JP4330659B2 - ６，６−二環置換されたヘテロ二環式タンパク質キナーゼ阻害剤 - Google Patents

６，６−二環置換されたヘテロ二環式タンパク質キナーゼ阻害剤 Download PDF

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Description

本願は、２００４年４月２日に出願された米国出願代６０／５５９，２５０号の利益を主張する。
本発明は、新規ヘテロ二環式化合物、これらの塩及びこれらを含む組成物に関する。特に、本発明は、癌などの様々な疾病及び症状の治療及び／又は予防のための、ヒトを含む動物中のチロシンキナーゼ酵素の活性を阻害する新規ヘテロ二環式化合物に関する。
タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、細胞の増殖、活性化又は分化の制御に関与する様々な細胞タンパク質中の特異的なチロシン残基のリン酸化を触媒する酵素である（Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ ａｎｄ Ｕｌｌｒｉｃｈ，１９９２，Ｎｅｕｒｏｎ ９：３８３−３９１）。異常な、過剰な、又は制御されていないＰＴＫ活性は、制御されていない細胞増殖をもたらすことが示されており、良性及び悪性の増殖疾患などの疾病中に観察されている他、免疫系の不適切な活性化（例えば、自己免疫疾患）、同種移植片拒絶及び移植片対宿主病に起因する疾病中に観察されている。さらに、ＫＤＲ及びＴｉｅ−２などの内皮細胞特異的受容体ＰＴＫは、血管新生過程を媒介するため、癌及び不適切な血管新生を伴うその他の疾患（例えば、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症、乾癬、関節炎、未熟児網膜症、小児性血管腫）の進行の補助に関与している。
チロシンキナーゼは、受容体型（細胞外、膜貫通及び細胞内ドメインを有する。）又は非受容体型（完全に細胞内に存在する。）であり得る。受容体チロシンキナーゼは、多岐にわたる生物活性を有する少なくとも１９の異なるＲＴＫを有する膜貫通受容体の巨大なファミリーを構成する。ＲＴＫファミリーには様々な細胞種の増殖及び分化にとって重要である受容体が含まれる（Ｙａｒｄｅｎ ａｎｄ Ｕｌｌｒｉｃｈ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５７：４３３−４７８，１９８８；Ｕｌｌｒｉｃｈ ａｎｄ Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ，Ｃｅｌｌ ６１：２４３−２５４，１９９０）。ＲＴＫの固有の機能は、リガンド結合に際して活性化され、これが、受容体及び複数の細胞基質のリン酸化をもたらし、続いて、様々な細胞応答をもたらす（Ｕｌｌｒｉｃｈ ａｎｄ Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ，Ｃｅｌｌ ６１２０３−２１２）。このように、ＲＴＫによって媒介されるシグナル伝達は、特異的な細胞増殖因子（リガンド）との細胞外相互作用によって開始された後、典型的には、受容体の二量体化、固有のタンパク質チロシンキナーゼ活性の刺激及び受容体の燐酸転移反応が続く。結合部位が、これにより、細胞内シグナル伝達のために作り出され、分裂、分化、代謝的硬化及び細胞外微少環境の変化などの対応する細胞応答を促進する多様な細胞質シグナル伝達分子との複合体の形成をもたらす（Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ ａｎｄ Ｕｌｌｒｉｃｈ，１９９２，Ｎｅｕｒｏｎ ９：１−２０）。
悪性細胞は、１又は複数の細胞周期要素に対する制御の喪失を伴う。これらのヨウ素は、細胞表面受容体から、インシュリン様増殖因子、インシュリン増殖因子−Ｉ（ＩＧＦ−１）及びインシュリン増殖因子−２（ＩＧＦ−２）などの転写及び翻訳の制御因子にまでわたる（Ｍ． Ｊ． Ｅｌｌｉｓ， “Ｔｈｅ Ｉｎｓｕｌｉｎ−Ｌｉｋｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｎｅｔｗｏｒｋ ａｎｄ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ”， Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ， Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ １９９９）。インシュリン増殖因子系は、リガンド、インシュリン増殖因子結合タンパク質及び受容体のファミリーからなる。
ＩＧＦ−１系の主な生理的役割は、正常な増殖と再生の促進である。過剰発現されたＩＧＦ−１Ｒ（１型インシュリン様増殖因子受容体は、有糸分裂を開始し、リガンド依存性悪性形質転換を促進する。さらに、ＩＧＦ−１Ｒは、悪性表現型の確立及び維持において重要な役割を果たしている。
ＩＧＦ−１Ｒは、数個のジスルフィド架橋を有するヘテロ二量体として存在する。チロシンキナーゼ触媒部位及びＡＴＰ結合部位は、βサブユニットの細胞質部分上に位置する。上皮増殖因子（ＥＧＦ）受容体とは異なり、ＩＧＦ−１Ｒの変異発癌形態は同定されていない。しかしながら、幾つかの発癌遺伝子が、ＩＧＦ−１及びＩＧＦ−１Ｒ発現に影響を与えることが実証されている。ＩＧＦ−１Ｒ発現の減少と形質転換に対する抵抗性との間には相関が見られる。ＩＧＦ−１Ｒ ＲＮＡに対してアンチセンスのｍＲＮＡに細胞を曝露することにより、幾つかのヒト腫瘍細胞株の軟寒天増殖が抑制される。
アポトーシスは、多細胞生物中の損傷を受けた細胞又は望ましくない細胞を除去するために使用される遍在性の生理的プロセスである。アポトーシスの誤制御は、多くのヒト疾病の発症に関与していると考えられている。アポトーシス細胞死の失敗が、様々な癌及び自己免疫疾患に関わっていると推定されている。逆に、増加したアポトーシスは、神経変性疾患及びＡＩＤＳなどの細胞喪失を伴う様々な疾病と関連している。このため、アポトーシスの制御因子は、重要な治療剤となっている。現在では、腫瘍生存の主要な様式が亜ポートーシスからの逃避であることが確定されている。ＩＧＦ−１Ｒは、インビボ及びインビトロの両方で、アポトーシスを抑制する。ＩＧＦ−１Ｒのレベルが野生型レベルを下回って減少すると、インビボで、腫瘍細胞のアポトーシスを引き起こすことも示されている。ＩＧＦ−１Ｒ破壊がアポトーシスを引き起こす能力は、正常な非発癌性細胞中では減少しているように見受けられる。
不適切に高いタンパク質キナーゼ活性は、異常な細胞機能に起因する多くの疾病に関与していると推測されている。これは、突然変異への関連、酵素の過剰発現若しくは不適切な活性化に関連するキナーゼの適切な調節機構の不全によって、又はキナーゼの上流若しくは下流にあるシグナルの伝達に関与するサイトカイン若しくは増殖因子の過剰発現若しくは過少発現によって、直接的又は間接的に生じ得る。これらの全ての例で、キナーゼの作用の選択的阻害は、有益な効果を有すると予測されるかもしれない。
ＩＧＦ−１Ｒは、主にＩＧＦ−１に結合するが、より低い親和性でＩＧＦ−ＩＩ及びインシュリンにも結合する膜貫通ＲＴＫである。ＩＧＦ−１受容体へのＩＧＦ−１の結合は、受容体のオリゴマー化、チロシンキナーゼの活性化、分子間受容体自己リン酸化及び細胞基質のリン酸化（主な基質は、ＩＲＳ１及びＳｈｃである。）をもたらす。リガンドによって活性化されたＩＧＦ−１Ｒは、正常な細胞中の分裂促進活性を誘導し、異常な増殖において重要な役割を果たす。
ヒト腫瘍発生におけるＩＧＦ−１経路は、以下のような重要な役割を有している。１）ＩＧＦ−１Ｒ過剰発現が、しばしば、様々な腫瘍（乳、大腸、肺、肉腫）に見出され、しばしば、悪性表現型を伴う。２）高い循環ＩＧＦ１濃度は、前立腺癌、肺癌及び乳癌のリスクに強く相関している。さらに、ＩＧＦ−１Ｒは、インビトロ及びインビボで、形質転換された表現型の確立及び維持に必要とされる（Ｂａｓｅｒｇａ Ｒ． Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．，１９９９，２５３，１−６）。ＩＧＦ−１Ｒのキナーゼ活性は、幾つかの発癌遺伝子：ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＳＶ４０ Ｔ抗原、活性化されたＲａｓ、Ｒａｆ及びｖ−Ｓｒｃの形質転換活性のために不可欠である。正常な繊維芽細胞中のＩＧＦ−１Ｒの発現は、足場非依存性増殖において重要な役割を果たしている。ＩＧＦ−１Ｒは、化学療法−、放射線−及びサイトカイン−依存性アポトーシスから細胞を保護することも示されている。逆に、ドミナントネガティブＩＧＦ−１Ｒ、三重螺旋形成又はアンチセンス発現によって内在性ＩＧＦ−１Ｒを阻害すると、インビトロで形質転換が抑制され、動物モデルでは腫瘍増殖が抑制されることが示されている。
ＲＴＫであると非受容体チロシンキナーゼであるとを問わず、チロシンキナーゼの多くは、癌、乾癬、繊維症、アテローム性硬化症、再狭窄、自己免疫疾患、アレルギー、喘息、移植拒絶、炎症、血栓、神経系疾患及び他の過剰増殖性疾患又は過剰免疫反応など、多くの疾患に関与する細胞シグナル伝達経路に関わっていることが見出されている。このような疾病を治療するために、疾病状態の媒介又は維持に関与するキナーゼの新規阻害剤を提供することが望ましい。
従って、異常な又は不適切な細胞増殖、分化又は代謝を制御及び調節するために、受容体及び非受容体チロシン及びセリン／スレオニンキナーゼの活性を調節することによって、シグナル伝達及び細胞増殖を特異的に阻害する有効な小化合物を同定することが望ましい。特に、血管新生プロセスのために、又は浮腫、腹水、滲出、浸出、巨大分子の血管外逸出、マトリックスの堆積及びこれらの関連疾患をもたらす血管透過性増大の形成のために不可欠なチロシンキナーゼの機能を特異的に阻害する方法及び化合物を同定することが、有益であろう。
タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤は、哺乳類癌細胞の増殖の選択的阻害剤として有用である。例えば、ＢＣＲ−ＡＢＬ融合遺伝子産物のキナーゼ活性を阻害する２−フェニルピリミジンチロシンキナーゼ阻害剤であるＧｌｅｅｖｅｃＴＭ（イマチニブメシラート又はＳＴＩ５７１としても知られる。）が、最近、ＣＭＬの治療に対して、米国食品医薬品局による承認を受けた。この化合物は、ＢＣＲ−ＡＢＬキナーゼを阻害する他、ＫＩＴキナーゼ及びＰＤＧＦ受容体キナーゼも阻害するが、ＫＩＴキナーゼの全ての変異イソフォームに対して有効であるわけではない。ＧＩＳＴ（ＫＩＴキナーゼが細胞の形質転換に関与する疾病）を有する患者を治療するためのＧｌｅｅｖｅｃＴＭの使用に関する最近の臨床研究では、患者の多くが顕著な臨床的改善を示した。他のキナーゼ阻害剤は、ずっと大きな選択性を示した。例えば、４−アニリノキナゾリン化合物であるＴａｒｃｅｖａＴＭは、高い効力で、ＥＧＦ受容体キナーゼのみを阻害するが、他の受容体キナーゼのシグナル伝達も阻害することができ、おそらく、このような受容体がＥＧＦ受容体とヘテロ二量体を形成するからであると思われる。
細胞増殖並びに異常な細胞増殖を伴う疾病及び疾患の調節、制御及びモジュレーションに対するＰＴＫの重要性に照らして、小分子チロシンキナーゼ阻害剤を同定する多くの試みが為されてきた。ビス−、単環式、二環式又は複素環式アリール化合物（国際特許公開ＷＯ９２／２０６４２）及びビニレン−アザインドール誘導体（国際特許公開ＷＯ９４／１４８０８）が、一般的に、チロシンキナーゼ阻害剤として記載されている。スチリル化合物（米国特許第５，２１７，９９９号）、スチリル置換されたピリジル化合物（米国特許第５，３０２，６０６号）、ある種のキナゾリン誘導体（ＥＰ出願第０５６６２６６ Ａ１；Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔ． （１９９８）， ８（４）： ４７５−４７８）、セレノインドール及びセレン化物（国際特許公開第ＷＯ９４／０３４２７号）、三環式多水酸基化合物（国際特許公開ＷＯ９２／２１６６０）及びベンジルホスホン酸化合物（国際特許公開ＷＯ９１／１５４９５）が、癌の治療に使用するためのチロシンキナーゼ阻害剤として使用するための化合物として記載されている。アニリノシンノリン（ＰＣＴ ＷＯ９７／３４８７６）及びキナゾリン誘導体化合物（国際特許公開ＷＯ９７／２２５９６；国際特許公開ＷＯ９７／４２１８７）は、血管新生及び血管透過性の阻害剤として記載されている。ビス（インドリルマレイミド）化合物は、そのシグナル伝達機能がＶＥＧＦ関連疾患における血管透過性の変化と関連している特定のＰＫＣセリン／スレオニンキナーゼイソフォームを阻害するとして記載されている（国際特許公開ＷＯ９７／４０８３０及びＷＯ９７／４０８３１）。
国際特許公開ＷＯ０３／０１８０２１号及びＷＯ０３／０１８０２２号は、ＩＧＦ−Ｒ１関連疾患を治療するためのピリミジンを記載しており、国際特許公開ＷＯ０２／１０２８０４号及びＷＯ０２１０２８０５号は、シクロリグナン及びＩＧＦ−１Ｒ阻害剤としてのシクロリグナンを記載しており、、国際特許公開ＷＯ０２／０９２５９９号は、ＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼの阻害に応答する疾病を治療するためのピロロピリミジンを記載しており、国際特許公開ＷＯ０１／７２７５１は、チロシンキナーゼ阻害剤としてのピロロピリミジンを記載している。国際特許公開ＷＯ００／７１１２９は、キナーゼのピロロトリアジン阻害剤を記載している。国際特許公開ＷＯ９７／２８１６１号は、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン及びチロシンキナーゼ阻害剤としてのそれらの使用を記載している。
Ｐａｒｒｉｚａｓらは、インビトロ及びインビボでＩＧＦ−１Ｒ阻害活性を有するトリホスチンを記載しており（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１３８：１４２７−１４３３（１９９７））、国際特許公開ＷＯ００／３５４５５は、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤として、ヘテロアリール−アリール尿素を記載している。国際特許出願ＷＯ０３／０４８１３３は、ＩＧＦ−１Ｒの調節物質としてのピリミジン誘導体を記載している。国際特許公開は、ＷＯ０３／０２４９６７は、キナーゼタンパク質に対する阻害効果を有する化学的化合物を記載している。国際特許公開ＷＯ０３／０６８２６５は、過剰増殖性症状を治療するための方法及び組成物を記載している。国際特許公開は、ＷＯ００／１７２０３は、タンパク質キナーゼ阻害剤として、ピロロピリミジンを記載している。日本国特許公開ＪＰ０７／１３３２８０は、セフェム化合物、その製造及び抗微生物組成物を記載している。「Ａ． Ａｌｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， １１： １５４０−１５４７ （１９７０）」は、プテリジン研究及び４位が置換されていないプテリジン、３，４−ジヒドロプテリジンを介したピリジンからの合成を記載している。「Ａ． Ａｌｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ． ， Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｌ．ＰｔｅｒｉｄｉｎｅｓＰｒｏｃ． Ｉｎｔ． Ｓｙｍｐ．， ４ｔｈ， ４： １−５ （１９６９）」は、３−４−ジヒドロプテリジンを介して、ピラジンからのプテリジン（４位が置換されていない）の合成を記載している。
ＩＧＦ−１Ｒは、細胞分裂、発育及び代謝において重要な役割を果たしており、その活性化された状態では、発癌及びアポトーシスの抑制に役割を果たしている（ＩＧＦ−１Ｒは、多数の癌細胞株において過剰発現されていることが知られている。）。これに対して、ＩＧＦ−１Ｒ発現の下方制御は、発癌及び腫瘍細胞の増加されたアポトーシスの阻害をもたらすことが示されている。
上記抗癌化合物は本分野に対して多大な貢献をしてきたが、さらに優れた選択性若しくは効力、軽減された毒性、又は減少した副作用を有する抗癌医薬を改善するための継続的な必要性が本分野において存在する。
国際公開第９２／２０６４２号 国際公開第９４／１４８０８号 米国特許第５，２１７，９９９号 米国特許第５，３０２，６０６号 欧州特許出願公開第０５６６２６６号 Ａ１ 国際公開第９４／０３４２７号 国際公開第９２／２１６６０号 国際公開第９１／１５４９５号 国際公開第９７／３４８７６号 国際公開第９７／２２５９６号 国際公開第９７／４２１８７号 国際公開第９７／４０８３０号 国際公開第９７／４０８３１号 国際公開第０３／０１８０２１号 国際公開第０３／０１８０２２号 国際公開第０２／１０２８０４号 国際公開第０２／１０２８０５号 国際公開第０２／０９２５９９号 国際公開第０１／０７２７５１号 国際公開第００／７１１２９号 国際公開第９７／２８１６１号 国際公開第００／３５４５５号 国際公開第０３／０４８１３３号 国際公開第０３／０２４９６７号 国際公開第０３／０６８２６５号 国際公開第００／１７２０３号 特開２００７−１３３２８０号
Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ ａｎｄ Ｕｌｌｒｉｃｈ，１９９２，Ｎｅｕｒｏｎ ９：１−２０、３８３−３９１ Ｙａｒｄｅｎ ａｎｄ Ｕｌｌｒｉｃｈ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５７：４３３−４７８，１９８８ Ｕｌｌｒｉｃｈ ａｎｄ Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ，Ｃｅｌｌ ６１：２０３−２１２、２４３−２５４，１９９０ Ｍ． Ｊ． Ｅｌｌｉｓ， "Ｔｈｅ Ｉｎｓｕｌｉｎ−Ｌｉｋｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｎｅｔｗｏｒｋ ａｎｄ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ"， Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ， Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ １９９９ Ｂａｓｅｒｇａ Ｒ． Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．，１９９９，２５３，１−６ Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔ． （１９９８）， ８（４）： ４７５−４７８ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１３８：１４２７−１４３３（１９９７） Ａ． Ａｌｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， １１： １５４０−１５４７ （１９７０） Ａ． Ａｌｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ． ， Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｌ．ＰｔｅｒｉｄｉｎｅｓＰｒｏｃ． Ｉｎｔ． Ｓｙｍｐ．， ４ｔｈ， ４： １−５ （１９６９）
本発明は、式Ｉ：
Figure 0004330659
 の化合物又は薬学的に許容されるこれらの塩に関する。式Ｉの化合物は、ＩＧＦ−１Ｒ酵素を阻害し、癌、炎症、乾癬、アレルギー／喘息、免疫系の疾病及び症状、中枢神経系の疾病及び症状の予防及び／又は治療に有用である。
本発明は、式Ｉ：
Figure 0004330659
 によって表される化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
（式中、
Ｘ１及びＸ２は、各々独立に、Ｎ又はＣ−（Ｅ１）ａａであり；
Ｘ５は、Ｎ、Ｃ−（Ｅ１）ａａ又はＮ−（Ｅ１）ａａであり；
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７は、各々独立に、Ｎ又はＣであり；
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７の少なくとも一つは、独立に、Ｎ又はＮ−（Ｅ１）ａａであり；
Ｑ１は、
Figure 0004330659
 （Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５及びＸ１６は、各々独立に、Ｎ、Ｃ−（Ｅ１）ｂｂ又はＮ＋−Ｏ−であり、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５及びＸ１６の少なくとも一つはＮ又はＮ＋−Ｏ−である。）であり；
Ｒ１は、不存在であるか、Ｃ０−１０アルキル、シクロ３−１０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクロＣ５−１０アルキル、スピロアルキル又はヘテロスピロアルキルであり（これらの何れも、一又は複数の独立のＧ１１置換基によって必要に応じて置換される。）；
Ｅ１、Ｅ１１、Ｇ１及びＧ４１は、各々独立に、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３（Ｒ２ａ）ｊ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ１Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ２ａ、−ＮＲ２Ｓ（Ｏ）ｊ１Ｒ３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２、−ＮＲ２Ｃ（＝ＮＲ３）ＮＲ２ａＲ３ａ、−ＮＲ２Ｃ（＝ＮＲ３）ＯＲ２ａ、−ＮＲ２Ｃ（＝ＮＲ３）ＳＲ２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルケニルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル‐Ｃ０−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル又はヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニルであり（これらの何れも、一又は複数の独立の（ハロ）オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ２２２ａ）ｊ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３Ｒ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ３３３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＳＲ２２２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２又は−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で必要に応じて置換される。）
又はＥ１、Ｅ１１若しくはＧ１は、必要に応じて、−（Ｗ１）ｎ−（Ｙ１）ｍ−Ｒ４であり；
又はＥ１、Ｅ１１、Ｇ１若しくはＧ１４は、必要に応じて、独立に、アリール−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、又はヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり（これらの何れも、一又は複数の独立のハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ２２２ａ）ｊ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３Ｒ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ３３３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｄ＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２Ｄ＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｄ＝ＮＲ３３３）ＳＲ２２２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２又は−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で必要に応じて置換される。）；
Ｇ１１は、ハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ３１（Ｒ２ａ１）ｊ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ４Ｒ２１、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ３１、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３１、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ２ａ１、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ｊ４Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２１、−ＮＲ２１Ｄ＝ＮＲ３１）ＮＲ２ａ１Ｒ３ａ１、−ＮＲ２１Ｄ＝ＮＲ３１）ＯＲ２ａ１、−ＮＲ２１Ｄ＝ＮＲ３１）ＳＲ２ａ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２１ＯＲ３１
Ｃ１−１０アルキリデン、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、
Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルケニルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル又はヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニルであり（これらの何れも、一又は複数の独立のハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３１Ｒ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ３３３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｄ＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１Ｄ＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｄ＝ＮＲ３３３１）ＳＲ２２２ａ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１又は−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で必要に応じて置換される。）；
又は、Ｇ１１は、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル又はヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり（これらの何れも、一又は複数の独立のハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３１Ｒ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ３３３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｄ＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１Ｄ＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｄ＝ＮＲ３３３１）ＳＲ２２２ａ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１又は−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で必要に応じて置換される。）；
又は、Ｇ１１はＣであり、それが結合している炭素と一緒に、Ｒ５及びＧ１１１によって置換されたＣ＝Ｃ二重結合を形成し；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ２２２、Ｒ２２２ａ、Ｒ３３３、Ｒ３３３ａ、Ｒ２１、Ｒ２ａ１、Ｒ３１、Ｒ３ａ１、Ｒ２２２１、Ｒ２２２ａ１、Ｒ３３３１、Ｒ３３３ａ１は、各々独立に、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルケニルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル‐Ｃ０−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル又はアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル又はヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり（これらの何れも、一又は複数の独立のＧ１１１置換基で必要に応じて置換される。）；
又は−ＮＲ２Ｒ３（Ｒ２ａ）ｊ１又は−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ２２２ａ）ｊ１ａ又は−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ２２２ａ）ｊ２ａ又は−ＮＲ２１Ｒ３１（Ｒ２ａ１）ｊ４又は−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ４ａ又は−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ５ａの場合には、Ｒ２及びＲ３、若しくはＲ２２２及びＲ３３３、若しくはＲ２２２１及びＲ３３３１は、それぞれ、これらが結合されている窒素原子と一緒に、３ないし１０員の飽和若しくは不飽和環を形成し、該環は、一又は複数のＧ１１１置換基で必要に応じて置換され、該環は、Ｒ２及びＲ３、若しくはＲ２２２及びＲ３３３、若しくはＲ２２２１及びＲ３３３１が結合している一又は複数のヘテロ原子（窒素以外の）を必要に応じて含み：
Ｗ１及びＹ１は、各々独立に−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）ｊ７−、−ＣＲ５Ｒ６−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（ＮＲ７）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）−、−ＣＨ２Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）−、−ＣＨ（ＮＨＲ７）−、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ（ＮＨＳＯ２Ｒ７）−、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７）−、−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ７）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｄ＝ＮＯＲ７）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＲ７）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯＮ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（＝ＮＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）ＣＨ（ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（Ｒ７）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７）ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）ＳＯＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）ＳＯＮ（Ｒ７ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｐ（ＯＲ７ａ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｐ（ＯＲ７ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７ａ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）Ｐ（ＯＲ７ａ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）Ｐ（ＯＲ７ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７ａ）Ｏ−又は−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）Ｐ（ＯＲ７ａ）−、であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｇ１１１及びＧ１１１１は、各々独立に、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルケニルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル又はヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり（これらの何れも、一又は複数の独立のハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ７７、−ＮＲ７７Ｒ８７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７７、−ＣＯ２Ｒ７７、−ＣＯＮＲ７７Ｒ８７、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ７７、−ＳＯ２ＮＲ７７Ｒ８７、−ＮＲ７７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８７、−ＮＲ７７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８７、−ＮＲ７７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７８Ｒ８７、−ＮＲ７７Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ８７、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ７７、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ７７、−ＮＲ７７Ｄ＝ＮＲ８７）ＮＲ７８Ｒ８８、−ＮＲ７７Ｄ＝ＮＲ８７）ＯＲ７８、−ＮＲ７７Ｄ＝ＮＲ８７）ＳＲ７８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ７７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ７７Ｒ８７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ７７、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ７７、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ７７ＯＲ８７又は−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ７７Ｒ８７置換基で必要に応じて置換される。）；
又は、Ｒ５とＲ６は、必要に応じてこれらが結合している炭素原子と一緒に、３ないし１０員の飽和若しくは不飽和環を形成し、該環は、一又は複数の独立のＲ６９置換基で必要に応じて置換されており、該環は、一又は複数のヘテロ原子を必要に応じて含み；
Ｒ７、Ｒ７ａ及びＲ８は、各々独立に、アシル、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はシクロＣ３−８アルキルであり（これらの何れも、一又は複数の独立のＧ１１１置換基で必要に応じて置換される。）；
Ｒ４は、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロＣ３−１０アルキル、ヘテロシクリル、シクロＣ３−８アルケニル又はヘテロシクロアルケニルであり（これらの何れも、一又は複数の独立のＧ４１置換基で必要に応じて置換される。）；
Ｒ６９は、ハロ、−ＯＲ７８、−ＳＨ、−ＮＲ７８Ｒ８８、−ＣＯ２Ｒ７８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７８Ｒ８８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ８Ｒ７８、−ＳＯ２ＮＲ７８Ｒ８８、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルケニルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル又はヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニルであり（これらの何れも、一又は複数の独立のハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ７７８、−ＳＯ２ＮＲ７７８Ｒ８８８又は−ＮＲ７７８Ｒ８８８で必要に応じて置換される。）；
又は、Ｒ６９は、アリール−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、モノ（アリール）アミノＣ１−６アルキル、ジ（アリール）アミノＣ１−６アルキル又は−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ１−６アルキル−アリールであり（これらの何れも、一又は複数の独立のハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ７７８、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−１４アルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７７８Ｒ８８８、−ＳＯ２ＮＲ７７８Ｒ８８８又はＮＲ７７８Ｒ８８８置換基で必要に応じて置換される。）；
又は、−ＮＲ７８Ｒ８８の場合には、Ｒ７８及びＲ８８は、これらが結合している窒素原子と一緒に、３ないし１０員の飽和若しくは不飽和環を形成し、該環は、一又は複数の独立のハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−１０アルコキシ、−ＳＯ２ＮＲ７７８Ｒ８８８又は−ＮＲ７７８Ｒ８８８で必要に応じて置換されており、該環は、Ｒ７８及びＲ８８が結合されている一又は複数のヘテロ原子（窒素以外の）を必要に応じて含み；
Ｒ７７、Ｒ７８、Ｒ８７、Ｒ８８、Ｒ７７８及びＲ８８８は、各々独立に、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルケニルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルカルボニル、Ｃ２−１０アルケニルカルボニル、Ｃ２−１０アルキニルカルボニル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルＣ１−１０アルキル、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、モノ（アリール）アミノカルボニル、ジ（アリール）アミノカルボニル又はＣ１−１０アルキル（アリール）アミノカルボニルであり（これらの何れも、一又は複数の独立のハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−１０アルコキシ、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）又は−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）置換基で必要に応じて置換される。）；
又は、Ｒ７７、Ｒ７８、Ｒ８７、Ｒ８８、Ｒ７７８及びＲ８８８は、各々独立にアリール−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、モノ（アリール）アミノＣ１−６アルキル、ジ（アリール）アミノＣ１−６アルキル、
又は−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ１−６アルキル−アリールであり（これらの何れも、一又は複数の独立のハロ、シアノ、ニトロ、−Ｏ（Ｃ０−４アルキル）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−１４アルコキシカルボニル、−ＣＯＮ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）又は−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）置換基で必要に応じて置換される。）
ｎ、ｍ、ｊ１、ｊ１ａ、ｊ２ａ、ｊ４、ｊ４ａ、ｊ５ａ、ｊ７及びｊ８は、各々独立に、０、１又は２であり、ａａ及びｂｂは、各々独立に、０又は１である。）
本発明の一側面において、化合物は、Ｘ３がＮであり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ４、Ｘ６及びＸ７がＣである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
本発明の第２の側面において、化合物は、Ｘ４がＮであり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ３、Ｘ６及びＸ７がＣである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
本発明の第３の側面において、化合物は、、Ｘ５がＮ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ１及びＸ２がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ３、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７がＣである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
本発明の第４の側面において、化合物は、、Ｘ６がＮであり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ３、Ｘ４及びＸ７がＣである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
本発明の第５の側面において、化合物は、、Ｘ７がＮであり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ３、Ｘ４及びＸ６がＣである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
本発明の第６の側面において、化合物は、、Ｘ１及びＸ３がＮであり、Ｘ２及びＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ４、Ｘ６及びＸ７がＣである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
本発明の第７の側面において、化合物は、、Ｘ１及びＸ４がＮであり、Ｘ２及びＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ３、Ｘ６及びＸ７がＣである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
本発明の第８の側面において、化合物は、、Ｘ１がＮであり、Ｘ５がＮ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ２がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ３、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７がＣである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
本発明の第９の側面において、化合物は、、Ｘ１及びＸ６がＮであり、Ｘ２及びＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ３、Ｘ４及びＸ７がＣである、Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
本発明の第１０の側面において、化合物は、、Ｘ１及びＸ７がＮであり、Ｘ２及びＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ３、Ｘ４及びＸ６がＣである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
本発明の第１１の側面において、化合物は、、Ｘ２及びＸ３がＮであり、Ｘ１及びＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ４、Ｘ６及びＸ７がＣである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
本発明の第１２の側面において、化合物は、、Ｘ２及びＸ４がＮであり、Ｘ１及びＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ３、Ｘ６及びＸ７がＣである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
本発明の第１３の側面において、化合物は、、Ｘ２がＮであり、Ｘ５がＮ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ１がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ３、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７がＣである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
本発明の第１４の側面において、化合物は、、Ｘ２及びＸ６がＮであり、Ｘ１及びＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ３、Ｘ４及びＸ７がＣである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
本発明の第１５の側面において、化合物は、、Ｘ２及びＸ７がＮであり、Ｘ１及びＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ３、Ｘ４及びＸ６がＣである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
本発明の第１６の側面において、化合物は、、Ｘ３及びＸ４がＮであり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ６及びＸ７がＣであり、Ｒ１が不存在である、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
本発明の第１７の側面において、化合物は、、Ｘ３及びＸ５がＮであり、Ｘ１及びＸ２がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ４、Ｘ６及びＸ７がＣである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
本発明の第１８の側面において、化合物は、、Ｘ４及びＸ５がＮであり、Ｘ１及びＸ２がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ３、Ｘ６及びＸ７がＣである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
本発明の第１９の側面において、化合物は、、Ｘ４及びＸ６がＮであり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ３及びＸ７がＣであり、並びにＲ１が不存在である、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
本発明の第２０の側面において、化合物は、、Ｘ４及びＸ７がＮであり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ３及びＸ６がＣであり、並びにＲ１が不存在である、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
本発明の第２１の側面において、化合物は、、Ｘ５及びＸ６がＮであり、Ｘ１及びＸ２がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ３、Ｘ４及びＸ７がＣである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
本発明の第２２の側面において、化合物は、、Ｘ５及びＸ７がＮであり、Ｘ１及びＸ２がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ３、Ｘ４及びＸ６がＣである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
本発明の第２３の側面において、化合物は、、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４がＮであり、Ｘ１及びＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ６及びＸ７がＣであり、並びにＲ１が不存在である、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
本発明の第２４の側面において、化合物は、、Ｘ２、Ｘ３及びＸ５がＮであり、Ｘ１がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ４、Ｘ６及びＸ７がＣである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
本発明の第２５の側面において、化合物は、、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５がＮであり、Ｘ１及びＸ２がＣ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ６及びＸ７がＣであり、並びにＲ１が不存在である、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
本発明の第２６の側面において、化合物は、、Ｘ１、Ｘ３及びＸ４がＮであり、Ｘ２及びＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ６及びＸ７がＣであり、Ｒ１が不存在である、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
本発明の第２７の側面において、化合物は、、Ｘ１、Ｘ４及びＸ５がＮであり、Ｘ２がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ３、Ｘ６及びＸ７がＣである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
本発明の第２８の側面において、化合物は、、Ｘ２、Ｘ４及びＸ５がＮであり、Ｘ１がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ３、Ｘ６及びＸ７がＣである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
本発明の第２９の側面において、化合物は、、Ｘ１、Ｘ５及びＸ６がＮであり、Ｘ２がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ３、Ｘ４及びＸ７がＣである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
本発明の第３０の側面において、化合物は、、Ｘ２、Ｘ５及びＸ６がＮであり、Ｘ１がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ３、Ｘ４及びＸ７がＣである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
本発明の第３１の側面において、化合物は、、Ｘ４、Ｘ５及びＸ６がＮであり、Ｘ１及びＸ２がＣ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ３及びＸ７がＣであり、並びにＲ１が不存在である、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
本発明の第３２の側面において、化合物は、、Ｘ１、Ｘ３及びＸ５がＮであり、Ｘ２がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ４、Ｘ６及びＸ７がＣである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
本発明の第３３の側面において、化合物は、、Ｘ１、Ｘ４及びＸ６がＮであり、Ｘ２及びＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ３及びＸ７がＣであり、並びにＲ１が不存在である、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
本発明の第３４の側面において、化合物は、、Ｘ１、Ｘ５及びＸ７がＮであり、Ｘ２がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ３、Ｘ４及びＸ６がＣである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
本発明の第３５の側面において、化合物は、、Ｘ１、Ｘ４及びＸ７がＮであり、Ｘ２及びＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ３及びＸ６がＣであり、並びにＲ１が不存在である、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
本発明の第３６の側面において、化合物は、、Ｘ２、Ｘ４及びＸ６がＮであり、Ｘ１及びＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ３及びＸ７がＣであり、並びにＲ１が不存在である、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
本発明の第３７の側面において、化合物は、、Ｘ２、Ｘ４及びＸ７がＮであり、Ｘ１及びＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ３及びＸ６がＣであり、並びにＲ１が不存在である、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
本発明の第３８の側面において、化合物は、、Ｘ２、Ｘ５及びＸ７がＮであり、Ｘ１がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ３、Ｘ４及びＸ６がＣである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
本発明の第３９の側面において、化合物は、、Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５及びＸ６がＮであり、Ｘ２がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ３及びＸ７がＣであり、ならびにＲ１が不存在である、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
本発明の第４０の側面において、化合物は、、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５及びＸ６がＮであり、Ｘ１がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ３及びＸ７がＣであり、ならびにＲ１が不存在である、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
本発明の第４１の側面において、化合物は、、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５がＮであり、Ｘ２がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ６及びＸ７がＣであり、ならびにＲ１が不存在である、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
本発明の第４２の側面において、化合物は、、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５がＮであり、Ｘ１がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ６及びＸ７がＣであり、ならびにＲ１が不存在である、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
以下の実施形態は、上記４２の側面の全てを参照する。
上記各側面の実施形態において、化合物は、Ｘ１１、Ｘ１２及びＸ１３がＮであり、Ｘ１３、Ｘ１５及びＸ１６がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の変数が、上記各側面に記載されているとおりである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
上記各側面の別の実施形態において、化合物は、Ｘ１１、Ｘ１２及びＸ１４がＮであり、Ｘ１３、Ｘ１５及びＸ１６がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の変数が、上記各側面に記載されているとおりである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
上記各側面のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１１、Ｘ１２及びＸ１５がＮであり、Ｘ１３、Ｘ１４及びＸ１６がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の変数が、上記各側面に記載されているとおりである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
上記各側面の別の実施形態において、化合物は、Ｘ１１、Ｘ１２及びＸ１６がＮであり、Ｘ１３、Ｘ１４及びＸ１５がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の変数が、上記各側面に記載されているとおりである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
上記各側面のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１１、Ｘ１３及びＸ１４がＮであり、Ｘ１２、Ｘ１５及びＸ１６がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の変数が、上記各側面に記載されているとおりである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
上記各側面のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１１、Ｘ１３及びＸ１５がＮであり、Ｘ１２、Ｘ１４及びＸ１６がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の変数が、上記各側面に記載されているとおりである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
上記各側面のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１１、Ｘ１３及びＸ１６がＮであり、Ｘ１２、Ｘ１４及びＸ１５がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の変数が、上記各側面に記載されているとおりである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
上記各側面のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１１、Ｘ１４及びＸ１５がＮであり、Ｘ１２、Ｘ１３及びＸ１６がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の変数が、上記各側面に記載されているとおりである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
上記各側面のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１１、Ｘ１４及びＸ１６がＮであり、Ｘ１２、Ｘ１３及びＸ１５がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の変数が、上記各側面に記載されているとおりである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
上記各側面のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１１、Ｘ１５及びＸ１６がＮであり、Ｘ１２、Ｘ１３及びＸ１４がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の変数が、上記各側面に記載されているとおりである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
上記各側面のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１２、Ｘ１３及びＸ１４がＮであり、Ｘ１１、Ｘ１５及びＸ１６がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の変数が、上記各側面に記載されているとおりである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
上記各側面のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１２、Ｘ１３及びＸ１５がＮであり、Ｘ１１、Ｘ１４及びＸ１６がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の変数が、上記各側面に記載されているとおりである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
上記各側面のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１２、Ｘ１３及びＸ１６がＮであり、Ｘ１１、Ｘ１４及びＸ１５がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の変数が、上記各側面に記載されているとおりである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
上記各側面のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１２、Ｘ１４及びＸ１５がＮであり、Ｘ１１、Ｘ１３及びＸ１６がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の変数が、上記各側面に記載されているとおりである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
上記各側面のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１２、Ｘ１４及びＸ１６がＮであり、Ｘ１１、Ｘ１３及びＸ１５がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の変数が、上記各側面に記載されているとおりである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
上記各側面のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１２、Ｘ１５及びＸ１６がＮであり、Ｘ１１、Ｘ１３及びＸ１４がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の変数が、上記各側面に記載されているとおりである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
上記各側面のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１３、Ｘ１４及びＸ１５がＮであり、Ｘ１１、Ｘ１２及びＸ１６がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の変数が、上記各側面に記載されているとおりである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
上記各側面のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１３、Ｘ１４及びＸ１６がＮであり、Ｘ１１、Ｘ１２及びＸ１５がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の変数が、上記各側面に記載されているとおりである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
上記各側面のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１４、Ｘ１５及びＸ１６がＮであり、Ｘ１１、Ｘ１２及びＸ１３がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の変数が、上記各側面に記載されているとおりである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
上記各側面のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１３、Ｘ１５及びＸ１６がＮであり、Ｘ１１、Ｘ１２及びＸ１４がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の変数が、上記各側面に記載されているとおりである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
上記各側面のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１１及びＸ１２がＮであり、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５及びＸ１６がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の変数が、上記各側面に記載されているとおりである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
上記各側面のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１１及びＸ１３がＮであり、Ｘ１２、Ｘ１４、Ｘ１５及びＸ１６がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の変数が、上記各側面に記載されているとおりである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
上記各側面のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１１及びＸ１４がＮであり、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１５及びＸ１６がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の変数が、上記各側面に記載されているとおりである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
上記各側面のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１１及びＸ１５がＮであり、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４及びＸ１６がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の変数が、上記各側面に記載されているとおりである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
上記各側面のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１１及びＸ１６がＮであり、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４及びＸ１５がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の変数が、上記各側面に記載されているとおりである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
上記各側面のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１２及びＸ１３がＮであり、Ｘ１１、Ｘ１４、Ｘ１５及びＸ１６がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の変数が、上記各側面に記載されているとおりである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
上記各側面のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１２及びＸ１４がＮであり、Ｘ１１、Ｘ１３、Ｘ１５及びＸ１６がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の変数が、上記各側面に記載されているとおりである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
上記各側面のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１２及びＸ１５がＮであり、Ｘ１１、Ｘ１３、Ｘ１４及びＸ１６がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の変数が、上記各側面に記載されているとおりである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
上記各側面のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１２及びＸ１６がＮであり、Ｘ１１、Ｘ１３、Ｘ１４及びＸ１５がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の変数が、上記各側面に記載されているとおりである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
上記各側面のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１３及びＸ１４がＮであり、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１５及びＸ１６がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の変数が、上記各側面に記載されているとおりである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
上記各側面のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１３及びＸ１５がＮであり、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１４及びＸ１６がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の変数が、上記各側面に記載されているとおりである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
上記各側面のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１３及びＸ１６がＮであり、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１４及びＸ１５がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の変数が、上記各側面に記載されているとおりである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
上記各側面のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１４及びＸ１５がＮであり、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３及びＸ１６がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の変数が、上記各側面に記載されているとおりである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
上記各側面のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１４及びＸ１６がＮであり、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３及びＸ１５がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の変数が、上記各側面に記載されているとおりである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
上記各側面のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１５及びＸ１６がＮであり、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３及びＸ１４がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の変数が、上記各側面に記載されているとおりである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
上記各側面のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１１がＮであり、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５及びＸ１６がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の変数が、上記各側面に記載されているとおりである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
上記各側面のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１２がＮであり、Ｘ１１、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５及びＸ１６がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の変数が、上記各側面に記載されているとおりである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
上記各側面のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１３がＮであり、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１４、Ｘ１５及びＸ１６がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の変数が、上記各側面に記載されているとおりである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
上記各側面のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１４がＮであり、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１５及びＸ１６がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の変数が、上記各側面に記載されているとおりである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
上記各側面のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１５がＮであり、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４及びＸ１６がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の変数が、上記各側面に記載されているとおりである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
上記各側面のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１６がＮであり、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４及びＸ１５がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の変数が、上記各側面に記載されているとおりである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
上記各側面の有利な実施形態には、以下のものが含まれる。
Ｘ１１及びＸ１６がＮであり、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４及びＸ１５がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の変数が、上記各側面に記載されているとおりである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって化合物が表される上記側面の実施形態。
Ｘ１４及びＸ１６がＮであり、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３及びＸ１５がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の変数が、上記各側面に記載されているとおりである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって化合物が表される上記側面の実施形態。
Ｘ１５及びＸ１６がＮであり、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３及びＸ１４がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の変数が、上記各側面に記載されているとおりである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって化合物が表される上記側面の実施形態。
Ｘ１１がＮであり、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５及びＸ１６がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の変数が、上記各側面に記載されているとおりである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって化合物が表される上記側面の実施形態。
Ｘ１６がＮであり、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４及びＸ１５がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の変数が、上記各側面に記載されているとおりである、式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩によって化合物が表される上記側面の実施形態。
本発明の化合物には、上記式Ｉによって表される化合物又は薬学的に許容されるこれらの塩、並びに
Ｘ３がＮであり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７がＣである、又は
Ｘ４がＮであり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ３、Ｘ６及びＸ７がＣである、又は
Ｘ５がＮ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ１及びＸ２がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ３、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７がＣである、又は
Ｘ６がＮであり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ３、Ｘ４及びＸ７がＣである、又は
Ｘ７がＮであり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ３、Ｘ４及びＸ６がＣである、又は
Ｘ１及びＸ３がＮであり、Ｘ２及びＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ４、Ｘ６及びＸ７がＣである、又は
Ｘ１及びＸ４がＮであり、Ｘ２及びＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ３、Ｘ６及びＸ７がＣである、又は
Ｘ１がＮであり、Ｘ５がＮ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ２がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ３、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７がＣである、又は
Ｘ１及びＸ６がＮであり、Ｘ２及びＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ３、Ｘ４及びＸ７がＣである、又は
Ｘ１及びＸ７がＮであり、Ｘ２及びＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ３、Ｘ４及びＸ６がＣである、又は
Ｘ２及びＸ３がＮであり、Ｘ１及びＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ４、Ｘ６及びＸ７がＣである、又は
Ｘ２及びＸ４がＮであり、Ｘ１及びＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ３、Ｘ６及びＸ７がＣである、又は
Ｘ２がＮであり、Ｘ５がＮ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ１がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ３、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７がＣである、又は
Ｘ２及びＸ６がＮであり、Ｘ１及びＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ３、Ｘ４及びＸ７がＣである、又は
Ｘ２及びＸ７がＮであり、Ｘ１及びＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ３、Ｘ４及びＸ６がＣである、又は
Ｘ３及びＸ４がＮであり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ６及びＸ７がＣであり、Ｒ１が不存在である、又は
Ｘ３及びＸ５がＮであり、Ｘ１及びＸ２がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ４、Ｘ６及びＸ７がＣである、又は
Ｘ４及びＸ５がＮであり、Ｘ１及びＸ２がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ３、Ｘ６及びＸ７がＣである、又は
Ｘ４及びＸ６がＮであり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ３及びＸ７がＣであり、並びにＲ１が不存在である、又は
Ｘ４及びＸ７がＮであり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ３及びＸ６がＣであり、並びにＲ１が不存在である、又は
Ｘ５及びＸ６がＮであり、Ｘ１及びＸ２がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ３、Ｘ４及びＸ７がＣである、又は
Ｘ５及びＸ７がＮであり、Ｘ１及びＸ２がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ３、Ｘ４及びＸ６がＣである、又は
Ｘ２、Ｘ３及びＸ４がＮであり、Ｘ１及びＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ６及びＸ７がＣであり、並びにＲ１が不存在である、又は
Ｘ２、Ｘ３及びＸ５がＮであり、Ｘ１がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ４、Ｘ６及びＸ７がＣである、又は
Ｘ３、Ｘ４及びＸ５がＮであり、Ｘ１及びＸ２がＣ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ６及びＸ７がＣであり、並びにＲ１が不存在である、又は
Ｘ１、Ｘ３及びＸ４がＮであり、Ｘ２及びＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ６及びＸ７がＣであり、Ｒ１が不存在である、又は
Ｘ１、Ｘ４及びＸ５がＮであり、Ｘ２がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ３、Ｘ６及びＸ７がＣである、又は
Ｘ２、Ｘ４及びＸ５がＮであり、Ｘ１がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ３、Ｘ６及びＸ７がＣである、又は
Ｘ１、Ｘ５及びＸ６がＮであり、Ｘ２がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ３、Ｘ４及びＸ７がＣである、又は
Ｘ２、Ｘ５及びＸ６がＮであり、Ｘ１がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ３、Ｘ４及びＸ７がＣである、又は Ｘ４、Ｘ５及びＸ６がＮであり、Ｘ１及びＸ２がＣ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ３及びＸ７がＣであり、並びにＲ１が不存在である、又は
Ｘ１、Ｘ３及びＸ５がＮであり、Ｘ２がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ４、Ｘ６及びＸ７がＣである、又は
Ｘ１、Ｘ４及びＸ６がＮであり、Ｘ２及びＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ３及びＸ７がＣであり、並びにＲ１が不存在である、又は
Ｘ１、Ｘ５及びＸ７がＮであり、Ｘ２がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ３、Ｘ４及びＸ６がＣである、又は
Ｘ１、Ｘ４及びＸ７がＮであり、Ｘ２及びＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ３及びＸ６がＣであり、並びにＲ１が不存在である、又は
Ｘ２、Ｘ４及びＸ６がＮであり、Ｘ１及びＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ３及びＸ７がＣであり、並びにＲ１が不存在である、又は
Ｘ２、Ｘ４及びＸ７がＮであり、Ｘ１及びＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ３及びＸ６がＣであり、並びにＲ１が不存在である、又は
Ｘ２、Ｘ５及びＸ７がＮであり、Ｘ１がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ３、Ｘ４及びＸ６がＣである、又は
Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５及びＸ６がＮであり、Ｘ２がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ３及びＸ７がＣであり、ならびにＲ１が不存在である、又は
Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５及びＸ６がＮであり、Ｘ１がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ３及びＸ７がＣであり、ならびにＲ１が不存在である、又は
Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５がＮであり、Ｘ２がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ６及びＸ７がＣであり、ならびにＲ１が不存在である、又は
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５がＮであり、Ｘ１がＣ−（Ｅ１）ａａであり、並びにＸ６及びＸ７がＣであり、ならびにＲ１が不存在である、又は
Ｘ１１−１６の任意の１がＮである、又はＸ１１−１６の任意の２つがＮである、又はＸ１１−１６の３つがＮである、又は
Ｘ１１、Ｘ１４、Ｘ１５若しくはＸ１６の任意の１つがＮである、又は
Ｘ１１、Ｘ１４、Ｘ１５若しくはＸ１６の任意の２つがＮである、又は
Ｘ１４、Ｘ１５若しくはＸ１６の任意の２つがＮである、又は
Ｘ１６がＮである、又は
Ｘ１４及びＸ１６がＮである、又は
Ｘ１５及びＸ１６がＮである、又は
Ｘ１１及びＸ１６がＮである、又は
Ｘ１１がＮである、又は
Ｇ１が、−ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３（Ｒ２ａ）ｊ１、−Ｓ（Ｏ）ｊ１Ｒ２、Ｃ０−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ２２２ａ）ｊ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３Ｒ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ３３３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＳＲ２２２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で必要に応じて置換されており、若しくは；Ｇ１が、アリール−Ｃ０−１０アルキルもしくはヘタリール−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ２２２ａ）ｊ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３Ｒ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ３３３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＳＲ２２２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で必要に応じて置換されており；又は
Ｇ１が、Ｃ０−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルもしくはヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ２２２ａ）ｊ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３Ｒ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ３３３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＳＲ２２２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で必要に応じて置換されており；若しくは、Ｇ１が、アリール−Ｃ０−１０アルキルもしくはヘタリール−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ２２２ａ）ｊ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３Ｒ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ３３３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＳＲ２２２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で必要に応じて置換されている、又は
Ｇ１が、アリール−Ｃ０−１０アルキルもしくはヘタリール−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ２２２ａ）ｊ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３Ｒ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ３３３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＳＲ２２２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で必要に応じて置換されており、又は
Ｘ１４及びＸ１６がＮであり、又は
Ｘ１６がＮであり、又は
Ｘ１５及びＸ１６がＮであり、又は
Ｘ１１及びＸ１６がＮであり、又は
Ｘ１１がＮであり、又は
Ｒ１が、シクロＣ３−１０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクロＣ５−１０アルキル、スピロアルキルもしくはヘテロスピロアルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の独立のＧ１１置換基によって必要に応じて置換されており、又は
Ｒ１が、Ｃ０−１０アルキル、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の独立のＧ１１置換基によって必要に応じて置換されており、又は
Ｒ１が、シクロＣ３−１０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、スピロアルキルもしくはヘテロスピロアルキルであり、これらの何れもが、一若しくは複数の独立のＧ１１置換基によって必要に応じて置換されており、
Ｒ１が、ヘテロシクリル若しくはヘテロビシクロＣ５−１０アルキルであり、これらの何れもが、一若しくは複数の独立のＧ１１置換基によって必要に応じて置換されている、請求項１８に記載の化合物。
Ｒ１が、アリール若しくはヘテロアリールであり、これらの何れもが、一若しくは複数の独立のＧ１１置換基によって必要に応じて置換されており、又は
Ｒ１が、Ｃ０−１０アルキル、シクロＣ３−１０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクロＣ５−１０アルキル、スピロアルキルもしくはヘテロスピロアルキルであり、これらの何れもが、一若しくは複数の独立のＧ１１置換基によって必要に応じて置換されており、又は
Ｘ１６がＮであり、又は
Ｘ１４及びＸ１６がＮであり、又は
Ｘ１５及びＸ１６がＮであり、又は
Ｘ１１及びＸ１６がＮであり、又は
Ｘ１１がＮであり、又は
Ｇ１１が、オキソ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ３１（Ｒ２ａ１）ｊ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、−ＣＮ、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ３１、−ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ２ａ１、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ｊ４Ｒ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３１Ｒ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ３３３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＳＲ２２２ａ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で必要に応じて置換されており、若しくは、
Ｇ１１が、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３１Ｒ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ３３３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＳＲ２２２ａ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で必要に応じて置換されており、
若しくはＧ１１がＣであり、それが結合している炭素とともに、Ｒ５及びＧ１１１で置換されたＣ＝Ｃ二重結合を形成し；又は
Ｇ１１が、オキソ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ３１（Ｒ２ａ１）ｊ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、−ＣＮ、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ３１、−ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ２ａ１、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ｊ４Ｒ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、オキソ、−ＯＲ２２２１もしくは−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ４ａ置換基で必要に応じて置換されており；若しくは、Ｇ１１が、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３１Ｒ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ３３３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＳＲ２２２ａ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で必要に応じて置換されており；又は
Ｇ１１が、オキソ、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ３１（Ｒ２ａ１）ｊ４、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、Ｃ０−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３１Ｒ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ３３３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＳＲ２２２ａ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で必要に応じて置換されており；若しくは、Ｇ１１が、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３１Ｒ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ３３３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＳＲ２２２ａ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で必要に応じて置換されており；若しくは、Ｇ１１が、オキソ、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ３１（Ｒ２ａ１）ｊ４、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、Ｃ０−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、オキソ、−ＯＲ２２２１もしくは−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ４ａ置換基で必要に応じて置換されており、若しくは、
Ｇ１１が、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３１Ｒ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ３３３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＳＲ２２２ａ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で必要に応じて置換されており；又は
Ｇ１１が、オキソ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ３１（Ｒ２ａ１）ｊ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、−ＣＮ、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ３１、−ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ２ａ１、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ｊ４Ｒ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３１Ｒ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ３３３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＳＲ２２２ａ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で必要に応じて置換されており；若しくは、Ｇ１１が、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３１Ｒ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ３３３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＳＲ２２２ａ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で必要に応じて置換されており；若しくは、Ｇ１１がＣであり、それが結合している炭素とともに、Ｒ５及びＧ１１１で置換されたＣ＝Ｃ二重結合を形成し；又は
Ｒ１が、シクロＣ３−１０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクロＣ５−１０アルキル、スピロアルキルもしくはヘテロスピロアルキルであり、これらの何れもが、一若しくは複数の、独立のＧ１１置換基で必要に応じて置換されており；若しくは、Ｇ１が、ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３（Ｒ２ａ）ｊ１、−Ｓ（Ｏ）ｊ１Ｒ２、Ｃ０−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ２２２ａ）ｊ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３Ｒ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ３３３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＳＲ２２２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で必要に応じて置換されており；若しくは、Ｇ１が、アリール−Ｃ０−１０アルキル若しくはヘタリール−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ２２２ａ）ｊ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３Ｒ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ３３３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＳＲ２２２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で必要に応じて置換されており；又は
Ｘ１１−１６の任意の１つがＮであり；又は
Ｘ１１−１６の任意の２つがＮであり；又は
Ｘ１１−１６の任意の３つがＮであり；又は
Ｘ１１、Ｘ１４、Ｘ１５若しくはＸ１６の任意の１つがＮであり；又は
Ｘ１１、Ｘ１４、Ｘ１５若しくはＸ１６の任意の２つがＮであり；又は
Ｘ１４、Ｘ１５若しくはＸ１６の任意の２つがＮであり；又は
Ｘ１６がＮであり；又は
Ｘ１４及びＸ１６がＮであり；又は
Ｘ１５及びＸ１６がＮであり；又は
Ｘ１１及びＸ１６がＮであり；又は
Ｘ１１がＮであり；又は
Ｇ１が、ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３（Ｒ２ａ）ｊ１、−Ｓ（Ｏ）ｊ１Ｒ２、Ｃ０−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ２２２ａ）ｊ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３Ｒ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ３３３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＳＲ２２２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で必要に応じて置換されており；若しくは、Ｇ１が、アリール−Ｃ０−１０アルキル若しくはヘタリール−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ２２２ａ）ｊ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３Ｒ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ３３３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＳＲ２２２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で必要に応じて置換されており；又は
Ｇ１が、Ｃ０−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルもしくはヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ２２２ａ）ｊ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３Ｒ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ３３３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＳＲ２２２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で必要に応じて置換されており、又は、
Ｇ１が、アリール−Ｃ０−１０アルキル若しくはヘタリール−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ２２２ａ）ｊ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３Ｒ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ３３３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＳＲ２２２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で必要に応じて置換されており；又は
Ｇ１が、アリール−Ｃ０−１０アルキル若しくはヘタリール−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ２２２ａ）ｊ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３Ｒ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ３３３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＳＲ２２２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で必要に応じて置換されており；又は
Ｘ１４及びＸ１６がＮであり；又は
Ｘ１６がＮであり；又は
Ｘ１５及びＸ１６がＮであり；又は
Ｘ１１及びＸ１６がＮであり；又は
Ｘ１１がＮであり；又は
Ｒ１が、シクロＣ３−１０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクロＣ５−１０アルキル、スピロアルキルもしくはヘテロスピロアルキルであり、これらの何れもが、一若しくは複数の独立のＧ１１置換基によって必要に応じて置換されおり；又は
Ｒ１が、Ｃ０−１０アルキル、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであり、これらの何れもが、一若しくは複数の独立のＧ１１置換基によって必要に応じて置換されており；又は
Ｒ１が、シクロＣ３−１０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、スピロアルキルもしくはヘテロスピロアルキルであり、これらの何れもが、一若しくは複数の独立のＧ１１置換基によって必要に応じて置換されており；又は
Ｒ１が、ヘテロシクリル若しくはヘテロビシクロＣ５−１０アルキルであり、これらの何れもが、一若しくは複数の独立のＧ１１置換基によって必要に応じて置換されており；又は
Ｒ１が、アリール若しくはヘテロアリールであり、これらの何れもが、一若しくは複数の独立のＧ１１置換基によって必要に応じて置換されており；又は
Ｒ１が、Ｃ０−１０アルキル、シクロＣ３−１０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクロＣ５−１０アルキル、スピロアルキルもしくはヘテロスピロアルキルであり、これらの何れもが、一若しくは複数の独立のＧ１１置換基によって必要に応じて置換されており；又は
Ｘ１６がＮであり；又は
Ｘ１４及びＸ１６がＮであり；又は
Ｘ１５及びＸ１６がＮであり；又は
Ｘ１１及びＸ１６がＮであり；又は
Ｘ１１がＮであり；又は
Ｇ１１が、オキソ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ３１（Ｒ２ａ１）ｊ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、−ＣＮ、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ３１、−ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ２ａ１、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ｊ４Ｒ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３１Ｒ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ３３３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＳＲ２２２ａ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で必要に応じて置換されており；若しくは、Ｇ１１が、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３１Ｒ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ３３３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＳＲ２２２ａ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で必要に応じて置換されており、若しくはＧ１１がＣであり、それが結合している炭素とともに、Ｒ５及びＧ１１１で置換されたＣ＝Ｃ二重結合を形成されており；又は
Ｇ１１が、オキソ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ３１（Ｒ２ａ１）ｊ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、−ＣＮ、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ３１、−ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ２ａ１、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ｊ４Ｒ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、オキソ、−ＯＲ２２２１もしくは−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ４ａ置換基で必要に応じて置換されており、若しくは、Ｇ１１が、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３１Ｒ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ３３３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＳＲ２２２ａ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で必要に応じて置換されており；又は
Ｇ１１が、オキソ、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ３１（Ｒ２ａ１）ｊ４、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、Ｃ０−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３１Ｒ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ３３３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＳＲ２２２ａ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で必要に応じて置換されており、若しくは、Ｇ１１が、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３１Ｒ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ３３３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＳＲ２２２ａ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で必要に応じて置換されており；又は
Ｇ１１が、オキソ、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ３１（Ｒ２ａ１）ｊ４、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、Ｃ０−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、オキソ、−ＯＲ２２２１もしくは−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ４ａ置換基で必要に応じて置換されており；若しくは、Ｇ１１が、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３１Ｒ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ３３３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＳＲ２２２ａ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で必要に応じて置換されており；又は
Ｇ１１が、オキソ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ３１（Ｒ２ａ１）ｊ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、−ＣＮ、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ３１、−ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ２ａ１、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ｊ４Ｒ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３１Ｒ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ３３３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＳＲ２２２ａ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で必要に応じて置換されており；若しくは、Ｇ１１が、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３１Ｒ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ３３３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＳＲ２２２ａ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で必要に応じて置換されており；若しくは、Ｇ１１がＣであり、それが結合している炭素とともに、Ｒ５及びＧ１１１で置換されたＣ＝Ｃ二重結合を形成し；又は
Ｒ１が、シクロＣ３−１０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロビシクロＣ５−１０アルキル、スピロアルキルもしくはヘテロスピロアルキルであり、これらの何れもが、一若しくは複数の、独立のＧ１１置換基で必要に応じて置換されており；又は
Ｇ１が、−ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３（Ｒ２ａ）ｊ１、−Ｓ（Ｏ）ｊ１Ｒ２、Ｃ０−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ２２２ａ）ｊ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３Ｒ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ３３３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＳＲ２２２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で必要に応じて置換されており；若しくは、Ｇ１が、アリール−Ｃ０−１０アルキル若しくはヘタリール−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ２２２ａ）ｊ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３Ｒ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ３３３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＳＲ２２２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で必要に応じて置換されており；又は
Ｘ１１−１６の任意の１つがＮであり；又は
Ｘ１１−１６の任意の２つがＮであり；又は
Ｘ１１−１６の任意の３つがＮであり；又は
Ｘ１１、Ｘ１４、Ｘ１５若しくはＸ１６の任意の１つがＮであり；又は
Ｘ１１、Ｘ１４、Ｘ１５若しくはＸ１６の任意の２つがＮであり；又は
Ｘ１４、Ｘ１５若しくはＸ１６の任意の２つがＮであり；又は
Ｘ１６がＮであり；又は
Ｘ１４及びＸ１６がＮであり；
Ｘ１５及びＸ１６がＮであり；
Ｘ１１及びＸ１６がＮであり；
