf₂O와의 반응에 의해 적합한 이탈 그룹, A⁴, 예를 들어 OTs, OMs 또는 OTf로 전환시켜 화학식 I-H의 화합물을 수득하였다. 화학식 I-H 화합물의 HN(R²)(R³)(이때 R² 및 R³은 화학식 I에 대해 앞서 개시한 바와 같다)과의 추가의 반응으로 화학식 I-C"'(R¹ = Z-CH₂-N(R²)(R³)인 화학식 I-AA의 화합물)의 화합물을 수득하였다.

화학식 I-J(R¹ = Z-OH(CH₂OH)인 화학식 I-AA의 화합물), I-K(R = Z=O인 화학식 I-AA의 화합물) 및 I-L(R¹ = Z-NR²R³인 화학식 I-AA의 화합물)의 화합물을 하기 반응식 25에 나타낸 바와 같이 제조하였다:

(상기에서, Q¹, R² 및 R³은 화학식 I에 대해 앞서 정의한 바와 같다).

화학식 I-J(R¹ = Z-OH(CH₂OH)인 화학식 I-AA의 화합물), I-K(R = Z=O인 화학식 I-AA의 화합물) 및 I-L(R¹ = Z-NR²R³인 화학식 I-AA의 화합물)의 화합물의 전형적인 제조에서, 화학식 II-J의 화합물(R¹ =Z=CH₂인 화학식 II의 화합물)을 THF와 같은 적합한 용매 중에서 NMO의 존재 하에 적합한 다이하이드록실화제, 예를 들어 오스뮴 테트라옥사이드와 반응시켜 시스 및 트랜스 이성체의 혼합물로서 화학식 II-K의 화합물(R¹ = Z-OH(CH₂OH)인 화학식 II의 화합물)을 수득하였다. 화학식 II-K의 화합물(R¹ = Z-OH(CH₂OH)인 화학식 II의 화합물)을 적합한 산화제, 예를 들어 비 제한적으로 NaIO₄로 처리하고, 상기 다이올을 케톤 잔기로 전환시켜 화학식 II-L의 화합물(R¹ = Z=O인 화학식 II의 화합물)을 수득하였다. 이어서 화학식 II-L의 화합물(R¹ = Z=O인 화학식 II의 화합물)을 적합한 아민, HNR²R³ 및 적합한 환원제, 예를 들어 비 제한적으로 NaBH(OAc)₃ 또는 NaBH(CN)₃을 수반하는 전형적인 환원적 아민화 조건 하에서 처리하여 화학식 II-M의 화합물(R¹ = Z-NR²R³인 화학식 II의 화합물)을 수득하였다. 화학식 II-M의 화합물(R¹ = Z-NR²R³인 화학식 II의 화합물)을 가암모니아 분해 조건 하에서 스테인레스 강 납 용기 중에서 110 ℃에서 아이소프로판올 중의 암모니아로 처리하여 화학식 I-L의 화합물(R¹ = Z-NR²R³인 화학식 I-AA의 화합물)을 수득하였다. 더욱이, 화학식 II-K의 화합물(R¹ = Z-OH(CH₂OH)인 화학식 II의 화합물)을 상술한 가암모니아 분해 조건 하에서 처리하여 이성체들의 혼합물로서 화학식 I-J의 화합물(R¹ = Z-OH(CH₂OH)인 화학식 I-AA의 화합물)을 수득하였다. 화학식 I-J의 화합물(R¹ = Z-OH(CH₂OH)인 화학식 I-AA의 화합물)을 적합한 산화제, 예를 들어 비 제한적으로 NaIO₄로 처리하여, 상기 다이올을 케톤 잔기로 전환시켜 화학식 I-K의 화합물(R¹ = Z=O인 화학식 I-AA의 화합물)을 수득하였으며, 이를 상술한 전형적인 환원적 아민화 조건 하에서 처리하여 화학식 I-L의 화합물(R¹ = Z-NR²R³인 화학식 I-AA의 화합물)을 수득하였다.

화학식 I-N의 화합물(R¹ = Z-OH(CH₂NR²R³)인 화학식 I-AA의 화합물)을 하기 반응식 26에 나타낸 바와 같이 제조하였다:

화학식 I-N의 화합물(R¹ = Z-OH(CH₂NR²R³)인 화학식 I-AA의 화합물)의 전형적인 제조에서, 화학식 I-J의 화합물(R¹ = Z-OH(CH₂OH)인 화학식 I-AA의 화합물)의 1 차 하이드록시 그룹을 적합한 염기, 예를 들어 다이아이소프로필아민 또는 피리딘 및 THF 또는 염화 메틸렌과 같은 용매의 존재 하에서 Ts₂O, Ms₂O 또는 Tf₂O와의 반 응에 의해 적합한 이탈 그룹, A⁴, 예를 들어 OTs, OMs 또는 OTf로 전환시켜 화학식 I-M의 화합물(R¹ = Z-OH(CH₂A⁴)인 화학식 I-AA의 화합물)을 수득하였다. 화학식 I-M의 화합물(R¹ = Z-OH(CH₂A⁴)인 화학식 I-AA의 화합물)을 적합한 용매, 예를 들어 THF 또는 염화 메틸렌 중에서 반응시켜 화학식 I-N의 화합물(R¹ = Z-OH(CH₂NR²R³)인 화학식 I-AA의 화합물)을 수득하였다.

화학식 I-O의 화합물(R¹ = Z³-OH(G¹¹)인 화학식 I의 화합물)을 하기 반응식 27에 나타낸 바와 같이 제조하였다:

(상기에서, Q¹ 및 G¹¹은 화학식 I의 화합물에 대해 앞서 정의한 바와 같다).

화학식 I-O의 화합물(R¹ = Z-OH(G¹¹)인 화학식 I의 화합물)의 전형적인 제조에서, 화학식 II-L의 화합물(R¹ = Z=O인 화학식 II의 화합물)의 케톤 잔기를 THF와 같은 적합한 용매 중에서 적합한 친핵성 시약, 예를 들어 MeMgBr 또는 MeLi와 반응시켜 화학식 II-N의 화합물(R¹ = Z-OH(G¹¹)인 화학식 II의 화합물)을 수득하였다. 화학식 II-N의 화합물(R¹ = Z-OH(G¹¹)인 화학식 II의 화합물)을 가암모니아 분해 조건 하에서 스테인레스 강 납 용기 중에서 110 ℃에서 아이소프로판올 중의 암모니아와 반응시켜 화학식 I-O의 화합물(R¹ = Z-OH(G¹¹)인 화학식 I의 화합물)을 수득하였다. 또한, 화학식 I-O의 화합물(R¹ = Z-OH(G¹¹)인 화학식 I의 화합물)을, 화학식 I-K의 화합물(R¹ = Z=O인 화학식 I-AA의 화합물)을 THF와 같은 적합한 용매 중에서 친핵성 시약, 예를 들어 MeMgBr 또는 MeLi와 반응시켜 제조하였다.

화학식 I-AB의 화합물은 X₁ = CH, X₂, X₄ 및 X₅ = N, 및 X₃, X₆ 및 X₇ = C이고; Q¹ 이 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같고; R¹ 이 C₀ _- ₁₀알킬, 사이클로C_3-10알킬, 바이사이클로C₅ _- ₁₀알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로바이사이클로C₅ _- ₁₀알킬, 스피로알킬, 또는 헤테로스피로알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환되고; G¹¹ 이 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물과 같다:

방법 AB는 하기 반응식 28에서 나타낸 바와 같이 화학식 I-AB의 화합물을 제조할 때 사용되었다:

방법 AB:

(상기에서, Q¹ 및 R¹은 화학식 I-AB에 대해 앞서 정의한 바와 같고 A¹¹ = 할로겐, 예를 들어 Cl, Br 또는 I이고, Q¹-B(OR)₂ = 적합한 보론산/에스터이다).

화학식 I-AB 화합물의 전형적인 제조에서, 화학식 I-ABA의 화합물을 전형적인 스즈키 커플링 과정을 통해 적합한 용매 중에서 화학식 XIV-Z(Q¹-B(OR)₂)의 적합한 보론산/에스터와 반응시켰다. 상기 과정에 사용하기에 적합한 용매는 비 제한적으로 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란(THF), 글라임 등; 다이메틸포름아미 드(DMF); 다이메틸 설폭사이드(DMSO); 아세토니트릴; 알콜류, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 트라이플루오로에탄올 등; 및 염소화된 용매, 예를 들어 염화 메틸렌(CH₂Cl₂) 또는 클로로포름(CHCl₃)을 포함하였다. 경우에 따라, 이들 용매들의 혼합물을 사용하였으나, 바람직한 용매는 THF/물 및 DMF/물이었다. 상기 과정을 약 20 ℃ 내지 약 120 ℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게는, 상기 반응을 80 ℃ 내지 약 100 ℃에서 수행하였다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법을 바람직하게는 약 대기압에서 수행하였으나, 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 압력도 사용되었다. 실질적으로는, 동 몰 량의 반응물들을 사용하는 것이 바람직하지만 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 양도 사용되었다.

당해 분야의 숙련가는 I-ABA로부터 화학식 I-AB의 화합물을 제조하는데 또 다른 방법을 적용할 수 있음을 알 것이다. 예를 들어 화학식 I-ABA의 화합물을 전형적인 스틸 커플링 과정을 통해 적합한 용매 중에서 적합한 유기주석 시약 Q¹-SnBu₃ 등과 반응시킬 수 있다.

R¹ 이 C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₁₀알킬, 바이사이클로C₅ _- ₁₀알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로바이사이클로C₅ _- ₁₀알킬, 스피로알킬, 또는 헤테로스피로알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환되는 화학식 I-ABA의 화합물을 하기 반응식 29에 나타낸 바와 같이 제조하였다:

(상기에서, R¹ 은 C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₁₀알킬, 바이사이클로C₅ _- ₁₀알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로바이사이클로C₅ _- ₁₀알킬, 스피로알킬, 또는 헤테로스피로알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환되고; G¹¹은 화학식 I에 대해 앞서 정의한 바와 같고 A¹¹ = 할로겐, 예를 들어 Cl, Br 또는 I이다).

화학식 I-ABA 화합물의 전형적인 제조에서, 화학식 I-ABB의 화합물을 전형적인 미츠노부 조건 하에서 적합한 반응물들의 존재 하에 적합한 용매 중에서 알콜 R¹ -OH와 반응시켰다. 상기 과정에 사용하기에 적합한 용매는 비 제한적으로 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란(THF), 글라임 등; 다이메틸포름아미드(DMF); 다이메틸 설폭사이드(DMSO); 아세토니트릴(CH₃CN); 염소화된 용매, 예를 들어 염화 메틸렌(CH₂Cl₂) 또는 클로로포름(CHCl₃)을 포함하였다. 경우에 따라, 이들 용매들의 혼합물을 사용하였으나, 바람직한 용매는 THF이었다. 상기 과정에 사용하기에 적 합한 반응물은 비 제한적으로 트라이페닐포스핀 등 및 아조다이카복실레이트(DIAD, DEAD, DBAD)를 포함하였다. 바람직한 반응물은 트라이페닐포스핀 또는 수지 결합된 트라이페닐포스핀 및 DIAD이었다. 상기 과정을 약 -78 ℃ 내지 약 100 ℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게는, 상기 반응을 약 0 ℃ 내지 25 ℃에서 수행하였다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법을 바람직하게는 약 대기압에서 수행하였으나, 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 압력도 사용되었다. 실질적으로는, 동 몰 량의 반응물들을 사용하는 것이 바람직하지만 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 양도 사용되었다. 일반적으로는, 화학식 I-ABB 화합물의 당량 당 1 당량의 트라이페닐포스핀, DIAD 및 R¹-OH가 사용되었다.

한편으로, 화학식 I-ABA의 화합물을 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 전형적인 알킬화 조건 하에서 화학식 I-ABB 화합물을 알킬화제 R-LG로 알킬화시켜 제조할 수 있으며, 이때 LG는 이탈 그룹, 예를 들어 비 제한적으로 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 토실레이트, 메실레이트, 트라이플루오로메탄설포네이트이다.

바람직하게는, 화학식 I-ABB의 화합물에서 A¹¹ = Br 및 I이다. 상기 화합물들은 공지되어 있다(A¹¹ = I: Cottam et al., J. Med. Chem. 1993, 36(22), 3424-3430; A¹¹= Br: T.S. Leonova et al., Khim. Geterotsikl, Soedin. 1982, (7), 982-984).

화학식 I-AC의 화합물은 X₁ 및 X₅ = CH, X₂ 및 X₄ = N, 및 X₃, X₆ 및 X₇ = C이 고; Q¹ 이 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같고; R¹ 이 C₀ _- ₁₀알킬, 사이클로C_3-10알킬, 바이사이클로C₅ _- ₁₀알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로바이사이클로C₅ _- ₁₀알킬, 스피로알킬, 또는 헤테로스피로알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환되고; G¹¹ 이 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물과 같다:

방법 AC는 하기 반응식 30에서 나타낸 바와 같이 화학식 I-AB의 화합물을 제조할 때 사용되었다:

방법 AC:

(상기에서, Q¹ 및 R¹은 화학식 I-AC에 대해 앞서 정의한 바와 같고 A¹¹ = 할로겐, 예 를 들어 Cl, Br 또는 I이고, Q¹-B(OR)₂ = 적합한 보론산/에스터이다).

화학식 I-AC 화합물의 전형적인 제조에서, 화학식 I-ACA의 화합물을 전형적인 스즈키 커플링 과정을 통해 적합한 용매 중에서 화학식 XIV-Z(Q¹-B(OR)₂)의 적합한 보론산/에스터와 반응시켰다. 상기 과정에 사용하기에 적합한 용매는 비 제한적으로 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란(THF), 글라임 등; 다이메틸포름아미드(DMF); 다이메틸 설폭사이드(DMSO); 아세토니트릴; 알콜류, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 트라이플루오로에탄올 등; 및 염소화된 용매, 예를 들어 염화 메틸렌(CH₂Cl₂) 또는 클로로포름(CHCl₃)을 포함하였다. 경우에 따라, 이들 용매들의 혼합물을 사용하였으나, 바람직한 용매는 THF/물 및 DMF/물이었다. 상기 과정을 약 20 ℃ 내지 약 120 ℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게는, 상기 반응을 80 ℃ 내지 약 100 ℃에서 수행하였다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법을 바람직하게는 약 대기압에서 수행하였으나, 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 압력도 사용되었다. 실질적으로는, 동 몰 량의 반응물들을 사용하는 것이 바람직하지만 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 양도 사용되었다.

당해 분야의 숙련가는 I-ACA로부터 화학식 I-AC의 화합물을 제조하는데 또 다른 방법을 적용할 수 있음을 알 것이다. 예를 들어 화학식 I-ACA의 화합물을 전형적인 스틸 커플링 과정을 통해 적합한 용매 중에서 적합한 유기주석 시약 Q¹- SnBu₃ 등과 반응시킬 수 있다.

반응식 30의 화학식 I-ACA의 화합물을 하기 반응식 31에 나타낸 바와 같이 제조하였다:

(상기에서, R¹ 은 화학식 I-AC의 화합물에 대해 앞서 정의한 바와 같고, A¹¹ 은 할로겐, 예를 들어 Cl, Br 또는 I이다).

화학식 I-ACA의 화합물의 전형적인 제조에서, 화학식 XV의 화합물을 적합한 용매 중에서 암모니아와 반응시켰다. 상기 과정에 사용하기에 적합한 용매는 비 제한적으로 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란(THF), 글라임 등; 다이메틸포름아미드(DMF); 다이메틸 설폭사이드(DMSO); 아세토니트릴; 알콜류, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 트라이플루오로에탄올 등; 및 염소화된 용매, 예를 들어 염화 메틸렌(CH₂Cl₂) 또는 클로로포름(CHCl₃)을 포함하였다. 경우에 따라, 이들 용매들의 혼합물을 사용하였으나, 바람직한 용매는 아이소프로판올이었다. 상기 과정을 약 -78 ℃ 내지 약 120 ℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게는, 상기 반응을 80 ℃ 내지 약 100 ℃에서 수행하였다. 본 발명의 화합물을 제조하 기 위한 상기 방법을 바람직하게는 유리 압력 튜브 또는 스테인레스 강 반응기에서 수행하였다. 바람직하게는 과잉의 암모니아를 사용하였다.

화학식 XVA의 화합물(R¹ 이 C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₁₀알킬, 바이사이클로C₅ _- ₁₀알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로바이사이클로C₅ _- ₁₀알킬, 스피로알킬, 또는 헤테로스피로알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환되는 반응식 31의 화학식 XV의 화합물)을 하기 반응식 32에 나타낸 바와 같이 제조하였다:

화학식 XVA 화합물의 전형적인 제조에서, 화학식 XVI의 화합물을 전형적인 미츠노부 조건 하에서 적합한 반응물들의 존재 하에 적합한 용매 중에서 알콜 R¹ -OH와 반응시켰다. 상기 과정에 사용하기에 적합한 용매는 비 제한적으로 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란(THF), 글라임 등; 다이메틸포름아미드(DMF); 다이메틸 설폭사이드(DMSO); 아세토니트릴(CH₃CN); 염소화된 용매, 예를 들어 염화 메틸렌(CH₂Cl₂) 또는 클로로포름(CHCl₃)을 포함하였다. 경우에 따라, 이들 용매들의 혼합물을 사용하였으나, 바람직한 용매는 THF이었다. 상기 과정에 사용하기에 적합한 반응물은 비 제한적으로 트라이페닐포스핀 등 및 아조다이카복실레이트(DIAD, DEAD, DBAD)를 포함하였다. 바람직한 반응물은 트라이페닐포스핀 또는 수지 결합된 트라이페닐포스핀 및 DIAD이었다. 상기 과정을 약 -78 ℃ 내지 약 100 ℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게는, 상기 반응을 약 0 ℃ 내지 25 ℃에서 수행하였다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법을 바람직하게는 약 대기압에서 수행하였으나, 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 압력도 사용되었다. 실질적으로는, 동 몰 량의 반응물들을 사용하는 것이 바람직하지만 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 양도 사용되었다. 일반적으로는, 화학식 XVI 화합물의 당량 당 1 당량의 트라이페닐포스핀, DIAD 및 R¹-OH가 사용되었다.

한편으로, 화학식 XVA의 화합물을 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 전형적인 알킬화 조건 하에서 화학식 XVI 화합물을 알킬화제 R-LG로 알킬화시켜 제조할 수 있으며, 이때 LG는 이탈 그룹, 예를 들어 비 제한적으로 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 토실레이트, 메실레이트, 트라이플루오로메탄설포네이트이다.

화학식 XVB의 화합물(R¹ 이 하나 이상의 독립적인 치환체 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 반응식 31의 화학식 XV의 화합물)을 하기 반응식 33에 나타낸 바와 같이 제조하였다:

(상기에서, R¹ 은 하나 이상의 독립적인 치환체 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, G¹¹ 은 화학식 I의 화합물에 대해 앞서 정의한 바와 같고; A¹¹ 은 할로겐, 예를 들어 Cl, Br 또는 I이다).

화학식 XVB 화합물의 전형적인 제조에서, 화학식 XVI의 화합물을 전형적인 구리(II)-매개된 커플링 과정을 통해 적합한 용매 중에서 화학식 R¹-B(OH)₂의 적합한 보론산과 반응시켰다. 상기 과정에 사용하기에 적합한 용매는 비 제한적으로 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란(THF), 글라임, 1,4-다이옥산 등; 다이메틸포름아미드(DMF); N-메틸피롤리디논(NMP); 염소화된 용매, 예를 들어 염화 메틸 렌(CH₂Cl₂)을 포함하였다. 경우에 따라, 이들 용매의 혼합물을 사용하였으나, 바람직한 용매는 염화 메틸렌(CH₂Cl₂)이었다. 상기 과정에 사용하기에 적합한 반응물은 비 제한적으로 구리(II) 아세테이트(Cu(OAc)₂), 구리(II) 트라이플레이트(Cu(OTf)₂) 등, 및 염기(피리딘 등)를 포함하였다. 바람직한 반응물은 Cu(OAc)₂ 및 피리딘이었다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법을 바람직하게는 약 대기압에서 수행하였으나, 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 압력도 사용되었다. 바람직하게는, 상기 반응을 약 22 ℃에서 수행하였다. 일반적으로는, 화학식 XVI 화합물의 당량 당 1.5 당량의 구리(II) 아세테이트, 2 당량의 피리딘 및 2 당량의 화학식 R¹-B(OH)₂의 보론산이 사용되었다.

화학식 XVI의 모든 화합물들은 문헌에 공지되어 있다(A¹¹ = I: L.B. Townsend et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 1984-92; A¹¹ = Br, Cl: L.B. Townsend et al., J. Med. Chem. 1988, 31, 2086-2092). 바람직하게는, A¹¹ = Br 및 I이다.

일부의 경우 본 발명에 개시된 화합물에서 R¹ 및 Q¹은 모두 작용기들을 함유하며, 이들을 추가로 조작할 수 있다. 당해 분야의 숙련가들은 상기와 같은 작용기의 조작을 주요 중간체 또는 말기 화합물을 사용하여 수행할 수 있음을 알 것이다. 상기와 같은 작용기 변환은 실험 부분뿐만 아니라 하기 반응식 34-35에 예시 되어 있지만, 이들이 본 발명의 범위를 제한함을 의미하는 것은 결코 아니다.

화학식 I-ACA'의 화합물(R¹ = Z-CONR²R³인 화학식 I-ACA의 화합물)을 하기 반응식 34에 나타낸 바와 같이 화학식 XV'의 화합물(R¹ = Z-CO₂A³인 화학식 XV의 화합물)로부터 제조하였다:

(상기에서, R² 및 R³은 화학식 I에 대해 앞서 정의한 바와 같고, A¹¹ 은 할로겐, 예를 들어 Cl, Br 또는 I이고; A³ 은 수소 또는 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸이다).

화학식 I-ACA' 화합물(이때 A³ 은 알킬이고 R² 및 R³ 은 모두 H이다)의 전형적인 제조에서, 화학식 XV'의 화합물을 적합한 용매 중에서 암모니아와 반응시켜 화학식 I-ACA'의 화합물을 수득하였다. 상기 과정에 사용하기에 적합한 용매는 비 제한적으로 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란(THF), 글라임 등; 다이메틸 포름아미드(DMF); 다이메틸 설폭사이드(DMSO); 아세토니트릴; 알콜류, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 트라이플루오로에탄올 등; 및 염소화된 용매, 예를 들어 염화 메틸렌(CH₂Cl₂) 또는 클로로포름(CHCl₃)을 포함하였다. 경우에 따라, 이들 용매들의 혼합물을 사용하였으나, 바람직한 용매는 아이소프로판올이었다. 상기 과정을 약 -78 ℃ 내지 약 120 ℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게는, 상기 반응을 80 ℃ 내지 약 100 ℃에서 수행하였다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법을 바람직하게는 유리 압력 튜브 또는 스테인레스 강 반응기에서 수행하였다. 바람직하게는 과잉의 암모니아를 사용하였다. 또한, 화학식 I-ACA' 화합물(R¹ = Z-CONR²R³인 화학식 I-ACA의 화합물)의 전형적인 제조에서, 화학식 XV'(R¹ = Z-CO₂A³인 화학식 XV'의 화합물)의 화합물을 HNR²R³과 반응시킨 다음 적합한 용매 중의 암모니아와 반응시켰다. A³ = H인 경우, 전형적인 커플링 과정(SOCl₂ 또는 염화 옥살릴에 의한 처리를 통한 CO₂H의 COCl로의 전환에 이어서 HNR²R³과의 반응 또는 CO₂H 및 HNR²R³의 DMAP, HOBT 또는 HOAt 등과 함께 EDC 또는 DCC에 의한 처리)을 사용하여 카복실산을 아미드로 변환시켰다. A³ = 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸인 경우, 상기 에스터를 Al(NR²R³)로 처리하여 CO₂A³를 CO(NR²R³)로 전환시켰다. 암모니아에 의한 후속 처리로 화학식 I-ACA'의 화합물을 수득하 였다.

반응식 34에 나타낸 화학을 또한 A¹¹ 대신에 Q¹ 을 갖는 화합물에도 적용할 수 있다.

화학식 XVIII(R¹ = Z-CH₂OH인 화학식 XV, I-ACA 또는 I-AC의 화합물), XIX(R¹ = CH₂LG인 화학식 XV, I-ACA 또는 I-AC의 화합물), 및 XX(R¹ = Z-CH₂A⁵(R²)(R³)_d인 화학식 XV, I-ACA 또는 I-AC의 화합물)의 화합물들을 하기 반응식 35에 나타낸 바와 같이 제조하였다:

(상기에서, Q¹, R² 및 R³은 화학식 I에 대해 앞서 정의한 바와 같고;LG 는 적합한 이탈 그룹, 예를 들어 토실레이트, 메실레이트, 트라이플루오로메탄설포네이트, 또 는 할로, 예를 들어 클로로, 브로모 또는 요오도이고; d 는 0 또는 1이고; A¹¹ 은 할로겐, 예를 들어 Cl, Br 또는 I이고; A³ 은 수소 또는 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸이고; A¹² 는 Cl 또는 NH₂이고; A¹³ 은 A¹¹ 또는 Q¹ 이고; A⁵ 는 N, O 또는 S이다).

하기의 표는 화학식 XVII-XX의 화합물, A¹², A¹³, 화학식 I-AC, I-ACA 및 XV의 화합물 및 R¹간의 관계들을 나타낸다.

화학식 XVIII의 화합물(R¹ = Z-CH₂OH인 화학식 XV, I-ACA 또는 I-AC의 화합물)의 전형적인 제조에서, 화학식 XVII의 화합물(R¹ = Z-CO₂A³인 화학식 XV, I-ACA 또는 I-AC의 화합물)을 적합한 용매, 예를 들어 THF 또는 염화 메틸렌 중에서 적합한 환원제, 예를 들어 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드로 처리하여 화학식 XVIII의 화합물을 수득한다. XX의 화합물(R¹ = Z-CH₂A⁵(R²)(R³)_d인 화학식 XV, I-ACA 또는 I-AC의 화합물)의 전형적인 제조에서, 화학식 XVIII 화합물의 하이드록시 그룹을 SOCl₂, 또는 Ts₂O, Ms₂O, 또는 Tf₂O와의 반응에 의해 적합한 이탈 그룹, LG, 예를 들어 Cl, 또는 토실레이트, 메실레이트 또는 트라이플레이트로 전환시켜 XIX의 화합물(R¹ = CH₂LG인 화학식 XV, I-ACA 또는 I-AC의 화합물)을 수득하였다. 화학식 XIX 화합물과 HA⁵(R²)(R³)_d과의 반응으로 화학식 XX의 화합물을 수득하였다. 더욱 또한, 화학식 XVIII의 화합물을 전형적인 미츠노부 반응 조건 하에서 다양한 알킬화제로 처리하여 XX의 화합물(R¹ = Z-CH₂A⁵(R²)(R³)_d인 화학식 XV, I-ACA 또는 I-AC의 화합물, 이때 A⁵ = O, d = 0 및 R² = 알킬 또는 아릴)을 수득함으로써 상기 화학식 XVIII의 화합물을 화학식 XX의 화합물로 직접 전환시킬 수 있다. 당해 분야의 숙련가들은 반응식 31에 개시된 바와 같이 A¹² = Cl을 A¹² = NH₂로 전환시키고 적용 가능한 경우 A¹³ = A¹¹을 A¹³ = Q¹으로 전환시키기 위해서 반응식 35에 나타낸 시퀀스 중에 가장 적합한 단계를 선택할 것이다.

화학식 I-AC 화합물의 또 다른 제조를 반응식 36에 나타낸다.

(상기에서, Q¹ 및 R¹은 화학식 I에 대해 앞서 정의한 바와 같고, A¹¹ 은 할로겐, 예를 들어 Cl, Br 또는 I이다).

화학식 XXI의 화합물을 메틸리튬 또는 메틸 그리냐르 시약의 첨가에 이어서 생성 알콜의 화학식 XXI 케톤으로의 산화에 의해 알데하이드 Q¹-CHO(이의 제조에 대해 반응식 14를 참조하시오)로부터 제조할 수 있다. 다른 화합물들은 상업적으로 입수할 수 있거나 또는 당해 분야의 숙련가들에게 널리 공지된 방법, 예를 들어 문헌[Larock, R.C. Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed.; Wiley and Sons: New York, 1999, 1197ff]의 방법에 의해 제조할 수 있다. 전형적인 할로겐화 조건 하에서 화학식 XXI 화합물과 전형적인 할로겐화제, 예를 들어 비 제한적으로 Br₂, NBS, 피리디늄 퍼브로마이드, 또는 CuBr₂(A¹¹ = Br인 경우), 또는 NCS 또는 SO₂Cl₂(A¹¹ = Cl인 경우)와의 반응으로 화학식 XXII의 화합물을 제공한다. 상기와 화학식 H₂N-R¹의 아민과의 반응은 화학식 XXIII의 아미노케톤을 제공하며, 이를 염기성 조건 하에서 말로노니트릴과의 반응에 의해 화학식 XXIV의 아미노시아노피롤로 전환시킨다. 최종적으로, 화학식 XXIV의 화합물은 전형적인 환화 조건 하에서 화학식 I-AC의 화합물을 제공한다. 상기 환화 조건은 비 제한적으로 포름아미드와의 가열; 포름아미드와 암모니아와의 가열; 트라이알킬 오르토포르메이트, 암모니아 및 염기에 의한 연속 처리; 포름아미드 및 암모니아에 의한 연속 처리를 포함 한다.

일부의 경우에, 상기 방법들 중 하나에서 변경된 작용기와 동일하거나 또는 동일한 반응성을 갖는 치환체를 보호한 다음 탈보호하여 목적하는 생성물을 수득하고 바람직하지 않은 부 반응을 피해야 할 것임은 당해 분야의 숙련가들에 의해 인식될 것이다. 한편으로, 본 발명 내에 개시한 방법들 중 또 다른 방법은 작용기들의 경쟁을 피하기 위해 사용될 수 있다. 적합한 보호 그룹의 예 및 그의 첨가 및 제거 방법을 하기의 참고문헌에서 찾을 수 있다: "Protective Groups in Organic Syntheses", T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons, 1989.

화학식 I-AQ의 화합물은 X₁ = CH, X₂, X₃ 및 X₅ = N, 및 X₄, X₆ 및 X₇ = C인 화학식 I의 화합물과 같다:

방법 AQ는 하기 반응식 37에서 나타낸 바와 같이 화학식 I-AQ의 화합물을 제조할 때 사용되었다:

방법 AQ:

(상기에서, Q¹ 및 R¹은 화학식 I에 대해 앞서 정의한 바와 같고 A¹¹ = 할로겐, 예를 들어 Cl, Br 또는 I이고, Q¹-B(OR)₂ = 적합한 보론산/에스터이다).

화학식 I-AQ 화합물의 전형적인 제조에서, 화학식 II-Q의 화합물을 전형적인 스즈키 커플링 과정을 통해 적합한 용매 중에서 적합한 보론산/에스터(Q¹-B(OR)₂)와 반응시켰다. 상기 과정에 사용하기에 적합한 용매는 비 제한적으로 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란(THF), 글라임 등; 다이메틸포름아미드(DMF); 다이메틸 설폭사이드(DMSO); 아세토니트릴; 알콜류, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 트라이플루오로에탄올 등; 및 염소화된 용매, 예를 들어 염화 메틸렌(CH₂Cl₂) 또는 클로로포름(CHCl₃)을 포함하였다. 경우에 따라, 이들 용매들의 혼합물을 사용하였으나, 바람직한 용매는 글라임/물이었다. 상기 과정을 약 -78 ℃ 내지 약 120 ℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게는, 상기 반응을 80 ℃ 내지 약 100 ℃에서 수행하였다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법을 바람직하게는 약 대기압에서 수행하였으나, 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 압력도 사용 되었다. 실질적으로는, 동 몰 량의 반응물들을 사용하는 것이 바람직하지만 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 양도 사용되었다.

당해 분야의 숙련가는 II-Q로부터 화학식 I-AQ의 화합물을 제조하는데 또 다른 방법을 적용할 수 있음을 알 것이다. 예를 들어 화학식 II-Q의 화합물을 전형적인 스틸 커플링 과정을 통해 적합한 용매 중에서 적합한 유기주석 시약 Q¹-SnBu₃ 등과 반응시킬 수 있다.

반응식 37의 화학식 II-Q의 화합물을 하기 반응식 38에 나타낸 바와 같이 제조하였다:

(상기에서, R¹은 화학식 I-AB에 대해 앞서 정의한 바와 같고 A¹¹ = 할로겐, 예를 들어 Cl, Br 또는 I이다).

화학식 II-Q 화합물의 전형적인 제조에서, 화학식 III-Q의 화합물을 옥시염화 인(POCl₃) 및 트라이아졸, 및 피리딘과 반응시킨 다음 적합한 용매 중의 암모니아(NH₃)와 반응시켰다. 상기 과정에 사용하기에 적합한 용매는 비 제한적으로 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란(THF), 글라임 등; 다이메틸포름아미드(DMF); 다이메틸 설폭사이드(DMSO); 아세토니트릴; 알콜류, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 트라이플루오로에탄올 등; 및 염소화된 용매, 예를 들어 염화 메틸렌(CH₂Cl₂) 또는 클로로포름(CHCl₃)을 포함하였다. 경우에 따라, 이들 용매들의 혼합물을 사용하였으나, 바람직한 용매는 아이소프로판올이었다. 상기 과정을 약 -20 ℃ 내지 약 50 ℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게는, 상기 반응을 0 ℃ 내지 약 25 ℃에서 수행하였다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법을 바람직하게는 약 대기압에서 수행하였으나, 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 압력도 사용되었다. 실질적으로는, 동 몰 량의 반응물들을 사용하는 것이 바람직하지만 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 양도 사용되었다.

반응식 38의 화학식 III-Q의 화합물을 하기 반응식 39에 나타낸 바와 같이 제조하였다:

화학식 III-Q 화합물의 전형적인 제조에서, 중간체 V-Q를 화학식 IV-Q의 화합물로 전환시켰다. 화학식 V-Q의 중간체를 적합한 반응 온도에서 적합한 용매 중의 옥시염화 인(POCl₃)으로 처리하였다. 상기 과정에 사용하기에 적합한 용매는 비 제한적으로 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란(THF), 글라임 등, 염소화된 용매, 예를 들어 염화 메틸렌(CH₂Cl₂) 또는 클로로포름(CHCl₃), 및 아세토니트릴을 포함하였다. 경우에 따라, 이들 용매들의 혼합물을 사용하였다. 바람직한 용매는 아세토니트릴이었다. 상기 과정을 약 -78 ℃ 내지 약 120 ℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게는, 상기 반응을 40 ℃ 내지 약 95 ℃에서 수행하였다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법을 바람직하게는 약 대기압에서 수행하였으나, 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 압력도 사용되었다. 화학식 III-Q의 중간체를, 화학식 IV-Q의 중간체와 적합한 할로겐화제를 반응시켜 제조하였다. 적합한 할로겐화제는 비 제한적으로 Br₂, I₂, Cl₂, N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드, 또는 N-요오도숙신이미드를 포함하였다. 바람직한 할로겐화제는 N-요오도숙신이미드이다. 상기 과정에 사용하기에 적합한 용매는 비 제한적으로 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란(THF), 글라임 등; 다이메틸포름아미드(DMF); 다이메틸 설폭사이드(DMSO); 아세토니트릴; 알콜류, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 트라이플루오로에탄올 등; 및 염소화된 용매, 예를 들어 염화 메틸렌(CH₂Cl₂) 또는 클로로포름(CHCl₃)을 포함하였다. 경우에 따라, 이들 용매들의 혼합물을 사용하였으나, 바람직한 용매는 DMF이었다. 상기 과정을 약 -78 ℃ 내지 약 120 ℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게는, 상기 반응을 40 ℃ 내지 약 75 ℃에서 수행하였다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법을 바람직하 게는 약 대기압에서 수행하였으나, 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 압력도 사용되었다. 실질적으로는, 동 몰 량의 반응물들을 사용하는 것이 바람직하지만 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 양도 사용되었다.

반응식 39의 화학식 V-Q 화합물을 하기 반응식 40에서 나타낸 바와 같이 제조하였다:

(상기에서, R¹은 화학식 I에 대해 앞서 정의한 바와 같고 A¹은 OH, 알콕시, 또는 이탈 그룹, 예를 들어 클로로 또는 이미다졸이다).

화학식 V-Q 화합물의 전형적인 제조에서, 화학식 VV-Q의 화합물 및 화학식 V의 화합물을 적합한 아미드 커플링 조건 하에서 반응시켰다. 적합한 조건은 비 제한적으로 화학식 VI-Q 및 V의 화합물(A¹ = OH일 때)을 커플링제, 예를 들어 DCC 또는 EDC로 DMAP, HOBt, HOAt 등과 함께 처리함을 포함한다. 상기 과정에 사용하기에 적합한 용매는 비 제한적으로 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란(THF), 글라임 등; 다이메틸포름아미드(DMF); 다이메틸 설폭사이드(DMSO); 아세토니트릴; 할로겐화된 용매, 예를 들어 염화 메틸렌 또는 클로로포름을 포함하였다. 경우에 따라, 이들 용매들의 혼합물을 사용하였으나, 바람직한 용매는 염화 메틸렌이었다. 상기 과정을 약 0 ℃ 내지 약 80 ℃에서 수행하였다. 바람직하게는, 상기 반응을 약 22 ℃에서 수행하였다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법을 바람직하게는 약 대기압에서 수행하였으나, 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 압력도 사용되었다. 실질적으로는, 동 몰 량의 반응물들을 사용하는 것이 바람직하지만 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 양도 사용되었다. 한편으로, 화학식 VI-Q 및 V의 화합물(이때 A¹ = F, Cl, Br, I)을 DMAP 등과 함께 트라이에틸아민 또는 에틸다이아이소프로필아민 등과 같은 염기와 반응시켰다. 상기 과정에 사용하기에 적합한 용매는 비 제한적으로 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란(THF), 글라임 등; 다이메틸포름아미드(DMF); 다이메틸 설폭사이드(DMSO); 아세토니트릴; 할로겐화된 용매, 예를 들어 클로로포름 또는 염화 메틸렌을 포함하였다. 경우에 따라, 이들 용매들의 혼합물을 사용하였으나, 바람직한 용매는 DMF이었다. 상기 과정을 약 -20 ℃ 내지 약 40 ℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게는, 상기 반응을 0 내지 25 ℃에서 수행하였다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법을 바람직하게는 약 대기압에서 수행하였으나, 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 압력도 사용되었다. 실질적으로는, 동 몰 량의 화학식 VI-Q 및 V의 화합물(이때 A¹ = F, Cl, Br, I) 및 염기 및 화학량론 이하량의 DMAP를 사용하는 것이 바람직하지만 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 양도 사용되었다. 또한, 아민(화학식 VI-Q의 화합물)을 아미드(화학식 V-Q의 화합물)로 전환시키기 위한 다른 적합한 반응 조건 들을 문헌[Larock, R.C. Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed.; Wiley and Sons: New York, 1999, pp 1941-1949]에서 찾을 수 있다.

반응식 40의 화학식 VI-Q의 화합물을 하기 반응식 41에 나타낸 바와 같이 제조하였다:

화학식 VI-Q 화합물의 전형적인 제조에서, 화학식 VII-Q의 화합물을 적합한 용매 중에서 적합한 반응 조건 하에 반응시킨다. 적합한 조건은 화학식 VII-Q의 화합물을 적합한 용매 중에서 히드라진으로 처리함을 포함한다. 상기 과정에 사용하기에 적합한 용매는 비 제한적으로 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란(THF), 글라임 등; 다이메틸포름아미드(DMF); 다이메틸 설폭사이드(DMSO); 아세토니트릴; 할로겐화된 용매, 예를 들어 클로로포름 또는 염화 메틸렌; 알콜류, 예를 들어 메탄올 및 에탄올을 포함하였다. 경우에 따라, 이들 용매들의 혼합물을 사용하였으나, 바람직한 용매는 에탄올 및 염화 메틸렌이었다. 상기 과정을 약 0 ℃ 내지 약 80 ℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게는, 상기 반응을 약 22 ℃에서 수행하였다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법을 바람직하게는 약 대기압에서 수행하였으나, 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 압력도 사용되었 다. 실질적으로는, 동 몰 량의 반응물들을 사용하는 것이 바람직하지만 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 양도 사용되었다.

반응식 41의 화학식 VII-Q 화합물을 하기 반응식 42에서 나타낸 바와 같이 제조하였다:

화학식 VII-Q 화합물의 전형적인 제조에서, 화학식 VII-Q의 화합물을 적합한 용매 중에서 라니 니켈과 반응시켰다. 상기 과정에 사용하기에 적합한 용매는 비 제한적으로 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란(THF), 글라임 등; 다이메틸포름아미드(DMF); 다이메틸 설폭사이드(DMSO); 아세토니트릴(CH₃CN); 알콜류, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 트라이플루오로에탄올 등; 염소화된 용매, 예를 들어 염화 메틸렌(CH₂Cl₂) 또는 클로로포름(CHCl₃)을 포함하였다. 경우에 따라, 이들 용매들의 혼합물을 사용하였으나, 바람직한 용매는 에탄올이었다. 상기 과정을 약 rt 내지 약 100 ℃에서 수행하였다. 바람직하게는, 상기 반응을 약 80 ℃에서 수행하였다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법을 바람직하게는 약 대기압에서 수행하였으나, 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 압력도 사용되었다. 실질적으로는, 동 몰 량의 반응물들을 사용하는 것이 바람직하지만 경우 에 따라 보다 높거나 보다 낮은 양도 사용되었다. 한편으로, 화학식 VII-Q의 화합물을, 화학식 VIII-Q의 화합물과 적합한 용매 중의 적합한 산화제와의 반응에 의해 제조할 수 있다. 적합한 산화제는 비 제한적으로 과산화 수소(H₂O₂), 3-클로로 퍼옥시벤조산(mCPBA) 등을 포함하였다. 상기 과정에 사용하기에 적합한 용매는 비 제한적으로 에테르, THF, 글라임 등; DMF; DMSO; CH₃CN; 및 다이메틸아세트아미드(DMA); 염소화된 용매, 예를 들어 CH₂Cl₂ 또는 CHCl₃을 포함하였다. 경우에 따라, 이들 용매들의 혼합물을 사용하였으나, 바람직한 용매는 DMA이었다. 상기 과정을 약 0 ℃ 내지 약 100 ℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게는, 상기 반응을 약 rt 내지 70 ℃에서 수행하였다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법을 바람직하게는 약 대기압에서 수행하였으나, 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 압력도 사용되었다. 실질적으로는, 동 몰 량의 반응물들을 사용하는 것이 바람직하지만 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 양도 사용되었다.

반응식 42의 화학식 VIII-Q 화합물을 하기 반응식 43에서 나타낸 바와 같이 제조하였다:

화학식 VIII-Q 화합물의 전형적인 제조에서, 화학식 IX-Q의 화합물을 적합한 용매 중에서 적합한 염기 및 티오세미카바자이드와 반응시켰다. 적합한 염기는 비 제한적으로 트라이에틸아민, 에틸다이아이소프로필아민 등을 포함하였다. 상기 과정에 사용하기에 적합한 용매는 비 제한적으로 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란(THF), 글라임 등; 다이메틸포름아미드(DMF); 다이메틸 설폭사이드(DMSO); 아세토니트릴(CH₃CN); 알콜류, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 트라이플루오로에탄올 등; 염소화된 용매, 예를 들어 염화 메틸렌(CH₂Cl₂) 또는 클로로포름(CHCl₃)을 포함하였다. 경우에 따라, 이들 용매들의 혼합물을 사용하였으나, 바람직한 용매는 에탄올이었다. 상기 과정을 약 rt 내지 약 100 ℃에서 수행하였다. 바람직하게는, 상기 반응을 약 40 내지 약 80 ℃에서 수행하였다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법을 바람직하게는 약 대기압에서 수행하였으나, 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 압력도 사용되었다. 실질적으로는, 동 몰 량의 반응물들을 사용하는 것이 바람직하지만 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 양도 사용되었다. 화학식 IX-Q의 화합물을 문헌[Knutsen, Lars J.S. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1: Organic and Bio-Organic Chemistry(1972-1999), 1984, 229-238]에 따라 제조할 수 있다.

당해 분야의 숙련가들은 일부 상황에서, 상기 방법들 중 하나에서 변경된 작용기와 동일하거나 같은 반응성을 갖는 치환체를 보호에 이어서 탈보호를 수행하여 목적하는 생성물은 수득하고 원치않는 부 반응들은 피해야 함을 인식할 것이다. 한편으로, 본 발명 내에 개시된 방법들 중 또 다른 방법을 작용기들의 경쟁을 피하 기 위해 사용할 수 있다. 적합한 보호 그룹 및 그의 첨가 및 제거 방법에 대한 예를 하기 문헌["T.W. Green and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Syntheses", John Wiley and Sons, 1989]에서 찾을 수 있다.

하기의 실시예들은 본 발명을 예시하고자 하며 본 발명의 범위를 제한하지는 않는다.

[실시예]

일반적인 실험 정보:

모든 융점을 Mel-Temp II 장치로 측정하였으며 보정하지 않았다. 상업적으로 입수할 수 있는 무수 용매 및 HPLC-등급 용매들을 추가의 정제 없이 사용하였다. ¹H NMR 및 ¹³C NMR 스펙트럼을 배리안(Varian) 또는 브룩커(Bruker) 장비(¹H의 경우 400 MHz, ¹³C의 경우 100.6 MHz)로 주변 온도에서 내부 표준으로서 TMS 또는 잔류 용매 피크를 사용하여 기록하였다. 선 위치 또는 중복을 ppm(δ)으로 나타내고 커플링 상수(J)는 절대 값(헤르츠)으로 나타내는 반면, ¹H NMR 스펙트럼의 중복은 하기와 같이 약기한다: s(단일선), d(이중선), t(삼중선), q(사중선), quint(오중선), m(아중선), m_c(집중된 다중선), br(브로드), AA'BB'. ¹³C NMR 스펙트럼의 신호 중복은 DEPT135 펄스 시퀀스를 사용하여 측정하였으며 하기와 같이 약기한다: +(CH 또는 CH₃), -(CH₂), C_quart(C). LC/MS 분석을 휴렛 팩카드 HP1100 및 마이크로매스(Micromas)ZQ 질량 분광계(또한 "OpenLynx"라고도 칭함)에 부착된 길슨(Gilson) 215 자동샘플러 및 길슨 819 자동주입기를 사용하여 수행하였다. 상기 두 설비 모두 XTERRA MS C18 5 μ 4.6 x 50 ㎜ 컬럼을 사용하였으며, 254 ㎚에서 검출하고 양의 방식으로 전기 분무 이온화한다. 질량-지시된 정제(MDP)를 위해서, 워터스/마이크로매스 시스템을 사용하였다.

하기의 표는 이동 상 구배(용매 A: 아세토니트릴; 용매 B: HPCL 수 중의 0.01% 포름산) 및 분석 HPLC 프로그램에 대한 유속을 나타낸다.

극성_5 분(Polar_5min)

비극성_5 분(Nonpolar_5min)

실시예 1: 3- 사이클로부틸 -1-(2- 페닐퀴놀린 -7-일)-2H- 이미다조[1,5-a]피라진 -8- 일아민

기상 NH₃을 부피가 2배가 될 때까지 압력 튜브에서 2M NH₃/iPrOH(4 ㎖) 중의 7-(8-클로로-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-퀴놀린(160.0 ㎎, 0.389 밀리몰)의 냉각(드라이 아이스/아세톤) 용액으로 응축시키고, 이어서 밀폐시키고 15 시간 동안 110 ℃(욕 온도)로 가열한다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜[Jones Flashmaster, 10 g/70 ㎖ 카트리지, CH₂Cl₂(1-7) → CH₂Cl₂ 중의 1% MeOH(8-23) → CH₂Cl₂ 중의 2% MeOH(24-46)으로 용출] 황색 고체로서 표제 화합물을 수득한다;

7-(8- 클로로 -3- 사이클로부틸 -2H- 이미다조[1,5-a]피라진 -1-일)-2- 페닐 -퀴놀린

POCl₃(5 ㎖, 8 g, 55 밀리몰) 및 사이클로부탄카복실산[(3-클로로피라진-2-일)-(2-페닐퀴놀린-7-일)메틸]-아미드[275 ㎎, 0.583 밀리몰]의 혼합물을 21.5 시간 동안 70 ℃로 가열한다. POCl₃을 증발시키고, iPrOH 중의 NH₃의 저온 용액(2M, 11 ㎖, 22 밀리몰)을 가하고, 현탁액을 초음파 처리하고, 고체를 여과하고 iPrOH로 세척한다. 상기 고체를 CHCl₃에 현탁시키고 여액을 농축시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득한다.

