JP6268097B2 - 固形腫瘍治療のための併用薬物療法 - Google Patents

Description

［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１１年１１月１１日に出願した米国仮特許出願第６１／５５８，７３２号の優先権を主張し、その内容の全体は参照することにより本明細書の一部をなすものとする。

ＩＧＦ１ＲはＩＧＦ−１に主に結合し、より低い親和性でＩＧＦ−ＩＩおよびインスリンにも結合する膜貫通型のＲＴＫである。ＩＧＦ−１がその受容体に結合すると、受容体オリゴマーの形成、チロシンキナーゼの活性化、分子間受容体の自己リン酸化および細胞基質のリン酸化反応（主な基質はＩＲＳ１およびＳｈｃである）をもたらす。リガンドにより活性化されたＩＧＦ１Ｒは、正常細胞においてマイトジェン活性を誘導し、異常増殖において重要な役割を果たす。ＩＧＦ−１システムの主要な生理学的役割は正常増殖と再分化の促進である。過剰発現されたＩＧＦ１Ｒ（タイプ１インスリン様成長因子受容体）は、有糸分裂誘発を開始し、リガンド依存性悪性形質転換を促進し得る。さらに、ＩＧＦ１Ｒは悪性表現型の確立および維持に重要な役割を果たしている。上皮成長因子（ＥＧＦ）受容体とは異なり、ＩＧＦ１Ｒの突然変異発がん形態は同定されていない。しかし、いくつかのがん関連遺伝子はＩＧＦ−１およびＩＧＦ１Ｒの発現に影響することが実証されている。ＩＧＦ１Ｒ発現の減少と形質転換に対する抵抗性との間の相関関係が観察されている。ＩＧＦ１ＲのＲＮＡに対してアンチセンスであるｍＲＮＡに細胞を曝露することにより、いくつかのヒト腫瘍細胞株の軟寒天上の増殖が妨げられる。ＩＧＦ１Ｒは、インビボおよびインビトロの両方で、アポトーシスへの進行を抑止する。ＩＧＦ１Ｒのレベルの野生型レベルを下回る減少が、インビボでの腫瘍細胞のアポトーシスを引き起こすことも示されている。アポトーシスを引き起こすＩＧＦ１Ｒ破壊の能力は、正常な非発がん性細胞において減少しているようである。

ＩＧＦ−１の経路はヒト腫瘍形成において重要な役割を有している。ＩＧＦ１Ｒの過剰発現は、様々な腫瘍（乳がん、結腸がん、肺がん、肉腫）中に頻繁に見出され、しばしば悪性表現型と関連付けられる。高い血中ＩＧＦ１濃度は、前立腺がん、肺がんおよび乳がんのリスクと強く相関している。さらに、ＩＧＦ１Ｒはインビトロおよびインビボにおいて、転換された形質の確立と維持に必要とされている （Ｂａｓｅｒｇａ Ｒ． Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．，１９９９，２５３，１〜６）。ＩＧＦ１Ｒのキナーゼ活性は、いくつかのがん関連遺伝子、すなわち、ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＳＶ４０Ｔ抗原、活性化されたＲａｓ、Ｒａｆ、およびｖ−Ｓｒｃの形質転換活性に必須である。正常な線維芽細胞においてＩＧＦ１Ｒが発現すると、腫瘍表現型が誘導され、その後、インビボで腫瘍を形成し得る。ＩＧＦ１Ｒ発現は、足場非依存性増殖において、重要な役割を果たしている。ＩＧＦ１Ｒはまた、化学療法、放射線、およびサイトカインによって誘導されるアポトーシスから細胞を保護することが示されている。逆に、ドミナントネガティブＩＧＦ１Ｒ、三重らせん形成またはアンチセンス発現ベクターにより内因性ＩＧＦ１Ｒを阻害すると、インビトロにおける形質転換活性および動物モデルにおける腫瘍増殖が抑制されることが示されている。

哺乳類のラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）を阻害すると、がん細胞においてＡＫＴ活性化をもたらす、上流のインスリン様成長因子１受容体（ＩＧＦ１Ｒ）シグナル伝達を誘導し得ることが示されている。この現象は、ｍＴＯＲ阻害に対する細胞応答を減衰させる役割を果たすことが示唆され、さらにｍＴＯＲ阻害剤の臨床活性を弱める可能性がある。ｐＡＫＴの増加は、例えば、進行性固形腫瘍患者における第Ｉ相試験において、すべての患者の腫瘍の約５０％に見つかっている（Ｔａｂｅｒｎｏら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、２６（２００８）、１６０３〜１６１０ページ）。

本発明は、治療有効量のＩＧＦ１Ｒ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤を（例えば、同時に、順次に、または交互に）組み合わせて対象に投与するステップを含むか、該ステップからなるか、または該ステップから本質的になる、対象におけるがんを治療する方法を提供する。

本発明の別の態様は、治療有効量のＩＧＦ１Ｒ阻害剤を、治療有効量のｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせて対象に投与するステップを含むか、該ステップからなるか、または該ステップから本質的になる、標準的療法に不応性の対象におけるがんの治療方法を提供する。

特定の実施形態において、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、抗体を含むか、抗体からなるか、または抗体から本質的になる。他の実施形態において、抗体はモノクローナル抗体である。特定の実施形態では、抗体は、（ＡＭＧ４７９としても知られる）ガニツマブ（ｇａｎｉｔｕｍａｂ）を含む。

別の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシン（シロリムス）、ならびにエベロリムスまたはＲＡＤ００１などのその誘導体および／またはその類似体、ＣＣＩ−７７９、ＡＢＴ５７８、ＳＡＲ５４３、アスコマイシン（ＦＫ５０６のエチルアナログ）、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３８４１、ＫＵ−００６３７９４、ＩＮＫ−１２８、ＥＸ２０４４、ＥＸ３８５５、ＥＸ７５１８、またはＡＺＤ０８０５５およびＯＳＩ０２７などのｍＴＯＲのＡＴＰ結合クレフトに結合する化合物、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される。好ましい実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はエベロリムスを含む。

さらに別の実施形態では、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤は、同じ製剤中で対象に同時投与される。他の実施形態では、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤は、異なる製剤（例えば、静脈内製剤および経口製剤）中で対象に同時投与される。

他の実施形態では、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤は、同じ経路によって対象に同時投与される。あるいは、他の実施形態ではＩＧＦ１Ｒ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤は、異なる経路によって対象に同時投与される。

さらに別の実施形態では、対象への投与は同時である。他の実施形態では、対象への投与は順次的である。

他の実施形態において、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤は約０．１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの量で投与される。特定の実施形態において、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤は約５ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇから約２２ｍｇ／ｋｇ、または約１２ｍｇ／ｋｇから２０ｍｇ／ｋｇの量で投与される。特別な実施形態において、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤は約１２ｍｇ／ｋｇの量または約２０ｍｇ／ｋｇの量で投与される。

さらに他の実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤は、約０．１ｍｇから約１０ｍｇの量で投与される。特定の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、約２ｍｇから約８ｍｇの量で投与される。

他の実施形態において、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、毎日１回、毎週３回、毎週２回、毎週１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される様式で、医学的必要性にしたがって中断、変更、または改変を伴うかまたは伴わずに投与される。

さらに他の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、毎日、週６日、週５日、週４日、週３日、週２日、週１日、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される様式で投与される。

特定の実施形態では、本方法は、１２ｍｇ／ｋｇのガニツマブを隔週、および５ｍｇのエベロリムスを週５回、対象に投与するステップを含む。

本発明の別の態様は、１２ｍｇ／ｋｇのガニツマブを隔週、および５ｍｇエベロリムスを毎日、対象に投与するステップを含むか、該ステップからなるか、または該ステップから本質的になる、対象における固形腫瘍疾患を治療する方法を提供する。

本発明の別の態様は、１２ｍｇ／ｋｇのガニツマブを隔週、および５ｍｇのエベロリムスを週に５日、対象に投与するステップを含むか、該ステップからなるか、または該ステップから本質的になる、対象における固形腫瘍疾患を治療する方法を提供する。

本発明の別の態様は、１２ｍｇ／ｋｇのガニツマブを隔週、および５ｍｇのエベロリムスを週当たり３日、対象に投与するステップを含むか、該ステップからなるか、または該ステップから本質的になる、対象における固形腫瘍疾患を治療する方法を提供する。

いくつかの実施形態では、がんは、腺がん、扁平上皮がん、大細胞がんなどの非小細胞肺がんである。

さらに他の実施形態において、対象は、少なくとも２週間、４週間、８週間、少なくとも３カ月間、少なくとも４カ月、少なくとも６カ月、少なくとも９カ月、または少なくとも１年間、治療される。

特定の実施形態において、固形腫瘍疾患は、神経内分泌腫瘍、胸腺腫（ｔｈｙｏｍａ）、線維性腫瘍、または転移性結腸直腸がん（ｍＣＲＣ）である。

特定の実施形態では、本方法はさらに、放射線、細胞毒性剤、化学療法剤、抗がん剤およびそれらの組み合わせからなる群から選択される上記の追加治療の少なくとも１つを治療有効量で対象に投与するステップを含むか、該ステップからなるか、または該ステップから本質的になる。

本発明の別の態様は、製薬学的に許容される担体中に、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になる医薬組成物を提供する。

さらに別の態様において、本発明は、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤、ならびに対象におけるがんを治療するための方法として、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤の対象への併用治療を使用することを指示する印刷された説明書を含む容器を含むか、該容器からなるか、または該容器から本質的になるキットを提供する。特定の実施形態では、キットは、さらに滅菌希釈剤を含む。いくつかの実施形態において、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤は、別々の分別容器内にある。

Ｌ１からＬ５２の軽鎖可変ドメインおよびＨ１からＨ５２の重鎖可変ドメインをコードするヌクレオチド配列を提示する図である。 Ｌ１からＬ５２の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列を提示する図である。ＣＤＲおよびＦＲ領域が示されている。 Ｈ１からＨ５２の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列を提示する図である。ＣＤＲおよびＦＲ領域が示されている。 Ｌ１からＬ５２の軽鎖可変ドメインの軽鎖ＣＤＲ１領域のアミノ酸配列を提示する図である。関連ＣＤＲ配列群のコンセンサス配列もまた提示される。 Ｌ１からＬ５２の軽鎖可変ドメインの軽鎖ＣＤＲ２領域のアミノ酸配列を提示する図である。関連ＣＤＲ配列群のコンセンサス配列もまた提示される。 Ｌ１からＬ５２の軽鎖可変ドメインの軽鎖ＣＤＲ３領域のアミノ酸配列を提示する図である。関連ＣＤＲ配列群のコンセンサス配列もまた提示される。 Ｈ１からＨ５２の重鎖可変ドメインの重鎖ＣＤＲ１領域のアミノ酸配列を提示する図である。関連ＣＤＲ配列群のコンセンサス配列もまた提示される。 Ｈ１からＨ５２の重鎖可変ドメインの重鎖ＣＤＲ２領域のアミノ酸配列を提示する図である。関連ＣＤＲ配列群のコンセンサス配列もまた提示される。 Ｈ１からＨ５２の重鎖可変ドメインの重鎖ＣＤＲ３領域のアミノ酸配列を提示する図である。関連ＣＤＲ配列群のコンセンサス配列もまた提示される。 ヒトκ軽鎖抗体定常領域およびヒトＩｇＧ１重鎖抗体定常領域のポリペプチド配列を提示する図である。