Ｘ１１がＮであり；
Ｇ１が、−ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３（Ｒ２ａ）ｊ１、−Ｓ（Ｏ）ｊ１Ｒ２、Ｃ０−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ２２２ａ）ｊ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３Ｒ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ３３３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＳＲ２２２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で必要に応じて置換されており、若しくは、
Ｇ１が、アリール−Ｃ０−１０アルキル若しくはヘタリール−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ２２２ａ）ｊ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３Ｒ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ３３３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＳＲ２２２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で必要に応じて置換されており；又は
Ｇ１が、Ｃ０−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルもしくはヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ２２２ａ）ｊ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３Ｒ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ３３３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＳＲ２２２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で必要に応じて置換されており；若しくは、Ｇ１が、アリール−Ｃ０−１０アルキル若しくはヘタリール−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ２２２ａ）ｊ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３Ｒ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ３３３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＳＲ２２２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で必要に応じて置換されており；又は
Ｇ１が、アリール−Ｃ０−１０アルキル若しくはヘタリール−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ２２２ａ）ｊ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３Ｒ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ３３３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＳＲ２２２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で必要に応じて置換されており；
Ｘ１４及びＸ１６がＮであり；又は
Ｘ１６がＮであり；又は
Ｘ１５及びＸ１６がＮであり；又は
Ｘ１１及びＸ１６がＮであり；又は
Ｘ１１がＮであり；又は
Ｇ１１が、オキソ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ３１（Ｒ２ａ１）ｊ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、−ＣＮ、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ３１、−ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ２ａ１、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ｊ４Ｒ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３１Ｒ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ３３３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＳＲ２２２ａ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で必要に応じて置換されており；若しくは、Ｇ１１が、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３１Ｒ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ３３３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＳＲ２２２ａ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で必要に応じて置換されており；若しくはＧ１１がＣであり、それが結合している炭素とともに、Ｒ５及びＧ１１１で置換されたＣ＝Ｃ二重結合を形成し；又は
Ｇ１１が、オキソ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ３１（Ｒ２ａ１）ｊ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、−ＣＮ、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ３１、−ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ２ａ１、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ｊ４Ｒ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、オキソ、−ＯＲ２２２１もしくは−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ４ａ置換基で必要に応じて置換されており；若しくは、Ｇ１１が、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３１Ｒ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ３３３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＳＲ２２２ａ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で必要に応じて置換されており；又は
Ｇ１１が、オキソ、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ３１（Ｒ２ａ１）ｊ４、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、Ｃ０−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３１Ｒ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ３３３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＳＲ２２２ａ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で必要に応じて置換されており；若しくは、Ｇ１１が、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３１Ｒ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ３３３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＳＲ２２２ａ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で必要に応じて置換されており；又は
Ｇ１１が、オキソ、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ３１（Ｒ２ａ１）ｊ４、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、Ｃ０−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、オキソ、−ＯＲ２２２１もしくは−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ４ａ置換基で必要に応じて置換されており；若しくは、Ｇ１１が、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３１Ｒ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ３３３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＳＲ２２２ａ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で必要に応じて置換されており；又は
Ｇ１１が、オキソ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ３１（Ｒ２ａ１）ｊ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、−ＣＮ、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ３１、−ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ２ａ１、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ｊ４Ｒ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３１Ｒ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ３３３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＳＲ２２２ａ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で必要に応じて置換されており；若しくは、Ｇ１１が、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３１Ｒ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ３３３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＳＲ２２２ａ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で必要に応じて置換されており；若しくは、Ｇ１１がＣであり、それが結合している炭素とともに、Ｒ５及びＧ１１１で置換されたＣ＝Ｃ二重結合を形成し；又は
Ｒ１が、シクロＣ３−１０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクロＣ５−１０アルキル、スピロアルキルもしくはヘテロスピロアルキルであり、これらの何れもが、一若しくは複数の、独立のＧ１１置換基で必要に応じて置換されており；又は
Ｇ１が、−ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３（Ｒ２ａ）ｊ１、−Ｓ（Ｏ）ｊ１Ｒ２、Ｃ０−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ２２２ａ）ｊ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３Ｒ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ３３３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＳＲ２２２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で必要に応じて置換されており；若しくは、Ｇ１が、アリール−Ｃ０−１０アルキル若しくはヘタリール−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ２２２ａ）ｊ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３Ｒ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ３３３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＳＲ２２２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で必要に応じて置換されており；又は
Ｘ１１−１６の任意の１つがＮであり；又は
Ｘ１１−１６の任意の２つがＮであり；又は
Ｘ１１−１６の任意の３つがＮであり；又は
Ｘ１１、Ｘ１４、Ｘ１５若しくはＸ１６の任意の１つがＮであり；又は
Ｘ１１、Ｘ１４、Ｘ１５若しくはＸ１６の任意の２つがＮであり；又は
Ｘ１４、Ｘ１５若しくはＸ１６の任意の２つがＮであり；又は
Ｘ１６がＮであり；又は
Ｘ１４及びＸ１６がＮであり；
Ｘ１５及びＸ１６がＮであり；
Ｘ１１及びＸ１６がＮであり；
Ｘ１１がＮであり；
Ｇ１が、−ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３（Ｒ２ａ）ｊ１、−Ｓ（Ｏ）ｊ１Ｒ２、Ｃ０−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ２２２ａ）ｊ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３Ｒ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ３３３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＳＲ２２２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で必要に応じて置換されており；若しくは、Ｇ１が、アリール−Ｃ０−１０アルキル若しくはヘタリール−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ２２２ａ）ｊ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３Ｒ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ３３３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＳＲ２２２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で必要に応じて置換されており；又は
Ｇ１が、Ｃ０−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルもしくはヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ２２２ａ）ｊ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３Ｒ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ３３３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＳＲ２２２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で必要に応じて置換されており、若しくは、Ｇ１が、アリール−Ｃ０−１０アルキル若しくはヘタリール−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ２２２ａ）ｊ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３Ｒ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ３３３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＳＲ２２２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で必要に応じて置換されており；又は
Ｇ１が、アリール−Ｃ０−１０アルキル若しくはヘタリール−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ２２２ａ）ｊ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３Ｒ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ３３３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＳＲ２２２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で必要に応じて置換されており；又は
Ｘ１４及びＸ１６がＮであり；又は
Ｘ１６がＮであり；又は
Ｘ１５及びＸ１６がＮであり；又は
Ｘ１１及びＸ１６がＮであり；又は
Ｘ１１がＮであり；又は
Ｒ１が、シクロＣ３−１０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクロＣ５−１０アルキル、スピロアルキルもしくはヘテロスピロアルキルであり、これらの何れもが、一若しくは複数の独立のＧ１１置換基によって必要に応じて置換されており；又は
Ｒ１が、Ｃ０−１０アルキル、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであり、これらの何れもが、一若しくは複数の独立のＧ１１置換基によって必要に応じて置換されており；又は
Ｒ１が、シクロＣ３−１０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、スピロアルキルもしくはヘテロスピロアルキルであり、これらの何れもが、一若しくは複数の独立のＧ１１置換基によって必要に応じて置換されており；又は
Ｒ１が、ヘテロシクリル若しくはヘテロビシクロＣ５−１０アルキルであり、これらの何れもが、一若しくは複数の独立のＧ１１置換基によって必要に応じて置換されており；又は
Ｒ１が、アリール若しくはヘテロアリールであり、これらの何れもが、一若しくは複数の独立のＧ１１置換基によって必要に応じて置換されており；又は
Ｒ１が、Ｃ０−１０アルキル、シクロＣ３−１０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクロＣ５−１０アルキル、スピロアルキルもしくはヘテロスピロアルキルであり、これらの何れもが、一若しくは複数の独立のＧ１１置換基によって必要に応じて置換されており；又は
Ｘ１６がＮであり；又は
Ｘ１４及びＸ１６がＮであり；又は
Ｘ１５及びＸ１６がＮであり；又は
Ｘ１１及びＸ１６がＮであり；又は
Ｘ１１がＮであり；又は
Ｇ１１が、オキソ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ３１（Ｒ２ａ１）ｊ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、−ＣＮ、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ３１、−ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ２ａ１、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ｊ４Ｒ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３１Ｒ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ３３３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＳＲ２２２ａ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で必要に応じて置換されており；若しくは、Ｇ１１が、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３１Ｒ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ３３３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＳＲ２２２ａ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で必要に応じて置換されており、若しくはＧ１１がＣであり、それが結合している炭素とともに、Ｒ５及びＧ１１１で置換されたＣ＝Ｃ二重結合を形成し；又は
Ｇ１１が、オキソ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ３１（Ｒ２ａ１）ｊ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、−ＣＮ、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ３１、−ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ２ａ１、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ｊ４Ｒ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、オキソ、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ４ａ置換基で必要に応じて置換されており、若しくは、
Ｇ１１が、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３１Ｒ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ３３３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＳＲ２２２ａ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で必要に応じて置換されており；又は
Ｇ１１が、オキソ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ３１（Ｒ２ａ１）ｊ４、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、Ｃ０−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３１Ｒ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ３３３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＳＲ２２２ａ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で必要に応じて置換されており；若しくは、Ｇ１１が、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３１Ｒ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ３３３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＳＲ２２２ａ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で必要に応じて置換されており；又は
Ｇ１１が、オキソ、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ３１（Ｒ２ａ１）ｊ４、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、Ｃ０−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、オキソ、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ４ａ置換基で必要に応じて置換されており；若しくは、Ｇ１１が、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３１Ｒ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ３３３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＳＲ２２２ａ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で必要に応じて置換されており；又は
Ｇ１１が、オキソ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ３１（Ｒ２ａ１）ｊ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、−ＣＮ、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ３１、−ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ２ａ１、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ｊ４Ｒ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３１Ｒ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ３３３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＳＲ２２２ａ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で必要に応じて置換されており；若しくは、Ｇ１１が、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３１Ｒ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ３３３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＳＲ２２２ａ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で必要に応じて置換されており、若しくは、Ｇ１１がＣであり、それが結合している炭素とともに、Ｒ５及びＧ１１１で置換されたＣ＝Ｃ二重結合を形成し；又は
Ｒ１が、シクロＣ３−１０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクロＣ５−１０アルキル、スピロアルキルもしくはヘテロスピロアルキルであり、これらの何れもが、一若しくは複数の、独立のＧ１１置換基で必要に応じて置換されており；
Ｇ１が、−ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３（Ｒ２ａ）ｊ１、−Ｓ（Ｏ）ｊ１Ｒ２、Ｃ０−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ２２２ａ）ｊ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３Ｒ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ３３３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＳＲ２２２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で必要に応じて置換されており、若しくは、
Ｇ１が、アリール−Ｃ０−１０アルキル若しくはヘタリール−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ２２２ａ）ｊ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３Ｒ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ３３３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＳＲ２２２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で必要に応じて置換されており；又は
Ｘ１１−１６の任意の３つがＮであり；又は
Ｘ１１、Ｘ１４、Ｘ１５若しくはＸ１６の任意の１つがＮであり；又は
Ｘ１１、Ｘ１４、Ｘ１５若しくはＸ１６の任意の２つがＮであり；又は
Ｘ１４、Ｘ１５若しくはＸ１６の任意の２つがＮであり；又は
Ｘ１６がＮであり；又は
Ｘ１４及びＸ１６がＮであり；又は
Ｘ１５及びＸ１６がＮであり；又は
Ｘ１１及びＸ１６がＮであり；又は
Ｘ１１がＮであり；又は
Ｇ１が、−ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３（Ｒ２ａ）ｊ１、−Ｓ（Ｏ）ｊ１Ｒ２、Ｃ０−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ２２２ａ）ｊ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３Ｒ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ３３３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＳＲ２２２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で必要に応じて置換されており；若しくは、Ｇ１が、アリール−Ｃ０−１０アルキル若しくはヘタリール−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ２２２ａ）ｊ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３Ｒ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ３３３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＳＲ２２２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で必要に応じて置換されており；又は
Ｇ１が、Ｃ０−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルもしくはヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ２２２ａ）ｊ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３Ｒ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ３３３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＳＲ２２２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で必要に応じて置換されており；若しくは、Ｇ１が、アリール−Ｃ０−１０アルキル若しくはヘタリール−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ２２２ａ）ｊ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３Ｒ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ３３３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＳＲ２２２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で必要に応じて置換されており；又は
Ｇ１が、アリール−Ｃ０−１０アルキル若しくはヘタリール−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ２２２ａ）ｊ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３Ｒ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ３３３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＳＲ２２２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で必要に応じて置換されており；又は
Ｘ１４及びＸ１６がＮであり；又は
Ｘ１６がＮであり；又は
Ｘ１５及びＸ１６がＮであり；又は
Ｘ１１及びＸ１６がＮであり；又は
Ｘ１１がＮであり；又は
Ｒ１が、シクロＣ３−１０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクロＣ５−１０アルキル、スピロアルキルもしくはヘテロスピロアルキルであり、これらの何れもが、一若しくは複数の独立のＧ１１置換基によって必要に応じて置換されており；又は
Ｒ１が、Ｃ０−１０アルキル、ヘテロアラルキル、もしくはアラルキルであり、これらの何れもが、一若しくは複数の独立のＧ１１置換基によって必要に応じて置換されており；又は
Ｒ１が、シクロＣ３−１０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、スピロアルキルもしくはヘテロスピロアルキルであり、これらの何れもが、一若しくは複数の独立のＧ１１置換基によって必要に応じて置換されており；又は
Ｒ１が、ヘテロシクリル若しくはヘテロビシクロＣ５−１０アルキルであり、これらの何れもが、一若しくは複数の独立のＧ１１置換基によって必要に応じて置換されており；又は
Ｒ１が、アリール若しくはヘテロアリールであり、これらの何れもが、一若しくは複数の独立のＧ１１置換基によって必要に応じて置換されており；又は
Ｒ１が、Ｃ０−１０アルキル、シクロＣ３−１０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクロＣ５−１０アルキル、スピロアルキルもしくはヘテロスピロアルキルであり、これらの何れもが、一若しくは複数の独立のＧ１１置換基によって必要に応じて置換されており；又は
Ｘ１６がＮであり；又は
Ｘ１４及びＸ１６がＮであり；又は
Ｘ１５及びＸ１６がＮであり；又は
Ｘ１１及びＸ１６がＮであり；又は
Ｘ１１がＮであり；又は
Ｇ１１が、オキソ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ３１（Ｒ２ａ１）ｊ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、−ＣＮ、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ３１、−ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ２ａ１、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ｊ４Ｒ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３１Ｒ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ３３３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＳＲ２２２ａ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で必要に応じて置換されており；若しくは、Ｇ１１が、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３１Ｒ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ３３３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＳＲ２２２ａ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で必要に応じて置換されており；若しくは、Ｇ１１がＣであり、それが結合している炭素とともに、Ｒ５及びＧ１１１で置換されたＣ＝Ｃ二重結合を形成し；又は
Ｇ１１が、オキソ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ３１（Ｒ２ａ１）ｊ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、−ＣＮ、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ３１、−ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ２ａ１、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ｊ４Ｒ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、オキソ、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ４ａ置換基で必要に応じて置換されており；若しくは、Ｇ１１が、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３１Ｒ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ３３３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＳＲ２２２ａ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で必要に応じて置換されており；又は
Ｇ１１が、オキソ、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ３１（Ｒ２ａ１）ｊ４、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、Ｃ０−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３１Ｒ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ３３３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＳＲ２２２ａ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で必要に応じて置換されており；若しくは、Ｇ１１が、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３１Ｒ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ３３３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＳＲ２２２ａ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で必要に応じて置換されており；又は
Ｇ１１が、オキソ、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ３１（Ｒ２ａ１）ｊ４、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、Ｃ０−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、オキソ、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ４ａ置換基で必要に応じて置換されており；若しくは、Ｇ１１が、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３１Ｒ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ３３３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＳＲ２２２ａ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で必要に応じて置換されており；又は
Ｇ１１が、オキソ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ３１（Ｒ２ａ１）ｊ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、−ＣＮ、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ３１、−ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ２ａ１、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ｊ４Ｒ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３１Ｒ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ３３３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＳＲ２２２ａ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で必要に応じて置換されており；若しくは、Ｇ１１が、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３１Ｒ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ３３３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＳＲ２２２ａ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で必要に応じて置換されており；若しくは、Ｇ１１がＣであり、それが結合している炭素とともに、Ｒ５及びＧ１１１で置換されたＣ＝Ｃ二重結合を形成し；又は
Ｒ１が、シクロＣ３−１０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクロＣ５−１０アルキル、スピロアルキルもしくはヘテロスピロアルキルであり、これらの何れもが、一若しくは複数の、独立のＧ１１置換基で必要に応じて置換されており；又は
Ｇ１が、−ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３（Ｒ２ａ）ｊ１、−Ｓ（Ｏ）ｊ１Ｒ２、Ｃ０−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ２２２ａ）ｊ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）ｊ１ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３Ｒ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ３３３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＳＲ２２２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で必要に応じて置換されており；若しくは、Ｇ１が、アリール−Ｃ０−１０アルキル若しくはヘタリール−Ｃ０−１０アルキルであり、これらの何れもが、一もしくは複数の、独立の、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ２２２ａ）ｊ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３Ｒ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ３３３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＳＲ２２２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で必要に応じて置換されており；
各事例において、他の変数は、式Ｉについて上で定義されているとおりである。
本発明の化合物は、以下の任意の１つを含む。
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又は、薬学的に許容されるこれらの塩。
本発明の化合物は、以下の任意の１つを含む。
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又は、薬学的に許容されるこれらの塩。
本発明には、式Ｉの化合物又は薬学的に許容される該化合物の塩を投与することを含む、本発明に従ってタンパク質キナーゼ活性を阻害する方法が含まれる。本方法は、タンパク質キナーゼがＩＧＦ−ＩＲである方法を含む。本方法は、タンパク質キナーゼの活性が過剰増殖性疾患に影響を与える方法を含む。本方法は、タンパク質キナーゼの活性が、血管新生、血管透過性、免疫応答、細胞のアポトーシス、腫瘍増殖又は炎症に影響を与える方法を含む。
タンパク質キナーゼ活性によって媒介される症状を有する患者を治療する方法は、タンパク質キナーゼ活性によって媒介される症状を有する患者に、式Ｉの化合物又は薬学的に許容される該化合物の塩の治療的有効量を投与することを含む。本方法は、タンパク質キナーゼがＩＧＦ−ＩＲである方法を含む。本方法は、タンパク質キナーゼ活性によって媒介される症状が過剰増殖性疾患である方法を含む。本方法は、前記タンパク質キナーゼの活性が、血管新生、血管透過性、免疫応答、細胞のアポトーシス、腫瘍増殖又は炎症に影響を与える方法を含む。本方法は、タンパク質キナーゼが、タンパク質セリン／スレオニンキナーゼ又はタンパク質チロシンキナーゼである方法を含む。本方法は、タンパク質キナーゼ活性によって媒介される症状が一又は複数の潰瘍を含む。本方法は、一又は複数の潰瘍が細菌若しくは真菌感染によって引き起こされる；又は、一もしくは複数の潰瘍がモーレン潰瘍であり；又は、一若しくは複数の潰瘍が潰瘍性大腸炎の症候である方法を含む。本方法は、タンパク質キナーゼ活性によって媒介される症状がライム病、敗血症、若しくは単純ヘルペス、帯状疱疹、ヒト免疫不全ウイルス、パラポックスウイルスによる感染又はトキソプラズマ症である方法を含む。本方法は、タンパク質キナーゼ活性によって媒介される症状がフォン・ヒッペル・リンドウ病、天疱瘡、乾癬、ページェット病又は多発性嚢胞腎である方法を含む。本方法は、タンパク質キナーゼ活性によって媒介される症状が繊維症、サルコイドーシス、肝硬変、甲状腺炎、過粘稠度症候群、オスラー・ウェバー・ランジュ病、慢性閉塞性肺疾患、喘息、浸出、腹水、胸水、肺水腫、脳水腫若しくは火傷後の浮腫、外傷、放射線、発作、低酸素又は虚血である方法を含む。本方法は、タンパク質キナーゼ活性によって媒介される症状が卵巣過剰刺激症候群、子癇前症（ｐｒｅｅｃｌａｉｎｐｓｉａ）、機能性子宮出血又は子宮内膜症である方法を含む。本方法は、タンパク質キナーゼ活性によって媒介される症状が慢性炎症、全身性エリテマトーデス、糸球体腎炎、滑膜炎、炎症性腸疾患、クローン病、糸球体腎炎、関節リウマチ及び変形性関節症、多発性硬化症又は移植片拒絶である方法を含む。本方法は、タンパク質キナーゼ活性によって媒介される症状が鎌型赤血球貧血症である方法を含む。本方法は、タンパク質キナーゼ活性によって媒介される症状が眼症状である方法を含む。本方法は、タンパク質キナーゼ活性によって媒介される症状が眼浮腫若しくは黄斑浮腫、眼血管新生疾患、強膜炎（ｓｅｌｅｒｉｔｉｓ）、放射状角膜切除術、ブドウ膜炎、虹彩炎（ｖｉｔｒｉｔｉｓ）、近視、視窩、慢性網膜剥離、レーザー後治療合併症、結膜炎、スタルガルト病、イールズ病、網膜症又は黄斑変性であるである方法を含む。本方法は、タンパク質キナーゼ活性によって媒介される症状が心血管症状である方法を含む。本方法は、タンパク質キナーゼ活性によって媒介される症状がアテローム性動脈硬化症、再狭窄、虚血／再灌流障害、血管閉塞、静脈奇形又は頚動脈閉塞疾患である方法を含む。本方法は、タンパク質キナーゼ活性によって媒介される症状が癌である方法を含む。本方法は、タンパク質キナーゼ活性によって媒介される症状が充実性腫瘍、肉腫、繊維肉腫、骨腫、黒色腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、膠芽細胞腫、神経芽腫、奇形癌、造血器悪性腫瘍、悪性腹水、カポジ肉腫、ホジキン病、リンパ腫、骨髄腫又は白血病である方法を含む。本方法は、タンパク質キナーゼ活性によって媒介される症状がクロー・フカセ（ＰＯＥＭＳ）症候群又は糖尿病性症状である方法を含む。本方法は、糖尿病症状が、インシュリン依存性糖尿病性緑内障、糖尿病性網膜症又は最小血管障害である方法を含む。本方法は、前記タンパク質キナーゼ活性がＴ細胞活性化、Ｂ細胞活性化、肥満細胞脱顆粒、単球活性化、シグナル伝達、アポトーシス、免疫応答の強化又はこれらの組み合わせである方法を含む。
本発明は、ＩＧＦ−ＩＲ依存性細胞増殖の阻害に応答する疾病の治療用医薬組成物の調製のための、式Ｉの化合物又は薬学的に許容される該化合物の塩の使用を含む。
本発明は、ＩＧＦチロシンキナーゼの阻害に応答する疾病の治療用医薬組成物の調製のための、式Ｉの化合物又は薬学的に許容される該化合物の塩の使用を含む。
本発明は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容される該化合物の塩の治療的有効量と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を含む。本発明は、このような医薬組成物を投与することを含む、タンパク質キナーゼ活性を阻害する方法を含む。本発明は、このような医薬組成物の治療的有効量を患者に投与することを含む、タンパク質キナーゼ活性によって媒介される症状を有する患者を治療する方法を含む。
以下は、Ｘ３−Ｘ７の少なくとも１つが必要に応じて置換されたＮであり、コア構造が上記定義のＱ１及びＲ１置換基を有することが可能である（水素が明記されている場合には、置換基は水素である。）、本発明の化合物を含む。
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以下は、Ｒ１が不存在であり、Ｘ３−Ｘ７の少なくとも１つが必要に応じて置換されたＮであり、コア構造が上記定義のＱ１置換基を有することが可能である（水素が明記されている場合には、置換基は水素である。）、本発明の化合物を含む。
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本発明の化合物には、以下のものが含まれる。
３−シクロブチル−１−（２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン；
３−シクロブチル−１−（２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン；
３−シクロブチル−１−（２−フェノキシキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン；
［７−（８−アミノ−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−キノリン−２−イル］−フェニルアミン；
１−（６−クロロ−２−フェニルキノリン−７−イル）−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン；
１−（６−クロロ−２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ]ピラジン−８−イルアミン；
１−（６−クロロ−２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン；
１−（６−クロロ−２−フェノキシキノリン−７−イル）−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン；
［７−（８−アミノ−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−６−クロロキノリン−２−イル］−フェニルアミン；
３−シクロブチル−１−（８−フルオロ−２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン；
３−シクロブチル−１−（８−フルオロ−２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン；
３−シクロブチル−１−（８−フルオロ−２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン；
３−シクロブチル−１−（８−フルオロ−２−フェノキシキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン；
７−（８−アミノ−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−８−フルオロキノリン−イル］−フェニルアミン；
３−シクロブチル−１−（４−メチル−２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン；
３−シクロブチル−１−（４−メチル−２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン；
３−シクロブチル−１−（４−メチル−２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン；
［７−（８−アミノ−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−４−メチルキノリン−２−イル］−フェニルアミン；
３−シクロブチル−１−（４−メチル−２−フェノキシキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン；
［７−（８−アミノ−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−フェニルキノリン−４−イル］−メチルアミン；
［７−（８−アミノ−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−ピリジン−２−イルキノリン−４−イル］−メチルアミン；
［７−（８−アミノ−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−チオフェン−２−イルキノリン−４−イル］−メチルアミン；
［７−（８−アミノ−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−フェノキシキノリン−４−イル］−メチルアミン；
７−（８−アミノ−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−フェニルキノリン−２，４−ジアミン；
３−［８−アミノ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブタノール；
３−［８−アミノ−１−（２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブタノール；
３−［８−アミノ−１−（２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブタノール；
３−［８−アミノ−１−（２−フェノキシキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブタノール；
３−［８−アミノ−１−（２−フェニルアミノキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブタノール；
３−［８−アミノ−１−（６−クロロ−２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブタノール；
３−［８−アミノ−１−（６−クロロ−２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブタノール；
３−［８−アミノ−１−（６−クロロ−２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブタノール；
３−［８−アミノ−１−（６−クロロ−２−フェニルアミノキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブタノール；
３−［８−アミノ−１−（６−クロロ−２−フェノキシキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブタノール；
３−［８−アミノ−１−（８−フルオロ−２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブタノール；
３−［８−アミノ−１−（８−フルオロ−２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブタノール；
３−［８−アミノ−１−（８−フルオロ−２−フェノキシキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブタノール；
３−［８−アミノ−１−（８−フルオロ−２−フェニルアミノキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブタノール；
３−［８−アミノ−１−（８−フルオロ−２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブタノール；
３−［８−アミノ−１−（８−フルオロ−４−メチル−２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブタノール；
３−［８−アミノ−１−（８−フルオロ−４−メチル−２−チオフェン−２−イル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブタノール；
３−［８−アミノ−１−（８−フルオロ−４−メチル−２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブタノール；
３−［８−アミノ−１−（８−フルオロ−４−メチル−２−フェニルアミノキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブタノール；
３−［８−アミノ−１−（８−フルオロ−４−メチル−２−フェノキシキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブタノール；
３−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−１−（２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン；
３−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−１−（２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン；
３−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−１−（２−フェノキシキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン；
｛７−［８−アミノ−３−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−キノリン−２−イル−フェニルアミン；
３−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−１−（６−クロロ−２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン；
３−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−１−（６−クロロ−２−ピリジン−２−イル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン；
３−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−１−（６−クロロ−２−チオフェン−２−イル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン；
｛７−［８−アミノ−３−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−６−クロロ−キノリン−２−イル−フェニルアミン；
３−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−１−（６−クロロ−２−フェノキシキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン；
３−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−１−（４−メチル−２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン；
３−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−１−（４−メチル−２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン；
３−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−１−（４−メチル−２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン；
３−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−１−（４−メチル−２−フェノキシキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン；
｛７−［８−アミノ−３−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−４−メチル−キノリン−２−イル−フェニルアミン；
３−（３−ジメチルアミノメチルシクロブチル）−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン；
３−（３−ジメチルアミノメチルシクロブチル）−１−（２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン；
３−（３−ジメチルアミノメチルシクロブチル）−１−（２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン；
｛７−［８−アミノ−３−（３−ジメチルアミノメチルシクロブチル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−キノリン−２−イル｝−フェニルアミン；
３−（３−ジメチルアミノメチルシクロブチル）−１−（２−フェノキシキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン；
１−（６−クロロ−２−フェニルキノリン−７−イル）−３−（３−ジメチルアミノメチルシクロブチル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン；
１−（６−クロロ−２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−３−（３−ジメチルアミノメチルシクロブチル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン；
１−（６−クロロ−２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−３−（３−ジメチルアミノメチルシクロブチル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン；
１−（６−クロロ−２−フェノキシキノリン−７−イル）−３−（３−ジメチルアミノメチルシクロブチル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン；
｛７−［８−アミノ−３−（３−ジメチルアミノメチルシクロブチル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−６−クロロキノリン−２−イル｝−フェニルアミン；
３−（３−ジメチルアミノメチルシクロブチル）−１−（４−メチル−２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン；
３−（３−ジメチルアミノメチルシクロブチル）−１−（４−メチル−２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン；
３−（３−ジメチルアミノメチルシクロブチル）−１−（４−メチル−２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン；
｛７−［８−アミノ−３−（３−ジメチルアミノメチルシクロブチル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−４−メチルキノリン−２−イル｝−フェニルアミン；
３−（３−ジメチルアミノメチルシクロブチル）−１−（４−メチル−２−フェノキシキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン；
４−［８−アミノ−１−（２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
４−［８−アミノ−１−（２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
４−［８−アミノ−１−（２−フェノキシキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
４−［８−アミノ−１−（２−フェニルアミノキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
４−［８−アミノ−１−（６−クロロ−２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
４−［８−アミノ−１−（６−クロロ−２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
４−［８−アミノ−１−（６−クロロ−２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
４−［８−アミノ−１−（６−クロロ−２−フェニルアミノキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
４−［８−アミノ−１−（６−クロロ−２−フェノキシキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
４−［８−アミノ−１−（４−メチル−２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
４−［８−アミノ−１−（４−メチル−２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
４−［８−アミノ−１−（４−メチル−２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
４−［８−アミノ−１−（４−メチル−２−フェノキシキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
４−［８−アミノ−１−（４−メチル−２−フェニルアミノキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
４−［８−アミノ−１−（２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルアミド；
４−［８−アミノ−１−（２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルアミド；
４−［８−アミノ−１−（２−フェニルアミノキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルアミド；
４−［８−アミノ−１−（２−フェノキシキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルアミド；
３−（４−アミノメチルシクロヘキシル）−１−（２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン；
３−（４−アミノメチルシクロヘキシル）−１−（２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−イミダゾ［ｌ，５−α］ピラジン−８−イルアミン；
３−（４−アミノメチルシクロヘキシル）−１−（２−フェノキシキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン；
｛７−［８−アミノ−３−（４−アミノメチルシクロヘキシル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−キノリン−２−イル｝−フェニルアミン；
７−シクロブチル−５−（２−フェニルキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
７−シクロブチル−５−（２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
７−シクロブチル−５−（２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
［７−（４−アミノ−７−シクロブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−キノリン−２−イル］−フェニルアミン；
７−シクロブチル−５−（２−フェノキシキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
５−（６−クロロ−２−フェニルキノリン−７−イル）−７−シクロブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
５−（６−クロロ−２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−７−シクロブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
５−（６−クロロ−２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−７−シクロブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
５−（６−クロロ−２−フェノキシキノリン−７−イル）−７−シクロブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
［７−（４−アミノ−７−シクロブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−６−クロロキノリン−２−イル］−フェニルアミン；
３−［４−アミノ−５−（２−フェニルキノリン−７−イル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブタノール；
３−［４−アミノ−５−（２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブタノール；
３−［４−アミノ−５−（２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブタノール；
３−［４−アミノ−５−（２−フェニルアミノキノリン−７−イル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブタノール；
３−［４−アミノ−５−（２−フェノキシキノリン−７−イル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブタノール；
３−［４−アミノ−５−（６−クロロ−２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブタノール；
３−［４−アミノ−５−（６−クロロ−２−フェニルキノリン−７−イル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブタノール；
３−［４−アミノ−５−（６−クロロ−２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブタノール；
３−［４−アミノ−５−（６−クロロ−２−フェノキシキノリン−７−イル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン７−イル］−シクロブタノール；
３−［４−アミノ−５−（６−クロロ−２−フェニルアミノキノリン−７−イル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブタノール；
３−［４−アミノ−５−（８−フルオロ−２−フェニルキノリン−７−イル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブタノール；
３−［４−アミノ−５−（８−フルオロ−２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブタノール；
３−［４−アミノ−５−（８−フルオロ−２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブタノール；
３−［４−アミノ−５−（８−フルオロ−２−フェニルアミノキノリン−７−イル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブタノール；
３−［４−アミノ−５−（８−フルオロ−２−フェノキシキノリン−７−イル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブタノール；
７−シクロブチル−５−（８−フルオロ−２−フェニルキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
７−シクロブチル−５−（８−フルオロ−２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
７−シクロブチル−５−（８−フルオロ−２−チオフェン−２−イル−キノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
７−シクロブチル−５−（８−フルオロ−２−フェノキシキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
［７−（４−アミノ−７−シクロブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−８−フルオロキノリン−２−イル］−フェニルアミン；
７−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−５−（２−フェニルキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
７−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−５−（２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
７−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−５−（２−チオフェン−２−イル−キノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
｛７−［４−アミノ−７−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−キノリン−２−イル−フェニルアミン；
７−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−５−（２−フェノキシキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
７−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−５−（６−クロロ−２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
７−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−５−（６−クロロ−２−フェニルキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
７−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−５−（６−クロロ−２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
７−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−５−（６−クロロ−２−フェノキシキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
｛７−［４−アミノ−７−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン５−イル］−６−クロロキノリン−２−イル−フェニル；
７−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−５−（８−フルオロ−２−フェニルキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン；
７−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−５−（８−フルオロ−２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
７−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−５−（８−フルオロ−２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
｛７−［４−アミノ−７−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−８−フルオロキノリン−２−イル｝−フェニル−アミン；
７−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−５−（８−フルオロ−２−フェノキシキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
７−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−５−（４−メチル−２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
７−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−５−（４−メチル−２−フェニルキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
７−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−５−（４−メチル−２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
７−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−５−（４−メチル−２−フェノキシキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
｛７−［４−アミノ−７−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−４−メチルキノリン−２−イル−フェニルアミン；
｛７−［４−アミノ−７−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フェニルキノリン−４−イル｝−メチルアミン；
｛７−［４−アミノ−７−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−ピリジン−２−イルキノリン−４−イル−メチルアミン；
｛７−［４−アミノ−７−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−チオフェン−２−イルキノリン−４−イル−メチルアミン；
７−［４−アミノ−７−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−Ｓ−イル]−Ｎ４−メチル−Ｎ２−フェニルキノリン−２，４−ジアミン；
｛７−［４−アミノ−７−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フェノキシキノリン−４−イル｝−メチルアミン；
７−（３−ジメチルアミノメチルシクロブチル）−５−（２−フェニルキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン４−イルアミン；
７−（３−ジメチルアミノメチルシクロブチル）−５−（２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
７−（３−ジメチルアミノメチルシクロブチル）−５−（２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
７−（３−ジメチルアミノメチルシクロブチル）−５−（２−フェノキシキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
｛７−［４−アミノ−７−（３−ジメチルアミノメチルシクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−キノリン−２−イル｝−フェニルアミン；
５−（６−クロロ−２−フェニルキノリン−７−イル）−７−（３−ジメチルアミノメチルシクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
５−（６−クロロ−２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−７−（３−ジメチルアミノメチルシクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
５−（６−クロロ−２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−７−（３−ジメチルアミノメチルシクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
｛７−［４−アミノ−（３−ジメチルアミノメチルシクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−６−クロロキノリン−２−イル−フェニルアミン；
５−（６−クロロ−２−フェノキシキノリン−７−イル）−７−（３−ジメチルアミノメチルシクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン；
７−（３−ジメチルアミノメチルシクロブチル）−５−（８−フルオロ−２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
７−（３−ジメチルアミノメチルシクロブチル）−５−（８−フルオロ−２−フェニルキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
７−（３−ジメチルアミノメチルシクロブチル）−５−（８−フルオロ−２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
７−（３−ジメチルアミノメチルシクロブチル）−５−（８−フルオロ−２−フェノキシキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
７−（３−ジメチルアミノメチルシクロブチル）−５−（４−メチル−２−フェニルキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
７−（３−ジメチルアミノメチルシクロブチル）−５−（４−メチル−２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
７−（３−ジメチルアミノメチルシクロブチル）−５−（４−メチル−２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
７−（３−ジメチルアミノメチルシクロブチル）−５−（４−メチル−２−フェノキシキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
４−［４−アミノ−５−（２−フェニルキノリン−７−イル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
４−［４−アミノ−５−（２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
４−［４−アミノ−５−（２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
４−［４−アミノ−５−（２−フェノキシキノリン−７−イル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
４−［４−アミノ−５−（２−フェニルキノリン−７−イル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルアミド；
４−［４−アミノ−５−（２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルアミド；
４−［４−アミノ−５−（２−フェノキシキノリン−７−イル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルアミド；
４−［４−アミノ−５−（２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルアミド；
４−［４−アミノ−５−（６−クロロ−２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルアミド；
４−［４−アミノ−５−（６−クロロ−２−フェニルキノリン−７−イル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルアミド；
４−［４−アミノ−５−（６−クロロ−２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルアミド；
４−［４−アミノ−５−（６−クロロ−２−フェノキシキノリン−７−イル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルアミド；
４−［４−アミノ−５−（６−クロロ−２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
４−［４−アミノ−５−（６−クロロ−２−フェニルキノリン−７−イル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
４−［４−アミノ−５−（６−クロロ−２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
４−［４−アミノ−５−（６−クロロ−２−フェノキシキノリン−７−イル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
７−（４−アミノメチルシクロヘキシル）−５−（２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
７−（４−アミノメチルシクロヘキシル）−５−（２−フェニルキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
７−（４−アミノメチルシクロヘキシル）−５−（２−フェノキシキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
７−（４−アミノメチルシクロヘキシル）−５−（２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
７−（４−アミノメチルシクロヘキシル）−５−（６−クロロ−２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
７−（４−アミノメチルシクロヘキシル）−５−（６−クロロ−２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
７−（４−アミノメチルシクロヘキシル）−５−（６−クロロ−２−フェノキシキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン；
７−（４−アミノメチルシクロヘキシル）−５−（６−クロロ−２−フェニルキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
７−（４−アミノメチルシクロヘキシル）−５−（４−メチル−２−フェニルキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン；
７−（４−アミノメチルシクロヘキシル）−５−（４−メチル−２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
７−（４−アミノメチルシクロヘキシル）−５−（４−メチル−２−フェノキシキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
７−（４−アミノメチルシクロヘキシル）−５−（４−メチル−２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
１−（４−アミノメチルシクロヘキシル）−３−（２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−ｌＨ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
１−（４−アミノメチルシクロヘキシル）−３−（２−ピリジン−２−イル−キノリン−７−イル）−ｌＨ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
１−（４−アミノメチルシクロヘキシル）−３−（２−フェノキシキノリン−７−イル）−ｌＨ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
１−（４−アミノメチルシクロヘキシル）−３−（２−フェニルキノリン−７−イル）−ｌＨ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
１−（４−アミノメチルシクロヘキシル）−３−（６−クロロ−２−フェニルキノリン−７−イル）−ｌＨ−ピラゾロ［３，４−ｄ］（ピリミジン−４−イルアミン；
１−（４−アミノメチルシクロヘキシル）−３−（６−クロロ−２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−ｌＨ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
１−（４−アミノメチルシクロヘキシル）−３−（６−クロロ−２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−ｌＨ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
１−（４−アミノメチルシクロヘキシル）−３−（６−クロロ−２−フェノキシキノリン−７−イル）−ｌＨ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
１−（４−アミノメチルシクロヘキシル）−３−（４−メチル−２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−ｌＨ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
１−（４−アミノメチルシクロヘキシル）−３−（４−メチル−２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−ｌＨ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
１−（４−アミノメチルシクロヘキシル）−３−（４−メチル−２−フェノキシキノリン−７−イル）−ｌＨ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
１−（４−アミノメチルシクロヘキシル）−３−（４−メチル−２−フェニルキノリン−７−イル）−ｌＨ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
１−（４−アミノメチルシクロヘキシル）−３−（８−フルオロ−２−チオフェン−２−イル−キノリン−７−イル）−ｌＨ−ピラゾロ［３，４−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン；
１−（４−アミノメチルシクロヘキシル）−３−（８−フルオロ−２−フェニルキノリン−７−イル）−ｌＨ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
１−（４−アミノメチルシクロヘキシル）−３−（８−フルオロ−２−フェノキシキノリン−７−イル）−ｌＨ−ピラゾロ［３，４−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン；
１−（４−アミノメチルシクロヘキシル）−３−（８−フルオロ−２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−ｌＨ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
４−［４−アミノ−３−（２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
４−［４−アミノ−３−（２−フェニルキノリン−７−イル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
４−［４−アミノ−３−（２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
４−［４−アミノ−３−（２−フェノキシキノリン−７−イル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
４−［４−アミノ−３−（６−クロロ−２−フェニルキノリン−７−イル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
４−［４−アミノ−３−（６−クロロ−２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
４−［４−アミノ−３−（６−クロロ−２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
４−［４−アミノ−３−（６−クロロ−２−フェノキシキノリン−７−イル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
４−［４−アミノ−３−（８−フルオロ−２−フェニルキノリン−７−イル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
４−［４−アミノ−３−（６−クロロ−２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
４−［４−アミノ−３−（８−フルオロ−２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
４−［４−アミノ−３−（８−フルオロ−２−フェノキシキノリン−７−イル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
４−［４−アミノ−３−（４−メチル−２−フェニルキノリン−７−イル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
４−［４−アミノ−３−（４−メチル−２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
４−［４−アミノ−３−（４−メチル−２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−ピラゾロ［３，４−ｄ]ピリミジン−１−イル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
４−［４−アミノ−３−（４−メチル−２−フェノキシキノリン−７−イル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
４−［４−アミノ−３−（２−ピリミジン−２−イルキノリン−７−イル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルアミド；
４−［４−アミノ−３−（２−フェニルキノリン−７−イル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルアミド；
４−［４−アミノ−３−（２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−ピラゾロ［３，４−ｄ]ピリミジン−１−イル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルアミド；
４−［４−アミノ−３−（２−フェノキシキノリン−７−イル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルアミド；
４−［４−アミノ−３−（６−クロロ−２−フェニルキノリン−７−イル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルアミド；
４−［４−アミノ−３−（６−クロロ−２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルアミド；
４−［４−アミノ−３−（６−クロロ−２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルアミド；
４−［４−アミノ−３−（６−クロロ−２−フェノキシキノリン−７−イル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルアミド；
４−［４−アミノ−３−（８−フルオロ−２−フェニルキノリン−７−イル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルアミド；
４−［４−アミノ−３−（６−クロロ−２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルアミド；
４−［４−アミノ−３−（８−フルオロ−２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルアミド；
４−［４−アミノ−３−（８−フルオロ−２−フェノキシキノリン−７−イル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルアミド；
４−［４−アミノ−３−（４−メチル−２−フェニルキノリン−７−イル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルアミド；
４−［４−アミノ−３−（４−メチル−２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルアミド；
４−［４−アミノ−３−（４−メチル−２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルアミド；
４−［４−アミノ−３−（４−メチル−２−フェノキシキノリン−７−イル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルアミド；
１−シクロブチル−３（２−チオフェン−１−イルキノリン−７−イル）−ｌＨ−ピラゾロ［３．４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミン；
１−シクロブチル−３−（２−フェニルキノリン−７−イル）−ｌＨ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
１−シクロブチル−３−（２−フェノキシキノリン−７−イル）−ｌＨ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
１−シクロブチル−３−（２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−ｌＨ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
３−（６−クロロ−２−フェニルキノリン−７−イル）−１−シクロブチル−ｌＨ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミン；
３−（６−クロロ−２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−１−シクロブチル−ｌＨ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
３−（６−クロロ−２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−１−シクロブチル−ｌＨ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
３−（６−クロロ−２−フェノキシキノリン−７−イル）−１−シクロブチル−ｌＨ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
１−シクロブチル−３−（４−メチル−２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−ｌＨ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
１−シクロブチル−３−（４−メチル−２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−ｌＨ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
１−シクロブチル−３−（４−メチル−２−フェニルキノリン−７−イル）−ｌＨ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
１−シクロブチル−３−（４−メチル−２−フェノキシキノリン−７−イル）−ｌＨ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
３−［４−アミノ−３−（２−フェニルキノリン−７−イル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−シクロブタノール；
３−［４−アミノ−３−（２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−シクロブタノール；
３−［４−アミノ−３−（２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン１−イル］−シクロブタノール；
３−［４−アミノ−３−（２−フェノキシキノリン−７−イル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−シクロブタノール；
３−［４−アミノ−３−（６−クロロ−２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−シクロブタノール；
３−［４−アミノ−３−（６−クロロ−２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−シクロブタノール；
３−［４−アミノ−３−（６−クロロ−２−フェニルキノリン−７−イル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−シクロブタノール；
３−［４−アミノ−３−（６−クロロ−２−フェノキシキノリン−７−イル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−シクロブタノール；
３−［４−アミノ−３−（４−メチル−２−フェニルキノリン−７−イル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−シクロブタノール；
３−［４−アミノ−３−（４−メチル−２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−シクロブタノール；
３−［４−アミノ−３−（４−メチル−２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−ピラゾロ［３，４−ｄ]ピリミジン−１−イル］−シクロブタノール；
３−［４−アミノ−３−（４−メチル−２−フェノキシキノリン−７−イル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−シクロブタノール；
１−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−３−（２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−ＩＨ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
１−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−３−（２−フェニルキノリン−７−イル）−ｌＨ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
１−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−３−（２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−ＩＨ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
１−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−３−（２−フェノキシキノリン−７−イル）−ｌＨ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
１−（３−アゼチジン−１−イルエチルシクロブチル）−３−（６−クロロ−２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−ｌＨ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
１−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−３−（６−クロロ−２−フェニルキノリン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
１−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−３−（６−クロロ−２−フェノキシキノリン−７−イル）−ｌＨ−ピラゾロ［３，４−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン；
１−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−３−（６−クロロ−２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−ｌＨ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
１−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−３−（４−メチル−２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−ｌＨ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
１−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−３−（４−メチル−２−フェニルキノリン−７−イル）−ＩＨ−ピラゾロ［３，４−ピリミジン−４−イルアミン；
１−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−３−（４−メチル−２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−ｌＨ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
１−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−３−（４−メチル−２−フェノキシキノリン−７−イル）−ｌＨ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
１−（３−ジメチルアミノメチルシクロブチル）−３−（２−フェニルキノリン−７−イル）−ｌＨ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
１−（３−ジメチルアミノメチルシクロブチル）−３−（２−チオフェン２−イルキノリン−７−イル）−ｌＨ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
１−（３−ジメチルアミノメチルシクロブチル）−３−（２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−ｌＨ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
１−（３−ジメチルアミノメチルシクロブチル）−３−（２−フェノキシキノリン−７−イル）−ｌＨ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
３−（６−クロロ−２−フェニルキノリン−７−イル）−１−（３−ジメチルアミノメチルシクロブチル）−ｌＨ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
３−（６−クロロ−２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−１−（３−ジメチルアミノメチルシクロブチル）−ｌＨ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
３−（６−クロロ−２−フェノキシキノリン−７−イル）−１−（３−ジメチルアミノメチルシクロブチル）−ｌＨ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
３−（６−クロロ−２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−１−（３−ジメチルアミノメチルシクロブチル）−ｌＨ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−イルアミン；
１−（３−ジメチルアミノメチルシクロブチル）−３−（４−メチル−２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−ｌＨ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
１−（３−ジメチルアミノメチルシクロブチル）−３−（４−メチル−２−フェニルキノリン−７−イル）−ｌＨ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
１−（３−ジメチルアミノメチルシクロブチル）−３−（４−メチル−２−チオフェン２−イルキノリン−７−イル）−ｌＨ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
１−（３−ジメチルアミノメチルシクロブチル−Ｓ−（４−メチル−２−フェノキシキノリン−７−イル）−ｌＨ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
１−（３−ジメチルアミノメチルシクロブチル）−３−（８−フルオロ−２−フェニルキノリン−７−イル）−ｌＨ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
１−（３−ジメチルアミノメチルシクロブチル）−３−（８−フルオロ−２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−ｌＨ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
１−（３−ジメチルアミノメチルシクロブチル−３−（８−フルオロ−１−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−ｌＨ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
１−（３−ジメチルアミノメチルシクロブチル）−３−（８−フルオロ−２−フェノキシキノリン−７−イル）−ｌＨ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
３−シクロブチル−１−（３−フェニルキノキサリン−６−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン；
３−［８−アミノ−１−（３−フェニルキノキサリン−６−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブタノール；
３−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−１−（３−フェニルキノキサリン−６−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン；
４−［８−アミノ−１−（３−フェニルキノキサリン−６−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
４−［８−アミノ−１−（３−フェニルキノキサリン−６−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルアミド；
４−［８−アミノ−１−（２−フェニルキナゾリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
４−［８−アミノ−１−（２−フェニルキナゾリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルアミド；
３−シクロブチル−１−（２−フェニルキナゾリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン；
３−［８−アミノ−１−（２−フェニルキナゾリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブタノール；
３−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−１−（２−フェニルキナゾリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン；
３−［３−（２−メトキシエトキシ）−シクロブチル］−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン；
１−（６−クロロ−２−フェニルキノリン−７−イル）−３−［３−（２−メトキシエトキシ）−シクロブチル］−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン；
３−［３−（２−メトキシエトキシ）−シクロブチル］−１−（４−メチル−２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ]ピラジン−８−イルアミン；
３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン；
１−｛４−［８−アミノ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル−エタノン；
３−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン；
６−［８−アミノ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オール；
７−シクロブチル−５−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミン；
７−シクロブチル−５−（２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミン；
７−シクロブチル−５−（２−フェノキシキノリン−７−イル）−イミダゾ［５，１−ｆ］１，２，４]トリアジン−４−イルアミン；
７−シクロブチル−５−（２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミン；
３−［４−アミノ−５−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］−シクロブタノール；
３−［４−アミノ−５−（２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］−シクロブタノール；
３−［４−アミノ−５−（２−フェノキシキノリン−７−イル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］−シクロブタノール；
３−［４−アミノ−５−（２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−イミダゾ［５，ｌ−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］−シクロブタノール；
７−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−５−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミン；
７−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−５−（２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミン；
７−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−５−（２−フェノキシキノリン−７−イル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミン；
７−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−５−（２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミン；
７−（３−ジメチルアミノメチルシクロブチル）−５−（２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミン；
７−（３−ジメチルアミノメチルシクロブチル）−５−（２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミン；
７−（３−ジメチルアミノメチルシクロブチル）−５−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミン；
７−（３−ジメチルアミノメチルシクロブチル）−５−（２−フェノキシキノリン−７−イル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミン；
４−［４−アミノ−５−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
４−［４−アミノ−５−（２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
４−［４−アミノ−５−（２−フェノキシキノリン−７−イル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
４−［４−アミノ−５−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［５，ｌ−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルアミド；
４−［４−アミノ−５−（２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルアミド；
４−［４−アミノ−５−（２−フェノキシキノリン−７−イル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルアミド；
７−（４−アミノメチルシクロヘキシル）−５−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミン；
７−（４−アミノメチルシクロヘキシル）−５−（２−チオフェン−２−イルキノリン−７−イル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミン；
７−（４−アミノメチルシクロヘキシル）−５−（２−フェノキシキノリン−７−イル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミン；
７−（４−アミノメチルシクロヘキシル）−５−（６−クロロ−２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［５，１−ｆ]［１，２，４］トリアジン−４−イルアミン；
４−［４−アミノ−５−（６−クロロ−２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