사이클로부탄카복실산 [(3- 클로로 -피라진-2-일)-(2- 페닐 -퀴놀린-7-일)- 메틸 ]-아미드

빙/수에 의해 냉각시킨, 무수 CH₂Cl₂(5 ㎖) 중의 NEt(iPr)₂(150 ㎕, 111 ㎎, 0.861 밀리몰), DMAP(5 ㎎, 0.04 밀리몰) 및 C-(3-클로로피라진-2-일)-C-(2-페닐퀴놀린-7-일)-메틸아민(202 ㎎, 0.583 밀리몰)의 용액에 사이클로부탄카보닐 클로라이드(75 ㎕, 78 ㎎, 0.66 밀리몰)를 가하고, 이어서 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 rt에서 3 시간 동안 교반한다. 물을 가하고, 층들을 분리시키고, 수성 층을 CH₂Cl₂(3 x 15 ㎖)로 추출한다. 합한 CH₂Cl₂ 층을 물, 포화된 NaHCO₃ 용액 및 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 황색 폼으로서 조 물질을 수득하고, 이를 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용한다.

C-(3- 클로로 -피라진-2-일)-C-(2- 페닐 -퀴놀린-7-일)-메틸아민

EtOH(2 ㎖)/CH₂Cl₂(12 ㎖) 중의 2-[(3-클로로피라진-2-일)-(2-페닐퀴놀린-7-일)-메틸]-아이소인돌-1,3-다이온(1.536 g, 3.22 밀리몰) 및 무수 히드라진(335 ㎕, 342 ㎎, 10.7 밀리몰) 용액을 rt에서 밤새 교반한다. 형성된 백색 침전물(프탈산 히드라지드)을 여과하고 CH₂Cl₂로 세척한다. 합한 여액 및 세척물을 진공 하에서 농축시키고, 잔사를 CDCl₃에 현탁시키고 여과하고(0.45 μM 기공 크기) 여액을 진공 하에서 농축시켜 황색 폼으로서 표제 화합물을 수득하고, 이를 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용한다.

2-[(3- 클로로 -피라진-2-일)-(2- 페닐 -퀴놀린-7-일)- 메틸 ]- 아이소인돌 -1,3- 다이온

빙/수에 의해 냉각시킨, 무수 THF(40 ㎖) 중의 (3-클로로피라진-2-일)-(2-페닐퀴놀린-7-일)-메탄올(1.215 g, 3.49 밀리몰), 프탈이미드(566 ㎎, 3.85 밀리몰) 및 PS-PPh₃(2.12 밀리몰/g 부하, 3.29 g, 6.97 밀리몰)의 현탁액에 DIAD(830 ㎕, 852 ㎎, 4.22 밀리몰)를 가한다. 냉각 욕을 제거하고 플라스크를 rt에서 1일 동안 와동시킨다. 추가의 프탈이미드(50 ㎎, 0.34 밀리몰), PS-PPh₃(300 ㎎, 0.636 밀리몰) 및 DIAD(80 ㎕, 82 ㎎, 0.41 밀리몰)를 가하고, 2일 동안 계속 와동시킨다. 수지를 유리 프릿(다공도 M) 상에서 여과하고 CH₂Cl₂로 세척한다. 합한 여액 및 세척물을 진공 하에서 농축시키고 실리카겔 상에서 크로마토그래피시키 고[Jones Flashmaster, 50 g/150 ㎖ 카트리지, CH₂Cl₂(1-22) → CH₂Cl₂ 중의 2% EtOAc(23-38) → 5%로 용출] 혼합 분획들을 합하고 다시 크로마토그래피시켜[50 g/150 ㎖ 카트리지, CH₂Cl₂(1-22) → CH₂Cl₂ 중의 2% EtOAc(23-33) → 3%(34-55) → 5%(56-68)로 용출] 백색 폼으로서 표제 화합물을 수득한다;

(3- 클로로피라진 -2-일)-(2- 페닐퀴놀린 -7-일)-메탄올

CO₂(들)/아세톤에 의해 냉각시킨, 무수 THF(15 ㎖) 중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(0.820 ㎖, 0.686 g, 4.86 밀리몰)의 용액에 nBuLi(헥산 중의 2.5M; 1.95 ㎖, 4.88 밀리몰)를 가한다. 냉각 욕을 15 분 동안 빙/수 욕으로 대체하고, 이어서 상기 용액을 -78 ℃로 재냉각시킨다. 5 분 후에, THF(0.5 ㎖) 중의 2-클로로피라진(0.370 ㎖, 0.475 g, 4.10 밀리몰) 용액을 가한다. 25 분 후에, 무수 THF(7 ㎖) 중의 2-페닐퀴놀린-7-카브알데하이드(890 ㎎, 3.82 밀리몰) 용액을 주사 기로부터 5 분에 걸쳐 서서히 가하고 이어서 THF(1 ㎖)로 세정하고, 상기 혼합물을 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반하고 이어서 0 ℃로 0.5 시간 동안 가온한다. 상기 반응물을 시트르산(0.25M 수용액)의 첨가에 의해 급냉시킨다. 상기 혼합물을 EtOAc(4 x 30 ㎖)로 추출하고, 합한 EtOAc추출물을 물, 나트륨 바이카브 용액, 및 염수로 세척하고 MgSO₄ 상에서 건조시킨다. 조 물질을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜[Jones Flashmaster, 50 g/150 ㎖ 카트리지, CH₂Cl₂(4 x 50 ㎖, 이어서 1-16) → CH₂Cl₂ 중의 2% EtOAc(17-30) → 5%(31-59) → 7%(60-85) → 10%(86-110)로 용출] 회색 폼으로서 표제 화합물을 수득한다.

2- 페닐퀴놀린 -7- 카브알데하이드

7-메틸-2-페닐퀴놀린(2.49 g, 11.4 밀리몰) 및 이산화 셀레늄(1.92 g, 17.3 밀리몰, 1.5 당량)의 혼합물을 22 시간 동안 160 ℃(욕 온도)로 가열한다. 냉각 된 용융물을 초음파의 도움으로 CH₂Cl₂에 현탁시키고 셀라이트를 통해 여과하고 이어서 실리카겔의 플러그에 통과시킨다. 이는 붉은 색상과 주요 하부 반점을 효과적으로 제거한다. 이렇게 수득한 물질을 헥산/CHCl₃로부터 결정화시켜 옅은 베이지색 고체(mp. 108 ℃)를 수득한다. 모액을 농축시키고 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜[Jones Flashmaster, 50 g/150 ㎖ 카트리지, 헥산:CH₂Cl₂ 1:1(1-25) → 1:3(26-53) → CH₂Cl₂ (54-73) → CH₂Cl₂ 중의 3% EtOAc(74-85)로 용출] 담황색 고체로서 수득한다(mp 109 ℃).

7- 메틸 -2- 페닐퀴놀린

빙/수에 의해 냉각시킨, 무수 THF(10 ㎖) 중의 7-메틸퀴놀린(1.63 g, 11.4 밀리몰) 용액에 페닐리튬(사이클로헥산/에테르 70/30 중의 1.9M, 6.0 ㎖, 11.4 밀리몰)을 5 분에 걸쳐 적가한다. 15 분 후에, 냉각 욕을 제거하고 상기 용액을 rt에서 5 시간 동안 교반한다. 반응물을 MeOH를 가하여 급냉시키고, 밤새 계속 교반한다. 물을 가하고, 혼합물을 EtOAc(3 x 35 ㎖)로 추출하고, 합한 추출물을 MgSO₄ 상에서 건조시킨다. 건조제를 여과하고, 공기를 상기 용액에 7일 동안 발포시킨다. 용매를 제거하고; 잔사를 따뜻한(∼50 ℃) EtOAc/헥산에 용해시키고 따뜻하게 여과한다. 여액을 농축시키고 진공 하에서 건조시켜 조 표제 화합물을 수득하고 이를 다음 단계에 직접 사용한다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜[Jones Flashmaster, 헥산:EtOAc 3:1 → 2:1 → 1:1로 용출] 추가로 정제한다.

또한, 2-페닐퀴놀린-7-카브알데하이드를 하기와 같이 제조할 수 있다: 클로로포름(1 ㎖) 중의 (2-페닐퀴놀린-7-일)메탄올(75 ㎎, 0.319 밀리몰) 용액에 MnO₂(277 ㎎, 3.19 밀리몰)를 가하였다. 상기 혼합물을 rt에서 20 시간 동안 교반하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축시키고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(다이클로로메탄 중의 1% MeOH)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다.

(2- 페닐퀴놀린 -7-일)메탄올

N₂ 하에서, THF(5 ㎖) 중의 2-페닐퀴놀린-7-카복실산 하이드로클로라이드(144 ㎎, 0.5 밀리몰)의 용액에 LiAlH₄(95 ㎎, 2.5 밀리몰)를 2 회 분취량으로 가하였다. 상기 혼합물을 rt에서 15 시간 동안 교반하고 물(1 ㎖)로 급냉시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 이를 EtOAc(30 ㎖)로 세척하였다. 합한 여액을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜(다이클로로메탄 중의 5% MeOH) 목적하는 생성물을 수득하였다.

2- 페닐퀴놀린 -7- 카복실산 하이드로클로라이드

철 가루(21.05 g, 377 밀리몰), 물(8 ㎖) 및 농 염산(0.63 ㎖, ∼7.5 밀리몰)을 EtOH(100 ㎖) 중의 메틸 4-포르밀-3-니트로벤조에이트(8.04 g, 38.4 밀리몰) 용액에 연속해서 가하였다. 상기 혼합물을 1.5 시간 동안 95 ℃에서 교반하였다. 이어서 아세토페논(4.4 ㎖, 37.7 밀리몰) 및 고체 KOH(6.344 g, 113 밀리몰)를 조심스럽게 가하였다. 상기 혼합물을 추가로 5 시간 동안 95 ℃에서 교반하였다. 무기 고체를 여전히 따뜻할 때 여과하고 여액을 4N HCl(수성)로 pH = ∼1.0으로 산성화하였다. 용매를 제거하고 물(10 ㎖)을 가하였다. 생성물을 THF(100 ㎖ x 3)로 추출하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 HCl 염으로서 목적하는 생성물을 수득하였다.

실시예 2: 트랜스-4-[8-아미노-1-(2- 페닐퀴놀린 -7-일)- 이미다조[1,5-a]피라진 -3-일]- 사이클로헥산카복실산 아미드

밀폐된 튜브 중의 트랜스-4-[8-클로로-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터(2.0 g, 4.0 밀리몰)의 아이소프로판올 용액(20 ㎖)을 -78 ℃로 냉각시켰다. 암모니아를 상기 용액에 5 분간 발포시키고; 튜브의 뚜껑을 닫고 1일 동안 110 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 CHCl₃과 물 사이에 분배시켰다. 수성 층을 CHCl₃(5x)로 추출하고 합한 유기층들을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 실리카겔로 충전하고 황색 고체로 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다[Jones Flashmaster, 20 g/70 ㎖ 카트리지, MeOH 중의 5% ∼7N NH₃, 5% MeOH/CHCl₃로 용출]. 정제된 물질을 MeOH/CHCl₃/다이에틸 에테르로부터 재결정시켜 밝은 황색 고체로서 목적하는 생성물을 수득하였다;

트랜스-4-[8- 클로로 -1-(2- 페닐퀴놀린 -7-일)- 이미다조[1,5-a]피라진 -3-일]- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터

응축기가 구비된 환저 플라스크 중의 트랜스-4-{[(3-클로로피라진-2-일)-(2-페닐퀴놀린-7-일)-메틸]-카바모일}-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터(2.3 g, 4.5 밀리몰)의 CH₂Cl₂ 용액(2 ㎖)을 POCl₃(15 ㎖)로 충전하고 80 ℃에서 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 폼으로 농축시키고, 0 ℃로 냉각시키고, 아이소프로판올 중의 저온 2M NH₃로 염기성 pH로 충전하였다. 상기 혼합물을 진공 하에서 고체로 농축시키고 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 물(1x), 염수(1x)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 갈색 오일로 농축시켰다. 생성 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜(CH₂Cl₂에서 MeOH/CH₂Cl₂ 중의 1% ∼7N NH₃) 황색 고체로서 목적하는 생성물을 제공하였다;

트랜스-4-{[(3- 클로로피라진 -2-일)-(2- 페닐퀴놀린 -7-일)- 메틸 ]- 카바모일 }- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터

CDI(1.2 g, 7.3 밀리몰) 및 트랜스-4-카보메톡시사이클로헥산-1-카복실산(1.2 g, 6.6 밀리몰)의 THF 용액(15 ㎖)을 60 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 C-(3-클로로피라진-2-일)-C-(2-페닐퀴놀린-7-일)-메틸아민(Q¹ = 2-페닐퀴놀린-7-일인 화학식 IV의 화합물)(2.3 g, 6.6 밀리몰)으로 충전하고 60 ℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, EtOAc에 용해시키고, 물(2x) 및 염수(1x)로 세척하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 생성 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜(20% EtOAc/헥산에서 100% EtOAc) 오렌지색 폼으로서 목적하는 생성물을 수득하였다;

실시예 3: 트랜스-4-[8-아미노-1-(2- 페닐퀴놀린 -7-일)- 이미다조[1,5-a]피라진 -3-일]- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터

밀폐된 튜브 중의 트랜스-4-[8-클로로-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터(2.0 g, 4.0 밀리몰)의 아이소프로판올 용액(20 ㎖)을 -78 ℃로 냉각시켰다. 암모니아를 상기 용액에 5 분간 발포시키고; 튜브의 뚜껑을 닫고 1일 동안 110 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진 공 하에서 농축시키고 CHCl₃과 물 사이에 분배시켰다. 수성 층을 CHCl₃(5x)로 추출하고 합한 유기층들을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 실리카겔로 충전하고 황색 고체로 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜[Jones Flashmaster, 20 g/70 ㎖ 카트리지, MeOH/CH₂Cl₂ 중의 2% ∼7N NH₃로 용출] 황색 고체로서 목적하는 생성물을 수득하였다;

실시예 4: 트랜스-4-[8-아미노-1-(2- 페닐퀴놀린 -7-일)- 이미다조[1,5-a]피라진 -3-일]- 사이클로헥산카복실산

트랜스-4-[8-아미노-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사 이클로헥산카복실산 메틸 에스터의 THF 용액(2 ㎖)을 10M NaOH(0.31 ㎖, 3.1 밀리몰)로 충전하고; 최소량의 메탄올을 가하여 반응 혼합물을 균질화하였다. 반응물을 rt에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 고체로 농축시키고 2M HCl로 pH 5로 산성화하였다. 수성 층을 CHCl₃(5x)로 추출하고 합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 오렌지색 고체로서 목적하는 화합물로 농축시켰다:

실시예 5: 트랜스-4-[8-아미노-1-(2- 페닐퀴놀린 -7-일)- 이미다조[1,5-a]피라진 -3-일]- 사이클로헥산카복실산 메틸아미드

밀폐된 튜브 중의 트랜스-4-[8-아미노-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산(260 ㎎, 0.56 밀리몰) 및 메틸아민 하이드로 클로라이드(379 ㎎, 5.6 밀리몰)의 DMF 용액(3 ㎖)을 DIEA(0.98 ㎖, 5.6 밀리몰), DMF 중의 0.6M HOAt(0.93 ㎖, 0.56 밀리몰) 및 이어서 EDC(161 ㎎, 0.84 밀리몰)로 충전하였다. 반응 혼합물을 rt에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 고체로 농축시키고, CH₂Cl₂에 용해시키고, 실리카로 충전하고 갈색 고체로서 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다[Jones Flashmaster, 5 g/25 ㎖ 카트리지, MeOH/CH₂Cl₂ 중의 2% ∼7N NH₃로 용출]. 정제된 물질을 MeOH/CH₂Cl₂/다이에틸 에테르로부터 밝은 황색 고체로서 목적하는 생성물로 재결정시켰다;

실시예 6: 트랜스-{4-[8-아미노-1-(2- 페닐퀴놀린 -7-일)- 이미다조[1,5-a]피라진 -3-일]- 사이클로헥실 }-메탄올

트랜스-4-[8-아미노-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터의 THF 용액(8 ㎖)을 THF 중의 1M LiAlH₄(1.5 ㎖, 1.5 밀리몰)로 적가 충전하고; 반응 용기를 -78 ℃ 냉각 욕으로부터 제거하여 rt에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc, Na₂SO₄·10H₂O 및 실리카겔로 충전하고 진공 하에서 황색 고체로 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜[Jones Flashmaster, 10 g/70 ㎖ 카트리지, MeOH/CH₂Cl₂ 중의 1% ∼7N NH₃로 용출] 황색 고체로서 목적하는 생성물을 수득하였다;

실시예 7: 트랜스-2-{4-[8-아미노-1-(2- 페닐퀴놀린 -7-일)- 이미다조[1,5-a]피라진 - 3-일]- 사이클로헥실메틸 }- 아이소인돌 -1,3- 다이온

트랜스-{4-[8-아미노-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실}-메탄올(290 ㎎, 0.47 밀리몰), 프탈이미드(82 ㎎, 0.56 밀리몰) 및 수지-결합된 트라이페닐포스핀(PS-Ph₃P[Argonaut, 2.16 밀리몰/g])(324 ㎎)을 THF 2.5 ㎖에 용해시키고, 비우고, 질소 분위기 하에 두고 DIAD(0.11 ㎖, 0.56 밀리몰)로 충전하였다. 16 시간 교반한 후에, 수지를 여과하고, CH₂Cl₂(5x)로 세척하고 오렌지색 오일로 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜[Jones Flashmaster, 10 g/70 ㎖ 카트리지, 1% MeOH/CH₂Cl₂ 내지 MeOH/CH₂Cl₂ 중의 2% ∼7N NH₃로 용출] 황색 고체로서 목적하는 생성물을 수득하였다;

실시예 8: 트랜스-3-(4- 아미노메틸사이클로헥실 )-1-(2- 페닐퀴놀린 -7-일)- 이미다조[1,5-a]피라진 -8- 일아민

트랜스-2-{4-[8-아미노-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실메틸}-아이소인돌-1,3-다이온(265 ㎎, 0.46 밀리몰)의 에탄올 용액을 과잉의 히드라진(0.14 ㎖, 4.6 밀리몰)으로 충전하고 rt에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 프릿화된 유리 깔때기를 통해 여과하고 고체를 EtOH(4x)로 세척하였다. 여액을 농축시키고 조 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다[Jones Flashmaster, 5 g/25 ㎖ 카트리지, MeOH/CH₂Cl₂ 중의 2% ∼7N NH₃내지 MeOH/CH₂Cl₂ 중의 4% ∼7N NH₃로 용출]. 정제된 물질을 CH₂Cl₂/헥산으로부터 재결정시켜 황색 고체로서 목적하는 생성물을 수득하였다;

실시예 9: 3- 메틸 -1-(2- 페닐 -퀴놀린-7-일)- 이미다조[1,5-a]피라진 -8- 일아민

7-(8-클로로-3-메틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-페닐-퀴놀린을 IPA 중의 2.0M NH₃ 10 ㎖ 및 CH₂Cl₂ 5.0 ㎖에 용해시켰다. 반응물을 64 시간 동안 110 ℃로 가열하였다. 염을 여과하고 CH₂Cl₂로 세척하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜[Jones Flashmaster, 10 g 카트리지, 1% MeOH:EtOAc로 용출] 짙은 황색 고체를 수득하였다.

7-(8- 클로로 -3- 메틸 - 이미다조[1,5-a]피라진 -1-일)-2- 페닐 -퀴놀린

N-[(3-클로로-피라진-2-일)-(2-페닐-퀴놀린-7-일)-메틸]-아세트아미드(273.0 ㎎, 0.702 밀리몰)를 POCl₃ 20 ㎖에 용해시켰다. 반응물을 24 시간 동안 80 ℃로 가열하였다. 과잉의 POCl₃을 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 IPA 중의 저온 2.0M NH₃로 염기화시킨 다음 CH₂Cl₂ 및 물을 첨가하여 후처리하였다. 수성 층을 CH₂Cl₂(2x)로 세척하였다. 유기 층들을 합하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켜 밝은 갈색 오일을 수득하였다.

N-[(3- 클로로 -피라진-2-일)-(2- 페닐퀴놀린 -7-일)- 메틸 ]- 아세트아미드

C-(3-클로로-피라진-2-일)-C-(2-페닐-퀴놀린-7-일)-메틸아민(250 ㎎, 0.72 밀리몰)을 CH₂Cl₂ 4.0 ㎖에 용해시키고 DIPEA(139.8 ㎎, 1.08 밀리몰) 및 DMAP(8.8 ㎎, 0.07 밀리몰)를 가하였다. 반응물을 0 ℃로 냉각시키고 염화 아세틸(68 ㎎, 0.87 밀리몰)을 균질한 반응 혼합물에 가하였다. 3 시간 후에 반응이 완료되었다. 물을 가하고 유기층을 NaHCO₃ 포화된 수송 졸(1x), H₂O 및 염수로 세척하였다. 유기 층들을 합하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜[Jones Flashmaster, 10 g 카트리지, 2% MeOH:EtOAc로 용출] 어두운 색 오일을 수득하였다.

실시예 10: 3- 아이소프로필 -1-(2- 페닐 -퀴놀린-7-일)- 이미다조[1,5-a]피라진 -8- 일아민

3-아이소프로필-1-(2-페닐-퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민을 실시예 9에 사용된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하였으나, 단 염화 아세틸 대신에 염화 아이소부티릴을 사용하였다:

실시예 11: 1-(6- 클로로 -2- 페닐 -퀴놀린-7-일)-3- 사이클로부틸 - 이미다조[1,5-a]피라진 -8- 일아민

1-(6-클로로-2-페닐-퀴놀린-7-일)-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민 및 본 발명의 그의 중간체를 실시예 1에 개시한 과정에 따라 제조하였으나, 단 2-페닐-퀴놀린-7-카브알데하이드 대신에 6-클로로-2-페닐-퀴놀린-7-카브알데하이드를 사용하였다:

6- 클로로 -7-(8- 클로로 -3- 사이클로부틸 - 이미다조[1,5-a]피라진 -1-일)-2- 페닐 -퀴놀린

사이클로부탄카복실산[(6- 클로로 -2- 페닐 -퀴놀린-7-일)-(3- 클로로 -피라진-2-일)- 메틸 ]-아미드

C-(6- 클로로 -2- 페닐 -퀴놀린-7-일)-C-(3- 클로로 -피라진-2-일)-메틸아민

2-[(6- 클로로 -2- 페닐 -퀴놀린-7-일)-(3- 클로로 -피라진-2-일)- 메틸 ]- 아이소인돌 -1,3-다이온

(6- 클로로 -2- 페닐 -퀴놀린-7-일)-(3- 클로로 -피라진-2-일)-메탄올

6- 클로로 -2- 페닐 -퀴놀린-7- 카브알데하이드

6-클로로-7-메틸-2-페닐퀴놀린(753.3 ㎎, 2.969 밀리몰), AIBN(48.8 ㎎, 0.1 당량) 및 NBS(898.4 ㎎, 1.7 당량)의 CCl₄(45 ㎖) 용액을 N₂ 하에서 8 시간 동안 80 ℃에서 가열하였다. 상기 시간 후에, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 잔사를 EtOAc(60 ㎖)에 용해시키고, H₂O(30 ㎖), 포화된 NaS₂O₃(30 ㎖), H₂O(30 ㎖) 및 염수(30 ㎖)로 연속 세척하였다. 이어서 유기 추출물을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 DMSO(105 ㎖)에 용해시키고 이어서 NaHCO₃(2495 ㎎, 10 당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 물(140 ㎖)을 가하고 상기 혼합물을 EtOAc(3 x 200 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H₂O(4 x 60 ㎖) 및 염수(60 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 CHCl₃/헥산(20:80, 10 ㎖)으로부터 재결정화시켜 담황색 고체로서 6-클로로-2-페닐퀴놀린-7-카브알데하이드를 수득하였다;

6- 클로로 -7- 메틸 -2- 페닐 -퀴놀린

N₂ 하에서 빙/수 욕에서 냉각시킨, THF(5 ㎖) 중의 6-클로로-7-메틸퀴놀린(1000 ㎎, 5.644 밀리몰)의 용액에 PhLi(THF 중의 1.9M, 2.971 ㎖)를 5 분에 걸쳐 가하였다. 0 ℃에서 15 분간 교반한 후에, 빙/수욕을 제거하고 반응 혼합물을 rt에서 교반하였다. 4 시간 후에, MeOH(5 ㎖)를 가하여 반응을 급냉시키고 반응 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 상기 시간 후에, 상기 혼합물을 물(20 ㎖)에 붓고 EtOAc(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 아세토니트릴(30 ㎖)에 용해시키고 DDQ(1282 ㎎)를 가하고 상기 용액을 N₂ 하에서 rt에서 24 시간 동안 교반하였다. 상기 시간 후에, 반응 혼합물을 수성 NaOH(3N, 50 ㎖)에 붓고 EtOAc(2 x 75 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 수성 NaOH(3N, 2 x 50 ㎖), 물(2 x 50 ㎖) 및 염수(50 ㎖)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다;

실시예 12: 3-3급-부틸-1-(2- 페닐퀴놀린 -7-일)- 이미다조[1,5-a]피라진 -8- 일아민

기상 NH₃를 부피가 2배가 될 때까지 압력 튜브에서 NH₃/iPrOH(2M, 5 ㎖) 중의 7-(3-3급-부틸-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-페닐퀴놀린(92.5 ㎎, 0.224 밀리몰)의 냉각(-78 ℃) 용액으로 응축시켰다. 상기 튜브를 밀폐시키고 21 시간 동안 110 ℃로 가열하였다. 과잉의 NH₃ 및 i-PrOH를 진공 하에서 제거한 후에, 잔사를 CH₂Cl₂과 물 사이에 현탁시키고, 층들을 분리시키고, 수성 층을 CH₂Cl₂(3 x 15 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층들을 염수(3 x 25 ㎖)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜[Jones Flashmaster, 5 g/25 ㎖ 카트리지, MeOH:(7N NH₃):CH₂Cl₂ 1% → 2%로 용출] 미세한 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다;

7-(3-3급-부틸-8- 클로로이미다조[1,5-a]피라진 -1-일)-2- 페닐퀴놀린

0 ℃로 냉각시킨, THF(3 ㎖) 중의 N-[(3-클로로피라진-2-일)-(2-페닐퀴놀린-7-일)-메틸]-2,2-다이메틸프로피온아미드(264 ㎎, 0.612 밀리몰)의 용액에 KOtBu(800 ㎕, 1M, 0.796 밀리몰)를 가하고, 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 N₂ 하에 30 분 동안 교반하였다. THF를 진공 하에서 제거하고, POCl₃(25 ㎖, 42 g, 0.273 몰)을 상기 잔사에 가하고, 반응 혼합물을 70 ℃에서 N₂ 하에 5일 동안 와동시켰다. POCl₃을 증발시키고(고 진공 상에서 최소 2 시간), NH₃/i-PrOH(2M, 10 ㎖)의 저온 용액을 가하고 상기 현탁액을 여과하고 고체를 i-PrOH로 수 회 세척하였다. 여액을 농축시키고, CH₂Cl₂(3 x 30 ㎖)로 추출하고, 염수(50 ㎖)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 조 물질을 CH₂Cl₂에 용해시키고, 하이드로매트릭스상에 흡착시키고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜[Jones Flashmaster, 5 g/25 ㎖ 카트리지, EtOAc:CH₂Cl₂ 2% → 5%로 용출] 황색 고체로서 표제 화합물을 수득한다;

N-[(3- 클로로피라진 -2-일)-(2- 페닐퀴놀린 -7-일)- 메틸 ]-2,2- 다이메틸프로피온 -아미드

0 ℃로 냉각시킨, 무수 CH₂Cl₂(5 ㎖) 중의 C-(3-클로로피라진-2-일)-C-(2-페닐퀴놀린-7-일)-메틸아민(231.4 ㎎, 0.6672 밀리몰), DMAP(4 ㎎, 0.033 밀리몰) 및 (iPr)₂EtN(174 ㎕, 129 ㎎, 1 밀리몰)의 용액에 염화 피발로일(90 ㎕, 89 ㎎, 0.734 밀리몰)을 N₂ 분위기 하에서 가하고, 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O로 급냉시키고 CH₂Cl₂(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합한 CH₂Cl₂ 층들을 (각각 1 x 30 ㎖) 0.25M 시트르산(pH 2-3), H₂O, NaHCO₃ 포화된 수성 졸 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 샘플을 EtOAc:CH₂Cl₂ 10:1 → 5:1(300 ㎖)로 용출시키면서 실리카겔의 플러그를 통해 여과에 의해 정제시켰다. 여액을 진공 하에서 농축시켜, 대략 10%의 비스-아세틸화된 물질을 함유하는 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다;

실시예 13: 3- 사이클로부틸 -1-(2-티오펜-2-일-퀴놀린-7-일)- 이미다조[1,5-a]피라진 -8-일아민

THF(5 ㎖) 중의 3-사이클로부틸-1-퀴놀린-7-일이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(52.7 ㎎, 0.167 밀리몰)의 냉각된(빙/수) 용액에 2-티에닐리튬(THF 중의 1M; 0.6 ㎖, 0.6 밀리몰)을 가하고, 이어서 냉각 욕을 제거하고, 상기 용액을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 1일 및 2일 후에, 추가의 2-티에틸리튬(0.2 ㎖, 0.2 밀리몰)을 가하고 계속 교반하였다. 물 및 포화된 NH₄Cl 용액을 가하여 반응물을 급냉시키고, 상기 혼합물을 CH₂Cl₂(3 x 20 ㎖)로 추출하고 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 공기를 8 시간 동안 상기 용액 내로 발포시켰 다. 조 물질을 하이드로매트릭스상에 흡착시키고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜[Jones Flashmaster, 5 g/25 ㎖ 카트리지, CH₂Cl₂(1-6) → CH₂Cl₂ 중의 1% MeOH(7-21) → CH₂Cl₂ 중의 2% MeOH(22-43)로 용출] 황색 필름을 수득하였다. 예비 TLC에 의해 추가로 정제시켜(20 x 20 ㎝ 실리카겔 플레이트, 500 μM 두께, CH2Cl2 중의 3% MeOH로 4 회 용출) 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다;

3- 사이클로부틸 -1-퀴놀린-7-일- 이미다조[1,5-a]피라진 -8- 일아민

기상 NH₃을 부피가 2배가 될 때까지 압력 튜브에서 2M NH₃/iPrOH(6 ㎖) 중의 7-(8-클로로-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-퀴놀린(203.2 ㎎, 0.607 밀리몰)의 냉각(드라이 아이스/아세톤) 용액으로 응축시키고, 이어서 상기 튜브를 밀폐시키고 19 시간 동안 110 ℃(욕 온도)로 가열하였다. 암모니아를 증발시키고 조 물질을 하이드로매트릭스 상에 흡착시키고 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜[Jones Flashmaster, 10 g/70 ㎖ 카트리지, CH₂Cl₂ 1:1(1-6) → CH₂Cl₂ 중의 2% MeOH(7-27) → CH₂Cl₂ 중의 4% MeOH(28-37)으로 용출] 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다, HPLC에 의해 >98% 순수, mp.

7-(8- 클로로 -3- 사이클로부틸 - 이미다조[1,5-a]피라진 -1-일)-퀴놀린

POCl₃(8 ㎖, 13 g, 87 밀리몰) 및 사이클로부탄카복실산[(3-클로로피라진-2-일)-퀴놀린-7-일메틸]-아미드(566 ㎎, 1.60 밀리몰)의 혼합물을 55 ℃로 21.5 시간 및 70 ℃로 6 시간 동안 가열하였다. POCl₃을 증발시키고, iPrOH(2M, 10 ㎖) 중의 NH₃의 저온 용액을 가하고, 현탁액을 여과하고, 고체를 iPrOH로 세척하였다. 합한 여액 및 세척물 중에 함유된 조 물질을 하이드로매트릭스 상에 흡착시키고 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜[Jones Flashmaster, 20 g/70 ㎖ 카트리지, 헥산:EtOAc 1:1(1-13) → 1:3(14-38)로 용출] 황색 폼으로서 표제 화합물을 수득하였다;

사이클로부탄카복실산 [(3- 클로로 -피라진-2-일)-퀴놀린-7-일- 메틸 ]-아미드

빙/수로 냉각시킨, 무수 CH₂Cl₂(10 ㎖) 중의 NEt(iPr)₂(520 ㎕, 386 ㎎, 2.99 밀리몰), DMAP(12 ㎎, 0.098 밀리몰) 및 C-(3-클로로피라진-2-일)-C-퀴놀린-7-일메틸아민(Q¹ = 퀴놀린-7-일인 화학식 IV의 화합물)(608 ㎎, 1.97 밀리몰)의 용액에 사이클로부탄카보닐 클로라이드(250 ㎕, 260 ㎎, 2.19 밀리몰)를 가하고, 이어서 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 물을 가하고, 층들을 분리시키고, 수성 층을 CH₂Cl₂(3 x 20 ㎖)로 추출한다. 합한 CH₂Cl₂ 층을 묽은 HCl(pH ∼ 2), 물, 포화된 NaHCO₃ 용액 및 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 조 물질을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜[Jones Flashmaster, 20 g/70 ㎖ 카트리지, 헥산:EtOAc 1:1(1-21) → 1:3(22-44) → EtOAc(45-56)로 용출] 오렌지색 폼으로서 표제 화합물을 수득한다;

C-(3- 클로로 -피라진-2-일)-C-퀴놀린-7-일-메틸아민

EtOH(4 ㎖)/CH₂Cl₂(2 ㎖) 중의 2-[(3-클로로피라진-2-일)-퀴놀린-7-일메틸]-아이소인돌-1,3-다이온(789 ㎎, 1.97 밀리몰) 및 무수 히드라진(63 ㎕, 64 ㎎, 2.0 밀리몰) 용액을 주변 온도에서 하루 동안 교반하였다. 추가의 히드라진(93 ㎕, 95 ㎎, 3.0 밀리몰)을 가하고, 2일 동안 계속 교반하였다. 형성된 고체(프탈산 히드라지드)를 여과하고 EtOH로 세척하고, 합한 여액 및 세척물을 건조시켜 적색의 점착성 고체를 수득하였다. 상기 고체를 CH₂Cl₂에 현탁시키고 여과하고 여액을 농 축시켜 오렌지색 폼으로서 표제 화합물을 수득하였다:

2-[(3- 클로로 -피라진-2-일)-퀴놀린-7-일- 메틸 ]- 아이소인돌 -1,3- 다이온

빙/수에 의해 냉각시킨, 무수 THF(20 ㎖) 중의 (3-클로로피라진-2-일)-퀴놀린-7-일메탄올(600 ㎎, 2.21 밀리몰), 프탈이미드(356 ㎎, 2.42 밀리몰) 및 PS-PPh₃(2.12 밀리몰/g 부하, 1.56 g, 3.31 밀리몰)의 현탁액에 DIAD(480 ㎕, 493 ㎎, 2.44 밀리몰)를 가하고, 이어서 냉각 욕을 제거하고 플라스크를 주변 온도에서 21.5 시간 동안 와동시켰다. 추가의 PS-PPh₃(520 ㎎, 1.10 밀리몰) 및 DIAD(160 ㎕, 164 ㎎, 0.81 밀리몰)를 가하고, 6.5 시간 동안 계속 와동시켰다. 수지를 여과하고 THF 및 CH₂Cl₂로 세척하였다. 조 물질을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜[Jones Flashmaster, 20 g/70 ㎖ 카트리지, 헥산:EtOAc 3:1(1-14) → 2:1(15-29) → 1:1(30-65) → 1:2(66-80)로 용출] 담황색 고체로서 표제 화합물을 수득하 였다;

(3- 클로로피라진 -2-일)-퀴놀린-7- 일메탄올

CO₂(들)/아세톤에 의해 냉각시킨, 무수 THF(10 ㎖) 중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(0.64 ㎖, 0.54 g, 3.8 밀리몰)의 용액에 nBuLi(헥산 중의 2.5M; 1.6 ㎖, 4.0 밀리몰)를 가하였다. 냉각 욕을 15 분 동안 빙/수 욕으로 대체하고, 이어서 상기 용액을 -78 ℃로 재냉각시킨다. 10 분 후에, 2-클로로피라진(0.29 ㎖, 0.37 g, 3.2 밀리몰)을 가하였다. CO₂(들)/아세톤으로 냉각시킨, 무수 THF(5 ㎖) 중의 퀴놀린-7-카브알데하이드(500 ㎎, 3.18 밀리몰) 용액을 30 분 후에 캐뉼라에 의해 리티오클로로피라진 용액으로 옮기고, 상기 혼합물을 -78 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하고 0 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 수성 HCl(2M 용액 2 ㎖)에 이어서 수성 NH₄Cl 용액의 첨가에 의해 급냉시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc(4 x 30 ㎖)로 추출하고, 합한 EtOAc추출물을 물 및 염수로 세척하고 MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 조 물질을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜[Jones Flashmaster, 20 g/70 ㎖ 카트리지, 헥산:EtOAc 2:1(1-21) → 1:1(22-32) → 1:4(33-62) → EtOAc(63-66)로 용출] 오렌지색 폼으로서 표제 화합물을 수득하였다;

실시예 14: 시스 -3-[8-아미노-1-(2- 페닐 -퀴놀린-7-일)- 이미다조[1,5-a]피라진 -3-일]- 사이클로부탄카복실산 아미드

-70 ℃에서 파르 용기 중에서 아이소프로판올(15 ㎖) 중의 시스-메틸-3-(8-클로로-1-(2-페닐퀴놀린-7-일이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로부탄카복실레이트(153 ㎎, 0.32 밀리몰)의 현탁액을 통해 암모니아를 2 분간 발포시켰다. 상기 용기를 밀폐시키고 온도를 110 ℃로 상승시키고 반응물을 20 시간 동안 교반시켰 다. 이어서 반응 혼합물을 드라이 아이스 욕에서 냉각시키고 환저 플라스크로 옮기고 진공 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 MDP를 통해 정제시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다;

시스 -3-[8- 클로로 -1-(2- 페닐 -퀴놀린-7-일)- 이미다조[1,5-a]피라진 -3-일]- 사이클로부탄카복실산 메틸 에스터 및 트랜스-3-[8- 클로로 -1-(2- 페닐 -퀴놀린-7-일)-이미다조[ 1,5-a]피라진 -3-일]- 사이클로부탄카복실산 메틸 에스터

MeOH(125 ㎖) 중의 3-(8-클로로-1-(2-페닐퀴놀린-7-일이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로부탄카브알데하이드(3.274 g, 조 물질, 7.43 밀리몰)의 용액에 NIS(10 g, 44.55 밀리몰) 및 탄산 칼륨(6.2 g, 44.55 밀리몰)을 가하였다. 반응 플라스크를 알루미늄 호일로 싸고 반응물을 rt에서 암실에서 20 시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 물(100 ㎖)로 급냉시키고, DCM으로 희석하고, 후속적으로 티오황산 나트륨, 염수로 세척하고 진공 하에서 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제시켜(1:1 EtOAc:Hex) 황색 고체로서 개별적인 시스 및 트랜스 생성물을 수득하였다.

트랜스-3-[8- 클로로 -1-(2- 페닐 -퀴놀린-7-일)- 이미다조[1,5-a]피라진 -3-일]- 사이클로부탄카복실산 메틸 에스터

시스 -3-[8- 클로로 -1-(2- 페닐 -퀴놀린-7-일)- 이미다조[1,5-a]피라진 -3-일]- 사이클로부탄카복실산 메틸 에스터

3-[8- 클로로 -1-(2- 페닐 -퀴놀린-7-일)- 이미다조[1,5-a]피라진 -3-일]- 사이클로부탄카브알데하이드

무수 DCM(17.3 ㎖) 중의 염화 옥살릴(1.87 ㎖, 21.4 밀리몰) 용액에 -72 ℃에서 DCM(8.58 ㎖) 중의 DMSO(3.1 ㎖, 42.9 밀리몰) 용액을 가하였다. 반응물을 동일한 온도에서 DCM(20 ㎖) 중의 [3-(8-클로로-1-(2-페닐퀴놀린-7-일이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로부틸]메탄올(1.9 g, 4.29 밀리몰)의 첨가 전에 30 분 동안 교반하였다. 30 분 후에, 반응물을 트라이에틸아민(15 ㎖, 107.2 밀리몰)으로 급냉시키고 rt로 서서히 가온하였다. 혼합물을 DCM(50 ㎖)으로 희석하고, 물, NaHCO₃(포화), 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켜 이성체들의 혼합물을 수득하였다; MS(ES+): m/z 441.1(80)[MH+].

실시예 15: 트랜스-3-[8-아미노-1-(2- 페닐 -퀴놀린-7-일)- 이미다조[1,5-a]피라진 -3-일]- 사이클로부탄카복실산 아미드

상기 화합물을, 시스-메틸-3-(8-아미노-1-(2-페닐-퀴놀린-7-일이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로부탄카복실레이트 대신에 트랜스-메틸-3-(8-아미노-1-(2-페닐-퀴놀린-7-일이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로부탄카복실레이트를 사용함을 제외하고, 실시예 14에 사용된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하였다:

실시예 16: 시스 -3-[8-아미노-1-(2- 페닐 -퀴놀린-7-일)- 이미다조[1,5-a]피라진 -3-일]- 사이클로부탄카복실산

상기 화합물을, 아미드 형성을 최소화하기 위해서 짧은 간격으로 반응을 모니터함을 제외하고, 시스-3-(8-아미노-1-(2-페닐-퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부탄카복실산 아미드의 합성에 사용된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하였다. 상기 반응은 에스터와 아미드(2:1)의 혼합물을 생성시켰으며 이를 THF(0.95 ㎖) 및 MeOH(1 ㎖) 중의 NaOH(0.15 ㎖)로 처리하였다. 상기 반응물을 rt에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 생성물을 DMF에 의해 정제시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다;

실시예 17: 1-(2- 페닐 -퀴놀린-7-일)-3-피페리딘-4-일- 이미다조[1,5-a]피라진 -8- 일아민

4-[8-클로로-1-(2-페닐-퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터(1.6 g, 2.8 밀리몰)를 300 ㎖ 파르 용기에서 아이소프로판올(200 ㎖) 중의 2M NH₃ 용액에 현탁시키고 -78 ℃로 냉각시켰다. 암모니아 기체를 6 분간 상기 용액에 발포시키고 이어서 상기 용기를 밀폐시키고 24 시간 동안 115 ℃로 가열하였다. 상기 용액을 rt로 냉각시키고 환저 플라스크로 옮겼다. 하이드로매트릭스를 가하고, 상기 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 생성 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜(Jones Flashmaster, 25 g/150 ㎖ 카트리지, 메탄올/CH₂Cl₂ 중의 5% 7N NH₃으로 용출) 황색 고체로서 4-[8-아미노-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터 및 1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-3-피페리딘-4-일-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민의 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 37% HCl(45.0 ㎖)에 용해시키고 60 ℃로 2분간 가열하였다. rt로 냉각시키고 물로 희석하고 에테르(2x) 및 CH₂Cl₂(1x)로 세척하였다. 5N NaOH를 염기성으로 될 때까지 수용액에 가하고 여과하여 황색 고체로서 1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-3-피페리딘-4-일-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜(Jones Flashmaster, 2 g/12 ㎖ 카트 리지, 메탄올/CH₂Cl₂ 중의 5% 7N NH₃으로 용출) 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다;

4-[4- 클로로 -1-(2- 페닐퀴놀린 -7-일)- 이미다조[1,5-a]피라진 -3-일]-피페리딘-1- 카복실산 벤질 에스터

4-{[(3-클로로-피라진-2-일)-(2-페닐퀴놀린-7-일)-메틸]-카바모일}-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터(2.1 g, 3.6 밀리몰)를 응축기가 구비된 환저 플라스크 중의 CH₂CN 용액(126.0 ㎖) 및 DMF(0.4 ㎖)에 용해시켰다. 반응물을 POCl₃(1.7 ㎖, 17.9 밀리몰)로 충전하고 55 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, DCM에 재용해시키고, 0 ℃로 냉각시키고, 아이소프로판올 중의 저온 2M NH₃로 염기성 pH로 충전하였다. 하이드로매트릭스를 가하고, 상기 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 생성 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜(Jones Flashmaster, 20 g/70 ㎖ 카트리지, 100% CH₂Cl₂에서 2% CH₃CN/CH₂Cl₂ 로 용출) 황색 고체로서 4-[8-클로로-1-(2-페닐-퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터를 수득하였다; MS(ES+): m/z 574(100)[MH⁺]; HPLC: t_R = 4.2 min(OpenLynx, polar_5min).

4-{[(3- 클로로 -피라진-2-일)-(2- 페닐 -퀴놀린-7-일)- 메틸 ]- 카바모일 }-피페리딘-1- 카 복실산 벤질 에스터

N₂ 분위기 하에 환저 플라스크 중의 C-(3-클로로-피라진-2-일)-C-(2-페닐-퀴놀린-7-일)-메틸아민(1.9 g, 5.5 밀리몰) 및 PS-DIPEA(2.8 g, 11.1 밀리몰)의 CH₂Cl₂ 용액(111.0 ㎖)을 4-클로로카보닐-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터(1.4 g, 5.0 밀리몰)로 충전하고 rt에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과 하고 진공 하에서 농축시켰다. 생성 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜(Jones Flashmaster, 20 g/70 ㎖ 카트리지, 100% CH₂Cl₂에서 10% CH₃CN/CH₂Cl₂ 로 용출) 담황색 고체로서 4-{[(3-클로로-피라진-2-일)-(2-페닐-퀴놀린-7-일)-메틸]-카바모일-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터를 수득하였다; MS(ES+): m/z 529/594(100/50)[MH⁺]; HPLC: t_R = 3.7 min(OpenLynx, polar_5min).

실시예 18: 1-{4-[8-아미노-1-(2- 페닐퀴놀린 -7-일) 아미다조 [1,5-a]피라진-3-일]피페리딘-1-일} 에탄온

1-(2-페닐-퀴놀린-7-일)-3-피페리딘-4-일-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민-트리스HCl 염(59.0 ㎎, 0.1 밀리몰)을 트라이에틸아민(1.0 ㎖) 및 DMF(0.5 ㎖)에 용해시켰다. 아세트산 무수물(12.0 ㎕, 0.1 밀리몰)을 가하고 반응물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에서 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜(Jones Flashmaster, 2 g/12 ㎖ 카트리지, 메탄올/CH₂Cl₂ 중의 2% 7N NH₃로 용출) 담황색 고체로서 1-{4-[8-아미노-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일]피페리딘-1-일}에탄온을 수득하였다;

실시예 19: 4-(8-아미노-1-(2- 페닐퀴놀린 -7-일) 이미다조 [1,5-a]피라진-3-일)-N- 에틸피페리딘 -1- 카복스아미드

아세트산 무수물 대신에 에틸아이소시아네이트를 사용함을 제외하고, 4-(8-아미노-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-N-에틸피페리딘-1-카복스아미드를 1-{4-[8-아미노-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일]피페리딘-1-일}에탄온과 동일한 과정을 사용하여 합성하였다; 황색 분말; MS(ES+): m/z 492.10(70)[MH⁺], 493.11(45)[MH⁺²], 211.41(100)[MH-280]; HPLC: t = 2.08 min(polar-5min/openlynx).