本開示の原理の理解を促す目的のために、好ましい実施形態についてこれより言及がなされ、特定の用語が同実施形態を説明するために使用される。前述にかかわらず、本開示の範囲を限定することは意図されておらず、本開示が関連する技術分野の当業者が通常、思い付くと思われる本明細書に示される開示の改変、さらなる修飾などが考慮されることが理解されるであろう。

［定義］
以下の用語は、当該技術分野においてよく認識された意味を有すると考えられる。しかし、本発明の説明を容易にする目的で以下の定義を記述する。

冠詞「ａ」および「ａｎ」は、本明細書において、１つまたは複数（すなわち、少なくとも１つ）の冠詞の文法上の目的語を示すために使用される。１例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は少なくとも１つの要素を意味し、したがって、複数の要素を含むことができる。

本明細書で使用される「約」という用語は、重量、時間、投与量等の測定可能な値に言及する場合、開示された方法を実行するのに適切であるように、指定された量から±２０％または±１０％、より好ましくは±５％、さらにより好ましくは±１％、なおより好ましくは±０．１％の変分を包含することを意味する。

本明細書で使用される「対象」、「患者」という用語は本明細書において互換的に使用され、ヒトおよびヒト以外の動物を示す。本開示の「ヒト以外の動物」という用語は、医療目的および／または実験研究目的のための、すべての脊椎動物、例えば、ヒト以外の霊長類、羊、犬、猫、馬、牛、鶏、両生類、爬虫類などの哺乳類および非哺乳類が含まれる。好ましくは、対象はヒト患者である。より好ましくは、対象は、がんを有するヒト患者である。

本明細書で使用される対象における「がん」という用語は、制御されない増殖、不死、転移能、急速な成長および増殖率、および特定の形態学的特徴など、がんを引き起こす細胞に典型的な特徴を有する細胞の存在を示す。しばしば、がん細胞は、腫瘍または塊の形態であるが、そのような細胞は、対象内に単独で存在してもよく、または、白血病またはリンパ腫細胞などの独立細胞として血流中を循環していてもよい。本明細書において使用されるがんについての適切な例としては、非小細胞肺（ＮＳＣＬ）がん、膵臓がん、頭頸部がん、結腸がん、卵巣がんもしくは乳がん、またはユーイング肉腫が含まれるが、それらに限定されない。しかし、本明細書に記載される方法によって治療され得るがんとしては、肺がん、細気管支肺胞性細胞肺がん、骨がん、皮膚がん、頭部もしくは頸部のがん、皮膚または眼内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、子宮がん、卵管のがん腫、子宮内膜のがん腫、腟のがん腫、外陰部のがん腫、ホジキン病、食道のがん、小腸のがん、内分泌系のがん、甲状腺のがん、副甲状腺のがん、副腎のがん、軟組織の肉腫、ユーイング肉腫、尿道のがん、陰茎のがん、前立腺がん、膀胱のがん、尿管のがん、腎盂のがん腫、中皮腫、肝細胞がん、胆道がん、腎臓のがん、腎細胞がん腫、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の腫瘍、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、多形性神経膠芽細胞腫、星状細胞腫、シュワン細胞腫、脳室上衣細胞腫、髄芽細胞腫、髄膜腫、扁平上皮がん、下垂体腺腫を含み、難治性である上記のがんのいずれか、または上記のがんの１つまたは複数の組み合わせを含む。前がん症状または病変には、例えば、口腔白板症、光線性角化症（日光性角化症）、結腸または直腸の前がん性ポリープ、胃上皮異形成、腺腫性異形成、遺伝性非ポリポーシス大腸がん症候群（ＨＮＰＣＣ）、バレット食道、膀胱異形成、および子宮頸部前がん性状態からなる群を含む。さらに、「固形腫瘍疾患」という用語が、本定義に含まれる。本明細書で使用する「固形腫瘍疾患」という用語は、肉腫、がん腫、およびリンパ腫などの異常な腫瘍塊を形成する、がんなどの状態を示す。固形腫瘍疾患の適切な例としては、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、神経内分泌腫瘍、胸腺腫（ｔｈｙｏｍａｓ）、線維性腫瘍、転移性結腸直腸がん（ｍＣＲＣ）などが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、固形腫瘍疾患は、腺がん、扁平上皮がん、大細胞がん等である。

本明細書において使用される「ＩＧＦ１Ｒ阻害剤」という用語は、現在、当該技術分野で知られているかまたは将来同定されるであろう任意のＩＧＦ１Ｒ阻害剤を示し、対象への投与の際には、対象におけるＩＧＦ−１受容体の活性化に関連する生物学的活性（さもなければその天然リガンドのいずれかがＩＧＦ１Ｒへ結合することにより生じる任意の下流の生物学的効果を含む）の阻害をもたらす任意の化学物質を含む。そのようなＩＧＦ１Ｒ阻害剤には、ＩＧＦ１Ｒ活性化または対象におけるがんを治療することに関連するＩＧＦ１Ｒ活性化の下流の生物学的効果のいずれかを遮断することができる任意の薬剤が含まれる。

ＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、任意のメカニズムによって作用することができる。このようなメカニズムの非限定的な例としては、受容体の細胞内ドメインに直接結合し、そのキナーゼ活性を阻害することが挙げられる。あるいは、そのような阻害剤は、ＩＧＦ−１受容体のリガンド結合部位またはその部分を占有することで作用することができ、それによって受容体がその天然リガンドに接触することができなくなり、通常の生物学的活性が阻害されるかまたは減少する。あるいは、そのような阻害剤は、ＩＧＦ１Ｒポリペプチドの二量体化または他のタンパク質とＩＧＦ１Ｒポリペプチドの相互作用を調節することによって作用することができるか、（例えば、転写され、翻訳され、翻訳後修飾され、もしくは細胞の表面に輸送されることによりＩＧＦ１Ｒの量を減少させることによって、またはＩＧＦ１Ｒが細胞表面から除去される速度を増加させることによって）細胞表面上に存在する活性ＩＧＦ１Ｒの量を減少させるか、あるいはＩＧＦ１Ｒのユビキチン化およびエンドサイトーシス分解を増強する。また、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、例えば、その受容体に対するＩＧＦ−１の結合を拮抗することによって、ＩＧＦ−１のレベルを減少させることによって、またはＩＧＦ−１とＩＧＦ結合タンパク質（例えば、ＩＧＦＢＰ２またはＩＧＦＢＰ３）などのＩＧＦ１Ｒ以外のタンパク質との会合を促進することによって、ＩＧＦ１Ｒを活性化するのに利用可能なＩＧＦ−１の量を減少させることにより作用することができる。ＩＧＦ１Ｒ阻害剤には、低分子量阻害剤、抗体または抗体断片、アンチセンス構築物、低分子阻害性ＲＮＡ（すなわち、ｄｓＲＮＡによるＲＮＡ干渉；ＲＮＡｉ）、可溶性受容体断片、ペプチボディ、アヴィマー（ａｖｉｍｅｒｓ）、およびリボザイムが含まれるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、例えば、イミダゾピラジンＩＧＦ１Ｒ阻害剤、キナゾリンＩＧＦ１Ｒ阻害剤、ピリド−ピリミジンＩＧＦ１Ｒ阻害剤、ピリミド−ピリミジンＩＧＦ１Ｒ阻害剤、ピロロ−ピリミジンＩＧＦ１Ｒ阻害剤、ピラゾロ−ピリミジンＩＧＦ１Ｒ阻害剤、フェニルアミノ−ピリミジンＩＧＦ１Ｒ阻害剤、オキシインドールＩＧＦ１Ｒ阻害剤、インドロカルバゾールＩＧＦ１Ｒ阻害剤、フタラジンＩＧＦ１Ｒ阻害剤、イソフラボンＩＧＦ１Ｒ阻害剤、キナロンＩＧＦ１Ｒ阻害剤、およびチロホスチンＩＧＦ１Ｒ阻害剤、ならびにそのようなＩＧＦ１Ｒ阻害剤のすべての製薬学的に許容される塩および溶媒和化合物、イミダゾピラジンＩＧＦ１Ｒ阻害剤、ピリミジンベースのＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、シクロリグナン、シクロリグナン、ピロロピリミジン、ピロロトリアジン、ピロロ［２，３−ｄ］，ヘテロアリール−アリール尿素などを含んでいてもよい。

好適なＩＧＦ１Ｒ阻害剤のさらなる具体的な例としては、ＩＧＦ−１拮抗薬であるｈ７Ｃ１０（Ｃｅｎｔｒｅ ｄｅ Ｒｅｃｈｅｒｃｈｅ Ｐｉｅｒｒｅ Ｆａｂｒｅ）；ＩＧＦ１ＲモジュレータであるＥＭ−１６４（ＩｍｍｕｎｏＧｅｎ Ｉｎｃ．）；ＩＧＦ−１拮抗薬であるＣＰ−７５１８７１（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）；ＩＧＦ−１拮抗薬であるランレオチド（Ｉｐｓｅｎ）；ＩＧＦ１Ｒオリゴヌクレオチド（Ｌｙｎｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ．）；ＩＧＦ−１オリゴヌクレオチド（国立がん研究所；Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）；Ｎｏｖａｒｔｉｓにより開発中のＩＧＦ１Ｒタンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＮＶＰ−ＡＥＷ５４１、Ｇａｒｃｉａ−Ｅｃｈｅｖｅｒｒｉａ，Ｃ．ら（２００４） Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ５：２３１−２３９；またはＮＶＰ−ＡＤＷ７４２、Ｍｉｔｓｉａｄｅｓ，Ｃ．Ｓ．ら（２００４）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ５：２２１−２３０）；ＩＧＦ１Ｒタンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤（Ｏｎｔｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ）；ＩＧＦ−１拮抗薬であるＡＧ−１０２４（Ｃａｍｉｒａｎｄ，Ａ．ら（２００５）Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ７：Ｒ５７０−Ｒ５７９（ＤＯＩ１０．１１８６／ｂｃｒ１０２８）；Ｃａｍｉｒａｎｄ、Ａ．およびＰｏｌｌａｋ、Ｍ．（２００４）Ｂｒｉｔ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ ９０：１８２５−１８２９；Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）；チルホスチン−ＡＧ−５３８およびＩ−ＯＭｅ−ＡＧ５３８；ＩＧＦ１Ｒの小分子阻害剤であるＢＭＳ−５３６９２４；ＩＧＦ−１拮抗薬であるＰＮＵ−１４５１５６Ｅ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎ ＳｐＡ）；ＩＧＦ１ＲおよびＩＲキナーゼ両者の阻害剤であるＢＭＳ５３６９２４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ＡＥＷ５４１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＳＫ６２１６５９ＡおよびＧＳＫ１８３８７０５（Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ−Ｋｌｉｎｅ）；ＩＮＳＭ−１８（Ｉｎｓｍｅｄ）；リンシチニブ（ｌｉｎｓｉｔｉｎｉｂ）（ＯＳＩ）；ＢＭＳ７５４８０７（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ＡＸＬ−１７１７（Ａｘｅｌａｒ）；ＮＶＰ−ＡＤＷ７４２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＡＮＴ−４２９（Ａｎｔｙｒａ）；Ａ−９２８６０５（Ａｂｂｏｔｔ）；ＡＺＤ４２５３（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＴＡＥ２２６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＡＧ１０２４（Ｍｅｒｃｋ）；ＫＷ−２４５０（協和；Ｋｙｏｗａ）；ならびにＸＬ−２２８（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）が挙げられる。