４−［４−アミノ−５−（６−クロロ−２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルアミド；
５−（６−クロロ−２−フェニルキノリン−７−イル）−７−シクロブチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミン；
３−［４−アミノ−５−（６−クロロ−２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］−シクロブタノール；
７−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−５−（６−クロロ−２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミン；
７−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−５−（２−フェニルキノリン−７−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
３−［４−アミノ−５−（２−フェニルキノリン−７−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブタノール；
７−シクロブチル−５−（２−フェニルキノリン−７−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
７−フェニル−５−（２−フェニルキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
３−イソプロピル−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン；
５−［８−アミノ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−ピロリジン−３−オール；
３−シクロブチル−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−２Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン；
トランス−４−［８−アミノ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
トランス−４−［８−アミノ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル；
トランス−４−［８−アミノ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸；
トランス−４−［８−アミノ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルアミド；
トランス−｛４−［８−アミノ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキシル−メタノール；
トランス−２−｛４−［８−アミノ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキシルメチル−イソインドール−１，３−ジオン；
トランス−３−（４−アミノメチルシクロヘキシル）−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン；
３−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン；
｛３−［８−アミノ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブチル−メタノール；
３−シクロブチル−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−２Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン；
トランス−４−［８−アミノ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
トランス−４−［８−アミノ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル；
トランス−４−［８−アミノ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸；
トランス−４−［８−アミノ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルアミド；
トランス−｛４−［８−アミノ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキシル−メタノール；
トランス−２−｛４−［８−アミノ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキシルメチル−イソインドール−１，３−ジオン；
トランス−３−（４−アミノメチルシクロヘキシル）−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン；
３−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン；
｛３−［８−アミノ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブチル−メタノール。
別段の記載がなければ、化合物名部分の結合は、最も右側に表記された部分に位置する。すなわち、置換基名は末端部分から始まり、何れかの架橋部分に続き、接続部分で終わる。例えば、ヘタリールチオＣ１−４アルキルは、置換基を有する化学種に接続するＣ１−４アルキルへ、チオ硫黄を通じて接続されたヘテロアリール基を有する。
本明細書において使用される、例えば、「Ｃ０−４アルキル」は、直鎖又は分岐構造中に、０ないし４個の炭素、すなわち、０、１、２、３又は４個の炭素を有するアルキルを意味するために使用される。アルキル基が末端基である場合、炭素を全く有しないアルキルは水素である。アルキル基が架橋（接続）基である場合、炭素を全く有しないアルキルは直接結合である。さらに、Ｃ０アルキルには、置換された結合であることを含み、すなわち、例えば、ＸがＣ０アルキルであり、ＹがＣ０アルキルであり、及びＺが−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−４アルキルである場合、−Ｘ−Ｙ−Ｚは、Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−４アルキルである。
本発明の全ての実施形態において、「アルキル」という用語には、架橋されたアルキル基及び直鎖アルキル基の両方が含まれる。典型的なアルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソオクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、エイコシルなどである。
「ハロ」という用語には、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表す。
「ハロアルキル」という用語は、１又は複数のハロ基で置換されたアルキル基、例えば、クロロメチル、２−ブロモエチル、３−ヨードプロピル、トリフルオロメチル、ペルフルオロプロピル、８−クロロノニルなどを表す。
「アシル」という用語は、構造−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ（Ｒは、例えば、上記Ｒ１などの一般的な置換基変数である。）を表す。例には、（ビ）（シクロ）アルキルケト、（シクロ）アルケニルケト、アルキニルケト、アリールケト、ヘタリールケト、ヘテロシクリルケト、ヘテロビシクロアルキルケト、スピロアルキルケトが含まれるが、これらに限定されない。
別段の記載がなければ、「シクロアルキル」という用語は、例えば、アルキル、ヒドロキシ、オキソ及びハロで必要に応じて置換された、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、２−ヒドロキシシクロペンチル、シクロヘキシル、４−クロロシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどの３ないし８個の炭素環状脂肪族環構造を表す。
「ビシクロアルキル」という用語は、２以上の原子を共通に有する２つのシクロアルキル部分からなる構造を表す。シクロアルキル部分が正確に２つの原子を共有していれば、そのシクロアルキル部分は「縮合された」と呼ばれる。例には、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ペルヒドロナフチルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。シクロアルキル部分が３個以上の原子を共有していれば、そのシクロアルキル部分は「架橋された」と呼ばれる。例には、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（「ノルボルニル」）、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
「スピロアルキル」という用語は、正確に１つの原子を共有する２つのシクロアルキル部分からなる構造を表す。例には、スピロ［４．５］デシル、スピロ［２．３］ヘキシルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
「ヘテロビシクロアルキル」という用語は、少なくとも１つの炭素原子が、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される複素原子で置換されているビシクロアルキル構造を表す。
「ヘテロスピロアルキル」という用語は、少なくとも１つの炭素原子が、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される複素原子で置換されているスピロアルキル構造を表す。
「アルキルカルボニルオキシアルキル」という用語は、エステル部分、例えば、アセトキシメチル、ｎ−ブチリルオキシエチルなどを表す。
「アルキニルカルボニル」という用語は、アルキニルケト官能基、例えば、プロピノイルなどを表す。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、１又は複数の水酸基で置換されたアルキル基、例えば、ヒドロキシメチル、２，３−ジヒドロキシブチルなどを表す。
「アルキルスルホニルアルキル」という用語は、アルキルスルホニル部分で置換されたアルキル基、例えば、メシルメチル、イソプロピルスルホニルエチルなどを表す。
「アルキルスルホニル」という用語は、アルキル基で置換されたスルホニル部分、例えば、メシル、ｎ−プロピルスルホニルなどを表す。
「アセチルアミノアルキル」という用語は、アミド部分で置換されたアルキル基、例えば、アセチルアミノメチルなどを表す。
「アセチルアミノアルケニル」という用語は、アミド部分で置換されたアルケニル基、例えば、２−（アセチルアミノ）ビニルなどを表す。
「アルケニル」という用語は、１又は２個のエチレン結合を有する、直鎖又は分枝鎖の、エチレン的に不飽和の炭化水素基、例えば、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソプロペニル、２−ペンテニルなどを表す。
「ハロアルケニル」という用語は、１又は複数のハロ基で置換されたアルケニル基を表す。
別段の記載がなければ、「シクロアルケニル」という用語は、例えば、 アルキル、ヒドロキシ及びハロで必要に応じて置換された、１又は２個のエチレン結合を有する、メチルシクロプロペニル、トリフルオロメチルシクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、１，４−シクロヘキサジエニルなどの、環状脂肪族３ないし８環構造を表す。
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つのアセチレン結合を有する、直鎖又は分枝鎖の、不飽和炭化水素基、例えば、エチニル、プロパルギルなどを表す。
「ハロアルキニル」という用語は、１又は複数の独立のハロ基で置換されたアルキニル基を表す。
「アルキルカルボニル」という用語は、アルキルケト官能基、例えば、アセチル、ｎ−ブチリルなどを表す。
「アルケニルカルボニル」という用語は、アルケニルケト官能基、例えば、プロぺノイルなどを表す。
「アリール」用語は、必要に応じて置換されてもよい、フェニル又はナフチルを表す。アリールの例には、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、３−ニトロフェニル、２−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、２−メチル−３−メトキシフェニル、２，４−ジブロモフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、４−メトキシフェニル、ナフチル、２−クロロナフチル、２，４−ジメトキシフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル及び２−ヨード−４−メチルフェニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
「ヘテロアリール」又は「ヘタリール」又は「ヘテロアル−」又は「ヘタル−」という用語は、独立に選択される１、２、３若しくは４個の複素原子、好ましくは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１若しくは２個の複素原子を含有する５員若しくは６員の置換又は非置換不飽和環を表し、又は酸素、窒素及び硫黄から選択される少なくとも１つの複素原子を含む最大１０個の原子を含有する二環式不飽和環系を表す。ヘタリールの例には、２−、３−又は４−ピリジニル、ピラジニル、２−、４−又は５−ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、２−又は３−チエニル、２−又は３−フリル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル及びベンゾチエニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。複素環は、１又は複数の置換基で必要に応じて置換されてもよい。
「アリール−アルキル」又は「アリールアルキル」又は「アラルキル」という用語は、アルキル鎖が、アリールアルキル部分の末端アリール（上記定義のとおり）とともに架橋部分を形成している分枝鎖又は直鎖であることが可能な基を記載するために使用される。アリール−アルキル基の例には、４−クロロベンジル、２，４−ジブロモベンジル、２−メチルベンジル、２−（３−フルオロフェニル）エチル、２−（４−メチルフェニル）エチル、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル、２−（２−メトキシフェニル）エチル、２−（３−ニトロフェニル）エチル、２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル、２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、３−フェニルプロピル、３−（３−クロロフェニル）プロピル、３−（２−メチルフェニル）プロピル、３−（４−メトキシフェニル）プロピル、３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル、３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル、４−フェニルブチル、４−（４−クロロフェニル）ブチル、４−（２−メチルフェニル）ブチル、４−（２，４−ジクロロフェニル）ブチル、４−（２−メトキシフェニル（ｍｅｔｈｏｘｐｈｅｎｙｌ））ブチル及び１０−フェニルデシルなど、必要に応じて置換された、ベンジル、フェネチル、フェンプロピル及びフェンブチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
「アリール−シクロアルキル」又は「アリールシクロアルキル」という用語は、末端アリール基がシクロアルキル基に結合されている基、例えば、フェニルシクロペンチルなどを記載するために使用される。
「アリール−アルケニル」又は「アリールアルケニル」又は「アラルケニル」という用語は、アルケニル鎖が、末端アリール部分（上記定義のとおり）とともにアラルケニル部分の架橋部分を形成している分枝鎖又は直鎖であることが可能な基、例えば、スチリル（２−フェニルビニル）、フェンプロペニルなどを記載するために使用される。
「アリール−アルキニル」又は「アリールアルキニル」又は「アラルキニル」という用語は、アルキニル鎖が、末端アリール部分（上記定義のとおり）とともにアリール−アルキニル部分の架橋部分を形成している分枝鎖又は直鎖であることが可能な基、例えば、３−フェニル−１−プロピニルなどを記載するために使用される。
「アリール−オキシ」又は「アリールオキシ」又は「アルオキシ」という用語は、架橋酸素原子に結合された末端アリール基を記載するために使用される。典型的なアリール−オキシ基には、フェノキシ、３，４−ジクロロフェノキシなどが含まれる。
「アリール−オキシアルキル」又は「アリールオキシアルキル」又は「アルオキシアルキル」という用語は、アルキル基が末端アリールオキシ基で置換されている基、例えば、ペンタフルオロフェノキシメチルなどを記載するために使用される。
「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素原子が、酸素、窒素及び硫黄から選択される複素原子で置換されているシクロアルケニル構造を表す。
「ヘタリール−オキシ」又は「ヘテロアリール−オキシ」又は「ヘタリールオキシ」又は「ヘテロアリールオキシ」又は「ヘタールオキシ」又は「ヘテロアロキシ」という用語は、架橋酸素原子に結合された末端ヘタリール基を記載するために使用される。典型的なヘタリール−オキシ基には、４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシなどが含まれる。
「ヘタリールアルキル」又は「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘタリール−アルキル」又は「ヘテロアリール−アルキル」又は「ヘタールアルキル」又は「ヘテロアラルキル」という用語は、アルキル鎖が、末端ヘテロアリール部分（上記定義のとおり）とともにヘテロアラルキル部分の架橋部分を形成している分枝鎖又は直鎖であることが可能な基、例えば、３−フリルメチル、テニル、フルフリルなどを記載するために使用される。
「ヘタリールアルケニル」又は「ヘテロアリールアルケニル」又は「ヘタリール−アルケニル」又は「ヘテロアリール−アルケニル」又は「ヘタールアルケニル」又は「ヘテロアラルケニル」という用語は、アルケニル鎖が、末端ヘテロアリール部分（上記定義のとおり）とともにヘテロアラルケニル部分の架橋部分を形成している分枝鎖又は直鎖であることが可能な基、例えば、３−（４−ピリジル）−１−プロペニルを記載するために使用される。
「ヘタリールアルキニル」又は「ヘテロアリールアルキニル」又は「ヘタリール−アルキニル」又は「ヘテロアリール−アルキニル」又は「ヘタールアルキニル」又は「ヘテロアラルキニル」という用語は、アルキニル鎖が、ヘテロアリール部分（上記定義のとおり）とともにヘテロアラルキニル部分の架橋部分を形成している分枝鎖又は直鎖であることが可能な基、例えば、４−（２−チエニル）−１−ブチニルなどを記載するために使用される。
「ヘテロシクリル」又は「ヘトシクリル」という用語は、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１、２若しくは３個の複素原子、好ましくは、１若しくは２個の複素原子を含有する４員、５員若しくは６員の置換若しくは非置換飽和若しくは部分的不飽和環を表し、又は酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される少なくとも１つの複素原子を含む最大１０個の原子を含有する二環式不飽和環系（複素原子を含有する環は飽和である。）を表す。ヘテロシクリルの例には、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリジニル、４−ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、インドリニル及び５−メチル−６−クロマニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
「ヘテロシクリルアルキル」又は「ヘテロシクリル−アルキル」又は「ヘトシクリルアルキル」又は「ヘトシクリル−アルキル」という用語は、アルキル鎖が、末端ヘテロシクリル部分（上記定義のとおり）とともにヘテロシクリルアルキル部分の架橋部分を形成している分枝鎖又は直鎖であることが可能な基、例えば、３−ピペリジニルメチルなどを記載するために使用される。
「ヘテロシクリルアルケニル」又は「ヘテロシクリル−アルケニル」又は「ヘトシクリルアルケニル」又は「ヘトシクリル−アルケニル」という用語は、アルケニル鎖が、末端ヘテロシクリル部分（上記定義のとおり）とともにヘテロシクリルアルケニル部分の架橋部分を形成している分枝鎖又は直鎖であることが可能な基、例えば、２−モルホリニル−１−プロペニルなどを記載するために使用される。
「ヘテロシクリルアルキニル」又は「ヘテロシクリル−アルキニル」又は「ヘトシクリルアルキニル」又は「ヘトシクリル−アルキニル」という用語は、アルキニル鎖が、末端ヘテロシクリル部分（上記定義のとおり）とともにヘテロシクリルアルキニル部分の架橋部分を形成している分枝鎖又は直鎖であることが可能な基、例えば、２−ピロリジニル−１−ブチニルなどを記載するために使用される。
「カルボキシルアルキル」という用語は、上記定義の分枝鎖又は直鎖アルキル基に結合された末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を表す。
「カルボキシルアルケニル」という用語は、上記定義の分枝鎖又は直鎖アルケニル基に結合された末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を表す。
「カルボキシルアルキニル」という用語は、上記定義の分枝鎖又は直鎖アルキニル基に結合された末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を表す。
「カルボキシルシクロアルキル」という用語は、上記定義の環状脂肪族環構造に結合された末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を表す。
「カルボキシルシクロアルケニル」という用語は、上記定義の、エチレン結合を有する環状脂肪族環構造に結合された末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を表す。
「シクロアルキルアルキル」又は「シクロアルキル−アルキル」という用語は、アルキル基に結合された上記定義の末端シクロアルキル基、例えば、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルエチルなどを表す。
「シクロアルキルアルケニル」又は「シクロアルキル−アルケニル」という用語は、アルケニル基に結合された上記定義の末端シクロアルキル基、例えば、シクロヘキシルビニル、シクロヘプチルアリルなどを表す。
「シクロアルキルアルキニル」又は「シクロアルキル−アルキニル」という用語は、アルキニル基に結合された上記定義の末端シクロアルキル基、例えば、シクロプロピルプロパルギル、４−シクロペンチル−２−ブチニルなどを表す。
「シクロアルケニルアルキル」又は「シクロアルケニル−アルキル」という用語は、アルキル基に結合された上記定義の末端シクロアルケニル基、例えば、２−（シクロペンテン−１−イル）エチルなどを表す。
「シクロアルケニルアルケニル」又は「シクロアルキニル−アルケニル」という用語は、アルケニル基に結合された上記定義の末端シクロアルケニル基、例えば、１−（シクロヘキセン−３−イル）アリルなどを表す。
「シクロアルケニルアルキニル」又は「シクロアルケニル−アルキニル」という用語は、アルキニル基に結合された上記定義の末端シクロアルケニル基、例えば、１−（シクロヘキセン−３−イル）プロパルギルなどを表す。
「カルボキシルシクロアルキルアルキル」という用語は、上記定義のシクロアルキルアルキル基のシクロアルキル環部分に結合された末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を表す。
「カルボキシルシクロアルキルアルケニル」という用語は、上記定義のシクロアルキルアルケニル基のシクロアルキル環部分に結合された末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を表す。
「カルボキシルシクロアルキルアルキニル」という用語は、上記定義のシクロアルキルアルキニル基のシクロアルキル環部分に結合された末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を表す。
「カルボキシルシクロアルケニルアルキル」という用語は、上記定義のシクロアルケニルアルキル基のシクロアルケニル環部分に結合された末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を表す。
「カルボキシルシクロアルケニルアルケニル」という用語は、上記定義のシクロアルケニルアルケニル基のシクロアルケニル環部分に結合された末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を表す。
「カルボキシルシクロアルケニルアルキニル」という用語は、上記定義のシクロアルケニルアルキニル基のシクロアルケニル環部分に結合された末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を表す。
「アルコキシ」という用語には、架橋酸素原子に結合された分枝鎖及び直鎖末端アルキル基の両方が含まれる。典型的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが含まれる。
「ハロアルコキシ」という用語は、１又は複数のハロ基で置換されたアルコキシ基、例えば、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ペルフルオロイソブトキシなどを表す。
「アルコキシアルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ部分で置換されており、次いで該アルコキシ部分が第二のアルコキシ部分で置換されているアルキル基、例えば、メトキシメトキシメチル、イソプロポキシメトキシエチルなどを表す。
「アルキルチオ」という用語には、架橋硫黄原子に結合された分枝鎖及び直鎖アルキル基の両方、例えば、メチルチオなどが含まれる。
「ハロアルキルチオ」という用語は、１又は複数のハロ基で置換されたアルキルチオ基、例えば、トリフルオロメチルチオなどを表す。
「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されたアルキル基、例えば、イソプロポキシメチルなどを表す。
「アルコキシアルケニル」という用語は、アルコキシ基で置換されたアルケニル基、例えば、３−メトキシアリルなどを表す。
「アルコキシアルキニル」という用語は、アルコキシ基で置換されたアルキニル基、例えば、３−メトキシプロパルギルを表す。
「アルコキシカルボニルアルキル」という用語は、アルコキシカルボニルで置換された直鎖又は分枝鎖アルキル、例えば、エトキシカルボニルメチル、２−（メトキシカルボニル）プロピルなどを表す。
「アルコキシカルボニルアルケニル」という用語は、アルコキシカルボニルで置換された直鎖又は分枝鎖アルケニル（上記定義のとおり）、例えば、４−（エトキシカルボニル）−２−ブテニルなどを表す。
「アルコキシカルボニルアルキニル」という用語は、アルコキシカルボニルで置換された直鎖又は分枝鎖アルキニル（上記定義のとおり）、例えば、４−（エトキシカルボニル）−２−ブチニルなどを表す。
「ハロアルコキシアルキル」という用語は、ハロアルコキシで置換された直鎖又は分枝アルキル（上記定義のとおり）、例えば、２−クロロエトキシメチル、トリフルオロメトキシメチルなどを表す。
「ハロアルコキシアルケニル」という用語は、ハロアルコキシで置換された直鎖又は分枝鎖アルケニル（上記定義のとおり）、例えば、４−（クロロメトキシ）−２−ブテニルなどを表す。
「ハロアルコキシアルキニル」という用語は、ハロアルコキシで置換された直鎖又は分枝鎖アルキニル（上記定義のとおり）、例えば、４−（２−フルオロエトキシ）−２−ブチニルなどを表す。
「アルキルチオアルキル」という用語は、アルキルチオ基で置換された直鎖又は分枝アルキル（上記定義のとおり）、例えば、メチルチオメチル、３−（イソブチルチオ）ヘプチルなどを表す。
「アルキルチオアルケニル」という用語は、アルキルチオ基で置換された直鎖又は分枝鎖アルケニル（上記定義のとおり）、例えば、４−（メチルチオ）−２−ブテニルなどを表す。
「アルキルチオアルキニル」という用語は、アルキルチオ基で置換された直鎖又は分枝鎖アルキニル（上記定義のとおり）、例えば、４−（エチルチオ）−２−ブチニルなどを表す。
「ハロアルキルチオアルキル」という用語は、ハロアルキルチオで置換された直鎖又は分枝アルキル（上記定義のとおり）、例えば、２−クロロエチルチオメチル、トリフルオロメチルチオメチルなどを表す。
「ハロアルキルチオアルケニル」という用語は、ハロアルキルチオ基で置換された直鎖又は分枝アルケニル（上記定義のとおり）、例えば、４−（クロロメチルチオ）−２−ブテニルなどを表す。
「ハロアルキルチオアルキニル」という用語は、ハロアルキルチオ基で置換された直鎖又は分枝鎖アルキニル（上記定義のとおり）、例えば、４−（２−フルオロエチルチオ）−２−ブチニルなどを表す。
「ジアルコキシホスホリルアルキル」という用語は、オキソ置換基を含有し、次いで、該オキソ置換基がアルキルに結合されている、五価のリン原子に結合された２つの直鎖又は分枝アルコキシ基（上記定義のとおり）、例えば、ジエトキシホスホリルメチルなどを表す。
「オキソ」は、オキソが結合されている原子からの第二の結合を必要とすることが当業者には自明である。従って、オキソは、アリール又はヘテロアリール環上に置換されることができないことが理解される。
「オリゴマー」という用語は、その数平均分子量が典型的には約５０００ｇ／ｍｏｌ未満であり、及びその重合度（鎖当たりのモノマー単位の平均数）が１より大きく、典型的には約５０以下である低分子量ポリマーを表す。
記載されている化合物は、１又は複数の不斉中心を含有することが可能であり、このため、ジアステレオマー及び光学異性体を生じ得る。本発明は、生じ得るこのような全てのジアステレオマー並びにこれらのラセミ混合物、実質的に純粋な分割されたこれらの鏡像異性体、生じ得る全ての幾何異性体及び薬学的に許容されるこれらの塩が含まれる。上式Ｉは、一定の位置に確定的な立体化学が存在せずに示されている。本発明は、式Ｉの全ての立体異性体及び薬学的に許容されるこれらの塩が含まれる。さらに、立体異性体の混合物及び単離された具体的な立体異性体も含まれる。このような化合物を調製するために使用される合成操作の間、又は当業者に公知のラセミ化又はエピマー化操作を使用する際には、このような操作の産物は、立体異性体の混合物であることが可能である。
本発明は、薬学的に許容される担体と組み合わされた、式Ｉに記載の化合物から構成される医薬組成物も包含する。好ましくは、該組成物は、薬学的に許容される担体と、上記式Ｉの化合物（又は薬学的に許容されるこの塩）の非毒性治療的有効量とから構成される。
さらに、好ましい本実施形態において、本発明は、薬学的に許容される担体と、上記式Ｉの化合物（又は薬学的に許容されるこの塩）の非毒性治療的有効量とを含む、キナーゼを阻害することによって疾病を治療するための医薬組成物を包含する。
「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される無毒の塩基又は酸から調製される塩を表す。
本発明の化合物が酸性である場合には、その対応する塩は、無機塩基及び有機塩基を含む、薬学的に許容される無毒の塩基から便利に調製することが可能である。このような無機塩基由来の塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二銅及び第一銅）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（マンガン及び亜マンガン）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が含まれる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩（ｓｌａｔ）である。薬学的に許容される非毒性有機塩基から得られる塩には、第一級、第二級及び第三級アミンの塩、並びに環状アミン及び天然に存在する置換されたアミン及び合成された置換されたアミンなどの置換されたアミンが含まれる。塩をそこから形成することが可能な薬学的に許容される他の無毒の有機塩基には、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタニンなどのイオン交換樹脂が含まれる。
本発明の化合物が塩基性である場合には、その対応する塩は、無機及び有機酸を含む、薬学的に許容される無毒の酸から便利に調製することが可能である。このような酸には、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、ギ酸、塩化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。特に好ましいのは、ギ酸及び塩化水素酸である。
本発明の医薬組成物は、式Ｉによって表される化合物（又は薬学的に許容されるこの塩）を活性成分として含み、薬学的に許容される担体及び必要に応じて使用される他の治療成分又は佐剤を含む。該組成物は、経口、直腸、局所及び非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む。）投与に適した組成物を含むが、所与の事例において最も適切な経路は、具体的な宿主並びに活性成分が投与されている症状の性質及び重篤度に依存するであろう。
前記医薬組成物は、単位剤形で便利に与えてもよく、及び薬学の分野で周知の任意の方法によって調製してもよい。
実際に、本発明の、式Ｉによって表される化合物、又はこれらのプロドラッグ、又はこれらの代謝物、又は薬学的に許容されるこれらの塩は、薬学的な慣用の調合技術に従って、薬学的担体と緊密に混合された活性成分として混合することが可能である。担体は、投与（例えば、経口又は（静脈内を含む）非経口）に対して所望される調製の形態に応じて、多様な形態を採ってもよい。このため、本発明の医薬組成物は、各々が活性成分の所定量を含有するカプセル（ｃａｐｓｕｌｅ）、カプセル（ｃａｃｈｅｔ）又は錠剤など、経口投与に適した不連続単位として与えることが可能である。さらに、粉末として、顆粒として、溶液として、水性液体中の懸濁液として、組成物は、非水性液体として、水中油エマルジョンとして、又は油中水液体エマルジョンとして与えることが可能である。上述されている一般的な剤形に加えて、式Ｉによって表される化合物又は薬学的に許容されるこの塩は、徐放手段及び／又は送達装置によって投与してもよい。前記組成物は、薬学の方法の何れによって調製してもよい。一般的には、このような方法は、活性成分を、一又は複数の必要成分を構成する担体と一緒にする工程を含む。一般的には、前記組成物は、活性成分を、液体担体若しくは細かく分割された固体担体又は両担体とともに均一且つ緊密に混合することによって調製される。次いで、産物は、所望の提示へと便利に成形することが可能である。
このため、本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される担体及び式Ｉの化合物又は薬学的に許容される塩を含んでもよい。式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるこれらの塩は、１又は複数の治療的に活性な他の化合物と組み合わせて、医薬組成物中に含めることも可能である。
使用される薬学的担体は、例えば、固体、液体又は気体であることが可能である。固体担体の例には、ラクトース、石膏、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸が含まれる。液体担体の例は、糖シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油及び水である。気体担体の例には、二酸化炭素及び窒素が含まれる。
経口剤形用組成物を調製する際には、任意の便利な薬学的媒体を使用してもよい。例えば、懸濁液、エリキシル及び溶液などの経口液体調製物を形成するために、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、着色剤などを使用してもよいのに対して、粉剤、カプセル及び錠剤などの経口固体調製物を形成するために、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を使用してもよい。投与の容易さ故に、錠剤及びカプセルは、固体の薬学的担体が使用される好ましい経口投薬単位である。必要に応じて、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術によって被覆してもよい。
本発明の組成物を含有する錠剤は、必要に応じて１又は複数の補助成分又は佐剤とともに圧縮又は成形することによって調製してもよい。圧縮された錠剤は、必要に応じて結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤とともに混合された、散剤又は顆粒などの自由流動形態の活性成分を、適切な機械中で圧縮することによって調製してもよい。成形された錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた、粉末化された化合物の混合物を、適切な機械中で成形することによって作製してもよい。各錠剤は、好ましくは、活性成分を、約０．０５ｍｇから約５ｇまで含有し、各カプセル（ｃａｃｈｅｔ）又はカプセル（ｃａｐｓｕｌｅ）は、好ましくは、活性成分を、約０．０５ｍｇから約５ｇまで含有する。
例えば、ヒトに経口投与することが意図される製剤は、総組成物の約５％から約９５％までを変動してもよい担体材料の適切且つ便利な量とともに配合された、活性因子約０．５ｍｇから約５ｇまでを含有してもよい。単位剤形は、一般的には、活性成分約１ｍｇから約２ｇまでの間、典型的には、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ又は１０００ｍｇを含有するであろう。
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、活性化合物の水中溶液又は懸濁液として調製してもよい。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどの適切な界面活性剤を含めることが可能である。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及び油中のこれらの混合物中で調製することも可能である。さらに、微生物の有害な増殖を抑制するために、防腐剤を含めることが可能である。
注射可能な使用に適した本発明の医薬組成物には、無菌の水溶液又は懸濁液が含まれる。さらに、組成物は、このような無菌の注射可能溶液又は分散液の即時調製用無菌粉末の形態とすることが可能である。全ての事例で、最終的な注射可能形態は無菌でなければならず、容易な注射可能性のために効果的に流動性でなければならない。医薬組成物は、製造及び保存の条件下で安定でなければならず、好ましくは、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用に対して保全されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、植物油及びこれらの適切な混合物を含有する溶媒又は分散媒体とすることが可能である。
本発明の医薬組成物は、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散布剤などの局所的使用に適した形態とすることが可能である。さらに、前記組成物は、経皮装置中での使用に適した形態とすることが可能である。これらの製剤は、慣用のプロセッシング方法を用いて、式Ｉによって表される本発明の化合物又は薬学的に許容される該化合物の塩を使用して調製してもよい。例として、クリーム又は軟膏は、所望の稠度を有するクリーム又は軟膏を作製するために、化合物の約５重量％ないし約１０重量％と一緒に、親水性材料及び水と混合することによって調製される。
本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸投与に適した形態とすることが可能である。混合物は、単位投薬坐剤を形成することが好ましい。適切な担体には、カカオバター及び本分野で一般的に使用されている他の材料が含まれる。坐剤は、まず、軟化又は融解された担体とともに組成物を混合した後、冷却及び鋳型中での成形を行うことによって便利に形成してもよい。
先述した担体成分に加えて、上記薬学的製剤は、適宜、希釈剤、緩衝剤、着香剤、結合剤、界面活性剤、濃縮剤、潤滑剤、防腐剤（抗酸化剤を含む。）などの一又は複数の追加の担体成分を含んでもよい。さらに、製剤を、予定されているレシピエントの血液と等張にするために他の佐剤を含めることが可能である。式Ｉによって記載される化合物又は薬学的に許容されるその塩を含有する組成物は、散剤又は液体濃縮形態で調製してもよい。
一般的に、上記症状の治療では、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日から約１５０ｍｇ／ｋｇ体重／日までの桁での投薬レベルが有用であり、あるいは、約０．５ｍｇ／患者／日ないし約７ｇ／患者／日が有用である。例えば、炎症、癌、乾癬、アレルギー／喘息、免疫系の疾病及び症状、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾病及び症状は、化合物約０．０１から５０ｍｇ／ｋｇ体重／日まで、あるいは、約０．５ｍｇないし約３．５ｇ／患者／日の投与によって有効に治療され得る。
しかしながら、具体的な患者に対する具体的な投薬レベルは、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与の時間、投与の経路、排泄の速度、薬物の組み合わせ、並びに治療を受けている疾病の重さなど、様々な要因に依存し得ることが自明である。
生物学的アッセイ
インシュリン様増殖因子−１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）の阻害剤としての本発明の実施例、式Ｉの化合物の効力は、多数の薬理学的インビトロアッセイによって実証及び確認された。以下のアッセイ及びこれらの各方法は、本発明の化合物を用いて実施することが可能である。式Ｉの化合物によって保有される活性は、インビボで実証してもよい。
インビトロチロシンキナーゼアッセイ
式Ｉの化合物のＩＧＦ−１Ｒ阻害は、Ｓｆ９細胞中で発現されたヒトＩＧＦ−１Ｒの細胞質キナーゼドメインを含有する精製されたＧＳＴ融合タンパク質を用いたチロシンキナーゼアッセイで示されることが可能である。このアッセイは、キナーゼ緩衝液（５０ｍｍ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、１２５ｍＭ ＮａＣｌ、２４ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＭｎＣｌ２、１％グリセロール、２００μＭ Ｎａ３ＶＯ４及び２ｍＭ ＤＴＴ）中の基質ポリ−ｇｌｕ−ｔｙｒ（４：１の比）１μｇ／ウェルが予めコートされたＩｍｍｕｌｏｎ−４ ９６ウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）中に１ないし１００ｎＭ（具体的な活性に依存する。）を含有する９０μＬの最終容量で実施する。１００μＭの最終濃度でＡＴＰを添加することによって酵素反応を開始した。室温で３０分間インキュベートした後、０．０２％ Ｔｗｅｅｎ−２０を加えた２ｍＭ イミダゾール緩衝生理的食塩水でプレートを洗浄した。次いで、３％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．５％Ｔｗｅｅｎ−２０及び２００μＭＮａ３ＶＯ４を含有するリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中に希釈された、１６７ｎｇ／ｍＬで西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）が抱合された抗ホスホチロシンマウスモノクローナル抗体ｐＹ−２０とともに、室温で２時間、プレートをインキュベートした。３×２５０μＬの洗浄後、１００μＬ／ウェルのＡＢＴＳ（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ ＆ Ｐｅｒｒｙ Ｌａｂｓ， Ｉｎｃ．）とともに、室温で３０分間インキュベートすることによって、結合された抗ホスホチロシン抗体を検出した。１００μＬ／ウェルの１％ＳＤＳを添加することによって反応を停止し、４０５／４９０ｎｍで、プレートリーダーによって、ホスホチロシン依存性シグナルを測定した。
全ての実施例が、ＩＧＦ−１Ｒの阻害を示した。以下の実施例は、５０μＭ未満ないし５０ｎＭ未満のＩＣ５０値で、生化学的アッセイにおいてＩＧＦ−１Ｒを阻害することによって効力及び活性を示した。好ましくは、ＩＣ５０値は、５μＭ未満である。有利には、ＩＣ５０値は１μＭ未満である。より有利には、ＩＣ５０値は２００ｎＭ未満である。さらに有利には、ＩＣ５０値は１００ｎＭ未満である。さらに有利には、ＩＣ５０値は５０ｎＭ未満である。
最も好ましい実施例は、ＩＧＦ−１Ｒに対して選択的である。
細胞をベースとした自己ホスホチロシンアッセイ
９６ウェルプレート中の、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）／ウェルを補充された０．１ｍＬダルベッコの最小必須培地（ＤＭＥＭ）中に、１×１０４細胞／ウェルで、完全長ヒトＩＧＦ−１Ｒを安定に発現するＮＩＨ ３Ｔ３細胞を播種した。２日目に、培地を、飢餓培地（０．５％ＦＣＳを含有するＤＭＥＭ）と２時間交換し、１００％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に化合物を希釈し、２つ組みで、６つの最終濃度（２０、６．６、２．２、０．７４、０．２５及び０．０８２μＭ）で細胞に添加し、３７℃でさらに２時間インキュベートした。３７℃で１５分間、組換えヒトＩＧＦ−１（１００ｎｇ／ｍＬ）を添加した後、次いで、培地を除去し、ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）で細胞を１回洗浄し、次いで、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１．５ｍＭ ＭｇＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ及び新鮮なプロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤［１０μｇ／ｍＬロイペプチン、２５μｇ／ｍＬアプロチニン、１ｍＭフッ化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）及び２００μＭ Ｎａ３ＶＯ４］を補充した冷ＴＧＨ緩衝液（１％Ｔｒｉｔｏｎ−１００、１０％グリセロール、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ［ｐＨ７．４］で溶解した。）ＩＧＦ−１Ｒ抗体（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，Ｃａｔ＃ＧＲ３１Ｌ）１０ｎｇ／ウェルでコートされた９６ウェルマクロライト２プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ＣｏＳｔａｒ＃３９２２）に細胞溶解液を移し、４℃で一晩インキュベートした。ＴＧＨ緩衝液で洗浄した後、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）を抱合された抗ホスホチロシンマウスモノクローナル抗体ｐＹ−２０とともに、室温で２時間、プレートをインキュベートした。次いで、Ｓｕｐｅｒ Ｓｉｇｎａｌ ＥＬＩＳＡ Ｆｅｍｔｏ Ｍａｘｉｍｕｍ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ （Ｐｉｅｒｃｅ）の添加によって、自己ホスホチロシンを検出し、ＷａｌｌａｃＶｉｃｔｏｒ２ １４２０ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｃｏｕｎｔｅｒ上で、化学発光を読み取った。ＥｘｃｅｌＦｉｔプログラムを用いて、化合物のＩＣ５０曲線をプロットした。
好ましい実施例は、細胞をベースとしたアッセイでＩＧＦ−１Ｒの阻害を示した。以下の実施例は、５０μＭ未満のＩＣ５０値でＩＧＦ−１Ｒを阻害することによって効力及び活性を示し、インシュリン受容体に対する選択性は、１ないし３０倍の範囲であると予想されたが、これらに限定されるものではない。好ましくは、ＩＣ５０値は５μＭ未満である。より有利には、ＩＣ５０値は１μＭ未満である。さらに有利には、ＩＣ５０値は２００ｎＭ未満である。インシュリン受容体自己ホスホチロシンアッセイは、ＩＧＦ−１Ｒ細胞ベースアッセイについて基本的に上述されているとおりに行われるが、活性化リガンドとしてインシュリン（１０ｎＭ）を使用し、内在性ヒトインシュリン受容体を発現するＨｅｐＧ２細胞とともに、インシュリン受容体抗体を捕捉抗体として使用する。
式Ｉ−ＡＡの化合物は、Ｘ１及びＸ２＝ＣＨで、Ｘ３及びＸ５＝Ｎであり、並びにＸ４、Ｘ６及びＸ７＝Ｃである、式Ｉの化合物に等しい。
Figure 0004330659
実験
後述の、スキーム１からスキーム４３及び実施例ならびに中間体において、本発明の化合物の合成方法を示すが、これらは本発明を何ら限定するものではない。さらに、以下の略語を使用する：Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチル、ｉＰｒ又はｉＰｒはイソプロピル、ｎ−Ｂｕはｎ−ブチル、ｔ−Ｂｕはｔ−ブチル、Ａｃはアセチル、Ｐｈはフェニル、４Ｃｌ−Ｐｈ又は（４Ｃｌ）Ｐｈは４−クロロフェニル、４Ｍｅ−Ｐｈ又は（４Ｍｅ）Ｐｈは４−メチルフェニル、（ｐ−ＣＨ３Ｏ）Ｐｈはｐ−メトキシフェニル、（ｐ−ＮＯ２）Ｐｈはｐ−ニトロフェニル、４Ｂｒ−Ｐｈ又は（４Ｂｒ）Ｐｈは４−ブロモフェニル、２−ＣＦ３−Ｐｈ又は（２ＣＦ３）Ｐｈは２−トリフルオロメチルフェニル、ＤＭＡＰは４−（ジメチルアミノ）ピリジン、ＤＣＣは１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＥＤＣは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＨＯＡｔは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、ＴＭＰはテトラメチルピペリジン、ｎ−ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウム、ＣＤＩは１，１’−カルボニルジイミダゾール、ＤＥＡＤはジエチルアゾジカルボキシレート、ＰＳ−ＰＰｈ３はポリスチレントリフェニルホスフィン、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミン、ＤＩＡＤはジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ＤＢＡＤはジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート、ＨＰＦＣは高速フラッシュクロマトグラフィー、ｒｔ又はＲＴは室温、分は分、ｈは時間、Ｂｎはベンジル及びＬＡＨは水素化リチウムアルミニウムである。
したがって、ＩＧＦ−１Ｒ阻害実施例の形成における中間体として有用な化合物は、以下のとおりである。
本発明の式Ｉの化合物及び、本発明の化合物の合成において使用される中間体を以下の方法に従い調製した。スキーム１において下記で示すような式Ｉ−ＡＡの化合物を調製する際に方法Ａを使用した。
方法Ａ：
Figure 0004330659
 式中、Ｑ１及びＲ１は、式Ｉの化合物に対して既に定義したとおりである。
式Ｉ−ＡＡの化合物の典型的な調製において、適切な溶媒中で式ＩＩの化合物をアンモニアと反応させた。上記プロセスでの使用に適切な溶媒には、以下に限定されないが、エーテル、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムなど；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；アセトニトリル；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなど；及び塩素系溶媒、例えば塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などが含まれた。必要に応じてこれらの溶媒の混合液を使用したが、好ましい溶媒は、イソプロパノール及び、ＴＨＦとイソプロパノールとの混合液であった。約−７８℃から約１２０℃の間の温度で上記プロセスを遂行した。好ましくは、８０℃から１２０℃の間でこの反応を行った。好ましくは、本発明の化合物を生成させるための上記プロセスを、以下に限定されないが、肉厚のガラス反応容器又はステンレス鋼パールボンブなどの密閉容器中で行った。好ましくは、反応物質、アンモニアの過剰量を使用した。
スキーム２において下記で示すように、スキーム１の式ＩＩの化合物を調製した。
Figure 0004330659
 式中、Ｑ１及びＲ１は、式Ｉの化合物に対して既に定義したとおりである。
式ＩＩの化合物の典型的な調製において、適切な反応温度にて、適切な溶媒中で、式ＩＩＩの中間体をＰＯＣｌ３を用いて処理した。上記プロセスでの使用に適切な溶媒には、以下に限定されないが、エーテル、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムなど；アセトニトリル；及び塩素系溶媒、例えば塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などが含まれた。必要に応じてこれらの溶媒の混合液を使用したか、又は溶媒を使用しなかった。好ましい溶媒には、塩化メチレン及びアセトニトリルが含まれた。約−７８℃から約１２０℃の間の温度で上記プロセスを遂行した。好ましくは、２０℃から９５℃の間でこの反応を行った。本発明の化合物を生成させるための上記プロセスは、好ましくは、ほぼ大気圧で行ったが、必要に応じてこれより高い又は低い圧力を使用した。実質的に、好ましくは反応物質の等モル量を使用したが、必要に応じてこれより多量又は少量を使用した。
スキーム２の式ＩＩＩの化合物を、スキーム３において下記で示すように調製した。
Figure 0004330659
 式中、Ｑ１及びＲ１は、式Ｉの化合物に対して既に定義したとおりであり、Ａ１＝ＯＨ、アルコキシ又は脱離基（クロロもしくはイミダゾールなど）である。
式ＩＩＩの化合物の典型的な調製において、式ＩＶの化合物及び式Ｖの化合物を適切なアミドカップリング条件下で反応させた。適切な条件には、以下に限定されないが、ＤＭＡＰ、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔなどと併せて、ＤＣＣ又はＥＤＣなどのカップリング剤により式ＩＶ及びＶの化合物（Ａ１＝ＯＨである場合）を処理することが含まれる。上記プロセスでの使用に適切な溶媒には、以下に限定されないが、エーテル、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムなど；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；アセトニトリル；ハロゲン系溶媒、例えばクロロホルム又は塩化メチレンなどが含まれた。必要に応じてこれらの溶媒の混合液を使用したが、好ましい溶媒は塩化メチレン及びＤＭＦであった。約０℃から８０℃の間の温度で上記プロセスを遂行した。好ましくは、およそｒｔでこの反応を行った。本発明の化合物を生成させるための上記プロセスを好ましくはほぼ大気圧で遂行したが、必要に応じてこれより高い又は低い圧力を使用した。実質的に、好ましくは反応物質の等モル量を使用したが、必要に応じてこれより多量又は少量を使用した。あるいは、ＤＭＡＰなどと併せて、式ＩＶの化合物及び式Ｖの化合物（式中、Ａ１＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）をトリエチルアミン又はエチレンジイソプロピルアミンなどの塩基と反応させた。このプロセスでの使用に適切な溶媒には、以下に限定されないが、エーテル、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムなど；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；アセトニトリル；ハロゲン系溶媒、例えばクロロホルム又は塩化メチレンなどが含まれた。必要に応じてこれらの溶媒の混合液を使用したが、好ましい溶媒は塩化メチレンであった。約−２０℃から約４０℃の間の温度で上記プロセスを遂行した。好ましくは、０℃から２５℃の間でこの反応を行った。本発明の化合物を生成させるための上記プロセスを好ましくはほぼ大気圧で遂行したが、必要に応じてこれより高い又は低い圧力を使用した。実質的に、好ましくは、式ＩＶの化合物及び式Ｖの化合物（式中、Ａ１＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）及び塩基の等モル量及びＤＭＡＰの化学量論量より少ない量を使用したが、必要に応じてこれより多量又は少量を使用した。さらに、式ＩＶの化合物を式ＩＩＩの化合物に変換するためのその他の適切な反応条件は、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ トランスｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，第二版；Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９，ｐｐ１９４１−１９４９において見出すことができる。
スキーム３の式ＩＶの化合物を、スキーム４において下記で示すように調製した。
Figure 0004330659
 式中、Ｑ１は、式Ｉの化合物に対して既に定義したとおりであり、Ａ２＝フタルイミド又はＮ３である。
式ＩＶの化合物の典型的な調製において、式ＶＩの化合物を適切な溶媒中で適切な反応条件下にて反応させる。Ａ２＝フタルイミドである場合、適切な条件には、適切な溶媒中での式ＶＩの化合物のヒドラジンによる処理が含まれる。上記プロセスでの使用に適切な溶媒には、以下に限定されないが、エーテル、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムなど；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；アセトニトリル；ハロゲン系溶媒、例えばクロロホルム又は塩化メチレンなど；アルコール溶媒、例えばメタノール及びエタノールなどが含まれた。必要に応じてこれらの溶媒の混合液を使用し得るが、好ましい溶媒はエタノールであった。約０℃から約８０℃の間の温度で上記プロセスを遂行した。好ましくは、約２２℃でこの反応を行った。本発明の化合物を生成させるための上記プロセスを好ましくはほぼ大気圧で遂行したが、必要に応じてこれより高い又は低い圧力を使用した。実質的に、好ましくは、反応物質の等モル量を使用したが、必要に応じてこれより多量又は少量を使用した。式ＶＩの化合物から式ＩＶの化合物への変換において、Ａ２＝Ｎ３である場合、以下に限定されないがＰＰｈ３及び水又は、パラジウムなどの金属触媒存在下での水素添加を含め、典型的なアジド還元条件を利用し得ることを当業者は認識するであろう。
スキーム４の式ＶＩの化合物を、スキーム５において下記で示すように調製した。
Figure 0004330659
 式中、Ｑ１は式Ｉの化合物に対して既に定義したとおりであり、Ａ２＝フタルイミド又はＮ３である。
式ＶＩの化合物（Ａ２＝フタルイミドの場合）の典型的な調製において、適切な反応物質存在下、適切な溶媒中で、典型的なＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下にて、式ＶＩＩの化合物をフタルイミドと反応させた。上記プロセスでの使用に適切な溶媒には、以下に限定されないが、エーテル、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムなど；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）；塩素系溶媒、例えば塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などが含まれた。必要に応じてこれらの溶媒の混合液を使用したが、好ましい溶媒はＴＨＦであった。上記プロセスでの使用に適切な反応物質には、以下に限定されないが、トリフェニルホスフィンなど及びアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ、ＤＥＡＤ、ＤＢＡＤ）が含まれていた。好ましい反応物質は、トリフェニルホスフィン又は樹脂結合トリフェニルホスフィン（ＰＳ−ＰＰｈ３）及びＤＩＡＤであった。約−７８℃から約１００℃の間の温度で上記プロセスを遂行し得る。好ましくは約２２℃でこの反応を行った。本発明の化合物を生成させるための上記プロセスを好ましくはほぼ大気圧で遂行したが、必要に応じてこれより高い又は低い圧力を使用した。実質的に、好ましくは、反応物質の等モル量を使用したが、必要に応じてこれより多量又は少量を使用した。一般に、式ＶＩＩの化合物の１当量あたり、トリフェニルホスフィン、ＤＩＡＤ及びフタルイミド１当量又は僅かに過剰な１．１当量を使用した。さらに、式ＶＩＩの化合物をＴｓ２Ｏ、Ｍｓ２Ｏ、Ｔｆ２Ｏ、ＴｓＣｌ、ＭｓＣｌ又はＳＯＣｌ２と反応させることができ（ヒドロキシ基がそれぞれのトシレート、メシレート、トリフレート又はハロゲン（クロロなど）などの脱離基に変換される。）、続いて、ＮＨ（Ｂｏｃ）２、フタルイミド、フタルイミドカリウム又はアジ化ナトリウムなどのアミン同等物と反応させることができる。スキーム４で示すようにヒドラジン（フタルイミド）を用いて、又はトリフェニルホスフィン／水（アジド）を用いて酸性条件下で処理する（ＮＨ（Ｂｏｃ）２）ことによるものなどの公知の方法によってアミン同等物の変換を行うことにより、スキーム４で示すように所望のアミンが得られる。
スキーム６において以下で示すように、アルデヒドＱ１−ＣＨＯ及び２−クロロピラジンＶＩＩＩから、スキーム５の式ＶＩＩの化合物を調製した。
Figure 0004330659
 式中、Ｑ１は、式Ｉの化合物に対して既に定義したとおりである。
式ＶＩＩの化合物の典型的な調製において、式ＶＩＩＩの化合物を適切な溶媒中で適切な反応条件下にて式Ｑ１−ＣＨＯの化合物と反応させた。適切な条件には、以下に限定されないが、式ＶＩＩＩの化合物をテトラメチルピペリジドリチウム（Ｌｉ−ＴＭＰ）などの塩基で処理し、次いで式Ｑ１−ＣＨＯの化合物で処理するものが含まれた。−７８℃でテトラメチルピペリジンをｎ−ブチルリチウムと反応させ、０℃以下に温めることにより、テトラメチルピペリジドリチウムを調製し得る。上記プロセスでの使用に適切な溶媒には、以下に限定されないが、エーテル、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムなどが含まれた。ヘキサメチルホスホールアミド（ＨＭＰＡ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）などの極性溶媒を必要に応じて添加し得る。必要に応じてこれらの溶媒の混合液を使用したが、好ましい溶媒はＴＨＦであった。約−８０℃から約２０℃の間の温度で上記プロセスを遂行し得る。好ましくは、−７８℃から０℃の間でこの反応を行った。本発明の化合物を生成させるための上記プロセスを好ましくはほぼ大気圧で遂行したが、必要に応じてこれより高い又は低い圧力を使用した。実質的に、好ましくは、反応物質の等モル量を使用したが、必要に応じてこれより多量又は少量を使用した。
本発明の式Ｉの化合物及び、本発明の化合物の合成において使用される中間体を以下の方法に従い調製した。スキーム７において下記で示すように、式Ｉ−ＡＡＡの化合物から式Ｉ−ＡＡの化合物を調製する際に方法ＡＡを使用した。
方法ＡＡ：
Figure 0004330659
 式中、Ｑ１及びＲ１は、式Ｉの化合物に対して既に定義したとおりであり、Ａ１１＝ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、Ｂ（ＯＲ）２＝適切なボロン酸／エステルである。
式Ｉ−ＡＡの化合物の典型的な調製において、典型的なＳｕｚｕｋｉカップリング法を介して、適切な溶媒中で式Ｉ−ＡＡＡの化合物を適切なボロン酸／エステル（Ｑ１−Ｂ（ＯＲ）２）と反応させた。上記プロセスでの使用に適切な溶媒には、以下に限定されないが、エーテル、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム、ジオキサン、ジメトキシエタンなど；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；アセトニトリル；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなど；及び塩素系溶媒、例えば塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などが含まれた。必要に応じてこれらの溶媒の混合液を使用したが、好ましい溶媒は、ジメトキシエタン／水であった。約−７８℃から約１２０℃の間の温度で上記プロセスを遂行した。好ましくは、６０℃から約１００℃の間でこの反応を行った。本発明の化合物を生成させるための上記プロセスを好ましくはほぼ大気圧で遂行したが、必要に応じてこれより高い又は低い圧力を使用した。実質的に、好ましくは、反応物質の等モル量を使用したが、必要に応じてこれより多量又は少量を使用した。
式Ｉ−ＡＡＡの化合物から式Ｉ−ＡＡの化合物を調製するために代替的な方法を適用し得ることを当業者は認識するであろう。例えば、典型的なスティルカップリング法を介して、適切な溶媒中で式Ｉ−ＡＡＡの化合物を適切な有機スズ剤Ｑ１−ＳｎＢｕ３などと反応させることができる。
スキーム７の式Ｉ−ＡＡＡの化合物を、スキーム８において下記に示すように調製した。
Figure 0004330659
 式中、Ｒ１は、式Ｉの化合物に対して既に定義したとおりであり、Ａ１１＝ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ又はＩなど）である。
式Ｉ−ＡＡＡの化合物の典型的な調製において、適切な溶媒中で式ＩＩ−Ｚの化合物をアンモニアと反応させた。上記プロセスでの使用に適切な溶媒には、以下に限定されないが、エーテル、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムなど；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；アセトニトリル；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなど；及び塩素系溶媒、例えば塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などが含まれた。必要に応じてこれらの溶媒の混合液を使用したが、好ましい溶媒はイソプロパノール及び、ＴＨＦとイソプロパノールとの混合液であった。約−７８℃から約１２０℃の間の温度で上記プロセスを遂行した。好ましくは、８０℃から約１２０℃の間でこの反応を行った。好ましくは、本発明の化合物を生成させるための上記プロセスを、以下に限定されないが、肉厚のガラス反応容器又はステンレス鋼パールボンブなどの密閉容器中で行った。好ましくは、反応物質、アンモニアの過剰量を使用した。
スキーム８の式ＩＩ−Ｚの化合物を、スキーム９において下記で示すように調製した。
Figure 0004330659
 式中、Ｒ１は、式Ｉの化合物に対して既に定義したとおりであり、Ａ１１＝ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ又はＩなど）である。
式ＩＩ−Ｚの化合物の典型的な調製において、中間体ＩＩＩ−Ｚを式ＩＩ−Ｚ’の化合物に変換した。適切な反応温度にて、適切な溶媒中で式ＩＩＩ−Ｚの中間体をＰＯＣｌ３で処理した。上記プロセスでの使用に適切な溶媒には、以下に限定されないが、エーテル、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムなど；アセトニトリル；塩素系溶媒、例えば塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などが含まれた。必要に応じてこれらの溶媒の混合液を使用した。好ましい溶媒には、塩化メチレン及びアセトニトリルが含まれた。約−７８℃から約１２０℃の間の温度で上記プロセスを遂行した。好ましくは、２０℃から約９５℃の間でこの反応を行った。本発明の化合物を生成させるための上記プロセスを好ましくはほぼ大気圧で遂行したが、必要に応じてこれより高い又は低い圧力を使用した。実質的に、好ましくは反応物質の等モル量を使用したが、必要に応じてこれより多量又は少量を使用した。式ＩＩＩ−Ｚの化合物から式ＩＩ−Ｚ’の化合物への変換において、適切なハロゲン化剤（以下に限定されないが、Ｂｒ２、Ｉ２、Ｃｌ２、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド又はＮ−ヨードスクシンイミドなど）を用いた。好ましいハロゲン化剤は、Ｎ−ヨードスクシンイミドであった。上記プロセスでの使用に適切な溶媒には、以下に限定されないが、エーテル、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムなど；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；アセトニトリル；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなど；及び塩素系溶媒、例えば塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などが含まれた。必要に応じてこれらの溶媒の混合液を使用したが、好ましい溶媒はＤＭＦであった。約−７８℃から約１２０℃の間の温度で上記プロセスを遂行した。好ましくは、４０℃から約７５℃の間でこの反応を行った。本発明の化合物を生成させるための上記プロセスを好ましくはほぼ大気圧で遂行したが、必要に応じてこれより高い又は低い圧力を使用した。実質的に、好ましくは反応物質の等モル量を使用したが、必要に応じてこれより多量又は少量を使用した。
スキーム９の式ＩＩＩ−２の化合物を、スキーム１０において下記で示すように調整した。
Figure 0004330659
 式中、Ｒ１は式Ｉの化合物について前述に定義されたとおりであり、Ａ１＝ＯＨ、アルコキシ、又はクロロ若しくはイミダゾールなどの脱離基である。
式ＩＩＩ−Ｚの化合物の典型的な調製において、式ＩＶ−Ｚの化合物及び式Ｖの化合物を適切なアミドカップリング条件下で反応させた。適切な条件には、ＤＭＡＰ、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔ及びそれらの類似体と協同してＤＣＣ又はＥＤＣなどのカップリング剤で式ＩＶ−Ｚの化合物及び式Ｖの化合物（Ａ１＝ＯＨのとき）を処理することが含まれるが、それには限定されない。前述のプロセスにおいて使用するのに適した溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム、及びそれらの類似体などのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、クロロホルム若しくは塩化メチレンなどのハロゲン化溶媒が含まれたがそれらには限定されなかった。望む場合、これらの溶媒の混合物を使用したが、好ましい溶媒は塩化メチレンであった。前述のプロセスを約０℃ないし約８０℃の温度で実施した。好ましくは前記反応を約２２℃で実施した。本発明の化合物を生成するための前述のプロセスを好ましくはほぼ大気圧で実施したが、望む場合より高い又はより低い圧力を使用した。実質的に、反応剤の等モル量を好ましく使用したが、望む場合より多量又はより少量を使用した。さらに、もし式ＩＶ−Ｚの化合物が塩又はビス塩であれば、適切な塩基を必要とし、それにはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンが含まれたがそれらには限定されなかった。あるいは、式ＩＶ−Ｚの化合物及び式Ｖの化合物（Ａ１＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉの場合）を、ＤＭＡＰ及びその類似体と協同して、トリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミン及びそれらの類似体などの塩基と反応させた。本プロセスにおいて使用するのに適した溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム、及びそれらの類似体などのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、クロロホルム若しくは塩化メチレンなどのハロゲン化溶媒が含まれたが、それらには限定されなかった。望む場合、これらの溶媒の混合物を使用したが、好ましい溶媒は塩化メチレンであった。前述のプロセスを約−２０℃ないし約４０℃の温度で実施した。好ましくは、前記反応を０℃ないし２５℃で実施した。本発明の化合物を生成するための前述のプロセスを好ましくはほぼ大気圧で実施したが、望む場合より高い又はより低い圧力を使用した。実質的に、式ＩＶ−Ｚの化合物及び式Ｖの化合物（Ａ１＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）の等モル量並びに塩基及びＤＭＡＰの準化学量論的量を好ましく使用したが、望む場合より多量又はより少量を使用した。さらに、アミン（式ＩＶ−Ｚの化合物）のアミド（式ＩＩＩ−Ｚの化合物）への変換のための他の適切な反応条件は、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ トランスｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，第２版；Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９，ｐｐ１９４１−１９４９に見出されうる。
スキーム１０の式ＩＶ−Ｚの化合物を下記のスキーム１１に示されるように調製した。
Figure 0004330659
 式中、Ａ２はフタルイミド又はＮ３である。
式ＩＶ−Ｚの化合物の典型的な調製において、式ＶＩ−Ｚの化合物を適切な溶媒中で適切な反応条件下で反応させる。
Ａ２＝フタルイミドのとき、適切な条件には、適切な溶媒中でのヒドラジンによる式ＶＩ−Ｚの化合物の処理が含まれる。前述のプロセスにおいて使用するのに適した溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム、及びそれらの類似体などのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、クロロホルム若しくは塩化メチレンなどのハロゲン化溶媒、メタノール及びエタノールなどのアルコール溶媒が含まれたが、それらには限定されなかった。望む場合、これらの溶媒の混合物を使用してもよいが、好ましい溶媒はエタノールであった。前述のプロセスを約０℃ないし約８０℃の温度で実施した。好ましくは、前記反応を２２℃で実施した。本発明の化合物を生成するための前述のプロセスを好ましくはほぼ大気圧で実施したが、望む場合より高い又はより低い圧力を使用した。実質的に、反応剤の等モル量を好ましく使用したが、望む場合より多量又はより少量を使用した。
スキーム１１の式ＶＩ−Ｚの化合物を以下のスキーム１２に示されるように調製した。
Figure 0004330659
 式中Ａ２＝フタルイミド又はＮ３である。
式ＶＩ−Ｚの化合物（Ａ２＝フタルイミドの場合）の典型的な調製において、式ＶＩＩ−Ｚの化合物を典型的な光延条件下で、適切な溶媒中で、適切な反応剤の存在下でフタルイミドと反応させた。前述のプロセスにおいて使用するのに適した溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム、及びそれらの類似体などのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）若しくはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素化溶媒が含まれたがそれらには限定されなかった。望む場合、これらの溶媒の混合物を使用したが、好ましい溶媒はＴＨＦであった。前述のプロセスにおいて使用するのに適した反応剤には、トリフェニルホスフィン及びその類似体、及びアゾジカルボン酸塩（ＤＩＡＤ、ＤＥＡＤ、ＤＢＡＤ）が含まれたが、それらには限定されなかった。好ましい反応剤は、トリフェニルホスフィン又は樹脂に結合したトリフェニルホスフィン（ＰＳ−ＰＰｈ３）及びＤＩＡＤであった。前述のプロセスを約−７８℃ないし約１００℃の温度で実施してもよい。好ましくは、前記反応を２２℃で実施した。本発明の化合物を生成するための前述のプロセスを好ましくはほぼ大気圧で実施したが、望む場合より高い又はより低い圧力を使用した。実質的に、反応剤の等モル量を好ましく使用したが、望む場合より多量又はより少量を使用した。一般に、トリフェニルホスフィン、ＤＩＡＤ及びフタルイミドの１．０当量又は１．１当量を式ＶＩＩ−Ｚの化合物の１当量につき使用した。さらに、ヒドロキシ基をその個々のトシレート、メシレート、トリフレート、又はクロロなどのハロゲンなどの脱離基へ変換した後、式ＶＩＩ−Ｚの化合物をＮＨ（Ｂｏｃ）２、フタルイミド、フタルイミドカリウム又はアジ化ナトリウムなどのアミン当量と反応させる上で、式ＶＩＩ−Ｚの化合物をＴｓ２Ｏ、Ｍｓ２Ｏ、Ｔｆ２Ｏ、ＴｓＣｌ、ＭｓＣｌ、又はＳＯＣｌ２と反応させることができる。酸性条件下（ＮＨ（Ｂｏｃ）２）でスキーム４に示されるようなヒドラジン（フタルイミド）で、又はトリフェニルホスフィン／水（アジ化物）で処理することなどによる公知の方法によるアミン当量の変換は、スキーム４に示されるような望ましいアミンを生成するであろう。
スキーム１２の式ＶＩＩ−Ｚの化合物を以下のスキーム１３に示されるように、２−クロロピラジンＶＩＩＩから調製した。
Figure 0004330659
式ＶＩＩ−Ｚの化合物の典型的な調製において、式ＶＩＩＩの化合物を適切な溶媒中で適切な反応条件下で反応させた。適切な反応条件には、テトラメチルピペリジン化（ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｄｅ）リチウム（Ｌｉ−ＴＭＰ）などの塩基で式ＶＩＩＩの化合物を処理した後、カルボニル当量を含有する試薬で処理した後、適切な還元剤で処理することが含まれたが、それらには限定されなかった。−７８℃でテトラメチルピペリジンをｎ−ブチルリチウムと反応させ、０℃へ加温することによって、テトラメチルピペリジン化（ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｄｅ）リチウムを調製してもよい。前述のプロセスにおいて使用するのに適した溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム、及びその類似体などのエーテルが含まれたが、それには限定されなかった。ヘキサメチルホスホルアミド（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）（ＨＭＰＡ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、及びそれらの類似体などの極性溶媒を、必要な場合、添加してもよい。望む場合、これらの溶媒の混合物を使用したが、好ましい溶媒はＴＨＦであった。適切なカルボニル当量の試薬には、ＤＭＦなどのホルムアミド又はクロロギ酸メチル若しくはクロロギ酸エチルなどの適切なクロロギ酸塩が含まれるが、それらには限定されない。適切なカルボニル当量試薬の添加後、メタノール又はエタノールなど（これらに限定されない。）の極性プロトン性溶媒を充填すれば前記反応の後、水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤による処理が続いた。前述のプロセスを約−８０℃ないし約２０℃の温度で実施してもよい。好ましくは、前記反応を約−７８℃ないし０℃で実施した。本発明の化合物を生成するための前述のプロセスを好ましくはほぼ大気圧で実施したが、望む場合、より高い又はより低い圧力を使用した。実質的に、反応剤の等モル量を好ましく使用したが、望む場合より多量又はより少量を使用した。
スキーム６の式Ｘ−Ｚの化合物（Ｑ１-ＣＨＯ）を以下のスキーム１４に示されるように調製した。
Figure 0004330659
 式中Ｑ１は、式Ｉの化合物について前述に定義されたとおりである。
式Ｘ−Ｚの化合物（Ｑ１−ＣＨＯ）の典型的な調製において、式ＩＸ−Ｚの化合物（Ｑ１−ＣＨ３）を適切な反応条件下で適切な酸化剤と反応させた。適切な酸化剤には二酸化セレンが含まれたが、それには限定されなかった。前述のプロセスにおいて使用するのに適した反応条件には、二酸化セレンと式ＩＸ−Ｚの化合物（Ｑ１−ＣＨ３）との混合物を適切に加熱するか、又はそれらには限定されないがクロロベンゼン又はスルホランなどの適切な溶媒の中で加熱することが含まれたが、それらには限定されなかった。前述のプロセスを約１２０℃ないし約１８０℃の温度で実施してもよい。好ましくは、前記反応を１５０℃ないし１６５℃で実施した。本発明の化合物を生成するための前述のプロセスを好ましくはほぼ大気圧で実施したが、望む場合より高い又はより低い圧力を使用した。好ましくは、二酸化セレンの１当量ないし１．５当量を使用したが、望む場合、より多量又はより少量を使用した。あるいは、式ＩＸ−Ｚの化合物（Ｑ１−ＣＨ３）をまず、適切な反応条件下で適切な溶媒中でハロゲン化剤及びラジカル発動因子と反応させ、式Ｑ１−ＣＨ２−Ｈａｌの化合物（Ｈａｌ＝Ｃｌ又はＢｒの場合）を付与し、それを次に適切な反応条件下でＤＭＳＯ及び塩基とさらに反応させ、式Ｘ−Ｚの化合物（Ｑ１−ＣＨＯ）を付与した。適切なハロゲン化剤には、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、及び塩素が含まれたが、それらには限定されなかった。好ましくは、Ｎ−ブロモスクシンイミドを使用した。適切なラジカル発動因子には、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）及び紫外線光が含まれたが、それらには限定されなかった。好ましくは、ＡＩＢＮを使用した。好ましくは、四塩化炭素をハロゲン化段階のための溶媒として使用したが、他のハロゲン化溶媒を添加してもよい。前記ハロゲン化を約６０℃ないし約１００℃の温度で実施してもよい。好ましくは前記反応を約８０℃で実施した。適切な塩基には、炭素水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、及びコリジン（ｃｏｌｌｉｄｉｎｅ）が含まれたが、それらには限定されなかった。好ましくは、炭酸水素ナトリウムを使用した。ＤＭＳＯを溶媒として好ましく使用したが、他の溶媒を添加してもよい。第二段階を約４０℃ないし約１４０℃の温度で実施してもよい。好ましくは前記反応を約９０℃で実施した。さらに、Ｑ１−ＣＨ３のＱ１−ＣＨＯへの変換のための他の適切な反応条件は、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ トランスｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，第２版；Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９，ｐｐ１２０５−１２０７及びｐｐ１２２２−１２２４に見出されうる。
スキーム１４の式ＩＸ−ＺＡの化合物（Ｘ１６＝Ｎ、Ｘ１４及びＸ１５＝Ｃ−Ｅ１１、及びＸ１１−Ｘ１３＝Ｎ又はＣ−Ｅ１１の場合、式ＩＸ−Ｚの化合物）を以下のスキーム１５に示されるように調製した。
Figure 0004330659
 式中Ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ、並びにＥ１１及びＧ１は式Ｉの化合物について前述に定義されたとおりである。
式ＩＸ−ＺＡの化合物の典型的な調製において、式ＸＩ−Ｚの化合物をまず、適切な溶媒中で有機リチウム試薬Ｌｉ−Ｇ１又はグリニャール試薬Ｈａｌ−Ｍｇ−Ｇ１と反応させ、式ＸＩＩ−Ｚの化合物を付与した後、それを適切な溶媒中で酸化剤とさらに反応させた。前述のプロセスの第一段階において使用するのに適した溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム、及びその類似体などのエーテルが含まれたが、それには限定されなかった。望む場合、これらの溶媒の混合物を使用したが、好ましい溶媒はＴＨＦであった。前述のプロセスを約−６０℃ないし約６６℃で実施してもよい。好ましくは、前記反応を約０℃ないし約２５℃で実施した。適切な酸化剤には、空気、硫黄、及び２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）が含まれたが、それらには限定されなかった。好ましい酸化剤は、空気及びＤＤＱであった。このプロセスのための適切な溶媒には、酢酸エチルなどのエステル、ＴＨＦなどのエーテル、トルエンなどの芳香族溶媒が含まれたが、それらには限定されなかった。このプロセスを約０℃ないし使用される溶媒の還流温度で実施してもよい。好ましくは、前記反応を約２０℃ないし約２５℃で実施した。あるいは、式ＸＩＩ−Ｚの化合物又は式ＸＩＩ−Ｚ及びＩＸ−ＺＡの化合物の混合物を、スキーム１４に記載のプロセスへ直接供し、式Ｘ−Ｚ（Ｑ１−ＣＨＯ）の化合物を得た。
スキーム７の式ＸＩＶ−Ｚの化合物（Ｑ１−Ｂ（ＯＲ）２）を以下のスキーム１６に示されるように調製した。
Figure 0004330659
 式中、Ｑ１は式Ｉの化合物について前述に定義されたとおりであり、Ａ１１１＝ＯＴｆ又は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩなどのハロゲンであり、Ｂ（ＯＲ）２＝適切なボロン酸／エステルである。
式ＸＩＶ−Ｚの化合物（Ｑ１−Ｂ（ＯＲ）２）の典型的な調製において、式ＸＩＩＩ−Ｚの化合物（Ｑ１−Ａ１１１）を適切な反応条件下で適切な金属触媒及び適切なボロン酸化剤と反応させた。適切な金属触媒剤には、塩化１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリウムの存在下にあるＰｄ（ＯＡｃ）２が含まれたが、それには限定されなかった。適切なボロン酸化剤にはビス（ピナコラート）二ホウ素が含まれたが、それには限定されなかった。前述のプロセスにおいて使用するのに適した反応条件には、それには限定されないがＴＨＦなどの適切な溶媒中で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、塩化１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリウム、ＫＯＡｃ、及びビス（ピナコール）ボランの混合物を加熱することが含まれたが、それには限定されなかった。前述のプロセスを約２０℃ないし約１００℃の温度で実施してもよい。好ましくは前記反応を６０℃ないし８０℃で実施した。本発明の化合物を生成するための前述のプロセスを好ましくはほぼ大気圧で実施したが、望む場合、より高い又はより低い圧力を使用した。好ましくは、ＫＯＡｃの２当量ないし３当量、ビス（ピナコール）ボランの１当量ないし１．５当量、Ｐｄ（ＯＡｃ）２の０．０３当量ないし１当量、及び塩化１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリウムの０．０９当量ないし３当量を使用したが、望む場合、より多量又はより少量を使用した。さらに、Ｑ１−Ａ１１１のＱ１−Ｂ（ＯＲ）２への変換のための他の適切な反応条件は、Ｑ１−Ａ１１１又はアリール／ハロゲン化へテロアリールの多様性及び条件の多様性を包含する文献において見出されうる（Ｂｉｏｏｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００３， １２（２２）， ４００１； Ｂｉｏｏｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００３， １３（１８）， ３０５９； Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ （Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ）， ２００３， ２３， ２９２４； Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００２, １７, ２５０３；Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄ，２００２， ４１（１６）， ３０５６； Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，２００２， １２４（３）， ３９０； Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００２， ４（４）， ５４１； Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００１， ５７（４９）， ９８１３； Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００， ６５（１）， １６４； Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９７， ６２（１９）， ６４５８； Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９８３， ２５９（３）， ２６９）。いくつかの場合において、式ＸＩＩＩ−Ｚの化合物（Ｑ１−Ａ１１１）及び式ＸＩＶ−Ｚの化合物（Ｑ１−Ｂ（ＯＲ）２）は商業的に入手可能であるか、又は文献の手段に従って合成される。いずれも入手できない場合には、式ＸＩＩＩ−Ｚの化合物（Ｑ１−Ａ１１１）及び式ＸＩＶ−Ｚの化合物（Ｑ１−Ｂ（ＯＲ）２）を、本明細書の実験セクションに記載の手段を介して合成した。
いくつかの場合の本明細書に記載の化合物におけるＲ１及びＱ１はいずれも、さらに操作できる機能基を含有する。機能基のこのような操作は鍵となる中間体を使用して又は後の段階の化合物を使用して達成できることは当業者によって正しく認識されるであろう。このような機能基変換は、前記実験セクションと同様、以下のスキーム１７ないしスキーム２７に具現化されているが、このような変換の範囲を制限するよう意図される方法はない。さらに、スキーム１７ないしスキーム２７に示される化学作用は、Ｉ−ＡＡＡ、ＩＩ−Ｚ、及びＩＩ−Ｚ’の化合物へも適用できる。
式Ｉ−Ａの化合物（Ｒ１＝Ｚ―ＣＯＮＲ２Ｒ３の場合、式Ｉ−ＡＡの化合物）を以下のスキーム１７に示されるとおり調製した。
Figure 0004330659
 式中、Ｑ１、Ｒ２、及びＲ３は式Ｉの化合物について前述に定義されたとおりであり、Ａ３＝水素又はメチル若しくはエチルなどのアルキルである。
Ａ３＝アルキル並びにＲ２及びＲ３が両者ともＨに等しい場合、式Ｉ−Ａの化合物の典型的な調製において、適切な溶媒中での式ＩＩ−Ａの化合物（Ｒ１＝Ｚ―ＣＯ２Ａ３の場合、式ＩＩの化合物）のアンモニアとの反応は、式Ｉ−Ａの化合物を生成した。前述のプロセスにおいて使用するのに適した溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム、及びその類似体などのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノール、及びそれらの類似体などのアルコール、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素化溶媒が含まれたが、それらには限定されなかった。望む場合、これらの溶媒の混合物を使用したが、好ましい溶媒はイソプロパノール及びイソプロパノール／ＴＨＦの混合物であった。前述のプロセスを約−７８℃ないし約１２０℃の温度で実施した。好ましくは前記反応を約８０℃ないし約１２０℃で実施した。本発明の化合物を生成するための前述のプロセスを好ましくはほぼ大気圧で実施したが、望む場合、より高い又はより低い圧力を使用した。実質的に、反応剤の等モル量を好ましく使用したが、望む場合、より多量又はより少量を使用した。さらに、式Ｉ−Ａの化合物の典型的な調製において、式ＩＩ−Ａの化合物（Ａ３＝Ｈのとき）をＨＮＲ２Ｒ３と反応させた後、適切な溶媒中でアンモニアと反応させた。Ａ３＝Ｈのとき、スキームに記載の典型的なカップリング手段（ＳＯＣｌ２又は塩化オキサリルによる処理後のＨＮＲ２Ｒ３による反応を介した、又はＤＭＡＰ、ＨＯＢＴ、又はＨＯＡｔ及びそれらの類似体と協同したＥＤＣ又はＤＣＣによるＣＯ２Ｈ及びＨＮＲ２Ｒ３の処理を介したＣＯ２ＨのＣＯＣｌへの変換）を採用して、カルボン酸のアミドへの変換を生じた。Ａ３＝メチル又はエチルなどのアルキルのとき、エステルのＡｌ（ＮＲ２Ｒ３）による処理はＣＯ２Ａ３のＣＯ（ＮＲ２Ｒ３）への変換を生じた。アンモニアによるその後の処理は式Ｉ−Ａの化合物を生じた。
式Ｉ−Ａ’の化合物（Ｒ１＝Ｚ―ＣＯ２Ａ３の場合、式Ｉ−ＡＡの化合物）及び式Ｉ−Ａ”の化合物（Ｒ１＝Ｚ―ＣＯ２Ｈの場合、式Ｉ−ＡＡの化合物）を以下のスキーム１８に示されるとおり調製した。
Figure 0004330659
 式中、Ｑ１は式Ｉの化合物について前述に定義されたとおりであり、Ａ３＝メチル又はエチルなどのアルキルである。
式Ｉ−Ａ’の化合物の典型的な調製において、式ＩＩ−Ａの化合物を適切な溶媒中でアンモニアと反応させた。前述のプロセスにおいて使用するのに適した溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム、及びそれらの類似体などのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノール、及びその類似体などのアルコール、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素化溶媒が含まれたが、それらには限定されなかった。望む場合、これらの溶媒の混合物を使用したが、好ましい溶媒はイソプロパノールであった。前述のプロセスを約−７８℃ないし約１２０℃の温度で実施した。好ましくは前記反応を約１００℃ないし約１２０℃で実施した。本発明の化合物を生成する前述のプロセスを好ましくはほぼ大気圧で実施したが、望む場合、より高い又はより低い圧力を使用した。たいていの場合において、前記反応を密閉したチューブの中で実施した。実質的に、反応剤の等モル量を好ましく使用したが、望む場合、より多量又はより少量を使用した。典型的に、アンモニアの過剰量を使用し、アンモニアの前記エステル部分への添加が適切な程度までには生じないことを確認するために前記反応をモニターした。さらに、式Ｉ−Ａ”の化合物の典型的な調製において、式Ｉ−Ａ’の化合物を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ中のＮａＯＨなどの典型的なけん化条件下で反応させた。前述のプロセスにおいて使用するのに適した溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム、及びそれらの類似体などのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノール、及びそれらの類似体などのアルコール、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素化溶媒が含まれたが、それらには限定されなかった。望む場合、これらの溶媒の混合物を使用したが、好ましい溶媒はＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨの混合物であった。前述のプロセスを約−７８℃ないし約１２０℃の温度で実施した。好ましくは前記反応を室温ないし約６０℃で実施した。本発明の化合物を生成するための前述のプロセスを好ましくはほぼ大気圧で実施したが、望む場合、より高い又はより低い圧力を使用した。実質的に、反応剤の等モル量を好ましく使用したが、望む場合、より多量又はより少量を使用した。
式ＩＩ−Ｂの化合物（Ｒ１＝Ｚ―ＣＨ２ＯＨの場合、式ＩＩの化合物）及び式Ｉ−Ｂの化合物（Ｒ１＝Ｚ―ＣＨ２ＯＨの場合、式Ｉ−ＡＡの化合物）を以下のスキーム１９に示されるとおり調製した。
Figure 0004330659
 式中、Ｑ１は式Ｉの化合物について前述に定義されたとおりであり、Ａ３＝水素又はメチル若しくはエチルなどのアルキルである。
式Ｉ−Ｂの化合物の典型的な調製において、式ＩＩ−Ａの化合物をＴＨＦなどの適切な溶媒中で水素化リチウムアルミニウムなどの適切な還元剤で処理し、式ＩＩ−Ｂの化合物を生じる。前述のプロセスにおいて使用するのに適した溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム、及びそれらの類似体などのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノール、及びそれらの類似体などのアルコール、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素化溶媒が含まれたが、それらには限定されなかった。望む場合、これらの溶媒の混合物を使用した。前記好ましい溶媒はＴＨＦであった。前述のプロセスを約−７８℃ないし約１２０℃の温度で実施した。好ましくは前記反応を約０℃ないし約５０℃で実施した。本発明の化合物を生成するための前述のプロセスを好ましくはほぼ大気圧で実施したが、望む場合、より高い又はより低い圧力を使用した。実質的に、反応剤の等モル量を好ましく使用したが、望む場合、より多量又はより少量を使用した。前述の加アンモニア分解条件（１２０℃で密閉されたチューブの中のイソプロパノール中のアンモニア）下での式ＩＩ−Ｂの化合物のその後の処理は式Ｉ−Ｂの化合物を生じた。
式ＩＩ−Ｃの化合物（Ｒ１＝Ｚ―ＣＨ２Ａ４の場合、式ＩＩの化合物）、式ＩＩ−Ｄの化合物（Ｒ１＝Ｚ―ＣＨ２Ａ５（Ｒ２）（Ｒ３）ｄの場合、式ＩＩの化合物）、式Ｉ−Ｂの化合物（Ｒ１＝Ｚ―ＣＨ２ＯＨの場合、式Ｉ−ＡＡの化合物）、及び式Ｉ−Ｃの化合物（Ｒ１＝Ｚ―ＣＨ２Ａ５（Ｒ２）（Ｒ３）ｄの場合、式Ｉ−ＡＡの化合物）を、以下のスキーム２０に示されるとおり調製した。
Figure 0004330659
 式中、Ｑ１、Ｒ２、及びＲ３は式Ｉの化合物について前述のとおりであり、Ａ４＝ＯＴｓ、ＯＭｓ、ＯＴｆなどの適切な脱離基、又は、クロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロであり、ｄ＝０又は１、及びＡ５＝Ｎ、Ｏ又はＳである。
式Ｉ−Ｃの化合物の典型的な調製において、式ＩＩ−Ｂの化合物のヒドロキシ基をＣｌ又はＯＴｓ、ＯＭｓ、又はＯＴｆなどの適切な脱離基Ａ４へ、ＳＯＣｌ２又はＴｓ２Ｏ、Ｍｓ２Ｏ、又はＴｆ２Ｏとの反応によって変換し、式ＩＩ−Ｃの化合物を生じた。式ＩＩ−Ｃの化合物のＨＡ５（Ｒ２）（Ｒ３）ｄとの反応は式ＩＩ−Ｄの化合物を生じた。前述の加アンモニア分解条件下での式ＩＩ−Ｄの化合物のその後の反応は、式Ｉ−Ｃの化合物を生じた。さらに、式ＩＩ−Ｂの化合物をスキーム１９において前述のとおり式Ｉ−Ｂの化合物へ変換した。式Ｉ−Ｂの化合物の式Ｉ−Ｃの化合物への更なる変換を、式ＩＩ−Ｂの化合物の式ＩＩ−Ｃの化合物への変換についての、及び（ＯＨのＡ５（Ｒ２）（Ｒ３）ｄへの正味の変換における）式ＩＩ−Ｃの化合物の式ＩＩ−Ｄの化合物への更なる変換について、前述の条件に従うことによって達成した。さらに、式ＩＩ−Ｂの化合物を、前記光延反応を介してさまざまなアルキル化剤で又はフェノール剤で処理することによって、式ＩＩ−Ｂの化合物を式ＩＩ−Ｄの化合物へ直接変換でき、式ＩＩ−Ｄの化合物（Ｒ１＝ＣＨ２−Ｚ−Ａ５（Ｒ２）（Ｒ３）ｄの場合、Ａ５＝Ｏ、ｄ＝０、及びＲ２＝アルキル又はアリールである式ＩＩの化合物）を生じる。
式Ｉ−Ｃ’の化合物（Ｒ１＝Ｚ―ＣＨ２―Ａ２の場合、式Ｉ−ＡＡの化合物）、式Ｉ−Ｃ”の化合物（Ｒ１＝Ｚ―ＣＨ２―ＮＨ２の場合、式Ｉ−ＡＡの化合物）、及び式Ｉ−Ｃ”’の化合物（Ｒ１＝Ｚ―ＣＨ２―Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）の場合、式Ｉ−ＡＡの化合物）を以下のスキーム２１に示されるように調製した。
Figure 0004330659
 式中、Ｑ１、Ｒ２、及びＲ３は式Ｉの化合物について前述に定義されたとおりであり、Ａ２＝フタルイミド又はＮ３である。
式Ｉ−Ｃ’、式Ｉ−Ｃ”、及び式Ｉ−Ｃ”’の化合物の典型的な調製において、式ＶＩＩの化合物の式ＶＩの化合物への変換についてのスキーム５に記載の手段に従って、式Ｉ−Ｂの化合物のヒドロキシ基をＡ２へ変換した。スキーム４に記載の条件下での式Ｉ−Ｃ’の化合物の反応は式Ｉ−Ｃ”の化合物を生じた。式Ｉ-Ｃ”の化合物の、還元アミン化条件下でのさまざまなアルキル化剤、さまざまなアルデヒド／ケトンへ制限されないがそれらとの反応、無水酢酸、塩化ベンゾイルなどのさまざまなアシル化剤との反応、又はＨＯＢＴ若しくはＨＯＡＴを有するＥＤＣ若しくはＤＣＣの存在下でのカルボン酸との反応、又はＴｓ２Ｏ又はＭｅＳＯ２Ｃｌなどのスルホニル化剤との反応は、式Ｉ−Ｃ”’の化合物を生じた。例えば、式Ｉ−Ｃ”’の化合物の典型的な調製において、式Ｉ−Ｃ”の化合物を適切な溶媒中で適切な塩基の存在下で適切なアシル化剤で処理する。前述のプロセスにおいて使用するのに適した溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム、及びそれらの類似体などのエーテル、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素化溶媒が含まれたがそれらには限定されなかった。望む場合、これらの溶媒の混合物を使用したが、好ましい溶媒はクロロホルムであった。前述のプロセスにおいて使用するのに適した塩基には、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなどのトリアルキルアミン、又はＰＳ−ＤＩＥＡなどの樹脂に結合したトリアルキルアミンが含まれたが、それらには限定されなかった。前記好ましい塩基はＰＳ−ＤＩＥＡであった。前記適切なアシル化剤が無水酢酸の場合において、Ｒ２＝Ｈ及びＲ３＝ＣＯＣＨ３の場合の式Ｉ−Ｃ”の化合物の式Ｉ−Ｃ”’への変換を達成した。前述のプロセスを約−７８℃ないし約１２０℃の温度で実施した。好ましくは前記反応を約０℃ないし約２０℃で実施した。本発明の化合物を生成するための前述のプロセスを好ましくはほぼ大気圧で実施したが、望む場合、より高い又はより低い圧力を使用した。実質的に、反応剤の等モル量を好ましく使用したが、望む場合、より多量又はより少量を使用した。
式Ｉ−Ｄの化合物（Ｒ１＝（ＣＨ２）ｎ―Ｚ２―Ｈ、及びＺ２がＨへ接続される窒素原子を含有するヘテロシクリル環である場合、式Ｉ−ＡＡの化合物）及び式Ｉ−Ｅの化合物（Ｒ１＝（ＣＨ２）ｎ―Ｚ２―Ｒ２、及びＺ２がＲ２へ接続される窒素原子を含有するヘテロシクリル環である場合、式Ｉ−ＡＡの化合物）を以下のスキーム２２に示されるとおり調製した。
Figure 0004330659
 式中Ｑ１及びＲ２は式Ｉの化合物について前述に定義されたとおりであり、Ｇ９９ａはＣ（＝Ｏ）Ａ６又はＣＯ２Ａ６、ｎ＝０ないし５、Ａ６＝アルキル、アリール、又はアラルキルである。
式Ｉ−Ｅの化合物の典型的な調製において、式ＩＩ−Ｅの化合物を、Ｎ―Ｇ９９ａをＮ―Ｈへ変換できる適切な試薬で処理し、それゆえ式Ｉ−Ｄの化合物を生じる。例えば、前述の加アンモニア分解条件下で（Ｇ９９ａがＣＯ２Ｂｎに等しい場合の）式ＩＩ−Ｅの化合物の処理後の濃塩酸及び適切な塩基性精密検査による処理は、式Ｉ−Ｄの化合物を生じる。アミド、尿素、グアニジン、カルバミン酸塩、チオカルバミン酸塩、スルホンアミド、及びＮＨのＮＲ２への正味の変換を生じるさまざまな置換された窒素付加体を生じるために、式Ｉ−Ｄの化合物を、還元性アミノ化、アルキル化及びアリール化（ヘタリール化）、及びアシル化を含むがそれらには限定されないさまざまな条件へ供することができる。
式ＩＩ−Ｇの化合物（Ｒ１＝Ｚ３―ＯＨの場合、式ＩＩの化合物）、式ＩＩ−Ｈの化合物（Ｒ１＝Ｚ―Ａ５（Ｒ２）（Ｒ３）ｄの場合、式ＩＩの化合物）、式Ｉ−Ｆの化合物（Ｒ１＝Ｚ―ＯＨの場合、式Ｉ−ＡＡの化合物）、及び式Ｉ−Ｇの化合物（Ｒ１＝Ｚ―Ａ５（Ｒ２）（Ｒ３）ｄの場合、式Ｉ−ＡＡの化合物）を以下のスキーム２３に示されるように調製した。
Figure 0004330659
 式中、Ｑ１、Ｒ２、及びＲ３は式Ｉの化合物について前述に定義されたとおりであり、ｄ＝０又は１、Ａ５＝Ｎ、Ｏ又はＳである。
式Ｉ−Ｆ及びＩ−Ｇの化合物の典型的な調製において、以下の変換が生じた。式ＩＩ−Ｆの化合物をメタノール中の水素化ホウ素ナトリウムなどの、適切な溶媒中の適切な還元剤で還元し、式ＩＩ−Ｇの化合物を生じた。式ＩＩ−Ｇの化合物を前述の加アンモニウム分解条件に供し、式Ｉ−Ｆの化合物を生じた。式ＩＩ−Ｇの化合物を前述の加アンモニア分解条件に供し、式Ｉ−Ｆの化合物を生じた。さらに、式ＩＩ−Ｆの化合物は、還元性アミノ化条件（ｄ＝０、Ａ５＝Ｎ、並びにＲ２及びＲ３が式Ｉの化合物について前述のとおりであるＨＡ５（Ｒ２）（Ｒ３）ｄを有するＮａＢＨ３ＣＮ又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）下でさまざまなアミンと反応でき、ｄ＝０、Ａ５＝Ｎ、並びにＲ２及びＲ３が式Ｉの化合物について前述のとおりである式ＩＩ−Ｈの化合物を生じる。式ＩＩ−Ｈの化合物（Ｒ１＝Ｚ―Ａ５（Ｒ２）（Ｒ３）ｄの場合、式ＩＩの化合物、ｄ＝０、Ａ５＝Ｎ、並びにＲ２及びＲ３が式Ｉの化合物について前述のとおりである。）の前述の加アンモニア分解条件によるその後の反応は、式Ｉ−Ｇの化合物を生じた。さらに、式ＩＩ−Ｇからの式ＩＩ−Ｈの、及び式Ｉ−Ｆからの式Ｉ−Ｇの化合物は、ＩＩ−ＢのＩＩ−Ｄへの及びＩ−ＢのＩ−Ｃへの変換のためにそれぞれ、スキーム２０に記載の条件に従って合成できる。
式Ｉ−Ｃ”’の化合物（Ｒ１＝Ｚ―ＣＨ２―Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）の場合、式Ｉ−ＡＡの化合物）を以下のスキーム２４に示されるとおり調製した。
Figure 0004330659
 式中、Ｑ１、Ｒ２、及びＲ３は式Ｉの化合物について前述に定義されたとおりであり、Ａ４＝Ｃｌ、ＯＴｓ、ＯＭｓ又はＯＴｆなどの適切な脱離基である。
式Ｉ−Ｃ”’の化合物（Ｒ１＝Ｚ―ＣＨ２―Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）の場合、式Ｉ−ＡＡの化合物）の典型的な調製において、以下の変換が生じた。式ＩＩ−Ｊの化合物（Ｒ１＝Ｚ＝ＣＨ２の場合、式ＩＩの化合物）を、ＴＨＦなどの適切な溶媒中でジボラン、９−ボロビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）、カテコールボラン及びそれらの類似体などの適切なヒドロホウ素化（ｈｙｄｒｏｂｏｒａｔｉｎｇ）剤と反応させた後、塩基性水溶液又はＮａＢＯ３・Ｈ２Ｏ中の過酸化水素などの適切な酸化剤で処理し、式ＩＩ−Ｂの化合物を生じた。前述の加アンモニア分解条件による式ＩＩ−Ｂの化合物の更なる反応は、式Ｉ−Ｂの化合物を生じた。次に、式Ｉ−Ｂの化合物のヒドロキシ基を、ＯＴｓ、ＯＭｓ、又はＯＴｆなどの適切な脱離基Ａ４へ、Ｔｓ２Ｏ、Ｍｓ２Ｏ、又はＴｆ２Ｏとそれぞれ反応させることによって変換し、式Ｉ−Ｈの化合物を生じた。式中Ｒ２及びＲ３が式Ｉの化合物について前述のとおりである式Ｉ−Ｈの化合物のＨＮ（Ｒ２）（Ｒ３）との更なる反応は、式Ｉ−Ｃ”’の化合物（Ｒ１＝Ｚ―ＣＨ２―Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）の場合、式Ｉ−ＡＡの化合物）を生じた。
式Ｉ−Ｊの化合物（Ｒ１＝Ｚ―ＯＨ（ＣＨ２ＯＨ）の場合、式Ｉ−ＡＡの化合物）、式Ｉ−Ｋの化合物（Ｒ１＝Ｚ＝Ｏの場合、式Ｉ−ＡＡの化合物）、及び式Ｉ−Ｌの化合物（Ｒ１＝Ｚ―ＮＲ２Ｒ３の場合、式Ｉ−ＡＡの化合物）を以下のスキーム２５に示されるように調製した。
Figure 0004330659
 式中Ｑ１、Ｒ２及びＲ３は式Ｉの化合物について前述に定義されたとおりである。
式Ｉ−Ｊ（Ｒ１＝Ｚ―ＯＨ（ＣＨ２ＯＨ）の場合、式Ｉ−ＡＡの化合物）、式Ｉ−Ｋ（Ｒ１＝Ｚ＝Ｏの場合、式Ｉ−ＡＡの化合物）及びＩ−Ｌの化合物（Ｒ１＝Ｚ―ＮＲ２Ｒ３の典型的な調製では、式Ｉ−ＡＡの化合物）（Ｒ１＝Ｚ＝ＣＨ２の場合、式ＩＩの化合物）の下で処理し、ＴＨＦなどの適切な溶媒中でＮＭＯの存在下で四酸化オスミウムなどの適切なジヒドロキシル化剤と反応させると、式ＩＩ−Ｋの化合物（Ｒ１＝Ｚ―ＯＨ（ＣＨ２ＯＨ）の場合、式ＩＩの化合物）をシス異性体及びトランス異性体の混合物として生じた。式ＩＩ−Ｋの化合物（Ｒ１＝Ｚ―ＯＨ（ＣＨ２ＯＨ）の場合、式ＩＩの化合物）を、それに制限されるわけではないがＮａＩＯ４などの適切な酸化剤で処理し、前記ジオールをケトン部分へと変換し、式ＩＩ−Ｌの化合物（Ｒ１＝Ｚ＝Ｏの場合、式ＩＩの化合物）を生じた。次に、式ＩＩ−Ｌの化合物（Ｒ１＝Ｚ＝Ｏの場合、式ＩＩの化合物）を適切なアミン、ＨＮＲ２Ｒ３及びそれに制限されるわけではないがＮａＢＨ（ＯＡｃ）３又はＮａＢＨ（ＣＮ）３などの適切な還元剤を包含する典型的な還元性アミノ化条件下で処理し、式ＩＩ−Ｍの化合物（Ｒ１＝Ｚ―ＮＲ２Ｒ３の場合、式ＩＩの化合物）を生じた。式ＩＩ−Ｍの化合物（Ｒ１＝Ｚ―ＮＲ２Ｒ３の場合、式ＩＩの化合物）を、１１０℃でステンレス鋼スプレー容器中のイソプロパノール中のアンモニアを使用する加アンモニア分解条件下で処理し、式Ｉ−Ｌの化合物（Ｒ１＝Ｚ―ＮＲ２Ｒ３の場合、式Ｉ−ＡＡの化合物）を生じた。さらに、式ＩＩ−Ｋの化合物（Ｒ１＝Ｚ―ＯＨ（ＣＨ２ＯＨ）の場合、式ＩＩの化合物）を前述の加アンモニア分解条件下で処理し、式Ｉ−Ｊの化合物（Ｒ１＝Ｚ―ＯＨ（ＣＨ２ＯＨ）の場合、式Ｉ−ＡＡの化合物）を異性体の混合物として生じた。式Ｉ−Ｊの化合物（Ｒ１＝Ｚ―ＯＨ（ＣＨ２ＯＨ）の場合、式Ｉ−ＡＡの化合物）を、それに制限されるわけではないがＮａＩＯ４などの適切な酸化剤で処理し、前記ジオールをケトン部分へ変換し、式Ｉ−Ｋの化合物（Ｒ１＝Ｚ＝Ｏの場合、式Ｉ−ＡＡの化合物）を生じ、それを前述の典型的な還元性アミノ化条件下で処理すると、式Ｉ−Ｌの化合物（Ｒ１＝Ｚ―ＮＲ２Ｒ３の場合、式Ｉ−ＡＡの化合物）を生じた。
式Ｉ−Ｎの化合物（Ｒ１＝Ｚ―ＯＨ（ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３）の場合、式Ｉ−ＡＡの化合物）を以下のスキーム２６に示されるとおり調製した。
Figure 0004330659
 式中、Ｑ１、Ｒ２、及びＲ３は式Ｉの化合物について前述に定義されたとおりであり、Ａ４＝ＯＴｓ、ＯＭｓ又はＯＴｆなどの適切な脱離基である。
式Ｉ−Ｎの化合物（Ｒ１＝Ｚ―ＯＨ（ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３）の場合、式Ｉ−ＡＡの化合物）の典型的な調製において、式Ｉ−Ｊの化合物（Ｒ１＝Ｚ―ＯＨ（ＣＨ２ＯＨ）の場合、式Ｉ−ＡＡの化合物）の一次ヒドロキシル基を適切な脱離基であるＯＴｓ、ＯＭｓ、又はＯＴｆなどのＡ４へ、ジイソプロピルアミン又はピリジンなどの適切な塩基及びＴＨＦ又は塩化メチレンなどの溶媒の存在下でＴｓ２Ｏ、Ｍｓ２Ｏ、又はＴｆ２Ｏと反応させることによって変換し、式Ｉ−Ｍの化合物（Ｒ１＝Ｚ―ＯＨ（ＣＨ２Ａ４）の場合、式Ｉ−ＡＡの化合物）を生じた。ＴＨＦ又は塩化メチレンなどの適切な溶媒中での式Ｉ−Ｍの化合物（Ｒ１＝Ｚ―ＯＨ（ＣＨ２Ａ４）の場合、式Ｉ−ＡＡの化合物）のＨＮ（Ｒ２）（Ｒ３）との反応は、式Ｉ−Ｎの化合物（Ｒ１＝Ｚ―ＯＨ（ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３）の場合、式Ｉの化合物）を生じた。
式Ｉ−Ｏの化合物（Ｒ１＝Ｚ３―ＯＨ（Ｇ１１）の場合、式Ｉの化合物）を以下のスキーム２７に示されるとおり調製した。
Figure 0004330659
 式中Ｑ１及びＧ１１は、式Ｉの化合物について前述に定義されたとおりである。
式Ｉ−Ｏの化合物（Ｒ１＝Ｚ―ＯＨ（Ｇ１１）の場合、式Ｉの化合物）の典型的な調製において、式ＩＩ−Ｌの化合物（Ｒ１＝Ｚ＝Ｏの場合、式ＩＩの化合物）のケトン部分をＴＨＦなどの適切な溶媒中でＭｅＭｇＢｒ又はＭｅＬｉなどの適切な求核性試薬と反応させ、式ＩＩ−Ｎの化合物（Ｒ１＝Ｚ―ＯＨ（Ｇ１１）の場合、式ＩＩの化合物）を生じた。式ＩＩ−Ｎの化合物（Ｒ１＝Ｚ―ＯＨ（Ｇ１１）の場合、式ＩＩの化合物）を、１１０℃でステンレス鋼スプレー容器中のイソプロパノール中のアンモニアを使用する加アンモニア分解条件下で処理し、式Ｉ−Ｏの化合物（Ｒ１＝Ｚ―ＯＨ（Ｇ１１）の場合、式Ｉの化合物）を生じた。さらに、式Ｉ−Ｋの化合物（Ｒ１＝Ｚ＝Ｏの場合、式Ｉ−ＡＡの化合物）をＴＨＦなどの適切な溶媒中でＭｅＭｇＢｒ又はＭｅＬｉなどの適切な求核性試薬と反応させることによって、式Ｉ−Ｏの化合物（Ｒ１＝Ｚ―ＯＨ（Ｇ１１）の場合、式Ｉの化合物）を調製した。
式Ｉ−ＡＢの化合物は、式中Ｘ１＝ＣＨ、Ｘ２、Ｘ４及びＸ５＝Ｎ、及びＸ３、Ｘ６及びＸ７＝Ｃであり、Ｑ１が式Ｉの化合物について定義されたとおりであり、Ｒ１がＣ０−１０アルキル、シクロＣ３−１０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、アリール、へテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクロＣ５−１０アルキル、スピロアルキル、又はへテロスピロアルキルであり、それらのいずれかが１つ以上の独立したＧ１１置換体によって必要に応じて置換され、Ｇ１１が式Ｉの化合物について定義されたとおりである場合、式Ｉの化合物と等しい。
Figure 0004330659
方法ＡＢを、以下のスキーム２８に示されるような式Ｉ−ＡＢの化合物を調製するときに使用した。
方法ＡＢ
Figure 0004330659
 式中、Ｑ１及びＲ１は式Ｉ−ＡＢの化合物について前述に定義されたとおりであり、Ａ１１＝Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩなどのハロゲン、及びＱ１−Ｂ（ＯＲ）２＝適切なボロン酸／エステルである。
式Ｉ−ＡＢの化合物の典型的な調製において、式Ｉ−ＡＢＡの化合物を適切な溶媒中で典型的なスズキカップリング手段を介して、式ＸＩＶ−Ｚ（Ｑ１−Ｂ（ＯＲ）２）の適切なボロン酸／エステルと反応させた。前述のプロセスにおいて使用するのに適した溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム、及びそれらの類似体などのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノール、及びそれらの類似体などのアルコール、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素化溶媒が含まれたが、それらには限定されなかった。望む場合、これらの溶媒の混合物を使用したが、好ましい溶媒はＴＨＦ／水及びＤＭＦ／水であった。前述のプロセスを約２０℃ないし約１２０℃の温度で実施した。好ましくは前記反応を約８０℃ないし約１００℃で実施した。本発明の化合物を生成するための前述のプロセスを好ましくはほぼ大気圧で実施したが、望む場合、より高い又はより低い圧力を使用した。実質的に、反応剤の等モル量を好ましく使用したが、望む場合、より多量又はより少量を使用した。
当業者は、式Ｉ−ＡＢの化合物を式Ｉ−ＡＢＡの化合物から調製するために代替方法が応用できるかもしれないことを正しく認識するであろう。例えば、式Ｉ−ＡＢＡの化合物は、適切な溶媒中で典型的なスティルカップリング手段を介して、適切な有機スズ試薬Ｑ１―ＳｎＢｕ３又はその類似体と反応できるであろう。式中Ｒ１がＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−１０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクロＣ５−１０アルキル、スピロアルキル、又はへテロスピロアルキルであり、それらのいずれかがスキーム２８の１つ以上の独立したＧ１１置換体によって必要に応じて置換される式Ｉ−ＡＢＡの化合物を、以下のスキーム２９において示されるように調製した。
Figure 0004330659
 式中、Ｒ１はＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−１０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクロＣ５−１０アルキル、スピロアルキル、又はへテロスピロアルキルであり、それらのいずれかは１つ以上の独立したＧ１１置換体により必要に応じて置換され、Ｇ１１は式Ｉの化合物について前述に定義されたとおりであり、Ａ１１＝Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩなどのハロゲンである。
式Ｉ−ＡＢＡの化合物の典型的な調製において、式Ｉ−ＡＢＢの化合物を適切な反応剤の存在下で適切な溶媒中で典型的な光延条件の下でアルコールＲ１−ＯＨと反応させた。前述のプロセスにおいて使用するのに適した溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム、及びそれらの類似体などのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）若しくはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素化溶媒が含まれたが、それらには限定されなかった。望む場合、これらの溶媒の混合物を使用したが、好ましい溶媒はＴＨＦであった。前述のプロセスにおいて使用するのに適した反応剤には、トリフェニルホスフィン及びその類似体、及びアゾジカルボン酸塩（ＤＩＡＤ、ＤＥＡＤ、ＤＢＡＤ）が含まれたが、それらには限定されなかった。好ましい反応剤は、トリフェニルホスフィン又は樹脂に結合したトリフェニルホスフィン及びＤＩＡＤであった。前述のプロセスを約−７８℃ないし約１００℃の温度で実施してもよい。好ましくは、前記反応を０℃ないし２５℃で実施した。本発明の化合物を生成するための前述のプロセスを好ましくはほぼ大気圧で実施したが、望む場合、より高い又はより低い圧力を使用した。実質的に、反応剤の等モル量を好ましく使用したが、望む場合、より多量又はより少量を使用した。一般に、トリフェニルホスフィン、ＤＩＡＤ、及びＲ１−ＯＨの１当量を式Ｉ−ＡＢＢの化合物の１当量につき使用した。
あるいは、当業者に公知の典型的なアルキル化条件下で、式Ｉ−ＡＢＢの化合物を、式中ＬＧがそれには限定されないが塩化物、臭化物、ヨウ化物、トシレート、メシレートトリフルオロメタンスルホン酸塩を含む脱離基であるアルキル化剤Ｒ１−ＬＧでアルキル化することによって、式Ｉ−ＡＢＡの化合物を調製してもよい。
好ましくは、式Ｉ−ＡＢＢの化合物において、Ａ１１＝Ｂｒ及びＩである。これらの化合物は公知である（Ａ１１＝Ｉ： Ｈ．Ｂ．Ｃｏｔｔａｍほか、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３， ３６（２２）， ３４２４−３４３０； Ａ１１＝Ｂｒ： Ｔ．Ｓ．Ｌｅｏｎｏｖａほか、Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ．１９８２， （７）， ９８２−９８４）。
式中Ｘ１及びＸ５＝ＣＨ、Ｘ２及びＸ４＝Ｎ、並びにＸ３、Ｘ６及びＸ７＝Ｃであり、Ｑ１が式Ｉの化合物について定義されたとおりであり、Ｒ１がＣ０−１０アルキル、シクロＣ３−１０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、アリール、へテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクロＣ５−１０アルキル、スピロアルキル、又はへテロスピロアルキルであり、それらのいずれかが必要に応じて１つ以上の独立したＧ１１置換体により置換され、Ｇ１１が式Ｉの化合物について定義されたとおりである場合、式Ｉ−ＡＣの化合物は式Ｉの化合物に等しい。
Figure 0004330659
方法ＡＣを、以下のスキーム３０に示されるような式Ｉ−ＡＢの化合物を調製するときに使用した。
方法ＡＣ
Figure 0004330659
 式中、Ｑ１及びＲ１は式Ｉ−ＡＣの化合物について前述に定義されたとおりであり、Ａ１１＝Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩなどのハロゲン、及びＱ１−Ｂ（ＯＲ）２＝適切なボロン酸／エステルである。
式Ｉ−ＡＣの化合物の典型的な調製において、式Ｉ−ＡＣＡの化合物を適切な溶媒中で典型的なスズキカップリング手段を介して適切なボロン酸／エステルＸＩＶ−Ｚ（Ｑ１−Ｂ（ＯＲ）２）と反応させた。前述のプロセスにおいて使用するのに適した溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム、及びそれらの類似体などのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノール、及びそれらの類似体などのアルコール、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素化溶媒が含まれたが、それらには限定されなかった。望む場合、これらの溶媒の混合物を使用したが、好ましい溶媒はＴＨＦ／水及びＤＭＦ／水であった。前述のプロセスを約２０℃ないし約１２０℃の温度で実施した。好ましくは、前記反応を約８０℃ないし約１００℃で実施した。本発明の化合物を生成するための前述のプロセスを好ましくはほぼ大気圧で実施したが、望む場合、より高い又はより低い圧力を使用した。実質的に、反応剤の等モル量を好ましく使用したが、望む場合、より多量又はより少量を使用した。
当業者は、式Ｉ−ＡＣの化合物を式Ｉ−ＡＣＡの化合物から調製するために代替方法が応用できるかもしれないことを正しく認識するであろう。例えば、式Ｉ−ＡＣＡの化合物は、適切な溶媒中で典型的なスティルカップリング手段を介して適切な有機スズ試薬Ｑ１―ＳｎＢｕ３又はその類似体と反応できるであろう。
スキーム３０の式Ｉ−ＡＣＡの化合物を以下のスキーム３１に示されるように調製した。
Figure 0004330659
 式中Ｒ１は式Ｉ−ＡＣの化合物について前述に定義されたとおりであり、Ａ１１＝Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩなどのハロゲンである。
式Ｉ−ＡＣＡの化合物の典型的な調製において、式ＸＶの化合物を適切な溶媒中でアンモニアと反応させた。前述のプロセスにおいて使用するのに適した溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム、及びそれらの類似体などのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノール、及びそれらの類似体などのアルコール、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素化溶媒が含まれたが、それらには限定されなかった。望む場合、これらの溶媒の混合物を使用したが、好ましい溶媒はイソプロパノールであった。前述のプロセスを約−７８℃ないし約１２０℃の温度で実施した。好ましくは前記反応を約８０℃ないし約１００℃で実施した。本発明の化合物を生成するための前述のプロセスを、好ましくはガラス圧力チューブ又はステンレス鋼反応器の中で実施した。好ましくは、アンモニアの過剰量を使用した。