실시예 20: 3-{1-[( 다이메틸아미노 )아세틸]피페리딘-4-일}-1-(2- 페닐퀴놀린 -7-일)이미다조[ 1,5-a]피라진 -8-아민

CH₂Cl₂(2 ㎖) 중의 3-피페리딘-4-일-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민의 용액에 염화 클로로아세틸(73 ㎎, 0.64 밀리몰, 51 ㎕) 및 PS-DIEA(384 ㎎, 1.43 밀리몰)를 가하였다. 반응물을 rt에서 1 시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 실리카겔 상에 흡수시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜[Jones Flashmaster, 25 g/150 ㎖ 카트리지, 100% CH₂Cl₂에서 5% 7N[NH3/CH₃OH]/CHCl] 목적하는 클로로케톤 중간체를 수득하고 이를 유리 압력 반응 용기로 옮기고 THF(9 ㎖) 중의 2M 다이메틸아민 용액에 용해시켰다. 반응물을 80 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실리카겔 상에 흡수시키고 정제시켜[Jones Flashmaster, 10 g/70 ㎖ 카트리지, 100% CH₂Cl₂에서 5% 7N[NH3/CH₃OH]/CHCl] 목적하는 생성물을 수득하였다. 생성물을 1:1 THF/CH₃OH 중의 10% DMSO로 연마시켜 추가로 정제하여 밝은 황색 분말로서 목적하는 생성물을 수득하였다;

실시예 21: (4-[8-아미노-1-(2- 페닐 -퀴놀린-7-일)- 이미다조[1,5-a]피라진 -3- 일메틸 ]-피페리딘-1- 카복실산 벤질 에스터)

벤질 4-[8-클로로-1-(2-페닐-퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터(1.50 g, 2.55 밀리몰)를 파르 납 용기 중의 무수 2-프로판올(70.0 ㎖, 916 밀리몰)에 용해시켰다. 상기 용액을 -78 ℃로 냉각시키고 암모니아를 상기 용액에 4분간 발포시켰다. 상기 납 용기를 밀폐시키고, 교반하고 3일 동안 110 ℃로 가열하였다. 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 25 g 존스 실리카겔(5% MeOH/EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 수득하였다;

(4-[8- 클로로 -1-(2- 페닐 -퀴놀린-7-일)- 이미다조[1,5-a]피라진 -3- 일메틸 ]-피페리딘-1-카 복실 산 벤질 에스터)

무수 아세토니트릴(165 ㎖) 중의 4-({[(3-클로로-피라진-2-일)-(2-페닐-퀴놀린-7-일)-메틸]카바모일}메틸)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터 용액을 POCl₃(2.03 ㎖, 21.84 밀리몰) 및 DMF(2.15 ㎖)로 충전하고 N₂ 조건 하에서 55 ℃로 가열하였다. 2 시간 후에, LC/MS 및 TLC 분석은 상기 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, CH₂Cl₂로 희석하고 2-프로판올 중의 2N(7N NH₃)으로 pH 9로 급냉시켰다. 2-프로판올을 진공 하에서 제거하였다. 조 생성물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜(40% EtOAc/헥산으로 부하, 50% EtOAc/헥산 → 80% EtOAc/헥산으로 실시) 목적하는 생성물을 수득하였다;

(4-({[(3- 클로로 -피라진-2-일)-(2- 페닐 -퀴놀린-7-일)- 메틸 ]- 카바모일 }- 메틸 )-피페리딘-1- 카복실산 벤질 에스터)

(3-클로로피라진-2-일)(2-페닐퀴놀린-7-일)메탄아민(120.00 ㎎, 0.35 밀리몰), EDC(100.64 ㎎, 0.53 밀리몰) 및 HOBt(47.29 ㎎, 0.35 밀리몰)를 CH₂Cl₂(2 ㎖)에 현탁시키고 DIEA(1220.00 ㎕, 0.70 밀리몰)로 충전한 다음 1-N-Cbz-4-피페리딘아세트산(127.56 ㎎, 0.46 밀리몰)을 가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH₂Cl₂(10 ㎖)로 희석하고 포화된 NaHCO₃(2 x 20 ㎖) 및 염수(2 x 20 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 10 g 존스 실리카겔에 의해 정제시켜(50% EtOAc/헥산으로 습윤시키고, 건조시키고 실리카상에 부하하고, 60% EtOAc/헥산 → 70% EtOAc/헥산으로 실시) 목적하는 생성물을 수득하였다;

실시예 22: (1-(2-( 페닐 -퀴놀린-7-일)-3-피페리딘-4- 일메틸 -1- 이미다조[1,5-a]피라진 -8- 일아민 )

4-[8-아미노-1-(2-페닐-퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일메틸]피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터(1.94 g, 3.41 밀리몰)를 37% HCl(90.00 ㎖, 3.96 몰) 과 혼합하고, 60 ℃로 가열하고 5 분간 계속 교반하였다. 이어서 상기를 rt로 냉각시키고 에테르(2 x 90 ㎖) 및 이어서 CH₂Cl₂(2 x 90 ㎖)로 세척하였다. 수성 층을 5N NaOH로 점차적으로 염기성으로 만들고 CH₂Cl₂(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 25 g 존스 실리카겔에 의해 정제시켜(MeOH/EtOAc 중의 10%(7N NH₃)로 용출) 목적하는 생성물을 수득하였다;

실시예 23: (3-(1-에틸-피페리딘-4- 일메틸 )-1-(2- 페닐 -퀴놀린-7-일)- 이미다조[1,5-a]피라진 -8- 일아민 )

다이클로로에탄(5 ㎖) 중의 아세트알데하이드(6.76 ㎎, 0.15 밀리몰)를 1- (2-페닐-퀴놀린-7-일)-3-피페리딘-4-일메틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(100.00 ㎎, 0.23 밀리몰) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(65.0 ㎎, 306.8 밀리몰)에 가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 5 g 존스 실리카겔에 의해 정제시키고(실리카로 무수 부하하고, 100% CH₂Cl₂로 습윤시키고, 100% CH₂Cl₂ → MeOH/CH₂Cl₂ 중의 3%(7N NH₃) → MeOH/CHCl 중의 6%(7N NH₃)로 용출) 목적하는 생성물을 수득하였다.

실시예 24: (1-{4-(8-아미노-1-(2- 페닐 -퀴놀린-7-일)- 이미다조[1,5-a]피라진 -3- 일메틸 ]-피페리딘-1-일}- 에탄온 )

건조한 10 ㎖ 환저 플라스크 중의 1-(2-페닐-퀴놀린-7-일)-3-피페리딘-4-일메틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(100.00 ㎎, 0.23 밀리몰)을 염화 메틸렌 1.7 ㎖에 용해시키고 PS-DIEA(117.95 ㎎, 0.46 밀리몰)로 충전시켰다. 아세트산 무수물(Ac₂O)(11 ㎕, 0.51 당량)을 한 번에 가하였다. 15 분 후에, 추가로 5.5 ㎕의 Ac₂O(0.25 당량)를 가하였다. 추가로 15 분 후에, 추가로 2.64 ㎕의 Ac₂O(0.12 당량)를 가하였다. 추가로 15 분 후에, 추가로 11 ㎕의 Ac₂O(0.51 당량)를 가하였다. 반응물을 프릿화된 깔때기를 통해 여과하고, 수지를 염화 메틸렌으로 수회 세정하였다. 조 생성물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜(100% EtOAc로 습윤시키고, MeOH/EtOAc 중의 5%(7N NH₃)로 용출) 목적하는 생성물을 수득하였다;

실시예 25: (1-{4-[8-아미노-1-(2- 페닐 -퀴놀린-7-일)- 이미다조[1,5-a]피라진 -3- 일메틸 ]-피페리딘-1-일}-2- 메톡시 - 에탄온 )

건조된 15 ㎖ 환저 플라스크 중의 1-(2-페닐-퀴놀린-7-일)-3-피페리딘-4-일메틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(110.0 ㎎, 0.25 밀리몰)을 CH₂Cl₂ 2.00 ㎖에 용해시키고 PS-DIEA(150 ㎎, 0.46 밀리몰)로 충전시켰다. 메톡시아세틸(10 ㎕, 0.44 당량)을 한 번에 가하였다. 10 분 후에, 추가로 10 ㎕의 메톡시아세틸(0.44 당량)을 가하였다. 추가로 10 분 후에, 추가로 5 ㎕의 메톡시아세틸(0.22 당량)을 가하였다. 반응물을 프릿화된 깔때기를 통해 여과하고, 수지를 CH₂Cl₂로 수회 세정하였다. 조 생성물을 5 g 존스 실리카겔에 의해 정제시켜(100% 에틸 아세테이트로 습윤시키고, MeOH/EtOAc 중의 5%(7N NH₃)로 용출) 목적하는 생성물을 수득하였다;

실시예 26: (3-(1- 메탄설포닐 -피페리딘-4- 일메틸 )-1-(2- 페닐 -퀴놀린-7-일)- 이미다조[1,5-a]피라진 -8- 일아민 )

건조된 15 ㎖ 환저 플라스크 중의 1-(2-페닐-퀴놀린-7-일)-3-(피페리딘-4-일메틸)-이미다조[1,5-a]피라진-8-아민(110.0 ㎎, 0.25 밀리몰)을 CH₂Cl₂ 2.00 ㎖에 용해시키고 PS-DIEA(150.00 ㎎, 0.46 밀리몰)로 충전시켰다. 메탄설포닐 클로라이드(10 ㎕, 0.47 당량)를 한 번에 가하였다. 10 분 후에, 추가로 5 ㎕의 메탄설포닐 클로라이드(0.24 당량)를 가하였다. 추가로 10 분 후에, 추가로 2.1 ㎕의 메탄설포닐 클로라이드(0.1 당량)를 가하였다. 반응물을 프릿화된 깔때기를 통해 여과하고, 수지를 CH₂Cl₂로 수회 세정하였다. 조 생성물을 5 g 존스 실리카겔에 의해 정제시켜(100% CH₂Cl₂로 습윤시키고, 실리카로 건조 부하하고, MeOH/CH₂Cl₂ 중의 2%(7N NH₃) → MeOH/CH₂Cl₂ 중의 5%(7N NH₃)로 용출) 목적하는 생성물을 수득하였다;

실시예 27: (1-{4-[8-아미노-1-(2- 페닐 -퀴놀린-7-일)- 이미다조[1,5-a]피라진 -3- 일메틸 ]-피페리딘-1-일}-2- 클로로 - 에탄온 )

건조된 15 ㎖ 환저 플라스크 중의 1-(2-페닐-퀴놀린-7-일)-3-(피페리딘-4-일메틸)-이미다조[1,5-a]피라진-8-아민(110.0 ㎎, 0.25 밀리몰)을 염화 메틸렌 2.00 ㎖에 용해시키고 PS-DIEA(150 ㎎, 0.46 밀리몰)로 충전시켰다. 클로로아세틸 클로라이드(10 ㎕, 0.42 당량)를 한 번에 가하였다. 10 분 후에, 추가로 5 ㎕의 클로로아세틸 클로라이드(0.21 당량)를 가하였다. 추가로 10 분 후에, 추가로 2.5 ㎕의 메톡시아세틸(0.11 당량)을 가하였다. 반응물을 프릿화된 깔때기를 통해 여과하고, 수지를 염화 메틸렌으로 수회 세정하였다. 조 생성물을 5 g 존스 실리카겔에 의해 정제시켜(100% 에틸 아세테이트로 습윤시키고, MeOH/EtOAc 중의 5% NH₃로 용출) 목적하는 생성물을 수득하였다;

실시예 28: (1-{4-[8-아미노-1-(2- 페닐 -퀴놀린-7-일)- 이미다조[1,5-a]피라진 -3- 일메틸 ]-피페리딘-1-일}-2- 다이메틸아미노 - 에탄온

1-{4-[8-아미노-1-(2-페닐-퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일메틸]-피페리딘-1-일}-2-클로로-에탄온(77.00 ㎎, 0.15 밀리몰)을 압력 반응 용기로 옮기고 THF 중의 2M 다이메틸아민 용액 3.15 ㎖에 용해시켰다. 반응물을 80 ℃에서 밤새 가열하였다. 이어서 조 생성물을 응축시키고 5 g 존스 실리카겔에 의해 정제시켜(실리카겔로 건조 부하하고; 100% CH₂Cl₂ → MeOH/CH₂Cl₂ 중의 2%(7N NH₃) → MeOH/CH₂Cl₂ 중의 5%(7N NH₃)로 용출) 목적하는 생성물을 수득하였다;

실시예 29: (4-[8-아미노-1-(2- 페닐 -퀴놀린-7-일)- 이미다조[1,5-a]피라진 -3- 일메틸 ]-피페리딘-1- 카복실산 에틸아미드 )

건조된 15 ㎖ 환저 플라스크 중의 1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-3-(피페리딘-4-일메틸)-이미다조-[1,5-a]-피라진-8-아민(110.0 ㎎, 0.25 밀리몰)을 CH₂Cl₂ 2.00 ㎖에 용해시켰다. 4 회의 15 분 증분 째에, 10 ㎕(0.47 당량), 5 ㎕(0.24 당량), 2.1 ㎕(0.1 당량) 및 2.1 ㎕(0.1 당량)의 에틸아이소시아네이트를 각각 적가하였다. 조 생성물을 5 g 존스 실리카겔에 의해 정제시켜(100% CH₂Cl₂로 습윤시키고, 실리카로 건조 부하하고, MeOH/CH₂Cl₂ 중의 2%(7N NH₃) → MeOH/CH₂Cl₂ 중의 5%(7N NH₃)로 용출) 목적하는 생성물을 수득하였다;

실시예 30: 시스 -3-[8-아미노-1-(2- 페닐 -퀴놀린-7-일)- 이미다조[1,5-a]피라진 -3-일]- 사이클로부탄올 :

상기 화합물을, 7-(8-클로로-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-퀴놀린 대신에 3-[8-클로로-1-(2-페닐-퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부탄올을 사용함을 제외하고, 실시예 1에 사용된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하였다.

시스 -3-[8- 클로로 -1-(2- 페닐 -퀴놀린-7-일)- 이미다조[1,5-a]피라진 -3-일]- 사이클로부탄올

3-[8-클로로-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로부탄온의 에탄올 현탁액(20 ㎖, 2.5 밀리몰)을 rt에서 NaBH₄(2.5 밀리몰)로 충전시켰다. 반응 혼합물을 반응 용액이 등명하게 변할 때까지 rt에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 Na₂SO₄·10H₂O를 첨가하여 급냉시키고 감압 하에서 농축시켰다. 조 혼합물을 DCM에 용해시키고 물(3 x 15 ㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 31: 시스 -3-[8-아미노-1-(2- 페닐 -퀴놀린-7-일)- 이미다조[1,5-a]피라진 -3-일]-1- 메틸 - 사이클로부탄올을 하기와 같이 제조하였다:

상기 화합물을, 7-(8-클로로-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-퀴놀린 대신에 3-[8-클로로-1-(2-페닐-퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-1-메틸-사이클로부탄올을 사용함을 제외하고, 실시예 1에 사용된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하였다.

또한, 시스-3-[8-아미노-1-(2-페닐-퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-1-메틸-사이클로부탄올을 하기와 같이 제조하였다: 10 ℃에서 THF(3 ㎖) 중의 3-[8-아미노-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부탄온(148 ㎎, 0.36 밀리몰) 용액을 메틸 리튬으로 충전시키고 10 ℃에서 10 분간 교반하였다. 반응물을 포화된 염화 암모늄으로 급냉시키고 DCM(3 x 25 ㎖)으로 추출하였다. 합한 DCM 층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 조 생성물을 용출제로서 헥산 중의 5% 에틸 아 세테이트를 사용하여 예비 TLC에 의해 정제시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다; MS(ES+): m/z 422.33[MH⁺]; HPLC: t_R = 2.09 min(OpenLynx, polar_5min).

실시예 32: 트랜스-3-[8-아미노-1-(2- 페닐퀴놀린 -7-일)- 이미다조[1,5-a]피라진 -3-일]-1- 메틸사이클로 부탄올

-78 ℃에서 THF(4 ㎖) 중의 톨루엔-4-설폰산 3-[8-아미노-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조-[1,5-a]피라진-3-일]-1-하이드록시사이클로부틸 메틸 에스터(98 ㎎, 0.165 밀리몰)의 용액에 THF(0.66 ㎖, 1M 용액) 중의 LHA를 가하고 상기 혼합물을 0 ℃로 가온하였다. 반응물을 염화 암모늄 포화 용액(1 ㎖)으로 급냉시키고, DCM(20 ㎖)으로 희석하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켰다. 조 생성물을 용출제로서 DCM 중의 5% 메탄올을 사용하여 예비 TLC에 의해 정제시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다;

시스 -3-[8- 클로로 -1-(2- 페닐 -퀴놀린-7-일)- 이미다조[1,5-a]피라진 -3-일]-1- 메틸 - 사이클로부탄올을 하기와 같이 제조하였다:

3-[8-클로로-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로부탄온을 N₂ 하에서 무수 THF(4.0 ㎖) 중에 용해시키고 -78 ℃로 냉각시켰다. Et₂O 중의 CH₃Li(Et₂O 중의 1M, 270 ㎕, 0.268 밀리몰)의 용액을 상기 냉각된 용액에 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30분 동안 교반하고 이어서 rt로 30 분에 걸쳐 가온하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 포화된 수성 NH₄Cl 용액을 첨가하여 급냉시키고 수성 층을 DMC(3x)으로 세척하였다. 유기층들을 합하고 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 조 오일을 EtOAc:헥산(6:4) 및 EtOAc:헥산(7:3)으로 전개시킨 예비 TLC(실리카겔, 1000 ㎛)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다;

시스 & 트랜스-3-[8- 클로로 -1-(2- 페닐퀴놀린 -7-일)- 이미다조[1,5-a]피라진 -3-일]-1- 메틸사이클로부탄올 : THF(3 ㎖) 중의 7-[8-클로로-3-(3-메틸렌사이클로부틸)-이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-2-페닐퀴놀린(75 ㎎, 0.177 밀리몰) 용액에 수은 아세테이트(59 ㎎, 0.185 밀리몰) 및 물(3 ㎖)을 가하고 혼합물을 15 분간 교반하였다. 수산화 나트륨(2 ㎖, 3N 용액)을 가한 다음 3N NaOH(2 ㎖) 중의 0.5N NaBH₄를 가하고 혼합물을 DCM으로 희석하였다. 수성 층을 제거하고 DCM 층을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 조 생성물을 용출제로서 DCM 중의 5% 메탄올을 사용하여 예비 TLC에 의해 정제시켜 시스 및 트랜스-3-[8-클로로-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-1-메틸 사이클로부탄올을 수득하였다:

트랜스-3-[8- 클로로 -1-(2- 페닐퀴놀린 -7-일)- 이미다조[1,5-a]피라진 -3-일]-1- 메틸 사이클로부탄올

시스 -톨루엔-4- 설폰산 3-[8- 클로로 -1-(2- 페닐퀴놀린 -7-일)- 이미다조[1,5-a]피라진 -3-일]-1- 하이드록시사이클로부틸메틸 에스터

-30 ℃에서 DCM(4 ㎖) 중의 3-[8-클로로-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-1-하이드록시메틸-사이클로부탄올(114 ㎎, 0.25 밀리몰) 용액을 Et₃N(101 ㎎, 1 밀리몰) 및 토실 클로라이드(52 ㎎, 0.275 밀리몰)로 충전하고 RT에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 가하고 DCM(3 x 25 ㎖)으로 추출하 였다. 합한 DCM 층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 조 생성물을 용출제로서 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 예비 TLC에 의해 정제시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다;

시스 & 트랜스 메탄설폰산 3-[8- 클로로 -1-(2- 페닐퀴놀린 -7-일)- 이미다조[1,5-a]피라진 -3-일]-1- 하이드록시사이클로부틸메틸 에스터: -30 ℃에서 DCM(3 ㎖) 중의 3-[8-클로로-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-1-하이드록시메틸-사이클로부탄올(229 ㎎, 0.50 밀리몰) 용액을 Et₃N(101 ㎎, 1 밀리몰) 및 메실 클로라이드(69 ㎎, 0.6 밀리몰)로 충전하고 RT로 가온하고 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 가하고 DCM(3 x 25 ㎖)으로 추출하였다. 합한 DCM 층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 조 생성물을 용출제로서 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 예비 TLC에 의해 정제시켜 황색 고체로서 각각의 시스- 및 트랜스-이성체를 수득하였다.

시스 - 메탄설폰산 3-[8- 클로로 -1-(2- 페닐퀴놀린 -7-일)- 이미다조[1,5-a]피라진 -3-일]-1- 하이드록시사이클로부틸메틸 에스터:

트랜스- 메탄설폰산 3-[8- 클로로 -1-(2- 페닐퀴놀린 -7-일)- 이미다조[1,5-a]피라진 -3-일]-1- 하이드록시사이클로부틸메틸 에스터:

실시예 33: 3-(3- 메틸렌사이클로부틸 )-1-(2- 페닐퀴놀린 -7-일)- 이미다조[1,5-a]피라진 -8- 일아민

암모니아 기체를 부피가 2배가 될 때까지(10 ㎖) -78 ℃에서 IPA(5 ㎖, 2N NH₃ 함유)에 발포시키고, 상기 용액을 -78 ℃에서 IPA(2 ㎖, 2N NH₃ 함유) 중의 7-[8-클로로-3-(3-메틸렌사이클로부틸)-이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-2-페닐퀴놀린(500 ㎎)의 슬러리에 가하였다. 반응 혼합물을 고압 납 용기중에서 120 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃로 냉각시키고 이어서 rt로 가온하고 DCM(50 ㎖)으로 희석하고, 포화된 중탄산 나트륨으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다; MS(ES+): m/z 404.34(100)[MH⁺]; HPLC: t_R = 2.49 min(OpenLynx, polar_5min).

실시예 34: 시스 -3-[3-( 아지도메틸 ) 사이클로부틸 ]-1-(2- 페닐퀴놀린 -7-일) 이미다조 [ 1,5-a]피라진 -8-아민

DMF(10 ㎖) 중의 {3-[8-아미노-1-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로부틸}메틸 4-메틸벤젠설포네이트(500 ㎎, 0.87 밀리몰) 용액을 나트륨 아지드(169 ㎎, 2.6 밀리몰)로 충전하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 30 ㎖)로 추출하고, 합한 유기 상들을 물(2 x 30 ㎖) 및 염수(30 ㎖)로 세척하고, 건조시켰다(NaSO₄). 여액을 감압 하에서 농축시키고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(Jones Flashmaster, 10 g/70 ㎖ 카트리지)(100% 에틸 아세테이트로 용출) 회색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다;

실시예 35: 시스 -3-[3-( 아미노메틸 ) 사이클로부틸 ]-1-(2- 페닐퀴놀린 -7-일) 이미다 조 [ 1,5-a]피라진 -8-아민

3-[3-(아지도메틸)사이클로부틸]-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-아미노(0.81 밀리몰, 360 ㎎)를 고온 에탄올(15 ㎖)에 용해시키고 린들라(Lindlar) 촉매(0.14 밀리몰, 362 ㎎)로 충전하였다. 반응 혼합물을 N₂로 충전하고, 비우고 H₂로 충전시켰다. 반응 혼합물을 H₂ 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 조 물질의 일부(300 ㎎ 중의 200 ㎎)를 실리카겔 플러쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(Jones Flashmaster, 5 g/70 ㎖ 카트리지, DCM 중의 3% MeOH 7N NH₃로 용출). 최종 화합물을 EtOAc 및 헥산으로부터 재결정시켜 담황색 고체로서 목적하는 생성물을 수득하였다;

실시예 36: 시스 -N-{[3-(8-아미노-1-(2- 페닐퀴놀린 -7-일) 이미다조 [1,5-a]피라진-3-일) 사이클로부틸 ] 메틸 } 아세트아미드 :

DCM(6 ㎖) 중의 3-[3-(아미노메틸)사이클로부틸]-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민(0.237 밀리몰, 100 ㎎)의 현탁액을 -40 ℃에서 DIEA(0.475 밀리몰, 83 ㎕) 및 Ac₂O(0.237 밀리몰, 22.43 ㎕)로 충전시켰다. 반응 용액을 rt로 서서히 가온하고 N₂ 하에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(3 ㎖)로 급냉시키고, 염화 메틸렌(20 ㎖)으로 희석하고, 물(30 ㎖) 및 염수(30 ㎖)로 세척하고, 건조시켰다(Na₂SO₄). 여액을 감압 하에서 농축시키고 조 물질을 DCM 중의 3% MeOH(7N NH₃)로 용출시키면서 실리카겔 플러쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(Jones Flashmaster, 10 g/70 ㎖ 카트리지) 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 샘플을 DCM(최소량) 및 EtOAc로부터 재결정시켰다. 최종 생성물을 회색 고체로서 수득하였다;

실시예 37: 시스 -N-{[3-(8-아미노-1-(2- 페닐퀴놀린 -7-일) 이미다조 [1,5-a]피라진-3-일) 사이클로부틸 ] 메틸 } 메탄설폰아미드 :

3-[3-(아미노메틸)사이클로부틸]-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민(0.17 밀리몰, 70 ㎎)을 DCM(4 ㎖)에 용해시키고, DIEA(1 밀리몰, 0.742 ㎖)로 처리하고 이어서 메탄 설폰산 무수물(0.2 밀리몰, 34.7 ㎎)을 나누어 충전하였다. 반응 혼합물을 rt에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(5 ㎖)로 급냉시키고, 염화 메틸렌(30 ㎖)으로 희석하고, 포화된 중탄산 나트륨(40 ㎖) 및 염수(40 ㎖)로 세척하고, 건조시켰다(Na₂SO₄). 조 생성물을 MDP(산성 조건)에 의해 정제시켰다. 정제된 생성물을 DMC에 용해시키고 포화된 수성 NaHCO₃ 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na₂SO₄) 감압 하에서 농축시켜 담황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다;

실시예 38: 시스 -3-(4- 메톡시 - 사이클로헥실 )-1-(2- 페닐 -퀴놀린-7-일) 이미다조 [1,5-a]피라진-8- 일아민 :

파르 납 용기 중의 시스-8-클로로-3-(4-메톡시사이클로헥실)-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)이미다조[1,5-a]피라진(200 ㎎, 0.43 밀리몰)의 2-프로판올 용액(40 ㎖)을 -78 ℃로 냉각시켰다. 암모니아 기체를 상기 용액에 3분간 발포시켰다. 상기 납 용기를 밀폐시키고 110 ℃로 2일 동안 가열하였다. rt로 냉각시킨 후에, 2-프로판올을 제거하고 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜(헥산 중의 70% → 100% EtOAc) 황색 고체로서 목적하는 생성물을 수득하였다;

실시예 39: 트랜스-3-(4- 메톡시 - 사이클로헥실 )-1-(2- 페닐 -퀴놀린-7-일) 이미다조 [ 1,5-a]피라진 -8- 일아민 :

시스-3-(4-메톡시-사이클로헥실)-1-(2-페닐-퀴놀린-7-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민의 합성에 대해 개시한 과정에 따라 제조함:

7-[8- 클로로 -3-(4- 메톡시 - 사이클로헥실 )- 이미다조[1,5-a]피라진 -1-일]-2- 페닐 -퀴놀 린:

카보닐다이이미다졸(252.2 ㎎, 1.55 밀리몰) 및 4-메톡시-사이클로헥산카복실산(시스/트랜스 이성체의 혼합물)(242.9 ㎎, 1.54 밀리몰)으로 충전한 환저 플라스크를 비우고 질소로 충전하였다. THF(15 ㎖)를 가하고 반응 혼합물을 60 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서 (3-클로로피라진-2-일)(2-페닐퀴놀린-7-일)메틸아민 하이드로클로라이드 염(500 ㎎, 1.10 밀리몰)을 가하고 60 ℃에서 추가로 20 시간 동안 계속 교반하였다. rt로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 EtOAc 20 ㎖로 희석하고, 포화된 NaHCO₃(3 x 30 ㎖)에 이어서 염수(3 x 30 ㎖)로 세척하였다. 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(헥산 중의 60% EtOAc → 100% EtOAc). N-[(3-클로로피라진-2-일)(2-페닐-퀴놀린-7-일)-메틸]-4-메톡시사이클로헥산카복스아미드를 황색 고체로서 수득하였다. 아세토니트릴(20 ㎖) 중의 N-[(3-클로로피라진-2-일)(2-페닐-퀴놀린-7-일)-메틸]-4-메톡시사이클로헥산카복스아미드(440 ㎎, 0.91 밀리몰) 용액에 POCl₃(0.17 ㎖, 1.69 밀리몰) 및 DMF(0.3 ㎖)를 가하였다. 상기 혼합물을 55 ℃로 N₂ 하에서 2 시간 동안 가열하고, 감압 하에서 농축시키고 2-프로판올 중의 2N NH₃으로 pH 9로 급냉시켰다. 2-프로판올을 감압 하에서 제거하고 잔사를 다이클로로메탄(50 ㎖) 및 물(30 ㎖)에 용해시켰다. 층들을 분리시키고 유기상을 염수로 세척하고 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시 키고 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜(다이클로로메탄 중의 2% → 6% CH₃CN) 개별적인 시스-이성체 및 트랜스-이성체를 수득하였다:

시스 -7-[8- 클로로 -3-(4- 메톡시 - 사이클로헥실 )- 이미다조[1,5-a]피라진 -1-일]-2- 페닐 -퀴놀린:

트랜스-7-[8- 클로로 -3-(4- 메톡시 - 사이클로헥실 )- 이미다조[1,5-a]피라진 -1-일]-2- 페닐 -퀴놀린:

실시예 40: 3- 사이클로부틸 -1-(1- 옥시 -2- 페닐퀴놀린 -7-일)- 이미다조 [1,5-a]- 8일아민 :

ClCH₂CH₂Cl(20 ㎖) 중의 7-(8-클로로-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-페닐퀴놀린(197 ㎎, 0.48 밀리몰)의 냉각된(빙-H₂O) 용액에 mCPBA(97 ㎎, 최대 0.43 밀리몰, 최대 77% Aldrich)를 한 번에 가하였다. 상기 용액을 상기 온 도에서 30 분 동안 교반하였고 이어서 냉각 욕을 제거하여 rt로 가온시키고 rt에서 교반하였다(2 시간). 반응 혼합물을 다시 냉각(빙-H₂O)시키고 또 다른 분취량의 mCPBA(107 ㎎, 최대 0.48 밀리몰)로 처리하고, 상기 온도에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 rt에서 밤새 교반하였다(15 시간). 상기 시간 후에, 조 혼합물을 2M 수성 NaOH(10 ㎖)로 예비 처리한 하이드로매트릭스(25 ㎖)를 통해 여과하였다. 하이드로맥스 컬럼을 DCM(∼100 ㎖)으로 세척하고, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 황색 잔사를 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜(70 g 카트리지, DCM 중의 0 → 0.75 → 4% MeOH) 황색 검으로서 7-(8-클로로-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-페닐퀴놀린-1-옥사이드를 수득하였다. 파르 납 용기 중의 7-(8-클로로-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-페닐퀴놀린 1-옥사이드(50 ㎎)의 냉각된(-10 ℃) iPrOH(15 ㎖) 용액을 NH₃(g)로 3 분간 포화시켰다. 용기를 밀폐시키고 100 내지 110 ℃(욕 온도)에서 2일 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, 감압 하에서 농축시키고 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(0-4% MeOH + MeOH 중의 2% ∼6M NH₃). 헥산으로 연마시켜(3x) 밝은 황색 고체로서 표제 물질을 수득하였다;

실시예 41: 7- 사이클로부틸 -5-(2- 페닐 -퀴놀린-7-일)- 이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진 -4- 일아민

플라스크를 7-사이클로부틸-5-요오도-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일아민(30 ㎎, 0.095 밀리몰), 2-페닐-7-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-퀴놀린(38 ㎎, 0.110 밀리몰) 및 탄산 나트륨(Na₂CO₃)(30 ㎎, 0.286 밀리몰)을 비우고 질소(N₂)(3x)로 충전시켰다. 상기 혼합물에 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)을 신속히 가하고 비우고 N₂(2x)로 충전하였다. 상기 혼합물을 앞서 탈기시킨 용매 DMF/H₂O(5:1)(2 ㎖)로 충전하고 75 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 오토바이알(0.45 μM 프릿)을 통해 여과하고 MeOH(3x)로 세척하였다. 여액을 진공 하에서 농축시키고 질량 지시된 정제(MDP)에 의해 정제시켜 담황색 고체로서 표제 화합물을 생성시켰다;

실시예 42: 7- 사이클로부틸 -5-(2-피리딘-2-일-퀴놀린-7-일)- 이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진 -4- 일아민

2-페닐-7-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-퀴놀린 대신에 2-피리딘-2-일-7-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-퀴놀린을 사용함을 제외하고, 7-사이클로부틸-5-(2-피리딘-2-일-퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일아민을 7-사이클로부틸-5-(2-페닐-퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일아민에 대해 개시한 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하였다;

실시예 43: 7- 사이클로부틸 -5-(4- 메틸 -2- 페닐 -퀴놀린-7-일)- 이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진 -4- 일아민

2-페닐-7-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-퀴놀린 대신에 4-메틸-2-페닐-7-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-퀴놀린을 사용하고 3 당량의 탄산 나트륨 대신에 2 당량의 탄산 세튬을 사용함을 제외하고, 7-사이클로부틸-5-(4-메틸-2-페닐-퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일아민을 7-사이클로부틸-5-(2-페닐-퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일아민에 대해 개시한 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하였다;

실시예 44: 7- 사이클로부틸 -5-(8- 플루오로 -2- 페닐 -퀴놀린-7-일)- 이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진 -4- 일아민

다이메톡시에탄(DMF)(1.67 ㎖) 및 H₂O(0.33 ㎖) 중의 7-사이클로부틸-5-요오도-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일아민(40 ㎎, 0.1 밀리몰), 8-플루오로-2-페닐-7-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)퀴놀린(52 ㎎, 0.15 밀리몰) 및 탄산 세슘(50 ㎎, 0.15 밀리몰)을 N₂를 사용하여 10 분 동안 탈기시켰다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(7 ㎎, 0.006 밀리몰)을 가하고, 반응물을 75 ℃로 가열하고 상기 온도에서 16 시간 동안 유지시켰다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 포화된 중탄산 나트륨(NaHCO₃) 용액(50 ㎖)에 붓고 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기물들을 염수(2 x 50 ㎖)로 세척하고 황산 마그네슘(MgSO₄) 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 상기 물질을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜[100% DCM → DCM 중의 0.4% MeOH] 백색 고체로서 표제 화합물을 생성시켰다;

7- 사이클로부틸 -5- 요오도 - 이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진 -4- 일아민

무수 피리딘(10 ㎖) 중의 1,2,4-트라이아졸(1.28 g, 18.59 밀리몰) 용액에 옥시염화 인(POCl₃)(0.578 ㎖, 6.20 밀리몰)을 가하고 rt에서 15 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 무수 피리딘(14 ㎖) 중의 7-사이클로부틸-5-요오도-3H 이미다조[5,1f][1,2,4]트라이아진-4-온(0.653 ㎎, 2.07 밀리몰) 용액으로 적가 충전하고(3.5 분) 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 염기성이 될 때까지 아이소프로판올(IPA) 중의 2M NH₃로 급냉시키고 이어서 rt에 도달시키고 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 프릿화된 부흐너 깔때기를 통해 여과하고 DCM으로 세척하였다. 여액을 진공 하에서 농축시키고 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜[DCM 중의 30% EtOAc로 용출] 회색 고체로서 표제 화합물을 생성시켰다;

7- 사이클로부틸 -5- 요오도 -3H- 이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진 -4-온

무수 DMF(40 ㎖) 중의 7-사이클로부틸-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4-온(789 ㎎, 4.15 밀리몰) 및 N-요오도숙신이미드(933 ㎎, 4.15 밀리몰)의 용액을 rt에서 밤새 교반하였다. 추가로 4 당량의 NIS를 가하고 반응물을 6 시간 동안 55 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 DCM과 H₂O 사이에 분배시키고 분리시켰다. 수성 층을 DCM(3x)으로 세척하고 합한 유기 분획들을 1M 티오황산 나트륨(Na₂S₂O₃)(1x), 염수(1x)로 세척하고, 황산 나트륨(Na₂SO₄) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 고체를 DCM 중의 20% EtOAc로 연마하고, 프릿화된 부흐너 깔때기를 통해 여과하여 회색 고체로서 표제 화합물을 생성시켰다;

7- 사이클로부틸 -3H- 이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진 -4-온

옥시염화 인(POCl₃)(10 ㎖) 중의 사이클로부탄카복실산(5-옥소-4,5-다이하이드로[1,2,4]트라이아진-6-일메틸)-아미드(1.33 g, 6.39 밀리몰)의 조 용액을 55 ℃로 가열하였다. 이어서 반응물을 2 시간 동안 가열하고 진공 하에서 농축시키고 조 오일을 빙욕에서 0 ℃로 냉각시키고 약간 염기성으로 될 때까지 아이소프로판올(IPA) 중의 2M NH₃로 급냉시켰다. 상기 조 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 DCM과 H₂O 사이에 분배시키고 분리시켰다. 수성 층을 DCM(3x)으로 추출하고 합한 유기 분획들을 황산 나트륨(Na₂SO₄) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜[DCM 중의 5% MeOH로 용출] 회색 고체로서 표제 화합물을 생성시켰다;

사이클로부탄카복실산 (5-옥소-4,5- 다이하이드로 -[1,2,4] 트라이아진 -6- 일메틸 )-아 미드

무수 N,N-다이메틸포름아미드(DMF)(20 ㎖) 및 무수 피리딘(2 ㎖) 중의 6-아미노메틸-4H-[1,2,4]트라이아진-5-온(500 ㎎, 3.96 밀리몰) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(DIEA)(0.829 ㎖, 4.76 밀리몰)의 용액에 0 ℃에서 사이클로부탄카보닐 클로라이드(0.451 ㎖, 3.96 밀리몰)로 적가 충전하고 이어서 rt로 가온하고 추가로 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O(2 ㎖)로 급냉시키고 진공 하에서 농축시키고 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜[DCM(200 ㎖) 중의 5% MeOH → DCM(800 ㎖) 중의 10% MeOH] 표제 화합물을 수득하였다;

6- 아미노메틸 -4H-[1,2,4] 트라이아진 -5-온

DCM/EtOH(1:1)(150 ㎖) 중의 2-(5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]트라이아진 -6-일메틸)-아이소인돌-1,3-다이온(4 g, 15.6 밀리몰)의 슬러리를 무수 하이드라진(1.23 ㎖, 39.0 밀리몰)으로 충전하고 rt에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 회색 고체를 따뜻한 CHCl₃로 연마하고 프릿화된 깔때기를 통해 여과하였다. 이어서 고체를 고온 비등 메탄올(MeOH)로 연마하고 프릿화된 깔때기를 통해 여과하여 회색 고체를 수득하였다. 상기 물질을 이전과 같이 두 번째 연마하고 밤새 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하고, 이를 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다;

2-(5-옥소-4,5- 다이하이드로 -[1,2,4] 트라이아진 -6- 일메틸 )- 아이소인돌 -1,3- 다이온

EtOH(40 ㎖) 중의 2-(5-옥소-3-티옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아진-6-일메틸)-아이소인돌-1,3-다이온(1.0 g, 3.47 밀리몰)의 슬러리를 과잉의 라니 Ni(3 주걱)로 충전하고 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 작은 셀라이트 패드를 통해 고온 여과하고 EtOH/THF(1:1)의 고온 혼합물(100 ㎖)로 세척하고 여액을 진공 하에서 농축시켜 회색 고체로서 표제 화합물을 생성시켰다;

2-(5-옥소-3- 티옥소 -2,3,4,5- 테트라하이드로 -[1,2,4] 트라이아진 -6- 일메틸 )-인단-1,3-다이온

무수 EtOH(300 ㎖) 중의 3-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-2-옥소-프로피온산 에틸 에스터(20 g, 76.6 밀리몰)의 슬러리를 티오세미카바지드(6.98 g, 76.6 밀리몰)로 1 회 분취량으로 충전하고 80 ℃로 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 N,N-다이아이소프로필에틸아민(DIEA)(26.7 ㎖, 76.56 밀리몰)으로 충전하고 40 ℃로 6 시간 동안 가열하고 이어서 rt에서 추가로 10 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 고체를 고온 EtOH/EtOAc로 연마하고 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 고체를 진공 오븐(40 ℃)에서 밤새 건조시켜 회색 고체로서 표제 화합물을 생성시켰다;

실시예 45: 7- 사이클로부틸 -5-(2- 페닐퀴나졸린 -7-일)-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4- 아민

환류 냉각기가 구비된 플라스크를 2-페닐-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)퀴나졸린(67 ㎎, 0.20 밀리몰), 7-사이클로부틸-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(64 ㎎, 0.20 밀리몰) 및 Na₂CO₃(56 ㎎, 0.51 밀리몰)을 충전하였다. 반응 설비를 비우고 Ar(3x)로 재충전하였다. Pd(PPh₃)₄(24 ㎎, 0.021 밀리몰)를 공기에 최소 노출하면서 즉각적으로 가하고 시스템을 비우고 Ar(3x)로 다시 재충전시켰다. 탈기된 용매 혼합물 H₂O-DMF(1:5 v/v, 5 ㎖)을 가하고 반응 혼합물을 80 ℃에서 42 시간 동안 가열하였다. 생성된 오렌지색-밝은 갈색 용액을 DCM(∼80 ㎖)과 H₂O(10 ㎖) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 DCM(3x)으로 추출하였다. 합한 유기물들을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄) 감압 하에서 농축시켰다(125 ㎎). 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜(실리카겔, 25 g DCM 중의 0-2% MeOH) 담황색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다; 상기 물질을 또한 나중에 연마시켰다(헥산 2x, Et₂O 1x);

실시예 46: 3- 사이클로부틸 -1-(4- 메톡시 -2- 페닐퀴나졸린 -7-일) 이미다조 [1,5-a]피라진-8-아민

7-사이클로부틸-5-(2-페닐퀴나졸린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 3-사이클로부틸-1-요오도이미다조[1,5-a]피라진-8-아민(78 ㎎, 0.25 밀리몰)으로부터 합성하였다. 조 물질을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시킨 다음(70 g 카트리지, DCM 중의 0-2% MeOH) 재결정시키고(EtOAc-헥산) 연마시켰다(Et₂O). HPLC에 의해 모액을 정제시켜 추가의 표제 화합물(밝은 오렌지색 고체)을 제공하였다;

실시예 47: 3- 사이클로부틸 -1-(4- 메틸 -2- 페닐 - 퀴나졸린 -7-일) 이미다조 [1,5-a]피라진-8- 일아민

7-사이클로부틸-5-(2-페닐퀴나졸린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 1-브로모-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진-8-아민(16 ㎎, 0.06 밀리몰)으로부터 합성하였다. 조 물질을 예비 TLC에 의해 정제시킨 다음(실리카겔, DCM 중의 5% MeOH) 재결정시키고(EtOAc) 연마시켜(헥산) 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다; MS(ES+): m/z 407.1(100); HPLC: t_R(min)2.44 (OpenLynx, polar5min).

실시예 48: 3- 사이클로부틸 -1-(3- 페닐퀴녹살린 -6-일) 이미다조 [1,5-a]피라진-8-아민

7-(8-클로로-3-사이클로부틸-7,8-다이하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-페닐퀴녹살린(61 ㎎, 0.15 밀리몰)의 DCM 용액을 N₂ 스트림을 통과시켜 증발 건조시켰다. 상기 잔사를 무수 i-PrOH(4 ㎖)에 현탁시키고 현탁액을 기상 NH₃로 0 ℃에서 2 분간 포화시켰다. 반응 용기를 밀폐시키고 63 시간 동안 100 ℃(외부 온도)로 가열하였다. 이어서 반응물을 rt로 냉각시키고, 감압 하에서 농축시키고 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시키고(실리카겔, DCM 중의 0-5% MeOH) 이어서 예비 TLC(CH₃CN 중의 4% MeOH)시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다;

7-(8- 클로로 -3- 사이클로부틸 -7,8- 다이하이드로이미다조[1,5-a]피라진 -1-일)-2- 페닐퀴녹살린

N-[(3-클로로피라진-2-일)(3-페닐퀴녹살린-6-일)메틸]-사이클로부탄카복스아미드(56 ㎎, 0.13 밀리몰)를 Ar 하에 POCl₃(5 ㎖) 중에서 70 ℃에서 26 시간 동안 가열하였다. 나중에 상기 반응물을 rt로 냉각시키고, 감압 하에서 증발시키고 이어서 진공 하에서 증발시켰다. iPrOH(2M, 10 ㎖) 중의 NH₃ 용액을 빙-H₂O 욕에서 Ar 하에 냉각시킨 조 물질에 가하였다. 상기 혼합물을 교반하고, 초음파 처리하고 여과하였다. 고체 및 반응 플라스크를 i-PrO로 수회 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 밝은 황색 잔사를 DCM(60 ㎖)과 H₂O(20 ㎖) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 DCM(2x)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고 건조시켜(Na₂SO₄) 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다;

N-[(3- 클로로피라진 -2-일)(3- 페닐퀴녹살린 -6-일) 메틸 ] 사이클로부탄카복스아미드

(3-클로로피라진-2-일)(3-페닐퀴녹살린-6-일)메틸-아민(106 ㎎, 0.30 밀리몰) 및 사이클로부탄카복실산(51 ㎎, 0.46 밀리몰)을 DCM(10 ㎖)에 용해시켰다. EDC(93 ㎎, 0.49 밀리몰) 및 HOBt 하이드레이트(62 ㎎, 0.46 밀리몰)를 순서대로 가한 다음 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.15 ㎖, 0.83 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 rt에서 Ar 하에 24 시간 동안 교반하고 이어서 증발 건조시키고 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜(DCM 중의 0-1.5% MeOH) 적색을 띤 오일을 수득하였다. 상기 물질을 DCM(50 ㎖)에 용해시키고, 포화된 NaHCO₃(2x), HO(1x), 염수(1x)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고 감압 하에서 농축시켰다(밝은 황색 오일). 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜(실리카겔, 헥산 중의 33%에서 65% EtOAc) 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다;

(3- 클로로피라진 -2-일)(3- 페닐퀴녹살린 -6-일)메틸아민

조 (3-클로로피라진-2-일)(3-페닐퀴녹살린-6-일)메탄올(153 ㎎, ∼0.44 밀리몰)을 함유하는 플라스크를 Ar로 플래쉬시키고 프탈이미드(71 ㎎, 0.48 밀리몰) 및 트라이페닐포스핀(130 ㎎, 0.48 밀리몰) 및 무수 THF(10 ㎖)로 충전하였다. DIAD(0.1 ㎖, 0.48 밀리몰)를 rt에서 서서히 적가하고 반응물을 rt에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에서 농축시키고 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜(실리카겔, DCM 중의 5% EtOAc에서 10%) 크림색 고체로서 2-[(3-클로로피라진-2-일)(3-페닐퀴녹살린-6-일)메틸]-1H-아이소인돌-1,3(2H)-다이온 화합물을 수득하였다. 무수 EtOH(12 ㎖) 및 무수 DCM(2 ㎖) 중의 조 2-[(3-클로로피라진-2-일)(3-페닐퀴녹살린-6-일)메틸]-1H-아이소인돌-1,3(2H)-다이온(147 ㎎, 0.31 밀리몰)의 교반된 용액에 Ar 하에서 무수 하이드라진(0.03 ㎖, 0.9 밀리몰)을 가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 22 시간 동안 교반하였다. 생성물 및 부분 절단된 프탈이미드의 1:1 혼합물을 감압 하에서 rt에서 농축시키고 고 진공 하에서 밤새 건조시켰다. 밝은 황색 고체 잔사를 무수 i-PrOH(6 ㎖) 및 무수 CHCl₃(3 ㎖)에 용해시키고, Ar 하에 50 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 나중에 반응물을 rt로 냉각시키고 증발 건조시키고 DCM으로 연마시켰다. DCM 분액들을 셀라이트 패드를 통해 여과하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다;

3- 클로로피라진 -2-일)(3- 페닐퀴녹살린 -6-일)메탄올

교반된, TMP(0.11 ㎖, 0.62 밀리몰)의 THF(3.5 ㎖) 용액에 -8 ℃에서 n-BuLi(헥산 중의 1.6M, 0.36 ㎖, 0.58 밀리몰)를 적가하였다. -15 내지 -8 ℃(외부 온도)에서 10분간 교반한 후에, 상기 혼합물을 -78 ℃로 냉각시키고 클로로피라진(64 ㎎, 0.58 밀리몰)을 THF(0.2 ㎖) 중의 용액으로서 8 분에 걸쳐 적가하였다. 시약을 함유하는 플라스크를 추가의 THF(0.1 ㎖)로 세정하고 세정액을 상기 반응물에 5 분에 걸쳐 가하였다. 생성된 오렌지-갈색 혼합물을 20 분 동안 교반하고 나중에 THF(1.5 ㎖) 중의 3-페닐퀴녹살린-6-카브알데하이드(112 ㎎, 0.48 밀리몰)로 처리하였다(20 분에 걸쳐 적가). 반응 혼합물을 -75 ℃(외부 온도)에서 2 시간 동안 교반하였다. 나중에, 0.25 M 수성 시트르산(10 ㎖)을 한 번에 가하고 반응물을 냉각 욕을 즉시 제거한 후에 가온시켰다. 반응물을 간헐적으로 진탕시켜 교반을 개선시켰다. EtOAc(3x)로 추출하고, 세척(포화된 NaHCO₃, 염수)하고 건조시 켜(Na₂SO₄) 조물질을 제공하고 이를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜(SiO₂, DCM 중의 0-100% EtOAc) 표제 화합물을 수득하였다. MS(ES+): m/z 349.0(100)[MH⁺]; HPLC: t_R = 3.10 min(OpenLynx, polar_5min).