さらに他の実施形態において、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、その天然リガンドによるＩＧＦ１Ｒ活性化を部分的にまたは完全に遮断することができる抗体または抗体断片を含んでもよい。抗体に基づくＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、部分的にまたは完全にＩＧＦ１Ｒ活性化を遮断することができる任意の抗ＩＧＦ−１抗体または抗体断片も含む。抗体に基づくＩＧＦ１Ｒ阻害剤の限定されない例としては、Ｌａｒｓｓｏｎ，Ｏ．ら（２００５）Ｂｒｉｔ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ ９２：２０９７−２１０１およびＩｂｒａｈｉｍ，Ｙ．Ｈ．およびＹｅｅ，Ｄ．（２００５）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １１：９４４ｓ−９５０ｓに記載されるもの；または、ｔｈｅ Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ、Ａｖｅｎｕｅ Ａｐｐｉａ ２、１２１１ Ｇｅｎｅｖａ ２７、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから出版されている「ＲＥＣＯＭＭＥＮＤＥＤ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｏｎｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ Ｎａｍｅｓ： Ｌｉｓｔ ６５，」に記載される、Ｉｍｃｌｏｎｅにより開発されているもの（例えば、ＩＭＣ−Ａ１２）、もしくは抗ＩＧＦ１Ｒ抗体であるガニツマブ（Ａｍｇｅｎ）；抗ＩＧＦ１Ｒ抗体であるＲ１５０７（Ｇｅｎｍａｂ／Ｒｏｃｈｅ）；抗ＩＧＦ１Ｒ抗体であるＡＶＥ−１６４２（Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ／Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）；抗ＩＧＦ１Ｒ抗体であるＭＫ０６４６またはｈ７Ｃ１０（Ｍｅｒｃｋ）；または、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ研究所により開発されている抗体（例えば、ＳＣＨ７１７４５４もしくは１９Ｄ１２；または米国特許出願公開番号ＵＳ２００５／０１３６０６３Ａ１およびＵＳ２００４／００１８１９１Ａ１に記載されているもの）が挙げられる。ＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、モノクローナル抗体、またはその結合特異性を有する抗体または抗体断片であってもよい。好ましい実施形態において、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、ヒトＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する抗体である。より好ましくは、抗体はガニツマブである。

ＩＧＦ１Ｒによって媒介される活性またはシグナルの減少をもたらす任意の治療は、本発明の方法において使用されることができる。そのような治療の例は、Ｓａｃｈｄｅｖら、２００７、Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ． ６：１−１２において提示されている。一実施形態において、前記治療は、ＩＧＦ１Ｒによって媒介される活性を低下させる物質を対象に投与することを含む。このような物質の例としては、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＧＦ−１、またはＩＧＦ−２に結合する抗体（その断片および誘導体を含む）、ペプチボディ、およびアビマー（ＡＶＩＭＥＲＳ）（商標）（Ａｍｇｅｎ， Ｉｎｃ．、Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ、ＣＡ）、可溶性である、ＩＧＦ−１および／またはＩＧＦ−２結合性のＩＧＦ１Ｒの誘導体、ＩＧＦ１Ｒに結合する小分子、ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−２、ＩＲＳ１、ＳＨＣ、ＧＲＢ２、ＳＯＳ１、ＰＩ３Ｋ、ＳＨＰ２、またはＩＧＦ１Ｒシグナル伝達カスケードに作用する任意の他の分子、ＩＧＦ−１またはＩＧＦ−２結合タンパク質（およびその誘導体）、（ｓｉＲＮＡなどの）阻害性核酸および（ペプチド核酸を含む）その誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。このような分子の非限定的な例としては、例えば、米国特許第７，３２９，７３４号（２００８年２月１２日発行）、米国特許第７，１７３，００５号（２００７年２月６日発行）、米国特許第７，０７１，３００号（２００６年７月４日発行）、米国特許第７，０２０，５６３号（２００６年３月２８日発行）、米国特許第６，８７５，７４１号（２００５年４月５日発行）；米国特許出願公開第０７／０２９９０１０号（２００７年１２月２７日公開）、米国特許出願公開第０７／０２６５１８９号（２００７年１１月１５日公開）、米国特許出願公開第０７／０１３５３４０号（２００７年６月１４日公開）、米国特許出願公開第０７／０１２９３９９号（２００７年６月７日公開）、米国特許出願公開第０７／０００４６３４Ａ１号（２００７年１月４日公開）、米国特許出願公開第０５／０２８２７６１Ａ１号（２００５年１２月２２日公開）、米国特許出願公開第０５／００５４６３８Ａ１号（２００５年３月１０日公開）、米国特許出願公開第０４／００２３８８７Ａ１号（２００４年２月５日公開）、米国特許出願公開第０３／０２３６１９０Ａ１号（２００３年１２月２５日公開）、米国特許出願公開第０３／０１９５１４７Ａ１号（２００３年１０月１６日公開）；ＰＣＴ公開番号ＷＯ０７／０９９１７１（２００７年９月７日公開）、ＷＯ０７／０９９１６６（２００７年９月７日公開）、０７／０３１７４５（２００７年３月２２日公開）、ＷＯ０７／０２９１０６（２００７年３月１５日発行）、ＷＯ０７／０２９１０７（２００７年３月１５日公開）、ＷＯ０７／００４０６０（２００７年１月１１日公開）ＷＯ０６／０７４０５７Ａ２（２００６年７月１３日公開）、ＷＯ０６／０６９２０２Ａ２（２００６年６月２９日公開）、ＷＯ０６／０１７４４３Ａ２（２００６年２月１６日公開）、ＷＯ０６／０１２４２２Ａ１（２００６年２月２日公開）、ＷＯ０６／００９９６２Ａ２（２００６年１月２６日公開）、ＷＯ０６／００９９５０Ａ２（２００６年１月２６日公開）、ＷＯ０６／００９９４７Ａ２（２００６年１月２６日公開）、ＷＯ０６／００９９３３Ａ２、（２００６年１月２６日公開）、ＷＯ０５／０９７８００Ａ１（２００５年１０月２０日）、ＷＯ０５／０８２４１５Ａ２（２００５年９月９日公開）、ＷＯ０５／０３７８３６Ａ２（２００５年４月２８日公開）、ＷＯ０３／０７０９１１Ａ２（２００３年８月２８日公開）、ＷＯ９９／２８３４７Ａ２（１９９９年６月１０日公開）；欧州特許番号ＥＰ１７３２８９８Ｂ１（２００８年１月２３日公開）、ＥＰ０７３７２４８Ｂ１（２００７年１１月１４日公開）、欧州特許出願番号ＥＰ１４９６９３５Ａ２（２００５年１月１９日公開）およびＥＰ１４３２４３３Ａ２（２００４年６月３０日公開）、およびＤ’ａｍｂｒｏｓｉｏら、１９９６、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ５６：４０１３−２０に見出すことができ、これらの各々は、その全体が参照することにより本明細書の一部をなすものとする。このような分子の具体例は、ＯＳＩ−９０６（ＯＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｍｅｌｖｉｌｅｅ、ＮＹ）、ＢＭＳ５３６９２４（Ｗｉｔｔｍａｎら、２００５、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ． ４８：５６３９−４３；Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＸＬ２２８（Ｅｘｅｌｅｘｉｓ、Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）、ＩＮＳＭ−１８、ＮＤＧＡ、およびｒｈＩＧＦＢＰ−３（Ｉｎｓｍｅｄ，Ｉｎｃ．、Ｒｉｃｈｍｏｎｄ、ＶＡ；Ｂｒｅｕｈａｈｎら、２００２００６、Ｃｕｒｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ Ｒｅｖ． ２：１５７−６７；Ｙｏｕｎｇｒｅｎら、２００５、Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ９４：３７−４６；米国特許第６，６０８，１０８）が挙げられ、各々の参考文献は、参照することによりその全体が本明細書の一部をなすものとする。