式ＸＶＡの化合物（＝式中Ｒ１がＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−１０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクロＣ５−１０アルキル、スピロアルキル、又はヘテロスピロアルキルであり、それらのいずれかが１つ以上の独立したＧ１１置換体によって必要に応じて置換される、スキーム３１の式ＸＶの化合物）を以下のスキーム３２において示されるように調製した。
Figure 0004330659
 式中、Ｒ１はＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−１０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクロＣ５−１０アルキル、スピロアルキル、又はへテロスピロアルキルであり、それらのいずれかが１つ以上の独立したＧ１１置換体によって必要に応じて置換され、Ｇ１１は式Ｉの化合物について前述に定義されたとおりであり、Ａ１１＝Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩなどのハロゲンである。
式ＸＶＡの化合物の典型的な調製において、式ＸＶＩの化合物を適切な反応剤の存在下で適切な溶媒中で典型的な光延条件の下でアルコールＲ１−ＯＨと反応させた。前述のプロセスにおいて使用するのに適した溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム、及びそれらの類似体などのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素化溶媒が含まれたが、それらには限定されなかった。望む場合、これらの溶媒の混合物を使用したが、好ましい溶媒はＴＨＦであった。前述のプロセスにおいて使用するのに適した反応剤には、トリフェニルホスフィン及びその類似体、及びアゾジカルボン酸塩（ＤＩＡＤ、ＤＥＡＤ、ＤＢＡＤ）が含まれたが、それらには限定されなかった。好ましい反応剤は、トリフェニルホスフィン又は樹脂に結合したトリフェニルホスフィン及びＤＩＡＤであった。前述のプロセスを約−７８℃ないし約１００℃の温度で実施してもよい。好ましくは、前記反応を約０℃ないし約２５℃で実施した。本発明の化合物を生成するための前述のプロセスを好ましくはほぼ大気圧で実施したが、望む場合、より高い又はより低い圧力を使用した。実質的に、反応剤の等モル量を好ましく使用したが、望む場合、より多量又はより少量を使用した。一般に、トリフェニルホスフィン、ＤＩＡＤ、及びＲ１−ＯＨの１当量を式ＸＶＩの化合物の１当量につき使用した。
あるいは、式ＸＶＩの化合物を、それには限定されないがＬＧが塩化物、臭化物、ヨウ化物、トシレート、メシレート、トリフルオロメタンスルホン酸塩を含む脱離基であるアルキル化剤Ｒ１−ＬＧと、当業者に公知の典型的なアルキル化条件下でアルキル化することによって、式ＸＶＡの化合物を調製してもよい。
式ＸＶＢの化合物（Ｒ１がアリール又はへテロアリールであり、１つ以上の独立したＧ１１置換体によって必要に応じて置換されるスキーム３１の式ＸＶの化合物）を、以下のスキーム３３に示されるとおり調製した。
Figure 0004330659
 式中、Ｒ１はアリール又はヘテロアリールであり、１つ以上の独立したＧ１１置換体によって必要に応じて置換され、Ｇ１１は式Ｉの化合物について前述に定義されたとおりであり、Ａ１１＝Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩなどのハロゲンである。
式ＸＶＢの化合物の典型的な調製において、式ＸＶＩの化合物を典型的な銅（ＩＩ）により仲介されるカップリング手段を介して、適切な溶媒中で式Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２の適切なボロン酸と反応させた。前述のプロセスにおいて使用するのに適した溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム、１，４−ジオキサン、及びそれらの類似体などのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）などの塩素化溶媒が含まれたが、それらには限定されなかった。望む場合、これらの溶媒の混合物を使用したが、好ましい溶媒は塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）であった。前述のプロセスにおいて使用するのに適した反応剤には、酢酸銅（ＩＩ）（Ｃｕ（ＯＡｃ）２）、銅（ＩＩ）トリフレート（Ｃｕ（ＯＴｆ）２）、及びそれらの類似体、及び塩基（ピリジン、及びその類似体）が含まれたが、それらには限定されなかった。前記好ましい反応剤はＣｕ（ＯＡｃ）２及びピリジンであった。本発明の化合物を生成するための前述のプロセスを好ましくはほぼ大気圧で実施したが、望む場合、より高い又はより低い圧力を使用できた。好ましくは前記反応を約２２℃で実施した。一般に、酢酸銅（ＩＩ）の１．５当量、ピリジンの２当量、及び式Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２のボロン酸の２当量を式ＸＶＩの化合物の１当量につき使用した。
式ＸＶＩの化合物はすべて文献において公知である（Ａ１１＝Ｉ： Ｌ．Ｂ．Ｔｏｗｎｓｅｎｄほか、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０， ３３， １９８４−１９９２； Ａ１１＝Ｂｒ、Ｃｌ： Ｌ．Ｂ．Ｔｏｗｎｓｅｎｄほか、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８， ３１， ２０８６−２０９２）。好ましくは、Ａ１１＝Ｂｒ及びＩである。
いくつかの場合の本明細書に記載の化合物におけるＲ１及びＱ１はいずれも、さらに操作できる機能基を含有する。機能基のこのような操作は鍵となる中間体を使用して又は後の段階の化合物を使用して達成できることは当業者によって正しく認識されるであろう。このような機能基変換は、前記実験セクションと同様、以下のスキーム３４ないし３５に具現化されているが、このような変換の範囲を制限するよう意味される方法はない。
式Ｉ−ＡＣＡ’の化合物（Ｒ１＝Ｚ―ＣＯＮＲ２Ｒ３の場合、式Ｉ−ＡＣＡの化合物）を、式ＸＶ’の化合物（＝Ｒ１＝Ｚ―ＣＯ２Ａ３の場合、式ＸＶの化合物）から以下のスキーム３４に示されるとおり調製した。
Figure 0004330659
 式中、Ｒ２及びＲ３は式Ｉの化合物について前述に定義されたとおりであり、Ａ１１＝水素又はＣｌ、Ｂｒ、又はＩなどのハロゲン、及びＡ３＝水素又はメチル若しくはエチルなどのアルキルである。
式Ｉ−ＡＣＡ’の化合物の典型的な調製において、Ａ３＝アルキルであり、Ｒ２及びＲ３が両者ともＨに等しいとき、適切な溶媒中での式ＸＶ’の化合物とアンモニアとの反応は、式Ｉ−ＡＣＡ’の化合物を生じた。前述のプロセスにおいて使用するのに適した溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム、及びそれらの類似体などのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノール、及びそれらの類似体などのアルコール、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素化溶媒が含まれたがそれらには限定されなかった。望む場合、これらの溶媒の混合物を使用したが、好ましい溶媒はイソプロパノールであった。前述のプロセスを約−７８℃ないし約１２０℃の温度で実施した。好ましくは前記反応を約８０℃ないし約１００℃で実施した。本発明の化合物を生成するための前述のプロセスを、好ましくはガラス圧力チューブ又はステンレス鋼反応器の中で実施した。好ましくは、アンモニアの過剰量を使用した。さらに、式Ｉ−ＡＣＡ’の化合物（Ｒ１＝Ｚ―ＣＯ２Ａ３の場合、式Ｉ−ＡＣＡの化合物）の典型的な調製において、式ＸＶ’の化合物（Ｒ１＝Ｚ―ＣＯ２Ａ３の場合、式ＸＶ’の化合物）をＨＮＲ２Ｒ３と反応させた後、適切な溶媒中でアンモニアと反応させた。Ａ３＝Ｈのとき、スキームに記載の典型的なカップリング手段（ＳＯＣｌ２又は塩化オキサリルによる処理後のＨＮＲ２Ｒ３との反応を介した、又はＤＭＡＰ、ＨＯＢＴ、又はＨＯＡｔ及びそれらの類似体と協同したＥＤＣ又はＤＣＣによるＣＯ２Ｈ及びＨＮＲ２Ｒ３の処理を介した―ＣＯ２Ｈの―ＣＯＣｌへの変換など）を採用して、カルボン酸のアミドへの変換を生じた。Ａ３＝メチル又はエチルなどのアルキルのとき、エステルのＡｌ（ＮＲ２Ｒ３）による処理で、―ＣＯ２Ａ３の―ＣＯ（ＮＲ２Ｒ３）への変換を生じた。その後のアンモニアによる処理で、式Ｉ−ＡＣＡ’の化合物を生じた。
スキーム３４に示される化学反応は、Ａ１１の替わりにＱ１を有する化合物へも適用できる。
式ＸＶＩＩＩの化合物（Ｒ１＝Ｚ―ＣＨ２ＯＨの場合、式ＸＶ、Ｉ−ＡＣＡ、又はＩ−ＡＣの化合物）及び式ＸＸの化合物（Ｒ１＝Ｚ―ＣＨ２Ａ５（Ｒ２）（Ｒ３）ｄの場合、式ＸＶ、Ｉ−ＡＣＡ、又はＩ−ＡＣの化合物）を以下のスキーム３５に示されるとおり調製した。
Figure 0004330659
 式中、Ｑ１、Ｒ２、及びＲ３は式Ｉの化合物について前述に定義されたとおりであり、ＬＧ＝トシレート、メシレート、トリフルオロメタンスルホン酸塩などの適切な脱離基、又はクロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロであり、ｄ＝０又は１、Ａ３＝水素又はメチル若しくはエチルなどのアルキル、Ａ１１＝Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩなどのハロゲン、Ａ１２＝Ｃｌ又はＮＨ２、Ａ１３＝Ａ１１又はＱ１、及びＡ５＝Ｎ、Ｏ又はＳである。
以下の表は、式ＸＶＩＩ−ＸＸ、Ａ１２、Ａ１３の化合物と、式Ｉ−ＡＣ、Ｉ−ＡＣＡ、及びＸＶの化合物と、Ｒ１との関連性を示す。
Figure 0004330659
Figure 0004330659
式ＸＶＩＩＩの化合物（Ｒ１＝Ｚ―ＣＨ２ＯＨの場合、式ＸＶ、Ｉ−ＡＣＡ、又はＩ−ＡＣの化合物）の典型的な調製において、式ＸＶＩＩの化合物（Ｒ１＝Ｚ―ＣＯ２Ａ３の場合、式ＸＶ、Ｉ−ＡＣＡ、又はＩ−ＡＣの化合物）をＴＨＦ又は塩化メチレンなどの適切な溶媒中で、水素化リチウムアルミニウム又は水素化ジイソブチルアルミニウムなどの適切な還元剤で処理すると、式ＸＶＩＩＩの化合物を生じる。式ＸＸの化合物（Ｒ１＝Ｚ―ＣＨ２Ａ５（Ｒ２）（Ｒ３）ｄの場合、式ＸＶ、式Ｉ−ＡＣＡ、又は式Ｉ−ＡＣの化合物）の典型的な調製において、式ＸＶＩＩＩの化合物のヒドロキシ基を、ＳＯＣｌ２又はＴｓ２Ｏ、Ｍｓ２Ｏ、又はＴｆ２Ｏとの反応によって、Ｃｌ又はトシレート、メシレート、又はトリフレートなどの適切な脱離基ＬＧへと変換すると、式ＸＩＸの化合物（Ｒ１＝Ｚ―ＣＨ２ＬＧの場合、式ＸＶ、Ｉ−ＡＣＡ、又はＩ−ＡＣの化合物）を生じた。式ＸＩＸの化合物のＨＡ５（Ｒ２）（Ｒ３）ｄとの反応は式ＸＸの化合物を生じた。さらに、式ＸＶＩＩＩの化合物は、式ＸＶＩＩＩの化合物をさまざまなアルキル化剤で又は典型的な光延反応条件の下で処理することによって、式ＸＸの化合物へと直接変換でき、式ＸＸの化合物（Ｒ１＝Ｚ―ＣＨ２Ａ５（Ｒ２）（Ｒ３）ｄの場合、式ＸＶ、Ｉ−ＡＣＡ、又はＩ−ＡＣの化合物であり、式中Ａ５＝Ｏ、ｄ＝０、及びＲ２＝アルキル又はアリールである。）を生じる。当業者は、適用可能な場合、スキーム３１に記載のようにＡ１２＝ＣｌをＡ１２＝ＮＨ２へ変換するため、及びスキーム３０に記載のようにＡ１３＝Ａ１１をＡ１３＝Ｑ１へ変換するため、スキーム３５に示される順序の間の最も適切な段階を選択するであろう。
式Ｉ−ＡＣの化合物の代替的な調製をスキーム３６に示す。
Figure 0004330659
 式中、Ｑ１及びＲ１は式Ｉの化合物について前述に定義されたとおりであり、Ａ１１＝Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩなどのハロゲンである。
メチルリチウム又はメチルグリニャール試薬の添加後、結果として生じるアルコールを式ＸＸＩのケトンへと酸化させることによって、式ＸＸＩの化合物をアルデヒドＱ１―ＣＨＯから調製してもよい（それらの調製についてはスキーム１４を参照してほしい。）。他の化合物は商業上入手可能であるか、又は当業者に周知の方法によって調製でき、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ トランスｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，第２版； Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９， １１９７ｆｆを参照してほしい。典型的なハロゲン化条件下での式ＸＸＩの化合物の、Ｂｒ２、ＮＢＳ、過臭化ピリジニウム、又は（Ａ１１＝Ｂｒの場合）ＣｕＢｒ２、又は（Ａ１１＝Ｃｌの場合）ＮＣＳ若しくはＳＯ２Ｃｌ２を含むがそれには限定されない典型的なハロゲン化剤との反応は、式ＸＸＩＩの化合物を付与する。式Ｈ２Ｎ―Ｒ１のアミンとのこれらの反応は、塩基性条件下でマロノニトリルとの反応によって式ＸＸＩＶのアミノシアノピロールへ変換される式ＸＸＩＩＩのアミノケトンを付与する。最終的に、典型的な環化条件化での式ＸＸＩＶの化合物の反応は、式Ｉ−ＡＣの化合物を付与する。この環化のための条件には、ホルムアミドとの加熱、ホルムアミド及びアンモニアとの加熱、オルトギ酸トリアルキル、アンモニア、及び塩基による連続的な処理、ホルムアミジン及びアンモニアによる連続的な処理が含まれるが、それらには限定されない。
いくつかの場合において、望ましい生成物を生じ、及び望ましくない副反応を回避するために、前述のプロセスのうちの１つにおいて修飾された機能基に対して同一であるか又は同一の反応性を有する置換体が保護の後の脱保護を経験しなければならないであろうことは、当業者によって正しく認識されるであろう。あるいは、本発明内に記載されるプロセスとは別のものが、機能基を競合させるのを回避するために採用されてもよい。適切な保護基の例及びそれらの付加及び除去ための方法は、以下の参考文献において見出されるかもしれない。すなわち、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ」、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９８９である。
式Ｉ−ＡＱの化合物は、Ｘ１＝ＣＨ、Ｘ２、Ｘ３及びＸ５＝Ｎ、並びにＸ４、Ｘ６、及びＸ７＝Ｃの場合、式Ｉの化合物に等しい。
Figure 0004330659
方法ＡＱを、以下のスキーム３７に示されるように式Ｉ−ＡＱの化合物を調製するときに使用した。
方法ＡＱ：
Figure 0004330659
 式中、Ｑ１及びＲ１は式Ｉの化合物について前述に定義されたとおりであり、Ａ１１＝Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩなどのハロゲン、及びＢ（ＯＲ）２＝適切なボロン酸／エステルである。
式Ｉ−ＡＱの化合物の典型的な調製において、式ＩＩ−Ｑの化合物を適切な溶媒中で典型的なスズキカップリング手段を介して適切なボロン酸／エステル（Ｑ１−Ｂ（ＯＲ）２）と反応させた。前述のプロセスにおいて使用するのに適した溶媒には、水、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム、及びそれらの類似体などのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノール、及びそれらの類似体などのアルコール、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素化溶媒が含まれたが、それらには限定されなかった。望む場合、これらの溶媒の混合物を使用したが、好ましい溶媒はグリム／水であった。前述のプロセスを約−７８℃ないし約１２０℃の温度で実施した。好ましくは前記反応を約８０℃ないし約１００℃で実施した。本発明の化合物を生成するための前述のプロセスを好ましくはほぼ大気圧で実施したが、望む場合、より高い又はより低い圧力を使用した。実質的に、反応剤の等モル量を好ましく使用したが、望む場合、より多量又はより少量を使用した。
当業者は、式ＩＩ−Ｑの化合物から式Ｉ−ＡＱの化合物を調製するために代替方法が適用可能であることを正しく認識するであろう。例えば、式ＩＩ−Ｑの化合物は、適切な有機スズ試薬であるＱ１−ＳｎＢｕ３又はその類似体と、有機溶媒中で典型的なスティルカップリング手段を介して反応できるであろう。
スキーム３７の式ＩＩ−Ｑの化合物を以下のスキーム３８に示されるように調製した。
Figure 0004330659
 式中、Ｒ１は式Ｉの化合物について前述に定義されたとおりであり、Ａ１１＝Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩなどのハロゲンである。
式ＩＩ−Ｑの化合物の典型的な調製において、式ＩＩＩ−Ｑの化合物を適切な溶媒中でオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）及びトリアゾール及びピリジンと反応させた後、アンモニア（ＮＨ３）と反応させた。前述のプロセスにおいて使用するのに適した溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム、及びそれらの類似体などのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノール、及びそれらの類似体などのアルコール、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素化溶媒が含まれたが、それらには限定されなかった。望む場合、これらの溶媒の混合物を使用したが、好ましい溶媒はイソプロパノールであった。前述のプロセスを約−２０℃ないし約５０℃の温度で実施した。好ましくは前記反応を約０℃ないし約２５℃で実施した。本発明の化合物を生成するための前述のプロセスを好ましくはほぼ大気圧で実施したが、望む場合、より高い又はより低い圧力を使用した。実質的に、反応剤の等モル量を好ましく使用したが、望む場合、より多量又はより少量を使用した。
スキーム３８の式ＩＩＩ−Ｑの化合物を以下のスキーム３９に示されるように調製した。
Figure 0004330659
 式中、Ｒ１は式Ｉの化合物について前述に定義されたとおりであり、Ａ１１＝Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩなどのハロゲンである。
式ＩＩＩ−Ｑの化合物の典型的な調製において、中間体Ｖ−Ｑを式ＩＶ−Ｑの化合物へ変換した。式Ｖ−Ｑの中間体を適切な溶媒中で、適切な反応温度でオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）を使用して処理した。前述のプロセスにおいて使用するのに適した溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム、及びそれらの類似体などのエーテル、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素化溶媒、及びアセトニトリルが含まれたが、それらには限定されなかった。望む場合、これらの溶媒の混合物を使用した。前記好ましい溶媒はアセトニトリルであった。前述のプロセスを約−７８℃ないし約１２０℃の温度で実施した。好ましくは、前記反応を４０℃ないし９５℃で実施した。本発明の化合物を生成するための前述のプロセスを好ましくはほぼ大気圧で実施したが、望む場合、より高い又はより低い圧力を使用した。式ＩＩＩ−Ｑについての中間体を、式ＩＶ−Ｑの中間体を適切なハロゲン化剤と反応させることによって調製した。適切なハロゲン化剤には、Ｂｒ２、Ｉ２、Ｃｌ２、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、又はＮ−ヨードスクシンイミドが含まれたが、それらには限定されなかった。好ましいハロゲン化剤は、Ｎ−ヨードスクシンイミドであった。前述のプロセスにおいて使用するのに適した溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム、及びそれらの類似体などのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノール、及びそれらの類似体などのアルコール、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素化溶媒が含まれたが、それらには限定されなかった。望む場合、これらの溶媒の混合物を使用したが、好ましい溶媒はＤＭＦであった。前述のプロセスを約−７８℃ないし約１２０℃の温度で実施した。好ましくは前記反応を約４０℃ないし約７５℃で実施した。本発明の化合物を生成するための前述のプロセスを好ましくはほぼ大気圧で実施したが、望む場合、より高い又はより低い圧力を使用した。実質的に、反応剤の等モル量を好ましく使用したが、望む場合、より多量又はより少量を使用した。
スキーム３９の式Ｖ−Ｑの化合物を以下のスキーム４０に示されるように調製した。
Figure 0004330659
 式中、Ｒ１は式Ｉの化合物について前述に定義されたとおりであり、及びＡ１＝ＯＨ、アルコキシ、又はクロロ若しくはイミダゾールなどの脱離基である。
式Ｖ−Ｑの化合物の典型的な調製において、式ＶＩ−Ｑの化合物及び式Ｖの化合物を、適切なアミドカップリング条件下で反応させた。適切な条件には、ＤＭＡＰ、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔ及びその類似体と協同してＤＣＣ又はＥＤＣなどのカップリング剤で式ＩＶ−Ｚの化合物及び式Ｖの化合物（Ａ１＝ＯＨのとき）を処理することが含まれるが、それには限定されない。前述のプロセスにおいて使用するのに適した溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム、及びそれらの類似体などのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、クロロホルム若しくは塩化メチレンなどのハロゲン化溶媒が含まれたが、それらには限定されなかった。望む場合、これらの溶媒の混合物を使用したが、好ましい溶媒は塩化メチレンであった。前述のプロセスを約０℃ないし約８０℃の温度で実施した。好ましくは前記反応を約２２℃で実施した。本発明の化合物を生成するための前述のプロセスを好ましくはほぼ大気圧で実施したが、望む場合、より高い又はより低い圧力を使用した。実質的に、反応剤の等モル量を好ましく使用したが、望む場合、より多量又はより少量を使用した。あるいは、式ＶＩ−Ｑの化合物及び式Ｖの化合物（Ａ１＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉの場合）を、ＤＭＡＰ及びその類似体と協同して、トリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミン及びそれらの類似体などの塩基と反応させた。このプロセスにおいて使用するのに適した溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム、及びそれらの類似体などのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、ピリジン、クロロホルム若しくは塩化メチレンなどのハロゲン化溶媒が含まれたが、それらには限定されなかった。望む場合、これらの溶媒の混合物を使用したが、好ましい溶媒はＤＭＦであった。前述のプロセスを約−２０℃ないし約４０℃の温度で実施した。好ましくは、前記反応を０℃ないし２５℃で実施した。本発明の化合物を生成するための前述のプロセスを好ましくはほぼ大気圧で実施したが、望む場合、より高い又はより低い圧力を使用した。実質的に、式ＶＩ−Ｑの化合物及び式Ｖの化合物（Ａ１＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉの場合）及び塩基の等モル量並びにＤＭＡＰの準化学量論的量を好ましく使用したが、望む場合、より多量又はより少量を使用した。さらに、アミン（式ＶＩ−Ｑの化合物）のアミド（式Ｖ−Ｑの化合物）への変換のための他の適切な反応条件は、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ トランスｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，第２版；Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９，ｐｐ１９４１−１９４９に見出されうる。
スキーム４０の式ＶＩ−Ｑの化合物を下記のスキーム４１に示されるように調製した。
Figure 0004330659
式ＶＩ−Ｑの化合物の典型的な調製において、式ＶＩＩ−Ｑの化合物を適切な溶媒中で適切な反応条件下で反応させた。適切な条件には、式ＶＩＩ−Ｑの化合物を適切な溶媒中でヒドラジンにより処理することが含まれる。前述のプロセスにおいて使用するのに適した溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム、及びそれらの類似体などのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、クロロホルム若しくは塩化メチレンなどのハロゲン化溶媒、メタノール及びエタノールなどのアルコール溶媒が含まれたが、それらには限定されなかった。望む場合、これらの溶媒の混合物を使用してもよいが、好ましい溶媒はエタノール及び塩化メチレンであった。前述のプロセスを約０℃ないし約８０℃の温度で実施した。好ましくは、前記反応を２２℃で実施した。本発明の化合物を生成するための前述のプロセスを好ましくはほぼ大気圧で実施したが、望む場合、より高い又はより低い圧力を使用した。実質的に、反応剤の等モル量を好ましく使用したが、望む場合、より多量又はより少量を使用した。
スキーム４１の式ＶＩＩ−Ｑの化合物を以下のスキーム４２に示されるように調製した。
Figure 0004330659
式ＶＩＩ−Ｑの化合物の典型的な調製において、式ＶＩＩＩ−Ｑの化合物を適切な溶媒中でラネーニッケルと反応させた。前述のプロセスにおいて使用するのに適した溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム、及びそれらの類似体などのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノール、及びそれらの類似体などのアルコール、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素化溶媒が含まれたが、それらには限定されなかった。望む場合、これらの溶媒の混合物を使用したが、好ましい溶媒はエタノールであった。前述のプロセスをほぼ室温ないし約１００℃の温度で実施してもよい。好ましくは前記反応を約８０℃で実施した。本発明の化合物を生成するための前述のプロセスを好ましくはほぼ大気圧で実施したが、望む場合、より高い又はより低い圧力を使用した。実質的に、反応剤の等モル量を好ましく使用したが、望む場合、より多量又はより少量を使用した。さらに、式ＶＩＩ−Ｑの化合物を、式ＶＩＩＩ−Ｑの化合物を適切な溶媒中で適切な酸化剤と反応させることによって調製できる。適切な酸化剤には、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）、３−クロロ過酸化安息香酸（３−ｃｈｌｏｒｏ ｐｅｒｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）（ｍＣＰＢＡ）、及びそれらの類似体が含まれるが、それらには限定されない。前述のプロセスにおいて使用するのに適した溶媒には、ＴＨＦ、グリム、及びそれらの類似体などのエーテル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＣＮ、及びジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ＣＨ２Ｃｌ２又はＣＨＣｌ３などの塩素化溶媒が含まれたが、それらには限定されなかった。前述のプロセスを約０℃ないし約１００℃の温度で実施してもよい。好ましくは前記反応をほぼ室温ないし７０℃で実施した。本発明の化合物を生成するための前述のプロセスを好ましくはほぼ大気圧で実施したが、望む場合、より高い又はより低い圧力を使用した。実質的に、反応剤の等モル量を好ましく使用したが、望む場合、より多量又はより少量を使用した。
スキーム４２の式ＶＩＩＩ−Ｑの化合物を以下のスキーム４３に示されるように調製した。
Figure 0004330659
式ＶＩＩＩ−Ｑの化合物の典型的な調製において、式ＩＸ−Ｑの化合物を適切な溶媒中でチオセミカルバジド及び適切な塩基と反応させた。適切な塩基には、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、及びそれらの類似体が含まれるが、それらには限定されなかった。前述のプロセスにおいて使用するのに適した溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム、及びそれらの類似体などのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノール、及びそれらの類似体などのアルコール、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素化溶媒が含まれたが、それらには限定されなかった。望む場合、これらの溶媒の混合物を使用したが、好ましい溶媒はエタノールであった。前述のプロセスをほぼ室温ないし約１００℃の温度で実施してもよい。好ましくは前記反応を約４０℃ないし約８０℃で実施した。本発明の化合物を生成するための前述のプロセスを好ましくはほぼ大気圧で実施したが、望む場合、より高い又はより低い圧力を使用した。実質的に、反応剤の等モル量を好ましく使用したが、望む場合、より多量又はより少量を使用した。式ＩＸ−Ｑの化合物は、Ｋｎｕｔｓｅｎ，Ｌａｒｓ Ｊ．Ｓ．ほか、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ トランス １： Ｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （１９７２−１９９９），１９８４， ２２９−２３８の文献の手法に従って調製できる。
いくつかの場合において、望ましい生成物を生じ、及び望ましくない副反応を回避するために、前述のプロセスのうちの１つにおいて修飾された機能基に対して同一であるか又は同一の反応性を有する置換体が保護の後の脱保護を経験しなければならないであろうことは、当業者によって正しく認識されるであろう。あるいは、本発明内に記載されるプロセスとは別のものが、機能基を競合させるのを回避するために採用されてもよい。適切な保護基及びそれらの付加及び除去のための方法の例は、以下の文献に見出されるかもしれない。すなわち、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ」、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９８９である。
以下の例は、本発明の範囲を説明するよう企図され、前記範囲に制限を加えるよう企図されてはいない。
一般的な実験上の情報
融点をすべてＭｅｌ−Ｔｅｍｐ ＩＩ装置により決定し、補正していない。商業的に入手可能な無水溶媒及びＨＰＬＣ級溶媒をさらに精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを大気温でＴＭＳ又は残余溶媒のピークを内部標準として使用し、Ｖａｒｉａｎ社製又はＢｒｕｋｅｒ社製の装置により記録した（１Ｈについては４００ＭＨｚ、１３Ｃについては１００．６ＭＨｚ）。前記線の位置又は多重線はｐｐｍ（δ）で付与され、前記カップリング定数（Ｊ）はヘルツでの絶対値として付与されるのに対し、１Ｈ ＮＭＲスペクトルにおける多重度は次のように省略される。すなわち、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｕｉｎｔ（五重線）、ｍ（多重線）、ｍｃ（中央に集められた多重線）、ｂｒ（幅広になったもの）、ＡＡ’ＢＢ’である。１３Ｃ ＮＭＲスペクトルにおける信号多重度を、ＤＥＰＴ１３５パルスシーケンスを使用して決定し、次のように省略される。すなわち、＋（ＣＨ又はＣＨ３）、−（ＣＨ２）、Ｃｑｕａｒｔ（Ｃ）である。ＬＣ／ＭＳ分析をＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ社製ＨＰ１１００及び（「ＯｐｅｎＬｙｎｘ」とも呼ばれる）ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ質量分析計、又はＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ社製ＨＰ１０５０及びＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＩＩ質量分析計へ装着されたＧｉｌｓｏｎ２１５自動試料採取器及びＧｉｌｓｏｎ８１９自動注入装置を使用して実施した。両者のセットアップは、２５４ｎｍでの検出及びポジティブモードにおけるエレクトロスプレーイオン化を備えたＸＴＥＲＲＡ ＭＳ Ｃ１８ ５μ ４．６×５０ｍｍカラムを使用した。質量誘導精製（ＭＤＰ）のため、Ｗａｔｅｒｓ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓシステムを使用した。
以下の表は、分析用ＨＰＬＣプログラムのための移動相勾配（溶媒Ａ：アセトニトリル、溶媒Ｂ：ＨＰＬＣ水中の０．０１％ギ酸）及び流速を列挙する。
Figure 0004330659
Figure 0004330659
（実施例１）
３−シクロブチル−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−２Ｈ−イミダゾ［１，５−a］ピラジン−８−イルアミン
Figure 0004330659
圧力管中で、２ＭのＮＨ３／ｉＰｒＯＨ（４ｍｌ）中の、７−（８−クロロ−３−クロロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−キノリン（１６０．０ｍｇ，０．３８９ｍｍｏｌ）の冷却した（ドライアイス／アセトン）溶液に、容積が２倍になるまでガス状のＮＨ３を圧縮し、次に、管を密閉して１１０℃（浴温）、１５時間加熱する。溶媒を蒸発させ、未精製物質をシリカゲル上でクロマトグラフ[Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ，１Ｏｇ／７ＯｍＬ−カートリッジ，ＣＨ２Ｃｌ２（１−７）→ＣＨ２Ｃｌ２（８−２３）中の１％ＭｅＯＨ→ＣＨ２Ｃｌ２（２４−４６）中の２％ＭｅＯＨで溶出]にかけて、黄色固体の表題化合物を得る；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．０１−２．１２（ｍ，ＩＨ），２．１３−２．２７（ｍ，ＩＨ），２．４７−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．７３（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，1Ｈ），６．００（ｂｒｓ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ＩＨ），７．１５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ＩＨ），７．４６−７．５１（ｍ，ＩＨ），７．５２−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，ＩＨ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＩＨ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，1Ｈ），８．１８−８．２２（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，1Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，1Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００．６ＭＨｚ，ＤＥＰＴ１３５）：δ＝１８．８９（−），２６．９２（２Ｃ，＋），３１．５０（＋），１０６．６２（＋），１１４．３２（Ｃｑｕａｒｔ），１１９．２６（＋），１２６．５５（Ｃｑｕａｒｔ），１２７．５６（３Ｃ，＋），１２８．０６（＋），１２８．１５（＋），１２８．８３（２Ｃ，＋），１２９．４４（＋），１２９．６７（＋），１３４．５６（Ｃｑｕａｒｔ），１３６．４２（Ｃｑｕａｒｔ），１３６．５３（＋），１３９．４４（Ｃｑｕａｒｔ），１４４．４０（Ｃｑｕａｒｔ），１４８．１８（Ｃｑｕａｒｔ），１５１．６２（Ｃｑｕａｒｔ），１５７．９４（Ｃ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３９２．０（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．７分（ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ，ｎｏｎｐｏｌａｒ＿５分）。
７−（８−クロロ−３−シクロブチル−２Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−ｌ−イル）−２−フェニル−キノリン
Figure 0004330659
ＰＯＣｌ３（５ｍｌ、８ｇ、５５ｍｍｏｌ）及びシクロブタンカルボン酸 [(3- クロロピラジン−２−イル）−（２−フェニルキノリン−７−イル）メチル］−アミド［２７５ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ］の混合物を、２１．５時間、７０℃まで加熱する。ＰＯＣｌ３を蒸発させ、ｉＰｒＯＨ（２Ｍ、１１ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）中の冷却ＮＨ３液を加え、懸濁液を超音波処理して、固体をろ過し、ｉＰｒＯＨで洗浄する。固体を、ＣＨＣｌ３中に懸濁させ、ろ過する。次に、ろ過液を濃縮して、黄色固体の表題化合物を得る；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．０４−２．１５（ｍ，ＩＨ），２．１５−２．２８（ｍ，ＩＨ），２．５０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．７６（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＩＨ），７．３５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，ＩＨ），７．４４−７．５０（ｍ，ＩＨ），７．５１−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．８９−７．９３（ｍ，３Ｈ），８．１７−８．２２（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．８Ｈｚ，ＩＨ），８．５３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，ＩＨ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４１０．９／４１２．９（１００／３９）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．７分（ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ，ｎｏｎｐｏｌａｒ＿５分）。
シクロブタンカルボン酸［（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−メチル］−アミド
Figure 0004330659
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の、ＮＥｔ（ｉＰｒ）２（１５０μＬ，１１ｌｍｇ，０．８６１ｍｍｏｌ），ＤＭＡＰ（５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ），及びＣ−（３−クロロピラジン−２−イル）−Ｃ−（２−フェニルキノリン−７−イル）−メチルアミン（２０２ｍｇ，０．５８３ｍｍｏｌ）の、氷／水で冷却した溶液に、塩化シクロブタンカルボニル（７５μＬ，７８ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を加え、次に、冷却槽をはずし、混合物を室温で３時間攪拌する。水を加え、層に分解し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）を用いて抽出する。結合したＣＨ２Ｃｌ２層を、水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、黄色泡状の未精製物質を得る。これは、さらに精製することなく、次の方法で使用する；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．８１−１．９０（ｍ，ＩＨ），１．９０−２．０２（ｍ，ＩＨ），２．１１−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．３５（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＩＨ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＩＨ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＩＨ），７．４３−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，ＩＨ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７−８．１２（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４２９．０／４３１．０（３８／１３）［ＭＨ＋］，４６９．８／４７１．８（６／２）［ＭＨ＋＋ＭｅＣＮ］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．６分（ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
Ｃ−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−Ｃ−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−メチルアミン
Figure 0004330659
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）／ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中の、２−［（３−クロロピラジン−２−イル）−（２−フェニルキノリン−７−イル）−メチル］−イソインドール−１，３−ジオン（１．５３６ｇ，３．２２ｍｍｏｌ）及び無水ハイドラジン（３３５μＬ，３４２ｍｇ，１０．７ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、室温で攪拌する。生じた白色のろ過液（フタル酸ヒドラジド）を、ろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄する。結合したろ過液及び洗液を減圧で濃縮する。残渣をＣＤＣｌ３中で、懸濁させ、ろ過し（間隙０．４５μＭ）、次に、ろ過液を減圧で濃縮して、黄色泡状の表題化合物を得る。これは、さらに精製することなく、次の方法で使用する；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．４（ｂｒｓ，２Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０−８．１５（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ＩＨ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，ＩＨ），８．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４７．０／３４９．０（３０／１０）［ＭＨ＋］，３３０．０／３３２．０（１８／６）［ＭＨ＋−ＮＨ３］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１分（ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
２−［（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−メチル］−イソインドール−１，３−ジオン
Figure 0004330659
無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の、（３−クロロピラジン−２−イル）−（２−フェニルキノリン−７−イル）−メタノール（１．２１５ｇ，３．４９ｍｍｏｌ），フタルアミド（５６６ｍｇ，３．８５ｍｍｏｌ），及びＰＳ−ＰＰｈ３（ローディング２．１２ｍｍｏｌ／ｇ；３．２９ｇ，６．９７ｍｍｏｌ）の冷却（氷／水）溶液に、ＤＩＡＤ（８３０μＬ，８５２ｍｇ，４．２２ｍｍｏｌ）を加える。冷却槽をはずし、フラスコを常温で、一日旋回させる。さらに、フタルイミド（５０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ），ＰＳ−ＰＰｈ３（３００ｍｇ，０．６３６ｍｍｏｌ），及びＤＩＡＤ（８０μＬ，８２ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を加え、２日間旋回続ける。樹脂をガラスフリット（間隙率Ｍ）上で、ろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２をで洗浄する。結合したろ過液及び洗液を減圧で濃縮し、シリカゲル上で、クロマトグラフ［Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ，５Ｏｇ／１５ＯｍＬカートリッジ，ＣＨ２Ｃｌ２（１−２２）→ＣＨ２Ｃｌ２（２３−３８）２％ＥｔＯＡｃ→５％（３９−６１）で溶出］にかけ、混合画分を結合させ、再度、クロマトグラフ（［５Ｏｇ／１５ＯｍＬカートリッジ，ＣＨ２Ｃｌ２（１−２２）→ＣＨ２Ｃｌ２（２３−３３）中の２％ＥｔＯＡｃ（２３−３３）→３％（３４−５５）→５％（５６−６８）で溶出］にかけて、白色泡状の表題化合物を得る；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．１４（ｓ，ＩＨ），７．４３−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．７２−７．７９（ｍ，３Ｈ），７．８２−７．９０（ｍ，４Ｈ），８．０９（ｓ，ＩＨ），８．０９−８．１４（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，ＩＨ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４７６．９／４７８．９（１００／３８）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．５分（ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ，ｎｏｎｐｏｌａｒ＿５分）。
（３−クロロピラジン−２−イル）−（２−フェニルキノリン−７−イル）−メタノール
Figure 0004330659
ＣＯ２（ｓ）／アセトンで冷却した、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．８２ＯｍＬ，０．６８６ｇ，４．８６ｍｍｏｌ）溶液に、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中で２．５Ｍ；１．９５ｍＬ，４．８８ｍｍｏｌ）を加える。冷却槽を、１５分間、氷／水の漕に置き換え、次に、溶液を−７８℃に再冷却する。５分後、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の２−クロロピラジン（０．３７ＯｍＬ，０．４７５ｇ，４．１４ｍｍｏｌ）溶液を加える。２５分後、無水ＴＨＦ（７ｍＬ）中の２−フェニルキノリン−７−カルバルデヒド（８９０ｍｇ，３．８２ｍｍｏｌ）溶液を、シリンジから、５分以上かけて、ゆっくり加える。シリンジは、ＴＨＦ（１ｍＬ）ですすぐ。混合物を、−７８℃で、２時間攪拌し、０．５時間で０℃に暖める。クエン酸（０．２５Ｍ、水溶液）を加えて、反応を急冷する。混合物を、ＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）を用いて抽出し、結合したＥｔＯＡｃ抽出物を水、重炭酸ナトリウム及び塩水を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥する。未精製物質を、シリカゲル上でクロマトグラフ［Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ，５０ｇ／１５ＯｍＬカートリッジ，ＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ５０ｍＬ，次に１−１６）−＞ＣＨ２Ｃｌ２（１７−３０）中の２％ＥｔＯＡｃ→５％（３１−５９）→７％（６０−８５）−＞１０％（８６−１１０）で溶出］にかけて、灰白色泡状物質の表題化合物を得る；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ４．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＩＨ），６．２５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＩＨ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１０−８．１５（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＩＨ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３４８．０／３５０．０（１００／３７）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３分（ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
２−フェニルキノリン−７−カルバルデヒド
Figure 0004330659
７−メチル−２−フェニルキノリン（２．４９ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）及び酸化セレン（１．９２ｇ，１７．３ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ．）の混合物を、１６０℃（浴温）まで、２２時間加熱する。冷却溶融物を、超音波分解の活用により、ＣＨ２Ｃｌ２中で懸濁させ、セライトを通して、次にシリカゲルの栓を通してろ過する。これにより、効果的に、赤色及び主な低汚染物質を除去する。かくして得た物質を、ヘキサン／ＣＨＣｌ３から結晶化させ、淡いベージュ色、融点１０８℃の固体を得る。母液を濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフ［Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ，５Ｏｇ／１５ＯｍＬカートリッジ，ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２１：１（１−２５）−＞１：３（２６−５３）＞ＣＨ２Ｃｌ２（５４−７３）→ＣＨ２Ｃｌ２（７４−８５）中の３％ＥｔＯＡｃで溶出］にかけ、融点１０９℃の、淡黄色固体を得る；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．４８−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１−８．０５（ｍ，２Ｈ），８．１８−８．２３（ｍ，２Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２３４．２（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０分（ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ， ｎｏｎｐｏｌａｒ＿５分）；
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００．６ＭＨｚ，ＤＥＰＴ１３５）δ１２１．２２（＋），１２２．８０（＋），１２７．５１（２Ｃ，＋），１２８．６５（＋），１２８．９４（２Ｃ，＋），１２９．８３（＋），１３０．６９（Ｃｑｕａｒｔ），１３５．８４（＋），１３６．６８（＋），１３７．２１（Ｃｑｕａｒｔ），１３８．７９（Ｃｑｕａｒｔ），１４７．９１（Ｃｑｕａｒｔ），１５８．４８（Ｃｑｕａｒｔ），１９２．１４（＋）；ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝３０５９ｃｍ−１，３０３４，２８２４，２７１７，１９５４，１８１２，１６８４，１６０１，１５５４，１５１０，１４９１，１４４８，１４２０，１３９２，１３２０，１２８０，１１６８，１１４５，１１２０，１０７５，１０５２，１０２５，９７１，９２６，８９７，８５０，８１２，７８７，７５７，６９２，６７３，６２７。
７−メチル−２−フェニルキノリン
Figure 0004330659
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、７−メチルキノリン（１．６３ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）の氷／水で冷却した溶液に、フェニルリチウム（シクロヘキサン／エーテル ７０／３０中で１．９Ｍ，６．ＯｍＬ，１１．４ｍｍｏｌ）を、５分以上かけて滴下する。１５分後、冷却槽をはずし、溶液を室温で５時間攪拌する。ＭｅＯＨを加えて、反応物を急冷させ、一晩攪拌を続ける。水を加えて、混合物を、ＥｔＯＡＣ（３×３５ｍｌ）を用いて抽出し、次に、結合した抽出物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥する。乾燥物質をろ過し、溶液中に空気を入れて、７日間泡立てる。溶媒を蒸発させ、残渣を暖かい（約50°C）ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中に溶解し、温暖下でろ過する。ろ過液を濃縮し、真空で乾燥して、直接に次の方法で使用する未精製の表題化合物を得る。さらに、シリカゲル上で、クロマトグラフ（Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ，ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ３：１→２：１→１：１で溶出）により、精製することが出来る；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．５８（ｓ，３Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）７．３６−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２２０．３（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．７分（Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＩＩ，ｎｏｎｐｏｌａｒ＿５分）。
さらに、２−フェニルキノリン−７−カルバルデヒドを、以下のようにして調製出来た：クロロホルム（１ｍＬ）中の、（２−フェニルキノリン−７−イル）メタノール（７５ｍｇ，０．３１９ｍｍｏｌ）溶液に、ＭｎＯ２（２７７ｍｇ、３１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、常温で、２０時間攪拌し、セライトパッドを通してろ過した。ろ過液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル・クロマトグラフィ（ジクロロメタン中に１%のＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５０−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１９−８．２２（ｍ，２Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２３４［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．５９分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
（２−フェニルキノリン−７−イル）メタノール
Figure 0004330659
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、２−フェニルキノリン−７−カルボン酸塩酸塩（１４４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（９５ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を２つに分けて、Ｎ２下で、加えた。混合物を、室温で１５時間攪拌し、水（１ｍＬ）で急冷し、次に、セライトパッドを通してろ過した。セライトパッドを、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄した。結合したろ過液を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲル・クロマトグラフィ（ジクロロメタン中の５％ＭｅＯＨ）により精製して、予期の化合物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ４．９３（ｓ，２Ｈ），７．４６−７．５７（ｍ，４Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４−８．１８（ｍ，３Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２３６［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．７２分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
２−フェニルキノリン−７−カルボン酸塩酸塩
Figure 0004330659
鉄粉（２１．０５ｇ，３７７ｍｍｏｌ），水（８ｍＬ），及び濃塩酸（０．６３ｍＬ，〜７．５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の、メチル４−ホルミル−３−ニトロベンゾエート（８．０４ｇ，３８．４ｍｍｏｌ）溶液に、一定の速さで加えた。混合物を、９５℃で１．５時間攪拌した。次に、アセトフェノン（４．４ｍＬ，３７．７ｍｍｏｌ）及び固体ＫＯＨ（６．３４４ｇ，１１３ｍｍｏｌ）を、注意深く加えた。この混合物を９５℃で、さらに、５時間攪拌した。暖かいうちに、無機固体をろ過し、４Ｎ、ＨＣｌ（水溶液）を用いて、ろ過液をｐＨ＝〜１．０にして酸化した。溶媒を除去し、水（１ｍＬ）を加えた。生成物を、ＴＨＦ（１００ｍＬ×３）中に抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、塩酸塩の予期の生成物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．７３−７．８０（ｍ，３Ｈ），８．１７−８．２０（ｍ，２Ｈ），８．４０−８．４８（ｍ，３Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２５０［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．１８分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
（実施例２）
トランス−４−［８−アミノ−ｌ−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸 アミド
Figure 0004330659
密閉チューブ内の、トランス−４−［８−クロロ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−a］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル（２．0ｇ，４．０ｍｍｏｌ）のイソプパノール溶液（２0ｍＬ）を、−７８℃まで冷却した。アンモニアを溶液に入れ５分間泡立て、チューブに蓋をして、１１０℃で、一日加熱した。反応混合物を減圧で濃縮し、ｂ／ｗ ＣＨＣｌ３及び水で、分離した。水層を、ＣＨＣｌ３で、５回抽出し、次いで、結合有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、シリカゲルに詰め、黄色固体になるまで濃縮した。未精製物質を、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ［Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ，２Ｏｇ／７ＯｍＬカートリッジ，ＭｅＯＨ中の５％〜７Ｎ ＮＨ３，５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出］により、精製した。精製物質を、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３／ジエチルエーテルから再結晶化して、淡黄色固体の予期の生成物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6，４００ＭＨｚ）δ１．５６−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．２５（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２０（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．２６（ｓ，ＩＨ），７．５１−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．４Ｈｚ），８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１８（ｄ，1Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．５１（ｄ，1
Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４６３．０［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ： ｔＲ＝２．１分（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＰｌａｔｆｏｒｍＩＩ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
トランス−４−［８−クロロ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル
Figure 0004330659
冷却装置が付いた丸底フラスコ内の、トランス−４−｛［（３−クロロピラジン−２−イル）−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−メチル］−カルバモイル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（２．３ｇ，４．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、ＰＯＣｌ３（１５ｍＬ）加え、８０℃で７２時間攪拌した。反応混合物を、減圧で濃縮して泡状にし、０℃に冷却し、イソプロパノール中の冷たい２ＭＮＨ３を加え、塩基のｐＨにした。反応混合物を、減圧で濃縮して固体にし、ＥｔＯＡｃ及び水との間に分割した。有機層を水（１回）、塩水（１回）で洗浄し、ＮＡ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して褐色油にした。得られた残渣を、シリカゲル・クロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中の、１％〜７ＮＮＨ３に対してのＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、黄色固体の予期の生成物を調製した；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．６２−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２７（ｍ，４Ｈ），２．４４−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．４５−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）７．８５−７．９３（ｍ，３Ｈ），８．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．２７（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４９６．９［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．６分（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＰｌａｔｆｏｒｍＩＩ，ｎｏｎｐｏｌａｒ＿５分）。
トランス−４−｛［（３−クロロピラジン−２−イル）−（２−フェニルキノリン−７−イル）−メチル］−カルバモイル｝−シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル
Figure 0004330659
ＣＤＩ（１．２ｇ，７．３ｍｍｏｌ）及びトランス−４−カルボメトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸（１．２ｇ，６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）を、６０℃で、１６時間攪拌した。反応混合物に、Ｃ−（３−クロロピラジン−２−イル）−Ｃ−（２−フェニルキノリン−７−イル）−メチルアミン（式ＩＶで、Ｑ１＝２−フェニルキノリン−７−イルである化合物）（２．３ｇ，６．６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で、２０時間攪拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、ＥｔＯＡＣに溶解し、水で２回、塩水で１回洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル・クロマトグラフ（１００％ＥｔＯＡｃに対して、２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘａｎｅｓ）により精製し、オレンジ色泡状の予期の生成物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．４８−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．９５−２．０６（ｍ，４Ｈ），２．１７−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３３（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３６−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．７２−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．８９（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．２０−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５１５．０［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．１分（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＰｌａｔｆｏｒｍＩＩ，ｎｏｎｐｏｌａｒ＿５分）。
（実施例３）
トランス−４−［８−アミノ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル
Figure 0004330659
密閉したチューブ中で、トランス−４−［８−クロロ−1−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［1，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（２．０ｇ，４．０ｍｍｏｌ）のイソプロパノール溶液（２０ｍＬ）を、−７８℃に冷却した。アンモニアを、5分間溶液に入れ泡立てた。チューブに蓋をし、１１０℃で一日加熱した。反応混合物を減圧で濃縮し、ＣＨＣｌ３及び水の間に分割した。水層をＣＨＣｌ３で、５回抽出し、結合有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、シリカゲルに詰め、濃縮して黄色固体を得た。未精製物質を、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ［Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ，２０ｇ／７０ｍＬカートリッジ，ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中で、２％〜７ＮＮＨ３で溶出］により精製して、黄色固体の予期の生成物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．６２−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２７（ｍ，４Ｈ），２．４４−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．２７−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．８９−７．９６（ｍ，３Ｈ），８．１８−８．２１（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．４０−８．４２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４７８．０［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５分（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＰｌａｔｆｏｒｍＩＩ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
（実施例４）
トランス−４−［８−アミノ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸
Figure 0004330659
トランス−４−［８−アミノ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［1，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステルのＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に、１０ＭＮａＯＨ（０．３ＩｍＬ，３．１ｍｍｏｌ）を加えた；反応混合物を均質化するために、最小限のメタノールを加えた。反応物を、室温で２時間攪拌した。反応混合物を固体になるまで濃縮し、２ＭＨＣｌでｐＨ５まで酸化させた。ＣＨＣｌ３を用いて、水層を５回抽出し、次に、結合有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、オレンジ色固体の予期の化合物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．６２−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２７（ｍ，４Ｈ），２．４４−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．２９−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．４Ｈｚ），８．００−８．０５（ｍ，２Ｈ），８．２１−８．２３（ｍ，２Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．４１−８．４２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４６４．０［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３分（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＰｌａｔｆｏｒｍＩＩ， ｐｏｌａｒ＿５分）。
（実施例５）
トランス−４−［８−アミノ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−a］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸 メチルアミド
Figure 0004330659
密閉したチューブ内の、トランス−４−［８−アミノ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−a］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸（２６０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）及び塩酸メチルアミン（３７９ｍｇ，５．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）に、ＤＩＥＡ（０．９８ｍＬ，５．６ｍｍｏｌ），ＤＭＦ（０．９３ｍＬ，０．５６ｍｍｏｌ）中の０．６ＭのＨＯＡｔ、及びＥＤＣ（１６１ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を固体になるまで濃縮して、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、シリカを入れ、褐色固体になるまで濃縮した。未精製物質を、シリカゲル・クロマトグラフィ［Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ，５ｇ／２５ｍＬカートリッジ，ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中の２％〜７Ｎ ＮＨ３で溶出］により精製した。精製した物質を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ジエチルエーテルで再結晶させて、淡黄色固体の予期の生成物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．５６−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．１２−３．２０（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．５１−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．４Ｈｚ），８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４７７．０［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１分（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＰｌａｔｆｏｒｍＩＩ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
（実施例６）
トランス−｛４−［８−アミノ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−a］ピラジン−３−イル］−シクロヘキシル｝−メタノール
Figure 0004330659
トランス−４−［８−アミノ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−a］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルのＴＨＦ溶液（８ｍＬ）を、−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（１．５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）中の１Ｍ、ＬｉＡｌＨ４を滴下添加した。反応槽を、−７８℃の冷却浴漕から取り除き、室温で４時間攪拌した。反応混合物に、ＥｔＯＡｃ、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ及びシリカゲルを加えて、減圧で濃縮し、黄色固体を得た。シリカゲル・カラムクロマトグラフィ［Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ，１０ｇ／７０ｍＬカートリッジ，ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中の１％〜７Ｎ ＮＨ３で溶出］により、未精製物質を精製し、黄色固体の予期の生成物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．１７−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．８７−２．０７（ｍ，４Ｈ），２．１２−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．９２−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．２５（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．２７−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．８９−７．９６（ｍ，３Ｈ），８．１８−８．２１（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．４０−８．４２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４５０．０［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４分（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＰｌａｔｆｏｒｍＩＩ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
（実施例７）
トランス−２−｛４−［８−アミノ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−a］ピラジン−３−イル］−シクロヘキシルメチル｝−イソインドール−１，３−ジオン
Figure 0004330659
トランス−｛４−［８−アミノ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−a］ピラジン−３−イル］−シクロヘキシル｝−メタノール（２９０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ），フタールイミド（８２ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）及び樹脂結合した、トリフェニルホスホリン（ＰＳ−Ｐｈ３Ｐ［Ａｒｇｏｎａｕｔ，２．１６ｍｍｏｌ／ｇ］）（３２４ｍｇ）を、ＴＨＦ２．５ｍＬに溶解させ、脱気して、窒素雰囲気下に置いて、ＤＩＡＤ（０．１１ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加える。１６時間攪拌後、樹脂をろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２で５回洗浄し、濃縮して、オレンジ色の油状物質を得た。シリカゲル・クロマトグラフィ［Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ，１０ｇ／７０ｍＬカートリッジ，１％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、次いで、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中の２％〜７Ｎ ＮＨ３で溶出］により、未精製物質を精製し、黄色固体の予期の生成物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．１７−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．８７−２．０７（ｍ，４Ｈ），２．１２−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．９２−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．２５（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．２４−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．８６−７．９５（ｍ，５Ｈ），８．１７−８．２０（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３８−８．３９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５７９．０［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．９分（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＰｌａｔｆｏｒｍＩＩ，ｎｏｎｐｏｌａｒ＿５分）。
（実施例８）
トランス−３−（４−アミノエチルシクロヘキシル）−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−a］ピラジン−８−イルアミン
Figure 0004330659
トランス−２−｛４−［８−アミノ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキシルメチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（２６５ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に、過剰のヒドラジン（０．１４ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌しておいた。フリットガラス漏斗を経て、溶液をろ過し、ＥｔＯＨで、固体を４回洗浄した。ろ過液を濃縮し、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ［Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ，５ｇ／２５ｍＬカートリジ，ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中の２％〜７Ｎ ＮＨ３、次いで、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中の４％〜７Ｎ ＮＨ３で溶出］により、未精製物質を精製した。精製した物質を、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで再結晶させ、黄色固体の予期の生成物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．１６−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９２−３．０１（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．２５−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．８９−７．９４（ｍ，３Ｈ），８．１８−８．２０（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３９−８．４１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４４９．０［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．０分（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＰｌａｔｆｏｒｍＩＩ，ｎｏｎｐｏｌａｒ＿５分）。
（実施例９）
３−メチル−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
Figure 0004330659
７−（８−クロロ−３−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−フェニル−キノリンを、ＩＰＡ中の２．０ＭのＮＨ３１０．０ｍＬ及びＣＨ２Ｃｌ２５．０ｍＬに溶解した。反応物を１１０℃で、６４時間加熱した。塩をろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて洗浄した。シリカゲル・カラムクロマトグラフィ［Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ，１０ｇカートリッジ，１％ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃで溶出］により精製し、暗黄色の固体を生じさせた；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．７１（ｓ，３Ｈ），５．６１（ｂｒｓ，２Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．４８−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．８９−７．９７（ｍ，３Ｈ），８．１８−８．２１（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．３９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３５２．０６（Ｍ＋ｌ），３５３．０７（Ｍ＋２），３５４．０９（Ｍ＋３）。
７−（８−クロロ−３−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−フェニル−キノリン
Figure 0004330659
Ｎ−［（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−メチル］−アセトアミド（２７３．０ｍｇ，０．７０２ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）に溶解する。反応物を、８０℃で、２４時間加熱した。過剰のＰＯＣｌ３を減圧で除去した。ＩＰＡ中の２．０Ｍの冷却したＮＨ３での塩基性化により、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２及び水の添加により、残渣を生じさせた。ＣＨ２Ｃｌ２で水層を２回洗浄した。結合した有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮して、淡褐色油を生じさせた；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．７７（ｓ，３Ｈ），７．４１−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．７０−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．９３（ｍ，３Ｈ），８．１９−８．２８（ｂｒｍ，３Ｈ），８．５５（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３７０．９６（Ｍ＋ｌ），３７２．９７（Ｍ＋３），３７３．９８（Ｍ＋４）。
Ｎ−［（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−メチル］−アセトアミド
Figure 0004330659
Ｃ−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−Ｃ−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−メチルアミン（２５０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２４．０ｍＬに溶解し、ＤＩＰＥＡ（１３９．８ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８．８ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃まで冷却し、塩化アセチル（６８ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を、均質の反応混合物に加えた。３時間後に、反応は完了した。水を加え、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で１回、Ｈ２Ｏ及び塩水で洗浄した。結合した有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮した。シリカゲル・カラムクロマトグラフィ［Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ，１０ｇカートリッジ，２％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２で溶出］により、粗生成物を精製して、暗色の油状物質を生じさせた；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．０８（ｓ，３Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２６−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．７０−７．９２（ｍ，４Ｈ），８．０９−８．１１（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ），８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ），８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４３０．８４（Ｍ＋ｌ），４３２．８３（Ｍ＋３），４３３．９２（Ｍ＋４）。
（実施例１０）
３−イソプロピル−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
Figure 0004330659
塩化イソブチルを塩化アセチルの代わりに使用する以外は、実施例９で使用したものと同じ手順を利用して、３−イソプロピル−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミンを調製した；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ），２．４７−２．５３（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ），７．２６−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．７０−７．９２（ｍ，４Ｈ），８．０９−８．１１（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ），８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５０Ｈｚ），８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８６．９１（Ｍ＋ｌ），４８８．８６（Ｍ＋３），４８９．９４（Ｍ＋４）。
（実施例１１）
ｌ−（６−クロロ−２−フェニル−キノリン−７−イル）−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
Figure 0004330659
６−クロロ−２−フェニル−キノリン−７−カルバルデヒドを、２−フェニル−キノリン−７−カルバルデヒドの代わりに使用する以外は、実施例１に記載の手順に従って、ｌ−（６−クロロ−２−フェニル−キノリン−７−イル）−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン及びここでの中間体を調製した；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．０２−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．７０（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｑｕｉｎｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．８０（ｂｒｓ，２Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．４６−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．１６−８．２２（ｍ，３Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４２６．０／４２７．９（Ｍ／Ｍ＋２）。
６−クロロ−７−（８−クロロ−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−ｌ−イル）−２−フェニル−キノリン
Figure 0004330659
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．０１−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．７０（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｑｕｉｎｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．４５−７．５８（ｍ，４Ｈ），７．９３−７．９７（ｍ，２Ｈ），８．１５−８．２２（ｍ，３Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４４４．９／４４６．９（Ｍ／Ｍ＋２）。
シクロブタンカルボン酸［（６−クロロ−２−フェニル−キノリン−７−イル）−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル］−アミド
Figure 0004330659
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．８５−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．３８（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｑｕｉｎｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４６−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．０６−８．０８（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４６２．８／４６４．８（Ｍ／Ｍ＋２）。
Ｃ−（６−クロロ−２−フェニル−キノリン−７−イル）−Ｃ−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチルアミン
Figure 0004330659
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ６．１１（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．０６−８．０９（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３８０．９／３８３．０（Ｍ／Ｍ＋２）。
２−［（６−クロロ−２−フェニル−キノリン−７−イル）−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル］−イソインドール−１，３−ジオン
Figure 0004330659
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３６（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．７６−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．８２−７．９４（ｍ，５Ｈ），８．０５−８．０７（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ）：５１０．８／５１２．７（Ｍ／Ｍ＋２）。
（６−クロロ−２−フェニル−キノリン−７−イル）−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メタノール
Figure 0004330659
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ４．６７（ｄ，Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４６−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．０５−８．０７（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ）：３８１．９／３８３．９（Ｍ／Ｍ＋２）。
６−クロロ−２−フェニル−キノリン−７−カルバルデヒド
Figure 0004330659
６−クロロ−７−メチル−２−フェニルキノリン（７５３．３ｍｇ，２．９６９ｍｍｏｌ），ＡＩＢＮ（４８．８ｍｇ，０．１ｅｑ．）及びＮＢＳ（８９８．４ｍｇ，１．７ｅｑ．）のＣＣｌ４溶液（４５ｍｌ）を、Ｎ２下で、８０℃、８時間加熱した。その後、反応混合物を減圧で濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）に溶解し、引き続いて、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３０ｍＬ），Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）及び塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。次に、有機抽出物を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧で濃縮した。残渣を、ＤＭＳＯ（１０５ｍＬ）に溶解し、次いで、ＮａＨＣＯ３（２４９５ｍｇ，１０ｅｑ．）を加えた。反応混合物を、９０℃で、３時間攪拌した。水（１４０ｍＬ）を加え、混合物を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。結合した有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（４ｘ６０ｍＬ）及び塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧で濃縮した。残渣を、ＣＨＣｌ３／ヘキサン（２０：８０、１０ｍＬ）から再結晶化し、淡黄色固体の６−クロロ−２−フェニルキノリン−７−カルバルデヒドを得た；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５１−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１８−８．２０（ｍ，３Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），１０．６３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２６８．１／２７０．０（Ｍ／Ｍ＋２）。
６−クロロ−７−メチル−２−フェニル−キノリン
Figure 0004330659
Ｎ２下で、氷／水−浴槽中に冷却した、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、６−クロロ−７−メチルキノリン（１０００ｍｇ，５．６４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｈＬｉ（ＴＦＨ中に１．９Ｍ，２．９７１ｍＬ）を5分以上で、滴下添加した。０℃で、１５分間攪拌後、氷／水−浴槽をはずし、反応混合物を室温で攪拌した。４時間後、反応物を急冷するため、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加え反応混合物を室温で一晩攪拌した。その後、混合物を、水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）を用いて抽出した。有機抽出物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮した。残渣を、アセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解し、ＤＤＱ（１２８２ｍｇ）を加え、次に、Ｎ２下、室温で２４時間、溶液を攪拌した。その後、反応混合物を、ＮａＯＨ水溶液（３Ｎ、５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ７５ｍＬ）を用いて抽出した。抽出物を、ＮａＯＨ水溶液（３Ｎ，２ｘ５０ｍＬ）、水（２ｘ５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮して、表題化合物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．６０（ｓ，３Ｈ），７．４７−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．８３−７．８６（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．１０−８．１６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：２５４．１／２５６．１（Ｍ／Ｍ＋２）。
（実施例１２）
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−フェニキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
Figure 0004330659
圧力管内の、ＮＨ３／ｉ−ＰｒＯＨ（２Ｍ，５ｍＬ）中の７−（３−第三ブチル−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−フェニルキノリン（９２．５ｍｇ，０．２２４ｍｍｏｌ）の冷却液（−７８℃）に、容積が２倍になるまで、ガス状ＮＨ３を凝縮させた。管を密閉し、１１０℃で、２１時間加熱した。過剰のＮＨ３及びｉ−ＰｒＯＨを、減圧で除去し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２及び水との間に懸濁させ、層を分離し、水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を、塩水（３ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮した。シリカゲル上で、クロマトグラフィ［Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ，５ｇ／２５ｍＬカートリッジ，ＭｅＯＨ（７ＮＮＨ３）：ＣＨ２Ｃｌ２１％→２％で溶出］により、未精製物質を精製して、品質の優れた黄色い固体の表題化合物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．２５（ｓ，９Ｈ），５．１８（ｓ，−ＮＨ２），７．０８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．９０−７．９７（ｍ，３Ｈ），８．１７−８．２２（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４２−８．４４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３９４．１（２５）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
７−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−フェニルキノリン
Figure 0004330659
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の、Ｎ−［（３−クロロピラジン−２−イル）−（２−フェニルキノリン−７−イル）−メチル］−２，２−ジメチルプロピオンアミド（２６４ｍｇ，０．６１２ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した溶液に、ＫＯｔＢｕ（８００μＬ，１Ｍ，０．７９６ｍｍｏｌ）を加え、冷却浴槽を取り除き、反応混合物を、Ｎ２下、室温で３０分間攪拌した。ＴＨＦを、減圧して除去し、ＰＯＣｌ３（２５ｍＬ，４２ｇ，０．２７３ｍｏｌ）を、残渣に加え、次に、反応混合物を、Ｎ２下、７０℃で５時間、旋回した。ＰＯＣｌ３を蒸発させ（最低２時間、高真空で）、ＮＨ３／ｉ−ＰｒＯＨ（２Ｍ，１０ｍＬ）の冷溶液を加え、懸濁液をろ過し、固体をｉ−ＰｒＯＨで数回洗浄した。ろ過液を、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ３０ｍＬ）で抽出し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、次に、減圧して濃縮した。未精製物質を、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、Ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘに吸収させ、シリカゲル上で、クロマトグラフィ［Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ，５ｇ／２５ｍＬカートリッジ，ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２２％→５％で溶出］により、精製して、黄色固体の表題化合物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．２６（ｓ，９Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．８７−７．９４（ｍ，４Ｈ），８．１７−８．２２（ｍ，２Ｈ），８．２４−８．３０（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４１２．９／４１４．９（１００／３８）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．３分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ， ｐｏｌａｒ＿５分）。
Ｎ−［（３−クロロピラジン−２−イル）−（２−フェニルキノリン−７−イル）−メチル］−２，２−ジメチルプロピオン−アミド
Figure 0004330659
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の、Ｃ−（３−クロロピラジン−２−イル）−Ｃ−（２−フェニルキノリン−７−イル）−メチルアミン（２３１．４ｍｇ，０．６６７２ｍｍｏｌ），ＤＭＡＰ（４ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）及び（ｉＰｒ）２ＥｔＮ（１７４μＬ，１２９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した溶液に、塩化ピバロイル（９０μＬ、８９ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で加えて、冷却浴槽をはずし、反応混合物を、室温で、１６時間攪拌させた。Ｈ２Ｏで反応物を急冷し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。結合したＣＨ２Ｃｌ２層を、０．２５Ｍクエン酸（ｐＨ２−３）、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水の各３０ｍＬで、１回ずつ洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥して、ろ過した。試料を、シリカゲルの栓を通すろ過により、ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２１０：１→５：１（３００ｍＬ）を用い溶出して、精製した。ろ過液を、減圧で濃縮して、約１０％のビス・アセチル化物質を含む、黄色の固体の表題化合物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．２３（ｓ，９Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，ｂｒ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，−ＮＨ），７．７２−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．１４（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４３０．９／４３２．９（１００／３７）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．５分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
（実施例１３）
３−シクロブチル−１−（２−チオフェン−２−イル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
Figure 0004330659
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、３−シクロブチル−１−キノリン−７−イルアミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−イルアミン（５２．７ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）の冷却（氷／水）溶液に、２−チエニルリチウム（ＴＨＦ中に１Ｍ；０．６ｍｌ，０．６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、冷却浴槽をはずし、溶液を室温で、一晩攪拌した。１、２日後、さらに、２−チエニルリチウム（０．２ｍＬ，０．２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を続けた。水及び飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えて反応物を急冷し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍＬ）で抽出して、結合した有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。空気を溶液中に入れて８時間あわ立てた。未精製物質を、Ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘに吸収させ、シリカゲル上でクロマトグラフ［Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ，５ｇ／２５ｍＬカートリッジ，ＣＨ２Ｃｌ２（１−６）→ＣＨ２Ｃｌ２（７−２１）中の１％ＭｅＯＨ→ＣＨ２Ｃｌ２（２２−４３）の２％ＭｅＯＨで溶出］にかけて、黄色フィルムを得た。さらに、分取用ＴＬＣ（２０ｘ２０ｃｍシリカゲル・プレート，厚さ：５００μＭ，ＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＭｅＯＨを用いて、４回溶出）により精製して、黄色固体の表題化合物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．０１−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．７３（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｂｒｓ，２Ｈ），７．０８（ｂｒｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝３．６，５．２Ｈｚ，ＩＨ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．９１（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝０．８ｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３９８．０（６０）［ＭＨ＋］。
３−シクロブチル−１−キノリン−７−イル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
Figure 0004330659
ガス状のＮＨ３を、圧力管中の、２Ｍ、ＮＨ３／ｉＰｒＯＨ（６ｍＬ）中の７−（８−クロロ−Ｓ−シクロブチルイミダゾ［１−５ａ］ピラジン−１−イル−キノリン（２０３．２ｍｇ，０．６０７ｍｍｏｌ）の冷却（ドライアイス／アセトン）溶液中に入れて容積が２倍になるまで凝縮し、次いで、圧力管を密閉し、１１０℃（浴温）で１９時間加熱した。アンモニアを蒸発し、未精製物質をＨｙｄｒｏｍａｔｒｉｘに吸収させ、シリカゲル上でクロマトグラフ［Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ，１０ｇ／７０ｍＬカートリッジ，ＣＨ２Ｃｌ２１：１（１−６）→ＣＨ２Ｃｌ２（７−２７）中の２％ＭｅＯＨ→ＣＨ２Ｃｌ２（２８−３７）中の４％ＭｅＯＨ→ＣＨ２Ｃｌ２（３８−５３）中の５％ＭｅＯＨ→ＣＨ２Ｃｌ２（５４−６７）中の７％ＭｅＯＨで溶出］にかけて、ＨＰＬＣにより純度９８％以上、融点：９４−９６℃、黄色固体の表題化合物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．００−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．７３（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｂｒｓ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．４ｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．９５−９．００（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３１６．２（３Ｏ）［ＭＨ＋］。
７−（８−クロロ−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−キノリン
Figure 0004330659
ＰＯＣｌ３（８ｍＬ，１３ｇ，８７ｍｍｏｌ）及びシクロブタンカルボン酸［（３−クロロピラジン−２−イル）−キノリン−７−イルメチル］−アミド（５６６ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）の混合物を５５℃で２１．５時間、次いで、７０℃で６時間加熱した。ＰＯＣｌ３を蒸発させ、ｉＰｒＯＨ（２Ｍ，１０ｍＬ）中のＮＨ３の冷却溶液を加えて、懸濁液をろ過し、固体をｉＰｒＯＨで洗浄した。結合したろ過液中に含有する未精製物質及び洗液を、Ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘに吸収させ、シリカゲル上でクロマトグラフ［Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ，２０ｇ／７０ｍＬカートリッジ，ヘキサン：ＥｔＯＡｃ １：１（１−１３）→１：３（１４−３８）で溶出］にかけて、黄色泡状の表題化合物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．０５−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．７５（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ＩＨ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３３５．１／３３７．１（１００／４４）［ＭＨ＋］。
シクロブタンカルボン酸［（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−キノリン−７−イル−メチル］−アミド
Figure 0004330659
氷／水で冷却した、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の、ＮＥｔ（ｉＰｒ）２（５２０μＬ，３８６ｍｇ，２．９９ｍｍｏｌ），ＤＭＡＰ（１２ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）及びＣ−（３−クロロピラジン−２−イル）−Ｃ−キノリン−７−イルメチルアミン（式ＩＶで、Ｑ１＝キノリン−７−イルである化合物）（６０８ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化シクロブタンカルボニル（２５０μＬ，２６０ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）を加えて、次いで、冷却浴槽をはずし、反応混合物を、室温で２．５時間攪拌した。水を加えて、層を分離し、水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍＬ）を用いて抽出した。結合したＣＨ２Ｃｌ２層を、希釈ＨＣｌ（ｐＨ＝２），水，飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で、乾燥した。未精製物質を、シリカゲル上でクロマトグラフ［Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ，２０ｇ／７０ｍＬカートリッジ，ヘキサン：ＥｔＯＡｃ １：１（１−２１）→１：３（２２−４４）→ＥｔＯＡｃ（４５−５６）］で溶出］にかけ、オレンジ色泡状の表題化合物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．８１−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．３５（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３５３．１／３５５．０（１００／３９）［ＭＨ＋］。
Ｃ−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−Ｃ−キノリン−７−イル−メチルアミン
Figure 0004330659
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）／ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ)中の、２−［（３−クロロピラジン−２−イル）−キノリン−７−イルメチル］−イソインドール−１，３−ジオン（７８９ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）及び無水ヒドラジン（６３μＬ，６４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、1時間攪拌した。さらに、ヒドラジン（９３μＬ，９５ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を2日間続けた。生じた固体（フタル酸ヒドラジド）を、ろ過し、ＥｔＯＨで洗浄し、次に、結合したろ過液及び洗液を乾燥させて、赤色粘着性のある固体を得た。この固体をＣＨ２Ｃｌ２中に懸濁させ、ろ過し、次に、ろ過液を濃縮してオレンジ色ガム状の表題化合物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．４（ｂｒｓ，２Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，ＩＨ），８．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２７１．０／２７３．０（３０／１０）［ＭＨ＋］，２５４．１／２５６．１（３０／１０）［ＭＨ＋−ＮＨ３］。
２−［（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−キノリン−７−イル−メチル］−イソインドール−１，３−ジオン
Figure 0004330659