3- 페닐퀴녹살린 -6- 카브알데하이드

DIBAL(THF 중의 1.0M, 2.0 ㎖, 2.0 밀리몰)을 -78 ℃에서 10 분에 걸쳐 N₂ 하에서 N-메톡시-N-메틸-3-페닐퀴녹살린-6-카복스아미드(198 ㎎, 0.67 밀리몰)의 THF(5 ㎖) 용액에 가하였다. 반응물을 상기 온도에서 2.5 시간 동안 교반하고, 이어서 칼륨 나트륨 타르트레이트(Rochelle 염)의 포화 용액을 가하였다. 냉각 욕을 상기 첨가 직후에 제거하였다. 반응물을 30 분 동안 교반하여 등명한 오렌지색 용액으로 변하였다. 조 혼합물을 DCM(3x)으로 추출하고, 세척하고(포화된 Rochelle 염, 염수), 건조시키고 농축시키고 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜(SiO₂, DCM 중의 0-1.5% MeOH) 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다;

N- 메톡시 -N- 메틸 -3- 페닐퀴녹살린 -6- 카복스아미드

DMF(25 ㎖) 및 MeOH(5 ㎖) 중의 3-니트로-4-[(2-옥소-2-페닐에틸)-아미노]벤조산(889 ㎎, 3.0 밀리몰), Pd-C(Pd 중의 10%, H₂O 중의 50%, 315 ㎎, 0.15 밀리몰)의 현탁액을 rt에서 H₂(3.3 atm) 하에 22 시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트 층을 MeOH로 수 회 세척하였다. 여액을 증발 건조시키고 생성 고체를 고온 MeOH로 연마시켜 회색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 상기 물질의 나머지를 EtOH로부터 재결정시켜 추가의 3-페닐퀴녹살린-6-카복실산을 수득하였다. 무수 THF(18 ㎖) 중의 교반된 3-페닐퀴녹살린-6-카복실산(4736-68, 217 ㎎, 0.87 밀리몰) 용액에 CDI(212 ㎎℃, 1.3 밀리몰)를 rt에서 한번에 가하였다. 반응물을 55 ℃에서 2 시간 동안 가열하고 이어서 rt로 냉각시키고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.47 ㎖, 2.6 밀리몰) 및 Me(MeO)NH*HCl(248 ㎎, 2.6 밀리몰)로 연속 처리하였다. 반응물을 rt에서 20 시간 동안 교반하였다. THF를 감압 하에서 증발에 의해 제거하였다. 생성 잔사를 DCM에 용해시키고, 세척하고(H₂O(2x), 염수), 건조시키고(Na₂SO₄) 감압 하에서 농축시켜 회색 고체로서 표제 물질을 수득하였다;

3-니트로-4-[(2-옥소-2- 페닐에틸 )아미노]벤조산

4-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]-3-니트로벤조산(1.0 g, 3.3 밀리몰)의 DCM(50 ㎖) 현탁액을 데스-마틴 퍼요오디난 시약(1.5 g, 3.5 밀리몰)으로 rt에서 한 번에 처리하였다. 반응 혼합물을 rt에서 2 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 DCM으로 세척하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다;

4-[(2- 하이드록시 -2- 페닐에틸 )아미노]-3- 니트로벤조산

EtOH(80 ㎖) 중에 용해된 4-플루오로-3-니트로벤조산(8.00 g, 43.2 밀리몰) 및 2-아미노-1-페닐에탄올(8.89 g, 64.8 밀리몰)을 함유하는 플라스크를 N₂로 퍼징시켰다. 무수 N,N-다이아이소프로필에틸아민(19 ㎖, 108 밀리몰)을 가하고 반응 혼합물을 24 시간 동안 가열 환류시켰다. 나중에 반응물을 rt로 냉각시키고 감압 하에서 농축시켰다. 고체 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 세척하고(1M 수성 HCl(3x), H₂O(2x), 염수), 건조시키고(Na₂SO₄) 증발 건조시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다;

실시예 49: 3-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 사이클로부틸 ]-1-(2- 페닐 -4- 트라이플루오로메틸 -퀴놀린-7-일)- 이미다조[1,5-a]피라진 -8- 일아민

1-요오도-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-사이클로부틸]-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(120 ㎎, 0.00029 몰), 2-페닐-7-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-4-트라이플루오로메틸-퀴놀린(230 ㎎, 0.00058 밀리몰), 탄산 세슘(330 ㎎, 0.0010 몰), 1,2-다이메톡시에탄(6 ㎖, 0.06 몰) 및 물(1 ㎖)을 자기 교반 봉을 사용하여 25 ㎖ 환저 플라스크에서 합하였다. 상기 플라스크에 3 회의 진공, 아르곤 주기를 가하고 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(35 ㎎, 0.000030 몰)으로 충전하였다. 상기 플르스크에 다시 3 회의 진공, 아르곤 주기를 가하였다. 반응물을 아르곤 하에 75 ℃(외부 온도)에서 밤새 교반하였다. 생성물 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 이어서 진공 하에서 1 시간 동안 정치시켰다. 이어서 생성물 혼합물을 염화 메틸렌, 메탄올, 농축된 수산화 암모늄(140:10:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 오직 가장 순수한 분획들만을 합하고 진공 하에서 농축시키고, 진공 하에서 30 분 동안 두어 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 고체를 헥산/에테르로부터 재결정시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다;

실시예 50: 3- 사이클로부틸 -1-(2-피리딘-4- 일퀴놀린 -7-일) 이미다조 [1,5-a]피라진- 8-일 아 민

N₂를 DMF/H₂O(5/1, 6 ㎖) 중의 1-브로모-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(48 ㎎, 0.18 밀리몰), 2-피리딘-4-일-7-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)퀴놀린(90 ㎎, 0.27 밀리몰), Pd(PPh₃)₄(12.5 ㎎, 0.0108 밀리몰) 및 Na₂CO₃(48 ㎎, 0.45 밀리몰)의 교반된 혼합물에 5 분간 발포시켰다. 이어서 상기 혼합물을 80 ℃에서 N₂ 하에 40 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고; 잔사를 MeOH에 용해시키고; 질량 지시된 정제 시스템에 제공하여 목적하는 생성물을 수득하였다;

실시예 51: 3- 사이클로부틸 -1-(2-피리딘-2- 일퀴놀린 -7-일) 이미다조 [1,5-a]피라진-8-일 아 민

DMF(5 ㎖)/H₂O(1 ㎖) 중의 3-사이클로부틸-1-요오도이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(62.8 ㎎, 0.200 밀리몰), 2-피리딘-2-일-7-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-퀴놀린(79.1 ㎎, 1.2 당량), Pd(PPh₃)₄(14.0 ㎎, 6% 당량) 및 Na₂CO₃(53.0 ㎎, 2.5 당량)의 혼합물을 N₂ 하에 80 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 상기 시간 후에, 반응 혼합물을 H₂O(20 ㎖)로 처리하고, 이어서 CH₂Cl₂(2 x 25 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 H₂O(2 x 20 ㎖)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 고체를 여과하고 용매를 진공 하에서 제거한 후에, 조 황색 오일(105 ㎎)을 MS 지시된 정제 시스템에 의해 정제시켜 3-사이클로부틸-1-(2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민의 황색 고체를 수득하였다;

실시예 52: 3- 사이클로부틸 -1-(2-피리딘-3- 일퀴놀린 -7-일) 이미다조 [1,5-a]피라진-8-일 아 민

3-사이클로부틸-1-(2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민에 대한 상기의 과정에 따라 제조하였다;

실시예 53: 사이클로부틸 -1-(4- 메틸 -2- 페닐퀴놀린 -7-일) 이미다조 [1,5-a]피라진-8-일아민

Ar 하에서 3-사이클로부틸-요오도-이미다조[1,5-a]피라진-8-일(80 ㎎, 0.23 밀리몰), 4-메틸-2-페닐-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)퀴놀린(100 ㎎, 0.30 밀리몰) 및 염기(Na₂CO₃)(74 ㎎, 0.70 밀리몰)의 혼합물에 Pd(PPh₃)₄(14 ㎎, 0.013 밀리몰)를 공기에 최소로 농출시키면서 가하였다. 이어서 상기 플라스크를 비우고 Ar로 재충전시킨 후에 탈기된 DMF(2.2 ㎖) 및 H₂O(0.5 ㎖)를 가하였다. 반응물을 80 ℃에서 27 시간 동안 가열하고, 감압 하에서 농축시키고 DCM 현탁액으로서 SPE(MP-TsOH, 500 ㎎ 6 ㎖, Argonaut lot 31562735HA) 부하에 의해 MeOH 중의 2M NH₃로 용출시킴으로써 정제시켜 조 물질을 수득하고 이를 예비 HPLC에 의해 정제시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다;

시스- 및 트랜스-톨루엔-4-설폰산 3-[8-아미노-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미 다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부틸메틸 에스터를 하기와 같이 제조하였다: 무수 염화 메틸렌(5 ㎖) 및 피리딘(2 ㎖) 중의 {3-[8-아미노-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부틸}-메탄올(125 ㎎, 0.3 밀리몰)의 현탁액을 염화 메틸렌(1 ㎖) 중의 Ts₂O(108 ㎎, 0.33 밀리몰)의 용액으로 -40 ℃에서 N₂ 분위기 하에서 충전시켰다. 상기 혼합물을 rt로 밤새 서서히 가온시켰다. 반응물을 물(1 ㎖)로 급냉시키고, 염화 메틸렌(40 ㎖)으로 희석하고, 포화된 수성 NaHCO₃(2 x 10 ㎖) 및 염수(2 x 10 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시키고, 조 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(100% 에틸 아세테이트 → EtOAc:MeOH = 98:2 → 96:4) 밝은 황색 고체로서 각각의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 54: 시스 -톨루엔-4- 설폰산 3-[8-아미노-1-(2- 페닐퀴놀린 -7-일)- 이미다조[1,5-a]피라진 -3-일]- 사이클로부틸메틸 에스터

실시예 55: 트랜스-톨루엔-4- 설폰산 3-[8-아미노-1-(2- 페닐퀴놀린 -7-일)- 이미다조[1,5-a]피라진 -3-일]- 사이클로부틸메틸 에스터

실시예 56: {3-[8-아미노-1-(2- 페닐퀴놀린 -7-일)- 이미다조[1,5-a]피라진 -3-일]- 사이클로부틸 }-메탄올

iPrOH 5 ㎖ 중의 {3-[8-클로로-1-(2-페닐-퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부틸}-메탄올(Z=사이클로부틸 및 Q¹ = 2-페닐퀴놀린-7-일인 화학식 II-B의 화합물)의 용액을 -78 ℃로 냉각시키고 NH₃ 기체로 1 분간 충전시켰다. 상기 밀폐된 튜브에는 테플론 O-고리가 구비되어 있었으며, 상기 튜브를 밀폐시키고 110 ℃에서 3일 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 -78 ℃로 냉각시키고 뚜껑을 제거하였다. 염을 여과하고 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(100% 에틸 아세테이트 → EtOAc:MeOH = 90:10으로 용출) 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 5:1 비의 시스 및 트랜스 이성체의 혼합물을 수득하였다;

실시예 57: 시스 -{3-[8-아미노-1-(2- 페닐퀴놀린 -7-일)- 이미다조[1,5-a]피라진 -3-일]- 사이클로부틸 }-메탄올

파르 납 용기 중의 시스-3-[8-클로로-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로부틸메틸 4-니트로벤조에이트(20 g, 33.9 밀리몰)의 2-프로판올 용액(200 ㎖)을 -78 ℃로 냉각시켰다. 암모니아 기체를 상기 용액에 8분간 발포시켰다. 상기 납 용기를 밀폐시키고 110 ℃로 5일 동안 가열하였다. rt로 냉각시킨 후에, 고체 침전물을 여과에 의해 수거하고 물로 수 회 세척하였다. 고체를 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 목적하는 생성물을 수득하였다. 여액을 농축시키고 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜(100% EtOAc → EtOAc 중의 5% MeOH → EtOAc 중의 10% MeOH) 표제 화합물의 또 다른 배치를 수득하였다;

시스 -3-[8- 클로로 -1-(2- 페닐퀴놀린 -7-일) 이미다조 [1,5-a]피라진-3-일] 사이클로부틸메틸 4- 니트로벤조에이트

염화 메틸렌(260 ㎖) 중의 {3-[8-클로로-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로부틸}메탄올(46.52 g, 105.5 밀리몰) 및 4-니트로벤조일 클로라이드(23.55 g, 126.9 밀리몰) 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸 아민(55.17 ㎖, 316.7 밀리몰)을 가하였다. 상기 혼합물을 rt에서 15 시간 동안 교반하였다. 황색 침전물을 여과에 의해 수거하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다;

{3-[8- 클로로 -1-(2- 페닐퀴놀린 -7-일)- 이미다조[1,5-a]피라진 -3-일]- 사이클로부틸 }-메탄올

무수 THF(5 ㎖) 중의 7-[8-클로로-3-(3-메틸렌사이클로부틸)-이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-2-페닐퀴놀린(338 ㎎, 0.8 밀리몰) 용액에 9-BBN(2.4 ㎖, 1.2 밀리몰, THF 중의 0.5M)을 0 ℃에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 상기 온도를 밤새 rt로 서서히 가온시켰다. 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 1N 수성 NaOH 3 ㎖ 및 30% 수성 H₂O₂ 0.6 ㎖을 가하고, 생성 혼합물을 0 ℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 rt에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 염화 메틸렌(30 ㎖)으로 희석하고, 염수(2 x 20 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시키고, 조 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(헥산:EtOAc = 50:50 → 100% 에틸 아세테이트로 용출) 황색 고체로서 표제 화합물을 5:1 비의 시스 및 트랜스 이성체의 혼합물로 수득하였다;

7-[8- 클로로 -3-(3- 메틸렌사이클로부틸 )- 이미다조[1,5-a]피라진 -1-일]-2- 페닐퀴놀린

N-[(3-클로로피라진-2-일)(2-페닐퀴놀린-7-일)메틸]-3-메틸렌사이클로부탄카복스아미드(0.02 밀리몰, 10 g)를 250 ㎖ rbf 중의 POCl₃ 150 ㎖에 용해시키고 DMF 0.1 ㎖로 충전시키고 일정한 N₂ 흐름 하에서 1 시간 동안 55 ℃로 가열하였다(반응물을 바늘로 배기시켰다). 과잉의 POCl₃을 감압 하에서 제거하고 잔사를 0 ℃에서 아이소프로판올(250 ㎖) 및 수 중의 2N NH₃으로 급냉시켰다. 수성 층을 DCM(100 ㎖ x 2)으로 세척하고 합한 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중의 20 내지 50% EtOAc로 용출시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(플래시 컬럼)에 의해 정제시켰다. 생성물 풍부 분획을 진공 하에서 농축시켜 황색 고체로서 목적하는 생성물을 수득하였다;

3- 메틸렌사이클로부탄카복실산 [(3- 클로로피라진 -2-일)-(2- 페닐 -퀴놀린-7-일)- 메틸 ]-아미드

C-(3-클로로-피라진-2-일)-C-(2-페닐퀴놀린-7-일)-메틸아민(690 ㎎, 1.99 밀리몰)을 CH₂Cl₂ 6.0 ㎖에 용해시킨 다음 EDC(600 ㎎, 2.98 밀리몰) 및 HOBT(300 ㎎, 1.99 밀리몰)를 첨가하였다. 3-메틸렌사이클로부탄카복실산(300 ㎎, 2.59 밀리몰)을 CH₂Cl₂ 1.0 ㎖에 용해시키고 균질한 반응 혼합물에 가하였다. 24 시간 후에, 반응물을 진공 하에서 농축시키고 EtOAc에 용해시키고 유기층을 포화된 NaHCO₃로 세척하였다. 유기층을 H₂O 및 염수로 세척하였다. 유기층들을 합하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜[Jones Flashmaster, 10 g 카트리지, 50% EtOAc:헥산으로 용출] 백색의 보풀이 인 고체로서 목적하는 생성물을 수득하였다;

방법 X7: 화학식 I-H.2의 화합물(Q¹ = 2-페닐-퀴놀린-7-일 및 Z = 시스-1,3-사이클로부틸인 화학식 I-H의 화합물)로부터 화학식 I-C"'.3의 화합물(Q¹ = 2-페닐-퀴놀린-7-일 및 Z = 시스-1,3-사이클로부틸인 화학식 I-C"'의 화합물)의 합성을 위한 일반적인 과정: THF(3 ㎖) 중의 시스-톨루엔-4-설폰산 3-[8-아미노-1-(2-페닐-퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부틸메틸 에스터(85 ㎎, 0.15 밀리몰)를 NHR²R³(3.6 밀리몰)로 충전하고, 밀폐시키고, 50 ℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 농축시키고 잔사를 질량 지시된 정제에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 수득하였다.

화학식 I-H.3의 화합물(Q¹ = 2-페닐-퀴놀린-7-일 및 Z = 트랜스-1,3-사이클로부틸인 화학식 I-H의 화합물)로부터 화학식 I-C"'.4의 화합물(Q¹ = 2-페닐-퀴놀린-7-일 및 Z = 트랜스-1,3-사이클로부틸인 화학식 I-C"'의 화합물)을, 시스-톨루엔-4-설폰산 3-[8-아미노-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부틸메틸 에스터 대신에 트랜스-톨루엔-4-설폰산 3-[8-아미노-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부틸메틸 에스터를 사용함을 제외하고 방법 X7에 따라 제조하였다:

트랜스- 및 시스-3-[8-아미노-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-1-하이드록시사이클로부틸메틸 p-톨루엔설포네이트를 하기와 같이 제조하였다: 무수 염화 메틸렌(10 ㎖) 중의 3-[8-아미노-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-1-하이드록시메틸사이클로부탄올(500 ㎎, 1.14 밀리몰), 4Å 분자체(30 ㎎) 및 피리딘(0.92 ㎖, 11.4 밀리몰)의 용액에 염화 메틸렌(2 ㎖) 중의 Ts₂O(558 ㎎, 1.71 밀리몰)의 용액을 -40 ℃에서 N₂ 분위기 하에 주사기를 통해 가하였다. 혼합물을 rt로 밤새 서서히 가온하였다. 반응물을 물(10 ㎖)로 급냉시키고, 염화 메틸렌(30 ㎖)으로 희석하고, 포화된 수송 NaHCO₃(3 x 30 ㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(헥산:EtOAc = 50:50 → 30:70 → 100% 에틸 아세테이 트, 이어서 2% MeOH/EtOAc로 용출) 개별적인 시스 및 트랜스의 목적하는 생성물을 수득하였다:

실시예 69: 시스 -3-[8-아미노-1-(2- 페닐퀴놀린 -7-일) 이미다조 [1,5-a]피라진-3-일]-1-하 이드록시사이클로부틸메 틸 p- 톨루엔설포네이트

황색 고체;

실시예 70: 트랜스-3-[8-아미노-1-(2- 페닐퀴놀린 -7-일) 이미다조 [1,5-a]피라진-3-일]-1- 하이드록시사이클로부틸메틸 p- 톨루엔설포네이트

황색 고체;

실시예 71: 3-[8-아미노-1-(2- 페닐퀴놀린 -7-일)- 이미다조[1,5-a]피라진 -3-일]-1- 하이드록시메틸 - 사이클로부탄올

암모니아 기체를 부피가 2배가 될 때까지(10 ㎖) -78 ℃에서 IPA(5 ㎖, 2N NH₃ 함유)에 발포시키고, 상기 용액을 -78 ℃에서 IPA(2 ㎖, 2N NH₃ 함유) 중의 3-[8-클로로-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-1-하이드록시메틸 사이클로부탄올의 슬러리에 가하였다. 반응 혼합물을 고압 납 용기중에서 120 ℃에서 36 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 증발시켜 황색 고체로서 목적하는 생성물을 수득하였다; MS(ES+): m/z 438.02[MH⁺]; HPLC: t_R = 2.52 min(OpenLynx, polar_5min).

3-[8- 클로로 -1-(2- 페닐 -퀴놀린-7-일)- 이미다조[1,5-a]피라진 -3-일]-1- 하이드록시메틸 - 사이클로부탄올

7-[8-클로로-3-(3-메틸렌사이클로부틸)이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-2-페닐퀴놀린(0.26 밀리몰, 110 ㎎)을 8 ㎖ 용액(THF:H₂O = 3:1)에 용해시키고 NMO(0.52 밀리몰, 0.18 ㎖, 50% 수용액) 및 K₂OsO₄·H₂O(0.26 밀리몰, 9.6 ㎎)로 충전시켰다. 생성 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 반응물을 Na₂SO₄(1.30 밀리몰, 164 ㎎)로 급냉시키고, EtOAc(40 ㎖)로 희석하고, 염수(30 ㎖)로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 목적하는 생성물을 황색 고체 로서 수득하였다; MS(ES+): m/z 457/396(10/1)[MH⁺].

화학식 I-M.1의 화합물(Q¹ = 2-페닐-퀴놀린-7-일, A⁴ = OTs 및 Z = 시스-1,3-사이클로부틸인 화학식 I-M의 화합물)로부터 화학식 I-N.1의 화합물(Q¹ = 2-페닐-퀴놀린-7-일 및 Z = 트랜스-1,3-사이클로부틸인 화학식 I-N의 화합물)을, 트랜스-톨루엔-4-설폰산 3-[8-아미노-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부틸메틸 에스터 대신에 시스-3-[8-아미노-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-1-하이드록시사이클로부틸메틸 p-톨루엔설포네이트를 사용함을 제외하고 방법 X7에 따라 제조하였다:

화학식 I-M.2의 화합물(Q¹ = 2-페닐-퀴놀린-7-일, A⁴ = OTs 및 Z = 트랜스-1,3-사이클로부틸인 화학식 I-M의 화합물)로부터 화학식 I-N.2의 화합물(Q¹ = 2-페닐-퀴놀린-7-일 및 Z = 시스-1,3-사이클로부틸인 화학식 I-N의 화합물)을, 시스-톨루엔-4-설폰산 3-[8-아미노-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]- 사이클로부틸메틸 에스터 대신에 트랜스-3-[8-아미노-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-1-하이드록시사이클로부틸메틸 p-톨루엔설포네이트를 사용함을 제외하고 방법 X7에 따라 제조하였다:

방법 X5: 화학식 I-C".1의 화합물(Q¹ = 2-페닐-퀴놀린-7-일인 화학식 I-C"의 화합물)로부터 화학식 I-C"'.1의 화합물(Q¹ = 2-페닐-퀴놀린-7-일 및 R² = H인 화학 식 I-C"'의 화합물)의 합성을 위한 일반적인 과정:

트랜스-3-(4-아미노메틸사이클로헥실)-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(1.00 g, 2.23 밀리몰)을 CH₂Cl₂(17 ㎖)에 용해시키고 PS-DIEA(1.20 g, 3.72 밀리몰/g 부하, 4.46 밀리몰)로 충전시켰다. N₂ 분위기 하에서, 시약 C(1.11 밀리몰)를 한 번에 가하였다. 15 분 후에, 반응을 TLC에 의해 모니터하고, 추가로 시약 C(0.56 밀리몰)을 가하였다. 다음 30 분에 걸쳐, 추가로 시약 C를 2 개의 상이한 분취량(0.27 밀리몰 및 0.11 밀리몰)으로 가하였다. 반응이 LC/MS에 의해 거위 완료되었을 때, 반응물을 여과하고 수지를 CH₂Cl₂, 클로로포름, 10% CH₃OH/CH₂Cl₂로 수 회 세정하였다. 여액을 농축시키고 밝은 오렌지/황색 고체를 CH₂Cl₂에 용해시키고, 이어서 하이드로매트릭스 상에 로딩하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜[Jones Flashmaster, 20 g/75 ㎖ 카트리지, 100% CH₂Cl₂에서 CH₃OH/CH₂Cl₂ 중의 2% 7N 암모니아] LC/MS에 의해 >90% 순도의 목적하는 생성물을 수득하였다. 생성물을 THF/다이에틸 에테르로 부터 재결정에 의해 추가로 정제시켜 황색 고체로서 목적하는 생성물을 수득하였다. 시약 C가 카복실산인 경우, 하기의 과정을 사용하였다: 트랜스-3-(4-아미노메틸사이클로헥실)-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(100 ㎎, 0.223 밀리몰)을 CH₂Cl₂(1 ㎖)에 용해시키고 시약 C(0.22 밀리몰), EDC(64 ㎎, 0.33 밀리몰) 및 PS-DIEA(120 ㎎, 0.45 밀리몰, 3.9 밀리몰/g 부하)로 충전하였다. 반응의 진행을 15 분 후에 LC/MS로 모니터했을 때, 상기 반응은 출발 아민, 모노 아실화 및 다이 아실화된 생성물(각각 16%, 74% 및 10%)로 이루어졌다. 반응물을 여과하고, 수지를 CH₂Cl₂, 클로로포름, 10% CH₃OH/CH₂Cl₂로 수 회 세정하였다. 밝은 오렌지/황색 고체를 메탄올에 용해시키고 MDP에 의해 정제시켜 황색 분말로서 목적하는 생성물을 수득하였다.

화학식 I-C".1의 화합물(Q¹ = 2-페닐-퀴놀린-7-일인 화학식 I-C"의 화합물)로부터 방법 X5에 의해 화학식 I-C"'.1의 화합물(Q¹ = 2-페닐-퀴놀린-7-일 및 R² = H인 화학식 I-C"'의 화합물)을 제조하였다:

방법 X6: 화학식 I-H.1의 화합물(Q¹ = 2-페닐-퀴놀린-7-일인 화학식 I-H의 화합물)로부터 화학식 I-C"'.2의 화합물(Q¹ = 2-페닐-퀴놀린-7-일인 화학식 I-C"'의 화합물)의 합성을 위한 일반적인 과정:

밀폐된 튜브 중의 트랜스-톨루엔-4-설폰산-4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실메틸 에스터(100 ㎎, 0.17 밀리몰)의 무수 THF 용액(1.5 ㎖)에 HNR²R³(8.28 밀리몰)을 가하고 60 ℃에서 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 EtOAc와 포화된 NaHCO₃ 사이에 분배시켰다. 유기층을 포화된 NaHCO₃(2x), 물, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 황색 오일로 농축시켰다. 조 물질을 MDPS에 의해 정제시켜 밝은 황색 분말로서 목적하는 생성물을 수득하였다.

화학식 I-H.1의 화합물(Q¹ = 2-페닐-퀴놀린-7-일인 화학식 I-H의 화합물)로부터 방법 X6에 의해 화학식 I-C"'.2의 화합물(Q¹ = 2-페닐-퀴놀린-7-일인 화학식 I-C"'의 화합물)을 제조하였다:

실시예 90: (트랜스-3-[4-( 다이메틸아미노 ) 메틸 - 사이클로헥실 ]-1-(4- 메틸 -2- 페닐퀴놀린 -7-일) 이미다조 [1,5-a]피라진-8- 일아민

방법 X6에 따라 제조하였으며, 이때 HNR²R³은 다이메틸아민이다:

실시예 91: (트랜스-3-{4-[에틸( 메틸 )아미노] 메틸 - 사이클로헥실 }-1-(4- 메틸 -2- 페닐퀴놀린 -7-일) 이미다조 [1,5-a]피라진-8- 일아민

방법 X6에 따라 제조하였으며, 이때 HNR²R³은 메틸에틸아민이다:

실시예 92: {트랜스-3-[4-( 피롤리디닐아미노 ) 메틸 - 사이클로헥실 }-1-(4- 메틸 -2- 페닐퀴놀린 -7-일) 이미다조 [1,5-a]피라진-8- 일아민

방법 X6에 따라 제조하였으며, 이때 HNR²R³은 피롤리딘이다:

실시예 93: 트랜스-{4-[8-아미노-1-(4- 메틸 -2- 페닐퀴놀린 -7-일) 이미다조 [1,5-a]피라진-3-일] 사이클로헥실 } 메탄올메틸 4- 메틸벤젠설포네이트

트랜스-{4-[8-아미노-(4-메틸-2-페닐퀴놀린-7-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥실}메탄올(200 ㎎, 0.43 밀리몰) 및 톨루엔-4-설폰산 무수물(150 ㎎, 0.47 밀리몰)을 질소 하에서 무수 피리딘(8.7 ㎖)에 용해시키고 -10 ℃에서 24 시간 동안 정치시켰다. 포화된 중탄산 나트륨 수용액(10 ㎖)을 반응 혼합물에 가하고, 이어서 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 이어서 포화된 중탄산 나트륨 수용액과 다이클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 분리시키고, 중탄산 나트륨(수성) 및 염수로 다시 1 회 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 진공 하에서 농축시켰다. 조 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜[Joens Flashmaster, 10 g 컬럼, 실리카겔로 건조 로딩됨; 100% DCM에서 1:1 EtOAc/DCM에서 10%(7N 암모니아/MeOH)/클로로포름으로 용출] 황색 고체로서 목적하는 모노 토실화된 생성물을 수득하였다;

실시예 94: 트랜스-{4-[8-아미노-(4- 메틸 -2- 페닐퀴놀린 -7-일) 이미다조 [1,5-a]피라진-3-일] 사이클로헥실 }메탄올

[4-(8-아미노-1-요오도이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로헥실]메탄올(500 ㎎, 1.34 밀리몰), 4-메틸-2-페닐-7-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)퀴놀린(510.2 ㎎, 1.48 밀리몰), 및 탄산 세슘(875 ㎎, 2.69 밀리몰)을 1,2-다이메톡시에탄 및 물의 1:1 혼합물(10 ㎖)에 용해시켰다. 반응물을 질소로 탈기시키고, 이어서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(155 ㎎, 0.13 밀리몰)으로 충전하였다. 반응물을 다시 한번 탈기시키고, 이어서 상기 혼합물을 75 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 rt로 냉각시키고, 다이클로로메탄으로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 황색 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜[Joens Flashmaster, 20 g 컬럼; 100% 클로로포름에서 4% MeOH/클로로포름에서 4%(7N 암모니아/MeOH)/클로로포름으로 용출] 황색 고체로서 목적하는 생성물을 수득하였다. 생성물을 PPh₃(1H NMR에 의해 0.053 당량) 및 피나콜(1H NMR에 의해 0.549 당량)에 의해 오염시켰다. 생성물을 산-염기 수성 후처리에 의해 추가로 정제시켰다. 황색 고체를 다이클로로메탄(30 ㎖)에 용해시키고, 이어서 목적하는 생성물을 1N 수성 HCl(30 ㎖)을 갖는 수성 층에 용해시켰다. 산성 수성 층 을 다이클로로메탄으로 세척하고, 이어서 ∼pH 9 내지 10까지 고형 중탄산 나트륨으로 염기성으로 만들었다. 염기성 수성 층을 다이클로로메탄, 이어서 클로로포름으로 2 회 추출하였다. 유기 추출물들을 합하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시키고 오븐에서 18 시간 동안 건조시켜 황색 고체로서 목적하는 생성물을 수득하였다;

트랜스-[4-(8-아미노-1- 요오도이미다조[1,5-a]피라진 -3-일) 사이클로헥실 ]메탄올

트랜스-[4-(8-클로로-1-요오도이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로헥실]메탄올(26.50 g, 67.66 밀리몰)을 400 ㎖ 강철 납 용기에 충전하고 아이소프로판올(300 ㎖) 및 무수 THF(10 ㎖) 중의 2M NH₃에 용해시켰다. 반응 혼합물을 -78 ℃로 냉각시켰다. 암모니아 기체를 상기 용액에 8 분 동안 격렬히 발포시키고; 이어서 상기 납 용기를 단단히 밀폐시키고 20 시간 동안 120 ℃로 가열하였다. 조 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 이어서 반응 잔사를 MeOH/CHCl₃에 용해시키고 실리카겔에 로딩하였다. 상기 혼합물을 실리카겔 유리 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜[1:1 CH₂Cl₂/EtOAc에서 MeOH/CHCl₃ 중의 10% ∼7N NH₃로 용출] 베이지 빛 유백색 고체로서 목적하는 생성물을 수득하였다; MS(ES+): m/z 373.01(100)[MH⁺]; 373.98(50)[MH⁺ ₂]; t_R = 1.57 min(polar_5min/openlynx).

트랜스-[4-(8- 클로로 -1- 요오도이미다조[1,5-a]피라진 -3-일) 사이클로헥실 ]메탄올

무수 DMF(360 ㎖) 중의 트랜스-[4-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로헥실]메탄올(18.00 g, 67.74 밀리몰) 및 N-요오도숙신이미드(19.81 g, 88.06 밀리몰)를 N₂ 하에 6 시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 반응물을 DCM(∼600 ㎖)으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 이어서 진공 하에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜(1:2 EtOAc/DCM에서 1:1 EtOAc/DCM으로 용출) 담황색 고체로서 목적하는 생성물을 수득하였으며; ¹H NMR 분석 시, 상기 생성물은 0.35 당량의 NIS-불순물로 오염되었다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 반응으로 진행시켰다; MS(ES+): m/z 391.92(100)[MH⁺]; 393.88(50)[MH⁺ ₂]; 394.89(10)[MH⁺ ₃]; t_R = 2.79 min(polar_5min/openlynx).

트랜스-[4-(8- 클로로이미다조[1,5-a]피라진 -3-일) 사이클로헥실 ]메탄올

트랜스-메틸 4-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로헥산카복실레이트(29.70 g, 101.1 밀리몰)의 THF 용액(1.00 L)을 -78 ℃로 냉각시키고 LAH(THF 중의 1M, 25.3 밀리몰, 25.3 ㎖)를 적가 충전하였다. 30 분 후에, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 추가의 LAH(25.3 밀리몰)로 충전하고, 이어서 -78 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 rt로 서서히 가온하고 추가로 30 분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트, Na₂SO₄·10H₂O 및 실리카겔을 반응 혼합물에 가하고 진공 하에서 농축시켜 오렌지색 고체를 제공하였다. 조 혼합물을 실리카겔 유리 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(2:3 EtOAc/DCM에서 100% EtOAc로 용출) 약간 황색 빛의 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다;

트랜스- 메틸 4-(8- 클로로이미다조[1,5-a]피라진 -3-일) 사이클로헥산카복실레이트

트랜스-메틸 4-({[(3-클로로피라진-2-일)메틸]아미노}카보닐)-사이클로헥산카복실레이트(29.00 g, 93.02 밀리몰)를 무수 아세토니트릴(930 ㎖) 및 무수 DMF(9 ㎖) 중에 용해시키고 질소 하에 55 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 이어서 고체 잔사를 DCM에 용해시키고, 아이소프로판올 중의 2M 암모니아로 pH 10으로 염기성으로 만들었다. 상기 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, DCM에 재용해시키고, TEA-염기성으로 된 실리카겔 상에 로딩하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(2:3 EtOAc/DCM으로 용출) 황색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다;

트랜스- 메틸 4-({[(3- 클로로피라진 -2-일) 메틸 ]아미노} 카보닐 )- 사이클로헥산카복실레이트

4-(메톡시카보닐)사이클로헥산카복실산(15.14 g, 81.30 밀리몰) 및 CDI(13.18 g, 81.30 밀리몰)의 THF(370 ㎖) 용액을 질소 분위기 하에 두고 60 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, 이어서 (3-클로로피라진-2-일)메틸아민 비스하이드로클로라이드 염(16.00 g, 73.91 밀리몰) 및 DIPEA(31.52 g, 244.00 밀리몰, 42.5 ㎖)를 가하였다. 60 ℃에서 20 시간 동안 교반한 후에, 반응물을 진공 하에서 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 실리카겔 유리 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(3:2 DCM/EtOAc로 용출) 약간 황색을 띤 유백색 분말로서 순수한 목적하는 생성물을 수득하였다;

실시예 95: 7-(트랜스-3- 아제티딘 -1- 일메틸사이클로부틸 )-5-(2- 페닐퀴놀린 -7-일)-7H-피 롤로[2,3-d]피리미 딘-4- 일아민

THF(4 ㎖) 중의 톨루엔 4-설폰산 트랜스-3-[4-아미노-5-(2-페닐퀴놀린-7-일)피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로부틸메틸 에스터 및 아제티딘(0.30 ㎖, 254 ㎎, 4.5 밀리몰)의 용액을 밀폐된 튜브에서 50 ℃로 밤새 가열하였다. 추가의 아제티딘(0.30 ㎖, 254 ㎎, 4.5 밀리몰)을 가하고, 밤새 계속 가열하였다. THF를 증발시키고, 물 및 포화된 NaHCO₃ 용액을 가하고, 혼합물을 CH₂Cl₂(5 x 20 ㎖)로 추출하고, 합한 CH₂Cl₂ 추출물을 물 및 염수로 세척하고 MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 조 물질을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜[Jones Flashmaster, 5 g/25 ㎖ 카트리지, CH₂Cl₂(1-9) → CH₂Cl₂ 중의 5% MeOH(10-31) → CH₂Cl₂ 중의 6.6% MeOH(32-55) → CH₂Cl₂ + NH₃ 중의 6.6% MeOH(56-86)로 용출] 고도로 점성인 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. 상기 오일을 CDCl₃(0.7 ㎖)에 용해시키고, tBuOMe를 가하고, 회색 침전물을 여과하고 진공 하에서 건조시켜 목적하는 생성물을 수득하였다.

실시예 96: 톨루엔 4- 설폰산 트랜스-3-[4-아미노-5-(2- 페닐퀴놀린 -7-일) 피롤로 [ 2,3-d]피리미딘 -7-일]- 사이클로부틸메틸 에스터

드라이 아이스/아세톤 욕에서 냉각시킨, CH₂Cl₂(5 ㎖) 및 피리딘(1 ㎖) 중의 트랜스-{3-[4-아미노-5-(2-페닐퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로부틸}-메탄올(105.7 ㎎, 0.251 밀리몰)의 현탁액에 CH₂Cl₂(2 ㎖) 중의 Ts₂O(92 ㎎, 0.28 밀리몰)의 용액을 5 분에 걸쳐 가하고, 이어서 반응 혼합물을 주변 온도로 가온하고 16 시간 동안 교반하였다. 추가의 Ts₂O(70 ㎎, 0.21 밀리몰)를 가하고, 주변 온도에서 4.5 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 용액을 CH₂Cl₂(25 ㎖)로 희석하고, 물 및 포화된 NaHCO₃ 용액을 가하고, 층들을 분리시키고, 수성 층을 CH₂Cl₂(3 x 25 ㎖)로 추출하고, 합한 CH₂Cl₂ 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 톨루엔(10 ㎖; 공비증류로서 나머지 피리딘을 제거하기 위해)을 가한 후 여과 및 농축시켜 목적하는 생성물을 수득하였다. 다음 단계 전에 정제하지 않는다.

2-페닐-7-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-퀴놀린과의 스즈키 커플링을 위한 일반적인 과정

질소를 DMF(2.5 ㎖)/물(0.5 ㎖) 중의 5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민(0.10 밀리몰), 2-페닐-7-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-퀴놀린(34 ㎎, 0.10 밀리몰; 1 당량), Na₂CO₃(26 ㎎, 0.25 밀리몰; 2.5 당량) 및 Pd(PPh₃)₄(7 ㎎, 0.006 밀리몰; 6 몰%)의 혼합물을 통해 주변 온도에서 2 내지 5 분간 발포시키고, 이어서 상기 혼합물을 80 ℃로 밤새 질소 하에서 가열하고, 상기 시간 후에, 반응이 전형적으로는 완료된다. 용매를 증발시키고, 물 및 CH₂Cl₂을 가한다. 경우에 따라, 상기 혼합물을 규조토를 통해 여과하여 팔라듐 블랙의 침전물을 제거한다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 CH₂Cl₂(2x)로 추출하고, 여과하고 농축시킨다. 필요한 경우, SCX 컬럼 상에서의 예비 정제로 비 염기성 불순물의 제거를 수행한다. 조 물질을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 또는 HPLC에 의해 정제시킨다.

실시예 97: 트랜스-{3-[4-아미노-5-(2- 페닐퀴놀린 -7-일)- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일]- 사이클로부틸 }메탄올

스즈키 커플링에 대한 일반적인 과정에 따라, 트랜스-[3-(4-아미노-5-요오도피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-사이클로부틸]-메탄올(139.2 ㎎, 0.4045 밀리몰)을 DMF(10 ㎖)/물(2 ㎖) 중의 2-페닐-7-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-퀴놀린(141 ㎎, 0.426 밀리몰), Na₂CO₃(107 ㎎, 1.01 밀리몰) 및 Pd(PPh₃)₄(30 ㎎, 0.026 밀리몰)와 반응시켰다. 조 물질을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜[Jones Flashmaster, 10 g/70 ㎖ 카트리지, CH₂Cl₂(1-7) → CH₂Cl₂ 중의 2% MeOH(8-22) → CH₂Cl₂ 중의 5% MeOH(23-41) → CH₂Cl₂ 중의 7% MeOH(42-51)로 용출] 표제 화합물을 수득하였다.

트랜스-[3-(4-아미노-5- 요오도피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일) 사이클로부틸 ]메탄올

기상 암모니아(렉쳐 병으로부터)를 부피가 ∼2 ㎖로 증가할 때까지 드라이 아이스/아세톤에 의해 냉각시킨, 밀폐성 유리 튜브 중의 다이옥산(3 ㎖) 및 iPrOH(3 ㎖) 중의 트랜스-[3-(4-클로로-5-요오도피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-사이클로부틸]-메탄올(172.6 ㎎, 0.475 밀리몰)의 현탁액으로 응축시키고, 이어서 상기 튜브를 밀폐시키고 밤새 90 ℃로 가열하였다. 용매를 증발시키고, 물을 잔사에 가하고, 담황색 고체를 여과하고 진공 하에서 건조시켜 담황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 화합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

트랜스-[3-(4- 클로로 -5- 요오도피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일)- 사이클로부틸 ]-메탄올

드라이 아이스/아세톤에 의해 냉각시킨, CH₂Cl₂(5 ㎖) 중의 트랜스-3-(4-클로로-5-요오도피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-사이클로부탄카복실산 메틸 에스터(트랜스/시스 = 5:1)의 용액(116.5 ㎎, 0.297 밀리몰)에 DIBAL(톨루엔 중의 1M, 0.65 ㎖, 0.65 밀리몰)을 가하였다. 40 분 후에, 드라이 아이스/아세톤 욕을 얼음/수 욕으로 대체하였다. 반응물을 칼륨 나트륨 타르트레이트 용액을 가하여 2 시간 후에 급냉시키고, 혼합물을 CH₂Cl₂(3 x 20 ㎖)로 추출하고, 합한 추출물을 NaHCO₃ 용액 및 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켜 표적 화합물을 5:1 트랜스/시스 혼합물로서 제공하였다. 상기 물질을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜[Jones Flashmaster, 5 g/25 ㎖ 카트리지, CH₂Cl₂(1-8) → CH₂Cl₂:EtOAc 9:1(9-19) → CH₂Cl₂:EtOAc 5:1(20-47) → CH₂Cl₂:EtOAc 3:1(48-60) 로 용출] 트랜스/시스 = 25:1의 표제 화합물을 수득하였다. 앞서 실행시킨 시스 이성체 풍부 분획을 또한 단리시켰다.

트랜스-[3-(4- 클로로 -5- 요오도피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일)- 사이클로부탄카복실산메틸 에스터

빙/수에 의해 냉각시킨, 무수 THF(10 ㎖) 중의 4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(문헌[L.B. Townsend et al., J. Med. Chem. 1990, 33(7), 1984-92]에 따라 제조)(280 ㎎, 1.00 밀리몰), 시스-3-하이드록시사이클로부탄카복실산 메틸 에스터(트랜스/시스 = 1:5)(180 ㎎, 1.38 밀리몰) 및 PS-PPh₃(2.02 밀리몰/g 로딩; 951 ㎎, 2.02 밀리몰)의 혼합물에 DIAD(295 ㎕, 303 ㎎, 1.50 밀리몰)을 가하고, 이어서 냉각 욕을 제거하고 혼합물을 2일 동안 와동시켰다. 수지를 여과하고 THF(∼80 ㎖)로 철저히 세척하고, 여액 및 세척물을 합하고, 농축시키고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피시키고[Joens Flashmaster, 20 g/70 ㎖ 카트리지, CH₂Cl₂(1-14) → CH₂Cl₂ 중의 5% EtOAc(15-30)로 용출], 생성물을 함유하는 분획들을 합하고 다시 동일한 조건 하에서 크로마토그래피시켰다. 상기 물질을 iPrOH(∼1.5 ㎖)에 현탁시키고, 75 ℃로 10분간 가열하고 -20 ℃로 2 시간 동안 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 저온(-20 ℃) iPrOH로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다, 트랜스/시스 = 5:1.

실시예 98: 시스 -7-(3- 다이메틸아미노메틸사이클로부틸 )-5-(2- 페닐퀴놀린 -7-일)-7H-피 롤로[2,3-d]피리미 딘-4- 일이민

질소를 DMF(40 ㎖)/물(8 ㎖) 중의 7-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민(891.5 ㎎, 2.401 밀리몰), 2-페닐-7-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-퀴놀린(795 ㎎, 2.40 밀리몰), Na₂CO₃(634 ㎎, 5.98 밀리몰) 및 Pd(PPh₃)₄(171 ㎎, 0.148 밀리몰; 6 몰%)의 혼합물을 통해 주변 온도에서 5 분간 발포시키고, 이어서 상기 혼합물을 80 ℃(욕 온도)로 가열하였다. 용매를 증발시키고, 물을 가하고, 혼합물을 CH₂Cl₂(4 x 30 ㎖)로 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 조 물질(황색 오일)을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다[Jones Flashmaster, 50 g/150 ㎖ 카트리지, CH₂Cl₂(1-28) → CH₂Cl₂ 중의 5% MeOH(29-56) → CH₂Cl₂ 중의 10% MeOH(57-80) → 0.07M NH₃과 함께 CH₂Cl₂ 중의 10% MeOH(81-130)로 용출]. 혼합된 분획들을 다시 크로마토그래피시켰다[5 g/25 ㎖ 카트리지, CH₂Cl₂(1-5) → CH₂Cl₂ 중의 5% MeOH(6-24) → 0.07M NH₃과 함께 CH₂Cl₂ 중의 10% MeOH(25-40)로 용출]. 베이지색 고체로서 표적 화합물을 수득하였다.

7-(3- 다이메틸아미노메틸사이클로부틸 )-5- 요오도 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4- 일아민

시스-톨루엔-4-설폰산 3-(4-아미노-5-요오도피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-사이클로부틸메틸 에스터(1.50 g, 3.01 밀리몰) 및 THF(30 ㎖) 중의 다이메틸아민의 2M 용액의 혼합물을 55 ℃로 유리 압력 튜브에서 23 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 물을 가하고 혼합물을 CH₂Cl₂(4 x 40 ㎖)로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 조 물질을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜[Jones Flashmaster, 10 g/70 ㎖ 카트리지, CH₂Cl₂(1-8) → CH₂Cl₂ 중의 5% MeOH(9-24) → CH₂Cl₂ 중의 10% MeOH(25-35) → 0.07M NH₃과 함께 CH₂Cl₂ 중의 10% MeOH(36-48)로 용출] 생성물 함유 분획들을 합하고 진공 하에서 건조시켰다. 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.