一つの態様においては、任意の適切な抗ＩＧＦ１Ｒ抗体、抗体断片、または抗体誘導体を本発明の方法において使用することができる。一実施形態においては、抗体、抗体断片、または抗体誘導体は、ＩＧＦ１Ｒの細胞外ドメインに結合する。別の実施形態においては、抗体、抗体断片、または抗体誘導体は、ＩＧＦ−１および／またはＩＧＦ−２とＩＧＦＲへの結合について競合する。別の実施形態においては、抗体、抗体断片または抗体誘導体は、ＩＧＦ１Ｒに結合した際に、ＩＧＦ１Ｒに結合するＩＧＦ−１および／またはＩＧＦ−２の量を減少させる。別の実施形態においては、抗体、抗体断片、または抗体誘導体は、ＩＧＦ１Ｒ細胞外ドメインのＬ１サブドメインに結合する。別の実施形態においては、抗体、抗体断片、または抗体誘導体は、ＩＧＦ１Ｒ細胞外ドメインのＣＲサブドメインに結合する。別の実施形態においては、抗体、抗体断片、または抗体誘導体は、ＩＧＦ１Ｒ細胞外ドメインのＬ２サブドメインに結合する。別の実施形態においては、抗体、抗体断片、または抗体誘導体は、ＩＧＦ１Ｒ細胞外ドメインのＦｎＩＩＩ１サブドメインに結合する。別の実施形態においては、抗体、抗体断片、または抗体誘導体は、ＩＧＦ１Ｒ細胞外ドメインのＦｎＩＩＩ２−ＩＤサブドメインに結合する。別の実施形態においては、抗体、抗体断片、または抗体誘導体は、ＩＧＦ−１Ｒ細胞外ドメインのＦｎＩＩＩサブドメインに結合する。別の実施形態においては、抗体、抗体断片、または抗体誘導体は、複数のＩＧＦ１Ｒ細胞外ドメインに結合する。本発明の方法で使用することができる抗ＩＧＦ１Ｒ抗体の非限定的な例には、Ｌ１Ｈ１、Ｌ２Ｈ２、Ｌ３Ｈ３、Ｌ４Ｈ４、Ｌ５Ｈ５、Ｌ６Ｈ６、Ｌ７Ｈ７、Ｌ８Ｈ８、Ｌ９Ｈ９、Ｌ１０Ｈ１０、Ｌ１１Ｈ１１、Ｌ１２Ｈ１２、Ｌ１３Ｈ１３、Ｌ１４Ｈ１４、Ｌ１５Ｈ１５、Ｌ１６Ｈ１６、Ｌ１７Ｈ１７、Ｌ１８Ｈ１８、Ｌ１９Ｈ１９、Ｌ２０、Ｈ２０、Ｌ２１Ｈ２１、Ｌ２２Ｈ２２、Ｌ２３Ｈ２３、Ｌ２４Ｈ２４、Ｌ２５Ｈ２５、Ｌ２６Ｈ２６、Ｌ２７Ｈ２７、Ｌ２８Ｈ２８、Ｌ２９Ｈ２９、Ｌ３０Ｈ３０、Ｌ３１Ｈ３１、Ｌ３２Ｈ３２、Ｌ３３Ｈ３３、Ｌ３４Ｈ３４、Ｌ３５Ｈ３５、Ｌ３６Ｈ３６、Ｌ３７Ｈ３７、Ｌ３８Ｈ３８、Ｌ３９Ｈ３９、Ｌ４０Ｈ４０、Ｌ４１Ｈ４１、Ｌ４２Ｈ４２、Ｌ４３Ｈ４３、Ｌ４４Ｈ４４、Ｌ４５Ｈ４５、Ｌ４６Ｈ４６、Ｌ４７Ｈ４７、Ｌ４８Ｈ４８、Ｌ４９Ｈ４９、Ｌ５０Ｈ５０、Ｌ５１Ｈ５１、およびＬ５２Ｈ５２、ならびにそのＩＧＦ１Ｒ結合断片および誘導体として本明細書において同定された抗体のそれぞれが含まれる。このような抗体、およびそれらを製造および使用する方法は、米国特許第７，８７１，６１１号およびＰＣＴ公開番号ＷＯ２００８／１０８９８６に記載されており、その全体が参照することにより本明細書の一部をなすものとする。１つの特定の実施形態では、抗体はＬ１６の軽鎖可変ドメイン配列、Ｈ１６の重鎖可変ドメイン配列、本明細書に記載のヒトκ軽鎖抗体定常領域、および本明細書に記載のヒトＩｇＧ１重鎖抗体定常領域を含む。本発明の方法において使用するための抗ＩＧＦ１Ｒ抗体の他の非限定的な例としては、ダロツズマブ（ｄａｌｏｔｕｚｕｍａｂ）（ＭＫ０６４６；Ｍｅｒｃｋ／Ｐｉｅｒｒｅ Ｆａｂｒｅ）；シキスツムマブ（ｃｉｘｕｔｕｍｕｍａｂ）（ＩＭＣ−Ａ１２；Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ／ＩｍＣｌｏｎｅ）；フィギツムマブ（ｆｉｇｉｔｕｍｕｍａｂ）（ＣＰ−７５１，８７１；Ｐｆｉｚｅｒ）；ロバツムマブ（ｒｏｂａｔｕｍｕｍａｂ）（ＳＣＨ７１７４５４；Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）；ＡＶＥ−１６４２ａ（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ／Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ）；ＲＧ１５０７（Ｒｏｃｈｅ）；ＢＩＩＢ０２２（Ｂｉｏｇｅｎ−Ｉｄｅｃ）；ｒｈｕＭＡｂ ＩＧＦＲ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ＭＥＤ１５７３（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）；ＩＧＦ１Ｒ ＭｏＡｂ（ＧＳＫ）；ならびに米国特許出願公開第０６／００４０３５８号（２００６年２月２３日公開）、米国特許出願公開第０５／０００８６４２号（２００５年１月１３日公開）、米国特許出願公開第０４／０２２８８５９号（２００４年１１月１８日公開）に記載のもの、例えば、抗体１Ａ（ＤＳＭＺ寄託番号ＤＳＭ ＡＣＣ ２５８６）、抗体８（ＤＳＭＺ寄託番号ＤＳＭ ＡＣＣ ２５８９）、抗体２３（ＤＳＭＺ寄託番号ＤＳＭ ＡＣＣ ２５８８）および本文献に記載されている抗体１８；ＰＣＴ公開番号ＷＯ０６／１３８７２９（２００６年１２月２８日公開）、ＷＯ０５／０１６９７０（２００５年２月２４日公開）、およびＬｕら、２００４、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ． ２７９：２８５６−６５、例えば、本文献に記載される抗体２Ｆ８、Ａ１２、およびＩＭＣ−Ａ１２；ＰＣＴ公開番号ＷＯ０７／０１２６１４（２００７年２月１日公開）、ＷＯ０７／０００３２８（２００７年１月４日公開）、ＷＯ０６／０１３４７２（２００６年２月９日公開）、０５／０５８９６７（２００５年６月３０日公開）、０３／０５９９５１（２００３年７月２４日公開）、米国特許出願公開第０５／００８４９０６号（２００５年４月２１日公開）、例えば、本文献に記載の抗体７Ｃ１０、キメラ抗体Ｃ７Ｃ１０、抗体ｈ７Ｃ１０、抗体７Ｈ２Ｍ、キメラ抗体＊７Ｃ１０、抗体ＧＭ６０７、ヒト化抗体７Ｃ１０バージョン１、ヒト化抗体７Ｃ１０バージョン２、ヒト化抗体７Ｃ１０バージョン３、および抗体７Ｈ２ＨＭ；米国特許出願公開第０５／０２４９７２８号（２００５年１１月１０日公開）、米国特許出願公開第０５／０１８６２０３号（２００５年８月２５日公開）、米国特許出願公開第０４／０２６５３０７号（２００４年１２月３０日公開）、米国特許出願公開第０３／０２３５５８２号（２００３年１２月２５日公開）、Ｍａｌｏｎｅｙら、２００３、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６３：５０７３−８３、例えば、本文献に記載の抗体ＥＭ１６４、再表面化されたＥＭ１６４、ヒト化ＥＭ１６４、ｈｕＥＭ１６４ ｖ１．０、ｈｕＥＭ１６４ ｖ１．１、ｈｕＥＭ１６４ ｖ１．２およびｈｕＥＭ１６４ ｖ１．３；米国特許第７，０３７，４９８号（２００６年５月２日発行）、米国特許出願第０５／０２４４４０８号（２００５年１１月３０日公開）、米国特許出願第０４／００８６５０３号（２００４年５月６日公開）、Ｃｏｈｅｎ，ら、２００５、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １１：２０６３−７３、例えば、本文献に記載されている、抗体ＣＰ−７５１，８７１、ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ−２７９２、ＰＴＡ−２７８８、ＰＴＡ−２７９０、ＰＴＡ−２７９１、ＰＴＡ−２７８９、ＰＴＡ ２７９３を有するハイブリドーマによって産生される各々の抗体、ならびに抗体２．１２．１、２．１３．２、２．１４．３、３．１．１、４．９．２、４．１７．３；米国特許出願第０５／０１３６０６３号（２００５年６月２３日公開）、米国特許出願第０４／００１８１９１号（２００４年１月２９日公開）、例えば、本文献に記載されている、抗体１９Ｄ１２および番号ＰＴＡ−５２１４としてＡＴＣＣに受託された、プラスミド１５Ｈ１２／１９Ｄ１２ ＨＣＡ（γ４）内のポリヌクレオチドによりコードされる重鎖、および番号ＰＴＡ−５２２０としてＡＴＣＣに寄託された、プラスミド１５Ｈ１２／１９Ｄ１２ ＬＣＦ（κ）内のポリヌクレオチドによってコードされる軽鎖を含む抗体；米国特許出願第０４／０２０２６５５号（２００４年１０月１４日公開）、例えば、本文献に記載される抗体ＰＩＮＴ−６Ａ１、ＰＩＮＴ−７Ａ２、ＰＩＮＴ−７Ａ４、ＰＩＮＴ−７Ａ５、ＰＩＮＴ−７Ａ６、ＰＩＮＴ−８Ａ１、ＰＩＮＴ−９Ａ２、ＰＩＮＴ−１１Ａ１、ＰＩＮＴ−１１Ａ２、ＰＩＮＴ−１１Ａ３、ＰＩＮＴ−１１Ａ４、ＰＩＮＴ−１１Ａ５、ＰＩＮＴ−１１Ａ７、ＰＩＮＴ−１１Ａ１２、ＰＩＮＴ−１２Ａ１、ＰＩＮＴ−１２Ａ２、ＰＩＮＴ−１２Ａ３、ＰＩＮＴ−１２Ａ４、およびＰＩＮＴ−１２Ａ５；米国特許出願第０７／０２４３１９４（２００７年１０月１８日公開）、例えば、抗体Ｍ１３−Ｃ０６、Ｍ１４−Ｇ１１、Ｍ１４−Ｃ０３、Ｍ１４−Ｂ０１、Ｍ１２−Ｅ０１、およびＭ１２−Ｇ０４、ならびにハイブリドーマＰ２Ａ７．３Ｅ１１、２０Ｃ８．３Ｂ８、Ｐ１Ａ２．２Ｂ１１、２０Ｄ８．２４Ｂ１１、Ｐ１Ｅ２．３Ｂ１２、およびＰ１Ｇ１０．２Ｂ８により産生される抗体が挙げられる。前述の参考文献の各々は、その全体が参照することにより本明細書の一部をなすものとする。前述の抗体の１つと、ＩＧＦ１受容体への結合に関して競合する抗体、抗体断片または抗体誘導体もまた、使用に適している。一実施形態において、抗体、抗体断片または抗体誘導体は、前述の抗体の１つと同じエピトープまたは前述の抗体のいずれかのエピトープとオーバーラップするエピトープに結合する。

本明細書において使用される「ｍＴＯＲＣ１キナーゼおよびｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤」という用語は、ｍＴＯＲＣ１キナーゼおよびｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、直接的に阻害する、現在当該技術分野において知られているか、または将来特定されるであろう任意のｍＴＯＲ阻害剤を示し、患者に投与されることにより、患者におけるｍＴＯＲＣ１キナーゼおよびｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、直接的な阻害をもたらす任意の化学物質を含む。本明細書に記載の本発明において有用なｍＴＯＲ阻害剤の例としては、ＲＡＤラパマイシン（シロリムス）およびエベロリムスまたはＲＡＤ００１などのその誘導体／類似体；ＣＣＩ−７７９、ＡＢＴ５７８、ＳＡＲ５４３、アスコマイシン（ＦＫ５０６のエチルアナログ）、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３８４１、ＫＵ−００６３７９４、ＩＮＫ−１２８、ＥＸ２０４４、ＥＸ３８５５、ＥＸ７５１８、ＡＺＤ０８０５５ならびにＯＳＩ０２７を含むが、これらに限定されない。本発明に関して、特に好ましいｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスおよび／またはエベロリムスである。

例えば「腫瘍細胞増殖」の文脈で、本明細書で使用される「細胞増殖」の語句は、特に断らない限り、一般的に腫瘍学で用いられるように使用される。ここで、この用語は主に細胞数の増加と関連しており、細胞数の増加の速度が細胞死（例えば、アポトーシスまたは壊死による）の速度よりも大きいときに、細胞繁殖（すなわち、増殖）として起きるものであり、結果として細胞集団の大きさが増加するものであるが、ある特定の状況では、その増殖の小さい構成要素が細胞の大きさまたは個々の細胞の細胞質容積の増加にも起因することがあり得る。したがって、細胞増殖を阻害する薬剤は、増殖を阻害するかまたは細胞死を刺激するかのいずれかによって、またはその両方によって、これらの２つの対立するプロセス間の平衡が変化するように、機能することができる。

本明細書で使用される「腫瘍増殖」または「腫瘍転移増殖」は、特に断らない限り、一般的に腫瘍学で用いられるように使用されるが、この用語は、第一に腫瘍細胞増殖の結果としての腫瘍または腫瘍転移の質量または体積の増加と主に関連している。