氷／水で冷却された、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、３−クロロピラジン−２−イル）−キノリン−７−イルメタノール（６００ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ），フタールイミド（３５６ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ），及びＰＳ−ＰＰｈ３（添加２．１２ｍｍｏｌ／ｇ；１．５６ｇ，３．３１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＡＤ（４８０μＬ，４９３ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）を加えて、次に、冷却浴槽をはずし、フラスコを室温で２１．５時間旋回させた。さらに、ＰＳ−ＰＰｈ３（５２０ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（１６０μＬ，１６４ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を加え、6.5時間旋回を続けた。樹脂をろ過し、ＴＨＦ及びＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。シリカゲル上でクロマトグラフ［Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ，２０ｇ／７０ｍＬカートリッジ，ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ３：１（１−１４）→２：１（１５−２９）→１：１（３０−６５）→１：２（６６−８０）で溶出］に、未精製物質をかけ、淡黄色の表題化合物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．１２（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．８９（ｍ，３Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４０１．０／４０２．９（１００／３８）［ＭＨ＋］。
（３−クロロピラジン−２−イル）−キノリン−７−イルメタノール
Figure 0004330659
ＣＯ２（ｓ）／アセトンで冷却した、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．６４ｍＬ，０．５４ｇ，３．８ｍｍｏｌ）溶液に、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ；１．６ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間、冷却浴槽を、氷／水浴槽に置き換えて、次に、溶液を−７８℃に再冷却した。１０分後、２−クロロピラジン（０．２９ｍＬ，０．３７ｇ，３．２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後に、ＣＯ２（ｓ）／アセトンで冷却した無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、キノリン−７−カルバルデヒド（５００ｍｇ，３．１８ｍｍｏｌ）溶液を，カニューレにより、リチオクロロピラジン溶液に移して、混合物を−７８℃で２．５時間、０℃で０．５時間攪拌した。ＨＣｌ水溶液（２Ｍ液につき２ｍＬ）、続いて、ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えて、反応物を急冷した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（４ｘ３０ｍＬ）で抽出し、結合したＥｔＯＡｃ抽出物を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。シリカゲル上でクロマトグラフ［Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ，２０ｇ／７０ｍＬカートリッジ，ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ２：１（１−２１）→１：１（２２−３２）→１：４（３３−６２）→ＥｔＯＡｃ（６３−６６）で溶出］にかけて、オレンジ色泡状の表題化合物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ４．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．４Ｈｚ，ＩＨ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２７２．１／２７４．１（１００／３８）［ＭＨ＋］。
（実施例１４）
シス−３−［８−アミノ−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブタンカルボン酸 アミド
Figure 0004330659
−７０℃のＰａｒｒ容器中で、イソプロパノール（１５ｍＬ）中の、シス−メチル−３−（８−クロロ−１−（２−フェニルキノリン−７−イルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロブタンカルボン酸アミド（１５３ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液を通して、アンモニアを２分間泡立てた。容器を密閉し、温度を１１０℃まで上げ、反応を２０時間攪拌したままにした。次に、反応混合物をドライアイス浴中で冷却し、丸底フラスコに移して、減圧で濃縮した。粗生成物を、ＭＤＰによって精製し、黄色固体の表題化合物を得た；
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４３５．２９（８０）［ＭＨ＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５４−２．５９（ｍ，４Ｈ）３．０４−３．１２（ｍ，１Ｈ）３．８４−３．９２（ｍ，１Ｈ）６．２３（ｂｓ，１Ｈ）６．８２（ｂｓ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５２−７．５９（ｍ，４Ｈ）７．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）８．２４−８．２５（ｍ，１Ｈ）８．３０−８．３２（ｍ，２Ｈ）８．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）。
シス−３−［８−クロロ−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］−ピラジン−３−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル、及びトランス−３−［８−クロロ−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル
ＭｅＯＨ（１２５ｍＬ）中の、３−（８−クロロ−１−（２−フェニルキノリン−７−イルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロブタンカルボアルデヒド（３．２７４ｇ，未精製，７．４３ｍｍｏｌ）溶液に、ＮＩＳ（１０ｇ，４４．５５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６．２ｇ，４４．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコをアルミホイルで覆い、反応物を暗所室温で、２０時間攪拌した。次に、混合物を水（１００ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭで希釈し、続いて、生成物を、チオ硫酸ナトリウム、塩水で洗浄し、減圧で濃縮した。シリカゲル・クロマトグラフィ（１：１ ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）によって、精製して、黄色の、それぞれ、シス型及びトランス型の生成物を得た。
トランス−３−［８−クロロ−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブタンカルボン酸 メチル エステル
Figure 0004330659
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４６９．２（１００）［ＭＨ＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．７６−２．８４（ｍ，２Ｈ）２．９４−３．０１（ｍ，２Ｈ）３．２７−３．４０（ｍ，１Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．７９−３．８７（ｍ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ＩＨ）７．４５−７．４９（ｍ，１Ｈ）７．５２−７．５６（ｍ，２Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８９−７．９３（ｍ，３Ｈ）８．１８−８．２０（ｍ，２Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｓ，１Ｈ）。
シス−３−［８−クロロ−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］−ピラジン−３−イル］−シクロブタンカルボン酸 メチル エステル
Figure 0004330659
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４６９．２（１００）［ＭＨ＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．８１−２．８６（ｍ，２Ｈ）２．９２−２．９９（ｍ，２Ｈ）３．３３−３．４１（ｍ，１Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）４．０４−４．１０（ｍ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４５−７．４９（ｍ，１Ｈ）７．５２−７．５６（ｍ，２Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８９−７．９３（ｍ，３Ｈ）８．１８−８．２０（ｍ，２Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｓ，１Ｈ）。
３−［８−クロロ−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブタンカルバルデヒド
Figure 0004330659
無水ＤＣＭ（１７．３ｍＬ）中の、塩化オキサリル（１．８７ｍＬ，２１．４ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＣＭ（８．５８ｍＬ）中のＤＭＳＯ（３．１ｍＬ，４２．９ｍｍｏｌ）溶液を−７２℃で加えた。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の、［３−（８−クロロ−１−（２−フェニルキノリン−７−イルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロブチル］メタノール（１．９ｇ，４．２９ｍｍｏｌ）を加える前に、反応物を３０分間、同じ温度で攪拌した。３０分後、反応物をトリエチルアミン（１５ｍＬ，１０７．２ｍｍｏｌ）を用いて急冷してから、ゆっくりと室温まで暖めた。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水、ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ），塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧で濃縮して、異性体の混合物を得た；
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４４１．１（８０）［ＭＨ＋］。
（実施例１５）
トランス−３−［８−アミノ−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブタンカルボン酸 アミド
Figure 0004330659
トランス−メチル−３−（８−クロロ−１−（２−フェニルキノリン−７−イルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロブタンカルボキシレートを、シス−メチル−３−（８−クロロ−１−（２−フェニルキノリン−７−イルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロブタンカルボキシレートの代わりに使用した以外は、実施例１４で使用したものと同じ手順を利用して、本化合物を調製した；
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４３５．２９（４０）［ＭＨ＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５３−２．７０（ｍ，４Ｈ）３．１６−３．２０（ｍ，１Ｈ）３．９０−３．９７（ｍ，１Ｈ）６．２４（ｂｓ，２Ｈ）６．８４（ｂｓ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｂｓ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５０−７．６０（ｍ，３Ｈ）７．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｓ，１Ｈ）８．３０−８．３３（ｍ，２Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１６）
シス−３−［８−アミノ−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブタンカルボン酸
Figure 0004330659
アミド形成を最小にするために、短い間隔で、反応をモニタリングした以外は、シス−３−［８−アミノ−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブタンカルボン酸アミドの合成に使用したものと同じ手順を利用して、本化合物を調製した。反応は、エステル及びアミドの混合物（２：１）を生成した。この混合物を、ＴＨＦ（０．９５ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．１５ｍＬ）及び ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で処理した。反応物を室温で３時間攪拌したままにした。混合物を、減圧で濃縮し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。生成物をＭＤＰにより精製して、黄色固体の表題化合物を得た；
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４３６．２７（４０）［ＭＨ＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．６２−２．６７（ｍ，５Ｈ）３．１６（ｓ，１Ｈ）３．９０−３．９１（ｍ，１Ｈ）６．２１（ｓ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）７．５０−７．５９（ｍ，４Ｈ）７．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｓ，１Ｈ）８．３０−８．３３（ｍ，２Ｈ）８．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１７）
１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−３−ピペリジン−４−イル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
Figure 0004330659
３００ｍＬのパール容器内で、イソプロパノール（２００ｍＬ）中の、２Ｍ ＮＨ３溶液に、 ４−［８−クロロ−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．６ｇ，２．８ｍｍｏｌ）を懸濁させ、−７８℃まで冷却した。溶液中にアンモニアガスを入れて６分間泡立たせて、次いで、容器を密閉し、１１５℃で２４時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、丸底フラスコに移した。Ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘを加え、混合物を減圧で濃縮し、得られる残渣をシリカゲル・クロマトグラフィ（Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ，２５ｇ／１５０ｍＬカートリッジ，メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２中の、５％７Ｎ、ＮＨ３で溶出）により精製して、黄色固体の、４−［８−アミノ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル及び１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−３−ピペリジン−４−イル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミンの混合物を得た。混合物を３７％ＨＣｌ（４５．０ｍＬ）に溶解し、６０℃で２分間加熱した。室温まで冷却し、溶液を水で希釈し、エーテルで２回、ＣＨ２Ｃｌ２で１回洗浄した。塩基性になるまで、水溶液に５Ｎ ＮａＯＨを加え、黄色固体の１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−３−ピペリジン−４−イル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミンをろ過し、これを、シリカゲル・クロマトグラフィ（Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ，２ｇ／１２ｍＬカートリッジ，メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２中の、５％７Ｎ ＮＨ３で溶出）により精製して、黄色固体の表題化合物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１．７２−１．８８（ｍ，４Ｈ），２．６５−２．７１（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．２２−３．３３（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｂｓ，２Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．５０−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ），８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２４（ｂｓ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ），８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４２１（１０）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．７分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
４−［８−クロロ−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸 ベンジル エステル
Figure 0004330659
４−｛［（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−メチル］−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 ベンジル エステル（２．１ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を、冷却器を備えた丸底フラスコ内のＣＨ３ＣＮ（１２６．０ｍＬ）及びＤＭＦ（０．４ｍＬ）に溶解した。反応物に、ＰＯＣｌ３（１．７ｍＬ，１７．９ｍｍｏｌ）を加えて、５５℃で３時間攪拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、再びＤＣＭに溶解し、０℃まで冷却して、塩基性のｐＨになるまでイソプロパノール中の２Ｍ ＮＨ３を加えた。Ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘを加えて、混合物を減圧で濃縮し、得られる残渣をシリカゲル・クロマトグラフィ（Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ，２０ｇ／７０ｍＬカートリッジ，１００％ＣＨ２Ｃｌ２、次いで、２％ＣＨＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）により、精製して、黄色固体の、４−［８−クロロ−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸 ベンジル エステルを得た；
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５７４（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．２分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
４−｛［（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−メチル］−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 ベンジル エステル
Figure 0004330659
Ｎ２雰囲気下で、丸底フラスコ内の、Ｃ−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−Ｃ−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−メチルアミン（１．９ｇ，５．５ｍｍｏｌ）及びＰＳ−ＤＩＰＥＡ（２．８ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１１１．０ｍＬ）に、４−クロロカルボニル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．４ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物をろ過し、減圧で濃縮した。シリカゲル・クロマトグラフィ（Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ，２０ｇ／７０ｍＬカートリッジ、１００％ＣＨ２Ｃｌ２、次いで、１０％ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）により、得られる残渣を精製して、淡黄色固体の、４−｛［（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−メチル］−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 ベンジル エステルを得た；
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５９２／５９４（１００／５０）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．７分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
（実施例１８）
１−｛４−［８−アミノ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝エタノン
Figure 0004330659
１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−３−ピペリジン−４−イル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン−トリス塩酸塩（５９．０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（１．０ｍＬ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解した。無水酢酸（１２．０μＬ，０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間攪拌した。反応物を減圧で濃縮し、シリカゲル・クロマトグラフィ（Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ，２ｇ／１２ｍＬカートリッジ、メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２中の、２％７Ｎ ＮＨ３で溶出）により、精製した。さらに、ＭＤＰＳを使用して、試料を精製し、淡黄色固体の、１−｛４−［８−アミノ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝エタノンを得た；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，）δ１．９５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２２．４，１１．２，４．０Ｈｚ），２．０３−２．２３（ｍ，６Ｈ），２．９０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６，１３．６，２．８Ｈｚ），３．１９−３．３２（ｍｓ２Ｈ），４．０１（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），４．６４（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），５．４４（ｂｓ，２Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．４６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０，２．４，０．８Ｈｚ）７．５０−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．８６−７．９４（ｍ，３Ｈ），８．１６（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２，３．６，１．６Ｈｚ），８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４６３（１０）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
（実施例１９）
４−（８−アミノ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−エチルピペリジン−１−カルボキサミド
Figure 0004330659
エチルイソシアネートを、無水酢酸の代わりに使用した以外は、１−｛４−［８−アミノ−ｌ−（２−フェニルキノリン−７−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝エタノンと同じ手順を利用して、黄色粉末の、４−（８−アミノ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）−Ｎ−エチルピペラジン−１−カルボキサミドを合成した；
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４９２．１０（７０）［ＭＨ＋］，４９３．１１（４５）［ＭＨ＋２］，２１１．４１（１００）［ＭＨ−２８０］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．０８分（ｐｏｌａｒ−５分／ｏｐｅｎｌｙｎｘ）。
（実施例２０）
３−｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
Figure 0004330659
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の，３−ピペリジン−４−イル−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン溶液に、塩化クロロアセチル（７３ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ，５１μＬ）及びＰＳ−ＤＩＥＡ（３８４ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、室温で１時間攪拌しておいた。反応混合物を、シリカゲルに吸収させて、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ，２５ｇ／１５０ｍＬカートリッジ、１００％ＣＨＣＨ２Ｃｌ２、次いで、５％７Ｎ ［ＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ］／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）により精製して、予期のクロロケトン中間体を得た。この中間体を、ガラス圧力反応容器に移し、ＴＨＦ（９ｍＬ）中の、２Ｍジメチルアミン溶液に溶解した。反応物を８０℃で１８時間加熱した。反応物を、シリカゲルに吸収させて、精製（Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ，１０ｇ／７０ｍＬカートリッジ、１００％ＣＨＣＨ２Ｃｌ２、次いで、５％７Ｎ ［ＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ］／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）して、予期の生成物を得た。さらに、１：１ ＴＨＦ／ＣＨ３ＯＨ 中の１０％ＤＭＳＯを用いて、粉砕により、生成物を精製して、淡黄色粉末の、予期の生成物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）５．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．２２（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，６Ｈ），２．３０−１．９０（ｍ，５Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５６．１２（２０）［ＭＨ＋］，５０７．０９（１０）［ＭＨ＋２］，４２１．１３（５０）［Ｍ−８５］，２５３．８５（１００ ［ＭＨ−２５２］；ＨＰＬＣｔＲ＝１．７３分（ｐｏｌａｒ−５分／ｏｐｅｎｌｙｎｘ）；
（実施例２１）
（４−［８−アミノ−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Figure 0004330659
パールボンベ内の、無水２−プロパノール（７０．０ｍＬ，９１６ｍｍｏｌ）中に、ベンジル ４−［８−クロロ−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．５０ｇ，２．５５ｍｍｏｌ）を、溶解した。溶液を−７８℃まで冷却し、アンモニアを溶液に入れ、４時間泡立てた。ボンベを密閉し、攪拌し、３日間、１１０℃に加熱した。溶媒を、減圧で蒸発させた。２５ｇＪｏｎｅｓシリカゲル（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ用いて溶出）により、残渣を精製して、求めた生成物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ），８．２１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５８Ｈｚ，Ｊ＝１．１８），８．００（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７４，Ｊ＝１．７４），７．５４（３Ｈ，ｍ），７．３７（５Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５４），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５３），５．１３（２Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０８），２．８２（２Ｈ，ｍ），２．０４（１Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ），１．３１（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５６９．１７／５７０．１６（１００／６５）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５６分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ， ｐｏｌａｒ＿５分）。
（４−［８−クロロ−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸 ベンジル エステル）
Figure 0004330659
（無水アセトニトリル（１６５ｍＬ）中の、４−（｛［（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸 ベンジル エステル溶液に、ＰＯＣｌ３（２．０３ｍＬ，２１．８４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．１５ｍＬ）を加え、Ｎ２条件下で、５５℃に加熱した。２時間後、ＬＣ／ＭＳ及びＴＬＣ分析により、反応が完了したことを示された。反応混合物を減圧で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、２−プロパノール中の２Ｎ（７Ｎ ＮＨ３）で、ｐＨ９まで急冷した。２−プロパノールを、減圧で除去した。シリカゲル・フラッシュクロマトグラフィ（４０％ＥＴＯＡｃ／ヘキサンを充填、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを流入）により、粗生成物を精製し、求めた生成物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ，）δｐｐｍ ８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５２），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．００），８．３１（３Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６６），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４７），７．５６（３Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．００），７．３４（５Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８），３．３２（２Ｈ，ｓ），３．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９２），２．８２（１Ｈ，ｍ），２．１３（１Ｈ，ｍ），１．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２６），１．２１（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５８９．９７（５）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．７２分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
（４−（｛［（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸 ベンジル エステル
Figure 0004330659
（３−クロロピラジン−２−イル）（２−フェニルキノリン−７−イル）−メタンアミン（１２０．００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ），ＥＤＣ（１００．６４ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４７．２９ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に懸濁させ、ＤＩＥＡ（１２２．００μＬ，０．７０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、１−Ｎ−Ｃｂｚ−４−ピペリジン酢酸（１２７．５６ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を用いて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ２０ｍＬ）及び塩水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した、有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧で濃縮した。１０ｇＪｏｎｅｓシリカゲル（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで湿潤化、乾燥してシリカに装填、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により、粗生成物を精製し、予期の生成物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４７），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５０），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７７），８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０６），７．８５（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６０，Ｊ＝８．３８），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．５０（３Ｈ，ｍ），７．３２（６Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７６），５．１０（２Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．００），２．０１（１Ｈ，ｍ），１．６７（２Ｈ，ｍ），１．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９２１）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６０５．９６／６０６．９８／６０８．９３（１００／４０／１５）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３３分．（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｎｏｎｐｏｌａｒ＿５分．）。
（実施例２２）
（１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−３−ピペリジン−４−イルメチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
Figure 0004330659
４−［８−アミノ−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸 ベンジル エステル（１．９４ｇ，３．４１ｍｍｏｌ）を、３７％ＨＣｌ（９０．００ｍＬ，３．９６ｍｏｌ）と混合し、６０℃に加熱し、５分間、攪拌を続けた。次に、室温まで下げ、エーテル（２ｘ９０ｍＬ）、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ９０ｍＬ）で洗浄した。水層を、５Ｎ ＮａＯＨで、徐々に塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮した。２５ｇＪｏｎｅｓシリカゲル（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ中の１０％７Ｎ ＮＨ３で溶出）により、粗生成物を精製して、予期の生成物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ）δ ８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６８），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７４Ｈｚ），８．０８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５５Ｈｚ，Ｊ＝１．１９），８．００（２Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６８，Ｊ＝１．７０），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１４），７．４４（３Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１０），２．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６０），２．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２０），２．５５（２Ｈ，ｔ），２．０１（１Ｈ，ｍ），１．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７２），１．２９（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４３５．１２／４３６．１０（１５／５）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．７１分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
（実施例２３）
（３−（１−エチル−ピペリジン−４−イルメチル）−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン）
Figure 0004330659
ジクロロエタン（５ｍＬ，２当量）中の、アセトアルデヒド（６．７６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を、１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−３−ピペリジン−４−イルメチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン（１００．００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシボロ水素化ナトリウム（６５．０ｍｇ，３０６．８ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を一晩室温で攪拌した。５ｇＪｏｎｅｓシリカゲル（シリカを用いて乾燥充填、１００％ＣＨ２Ｃｌ２で湿潤化、１００％ＣＨ２Ｃｌ２→ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中の、３％（７Ｎ ＮＨ３）→ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中の、６％（７Ｎ ＮＨ３）で溶出）により、粗生成物を精製して、求めた生成物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ）δ ８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６６），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．０８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６４Ｈｚ，Ｊ＝１．０８），８．００（２Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０６，Ｊ＝１．７０），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１５），７．４４（３Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１２），３．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８８），２．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０８），２．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８０），２．１８（２Ｈ，ｍ），１．９８（１Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１２），１．４３（２Ｈ，ｍ），１．０７（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４３５．１２／４３６．１０（１５／５）［ＭＨ＋］ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．７１分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
（実施例２４）
（ｌ−｛４−［８−アミノ−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルメチル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン）
Figure 0004330659
乾燥した１０ｍＬ丸底フラスコ内で、１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−３−ピペリジン−４−イルメチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン（１００．００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン１．７ｍＬに溶解し、ＰＳ−ＤＩＥＡ（１１７．９５ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。無水酢酸（Ａｃ２Ｏ）（１１μＬ，０．５１当量）の一部を加えた。１５分後に、他の一部のＡｃ２Ｏ（０．２５当量）０．５．５μＬを加えた。さらに１５分後、他の一部のＡｃ２Ｏ（０．１２当量）２．６４μＬを加えた。さらに、１５分後、他の一部のＡｃ２Ｏ（０．５１当量）１１μＬを加えた。反応物を、フリットガラス漏斗を通してろ過し、樹脂を塩化メチレンで、複数回すすいだ。シリカゲル・フラッシュクロマトグラフィ（１００％ＥｔＯＡｃで湿潤化，ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ中の、５％（７Ｎ ＮＨ３）で溶出）により、粗生成物を精製し、予期の生成物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６８），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２０），８．１９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，Ｊ＝１．１８），７．９３（３Ｈ，ｍ），７．５３（３Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１０），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７６），５．５５（２Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２８），３．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２６），３．０６（１Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｍ），２．２７（１Ｈ，ｍ），２．１０（３Ｈ，ｓ），１．８５（２Ｈ，ｔ），１．３１（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４７７．１１／４７８．０８（４０／２０）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１１分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
（実施例２５）
（１−｛４−［８−アミノ−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルメチル］−ピペリジンン−１−イル｝−２−メトキシ−エタノン
Figure 0004330659
乾燥した１５ｍＬ丸底フラスコ内の、１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−３−ピペリジン−４−イルメチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン（１１０．００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を、ＣＨｃＣＬ２2．００ｍＬに溶解し、そこで、ＰＳ−ＤＩＥＡ（１５０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。メトキシアセチル（１０μＬ、０．４４当量）の一部を加えた。１０分後に、他の一部のメトキシアセチル（０．４４当量）１０μＬを加えた。さらに、10分後に、他の一部のメトキシアセチル（０．２２当量）５μＬを加えた。反応物を、フリットガラス漏斗を通してろ過し、樹脂をＣＨｃＣＬ２で、複数回すすいだ。５ｇＪｏｎｅｓシリカゲル（１００％酢酸エチルで湿潤し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ中の５％（７Ｎ ＮＨ３）で溶出）により、粗生成物を精製して、予期の生成物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８０），８．３５（１Ｈ，ｄ，４Ｊ＝４３．１５），８．２３（２Ｈ，ｍ），７．９７（２Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４７，１．７３），７．５３（３Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１９），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２０），５．７７（２Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８），３．９０（１Ｈ，ｄ，１５．８０），３．４９（２Ｈ，ｓ），３．５０（３Ｈ，ｓ），３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０８），２．９７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４４，Ｊ＝２．７２），２．６２（１Ｈ，ｔ），２．２９（１Ｈ，ｍ），１．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６５．０４），１．３７（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５０７．０８／５０８．０９（５０／３０）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．０７分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
（実施例２６）
（３−（１−メタンスルフォニル−ピペリジン−４−イルメチル）−ｌ−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン）
Figure 0004330659
乾燥した１５ｍＬ丸底フラスコ内の、１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−３−（ピペリジン−４−イルメチル）−イミダゾ−［１，５−ａ］−ピラジン−８−アミン（１１０．００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をＣＨｃＣｌ２２．００ｍＬに溶解し、そこで、ＰＳ−ＤＩＥＡ（１５０．００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。塩化メタンスルフォニルの一部（１０μＬ，０．４７当量）を加えた。10分後、他の一部の塩化メタンスルフォニル（０．２４当量）５μＬを加えた。さらに10分後、他の一部の塩化メタンスルフォニル（０．１当量）２．１μＬを加えた。反応物を、フリットガラス漏斗を通してろ過し、樹脂をＣＨｃＣＬ２で、複数回すすいだ。５ｇＪｏｎｅｓシリカゲル（１００％ＣＨｃＣｌ２で湿潤し、シリカを用いて乾燥充填し、ＭｅＯＨ／ＣＨｃＣｌ２中の２％（７ＮＮＨ３）→ＭｅＯＨ／ＣＨｃＣｌ２中の５％（７ＮＮＨ３）で溶出）により、粗生成物を精製して、予期の生成物を得た；
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８５），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８６），８．２０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５１，Ｊ＝１．１２），７．９７（２Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７２，Ｊ＝１．７２），７．５３（４Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２６），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７５），３．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８８），２．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０８），２．６８（２Ｈ，ｔ），２．２０（１Ｈ，ｍ），１．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９２），１．５０（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５１３．０２／５１４．０３（８０／７０）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１７分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
（実施例２７）
（１−｛４−［８−アミノ−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルメチル］−ピペリジン−１−イル｝−２−クロロ−エタノン
Figure 0004330659
乾燥した１５ｍＬ丸底フラスコ内の、１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−３−（ピペリジン−４−イルメチル）−イミダゾ−［１，５−ａ］−ピラジン−８−アミン（１１０．００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２．００ｍＬに溶解し、そこで、ＰＳ−ＤＩＥＡ（１５０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を加えた．塩化クロロアセチルの一部（１０μＬ，０．４２当量）を加えた。10分後、他の一部の塩化クロロアセチル（０．２１当量）５μＬを加えた。さらに１０分後、他の一部の塩化クロロアセチル（０．１１当量）２．５μＬを加えた。反応物を、フリットガラス漏斗を通してろ過し、樹脂を塩化メチレンで、複数回すすいだ。５ｇＪｏｎｅｓシリカゲル（シリカを用いて乾燥充填し、１００％酢酸エチルで湿潤し、ＭｅＯＨ／酢酸エチル中の５％ＮＨ３で溶出）により、粗生成物を精製して、予期の生成物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．７４（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６８），８．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０１），７．９８（２Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７０，Ｊ＝１．７０），７．５３（３Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３４），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３１），４．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２４），３．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２），３．１５（１Ｈ，ｔ），２．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６４），２．７０（１Ｈ，ｔ），２．３４（１Ｈ，ｍ），２．０５ （２Ｈ，ｓ），１．９２（２Ｈ，ｔ），１．４２（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５１１．０６／５１３．０２（５０／２５）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２０分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分)。
（実施例２８）
（１−｛４−［８−アミノ−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルメチル］−ピペリジン−１−イル｝−２−ジメチルアミノ−ユタノン
Figure 0004330659
１−｛４−［８−アミノ−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルメチル］−ピペリジン−１−イル｝−２−クロロエタノン（７７．００ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を、圧力反応容器に移し、ＴＨＦ中の、２Ｍジメチルアミン溶液３．１５ｍＬに溶解した。反応物を、８０℃で、一晩加熱した。次いで、粗生成物を凝縮し、５ｇＪｏｎｅｓシリカゲル（シリカを用いて乾燥充填し、100%ＣＨｃＣｌ２ →MeOH /ＣＨｃＣｌ２中の2% (7N NH3) →MeOH /ＣＨｃＣｌ２中の5% (7N NH3) で溶出）により精製して、予期の生成物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８０），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２３），８．１９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０４，Ｊ＝１．５５），７．９３（３Ｈ，ｍ），７．５３（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７０，Ｊ＝１．７０），７．５３（３Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０８），７．１５（１Ｈ，ｄ，５．０６），５．５２（２Ｈ，ｍ），４．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０８），４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８８），２．４３（２Ｈ，ｑ），２．９７（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０８），２．６０（１Ｈ，ｔ），２．４３（６Ｈ，ｓ），２．２９（１Ｈ，ｍ）１．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９６），１．３０（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５２０．１１（５）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．７３分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分)。
（実施例２９）
（４−［８−アミノ−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸 エチルアミド
Figure 0004330659
乾燥した１５ｍＬ丸底フラスコ内の、１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−３−（ピペリジン−４−イルメチル）−イミダゾ−［１，５−ａ］−ピラジン−８−アミン（１１０．００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を、ＣＨｃＣｌ２２．００ｍＬに溶解した。１５分増加する度に、エチイソシアネート１０μＬ（０．４７当量），５μＬ（０．２４当量），２．１μＬ（０．１当量）及び２．１μＬ（０．１当量）を、丁寧に滴下添加した。５ｇＪｏｎｅｓシリカゲル（１００％ＣＨｃＣｌ２で湿潤し、シリカゲルを用いて乾燥充填し、ＭｅＯＨ／ＣＨｃＣｌ２中の２％（７ＮＮＨ３）→ＭｅＯＨ／ＣＨｃＣｌ２中の５％（７ＮＮＨ３）で溶出）により、粗生成物を精製して、予期の生成物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６４），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３８），８．２０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５２，Ｊ＝１．１０），７．９７（２Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７１，Ｊ＝１．７１），７．５３（４Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２６），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２３），４．３８（１Ｈ，ｔ），３．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４４），３．２８（２Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１２），２．７９（２Ｈ，ｔ），２．２０（１Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６０），１．３６（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５０６．０７／５０７．０８（５０／２５）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１７分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
（実施例３０）
シス−３−［８−アミノ−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブタノール
Figure 0004330659
３−［８−クロロ−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イモダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブタンノールを、７−（８−クロロ−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−キノリンの代わりに使用した以外は、実施例１で使用したものと同じ手順を利用して、本化合物を調製した；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９６−７．９２（ｍ，３Ｈ），７．５８−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｂ，２Ｈ），４．４２（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｐ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４０８（１００）［ＭＨ＋]。
Figure 0004330659
シス−３−［８−クロロ−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブタノール
３−［８−クロロ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロブタン：（２．５ｍｍｏｌ）のエタノール懸濁液（２０ｍＬ）に、ＮａＢＨ４（２．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を、反応液が透明になるまで、室温で３０分攪拌した。Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを添加して、反応混合物を急冷し、減圧で濃縮した。未精製混合物を、ＤＣＭに溶解し、水（３ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、さらに、減圧で濃縮して、黄色固体の予期の表題化合物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９３−７．８７（ｍ，３Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．４７−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｂ，１Ｈ），３．３７（ｐ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０３−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４２７（１００）［ＭＨ＋］。
（実施例３１）
シス−３−［８−アミノ−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１−メチル−シクロブタノールを以下のようにして調製した：
Figure 0004330659
３−［８−クロロ−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１−メチル−シクロブタノールを、７−（８−クロロ−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−キノリンの代わりに使用した以外は、実施例１で使用したものと同じ手順を利用して、本化合物を調製した；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９−８．１７（ｍ，２Ｈ），７．９２−７．８８（ｍ，３Ｈ），７．５６−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｂ，２Ｈ），３．４６−３．４９（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．６１（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４２２（Ｍ＋ｌ）。
さらに、シス−３−［８−アミノ−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１−メチル−シクロブタノールを、以下のようにして調製した：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の、３−［８−アミノ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブタノン（１４８ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の１０℃溶液に、メチルリチウムを加え、１０℃で１０分間攪拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウムで急冷し、ＤＣＭ（３ｘ２５ｍＬ）を用いて抽出した。結合したＤＣＭ層を、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の５％酢酸エチルを溶離液として使用して、分取用ＴＬＣにより、粗生成物を精製して、黄色固体の表題化合物を得た：
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４２２．３３［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．０９分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
（実施例３２）
トランス−３−［８−アミノ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１−メチルシクロブタノール
Figure 0004330659
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の、トルエン−４−スルホン酸 ３−［８−アミノ−ｌ−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ−［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１−ヒドロキシシクロブチル メチルエステル（９８ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に、ＴＨＦ中のＬＡＨ（０．６６ｍＬ，１Ｍ溶液）を加え、混合物を０℃まで暖めた。反応物を飽和塩酸アンモニウム（１ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを通して、ろ過した。ろ過液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の５％メタノールを溶離液として使用して、分取用ＴＬＣにより、粗生成物を精製して、黄色固体の表題化合物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｔ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６−８．１９（ｍ，２Ｈ），７．９０−７．９６（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．６，５．０Ｈｚ，２Ｈ），５．２５（ｂｓ，２Ｈ），３．８８−３．９２（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．７４（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４２２．３５（１００） ［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１３分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
シス−３−［８−クロロ−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１−メチル−シクロブタンノールを、以下のようにして調製した：
Figure 0004330659
３−［８−クロロ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロブタノンを、Ｎ２下で、無水ＴＨＦ（４．０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した．Ｅｔ２Ｏ中のＣＨ３Ｌｉ（Ｅｔ２Ｏ中に１Ｍ，２７０μＬ，０．２６８ｍｍｏｌ）溶液をゆっくりと、冷却した溶液に加えた。反応混合物を−７８℃で、３０分攪拌し、室温の戻るまで３０分以上放置した。反応混合物を、０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加により急冷し、水層をＤＣＭ（３ｘ）で洗浄した。有機層を結合し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。分取用ＴＬＣ（シリカゲル、１０００μｍ）により、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（６：４）及びＥｔＯＡｃ：ヘキサン（７：３）を用いて展開し、未精製油を精製して、黄色固体の表題化合物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｔｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，２Ｈ），７．５６−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｂ，１Ｈ），３．４１（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７２−２．６３（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４４１（Ｍ＋ｌ）；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３７分（Ｏｐｅｎｌｙｎｘ ＬＣ−ＭＳ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
シス及びトランス−３−［８−クロロ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１−メチルシクロブタノール
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の、７−［８−クロロ−３−（３−メチレンシクロブチル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−２−フェニルキノリン（７５ｍｇ，０．１７７ｍｍｏｌ）溶液に、酢酸水銀（５９ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）及び水（３ｍＬ）を加えて、混合物を１５分間攪拌した。水酸化ナトリウム（２ｍＬ，３Ｎ溶液）を加え、続いて、３Ｎ ＮａＯＨ（２ｍＬ）中の０．５Ｎ ＮａＢＨ４を加えて、混合物をＤＣＭで希釈した。水層を除去し、ＤＣＭ層を、セライトのパッドを通して、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の５％メタノールを溶離液として使用して、分取用ＴＬＣにより、粗生成物を精製して、シス及びトランス−３−［８−クロロ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１−メチルシクロブタノールを得た；
トランス−３−［８−クロロ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１−メチルシクロブタノール
Figure 0004330659
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５２−８．５３（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１６−８．１９（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｂｓ，２Ｈ），７．４４−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．９４（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．７４（ｍ，４Ｈ），２．０８（ｓ，１Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４４１．２６（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．４２分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
シス−トルエン−４−スルホン酸 ３−［８−クロロ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１−ヒドロキシシクロブチルメチル エステル
Figure 0004330659
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の、３−［８−クロロ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール（１１４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の−３０℃溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１０１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）及び塩化トシル（５２ｍｇ，０．２７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で、一晩攪拌して放置した。反応混合物に水を加え、ＤＣＭ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。結合したＤＣＭ層を、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の５％酢酸エチルを溶離液として使用して、分取用ＴＬＣにより、粗生成物を精製して、黄色固体の表題化合物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．２１（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．９４（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．９０−３．９５（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．７１（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６１１．２（１００）［Ｍ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．８５分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
シス及びトランス−メタンスルホン酸 ３−［８−クロロ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１−ヒドロキシシクロブチルメチル エステル
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の、３−［８−クロロ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール（２２９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の−３０℃の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１０１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）及び塩化メシル（６９ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を加え、室温まで暖めて、一晩攪拌したままにしておいた。反応混合物に、水を加え、ＤＣＭ（３ｘ２５ｍＬ）を用いて、抽出した。結合ＤＣＭ層を、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の５％酢酸エチルを溶離液として使用して、分取用ＴＬＣにより、粗生成物を精製して、黄色固体のシス型及びトランス型、それぞれの異性体を得た。
シス−メタンスルホン酸 ３−［８−クロロ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１−ヒドロキシシクロブチルメチル エステル
Figure 0004330659
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｂｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．８６（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．９１−３．９５（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．６４−２．７７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５３５．１９（１００）［Ｍ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３７分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
トランス−メタンスルホン酸 ３−［８−クロロ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１−ヒドロキシシクロブチルメチル エステル
Figure 0004330659
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｂｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．８７（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．４１−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．６５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５３５．１９（１００）［Ｍ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．４０分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
（実施例３３）
３−（３−メチレンシクロブチル）−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
Figure 0004330659
アンモニアガスを、ＩＰＡ（５ｍＬ，２Ｎ ＮＨ３を含有）中に、−７８℃で、容積が倍（１０ｍＬ）になるまで入れ泡立て、この溶液を、−７８℃で、ＩＰＡ（２ｍＬ，２Ｎ ＮＨ３を含有）中の、７−［８−クロロ−３−（３−メチレンシクロブチル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−２−フェニルキノリン（５００ｍｇ）の懸濁液に加えた。反応混合物を、高圧ボンベ内で、１２０℃で２４時間加熱した。反応混合物を、−７８℃に冷却して、次に、放置して室温まで上げ、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、黄色固体の表題化合物を得た；
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４０４．３４（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４９分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
（実施例３４）
シス−３−［３−（アジドメチル）シクロブチル］−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
Figure 0004330659
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、｛３−［８−アミノ−１−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロブチル｝メチル ４−メチルベンゼンスルホン酸塩（５００ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）に、アジ化ナトリウム（１６９ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を、５０℃で一晩攪拌した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）を用いて抽出して、結合した有機層を水（２ｘ３０ｍＬ）及び塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。ろ過液を減圧下で濃縮し、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ，１０ｇ／７０ｍＬカートリジ）（１００％酢酸エチルで溶出）により、残渣を精製して、灰白色固体の表題化合物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４２−８．４１（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１−８．１８（ｍ，２Ｈ），７．９７−７．９２（ｍ，３Ｈ），７．５７−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｂ，２Ｈ），３．７９−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７４−２．６９（ｍ，３Ｈ），２．４６−２．４３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４４７．１４（６０）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４８分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
（実施例３５）
シス−３−［３−（アミノメチル）シクロブチル］−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
Figure 0004330659
３−［３−（アジドメチル）シクロブチル］−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（０．８１ｍｍｏｌ，３６０ｍｇ）を高温エタノール（１５ｍＬ）に溶解し、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒（０．１４ｍｍｏｌ，３６２ｍｇ)を加えた。反応混合物を、Ｎ２で清浄にし、空気を抜き、Ｈ２で満たした。反応混合物を、Ｈ２下で、１６時間攪拌した。懸濁液を、セライトを通してろ過し、溶媒を減圧下で除去した。未精製物質の一部（３００ｇ内の２００ｇ）を、シリカゲル・フラッシュクロマトグラフィ（Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ，５ｇ／７０ｍＬカートリッジ）により、ＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨ（７Ｎ ＮＨ３）で溶出して精製した。最終化合物をＥｔＯＡｃ及びヘキサンから再結晶して、淡黄色固体の予期の生成物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４２−８．４１（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１−８．１９（ｍ，２Ｈ），７．９５−７．９２（ｍ，３Ｈ），７．５７−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｂ，２Ｈ），３．７３−３．６９（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６６−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．３０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４２１．１３（４０）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．６９分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
（実施例３６）
シス−Ｎ−｛［３−（８−アミノ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロブチル］メチル｝アセトアミド
Figure 0004330659
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の、３−［３−（アミノメチル）シクロブチル］−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（０．２３７ｍｍｏｌ，１００ｍｇ）懸濁液に、ＤＩＥＡ（０．４７５ｍｍｏｌ，８３μＬ）及びＡｃ２Ｏ（０．２３７ｍｍｏｌ，２２．４３μＬ）を−４０℃で、加えた。反応液を、ゆっくりと室温まで暖め、Ｎ２下で、１．５時間攪拌した。反応物を水（３ｍｌ）で急冷し、塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）及び塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。ろ過液を減圧下で濃縮し、シリカゲル・フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ，１０ｇ／７０ｍＬカートリッジ）により、ＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨ（７Ｎ ＮＨ３）で溶出し、未精製物質を精製して、淡黄色の表題化合物を得た。試料をＤＣＭ（最小量）及びＥｔＯＡｃから再結晶させた。灰白色の最終生成物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４３−８．４２（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０−８．１８（ｍ，２Ｈ），７．９７−７．９２（ｍ，３Ｈ），７．５７−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｂ，２Ｈ），３．７８−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７７−２．６６（ｍ，３Ｈ），２．４２−２．３４（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４６３（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．０６分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
（実施例３７）
シス−Ｎ−｛［３−（８−アミノ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロブチル］メチル｝メタンスルホンアミド
Figure 0004330659
３−［３−（アミノメチル）シクロブチル］−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（０．１７ｍｍｏｌ，７０ｍｇ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（１ｍｍｏｌ，０．７４２ｍＬ）で処理し、次に、メタンスルホン酸無水物（０．２ｍｍｏｌ，３４．７ｍｇ）を、一部ずつ加えた。反応混合物を、室温で１６時間攪拌した。反応物を水（５ｍＬ）で急冷し、塩化メチレン（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（４０ｍＬ）及び塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。粗生成物を、ＭＤＰ（酸性条件）により精製した。精製した生成物を、ＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ水溶液及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、淡黄色固体の表題化合物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４２−８．４１（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０−８．１８（ｍ，２Ｈ），７．９６−７．９１（ｍ，３Ｈ），７．５６−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．１１−７．０８（ｍ，２Ｈ），５．３５（ｂ，２Ｈ），３．７１−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．６３（ｍ，３Ｈ），２．３９−２．３３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４９９［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１１分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
（実施例３８）
シス−３−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
Figure 0004330659
パールボンベ内の、シス−８−クロロ−３−（４−メトキシシクロヘキシル）−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（２００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）の２−プロパノール溶液（４０ｍＬ）を、−７８℃に冷却した。アンモニアガスを、この溶液に入れ、３分間泡立てた。ボンベを密閉し、１１０℃で２日間加熱した。室温まで、冷ました後、２−プロパノールを除去し、シリカゲル・クロマトグラフィ（７０％→１００％へキサン中のＥｔＯＡｃ）により、粗生成物を精製して、黄色固体の予期の生成物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．５８−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．８７（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．２８（ｍ，４Ｈ），３．０３−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．５７（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．９０−７．５６（ｍ，３Ｈ），８．１８−８．２１（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４５０［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３７分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
（実施例３９）
トランス−３−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
Figure 0004330659
シス−３−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミンの合成用に記載された手順に従って調製された；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．３７−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．９４−３．００（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．８７−７．９７（ｍ，３Ｈ），８．１８−８．２０（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４５０［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３５分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分)。
７−［８−クロロ−３−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−２−フェニル−キノリン
カルボニルジイミダゾール（２５２．２ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）及び４−メトキシ−シクロへキサンカルボン酸（シス／トランス異性体混合物）（２４２．９ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコから空気を抜いて、窒素ガスを満たした。ＴＨＦ（１５ｍＬ）を加えて、反応混合物を６０℃で、１６時間攪拌した。次に、（３−クロロピラジン−２−イル）（２−フェニルキノリン−７−イル）メチルアミン塩酸塩（５００ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で、さらに２０時間攪拌を続けた。室温に冷ました後で、反応混合物を、ＥｔＯＡＣ２０ｍＬで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３ｘ３０ｍＬ）、続いて、塩水（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、シリカゲル・クロマトグラフィ（ヘキサン中の６０％ＥｔＯＡｃ→１００％ＥｔＯＡｃ）により精製した。黄色固体のＮ−［（３−クロロピラジン−２−イル）（２−フェニル−キノリン−７−イル）−メチル］−４−メトキシシクロヘキサンカルボキサミドを得た。アセトニトリル（２０ｍＬ）中の、Ｎ−［（３−クロロピラジン−２−イル）（２−フェニルキノリン−７−イル）−メチル］−４−メトキシシクロヘキサンカルボキサミド（４４０ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）溶液に、ＰＯＣｌ３（０．１７ｍＬ，１．６９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．３ｍＬ）を加えた。この混合物を、Ｎ２下、５５℃で２時間加熱し、減圧下で濃縮し、２−プロパノール中の２Ｎ ＮＨ３で、ｐＨ９まで急冷した。２−プロパノールを減圧下で除去し、残渣を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）に溶解した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、シリカゲル・クロマトグラフィ（２％→６％ＣＨ３ＣＮ（ジクロロメタン中））により精製して、それぞれ、シス異性体及びトランス異性体を得た；
シス−７−［８−クロロ−３−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−２−フェニル−キンノリン
Figure 0004330659
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．５９−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．８７（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．２７（ｍ，４Ｈ），３．０８−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．５７（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），７．８８−７．９１（ｍ，３Ｈ），７．１８−８．２０（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４６９［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．０７分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
トランス−７−［８−クロロ−３−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−２−フェニル−キノリン
Figure 0004330659
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．２５−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．９６−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．９１（ｍ，３Ｈ），８．１６−８．１９（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４６９［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．００分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分)。
（実施例４０）
３−シクロブチル−１−（１−オキシ−２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−Ｓ−イルアミン
Figure 0004330659
ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（２０ｍＬ）中の、７−（８−クロロ−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−フェニルキノリン（１９７ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の冷却した（氷−Ｈ２Ｏ）液に、ｍＣＰＢＡの一部（９７ｍｇ，最大０．４３ｍｍｏｌ，最大７７％Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。溶液を、その温度で３０分攪拌し、次いで、冷却浴槽をはずして、放置して室温まで上げ、室温で２時間攪拌した。反応混合物を、再び、冷却（氷−Ｈ２Ｏ）し、ｍＣＰＢＡの他の一部（１０７ｍｇ，最大０．４８ｍｍｏｌ）で処理し、その温度で３０分間攪拌し、次に、室温で一晩（１５時間）攪拌した。その後、未精製混合物を、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）で前処理したＨｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ（２５ｍＬ）を通してろ過した。Ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘカラムを、ＤＣＭ（〜１００ｍＬ）で洗浄し、ろ過液を、減圧下で濃縮した。得られた黄色残渣を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ（７０ｇカートリジ、０→０．７５→４％ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中））により精製して、黄色ゴム状物質の、７−（８−クロロ−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−フェニルキノリン １−オキサイドを得た。パールボンベ内の、７−（８−クロロ−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−フェニルキノリン １−オキサイド（５０ｍｇ）のｉ−ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）冷却（−１０℃）溶液を、ＮＨ３（ｇ）で３分間飽和した。容器を密閉し、１００−１１０℃（浴温）で２日間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷まし、減圧下で濃縮し、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ（０−４％ＭｅＯＨ＋２％〜６Ｍ ＮＨ３（ＭｅＯＨ中））により精製した。ヘキサン（３ｘ）による粉砕によって、鮮黄色固体の表題物質を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４−７．９６（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），，２．６９−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．００（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４０８．１３（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１４分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）
（実施例４１）
７−シクロブチル−５−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミン
Figure 0004330659
７−シクロブチル−５−イオド−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミン（３０ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ），２−フェニル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−キノリン（３８ｍｇ，０．１１０ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）（３０ｍｇ，０．２８６ｍｍｏｌ）を入れたフラスコから、空気を抜き、窒素（Ｎ２）（３Ｘ）を充填した。この混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）をすばやく加え、空気を抜き、Ｎ２（２Ｘ）を充填した。この混合物に、前もって脱気した溶媒ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（５：１）（２ｍＬ）を加え、７５℃で一晩加熱した。Ａｕｔｏｖｉａｌ（０．４５μＭ フリット）を通して反応混合物をろ過し、ＭｅＯＨ（３Ｘ）で洗浄した。ろ過液を真空中で濃縮し、ｍａｓｓ ｄｉｒｅｃｔｅｄ ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ（ＭＤＰ）により精製し、淡黄色固体の表題化合物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．９６−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２５（ｍ，１Ｈ）；２．４０−２．５６（ｍ，２Ｈ）；２．６０−２．７８（ｍ，２Ｈ）；４．１２−４．２９（ｍ，１Ｈ）；５．９９（ｂｒｓ，２Ｈ）；７．４２−７．５８（ｍ，３Ｈ）；７．８４−８．０５（ｍ，４Ｈ）；８．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；８．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．３９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３９３．１４（１００）［ＭＨ＋］，ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．５１分（ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
（実施例４２）
７−シクロブチル−５−（２−ピリジン−２−イル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミン
Figure 0004330659
２−ピリミジン−２−イル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−キノリンを、２−フェニル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−キノリンの代わりに使用した以外は、７−シクロブチル−５−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミン用に記載されたものと、同じ記載された手順を使用して、7−シクロブチル−５−（２−ピリジン−２−イル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミンを、調製した；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．８８−２．００（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．１６（ｍ，１Ｈ）；２．３２−２．４４（ｍ，２Ｈ）；２．４４−２．５８（ｍ，２Ｈ）；４．００−４．１６（ｍ，１Ｈ）；６．７６（ｂｒｓ，２Ｈ）；７．４５−７．５９（ｍ，１Ｈ）；７．９４（ｓ，１Ｈ）；７．９４−８．０５（ｍ，２Ｈ）；８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．２４−８．３２（ｍ，１Ｈ）；８．５１−８．６８（ｍ，３Ｈ）；８．７２−８．８０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３９４．０８（１００）［ＭＨ＋］，ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．１４分（ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ，ｐｏｌａｒ＿５分)。
（実施例４３）
７−シクロブチル−５−（４−メチル−２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［５，ｌ−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミン
Figure 0004330659
４−メチル−２−フェニル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−キノリンを、２−フェニル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−キノリンの代わりに、及び２当量の炭酸セシウムを、３当量の炭酸ナトリウムの代わりに使用した以外は、７−シクロブチル−５−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［５，１−ｆｊ［１，２，４］トリアジン−４−イルアミン用のものと同じ記載された手順を使用して，７−シクロブチル−５−（４−メチル−２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミンを調製した；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．０６（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ）；２．４７−２．５２（ｍ，２Ｈ）；２．６７−２．７２（ｍ，２Ｈ）；２．８２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ）；４．１４−４．２５（ｍ，１Ｈ）；５．７８（ｂｒｓ，２Ｈ）；７．４６−７．５６（ｍ，３Ｈ）；７．７７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．９２（ｓ，１Ｈ）；７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．１５−８．１８（ｍ，３Ｈ）；８．３９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４０７．０３（１００）［ＭＨ＋］，ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．５４分（ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
（実施例４４）
７−シクロブチル−５−（８−フルオロ−２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミン
Figure 0004330659
ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（１．６７ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３３ｍＬ）中の、７−シクロブチル−５−ヨード−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミン（４０ｍｇ，０．ｌｍｍｏｌ），８−フルオロ−２−フェニル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロロン−２−イル）キノリン（５２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液から、Ｎ２を使用して、１０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、７５℃まで加熱し、この温度を１６時間維持した。冷却後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）溶液（５０ｍｌ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。結合した有機層を塩水（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その物質を、シリカゲル上で、クロマトグラフィ（１００％ＤＣＭ→ＤＣＭ中０．４％ＭｅＯＨで溶出）により、白色固体の表題化合物を得た：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．０６−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．７１（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．２１（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４１１．００（１００）［ＭＨ＋］，ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．５３分（ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
７−シクロブチル−５−ヨード−イミダゾ［５，１−ｆ］［ｌ，２，４］トリアジン−４−イルアミン
Figure 0004330659
無水ピリジン（１０ｍＬ）中の、１，２，４−トリアゾル（１．２８ｇ，１８．５９ｍｍｏｌ）溶液に、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）（０．５７８ｍＬ，６．２０ｍｍｏｌ）を加え、１５分間室温で攪拌した。この混合物に、無水ピリジン（１４ｍＬ）中の、７−シクロブチル−５−ヨード−３Ｈ イミダゾ［５，１ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（０．６５３ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）溶液を、滴下添加し（３．５分間）、１．５時間攪拌した。反応混合物を、イソプロパノール（ＩＰＡ）中の２Ｍ ＮＨ３を用いて、塩基性まで、急冷して０℃に下げ、次に、室温の戻るまで放置し、さらに、２時間攪拌した。反応混合物を、フリットブッフナー漏斗を通して、ろ過し、ＤＣＭで洗浄した。ろ過液を、減圧下で濃縮し、シリカゲル上で、クロマトグラフィ［ＤＣＭ中の３０％ＥｔＯＡｃで溶出］により精製し、灰白色固体の表題化合物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．９３−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．６２（ｍ，２Ｈ），４．００−４．１２（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３１６．０８（１００）［ＭＨ＋］，ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５９分（ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
７−シクロブチル−５−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン
Figure 0004330659
無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の、７−シクロブチル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（７８９ｍｇ，４．１５ｍｍｏｌ）及びＮ−ヨードサクシニミド（９３３ｍｇ，４．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、一晩攪拌した。さらに、４当量のＮＩＳを加えて、反応物を５５℃で６時間加熱した。反応混合物を減圧で濃縮し、ＤＣＭ及びＨ２Ｏ間に分割し、分離した。水層を、ＤＣＭ（３Ｘ）で洗浄し、結合した有機画分を、１Ｍ チオ硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ４）（１Ｘ）、塩水（１Ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）上で乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮した。固体をＤＣＭ中の２０％ＥｔＯＡｃにより粉砕し、フリット・ブッフナー漏斗を通してろ過して、灰白色固体の表題化合物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．８４−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．４３（ｍ，４Ｈ），３．８４−３．９６（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３１７．０２（１００）［ＭＨ＋］，ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６２分（ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
７−シクロブチル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン
Figure 0004330659
オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）（１０ｍＬ）中の、シクロブタンカルボン酸（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イルメチル）−アミド（１．３３ｇ，６．３９ｍｍｏｌ）の未精製液を、５５℃まで加熱した。反応物を、２時間加熱し、減圧で濃縮し、未精製油を、氷浴で０℃に冷やし、僅かに塩基性になるまで、イソプロパノール（ＩＰＡ）中の２Ｍ ＮＨ３で急冷した。この未精製反応混合物を減圧で濃縮し、ＤＣＭ及びＨ２Ｏ間に分割し、分離した。水層をＤＣＭ（３Ｘ）で抽出し、結合した有機画分を硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）上で乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮した。未精製物質をシリカゲル上で、クロマトグラフィ［ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで溶出］により、精製して、灰白色固体の、表題化合物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．８６−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．００−２．１３（ｍ，１Ｈ）；２．２６−２．４６（ｍ，４Ｈ）；３．８７−４．００（ｍ，１Ｈ）；７．７１（ｓ，１Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）；１１．７（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ １９１．２７（１００）［ＭＨ＋］，ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．０６分（ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
シクロブタンカルボン酸（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジンン−６−イルメチル）−アミド
Figure 0004330659
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ｍＬ）及び無水ピリジン（２ｍＬ）中の、６−アミノメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアジン−５−オン（５００ｍｇ，３．９６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（０．８２９ｍＬ，４．７６ｍｍｏｌ）溶液に、塩化シクロブタンカルボニル（０．４５１ｍＬ，３．９６ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下添加し、次に、室温まで温度を上げ、さらに１．５時間攪拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で急冷し、減圧で濃縮して、シリカゲル上で、クロマトグラフィ（ＤＣＭ（２００ｍＬ）中に５％ＭｅＯＨ→ＤＣＭ（８００ｍＬ）中に１０％ＭｅＯＨで溶出）により精製して、表題化合物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．７−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．９２（ｍ，１Ｈ）；１．９７−２．０７（ｍ，２Ｈ）；２．０７−２．１９（ｍ，２Ｈ）；３．５５−３．６７（ｍ，１Ｈ）；４．１９（ｄ，２Ｈ）；７．９７（ｂｒｔ，Ｊ＝ ５．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．６７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２０９．２５（１００）［ＭＨ＋］，ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．５６分（ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