시스 -톨루엔-4- 설폰산 3-(4-아미노-5- 요오도피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일) 사이클로부틸메틸 에스터

CH₂Cl₂(55 ㎖) 중의 시스-[3-(4-아미노-5-요오도피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-사이클로부틸]메탄올(1322 ㎎, 3.842 밀리몰)의 현탁액에 -78 ℃에서 N₂ 하에 10 분에 걸쳐 피리딘(6749 ㎕, 21.7 당량)에 이어서 CH₂Cl₂(35 ㎖) 중의 Ts₂O(1568 ㎎, 1.25 당량) 용액을 20 분에 걸쳐 적가하였다. rt에서 3 시간 교반한 후에, 반응 혼합물을 포화된 NaHCO₃로 처리하고, 유기상을 분리시켰다. 수성 상을 CH₂Cl₂(50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상들을 H₂O(2 x 100 ㎖) 및 염수(100 ㎖)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후에, 갈색 페이스트(2050 ㎎)를 수득하였다. 상기 갈색 페이스트를 실리카겔(50 g 예비 충전된 컬럼) 상에서 CH₂Cl₂(600 ㎖), 2% MeOH/CH₂Cl₂(600 ㎖) 및 4% MeOH/CH₂Cl₂(100 ㎖)로 용출시키면서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 밝은 갈색 폼으로서 표제 화합물을 수득하였 다.

시스 -[3-(4-아미노-5- 요오도피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일)- 사이클로부틸 ]메탄올

기상 암모니아(렉쳐 병으로부터)를 드라이 아이스/아세톤에 의해 냉각시킨, 파르 납 용기 중의 다이옥산(10 ㎖) 및 iPrOH(10 ㎖) 중의 시스-[3-(4-클로로-5-요오도피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-사이클로부틸]-메탄올(406.8 ㎎, 1.12 밀리몰)의 현탁액으로 발포시키고, 이어서 상기 용기를 밀폐시키고 밤새 90 ℃로 가열하였다. 17 시간 후에 LC/MS는 불완전한 전환을 나타냈다. 추가의 암모니아를 상기 혼합물에 발포시키고, 계속해서 90 ℃로 가열하였다. 하루 후에, 전환이 완료되었다. 용매를 증발시키고, 물을 잔사에 가하고, 담황색 고체를 여과하고 진공 하에서 건조시켜 담황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 상기 화합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수성 여액을 CH₂Cl₂(3 x 20 ㎖)로 추출하고, 합한 추출물을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 서서히 고화되는 황색 오일을 수득하였다. HPLC에 의해 정제시켜 분석학적으로 순수한 물질을 제공하였다.

시스 -[3-(4- 클로로 -5- 요오도피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일)- 사이클로부틸 ]-메탄올

드라이 아이스/아세톤에 의해 냉각시킨, CH₂Cl₂(85 ㎖) 중의 시스-3-(4-클로로-5-요오도피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-사이클로부탄카복실산 메틸 에스터의 용액(2.15 g, 5.49 밀리몰)에 DIBAL(톨루엔 중의 1M, 12.4 ㎖, 12.4 밀리몰)을 가하였다. 상기 에스터는 저온에서 침전하기 시작하지만; DIBAL 용액 첨가 시 등명한 담황색 용액이 형성됨에 주목하시오. 50 분 후에, 드라이 아이스/아세톤 욕을 얼 음/수 욕으로 대체하였다. 반응물을 Na₂SO₄·10H₂O를 가하여 2.5 시간 후에 급냉시켰다. 격렬한 교반 또는 초음파 처리하에서조차도 매우 느린 기체 발포가 일어났다. MeOH(2 ㎖)를 주변 온도에서 가하고, 침전물이 서서히 형성되었으며, 이를 여과하고 CH₂Cl₂ 중의 10% MeOH 150 ㎖로 세척하였다. 합한 여액 및 세척물을 농축시키고, 생성 고체를 10% MeOH/CH₂Cl₂ 80 ㎖에 현탁시키고, 45 ℃로 간단히 가열하고 -20 ℃로 밤새 냉각시켰다. 백색 고체를 여과하고 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 알루미늄 함유 침전물을 칼륨 나트륨 타르트레이트 용액에 현탁시키고, CH₂Cl₂(3 x 100 ㎖)로 추출하고, 합한 추출물을 MgSO₄ 상에서 건조시키고 여과하고 백색 고체의 모액과 합하였다. 상기 물질을 하이드로매트릭스 상에 흡착시키고 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜[Jones Flashmaster, 10 g/70 ㎖ 카트리지, CH₂Cl₂(1-7) → CH₂Cl₂:EtOAc 5:1(8-32) → CH₂Cl₂:EtOAc 4:1(33-43)로 용출] 표제 화합물의 두 번째 수확물을 제공하였다.

시스 -[3-(4- 클로로 -5- 요오도피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일)- 사이클로부탄카복실산메틸 에스터

빙/수에 의해 냉각시킨, 무수 THF(80 ㎖) 중의 4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(문헌[L.B. Townsend et al., J. Med. Chem. 1990, 33(7), 1984-92]에 따라 제조)(2.10 g, 7.51 밀리몰), 트랜스-3-하이드록시사이클로부탄카복실산 메틸 에스터(트랜스/시스 = 5:1)(1.1 g, 8.53 밀리몰) 및 PS-PPh₃(2.21 밀리몰/g; 6.80 g, 15.0 밀리몰)의 혼합물에 DIAD(2.20 ㎖, 2.26 g, 11.2 밀리몰)을 가하고, 이어서 냉각 욕을 제거하고 혼합물을 밤새 와동시켰다(150 rpm). 수지를 여과하고 THF(∼400 ㎖)로 철저히 세척하고, 여액 및 세척물을 합하고, 농축시키고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피시키고[Joens Flashmaster, 50 g/150 ㎖ 카트리지, CH₂Cl₂(1-16) → CH₂Cl₂ 중의 5% EtOAc(17-40)로 용출], 분획 3-32를 합하고, 농축시키고 iPrOH(10 ㎖)에 현탁시켰다. 상기 현탁액을 85 ℃로 20분간 가열하고 -20 ℃로 2 시간 동안 냉각시키고, 고체를 여과하고, 저온(-20 ℃) iPrOH로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다, 트랜스/시스 = 50:1의 분석학적으로 순수한 물질은 168 내지 169 ℃의 융점을 가졌다.

트랜스-3- 하이드록시사이클로부탄카복실산 메틸 에스터

무수 메탄올(45 ㎖) 중의 트랜스-3-아세톡시사이클로부탄카복실산 메틸 에스터(트랜스/시스 = 5:1)(4.70 g, 27.3 밀리몰)의 용액에 나트륨 메톡사이드(MeOH 중의 25 중량% 용액, 0.62 ㎖, 2.7 밀리몰)를 가하고 상기 용액을 주변 온도에서 교반하였다. 추가의 NaOMe 용액(0.31 ㎖, 2.4 밀리몰)을 1 및 2 시간 후에 가하고, 교반을 밤새 계속하였다. 상기 메탄올의 대부분을 증발시켰으며, 물을 가하고(∼100 ㎖), 상기 혼합물을 CH₂Cl₂(6 x 60 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층들을 NaHCO₃ 용액 및 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜(∼40 mbar까지 진공), ¹H NMR을 근거로 트랜스/시스 = 5:1의, 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. 상기와 같이 수득된 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.

트랜스-3- 아세톡시사이클로부탄카복실산 메틸 에스터

무수 DMF(50 ㎖) 중의 아세트산 칼륨(16.9 g, 172 밀리몰) 및 시스-3-(톨루엔-4-설포닐옥시)-사이클로부탄카복실산 메틸 에스터(9.8 g, 34 밀리몰; 트랜스/시스 = 1:5)의 혼합물을 120 ℃로 21 시간 동안 가열하였다. DMF를 부분 증류시키고(∼30 ㎖), 물을 가하고 혼합물을 EtOAc(6 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층들을 물(2 x), 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 ¹H NMR을 근거로 트랜스/시스 = 5:1의, 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. 상기와 같이 수득된 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.

트랜스-3-아세톡시사이클로부탄카복실산 메틸 에스터:

시스-3-아세톡시사이클로부탄카복실산 메틸 에스터:

시스 -3-(톨루엔-4- 설포닐옥시 )- 사이클로부탄카복실산 메틸 에스터

시스-3-하이드록시-사이클로부탄카복실산 메틸 에스터(4.00 g, 31.0 밀리몰; 우세하게는 시스)의 빙욕 냉각된 염화 메틸렌(80.0 ㎖) 용액을 피리딘(3.00 ㎖, 37.0 밀리몰) 및 Ts₂O(11.1 g, 34.0 밀리몰)로 충전하였다. 45 분 후에, TLC 분석(EtOAc)은 출발 물질이 없음을 나타내었다(알콜 sm의 경우 KMnO₄ 얼룩). 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 에테르(50.0 ㎖)에 재현탁시키고, 0.5N HCl(2 x 25 ㎖), 포화된 바이카보네이트(2 x 25 ㎖), 물(2 x 25 ㎖), 염수(1 x 25 ㎖)로 세척하고, 이어서 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 무색 오일로서 표제 화합물(우세하게는 시스)을 수득하였다.

시스 -3- 하이드록시 - 사이클로부탄카복실산 메틸 에스터

빙욕에서 냉각시킨, 3-옥소사이클로부탄카복실산의 메탄올 용액(210 ㎖)을 붕수소화 나트륨(4.66 g, 123 밀리몰)으로 나누어 충전하였다. 2 시간 교반한 후에, 반응물은 TLC 분석에 따라 완료된 것으로 보였다(10% MeOH/CH₂Cl₂, KMnO₄ 얼룩). 반응물을 용액의 pH가 산성으로 될 때까지(pH = 2) 2N HCl로 충전하였다. 반응 혼합물을 메탄올 400 ㎖로 희석하고 75 ℃로 16 시간 동안 가열하였다. 반응물을 진공 하에서 농축시키고, CH₂Cl₂(100 ㎖)에 재현탁시키고, 물(2 x 50 ㎖), v포화된 바이카보네이트(1 x 50 ㎖), 물(1 x 50 ㎖) 및 염수(1 x 50 ㎖)로 세척하고, 이어서 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 오일로서 목적하는 생성물(우세하게는 시스)을 수득하였다.

3-옥소- 사이클로부탄카복실산

3,3-다이메톡시-사이클로부탄-1,1-다이카복실산 다이아이소프로필 에스터(0.1 밀리몰, 30 g)를20% HCl 수용액에서 60 시간 동안 환류시켰다. 상기 HCl 수용액의 일부를 고 진공 하에서 증발시키고 밝은 갈색 오일이 남았다. 상기 오일을 EtOAc에 의해 용해시키고 염수로 세척하였다. 유기층을 NaSO₄에 의해 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 증발시켰다. 표제 화합물을 클로로포름으로부터 재결정시킨 후에 회색 고체로서 수득하였다.

3,3- 다이메톡시 - 사이클로부탄 -1,1- 다이카복실산 다이아이소프로필 에스터

95% NaH(5.04 g, 210 밀리몰)를 함유하는 1L의 2목 플라스크에 DMF 75 ㎖을 충전하고, 비우고, 질소 atm 하에 두고, 빙욕에서 냉각시켰다. 다이아이소프로필 말로네이트(34.0 ㎖, 191 밀리몰)를 양의 질소 흐름 하에(상기 플라스크의 두 번째 목 상의 격벽에 넣인 바늘을 통해 반응이 통기됨) 적가 깔때기를 통해 조심스럽게 적가하였다. 상기 말로네이트의 첨가 후에, 상기 용액은 매우 농후해지고 황색으로 되었다. 1 시간 교반 후에, 반응물에 1,3-다이브로모-2,2-다이메톡시프로판(25.0 g, 95.4 밀리몰)을 1 회 분취량으로 충전하고 반응물을 140 ℃로 24 시간 동안 가열하고, 이때 반응물은 농후해지며 오렌지색으로 되었다. 포화된 염화 암 모늄(300 ㎖)을 가하고 상기 혼합물을 헥산(3x, 500 ㎖)으로 추출하였다. 유기층들을 합하고, 물(2x, 500 ㎖), 포화된 바이카보네이트(2x, 500 ㎖), 물(2x, 500 ㎖) 및 염수(1x, 500 ㎖)로 세척하고, 이어서 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 오일로 농축시켰다. 단 패드 증류(4-5 토르, 오일 욕 온도 60 내지 143 ℃)에 의해 등명한 오일로서 표제 화합물을 수득하였다;

실시예 99: 7- 사이클로프로필메틸 -5-(2- 페닐퀴놀린 -7-일)-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4- 일아민

스즈키 커플링에 대한 일반적인 과정에 따라, 7-사이클로프로필메틸-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민(94.0 ㎎, 0.299 밀리몰)을 DMF(7.5 ㎖)/물(1.5 ㎖) 중의 2-페닐-7-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-퀴놀린(104 ㎎, 0.314 밀리몰), Na₂CO₃(79.0 ㎎, 0.745 밀리몰) 및 Pd(PPh₃)₄(21 ㎎, 0.018 밀리몰)와 반응시켰다. 조 물질을 SCX 컬럼(2 g/6 ㎖ 배럴)에 의해 정제시 킨 다음 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜[Jones Flashmaster, 10 g/70 ㎖ 카트리지, CH₂Cl₂(1-14) → CH₂Cl₂ 중의 1% MeOH(15-34) → CH₂Cl₂ 중의 2% MeOH(35-56)로 용출] 회색 빛 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.

7- 사이클로프로필메틸 -5- 요오도 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4- 일아민

기상 암모니아(렉쳐 병으로부터)를 부피가 ∼1 ㎖로 증가할 때까지 드라이 아이스/아세톤에 의해 냉각시킨, 밀폐성 유리 튜브 중의 다이옥산(3 ㎖) 및 iPrOH(2 ㎖) 중의 4-클로로-7-사이클로프로필메틸-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(394.8 ㎎, 1.184 밀리몰)의 현탁액으로 응축시키고, 이어서 상기 튜브를 밀폐 시키고 밤새 100 ℃로 가열하였다. 용매를 증발시키고, 물을 가하고, 혼합물을 CH₂Cl₂(3 x 20 ㎖)로 추출하고, 합한 CH₂Cl₂ 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.

4- 클로로 -7- 사이클로프로필메틸 -5- 요오도 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘

빙/수에 의해 냉각시킨, 무수 THF(10 ㎖) 중의 4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(문헌[L.B. Townsend et al., J. Med. Chem. 1990, 33(7), 1984-92]에 따라 제조)(419 ㎎, 1.50 밀리몰), 사이클로프로필메탄올(165 ㎕, 147 ㎎, 2.04 밀리몰), 및 PS-PPh₃(2.12 밀리몰/g; 1.41 g, 2.99 밀리몰)의 혼합물에 DIAD(440 ㎕, 452 ㎎, 2.23 밀리몰; 1.5 당량)을 가하고, 이어서 냉각 욕을 제거하고 혼합물을 밤새 와동시켰다. 수지를 여과하고 THF로 철저히 세척하고, 여액 및 세척물을 합하고, 농축시켰다. 상기와 같이 실리카겔 상에서 수득한 조 물질의 크 로마토그래피[Joens Flashmaster, 2 컬럼, 10 g/70 ㎖ 카트리지, CH₂Cl₂로 용출)에 의해 회색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 100: 7- 사이클로부틸 -5-(2- 페닐퀴놀린 -7-일)-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아민

스즈키 커플링에 대한 일반적인 과정에 따라, 7-사이클로프로필메틸-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민(142.5 ㎎, 0.4536 밀리몰)을 DMF(10 ㎖)/물(2 ㎖) 중의 2-페닐-7-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-퀴놀린(150.2 ㎎, 0.4533 밀리몰), Na₂CO₃(120 ㎎, 1.13 밀리몰) 및 Pd(PPh₃)₄(32 ㎎, 0.028 밀리몰)와 반응시켰다. 조 물질을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜[Jones Flashmaster, 10 g/70 ㎖ 카트리지, CH₂Cl₂(1-12) → CH₂Cl₂ 중의 1% MeOH(13-37) → CH₂Cl₂ 중의 2% MeOH(38-61)로 용출] 담황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.

7- 사이클로부틸 -5- 요오도 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4- 일아민

기상 암모니아(렉쳐 병으로부터)를 부피가 ∼2 ㎖로 증가할 때까지 드라이 아이스/아세톤에 의해 냉각시킨, 밀폐성 유리 튜브 중의 다이옥산(2 ㎖) 및 iPrOH(2 ㎖) 중의 4-클로로-7-사이클로부틸-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(70.7 ㎎, 0.8115 밀리몰)의 현탁액으로 응축시키고, 이어서 상기 튜브를 밀폐시키고 밤새 100 ℃로 가열하였다. 용매를 증발시키고, 물을 가하고, 혼합물을 CH₂Cl₂(3 x 30 ㎖)로 추출하고, 합한 CH₂Cl₂ 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.

4- 클로로 -7- 사이클로부틸 -5- 요오도 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘

빙/수에 의해 냉각시킨, 무수 THF(10 ㎖) 중의 4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(문헌[L.B. Townsend et al., J. Med. Chem. 1990, 33(7), 1984-92]에 따라 제조)(419 ㎎, 1.50 밀리몰), 사이클로부탄올(160 ㎕, 147 ㎎, 2.04 밀리몰), 및 PS-PPh₃(2.12 밀리몰/g; 1.41 g, 2.99 밀리몰)의 혼합물에 DIAD(440 ㎕, 452 ㎎, 2.23 밀리몰; 1.5 당량)을 가하고, 이어서 냉각 욕을 제거하고 혼합물을 밤새 와동시켰다. 수지를 여과하고 THF로 철저히 세척하고, 여액 및 세척물을 합하고, 농축시켰다. 상기와 같이 수득한 조 물질을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜[Joens Flashmaster, 2 컬럼, 각각 10 g/70 ㎖ 카트리지, CH₂Cl₂로 용출) 회색 고체로서 표제 화합물 및 4-클로로-7-사이클로프로필메틸-5-요오도-7H-피롤로[2,3- d]피리미딘(별도의 합성에 대해서 상기 참조)의 10:1 혼합물을 수득하였다.

실시예 101: 시스 -7-(3- 아제티딘 -1- 일메틸사이클로부틸 )-5-(2- 페닐퀴놀린 -7-일)-7H-피 롤로[2,3-d]피리미 딘-4- 일아민

시스-7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민의 제조로부터 DMF 용액에 2-페닐-7-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-퀴놀린(40 ㎎, 0.12 밀리몰), Na₂CO₃(27 ㎎, 0.25 밀리몰), Pd(PPh₃)₄(7 ㎎, 0.006 밀리몰) 및 물(0.6 ㎖)을 가하였다. 상기 용액을 질소로 10 분간 퍼징시키고 80 ℃로 16 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 용액에 포화된 Na₂CO₃ 용액(10 ㎖)을 가하고, 상기 혼합물을 EtOAc(3 x 20 ㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 물(3 x 15 ㎖) 및 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하 고 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. HPLC에 의한 정제로 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.

시스 -7-(3- 아제티딘 -1- 일메틸사이클로부틸 )-5- 요오도 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아민

시스-톨루엔-4-설폰산 3-(4-아미노-5-요오도피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-사이클로부틸메틸 에스터(그의 제조에 대해 상기 참조)(63 ㎎, 80% 순도, 0.10 밀리몰) 및 아제티딘(12 ㎎, 2 당량)의 DMF(3 ㎖) 용액을 밀폐된 튜브에서 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 추가의 반응을 위해 직접 사용하였다. MS(ES+): 384.1[MH⁺]. HPLC: t_R = 1.4 분(polar_5min). ¹H NMR 분석의 경우, 작은 샘플을 HPLC 정제를 위해 취하였다.

실시예 102: 트랜스-3-[4-아미노-5-(2- 페닐퀴놀린 -7-일)- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일] 사이클로부탄카복실산 아미드

트랜스-3-(4-아미노-5-요오도피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-사이클로부탄카복실산 아미드(119 ㎎, 0.333 밀리몰), 2-페닐-7-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-퀴놀린(133 ㎎, 0.402 밀리몰), Na₂CO₃(88.3 ㎎, 0.833 밀리몰), Pd(PPh₃)₄(23.1 ㎎, 0.0200 밀리몰), DMF(5 ㎖) 및 물(1 ㎖)을 질소로 30 분간 퍼징시키고 80 ℃로 22 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 용액에 물(10 ㎖)을 가하고, 상기 혼합물을 EtOAc(3 x 15 ㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 물(2 x 10 ㎖) 및 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 MeOH로 연마하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 실리카겔 상에서 모액 의 크로마토그래피(8 g, CH₂Cl₂ 중의 2% → 4% → 6% → 8% → 10% MeOH로 용출)에 의해 추가의 배치를 수득하였다. 상기 2 개의 배치는 모두 소량의 상응하는 시스 이성체를 함유하였다(그의 독립적인 합성에 대해서 하기를 참조하시오).

트랜스-3-(4-아미노-5- 요오도피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일)- 사이클로부탄카복실산 아미드

기상 암모니아(렉쳐 병으로부터)를 부피가 대략 2 배가 될 때까지 드라이 아이스/아세톤에 의해 냉각시킨, 스테인레스 강 파르 반응기 중의 CH₂Cl₂(2 ㎖) 중의 시스-3-(4-클로로-5-요오도피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)사이클로부탄카복실산 메틸 에스터(그의 제조에 대해 상기 참조)(134.7 ㎎, 0.344 밀리몰) 및 iPrOH(4 ㎖) 중 의 2M NH₃의 의 용액으로 응축시키고, 이어서 상기 반응기를 밀폐시키고 밤새 주변 온도로 가온하고, 8 시간 동안 110 ℃로 가열하였다. 냉각 후에, 용매를 증발시키고, 잔사를 물 및 CH₂Cl₂로 세척하고 진공 하에서 건조시켜 베이지색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수성 여액을 농축시키고, EtOAc에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 베이지색 고체로서 표제 화합물의 두 번째 배치를 수득하였다. 상기 두 배치를 모두 다음 단계를 위해 합하였다.

실시예 103: 시스 -3-[4-아미노-5-(2- 페닐퀴놀린 -7-일)- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일] 사이클로부탄카복실산 아미드

시스-3-(4-아미노-5-요오도피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-사이클로부탄카복실산 아미드(131 ㎎, 0.367 밀리몰), 2-페닐-7-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사 보로란-2-일)-퀴놀린(146 ㎎, 0.441 밀리몰), Na₂CO₃(97.2 ㎎, 0.917 밀리몰), Pd(PPh₃)₄(25.5 ㎎, 0.0221 밀리몰), DMF(5 ㎖) 및 물(1 ㎖)을 질소로 30 분간 퍼징시키고 80 ℃로 18 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 용액에 물(15 ㎖)을 가하고, 상기 혼합물을 EtOAc(3 x 20 ㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 물(2 x 15 ㎖) 및 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 MeOH로 연마하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.

시스 -3-(4-아미노-5- 요오도피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일)- 사이클로부탄카복실산 아미드

기상 암모니아(렉쳐 병으로부터)를 부피가 대략 2 배가 될 때까지 드라이 아이스/아세톤에 의해 냉각시킨, 스테인레스 강 파르 반응기 중의 CH₂Cl₂(3 ㎖) 중의 시스-3-(4-클로로-5-요오도피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)사이클로부탄카복실산 메틸 에스터(그의 제조에 대해 상기 참조)(200 ㎎, 0.511 밀리몰) 및 iPrOH(3 ㎖) 중의 2M NH₃의 용액으로 응축시키고, 이어서 상기 반응기를 밀폐시키고 밤새 주변 온도로 가온하고, 8 시간 동안 115 ℃로 가열하였다. 냉각 후에, 용매를 증발시키고, 잔사를 물 및 CH₂Cl₂로 세척하고 진공 하에서 건조시켜 회색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수성 여액을 EtOAc(2 x 60 ㎖)로 추출하고, 합한 EtOAc 추출물을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 베이지색 고체로서 표제 화합물의 두 번째 배치를 수득하였다. 상기 두 배치를 모두 다음 단계를 위해 합하였다.

실시예 104: 시스 -{4-[4-아미노-5-(2- 페닐퀴놀린 -7-일)- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일]- 사이클로헥실 }-메탄올

시스-4-[4-아미노-5-(2-페닐퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(13.3 ㎎, 0.0271 밀리몰)의 THF(1 ㎖) 용액에 LiAlH₄(THF 중의 1M, 203 ㎕, 0.75 당량)를 0 ℃에서 N₂ 하에 적가하였다. rt에서 2 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 포화된 칼륨 나트륨 타르트레이트 용액(5 ㎖)으로 처리하고 EtOAc(2 x 10 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 H₂O(10 ㎖) 및 염수(10 ㎖)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 상기와 같이 수득한 조 물질을 예비 TLC(실리카겔, 7% MeOH/CH₂Cl₂로 용출)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 베이지색 분말로서 수득하였다.

실시예 105: 시스 -4-[4-아미노-5-(2- 페닐퀴놀린 -7-일)- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일]- 사이클로헥산카복실산 에틸 에스터

DMF(2.5 ㎖)/H₂O(0.5 ㎖) 중의 시스-4-(4-아미노-5-요오도피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(16.2 ㎎, 0.0391 밀리몰), 2-페닐-7-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-퀴놀린(15.6 ㎎, 1.2 당량), Pd(PPh₃)₄(2.7 ㎎, 0.06 당량), 및 Na₂CO₃(10.4 ㎎, 2.5 당량)의 용액을 N₂로 rt에서 30 분간 플러싱시키고 80 ℃에서 질소 하에 16 시간 동안 가열하였다. 상기 시간 후에, 반응 혼합물을 H₂O로 처리하고 EtOAc(3 x 10 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 HO(2 x 5 ㎖) 및 염수(5 ㎖)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고 여액을 진공 하에서 농축시키고, 조 황색 오일을 HPLC에 의해 정제시켜 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.

시스 -4-(4-아미노-5- 요오도피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일)- 사이클로헥산카복실산 에틸 에스터

기상 암모니아를 드라이 아이스/아세톤 욕에서 -78 ℃로 냉각시킨, 유리 압력 튜브 중의 시스-4-(4-클로로-5-요오도-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(30 ㎎, HPLC 피크 면적에 의해 70% 순수함, 0.048 밀리몰)의 iPrOH(1 ㎖) 용액에 15 분간 발포시켰다. 상기 튜브에는 테플론 세척기가 구비되어 있으며, 이를 밀폐시키고 110 ℃로 7 시간 동안 가열하였다. 상기 시간 후에, 과잉의 NH₃ 및 용매를 증발시켰다. 잔사를 다음 단계에 정제 없이 사용하였다. 상기 조 물질의 일부를 HPLC에 의해 정제시켜 담황색 오일로서 표제 화합물을 제공하였다.

시스 -4-(4- 클로로 -5- 요오도피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일)- 사이클로헥산카복실산 에 틸 에스터

4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(문헌[L.B. Townsend et al., J. Med. Chem. 1990, 33(7), 1984-92]에 따라 제조)(140 ㎎, 0.500 밀리몰), 4-하이드록시사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(104 ㎎, 0.600 밀리몰; Aldrich, 시스/트랜스 혼합물) 및 PPh₃(263 ㎎, 1.00 밀리몰)의 THF(5 ㎖) 용액에 DIAD(203 ㎎, 1.00 밀리몰)을 0 ℃에서 N₂ 하에 5 분에 걸쳐 적가하였다. 이어서 반응물을 rt에서 2일 동안 교반하였다. 상기 시간 후에, 용매를 증발시키고, 잔사를 5%, 10%, 20% 및 30% EtOAc/헥산 200 ㎖로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 시스-4-(4-클로로-5-요오도피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 HPLC에 의해 추가로 정제시켰다.

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실시예 106: 7- 페닐 -5-(2- 페닐퀴놀린 -7-일)-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4- 일아민

스즈키 커플링에 대한 일반적인 과정에 따라, 5-요오도-7-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민(27 ㎎, 0.080 밀리몰)을 DMF(2.5 ㎖)/물(0.5 ㎖) 중의 2-페닐-7-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-퀴놀린(26.5 ㎎, 0.080 밀리몰), Na₂CO₃(22 ㎎, 0.21 밀리몰) 및 Pd(PPh₃)₄(6 ㎎, 0.005 밀리몰)와 반응시켰다. 조 물질을 SCX 컬럼(1 g/6 ㎖ 배럴)에 의해 정제시킨 다음 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜[Jones Flashmaster, 5 g/25 ㎖ 카트리지, CH₂Cl₂(1-12) → CH₂Cl₂ 중의 1% MeOH(13-33) → CH₂Cl₂ 중의 2% MeOH(34-40)로 용출] 회색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.

5- 요오도 -7- 페닐 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4- 일아민

기상 암모니아(렉쳐 병으로부터)를 부피가 ∼2 ㎖로 증가할 때까지 드라이 아이스/아세톤에 의해 냉각시킨, 밀폐성 유리 튜브 중의 다이옥산(2 ㎖) 및 iPrOH(2 ㎖) 중의 4-클로로-5-요오도-7-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(30 ㎎, 0.084 밀리몰)의 현탁액으로 응축시키고, 이어서 상기 튜브를 밀폐시키고 밤새 100 ℃로 가열하였다. 용매를 증발시키고, 물을 가하고, 혼합물을 CH₂Cl₂(3 x 30 ㎖)로 추출하고, 합한 CH₂Cl₂ 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.

4- 클로로 -5- 요오도 -7- 페닐 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘

CH₂Cl₂(5 ㎖) 중의 4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(문헌[L.B. Townsend et al., J. Med. Chem. 1990, 33(7), 1984-92]에 따라 제조)(280 ㎎, 1.00 밀리몰), 페닐보론산(244 ㎎, 2.00 밀리몰), 피리딘(165 ㎕, 161 ㎎, 2.04 밀리몰) 및 Cu(OAc)₂(272 ㎎, 1.50 밀리몰)의 혼합물을 공기 하에서 주변 온도에서 12일 동안 교반하였다. 수성 암모니아(1M) 및 CH₂Cl₂을 가하고, 고체를 여과하고, 여액의 층들을 분리시키고, 수성 층을 CH₂Cl₂(2 x 30 ㎖)로 추출하고 합한 CH₂Cl₂ 층을 1M 수성 암모니아(2x), 2M NaOH(2x) 및 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 조 물질을 하이드로매트릭스 상에 흡착시키고 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜[Jones Flashmaster, 20 g/70 ㎖ 카트리지, CH₂Cl₂로 용출] 회색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 107: 1- 사이클로부틸 -3-(2- 페날퀴놀린 -7-일)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일 아 민

질소를 DMF(40 ㎖)/물(1 ㎖) 중의 1-사이클로부틸-3-요오도-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일아민(60.0 ㎎, 0.190 밀리몰), 2-페닐-7-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-퀴놀린(64.4 ㎎, 0.194 밀리몰), Na₂CO₃(50.5 ㎎, 0.476 밀리몰) 및 Pd(PPh₃)₄(13.7 ㎎, 0.0119 밀리몰)의 혼합물에 5분간 발포시키고, 이어서 상기 혼합물을 질소 하에서 80 ℃(욕 온도)로 17 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 물을 가하고, 혼합물을 CH₂Cl₂(3 x 20 ㎖)로 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시켰다. MgSO₄를 여과하고, 여액을 농축시키고 SCX 컬럼(1 g/6 ㎖ 통) 상에서 크로마토그래피시켰다. 아민 함유 분획을 하이드로매트릭스 상에 흡착시키고 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜[Jones Flashmaster, 5 g/25 ㎖ 카트리지, CH₂Cl₂(1-11) → CH₂Cl₂ 중의 1% MeOH(12-28) → CH₂Cl₂ 중의 2% MeOH(29-46)로 용출] 회색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.

1- 사이클로부틸 -3- 요오도 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4- 일아민

무수 THF(15 ㎖) 중의 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민(472 ㎎, 1.81 밀리몰, CNH Technologies, Inc.로부터 구입), PS-PPh₃(Argonaut, 2.12 밀리몰/g 부하, 1.37 g, 3.03 밀리몰) 및 사이클로부탄올(160 ㎕, 147 ㎎, 2.04 밀리몰)의 냉각된(빙/수) 혼합물에 DIAD(440 ㎕, 452 ㎎, 2.23 밀리몰)를 가하고, 이어서 냉각 욕을 제거하고 혼합물을 주변 온도에서 16일 동안 와동시켰다. 추가의 PS-PPh₃(330 ㎎, 0.729 밀리몰), DIAD(110 ㎕, 113 ㎎, 0.56 밀리몰), 사이클로부탄올(40 ㎕, 37 ㎎, 0.51 밀리몰) 및 THF(5 ㎖)를 가하고, 4일 동안 계속 와동시켰 다. 수지를 여과하고 THF로 철처히 세척하고 합한 여액 및 세척물을 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다[Jones Flashmaster, 10 g/70 ㎖ 카트리지, CH₂Cl₂(1-10) → CH₂Cl₂ 중의 2% MeOH(11-24) → 2.5% MeOH(25-30) → 3% MeOH(31-44)로 용출]. 분획 15-27을 합하고 진공 하에서 밤새 건조시켰다. 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 상기 물질을 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다;

3-[8- 클로로 -1-(2- 페닐퀴놀린 -7-일) 이미다조 [1,5-a]피라진-3-일]-1-( 하이드록시메틸 ) 사이클로부탄올

THF-물 혼합물(100 ㎖, 3:1) 중의 7-[8-클로로-3-(3-메틸렌사이클로부틸)이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-2-페닐퀴놀린(3.2 g, 7.6 밀리몰) 용액에 NMO(1.94 g, 8.3 밀리몰) 및 칼륨 오스메이트 다이하이드레이트(0.14 g, 0.4 밀리몰)를 가하였 다. 반응 혼합물을 rt에서 교반하였다. 20 시간 후에, 반응물을 Na₂SO₄(4.8 g, 39 밀리몰)로 급냉시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(250 ㎖)로 희석하고 염수(2 x 100 ㎖)로 세척하였다. 상기 용매의 일부를 제거하고 유기상을 셀라이트에 통과시키고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 물질을 추가의 정제 없이 후속 산화로 진행시켰다.

3-[8- 클로로 -1-(2- 페닐퀴놀린 -7-일) 이미다조 [1,5-a]피라진-3-일] 사이클로부탄온

THF-물 혼합물(200 ㎖, 3:1) 중의 3-[8-클로로-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-1-(하이드록시메틸)사이클로부탄올(7.6 밀리몰) 용액에 NaIO₄(1.95 g, 9.2 밀리몰)를 0 ℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 rt로 서서히 가온시키고 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(200 ㎖)로 희석하고 염수(2 x 75 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 생성 잔사를 1:9 EtOAc/Hex → 1:1 EtOAc/Hex로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜(Jones Flashmaster, 70 g/150 ㎖ 카트리 지) 황색 고체로서 목적하는 생성물을 수득하였다.

(질량 지시된 정제 시스템 polar 5 min 방법).

실시예 108: 3-[8-아미노-1-(2- 페닐 -퀴놀린-7-일) 이미다조 [1,5-a]피라진-3-일] 사이클로부탄온

THF-물 혼합물(200 ㎖, 3:1) 중의 3-[8-아미노-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-1-하이드록시메틸-사이클로부탄올(7.282 g, 17.69 밀리몰) 용액에 NaIO₄(4.542 g, 21.23 밀리몰)를 가하고 반응물을 rt에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(500 ㎖)으로 희석하고 DCM 층을 분리시키고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 진공 하에서 증발시켰다. 조 생성물을 용출제로서 DCM:MeOH(0% → 2%)를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체로서 목적하는 생성물을 수득하였다.

방법 X1: 화학식 II-L1의 화합물(Q¹ = 2-페닐-퀴놀린-7-일인 화학식 II-L의 화합물)로부터 화학식 II-M1의 화합물(Q¹ = 2-페닐-퀴놀린-7-일인 화학식 II-M의 화합물)의 합성을 위한 일반적인 과정:

DCE(0.2 M) 중의 3-{(8-클로로이미다조)-2-페닐퀴놀린[1,5-a]피라진-3-일}사이클로부탄온(2.2 밀리몰, 953 ㎎)의 용액에 HNR²R³(3.4 밀리몰) 및 나트륨 트라이아세톡실보로하이드라이드(4.4 밀리몰, 930 ㎎)를 가하였다. 생성 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(50 ㎖)으로 희석하고 포화된 NaHCO₃(2 x 45 ㎖) 및 염수(45 ㎖)로 세척하였다. 용매를 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 생성 잔사를 MeOH/DCM 중의 0% → 1% 2M NH₃로 용출시키면 서 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체로서 목적하는 생성물을 수득하였다.

DCE(0.2 M) 중의 3-{(8-클로로이미다조)-2-페닐퀴놀린[1,5-a]피라진-3-일}사이클로부탄온(0.1 밀리몰, 60 ㎎)의 용액에 HNR²R³(0.2 밀리몰) 및 촉매 량의 AcOH(10 ㎕)를 가하였다. 상기 혼합물을 rt에서 30 분간 교반하고 이어서 수지 결합된 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.2 밀리몰, 100 ㎎)로 충전하였다. 반응 혼합물을 rt에서 교반하였다. 16 시간 후에, 상기 용액을 부흐너 깔때기를 통해 여과하여 상기 수지를 제거하였다. 여액을 농축시키고 잔사를 DCM(15 ㎖)에 용해시키고, 포화된 NaHCO₃(2 x 15 ㎖) 및 염수(15 ㎖)로 세척하였다. 용매를 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 생성 잔사를 MeOH/DCM 중의 0% → 1% 2M NH₃로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체로서 목적하는 생성물을 수득하였다.

방법 X1에 따라 합성된 화학식 II-M1의 화합물(Q¹ = 2-페닐-퀴놀린-7-일인 화학식 II-M의 화합물)

방법 X2: 화학식 II-M1의 화합물(Q1 = 2-페닐-퀴놀린-7-일인 화학식 II-M의 화합 물)로부터 화학식 I-L1의 화합물(Q¹ = 2-페닐-퀴놀린-7-일인 화학식 I-L의 화합물)의 합성을 위한 일반적인 과정:

파르 압력 반응기에서 i-PrOH 및 테트라하이드로푸란(10:1, 30 ㎖) 중의 화학식 II-M1의 화합물(0.105 g, 0.22 밀리몰)의 현탁액을 -78 ℃로 냉각시키고 3 내지 6 분간 액체 NH₃로 충전시켰다. 생성 용액을 110 ℃에서 18 내지 48 시간 동안 가열하였다. 상기 파르 용기를 -78 ℃로 냉각시키고 반응 슬러리를 환저 플라스크로 옮기고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 생성 혼합물을 DCM에 재현탁시키고 유리 프릿화된 깔때기를 통해 여과하여 NH₄Cl을 제거하였다. 반응물을 MeOH/DCM 중의 1% → 2% → 3% 2M NH₃으로 용출시키면서 SiO₂ 상에서 크로마토그래피시켜 목적하는 황색 고체를 수득하였다.

방법 X3: 화학식 I-K1의 화합물(Q¹ = 2-페닐-퀴놀린-7-일인 화학식 I-K의 화합물)로부터 화학식 I-L1의 화합물(Q1 = 2-페닐-퀴놀린-7-일인 화학식 I-L의 화합물)의 합 성을 위한 일반적인 과정:

DCE(0.2 M) 중의 3-{(8-아미노이미다조)-2-페닐퀴놀린[1,5-a]피라진-3-일}사이클로부탄온(2.2 밀리몰, 953 ㎎)의 용액에 HNR²R³(3.4 밀리몰) 및 나트륨 트라이아세톡실보로하이드라이드(4.4 밀리몰, 930 ㎎)를 가하였다. 생성 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(50 ㎖)으로 희석하고 포화된 NaHCO₃(2 x 45 ㎖) 및 염수(45 ㎖)로 세척하였다. 용매를 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 생성 잔사를 MeOH/DCM 중의 1% → 2% → 3% 2M NH₃로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체로서 목적하는 생성물을 수득하고, 필요에 따라 재결정화를 통해 추가로 정제시켰다.

하기의 화학식 I-L1의 화합물(Q¹ = 2-페닐-퀴놀린-7-일인 화학식 I-L의 화합물)들을 방법 X2 또는 X3에 따라 합성하였다:

또한, 3-[(3-(4-벤질 카복실레이트 피페라진-1-일)사이클로부틸]-1-(2-페닐-퀴놀린-7-일)이미다졸[1,5-a]피라진-8-일아민을 하기와 같이 제조할 수 있었다: HNR²R³이 Cbz-피페라진인 경우 방법 X1에 따라 제조한 다음 방법 X2를 수행하였다. 조 물질을 재결정화시켜(DCM/Hex) 황색 고체를 수득하였다.

또한, 3-[(3-(4-3급 부틸 카복실레이트 피페라진-1-일)사이클로부틸]-1-(2-페닐-퀴놀린-7-일)이미다졸[1,5-a]피라진-8-일아민을 하기와 같이 제조할 수 있었다: HNR²R³이 Cbz-피페라진인 경우 방법 X1에 따라 제조한 다음 방법 X2를 수행하였다. 조 물질을 1% → 3% → 5%의 MeOH/EtOAc로 용출시키면서 Joens 컬럼(5 g, 25 ㎖)을 사용하여 정제시켜 목적하는 황색 고체를 수득하였다.

실시예 150: 3-[(3-피페라진-1-일) 사이클로부틸 ]-1-(2- 페닐 -퀴놀린-7-일) 이미다졸 [ 1,5-a]피라진 -8- 일아민

DCM 중의 3-[(3-(4-벤질 카복실레이트 피페라진-1-일)사이클로부틸]-1-(2-페닐-퀴놀린-7-일)이미다졸[1,5-a]피라진-8-일아민(90 ㎎, 0.1 밀리몰) 용액에 37% HCl 5 ㎖을 가하고 생성 용액을 60 ℃에서 30 분간 가열하였다. 반응 혼합물을 물(5 ㎖)로 희석하고 에테르(2 x 10 ㎖), DCM(10 ㎖)으로 세척하고, 수성 층을 3M NaOH로 염기성으로 만들고 고체를 여과에 의해 수거하였다. 고체를 DCM(10 ㎖)으로 용해시키고 염수(10 ㎖)로 세척하고, 유기층을 황산 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켜 황색 고체로서 목적하는 생성물을 수득하였다.

방법 X4.1: 시약 A와 화학식 I-L1.1의 화합물(Q1 = 2-페닐-퀴놀린-7-일이고 NR²R³ =

인 화학식 I-L의 화합물)의 반응으로부터 화학식 I-L1.2의 화합물(Q¹ = 2-페 닐-퀴놀린-7-일이고 NR²R³ =

인 화학식 I-L의 화합물)의 합성을 위한 일반적인 과정:

DCE(0.1 M) 중의 1-(2-페닐-퀴놀린-7-일)-3-(3-피페라진-1-일-사이클로부틸)-이미다조[1,5-a]피라진-8-아민(0.2 밀리몰, 100 ㎎)의 용액에 알데하이드(0.3 밀리몰) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.42 밀리몰, 89 ㎎)를 가하였다. 생성 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(30 ㎖)으로 희석하고 포화된 NaHCO₃(2 x 25 ㎖) 및 염수(25 ㎖)로 세척하였다. 용매를 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 생성 잔사를 MeOH/DCM 중의 0% → 3% 2M NH₃로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체로서 목적하는 생성물을 수득하였다.

방법 X4.2: 화학식 I-L1.1의 화합물(Q1 = 2-페닐-퀴놀린-7-일이고 NR²R³ =

인 화학식 I-L의 화합물)로부터 화학식 I-L1.2의 화합물(Q¹ = 2-페닐-퀴놀린-7-일이고 NR²R³ =

인 화학식 I-L의 화합물)의 합성을 위한 일반적인 과정:

DCE(5 ㎖) 중의 3-[(3-(피페라진-1-일)사이클로부틸]-1-(2-페닐-퀴놀린-7-일)이미다졸[1,5-a]피라진-8-일아민(0.11 밀리몰, 50 ㎎)의 용액에 DIPEA(0.81 ㎖0.6 밀리몰) 및 시약 B(0.12 밀리몰)를 가하였다. 생성 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(10 ㎖)으로 희석하고 포화된 NaHCO₃(10 ㎖) 및 염수(10 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 생성 잔사를 MeOH/DCM 중의 0% → 3% 2M NH₃로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체로서 목적하는 생성물을 수득하였다.

하기의 화학식 I-L1.2의 화합물(Q1 = 2-페닐-퀴놀린-7-일 및 NR²R³ =

인 화학식 I-L의 화합물)들을 방법 X4.1 또는 X4.2에 따라 합성하였다:

또한, 3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-사이클로부틸]-1-(2-페닐-퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민을 하기와 같이 제조할 수 있다: 1,2-다이메톡시에탄(10 ㎖) 및 물(2 ㎖) 중의 1-요오도-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-사이클로부틸]-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(206 ㎎, 0.5 밀리몰) 및 2-페닐-7-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-퀴놀린(182 ㎎, 0.55 밀리몰) 및 탄산 세슘(326 ㎎, 1.0 밀리몰)의 혼합물을 비우고 질소(3x)로 재충전하고, 이어서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(58 ㎎, 0.05 밀리몰)을 가하고, 상기 플라스크를 다시 비우고 질소(3x)로 재충전시켰다. 상기 혼합물을 75 ℃에서 밤새 가열하였다. LC-MS(5127-03-1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 상기 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔사를 MeOH-DMSO에 용해시키고 MDPS에 의해 정제시켜 황색 고체를 수득하였다;

실시예 155: 1-(4- 메틸 -2- 페닐 -퀴놀린-7-일)-3-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 사이클로부틸 ]- 이미다조[1,5-a]피라진 -8- 일아민

1,2-다이메톡시에탄(10.0 ㎖) 및 물(2.0 ㎖) 중의 1-요오도-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-사이클로부틸]-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(206 ㎎, 0.500 밀리몰) 및 4-메틸-2-페닐-7-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-퀴놀린(190 ㎎, 0.550 밀리몰) 및 탄산 세슘(326 ㎎, 1.00 밀리몰)의 혼합물을 비우고 질소(3x)로 재충전하고, 이어서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(58 ㎎, 0.05 밀리몰)을 충전하고, 상기 플라스크를 다시 비우고 질소(3x)로 재충전시켰다. 상기 혼합물을 75 ℃에서 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 rt로 냉각시키고 에틸 아세테이트(30 ㎖)로 희석하고, 이어서 염수(15 ㎖)로 세척하고; 유기상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 황색 고체를 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜[CH₂Cl₂ → 5% MeOH/CH₂Cl₂ → 5%(2N NH₃-MeOH)/CH₂Cl₂, 이어서 10%(2N NH₃-MeOH)/CH₂Cl₂] 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다;

실시예 156: 1-(8- 플루오로 -2- 페닐 -퀴놀린-7-일)-3-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 사이클로부틸 ]- 이미다조[1,5-a]피라진 -8- 일아민

DME(3.33 ㎖) 및 H₂O(0.67 ㎖) 중의 1-요오도-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-사이클로부틸]-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(93 ㎎, 0.22 밀리몰), 8-플루오로-2-페닐-7-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-퀴놀린(87 ㎎, 0.25 밀리몰) 및 탄산 세슘(88 ㎎, 0.27 밀리몰)의 용액을 N₂로 10분간 탈기시켰다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(13 ㎎, 0.011 밀리몰)을 가하고, 상기 반응물을 75 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 rt로 냉각시키고, 포화된 NaHCO 용액(50 ㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기물질을 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(DCM에서 DCM 중의 5% MeOH로 단계적으로)에 의해 회색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다;

하기 표 ZA.1의 화합물들을 이전에 본 발명에서 개시한 과정에 따라 제조하였다:

(1- 요오도 -3-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 사이클로부틸 ]- 이미다조[1,5-a]피라진 -8-일아민)

아이소프로필 알콜(350 ㎖) 및 THF(30 ㎖, 0.4 몰) 중의 2N 암모니아 용액을 파르 납 용기 중의 8-클로로-1-요오도-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-사이클로부틸]-이미다조[1,5-a]피라진(19.91 g, 0.04612 몰)에 가하고 -78 ℃로 냉각시켰다. 암모니아를 상기 용액에 8 내지 10 분간 발포시켰다. 상기 납 용기를 밀폐시키고, 교반하고 110 ℃에서 3일에 걸쳐 가열하였다. 이어서 용매를 진공 하에서 증발시키고 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜(CHCl₃로 습윤, 실리카로 건조 부하, CHCl₃ 중의 8% (7N NH₃)MeOH로 용출) 표제 화합물을 수득하였다;

(8- 클로로 -1- 요오도 -3-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 사이클로부틸 ]-이미다조[1,5-a]피라진)

1,2-다이클로로에탄(1096.7 ㎖, 13.892 몰) 중의 1-메틸 피페라진(5.75 ㎖, 0.0514 몰)을 3-(8-클로로-1-요오도-이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-사이클로부탄온(17.00 g, 0.04892 몰) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(21.8 g, 0.0978 몰)에 가하였다. 반응물을 rt에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, CH₂Cl₂에 용해시키고, 이어서 포화된 NaHCO₃ 용액 및 염수로 세척하였다. 생성물을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 생성물을 즉석 실리카겔 플러그를 통해 플러싱시켜(100% CHCl₃로 습윤, CHCl₃ 중의 8% (7N NH₃)MeOH로 용출) 표제 화합물을 수득하였다.