本明細書で使用される「異常な細胞増殖」は、特に断らない限り、正常な調節機構とは無関係である細胞増殖（例えば、接触阻害の喪失）を示す。これには、（１）変異体チロシンキナーゼの発現または受容体チロシンキナーゼの過剰発現により増殖する腫瘍細胞（腫瘍）、（２）異常なチロシンキナーゼの活性化が起きる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞、（３）受容体チロシンキナーゼにより増殖する任意の腫瘍、（４）異常なセリン／トレオニンキナーゼの活性化により増殖する任意の腫瘍、（５）異常なセリン／トレオニンキナーゼの活性化が起きる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞の異常な増殖が含まれる。

本明細書で使用される「治療する」という用語は、特に断らない限り、患者における腫瘍、腫瘍転移、または他の発がん性細胞もしくは新生細胞の増殖を、部分的または完全に、回復、緩和、進行阻害または予防することを意味する。本明細書で使用される「治療」という用語は、特に断らない限り、治療する行為のことを示す。

「治療する方法」またはそれに等価な語句は、例えば、それががんに適用された場合、動物におけるがん細胞の数を低減させるまたは排除するように、またはがんの症状を軽減するように設計されている行為の手順または指針を示す。がんまたは別の増殖性疾患を「治療する方法」は、必ずしもがん細胞または他の疾患が、実際に排除されること、細胞または疾患の数が実際に減少すること、またはがんまたは他の障害の症状が実際に緩和されることを意味しない。しばしば、がんを治療する方法は、たとえ成功の可能性が低くとも行われるが、それにもかかわらず、動物の病歴および推定余命を考慮すると、それは全体として有益な行動方針とみなされる。

「治療に有効な薬剤」という用語は、研究者、獣医、医師もしくは他の臨床医によって求められる組織、システム、動物もしくはヒトの生物学的または医学的な応答を誘発する薬剤あるいはそれを含む組成物を意味する。

「治療有効量」または「有効量」という用語は、研究者、獣医、医師もしくは他の臨床医によって求められる組織、システム、動物もしくはヒトの生物学的または医学的な応答を誘発する対象化合物あるいは薬剤あるいは組み合わせの量を意味する。

「薬物の製造方法」または「薬物の製造のための使用」という用語は、本明細書において特定する徴候における使用のための、特には一般に腫瘍、腫瘍転移またはがんにおける使用のための薬剤の製造に関連する。前記の用語は、特定される徴候における、いわゆる「スイス型」のクレーム形式に関連する。

別途に定義しない限り、本明細書で使用するすべての専門用語は、この開示が属する技術分野の当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。

本発明は、治療有効量のＩＧＦ１Ｒ阻害剤またはその医薬組成物を、ｍＴＯＲ阻害剤またはその医薬組成物と組み合わせて対象に投与するステップを含むか、該ステップからなるか、または該ステップから本質的になる、対象におけるがんを治療するための方法を提供する。

本発明はさらに、そのような治療が必要な対象に、ある量のＩＧＦ１Ｒ阻害剤とある量のｍＴＯＲ阻害剤を投与するステップを含む、対象におけるがんを治療するための方法を提供し、ここで、前記の量の少なくとも一方は治療量以下の量として投与される。

本発明はまた、ｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせて、治療有効量のＩＧＦ１Ｒ阻害剤を対象に投与するステップを含む、標準的療法に不応性の対象におけるがんの治療方法を提供する。

上述の方法において、最初の量と２番目の量の投与の順序は同時または順次的でよく、つまり、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、ｍＴＯＲ阻害剤の前、ｍＴＯＲ阻害剤の後、またはｍＴＯＲ阻害剤と同時に投与することができる。

本発明の文脈において、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤またはｍＴＯＲ阻害剤の「有効量」は上に定義されたものである。このような阻害剤の「治療量以下の量」は、その阻害剤を単独で使用した場合の有効量未満の量であるが、他の阻害剤の有効量または治療量以下の量と併用すると、例えば、得られる有効な効果の相乗作用により、医師に望まれる結果を得ることができ、さらに副作用の低減をもたらすこともあり得る。

本明細書で使用する「不応性」という用語は、治療（例えば、化学療法剤、生物学的製剤、および／または放射線療法）が無効または不十分であることが証明されているがんを定義するために使用される。不応性がん腫瘍は、縮小することがあり得るが、治療が有効または十分であると判定されるまでには至らない。しかし、典型的には、腫瘍は治療前と同じ大きさのままに留まるか（安定疾患）あるいは増殖する（進行性疾患）。

本発明の目的のために、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤を「組み合わせて」投与するステップ、「〜の同時投与」、および「〜を同時投与するステップ」とは、２つの阻害剤を別々にまたは一緒に、任意に投与するステップを意味しており、ここで２つの阻害剤は、併用療法の利益を得るように設計された適切な用法の一部として投与される。したがって、２つの阻害剤は同じ医薬組成物の一部として、または別々の医薬組成物として、投与することができる。ＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、ｍＴＯＲ阻害剤の投与に先立って、または同時に、またはそれに引き続いて、あるいはそれらの組み合わせで、投与することができる。ｍＴＯＲ阻害剤を繰り返し間隔で、例えば標準的な治療経過の間に患者に投与する場合、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、ｍＴＯＲ阻害剤の各投与に先立って、もしくは同時に、もしくはそれに引き続いて、またはそれらの組み合わせで、あるいはｍＴＯＲ阻害剤による治療に関して異なる間隔で、あるいはｍＴＯＲ阻害剤での治療経過に先立って、その間の任意の時間に、またはそれに引き続いて、単回用量で投与することができる。

ＩＧＦＲ１阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤は、典型的には、治療を受ける対象にとって（有効性および安全性の両方の観点から）当該技術分野で知られている最も効果的ながんの治療を提供する用法で患者に投与される。本発明の治療方法を実施するにおいて、阻害剤は、治療対象となるがんの種類と、例えば公表された臨床研究の結果に基づいて、処方医師の医学的判断に応じて、経口、局所、静脈内、腹腔内、筋肉内、関節内、皮下、鼻腔内、眼内、腟、直腸、または皮内経路などにより、当該技術分野で公知の任意の効果的な方法で投与することができる。放射線または放射性化学物質の投与をさらに必要とする実施形態については、薬剤または治療は、本明細書において上記に簡潔に記載したように、当該技術分野で公知である任意の効果的な様式で投与することができる。

投与されるＩＧＦ１Ｒ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤の量および投与のタイミングは、タイプ（種、性別、年齢、体重など）および治療される対象の状態、治療される疾患または状態の重症度、ならびに投与経路に依存する。いくつかの場合においては、上述した範囲の下限に満たない用量レベルが十分以上であることがあり得る一方で、他の場合においては、その日の投与のためにいくつかの小用量に最初に分割されるのであるならば、さらにより多い用量が有害な副作用を引き起こすことなく用いられることがあり得る。例えば、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤の投与量は約０．１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇから約１９ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇから約１８ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇから約１７ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇから約１６ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇから約１４ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇから約１３ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇから約１２ｍｇ／ｋｇの範囲であってよいが、それらに限定されない。特定の実施形態では、用量は１２ｍｇ／ｋｇである。同様に、ｍＴＯＲ阻害剤の投与量は約０．１ｍｇから約１０ｍｇ、１ｍｇから約９ｍｇ、２ｍｇから約８ｍｇ、３ｍｇから約７ｍｇ、４ｍｇから約６ｍｇの範囲であってよいが、それらに限定されない。特定の実施形態において、用量は５ｍｇである。

ｍＴＯＲ阻害剤およびＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、錠剤、カプセル、薬用キャンディー、トローチ、ハードキャンディー、粉末、スプレー、クリーム、膏薬、座薬、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏、エリキシル、シロップなどの形態で、様々な製薬学的に許容される不活性担体とともに投与することができる。このような剤型の投与は、単一または複数の用量で実施することができる。担体には、固体希釈剤または賦形剤、無菌水溶液および様々な非毒性有機溶剤などが含まれる。経口医薬組成物は、適切に甘味および／または香味付けすることができる。

ｍＴＯＲ阻害剤およびＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、スプレー、クリーム、膏薬、座薬、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏などの形態で、様々な製薬学的に許容される不活性担体と組み合わせることができる。このような剤型の投与は、単一または複数の用量で実施することができる。担体には、固体希釈剤または賦形剤、無菌水溶液、および様々な非毒性有機溶剤などが含まれる。

ｍＴＯＲ阻害剤を含む医薬組成物を調製する方法は、当該技術分野において公知である。ＩＧＦ１Ｒ阻害剤を含む医薬組成物を調製する方法は、当該技術分野において公知である。本発明の教示を参照すれば、ｍＴＯＲ阻害剤およびＩＧＦ１Ｒ阻害剤の両方を含む医薬組成物を調製する方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ出版社、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ、第１８版（１９９０年）などの他の公知の標準的な参考文献から、当該技術分野において明らかであろう。

ｍＴＯＲ阻害剤またはＩＧＦ１Ｒ阻害剤の経口投与のために、活性薬剤の一方または両方を含有する錠剤は、例えば、微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウムおよびグリシンなどの種々の賦形剤のいずれかと、例えば、デンプン（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン）、アルギン酸およびある種の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤とともに、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムのような造粒結合剤と一緒に、組み合わされる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤はしばしば錠剤化の目的に非常に有用である。同じようなタイプの固体組成は、ゼラチンカプセル賦形剤としても用いることもでき、この関連で好ましい材料としては高分子量ポリエチレングリコールだけでなく、ラクトースまたは乳糖も含まれる。水性懸濁液および／またはエリキシル剤が経口投与に望ましい場合、活性薬剤は、種々の甘味剤または香味剤、着色物質または染料、および所望であれば、乳化剤および／または懸濁化剤と組み合わせてもよく、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよび様々なそれらの組み合わせのような希釈剤と一緒に組み合わせてもよい。

阻害剤の一方または両方が非経口投与される場合、活性薬剤またはその対応する水溶性塩を含む無菌水溶液のみならず、胡麻油またはピーナッツ油または含水プロピレングリコール中に溶けた溶液を用いることができる。このような無菌水溶液は好ましくは適切に緩衝化されており、また好ましくは、例えば、十分な塩類またはブドウ糖によりアイソトニックにされている。これら特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内注射の目的に特に適している。油性溶液は関節内、筋肉内、皮下注射ために適している。無菌条件下におけるこれらのすべての溶液の調製は、当業者に周知の標準的な製薬技術により容易に達成される。

さらに、標準的な医薬の慣習にしたがって、例えば、クリーム、ローション、ゼリー、ゲル、ペースト、軟膏、膏薬などの手段によって、阻害剤の一方または両方を局所的に投与することが可能である。例えば、約０．１％（ｗ／ｖ）から約５％（ｗ／ｖ）の濃度のｍＴＯＲ阻害剤および／またはＩＧＦ１Ｒ阻害剤を含む局所製剤を調製することができる。

特定の実施形態において、阻害剤は、獣医学的用途のために使用される。そのような場合、阻害剤は、任意の形態を用いて、および上述の経路のいずれかによって、別々にまたは一緒に動物に投与することができる。好ましい実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤および／またはＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、カプセル、ボーラス、錠剤、液体水薬の形態で注射または植込錠として投与される。別の方法として、阻害剤は、動物飼料によって投与することができ、この目的のために濃厚飼料添加物またはプレミックスを通常の動物用飼料のために調製してもよい。このような製剤は、標準的な獣医学の慣習に従った従来の方法で調製される。