６−アミノエチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアジン−５−オン
Figure 0004330659
ＤＣＭ／ＥｔＯＨ（１：１）（１５０ｍＬ）中の、２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン（４ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）のスラリーに、無水ヒドラジン（１．２３ｍＬ，３９．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、灰白色の固体を暖かいＣＨＣＬ３で粉砕し、フリット漏斗を通してろ過した。次に、固体を、高温沸騰のメタノール（ＭｅＯＨ）を用いて粉砕し、フリット漏斗を通してろ過し、灰白色の固体を得た。その物質を、前述同様に、２回目の粉砕を行い、一晩乾燥した結果、白色固体の表題化合物を得た。これは、さらに精製せずに、次の方法で取り入れられた；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ３．８８（ｓ，２Ｈ），８．３１（２，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ １２７．０７（１００）［ＭＨ＋］，ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．３４分（ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン
Figure 0004330659
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の、２−（５−オキソ−３−チオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン（１．０ｇ，３．４７ｍｍｏｌ）のスラリーに、過剰のラネーＮｉ（３スパチュラ）を加え、２時間還流加熱した。反応混合物を、セライトの小パッドに暖かい状態で通して、ろ過し、ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（１：１）の暖かい混合物（１００ｍＬ）で洗浄し、ろ過液を減圧で濃縮し、灰白色の固体である表題化合物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ４．７５（ｓ，２Ｈ），７．８４−７．９８（ｍ，４Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２５７．２２（１００）［ＭＨ＋］，ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．０８分（ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
２−（５−オキソ−３−チオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イルメチル）−インダン−１，３−ジオン
Figure 0004330659
無水ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中の、３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−オキソ−プロピオン酸 エチルエステル（２０ｇ，７６．６ｍｍｏｌ）のスラリーに、チオセミカルバジド（６．９８ｇ，７６．６ｍｍｏｌ）の一部を加え、８０℃で２時間加熱した。反応混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（２６．７ｍＬ，７６．５６ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で６時間加熱し、さらに、室温で１０時間攪拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、固体を熱ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃにより粉砕し、ろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。固体を、真空オーブン（４０℃）内で、一晩乾燥して、灰白色固体の表題化合物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ４．６８（ｓ，２Ｈ），７．８５−７．９５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２８９．２（１００）［ＭＨ＋］，ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５０分（ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
（実施例４５）
７−シクロブチル−５−（２−フェニルキナゾリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Figure 0004330659
還流冷却器を備えたフラスコに、２−フェニル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン（６７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ），７−シクロブチル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（５６ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。設定された反応物から脱気し、Ａｒ（３ｘ）で再充填した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２４ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）を、空気への暴露を最小にすべく、すばやく加えて、大気を抜き、Ａｒ（３ｘ）で再充填した。脱気した溶媒混合物に、Ｈ２Ｏ−ＤＭＦ（１：５ ｖ／ｖ，５ｍＬ）を加えて、反応混合物を、８０℃で４２時間加熱した。得られたオレンジ−淡褐色の溶液は、ＤＣＭ（〜８０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に分割された。水層を、ＤＣＭ（３ｘ）を用いて抽出した。結合した有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した（１２５ｍｇ）。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、２５ｇ、ＤＣＭ中、０−２％ＭｅＯＨ）による精製によって、淡黄色固体の表題化合物を得た；その物質もまた、後で粉砕した（ヘキサン：２ｘ、Ｅｔ２Ｏ：１ｘ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６５−８．５８（ｍ，２Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｂｒ，２Ｈ），５．３３（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６７−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．１７−１．８９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３９３．１（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．９１分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
（実施例４６）
３−シクロブチル−１−（４−メトキシ−２−フェニルキナゾリン−７−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
Figure 0004330659
３−シクロブチル−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（７８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）から、７−シクロブチル−５−（２−フェニルキナゾリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンとして、合成した。未精製物質を、シリカゲル上で、フラッシュクロマトグラフィ（７０ｇカートリッジ、ＤＣＭ中、０−２％ＭｅＯＨ）により精製し、続いて、再結晶化（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）及び粉砕化（Ｅｔ２Ｏ）を行った。ＨＰＬＣによる母液の精製によって、さらに、表題化合物（淡オレンジ色固体）を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６５−８．６０（ｍ，２Ｈ），８．３１−８．２５（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｂｒ，２Ｈ），４．３４（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．００（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４２３．０（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６２分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
（実施例４７）
３−シクロブチル−１−（４−メチル−２−フェニル−キナゾリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
Figure 0004330659
１−ブロモ−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン（１６ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）から、７−シクロブチル−５−（２−フェニルキナゾリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンとして、合成した。未精製物質を、分取用ＴＬＣ（シリカゲル，ＤＣＭ中、５％ＭｅＯＨ）により精製し、続いて、再結晶化（ＥｔＯＡｃ）及び粉砕化（ヘキサン）により、淡黄色固体の表題化合物を得た；
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４０７．１（１００）；ＨＰＬＣ：ｔＲ（分）２．４４（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ５分）。
（実施例４８）
３−シクロブチル−１−（３−フェニルキノキサリン−６−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
Figure 0004330659
７−（８−クロロ−３−シクロブチル−７，８−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−フェニルキノキサリン（６１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を蒸発して、Ｎ２の通過する流れにより乾燥した。残渣を、無水ｉ−ＰｒＯＨ（４ｍＬ）で懸濁させ、その懸濁液を、０℃でガス状のＮＨ３で飽和した（２分）。反応容器を密閉し、１００℃（外部温度）で、６３時間加熱した。次に、反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル，０−ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ）、その後、分取用ＴＬＣ（ＣＨ３ＣＮ中の４％ＭｅＯＨ）により精製して、淡黄色固体の表題化合物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３０−８．２５（ｍ，４Ｈ），７．６５−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），５．２６（ｂｒ，２Ｈ），３．８６（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｂｒ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３９３．１（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３０分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
７−（８−クロロ−３−シクロブチル−７，８−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−フェニルキノキサリン
Figure 0004330659
ＰＯＣｌ３（５ｍＬ）中の、Ｎ−［（３−クロロピラジンン−２−イル）（３−フェニルキノキサリン−６−イル）メチル］−シクロブタンカルボキサミド（５６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下、７０℃で、２６時間加熱した。その後、反応物を室温まで冷却し、減圧下、次に高真空で濃縮した。ｉ−ＰｒＯＨ（２Ｍ、１０ｍＬ）中の、ＮＨ３溶液を，Ａｒ下で、氷−Ｈ２Ｏ浴に冷やした未精製物質に加えた。混合物を攪拌し、超音波で分解し、ろ過した。固体及び反応フラスコを、ｉ−ＰｒＯＨで、複数回洗浄した。ろ過液は、減圧下で濃縮した。淡黄色の残渣を、ＤＣＭ（６０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に分割した。水層をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。結合した有機層を、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、淡黄色固体の表題化合物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．３２−８．２５（ｍ，２Ｈ），８．１３−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｑｕｎｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６０−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４１２．０（４０）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．１０分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
Ｎ−［（３−クロロピラジン−２−イル）（３−フェニルキノキサリン−６−イル）メチル］シクロブタンカルボキサミド
Figure 0004330659
（３−クロロピラジン−２−イル）（３−フェニルキノキサリン−６−イル）メチル−アミン（１０６ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）及びシクロブタンカルボン酸（５１ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。ＥＤＣ（９３ｍｇ，０．４９ｍｍｏ）及びＨＯＢｔ水和物（６２ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を、順に加え、続いて、Ｎ．Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ，０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、Ａｒ下、室温で２４時間攪拌し、次に、蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィ（０−ＤＣＭ中、１．５％ＭｅＯＨ）により精製して、赤みがかった油を得た。その物質を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ），Ｈ２Ｏ（Ｉｘ），塩水（Ｉｘ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した（淡黄色油）。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル，３３％ｔｏ６５％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中））による精製によって、白色固体の表題化合物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３０−８．２５（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２５−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，２Ｈ）。）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４３０．０（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．４０分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
（３−クロロピラジン−２−イル）（３−フェニルキノキサリン−６−イル）メチルアミン
Figure 0004330659
未精製の（３−クロロピラジン−２−イル）（３−フェニルキノキサリン−６−イル）メタノール（１５３ｍｇ，〜０．４４ｍｍｏｌ）の入っているフラスコに、Ａｒを入れ、フタールイミド（７１ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスホリン（１３０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加える。ＤＩＡＤ（０．１ｍＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を、室温でゆっくり滴下添加し、反応物を室温で１６時間攪拌した。反応物を、減圧で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル，５％−１０％ＥｔＯＡｃ（ＤＣＭ中））により精製し、クリーム状固体の２−［（３−クロロピラジン−２−イル）（３−フェニルキノキサリン−６−イル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン化合物を得た。無水ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）及び無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中の、未精製２−［（３−クロロピラジン−２−イル）（３−フェニルキノキサリン−６−イル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１４７ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の攪拌済み溶液に、Ａｒ下で、無水ヒドラジン（０．０３ｍＬ，０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２２時間攪拌した。生成物及び部分的に開裂したフタルイミドの１：１混合物を、室温で減圧濃縮して、高真空下で乾燥した。淡黄色の固体残渣を、無水ｉＰｒＯΗ（６ｍＬ）及び無水ＣΗＣｌ３（３ｍＬ）に溶解し、Ａｒ下、５０℃で１６時間加熱した。その後、反応物を室温まで冷却し、蒸発乾固し、ＤＣＭで粉砕した。ＤＣＭアリコートを、セライトのパッドを通してろ過し、淡黄色固体の表題化合物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ９．３７（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５２（ｍ，３Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３４８．０（４０）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．０８分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
３−クロロピラジン−２−イル）（３−フェニルキノキサリン−６−イル）メタノール
Figure 0004330659
攪拌済みのＴＭＰ（０．１１ｍＬ，０．６２ｍｍ）のＴＨＦ（３．５ｍＬ）溶液に、−８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で１．６Ｍ，０．３６ｍＬ，０．５８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。−１５ないし−８℃（外部温度）で、１０分間、攪拌後、混合物を、−７８℃に冷却し、クロロピラジン（６４ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．２ｍＬ）中の溶液として、８分以上かけて、滴下して添加した。試薬の入っているフラスコをさらにＴＨＦ（０．１ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液を５分以上かけて、反応物に加えた。得られたオレンジ−褐色混合物を、２０分間攪拌し、その後、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の、３−フェニルキノキサリン−６−カルバルデヒド（１１２ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）で処理をした（２０分以上かけて滴下添加）。反応混合物を−７５℃（外部温度）で、２時間攪拌した。その後、０．２５Ｍ クエン酸水溶液（１０ｍＬ）を、一部に加え、冷却浴槽の即座の取り外し後に、反応物を、温度が室温に向かって上がっていくままにした。反応物を、間歇的に振り動かして、攪拌を高めた。ＥｔＯＡｃ（３ｘ）による抽出、洗浄（飽和ＮａＨＣＯ３，塩水）及び乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）によって、未精製物質をもたらし、それを、フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，０−１００％ＥｔＯＡｃ（ＤＣＭ中で））により精製して、表題化合物を得た．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３４９．０（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．１０分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
３−フェニルキノキサリン−６−カルバルデヒド
Figure 0004330659
ＤＩＢＡＬ（ＴＨＦ中で１．０Ｍ，２．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−フェニルキノキサリン−カルボキシアミド（１９８ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌのＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、−７８℃で、１０分以上かけて加えた。反応物を、その温度で２．５時間攪拌し、次いで、飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液（ロッシェル塩）を加えた。添加後、すぐに、冷却浴槽をはずした。反応物を３０分間攪拌すると、透明なオレンジ色に変わった。未精製混合物を、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出し、洗浄し（飽和ロッシェル塩、塩水）、乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，０−１．５％ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中））により、白色固体の表題化合物を得た；
１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２７（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．２６−８．２０（ｍ，４Ｈ），７．６５−７．５２（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２３５．１（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３８分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−フェニルキノキサリン−６−カルボキサミド
Figure 0004330659
ＤＭＦ（２５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の、３−ニトロ−４−［（２−オキソ−２−フェニルエチル）−アミノ］安息香酸（８８９ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ），Ｐｄ−Ｃ（Ｐｄ中で、１０％，Ｈ２Ｏ中で、５０％，３１５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｈ２（３．３気圧）下、室温で，２２時間振動させた。反応混合物を、セライトを通して、ろ過した。セライト層をＭｅＯＨで複数回洗浄した。ろ過液を、蒸発乾固し、得られた固体を、熱ＭｅＯＨで、粉砕して、灰色固体の表題化合物を得た。物質の残りを、ＥｔＯＨから再結晶化して、さらに、３−フェニルキノキサリン−６−カルボン酸を得た。無水ＴＨＦ（１８ｍＬ）中の、３−フェニルキノキサリン−６−カルボン酸（４７３６−６８，２１７ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）攪拌済み溶液に、ＣＤＩ（２１２ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を、一部に、室温で加えた。反応物を５５℃で２時間加熱し、次に、室温まで冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４７ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）及びＭｅ（ＭｅＯ）ΝＨ＊ＨＣｌ（２４８ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）で順次、処理した。反応物を室温で、２０時間攪拌した。減圧下の蒸発によりＴＨＦを除去した。得られた残渣を、ＤＣＭに溶解し、洗浄し（Ｈ２Ｏ（２ｘ）、塩水）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、灰白色固体の表題化合物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３５（ｓ，Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２−８．１５（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２９４．１（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０３分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
３−ニトロ−４−［（２−オキソ−２−フェニルエチル）アミノ］安息香酸
Figure 0004330659
４−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ］−３−ニトロ安息香酸（１．０ｇ，３．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）懸濁液を、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ ペルヨージナン試薬（１．５ｇ，３．５ｍｍｏｌ）を１ロットで、室温で処理した。反応混合物を、室温で２時間攪拌した。固体を、ろ過し、ＤＣＭで洗浄して、黄色固体の表題化合物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＯＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９７（ｂｒ，１Ｈ），９．０８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３０１．１（４０）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．１０分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
４−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ］−３−ニトロ安息香酸
Figure 0004330659
ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）に溶解した、４−フロロ−３−ニトロ安息香酸（８．００ｇ，４３．２ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−１−フェニルエタノール（８．８９ｇ，６４．８ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、Ｎ２を入れた。無水Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９ｍＬ，１０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、還流で２４時間加熱した。その後、反応物を、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。固体残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、（１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３ｘ），Ｈ２Ｏ（２ｘ），塩水）で洗浄して，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固して、明るい黄色固体の表題化合物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８０（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｔ，７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｔｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，６．８Ｈｚ，１Ｈ） ７．１８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｑ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２８５．１（１００）［ＭＨ＋−１８］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８０分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
（実施例４９）
３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−シクロブチル］−１−（２−フェニル−４−トリフルオロメチル キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
Figure 0004330659
１−ヨード−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−シクロブチル］−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン（１２０ｍｇ；０．０００２９ｍｏｌｅ），２−フェニル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−４−トリフルオロメチル−キノリン（２３０ｍｇ，０．０００５８ｍｏｌｅ），炭酸セシウム（３３０ｍｇ，０．００１０ｍｏｌｅ），１，２−ジメトキシエタン（６ｍＬ，０．０６ｍｏｌｅ）及び水（１ｍＬ）を、スターラーバーを備えた２５ｍｌ丸底フラスコ内で混合した。フラスコを、真空、アルゴンのサイクルに３回さらして、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ，０．００００３０ｍｏｌｅ）を加えた。フラスコに、再び、真空、アルゴンのサイクルに３回さらした。反応物を、アルゴン下、７５℃（外部温度）で、一晩攪拌した。生成混合物を、減圧で濃縮し、次いで、真空下で１時間放置した。生成混合物を、シリカゲル上で、塩化メチレン、メタノール及び濃水酸化アンモニウム（１４０：１０：１）を用いて、クロマトグラフにかけた。純粋な画分のみが結合し、これを減圧下で濃縮し、高真空下の状態で、３０分置いて、黄色固体の表題化合物を得た。固体をヘキサン／エーテルから再結晶させ、黄色固体の表題化合物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ２．１４−２．６２（ｍ，１５Ｈ），２．７８−２．８２（Ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．６２−３．６７（Ｑ，ＩＨ，Ｊ＝７．９Ｈ），６．３２（ｂｓ，２Ｈ），７．１２−７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．５８−７．６４（ｍ，４Ｈ），８．１６−８．２２（ｍ，２Ｈ），８．３９−８．４２（ｍ，３Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ）；１９ＦＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ−６０．１５；ＭＳ（ＥＳ＋）：５５７．９８（１０）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣＴＲ３．４０８（１００％）（ｐｏｌａｒ＿１５分）。
（実施例５０）
３−シクロブチル−ｌ−（２−ピリジン−４−イルキノリン−７−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
Figure 0004330659
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（５／１，６ｍＬ）中の、１−ブロモ−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン（４８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ），２−ピリジン−４−イル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）キノリン（９０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２．５ｍｇ，０．０１０８ｍｍｏｌ），及びＮａ２ＣＯ３（４８ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）の攪拌済みの混合物に、Ｎ２を入れ５分間泡立てた。次に、この混合物を、Ｎ２下、８０℃で、４０時間攪拌した。溶媒を除去して、残渣をＭｅＯＨに溶解し、ｍａｓｓ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ精製システムにかけて、予期の生成物を得た；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．０２−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．７０（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．８９（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００−８．０１（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３９３［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．９４分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
（実施例５１）
３−シクロブチル−１−（２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
Figure 0004330659
ＤＭＦ（５ｍｌ）／Ｈ２Ｏ（１ｍｌ）中の、３−シクロブチル−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン（６２．８ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ），２−ピリジン−２−イル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−キノリン（７９．１ｍｇ，１．２当量），Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４．０ｍｇ，６％ｅｑ．）及びＮａ２ＣＯ３（５３．０ｍｇ，２．５当量）の混合物に、Ｎ２を室温で３０分間入れ、Ｎ２下、８０℃で１６時間加熱した。その後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）で処理し、次に、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２５ｍｌ）で抽出した。抽出物を、Ｈ２Ｏ（２ｘ２０ｍｌ）で、洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。固体をろ過した後、溶媒を減圧で除去し、未精製の黄色油（１０５ｍｇ）を、ＭＳ ｄｉｒｅｃｔｅｄ精製システムにより精製して、３−シクロブチル−１−（２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミンを得た；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．０５−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．７２（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｑｕｉｎｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．２７（ｓ，２Ｈ），７．０９−７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．１５−７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．３６−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｍ，２Ｈ），８．３１−８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．５９−８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．６７−８．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．７５−８．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３９３．４（Ｍ＋ｌ），ｔＲ（ｐｏｌａｒ−５分）＝２．２分。
（実施例５２）
３−シクロブチル−１−（２−ピリジン−３−イルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
Figure 0004330659
上記の、３−シクロブチル−１−（２−ピリジン−２−イルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン用の手順に従って調製した；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．０３−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．７２（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．９１（ｑｕｉｎｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．１８（ｓ，２Ｈ），７．１１−７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．１７−７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．４６−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９８−７．９９（ｍ，２Ｈ），８．３１−８．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．４＆８．４Ｈｚ），８．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．５４−８．５７（ｍ，１Ｈ），８．７１−８．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６＆４．８Ｈｚ），９．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８＆２．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３９３．３（Ｍ＋ｌ）；ｔＲ（ｐｏｌａｒ−５分）＝２．０分。
（実施例５３）
シクロブチル−１−（４−メチル−２−フェニルキノリン−７−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
Figure 0004330659
３−シクロブチル−１−ヨード−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン（８０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ），４−メチル−２−フェニル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）キノリン（１００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）及base(Ｎａ２ＣＯ３（７４ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ａｒ下で、空気への暴露を最小にして、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、フラスコから空気を抜き、ＤＭＥ（２．２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）を加える前に、Ａｒで再充填した。反応物を８０℃で、２７時間加熱し，減圧下で濃縮し、ＤＣＭ懸濁液として、ローディングして、ＳＰＥ（ＭＰ−ＴｓＯＨ，５００ｍｇ，６ｍＬ，Ａｒｇｏｎａｕｔ ｌｏｔ ３１５６２７３５ＨＡ）により精製し、ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３により溶出して、未精製物質を得た。この物質を分取用ＨＰＬＣにより精製して、淡黄色固体の表題化合物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１−８．１５（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４０６．２（７５）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３８分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。

シス及びトランス−トルエン−４−スルホン酸 ３−［８−アミノ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブチルメチル エステルを以下のようにして調製した：
乾燥塩化メチレン（５ｍＬ）及びピリジン（２ｍＬ）中の｛３−［８−アミノ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブチル｝−メタノール（１２５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化メチレン（１ｍＬ）中のＴｓ２Ｏ（１０８ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）溶液を、Ｎ２雰囲気下、−４０℃で加えた。混合物を、一晩で室温まで徐々に暖めた。反応物を水（１ｍＬ）で急冷し、塩化メチレン（４ＯｍＬ）で希釈し，飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ１ＯｍＬ）及び塩水（２ｘ１ＯｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過液を減圧下で濃縮し、未精製物質をシリカゲル・カラムクロマトグラフィ（１００％酢酸エチル→ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９８：２→９６：４により溶出）により精製して、淡黄色固体の、それぞれの化合物を得た。
（実施例５４）
シス−トルエン−４−スルホン酸 ３−［８−アミノ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブチルメチル エステル
Figure 0004330659
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５７６［ＭＨ＋］；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．３１−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），５．２３（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．０８−７．１３（ｍ，２Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）， ７．９０−７．９７（ｍ，３Ｈ），８．１９−８．２１（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ）。
（実施例５５）
トランス−トルエン−４−スルホン酸 ３−［８−アミノ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブチルメチル エステル
Figure 0004330659
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４１（ｔ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０−８．１７（ｍ，２Ｈ），７．９４−７．９１（ｍ，３Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｂ，２Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｐ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），２．８８−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．３０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５７６（１００）［ＭＨ＋］。
（実施例５６）
｛３−［８−アミノ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブチル｝−メタノール
Figure 0004330659
ｉＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の、｛３−［８−クロロ−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブチル｝−メタノール（式ＩＩ−Ｂで、Ｚ＝シクロブチル、及び、Ｑ１＝２−フェニルキノリン−７−イルである化合物）溶液（２６５ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を、−７８℃まで冷却し、ＮＨ３ガスを１分間加えた。この密閉されたチューブに、テフロン（登録商標）・Ｏ−リングを付けて、密封し、１１０℃で３日間加熱した。混合物を−７８℃に冷却し、栓をはずした。塩をろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮した。未精製物質を、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（１００％酢酸エチル→ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９０：１０で溶出）により精製し、淡黄色固体の、混合比５：１のシス及びトランス異性体の混合物である、表題化合物を得た；
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４２２［ＭＨ＋］；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝２．４２−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．７４（ｍ，３Ｈ），３．７１−３．８５（ｍ，３Ｈ），５．２５（ｂｒｓ，２Ｈ），７．１０−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．９１−７．９７（ｍ，３Ｈ），８．１８−８．２１（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４２，８．４４（２ｘｓ，１Ｈ，５：１ ｒａｔｉｏ）。
（実施例５７）
シス−｛３−［８−アミノ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブチル｝−メタノール
Figure 0004330659
パール・ボンベ内の、シス−３−［８−クロロ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロブチルメチル ４−ニトロベンゾエート（２０ｇ，３３．９ｍｍｏｌ）の２−プロパノール溶液（２００ｍＬ）を−７８℃に冷却した。アンモニアガスを、この溶液に入れ、８分間泡立てた。ボンベを密閉し、１１０℃で５日間加熱した。室温まで冷却後、固体沈殿物をろ過によって集め、水で複数回洗浄した。固体を真空オーブン内で一晩乾燥し、予期の生成物を得た。ろ過液を濃縮し、粗生成物をシリカゲル・クロマトグラフィ（１００％ＥｔＯＡｃ→５％ＭｅＯＨ（ＥｔＯＡｃ中）→１０％ＭｅＯＨ（ＥｔＯＡｃ中））により精製して、表題化合物の他のバッチを得た；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳ０−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ２．１５−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．５０（ｍ，２Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐ ｗｉｔｈ ｓｉｇｎａｌ ｏｆ ＤＭＳＯ），３．４３（ｓ，２Ｈ），３．７８−３．８６（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ１Ｈ），６．２８（ｂｒｓ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４２２［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．０２分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ ｐｏｌａｒ＿５分）。
シス−３−［８−クロロ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロブチルメチル ４−ニトロベンゾエート
Figure 0004330659
塩化メチレン（２６０ｍＬ）中の、｛３−［８−クロロ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロブチル｝メタノール（４６．５２ｇ，１０５．５ｍｍｏｌ）及び４−塩化ニトロベンゾイル（２３．５５ｇ，１２６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５５．１７ｍＬ，３１６．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５時間攪拌した。ろ過により、黄色の沈殿物を集め、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、表題化合物を得た；
１ＨΝＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．７０−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．９６−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．８６（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．９６（ｍ，５Ｈ），８．１６−８．１９（ｍ，２Ｈ），８．２６−８．２９（ｍ，２Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５９０［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．３７分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ， ｐｏｌａｒ＿５分）。
｛３−［８−クロロ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブチル｝−メタノール
Figure 0004330659
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、７−［８−クロロ−３−（３−メチレンシクロブチル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−２−フェニルキノリン（３３８ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、９−ＢＢＮ（２．４ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中で、０．５Ｍ）を、窒素雰囲気下、０℃で滴下添加した。温度を徐々に、一晩で室温まで上げた。混合物を、０℃まで下げ、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ）及び３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（６ｍＬ）を加え、得られた混合物を、０℃で１０分間、次に、室温で３０分間攪拌した。混合物を塩化メチレン（３０ｍＬ）で希釈し、塩水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過液を、減圧下で濃縮し、未精製物質をシリカゲル・カラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０→１００％酢酸エチルで溶出）により精製し、黄色固体の、混合比５：１のシス及びトランス異性体の混合物である、表題化合物を得た；
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４４１／４４３（３／１）［ＭＨ＋］；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．４４−２．６４（ｍ，６Ｈ），３．６５−３．７６（ｍ，３Ｈ），７．３１，７．３３（２ｘｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ，１：５ ｒａｔｉｏ），７．３９−７．５７（ｍ，４Ｈ），７．８６−７．９８（ｍ，３Ｈ），８．１８（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５１，８．５３（２ｘｓ，１Ｈ，５：１ ｒａｔｉｏ）。
７−［８−クロロ−３−（３−メチレンシクロブチル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−２−フェニルキノリン
Figure 0004330659
Ｎ−［（３−クロロピラジン−２−イル）（２−フェニルキノリン−７−イル）メチル］−３ メチレンシクロブタンカルボキサミド（０．０２ｍｍｏｌ，１０ｇ）を、２５０ｍＬ丸底フラスコ（ｒｂｆ）内の、ＰＯＣｌ３（１５０ｍＬ）に溶解し、ＤＭＦ０．１ｍＬを加え、一貫したＮ２の流れの下で、５５℃で、１時間加熱した（反応物は、針を用いてガスを抜いた）。過剰のＰＯＣｌ３を、減圧下で除去し、０℃のイソパノール（２５０ｍＬ）中の２Ｎ ＮＨ３及び水で、残渣を急冷した。水層を、ＤＣＭ（１００ｍＬｘ２）で洗浄し、結合した有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（フラッシュカラム）により精製し、ヘキサン中の２０−５０％ＥｔＯＡｃで溶出した。生成物を多く含む画分の減圧での濃縮により、黄色固体の予期の生成物を得た；
ＭＳ（ＥＳ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ ４２３（１００）［ＭＨ＋］；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ３．２８−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．９３（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｐ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）7．３８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．５７（ｍ，４Ｈ），７．８９−７．９２（ｍ，３Ｈ），８．１８−８．２１（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ）。
３−メチレンシクロブタンカルボン酸 ［（３−クロロピラジン−２−イル）−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−メチル］−アミド
Figure 0004330659
Ｃ−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−Ｃ−（２−フェニルキノリン−７−イル）−メチルアミン（６９０ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）に溶解し、続いて、ＥＤＣ（６００ｍｇ，２．９８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（３００ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）を加えた。３−メチレンシクロブタンカルボン酸（３００ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）に溶解し、均質な反応混合物に加えた。２４時間後、反応物を減圧で濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解して、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＨ２Ｏ及び塩水で洗浄した。結合した有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ［Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ，１Ｏｇカートリッジ，５０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘで溶出］により精製して、白色綿毛状固体の予期の生成物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．８２−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．９９−３．０６（ｍ，２Ｈ），４．７７−４．８０（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４５−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．８３−７．８８（ｍ，３Ｈ），８．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．２２−８．２３（ｂｒｍ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７９Ｈｚ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４４０．９３（Ｍ＋ｌ），４４２．９１（Ｍ＋３）。
方法Ｘ７：
式Ｉ−Ｈ．２の化合物（式Ｉ−Ｈで、Ｑ１＝２−フェニル−キノリン−７−イル、及び、Ｚ＝シス−１，３−シクロブチルである化合物）から、式Ｉ−Ｃ“‘．３の化合物（式Ｉ−Ｃ”’で、Ｑ１＝２−フェニル−キノリン−７−イル及び、Ｚ＝シス−１，３−シクロブチルである化合物）を合成するための基本手順：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の、シス−トルエン−４−スルホン酸 ３−［８−アミノ−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブチルメチル エステル（８５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を入れた密閉チューブに、ＨＮＲ２Ｒ３（３．６ｍｍｏｌ）を加え，封をし、５０℃で、一晩加熱した。混合物を濃縮し、ｍａｓｓ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎにより、残渣を精製して、予期の化合物を得た。
Figure 0004330659
Figure 0004330659
Figure 0004330659
Figure 0004330659
Figure 0004330659
式Ｉ−Ｃ“‘．４の化合物（式Ｉ−Ｃ”’で、Ｑ１＝２−フェニル−キノリン−７−イル、及び、Ｚ＝トランス−１，３−シクロブチルである化合物）を、式Ｉ−Ｈ．３の化合物（式Ｉ−Ｈで、Ｑ１＝２−フェニル−キノリン−７−イル、及び、Ｚ＝トランス−１，３−シクロブチである化合物）から、調製した。：
シス−トルエン−４−スルホン酸 ３−［８−アミノ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブチルメチルメチル エステルの代わりに、トランス−トルエン−４−スルホン酸 ３−［８−アミノ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブチルメチル エステルを使用した以外は、方法Ｘ７に従った；
Figure 0004330659
Figure 0004330659
Figure 0004330659
トランス−及びシス−３−［８−アミノ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１−ヒドロキシシクロブチルメチル ｐ−トルエンスルホン酸塩は、以下のとおりに調製した。
乾燥塩化メチレン（１０ｍＬ）中の、３−［８−アミノ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１−ヒドロキシメチルシクロブタノール（５００ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ），４Å分子ふるい（３０ｍｇ）及びピリジン（０．９２ｍＬ，１１．４ｍｍｏｌｅ）溶液に、塩化メチレン（２ｍＬ）中の、Ｔｓ２Ｏ（５５８ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）溶液を、Ｎ２雰囲気下、−４０℃で、シリンジを通して加えた。混合物を、一晩かけて室温まで、徐々に温度を上げた。反応物を、水（１０ｍＬ）で急冷し、塩化メチレン（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄し，Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０→３０：７０→１００％酢酸エチル，次に、２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、シス及びトランス、それぞれの、予期の生成物を得た：
（実施例６９）
シス−３−［８−アミノ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１−ヒドロキシシクロブチルメチル ｐ−トルエンスルホン酸塩
Figure 0004330659
黄色固体； １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．３２（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．６９（ｍ，４Ｈ），３．８５−３．９３（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９０−７．９９（ｍ，３Ｈ），８．１９−８．２１（ｍ，２Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５９２［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４２分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
（実施例７０）
トランス−３−［８−アミノ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１−ヒドロキシシクロブチルメチル ｐ−トルエンスルホン酸塩
Figure 0004330659
黄色固体；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ，４００ＭＨｚ：δ２．４６（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．８７（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．４９（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｂｒ，ＮＨ），７．１４−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４８−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．８４−７．９５（ｍ，５Ｈ），８．１７−８．２０（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５９２［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５３分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
（実施例７１）
３−［８−アミノ−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール
Figure 0004330659
ＩＰＡ（５ｍＬ，２Ｎ ＮＨ３を含有する）に，容積が２倍（１０ｍＬ）になるまで，アンモニアガスを、−７８℃で入れて泡立て、この溶液を、ＩＰＡ（２ｍＬ，２Ｎ ＮＨ３を含有する）中の、３−［８−クロロ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１−ヒドロキシメチルシクロブタノールの懸濁液に、−７８℃で加えた。反応混合物を、高圧ボンベ内で、１２０℃で、３６時間、加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、蒸発して、黄色固体の予期の生成物を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４３８．０２［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５２分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
３−［８−クロロ−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１−ヒドロキシルメチル−シクロブタノール
Figure 0004330659
７−［８−クロロ−３−（３−メチレンシクロブチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−２−フェニルキノリン（０．２６ｍｍｏｌ，１１０ｍｇ）を、８ｍＬの溶液（ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ＝３：１）に溶解し、ＮＭＯ（０．５２ｍｍｏｌ，０．１８ｍＬ，５０％水溶液）及びＫ２ＯｓＯ４・Ｈ２Ｏ（０．２６ｍｍｏｌ，９．６ｍｇ）を加えた。得た混合物を、室温で、一晩、攪拌した。反応物を、Ｎａ２ＳＯ３（１．３０ｍｍｏｌ，１６４ｍｇ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し，塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過液を、減圧下で濃縮して、黄色固体の予期の生成物を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４５７／３９６（１０／１）［ＭＨ＋］。
シス−３−［８−アミノ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１−ヒドロキシシクロブチルメチル ｐ−トルエンスルホン酸塩を、トランス−トルエン−４−スルホン酸 ３−［８−アミノ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブチルメチル エステルの代わりに使用した以外は、方法Ｘ７に従って、
式Ｉ−Ｎ．１の化合物（式Ｉ−Ｎで、Ｑ１＝２−フェニル−キノリン−７−イル、及び、Ｚ＝トランス−１，３−シクロブチルである化合物）を、式Ｉ−Ｍ．１の化合物（式Ｉ−Ｍで、Ｑ１＝２−フェニル−キノリン−７−イ，Ａ４＝ＯＴｓ，及び、Ｚ＝シス−１，３−シクロブチルである化合物）から調製した：
Figure 0004330659
Figure 0004330659
Figure 0004330659
トランス−３−[８−アミノ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）イミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−３−イル]−ｌ−ヒドロキシシクロブチルメチル ｐ−トルエンスルホン酸塩を、シス−トルエン−４−スルホン酸 ３−［８−アミノ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブチルメチル エステルの代わりに使用した以外は、方法Ｘ７に従って、式Ｉ−Ｎ．２の化合物（式Ｉ−Ｎで、Ｑ１＝２−フェニル−キノリン−７−イル、及び、Ｚ＝シス−１，３−シクロブチルである化合物）を、式Ｉ−Ｍ．２の化合物（式Ｉ−Ｍで、Ｑ１＝２−フェニル−キノリン−７−イ，Ａ４＝ＯＴｓ，及び、Ｚ＝トランス−１，３−シクロブチルである化合物）から調製した：
Figure 0004330659
Figure 0004330659
方法Ｘ５：
式Ｉ−Ｃ“．１の化合物（式Ｉ−Ｃ”で、Ｑ１＝２−フェニル−キノリン−７−イルである化合物）から、式Ｉ〜Ｃ“‘．１の化合物（式Ｉ−Ｃ”’で、Ｑ１＝２−フェニル−キノリン−７−イル、及び、Ｒ２＝Ｈである化合物）を、合成する基本手順：
Figure 0004330659
トランス−３−（４−アミノメチルシクロヘキシル）−ｌ−（２−フェニルキノリン−７イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン（１．００ｇ，２．２３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１７ｍＬ）に溶解し、ＰＳ−ＤＩＥ（１．２０ｇ，３．７２ｍｍｏｌ／ｇ ローディング，４．４６ｍｍｏｌ）を加えた．次に、Ｎ２雰囲気下で、試薬Ｃ（１．１１ｍｍｏｌ）を、一部に、加えた。１５分後、反応をＴＬＣによりモニターし、追加の試薬Ｃ（０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。次に３０分以上過ぎてから、さらに、試薬Ｃを別々に、２つの部分（０．２７ｍｍｏｌ及び０．１１ｍｍｏｌ）に加えた。反応が、ＬＣ／ＭＳにより、ほとんど完了したとき、反応物をろ過し、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２、クロロホルム、１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で複数回すすいだ。ろ過液を、濃縮し、明るいオレンジ／黄色の固体を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そこで、Ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘにローデイングした。粗生成物をシリカゲル・カラムクロマトグラフィ[Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ，２Ｏｇ／７５ｍＬ カートリッジ，１００％ＣＨ２Ｃｌ２，→ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃ１２中、２％７Ｎアンモニア］により精製し、ＬＣ／ＭＳにより、純度９０％以上の予期の生成物を得た。生成物をさらに、ＴＨＦ／ジエチルエーテルによる再結晶化により精製して、黄色固体の予期の生成物を得た。試薬Ｃがカルボン酸の場合、以下の手順を使用した：
トランス−３−（４−アミノメチルシクロヘキシル）−１−（２−フェニルキノリン−７イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン（１００ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解し、試薬Ｃ（０．２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（６４ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ），及び、ＰＳ−ＤＩＥＡ（１２０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ，３．９ｍｍｏｌ／ｇ ローディング）を加えた。１５分後、反応過程を、ＬＣ／ＭＳにより、モニターした時、反応物は、開始アミン、モノアクリル化、及び、ジアクリル化生成物（それぞれ、１６％，７４％，及び１０％）から構成されていた。反応物をろ過し、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２クロロホルム，１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で複数回すすいだ。明るいオレンジ／黄色の固体を、メタノールに溶解し、ＭＤＰにより精製して、黄色粉末の予期の生成物を得た。
式Ｉ−Ｃ“‘．１の化合物（式Ｉ−Ｃ”で、Ｑ１＝２−フェニル−キノリン−７−イル、及び、Ｒ２＝Ｈである化合物）を、式Ｉ−Ｃ“．１の化合物（式Ｉ−Ｃ”で、Ｑ１＝２−フェニル−キノリン−７−イルである化合物）から、方法Ｘ５により、調製した：
Figure 0004330659
Figure 0004330659
Figure 0004330659
方法Ｘ６：
式Ｉ−Ｈ．１の化合物（式Ｉ−Ｈで、Ｑ１＝２−フェニル−キノリン−７−イルである化合物）から、式Ｉ−Ｃ“‘．２の化合物（式Ｉ−Ｃ”’で、Ｑ１＝２−フェニル−キノリン−７−イルである化合物）を、合成する基本手順：
Figure 0004330659
密閉チューブ内の、トランス−トルエン−４−スルホン酸 ４−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキシルメチル エステル（１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１．５ｍＬ）に、ＨＮＲ２Ｒ３（８．２８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で７２時間、攪拌した。反応混合物を、減圧で濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３間に分割した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ），水，塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧で黄色の油となるまで濃縮した。未精製物質を、ＭＤＰＳにより精製し、淡黄色粉末の予期の生成物を得た。
式Ｉ−Ｃ“‘．２の化合物（式Ｉ−Ｃ”’でＱ１ ＝２−フェニル−キノリン−７−イルである化合物）を、式Ｉ−Ｈ．１の化合物（式Ｉ−Ｈで、Ｑ１＝２−フェニル−キノリン−７−イルである化合物）から、方法Ｘ６に従って、調製した：
Figure 0004330659
Figure 0004330659
Figure 0004330659
Figure 0004330659
Figure 0004330659
（実施例９０）
（トランス−３−［４−（ジメチルアミノ）メチル−シクロヘキシル］−１−（４−メチル−２−フェニルキノリン−７−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
Figure 0004330659
ＨＮＲ２Ｒ３が、ジメチルアミンである場合の方法Ｘ６に従って調製した；
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ８．３５−８．２５（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１３（ｔｔ，Ｊ＝１１．８，３．２，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．４，１２．６，２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ ４９１．０２（５）［ＭＨ＋］，２４６．２９（１００）［ＭＨ−２４４］；ｔＲ（ｐｏｌａｒ−５分／ｏｐｅｎｌｙｎｘ）＝１．８５分。
（実施例９１）
(トランス−３−｛４−［エチル（メチル）アミノ］メチル−シクロヘキシル｝−１−（４−メチル−２−フェニルキノリン−７−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
Figure 0004330659
ＨＮＲ２Ｒ３が、メチルエチルアミンである場合の方法Ｘ６に従って調製した；
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ８．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０５（ｍ，５Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｄｄ，Ｊ＝２４．０，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ ５０５．０６（１０）［ＭＨ＋］，２５３．３６（１００）［ＭＨ−２５１］；ｔＲ（ｐｏｌａｒ−５分／ｏｐｅｎｌｙｎｘ）＝１．８８分。
（実施例９２）
{トランス−３−［４−（ピロリジニルアミノ）メチル−シクロヘキシル｝−１−（４−メチル−２−フェニルキノリン−７−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
Figure 0004330659
ＨＮＲ２Ｒ３が、ピロリジンである場合の方法Ｘ６に従って調製した；
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ８．３５−８．２６（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ，ＩＨ），７．０９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６２（ｍ，６Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ ５１７．０１（１０）［ＭＨ＋］，２５９．３３（１００）［ＭＨ−２５７］；ｔＲ（ｐｏｌａｒ−５分／ｏｐｅｎｌｙｎｘ）＝１．８９分。
（実施例９３）
トランス−｛４−［８−アミノ−１−（４−メチル−２−フェニルキノリン−７−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロヘキシル｝メタノールメチル ４−メチルベンゼンスルホネート
Figure 0004330659
トランス−｛４−［８−アミノ−（４−メチル−２−フェニルキノリン−７−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロヘキシル｝ メタノール（２００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）及びトルエン−４−無水スルホン酸（１５０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を、窒素下で、無水ピリジン（８．７ｍＬ）に溶解し、−１０℃で、２４時間放置した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を、反応混合物に加え、次いで、１０分間攪拌した。反応混合物を、減圧で濃縮して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタン間に分割した。有機抽出物を分離し、もう一度重炭酸ナトリウム水溶液及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、次に、減圧で濃縮した。未精製混合物をシリカゲル・カラムクロマトグラフィ［Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ；１０ｇカラム，シリカゲルで乾燥充填；１００％ＤＣＭ→１：１ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ→１０％（７Ｎ アンモニア／ＭｅＯＨ）／クロロホルムで溶出］によって精製し、黄色固体の、予期のモノトシル化生成物を得たｓ；
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００Ｈｚ）δ８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，２Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６３（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６１８．３２（４０）［ＭＨ＋］，４２６．２１（６０）［Ｍ−１９１］，４１２．５２（１００）［Ｍ−２０５］；ｔＲ（ｐｏｌａｒ−５分／ＭＤＰＳ）３．０３分。
（実施例９４）
トランス−｛４−［８−アミノ−（４−メチル−２−フェニルキノリン−７−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロヘキシル｝メタノール
Figure 0004330659
［４−（８−アミノ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メタノール（５００ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ），４−メチル−２−フェニル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）キノリン（５１０．２ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ），及び炭酸セシウム（８７５ｍｇ，２．６９ｍｍｏｌ）の混合物を、１，２−ジメトキシエタン及び水（１０ｍＬ）の１：１混合物に溶解した。窒素により、反応物を脱気し、次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、再び、脱気し、次に、混合物を７５℃で１８時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、塩水で洗浄した。有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮した。シリカゲル・クロマトグラフィ［Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ；２０ｇカラム；１００％クロロホルム→４％ ＭｅＯＨ／クロロホルム→４％（７Ｎ アンモニア／ＭｅＯＨ）／クロロホルムで溶出］によって、黄色の残渣を精製して、黄色固体の予期の精製物を得た。ＰＰｈ３（０．０５３当量 １Ｈ ＮＭＲにより）及びピナコ−ル（０．５４９当量 １Ｈ ＮＭＲにより）によって、生成物を汚染した。酸−塩基水性ワ−クアップによって、生成物をさらに精製した。黄色固体を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、そこで、予期の生成物を、１Ｎ塩酸水溶液(３０ｍＬ)で水層に溶解した。酸性の水層を、ジクロロメタンで洗浄し、次に、固体の重炭酸ナトリウムを用いて、ｐＨが９ないし１０になるまで、塩基性化した。塩基性の水層を、ジクロロメタンで、次いで、クロロホルムで２回、抽出した。有機抽出物を結合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮して、オーブン内で１８時間乾燥して、黄色固体の予期の生成物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００Ｈｚ）δ８．３０（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４６４．０３（３０）［ＭＨ＋］，４６５．０２（１０）［ＭＨ＋２］，２３２．９０（１００）［Ｍ−２３１］；ｔＲ（ｐｏｌａｒ−５分／ｏｐｅｎｌｙｎｘ）２．２０分。
トランス−［４−（８−アミノ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］ メタノール
Figure 0004330659
トランス−［４−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メタノール（２６．５０ｇ，６７．６６ｍｍｏｌ）を、４００ｍＬ鋼製ボンベに入れ、イソプロパノール（３００ｍＬ）中の、２Ｍ ＮＨ３）及び無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を、−７８℃まで冷却した。アンモニアガスを、溶液中に入れ、８分間激しく泡立てた。次に、ボンベを、堅く密閉し、１２０℃で、２０時間加熱した。未精製の反応混合物を、減圧で濃縮し、反応残渣をＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３に溶解し、シリカゲルにローディングした。シリカゲル・ガラスカラムクロマトグラフィ［１：１ ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ０Ａｃ→ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３中で、１０％約７ＮＮＨ３で溶出］により、混合物を精製して、ベージュクリームホワイト色固体の予期の生成物を得た；
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３７３．０１（１００）［ＭＨ＋］，３７３．９８（５０）［ＭＨ＋２］；ｔＲ（ｐｏｌａｒ−５分／ｏｐｅｎｌｙｎｘ）１．５７分。
トランス−［４−（８−クロロ−ｌ−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メタノール
Figure 0004330659
無水ＤＭＦ（３６０ｍＬ）中の、トランス−［４−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メタノール（１８．００ｇ，６７．７４ｍｍｏｌ）及びＮ−ヨードサクシニミド（１９．８１ｇ，８８．０６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、６０℃、６時間攪拌した。反応物を、ＤＣＭ（〜６００ｍＬ）で希釈し、水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧で濃縮した。未精製物質を、シリカゲル・フラッシュクロマトグラフィ（１：２ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ→１：１ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出）により精製して、淡黄色固体である予期の生成物を得た；１Ｈ ＮＭＲ分析によると、生成物は、ＮＩＳ−不純物の０．３５当量で汚染されていた。生成物は、さらに精製することなく、次の反応に継続された。；
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３９１．９２（１００）［ＭＨ＋］，３９３．８８（５０）［ＭＨ＋２］，３９４．８９（１０）［ＭＨ＋３］；ｔＲ（ｐｏｌａｒ−５分／ｏｐｅｎｌｙｎｘ）２．７９分。
トランス−［４−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メタノール
Figure 0004330659
トランス−メチル ４−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキシレート （２９．７０ｇ，１０１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．００Ｌ）を、−７８℃まで冷却し、ＬＡＨ（ＴＨＦ中、１Ｍ，２５．３ｍｍｏｌ，２５．３ｍＬ）を滴下して添加した。３０分後、反応混合物に、−７８℃で、さらに、ＬＡＨ（２５．３ｍｍｏｌ）を加えて、−７８℃で、１．５時間攪拌したままにした。反応物を、徐々に室温まで上げ、さらに、３０分間攪拌した。酢酸エチル、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ，及び、シリカゲルを反応混合物に加え、減圧で濃縮して、オレンジ色の固体を得た。未精製混合物を、シリカゲル・ガラスカラム・クロマトグラフィ（２：３ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ→１００％ ＥｔＯＡｃで抽出）により精製して、僅かに黄色に染まった白色固体である表題化合物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．１４−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．７５（ｍｃ，１Ｈ），１．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１３．２，１３．２，３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９８−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｓ，ｂｒ−ＯＨ），２．９４（ｔｔ，Ｊ＝１１．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２６６．２１／２６８．１７（１００／８９）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３８分（ＯρｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２６６．２１（１００）［ＭＨ＋］，２６８．１７（８０）［ＭＨ＋２｝，２８９．１８（２０）［ＭＨ＋３］；ｔＲ（ｐｏｌａｒ−５分／ｏｐｅｎｌｙｎｘ）２．３６分。
トランス−メチル ４−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキシレート
Figure 0004330659
トランス−メチル ４−（｛［（３−クロロピラジン−２−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）−シクロヘキサンカルボキシレート（２９．００ｇ，９３．０２ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（９３０ｍＬ）及び無水ＤＭＦ（９ｍＬ）に溶解し、窒素下、５５℃で３時間加熱した。反応混合物を、減圧で濃縮し、次いで、固体の残渣を、ＤＣＭに溶解し，次に、イソプロパノール中の２Ｍアンモニアで、ｐＨ１０まで塩基性化した。混合物を、減圧で濃縮し、ＤＣＭ中に再溶解し、次に、ＴＥＡ−塩基性化したシリカゲルにローディングした。粗生成物を、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（２：３ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出）により精製して、黄色粉末の表題化合物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１３．２， １３．２，３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１３．２，１３．２，２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｔｔ，Ｊ＝１２．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｔｔ，Ｊ＝１１．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２９４．１７／２９６．１４（１００／８６）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８５分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
トランス−メチル ４−（｛［（３−クロロピラジン−２−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキサンカルボキシレート
Figure 0004330659
４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（１５．１４ｇ，８１．３０ｍｍｏｌ）及びＣＤI（１３．１８ｇ，８１．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３７０ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下に置き、６０℃で４時間攪拌した。反応混合物を、室温まで冷やし、次に、（３−クロロピラジン−２−イル）メチルアミン ビス塩酸塩（１６．００ｇ，７３．９１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３１．５２ｇ，２４４．００ｍｍｏｌ，４２．５ｍＬ）を加えた。６０℃で、２０時間攪拌後、反応物を減圧で濃縮した。未精製反応混合物をシリカゲル・ガラスカラムクロマトグラフィ（３：２ ＤＣＭ／ＥｔＯＡＣで溶出）により精製して、わずかに黄身がかったクリームのような白色粉末の純粋な予期の生成物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．４３−１．６５（ｍ，４Ｈ），２．０１−２．１４（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｔｔ，Ｊ＝１２．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｔｔ，Ｊ＝１１．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｓ，ｂｒ，−ＮＨ），８．３２−８．３６（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３１２．１７／３１４．１２（８４／３２）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４４分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
（実施例９５）
７−（トランス−３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−５−（２−フェニルキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
Figure 0004330659
ＴΗＦ（４ｍＬ）中の、トルエン−４−スルホン酸 トランス−３−［４−アミノ−５−（２−フェニルキノリン−７−イル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル エステル及びアゼチジン（０．３０ｍＬ，２５４ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）の溶液を、密閉したチューブ内で、５０℃で、一晩加熱した。さらに、アゼチジン（０．３０ｍＬ，２５４ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）を加え、一晩加熱を続けた。ＴΗＦを蒸発させ、水及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えて、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｘ２０ｍＬ）で抽出し、結合したＣＨ２Ｃｌ２抽出物を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。未精製物質を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィ［Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ，５ｇ／２５ｍＬ カートリッジ，ＣＨ２Ｃｌ２（１−９）→５％ＭｅＯＨ（ＣＨ２Ｃｌ２中）（１０−３１）→６．６％ＭｅＯＨ（ＣＨ２Ｃｌ２中）（３２−５５）→６．６％ＭｅＯＨ（ＣＨ２Ｃｌ２中）＋ＮＨ３（０．０５Ｍ）（５６−８６）で溶出］により精製して、高粘性の黄色油状の表題化合物を得た。この油をＣＤＣｌ３（０．７ｍＬ）に溶解し，ｔＢｕＯＭｅを加えて、オフーホワイト色の沈殿をろ過し、真空で乾燥して、予期の生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．１５（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３３−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．５７−２．７０（ｍ，３Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）５．２６（ｂｒｓ，２Ｈ），５．４４（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７−８．２２（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２８−８．３１（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００．６ＭＨｚ，ＤＥＰＴ１３５）δ１７．７３（−），２７．０６（＋），３３．６０（２Ｃ，−），４６．７２（＋），５５．５１（２Ｃ，−），６３．９９（−），１０１．０５（Ｃｑｕａｒｔ），１１６．１２（Ｃｑｕａｒｔ），１１８．８５（＋），１２０．５７（＋），１２５．８６（Ｃｑｕａｒｔ），１２７．２９（＋），１２７．４５（２Ｃ，＋），１２８．１８（＋），１２８．３４（＋），１２８．７６（２Ｃ，＋），１２９．４１（＋），１３６．３１（Ｃｑｕａｒｔ），１３６．４６（＋），１３９．３０（Ｃｑｕａｒｔ），１４８．３８（Ｃｑｕａｒｔ）， １５０．７３（Ｃｑｕａｒｔ）），１５１．８３（＋），１５７．０７（Ｃｑｕａｒｔ），１５７．９５（Ｃｑｕａｒｔ）。 ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４６１．２（１１）［ＭＨ＋］，３３８．２（１４）［ＭＨ＋−Ｃ４Ｈ５ＣＨ２ａｚｅｔｉｄｉｎｅ］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．０分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
（実施例９６）
トルエン−４−スルホン酸 トランス−３−［４−アミノ−５−（２−フェニルキノリン−７−イル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル エステル
Figure 0004330659
ドライアイス／アセトン浴に冷却した、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）及びピリジン（１ｍＬ）中の，トランス−｛３−［４−アミノ−５−（２−フェニルキノリン−７−イル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチル｝−メタノール（１０５．７ｍｇ，０．２５１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のＴｓ２Ｏ（９２ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）溶液を５分以上で加え、次に、反応混合物を室温まで暖めて、１６時間攪拌した。さらに、Ｔｓ２Ｏ（７０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で、４．５時間攪拌を続けた。反応溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈し、水及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２５ｍＬ）で抽出し、結合したＣＨ２Ｃｌ２抽出物を、水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。トルエン（１０ｍＬ；共沸混合物として、残存するピリジンを除去するために）を加えた後、ろ過及び濃縮によって、予期の生成物を得た。次の方法以前には、精製はしない。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．４３−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，２Ｈ），２．６７−２．８６（ｍ，３Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），５．１９（ｂｒａ，２Ｈ），５．３６（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ， １Ｈ），７．３７−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７−８．２２（ｍ，２Ｈ），８．２５−８．２９（ｍ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５７６．１（５４）［ＭＨ＋］，３３８．２（１０）［ＭＨ＋−ｃｙｃｌｏｂｕｔｅｎｅ−ＣＨ２ＯＴｓ］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｎｏｎｐｏｌａｒ＿５分）。
２−フェニル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−キノリンに関するスズキカップリングの基本手順
窒素を、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）中の、５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（０．１０ｍｍｏｌ），２−フェニル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−キノリン（３４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ；１当量），Ｎａ２ＣＯ３（２６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ；２．５当量），及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（７ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ；６ｍｏｌ％）の混合物を通して、室温で、２ないし５分間、泡立て、次に、混合物を窒素下、８０℃で、一晩加熱したが、この後で、反応は、概して完了している。溶媒を蒸発させ、水及びＣＨ２Ｃｌ２を加えた。必要であれば、珪藻土を通して混合物をろ過し、パラジウムブラックの沈殿を取り除く。層を分離して、水層を，ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出し、結合した有機抽出物を、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し，濃縮する。必要とみなされれば、ＳＣＸカラムについての予備の精製が、非塩基性不純物の除去に影響する。未精製物質を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ又はＨＰＬＣにより精製する。
（実施例９７）
トランス−｛３−［４−アミノ−５−（２−フェニルキノリン−７−イル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチル｝メタノール
Figure 0004330659
スズキカップリングの基本手順に続いて、トランス−［３−（４−アミノ−５−ヨードピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−シクロブチル］−メタノール（１３９．２ｍｇ，０．４０４５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＰ（１０ｍＬ）／水（２ｍＬ）中の、２−フェニル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−キノリン（１４１ｍｇ，０．４２６ｍｍｏｌ），Ｎａ２ＣＯ３（１０７ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）と反応させた。未精製物質を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィ［Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ，１０ｇ／７０ｍＬカートリッジ，ＣＨ２Ｃｌ２（１−７）→ＣＨ２Ｃｌ２中、２％ＭｅＯＨ（８−２２）→ＣＨ２Ｃｌ２中、５％ＭｅＯＨ（２３−４１）→ＣＨ２Ｃｌ２中、７％ＭｅＯＨ（４２−５１）で溶出］により精製して，表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．４２−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．６０−２．７３（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１９（ｂｒｓ，２Ｈ），５．４４−５．５３（ｍｃ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１７−８．２２（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２９−８．３２（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００．６ＭＨｚ，ＤＥＰＴ１３５）δ３０．６２（＋），３２．１６（２Ｃ，−），４６．７０（＋），６５．１２（−），１０１．０４（Ｃｑｕａｒｔ），１１６．１３（Ｃｑｕａｒｔ），１１８．８８（＋），１２０．６４（＋），１２５．８２（Ｃｑｕａｒｔ），１２７．２７（＋），１２７．４５（２Ｃ，＋），１２８．１７（＋），１２８．２１（＋），１２８．７１（２Ｃ，＋），１２９．４０（＋），１３６．２３（Ｃｑｕａｒｔ），１３６．４９（＋），１３９．２３（Ｃｑｕａｒｔ），１４８．２８（Ｃｑｕａｒｔ），１５０．４７（Ｃｑｕａｒｔ），１５１．５７（＋），１５７．０９（Ｃｑｕａｒｔ），１５７．９７（Ｃｑｕａｒｔ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４２２．１（５１）［ＭＨ＋］，３３８．２（３９）［ＭＨ＋−ｃｙｃｌｏｂｕｔｅｎｅ−ＣＨ２ＯＨ］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
トランス−［３−（４−アミノ−５−ヨードピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロブチル］メタノール
Figure 0004330659
ガス状アンモニア（レクチャーボトルから）を、容積が約２ｍＬ増加するまで、ドライアイス／アセトンで冷却した密閉可能なガラス管内の，ジオキサン（３ｍＬ）及びｉＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の、トランス−［３−（４−クロロ−５−ヨードピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−シクロブチル］−メタノール（１７２．６ｍｇ，０．４７５ｍｍｏｌ）懸濁液に凝縮し、次いで、管を密閉し、９０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させて、残渣に水を加え、淡黄色固体をろ過し、真空で乾燥して、淡黄色固体である表題化合物を得た。この化合物は、さらなる精製なしで、次の方法に使用された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．４１−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．６４（ｍ，３Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），５．３０−５．４０（ｍｃ，ＩＨ），５．６０（ｂｒｓ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３４５．１（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．９分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
トランス−［３−（４−クロロ−５−ヨードピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−シクロブチル］−メタノール
Figure 0004330659
ドラアイス／アセトンで冷却した、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の，トランス−３−（４−クロロ−５−ヨードピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−シクロブタンカルボン酸 メチル エステル｛トランス／シス＝５：１）（１１６．５ｍｇ，０．２９７ｍｍｏｌ）溶液に，ＤＩＢＡＬ（トルエン中１Ｍ，０．６５ｍＬ，０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。４０分後，ドライアイス／アセトン浴槽を氷／水浴槽と置き換えた。２時間後、反応物を、酒石酸カリウムナトリウム溶液により急冷させた。ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍＬ）で、混合物を抽出し，結合した抽出物を、ＮａＨＣＯ３溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮をして、５：１トランス／シス 混合物である目標化合物を得た。この物質を、シリカゲル上で、クロマトグラフ［Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ，５ｇ／２５ｍＬカートリッジ，ＣＨ２Ｃｌ２（１−８）→ＣＨ２Ｃｌ２：Ｅｔ０Ａｃ ９：１（９−１９）→ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ ５：１（２０−４７）→ＣＨ２Ｃｌ２：Ｅｔ０Ａｃ ３：１（４８−６０）で溶出］にかけて、トランス／シス＝２５：１をもつ表題化合物を得た。シス異性体に富んだ前留分の画分もまた単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．４２−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．７２（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｂｒｓ，２Ｈ），５．３６−５．４８（ｍｃ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３６３．９／３６５．９（１００／３６）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
トランス−３−（４−クロロ−５−ヨードピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−シクロブタンカルボン酸 メチル エステル
Figure 0004330659
氷／水で冷却した，無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｌ．Ｂ．Ｔｏｗｎｓｅｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，３３（７），１９８４−９２に従って調製した）（２８０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ），シス−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸 メチル エステル（トランス／シス＝１：５）（１８０ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）及びＰＳ−ＰＰｈ３（ローディング：２．０２ｍｍｏｌ／ｇ；９５１ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＡＤ（２９５μＬ，３０３ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を加えて，次に、冷却浴槽を取り除き、混合物を、２時間旋回（２２０ｒｐｍ）させた。樹脂をろ過し、ＴΗＦ（約８０ｍＬ）で十分に洗浄した。ろ過液と洗液を合わせ、濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフ［Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ，２０ｇ／７０ｍＬカートリッジ，ＣＨ２Ｃｌ２（１−１４）→ＣＨ２Ｃｌ２中に、５％ＥｔＯＡｃ（１５−３０）で溶出］にかけて、生成物を含有する画分を再び結合させて、同一条件の下で、再び、クロマトグラフにかけた。この物質を、ｉＰｒＯＨ（約１．５ｍＬ）中に懸濁させ，７５℃で１０分間加熱して、２時間−２０℃に冷却した。固体をろ過し、低温（−２０℃）のｉＰｒＯＨで洗浄して、真空で乾燥して，白色固体のトランス／シス＝５：１である表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．８３−２．９７（ｍ，４Ｈ），３．２３−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），５．５０（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３９１．９／３９３．９（１００／３５）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．５分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
（実施例９８）
シス−７−（３−ジメチルアミノメチルシクロブチル）−５−（２−フェニルキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
Figure 0004330659
ＤＭＦ（４０ｍＬ）／水（８ｍＬ）中の、７−（３−ジメチルアミノメチルシクロブチル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（８９１．５ｍｇ，２．４０１ｍｍｏｌ），２−フェニル−７−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−キノリン（７９５ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ），Ｎａ２ＣＯ３（６３４ｍｇ，５．９８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７１ｍｇ，０．１４８ｍｍｏｌ；６ｍｏｌ％）混合物に、窒素を入れ、室温で５分間泡立て、次に混合物を８０℃(浴温)で、４．５時間加熱した。溶媒を蒸発させ、水を加えて，混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ３０ｍＬ）で抽出し、結合した抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。 未精製物質（黄色油）を、シリカゲル上でクロマトグラフ［Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ，５０ｇ／１５０ｍＬカートリッジ，ＣＨ２Ｃｌ２（１−２８）→ＣＨ２Ｃｌ２中の、５％ＭｅＯＨ（２９−５６）→ＣＨ２Ｃｌ２中の、１０％ＭｅＯＨ（５７−８０）→ＣＨ２Ｃｌ２中で、０．０７Ｍ ＮＨ３をもつ、１０％ＭｅＯＨ（８１−１３０）で溶出］にかけた。混合画分を、再度、クロマトグラフ［５ｇ／２５ｍＬカートリッジ，ＣＨ２Ｃｌ２（１−５）→ＣＨ２Ｃｌ２中の、５％ＭｅＯＨ（６−２４）→ＣＨ２Ｃｌ２中で、０．０７Ｍ ＮＨ３をもつ、１０％ＭｅＯＨ（２５−４０）で溶出］にかけた。ベージュ色固体の目標化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝２．１０−２．２３（ｍｃ，２Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），２．３５−２．４６（ｍｃ，１Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７７−２．８６（ｍｃ，２Ｈ），５．１７（ｂｒｓ，２Ｈ），５．２０−５．３０（ｍｃ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１７−８．２２（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００．６ＭＨｚ，ＤＥＰＴ１３５）：δ＝２７．１３（＋），３６．５０（２Ｃ，−），４５．２６（＋），４５．７３（２Ｃ，＋），６６．１０（−），１０１．２０（Ｃｑｕａｒｔ），１１６．０７（Ｃｑｕａｒｔ），１１９．００（＋），１２０．７４（＋），１２５．９８（Ｃｑｕａｒｔ），１２７．３８（＋），１２７．５５（２Ｃ，＋），１２８．２８（＋），１２８．４７（＋），１２８．８６（２Ｃ，＋），１２９．５２（＋），１３６．４５（Ｃｑｕａｒｔ），１３６．５５（＋），１３９．４１（Ｃｑｕａｒｔ），１４８．５１（Ｃｑｕａｒｔ），１５０．９２（Ｃｑｕａｒｔ），１５２．０４（＋），１５６．９９（Ｃｑｕａｒｔ），１５８．１３（Ｃｑｕａｒｔ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４４９．２（２３）［ＭＨ＋］，４０４．１（４）［ＭＨ＋−ＨＮ（ＣＨ３）２］，３３８．２（４）［ＭＨ＋−Ｃ４Ｈ５ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．０分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
７−（３−ジメチルアミノメチルシクロブチル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
Figure 0004330659
シス−トルエン−４−スルホン酸 ３−（４−アミノ−５−ヨードピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−シクロブチルメチル エステル（１．５０ｇ，３．０１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ，６０ｍｍｏｌ）中の２Ｍジメチルアミン溶液の混合物を、５５℃で、２３時間、ガラス圧力管内で加熱した。溶媒を蒸発させ，水を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ４０ｍＬ）で抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。未精製物質を、シリカゲル上でクロマトイグラフ［Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ，１０ｇ／７０ｍＬカートリッジ，ＣＨ２Ｃｌ２（１−８）→ＣＨ２Ｃｌ２中の、５％ＭｅＯＨ（９−２４）→ＣＨ２Ｃｌ２中の、１０％ＭｅＯＨ（２５−３５）→０．０７Ｍ ＮＨ３を有するＣＨ２Ｃｌ２中の、１０％ＭｅＯＨ（３６−４８）で溶出］にかけて，生成物を含有する画分を結合させ、真空で乾燥した。褐色固体の表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝２．０１−２．１１（ｍｃ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），２．３０−２．４３（ｍｃ，１Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６９−２．７７（ｍｃ，２Ｈ），５．０５−５．１５（ｍｃ，１Ｈ），５．５９（ｂｒｓ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３７２．１（２０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．３分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
シス−トルエン−４−スルホン酸 ３−（４−アミノ−５−ヨードピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−シクロブチルメチル エステル
Figure 0004330659
ＣＨ２Ｃｌ２（５５ｍＬ）中の、シス−［３−（４−アミノ−５−ヨードピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−シクロブチル］−メタノール（１３２２ｍｇ，３．８４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ピリジン（６７４９μＬ，２１．７当量）を、Ｎ２下、−７８℃で、１０分以上かけて、滴下して添加し、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）中の、Ｔｓ２Ｏ（１５６８ｍｇ，１．２５当量）溶液を２０分以上かけて加えた。室温で３時間攪拌後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し，有機相を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。結合有機相をＨ２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を除去後、褐色ペースト（２０５０ｍｇ）を得た。褐色ペーストをシリカゲル上でクロマトグラフィ（５０ｇプレパックカラム）により精製し、ＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ），２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ），及び４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）で溶出して、淡褐色泡状の表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝２．２０−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６４（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．０７−５．１１（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｂｒｓ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８１−７．８４（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４９８．９（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
シス−［３−（４−アミノ−５−ヨードピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−シクロブチル］−メタノール
Figure 0004330659
ドライアイス／アセトンにより冷却したパールボンベ内で、ジオキサン（１０ｍＬ）及びｉＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の、シス−［３−（４−クロロ−５−ヨードピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−シクロブチル］−メタノール（４０６．８ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ガス状アンモニア（レクチャーボトルから）を入れて、5分間泡立て、次に、容器を密閉し、一晩90℃で加熱した。１７時間後のＬＣ／ＭＳは、不完全な転化を示した。さらに、アンモニアを混合物に入れて泡立てて、９０℃の加熱を続けた。一日後、転化は完了した。溶媒を蒸発させ、水を残渣に加え、淡黄色の固体をろ過し、真空で乾燥して、淡黄色固体の表題化合物を得た。この化合物は、さらなる精製をすることなく、次の方法で使用された。水性のろ過液を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し，結合した抽出物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し，ろ過し、濃縮して、徐々に固化する黄色の油を得た。ＨＰＬＣによる精製により、分析的に純粋な物質を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝２．４０−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．５７−２．６６（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），５．０３（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｂｒｓ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００．６ＭＨｚ，ＤＥＰＴ１３５）：δ＝２９．９６（＋），３２．７０（２Ｃ，−），４４．４２（＋），５０．２５（Ｃｑｕａｒｔ），６４．１６（−），１０２．９８（Ｃｑｕａｒｔ），１２６．９４（＋），１４９．４１（Ｃｑｕａｒｔ），１５１．７２（＋），１５７．１３（Ｃｑｕａｒｔ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３４５．０（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．７分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。Ｃ１１Ｈ１３ｌＩＮ４Ｏ・２／３Ｈ２Ｏ：Ｃ：ｃａｌｃ．３７．１０，実測値 ３６．９２；Ｈ：計算値４．０６，実測値 ３．８８；Ｎ：計算値１５．７３，実測値 １６．０７。
シス−［３−（４−クロロ−５−ヨードピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−シクロブチル］−メタノール
Figure 0004330659
ドライアイス／アセトンで冷却した，ＣＨ２Ｃｌ２（８５ｍＬ）中の、シス−３−（４−クロロ−５−ヨードピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−シクロブタンカルボン酸 メチル エステル（２．１５ｇ，５．４９ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＢＡＬ（トルエン中で１Ｍ，１２．４ｍＬ，１２．４ｍｍｏｌ）を5分以上かけて加えた。エステルは、低温で沈殿し始めたが、ＤＩＢＡＬを加えると、透明な淡黄色溶液が形成されることに注目。５０分後、ドライアイス／アセトン浴槽を氷／水浴槽に置き換えた。２．５時間後、反応物に、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを加えて、急冷した。激しい攪拌又は超音波処理でさえも、非常にゆっくりとしたガス発生が起こった。室温で、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えると、沈殿物がゆっくりと形成された。これを、ろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）で洗浄した。混ぜ合わせたろ過液及び洗液を濃縮し、得られた固体を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中に懸濁し、すばやく４５℃まで加熱し、一晩−２０℃に冷却した。白色固体をろ過し、真空で乾燥して、表題化合物を得た。アルミニウム含有沈殿物を酒石酸カリウムナトリウム溶液に懸濁し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、結合抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、白色固体の母液と結合させた。この物質をＨｙｄｒｏｍａｔｒｉｘに吸収させ、シリカゲル上でクロマトグラフ［Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ，１０ｇ／７０ｍＬカートリッジ，ＣＨ２Ｃｌ２（１−７）→ＣＨ２Ｃｌ２：Ｅｔ０Ａｃ ５：１（８−３２）→ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ ４：１（３３−４３）で溶出］にかけて、表題化合物の第2の収穫物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝１．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），２．４０−２．５３（ｍ，３Ｈ），２．５９−２．７１（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｂｒｓ，２Ｈ），５．１３−５．２３（ｍｃ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３６４．０／３６６．０（１００／４０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．９分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
シス−３−（４−クロロ−５−ヨードピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−シクロブタンカルボン酸 メチル エステル
Figure 0004330659
氷／水で冷却した、乾燥ＴΗＦ（８０ｍＬ）中の４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｌ．Ｂ．Ｔｏｗｎｓｅｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，３３（７），１９８４−９２により調製した）（２．１０ｇ，７．５１ｍｍｏｌ），トランス−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸 メチル エステル（トランス／シス＝５：１）（１．１１ｇ，８．５３ｍｍｏｌ），及びＰＳ−ＰＰｈ３（ローディング：２．２１ｍｍｏｌ／ｇ；６．８０ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＡＤ（２．２０ｍＬ，２．２６ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）を加え，そこで、冷却浴槽を除去し、混合物を、一晩、旋回（１５０ｒｐｍ）させた。樹脂をろ過し、ＴΗＦ（約４００ｍＬ）で十分に洗浄し、ろ過液と洗浄液を混ぜ合わせ、濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフ［Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ，５０ｇ／１５０ｍＬカートリジ，ＣＨ２Ｃｌ２（１−１６）→ＣＨ２Ｃｌ２中、５％ＥｔＯＡｃ（１７−４０）で溶出］にかけた。画分３−３２を結合し、濃縮し、ｉＰｒＯＨ（１０ｍＬ）に懸濁させた．懸濁液を、８５℃で、2０分加熱し、その後、−２０℃で２時間冷却して、固体をろ過し、低温の（−２００Ｃ）ｉＰｒＯＨで洗浄し、真空で乾燥した。白色固体の表題化合物を得た。シス／トランス＝５０：１の、分析的に純粋な物質は、融点１６８−１６９℃をもつ。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝２．６６−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．９３（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），５．３２（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００．６ＭＨｚ，ＤＥＰＴ１３５）：δ＝３０．９３（＋），３４．０９（２Ｃ，−），４４．６５（＋），５１．５８（Ｃｑｕａｒｔ），５２．１９（＋），１１７．０７（Ｃｑｕａｒｔ），１３１．８７（＋），１５０．４８（Ｃｑｕａｒｔ），１５０．７２（＋），１５２．６９（Ｃｑｕａｒｔ），１７４．３１（Ｃｑｕａｒｔ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３９１．９／３９３．９（１００／３８）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．５分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。Ｃ１２Ｈ１１ＣｌＩＮ３Ｏ２（３９１．６０）：Ｃ：計算値３６．８１，実測値 ３６．８８／３６．７８；Ｈ：計算値２．８３，実測値 ２．８１／２．７６；Ｎ：計算値１０．７３，実測値 １０．５９／１０．５０。
トランス−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸 メチル エステル
Figure 0004330659
乾燥メタノール（４５ｍＬ）中の、トランス−３−アセトキシシクロブタンカルボン酸 メチル エステル｛トランス／シス＝５：１）（４．７０ｇ，２７．３ｍｍｏｌ）溶液に、ナトリウム・メトキシド（ＭｅＯＨ中の２５ｗｔ％溶液，０．６２ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で攪拌した。1時間後及び2時間後、さらに、ＮａＯＭｅ溶液（０．３１ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を一晩続けた。メタノールの大部分を蒸発させ、水（約１００ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（６ｘ６０ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を、ＮａＨＣＯ３溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し，ろ過し、濃縮して（真空度を、約４０ｍｂａｒに下げて）、１Ｈ ＮＭＲに基づき、トランス／シス＝５：１である、褐色油状の表題化合物を得た。このようにして、得られた物質は、さらに精製することなく使用された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．１７−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．６４（ｍ，２Ｈ），３．００−３．０９（ｍｃ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．５３−４．６２（ｍｃ，１Ｈ）。
トランス−３−アセトキシシクロブタンカルボン酸 メチル エステル
Figure 0004330659
乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の、酢酸カリウム（１６．９ｇ，１７２ｍｍｏｌ）及びシス−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−シクロブタンカルボン酸 メチル エステル（９．８ｇ，３４ｍｍｏｌ；トランス／シス＝１：５）の混合物）を１２０℃で、２１時間加熱した。ＤＭＦを部分的に希釈し（約３０ｍＬ），水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（６ｘ５０ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を水（２ｘ）、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、１Ｈ ＮＭＲに基づいて、トランス／シス＝５：１である、褐色油状の表題化合物を得た。このようにして、得られた物質は、さらに精製することなく使用された。
トランス−３−アセトキシシクロブタンカルボン酸メチルエステル：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．０４４（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．７１（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．１７（ｍｃ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），５．１５−５．２３（ｍｃ，１Ｈ）。
シス−３−アセトキシシクロブタンカルボン酸エチルエステル：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．０３５（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．８０（ｍｃ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．８８−４．９６（ｍｃ，１Ｈ）。
シス−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−シクロブタンカルボン酸 メチル エステル
Figure 0004330659
氷浴冷却した、シス−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸 メチル エステル（４．００ｇ，３１．０ｍｍｏｌ；大部分がシス）の塩化メチレン（８０．０ｍＬ）溶液に、ピリジン（３．００ｍＬ，３７．０ｍｍｏｌ）及びＴｓ２Ｏ（１１．１ｇ，３４．０ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、ＴＬＣ分析（ＥｔＯＡｃ）により、開始物質はないことが示された（アルコールｓｍに対するＫＭｎＯ４染色）。反応混合物を減圧で濃縮し、エーテル（５０．０ｍＬ）中に再懸濁させ、０．５Ｎ ＨＣｌ（２ｘ２５ｍＬ）、飽和重炭酸塩（２ｘ２５ｍＬ），水（２ｘ２５ｍＬ），塩水（１ｘ２５ｍＬ）で洗浄して，Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し，ろ過し、濃縮して、大部分がシスである無色の油状表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．４４−２．５５（ｍ，７Ｈ），２．５６−２．６５（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），４．５９−４．７７（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
シス−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸 メチル エステル
Figure 0004330659
氷浴中に冷却した、３−オキソシクロブタンカルボン酸のメタノール溶液（２１０ｍＬ）に、ホウ化水素ナトリウム（４．６６ｇ，１２３ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。2時間攪拌後、ＴＬＣ解析（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２，ＫＭｎＯ４染色）により、反応は完了したと判断した。反応物に、溶液のｐＨが酸性化（ｐＨ＝２）するまで、エーテル中の２Ｎ ＨＣｌを加えた。反応混合物を、メタノール（４００ｍＬ）で希釈し、７５℃で、１６時間加熱した。反応物を減圧で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中に再懸濁させ、水（２ｘ５０ｍＬ），飽和重炭酸塩（１ｘ５０ｍＬ），水（１ｘ５０ｍＬ）及び塩水（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し，次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し，ろ過し、濃縮して、油状の予期の生成物を得た（大部分はシス）。
ＩＲ（ｆｉｌｍ）３４０６，２９８９，２９４９，１７２７，１７２０ｃｍ−１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．１３−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．６４（ｍ，３Ｈ），３．６７−３．７０（ｍ，３Ｈ），４．１７−４．２０（ｍ，１Ｈ）。
３−オキソ−シクロブタンカルボン酸
Figure 0004330659
３，３−ジメトキシ−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸 ジイソプロピル エステル（０．１ｍｍｏｌ，３０ｇ）を、２０％ＨＣｌ水溶液中で６０時間還流した。ＨＣｌ水溶液の一部を、高真空下で蒸発させると、淡褐色の油が残った。その油を、ＥｔＯＡｃで溶解し、塩水で洗浄した。有機層をＮａＳＯ４で乾燥し，ろ過し，真空下で蒸発させた。クロロホルムから再結晶後、灰白色固体の表題化合物を得た。
３，３−ジメトキシ−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸 ジイソプロピル エステル
Figure 0004330659
９５％ＮａＨ（５．０４ｇ，２１０ｍｍｏｌ）が入っている１Ｌの二口フラスコに、ＤＭＦ（７５ｍＬ）を加え，脱気し、窒素雰囲気下に置き、氷浴中で冷却した。ジイソプロピル マロネート（３４．０ｍＬ，１９１ｍｍｏｌ）を、窒素の陽流（反応物は、フラスコの第二口の隔壁に付けた針を通して通気した）のもとで、添加用じょうごを経由して、注意深く、滴下して加えた。 マロネートの添加後、溶液は、色は非常に濃く、黄色くなった。1時間攪拌後、反応物に、１，３−ジブロモ−２，２−ジメトキシプロパン（２５．０ｇ，９５．４ｍｍｏｌ）を一部に加え、反応物を１４０℃で２４時間加熱した。そのときに、反応物は、色が濃く、オレンジ色になった。飽和塩化アンモニウム（３００ｍＬ）を加え、混合物をヘキサン（３ｘ，５００ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、水（２ｘ，５００ｍＬ），飽和重炭酸塩（２ｘ，５００ｍＬ），水（２ｘ，５００ｍＬ）及び塩水（１ｘ，５００ｍＬ）で洗浄し，次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し，ろ過し、油状になるまで濃縮した。短経路蒸留（４−５トール，油浴温度：６０ないし１４３℃）により、透明油の表題化合物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２４（ｄ，１２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．７０（ｓ，４Ｈ），３．１５（ｓ，６Ｈ），５．０６（ｍ，２Ｈ）。
（実施例９９）
７−シクロプロピルメチル−５−（２−フェニルキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
Figure 0004330659
スズキカップリングの基本手順に続いて、７−シクロプロピルメチル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（９４．０ｍｇ，０．２９９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７．５ｍＬ）／水（１．５ｍＬ）中の２−フェニル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−キノリン（１０４ｍｇ，０．３１４ｍｍｏｌ），Ｎａ２ＣＯ３（７９．０ｍｇ，０．７４５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２１ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）と反応させた。未精製物質を、ＳＣＸカラム（２ｇ／６ｍＬ容器）により、続いて、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ［Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ，１０ｇ／７０ｍＬカートリッジ，ＣＨ２Ｃｌ２（１−１４）→ＣＨ２Ｃｌ２中、１％ＭｅＯＨ（１５−３４）→ＣＨ２Ｃｌ２中、２％ＭｅＯＨ（３５−５６）で溶出］により精製して、灰白色黄色の固体の表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝０．４４−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．７１（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．３９（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２０（ｂｒｓ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７−８．２２（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２９−８．３２（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００．６ＭＨｚ，ＤＥＰＴ１３５）：δ＝４．０５（２Ｃ，−），１１．３１（＋），４８．９９（−），１００．９８（Ｃｑｕａｒｔ），１１５．６７（Ｃｑｕａｒｔ），１１８．９６（＋），１２３．３０（＋），１２５．９４（Ｃｑｕａｒｔ），１２７．４６（＋），１２７．５５（２Ｃ，＋），１２８．２３（＋），１２８．４７（＋），１２８．８７（２Ｃ，＋），１２９．５０（＋），１３６．５０（Ｃｑｕａｒｔ），１３６．５５（＋），１３９．４５（Ｃｑｕａｒｔ），１４８．５２（Ｃｑｕａｒｔ），１５０．９７（Ｃｑｕａｒｔ），１５２．０４（＋），１５６．９９（Ｃｑｕａｒｔ），１５８．１２（Ｃｑｕａｒｔ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３９２．１（１００）［ＭＨ＋］，３３８．２（２２）［ＭＨ＋−Ｃ４Ｈ６］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．９分。
７−シクロプロピルメチル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
Figure 0004330659
ドライアイス／アセトンで冷却した，密閉可能なガラス管内の、ジオキサン（３ｍＬ）及びｉＰｒＯΗ（２ｍＬ）中の４−クロロ−７−シクロプロピルメチル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３９４．８ｍｇ，１．１８４ｍｍｏｌ）の懸濁液中に、体積が約１ｍＬ増加するまでガス状アンモニア（レクチャーボトルから）を凝縮し、次いで、管を密閉し、１００℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、水を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し，結合したＨ２Ｃｌ２抽出物を、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して，白色固体の表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝０．３６−０．４３（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．６６（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．２９（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），５．６３（ｂｒｓ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００．６ＭＨｚ，ＤＥＰＴ１３５）：δ＝４．０２（２Ｃ，−），１１．２８（＋），４８．４６（Ｃｑｕａｒｔ），４９．１９（−），１０３．９６（Ｃｑｕａｒｔ），１２８．７０（＋），１５０．０３（Ｃｑｕａｒｔ），１５２．０５（＋），１５６．８８（Ｃｑｕａｒｔ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３１５．１（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
４−クロロ−７−シクロプロピルメチル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0004330659
氷／水で冷却した、乾燥ＴΗＦ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｌ．Ｂ．Ｔｏｗｎｓｅｎｄ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，３３（７），１９８４−９２により調製）（４１９ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ），シクロプロピルメタノール（１６５μＬ，１４７ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）及びＰＳ−ＰＰｈ３（２．１２ｍｍｏｌ／ｇ；１．４１ｇ，２．９９ｍｍｏｌ）混合物に、ＤＩＡＤ（４４０μＬ，４５２ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ；１．５当量）を加え，次いで、冷却浴槽を除去し、混合物を一晩旋回させた。樹脂をろ過し、ＴＨＦで十分に洗浄し、ろ過液及び洗液を混ぜ合わせ、濃縮した。このようにして、得られた未精製物質をシリカゲル上でクロマトグラフィ（Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ，２カラム，各カートリッジ１０ｇ／７０ｍＬ，ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）により、灰白色固体の表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝０．４１−０．４７（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．６９（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．３１（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３３３．９／３３５．９（１００／３８）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．７分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
（実施例１００）
７−シクロブチル−５−（２−フェニルキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
Figure 0004330659
スズキカップリングに対する一般方法に従い、７−シクロブチル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン（１４２．５ｍｇ、０．４５３６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）／水（２ｍＬ）中の２−フェニル−７−(４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル)−キノリン（１５０．２ｍｇ、０．４５３３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１２０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）と反応させた。粗製物質を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー[Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、１０ｇ／７０ｍＬカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２（１−１２）→ＣＨ２Ｃｌ２中の１％ＭｅＯＨ（１３−３７）→ＣＨ２Ｃｌ２中の２％ＭｅＯＨ（３８−６１）で溶出]により精製し、表題化合物を淡黄色の固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝１．８８−２．００（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．６５（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｂｒｓ，２Ｈ），５．３５（クインテット，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７−８．２２（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２８−８．３１（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００．６ＭＨｚ，ＤＥＰＴ１３５）：δ＝１５．０３（−），３１．１１（２Ｃ，＋），４８．２６（＋），１０１．１５（Ｃカルテット），１１５．９９（Ｃカルテット），１１８．９９（＋），１２０．８６（＋），１２５．９７（Ｃカルテット），１２７．４２（＋），１２７．５５（２Ｃ，＋），１２８．２６（＋），１２８．４８（＋），１２８．８７（２Ｃ，＋），１２９．５２（＋），１３６．４９（Ｃカルテット），１３６．５５（＋），１３９．４３（Ｃカルテット），１４８．５２（Ｃカルテット），１５０．７９（Ｃカルテット），１５１．７９（＋），１５６．９７（Ｃカルテット），１５８．１２（Ｃカルテット），ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３９２．１（１７）[ＭＨ＋]，３３８．２（２２）[ＭＨ＋−シクロブテン]．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、ｐｏｌａｒ＿５分）。
７−シクロブチル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
Figure 0004330659
密閉可能なガラス管内のジオキサン（２ｍＬ）及びｉＰｒＯＨ（２ｍＬ）中の４−クロロ−７−シクロブチル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン（７０．７ｍｇ、０．８１１５ｍｍｏｌ）の懸濁液中へ、気体アンモニア（レクチャーボトルから）を凝縮し、容量が２ｍＬ増加するまでドライアイス／アセトンで冷却し、次いでこのガラス管を密閉して一晩１００℃に加熱した。溶媒を蒸発し、水を添加して、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出し、混合したＣＨ２Ｃｌ２抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を白い固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝１．８３−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．５８（ｍ，２Ｈ），５．２２（クインテット，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｂｒｓ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００．６ＭＨｚ，ＤＥＰＴ１３５）：δ＝１４．９２（−），３１．０５（２Ｃ，−），４８．５０（＋），４８．８２（Ｃカルテット），１０４．１１（Ｃカルテット），１２６．３９（＋），１４９．８２（Ｃカルテット），１５２．００（＋），１５６．９４（Ｃカルテット）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３１５．０（１００）[ＭＨ＋]．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
４−クロロ−７−シクロブチル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
Figure 0004330659
氷／水により冷却した、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン（Ｌ．Ｂ．Ｔｏｗｎｓｅｎｄその他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０、３３（７）、１９８４−９２に従って調製した。）（４１９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、シクロブタノール（１６０μｌ、１４７ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）及びＰＳ−ＰＰｈ３（２．１２ｍｍｏｌ／ｇ、１．４１ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＤＩＡＤ（４４０μＬ、４５２ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、次いで冷却浴を取り除き、この混合物を一晩ボルテックスした。樹脂をろ過し、ＴＨＦで十分に洗浄し、ろ過液及び洗液を混合し、濃縮した。こうして取得した粗製物質を、シリカゲル上でクロマトグラフにかけ（Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、２カラム、各１０ｇ／７０ｍＬカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）、表題化合物及び４−クロロ−７−シクロプロピルメチル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンの混合物１０：１（別の合成に対しては上記参照）を、灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝１．８８−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．６５（ｍ，４Ｈ），５．２８（クインテット，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３３３．９／３３５．９（１００／３８）[ＭＨ＋]．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．８分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
（実施例１０１）
シス−７−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−５−（２−フェニルキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
Figure 0004330659
シス−７−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミンの調製からのＤＭＦ溶液へ、２−フェニル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）−キノリン（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）及び水（０．６ｍＬ）を添加した。この溶液を、窒素で１０分間パージし、８０℃に１６時間加熱した。冷却した反応溶液へ、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出して、混合した有機層を水（３×１５ｍＬ）及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、茶色の油状物を得た。ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を茶色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝２．０６−２．２６（ｍ，５Ｈ），２．５６−２．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２），２．７１−２．７７（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．２４（ｍ，４Ｈ），５．１７（ｂｒｓ，２Ｈ），５．１９−５．２６（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．６９−７．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６＆８．４Ｈｚ），７．９０−７．９４（ｍ，２Ｈ），８．１８−８．２０（ｍ，２Ｈ），８．２６−８．２９（ｍ，２Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：４６１．２［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．０分（ｐｏｌａｒ＿５分）。
シス−７−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
Figure 0004330659
シス−トルエン−４−スルホン酸３−（４−アミノ−５−ヨードピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル）−シクロブチルメチルエステル（この調製に対しては上記参照）（６３ｍｇ、８０％純度、０．１０ｍｍｏｌ）及びアゼチジン（１２ｍｇ、２当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を、一晩５０℃にて密閉管内で撹拌した。反応混合物を、後の反応にて直接使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３８４．１[ＭＨ＋]．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．４分（ｐｏｌａｒ＿５分）。１Ｈ ＮＭＲ分析において、ＨＰＬＣ精製に対し少量の試料を取り出した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ｍＨｚ）：δ＝１．９９−２．０６（クインテット，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．０８−２．２２（ｍ３Ｈ），２．４９−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．１５−３．１９（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．０１−５．１０（クインテット，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．６９（ｂｒｓ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１０２）
トランス−３−[４−アミノ−５−（２−フェニルキノリン−７−イル）−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル]シクロブタンカルボン酸アミド
Figure 0004330659
トランス−３−（４−アミノ−５−ヨードピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル）−シクロブタンカルボン酸アミド（１１９ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）、２−フェニル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）−キノリン（１３３ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（８８．３ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３．１ｍｇ、０．０２００ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物を、窒素で３０分間パージし、８０℃で２２時間加熱した。冷却した反応溶液へ、水（１０ｍＬ）を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、混合した有機層を水（２×１０ｍＬ）及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨで粉砕し、表題化合物を淡黄色の固体として得た。シリカゲル上の母液のクロマトグラフィー（８ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２中の２％→４％→６％→８％→１０％ＭｅＯＨで溶出）により、追加のバッチを得た。両バッチは、少量の対応するシス異性体（その独自の合成に対しては下記を参照）を含有した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝２．７０−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．９７−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．２６（ｍ，１Ｈ），５．６６−５．７２（クインテット，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５４（ｂｒｓ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．９４−７．９８（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．２６−８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３２−８．３７（ｍ，３Ｈ），８．４８−８．５３（ｍ，２Ｈ），８．６６−８．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：４３５．２［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３分（ｐｏｌａｒ＿５分）。
トランス−３−（４−アミノ−５−ヨードピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル）−シクロブタンカルボン酸アミド
Figure 0004330659
ステンレス製のＰａｒｒ反応器内の、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のシス−３−（４−クロロ−５−ヨードピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル）−シクロブタンカルボン酸メチルエステル（この調製に対しては上記を参照）（１３４．７ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）及びｉＰｒＯＨ（４ｍＬ）中の２Ｍ ＮＨ３の溶液中へ、気体アンモニア（レクチャーボトルから）を凝縮し、容量が約２倍になるまでドライアイス／アセトンにより冷却し、次いでこの反応装置を密閉して、室温に一晩温め、１１０℃に８時間加熱した。冷却後、溶媒を蒸発し、残留物を水及びＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して、真空乾燥させ、表題化合物をベージュ色の固体として得た。水性のろ過液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ中で溶解して、水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物の２度目のバッチをベージュ色の固体として得た。両バッチを次の段階のために混合した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝２．５０（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．９７−３．０２（ｍ，１Ｈ），５．３３−５．３９（クインテット，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６０（ｂｒｓ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：３５７．９［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１分（ｐｏｌａｒ＿５分）。
（実施例１０３）
シス−３−[４−アミノ−５−（２−フェニルキノリン−７−イル）−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル]シクロブタンカルボン酸アミド
Figure 0004330659
シス−３−（４−アミノ−５−ヨードピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル）−シクロブタンカルボン酸アミド（１３１ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）、２−フェニル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）−キノリン（１４６ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（９７．２ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２５．５ｍｇ、０．０２２１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物を、窒素で３０分間パージし、８０℃に１８時間加熱した。冷却した反応溶液へ、水（１５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出して、混合した有機層を水（２×１５ｍＬ）及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨで粉砕して、表題化合物を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝２．６０−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．８４−２．９０（ｍ，１Ｈ），５．１４−５．２３（クインテット，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．３１（ｂｒｓ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．７８−７．８２（ｍ，２Ｈ），８．０８−８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１５−８．２３（ｍ，３Ｈ），８．３０−８．３７（ｍ，２Ｈ），８．４９−８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：４３５．０［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４分（ｐｏｌａｒ＿５分）。
シス−３−（４−アミノ−５−ヨードピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル）−シクロブタンカルボン酸アミド
Figure 0004330659
ステンレス製のＰａｒｒ反応器内の、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のシス−３−（４−クロロ−５−ヨードピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル）−シクロブタンカルボン酸メチルエステル（この調製に対しては上記を参照）（２００ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）及びｉＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の２Ｍ ＮＨ３の溶液中へ、気体アンモニア（レクチャーボトルから）を凝縮し、容量が約２倍になるまでドライアイス／アセトンにより冷却し、次いでこの反応器を密閉して、室温に一晩温め、１１５℃に８時間加熱した。冷却後、溶媒を蒸発し、残留物を水及びＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して、真空乾燥させ、表題化合物を灰白色の固体として得た。ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で、水性のろ過液を抽出し、混合したＥｔＯＡｃ抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物の２度目のバッチをベージュ色の固体として得た。両バッチを次の段階のために混合した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝２．６４−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．８８−２．９６（クインテット，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．１０−５．１９（クインテット，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．６４（ｂｒｓ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：３５８．１［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．７分（ｐｏｌａｒ＿５分）。
（実施例１０４）
シス−{４−[４−アミノ−５−（２−フェニルキノリン−７−イル）−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−シクロヘキシル}−メタノール
Figure 0004330659
シス−４−[４−アミノ−５−（２−フェニルキノリン−７−イル）−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１３．３ｍｇ、０．０２７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液中へ、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ、２０３μＬ、０．７５当量）を、０℃にてＮ２下で滴下した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液（５ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。抽出物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。乾燥剤をろ過し、ろ過液を真空濃縮した。こうして取得した粗製物質を、分取ＴＬＣ（シリカゲル、７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）により精製し、表題化合物をベージュ色の粉末として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝１．７７−２．０２（ｍ，９Ｈ），３．７７−３．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．７７−４．８２（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｂｒｓ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．６７−７．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６＆８．４Ｈｚ），７．８９−７．９３（ｍ，２Ｈ），８．１８−８．２０（ｍ，２Ｈ），８．２５−８．２８（ｍ，２Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：４５０．２［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５分（ｐｏｌａｒ＿５分）。
（実施例１０５）
シス−４−[４−アミノ−５−（２−フェニルキノリン−７−イル）−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
Figure 0004330659
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のシス−４−（４−アミノ−５−ヨードピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１６．２ｍｇ、０．０３９１ｍｍｏｌ）、２−フェニル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）−キノリン（１５．６ｍｇ、１．２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．７ｍｇ、０．０６当量）及びＮａ２ＣＯ３（１０．４ｍｇ、２．５当量）の溶液を、室温にて３０分間Ｎ２を流し、窒素下で８０℃にて１６時間加熱した。その後、反応混合物をＨ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物をＨ２Ｏ（２×５ｍＬ）及び塩水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。乾燥剤をろ過し、ろ過液を真空濃縮して、黄色の粗製油状物をＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝１．２９−１．３６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７４−２．０９（ｍ，６Ｈ），２．３４−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．２５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．７７−４．８５（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｂｒｓ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．６８−７．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６＆８．０Ｈｚ），７．８９−７．９３（ｍ，２Ｈ），８．１８−８．２０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝０．８＆８．０Ｈｚ），８．２５−８．２７（ｍ，２Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：４９２．１［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．１分（ｐｏｌａｒ＿５分）。
シス−４−（４−アミノ−５−ヨードピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
Figure 0004330659
ガラスの圧力管内のシス−４−（４−クロロ−５−ヨード−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（３０ｍｇ、ＨＰＬＣピーク面積により７０％純度、０．０４８ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（１ｍＬ）溶液中へ、気体アンモニアを泡出し、ドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に１５分間冷却した。この管に、テフロン（登録商標）洗浄器を備え付け、密閉し、１１０℃に７時間加熱した。その後、過剰ＮＨ３及び溶媒を蒸発した。残留物を、精製せずに次の反応に対し使用した。上記の粗製物質の一部をＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝１．３１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．６３−１．９８（ｍ，６Ｈ），２．２９−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．６４−４．７１（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｂｒｓ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：４１５．０［ＭＨ＋］．ｔＲ＝２．７分（ｐｏｌａｒ＿５分）。
シス−４−（４−クロロ−５−ヨードピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
Figure 0004330659
４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン（Ｌ．Ｂ．Ｔｏｗｎｓｅｎｄその他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０、３３（７）、１９８４−９２に従って調製した。）（１４０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１０４ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、シス／トランス混合物）及びＰＰｈ３（２６３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液中へ、ＤＩＡＤ（２０３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、０℃にてＮ２下で５分間滴下した。反応物を室温で２日間撹拌した。その後、溶媒を蒸発し、５％、１０％、２０％及び３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン２００ｍＬで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、残留物を精製し、シス−４−（４−クロロ−５−ヨードピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを白い固体として取得し、ＨＰＬＣにより更に精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝１．３２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７４−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．９８（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．７７（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．７３−４．８１（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：４３３．９／４３５．９［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．０分（ｐｏｌａｒ＿５分）。
（実施例１０６）
７−フェニル−５−（２−フェニルキノリン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
Figure 0004330659
スズキカップリングに対する一般方法に従い、５−ヨード−７−フェニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン（２７ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）中の２−フェニル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）−キノリン（２６．５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）と反応させた。ＳＣＸカラム（１ｇ／６ｍＬバレル）上のクロマトグラフィーにより、粗製物質を精製し、続いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー[Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、５ｇ／２５ｍＬカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２（１−１２）→ＣＨ２Ｃｌ２中の１％ＭｅＯＨ（１３−３３）→ＣＨ２Ｃｌ２中の２％ＭｅＯＨ（３４−４０）で溶出]により精製し、表題化合物を灰白色の固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝５．３１（ｂｒｓ，２Ｈ），７．３８−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．２２（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３５−８．３７（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４１４．０（２５）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．４分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
５−ヨード−７−フェニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
Figure 0004330659
密閉したガラス管内の、ジオキサン（２ｍＬ）及びｉＰｒＯＨ（２ｍＬ）中の４−クロロ−５−ヨード−７−フェニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン（３０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の懸濁液中へ、気体アンモニア（レクチャーボトルから）を凝縮し、容量が〜２ｍＬ増加するまで、ドライアイス／アセトンにより冷却し、次いでガラス管を密閉して１００℃に一晩加熱した。溶媒を蒸発し、水を添加して、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出し、混合したＣＨ２Ｃｌ２抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を白い固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝５．６９（ｂｒｓ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．６４（ｍ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３３７．０（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
４−クロロ−５−ヨード−７−フェニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
Figure 0004330659
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリンミジン（Ｌ．Ｂ．Ｔｏｗｎｓｅｎｄその他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０、３３（７）、１９８４−９２に従って調製した。）（２８０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２４４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、ピリジン（１６５μＬ、１６１ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）及びＣｕ（ＯＡｃ）２（２７２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、空気中にて室温で１２日間撹拌した。アンモニア水（１Ｍ）及びＣＨ２Ｃｌ２を添加し、固体をろ過して、ろ過液の層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出して、混合したＣＨ２Ｃｌ２層を１Ｍアンモニア水（２×）、２Ｍ ＮａＯＨ（２×）及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。粗製物質をＨｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ上に吸着させ、シリカゲル上でクロマトグラフにかけて[Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、２０ｇ／７０ｍＬカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出]、表題化合物を灰白色の固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝７．４３−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３５５．９／３５７．９（１００／３５）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．８分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
（実施例１０７）
１−シクロブチル−３−（２−フェニルキノリン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
Figure 0004330659
ＤＭＦ（４ｍＬ）／水（１ｍＬ）中の１−シクロブチル−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン（６０．０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、２−フェニル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）−キノリン（６４．４ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（５０．５ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３．７ｍｇ、０．０１１９ｍｍｏｌ）の混合物中ヘ、窒素を５分間泡出し、次いでこの混合物を、窒素下で８０℃（浴温）に１７時間加熱した。溶媒を蒸発し、水を添加して、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出し、混合した抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。ＭｇＳＯ４をろ過し、ろ過液を濃縮して、ＳＣＸカラム（１ｇ／６ｍＬバレル）上でクロマトグラフにかけた。アミンを含有した画分を、Ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ上に吸着させ、シリカゲル上でクロマトグラフにかけて[Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、５ｇ／２５ｍＬカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２（１−１１）→ＣＨ２Ｃｌ２中の１％ＭｅＯＨ（１２−２８）→ＣＨ２Ｃｌ２中の２％ＭｅＯＨ（２９−４６）で溶出]、表題化合物を灰白色の固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．８７−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．５８（ｍｃ，２Ｈ），２．８６−２．９８（ｍｃ，２Ｈ），５．５０（クインテット，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４７−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９−８．２３（ｍ，２Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．４９−８．５２（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００．６ＭＨｚ，ＤＥＰＴ１３５）：δ＝１４．９９（−），２９．９１（２Ｃ，−），５０．６１（＋），９８．６８（Ｃカルテット），１１９．５９（＋），１２６．５３（＋），１２６．９７（Ｃカルテット），１２７．５６（２Ｃ，＋），１２８．６６（＋），１２８．７９（２Ｃ，＋），１２９．００（＋），１２９．５３（＋），１３４．８３（Ｃカルテット），１３６．５３（＋），１３９．１４（Ｃカルテット），１４３．４０（Ｃカルテット），１４８．２２（Ｃカルテット），１５４．００（Ｃカルテット），１５５．５３（＋），１５７．９２（Ｃカルテット），１５８．１８（Ｃカルテット）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３９３．１（５３）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．１分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｎｏｎｐｏｌａｒ＿５分），３．６分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
１−シクロブチル−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
Figure 0004330659
無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン（４７２ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、ＣＮＨ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．より購入）、ＰＳ−ＰＰｈ３（Ａｒｇｏｎａｕｔ、負荷２．２１ｍｍｏｌ／ｇ、１．３７ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）及びシクロブタノール（１６０μＬ、１４７ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の冷却（氷／水）した混合物ヘ、ＤＩＡＤ（４４０μＬ、４５２ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで冷却浴を取り除き、この混合物を室温で１６日間ボルテックスした。追加のＰＳ−ＰＰｈ３（３３０ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（１１０μＬ、１１３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、シクロブタノール（４０μＬ、３７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）を添加し、４日間ボルテックスした。樹脂をろ過し、ＴＨＦで十分に洗浄し、混合したろ過液及び洗液を濃縮した。粗製物質をＨｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ上へ吸着させ、シリカゲル上でクロマトグラフにかけた[Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、１０ｇ／７０ｍＬカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２（１−１０）→ＣＨ２Ｃｌ２中の２％ＭｅＯＨ（１１−２４）→２．５％ＭｅＯＨ（２５−３０）→３％ＭｅＯＨ（３１−４４）で溶出]。１５−２７を混合し、一晩真空乾燥させた。表題化合物を白色の固体として得た。この物質を、一層精製を行なわずに次の段階で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝１．８１−２．００（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．５０（ｍｃ，２Ｈ），２．７２−２．８４（ｍｃ，２Ｈ），５．２８−５．３８（ｍｃ，１Ｈ），５．８９（ｂｒｓ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３１６．０（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．９分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｎｏｎｐｏｌａｒ＿５分），２．７分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
３−[８−クロロ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）イミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−３−イル]−１−（ヒドロキシメチル）シクロブタノール
Figure 0004330659
ＴＨＦ−水の混合物（１００ｍＬ、３：１）中の７−[８−クロロ−３−（３−メチレンシクロブチル）イミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−１−イル]−２−フェニルキノリン（３．２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮＭＯ（１．９４ｇ、８．３ｍｍｏｌ）及びオスミウム酸カリウム二水和物（０．１４ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で撹拌した。２０時間後、Ｎａ２ＳＯ３（４．８ｇ、３８ｍｍｏｌ）で反応停止した。前記反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。溶媒の一部を除去し、有機相をセライトに通し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。この物質を、一層精製せずに次の酸化で使用した。
３−[８−クロロ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）イミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−３−イル]シクロブタノン
Figure 0004330659
ＴＨＦ−水の混合物（２００ｍＬ、３：１）中の３−[８−クロロ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）イミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−３−イル]−１−（ヒドロキシメチル）シクロブタノール（７．６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＩＯ４（１．９５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。反応混合物をゆっくりと室温へ温め、４時間撹拌した。前記反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、塩水（２×７５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。１：９ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（Ｊｏｎｅｓ Ｆｒａｓｈｍａｓｔｅｒ、７０ｇ／１５０ｍＬカートリッジ）により、生じた残留物を精製し、所望の生成物を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．７０−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．８５（ｍ，３Ｈ），７．５６−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），７．９４−７．８９（ｍ，３Ｈ），８．２０−８．１８（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｔ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４２５／４２７（３／１）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．７分（質量分析精製システムｐｏｌａｒ５分方法）。
（実施例１０８）
３−[８−アミノ−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−３−イル]−シクロブタノン
Figure 0004330659
ＴＨＦ−水の混合物（２００ｍＬ、３：１）中の３−[８−アミノ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−３−イル]−ヒドロキシメチル−シクロブタノール（７．２８２ｇ、１７．６９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＩＯ４（４．５４２ｇ、２１．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ層を分離し、塩水で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発した。溶出剤としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ（０％→２％）を使用し、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製して、所望の化合物を黄色の固体として生成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４０６．１５[ＭＨ＋]．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２３分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．６０−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．９２（ｍ，３Ｈ），５．３１（ｂｒ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４８−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．９１−７．９８（ｍ，３Ｈ），８．１８−８．２０（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ）。
方法Ｘ１：式ＩＩ−Ｌ１の化合物（Ｑ１＝２−フェニル−キノリン−７−イルである式ＩＩ−Ｌの化合物）からの式ＩＩ−Ｍ１の化合物（Ｑ１＝２−フェニル−キノリン−７−イルである式ＩＩ−Ｍの化合物）の合成に対する一般方法：
Figure 0004330659
ＤＣＥ（０．２Ｍ）中の３−{（８−クロロイミダゾ）−２−フェニルキノリン[１，５−ａ]ピラジン−３−イル}シクロブタノン（２．２ｍｍｏｌ、９５３ｍｇ）の溶液へ、ＨＮＲ２Ｒ３（３．４ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４．４ｍｍｏｌ、９３０ｍｇ）を添加した。生じた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×４５ｍＬ）及び塩水（４５ｍＬ）で洗浄した。溶媒を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の０％→１％２Ｎ ＮＨ３で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、生じた残留物を精製し、所望の生成物を黄色の固体として得た。
ＤＣＥ（０．２Ｍ）中の３−{（８−クロロイミダゾ）−２−フェニルキノリン[１，５−ａ]ピラジン−３−イル}シクロブタノン（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＮＲ２Ｒ３（０．２ｍｍｏｌ）及び触媒量のＡｃＯＨ（１０μＬ）を添加した。室温で３０分間、混合物を撹拌し、次いで樹脂結合トリアセトキシホウ水素（０．２ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。１６時間後、ブフナー漏斗を通してこの溶液をろ過し、樹脂を除去した。ろ過液を濃縮し、残留物をＤＣＭ（１５ｍＬ）中で溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１５ｍＬ）及び塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。溶媒を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の０％→１％２Ｍ ＮＨ３で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、生じた残留物を精製し、所望の生成物を黄色の固体として得た。
方法Ｘ１に従って合成した式ＩＩ−Ｍ１の化合物（Ｑ１＝２−フェニル−キノリン−７−イルである式ＩＩ−Ｍの化合物）：
Figure 0004330659
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Figure 0004330659
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Figure 0004330659
方法Ｘ２：式ＩＩ−Ｍ１の化合物（Ｑ１＝２−フェニル−キノリン−７−イルである式ＩＩ−Ｍの化合物）からの式Ｉ−Ｌ１の化合物（Ｑ１＝２−フェニル−キノリンー７−イルである式Ｉ−Ｌの化合物）の合成に対する一般方法：
Figure 0004330659
Ｐａｒｒ圧力反応器中に、ｉ−ＰｒＯＨ及びテトラヒドロフラン（１０：１、３０ｍＬ）中の式ＩＩ−Ｍ１の化合物（０．１０５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液を−７８℃に冷却し、液体ＮＨ３を３−６分間添加した。生じた溶液を１１０℃で１８−４８時間加熱した。Ｐａｒｒ容器を−７８℃に冷却し、反応スラリーを丸底フラスコに移し、溶媒を真空除去した。生じた混合物をＤＣＭ中で再懸濁し、ガラスフリット漏斗を通してろ過し、ＮＨ４Ｃｌを除去した。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の１％→２％→３％の２Ｍ ＮＨ３で溶出するＳｉＯ２上で、反応物をクロマトグラフにかけ、所望の黄色の固体を得た。
方法Ｘ３：式Ｉ−Ｋ１の化合物（Ｑ１＝２−フェニル−キノリン−７−イルである式Ｉ−Ｋの化合物）からの式Ｉ−Ｌ１の化合物（Ｑ１＝２−フェニル−キノリン−７−イルである式Ｉ−Ｌの化合物）の合成に対する一般方法：
Figure 0004330659
ＤＣＥ（０．２Ｍ）中の３−{（８−アミノイミダゾ）−２−フェニルキノリン[１，５−ａ]ピラジン−３−イル}シクロブタノン（２．２ｍｍｏｌ、９５３ｍｇ）の溶液ヘ、ＨＮＲ２Ｒ３（３．４ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４．４ｍｍｏｌ、９３０ｍｇ）を添加した。生じた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×４５ｍＬ）及び塩水（４５ｍＬ）で洗浄した。溶媒を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の１％→２％→３％２Ｎ ＮＨ３で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、生じた残留物を精製し、所望の生成物を黄色の固体として取得し、必要に応じ、再結晶化で更に精製した。
次の式Ｉ−Ｌ１の化合物（Ｑ１＝２−フェニル−キノリン−７−イルである式Ｉ−Ｌの化合物）を、方法Ｘ２又は方法Ｘ３のどちらか１つに従って合成した：
Figure 0004330659
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Figure 0004330659
更に、３−[（３−（４−ベンジルカルボキシラートピペラジン−１−イル）シクロブチル]−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）イミダゾール[１，５−ａ]ピラジン−８−イルアミンを、次のとおり調製し得る：ＨＮＲ２Ｒ３がＣｂｚ−ピペラジンと同等である方法Ｘ１、次いで方法Ｘ２に従い調製した。粗製物質を再結晶化し（ＤＣＭ／ヘキサン）、黄色の固体を生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３５−２．３８（ｍ，４Ｈ），２．５１−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５５（ｍ，５Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），５．３４（ｂｒ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），７．３３−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．４８−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．９３（ｍ，３Ｈ），８．１９−８．２１（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ６１０［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１３分（Ｏｐｅｎ−Ｌｙｎｘ ｐｏｌａｒ５分）。
更に、３−[（３−（４−ｔｅｒｔブチルカルボキシラートピペラジン−１−イル）シクロブチル]−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）イミダゾール[１，５−ａ]ピラジン−８−イルアミンを、次のとおり調製し得る：ＨＮＲ２Ｒ３がＣｂｚ−ピペラジンと同等である方法Ｘ１、次いで方法Ｘ２に従い調製した。１％→３％→５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出するＪｏｎｅｓカラム（５ｇ、２５ｍＬ）を使用して粗製物質を精製し、所望の黄色の固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４６（ｓ，９Ｈ），２．３４−２．３７（ｍ，４Ｈ），２．５１−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．４９（ｍ，５Ｈ），５．２９（ｂｒ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．９２−７．９５（ｍ，３Ｈ），８．１８−８．２１（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５７６［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．０５分（Ｏｐｅｎ−Ｌｙｎｘ ｐｏｌａｒ５分）。
（実施例１５０）
３−[（３−（ピペラジン−１−イル）シクロブチル]−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）イミダゾール[１，５−ａ]ピラジン−８−イルアミン
Figure 0004330659
ＤＣＭ中の３−[（３−（４−ベンジルカルボキシラートピペラジン−１−イル）シクロブチル]−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）イミダゾール[１，５−ａ]ピラジン−８−イルアミン（９０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、３７％ＨＣｌ５ｍＬを添加し、生じた溶液を６０℃で３０分間加熱した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、エーテル（２×１０ｍＬ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄し、水層を３Ｍ ＮａＯＨで塩基性化し、ろ過により固体を収集した。前記固体をＤＣＭ（１０ｍＬ）で溶解し、塩水（１０ｍＬ）で洗浄して、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、所望の生成物を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３９−２．５３（ｍ，７Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．９４（ｍ，５Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｂｒ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．９１−７．９５（ｍ，３Ｈ），８．１８−８．２１（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４７６［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．６９分（Ｏｐｅｎ−Ｌｙｎｘ ｐｏｌａｒ５分）。
方法Ｘ４．１：試薬Ａと式Ｉ−Ｌ１．１の化合物（Ｑ１＝２−フェニル−キノリン−７−イル及びＮＲ２Ｒ３＝
Figure 0004330659
 である式Ｉ−Ｌの化合物）との反応から、式Ｉ−Ｌ１．２の化合物（Ｑ１＝２−フェニル−キノリン−７−イル及びＮｒ２Ｒ３＝
Figure 0004330659
 である式Ｉ−Ｌの化合物）の合成に対する一般方法：
Figure 0004330659
ＤＣＥ（０．１Ｍ）中の１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−３−（３−ピペラジン−１−イル−シクロブチル）−イミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−８−ラミン（０．２ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）の溶液へ、アルデヒド（０．３ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．４２ｍｍｏｌ、８９ｍｇ）を添加した。生じた混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２５ｍＬ）及び塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。溶媒を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の０％→３％２Ｍ ＮＨ３で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、生じた残留物を精製し、所望の生成物を黄色の固体として得た。
方法Ｘ４．２：試薬Ｂと式Ｉ−Ｌ１．１の化合物（Ｑ１＝２−フェニル−キノリン−７−イル及びＮＲ２Ｒ３＝
Figure 0004330659
 である式Ｉ−Ｌの化合物）との反応から、式１−Ｌ１．２の化合物（Ｑ１＝フェニル−キノリン−７−イル及びＮＲ２Ｒ３＝
Figure 0004330659
 である式Ｉ−Ｌの化合物）の合成に対する一般方法：
Figure 0004330659
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−[（３−（ピペラジン−１−イル）シクロブチル]−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）イミダゾール[１，５−ａ]ピラジン−８−イルアミン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＰＥＡ（０．８１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）及び試薬Ｂ（０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の０％→３％２Ｍ ＮＨ３で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、生じた残留物を精製し、所望の生成物を黄色の固体として得た。
次の式Ｉ−Ｌ１．２の化合物（Ｑ１＝２−フェニル−キノリン−７−イル及びＮＲ２Ｒ３＝
Figure 0004330659
 である式Ｉ−Ｌの化合物）を、方法Ｘ４．１又は方法Ｘ４．２に従って合成した：
Figure 0004330659
Figure 0004330659
Figure 0004330659
Figure 0004330659
更に、３−[３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−シクロブチル]−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−８−イルアミンを、次のとおり調製できる：１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の１−ヨード−３−[３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−シクロブチル]−イミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−８−イルアミン（２０６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）並びに２−フェニル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）−キノリン（１８２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を排気し、窒素（３Ｘ）を補給して、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを再度排気して、窒素（３Ｘ）を補給した。混合物を、７５℃で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳ（５１２７−０３−１）が、反応の完了を示した。前記混合物を、減圧下で濃縮し、残留物をＭｅＯＨ−ＤＭＳＯ中で溶解して、ＭＤＰＳにより精製し、黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，陽）：４９０[ＭＨ＋]；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．７３（ｍ，１２Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｂｒｓ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．９１−７．９７（ｍ，３Ｈ），８．１９−８．２１（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１５５）
１−（４−メチル−２−フェニル−キノリン−７−イル）−３−[３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−シクロブチル]−イミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−８−イルアミン
Figure 0004330659
１，２−ジメトキシエタン（１０．０ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）中の１−ヨード−３−[３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−シクロブチル]−イミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−８−イルアミン（２０６ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）並びに４−メチル−２−フェニル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）−キノリン（１９０ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３２６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物を排気し、窒素（３Ｘ）を補給して、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を入れ、フラスコを再度排気して、窒素（３Ｘ）を補給した。この混合物を７５℃で一晩加熱した。前記混合物を室温に冷まし、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、次いで塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、黄色の固体を取得し、シリカゲルクロマトグラフィー[ＣＨ２Ｃｌ２→５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２→５％（２Ｎ ＮＨ３−ＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２、次いで１０％（２Ｎ ＮＨ３−ＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２]により精製し、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、陽）：５０４[ＭＨ＋]；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．７１（ｍ，１２Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｂｒｓ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６−８．１９（ｍ，２Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１５６）
１−（８−フルオロ−２−フェニル−キノリン−７−イル）−３−[３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−シクロブチル]−イミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−８−イルアミン
Figure 0004330659
ＤＭＥ（３．３３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．６７ｍＬ）中の１−ヨード−３−[３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−シクロブチル]−イミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−８−イルアミン（９３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、８−フルオロ−２−フェニル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）キノリン（８７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（８８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間Ｎ２で脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、７５℃で一晩加熱した。前記反応物を、室温に冷まし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭが、段階的にＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨまで増大）により、表題化合物を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７３−７．６７（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ，５．１Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．４６（１Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｍ），２．７１−２．３２（１５Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５０８．０３［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．７１分（ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
次の表ＺＡ．１中の化合物を前述の方法に従い調製した。
Figure 0004330659
Figure 0004330659
Figure 0004330659
Figure 0004330659
Figure 0004330659
（１−ヨード−３−[３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−シクロブチル]−イミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−８−イルアミン）
Figure 0004330659
イソプロピルアルコール（３５０ｍＬ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ、０．４ｍｏｌ）中の２Ｎアンモニアの溶液を、Ｐａｒｒボンベ中の８−クロロ−１−ヨード−３−[３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−シクロブチル]−イミダゾ[１，５−ａ]ピラジン（１９．９１ｇ、０．０４６１２ｍｏｌ）ヘ添加し、−７８℃に冷却した。この溶液中へ、アンモニアを８−１０分間泡出した。このボンベを密閉し、撹拌して、１１０℃で３日間にわたり加熱した。次いで溶媒を真空蒸発し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３で湿潤、シリカで乾燥充填、ＣＨＣｌ３中の８％（７Ｎ ＮＨ３）ＭｅＯＨで溶出）により精製し、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０１），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２５），５．８３（２Ｈ，ｓ），３．４９（１Ｈ，ｍ），３．０６（１Ｈ，ｍ），２．７６（４Ｈ，ｍ），２．６４（８Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４１２．８９／４１３．９１（５０／１０）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．３１分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分．）。
（８−クロロ−１−ヨード−３−[３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−シクロブチル]−イミダゾ[１，５−ａ]ピラジン）
Figure 0004330659
１，２−ジクロロエタン（１０９６．７ｍＬ、１３．８９２ｍｏｌ）中の１−メチルピペラジン（５．７５ｍＬ、０．０５１４ｍｏｌ）を、３−（８−クロロ−１−ヨード−イミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−３−イル）−シクロブタノン（１７．００ｇ、０．０４８９２ｍｏｌ）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２１．８ｇ、０．０９７８ｍｏｌ）に添加した。反応物を、室温で３時間撹拌した。前記反応物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中で溶解し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び塩水で洗浄した。生成物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。急速なシリカゲルのプラグ（１００％ＣＨＣｌ３で湿潤、ＣＨＣｌ３中の８％（７Ｎ ＮＨ３）ＭｅＯＨで溶出）を通して前記生成物を流し、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．６３（１Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｄ），３．４２（１Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｍ），２．６５（４Ｈ，ｍ），２．４４（８Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４３１．８５／４３３．８７（１００／４５）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．８２分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分．）。
１−{４−[３−（８−アミノ−１−ヨード−イミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−３−イル）−シクロブチル]−ピペラジン−１−イル}−エタノン
Figure 0004330659
１−{４−[３−（８−クロロ−１−ヨード−イミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−３−イル）−シクロブチル]−ピペラジン−１−イル}−エタノン（１３．２ｇ、０．０２９ｍｏｌ）を、Ｐａｒｒ圧力反応器内でイソプロピルアルコール（１００ｍＬ）中にて溶解した。容器を−７８℃に冷却し、アンモニアガスで飽和し、密閉した。反応物を１１０℃で１９時間加熱し、この時点で反応物を冷却して、溶媒を真空濃縮した。５−１０％ＭｅＯＨ（７Ｎ ＮＨ３）：ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで粗生成物を精製し、表題化合物を灰白色の固体として生成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４０．８９（１００）[ＭＨ＋]，４４１．８９（２０）[ＭＨ＋＋]；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．４６分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分．）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．０９（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．４８（ｍ，６Ｈ），２．５４−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．７０（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ）。
１−{４−[３−（８−クロロ−１−ヨード−イミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−３−イル）−シクロブチル]−ピペラジン−１−イル}−エタノン
Figure 0004330659
丸底フラスコ内で、３−（８−クロロ−１−ヨード−イミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−３−イル）−シクロブタノン（１．００ｇ、０．００２９ｍｏｌ）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．３０ｇ、０．００６ｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（６５．０ｍＬ）中で溶解し、１，２−ジクロロエタン中の１−アセチルピペラジン（０．３９ｇ、０．００３ｍｏｌ）の溶液を、反応物に添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。粗生成物を、真空濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５．０ｍＬ）中で溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１×４０ｍＬ）で洗浄した。生成物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮し、淡黄色の固体を生成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５９．８４（１００）[ＭＨ＋]，４６１．８０（４０）[ＭＨ＋＋＋]；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．８１分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分．）１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．０４−２．１５（ｍ，３Ｈ），２．２６−２．５０（ｍ，６Ｈ），２．５５−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．５２（ｍ，３Ｈ），３．５６−３．６７（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ）。
（３−（８−クロロ−１−ヨード−イミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−３−イル）−シクロブタノン）
Figure 0004330659
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）中の３−（８−クロロ−１−ヨード−イミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−３−イル）−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール（４．０８ｇ、０．０１１ｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、過ヨウ酸ナトリウム（２．８ｇ、０．０１３ｍｏｌ）を加えた。反応物を、室温に温め、５時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、次いで塩水で洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９４），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９８），３．６４（５Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４７．８２／３４９．８５（１００／３０）[ＭＨ＋]；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８９分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分．）
３−（８−クロロ−１−ヨード−イミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−３−イル）−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール
Figure 0004330659
不活性雰囲気下にて、Ｎ−ヨードスクシンイミド（３．６ｇ、０．０１６ｍｏｌ）及び３−（８−クロロ−イミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−３−イル）−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール（３．１６ｇ、０．０１２ｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中で溶解し、６０℃で３．０時間加熱した。次いで、反応混合物を暗色の油状物になるまで真空濃縮し、５％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する２０ｇのＪｏｎｅｓシリカゲルカラムのＨＰＦＣにより精製し、薄茶色の綿毛状固体を生成して、この固体をジメチルエーテル及びヘキサンで粉砕し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３７９．８５（１００）[ＭＨ＋]，３８１．８０（３０）[ＭＨ＋＋＋]；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３０分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分．）
３−（８−クロロ−イミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−３−イル）−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール
Figure 0004330659
８−クロロ−３−（３−メチレン−シクロブチル）−イミダゾ[１，５−ａ]ピラジン（３．１ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１７０ｍＬ）へ、水（１８ｍＬ）、水（３．２ｍＬ）中の５０％Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド及びオスミウム酸カリウムの脱水物（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、室温で４時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム（８．０ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）を、反応混合物へ添加し、３０分間撹拌して、この時点で、この反応物を真空濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃを伴う水溶液から抽出した。有機物を塩水で洗浄し、混合した水性洗液を、ＥｔＯＡｃ（５×５０ｍＬ）で逆抽出した。混合した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物を粘着性褐色／灰白色の固体として生成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２５４．１７（１００）[ＭＨ＋]，２５６．１９（５０）[ＭＨ＋＋＋]；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．９５分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
３−（８−アミノ−１−ヨード−イミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−３−イル）−シクロブタノール
Figure 0004330659
Ｐａｒｒ圧力反応器内で、３−（８−クロロ−１−ヨード−イミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−３−イル）−シクロブタノール（４．１５９ｇ、０．０１１９ｍｏｌ）を、イソプロピルアルコール（４０ｍＬ）中の２．０Ｍアンモニアで溶解した。混合物を、−２０℃に冷却し、アンモニアで飽和した。反応物を、１１０℃で６３時間加熱し、この時点で前記反応物を冷却して、真空濃縮した。５−８％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＪｏｎｅｓシリカゲルカラム２５ｇのＨＰＦＣを使用し、粗生成物を精製して、表題化合物を生成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３３０．８８（１００）[ＭＨ＋]，３３１．８９（１０）[ＭＨ＋＋]；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．４８分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分．）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．５５−２．７６（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．５０（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．６９（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｂｒｓ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）。
３−（８−クロロ−１−ヨード−イミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−３−イル）−シクロブタノール
Figure 0004330659