1-{4-[3-(8-아미노-1- 요오도 - 이미다조[1,5-a]피라진 -3-일)- 사이클로부틸 ]-피페라진-1-일}- 에탄온

1-{4-[3-(8-아미노-1-요오도-이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-사이클로부틸]-피페라진-1-일}-에탄온(13.2 g, 0.029 몰)을 파르 압력 반응기 내에 아이소프로필 알콜(100 ㎖)에 용해시켰다. 상기 용기를 -78 ℃로 냉각시키고 암모니아 기체로 포화시키고 밀폐시켰다. 반응물을 110 ℃에서 19 시간 동안 가열하였으며, 이 온도에서 반응물을 냉각시키고 용매를 진공 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 5-10% MeOH(7M NH₃):CH₂Cl₂로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제시켜 회색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다;

1-{4-[3-(8- 클로로 -1- 요오도 - 이미다조[1,5-a]피라진 -3-일)- 사이클로부틸 ]-피페라진-1-일}- 에탄온

RBF 내에 3-(8-클로로-1-요오도-이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-사이클로부탄온(1.00 g, 0.0029 몰) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(1.30 g, 0.006 몰)를 1,2-다이클로로에탄(65.0 ㎖)에 용해시키고 1,2-다이클로로에탄 중의 1-아세틸피페라진(0.39 g, 0.003 몰)의 용액을 상기 반응물에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 진공 하에서 농축시키고 CH₂Cl₂(25.0 ㎖)에 용해시키고, 포화된 NaHCO₃ 용액(1 x 40 ㎖)으로 세척하였다. 생성물을 황산 나트륨으로 건조시키고 진공 하에서 농축시켜 밝은 황색 고체를 수득하였다;

(3-(8- 클로로 -1- 요오도 - 이미다조[1,5-a]피라진 -3-일)- 사이클로부탄온

THF(120 ㎖) 및 물(40 ㎖) 중의 3-(8-클로로-1-요오도-이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1-하이드록시메틸-사이클로부탄올(4.08 g, 0.011 몰)의 용액을 0 ℃에서 나트륨 퍼요오데이트(2.8 g, 0.013 몰)로 충전하였다. 반응물을 rt로 가온시키고 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 이어서 염수로 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다;

3-(8- 클로로 -1- 요오도 - 이미다조[1,5-a]피라진 -3-일)-1- 하이드록시메틸 - 사이클로부탄올

불활성 분위기 하에서 N-요오도숙신이미드(3.6 g, 0.016 몰) 및 3-(8-클로로-이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1-하이드록시메틸-사이클로부탄올(3.16 g, 0.012 몰)을 N,N-다이메틸포름아미드(30 ㎖)에 용해시키고 60 ℃에서 3.0 시간 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공 하에서 어두운 색 오일로 농축시키고 5% MeOH:CH₂Cl₂로 용출시키면서 HPFC 존스 20 g 실리카겔 컬럼에 의해 정제시켜 밝은 갈색의 보풀이 인 고체를 수득하고, 이를 다이에틸 에테르 및 헥산으로 연마시켜 표제 화합물을 수득하였다;

3-(8- 클로로 - 이미다조[1,5-a]피라진 -3-일)-1- 하이드록시메틸 - 사이클로부탄올

8-클로로-3-(3-메틸렌-사이클로부틸)-이미다조[1,5-a]피라진(3.1 g, 14 밀리 몰)의 THF 용액(170 ㎖)에 물(18 ㎖), 수(3.2 ㎖) 중의 50% N-메틸모르폴린-N-옥사이드 및 칼륨 오스메이트, 데하이드레이트(200 ㎎, 0.70 밀리몰)를 가하고 반응물을 rt에서 4 시간 동안 교반하였다. 아황산 나트륨(8.0 g, 70.0 밀리몰)을 반응 혼합물에 가하고 상기 온도에서 30 분 동안 교반하고 반응물을 진공 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 EtOAc로 상기 수성 물질로부터 추출하였다. 유기 물질을 염수로 세척하고 합한 수성 세척물을 EtOAc(5 x 50 ㎖)로 역 추출하였다. 합한 유기 물질을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켜 점착성의 갈색을 띤/회색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다; MS(ES+): m/z 254.17(100)[MH⁺], 256.19(50)[MH⁺⁺⁺]; HPLC: t_R = 1.95 min(OpenLynx, polar_5min).

3-(8-아미노-1- 요오도 - 이미다조[1,5-a]피라진 -3-일)- 사이클로부탄올

파르 압력 반응기에서 3-(8-클로로-1-요오도-이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-사이클로부탄올(4.159 g, 0.0119 몰)을 아이소프로필 알콜(40 ㎖) 중의 2.0M 암모니아로 용해시켰다. 상기 혼합물을 -20 ℃로 냉각시키고 암모니아로 포화시켰다. 반응물을 110 ℃에서 63 시간 동안 가열하고 이 온도에서 상기를 냉각시키고 진공 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 5-8% MeOH:CH₂Cl₂로 용출시키면서 HPFC 존스 25 g 실리카겔 컬럼을 사용하여 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다;

3-(8- 클로로 -1- 요오도 - 이미다조[1,5-a]피라진 -3-일)- 사이클로부탄올

3-(8-클로로-1-요오도-이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-사이클로부탄온(5.0 g, 14 밀리몰)을 메탄올(35.0 ㎖) 및 CH₂Cl₂(35.0 ㎖)의 1:1 혼합물에 용해시켰다. 상기 용액 혼합물에 나트륨 테트라하이드로보레이트(560 ㎎, 14.0 밀리몰)를 서서히 가하고, 기체 발포를 관찰하였다. rt에서 질소 하에 4.5 시간 후에, 반응물을 진공 하에서 농축시켰다. 조 혼합물을 EtOAc에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 50% EtOAc:Hex에서 100% EtOAc로 용출시키면서 HPFC 존스 25 g 실리카겔 컬럼을 사용하여 정제시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다;

2- 페닐 -7-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보로란 -2-일)-퀴놀린

무수 1,4-다이옥산(10 ㎖) 중의 PdCl₂dppf·CH₂Cl₂(28 ㎎, 0.038 밀리몰), dppf(21 ㎎, 0.038 밀리몰), 칼륨 아세테이트(370 ㎎, 3.77 밀리몰), 비스(피나콜레이토)다이보론(384 ㎎, 1.51 밀리몰) 및 트라이플루오로메탄설폰산 2-페닐퀴놀린-7-일 에스터(444.3 ㎎, 1.258 밀리몰)의 혼합물을 질소 하에서 27 시간 동안 80 ℃로 가열하였다. RT로 냉각시킨 후에, 물을 가하고, 혼합물을 EtOAc(3 x 35 ㎖)로 추출하고, 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 하이드로매트릭스 상에 흡착시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜[Jones Flashmaster, 10 g/70 ㎖ 카트리지, 헥산:EtOAc 19:1 → 9:1 → 5:1] 담황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다;

트라이플루오로메탄설폰산 2- 페닐퀴놀린 -7-일 에스터

빙/수로 냉각시킨, 무수 피리딘(285 ㎕, 279 ㎎, 3.5 밀리몰) 및 무수 CH₂Cl₂(12 ㎖) 중의 2-페닐퀴놀린-7-올(295.7 ㎎, 1.336 밀리몰)의 현탁액에 트라이플산 무수물(295 ㎕, 495 ㎎, 1.75 밀리몰)을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 모든 물질이 서서히 용해되었으며; 짙은 적색으로 된 용액을 서서히 주변 온도로 가온시켰다. 3 시간 후에, TLC(용출제 CH₂Cl₂)는 출발 물질의 완전한 전환을 가리켰다. 물(15 ㎖)을 가하고, 층들을 분리시키고, 수성 층을 CH₂Cl₂(3 x 15 ㎖)로 추출하고, 합한 CH₂Cl₂ 층들을 물(2x) 및 염수로 세척하고 MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축에 의해 적색 오일을 수득하였으며 이는 정치 시 서서히 고형화되었다. 상기와 같이 수득된 물질을 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다;

2- 페닐퀴놀린 -7-올

빙/수로 냉각시킨, 무수 THF(35 ㎖) 중의 7-(3급-부틸다이메틸실릴옥시)퀴놀린(3.992 g, 15.39 밀리몰)의 용액에 페닐리튬(사이클로헥산:에테르 70:30 중의 1.8M, 10 ㎖, 18 밀리몰)을 가하였다. 상기 용액을 주변 온도로 서서히 가온시키고 밤새 교반하였다. 추가의 페닐리튬(1.0 ㎖, 1.8 밀리몰)을 가하고, 4 시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 포화된 NH₄Cl 용액 및 물을 가하여 급냉시켰다. 대부분의 THF가 증발하였으며, 잔사를 EtOAc(4 x 30 ㎖)로 추출하고 합한 EtOAc 층들을 물(2x) 및 염수로 세척하고 MgSO₄ 상에서 건조시켰다. LC/MS는 상당량의 TBDMS 에테르가 후처리 도중 절단되었으며, 퀴놀린 대 다이하이드로퀴놀린의 비가 약 1:1임을 가리켰다. 공기를 상기 용액에 밤새 발포시키고, MgSO₄를 여과하였으며, 여액을 농축시키고, MeOH에 용해시키고, 수성 HCl(2M, 2 ㎖, 4 밀리몰)을 가하고, 상기 용액을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 포화된 NaHCO₃ 용액을 가하고, 대부분의 MeOH가 증발되었으며, 물(∼100 ㎖)을 가하고, 짙은 갈색 침전물을 여과하고 추가의 물로 세척하였다. 합한 여액 및 세척물을 EtOAc(4 x 60 ㎖)로 추출하고, 합한 EtOAc 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 짙은 갈색 침전물을 MeOH(∼100 ㎖)에 용해시키고, 상기 용액을 여과하고, 여액을 하 이드로매트릭스 상에 흡착시키고 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다[Jones Flashman, 50 g/150 ㎖ 카트리지, CH₂Cl₂ → CH₂Cl₂ 중의 5% EtOAc → 10% EtOAc → 15% EtOAc 로 용출]. 혼합된 분획들을 EtOAc 추출물로부터의 조 물질과 합하고 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다[Jones Flashman, 하이드로매트릭스 상에 흡착된 물질, 10 g/70 ㎖ 카트리지, CH₂Cl₂ → CH₂Cl₂ 중의 5% EtOAc → 7.5% EtOAc 로 용출]. 상기 두 컬럼 모두의 순수한 분획들을 합하여 밝은 베이지색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다;

또한, 2-페닐퀴놀린-7-올을 하기와 같이 제조할 수 있다: 빙/H₂O 욕에서 냉각시킨, THF(5 ㎖) 중의 7-하이드록시퀴놀린(290.3 ㎎, 2.0 밀리몰)의 현탁액에 PhLi(n-Bu₂O 중의 1.8 M, 2.05 당량, 2278 ㎕)를 N₂ 하에서 5 분에 걸쳐 적가하였다. 0 ℃에서 1 시간 교반한 후에, 얼음/H₂O 욕을 제거하고 혼합물을 rt로 가온시키고 추가로 1-3 시간 동안 계속 교반하였다. 상기 시간 후에, 메탄올(10 ㎖)을 가한 다음 H₂O(20 ㎖)를 가하였다. 이어서 상기 혼합물을 EtOAc(4 x 20 ㎖)로 추출하였다. 상기 추출물을 염수(4 x 20 ㎖)로 세척하였다. 3 내지 4일간 교반하면서 공기를 rt에서 상기 추출물을 통해 발포시켰다. 상기 시간 후에, 용매를 진 공 하에서 제거하고 고체를 50% EtOAc/헥산(20 ㎖)으로 연마시켜 갈색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다.

7-(3급- 부틸다이메틸실릴옥시 )퀴놀린

무수 CH₂Cl₂(30 ㎖) 중의 7-하이드록시퀴놀린(2.240 g, 15.43 밀리몰)의 현탁액에 DMAP(94 ㎎, 0.77 밀리몰), 트라이에틸아민(4.3 ㎖, 3.1 g, 31 밀리몰), 및 TBDMSCI(2.558 g, 16.97 밀리몰)를 상기 순서로 가하고, 상기 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 물 및 포화된 NH₄Cl 용액(각각 10 ㎖)을 가하고, 층들을 분리시키고, 수성 층을 CH₂Cl₂(2 x 30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층들을 0.25M 시트르산(2x), 물, 포화된 NaHCO₃ 용액 및 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시켰다. EtOAc(10 ㎖)를 상기 용액에 가하고, 이어서 이를 실리카겔 플러그(실리카겔로 ∼1/2까지 충전된 60 ㎖ 유리 프릿)를 통해 여과하고 농축시켜 담황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. 상기와 같이 수득된 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다;

또한, 2-페닐-7-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-퀴놀린을 하기와 같이 제조할 수 있다: THF(300 ㎖) 중의 7-클로로-2-페닐퀴놀린(14.40 g, 60 밀리몰), 비스(피나콜레이토)다이보론(17.1 g, 69.6 밀리몰), KOAc(14.7 g, 150 밀리몰), Pd(OAc)₂(400 ㎎, 1.8 밀리몰) 및 1,3-비스(2,6-다이아이소프로필페닐)이미다졸륨 클로라이드(1.53 g, 3.6 밀리몰)를 밤새(14 시간) 질소 하에서 환류시켰다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 상기 혼합물을 EtOAc(300 ㎖) 및 염수(100 ㎖)로 희석하고, 이어서 셀라이트를 통해 여과하여 검은색 물질의 대부분을 제거하였다. 7-클로로-2-페닐퀴놀린 60 밀리몰 및 40 밀리몰로부터의 또 다른 2 개의 반응물들을 상기와 합하였다. 모든 여액들을 합하고, 염수(300 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 실리카겔 패드를 통해 여과시켜 미량의 검은색 물질을 제거하였다. 여액을 감압 하에서 약 500 ㎖로 농축시키고, 백색 침전물을 여과에 의해 수거하여 첫 번째 배치의 생성물을 수득하였다. 여액을 200 ㎖로 추가로 농축시켜 밝은 황색 고체로서 두 번째 배치를 제공하였다. 이어서 여액을 100 ㎖로 농축시키고 밝은 황색 고체로서 세 번째 배치의 표제 화합물을 제공하였다;

7- 클로로 -2- 페닐 -퀴놀린

에탄올(600 ㎖) 및 물(60 ㎖) 중의 4-클로로-2-니트로벤즈알데하이드(55.7 g, 300 밀리몰)의 용액에 철 분말(167 g, 3000 밀리몰) 및 농 HCl(5 ㎖, 60 ㎖)을 가하고, 생성 혼합물을 환류 조건 하에서 기계적 교반기로 교반하였다. 1 시간 후에, LC-MS는 약 50% 전환율을 나타내었으며, 추가로 1 시간 후에는 그다지 변하지 않았다. 농 HCl(2 ㎖)을 가하였으며, LC-MS는 상기 혼합물을 추가로 30 분간 환류시킨 후에 환원이 완료되었음을 나타내었다. 이어서 아세토페논(35 ㎖, 300 밀리몰) 및 KOH(50.5 g, 900 밀리몰)을 가하고, 생성 혼합물을 1 시간 동안 추가로 환류시켰으며, LC-MS는 상기 반응이 완료되었고, 목적하는 생성물이 형성되었음을 나타내었다. 상기 혼합물을 40 ℃로 냉각시키고 염화 메틸렌(1 L)으로 희석하고, 이어서 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 농축시켰다. 잔사를 염화 메틸렌(1 L)에 용해시키고 염수(2 x 300 ㎖)로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 약 200 ㎖로 농축시키고 헥산(500 ㎖)으로 희석하고, 밝은 황색 고체를 목적하는 생성물의 첫 번째 배치로서 여과에 의해 수거하였다. 모액을 농축시키고 이어서 아세토니트릴로 재결정시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물의 두 번째 배치를 수득하였다;

2-피리딘-2-일-7-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보로란 -2-일)퀴놀린

N₂를 THF(700 ㎖) 중의 7-클로로-2-피리딘-2-일퀴놀린(38.225 g, 158.8 밀리몰), 다이보론(46.765 g, 184.15 밀리몰), PdCl₂(dppf)·CH₂Cl₂(32.413 g, 39.69 밀리몰) 및 KOAc(38.96 g, 396.9 밀리몰)의 교반된 혼합물에 10 분간 발포시켰다. 상기 혼합물을 72 시간 동안 환류 하에서 교반하였다. rt로 냉각시킨 후에, EtOAc(300 ㎖) 및 물(200 ㎖)을 가하였다. 유기층을 모으고 수성 상을 EtOAc(300 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상들을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 진공 하에서 ∼200 ㎖로 농축시켰다. 상기 검은색 용액을 단 실리카 컬럼에 통과시키고, 이를 EtOAc(∼1800 ㎖)로 세척하였다. 생성 유기상을 농축시키고(∼200 ㎖) 또 다른 단 실리카 컬럼에 통과시켰다. 상기 과정을 생성된 EtOAc 용액의 색깔이 밝은 갈색에서 오렌지색으로 변할 때까지 반복하였다. 이 시점에서, 거의 모든 촉매가 제거되었다. 상기 EtOAc 용액을 감압 하에서 ∼100 ㎖로 농축시켰다. 분쇄된 생성물을 여과에 의해 수거하였다. 상기 과정을 대부분의 생성물이 탐지될 때까지 수 회 반복하였다. 모든 배치들을 합하여 회색 고체 생성물로서 표제 화합물을 수득하였다;

2-피리딘-3-일-7-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보로란 -2-일)-퀴놀린

2-피리딘-2-일-7-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)퀴놀린에 대한 과정에 따라 제조함; MS(ES+): 333.4(M+1), t_R(polar-5 min) = 3.7 min.

2-피리딘-4-일-7-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보로란 -2-일)-퀴놀린

N₂를 THF(20 ㎖) 중의 7-클로로-2-피리딘-4-일퀴놀린(240.7 ㎎, 1.0 밀리몰), 다이보론(294.6 ㎎, 1.16 밀리몰), Pd(OAc)₂(6.7 ㎎, 0.03 밀리몰) 이미다졸륨 리간드(25.5 ㎎, 0.06 밀리몰) 및 KOAc(245 ㎎, 2.5 밀리몰)의 교반된 혼합물에 10 분간 발포시켰다. 이어서 상기 혼합물을 N₂ 하에서 밤새 환류시켰다. 용매를 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜(헥산 중의 10% EtOAc) 목적하는 표제 화합물과 2-피리딘-4-일퀴놀린의 혼합물을 수득하였다. 상기 혼합물을 다음 단계에 직접 사용하였다;

피리디닐 -유도된 퀴놀린의 일반적인 제조 과정: 7- 클로로 -2-피리딘-2- 일퀴놀린

철 가루(167 g, 2990 밀리몰), 물(60 ㎖) 및 농 염산(3 ㎖, ∼36 밀리몰)을 EtOH(600 ㎖) 중의 4-클로로-2-니트로벤즈알데하이드(55.7 g, 300 밀리몰) 용액에 연속해서 가하였다. 1 분 동안 95 ℃에서 교반(기계적으로)한 후에, 농 염산의 또 다른 분액(2 ㎖, ∼24 밀리몰)을 가하였다. 95 ℃에서 추가로 80 분 동안 계속 교반하였다. 1-피리딘-2-일에탄온(33 ㎖, 294.1 밀리몰) 및 고체 KOH(50.5 g, 900 밀리몰)를 조심스럽게 나누어 가하였다. 생성 혼합물을 95 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. rt로 냉각시킨 후에, 반응물을 다이클로로메탄(500 ㎖)으로 희석하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 대략 100 ㎖로 농축시켰다. 목 적하는 침전된 생성물을 여과에 의해 수거하였다;

7- 클로로 -2-피리딘-3- 일퀴놀린

피리디닐-유도된 퀴놀린에 대한 일반적인 과정에 따라 제조함;

7- 클로로 -2-피리딘-4- 일퀴놀린

4- 클로로 -2- 니트로벤즈알데하이드

DMF(1.2 ㎖) 중의 4-클로로-2-니트로톨루엔(514.8 ㎎, 3.000 몰) 및 다이메틸포름아미드 다이메틸아세탈(1.200 ㎖, 1074 ㎎, 9.000 밀리몰)의 용액을 밀폐된 튜브에서 15 시간 동안 135 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, 물(6.18 ㎖) 및 DMF(3.09 ㎖) 중의 NaIO₄(1926 ㎎, 9.000 밀리몰)의 20 ℃ 용액에 적가하였다. 3 시간 후에, 상기 혼합물을 물(20 ㎖)로 처리하고, EtOAc(3 x 15 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 물(3 x 15 ㎖) 및 염수(15 ㎖)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 고체를 여과하고 용매를 진공 하에서 제거한 후에, 4-클로로-2-니트로벤즈알데하이드의 갈색 고체를 수득하였다(J. Org. Chem. 2003, 68, 4104-4107).

4- 메틸 -2- 페닐 -7-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보로란 -2-일)퀴놀린

무수 THF(18 ㎖) 중의 7-클로로-4-메틸-2-페닐퀴놀린(335 ㎎, 1.3 밀리몰), 비스(피나콜레이토)다이보론(389 ㎎, 1.5 밀리몰), Pd(OAc)₂(18 ㎎, 0.08 밀리몰), 1,3-비스(2,6-다이-i-프로필페닐)이미다졸륨 클로라이드(67 ㎎, 0.16 밀리몰) 및 KOAc(130 ㎎, 1.3 밀리몰)의 혼합물을 Ar 하에서 21 시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서 반응물을 다시 Pd(OAc)₂(18 ㎎, 0.08 밀리몰), 1,3-비스(2,6-다이-i-프로필페닐)이미다졸륨 클로라이드(67 ㎎, 0.16 밀리몰)로 충전시키고 비우고 드라이 아이스-아세톤 욕으로 냉각시키면서 Ar(4x)로 재충전시켰다. 반응 혼합물을 27 시간 동안 가열 환류시켰다. 상기 혼합물을 rt로 냉각시키고, EtOAc(100 ㎖)로 희석하고, 세척하고(염수, 2 x 20 ㎖), 건조시키고(Na₂SO₄) 감압 하에서 농축시켜 밝은 갈색 검을 수득하였다. 상기 물질을 헥산에 용해시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하고 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다; MS(ES+): m/z 346.2(100)[MH⁺]; HPLC: t_R = 3.99 min(OpenLynx, nonpolar_5min).

7- 클로로 -4- 메틸 -2- 페닐퀴놀린

아세토페논(0.66 ㎖, 5.69 밀리몰)을 Ar 하에서 1-(2-아미노-4-클로로페닐)에탄온(0.868 g, 5.69 밀리몰) 및 [Hbim]BF₄(1.50 g, 7.08 밀리몰)에 가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 57 시간 동안 가열하고 이어서 rt로 냉각시키고 EtOAc와 H₂O 사이에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물질을 건조시키고(Na₂SO₄) 감압 하에서 농축시켰다. SiO₂ 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜(70 g, 헥산 중의 EtOAc 0:100 → 1:40 → 1:30) 밝게 착색된 오일을 수득하였다. 상기 물질을 DCM(100 ㎖)에 용해시키고 rt에서 2.5일 동안 PS-Ts-NHNH₂(2.07 g, 2.87 밀리몰/g, 5.94 밀리몰)과 함께 교반하고 이어서 MP-카보네이트(∼0.25 g, 2.74 밀리몰/g, 0.68 밀리몰)와 함께 4 시간 동안 교반하였다. 상기 수지를 셀라이트를 통해 여과에 의해 제거하였다. 상기 잔사 및 셀라이트를 DCM으로 수 회 세정하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 밝은 황색 오일로서 표제 화합물을 제공하였다;

1-(2-아미노-4- 클로로페닐 ) 에탄온

빙-H₂O 욕에서 냉각시킨 2-아미노-4-클로로벤조니트릴(1.00 g, 6.55 밀리몰)의 격렬히 교반된 Et₂O(100 ㎖) 용액에, MeMgCl(THF 중의 3.0M, 6.5 ㎖, 19.7 밀리몰)을 적가하였다. 상기 시간 중에, 반응물은 농후한 황색 현탁액으로 되었다. 상기 온도에서 1 시간 동안 교반을 게쏙한 후에 냉각 욕을 제거하고 반응물을 rt에서 21 시간 동안 교반하였다. 생성된 밝은 황색 현탁액을 -60 ℃로 냉각시키고 ∼3 분에 걸쳐 수성 HCl(5M, 8 ㎖, 40 밀리몰)로 적가 처리하였다. 상기 혼합물을 상기 냉각 욕 내에서 rt로 서서히 가온시켰다. 나중에 추가의 수성 HCl(5M, 6.5 ㎖, 33 밀리몰)을 가하였다. Et₂O 층을 분리시키고, 수성 상을 고체 KOH를 가하여 염기성으로 만들고(pH 4-5) 나중에 EtOAc(3x)로 추출하였다. Et₂O 및 EtOAc 층을 합하고, 건조시키고(Na₂SO₄) 감압 하에서 농축시켜 표제 물질을 수득하고 이를 추가의 정제 없이 사용하였다;

4- 메틸 -2- 페닐 -7-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보로란 -2-일) 퀴나졸린

무수 7-클로로-4-메틸-2-페닐퀴나졸린을 함유하는 플라스크를 Ar 하에서 KOAc(80 ㎎, 0.81 밀리몰), 비스(피나콜레이토)다이보론(151 ㎎, 0.60 밀리몰) 및 Pd[P(C₆H₁₁)₃]₂(Strem, 22 ㎎, 0.03 밀리몰)(촉매를 공기에 최소로 노출시키면서 신속히 가하였다)로 충전시켰다. 환류 응축기를 부착시키고 상기 설비를 신속히 비우고 Ar(3x)로 재충전시켰다. 무수 1,4-다이옥산을 주사기(2 ㎖)를 통해 가하고 반응 혼합물을 rt에서 30 분 동안 교반하고(갈색 용액) 나중에 80 ℃에서 3일 동안 가열하였다. 반응물을 고 진공 하에 35 ℃에서 증발 건조시키고, 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜(실리카겔, 100:0.5 - 10:1 헥산:EtOAc) 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다;

4- 메톡시 -2- 페닐 -7-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보로란 -2-일) 퀴나졸린

7-클로로-4-메톡시-2-페닐퀴나졸린(189 ㎎, 0.7 밀리몰)으로부터 4-메틸-2-페닐-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)퀴나졸린으로서 합성하였다; 회색 고체. MS(ES+): m/z 347.2(20) MS(ES+): m/z 281.2(100) [MH⁺-82]; HPLC; t_R = 3.19 min(OpenLynx, polar_5min).

4,7- 다이클로로 -2- 페닐퀴나졸린

POCl₃(40 ㎖) 중의 7-클로로-2-페닐퀴나졸린-4(3H)-온(3.11 g, 12.1 밀리몰)을 N₂ 하에서 2일 동안 90 ℃에서 교반하면서 가열하였다. 반응물을 rt로 냉각시키고 고 진공 하에서 증발 건조시켰다. 잔사를 0 ℃에서 30 분 동안 NH₃/i-PrOH(2M, 45 ㎖) 중의 현탁액으로서 Ar 하에서 교반하였다. 나중에 DCM(∼ 100 ㎖)을 가하고 층들을 분리시켰다. 수성 층을 DCM(2x)으로 추출하였다. 유기 상을 세척하고(포화된 NaHCO₃, H₂O, 염수), 건조시키고(Na₂SO₄) 감압 하에서 농축시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다;

7- 클로로 -4- 메틸 -2- 페닐퀴나졸린

MeMgCl(THF 중의 3.0M, 0.36 ㎖, 1.1 밀리몰)을 rt에서 Ar 하에 THF(10 ㎖) 중의 4,7-다이클로로퀴나졸린(297 ㎎, 1.1 밀리몰) 및 Fe(acac)₃(38 ㎎, 0.11 밀리몰)의 적색 용액에 적가하였다. 첨가 시 반응물은 검은색으로 되었다. rt에서 3 시간 동안 교반을 계속하였다. 포화된 수성 NH₄Cl(5 ㎖)을 가하고 반응물을 밤새 정치시켰다. 수성 층을 DCM(3 x)으로 추출하였다. 합한 유기물질을 세척하고(0.13M 수성 시트르산(2x), 염수), 건조시키고(Na₂SO₄) 감압 하에서 농축시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜(SiO₂, 50 g, 헥산 중의 0-3% EtOAc) 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다;

7- 클로로 -4- 메톡시 -2- 페닐퀴나졸린

4,7-다이클로로퀴나졸린(250 ㎎, 0.91 밀리몰)을 함유하는, 환류 응축기가 구비된 플라스크를 비우고 Ar로 수 회 재충전시켰다. MeONa(2 ㎖, MeOH 중의 25 중량%, 8.7 밀리몰) 및 무수 MeOH(20 ㎖)를 가하고 반응 혼합물을 Ar 하에서 5 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응물을 rt로 냉각시키고 밤새 rt에서 보관하고 이어서 DCM(80 ㎖)과 H₂O(10 ㎖) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 DCM(1x)으로 추출하였다. 합한 유기물을 세척(염수)하고, 건조시키고(Na₂SO₄) 감압 하에서 농축시켜 회색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다;

2- 페닐 -7-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보로란 -2-일) 퀴나졸린

7-클로로-2-페닐퀴나졸린(76 ㎎, 0.32 밀리몰)을 함유하는 플라스크를 Ar 하에서 공기에 최소로 노출시키면서 KOAc(47 ㎎, 0.47 밀리몰), 비스(피나콜레이토)다이보론(88 ㎎, 0.35 밀리몰) 및 Pd(PCy₃)₂(13 ㎎, 0.019 밀리몰)으로 충전시켰다. 환류 응축기를 부착하고 상기 설비를 신속히 비우고 Ar(3x)로 재충전시켰다. 무수 1,4-다이옥산을 주사기(5 ㎖)를 통해 가하고 반응 혼합물을 rt에서 30 분 동안 교반하고 나중에 80 ℃(욕 온도)에서 92 시간 동안 가열하였다. 이어서 반응물을 증발 건조시키고, 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜(실리카겔, 10:1 - 10:3 헥산:EtOAc 이어서 2:1 헥산:EtOAc) 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다;

7- 클로로 -2- 페닐퀴놀린

7-클로로-2-페닐퀴나졸린-4(3H)-온(40 ㎎, 0.16 밀리몰)을 POCl₃(2 ㎖)에 현탁시키고 24 시간 동안 50 ℃로 교반하면서 가열하였다. 나중에 반응물을 90 ℃로 16 시간 동알 가열하였다. 수분에 최소로 노출시키면서, 조 물질을 감압 하에서 증발 건조시키고 Ar 하에서 빙-H₂O 욕 상에서 냉각시키면서 2M NH₃/i-PrOH(8 ㎖) 로 처리하였다. 상기 혼합물을 DCM과 H₂O 사이에 분배시키고 유기층을 세척하 고(H₂O, 포화된 NaHCO₃, 및 염수), 건조시켜(Na₂SO₄) 조 물질을 수득하고 이를 하기의 탈 염소화 단계에 직접 사용하였다. 조 물질(31 ㎎, 0.113 밀리몰) 및 토실하이드라지드(63 ㎎, 0.34 밀리몰)를 무수 CHCl₃(10 ㎖)에 용해시키고 60 ℃에서 가열하고(밤새, 욕 온도), 이어서 4 시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고 고체 잔사를 Ar 하에서 80 ℃(욕 온도)에서 무수 PhMe(10 ㎖) 및 무수 ClCH₂CH₂Cl(5 ㎖)에서 63 시간 동안 가열하였다. 반응물을 rt로 냉각시키고 담황색 침전물을 여과에 의해 수거하고 PhMe 및 DCM(2x)으로 세척하였다. 수성 Na₂CO₃(10%, 10 ㎖) 중의 수거된 고체를 90 ℃에서 예열된 욕에 두었다. 상기 온도에서 45 분간 교반한 후에, 반응물을 냉각시키고 rt에서 밤새 정치시켰다. 조 반응 혼합물을 DCM(3x)으로 추출하고, 세척하고(H₂O, 염수), 건조시키고(Na₂SO₄) 감압 하에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜(실리카겔, 100:0 → 10:1 EtOAc:헥산) 밝은 오렌지색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다;

7- 클로로 -2- 페닐퀴나졸린 -4(3H)-온

H₂O(5 ㎖) 중의 N-(5-클로로-2-시아노페닐)벤즈아미드(150 ㎎, 0.58 밀리몰)의 현탁액에 NaOH(100 ㎎, 2.5 밀리몰) 및 H₂O₂(H₂O 중의 30%, 0.25 ㎖, 2.2 밀리몰)에 가하였다. 반응물을 80 ℃로 24 시간 동안 가열하고 이어서 rt로 냉각시키고 rt에서 1 시간 동안 교반하였다. 수성 HCl(2M, 6 ㎖)을 가하여 농후한 침전물을 형성시키고 이를 여과에 의해 수거하였다. 필터 케이크를 H₂O로 수 회 세척하여 유백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다; MS(ES+): m/z 257.1(100)[MH⁺]; HPLC: t_R = 3.34 min(OpenLynx, polar_5min).

N-(5- 클로로 -2- 시아노페닐 ) 벤즈아미드

Ar 하에서 빙-H₂O 욕에서 냉각시킨, 무수 피리딘(38 ㎖, 475 밀리몰) 및 DCM(300 ㎖) 중의 2-아미노-4-클로로벤조니트릴(7.25 g, 47.5 밀리몰)의 용액에 PhCOCl(5.8 ㎖, 50 밀리몰)을 적가하였다. 반응물을 냉각 욕 내에서 rt로 서서히 가온하고 이어서 rt에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 세척(H₂O, 2M 수성 HCl(2x), H₂O, 염수)하고, 건조시키고(Na₂SO₄) 감압 하에서 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다; MS(ES+): m/z 257.1(100)[MH⁺]; HPLC: t_R = 3.27 min(OpenLynx, polar_5min).

8- 플루오로 -2- 페닐 -7-(4,4,5,5,- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보로란 -2-일)-퀴놀린

무수 테트라하이드로푸란(20 ㎖) 중의 7-클로로-8-플루오로-2-페닐퀴놀린(923 ㎎, 3.58 밀리몰), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이-1,3,2-다이옥사보로란(1060 ㎎, 4.15 몰), 1,3-비스(2,6-다이아이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴 하이드로클로라이드(90 ㎎, 0.2 밀리몰), 팔라듐 아세테이트(20 ㎎, 0.1 밀리몰) 및 칼륨 아세테이트(880 ㎎, 9.0 밀리몰)의 교반된 용액을 질소 하에서 밤새 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 세척하였다. 생성된 유기층을 염수(2 x 50 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 농축시켰다. 다이클로로메탄 및 헥산을 사용하여 연마시켜 회색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다;

7- 클로로 -8- 플루오로 -2- 페닐 -퀴놀린

톨루엔(25 ㎖) 중의 3-클로로-2-플루오로아닐린(2.9 g, 20 밀리몰) 및 트랜스-신남알데하이드(2.64 g, 20 밀리몰)의 교반된 용액에 6N HCl(100 ㎖)을 가하였다. 생성 현탁액을 40 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 5N NaOH 용액(200 ㎖)에 붓고 EtOAc(3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기물질을 염수(2 x 100 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 MeOH에 용해시키고 SCX-2 카트리지(50 g/150 ㎖) 상에 로딩하고, 생성물을 MeOH로 용출시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 또한, 상기 표제 화합물을 하기와 같이 제조할 수 있다: 4-브로모-7-클로로-8-플루오로-2-페닐-퀴놀린(6.0 g, 0.018 몰) 및 THF(240 ㎖)을 질소 분위기 하에서 자기 교반 봉이 있는 3 목 1L 환저 플라스크에서 합하였다. 반응물을 교반하고 THF/액체질소 욕으로 -100 ℃로 냉각시켰다. 이어서 헥산(7.34 ㎖) 중의 2.5M n-부틸리튬을 3 분에 걸쳐 -90 ℃를 초과하지 않도록 적가하였다. 상기 용액은 밝은 녹색으로 변했으며 수 분에 걸쳐 어두워졌다. 아세트산(1.22 ㎖, 0.0214 몰)을 n-부틸리튬 첨가 후 3 분째에 가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응물을 20 분 동안 교반하였따. 후처리를 위해서, 포화된 중탄산 나트륨 용액(100 ㎖)을 가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 250 ㎖이 있는 1L 분리 깔때기로 옮겼다. 층들을 분리시키고, 유기층을 염수 2 x 60 ㎖로 세척하였다. 유기 용액을 실리카겔 단 패드를 통해 흡입 여과하고 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여액을 진공 하에서 농축시키고, 잔사를 밤새 고 진공 하에 두어 조 생성물을 수득하였다. 상기 조 생성물을 실리카겔 55 ㎖ 상에 염화 메틸렌으로부터 예비 흡착시켰다. 톨루엔 100 ㎖을 가하고, 슬러리를 회전 증발기 상에서 농축시켜 미분된 분말을 수득하였다. 이를 실리카 컬럼에 적용시키고 크로마토그래피시켜(4:3 헥산/염화 메틸렌) 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 고체를 재크로마토그래피시키고, 이어서 진공 오븐에 45 ℃에서 범새 두어 백색 고체로서 매우 순수한 생성물을 수득하였다;

8- 플루오로 -4- 메틸 -2-- 페닐 -7-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보로란 -2-일)퀴놀린

7-클로로-8-플루오로-4-메틸-2-페닐퀴놀린(390 ㎎, 1.4 밀리몰), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이-1,3,2-다이옥사보로란(423 ㎎, 1.66 몰), 1,3-비스(2,6-다이아이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴 하이드로클로라이드(37 ㎎, 0.086 밀리몰), 팔라듐 아세테이트(9.7 ㎎, 0.043 밀리몰) 및 칼륨 아세테이트(352 ㎎, 3.59 밀리몰)를 환류 응축기가 장착된 25 ㎖ R.B. 플라스크에서 합하였다. 반응물을 교반하고 3 진공-아르곤 주기를 가하고, 이어서 2일간 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 이어서 THF로 용출 세정하면서 실리카겔 패드를 통해 여과시켰다. 용매를 진공 하에서 증발시키고, 잔사를 헥산 15 ㎖에서 교반하였다. 고체를 수거하고, 헥산으로 세척하고, 진공 하에서 밤새 두어 백색 결정성 고체로서 표제 화합물을 수득하였다;

7- 클로로 -8- 플루오로 -4- 메틸 -2- 페닐퀴놀린

4-브로모-7-클로로-8-플루오로-2-페닐퀴놀린(1.1 g, 03.3 밀리몰), 메탄 보론산(196 ㎎, 3.27 밀리몰), 탄산 칼륨(1.4 g, 9.8 밀리몰) 및 1,4-다이옥산(4 ㎖)을 합하고 10 ㎖ R.B. 플라스크에서 교반하였다. 상기 플라스크에 3 진공-아르곤 주기를 가하였다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(380 ㎎, 0.33 밀리몰)을 가하고, 반응물에 다시 3 진공 아르곤-주기를 가하였다. 반응물을 108 ℃(욕 온도)에서 27 시간 동안 가열하고, 이 온도에서 반응물을 냉각시키고 에틸 아세테이트(30 ㎖) 및 물(30 ㎖)로 희석하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트(30 ㎖)로 추출하였다. 유기물질들을 합하고 탄산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 헥산:염화 메틸렌 2:1으로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 이에 의해 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다;

4- 브로모 -7- 클로로 -8- 플루오로 -2- 페닐 -퀴놀린

옥시브롬화 인(19 g, 0.066 몰), 7-클로로-8-플루오로-2-페닐-1H-퀴놀린-4-온(6.2 g, 0.022 몰) 및 아세토니트릴(40 ㎖)을 자기 교반 봉이 있는 150 ㎖ 압력 병에서 합하였다. 상기 플라스크를 100 ℃에서 가열하고 밤새 교반하였다. 열을 제거하고, 빙-수 욕을 설치하였다. 10 분 후에, 병을 열고, 물(60 ㎖)을 냉각된 교반 반응물에 가하였다. 급냉으로 약 50 ℃로 발열하였다. 10 분 교반 후에, 잘 여과되는 고체가 형성되었지만, 반응물을 염화 메틸렌 100 ㎖, 이어서 3 x 50 ㎖로 추출하였다. 추출물을 합하고, 포화된 중탄산 나트륨 용액(100 ㎖)으로 세척하고, 실리카겔 단 패드를 통해 염화 메틸렌으로 세정하면서 흡입 여과하였다. 여액을 진공 하에서 농축시키고, 고 진공 하에 45 ℃에서 1 시간 동안 두어 조 생성물을 수득하고, 에탄올 100 ㎖로부터 재결정시키고, 흡입 여과하여 수거하고 에탄올로 세척하였다. 정제된 생성물을 45 ℃에서 1 시간 동안 진공 오븐 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 두 번째 수확물을 취하였다. 모액을 농축시키고 실리카겔 상에서 헥산/염화 메틸렌 1:1로 실리카겔 상에서 크로마토그래피시키고 두 번째 수확물과 합하여 추가적인 물질을 수득하였다;

7- 클로로 -8- 플루오로 -2- 페닐 -1H-퀴놀린-4-온

3-(3-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-3-페닐-아크릴산 에틸 에스터(9.2 g, 0.029 몰) 및 폴리인산(160 ㎖, 3.0 몰)을 합하고 질소 하에 175 ℃ 외부 온도에서 40 분 동안 기계적으로 교반하였다. 여전히 뜨거울 때, 반응물을 물로 세정하면서 800 ㎖의 교반 빙-수에 부었다. 상기 혼합물은 미세 현탁액이었으며 이를 밤새 교반하였다. 밤새 교반 후에, 상기 혼합물을 여과하여 고체를 수거하였다. 상기 고체를 물 4 x 150 ㎖로 세척하고, 이어서 4:1 에테르/메탄올 4 x 150 ㎖로 세척하였다. 고체를 45 ℃에서 진공 오븐에 4 시간 동안 두어 회색 생성물로서 표제 화합물을 수득하였다;

3-(3- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐아미노 )-3- 페닐 -아크릴산 에틸 에스터

2-플루오로-3-클로로아닐린(7.55 ㎖, 0.0687 몰), 에틸 벤조일아세테이트(13.2 g, 0.0687 몰) 및 p-톨루엔설폰산(1.18 g, 0.007 몰)을 톨루엔(60 ㎖) 및 자기 교반 봉이 있는 250 ㎖ 환저 플라스크에서 합하였다. 반응물을 딘 스타크 수 트랩으로 환류 교반하였다. 3 시간 후에 환류를 멈추었다. 생성물 혼합물을 냉각시키고, 이어서 염화 메틸렌과 함께 실리카겔 단 패드에 통과시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 고 진공 하에서 1 시간 동안 정치시켜 오일을 수득하였다. 상기 오일을 헥산 100 ㎖에서 밤새 교반하고, 이어서 흡입 여과하여 고체 불순물을 제거하였다. 여액을 농축시키고 고 진공 하에 두어 오일을 수득하였다. 상기 오일을 헥산, 에틸 아세테이트(8:1)로 크로마토그래피시키고 고 진공 하에 1 시간 동안 두어 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다;

2- 페닐 -7-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보로란 -2-일)-4- 트라이플루오로메틸 -퀴놀린

7-클로로-2-페닐-4-트라이플루오로메틸-퀴놀린(1.0 g, 0.0033 몰), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이-1,3,2-다이옥사보로란(0.96 g 0.0038 몰), 1,3-비스(2,6-다이아이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴 하이드로클로라이드(0.038 g 0.0002 몰), 팔라듐 아세테이트(0.022 g, 0.0001 밀리몰) 및 칼륨 아세테이트(0.78 g, 0.0081 몰)를 THF(50 ㎖)에서 합하였다. 반응물을 교반하고 아르곤으로 5 분간 퍼징시켰다. 이어서 반응물을 아르곤 분위기 하에 밤새 교반 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 이어서 실리카겔 패드를 통해 흡입 여과하였다. 여액을 진공 하에서 농축시키고 헥산에 용해시켰다. 보풀이 인 어두운 색의 침전물이 형성되었으며 이를 여과하였다 여액을 진공 하에서 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 헥산, THF(60:1)과 함께 실리카겔 상에서 크로마토그래피시키고, 이어서 THF로 플러싱시켜 갈색을 띤 오일로서 표제 화합물을 수득하였다;

7- 클로로 -2- 페닐 -4- 트라이플루오로메틸 -퀴놀린

250 ㎖ 3목 환저 플라스크 중의 4-(3-클로로-페닐아미노)-1,1,1-트라이플루오로-4-페닐-부트-3-엔-2-온(2.8 g, 0.0086 몰) 및 폴리인산(60 ㎖)을 165 ℃ 내부 온도에서 질소 분위기 하에 3 시간 동안 기계적으로 교반하였다. 반응물을 교반하는 빙 수(600 ㎖)에 부었다. 생성물이 침전되었으며, 이를 흡입 여과에 의해 수거하고, 물로 세척하고, 밤새 공기 건조시켰다. 수성 급냉으로부터 부흐너 깔때기 및 비이커 중에 남아있는 고체를 플라스크 내로 세정하고, 진공 하에서 농축시키고, 이어서 여과된 샘플과 합하고 실리카겔 상에서 3:1 헥산/염화 메틸렌으로 크로마토그래피시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다;

4-(3- 클로로 - 페닐아미노 )-1,1,1- 트라이플루오로 -4- 페닐 - 부트 -3-엔-2-온

1-목 환저 플라스크에 1,1,1-트라이플루오로-4-페닐-부트-3-인-2-온(2.0 g, 0.01 몰), 메탄올(5 ㎖) 및 m-클로로아닐린(0.961 ㎖, 0.0091 몰)을 가하였다. 반응물을 교반하였다. TLC(SiO₂, 헥산/염화 메틸렌 1:1)는 1 시간 후에 반응이 거의 완료되었음을 가리켰다. 1.5 시간 후에 생성물을 진공 하에서 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하고, 이를 고 진공 하에 밤새 두어 황색 검을 수득하였다. 조 생성물을 헥산, 염화 메틸렌 2:1으로 실리카겔 상에서 크로마토그래피시키고 고 진공 하에 2 시간 동안 두어 황색 검으로서 표제 화합물을 수득하였다;

1,1,1- 트라이플루오로 -4- 페닐 - 부트 -3-인-2-온

페닐아세틸렌(10.8 ㎖, 0.098 몰)을 질소 분위기 하에서 3-목 환저 플라스크에 가하였다. THF(100 ㎖)를 가하고 반응물을 교반하고 0 ℃로 냉각시켰다. 헥산 중의 2.5M n-부틸리튬(36 ㎖, 0.089 몰)을 주사기를 통해 0 ℃에서 30 분에 걸쳐 가하였다. 반응물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 에틸 트라이플루오로아세테이트(5.31 ㎖, 0.045 몰)를 주사기를 통해 -60 내지 -50 ℃에서 10 분에 걸 쳐 주사기를 통해 가하였다. 반응물을 -70 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 수(60 ㎖) 중 염화 암모늄 28% w/w을 가하고 상기 혼합물을 에테르(2 x 50 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시키고, 이어서 고 진공 하에서 2 시간 동안 정치시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 실리카겔 사에서 2:1 헥산, 염화 메틸렌으로 크로마토그래피시켜 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다;

1- 브로모 -3- 사이클로부틸 - 이미다조[1,5-a]피라진 -8- 일아민

IPA(3 ㎖) 중의 1-브로모-8-클로로-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진(341 ㎎, 1.2 밀리몰)의 현탁액을 0 ℃에서 3 분 동안 NH₃(g)로 포화시켰다. 상기 튜브를 밀폐시키고 100 ℃에서 17 시간 동안 가열하였다. H₂O(10 ㎖)를 가하고 상기 혼합물을 EtOAc(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고 감압 하에서 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다;

3- 사이클로부틸 -1- 요오도이미다조[1,5-a]피라진 -8-아민

IPA(100 ㎖) 중의 8-클로로-3-사이클로부틸-1-요오도이미다조[1,5-a]피라진(759 ㎎, 2.3 밀리몰)을 함유하는 파르 납 용기를 0 ℃에서 5 분간 NH₃(g)로 포화시키고 이어서 밀폐시키고 115 ℃에서 38 시간 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, DCM(200 ㎖)과 H₂O(50 ㎖) 사이에 분배시키고, DCM(50 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 분획들을 염수로 세척하고, 감압 하에서 건조시켜 (Na₂SO₄) 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다;

1- 브로모 -8- 클로로 -3- 사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진

DCM(90 ㎖) 중의 8-클로로-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진(0.75 g, 3.6 밀리몰)의 등명한, 격렬하게 교반되고 냉각된(0 ℃) 용액에 DCM(90 ㎖) 중의 Br₂(0.28 ㎖, 5.4 밀리몰)를 34 분에 걸쳐 가하였다. 반응물은 첨가의 끝을 향해 밝은 오렌지색 현탁액으로 되었다. 상기 온도에서 10 분간 계속 교반하고 이어서 감압 하에 rt에서 농축시켰다. 상기 혼합물을 H₂O(∼20 ㎖)로 희석하고 2M 수성 NaOH로 ∼pH 7-9로 염기성으로 만들고, DCM(3 x 80 ㎖)으로 추출하였다. 유기 층들을 세척하고(포화된 수성 NaHCO₃, 염수), 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜(50 g 카트리지, 100% DCM) 회색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다;

8- 클로로 -3- 사이클로부틸 -1- 요오도이미다조[1,5-a]피라진

무수 DCM(10 ㎖) 중의 8-클로로-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진(1058 ㎎, 5.1 밀리몰) 및 NIS(1146 ㎎, 5.1 밀리몰)를 60 ℃에서 Ar 하에 6 시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM(∼400 ㎖)으로 희석하고, 세척하고(H₂O, 염수), 건조시키고(Na₂SO₄), 감압 하에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜(50 g 카트리지, 10:1 - 8:1 - 7:1 - 6:1 헥산:EtOAc) 담황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다;

8- 클로로 -3- 사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진

개시된 과정(8-클로로-3-(3-메틸렌-사이클로부틸)-이미다조[1,5-a]피라진)에 따라 제조함.