本発明はまた、がんの治療に使用するための、または治療を必要とする対象のがん（例えば、腫瘍または腫瘍転移）の治療のための薬剤の製造のための、治療有効量のｍＴＯＲ阻害剤とＩＧＦ１Ｒ阻害剤の組み合わせの使用を包含する。ここにおいて、その組み合わせにおける各々の阻害剤は、同時または順次のいずれかによって患者へ投与することができる。本発明はまた、がんの治療に使用するための、または治療を必要とする対象のがんの治療のための薬剤の製造における使用のための、相乗的に有効なｍＴＯＲ阻害剤とＩＧＦ１Ｒ阻害剤の組み合わせの使用を包含する。ここにおいて、その組み合わせにおける各々の阻害剤は、同時または順次のいずれかによって対象へ投与することができる。本発明はまた、異常細胞増殖の治療に使用するための、または治療を必要とする対象の異常細胞増殖の治療における薬剤の製造のための、ｍＴＯＲ阻害剤とＩＧＦ１Ｒ阻害剤の組み合わせの使用を包含する。ここにおいて、組み合わせにおける各々の阻害剤は、同時または順次のいずれかによって患者へ投与することができる。いくつかの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、週に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される様式で投与される。他の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、毎日、週６日、週５日、週３日、週２日、週１日、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される様式で投与される。

任意の上記の用途の別の実施形態において、本発明は、がんの治療に使用するための、または治療を必要とする対象のがんの治療のための薬剤の製造のための、他の細胞毒性、化学療法または抗がん剤、またはそのような薬剤の効果を増強する化合物と組み合わせたｍＴＯＲ阻害剤とＩＧＦ１Ｒ阻害剤の組み合わせの使用も包含する。ここにおいて、組み合わせにおける各々の阻害剤または薬剤は、同時または順次のいずれかによって対象へ投与することができる。この内容で、「他の抗がん剤またはそのような薬剤の効果を増強する薬剤」は、対象を治療するときに抗がん剤／抗がん治療およびＩＧＦ１Ｒ阻害剤の組み合わせに加えることができる、本明細書の上述に列挙される薬剤のいずれかであってよい。

本発明の内容において、他の細胞毒性、化学療法もしくは抗がん剤、または、このような薬剤の効果を増強する化合物は、例えば、シクロホスファミド（ＣＴＸ；例えばＣＹＴＯＸＡＮ（商標）、クロラムブシル（ＣＨＬ；例えばＬＥＵＫＥＲＡＮ（商標））、シスプラチン（Ｃ ｉｓ Ｐ；例えばＰＬＡＴＩＮＯＬ（商標））ブスルファン（例えばＭＹＬＥＲＡＮ（商標））、メルファラン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ストレプトゾトシン、トリエチレンメラミン（ＴＥＭ）、マイトマイシンＣなどのアルキル化剤またはアルキル化作用を持つ薬剤；メトトレキサート（ＭＴＸ）、エトポシド（ＶＰ１６；例えば、ＶＥＰＥＳＩＤ（商標））、６−メルカプトプリン（６ ＭＰ）、６−チオクグアニン（ｔｈｉｏｃｇｕａｎｉｎｅ）（６ＴＧ）シタラビン（Ａｒａ−Ｃ）、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、カペシタビン（例えば、ＸＥＬＯＤＡ（商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）などの抗代謝産物；アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン（ＤＸＲ；例えば、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（商標））、ダウノルビシン（ダウノマイシン）、ブレオマイシン、ミトラマイシンなどの抗生物質；例えばビンクリスチン（ＶＣＲ）、ビンブラスチンなどのビンカアルカロイドなどのアルカロイド；ならびにパクリタキセル（例えばＴＡＸＯＬ（商標））およびパクチタキセル（ｐａｃｔｉｔａｘｅｌ）誘導体などの他の抗腫瘍剤、細胞分裂抑制剤、デキサメサゾン（ＤＥＸ；例えばＤＥＣＡＤＲＯＮ（商標））などのグルココルチコイドおよびプレドニゾンなどのコルチコステロイド、ヒドロキシウレアなどのヌクレオシド酵素阻害剤、アスパラギナーゼなどのアミノ酸枯渇酵素、ロイコボリンおよび他の葉酸誘導体、ならびに同様の、多様な抗腫瘍薬が含まれる。以下の薬剤もまた付加的な薬剤として利用できる。アルニフォスチン（ａｒｎｉｆｏｓｔｉｎｅ）（例えばエチオール（ＥＴＨＹＯＬ）（商標））、ダクチノマイシン、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ドキソルビシンリポ（例えばドキシル（ＤＯＸＩＬ）（商標））、ゲムシタビン（例えばゲムザー（ＧＥＭＺＡＲ）（商標））、ダウノルビシンリポ（例えばダウノキソーム（ＤＡＵＮＯＸＯＭＥ）（商標））、プロカルバジン、マイトマイシン、ドセタキセル（例えば、タキソテール（ＴＡＸＯＴＥＲＥ）（商標）、アルデスロイキン、カルボプラチン、オキサリプラチン、クラドリビン、カンプトテシン、ＣＰＴ１１（イリノテカン）、１０−ヒドロキシ ７−エチル−カンプトテシン（ＳＮ３８）、フロクスウリジン、フルダラビン、イホスファミド、イダルビシン、メスナ、インターフェロンベータ、インターフェロンアルファ、ミトキサントロン、トポテカン、ロイプロリド、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、プリカマイシン、ミトタン、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、タモキシフェン、テニポシド、テストラクトン、チオグアニン、チオテパ、ウラシルマスタード、ビノレルビン、クロラムブシル。

放射線または放射性医薬品に関しては、放射線源は、治療される患者の外部または内部のいずれかであり得る。放射線源が患者の外部にある場合、前記治療は外部ビーム放射線療法（ＥＢＲＴ）として知られている。放射線源が患者の内部にある場合は、前記治療は近接照射療法（ＢＴ）と呼ばれる。本発明に関連して使用するための放射性原子は、ラジウム、セシウム−１３７、イリジウム−１９２、アメリシウム−２４１、金−１９８、コバルト−５７、銅−６７、テクネチウム−９９、ヨウ素−１２３、ヨウ素−１３１、およびインジウム−１１１を含む群から選択されるが、これらに限定されない。

放射線療法は、切除不能または手術不可能な腫瘍および／または腫瘍転移を制御するための標準的療法である。放射線療法は化学療法を併用したときに結果の改善が見られている。放射線療法は、高線量放射線が標的領域に送達されると腫瘍および正常組織の両方における生殖細胞の死をもたらすという原理に基づいている。放射線量レジメンは、一般に、放射線吸収線量（Ｇｙ）、時間および分割の観点で定義され、がん専門医によって慎重に定義されなければならない。患者が受ける放射線量は種々の検討事項に依存するであろうが、最も重要な２つは、身体の他の重要な構造または器官に対する腫瘍の位置、および腫瘍が広がっている程度である。放射線療法を受けている患者に対する治療の典型的な治療過程は、１０〜８０Ｇｙの間の総線量を、１日１回の分割線量として約１．８〜２．０Ｇｙで週５日間患者に投与する、１〜６週間にわたる治療スケジュールであろう。アジュバント放射線療法のパラメータは、例えば、国際特許公開番号ＷＯ９９／６００２３に含まれている。

本発明は、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤を使用することに特徴づけられた、本明細書に記載の「治療方法」（または治療によって引き起こされる副作用を低減するための方法）、対応する「治療のための使用」および／またはｍＴＯＲ阻害剤との投与のための「薬剤を製造するための方法」、および同じ徴候での使用および治療方法について記載されたものと同一の条件またはモダリティでの使用のための「薬剤を製造するための方法」、のいかなるものもさらに提供され、任意の追加の薬剤、阻害剤または条件が治療方法の別の実施形態で指定されているような場合は、それらもまた、治療のための使用および／または薬剤の製造方法のための対応する別の実施形態に含まれる。別の実施形態として、本発明は、ｍＴＯＲ阻害剤とＩＧＦ１Ｒ阻害剤の組み合わせを使用することに特徴づけられた、本明細書に記載の「治療方法」（または治療に起因する副作用を低減するための方法）、対応する「医学的治療方法」または同じ徴候での使用および治療方法について記載されたものと同一の条件またはモダリティでの使用のための「薬剤を製造するための方法」、のいかなるものもさらに提供され、任意の追加の薬剤、阻害剤または条件が治療方法の別の実施形態で指定されているような場合は、それらもまた、医学的使用方法または薬剤の製造方法のための対応する別の実施形態に含まれる。

本発明は、ステップまたは成分が語句「ｍＴＯＲ阻害剤とＩＧＦ１Ｒ阻害剤の組み合わせを含む」を含む本明細書に記載の発明の任意の方法、組成物、またはキットについて、その語句が語句「ｍＴＯＲ阻害剤とＩＧＦ１Ｒ阻害剤の組み合わせから本質的になる」に置き換わる対応する方法、組成物またはキットをさらに提供する。

本発明は、ステップまたは成分が語句「ｍＴＯＲ阻害剤とＩＧＦ１Ｒ阻害剤の組み合わせを含む」を含む本明細書に記載の発明の任意の方法、組成物、またはキットについて、その語句が語句「ｍＴＯＲ阻害剤とＩＧＦ１Ｒ阻害剤の組み合わせからなる」に置き換わる対応する方法、組成物またはキットをさらに提供する。

本発明はまた、製薬学的に許容される担体と組み合わせて、ｍＴＯＲ阻害剤とＩＧＦ１Ｒ阻害剤の組み合わせから構成される医薬組成物を包含する。

好ましくは、組成物は、製薬学的に許容される担体および非毒性治療有効量のｍＴＯＲ阻害剤とＩＧＦ１Ｒ阻害剤の組み合わせ（その各成分の製薬学的に許容される塩を含む）を含む。

さらに、この好ましい実施形態の範囲内で、本発明は、製薬学的に許容される担体および非毒性治療有効量のｍＴＯＲ阻害剤とＩＧＦ１Ｒ阻害剤の組み合わせ（その各成分の製薬学的に許容される塩を含む）を含む、がんの治療のための医薬組成物、新生物細胞、良性腫瘍または悪性腫瘍、または腫瘍転移の増殖の阻害をもたらすそれらの使用を包含する。

用語「製薬学的に許容される塩」は、製薬学的に許容される非毒性の塩基または酸から調製される塩を意味する。本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は簡便には、無機塩基および有機塩基を含む製薬学的に許容される非毒性塩基から調製することができる。このような無機塩基に由来する塩としてはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二銅および第一銅）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二マンガンおよび第一マンガン）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が挙げられる。特に好ましいのは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基に由来する塩としては、一級、二級、および三級アミンの塩、ならびに環状アミンおよび天然に存在するおよび合成された置換アミンなどの置換アミンが挙げられる。塩を形成することができる他の薬学的に許容される有機非毒性塩基としては、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアメイン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどのイオン交換樹脂が挙げられる。

本発明の化合物が塩基性である場合、その対応する塩は、無機酸および有機酸を含む製薬学的に許容される非毒性酸から簡便に調製することができる。このような酸としては、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。特に好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。

本発明の医薬組成物は、有効成分、製薬学的に許容される担体および場合により他の治療成分またはアジュバントとしてのｍＴＯＲ阻害剤とＩＧＦ１Ｒ阻害剤の組み合わせ（その各成分の製薬学的に許容される塩を含む）を含む。他の治療薬は、上記に記載されるように、細胞毒性剤、化学療法または抗がん剤、またはそのような薬剤の効果を高める薬剤を含んでもよい。組成物は、経口、直腸、局所および非経口的な投与（皮下、筋肉内、静脈を含む）に適した組成物を含むが、任意に与えられたケースについての最適な経路は、その特定のホスト、有効成分が投与される状態の性質と重症度に依存するであろう。医薬組成物は単位剤型で簡便に提供され、薬学の技術分野でよく知られている方法のいずれかにより調製されてもよい。

実際には、本発明のｍＴＯＲ阻害剤およびＩＧＦ１Ｒ阻害剤の組み合わせ（その各成分の製薬学的に許容される塩を含む）で表される化合物は、従来の医薬品配合技術にしたがって製薬学的な担体と密接に混和した状態で、有効成分として組み合わせることができる。担体は、例えば、経口投与または非経口投与（静脈内を含む）に望ましい製剤の形態に応じて多種多様な形態をとることができる。したがって、本発明の医薬組成物は、所定量の有効成分をそれぞれ含む、カプセル、カシェ剤または錠剤などの経口投与に適した個別単位として提示することができる。さらに、組成物は、粉末として、顆粒として、溶液として、水性液体中の懸濁液として、非水性液体として、水中油型エマルションとしてまたは油中水型液体エマルションとして提示することができる。上述の一般剤型に加えて、ｍＴＯＲ阻害剤とＩＧＦ１Ｒ阻害剤の組み合わせ（その各成分の製薬学的に許容される塩を含む）もまた、制御放出手段および／または送達装置によって投与することができる。組み合わせ組成物は、任意の薬学の方法によって調製することができる。一般に、このような方法は、１つまたは複数の必要な成分を構成する担体と有効成分を会合させる工程を含む。一般に、組成物は、有効成分を液体担体または細かく分けられた固体担体あるいは両者とともに、均一かつ密接に混和することによって調製される。生成物は、その後、所望の体裁に簡便に成形することができる。

したがって、本発明の医薬組成物は、製薬学的に許容される担体ならびにｍＴＯＲ阻害剤とＩＧＦ１Ｒ阻害剤の組み合わせ（その各成分の製薬学的に許容される塩を含む）を含んでもよい。ｍＴＯＲ阻害剤とＩＧＦ１Ｒ阻害剤の組み合わせ（その各成分の製薬学的に許容される塩を含む）は、１つまたは複数の他の治療的に活性な化合物との組み合わせで医薬組成物に含めることもできる。他の治療的に活性な化合物は、上に記載したような、細胞毒性、化学療法もしくは抗がん剤、またはそのような薬剤の効果を高める薬剤を含んでもよい。

したがって、本発明の一実施形態において、医薬組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤とＩＧＦ１Ｒ阻害剤の組み合わせに、アルキル化薬剤、代謝拮抗剤、微小管阻害剤、ポドフィロトキシン、抗生物質、ニトロソ尿素、ホルモン療法、キナーゼ阻害剤、腫瘍細胞アポトーシスの活性化剤、および抗血管新生剤からなる群から選択される他の抗がん剤を組み合わせたものを含むことができる。

用いられる医薬担体は、例えば、固体、液体、または気体であることができる。固体担体の例としては、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が挙げられる。液体担体の例としては、糖シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、および水である。気体担体の例としては、二酸化炭素および窒素が挙げられる。

経口剤型用組成物を調製するには、任意の簡便な医薬媒体を用いることができる。例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味料、防腐剤、着色剤などは、懸濁液、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤を形成するために使用してもよく、一方、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの担体は、例えば粉末、カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤を形成するために使用してもよい。投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤は好適な経口用量単位であり、固体医薬担体が利用される。必要に応じて、錠剤は標準の水溶性または非水溶性技術によりコートされてもよい。

本発明の組成物を含有する錠剤は、場合により１つまたは複数の補助成分またはアジュバントとともに、加圧または成形によって調製することができる。圧縮錠剤は、粉末または顆粒などの自由流動形態の有効成分を、場合によって結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、表面活性剤または分散剤と混合して、適切な機器内で圧縮することにより調製されてもよい。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を、適切な機器で成形することにより製造することができる。各々の錠剤は、約０．０５ｍｇから約５ｇまでの有効成分を好ましくは含み、各々のカシェ剤またはカプセルは、約０．０５ｍｇから約５ｇまでの有効成分を好ましくは含む。

例えば、人間への経口投与用を意図した製剤は、全組成物の約５から約９５％までの様々であってよい適切で簡便な量の担体材料を配合した、約０．５ｍｇから約５ｇの活性剤を含んでいてもよい。単位剤型は一般的には有効成分の約１ｍｇから約２ｇまでを含み、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇを含む。

非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、活性化合物の水溶液または懸濁液として水中で調製することができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどの適切な界面活性剤を含めることができる。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物中に油中で調製することができる。さらに、微生物の有害な増殖を防止するために防腐剤を含めることができる。

注射用に適した本発明の医薬組成物は、滅菌水溶液または分散液を含む。さらに、組成物は、滅菌注射用溶液または滅菌注射用分散液の即時調製のための滅菌粉末の形態であってもよい。いずれの場合においても、最終的な注射形態は無菌的でなければならず、容易に注射するために効率のよい流動性を持たなければならない。医薬組成物は製造および貯蔵の条件下で安定でなければならない。したがって、好ましくは、細菌および真菌などの微生物のコンタミネーション作用に対して保護されるべきである。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油、およびその適切な混合物を含む溶媒または分散媒とすることができる。

本発明の医薬組成物は、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散剤などの局所用途のために適した形態であってよい。さらに、組成物は、経皮デバイスでの使用に適した形態であり得る。これらの製剤は、従来の処理方法によって、本発明のｍＴＯＲ阻害剤とＩＧＦ１Ｒ阻害剤の組み合わせ（その各成分の製薬学的に許容される塩を含む）の組み合わせを利用して、調製することができる。例として、クリームまたは軟膏は、約５重量％から約１０重量％の化合物とともに、親水性材料および水を混和し、所望の稠度を有するクリームや軟膏を生成するように調製される。

本発明の医薬組成物は、直腸への投与のために適した形態であってもよく、この場合、担体は固体である。混合物は単位用量の坐剤を形成することが好ましい。適切な担体としてはココアバターおよび当該技術分野で通常使用される他の材料が含まれる。坐剤は、まず、組成物を軟化または融解した担体と混和し、続いて低温金型成形によって、簡便に形成されてもよい。

前述の担体成分に加えて、上述の医薬製剤は、適宜、希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、防腐剤（抗酸化剤を含む）などの１つまたは複数の追加の担体成分を含んでいてもよい。さらに、目的のレシピエントの血液と等張にするために、他のアジュバントを含めて製剤とすることもできる。ｍＴＯＲ阻害剤とＩＧＦ１Ｒ阻害剤の組み合わせ（その各成分の製薬学的に許容される塩を含む）を含む組成物はまた、粉末または液体濃縮形態で調製することができる。

本発明の組み合わせの化合物の投与量レベルは、おおよそ本明細書に記載されるようであるか、またはこれらの化合物について当該技術分野に記載されるようなものであろう。しかし、任意の特定患者に対する特定用量レベルは、年齢、体重、全体的健康状態、性別、食事、投与時期、投与経路、排泄速度、薬物の組み合わせおよび治療を受ける特定疾患の重症度を含む種々の因子に依存するであろうことが理解される。

本開示は、開示の例示として提供される以下の非限定的な実施例を参照することによってより良く理解されるかもだろう。以下の実施例は、本開示の好ましい実施形態をより十分に例示するために提示されるが、本開示の広い範囲を限定するものとしては、決して解釈されるべきではない。

［実施例１：進行性固形腫瘍に罹患した患者におけるエベロリムスと組み合わせたＩＧＦ１Ｒ抗体ガニツマブの第Ｉ相試験］
ガニツマブ（Ｇ）とエベロリムス（Ｅ）の２剤組み合わせについて、この薬剤の組み合わせの安全性と忍容性のプロファイルをより良く理解するために、拡張コホートにより追跡された最大耐用量／推奨第ＩＩ相用量を評価した。

本試験の主な目的は、進行性固形腫瘍に罹患した患者におけるＧ＋Ｅの最大耐用量（ＭＴＤ）および推奨第ＩＩ相用量（ＲＰＴＤ）を決定することであった。第二の目的は、このレジメンに関連するすべての毒性を記述すること、および臨床活性（無増悪生存期間（ＰＦＳ））、全生存期間（ＯＳ）、部分寛解（ＰＲ）、完全寛解（ＣＲ）または安定疾患（ＳＤ）＞６カ月を予備的に記述することであった。

材料と方法： 用量漸増のための適格患者としては、十分な臓器機能を持ち、クラス関連毒性についてリスク増加の無い進行性固形腫瘍を有するものとした。Ｇは静脈内投与され、Ｅは経口投与された。サイクル期間は２８日であった。Ｉ期は、用量漸増であり、コホートの規模は患者３〜６名であった。ＩＩ期は、ＭＴＤでの拡大であり、コホートの規模は患者２０名であった。

下記の表Ｉに示されるように、Ｇは１２ｍｇ／ｋｇを１４日ごとに投与した；Ｅはコホート１において、５ｍｇを毎日投与し、コホート−１においては、５ｍｇを週３回投与した。５ｍｇ、毎週５回でのＥの中間用量を、用量強度を首尾よく最大にするために加えた。用量制限毒性（ＤＬＴ）は、サイクル１で評価した。

アセスメント： ＮＣＩ共通毒性基準バージョン４．０にしたがって、ＡからＥに等級付けした。固形腫瘍における応答評価基準（ＲＥＣＩＳＴ１．１）ガイドラインを用い、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）により２サイクルごとに有効性を評価した。

適格性： （１）主要組み入れ基準に含まれるものとしては、固形腫瘍の悪性度が、標準的療法または緩和療法が存在しないかまたはもはや効果的ではないと組織学的に確認されたもの；ＲＥＣＩＳＴにより判断可能な疾患；年齢１８歳以上；カモフスキー（Ｋａｍｏｆｓｋｙ）・パフォーマンス・ステータス ７０％以上；少なくとも３カ月の平均余命；ならびに、十分な臓器機能および骨髄機能であった。（２）主要除外基準に含まれるものとしては、制御不十分な高血圧症（＞１５０／１００ｍｍＨｇ）；過去６カ月以内における、深刻なまたは制御不十分な心血管または血管疾患事象；試験第１日目前の６カ月以内における、深刻な出血症状の既往；間質性肺疾患、例えば、間質性肺炎もしくは肺線維症、またはベースライン胸部ＣＴスキャンにおける間質性肺疾患のいかなるエビデンスの既往；尿タンパク質、すなわちクレアチン（ＵＰＣ比＞１．０または２４時間コレクション＞１ｇ／２４時間（スクリーニング時）のいずれかにより示されたスクリーニングにおけるタンパク尿；ならびにＣＹＰ３Ａ４の阻害剤または誘導物質による治療を必要としたことであった。

結果： ＤＬＴ毒性について評価し得る１７名および有効性について評価し得る１６名において、用量漸増を完了した（表２参照）。コホート１において、対象５名のうち２名について、グレード３の血液学的毒性、すなわち血小板減少症および好中球減少症プラス血小板減少症に関する用量保持が原因のＤＬＴが見られた。コホート−１における６名からはＤＬＴは観察されなかった。中間コホートにおいては６名中１名に、グレード２の耐え難い皮膚の発疹および口腔粘膜炎に関する用量保持が原因のＤＬＴが観察された。グレード３の治療関連有害事象の可能性としては、好中球減少症、血小板減少症、ＡＳＴ／ＡＬＴの上昇、高トリグリセリド血症、嘔吐、および多形性紅斑マイナーが挙げられる。グレード４以上の治療関連毒性はなかった。１件の非治療関連死は疾患の進行によるものであった。２名については、臨床的に重要な皮膚の発疹を呈し、プロトコルを中止した。１２名から利用可能な有効性データが得られた。４名については、まだ再実施されていない。不応性ＮＳＣＬＣを有する２名は、完全寛解を達成した。６名の追加対象は、最良の応答として安定疾患を有していた。３件の皮膚生検のうち２件において、表在性血管周囲皮膚炎の形態でのＧに対する過敏性反応が皮膚病理学評価により明らかになった（好酸球を伴う軽度の血管周囲リンパ球浸潤）。第３の生検については、大量の好酸球とともに混合型炎症性浸潤を伴う海綿状皮膚炎が明らかになり、Ｇについての皮膚毒性の一部として解釈される。

有効性： ２６名中２５名が有効性について評価可能である。現在までに、および表３に示すように、２３名について再実施されており、２名がまだ再実施されていない。不応性ＮＳＣＬＣを有する２名は、プロトコル上における４カ月後にはＣＲを達成した。これらの対象のうち１名は、１年を超える期間についてＣＲを維持し、他の１名は、５カ月間、ＣＲを維持した。８名については、最良の応答としてＳＤを達成した。最良の応答としてＳＤを達成した対象のうち、１名は神経内分泌腫瘍（原発巣不明）を有し、１名は胸腺腫を有し、１名は孤在性線維性腫瘍を有し、１名はｍＣＲＣを有し、４名はＮＳＣＬＣを有していた。いずれの場合も、ＳＤのステータスが４カ月間維持された。ＰＦＳ中央値は４カ月であり、４から１３カ月の範囲である。

結論： 試験の結果は、ＭＴＤでのＧ＋Ｅは良好な忍容性であることを示している。この２種組み合わせについての推奨第ＩＩ相用量は、１２ｍｇ／ｋｇのＧを隔週、および５ｍｇのＥを週に５回である。この用量におけるこの新規レジメンは、ＮＳＣＬＣ活性が潜在的であるまま、忍容性が良好である。ＤＬＴは、グレード３の血小板減少症および好中球減少症、グレード３の血小板減少症、グレード２の耐え難い皮膚の発疹および口腔粘膜炎であった。潜在的な臨床的活性が、不応性ＮＳＣＬＣの対象において観察された。ガニツマブに対する過敏症と一致した皮膚毒性が観察されている。

（参考文献）
１． Ｋｉｎｇ， Ｅ．Ｒ．ら（２０１１） Ｒｅｃｅｎｔ Ｐａｔ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ。
２． Ｔｏｌｃｈｅｒ， Ａ．Ｗ．ら（２００９） Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｏｎｃｏｌ． ２７：５８００−５８０７。
３． Ｓｃｈｍｅｌｚｌｅ， Ｔ．ら（２０００） Ｃｅｌｌ １０３：２５３−２６２。
４． Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ， Ｋ．Ｅ．ら（２００６） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６６：１５００−１５０８。
５． Ｗａｎ， Ｘ．ら（２００７） Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２６：１９３２−１９４０。

本明細書に記載のシステム、装置、方法および他の用途の変更ならびに改変を当業者が思い付くであろうことは、疑問の余地の無いところであろう。したがって、前述の説明は、限定的な意味ではなく例示として解釈されるべきである。

本明細書において言及された特許または刊行物のいかなるものも、本発明が属する分野の当業者のレベルを示すものである。これらの特許および刊行物は、各々の刊行物が参照することにより具体的かつ個別に本明細書の一部をなすことが示されたかのような程度に、参照することにより本明細書の一部をなすものとする。

Claims (37)

1. 治療有効量のＩＧＦ１Ｒ阻害剤を含有する組成物と、ｍＴＯＲ阻害剤を含有する組成物とを含んでなる、対象における非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、神経内分泌腫瘍、胸腺腫または線維性腫瘍を治療するための組み合わせ医薬品であって、前記ＩＧＦ１Ｒ阻害剤を含有する組成物と前記ｍＴＯＲ阻害剤を含有する組成物とが同じ製剤中にある、または、前記ＩＧＦ１Ｒ阻害剤を含有する組成物と前記ｍＴＯＲ阻害剤を含有する組成物とが異なる製剤中にあり、前記ＩＧＦ１Ｒ阻害剤が抗体を含み、前記抗体がガニツマブであり、前記ｍＴＯＲ阻害剤がエベロリムスを含む、組み合わせ医薬品。
2. 前記ＩＧＦ１Ｒ阻害剤を含有する組成物および前記ｍＴＯＲ阻害剤を含有する組成物が、同じ経路によって前記対象に同時投与される、請求項１に記載の組み合わせ医薬品。
3. 前記ＩＧＦ１Ｒ阻害剤を含有する組成物および前記ｍＴＯＲ阻害剤を含有する組成物が、異なる経路によって前記対象に同時投与される、請求項１に記載の組み合わせ医薬品。
4. 前記対象へ前記ＩＧＦ１Ｒ阻害剤を含有する組成物および前記ｍＴＯＲ阻害剤を含有する組成物が同時に投与される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬品。
5. 前記対象へ前記ＩＧＦ１Ｒ阻害剤を含有する組成物および前記ｍＴＯＲ阻害剤を含有する組成物が順次的に投与される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬品。
6. 前記ＩＧＦ１Ｒ阻害剤が約０．１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇの量で投与される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬品。
7. 前記ＩＧＦ１Ｒ阻害剤が約５ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇの量で投与される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬品。
8. 前記ＩＧＦ１Ｒ阻害剤が１２ｍｇ／ｋｇの量で投与される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬品。
9. 前記ＩＧＦ１Ｒ阻害剤が２０ｍｇ／ｋｇの量で投与される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬品。
10. 前記ｍＴＯＲ阻害剤が約０．１ｍｇから約１０ｍｇの量で投与される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬品。
11. 前記ｍＴＯＲ阻害剤が約２ｍｇから約８ｍｇの量で投与される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬品。
12. 前記ｍＴＯＲ阻害剤が５ｍｇの量で投与される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬品。
13. 前記ＩＧＦ１Ｒ阻害剤が、週に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される様式で投与される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬品。
14. 前記ｍＴＯＲ阻害剤が、毎日、週に６日、週に５日、週に４日、週に３日、週に２日、週に１日、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される様式で投与される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬品。
15. 放射線、細胞毒性剤、化学療法剤、抗がん剤およびそれらの組み合わせからなる群から選択される追加治療の少なくとも１つを治療有効量で前記対象に投与するステップをさらに含む請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬品。
16. １２ｍｇ／ｋｇのガニツマブが隔週、および５ｍｇのエベロリムスが毎週５回、前記対象に投与される請求項１〜８および１０〜１５のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬品。
17. 前記非小細胞肺がんが腺がんである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬品。
18. 前記非小細胞肺がんが扁平上皮がんである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬品。
19. 前記非小細胞肺がんが大細胞がんである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬品。
20. 少なくとも２週間投与されるものである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬品。
21. 少なくとも４週間投与されるものである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬品。
22. 少なくとも８週間投与されるものである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬品。
23. 少なくとも３カ月間投与されるものである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬品。
24. 少なくとも４カ月間投与されるものである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬品。
25. 少なくとも６カ月間投与されるものである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬品。
26. 少なくとも９カ月間投与されるものである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬品。
27. 少なくとも１年間投与されるものである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬品。
28. 対象における固形腫瘍疾患を治療する組み合わせ医薬品であって、前記固形腫瘍疾患が非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、神経内分泌腫瘍、胸腺腫または線維性腫瘍であり、１２ｍｇ／ｋｇのガニツマブが隔週、および５ｍｇのエベロリムスが毎日、前記対象に投与される組み合わせ医薬品。
29. 対象における固形腫瘍疾患を治療する組み合わせ医薬品であって、前記固形腫瘍疾患が非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、神経内分泌腫瘍、胸腺腫または線維性腫瘍であり、１２ｍｇ／ｋｇのガニツマブが隔週、および５ｍｇのエベロリムスが週に５日、前記対象に投与される組み合わせ医薬品。
30. 対象における固形腫瘍疾患を治療する組み合わせ医薬品であって、前記固形腫瘍疾患が非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、神経内分泌腫瘍、胸腺腫または線維性腫瘍であり、１２ｍｇ／ｋｇのガニツマブが隔週、および５ｍｇのエベロリムスが週に３日、前記対象に投与される組み合わせ医薬品。
31. 前記ＮＳＣＬＣが腺がんである、請求項２８〜３０のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬品。
32. 前記ＮＳＣＬＣが扁平上皮がんである、請求項２８〜３０のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬品。
33. 前記ＮＳＣＬＣが大細胞がんである、請求項２８〜３０のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬品。
34. ＩＧＦ１Ｒ阻害剤を含有する組成物およびｍＴＯＲ阻害剤を含有する組成物を製薬学的に許容される担体中に含む組み合わせ医薬品であって、前記ＩＧＦ１Ｒ阻害剤が抗体を含み、前記抗体がガニツマブであり、前記ｍＴＯＲ阻害剤がエベロリムスを含む、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬品。
35. ＩＧＦ１Ｒ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤、ならびに対象における非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、神経内分泌腫瘍、胸腺腫または線維性腫瘍を治療するための方法として、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤の対象への併用治療を使用することを指示する印刷された使用説明書を含む容器を含むキットであって、前記ＩＧＦ１Ｒ阻害剤が抗体を含み、前記抗体がガニツマブであり、前記ｍＴＯＲ阻害剤がエベロリムスを含む、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、神経内分泌腫瘍、胸腺腫または線維性腫瘍を治療するためのキット。
36. 滅菌希釈剤をさらに含む請求項３５に記載のキット。
37. 治療有効量のＩＧＦ１Ｒ阻害剤を含み、ｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせて使用される、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、神経内分泌腫瘍、胸腺腫または線維性腫瘍を治療するための医薬組成物であって、前記ＩＧＦ１Ｒ阻害剤と前記ｍＴＯＲ阻害剤とが同じ製剤中にある、または、前記ＩＧＦ１Ｒ阻害剤と前記ｍＴＯＲ阻害剤とが異なる製剤中にあり、前記ＩＧＦ１Ｒ阻害剤が抗体を含み、前記抗体がガニツマブであり、前記ｍＴＯＲ阻害剤がエベロリムスを含む、医薬組成物。
    

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