３−（８−クロロ−１−ヨード−イミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−３−イル）−シクロブタノン（５．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）を、１：１のメタノール（３５．０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３５．０ｍＬ）の混合物中で溶解した。この溶液状混合物へ、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（５６０ｍｇ、１４．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、ガスの発生を観察した。窒素下にて室温で４．５時間後、反応物を真空濃縮した。粗混合物を、ＥｔＯＡｃ中で溶解し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンから１００％ＥｔＯａｃで溶出する５０ｇのＪｏｎｅｓシリカゲルカラムのＨＰＦＣを使用して粗生成物を精製し、表題化合物を淡黄色の固体として生成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４９．８１（１００）[ＭＨ＋]，３５１．５０（３０）[ＭＨ＋＋＋]；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４９分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分．）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．４１−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．７８−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．３２（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．７５（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）。
２−フェニル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）−キノリン
Figure 0004330659
乾燥１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＣＨ２Ｃｌ２（２８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（２１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３７０ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３８４ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸２−フェニルキノリン−７−イルエステル（４４４．３ｍｇ、１．２５８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で８０℃に２７時間加熱した。室温に冷ました後、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３５ｍＬ）で抽出し、混合した抽出物を水及び塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、Ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ上に吸着した。シリカゲル上のクロマトグラフィー[Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、１０ｇ／７０ｍＬカートリッジ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１９：１→９：１→５：１で溶出]により、表題化合物を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．４０（ｓ，１２Ｈ），７．４３−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７−８．２３（ｍ，２Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３３２．１（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．４分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
トリフルオロメタンスルホン酸２−フェニルキノリン−７−イルエステル
Figure 0004330659
氷／水により冷却した、乾燥ピリジン（２８５μＬ、２７９ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）及び乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中の２−フェニルキノリン−７−オール（２９５．７ｍｇ、１．３３６ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、無水トリフルオロメタンスルホン酸（２９５μＬ、４９５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたり滴下した。全物質を、ゆっくりと溶解し、暗赤色になった溶液をゆっくりと室温に温めた。３時間後、ＴＬＣ（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２）が、出発物質の完全変換を示した。水（１５ｍＬ）を添加し、層を分離して、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出し、混合したＣＨ２Ｃｌ２層を水（２×）及び塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。ろ過及び濃縮により、赤い油状物を取得し、静置時にゆっくりと凝固した。こうして取得した物質を、一層精製を行なわず次の段階で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６−８．２０（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３５４．０（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ；ｔＲ＝４．２分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
２−フェニルキノリン−７−オール
Figure 0004330659
氷／水により冷却した、無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）キノリン（３．９９２ｇ、１５．３９ｍｍｏｌ）の溶液ヘ、フェニルリチウム（シクロヘキサン：エーテル７０：３０中の１．８Ｍ、１０ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を、ゆっくりと室温に温め、一晩撹拌した。追加のフェニルリチウム（１．０ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、４時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及び水を添加することにより、反応を停止した。ＴＨＦの大部分を蒸発し、残留物をＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出し、混合したＥｔＯＡｃ層を水（２×）及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。多量のＴＢＤＭＳエーテルが処理中に開裂したことをＬＣ／ＭＳが示し、キノリンとジヒドロキノリンの割合は約１：１であった。この溶液中に、一晩空気を泡出し、ＭｇＳＯ４をろ過して、ろ過液を濃縮し、ＭｅＯＨ中で溶解し、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ、２ｍＬ，４ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、ＭｅＯＨの大部分を蒸発して、水（〜１００ｍＬ）を添加し、濃茶色の沈殿物をろ過し、更に水で洗浄した。混合したろ過液及び洗液を、ＥｔＯＡｃ（４×６０ｍＬ）で抽出し、混合したＥｔＯＡｃ抽出物を水及び塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濃茶色の沈殿物を、ＭｅＯＨ（〜１００ｍＬ）中で溶解し、溶液をろ過して、ろ過液をＨｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ上に吸着し、シリカゲル上でクロマトグラフにかけた[Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、５０ｇ／１５０ｍＬカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＥｔＯＡｃ→１０％ＥｔＡＯＣ→１５％ＥｔＯＡｃで溶出]。混合した画分を、ＥｔＯＡｃ抽出物からの粗製物質と合わせ、シリカゲル上でクロマトグラフにかけた[Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、Ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ上に吸着した物質、１０ｇ／７０ｍＬカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＥｔＯＡｃ→７．５％ＥｔＡＯｃで溶出]。両カラムの純粋画分の組み合わせにより、表題化合物を薄いベージュ色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０−８．２５（ｍ，２Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．１９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２２２．１（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
更に、２−フェニルキノリン−７−オールを、次のとおり調製できる：氷／Ｈ２Ｏ浴で冷却した、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の７−ヒドロキシキノリン（２９０．３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）中へ、ＰｈＬｉ（ｎ−Ｂｕ２Ｏ中１．８Ｍ、２．０５当量、２２７８μＬ）を、Ｎ２下で５分間にわたり滴下した。０℃で１時間撹拌した後、氷／Ｈ２Ｏ浴を取り除き、混合物を室温に温め、更に１−３時間撹拌した。その後、メタノール（１０ｍＬ）を添加し、続いてＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。抽出物を塩水（４×２０ｍＬ）で洗浄した。上記抽出物を、室温にて３−４日間撹拌中、空気を前記抽出物へ泡出した。その後、溶媒を真空除去し、固体を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０ｍＬ）で粉砕し、表題化合物を茶色の粉末として得た。
７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）キノリン
Figure 0004330659
無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の７−ヒドロキシキノリン（２．２４０ｇ、１５．４３ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、（次の順で）ＤＭＡＰ（９４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．３ｍＬ、３．１ｇ、３１ｍｍｏｌ）及びＴＢＤＭＳＣｌ（２．５５８ｇ、１６．９７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、室温で一晩撹拌した。水及び飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（各１０ｍＬ）を添加し、層を分離して、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を、０．２５Ｍクエン酸（２×）、水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。その溶液へＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、シリカゲルのプラッグ（〜１／２のシリカゲルを伴うフリット充填の６０ｍＬガラス）を通してろ過し、濃縮して、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。こうして取得した物質を、一層精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ０．２９（ｓ，６Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２６０．２（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．８分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
更に、２−フェニル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）−キノリンを、次のとおり調製できる：ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の７−クロロ−２−フェニルキノリン（１４．４０ｇ、６０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１７．１ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１４．７ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及び１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリウムクロリド（１．５３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下にて一晩（１４時間）還流した。ＬＣ−ＭＳが、反応が完了したことを示した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で希釈し、次いでセライトを通してろ過し、大部分の黒い物質を除去した。６０ｍｍｏｌ及び４０ｍｍｏｌの７−クロロ−２−フェニルキノリンからの更に２つの反応物を、上記混合物と合わせた。全ろ過液を混合し、塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。シリカゲルのパッドを通してろ過することにより、極微量の黒い物質を除去した。ろ過液を、減圧下で約５００ｍＬに濃縮し、白い沈殿物をろ過により収集して、生成物の最初のバッチを得た。ろ過液を、更に２００ｍＬに濃縮し、２度目のバッチを淡黄色の固体として得た。次いで、ろ過液を１００ｍＬに濃縮し、表題化合物の３度目のバッチを淡黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、陽）：３３２（ＭＨ＋）及び２５０（ＬＣ−ＭＳ酸性条件下で加水分解した対応するボロン酸に対する）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３，４００ＭＨｚ）δ１．４１（ｓ，１２Ｈ），７．４８−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３４−８．３６（ｍ，２Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ）。
７−クロロ−２−フェニル−キノリン
Figure 0004330659
エタノール（６００ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）中の４−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒド（５５．７ｇ、３００ｍｍｏｌ）の溶液へ、鉄粉（１６７ｇ、３０００ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を、還流状況下にて機械撹拌器で撹拌した。１時間後、ＬＣ−ＭＳが、約５０％の変換を示し、更に１時間の経過後もあまり変化はなかった。濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加し、混合物を更に３０分間還流した後、ＬＣ−ＭＳが、還元の完了を示した。次いで、アセトフェノン（３５ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（５０．５ｇ、９００ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を更に１時間還流すると、ＬＣ−ＭＳが、反応の完了及び所望生成物の形成を示した。前記混合物を４０℃に冷まし、塩化メチレン（１Ｌ）で希釈し、次いでセライトを通してろ過し、ろ過液を濃縮した。残留物を塩化メチレン（１Ｌ）中で溶解し、塩水（２×３００ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を約２００ｍＬに濃縮し、ヘキサン（５００ｍＬ）で希釈して、ろ過することにより、所望生成物の最初のバッチとして淡黄色の固体を収集した。母液を濃縮し、アセトニトリルで再結晶化を行い、表題化合物の２度目のバッチを淡黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，陽）：２４０／２４２（３／１）[ＭＨ＋]；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．４６−７．５６（ｍ，４Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４−８．１８（ｍ，３Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）。
２−ピリジン−２−イル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）キノリン
Figure 0004330659
ＴＨＦ（７００ｍＬ）中の７−クロロ−２−ピリジン−２−イルキノリン（３８．２２５ｇ、１５８．８ｍｍｏｌ）、ジボロン（４６．７６５ｇ、１８４．１５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）。ＣＨ２Ｃｌ２（３２．４１３ｇ、３９．６９ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（３８．９６ｇ、３９６．９ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物中へ、１０分間Ｎ２を泡出した。次いで、この混合物を還流下で７２時間撹拌した。室温に冷ました後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）を添加した。有機層を収集し、水相をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。混合した有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、セライトパッドを通してろ過し、真空濃縮して、〜２００ｍＬの量に真空濃縮した。その黒色の溶液を、シリカの短カラムに通し、ＥｔＯＡｃ（〜１８００ｍＬ）で洗浄した。生じた有機相を濃縮し（〜２００ｍＬ）、別のシリカ短カラムに通した。生じたＥｔＯＡｃ溶液の色が、薄茶色からオレンジ色に変わるまで、上記の処理過程を繰返した。現時点で、大部分の触媒を除去した。ＥｔＯＡｃ溶液を、減圧下にて〜１００ｍＬに濃縮した。ろ過することにより、砕けた生成物を収集した。大部分の生成物を取得するまで、上記の処理過程を数回繰返した。全バッチを混合し、表題化合物を灰白色の固体生成物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．４１（ｓ，１２Ｈ），７．４７−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−８．０３（ｍ，２Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７４−８．７７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３３３．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．３０分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
２−ピリジン−３−イル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）−キノリン
Figure 0004330659
２−ピリジン−２−イル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）キノリンに対する方法に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３３３．４（Ｍ＋１），ｔＲ（ｐｏｌａｒ−５分）＝３．７分。
２−ピリジン−４−イル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）キノリン
Figure 0004330659
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の７−クロロ−２−ピリジン−４−イルキノリン（２４０．７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ジボロン（２９４．６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、イミダゾリウムリガンド（２５．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（２４５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物中へ、１０分間Ｎ２を泡出した。次いで、この混合物をＮ２下で一晩還流した。溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ）により残留物を精製し、所望の表題化合物及び２−ピリジン−４−イルキノリンの混合物を得た。この混合物を、次の段階で直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．４１（ｓ，１２Ｈ），７．５８−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７−８．１０（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．７７−８．８０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３３３（ＭＨ＋）。
ピリジニル由来のキノリン調製に対する一般方法：７−クロロ−２−ピリジン−２−イルキノリン
Figure 0004330659
鉄粉（１６７ｇ、２９９０ｍｍｏｌ）、水（６０ｍＬ）及び濃塩酸（３ｍＬ、〜３６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）中の４−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒド（５５．７ｇ、３００ｍｍｏｌ）の溶液へ、連続的に添加した。９５℃で１０分間（機械的に）撹拌した後、濃塩酸のもう別のアリコート（２ｍＬ、〜２４ｍｍｏｌ）を添加した。９５℃で、更に８０分間撹拌した。１−ピリジン−２−イルエタノン（３３ｍＬ、２９４．１ｍｍｏｌ）及び固体のＫＯＨ（５０．５ｇ、９００ｍｍｏｌ）を、慎重に少量ずつ添加した。生じた混合物を、９５℃で４時間撹拌した。室温に冷ました後、反応物をジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを通してろ過した。ろ過液を約１００ｍＬに濃縮した。所望の沈殿生成物を、ろ過により収集した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３７−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｔ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７４−８．７５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２４１（ＭＨ＋，３５Ｃｌ），２４３（ＭＨ＋，３７Ｃｌ）；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．９５分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
７−クロロ−２−ピリジン−３−イルキノリン
Figure 0004330659
ピリジニル由来のキノリンに対する一般方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．４７（ｄｑ，Ｊ＝０．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５０−８．５３（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），９．３５（ｄｄ，Ｊ＝０．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）；ｍ／ｚ２４１（ＭＨ＋，３５Ｃｌ），２４３（ＭＨ＋，３７Ｃｌ）；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３５分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
７−クロロ−２−ピリジン−４−イルキノリン
Figure 0004330659
ピリジニル由来のキノリンに対する一般方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−８．０６（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７９−８．８１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）；ｍ／ｚ２４１（ＭＨ＋，３５Ｃｌ），２４３（ＭＨ＋，３７Ｃｌ）；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２２分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
４−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒド
Figure 0004330659
ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中の４−クロロ−２−ニトロトルエン（５１４．８ｍｇ、３．０００ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．２００ｍｌ、１０７４ｍｇ、９．０００ｍｍｏｌ）の溶液を、密閉管内で１３５℃にて１５時間加熱した。反応混合物を、室温に冷まし、水（６．１８ｍｌ）及びＤＭＦ（３．０９ｍｌ）中の２０℃のＮａＩＯ４（１９２６ｍｇ、９．０００ｍｍｏｌ）溶液へ滴下した。３時間後、混合物を水（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。抽出物を水（３×１５ｍＬ）及び塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。固体をろ過し、溶媒を真空除去した後、４−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒドの茶色の固体を得た（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３、６８、４１０４−４１０７）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．７４−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．９４−７．９６（ｍ，１Ｈ），８．１１−８．１２（ｍ，１Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ）。
４−メチル−２−フェニル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン
Figure 0004330659
Ａｒ下にて、無水ＴＨＦ（１８ｍＬ）中の７−クロロ−４−メチル−２−フェニルキノリン（３３５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（２，６−ジ−ｉ−プロピルフェニル）イミダゾリウムクロリド（６７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物を、２１時間加熱還流した。次いで、反応物を、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（２，６−ジ−ｉ−プロピルフェニル）イミダゾリウムクロリド（６７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に再度加え、排気して、ドライアイス−アセトン浴中で冷却中、Ａｒ（４×）を補給した。反応混合物を、２７時間加熱還流した。混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、洗浄して（塩水、２×２０ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、薄茶色のゴム状物を生成した。その物質をヘキサン中に取り入れ、表題化合物を黄色の固体として取得し、一層せずに次の段階で使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）；ｍ／ｚ３４６．２（１００）[ＭＨ＋]，ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．９９分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｎｏｎｐｏｌａｒ＿５分）。
７−クロロ−４−メチル−２−フェニルキノリン
Figure 0004330659
１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エタノン（０．８６８ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）及び[Ｈｂｉｍ]ＢＦ４（１．５０ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）ヘ、アセトフェノン（０．６６ｍＬ，５．６９ｍｍｏｌ）をＡｒ下にて添加した。反応混合物を、１００℃で５７時間加熱し、次いで室温に冷まして、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー（７０ｇ、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ０：１００−＞１：４０−＞１：３０）により精製し、僅かに着色した油状物を得た。その物質を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中で溶解し、室温にて２．５日間ＰＳ−Ｔｓ−ＭＨＮＨ２（２．０７ｇ、２．８７ｍｍｏｌ／ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）と撹拌し、次いでＭＰ−カルボナート（〜０．２５ｇ、２．７４ｍｍｏｌ／ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）と４時間撹拌した。セライトでろ過することにより、樹脂を除去した。残留物及びセライトを、ＤＣＭで数回すすいだ。ろ過液を減圧下で濃縮し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８−８．１２（ｍ，３Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４６（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２５４．２４（３５）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．８２分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｎｏｎｐｏｌａｒ＿５分）。
１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エタノン
Figure 0004330659
氷−Ｈ２Ｏ浴中で冷却し、しっかりと撹拌した、２−アミノ−４−クロロベンゾニトリル（１．００ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）溶液へ、ＭｅＭｇＣｌ（ＴＨＦ中の３．０Ｍ、６．５ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）を、５分間にわたり滴下した。その間、反応物は、黄色の濃厚な懸濁液となった。その温度で１時間撹拌した後、冷却浴を取り除き、反応物を室温で２１時間撹拌した。生じた淡黄色の懸濁液を−６０℃に冷却し、ＨＣｌ水溶液（５Ｍ、８ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を、〜３分間にわたり滴下して処理した。混合物を、冷却浴内でゆっくりと室温に温めた。後に、追加のＨＣｌ水溶液（５Ｍ、６．５ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を添加した。Ｅｔ２Ｏ層を分離し、固体のＫＯＨを添加することにより、水相を塩基性化（ｐＨ４−５）して、後にＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。Ｅｔ２Ｏ及びＥｔＯＡｃ層を混合し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、表題物質を取得し、一層精製なしで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｂｒ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１７０．０７（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．１２分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
４−メチル−２−フェニル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン
Figure 0004330659
Ａｒ下にて、乾燥７−クロロ−４−メチル−２−フェニルキナゾリンを含有するフラスコを、ＫＯＡｃ（８０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１５１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＰｄ[Ｐ（Ｃ６Ｈ１１）３]２（Ｓｔｒｅｍ、２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた（触媒を迅速に添加し、空気に触れるのを最低限に抑えた。）。還流冷却器を装備し、この装備が迅速に排気を行い、Ａｒ（３×）を補給した。無水１，４−ジオキサンをシリンジ（２ｍＬ）で添加し、反応混合物を、室温で３０分間撹拌し（茶色の溶液）、次いで８０℃で３日間加熱した。反応物を高真空下で３５℃にて蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００：０．５−１０：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７０−８．５６（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．４３（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，１２Ｈ）。
４−メトキシ−２−フェニル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン
Figure 0004330659
４−メチル−２−フェニル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリンのように、７−クロロ−４−メトキシ−２−フェニルキナゾリン（１８９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）から合成した。灰白色の固体。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４７．２（２０）ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２８１．２（１００）［ＭＨ＋−８２］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．１９分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
４，７−ジクロロ−２−フェニルキナゾリン
Figure 0004330659
ＰＯＣｌ３（４０ｍＬ）中の７−クロロ−２−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（３．１１ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下にて９０℃で２日間撹拌しながら加熱した。反応物を室温に冷まし、高真空下で蒸発乾固した。ＮＨ３／ｉ−ＰｒＯＨ（２Ｍ、４５ｍＬ）中の懸濁液のように、残留物を、Ａｒ下にて０℃で３０分間撹拌した。後に、ＤＣＭ（〜１００ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。ＮＨ４ＯＨ水溶液（濃縮、５０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。有機相を洗浄し（飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ，塩水）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、表題化合物を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．５６−８．４６（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，３Ｈ）。
７−クロロ−４−メチル−２−フェニルキナゾリン
Figure 0004330659
ＭｅＭｇＣｌ（ＴＨＦ中３．０Ｍ、０．３６ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４，７−ジクロロキナゾリン（２９７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＦｅ（ａｃａｃ）３（３８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の赤い溶液へ、室温でＡｒ下にて滴下した。添加すると、反応物が黒色になった。室温で３時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を添加し、反応物を一晩放置した。水層をＤＣＭ（３×）で抽出した。混合した有機物を洗浄し（０．１３Ｍクエン酸水溶液（２×）、塩水）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０ｇ、ヘキサン中０−３％ＥｔＯＡｃ）により粗製物質を精製し、表題化合物を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６５−８．５６（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．４６（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ）。
７−クロロ−４−メトキシ−２−フェニルキナゾリン
Figure 0004330659
還流冷却器を備えた、４，７−ジクロロキナゾリン（２５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを排気し、Ａｒで数回補給した。ＭｅＯＮａ（２ｍＬ、ＭｅＯＨ中２５重量％、８．７ｍｍｏｌ）及び無水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、反応混合物を、Ａｒ下にて５時間加熱還流した。反応物を室温に冷まし、室温で一晩保存して、ＤＣＭ（８０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）間に分配した。水層をＤＣＭ（１×）で抽出した。混合した有機物を洗浄し（塩水）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、表題化合物を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５５−８．６２（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，３Ｈ）。
２−フェニル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン
Figure 0004330659
Ａｒ下にて、７−クロロ−２−フェニルキナゾリン（７６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を含有したフラスコを、ＫＯＡｃ（４７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（８８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＣｙ３）２（１３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）でＣｈａｒｇｅｄ（Ｐ４２１）して、空気に触れるのを最低限に抑えた。還流冷却器を装備し、この装備によって迅速に排気を行い、Ａｒ（３×）を補給した。無水１，４−ジオキサンをシリンジ（５ｍＬ）で添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌し、後に８０℃（浴温）で９２時間加熱した。次いで反応物を蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０：１から１０：３のヘキサン：ＥｔＯＡｃ、次いで２：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ９．４９（ｓ，１Ｈ），８．７０−８．６０（ｍ，２Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，２Ｈ），７．６０−７．４６（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｓ，１２Ｈ）。
７−クロロ−２−フェニルキナゾリン
Figure 0004330659
７−クロロ−２−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ３（２ｍＬ）中で懸濁し、撹拌しながら２４時間５０℃に加熱した。後に、反応物を９０℃に１６時間加熱した。湿気への曝露を最低限にして、粗混合物を減圧下で蒸発乾固し、Ａｒ下にて氷−Ｈ２Ｏ浴で冷却しながら、２Ｍ ＮＨ３／ｉ−ＰｒＯＨ（８ｍＬ）で処理した。混合物をＤＣＭ及びＨ２Ｏ間に分配し、有機層を洗浄し（Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３及び塩水）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、粗製物質を取得し、次の脱塩素段階で直接使用した。前記粗製物質（３１ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）及びトシルヒドラジド（６３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中で溶解し、６０℃で（一晩、浴温）加熱し、次いで４時間還流した。減圧下で溶媒を除去し、Ａｒ下にて、無水ＰｈＭｅ（１０ｍＬ）及び無水ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（５ｍＬ）中で、固体の残留物を８０℃（浴温）にて６３時間加熱した。反応物を室温に冷まし、ろ過することにより、淡黄色の沈殿物を収集し、ＰｈＭｅ及びＤＣＭ（２×）で洗浄した。収集したＮａ２ＣＯ３水溶液（１０％、１０ｍＬ）中の個体を、９０℃にて予熱した浴中に入れた。その温度で４５分間撹拌した後、反応物を冷却し、室温で一晩放置した。粗反応混合ぶ物をＤＣＭ（３×）で抽出し、洗浄して（Ｈ２Ｏ、塩水）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００：０−＞１０：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し、表題化合物を、淡オレンジ色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．６３−８．５６（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５０（ｍ，４Ｈ）。
７−クロロ−２−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 0004330659
Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のＮ−（５−クロロ−２−シアノフェニル）ベンズアミド（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、ＮａＯＨ（１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ２（Ｈ２Ｏ中３０％、０．２５ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を順々に添加した。反応物を８０℃に２４時間加熱し、次いで室温に冷まして、室温で１日撹拌した。ＨＣｌ水溶液（２Ｍ、６ｍＬ）を添加すると濃厚な沈殿物を形成し、ろ過により収集した。ろ過ケーキをＨ２Ｏで数回洗浄し、表題化合物を乳白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２５７．１（１００）[ＭＨ＋]；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３４分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
Ｎ−（５−クロロ−２−シアノフェニル）ベンズアミド
Figure 0004330659
Ａｒ下にて氷−Ｈ２Ｏ浴で冷却した、無水ピリジン（３８ｍ、４７５ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（３００ｍＬ）中の２−アミノ−４−クロロベンゾニトリル（７．２５ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＰｈＣＯＣｌ（５．８ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を、冷却浴中でゆっくりと室温に温め、次いで室温で一晩撹拌した。反応混合物を洗浄し（Ｈ２Ｏ、２Ｍ ＨＣｌ水溶液（２×）、Ｈ２Ｏ、塩水）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、表題化合物を白い固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２５７．１（１００）[ＭＨ＋]；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２７分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
８−フルオロ−２−フェニル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）−キノリン
Figure 0004330659
無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の７−クロロ−８−フルオロ−２−フェニルキノリン（９２３ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（１０６０ｍｇ、４．１５ｍｏｌ）、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデンヒドロクロリド（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（８８０ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を、窒素下で一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。混合物をセライトを通してろ過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。生じた有機層を、塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過して濃縮した。ジクロロメタン及びヘキサンを使用して粉砕し、表題化合物を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２．６Ｈｚ），８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，８．６Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，２．５Ｈｚ），７．４７−７．３７（３Ｈ，ｍ），１．２７（１２Ｈ，ｓ）。
７−クロロ−８−フルオロ−２−フェニル−キノリン
Figure 0004330659
トルエン（２５ｍＬ）中の３−クロロ−２−フルオロアニリン（２．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びトランス−シンナムアルデヒド（２．６４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液へ、６Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加した。生じた懸濁液を、４０時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を、５Ｎ ＮａＯＨ溶液（２００ｍＬ）中へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を、塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、ＭｅＯＨ中で溶解し、ＳＣＸ−２カートリッジ（５０ｇ／１５０ｍＬ）上に置き、生成物をＭｅＯＨで溶出し、表題化合物を黄色の固体として得た。更に、前記表題化合物を、次のとおり調製し得る：４−ブロモ−７−クロロ−８−フルオロ−２−フェニル−キノリン（６．０ｇ、０．０１８ｍｏｌｅ）及びＴＨＦ（２４０ｍＬ）を、窒素雰囲気下にて、磁気撹拌棒を備えた３首の１Ｌ丸底フラスコ中で混合した。反応物を撹拌し、ＴＨＦ／液体窒素浴で−１００℃に冷却した。ヘキサン（７．３４ｍＬ）中の２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウムを、３分間にわたり滴下し、−９０℃を超えないようにした。溶液が淡緑色に変わり、数分後には濃くなった。ｎ−ブチルリチウムの添加３分後、酢酸（１．２２ｍＬ、０．０２１４ｍｏｌｅ）を添加した。冷却浴を取り除き、反応物を２０分間撹拌した。処理を行なうため、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル２５０ｍＬとともに混合物を１Ｌ分液漏斗へ移した。層を分離し、有機層を塩水２×６０ｍＬで洗浄した。有機溶液を、シリカゲルの短パッドを通して吸引ろ過し、酢酸エチルですすいだ。ろ過液を真空濃縮し、残留物を高真空下に一晩置いて、粗生成物を得た。塩化メチレンから、シリカゲル５５ｍＬ上で前記粗生成物を予め吸着した。トルエン１００ｍＬを添加し、スラリーをロータリーエバポレーターで濃縮し、微細粉末を得た。この粉末をシリカカラムに加え、クロマトグラフにかけて（４：３ヘキサン／塩化メチレン）、表題化合物を白い固体として得た。前記固体を再度クロマトグラフにかけ、次いで４５℃にて一晩真空オーブン中に入れ、非常に純粋な生成物を白い固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．２４−８．２１（３Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５８−７．４８（５Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２５８．１３［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．６４（ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ，ｎｏｎ−ｐｏｌａｒ＿５分）。
８−フルオロ−４−メチル−２−フェニル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）キノリン
Figure 0004330659
７−クロロ−８−フルオロ−４−メチル−２−フェニルキノリン（３９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（４２３ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３５２ｍｇ、３．５９ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（９．７ｍｇ、０．０４３ｍｏｌ）、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデンヒドロクロリド（３７ｍｇ、０．０８６ｍｏｌ）及びＴＨＦ（２．９ｍＬ）を、還流冷却器を備えた２５ｍＬの丸底フラスコ中で混合した。反応物を撹拌し、３サイクルの真空−アルゴンに供し、次いで２日間還流した。前記反応物を冷却し、ＴＨＦですすぎ溶出するシリカゲルのパッドを通してろ過した。溶媒を真空蒸発し、残留物をヘキサン１５ｍＬ中で撹拌した。固体を収集し、ヘキサンで洗浄して、真空下に一晩置き、表題化合物を白い結晶固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．３７（ｓ，１２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），７．５２−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．７０−７．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３＆５．６Ｈｚ），７．８７−７．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．２７−８．３０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３４９．９３（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣｔＲ＝３．９４分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｎｏｎｐｏｌａｒ＿５分）。
７−クロロ−８−フルオロ−４−メチル−２−フェニルキノリン
Figure 0004330659
４−ブロモ−７−クロロ−８−フルオロ−２−フェニルキノリン（１．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ボロン酸メタン（１９６ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．４ｇ、９．８ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を混合し、１０ｍＬの丸底フラスコ中で撹拌した。このフラスコを、３サイクルの真空−アルゴンに供した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、再度、３サイクルの真空−アルゴンに供した。前記反応物を、１０８℃（外部温度）で２７時間加熱し、この時点で、前記反応物を冷却して、酢酸エチル（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機物を混合し、炭酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。ヘキサン：塩化メチレン２：１で溶出するシリカゲル上で、残留物をクロマトグラフにかけた。表題化合物を白い固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．７５（ｓ，３Ｈ），７．４７−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．６９−７．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９＆１．６Ｈｚ），７．７７（ｓ，１Ｈ），８．１８−８．２１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：２７２．０７（１００）［ＭＨ＋］，２７４．０３（３０）［（Ｍ＋２）Ｈ＋］；ＨＰＬＣｔＲ＝３．８０分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｎｏｎｐｏｌａｒ＿５分）。
４−ブロモ−７−クロロ−８−フルオロ−２−フェニル−キノリン
Figure 0004330659
オキシ臭化リン（１９ｇ、０．０６６ｍｏｌｅ）、７−クロロ−８−フルオロ−２−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン（６．２ｇ、０．０２２ｍｏｌｅ）及びアセトニトリル（４０ｍＬ）を、磁気撹拌棒を備えた１５０ｍＬの耐圧瓶中で混合した。フラスコを、１００℃で加熱し、一晩撹拌した。加熱を取り除き、氷−水浴を設置した。１０分後、前記瓶を開け、冷却し撹拌中の反応物へ水（６０ｍＬ）を添加した。反応を停止し、約５０℃に発熱した。１０分の撹拌後、微細なろ過性の固体を形成したが、反応物を１００ｍＬ、次いで３×５０ｍＬの塩化メチレンで抽出した。抽出物を混合し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、シリカゲルの短パッドを通して吸引ろ過し、塩化メチルですすいだ。ろ過液を真空濃縮し、４５℃で１時間高真空下に置き、粗生成物を得て、エタノール１００ｍＬから再結晶化し、吸引ろ過して収集し、エタノールで洗浄した。精製した生成物を、４５℃で１時間真空オーブン乾燥させ、表題化合物を白い固体として得た。第２の生成物を取得した。母液を濃縮し、次いでヘキサン／塩化メチレン１：１を伴うシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、第２の生成物と混合し、追加の物質を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．４９−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．８７−７．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ＆Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１５−８．１８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ＆Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．２１（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣｔＲ＝４．１５分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｎｏｎｐｏｌａｒ＿５分）。
７−クロロ−８−フルオロ−２−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン
Figure 0004330659
３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステル（９．２ｇ、０．０２９ｍｏｌｅ）及びポリリン酸（１６０ｍＬ，３．０ｍｏｌｅ）を混合し、外部温度１７５℃で４０分間窒素下にて機械で撹拌した。反応物を、まだ熱い間に撹拌し、水ですすぎながら撹拌中の氷水８００ｍＬ上へ注いだ。混合物は微細懸濁液で、一晩撹拌した。一晩の撹拌後、前記混合物をろ過して、固体を収集した。前記固体を、水４×１５０ｍＬ、次いで４：１のエーテル／メタノール４×１５０ｍＬで洗浄した。前記固体を４５℃で４時間真空オーブン中に入れ、表題化合物を灰白色の生成物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ６．５８（ｂｒ，１Ｈ），７．５０−７．５４（ｄのｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ＆Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６０−７．６４（ｍ、３Ｈ），７．８２−７．８４（ｍ、２Ｈ），８．０７−８．０９（ｄのｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ＆Ｊ＝８．７Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２７４．０３（１００）[ＭＨ＋]，２７５．９９（３０）［（Ｍ＋２）Ｈ＋］．ＬＣＭＳｔＲ＝２．９７分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステル
Figure 0004330659
２−フルオロ−３−クロロアニリン（７．５５ｍＬ、０．０６８７ｍｏｌｅ）、エチルベンゾイルアセタート（１３．２ｇ、０．０６８７ｍｏｌｅ）及びｐ−トルエンスルホン酸（１．１８ｇ、０．００７ｍｏｌｅ）を、磁気撹拌棒を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコ中でトルエン（６０ｍＬ）と混合した。反応物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ排水器で還流にて撹拌した。３時間後、還流を停止した。生成混合物を冷却し、次いで、塩化メチレンを伴い、シリカゲルの短パッドに通し、真空濃縮した。高真空下で１時間置き、油状物を得た。前記油状物を、ヘキサン１００ｍＬ中で一晩撹拌し、次いで吸引ろ過して、固体不純物を除去した。ろ過液を濃縮し、高真空に置き、油状物を得た。前記油状物を、ヘキサン、酢酸エチル（８：１）でクロマトグラフにかけ、１時間高真空下に置き、表題化合物を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．３０−１．３４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２０−４．２５（Ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．１３（ｓ，１Ｈ），６．１９−６．２３（ｔ，１Ｈ），６．６０−６．６５（ｄのｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．７＆Ｊ＝８．２），６．８８−６．９２（ｄのｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．５＆Ｊ＝６．６），７．２９−７．３７（ｍ，５Ｈ），１０．２１（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３１９．９９（１００）［ＭＨ＋］，３２２．０２（３０）［（Ｍ＋２）Ｈ＋］．
２−フェニル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）−４−トリフルオロメチル−キノリン
Figure 0004330659
７−クロロ−２−フェニル−４−トリフルオロメチル−キノリン（１．０ｇ、０．００３３ｍｏｌｅ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（０．９６ｇ、０．００３８ｍｏｌｅ）、酢酸カリウム（０．７８ｇ、０．００８１ｍｏｌｅ）、酢酸パラジウム（０．０２２ｇ、０．０００１ｍｏｌｅ）及び１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデンヒドロクロリド（０．０８３ｇ、０．０００２ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中で混合した。反応物を撹拌し、５分間アルゴンでパージした。次いで前記反応物を、アルゴン雰囲気下にて還流で一晩撹拌した。前記反応物を冷却し、次いでシリカゲルのパッドを通して吸引ろ過した。ろ過液を真空濃縮し、ヘキサン中に取り出した。褐色の綿状沈殿物を形成し、ろ過した。ろ過液を真空濃縮して、茶色の油状物を得た。ヘキサン、ＴＨＦ（６０：１）を伴うシリカゲル上で、前記油状物をクロマトグラフにかけ、ＴＨＦで流し、表題化合物を褐色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．３８（ｓ，１２Ｈ），７．５８−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．９７−８．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１＆８．５Ｈｚ），８．１０−８．１３（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝２．１＆Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．３８−８．４０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．１＆８．１Ｈｚ），８．５２−８．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４００．０（１００）［ＭＨ＋］．
７−クロロ−２−フェニル−４−トリフルオロメチル−キノリン
Figure 0004330659
２５０ｍＬの３首丸底フラスコ中の４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１，１，１−トリフルオロ−４−フェニル−ブト−３−エン−２−オン（２．８ｇ、０．００８６ｍｏｌｅ）及びポリリン酸（６０ｍＬ）を、窒素雰囲気下にて内部温度１６５℃で３時間機械的に撹拌した。反応物を、撹拌中の氷水（６００ｍＬ）上に注いだ。生成物を沈殿し、吸引ろ過により収集して、水で洗浄し、一晩空気乾燥させた。ブフナー漏斗中に固体が残り、水中急冷からのビーカーを真空濃縮したフラスコ中にすすぎ、次いでろ過した試料と混合し、ヘキサン／塩化メチレン３：１を伴うシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、表題化合物を白い固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５３−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．６０−７．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２＆Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．０６−８．０９（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝１．９＆Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．１６−８．２０（ｍ，３Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）；１９Ｆ ＮＭＲδ−６１．４８；ＭＳ（ＥＳ＋）：３０８．０（１００）［ＭＨ＋］，３１０．０（３０）［Ｍ＋２Ｈ＋］．
４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１，１，１−トリフルオロ−４−フェニル−ブト−３−エン−２−オン
Figure 0004330659
１首の丸底フラスコ中ヘ、１，１，１−トリフルオロ−４−フェニル−ブト−３−イン−２−オン（２．０ｇ、０．０１ｍｏｌｅ）、メタノール（５ｍＬ）及びｍ−クロロアニリン（０．９６１ｍＬ、０．００９１ｍｏｌ）を添加した。反応物を撹拌した。１時間後、ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ヘキサン／塩化メチレン１：１）が、反応の完了が近いことを示した。１．５時間後、生成物を真空濃縮して、オレンジ色の油状物を取得し、高真空で一晩置き、黄色のゴム状物を得た。ヘキサン、塩化メチレン２：１を伴うシリカゲル上で、粗生成物をクロマトグラフにかけ、表題化合物を黄色のゴム状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ５．７４（ｓ，１Ｈ），６．６７−６．６９（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｎｍ，１Ｈ），７．０８−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．４３−７．４７（ｔｔ，１Ｈ），１２．３９（ｂｓ，１Ｈ）。
１，１，１−トリフルオロ−４−フェニル−ブト−３−イン−２−オン
Figure 0004330659
フェニルアセチレン（１０．８ｍＬ、０．０９８ｍｏｌｅ）を、窒素雰囲気下にて３首の丸底フラスコ中に添加した。ＴＨＦ（１００ｍＬ）を添加し、反応物を撹拌して、０℃に冷却した。ヘキサン（３６ｍＬ、０．０８９ｍｏｌｅ）中の２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウムを、０℃で３０分間にわたりシリンジで添加した。反応物を、０℃で３０分間撹拌した。トリフルオロ酢酸エチル（５．３１ｍＬ、０．０４５ｍｏｌｅ）を、−６０℃から−５０℃で１０分間にわたりシリンジを通して添加した。前記反応物を、−７０℃で１時間撹拌した。水（６０ｍＬ）中の塩化アンモニウム２８％ｗ／ｗを添加し、混合物を、エーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、次いで高真空下で２時間放置し、オレンジ色の油状物を得た。２：１のヘキサン、塩化メチレンを伴うシリカゲル上で、前記油状物をクロマトグラフにかけ、表題化合物を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．４４−７．４８（ｔｔ，２Ｈ），７．５５−７．６０（ｔｔ，１Ｈ），７．６７−７．７０（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７７．５４（ｓ）。
１−ブロモ−３−シクロブチル−イミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−８−イルアミン
Figure 0004330659
ＩＰＡ（３ｍＬ）中の１−ブロモ−８−クロロ−３−シクロブチルイミダゾ[１，５−ａ]ピラジン（３４１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて３分間ＮＨ３（ｇ）で飽和した。管を密閉し、１００℃で１７時間加熱した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、減圧下で濃縮して、表題化合物を白い固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｂｒ，２Ｈ），３．７０（ｑｕｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５５−２．３５（ｍ，４Ｈ），２．１８−１．９３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２６７．１（１００），２６９．１（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．７０分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
３−シクロブチル−１−ヨードイミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−８−アミン
Figure 0004330659
ＩＰＡ（１００ｍＬ）中の８−クロロ−３−シクロブチル−１−ヨードイミダゾ[１，５−ａ]ピラジン（７５９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を含有するＰａｒｒボンベを、０℃にて５分間ＮＨ３（ｇ）で飽和し、次いで密閉して、１１５℃で３８時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）間に分配し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機画分を、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、表題化合物を白い固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｂｒ，２Ｈ），３．７３（クインテット，Ｊ＝０．８Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６０−２．３８（ｍ，４Ｈ），２．２０−１．９０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３１５．９（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．７５分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
１−ブロモ−８−クロロ−３−シクロブチルイミダゾ[１，５−ａ]ピラジン
Figure 0004330659
ＤＣＭ（９０ｍＬ）中の８−クロロ−３−シクロブチルイミダゾ[１，５−ａ]ピラジン（０．７５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の透明で、しっかり撹拌して冷却した（０℃）溶液へ、ＤＣＭ（９０ｍＬ）中のＢｒ２（０．２８ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を３４分間にわたり添加した。反応物が、添加が終わる頃に淡オレンジ色の懸濁液となった。その温度で１０分間撹拌し、次いで室温で減圧下にて濃縮した。混合物を、Ｈ２Ｏ（〜２０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液でｐＨ７−９に塩基性化し、ＤＣＭ（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機層を、洗浄し（飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（５０ｇカートリッジ、１００％ＤＣＭ）により精製し、表題化合物を灰白色の固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｌ２Ｃｌ２）δ７．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｑｕｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４８−２．３３（ｍ，４Ｈ），２．１３−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２８６．１（９０），２８８．０（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３３分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
８−クロロ−３−シクロブチル−１−ヨードイミダゾ[１，５−ａ]ピラジン
Figure 0004330659
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の８−クロロ−３−シクロブチルイミダゾ[１，５−ａ]ピラジン（１０５８ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）及びＮＩＳ（１１４６ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下にて６０℃で６時間撹拌した。反応物を、ＤＣＭ（〜４００ｍＬ）で希釈し、洗浄して（Ｈ２Ｏ、塩水）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（５０ｇカートリッジ、１０：１−８：１−７：１−６：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により、粗製物質を精製し、表題化合物を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（クインテット，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６２−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．３２−１．９８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３３４．０（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３８分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
８−クロロ−３−シクロブチル−イミダゾ[１，５−ａ]ピラジン
Figure 0004330659
（８−クロロ−３−（３−メチレン−シクロブチル）−イミダゾ[１，５−ａ]ピラジン）の方法に従って調製した。
シクロブタンカルボン酸（３−クロロ−ピラジン−２−イルメチル）−アミド
Figure 0004330659
３−メチレン−シクロブタンカルボン酸（３−クロロピラジン−２−イルメチル）−アミドの方法に従って調製した。
[３−（８−アミノ−１−ヨードイミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−３−イル）シクロブチル]メタノール
Figure 0004330659
Ｐａｒｒ反応器へ、シス−３−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−３−イル）シクロブチルメチル４−ニトロベンゾアート（１．００ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）及びｉ−ＰｒＯＨ（３０ｍＬ）を添加した。混合物中へ、−７８℃で５分間アンモニアガスを泡出した。前記反応器を密閉し、撹拌しながら１１０℃で６０時間加熱した。−７８℃に冷却後、反応器を開け（減圧後）、反応混合物を、フラスコに移した。ｉ−ＰｒＯＨを除去し、残留物を４Ｎ ＨＣｌ（水）及びＥｔＯＡｃの混合物４０ｍＬ（１：１）中で、加熱下にて溶解した。層を分離し、水相を、０℃にて固体のＫＯＨでｐＨ＝＞１１に慎重に塩基性化した。塩基性化中に形成した結晶を、ろ過を通して収集し、水（３ｍＬ×３）で洗浄して、乾燥させ、所望の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ２．０２−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．４６（ｍ，３Ｈ），３．３１−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．７３（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４４．９６；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．５２分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
シス−３−（８−クロロイミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−３−イル）シクロブチルメチルトルエン−４−スルホナート及びトランス−３−（８−クロロイミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−３−イル）シクロブチルメチルトルエン−４−スルホナートを、次のとおり調製した：ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中の[３−（８−クロロイミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−３−イル）シクロブチル]メタノール（シス異性体及びトランス異性体の〜５：１の混合物、前反応からの未知量のシクロオクタン−１，５−ジオールを混入、１１８．８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸無水物（２４４．８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を、室温で１５時間撹拌した。溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：４／１から１／１）により、残留物を精製し、シス−及びトランス−の各表題化合物を得た：
シス−３−（８−クロロイミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−３−イル）シクロブチルメチルトルエン−４−スルホナート
Figure 0004330659
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．２５−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．８６（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．７５（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝０．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３９２．０６（ＭＨ＋，３５Ｃｌ），３９４．０１（ＭＨ＋，３７Ｃｌ）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３２分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
トランス−３−（８−クロロイミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−３−イル）シクロブチルメチルトルエン−４−スルホナート
Figure 0004330659
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．３６−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．６２−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．８７（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．８３（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３９２．０６（ＭＨ＋，３５Ｃｌ），３９４．０１（ＭＨ＋，３７Ｃｌ）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３８分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
ｐ−トルエンスルホン無水物の代わりに、４−ニトロベンゾイルクロリドを使用したことを除き、シス−３−（８−クロロイミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−３−イル）シクロブチルメチルトルエン−４−スルホナート及びトランス−３−（８−クロロイミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−３−イル）シクロブチルメチルトルエン−４−スルホナートの調製に対する一般方法に従い、シス−３−（８−クロロイミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−３−イル）シクロブチルメチル４−ニトロベンゾアート及びトランス−３−（８−クロロイミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−３−イル）シクロブチルメチル４−ニトロベンゾアートを調製した。
シス−３−（８−クロロイミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−３−イル）シクロブチルメチル−４−ニトロベンゾアート
Figure 0004330659
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．５１−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．９２−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８２（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝０．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３８７．００（ＭＨ＋，３５Ｃｌ），３８９．０２（ＭＨ＋，３７Ｃｌ）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．４２分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
トランス−３−（８−クロロイミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−３−イル）シクロブチルメチル４−ニトロベンゾアート
Figure 0004330659
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．４６−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．８１（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９３（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３８７．００（ＭＨ＋，３５Ｃｌ），３８９．０２（ＭＨ＋，３７Ｃｌ）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．４５分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
ｐ−トルエンスルホン無水物の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシランを使用したことを除き、シス−３−（８−クロロイミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−３−イル）シクロブチルメチルトルエン−４−スルホナート及びトランス−３−（８−クロロイミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−３−イル）シクロブチルメチルトルエン−４−スルホナートの調製に対する一般方法に従い、シス−３−[３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）シクロブチル]−８−クロロイミダゾ[１，５−ａ]ピラジン及びトランス−３−[３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）シクロブチル]−８−クロロイミダゾ[１，５−ａ]ピラジンを調製した。
シス−３−[３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）シクロブチル]−８−クロロイミダゾ[１，５−ａ]ピラジン
Figure 0004330659
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ０．０５（ｓ，６Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），２．３０−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．６７（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６７−３．７２（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝０．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３５２．１４（ＭＨ＋，３５Ｃｌ），３５４．１２（ＭＨ＋，３７Ｃｌ）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．３４分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
トランス−３−[３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）シクロブチル]−８−クロロイミダゾ[１，５−ａ]ピラジン
Figure 0004330659
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ０．０９（ｓ，６Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），２．１７−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．７１（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８０−３．８６（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３５２．１４（ＭＨ＋，３５Ｃｌ），３５４．１２（ＭＨ＋，３７Ｃｌ）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．４１分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
シス−３−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−３−イル）シクロブチルメチル（Ｒ）−ホルミルオキシフェニルアセタート及びトランス−３−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−３−イル）シクロブチルメチル（Ｒ）−ホルミルオキシフェニルアセタート：ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中の[３−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−３−イル）シクロブチル]メタノール（シス異性体及びトランス異性体の〜５：１の混合物、１０９．１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−Ｏ−ホルミルマンデロイルクロリド（７１．５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．１６ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を、室温で１５時間撹拌した。溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：４／１〜１／１）により、残留物を精製し、シス−及びトランス−の各表題化合物を得た。
シス−３−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−３−イル）シクロブチルメチル（Ｒ）−ホルミルオキシフェニルアセタート
Figure 0004330659
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．１８−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．７６（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．６０（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝４．０，６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．０４（ｓ．１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５２５．８４（ＭＨ＋，３５Ｃｌ），５２７．８７（ＭＨ＋，３７Ｃｌ）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．５８分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
トランス−３−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−３−イル）シクロブチルメチル（Ｒ）−ホルミルオキシフェニルアセタート
Figure 0004330659
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．１８−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．８１（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．６４（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄｑ，Ｊ＝５．２，１０．８Ｈｚ，２Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．５０−７．５３（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５２５．８４（ＭＨ＋，３５Ｃｌ），５２７．８７（ＭＨ＋，３７Ｃｌ）；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．６９分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
ｐ−トルエンスルホン無水物の代わりに、４−ニトロベンゾイルクロリドを使用したことを除き、シス−３−（８−クロロイミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−３−イル）シクロブチルメチルトルエン−４−スルホナート及びトランス−３−（８−クロロイミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−３−イル）シクロブチルメチルトルエン−４−スルホナートの調製に対する一般方法に従い、シス−３−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−３−イル）シクロブチルメチル４−ニトロベンゾアート及びトランス−３−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−３−イル）シクロブチルメチル４−ニトロベンゾアートを調製した。
シス−３−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−３−イル）シクロブチルメチル４−ニトロベンゾアート
Figure 0004330659
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．５６−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．９２−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．７４（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５１２．８５（ＭＨ＋，３５Ｃｌ），５１４．８４（ＭＨ＋，３７Ｃｌ）；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．８１分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
トランス−３−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−３−イル）シクロブチルメチル４−ニトロベンゾアート
Figure 0004330659
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．４３−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．８１（ｍ，２Ｈ），３．００−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．８８（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５１２．８４（ＭＨ＋，３５Ｃｌ），５１４．８５（ＭＨ＋，３７Ｃｌ）；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．８４分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
ｐ−トルエンスルホン無水物の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシランを使用したことを除き、シス−３−（８−クロロイミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−３−イル）シクロブチルメチルトルエン−４−スルホナート及びトランス−３−（８−クロロイミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−３−イル）シクロブチルメチルトルエン−４−スルホナートの調製に対する一般方法に従い、シス−３−[３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）シクロブチル]−８−クロロ−１−ヨードイミダゾ[１，５−ａ]ピラジン及びトランス−３−[３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）シクロブチル]−８−クロロ−１−ヨードイミダゾ[１，５−ａ]ピラジンを調製した。
シス−３−[３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）シクロブチル]−８−クロロ−１−ヨードイミダゾ[１，５−ａ]ピラジン
Figure 0004330659
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ０．０５（ｓ，６Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），２．３１−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．６５（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６０−３．６６（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝０．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４７７．９６（ＭＨ＋，３５Ｃｌ）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．２１分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
トランス−３−[３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）シクロブチル]−８−クロロ−１−ヨードイミダゾ[１，５−ａ]ピラジン
Figure 0004330659
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ０．０９（ｓ，６Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），２．３６−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．６３（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７２−３．７８（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝０．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝０．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４７７．９３（ＭＨ＋，３５Ｃｌ），４７９．９６（ＭＨ＋，３７Ｃｌ）；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．７７分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
[３−（８−アミノ−１−ヨードイミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−３−イル）−シクロブチル]メタノール
Figure 0004330659
ｉ−ＰｒＯＨ（２００ｍＬ）中の[３−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−３−イル）シクロブチル]メタノール（６．９ｇ）を、−２０℃で１０分間、ゆっくりとした流れでアンモニアを通すことにより、ＮＨ３（ｇ）で飽和し、次いで、１１０℃にて２日間、Ｐａｒｒボンベ中で加熱した。反応混合物を室温に冷まし、焼結ガラスを通してろ過し、固体の残留物及びＰａｒｒ容器を、ｉ−ＰｒＯＨで数回すすいだ。ろ過液を減圧下で濃縮し、ＮＨ４Ｃｌをまだ含有するオレンジ色の固体（７．９ｇ）を得た。その物質を還流ＭｅＣＮ（２５０ｍＬ）中に取り出し、熱いままろ過した。この段階を、残りの熱いＭｅＣＮ（２００ｍＬ）を用いて繰返した。混合したＭｅＣＮのろ過液を、減圧下で濃縮し、表題化合物をオレンジ色の固体として得た。ＨＰＬＣ：（ｐｏｌａｒ５分）０．５３及び１．５１分；ＭＳ（ＥＳ＋）：３４５．１（１００，Ｍ＋＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，０．２７Ｈ，マイナー異性体），６．９５（ｄ，J＝５．２Ｈｚ，１．２９Ｈ、マイナー異性体と重複），６．６３（ｂｒ，２Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，０．２７Ｈｚ，マイナー異性体），４．５２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（クインテット，Ｊ＝５．６Ｈｚ，０．３２Ｈ，マイナー異性体），３．５４（クインテット，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５２−２．２５（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ）。
[３−（８−クロロ−１−ヨード−イミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−３−イル）−シクロブチル]−メタノール
Figure 0004330659
Ａｒ下にて、無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＮＩＳ（６．３１ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中で溶解した乾燥[３−（８−クロロイミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−３−イル）シクロブチル]メタノール（６．６７ｇ）を添加した。[３−（８−クロロイミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−３−イル）シクロブチル]メタノールを含有するフラスコを、残りの無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）ですすぎ、このすすぎ液を、反応混合物へ添加した。反応物を、６０℃（室温→６０℃〜３０分）に加熱し、この温度で３時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷まし、１Ｍ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（６０ｍＬ）、塩水（６０ｍＬ）及びＤＣＭ（１６０ｍＬ）間に分配した。水層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０−８％ＭｅＯＨ）により精製し、両ＴＬＣ及びＨＰＬＣ上のＵＶにより均一で、ＤＭＦをまだ含有する物質を得た。前記物質を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中で溶解し、水（３×４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、表題化合物を淡黄色の固体として得た。ＨＰＬＣ（ｐｏｌａｒ５分）２．５２分；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（相対強度）３６４．０（１００，Ｍ＋＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，０．２２Ｈ，マイナー異性体），７．２９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，０．２３Ｈ，マイナー異性体），３．８３−３．８０（ｍ，０．７Ｈ），３．７２−３．６２（ｍ，３Ｈ），２．７５−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．３２（ｍ，１−２Ｈ）。
[３−（８−クロロ−イミダゾ[１，５−ａ]ピラジン−３−イル）−シクロブチル]−メタノール
Figure 0004330659
Ａｒ下にて−７８℃で、無水ＴＨＦ（２５５ｍＬ）中の８−クロロ−３−（３−メチレンシクロブチル）イミダゾ[１，５−ａ]ピラジン（４．４８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の溶液へ、９−ＢＢＮ（６１．２ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、３０．６ｍｍｏｌ）を、８分間にわたり滴下した（懸濁液）。冷却浴を氷−Ｈ２Ｏと交換し、反応物をゆっくりと室温に温めた。１７時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、続いて、〜５分後、ＮａＢＯ３．Ｈ２Ｏ（１２．２ｇ、１２２．３ｍｍｏｌ）を１度に添加した。前記反応物を、室温で５時間撹拌し、セライトを通してろ過した。前記セライト及び固体残留物をＤＣＭ及びＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ過液を減圧下で濃縮し、水溶液を生成し、ＮａＣｌで飽和し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。抽出物を乾燥させ（Ｎａ２Ｓｏ４）、減圧下で濃縮し、淡い黄色の油状物を取得して、ＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー（９：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。ＨＰＬＣ：ｔＲ（質量分析ＨＰＬＣ、ｐｏｌａｒ７分）２．５２分；ＭＳ（ＥＳ＋）：２３８．０．０℃にて添加し得る。冷却浴の交換後、懸濁液が直ちに透明になる。最終生成物は、９−ＢＢＮから由来した１，５−シス−オクタンジオール含有した。１Ｈ ＮＭＲに基づき、約６６％の標的物質及び約３３％の副生成物になると推定した。粗生成物を、次の段階に持ち込み、生成物の立体選択性は、１Ｈ ＮＭＲにより判断したとおり４−５：１であった。
（８−クロロ−３−（３−メチレン−シクロブチル）−イミダゾ[１，５−ａ]ピラジン）
Figure 0004330659
３−メチレン−シクロブタンカルボン酸（３−クロロ−ピラジン−２−イルメチル−アミド（５２．１ｇ、２１９．２ｍｍｏｌ）を、無水ＭｅＣＮ１．０Ｌ中で溶解した。続いて、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）及びＰＯＣｌ３（１００ｍＬ、１．０９ｍｏｌ）を添加した。ゆっくりとＮ２を反応物に泡出し、５５℃に３０分間反応物を加熱した。次いで前記反応物を、真空濃縮して、ＣＨ２Ｃｌ２を伴うＩＰＡ中の冷２．０Ｍ ＮＨ３で塩基性化した。ＩＰＡ／ＣＨ２Ｃｌ２を真空濃縮し、塩を最小限の水で溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×）で抽出した。有機層を混合し、飽和ＮａＨＣＯ３（１×）で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出）により、粗生成物を精製し、表題化合物を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．２４−３．３０（４Ｈ，ｍ），３．７８−３．８５（１Ｈ，ｍ），４．８９−４．９４（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９９Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２２０．２８／２２２．３０（１００／８０）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８７分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５分）。
３−メチレン−シクロブタンカルボン酸（３−クロロピラジン−２−イルメチル）−アミド
Figure 0004330659
Ｃ−（３−クロロピラジン−２−イル）−メチルアミンビス−ＨＣｌ（１．０ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）（１．３１ｇ、６．４７ｍｍｏｌ、１．４当量）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．１４１ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、０．２５当量）及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（２．４２ｍＬ、１．７９ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中で溶解した。その溶液へ、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の３−メチレンシクロブタンカルボン酸（０．６２２ｇ、５．５４ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を、Ｎ２下で添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、生じた残留物をＥｔＯＡｃ中で溶解して、水（２×）、ＮａＨＣＯ３（１×）、水（１×）及び塩水（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、粗製の表題化合物を茶色の油状物として得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、２０ｇ／７０ｍＬカートリッジ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１０％→２０％→４０％→７０％で溶出）により、粗製物質を精製し、表題化合物を淡黄色の固体として得た。更に、次の方法により、表題化合物を調製し得る：１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（０．８２４ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、１．１当量）及び３−メチレンシクロブタンカルボン酸（０．５７０ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、１．１当量）を、無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）中で溶解し、６０℃で２時間撹拌した。無水ＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍＬ）中のＣ−（３−クロロピラジン−２−イル）−メチルアミンビス−ＨＣｌ（１．０ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（２．４２ｍＬ、１．７９ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液を、酸混合物へ添加し、反応物を、Ｎ２下にて６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、生じた残留物を、ＥｔＯＡｃ中で溶解して、ＮａＨＣＯ３（２×）及び塩水（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、粗製の表題化合物を茶色の油状物として得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、２０ｇ／７０ｍＬカートリッジ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１０％→２０％→４０％→７０％で溶出）により、粗製物質を精製し、表題化合物を淡黄色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．８６−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．１９（ｍ，３Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，０．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７９−４．８４（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｓ，−ＮＨ），８．３２−８．３４（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２３８．１９（９０）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６７分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿７分）。
Ｃ−（３−クロロピラジン−２−イル）−メチルアミン ビス−ヒドロクロリド
Figure 0004330659
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の２−（３−クロロピラジン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン（１０．０ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下にて室温でヒドラジン（２．８７ｍＬ、２．９３ｇ、９１．３ｍｍｏｌ、２．５当量）に加えた。２．５時間後、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）を添加し、溶液が均一になるまで反応物を加熱した。反応混合物を１９時間撹拌した。形成した白いｐｐｔ（２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオン副生成物）をろ過し、エーテルで数回洗浄した。透明のろ過液を真空濃縮し、濃縮物をＥｔＯＡｃ中で溶解し、再度ろ過して、白いｐｐｔを取り除いた。全溶媒を除去し、黄色の油状物を取得し、ＥｔＯＡｃ及びエーテル中に溶解して、ＨＣｌ（ｇ）を加えた。淡黄色の固体の表題化合物を、直ちに沈殿した。表題化合物を４０℃のオーブン中で７２時間乾燥させ、表題化合物を暗黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．５５（２Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１４３．９６／１４５．９６（１００／９６）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．４１分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿７分）。
２−（３−クロロピラジン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン
Figure 0004330659
無水ＴＨＦ（１．５Ｌ）中の（３−クロロピラジン−２−イル）−メタノール（４７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、イソインドール−１，３−ジオン（５８．３ｇ、０．３９６ｍｏｌ、１．２当量）及びトリフェニルホスフィン（８９．７ｇ、０．３９６ｍｏｌ、１．２当量）の溶液を、内部温度が４０℃を超えないように確認し、室温でＮ２下にて、ＤＩＡＤ（８０．２ｇ、０．３９６ｍｏｌ、７７．１ｍＬ、１．２当量）を加えた。粗製物質をシリカゲル上に吸着させ、乾燥充填し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（６”×１６”カラム、２．７５ｋｇシリカゲル、ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２１：１→純粋ＣＨ２Ｃｌ２→ＭｅＣＮ：ＣＨ２Ｃｌ２２→１０％で溶出）により精製した。物質を混合し、真空濃縮した。残留物を、熱ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中で、できるだけ最良に溶解し、その後、ｉ−ＰｒＯＨを添加し、白い結晶固体が溶液から沈殿し始めた。固体をろ過し、ｉ−ＰｒＯＨで洗浄し、オーブン乾燥させて、全溶媒を除去し、表題化合物を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．１０（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．８９−７．９４（ｍ，２Ｈ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２７４．２１／２７６．１９（１００／５０）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３５分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｎｏｎｐｏｌａｒ＿７分）。
（３−クロロピラジン−２−イル）−メタノール
Figure 0004330659
−７８℃に冷却した、無水ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（ＴＭＰ）（４３．８ｍＬ、３６．４ｇ、０．２５８ｍｏｌ、１．１８当量）の溶液へ、ヘキサン（１１０．９ｍＬ、０．２７７ｍｏｌ、１．２７当量）中の２．５Ｍ ｎ−Ｂｕｌｉを直接添加した。その溶液を、０℃に２０分間温め、その後、反応物を再度−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のクロロピラジン（１９．２ｍＬ、２５．０ｇ、０．２１８ｍｏｌ）の溶液を、１０分間にわたり滴下すると、淡黄色から暗茶色への色の変化を観察した。前記反応物を、−７８℃〜−７０℃で１０分間反応させた。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＤＭＦ（４２．０ｍＬ、３９．９ｇ、０．５４６ｍｏｌ、２．５当量）の溶液を、ゆっくりと１２分間にわたり添加した。温度を−７８℃〜−７０℃に２時間維持した。反応を、ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）で−７８℃にて停止し、ＮａＢＨ４（１６．５ｇ、０．４３７ｍｏｌ、２．０当量）を０℃にて２時間加えた。溶媒を部分的に真空除去し、追加分のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）を油状物へと添加し、反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ（９００ｍＬ）で中性ｐＨに停止した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（４×）及びＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を混合し、Ｎａ２Ｓｏ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、粗製の黒い液体を得た。粗製物質をシリカゲル上に吸着し（乾燥充填用）、シリカゲル上のクロマトグラフィー（２Ｋｇシリカゲル、ＭｅＣＮ：ＣＨ２Ｃｌ２２％→５％→１０％で溶出）により精製し、表題化合物を暗茶色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．８６（２Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３５Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）；ｍ／ｚ１４４．９３（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．６０分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿７分）。

Claims (1)

  1. シス−３−［８−アミノ−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１−メチル−シクロブタノール又は薬学的に許容されるその塩。
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