사이클로부탄카복실산 (3- 클로로 -피라진-2- 일메틸 )-아미드

3-메틸렌-사이클로부탄카복실산(3-클로로피라진-2-일메틸)-아미드에 대해 ㄱ개시된 과정에 따라 제조함.

[3-(8-아미노-1- 요오도이미다조[1,5-a]피라진 -3-일) 사이클로부틸 ]메탄올

파르 반응기에 시스-3-(8-클로로-1-요오도이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로부틸메틸 4-니트로벤조에이트(1.00 g, 1.95 밀리몰) 및 i-PrOH(30 ㎖)를 가하였다. 암모니아 기체를 상기 혼합물에 -78 ℃에서 5 분간 발포시켰다. 반응기를 밀폐시키고 110 ℃에서 교반하면서 60 시간 동안 가열하였다. -78 ℃로 냉각시킨 후에, 반응기를 열고(감압 후에) 반응 혼합물을 플라스크로 옮겼다. 상기 i-PrOH를 제거하고 잔사를 가열 하에 4N HCl(수성) 및 EtOAc의 40 ㎖ 혼합물(1:1) 에 용해시켰다. 층들을 분리시키고 수성 상을 고체 KOH에 의해 0 ℃에서 pH =>11로 조심스럽게 염기성으로 만들었다. 염기화 중에 결정이 형성되었으며 이를 여과를 통해 수거하고, 물(3 ㎖ x 3)로 세척하고, 건조시켜 목적하는 화합물을 수득하였다;

시스-3-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로부틸메틸 톨루엔-4-설포네이트 및 트랜스-3-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로부틸메틸 톨루엔-4-설포네이트를 하기와 같이 제조하였다: 다이클로로메탄(2.0 ㎖) 중의 [3-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로부틸]메탄올(시스- 및 트랜스-이성체의 ∼5:1 혼합물, 미지 량의 선행 반응으로부터의 사이클로옥탄-1,5-다이올로 오염됨, 118.8 ㎎, 0.5 밀리몰) 및 p-톨루엔설폰산 무수물(244.8 ㎎, 0.75 밀리몰)의 용액에 i-Pr₂NEt(0.26 ㎖, 1.5 밀리몰)를 가하였다. 생성 혼합물을 rt에서 15 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜(헥산/EtOAc: 4/1 내지 1/1) 각각의 시스- 및 트랜스-표제 화합물을 수득하였다:

시스 -3-(8- 클로로이미다조[1,5-a]피라진 -3-일) 사이클로부틸메틸 톨루엔-4- 설포네이트

트랜스-3-(8- 클로로이미다조[1,5-a]피라진 -3-일) 사이클로부틸메틸 톨루엔-4- 설포네이트

시스-3-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로부틸메틸 4-니트로벤 조에이트 및 트랜스-3-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로부틸메틸 4-니트로벤조에이트를, p-톨루엔설폰산 무수물 대신에 4-니트로벤조일 클로라이드를 사용함을 제외하고, 시스-3-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로부틸메틸 톨루엔-4-설포네이트 및 트랜스-3-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로부틸메틸 톨루엔-4-설포네이트에 대한 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다.

시스 -3-(8- 클로로이미다조[1,5-a]피라진 -3-일) 사이클로부틸메틸 4- 니트로벤조에이트

트랜스-3-(8- 클로로이미다조[1,5-a]피라진 -3-일) 사이클로부틸메틸 4- 니트로벤조에이트

시스-3-[3-(3급-부틸다이메틸실라닐옥시메틸)사이클로부틸]-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진 및 트랜스-3-[3-(3급-부틸다이메틸실라닐옥시메틸)사이클로부틸]-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진을, p-톨루엔설폰산 무수물 대신에 3급-부틸클로로다이메틸실란을 사용함을 제외하고, 시스-3-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로부틸메틸 톨루엔-4-설포네이트 및 트랜스-3-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로부틸메틸 톨루엔-4-설포네이트에 대한 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다.

시스 -3-[3-(3급- 부틸다이메틸실라닐옥시메틸 ) 사이클로부틸 ]-8- 클로로이미다조[1,5-a]피라진

트랜스-3-[3-(3급- 부틸다이메틸실라닐옥시메틸 ) 사이클로부틸 ]-8- 클로로이미다조[1,5-a]피라진

시스-3-(8-클로로-1-요오도이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로부틸메틸 (R)-포르밀옥시페닐 아세테이트 및 트랜스-3-(8-클로로-1-요오도이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로부틸메틸 (R)-포르밀옥시페닐 아세테이트를 하기와 같이 제조하였다: 다이클로로메탄(1.0 ㎖) 중의 [3-(8-클로로-1-요오도이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로부틸]메탄올(시스- 및 트랜스-이성체의 ∼5:1 혼합물, 109.1 ㎎, 0.3 밀리몰) 및 (R)-O-포르밀만델로일 클로라이드(71.5 ㎎, 0.36 밀리몰)의 용액에 i-Pr₂NEt(0.16 ㎖, 0.9 밀리몰)를 가하였다. 생성 혼합물을 rt에서 15 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜(헥산/EtOAc: 4/1 내지 1/1) 각각의 시스- 및 트랜스-표제 화합물을 수득하였다:

시스 -3-(8- 클로로 -1- 요오도이미다조[1,5-a]피라진 -3-일) 사이클로부틸메틸 (R)- 포르밀옥시페닐아세테이트

트랜스-3-(8- 클로로 -1- 요오도이미다조[1,5-a]피라진 -3-일) 사이클로부틸메틸 (R)- 포르밀옥시페닐아세테이트

시스-3-(8-클로로-1-요오도이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로부틸메틸 4-니트로벤조에이트 및 트랜스-3-(8-클로로-1-요오도이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로부틸메틸 4-니트로벤조에이트를, p-톨루엔설폰산 무수물 대신에 4-니트로벤조일 클로라이드를 사용함을 제외하고, 시스-3-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로부틸메틸 톨루엔-4-설포네이트 및 트랜스-3-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로부틸메틸 톨루엔-4-설포네이트에 대한 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다.

시스 -3-(8- 클로로 -1- 요오도이미다조[1,5-a]피라진 -3-일) 사이클로부틸메틸 4- 니트로벤조에이트

트랜스-3-(8- 클로로 -1- 요오도이미다조[1,5-a]피라진 -3-일) 사이클로부틸메틸 4- 니트로벤조에이트

시스-3-[3-(3급-부틸다이메틸실라닐옥시메틸)사이클로부틸]-8-클로로-1-요오도이미다조[1,5-a]피라진 및 트랜스-3-[3-(3급-부틸다이메틸실라닐옥시메틸)사이클로부틸]-8-클로로-1-요오도이미다조[1,5-a]피라진을, p-톨루엔설폰산 무수물 대신에 3급-부틸클로로다이메틸실란을 사용함을 제외하고, 시스-3-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로부틸메틸 톨루엔-4-설포네이트 및 트랜스-3-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로부틸메틸 톨루엔-4-설포네이트에 대한 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다.

시스 -3-[3-(3급- 부틸다이메틸실라닐옥시메틸 ) 사이클로부틸 ]-8- 클로로 -1- 요오도이미다조[1,5-a]피라진

트랜스-3-[3-(3급- 부틸다이메틸실라닐옥시메틸 ) 사이클로부틸 ]-8- 클로로 -1- 요오도이미다조[1,5-a]피라진

[3-(8- 클로로 -1- 요오도이미다조[1,5-a]피라진 -3-일)- 사이클로부틸 ]-메탄올

i-PrOH(200 ㎖) 중의 [3-(8-클로로-1-요오도이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로부틸]메탄올(6.9 g)을 -20 ℃에서 10 분간 느린 암모니아 스트림을 통과시킴으로써 NH₃(g)으로 포화시키고, 이어서 파르 납 용기에서 110 ℃에서 2일 동안 가열 하였다. 이어서 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, 소결된 유리 및 고체 잔사를 통해 여과하고 파르 용기를 i-PrOH로 수 회 세정하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 여전히 NH₄Cl을 함유하는 오렌지색 고체(7.9 g)를 제공하였다. 상기 물질을 환류하는 MeCN(250 ㎖)에 용해시키고 고온 여과하였다. 상기 단계를 또 다른 분취량의 고온 MeCN(200 ㎖)으로 반복하였다. 합한 MeCN 여액을 감압 하에서 농축시켜 오렌지색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다;

[3-(8- 클로로 -1- 요오도 - 이미다조[1,5-a]피라진 -3-일)- 사이클로부틸 ]-메탄올

Ar 하에서 무수 DMF(100 ㎖) 중의 NIS(6.31 g, 28.0 밀리몰) 용액에 무수 DMF(30 ㎖) 중에 용해된 무수 [3-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로부틸]메탄올(6.67 g)을 가하였다. [3-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클 로부틸]메탄올을 함유하는 플라스크를 또 다른 분취량의 무수 DMF(20 ㎖)로 세정하고 상기 세정물을 반응 혼합물에 가하였다. 반응물을 60 ℃(rt →60 ℃ ∼30 분)로 가열하고 상기 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 rt로 냉각시키고 1M 수성 NaSO(60 ㎖), 염수(60 ㎖) 및 DCM(160 ㎖) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 DCM(3 x 100 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기물질을 건조시키고(Na₂SO₄), 감압 하에서 농축시키고 SiO₂ 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜(DCM 중의 0-8% MeOH) 여전히 DMF를 함유하는 TLC 및 HPLC 모두 상에서 UV에의해 균질한 물질을 제공하였다. 상기 물질을 DCM(200 ㎖)에 용해시키고 물(3 x 40 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 감압 하에서 농축시켜 담황색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다;

[3-(8- 클로로 - 이미다조[1,5-a]피라진 -3-일)- 사이클로부틸 ]-메탄올

Ar 하에 -78 ℃에서 무수 THF(255 ㎖) 중의 8-클로로-3-(3-메틸렌사이클로부틸)이미다조[1,5-a]피라진(4.48 g, 20.4 밀리몰)의 용액에 9-BBN(61.2 ㎖, THF 중의 0.5M, 30.6 밀리몰)을 8 분에 걸쳐 적가하였다(현탁액). 냉각 욕을 빙-H₂O로 대체하고 반응물을 rt로 서서히 가온하였다. 17 시간 교반한 후에, H₂O(100 ㎖)를 가한다음 ∼5 분 후에 NaBO₃·H₂O(12.2 g, 122.3 밀리몰)를 한 번에 가하였다. 반응물을 rt에서 5 시간 동안 교반하고, 이어서 셀라이트에 여과하였다. 상기 셀라이트 및 잔류 고체를 DCM 및 EtOAc로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 수성 용액을 수득하고, 이를 NaCl로 포화시키고 EtOAc(3x)로 추출하였다. 추출물을 건조시키고(Na₂SO₄), 감압 하에서 농축시켜 밝은 황색 오일을 수득하고 이를 SiO₂ 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜(9:1 DCM:MeOH) 밝은 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다; HPLC: t_R(질량-지시된 HPLC, polar7min) 2.52 min; MS(ES+): 238.0. 상기 첨가를 0 ℃에서 수행할 수 있다. 냉각 욕을 교환한 후에 현탁액이 급속히 등명해진다. 최종 생성물은 9-BBN으로부터 유도된 1,5-시스- 옥탄다이올을 함유하였다. ¹H NMR을 근거로, 대충 표적 물질이 66%이고 부산물이 33%인 것으로 추정되었다. 조 생성물을 다음 단계의 조 물질로 취하였으며, 상기 생성물의 입체 선택성은 ¹H NMR에 의해 판단 시 4-5:1이었다.

(8- 클로로 -3-(3-메틸렌- 사이클로부틸 )-이미다조[1,5-a]피라진)

3-메틸렌-사이클로부탄카복실산(3-클로로-피라진-2-일메틸)-아미드(52.1 g, 219.2 밀리몰)를 무수 MeCN 1.0 L에 용해시켰다. 이어서 DMF(1.0 ㎖) 및 POCl₃(100 ㎖, 1.09 몰)를 첨가하였다. 반응물을 상기에 N₂를 서서히 발포시키면서 55 ℃로 30 분간 가열하였다. 이어서 반응물을 진공 하에서 농축시키고 CH₂Cl₂과 함께 IPA 중의 저온 2.0M NH₃로 염기성으로 만들었다. 상기 IPA/CH₂Cl₂을 진공 하에서 농축시키고 최소의 물로 용해시키고 CH₂Cl₂(4x)로 추출하였다. 유기 층들을 합하고 포화된 NaHCO₃(1x)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제시켜[2:1 Hex:EtOAc로 용출] 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다;

3-메틸렌- 사이클로부탄카복실산 (3- 클로로피라진 -2- 일메틸 )-아미드

C-(3-클로로피라진-2-일)-메틸아민 비스-HCl(1.0 g, 4.62 밀리몰), N-에틸-N'-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드(EDC)(1.31 g, 6.47 밀리몰, 1.4 당량), 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP)(0.141 g, 1.15 밀리몰, 0.25 당량) 및 다이아이소프로필에틸아민(DIPEA)(2.42 ㎖, 1.79 g, 13.9 밀리몰, 3.0 당량)를 무수 CH₂Cl₂(25 ㎖)에 용해시켰다. 상기 용액에, 무수 CH₂Cl₂(25 ㎖) 중의 3-메틸렌사이클로부탄카복실산(0.622 g, 5.54 밀리몰, 1.2 당량) 용액을 N₂ 하에서 가하고 반응물을 rt에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 생성 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 물(2x), NaHCO₃(1x), 물(1x) 및 염수(1x)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켜 갈색 오일로서 조 표제 화합물을 수득하였다. 조 물질을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜[Jones Flashmaster, 20 g/70 ㎖ 카트리지, EtOAc:Hex 10% → 20% → 40% → 70% 로 용출] 담황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 또한, 표제 화합물을 하기의 경로에 의해 제조할 수 있었다: 1,1-카보닐다이이미다졸(CDI)(0.824 g, 5.08 밀리몰, 1.1 당량) 및 3-메틸렌사이클로부탄카복실산(0.570 g, 5.08 밀리몰, 1.1 당량)을 무수 THF(12 ㎖)에 용해시키고, 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 무수 CH₂Cl₂(13 ㎖) 중의 C-(3-클로로피라진-2-일)-메틸아민 비스-HCl(1.0 g, 4.62 밀리몰) 및 다이아이소프로필에틸아민(DIPEA)(2.42 ㎖, 1.79 g, 13.9 밀리몰, 3.0 당량)을 상기 산 혼합물에 가하고 반응물을 60 ℃에서 N₂ 하에 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 생성 잔사를 EtOAc에 용해시키고, NaHCO₃(2x) 및 염수(1x)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켜 조 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜[Jones Flashmaster, 20 g/70 ㎖ 카트리지, EtOAc:Hex 10% → 20% → 40% → 70%로 용출] 담황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.

C-(3- 클로로피라진 -2-일)-메틸아민 비스 - 하이드로클로라이드

무수 CH₂Cl₂(200 ㎖) 중의 2-(3-클로로피라진-2-일메틸)-아이소인돌-1,3-다이온(10.0 g, 36.5 밀리몰)의 용액을 하이드라진(2.87 ㎖, 2.93 g, 91.3 밀리몰, 2.5 당량)으로 rt에서 N₂ 분위기 하에 충전시켰다. 2.5 시간 후에, MeOH(300 ㎖)를 가하고, 반응물을 상기 용액이 균질해질 때까지 가열하였다. 반응 혼합물을 19 시간 동안 교반하였다. 형성된 백색 ppt(2,3-다이하이드로프탈라진-1,4-다이온 부산물)를 여과하고 수 회 에테르로 세척하였다. 등명한 여액을 진공 하에서 농축시키고 농축물을 EtOAc에 용해시키고 다시 여과하여 백색 ppt를 제거하였다. 모든 용매를 제거하여 황색 오일을 수득하고 이를 EtOAc 및 에테르에 용해시키고, HCl(g)로 충전시켰다. 담황색 고체인 표제 화합물이 즉시 침전되었다. 표제 화합물을 40 ℃ 오븐에서 72 시간 동안 건조시켜 어두운 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다;

2-(3- 클로로피라진 -2- 일메틸 )- 아이소인돌 -1,3- 다이온

무수 THF(1.5 L) 중의 (3-클로로피라진-2-일)-메탄올(47 g, 0.33 몰), 아이소인돌-1,3-다이온(58.3 g, 0.396 몰, 1.2 당량) 및 트라이페닐포스핀(89.7 g, 0.396 몰, 1.2 당량)의 용액을 DIAD(80.2 g, 0.396 몰, 77.1 ㎖, 1.2 당량)로 N₂ 하에 rt에서 적가 충전시켜 내부 온도가 40 ℃를 넘지 않도록 하였다. 조 물질을 실리카겔 상에 흡착시키고, 건조 로딩하고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켰다[6" x 16" 컬럼, 2.75 ㎏ 실리카겔, Hex:CH₂Cl₂ 1:1 → 순수한 CH₂Cl₂ → MeCN:CH₂Cl₂ 2 → 10%]. 물질을 합하고 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 고온 CH₂Cl₂(500 ㎖)에 가능한 한 잘 용해시키고, 그 후에 i-PrOH를 가하고 백색 결정성 고체가 용액으로부터 침전되기 시작하였다. 고체를 여과하고, i-PrOH로 세척하고 오븐 건조시켜 모든 잔량의 용매를 제거하여 회색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다;

(3- 클로로피라진 -2-일)-메탄올

-78 ℃로 냉각시킨, 무수 THF(600 ㎖) 중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(TMP)(43.8 ㎖, 36.4 g, 0.258 몰, 1.18 당량)의 용액에 헥산 중의 2.5M n-BuLi(110.9 ㎖, 0.277 몰, 1.27 당량)를 직접 가하였다. 상기 용액을 20 분간 0 ℃로 가온하고, 그 후에 반응물을 다시 -78 ℃로 냉각시켰다. THF(50 ㎖) 중의 클로로피라진(19.2 ㎖, 25.0 g, 0.218 몰)의 용액을 10 분에 걸쳐 적가하고; 색상이 밝은 황색에서 어두운 갈색으로 변하는 것이 관찰되었다. 반응물을 10 분간 -78 ℃ 내지 -70 ℃에서 반응시켰다. THF(50 ㎖) 중의 DMF(42.0 ㎖) 용액을 12 분에 걸쳐 서서히 가하였다. 온도를 -78 내지 -70 ℃에서 2 시간 동안 유지시켰다. 반응물을 -78 ℃에서 MeOH(400 ㎖)로 급냉시키고 0 ℃에서 2 시간 동안 NaBH₄(16.5 g, 0.437 몰, 2.0 당량)로 충전시켰다. 용매를 진공 하에서 부분 제거하고 추가의 CH₂Cl₂(200 ㎖)를 상기 오일에 가하고 반응 혼합물을 2N HCl(900 ㎖)로 중성 pH로 급냉시켰다. 수성 층을 CH₂Cl₂(4x) 및 EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기층들을 합하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켜 검은색의 조 액체를 수득하였다. 상기 조 물질을 실리카겔 상에 흡착시키고(건조 로딩을 위해) 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜[2 ㎏ 실리카겔, MeCN:CH₂Cl₂ 2% → 5% → 10%] 어두운 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다;

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:

화학식 I

상기 식에서,

X₁ 및 X₂는 각각 독립적으로 N 또는 C-(E¹)_aa이고;

X₅는 N, C-(E¹)_aa 또는 N-(E¹)_aa이고;

X₃, X₄, X₆ 및 X₇은 각각 독립적으로 N 또는 C이고; 이때 X₃, X₄, X₅, X₆ 및 X₇ 중 하나 이상은 독립적으로 N 또는 C-(E¹)_aa이며;

Q¹은
이고;

X₁₁, X₁₂, X₁₃, X₁₄, X₁₅ 및 X₁₆은 각각 독립적으로 N, C-(E¹¹)_bb 또는 N⁺-O^-이고; 이때 X₁₁, X₁₂, X₁₃, X₁₄, X₁₅ 및 X₁₆ 중 하나 이상은 N 또는 N⁺-O^-이며;

R¹은 존재하지 않거나, C₀ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₁₀알킬, 바이사이클로C₅ _- ₁₀알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로바이사이클로C_5- ₁₀알킬, 스피로알킬 또는 헤테로스피로알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환되며;

E¹, E¹¹, G¹ 및 G⁴¹은 각각 독립적으로 할로,

C₀ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₁₀알콕시C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알콕시C_2-10알케닐, C₁ _- ₁₀알콕시C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₁₀알킬티오C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알킬티오C₂ _- ₁₀알케닐, C_1-10알킬티오C₂ _- ₁₀알키닐, 사이클로C₃ _- ₈알킬, 사이클로C₃ _- ₈알케닐, 사이클로C₃ _- ₈알킬C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알케닐C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알킬C₂ _- ₁₀알케닐, 사이클로C₃ _- ₈알케닐C_2-10알케닐, 사이클로C₃ _- ₈알킬C₂ _- ₁₀알키닐, 사이클로C₃ _- ₈알케닐C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로사이 클릴-C₀ _- ₁₀알킬, 헤테로사이클릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 또는 헤테로사이클릴-C₂ _- ₁₀알키닐이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 옥소,

또는 -SC(=O)NR²²²R³³³ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는

E¹, E¹¹ 또는 G¹은 임의로 -(W¹)_n-(Y¹)_m-R⁴이거나; 또는

E¹, E¹¹, G¹ 또는 G⁴¹은 임의로 독립적으로 아릴-C₀ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤트아릴-C₀ _- ₁₀알킬, 헤트아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 또는 헤트아릴-C₂ _- ₁₀알키닐이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로,

또는 -SC(=O)NR²²²R³³³ 치환체로 임의로 치환되며;

G¹¹은 할로, 옥소,

, C₁ _- ₁₀알킬리덴, C₀ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₁₀알콕시C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알콕시C₂ _- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알콕시C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₁₀알킬티오C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알킬티오C_2- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알킬티오C₂ _- ₁₀알키닐, 사이클로C₃ _- ₈알킬, 사이클로C₃ _- ₈알케닐, 사이클로C_3- ₈알킬C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알케닐C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알킬C₂ _- ₁₀알케닐, 사이클로C_3- ₈알케닐C₂ _- ₁₀알케닐, 사이클로C₃ _- ₈알킬C₂ _- ₁₀알키닐, 사이클로C₃ _- ₈알케닐C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬, 헤테로사이클릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 또는 헤테로사이클릴-C₂ _-10알키닐이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 옥소,

또는 -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는

G¹¹은 아릴-C₀ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤트아릴-C₀ _- ₁₀알킬, 헤트아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 또는 헤트아릴-C₂ _- ₁₀알키닐이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로,

또는 -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는

G¹¹은 C이고, 상기가 결합된 탄소와 함께 C=C 이중 결합을 형성하며, 이는 R⁵ 및 G¹¹¹로 치환되며;

R², R^2a, R³, R^3a, R²²², R^222a, R³³³, R^333a, R²¹, R^2a1, R³¹, R^3a1, R²²²¹, R^222a1, R³³³¹ 및 R^333a1은 각각 독립적으로 C₀ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₁₀알콕시C₁ _- ₁₀알킬, C_1-10알콕시C₂ _- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알콕시C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₁₀알킬티오C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알킬티오C₂ _-10알케닐, C₁ _- ₁₀알킬티오C₂ _- ₁₀알키닐, 사이클로C₃ _- ₈알킬, 사이클로C₃ _- ₈알케닐, 사이클로C_3-8알킬C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알케닐C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알킬C₂ _- ₁₀알케닐, 사이클로C_3-8알케닐C₂ _- ₁₀알케닐, 사이클로C₃ _- ₈알킬C₂ _- ₁₀알키닐, 사이클로C₃ _- ₈알케닐C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬, 헤테로사이클릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 헤테로사이클릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-C₀ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 또는 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤트아릴-C₀ _- ₁₀알킬, 헤트아릴-C_2-10알케닐, 또는 헤트아릴-C₂ _- ₁₀알키닐이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹¹ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는

-NR²R³(R^2a)_j1 또는 -NR²²²R³³³(R^222a)_j1a 또는 -NR²²²R³³³(R^222a)_j2a 또는 -NR²¹R³¹(R^2a1)_j4 또는 -NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j4a 또는 -NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j5a인 경우, R² 및 R³, 또는 R²²² 및 R³³³, 또는 R²²²¹ 및 R³³³¹은 각각 임의로 이들이 결합된 질소 원자와 함 께 3 내지 10 원의 포화되거나 불포화된 고리를 형성하고, 이때 상기 고리는 하나 이상의 독립적인 G¹¹¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환되고 상기 고리는 R² 및 R³, 또는 R²²² 및 R³³³, 또는 R²²²¹ 및 R³³³¹이 결합된 질소 이외에 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하며;

W¹ 및 Y¹은 각각 독립적으로

또는 -CH(R⁷)N(C(O)R⁸)P(OR^7a)-이고;

R⁵, R⁶, G¹¹¹ 및 G¹¹¹¹은 각각 독립적으로 C₀ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C_1-10알콕시C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알콕시C₂ _- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알콕시C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₁₀알킬티오C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알킬티오C₂ _- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알킬티오C₂ _- ₁₀알키닐, 사이클로C₃ _- ₈알킬, 사이클로C_3-8알케닐, 사이클로C₃ _- ₈알킬C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알케닐C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알킬C_2-10알케닐, 사이클로C₃ _- ₈알케닐C₂ _- ₁₀알케닐, 사이클로C₃ _- ₈알킬C₂ _- ₁₀알키닐, 사이클로C₃ _- ₈알케닐C_2- ₁₀알키닐, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬, 헤테로사이클릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 헤테로사 이클릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-C₀ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤트아릴-C₀ _-10알킬, 헤트아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 또는 헤트아릴-C₂ _- ₁₀알키닐이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로,

또는 -SC(=O)NR⁷⁷R⁷⁸ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는

R⁵가 R⁶과 함께 임의로 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3 내지 10 원의 포화되거나 불포화된 고리를 형성하고, 이때 상기 고리는 하나 이상의 독립적인 R⁶⁹ 치환체에 의해 임의로 치환되고 상기 고리는 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하며;

R⁷, R^7a 및 R⁸은 각각 독립적으로 아실, C₀ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로C₃ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환되며;

R⁴는 C₀ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로C₃ _- ₁₀알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로C₃ _- ₈알케닐, 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G⁴¹ 치환체에 의해 임의로 치환되며;

R⁶⁹는 할로, -OR⁷⁸, -SH, -NR⁷⁸R⁸⁸, -CO₂R⁷⁸, -C(=O)NR⁷⁸R⁸⁸, -NO₂, -CN, -S(O)_j8R⁷⁸, -SO₂NR⁷⁸R⁸⁸, C₀ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₁₀알콕시C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알콕시C_2- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알콕시C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₁₀알킬티오C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알킬티오C₂ _- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알킬티오C₂ _- ₁₀알키닐, 사이클로C₃ _- ₈알킬, 사이클로C₃ _- ₈알케닐, 사이클로C₃ _- ₈알킬C_1- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알케닐C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알킬C₂ _- ₁₀알케닐, 사이클로C₃ _- ₈알케닐C_2- ₁₀알케닐, 사이클로C₃ _- ₈알킬C₂ _- ₁₀알키닐, 사이클로C₃ _- ₈알케닐C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬, 헤테로사이클릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 또는 헤테로사이클릴-C₂ _- ₁₀알키닐이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 시아노, 니트로, -OR⁷⁷⁸, -SO₂NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸ 또는 -NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는

R⁶⁹는 아릴-C₀ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤트아릴-C₀ _- ₁₀알킬, 헤트아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 헤트아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 모노(C_1-6알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 다이(C₁ _- ₆ 알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 모노(아릴)아미노C₁ _- ₆알킬, 다이(아릴)아미노C₁ _- ₆알킬, 또는 -N(C_1-6알킬)-C₁ _- ₆알킬-아릴이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 시아노, 니트로, -OR⁷⁷⁸, C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 할로C₁ _- ₁₀알킬, 할로C₂ _- ₁₀알케닐, 할로C₂ _- ₁₀알키닐, -COOH, C₁ _- ₄알콕시카보닐, -C(=O)NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸, -SO₂NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸ 또는 -NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는

-NR⁷⁸R⁸⁸의 경우, R⁷⁸ 및 R⁸⁸은 임의로 이들이 결합된 질소 원자와 함께 3 내지 10 원의 포화되거나 불포화된 고리를 형성하고, 이때 상기 고리는 하나 이상의 독립적인 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, C₁ _- ₁₀알콕시, -SO₂NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸ 또는 -NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸ 치환체에 의해 임의로 치환되고 상기 고리는 R⁷⁸ 및 R⁸⁸이 결합된 질소 이외에 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하며;

R⁷⁷, R⁷⁸, R⁸⁷, R⁸⁸, R⁷⁷⁸ 및 R⁸⁸⁸은 각각 독립적으로 C₀ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₁₀알콕시C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알콕시C₂ _- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알콕시C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₁₀알킬티오C_1- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알킬티오C₂ _- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알킬티오C₂ _- ₁₀알키닐, 사이클로C₃ _- ₈알킬, 사이클로C_3- ₈알케닐, 사이클로C₃ _- ₈알킬C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알케닐C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로 C_3-8알킬C₂ _- ₁₀알케닐, 사이클로C₃ _- ₈알케닐C₂ _- ₁₀알케닐, 사이클로C₃ _- ₈알킬C₂ _- ₁₀알키닐, 사이클로C_3- ₈알케닐C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬, 헤테로사이클릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 헤테로사이클릴-C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₁₀알킬카보닐, C₂ _- ₁₀알케닐카보닐, C₂ _- ₁₀알키닐카보닐, C₁ _-10알콕시카보닐, C₁ _- ₁₀알콕시카보닐C₁ _- ₁₀알킬, 모노C₁ _- ₆알킬아미노카보닐, 다이C₁ _- ₆알킬아미노카보닐, 모노(아릴)아미노카보닐, 다이(아릴)아미노카보닐, 또는 C₁ _- ₁₀알킬(아릴)아미노카보닐이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, C₁ _- ₁₀알콕시, -SO₂N(C₀ _- ₄알킬)(C₀ _- ₄알킬) 또는 -N(C₀ _- ₄알킬)(C₀ _- ₄알킬) 치환체로 임의로 치환되거나; 또는

R⁷⁷, R⁷⁸, R⁸⁷, R⁸⁸, R⁷⁷⁸ 및 R⁸⁸⁸은 각각 독립적으로 아릴-C₀ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤트아릴-C₀ _- ₁₀알킬, 헤트아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 헤트아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 모노(C_1-6알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 다이(C_1-6알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 모노(아릴)아미노C_1-6알킬, 다이(아릴)아미노C₁ _- ₆알킬, 또는 -N(C₁ _- ₆알킬)-C₁ _- ₆알킬-아릴이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 시아노, 니트로, -O(C₀ _- ₄알킬), C₁ _- ₁₀알킬, C_2-10알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 할로C₁ _- ₁₀알킬, 할로C₂ _- ₁₀알케닐, 할로C₂ _- ₁₀알키닐, -COOH, C₁ _- ₄알콕시카보닐, -CON(C₀ _- ₄알킬)(C₀ _- ₁₀알킬), -SO₂N(C₀ _- ₄알킬)(C₀ _- ₄알킬) 또는 -N(C₀ _- ₄알킬)(C₀ _- ₄알킬) 치환체로 임의로 치환되고;

n, m, j1, jla, j2a, j4, j4a, j5a, j7 및 j8은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;

aa 및 bb는 각각 독립적으로 0 또는 1이다.
제 1 항에 있어서,

X₃이 N이고; X₁, X₂ 및 X₅가 C-(E¹)_aa이고; X₄, X₆ 및 X₇이 C인 화합물.
제 1 항에 있어서,

X₄가 N이고; X₁, X₂ 및 X₅가 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₆ 및 X₇이 C인 화합물.
제 1 항에 있어서,

X₅가 N-(E¹)_aa이고; X₁ 및 X₂가 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₄, X₆ 및 X₇이 C인 화합물.
제 1 항에 있어서,

X₆이 N이고; X₁, X₂ 및 X₅가 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₄ 및 X₇이 C인 화합물.
제 1 항에 있어서,

X₇이 N이고; X₁, X₂ 및 X₅가 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₄ 및 X₆이 C인 화합물.
제 1 항에 있어서,

X₁ 및 X₃이 N이고; X₂ 및 X₅가 C-(E¹)_aa이고; X₄, X₆ 및 X₇이 C인 화합물.
제 1 항에 있어서,

X₁ 및 X₄가 N이고; X₂ 및 X₅가 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₆ 및 X₇이 C인 화합물.
제 1 항에 있어서,

X₁이 N이고; X₅가 N-(E¹)_aa이고; X₂가 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₄, X₆ 및 X₇이 C인 화합물.
제 1 항에 있어서,

X₁ 및 X₆이 N이고; X₂ 및 X₅가 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₄ 및 X₇이 C인 화합물.
제 1 항에 있어서,

X₁ 및 X₇이 N이고; X₂ 및 X₅가 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₄ 및 X₆이 C인 화합물.
제 1 항에 있어서,

X₂ 및 X₃이 N이고; X₁ 및 X₅가 C-(E¹)_aa이고; X₄, X₆ 및 X₇이 C인 화합물.
제 1 항에 있어서,

X₂ 및 X₄가 N이고; X₁ 및 X₅가 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₆ 및 X₇이 C인 화합물.
제 1 항에 있어서,

X₂가 N이고; X₅가 N-(E¹)_aa이고, X₁이 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₄, X₆ 및 X₇이 C인 화합물.
제 1 항에 있어서,

X₂ 및 X₆이 N이고; X₁ 및 X₅가 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₄ 및 X₇이 C인 화합물.
제 1 항에 있어서,

X₂ 및 X₇이 N이고; X₁ 및 X₅가 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₄, 및 X₆이 C인 화합물.
제 1 항에 있어서,

X₃ 및 X₄가 N이고; X₁, X₂ 및 X₅가 C-(E¹)_aa이고; X₆ 및 X₇이 C이고; R¹이 존재하지 않는 화합물.
제 1 항에 있어서,

X₃ 및 X₅가 N이고; X₁ 및 X₂가 C-(E¹)_aa이고; X₄, X₆ 및 X₇이 C인 화합물.
제 1 항에 있어서,

X₄ 및 X₅가 N이고; X₁ 및 X₂가 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₆ 및 X₇이 C인 화합물.
제 1 항에 있어서,

X₄ 및 X₆이 N이고; X₁, X₂ 및 X₅가 C-(E¹)_aa이고; X₃ 및 X₇이 C이고; R¹이 존재하지 않는 화합물.
제 1 항에 있어서,

X₄ 및 X₇이 N이고; X₁, X₂ 및 X₅가 C-(E¹)_aa이고; X₃ 및 X₆이 C이고; R¹이 존재하지 않는 화합물.
제 1 항에 있어서,

X₅ 및 X₆이 N이고; X₁ 및 X₂가 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₄ 및 X₇이 C인 화합물.
제 1 항에 있어서,

X₅ 및 X₇이 N이고; X₁ 및 X₂가 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₄ 및 X₆이 C인 화합물.
제 1 항에 있어서,

X₂, X₃ 및 X₄가 N이고; X₁ 및 X₅가 C-(E¹)_aa이고; X₆ 및 X₇이 C이고; R¹이 존재하지 않는 화합물.
제 1 항에 있어서,

X₂, X₃ 및 X₅가 N이고; X₁이 C-(E¹)_aa이고; X₄, X₆ 및 X₇이 C인 화합물.
제 1 항에 있어서,

X₃, X₄ 및 X₅가 N이고; X₁ 및 X₂가 C-(E¹)_aa이고; X₆ 및 X₇이 C이고; R¹이 존재하지 않는 화합물.
제 1 항에 있어서,

X₁, X₃ 및 X₄가 N이고; X₂ 및 X₅가 C-(E¹)_aa이고; X₆ 및 X₇이 C이고; R¹이 존재하지 않는 화합물.
제 1 항에 있어서,

X₁, X₄ 및 X₅가 N이고; X₂가 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₆ 및 X₇이 C인 화합물.
제 1 항에 있어서,

X₂, X₄ 및 X₅가 N이고; X₁이 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₆ 및 X₇이 C인 화합물.
제 1 항에 있어서,

X₁, X₅ 및 X₆이 N이고; X₂가 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₄ 및 X₇이 C인 화합물.
제 1 항에 있어서,

X₂, X₅ 및 X₆이 N이고; X₁이 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₄ 및 X₇이 C인 화합물.
제 1 항에 있어서,

X₄, X₅ 및 X₆이 N이고; X₁ 및 X₂가 C-(E¹)_aa이고; X₃ 및 X₇이 C이고; R¹이 존재하지 않는 화합물.
제 1 항에 있어서,

X₁, X₃ 및 X₅가 N이고; X₂가 C-(E¹)_aa이고; X₄, X₆ 및 X₇이 C인 화합물.
제 1 항에 있어서,

X₁, X₄ 및 X₆이 N이고; X₂ 및 X₅가 C-(E¹)_aa이고; X₃ 및 X₇이 C이고; R¹이 존재하지 않는 화합물.
제 1 항에 있어서,

X₁, X₅ 및 X₇이 N이고; X₂가 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₄ 및 X₆이 C인 화합물.
제 1 항에 있어서,

X₁, X₄ 및 X₇이 N이고; X₂ 및 X₅가 C-(E¹)_aa이고; X₃ 및 X₆이 C이고; R¹이 존재하지 않는 화합물.
제 1 항에 있어서,

X₂, X₄ 및 X₆이 N이고; X₁ 및 X₅가 C-(E¹)_aa이고; X₃ 및 X₇이 C이고; R¹이 존재하지 않는 화합물.
제 1 항에 있어서,

X₂, X₄ 및 X₇이 N이고; X₁ 및 X₅가 C-(E¹)_aa이고; X₃ 및 X₆이 C이고; R¹이 존재하지 않는 화합물.
제 1 항에 있어서,

X₂, X₅ 및 X₇이 N이고; X₁이 C-(E¹)_aa이고; X₃, X₄ 및 X₆이 C인 화합물.
제 1 항에 있어서,

X₁, X₄, X₅ 및 X₆이 N이고; X₂가 C-(E¹)_aa이고; X₃ 및 X₇이 C이고; R¹이 존재하지 않는 화합물.
제 1 항에 있어서,

X₂, X₄, X₅ 및 X₆이 N이고; X₁이 C-(E¹)_aa이고; X₃ 및 X₇이 C이고; R¹이 존재하지 않는 화합물.
제 1 항에 있어서,

X₁, X₃, X₄ 및 X₅가 N이고; X₂가 C-(E¹)_aa이고; X₆ 및 X₇이 C이고; R¹이 존재하지 않는 화합물.
제 1 항에 있어서,

X₂, X₃, X₄ 및 X₅가 N이고; X₁이 C-(E¹)_aa이고; X₆ 및 X₇이 C이고; R¹이 존재하 지 않는 화합물.
제 18 항에 있어서,

X₁₁ _-16 중 임의의 하나, 둘 또는 세 개가 N인 화합물.
제 18 항에 있어서,

X₁₁, X₁₄, X₁₅ 및 X₁₆ 중 어느 하나가 N인 화합물.
제 45 항에 있어서,

X₁₁, X₁₄, X₁₅ 및 X₁₆ 중 임의의 2개가 N인 화합물.
제 46 항에 있어서,

X₁₄, X₁₅ 및 X₁₆ 중 임의의 2개가 N인 화합물.
제 45 항에 있어서,

X₁₆ 이 N인 화합물.
제 47 항에 있어서,

X₁₄ 및 X₁₆ 이 N인 화합물.
제 47 항에 있어서,

X₁₅ 및 X₁₆ 이 N인 화합물.
제 46 항에 있어서,

X₁₁ 및 X₁₆ 이 N인 화합물.
제 45 항에 있어서,

X₁₁ 이 N인 화합물.
제 18 항에 있어서,

G¹ 이 -OR², -NR²R³(R^2a)_j1, -S(O)_j1R², C₀ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알킬, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 옥소,

또는 -SC(=O)NR²²²R³³³ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 G¹ 이 아릴-C₀ _- ₁₀알킬 또는 헤트아릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로,

-SC(=O)NR²²²R³³³ 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
제 53 항에 있어서,

G¹ 이 C₀ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알킬, 또는 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 옥소,

치환체로 임의로 치환되거나; 또는 G¹ 이 아릴-C₀ _- ₁₀알킬 또는 헤트아릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로,

또는 -SC(=O)NR²²²R³³³ 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
제 54 항에 있어서,

G¹ 이 아릴-C₀ _- ₁₀알킬 또는 헤트아릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로,

또는 -SC(=O)NR²²²R³³³ 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
제 53 항에 있어서,

X₁₄ 및 X₁₆ 이 N인 화합물.
제 53 항에 있어서,

X₁₆ 이 N인 화합물.
제 53 항에 있어서,

X₁₅ 및 X₁₆ 이 N인 화합물.
제 53 항에 있어서,

X₁₁ 및 X₁₆ 이 N인 화합물.
제 53 항에 있어서,

X₁₁ 이 N인 화합물.
제 18 항에 있어서,

R¹ 이 사이클로C₃ _- ₁₀알킬, 바이사이클로C₅ _- ₁₀알킬, 아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로바이사이클로C₅ _- ₁₀알킬, 스피로알킬 또는 헤테로스피로알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환되는 화합물.
제 18 항에 있어서,

R¹ 이 C₀ _- ₁₀알킬, 헤테로아르알킬 또는 아르알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환되는 화합물.
제 18 항에 있어서,

R¹ 이 사이클로C₃ _- ₁₀알킬, 바이사이클로C₅ _- ₁₀알킬, 스피로알킬 또는 헤테로스피로알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환되는 화합물.
제 18 항에 있어서,

R¹ 이 헤테로사이클릴 또는 헤테로바이사이클로C₅ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환되는 화합물.
제 18 항에 있어서,

R¹ 이 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환되는 화합물.
제 18 항에 있어서,

R¹ 이 C₀ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₁₀알킬, 바이사이클로C₅ _- ₁₀알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로바이사이클로C₅ _- ₁₀알킬, 스피로알킬 또는 헤테로스피로알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환되는 화합물.
제 66 항에 있어서,

X₁₆ 이 N인 화합물.
제 66 항에 있어서,

X₁₄ 및 X₁₆ 이 N인 화합물.
제 66 항에 있어서,

X₁₅ 및 X₁₆ 이 N인 화합물.
제 66 항에 있어서,

X₁₁ 및 X₁₆ 이 N인 화합물.
제 66 항에 있어서,

X₁₁ 이 N인 화합물.
제 18 항에 있어서,

G¹¹ 이 옥소,

C₀ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알콕시C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알킬C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 옥소,

또는 -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 G¹¹ 이 헤트아릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 상기 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로,

또는 -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 G¹¹ 이 C이고, 상기가 결합된 탄소와 함께 C=C 이중 결합을 형성하며, 이는 R⁵ 및 G¹¹¹ 로 치환되는 화합물.
제 18 항에 있어서,

G¹¹ 이 옥소,

C₀ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알콕시C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알킬C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 옥소, -OR²²²¹ 또는 -NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j4a 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 G¹¹ 이 헤트아릴-C_0-10알킬이고, 상기 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로,

-SC(=O)NR²²²¹R³³³¹ 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
제 18 항에 있어서,

G¹¹ 이 옥소, -OR²¹, -NR²¹R³¹(R^2a1)_j4, -CO₂R²¹, -C(=O)NR²¹R³¹, C₀ _- ₁₀알킬, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 옥소,

또는 -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 G¹¹ 이 헤트아릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 상기 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로,

또는 -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹ 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
제 18 항에 있어서,

G¹¹ 이 옥소, -OR²¹, -NR²¹R³¹(R^2a1)_j4, -CO₂R²¹, -C(=O)NR²¹R³¹, C₀ _- ₁₀알킬, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 옥소, -OR²²²¹ 또는 -NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j4a 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 G¹¹ 이 헤트아릴-C_0-10알킬이고, 상기 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로,

또는 -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹ 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
제 61 항에 있어서,

G¹¹ 이 옥소,

C₀ _- ₁₀알킬, C_1-10알콕시C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알킬C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 옥소,
또는 -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 G¹¹ 이 헤트아릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 상기 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로,

또는 -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 G¹¹ 이 C이고, 상기가 결합된 탄소와 함께 C=C 이중 결합을 형성하며, 이는 R⁵ 및 G¹¹¹ 로 치환되는 화합물.
제 48 항에 있어서,

R¹ 이 사이클로C₃ _- ₁₀알킬, 바이사이클로C₅ _- ₁₀알킬, 아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로바이사이클로C₅ _- ₁₀알킬, 스피로알킬, 또는 헤테로스피로알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환되는 화합물.
제 77 항에 있어서,

G¹ 이 -OR², -NR²R³(R^2a)_j1, -S(O)_j1R², C₀ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알킬, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 옥소,

또는 -SC(=O)NR²²²R³³³ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 G¹ 이 아릴-C₀ _- ₁₀알킬 또는 헤트아릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로,

또는 -SC(=O)NR²²²R³³³ 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
제 25 항에 있어서,

X₁₁ _-16 중 임의의 하나, 둘 또는 세 개가 N인 화합물.
제 25 항에 있어서,

X₁₁, X₁₄, X₁₅ 및 X₁₆ 중 어느 하나가 N인 화합물.
제 80 항에 있어서,

X₁₁, X₁₄, X₁₅ 및 X₁₆ 중 임의의 2개가 N인 화합물.
제 81 항에 있어서,

X₁₄, X₁₅ 및 X₁₆ 중 임의의 2개가 N인 화합물.
제 82 항에 있어서,

X₁₆ 이 N인 화합물.
제 82 항에 있어서,

X₁₄ 및 X₁₆ 이 N인 화합물.
제 82 항에 있어서,

X₁₅ 및 X₁₆ 이 N인 화합물.
제 81 항에 있어서,

X₁₁ 및 X₁₆ 이 N인 화합물.
제 80 항에 있어서,

X₁₁ 이 N인 화합물.
제 25 항에 있어서,

G¹ 이 -OR², -NR²R³(R^2a)_j1, -S(O)_j1R², C₀ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알킬, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 옥소,

또는 -SC(=O)NR²²²R³³³ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 G¹ 이 아릴-C₀ _- ₁₀알킬 또는 헤트아릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로,

또는 -SC(=O)NR²²²R³³³ 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
제 88 항에 있어서,

G¹ 이 C₀ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알킬, 또는 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 옥소,

치환체로 임의로 치환되거나; 또는 G¹ 이 아릴-C₀ _- ₁₀알킬 또는 헤트아릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로,

-SC(=O)NR²²²R³³³ 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
제 89 항에 있어서,

G¹ 이 아릴-C₀ _- ₁₀알킬 또는 헤트아릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로,

또는 -SC(=O)NR²²²R³³³ 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
제 88 항에 있어서,

X₁₄ 및 X₁₆ 이 N인 화합물.
제 88 항에 있어서,

X₁₆ 이 N인 화합물.
제 88 항에 있어서,

X₁₅ 및 X₁₆ 이 N인 화합물.
제 88 항에 있어서,

X₁₁ 및 X₁₆ 이 N인 화합물.
제 88 항에 있어서,

X₁₁ 이 N인 화합물.
제 25 항에 있어서,

R¹ 이 사이클로C₃ _- ₁₀알킬, 바이사이클로C₅ _- ₁₀알킬, 아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로바이사이클로C₅ _- ₁₀알킬, 스피로알킬 또는 헤테로스피로알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환되는 화합물.
제 25 항에 있어서,

R¹ 이 C₀ _- ₁₀알킬, 헤테로아르알킬 또는 아르알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환되는 화합물.
제 25 항에 있어서,

R¹ 이 사이클로C₃ _- ₁₀알킬, 바이사이클로C₅ _- ₁₀알킬, 스피로알킬 또는 헤테로스피로알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환되는 화합물.
제 25 항에 있어서,

R¹ 이 헤테로사이클릴 또는 헤테로바이사이클로C₅ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환되는 화합물.
제 25 항에 있어서,

R¹ 이 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환되는 화합물.
제 25 항에 있어서,

R¹ 이 C₀ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₁₀알킬, 바이사이클로C₅ _- ₁₀알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로바이사이클로C₅ _- ₁₀알킬, 스피로알킬 또는 헤테로스 피로알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환되는 화합물.
제 101 항에 있어서,

X₁₆ 이 N인 화합물.
제 101 항에 있어서,

X₁₄ 및 X₁₆ 이 N인 화합물.
제 101 항에 있어서,

X₁₅ 및 X₁₆ 이 N인 화합물.
제 101 항에 있어서,

X₁₁ 및 X₁₆ 이 N인 화합물.
제 101 항에 있어서,

X₁₁ 이 N인 화합물.
제 25 항에 있어서,

G¹¹ 이 옥소,

C₀ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알콕시C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알킬C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 옥소,

-SC(=O)NR²²²¹R³³³¹ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 G¹¹ 이 헤트아릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 상기 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로,

-SC(=O)NR²²²¹R³³³¹ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 G¹¹ 이 C이고, 상기가 결합된 탄소와 함께 C=C 이중 결합을 형성하며, 이는 R⁵ 및 G¹¹¹ 로 치환되는 화합물.
제 25 항에 있어서,

G¹¹ 이 옥소,

, C₀ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알콕시C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알킬C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 옥소, -OR²²²¹ 또는 -NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j4a 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 G¹¹ 이 헤트아릴-C_0-10알킬이고, 상기 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로,

또는 -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹ 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
제 25 항에 있어서,

G¹¹ 이 옥소, -OR²¹, -NR²¹R³¹(R^2a1)_j4, -CO₂R²¹, -C(=O)NR²¹R³¹, C₀ _- ₁₀알킬, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 옥소,

또는 -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 G¹¹ 이 헤트아릴- C_0-10알킬이고, 상기 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로,

또는 -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹ 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
제 25 항에 있어서,

G¹¹ 이 옥소, -OR²¹, -NR²¹R³¹(R^2a1)_j4, -CO₂R²¹, -C(=O)NR²¹R³¹, C₀ _- ₁₀알킬, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 옥소, -OR²²²¹ 또는 -NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j4a 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 G¹¹ 이 헤트아릴-C_0-10알킬이고, 상기 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로,

또는 -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹ 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
제 96 항에 있어서,

G¹¹ 이 옥소,

C₀ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알콕시C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알킬C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 옥소,

또는 -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 G¹¹ 이 헤트아릴-C_0-10알킬이고, 상기 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로,

또는 -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 G¹¹ 이 C이고, 상기가 결합된 탄소와 함께 C=C 이중 결합을 형성하며, 이는 R⁵ 및 G¹¹¹ 로 치환되는 화합물.
제 83 항에 있어서,

R¹ 이 사이클로C₃ _- ₁₀알킬, 바이사이클로C₅ _- ₁₀알킬, 아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로바이사이클로C₅ _- ₁₀알킬, 스피로알킬, 또는 헤테로스피로알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환되는 화합물.
제 112 항에 있어서,

G¹ 이 -OR², -NR²R³(R^2a)_j1, -S(O)_j1R², C₀ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알킬, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 옥소,

-SC(=O)NR²²²R³³³ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 G¹ 이 아릴-C₀ _- ₁₀알킬 또는 헤트아릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로,

또는 -SC(=O)NR²²²R³³³ 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
제 13 항에 있어서,

X₁₁ _-16 중 임의의 하나, 둘 또는 세 개가 N인 화합물.
제 13 항에 있어서,

X₁₁, X₁₄, X₁₅ 및 X₁₆ 중 어느 하나가 N인 화합물.
제 115 항에 있어서,

X₁₁, X₁₄, X₁₅ 및 X₁₆ 중 임의의 2개가 N인 화합물.
제 116 항에 있어서,

X₁₄, X₁₅ 및 X₁₆ 중 임의의 2개가 N인 화합물.
제 115 항에 있어서,

X₁₆ 이 N인 화합물.
제 117 항에 있어서,

X₁₄ 및 X₁₆ 이 N인 화합물.
제 117 항에 있어서,

X₁₅ 및 X₁₆ 이 N인 화합물.
제 116 항에 있어서,

X₁₁ 및 X₁₆ 이 N인 화합물.
제 115 항에 있어서,

X₁₁ 이 N인 화합물.
제 13 항에 있어서,

G¹ 이 -OR², -NR²R³(R^2a)_j1, -S(O)_j1R², C₀ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알킬, 헤테로사이 클릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 옥소,

또는 -SC(=O)NR²²²R³³³ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 G¹ 이 아릴-C₀ _- ₁₀알킬 또는 헤트아릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로,

또는 -SC(=O)NR²²²R³³³ 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
제 123 항에 있어서,

G¹ 이 C₀ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알킬, 또는 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 옥소,

치환체로 임의로 치환되거나; 또는 G¹ 이 아릴-C₀ _- ₁₀알킬 또는 헤트아릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로,

또는 -SC(=O)NR²²²R³³³ 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
제 124 항에 있어서,

G¹ 이 아릴-C₀ _- ₁₀알킬 또는 헤트아릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로,

또는 -SC(=O)NR²²²R³³³ 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
제 123 항에 있어서,

X₁₄ 및 X₁₆ 이 N인 화합물.
제 123 항에 있어서,

X₁₆ 이 N인 화합물.
제 123 항에 있어서,

X₁₅ 및 X₁₆ 이 N인 화합물.
제 123 항에 있어서,

X₁₁ 및 X₁₆ 이 N화합물.
제 123 항에 있어서,

X₁₁ 이 N인 화합물.
제 13 항에 있어서,

R¹ 이 사이클로C₃ _- ₁₀알킬, 바이사이클로C₅ _- ₁₀알킬, 아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로바이사이클로C₅ _- ₁₀알킬, 스피로알킬 또는 헤테로스피로알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환되는 화합물.
제 13 항에 있어서,

R¹ 이 C₀ _- ₁₀알킬, 헤테로아르알킬 또는 아르알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환되는 화합물.
제 13 항에 있어서,

R¹ 이 사이클로C₃ _- ₁₀알킬, 바이사이클로C₅ _- ₁₀알킬, 스피로알킬 또는 헤테로스피로알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환되는 화합물.
제 13 항에 있어서,

R¹ 이 헤테로사이클릴 또는 헤테로바이사이클로C₅ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환되는 화합물.
제 13 항에 있어서,

R¹ 이 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환되는 화합물.
제 13 항에 있어서,

R¹ 이 C₀ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₁₀알킬, 바이사이클로C₅ _- ₁₀알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로바이사이클로C₅ _- ₁₀알킬, 스피로알킬 또는 헤테로스피로알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의 로 치환되는 화합물.
제 136 항에 있어서,

X₁₆ 이 N인 화합물.
제 136 항에 있어서,

X₁₄ 및 X₁₆ 이 N인 화합물.
제 136 항에 있어서,

X₁₅ 및 X₁₆ 이 N인 화합물.
제 136 항에 있어서,

X₁₁ 및 X₁₆ 이 N인 화합물.
제 136 항에 있어서,

X₁₁ 이 N인 화합물.
제 13 항에 있어서,

G¹¹ 이 옥소,

C₀ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알콕시C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알킬C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 옥소,

-SC(=O)NR²²²¹R³³³¹ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 G¹¹ 이 헤트아릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 상기 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로,

또는 -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 G¹¹ 이 C이고, 상기가 결합된 탄소와 함께 C=C 이중 결합을 형성하며, 이는 R⁵ 및 G¹¹¹ 로 치환되는 화합물.
제 13 항에 있어서,

G¹¹ 이 옥소,

C₀ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알콕시C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알킬C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 옥소, -OR²²²¹ 또는 -NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j4a 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 G¹¹ 이 헤트아릴-C_0-10알킬이고, 상기 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로,

또는 -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹ 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
제 34 항에 있어서,

G¹¹ 이 옥소, -OR²¹, -NR²¹R³¹(R^2a1)_j4, -CO₂R²¹, -C(=O)NR²¹R³¹, C₀ _- ₁₀알킬, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 옥소,

-SC(=O)NR²²²¹R³³³¹ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 G¹¹ 이 헤트아릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 상기 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로,

또는 -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹ 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
제 13 항에 있어서,

G¹¹ 이 옥소, -OR²¹, -NR²¹R³¹(R^2a1)_j4, -CO₂R²¹, -C(=O)NR²¹R³¹, C₀ _- ₁₀알킬, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 옥소, -OR²²²¹ 또는 -NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j4a 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 G¹¹ 이 헤트아릴-C_0-10알킬이고, 상기 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로,

) 또는 -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹ 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
제 131 항에 있어서,

G¹¹ 이 옥소,

C₀ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알콕시C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알킬C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 옥소,

또는 -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 G¹¹ 이 헤트아릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 상기 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로,

-SC(=O)NR²²²¹R³³³¹ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 G¹¹ 이 C이고, 상기가 결합된 탄소와 함께 C=C 이중 결합을 형성하며, 이는 R⁵ 및 G¹¹¹ 로 치환되는 화합물.
제 118 항에 있어서,

R¹ 이 사이클로C₃ _- ₁₀알킬, 바이사이클로C₅ _- ₁₀알킬, 아릴, 헤테로아르알킬, 헤테 로사이클릴, 헤테로바이사이클로C₅ _- ₁₀알킬, 스피로알킬, 또는 헤테로스피로알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환되는 화합물.
제 147 항에 있어서,

G¹ 이 -OR², -NR²R³(R^2a)_j1, -S(O)_j1R², C₀ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알킬, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 옥소,

-SC(=O)NR²²²R³³³ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 G¹ 이 아릴-C₀ _- ₁₀알킬 또는 헤트아릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로,

또는 -SC(=O)NR²²²R³³³ 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
제 29 항에 있어서,

X₁₁ _-16 중 임의의 하나, 둘 또는 세 개가 N인 화합물.
제 29 항에 있어서,

X₁₁, X₁₄, X₁₅ 및 X₁₆ 중 어느 하나가 N인 화합물.
제 150 항에 있어서,

X₁₁, X₁₄, X₁₅ 및 X₁₆ 중 임의의 2개가 N인 화합물.
제 151 항에 있어서,

X₁₄, X₁₅ 및 X₁₆ 중 임의의 2개가 N인 화합물.
제 150 항에 있어서,

X₁₆ 이 N인 화합물.
제 152 항에 있어서,

X₁₄ 및 X₁₆ 이 N인 화합물.
제 152 항에 있어서,

X₁₅ 및 X₁₆ 이 N인 화합물.
제 151 항에 있어서,

X₁₁ 및 X₁₆ 이 N인 화합물.
제 150 항에 있어서,

X₁₁ 이 N인 화합물.
제 29 항에 있어서,

G¹ 이 -OR², -NR²R³(R^2a)_j1, -S(O)_j1R², C₀ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알킬, 헤테로사이 클릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 옥소,

또는 -SC(=O)NR²²²R³³³ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 G¹ 이 아릴-C₀ _- ₁₀알킬 또는 헤트아릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로,

-SC(=O)NR²²²R³³³ 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
제 158 항에 있어서,

G¹ 이 C₀ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알킬, 또는 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 옥소,

치환체로 임의로 치환되거나; 또는 G¹ 이 아릴-C₀ _- ₁₀알킬 또는 헤트아릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로,

또는 -SC(=O)NR²²²R³³³ 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
제 159 항에 있어서,

G¹ 이 아릴-C₀ _- ₁₀알킬 또는 헤트아릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로,

또는 -SC(=O)NR²²²R³³³ 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
제 158 항에 있어서,

X₁₄ 및 X₁₆ 이 N인 화합물.
제 158 항에 있어서,

X₁₆ 이 N인 화합물.
제 158 항에 있어서,

X₁₅ 및 X₁₆ 이 N인 화합물.
제 158 항에 있어서,

X₁₁ 및 X₁₆ 이 N인 화합물.
제 158 항에 있어서,

X₁₁ 이 N인 화합물.
제 29 항에 있어서,

R¹ 이 사이클로C₃ _- ₁₀알킬, 바이사이클로C₅ _- ₁₀알킬, 아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로바이사이클로C₅ _- ₁₀알킬, 스피로알킬 또는 헤테로스피로알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환되는 화합물.
제 29 항에 있어서,

R¹ 이 C₀ _- ₁₀알킬, 헤테로아르알킬 또는 아르알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환되는 화합물.
제 29 항에 있어서,

R¹ 이 사이클로C₃ _- ₁₀알킬, 바이사이클로C₅ _- ₁₀알킬, 스피로알킬 또는 헤테로스피로알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환되는 화합물.
제 29 항에 있어서,

R¹ 이 헤테로사이클릴 또는 헤테로바이사이클로C₅ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환되는 화합물.
제 29 항에 있어서,

R¹ 이 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환되는 화합물.
제 29 항에 있어서,

R¹ 이 C₀ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₁₀알킬, 바이사이클로C₅ _- ₁₀알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로바이사이클로C₅ _- ₁₀알킬, 스피로알킬 또는 헤테로스피로알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의 로 치환되는 화합물.
제 171 항에 있어서,

X₁₆ 이 N인 화합물.
제 171 항에 있어서,

X₁₄ 및 X₁₆ 이 N인 화합물.
제 171 항에 있어서,

X₁₅ 및 X₁₆ 이 N인 화합물.
제 171 항에 있어서,

X₁₁ 및 X₁₆ 이 N인 화합물.
제 171 항에 있어서,

X₁₁ 이 N인 화합물.
제 29 항에 있어서,

G¹¹ 이 옥소,

, C₀ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알콕시C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알킬C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 옥소,

또는 -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 G¹¹ 이 헤트아릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 상기 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로,

또는 -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 G¹¹ 이 C이고, 상기가 결합된 탄소와 함께 C=C 이중 결합을 형성하며, 이는 R⁵ 및 G¹¹¹ 로 치환되는 화합물.
제 29 항에 있어서,

G¹¹ 이 옥소,
,

C₀ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알콕시C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알킬C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 옥소, -OR²²²¹ 또는 -NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j4a 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 G¹¹ 이 헤트아릴-C_0-10알킬이고, 상기 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로,

또는 -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹ 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
제 29 항에 있어서,

G¹¹ 이 옥소, -OR²¹, -NR²¹R³¹(R^2a1)_j4, -CO₂R²¹, -C(=O)NR²¹R³¹, C₀ _- ₁₀알킬, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 옥소,

-SC(=O)NR²²²¹R³³³¹ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 G¹¹ 이 헤트아릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 상기 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로,

또는 -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹ 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
제 29 항에 있어서,

G¹¹ 이 옥소, -OR²¹, -NR²¹R³¹(R^2a1)_j4, -CO₂R²¹, -C(=O)NR²¹R³¹, C₀ _- ₁₀알킬, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 옥소, -OR²²²¹ 또는 -NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j4a 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 G¹¹ 이 헤트아릴-C_0-10알킬이고, 상기 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로,

-SC(=O)NR²²²¹R³³³¹ 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
제 166 항에 있어서,

G¹¹ 이 옥소,

C₀ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알콕시C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알킬C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 옥소,

또는 -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 G¹¹ 이 헤트아릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 상기 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로,

-SC(=O)NR²²²¹R³³³¹ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 G¹¹ 이 C이고, 상기가 결합된 탄소와 함께 C=C 이중 결합을 형성하며, 이는 R⁵ 및 G¹¹¹ 로 치환되는 화합물.
제 153 항에 있어서,

R¹ 이 사이클로C₃ _- ₁₀알킬, 바이사이클로C₅ _- ₁₀알킬, 아릴, 헤테로아르알킬, 헤테 로사이클릴, 헤테로바이사이클로C₅ _- ₁₀알킬, 스피로알킬, 또는 헤테로스피로알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환되는 화합물.
제 182 항에 있어서,

G¹ 이 -OR², -NR²R³(R^2a)_j1, -S(O)_j1R², C₀ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알킬, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 옥소,

-SC(=O)NR²²²R³³³ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 G¹ 이 아릴-C₀ _- ₁₀알킬 또는 헤트아릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로,

-SC(=O)NR²²²R³³³ 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
제 15 항에 있어서,

X₁₁ _-16 중 임의의 하나, 둘 또는 세 개가 N인 화합물.
제 15 항에 있어서,

X₁₁, X₁₄, X₁₅ 및 X₁₆ 중 어느 하나가 N인 화합물.
제 185 항에 있어서,

X₁₁, X₁₄, X₁₅ 및 X₁₆ 중 임의의 2개가 N인 화합물.
제 186 항에 있어서,

X₁₄, X₁₅ 및 X₁₆ 중 임의의 2개가 N인 화합물.
제 185 항에 있어서,

X₁₆ 이 N인 화합물.
제 187 항에 있어서,

X₁₄ 및 X₁₆ 이 N인 화합물.
제 187 항에 있어서,

X₁₅ 및 X₁₆ 이 N인 화합물.
제 186 항에 있어서,

X₁₁ 및 X₁₆ 이 N인 화합물.
제 185 항에 있어서,

X₁₁ 이 N인 화합물.
제 15 항에 있어서,

G¹ 이 -OR², -NR²R³(R^2a)_j1, -S(O)_j1R², C₀ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알킬, 헤테로사이 클릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 옥소,

-SC(=O)NR²²²R³³³ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 G¹ 이 아릴-C₀ _- ₁₀알킬 또는 헤트아릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로,

-SC(=O)NR²²²R³³³ 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
제 193 항에 있어서,

G¹ 이 C₀ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알킬, 또는 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 옥소,

치환체로 임의로 치환되거나; 또는 G¹ 이 아릴-C₀ _- ₁₀알킬 또는 헤트아릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로,

또는 -SC(=O)NR²²²R³³³ 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
제 194 항에 있어서,

G¹ 이 아릴-C₀ _- ₁₀알킬 또는 헤트아릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로,

또는 -SC(=O)NR²²²R³³³ 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
제 193 항에 있어서,

X₁₄ 및 X₁₆ 이 N인 화합물.
제 193 항에 있어서,

X₁₆ 이 N인 화합물.
제 193 항에 있어서,

X₁₅ 및 X₁₆ 이 N인 화합물.
제 193 항에 있어서,

X₁₁ 및 X₁₆ 이 N인 화합물.
제 193 항에 있어서,

X₁₁ 이 N인 화합물.
제 15 항에 있어서,

R¹ 이 사이클로C₃ _- ₁₀알킬, 바이사이클로C₅ _- ₁₀알킬, 아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로바이사이클로C₅ _- ₁₀알킬, 스피로알킬 또는 헤테로스피로알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환되는 화합물.
제 15 항에 있어서,

R¹ 이 C₀ _- ₁₀알킬, 헤테로아르알킬 또는 아르알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환되는 화합물.
제 15 항에 있어서,

R¹ 이 사이클로C₃ _- ₁₀알킬, 바이사이클로C₅ _- ₁₀알킬, 스피로알킬 또는 헤테로스피로알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환되는 화합물.
제 15 항에 있어서,

R¹ 이 헤테로사이클릴 또는 헤테로바이사이클로C₅ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환되는 화합물.
제 15 항에 있어서,

R¹ 이 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환되는 화합물.
제 15 항에 있어서,

R¹ 이 C₀ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₁₀알킬, 바이사이클로C₅ _- ₁₀알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로바이사이클로C₅ _- ₁₀알킬, 스피로알킬 또는 헤테로스피로알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의 로 치환되는 화합물.
제 206 항에 있어서,

X₁₆ 이 N인 화합물.
제 206 항에 있어서,

X₁₄ 및 X₁₆ 이 N인 화합물.
제 206 항에 있어서,

X₁₅ 및 X₁₆ 이 N인 화합물.
제 206 항에 있어서,

X₁₁ 및 X₁₆ 이 N인 화합물.
제 206 항에 있어서,

X₁₁ 이 N인 화합물.
제 15 항에 있어서,

G¹¹ 이 옥소,

C₀ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알콕시C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알킬C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 옥소,

-SC(=O)NR²²²¹R³³³¹ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 G¹¹ 이 헤트아릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 상기 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로,

-SC(=O)NR²²²¹R³³³¹ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 G¹¹ 이 C이고, 상기가 결합된 탄소와 함께 C=C 이중 결합을 형성하며, 이는 R⁵ 및 G¹¹¹ 로 치환되는 화합물.
제 15 항에 있어서,

G¹¹ 이 옥소,

C₀ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알콕시C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알킬C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 옥소, -OR²²²¹ 또는 -NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j4a 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 G¹¹ 이 헤트아릴-C_0-10알킬이고, 상기 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로,

또는 -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹ 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
제 15 항에 있어서,

G¹¹ 이 옥소, -OR²¹, -NR²¹R³¹(R^2a1)_j4, -CO₂R²¹, -C(=O)NR²¹R³¹, C₀ _- ₁₀알킬, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 옥소,

또는 -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 G¹¹ 이 헤트아릴-C₀ _- ₁₀알킬 이고, 상기 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로,
또는 -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹ 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
제 15 항에 있어서,

G¹¹ 이 옥소, -OR²¹, -NR²¹R³¹(R^2a1)_j4, -CO₂R²¹, -C(=O)NR²¹R³¹, C₀ _- ₁₀알킬, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 옥소, -OR²²²¹ 또는 -NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j4a 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 G¹¹ 이 헤트아릴-C_0-10알킬이고, 상기 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로,

또는 -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹ 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
제 201 항에 있어서,

G¹¹ 이 옥소,

C₀ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알콕시C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알킬C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 옥소,

또는 -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 G¹¹ 이 헤트아릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 상기 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로,

-SC(=O)NR²²²¹R³³³¹ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 C¹¹ 이 C이고, 상기가 결합된 탄소와 함께 C=C 이중 결합을 형성하며, 이는 R⁵ 및 G¹¹¹ 로 치환되는 화합물.
제 188 항에 있어서,

R¹ 이 사이클로C₃ _- ₁₀알킬, 바이사이클로C₅ _- ₁₀알킬, 아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로바이사이클로C₅ _- ₁₀알킬, 스피로알킬, 또는 헤테로스피로알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환되는 화합물.
제 217 항에 있어서,

G¹ 이 -OR², -NR²R³(R^2a)_j1, -S(O)_j1R², C₀ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알킬, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 옥소,

-SC(=O)NR²²²R³³³ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 G¹ 이 아릴-C₀ _- ₁₀알킬 또는 헤트아릴-C₀ _- ₁₀알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로,

또는 -SC(=O)NR²²²R³³³ 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
하기 중에서 선택되는 화합물:

3-사이클로부틸-1-(2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

3-사이클로부틸-1-(2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

3-사이클로부틸-1-(2-페녹시퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

[7-(8-아미노-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-퀴놀린-2-일]페닐아민;

1-(6-클로로-2-페닐퀴놀린-7-일)-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

1-(6-클로로-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

1-(6-클로로-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

1-(6-클로로-2-페녹시퀴놀린-7-일)-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

[7-(8-아미노-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-6-클로로퀴놀린-2-일]-페닐-아민;

3-사이클로부틸-1-(8-플루오로-2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5a]피라진-8- 일아민;

3-사이클로부틸-1-(8-플루오로-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5a]피라진-8-일아민;

3-사이클로부틸-1-(8-플루오로-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5a]피라진-8-일아민;

3-사이클로부틸-1-(8-플루오로-2-페녹시퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5a]피라진-8-일아민;

[7-(8-아미노-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-8-플루오로퀴놀린-2-일]-페닐-아민;

3-사이클로부틸-1-(4-메틸-2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5a]피라진-8-일아민;

3-사이클로부틸-1-(4-메틸-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5a]피라진-8-일아민;

3-사이클로부틸-1-(4-메틸-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5a]피라진-8-일아민;

[7-(8-아미노-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-2-일]-페닐-아민;

3-사이클로부틸-1-(4-메틸-2-페녹시퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5a]피라진-8-일아민;

[7-(8-아미노-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-페닐퀴놀린-4- 일]메틸아민;

[7-(8-아미노-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-피리딘-2-일퀴놀린-4-일]메틸아민;

[7-(8-아미노-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-티오펜-2-일퀴놀린-4-일]메틸아민;

[7-(8-아미노-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-페녹시퀴놀린-4-일]메틸아민;

7-(8-아미노-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N⁴-메틸-N²-페닐퀴놀린-2,4-다이아민;

3-[8-아미노-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부탄올;

3-[8-아미노-1-(2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부탄올;

3-[8-아미노-1-(2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부탄올;

3-[8-아미노-1-(2-페녹시퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부탄올;

3-[8-아미노-1-(2-페닐아미노퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부탄올;

3-[8-아미노-1-(6-클로로-2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부탄올;

3-[8-아미노-1-(6-클로로-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부탄올;

3-[8-아미노-1-(6-클로로-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부탄올;

3-[8-아미노-1-(6-클로로-2-페닐아미노퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부탄올;

3-[8-아미노-1-(6-클로로-2-페녹시퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부탄올;

3-[8-아미노-1-(8-플루오로-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부탄올;

3-[8-아미노-1-(8-플루오로-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부탄올;

3-[8-아미노-1-(8-플루오로-2-페녹시퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부탄올;

3-[8-아미노-1-(8-플루오로-2-페닐아미노퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부탄올;

3-[8-아미노-1-(8-플루오로-2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부탄올;

3-[8-아미노-1-(8-플루오로-4-메틸-2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부탄올;

3-[8-아미노-1-(8-플루오로-4-메틸-2-티오펜-2-일-퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부탄올;

3-[8-아미노-1-(8-플루오로-4-메틸-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부탄올;

3-[8-아미노-1-(8-플루오로-4-메틸-2-페닐아미노퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부탄올;

3-[8-아미노-1-(8-플루오로-4-메틸-2-페녹시퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부탄올;

3-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-1-(2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

3-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-1-(2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

3-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-1-(2-페녹시퀴놀린-7-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

{7-[8-아미노-3-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-퀴놀린-2-일}-페닐아민;

3-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-1-(6-클로로-2-페닐퀴놀린-7-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

3-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-1-(6-클로로-2-피리딘-2-일-퀴놀린-7-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

3-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-1-(6-클로로-2-티오펜-2-일-퀴놀린-7-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

{7-[8-아미노-3-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-6-클로로-퀴놀린-2-일}-페닐아민;

3-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-1-(6-클로로-2-페녹시퀴놀린-7-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

3-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-1-(4-메틸-2-페닐퀴놀린-7-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

3-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-1-(4-메틸-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

3-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-1-(4-메틸-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

3-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-1-(4-메틸-2-페녹시퀴놀린-7-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

{7-[8-아미노-3-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-4-메틸-퀴놀린-2-일}-페닐아민;

3-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

3-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-1-(2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

3-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-1-(2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

{7-[8-아미노-3-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-퀴놀린-2-일}-페닐아민;

3-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-1-(2-페녹시퀴놀린-7-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

1-(6-클로로-2-페닐퀴놀린-7-일)-3-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

1-(6-클로로-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-3-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

1-(6-클로로-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-3-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

1-(6-클로로-2-페녹시퀴놀린-7-일)-3-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

{7-[8-아미노-3-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-6-클로로퀴놀린-2-일}-페닐아민;

3-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-1-(4-메틸-2-페닐퀴놀린-7-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

3-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-1-(4-메틸-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

3-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-1-(4-메틸-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

{7-[8-아미노-3-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-4-메틸퀴놀린-2-일}-페닐아민;

3-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-1-(4-메틸-2-페녹시퀴놀린-7-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

4-[8-아미노-1-(2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[8-아미노-1-(2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[8-아미노-1-(2-페녹시퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[8-아미노-1-(2-페닐아미노퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[8-아미노-1-(6-클로로-2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[8-아미노-1-(6-클로로-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[8-아미노-1-(6-클로로-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[8-아미노-1-(6-클로로-2-페닐아미노퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[8-아미노-1-(6-클로로-2-페녹시퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[8-아미노-1-(4-메틸-2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[8-아미노-1-(4-메틸-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[8-아미노-1-(4-메틸-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[8-아미노-1-(4-메틸-2-페녹시퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[8-아미노-1-(4-메틸-2-페닐아미노퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[8-아미노-1-(2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

4-[8-아미노-1-(2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

4-[8-아미노-1-(2-페닐아미노퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

4-[8-아미노-1-(2-페녹시퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

3-(4-아미노메틸사이클로헥실)-1-(2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

3-(4-아미노메틸사이클로헥실)-1-(2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

3-(4-아미노메틸사이클로헥실)-1-(2-페녹시퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

{7-[8-아미노-3-(4-아미노메틸사이클로헥실)-이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-퀴놀린-2-일}-페닐아민;

7-사이클로부틸-5-(2-페닐퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-사이클로부틸-5-(2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-사이클로부틸-5-(2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

[7-(4-아미노-7-사이클로부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-퀴놀린-2-일]-페닐아민;

7-사이클로부틸-5-(2-페녹시퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아 민;

5-(6-클로로-2-페닐퀴놀린-7-일)-7-사이클로부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

5-(6-클로로-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-7-사이클로부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

5-(6-클로로-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-7-사이클로부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

5-(6-클로로-2-페녹시닐퀴놀린-7-일)-7-사이클로부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

[7-(4-아미노-7-사이클로부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-6-클로로퀴놀린-2-일]-페닐아민;

3-[4-아미노-5-(2-페닐퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로부탄올;

3-[4-아미노-5-(2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로부탄올;

3-[4-아미노-5-(2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로부탄올;

3-[4-아미노-5-(2-페닐아미노퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로부탄올;

3-[4-아미노-5-(2-페녹시퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클 로부탄올;

3-[4-아미노-5-(6-클로로-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로부탄올;

3-[4-아미노-5-(6-클로로-2-페닐퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로부탄올;

3-[4-아미노-5-(6-클로로-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로부탄올;

3-[4-아미노-5-(6-클로로-2-페녹시퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로부탄올;

3-[4-아미노-5-(6-클로로-2-페닐아미노퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로부탄올;

3-[4-아미노-5-(8-플루오로-2-페닐퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로부탄올;

3-[4-아미노-5-(8-플루오로-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로부탄올;

3-[4-아미노-5-(8-플루오로-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로부탄올;

3-[4-아미노-5-(8-플루오로-2-페닐아미노퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로부탄올;

3-[4-아미노-5-(8-플루오로-2-페녹시퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7- 일]-사이클로부탄올;

7-사이클로부틸-5-(8-플루오로-2-페닐퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-사이클로부틸-5-(8-플루오로-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-사이클로부틸-5-(8-플루오로-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-사이클로부틸-5-(8-플루오로-2-페녹시퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

[7-(4-아미노-7-사이클로부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-8-플루오로퀴놀린-2-일]-페닐아민;

7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-5-(2-페닐퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-5-(2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-5-(2-티오펜-2-일-퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

{7-[4-아미노-7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-퀴놀린-2-일}-페닐아민;

7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-5-(2-페녹시퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[ 2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-5-(6-클로로-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-5-(6-클로로-2-페닐퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-5-(6-클로로-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-5-(6-클로로-2-페녹시퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

{7-[4-아미노-7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-6-클로로퀴놀린-2-일}-페닐아민;

7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-5-(8-플루오로-2-페닐퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-5-(8-플루오로-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-5-(8-플루오로-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

{7-[4-아미노-7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-8-플루오로퀴놀린-2-일}-페닐아민;

7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-5-(8-플루오로-2-페녹시퀴놀린-7-일)- 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-5-(4-메틸-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-5-(4-메틸-2-페닐퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-5-(4-메틸-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-5-(4-메틸-2-페녹시퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

{7-[4-아미노-7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-4-메틸퀴놀린-2-일}-페닐아민;

{7-[4-아미노-7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-페닐퀴놀린-4-일}-메틸아민;

{7-[4-아미노-7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-피리딘-2-일퀴놀린-4-일}-메틸아민;

{7-[4-아미노-7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-티오펜-2-일퀴놀린-4-일}-메틸아민;

7-[4-아미노-7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-N⁴-메틸-N²-페닐퀴놀린-2,4-다이아민;

{7-[4-아미노-7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-페녹시퀴놀린-4-일}-메틸아민;

7-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-5-(2-페닐퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-5-(2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-5-(2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-5-(2-페녹시퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

{7-[4-아미노-7-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-퀴놀린-2-일}-페닐아민;

5-(6-클로로-2-페닐퀴놀린-7-일)-7-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

5-(6-클로로-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-7-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

5-(6-클로로-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-7-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

{7-[4-아미노-7-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-6-클로로퀴놀린-2-일}-페닐아민;

5-(6-클로로-2-페녹시퀴놀린-7-일)-7-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-5-(8-플루오로-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-5-(8-플루오로-2-페닐퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-5-(8-플루오로-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-5-(8-플루오로-2-페녹시퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-5-(4-메틸-2-페닐퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-5-(4-메틸-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-5-(4-메틸-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-5-(4-메틸-2-페녹시퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

4-[4-아미노-5-(2-페닐퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[4-아미노-5-(2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[4-아미노-5-(2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[4-아미노-5-(2-페녹시퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[4-아미노-5-(2-페닐퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

4-[4-아미노-5-(2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

4-[4-아미노-5-(2-페녹시퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

4-[4-아미노-5-(2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

4-[4-아미노-5-(6-클로로-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

4-[4-아미노-5-(6-클로로-2-페닐퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

4-[4-아미노-5-(6-클로로-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

4-[4-아미노-5-(6-클로로-2-페녹시퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

4-[4-아미노-5-(6-클로로-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[4-아미노-5-(6-클로로-2-페닐퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[4-아미노-5-(6-클로로-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[4-아미노-5-(6-클로로-2-페녹시퀴놀린-7-일)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-사이클로헥산카복실산 아미드;

7-(4-아미노메틸사이클로헥실)-5-(2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(4-아미노메틸사이클로헥실)-5-(2-페닐퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(4-아미노메틸사이클로헥실)-5-(2-페녹시퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(4-아미노메틸사이클로헥실)-5-(2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(4-아미노메틸사이클로헥실)-5-(6-클로로-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(4-아미노메틸사이클로헥실)-5-(6-클로로-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(4-아미노메틸사이클로헥실)-5-(6-클로로-2-페녹시퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(4-아미노메틸사이클로헥실)-5-(6-클로로-2-페닐퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(4-아미노메틸사이클로헥실)-5-(4-메틸-2-페닐퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(4-아미노메틸사이클로헥실)-5-(4-메틸-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(4-아미노메틸사이클로헥실)-5-(4-메틸-2-페녹시퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

7-(4-아미노메틸사이클로헥실)-5-(4-메틸-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

1-(4-아미노메틸사이클로헥실)-3-(2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(4-아미노메틸사이클로헥실)-3-(2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(4-아미노메틸사이클로헥실)-3-(2-페녹시퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(4-아미노메틸사이클로헥실)-3-(2-페닐퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(4-아미노메틸사이클로헥실)-3-(6-클로로-2-페닐퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(4-아미노메틸사이클로헥실)-3-(6-클로로-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(4-아미노메틸사이클로헥실)-3-(6-클로로-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(4-아미노메틸사이클로헥실)-3-(6-클로로-2-페녹시퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(4-아미노메틸사이클로헥실)-3-(4-메틸-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(4-아미노메틸사이클로헥실)-3-(4-메틸-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(4-아미노메틸사이클로헥실)-3-(4-메틸-2-페녹시퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(4-아미노메틸사이클로헥실)-3-(4-메틸-2-페닐퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(4-아미노메틸사이클로헥실)-3-(8-플루오로-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(4-아미노메틸사이클로헥실)-3-(8-플루오로-2-페닐퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(4-아미노메틸사이클로헥실)-3-(8-플루오로-2-페녹시퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(4-아미노메틸사이클로헥실)-3-(8-플루오로-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

4-[4-아미노-3-(2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[4-아미노-3-(2-페닐퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[4-아미노-3-(2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[4-아미노-3-(2-페녹시퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[4-아미노-3-(6-클로로-2-페닐퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[4-아미노-3-(6-클로로-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[4-아미노-3-(6-클로로-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[4-아미노-3-(6-클로로-2-페녹시퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[4-아미노-3-(8-플루오로-2-페닐퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[4-아미노-3-(6-클로로-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[4-아미노-3-(8-플루오로-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[4-아미노-3-(8-플루오로-2-페녹시퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[4-아미노-3-(4-메틸-2-페닐퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[4-아미노-3-(4-메틸-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[4-아미노-3-(4-메틸-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[4-아미노-3-(4-메틸-2-페녹시퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[4-아미노-3-(2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

4-[4-아미노-3-(2-페닐퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

4-[4-아미노-3-(2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

4-[4-아미노-3-(2-페녹시퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

4-[4-아미노-3-(6-클로로-2-페닐퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

4-[4-아미노-3-(6-클로로-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

4-[4-아미노-3-(6-클로로-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

4-[4-아미노-3-(6-클로로-2-페녹시퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

4-[4-아미노-3-(8-플루오로-2-페닐퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

4-[4-아미노-3-(6-클로로-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

4-[4-아미노-3-(8-플루오로-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

4-[4-아미노-3-(8-플루오로-2-페녹시퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

4-[4-아미노-3-(4-메틸-2-페닐퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

4-[4-아미노-3-(4-메틸-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

4-[4-아미노-3-(4-메틸-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

4-[4-아미노-3-(4-메틸-2-페녹시퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

1-사이클로부틸-3-(2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-사이클로부틸-3-(2-페닐퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-사이클로부틸-3-(2-페녹시퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-사이클로부틸-3-(2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

3-(6-클로로-2-페닐퀴놀린-7-일)-1-사이클로부틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

3-(6-클로로-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-1-사이클로부틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

3-(6-클로로-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-1-사이클로부틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

3-(6-클로로-2-페녹시퀴놀린-7-일)-1-사이클로부틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-사이클로부틸-3-(4-메틸-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-사이클로부틸-3-(4-메틸-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-사이클로부틸-3-(4-메틸-2-페닐퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-사이클로부틸-3-(4-메틸-2-페녹시퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

3-[4-아미노-3-(2-페닐퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로부탄올;

3-[4-아미노-3-(2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로부탄올;

3-[4-아미노-3-(2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로부탄올;

3-[4-아미노-3-(2-페녹시퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로부탄올;

3-[4-아미노-3-(6-클로로-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로부탄올;

3-[4-아미노-3-(6-클로로-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로부탄올;

3-[4-아미노-3-(6-클로로-2-페닐퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로부탄올;

3-[4-아미노-3-(6-클로로-2-페녹시퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로부탄올;

3-[4-아미노-3-(4-메틸-2-페닐퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로부탄올;

3-[4-아미노-3-(4-메틸-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로부탄올;

3-[4-아미노-3-(4-메틸-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로부탄올;

3-[4-아미노-3-(4-메틸-2-페녹시퀴놀린-7-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로부탄올;

1-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-3-(2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-3-(2-페닐퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-3-(2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-3-(2-페녹시퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-3-(6-클로로-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-3-(6-클로로-2-페닐퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-3-(6-클로로-2-페녹시퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-3-(6-클로로-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-3-(4-메틸-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-3-(4-메틸-2-페닐퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-3-(4-메틸-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-3-(4-메틸-2-페녹시퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-3-(2-페닐퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-3-(2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-3-(2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-3-(2-페녹시퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

3-(6-클로로-2-페닐퀴놀린-7-일)-1-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

3-(6-클로로-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-1-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

3-(6-클로로-2-페녹시퀴놀린-7-일)-1-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

3-(6-클로로-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-1-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-3-(4-메틸-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-3-(4-메틸-2-페닐퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-3-(4-메틸-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-3-(4-메틸-2-페녹시퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-3-(8-플루오로-2-페닐퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-3-(8-플루오로-2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-3-(8-플루오로-2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

1-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-3-(8-플루오로-2-페녹시퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민;

3-사이클로부틸-1-(3-페닐퀴녹살린-6-일)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

3-[8-아미노-1-(3-페닐퀴녹살린-6-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로부탄올;

3-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-1-(3-페닐퀴녹살린-6-일)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

4-[8-아미노-1-(3-페닐퀴녹살린-6-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로 헥산카복실산 아미드;

4-[8-아미노-1-(3-페닐퀴녹살린-6-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

4-[8-아미노-1-(2-페닐퀴나졸린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[8-아미노-1-(2-페닐퀴나졸린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

3-사이클로부틸-1-(2-페닐퀴나졸린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민

3-[8-아미노-1-(2-페닐퀴나졸린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로부탄올;

3-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-1-(2-페닐퀴나졸린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

3-[3-(2-메톡시에톡시)-사이클로부틸]-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

1-(6-클로로-2-페닐퀴놀린-7-일)-3-[3-(2-메톡시에톡시)-사이클로부틸]-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

3-[3-(2-메톡시에톡시)-사이클로부틸]-1-(4-메틸-2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

1-{4-[8-아미노-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일}-에탄온;

3-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

6-[8-아미노-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-올;

7-사이클로부틸-5-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일아민;

7-사이클로부틸-5-(2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일아민;

7-사이클로부틸-5-(2-페녹시퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일아민;

7-사이클로부틸-5-(2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일아민;

3-[4-아미노-5-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일]사이클로부탄올;

3-[4-아미노-5-(2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일]사이클로부탄올;

3-[4-아미노-5-(2-페녹시퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일]사이클로부탄올;

3-[4-아미노-5-(2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일]사이클로부탄올;

7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-5-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일아민;

7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-5-(2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일아민;

7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-5-(2-페녹시퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일아민;

7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-5-(2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일아민;

7-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-5-(2-피리딘-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일아민;

7-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-5-(2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일아민;

7-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-5-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일아민;

7-(3-다이메틸아미노메틸사이클로부틸)-5-(2-페녹시퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일아민;

4-[4-아미노-5-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일]사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[4-아미노-5-(2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일]사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[4-아미노-5-(2-페녹시퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일]사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[4-아미노-5-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일]사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

4-[4-아미노-5-(2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일]사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

4-[4-아미노-5-(2-페녹시퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일]사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

7-(4-아미노메틸사이클로헥실)-5-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일아민;

7-(4-아미노메틸사이클로헥실)-5-(2-티오펜-2-일퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일아민;

7-(4-아미노메틸사이클로헥실)-5-(2-페녹시퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일아민;

7-(4-아미노메틸사이클로헥실)-5-(6-클로로-2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일아민;

4-[4-아미노-5-(6-클로로-2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일]-사이클로헥산카복실산 아미드;

4-[4-아미노-5-(6-클로로-2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일]-사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

5-(6-클로로-2-페닐퀴놀린-7-일)-7-사이클로부틸이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일아민;

3-[4-아미노-5-(6-클로로-2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일]-사이클로부탄올;

7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-5-(6-클로로-2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일아민;

7-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-5-(2-페닐퀴놀린-7-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일아민;

3-[4-아미노-5-(2-페닐퀴놀린-7-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일]-사이클로부탄올;

7-사이클로부틸-5-(2-페닐퀴놀린-7-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일아민;

7-페닐-5-(2-페닐퀴놀린-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

3-아이소프로필-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

3-3급-부틸-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

5-[8-아미노-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-피롤리딘-3-올;

3-사이클로부틸-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-2H-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

트랜스-4-[8-아미노-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5,-a]피라진-3-일]- 사이클로헥산카복실산 아미드;

트랜스-4-[8-아미노-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터;

트랜스-4-[8-아미노-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산;

트랜스-4-[8-아미노-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산 메틸 아미드;

트랜스-{4-[8-아미노-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실}-메탄올;

트랜스-2-{4-[8-아미노-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실메틸}-아이소인돌-1,3-다이온;

트랜스-3-(4-아미노메틸사이클로헥실)-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5,-a]피라진-8-일아민;

3-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

{3-[8-아미노-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부틸}-메탄올;

3-사이클로부틸-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-2H-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

트랜스-4-[8-아미노-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산 아미드;

트랜스-4-[8-아미노-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터;

트랜스-4-[8-아미노-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산;

트랜스-4-[8-아미노-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산 메틸 아미드;

트랜스-{4-[8-아미노-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실}-메탄올;

트랜스-2-{4-[8-아미노-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실메틸}-아이소인돌-1,3-다이온;

트랜스-3-(4-아미노메틸사이클로헥실)-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

3-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

{3-[8-아미노-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부틸}-메탄올; 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
하기 중에서 선택되는 화합물:

3-사이클로부틸-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-2H-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

트랜스-4-[8-아미노-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사 이클로헥산카복실산 아미드;

트랜스-4-[8-아미노-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터;

트랜스-4-[8-아미노-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산;

트랜스-4-[8-아미노-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산 메틸 아미드;

트랜스-{4-[8-아미노-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실}-메탄올;

트랜스-2-{4-[8-아미노-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실메틸}-아이소인돌-1,3-다이온;

트랜스-3-(4-아미노메틸사이클로헥실)-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

3-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민;

{3-[8-아미노-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부틸}-메탄올; 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
시스-3-[8-아미노-1-(2-페닐-퀴놀린-7-일)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-1-메틸-사이클로부탄올 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
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치료 유효량의 제 1 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 과증식성 질환, 하나 이상의 궤양, 세균 또는 진균 감염에 의해 야기되는 하나 이상의 궤양, 무어렌 궤양, 궤양성 대장염의 징후인 하나 이상의 궤양, 라임병, 패혈증 또는 단순 헤르페스 감염, 대상포진, 인간 면역결핍 바이러스, 파라폭스바이러스, 원생동물 감염, 톡소포자충증, 폰 히펠 린다우병, 유사천포창, 건선, 파제트병, 다낭 신장병, 섬유증, 사르코이드증, 경화증, 갑상선염, 과다점성 증후군, 오슬러 웨버 렌두병, 만성 폐쇄 폐병, 천식, 삼출물, 복수, 흉수, 폐부종, 뇌부종 또는 화상, 외상, 방사선에 따른 부종, 발작, 저산소증, 허혈, 난소 과다자극 증후군, 자간전증, 불규칙 과다월경, 자궁내막염, 만성 염증, 전신 루프스, 사구체신염, 윤활막염, 염증성 장 질병, 크론병, 사구체신염, 류마티스성 관절염 및 골관절염, 다발성 경화증, 이식편 거부, 낫적혈구빈혈, 안구 질환, 크로우-후카제(Crow-Fukase)(POEMS) 증후군 또는 당뇨성 질환, 심혈관 질환 또는 암 치료용 약학 조성물.
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제 1 항에 있어서,

화학식 I이 하기 중에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:

(

p.
제 1 항에 있어서,

화학식 I이 하기 중에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
제 1 항에 있어서,

화학식 I이 하기 중에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
제 1 항에 있어서,

화학식 I이 하기와 같은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
제 1 항에 있어서,

화학식 I이 하기 중에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염: