TW201134828A - 6,6-bicyclic ring substituted heterobicyclic protein kinase inhibitors - Google Patents

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TW201134828A TW100123371A TW100123371A TW201134828A TW 201134828 A TW201134828 A TW 201134828A TW 100123371 A TW100123371 A TW 100123371A TW 100123371 A TW100123371 A TW 100123371A TW 201134828 A TW201134828 A TW 201134828A
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Cara Cesario
Heather Coate
Andrew Philip Crew
Han-Qing Dong
Kenneth Foreman
Ayako Honda
Radoslaw Laufer
An-Hu Li
Kristen Michelle Mulvihill
Mark Joseph Mulvihill
Anthony Innocenzo Nigro
Panicker Bijoy
Arno G Steinig
Ying-Chuan Sun
Qing-Hua Weng
Douglas S Werner
Wyle Michael
Tao Zhang
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Description

201134828 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關新穎之雜雙環化合物，其鹽類與含其之組 合物。特定言之’本發明係有關可於動物（包括人類）中抑 制路胺酸激酶酵素活性，供治療與/或預防多種疾病與病 症，如：癌症之新穎雜雙環化合物。 【先前技術】 蛋白質路胺酸激酶（PTKs)為在涉及調節細胞增生、活化 或分化之多種細胞蛋白質中催化專一性酪胺酸殘基之磷酸 化反應之酵素（Schlessinger與Ullrich，1992, TVeMrow 9:383- 391)，已知異常、過量或未控制之ρτκ活性會造成無法控 制之細胞生長，且出現在疾病，如：良性與惡性增生病 變’且亦出現在因免疫系統不當活化所致之疾病（例如： 自體免疫病變）、同種移植排斥及移植物對抗宿主之疾 病。此外，内皮細胞專一性受體PTKs，如：KDR與Tie-2 可媒介血管分佈形成過程，因此涉及支援癌症發展與其他 涉及不當血管形成過程之疾病（例如：糖尿病性視網膜病 變、因老化造成斑變性之脈絡膜新血管形成、乾癬、關節 炎、早熟之視網膜病變、幼年型血管瘤）。 路胺酸激酶可為受體型（具有細胞外、穿膜與細胞内功 月I部位）或非受體型（完全細胞内p受體赂胺酸激酶（RTKs) 包括一個大家族之穿膜受體，其具有至少19個分別具有不 同生物活性之獨立亞族。RTK家族包括對多種細胞型態之 生長與分化具有重要性之受體（Yarden與Ullrich，dm 157040.doc 201134828 57.433-478，1988; Ullrich 與 Schlessinger, Ce" 61:243-254、1990)。RTKs之原本功能為當與配位體結合 時活化，造成受體與多種細胞受質磷酸化，隨後造成多種 細胞反應（Ullrich & Schlessinger，1990，Ce// 61:203-212)。 因此’ RTK所媒介之訊號轉導係與專一性生長因子（配位 體）之細胞外交互作用所啟動，典型地接續進行受體之二 聚化、刺激内因性蛋白質酪胺酸激酶活性及受體轉磷酸化 反應。因而建立一個供細胞内訊號轉導作用分子之結合位 置，而與多種可促進相應細胞反應，如：細胞分裂、分 化、代謝效應，及細胞外顯微環境變化之細胞質訊號分子 形成複合物（Schlessinger 與 Ullrich，1992, 9:1-20)。 惡性細胞與一種或多種細胞循環元素失去控制有關。此 等元素之範圍為自細胞表面受體至轉錄及轉譯作用調節 劑’包括似騰島素生長因子、胰島素生長因子與 騰島素生長因子-2(IGF-2)(M.J. Ellis，”似胰島素生長因子 網路與乳癌（The Insulin-Like Growth Factors Network and
Breast Cancer)"，乳癌、分子遺傳學、病原學與療法 (Breast Cancer, Molecular Genetics, Pathogenesis and Therapeutics), Humana Press 1999)。胰島素生長因子系統 係由配位體家族、胰島素生長因子結合性蛋白質與受體組 成。 IGF-1系統之主要生理功能為促進正常生長與再生。過 度表現之IGF-1R (1型似胰島素生長因子受體）會引起有絲 为裂及促進依賴配位體之新生贅瘤轉形。此外，lGF _lR在 157040.doc 201134828 建立及維持惡性表型上扮演重要角色β IGF-1R係呈雜二聚體，具有數個二硫化物鍵結。酪胺酸 激每催化位置與ATP結合位置位在β_次單位之細胞質部份 上。不同於表皮生長因子（EGF)受體之處在於沒有鑑定出 IGF-1R之突變致癌基因型。然而，已證實數種致癌基因會 IGF-1與IGF-1R表現。已知IGF_1R表現下降與對轉形作用 之抗性之間具有相關性。細胞曝露到IGF_1R RNA之反義 mRNA時，會防止數種人類腫瘤細胞株在洋菜上之生長。 細胞凋亡為多細胞生物體用於消除受傷或不要之細胞之 獨特生理過程。咸信失去調節性之細胞凋亡涉及許多種人 類疾病之病原學《細胞之凋亡過程失敗時，會涉及多種癌 症’及自體免疫病變。反之，細胞凋亡提高時，則與多種 涉及細胞流失之疾病有關，如：神經變性病變與AIDS。 因此，細胞凋亡之調節劑即成為重要之醫療目標。現已知 腫瘤存话之主要模式為逃避細胞〉周亡。IGF-1R阻止發展成 細胞凋亡（包括活體内及活體外）。已知IGF-1R含量下降至 低於野生型時，會引起活體内腫瘤細胞之細胞凋亡。IGF_ 1R瓦解引起細胞凋亡之能力似乎不會出現在正常之非腫瘤 形成性細胞中。 不適當之高蛋白質激酶活性已涉及許多種因細胞功能異 常所引起之疾病。其可能直接或間接因無法適當控制與突 變、過度表現或酵素之不當活化作用有關之激酶機轉而造 成；或因參與激酶之訊號上游或下游之轉導作用之細胞素 或生長因子之表現過多或不足所造成。所有此等例子中， 157040.doc 201134828 選擇性抑制激酶之作用可能具有有利之β IGF-1R為一種穿膜RTK，主要結合1(}17_1，但亦會以低 親和力與IGF-II及騰島素結合^ jGF—丨與其受體之結合會造 成^:體春聚化，活化路胺酸激酶，分子間受體自體踏酸化 及細胞受質之磷酸化（主要受質為IRS丨與Shc)。受配位體 活化之IGF-1R會於正常細胞中誘發有絲分裂活性，且在異 常生長中扮演重要角色》 IGF-1途徑於人類腫瘤發展中之重要角色為： 過度表現經常出現在多種腫瘤中（乳房、結腸、肺部、肉 瘤），經常與攻擊性表型有關。2)高度之循環IGF丨濃度與 攝護腺、肺部及乳房癌症之危險具有強烈相關性。此外， IGF-1R係活體内及活體外建立及維持轉形表型所必需 (Baserga R.五X/?· Ce//· 1999，253，1-6)。IGF-1R之激 酶活性係數種致癌基因：EGFR、PDGFR、SV40 T抗原、 活化之Ras、Raf與v-Src之轉形活性所必需。IGF_1R於正 常纖維母細胞中之表現會誘發新生贅瘤之表型’然後於活 體内形成腫瘤。IGF-1R之表現在非勾引性（anch〇rage_ independent)生長上扮演重要角色。IGF_1R亦可保護細胞 免於化療-、放射療法-與細胞素-所誘發之細胞凋亡。反 之’以顯性陰性IGF-1R、三螺旋形成法或反義表現載體抑 制内因性IGF-1R時’已顯示可於活體外及動物模式之腫瘤 生長中壓抑轉形活性。 許多酪胺酸激酶，不論RTK或非受體酪胺酸激酶，均已 發現涉及與多種病變（包括癌症、乾癖、纖維變性、動脈 157040.doc 201134828 粥樣硬化、術後再狹窄、自體免疫疾病、過敏、氣喘、移 植排斥、發炎、企栓形成、神經系統疾病及其他過度增生 性病變或過度免疫反應）有關之細胞訊號轉導途徑。需要 提供一種涉及調節或維持疾病狀態之激酶之新賴抑制劑， 以治療此等疾病。 因此需要判別可藉由調控受體與非受體酪胺酸與絲胺酸 /蘇胺酸激酶之活性，來專一性抑制訊號轉導與細胞增 生’以調節及調控異常或不當細胞增生、分化或代謝之有 效小型化合物。特定言之，可專一性抑制造成水腫、腹 水'滲漏液、滲出液、大分子外滲液、母質沉積及其相關 病變之血管分佈形成過程或形成血管過度通透性所必要酪 胺酸激酶之功能之化合物及其判別方法將會很有用。 已知，蛋白質-酪胺酸激酶之抑制劑適用為哺乳動物癌 症細胞生長之選擇性抑制劑，例如：GleevecTM(亦稱為抑 麻得（imatinib)甲續酸鹽或STI571)，係一種2_苯基心定赂 胺酸激酶抑制劑’可抑制BCR_ABL融合基因產物 性’最近已由美國食品藥物檢驗局核准用於治療咖。此 化合物除了可抑制BCR•胤激酶外，亦可抑制奶激酶與 觸F文體激酶。但無法有效對抗饥激酶之所有突變同 型。近來使用GleeveeTM治療㈣患者（此疾病中之抓激 形作用)之臨床研究顯示，許多患者出現 :床改善。其他激酶抑制劑顯示甚至更高選擇性。 例如：”胺基㈣化合物Tarc 擇 ^受體激酶，但其亦可抑制其他受體激酶之訊號^ I57040.doc 201134828 可能因為此等受體會與EGF受體雜二聚化。 基於PTKs對控制、調節及調控細胞增生及與異常細胞增 生有關之疾病與病變上之重要性’已有許多人嘗試判別小 分子之赂胺酸激酶抑制劑。一般已說明雙·、單-環系、雙 環系或雜環系芳基化合物（國際專利公告案No. WO 92/20642)與伸乙烯基-氮雜吲哚衍生物（國際專利公告案 No. WO 94/14808)為酪胺酸激酶抑制劑《笨乙烯基化合物 (美國專利案No. 5,217,999)、經苯乙烯基取代之吡啶基化 合物（美國專利案No. 5,302,606)、某些p奎唑琳衍生物（ep 申請案No. 0566266 Al; Experi Ορζ·η· TTzer. Ραί. (1998)、 8(4): 475-478)、砸基吲。朵與砸化物（國際專利公告案N〇. WO 94/03427)、三環多元羥基化合物（國際專利公告案N〇. WO 92/21660)與苯曱基膦酸化合物（國際專利公告案！^0. WO 91 /15495)已說明用為酷胺酸激酶抑制劑之化合物，供 治療癌症。苯胺基噌淋（PCT W097/34876)與p奎吐琳衍生物 (國際專利公告案No. WO 97/22596;國際專利公告案No. WO 97/42187)已說明作為血管形成分佈作用與血管通透性 之抑制劑。雙（吲哚基馬來醯亞胺）化合物已說明用於抑制 特定PKC絲胺酸/蘇胺酸激酶同型，其訊號轉導功能與 VEGF-相關疾病中之血管通透性改變有關（國際專利公告案 Nos. WO 97/40830與 WO 97/40831)。 國際專利公告案Nos. WO 03/018021與WO 03/018022說 明之嘧啶可供治療IGF-1R相關病變，國際專利公告案Nos. WO 02/102804與 WO 02/102805 說明作為 IGF-1R抑制劑之 157040.doc 201134828 環，國際專利公告案No· WO 02/092599說明之°比咯并嘧咬 係用於治療對抑制IGF-1R酪胺酸激酶有反應之疾病’國際 專利公告案No. WO 01/72751說明之吡咯并嘧啶係作為酪 胺酸激酶抑制劑，國際專利公告案No. WO 00/71 129說明 激酶之吡咯并三p井抑制劑。國際專利公告案No. WO 97/28161說明吡咯并[2,3-d]嘧啶與及其作為酪胺酸激酶抑 制劑之用途。
Parrizas等人說明之路填酸素（tyrphostins)具有活體外與 活體内之IGF-1R 抑制活性（Endocrinology, 138:1427-1433 (1997))，且國際專利公告案No. WO 00/35455說明以雜芳 基芳基脲作為IGF-1R抑制劑。國際專利公告案No. WO 03/048133說明嘧啶衍生物作為IGF-1R之調節劑。國際專 利公告案No. WO 03/024967說明之化學化合物對激酶蛋白 質具有抑制效力。國際專利公告案No. WO 03/068265說明 治療過度增生性病症之方法與組合物。國際專利公告案 No. WO 00/17203說明吡咯并嘧啶作為蛋白質激酶抑制 劑。日本專利公告案No. JP 07/133280說明一種希吩 (cephem)化合物，其製法與抗微生物組合物。A. Albert 專 k，Journal of the Chemical Society, 11: 1540-1547 (1970)說明蝶啶研究及4-位置未經取代之蝶啶，由吡p井經 由3,4-二氫蝶咬之合成法。A· Albert等人，C/jem. Pierii/z’we·? ZVoc. 7ηί· 4/Λ，4: 1-5 (1969)說明由0比 p井 經由3-4-二氫蝶啶合成蝶啶（4-位置未經取代）之方法。 IGF- 1R在細胞分裂、發展及代謝上具有重要，且其活化 157040.doc -10- 201134828 態在致癌作用及壓抑細胞凋亡上扮演重要角色。已知IGF_ 1R在多種癌症細胞株中過度表現GGF-1R過度表現與肢端 肥大症及攝護腺癌有關）。反之，向下調節表現 時’已顯示可抑制腫瘤形成及提高腫瘤細胞之細胞洞亡。 雖然如上述抗癌化合物對相關技藝已有顯著貢獻，但此 相關技藝上仍需要改善抗癌醫藥，使之具有更佳選擇性戍 效力，降低毒性或降低副作用。 【發明内容】 本發明係有關式I化合物：
或其醫藥上可接受之鹽類。式I化合物可抑制IGF_1R酵 素，且適用於治療與/或預防過度增生性疾病，如：癌 症、發炎、乾癣，過敏/氣喘、免疫系統疾病與病症、中 樞神經系統疾病與病症。 【實施方式】 本發明係有關式I化合物：
157040.doc 201134828 或其醫藥上可接受之鹽類，其中： X】與X2獨立為N或C-(E丨）aa ; X5為 N ’ C一(Ei)aa，或 N_(El)aa ; X6與X·/獨立為N或 ；?(3、乂4、又6與又7獨立為]^或(：; 其中至少一個X3、&、& Ν-(Ε丨)aa ; Q1為
。-(丑1卜⑽或 X12、X13、X14、又】5與又16為 n* 其中至少一個Xu N+-CT ; ^存在，或為C(MQ烷基、環Cm烷基、雙環(：5.10烷 基方基、雜芳基、芳院基、雜芳院基、雜環基、雜雙環 5 ίο院基螺炫基或雜螺烷基，其中任一者可視需要經一 個或多個獨立之Gn取代基取代； E E 、G丨與 G41獨立為 _ 基、-CF3、-OCF3、-OR2、 -NR2R3H?2a、 一 N〇2 -NR2C(=0)R3 )jl、~c(=〇)R2、-co2r2、-conr2r -so2nr2r nr C(=〇)NR3R2a、-NR2S(0)j,R ~C(=〇)SR2 、 -NR2C(=NR3)NR2aR3a -CN ' -S(〇)jlR2 -NR2C(=〇)〇R3 ' _ -C(=S)〇r2 、 157040.doc •12· 201134828 -NR2C(=NR3)OR2a、-NR2C(=NR3)SR2a、-〇C(=0)OR2、 -0C(=0)NR2R3 、 -0C(=0)SR2 、 -SC(=0)0R2 、 -SC(=0)NR2R3、CQ,烷基、c2_1()烯基、C21G炔基、Ci i〇烷 氧基C^Q烧基、Cwq烷氧基c21Q烯基、Cii()烷氧基(^心炔 基、Cuo烷硫基烷基、烷硫基c2_1Q烯基、（^-^烷 硫基C2.1G炔基、環C3·8烷基、環(：3·8烯基、環c3-8烷基(：1-10烷 基、環c3.8烯基烷基、環c3 8烷基C21Q烯基、環c38烯 基C2_1G烯基、環c3.8烷基c2_1G炔基、環c3-8烯基c2.1Q炔基、 雜環基-Cm烷基、雜環基-c2_1Q烯基或雜環基_C21Q炔基， 其中任一者可視需要經一個或多個獨立之函基、氧代基、 -CF3 、 -OCF3 、 -OR222 、 -NR222R3 33 (R222a)jla 、 -C(=0)R222、-C02R222、_c(=〇)NR222R333、-N〇2、-CN、 -S(=0)jlaR222、-S〇2NR222R3 3 3、-NR222C(=0)R333、 -NR222C(=0)0R333 、 -NR222C(=〇)NR333R222a 、 -NR222 S(0)jlaR333 、_c(=S)〇R222、_c(=〇)SR222、 -NR222C(=NR3 33 )NR222aR333a、-NR222C(=NR333)OR222a、 -NR222C(=NR333)SR222a 、 -0C(=0)0R222 、 -0C(=0)NR222R33 3、_〇c(=〇)SR222、一sc(=0)0R222 或 -sc(=o)nr222r333 取代基取代； 或E1、E11或G1可視需要為-(W^HY^m-R4 ; 或E1、E11、G1或G41可視需要獨立為芳基-C〇-1〇烷基、芳 基-Cm烯基、芳基_c2-1()炔基、雜芳基-C〇i()烷基、雜芳 基烯基或雜芳基_c2-1()炔基，其中任一者可視需要經 一個或多個獨立之鹵基、_CF3、-〇CF3、-OR222、 157040.doc -13- 201134828 -NR222R333(R222a)j2a 、 -C(0)R222 、 -C02R222 、 -C(=0)NR222R333 、-N02 、-CN ' -S(0)j2aR222 、 -S02NR222R333 ' -NR222C(=0)R333 ' -NR222C(=0)0R333 ' -NR222C(=0)NR333R222a、_NR222S(0)j2aR333、-C(=S)OR222、 -C(=0)SR222 、 -NR222C(=NR333)NR222aR333a 、 -NR222C(=NR333)OR222a 、 -NR222C(=NR333)SR222a 、 -0C(=0)0R222、-0C(=0)NR222R333、-0C(=0)SR222、 -SC(=0)0R222 或-sc(=o)nr222r333 取代基取代； G11 為鹵基、氧代基、-CF3、-〇CF3、-OR21、 _NR21R31(R2al)j4、_C(0)R21、_C02R21、一C卜0)NR21R31、 -N〇2、-CN、_S(0)j4R2丨、一SO2NR2丨R31、NR2丨(C = 0)R31、 NR2丨C(=0)0R31、NR2丨C(=0)NR3丨R2a,、NR21S(0)j4R3丨、 -C(=S)OR21、-C(=〇)SR21、-NR21C(=NR31)NR2alR3a,、 -NR21C(=NR3,)OR2al 、 -NR2,C(=NR3,)SR2al 、 -0C(=0)0R21 、-0C(=0)NR2iR31 、-〇C(=0)SR21 、 -SC(=0)0R21、-SC(=〇)NR21R31、—1)(0)000^、Ci i〇亞 烷基、C(Mt)烷基、C2·】❶烯基、C2-1Q炔基、c^Q烷氧基(^10烷 基、Cuo烧氧基C2-1Q烯基、烷氧基c2.1G炔基、Cho貌 硫基Cl-IQ院基、Cuo烷硫基Cm烯基、Cl lG烷硫基C21_ 基、環C3.8烷基、環C3.8烯基、環(：3·8烷基Cmo烷基、環c 烯基C丨-丨〇烷基、環C3·8烷基C2.丨〇烯基、環C38烯基c；M〇烯 基、環C3-8烷基C2-1G炔基、環C3.8烯基Cm炔基、雜環基 -C0_〗G烷基、雜環基-Cm烯基或雜環基_C2_1()炔基，其中 任一者可視需要經一個或多個獨立之_基、氧代基、 J57040.doc -14· 201134828 _CF3、-OCF3、-OR222 1、-NR222 1 R33 3 1 (R222al)j4a、 -C(0)R222 1、-C02R222 1、-c(=o)nr222 1 r333 1、-N02、 -CN 、 -S(0)j4aR222 1 、 -S02NR2221 R333 1 、 -NR222 1 C( = 0)R33 3 1 、 -NR2221 C(=0)0R333 1 、 -NR2221 C(=0)NR333 1 R222al 、 -NR222 1 S(0)j4aR333 1 、 -C(=S)OR2221 > -C(=0)SR222 1 、 -NR2221 C(=NR3331)NR222alR333 a〗 、 -NR222 1 C(=NR333 ,)OR222al ' -NR222,C(=NR333 1 )SR222al > -0C(=0)0R2221、-〇C(=0)NR2221R333 1、-0C(=0)SR2221、 -SC(=0)0R2221、-P(〇)〇R2221〇R333 1 或-sc(=o)nr2221r333 1 取代基取代； 或G11為芳基-C〇-i〇烧基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔 基、雜芳基-Cq-w烧基、雜芳基-C2-10浠基或雜芳基-C2-10 炔基，其中任一者可視需要經一個或多個獨立之齒基、 -CF3、-OCF3、-OR222 1、_NR222 1 R3 33 1 (R222al).5a、 _C(0)R222 1、-C02R222 1、-C(=0)NR222 1 R3 3 3 丨、-N〇2、 -CN、-S(0)j5aR2221、_S02NR2221R3331、-NR2221C(=0)R333 1、 -NR2221 C(=〇)〇R333 1 、 -NR2221C(=0)NR333 1R222al 、 -NR222 1 S(〇)j5aR3 3 3 1 > -C(=S)OR222 1 > -C(=0)SR2221 ' -NR222丨C(=NR333 1)NR222alR333ai、一NR2221 C(=NR333 1)〇R222al、 -NR2221C(=NR333 ,)SR222al 、 - OC(=0)〇R2221 、 -0C(=0)NR2221R333 1、_0C(=0)SR2221、-SC(=〇)〇R2221、 -P(0)OR222 i〇R3 3 3 1 或-SC(=0)NR222 1R333 1 取代基取代； 或G11為c，與其所附接之碳共同形成經r5與G111取代之 157040.doc •15· 201134828 c=c雙鍵； R2、R2a、R3 R2a〗、R31、R3al 、R3a、R222、R222a、r333、R333a、R21、 、R222 丨、R222a,、R333 1 與 R333a丨獨立為 c〇.10 烷基、c2·,。烯基、C2•丨。炔基、Ci i〇烷氧基h i。烷基、c丨_i。 烧氧基k。稀基、（:M。絲基一。炔基、i成硫基Ci i。 烧基、Cl·】。烧硫基C2·10稀基、Cm。烧硫基。炔基、環C3.8 烷基、環C3_8烯基、環C38烷基Cii〇烷基、環c38烯基c丨丨。 院基、環c3-8烧基c2-l〇稀基、環C3 8稀基C2 i〇稀基、環b 烷基C2.1G炔基、環C3·8烯基C2_ig炔基、雜環基_c^烷基、 雜環基—C2·10烯基、雜環基-C^o炔基、芳基-C(M〇烷基、 芳基烯基或芳基_C2iQ炔基、雜芳基烷基、雜 芳基-Cuo烯基或雜芳基_C2_i〇炔基，其中任一者可視需要 經一個或多個獨立之Gin取代基取代； 或若為-NR^RiR23)"或 _NR222R333(R222a)jia 或 -NR222R333(R222a)j2a 或 -NR21R31#!4 ^ 13 或 _NR則R3 33 1 (R222al)j4a 或—NR222 |R333 1 (R222al)”a 時，則…與 R3或R222與R333或R222丨與R3 33丨分別可視需要與其所附接之 氮i原子共同形成3-10員飽和或不飽和環，其中該環可視需 要經一個或多個獨立之G1111取代基取代，且其中該環可視 需要包括一個或多個除了 R2與R3或R222與R333或R222〗與 R333 1所附接氮以外之雜原子； W 與 Y 獨立為——NR7-、—S(0)j7—、—CR5r6—、 -N(C(0)0R7)-、-N(C(0)R7)-、-N(S02R7)-、-CH2〇_、 -CH2S-、-CH2N(R7)_、_CH(NR7)-、_CH2N(C(〇)r7卜、 157040.doc -16· 201134828 -CH2N(C(0)0R7)-、-CH2N(S02R7)-、-CH(NHR7)-、 -ch(nhc(o)r7)-、-ch(nhso2r7)-、-ch(nhc(o)or7)-、 -CH(0C(0)R7)- 、-CH(0C(0)NHR7)- 、-CH=CH-、 -C 三C 一 、 -C(=NOR7)- 、 一 C(O)- 、 -CH(OR7)-、 -C(0)N(R7)-、-N(R7)C(0)-、-N(R7)S(0)-、-N(R7)S(0)2-、 -0C(0)N(R7)-、-N(R7)C(0)N(R8)-、-NR7C(0)0-、 -S(0)N(R7)- 、-S(0)2N(R7)- 、-N(C(0)R7)S(0)-、 -n(c(o)r7)s(o)2-、-n(r7)s(o)n(r8)-、-N(R7)S(0)2N(R8)-、 -c(o)n(r7)c(o)-、-s(o)n(r7)c(o)-、-S(0)2N(R7)C(0)-、 -0S(0)N(R7)- 、 -0S(0)2N(R7)- 、 -N(R7)S(0)0-、 -n(r7)s(o)2o-、-n(r7)s(o)c(o)-、-n(r7)s(o)2c(o)-、 -SON(C(0)R7)-、-S02N(C(0)R7)-、-N(R7)SON(R8)-、 -N(R7)S02N(R8)- 、 -C(0)0- 、 -N(R7)P(0R8)0-、 -n(r7)p(or8)-、-n(r7)p(o)(or8)o-、-n(r7)p(o)(or8)-、 -N(C(0)R7)P(0R8)0- 、 -N(C(0)R7)P(OR8)- 、 -n(c(o)r7)p(o)(or8)o-、-n(c(o)r7)p(or8)-、-ch(r7)s(o)-、 -ch(r7)s(o)2-、-ch(r7)n(c(o)or8)-、-ch(r7)n(c(o)r8)-、 -CH(R7)N(S02R8)-、-CH(R7)0-、-CH(R7)S-、-CH(R7)N(R8)-、 -ch(r7)n(c(o)r8)-、-ch(r7)n(c(o)or8)-、-ch(r7)n(so2r8)-、 -CH(R7)C(=NOR8)-、-CH(R7)C(0)-、-CH(R7)CH(OR8)-、 -ch(r7)c(o)n(r8)-、-ch(r7)n(r8)c(o)-、-ch(r7)n(r8)s(o)-、 -CH(R7)N(R8)S(0)2- 、 -CH(R7)0C(0)N(R8)- 、 -CH(R7)N(R8)C(0)N(R7a)- 、 -CH(R7)NR8C(0)0- 、 -CH(R7)S(0)N(R8)- 、 -CH(R7)S(0)2N(R8)- 、 157040.doc •17· 201134828 -ch(r7)n(c(o)r8)s(o)- 、-ch(r7)n(c(o)r8)s(o)-、 -CH(R7)N(R8)S(0)N(R7a)-、-CH(R7)N(R8)S(0)2N(R7a)-、 -ch(r7)c(o)n(r8)c(o)-、-ch(r7)s(o)n(r8)c(o)-、 -CH(R7)S(0)2N(R8)C(0)- 、 -CH(R7)OS(0)N(R8)-、 -CH(R7)0S(0)2N(R8)- 、 -CH(R7)N(R8)S(0)0- 、 -CH(R7)N(R8)S(0)20- 、 -CH(R7)N(R8)S(0)C(0)-、 -CH(R7)N(R8)S(0)2C(0)- 、 -CH(R7)S0N(C(0)R8)-、 -CH(R7)S02N(C(0)R8)- 、-CH(R7)N(R8)SON(R7a)-、 -CH(R7)N(R8)S02N(R7a)- 、 -CH(R7)C(0)0- 、 -CH(R7)N(R8)P(0R7a)0- 、 -CH(R7)N(R8)P(OR7a)-、 -CH(R7)N(R8)P(0)(0R7a)0-、-CH(R7)N(R8)P(0)(0R7a)-、 -CH(R7)N(C(0)R8)P(0R7a)0-、-CH(R7)N(C(0)R8)P(0R7a)_、 -CH(R7)N(C(0)R8)P(0)(0R7a)0-或-CH(R7)N(C(0)R8)P(0R7a)_ ; R5、r6、Gni與G1"1獨立為c〇 l〇烧基、c2 1〇稀基、c2 】〇 快基、Ci.io烧氧基Ci.io烧基、Cl-l〇院氧基C2-10稀基、Cl_l〇 烧氧基匚2-1()炔基、（^1.1〇炫1硫基€11.1()院基、〇1-1()烧硫基€2-1〇 烯基、C^o烷硫基C2.1Q炔基、環C3_8烷基、環C3_8烯基、環 C3-8烷基C^o烷基、環C3.8烯基C^g烷基、環C3.8烷基C2_10 烯基、環C 3-8 稀基 C2-1Q稀基、環C3-8烧基C2.10快 基、環c 3-8 稀基C2-IQ快基、雜環基-Cq.ig烧基、雜環基-C2-10稀基、雜 環基-c2.10炔基、芳基-C〇_1()烷基、芳基-C2-1()烯基、芳基 _C2_i〇快基、雜芳基- C〇-i〇烧基、雜芳基-C2-10稀基或雜芳 基-C2-10炔基，其中任一者可視需要經一個或多個獨立之 鹵基、-CF3、-OCF3、-OR77、-NR77R87、-C(0)R77、 157040.doc • 18- 201134828 -C02R77、_CONR77R87、_n〇2、-CN、-S(0)j5aR77、 -S02NR77R87、_NR77C(=〇)R87、_nr77C(=〇)〇r87、 -nr77c(=o)nr78r87、_NR77S(0)j5aR87、_c(=s)0r77 ' -C(=0)SR77 、 -NR77C(=NR87)NR78R88 、 -NR77C(=NR87)OR78、-NR”c(=nr87)sr78、—〇c(=〇)〇r77、 -0C(=0)NR77R87、-〇C(=0)SR77、-SC(=〇)〇R77、 -p(o)or77or87 或-sc(=o)nr77r87取代基取代； 或R5與R6可視需要與其所附接之碳原子共同形成3_1〇員 飽和或不飽和環，其中該環可視需要經一個或多個獨立之 R69取代基取代，且其中該環可視需要包括一個或多個雜 原子； R7、Rh與R8獨立為醯基、烷基、丨〇烯基、芳 基雜芳基、雜％基或環(:3·10烷基，其中任一者可視需要 經一個或多個獨立之Gin取代基取代； R為C〇.i〇烧基
Cno烯基、c2_1()炔基、芳基、雜芳基、 環C3_1Q烷基、雜環基、環Cw烯基或雜環烯基，其中任 者可視需要經一個或多個獨立之G4】取代基取代； R69 為鹵基、_〇R_78 -C02R78、 -SH、_NR78R88 -CN > -S(0)j8R78 -S02NR78R88、 -c(=0)nr78r88、_n〇2 C0-H)貌基、Cm稀基、C2·丨。炔基、c丨丨❶烷氧基c丨丨❶烷基、 Cm。垸氧基烯基、燒氧基ki。炔基、烧硫基 c,-1G烷基、Cl，烷硫基〇2，烯基' 烷硫基h i。炔基、 環C3.8烧基、8稀基、環Cy烧基烧基、環Cw烯 基1 1Q燒&環c3.8烧基(：2_1〇婦基、環c3-8烯基c2i〇稀基、 157040.doc -19· 201134828 環C；3·8烧基Cm块基、環C3·8婦基Cm块基、雜環基—Com 烷基、雜環基-C2_1Q烯基或雜環基_Cz 1G炔基，其中任一者 可視需要經一個或多個獨立之函基、氰基、硕基、 -OR778、-S02NR778R888 或-NR778Rm取代基取代； 或R69為芳基_C〇_1()烷基、芳基_(：2·1()烯基、芳基_c2 1〇炔 基、雜芳基-c〇-1()烷基、雜芳基—(：2·1()烯基、雜芳基-C2⑺ 炔基、單（Cw烷基）胺基Cw烷基、二（Cl·6烷基）胺基^^烷 基、單（芳基）胺基c,·6烷基、二（芳基）胺基Cl6烷基或 -NCC,·6烧基）-(^·6烷基-芳基，其中任一者可視需要經一 個或多個獨立之鹵基、氰基、硝基' _〇R778、Ci丨〇烧基、 C2-丨〇烯基、〇2·丨〇炔基、鹵基C丨.10烷基、_基(：21〇烯基、鹵 基C2.h)炔基、-COOH 、 Cw烷氧基羰基、 -C(=0)NR778R888 ' _S02NR778R888 或—NR778r888 取代基取 代； 或各-NR78R88、R78與R88可視需要與其所附接之氮原子 共同形成3-10員飽和或不飽和環，其中該環可視需要經 一個或多個獨立之鹵基、氰基、羥基、硝基、Ci |〇烷氧 基、-S〇2NR 78R888或_nr778r888取代基取代，且其中該環 可視需要包括一個或多個除了 R78與R88所附接氮以外之雜 原子； R77、R78、R*7、r8«、r888獨立為 c〇 i。烧基、C2 i〇 烯基、C2.1()炔基、c^o烷氧基C^o烷基、Cw烷氧基c2_10 烯基、烷氧基c2-1G炔基、Cl lG烷硫基Ci 1Q烷基、Ci i〇 烧硫基C2.1Q烯基、c^o烷硫基C2-i〇炔基、環c3_8烷基、環 157040.doc -20- 201134828 C3-8烯基、環c3.8烷基Cuo烷基、環c3-8烯基cN1。烷基、環 c3_8烷基C2_1G烯基、環c3.8烯基C2.1G烯基、環c38烷基c2i〇 炔基、環C3·8烯基Cue炔基、雜環基_Cqiq烷基、雜環基 -Cm烯基、雜環基—Cm炔基、c^o烷基羰基、C2 lG烯基 羰基、炔基羰基、Cl lQ烷氧基羰基、匕iq烷氧基羰基 Cl-IQ烷基、單Cl·6烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、單 (芳基）胺基羰基、二（芳基）胺基羰基或C11Q烷基（芳基）胺基 羰基，其中任一者可視需要經一個或多個獨立之函基、氰 基、羥基、硝基、4.10烷氧基、_so2n(cg4烷基）((^_4烷 基）或-N(C〇·4烷基）（cQ_4烷基）取代基取代； 或R77、R78、RU、r88、r778與Rm獨立為芳基_c〇·丨〇烷 基、芳基-Cm烯基、芳基_C2]〇炔基、雜芳基烷 基、雜芳基-Cm烯基、雜芳基—Cm炔基、單（Ci6烷基） 胺基Cw烷基、二（Cl·6烷基）胺基Ci6烷基、單（芳基）胺基 Cw烷基、二（芳基）胺基Ci·6烷基或_n(Ci-6烷基）_Ci6烷基_ 芳基，其中任一者可視需要經一個或多個獨立之齒基、氰 基、確基、-0(CG-4烷基）、CmG烷基、c2_lG烯基、c2 1〇炔 基、函基c^o烷基、鹵基C2_10烯基、鹵基c2i〇炔基、 -COOH、Cu烧氧基幾基、_c〇n(Cg_4烧基）(C<MG烧基）、 —S〇2N(Cq-4烧基）（C〇·4烷基）或-N(C〇.4烷基）(C〇-4烷基）取代 基取代； n、m、j1、jla、j2a、j4、j4a、j5a、j7與j8獨立為 〇、1 或2 ;與 aa與bb獨立為〇或1。 157040.doc •21· 201134828 本發明-方面’化合物係由式！代表，或其醫藥上可接 受之鹽類，其中Χ3為Ν; Χι、χ2與χ5為c_(El^ ; \ 與Χ7為C，其他代號如上述式I中之說明。 本發明第二方面，化合物係由幻代表，或其醫藥上可 接受之鹽類，其中Χ“Ν; χ丨、χ2與W_(El)aa;與 X3、&與χ?為c ;其他代號如上述式j中之說明。 本發明第三方面，化合物係由幻代表，或其鹽，1中 = >HEl)aa;Xi|„2^(El)aa;X3、x4、x^x々c; 其他代號如上述式I中之說明。 本發明第四方面’化合物係由式 號如上述式I中之說明。 本發明第五方面，化合物係、由式！代表，或其鹽，其中 、為N，Xl、X2與X5為C-d I、X4與X6為C ;其他代 號如上述式I中之說明。 气 本發明第六方面，化合物係由式 、，h w代表，或其鹽，其中
Χι 與 x3為 N ; XAX5為 C-iE1) . γ V ()aa’ X4、\ 與 X?為 C; 他抑 號如上述式I中之說明。 、代 本發明第七方面’化合物係由式W表或其 Xl 與 Χ^Ν; χ2 與 X5 為 C-(E 丨）aa; Χ” χ ^ 现丹中 號如上述式ί中之說明。 …為其他代 本發明第八方面’化合物係由式I代表，或其趟 又1為>1 ; x5 為 N-CE'a ; 2為(：_作1) · —、-，其中 ，3、χ4 其他代號如上述式I中之說明。 7為c; 157040.doc •22· 201134828 x#x6為 Ν ; Χ2 與 X^C~(E1) . 3 其鹽’其中 )aa’ 3、x4 與 X7 為 C;其 如上述式I中之說明。 代號 本發明第十方面，化合物係由式I代表，或其鹽，其中 x々x7為 N ; x2 與 x5為 C~(E1、 .V ' 號如上述式：中之說明。 Μ與A為C;其他代 本發明第十一方面，化合物係由式^ 中x2與Χ3為Ν ; XjXAc-W) . χ 5八鹽’其 代號如上述式工中之說明。 Μ6與A為C;其他 本發明第十二方面’化合物係由式I代表，或n苴 中x2與Χ4為Ν ; X丨與乂5為（：_化丨、.γ V -I 具 代號如上述式J中之說明。 Μ6與X7為C;其他 本發明第十三方面，化合物係由式I代表，或1越装 _x2為 N; X^N_(Ei)aa、x々c—(El)a ，一’其 為C;其他代號如上述式！中之說明。"3 4、X6與& 本發明第十四方面，化合物係由Μ代表…，宜 tX^X^N；X^X^c.(El)aa；x^x^x^-^ 代號如上述式I中之說明。 、 "本=:五方面’化合物係由式1代表，或其鹽，其 中x2與X7為N ; 1與又5為(：_(£1 、 代號如上述式!中之說明。3 Η4與X6為C;其他 本發明第十六方面，化合物係由式工代表 中X3與x4為Ν;Χ,、χ_χ 二其a，其 .^ ( ’aa，χ6與 X7為 C ; R1 不 存在，其他代號如上述式i中之 I57040.doc -23- 201134828 枣發明第十 、α八衣，或其鹽，装 中 Χ3與 Χ5為 Ν ; χ#χ2為 CYE1) . γ 、 代號如上述式工中之說明。）aa’X4'W^c;其他 本發明第十八方面’化合物係由式I代表，或其越，其 中 x4與 X5為 N; X#X^C_(E】）aa; Χ3、χ | 皿、 代號如上述式!中之說明。 ι、Χ7為C，其他 本發明第十九方面，化合物係由☆代表，或其 中 Χ4與 Χό為 Ν ; X】、χ2與}(；5為 c一. ν · 存在；其他代號如上述式I中之說明。ι、Χ7為C，R不 本發明第二十方面，化合物係由式:代表，或其鹽，其 中 X4與 X?為 N ; X!、X2與 χ5為 c—ce1) . v 六… （）aa，χ3與X6為C ; R丨不 存在；其他代號如上述式I中之說明。 ^ 本發明第二十一方面，化合物係由 ^tx5^x6^N；Xll,x^c_(El) .χΛ 他代號如上述式工中之說明。 3、Χ4與Χ7為C;其 :發明第二十二方面’化合物係由式!代表，或… 其中X5與X7為N ; Xl與X2為C-(E1)…X3、、為二 他代號如上述式I中之說明。 其 :發明第二十三方面，化合物係由U代表，或… 其中 x2、X3與 XdN ; X^x^c一(E1) ，、孤 不存在；其他代號如上述式！中之說明。“、X74c’R 本發明第二十四方面，化合物係由式I代表，或其_，
其中 x2、X3與 χ5為 N ; xac-a1) . 3C v』aa，入4、父6與X7 A Γ .甘 他代號如上述式I中之說明。 、_ 157040.doc •24. 201134828 本發明第二十五方面，化人 化《物係由式I代矣， 其中 Χ3、X^X^N ; χ 與乂 s 、鹽， b、八2 馬 C_(E )aa ;盥 1
不存在；其他代號如上述式J中之說明。一 7為C;R 本發明第二十六方面，化人你 ^ ^ 。物係由式Ϊ代表，。戈装睡 其中X!、X3與Χ^Ν ;父2與乂 A 次其鹽， u54c_(E u ;
不存在；其他代號如上述式〖中之說明。 7為C,R 本發明第二十七方面’化合物係由以代表，或… 其 t Χι、X4與 X5為 N ; X2為 c-CE1) . γ 〜、孤 他代號如上述式I中之說明。 X6與X7為C;其 本發明第二十八方面，化合物係由式I代表，或其踏， 其中 X2、χ4 與 x5為 N ; XA C_(E1) ' 他代號如上述式i中之說I x6^x74c ； ^ 2發明第二十九方面，化合物係由式I代表，…， /、中 Xi、x5與 XAN; X^c一(El)aa; X3、\與\為 c了 他代號如上述式I中之說明。 ’、 本發明第三十方面，化合物係由式 、T\衣’或其鹽， 中 x2、x5與 ΧΘΝ ; X^C_(El)aa ; Χ3、具 代號如上述式I中之說明。 /、 7’’、' ’其他 本發明第三十一方面，化合物係由U代表或其鹽， 其中 X4、Xs與 X6為 N ; X# χ2為 C-fE1、 . V 、 、ha，X3 與又7為 C ; Rl 不存在；其他代號如上述式I中之說明。 本發明第三十二方面’化合物係由式J代表，或其趟 其中 Xl、X3與 X5為 N;X2為 C-(E1)『\、X4X7M^ 他代號如上述式I中之說明。 〃 157040.doc -25- 201134828 本發明第三十三方面，化合物係由式i代表，或其踏， 其中 X】、WWN ; X2 與 X54c_(El)aa ; x_X7j^Ri 不存在；其他代號如上述式I中之說明β 本發明第三十四方面’化合物係由U代表，或其越， 其中 XH5與 WN;X2 為 C_(EI)aa;X3、x4_d 他代號如上述式I中之說明。 本發明第三十五方面，化合物係由式!代表，或1越， 其中、又4似7糾；ΧΑΧ〜_(Ε、； &與 - 不存在；其他代號如上述式I中之說明。 ’ 本發明第三十六方面，化合物係由U代表或其越 其中 χ2、Χ4Χ6為 N ; XAXAd ; χ^χ7 為 不存在，其他代號如上述式I中之說明。 本發明第三十七方面，化合物係由式!代表，或其幽， 其中 X2 .、χ4與X7_’· Xl與χ5為 C-(E、； X3與X4C ; Rl 不存在，其他代號如上述式I中之說明。 本發明第三十八方面，化合物係由式:代表，或其睡， :2、X5與 X7為 N ; Xl 為 C-(El)…X…X6為； 他代號如上述式I中之說明。 、 本發明第三十九方面，化合物係由式 飞1代表，或其鹽， 具〒 Χι、Χ4、Χ5 與 x6為 N;x2為 c-a1) ·ν X3 與 Χ7 為 C; R1 不存在，其他代號如上述式I中之說明。 本發明第四十方面，化合物係由式I代 , 叭表，或其鹽，其 rXi^X^ χ5^χ6^ν ； χ ^c_(Ei} 、 户六·衫 ^ 、八a，X3與X7為C; R丨不 符在，其他代號如上述式I中之說明。 157040.doc • 26 · 201134828 本發明第四十-方面’化合物係由心代表，或其越，
笊左y .廿. 勹A )aa，χ6與X7為C，· R 不存在，其他代號如上述式丨中之說明。 本發明第四十二方面，化合物係由式工代表，或… 其中'、χ3、χ4 與 WN;W_(El)aa;X6_cTR, 不存在，其他代號如上述式I中之說明。 下列具體實施例係指如上述所有四十二方面 如上述各方面—項具體實施例中，化合物係由式认 表’或其醫藥上可接受之鹽類，其中Χιι、Χι々χ"為N;
Xm、又^與^6為c_(En)bb;其他代號如上述各方面之説 明。 如上述各方面另一項具體實施例中，化合物係由式工代 表，或其醫藥上可接受之鹽類，其中Xu、與χ“為N;
Xu、X〗5與Χ1δ為C_(En)bb;其他代號如上述各方面之說 明。 如上述各方面另一項具體實施例中’化合物係由式I代 表’或其醫藥上可接受之鹽類’其中χ丨丨、XU與為N; 13 14'、X16為C-(E )bb;其他代號如上述各方面之說 明。 如上述各方面另一項具體實施例中，化合物係由式I代 表或其士藥上可接受之鹽類，其中Χιι、Χΐ2與XJN;
Xl3、X“與Xl5為C-(Ell)bb ;其他代號如上述各方面之說 明。 如上述各方面另一項具體實施例中，化合物係由式I代 157040.doc •27· 201134828 表或其醫藥上可接受之鹽類，其中χ"、“與〜為N ;
Xl2、x,5與χΐ6為c~(En)bb;其他代號如上述各方面之說 明。 D 如上述各方而文3 ’ 甶又另一項具體實施例中，化合物係由式工 代表’或其醫藥上可接 . 伐又之鹽類，其中Χιι、Χπ與乂丨5為 X!2 X丨4與\6為c_(El其他代號如上述各方面之 說明。 如上述各方面另 力項具體貫施例中，化合物係由式I代 ^或其醫樂上可接受之鹽類，其中ΧΗ、&與^為N; 12' Xl4與X“C—(Ε\;其他代號如上述各方面之說 明0 如上述各方面另一頂— 为項具體貫施例中，化合物係由式I代 表，或其醫藥上可接受 按又之鹽類，其中X丨丨、Xu與又丨5為]^ ; :、X13與x,6為c，n)‘其他代號如上述各方面之說 明。 如上述各方面另_〜 員具體貫施例中，化合物係由式I代 表’或其醫藥上可接受 # γ ν 接又之鹽類，其中χπ、Xu與又丨6為>1 ; n、x〗5為C~(En)bb ;其他代號如上述各方面之說 明。 如上述各方面另—且 項八體貫施例中，化合物係由式I代 表’或X其醫藥上可接受之鹽類，其中W; χΐ2、Xl3 與 乂14為 c_rEll、.甘从，土 )b〇，其他代號如上述各方面之說 明0 如上述各方面又另—
項具體實施例中，化合物係由式I 157040.doc •28· 201134828 代表，或其醫藥上可垃典 ^ . v ^ 』接受之鹽類，其中X丨2、Xi3與乂丨4為 Ν; Χπ、又”與乂,6為C_(En)bb;其他代號如上述各方面之 說明。 如上述各方面又另一項具體實施例中，化合物係由式工 代表，或其醫藥上可接受之鹽類，其中Xu、Xu與Xu為 Ν ; Χη、X丨4與\6為（：一(Eu)bb ;其他代號如上述各方面之 說明。 如上述各方面另一項具體實施例中，化合物係由式I代 表，或其醫藥上可接受之鹽類，其中Xu、Χΐ3與Xu為N ; Χιι、XM與為C-(En)bb ;其他代號如上述各方面之說 明。 如上述各方面另一項具體實施例中，化合物係由式I代 表，或其醫藥上可接受之鹽類，其中Χιζ、Χΐ4與Xu為N ; Χιι、X13與Χ1ό為C-(E丨i)bb ;其他代號如上述各方面之說 明。 如上述各方面另一項具體實施例中，化合物係由式工代 表，或其醫藥上可接受之鹽類，其中Xlz、Xm與Χΐ6為N; X11、Χπ與Xls為C-(En)bb ;其他代號如上述各方面之說 明。 如上述各方面又另一項具體實施例中，化合物係由式工 代表’或其醫藥上可接受之鹽類，其中Xu、Χΐ5與Xm為 Ν，Χιι、Χΐ3與乂14為C-(Eu)bb ;其他代號如上述各方面之 說明。 如上述各方面另一項具體實施例中，化合物係由式工代 157040.doc •29· 201134828 表或其醫藥上可接受之鹽類，其中Χΐ3、x^X4N ;
Xn、Xl2與Xl6為c~(E")bb ;其他代號如上述各方面之說 明。 如上述各方面另_ τ£ Q 总... 为項具體貫施例中，化合物係由式I代 表’或其醫藥上可接香夕睡 . v 操又之孤類’其中X丨3、X丨4與又丨6為N ; 丨2與X〗5為C-(E丨）bb;其他代號如上述各方面之說 明。 如上述各方面另—馆 項具體實鉍例中，化合物係由式I代 表’或其醫藥上可接受趟 伐又之瓜類，其中X丨4、χ丨5與χ丨6為N ; X"、X12與&3為（：’、；其他代號如上述各方面之說 明。 '方面另項具體實施例中，化合物係由式工代 表’或其醫藥上可接香夕踏來g , J接又之鹽類，其中X丨3、Χΐ5與χ〗6為N ; χπ、Xi2 與又14為 C-iE"、.甘 AU A 咕， ()bb，其他代唬如上述各方面之說 明》 如上述各方面又另—-且_ .说八丨士
項具體貫施例中’化合物係由式I 代表’或其醫藥上可接 ^ 接又之鹽類，其中X丨丨與又】2為1^ ; x13、X14、乂15與乂16為 Cvpll、.廿 L '土 之說明。 （E )bb，其他代號如上述各方面 如上述各方面另—項夏 * , ^ M /、體實施例中，化合物係由式I代 表，或其醫藥上可接受 γ γ 夂鹽類，其中X丨丨與x丨3為Ν; Χ丨2、
X丨4、X丨5#XlAC一(EU 明。 bb，其他代號如上述各方面之說 如上述各方面另一項 、體實施例中，化合物係由式j代 157040.doc *30- 201134828 表，或其醫藥上可接受之鹽類，其中Xn與Χΐ4為Ν; χ^、
Xi3、Xi5與Xu為C-(Eu)bb ;其他代號如上述各方面之說 明。 如上述各方面又另一項具體實施例中，化合物係由式】 代表，或其醫藥上可接受之鹽類，其中Xh與X“N;
Xl2 Xl3 Xm與Xl6為C〜(En)bb;其他代號如上述各方面 之說明。 廿々® 如上述各方面另 之鹽類，其中Xh與Xi6為N ; X12、 、Xl4 與 X15 為 C〜fpl 1、 v )bb ;其他代號如上述各方面之說 項具體實施例中，化合物係由式I代 表’或其醫樂上可接受 X, 明 如上述各方面另〜 ''項具體實施例中，化合物係由式I代 表’或其醫藥上可接成
Xl4、Xl5 與 Xl6 為 C：. 後雙之鹽類，其中x12與乂13為>^ ; Xh、 明 (EU)bb;其他代號如上述各方面之說 如上述各方面另〜 項具體實施例中，化合物係由式I代 表，或其醫藥上可技& 钱笑之鹽類，其中Xi2與x14為N ; Xu、 X13、Xl5 與 Xl6 為 )bb ;其他代號如上述各方面之説 明。 如上述各方面另〜 ^ 〜項具體實施例中’化合物係由式I代 表，或其醫藥上可 供又之鹽類，其中Xl2與Xl5為N ; Xll、
Xl3、Xl4 與 Xl6 為 Cwcll (E )bb ;其他代號如上述各方面之說 明。 如上述各方面又又
乃〜項具體實施例中’化合物係由式I 157040.doc •31· 201134828 類’其t又12與又16為N ; ，其他代號如上述各方面 代表’或其醫藥上可接受之鹽 X"、X|3、X|4與 X丨5為 C-(E丨丨)bb 之說明。 如上述各方面另一項且體竇尬点丨士 π /、頫貫施例中，化合物係由式I代 表’或其醫藥上可接受之越翻 ^ 又之鹽類，其令X丨3與Xu為Ν ,· Xu、
Xi2、與 XI6為 C-iE1 !、.甘 ,丨、t )bb ,其他代號如上述各方面之說 明。 如上述各方面又另-項具體實施例中，化合物係由式I 代表，或其醫藥上可接受之鹽類，其中Χη與Xl5為Ν，·
Xh X12、;其他代號如上述各方面 之說明。 如上述各方面另—項具體實施例中，化合物係由式【代 表’或其醫藥上可接受之鹽類，其中Xn與X164N; Xn、
Xl2、Xl4與Xl5為C，n) ‘其他代號如上述各方面之說 明。 如上述各方面另一項具體實施例中，化合物係'由式I代 表’或其醫藥上可接受之鹽類，其中Xl4與X,5為N ; X"、 X!2、X丨3與X丨6為C-(En)bb ;其他代號如上述各方面之說 明。 如上述各方面另一項具體實施射，化合物係由式I代 表，或其醫藥上可接受之鹽類，其中Χΐ4與χ^Ν ; χ"、 X12 Xl3與Χ!5為C^E11)^ ;其他代號如上述各方面之說 明。 士上述各方面另一項具體實施例中，化合物係由式I代 157040.doc •32. 201134828 表’或其醫藥上可接受之鹽類，其中xls與又“為^ ; Xll、
Xi2、X!3與XM為C-(En)bb ;其他代號如上述各方面之說 明。 如上述各方面另一項具體實施例中，化合物係由式I代 表’或其醫藥上可接受之鹽類，其中χη&Ν ; Χΐ2、Χι3、 X14、X!5與X丨6為C-(E")bb ;其他代號如上述各方面之說 明。 如上述各方面另一項具體實施例中，化合物係由式【代 表’或其醫藥上可接受之鹽類，其中Χι2*ν ; Χη、Χι3、 Χμ、Χ〗5與16為C_(Ei丨）bb ;其他代號如上述各方面之說 明。 如上述各方面另一項具體實施例中，化合物係由式^戈 表，或其醫藥上可接受之鹽類，其中x13為N ; 、XI2、 X14、又^與乂,6為C-iE^bb ;其他代號如上述各方面之說 明。 .如上述各方面又另一項具體實施例中，化合物係由式【 代表’或其醫藥上可接受之鹽類，其中χ“為n ; Xu、 x12、x13、又15與父16為c_(EM)bb;其他代號如上述各方面 之說明》 如上述各方面另一項具體實施例中，化合物係由式I代 表，或其醫藥上可接受之鹽類，其中&為ΙΑ" X13 Xm與X!6為C-(Eu)bb;其他代號如上述各方面之說 明。 如上述各方面另—項具體實施例_，化合物係、由式I代 157040.doc •33- 201134828 =’或其：樂上可接受之鹽類’其中為Ν; Ά2、 明 與X,5為‘其他代號如上述各方面之説 如上述各方面之有利具體實施例包括： 表如3二方面—項具體實施例，其中化合物係由式【代 其醫樂上可接受之鹽類，其""與〜為ΝΑ、 X|3、X丨4與X丨5為C-(E丨丨、.甘从皮咕 ()bb，其他代旒如上述各方面中之定 義。 如上述各方面—Jg且神换# 一 項八體貫鉍例，其中化合物係由式I代 表’或其醫藥上可垃A + B18, 了接觉之鹽類，其中與\6為>1; Xn、 X|2、Xi3 與 X|5 為 C-fpl 1、 . , „ ()bb，其他代號如上述各方面中之定 義。 如上述'方面—項具體實施例，其中化合物係、由式m 表，或其醫藥上可彳纟# . J按又之鹽類，其中χ^χ^Ν;Χιι、
Xi2、X]3與又丨4為C-(E丨丨、u .甘从也站， 【）bb，其他代唬如上述各方面中之定 義。 如上述各方面—項具體實施例，其中化合物係、由式m 表’或其醫藥上可接受之鹽類，其中Xu為N;Xi2、x丨3、 χΐ4、Xi5與又16為C-fEuV .甘从化站， )bb，其他代唬如上述各方面中之定 義。 如上述各方面—項具體實施例，其中化合物係由式m 表’或其醫藥上可接受之鹽類，其中‘為N; &、χ】2、
Xu、χ14與χ15為C-(EH)bb;其他代號如上述各方之定 義。 157040.doc •34- 201134828 #本發明化合物’包括如上述41代表之化合物或 藥上可接受之鹽類，及 其中 X3 為 N; Xl、m^c，i)aa ;與 χ4、\與\為 C ;或 其中 Χ4 為 N; Xl、m4C —(El)aa;與 χ3、χ6 C ;或 q 其中 X4N-(El)aa ; Xl 與 χ2 為 CMEl ;與 x3、χ4、χ 與x7為c ;或 6 其中x6為N; Xl、x2與心為。一(Ei)aa;與χ3、又4與\為 C ;或 ."、 其中X7為N ; X〗、x2與x^c_(Ei)aa ;與χ3、χ4與心為 C ;或 其中X^X3為N; X2與X^C一(Ei)aa;與Χ4、\與心為 C ;或 其中x#x4為N ; X2與X^C_(Ei)aa ;與χ3、又6與\為 c ;或 其中 XAN ; ΧΑΝ-(Εΐ ; x2 為 C-(Ei)aa ;與 χ3、χ4、 X6與X7為C ;或 其中X^X^N ; X2與X5為（:-⑺1)“ ；與X3、又4與又7為 c ;或 其中X^X7為N ; X2與X5為C-CE1、；與X3、X4與乂6為 C ;或 其中X2與X3為N ; X#X5為C-CE'a ;與X4、X6與乂7為 C ;或 157040.doc ·35· 201134828 其中Χ^χ4為]Sf; X,與又5為c C ;或 )aa 其中 X2為 N ; x5 為 N-CE1；^，\為 c_( X6與X7為c ;或 其中x2與X6為N ; c〜(£l ___ / a a c ;或 其中X2與χ^Ν ; Xl與又5為 )aa c ;或 其中 X3與 X4為 N ; χι、x2與 x54C_(e 與R1不存在；或 其中X3與X5為N ; χ#χ2為c〜(El) c ;或 其中X4與X5為N ; X!與x2為C —(£1) c ;或 其中 X4與 X6為 N ; X!、x^X54C_(e 與R1不存在；或 其中 X4與 X7為 N ; Xi、Χ2與 x；4c_(e 與R不存在；或 其中X5與X6為N ; Xi與X2為. C ;或 其中X5與X7為N ; X#X2為C〜(E1). c ;或 其中 x2、x3與 X4為 N ; X#x^c_(El 與R1不存在；或 與X3、X6與父7為 y)aa ;與 x3、x4、 與χ3、χ4與乂7為 與x3、x4與父6為 )aa ; x6與 x7 為 c ; 與X4、X6與x7為 與x3、X6與x7為 )aa，X3 與 X7 為 C ; )aa，X3 與 Xe 為 C ; 與x3、x4與乂7為 與X3、x4與乂6為 )aa ’ Χδ 與 X7 為 C ; 157040.doc -36- 201134828 其中X2、X3與; c ;或 其中x3、X4與; 與R1不存在；或 其中 X,、X3與 X4gN ; 與R1不存在；或 Χι 為 C~(Ei)aa ;與 Χ4、乂6與\為 Xl 與 Χ2為 C^E1、； χ6與 χ7為 c ; χ2與Χ5為C^Eiaa ;又6與又7為C ; 其中X丨、乂4與又5為^ ; C ;或 χ2 為 C-Wha;與 X3 X6與父7為 其中x2、X4與X5為N ; C ;或 其中X1、乂5與又6為^ ; C ;或 其中X2、x5與χ6為N ; C ;或 其中χ4、Χ5與Χ6為Ν ; 與R不存在；或 其中Χι、Χ3與Χ5為Ν ; C ;或 其中X，' Χ4與Χ6為Ν ; 與R1不存在；或 χι 為 C~(E丨）aa ;與 χ3、乂6與乂7為 Χ2為 C-(Ei)aa ;與 χ3、乂4與父7為 X】為「(Ε1、；與Χ3、又4與父7為 Χι 與 x2為 C-CE1：^ ; x3與 χ7為 C ; Χ2為 CSE'a ;與 Χ4、Χ6與 Χ7 為 χ2 與 Χ5為 C-CEiaa ; Χ3與 χ7為 C ; 其中 X1、X^X7 為 N ; X^c_(El)aa ;與 &、& 與心為 c ;或 其中 X1、x4與 x7為 N ; X^X5為 c_(El)aa ; X3與 x^c ; 與R1不存在；或 157040.doc -37- 201134828 其中 x2、X4與 X6為 N ; x@x54C_(El)aa; χ3與 為 c 與R不存在；或 其中 x2、X4與 X7為 N ; X#X5為 c__(El)aa ; 乂3與\為匸 與R1不存在；或 χ4與x6為 其中X2、x5與χ7為N ;又1為C〜(Ei)aa ;與χ C ;或 其中 X,、X4、X々X6為 N ; x2為 c__(El)aa ; &與\為 c ; 與R1不存在；或 ’ 其中 X2、X4、X5與 X6為 N ; X^c__(El)aa ; &與 & 為 c ; 與R1不存在；或 ’ 其中 X,、x3、x4與x5為 n ; x24C_(Ei)aa; x@x74c ; 與R1不存在；或 ’ 其中 X2、X3、X4與 X5為 N ; X4C_(El)aa ; χΑχ7為 c ; 與R1不存在；或 ’ 其中任一個Xn_16為N ;或 其中任兩個或 其中任三個乂丨丨·16為]^ ;或 其中任一個X"、χ14、乂15或又16為N ;或 其中任兩個Xn、X14、Xl5或Xl6gN ;或 其中任兩個X14、乂15或又16為]^ ;或 其中Xl 6為N ;或 其中Xl4與Xl6為N ;或 其中Xl5與Xl6為N;或 其中Xll與Xl6為N ;或 157040.doc •38· 201134828 其中Xu為N ;或 其中 G1 為-OR2、-nW^23)”、-SiO^R2、C0.10烷基、 環C3-8烷基、雜環基-C〇-1()烷基，其中任一者可視需要經一 個或多個獨立之鹵基、氧代基、-CF3、-0CF3、-OR222、 -NR222R333(R222a)jla 、 -C(=0)R222 、 -C02R222 、 -C(=0)NR222R333 、-N〇2 、-CN 、-S(=0)jlaR222 、 -S02NR222R333 > -NR222C(=0)R333 ' -NR222C(=0)〇R333 > -NR222C(=0)NR333R222a、_NR222S(0)jlaR333、-C(=S)OR222、 -C(=0)SR222 、 -NR222C(=NR333 )NR222aR333a 、 - NR222C(=NR333)〇R222a 、 - NR222C(=NR3 33 )SR222a 、 -0C(=0)0R222、-〇C(=0)NR222R3 33、-0C(=0)SR222、 -SC(=0)0R222 或-SC(=0)NR222R3 33 取代基取代；或 G1 為芳 基-C〇-l〇烧基或雜芳基-C〇-i〇烧基’其中任一者可視需要經 一個或多個獨立之鹵基、-CF3、-〇CF3、-OR222、 _NR222R333(R222a)j2a 、 _C(〇)R222 、 _〇〇^222 、 -C(=0)NR222R333、—N〇2、-CN、-S(0)j2aR222、 -S02NR222R333、_NR222C(=0)R333、-NR222C(=0)OR333、 -NR222C(=0)NR333R222a、-NR222S(0)j2aR333、-C(=S)OR222、 -C(=0)SR222 、 -NR222C(=NR333)NR222aR333 a 、 -NR222C(=NR333)〇R222a 、 -NR222C(=NR333)SR222a 、 -0C(=0)0R222、-〇C(=0)NR222R333、-〇C(=0)SR222、 -SC(=0)0R222 或-sc(=o)nr222r333取代基取代；或 其中G1為CQ-1()烷基、環C3·8烷基或雜環基-CG.1G烷基，其 中任一者可視需要經一個或多個獨立之鹵基、氧代基、 157040.doc •39- 201134828 -CF3 、-OCF3 、-OR222 、-NR222R333(R222a)jIa 、 -C(=0)R222、一C02R222、-C(=0)NR222R333、-N02、-CN、 -S(=0)jiaR222、-S02NR222R333、-NR222C(=0)R333 、 -NR222C(=0)0R333、-NR222C(=0)NR333R222a、-NR222S(0)jlaR333、 -C(=S)OR222、-C(=0)SR222、-NR222C(=NR333)NR222aR333a、 -NR222C(=NR333)OR222a 、 -NR222C(=NR333)SR222a 、 -OC(=0)OR222、-0C(=0)NR222R333、-0C(=0)SR222、 -SC(=0)0R222 或-SC(=0)NR222R333 取代基取代；或 G1 為芳 基-C0_l0烷基或雜芳基-C0_,0烷基，其中任一者可視需要經 一個或多個獨立之鹵基、-CF3、-OCF3、-OR222、 -NR222R333(R222a)j2a、-C(0)R222、-C02R222、_C(=0)NR222R333、 -N02 ' -CN ' -S(0)j2aR222 ' -S02NR222R333 > -NR222C(=0)R333 ' -NR222C(=0)0R333、-NR222C(=0)NR333R222a、-NR222S(0)j2aR333、 -C(=S)OR222 ' -C(=0)SR222 ' -NR222C(=NR333)NR222aR333a ' -NR222C(=NR333)OR222a ' -NR222C(=NR333)SR222a ' -0C(=0)0R222 ' -0C(=0)NR222R333、-0C(=0)SR222、-SC(=0)0R222 或 -sc(=o)nr222r333取代基取代；或 其中G1為芳基-C0.10烷基或雜芳基-C0-10烷基，其中任一 者可視需要經一個或多個獨立之鹵基、-cf3、-OCF3、 -OR222 ' -NR222R333(R222a)j2a ' -C(0)R222 ' -C02R222 ' -C(=0)NR222R333 、 -NO2 、 -CN 、 -S(0)j2aR222 、 -S02NR222R333、-NR222C(=0)R333、-NR222C(=0)0R333、 -NR222C(=0)NR333R222a、-NR222S(0)j2aR333、-C(=S)OR222、 -C(=0)SR222 、 -NR222C(=NR333)NR222aR3 33a 、 157040.doc • 40· 201134828 - NR222C(=NR333)〇R222a 、 -NR222C(=NR3 3 3)SR222a 、 -OC(=0)OR222、-〇C(=〇)NR222R333、-0C(=0)SR222、 -SC(=0)0R222 或-SC(=〇)NR222R333取代基取代；或 其中X14與又16為^[;或 其中又16為>1 ;或 其中Xl5與Xl6為N ;或 其中Χιι與Xi6為N;或 其中Xn為N ;或 其中R1為環Cm烷基、雙環C5-1()烷基、芳基、雜芳烷 基、雜環基、雜雙環C5_1Q烷基、螺烷基或雜螺烷基，其中 任一者可視需要經一個或多個獨立之G"取代基取代；或 其中R1為C0-10烷基、雜芳烷基或芳烷基，其中任一者可 視需要經一個或多個獨立之G11取代基取代；或 其中R為環C3_n)烧基、雙環C5_丨〇院基、螺烧基或雜螺烧 基’其令任一者可視需要經一個或多個獨立之G〗1取代基 取代；或 其中R1為雜環基或雜雙環Cm烷基，其可視需要經一個 或多個獨立之G]1取代基取代；或 其中R1為芳基或雜芳基’其中任一者可視需要經一個或 多個獨立之G11取代基取代；或 其中R為(30.10炫《基、環（^-^烧基、雙環c5.10统基、芳烧 基、雜方烧基、雜環基、雜雙壤(^5_1()院基、螺烧基或雜螺 烷基，其中任一者可視需要經一個或多個獨立之取代 基取代；或 157040.doc •41 - 201134828 其中父16為1^ ;或 其中Xi4與X16gN ;或 ’ 其中乂15與乂16為]^;或 其中Xn與又16為]^ ;或 其中Xn為N ;或 其中 G11 為氧代基、_〇CF3、-OR21、-NR21R31(R2al)j4、 -C(〇)R21、-C〇2r21、_c(=〇)NR21R31、_CN、_s〇2NR21R31、 -NR2,(C=〇)R31 ，-NR21C(=0)0R31 ' ~NR21C(=0)NR31R2al ' -NR21S(〇)j4R3i、_0c(=0)NR2iR3i、c。丨。烷基、Ci」。烷氧 基烷基、環c3.8烷基C^o烷基、雜環基—CG.1()烷基，其 中任一者可視需要經一個或多個獨立之齒基、氧代基、 _CF3、-OCF3、-OR222 1、-NR222,R333 ,(R222al)j4a、 -c(o)r222 丨、-co2r2221、-c(=o)nr2221r333 丨、-no2、 -CN ' -S(0)j4aR2221 - -S02NR2221R3331 ' -NR222,C(=0)R3331 ' -NR222 1C(=0)〇R333 1 、 -NR222lC(=〇)NR333 lR222a,、 -NR222 1 S(0)j4aR333 丨、-C(=S)OR2221、-C(=0)SR2221、 -NR2221C(=NR333,)NR222a,R333al、-NR222,C(=NR3331)OR222a,、 -NR222 1 C(=NR333 ,)SR222al 、 -0C(=0)0R222 1 、 -〇C(=0)NR2221R333 1、_0C(=0)SR2221、_SC(=0)0R222 1、 -p(o)or222 1 or333 1 或-sc(=o)nr2221r333 1 取代基取代；或 G為雜芳基-〇〇-1〇炫> 基’其_任一者可視需要經一個或多 個獨立之鹵基、-CF3 、 -OCF3 、 -OR2221 、 -NR222 1 R333 1 (R222al)j5a 、-C(0)R2221 、-C02R222 1 、 -C(=0)NR222 ,R333 1 、-NO2 、-CN 、-S(0)j5aR2221 、 I57040.doc • 42· 201134828 -so2nr2221r3331、-nr2221c(=o)r333 1、—NR2221C(=〇)〇R333 1、 -NR2221 C(=0)NR3 3 3 1 R222a, 、 -NR222 1 S(0)j5aR333 1 、 -C(=S)OR2221 ' -C(=0)SR2221 > -NR2221C(=NR3331)NR222alR333al > -NR2221 C(=NR333 1 )〇R222al、-NR2221C(=NR333 1 )SR222al、 -0C(=0)0R2221、-〇C(=0)NR2221R333 1、_0C(=0)SR2221、 -SC(=0)0R2221、-P(〇)〇R2221〇r333 1 或-SC(=0)NR2221R333 1 取代基取代；或G11為C，與其所附接之碳共同形成經R5與 G111取代之C=C雙鍵；或 其中 G11為氧代基、_〇CF3、-OR21、一NR21R31(R2al)j4、 -C(0)R21 、 -C02R21 、 -C(=0)NR21R31 、 -CN 、 -S02NR21R31 、-NR21(C = 0)R31 、-NR21C(=0)0R31 、 -NR21C(=0)NR31R2ai、-NR21S(0)j4R31、_0C(=0)NR21R31、 C〇-1()烷基、烷氧基Cuo烷基、環C3_8烷基烷基、 雜環基-C0-10烷基，其中任一者可視需要經一個或多個獨 立之鹵基、氧代基、-OR2221或-NR2221R333 1 (R222a丨)j4a取代 基取代，或G為雜芳基- C〇-i〇烧基’其中任一者可視需要 經一個或多個獨立之鹵基、-CF3、-OCF3、-OR2221、 _NR2221R333 1(R222al)j5a 、 _C(〇)R2221 、 _C〇2R222 1 、 - C(=0)NR2221R333 1、-N〇2、-CN、-S(0)j5aR222 1、 -S02NR2221R3331、-NR2221C(=0)R3331、_nr2221c(=o)or3331、 -NR222 1 C(=0)NR333 1R222al 、 -NR2221 S(0)j5aR3 3 3 1 、 -C(=S)OR2221、-C(=0)SR2221、-NR2221C(=NR3331)NR222alR333al、 -NR2221 C(=NR333 1 )〇R222al、-NR2221C(=NR333 1)SR222ai、 -0C(=0)0R2221、-〇C( = 0)NR2221R333 1、-0C(=0)SR222 1、 157040.doc -43- 201134828 -sc(=o)or2221、-p(o)or2221 〇r333 ^_sc(=0)nr222 1 r333 1 取代基取代；或 其中 G11 為氧代基、-OR21 、-NR2iR3i(R2ai)j4、 -C02R21、-c(=o)nr21r31、c。·!❶烷基、雜環基_0()1〇烷 基，其中任一者可視需要經一個或多個獨立之函基、氧代 基、一 CF3 、 —OCF3 、 —OR2221 、 一NR2221R3331(R222al)j4a 、 -C(0)R222 1、-C02R222 1、-c(=0)nr2221r333 1、_n〇2、 -CN、_S(0)j4aR222丨、_S02NR2221R3331、-NR222ic(=〇)R333i、 -NR2221C(=0)0R333 1 、 -NR222,C(=〇)NR333 ,R222al 、 -NR2221 S(0)j4aR333 1 ' -C(=S)OR2221 > -C(=0)SR2221 ^ -NR2221C(=NR333,)NR222alR333a, ' -NR222,C(=NR3331)〇R222al > -NR2221C(=NR3331)SR222al、-0C(=0)0R22：n、-〇c(=〇)NR2221R3331、 _0C(=0)SR222 1、-SC(=0)0R2221、-P(0)OR2221 〇R333 1 或 -SC(=0)NR222 1 R333 1取代基取代；或Gn為雜芳基-C〇_10烷 基，其中任一者可視需要經一個或多個獨立之！I基、 -CF3 ' -OCF3 ' -OR2221 ' -NR2221R3331(R222al)j5a > -C(0)R2221 ' -co2r2221 、-c(=o)nr222 1 r33 3 1 、-no2 、-CN 、 -S(0)j5aR2221、-so2nr2221r333 1、-nr2221c(=o)r333 1、 -NR222,C(=0)0R333 1 、 -NR222,C(=0)NR333 ,R222a,、 -NR2221 S(0)j5aR333 1、-C(=S)OR222 1、-C(=0)SR2221、 -NR2221 C(=NR3331 )NR222alR333al 、 -NR2221C(=NR3331)OR222al 、 -NR222,C(=NR333,)SR222al > -0C(=0)0R2221 ' -0C(=0)NR222,R3331 ' -0C(=0)SR2221、-SC(=0)0R2221、-P(0)0R22210R333 1 或 -sc(=o)nr222 1 r333 1 取代基取代；或 157040.doc ·44· 201134828 其中 G11 為氧代基、-OR2〗、、_c〇2R21、 -C(=0)NR21R31、c0_10烷基、雜環基—c0.1〇烷基，其中任一 者可視需要經一個或多個獨立之鹵基、氧代基、_〇r222丨 或-NR221R333丨（R222al)j4a取代基取代；或^ "為雜芳基 烷基，其中任一者可視需要經一個或多個獨立之齒基、 -CF3、-〇CF3 ' -OR2221、-NR2221R3331(R222al)j5a、_c(〇)r222 i、 -C02R222 丨、-C(=0)NR2221R333 丨、_n〇2、_CN、 -S(0)j5aR2221 、 -S02NR2221R3331 、 -NR222,C(=〇)R3331 、 -NR222 1C(=0)〇R333 1 、 -NR222 1 C(=〇)NR3 3 3 1 R222al 、 -NR222,S(0)j5aR333 1、-C(=S)OR2221、-C(=〇)SR222 1、 -NR2221 C(=NR3331 )NR222al R333al 、 -NR222IC(=NR333 丨)〇R222al 、 -NR222,C(=NR3331)SR222al ' -0C(=0)0R2221 > -0C(=0)NR222,R3331 ' -0C(=0)SR222 1 、-SC(=0)0R222 1 、-P(〇)〇R2221〇r333 1 或 -sc(=o)nr2221r333 1 取代基取代；或 其中 G11為氧代基、_OCF3、-OR21、-NR21R31(R2al)j4、 -C(0)R21、-C02R21、-C(=0)NR21R31、—CN、-S02NR21R31、 -NR21(C=0)R31 、-NR21C(=0)0R31 、-NR21C(=0)NR31R2a,、 -NR21S(0)j4R31 ' -0C(=0)NR21R31 ^ C〇.10^^ > C,.10^ ^ 基Ci-iq炫基、環C3_8院基Ci.io烧基、雜環基-Cq.iq烧基，其 中任一者可視需要經一個或多個獨立之齒基、氧代基、 -CF3、-OCF3、-OR222 1、-NR222 ,R333 1 (R222al)j4a、 -C(0)R222 1、_C02R222 1、-C(=0)NR2221 R333 1、_N02、 -CN、-S(0)j4aR2221、-S02NR2221R3331、-NR2221C(=0)R3331、 -NR2221 C(=0)〇R333 1 、 -NR2221 C(=0)NR333 ,R222al 、 157040.doc •45- 201134828 -NR222 1 S(0)j4aR333 1、-C(=S)OR2221、-C(=0)SR2221、 -NR222,C(=NR3331)NR222a,R333al 、 -NR222,C(=NR3331)〇R222al 、 -NR2221C(=NR3331)SR222al ' -0C(=0)0R2221 ^ -OC(=〇)NR2221R3331 ' -0C(=0)SR2221、-SC(=0)0R222 1、_P(〇)〇R222i〇R333i 或 -SC(=0)NR2221R333 1取代基取代；或G"為雜芳基-C()_10烷 基，其中任一者可視需要經一個或多個獨立之南基、 -CF3、-0CF3、-OR2221、-NR222,R333 ,(R222al)j5a、 -C(0)R222 1、-C02R2221、-C(=0)NR2221R333 1 . 一no2、 -CN ^ -S(0)j5aR2221 ' -S02NR2221R3331 > -NR222,C(=0)R3331 ' -NR222 ,C(=0)0R333 1 、 -NR222,C(=0)NR333 1 R222al 、 -NR222 1 S(0)j5aR333 1、-C(=S)OR222 1、-C(=0)SR222 1、 -NR2221C(=NR333,)NR222a,R333al、-NR2221C(=NR3331)OR222al、 -NR2221C(=NR333,)SR222al > -OC(=0)OR2221 ' -0C(=0)NR2221R3331 ' 一 oc(=o)sr2221、-sc(=o)or222 i、_P(0)〇R222 1 〇R33 3 1 或 -SC(=0)NR22”R333 1取代基取代；或G11為c，與其所附接 之碳共同形成經R5與G1"取代之C = C雙鍵；或 其中R1為環C3-10烧基、雙環C5-10烧基、芳基、雜芳烧 基、雜環基、雜雙環C5.1G烷基、螺烷基或雜螺烷基，其中 任一者可視需要經一個或多個獨立之G11取代基取代；或 其中 G1 為-OR2、-NI^RiR2%、-SCOhR2、C0.10烷基、 環C3·8烧基、雜環基_Cο-10烧基，其中任一者可視需要經一 個或多個獨立之鹵基、氧代基、-CF3、-0CF3、-OR222、 -NR222R333(R222a)jla 、 -C(=0)R222 、 -C02R222 、 -C(=0)NR222R333 、-NO2 ' -CN 、-S(=0)jiaR222 、 157040.doc • 46 - 201134828 -S02NR222R333 ' -NR222C(=0)R333 ' -NR222C(=0)0R333 ' -NR222C(=0)NR333R222a、-NR222S(0)jlaR333、-C(=S)OR222、 -C(=0)SR222、-NR222C(=NR333)NR222aR333a、-NR222C(=NR333)〇R222a、 -NR222C(=NR333)SR222a、_0C(=0)0R222、-0C(=0)NR222R333、 -0C(=0)SR222、-SC(=0)OR222 或-SC(=0)NR222R333 取代基 取代；或G1為芳基-C〇_1()烷基或雜芳基-C〇_1()烷基，其中任 一者可視需要經一個或多個獨立之鹵基、-CF3、-OCF3、 -OR222、-NR222R333(R222a)j2a、-C(0)R222、_C02R222、 -C(=0)NR222R333 、-N02、-CN、-S(0)j2aR222、 -S02NR222R333、—nr222c(=o)r3 3 3、-NR222C(=0)0R333、 一 NR222C(=〇)NR333R222a 、-NR222S(0)j2aR333 、-C(=S)OR222 、 -C(=0)SR222 、 -NR222C(=NR333)NR222aR333a 、 -NR222C(=NR33 3)〇R222a 、 -NR222C(=NR333)SR222a 、 -0C(=0)0R222、-0C(=0)NR222R333、-〇C(=0)SR222、 -SC( = 0)0R222 或-SC( = 〇)NR222r333 取代基取代；或 其中任一個Xii-16為N;或 其中任兩個又^-^為N ;或 其中任三個乂1丨.16為]^ ;或 其中任一個X"、X14、x15$Xi6為N ;或 其中任兩個Χη、χ14、又15或乂16為N ;或 其中任兩個Χ14、;或 其中Χ16為Ν ;或 其中Xl4與Xl6為Ν ;或 其中Xl5與Xl6為Ν ;或 157040.doc •47- 201134828 其中xn與乂16為1^ ;或 其中Xu為N ;或 其中 G1 為-OR2、-NR2R3(R2a)ji、-S(0)jiR2、 C〇.ig烧基、 環C3-8烷基、雜環基-C〇-10烷基，其中任一者可視需要經一 個或多個獨立之鹵基、氧代基、-CF3、-OCF3、-OR222、 -NR222R333(R222a)jla 、 -C(=0)R222 、 -C02R222 、 -C(=0)NR222R333 、-N〇2 、-CN 、-S(=0)jlaR222 、 -so2nr222r333、-nr222c(=o)r333、-NR222C(=0)0R333、 -NR222C(=0)NR333R222a 、-NR222S(0)jiaR333 、—C(=S)OR222 、 -C(=0)SR222 、 -NR222C(=NR333)NR222aR333a 、 -NR222C(=NR333)OR222a 、 -NR222C(=NR333)SR222a 、 -0C(=0)0R222、-OC(=0)NR222R333、-0C(=0)SR222、 -SC(=0)0R222 或-SC(=0)NR222R333 取代基取代；或 G1 為芳 基-C〇_1()烷基或雜芳基-C〇.1()烷基，其中任一者可視需要經 一個或多個獨立之鹵基、-CF3、-OCF3、-OR222、 -NR222R333(R222a)j2a、-C(0)R222、_C02R222、_C(=0)NR222R333、 -N〇2 、 -CN 、 -S(0)j2aR222 、 -S02NR222R33 3 、 -NR222C(=0)R333 、-NR222C(=0)0R333、-NR222C(=0)NR333R222a、 -NR222S(0)j2aR333 、 -C(=S)OR222 、 -C(=0)SR222 、 -NR222C(=NR333)NR222aR333a 、 -NR222C(=NR333)OR222a 、 -NR222C(=NR333)SR222a、-0C(=0)0R222、-0C(=0)NR222R333、 -0C(=0)SR222、一SC(=0)0R222 或-SC(=0)NR222R333 取代基 取代；或 其中G1為C〇.1()烷基、環C3_8烷基或雜環基-CG_1G烷基，其 157040.doc -48- 201134828 中任一者可視需要經一個或多個獨立之_基、氧代基、 -CF3 、-OCF3 、 -OR222 、 -NR222R333(R222a)jla 、 -C(=0)R222 ' -C02R222 ' -C(=0)NR222R3 33 ' -N02 > -CN ' -S(=0)jlaR222 、 -so2nr222r333 、 _nr222c(=o)r333 、 -NR222C(=0)0R333、-NR222C(=0)NR333R222a、-NR222S(0)jlaR333、 -C(=S)OR222 ' -C(=0)SR222 ' _NR222C(=NR333)NR222aR333a、 -NR222C(=NR333)OR222a 、 -NR222C(=NR333)SR222a 、 -0C(=0)0R222、-0C(=0)NR222R3 33、-0C(=0)SR222、 -SC(=0)0R222 或-SC(=0)NR222R333 取代基取代；或 G1為芳 基-C〇_1()烷基或雜芳基烷基，其中任一者可視需要經 一個或多個獨立之鹵基、-CF3、-OCF3、-OR222、 -NR222R333(R222a)j2a 、 -C(0)R222 、 _C02R222 、 -C(=0)NR222R333 、 -N〇2 、 -CN 、 -S(0)j2aR222 、 -so2nr222r333、-nr222c(=o)r333、-nr222c(=o)or333、 -NR222C(=0)NR333R222a、-NR222S(0)j2aR333、-C(=S)OR222、 -C(=0)SR222 ' -NR222C(=NR333)NR222aR333a ' -NR222C(=NR333)OR222a ' -NR222C(=NR333)SR222a、-0C(=0)0R222、-〇C(=0)NR222R333、 -0C(=0)SR222、-SC(=0)0R222 或-SC(=0)NR222R333 取代基 取代；或 其中G1為芳基-C0_10烷基或雜芳基-C0-10烷基，其中任一 者可視需要經一個或多個獨立之鹵基、-CF3、-〇cf3、 -OR222 ' -NR222R3 3 3 (R222a)j2a ' -C(0)R222、-C02R222、 -C(=0)NR222R333 、 -N〇2 、 -CN 、 -S(0)j2aR222 、 -S02NR222R333 ' -NR222C(=0)R3 33 ' -NR222C(=〇)〇R333 ' -49· 157040.doc 201134828 -NR222C(=0)NR333R222a、一NR222S(0)j2aR333、-C(=S)OR222、 -C(=0)SR222 ' -NR222C(=NR333)NR222aR333a > -NR222C(=NR333)OR222a > -NR222C(=NR333)SR222a、-0C(=0)0R222、_〇C(=0)NR222R333、 -oc(=o)sr22：!、-SC(=0)OR222 或-SC(=0)NR222R333 取代基 取代；或 其中X14與乂16為>1 ;或 其中Xl6為N ;或 其中Xl5與乂16為>1 ;或 其中;或 其中為N ;或 其中R1為環<：3_10烷基、雙環C5-l0烷基、芳基、雜芳烷 基' 雜環基、雜雙環(：5.1()烷基、螺烷基或雜螺烷基，其中 任一者可視需要經一個或多個獨立之G11取代基取代；或 其中R·為C〇-10院基、雜芳院基或芳烧基，其中任一者可 視需要經一個或多個獨立之G11取代基取代；或 其中R1為環C3.1G烷基、雙環C5.1G烷基、螺烷基或雜螺燒 基’其中任一者可視需要經一個或多個獨立之G"取代基 取代；或 其中R1為雜環基或雜雙環Cyo烷基，其可視需要經—個 或多個獨立之G"取代基取代；或 其中R為芳基或雜芳基，其中任一者可視需要經一個或 多個獨立之Gu取代基取代；或 其中R1為C〇-10烷基、環(：3_1〇烷基、雙環C5.〗0烷基、芳燒 基、雜芳烷基、雜環基、雜雙環烷基、螺烷基或雜螺 157040.doc 201134828 烷基，其中任一者可視需要經一個或多個獨立之Gll取代 基取代；或 其中X16為N ;或 其中Xl4與Xl6為N ;或 其中又15與又16為]^ ;或 其中Xu與乂16為]^ ;或 其中X11為N ;或 其中 G 為氧代基、一OCF3、_OR>21、一NR21 R_31 (R2a 1).4、 -C(0)R、-C02R21、-C(=〇)NR21R31、-CN、-S02NR21R31、 -nr2I(c=o)r3i、—NR21C(=0)0R31、-nr21c(=o)nr3丨R2al、 -NR21S(0)j4R31、-〇c(=0)NR21R31、C。·,。烧基、Cm。炫氧 基C^o烧基、環C3.8烷基C^o烷基、雜環基-Cq_1()烷基，其 中任一者可視需要經一個或多個獨立之齒基、氧代基、 - CF3、-OCF3、-OR2221、_NR2221R333 1 (R222al)j4a、 -C(0)R222 1、-co2r2221、-C(=0)NR2221R333 1、-N02、 -CN、-S(0)j4aR2221、一S02NR2221R3331、-NR2221C(=0)R3331、 -NR2221 C(=0)〇R333 1 、 -NR2221 C(=0)NR333 1R222al 、 -NR222 1 S(0)j4aR3 3 3 1、-C(=S)OR2221、-C(=0)SR2221、 -NR2221C(=NR3331)NR222alR333al、-NR2221C(=NR333 1)OR222al、 -NR222 1 C(=NR333 1 )SR222al 、 -0C(=0)0R222 1 、 -〇C(=〇)NR2221R333 1、-〇C(=0)SR2221、-SC(=0)0R222 1、 -P(0)OR222 1 〇R333 1 或-SC(=0)NR2221R333 1 取代基取代；或 G11為雜芳基-c0.10烷基，其中任一者可視需要經一個或多 個獨立之鹵基、-CF3 、 -OCF3 、 -OR2221 、 157040.doc •51 · 201134828 -NR2221R333 1 (R222al)j5a 、-C(0)R2221 、-C02R222 1 、 _C(=0)NR222 丨 R333 丨、-N〇2、-CN、_S(0)j5aR222 丨、 _so2nr2221r333 1、一nr2221c(=0)r333 1、-nr2221c(=o)or333 1、 -NR222 1 C(=0)NR3 3 3 1 R222al 、 -NR222,S(0)j5aR333 1 、 -C(=S)OR2221、-C(=0)SR2221、-NR2221C(=NR3331)NR222alR333al、 -NR222,C(=NR333 I)〇R222al、-NR2221 C(=NR333 1)SR222al、 -0C(=0)0R2221、一〇C(=0)NR2221R333 1、_〇C(=0)SR222 1、 -SC(=0)OR2221 > -P(0)〇R222,〇R3331 ,或一SC(=0)NR2221R333 1 取代基取代；或0"為(：，與其所附接之碳共同形成經R5與 Gni取代之C=C雙鍵；或 其中 G11 為氧代基、一〇CF3、_〇R21、_NR2lR31(R2al)j4、 -C(0)R21、_C02R21、_C(=0)NR21R31、-CN、-S02NR21R31、 _NR21(C=0)R31、-NR21C(=0)0R31、-NR21C(=0)NR31R2al、 -NR21S(0)j4R31、-〇C(=〇)NR2丨R31、C。·,。烷基、C,·,。烷氧 基Cm。烷基、環C3.8烷基烷基、雜環基-CG_1()烷基，其 中任一者可視需要經一個或多個獨立之鹵基、氧代基、 -OR22”，或-NR222 iR333 i(R222al)j4a 取代基取代；或 G11 為雜 芳基-c0_10烧基’其中任一者可視需要經一個或多個獨立 之 鹵基、 -CF3 、 -OCF3 、 -OR2221 、 -NR2221R333 1 (R222al)j5a 、_C(0)R2221 、一 C02R2221 、 -C(=0)NR222,R333 1、-N02、-CN、- S(0)j5aR222 丨、 -S02NR2221R3331 ' -NR222,C(=0)R3331 > -NR222,C(=0)OR333 1 ^ -NR222 ,C(=0)NR333 1R222al 、 -NR2221 S(0)j5aR333 1 、 -C(=S)OR2221、-C(=〇)SR2221、-NR222丨C(=NR3331)NR222alR333al、 157040.doc •52· 201134828 -NR222 1 C(=NR33 3 1 )OR222al、-NR2221 C(=NR33 3 1 )SR222al、 _0C(=0)0R222 1、_0C(=0)NR222 1R333 1、-OC(=0)SR222 1、 -SC(=0)0R2221、-p(o)or2221or333 1，或-SC(=0)NR2221R333 1 取 代基取代；或 其中 G"為氧代基、-OR21 、-NR21R31(R2al)j4、 _C02R21、_C(=0)NR21R31、C0.10烷基、雜環基-(：0-10烷 基，其中任一者可視需要經一個或多個獨立之齒基、氧代 基、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222al)j4a、 -C(0)R2221、-C02R2221、-C(=0)NR2221R333 1、_no2、 -CN ' -S(0)j4aR2221 ' -S02NR2221R3331 ' -NR222,C(=0)R3331 ' -NR2221 C(=0)0R333 1 、 -NR222,C(=0)NR333 lR222al 、 -NR2221 S(0)j4aR333 1、-C(=S)OR222 1、-C(=0)SR2221、 -NR2221C(=NR333 1 )NR222alR333al、-NR2221C(=NR3331)OR222ai、 -NR2221C(=NR3331)SR222al ' -0C(=0)0R2221 ' -OC(=0)NR2221R3331 > -0C(=0)SR222 1、-SC(=0)0R2221、-P(0)0R22210R333 1，或 -SC(=0)NR222 1 R333 1取代基取代；或G11為雜芳基-(：〇.10烷 基，其中任一者可視需要經一個或多個獨立之鹵基、 -CF3、-0CF3、-OR2221、-NR2221R333 1 (R222a,)j5a、 -C(0)R222 1、-C02R2221、-C(=0)NR2221R333 1、—N02、 -CN、-S(0)j5aR2221、-S02NR2221R3331、-NR2221C(=0)R3331、 -NR222,C(=0)0R333 1 、 _NR2221C(=0)NR333 1R222a〗、 -NR2221 S(0)j5aR333 1、-C(=S)OR2221 > -C(=0)SR2221 ' -NR2221C(=NR3331)NR222alR333al、-NR2221C(=NR3331)OR222al、 -NR2221C(=NR3331)SR222al、-0C(=0)0R222i、_〇C(=0)NR2221R333i、 157040.doc 53· 201134828 -0C(=0)SR222 1、-SC(=0)0R2221、-P(〇)〇R222 1 〇R333i，或 -sc(=o)nr222 1r333 1 取代基取代；或 其中 Gn 為氧代基、-OR21 、-NR21R31(R2al)j4、 -C02R21、-C(=0)NR21R31、C0-10烷基、雜環基一(：0.10烷 基，其中任一者可視需要經一個或多個獨立之函基、氧代 基、-OR222丨，或-NR222丨R333 ](R222a%a取代基取代；或G" 為雜芳基-Cm烧基，其中任一者可視需要經一個或多個 獨立之鹵基、-CF3 、 -OCF3 、 -OR2221 、 -NR2221R333 1 (R222al)j5a ' -C(0)R2221 . -C02R2221 > -C(=0)NR222,R333 1、-N02、-CN、-S(0)j5aR2221、 -S02NR2221R3331、一NR2221C(=0)R3331、-nr2221c(=o)or3331、 _NR222 丨 C( = 0)NR3 3 3 丨 R222al 、 -NR222,S(0)j5aR333 1 、 哥S)OR222i、一C(=0)SR2221、-NR2221C(=NR3331)NR222alR333al、 -NR222 1 C(=NR33 3 1 )〇R222al 、 -NR222 1 C(=NR3 3 3 1 )SR222al 、 -OC(=0)〇R222 1、-〇c( = 〇)NR222 1R333 1、-0C(=0)SR222 1、 -SC(=0)0R2221、-P(〇)〇r2221〇R3331，或 _sc(=〇)NR2221R3331 取 代基取代；或 其中 G11為氧代基、_〇CF3、_〇R21、_NR21R31(R2al)j4、 -C(0)R21、-C〇2R21、_c(=0)NR21R31、-CN ' -S02NR21R31 ' -NR2,(C=〇)R31 . -NR21C(=0)0R31 ' -NR21C(=0)NR31R2al ' -NR2】S(0)j4R31、_OC(=〇)NR2iR3i、c。」。烧基、Ci 】。烧氧基 C^o院基、環(：3·8烷基Cl-10烷基、雜環基-c0.10烷基，其中 任 者可視需要經一個或多個獨立之_基、氧代基、 -CF3、-OCF3、-or222 1 、-NR222,R333 ,(R222al)j4a、 157040.doc -54- 201134828 -C(0)R2221、-C02R2221、-C(=〇)NR2221R3331、-N〇2、_CN、 -S(0)j4aR222 i、_so2nr2221r333 1、—nr2221c(=o)r333 1、 -NR2221 C(=0)0R333 1 、 -NR2221 C(=0)NR333 1R222a〗、 -NR222 1 S(〇)j4aR3 33 1、-C(=S)OR222 1、—C(=0)SR222 1、 -NR2221C(=NR3331)NR222alR333ai、-NR2221C(=NR3331)〇R222ai、 -NR2221C(=NR3331)SR222al、-0C(=0)0R22:m、一〇C(=〇)NR2221R3331、 -0C(=0)SR2221、-SC(=0)0R2221、-P(〇)〇r2221 〇r333 1，或 -SC(=0)NR2221R333 1取代基取代；或G"為雜芳基-c。.丨0烷 基，其中任一者可視需要經一個或多個獨立之齒基、 -CF3、-OCF3、-OR2221 、-NR222 1 R333 1 (R222al)j5a、 -C(0)R2221、-CO2R2221、_C(=0)NR2221R333 1、_n〇2、 -CN ^ -S(0)j5aR2221 > -S02NR2221R3331 . -NR2221C(=0)R3331 ' -NR2221 C(=0)0R333 1 、 -NR2221C(=〇)NR333 1 R222al 、 -NR222 1 S(0)j5aR3 33 1、-C(=S)OR222 1 ^ -C(=0)SR2221 ' -NR2221C(=NR3331)NR222alR333ai、-NR2221C(=NR333 丨)〇R222al、 -NR2221C(=NR333,)SR222al ^ -0C(=0)0R2221 > -〇C(=〇)NR222,R3331 ' -〇C(=〇)SR2221、-SC(=0)0R2221、-P(〇)OR2221〇r3 3 3 1，或 -sc(=0)nr222 1 r33 3 1取代基取代；或〇丨丨為c，與其所附接 之碳共同形成經R5與G111取代之C=C雙鍵；或 其中R1為環Cm烷基、雙環Cs-1()烷基、芳基、雜芳院 基、雜環基、雜雙環C5⑴烷基、螺烷基，或雜螺烷基，其 中任一者可視需要經一個或多個獨立之G11取代基取代； 或 其中 G1 為-0r2、_NR2R3(R2a)jl、一s(〇)jiR2、c〇」〇烷基、 157040.doc -55- 201134828 環C3-8烷基、雜環基-C〇-1()烷基，其中任一者可視需要經一 個或多個獨立之鹵基、氧代基、-cf3、-ocf3、-OR222、 -NR222R333(R222a)ju 、 -C(=0)R222 、 -C02R222 、 -C(=0)NR222R333 、 -N〇2 、 -CN 、 -S(=0)jlaR222 、 -S02NR222R333、-NR222C(=0)R333、-NR222C(=0)0R333、 -NR222C(=0)NR333R222a、-NR222S(0)jlaR333、-C(=S)OR222 . -C(=0)SR222 、 -NR222C(=NR333)NR222aR333a 、 - NR222C(=NR333)OR222a 、 -NR222C(=NR333)SR222a 、 -0C(=0)0R222、-0C(=0)NR222R333、-0C(=0)SR222、 -SC(=0)0R222，或-SC(=0)NR222R333 取代基取代；或G1為 芳基_C0.10烧基或雜芳基-Co^o烧基，其中任一者可視需要 經一個或多個獨立之鹵基、-CF3、-OCF3、-OR222、 -NR222R333(R222a)j2a ' -C(0)R222 ' -C02R222 > -C(=0)NR222R333 --N〇2 、 -CN 、 _S(0)j2aR222 、 -S02NR222R333 、 -NR222C(=0)R333、-NR222C(=0)0R333、_NR222C(=0)NR333R222a、 -NR222 S(0)j2aR333 、 -C(=S)OR222 、 -C(=0)SR222 、 -NR222C(=NR333)NR222aR333a、-NR222C(=NR3 3 3)OR222a、 -NR222C(=NR333)SR222a ' -OC(=0)OR222 χ -0C(=0)NR222R333 ' -0C(=0)SR222、-SC(=0)0R222，或-SC(=0)NR222R333 取代 基取代；或 其中任一個又11.16為>4 ;或 其中任兩個Xll-16為N;或 其中任三個Xll-丨6為N ;或 其中任一個Xll、Xl4、Xl5或Xl6為N ;或 157040.doc •56- 201134828 其中任兩個xn、X14、x15*Xi6為N ;或 其中任兩個x14、又15或乂16為]^;或 其中Xl6為N ;或 其中x14與X16gN ;或 其中χΐ5與X16gN ;或 其中Xu與父16為^^ ;或 其中X11為N ;或 其中 G1 為-OR2、-NR2R3(R2a)ji、一s⑼jiR2、c〇 i〇烷基、 環C3·8炫基、雜環基_Cq i()烧基，其中任一者可視需要經一 個或多個獨立之鹵基、氧代基、_CF3、一 〇cf3、-OR222、 -NR222R333(R222a)ju 、-C(=〇)R222 、-C02R222 、 -C(=0)NR222R333、-N〇2、-CN、_s(=〇)jlaR222、 -S02NR222R333、_NR222C(=0)R333、-NR222C(=0)OR333、 -NR222C(=0)NR333R222a、_NR222s(〇)jiaR333、_c(=s)〇r222、 -C(=0)SR222 、 -NR222C(=NR333)NR222aR333a 、 -NR222C(=NR333)〇R222a 、 -NR222C(=NR333)SR222a 、 -0C(=0)0R222、-〇C(=0)NR222R333、-0C(=0)SR222、 -SC( = 0)0R222 ’ 或一 3(:( = 0)^222^33 取代基取代；或 〇1為 芳基-Co-io烷基或雜芳基-CQ_1()烷基，其中任一者可視需要 經一個或多個獨立之鹵基、-CF3、-OCF3、-OR222、 -NR222R3 33 (R222a)j2a 、 -C(0)R222 、 -C02R222 、 -C(=0)NR222R333、_n〇2、-CN、-S(0)j2aR222、 -S02NR222R333 ' -NR222C(=0)R333 ' -NR222C(=0)OR333 > -NR222C(=0)NR3 3 3R222a、_NR222S(0)j2aR333、_C(=S)OR222、 •57· 157040.doc 201134828 -C(=0)SR222 、 - NR222C(=NR333)NR222aR333a 、 -NR222C(=NR333)〇R222a 、 一 NR222C(=NR333)SR222a 、 -0C(=0)0R222 X -0C(=0)NR222R333 ' -0C(=0)SR222 ' -SC( = 0)0R222，或 _SC(=〇)NR222r333 取代基取代；或 其中G為C0-10烧基、環C3.8烧基，或雜環基-Co.io烧基， 其中任一者可視需要經一個或多個獨立之自基、氧代基、 _CF3 、-OCF3 、-OR222 、_NR222R333(R222a)jla 、 -C(=0)R222 ^ -C02R222 ' -C(=0)NR222R333 ^ -NO2 ' -CN ' -S(=0)jlaR222、—s〇2NR222R3 3 3、-NR222C(=0)R333、 -NR222C(=0)〇R333 、 -NR222C(=〇)NR333R222a 、 -NR222S(0)jlaR3 3 3 、-C(=S)OR222 、-C(=0)SR222 、 -NR222C(=NR333)NR222aR333a、-NR222C(=NR333)OR222a、 -NR222C(=NR333)SR222a、-0C(=0)0R222、一〇c(=〇)NR222R333、 -0C(=0)SR222、-SC(=0)0R222，或-SC(=0)NR222R333 取代 基取代，或G1為芳基-Cq-i〇烧基或雜芳基，其中 任一者可視需要經一個或多個獨立之鹵基、一CF3、 -OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j2a、-C(0)R222、 -C02R222 、 -C(=0)NR222R333 、 -NO2 、 -CN 、 -S(0)j2aR222 ' -S02NR222R333 、-NR222C(=0)R333 、 -NR222C(=0)0R333 、 -NR222C(=0)NR333R222a 、 -NR222S(0)j2aR333 、 -C(=S)OR222 、 -C(=0)SR222 、 -NR222C(=NR333)NR222aR333a、-NR222C(=NR333)OR222a、 -NR222C(=NR333)SR222a、-0C(=0)0R222、-〇C(=0)NR222R333、 -0C(=0)SR222、-SC(=0)0R222，或-SC(=0)NR222R333 取代 157040.doc • 58 · 201134828 基取代；或 其中G1為芳基-C〇-10烧基或雜芳基-c〇-1()烧基，其中任一 者可視需要經一個或多個獨立之鹵基、-CF3、-ocf3、 -OR222、-NR222R333(R222a)j2a、-C(0)R222、-C02R222、 -C(=0)NR222R333 、 -N02 、 -CN 、 -s(〇)j2aR222 、 -S02NR222R333 ' -NR222C(=0)R333 - -NR222C(=0)0R333 ' -NR222C(=0)NR333R222a、-NR222S(0)j2aR333、-C(=S)OR222、 -C(=0)SR222、-NR222C(=NR333)NR222aR333a、-NR222C(=NR333)OR222a、 -NR222C(=NR333)SR222a ' -0C(=0)0R222 ' -0C(=0)NR222R333 ' -0C(=0)SR222、-SC(=0)0R222，或-SC(=0)NR222R333 取代 基取代；或 其中x14與X16為N ;或 其中乂16為]^ ;或 其中X15與又16為1^ ;或 其中Χπ與X16gN ;或 其中Χιι為N ;或 其中R1為環C3.10烷基、雙環C5-10烷基、芳基、雜芳烷 基、雜環基、雜雙環C5.1G烷基、螺烷基，或雜螺烷基， 其中任一者可視需要經一個或多個獨立之Gu取代基取 代；或 其中R1為C0.10烧基、雜芳烧基’或芳炫•基，其中任一者 可視需要經一個或多個獨立之G11取代基取代，或 其中R1為環C3.1G烷基、雙環C5.1G烷基、螺烷基，或雜螺 烷基，其中任一者可視需要經一個或多個獨立之G"取代 157040.doc •59· 201134828 基取代；或 其中R1為雜環基或雜雙環c5i〇炫基，其可視需要經一個 或多個獨立之Gn取代基取代；或 其中R為方基或雜芳基，其中任一者可視需要經一個或 多個獨立之G11取代基取代，·或 其中R為c。·丨。烷基、環c3丨。烷基、雙環1。烷基、芳烷 基雜芳院基、雜環基、雜雙環c5.10院基、螺炫基，或雜 螺烷基’纟中任-者可視需要經-個或多個獨立之G11取 代基取代；或 其中Xl6為N ;或 其中XM與又|6為N ;或 其中Xl5與又16為N ;或 其中Xn與又16為^^ ;或 其中X11為N ;或 其中 G11為氧代基、-OCF3、-OR21、-NR21R31(R2al)j4、 -C(0)R21 、-C02R21 、-C(=0)NR2,R31 、-CN 、 -S02NR21r31、_NR21(C=0)R31、-NR2 丨 C(=0)0R31、 -NR21C(=0)NR31R2al x -NR21S(0)j4R31 > -0C(=0)NR21R31 > C0-1Q烧基、C!，烷氧*Cl.|G烷基、環c3_8烷基(：〗〇〇烷基、 雜環基-C〇-1〇烷基，其中任一者可視需要經一個或多個獨 立之鹵基、氧代基、一CF3、-〇CF3、-OR222丨、 _NR222,R3 3 3 1 (R222al)j4a ^ _C(〇)R2221、_C〇2R2221、 -C(=0)NR2221R333 1、—n〇2、-CN、-S(0)j4aR222 丨、 -so2nr2221r3331、-nr2221c(=o)r3331、-nr2221c(=o)or3331、 157040.doc •60· 201134828 -NR2221C(=0)NR3331R222al . -NR2221S(0)j4aR3331 ' -C(=S)OR2221 ^ -C(=0)SR2221 、 -NR222 1 C(=NR3 33 1 )NR222alR3 3 3al 、 -NR222 1 C(=NR333 1 )〇R222al、-NR222 1 C(=NR33 3 ,)SR222al、 _0C(=0)0R222 1、-0C(=0)NR2221 R333 1、-0C(=0)SR2221、 -SC(=0)OR2221 ' -P(〇)〇R2221〇R3331 . ^ -SC(=0)NR2221R3331 取代基取代；或G11為雜芳基-C〇-1()烷基，其中任一者可視 需要經一個或多個獨立之鹵基、-CF3、-OCF3、-OR222 1、 -NR222 1R3 33 ,(R222al)j5a 、-C(0)R222 1 、 -C02R222 1 、 -C(=0)NR222 1 R333 1 、 -N02、-CN、_S(0)j5aR222 1 、 - so2nr222 1r3 33 1 、 -NR222 1 C(=0)R333 1 、 -NR222 1 C(=0)0R333 1 、 -NR222 1 C(=0)NR333 1 R222al 、 -NR222 1 S(0)j5aR333 1、 -C(=S)OR2221、-C(=0)SR2221、 -NR2221C(=NR3331)NR222alR333al、_NR2221C(=NR3331)OR222al、 -NR222 1 C(=NR3 3 3 1 )SR222al 1、 -0C(=0)0R2221 、 -0C(=0)NR222 1 R3 3 3 1 , -0C(=0)SR222 1 ' -SC(=0)0R2221 > -P(0)OR222 i〇R333 1 ’ 或-SC(=0)NR222iR333 1 取代基取代； 或G11為C ’與其所附接之碳共同形成經r5與G111取代之 c=c雙鍵；或 其中 G"為氧代基、_〇CF3、—〇R21、_NR21R31(R2al)j4、 -C(0)R21 、-C02R21 、-C(=0)NR21R31 、-CN 、 -S02NR21R31、-NR21(C = 0)R3 丨、-NR2 丨 C(=0)0R31、 -NR21C(=0)NR31R2al、-NR21S(0)j4R31、-0C(=0)NR21R31、 C0-lc烷基、烷氧基烷基、環C3_8烷基C^o烷基、 雜環基-C〇-10烷基，其中任一者可視需要經一個或多個獨 157040.doc • 61 · 201134828 立之函基、氧代基、-OR2221，或-NR2221R333 丨（R222al)j4a 取 代基取代；或G11為雜芳基-C〇-1()烷基，其中任一者可視需 要經一個或多個獨立之鹵基、-CF3、-OCF3、-OR2221、 -NR222 1R333 1 (R222al)j5a ' -C(0)R222 1 、-C02R2221 、 -C(=0)NR222 1 R333 1 、-NO2、-CN、-S(0)j5aR2221、 -S02NR222,R333 1 、 -NR2221C(=0)R3331 、 -NR222 1 C(=0)0R333 1 、 -NR222,C(=0)NR333 ,R222a,、 -NR222 1 S(0)j5aR333 1 、 -C(=S)OR2221 、 -C(=0)SR2221 、 -NR2221C(=NR333 1)NR222alR333a〗、-NR2221C(=NR3331)OR222ai、 -NR2221C(=NR333l)SR222al、-0C(=0)0R2221、-0C(=0)NR2221R3331、 -0C(=0)SR222 丨、-SC(=0)0R2221、-P(0)0R222丨OR333 丨，或 -sc(=o)nr222 1 r333 1 取代基取代；或 其中 G11 為氧代基、-OR21 、-NR21R3〗(R2al)j4、 _C02R21、-C(=0)NR21R31、C0-10烷基、雜環基-(：0.10烷 基，其中任一者可視需要經一個或多個獨立之_基、氧代 基、-CF3、-〇CF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222al)j4a、 _C(0)R222 1、-C02R222 1、-C(=0)NR222 1 R3 3 3 1、-N02、 -CN、-S(0)j4aR2221、_S02NR2221R3331、_NR2221C(=0)R3331、 - NR222 1 C(=0)0R333 1 、 -NR222 1 C(=0)NR3 3 3 1 R222a, 、 -NR222 ,S(0)j4aR3 33 1、- C(=S)OR222 1、-C(=0)SR2221、 -NR2221C(=NR333,)NR222a,R333al、-NR222,C(=NR3331)OR222al、 -NR222,C(=NR333 ,)SR222a, 、 - OC(=0)OR222 1 、 _0C(=0)NR2221R333 1、-0C(=0)SR2221、_SC(=0)0R2221、 -p(o)or2221 or333 1，或-sc(=o)nr2221r333 1 取代基取代； 157040.doc -62- 201134828 或G"為雜芳基-c^〇烷基，其中任一者可視需要經一個或 多個獨立之鹵基、-CF3 、-OCF3 、 -OR222 1 、 - NR222 1R333 1 (R222al)”a、-C(〇)R222 1、_C02R2221、 -C(=0)NR2221R333 1、-N02、-CN、-S(0)j5aR2221、 -S02NR2221R3331、-NR2221C(=0)R3331、-NR2221C(=0)OR3331、 -NR222 1C(=0)NR333 1 R222al 、 -NR2221 S(0)j5aR333 1 、 -C(=S)OR2221 ' -C(=0)SR2221 ' -NR2221C(=NR3331)NR222aIR333al ' -NR222 1 C(=NR333 1)OR222al、-NR222,C(=NR333 1)SR222al、 -0C(=0)0R2221、_〇C(=0)NR2221R333 1、_〇C(=0)SR2221、 -SC(=0)0R2221、-P(〇)〇R2221〇R3331，或-SC(=0)NR2221R3331 取 代基取代；或 其中 G11 為氧代基、-OR21 、-NR21R31(R2al)j4、 -C02R21、_C(=0)NR21R31、C0-10烷基、雜環基-<：0.10烷 基，其中任一者可視需要經一個或多個獨立之鹵基、氧代 基、-OR2221，或-NR222 1 R333 1 (R222al)j4a取代基取代；或 G11 為雜芳基-Co.io炫>基5 其中任一者可視需要經一個或多個 獨立之 基 、 -cf3 、 -ocf3 、-OR222 1 、 -NR222 1 R333 1 (R222al)j5a 、-C(0)R222 1 、 ‘ -co2r2221 、 -C(=0)NR2221R333 1 、 -N〇2 、 -CN 、 -S(0)j5aR222 1、 -S02NR2221R333 1、-NR: 2221C(=0)R3331、_NR .2221c(=o)or3331、 -NR222 1 C(=0)NR333 1 R222al 、 -NR222 1 S(0)j5aR333 1 、 -C(=S)OR2221、_C(=0)SR2221、_NR2221C(=NR3331)NR222alR333al、 -NR222 1 C(=NR3 33 1 )OR222al、-NR222 ,C(=NR333 1 )SR222al、 -0C(=0)0R2221、-0C(=0)NR222 1R33 3 1、-〇C(=0)SR2221、 157040.doc -63· 201134828 -SC(=0)0R2221、一p(〇)〇R222丨〇R3331，或 _sc(=0)NR2221R3331 取 代基取代；或 其中 G11 為氧代基、一〇CF3、_〇R21 ' _NR21R31(R2al)j4、 -C(0)R21、-C02R21、-C(=0)NR21R31、-CN、-S02NR21R31、 -NR2丨(C=0)R31、-NR21C(=0)0R31、-NR21C(=0)NR31R2al、 -NR2丨S(0)j4R3丨、-〇C(=0)NR2丨R3丨、C0_10烷基、Cm〇烷氧 基烷基、環C3.8烷基(：,-,〇烷基、雜環基-CG_1Q烷基，其 中任一者可視需要經一個或多個獨立之画基、氧代基、 -CF3、-OCF3、-OR2221、-NR222,R333 ,(R222al)j4a、 -C(0)R222 1、_C02R2221、_C(=0)NR2221R333 1、-no2、 -CN、_S(0)j4aR2221、一S02NR2221R3331、-NR2221C(=0)R3331、 -NR222 1 C(=0)0R333 1 、 -NR222,C(=0)NR333 1R222al 、 -NR222 1 S(0)j4aR333 1、-C(=S)OR222 1、-C(=0)SR2221、 -NR2221C(=NR3331)NR222alR333al、- NR2221C(=NR3331)OR222a〗、 -NR222 lC(=NR333 1 )SR222al 、 -0C(=0)0R222 1 、 _0C(=0)NR2221R333 1、-〇C(=0)SR222 1、-SC(=0)0R222 1、 -p(o)or222 1 or3 3 3 1，或-sc(=o)nr222 1 r333 1 取代基取代； 或G11為雜芳基-C〇.1()烷基，其中任一者可視需要經一個或 多個獨立之ii基 、-CF3 、-OCF 3、-OR2221 -NR222 ,R3 33 1 (R222a,)j5a 、-C(0)R222 1 、 - co2r222 1 -C(=0)NR222 1 R333 1 、 -N〇2 、 -CN 、 -S(0)j5aR222 1 -S02NR2221R3331 ' -NR2221C(=0)R333 1 ' -NR2221C(=0)0R3331 ' -NR222 1 C(=0)NR333 1 R222al 、 -NR222 1 S(0)j5aR333 1 、 -C(=S)OR2221、-C(=0)SR2221、-NR2221C(=NR3331)NR222alR333al、 157040.doc • 64· 201134828 -NR2221 C(=NR333 1 )〇R222al、-NR222 1 C(=NR333 1 )SR222al、 -0C(=0)0R222 丨、_〇c(=0)NR2221R333 1、-〇c(=〇)SR2221、 -SC(=0)0R2221 ' -P(〇)〇R2221〇R3331，或 _SC(=〇)NR2221R3331 取 代基取代；或G11為C，與其所附接之碳共同形成經r5與 G111取代之C=C雙鍵；或 其中R1為環Cn◦烷基、雙環C5-i〇烷基、芳基、雜芳烷 基、雜環基、雜雙環C5.1()烷基、螺烷基，或雜螺烷基，其 中任一者可視需要經一個或多個獨立之G11取代基取代； 或 其中 G1 為-OR2、-NI^RiR2%、-SCC^R2、C〇.10烷基、 環C3.8烧基、雜環基-C〇-1()烧基，其中任一者可視需要經一 個或多個獨立之鹵基、氧代基、-CF3、-OCF3、-OR222、 -NR222R333(R222a)jla 、 -C(=0)R222 、 _c〇2R222 、 -C(=0)NR222R333、一 N〇2、-CN、-S(=0)jiaR222、 -S02NR222R333、_NR222C(=0)R333、_NR222c(=〇)〇R333、 -NR222C(=0)NR333R222a 、 -NR222S(0)jlaR333 、 -C(=S)OR222 、 -C(=〇)SR222 、 _NR222C(=NR333)NR222aR333a、-NR222C(=NR333)OR222a、 _NR222C(=NR333)SR222a、_0C(=0)0R222、_〇c(=0)NR222R333、 -0C( = 0)SR222、一 SC( = 0)0R222，或—SC( = 〇)NR222r333 取代 基取代；或G1為芳基-C〇_1()院基或雜芳基_C〇.1()烧基，其中 任一者可視需要經一個或多個獨立之鹵基、_CF3、 -OCF3 ' -OR222 ' -NR222R333(R222a)j2a , -C(0)R222 ' -C02R222 、 -C(=0)NR222R333 、 -NO2 、 -CN 、 157040.doc •65· 201134828 -S(〇)j2aR222 、-S02NR222R333 、-nr222c(=o)r333 、 -NR222C(=〇)〇R333、-NR222C(=0)NR333R222a、-NR222S(0)j2aR333、 -C(=S)〇R222、_C(=〇)SR222、-NR222C(=NR333)NR222aR333a、 -NR222C(=NR333)OR222a 、 -NR222C(=NR333)SR222a 、 -OC(=〇)〇R222、-〇C(=0)NR222R333、-0C(=0)SR222、 -SC( = 〇)〇R222，或 _SC( = 〇)NR222R333 取代基取代；或 其中任一個乂11_16為]^ ;或 其中任兩個又11.16為>1 ;或 其中任三個又丨丨-“為]^ ;或 其中任一個Xu、X14、X15或X16為N ;或 其中任兩個Χπ、Xl4、父15或乂|6為>1 ;或 其中任兩個Xl4、Xl5或Xl6為N ;或 其中乂16為1^ ;或 其中χ14與父16為1^ ;或 其中又15與父16為1^ ;或 其中Xn與父16為1^ ;或 其中Xn為N ;或 其中 G1 為-OR2、-NR2R3(R2a)j】、_s(〇)j】R2、c〇 】〇烷基、 環〇3·8院基、雜環基_〇〇·10烧基’其中任一者可視需要經一 個或多個獨立之鹵基、氧代基、-CF3、_〇CF3、-〇R222、 -NR222R333(R222a)j,a 、-C(=0)R222 、-co2R222 、 - C(=〇)NR222R3 3 3、-N〇2、-CN、_S(=0)j〗aR222、 -S02NR222R333、_NR222C(=〇)R333、_NR222C(=0)0R333、 -NR222C(=0)NR333R222a、_NR222S(0)jlaR333、-C(=S)OR222、 157040.doc •66- 201134828 -C(=0)SR222 、 -NR222C(=NR333)NR222aR333a 、 -NR222C(=NR333)OR222a 、 -NR222C(=NR333)SR222a 、 -0C(=0)0R222、-0C(=0)NR222R3 33、-0C(=0)SR222、 -SC(=0)0R222，或-SC(=0)NR222R333 取代基取代；或 G1 為 芳基-C〇.1()烷基或雜芳基-C〇.1()烷基，其中任一者可視需要 經一個或多個獨立之鹵基、-CF3、-OCF3、-OR222、 - NR222R333(R222a)j2a 、 -C(0)R222 、 -C02R222 、 -C(=0)NR222R333 、 -N02 、 -CN 、 -S(0)j2aR222 、 -S02NR222R33 3 ' -NR222C(=0)R333 > -NR222C(=0)0R333 ' -NR222C(=0)NR333R222a ' -NR222S(0)j2aR333 ' -C(=S)OR222 ' —C(=0)SR222、—NR222C(=NR333)NR222aR333a、-NR222C(=NR333)OR222a、 -NR222C(=NR333)SR222a、-0C(=0)0R222、-0C(=0)NR222R333、 -0C(=0)SR222、-SC(=0)0R222，或-SC(=0)NR222R333 取代 基取代；或 其中G1為C〇-l〇院基、環C3.8烧基，或雜環基_C〇.i〇烧基> 其中任一者可視需要經一個或多個獨立之_基、氧代基、 -CF3 、 -OCF3 、 -OR222 、 -NR222R333 (R222a)jla 、 -C(=0)R222、-C02R222、-C(=0)NR222R333、_N〇2、_CN、 -S(=0)jlaR222 、-S02NR222R333 、-NR222C(=0)R3 3 3 、 -NR222C(=0)0R333、_NR222C(=0)NR333R222a、-NR222S(0)jlaR333、 -C(=S)OR222 、-C(=0)SR222 、-NR222C(=NR333)NR222aR333a 、 -NR222C(=NR333)〇R222a 、 -NR222C(=NR3 3 3 )SR222a 、 -0C(=0)0R222、-0C(=0)NR222R333、-0C(=0)SR222、 -SC(=0)0R222，或-SC(=0)NR222R333 取代基取代；或 G1 為 157040.doc -67- 201134828 芳基-C〇-1()烧基或雜芳基-Cq-1()院基，其中任一者可視需要 經一個或多個獨立之鹵基、-CF3、-OCF3、-OR222、 _NR222R333(R222a)j2a 、 _C(〇)R222 、 _C〇2R222 、 -C(=0)NR222R333、-N02、-CN、-S(0)j2aR222、 -S02NR222R333、一NR222C(=0)R3 3 3、一Nr222c(=〇)〇R333、 -NR222C(=0)NR333R222a 、_NR222S(0)j2aR333 、_C(=S)OR222 、 -C(=0)SR222 、 -NR222C(=NR333)NR222aR333a 、 -NR222C(=NR333)〇R222a 、 - NR222C(=NR33 3 )SR222a 、 -0C( = 0)0R222、-〇C(=0)NR222R333、-0C(=0)SR222、 -SC(=0)0R222，或-SC(=0)NR222R3 3 3 取代基取代；或 其中G為芳基- C〇_1〇烧基或雜芳基- C〇_i〇烧基，其中任一 者可視需要經一個或多個獨立之鹵基、-CF3、-OCF3、 -OR222、_NR222R333(R222a)j2a、_c(〇)R222、_C02R222、 -C(=〇)NR222R333 、-N02 、-CN、-S(0)j2aR222 ' -S02NR222R3 3 3 > -NR222C(=0)R333 ' -NR222C(=0)0R333 ' -NR222C(=0)NR333R222a 、 -NR222S(0)j2aR333 、 -C(=S)OR222 、 -C(=0)SR222 、 -NR222C(=NR333)NR222aR333a、-NR222C(=NR333)OR222a、 -NR222C(=NR333)SR222a ' -0C(=0)0R222 ' -0C(=0)NR222R333 ' -〇C(=〇)SR222、-SC(=0)0R222，或-SC(=0)NR222R333 取代 基取代；或 其中X14與乂16為>1 ;或 其中X1 6為N ;或 其中\15與又16為>^;或 157040.doc -68· 201134828 其中;或 其中Χι 1為N ;或 其中R1為環C3-1()烷基、雙環(：5_1Q烷基、芳基、雜芳烷 基、雜環基、雜雙環C5.1Q烷基、螺烷基，或雜螺烷基，其 中任一者可視需要經一個或多個獨立之G11取代基取代； 或 其中R為C0-10烷基、雜芳烷基，或芳烷基，其中任一者 可視需要經一個或多個獨立之Gii取代基取代；或 其中R1為環C3_1G烷基、雙環C5_1Q烷基、螺烷基，或雜螺 烷基，其中任一者可視需要經一個或多個獨立之Gll取代 基取代；或 其中R為雜環基或雜雙環G w烷基，其可視需要經一個 或多個獨立之G11取代基取代；或 其中R為芳基或雜芳基，其中任一者可視需要經—個戈 多個獨立之G11取代基取代；或 其中R1為C0.10烷基、環C3i〇烷基、雙環C5.i〇烷基、芳烷 基、雜芳烷基、雜環基、雜雙環烷基、螺烷基，或雜 螺烷基，其中任一者可視需要經一個或多個獨立之取 代基取代；或 其中X 1 6為N ;或 其中Xi4與X16為;ISf ;或 其中X1 5與X1 6為1SI ;或 其中Xn與又16為^ ;或 其中X11為N ;或 157040.doc -69· 201134828 其中 G"為氧代基、_〇cf3、-OR21、-NR21R31(R2al)j4、 -C(0)R21 、-C02R21 、-C(=0)NR21R31 、-CN 、 -S02NR21R31 > -NR21(C=0)R31 ' -NR21C(=0)OR31 ' -NR21C(=0)NR31R2al、-NR21S(0)j4R31、-〇C(=0)NR21R31、 C0-1Q烧基、烷氧基Cmo烷基、環c3.8烷基烷基、 雜環基-(：〇-1〇烷基’其中任一者可視需要經一個或多個獨 立之鹵基 、氧 代 基、- CF3、-OCF* 3 ' -OR222 1、 _NR222 .R333 , 丨（&222al )j4a 、-C(0)R222 1 、 -CO2R2221 、 -C(=0)NR222 1 R333 1 、 一 N〇2 、 —CN 、— S(0)j4aR222 1 ' -S02NR222丨R333 1、一NR222丨C(=0)R3331、-NR222丨C(=0)0R3331、 -NR222 1 C(=0)NR333 1 R222al 、 -NR222 1 S(0)j4aR333 1 、 -C(=S)OR2221、-C(=0)SR2221、-NR2221C(=NR3331)NR222alR333al、 -NR222 ,C(=NR3 33 ,)〇R222al、一 NR2221 C(=NR3331)SR222a 丨、 -0C(=0)0R222 1、-〇C(=0)NR2221R333 1、_0C(=0)SR2221、 -SC(=0)0R2221 ^ -P(0)〇R2221〇R333' » ^-SC(=0)NR222,R3331 ^ 代基取代；或G11為雜芳基-C〇-1()烷基，其中任一者可視需 要經一個或多個獨立之鹵基、-CF3、-OCF3、-OR2221、 -NR222 1R333 1 (R222al)j5a、-C(0)R2221、-C02R222]、 -C(=0)NR222 丨 R333 丨、一 N02、-CN、-S(0)j5aR2221、 -S02NR222IR333 1 、 -NR222 ,C(=0)R333 1 、 -NR222 ,C(=0)0R333 1 、 - NR222 1 C(=0)NR333 丨 R222a〗、 -NR2221 S(0)j5aR333 1、-C(=S)OR222 1、- C(=0)SR222 1、 -NR2221C(=NR3331)NR222a,R333al、_NR222〗C(=NR333 1)OR222al、 -NR222 1 C(=NR3 33 1 )SR222al 、 -OC(=0)OR222 1 、 157040.doc •70· 201134828 -0C(=0)NR2221r333 1 x -〇c(=〇)SR222 1 ' -SC(=0)〇R2221 ' _P(0)0R22210R333 1，或 _sc( = 〇)NR222 1R333 1 取代基取代； 或Gn為C ’與其所附接之碳共同形成經R5與取代之 c=c雙鍵；或 其中 G11為氧代基、_〇cf3、-OR21、-NR21R31(R2al)j4、 -C(0)R21 、-C02R21 、-C(=0)NR2 丨 R31 、-CN、 -S02NR21R31、_NR21(c=〇)R31、-NR21C(=0)0R31、 -NR21C(=0)NR31R2al . -NR21S(0)j4R31 ' -OC(=0)NR2,R31 ' C〇-lQ烧基 Cl-IQ院氧基烧基、環C3-8烧基Cl-l〇烧基、 雜環基-C(M〇烷基，其中任一者可視需要經一個或多個獨 立之鹵基、氧代基、-OR2221，或-NR2221R333 1 (R222al)j4a 取 代基取代；或G11為雜芳基_C〇_1()烷基，其中任一者可視需 要經一個或多個獨立之鹵基、_CF3、-OCF3、-OR2221、 -NR222 1 R333 1 (R222al)j5a > -C(0)R222 1 、-C02R2221 、 -C(=0)NR222 1 R333 1、-N02、-CN、_S(0)j5aR222 丨、 -S02NR222 1 R3 33 1 、 -NR2221 C(=0)R3 3 3 1 、 - NR222 1 C(=0)0R333 1 、 -NR2221 C(=0)NR333 1R222al 、 - NR2221 S(0)j5aR333 1、-C(=S)OR2221、-C(=0)SR2221、 -NR2221C(=NR3331)NR222alR333al、-NR222,C(=NR3331)OR222a,、 -NR222IC(=NR3331)SR222al ^ -0C(=0)0R2221 > -0C(=0)NR222,R3331 > -0C(=0)SR2221、-SC(=0)OR222丨、-P(0)0R22210R3 3 3 1，或 -sc(=o)nr2221r333 1 取代基取代；或 其中 G11 為氧代基、-OR21 、-NR21R31(R2al)j4、 -C02R21、-C(=0)NR21R31、C0-10烷基、雜環基-(：0_10烷 -71 · 157040.doc 201134828 基，其中任一者可視需要經一個或多個獨立之鹵基、氧代 基、-CF3、-OCF3、-OR2221、- NR2221R3331(R222al)j4a、 _C(0)R222 1、-C02R2221、-C(=0)NR2221R333 1、-N02、 _CN、_S(0)j4aR222丨、_S02NR2221R333 1、-NR2221C(=0)R333丨、 -NR222 1 C(=0)0R333 1 、 - NR222 1 C(=0)NR333 1 R222al 、 -NR222 1 S(0)j4aR333 1、-C(=S)OR222 1、-C(=0)SR2221、 -NR2221C(=NR333 1)NR222alR333al、-NR2221C(=NR3331)OR222al、 -NR222 1 C(=NR333 1 )SR222al 、 -0C(=0)0R222 1 、 _0C(=0)NR222 1 R333 1、-0C(=0)SR2221、-SC(=0)OR222 1 ' -p(o)or222 1 or333 1，或-sc(=o)nr222 1r333 1 取代基取代； 或G11為雜芳基-Cg-iq院基，其中任一者可視需要經一個或 多個獨立之鹵基、-CF3 、 -0CF3 、 -OR2221 、 -NR222 IR333 1 (R222a,)j5a 、_C(0)R222】、-C02R222 1 、 -C(=0)NR222 1 R333 丨、-N02、-CN、-S(0)j5aR2221、 -S02NR2221R3331 ' -NR2221C(=0)R3331 ' -NR2221C(=0)OR3331 ' -NR222 1 C( = 0)NR333 1 R222a〗、_NR222 丨 S(0)j5aR333 1 、 -C(=S)OR2221 ' -C(=0)SR2221 > -NR222,C(=NR3331)NR222alR333al ' _NR222 1 C(=NR333 】)OR222a】、-NR222 1 C(=NR333 】)SR222a,、 -0C(=0)0R222 1、-0C(=0)NR222 1 R333 1、-0C(=0)SR222 1、 -SC(=0)0R222丨、-P(0)0R22210R333丨，或-sc(=o)nr2221r3331 取 代基取代；或 其中 G11 為氧代基、-OR21 、-NR21R31(R2al)j4、 -C02R2】、-C(=0)NR21R31、C〇·丨。烷基、雜環基-C〇_10 烷 基，其中任一者可視需要經一個或多個獨立之鹵基、氧代 157040.doc -72- 201134828 基、_〇R2221，或 _NR222 1 R333 1 (R222al)j4a取代基取代；或 Gll 為雜芳基-C0_10烷基，其中任一者可視需要經一個或多個 獨立之鹵基、-CF3 、 -OCF3 、 -OR222 1 、 -NR222 1 R333 1 (R222al)j5a 、-C(0)R222 1 、-C02R222 1 、 -C(=0)NR2221R33 3 1、-N02、-CN、-S(0)j5aR222 1、 -S02NR222丨R3331、-NR222丨C(=0)R3331、-NR222丨C(=0)0R3331、 -NR222 1 C(=0)NR333 1 R222al 、 - NR222 1 S(0)j5aR333 丨、 -C(=S)OR2221 ' -C(=0)SR2221 ' -NR2221C(=NR3331)NR222alR333a, ^ -NR222 1 C(=NR3 33 1 )OR222al、-NR222 1 C(=NR333 1 )SR222al、 -0C(=0)0R222 丨、-0C(=0)NR222 1 R333 1、-0C(=0)SR2221、 -SC(=0)0R2221、-p(o)or2221or3331，或-sc(=o)nr2221r3331 取 代基取代；或 其中 G11為氧代基、一OCF3、-OR21、一NR21R31(R2al)j4、 -C(0)R21 ' -C02R21 、 -C(=0)NR2,R31 、 -CN 、 -so2nr21r31 、-nr21(c=o)r31 、-nr21c(=o)or31 、 -NR21C(=0)NR31R2al、-NR21S(0)j4R31、-0C(=0)NR21R31、 C〇-lQ烧基、Cl-IQ烧氧基Ci_iQ烧基、環C3.8烧基Cl-IG烧基、 雜環基-C〇-1()烷基，其中任一者可視需要經一個或多個獨 立之鹵基、氧代基、-CF3、-OCF3、-OR2221、 -NR222 1R333 ,(R222al)j4a 、 -C(0)R2221 、 -C02R2221 、 -C(=0)NR2221R333 1 、-N02、-CN、-S(0)j4aR2221 、 -S02NR2221R3331、-nr2221c(=o)r3331、-nr2221c(=o)or3331、 -NR222 1 C(=0)NR333 1 R222a, 、 -NR222,S(0)j4aR333 1 、 -C(=S)OR2221、-C(=0)SR2221、-NR2221C(=NR3331)NR222alR333al、 157040.doc •73 201134828 -NR222 1 C(=NR333 1 )〇R222al、-NR2221 C(=NR3 33 1 )SR222a〗、 -0C(=0)0R2221、-0C(=0)NR2221R333 1、-0C(=0)SR222 1、 -sc(=o)or2221、_p(o)or2221or333 1，或 _sc(=o)nr2221r3331 取 代基取代，或G為雜芳基—C 0-1 〇烧基，其中任一者可視需 要經一個或多個獨立之鹵基、-CF3、-OCF3、-OR222 〗、 -NR222 1R333 I(R222a,)j5a 、-C(0)R222 1 、-C02R222 1 、 -C(=0)NR222,R333 1、-N02、-CN、- S(0)j5aR2221、 -S02NR222 1 R333 丨 、 -NR222,C(=0)R333 1 、 -NR222 1 C( = 0)0R3 33 1 、 -NR222 ,C(=0)NR333 1R222a,、 - NR222 丨 S(0)j5aR33 3 丨、-C(=S)OR222 1、-C(=〇)SR222 丨、 -NR2221C(=NR3331)NR222alR333al、-NR2221C(=NR333 ,)〇R222a,、 -NR222 ,C(=NR333 1 )SR222al 、 -0C(=0)0R2221 、 -0C(=0)NR222 丨R3 33 丨、_〇c(=〇)SR222丨、-SC(=〇)〇R222丨、 -P(〇)〇R222 1 〇R333 丨，或 _SC( = 〇)NR2221R333 1 取代基取代； 或Gn*c，與其所附接之碳共同形成經R5與G111取代之 C=C雙鍵；或 其中R為環C3-io坑基、雙環C5-10烧基、芳基、雜芳炫 基、雜環基、雜雙環C5.1Q烷基、螺烷基，或雜螺烷基，其 中任一者可視需要經一個或多個獨立之G"取代基取代； 或 其中 G1 為-0R2、_NR2R3(R2a)ji、_S(〇)jiR2、c〇 〇烷基、 環CM烷基、雜環基―。^烷基，其中任一者可視需要經一 個或多個獨立之鹵基、氧代基、-CF3、-〇CF3、_〇R222、 _NR222R333(R222a)jia 、-C(=0)R222 、-C〇2R222 、 157040.doc •74· 201134828 -C(=0)NR222R333、_n〇2、-CN、-S(=0)j,aR222、 -so2nr222r333、-NR222C(=0)R333、-nr222c(=〇)〇r333、 -NR222C(=0)NR333R22h、_NR222S(〇)jiaR333、_c(=s)〇r222、 -C(=0)SR222 、 -NR222C(=NR333)NR222aR333a 、 -NR222C(=NR333)〇R222a 、 _NR222C(=NR3 3 3 )SR222a 、 -OC(=0)OR222、-〇C(=0)NR222R3 3 3、-0C(=0)SR222、 -SC(=0)0R222，或—SC(=0)NR222R333 取代基取代；或G1 為 芳基-Cq_1()烷基或雜芳基-c〇_1()烷基，其中任一者可視需要 經一個或多個獨立之鹵基、-CF3、-OCF3、-OR222、 _NR222R333(R222a)j2a 、 _C(〇)R222 、 _C〇2R^2 、 -C(=0)NR222R333 、-N〇2、-CN、-S(0)j2aR222、 _S02NR222R333、_NR222c( = 〇)R333、_NR222c( = 〇)〇R333、 -NR222C(=0)NR333R222a、_NR222S(0)j2aR333、-C(=S)OR222、 -C(=0)SR222 、 -NR222C(=NR333)NR222aR333a 、 - NR222C(=NR333)OR222a 、 -NR222C(=NR333)SR222a 、 -OC(=0)〇R222、-0C(=0)NR222R333、-0C(=0)SR222、 -SC(=0)〇R222 ’ 或-SC(=0)NR222R333取代基取代；或 其中任一個乂11.16為1^ ;或 其中任兩個;或 其中任三個X丨丨·16為>1 ;或 其中任一個X〗〗、χ14、乂15或又16為]^ ;或 其中任兩個X"、x14、X〗54X16SN ;或 其中任兩個X14、又15或又16為^[;或 其中又16為]<[;或 157040.doc •75- 201134828 其中Xu與X16J^n ;或 其中Xl5與X16為]Sf ;或 其中Xu與父】6為]^ ;或 其中X11為N ;或 其中 G1 為-OR2、_NR2R3(R2a)ji、_s(〇)j】R2、c〇 】〇烷基、 環c：3·8烧基、雜環基-C〇 i〇烷基，其中任一者可視需要經一 個或多個獨立之鹵基、氧代基、_CF3、-〇cf3、-OR222、 -NR222R333(R222a)j,a、-c(=〇)R222、-co2r222 、 -C( = 〇)NR222R333、-N〇2、-CN、_S( = 0)juR222、 -S02NR222R333 , -NR222C(=0)R333 ' -NR222C(=0)OR333 ' -NR222C( = 〇)NR333R222a 、 -NR222S(0)jlaR333 、 -C(=S)OR222 、 -C(=0)SR222 、 -NR222C(=NR333)NR222aR333a、-NR222C(=NR333)OR222a、 -NR222C(=NR333)SR222a、-0C(=0)0R222、-〇C(=0)NR222R333、 -0C(=0)SR222、-SC(=0)0R222，或-SC(=0)NR222R333 取代 基取代；或G1為芳基烷基或雜芳基-CG.1Q烷基，其t 任一者可視需要經一個或多個獨立之鹵基、_CF3、 -OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j2a、-C(0)R222、 -C02R222 、 -C(=0)NR222R333 、 -N〇2 、 -CN 、 -S(0)j2aR222 、-S02NR222R3 3 3 、-nr222c(=o)r333 、 -NR222C(=0)0R333 、 -NR222C(=0)NR3 3 3R222a 、 -NR222S(0)j2aR333 、 -C(=S)OR222 、 -C(=0)SR222 、 -NR222C(=NR3 3 3)NR222aR333a、-NR222C(=NR333)OR222a、 -NR222C(=NR333)SR222a、-0C(=0)0R222、-0C(=0)NR222R333、 157040.doc -76- 201134828 -OC(=0)SR222、-SC(=0)OR222，或-sc(=o)nr222r333 取代 基取代；或 其中G1為C〇-i〇烧基、環C3-8烧基，或雜環基_C〇-l〇烧基’ 其中任一者可視需要經一個或多個獨立之鹵基、氧代基、 -CF3 、-0CF3 、-OR222 、-NR222R333(R222a)j,a 、 _C(=0)R222、-C02R222、-C(=0)NR222R333、一n〇2、-CN、 -s(=o)jlaR222、-so2nr222r333、_NR222C(=0)R333、 -NR222C(=〇)〇R333 、 -NR222C(=0)NR333R222a 、 -NR222S(0)jiaR333 、 -C(=S)OR222 、 -C(=0)SR222 、 -NR222C(=NR333)NR222aR333a、-NR222C(=NR333)OR222a、 -NR222C(=NR333)SR222a、-0C(=0)0R222、_〇c(=〇)NR222R333、 _0C(=0)SR222、_SC(=0)0R222，或 _SC(=0)NR222R333 取代 基取代；或G1為芳基-C〇_1()烷基或雜芳基-C〇.1()烷基，其中 任一者可視需要經一個或多個獨立之鹵基、-CF3、 -OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j2a、-C(0)R222、 -C02R222 、 -C(=0)NR222R333 、 _n〇2 、 _CN 、 -s(o)j2aR222 、-so2nr222r333 、_nr222c(=o)r33 3 、 -NR222C(=0)〇R3 3 3 、 -NR222C(=0)NR3 3 3R222a 、 -NR222S(0)j2aR3 3 3 、_C(=S)OR222 、-C(=0)SR222 、 -NR222C(=NR333)NR222aR333a、-NR222C(=NR333)OR222a、 -NR222C(=NR333)SR222a、-OC(=〇)〇r222、_0C(=0)nr222r333、 -0C(=0)SR222、-SC(=0)0R222，或 _SC(=0)NR222R333 取代 基取代；或 其中G為芳基-C0_10烧基或雜芳基—c〇-10燒基，其中任一 -77- 157040.doc 201134828 者可視需要經一個或多個獨立之鹵基、-CF3、-OCF3、 _〇R222、_NR222R333(R222a)j2a、_c(〇)R222、_c〇2r222、 -C(=0)NR222R333 、-N02 、-CN 、- S(0)j2aR222 、 -S02NR222R333 > -NR222C(=0)R333 ' -NR222C(=0)0R333 ' -NR222C(=0)NR333R222a 、 -NR222S(0)j2aR333 、 -C(=S)OR222 、 -C(=0)SR222 、 - NR222C(=NR333)NR222aR333a、-NR222C(=NR333)OR222a、 -NR222C(=NR333)SR222a、_0C(=0)0R222、_〇C(=0)NR222R333、 _0C( = 0)SR222、-SC(=0)OR222，或一SC(=0)NR222R333 取代 基取代；或 其中乂14與父16為]^ ;或 其中乂16為]^ ;或 其中乂15與乂16為>^ ;或 其中Χιι與又16為^[;或 其中Χι 1為N ;或 其中R1為環Cm烷基、雙環c5_1()烷基、芳基、雜芳烷 基、雜環基、雜雙環C5_1Q烷基、螺烷基，或雜螺烷基，其 中任一者可視需要經一個或多個獨立之G11取代基取代； 或 其中汉為匸〇-10烧基、雜芳燒基，或芳烧基，其中任一者 可視需要經一個或多個獨立之取代基取代；或 其中R為環Cm烷基、雙環烷基、螺烷基，或雜嫘 一基其中任一者可視需要經一個或多個獨立之g 11取代 基取代；或 157040.doc -78- 201134828 其中R為雜環基或雜雙環C5_1()烷基，其可視需要經—個 或多個獨立之G11取代基取代；或 其中R為芳基或雜芳基，其中任一者可視需要經一個戈 多個獨立之G11取代基取代；或 其中R為烷基、環C3.1Q烷基、雙環C5.1()烷基、芳烷 基、雜芳燒基、雜環基、雜雙環Gw烷基、螺烷基，或雜 螺院基’其中任一者可視需要經一個或多個獨立之〇11取 代基取代；或 其中Xi6為N ;或 其中Xl4與父16為]^ ;或 其中Xl5與乂16為>1 ;或 其中;或 其中Xu為N ;或 其中 G11為氧代基、一〇CF3、-OR21、—NR21R31(R2al)j4、 -C(0)R21 、-C02R21 、-C(=0)NR21R31 、—CN 、 -S02NR21R31、-NR21(C=〇)R31、-NR21C(=〇)〇R31、 -NR21C(=0)NR31R2ai、—NR21S(0)j4R31、-0C(=0)NR21R31、 C〇-ig烧基 、Cuo烧氧基Cmo烧基、環C3_8院基C|.1()烧基、 雜環基-C〇-1〇烧基，其中任一者可視需要經一個或多個獨 立之鹵基、氧代基、-CF3、-OCF3、-OR222 1 、 -NR2221R333 1 (R222a,)j4a ' -C(0)R2221 、-C02R2221 、 -C(=0)NR2221R333 1、-N02、-CN、-S(0)j4aR222 1、 -S02NR2221R3331 > -NR2221C(=0)R3331 ' -NR222,C(=0)〇R3331 > -NR2221 C(=0)NR333 1 R222al 、 _NR2221 S(0)j4aR3 3 3 1 、 157040.doc -79- 201134828 -C(=S)OR2221 ' -C(=0)SR2221 ' -NR2221C(=NR333,)NR222alR333al ' -NR222 1 C(=NR333 1)OR222al、-NR2221C(=NR333 1 )SR222a,、 -0C(=0)0R2221、_OC(=〇)NR2221R333 1、-0C(=0)SR222 1、 -SC(=0)0R2221 > -P(0)OR222 1〇R3331，或-SC(=0)NR2221R3331 取代基取代；或G11為雜芳基-(：〇_!〇烷基，其中任一者可視 需要經一個或多個獨立之鹵基、-CF3、-OCF3、-OR222 1、 _NR222 1 R333 ,(R222al)j5a % _C(〇)R222 1 、-C〇2R222 丨、 -C(=0)NR222 IR333 1、-N〇2、-CN、-S(0)j5aR222 1 > -S02NR2221R333 1 、 -NR222,C(=0)R333 1 、 _NR2221C(=0)0R333 1 、 -NR222,C(=0)NR333 1R222a,、 -NR222 丨 S(0)j5aR333 1、_c(=S)OR222 丨、-C(=0)SR222 1、 -NR2221C(=NR3331)NR222alR333al、-NR2221C(=NR333 1)OR222al、 -nr222,c(=nr3331)SR22如、_0C(=0)0R加、_〇c(=〇)nr2221r333】、 -0C(=0)SR2221、-sc(=〇)〇R222 1、-p(〇)〇R2221〇R333i，或 —SC(=0)NR222 1R333i取代基取代；或Gii為c，與其所附接 之碳共同形成經R5與GU1取代之C=C雙鍵；或 其中 G"為氧代基、—〇cF3、一οϊ^、-NR2lR31(R2al)j4、 -C(0)R21 ' -C02R2 丨、-C(=0)NR21R31 、-CN 、 -S02NR2,R31 ^ -NR21(C=0)R31 ^ -NR21C( = 0)0R31 ' -NR2,C(=0)NR31R2ai . -NR2,S(0)j4R31 > -0C(=0)NR2,R31 ^ C0-1G烷基、烷氧*CuiG烷基、環c3-8烷基Ci 烷基、 雜環基-C〇.10烷基，其中任一者可視需要經一個或多個獨 立之函基、氧代基、_0R222 1，或_NR222 lR3 33 1 (R222a丨)心取 代基取代；或以1為雜芳基一C〇_1()烷基，其中任一者可視需 157040.doc • 80 - 201134828 要經一個或多個獨立之鹵基、-CF3、-OCF3、-OR2221、 _NR222 lR333 1 (R222al)j5a 、_G(C〇r2221 、_C〇2R2221 ^ -C(=0)NR222,R333 1、-N〇2、-CN、-S(0)j5aR2221、 -S02NR2221R3331 、 - NR2221C(=0)R3331 、 -NR222 1 C(=0)OR3 3 3 1 、 -NR222 1 C(=0)NR333 1 R222al 、 -NR2221 S(0)j5aR333 1、-C(=S)OR222 1、-C(=0)SR222 1、 _NR2221C(=NR3331)NR222alR333ai、一NR2221C(=NR3331)OR222al、 -NR222,C(=NR3331)SR222al > -0C(=0)0R2221 ' -0C(=0)NR2221R3331 ' -0C(=0)SR222 1、-SC(=0)0R2221、-P(〇)〇R222 1 〇R3 33 1，或 -sc(=o)nr2221r333 1 取代基取代；或 其中 G11 為氧代基、-OR21 、-NR21R31(R2al)j4、 -co2r21、_C(=0)NR21R31、C0_10烷基、雜環基-(：0-10烷 基，其中任一者可視需要經一個或多個獨立之鹵基、氧代 基、-CF3、-0CF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222al)j4a、 _C(0)R222 1、-C02R222 1、_C(=0)NR222 1R3 33 1、-N02 ' -CN、-S(0)j4aR2221、-S02NR2221R3331、-NR2221C(=0)R3331、 -NR2221C(=0)0R333 1 、 -NR2221C(=0)NR3 3 3 1 R222al 、 -NR2221 S(0)j4aR333 1、-C(=S)OR2221、-C(=0)SR2221、 -NR222,C(=NR333,)NR222alR333al ' -NR2221C(=NR3331)OR222al ' -NR222,C(=NR333 1)SR222al 、 -0C(=0)0R222 1 、 -0C(=0)NR2221R333 1 ' -0C(=0)SR2221 ' -SC(=0)OR2221 ' -p(o)or2221or333 1，或-sc(=o)nr2221r333 1 取代基取代； 或Gn為雜芳基-C〇.1()烷基，其中任一者可視需要經一個或 多個獨立之鹵基、-CF3 、 -〇CF3 、-OR2221 、 157040.doc -81- 201134828 -NR222,R333 1 (R222a,)j5a ' -C(0)R2221 、-C02R2221 、 -C(=0)NR222 1 R333 1、-N02、-CN、-S(0)j5aR2221、 -S02NR2221R333 丨、-NR2221C(=0)R3331、-NR2221C(=0)OR333丨、 -NR222 1 C(=0)NR333 1 R222al 、 - NR222 1 S(0)j5aR333 丨、 -C(=S)OR2221、-C(=0)SR2221、-NR2221C(=NR333 1)NR222alR333al、 -NR222 IC(=NR333 ,)OR222al、-NR222 1 C(=NR333 】)SR222a】、 -OC(=0)OR222 1、-0C(=0)NR2221R333 1、-0C(=0)SR2221、 -SC(=0)0R2221、-P(0)OR2221OR3331，或 _SC(=0)NR2221R3331 取 代基取代；或 其中 G11 為氧代基、-OR21 、-NR21R31(R2al)j4、 -C02R21、_C(=0)NR21R31、C0.10烷基、雜環基-C0.10 烷 基，其中任一者可視需要經一個或多個獨立之鹵基、氧代 基、一OR222 1，或—NR222 1R333 1 (R222al)j4a 取代基取代；或 G11 為雜芳基-C〇-10烧基’其中任一者可視需要經一個或多個 獨立之鹵基、-CF3 、 -OCF3 、 -OR222 1 、 -NR222 1R3 33 ,(R222al)j5a ' -C(0)R222 1 、-C02R2221 、 -C(=0)NR222 1R333 1 、-N02、_CN、-S(0)j5aR222i 、 _S02NR222丨R3331、-nr2221c(=o)r3331、-NR2221C(=0)OR3331、 -NR2221C(=0)NR333 1R222al 、 -NR222lS(0)j5aR333 1 、 -C(=S)OR2221 ' -C(=0)SR2221 ' -NR222lC(=NR3331)NR222alR333a, ' -NR2221C(=NR333 ,)OR222a,、-NR2221C(=NR333 1)SR222al、 -0C(=0)0R2221、-0C(=0)NR2221R333 1、-0C(=0)SR2221、 -SC(=0)0R2221、-P(0)0R222丨OR3331，或 _SC(=0)NR2221R3331 取 代基取代；或 -82 - 157040.doc 201134828 其中 G11 為氧代基 ' _〇cF3、_〇R21、_NR2iR31(R2al)j4、 -C(0)R21 、-C02R21 、_c(=〇)NR21R3 丨、-CN 、 - S02NR21R31、-NR2 丨(C=0)R31、-NR2,C(=0)0R31、 -NR21C(=0)NR3,R2al > -NR21S(0)j4R31 > -OC(=0)NR21R31 > Co-io烧基、Cl·丨〇烷氧基烷基、環C3_8烷基C丨·丨〇烷基、 雜環基-C0_10烷基，其中任一者可視需要經一個或多個獨 立之鹵基、氧代基、—CF3、一OCF3、一0R222 1 、 -NR2221R3 3 3 1 (R222al)j4a 、-C(0)R222 1 、-C02R222 1 、 -C(=0)NR2221R3 3 3 丨、—N02、-CN、—S(0)j4aR2221、 -so2nr2221r3331、_nr2221c(=0)r333 1、-nr2221c(=o)or3331、 -NR222 1 C(=0)NR3 3 3 1 R222al 、 -NR2221 S(0)j4aR333 1 、 _C(=S)0R2221、-C(=0)SR2221、-NR2221C(=NR3331)NR222alR333al、 -NR2221 C(=NR333 1 )〇R222al、-NR222,C(=NR333 1 )SR222al、 -0C(=0)0R222 1、_〇C(=0)NR222 1 R3 33 1、_0C(=0)SR2221、 _SC(=0)0R2221、-P(0)〇R2221〇R333 1，或一SC(K))NR2221R3331 取 代基取代，或G為雜芳基-C〇_i〇烧基’其中任一者可視需 要經一個或多個獨立之鹵基、-CF3、-OCF3、-OR222 1、 -NR2221R3 33 1 (R222al)j5a 、-C(0)R2221 、- C02R222 1 、 -C(=0)NR222,R333 1、-N〇2、-CN、-S(0)j5aR222 1、 -S02NR2221R333 1 、 -NR2221 C(=0)R333 1 、 -NR2221C(=0)0R333 1 、 -NR2221C(=0)NR333 ,R222a,、 -NR222 1 S(0)j5aR3 3 3 1、-C(=S)OR2221、-C(=0)SR2221、 -NR2221C(=NR333 1)NR222alR333al、-NR2221C(=NR3331)OR222ai、 -NR222 1C(=NR3 33 1 )SR222a, 、 -0C(=0)0R2221 、 157040.doc -83- 201134828 -0C(=0)NR222 1R333 1、-0C(=0)SR222 1、_SC(=0)0R2221、 -P(0)0R22210R333 丨，或-SC(=0)NR2221R333 丨取代基取代； 或G"為c，與其所附接之碳共同形成經R5與G"1取代之 c=c雙鍵；或 其中R為環C3-10院基、雙環C 5-10烧基、芳基、雜芳院 基、雜環基、雜雙環c5.1G烷基、螺烷基，或雜螺烷基，其 中任一者可視需要經一個或多個獨立之G11取代基取代； 或 其中 G1 為-OR2、-NR2R3(R2a)jl、-S(〇)jiR2、C〇 1〇烷基、 環C3·8烷基、雜環基-Cm烷基，其中任一者可視需要經一 個或多個獨立之鹵基、氧代基、-CF3、-OCF3、-OR222、 _NR222R33 3(R222a).ia 、 _C( = 〇)R222 、―⑺汛⑵、 -C( = 0)NR222R333、_n〇2、-CN、-S(=0)jiaR222、 -S02NR222R333 ' -NR222C(=0)R333 ' -NR222C(=0)0R333 ' -NR222C( = 0)NR333R如a、_NR222s(〇)juR333、-C(=s)〇r222、 -C(=0)SR222 、 -NR222C(=NR333)NR222aR333a 、 -NR222C(=NR333)〇R222a 、 -NR222C(=NR333)SR222a 、 -0C(=0)0R222、-〇C(=0)NR222R333、-0C(=0)SR222 、 -SC(=0)0R222 ’ 或-sc(=0)NR222R333 取代基取代；或 G1 為 芳基-C〇-10烧基或雜芳基-cQ_1Q烷基，其中任一者可視需要 經一個或多個獨立之鹵基、_CF3、-0CF3、-OR222、 -NR222R333(R222a)j2a 、 -C(0)R222 、 -C02R222 、 -C(=0)NR222R333、-n〇2、-CN、-S(0)j2aR222、 -S02NR222R333、-NR222C(=0)R333、-NR222C(=0)〇R333、 • 84 - 157040.doc 201134828 -NR222C(=0)NR333R222a ^ -NR222S(0)j2aR333 ' -C(=S)OR222 > -C(=0)SR222 、 -NR222C(=NR333)NR222aR333a 、 -NR222C(=NR333)OR222a 、 -NR222C(=NR333)SR222a 、 -0C(=0)0R222 、 -0C(=0)NR222R333 、 -OC(=0)SR222 、 -SC(=0)0R222，或-SC(=0)NR222R333取代基取代；及 其中各例中，其他代號如上述式I之定義。 本發明化合物包括下列任一者： rv〇 rv〇 T2& NL"S^N nAMki Ο 0 Ο〆％ o 〇 \ rv〇 rVN rr〇 rVN χγ〇 NH2y NH2y NH2y^ fVN Q 〇“H Q Q HO’ 157040.doc -85- 201134828
157040.doc -86- 201134828
157040.doc -87 - 201134828 rv〇 OH rv^O Y'OH r\O JT^tO jnyQ jryO rVN rVN ΓγΗ nh2 W nh2 nh2 W n^>aki 1 丨 N 1 1 N 1 丨 N N? \ h2n V jfvO jCyO r/vO rVN rVN rVN nh2 nh2 W nh2 W N^S^k, 1 1 N 1 1 N 1 N Λ Q o 〇”V P /〇 / H fvO jrvO rXSJ0 Γ^Ν Cth rVN nh2 0 nh2 W nh2 yJ ίΎν nl^n Ϊ^Μν h S-OH ii0H 、N0 、〇 157040.doc -88- 201134828
157040.doc 89- 201134828 n^〇 DN r〇r° λ (Qr^ HVJY 0 nh2 (^° NH? V=^ \ o Γ〇"° 5 L 一 r^\ _ f^\ XYKj fyKJ rVN rVN rV TCr NH2y NidN 0 o / rv〇 jyO /v〇 ίγ^ Cru ίγΗ nh2 nh2 τ^Υ ry^H Η[Γ)η '% \ 0 1Ό- 157040.doc •90- 201134828
157040.doc •91 · 201134828 rQr^ k ν-^ν L L，n % t。 rCr^ Λ^Ό r〇r^ νη2 τΥ S^X tc^ N^^V^k, NCVH2 0 ^r〇 ΝΗ- V=^ ^r〇 NH„ \===^ % \ Λ、 Ν\ z % 3>° νη2 W νη2 W nh2 ίΎν ο 、OTs ο <ΟΗ Λ -92- 157040.doc 201134828
157040.doc -93- 201134828 rv〇 c, & 0 Γυ〇 0 \ rv〇 k 9 nr〇 rr〇 /pr"〇 /""Vn nh2C^ 1 I Ν 1 N \ -y 0 Γγ〇 nr〇 rv〇 CQn 1 1 Ν \ Λ 、0 \ 0 Γτ〇 rv〇 nr〇 /νΛ N0d" Λη σ 0 157040.doc .94· 201134828 1^\ ry^J rys) rw pyN ryN τ& I kJ乂N ^Ν^,Ν Λη p Λη 0 γΓ χγ〇 χγ〇 χγ〇 NH2y ψ2γ NH2y Ni^ Λη 0 Λη <ί ryO ^ν〇 nr〇 /^V-N nh2V^ NH2y^ yH2y Ni^ 0 0 Q 0^>F F c: 157040.doc -95- 201134828
157040.doc ·96· 201134828
157040.doc -97- 201134828
157040.doc -98· 201134828
;或 :或
;或 157040.doc -99· 201134828
;或
157040.doc 100· 201134828
157040.doc -101 - 201134828
;或其醫藥上可接受之鹽類。 本發明化合物包括下列任一者：
N
X Y z CH Η H CH ch3 H CH Η， F CH ch3 F -102- 其中 157040.doc 201134828
X Y ζ N Η Η N ch3 Η N Η F N ch3 F CF Η Η CF ch3 Η CF Η F CF ch3 F 其中
X Υ Ζ CH Η Η CH ch3 Η CH Η F CH ch3 F Ν Η Η Ν ch3 Η Ν Η F Ν ch3 F CF Η Η CF ch3 Η CF Η F CF ch3 F
157040.doc -103. 201134828
X Y z CH H H CH ch3 H CH H F CH ch3 F N H H N ch3 H N H F N ch3 F CF H H CF ch3 H CF H F CF ch3 F
X Y Z CH H H CH ch3 H CH H F CH ch3 F N H H -104- ;或
157040.doc 201134828
X Y z N ch3 H N H F N ch3 F CF H H CF ch3 H CF H F CF ch3 F
X Y z CH H H CH ch3 H CH H F CH ch3 F N H H N ch3 H N H F N ch3 F CF H H CF ch3 H CF H F CF ch3 F
;或 〇H 其中 157040.doc •105· 201134828
X Y z CH Η H CH ch3 H CH Η F CH ch3 F N Η H N ch3 H N Η F N ch3 F CF Η H CF ch3 H CF Η F CF ch3 F
;或 \ 其中
X Y z CH H H CH ch3 H CH H F CH ch3 F 157040.doc •106· 201134828
X Y z N H H N ch3 H N H F N ch3 F CF H H CF ch3 H CF H F CF ch3 F
X Y z CH H H CH ch3 H CH H F CH ch3 F N H H N ch3 H N H F N ch3 F CF H H CF ch3 H CF H F CF ch3 F
;或 NH2 其中 157040.doc -107- 201134828
或 其中
X Y z CH Η H CH ch3 H CH Η F CH ch3 F N Η H N ch3 H N Η F N ch3 F CF Η H CF ch3 H CF Η F CF ch3 F 或 Ό 其中
X Y Z CH H H CH ch3 H CH H F CH ch3 F N H H
157040.doc •108· 201134828
X Y z N ch3 H N H F N ch3 F CF H H CF ch3 H CF H F CF ch3 F
X Y z CH H H CH ch3 H CH H F CH ch3 F N H H N ch3 H N H F N ch3 F CF H H CF ch3 H CF H F CF ch3 F 或
157040.doc -109- 201134828
X Y z CH H H CH ch3 H CH H F CH ch3 F N H H N ch3 H N H F N ch3 F CF H H CF ch3 H CF H F CF ch3 F
•110· 157040.doc 201134828
X Y ζ CH Η F CH ch3 F N Η Η N ch3 Η N Η F N ch3 F CF Η Η CF ch3 Η CF Η F CF ch3 F
;或 / 其中 157040.doc
X Y z CH H H CH ch3 H CH H F CH ch3 F N H H N ch3 H N H F N ch3 F CF H H CF ch3 H CF H F CF ch3 F 201134828
或 其中
其中
X Y z CH Η H CH ch3 H CH Η F CH ch3 F N Η H N ch3 H N Η F N ch3 F CF Η H CF ch3 H CF Η F CF ch3 F
X Y Z CH H H CH ch3 H CH H F CH ch3 F N H H -112· 157040.doc 201134828
X Y z N ch3 H N H F N ch3 F CF H H CF ch3 H CF H F CF ch3 F 其中
X Y z CH H H CH ch3 H CH H F CH ch3 F N H H N ch3 H N H F N ch3 F CF H H CF ch3 H CF H F CF ch3 F 或
〇 NH。 157040.doc -113- 201134828
X Υ ζ CH Η Η CH ch3 Η CH Η F CH ch3 F Ν Η Η Ν ch3 Η Ν Η F Ν ch3 F CF Η Η CF ch3 Η CF Η F CF ch3 F
或 ο
HNV 中 其
X
Y
Z Η c Η Η
Η C
Η C Η
Η C Η
F 157040.doc •114· 201134828
X Y ζ CH ch3 F N Η Η N ch3 Η N Η F N ch3 F CF Η Η CF ch3 Η CF Η F CF ch3 F
;或 \ 其中
X Υ Ζ CH Η Η CH ch3 Η CH Η F CH ch3 F Ν Η Η Ν ch3 Η Ν Η F Ν ch3 F CF Η Η CF ch3 Η CF Η F CF ch3 F 157040.doc •115· 201134828
:或 u 、 其中
X Y z CH H H CH ch3 H CH H F CH ch3 F N H H N ch3 H N H F N ch3 F CF H H CF ch3 H CF H F CF ch3 F 157040.doc •116· 201134828
:或 0 °' 其中
X Y z CH Η H CH ch3 H CH Η F CH ch3 F N Η H N ch3 H N Η F N ch3 F CF Η H CF ch3 H CF Η F CF ch3 F
157040.doc -117- 201134828
X Y z CH ch3 F N H H N ch3 H N H F N ch3 F CF H H CF ch3 H CF H F CF ch3 F
X Y Z G CH H H CH CH ch3 H CH CH H F CH CH ch3 F CH N H H CH N ch3 H CH N H F CH N ch3 F CH CF H H CH CF ch3 H CH CF H F CH CF ch3 F CH CH H H N CH ch3 H N CH H F N •118·
其中 157040.doc 201134828
X Y z G CH ch3 F N N H H N N ch3 H N N H F N N ch3 F N CF H H N CF ch3 H N CF H F N CF ch3 F N
X Y Z G CH H H CH CH ch3 H CH CH H F CH CH ch3 F CH N H H CH N ch3 H CH N H F CH N ch3 F CH CF H H CH CF ch3 H CH CF H F CH CF ch3 F CH CH H H N CH ch3 H N CH H F N •119-
157040.doc 201134828
X Y z G CH ch3 F N N H H N N ch3 H N N H F N N ch3 F N CF H H N CF ch3 H N CF H F N CF ch3 F N
X Y Z G CH H H CH CH ch3 H CH CH H F CH CH ch3 F CH N H H CH N ch3 H CH N H F CH N ch3 F CH CF H H CH CF ch3 H CH CF H F CH CF ch3 F CH CH H H N CH ch3 H N CH H F N :或
157040.doc -120- 201134828
X Y z G CH ch3 F N N Η H N N ch3 H N N Η F N N ch3 F N CF Η H N CF ch3 H N CF Η F N CF ch3 F N
;或 V 其中
X Y Z G CH H H CH CH ch3 H CH CH H F CH CH ch3 F CH N H H CH N ch3 H CH N H F CH N ch3 F CH CF H H CH CF ch3 H CH CF H F CH CF ch3 F CH CH H H N CH ch3 H N CH H F N 157040.doc -121 - 201134828
X Y z G CH ch3 F N N H H N N ch3 H N N H F N N ch3 F N CF H H N CF ch3 H N CF H F N CF ch3 F N 其中
X Y z G CH H H CH CH ch3 H CH CH H F CH CH ch3 F CH N H H CH N ch3 H CH N H F CH N ch3 F CH CF H H CH CF ch3 H CH CF H F CH CF ch3 F CH CH H H N CH ch3 H N
157040.doc •122- 201134828
X Y z G CH H F N CH ch3 F N N H H N N ch3 H N N H F N N ch3 F N CF H H N CF ch3 H N CF H F N CF ch3 F N
X Y Z G CH H H CH CH ch3 H CH CH H F CH CH ch3 F CH N H H CH N ch3 H CH N H F CH N ch3 F CH CF H H CH CF ch3 H CH CF H F CH CF ch3 F CH CH H H N CH ch3 H N CH H F N
;或 〇H 其中 157040.doc •123· 201134828
X Y z G CH ch3 F N N H H N N ch3 H N N H F N N ch3 F N CF H H N CF ch3 H N CF H F N CF ch3 F N
X Y Z G CH H H CH CH ch3 H CH CH H F CH CH ch3 F CH N H H CH N ch3 H CH N H F CH N ch3 F CH CF H H CH CF ch3 H CH CF H F CH CF ch3 F CH CH H H N 157040.doc • 124· 201134828
X Y z G CH ch3 H N CH H F N CH ch3 F N N H H N N ch3 H N N H F N N ch3 F N CF H H N CF ch3 H N CF H F N CF ch3 F N
X Y Z G CH H H CH CH ch3 H CH CH H F CH CH ch3 F CH N H H CH N ch3 H CH N H F CH N ch3 F CH CF H H CH CF ch3 H CH CF H F CH CF ch3 F CH CH H H N
:或 Μ其中 157040.doc -125- 201134828 X Y ζ G CH ch3 Η Ν CH Η F Ν CH ch3 F Ν N Η Η Ν N ch3 Η Ν N Η F Ν N ch3 F Ν CF Η Η Ν CF ch3 Η Ν CF Η F Ν CF ch3 F Ν
;或 \ 其中 X Υ Ζ G CH Η Η CH CH ch3 Η CH CH Η F CH CH ch3 F CH Ν Η Η CH Ν ch3 Η CH Ν Η F CH Ν ch3 F CH CF Η Η CH CF ch3 Η CH CF Η F CH CF ch3 F CH CH Η Η Ν 157040.doc -126- 201134828
X Y z G CH ch3 H N CH H F N CH ch3 F N N H H N N ch3 H N N H F N N ch3 F N CF H H N CF ch3 H N CF H F N CF ch3 F N
X Y Z G CH H H CH CH ch3 H CH CH H F CH CH ch3 F CH N H H CH N ch3 H CH N H F CH N ch3 F CH CF H H CH CF ch3 H CH CF H F CH CF ch3 F CH CH H H N •127-
其中 157040.doc 201134828
X Y z G CH ch3 H N CH Η F N CH ch3 F N N Η H N N ch3 H N N Η F N N ch3 F N CF Η H N CF ch3 H N CF Η F N CF ch3 F N
;或 其中
X Y Z G CH H H CH CH ch3 H CH CH H F CH CH ch3 F CH N H H CH N ch3 H CH N H F CH N ch3 F CH CF H H CH CF ch3 H CH CF H F CH CF ch3 F CH CH H H N 157040.doc •128· 201134828
X Y z G CH ch3 H N CH Η F N CH ch3 F N N Η H N N ch3 H N N Η F N N ch3 F N CF Η H N CF ch3 H N CF Η F N CF ch3 F N 其中
X Y Z G CH H H CH CH ch3 H CH CH H F CH CH ch3 F CH N H H CH N ch3 H CH N H F CH N ch3 F CH CF H H CH CF ch3 H CH CF H F CH CF ch3 F CH CH H H N 或
157040.doc -129- 201134828
X Y z G CH ch3 H N CH H F N CH ch3 F N N H H N N ch3 H N N H F N N ch3 F N CF H H N CF ch3 H N CF H F N CF ch3 F N
X Y Z G CH H H CH CH ch3 H CH CH H F CH CH ch3 F CH N H H CH N ch3 H CH N H F CH N ch3 F CH CF H H CH CF ch3 H CH CF H F CH CF ch3 F CH CH H H N
;或w 其中 157040.doc •130· 201134828
X Y z G CH ch3 H N CH Η F N CH ch3 F N N Η H N N ch3 H N N Η F N N ch3 F N CF Η H N CF ch3 H N CF Η F N CF ch3 F N 其中
X Y Z G CH H H CH CH ch3 H CH CH H F CH CH ch3 F CH N H H CH N ch3 H CH N H F CH N ch3 F CH CF H H CH CF ch3 H CH CF H F CH CF ch3 F CH CH H H N 或
157040.doc -131 - 201134828
X Y z G CH ch3 H N CH H F N CH ch3 F N N H H N N ch3 H N N H F N N ch3 F N CF H H N CF ch3 H N CF H F N CF ch3 F N
;或 〇Η 其中 157040.doc X Y z G CH H H CH CH ch3 H CH CH H F CH CH ch3 F CH N H H CH N ch3 H CH N H F CH N ch3 F CH CF H H CH CF ch3 H CH CF H F CH CF ch3 F CH CH H H N CH ch3 H N •132- 201134828
X Y z G CH H F N CH ch3 F N N H H N N ch3 H N N H F N N ch3 F N CF H H N CF ch3 H N CF H F N CF ch3 F N 其中
X Y z G CH H H C- ch3 CH ch3 H CH CH H F CH CH ch3 F CH N H H CH N ch3 H CH N H F CH N ch3 F CH CF H H CH CF ch3 H CH CF H F CH CF ch3 F CH CH H H N CH ch3 H N CH H F N CH ch3 F N
157040.doc -133- 201134828 X Y z G N H H N N ch3 H N N H F N N ch3 F N CF H H N CF ch3 H N CF H F N CF ch3 F N.
X Y Z G CH H H C- ch3 CH ch3 H CH CH H F CH CH ch3 F CH N H H CH N ch3 H CH N H F CH N ch3 F CH CF H H CH CF ch3 H CH CF H F CH CF ch3 F CH CH H H N CH ch3 H N CH H F N CH ch3 F N N H H N 157040.doc -134· 201134828
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157040.doc 201134828
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157040.doc 201134828
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157040.doc -139- 201134828
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其 157040.doc -145- 201134828 X Y z R CF ch3 H Ac CF H F Ac CF ch3 F Ac CH H H CO(CF3) CH ch3 H CO(CF3) CH H F CO(CF3) CH ch3 F CO(CF3) N H H CO(CF3) N ch3 H CO(CF3) N H F CO(CF3) N ch3 F CO(CF3) CF H H CO(CF3) CF ch3 H CO(CF3) CF H F CO(CF3) CF ch3 F CO(CF3) CH H H CO(CH2CH3) CH ch3 H CO(CH2CH3) CH H F CO(CH2CH3) CH ch3 F CO(CH2CH3) N H H CO(CH2CH3) N ch3 H CO(CH2CH3) N H F CO(CH2CH3) N ch3 F CO(CH2CH3) CF H H CO(CH2CH3) CF ch3 H CO(CH2CH3) CF H F CO(CH2CH3) CF ch3 F CO(CH2CH3) CH H H CO(NMe2) CH ch3 H CO(NMe2) CH H F CO(NMe2) CH ch3 F CO(NMe2) N H H CO(NMe2) N ch3 H CO(NMe2) 157040.doc •146· 201134828 X Y Z R N H F CO(NMe2) N ch3 F CO(NMe2) CF H H CO(NMe2) CF ch3 H CO(NMe2) CF H F CO(NMe2) CF ch3 F CO(NMe2) CH H H CO(zPr) CH ch3 H COpPr) CH H F CO(zPr) CH ch3 F CO(/Pr) N H H CO(zPr) N ch3 H CO(zPr) N H F CO(iPr) N ch3 F CO(zPr) CF H H CO(zPr) CF ch3 H CO(iPr) CF H F CO(/Pr) CF ch3 F CO(/Pr) CH H H CO(CH2OCH3) CH ch3 H CO(CH2OCH3) CH H F CO(CH2〇CH3) CH ch3 F CO(CH2OCH3) N H H CO(CH2OCH3) N ch3 H CO(CH2OCH3) N H F CO(CH2OCH3) N ch3 F CO(CH2OCH3) CF H H co(ch2och3) CF ch3 H CO(CH2OCH3) CF H F CO(CH2OCH3) CF ch3 F C0(CH20CH3) CH H H CO(CH2NMe2) CH ch3 H CO(CH2NMe2) CH H F CO(CH2NMe2) 157040.doc •147· 201134828 X Y z R CH ch3 F CO(CH2NMe2) N H H CO(CH2NMe2) N ch3 H CO(CH2NMe2) N H F CO(CH2NMe2) N ch3 F CO(CH2NMe2) CF H H CO(CH2NMe2) CF ch3 H CO(CH2NMe2) CF H F CO(CH2NMe2) CF ch3 F CO(CH2NMe2) CH H H co2ch3 CH ch3 H CO2CH3 CH H F CO2CH3 CH ch3 F CO2CH3 N H H CO2CH3 N ch3 H CO2CH3 N H F CO2CH3 N ch3 F CO2CH3 CF H H CO2CH3 CF ch3 H co2ch3 CF H F co2ch3 CF ch3 F CO2CH3 CH H H CO2CH2CH3 CH ch3 H co2ch2ch3 CH H F CO2CH2CH3 CH ch3 F CO2CH2CH3 N H H CO2CH2CH3 N ch3 H co2ch2ch3 N H F C02CH2CH3 N ch3 F co2ch2ch3 CF H H C02CH2CH3 CF ch3 H C02CH2CH3 CF H F co2ch2ch3 CF ch3 F C02CH2CH3 157040.doc •148· 201134828 X Y z R CH H H Et CH ch3 H Et CH H F Et CH ch3 F Et N H H Et N ch3 H Et N H F Et N ch3 F Et CF H H Et CF ch3 H Et CF H F Et CF ch3 F Et X Y z R CH ch3 F ch3 CH H F ch3 N H H ch3 N ch3 H ch3 N H F ch3 N ch3 F ch3 CF H H ch3 CF ch3 H ch3 CF H F ch3 CF ch3 F ch3 CH H H Ac CH ch3 H Ac •149-
;或 、nhr 其中 157040.doc 201134828 X Y Z R CH H F Ac CH ch3 F Ac N H H Ac N ch3 H Ac N H F Ac N ch3 F Ac CF H H Ac CF ch3 H Ac CF H F Ac CF ch3 F Ac CH H H CO(CF3) CH ch3 H CO(CF3) CH H F CO(CF3) CH ch3 F CO(CF3) N H H CO(CF3) N ch3 H CO(CF3) N H F CO(CF3) N ch3 F CO(CF3) CF H H CO(CF3) CF ch3 H CO(CF3) CF H F CO(CF3) CF ch3 F CO(CF3) CH H H CO(CH2CH3) CH ch3 H CO(CH2CH3) CH H F CO(CH2CH3) CH ch3 F co(ch2ch3) N H H CO(CH2CH3) N ch3 H CO(CH2CH3) N H F CO(CH2CH3) N ch3 F CO(CH2CH3) CF H H CO(CH2CH3) CF ch3 H CO(CH2CH3) CF H F CO(CH2CH3) 157040.doc -150- 201134828 X Y z R CF ch3 F CO(CH2CH3) CH H H CO(NMe2) CH ch3 H CO(NMe2) CH H F CO(NMe2) CH ch3 F CO(NMe2) N H H CO(NMe2) N ch3 H CO(NMe2) N H F CO(NMe2) N ch3 F CO(NMe2) CF H H CO(NMe2) CF ch3 H CO(NMe2) CF H F CO(NMe2) CF ch3 F CO(NMe2) CH H H CO(zPr) CH ch3 H CO(zPr) CH H F CO(zPr) CH ch3 F CO(zPr) N H H CO(/Pr) N ch3 H CO(zPr) N H F CO(/Pr) N ch3 F CO(zPr) CF H H CO(iPr) CF ch3 H CO(/Pr) CF H F CO(zPr) CF ch3 F CO(zPr) CH H H CO(CH2OCH3) CH ch3 H CO(CH2OCH3) CH H F CO(CH2OCH3) CH ch3 F CO(CH2OCH3) N H H CO(CH2OCH3) N ch3 H CO(CH2OCH3) N H F CO(CH2OCH3) N ch3 F CO(CH2OCH3) 157040.doc -151 - 201134828 X Y Z R CF H H CO(CH2OCH3) CF ch3 H C0(CH20CH3) CF H F CO(CH2OCH3) CF ch3 F CO(CH2OCH3) CH H H CO(CH2NMe2) CH ch3 H CO(CH2NMe2) CH H F CO(CH2NMe2) CH ch3 F CO(CH2NMe2) N H H CO(CH2NMe2) N ch3 H CO(CH2NMe2) N H F CO(CH2NMe2) N ch3 F CO(CH2NMe2) CF H H CO(CH2NMe2) CF ch3 H CO(CH2NMe2) CF H F CO(CH2NMe2) CF ch3 F CO(CH2NMe2) CH H H CO2CH3 CH ch3 H CO2CH3 CH H F CO2CH3 CH ch3 F CO2CH3 N H H co2ch3 N ch3 H CO2CH3 N H F CO2CH3 N ch3 F CO2CH3 CF H H CO2CH3 CF ch3 H CO2CH3 CF H F CO2CH3 CF ch3 F CO2CH3 CH H H CO2CH2CH3 CH ch3 H co2ch2ch3 CH H F CO2CH2CH3 CH ch3 F CO2CH2CH3 N H H CO2CH2CH3 157040.doc •152· 201134828 X Y z R N ch3 H co2ch2ch3 N H F co2ch2ch3 N ch3 F C02CH2CH3 CF H H C02CH2CH3 CF ch3 H co2ch2ch3 CF H F co2ch2ch3 CF ch3 F C02CH2CH3 CH H H Et CH ch3 H Et CH H F Et CH ch3 F Et N H H Et N ch3 H Et N H F Et N ch3 F Et CF H H Et CF ch3 H Et CF H F Et CF ch3 F Et X Y z R CH ch3 F ch3 N H H ch3 N ch3 H ch3 N H F ch3 N ch3 F ch3 CF H H ch3 -153-
:或 R 其中 157040.doc 201134828 X Y z R CF ch3 H ch3 CF H F ch3 CF ch3 F ch3 CH H H zPr CH ch3 H Ac CH H F Ac CH ch3 F Ac N H H Ac N ch3 H Ac N H F Ac N ch3 F Ac CF H H Ac CF ch3 H Ac CF H F Ac CF ch3 F Ac CH H H co(cf3) CH ch3 H COCCF3) CH H F co(cf3) CH ch3 F CO(CF3) N H H CO(CF3) N ch3 H CO(CF3) N H F co(cf3) N ch3 F CO(CF3) CF H H co(cf3) CF ch3 H co(cf3) CF H F CO(CF3) CF ch3 F co(cf3) CH H H co(ch2ch3) CH ch3 H CO(CH2CH3) CH H F CO(CH2CH3) CH ch3 F CO(CH2CH3) N H H CO(CH2CH3) N ch3 H CO(CH2CH3) 157040.doc •154· 201134828 X Y Z R N H F CO(CH2CH3) N ch3 F co(ch2ch3) CF H H CO(CH2CH3) CF ch3 H co(ch2ch3) CF H F CO(CH2CH3) CF ch3 F CO(CH2CH3) CH H H CO(NMe2) CH ch3 H CO(NMe2) CH H F CO(NMe2) CH ch3 F CO(NMe2) N H H CO(NMe2) N ch3 H CO(NMe2) N H F CO(NMe2) N ch3 F CO(NMe2) CF H H CO(NMe2) CF ch3 H CO(NMe2) CF H F CO(NMe2) CF ch3 F CO(NMe2) CH H H CO(zPr) CH ch3 H CO(/Pr) CH H F CO(ZPr) CH ch3 F CO(zPr) N H H CO(zPr) N ch3 H CO(zPr) N H F CO(zPr) N ch3 F CO(zPr) CF H H CO(zPr) CF ch3 H CO(/Pr) CF H F CO(zPr) CF ch3 F CO(iPr) CH H H CO(CH2OCH3) CH ch3 H CO(CH2OCH3) CH H F CO(CH2OCH3) 157040.doc •155· 201134828 X Y z R CH ch3 F CO(CH2OCH3) N H H CO(CH2OCH3) N ch3 H CO(CH2OCH3) N H F C0(CH20CH3) N ch3 F CO(CH2OCH3) CF H H CO(CH2OCH3) CF ch3 H CO(CH2OCH3) CF H F CO(CH2OCH3) CF ch3 F CO(CH2OCH3) CH H H CO(CH2NEt2) CH ch3 H CO(CH2NMe2) CH H F CO(CH2NMe2) CH ch3 F CO(CH2NMe2) N H .H CO(CH2NMe2) N ch3 H CO(CH2NMe2) N H F CO(CH2NMe2) N ch3 F CO(CH2NMe2) CF H H CO(CH2NMe2) CF ch3 H CO(CH2NMe2) CF H F CO(CH2NMe2) CF ch3 F CO(CH2NMe2) CH H H CO2CH3 CH ch3 H CO2CH3 CH H F CO2CH3 CH ch3 F CO2CH3 N H H CO2CH3 N ch3 H co2ch3 N H F CO2CH3 N ch3 F CO2CH3 CF H H CO2CH3 CF ch3 H CO2CH3 CF H F CO2CH3 CF ch3 F CO2CH3 157040.doc -156- 201134828 X Y z R CH H H co2ch2ch3 CH ch3 H co2ch2ch3 CH H F co2ch2ch3 CH ch3 F co2ch2ch3 N H H co2ch2ch3 N ch3 H co2ch2ch3 N H F co2ch2ch3 N ch3 F C02CH2CH3 CF H H co2ch2ch3 CF ch3 H C02CH2CH3 CF H F C02CH2CH3 CF ch3 F co2ch2ch3 CH H H Et CH ch3 H Et CH H F Et CH ch3 F Et N H H Et N ch3 H Et N H F Et N ch3 F Et CF H H Et CF ch3 H Et CF H F Et CF ch3 F Et X Y z R CH ch3 F ch3
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201134828
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157040.doc -163- 201134828
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X Y z CH Et H CH ch3 H CH Η F CH ch3 F N Η H N ch3 H N Η F N ch3 F CF Η H CF ch3 H CF Η F CF ch3 F
X Y Z CH Et H CH ch3 H CH H F
；,1 ^ 其中 157040.doc •168· 201134828 本發明包括-種根據本發明抑制蛋白質激酶活性之方 法，其包括投與式I化合物，或其醫藥上可接受之鹽類。 該方法包括其中蛋白質激酶為IGF_IR。該方法包括:中蛋 白質激酶活性會影響過度增生性病變。該方法包括其 白質激酶活性會影響血管分佈形成作用、血管通透性、免 疫反應、細胞凋亡、腫瘤生長或發炎。 本發明治療罹患蛋白質激酶活性所媒介病症之患者之方 法包括對該患者投與醫療有效量之如 ;上可接受之鹽類。該方法包括其中蛋白質激酶為心樂 4方法包括其中蛋白質激酶活性所媒介病症為過度增生性 :變。該方法包括其中蛋白質激酶活性影響血管分佈形成 产。：e通透性、免疫反應、細胞〉周亡、腫瘤生長或發 Γ磁Γ方法包括其中蛋白質激酶為蛋白質絲胺酸/蘇胺酸 白質路胺酸激酶。該方法包括其中蛋白質激酶活 。:病症為一種或多種潰瘍。該方法包括其中潰瘍係 :或真菌感染所致；或潰瘍為莫倫(Moo—潰瘍；或 清瘍為潰隸結較之症狀。該方法包括其t蛋白質激酶 157040.doc CH CH, F N Η Η N CH, Η N Η F N ch3 F CF Η Η CF ch3 Η CF Η F CF ch3 F 或其醫藥上可接受之鹽類。 -169- 201134828 活性所媒介病症為萊姆（Lyme)症、敗血症或感染單純癌 殄、帶狀疱療、人類免疫缺之症病毒、副癌病毒、原生蟲 或弓形蟲。該方法包括其中蛋白質激酶活性所媒介病症為 凡-希佩爾-林德（vonHiPpelLindau)症、類天疱瘡、乾癖、 柏哲氏（Paget，S)症或多囊性腎臟病。該方法包括其中蛋白 質激酶活性所媒介病症為纖維變性、結節病、硬化、甲狀 腺炎、高黏滯症候群、歐斯樂_偉伯·蘭道（〇sler_Weber_ Re，症、慢性阻塞性肺病、氣喘、渗液、腹水、胸膜渗 漏、肺水腫、腦水腫、或燒烫傷後之水腫、創傷、輕射、 中風、缺氧或絕血。該方法包括其中蛋白質激酶活性所媒 介病症為印巢過度刺激症候群、子癲前期、月經頻多或子 宮内膜異位。該方法包括其中蛋白質激酶活性所媒介病症 為慢性發炎、全身性狼瘡、腎小球腎炎、滑膜炎、發炎性 腸部疾病、克隆氏（Crohn.s)症、腎小球腎炎、類風濕關節 炎與骨關節炎、多發性硬化或移植物排斥。該方法包括其 中蛋白質激酶活性所媒介病症為鐮刀形細胞貧血。該方^ 包括其中蛋白質激酶活性所媒介病症為眼睛疾病。該方法 匕括其中该眼睛疾病為眼睛或斑水腫、眼睛新血管疾病、 鞏臈炎、角膜放射狀切開術、葡萄膜炎、玻璃體炎、近 視眼凹、慢性視網膜剝離、雷射治療後併發症、結膜 炎 '史塔哲氏（Stargardt，s)症、伊爾氏（Eales)症、視網膜病 &或斑變性。該方法包括其中蛋白質激酶活性所媒介病 症為心血管疾病。該方法包括其中蛋白質激酶活性所媒介 病症為動脈粥樣硬化、術後再狹窄、絕血/再灌流傷害、 157040.doc -170· 201134828 血管閉鎖、靜脈變形或頸動脈阻塞性疾病。該方法包括其 中蛋白質激酶活性所媒介病症為癌症。該方法包括其令癌 症為固體腫瘤、肉冑、纖維肉瘤、骨瘤、黑色素瘤、視； 膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、惡性膠狀物瘤、神經母細胞 瘤、畸胎瘤、造血性惡性病或惡性腹水。該方法包括其中 癌症為卡波西氏肉瘤（Kaposi，s sarcoma)、霍金氏 (H〇dgkin’s)症、淋巴瘤、骨髓瘤、或白血病。此外，該方 法包括其十*白質激酶活性所媒介病症$克羅_福卡斯 (cr〇w-Fukase)(POEMS)症候群或糖尿病。該方法包括其中 糖尿病為依賴胰島素型糖尿病青光眼、糖尿病性視網膜病 變或微血管病。該方法亦包括其中蛋白質激酶活性涉及T 細胞活化、B細胞活化、肥大細胞去粒化、單核細胞活 化、机號轉導、細胞;周亡、加強發炎反應或其組合。 ^本發明包括以式I化合物，或其醫藥上可接受之鹽類於 製備醫藥組合物，供治療對抑制^厂汛—依賴型細胞增生 作用有反應之疾病上之用途。 』本發明包括以式I化合物，或其醫藥上可接受之鹽類於 製備醫藥組合物，供治療對抑制IGJMR酪胺酸激酶有反應 之疾病上之用途。 “ 本發明包括一種醫藥組合物，其包含醫療有效量之式I 化口物，或其醫藥上可接受之鹽類與醫藥上可接受之載 劑本發明包括-種抑制蛋白質激酶活性之方法，其包括 t與此等醫藥組合物。本發明包括—種治療罹患蛋白質激 酶活性所媒介疾病之患者之方法，其係、對該患者投與醫療 157040.doc -171- 201134828 有效量之此等醫藥組合物。 χ7 之 下文中包括本發明之核心結構式，其中至少一個χ3 _ 為可視需要經取代之N，且核心結構可具有如上述定義 Q與尺取代基（若指明為氫時，則取代基為氫):
1//-吡咯并[3,2<]吡 啶-4-基胺 1好_吡咯并[2,3-c]吡 咬-7-基胺 2//-吡咯并[3,4_c]吡 啶-4-基胺 吡咯并[1，2-α]吡„井 1-基胺 吡咯并[l，2-c]嘧啶-1 -基胺 7//-吡咯并[2,3_ 啶-4-基胺^ 5//-吡咯并[3,2_ 啶-4-基胺 6//-吡咯并比私 啶-4-基胺逭 °比〇各并[2,14 [1，2,4]三^胺 157040.doc -172- 201134828 結構式
具有nh2基團之未 經取代之核心 吡咯并[1，2- α][1，3,5]三畊-4-基 胺 1//-吡咯并[2,3-闳嗒 畊-4-基胺 1//-吡咯并[2,3-d]嗒 11井-7 -基胺 1-甲基-6//-吡咯并 [3,4-d]嗒畊 0比 σ各并[1，2 - ί/] [1，2,4]三啡-1-基胺 。比咯并[l，2d] [1，2,4]三畊-4-基胺 1//-°比唾并[4,3- c]°比 。定-4 -基胺 1//-°比。坐并[3,4-〇]°比 σ定-7 -基胺 1丑-吡唑并[4,3-d]嘧 啶-7-基胺 1//-吡唑并[3,4-d]嘧 咬-4-基胺 1//-吡唑并[3,4-闺嗒 啼-7-基胺 157040.doc -173 - 201134828 、结構式
具有NH2基團之未 經取代之核心
N
1好·°比唑并[3,4-闳嗒 p井-4-基胺 咪唑并[l,5-c]嘧啶一 5-基胺 咪唑并[1，5-司[1，2,4]三畊-4-基 胺 咪唑并[1，5-α][1,3,5]三畊-4-基 胺 咪唑并[1，5-α]°比畊-8-基胺 咪唑并[1，5-β[1，2,4]三畊-1-基 胺 咪唑并[5，1-/][1，2,4] 三畊-4-基胺 下文中包括本發明之核心結構，其中R1不存在，至少一 個X3-X7為可視需要經取代之N，且核心結構可具有如上述 定義之Q1取代基（若指明氫時，取代基為氫）： 結構式 具有NH2基團之未經 _取代之核心 nh2 ~------ 吡唑并[1，5-α]吡畊- 4-基胺 nh2 吡唑并[l,5d][l，2,4] n〜n、n》 三口井-4-基胺 157040.doc -174- 201134828 結構式
具有NH2基團之未經 取代之核心 l，5,7,7a -四氣雜印- 4- 基胺 3/f-咪唑并[4,5-c]吡 咬-4-基胺 3//-咪唑并[4,5-4嗒 畊-4-基胺 7Η-嘌呤-6-基胺 咪唑并[l，2-c]嘧。定- 5- 基胺 咪唑并[l，2d][l,2,4] 二p井-5 -基胺 咪唑并[1，2-α][1,3,5] 三畊-4-基胺 3开-[1，2,3]三唑并 [4,5-c]吡啶-4-基胺 3i/-[l,2,3]三唑并 [4,5-ί/]嗒畊-4-基胺 1//-[1,2,3]三唑并 [4,5-ύ?]°密。定-7-基胺 [1，2,3]三唑并[1,5-a] 。比畊-4-基胺 157040.doc -175- 201134828 結構式
具有nh2基團之未經 取代之核心 l，2,5,6,7a-五氮雜茚-4-基胺 1，2,5,7,7&-五氮雜茚-4-基胺 本發明化合物包括： 3_環丁基-1 - ( 2 -D比咬-2 -基峻咐-7 -基）-β米β坐并[1，5 - a ] ®比η井 8-基胺； 3-環丁基-1-(2-〃塞吩-2-基1»奎琳-7-基）-咪°坐并[1，5-3]°比>1井-8-基胺； 3-環丁基-1-(2-苯氧基喳啉-7-基）-咪唑并[l，5-a]n比，井_8_基 胺； [7-(8-胺基-3-環丁基咪唑并[l，5-a]吡，井-1-基）-喳琳_2_ 基]-笨基胺； 1-(6-氣-2-笨基喹啉-7-基）-3-環丁基咪唑并[l，5-ap比畊-8- 基胺； 1-(6-氣-2-吡啶-2-基喹啉-7-基）-3-環丁基咪唑并[i，5·幻吡 畊-8-基胺； 1-(6-氣-2-4吩-2-基喳啉-7-基）-3-環丁基咪唑并[丨，5_a]吡 畊-8-基胺； 1-(6-氣·2·苯氧基p奎啉-7-基）-3-環丁基咪唑并[i，5-a]D比畊_ 8-基胺； [7-(8-胺基-3-環丁基咪唑并[15-a]。比畊基）_6_氯喳啉_ 157040.doc -176- 201134828 2-基]-苯基-胺； 3·環丁基-1-(8-氟-2-苯基喹啉-7-基）-咪唑并[l，5-a]。比畊-8 -基胺， 3-環丁基-1-(8-氟-2-吡啶-2-基喹啉-7-基）-咪唑并[l，5-a] °比p井-8 -基胺， 3-環丁基-1-(8-氟-2-噻吩-2-基喹啉-7-基）-咪唑并[l，5-a] °比p井-8 -基胺， 3-環丁基-1-(8-氟-2-苯氧基喹啉-7-基）-咪唑并[l，5-a]。比 啡-8 -基胺， [7-(8-胺基-3-環丁基咪唑并[l，5-a]。比畊-1-基）-8-氟喹啉-2-基]-苯基-胺， 3-環丁基-1-(4-曱基-2-苯基喹啉-7-基）-咪唑并[l，5-a]。比 畊-8-基胺； 3-環丁基-1-(4-曱基-2-吼啶_2_基喹啉-7-基）-咪唑并[1，5-a ]π比呼-8 -基胺， 3-環丁基-1-(4 -曱基-2-碟吩-2-基ρ奎琳-7-基米。坐并[1，5_ a ] °比p井· 8 -基胺， [7-(8-胺基-3-環丁基咪唑并[l，5-a]吼畊-1-基）-4-曱基喹 琳-2-基]-苯基胺， 3-環丁基-1-(4-曱基-2-苯氧基喳啉-7-基）-咪唑并[l，5-a] 。比p井-8 -基胺， [7-(8-胺基-3-環丁基咪唑并[l，5-a]吼啩-1-基）-2·苯基喹 琳-4-基]-曱基胺， [7-(8-胺基-3-環丁基咪唑并[l，5-a]吡啡-1-基）-2-吡啶-2- 157040.doc -177- 201134828 基喹啉-4-基]-甲基胺； [7 - ( 8 -胺基-3 -環丁基11米。坐并[1，5 - a ] °比啡-1 -基）-2 - p塞吩-2 _ 基p奎琳-4-基]-甲基胺， [7-(8-胺基-3-環丁基咪唑并[l，5-a]。比畊-1-基）-2-苯氧基喳 嚇>-4-基]-甲基胺， 7-(8-胺基-3-環丁基咪唑并[1，5-α]吡畊-1-基）-iV4-曱基-W2-苯基喳啉-2,4-二胺； 3-[8-胺基-1-(2-苯基喹啉-7-基）-咪唑并[l，5-a]。比畊-3-基]-環丁醇； 3 - [ 8 -胺基-1 - (2 -α比咬-2 -基p奎琳-7 -基）-°米。坐并[1，5 - a ]。比11 井_ 3-基]-環丁醇； 3-[8-胺基-1-(2-嘍吩-2-基喹啉-7-基）-咪唑并[l，5-a]。比畊-3-基]-環丁醇； 3-[8-胺基-1-(2-笨氧基喹啉-7-基）-咪唑并[1,5-a]。比畊-3-基]-環丁醇； 3-[8-胺基-1-(2-苯基胺基喳啉-7-基）-咪唑并[1,5-a]»比畊-3-基]-環丁醇； 3-[8-胺基-1-(6 -亂-2 -苯基p奎嚇· - 7-基）-°米σ坐并[l，5-a]D比p井_ 3-基]-環丁醇； 3 - [ 8 -胺基-1-(6 -氣-2 -σ比唆-2 -基p奎嚇 - 7 -基）-哺σ坐并[1，5 - a ] °比畊-3-基]-環丁醇； 3-[8 -胺基-1-(6 -氣-2-ρ塞吩-2-基ρ查咐 -7-基）-°米β坐并[l，5-a] 。比啡-3-基]-環丁醇； 3-[8-胺基-1-(6-氣-2-苯基胺基喳啉-7-基）-咪唑并[l，5-a] 157040.doc -178- 201134828 。比畊-3-基]-環丁醇； 3-[8-胺基-1-(6-氣-2-苯氧基喹啉-7-基）-咪唑并[1,5-a]。比 畊-3-基]-環丁醇； 3-[8-胺基-1-(8-氟-2-吡啶-2-基喹啉-7-基）-咪唑并[l，5-a] 。比畊-3-基]-環丁醇； 3-[8-胺基-1-(8-氟-2-噻吩-2-基喳啉-7-基）-咪唑并[l，5-a] °比畊-3-基]-環丁醇； 3-[8-胺基-1-(8-氟-2-苯氧基喹啉-7-基）-咪唑并[l，5-a]。比 畊-3-基]-環丁醇； 3-[8 -胺基-1-(8-說-2 -苯基胺基p奎琳-7-基）-啼α圭弁[1,5-a] °比畊-3-基]-環丁醇； 3-[8-胺基-1-(8-氟-2-苯基喳啉-7-基）-咪唑并[1,5-a]吼畊-3-基]-環丁醇； 3-[8-胺基-1-(8 -氣-4-甲基-2-苯基p奎嚇> -7-基）-σ米α坐弁[1，5_ a]。比畊-3-基]-環丁醇； 3-[8-胺基-1-(8 -氣-4-曱基-2-ρ塞吩-2-基-ρ奎嚇 -7-基）-D米。坐 并[l，5-a]吼畊-3-基]-環丁醇； 3-[8 -胺基-1-(8 -氣-4 -甲基-2-0比咬-2-基p奎嚇·_7 -基）-0米。坐弁 [l，5-a]吡畊-3-基]-環丁醇； 3-[8 -胺基-1-(8 -氣-4-甲基-2-苯基胺基p奎琳-7-基）-D米σ坐并 [1,5^]°比畊-3-基]-環丁醇； 3-[8 -胺基-1-(8-氣-4-曱基-2-苯氧基p奎嚇 -7 -基）-°米°坐弁 [1,5-a]吡畊-3-基]-環丁醇； 3 - ( 3 - η「。旦-1 -基曱基ί哀丁基）-1 - ( 2 - °比α定-2 -基p奎琳-7 -基）-σ米 157040.doc -179- 201134828 唑并[l，5-a]。比畊-8-基胺； 3-(3-p「n旦-1-基甲基環丁基）-1 -(2-ρ塞吩-2-基p奎琳-7-基）-0米 α坐并[l，5-a]°比ρ井-8-基胺， 3-(3-吖。旦-1-基甲基環丁基）-1-(2-苯氧基喳啉-7-基）-咪唑 并[l，5-a]。比畊-8-基胺； {7-[8-胺基-3-(3-吖咀-1-基曱基環丁基）-咪唑并[l，5-a]吡 嗜-1-基]-喹啉-2-基}-苯基胺； 3-(3-吖。旦-1-基曱基環丁基）-1-(6-氯-2-苯基喹啉-7-基）-咪 唑并[l，5-a]。比畊-8-基胺； 3-(3-11「11旦-1 -基甲基環丁基）-1-(6 -氣-2-D比咬-2-基-ρ奎琳-7_ 基）-咪唑并[l，5-a]。比畊-8-基胺； 3-(3-叶°旦-1-基甲基環丁基）-1-(6-氣-2-5»塞吩-2-基-峻淋-7-基）-咪唑并[l，5-a]。比畊-8-基胺； {7-[8-胺基-3-(3-吖。旦-1-基曱基環丁基）-咪唑并[1,5-a]。比 畊-1-基]-6-氯-喳啉-2-基}-苯基胺； 3-(3-叶°旦-1-基曱基孩丁基）-1-(6 -氣-2-苯氧基p奎琳-7-基）· 咪唑并[l，5-a]°比畊-8-基胺； 3-(3-吖。旦-1-基甲基環丁基）-1-(4-甲基-2-苯基喳啉-7-基）-咪唑并[l，5-a]吡啡-8-基胺； 3-(3-叶0旦-1-基甲基環丁基）-1-(4-曱基-2-0比。定-2-基ρ奎琳-7-基）-咪唑并[l，5-ap比畊-8-基胺； 3-(3-pf。旦-1 -基曱基環丁基）-1-(4-曱基-2-ρ塞吩-2-基p奎嚇-7-基）-咪唑并[l，5-a]吼畊-8-基胺； 3-(3-吖。旦-1-基甲基環丁基）-1-(4-甲基-2-苯氧基喳啉-Τ- ΐ 57040.doc •180- 201134828 基）-咪。坐并[l，5-a]吼畊-8-基胺； {7-[8-胺基•基甲基環丁基）_咪唑并[^54]吡 畊-1-基]-4-甲基淋-2-基}-苯基_胺； M3-二甲基胺基曱基環丁基）_丨_(2_苯基喹啉_7_基）、唾 并[l，5-a]n比畊-8-基胺； 3-(3-二甲基胺基曱基環丁基）·Η2_吡啶_2_基喹啉_7_基）_ 咪唑并[1,5-a]»比畊-8-基胺； 3-(3_二甲基胺基曱基環丁基）-1-(2-嘧吩-2-基喹啉·7_*)_ 咪唑并[l，5-a]n比畊_8_基胺； {7_[8-胺基-3-(3-二甲基胺基甲基環丁基）_咪唑并 0比啩-1-基]-峻琳-2-基}-苯基胺； 3-(3_二甲基胺基甲基環丁基）-1-(2-苯氧基喹啉_7_基）_咪 。坐并[l，5-a]吡畊-8-基胺； 1-(6-氯-2-苯基喳啉_7_基）-3-(3-二甲基胺基甲基環丁基）_ 咪。坐并[l，5-a]°比畊-8-基胺； 1-(6-氣-2-吡啶-2-基喹啉-7·基）-3-(3-二曱基胺基甲基環 丁基）_咪。坐并[l，5_a]°比畊-8-基胺； 1-(6-氣-2-嘍吩-2-基喹啉-7-基）-3-(3-二甲基胺基甲基環 丁基）·咪唑并[l,5-a]吡畊-8-基胺； 1-(6-氣-2-苯氧基喹啉·7·基）_3_(3_二曱基胺基甲基環丁 基）-°米唾并[l，5-a]°比畊-8-基胺； {7-[8-胺基_3·(3·二曱基胺基甲基環丁基）_咪唾并[15_叫 。比畊-1-基]·6-氣喳啉_2-基}-苯基胺； 3-(3-二曱基胺基甲基環丁基}1_(4曱基_2_苯基喹啉_7_ 157040.doc • 181 · 201134828 基）-咪唑并[l，5-a]吡畊-8-基胺； 3-(3-二甲基胺基曱基環丁基）·ι-(4-甲基-2-吡啶_2·基喳 啉-7-基）-咪唑并[l，5-a]»比畊-8-基胺； 3-(3-二甲基胺基甲基環丁基）-1-(4-甲基-2-嘍吩_2_基喳 啉-7-基）-咪唑并[l,5-a]〇比》井-8-基胺； {7-[8-胺基-3-(3-二甲基胺基甲基環丁基）_〇米。坐并[i 5_a] 。比畊-1-基]-4-甲基喹啉-2-基}-苯基胺； 3- (3-二曱基胺基曱基環丁基）-1-(4-曱基-2-苯氧基喹啉-7-基）-咪唑并[l，5-a]°比畊-8-基胺； 4- [8-胺基-1-(2-°比啶-2-基喹啉-7-基）-咪唑并[l，5_a]。比哜-3-基]-環己烷羧酸醯胺； 4-[8-胺基-1-(2-嘧吩-2-基喹啉_7_基）-咪唑并[l，5-a]吡畊-3-基]-環己烷羧酸醯胺； 4-[8-胺基-1-(2-苯氧基喳啉-7-基）·咪唑并[l，5-a]°比畊-3-基]-環己烷羧酸醯胺； 4-[8-胺基-1-(2-苯基胺基喳啉-7-基）-咪唑并[l，5-a]。比畊-3-基]-環己烷羧酸醯胺； 4-[8-胺基-1-(6-氯-2-苯基喹啉基）-咪唑并[1,5-a]。比畊-3-基]_環己烷羧酸醯胺； 4-[8-胺基-1-(6-氯-2-»比啶-2-基喳啉-7-基）·咪唑并[l，5-a] 吡畊-3-基]-環己烷羧酸醯胺； 4-[8-胺基-1-(6-氯-2-4吩-2-基喳啉-7-基）-咪唑并[l，5-a] 吡畊-3-基]-環己烷羧酸醯胺； 4-[8-胺基-1-(6-氣-2-苯基胺基喳啉-7-基）-咪唑并[l，5-a] 157040.doc •182· 201134828 吡啩-3-基]-環己烷羧酸醯胺； 4-[8·胺基-1-(6-氣-2-苯氧基n奎琳·7·基）-π米唾并[1，5_&]。比 畊-3-基]-環己烷羧酸醯胺； 4-[8 -胺基-1·(4-甲基-2-苯基ρ奎琳-7 -基）-味〇坐并[i，5-a]°比 畊-3-基]-環己烷羧酸醯胺； 4-[8-胺基-1-(4 -曱基-2-0比。定-2-基p奎琳-7-基）-咪。坐并[1，5· a]吡畊-3-基]-環己烷羧酸醯胺； 4-[8-胺基-1-(4-甲基-2-1»塞吩-2-基》奎琳-7-基）-咪唾并[1 5_ a]吡畊-3-基]-環己烷羧酸醯胺； 4-[8-胺基-1-(4-甲基-2-苯氧基p奎琳-7-基）_咪D坐并[i，5_a] 吡畊-3-基]-環己烷羧酸醯胺； 4-[8-胺基-1-(4-曱基-2-苯基胺基<»奎琳_7-基）-咪唾并[1 5_ a]吡畊-3-基]-環己烷羧酸醯胺； 4-[8-胺基-1-(2-。比咬-2-基ϊ*奎琳-7-基）-咪唾并[丨，％“^ __ 3-基]-環己烷羧酸甲基醯胺； 4-[8-胺基-l-(2-p塞吩-2-基喹啉-7-基）-咪唑并[135_3]。比__ 3-基]-環己烷羧酸甲基醯胺； 4-[8·胺基-1-(2-苯基胺基喹啉_7·基）-咪唑并[丨^^彳吼畊· 3-基]-環己烷羧酸甲基醯胺； 4-[8-胺基-1-(2-苯氧基喳啉基）-咪唑并[ika]吡畊_3· 基]-環己烷羧酸曱基醯胺； 3-(4-胺基甲基環己基）-l-(2-n比啶-2-基喳啉_7_基）-咪唑并 [l，5-a]吡畊-8-基胺； 3-(4-胺基甲基環己基）-1-(2-嘍吩_2·基喹啉_7_基）_咪唑并 157040.doc •183- 201134828 [l，5-a]吼畊-8-基胺； 3-(4-胺基甲基環己基）-1-(2-苯氧基喹啉·7-基）_味嗅并 [l，5-a]«比畊-8-基胺； {7-[8-胺基-3-(4-胺基曱基環己基）-咪唑并比_ ^ 基]-ο套琳-2-基}-苯基胺； 7-環丁基-5-(2-苯基喹啉-7-基）-7H-吡咯并[2,3_d]变咬4 基胺； 7-環丁基-5-(2-吡啶-2-基喹啉-7-基）-7H-吡咯并[2 3_d]密 啶-4-基胺； 7-環丁基- 5-(2-違吩-2-基p奎琳-7-基）-7H-。比略并[2 3_d]密 啶-4-基胺； [7-(4-胺基-7-環丁基-7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶巧_基）_喳啉-2-基]-苯基胺； 7-環丁基-5-(2-苯氧基喳啉·7·基）_7H_„比咯并[2,3_d]嘧啶 4_基胺； 5-(6-氣-2-苯基喹啉-7-基）-7-環丁基-7H-吡咯并[2,3-dj嘧 咬-4-基胺， 5-(6·氣-2-吡啶-2-基喹啉_7·基）·7_環丁基_7H_吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基胺； 5-(6-氣-2-4吩-2-基喹啉-7-基）·7·環丁基_7η·吡咯并[2,3_ d]嘧啶-4-基胺； 5-(6-氣-2-苯氧基喹啉基）-7-環丁基-7H-"比咯并[2,3-d] 嘧啶-4-基胺； [7-(4-胺基-7-環丁基-7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶·5_基）_6_氣 157040.doc -184 - 201134828 峻淋-2-基]-苯基胺； 3-[4-胺基-5-(2-笨基喹啉_7_基）-吡咯并[2,3_d]嘧 基]-環丁醇； ·Ί~ 3-[4-胺基-5-(2-u塞吩·2_基喳啉_7_基）_吡咯并[2,3y]密 7-基]-環丁醇； 3-[4-胺基-5-(2-°比〇定-2-基p奎琳-7-基）-η比σ各并[2 3 di ’ ^ j β密咬- 7-基]-環丁醇； 3-[4-胺基-5-(2-苯基胺基ρ奎淋_7_基）_<^π各并[2 3⑷咳 7·基]-環丁醇； 唆- 3-[4-胺基- 5-(2-苯氧基峻琳-7-基）-°比嘻并[2,3_d]„^ 基]-環丁醇； 3-[4-胺基- 5-(6 -氣-2-°比咬-2-基p奎琳-7-基）-吨吃 ^ 谷开 嘧啶-7-基]-環丁醇； 3-[4-胺基-5-(6-氯-2-苯基p奎琳-7-基）-η比洛并[2 3 d]〇^ 7-基]-環丁醇； 3-[4-胺基- 5-(6 -氣-2-p塞吩-2-基n查琳-7-基）_u比略并[2 嘧啶-7-基]-環丁醇； 3-[4-胺基- 5-(6 -氯-2 -苯氧基p奎琳-7-基）_。比略并[2 3 d] 啶-7-基]-環丁醇； 3-[4-胺基- 5-(6 -氣-2 -苯基胺基p奎琳_7_基）―吼。各并[之3 嘧啶-7-基]-環丁醇； 3-[4 -胺基- 5-(8 -氟-2 -苯基p奎琳-7-基）比略并[2 咳 7-基]-環丁醇； 3-[4-胺基- 5-(8氟-2-遠吩-2-基ρ奎琳·7-基）比洛并[2 3 157040.doc -185- 201134828 嘴11 定-7-基μ環丁醇； 3-[4_胺基_5_(8·氟·2_η比啶-2-基喳啉-7-基）-。比咯并[2,3-d] 嘴咬-7-基μ環丁醇； [胺基- 5- (8 -氣-2 -本基胺基峻琳-7-基）-π比略并[2,3_d] 定·7-基μ環丁醇； [4胺基-5-(8-it_2 -苯氧基ρ奎咐^-7 -基）-11比η各并[2,3_d]〇密 °定-7-基μ環丁醇； 裒丁基-5-(8 -氟_2_苯基11奎嚇^-7-基）-7Η-0比>»各并[2,3-d] π密 咬_4-基胺； 袁丁基-5-(8-氟-2-。比°定-2-基p奎琳-7-基）-7Η- β比洛并 [2,3-d]嘧啶_4基胺； 7衣丁基_5_(8_氟_2_p塞吩_2_基-喹琳基）·7Η_ n比咯 [2,3-d]嘧啶_4_基胺； 7環丁基-5-(8-氟-2-苯氧基喹啉-7-基）-711-吡咯并[23_€11 嘧啶-4-基胺； ’ [7_⑷胺基I環丁基-7Η·吡咯并[2，嘧啶_ 口奎啭1基]_苯基胺； 土）8_氟 基甲基環丁基）_5_(2·苯基料_ 咯并[2,3-d]嘧啶_4•基胺； 甲基環丁基）_5_(2十定 7H-。比洛并[2,3__咬_4·錢； 琳7基)_ (Γ 1基甲基環丁基）·5_(2·嘧吩_2基 7Η-料并[2,3,〜姻； 幻-基）· {7 [4胺基_7·(3'吖。旦-1·基曱基環丁基)-7Η·吼咯并[2,3_ I57040.doc 201134828 d]嘧啶-5-基]•喳啉基卜苯基胺； (1_基甲基環丁基）-5-(2-苯氧基4琳-7-基）_7H_ 0比咯并[2,3-d]嘧啶_4•基胺； 7-(3-吖口旦-i_其田甘 w 土土 ％丁基）-5-(6-氯-2-吡啶-2-基喳啉_7_ 基）_7Η·°比洛并[2,3_d]喷咬_4_基胺； (Γ— 1基甲基環丁基）·5·(6-氯-2·苯基4琳-7-基）· 7H-吡咯并[2,3-d]喷咬-4-基胺； 基環丁基）_5_(6_氯〜塞吩_2·基峻琳_7_ 基）-7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶_4基胺； 7 (3 f基環丁基）·5_(6·氯_2_笨氧基4<#·7·基）_ 7Η-吡咯并[2,3_d]嘧啶基胺； {7_[4_胺基丫0旦小基甲基環丁基）-7H-吡咯并[2,3_ <1]嘴°定_5'基]-6-1^純_2_基}_苯基胺； (「― 1_基曱基環丁基）-5-(8-氟-2-苯基嗤啉_7_基）_ 7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶_4_基胺； 7-(3-心旦·卜基甲基環丁基l·5(8_氣_2_o比o定_2_基¢奎啉_7_ 基）-7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶_4_基胺； · 7-(3+旦小基甲基環丁基）·5·(8υ·違吩·2_基喳啉_7_ 基）-7Η-吡咯并[2,3_d]嘧啶·4·基胺； {7 [4-胺基_7_(3_吖β旦·丨_基甲基環丁基）_7η·吡咯并π，]· d]嘧啶-5-基]-8-氟喳啉_2-基}-苯基-胺； 7-(3_吖11旦基甲基環丁基）-5-(8-氟-2-苯氧基喳啉-7-基）-7H-°比哈并[2,3-d]嘧啶-4-基胺； 7-(3-ΡΓ咀-1·基甲基環丁基）-5-(4-曱基_2_。比啶-2-基喳啉- 157040.doc •187- 201134828 7_基）_7H-。比洛并[2,3-d]嘴咬-4-基胺； 7-(3-PT°旦小基曱基環丁基）-5-(4-甲基-2-苯基4琳.7_基）_ 7H-°比洛并[2,3-d]嘧咬_4_基胺； 7-(3-十旦·基甲基環丁基）_5·(4·甲基_2遠吩_2·基喹琳· 7-基）-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺； 7-(3-叶m曱基環丁基）_5_(4_甲基_2_苯氧基喹啉_7· 基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺； {7-[4·胺基-7-(3-吖咀基曱基環丁基）_7H•吡咯并[2,3_ d]嘧啶-5-基]-4-曱基喳啉_2_基卜笨基胺； {7·[4-胺基·7_(3_吖呕_丨·基甲基環丁基）_711_吡咯并〇 d]嘧啶-5-基]-2-苯基喹啉_4_基卜甲基胺； ， {7-[4-胺基-7-(3-吖咀-丨_基甲基環丁基）_711_吡咯并ο d]嘧啶-5-基]-2·吡啶-2-基喹啉-4-基卜曱基胺； {7_[4·胺基_7_(3-吖咀_丨_基甲基環丁基）7Η·吡咯并d d]嘧啶-5-基]-2-噻吩-2-基喹啉_4·基卜甲基胺； 7-[4-胺基-7-(3· 口丫。旦·卜基甲基環丁基）7//_吡咯并[2υ] 續咬_5_基]-W4-甲基苯基喹啉_2，心二胺； {7-[4-胺基-7_(3_吖咀·基甲基環丁基）·7Η•吡咯并ρ，3· d]嘧啶-5-基]-2-苯氧基喹啉-4-基卜甲基胺； ， M3-二曱基胺基甲基環丁基）_5_(2_苯基喹啉·厂基）·7η_ 0比咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺； 7-(3-二甲基胺基甲基環丁基…心比^基峻琳^基）-7H-吼咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺； 7-(3-二甲基胺基曱基環丁基塞吩_2_基喹啉基）_ I57040.doc -188- 201134828 7H-料并[2,3_d]喷咬I基胺； 7 (3_一甲基胺基甲基環丁基）-5-(2-苯氧基喳啉-7·基）_ 7Η-°比洛并[2,3-d]喷咬-4-基胺； (7 [4-胺基_7_(3_二甲基胺基甲基環丁基吼咯并 [2,3-d]錢_5_基卜4淋_2基卜苯基胺； 5·(6ϋ苯基"奎琳·7-基）-7_(3_二甲基胺基甲基環丁基）· 7Η-吡咯并[2,3哥密咬-4-基胺； 5-(6-虱-2-吡啶_2·基喹啉_7·基）·7(3_二曱基胺基曱基環 丁基）-7Η-料并[2,3_d]n4 基胺； 5-(6-氣-2-噻吩|基喹啉·7基)7(3二曱基胺基甲基環 丁基）·7Η-料并[2,3_d]n4 基胺； {7-[4-胺基-7-(3-二甲基胺基曱基環丁基）_7H_吡咯并 [2,3-d]嘧啶-5-基]氣喹啉_2_基卜苯基胺； 5-(6-氣-2-苯氧基喹啉_7基）_7(3·二甲基胺基甲基環丁 基）-7Η-吡咯并[2,3_d]嘧啶_心基胺； 7-(3-二曱基胺基曱基環丁基）_5_(8_氟_2_吡啶_2·基喹啉_ 7-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺； 7-(3-二曱基胺基曱基環丁基）_5_(8·氟_2_苯基喹啉_7•基）_ 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺； 7-(3-二甲基胺基曱基環丁基）_5_(8_氟_2_嘍吩_2基喹啉_ 7-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺； 7-(3-二曱基胺基甲基環丁基）_5_(8_氟_2_苯氧基喹啉_7_ 基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺； 7-(3·二f基胺基甲基環丁基）·5_(4·甲基_2•苯基喹啉_7_ 157040.doc -189- 201134828 基）-7H-°比咯并[2,3-d]嘧啶·4_基胺； 7-(3-二曱基胺基甲基環丁基）_5(4·甲基_2吡啶基喳 啉-7-基）-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶·4-基胺； 7-(3-二曱基胺基曱基環丁基）_5_(4_曱基〜塞吩_2·基喹 啉-7-基）-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶·4_基胺； 7-(3-二甲基胺基甲基環丁基）·5_(4_甲基_2_苯氧基喳嘴_ 7-基）-7H-nli嘻并[2,3-d]嘴咬_4_基胺； 4-[4_胺基_5_(2_苯基喹啉_7_基）_ 比咯并Ο"嘧啶i 基]-環己烷羧酸醯胺； 4_[4_胺基-5-(2_〇比咬_2_基峻琳_7_基）七各并[2,3d]㈣· 7-基]-環己烷羧酸醯胺； 4-[4-胺基-5-(2-4吩-2-基喳啉·7·基）_D比咯并[2,3 d]喷咬_ 7-基]-環己烷羧酸醯胺； 4-[4-胺基-5-(2-苯氧基喳啉比咯并[2,3_d]嘧啶_7· 基]•環己烷羧酸醯胺； 4-[4-胺基-5-(2-苯基喹啉_7_基）-"比咯并[2,3_d]嘧啶_7_ 基]-環己烷羧酸甲基醯胺； 4-[4-胺基-5_(2-*>塞吩-2-基〇奎琳_7-基）-。比11各并[2,3_(1]嘧咬_ 7-基]-環己烷羧酸甲基醯胺； 4-[4-胺基-5-(2-苯氧基峻琳-7-基）-»比略并[2,3_〇1]咳咬_7_ 基]-環己烷羧酸曱基醯胺； 4-[4-胺基- 5-(2比。定-2-基口奎琳-7-基）-°比>»各并[2,3-d],咬_ 7-基]-環己烷羧酸甲基醢胺； 4-[4-胺基- 5-(6-氣-2-°比咬-2-基u奎琳-7-基）比嘻并[2,3-d] 157040.doc -190· 201134828 嘧啶-7-基]-環己烷羧酸甲基醯胺； 4-[4 -胺基- 5·(6 -氣-2 -本基p奎琳-7-基）-n比哈并[2,3-d]n^啤 7-基]•環己烷羧酸甲基醯胺； 4-[4-胺基- 5-(6 -氯-2-ρ塞令-2-基p奎琳_7·基）-β比0各并[2 3 ^ 嘧啶-7-基]-環己烷羧酸曱基醯胺； 4-[4-胺基- 5-(6-氣-2-笨氧基ρ奎咐-7-基）-η比嘻并[2,3-d]变 啶-7-基]-環己烷羧酸甲基醯胺； 4-[4-胺基- 5-(6 -氯-2-n比咬-2-基p奎琳-7-基）-。比π各并[2,3_d] 嘧啶-7-基]-環己烷羧酸醯胺； 4-[4-胺基-5-(6-氯-2-苯基峻琳-7-基）-»比嘻并[2,3-d]〇密咬_ 7-基]-環己烷羧酸醯胺； 4-[4-胺基-5-(6-氣-2-1»塞吩-2-基1>奎琳-7-基）-〇比11各并[2,3-<1] 嘧啶-7-基]-環己烷羧酸醯胺； 4-[4-胺基-5-(6-氣-2-苯氧基峻琳-7-基）-。比略并[2,3-(1]'>密 啶-7-基]-環己烷羧酸醯胺； 7-(4-胺基甲基環己基）-5-(2-嘧吩-2-基喹啉_7·基）-7H-n比 略并[2,3-d]嘧啶-4-基胺； 7-(4-胺基甲基環己基）-5-(2-苯基喹啉-7-基）-7Η·。比咯并 [2,3-d]嘧啶·4_基胺； 7-(4-胺基甲基環己基）-5-(2-笨氧基喳啉-7-基）-7Η-«比咯 并[2,3-d]嘧啶-4-基胺； 7-(4-胺基甲基環己基）-5-(2-。比啶-2-基喹啉-7-基）-7Η-°比 ρ各并[2,3-d]嘧啶_4-基胺； 7_(4-扣基甲基環己基）-5-(6 -氣-2-1»塞吩-2-基p奎嚇^-7 -基）- 157040.doc •191- 201134828 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶_4-基胺； 7-(4-胺基甲基環己基）_5·(6 -氣-2-0比咬-2 -基p奎琳_7·基）_ 7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺； 7-(4-fe基甲基環己基）_5-(6-氣-2 -苯氧基奎琳_7·基）_7h_ °比0各并[2,3-d]嘴咬_4-基胺； 7-(4-胺基甲基環己基）_5_(6_氣_2_苯基^奎琳_7_基）_7H-〇比 嘻并[2,3-d]嘴咬-4-基胺； 7·(4·胺基曱基環己基）_5_(4_甲基_2_苯基喳啉_7·基）_7h_ 0比洛并[2,3-d]嘧啶·4-基胺； 7-(4-胺基甲基環己基）_5-(4-甲基-2-«»塞吩-2-基p奎琳_7-基）· 7Η·°比咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺； 7-(4-胺基曱基環己基）_5_(4_甲基_2_苯氧基喳啉_7_基）· 7H-n比咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺； 7-(4-胺基甲基環己基）_5_(4_甲基_2- η比。定_2_基峻淋_7_ 基）-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4·基胺； 1-(4-胺基甲基環己基）_3-(2-嘍吩_2-基喹啉_7_基）_1H ^ °坐并[3,4-d]嘧啶-4-基胺； 1-(4-胺基甲基環己基）_3_(2-吼啶_2_基_喹啉·7_基）·ΐΗ_吼 。坐并[3,4-d]嘧啶-4-基胺； 1-(4-胺基甲基環己基）_3_(2_苯氧基喹啉_7_基）_出_吡唑 并[3,4-d]嘧啶-4-基胺； 1_(4·胺基甲基環己基）-3·(2·苯基喳啉·7·*)_1Η_吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基胺； ι-(4-胺基甲基環己基）-3-(6-氣-2_苯基喹啉 157040.doc •192· 201134828 α坐并[3,4-d]°密咬-4-基胺； 1-(4-胺基曱基環己基）-3-(6-氣-2-吼啶-2-基喳啉-7-基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺； 1-(4-胺基曱基環己基）-3-(6-氣-2-嘍吩-2-基喹啉-7-基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺； 1-(4-胺基甲基環己基）-3-(6-氯-2-苯氧基喹啉-7-基）-1Η-°比。坐并[3,4-d]嘧。定-4-基胺； 1-(4-胺基甲基環己基）-3-(4-甲基-2-嘍吩-2-基喹啉-7-基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺； 1-(4-胺基曱基環己基）-3-(4-曱基-2-。比啶-2-基p奎啉-7-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺； 1-(4-胺基曱基環己基）-3-(4-甲基-2-苯氧基喳啉-7-基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺； 1-(4-胺基甲基環己基）-3-(4-曱基-2-苯基喹啉-7-基）-1Η-°比。坐并[3,4-d]嘴咬-4-基胺； 1-(4-胺基甲基壤己基）-3-(8-^-2-11塞吩-2 -基-p奎淋-7-基）_ 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺； 1-(4-胺基甲基環己基）-3-(8-氟-2-苯基喹啉-7-基）-1Η-η比 唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺； 1-(4-胺基曱基環己基）-3-(8-氟-2-苯氧基喹啉-7-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺； 1-(4-胺基曱基ί哀己基）-3-(8 -氣-2 -0比咬-2-基p奎琳-7-基）· 1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺； 4-[4-胺基-3-(2-吡啶-2-基喳啉-7-基）-吡唑并[3,4-d]嘧啶- 157040.doc •193· 201134828 1-基]-環己烷羧酸醯胺； 4-[4-胺基-3-(2-苯基喹啉-7-基）_吡唑并[3,4_d]嘧咬·卜 基]•環己烷羧酸醯胺； 4-[4-胺基-3-(2-嘧吩-2-基喳啉_7_基>吡唑并[3,4_d]嘧啶_ 1-基]-環己烷羧酸醯胺； 4-[4-胺基-3-(2-苯氧基喹啉_7-基）-吡唑并[3,4_d]嘧啶 基]-環己烷羧酸醯胺； 4-[4-胺基-3-(6-氣-2-本基11套琳_7-基）-»比1>坐并[3,4_(1],咬_ 1-基]-環己烷羧酸醯胺； 4-[4-胺基-3-(6-氣-2-吡啶-2-基喳啉_7_基）·吡唑并[3,4_d] 嘧啶-1-基]-環己烷羧酸醯胺； 4-[4-胺基-3-(6-氣-2-噻吩-2-基喳啉_7-基）_吡唑并[3 4 d] 嘧啶-1-基]-環己烷羧酸醯胺； 4·[4-胺基-3-(6-氣-2-苯氧基喹啉_7·基）_π比唑并[^心^嘧 啶-1-基]-環己烷羧酸醯胺； 4-[4-胺基-3-(8-氟-2-苯基喹啉-7-基）-吼唑并[3,4_^嘧啶_ 1-基]-環己烷羧酸醯胺； 4-[4-胺基-3-(6-氯_2_峰吩-2-基奎琳-7-基）-η比。坐并[3 4 嘧啶-1-基]-環己烷羧酸醯胺； 4-[4_胺基-3-(8-|l-2-。比咬-2-基p奎琳_7_基）比唾并[3 4 d] 嘧啶-1-基]•環己烷羧酸醯胺； 4-[4-胺基-3-(8-氟-2-苯氧基喹啉-7-基•比唑并[3,4_d]嘴 啶-1-基]-環己烷羧酸醯胺； 4-[4 -胺基-3-(4-甲基-2 -本基奎琳-7-基）-。比0坐并[3 4⑴ J dj 157040.doc •194- 201134828 啶-1-基]-環己烷羧酸醯胺； 4-[4-胺基-3-(4-曱基-2-«*塞吩-2-基峻琳_7-基）_。比0坐并[3 4 d]嘧啶-1-基]-環己烷羧酸醯胺； 4-[4-胺基-3-(4-曱基-2-0比咬-2-基p套琳·7_基）_。比0坐并[3 4 d]嘧啶-1-基]-環己烷羧酸醯胺； 4-[4-胺基-3-(4-曱基-2-苯氧基喹啉-7·基）_D比唑并4 嘧啶-1-基]-環己烷羧酸醯胺； 4-[4 -胺基- 3- (2-°比咬-2-基ρ奎嚇_-7 -基）-β比^坐并[3 4 d]嘴 1-基]-環己烷羧酸曱基醯胺； 4-[4-胺基-3-(2-苯基峻琳-7-基）-"比。坐并[3,4_d]变变1 基]-環己烷羧酸曱基醯胺； 4-[4-胺基- 3-(2-p塞吩-2-基p奎琳-7-基）-t>比哇并p，4_d]嘯咬 1-基]-環己烷羧酸曱基醯胺； 4-[4-胺基-3-(2-苯氧基p查琳-7-基）-〇比σ垒并[3,4_d]D密咬1 基]-環己烷羧酸甲基醯胺； 4-[4-胺基-3-(6-氯-2-苯基p奎琳-7-基）_。比。坐并[3,4-d]喷# 1-基]-環己烷羧酸甲基醯胺； 4-[4-胺基-3-(6-氣-2-°比咬-2-基峻琳-7-基）-n比。坐并p 4 d] 嘧啶-1-基]-環己烷羧酸甲基醯胺； 4-[4 -胺基- 3-(6 -氣- 2-p塞吩-2-基p套琳-7-基）-π比唾并[3 4 嘧啶-1-基]-環己烷羧酸甲基醯胺； 4-[4-胺基-3-(6-氣-2-苯氧基p奎琳-7-基）-π比。坐并[3 4 # 啶-1-基]-環己烷羧酸曱基醯胺； 4-[4-胺基- 3-(8 -氟-2-苯基p奎琳-7-基坐并[3,44]啦咬 157040.doc -195- 201134828 1-基]-環己烷羧酸曱基醯胺； 4-[4-胺基-3-(6-氯-2-p塞吩-2-基4：琳-7-基）比唾并[3 4 ^ 嘧啶-1-基]-環己烷羧酸曱基醯胺； 4-[4-胺基- 3-(8 -氟-2-0比。定-2-基p奎琳-7-基）_呢唾并[3 4 d 嘧啶-1-基]-環己烷羧酸甲基醯胺； 并[3，4 - d ] η密 4-[4 -胺基-3-(8 -氣-2 -苯氧基》奎嚇· - 7-基）比„坐 啶-1-基]•環己烷羧酸甲基醯胺； 4-[4 -胺基-3-(4-曱基-2-苯基<*奎嘴-7-基）比嗤并[3 4 啶-1-基]-環己烷羧酸f基醯胺； ,4- ,4- 4-[4-胺基-3-(4-甲基-2-p基吩-2-基口奎琳_7-基）_。比0坐社 土什[3 d]嘧啶-1-基]-環己烷羧酸甲基醯胺； 4-[4-胺基-3-(4-曱基-2-°比啶-2-基p奎琳_7-基）_η比唑并[3 d]嘧啶-1-基]-環己烷羧酸曱基醯胺； 4-[4-胺基-3-(4-甲基-2-苯氧基喹啉-7_基）·吡唾并[3 4 ^ 嘧啶-1-基]-環己烷羧酸甲基醯胺； 1-環丁基-3-(2-»«塞吩-2-基峻*# -7-基）-1H-。比峡其「1 1 王升 L3，4-d] t 啶-4-基胺； 1-環丁基-3-(2-苯基ρ奎琳-7-基）-1Η-°比η坐并[3 基胺； 1 -環丁基-3-(2-苯氧基ρ奎1#·-7-基）-1Η-d比《»坐并[3 4 d]喷 4-基胺； 1-環丁基-3-(2-°比°定-2-基峻<#-7_基）-1只-。比唾并[34(^]嘴 啶-4-基胺； 3-(6-氣-2-苯基 p 奎琳-7-基）-1·環丁基-iH-etb 唾并[3 4 d]<^ 157040.doc -196- 201134828 σ定-4 -基胺， 3-(6-氣-2 - °比咬-2 -基ρ奎琳-7 -基）-1 - ί哀丁基-1Η - °比α坐弁 [3,4-d]嘧啶-4-基胺； 3-(6 -氣-2 -魂吩-2 -基峻淋-7 -基）-1 - ί哀丁基-1Η -α比。坐并[3，4_ d]D密。定-4-基胺； 3-(6-氣-2-苯氧基喳啉-7-基）-1-環丁基-1Η-°比唑并[3,4-d] 嘧啶-4-基胺； 1-環丁基-3-(4-甲基-2-嘧吩-2-基喹啉-7-基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基胺； 1-環丁基-3-(4-曱基-2-吡啶-2-基喹啉-7-基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基胺； 1-環丁基-3-(4-曱基-2-苯基喳啉-7-基）-1Η-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-4-基胺； 1 -環丁基-3-(4-曱基-2-苯氧基喹啉-7-基）-1Η-。比唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺； 3-[4-胺基-3-(2-笨基喳啉-7-基）-。比唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-環丁醇； 3 - [ 4 -胺基-3 - ( 2 -D比°定-2 -基ρ奎琳-7 -基）-°比α坐并[3，4 - d ]哺0定· 1-基]-環丁醇； 3-[4-胺基-3-(2-嘧吩-2-基喳啉-7-基）-吼唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]•環丁醇； 3-[4 -胺基- 3- (2 -本氧!基p奎琳-7-基）-π比吐弁[3,4-<1]°密°定-1 · 基]-環丁醇； 3-[4 -胺基- 3- (6 -氣-2 -ρ塞吩-2-基ρ奎淋-7-基）-α比。坐弁[3，4-d] 157040.doc -197- 201134828 嘧啶-1-基]-環丁醇； 3-[4-胺基- 3- (6 -氣-2-α比。定-2-基ρ奎淋-7-基）-°比°坐并[3，4-d] 嘧啶-1-基]-環丁醇； 3-[4-胺基- 3- (6 -氣-2-苯基p奎琳-7-基）-°比α坐并[3,4-d]嘯°定_ 1-基]-環丁醇； 3-[4-胺基-3-(6-氯-2-苯氧基喳啉-7-基）-"比唑并[3,4-d]嘧 啶-1-基]-環丁醇； 3-[4-胺基-3-(4-甲基-2-苯基喹啉-7-基）-°比唑并[3,4-d]嘧 啶-1-基]-環丁醇； 3-[4-胺基-3-(4-曱基-2-吡啶-2-基喹啉-7-基）-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-環丁醇； 3 - [ 4 -胺基-3 - (4 -甲基-2 - 塞吩-2 -基ρ奎嚇 - 7 -基）-π比0坐并[3，4 -d]嘧啶-1-基]-環丁醇； 3-[4-胺基-3-(4-甲基-2-苯氧基喹啉-7-基）-"比唑并[3，4-d] 嘧啶-1-基]-環丁醇； 1-(3-17卩D且-1-基曱基環丁基）-3-(2-D比咬-2-基p奎嚇 -7-基） 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺； 1 -(3-口「α旦-1 -基甲基環丁基）-3-(2 -苯基ρ奎淋-7-基）-1 H- °比 唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺； 1-(3-吖咀-1-基甲基環丁基）-3-(2-嘧吩-2-基喹啉-7-基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺； 1-(3-吖咀-1-基曱基環丁基）-3-(2-苯氧基喹啉-7-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺； 1-(3-吖咀-1-基曱基環丁基）-3-(6-氯-2-嘧吩-2-基喹啉-Τ- ΐ 57040.doc -198- 201134828 基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶_4_基胺； 卜(3-吖咀-基甲基環丁基)_3 (6_氯_2_笨基喹啉_7·基)_ 1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4_基胺； M3斗旦小基甲基環丁基）_3_(6_氣_2_笨氧基料_7_基）_ 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶_4·基胺； l-(3Hl-基曱基環丁基）_3_(6氯如比咬_2基邊琳 基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶_4基胺； 1-(3-吖咀]•基甲基$裒丁基)_3_(4·曱基_2·吡啶_2基喹啉· 7-基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶_4基胺； 1_(3_° 丫0旦_1_基甲基環丁基）-3-(心曱基_2-苯基喳啉-7-基）_ 坐并[3,4-d]嚷咬_4-基胺； 1-(3-吖咀-i_基曱基環丁基）_3_(4·曱基_2嘧吩_2·基喹啉· 7-基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶_4_基胺； 1-(3-吖呕-1-基甲基環丁基）_3·(4_曱基_2苯氧基喹啉_7_ 基）-1Η-°比唑并[3,4-d]嘧咬-4-基胺； 1-(3-二甲基胺基甲基環丁基）_3_(2_苯基喳啉·7·基）·ιη_ 吡唑并[3,4-d]嘧啶·4-基胺； 1(3一甲基胺基甲基環丁基）-3-(2-屬吩-2-基峻琳-7-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺； 1-(3-—甲基胺基甲基環丁基）_3·(2-吼咬_2_基峻琳_7_基）_ 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶·4-基胺； 1-(3-二甲基胺基甲基環丁基）_3_(2_苯氧基喳啉_7_基）_ 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶_4_基胺； 3-(6-氣-2-苯基喳啉_7_基）_〗_(3_二甲基胺基甲基環丁基> 157040.doc -199- 201134828 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶_4_基胺； 3 (6氣_2-噻吩基喳啉-7-基）-1-(3-二曱基胺基甲基環 丁基）_1Η·吡唑并[3,4_d]嘧啶_4_基胺； 3-(6-氣·2-苯氧基料_7_基）_1(3二甲基胺基曱基環丁 基）1Η-比《坐并[3,4_d]嚷咬_4·基胺； 3-(6_氣_2-°比啶基喳啉-7-基）-1-(3-二甲基胺基甲基環 丁基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶冰基胺； 1_(3-二甲基胺基甲基環丁基）_3_(4_甲基_2_吡啶·2_基喳 啉-7-基）·1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶_4基胺； 1-(3~二甲基胺基甲基環丁基）_3_(4_甲基_2_苯基喳啉·7_ 基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶_4基胺； 1 (3 —甲基胺基甲基環丁基）·3_(4_甲基·2·嘧吩_2·基喳 啉-7-基）-1Η-吡唑并[3,4·ά]嘧啶_4_基胺； 1-(3-二甲基胺基甲基環丁基）_3_(4•甲基_2苯氧基喳啉_ 7-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶_4_基胺； 1-(3_二甲基胺基甲基環丁基）-3-(8-氟-2-苯基喳啉_7_基）_ 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶·4-基胺； 1_(3_二甲基胺基甲基環丁基）-3-(8-氟-2-吡啶-2-基喹啉_ 7-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺； 1-(3-二甲基胺基甲基環丁基）_3_(8_氟_2•噻吩·2_基喳啉_ 7-基）-1Η-°比唾并[3,4-d]嘴β定-4-基胺； 1-(3-二甲基胺基甲基環丁基）_3_(8_氟_2_苯氧基喹啉_7_ 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺； 3 % 丁基-1 -(3-本基p奎！》号琳_6_基）·p米β坐并[1，$_a] η比__8_基 157040.doc -200- 201134828 胺； 3-[8 -联基-1-(3 -苯基p奎》号琳-6 -基）-π米〇坐并[l，5-a]n比口井- 3-基]-環丁醇； 3- (3-11 丫 °旦-1-基甲基環丁基）-1-(3 -苯基号淋_6-基）-咪β坐 并[l，5-a]°比畊-8-基胺； 4- [8-胺基-1-(3 -苯基p查p号琳-6-基）-咪嗤并[1，5-a]°比井-3-基]-環己烷羧酸醯胺； 4-[8-胺基-1-(3 -苯基p套号琳_6·基）·咪。坐并[l，5-a]°比〇井-3- 基]-環己烷羧酸甲基醯胺； 4-[8-胺基-1-(2-苯基〇奎。坐琳_7-基）_咪0坐并[1，5-&]吼畊-3- 基]-環己烷羧酸醯胺； 4-[8-胺基-1-(2-苯基喳唑啉_7_基）_咪唑并比畊_3_ 基]-環己烷羧酸甲基醯胺； 3-環丁基-1-(2-苯基喳唑啉_7_基）_咪唑并^，弘…。比畊_8_基 胺； 3-[8-胺基-1-(2-苯基喹唑啉_7_基）_咪唑并比畊·3_ 基]-環丁醇； 3-(3-吖°旦-1-基甲基環丁基）_丨_(2_苯基喳唑啉_7_基）·咪唑 并[1，5-a]井-8-基胺； 3-[3-(2-曱氧基乙氧基）_環丁基卜^^·苯基喹啉_7_基咪 唑并[l，5-a]°比畊-8-基胺； 1-(6-氣-2-苯基喳啉_7_基）_3_[3_(2_曱氧基乙氧基環丁 基]-咪唑并[l，5-a]°比畊-8-基胺； 3-[3-(2-甲氧基乙氧基）_環丁基]·1-(4_甲基_2_苯基喳啉- 157040.doc 201 · 201134828 7-基）-咪峻并[1，5-a]吡啡·8·基胺； 3_(l-f基-i，2,3/-四氫吡啶-4·基）-1_(2_苯基喹啉·7·基）· 咪唑并[l，5_a]吡畊-8_基胺； 1_{4-[8-胺基^-(2-苯基喳啉-7-基）-咪唑并n，5_a]D比畊_3_ 基]-3,6->氫_2H_吡啶-丨-基}-乙酮； 3_雙環I：3·1·0]己-6-基-1-(2-苯基喹啉_7_基）_咪唑并 0比17井-8 -基胺； 6 [8胺基-1.(2•苯基ρ奎琳_7_基）·味唾并[以^]。比味基]_ 雙環[3.1.〇]己_3_醇； 7-環丁暮 ~(2-苯基喳啉-7-基）-咪唑并[5,l-f][l，2,4]三畊- 7-環丁其c , 唑并[5，l-f][l，2,4] 并[5，1-幻[1,2,4]三 Α '5·(2-嘧吩-2·基喹啉-7-基）-咪 二p井-4-基胺； 裒丁基-5-(2-苯氧基喹啉_7_基）·咪唑 畊-4-基胺； 7-環丁其< , A _ -(2-吡啶-2-基喳啉-7-基）-咪唑并 三畊-4-基胺； 3 - [4-脸发 A -5-(2 -本基p奎琳-7 -基）-咪〇坐并『5 2 41 = + 7-基]環丁醇； 5 [胺基·5-(2-嘍吩-2-基喳啉-7-基）-咪唑并 三啩基]-環丁醇； 胺基- 5- (2-苯氧基ρ奎嚇^-7-基）-咪唾并[5，1_£][1，2,4]三 畊-7-基μ環丁醇； ’’ [胺基_5-(2- °比α定-2-基奎淋-7-基）_咪吐并[5，ι_ 157040.doc 201134828 f][l，2,4]三畊-7-基]-環丁醇； 7-(3-吖。旦-1-基曱基環丁基）_5_(2_苯基喹啉·7_基）_咪唑并 [5，l-f][l，2,4]三畊-4·基胺； 7-(3-吖。旦-1-基曱基環丁基）_5-(2-p塞吩-2-基P奎琳-7-基）-咪 。坐并[5，1-幻[1，2,4]三畊-4-基胺； 7-(3-吖。旦-1-基曱基環丁基）·5·(2_苯氧基喹啉_7_基）·咪唑 并[5，14][1，2,4]三畊-4-基胺； 7-(3-吖咀-1-基曱基環丁基）_5-(2-°比°定-2-基峻琳-7-基）-咪 唾并[5,l-f][l,2,4]三畊-4-基胺； 7-(3-二甲基胺基曱基環丁基）-5-(2-°比咬-2-基ρ奎琳-7-基）-咪唑并[5，l-f][l,2,4]三畊-4-基胺； 7-(3-二曱基胺基曱基環丁基）_5-(2-遠吩-2-基峻淋-7-基）-咪唑并[5，1-幻[1，2,4]三畊-4-基胺； 7-(3-二甲基胺基曱基環丁基）-5-(2-苯基喹啉_7_基）-咪唑 并[5，1-幻[1,2,4]三畊-4-基胺； 7-(3-二曱基胺基曱基環丁基）·5_(2-笨氧基喳啉_7_基）_咪 唾并[5，1-幻[1，2,4]三畊-4-基胺； 4-[4-胺基-5-(2-笨基ρ奎啦-7-基）-咪唾并[5,l-f][i，2,4]三 畊-7-基]-環己烷羧酸醯胺； 4-[4-胺基-5-(2-峰吩-2-基峻琳-7-基）-°米唾并[5，1-；^[1,2,4] 三啩-7-基]-環己烷羧酸醯胺； 4_[4-胺基-5-(2-苯氧基4；琳-7-基）-咪唑并[5,1-幻[1，2,4]三 畊-7-基]-環己烷羧酸醯胺； 4-[4-胺基- 5-(2-苯基p查琳-7-基）-咪。坐并[5，i-f][i，2,4]三 157040.doc •203 · 201134828 畊-7-基]-環己烷羧酸甲基醯胺； 4-[4-胺基-5-(2-嘍吩-2-基喳啉-7-基）-咪唑并[5，1-幻[1，2,4] 三畊-7-基]-環己烷羧酸甲基醯胺； 4-[4-胺基-5-(2-苯氧基喹啉-7-基）-咪唑并[5，1-幻[1，2,4]三 畊-7-基]-環己烷羧酸甲基醯胺； 7-(4 -胺基曱基環己基）-5-(2-苯基p套淋-7-基）-η米。坐并[5,1-f][l，2,4]三畊-4-基胺； 7-(4-胺基曱基環己基）-5-(2 -魂吩-2·基ρ奎咐-7-基）-°米坐并 [5，l-f][l，2,4]三畊-4-基胺； 7-(4-胺基曱基環己基）-5-(2-苯氧基喳啉·7·基）_咪唑并 [5，l-f][l,2,4]三畊-4-基胺； 7-(4-胺基曱基環己基）-5-(6-氣-2-苯基喹啉-7-基）-咪唑并 [5,l-f][l，2,4]三畊-4-基胺； 4-[4-胺基-5-(6-氣-2-苯基套琳-7-基）-<»米η坐并[5，1-f][l，2,4]三畊-7-基]-環己烷羧酸醯胺； 4- [4-胺基-5-(6-氣-2-苯基《•套淋-7-基）-咪唑并[5，l-f][l，2,4]三畊-7-基]-環己烷羧酸甲基醯胺； 5- (6-氣-2-苯基喹啉-7-基）-7-環丁基咪唑并[5,1-f][l,2,4] 三畊-4-基胺； 3-[4-胺基-5-(6-氣-2-苯基ρ奎琳-7-基）-咪β坐并[5，l-f][l，2,4]三畊-7-基]-環丁醇； 7-(3-吖呕-1-基甲基環丁基）-5-(6-氯-2-笨基喳啉_7-基）_咪 唑并[5，1-^[1，2,4]三畊-4-基胺； 7-(3-吖咀-1-基甲基環丁基）-5-(2-苯基喳啉·7·基）·5Η·吡 157040.doc -204· 201134828 洛并[3,2-d]°^a定-4-基胺； 3_[4-胺基_5_(2_苯基喹啉_7_基）_5H_。比咯并[n 基]-環丁醇； '咬~7· 7_環丁基-5-(2-苯基峻琳-7_基）_5Η·Π比咯并[3, 基胺； J击定-4- 胺； 胺； 胺； .苯基-5-(2-苯基喹啉·7_基）_7H_D比咯并[2,3_d]嘧啶_ 異丙基-1 -(2-苯基喳啉-7_基）_咪唑并[丨，5·&]吧。井 第三丁基_1_(2-苯基喹啉·7_基）_咪唑并[l，5-a]nfcp井 8~基 基] 5-[8-胺基-1-(2-苯基喳啉_7_基）-咪唑并[丨，^…n比畊3 吡咯啶-3·醇； 3壤丁基·1_(2 -本基p套琳-7-基）-2//·味。坐养f 1 c 基胺； 井[1，％]^井_8 α]0比口井 °比口井 反式-4-[8-胺基-1-(2-苯基喹啉-7-基）_咪唑并[j 5 3-基]-環己烷羧酸醯胺； 反式-4-[8-胺基-1-(2 -苯基ρ套琳_7_基）_咪 3-基]-環己烷羧酸甲酯； 反式-4-[8-胺基-1-(2-苯基1»套琳_7-基）>>咪。坐并[15 3-基]-環己烷羧酸； 反式-4-[8-胺基-1-(2-苯基ρ奎琳_7-基）-味唾并[j 5 3-基]•環己烷羧酸甲基醯胺； 反式-{4-[8-胺基-1(2-苯基喹啉_7_基）_咪唑并ti 5 α]0比口井 a]°tb a]D比》井 157040.doc -205· 201134828 3-基]-環己基}-曱醇； 反式-2-{4-[8-胺基-1·(2-苯基喹啉_7•基咪唑并比 畊-3-基]-環己基曱基}·異吲哚二酮； 反式_3_(4-胺基曱基環己基）·〗_〇_苯基喳啉_7•基>咪唑并 [1，5-α] »比 11井-8-基胺； 3-(3_吖°旦-1-基曱基環丁基M-(2-苯基喹啉-7-基）_咪唑并 [1，5-α]»比畊-8-基胺；與 {3-[8-胺基-1-(2-苯基喹啉_7·基）_咪唑并π，5_ 基]·環丁基}-甲醇。 除非另有說明，否則化合物名稱部份基團聯結組合示於 所指明部份基團之最右方。亦即，取代基名稱始於末端部 份基團，然後為任何橋接部份基團，最後為聯結部份基 團。例如：雜芳基硫C丨·4烷基具有一雜芳基，％用硫代基 之硫聯結(：1.4烷基，後者則聯結帶有取代基之化學物質。 本文所採用例如："Cw烷基"係指具有0-4個碳之烷基-亦 即呈直鏈或分支鍵組態之〇、卜2、3或4個碳。當沒有碳 之烷基為末端基團肖，該烷基即為氫。當沒有碳之烷基為 橋連（聯結）基團時，該烷基即為一直接鍵結。此外，心烷 基包括經取代之鍵_亦即例如：當χ為c〇烷基，γ為c〇烷基 與z為-c(o)-c2.4烷基時，_χ_γ_ζ即為_C(0) C24烷基。 本發明所有具體實施例中，術語"烷基"包括直鏈與分支 鍵院基典型烧基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁 基、第一丁基、異丁基、第三丁基、正戊基異戊基、正 己基、正庚基、異辛基、壬基、癸基、十一碳基、十二碳 I57040.doc •206· 201134828 基、十四碳基、十六碳基、十八碳基、二十碳基，等等。 術語"鹵基"係指氟、氣、溴或碘。 術語”函烧基"係指經一個或多個函基取代之烷基，例 如.氯甲基、2-溴乙基、3碘丙基、三氟甲基、全氟丙 基、8-氯壬基，等等。 術浯"醯基"係指結構式_c(=〇)_R，其中R為一般取代 基代號，如，例如：如上述之R1。其實例包括（但不限 於）.（雙）（環）烷基酮基、（環）烯基酮基、炔基酮基、芳基 酮基、雜方基_基、雜環基_基、雜雙環烧基喊、螺烧 基嗣基。 除非另有說明’否則術語"環烷基"係指3-8個碳之環狀脂 系環心構’其可視需要經例如：烧基、經基、氧代基與齒 H代’如·環丙基、甲基環丙基、環丁基、環戊基、 2-羥基環戊基、環己基、4-氣環己基、環庚基、環辛 基，等等。 術語"雙環烷基"係指由兩個環烷基部份基團共用兩個或 多個原子組成之結構式。若環烷基部份基團僅共用兩個原 子時，則稱之為"稠合"。其實例包括（但不限於）：雙環 [3.1.0]己基、全氫萘基，等等。若環烷基部份基團共用兩 個以上原子時，則稱為"橋連”。其實例包括（但不限於）： 雙環[2.2.1]庚基（"原冰片基,,）、雙環[2 2 2]辛基，等等。 術語"螺烷基"係指由兩個環烷基部份基團共用一個原子 組成之結構式。其實例包括（但不限於）：螺[4.5]癸基、 螺[2.3]己基，等等。 157040.doc •207· 201134828 術語"雜雙環烷基”係指雙環烷基結構式中至少一個碳原 子被一個獨立選自氧、氮與硫中之雜原子取代。 術語"雜螺烷基"係指螺烷基結構式中至少一個碳原子被 一個獨立選自氧、氮與硫中之雜原子取代。 術語"烧基羰基氧烷基"係指酯部份基團，例如：乙醯基 氧甲基、正丁醯基氧乙基，等等。 術語”块基羰基”係指炔基酮基官能基，例如二丙醯基， 等等。 術語"經基烷基"係指經一個或多個羥基取代之烷基，例 如：羥基曱基、2,3-二羥基丁基，等等。 術語"烷基磺醯基烷基"係指經烷基磺醯基部份基團取代 之烷基，例如：甲磺醯基甲基、異丙基磺醯基乙基，等 等。 術語"烷基磺醯基"係指經烷基取代之磺醯基部份基團， 例如.甲磺醯基、正丙基磺醯基，等等。 術語"乙醯基胺基烷基”係指經醯胺部份基團取代之烷 基，例如：乙醯基胺基甲基，等等。 術浯"乙醯基胺基烯基”係指經醯胺部份基團取代之烯 基，例如：2-(乙醯基胺基）乙烯基，等等。 術語”稀基’’係指具有1或2個烯系鍵之直鏈或分支鏈之烯 系不飽和烴基’例如：乙烯基、烯丙基、丨_丁烯基、2、丁 烯基 '異丙烯基' 2-戊烯基，等等。 術語"鹵烯基，’係指經一個或多個鹵基取代之烯基。 除非另有說明，否則術語"環烯基"係指具有〖或2個烯系 157040.doc -208· 201134828 鍵之環狀脂系3至8個環結構式’其可視需要經烧基、經基 與鹵基取代’如：曱基環丙烯基、三氟甲基環丙烯基、環 戊烯基、環己烯基、1，4-環己二烯基，等等。 術語”炔基"係指具有至少一個炔系鍵之直鏈或分支鏈不 飽和烴基，例如：乙炔基、炔丙基，等等。 術語” i炔基"係指經一個或多個獨立之齒基取代之炔 基0 正丁醯基，等等。 術語"烯基幾基"係指稀基綱基官能基，例如：丙酿基， 等等。 術語"芳基"係、指可視需要經取代之苯基或蔡基。芳基實 例包括（但不限於）：苯基、4_氣苯基、‘氣苯基“·漠苯 基、3-硝基笨基、2·甲氧基苯基、" 基、二基笨基、4-乙基苯基、2_甲基…基二本 2,4 - 一 /臭本基、3,5·二氟|其 〇 ς 亂本基、3,5-二甲基苯基、2,4,6-三 苯甲氧基苯基、蔡基、2·氯蔡基、2,4·二甲氧基 ^ —氟甲基）苯基與2-碘-4-f基苯基.。 術語"雜芳基"或"雜关 之雜原；± ， 係私包含1、2、3或4個獨立選出 之雜原子，較佳為兩個 取代或未經氮與硫中雜原子之經 (包括至w、—彳5_或Μ不飽和環或包含至多10個原子 環Η芳—二選自氧、氮與硫中之雜原子)之雙環不飽和 衷糸雜方基貫例包括(但 °比畊基、2·、…政 ） 或4_吡啶基、 4_或51咬基、塔呼基、 157040.doc -209. 201134828 坐基、2-或3-4吩基、2-或3- °夫喃基、。比哈基、11号0坐 基、異1^号β坐基、>»塞β坐基、異《»塞β坐基、Β号二。坐基、〃塞二°坐 基、<·奎淋基、異〃奎琳基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并 呋喃基苯并《«塞吩基。雜環可視需要經一個或多個取代基取 代。 術語"芳基-烷基”或"芳基烷基"或"芳烷基"係用於說明該 基團中之直鏈或分支鏈烷基與（如上述定義）末端芳基形成 芳基-烷基部份基團之橋連部份。芳基-烷基實例包括（但 不限於）：可視需要經取代之苯曱基、苯乙基、苯丙基與 苯丁基，如：4-氣苯甲基、2,4·二溴苯曱基、2-曱基苯甲 基、2-(3-氟苯基）乙基、2-(4-甲基苯基）乙基、2-(4-(三氟 甲基）苯基）乙基、2-(2-曱氧基苯基）乙基、2_(3_硝基苯基） 乙基、2-(2,4-二氣苯基）乙基、2_(3,5_二甲氧基苯基）乙 基、3-苯基丙基、3-(3-氯笨基）丙基、3_(2_曱基苯基）丙 基、3-(4-甲氧基苯基）丙基、3_(4_(三氟甲基）苯基）丙基、 3- (2,4-二氣苯基）丙基、4_苯基丁基、4_(4_氯苯基）丁基、 4- (2-甲基苯基）丁基、4_(2,4、二氣苯基）丁基、4_(2_甲氧苯 基）丁基與10-苯基癸基。 術語"芳基一環烷基"或"芳基環烷基"係用於說明其中末 端芳基附接繼之基圏，例如：苯基環戊基，等等。 術浯方基-稀基"或，，芳基稀基"或"芳稀基"係用於說明該 基團中之直鏈或分支鍵稀基與（如上述定義）末端芳基部分 形成芳基婦基部份基围之橋連部份，例如··苯乙稀基（2_苯 基乙稀基）、苯丙稀基，等等。 J57040.doc •210- 201134828 芳炔基"係用於說明該 述定義）末端芳基部分 ’例如：3 -苯基-1 _丙 術語"芳基-炔基"或"芳基炔基，，或,， 基團中之直鍵或分支鏈炔基與（如上 形成芳基·炔基部份基團之橋連部份 炔基，等等。 用於說明末端芳基 苯氧基、3,4-二氣 術語"芳基-氧”或"芳基氧"或"芳氧"係 附接橋連氧原子。典型芳基—氧基包括： 苯氧基，等等。 術語”芳基-氧烷基”或"芳基氧烷基"或"芳氧烷基，•係用於 說明該基團中烧基經末端芳基一氧基取代，例如：五氣苯 氧基曱基，等等。 術語”雜環稀基"係指環稀基結構式中至少一個碳原子被 選自氧、氮與硫中之雜原子置換。 術語"雜芳基-氧"或"雜芳_氧基"或"雜芳基氧基"或"雜芳 基氧.，或’，雜芳氧”或”雜芳氧基"係用於說明末端雜芳基附接 橋連氧原子。典型雜芳基-氧基包括4,6-二曱氧基嘧啶_2· 基氧，等等。 術語"雜芳基烷基，，或，，雜芳基-烷基，，或"雜芳基烷基，，係用 於說明該基團中之直鏈或分支鏈烷基與（如上述定義）末端 雜芳基部分形成雜芳基·烷基部份基團之橋連部份，例 如.3 -吱喃基曱基、p墓吩基、糠基，等等。 術語"雜芳基烯基"或"雜芳基_烯基"或"雜芳烯基"係用於 說明該基團中之直鏈或分支鏈烯基與（如上述定義）末端雜 方基部分形成雜芳基-烯基部份基團之橋連部份，例如：3_ (4-吡啶基）_1_丙烯基。 157040.doc •211 · 201134828 術語”雜芳基炔基”或”雜芳基炔基••或"雜芳基-炔基”或" 雜芳快m於朗絲團巾之直鏈或分支舰基與（如 上述定義）末端雜芳基部分形成雜芳基炔基部份基圍之橋 連部份，例如：4-(2-p塞吩基）小丁炔基。 術語”雜環基"係指包含1、2或3個雜原子，較佳為丨或2 個獨立選自氧、氮與硫中雜原子之經取代或未經取代之心 、5-或6-員飽和或部份不飽和環；或包含至多職原子（包 括至少一個獨立選自氧、氮與硫中之雜原子）之雙環系， 其中包含雜原子之環為飽和環。雜環基實例包括（但不限 於）.四氫呋喃基（tetrafuranyi)、四氫呋喃基（tetrafuryl)、 。比咯啶基、六氫吡啶基、4_吡喃基、四氫吡喃基、硫醇烷 基、嗎啉基、六氫吡啩基、二崎茂烷基、二嘮烷基、吲哚 啉基與5-甲基-6-色滿基。 術語”雜環基烷基"或"雜環基-烷基"或，，雜環烷基”係用於 說明該基團中之直鏈或分支鏈烷基與（如上述定義）末端雜 環基部份形成雜環基烷基部份基團之橋連部份，例如：弘 六氫°比啶基曱基，等等。 術語"雜環基烯基”或”雜環基-烯基"或"雜環烯基”係用於 說明該基團中之直鏈或分支鏈烯基與（如上述定義）末端雜 環基部份形成雜環基彿基部份基團之橋連部份，例如： 嗎啉基-1-丙烯基，等等。 術語"雜環基炔基"或"雜環基-炔基”或"雜環炔基"係用於 說明該基團中之直鏈或分支鏈炔基與（如上述定義）末端雜 環基部份形成雜環基炔基部份基團之橋連部份，例如：2_ 157040.doc •212· 201134828 吡咯啶基-1-丁炔基，等等。 術語”羧基烷基"係指末端羧基（-COOH)附接如上述定 義之直鏈或分支鏈烷基。 術語”缓基烯基"係指末端羧基（-COOH)附接如上述定 義之直鏈或分支鏈烯基。 術語"叛基炔基”係指末端羧基（-COOH)附接如上述定 義之直鏈或分支鏈炔基。 術語”羧基環烷基”係指末端羧基（_C〇〇H)附接如上述 定義之環狀脂系環結構式。 術語"羧基環烯基"係指末端羧基（_C〇〇H)附接如上述 定義之具有烯系鍵之環狀脂系環結構式。 術語"環烷基烷基，，或"環烷基—烷基"係指如上述定義之 末端環烷基附接烷基，例如：環丙基甲基、環己基乙基， 等等。 術語"環烷基烯基”或，，環烷基—烯基"係指末端如上述定 義之環烷基附接烯基，例如：環己基乙烯基、環庚基烯丙 基，等等。 術語"環烷基炔基”或"環烷基_炔基"係指如上述定義之 末端環烷基附接炔基，例如：環丙基炔丙基、4_環戊基_2_ 丁炔基，等等。 術語"環烯基烷基"或"環烯基-烷基"係指如上述定義之 末端環烯基附接烷基，例如：2-(環戊烯_丨_基）乙基，等 等。 術語"環烯基烯基"或"環烯基-烯基"係指如上述定義之 157040.doc •213- 201134828 末端環烯基附接烯基，例如：1-(環己烯_3_基）烯丙基，等 術語"環稀基炔基或”環歸基_炔基"係指如上述定義之 末端環烯基附接炔基，例如·· 1_(環己烯_3_基）炔丙基，等 等。 術語"羧基環烷基烷基"係指末端羧基（_C〇〇H)附接如 上述定義之環烷基烷基之環烷基部份。 術語''羧基環烷基烯基"係指末端羧基卜C〇〇H)附接如 上述定義之環烷基烯基中環烷基部份。 術語”羧基環烷基炔基”係指末端羧基（_C〇〇H)附接如 上述定義之環烧基炔基中環燒基部份。 術語"羧基環烯基烷基"係指末端羧基（_C〇〇h)附接如上 述定義之環稀基娱•基之環稀基部份。 術語"羧基環烯基烯基"係指末端羧基（_C〇〇H)附接如上 述定義之環烯基稀基之環稀基部份。 術語"羧基環烯基炔基"係指末端羧基（_C〇〇h)附接如上 述定義之環烯基炔基之環烯基部份。 術s吾"烧氧基”包括附接橋連氧原子之分支鏈與直鏈末端 烧基。典型烷氧基包括曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙 氧基、第三丁氧基，等等。 術語"鹵烧氧"係指經一個或多個鹵基取代之烧氧基，例 如：氯甲氧基、三氟甲氧基、二氟曱氧基、全氟異丁氧 基，等等。 術語"烷氧烷氧烷基"係指取代烷基之烷氧基部份基團再 157040.doc •214· 201134828 經第二個烷氧基部份基團取代，例如：甲氧基甲氧基甲 基、異丙氧甲氧基乙基，等等。 術》。貌基硫包括附接橋連硫原子之分支鏈與直鏈烧 基，例如：曱基硫，等等。 術浯"鹵烷基硫"係指經一個或多個鹵基取代之烷基硫， 例如：三氟曱基硫，等等。 術*吾烷氧烷基"係指經烷氧基取代之烷基，例如·異丙 氧曱基，等等。 術浯”烷氧烯基”係指經烷氧基取代 之稀基，例如：3 -甲 氧基稀丙基，等等。 氧基炔丙基。 術6吾烷氧炔基"係指經烷氧基取代之炔基，例如：3_甲 術語"燒氧羰基烧基 鏈烧基，例如：乙氧; 等。 規基"係指經烷氧羰基取代之直鏈或分支 乙氧羰基曱基、2-(甲氧基羰基）丙基，等 係指經烧氧幾基取代之如上述定義 例如：4-(乙氧羰基）_2-丁烯基，等
術語"烷氧羰基烯基， 之直鏈或分支鏈烯基， 等0 •小相、從机軋叛丞取代之如上述定義 例如：4-(乙氧羰基）_2_丁炔基，等 基，等等。 5·囱現軋取代之如上述定義之直 2-氣乙氧甲基、三氟曱氧基甲 157040.doc *215- 201134828 術語烷氧烯基"係指經鹵烷氧取代之如上述定義之直 鏈或分支鏈烯基，例如：4_(氯曱氧基）_2_丁烯基，等等。 術語"鹵烷氧炔基"係指經鹵烷氧取代之如上述定義之直 鏈或分支鏈炔基，例如：4_(2_氟乙氧基）_2_丁炔基，等 等。 術語"烷基硫烷基"係指經烷基硫取代之如上述定義之直 鏈或分支鏈烷基，例如：曱基硫曱基、3_(異丁基硫）庚 基，等等。 術語"烷基硫烯基"係指經烷基硫取代之如上述定義之直 鏈或分支鏈烯基，例如：4-(甲基硫）-2-丁烯基，等等。 術語"烷基硫炔基"係指經烷基硫取代之如上述定義之直 鏈或分支鏈炔基，例如：4-(乙基硫）-2-丁炔基，等等β 術語"li烷基硫烷基"係經函烷基硫取代之如上述定義之 直鏈或分支鏈烷基，例如：2-氣乙基硫甲基、三氟曱基硫 甲基，等等》 術語"_烧基硫烯基"係指經函烷基硫取代之如上述定義 之直鏈或分支鏈烯基，例如：4-(氣甲基硫）_2_ 丁烯基，等 等。 術語"_燒基硫炔基"係指經_烧基硫取代之如上述定義 之直鏈或分支鏈炔基，例如：4_(2-氟乙基硫）_2_ 丁炔基， 等等。 術語”二烧氧填醯基烧基"係指附接五價碌原子之兩個如 上述定義之直键或分支鏈烷氧基，其包含一氧代基取代 基’後者再附接烷基’例如：二乙氧磷醯基甲基，等等。 157040.doc •216- 201134828 習此相關技藝之人士咸了 需要第二個鍵來附接氧代基 代在芳基或雜芳基環上。 解，”氧代基"所附接之原子上 。因此咸了解，氧代基不可取 術5吾养聚物"係指低分子量聚合物 数量平均分子量 典型地低於約5_克/莫耳’且其聚合度(每條鏈之：均； 體數）大於1 ’典型地等於或小於約5〇。 如上述化合物可包含一個或多個不對稱中心，因此可能 產生非對映異構物與光學異構物。本發明包括所有此等可 能之非對映異構物及其消旋混合物、其實質上純解析對映 異構物、所有可能幾何異構物與其醫藥上可接受之鹽類。 上述式I並未出示某些位置之明確立體化學。本發明包括 式！之所有立體異構物與其醫藥上可接受之鹽類。此夕卜， 立體異構物之混合物及單離之特^立體異構物亦包括在 内。用於製備此等化合物之合成過程中，或採用習此相關 技藝之人士已知之消旋化法或差向異構化法時，此等製法 之產物可為立體異構物之混合物。 / ―本發明亦包括一種醫藥組合物，其包含式J化合物與醫 藥上可接受之載劑之組合。 ▲較佳組合物係包含醫藥上可接受之載劑與無毒之醫療有 效量之如上述Μ化合物（或其醫藥上可接受之鹽類 此外，此較佳具體實施例中，本發明包括—種藉由抑制 激酶來治療疾病之醫藥組合物，其包含醫藥上可接 劑與無毒之醫療有效量之如上述式I化合物(或其醫藥上可 接受之鹽類）。 157040.doc •217- 201134828 術語"醫藥上可接受之鹽類”係指由醫藥上可接受之無毒 鹼類或酸類製成之鹽類。當本發明化合物為酸性時，其相 應鹽類宜由醫藥上可接受之無毒驗類製備，包括無機驗類 與有機鹼類。衍生自此等無機鹼類之鹽類包括紹、録、 名弓、亞銅或銅、亞鐵或鐵、經、鎂、亞猛與猛、卸、納、 鋅’等等之鹽類。特別佳為銨、鈣、鎂、鉀與鈉鹽類。衍 生自醫藥上可接受之有機無毒驗類之鹽類包括—級、二級 與三級胺之鹽類，及環狀胺與經取代之胺（如：天然與合 成之經取代之胺類）之鹽類。其他可形成鹽類之醫藥上可 接受之有機無毒鹼類包括離子交換樹脂，如，例如：精胺 酸、甜菜驗、咖啡因、膽驗、Ν'，N’-二苯甲基乙二胺、二 乙基胺、2-二乙基胺基乙醇、2_二甲基胺基乙醇、乙醇 胺 '乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基六氫吡啶、還原葡糖 胺、葡糖胺、組胺酸、哈胺青黴素、異丙基胺、離胺酸、 曱基還原葡糖胺、嗎啉、六氫吡畊、六氫吡啶、聚胺樹 月曰、普魯卡因、嘌呤、可可鹼、三乙基胺、三甲基胺、三 丙基胺、三甲醇胺基甲烷，等等。 虽本發明化合物為鹼性時’其相應鹽類宜由醫藥上可接 又之無毒酸類製備’包括無機與有機酸類。此等酸類包括 例如.乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺 酸、曱酸、富馬酸、葡糖酸、麩胺酸、氫漠酸、鹽酸、羥 乙κ馱、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、曱磺酸、黏 肖酸雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石 S夂#甲苯磺酸’等等。較佳為檸檬酸、氫溴酸、曱酸、 157040.doc -218- 201134828 醆與鹽 鹽酸、馬來酸、碟酸、硫酸與酒额。特別佳為甲 酸0 本發明醫藥組合物包含作為活性成分之幻代表人 物(或其醫藥上可接受之鹽類)、醫藥上可接受之載劑盘； 視需要選用之其他醫療成份或辅劑。該組合物包括適：,里 =腸人局部與非經腸式(包括經皮下、肌内與靜脈内) 樂之組口物，但任何情況下之最適合途徑仍需依特定宿 =及投與活性成分之病症之性質與嚴重性而 合物宜製成單位劑型，且依相關製藥學技藝已知之任= 法製造。 4貫際上’本發明式1代表之化合物，或前藥，或代謝 勿’或其醫藥上可接受之鹽類可作為活性成分，與醫藥載 劑，依據習知之製藥化合技術均勾混合。載劑可呈多種不 端賴所需投藥製劑型式而定。例如：經口或非經 腸式（包括靜脈内招蘿、。 '、）因此，本發明醫藥組合物可呈谪 口口服之分離單位，‘. %·各含預定量活性成分之膠囊、膜 衣鍵或鍵劑。此外，組合物可製成粉#卜 =性液體中之懸浮液、非水性液體、水包油性乳液^ //生礼液了上述常用之劑型外’式I代表之化合 或其醫藥上可接受之鹽類亦可以控制釋出之方式與/ :送裝置投藥。組合物可依任何製藥方式製備。通常， =方法包括混合活性成分與作為一種或多種必要成份之 纟’驟通常’組合物製法為均勻混合活性成分與液 碎固態載劑或兩者。產物隨後再形成所需形狀。 157040.doc *219- 201134828 因此’本發明醫藥組合物可包括醫藥上可接 式!化合物’或其醫藥上 載劑與 可包括式!化合物或其f樂組合物中亦 次其醫樂上可接受之鹽類，與— 種其他醫療活性化合物組合。 5夕 所使用之醫藥載密丨丨可氣y丨丄 炉戰齊丨了為例如：固體、液體或 載劑實例包括乳糖、石膏粉、嚴糖、滑石、明膠、： :膠：=歡膠、硬脂酸鎮與硬脂酸。液體載劑實例為糖 ::化生油、撖欖油與水。氣態載劑實例包括二氧化碳斑 iL 氣。 ^ 製備口服劑型組合物時，任何常用之醫藥介質均可使 ^。例如·水、二醇類、油類、醇類、調味劑、防腐劑、 者色劑I等均可用於形成口服液體製劑’如：懸浮液、 釘劑與溶液；可使用載劑如：殿粉、糖類、微晶纖維素、 稀釋劑、製粒劑、潤滑劑、結合劑、崩解劑，等等，製成 口服用固體劑型，h :粉劑、膠囊與錠劑。由於旋劑與膠 囊方便使用’ SI此為較佳口服單位劑型，此時則使用固態 醫藥載劑。可視需要以標準計技術或非水性技術包覆銳 劑0 包含本發明組合物之錠劑可採用壓縮或模塑法製備，其 中可視需要選用一種或多種附屬之成份或輔劑。壓縮錠劑 製法可於合適機器中壓縮呈自由流動型式之活性成分， 如·粉末或顆粒，可視需要與結合劑、潤滑劑、惰性稀釋 劑、界面活性劑或勻散劑混合。模塑錠劑製法可於合適機 器中’模塑經惰性液態稀釋劑濕化之粉末化合物。各錠劑 157040.doc -220- 201134828 最好包含約0.05毫克至約5克活性成分，且各膜衣錠或膠 囊最好包含約〇.05毫克至約5克活性成分。 例如：計畫投與人類之調配物可包含約〇 5毫克至約5克 活性成分，與適當且合宜量之載劑材料混合，後者可占總 組合物約5至約95%。單位劑型通常包含約1毫克至約2克 活丨生成分，典型為25毫克、50毫克、1〇〇毫克、2〇〇毫克、 3〇〇毫克、400毫克、500毫克、600毫克、8〇〇毫克或1〇〇〇 毫克。 適合非經腸式投藥之本發明醫藥組合物可由活性化合物 於水中製成溶液或懸浮液。合適界面活性劑可包括如，例 如：羥基丙基纖維素。勻散液亦可於甘油、液態聚乙二醇 及其於油中之混合物中製備。此外，亦可包含防腐劑，以 防止微生物之有害生長。 適合注射用之本發明醫藥組合物包括無菌水性溶液或勻 散液。此外，組合物可呈無菌粉末’臨用前方製成此等無 菌注射用溶液或勻散液。所有情況下，最終可注射型式必 需為無菌，且必需為方便注射之有效流體。醫藥組合物必 需在製造與保存條件下安因企匕最好防腐對抗微生物， 如：細菌與真菌汙染。載劑可為包含例如：水、乙醇、丙 醇（例如：甘油、丙二醇與液態聚乙二醇）、植物油盥直人 /、 ^ % 口 適混合物之溶劑或勻散介質。 本發明醫藥組合物可呈適合局部投藥之型式如’例如： 氣霧劑、乳霜、油膏、洗液、細粉，等等。此外，組合物 可呈適合穿皮式裝置之型式。此等調配物可利用本發明式 157040.doc -221 - 201134828 i代表之化合物或其醫藥上可接受之鹽類，經由習知製法 製備》例如：乳霜或油膏製法為混合親水性材料與水，與 約5重量％至約1〇重量。/。化合物，製成所需堅實度之乳霜或 油膏。 本發明醬藥組合物可呈適合直腸投藥之型式，其中載劑 為固體。最好使混合物形成單位劑量检劑。合適載劑包括 可可奶油與其他相關技藝常用之材料。栓劑製法宜先混合 組合物與軟化或融化之載劑（群），然後冷卻及於模型中成 型。 除了上述載劑成份外，上述醫藥調配物若適當時，可包 括一種或多種其他載劑成份，如：稀釋劑、緩衝劑、調味 劑、結合劑、界面活性劑、稍化劑、潤滑劑、防腐劑(包 括抗氧化劑），等等。此外，可包括其他輔劑，以使調配 物與計畫接受者血液呈等張性。含式!化合物或其醫藥上 可接受之鹽類之組合物亦可呈粉末或液體濃縮型。 通常，劑量範圍在-天約〇〇1毫克/公斤至約15〇毫克/公 斤體重内即適用於> I用於〜療上述病症，或者每位患者每天約 〇·5毫克至約7克。例如：發炎、癌症、乾癣、過敏，氣喘、 免疫系統疾病與病症、中拖神經系統（CNS)疾病與病症之 有效治療法可每天每公斤體重投與約〇〇1 物，或每位患者每天約0.5毫克至約3.5克。 〇 f而，咸了解對任何特定患者之特定劑量將依多種因素 而定，包括年齡、體舌 、 藥時間、投藥途徑Γ、性別、膽食、投 、、排出速率、藥物組合與治療中之特定 157040.doc •222· 201134828 疾病之嚴重性。 生物分析法 本發明實例（式I化合物作為似胰島素生長因子-1受體 (IGF-1R)抑制劑之效力係採用活體外醫藥分析法證實。下 列分析法與其個別方法可採用根據本發明化合物進行。式 I化合物之活性可於活體内證實。 活禮命酪胺酸激酶分析法 式I化合物之IGF-1R抑制性可於酪胺酸激酶分析法中， 採用包含表現在Sf9細胞中之人類IGF-1R之細胞質激酶功 能部位之純化GST融合蛋白質證實。進行此分析法時，係 在預塗覆1微克/孔受質聚-麩胺酸-酪胺酸（比例4:1)之 Immulon-4 96-孔板（Thermo Labsystems)中，於激酶緩衝液 (50mM Hepes, pH 7.4, 125mM NaCl, 24 mM MgC^, 1 mM MnCl2, 1%甘油，200 μΜ Na3V04與2 mM DTT)中進行，最 終體積90微升包含1-100 nM(依專一性活性而定）。添加最 終濃度1〇〇 μΜ之ATP開始酵素反應。於室溫下培養30分鐘 後，分析板經2 mM咪唑緩衝生理食鹽水（含0.02% Tween-20)洗滌。 然後由 分析板 與已與 辣根過 氧化酶 （HRP)共軛之 抗填酸酿胺酸小白鼠抗體pY-20(Calbiochem)，依167毫微 克/毫升（於含3%牛血清白蛋白（BSA)、0.5% Tween-20與 200 μΜ NasVO4之磷酸鹽緩衝生理食鹽水（PBS)中稀釋）， 於室溫下培養2小時。經過3x250微升洗滌後，與1〇〇微升/ 孔ABTS (Kirkegaard & Perry Labs公司）於室溫下培養30分 鐘，檢測結合之抗磷酸酪胺酸抗體。添加100微升/孔1 〇/〇 157040.doc •223 - 201134828 SDS中止反應’採用分析板讀數機，於405/490 nm下讀取 隨磷酸酪胺酸變化之訊號。 所有實例均顯示IGF-1R之抑制作用。下列實例在生物分 析法中顯示抑制IGF-1R之效力與活性之IC5〇值低於50 μΜ 至低於50 ηΜ。較佳ICso值為低於5 μΜ。有利之IC5Q值為低 於1 μΜ。更有利之1(：5〇值為低於200 nM。甚至更佳1(：50值 為低於100 ηΜ。亦更有利之lC5〇值為低於50 ηΜ。 最佳實例可選擇性抑制IGF-1R。 以細胞為主之自體磷酸酪胺酸分析法 取穩定表現全長度人類IGF-1R之NIH 3T3細胞，以含 ΐχίο4個細胞/孔之〇.1毫升/孔杜氏最基本培養基（Dulbecc〇,s minimal essential medium)(DMEM)(其中補充1〇%胎牛血清 (FCS))，接種至96-孔板中《第2天時，培養基換成限制培 養基（含0.5% FCS之DMEM)2小時，並取化合物於1〇〇%二 甲亞砜（DMSO)稀釋，依六種最終濃度，以二重覆加至細 胞中（20、6.6、2.2、0.74、0.25與 0.082 μΜ)，於 37°C 下再 培養2小時。然後添加重組人類IGF-1(100毫微克/毫升）， 於37°C下15分鐘，然後排除培養基，細胞經PBS(鱗酸鹽緩 衝生理食鹽水）洗滌一次後，以冷TGH緩衝液（1% iriton_
100、10%甘油、50 mM HEPES[pH 7·4])(補充 150 mM
NaCl、1.5 mM MgCl、1 mM EDTA與新鮮蛋白酶與麟酸酶 抑制劑[10微克/毫升抗纖維蛋白溶酶肽、25微克/毫升抗蛋 白酶肽、1 mM苯基甲基續酿基氟化物（PMSF)與200 μΜ NasVO4])溶解細胞。取溶胞液移至已塗覆1〇毫微克/孔1(31?_ 157040.doc -224· 201134828 1R抗體（Calbiochem，Cat#GR3 1L)之 96 -孔 microlite2 分析板 (Corning CoStar #3922)中，於4°C 下培養一夜。以TGH 緩 衝液洗滌後，分析板與已與辣根過氧化酶（HRP)共軛之抗 構酸酪胺酸小白鼠單株抗體pY-2〇，於室溫下培養2小 時。然後添加Super Signal ELISA Femto最大敏感度受質 (Pierce公司），並於 Wallac Victor2 1420 Multilabel Counter 計數器上讀取化學發光度，檢測自體磷酸赂胺酸。採用 ExcelFit程式畫出化合物之ic50曲線。 較佳實例在以細胞為主之分析法中顯示IGF_丨R之抑制 性。下列實例顯示抑制IGF-1R之效力與活性之1(：5()值低於 50 μΜ，相對於胰島素受體之選擇性應在（但不限於}1_3〇 倍之範圍内。較佳IC5〇值為低於5 μΜ。更有利之IC50值為 低於1 μΜ。甚至更佳iC5〇值為低於200 nM。騰島素受體自 體磷酸酪胺酸分析法基本上係依據上述IGF_丨R之以細胞為 主之分析法進行’但改用胰島素（1〇 nM)作為活化配位 體，及改用騰島素受體抗體作為捕捉表現内因性人類胰島 素受體之HepG2細胞之抗體。 式I-AA化合物等於式I中\與X2=CIi，乂3與x5=n，及 X4、X6與X7 = C之化合物：
NH2 Q
157040.doc -225 - 201134828 實驗 反應圖1-反應圖43與其接績之實例與中間物係、用於說明 本發明化合物之合成法，但絕未限制本發明。此外，採用 下列縮寫.Me指甲基，Et指乙基，^或ίρΓ指異丙基，n_ Bu指正丁基，t-Bu指第三丁基，Ac指乙醯基，ph指苯基， 4C1-Ph 或（4Cl)Ph 指 4-氣笨基，4Me-Ph 或（4Me)Ph 指 4-甲基 苯基’（p-CH3〇)Ph指對甲氧基苯基，（p_N〇2)pt^對硝基 苯基，4Br-Ph 或（4Br)Ph 指 4-溴笨基，2-CF3-Ph 或（2CF3)Ph 才曰2-二氣甲基本基’ DMAP指4-(二甲基胺基）〇比咬，DCC指 1,3-二環己基碳化二亞胺，EDC指1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，HOBt指1-羥基苯并三唾， HOAt指1 -羥基-7-氮雜苯並三唑，TMP指四甲基六氫吡 0定，《-BuLi指正丁基裡，CDI指1，Γ-数基二η米t·坐，DEAD指 偶氮二羧酸二乙酯，PS-PPh3指聚苯乙烯三苯基膦，DIEA 指二異丙基乙基胺，DIAD指偶氮二羧酸二異丙酯，DBAD 指偶氮二羧酸二-第三丁酯，HPFC指高效急驟層析法，rt 或RT指室溫，min指分鐘，h指小時，Bn指苯甲基，及 LAH指氫化链鋁。 因此，下列為用於形成抑制IGF-1R之實例之中間化合 物0 本發明式I化合物與用於合成化合物之中間物可依據下 列方法合成。當製備如下列反應圖1所示式〗-aa化合物 時，採用方法A : 方法A : 157040.doc -226- 201134828 反應圖1
Ι-ΑΑ 其中Q1與R1如前述式I化合物中之定義β 式Ι-ΑΑ化合物之典型製法中，由式„化合物與氨於合適 /谷劑中反應。適用於上述製法之合適溶劑包括（但不限 於）：醚類，如：四氫呋喃（THF)、乙二醇二甲醚，等等， 等等；二甲基甲醯胺（DMF);二曱亞砜（DMS〇);乙腈；醇 類如.甲醇、乙知、異丙醇、三氣乙醇，等等；與氯化 ;谷;Μ ’如.一氯甲院（ch2ci2)或氣仿（chci3)。若需要時， 可使用此等溶劑之混合物，然而，較佳溶劑為異丙醇及 THF與異丙醇之混合物。上述製法可在約_78〇c至約12〇<>c 之溫度間進行。較佳者，該反應係於8〇〇c至約12〇(>c之間 進行。如上述製備本發明化合物之反應最好在密封之反應 瓶中進行，如，（但不限於）：厚壁之玻璃反應瓶或不銹鋼 帕爾彈形瓶（Parr b〇mb)。最好使用過量反應物氨。 反應圖1之式Π化合物係依據下列反應圖2所示製備； 反應圖2 157040.doc -227- 1 1 201134828
具TQ·與Ri如前述式I化合物 式II化合物之典型製法中，由式III中間物與P0C13，於 合適溶劑中，在合適反應溫度下反應。適用於上述製法之 合適溶劑包括（但不限於）：醚類，如：四氫呋喃（THF)、 乙二醇二甲醚，料；乙腈；與氣化溶劑，如：二氯甲烷 (CH2Cl2)或氣仿（CHCi3)。若f要時，㈣此等㈣之^ 物或不使用溶劑。較佳溶劑包括二氣甲燒與乙腈。上述反 應係在約1C；至約12Gt之溫度間進行1佳者， 係在20°C至約95。(：之間& # * . , * 〜 也览 間進仃。產生本發明化合物之上述反 較低Π㊉壓下進行’但若需要時，亦可採用較高壓或 質上，最好採用等莫耳量反應物，但若需要 時，亦可使用較高量或較低量。 反應圖2之式111化合物係依下列反應圖3製備： 反應圖3
Cl Q
Ν IV ΝΗ
其中 Q與R如前述式!化合物中之定義，與Α、〇Η、 157040.doc -228- 201134828 氧基或脫離基，如：氯或σ米β坐。 式HI化合物之典型製法中，由式IV化合物與式V化合物 於合適醯胺偶合條件下反應。合適條件包括（但不限於）： 以偶合劑，如：DCC或EDC，併用DMAp、H〇Bt、H〇At， 4等，處理式IV與V化合物（當A1：=〇H時）。適用於上述反 應之合適溶劑包括（但不限於）：醚類，如：四氫呋。南 (THF)、乙二醇二甲醚，等等；二甲基甲醯胺（DMF);二 甲亞砜（DMSO);乙腈；鹵化溶劑，如：氯仿或二氣曱 烧。若需要時’可使用此等溶劑之混合物，然而，較佳溶 劑為二氣甲烷與DMF。上述反應係在約0〇C至約8〇〇c之溫 度進行。較佳者，該反應係在約室溫下進行。製備本發明 化合物之上述反應最好在約常壓下進行，但若需要時，亦 可採用較高壓或較低壓。實質上，最好採用等莫耳量反應 物，但若需要時，亦可使用較高量或較低量。或者，由式 IV與V化合物（其中Ai=F、ci、Br、J)與鹼如：三乙基胺 或乙基二異丙基胺，等等，併用DMAp，等等反應。適用 於此製法之合適溶劑包括（但不限於）：醚類，如：四氫呋 喃（THF)、乙二醇二甲醚，等等；二曱基曱醯胺（dmf); —曱亞砜（DMSO);乙腈；鹵化溶劑，如：氣仿或二氯曱 烷。若需要時，可使用此等溶劑之混合物，然而，較佳溶 d為—氣曱烷。上述反應係於約-2〇β〇至約4〇。〇之溫度間 進行。較佳者，反應係在〇它至25 之間進行。產生本發 月化合物之上述反應最好在約常壓下進行，但若需要時， 亦可採用較高壓或較低壓。實質上，最好使用等莫耳量之 157040.doc -229- 201134828 式IV與V化合物（其中A〗=F、C1、Br、1}與鹼與低於化學纤 量之DMAP，但若需要時，亦可使用較高量或較 -里。此 外’其他適用於轉化式IV化合物形成式III化合物之合適反 應條件可參見Larock，R. C.之潯.敍夯猶#形法 ((Comprehensive Organic Transformations),第二版.
Wiley and Sons: New York，1999, pp 1941-1949。 反應圖3之式1V化合物係依下列反應圖4製備： 反應圖4
Cl Q1
VI
Cl Q1
下，在合適溶劑中反應。當A2=酞醯亞胺基時，合適條件 包括於合適溶劑中，以胼處理式V!化合物。適用於上述製 法之合適溶劑包括(但不限於）：醚類，如：四氫呋喃 ()6一醇一曱醚’等等；二甲基曱酿胺（膽F):二 甲亞硬（DMSO)，乙腈；_化溶劑，如：氣仿或二氣甲 烧；醇類溶劑，如：甲醇斑7舷 ^ ± ^ τ呼興乙醇。若需要時’可使用此等 溶劑之混合物，然而，較伟.、交為,*，ρ 1 圭/合劑為乙醇。上述反應係在約 〇°C至約80°C之溫度間谁弁 ^ 進仃°較佳者，該反應係在約221 下進行。產生本發明化人私 σ物之上述反應最好在約常壓下進 157040.doc -230- 201134828 v亍仁若需要時，亦可採用較高壓或較低壓。實質上 好才木用等莫耳量反應物，但若需要時，亦可使用較高旦武 較低ϊ。式VI形成IV之轉形反應中，若八2,時，則^ 相關技藝之人士咸了解可採用典型之疊氮化物還原條件 包括（但不限於）：pph3與水，或於金屬觸媒，如、广 在下進行氫化反應。 子 反應圖4之式VI化合物係依下列反應圖5製備： 反應圖5
其中Q1如前述式I化合物之定義，a2=酞醯亞胺基或N3。 式VI化合物之典型製法（當A2=酞醯亞胺基時）中，由式 vii化合物與酞醯亞胺，於典型之米茲諾（Mitsun〇bu)條件 下，於合適溶劑中，在合適反應物之存在下反應。適用於 上述製法之合適溶劑包括（但不限於）：醚類，如：四氮咬 喊（THF)、乙二醇二甲醚，等等；二曱基曱醯胺（DMf); 二曱亞砜（DMSO);乙腈（CH3CN);氣化溶劑，如：二氣甲 院（C^Ch)或氣仿（CHCh)。若需要時，可使用此等溶劑之 混合物，然而，較佳溶劑為THF。適用於上述製法之合適 反應物包括（但不限於）：三苯基膦，等等與偶氮二叛酸醋 (DIAD、DEAD、DBAD)。較佳反應物為三苯基膦或與樹 脂結合之三苯基膦（PS-PPh3)與DIAD。上述反應可在約 157040.doc -231 · 201134828 -78 C至約1 〇〇 C之溫度間進行。較佳者，反應係在約22〇c 下進行。產生本發明化合物之上述反應最好在約常壓下進 行’但若需要時’亦可採用較高壓或較低壓。實質上，最 好採用等莫耳量反應物，但若需要時，亦可使用較高量或 較低量。通常’每當量式νπ化合物使用一當量或微過量 (1 · 1當量）之三苯基膦、DIAD與酞醯亞胺。此外，可由式 VII 化合物與 Ts20、Ms20、Tf20、TsCl、MsCl 或 S0C12 反 應’其中轉化羥基形成脫離基，如：其各曱苯磺酸根、曱 續酸根、三氟曱磺酸根或鹵素，如：氣，然後續與胺同等 物，如：NH(Boc)2、酞醯亞胺、酞醯亞胺化鉀或疊氮化鈉 反應。胺同等物係依已知方法轉化，如：於酸性條件下 (NH(Boc)2)，與胼（酞醯亞胺）反應（如反應圖4所示），或與 三苯基膦/水（疊氮化物）反應，產生所需胺，如反應圖4所 示0 反應圖5之式VII化合物係由醛(^-CHO與2-氣吡畊VIII， 依下列反應圖6所示反應製備： 反應圖6
其中Q1如前述式I化合物之定義： 式VII化合物之典型製法中，由式VIH化合物於合適反應 條件下’在合適溶劑中，與式Q^CHO化合物反應。合適 157040.doc -232- 201134828 條件包括（但不限於）.以驗’如：四甲基六氫Π比。定化鐘 (Li-TMP)處理式VIII化合物’然後以式Qi-CHO化合物處 理。四曱基六氫吡啶化鋰之製法可由四甲基六氫吡啶與正 丁基鋰，於-78°C下反應’並回升至〇它^適用於上述製法 之合適溶劑包括（但不限於）：醚類，如：四氫咬〇南 (THF)、乙二醇二甲醚，等等。若必須時，可添加極性溶 劑，如：六甲基磷醯胺（HMPA)、1，3-二曱基-3,4,5,6-四氫_ 2(1/ί)-嘧啶酮（DMPU)，等等。若需要時，可使用此等溶劑 之混合物，然而，較佳溶劑為THF。上述反應可在約—8〇 C至約20。(：之溫度間進行。較佳者，該反應係在_78它至〇 C下進行。產生本發明化合物之上述反應最好在約常壓下 進行，但若需要時，亦可採用較高壓或較低壓。實質上， 最好採用等莫耳量反應物，但若需要時，亦可使用較高量 或較低量。 本發明式I化合物及用於合成此化合物之中間物係依據 下列方法製備。當由式PAAA化合物製備式化合物 時’採用方法AA ’如下列反應圖7所示： 方法AA: 反應圖7
157040.doc •233 · 201134828 其中Q1與R1如前述式^匕合物中之定義，a11=齒素， 如：^、价或！，與B(〇R)2=合適二羥硼酸/醋。 式以八化合物之典型製法中’係由式卜aaa化合物與合 適二羥硼酸/醋（Q^-BiOR)2)，於合適溶劑中，經由典型之 鈴木（Suzuki)偶合反應法反應。適用於上述製法之合適溶 劑包括（但不限於）：_類’如：四氫W(thf)、乙二醇 二甲H烧、二甲氧乙烧，等等；二甲基甲醯胺 (DMF);二甲亞颯_S0);乙腈；醇類，如：曱醇、乙 醇、異丙醇、三敗乙醇，等等；與氣化溶劑，如：二氣甲 _Η2α2)或氣仿需要時，可使用此等溶劑之 混合物，$而，較佳溶㈣二甲氧乙院/水。上述反應係 在約-肌至約⑽之溫度下進行。較佳者，該反應係在 60t至約HHTC之溫度間進行。產生本發明化合物之上述 反應最好在約常壓下進行’但若需要時，亦可採用較高壓 或較低壓。實質上’最好採用等莫耳量反應物，但若需要 時，亦可使用較高量或較低量。 習此相關技藝之人士咸了解，可採用替代法，由 製備式I-AA化合物。例如：可由式卜八从化合物與合適有 機錫試劑Q^SnBu3，等等，於合適溶劑中，經由典型之史 迪爾（Stille)偶合反應法反應。 反應圖7之式Ι-AAA化合物係依下列反應圖8製備： 反應圖8 157040.doc •234· 201134828
其中Rl如前述式I化合物之定義’ An=鹵素，如：α Br或 I。 式Ι-AAA化合物之典型製法中，由式π_ζ化合物與氨， 於合適溶劑中反應。適用於上述製法之合適溶劑包括(但 =限於）·醚類，如：四氫呋喃（THF)、乙二醇二曱醚，等 等，一甲基甲醯胺（DMF);二甲亞砜（DMS〇);乙腈；醇 類’如.甲醇、乙醇、異丙醇、三氟乙醇，等等；與氣化 /合劑，如·二氣甲烷（CHAU)或氣仿（CHCh)。若需要時， 可使用此等溶劑之混合物，然而，較佳溶劑為異丙醇及 THF與異丙醇之混合物。上述反應係在約_78°c至約12〇«c 之孤度間進行。較佳者，該反應係在80°C至約120°C之溫 度間進仃。產生本發明化合物之上述反應最好在密封之反 應瓶中進行，如（但不限於广厚壁之玻璃反應瓶或不銹鋼 帕爾彈形瓶（Parr bomb)。最好使用過量氨反應物。 反應圖8之式ΐι_Ζ化合物係依下列反應圖9製備： 反應圖9
157040.doc -235 - 201134828 其中R如前述式！化合物之定義，八11=鹵素，如：cl、 Br 或 I 〇 式Π-ζ化合物之典型製法中，由中間物III-Z轉化成式Π-ζ化合物。使用p〇c丨3，於合適溶劑中，在合適反應溫度 下處理式III-Z中間物。適用於上述製法之合適溶劑包括 (但不限於）：醚類，如：四氫呋喃（THF)、乙二醇二曱 醚，等等，乙腈；與氣化溶劑，如：二氣甲烷（CH2c丨2)或 氯仿（CHCU)。若需要時’可使用此等溶劑之混合物。較 佳溶劑包括二氣甲烷與乙腈。上述反應係在約_78。〇至約 120°C之溫度間進行。較佳者，該反應係在2〇〇c至約95勺 之溫度間進行。產生本發明化合物之上述反應最好在約常 壓下進行，但若需要時，亦可採用較高壓或較低壓。實質 上’最好採用等莫耳量反應物，但若需要時，亦可使用較 高量或較低量。式III-Z化合物轉化成II-Z，化合物之反應 中’可使用之合適鹵化劑為（但不限於）：Br2、I2、ci2、#-氣號站醯亞胺、溴琥珀醯亞胺或λγ·碘琥珀醯亞胺。較佳 鹵化劑為iV-碘琥珀醯亞胺。適用於上述製法之合適溶劑包 括（但不限於）：醚類，如：四氫呋喃（THF)、乙二醇二甲 喊’等等；二曱基曱醯胺（DMF);二甲亞砜（DMS〇);乙 腈；醇類’如：甲醇、乙醇、異丙醇、三氟乙醇，等等； 與氣化溶劑，如：二氣曱烷（C^Ch)或氣仿（CHCI3)。若需 要時’可使用此等溶劑之混合物，然而，較佳溶劑為 DMF。上述反應係在約-78t至約120°C之溫度間進行。較 佳者，該反應係在40°C至約75°C之溫度間進行《產生本發 I57040.doc -236- 201134828 明化合物之上述反應最好在約常壓下進行，但若需要時， 亦可採用較高壓或較低壓。實質上，最好採用等莫耳量反 應物，但若需要時，亦可使用較高量或較低量。 反應圖9之式Πΐ_Ζ化合物係依下列反應圖1〇製備： 反應圖10
其中R1如前述式I化合物之定義，A1=0H 離基’如：氯或咪《•坐。 烷氧基或脫 式ΙΠ-Ζ化合物之典型製法中，由式Iv_z化合物與式乂化 合物，於合適醯胺偶合條件下反應。合適料包括（但不 限於）：以偶合劑，如：DCC或EDC，併用DMAp、H〇Bt、 H〇At，等等處理式IV-z與V化合物（當V=0H時）。適用於 上述製法之合適溶劑包括（但不限於）：醚類，如：四氫呋 喃（THF)、乙二醇二曱醚，等等；二甲基甲醯胺（dmf); 一甲亞硬（DMSO);乙腈；鹵化溶劑，如：氣仿或二氣甲 烷。若需要時，可使用此等溶劑之混合物，然巾，較佳溶 劑為二氣曱烷。上述反應係在約〇〇C至約8〇乞之溫度間進 行❶較佳者，該反應係在約22t之溫度下進行。產生本發 明化合物之上述反應最好在約常壓下進行，但若需要時， 亦可採用較高壓或較低壓。實質上，最好採用等莫耳量反 157040.doc -237- 201134828
應物’但若f要時’亦可使用較高量或較低h此外，若 式IV-Z化合物為鹽或雙鹽時，需要合適鹼，且包括（但不 ;) 異丙基乙基胺或三乙基胺。或者，由式IV-Z與V 化合物（其中AUF、C卜Br、D與鹼，如：三乙基胺或乙基 二異丙基胺，等等，併用DMAp，等等反應。適用於此製 法之合適溶劑包括（但不限於）：醚類，如：四氫呋喃 (THF)、乙二醇二曱醚，等等；二曱基甲醯胺（DMF);二 曱亞颯（DMSO);乙腈；鹵化溶劑’如：氣仿或二氯曱 烧。若需要時，可使用此等溶劑之混合物，然而，較佳溶 劑為二氯曱烷。上述反應係在約—2〇〇c至約4〇〇c之溫度間 進行。較佳者’該反應係在〇°C至25«>c之溫度間進行。產 生本發明化合物之上述反應最好在約常壓下進行，但若需 要時’亦可採用較高壓或較低壓。實質上，最好使用等莫 耳量之式IV-Z與V化合物（其中Ai=F、CM、Br、I)與鹼，及 低於化學計量之DMAP ’但若需要時，亦可使用較高量或 較低量。此外’其他適合轉化胺（式IV-Z化合物）形成酼胺 (式III-Z化合物）之合適反應條件可參見Larock，R. C.之濘 級有機轉形法（Comprehensive Organic Transformations)，第 二版.；Wiley and Sons: New York，1999，ρρ 1941-1949 〇 反應圖10之式IV-Z化合物係依下列反應圖11製備： 反應圖11 157040.doc •238- 201134828
Cl
νι-ζ
Cl
nh2 其中A2為酞醯亞胺基或N3。 典型之式IV-Z化合物製法中，由式νι_Ζκ合物於合適反 應條件下，在合適溶劑中反應。當酞醯亞胺基時，合 適條件包括由化合物，使用胼，於合適溶劑中處 理。適用於上述製法之合適溶劑包括（但不限於） 如·四氫呋喃（THF)、乙二醇二曱醚，等等；二甲基甲醯 胺（膽F广二甲亞職（DMS〇);乙腈；_化溶劑，如：氯仿 或二氣甲烧；醇類溶劑’如：甲醇與乙醇。若需要時，可 使用此等溶劑之混合物’然而’較佳溶劑為乙醇。上述反 應係在約(TC至約8(rc之溫度間進行。較佳者，該反應係 在約22°c之溫度下進行。產生本發明化合物之上述反應 最好在約常壓下進行’但若需要時，亦可採用較高壓或較 低屋。實質上’最好採用等莫耳量反應物，但若， 亦可使用較高量或較低量。 ’ 反應圖11之式vi-ζ化合物係依下列反應圖12製備： 反應圖12 157040.doc
CI
VII-2
CI
νι-ζ •239- 201134828 其中A2=酞醯亞胺基或N3。 式VI-Z化合物之典型製法中（當a2=酞醯亞胺基時），由式 νπ_ζ化合物與酞醯亞胺，於典型之米兹諾（Mitsun〇bu)條 件下，於合適溶劑中，在合適反應物之存在下反應。適用 於上述製法之合適溶劑包括（但不限於）：醚類，如：四氫 呋喃（THF)、乙二醇二甲醚，等等；二曱基曱醯胺 (DMF);二甲亞砜（DMSO);乙腈（Ch3CN);氣化溶劑， 如.一氣曱院（CH2C12)或氣仿（CHCI3)。若需要時，可使 用此等溶劑之混合物，然而，較佳溶劑為THF。適用於上 述製法之合適反應物包括（但不限於）：三苯基膦，等等與 偶氮二羧酸酯（DIAD、DEAD、DBAD)。較佳反應物為三 苯基膦或與樹脂結合之三苯基膦diad ^上述 反應可在約-78°C至約100。(：之溫度間進行。較佳者，該反 應係在約22 C之溫度間進行。產生本發明化合物之上述反 應最好在約常壓下進行，但若需要時，亦可採用較高壓或 較低壓。貫質上’最好採用等莫耳量反應物，但若需要 時’亦可使用較高量或較低量。通常，每當量式νπ_ζ化 合物使用1.0或1.1當量三苯基膦DIAD及酞醯亞胺。此外， 可由式 VII-Z化合物與 Ts20、Ms20、Tf20、TsCl、MsCl 或 SOCh反應，其中轉化羥基形成脫離基，如：其各甲苯磺 酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根或鹵素，如：氯，然後續 與胺同等物’如：NH(Boc)2、酞醯亞胺、酞醯亞胺化鉀或 疊氮化鈉反應。胺同等物係依已知方法轉化，如：於酸性 條件下（NH(Boc)2) ’與肼（酞醯亞胺）反應（如反應圖4所 157040.doc -240· 201134828 示）’或與三苯基膦/水（疊氣化物）反應，.產生所需胺，如 反應圖4所示。 反應圖12之式VII-Z化合物係由2-氯吡畊VIII依反應圖13 所示製備： 反應圖13
VIII VII-Z VII-Z化合物之典型製法中，由式VIII化合物於合適反應 條件下，在合適溶劑中反應。合適反應條件包括（但不限 於）：以鹼，如：四曱基六氫吡啶化鋰（Li_TMP)處理式VIII 化合物，然後以含羰基同等物之試劑處理後，以合適還原 劑處理。四甲基六氫吡啶化鋰之製法可由四甲基六氫吡啶 與正丁基鋰，於-78t下反應，並回升至〇它^適用於上述 製法之合適溶劑包括（但不限於）：醚類，如：四氫呋喃 (THF)、乙二醇二曱謎，等等。若必要時，可添加極性溶 劑，如：六甲基鱗酿胺（HMPA)、二甲基_3,4,5,6四氣· 2⑽-1定酮（DMPU)，等等。若需要時，可使用此等溶劑 之混合物，然而，較佳溶劑為THFe合適羰基同等物試劑 包括(但不限於)：甲醯胺，如：咖，或合適之氣甲酸醋， 如：氣甲酸甲醋或乙自旨。添加合適之幾基同等物試劑後， 若在反應中添加極性質子性溶劑如（但不限於}:甲醇或乙 醇後，則时料錢如：—化鈉處理。上述反庫可在 157040.doc •241 - 201134828 約-8〇t；至約抓之溫度間進行。較佳者，該反應系在j °cwc下進行。產生本發明化合物之上述反應最好在約 常磨下進行’但若需要時’亦可採用較高壓或較低壓。實 質上’最好採用等莫耳量反應物，但Μ要時，亦可使用 較高量或較低量。 反應圖6之式X-Z(Q1-CH0)化合物係依下列反應圖14製 備： 反應圖1 4
Q1-CH3--- Q1-CHO ΙΧ-Ζ Χ-2 其中Q1如前述式ι化合物之定義。 式X-Z(Q】-CHO)化合物之典型製法中，由式IXz(Ql_ CH3)化合物與合適氧化劑，於合適反應條件下反應。合適 氧化劑包括（但不限於）：二氧化硒，適合上述製法之合適 反應條件包括（但不限於）：由二氧化硒與sIX Z(Ql_cH3) 物之在σ物，於無溶劑下或於合適溶劑中如（但不限 於）.氯苯或環丁砜中反應。上述反應可在約12(rc至約 180 C之溫度間進行。較佳者，該反應係在15(rc至165〇c 之'瓜度間進行。產生本發明化合物之上述反應最好在約常 壓下進行’但若需要時，亦可採用較高壓或較低壓。較佳 者係使用1 — 1.5當量二氧化硒。但若需要時，亦可使用 較尚量或較低量。或者，先由式ΙΧ-Ζ((^-(：Η3)化合物與鹵 化劑及自由基引發劑，於合適反應條件下，於合適溶劑中 反應產生式C^-CHa-Hal化合物（其中Hal=Cl或Br)，其再 157040.doc •242- 201134828 與DMSO及鹼’於合適反應條件下反應，產生式Xz(Ql_ CHO)化合物。合適鹵化劑包括（但不限於）：溴、漠琥珀 醯亞胺與氣。最好使用溴琥珀醯亞胺。合適自由基引發 劑包括（但不限於）：2,2，·偶氮雙異丁腈（AIBN)與UV光。最 好使用AIBN。最好使用四氯化碳作為鹵化步驟之溶劑， 但亦可添加其他鹵化溶劑。鹵化反應可在約6〇〇C至約1 〇〇 C之溫度間進行。較佳者’該反應係在約80它之溫度下進 行。合適驗類包括（但不限於）：碳酸氫鈉、磷酸二氫鈉、 磷酸氫二鈉與三甲基吡啶。最好使用碳酸氫鈉。最好使用 DMSO作為溶劑’但亦可添加其他溶劑。第二步驟可在約 40 C至約140 C之溫度間進行。較佳者，該反應係在約9〇 C之溫度間進行。此外，其他適合轉化qi_Ch3成Qi_CH〇 之反應條件可參見Larock，R. C.之高級有機轉形法 [Comprehensive Organic Transformations),第二版·，WiAQy and Sons : New York, 1999, pp 1205-1207與 1222-1224。 反應圖14之式ιχ·ΖΑ化合物（式仏冗化合物中Xi6=n，χΐ4 與X15=C-EU，χη—χ13=Ν或c_En)係依下列反應圖15製備： 反應圖15
IX-ZA 157040.doc •243 · 201134828 其中Hal=a、ΒΓ或I;與E11與Gi如前述式！化合物中之a 義。 义 式IX-ZA化合物之典型製法中，由式χι_ζ化合物與有機 鋰試劑Li-G1或格林納式劑Hal-Mg—G1 ’於合適溶劑中反 應，產生式XII-Z化合物，然後再與氧化劑，於合適溶劑 中反應。適用於上述製法第一步驟之合適溶劑包括（但不 限於）：醚類，如：四氫呋喃（THF)、乙二醇二甲醚，等 等。若需要時，可使用此等溶劑之混合物，然而，較佳溶 劑為THF。上述反應可在約_6〇t至約66t之溫度間進 行。較佳者，该反應係在約〇至約25 °c之溫度間進行。 合適氧化劑包括（但不限於）：空氣、硫與2,3_二氣_5,6_二 氰基-1，4-苯并醌（DDQ)。較佳氧化劑為空氣與DDQ。適合 此製法之溶劑包括（但不限於广酯類，如：乙酸乙酯，醚 類，如：THF，芳香系溶劑，如：甲苯。此製法可在約〇 °C至所使用溶劑之回流溫度間進行。較佳者，該反應係在 約20 C至约25 C之溫度間進行。或者，式χΙΙ Ζ化合物或 式ΧΙΙ-Ζ與ΙΧ-ΖΑ化合物之混合物可直接依反應圖μ所示製 法反應，產生式Χ-Ζ((^-(：ΗΟ)化合物。 反應圖7之式Χΐν-Ζ((^-Β(ΟΚ_)2)化合物係依下列反應圖 16製備： 反應圖16
Q1-A”1 XIII-Z Q1-B(〇r) XIV-2 157040.doc -244- 201134828 其中Q如剛述式I化合物之定義，A" i=〇Tf或鹵素， 如：Cl、Br或I ’ B(OR)2 =合適二羥侧酸/醋。 式Χΐν-Ζ((^-Β(ΟΙΙ)2)化合物之典型製法中，由式χπι· 化合物與合適之金屬觸媒及合適之二羥硼酸化 劑，於合適反應條件下反應。合適金屬觸媒包括（但不限 於）：在1，3-雙（2,6-二異丙基苯基）咪唑啉鏘氣化物存在下 之Pd(OAc)2。合適二羥硼酸化劑包括（但不限於）：雙（四甲 基乙二醯）二硼。適合上述製法之合適反應條件包括（但不 限於）：由含Pd(OAc)2、1，3-雙（2,6_二異丙基苯基）咪唑啉 鏽氯化物、KOAc與雙（四f基乙二醇）甲硼烷之混合物，於 合適溶劑中（如，但不限於：THF)加熱。上述反應可在約 20 C至約l〇〇°C之溫度間進行。較佳者，該反應係在6(rc 至80oC之溫度間進行。產生本發明化合物之上述反應最好 在約常壓下進行，但若需要時，亦可採用較高壓或較低 壓。最好使用2-3當量KOAc，1-1_5當量雙（四甲基乙二醇） 甲硼烷，0.03-1當量卩(1(〇八(：)2與0.09-3當量1，3-雙（2,6-二異 丙基笨基）咪吐琳銪氯化物，但若需要時，亦可使用較高 里或較低量。此外，其他可轉化Ql_Alll形成q1_b(〇r)2之 合適反應條件可參見涉及多種Ql_Am或芳基/雜芳基齒化 物與多種條件之文獻（Bi〇0ganic & Medicinal Chemistry Letters, 2003, 12(22), 4001 ； Biooganic & Medicinal
Chemistry Letters, 2003, 13(18), 3059 ； Chemical
Communications (英國劍橋），2〇〇3，23，2924; Synthesis， 2002，17，2503 ; Angewandte Chemie，國際版.，2002, 157040.doc •245- 201134828 41(16), 3056 ； Journal of the American Chemical Society, 2002, 124(3), 390 ； Organic Letters, 2002, 4(4), 541 ； Tetrahedron, 2001, 57(49), 9813 ； Journal of Organic
Chemistry, 2000, 65(1), 164 ； Journal of Organic
Chemistry, 1997, 62(19), 6458 ； Journal of Organometallic
Chemistry, 1983，259(3)，269)。有時候，式 XIII-ZCQ1- A11丨）與XIV-Z(Q】-B(OR)2)化合物可自商品取得或依據文獻 中之方法製得。若此兩種方式均不可行時’式XIII_Z(Q 一 A1 u)與Χΐν-Ζ((^-Β(〇Κ)2)化合物即可經由本文實驗一節中 說明之方法合成° 有時候本文中所說明化合物中之Rl與Ql包含之官能基可* 進一步處理。習此相關技藝之人士咸了解’官能基之處理 法可採用關鍵性中間物或後段反應之化合物進行°此等官 能基轉形法舉例說明於下列反應圖17-27及實驗一節中’ 但絕未限制此等轉形法之範圍。此外’反應圖17-27所禾 之化學亦可用於J-AAA、Π·Ζ與Π-Ζ，化合物。 式Ι-A化合物（式Ι-ΑΑ化合物，其中Rl=Z—CONr2r3)係 依下列反應圖丨7製備： 反應圖17 157040.doc • 246- 201134828
Cl η1
OA
其中Q1、R2與R3如前述式I化合物中之定義，A3 =氫或烷 基，如：曱基或乙基。 式Ι-A化合物之典型製法中，當a3 =烷基，R2與R3均為Η 時’由式Π-A化合物（式π化合物，其中Ri=Z—c〇2A3)與 銨’於合適溶劑中反應，產生式I-A化合物》適用於上述 製法之合適溶劑包括（但不限於）：醚類，如：四氫呋喃 (THF)、乙二醇二曱醚，等等；二甲基甲醯胺（DMF);二 甲亞颯（DMSO);乙腈；醇類，如：曱醇、乙醇、異丙 醇、二氟乙醇’等等；與氣化溶劑，如：二氣曱烷 (CHaCh)或氯仿（CHCI3)。若需要時，可使用此等溶劑之混 合物，然而，較佳溶劑為異丙醇及異丙醇/THF混合物。上 述反應係在約-78。0：至約120。(：之溫度間進行。較佳者，該 反應係在啊至約12Gt；之溫度間進行4生本發明化: 物之上述反應最好在約常壓下進行，但若需要時，亦可採 用較高壓或較低壓。實質上，最好採 用寺莫耳量反應物， 但若需要時，亦可使用較高量或較 人干乂他量。此外，式j_A化 合物之典型製法中’由式„_A化合物（當a3=h)與腿2汉3反 應’然後與氨，於合適溶劑中反鹿，a " 虽Α 時，採用說 157040.doc •247· 201134828 明於反應圖3之典型偶合法（以S0C12或草醯氯處理後，與 HNR2R3反應或以EDC或DCC，併用DMAP、HOBT或 HOAt，等等處理c〇2H與HNR2R3，轉化C02H形成COC1)， 使羧酸轉形成醯胺。當a3=烷基，如：甲基或乙基時，以 A1(NR2R3)處理酯，使c〇2A3轉化成CO(NR2R3)。隨後以氨 處理，產生式Ι-A化合物。 式Ι-A'化合物（式I-AA化合物，其中Rkz—C02A3)與I-A，， 化合物（式I-AA化合物，其中rLz—C02H)係依下列反應圖 18製備： 反應圖1 8
其中Q1如前述式I化合物之定義，A3==烷基，如：甲基或 乙基。 式Ι-A’化合物之典型製法中，由式„_A化合物與氨，於 合適溶劑中反應。適用於上述製法之合適溶劑包括（但不 限於）：醚類，如：四氫呋喃（THF)、乙二醇二曱醚，等 等；二甲基曱醯胺（DMF);二甲亞颯（DMS〇);乙腈；醇 類，如：甲醇、乙醇、異丙醇、三氟乙醇，”；與氣化 157040.doc -248· 201134828 溶劑’如··二氣M (CH2Cl2)或氯仿（CHCl3卜若需要時， 可使用此等溶劑之混合物，然而，較佳溶劑為異丙醇。上 述反應係在約㈣至約12(rc之溫度間進行。較佳者，該 反應係在loot至約12(rc之溫度間進行。產生本發明化合 物之上述反應最好在約常遷下進行，但若需要時，亦可: 用較高壓或較低壓。大多數情況τ，反應係在密封管令進 行。實質上，最好採用等莫耳量反應物，但若需要時，亦 可使用較高量或較低量。典型地，係使用過量氨，且追蹤 該反應，以確保氨與酯部份基團之加成反應不會發生至顯 著程度。此外，式化合物之典型製法中，由式，化 合物於典型息化條件下反應，如：使用NaOH，於 THF/H2〇/Me〇H中進行。適用於上述製法之合適溶劑包括 (但不限於”醚類，如：四氫吱喃(THF)、〔二醇二甲 謎等等甲基曱醢胺⑴MF);二甲亞礙（腿扣）；乙 腈—醇類如·甲醇、乙醇、異丙醇、三氟乙醇’等等； ”氯化冷劑，如.二氣甲烷（CJ^C〗2)或氯仿（CHC】3)。若需 要時’可使用此等溶劑之混合物，然巾，較佳溶 ™F/H2〇/Me〇Hu合物。上述反應係、在約至約⑵ C之/皿度間進行。較佳者，該反應係在室溫至約6代之溫 度間進仃。產生本發明化合物之上述反應最好在約常壓下 進仃’但若需要時’亦可採用較高壓或較低壓。實質上， 最好採用等莫耳量反應物，但若需要時，亦可使用較高量 或較低量。 式ΠΒ化合物（式π化合物，其中r1=z—cH2〇H)與IB化 157040.doc •249· 201134828 合物（式Ι-ΛΑ化合物，其中R1=Z—ch2〇H)係依下列反應圖 19製備： 反應圖19
其中Q1如前述式I化合物之定義，a3=氫或烷基，如：甲 基或乙基。 式I-B化合物之典型製法中，由式ΠΑ化合物經合適還原 劑，如.氫化鋰鋁，於合適溶劑，如：THF中處理，產生 式Π-Β化合物。適用於上述製法之合適溶劑包括（但不限 於广醚類，如：四氫呋喃（THF)、乙二醇二甲醚，等等； 一甲基甲醢胺(DMF),二甲亞砜(DMS〇”乙冑；醇類， 如：甲醇、乙醇、異丙醇、三氟乙醇，等等；與氣化溶 劑’如：二氣甲烧（叫叫或氣仿（CHci3)。若需要時， 可使用此等溶劑之混合物。較佳溶劑為™F。上述反應係 在約-78°C至約120°C之，田疮„/ /皿度間進行。較佳者，該反 〇C至約5GC之溫度間進行。產生本發明化合物之上述反 應最好在約常壓下進行 較低塵。實質上，最好採用二要時，亦可採用較高壓或 時’亦可使用較高量或較低量，，由式_:合= 157040.doc -250· 201134828 前述氨解條件下處理（使用氨，於異丙醇中，在密封管 中，於120°C之溫度下進行），產生式化合物。 式II-C化合物（式II化合物，其中r1=z_ch2a4)、II-D化合 物（式II化合物，其中Ri=Z_CH2A5(R2)(R3)d)、I-B化合物（式 I-AA化合物’其中rLz-CHsOH)與Ι-C化合物（式I-AA化合 物’其中係依下列反應圖2〇製備： 反應圖20
其中Q1、R2與R3如前述式I化合物中之定義；A4=合適脫 離基，如：OTs、OMs、OTf或鹵基，如：氣、溴或碘； d=0 或 1 ;與 Α5=Ν、Ο 或 S。 式Ι-C化合物之典型製法中’由式n_Bt合物與3〇〇丨2或 157040.doc -251 - 201134828
Ts20、Ms20、Tf20反應’轉化式II-Β化合物之羥基成合適 脫離基A4，如：Cl或OTs、OMs或OTf，產生式ΙΙ-C化合 物。式II-C化合物與HA5(R2)(R3)d反應，產生式n_D化合 物《隨後，由式II-D化合物，於前述氨解條件下反應，產 生式Ι-C化合物。此外，式II-Β化合物可依前述反應圖19之 說明，轉化成式I-B化合物。進一步依前述式Π-Β化合物轉 化成式ΙΙ-C化合物之條件，轉化式I-B化合物形成式Ι-C化 合物，然後轉化式ΙΙ-C化合物形成式II-D化合物（淨轉化〇H 形成A5(R2)(R3)d)。可進一步由式Π-Β化合物經多種不同烷 化劑處理，或使用苯酚，經由米茲諾（Mitsunobu)反應，直 接轉化式II-Β化合物形成式II-D化合物，產生式II-D化合 物（式II化合物，其中R1==CH2-Z-A5(R2)(R3)d)，其中A5 = 〇, d=0與R2 =烧基或芳基）。 式Ι-C1化合物（式I-AA化合物，其中RkZ—CH2—A2)、ΙΟ•’化合物 （式 I-AA化合物 ’其中R1=Z—CH2—NH2)與 I-C，’， 化合物（式I-AA化合物，其中R1=Z—CH2—N(R2)(R3))係依 下列反應圖21製備： 反應圖21
157040.doc -252- 201134828 其中Q1，R2與R3如前述式1化合物中之定義，A2=g大醯亞 胺基或N3。 式I -C，、Ι-C'，與I-CM’化合物之典型製法中，依反應圖5 中轉化式VII化合物形成式VI化合物之方法，使式i_b化合 物之羥基轉化成A2，式Ι-C1化合物於反應圖4說明之條件下 反應，產生式Ι-C"化合物。式Ι-C"化合物與（但不限於）： 多種烧化劑、還原性胺化條件下之多種链/酮、多種醯化 劑（如：乙酸酐、苯甲醯基氣）、或與羧酸（於EDC或DCC與 HOBT或HOAT之存在下）、或與績酸化劑，如：Ts2〇或 MeSC^Cl反應產生式Ι-C’"化合物。例如：式i_c'"化合物之 典型製法中，可由式Ι-C"化合物經合適醯化劑，於合適鹼 之存在下，在合適溶劑中處理。適用於上述製法之合適溶 劑包括（但不限於）：醚類，如：四氫呋喃（thf)、乙二醇 一甲醚，等等，與氯化溶劑，如：二氣曱烷（CH2Cl2)或氣 仿（CHCl3)。若需要時，可使用此等溶劑之混合物，然 而’較佳溶劑為氯仿。適用於上述製法之驗類包括（但不 限於）：三烧基胺，如：二異丙基乙基胺、三乙基胺或與 樹脂結合之三院基胺類，如：ps_:EA。較佳驗為ps_二 EA。右合適酿化劑為7々 知為乙S文酐時’可使該式Ι-C"化合物轉化 成式Ι-C…化合物（盆φρ2 一 T h 3 u、中R =11與尺3：^〇(：^)。上述反應係在 約-78 c 至約 120°c 之、、0 * B曰、h _ 。 '凰又間進行。較佳者’該反應係在〇 C至約20°C之溫度間推 最好在約常壓下進行，：:=發明化合物之上述反應 低壓。實質上，最好採=::二:採用較高_ 用4莫耳I反應物，但若需要時， 157040.doc -253 - 201134828 亦可使用較兩量或較低量。 式Ι-D化合物（式I-AA化合物，其中1^=((：112)11_22_11與2：2 為包含與Η連接之氮原子之雜環基環）與μΕ(式ΐΑΑ化合 物’其中R丨=(CH2)n-ZM^’Z、包含與…連接之氮原子之 雜環基環）係依下列反應圖22製備： 反應圖22
其中Q與R2如前述式I化合物中之定義，〇"&為c(=〇)A6 或C02A6，n=0-5與A6=烷基、芳基或芳烷基。 式Ι-E化合物之典型製法中，由式Π_Ε化合物經可轉化 N-G99a形成N-H之合適試劑處理，產生式化合物。例 如：由式Π-E化合物（當G"a為c〇2Bn)於前述氨解條件下處 理後，以濃HC1與合適鹼性操作法處理，產生式化合 物。式Ι-D化合物可經多種條件處理，包括（但不限於）：還 原性胺化法、烷化法與芳（雜芳基）化法與醯化法，產生醯 胺、脲、胍、胺甲酸酯、硫代胺甲酸酯、磺醯胺與多種經 取代之氮加合物，使NH淨轉化成NR2。 式II-G化合物（式π化合物，其中Ri=z3一〇Η)、Π_Η化合 物（式II化合物，其中化合物（式 I57〇4〇,d〇c -254- 201134828 反應圖23
其中Q1、R2與R3如前述式I化合物中之定義；d=〇或1 ; 與 α5=Ν、〇 或 s。
式I-F與I-G化合物之典型製法中，進行下列轉形法：由 式II-F化合物與合適還原劑，於合適溶劑中，如：使用氫 硼化鈉，於甲醇中反應，產生式II-G化合物。式〗〗々化合 物再依前述氨解條件，產生式I-F化合物。此外，由式h_f 化合物與多種胺類，於還原性胺化條件下反應（NaBH3CN 或 NaBH(OAc)3 與 HA5(R2)(R3)d，其中 d=0，a5=N，R2 與 R3 如前述式I化合物之說明）’產生式II_H化合物，其中d=〇， 157040. doc - 255 · 201134828 A5=N ’ R2與R3如前述式I化合物之說明。隨後由式^^化 合物（式II化合物，其中R^Z-AkR^R^d，其中d=0， A5=N，R2與R3如前述式I化合物之說明）依前述氨解條件反 應，產生式I-G化合物。此外，可分別依反應圖20中所說 明II-B轉形成Π-D及I-B轉形成Ι-C之合成法，由Π-G形成式 II-H化合物及由i_f形成式Ι-G化合物。 式Ι-C’’’化合物（式I-AA化合物，其中-N(R2) (R3))係依下列反應圖24製備： 反應圖2 4
157040.doc -256- 201134828 式I-C"·化合物之典型製法中（式I-AA化合物，其中 RkZ-CHrNCRMR3))進行下列轉形法：由式Π-J化合物（式 II化合物，其中RkZzCHd與合適氫硼酸化劑，如：乙硼 烧、9-蝴二環[3.3.1]壬炫1(9-：681^)、兒茶盼甲棚烧，等等， 於合適溶劑，如：THF中反應，然後，以合適氧化劑， 如：過氧化氫，於驗性水溶液或NaB03.H20中處理，產生 式II-B化合物。此外’由式II-B化合物依前述氨解條件反 應，產生式I-B化合物。式I-B化合物之經基可經由與 Ts2〇、Ms2〇或Τ^Ο反應’而分別轉化成合適脫離基a4， 如：OTs、OMs、OTf，產生式I-H化合物。進一步由式Ι-Η 化合物與HN(R2)(R3)反應（其中R2與R3如前述式I化合物中 之說明）’產生式Ι-C"'化合物（式I-AA化合物，其中 RkZ-CHrNWKR3))。 式I-J化合物（式I-AA化合物，其中Ri=Z-〇H(CH2OH))、 I-K化合物（式I-AA化合物，其中ι^=ζ=0)與I-L化合物（式 ΑΑ化合物，其中RkZ-NR^R3)係依下列反應圖25製備： 反應圖25 157040.doc 257- 201134828
ll-J
3r
R 其中Q1、R2與R3如前述式I化合物中之定義。 式I-J化合物（式I-AA化合物，其中RkZ-OHCCHjOH))、 I-K化合物（式I-AA化合物，其中R1=:Z=0)與I-L化合物（式I-AA化合物，其中RLZ-NR^R3)之典型製法中，由式η]化 合物（式II化合物，其中RkZzCH2)與合適二羥基化劑， 如：四氧化锇，於NMO之存在下，於合適溶劑中，如： THF中反應，產生式II-K化合物（式„化合物’其中 R〗=Z-OH(CH2〇H))，呈順式與反式異構物之混合物。由式 II-K化合物（式π化合物， 其中R】=Z-〇H(CH2〇H))經合適氧 化劑，如（但不限於NaI〇4處理，轉化二元醇形成酮官 能基，產生式II-L化合物（式II化合物，其中Rl=z=〇)。式 Π-L化合物（式„化合物，其_RUz=〇)再於典型還原胺^ 條件下，使用合適胺HNW與合適還原劑，如（但不限 157040.doc •258- 201134828 於）.NaBH(OAc)3或NaBH(CN)3處理，產生式ιι·μ化合物 (式II化合物’其中由式π_μ化合物（式 合物’其中Ri=Z—NR2R3)於氨解條件下（使用氨，於異丙醇 中）’於不銹鋼彈形瓶中，在ll〇°C下處理，產生式i_l化合 物（式I-AA化合物，其中RLz-NW)。此外，由式Π-Κ化 合物（式II化合物’其中Ι^=Ζ-〇Η((：Η2ΟΗ))依前述氨解條件 處理，產生式I-J化合物（式Ι-ΑΑ化合物，其中 RkZ-OI^CHzOH))，呈異構物之混合物。由式i-j化合物 (式I-AA化合物，其中rLz-OHCCHzOH))經合適氧化劑， 如（但不限於）：NaI04處理，轉化二元醇形成酮部份基 團，產生式I-K化合物（式I-AA化合物，其中R1=Z=0)，其 依上述還原性胺化條件處理，產生式化合物（式I-AA化 合物，其中RkZ—NR^R3)。 式I-N化合物（式I-AA化合物，其中R^Z-OH (CH2NR2R3))係依下列反應圖26製備： 反應圖26
其中Q1、R2與R3如前述式I化合物中之定義；A4=合適脫 離基，如：OTs、OMs或OTf。 157040.doc •259· 201134828 式I-Ν化合物之典型製法中（式ι_ΑΑ化合物，其中 Ri=Z-OH(CH2NR2R3))，由式I-J化合物（式ϊ-ΑΑ化合物，其 中 Ri=Z-OH(CH2OH))之一級羥基與 Ts20、Ms20 或 Tf20， 於合適驗，如：二異丙基胺或吡啶及溶劑，如：THF或二 氯甲烧之存在下反應，轉化成合適脫離基A4，如：OTs、 OMs或OTf ’產生式Ι-M化合物（式I-AA化合物，其中 R1=Z-OH(CH2A4))。由式Ι-M化合物（式I-AA化合物，其中 R】=Z-〇H(CH2A4))與 HN(R2)(R3) ’ 於合適溶劑，如：THF 或二氣曱统中反應，產生式I-N化合物（式I化合物，其中 R丨=Z-OH(CH2NR2R3))。 式1-0化合物（式I化合物，其中Ri=Z3—OH(Gu))係依下 列反應圖27製備： 反應圖27
其中Q1與G11如前述式I化合物中之定義。 式1-0化合物（式I化合物，其中RLZ-OHiG11))之典型製 法中’由式II-L化合物之酮基部份基團（式II化合物，其中 Rl=z=〇)與合適親核性劑，如：MeMgBr或MeLi，於合適 157040.doc • 260- 201134828 溶劑’如：THF中反應，產生式II-Ν化合物（式„化合物， 其中Rkz-OHCG11))。由式II-N化合物（式II化合物，其中 R =Z-〇H(GU))於氨解條件下（使用氨，於異丙醇中），於不 銹鋼彈形瓶中’在110°C下反應，產生式1_〇化合物（式 合物，其中RLZ-OHCG11))。此外，式1-0化合物（式J化合 物’其中R〗=Z-OH(Gn))之製法係由式Ι_κ化合物（式〗_aa 化合物’其中Ι^=Ζ=0)與合適親核性劑，如：MeMgBr或 MeLi ’於合適溶劑，如：THF中反應。 式I-AB化合物等於式I化合物中xi=Ch，χ2、χ4與 Χ5=Ν ’ Χ3、Χ6與X7=C ; Qi為如式】化合物之定義；Rl為c〇_ 1〇烷基、環C3·,◦烷基、雙環C5 iQ烷基、芳基、雜芳基、芳 烧基、雜芳晚基、雜環基、雜雙環匕^烷基、螺烷基或雜 螺烧基’其中任一者均可視需要經一個或多個獨立之G" 取代基取代；且G11如式I化合物之定義：
當製備式I-AB化合物時，採用方法ab，其示於下列反 應圖28 : 方法AB : 反應圖28 157040.doc •261· 201134828
其中Q與R如刖述式I_AB合物中之定義，An==鹵素 如.Cl、Br或I，Q —B (〇r)2=合適二經.棚酸/醋。 式I-AB化合物之典型製法中，由式j — aba化合物與式 Χΐν-Ζ((^-Β(ΟΙΙ)2)之合適二羥硼酸/酯’於合適溶劑中，經 由典型之鈴木（Suzuki)偶合反應法反應。適用於上述製法 之合適溶劑包括（但不限於）：醚類，如：四氫呋味 (THF)、乙二醇二甲醚’等等；二甲基甲醯胺（DMF);二 曱亞砜（DMSO);乙腈；醇類，如：甲醇、乙醇、異丙 醇、二氟乙醇，等等；與氣化溶劑，如：二氯甲烧 (CHzCl2)或氯仿（CHC13P若需要時，可使用此等溶劑之混 合物’然而，較佳溶劑系統為THF/水與DMF/水。上述反 應係在約20°C至約1201之溫度間進行。較佳者，該反應 係在80 C至約100 C之溫度間進行。產生本發明化合物之 上述反應最好在約常壓下進行，但若需要時，亦可採用較 高壓或較低壓。實質上，最好採用等莫耳量反應物，但若 需要時’亦可使用較高量或較低量。 習此相關技藝之人士咸了解，可採用替代方法，由^ ΑΒΑ製備式I-AB化合物。例如：可由式化合物與合 適有機錫試劑Q^SnBu3，等等，於合適溶劑中，經由典型 之史迪爾（Stille)偶合反應法反應。 157040.doc -262· 201134828 反應圖28之式I-ABA化合物，其中R1為Cmo烷基、環c 3 -1 〇 烧基、雙環C5_1Q院基、芳院基、雜芳烧基、雜環基、雜餡 環〇5_1 ◦烧基、螺烧基或雜螺烧基，其中任一者均可視需要 經一個或多個獨立之G11取代基取代，係依下列反應圖29 製備： 反應圖29
I-ABB 严2 A11
V
II N R1 Ι-ΑΒΑ 其中R1為C^o烷基、環c^〇烷基、雙環C5 1〇烷基芳烷 基、雜芳烷基、雜環基：雜雙環<：5·1()烷基、螺烷基或雜螺 烧基’其中任一者均可視需要經一個或多個獨立之G η取 代基取代；G11如前述式丨化合物之定義與八11=鹵素如： CM、Br或 I。 化合物之典型製法中，由式Ι-ΑΒΒ化合物與醇 W-OH，於典型之米兹諾（Mitsunobu)條件下，於合適溶劑 中，於合適反應物之存在下反應。適用於上述製法之合適 溶劑包括（但不限於）：醚類’如：四氫呋喃（TJlF)、乙二 醇二甲醚，等等；二甲基甲醯胺（DMF);二甲亞砜 (DMSO);乙腈（CH3CN);氣化溶劑，如：二氯甲烧 (CH^h)或氯仿（CHCI3)。若需要時，可使用此等溶劑之混 合物，然而’較佳溶劑為THF。適用於上述製法之合適反 157040.doc -263 - 201134828 應物包括（但不限於）··三苯基膦，等等與偶氮二羧酸酿 (dIAD、DEAD、DBAD)。較佳反應物為三苯基膦或與樹 脂結合之三苯基膦與DIAD。上述反應係在約至約 1 〇〇 C之溫度間進行。較佳者，反應係在約〇<>c至25它之溫 度間進行。產生本發明化合物之上述反應最好在約常壓下 進行，但若需要時，亦可採用較高壓或較低壓。實質上， 最好採用等莫耳量反應物，但若需要時，亦可使用較高量 或較低量。通常’每當量式I_ABB化合物使用一當量三苯 基膦、DIAD 與 Ri-OH。 或者’式I-ABA化合物可由式ϊ-αββ化合物於習此相關 技藝之人士已知之典型烧化條件下，經院化劑Ri_LG烧化 製得，其中LG為脫離基，包括（但不限於）：氣離子、溴離 子、峨離子、曱苯磺酸根、甲磺酸根、三氟曱磺酸根。 較佳者’式Ι-ABB化合物中A1 LBr與I。此等化合物為已 知者（An=I : Η· B. Cottam ei a/.，/. Md. C/jew. 1993，36 (22), 3424-3430 ; A" = Br : T. S. Leonova 等人，
GeieroiiiA:/· 山·《· 1982, (7)，982-984)。 式I-AC化合物等於式i化合物中χ丨與X5 = Ch，χ2與 χ4=ν ’ χ3、xax7=c ; (^如式工化合物中之定義；Ri為c〇 i。 烷基、環(：3·1()烷基、雙環c5-1()烷基、芳基、雜芳基、芳烷 基、雜芳烧基、雜環基、雜雙環〇：5.1()烷基、螺烷基或雜螺 烧基’其中任一者均可視需要經一個或多個獨立之G11取 代基取代；與G"如式I化合物中之定義： I57040.doc -264 - 201134828 NH2 q1
N Ϊ7 人Ν’
V
l-AC 當製備式I-AB化合物時，係採用方法AC，如下列反應 圖30所示： 方法AC : 反應圖30
I-AC NH2 a11 N Q1 (or)2 ‘n 人 xiv-z
V
l-ACA 其中Q1與R1如前述式I-AC化合物中之定義，An=_素， 如.Cl、Br或I與(^-3(01^)2=合適二羥硼酸/g旨。 式Ι-AC化合物之典型製法中，由式laca化合物與合適 二羥硼酸/酯XIV-ZCQi-BCOR)2)，於合適溶劑中，經由典型 之鈴木（Suzuki)偶合反應法反應。適用於上述製法之合適 洛削包括（但不限於）.喊類，如：四氫咬鳴（Thf)、乙二 醇一曱醚，等等；二甲基曱醯胺（DMF);二甲亞砜 _so);乙腈；醇類，如：甲醇、乙醇、異力醇、三說 乙醇，等等，與氣化溶劑，如：二氣甲烧或氯仿 (CHC13)。若需要時，可使用此等溶劑之混合物，然而， 較佳溶劑系統為THF/水與DMF/水。上述反應係在約2〇t 至約12(TC之溫度間進行。較佳者，該反應係在8〇t：至約 157040.doc -265 - 201134828 loot：之溫度間進行 。產生本發明化合物之上述反應最好
可使用較高量或較低量。
合反應法反應。 反應圖30之式Ι-aca化合物係依下列反應圖31製備： 反應圖3 1
其中R1如前述式Ι-AC化合物之定義，A〗〗=崮素，如： Cl 、 Br或I 。 式I-ACA化合物之典型製法中，由式χν化合物與氨，於 合適溶劑中反應。適用於上述製法之合適溶劑包括（但不 限於）：喊類’如：四氫呋喃（THF)、乙二醇二甲峻，等 等；二甲基甲醯胺（DMF);二甲亞砜（DMSO);乙猜；醇 類，如：甲醇、乙醇、異丙醇、三氟乙醇，等等；與氣化 溶劑’如：二氣甲烷（CH2C12)或氣仿（CHCh)。若需要時， 可使用此等溶劑之混合物，然而，較佳溶劑為異丙醇。上 157040.doc -266- 201134828 述反應係在約_78芄至約120°C之溫度間進行。較佳者，該 反應係在80。(：至約1〇〇。〇之溫度間進行。產生本發明化合 物之上述反應最好在玻璃加壓管或不銹鋼反應器中進行。 最好使用過量氣。 .式XVA化合物（=反應圖31之式χν化合物，其中…為。 烷基、環C3_〗G烷基、雙環C5_1()烷基、芳烷基、雜芳烷基、 雜環基、雜雙環C5_1Q烷基、螺烷基或雜螺烷基，其中任一 者均可視需要經一個或多個獨立之Gu取代基取代）係依下 列反應圖32製備： 反應圖3 2
其中R為C^o烷基、環Cno烷基、雙環Cs i()烷基、芳烷 基、雜芳烷基、雜環基、雜雙環C5.1G烷基、螺烷基或雜螺 烧基’其中任一者均可視需要經一個或多個獨立之Gll取 代基取代；G11如前述式I化合物之定義；與An=齒素， 如：Cl、Br或I。 式XVA化合物之典型製法中，由式χνι化合物與醇 OH，於典型之米茲諾（Mitsunobu)條件下，在合適溶劑 中，於合適反應物之存在下反應。適用於上述製法之合適 溶劑包括（但不限於）：醚類，如：四氫。夫。南（Thf)、乙_ 157040.doc • 267· 201134828 醇二甲醚，等等· m_、寺4 -甲基甲醯胺(DMF”二甲亞砜 (函〇);乙腈（CH3CN);氣化溶劑，如： (CH2C12)或氣仿（CHC1 一 ^ 3’右需要時’可使用此等溶劑之混 。物，然而’較佳溶劑為丁 HFe適用於上述製法之合適反 應物包括(但不限於)：三苯基膦，等等與偶氮二缓酸醋 (DIAD、DEAD'DB AD)。較佳反應物為三苯基膦或與樹 脂結合之三苯基膦與DIAD。上述反應可在約一78它至約 1〇〇C之溫度間進行。較佳者，該反應係在約〇。(：至25。(：之 溫度間進行。產生本發明化合物之上述反應最好在約常壓 下進行，但若需要時，亦可採用較高壓或較低壓。實質 上，最好採用等莫耳量反應物，但若需要時，亦可使用較 高量或較低量。通常，每當量式XVI化合物係使用一當量 三苯基膦、DIAD與R丨-OH。 或者，式XVA化合物可由式合物於習此相關技藝 之人士已知之典型烷化條件下，經烷化劑R〗_LG烷化製 得’其中LG為脫離基，包括（但不限於）：氣離子、溴離 子、碘離子、甲苯磺酸根、曱磺酸根、三氟甲磺酸根。 式XVB化合物（=反應圖31之式XV化合物，其中R1為芳 基或雜芳基，其中任一者均可視需要經一個或多個獨立之 G11取代基取代）係依下列反應圖33製備： 反應圖33 157040.doc •268- 201134828
之G取代基取代，g!i如前述式“匕合物之定義；與a 鹵素，如：Cl、Br或I。 式XVB化合物之典型製法中，由式χνι化合物與式汉匕 B(OH)2之合適二羥硼酸，於合適溶劑中，經由典型之銅 (II)-媒介偶合反應製得。適用於上述製法之合適溶劑包括 (但不限於）：醚類，如：四氫呋喃（THF)、乙二醇二甲 醚、1，4-二哼烷，等等；二曱基曱醯胺（DMF) ; #甲基吡 咯啶酮（NMP);氣化溶劑，如：二氣曱烷（cj^ch)。若需 要時，可使用此等溶劑之混合物，然而，較佳溶劑為二氣 曱烷（CP^Ch)。適用於上述製法之合適反應物包括（但不限 於）：乙酸銅（II)(Cu(〇Ac)2)、三氟甲磺酸銅（II)(Cu (〇Tf)2) ’等等與鹼卜比啶，等等）。較佳反應物為Cu(〇Ac)2 與吡啶。產生本發明化合物之上述反應最好在約常壓下進 行’但若需要時’亦可在較高壓或較低壓下進行。較佳 者’該反應係在約22 °C之溫度間進行。通常，每當量式 XVI化合物使用1.5當量乙酸銅（11)、2當量吡啶與2當量式 二羥硼酸。 所有式XVI化合物均為文獻中已知者（All=I : L b Townsend 寺人，J. Med. Chem. 1990, 33, 1984—92 ； 157040.doc -269- 201134828 A =Br、C1 : L. B. T〇wnsend 等人，j u ❹隱 1988, 37, 2086-2092)。較佳者，An= Br與 I。 有時候本文中所說明化合物中之R1與Q1包含之官能基可 進-步處理。習此相關技藝之人士咸了解，官能基之處理 法可採用關鍵性中間物或後段反應之化合物進行。此等官 能基轉形法舉例說明於下列反應圖34_35及實驗一節中， 但絕未限制此等轉形法之範圍。 式I-ACA’化合物（=式I-ACA化合物，其中Ri=z— CONR R )係由式化合物（=式化合物，其中=z一 C〇2A3) ’依下列反應圖34所示製得： 反應圖34
其中R2與R3如前述Si化合物中之定義；An=齒素， 如：C1、汾或！；與八3 =氫或烷基，如：曱基或乙基。 式I-ACA’化合物之典型製法中，當a3 =烷基，尺2與尺3均 為Η時，由式化合物與氨，於合適溶劑中反應，產生 式I-ACA’化合物。適用於上述製法之合適溶劑包括（但不 限於）：醚類，如：四氫呋喃（THF)、乙二醇二甲醚，等 157040.doc 270· 201134828 專’ 一甲基曱酿胺（DMF)，一曱亞石風（DMSO);乙腈；醇 類，如：曱醇、乙醇、異丙醇、三氟乙醇，等等；與氯化 溶劑’如：二氣甲烷（CHfl2)或氣仿（CHC13)。若需要時， 可使用此等容劑之混合物’然而，較佳溶劑為異丙醇。上 述反應係於約-78°C至約120°C之溫度間進行。較佳者，該 反應係在80°C至約100eC之溫度間進行。產生本發明化合 物之上述反應最好在玻璃加壓管或不銹鋼反應器中進行。 最好使用過量氨。此外，式I-ACA，化合物（式ϊ — acA化合 物’其中R1==Z-CONR2R3)之典型製法中，由式χγι化合物 (式XV’化合物’其中Rkz-CC^A3)與hnr2r3反應後，與氨 於合適溶劑中反應。當a3=h時，採用典型之偶合法（如： 由-C〇2H經由SOC12或草醯氣處理後，與HNR2R3反應或由― C02H 與 HNR2R3 經 EDC 或 DCC，併用 DMAP、HOBT 或 HOAt，等等處理，轉化成_c〇cl)，使羧酸轉形成醯胺。 當A3 =烧基’如：曱基或乙基時，由酯經a1(Nr2r3)處理， 轉化-C〇2A3形成-CO(NR2R3)。隨後以氨處理，產生式ι_ ACA1化合物。 反應圖34所示之化學可應用於其中改用qi替代a"之化 合物。 式XVIII化合物（式XV、ι-aca或Ι-AC化合物，其中 R^Z-CHaOH)、XIX 化合物（式 χν、i_ACA 或 Ι-AC 化合 物’其中R^Z-Ci^LG)與XX化合物（式XV、I-ACA或I-AC 化合物’其中Ri=z_CH2A5(R2)(R3)dH^、依下列反應圖35製 備： 157040.doc -271- 201134828 反應圖35
其中Q1、R2與R3如前述式I化合物中之定義；LG=合適脫 離基，如：甲苯磺酸根、曱磺酸根、三氟曱磺酸根或鹵 基，如：氣、》臭或蛾；d=0或1 ; A3=氮或烧基’如.甲基 或乙基；Au=鹵素，如：Cl、Br或I ; A12=C1或NH2 ; A13=An 或 Q1 ;與 Α5=Ν、Ο或 S。 下表出示式XVII-XX化合物、A12、A13、式I-AC、I-ACA與XV化合物與R1之間之相關性。 化合物之 化學式 其中A12= 與 A13= ...等於化學 式… 其中R1= XVII Cl A11 XV z-co2a3 XVII nh2 A11 I-ACA z-co2a3 XVII nh2 Q1 I-AC z-co2a3 XVIII Cl A11 XV z-ch2oh XVIII nh2 A11 I-ACA z-ch2oh 157040.doc -272- 201134828 化合物之 化學式 其中α12= 與 A13= …等於化學 式… 其中R1= XVIII νη2 Q1 I-AC Z-CH2OH XIX Cl A1' XV Z-CH2LG XIX nh2 A11 I-ACA Z-CH2LG XIX nh2 Q1 I-AC Z-CH2LG XX Cl A11 XV Z-CH2A5R2(R3)d XX nh2 A11 I-ACA Z-CH2A5R2(R3)d XX nh2 Q1 I-AC Z-CH2A5R2(R3)d 式XVIII化合物（式χν、Ι-ACA或Ι-AC化合物，其中 RkZ-CI^OH)之典型製法中，由式χνΐΐ化合物（式XV、I-ACA或Ι-AC化合物，其中RLz-CCbA3)經合適還原劑處 理’如：氫化鋰鋁或二異丁基氫化鋁，於合適溶劑中， 如：THF或二氣甲烷，產生式χνΐΙΙ化合物。式XX化合物 (式 XV、Ι-ACA或ι-AC化合物，其中 RtZ-CHsAkR^XR^d) 之典型製法中，由式XVIII化合物與SOCl2或Ts20、Ms20 或Tf2反應’使羥基轉化成合適脫離基LG，如：Cl或甲苯 磺酸根、甲磺酸根或三氟曱磺酸根，產生式XIX化合物（式 XV、I-ACA或Ι-AC化合物，其中R〗=Z-CH2LG)。由式XIX 化合物與HA5(R2)(R3)d反應，產生式XX化合物。此外， 可由式XVIII化合物經多種烧化劑處理或於典型之米茲諾 反應條件下處理，直接轉化成式XX化合物，產生式XX化 合物（式XV 、 Ι-ACA或Ι-AC化合物，其中 rLZ—CH2A5(R2)(R3)d)，其中 A5=0，d=0 與 R2=院基或芳 基）。習此相關技藝之人士咸了解，若需要時，可選擇在 反應圖35之反應順序期間最適當步驟轉化a12=C丨形成 A12=NH2(依反應圖31所說明）及轉化A13=AU形成Α13=(^(如 157040.doc - 273 · 201134828 反應圖30所說明）。 另一種製備式Ι-AC化合物之方法示於反應圖36。 反應圖36
XXIV I.AC 其中Q1與R1如前述式I化合物中之定義；與An =函素， 如：Cl、Br 或 I。 式XXI化合物可由醛Q^CHO(其製法參見反應圖μ)經添 加曱基裡或甲基格林納試劑後，所得醇經氧化成式XXI 酮。其他化合物可自商品取得或可依習此相關技藝之人士 已知之方法製備，參見：Larock，R. C.高級有機轉形法 {Comprehensive Organic Transformations),% 二版;Wiley and Sons : New York，1999，1197ff。由式χχι 化合物於典 型之鹵化條件下，與典型鹵化劑（包括（但不限於）：Br2、
NBS、°比咬鐳全溴化物或CuBr2(A"=Br時）或NCS或S02C12 (An=Cl時）反應，產生式XXII化合物。其與式h2N_Ri胺反 應，產生式XXIII胺基_，再與丙二酿腈，於驗性條件下 反應，轉化成式XXIV胺基氰基吼咯。最後，由式XXIV 157040.doc •274· 201134828 化合物於典型之環化條件下反應，產生式Ϊ-AC化合物。 此環化反應條件包括（但不限於）：與甲醯胺加熱；與曱醯 胺及氨加熱；依序經正甲酸三烷基酯、氨與鹼處理；依序 經甲脒與氨處理。 習此相關技藝之人士咸了解，有時候與已於上述一種製 法中修飾之官能基相同或具有相同反應性之取代基必需加 以保護’以後再脫除保護基，產生所需產物，並避免不要 之副反應。或者，可採用本文說明之另一種方法，以避免 與官能基競爭。合適保護基實例與其加成及脫除方法可參 見下列參考文獻："有機合成法之保護基（Protective Groups in Organic Syntheses)", T. W. Greene與 Ρ· G· Μ. Wuts，John Wiley and Sons, 1989。 式I-AQ化合物等於式I化合物，其中X,=CH，X2、X3與 X5=N與 X4、X6與 X7=C :
當製備式I-AQ化合物時，採用方法AQ依下列反應圖37 所示製備： 方法AQ : 反應圖3 7 157040.doc -275- 201134828
其中Q1與R1如前述式I化合物中之定義，An=函素， 如：Cl、Br或I與B(OR)2 =合適二羥硼酸/酯。 式I-AQ化合物之典型製法中，由式^…化合物與合適二 經侧酸/S旨（QLBiOR)2)於合適溶劑中，經由典型之鈴木 (Suzuki)偶合反應法反應。適用於上述製法之合適溶劑包 括（但不限於）：水，醚類，如：四氫呋喃（THF)、乙二醇 二甲麵’等等，·二甲基甲醯胺（DMF)，·二甲亞硬（dms〇); 乙腈；醇類’如：曱醇、乙醇、異丙醇、三氣乙醇，等 等；與氣化溶劑，如：二氣甲燒（CH2Cl2)或氣仿 (CHC】3)。若需要時，可使用此等溶劑之混合物，然而， 較佳溶劑為乙二醇二甲醚/水◊上述反應係在約至約 120°C之溫度間進行。較佳者，該反應係在8〇它至約1〇〇。〔 =溫度間進行。產生本發明化合物之上述反應最好在約常 塵下進行’但若需要時，亦可採用較高壓或較低壓。實質 j ’最好採用等莫耳量反應物，但若需要時，亦可使用較 高量或較低量》 $此相關技藝之人士咸了解’可採用其他替代方法，由 Π-Q製備式化合物。例如：可由式n_Q化合物與合適 有機錫試劑Qi-SnBu3，等等，於合適溶劑中，經由典型之 史迪爾（Stille)偶合反應法反應。 157040.doc •276. 201134828 反應圖37之式Ιΐ-Q化合物係依下列反應圖刊製備： 反應圖3 8 Ο Λ 1
其中Rl如前述式I化合物之定義 Br 或 I 〇 NH, nh2 a1 A1
Cl 式II Q化合物之典型製法中，係由式m—Q化合物與填醯 氯（p〇ci3)與三錢μ反應後，與氨⑽3)於合適溶劑中 反應適用於上述製法之合適溶劑包括（但不限於）：醚 類，如：四氫呋喃（THF)、乙二醇二甲醚，等等；二甲基 甲醯胺（DMF);二曱亞砜（DMS〇);乙腈；醇類，如：甲 醇、乙醇、異丙醇、三氟乙醇’等等；與氯化溶劑，如： 一氯曱烧（CH2C12)或氯仿（CHC13)。若需要時，可使用此等 溶劑之混合物H較佳溶劑為異丙醇。上述反應係在 約-20C至約50。(：之溫度間進行„較佳者，該反應係在代 至約25°C之溫度間進行。產生本發明化合物之上述反應最 好在为*壓下進行’但若需要時，亦可採用較高壓或較低 壓。實質上，最好採用等莫耳量反應，，但若需要時，亦 可使用較南量或較低量。 反應圖38之式ΙΠ-Q化合物係依下列反應圖39製備： 反應圖39 157040.doc -277- 201134828
ο
V-Q
Ν 〇 Α1
Ν Χ、中R如刖述式1化合物之定義，Α11==鹵素，如：C1、 Br或 I。 式III-Q化合物 IV-Q化合物。由 之典型製法中，係由中間物V-Q轉化成式 式V-Q中間物經磷醯氣（P〇Cl3)，於合適溶 =適用於上述製法之合適溶 :四氫°夫°南（THF)、乙二醇 :二氯曱烷（CH2C12)或氯仿 中，於合適反應溫度下處理 劑包括（但不限於）：醚類，如 一曱醚，等等，氣化溶劑，如 (CHCI3)與乙腈。若需要時可使用此等溶劑之混合物。 較佳溶劑為乙腈。上述反應係在約-78°C至 約120°C之溫度 間進行。較佳者，該反應係在40。(：至約95 °C之溫度間進 仃。產生本發明化合物之上述反應最好在約常壓下進行， 但若需要時，亦可採用較高壓或較低壓。式In_Q中間物製 法係由式IV-Q中間物與合適鹵化劑反應。合適鹵化劑包括 (但不限於）：、I2、eh、iV-氣琥珀醯亞胺、ΑΓ-溴琥珀醯 亞胺或碘琥珀醯亞胺。較佳鹵化劑為沁碘琥珀醯亞胺 適用於上述製法之合適溶劑包括（但不限於）：醚類，如 四氫呋喃（THF)、乙二醇二曱醚，等等；二甲基甲醢胺 (DMF)，二甲亞碱（DMSO);乙猜；醇類，如：甲醇、乙 醇、異丙醇、二魚*乙醇’專等；與氣化溶劑，如：二惫甲 157040.doc •278· 201134828 …（2 2)或氯仿（CHCl3)。若需要時，可使用此等溶劑 。而，較佳溶劑為DMF。上述反應係在約-78 c至約me之溫度間進行。較佳者，該反應係在⑽至 C之恤度間進行^產生本發明化合物之上述反應最好 在約#壓下進仃’但若需要時’亦可採用較高塵或較低 壓。實質上，最好採用等莫耳量反應物，但若需要時，亦 可使用較高量或較低量。 反應圖39之式V_Q化合物係依下列反應圖4〇製備： 反應圖40
其中R1如前述式I化合物之定義，Al=0H、烷氧基或脫 離基，如：氣或咪唾。 式V-Q化合物之典型製法中，可由式VI_Q化合物與式v 化合物於合適醯胺-偶合條件下反應。合適條件包括（但不 限於）：由式VI-Q與V化合物（當Α^ΟΗ時）經偶合劑，如. DCC 或 EDC，併用 DMAP、HOBt、HOAi，等等處 、 地理。適用 於上述製法之合適溶劑包括（但不限於）：醚類，如四友 呋喃（THF)、乙二醇二曱醚，等等；-甲 寸寸—节基曱醯胺 (DMF) ·’二曱亞砜（DMSO);乙腈；鹵化溶劑，如：氣仿或 二氯曱烷。若需要時，可使用此等溶劑之混合物，然而， 157040.doc -279- 201134828 較佳溶劑為二氣甲燒。上述反應係在約〇t至約崎之溫 度間進仃。較佳者，該反應係在約饥之溫度間進行。產 生本發月化合物之上述反應最好在約常屋下進行但若需 要時，亦可採用較高塵或較低遂。實質上，最好採用等莫 耳量反應物’但若需要時，亦可使用較高量或較低量。或 者，由式VLQ與v化合物(其中V=F、。、汾、”與鹼， ，.二乙基胺或乙基二異丙基胺，等等，併用，等 等反應。適用於此製法之合適溶劑包括（但不限於）·趟 類，如··四氫呋喃（THF)、乙二醇二甲醚， _ 甲醯胺（_);二甲亞石風（DMS〇);乙猜；。比咬；齒㈣ 劑’如：氯仿或二氣甲烷。若需要時，可使用此等溶劑之 混合物。’然而，較佳溶劑為卿。上述反應係在約_2代 至約40°C之溫度間進行。較佳者，該反應係在〇艽至Μ。 ^溫度間進行。產生本發明化合物之上述反應最好在約常 壓下進订，但若需要時，亦可採用較高壓或較低壓。實質 上，最好使用等莫耳量之式VI_Q與V化合物（其中a】=f、
Cl、Br'I)與鹼及低於化學計量之DMAp，但若需要時， 亦可使用較高量或較低量。此外，其他適合轉化胺（式νι_ Q化合物）形成醯胺（式V-q化合物）之反應條件可參見 Larock，R. C.之高級有機轉形法仏別”& 巧_/〇随入第二版；Wiley and s〇ns :如你 γ_， 1999, pp 1941-1949。 反應圖40之式VI-Q化合物係依下列反應圖41製備： 反應圖41 157040.doc 280· 201134828
V
v Ι·ν^ W-Q化合物之典型製法中，係由式vn_Q化合物於合 適反應條件下，在合適溶劑中反應。合適條件包括由式 Vn-Q化合物經耕，於合適溶劑中處理。適用於上述製法 之合適溶劑包括(但不限於）：㈣類，如：四复呋鳴 (而)、乙二醇二甲謎，等等；二甲基甲酿胺(叫二 甲亞砜(DMSO)，·乙腈；函化溶劑，如：氯仿或二氯甲 烷；醇類溶劑，如··甲醇與乙醇。若需要時，可使用此等 溶劑之混合物，然而，較佳溶劑為乙醇與二氣曱烷。上述 反應係在約〇t至約8n：之溫度間進行。較佳者，該反應 係在約22°C之溫度間進行4生本發明化合物之上述反應 最好在約常壓下進行’但若需要時，亦可採用較高壓或較 低壓。實質上，最好採用等莫耳量反應物，但若需要時， 亦可使用較高量或較低量。 反應圖41之式Vn-Q化合物係依下列反應圖42製備： 反應圖42
157040.doc -281 - 201134828 式vn-Q化合物之典型製法中，係由式viii_q化合物與 阮來錄’於合適溶劑中反應。適用於上述製法之合適溶劑 包括（但不限於）：醚類，如：四氩呋喃（THF)、乙二醇二 甲喊’等等；二甲基甲醯胺（DMF);二甲亞砜（DMSO);乙 腈（CHsCN);醇類，如：甲醇、乙醇、異丙醇、三氟乙 醇，等等；氣化溶劑，如：二氣甲烷（CH2Cl2)或氣仿 (CHCI3)。若需要時，可使用此等溶劑之混合物，然而， 較佳溶劑為乙醇。上述反應係在約室溫至約1〇〇它之溫度 間進行。較佳者，該反應係在約8〇1之溫度下進行。產生 本發明化合物之上述反應最好在約常壓下進行，但若需要 時，亦可採用較高壓或較低壓Q實質上，最好採用等莫耳 量反應物，但若需要時，亦可使用較高量或較低量。此 外，式VII-Q化合物之製法可由式vm_Q化合物與合適氧 化劑，於合適溶劑中反應。合適氧化劑包括（但不限於）： 過氧化氫（H2〇2)、3·氣過氧苯甲酸（mCPBA)，等等。適用 於上述製法之合適溶劑包括（但不限於）：醚類，如： THF、乙二醇二子驗，等等；dmf;DMs〇;ch3⑶與 二曱基乙醯胺（DMA);氯化溶劑，如：CH2Cl2或 若需要時，可使用此等溶劑之混合物。然而，較佳溶劑為 嶋。上述反應可在約代至戰之溫度間進行。較佳 者，該反應係在約室溫至㈣之溫度間進行。產生本發 明化合物之上述製法最好在約常壓下進行，但若需要時， 亦可採用較高壓或較低壓。實質上，最好採用等莫耳量反 應物，但若需要時，亦可使用較高量或較低量。、里反 157040.doc -282- 201134828 反應圖42之式VIII-Q化合物係依下列反應圖43製備： 反應圖43
式VIII-Q化合物之典型製法中，係由式ix_q化合物與胺 基縮脲及合適驗，於合適溶劑中反應。合適鹼包括（但不 限於）.二乙基胺、乙基二異丙基胺，等等。適用於上述 製法之合適溶劑包括（但不限於）：醚類，如：四氫吱淹 (THF)、乙二醇二甲醚，等等；二甲基曱醯胺（DMF);二 甲基乙醯胺（DMA);二甲亞砜（〇]^8〇);乙腈（Ch3CN);醇 類，如：曱醇、乙醇、異丙醇、三氟乙醇，等等；氣化溶 劑，如：二氣甲烷（CH2C12)或氯仿（CHC13)。若需要時，可 使用此等溶劑之混合物，然而，較佳溶劑為乙醇。上述反 應可在約室溫至約loot之溫度間進行。較佳者，該反應 係在約40 C至80 c之溫度間進行。產生本發明化合物之上 述反應最好在約常壓下進行，但若需要時，亦可採用較高 壓或較低壓。實質上，最好採用等莫耳量反應物，但若需 要時’亦可使用較高量或較低f。式Ιχ.合物可依據文 獻說明之方法製備：Knutsen，Larss et^ cw
Perkin Trans 1 ： Organic and Bi〇.0rganic Chemistry (7P72-7赠入 1984, 229-238。 157040.doc -283 . 201134828 習此相關技藝之人士咸了解’有時候與已於上述一種製 法中修飾之官能基相同或具有相同反應性之取代基必需加 以保護，以後再脫除保護基，產生所需產物，並避免不要 之副反應。或者，可採用本文說明之另一種方法，以避免 與官能基競爭。合適保護基實例與其加成及脫除方法可參 見下列參考文㉟："有機合成法之保護基 Groups m 〇rganic Syntheses)"，T w Greene與p g μ
Wuts，John Wiley and Sons, 1989。 下列貫例係供說明，並未限制本發明範圍。 一般實驗說明： 所有熔點均採用Mel_Temp „裝置測定，且未經校正。 採用自商品取得之無水溶劑與HpLC級溶劑，且未進一步 純化〇 NMR與13C NMR光譜係採用ν_η或如⑸儀器 (400 MHz用於1Η，100.6 MHz用於13c)於周溫下記錄，以 TMS或殘留溶劑吸收峰為内標準。直線位置或多峰係以 ρρηΚδ)表示，偶合常數（J)以絕對值赫兹標準，而咕nmr 光譜中之多重峰縮寫如下：s(單峰），d(雙峰），t(參峰）， q(四峰），qUint(五峰），m(多峰），队（集中多峰），心（寬 峰）AA BB。 c nMR光譜之訊號多峰性係採用DEpT135 脈衝順序測定，其縮寫如下：+((：11或CH3)、_(cH2)、 Cquart(C)。LC/MS分析法係採用Gi丨s〇n 215自動取樣器與
Gilson 819 自動 /主射器附接 Hewiett packarcj HP 11〇〇 與
MiCr_SSZQ 質譜儀（亦稱為"OpenLynx")或 Hewleu
Packard HP1050與Micromass Platform II質譜儀測定。兩種 157040.doc -284· 201134828 裝置均使用 XTERRA MS C18 5 μ 4.6x50 mm管柱，於254 nm下檢測，以正電模式進行電喷灑離子化。以質量為主之 純化法（MDP)係採用Waters/Micromass系統。 下表出示分析級HPLC程式之移動相梯度（溶劑A :乙 腈；溶劑B :含0.01%曱酸之HPLC用水）與流速。 極性_5分鐘 時間 A % B% 流速 (毫升/分鐘） MicromassZO 流速 (毫升/分鐘） Platform II 0.00 5 95 1.3 1.3 3.00 90 10 1.3 1.3 3.50 90 10 1.3 1.3 4.00 5 95 1.3 1.3 5.00 5 95 1.3 1.3 非極性_ 5分鐘 時間 A % B% 流速 (毫升/分鐘） MicromassZO 流速 (毫升/分鐘） Platform II 0.00 25 75 1.3 1.3 3.00 99 1 1.3 1.3 3.50 99 1 1.3 1.3 4.00 25 75 1.3 1.3 5.00 25 75 1.3 1.3 實例1:3-環丁基-1-(2-苯基喹啉-7-基）-2好-咪唑并[l，5-a]吡 11 井-8-基胺 157040.doc -285 - 201134828
使氣態NH3冷凝至加壓瓶中冷卻之（乾冰/丙酮）7-(8-氣-3-環丁基咪唑并[1，5-α]〇比畊-1-基）-喹啉（160.0毫克，0.389毫 莫耳）之2 M NH3//PrOH(4毫升）溶液中，直到體積加倍為 止，然後密封試管，加熱至11CTC (槽溫）15小時。蒸發溶 劑，粗產物經石夕膠層析[Jones Flashmaster，1 0克/70毫升 卡管，以 CH2C12 (1-7)41% MeOH 之 CH2C12 溶液（8-23) —2% MeOH之C&Cl2溶液（24-46)溶離]，得到標題化合物 之黃色固體；4 NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ 2.01-2.12 (m， 1H), 2.13-2.27 (m, 1H), 2.47-2.58 (m, 2H), 2.62-2.73 (m, 2H), 3.85 (quint, J= 8.0 Hz, 1H), 6.00 (brs, 2H), 7.04 (d, J =5.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.52-7.58 (m, 2H), 7.91 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d5 J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.18-8.22 (m, 2H)，8.28 (d, = 8_4 Hz, 1H)，8.42 (d，= 0.8 Hz，1H)。 13C NMR (CDC13, 100.6 MHz, DEPT135): δ = 18.89 (-), 26.92 (2C, +), 31.50 (+), 106.62 (+), 1 14.32 (Cquart), 119.26 (+), 126.55 (Cquart), 127.56 (3C, +), 128.06 (+), 128.15 (+), 128.83 (2C, +), 129.44 ( + ), 129.67 (+), 134.56 (Cquart), 136.42 (CqUart)5 136.53 (+), 139.44 (Cquart), 144.40 (Cquart), 157040.doc -286- 201134828 148.18 (Cquart), 151.62 (Cquart), 157.94 (Cquart) ° MS (ES+): m/z 392.0 (100) [MH+]。HPLC: = 1.7分鐘（MicromassZQ， 非極性_5分鐘）。 7-(8-氣-3-環丁基-2H-咪唑并[1，5_3】吼畊基）·2_苯基-喳啉
取含P0C13(5毫升，8克，55毫莫耳）與環丁烷羧酸[(3-氣 0比畊-2-基）-(2-苯基喳啉-7-基）甲基]-醯胺[275毫克，〇·583 毫莫耳]之混合物加熱至70°C 21.5小時。蒸發POCl3，添 加含NH3之iPrOH冷溶液（2 Μ，11毫升，22毫莫耳）。懸浮 液經超音波處理，濾出固體，以ζ·ρΓ〇Η洗滌。取固體懸浮 於CHCI3中’過濾，濾液濃縮，得到標題化合物之黃色固 體。lHNMR(CDCl3,400 MHz)δ2.04—2.15(m,lH)，2.15-2.28 (m, 1H), 2.50-2.60 (m, 2H), 2.64-2.76 (m, 2H), 3.89 (quint, J= 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.51-7.57 (m, 3H), 7.89-7.93 (m, 3H), 8.17-8.22 (m, 2H), 8.27 (dd, J = 0.8, 8.8 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 〇-8 Hz> 1H)。MS (ES+): w/z 410.9/412.9 (100/39) [MH+]。HPLC: = 3.7分鐘（MicromassZQ,非極性—5分鐘）。 環丁烷羧酸[(3-氯-吼畊-2-基）-(2-苯基-喳啉-7-基）-甲基]_ 醯胺 157040.doc -287- 201134828
在乾冰/水冷卻之含NEt(iPr)2(15〇微升’ lu毫克，〇 86i 毫莫耳）、DMAP(5毫克，〇·〇4毫莫耳）與(：_(3_氣11比畊_2基）_ 苯基喹啉基）·甲基胺（202毫克，0.583毫莫耳）之無 水CH2C12(5毫升）溶液中添加環丁烷羰基氯（75微升，”毫 克，0.66毫莫耳）’然後離開冷卻槽，於室溫下攪拌反應混 合物3小時。加水，分層，水層經CH2Ci2(3x15毫升）萃取。 合併之ch/I2層經水、飽和NaHC〇3溶液與鹽水洗滌，經 硫酸鎂脫水，過濾與濃縮，產生粗產物之黃色泡沫狀物， 未再純化即用於下一個步驟。iH NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 1.81-1.90 (m, 1Η), 1.90-2.02 (m, 1H), 2.11-2.23 (m, 2H), 2.23-2.35 (m, 2H), 3.12 (quint, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43-7.48 (m, 1H), 7.48-7.54 (m, 2H), 7.73 (dd, y= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.07-8.12 (m, 2H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.38 (d，= 2.4 Hz，1H)，8.58 (d，·/= 2.4 Hz，1H)。 MS (ES+): m/z 429.0/431.0 (38/13) [MH+], 469.8/471.8 (6/2) [MH+ + MeCN]。 HPLC: iR = 3.6 分鐘（MicromassZQ，極性 _5 分 鐘）。 C-(3-氣·吹畊-2-基）-C-(2-苯基-喹啉-7-基）-甲基胺 157040.doc •288· 201134828
取含2-[(3-氯"比畊-2-基）_(2•苯基喳啉_7_基）_甲基]_異吲 哚-1，3-二酮（1.536克，3.22毫莫耳）與無水胼（335微升，342 毫克，10.7毫莫耳）之£1〇11(2毫升）/(：112(：12(12毫升）溶液於 室溫下攪拌一夜。濾出所形成之白色沉殿（g太醯耕），以 CHzCl2洗滌《合併濾液與洗液，真空濃縮，殘質懸浮於 CDCI3中’過濾（孔徑0.45 μΜ)，渡液真空濃縮，得到標題 化合物之黃色泡沫狀物，未再純化即用於下一個步驟。〗Η NMR (CDC13, 400 MHz) δ 2.4 (brs, 2Η), 5.79 (s, 1H), 7.43-7.55 (m, 3H), 7.61 (dd, J = 1.8, 8.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.10-8.15 (m, 2H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J =2.4 Hz，1H)，8.60 (d，J = 2.4 Hz，1H)。MS (ES + ): m/z 347.0/349.0 (30/10) [MH+], 330.0/332.0 (i8/6) [MH+ -NH3]。HPLC: iR == 2· 1 分鐘（MicromassZQ，極性 5 分鐘）。 2-[(3-氯-«|比_-2-基）-(2-苯基-1»|:琳-7-基）-甲基】_異0弓丨嗓_1，3_
在含（3 -氯0比p井-2-基）-(2 -苯基p奎淋-7-基）_曱醇（1 215克， 3.49毫莫耳）、自大酿亞胺（566毫克，3.85毫莫耳）與？!5_?卩113 (承載量2.12毫莫耳/克；3.29克，6.97毫莫耳）之無水THF 157040.doc •289· 201134828 (40毫升）懸浮液中，於乾冰/水冷卻下添加diad(83〇微 升，852毫克，4.22毫莫耳）β離開冷卻槽，燒瓶於室溫下 渦轉1天。再加酞醢亞胺（50毫克，〇 34毫莫耳）、ps_pp^ (300毫克’ 0.636毫莫耳）與DIAD(80微升，82毫克，0.41毫 莫耳），續渦轉2天。經多孔玻璃（孔率M)濾出樹脂，以 CH2Cl2洗滌。合併濾液與洗液，真空濃縮，經矽膠層析 [Jones Flashmaster，50 克/150 毫升卡管，以 CH2Ci2(1_22) -> 2% EtOAc 之 CH2C12 溶液（23-38)^5%(39-61)溶離]，合 併混合之溶離份，再層析一次[5〇克/丨5〇毫升卡管以 CH2C12 (1-22)~>2% EtOAc 之 CH2C12 溶液（23—33)~>3%(34- 55)~>5%(56-68)溶離]，得到標題化合物之白色泡沫狀物。 H NMR (CDC13j 400 MHz) δ 7.14 (s, 1Η), 7.43-7.55 (m, 3H), 7.72-7.79 (m, 3H), 7.82-7.90 (m, 4H), 8.09 (s, 1H), 8.09-8.14 (m, 2H), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H) = MS (ES+): m/z 476.9/478.9 (100/38) [MH+]。HPLC··，R = 3.5 分鐘 (MicromassZQ,非極性 _5 分鐘）。 (3-氣》比畊-2-基）-(2-苯基喹啉-7-基）-甲醇
在含2,2,6,6-四曱基六氫吡啶（0.820毫升，0.686克，4.86 毫莫耳）之無水THF( 1 5毫升）溶液（經c〇2(固體）/丙酮冷卻） 中添加《BuLi(2.5M之己院溶液；1.95毫升，4.88毫莫耳）。 157040.doc •290. 201134828 冷卻槽改為冰/水浴15分鐘，然後再冷卻溶液至_7 8 °c。5 分鐘後，添加含2-氯吡畊（0.370毫升，0.475克，4.14毫莫 耳）之THF(0.5毫升）溶液。25分鐘後，以5分鐘時間，經由 針筒慢慢添加含2 -苯基p奎淋-7-甲越^(890毫克，3.82毫莫耳） 之無水THF(7毫升）溶液，再以THF(1毫升）潤洗，混合物 於-78°C下攪拌2小時後，以0_5小時回升至〇。〇。添加檸檬 酸（0.25 Μ水溶液）中止反應。混合物經Et〇Ac(4x30毫升）萃 取，合併之EtOAc萃液經水、碳酸氫鈉溶液與鹽水洗滌， 經硫酸鎂脫水。粗產物經矽膠層析[Jones Flashmaster，50 克/150毫升卡管’以CH2C12(4x50毫升，然後146)42% EtOAc 之 CH2C12 溶液（17—3 0)->5%(31-59)47%(60-85)410% (86-11 0)溶離]，得到標題化合物之灰白色泡沫狀物。ιΗ NMR (CDC13, 400 MHz) δ 4.80 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43-7.56 (m, 3H), 7.58 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.06 (brs, 1H), 8.10-8.15 (m, 2H), 8.20 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.41 (d，J = 2.4 Hz，1H), 8.62 (d，·/ = 2.4 Hz, 1H)。MS (ES + ): 348.0/350.0 (100/37) [MH+]。HPLC:，R = 3.3 分 鐘（MicromassZQ，極性 _5 分鐘）。 2-苯基喹啉-7-甲醛
取含7-曱基-2-苯基〇奎嘛（2_49克’ 11.4毫莫耳）與二氧化 栖（1.92克，17.3毫莫耳’ 1.5當量）之混合物加熱至16〇。〇 157040.doc -291- 201134828 (槽溫）22小時。冷卻之熔融物藉助於超音波處理懸浮於 CI^Cl2中，依序經寅氏鹽（CeUte)與矽膠填料過濾。此舉可 有效排除紅色且主要在下方之吸附點，所得產物自己烷 /CHCI3中結晶，產生淺米白色固體，mp 1〇8它^母液濃 縮’經石夕膠層析[Jones Flashmaster，50g /150毫升卡管， 以己烷：CH2Cl2 1:1 (1-25)—1:3 (26-53)->CH2Cl2(54-73) ->3% EtOAc之CH2C12溶液（74-85)溶離]，得到淺黃色固 體 ’ mp. l〇9°C。4 NMR (CDC13，400MHz) δ 7.48-7.60 (m, 3Η), 7.94 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.01-8.05 (m, 2H), 8.18-8.23 (m, 2H), 8.29 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 10.26 (s，1H) » MS (ES+): w/z 234.2 (100) [ΜΉ+]。HPLC: iR = 3.0分鐘（MicromassZQ，非極性_5min); 13C NMR (CDC13, 100.6 MHz, DEPT135) 5 121.22 (+), 122.80 (+), 127.51 (2C, +), 128.65 (+), 128.94 (2C, +), 129.83 (+), 130.69 (Cquart), 135.84 (+), 136.68 (+), 137.21 (Cquart), 138.79 (Cq„art), 147.91 (Cquart), 158.48 (Cquart), 192.14 (+) ； IR (film): v = 3059 cm-1, 3034, 2824, 2717, 1954, 1812, 1684, 1601, 1554, 1510, 1491, 1448, 1420, 1392, 1320, 1280, 1168，1145，1120，1075，1052，1025，971，926，897，850, 812, 787, 757, 692, 673, 627。 7-甲基-2-苯基喳啉
在含7-甲基喹啉（1.63克，11·4毫莫耳）之無水THF(l〇毫 • 292- 157040.doc 201134828 升）溶液（經冰/水冷卻）中，以5分鐘時間滴加笨基叫· 之環己請70/30溶液’ 6.〇毫升，"·4毫莫耳）。15分鐘 後’離開冷卻槽，&室溫下攪拌溶液5小時。添加MeOH 中止反應，續攪拌一夜。加水，以Et〇Ac(3><35毫升）萃取 混合物，合併之萃液經硫酸鎂脫水。濾出脫水劑，在溶液 中通入空氣7天。蒸發溶劑；殘質溶於溫（約5(rc)Et〇Ac/ 己烷中，趁熱過濾。取濾液濃縮與真空乾燥，得到標題化 合物粗產物，直接用於下一個步驟。可進一步經矽膠層析 法純化（Jones Flashmaster，以己烷：Et0Ac 3:1 — 2:1 — 1:1
溶離）。NMR (CDC13, 400MHz) δ 2.58 (s，3H)，7.31 (d，J -3.7 Hz, 1H), 7.36-7.49 (m, 1H), 7.52 (t, J= 8.0 Hz, 2H)S 7.72 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96 (S} 1H)，8.16 (t，= 8.0 Hz，2H)。MS (ES+): m/z 220.3 (100) []^11+]。册1^:~ = 2.7分鐘（？1他0〇1111,非極性—5分鐘）。 亦可依下列方法製備2-笨基喳啉-7-甲醛：在含（2-苯基喹 啉-7-基）甲醇（75毫克’ 0.319毫莫耳）之氣仿（1毫升）溶液中 添加Mn〇2(277毫克’ 3.19毫莫耳）。混合物於室溫下授拌 20小時。經寅氏鹽墊過濾。濾液減壓濃縮，殘質經矽膠層 析法純化（1% MeOH之二氯曱烷溶液），產生標題化合物。 'H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.50-7.59 (m, 3H), 7.95 (d, J =8.8 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 2H), 8.19-8.22 (m, 2H)，8_31 (d，/= 8.8 Hz，1H), 8.69 (s，1H), 10.26 (s，1H)。 MS (ES+): m/z 234 [MH+]。HPLC: iR = 3.59 分鐘 (OpenLynx，極性-5分鐘）。 157040.doc •293· 201134828 (2-苯基喹啉-7-基）甲醇
於氮蒙氣下，在含2-苯基喹啉-7-羧酸鹽酸鹽（144毫克， 〇·5毫莫耳）之THF(5毫升）溶液中，分兩份添加LiAiH4(95毫 克，2.5毫莫耳）。於室溫下攪拌混合物丨5小時，加水（i毫 升）中止反應’經寅氏鹽墊過濾，以EtOAc(30毫升）洗滌。 合併之濾液經硫酸鎂脫水’過濾，濃縮及經矽膠層析法純 化（5。/。MeOH之二氣甲烷溶液），產生所需產物。1h_NMR (CDC13, 400 MHz) δ 4.93 (s, 2H), 7.46-7.57(m, 4H), 7.84 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, 7= 8.8 Hz, 1H), 8.14-8.18 (m, 3H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 〇 MS (ES+): m/z 236 [MH+] » HPLC: = 2.72分鐘（OpenLynx，極性_5分鐘）。 2-苯基喹啉-7-羧酸鹽酸鹽
依序添加鐵粉（21.05克，377毫莫耳）、水（8毫升）與濃鹽 酸（0.63毫升’約7.5毫莫耳）至含4-甲醯基-3-硝基苯甲酸曱 Sa(8.04克’ 38.4毫莫耳）之EtOH(100毫升）溶液中。混合物 於95 C下祝拌1.5小時。小心添加乙醯苯（4_4毫升，37 7毫 莫耳）與KOH固體（6.344克，113毫莫耳）。此混合物再於％ C下攪拌5小時。趁熱濾出無機固體，濾液經4 N HCi(水 溶液）酸化至PH=約1.0 ^排除溶劑，加水（10毫升）^以THF (100毫升x3)萃取產物，經硫酸鎂脫水，過濾，濃縮，產生 157040.doc •294· 201134828 所需產物之HC1 鹽；4^]\411(匚〇3〇〇，400]\4112)5 7.73-7.80 (m, 3H), 8.17-8.20 (m, 2H), 8.40-8.48 (m, 3H), 9.02 (d，·/ = 0.8 Hz, 1H)，9.17 (d，= 8.8 Hz, 1H)。MS (ES+): zw/z 250 [MH+]。HPLC: = 3.18分鐘（OpenLynx，極性_5 分鐘）e 實例2 :反式-4-【8-胺基-1-(2-苯基喹啉-7-基）-咪唑并[l，5-a】 吡啩-3-基]-環己烷羧酸醯胺
取含反式-4-[8 -氣-1-(2 -苯基π奎琳-7-基）-°米。坐并[1，5-α]。比 畊-3-基]-環己院缓酸曱酯（2.0克，4.0毫莫耳）之異丙醇溶液 (20毫升）於密封試管中冷卻至_78°C。使氨氣通入溶液中5 分鐘；試管加蓋’加熱至11〇。(： 一天。反應混合物真空濃 縮，分溶於CHCh與水之間。水層經chC13(5x)萃取，合併 之有機層經NajO4脫水’過濾，添加石夕膠，與濃縮，產生 黃色固體。粗產物經矽膠管柱層析法純化[J〇nes
Flashmaster’ 20 克/70毫升卡管’以5% 〜7 # NH3 之 MeOH
溶液，5% MeOH/CHCl3溶離]。純化物質自Me〇H/CHCl3/ 乙_中再結晶’產生所需產物之淺黃色固體；iH NMR 157040.doc • 295 - 201134828 (DMS〇< 4〇〇ΜΗζ) δ ^.73 (m，4H)，(m， 2H), 2.01-2.06 (m, 2H), 2.17-2.25 (m, 1H), 3.12-3.20 (m, 1H), 6.35 (s, 2H) λ 7Λ ^ 6.70 (Sj 1H), 7.09 (d, 1H, J= 4.8 Hz), 7.26 (s，1H), 7.51-7 S(w />59 (m, 3H), 7.73 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.90 (dd, 1H J = ? n tt ， 2 0 Hz, 8.4 Hz), 8.09 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.18 (d, 1H 7 = 8 8 rr ^ ’ 'Hz)，8.23 (s，1H)，8.30 (d，2H，·/= 7.6
Hz), 8.51 (d, 1H ,。 、’ ，- 8.4 Hz)。MS (ES+) : m/z 463.0 [MH+] ; HPLC :，R = 2 ,八拉〜. z.l 分鐘（Micromass Platform II,極性 _5分鐘）。 反式-4-[8-氩-1-(2-盆》1 果基喳啉-7-基）-咪唑并比畊_3_ 基】-環己烷羧酸甲酯
取含反式，队氣^井冬基吵苯基峻琳^奸甲 基]胺甲醯基卜環己燒叛酸甲醋（2.3克’ 4.5毫莫耳）之 2CW液（2毫升）之加裝冷凝器之圓底燒航，添加p〇d (15毫升），於賦下搜拌72小時。反應混合物真空濃縮成 泡沫狀物’冷卻至η：，添加冷2MNH3之異丙醇溶液至驗 性pH。混合物真空濃縮成固體，分溶於Et〇Ac與水之間。 有機層經水（lx)、鹽水（lx)洗滌，經NajO4脫水，過濾與 濃縮成褐色油狀物。所得殘質經矽膠層析法純化 157040.doc •296- 201134828 至1%〜7# NH3之MeOH/CH2Cl2溶液），產生所需產物之黃 色固體；1H NMR (CDC13, 400MHz) δ 1.62-1.73 (m，2H)， 1.92-2.02 (m，2Η)，2.15-2.27 (m，4Η)，2.44-2.60 (m，1Η)， 2.99-3.08 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 7.39 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.45-7.50 (m, 1H), 7.51-7.57 (m, 2H), 7.61 (d, 1H, J= 5.2 Hz), 7.85-7.93 (m, 3H), 8.19 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 8.27 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.50 (s, 1H) ； MS (ES+) ： m/z 496.9 [MH ]’ HPLC : = 3.6分鐘（Micromass Platform II,非極 性—5分鐘）。 反式-4-{[(3-氣吼畊_2_基）-(2-苯基喹啉_7_基）_甲基】·胺甲醯 基}-環己烷羧酸甲酯
取3 CDI(1.2克，7.3毫莫耳）與反式_4_曱酯基環己烷 羧酸（1.2克，66毫莫耳）之THF溶液〇5毫升）於6〇。〇下攪 夺在反應混合物中添加C-(3-氯比5»井_2_基）_C-(2_ 苯土奎琳7·基）曱基胺（式IV化合物’其中Q1=2-苯基p查琳· 7-基）(2.3克，6 6毫莫耳），於6〇{)(：下攪拌2〇小時。反應混 合物真溶於㈣心中’以水（2χ)與鹽水（ΐχ)洗 、 機3 脫水，過濾與真空濃縮。所得殘質經 石夕膠層析法純化（鳩EtOAe/己烧至1〇()% Et〇Ae)，產生所 157040.doc -297- 201134828 需產物之橙色泡沫狀物；1H NMR (CDCh，400MHz) 5 1.48-1.55 (m, 4H), 1.95-2.06 (m, 4H), 2.17-2.24 (m, 1H), 2.26-2.33 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 6.77 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.36-7.41 (m, 1H), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.72-7.77 (m, 1H), 7.81-7.89 (m, 2H), 8.11 (d, 2H, 7.2 Hz), 8.20-8.25 (m, 1H), 8.39 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.60 (d, 1H, J = 2.8 Hz) ； MS (ES + ) : w/z 515.0 [MH+] ; HPLC : = 3.1 分鐘（Micromass
Platform II,非極性_5分鐘）。 實例3 :反式-4-[8-胺基-1-(2-苯基喹啉-7-基）-咪唑并[l，5-a】》比畊-3-基]-環己烷羧酸甲酯
取含反式-4-[8-氣-1-(2-苯基〇套咐-7-基）-n米β坐并[1,5-α]。比 畊-3-基]-環己烷羧酸甲酯（2.〇克，4〇毫莫耳）之異丙醇溶液 (2〇毫升）於密封試管中冷卻至_78t。在溶液中通入氨氣5 分鐘；試管加蓋，加熱至1 l〇t —天。反應混合物真空濃 縮。分溶於CHCh與水之間。水層經CHC13(5x)萃取，合併 之有機層經硫酸鈉脫水，過濾，添加矽膠，濃縮成黃色固 體。粗產物經石夕膠管柱層析法純化[J〇nes …，2q 克/7〇毫升卡管，以2。/。〜7iVNHA MeOH/CH2Ci2溶液溶 157040.doc 201134828 離]，產生所需產物之黃色固體；1H NMR (CDC13, 400MHz) δ 1.62-1.73 (m, 2H), 1.92-2.02 (m, 2H), 2.15-2.27 (m, 4H), 2.44-2.60 (m, 1H), 2.99-3.08 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 7.13 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.27-7.28 (m，1H)，7.46-7.50 (m, 1H), 7.52-7.57 (m，2H), 7.89-7.96 (m, 3H), 8.18-8.21 (m, 2H), 8.27 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 8.40-8.42 (m, 1H) ； MS (ES+) ： m/z 478.0 [MH+] ； HPLC ： iR = 2.5 分鐘（Micromass Platform II，極性 _5 分鐘）。 實例4 :反式-4-[8-胺基-1-(2-苯基喳啉_7_基）_咪唑并u，5_ a]吡啩_3_基]-環己烷羧酸
〇^OH
N 在含反式-4-[8-胺基-1-(2-苯基峻淋-7-基）-味唾、， 11，5 -口1 _ 吡畊-3-基]-環己烷羧酸甲酯之THF溶液（2毫升）中添力
NaOH(0.31毫升，3.1毫莫耳）；添加最少量甲 M 择’使反廄 混合物均質化。於室溫下攪拌反應2小時。" 夂應混合物灌 縮成固體，以2 M HC1酸化至pH 5。水層經CHC1 3 X )苯 取’合併之有機層經硫酸納脫水，過遽與濃縮成 物之橙色固體；1H NMR (CDC13, 400MH20 δ 1 e 合 1，73 (m 2H), 1.92—2.02 (m, 2H), 2.15—2.27 (m, 4H) ί λλ 44'2·6〇 (m, 157040.doc •299· 201134828 1H), 2.99-3.08 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 6.91 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.51-7.59 (m, 3H), 7.81((!(1，1Η，·/=2.0Ηζ，8.4Ηζ)，8·00-8.05 (πι，2Η)，8.2ΐ-8.23 (m，2H)，8.32 (d, 1H，= 9.2 Hz)，8·41 -8.42 (m， 11^);1^8(丑8+):/«/2 464.0 []^11+];^^1^:4 = 2.3分鐘 (Micromass Platform II，極性_5分鐘）。 實例5 :反式-4-[8-胺基-1-(2-苯基峻琳-7-基）-味唾并丨1 s_ a】吡畊-3-基]-環己烷羧酸甲基醯胺
在含反式-4-[8 -胺基-1-(2 -苯基p奎琳-7-基）-味u坐并[1 。比畊-3-基]-環己烷羧酸（260毫克，0.56毫莫耳）與曱基胺鹽 酸鹽（379毫克，5.6毫莫耳）之DMF溶液（3毫升）之密封試管 中依序添加DIEA(0.98毫升’ 5.6毫莫耳）、〇.6M HOAt之 DMF溶液（0.93毫升，0.56毫莫耳）及EDC(161毫克，0.84毫 莫耳）。於室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物濃 縮成固體’溶於CHsCh中，添加矽石’濃縮成褐色固體。 粗產物經矽膠管柱層析法純化[jones FUshmaster，5克/25 毫升卡管，以2%〜7 TV NH3之MeOH/CH2Cl2溶液溶離]。純 化產物自MeOH/CHaCh/乙醚中再結晶’產生所需產物之淺 黃色固體；1H NMR (DMS〇j6, 400MHz) δ 1.56-1.73 (m， 157040.doc •300· 201134828 4H), 1.85-1.91 (m, 2H), 2.01-2.06 (m, 2H), 2.17-2.25 (m, 1H), 2.52 (d, 3H, J= 4.4 Hz), 3.12-3.20 (m, 1H), 6.17 (s, 2H), 7.09 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.51-7.59 (m, 4H), 7.73 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.90 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 8.4 Hz), 8.09 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 8.18 (d, 1H, /= 8.8 Hz), 8.23 (s, 1H), 8.30 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 8.51 (d, 1H, J = 8.4 Hz) ； MS (ES+)： m/z 477.0 [MH ]; HPLC : iR = 2.1 分鐘（Micromass
Platform II，極性 _5 分鐘）。 實例6 :反式-{4-[8-胺基-1-(2-苯基喹啉_7_基咪唑并[i，5-a]"比畊_3-基】·環己基卜甲醇
取S反式-4-[8 -胺基-1-(2 -苯基奎琳-7-基）-<»米〇坐并[1，5-α] °比畊-3-基]-環己烷羧酸曱酯之THF溶液（8毫升）冷卻至-78 °C ’滴加1M LiAlH4之THF溶液（1.5亳升，1>5毫莫耳）；使 反應瓶離開_78。(：冷卻槽，於室溫下攪拌4小時《在反應混 合物中添加EtOAc、Na2S〇4· 10H2〇與石夕膠，真空濃縮成黃 色固體。粗產物經矽膠管桎層析法純化[jones Flashmaster ’ 10 克 /70 毫升卡管，以 1%〜7 iV NH3 之 MeOH/CH^Ch溶液溶離]，產生所需產物之黃色固體；1Η I57040.doc -301 - 201134828 NMR (CDC13, 400MHz) δ 1.17-1.29 (m, 2H), 1.63-1.73 (m, 2H), 1.87-2.07 (m, 4H), 2.12-2.23 (m, 2H), 2.92-3.02 (m, 1H), 3.56 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 5.25 (s, 2H), 7.13 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.27-7.28 (m, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.52-7.57 (m, 2H), 7.89-7.96 (m, 3H), 8.18-8.21 (m, 2H), 8.27 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.40-8.42 (m, 1H) ； MS (ES+) ： m/z 450.0 [MH ]; HPLC : iR = 2·4分鐘（Micromass Platform II，極性 _5分鐘广 實例7 :反式-2-{4-丨8-胺基-1-(2-苯基4琳-7·基）-咪峻并 [l，5-a]吡畊-3-基】-環己基甲基}_異吲哚·M•二酮
取反式-{4-[8-胺基-1-(2-苯基喳啉_7_基）-咪唑并比 畊-3-基]-環己基}-甲醇（290毫克，0.47毫莫耳）、酞醯亞胺 (82毫克，0.56毫莫耳）及與樹脂結合之三苯基膦（pS_ph3p [Argonaut，2.16毫莫耳/克])(324毫克）溶於2 5毫升丁耶 中’抽真空，置入氮蒙氣下，添加DIAD(0.11毫升，0.56 毫莫耳）。攪拌16小時後，濾出樹脂，以CH2Cl2(5x)洗滌及 濃縮成橙色油狀物。粗產物經矽膠管柱層析法純化[J〇nes Flashmaster，10克/70毫升卡管，以1% Me〇H/CH2C142%〜 157040.doc •302- 201134828 NH3之MeOH/CHsCh溶液溶離]’產生所需產物之黃色固 體；1HNMR(CDCl3，400MHz)δl.l7-l·29(m，2H),l·60-1.61 (m, 1H), 1.87-2.07 (m, 4H), 2.12-2.23 (m, 2H), 2.92-3.02 (m, 1H), 3.64 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 5.25 (s, 2H), 7.11 (d, 1H, J= 5.6 Hz), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.52-7.56 (m, 2H), 7.72-7.75 (m, 2H), 7.86-7.95 (m, 5H), 8.17-8.20 (m, 2H), 8.25 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 8.38-8.39 (m5 1H) ; MS (ES+) : m/z 579.0 [MH+] ; HPLC : iR = 2.9分鐘 (Micromass Platform II,非極性_5分鐘）。 實例8 :反式-3-(4-胺基甲基環己基）-1-(2-苯基峻淋_7_基）_ 咪唑并[l，5-a]吡畊-8-基胺
取含反式- 2-{4-[8-胺基-1-(2-苯基p套琳-7-基）-ι»米吐并[1，5-α]。比畊-3-基]-環己基曱基}-異吲哚·1，3-二酮（265毫克， 0.46毫莫耳）之乙醇溶液，添加過量胼(0.14毫升，4.6毫莫 耳）’於室溫下攪拌16小時。溶液經玻璃料漏斗過濾，固 體經EtOH (4χ)洗滌。濾液濃縮，粗產物經矽膠管柱層析 法純化[Jones Flashmaster，5克/25毫升卡管，以2%〜7iV NH3 之 MeOH/CH2Cl2 溶液至 4% 〜7ΛΓ NH3 之 MeOH/CH2Cl2 溶液溶離]。純化產物自CH2C12/己烷中再結晶，產生所需 157040.doc •303 · 201134828 產物之黃色固體；1H NMR (CDC13，400ΜΗζ) δ 1.16-1.26 (m, 2H), 1.58-1.65 (m, 1H), 1.87-1.99 (m, 2H), 2.02-2.09 (m, 2H), 2.13-2.22 (m, 2H), 2.72 (d, 2H, J= 6.4 Hz), 2.92-3.01 (m9 1H), 7.10 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.42-7.55 (m, 3H), 7.89-7.94 (m, 3H), 8.18-8.20 (m, 2H), 8.24 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.39-8.41 (m, 1H) ； MS (ES+)： m/z 449.0 [MH+] ; HPLC : = 2.0 分鐘（Micromass
Platform II，非極性_5分鐘）。 實例9 : 3-甲基-1-(2-苯基-4；琳_7_基）-味嗤并[i，5_a】0比畊_8_ 基胺
取7-(8-氣-3 -曱基-咪唑并[i，5-a]°比畊-1-基）-2-苯基-喹啉 溶於10.0毫升2.0 Μ NH3之IPA溶液與5.0毫升CH2C12中。加 熱反應至110°C 64小時。濾出鹽，以CH2C12洗滌。經矽 膠官柱層析法純化[Jones Flashmaster，10克卡管，以1% MeOH: EtOAc溶離]，產生深黃色固體；丨η NMR (400 MHz, CDC13) δ 2.71 (s, 3H), 5.61 (brs, 2H), 7.13 (d, 1H, J =5.1 Hz), 7.2 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 7.48-7.56 (m, 3H), 7.89-7.97 (m, 3H), 8.18-8.21 (m, 2H), 8.27 (d, 1H, J= 8.6 Hz), 8.39 (s, 1H) ； MS (ES+): 352.06(M+1), 353.07 (M+2)s 354.09 (M+3) ° 157040.doc •304- 201134828 7-(8-氣-3-甲基-味咕并[l，5-a]°tb啡-1-基）-2-苯基奎琳
取7V-[(3-氯-0比p井-2-基）-(2-苯基-p查琳-7-基）-曱基卜乙醯胺 (273.0毫克’ 0.702毫莫耳）溶於20毫升POCh中。加熱反應 至80°C 24小時。真空排除過量P0C1p操作殘質時，以冷 2.0 Μ NH3之IPA溶液鹼化後，添加CH2C12與水。水層經 CH2C12(2x)洗滌。合併有機層，經硫酸鈉脫水，過渡與真 空濃縮’產生淺褐色油狀物；1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 2.77 (s, 3Η), 7.41-7.59 (m, 4H), 7.70-7.72 (m, 1H), 7.88-7.93 (m, 3H), 8.19-8.28 (brm, 3H), 8.55 (brs, 1H) ； MS (ES + ): 370.96 (M+l), 372.97 (M+3), 373.98 (M+4) 〇 比味_2_基）_(2·苯基奎琳-7_基）甲基卜乙醢胺
取C-(3-氣-°比井-2-基）-C-(2-苯基-峻啉-7-基）·甲基胺（250 毫克，〇_72毫莫耳）溶於4·〇毫升Ch2C12中，添加dipea (139.8毫克，1.08毫莫耳）與〇ΜΑΡ(8.8毫克，〇.〇7毫莫 耳）。反應冷卻至〇°C，添加乙醯氣（68毫克，〇 87毫莫耳） 至均勻反應混合物中。3小時後完成反應。加水，有機層 經NaHCCh飽和水溶液（lx)、ho與鹽水洗滌。合併有機 層，經硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮。粗產物經矽膠管柱 157040.doc •305 · 201134828 層析法純化[Jones Flashmaster，10克卡管’以 2% MeOH: CH2C12溶離]，產生深色油狀物；4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 2.08 (s，3H)，6.80 (d，1H，</= 7.9 Hz)，7.26-7,23 (m, 4H), 7.70-7.92 (m, 4H), 8.09-8.11 (m, 2H), 8.17 (d, 1H, J = 8.60 Hz), 8.37 (d, 1H, J = 2.40 Hz), 8.57 (d, 1H, J = 2.49 Hz) ; MS (ES+): 430.84 (M+l), 432.83 (M+3)，433.92 (M+4)。 實例10 : 3-異丙基-1-(2-苯基-喹啉-7-基）-咪唑并[l，5_a】吡 畊-8-基胺
3-異丙基-1-(2-苯基-p奎琳-7-基）-。米》坐并[1，5-a]0比11 井-8-基 胺係採用實例9之相同製法製備，但其中改用異丁醯氯替 代乙醯氣；1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.24 (d，6H，·/ = 7·〇4 Hz), 2.47-2.53 (m, 1H), 6.80 (d, 1H, J = 7.83 Hz), 7- 26-7.23 (m, 4H), 7.70-7.92 (m, 4H), 8.09-8.11 (m, 2H), 8- 17 (d, 1H, J = 8.60 Hz), 8.37 (d, 1H, J = 2.50 Hz), 8.57 (d> 1H, J = 2.49 Hz) ； MS (ES+): 486.91 (M+l), 488.86 (M+3)，489.94 (M+4)。 實例11 : 1-(6-氯-2-苯基-喹啉-7-基）-3-環丁基-咪唑并[1，5-3】°比啡_8_基胺 157040. -306 - 201134828
改用6-氯-2-苯基-喳啉-7-甲醛替代2_苯基_喹啉_7_曱醛：咕 >JMR (CDC13, 400 MHz) δ 2.02-2.24 (m，2H)，2.(m， 4H), 3.87 (quintet, 1H, 7= 8.6 Hz), 4.80 (brs, 2H), 7.09 (d, 1H，J = 5.2 Hz)，7.19 (d，1H，/ = 4 8 Hz), 7.46-7.56 (m， 3H), 7.98 (d, 1H, /=8.8 Hz), 8.02 (s, 1H), 8.16-8.22 (m, 3H), 8.35 (s, 1H) ； MS (ES + )： 426.0/427.9 (M/M+2) ° 6-氣-7-(8-氣-3-環丁基-咪唑并[i，5_a】„比畊·^基）。·苯基_ 喹啉
!H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 2.01-2.22 (m, 2H), 2.48-2.70 (m, 4H), 3.91 (quintet, 1H, J= 8.6 Hz), 7.36 (d, 1H, J =4.8 Hz), 7.45-7.58 (m, 4H), 7.93-7.97 (m, 2H), 8.15-8.22 (m，3H)，8.33 (s, 1H) ; MS (ES+): 444.9/446.9 (M/M+2)。 環丁烷羧酸【(6-氣-2-苯基-喳啉-7-基）-(3-氣-吼畊-2-基）-甲 157040.doc • 307· 201134828 基]-醯胺
*H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.85-1.98 (m, 2H), 2.15-2.38 (m, 4H), 3.13 (quintet, 1H, J= 8.4 Hz), 6.63 (d, 1H, J =8.0 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.46- 7.53 (m, 3H), 7.82 (s, 1H), 7.90 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 7.93 (s, 1H), 8.06-8.08 (m, 2H), 8.15 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.38 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.58 (d, 1H, J = 2.4 Hz) ； MS (ES + ): 462.8/464.8 (M/M+2)。 C-(6-氣-2-苯基-喹啉-7-基）-C-(3-氣-咕畊-2-基）-甲基胺
'H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 6.11 (s, 1 Η), 7.44-7.53 (m, 3H), 7.80 (s, 1H), 7.89 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.91 (s, 1H), 8.06-8.09 (m, 2H), 8.15 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.37 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.60 (d, 1H, J = 2.4 Hz) ； MS (ES+): 380.9/383.0 (M/M+2)。 2-[(6-氣-2-苯基-喹啉-7-基）-(3-氣-»比畊-2-基）-甲基]-異吲 157040.doc • 308 · 201134828 嗓·1，3-二嗣
]H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.36 (s, 1H), 7.43-7.55 (m, 3H), 7.76-7.78 (m, 2H), 7.82-7.94 (m, 5H), 8.05-8.07 (m, 2H), 8.18 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 8.41 (d, 1H, 2.4 Hz), 8.55 (d，1H，2.0 Hz) ; MS(ES): 510.8/512.7 (M/M+2)。 (6-氣-2-苯基-喳啉-7-基）-(3-氣畊-2-基）-甲醇
!H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 4.67 (d, 1Η, J = 7.2 Hz), 6.64 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.46-7.53 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.90 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 7.95 (s5 1H), 8.05-8.07 (m, 2H), 8.16 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.47 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.65 (d, 1H，·/= 2.4 Hz) ; MS(ES): 381.9/383.9 (M/M+2)。 6 -氣-2-苯基奎琳-7-甲路
取含6-氯-7-甲基-2-苯基喳啉（753.3毫克，2.969毫莫 耳）、ΑΙΒΝ(48·8 毫克，0.1 當量）與 NBS(898.4 毫克，1.7 157040.doc -309- 201134828 當量）之CCU(45毫升）溶液於氮蒙氣下，及於8〇°c下加熱8 小時。然後反應混合物真空濃縮，殘質溶於EtOAc(60毫 升）中’依序以H2O(30毫升）、飽和NaS2O3(30毫升）、h2〇 (30毫升）與鹽水洗滌（3〇毫升）。有機萃液脫水（MgS〇4)，過 濾與真空濃縮。殘質溶於DMSO(105毫升）後，添加 NaHC〇3(2495毫克，1〇當量）。反應混合物於9〇°c下攪拌3 小時。加水（140毫升），混合物經EtOAc(3x200毫升）萃取。 合併之有機萃液經H2〇(4x60毫升）與鹽水（60毫升）洗滌，及 脫水（MgSCU)，過濾與真空濃縮。殘質自CHC13/己烷中再 結晶（20:80，10毫升），產生6_氯_2_苯基喹啉_7-曱醛之淺 黃色固體；1H NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ 7.51-7.58 (m， 3Η), 7.93 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 8.18-8.20 (m, 3H), 8.75 (s, 1H), 10.63 (s, 1H) ； MS(ES+): 268.1/270.0 (M/M+2)。 6 -氣-7 -甲基-2 -苯基-〃奎琳
在含6-氯-7-甲基喹啉（looo毫克，5.644毫莫耳）之THF(5 毫升）溶液（於冰/水浴及氮蒙氣下冷卻）中，以5分鐘時間滴 加PhLi (1.9 M THF溶液，2.971毫升）。於〇。(：下攪拌15分 鐘後，離開冰/水浴，於室溫下攪拌反應混合物。4小時 後’添加MeOH(5毫升）中止反應’於室溫下攪拌反應混合 物一夜。然後，將混合物倒至水（2〇毫升）中，以EtOAc (3x3 0毫升）萃取。有機萃液經硫酸鎂脫水，過濾與真空濃 157040.doc •310· 201134828 縮。殘質溶於乙腈（30毫升）中，添加DDQ(1282毫克），於 氮豕氣下搜拌溶液24小時。然後將反應混合物倒至Na〇H 水溶液（3 N ’ 50毫升）中，以EtOAc (2x75毫升）萃取。萃液 經NaOH水溶液（3 N，2x50毫升）、水（2x50毫升）與鹽水（5〇 毫升）洗滌’經硫酸鎂脫水’過濾與真空濃縮，產生標題 化合物；lHNMR(CDCl3,400 MHZ)δ2.60(s，3H)，7.47- 7-55 (m，3H)，7.83-7.86 (m，2H)，8.04 (s，1H)，8.10-8.16 (m，3H) ; MS(ES): 254.1/256.1 (M/M+2)。 實例12 . 3-第二丁基- 苯基邊琳·7·基）_味嗤并[15_叫〇比 畊-8-基胺
使氣態ΝΗ3冷凝至加壓瓶中冷卻（_78 °C )之7-(3 -第三丁 基-8-氣咪唑并[ι，5_α]ι>比畊_丨_基）_2_苯基喳啉（92 5毫克， 0.224毫莫耳）之2M NH3"-Pr〇H(5毫升）溶液中，直到體積 加倍為止’然後密封試管，加熱至i 10°c 2丨小時。真空排 除過量NH3與/-ΡΓ〇Η，殘質懸浮在CH/h與水之間，分 層’水層經CH2Cl2(3xl5毫升）萃取。合併之有機層經鹽水 洗滌（3x25毫升）’經硫酸鎂脫水，過濾與真空濃縮。粗產 物經石夕膠層析法純化[jones Flashmaster，5克/25毫升卡 管，以MeOH(7N NH3):CH2C12 — 溶離]，產生標題化 合物之鮮黃色固體。4 NMR(CDC13, 400 ΜΗζ) δ 1.25 157040.doc -311 - 201134828
9H), 5.18 (s, -NH2), 7.08 (d, 7 = 4.8 Hz, 1H), 7.45-7.51 (m, 1H), 7.51-7.57 (m, 3H)S 7.90-7.97 (m, 3H), 8.17-8.22 (m, 2H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.42-8.44 (m, 1H) ； MS (ES+) : m/z 394.1 (25) [MH+] ; HPLC : iR = 2 5分鐘 (OpenLynx,極性 __5 分鐘）》 7-(3-第三丁基-8·氣咪唑并口一々】吡畊
-1-基）-2-苯基p奎淋 在含烙[(3-氣吡冬2-基）_(2·苯基峻琳_7_基）_甲基]_2,2_二 曱基丙醯胺（264毫克，0.612毫莫耳）之THF(3毫升）溶液（冷 卻至0°C)中添加K〇iBu(800微升，i M , 〇 796毫莫耳），離 開冷卻槽，反應混合物於周溫與氮蒙氣下攪拌3〇分鐘。真 空排除THF，添加POCl3(25毫升，42克，〇 273莫耳）至殘 質中’反應混合物於70t與氮蒙氣下渦轉5天。蒸發p〇ci3 (至少於高度真空下2小時）’添加ΝΗ3"·ρ观冷溶液（2M， 10毫升），懸浮液過渡’固體經MrOH洗務數次。渡液濃 縮，以CH2C12(3x30毫升）萃取，以鹽水洗滌（5〇毫升卜經 硫酸鎂脫水，過濾與真空濃縮。粗產物溶於CHA中，吸 附在Hydr〇matrix上，經矽膠層析法純化 FUshmaster’ 5克/25毫升卡 f，以ΕωΑ(^Η2(：ΐ2 2%—5%溶 離]，產生私題化合物之黃色固體；！H nmr(cdc13，4〇〇 MHz) δ 1.26 (s, 9Η), 7.33 (d, y = 4.8 Hz, 1H), 7.44-7.50 157040.doc •312- 201134828 (m, 1H), 7.50-7.58 (m, 2H), 7.87-7.94 (m, 4H), 8.17-8.22 (m, 2H), 8.24-8.30 (m, 1H), 8.51 (s, 1H) ； MS (ES+) ·' m/z 412.9/414.9 (100/38) [MH+] ; HPLC : ，R = 4.3 分鐘 (OpenLynx，極性 _5 分鐘）。 iV-丨(3-氣。比畊-2-基H2-苯基喳啉_7·基）_甲基卜2,2_二甲基丙 醯胺
取含C-(3-氯吼畊-2-基）-C-(2-苯基喹啉_7•基）·甲基胺 (231.4毫克，0.6672毫莫耳）、DMAP(4毫克，〇 〇33毫莫耳） 與（/Tr)2EtN(174微升，I29毫克，1毫莫耳）之無水CH2Cl2(5 毫升）溶液冷卻至o°c，於氮蒙氣下添加特戍酿氣（90微升， 89毫克，0.734毫莫耳）’離開冷卻槽，使反應混合物於周 溫下攪拌16小時。加水中止反應，以CH2C12(3x2〇毫升）萃 取。合併之CHbCl2層經（各lx3〇毫升）〇 25 M檸檬酸（1^2_ 3)、出0、NaHC〇3飽和水溶液與鹽水洗滌，經無水MgS〇4 脫水與過濾。取樣經矽膠填料過濾’以Et〇Ac:CH2Ci2 10:1 — 5:1(300毫升）溶離。濾液真空濃縮，產生標題化合 物之黃色固體，其包含約10%雙-乙醯基化物質；lH nmr (CDC13, 400 MHz) δ 1.23 (s, 9Η), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43-7.48 (m，1H)，7.49-7.55 (m，2H)，7.60 (d，br, = 7.6
Hz，-NH)’ 7.72-7.77 (m，iH)，7 81_7 89 (m，2H)，7 9〇 (s， 1H), 8.07-8.14 (m, 2H), 8.20 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J 157040.doc •313· 201134828 =2.8 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ； MS (ES+) ： m/z 430.9/432.9 (100/37) [MH+] ； HPLC ： = 3.5 分鐘
實例13 : 3·環丁基-1-(2-嘧吩_2-基-喹啉-7_基）_咪唑并u，5 a]吡畊-8-基胺
在冷卻之（冰/水）3-環丁基-1-喳啉_7_基咪唑并[15^]吡 畊-8-基胺（52.7毫克，0.167毫莫耳）之THF(5毫升）溶液中添 加2-〇塞吩基鋰（1 M THF溶液；0.6毫升，〇·6毫莫耳），然後 離開冷卻槽’於周溫下攪拌溶液一夜。依序在一天後及2 天後再添加2-魂吩基經（0.2毫升’ 〇·2毫莫耳），繼續授拌。 加水與飽和ΝΗ4〇1溶液中止反應’混合物經ch2C12 (3x20 毫升）萃取，合併之有機萃液經鹽水洗滌，經硫酸鎂脫 水’在溶液中通入空氣8小時》粗產物吸附在Hydromatrix 上’經石夕膠層析[Jones Flashmaster，5克/25毫升卡管，以 CH2CI2(l-6)4l°/。MeOH之 CH2C12 溶液（7-21)-^2% MeOH 之 CH2C12溶液（22-43)溶離]，產生黃色膜狀物。進一步經製 備性TLC純化（20x20公分石夕膠板，厚度5〇〇 μΜ，以3% MeOH之CH2C12溶液溶離4次）’產生標題化合物之黃色固 體，HNMR(CDCl3，400 MHz)5 2.01-2.12(m，lH),2.13- 2.27 (m, 1H), 2.47-2.58 (m, 2H), 2.62-2.73 (m, 2H), 3.85 157040.doc -314- 201134828 (quint, J = 8.0 Hz, 1H), 5.40 (brs, 2H), 7.08 (brd, J = 4 8 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, /= 3.6, 5.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 7.76 (dds J = 1.2, 3.6 Hz, 1H), 7.83 (d, 7= 8.8 Hz, 1H), 7.88-7.91 (m, 2H), 8.28 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 0.8 Hz, 1H) ; MS (ES + ): m/z 398.0 (60) [MH+]。 3-環丁基-1-喹啉-7·基-咪唑并[l，5-a】吡畊-8-基胺
使氣態NH3冷凝至加壓瓶中冷卻之（乾冰/丙酮）7-(8-氣_3-環丁基咪唑并[1，5-α]吡畊-1-基）-喹啉（203.2毫克，0.607毫 莫耳）之2 M NHV/PrOH (6毫升）溶液中，直到體積加倍為 止’然後密封試管，加熱至11 〇艺（槽溫）19小時。蒸發氨， 粗產物吸附在Hydromatrix上，經矽膠層析[jones Flashmaster，1〇 克/70毫升卡管，以CH2Cl2 1:1(1_6) — 2% MeOH 之 CH2C12 溶液（7-27)->4% MeOH 之 CH2C12 溶液（28-37)45% MeOH之 CH2C12 溶液（38-53)47% MeOH 之 CH2C12 溶液（54-67)溶離]，產生標題化合物之黃色固體，由Ηριχ 測得純度>98°/。，mp. 94-96°C ;NMR (CDC13, 400 MHz) δ 2.00-2.10 (m, 1H), 2.12-2.25 (m5 1H), 2.47-2.57 (m5 2H), 2.61-2.73 (m, 2H), 3.85 (quint, J= 8.4 Hz, 1H), 5.23 (brs, 2H), 7.10 (d, y = 4.4 Hz, 1H), 7.16 (d5 7 = 4.4 Hz, 1H), 7.44 157040.doc -315- 201134828 (dd, J = 4.2, 8.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.36 (Sj 1H), 8.95-9.00 (m，1H) ; MS (ES+): m/z 316.2 (30) [MH+] 〇 7-(8-氣-3-環丁基-咪唑并[l，5-a】《比畊-1-基）-喹啉
取含P0C13(8毫升，13克’ 87毫莫耳）與環丁烷羧酸[(3_ 氣β比喷-2 -基）-P奎淋-7-基曱基]-酿胺（566毫克，1.60毫莫耳） 之混合物加熱至55°C 21.5小時及至70°C 6小時。蒸發 P0C13，添力σ NH3之zPrOH冷溶液（2 Μ，10毫升），懸浮液 過遽，固體經ζ·ΡγΟΗ洗滌。取包含粗產物之合併渡液與洗 液吸附在Hydromatrix上’經矽膠層析[jones Flashmaster， 20克/70毫升卡管，以己烧：EtOAc 1:1 (1-13)41:3(14—38) 溶離]’產生標題化合物之黃色泡沫狀物；1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 2.05-2.14 (m, 1Η), 2.16-2.28 (m, 1H), 2.50-2.60 (m, 2H), 2.63-2.75 (ms 2H), 3.89 (quint, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d} J = 4.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 4.2, 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d, 7= 5.2 Hz, 1H), 7.90 (d, 7= 8.4 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H)，8.98 (dd, J = 1.6, 4.2 Hz, 1H) ； MS (ES+): m/z 335.1/337.1 (100/44) [MH+]。 環丁燒叛酸[(3-氣比畊-2-基）-4琳-7_基-甲基卜醜胺 157040.doc •316· 201134828
在含NEt(/Pr)2(520微升，386毫克，2.99毫莫耳）、 DMAP(12毫克，0.098毫莫耳）與C-(3-氯吡畊·2_基）_C_峻啉_ 7-基甲基胺（式IV化合物，其中Q1==喹啉_7-基）(608毫克， 1.97毫莫耳）之無水CHaClJlO毫升）溶液（以冰/水冷卻）中添 加環丁烷羰基氣（250微升，260毫克，2.19毫莫耳），然後 離開冷卻槽，反應混合物於周溫下攪拌2.5小時》加水， 分層，水層經CH2C12(3x2〇毫升）萃取。合併之CH2C12層 經稀HC1 (pH ® 2)、水、飽和NaHC〇3溶液與鹽水洗務，經 硫酸鎂脫水。粗產物經矽膠層析[Jones Flashmaster，20克 /70毫升卡管，以己院：EtOAc 1:1 (1-21)41:3 (22-44)-> EtOAc(45-56)溶離]，產生標題化合物之橙色泡沫狀物； *H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.81-1.91 (m, 1H), 1.91-2.03 (m, 1H), 2.11-2.23 (m, 2H), 2.23-2.35 (m, 2H), 3.12 (quint, J = 8.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), Ί.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.82 (d, 7 = 8.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.13 (d, 7= 8.4 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.87 (dd, 7 = 1.6, 4.0 Hz, 1H) ； MS (ES + ): m/z 353.1/355.0 (100/39) [MH+] 〇 C-(3-氣-吡畊-2-基）_C-喹啉-7-基-甲基胺 157040.doc -317- 201134828
取含2-[(3-氣"比畊-2-基）-喹啉-7-基甲基]-異吲哚·1，3-二酮 (789毫克，1.97毫莫耳）與無水肼(63微升，64毫克，2.0毫 莫耳）之EtOH(4毫升）/CH2Cl2(2毫升）溶液於周溫下攪拌一 天。再加肼（93微升，95毫克，3.0毫莫耳），續攪拌2天。 滤出所形成之固體（S太醯胼）以EtOH洗滌，合併濾液與洗 液，乾燥後產生紅色黏稠固體。取此固體懸浮於ch2ci2 中’過濾，濾液濃縮，產生標題化合物之橙色膠狀物；ιΗ NMR (CDC13j 400 MHz) δ 2.4 (brs, 2Η), 5.79 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 4.2, 8.2 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 1.8, 8.6 Hz, 1H), 7.81 (d, 7 = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d, /= 0.8 Hz, 1H), 8.13 (dd, J= 0.8, 8.0 Hz, 1H), 8.31 (d, 7= 2.4 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.90 (dd, J= 1.6, 4.4 Hz, 1H) ； MS (ES+)： m/z 271.0/273.0 (30/10) [MH+], 254.1/256.1 (30/10) [MH+ -NH3]。 2-[(3-氣-吡畊-2-基）-喳啉-7-基-甲基】-異吲哚二酮
在含（3·氣。比畊-2-基）-喳啉-7-基曱醇（600毫克，221毫莫 耳）、酞醯亞胺（356毫克，2.42毫莫耳）與1>5_??113(承载量 2.12毫莫耳/克；1.56克，3.31毫莫耳）之無水THF(2〇毫升） 157040.doc -318- 201134828 懸浮液（經冰/水冷卻）令添加DIAD(480微升，493毫克， 2 ·44毫莫耳）’然後離開冷卻槽，燒瓶於周溫下渦轉2丨.5小 時。再加PS-PPh3(520毫克’ 1.1〇毫莫耳）與Diad(160微 升’ 164毫克，〇.8 1毫莫耳），續渦轉6.5小時。濾出樹脂， 以THF與CHKl2洗滌。粗產物經矽膠層析[j〇nes
Flashmaster ’ 20克/70毫升卡管，以己烷：Et0Ac 3:1 (1-14) 4 2:1 (15-29) 1:1 (30-65) — 1:2 (66-80)溶離]，產生標 題化合物之淺黃色固體；1H NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ 7.12 (s, 1Η), 7.41 (dd, J = 4.4, 8.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.72-7.78 (m, 2H), 7.81-7.89 (m, 3H), 8.01 (d, J - 0.8 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 0.8, 8.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.50 (d, J= 2.4 Hz, 1H)} 8.90 (dd, J - 1.6, 4.2 Hz, 1H) ； MS (ES + ): m/z 401.0/402.9 (100/38) [MH+]。 (3-氣吡畊-2-基）-喹啉-7-基曱醇
在含2,2,6,6-四曱基六氫吡啶（〇·64毫升，0.54克，3.8毫 莫耳）之無水THF(10毫升）溶液（以C〇2(固體）/丙酮冷卻）中 添加《BuLi(2.5 Μ己烷溶液；1_6毫升，4.0毫莫耳卜冷卻 槽換成冰/水浴15分鐘後’溶液再冷卻至_7fC。1〇分鐘 後，添加2-氯11比畊（0.29毫升，〇_37克，3.2毫莫耳）。3〇分 鐘後’使用導管將含喹啉-7-甲醛（5〇〇毫克，3.18毫莫耳）之 157040.doc -319- 201134828 無水THF(5毫升）溶液（經c〇2(固體）/丙酮冷卻）移至鋰化氣 。比11井溶液中’混合物於_78〇c下攪拌25小時及於〇cCT〇5 小時。添加HC1水溶液（2毫升2 Μ溶液）後，添加NH4C1水溶 液中止反應。混合物經EtOAc(4x30毫升）萃取》合併之 EtOAc萃液經水與鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水。粗產物經矽 膠層析[Jones Flashmaster，20克/70毫升卡管，以己 烧：EtOAc 2:1 (1-21)^1:1(22-32)->1：4 (33-62)->EtOAc (63-66)溶離]’產生標題化合物之橙色泡沫狀物；ιΗ NMR (CDC13, 400 MHz) δ 4.87 (d, 7= 7.6 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 4.4, 8.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J =1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 0-8 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 0.8, 8.4 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.91 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1H)。MS (ES+): zw/z 272.1/274.1 (100/38) [MH+]。 實例14 ·順式-3-[8 -胺基-1-(2 -苯基-峻淋-7-基）-味峻并[1,5-aJ 吡畊·3· 基】-環 丁烷羧 酸醯胺
在含於-70°C下之帕爾反應器（Parr vessel)中之含順式-甲 基-氣-1-(2-苯基11奎琳-7-基咪》坐并[1，5-α] 比畊-3-基）環 丁烷羧酸酯（153毫克’ 0.32毫莫耳）之異丙醇（15毫升）懸浮 157040.doc •320· 201134828 液中通入氨氣2分鐘。密封反應瓶，提高溫度至ll〇°C，攪 拌反應20小時。反應混合物隨後於乾冰浴中冷卻，移至圓 底燒瓶中，真空濃縮。粗產物經MDP純化，產生標題化合 物之黃色固體；MS (ES+): m/z 435.29 (80) [MH+] ; NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 2.54-2.59 (m，4H) 3.04-3.12 (m, 1H) 3.84-3.92 (m, 1H) 6.23 (bs, 1H) 6.82 (bs, 1H) 7.10 (d, /=4.8 Hz, 1H) 7.52-7.59 (m, 4H) 7.94 (dd, J=6.8, 1.6 Hz, 1H) 8.10 (d, J=S.4 Hz, 1H) 8.18 (d, 7=9.2 Hz, 1H) 8.24- 8.25 (m，1H) 8.30-8.32 (m，2H) 8.51 (d，·7=8 Hz，1H)。 順式-3-[8 -氣_l-(2-苯基-p套淋-7-基）-味唾并[i，5_a】e比啡_3_ 基】-環丁烷羧酸甲酯與反式-3-丨8-氣-1-(2-苯基-喳啉·7-基）-咪嗤并[l，5-a]吡畊-3-基]-環丁烷羧酸甲酯 在含3-(8 -氣-1-(2 -苯基p奎琳-7-基味。坐并[1,5-“]°比w井-3-基） 環丁烷曱醛（3.274克，粗產物，7.43毫莫耳）之]\^011(125 毫升）溶液中添加NIS(10克’ 44.55毫莫耳）與碳酸钟（6.2 克’ 44.55毫莫耳）^在反應瓶上包上鋁箔，於室溫下，在 黑暗中攪拌反應2〇小時。加水（1 〇〇毫升）中止混合物反應， 以DCM稀釋後，以硫代硫酸鈉、鹽水洗滌與真空濃縮。產 物經矽膠層析法純化（1: i EtOAc:Hex)，產生各順式與反式 產物之黃色固體。 反式-3-[8-氣·ι — (2-苯基-喹啉_7_基）_咪唑并[15_3]咕畊-3_ 基]-環丁烷綾酸甲酯 157040.doc •321· 201134828
MS (ES+): m/z 469.2 (100) [MH+] ； lK NMR (400 MHz, CDC13) δ 2.76-2.84 (m, 2H) 2.94-3.01 (m, 2H) 3.27-3.40 (m, 1H) 3.72 (s, 3H) 3.79-3.87 (m, 1H) 7.38 (d, /=5.2 Hz, 1H) 7.45-7.49 (m, 1H) 7.52-7.56 (m, 2H) 7.63 (d, /=4.8 Hz, 1H) 7.89-7.93 (m, 3H) 8.18-8.20 (m, 2H) 8.27 (d, J=8.0 Hz, 1H) 8.51 (s，1H)。 順式-3-[8-氣-1-(2-苯基-喹啉-7-基）-咪唑并[l，5-a]咕畊-3-基環丁烷羧酸甲酯
MS (ES+): m/z 469.2 (100) [MH+] ； *H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 2.81-2.86 (m, 2H) 2.92-2.99 (m, 2H) 3.33-3.41 (m, 1H) 3.77 (s, 3H) 4.04-4.10 (m, 1H) 7.38 (d, J=5.2 Hz, 1H) 7.45-7.49 (m, 1H) 7.52-7.56 (m, 2H) 7.63 (d, /=4.8 Hz, 1H) 7.89-7.93 (m, 3H) 8.18-8.20 (m, 2H) 8.27 (d, /=8.0 Hz, 1H) 8.51 (s，1H) 〇 157040.doc -322· 201134828 3-【8-氣-1-(2-苯基”查啉_7_基）_咪唑并【15 a】吼命_3基】·環 丁烷甲醛
在含草醯氯（1.87毫升，21·4毫莫耳）之無水DCM(173毫 升）溶液中添加-72°C之DMSO(3.1毫升，42.9毫莫耳）之 DCM(8.58毫升）溶液。攪拌反應30分鐘後，在相同溫度下 添加[3-(8-氣-1-(2-苯基峻琳_7_基咪唑并[ι，5_α]η比畊_3_基） 環丁基）甲醇（1.9克，4.29毫莫耳）之DCM (20毫升）溶液。 再過30分鐘後’以三乙基胺（15毫升，107.2毫莫耳）中止反 應’慢慢回升室溫。混合物經DCM(50毫升）稀釋，以水、 NaHC03(飽和）' 鹽水洗滌，以Na2S04脫水與真空濃縮， 產生異構物之混合物；MS (ES+): m/z 441.1 (80) [MH+]。 實例15 ·反式-3-[8-胺基-1_(2-苯基-〃套淋-7-基）-味唾并[ι，5_ a]«tb_-3-基】··環丁烷羧酸醯胺
此化合物係依實例14之相同製法製備，但其中改用反 157040.doc -323- 201134828 式-曱基-3-(8-氣-1·(2-苯基喳啉_7_基咪唑并[isyn比畊_3_ 基）環丁烷羧酸酯替代順式-曱基_3_(8_氣苯基喳啉-7-基咪唑并[1，5-α]η比〇井-3-基）環丁烷羧酸酯；MS (ES+): m/z 435.29 (40) [MH+] ; ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.53-2.70 (m, 4H) 3.16-3.20 (m, 1H) 3.90-3.97 (m, 1H) 6.24 (bs, 2H) 6.84 (bs，1H) 7.09 (d，《/=5.1 Hz, 1H) 7.31 (bs, 1H) 7.45 (d, /=4.0 Hz, 1H) 7.50-7.60 (m, 3H) 7.96 (dd, J=6.6, 1.8 Hz, 1H) 8.11 (d, J=8.3 Hz, 1H) 8.19 (d, J=S.6 Hz, 1H) 8.28 (s, 1H) 8.30-8.33 (m, 2H) 8.52 (d, J=9A Hz, 1H) ° 實例16 :順式-3-[8·胺基苯基-喹啉-7-基）-咪唑并[1，5-a]吡畊-3-基】-環丁烷羧酸
此化合物係依順式-3-[8-胺基-1-(2-苯基-喳啉-7-基）-咪唑 并[l，5-a]«U_-3-基]-環丁烷羧酸醯胺之合成法製備，但其 中在短時間間隔下追蹤，以儘量減少醯胺之形成。反應產 生酯與醯胺（2:1)之混合物，以NaOH (0.15毫升）之THF (0·95毫升）與MeOH (1毫升）溶液處理。於室溫下攪拌反應3 小時。混合物真空濃縮，以DCM稀釋，以水洗滌。產物經 MDP純化’產生標題化合物之黃色固體；MS (Es+): m/z 436.27 (40) [MH+] ； ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.62- 157040.doc 324- 201134828 2.67 (ms 5H) 3.16 (s, 1H) 3.90-3.91 (m, 1H) 6 21 ^ m) 7.10 (d, 7=5.2 Hz, 1H) 7.50-7.59 (m, 4 H) 7.93 (ddj /=6 8> 1·6 Hz，1H) 8.10 (d，/=8.4 Hz’ 1H) 8.18 (d，J=8 8 Hz, 1H) 8.25 (s，1H) 8.30-8.33 (m，2H) 8.51 (d，*7=8.4 Hz，1H)。 實例17 : l-(2_苯基-喹啉_7_基）-3_六氫吡啶_4基咪唑并 [l，5-a]吡畊-8-基胺
於300毫升帕爾反應瓶中，取苯基-喳啉 基）_咪嗤并Π，5-中比_-3-基]_六氫咕啶+緩酸苯甲基酿 (1.6克，2.8毫莫耳）懸浮於2MNH3之異丙醇溶液（2〇〇毫升） 中，冷卻至-78°C。使氨氣通入溶液中6分鐘後，密封反應 瓶，加熱至115°C 24小時。溶液冷卻至室溫，移至圓底燒 瓶中。添加Hydromatrix，混合物真空濃縮，所得殘質經矽 膠層析法純化（J0nes Flashmaster，25克/150毫升卡管，以 5% 7N NH3之曱醇溶液/cf^c〗2溶離），產生4_[8-胺基-〖-(ι 苯基喳啉-7-基）-咪唑并n，5_a]D比畊_3_基]_六氫吼啶_i_羧酸 苯甲基酯與1-(2-苯基喹啉_7_基）_3_六氫n比啶_4•基_咪唑并 [1，5-α]吡畊-8_基胺之混合物之黃色固體。取混合物溶於 37% HC1(45.0毫升）中，加熱至6〇。〇 2分鐘。冷卻至室 溫’加水稀釋溶液，以醚（2χ)與CH2Ci2(1x)洗滌。添加5N Na〇H至水溶液中，直到驗性為止。濾、出1-(2-苯基P奎琳-7_ 157040.doc •325 · 201134828 基）-3 -六氫。比ο定-4-基-味嗤并[1,5-(3] °比畊-8-基胺之黃色固 體，經石夕膠層析法純化（Jones Flashmaster’ 2克/12毫升卡 管’以5% 7 N NH3之曱醇溶液/CH2C12溶離），產生標題化 合物之黃色固體；1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) : δ 1.72-1.88 (m, 4H), 2.65-2.71 (m, 2H), 3.05 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 3.22-3.33 (m, 2H), 6.21 (bs, 2H), 7.09 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.50-7.59 (m, 3H), 7.70 (d, 1H, J= 5.2 Hz), 7.92 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 8.09 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.17 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.24 (bs, 1H), 8.31 (dd, 2H} J = 8.8, 1.6 Hz), 8.51 (d, 1H, J = 8.4 Hz) ； MS (ES+): m/z 421 (10) [MH ]，HPLC: /r = 1.7 分鐘（〇penLynx，極性 _5分鐘）。 4-18-氣-1-(2-苯基-喹淋-7-基）_咪唑并[15_a】„比呼_3基卜六 氫吡啶-1-羧酸苯甲基酯
取4-{[(3-氯比畊-2-基）·(2_苯基-喹啉_7_基）_曱基]•胺曱 醯基}-六氫吡啶-1-羧酸苯甲基酯（21克，3.6毫莫耳）於加 裝冷凝器之圓底燒瓶申，溶於CH3CN(126〇毫升）與〇1^17 (0.4毫升）中。在反應中添加p〇Ci3(1 j毫升，17 9毫莫 耳）’於55t下攪拌3小時。反應混合物真空濃縮，再溶於 DCM中，冷卻至0°C，添加2 M NH3之異丙醇溶液^鹼性 157040.doc -326- 201134828 pH。添加Hydromatrix，混合物真空濃縮，所得殘質經矽 膠層析法純化（Jones Flashmaster，20克/70毫升卡管，以 100% (：112(：12至2°/〇 CH3CN/CH2C12溶離），產生4-[8-氣-1-(2-苯基-喹啉-7-基）-咪唑并[l，5_a]n比畊-3-基]-六氫。比啶 羧酸苯曱基酯之黃色固體；MS (ES + ): m/z 574 (1〇〇) [MH+] ; HPLC: iR = 4.2 分鐘（OpenLynx，極性一5 分鐘）。 氣-β比呼-2-基）-(2-苯基-<»奎琳-7-基）·甲基]-胺甲酿基}_ 六氫吡啶-1·叛酸苯甲基酯
Μ PI
取含C-(3-氯-。比啡_2-基）-C-(2-苯基-喳啉-7-基）-曱基胺 (1_9克，5.5毫莫耳）與pS_二PEA(2.8克，11.1毫莫耳）之 CH/h溶液（lii.o毫升），於氮蒙氣下之圓底燒瓶中，添加 4-氣羰基-六氫吡啶-丨_羧酸苯甲基酯（ι·4克，5.0毫莫耳）， 於至溫下授拌1 · 5小時。反應混合物過爐、與真空濃縮。所 得殘質經矽膠層析法純化（jones Flashmaster，20克/70毫升 卡管’以 100% CH2C12 至 10% CH3CN/CH2C12溶離），產生 4-{[(3-氯·吼畊-2·基）·(2_苯基-喹啉-7-基）-曱基]-胺曱醯基}_ 六氫。比啶-1-羧酸苯曱基酯之淺黃色固體；MS (ES+): 592/594 (100/50) [mh+] ; HPLC: iR = 3.7分鐘（OpenLynx， 極性—5分鐘）。 157040.doc -327- 201134828 實例18 : l-{4-【8-胺基-1_(2-苯基峻琳-7-基）咪唾并丨1，5_3】啦 哨-3-基】六氫》比咬-l-基}乙嗣
取1-(2 -苯基-p奎琳-7-基）-3 -六氣°比°定-4-基·β米π坐并[i，5-a] 吡畊-8-基胺-參-HC1鹽（59.0毫克’ 0.1毫莫耳）溶於三乙基 胺（1.0毫升）與DMF(0.5毫升）中。添加乙酸酐（12.0微升， 〇. 1毫莫耳）’攪拌反應1小時》反應真空濃縮，經矽膠層析
法純化（Jones Flashmaster，2克/12毫升卡管，以2¾ 7N NH3之甲醇/CH2C12溶液溶離）。取樣採用MDps純化，產生 1-{4-[8-胺基-1-(2-苯基喹啉_7_基）咪唑并[15 a]D比畊_3_基] 六氫°比。定-l-基}乙酮之淺黃色固體；iH nmr (CDC13, 400 MHz) δ 1.95 (ddd, 1Η, J = 22.4, 11.2, 4.0 Hz), 2.03-2.23 (m, 6H), 2.90 (ddd, 1H, 7= 13.6, 13.6, 2.8 Hz), 3.19-3.32 (m，2H), 4.01 (bd，1H，J = 13.6 Hz)，4.64 (bd，1H，《7 = 13.2
Hz), 5.44 (bs, 2H), 7.11 (d, 1H, J= 4.8 Hz), 7.24 (d, 1H, J =5.6 Hz), 7.46 (ddd, 1H, J = 6.0, 2.4, 0.8 Hz), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.86-7.94 (m, 3H), 8.16 (ddd, 2H, J= 7.2, 3.6, 1.6 Hz), 8.24 (d, 1H, J= g.4 Hz), 8.38 (s, 1H) ； MS (ES+): m/z 463 (10) [MH ]，HPLC: iR = 2.1 分鐘（OpenLynx,極性 _5 分 157040.doc •328- 201134828 鐘）。 7_基）咪唑并[1，5〜】哺畊 實例19: 4-(8-胺基-l_(2-苯基唆淋 3-基）-iV-乙基六氫《it咬_1_缓酿胺
導胺基·1_(2·苯基4H基）咪嗤并π，5·«]μ-3_基）-w乙基六氫》比咬小㈣胺係採用1{4·[8胺基小Q苯美邊 琳·7-基)㈣并[1，5_a]终3_基]六氫终…乙酮之相 同製法合成，但其中改用異氰酸乙酿替代乙酸肝製備丨黃 色粉末；MS (ES+) : m/z 492·10 (7〇) [MH+]，493上（45) [随+2]，2H.41 (1〇〇) [MH-280] ; HPLC:iR = 2 〇8 分鐘（極 性-5 分鐘/〇penlynx)。 實例20 : 3-{1-[(二甲基胺基）乙醢基]六氫吡啶_4基} (2-苯基峻琳_7_基）味峻并[l，5-a】nfc 井_8-胺
在含3-六氫°比咬-4-基本基。奎琳-?-基）咪η坐并[ι，5·α] 吡畊-8·胺之CH2C12(2毫升）溶液中添加氣乙醯氣（73毫 157040.doc -329· 201134828 克’ 0·64毫莫耳’ 51微升）與PS-二EA(384毫克，1.43毫莫 耳）。使反應於室溫下振盪1小時。反應混合物吸附在石夕膠 上’經石夕膠管柱層析法純化[jones Fiashmaster，25克/1 50 毫升卡管’以 100°/。CH2C12 至 5% 7 N [NH3/CH3OH]/ CHzCl2溶離]’得到所需氣酮中間物，將之移至玻璃加壓 反應瓶中’溶於2 Μ二甲基胺之THF(9毫升）溶液。反應於 80 °C下加熱1 8小時。反應吸附在矽膠上，並純化[J〇nes
Flashmaster，10 克/70 毫升卡管，以 100% ch2C12 至 5% 7 N
[NH3/CH3〇H]/CH2Cl2溶離]’得到所需產物。產物進一步 與10% DMSO之1:1 THF/CH3OH溶液研磨純化，產生所需 產物之淺黃色粉末；4 NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ 8.42 (dd, J= 1.0, 1.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.20 (m, 2H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.57 (m9 2H), 7.29 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.30 (br d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.33-3.22 (m, 4H), 2.97 (m, 1H), 2.38 (s, 6H), 2.30-1.90 (m, 5H), 1.86 (m, 1H) ; MS (ES+) : m/z 56.12 (20) [MH+], 507.09 (10) [MH+2], 421.13 (50) [M-85], 253.85 (100) [MH-252]； HPLC tR = 1·73 分鐘（極性-5 分鐘/openlynx)。 實例21 : (4-【8-胺基-1-(2-苯基-峻淋-7-基）-味嗤并【l，5-a】0lt 呼-3-基甲基]-六氫吹啶-1-羧酸苯甲基酯） 157040.doc -330- 201134828
於帕爾彈形瓶中’取4-[8-氯-1-(2-苯基查琳基）_咪唾 并[l，5-a]°比 >>井-3-基曱基]-六氫》比咬-1-敌酸苯甲基醋（ι·5〇 克’ 2.55毫莫耳）溶於無水2-丙醇（70.0毫升，916毫莫耳） 中。溶液冷卻至-78°C ’使氨氣通入溶液中4分鐘》彈形瓶 密封’攪拌加熱至110°C3天。真空蒸發溶劑。殘質經25克 強氏（Jones)矽膠純化（以5% MeOH/ EtOAc溶離），產生所 需產物；1H NMR (400 MHz，氣仿 4) δ 8.41 (1 η d /=8.4), 8.30 (1 Η, d, 7=8.64 Hz), 8.21 (2 H, dd, J=l.58 Hz /=1.18)，8.00 (2 H，m)，7.84 (1 H，dd，/=1.74, */=1.74)，7 54 (3 H，m)，7.37 (5 H，s)，7.24 (1 H, d，*7=5.54)，7.00 (i H d J—5.53), 5.13 (2H, s), 4.23 (2 H, m), 2.96 (2 H, d, J—Ί 〇8) 2.82 (2 H，m)，2.04 (1 H，m)，1.80. (2H, m)，1.31 (2H，m); MS (ES+): m/z 569.17/570.16 (100/65) [MH+] ; HPLC: tR = 2.56分鐘（0卩6111^1^,極性_5分鐘）。 (4-[8-氣-1-(2-苯基-峻淋-7-基）_味咬并[l，5-a】》比味_3_基甲 基]-六氫吡啶-1-羧酸苯甲基酯） 157040.doc -331 · 201134828
取.含4·({[(3-氯-η比α井_2_基）_(2_苯基_峻琳_7基）_甲基]-胺 曱醯基}_甲基）·六氫㈣小羧酸苯甲基_之無水乙猜⑽ 毫升）溶液，添加P〇C13(2.03毫升，21.84毫莫耳）與〇河1? (2.15毫升）’於氮蒙氣下加熱至55。(：。2小時後，1^/^^與 TLC为析顯示反應已完成。反應混合物真空濃縮，以 CH2C12稀釋，以2N (7 N NH3)之2-丙醇溶液調至pH 9中止 反應。真空排除2-丙醇。粗產物經急驟矽膠層析法純化（添 加 40% EtOAc/己统，以 50% EtOAc/己燒—》80% EtOAc/己 烧溶離），產生所需產物；NMR (400 ΜΗζ，δ ppm 8.53 (1 Η, d, J= 8.52), 8.45 (1 H, d, J= 5.00), 8.31 (3 H, m), 8.21 (1 H, d, J= 8.66), 8.08 (1 H, d, J= 8.47), 7.56 (3 H, m), 7.49 (1 H, d, J= 5.00), 7.34 (5 H, m), 5.07 (2 H, s), 4.02 (2 H, d, J= 12.8), 3.32 (2 H, s), 3.11 (2 H, d, J= 6.92), 2.82 (1 H, m), 2.13 (1 H, m), 1.73 (2 H, d, J= 12.26), 1.21 (2 H, m) ； MS (ES+): m/z 589.97 (5) [MH+] ； HPLC: tK =3.72分鐘（〇口6111^11\，極性_5分鐘）。 (4-({丨(3-氣-nb畊-2-基）-(2·苯基奎琳-7-基）-甲基]-胺甲酿 基}-甲基）-六氫°*咬叛酸苯甲基醋） 157040.doc -332- 201134828
取（3-氯吼畊-2-基）(2-苯基喹啉_7_基）_甲胺（12〇〇〇毫克， 0.35毫莫耳）、EDC(100.64毫克’ 0.53毫莫耳）與H〇m (47.29毫克，0.35毫莫耳）懸浮於（：出(：12(2毫升）中，添加 DIEA (122.00微升，0,70毫莫耳）後，添加nCbz_4·六氮 °比唆乙酸（127.56毫克’ 0.46毫莫耳）。於室溫下撥拌反應 混合物16小時》反應混合物經CH^IKIO毫升）稀釋，以飽 和NaHC〇3(2x20毫升）與鹽水（2x20毫升）洗滌。有機層經 Na2S〇4脫水與真空濃縮。粗產物經1〇克強氏（J〇nes)石夕膠純 化（以50% EtOAc/己烧濕化’以乾物狀態加至石夕石上，以 60% EtOAc/己烧->70% EtOAc/己院溶離），產生所需產 物；1H NMR (400 MHz，氣仿δ 8.56 (1 H，d, «7=2.47)， 8.39 (1 H, d, J= 2.50), 8.23 (1 H, d, J= 4.77), 8.11 (2 H, d, 7.06), 7.85 (3 H, dd, J— 8.60, J— 8.38), 7.74 (1 H, s), 7.50 (3H, m), 7.32 (6H, m), 6.78 (1 H, d, J= 7.76), 5.10 (2 H, s), 4.11 (2 H, m), 2.75 (2 H, m), 2.21 (2 H, d, J= 7.00), 2.01 (1 H, m), 1.67 (2 H, m), 1.15 (2 H, d, J= 8.921) ； MS (ES+): m/z 605.96/606.98/608.93 (100/40/15) [MH+]； HPLC: = 3.33 分鐘（OpenLynx,非極性 _5 分鐘）。 實例22 : (1-(2-苯基-喹啉-7-基）-3-六氫吡啶-4·基甲基-咪唑 157040.doc •333 · 201134828 并[l，5-a】吡啩_8-基胺）
取4-[8-胺基-1-(2-苯基-喹啉·7_基）咪唑并比畊_3_ 基甲基]-六氫吡啶-1-羧酸苯甲基酯（丨94克，3.41毫莫耳） 與37%1^(：1(90_00毫升，3.96莫耳）混合，加熱至60。(：，續 攪拌5分鐘。冷卻至室溫，依序以醚（2χ9〇毫升）與ch2c12 (2x90毫升）洗滌。水層經5n NaOH逐漸鹼化，以CH2C12 (3x50毫升）萃取。合併之有機層經Na2s〇4脫水，過濾與真 空濃縮。粗產物經25克強氏（jones)矽膠純化（以1〇% (7N NH3)之MeOH / EtOAc溶液溶離），產生所需產物；iH NMR (400 MHz,曱醇-c〇 δ 8·38 (1 H，d，·7=8.68)，8.24 (1 H，d， 7=0.74 Hz), 8.08 (2 H, dd, J=1.55 Hz, J=\A9), 8.00 (2 H, m), 7.80 (1 H, dd, 7=1.68, J=1.70), 7.51 (1 H, d, J=5.14), 7.44 (3 H, m), 6.99 (1 H, d, /=5.10), 2.99 (2 H, d, /=12.60), 2.94 (2 H, d, 7=7.20), 2.55 (2 H, t), 2.01 (1 H, m), 1.66 (2H, d, 7=12.72), 1.29 (2 H, m) ； MS (ES+): m/z 435.12/436.10 (15/5) [MH+] ; HPLC: iR = 1.71 分鐘 (OpenLynx,極性_5分鐘）。 實例23 : (3-(1-乙基-六氫啶-4-基甲基）-1-(2-苯基-喳啉-7-基）-咪唑并[l，5-a】《比畊-8-基胺） 157040.doc -334- 201134828
添加乙醛（6.76毫克，0.15毫莫耳）之二氯乙烷（5毫升，2 當量）溶液至1-(2·苯基奎琳-7-基）-3-六氫。比咬_4-基甲基·_ 唑并[l，5-a]吡畊-8-基胺（100.00毫克，〇·23毫莫耳）與三乙 醯氧基氫棚化納（6 5.0毫克’ 306.8毫莫耳）_。於室溫下撥 拌反應混合物一夜。粗產物經5克強氏（jones)矽膠純化（以 乾物狀態與石夕石一起添加’以100% CH2CI2濕化，以1 00% CH2Cl2—3% (7 N NH3)之 MeOH/CH2Cl2 溶液—6% (7N NH3)之MeOH/CH2Cl2溶液溶離），產生所需產物。《η NMR (400 MHz, f0-d) δ 8.38 (1 Η, d, 7=8.66), 8.25 (1 Η, s), 8.08 (2 Η, dd, J=1.64 Hz, /=1.08), 8.00 (2 H, m), 7.79 (1 Η, dd, 7=2.06, J=1.70), 7.51 (1 H, d, /=5.15), 7.44 (3 H, m), 7.00 (1 H, d, J=5.12), 3.06 (2 H, d, 7=10.88), 2.97 (2 H, d, J=7.08), 2.54 (2 H, d, J=5.80), 2.18 (2 H, m), 1.98 (1H, m), 1.75 (2 H, d, /=13.12), 1.43 (2 H, m), 1.07 (3 H, t) ； MS (ES+): m/z 435.12/436.10 (15/5) [MH+] ; HPLC: iR = 1.71 分 鐘（OpenLynx，極性_5分鐘）。 實例24 : (l-{4-[8-胺基-1·(2-苯基-喳啉-7_基）_咪唑并[1，5-a]°it啡-3-基甲基】-六氫0比淀-l-基}-乙網） 157040.doc -335· 201134828
取1-(2-苯基-喹啉_7-基）-3-六氫吡啶-4-基曱基-咪唑并 [1，5-&]。比畊-8-基胺（1〇0.〇〇毫克，（^23毫莫耳）於乾燥1〇毫 升圓底燒瓶中，溶於1.7毫升二氯甲烷中，添加PS-二EA (117.95毫克，（Μ6毫莫耳）。一次添加全量乙酸酐（Ac20) (11微升’ 0.51當量15分鐘後，再加5·5微升Ac20 (0.25 當量）。再過15分鐘後，再加2.64微升八(^〇(〇.12當量）。再 過15分鐘後，再加11微升Ac20 (0.51當量）》反應經多孔 玻璃漏斗過濾，以二氯曱烷洗滌樹脂數次。粗產物經急驟 矽膠層析法純化（以100% EtOAc濕化，以5°/。（7 N NH3)之 MeOH / EtOAc溶液溶離），產生所需產物；1η NMR (400 ΜΗζ，氣仿δ 8.41 (1 H，d，J=1.68)，8.28 (1 H，d，·7=8·20)， 8.19 (2 H, dd, /=1.51 Hz, 7=1.18), 7.93 (3 H, m), 7.53 (3 H, m), 7.23 (1 H, d, /=5.10), 7.12 (1 H, d, 7=5.76), 5.55 (2 H, m), 4.67 (1 H, d, /=13.28), 3.83 (1 H, d, 7=12.26), 3.06 (1 H, m), 2.96 (2 H, m), 2.56 (1 H, m), 2.27 (1H, m), 2.10 (3 H, s), 1.85 (2 H, t), 1.31 (2 H, m) ； MS (ES + ): m/z 477.il/478.08 (40/20) [MH+] ; HPLC: iR = 2· 11 分鐘 (OpenLynx，極性_5分鐘）。 實例25 : (l-{4-[8-胺基-1-(2-苯基-喳啉·7-基）-咪唑并[1,5-a]"比啩-3-基甲基】-六氫咐•啶-1-基}_2-甲氧基-乙酮） 157040.doc -336- 201134828
取1-(2-苯基-p套淋-7-基）-3 -六氫°比咬-4-基曱基_味β坐并 [l，5-a]°比ρ井-8-基胺（110.00毫克’ 0.25毫莫耳）於乾燥之15 毫升圓底燒瓶中，溶於2.00毫升（：112(：12中，添加1>8_二£八 (150毫克’ 0.46毫莫耳）。一次添加全量曱氧基乙醯（1〇微 升，0.44當量）。10分鐘後，再加1〇微升曱氧基乙醯（〇 44 當量）。再過10分鐘後，再加5微升甲氧基乙醯（〇22當 量）。反應經多孔玻璃漏斗過濾，以二氣曱烷洗滌樹脂數 次。粗產物經5克強氏（Jones)石夕膠純化（以1 〇〇%乙酸乙醋濕 化，以5% (7N NH3)之MeOH/EtOAc溶液溶離），產生所需 產物；4 NMR (400 MHz,氣仿-c〇 δ 8.41 (1 H，d，/=0.80), 8.35 (1 H, d, 4 7=43.15), 8.23 (2 Η, m), 7.97 (2 Η, m), 7.88 (1 Η, dd, J=\A1, 1.73), 7.53 (3 H, m), 7.23 (1 H, d3 ^=5.19), 7.11 (1 H, d, 7=5.20), 5.77 (2 H, m), 4.64 (1 H, d, ^=13.8), 3.90 (1 H, d, 15.80), 3.49 (2 H, s), 3.50 (3 H, s), 3.04 (1 H, d, 7=13.08), 2.97 (2 H, dd, /=2.44, /=2.72), 2.62 (1 H, t), 2.29 (1 H, m), 1.97 (2H, d, J=65.04), 1.37 (2 H, m) ； MS (ES+): m/z 507.08/508.09 (50/30) [MH+] ； HPLC: iR = 2.〇7 分鐘（〇penLynx，極性 _5 分鐘）。 實例26 · (3-(1-曱確酿基-六氫咐<咬_4_基甲基）_ι·(2-苯基-峻 啉-7-基）-咪唑并[lia】吡畊_8基胺） 157040.doc •337· 201134828
1-(2-苯基喹啉-7-基）-3-(六氫°比啶·4-基甲基）-咪唑并_ [l，5-a]-吡畊-8-胺（110.00毫克，〇·25毫莫耳）於乾燥之15毫 升圓底燒瓶中，溶於2.00毫升CH2C12，添加PS-二EA (150.00毫克，0.46毫莫耳）。一次添加全量曱磺醯基氣（10 微升，0.47當量10分鐘後，再加5微升甲磺醯基氣（0.24 當量）。再過10分鐘後，再加2.1微升甲磺醯基氣（〇.1當 量）。反應經多孔玻璃漏斗過濾，以二氣曱烷洗滌樹脂數 次。粗產物經5克強氏（Jones)矽膠純化（以100% CH2C12濕 化，以乾燥狀態與矽石一起添加，以2°/。（7 N NH3)之 MeOH/CH2Cl2 —5% (7N NH3)之 MeOH / CH2C12 溶液溶離）， 產生所需產物；1H NMR (400 MHz，氯仿δ 8_41 (1 H，d， /=0.85), 8.29 (1 H, d, 7=8.86), 8.20 (2 Η, dd, 7=1.51, 7=1.12), 7.97 (2 H, m), 7.86 (1 H, dd, 7=1.72), 7.53 (4 H, m), 7.24 (1 H, d, 7=5.26), 7.08 (1 H, d, 7=6.75), 3.85 (2 Hs d, /=1 1.88), 2.98 (2 H, d, /=7.08), 2.68 ( 2 H, t), 2.20 (1 H, m), 1.94 (2 H, d, 7=10.92), 1.50 (2 H, m) ； MS (ES+): w/z 513.02/514.03 (80/70) [MH+] ; HPLC: = 2.17分鐘 (OpenLynx,極性_5分鐘）。 157040.doc -338- 201134828 實例27 : (l-{4-[8-胺基-1-(2-苯基-唆琳。·基）味嗤并丨】，^ a]°tb_-3-基甲基】-六氫"tb咬-1-基}-2-氣-乙網）
1-(2 -苯基p奎淋-7-基）-3-(六氫"比咬_4-基甲基）_u米〇坐并_ [l，5-a]-吡畊_8_胺（110.00毫克，0.25毫莫耳）於乾燥之15毫 升圓底燒瓶中’溶於2.00毫升二氯甲烷中，添加ps_二 EA(150毫克，0.46毫莫耳）。一次添加全量氯乙醯基氣（1〇 微升，0.42當量）10分鐘後’再加5微升氣乙醯基氯（0.21當 量）。再過10分鐘後，再加2_5微升曱氧基乙醯（〇 η當量）。 反應經多孔玻璃漏斗過濾，以二氣曱烷洗滌樹脂數次。粗 產物經5克強氏（Jones)石夕膠純化（以1〇〇% CH2C12濕化，以 5 % NH3之MeOH /乙酸乙酯溶液溶離），產生所需產物；1η NMR (400 ΜΗζ，氯仿-λ〇 δ 8·74 (1 H，s)，8.30 (1 H，d， 7=8.68), 8.21 (2 Η, d, J=7.01), 7.98 (2 H, m), 7.86 (1 H, dd, /=1.70, 7=1.70), 7.53 (3 H, m), 7.24 (1 H, d, 7=5.34), 7.08 (1 H, d, 7=5.31), 4.63 (1 H, d, J=13.24 ), 3.90 (1 H, d, 7=13.2), 3.15 (1 H, t), 2.97 (2 H, d, /=5.64), 2.70 (1 H, t), 2.34 (1 H, m), 2.05 (2 H, s), 1.92 (2 H, t), 1.42 (2 H, m)； MS (ES+): m/z 51 1.06/513.02 (50/25) [MH+] ； HPLC: tR = 2.20分鐘（OpenLynx，極性_5分鐘）。 實例28 : (l-{4-[8-胺基-1-(2-苯基-4啉-7-基）-咪唑并[1，5- 157040.doc -339- 201134828 a]吼畊-3-基甲基】-六氫咐*啶-1-基卜2-二甲基胺基-乙酮）
取1-{4-[8 -胺基-1-(2 -苯基-峻琳-7-基）-味β坐并[l，5-a]。比 畊-3-基曱基]•六氫吡啶_1_基}_2-氯-乙酮（77.00毫克，0.15 毫莫耳）移至加壓反應瓶中，溶於3.15毫升2 Μ二甲基胺之 THF溶液中。反應於8〇 °c下加熱一夜。粗產物冷凝，經5 克強氏（Jones)矽膠純化（以乾燥狀態與矽石一起添加；以 100°/。CH2Cl2->2% (7N NH3)之MeOH/CH2Cl2溶液->5% (7N NH3)之MeOH/CH2Cl2溶液溶離），產生所需產物；1Η NMR (400 ΜΗζ，氣仿-ώ〇 δ 8.41 (1 H，d，/=0.80)，8.28 (1 Η， d, 7=8.23), 8.19 (2 H, dd, J=2.04, /=1.55), 7.93 (3 H, m), 7.53 (3 H, dd, /=1.70, ^=1.70), 7.53 (3 H, m), 7.23 (1 H, d, J=5.08), 7.15 (1 H, d5 5.06), 5.52 (2 H, m), 4.63 (1 H, d, 7=14.08), 4.04 (1 H, d, J=1 1.88), 2.43 (2 H, q), 2.97 (4 H, d, /=6.08), 2.60 (1 H, t)5 2.43 (6 H, s), 2.29 (1 H, m), 1.86 (2 H, d, 7=12.96), 1.30 (2 H, m) ； MS (ES+): m/z 520.1 1 (5) [MH+] ; HPLC:〜=1.73分鐘（〇penLynx,極性_5分鐘）。 實例29 : (4·[8-胺基-1-(2-笨基-喹啉_7_基）_咪唑并[15-a]吼 畊-3-基甲基]-六氫吡啶-1-羧酸乙基醯胺） 157040.doc •340· 201134828
取1-(2-苯基喹啉-7-基）-3-(六氫吡啶-4-基甲基）_味唾并_ [1，54]-吡畊-8-胺（110.00毫克，0.25毫莫耳）於乾燥之15毫 升圓底燒瓶中，溶於2.00毫升CHjCl2中。每間隔15分 鐘，分別添加10微升（0.47當量）、5微升（0.24當量）、2.1 微升（0.1當量）與2.1微升（0.1當量）異氰酸乙酯。粗產物經5 克強氏（Jones)矽膠純化（以100% CHAh濕化；以乾燥狀態 與石夕石一起添加，以2°/。（7 N NH3)之MeOH/CH2Cl2溶液 ~^5°/。（7 N NH3)之MeOH / CH2C12溶液溶離），產生所需產 物；1H NMR (400 MHz,氣仿δ 8·41 (1 H，d，《7=1.64)， 8.29 (1 H, d, /=8.38), 8.20 (2 H, dd, /=1.52, /=1.10), 7.97 (2 H, m), 7.87 (1 H, dd, 7=1.71, /=1.71), 7.53 (4 H, m), 7.24 (1 H, d, 7=5.26), 7.08 (1 H, d, 7=5.23), 4.38 (1 H, t), 3.97 (2 H, d, /=13.44), 3.28 ( 2 H, m), 2.96 (2 H, d, */=7.12), 2.79 (2 H, t), 2.20 (1 H, m), 1.80 ( 2 H, d, /=10.60), 1.36 (2 H, m) ； MS (ES + ): m/z 506.07/507.08 (50/25) [MH+] ; HPLC: iR = 2_17分鐘（OpenLynx，極性一5分 鐘）。 實例30 :順式·3-[8-胺基-1-(2-苯基-喹啉-7-基）·咪唑并[1，5-a]吼畊-3-基]-環丁醇： 157040.doc •341 - 201134828
此化合物係利用實例1之相同製法製備，但其中改用3-[8-氣-1-(2-笨基-喳啉_7_基）-咪唑并[丨，％“^ __3_基]•環丁 醇替代7-(8-氣-3-環丁基咪唑并[1，5-ί2]吼畊-1-基）-喳啉。1Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.42 (s, 1Η), 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.96-7.92 (m, 3H), 7.58-7.46 (m, 3H), 7.19 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.27 (b, 2H)} 4.42 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.36 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 3.02-2.95 (m, 2H), 2.57-2.50 (m, 2H) ； MS (ES+): m/z 408 (100) [MH+]· 順式-3-[8-氣-1-(2-苯基-喹啉_7_基）_咪唑并[1，5_3】吼畊_3_ 基】-環丁醇：
取含3-[8-氣-1-(2-苯基喳啉_7_基）咪唑并比畊_3_ 基]環丁酮：（2.5毫莫耳）之乙醇（2〇毫升）懸浮液，於室溫下 添加NaBH4(2 · 5毫莫耳）。反應混合物於室溫下攪拌3〇分 157040.doc -342· 201134828 鐘，直到反應溶液轉呈澄清為止。添加Na2S〇4·10 h2o中 止反應混合物之反應’減壓濃縮。粗產物混合物溶於dcm 中，以水（3x15毫升）洗滌’經Na2S〇4脫水，過濾與真空濃 縮，產生標題化合物之黃色固體。1H NMR (400 MHz， CDC13) δ 8.52 (s, 1H), 8.28 (d, y= 8.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.93-7.87 (m, 3H), 7.58-7.52 (m, 3H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.37 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.44 (b, 1H), 3.37 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 3.03-2.96 (m, 2H), 2.60-2.53 (m, 2H)； MS (ES+): w/z 427 (100) [MH+]。 實例31 :順式-3-【8-胺基-1-(2-苯基-喳啉-7-基）-咪唑并[1，5-a】吡畊基】-1-甲基-環丁醇之製法如下：
此化合物係利用實例1之相同製法製備，但其中改用3· [8 -氯-1-(2-苯基-Ρ奎淋-7-基）-咪唑并[i，5_a]D比畊_3_基]_ι_曱 基-環丁醇替代7-(8-氣-3-環丁基咪唑并基）_ 喹啉。屯 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.40 (s, 1H), 8.24 (d，J =8.0 Hz, 1H), 8.19-8.17 (m, 2H), 7.92-7.88 (m, 3H), 7.56 -7.45 (m, 3H), 7.17 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.29 (b, 2H), 3.46-3.49 (m, 1H), 2.72-2.61 (m, 4H), 1.50 (s，3H) ; MS (ES+): 422 (M+l)。 157040.doc -343 - 201134828 此外，順式·3-[8-胺基-ΐ_(2·苯基_喳啉_7_基）_咪唑并[15_ a]吡畊-3-基]-1-曱基-環丁醇之製法如下：取含3_[8_胺基· (2-苯基喳啉-7-基）-咪唑并[15_a] β比畊_3基]環丁酮（148 毫克’ 0.36毫莫耳）之THF(3毫升）溶液，於10°c下添加甲基 經，於10 C下授拌10分鐘。添加飽和氣化敍中止反應，以 DCM (3x25毫升）萃取》合併之DCM層經鹽水洗滌，經無 水硫酸鈉脫水’過濾與減壓蒸發。粗產物經製備性TLC， 使用5%乙酸乙酯之己烷溶液為溶離液純化，產生標題化 合物之黃色固體；MS (ES+) : m/z 422.33 [MH+] ; HPLC: ~ = 2.09分鐘（〇卩6111^11\，極性_5分鐘）。 實例32 :反式-3·[8-胺基苯基喳啉_7_基）_咪唑并tl，5_ a】吡畊-3-基]-1-甲基環丁醇
於-78 C下’在含曱苯_4_磺酸3_[8_胺基_1-(2·苯基喹啉_ 7_基广咪唑并-[丨，5-^1^畊-3-基]-1-羥基環丁基甲酯（98毫 克，0.165毫莫耳）之THF(4毫升）溶液中添加LAH之THF溶 液（0.66毫升，丨M溶液），使混合物回升至〇〇c。添加飽和 氣化銨溶液（1毫升）中止反應，以DCM(20毫升）稀釋，經寅 氏鹽墊過濾。濾液經無水硫酸鈉脫水，減壓蒸發。粗產物 經製備性TLC使用5%甲醇之dCM溶液為溶離液純化，產生 157040.doc -344- 201134828 標題化合物之黃色固體；1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.42 (t, J = 0.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.16-8.19 (m, 2H), 7.90-7.96 (m, 3H), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.10 (dd, J =6.6, 5.0 Hz, 2H), 5.25 (bs, 2H), 3.88-3.92 (m, 1H), 2.60-2.74 (m, 4H), 1.47 (s, 3H) ； MS (ES+): m/z 422.35 (100) [MH+] ; HPLC: = 2.13 分鐘（OpenLynx，極性 _5 分鐘）。 順式-3-[8-氣-1-(2-苯基-喹啉-7-基）-咪唑并[l，5-a]«比畊-3-基】-1-曱基-環丁醇之製法如下：
於氮蒙氣及冷卻至-78°C下，取3_[8-氣-1-(2-苯基喹啉-7-基）咪唑并[1，5-α]吡畊-3-基]環丁酮溶於無水THF(4.0毫升） 中。慢慢添加含CH3Li(l M Et20溶液，270微升，0.268毫 莫耳）之EkO溶液至冷卻之溶液中。於_78°C下攪拌反應混 合物30分鐘後，使之以30分鐘時間回升室溫。反應混合物 冷卻至0 C ’添加飽和NH4C1水溶液中止反應，水層經 DCM(3x)洗滌。有機層合併，脫水（Na2s〇4)，過濾與減壓 濃縮。油狀粗產物經製備性TLC純化（矽膠，1〇〇〇 μηι)，以 EtOAc:己烷（6:4)及EtOAc:己烷（7:3)展開，產生標題化合物 之黃色固體；4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.50 (d, «/ = 1.2 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 0.8 Hz, 8.0 Hz, 1H), 8.19 (td, J = 0.8 157040.doc • 345 - 201134828
Hz, 8.0 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.56-7.44 (m, 4H), 7.34 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.64 (b, 1H), 3.41 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 2.72-2.63 (m, 4H), 1.50 (s, 3H)； ]^(£5+):441(]^1+1);册1^〜=3.37分鐘（〇1^1^1^1^-MS，極性_5分鐘）》 順式與反式-3-[8 -氣-1-(2 -苯基ι»奎嚇·_7-基）-味唾并[i，5-a]°lfc 畊-3-基]-1-曱基環丁醇：在含7_[8_氣_3_(3_亞甲基環丁基）_ 0米。坐并[l，5_a]。比畊-1-基]-2-苯基峻琳（75毫克，0.177毫莫 耳）之THF(3毫升）溶液中添加乙酸汞（59毫克，〇 185毫莫 耳）與水（3毫升）’揽拌混合物15分鐘。添加氫氧化鈉（2毫 升，3 N溶液）後，添加〇.5 N NaBH423 N NaOH (2毫升）溶 液，以DCM稀釋混合物。排除水層，DCM層經寅式鹽墊過 濾，減壓蒸發。粗產物經製備性TLC使用5%曱醇之DCM 溶液為溶離液純化，產生順式-與反式_3[8氯— i-p —苯基喳 啉-7-基）-咪唑并[154]吡畊·3·基卜丨甲基環丁醇： 反式-3-[8-氣小(2_苯基喹啉基）_咪唑并p，5 a]吼呼_3· 基】-1-曱基環丁醇
5 8.52-8.53 (m, 1H), 8.26 8·19 (m5 2H), 7.89 (d, J = H NMR (400 MHz, CDC13) l (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 8.16- 157040.doc •346· 201134828 11.6 Hz, 1H), 7.88 (bs, 2H), 7.44-7.55 (m, 4H), 7.33 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.88-3.94 (m, 1H), 2.61-2.74 (m, 4H), 2.08 (s, 1H), 1.46 (s5 3H) ； MS (ES+): m/z 441.26 (100) [MH+]; 抑1^(1!:〜=3.42分鐘（〇卩6111^11\，極性5分鐘）。 順式-甲苯-4-磺酸3-[8-氣-1-(2-苯基喹啉_7_基）_咪唑并p θα]»比畊-3-基】-1-羥基環丁 基曱酯
於-30C下，取含3-[8-氯-1-(2-苯基ρ奎淋-7-基）-咪唾并 [l，5_a]°比畊-3-基]-1-羥基甲基-環丁醇（114毫克，〇25毫莫 耳）之DCM(4毫升）溶液’添加Et3N(1〇1毫克，1毫莫耳）與 甲苯磺醯氯（52毫克’ 0.275毫莫耳），於室溫下攪拌一夜。 加水至反應混合物中’以DCM(3x25毫升）萃取。合併之 DCM層經鹽水洗滌’經無水硫酸鈉脫水，減壓蒸發。粗產 物經製備性TLC使用5。/。乙酸乙酯之己烷溶液為溶離液純 化’產生標題化合物之黃色固體；iH NMR(400 MHz， CDC13) δ 8.49 (s, 1Η), 8.28 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.18-8.21 (m, 2H), 7.85-7.94 (m, 3H), 7.70 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.45-7.55 (m, 4H), 7.33 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = g.O Hz, 2H), 4.21 (s，2H), 3.90-3.95 (m，1H), 2.62-2.71 (m，4H), 2.27 (s, 3H) ； MS (ES+): m/z 611.2 (100) [M+] ; HPLC: tR = 157040.doc • 347· 201134828 3.85分鐘（〇卩6111^1^，極性—5分鐘）。 順式與反式-甲磺酸3-[8-氣-1(2-苯基喹啉_7_基）_咪唑并 [l，5-a]吡畊-3-基]-1-羥基環丁基甲酯：於_3〇。(3下，取含 3-[8-氣-1-(2-苯基喹啉-7-基）·咪唑并n，5_a]D比畊_3_基]_卜羥 基甲基-環丁醇（229毫克，〇·5〇毫莫耳）之DCM(3毫升）溶 液，添加Et3N(101毫克，1毫莫耳）與甲磺醯氣（69毫克， 0.6毫莫耳），使之回升室溫，攪拌一夜。加水至反應混合 物中，以DCM(3x25毫升）萃取。合併之DCM層經鹽水洗 滌，經無水硫酸鈉脫水，減壓蒸發。粗產物經製備性TLc 使用5%乙酸乙酯之己烷溶液為溶離液純化，產生备順式_ 與反式-異構物之黃色固體。 順式-甲磺酸3-[8-氣-1-(2-苯基喹啉·7_基）_咪唑并 畊-3-基]-i_羥基環丁基甲酯
H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.42 (bs, 1Η), 8.21 (d, j = 8.6 Hz，1H)，8.09-8.12 (m，2H)，7.79—7.86 (m，3H)，7.38_ 7.49 (mj 4H)5 7.31 (d, 7 = 4.9 Hz, iH)i 4.40 (s, 2H), 3.9U 3-95 (m, 1H), 2.99-3.04 (m, iH)s 2.99 (s, 3H), 2.64-2.77 Ο, 4H) ; MS (ES+): m/z 535.19 (1〇〇) [M+] ; HpLC: ~ = 3·37分鐘（〇penLynx，極性—5分鐘）。 157040.doc •348 · 201134828 反式-甲磺酸3-[8-氣-1-(2-苯基喹啉-7-基味 畊-3-基1-1-羥基環丁基甲酯 嗅并U，S_a] 吡
J 8.8 Hz, 1H), 8.09-8.12 (m, 2H), 7.78-7.87 (m vm, jh), 7.41- 7.49 (m, 4H), 7.34 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.29 (s V，2H)，3,4i__ 3.53 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.85-2.90 、 5 2-6〇-2.65 (m, 2H) ； MS (ES+): m/z 535.19 (100) [M+l · rrt> J，HPLC: iR = 3.40分鐘（(^6!11^1^，極性_5分鐘）。 實例33 : 3-(3-亞甲基環丁基）-1-(2-苯基喹琳_7_ [l，5-a】吡畊-8-基胺
签 ) *"味并 取氨氣通入-78°C下之IPA(5毫升，含2 N NH3)中 體積加倍為止（10毫升），添加此溶液至 δ L 下，含 7_[8_ 氣-3-(3-亞甲基環丁基）-咪嗤并[1，5-a] η比喷_1_基]_2_苯美奎 琳（500毫克）之ΙΡΑ(2毫升’含2 Ν ΝΗ3)溶液中。反應混合 物於高壓彈形瓶中，於120°C下加熱24小時。反應混合物 157040.doc •349· 201134828 冷卻至-78°C後使之回 W幵至溫，以DCM(50毫升）稀釋，以 飽和碳酸氫鈉洗滌， 、&無水硫酸鈉脫水，過濾與減壓蒸 發’產生標題化合物 J < 汽色固體；MS (ES+): w/z 404_34 (100) [ΜΗ +] ; HPLC·, • R = 2,49 分鐘（OpenLynx，極性 _5 分 鐘）。 — 實例34 :順式-3-丨#
氣基甲基）環丁基】-1-(2-苯基喹啉-7-基）咪嗅并【l,5-a]吡畊_8胺 取含{3-[8-胺基苯基喳啉_7_基）咪唑并[Ha]。比 畊-3-基]環丁基}甲基4-曱基笨磺酸酯（5〇〇毫克，〇87毫莫 耳）之DMF(l〇毫升）溶液，添加疊氮化鈉（169毫克，2 6毫 莫耳）’反應混合物於50。(：下攪拌一夜《反應混合物加水 (1〇毫升）稀釋’以乙酸乙酯（3x30毫升）萃取，合併之有機 相經水（2x30毫升）與鹽水（30毫升）洗滌，脫水（Na2S〇4)e 濾液減壓濃縮，殘質經矽膠管柱層析法純化（J〇nes Flashmaster，10克/70毫升卡管）（以100%乙酸乙酯溶離）， 產生標題化合物之灰白色固體；1H NMR (400 MHz， CDC13) δ 8.42-8.41 (m, 1H), 8.26 (dd, 7= 8.0 Hz, 0.8 Hz, 1H), 8.21-8.18 (m, 2H), 7.97-7.92 (m, 3H), 7.57-7.48 (m, 3H), 7.17 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 5.20 157040.doc •350- 201134828 (b, 2H), 3.79-3.71 (m, 1H), 3.40 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 2.8 Hz, 0.4 Hz, 1H)S 2.74-2.69 (m, 3H), 2.46-2.43 (m, 2H) ； MS (ES+): m/z 447.14 (60) [MH+] ； HPLC: tK = 2·48分鐘（OpenLynx，極性_5分鐘）e 實例35 :順式-3-[3-(胺基甲基）環丁基卜1-(2-苯基喹啉-7-基）咪唑并[l，5-a]吡呼-8-胺
[l，5-a]n比畊_8_胺（0.81毫莫耳，36〇毫克）溶於熱乙醇（15毫 升）中，添加林達觸媒（Lindlar catalyst)(0.14毫莫耳，362 毫克）。以氮氣沖刷反應混合物，填充氫氣。反應混合物 於&下攪拌i6小時。懸浮液經寅式鹽過濾，減壓排除溶 劑。取一部份粗產物（自300毫克中取出200毫克）經矽膠急 驟層析法純化（Jones Flashmaster，5克/70毫升卡管），以 3°/。MeOH(7 N NH3)之DCM溶液溶離。最終化合物自 EtOAc與己烷中再結晶，產生所需產物之淺黃色固體；ιΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.42-8.41 (m, 1Η), 8.27 (dd, J = 8.0 Hz, 0.4 Hz, 1H), 8.21-8.19 (m, 2H), 7.95-7.92 (m, 3H), 7.57-7.48 (m, 3H), 7.19 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 5.20 (b, 2H), 3.73-3.69 (m, 1H), 2.81 (d, J = 7.2 157040.doc -351 - 201134828
Hz, 2H), 2.66-2.62 (m, 2H), 2.58-2.48 (m, 1H), 2.36-2.30 (m, 2H) ； MS (ES+): m/z 421.13 (40) [MH+] ； HPLC: tK = 1.69分鐘（OpenLynx,極性_5分鐘）〇 實例36 :順式-iV-{[3-(8-胺基-1·(2-苯基喹啉_7·基）咪唑并 [l，5-a】吡畊-3-基）環丁基】甲基}乙醯胺
取含3-[3-(胺基曱基）環丁基]_ι_(2_苯基基）咪唑并 [l，5-ap比畊-8-胺（0.237毫莫耳，1〇〇毫克）之DCM(6毫升）懸 浮液，於-40 °C下添加DIEA(0.475毫莫耳，83微升）與 Α<：2〇(〇.237毫莫耳，22.43微升）。反應溶液慢慢回升至室 /•m，於氮蒙氣下搜拌1.5小時。加水（3毫升）中止反應，以 一氣甲烧（20毫升）稀釋，以水（3〇毫升）與鹽水（3〇毫升）洗務 與脫水（NaaSO4)。濾液減壓濃縮，粗產物經矽膠急驟層析 法純化（Jones Flashmaster，10 克 /70 毫升卡管），以 3〇/〇 MeOH (7 N NH3)之DCM溶液溶離，產生標題化合物之淺 黃色固體。取樣自DCM(最少量）與扮〇八0中再結晶β得到 終產物之灰白色固體；NMR (400 MHz，CDCl3) δ 8 43_ 8 42 (m, 1H), 8.28 (dd, J= 8.0 Hz, 0.4 Hz, 1H), 8.20-8.18 (m, 2H), 7.97-7.92 (m, 3H), 7.57-7.48 (m, 3H), 7.15 (d, J = 4-8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.19 (b, 2H), 3.78- 157040.doc •352· 201134828 3.70 (m, 1H), 3.38 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.77-2.66 (m, 3H), (m’ 2H)，1.87 (s，3H) ; MS (ES+): m/z 463 (100) [MH ] ’ HPLC. = 2,〇6 分鐘（〇penLynx，極性—5 分鐘）β 實例37 ·順式胺基-1-(2-苯基喹啉-7-基）咪唑并 【l，5-a】吼畊-3-基）環丁基】甲基}甲磺酿胺
Η 取3-[3-(胺基甲基）環丁基苯基喹啉_7_基）咪唑并 [l，5-a]吼畊-8-胺（0.17毫莫耳，7〇毫克）溶於DCM(4毫升） 中，以DIEA(1毫莫耳，〇.742毫升）處理後，分批添加曱磺 酸酐（0.2毫莫耳，34.7毫克）。反應混合物於室溫下攪拌j 6 小時。加水（5毫升）中止反應，以二氣甲烷（3〇毫升）稀釋， 以飽和碳酸氫鈉（40毫升）與鹽水（4〇毫升）洗滌與脫水 (Na2S04)。粗產物經MDP(酸性條件）純化。純化之產物溶 於DCM中，以飽和NaHCCh水溶液與鹽水洗滌。有機層脫 水（NadO4)與減壓濃縮，產生標題化合物之淺黃色固體； lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.42-8.41 (m, 1Η), 8.26 (d, J =8.0 Hz, 1H), 8.20-8.18 (m, 2H), 7.96-7.91 (m, 3H), 7.56- 7.48 (m，3H), 7.11-7.08 (m，2H)，5.35 (b, 2H)，3.71-3.67 (m, 1H), 3.25 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.75-2.63 (m, 3H), 2.39-2.33 (m, 3H) » MS (ES+)： m/z 499 [MH+1 ; 157040.doc •353 · 201134828 HPLC: iR = 2.11 分鐘（OpenLynx，極性_5分鐘）。 實例38 :順式-3-(4-甲氧基-環己基）-1-(2-苯基-喹啉_7_基） 咪唑并丨l，5-a】吡呼-8-基胺
取含順式-8-氣-3-(4-甲氧基環己基苯基喹啉_7基） 咪唑并[1，5-α]吡畊（2〇〇毫克，0.43毫莫耳）之2_丙醇溶液（4〇 毫升）於帕爾彈形瓶中冷卻至_78〇c。使氨氣通入此溶液3 分鐘。密封彈形瓶，加熱至110 2天。冷卻至室溫後， 排除2-丙醇，粗產物經矽膠層析法純化（7〇%—丨〇〇% Et〇Ae 之己烷溶液），產生所需產物之黃色固體；iH nmr (CDC13, 400 MHz) δ 1.58-1.66 (m, 2Η), 1.83-1.87 (m, 2H), 2.12-2.28 (m, 4H), 3.03-3.11 (m，1H)，3 36 (s，3H)，3 55_ 3.57 (m, 1H), 7.08 (d, 7= 5>2 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 5.2 Hz, 1H)，7.46-7.56 (m，3H)，7.90-7.56 (m, 3H)，8.18-8.21 (m， 2H)，8.27 (d，·/ = 8.4 Hz，1H)，8,41 (s，ih) ; MS (ES+): m/z 450 [MH+] ; HPLC: = 2.37 分鐘（0penLynx，極性 _5分 鐘）。 實例39 :反式-3-(4-甲氧基_環己基）1(2苯基喳啉_7·基）· 咪唑并[l，5-a】咕畊-8-基胺 157040.doc •354· 201134828
依據順式-3_(4-曱氧基-環己基）_i_(2_苯基-喹啉_7_基）_咪 唑并[l，5-a]吡畊-8-基胺之合成法製備；1]H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.37-1.47 (ms 2H), 1.91-1.98 (m, 2H), 2.15-2.19 (m, 2H), 2.27-2.31 (ms 2H), 2.94-3.00 (m, 1H), 3.27-3.35 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 7.1〇 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.46-7.56 (m, 3H), 7.87-7.97 (m, 3H), 8.18-8.20(m，2H)，8.27 (d，《7 = 8.4 Hz, 1H)，8 41 (s，m); MS (ES+): m/z 450 [MH+] ; hplC:，R = 2.35 分鐘 (OpenLynx，極性 _5分鐘）。 7-[8-氣-3-(4-甲氧基-環己基卜咪唑并[15_3]响畊-基】-2· 苯基-P套琳 在圓底燒瓶中添加羰基二咪唑（252 2毫克，155毫莫耳） 與4-曱氧基環己烧㈣（順式/反式異構物混合物）(242 9毫 克’ 1.54毫莫耳）’抽真空，填充氮氣。添加窗（15毫 升）’反應混合物於6(TC下攪拌16小時。添加（3_氣吼呼_2· 基）(2-笨基喹啉-7-基）甲基胺鹽酸鹽（5〇〇毫克，i 1〇毫莫 耳）’續於6〇°C下授摔20小時。冷卻至室溫後，反應混合 物錢毫升Et〇Ac稀釋，以飽和Ν_〇3(3χ3〇毫升）洗務 後，以鹽水（3x30毫升）洗條。有機相經Na2S〇4脫水，過 157040.doc -355- 201134828 濾，減壓濃縮及經矽膠層析法純化（60% Et〇Ac之己烷溶液 — 100 % EtOAc)。得到沁[(3_氣吡畊_2_基）(2_苯基-喹啉-7_ 基）-甲基]-4-甲氧基環己烷羧醯胺之黃色固體。在含洛[(3· 氣吡畊-2-基）(2-笨基-喳啉-7_基）_甲基]_4_甲氧基環己烷羧 醯胺（440毫克，0.91毫莫耳）之乙腈（2〇毫升）溶液中添加 POC13(0.17毫升，1.69毫莫耳）與DMF(0.3毫升）。於氮蒙氣 下加熱此混合物至55充2小時，減壓濃縮，添加2 N NH3 之2_丙醇溶液至pH 9中止反應。減壓排除2_丙醇，殘質溶 於二氣曱烷（50毫升）與水（30毫升）中。分層，有機相經鹽 水洗滌’經NaaSCU脫水，過濾，減壓濃縮及經矽膠層析法 純化（2°/d —6% CHaCN之二氯曱烷溶液），產生各順式·異構 物與反式-異構物。 順式-7-[8 -氣-3-(4-甲氧基-環己基）-味嗅并[l，5-a】*tt 基]-2 -苯基-峻琳
'H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.59-1.66 (m, 2H), 1.82-1.87 (m，2H)，2.13-2.27 (m，4H)，3.08-3,16 (m，1H)，3.35 (s, 3H), 3.56-3.57 (m, 1H), 7.35 (d, 7= 5.2 Hz, 1H), 7.46-7.56 (m, 3H), 7.69 (d, J = 5.2, 1H), 7.88-7.91 (m, 3H), 7.18-8.20 (m, 2H), 8.26 (dd, J = 0.8 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 157040.doc •356- 201134828 8.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H) ； MS (ES+): m/z 469 [MH+]； HPLC: tR = 4.07^ 4S (OpenLynx,極性 _5 分鐘）。 反式-7-[8-氣-3-(4-甲氧基-環己基）-味唾并 基】-2-苯基-喹啉
!H NMR (CDC13) 400 MHz) δ 1.25-1.47 (m, 2Η), 1.90-2.01 (m, 2H), 2.14-2.17 (m, 2H), 2.27-2.31 (m, 2H), 2.96-3.04 (m, 1H), 3.26-3.35 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 7.37 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.44-7.55 (m, 3H), 7.67 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.85-7.91 (m, 3H), 8.16-8.19 (m, 2H), 8.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H) ； MS (ES+): m/z 469 [MH+] ； HPLC: /r = 4.00分鐘（〇卩6111^11\，極性_5分鐘）。 實例40 : 3-環丁基-1-(1-氧-2-苯基喹啉·7-基）·咪唑并[u-a]吼畊-8-基胺
在冷卻（冰-H2〇)之含7-(8-氯-3-環丁基咪唑并[15_a] 0比 v井-1-基）-2-苯基喹啉（197毫克’ 0.48毫莫耳）之C1CH2CH2C1 157040.doc -357- 201134828 (2〇毫升）浴液中’—次添加全量wCPBA(97毫克，最高〇43 毫莫耳S间77% Aldnch藥座）。於該溫度下授拌溶液3〇 分鐘後’離開冷卻槽，使之回升室溫，於室溫下撥拌（2小 時）。反應混合物再度冷卻（冰_H2〇)，以$ 一份<舰 (107毫克’最高〇.48毫莫耳）處理，於該溫度下㈣3〇分鐘 後’於室溫下-夜（15小時）。然後取粗產物混合物經2 Μ NaOH水溶液（1〇毫升）前處理過之Hydr〇matrix(25毫升）過 濾。Hydromatdx管柱經DCM(〜1〇〇毫升）洗滌，濾液減壓濃 縮。所得黃色殘質經矽膠急驟層析法純化（7〇克卡管， 0 — 0.7544% MeOH之DCM溶液），產生7·(8_氣_3_環丁基咪 唑并[1，5-α]吼畊-l-基）_2_苯基喹啉氧化物之黃色膠狀 物。取冷卻（-l〇°C)之含7-(8-氯-3-環丁基咪唑并[154]吡 畊-1-基）-2-苯基喹啉卜氧化物（50毫克）之z._Pr〇H(15毫升） 溶液，於帕爾彈形瓶中，經ΝΗ3(氣體）飽和3分鐘。密封反 應瓶’於100-110C(槽溫）加熱2天。反應混合物冷卻至室 溫’減壓濃縮，經石夕膠急驟層析法純化（〇_4% MeOH+2% 〜6 Μ ΝΗ;之MeOH溶液）。與己烷研磨（3X)，產生標題化 合物之鮮黃色固體；NMR (400 MHz，CDC13) δ 9.12 (s， 1Η), 8.16 (dd, J = 8.2 Hz, 1.8 Hz, 1H), 8.04-7.96 (m, 3H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57-7.43 (m, 4H), 7.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.85 (quintet, J = 8.2 Hz, 1H),, 2.69-2.60 (m, 2H), 2.55-2.50 (m, 2H), 2.30-2.15 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 1H) ； MS (ES+): m/z 408.13 (100)[河11+];11?1^:〜=2.14分鐘（〇卩6111^11\，極 157040.doc •358- 201134828 性一5分鐘）。 實例41 . 7-環丁基_5·(2-苯基-喹啉_7_基咪唑并[5山 f][l，2,4]三畊-4·基胺
在燒瓶中添加7-環丁基-5-蛾-味。坐并[5，1_£][1,2,4]三〃井-4-基胺（30毫克，0.095毫莫耳）、2_笨基_7_(4,4 5 5_四曱基_ [1，3,2]二氧硼戊環_2-基）-峻琳（38毫克，o.iio毫莫耳）與碳 酸鈉（NkCOOOO毫克，0.286毫莫耳），抽真空，添加氮氣 (N2)(3X)。在此混合物中快速添加肆（三苯基膦）紅（〇)，抽 真空’添加ΝΖ(2Χ)。在此混合物中添加先脫氣之溶劑 DME/H20(5:1)(2毫升）’於75°C下加熱一夜。反應混合物 經自動瓶（autovial)(0.45 μΜ多孔玻璃）過濾，以MeOH (3X) 洗滌。濾液真空濃縮，經質量式純化法（MDP)純化，產生 標題化合物之淺黃色固體；4 NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ 1.96-2.10 (m，1H), 2.10-2.25 (m, 1H) ； 2.40-2.56 (m, 2H) ； 2.60-2.78 (m, 2H) ； 4.12-4.29 (m, 1H) ； 5.99 (brs, 2H) ； 7.42-7.58 (m, 3H) ； 7.84-8.05 (m, 4H) ； 8.18 (d, J = 7.2 Hz, 2H) ； 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ； 8.39 (s, 1H) ； MS (ES+): w/z 393.14 (100) [MH+], HPLC: iR = 3.51 分鐘 (MicromassZQ,極性_5分鐘）。 157040.doc -359- 201134828 實例42 : 7_環丁基-5-(2-咕咬_2_基_嗜淋_7·基）心并[5i_ Π[1，2,4】三畊-4-基胺
7- % 丁基-5-(2-吼啶-2-基唆啉_7_基„米唾并卜山 f][l，2,4]三呼冬基胺係採用7_環丁基_5_(2_苯基㈣_7基）_ 咪唑并[5’1-幻[1，2,4]三畊-4-基胺之相同製法製備，但其中 改用2-吡啶·2·基_7-(4,4,5,5-四甲基_π，3,2]二氧硼戊環_2· 基）-喹啉替代2_苯基-7-(4,4,5,5-四甲基二氧硼戊環_ 2-基）-喹啉；4 NMR (DMSO-i/6, 400 ΜΗζ) δ 1.88-2.00 (m， 1H), 2.02-2.16 (m, 1H) ； 2.32-2.44 (m, 2H) ； 2.44-2.58 (m, 2H) ； 4.00-4.16 (m, 1H) ； 6.76 (brs, 2H) ； 7.45-7.59 (m, 1H) ； 7.94 (s, 1H) ； 7.94-8.05 (m, 2H) ； 8.13 (d, J= 8.4 Hz, 1H) ； 8.24-8.32 (m, 1H) ； 8.51-8.68 (m, 3H) ； 8.72-8.80 (m, 1H) ； MS (ES+): m/z 394.08 (100) [MH+], HPLC: tR = 3.14 分鐘（MicromassZQ,極性_5分鐘）。 實例43 : 7-環丁基-5-(4-甲基-2-苯基-喳啉-7-基）-咪唑并 [5,l-f][l，2,4】三畊-4-基胺 157040.doc •360- 201134828
7-環丁基-5-(4-甲基-2-苯基-喳啉-7-基）_ n米唾并 f][l，2,4]三畊-4-基胺係採用7-環丁基_5_(2-笨基·峻琳 5 基）、 咪唑并[5，l-f][l，2,4]三畊-4-基胺之相同製法製備，但其 改用4-甲基-2-苯基-7-(4,4,5,5-四甲基_π，3,2]二氧硼戊枣 2-基）-喳啉替代2-苯基-7-(4,4,5,5-四曱基二氧蝴戊 環-2-基）-峻琳與2當量碳酸铯替代3當量碳酸鈉；ij_j nmr (CDC13, 400 MHz) δ 2.06 (m，1H)，2·17 (m，1H) ; 2.47-2.52 (m, 2H) . 2.67-2.72 (m, 2H) , 2.82 (d, J = 0.8 Hz, 3H)； 4.14-4.25 (m, 1H) ； 5.78 (brs, 2H) ； 7.46-7.56 (m, 3H)； 7.77 (d, J = 0.8 Hz, 1H) ； 7.92 (s, 1H) ； 7.98 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H) ； 8.15-8.18 (m, 3H) ； 8.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H) ； MS (ES+): m/z 407.03 (l〇〇) [MH+], HPLC: tK = 3.54 分鐘（MicromassZQ，極性_5分鐘）。 實例44 : 7-環丁基-5-(8-氟-2-苯基-喹啉-7-基）-咪唑并[5，1-f】[l，2,4】三畊-4-基胺 157040.doc •361 - 201134828
取含7-環丁基-5-碘_咪唑并[5，1-爪1，2,4]三啩_4_基胺（4〇 毫克’ 0.1毫莫耳）、8-氟-2-苯基-7-(4,4,5,5-四甲基-[!，3,2] 二氧硼戊環-2-基）喳啉（52毫克，〇·15毫莫耳）與碳酸鉋（5〇 毫克，0.15毫莫耳）之二甲氧乙烷（dme)^ 67毫升）與 H2〇(0.33毫升）搜拌溶液使用&脫氣1〇分鐘。添加肆（三苯 基膦）鈀（〇)(7毫克’ 〇.006毫莫耳），加熱反應至75它，保持 該溫度16小時。冷卻後，反應混合物倒至飽和碳酸氫鈉 (NaHC03)溶液（50毫升）中’以EtOAc(3x50毫升）萃取。合 併之有機相經鹽水洗滌（2x50毫升），經硫酸鎂（MgS04)脫 水’過滤與濃縮。產物經石夕膠層析法純化[以100% DCM->0.4% MeOH之DCM溶液溶離]，產生標題化合物之 白色固體；1H NMR (CDC13, 400MHz) δ 2.06-1.99 (m，1H)， 2.10-2.20 (m, 1H), 2.42-2.52 (m, 2H), 2.62-2.71 (m, 2H), 4.14-4.21 (m, 1H), 7.45-7.56 (m5 3H), 7.74 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.79 (dd, 7= 6.3Hz, 6.3Hz, 1H), 7.87 (s,lH), 7.99 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.21 (d, J = 6.8Hz, 2H), 8.27 (d, J = 7.6Hz, 1H) ； MS (ES+): m/z 41 1.00 (100) [MH+], HPLC: tR =3.53分鐘（1^〇1>〇1113352(^，極性_5分鐘）。 7-環丁基-5·碘-咪唑并[5，1-Π[1，2,4]三畊-4-基胺 157040.doc • 362- 201134828
在含~1，2,4-三唑（128克，18.59毫莫耳）之無水吡啶（ι〇 毫升）溶液中添加磷醯氯（P〇C13)(〇_578毫升，6 2〇毫莫 耳）’於室溫下攪拌15分鐘。在此混合物中滴加（3 5分鐘） 含7_環丁基-5-碘_3H咪唑并„井_4•酮（〇 653 毫克，2.07毫莫耳）之無水吡啶（14毫升）溶液，攪拌小 時。反應混合物冷卻至ot:,添加2 M Nh3之異丙醇溶液 (IPA)至鹼性，以中止反應，然後使之回升室溫，再攪拌2 小時反應屈•合物經多孔玻璃之布氏漏斗過濾，以dcm 洗滌。濾液真空濃縮，經矽膠層析法純化[以3〇% Et〇Ac 之DCM溶液溶離]，產生標題化合物之灰白色固體； NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 1.93-2.04 (m, 1H), 2.05-2.18 (m 1H), 2.35-2.45 (m, 2H), 2.49-2.62 (m, 2H), 4.00-4.12 (m, 1H), 7.82 (s, 1H) ； MS (ES+): m/z 316.08 (100) [MH+], HPLC: iR = 2_59 分鐘（MicromassZQ,極性 _5 分鐘）。 7·環丁基-5-碘-3H-咪唑并[5，1-1>1[1，2,4]三畊-4-酮
取含7-環丁基-3Η-咪唑并[5，l-f][l，2,4]三畊-4-酮（789毫 157040.doc - 363 - 201134828 克，4.15毫莫耳）與N-碘琥珀醯亞胺（933毫克，4.15毫莫耳） 之無水DMF(40毫升）溶液於室溫下攪拌一夜。再加4當量 NIS ’加熱反應至55它6小時。反應混合物真空濃縮，分 溶於DCM與H2〇之間，及分層。水層經dcm(3X)洗滌，合 併之有機相經1 Μ硫代硫酸鈉（Na2S203)(lX)、鹽水（IX)洗 務’經硫酸鈉脫水（Na2S04)，過濾與真空濃縮。固體與 20。/。EtOAc之DCM溶液研磨。經多孔玻璃之布氏漏斗過 濾’產生標題化合物之灰白色固體；NMR (DMSO-A， 400 MHz) δ 1.84-1.96 (m, 1H), 1.98-2.13 (m, 1H), 2.25-2.43 (m, 4H), 3.84-3.96 (m, 1H), 7.87 (s, 1H) ； MS (ES+): m/z 317.〇2 (100) [MH+]， HPLC·· = 2.62 分鐘 (MicromassZQ，極性_5分鐘）。 7-環丁基-3H-咪唑并[5，14】[1，2,4】三畊_4-酮
取含粗產物環丁烷羧酸（5-氧代基-4,5-二氫-[1，2,4]三畊-6-基甲基）-醯胺（1.33克，6.39毫莫耳）之磷醯氯（P〇CI3) (1〇 毫升）溶液加熱至551。加熱反應2小時後，真空濃縮，油 狀粗產物於冰浴中冷卻至0°C，以2 Μ NH3之異丙醇（IPA) 溶液調至微鹼性，以中止反應。此粗產物反應混合物真空 濃縮，分溶於DCM與H20之間，分層。水層以DCM(3X)萃 取，合併之有機相經硫酸鈉脫水（Na2S04)，過濾與真空濃 157040.doc -364· 201134828 縮。粗產物經矽膠層析法純化[以5% jyjeOH之DCM溶液 溶離]’產生標題化合物之灰白色固體；iH NMR (DMS〇_ d6, 400 MHz) δ 1.86-1.96 (mj 1H)j 2.00-2.13 (m, 1H)； 2.26-2.46 (m，4H) ; 3.87-4.00 (m，1H) ; 7 71 (s，1H) ; 7 87 (d, J= 3.6 Hz, 1H) ； 11.7 (brs, 1H) ； MS (ES+): m/z 191.27 (100) [MH ], HPLC. iR - 2_〇6 分鐘（MicromassZQ，極性 _5 分鐘）。 環丁烷羧酸（5-氧代基-4,5-二氫-ny三畊_6_基甲基）_醯胺 〇
於0C下，在含6-胺基甲基_4H-[1，2,4]三啡-5-酮（500毫 克’ 3.96毫莫耳）與N，N-二異丙基乙基胺（DIEA)(〇 829毫 升，4.76毫莫耳）之無水'>^-二甲基甲醯胺（〇]^17)(2〇毫升） 與無水°比咬（2毫升）溶液中滴加環丁烷羰基氣（〇 451毫升， 3.96毫莫耳），然後回升至室溫，再攪拌丨5小時。反應混 合物加水（2毫升）十止反應，真空濃縮，經矽膠層析法純化
[以 5% MeOH之 DCM溶液（200 毫升）4i〇% MeOH之 DCM溶 液（800毫升）溶離]’產生標題化合物；NMR (DMSO-A， 400 MHz) δ 1.7-1.82 (m, 1H), 1.70-1.92 (m, 1H) ； 1.97-2.07 (m, 2H) ； 2.07-2.19 (m, 2H) ； 3.55-3.67 (m, 1H)； 4.19 (d, 2H) ； 7.97 (brt, J= 5.6 Hz, 1H) ； 8.67 (s, 1H) ； MS (ES+):所/z 209.25 (100) [MH+]，HPLC: = 1.56 分鐘 157040.doc -365* 201134828 (MicromassZQ，極性—5 分鐘）〇 6_胺基甲基-4Η·[1，2,4】三啡-5-明 〇
取含2-(5-氧代基-4,5-二氫-[1，2,4]三畊-6-基甲基）·異吲 哚-1，3-二_(4 克，15.6毫莫耳）之£)〇：1^/丑1〇印1:1)(150毫升） 漿物’添加無水肼（1.23毫升，39.0毫莫耳），於室溫下搜拌 1 8小時。反應混合物真空濃縮，灰白色固體與溫熱chci3 研磨），經玻璃漏斗過濾。固體與煮沸之曱醇（Me〇H)研 磨’經多孔玻璃漏斗過濾，產生灰白色固體。產物再如上 述研磨一次，乾燥一夜，產生標題化合物之白色固體，未 再純化即用於下一個步驟；NMR (DMSO-A，400 MHz) δ 3.88(s, 2Η), 8.31 (2, 1Η) ； MS (ES+): m/z 127.07 (100) [MH+]， HPLC:〜=0.34 分鐘（MicromassZQ，極性 _5 分 鐘）。 2-(5-氧代基-4,5-二氫-[i，2,4】三畊_6_基甲基）_異吲哚4,3- 二酮
取含2-(5-氧代基-3-硫代基_2,3,4,5·四氫三畊_6_ 基曱基）_異1Ή-1，3·二酮〇 Q克，3 47毫莫耳）之Et〇H (4〇 毫升）漿物添加過量阮來鎳（3藥匙），加熱至回流2小時。反 157040.doc -366 - 201134828 應混合物趁熱經少量寅式鹽墊過濾，以EtOH/THF (1:1)熱 混合物（100毫升）洗滌，濾液鼻空濃縮，產生標題化合物之 灰白色固體；NMR (DMSO-A，400 ΜΗζ) δ 4.75 (s，2H)， 7.84-7.98 (m, 4H), 8.66 (s, 1H) ； MS (ES+): m/z 257.22 (100)[MH+]，HPLC:ίR = 2.08分鐘（MicromassZQ，極性5 分鐘）。 2-(5-氧代基-3-硫代基-2,3,4,5-四氫-[1，2,4】三畊-6-基甲基）_ 茚滿-1，3·二酮
取含3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基）-2-氧代基-丙 酸乙酯（20克，76.6毫莫耳）之無水EtOH(300毫升）溶液，一 次添加全量縮胺基硫脲（6.98克，76.6毫莫耳），加熱至80°C 2小時。在反應混合物中添加Ν,Ν-二異丙基乙基胺 (DIEA)(26.7毫升’ 76.56毫莫耳），加熱至40°C 6小時後， 再於室溫下10小時。反應混合物真空濃縮，固體與熱 EtOH/EtOAc研磨，過濾，以EtOAc洗滌》固體於真空烘箱 (40°C )中乾燥一夜，產生標題化合物之灰白色固體；4 NMR (DMSO-^6, 400 MHz) δ 4.68 (s, 2H), 7.85-7.95 (m, 4H);MS(ES+):m/z 289.2 (l〇〇)[MH+]，HPLC:iR = 2.5(^ 鐘（MicromassZQ,極性 _5 分鐘）。 實例45 : 7-環丁基-5-(2-苯基n奎吐淋_7_基吼洛并【2,3-d]嘧啶-4-胺 157040.doc •367· 201134828
h 在加裝冷凝器之燒瓶中添加2_苯基_7_(4,4,5,5_四甲基. 1，3,2-二氧硼戊環_2_基）喹唑啉（67毫克，〇.2〇毫莫耳）、 環丁基-5-碘-7从·吡咯并[2,3-岣嘧啶_4_胺（64毫克，〇.2〇毫 莫耳）與Na2C〇3(56毫克，0.51毫莫耳）。反應抽真空，再填 充Ar(3x)。急速添加pd(pph3)4(24毫克，o.on毫莫耳），儘 量避免曝露到空氣’該系統抽真空，再填充Ar(3x)。添加 脫氣之溶劑混合物H2O-DMF( 1:5 v/v，5毫升），反應混ι入 物於80 °C加熱42小時。所得橙色-淺褐色溶液分溶於 DCM(〜80毫升）與出〇(10毫升）之間。水層經DCM(3x)萃 取。合併之有機層經鹽水洗滌，脫水（Na2S04)與減壓濃縮 (125毫克）。經急驟層析法純化（矽膠，25克，0-2 % MeOH 之DCM溶液），產生標題化合物之淺黃色固體；此產物後 來亦經研磨（己烷2x，Et20 1χ);NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9.46 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.65-8.58 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.16 (s,lH), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 1.56-1 Αβ (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 5.44 (br, 2H), 5.33 (quintet, J= 8.2 Hz, 1H), 2.67-2.40 (m, 4H), 2.17-1.89 (m, 2H)。MS (ES + ): m/z 393.1 (100) [MH+]; HPLC: = 2.91 分鐘（OpenLynx，極性一5分鐘）。 實例46 : 3-環丁基-1-(4-甲氧基-2-苯基p奎唑啉-7-基）咪唑并 157040.doc -368- 201134828
[l，5-a】《比畊-8-胺 MeO
依7-環丁基-5-(2-苯基喳唑啉_7·基）·7Η_。比咯并[2,3_d]嘧 啶-4·胺之合成法，由（78毫克，〇25毫莫耳）3環丁基·碘 咪嗤并[1，5-α]"比畊-8-胺製備。粗產物經石夕膠急驟層析法純 化（7〇克卡管，0-2% MeOH之DCM溶液），然後再結晶 (EtOAe-己烧）與研磨（价2〇)。母液經HPLC純化，產生標題 化合物（淺橙色固體）；1HNMR(400 MHz，CDCl3)δ8.65-8.60 (m} 2H), 8.31-8.25 (m, 2H), 7.94 (dd, J= 1.6 Hz, 8.0 Hz? 1H), 7.57-7.48 (m, 3H), 7.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.18 (br, 2H), 4.34 (s, 3H), 3.86 (quintet, J= 8.6 Hz, 1H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.58-2.47 (m, 2H)，2.26-2.12 (m，1H)，2.11-2.00 (m，1H)。MS (ES + ): w/z 423_〇 (loo) [MH+] ; HPLC: = 2.62分鐘（OpenLynx， 極性_5分鐘）。 實例47 : 3_環丁基甲基_2-苯基-喹唑啉-7-基）-咪唑并 [l，5-a]吡畊_8_基胺 157040.doc •369- 201134828
依7-環丁基-5-(2-苯基喹唑啉_7_基）_711_吡咯并[2,3 d]嘧 啶-4-胺之合成法，由1-溴環丁基咪唑并⑴弘闰吡畊 胺（16毫克，0.06毫莫耳）製備。粗產物經製備性TL(：純化 (矽膠，5% MeOH之DCM溶液），然後再結晶（Et〇Ac)與研 磨（己烧），產生標題化合物之淺黃色固體；MS (ES+): 407.1(100) , HPLC: tR (分鐘）2.44 (OpenLynx，極性5 分鐘）。 實例48 . 3-環丁基-1-(3-苯基♦«»号琳·6-基）味峻并[i，5-a] «at 畊-8-胺
取含7-(8-氣-3-環丁基- 7,8-二氫咪β坐并[1，5-β]η比P井_1_基）_ 2-苯基喳咩啉（61毫克，0.15毫莫耳）之DCM溶液，通入n2 氣流蒸發至乾。殘質懸浮於無水/-Pr〇H(4毫升）中，懸浮 液於0 C下經NH3氣飽和（2分鐘）。密封反應瓶，加熱至1〇〇 °C (外溫）63小時。然後冷卻反應至室溫，減壓濃縮，經急 驟層析法純化（矽膠，0-5% MeOH之DCM溶液），然後經製 157040.doc -370- 201134828 備性TLC純化（4% MeOH之CH3CN溶液），產生標題化合物 之淺黃色固體；1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.36 (d，J = 4
Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.30-8.25 (m, 4H), 7.65-7.50 (m, 3H), 7.15 (m5 2H), 5.26 (br, 2H), 3.86 (quintet, J = 8 Hz, 1H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.60-2.45 (m, 2H), 2.20 (q, j = g
Hz, 1H), 2.07 (br, 1H)。MS (ES+): m/z 393.1 (l〇〇) [1^11]，11?1^(1；:4 = 2.30分鐘（〇卩6111^11乂，極性_5分鐘）。 7-(8-氣-3-環丁基-7,8-二氫咪唑并【ι，5_α】《»比畊_1_基）_2_苯基 峻》»号琳
取#-[(3-氣°比畊-2-基）（3 -苯基ρ奎吟琳-6-基）甲基]-環丁烧 羧醯胺（56毫克，0.13毫莫耳）於p〇Cl3(5毫升）中，於Ar與 7〇°C下加熱26小時。然後冷卻反應至室溫，減壓蒸發後， 以尚度真空蒸發。添加含NH3之z’-PrOH溶液（2 M，10毫升） 至在冰-H2〇浴中及Ar下冷卻之粗產物中。攪拌混合物，以 超音波處理與過濾。固體與反應瓶經LPrOH洗滌數次。遽 液減壓濃縮。淺黃色殘質分溶於DCM(60毫升）與H2O(20毫 升）之間。水層經DCM(2x)萃取《合併之有機相經鹽水洗滌 與脫水（NajO4) ’產生標題化合物之淺黃色固體； NMR (400 MHz, CD3CN) δ 9.40 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.32- 8.25 (m，2H)，8.13-8.11 (m，2H)，7.77 (d，J = 4.8 Hz’ 1H)， 157040.doc -371 - 201134828
7.63-7.51 (m, 3H), 7.32 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.97 (qund, J 1.2 Hz, 8.4 Hz, 1H), 2.60-2.45 (m, 4H), 2.05-1.95 (m, 2H)。 MS (ES+): m/z 412.0 (40) [MH+] ； HPLC: iR = 4.1〇 分鐘（OpenLynx，極性_5分鐘）。 W-[(3-氣吼吨-2-基）(3-苯基喳哼啉_6_基）甲基丨環丁烷羧醯胺
取（3-氣η比畊-2-基）(3 -苯基峻·»号淋-6-基）甲基-胺（106毫 克’ 0.30毫莫耳）與環丁烧緩酸（51毫克，0 46毫莫耳）溶於 DCM(10毫升）。依序添加EDC(93毫克，〇·49毫莫耳）與 HOBt水合物（62毫克，〇_46毫莫耳）後，添加二異丙基 乙基胺（0.15毫升，0.83毫莫耳於室溫與氬氣下攪拌反 應24小時後’蒸發至乾，經急驟層析法純化（〇_丨5% Me〇H 之DCM溶液）’產生紅色油狀物。產物溶於dcm (5 0毫升） 中，以飽和NaHC03(2x)、Η20(1χ)、鹽水（lx)洗滌，脫水 (MgS〇4)與減壓濃縮（淺黃色油狀物p經急驟層析法純化 (矽膠’ 33°/。至65% EtOAc之己烷溶液），產生標題化合物 之白色固體；NMR (400 MHz, CD3CN) δ 9·40 (s, 1H)， 8.60 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.30-8.25 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.80 (dd, J= 2.0 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.85-7.75 (m, 3H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.20 (quintet, J = 8.4 Hz, 157040.doc -372· 201134828 1H), 2.25-2.05 (m, 4H), 1.85-1.75 (m, 2H) 〇 MS (ES+): m/z 430.0 (100) [MH+] ; HPLC: = 3.40分鐘（0penLynx，極性 _5分鐘）。 (3-氣《比啡-2-基）(3-苯基喳噚啉_6_基）甲基胺
NhU
在含粗產物（3-氣η比畊_2_基）(3_苯基喳哼啉基）甲醇（153 毫克，〜0.44毫莫耳）之燒瓶中沖刷^氣^添加酜醯亞胺（71 毫克，0.48毫莫耳）與三苯基膦（13〇毫克，〇48毫莫耳）與無 水THF(l〇毫升）。於室溫下慢慢滴加mAD(〇丨毫升，〇 48 毫莫耳）後，於室溫下授拌反應16小時。反應減壓濃縮， 【急驟層析法純化（石夕膠，5% EtOAc之DCM溶液至1 〇%)， 產生2-[(3-氣。比畊-2-基）(3-苯基〃奎<»号琳_6_基）曱基]-i//_異吲 哚-1，3(2/〇-二酮化合物之乳色固體。於氬氣下，在含粗產 物2-[(3-氣》比畊-2-基）(3-苯基p奎$琳_6-基）曱基]-1丑_異吲哚· 1，3(2丑)-二酮（147毫克，0.31毫莫耳）之無水Et〇H (12毫 升）與無水DCM(2毫升）中添加無水肼(〇〇3毫升，〇9毫莫 耳）。於室溫下攪拌反應混合物22小時。含產物與部份裂 解之酞醯亞胺之1:1混合物於室溫下減壓濃縮，於高度真空 下乾燥一夜。取淺黃色固體殘質溶於無水卜Pr〇H(6毫升）與 無水CHCl3(3毫升）中，於Ar及50°C下加熱16小時》然後冷 卻反應至室溫，蒸發至乾，與DCM研磨。取DCIy^a經寅式 鹽墊過濾，產生標題化合物之淺黃色固體；〗H NMR (4〇〇 MHz，CD30D/CDC13) δ 9.37 (s，1H)，8.71 (d，J = 2.4 Hz 157040.doc •373 - 201134828 1H)，8.39 (d，J= 2.4 Hz，1H)，8.23 (d，J = 6·8 Hz，2H)，8.12 (s，1H), 8.06 (d，J = 8.4 Hz，1H)，7.88 (dd, J = 0.8 Hz，8.8
Hz, 1H), 7.62-7.52 (m, 3H), 5.81 (s, 1H) 〇 MS (ES+): m/z 348.0 (40) [MH+] ; HPLC: k =之训分鐘吻^—極性 _5分鐘）。 (3-氣吡畊-2-基）(3-苯基喳呤啉-6-基）甲醇
Cl OH
於-8°C下，在含TMP(0.11毫升，0.62毫莫耳）之THF (3.5 毫升）溶液中滴加《-BuLi (1.6 Μ己烷溶液，〇 36毫升，〇 58 毫莫耳）。於-1 5至-8 °C下（外溫）下揽拌1 〇分鐘後，混合物 冷卻至-78 C，以8分鐘時間滴加氣。比η井（64毫克，〇·58毫莫 耳）之THF(0.2毫升）溶液。取含試劑之燒瓶經更多THF(〇 J 毫升）潤洗，以5分鐘時間加至反應中。所得橙_褐色混合物 攪拌20分鐘，然後經3_苯基喹噚啉_6_甲醛〇12毫克，〇48 毫莫耳）之THF (1.5毫升）溶液處理（滴加2〇分鐘反應混合 物於-75 C外溫）下攪拌2小時。然後，一次添加全量〇 25 M 檸檬酸水溶液（10毫升），中間物離開冷卻槽後，使反應回 升室溫。反應間歇性振盪以.促進攪拌。以Et〇Ae (3χ)萃 取，洗滌（飽和NaHC〇3、鹽水）與脫水（Na2S〇4)，產生之粗 產物經急驟層析法純化（Si〇2，〇_1〇〇% Et〇Ac2DCIyUs 液），產生標題化合物。Ms (ES+): 349 〇 (1〇〇) [ΜΗ ] ’ HPLC: iR = 3，1〇分鐘（〇penLynx，極性_5分鐘）。 3-苯基喳哼啉-6-甲醛 157040.doc •374- 201134828
以1〇分鐘時間’添加〇汨八[(1.0]^之丁1^溶液，2.0毫 升’ 2·0毫莫耳）至-78°C與氮蒙氣下，含曱氧基-7/·曱基_ 3-苯基喳噚啉-6-羧醯胺（198毫克，〇.67毫莫耳）2THF (5毫 升）/谷液中。反應於此溫度下授拌2 · 5小時後，添加酒石酸 钟鈉飽和溶液（羅氏鹽（Rochelle salt))。添加後，立即離開 冷卻槽。攪拌反應30分鐘，轉呈透明橙色溶液。粗產物混 合物經DCM (3X)萃取，洗務（飽和羅氏鹽、鹽水），脫水， 濃縮’經急驟層析法純化（Si〇2，〇_15% Me〇H之dCM溶 液）’產生標題化合物之白色固體；NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.27 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.26-8.20 (m，4H)，7.65 - 7.52 (m，3H)。MS (ES + ): w/z 235.1 (100) [MH ] ’ HPLC: iR = 3.38 分鐘（OpenLynx，極性 5 分 鐘）。 甲氧基-iV-甲基-3-苯基峻崎淋羧醯胺 〇
取含3-硝基-4-[(2-氧代基-2-苯基乙基）-胺基]苯甲酸（889 毫克 ’ 3_0毫莫耳）、Pd-C(10% Pd，50% Η20，315毫克， 0.15毫莫耳）之DMF (25毫升）與MeOH(5毫升）懸浮液於室溫 與Η2(3·3 atm)下振盪22小時。反應混合物經寅式鹽過濾。 •375- 157040.doc 201134828 臾式鹽層經MeOH洗務數次。滤液蒸發至乾，所得固體與 熱MeOH研磨’產生標題化合物之灰色固體。其餘產物自 EtOH中再結晶’產生更多3 -苯基p查11号琳-6-敌酸。於室溫 下，在含3-苯基喹噚啉-6·羧酸（4736-68，217毫克，0.87毫 莫耳）之無水THF(18毫升）攪拌溶液中一次添加全量cdi (212毫克’ 1.3毫莫耳）。反應於55°C下加熱2小時後，冷卻 至室溫’依序以AM-二異丙基乙基胺（0.47毫升，2.6毫莫 耳）與Me(MeO)NH*HCl(248毫克，2.6毫莫耳）處理。於室 溫下攪拌反應20小時《減壓蒸發THF。所得殘質溶於DCM 中’洗滌（H2〇(2x)，鹽水），脫水（Na2S04)與減壓濃縮，產 生標題產物之灰白色固體；4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 9.35 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.22-8.15 (m, 2H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 1.6 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.60-7.50 (m，3H)，3.57 (s，3H)，3.42 (s, 3H)。 MS (ES+): w/z 294.1 (100) [MH+] ; HPLC: iR = 3.03 分鐘 (OpenLynx,極性 _5 分鐘）。 3-琐基-4-【(2-氧代基-2-苯基乙基）胺基]苯甲酸
取含4-[(2-羥基-2-苯基乙基）胺基]-3-硝基苯甲酸（1.0 克’ 3.3毫莫耳）之DCM(50毫升）懸浮液，於室溫下，經迪 斯-馬 丁全峨烧試劑（Dess-Martin periodinane reagent) (1.5 克’ 3.5毫莫耳）一次全量處理。於室溫下攪拌反應混合物2 157040.doc •376- 201134828 小時。濾出固體，以DCM洗滌，產生標題化合物之黃色固 體；1H NMR (400 MHz，DMSOO δ 12.97 (br，1H)，9.08 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.01 (dd, J = 1.6 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.72 (t, J ^ 7.6 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H)，5.14 (d，J = 4.8 Hz，2H)。MS (ES+): m/z 301.1 (4〇) [MH+] ; HPLC: = 3.10分鐘（OpenLynx，極性_5分鐘）。 4-[(2-羥基-2-苯基乙基）胺基】-3-硝基苯甲酸 ho2c
以氮氣沖刷含4-氟-3-硝基苯曱酸（8.00克，43.2毫莫耳） 與2-胺基-1-笨基乙醇（8.89克，64.8毫莫耳）之£1〇11(80毫 升）溶液之燒瓶。添加無水二異丙基乙基胺（19毫升， 108毫莫耳），反應混合物回流加熱24小時。然後冷卻反應 至室溫，減壓濃縮。取固體殘質溶於EtOAc，洗滌（1 Μ HC1水溶液（3χ)、η20(2χ)、鹽水），脫水（Na2S04)，蒸發至 乾，產生標題化合物之鮮黃色固體；4 NMR (400 MHz， DMSO-i/6) δ 12.80 (s, 1H), 8.67 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.61 (d, J = 2.0 Hz，1H)，7.92 (ddd，J = 0.4 Hz，2.0 Hz，9.2 Hz， 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.36 (t, 7.2 Hz, 2H), 7.28 (tt, J = 1.2 Hz, 6.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.91 (q, J= 3.6 Hz, 1H), 3.72-3.63 (m, 1H)，3.53-3.45 (m，1H)。MS (ES+): w/z 285.1 (100) [MH+- 157040.doc -377- 201134828 18];1^1^:/11 = 2.80分鐘（〇卩6111^11\，極性_5分鐘）。 實例49 : 3-丨3-(4-甲基-六氫β比畊_ι_基）_環丁基卜1(2.苯基 4-三氟甲基-喹啉-7-基）-咪唑并丨i，5-a】吡呼-8-基胺 c
取1·碘-3-[3-(4-曱基-六氫吡畊-1-基）_環丁基]_咪嗤并 [l，5-a]吡畊-8-基胺（120毫克，0.00029莫耳）、2-笨基_7_ (4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]一氧翊戊環-2-基）-4-三氟曱基奎啦 (230毫克，0.00058莫耳）、碳酸鉋（330毫克，〇.〇〇10莫 耳）、1，2-二甲氧基乙烷（6毫升，0.06莫耳）與水（1毫升）於 加裝磁鐵攪拌器之25毫升圓底燒瓶中合併。燒瓶經過抽真 空、充氬氣三次循環後’添加肆（三苯基膦）鈀（0)(3 5毫 克，0.000030莫耳）。燒瓶再經過抽真空、充氬氣三次循 環。反應於氬氣下及7 5 °C (外溫）下攪拌一夜《產物混合物 真空濃縮後，靜置於真空下1小時。產物混合物經矽膠層 析法’以二氣曱烷、曱醇、濃氫氧化銨（140:1〇:1)純化。 合併產物溶離份’真空濃縮’置於高度真空下30分鐘後， 產生標題化合物之黃色固體。固體自己烷/醚中再結晶， 產生標題化合物之黃色固體；1H NMR (CD3OD，400 MHz) δ 2.14-2.62 (m, 15 Η), 2.78-2.82(Q, ι h, J= 7.9 Hz), 3.62- 157040.doc -378- 201134828 3.67 (Q, 1H, 7 = 7.9 H), 6.32 (bs, 2 H), 7.12-7.14 (d, 1 H, J =4.8 Hz), 7.58-7.64 (m, 4 H), 8.16-8.22 (m, 2 H), 8.39-8.42 (m, 3 H), 8.48 (s, 1 H) ； 19F NMR (DMSO, 400 MHz) 5-60.15;MS(ES+):557.98 (10)[MH+];HPLCTr 3.408* 鐘（100%)(極性_15分鐘）。 實例50 : 3-環丁基-1-(2-吡啶_4_基喳啉-7-基）咪唑并[l，5-a] 吡啡-8-基胺
使N2氣通入含1-溴-3-環丁基咪唑并[l，5-a]"比畊-8-基胺 (48毫克，〇_18毫莫耳）、2-吡啶-4-基-7-(4,4,5,5-四甲基_ [1，3,2]二氧硼戊環-2-基）喹啉（90毫克，0.27毫莫耳）、 pd(PPh3)4(12.5毫克，0.0108 毫莫耳）與Na2C03(48 毫克， 0.45毫莫耳）之DMF/H2〇 (5/1，6毫升）搜拌混合物中5分 鐘。此混合物於8CTC與氮蒙氣下攪拌40小時。排除溶劑； 殘質溶於MeOH中，經質量式純化系統處理，產生所需產 物；咕〜]^11(。〇(：13,400 ]\41^) 5 2.02-2.10 (111，111)，2.17-2.24 (m, 1 Η), 2.50-2.57 (m, 2 Η), 2.62-2.70 (m, 2 Η), 3.84-3-89 (m, 1 Η), 5.45 (s, br, 2 Η), 7.10 (d, J= 4.4 Hz, 1 H), 7-17 (d, J= 5.2 Hz, 1 H), 7.96 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 8.00-8*〇l (m, 2 H), 8.10 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.80 (d, J = 4.8 Hz, 2 H) ； MS 157040.doc -379- 201134828 (ES + ): w/z 393 [ΜΗ ]，HPLC: iR = 1.94分鐘（OpenLynx, 極性_ 5分鐘）。 實例51:3-環丁基_1_(2-"比咬-2-基1»奎淋-7-基）-喃嗤并[1，5-β】0比味-8 -基胺
於室溫下，取含3-環丁基-1-碘咪唑并[ι，5-α]吡畊_8_基胺 (62.8毫克，0.200毫莫耳）、2-°比咬-2-基-7-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼戊環-2-基）-喹啉（79.1毫克，1.2當量）、 Pd(PPh3)4(14_0 毫克，6%當量）與 Na2CO3(53.0 毫克，2.5 當 量）之DMF(5毫升）/Η2〇(1毫升）混合物經n2氣沖刷30分鐘， 於80°C與氮蒙氣下加熱16小時。然後，反應混合物經h2〇 (20毫升）處理後’以CH2C12(2x25毫升）萃取。萃液經 H2〇(2x20毫升）洗滌，經硫酸鎂脫水。濾出固體，真空排 除溶劑’黃色油狀物粗產物（105毫克）經質量式純化系統化 處理’產生3-環丁基-1-(2-°比啶-2-基峻咐-7-基）-咪唑并 [1，5-α]吡畊-8-基胺之黃色固體；1H NMR (CDC13，400 MHz) δ 2.05 - 2.09 (m, 1 Η), 2.15 - 2.22 (m, 1 Η), 2.48 -2.56 (m, 2 Η), 2.62 - 2.72 (m, 2 Η), 3.85 (quintet, 1 Η, J = 8.4 Hz), 5.27 (s, 2H), 7.09 - 7.10 (d, 1 H, y = 4.8 Hz), 7.15 - 7.16 (d, 1 H, 7 = 4.8 Hz), 7.36 - 7.39 (m, 1 H), 7.86 - 7.90 (m, 1 H), 7.97(m, 2 H), 8.31 - 8.33 (d, 1 H, 7 = 157040.doc -380- 201134828 8.8 Hz)，8.43 (s，1 H)，8.59 - 8.61 (d，1 H，J = 8·8 Hz)， 8.67 - 8.69 (d，1 H，j = 7 6 Hz)，8 75 _ 8 76 (d，i H，= 4.0 Hz) ； MS(ES+) ： 393.4 (厘+1)，4(極性-5分鐘）=2.2分 鐘。 實例52 : 3-環丁基-U(2_吡啶_3_基喳啉_7_基）_咪唑并[is— 岣吡畊-8-基胺
如上述3-環丁基-1_(2·吡啶_2_基喹啉_7•基）_咪唑并[I% 外比11 井-8-基胺之製法製備；iH NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ 2.03 - 2.11 (m, 1 Η), 2.14 - 2.23 (m, 1 Η), 2.49 - 2.56 (m, 2 Η), 2.57 - 2.72 (m, 2 Η), 3.82 - 3.91 (quintet, 1 Η, J = 8.4 Hz), 5.18 (s, 2H), 7.11 - 7.12 (d, 1 H, J = 4.8 Hz), 7.17 - 7.18 (d, 1 H, J = 4.8 Hz), 7.46 - 7.49 (m, 1 H), 7.92 - 7.94 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.98 - 7.99 (m, 2 H), 8.31 - 8.33 (dd, 1 H, J = 0.4 & 8.4 Hz), 8.44 (t, \ U, J = 0.8 Hz), 8.54 - 8.57 (m, 1 H), 8.71 - 8.73 (dd, 1 H, J = 1.6 & 4.8 Hz), 9.38 (dd, 1 H, J = 0.8 & 2.4 Hz) ； MS(ES+)： 393.3 (M+l) ; tR(極性—5 分鐘）=2.0 分鐘。 實例53 :環丁基-1-(4-甲基_2-苯基喳啉-7-基）咪唑并[l，5-a】 °比畊-8-基胺 157040.doc -381- 201134828
於欽氣下’在含3-環丁基-1-碘-咪唑并[ij-ap比畊_8_基 胺（80毫克，0.23毫莫耳）、4-甲基-2-苯基-7-(4,4,5,5-四曱 基-1，3,2-二氧硼戊環_2_基）喹啉（1〇〇毫克，〇3〇毫莫耳）與 驗（Na2C〇3(74毫克，〇.7〇毫莫耳））混合物中添加 Pd(PPh3)4(14毫克，0.013毫莫耳），並儘量避免曝露到空 氣°燒瓶抽真空，再填充Ar氣後，添加脫氣之DME (2.2 毫升）與H2〇(〇.5毫升）。反應於80°C下加熱27小時，減壓濃 縮’經SPE純化（MP-TsOH，500毫克6毫升，Argonaut批
號31562735HA) ’呈DCM懸浮液添加，以2 Μ NH3之MeOH 溶液溶離’產生之粗產物經製備性hplc，產生標題化合 物之淺黃色固體；1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.43 (d，J =2.0 Hz, 1H), 8.21-8.15 (m, 2H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J =- 0.8 Hz, 1H), 7.57-7.45 (m，3H)，7.17 (d，J = 4.8 Hz，1H)，7.10 (d，J = 4.8
Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.88 (quintet, J = 8.4 Hz, 1H), 2.8l (s, 3H), 2.72-2.61 (m, 2H), 2.57-2.48 (m, 2H), 2.26-2.12 (m, 1H), 2.11-2.02 (m, 1H) ； MS (ES+): m/z 406.2 (75) [MH ] ’ HPLC: iR = 2.38分鐘（OpenLynx，極性 _5分鐘）。 順式·與反式-甲苯_4_磺酸3_[8_胺基4-(2-苯基喹啉 基）-咪。坐并[1，5-α]吡畊-3-基]-環丁基甲酯之製法如下：於 I57040.doc •382· 201134828 -401與乂氣下， 在含P-[8-胺基_；μ(2_苯基喳啉_7 -基）-咪
(2x10毫升）洗滌，經無水硫酸鈉脫水。濾液減壓濃縮，粗 產物經石夕膠管柱層析法純化（以1〇〇%乙酸乙醋 今ΕίΟΑ(ϊ:ΜεΟί1=98:2->96:4溶離），得到各標題化合物之淺 黃色固體。 實例54 :順式-甲苯_4-磺酸3_[8_胺基-1-(2-苯基喳啉-7-基）_ 咪唑并[1，5-α]吡畊-3-基】-環丁基甲酯
MS (ES+): m/z 576 [MH+] ； !H NMR (CDC13, 400MHz) δ 2.31-2.37 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.58-2.66 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 4.10 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 5.23 (br s} 2H, NH2), 7.08-7.13 (m, 2H), 8.31 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46-7.56 (m，3H)，7.79 (d，·/ = 8.3 Hz，2H), 7.90-7.97 (m， 3H), 8.19-8.21 (m, 2H), 8.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.40 (s, 157040.doc •383 · 201134828 1H)。 實例55 :反式-甲苯-4-磺酸3-[8-胺基-1-(2-苯基喳啉-7-基）-咪唑并[l，5-a】"比畊-3-基丨-環丁基甲酯
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.41 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.20-8.17 (m, 2H), 7.94-7.91 (m, 3H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54-7.47 (m, 3H), 7.37 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 5.27 (b, 2H), 4.20 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.80 (p, J = 4 Hz, 1H), 2.88-2.81 (m, 1H), 2.77-2.70 (m, 2H), 2.46 (s, 3H)，2.43-2.30 (m，2H) ; MS (ES+): w/z 576 (100) [MH+]。 實例56 : {3-[8-胺基-1-(2-苯基喹啉-7-基）-咪唑并[1，5-α]吡 畊-3-基】-環丁基}-曱醇
157040.doc •384 · 201134828 取含{Η8-氣·卜(2-苯基4琳-7-基）_咪唾并[M♦喷 3-基]-環丁基}曱醇（式Π-B化合物，其中2=環丁基與Qiy 苯基p奎琳冬基）(265毫克，〇.6毫莫耳）之5毫升ipr〇H溶液冷 卻至-78°C，添加NH3氣1分鐘。在此密封試管上加裝鐵= 龍〇-型環，密封，於U(TC下加熱3天。混合物冷卻至_78 °C，打開蓋子。濾出鹽，濾液減壓濃縮。粗產物經矽膠管 柱層析法純化（以100%乙酸乙酯_>Et〇Ac:Me〇H=9〇:1(^# 離）’得到標題化合物之淺黃色固體，為順式與反式異構
物之 5:1混合物；MS (ES+): w/z 422 [MH+] ; 4 NMR (CDC13, 400MHz): δ = 2.42-2.48 (m, 2Η), 2.66-2.74 (m, 3H), 3.71-3.85 (m, 3H), 5.25 (br s, 2H), 7.10-7.19 (m, 2H), 7.46-7.57 (m, 3H), 7.91-7.97 (m, 3H), 8.18-8.21 (m, 2H)5 8-27 (d, 7= 8.6 Hz, 1H), 8.42, 8.44 (2 x s, 1H,比例 5:1)。 實例57 :順式-{3_[8_胺基4-(2-苯基喳啉_7_基）咪唑并u，5· a]吼畊-3-基】-環丁基}-甲醇
取含順式-3-[8-氣-1-(2-苯基喳啉-7-基）咪唑并[l，5-a]。比 喷_3-基]環丁基甲基4-硝基笨甲酸酯（20克，33.9毫莫耳）之 2_丙醇溶液（200毫升），於帕爾彈形瓶中冷卻至-78。(：。通 I57040.doc -385 - 201134828 入氨氣至此溶液中8分鐘。密封彈形瓶，於110°C下加熱5 天》冷卻至室溫後，過濾收集固體沉澱，以水洗滌數次。 固體於真空烘箱中乾燥一夜，產生所需產物。濾液濃縮， 粗產物經矽膠層析法純化（100% EtOAc — 5% MeOH之 EtOAc溶液->10 % MeOH之EtOAc溶液），產生另一批標題 化合物；1h NMR (DMSO-d6，400 ΜΗζ) δ 2.15-2.25 (m， 2Η)，2.43-2.50 (m，2Η，overlap with訊號of DMSO)，3.43 (s， 2H)，3.78-3.86 (m，1H)，4.54 (t，*/= 5.2 Hz 1H)，6.28 (br s， 2H), 7.09 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.48-7.59 (m, 4H), 7.93 (dd, J= 1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J =8.8 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.31 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 8.51 (d, J — 8.4 Hz, 1H) , MS (ES+): m/z 422 [MH+] i HPLC· tR =2.02分鐘（〇卩6111^1^，極性_5分鐘）。 順式-3-[8·氣-1-(2-苯基喹啉_7·基）咪唑并丨15_3】啦畊_3基】 環丁基甲基4-硝基苯甲酸酯
(23.55克，126.9毫莫耳）之二 一氣曱烷（260毫升）溶液中添加 157040.doc •386· 201134828 二異丙基乙基胺（5517毫升，3167毫莫耳）。於室溫 下攪拌混合物15小時。過濾收集黃色沉澱，以乙酸乙酯洗 條及乾燥’產生標題化合物；iH NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 2.70-2.78 (m，4Η)，2.96-3.02 (m，1Η)，3.81-3.86 (m，1Η)， 4.41 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.51-7.55 (m, 2H), 7.58 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.88-7.96 (m, 5H), 8.16-8.19 (m, 2H), 8.26-8.29 (m5 2H), 8.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H) ； MS (ES + ): m/z 590 [MH ] ; HPLC: iR = 4.37分鐘（〇penLynx，極性_5分鐘）。 (3·[8_氣-l-(2-笨基喳啉-7_基）_咪唑并啡·3•基】環 丁基}-甲醇
於〇°C與氮蒙氣下，在含7_[8_氯_3_(3_亞甲基環丁基咪 唑并[1，5-α]η比畊-1-基]_2_苯基4^(338毫克，〇8毫莫耳）之 無水THF(5毫升）溶液中滴加9-BBN(2.4毫升，1.2毫莫耳， 0.5 M THF溶液）。使溫度慢慢回升室溫一夜。混合物冷卻 至0C，添加3毫升1 N NaOH水溶液與〇.6毫升30。/。H2〇2水 溶液，所得混合物於下攪拌1〇分鐘後，於室溫下3〇分 鐘。混合物經二氯f烷（30毫升）稀釋，以鹽水洗滌（2><2〇毫 157040.doc -387- 201134828 升）’經無水硫酸鈉脫水。濾液減壓濃縮，粗產物經珍膠 管柱層析法純化（以己烷：EtOAc=50:50~>100%乙酸乙醋溶 離），得到標題化合物之黃色固體，為順式與反式異構物 依比例 5:1 之混合物；MS (ES+):所/2 441/443 (3/1) [MH+] ； *Η NMR (CDC13, 400MHz) δ 2.44-2.64 (m, 6H), 3.65-3.76 (m, 3H), 7.31, 7.33 (2 x d, 7 = 5.0 Hz, 1H, 1：5 ratio), 7.39-7.57 (m, 4H), 7.86-7.98 (m, 3H), 8.18 (m, 2H), 8.26 (d，/= 8.6 Hz，1H)，8.51，8.53 (2 x s，1H,比例 5:1)。 7-[8-氣-3-(3-亞甲基環丁基）-啼嗅并丨1，5_<|】吼呼_1_基】_2_苯 基4:琳
取iV-[(3 -氣》比哨·_2-基）(2 -苯基u奎淋_7_基）甲基]_3_亞甲基 環丁烷羧醯胺（0.02毫莫耳，10克）溶於含在25〇毫升圓底燒 瓶中之150毫升POCI3中’添加〇」毫升dmF，於持續氮氣 流下加熱至55°C 1小時（使用針頭為反應通氣）。減壓排除 過量POCI3，殘質經0°C 2 N NH3之異丙醇溶液（250毫升）與 水中止反應。水層經DCM(l〇〇毫升X2)洗滌，合併之有機 相經硫酸鈉脫水’過濾與減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層 析法純化（急驟管柱）’以20-50% EtOAc之己烧溶液溶離。 取含產物之溶離份真空濃縮’產生所需產物之黃色固體； 157040.doc •388- 201134828 MS (ES, Pos.): m/z 423 (100) [MH+] ； 'H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 3.28-3.31 (m, 2H), 3.39-3.42 (m, 2H), 3.85-3.93 (m, 1H), 4.94 (p, J = 2.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.42-7.57 (m, 4H), 7.89-7.92 (m, 3H), 8.18-8.21 (m, 2H), 8.27 (dd，J= 8.6 Hz，0.8 Hz, 1H)，8.53 (s，1H)。 3-亞甲基環丁烷羧酸[(3-氯吼啩-2-基）-(2-苯基-喳啉_7-基）-甲基]•醯胺
取C-(3 -氣比p井-2-基）-C-(2 -苯基ρ奎琳-7-基）-甲基胺（690毫 克’ 1.99毫莫耳）溶於6.0毫升CH2CI2後，添加EDC(600毫 克’ 2.98毫莫耳）與HOBT (300毫克，1.99毫莫耳）。3-亞曱 基環丁烷羧酸（300毫克，2_59毫莫耳）溶於ΐ·〇毫升ch2C12 中’加至均勻反應混合物中。24小時後，反應真空濃縮， 溶於EtOAc中，有機層經飽和NaHC〇3洗滌。有機相經h2〇 與鹽水洗丨條。合併有機層，經硫酸鈉脫水，過渡與真空濃 縮。粗產物經矽膠管柱層析法純化[Jones Flashmaster , 1〇 克卡管’以50% EtOAc:Hex溶離]，得到所需產物之白色絮 狀固體；1H NMR (400MHz，CDC13): δ = 2.82-2.92 (m，2H)， 2.99-3·06 (m，2Η), 4,77-4.80 (m，2Η)，6.81 (d，1Η，J = 7.8 Hz) 7.45-7.54 (m, 3H), 7.83-7.88 (m, 3H), 8.10 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 8.22-8.23 (brm, 1H), 8.39 (d, 1H, J = 1.79 Hz), 8.59 (d, 1H，《/= 2.5 Hz) ; MS (ES + )M40.93 (M+l)，442.91 (M+3)。 157040.doc -389· 201134828 。龚¥蜿茫-^一^^袁丧与袁¥ ¥鉍澍鉍歆·壊蜒龚命畦。赵1戚丟i.οος衾，某锲二tt 婶椒9.ε)ϋΝΗ-^咚夺驷紱浓银w^缺(古舯eirHl W(H-棘舯ςι.ο <<椒58)餵ft-硪hfi-【蝴 -£-宁字【？^1】珠^#-(硪-^举^-蝴蚪-3)-1-硪粜-8】-£韶齊-寸-蚪&--^婪^^..%^〈^^ 敏-£Ί-^_" Z 碟硪-L·-書^-硪^-1=0}屮缽-龚φ1ΥΗ-ι^}蓉<〇¥111-1^书'0^^^鋁丨 wi'whti-rn二-ν^{"ζ踩 W-L-替令-蝤械-z=oi夺缽”龚φΙΓυ-κ)龚φ1η·:ϋ-1γ··ίχ^^
ΖΉ-Ι 157040.doc -390- 201134828 1HNMR (CDC13, 400 MHz): δ = 2.01-2.11 (m, 2H), 2.31-2.36 (m, 2H), 2.49-2.74 (m, 5H), 3.23-3.25 (m, 4H), 3.68(m, 1H), 5.18 (brs, 2H,NH2), 7.10 (m, 1H), 7.18 (d,/=5.0 Hz, 1H), 7.46-7.57 (m, 3H), 7.91-7.95 (m, 3H), 8.19-8.21 (m, 2H), 8.27 (d, 8.5 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H). MS m/z 461 [ΜΗΓ]. m/z 449.34 (100) [ΜΗ"]. HPLC: tR =1.75分鐘 (OpenLynx, 極性_5分 鐘）。 HNR2R3 工r 名稱 順式-3-(3-吖咀-l-基甲基-環丁基)-l-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[l，5-a] °比井-8-基胺 順式-3-{3-[(二曱 基胺基)甲基]環丁 基苯基喳 啉-7-基）咪唑并 [1，5-Η]αΛρ井-8_基胺 結構式 H-) Hi 實例 00 〇\ 157040.doc -391 - 201134828 m/z 506.39 (100) [MH^]. HPLCi /r =1.73分鐘 (OpenLynx, 極性_5分鐘） m/z 532.40 (100) [MH^]. HPLC: tR =1.72分鐘 (OpenLynx, 極性_5分鐘） Ο $ τ，ϊ械兩 順式-l-{[3-(8-胺 基-1-(2-苯基奎琳_ 7-基)咪唑并[l，5-a] 。比畊-3-基)環丁基] 曱基}六風°比咬-4-羧醯胺 ^〇> 〇 % 157040.doc -392- 201134828
m/z 491.33 (100) HPLCi /r =1.75分鐘 (OpenLynx, 極性_5分鐘） MS (ES+): m/z 477.12 (100) [ΜΗ"]. HPLC: /r =1.86分鐘 (OpenLynx, 極性_5分鐘） X0o y 順式-3-[3·(嗎啉-4-基甲基)環丁基]-l-(2-苯基喹啉-7-基） 口米。坐并[l，5-a]。比 _-8-基胺 順式-3-{3-[(二乙 基胺基）甲基]環丁 基}-l-(2-苯基喳 啉-7-基）咪唑并 [l，5-a]。比17井-8-基胺 %r^Q s VO - 393 - 157040.doc 201134828 w/z 475.17 (100) [MH^]· HPLC: h =1.73分鐘 (OpenLynx, 極性_5分鐘） m/z 504.18 (loo) \mt]. HPLC: tR =1.65分鐘 (OpenLynx, 極性_5分鐘） xo XX 順式-3-[3-( n比咯 啶-1-基甲基)環丁 基]-1-(2-苯基喳 啉-7-基）咪唑并 [l，5-a]。比畊-8-基胺 順式-3-{3-[(4-曱 基六氫。比17井-1-基） 曱基]環丁基}-1-(2-苯基喹啉-7-基） 0米。坐并[l，5-a] °比 哨·_8-基胺 。' yn -394- 157040.doc 201134828 :攀鉍餵&-^ΗΙί-【^-ε-^# ^-^ΙΙ^^^Λ^-Α-^^^^-ζγΙ-^^-οονε^^-τ^Β--^ΜΙ-ίν^^δ-^ΗΙΕΛ^-ε-^# 【〒^1】味刳^-(^-/--^^^蚪-^-1-硪^-00〕-£韶蝥-寸-蚪卜-^^^^^衅叫/、%^吻-^>/^ 丧柃鳍遂· whti-£'l-^d"z 碟硪-ί-^ψ-^^-Ζ^Ό-ϋ-^-^φ^Η-ι^^^φ^Ϊ.Η-ι^ φ p(whfi-「r^^=z 铢硇-Γ--^^-ψ^-ζηο^-Β-^-^^ΙΓυ-ιβΐ^φ^^ηυ-ι^
1-:0- εΉ·ι 157040.doc -395 - 201134828 1HNMR (400 MHz, CDC13): δ= 8.43 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 0.4, 8.0 Hz, 1H), 8.21-8.18 (m, 2H), 7.95 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56-7.47 (m, 3H), 7.10 (s, 2H), 5.20 (b, 2H), 3.82 (p, J =2.0 Hz, 1H), 3.26 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 2.76-2.73 (m, 2H), 2.67 (d, J =8.0 Hz, 2H), 2.68-2.65 (m, 1H), 2.31-2.29 (m, 2H), 2.13 (p, J = 7.2 Hz, 2H) MS w/z 461 [MH+], <N ffi XQ 名稱 反式-3-(3-吖咀-1-基曱基-環丁 基）-1-(2 -苯基-p奎 啉-7-基）-咪唑并 [l，5-a]°比畊-8-基 胺 結構式 Η.) 實例 157040.doc •396- 201134828 m/z 449.37 (100) [MH+]. HPLC: tK = 1.75分鐘 (OpenLynx, 極性_5分 鐘） MS (ES + ): m/z 491.37 (100) [MH+]. HPLC: tR = 1.78分鐘 (OpenLynx, 極性_5分 鐘） 工r η 反式-3-{3-[(二 甲基胺基）甲基] 5哀丁基苯 基喹啉-7-基）咪 唑并[1,5-a]吼畊-8-基胺 反式-3-[3-(嗎啉-4-基曱基）環丁 基]-1-(2-苯基喹 啉-7-基）咪唑并 [1，5-a] 口比 口井-8- 基胺 ^产r £ 00 ο -397- 157040.doc 201134828 反式-與順式-3-[8-胺基-1-(2-苯基p套琳_7-基）咪唑并[l，5-β]吡畊-^基卜丨-羥基環丁基曱基對曱苯磺酸酯之製法如 下：取含3-[8-胺基-1-(2-苯基喳啉-7-基）咪唑并[Lhp比__ 3-基]-1-羥基甲基環丁醇（500毫克，M4毫莫耳）、4人分子 篩（30毫克）與吡啶（0.92毫升，11.4毫莫耳）之無水二氣甲烷 (1〇毫升）溶液’於-40 °C與氮蒙氣下，利用針筒添加含 Ts2〇(558毫克，1_71毫莫耳）之二氣曱烷（2毫升）溶液。使 混合物慢慢回升室溫一夜。加水（1 〇毫升）中止反應，以二 氣甲烧（30毫升）稀釋’以飽和NaHC〇3水溶液（3x30毫升）洗 滌，及經NaJO4脫水，減壓濃縮，經矽膠管柱層析法純化 (以己烷：EtOAc=50:50-»30:70->l〇〇% 乙酸乙醋，然後 2% MeOH/EtOAc溶離），產生各順式與反式-之所需產物： 實例69 .·順式·3-[8-胺基-1-(2-苯基喹啉_7_基）味唑并[15_ fl]e比味-3-基】-1-幾基環丁基甲基對甲苯確酸醋
黃色固體；1H NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ 2.32 (s，3H)， 2.60—2.69 (m, 4Η), 3.85—3.93 (m, 1H), 4.26 (s, 2H) 7 05 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47-7.57 (m, 3H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz} 2H), 7.90-7.99 (m, 3H), 8.19-8.21 (m, 2H), 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 157040.doc • 398- 201134828 1H)，8.40 (s，1H) ; MS (ES + ): m/z 592 [MH+] ; HPLC: iR = 2.42分鐘（0卩6111^1^，極性_5分鐘）。 實例70 :反式-3-[8 -胺基-1-(2 -苯基*»奎琳-7-基）味吐并[i，5_ α】咐•畊-3-基]-1-羥基環丁基甲基對甲苯磺酸酯
黃色固體；1H NMR (CDC13, 400 ΜΗζ): δ 2.46 (s，3Η)，
2.56-2.61 (m, 2Η), 2.82-2.87 (m, 2H), 3.44 -3.49 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 5.24 (br, NH), 7.14-7.17 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48-7.56 (m5 3H), 7.84-7.95 (m, 5H), 8.17-8.20 (m, 2H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H) ； MS (ES+): aw/z 592 [MH ]，HPLC: iR = 2.53 分鐘（OpenLynx， 極性_5分鐘）。 實例71 : 3-[8-胺基-1-(2-苯基-«»奎琳-7-基）-味嗤并[1，5_3】〇比 呼-3-基]-1-幾基甲基-環丁醇
157040.doc -399- 201134828 於-78°C下，使氨氣通入IPA(5毫升，含2 N NH3)申，直 到體積加倍為止（10毫升），添加此溶液至-78°C之含3-[8-氣-1-(2·苯基喹啉-7-基）-咪唑并[l，5-a]°比喷-3-基]-1-羥基甲 基環丁醇之IPA漿物（2毫升，含2 N NH3)中。反應混合物 於120°C之高壓彈形瓶中加熱36小時。反應混合物冷卻至 室溫’蒸發，產生所需產物之黃色固體；MS (ES+): m/z 438.02 []\/111+];11?1^:〜：=2.52分鐘（〇卩6111^11\,極性_5分 鐘）0 3-[8-氣·1-(2-苯基-喳啉-7-基）-咪唑并[l，5-a】"比畊-3-基】_1_ 羥基曱基-環丁醇
HO
HO 取7-[8-氣-3-(3-亞甲基環丁基）咪唑并[ι，5-β]»比畊_1 ·基]· 2_笨基喹啉（0·26毫莫耳，110毫克）溶於8毫升溶液 (THF:H20=3:1)中，添加ΝΜΟ(0.52毫莫耳，0.18 毫升， 5〇。/。水溶液）與K2〇s〇4.H2〇(0.26毫莫耳，9.6毫克）。所得混 合物於室溫下授拌一夜。以Na2SO3(1.30毫莫耳，164毫克） 中止反應，以EtOAc(40毫升）稀釋，以鹽水（3〇毫升）洗滌， 及經無水硫酸鈉脫水《濾液減壓濃縮，產生所需產物之黃 色固體；MS (ES+):所/z 457/396 (10/1) [MH+]。 157040.doc •400- 201134828 :^B-whti-【w-rn-^f【〒unr-:l'ttfilp -(w-i-^^^^-z)-r-~l-wm-ool-rn^^-p-^B--^^^^Jmg^^i4&-^wB-whwi^wfl-【w — sl^l^^-unrsJ^fijii-xw-i-^^'w^-zrllw^lsrrnl^^m^-e-H^-^m^^wr-x^ 枚鳍擊(^hti-rn'r^i^iz 铼 slo"pv - w-i-t^-^M-ZHcy'B-缽-蓉^^η-1^)^<01Η·η •ΪΡ 书，0(ψΗ^-「ι-^^=ζ 铼 w-r~-¥^-^i4-z=oi4H-s^^K-l^)^;lM.S^
T-z-l· c-α: εα:ζα:ΝΗ
i 157040.doc -401 - 201134828 分析數據 w/z 477 [MH"]. HPLC: = 1.72 分鐘 (OpenLynx,極性 _5 分鐘）；4 NMR (CDC13, 400 MHz) δ 2.08-2.12 (m, 2H), 2.55-2.67 (m, 6H), 3.32 (t, J= 6.8 Hz, 4H), 3.98 4.02 (m，1H)，5.19 (br，2H)，7.11-7.15 (m, 2H), 7.47-7.57 (m, 3H), 7.92-7.96 (m, 3H), 8.18-8.21 (m, 2H), 8.28 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H). w/z 465 [ΜΗ"]. HPLC: iR = 1.72 分鐘 (OpenLynx，極性_5 分鐘） hnr2r3 工Q 名稱 反式-3-[8-胺基-1-(2-苯基喹 啉-7-基)咪唑并[1，5-α]吡畊-3-基]-1-(吖。旦-1-基甲基)環 丁醇 反式-3-[8-胺基-1-(2-苯基喹 啉-7-基)咪唑并[1，5-β]°比畊-3-基]-1-(二甲基胺基-1-基 曱基)環丁醇 結構式 1 - Hi 實例 (N m • 402- 157040.doc 201134828 m/z 491 HPLC: = 1.76分鐘 (OpenLynx,極性—5 分鐘）； (CDC13, 400 MHz): δ = 1.75-1.79 (m, 4H), 2.58-2.63 (m, 4H), 2.66-2.72 (m, 6H), 4.00-4.05 (m, 1H), 5.19 (br, 2H), 7.11 (d, 5.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.46-7.57 (m, 3H), 7.91-7.97 (m, 3H), 8.18-8.20 (m, 2H), 8.27 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H). w/z 465 [MH^. HPLC: iR = 1·72 分鐘 (OpenLynx，極性_5 分鐘）。 xo 反式-3-[8-胺基-1-(2-苯基p奎 啉-7-基)咪唑并[1，5-α]。比畊-3-基]-1-(。比咯啶-1-基甲基） 環丁醇 Ml呈 CH 咖 /^·Ν Nj s 5 ^ s ^ ^ f ^ ®-
157040.doc •403· 201134828
-(^-i-t^^t4-z)-l-w^-oorrn^^--<t-t4B~-^^^^Jms^iKt4B-^wB~whBMi^^-l-【w -ί-宁 f ίΌ-ςΊΙ^ψψχ^-ί-^ψ^^-ζγι-^粜-〇〇1-£-^^1昍^4缽迴-0鉍丧柃》1^丧^ ^^(^h_i-「l-^^= zuuo=pv>^L-^^l^i4-z=cy4H-^^^vl-l^)^^^z.n -Κ-Βφ(硪 h 蛘-ξ 二-^^ίζ 魏硇-L-举 ψ-ψ 械-Z=cy-B~棘-客 ΦΙΙΉ-Κ)紊^JJU-M-K
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ΖΊΛΝ sio. 157040.doc -404- 201134828 分析數據 m/z 477 [Mlf] ; HPLC: iR = 1.77分鐘 (OpenLynx，極性 _5 分鐘）；1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ 2.12-2.19 (m, 2H), 2.61-2.73 (m, 4H), 2.73 (s, 2H), 3.35-3.43 (m, 5H), 5.23 (br, 2H), 7.12 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.46-7.56 (m, 3H), 7.91-7.95 (m, 3H), 8.18-8.20 (m, 2H), 8.27 (dd, J= 0.8 Hz, J =8.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 1.2 Hz, 1H) m/z 491 [ΜΗ"] ; HPLC: iR = 1.76分鐘 (OpenLynx，極性 _5 分鐘）；1HNMR (CDCI3, 400 MHz): δ = 1.79-1.83 (m, 4H), 2.66-2.71 (m, 6H), 2.80-2.85 (m, 4H), 3.35-3.39 (m, 1H), 5.22 (br, 2H), 7.12 (d, 4.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.48-7.56 (m, 3H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.95 (d, 7 = 1.2 Hz, 2H), 8.18-8.20 (m, 2H), 8.27 (dd, 0.4 Hz, J =8.4 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 1.2 Hz, 1H) hnr2r3 工D 名稱 順式胺基-1-(2-本基p奎 啉-7-基)咪唑并[1，5α]α比畊-3-基]-1-(叶°旦-1-基曱基)玉哀 丁醇 順式-3-[8-胺基-1-(2-苯基喹 啉-7-基)咪唑并[1,5-β]吡畊-3-基]-1-(»比咯啶-1-基甲基） 環丁醇 結構式 Η.) 5〇 HJ 實例 ^0 157040.doc •405· 201134828 方法X5:式1-C…Λ化合物之一般合成法f4，/-C，，，允合 物，其中0^2-苯基-喳啉-7-基與係由式化合 物（式1-C”化合物，其中Q^2-苯基·喹啉-7-基）製備：
取反式-3-(4-胺基甲基環己基）-1-(2-苯基p奎琳_7-基）味唾 并[1，5·α]吼畊-8-基胺（1.00克，2.23毫莫耳）溶於（3112(：12(17 毫升）中，添加PS-二ΕΑ(1.20克’承載量3.72毫莫耳/克， 4.46毫莫耳）。於氮蒙氣下，一次添加全量試劑c(iu毫莫 耳）。15分鐘後’以TLC追縱反應，再加試劑〇（〇.56毫莫 耳）。在接下來30分鐘内，再分兩份添加試劑c(〇27毫莫耳 與0.11毫莫耳）。當以LC/MS判斷反應幾乎完成時，過遽反 應，以CH2C12、氣仿、1〇% CH3〇H/CH2C1u>h* 樹脂數 次。濾液濃縮，取鮮橙色/黃色固體溶於CH2C12中後，加 至Hydromatrix上。粗產物經矽膠管柱層析法純化[j〇nes Flashmaster，20克/75 毫升卡管，1〇〇% CH2Cl2至 2% 7 n氨 之CH3〇H/CH2Cl2溶液]’產生所需產物，以 以LC/MS測得純
需產物之黃色固體。當試劑C為羧酸時，採用下列製程 157040.doc •406- 201134828 取反式-3-(4-胺基尹基環己基）-1-(2-苯基喳啉·7基）咪唑并 [1，5-α]。比畊-8-基胺（100毫克，0.223毫莫耳）溶於ch2C12(1 毫升）中’添加試劑C(0.22毫莫耳）、Edc(64毫克，0.33毫 莫耳）與PS-一EA( 120毫克，0.45毫莫耳，承載量3.9毫莫耳 /克）。當以LC/MS追蹤反應過程時，在15分鐘後，反應中 包括胺起始物、單醯基化與二醯基化之產物（分別占16%、 74%與10%)。過濾反應，樹脂經CH2Cl2、氣仿、ι〇〇/〇 CH3〇H/CH2Cl2潤洗數次。取鮮橙色/黃色固體溶於甲醇 中，以MDP純化，得到所需產物之黃色粉末。 157040.doc 407- 201134828 鉍ιηχ^^^(硇-/,-举^-硪蚪-3=10/-9-缽*荽^*=1厂0-1 S 荟♦qH.b-I^-fflfxHJ'a硃硪-A-#f*>-^i4-cs=a-Q-1i-龚^JJrb-IS荽<nqH·…ο-κ
I57040.doc 20 分析數據 w/z 491.31 (15) [ΜΗ"], 246.44 (100) [ΜΗ-244] ； 'HNTV 〇〇 (CD30D, 400 MHz) δ 8.48 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.33 (dd 0.8. 0.8 Hz, 1H), 8.18 (m, 2H), 8.10 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (d，5.2 Hz, 1H)，7.60-7.48 (m, 3H)，7.06 (d，5.2 Hz, 1H), 3.16(m, 1H), 3.12 (d, 7=6.8 Hz, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.83 (ddd，25.2, 12_8, 2.4 Hz，1H)，1.65 (m, 1H)，1.26 (ddd，/= 25.2, 12.8, 2.4 Hz, 1H). m/z 520.42 (100) [ΜΗ^], 521.41 (55)[]^2], 522.39 (15) [Μ"3] m/z 522.13 (40) [Mit], 523.14 (20)[]^2], 524.16 (10) [M+3], 261.87 (100) [M-259]. 試劑C A〇2〇 EtNCO 4 D 名稱 /V~( ·(反式-4-[ 8 -胺基 (2-苯基峻琳-7-基)σ米 唑并[1，5-α]吼畊-3-基]環己基}-甲基)乙 醢胺 ________ AK{反式-4-[8-胺基 (2-苯基喹啉-7-基)咪 唑并[1,5-α]吡畊-3-基]環己基}甲基)-W-乙基脲 ^ ^ f B- ^ g ?杗以 結構式 9 Γ ί 以。 Χ)χτ〇" 9 / 0 Hi 實例 〇〇 On § 157040.doc -409- ο 2 m/z 547.10 (40) [MtT], 548.12 (70) [MtT2], 549.13 (3f [MH"3], 550.12 (10) [MlT4], 450.13 (30) [M-97], 274.^ ^ (100) [MH-272] ； *HNMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.41 (< ^ J= 0.8, 0.8 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.29 (d, J= 8.8 Hz, 1H；, 8.20 (m, 2H), 7.97 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.83 (dd, J= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.24 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 5.74 (t, J= 2.8 Hz, 1H), 3.97 (ddd, J= 8.8, 7.2, 7.2 Hz, 1H), 3.93 (quin, J= 7.2 Hz, 2H), 3.83 (ddd, J= 8.4, 7.2, 7.2 Hz, 1H),3.22 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 4H), 2.00-1.50 (m, 4H), 1.64 (m, 1H), 1.22 (m, 2H). m/z 547.17 (65) [ΜΗΓ], 548.17 (60) [Ml·^2], 549.13 (20) [MH4-3], 550.14 (5) [MH"4], 449.13 (35) [M-98], 274.48 (100) [MH-272] 〇f 辦 J rA Ψ ¥ ® | n.多Ϊ 当哿s e夺 岑呤+ s崖 S Ϊ £ I H-) V? 00 CN 00 157040.doc -410- 201134828 方法队式Κ”，.2化合物之一μ u (式合
物’其中苯基琳；基）係由式Μ」化合物（式ih 化合物，其_Q^2-笨基-哇啉_7_基）製備：
1-H.1 1-C，'2 在含反式-甲苯-4-磺酸4-[8-胺基-K(3 & 本曱基氧-苯基）咪 唑并井小基]環己基甲酿(1〇〇毫克，Ο”毫莫耳) 之無水THF溶液（1.5毫升）之密封試管中’添加hnr2r3 (8_28毫莫耳），於60°C下攪拌72小時.反應混合物真空濃 縮’分溶於EtOAc與飽和NaHC〇3之間。有機層經飽和 NaHC03(2x)、7X、鹽水洗蘇，以Na2S04脫水，過滤與真 空濃縮，產生黃色油狀物。粗產物經MDPS純化，產生所 需產物之淺黃色粉末。 157040.doc 411- 201134828 :0鉍 9><丧柃鳍迻{'w-L-tf'-^^-znoi-B-^-龚Φ1Υ H—Il^^^ln.n-I^'Bfx^-i-t^-^^-zucy-B-H-^^^Eu-ll^^^^ZEu-l^
sio夕 6
-(X: 1--N
Γο-一. Ι.Ή-Τ- 157040.doc -412· 201134828 分析數據 m/z 477.19 (25) [ΜΗ"], 478.20 (10) [ΜΗ"2], 239.51 (100) [ΜΗ-237] ; 1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.41 (dd，0.8， 0.8 Hz, 1H), 8.27 (dd, J= 8.8, 0.4 Hz, 1H), 8.19 (m, 2H), 7.97-7.85 (m, 3H), 7.54 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.29 (d, 5.2 Hz, 1H), 7.12 (d，J= 4.8 Hz，1H)，5.19 (br s，2H)，2.97 (tt，《/= 12.2, 3.4 Hz, 1H), 2.40-2.10 (m, 9H), 2.15 (m, 2H), 1.95 (ddd, J= 27.2, 12.4, 3.2 Hz, 2H), 1.16 (m, 2H). m/z 491.16 (30) [ΜΗ"], 492.17 (15) [ΜΗ"2], 246.52 (100) [MH-244]. hnr2r3 _1 1 工-z、 名稱 (反式-3-[4-(二甲 基胺基)-甲基-¾ 己基]-1-(2-苯基 喹啉-7-基)咪唑并 [l，5-a]° 比畊-8-基胺 (反式-3-{4-[乙基 (曱基)胺基]曱基-環己基} -1 -(2-苯 基p奎琳-7-基)°米。坐 并[1,5-a]。比畊-8-基胺 結構式 Hi 實例 m 00 157040.doc •413· 201134828 m/z 503.18 (20) [Mlf], 504.19 (10) [Mif2], 252.52 (100) [MH-250] m/z 519.16 (20) [M^], 520.17 (10) [ΜΗ"2], 260.47 (100) [MH-258] m/z 489.13 (30) [ΜΗ"], 490.14 (10) [ΜΗ"2], 245.50 (100) [ΜΗ-243] χΖ^ο V_V κ> ^ . t1 , 盖砩柃f °? ¢- <N ^ ^ 4 A X ^ ^ 一雄硪_ «Λ 3硪tO令绪 ί 51 菜， ^ <^4 f- °? $ _工6旮 S蝴η：啥d绪 艺蟀械1者哼 w Φ t ^ ® i ^ ^ .H J Η-) z~iJ in 00 \〇 00 157040.doc • 414· 201134828 m/z 532.19 (20) 533.20 (10) [MH^2], 267.00 (100) [MH-245] i t_J gs § (N i_t s f-H Oj V〇 in UxoJ gs H 'W, § α鬥 Ί ^ δ (N 工八― xwH 卜_淪—7 i械' 3字^ v字。③朱_ S ^ ^ i-4 ^ S _兩ϊ系f v t S齡艺绪 必砌J 5㉟嫿 =q吏宁丄t $碭硪穿砩替 Z~\J V』 z^iJ 00 00 ON 00 157040.doc -415- 201134828 實例90 :(反式-3-【4-(二甲基胺基）甲基-環己基]·1-(4-甲基-2-苯基喹啉-7-基）咪唑并[l，5-a]»tfc畊-8-基胺
類似方法X6製備，其中HNR2R3為二甲基胺；^NMR (c/g-DMSO, 400 MHz) δ 8.35-8.25 (m, 2Η), 8.23 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (dd, J =8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.68 (d, 7= 5.2 Hz, 1H), 7.60-7.45 (m, 3H), 7.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.19 (br s, 2H), 3.13 (tt, J = 11.8, 3.2, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.13 (s, 6H), 2.07 (d, J = 7.2
Hz, 2H)，2.01 (m，2H), 1.90 (m，2H)，1.71 (ddd，J = 25.4, 12.6, 2.4 Hz, 2H), 1.56 (m, 1H), 1.10 (m, 2H) ； m/z 491.02 (5) [MH+]，246.29 (100) [MH-244] ; tR(極性-5 分鐘 /openlynx) = 1.85 分鐘。
實例91 :(反式_3·{4_【乙基（甲基）胺基]甲基環己基卜1(4_ 甲基苯基喹啉·7_基）咪唑并[l，5-a]»it畊_8_基胺
類似方法X6製備’其中HNR2R3為甲基乙基胺；1HNMR 157040.doc • 416- 201134828 (t/g-DMSO, 400 MHz) δ 8.30 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.20 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, 7= 4.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 7.2, 7.2 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 7.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.18 (br s, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 5H), 2.01 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.70 (dd, J = 24.0, 11.6 Hz, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.29 (m, 2H), l.l〇 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.0 Hz, 3H)； m/z 505.06 (10) [MH+]，253.36 (100) [MH-251] ; tR(極性-5 分鐘/openlynx) = 1.88 分鐘。 實例92 : {反式-3-[4-(吡咯啶基胺基）甲基-環己基}-1-(4-甲 基_2_苯基p奎淋-7-基）咪嗤并[i，5-a]e比啡-8-基胺
類似方法X6製備，其中HNR2R3為吡咯々^HNMRWi-DMSO, 400 MHz) δ 8.35-8.26 (m, 2H), 8.23 (d, /= 1.2 Hz, 1H), 9.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.19 (br s, 2H), 3.13 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.41 (m, 4H), 2.27 (d, J = 7i2 Hz, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.80-1.62 (m, 6H), 1.55 (m, 1H), 1.12 (m, 2H) ； m/z 157040.doc -417- 201134828 517.01 (10) [MH+]，259.33 (100) [MH-257] ; tR(極性 _5 分鐘 /openlynx) = 1·89 分鐘。 實例93 :反式-{4-丨8-胺基-1-(4•甲基-2-苯基喹啉_7_基）咪唾 并[l，S-a】吼畊-3-基]環己基}甲醇甲基4-甲基苯磺酸醋
取反式-{4-[8-胺基-(4-曱基-2-苯基喹啉-7-基）咪唑并 [l，5-a]°比畊-3-基]環己基}曱醇（2〇〇毫克，0.43毫莫耳）與甲 苯-4-續酸酐（150毫克，〇·47毫莫耳）於氮蒙氣下，溶於無 水吡啶（8.7毫升）中，於—1〇它下攪拌24小時《添加飽和碳 酸氫鈉水溶液（10毫升）至反應混合物中，然後攪拌10分 鐘。反應混合物真空濃縮後，分溶於飽和碳酸氫鈉水溶液 與二氣甲烷之間》分離有機萃液，再以碳酸氫鈉水溶液與 鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水後，真空濃縮。粗產物混合 物經石夕膠管柱層析法純化[Jones Flashmaster; 10克管柱， 以乾物狀態與矽膠一起添加；以100% DCM至1:1 EtOAc/DCM至1〇%(7 N氨/MeOH)/氯仿溶離]，得到所需單 曱苯磺醯基化產物之黃色固體；1H NMR (A-DMSO, 400Ηζ) δ 8.29 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.90 (dd, J =8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 157040.doc -418- 201134828 7.563 (m, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.08 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.19 (br s, 2H), 3.92 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.20 (m, 2H) ； MS (ES + )： m/z 618.32 (40) [MH+], 426.21 (60) [M-191]，412.52 (100) [M-205] ; tR(極性-5 分鐘 /MDPS) 3.03分鐘。 實例94 :反式-{4-【8-胺基-(4-曱基-2-笨基喹啉-7·基）咪唑并 [l，5-a]咐•畊-3-基]環己基}甲醇
取含[4-(8-胺基-1-埃。米β坐并[i，5_a] η比基）環己基]曱 醇（500毫克，1.34毫莫耳）、4-甲基-2-笨基-7-(4,4,5,5-四甲 基-[1，3,2] 一氧棚戊環-2 -基）ρ奎琳（510.2毫克，1.48毫莫耳） 與碳酸絶（875毫克，2.69毫莫耳）之混合物溶於ι，2_二甲氧 乙烧與水（1 0毫升）之1:1混合物中。反應經氮氣脫氣後，添 加肆（三苯基膦）鈀（0)(155毫克，〇·13毫莫耳反應再脫氣 一次後’混合物於7 5 °C下加熱1 8小時。混合物冷卻至室 溫，以一氯甲烧稀釋，以鹽水洗務。有機萃液經硫酸納脫 水’過濾與真空濃縮。取黃色殘質經矽膠層析法純化 [Jones Flashmaster; 20克管柱；1〇〇%氣仿至4% Me〇H/氣 仿至4%(7 N氨/MeOH)/氣仿溶離]，產生所需產物之黃色固 157040.doc •419· 201134828 體。產物中含有PPh(由1H NMR測得為0.053當量）與四甲 基乙二醇（以1H NMR測得0.549當量卜產物再經酸_驗水溶 液操作。黃色固體溶於二氣甲烷（30毫升）中後，所需產物 於水層中溶於1 N HC1水溶液（30毫升）中。酸性水層經二氣 曱烷洗滌後，以碳酸氫鈉固體鹼化至〜pH 9至1〇。驗性水 層經二氣曱烷萃取後，以氣仿萃取2次。有機萃液合併， 經硫酸納脫水’過遽’真空濃縮’於烘箱中乾燥18小 時’產生所需產物之黃色固體；1H NMR (A_DMS0, 400Ηζ) δ 8.30 (m, 2Η), 8.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.20 (d J =8.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.19 (br s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.67 (m, 2H) 1.49 (m, 1H), 1.16 (m, 2H) ； MS (ES+) ： m/z 464.03 (3〇) [MH+]，465.02 (10) [MH+2]，232.90 (100) [M-231] ; tR(極 性-5 分鐘/openlynx)2.20 分鐘。
反式-[4-(8-胺基-1-蛾咪唑并[l，5-fl]e比畊_3_基）環己基】甲醇 添加反式-[4-(8-氣-1-續味η坐并[ι，5·α]σ比基）環己基] 曱醇（26.50 g，67.66毫莫耳）至400毫升不銹鋼彈形瓶，溶於 2 Μ NH3異丙醇溶液（300毫升）與無水THF(l〇毫升）中。反 157040.doc -420- 201134828 應混合物冷卻至_78«c激烈通入氨氣至溶液中8分鐘；然後 緊密密封彈形瓶’加熱至12(rc 20小時。粗產物反應混合 物真空濃縮後，反應殘質溶於Me〇H/CHCl3中，加至矽膠 上。混合物經矽膠玻璃管柱層析法純化[以1:1 CH2Cl2/Et〇Ac 至 10% 〜7 iV NH3 之 MeOH/CHCl3 溶液溶離]， 產生所需產物之米白色固體；MS (ES+) : w/z 373 〇1 (1〇〇) [MH+]，373_98 (50) [MH+2] ; tR(極性 _5 分鐘/openlynx) i 57 分鐘。
反式,[4-(8-氣-1-碘咪唑并【1，5-<|]吼畊_3_基）環己基]甲醇 反式-[4-(8-氯咪唑并[ι，5-α]吼啩_3_基）環己基]甲醇 (18.00克’ 67 74毫莫耳）與碘琥珀醯亞胺（1981克， 88.06毫莫耳）之無水DMF(360毫升）溶液於60。(：與氮蒙氣下 授拌6小時。反應經DCM(〜600毫升）稀釋，以水與鹽水洗 務’經無水NajO4脫水後’真空濃縮。粗產物經石夕膠急驟 層析法純化（以1:2 EtOAc/DCM至1:1 EtOAc/DCM溶離）， 知到所需產物之淺黃色固體；由1H NMR分析證實產物中 包含0.35當量NIS雜質。產物未再純化即用於下一個反 應，MS (ES+) : m/z 391.92 (100) [ΜΗ+]，393.88 (50) [MH+2]，394.89 (10) [MH+3] ; tR(極性-5 分鐘/openlynx) 2.79分鐘。 157040.doc -421· 201134828 反式-【4-(8-氣咪唑并[1，5-α】°比畊·3-基）環己基】甲醇
取含反式-4-(8-氣咪唑并[1，5-α]吡畊-3-基）環己烧叛酸甲 酯（29.70克，101.1毫莫耳）之1'册溶液（1.00升）冷卻至_78 °(：，滴加！^11(1]^1'1^溶液，25.3毫莫耳，25.3毫升）。 30分鐘後，於-78°C下’再於反應混合物中添加lAH(25.3 毫莫耳）’然後於-78°C下攪拌1.5小時。使反應慢慢回升室 溫，再搜拌30分鐘。添加乙酸乙酯、Na2S04· 1 〇H2〇與石夕膠 至反應混合物中’真空濃縮，產生橙色固體。粗產物混合 物經石夕膠玻璃管柱層析法純化（以2:3 EtOAc/DCM至100% EtOAc溶離）’得到標題化合物之微黃白色固體；iH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.14-1.30 (m, 2H), 1.61-1.75 (mc, 1H), 1.84 (ddd, J= 13.2, 13.2, 13.2, 3.2 Hz, 2H), 1.98-2.13 (m, 4H), 2.19 (s, br, -OH), 2.94 (tt, J= 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 〇.8 Hz, 1H) ； MS (ES+) ： m/z 266.21/268.17 (100/89) [MH+]。HPLC : iR = 2.38 分鐘 (OpenLynx，極性一5分鐘）。MS (ES+): «ί/ζ 266.21 (100) [MH+]，268.17 (80) [MH+2]，289.18 (20) [MH+3] ; tR(極性-5分鐘/〇卩6111丫11\)2.36分鐘。 反式-4-(8-氣咪唑并【1，5-α]吡畊_3_基）環己烷羧酸甲酯 157040.doc •422- 201134828
取反式-4-( {[(3-氣》比啡-2-基）甲基]胺基}羰基）_環己烷羧 酸曱酯（29.00克，93.02毫莫耳）溶於無水乙腈（93〇毫升）與 無水DMF(9毫升）中，於55它與氮蒙氣下加熱3小時。反應 混合物真空濃縮後’固體殘質溶於DCM中，然後以2 Μ氨 之異丙醇溶液驗化至pH 10。混合物真空濃縮，再溶於 DCM中後，加至經TEA驗化之矽膠上。粗產物經矽膠管柱 層析法純化（以2:3 EtOAc/DCM溶離），得到標題化合物之 黃色粉末；1H NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ 1.63 (ddd，《/ = 13.2, 13.2, 13.2, 3.2 Hz, 2H), 1.85 (ddd, J = 13.2, 13.2, 13.2, 2.8 Hz, 2H), 2.10 (dd, J= 14.4, 3.2 Hz, 2H), 2.19 (dd, J = 14.0, 3.2 Hz, 2H), 2.46 (tt, J= 12.4, 3.6 Hz, 1H), 2.96 (tt, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 7.33 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H)，7.61 (d，= 4.8 Hz，1H)，7·79 〇，1H)。 MS (ES+) : m/z 294.17/296.14 (100/86) [MH+]。HPLC : iR = 2·85分鐘（〇penLynx，極性_5分鐘）。 反式·4_({[(3-氣"比畊-2-基）甲基I胺基}羰基）環己烷羧酸 甲酯
取含4-(甲氧基羰基）環己烷羧酸（15.14克’ 81.30毫莫耳） 157040.doc 423. 201134828 與CDI (13.18克，81.30毫莫耳）之THF (370毫升）溶液置於 氮蒙氣下，於60°C下攪拌4小時。反應混合物冷卻至室溫 後’添加（3-氮吡畊-2-基）甲基胺雙-鹽酸鹽（16.00克，73.91 毫莫耳）與DIPEA (31.52克，244.00毫莫耳，42.5毫升）。於 6〇°C下攪拌20小時後，反應真空濃縮。粗產物反應混合物 經矽膠玻璃管柱層析法純化（以3:2 DCM/EtOAc溶離），得 到所需純產物之微黃色乳白色粉末；1 H NMR (CDCI3，400 MHz) δ 1.43-1.65 (m, 4H), 2.01-2.14 (m, 4H), 2.25 (tt, J = 12.0, 3.6 Hz, 1H), 2.34 (tt, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 4.70 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 6.81 (s, br, -NH), 8.32-8.36 (m, 1H), 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ； MS (ES+) ： m/z 312.17/314.12 (84/32) [MH+] ; HPLC : = 2.44 分鐘 (OpenLynx,極性 _5 分鐘）。 3-吖《旦-1-基甲基環丁基）_5 (2苯基喳啉_ 實例95 : 7-(反式-3-吖《旦-1-基甲基3 7-基）-7丑-吡咯并[2,34】嘧啶-4-基胺
取含曱笨，r>· ”人** _ 254毫克，
咯并[2,3-cj 157040.doc -424- 201134828 熱至50°C —夜。再加吖咀（0.30毫升，254毫克，4.5毫莫 耳），續加熱一夜。蒸發THF ’添加水與飽和NaHC〇3溶 液’以CH2C12(5x20宅升）萃取混合物，合併之ch2c12萃液 經水與鹽水洗蘇’經MgS〇4脫水。粗產物經石夕膠層析法純 化[Jones Flashmaster，5 克 /25 毫升卡管，以 ch2C12(1 — 9)->5% MeOH之 CH2CI2溶液（10-31)->6.6% MeOH之 CH2CI2 溶液（32-55)->6.6% MeOH 之 CH2CI2+NH3 溶液（〇.〇5 M) (56- 86)溶離]，產生標題化合物之高黏性黃色油狀物，此油狀 物溶於CDC13(0_7毫升）中，添加iBuOMe，渡出灰白色沉 澱，真空乾燥，產生所需產物。1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 2.15 (quint, J = 7.2 Hz, 2H), 2.33-2.54 (m, 4H), 2.57-2.70 (m, 3H), 2.73 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 3.33 (t, J= 7.2 Hz, 4H), 5.26 (brs, 2H), 5.44 (quint, J= 8.1 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.52-7.58 (m, 2H), 7.70 (dd, J =1.7, 8.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.17-8.22 (m, 2H), 8.26 (d, 7 = 8.6 Hz, 1H), 8.28-8.31 (m，1H)，8.35 (s，1H)。13C NMR (CDC13，100.6 MHz, DEPT135) δ 17.73 (-), 27.06 (+), 33.60 (2C,-), 46.72 (+), 55.51 (2C, -), 63.99 (-), 101.05 (Cquart), 116.12 (Cquart), 1 18.85 (+), 120.57 (+), 125.86 (Cquart), 127.29 (+), 127.45 (2C, +>, 128.18 (+), 128.34 (+), 128.76 (2C, +), 129.41 (+), 136.31 (Cquart), 136.46 (+), 139.30 (Cquart), 148.38 (Cquart), 150.73 (Cquart), 15 1.83 (+), 157.07 (Cquart), 157.95 (Cquart). MS (ES+): m/z 461.2 (11) [MH+], 338.2 157040.doc -425· 201134828 (14) [ΜΗ ~C4H<.p]4 ν 儿如卜旦]。HPLC: iR = 2 〇分鐘 極性_5分鐘）。 實例96 :甲笨_4_达#产 〇tK故在丨2 .Ul冰&
續酸反式-3-[4-胺基-5_(2-苯基峰琳_7_基） 7-基卜環丁基甲酯
在3反式{3 [4-胺基-5-(2-苯基》奎啦-7-基）-«>比b各并[2,3_司 嘧啶-7-基]-環丁基}•甲醇(1〇5 7毫克，〇251毫莫耳)之 CH2C12(5毫升）與D比啶（丨毫升）懸浮液（於乾冰/丙酮浴中冷 卻）中，以5分鐘時間添加TS2〇(92毫克，〇 28毫莫耳）之 CH2C12(2毫升）溶液’然後使反應混合物回升至周溫，攪拌 16小時。再加Ts2〇(7〇毫克，0.21毫莫耳），續於周溫下揽 拌4_5小時。反應溶液經CH2C12(25毫升）稀釋，添加水與飽 和NaHC〇3溶液，分層’水層經CH2C12(3x25毫升）萃取，合 併之CHzCl2萃液以水與鹽水洗滌，經MgS〇4脫水。添加甲 苯（10毫升；以排除殘留之吡啶共沸物）後過濾與濃縮，產 生所需產物。未再純化即進行下一個步驟。1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 2.43-2.51 (m, 2Η), 2.47 (s, 2H), 2.67-2.86 (m, 3H), 4.22 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 5.19 (brs, 2H), 5.36 157040.doc -426· 201134828 (quint, J = 8.0 Hz, 1H)，7.29 (s，1H)，7.37-7.41 (m 2H) 7.46-7.51 (m, 1H), 7.52-7.58 (m, 2H), 7.68 (dd, / = ! 8 8.4Hz，lH)，7.83_7.87(m，2H)，7.92(d，J=8.6Hz ^ 7.93 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.17-8.22 (m, 2H), 8.25-8 29 (m 2H)，8.33 (s, 1H)。MS (ES+): w/2 576.1 (54) [MH+] 338 2 (10) [MH+ -環丁烯-CH2OTs]。HPLC: = 28 分鐘 (OpenLynx，非極性_5分鐘）。 戽2-茗羞-7-M乂5,5四甲基二氧硼戊環_2_羞）·喹 琳之鈴木偶合法之一般製程： 於周溫下，在含5-碘-7丑-吡咯并[2,3-d]嘧啶_4_基胺（〇1〇 毫莫耳）、2-苯基-7·(4,4,5,5-四曱基_[1，3,2]二氧硼戊環_2_ 基）-喹啉（34毫克，〇.1〇毫莫耳；】當量）、Na2C〇3(26毫克， 0.25宅莫耳，2.5當量）與Pd(PPh3)4(7毫克，0.006毫莫耳；6 莫耳％)之DMF (2.5毫升）/水（〇.5毫升）混合物中通入氮氣2_ 5分鐘後’於氮蒙氣下加熱混合物至8〇它一夜完成反 應。蒸發溶劑，添加水與CHA〗2。若必要時，使混合物經 矽藻土過濾，以排除纪黑沉澱。分層，水層經CH2ci2(2x) 萃取，合併之有機萃液經鹽水洗滌，經MgS〇4脫水，過濾 與濃縮。若必要時，先於SCX管柱上層析，以排除非鹼性 雜質°粗產物經矽膠或HPLC層析純化。 實例97 :反式-(3_丨4-胺基-5-(2-苯基喹啉_7_基）-吹咯并[2,3_ 勾嘧啶-7·基卜環丁基}甲醇 157040.doc -427- 201134828
依鈴木偶合法之一般製程，由反式_[3_(4_胺基_5碘吡咯 并[2,3-幻嘧啶-7·基）-環丁基]•甲醇u 39.2毫克，0.4045毫莫 耳）與2-苯基-7·(4,4,5,5·四曱基_[ι，3,2]二氧硼戊環_2_基）·喹 琳（141毫克，〇_426毫莫耳）、Na2c〇3(i〇7毫克，i.oi毫莫 耳）與Pd(PPh3)4(30毫克，0.026毫莫耳）於DMF(l〇毫升）/水 (2毫升）中反應。粗產物經矽膠管柱層析法純化[J〇nes Flashmaster，10 克 /70 毫升卡管，以 CH2Cl2 MeOH之 CH2C12溶液（8—22)->5% MeOH之 CH2C12溶液（23 — 41)->7°/。MeOH之CH2C12溶液（42-51)溶離]，產生標題化 合物。NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ 2.42-2.60 (m，3H)， 2.60-2.73 (m, 3H), 3.88 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.19 (brs, 2H), 5.44-5.53 (mC5 1H), 7.39 (s, 1H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.52-7.58 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 1.7, 8.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.17-8.22 (m, 2H), 8.27 (d，J= 8.5 Hz，1H)，8.29-8.32 (m，1H)，8.36 (s，1H)。 I3C NMR (CDC13, 100.6 MHz, DEPT135) δ 30.62 (+), 32.16 (2C，-)，46.70 (+)，65.12 (-)，101.04 (Cquart)，116.13 (Cquart)，118.88 (+)，120.64 (+), 125.82 (Cquart)，127.27 (+)， 127.45 (2C, +), 128.17 (+), 128.21 (+), 128.71 (2C, +), 157040.doc -428- 201134828 129.40 (+)，136.23 (Cquart)，136.49 (+)，139.23 (Cquart)， 148.28 (CqUart), 150.47 (Cquart), 151.57 (+), 157.09 (Cquart)s 157.97 (Cquart)· MS (ES+): m/z 422.1 (51) [MH+], 338 2 (39) [MH+ -環丁烯 _CH2〇H] e jjPLC: iR = 2.4 分鐘 (OpenLynx,極性 _5 分鐘）。 反式^3-(4-胺基-5-碘吡咯并[2,34】嘧啶_7_基）環丁基】甲醇
HO 使歲氣（來自氧瓶）冷凝至乾冰/丙酮冷卻下之可密封玻璃 官中，含反式-[3-(4-氯-5-碘吡咯并[2,3_内嘧啶_7_基卜環丁 基]-甲醇（172.6毫克，0.475毫莫耳）之二嘮烷（3毫升）與 zPrOH(3毫升）懸洋液中，直到體積增加約2毫升為止，然 後密封試管，加熱至9〇t： 一夜。蒸發溶劑，加水至殘質 中，濾出淺黃色固體，真空乾燥’產生標題化合物之淺黃 色固體，此化合物未再純化即用於下一個步驟。lfi Nmr (CDC13, 400 MHz) δ 2.41-2.52 (m, 2Η), 2.52-2.64 (m, 3H), 3.83 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 5.30-5.40 (mCi 1H), 5.60 (brs, 2H), 7.29 (s, 1H), 8.26 (s, 1H) 〇 MS (ES+): m/z 345.1 (l〇〇) [MH ]。HPLC. - ι·9 分鐘（〇penLynx，極性—5 分鐘）。 反式-[3-(4-氣-5-碘吡咯并丨2,3_rf】嘧啶_7_基）環丁基】甲醇 157040.doc -429· 201134828
在乾冰/丙酮冷卻下之含反式-3-(4-氣-5-碘吡咯并[2,3-内 嘧啶-7-基）-環丁烷羧酸甲酯（反式/順式=5:〗）。〗6 5毫克， 0.297毫莫耳毫升）溶液中添加dibal(im甲笨 溶液，0.65毫升，0.65毫莫耳p 40分鐘後，乾冰/丙酮浴 改用冰/水浴替代。2小時後添加酒石酸鉀鈉溶液中止反 應，混合物經CH2C12(3x20毫升）萃取，合併之萃液經 NaHCCh溶液與鹽水洗滌，經MgS〇4脫水，過濾與濃縮， 產生目標化合物之5:1反式/順式混合物。產物經矽膠層析 [Jones Flashmaster，5克/25 毫升卡管，以 CH2C12 (1-8) δ CH2Cl2：EtOAc 9:1 (9-19) δ CH2Cl2：EtOAc 5:1 (20-47) CH2Cl2:EtOAc 3:1 (48-60)溶離]，產生標題化合物，反式/ 順式=25:1。亦單離富含順式異構物之先溶離出之溶離 份。1HNMR(CDCl3,400 MHz)δ2.42-2·57(m,2H)，2·58-2.72 (m, 3H), 3.85 (brs, 2H), 5.36-5.48 (mCJ 1H), 7.61 (s, 1H)，8.60 (s，1H)。MS (ES+): m/z 363.9/365.9 (100/36) [MH+]。HPLC: = 3.0 分鐘（OpenLynx,極性 _5 分鐘）。 反式-3-(4-氣-5-碘吡咯并[2,3-rf]嘧啶-7-基）-環丁烷羧酸 甲酯 157040.doc •430· 201134828
ο \ 於冰/水冷卻下，在含4_氯_5_碘_7//_吡咯并[2,3_闳嘧啶 (依據.L. Β. Townsend 等人，乂 价乂 c/^所 199〇, 33 ⑺， 1984_92之方法製備）(280毫克，丨〇〇毫莫耳）、順式_3•羥 基環丁烷羧酸甲酯（反式/順式=1:5)(18〇毫克，138毫莫耳） 與PS-PPhK承載量2.02毫莫耳/克；951毫克，2 〇2毫莫耳） 之無水THF(10毫升）溶液中添加diad(295微升，303毫 克，1.50毫莫耳），然後離開冷卻槽，渦轉混合物（22〇 rpm)2天。濾出樹脂，以THF(ai8〇毫升）徹底洗滌，合併濾 液與洗液’濃縮與經石夕膠層析[j〇nes Fiashmaster，20克/70 毫升卡管’以CH2C12(1-14) δ 5% EtOAc 之 CH2C12 溶液（15 — 30)溶離]，合併包含產物之溶離份，再於相同條件下層 析。此產物懸浮於ζ·ΡΓ〇Η〇 1.5毫升）中，加熱至75°C10分 鐘，冷卻至-20°C 2小時。濾出固體，以冷（一2〇。〇）fPrOH 洗滌，真空乾燥，產生標題化合物之白色固體，反式/順 式=5:1。4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 2.83-2.97 (m，4H), 3.23-3.32 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.50 (quint, J = 8.7 Hz, 1H)，7.51 (s，1H), 8.61 (s，1H)。MS (ES+): m/z 391.9/393.9 (100/35) [MH+]。HPLC: iR = 3.5 分鐘（OpenLynx，極性 _5 分 鐘）。 實例98 :順式-7-(3-二甲基胺基甲基環丁基）-5_(2_苯基喳 157040.doc -431 · 201134828 啉·7_基）-7开-吡咯并[2,3-rf】嘧啶-4-基胺
於周溫下，使氮氣通入含7-(3-二曱基胺基曱基環丁基）_ 5-碘-7//-吡咯并[2,3-d]嘧啶·4-基胺（891.5毫克，2.401毫莫 耳）、2-苯基-7-(4,4,5,5-四甲基[1，3,2]二氧硼戊環-2-基）-喳 啉（795毫克，2.40毫莫耳）、他2(：〇3(634毫克，5.98毫莫耳） 與 Pd(PPh3)4(171毫克 ’ 0.148毫莫耳；6mol%)之 DMF(40 毫
升）/水（8毫升）混合物中5分鐘後，加熱混合物至8〇。〇(槽 溫）4.5小時。蒸發溶劑，加水，混合物經ch2C12(4x30毫 升）萃取，合併之萃液經鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水。粗產 物（黃色油狀物）經石夕膠層析[jones Flashmaster，50克/150 毫升卡管’以CH2C12 (1-28)45% MeOH 之 CH2C12 溶液（29-56)~>1〇。/。MeOH 之 CH2C12 溶液（57-80)^10% MeOH 之 CH2C12溶液（含〇.〇7M NH3 )(81-130)溶離]。混合之溶離份 再層析一次[5克/25毫升卡管，以CH2Cl2(l-5)45°/〇 MeOH 之 CH2C12 溶液（6-24)->10% MeOH之 CH2C12 溶液（含 0.07M NH3)(25-40)溶離]。得到目標化合物之米色固體。iH NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 2.10-2.23 (mc, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.35-2.46 (mc, 1H), 2.49 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.77-2.86 157040.doc •432· 201134828 (mc, 2H), 5.17 (brs, 2H), 5.20-5.30 (mC} 1H), 7.31 (s, 1H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.52-7.58 (m, 2H), 7.70 (dd, 7= 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.17-8.22 (m, 2H), 8.27 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.30 (brs, 1H), 8.36 (s, 1H)。13C NMR (CDC13, 100.6 MHz, DEPT135): δ = 27.13 (+), 36.50 (2C, -), 45.26 (+), 45.73 (2C, +), 66.10 (-), 101.20 (Cquart), 116.07 (Cquart), 119.00 (+), 120.74 (+), 125.98 (Cquart), 127.38 (+), 127.55 (2C, +), 128.28 (+), 128.47 (+), 128.86 (2C, +), 129.52 (+), 136.45 (Cquart), 136.55 (+), 139.41 (Cquart), 148.51 (Cquart), 150.92 (Cquart), 152.04 (+), 156.99 (Cquart), 158.13 (Cquart). MS (ES + ): m/z 449.2 (23) [MH+], 404.1 (4) [MH+ - HN(CH3)2], 338.2 (4) [MH+ - C4H5CH2N(CH3)2]。HPLC: iR = 2.0分鐘 (OpenLynx,極性_5分鐘）。 7-(3-二甲基胺基甲基環丁基）_5_破_7丑_吡咯并【2,3_rf】嘧啶_ 4-基胺
取含順式-曱笨_4_磺酸3_(4_胺基_5_碘吡咯并[2,3_闳嘧啶· 7-基)-環丁基曱醋(1·5〇克’ 3 〇1毫莫耳)與2 m二甲基胺之 THF ♦液（30毫升，60毫莫耳）之混合物於玻璃加壓管中加 熱至55 t 23小時。蒸發溶劑，加纟，混合物經 157040.doc •433 - 201134828 CH2Ch(4><40毫升）萃取，萃液經鹽水洗滌，經硫酸鎖脫 水。粗產物經石夕膠層析[Jones Flashmas ter，10克/70毫升卡 管，以 CH2Cl2(l-8)—5% MeOH之 CH2C12溶液（9-24)->10〇/〇 厘6〇11之（：112(：12溶液（25-35)410%^^〇^1之(：1'12(：12溶液（含 0·07 Μ NH3)(36-48)溶離]，合併包含產物之溶離份，真空 乾燥。得到標題化合物之褐色固體。NMR (CDC13，400 MHz): δ = 2.01-2.11 (mc，2H)，2.26 (s，6H)，2.30-2.43 (mc， 1H), 2.46 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.69-2.77 (mC5 2H), 5.05- 5.15 (mc，1H)，5_59 (brs，2H)，7.20 (s，1H), 8.26 (s, 1H)。 MS (ES+): w/z 372.1 (20) [MH+]。HPLC: = 1.3 分鐘 (OpenLynx,極性 _5 分鐘）。 順式_甲苯-4-續酸3-(4-胺基-5-蛾咐《略并[2,3-</】鳴咬_7_基）-環丁基甲酯
於-78C與氮豕氣下，以1〇分鐘時間，在含順式-[3_(4_胺 基-5-碘吼咯并[2,3d]嘧啶_7·基）_環丁基]_曱醇（1322毫克， 3.842毫莫耳）之〇^2(：12(55毫升）懸浮液中滴加吡啶（6749微 升，21.7當量）後，以2〇分鐘時間添加1^〇(1568毫克， 1.25 ^量）之CHfl2溶液（35毫升）。於室溫下攪拌3小時 157040.doc •434· 201134828 後’反應混合物經飽和NaHCCh處理，分離有機相。水相 經CH2C12(50毫升）萃取。合併之有機相經H2O(2xl00毫升） 與鹽水（10 0毫升）洗蘇，經硫酸鎮脫水。排除溶劑後，得到 褐色糊狀物（2050毫克）。此褐色糊狀物經矽膠層析純化（5〇 克預填裝管柱），以CH2C12(600毫升）、2% MeOH/CH2Cl2 (600毫升）與4% MeOH/CH2Cl2(600毫升）溶離，得到標題化 合物之淺褐色泡沫狀物。1H NMR (CDC13，400 MHz): δ = 2.20-2.28 (m，2 Η)，2.47 (s，3 Η)，2.47-2.52 (m，1 Η)， 2.57-2.64 (m, 2 Η), 4.12-4.13 (d, 2 Η> 7 = 5.2 Hz), 5.07-5.11 (m, 1 Η), 5.63 (brs, 2 Η), 7.14 (s, 1 Η), 7.37-7.39 (d, 2 H，《7 = 7.6 Hz)，7.81-7.84 (m, 2 Η), 8.22 (s，1 H)。MS (ES + ): m/z 498.9 (100) [MH+]。HPLC: = 3.0 分鐘 (OpenLynx，極性 _5 分鐘）。 順式-[3-(4-胺基-5-蛾》*洛并[2,3-</]喷咬_7_基）_環丁基卜 甲醇
Ψ^ζ I
HO 使氣氣（來自氣瓶）通入乾冰/丙_冷卻下之帕爾彈形瓶 中，含順式-[3-(4-氯-5-碘吡咯并[2，w]嘧啶_7_基）_環丁 基]-曱醇（406.8毫克，M2毫莫耳）之二噚烷（1〇毫升）與 ζ·ΡιΌΗ(10毫升）懸浮液中5分鐘後’密封反應瓶，加熱至9〇 C 一仪。17小時後之LC/MS顯示轉化不完全。再通入更多 157040.doc •435 · 201134828
氨氣，繼續加熱混合物至90°C。一天後，轉化完全。蒸發 溶劑，加水至殘質中，濾出淺黃色固體，真空乾燥，產生 標題化合物之淺黃色固體。此化合物未再純化即用於下— 個步驟。水性濾液經CH2C12(3x20毫升）萃取，合併之萃液 經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮，產生黃色油狀物，會慢慢固 化。經HPLC純化後’產生分析級純產物。NMr (CDC13, 400 MHz): δ = 2.40-2.57 (m, 4Η), 2.57-2.66 (m, 2H), 3.73 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 5.03 (quint, J = 8.4 Hz, 1H), 5.62 (brs, 2H), 7.21 (s, 1H), 8.26 (s, 1H)。13C NMR (DMSO-d6, 100.6 MHz, DEPT135): δ = 29.96 (+), 32.70 (2C, -), 44.42 (+), 50.25 (Cquart), 64.16 (-), 102.98 (Cquart), 126.94 (+), 149.41 (Cquart), 151.72 (+), 157.13 (Cquart). MS (ES+)·· m/z 345.0 (100) [MH+]。HPLC: = 1.7分鐘 (OpenLynx,極性 _5 分鐘）。C丨 #1311>140.2/3 H20: C:計算 值3 7.10，實測值36.92 ; H:計算值4.06，實測值3.88 ; N: 計算值15.73，實測值16.07。 順式-【3-(4-氣-5-破吡咯并【2,3-rf]嘧啶-7-基）-環丁基]-甲醇
Of 1
於乾冰/丙酮冷卻下，以5分鐘時間，在含順式-3-(4-氣-5-碘吡咯并[2,3-<^]嘧啶_7_基）_環丁烷羧酸甲酯（2.15克， 5.49毫莫耳）之CH2C12(85毫升）溶液中添加DIBAL(1M曱苯 I57040.doc -436- 201134828 ♦液12.4毫升，12 4毫莫耳）。注意酯在低溫下開始沉 澱'Η旦添加DIBAL溶液時，即形成透明淺黃色溶液。50分 鐘後’乾冰/丙酮浴改用冰/水浴替代。2.5小時後，添加 NaJO4 10 H2〇中止反應。出現極緩慢之氣體釋出，即使 在激烈撥拌或音波處理下亦然。於周溫下添加Me〇H(2毫 升），慢慢出現沉澱，濾出，以i 5 〇毫升i 〇 % M e 〇 H之 CHsCh溶液洗滌。合併濾液與洗液濃縮，所得固體懸浮於 80毫升10% Me〇H/CH2Cl2中，短暫加熱至45<t，冷卻至 -20 C —伏。濾出白色固體，真空乾燥，產生標題化合 物。取含紹之沉澱物懸浮於酒石酸鉀鈉溶液中，以ch2ci2 (3 X100毫升）萃取’合併之萃液經硫酸鎂脫水，過濾，與 白色固體之母液合併。此產物吸附在Hydromatrix上，經石夕 膠層析[Jones Flashmaster，10 克/70 毫升卡管，以 CH2Cl2-> (l-7)^CH2Cl2:EtOAc 5:1 (8-32)->CH2Cl2:EtOAc 4:1 (33-43)溶離]，產生第二批標題化合物。4 NMR (CDC13，400 MHz): δ = 1.79 (brs, 1Η), 2.40-2.53 (m, 3H), 2.59-2.71 (m, 2H), 3.74 (brs, 2H), 5.13-5.23 (mc, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.60 (s，1H) » MS (ES + ): w/z 364.0/366.0 (100/40) [MH+]。 HPLC: = 2_9 分鐘（OpenLynx，極性 _5 分鐘）。 順式-3-(4-氣-5-碘吡咯并丨2,3-rf]嘧啶-7-基）-環丁烷羧酸 甲酯 157040.doc •437· 201134828
於冰/水冷卻下，在含4-氣-5-峡-77ϊ·β比嘻并唆 (依據：L. Β. Townsend 等人，/· C/zem. 1990, Β (7)， 1984-92製備）（2·10克’ 7·5Ι毫莫耳）、反式_3·羥基環丁烷 羧酸甲酯（反式/順式=5 :1)(1.11克，8.53毫莫耳）與ps-pph3 (承載量2_21毫莫耳/克；6.80克，15.0毫莫耳）之無水丁11? (80毫升）/水溶液中添加DIAD(2.20毫升，2.26克，11.2毫 莫耳），然後離開冷卻槽，渦轉混合物（150 rpm) —夜。滤 出樹脂，以THF(約400毫升）徹底洗滌。合併濾液與洗液， 濃縮與經石夕膠層析[Jones Flashmaster，50克/1 50毫升卡 管，以 CH2Cl2(l-16) — 5% EtOAc 之 CH2CI2 溶液（17—40)溶 離]。合併溶離份3-32，濃縮，懸浮於/PrOH(10毫升）中。 加熱懸浮液至85°C下20分鐘，冷卻至-20°C下2小時，據出 固體，以冷（-20°C)/PrOH洗滌’與真空乾燥。得到標題化 合物之白色固體。分析級純產物為順式/反式=50:1，熔點 168-169°C 'H NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 2.66^2.78 (m 2H), 2.81-2.93 (m, 2H), 3.06 (quint, J = 8.7 Ηζ,ΙΗ), 3.76 (s, 3H), 5.32 (quint, J = 8.7 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.60 (s, 1H)。13C NMR (CDC13，100.6 MHz, DEPT135): δ = 30.93 (+)，34.09 (2C，—)，44.65 (+)，51.58 (Cquart)，52.19 (+)， 117.07 (Cquart), 131.87 (+), 150.48 (Cquart), 150.72 (+)} 157040.doc • 438· 201134828 152.69 (Cquart), 174.31 (Cquart). MS (ES+)： m/z 391.9/393.9 (100/38) [MH+]。HPLC: 3·5分鐘 (OpenLynx，極性_5分鐘）。Cl2HnC1IN3〇2 (391 6〇) : c: 計算值36.81，實測值36.88/36.78 ; H:計算值2.83，實測 值 2.81/2.76 ; N:計算值 ι〇·73，實測值 i〇 59/1〇 5〇。 反式-3-羥基環丁烷羧酸甲酯
在含反式-3-乙醯氧基環丁烷羧酸甲酯（反式/順式 (4.70克，27.3毫莫耳）之無水甲醇（4 5毫升）溶液中添加曱醇 鈉（25重量％ MeOH溶液，0.62毫升，2_7毫莫耳），於周溫 下搜拌溶液。1小時及2小時後再加NaOMe溶液（0.31毫升， 2.4毫莫耳），續攪拌一夜。蒸發大多數曱醇，加水（約1〇〇 毫升）’混合物經CH/丨2(6X60毫升）萃取。合併之有機層經 NaHCCh溶液與鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮（真 空降至約40宅巴）’產生標題化合物之褐色油狀物。依據 4 NMR分析為反式/順式=5:1。所得產物未再純化即使 用。lHNMR(CDCl3,400 MHz)δ2·17-2.27(m，2H)，2.54- 2.64 (m, 2H), 3.00-3.09 (mc, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.53-4.62 (mcj 1H) 〇 反式-3-乙醯氧基環丁烷羧酸甲酯
取含乙酸卸（16.9克’ 172毫莫耳）與順式_3_(曱苯_4 -續酿 基氧）-環丁烧叛酸甲酯（9.8克，34毫莫耳；反式/順式=1:5) 157040.doc -439- 201134828 之無水DMF(50毫升）之混合物加熱至丨2〇 21小時。蒸餾 排除部份DMF(»30毫升）’加水，混合物經Et〇Ac(6x50毫 升）萃取。合併之有機層經水（2x)、鹽水洗滌，經硫酸鎂脫 水，過濾與濃縮’產生標題化合物之褐色油狀物，依據ιΗ NMR分析為反式/順式=5:1。此產物未再純化即使用。 反式-3-乙醯氧基環丁烷羧酸曱酯：NMR (CDC13, 400 MHz) δ 2.044 (s, 3Η), 2.31-2.41 (m, 2H), 2.62-2.71 (m, 2H), 3.09-3.17 (mc, 1H), 3.71 (s, 3H), 5.15-5.23 (mc, 1H)。 順式-3-乙醯氧基環丁烷羧酸曱酯：iH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 2.035 (s, 3H), 2.31-2.41 (m, 2H), 2.62-2.71 (m, 2H), 2.71-2.80 (mC5 1H), 3.70 (s, 3H), 4.88-4.96 (mc, 1H)。
順式-3-(甲苯-4-磺醢基氧）·環丁烷羧酸甲酯 於冰浴冷卻下之順式-3-羥基-環丁烷羧酸曱酯（4.00克， 3 1.0毫莫耳；以順式為主）之二氣甲烷（8〇〇毫升）溶液中添 加°比。定（3.00毫升，37.0毫莫耳）與tS2〇 (11.1克，34.0毫莫 耳）。45分鐘後，TLC分析法（EtOAc)顯示沒有起始物 (KMn〇4染色法檢測醇）。反應混合物真空濃縮，再懸浮於 謎中（50.0毫升）’以〇·5 N HC1 (2x25毫升）、飽和碳酸氫鹽 (2x25毫升）、水（2x25毫升）、鹽水〇x25毫升）洗滌後，經
NazSCU脫水’過濾與濃縮，產生標題化合物之無色油狀 157040.doc •440· 201134828 物，以順式為主。1H NMR (400 MHz，CDCh): δ = 2,44_ 2.55 (m, 7H), 2.56-2.65 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 4.59-4.77 (m, 1H), 7.33 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.77 (d, 2H, J = g.O Hz)。 順式-3-羥基環丁烷羧酸甲酯
於冰浴冷卻下’在含3-氧代基環丁烷羧酸之曱醇溶液 (2 10毫升）中分批添加氫硼化鈉（4 66克，123毫莫耳授 拌2小時後，TLC分析顯示反應已完成（1〇%
MeOH/CH2Cl2 ’ ΚΜη04染色法）〇在反應中添加2N HC1之 醚溶液，直到溶液之pH達酸性為止（ph=2)。反應混合物經 400毫升甲醇稀釋’加熱至75 °C 16小時。反應真空濃縮， 再懸浮於CHbClJlOO毫升）中，以水（2x50毫升）、飽和碳酸 氫鹽（1x50毫升）、水（1x50毫升）與鹽水洗滌（1x50毫升）， 然後經NaJO4脫水，過濾與濃縮，產生所需產物之油狀物 (以順式為主）。IR (film) 3406, 2989, 2949，1727，1720 cm-1 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.97 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 2.13-2.21 (m, 2H), 2.56-2.64 (m, 3H), 3.67-3.70 (m, 3H), 4.17-4.20 (m，1H)。 3-氧代-環丁烷羧酸 CO,Η 157040.doc -441 · 201134828 取3,3-二曱氧基-環丁烷·1，1-二羧酸二異丙酯（o.i毫莫 耳，30克）於2〇% HC1水溶液中回流60小時。於高度真空下 蒸發部份HC1水溶液’留下淺褐色油狀物^取油狀物溶於 EtOAc中，以鹽水洗滌。有機層經Na2S04脫水，過濾與真 空蒸發。自氣仿中再結晶後，得到標題化合物之灰白色固 體。 3,3-二甲氧基-環丁烷-1,1-二羧酸二異丙酯
在含95%NaH(5.04克，210毫莫耳）之一升雙頸燒瓶中添 加75毫升DMF ’抽真空’置於氮蒙氣下，於冰浴中冷卻。 於正壓氮氣流下’經由滴加漏斗小心滴加丙二酸二異丙醋 (34·0毫升’ 191毫莫耳）（在第二個反應瓶頸瓶塞上置入一 支針頭通氣）。添加丙二酸酯後，溶液轉呈極濃稠且呈黃 色。搜拌1小時後’在反應中一次添加全量1，3_二溴_2,2-二 甲氧丙烷（25.0克，95.4毫莫耳），反應加熱至14〇24小 時’此時反應轉呈濃稠及橙色。添加飽和氣化銨（3 〇〇毫 升）’混合物經己烷（3x，500毫升）萃取。合併有機層，以水 (2\，50〇毫升）、飽和碳酸氩鹽（2\5〇〇毫升）、水（2\，500 毫升）與鹽水（lx，500毫升）洗滌後，經Na2S04脫水，過濾 與濃縮’產生油狀物。經短管蒸餾（4_5鐸，油浴溫度60°C 至143 C ) ’產生標題化合物之透明油狀物；iH NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.24 (d，12H，/= 6.0 Hz)，2.70 (s，4H)，3.15 157040.doc •442· 201134828 (s，6H)，5.06 (m，2H)。 實例"：7-環丙基甲基-5-(2-苯基喹啉-7-基).吡咯并 [2,3-cf】变咬_4_基胺
&鈐木偶P法之製程’由7•環丙基甲基·5•硪·7心比嘻并 [2’3岣嘧啶_4_基胺（料〇毫克，〇 Mg毫莫耳）與2_苯基_厂 (4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二氧硼戊環_2_基）_喳啉（1〇4毫克’ 0.314毫莫耳）、Na2C〇3(79 〇毫克，〇 745毫莫耳）與 Pd(PPh3)4(21 毫克，〇.018 毫莫耳）於 DMF(7 5 毫升水（1 5 毫升）中反應。粗產物經SCX管柱純化（2克/6毫升柱身） 後’進行矽膠管柱層析法純化[J〇nes
Flashmaster，10克/70 毫升卡管’以 CH2C12 (1-14)—1% MeOH 之 CH2C12 溶液 (15-34) — 2°/〇 MeOH 之 CH2C12 溶液（35 - 56)溶離]，產生標題 化合物之灰白黃色固體。1H NMR (CDC13，400 ΜΗζ): δ = 0.44-0.50 (mj 2Η), 0.63-0.71 (m, 2Η), 1.29-1.39 (m, 1H), 4.15 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 5.20 (brs, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.52-7.58 (m, 2H), 7.71 (dd, J= 1.8, 8.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.17-8.22 (m5 2H)S 8.27 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.29-8.32 (m, 1H)，8.36 (s, 1H)。13C NMR (CDC13, 100.6 MHz, DEPT135): δ = 4.05 (2C，-)，11.31 (+)，48.99 (-)，100.98 157040.doc •443· 201134828 (Cquart)，115.67 (Cquart)，118.96 ( + )，123.30 ( + )，125.94 (CqUart)，127.46 (+)，127.55 (2C，+)，128.23 (+)，128.47 (+)， 128.87 (2C，+)，129.50 (+)，136.50 (Cquart)，136.55 (+)， 139.45 (CqUart)，148.52 (CqUart)，150.97 (Cquart)，152.04 (+)， 156.99 (CqUart), 158.12 (CqUart)· MS (ES+): m/z 392.1 (100) [MH+]，338.2 (22) [MH+ - C4H6]。HPLC·· = 2.9 分鐘 (OpenLynx，極性_5分鐘）。 7-環丙基甲基-5-碘-7丑-吡咯并[2,3-rf】嘧啶-4-基胺
使氨氣（來自氣瓶）冷凝至乾冰/丙酮冷卻下之可密封玻璃 管中，含4-氣-7-環丙基甲基-5-碘-7i/-吡咯并[2,3-ί/]嘧啶 (394.8毫克，1.184毫莫耳）之二哼烷（3毫升）與iPrOH(2毫 升）懸浮液中，直到體積增加約1毫升為止，然後密封試 管’加熱至100 °C —夜。蒸發溶劑，加水，混合物經 CH2C12(3x20毫升）萃取，合併之CH2C12萃液經鹽水洗滌， 經硫酸鎮脫水，過遽與濃縮，產生標題化合物之白色固 體。1H NMR (CDC13，400 ΜΗζ): δ = 0.36-0.43 (m，2H)， 0.58-0.66 (m, 2H), 1.19-1.29 (m, 1H), 4.03 (d, J= 6.8 Hz, 2H)，5.63 (brs，2H)，7.19 (s，1H)，8.27 (s，1H)。13C NMR (CDC13, 100.6 MHz, DEPT135): δ = 4.02 (2C, -)5 11.28 (+), 48.46 (Cquart), 49.19 (-), 103.96 (Cquart), 128.70 (+), 150.03 (Cquart), 152.05 (+), 156.88 (Cquart). MS (ES+): m/z 315.1 157040.doc •444· 201134828 (100) [MH+]。HPLC: iR = 2.3 分鐘（OpenLynx，極性 _5 分 鐘）。 4-氣-7-環丙基甲基-5-碘-7丑-吡咯并[2,3-rf]嘧啶
於冰/水冷卻下，在含4-氣-5-碘-7//-吡咯并[2,3-ί/]嘧啶 (依據：L. Β· Townsend等人，/· Med. C/zew· 1990，33 (7)， 1984-92之方法製備）(419毫克，1.50毫莫耳）、環丙基甲醇 (165微升’ 147毫克，2.〇4毫莫耳）與PS-PPh3(2.12毫莫耳/ 克；1.41克’ 2.99毫莫耳）之無水THF(10毫升）混合物中添 加〇1八〇(440微升，452毫克，2.23毫莫耳；1.5當量），然後 離開冷卻槽’混合物渦轉一夜。濾出樹脂，以THF徹底洗 滌，合併濾液與洗液，濃縮。所得粗產物經矽膠層析 (Jones Flashmaster，2支管柱，各卡管1〇克/70毫升，以 CHAh溶離），產生標題化合物之灰白色固體。NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 0.41-0.47 (m, 2Η), 0.63-0.69 (m, 2H), 1.20-1.31 (m} 1H), 4.12 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H)，8.61 (s，1H)。MS (ES+): m/z 333.9/335.9 (100/38) [MH+]。HPLC: iR = 3.7 分鐘（〇penLynx，極性 _5 分鐘）。 實例100 : 7-環丁基·5_(2-苯基喳啉_7·基）_7开_吡咯并[2,3_rf】 嘧啶-4-基胺 157040.doc •445· 201134828
依鈐木偶合法之製程，由7-環丁基_5_碘_7//_吡咯并[2,3_ <1嘧啶-4-基胺（142.5毫克，0.4536毫莫耳）與2-苯基_7_ (4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼戊環-2-基）_喹啉（15〇 2毫 克’ 0.4533毫莫耳）、Na2CO3(120毫克，1.13毫莫耳）與 Pd(PPh3)4(32毫克’ 0.028毫莫耳）於DMF(l〇毫升）/水（2毫 升）中反應。粗產物經矽膠管柱層析法純化[J〇nes Flashmaster，10 克/70 毫升卡管，以 CH2C12(1 —
MeOH之 CH2C12溶液（13-37)42% MeOH之 CH2C12溶液（38—
61)溶離]，產生標題化合物之淺黃色固體。ipj NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 1.88-2.00 (m, 2H), 2.44-2.56 (m, 2H), 2.56-2.65 (m, 2H), 5.27 (brs, 2H), 5.35 (quint, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.52-7.58 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H)，7.93 (d，·/= 8.0 Hz，1H)，8.17-8.22 (m, 2H)，8.26 (d, ·/ =8·4 Hz，1H)，8.28-8.31 (m，1H)，8.36 (s，1H)。13C NMR (CDCI3, 100.6 MHz, DEPT135): δ = 15.03 (-), 31.11 (2C, + )，48.26 (+)，101.15 (Cquart), 115.99 (Cquart)，118.99 (+)， 120.86 (+), 125.97 (Cquart), 127.42 (+), 127.55 (2C, +), 128.26 (+), 128.48 (+), 128.87 (2C, +), 129.52 (+), 136.49 (Cquart), 136.55 (+)，139.43 (Cquart)，148.52 (Cquart)，150.79 157040.doc •446· 201134828 (Cquart), 151.97 (+), 156.97 (Cquart), 158.12 (Cquart). MS (ES+): m/z 392_1 (17) [MH+]，338.2 (22) [MH+ -環丁烯]。 HPLC: iR = 3.0分鐘（〇penLynx，極性_5分鐘）。
7-環丁基-5-蛾吡咯并[2,3-rf】嘧啶-4-基胺 使氨氣（來自氣瓶）冷凝至乾冰/丙酮冷卻下之可密封玻璃 管中，含4-氣-7-環丁基-5-碘-7好-吡咯并[2,3-4嘧啶（70.7 毫克，0.8115毫莫耳）之二噚烷（2毫升）與/1>1*〇叫2毫升）懸浮 液中’直到體積增加約2毫升為止，然後密封試管，加熱 至ioo°c—夜。蒸發溶劑，加水，混合物經cH2Cl2(3x30 毫升）萃取’合併之CH2C12萃液經鹽水洗滌，經硫酸鎂脫 水’過;慮與濃縮’產生標題化合物之白色固體。1r Nmr (CDC13, 400 MHz): δ = 1.83-1.95 (m, 2H), 2.34-2.47 (m, 2H), 2.48-2.58 (m, 2H), 5.22 (quint, J = 8.7 Hz, 1H), 5.63 (brs, 2H)，7.26 (s，1H)，8.26 (s，1H)。13C NMR (CDC13, 100.6 MHz，DEPT135): δ = 14.92 (-)，31.05 (2C，_)，48 5〇 (+), 48.82 (Cquart), 104.11 (Cquart)5 126.39 (+), 149.82 (Cquart), 152.00 (+), 156.94 (Cquart). MS (ES+): m/z 315.0 (100) [MH+]。HPLC: iR = 2.4 分鐘（〇penLynx，極性 _5分 鐘）。 4-氣-7-環丁基-5-蛾-7Η-»比洛并[2,3·</]鳴咬 157040.doc -447- 201134828
h 於冰/水冷卻下，在含4-氣-5 —硖-7//_u比略并 (依據：L, B. Townsend等人，《/. Mec?. C/iem. 1990，33 (7) 1984-92製備）(419毫克，1.50毫莫耳）、環丁醇（160微升， 147毫克，2.04毫莫耳）與？3-??113(2.12毫莫耳/克；1.41 克’ 2.99毫莫耳）之無水THF(10毫升）混合物中添加 〇1八〇(440微升’452毫克，2.23毫莫耳；1.5當量），然後離 開冷卻槽’混合物渦轉一夜。濾出樹脂’以THF徹底洗 滌，合併濾液與洗液，濃縮。所得粗產物經矽膠層析 (Jones Flashmaster，2支管柱，各卡管10克/7〇毫升，以 CHzCl2溶離），產生標題化合物與4_氣_7_環丙基甲基_5_碘_ 7//-吡咯并[2,3d]嘧啶之1〇:1混合物（其各合成法如上述說 明）之灰白色固體。】HNMR(CDCl3,400 MHz):δ=1.88-2.01 (m, 2H), 2.41-2.65 (m} 4H), 5.28 (quint, 8.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.60 (Sj ih). MS (ES+): m/z 333.9/335.9 (100/38) [MH ]。HPLC: iR = 3 8分鐘（〇penLynx，極性」分 鐘）。 實例101 :順式-7-(3-吖吸基甲基環丁基）5_(2_苯基喳啉_ 7-基）-7丑-*比洛并丨2,3-«f]喷咬_4_基胺 157040.doc -448- 201134828
ϋΝ 在含順式-7-(3-吖°旦-卜基甲基環丁基）·5·碘-7/ί-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基胺之DMF溶液中添加2-苯基-7-(4,4,5,5-四 曱基-[1，3,2]二氧棚戊環-2-基）-«>奎琳（40毫克，0.12毫莫 耳）、Na2C03(27 毫克，0.25 毫莫耳）、Pd(PPh3)4(7 毫克， 0.006毫莫耳）與水（0.6毫升）。在溶液中沖刷氮氣1〇分鐘， 加熱至80°C 16小時。在冷卻之反應溶液添加飽和Na2C03溶 液（10毫升），混合物經EtOAc(3x20毫升）萃取，合併之有機 層經水（3x15毫升）與鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃 縮，產生褐色油狀物。經HPLC純化，產生標題化合物之 褐色油狀物。4 NMR (CDC13，400 ΜΗζ): δ = 2.06-2.26 (m, 5 Η), 2.56-2.57 (d, 2 H, J = 6.2), 2.71-2.77 (m, 2 H), 3.21-3.24 (m, 4 H), 5.17 (brs, 2 H), 5.19-5.26 (m, 1H), 7.31 (s, 1 H), 7.46-7.56 (m, 3 H), 7.69-7.71 (dd, 1 H, J = 1.6 & 8.4 Hz), 7.90—7.94 (m, 2 H), 8.18—8.20 (m, 2 H), 8.26-8.29 (m, 2 H)，8.35 (s，1 H)。MS (ES+): 461,2 [MH+]。HPLC: iR= 2.0分鐘（極性_5分鐘）。 順式-7-(3-吖咀-1-基甲基環丁基）_5-碘-7孖·吡咯并【2,3_a嘴 啶-4-基胺 157040.doc -449- 201134828
a 取含順式-甲苯·4_續酸3-(4_胺基·5_峨㈣并[2,3·㈣定_ 7·基)-環丁基甲醋(其製法參見上文)(63毫克，純度嶋， 〇.10毫莫耳）與_(12毫克，2當量）之DMF(3毫升）溶液於 密封管中，在5(TC下攪拌一夜。反應混合物直接用於反 應。MS (ES+)·· 384」_+]。HPLC: iR = ! 4分鐘（極性」 分鐘）。進行1H NMR分析法時，取少量樣本經HpLc純 化。1H NMR (DMSO-A，400 ΜΗζ): δ = 1.99-2.06 (quintet， 2 H，J = 6.9 Hz)，2.08-2.22 (m，3 h)，2.49—2.53 (m，2 H)， 2.54-2.56 (d, 2 H, 7 = 6.4 Hz), 3.15-3.19 (d5 4 H j = η 2
Hz), 5.01-5.10 (quintet, 2 H, 7 = 8.7 Hz), 6.69 (brs, 2 H), 7.80 (s，1 H)，8.16 (s，1 H)。 實例102 ··反式-3-【4-胺基-S-(2·苯基喹啉基）比洛并 [2,3-^/]喊咬-7-基]環丁炫叛酸醢胺
I57040.doc -450- 201134828 取含反式-3-(4-胺基-5-碘吡咯并[2,3-闳嘧啶-7-基）-環丁 烷羧酸醯胺（119毫克，〇.3 33毫莫耳）、2-苯基-7-(4,4,5,5-四 甲基-[1，3,2]二氧硼戊環_2-基）·ρ奎啉（！33毫克，0.402毫莫 耳）、Na2C03(88.3 毫克，0.833 毫莫耳）、Pd(PPh3)4(23.1 毫 克’ 0.0200宅莫耳）、DMF(5毫升）與水（1毫升）之混合物， 以氮氣沖刷30分鐘，加熱至8〇°C 22小時。在冷卻之反應溶 液添加水（10毫升），混合物經EtOAc(3xl5毫升）萃取，合併 之有機層經水（2x 10毫升）與鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過 濾與濃縮。殘質使用MeOH研磨，產生標題化合物之淺黃 色固體。母液經矽膠層析（8克，以— 8%~>1〇% MeOH之CH/l2溶液溶離）’產生第二批產物。兩 批產物均含有少量相應之順式異構物（其各合成法參見下 文說明）。1HNMR(CDCl3,400 MHZ):δ = 2.70-2.78 (m，2 H), 2.97-3.08 (m, 2 Η), 3.21-3.26 (m, 1 Η), 5.66-5.72 (quintet, 1 Η, J = 8.4 Hz), 6.54 (brs, 2 H), 7.08 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.68-7.78 (m, 3 H), 7.94-7.98 (m, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.26-8.28 (d, 1 H, 7 = 8.4 Hz), 8.32-8.37 (m, 3 H), 8.48-8.53 (m, 2 H), 8.66-8.68 (d5 1 H, 7 = 8.8 Hz). MS (ES+): 435.2 [MH+]。HPLC: tR = 2.3 分鐘（極性」分 鐘）。 反式-3· (4-胺基-5·块*比洛并[2,3-rf]嚷咬j-基）·環丁炫叛酸 醯胺 157040.doc •451· 201134828
〇^NH2 使氨氣（來自氣瓶）冷凝至乾冰/丙酮冷卻下之不錄鋼帕爾 反應器中，含順式-3-(4-氯-5-礙吡咯并[2,3-〇嘧啶-7-基）_ 環丁烧羧酸甲酯（其製法參見說明上文說明）（134.7毫克， 0.344毫莫耳）之CH2C12(2毫升）與2 Μ NH3之iPrOH溶液（4 毫升）中’直到體積約加倍為止’然後密封反應器，回升 至周溫一夜，加熱至11 〇°C 8小時。冷卻後，蒸發溶劑；殘 質經水與洗滌與真空乾燥，產生標題化合物之米色 固體。水性濾液濃縮，溶於EtOAc中，以水與鹽水洗滌， 經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮，產生第二批標題化合物之米 色固體。合併兩批產物進行下一M^ihnmr(dms〇_ 心權 ΜΗΖ): δ = 2 50 ㈦，2 Η)，2·66-2·74 (m，2 H), 2.97一 3.02 (m, 1 Η), 5.33-5 (η · (quintet, 1 Η, 7 = 8.4 Hz), 6.60 (brs, 2 H)s 6.89 (s3 1 H)} 7.39 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 8.09 (s’ 1 H)。MS (ES+): 357 9 [MH+]。HpLC:〜=2」分鐘 (極性_5分鐘p 實例103 順式·3-【4-胺基 [2,3-4嘧啶-7-基】環丁烷綾酸醯胺 -5-(2-笨基峻琳-7-基）-〇比洛并 157040.doc -452- 201134828
取含順式-3-(4-胺基-5-峨°比嘻并[2,3-£/]«»密。定_7-基）_環丁 烷羧酸醯胺（131毫克’〇.3 67毫莫耳）、2-笨基_7-(4,4,5,5-四 曱基-[1，3,2] 一氧棚戊環-2 -基）-峻琳（146毫克，0.441毫莫 耳）、Na2C03(97_2毫克，0.917毫莫耳）、Pd(PPh3)4(25 5 毫 克，0.0221毫莫耳）、DMF(5毫升）與水（1毫升）之混合物經 氮氣沖刷30分鐘，加熱至8(TC 18小時。在冷卻之反應溶液 添加水（15毫升）’混合物經EtOAc(3x20毫升）萃取，合併之 有機層經水（2x 15毫升）與鹽水洗務，經硫酸鎮脫水，過據 與濃縮》殘質與MeOH研磨，產生標題化合物之黃色固 體。iH NMR (CDC13, 400 ΜΗζ): δ = 2.60-2.70 (m，4 H)， 2.84-2.90 (m, 1 Η), 5.14-5.23 (quintet, 1 H, J = 8.7 Hz), 6.31 (brs, 2 H), 6.92 (s, 1 H), 7.40 (S} i H), 7.50-7.62 (m5 3 H), 7.78-7.82 (m, 2 H), 8.08-8.10 (d, l H, J = 8.4 Hz), 8.15-8.23 (m, 3 H), 8.30-8.37 (m, 2 H), 8.49-8.51 (d, 1 H, «/=8.4 112).^18(£8 + ):435.0[厘11+]。册1^(：:4 = 2.4分鐘 (極性_5分鐘）《 順式-3-(4-胺基-5-蛾吼咯并[2,3-rf]喷咬環丁烧叛酸 醯胺 157040.doc -453- 201134828
o^nh2 e氣（來自氣瓶）冷凝至乾冰/丙酮冷卻下之不銹鋼帕爾 反應瓶t 3順式_3_(4-氣_5_換〇比哈并[2U]痛。定·7_基）_ ί衣丁院ms文曱&(其合成法參見上文說明）(觸毫克，〇川 毫莫耳）之CH2C12(3毫升）與2 M NH3fPr〇H溶液（3毫升） 中:直到體積約加倍為止，’然後密封反應器，回升至周溫 一伏’加熱至115°c 8小時。冷卻後，蒸發溶劑；殘質經水 與CHjCl2洗滌與真空乾燥，產生標題化合物之灰白色固 體。水性濾液經Et〇Ac(2x6〇毫升）萃取，合併之EtOAc萃液 經硫酸鎮脫水’過據與濃縮，產生第二批標題化合物之米 色固體。合併兩批產物進行下一個步驟。111]^]^11(〇]\480- ‘ 400 ΜΗζ): δ = 2.64-2.70 (m，4 H)，2.88-2.96 (quintet, 1 H, J = 8.5 Hz), 5.10-5.19 (quintet, \ H, J = 8.6 Hz), 6.64 (brs，2 H)，7.00 (s，1 H)，7.48 (s，1 H)，7.72 (s，1 H)，8.19 (s，1 H)。MS (ES+): 358.1 [MH+]。HPLC: iR = 1.7分鐘 (極性_5分鐘）。 實例104 :順式胺基_5_(2·苯基4啉-7-基）-吡咯并 【2,3·ί/】嘧啶-7-基】-環己基}•甲醇 157040.doc -454. 201134828
於〇c與氮蒙氣下，在含順式_4_[4-胺基·5_⑺苯基峻琳_ 7-基)-吡咯并[2,34]嘧啶_7_基]_環己烷羧酸乙酯⑴3毫 克，0.0271毫莫耳）之THF(1毫升）溶液中滴加uaih4(i厘之 THF洛液，203微升，0.75當量）。於室溫下攪拌2小時後， 反應混合物經飽和酒石酸鉀鈉水溶液（5毫升）洗滌以 EtOAc(2xl〇毫升）萃取。萃液經h2〇(1〇毫升）與鹽水洗滌 (1〇毫升）’經硫酸鎂脫水◊濾出脫水劑，濾液真空濃縮。 所得粗產物經製備性TLC純化（石夕膠，以7% MeOH/CH2Cl2 溶離）’產生標題化合物之米色粉末。ifi NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 1.77-2.02 (m, 9 Η), 3.77-3.78 (d, 2 Η, J = 7.2 Hz), 4.77-4.82 (m, 1 H), 5.30 (brs, 2 H), 7.24 (s, 1 H), 7.46-7.57 (m, 3 H), 7.67-7.70 (dd, 1 H, J= 1.6 & 8.4 Hz), 7.89-7.93 (m, 2 H), 8.18-8.20 (m, 2 H), 8.25-8.28 (m, 2 H), 8.36 (s, 1 H) 〇 MS (ES+): 450.2 [MH+] ° HPLC: tR = 2.5 分鐘（極性_5分鐘）。 實例105 :順式-4-【4-胺基-5-(2-苯基喳啉-7-基）-吡咯并 [2,3-rf】嘧啶-7-基】-環己烷羧酸乙酯 157040.doc -455- 201134828
取含順式-4-(4-胺基-5-碘吡咯并[2,3·内嘧啶_7_基環己 烧叛酸乙醋（16.2毫克，0.0391毫莫耳）、2 -苯基- 7-(4,4，5,5_ 四甲基-[1，3,2] 一氧硼戊環_2_基）奎啉（15 6毫克，12當 量）、Pd(PPh3)4(2.7 毫克，〇.〇6 當量）與 Na2C〇3(1〇 4 毫克， 2.5當量）之DMF(2.5毫升）/H2〇(〇.5毫升）溶液，於室溫下經 氮氣沖刷30分鐘，於80°C與氮蒙氣加熱16小時。然後以水 處理反應混合物，以Et〇Ac(3xl〇毫升）萃取，合併之萃液 經H2〇(2x5毫升）與鹽水（5毫升）洗滌，經硫酸鎂脫水。濾出 脫水劑’遽液真空濃縮’取黃色油狀粗產物經HPLc純 化，得到標題化合物之黃色油狀物。iH NMR (CDCl3，4〇〇
MHz): δ = 1.29-1.36 (t, 3 Η, 7 = 7.2 Hz), 1.74-2.09 (m, 6 Η), 2.34-2.41 (m, 2 Η), 2.75 (m, 1 Η), 4.19-4.25 (q, 2 H, J =7.2 Hz)，4.77-4.85 (m，1 H)，5.22 (brs，2 Η), 7.22 (s，1 H), 7.46-7.57 (m, 3 H), 7.68-7.70 (dd, 1 H, J = 1.6 & 8.0
Hz), 7.89-7.93 (m, 2 H), 8.18-8.20 (dd, 2 H, J = 0.8 & 8.0
Hz)，8.25-8.27 (m，2 H)，8.37 (s，1 H)。MS (ES+): 492.1 [MH ]。HPLC: iR = 3.1 分鐘（極性_5分鐘）。 順式-4-(4-胺基_5_碘吡咯并[2,3_rf】嘧啶_7_基）_環己烷羧酸 乙酷 157040.doc •456- 201134828
使氨氣通入在乾冰/丙酮浴中冷卻至_78〇c之玻璃加壓管 中含順式-4-(4-氯-5-峨比η各并[2,3-d]嘴咬_7_基）_環己院幾 酸乙酯（30毫克，由HPLC波峰面積判斷純度為7〇%，〇 〇48 毫莫耳）之PrOH(l毫升）溶液中15分鐘。在管子上加裝鐵弗 龍洗滌器，加熱至110 °C 7小時。然後，蒸發過量Npj3與溶 劑。殘質未再純化即用於下一個反應。取其中一部份粗產 物經HPLC純化，產生標題化合物之淺黃色油狀物。ιΗ NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 1.31 (t, 3 H, J = 7.6 Hz), 1.63-1.98 (m, 6 H), 2.29-2.35 (m, 2 H), 2.73 (m, 1 H), 4.22 (q, 2 H, 7 = 7.6 Hz), 4.64-4.71 (m, 1 H), 5.58 (brs, 2 H), 7.11 (s, 1 H)，8.26 (s，1 H)。MS (ES + ): 415.0 [MH+]。iR= 2.7分鐘（極性_5分鐘）。 順式-4-(4-氣-5-碘吡咯并[2,3-rf】嘧啶-7-基）-環己烷羧酸 乙酯
於〇°C與氮蒙氣下，以5分鐘時間，在含4·氣-5-碘-7i/-吡 0各并[2,3-c?],咬（依據：L. B. Townsend 等人，·/. C/2em. 1990，W (7), 1984 - 92 說明之方法製備）（140 毫克， 157040.doc • 457- 201134828 〇.500毫莫耳）、4-羥基環己烷羧酸乙酯（104毫克，0.600 毫莫耳；Aldrich藥廠，順式/反式混合物）與pph3(263毫 克’ 1.00毫莫耳）之THF(5毫升）溶液中滴加DIAD(203毫 克’丨·00毫莫耳）。於室溫下攪拌反應2天。然後，蒸發溶 劑’殘質經矽膠層析法純化，以2〇〇毫升5〇/0、10。/〇、2〇0/〇 與30% EtOAc/己烷溶離’得到順式_4_(4_氣_5_碘吡咯并 [2,34]’咬-7-基）_環己烷羧酸乙酯之白色固體，進一步經 HPLC純化。4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ): δ =1.32 (t, 3 H，《/ 7.2 Hz), 1.74-1.78 (m, 2 H), 1.88-1.98 (m, 4 H), 2.33-2.36 (m, 2 H), 2.75-2.77 (m, 1 H), 4.23 (q, 2 H, J = 7.2
Hz)，4.73-4.81 (m，1 H)，7.45 (s，1 H)，8.60 (s，1 H) » MS tR = 4.0分鐘（極性_5分 (ES+): 433.9/435.9 [MH+] 〇 HPLC: 鐘）。 實例106 : 7-苯基-5-(2-苯基喳啉_7_基）_7/^哺咯并嘧 啶-4-基胺
氏--噔啉（26.5毫克，0.080毫 〇·21毫莫耳）與Pd(PPh3)4(6毫克， 莫耳）、Na2C〇3(22毫克 157040.doc -458- 201134828 0.005毫莫耳）於DMF(2.5毫升）/水（0.5毫升）中反應。粗產物 經SCX管柱層析純化（1克/6毫升柱身）後，經石夕膠管柱層析 法純化[Jones Flashmaster，5 克 /25 毫升卡管，以 ch2C12 (1-12)->1% MeOH 之 CH2C12 溶液（13-33)->2% MeOH 之 CH2C12溶液（34—40)溶離]，產生標題化合物之灰白色固 體。1HNMR(CDCl3,400 MHz):δ = 5.31(brs，2H)，7·38-7.42 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.53-7.59 (m, 4H), 7.75 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.75-7.79 (m, 2H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.18-8.22 (m, 2H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.35-8.37 (m, 1H), 8.44 (s, 1H) 〇 MS (ES+): m/z 414.0 (25) [MH+] 〇 HPLC: tR =3.4分鐘（〇^111^11\，極性_5分鐘）。
5-蛾-7-苯基-7好-吡咯并[2,3·ί/】嘧啶·4_基胺 使氨氣（來自氣瓶）冷凝至乾冰/丙酮冷卻下之
與濃縮，產生標題化合物之白 至l〇〇°C —夜。蒸發溶劑， 混合物，合併之ch2ci2萃 過濾與濃縮，產生標顏
C洗滌，經硫酸鎂脫水， 之白色固體。NMR 157040.doc .459- 201134828 (CDC13, 400 MHz): δ = 5.69 (brs, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.36-7.41 (m, 1H), 7.49-7.55 (m, 2H), 7.60-7.64 (m, 2H), 8.33 (s，1H). MS (ES+): m/z 337.0 (100) [MH+]。HPLC: iR = 2.8 分鐘（OpenLynx，極性_5分鐘）。 4-氣-5-蛾-7-苯基-7丑-吡咯并[2,3-rf]嘧咬
取含4·氣-5-碘-7仏吡咯并[2,3-刃嘧啶（依據：L. B.
Townsend等人，《/. Med C/iem. 1990，33 (7)，1984-92說明 之方法製備）(280毫克’ 1.00毫莫耳）、笨基二經硼酸（244 毫克’ 2.00毫莫耳）、。比。定（165微升，161毫克，2.04毫莫 耳）與Cu(OAc)2(272毫克，1·50毫莫耳）之CH2C12(5毫升）混 合物於周溫下授拌12天。添加氨水（1 M)與CH2C12，渡出 固體’遽液分層，水層經CH2C12(2x30毫升）萃取，合併之 CH2C12層經1 Μ氨水（2x)、2 M NaOH(2x)與鹽水洗滌，經 硫酸鎮脫水。粗產物吸附在Hydromatrix上，經石夕膠層析 [Jones Flashmaster，20克/70毫升卡管，以CH2CI2溶離]， 產生標題化合物之灰白色固體。NMR (CDC13，400 MHz): δ = 7.43-7.48 (m, 1Η), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.61-7.65 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 8.68 (s, 1H). MS (ES+): m/z 355.9/357.9 (100/35) [MH+]。HPLC: = 3.8 分鐘 (OpenLynx,極性 _5 分鐘）。 157040.doc -460· 201134828 實例107 : 1-環丁基-3-(2-苯基喳啉_7-基）-1开-吡唑并丨3,4-if] 喊咬-4-基胺
在含1-環丁基-3-碘-1//-吡唑并嘧啶_4_基胺（6〇 〇 毫克，0.190毫莫耳）、2-苯基-7-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二 氧硼戊環-2-基）-喳啉（64.4毫克，〇_194毫莫耳）、Na2C03 (50.5毫克 ’ 0.476 毫莫耳）與Pd(PPh3)4(13.7毫克，0.0119毫 莫耳）之DMF(4毫升）/水（1毫升）混合物中通入氮氣5分鐘 後’於氮蒙氣下加熱混合物至80。(：（槽溫）17 λ!、時。蒸發溶 劑，加水，混合物經CH2C12(3x20毫升）萃取，合併之萃液 經鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水。濾出MgS04，濾液濃縮，經 SCX管柱層析（1克/6毫升柱身）。取含胺之溶離份吸附在
Hydromatrix 上，經矽膠層析[jones Flashmastei·，5克/25毫 升卡管，以 CH2C12(1-11)->1% MeOH 之 CH2C12 溶液（12— 28)^2% MeOH之CH2C12溶液（29-46)溶離]，產生標題化合 物之灰白色固體。1HNMR(CDCl3, 400 MHz):δ=1.87-2.04 (m, 2H), 2.48-2.58 (mc, 2H), 2.86-2.98 (mC5 2H)} 5.50 (quint, J = 8.0 Hz, 1H), 5.57 (brs, 2H), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.53-7.58 (m,.2H), 7.96 (dd, J= 1.6, 8.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.19-8.23 (m, 157040.doc -461 - 201134828 2H), 8.31 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.49-8.52 (m, 1H)。 13C NMR (CDC13，100.6 MHz, DEPT135): δ = 14.99 (-)，29.91 (2C，-)，50.61 (+)，98.68 (Cquart)，119.59 (+)， 126.53 (+), 126.97 (Cquart), 127.56 (2C, +), 128.66 (+), 128.79 (2C, +), 129.00 (+), 129.53 (+), 134.83 (Cquart), 136.53 (+), 139.14 (Cquart), 143.40 (Cquart), 148.22 (Cquart), 154.00 (Cquart), 155.53 (+), 157.92 (Cquart), 158.18 (Cquart). MS (ES+)·· m/z 393.1 (53) [MH+]。HPLC: iR = 3.1 分鐘 (OpenLynx，非極性_5分鐘），3.6分鐘（OpenLynx，極性_5分 鐘）。 1-環丁基-3-碘-1丑-吡唑并[3,4-ί/]嘧啶-4-基胺
添加DIAD(44〇微升，452毫克，2.23毫莫耳）至冷卻（冰/ 水）之含3-碘-1//-吡唑并[3,4-〇嘧啶-4-基胺（472毫克，1.81 毫莫耳’購自 CNH Technologies, Inc.公司）、 PPh3(Arg0naut藥廠，承載量2.21毫莫耳/克；克，3 〇3 毫莫耳）與環丁醇（160微升，147毫克，2.04毫莫耳）之無水 THF(15毫升）混合物中後，離開冷卻槽，於周溫下滿轉混 合物16天。再加PS_PPh3(330毫克，〇 729毫莫耳）、 diad(i10微升，113毫克，0.56毫莫耳）、環丁醇（4〇微 升，37毫克，0.51毫莫耳）與THF(5毫升），繼續渦轉斗天。 濾出樹脂，以THF徹底洗滌，合併濾液與洗液，濃縮。粗 157040.doc •462- 201134828 產物吸附在Hydromatrix上，經矽膠層析[J〇nes
Flashmaster，10 克/70毫升卡管，以 CH2CI2(1-10)4 2% MeOH 之 CH2C12 溶液（11-24)->2.5% MeOH(25-3 0)^>3% MeOH(3 1-44)溶離]。合併溶離份15-27，真空乾燥一夜β 得到標題化合物之白色固體.。此產物未再純化即用於下一 個步驟。1H NMR (CDC13，400 ΜΗζ): δ = 1.81-2.00 (m， 2Η), 2.40-2.50 (mC5 2H), 2.72-2.84 (mc, 2H), 5.28-5.38 (mc，1H)，5.89 (brs, 2H)，8.32 (s，1H)。 MS (ES + ): m/z 316.0 (100) [MH+]。HPLC: = 1.9 分鐘（〇penLynx，非極 性_5分鐘），2.7分鐘（OpenLynx，極性_5分鐘）。 3·[8-氣-1-(2 -苯基〇奎琳-7-基）咪嗤并[1，5-<|】呼-3-基】-1-(經 基曱基）環丁醇
在含7-[8-氯-3-(3-亞甲基環丁基）咪唑并 基]-2-苯基喳啉（3.2克，7.6毫莫耳）之THF溶液-水混合物 (100毫升’ 3:1)溶液中添加ΝΜΟ(1.94克，8.3毫莫耳）與鐵 酸鉀二水合物（〇. 14克，0.4毫莫耳）^反應混合物於室溫下 攪拌。20小時後’以Na2S〇3(4.8克，38毫莫耳）中止反應。 反應混合物經EtOAc(250毫升）稀釋，以鹽水洗滌（2><1〇〇毫 升）。排除部份溶劑，有機相通過寅氏鹽，經無水Na2S〇4 157040.doc •463- 201134828 脫水與真空濃縮。產物未再純化即用於下一個氧化反應。 3-[8-氣苯基喳啉_7•基）咪唑并比畊·3基】環 丁酮
於〇C下，在含3-[8-氣-1-(2-苯基喹啉-7-基）喷唑并[ι，5-α]吡啩-3-基]_ι_(羥基曱基）環丁醇（7 6毫莫耳）之THF水混 合物（200毫升，3:1)溶液中添加NaI〇4(1 95克，9 2毫莫 耳）。使反應混合物慢慢回升至室溫，攪拌4小時。反應混 合物經EtOAc(200毫升）稀釋，以鹽水洗滌（2χ75毫升）。有 機相經無水Na2S〇4脫水與真空濃縮。所得產物經矽膠層析 法純化（Jones Flashmaster，70 克/150 毫升卡管），以 1:9
EtOAc/Hex~>l:l EtOAc/Hex溶離，產生所需產物之黃色固 體。4麵11(400 1^2,00(：13)53.70_3.62(111,211)，3.94_ 3.85 (m, 3H), 7.56-7.45 (m, 4H), 7.64 (d, J = 5.2, 1H), 7.94-7.89 (m, 3H), 8.20-8.18 (m, 2H), 8.28 (dd, J= 0.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 8.52 (t, J = 〇.8 Hz, 1H). MS (ES+): m/z 425/427 (3/1) [MH+]。HPLC: iR = 3.7分鐘（Mass Directed purification system 極性 5 分鐘方法）。 實例108 : 3·[8-胺基-1-(2-苯基-喹啉_7_基）_咪唑并口^〜卜比 啼-3-基】-環丁酮 157040.doc -464- 201134828
在含3-[8_胺基+(2-苯基p奎琳-7-基）-咪唑并Π，5♦比__ 土]羥基甲基-¾ 丁醇（7 282克，17.69毫莫耳）之THF溶 液-水混合物（200毫升，3:1)中添加NaI〇4(4 542克，21 23 毫莫耳），於至溫下攪拌反應一夜。反應混合物經dcm (500毫升）稀釋，分離DCM層’以鹽水洗滌，經無水 NaJO4脫水，真空蒸發。粗產物經矽膠層析法，使用 DCM. MeOH為溶離液（〇。/。_^2)純化，產生所需化合物之黃 色固體 〇 MS (ES+): m/z 406.15 [MH+]。HPLC: iR = 2.23分 鐘（OpenLynx，極性 _5 分鐘）。NMR (400 MHz，CDC13) δ 3.60-3.36 (m5 2Η), 3.82-3.92 (m, 3H), 5.31 (br, 2H), 7.21 (dd, J = 12.8, 4.8 Hz, 2H), 7.48-7.56 (m, 3H), 7.91-7.98 (m, 3H), 8.18-8.20 (m, 2H), 8.28 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.42 (s, 1H) 〇 方法XI:由式U-Ll化合物（式H-L化合物、％今β=2-苯 基琳-Ί-基）製備式化合物之一般合成法（式γΐ-Μ化 合场，其中京基-咬你-7-基）： 157040.doc -465- 201134828
在3 3-{(8-氣咪唑并）-2-苯基喹啉[1，5-<3]吡畊_3基）環丁 酮（2.2毫莫耳，953毫克）之DCE(〇_2 M)溶液中添加HNR2R3 (3·4毫莫耳）與三乙醯氧基氫硼化鈉（4.4毫莫耳，93〇毫 克）。所得混合物於室溫下攪拌一夜。反應混合物經dcm (5〇毫升）稀釋，以飽和NaHC〇3(2x45毫升）與鹽水（45毫升） 洗滌。溶劑經無水Ν^8〇4脫水與真空濃縮。所得殘質經矽 膠層析法純化，以〇%41% 2 M NH3iMe〇H / DCM溶液溶 離’產生所需產物之黃色固體。 在含3-{(8-氣味唾并）-2-苯基峻琳[1，5-α]。比β井_3_基}環丁 酮（60毫克，〇.1毫莫耳）之dce(02 Μ)溶液中添加hnr2r3 (0.2毫莫耳）與觸媒量AcOH(10 pL)。於室溫下搜拌混合物 30分鐘後’添加與樹脂結合之三乙醯氧基氫硼化鈉（〇 2毫 莫耳’ 100毫克）。於室溫下攪拌反應混合物。16小時後， 溶液經布氏漏斗（Buchner funnel)過濾排除樹脂。濾液濃 縮’殘質溶於DCM(15毫升），以飽和NaHC03(2xl5毫升）與 鹽水（1 5毫升）洗滌。溶劑經無水Na2S04脫水，真空濃縮。 所得殘質經石夕膠層析法純化，以〇%—1% 2 Μ NH3之 MeOH/DCM溶液溶離，產生所需產物之黃色固體。 157040.doc •466· 201134828 :嗜命Ιχ^^鳍琏'#(^-ι>--^^-^^-ϊα-9-^-#^^Ν-ΙΙ^)#^Α3Η$-ΙΙν
1 π-ιι 分析數據 MS (ES+): m/z 454/456 (3/1) [Mtf]； (CDC13, 400 MHz) δ 2.20 (s, 6H), 2.53 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 5.27 (br, 2H), 7.35 (d, /= 5.2 Hz, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.61 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.9 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.19 (m, 2H), 8.25 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H). hnr2r3 工」、 名稱 [3-(8-氣-2-苯基喹啉咪 唑并[1，5-α]°比畊-3-基)-環丁基]-二甲基-胺 結構式 化合物 II-M1.1 157040.doc -467- 201134828
201134828
MS (ES+): m/z 484/486 (3/1) [ΜΗ"]. MS (ES+): m/z 496/498 (3/1) [MH"]. 工i xO〇 •fi ? d $訾蛑tO 5艾淪今 ,^ cA 7-[8-乳-3-(3-嗎琳-4-基-環丁基)-咪唑并[1，5-α] °比畊-1-基]-2-苯基-喹 琳 Q . 0 °λ3 yn S 1 HH 157040.doc -469- 201134828 MS (ES+): m/z 509/511 (3/1) ； (CDC13, 400 MHz) δ 2.30 (s, 3H), 2.38-2.73 (m, 12H), 2.96-3.00 (m, 1H), 3.48-3.54 (m, 1H), 7.35 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.47-7.48 (m, 1H), 7.52-7.55 (m, 2H), 7.60 (d, J = 5.2, 1H), 7.88-7.92 (m, 3H), 8.18-8.20 (m, 2H), 8.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H). MS (ES+): m/z 629/631 (3/1) [ΜΗΓ]. Xr “ 2 二 <N 1 半 ρΐη 个 Λ)Π ά ♦字碱 4 ψ ^ Q 9 η.) II-M1.6 Π-Μ1.7 157040.doc •470· 201134828
MS (ES+): m/z 523/525 (3/1) [ΜΗΓ]. MS (ES+): m/z 595/597 (3/1) =、〇fY 碥i z誉 著㈣ 一二二 cs οό &味 4-(3-[8-氣-1-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[l，5-β]0比p井-3-基]-壤丁基)-六氫吡畊-1-羧酸第三 丁酯 ni Q / 00 Ο) hH 157040.doc -471 - 201134828 •CHrs) 12 (CHrzHoood= fxr) zroo^H^s) 0CSOO-OOICX5 •{Ηε ·ε)(Ν6·卜丨 600·'{ΗΓΖΗ 8·寸=/36s.t> •CH^S) 95·ζτς 寸·z/CHrs ζ·ς = f3卜 ε·卜 CCH^m)寸 9.ε-9 寸·^CH^S) όό^-ίΝό.ίΝΧΗίΝ 巨)寸卜·<N_ 卜 9.(NXHCN巨)6S<N-3S(N，{H 寸巨) I 寸·CNI-srn.^CHrnM) 60<NCO(ZHW 00 寸Αιυαυ)ί uiw】 (ΐ/ε)οοες/9ες 々s :(+s3) sw
1I-ti-5-ε-朱s。?町 I】 味^带-(^_/--誉^-^ 蚪ά-Ι-Ί-8】-ε}_ 寸)-ι
ο OI.m-ΙΙ 157040.doc •472· 201134828 方法X2:由式Π-Ml化合物（式II-M化合物，其中Ql=2-笨 基-p奎琳-7·基）合成式Ι-Ll化合物（式Ι-L化合物，其中Q〗=2-苯基-喹啉-7-基）之一般製法：
II-M1 |-L1 在帕爾反應器中，使含式11-；\11化合物（〇.1〇5克，0_22毫 莫耳）之i-Pr〇H與四氫呋喃（1 0:1，3 0毫升）懸浮液冷卻至 -78 C ’添加液態NH3 3-6分鐘。所得溶液於11 〇°c下加熱 18-48小時。帕爾反應器冷卻至_78°c，取反應漿物移至圓 底燒瓶中，真空排除溶劑。所得混合物再懸浮於DCM中， 經溶結玻璃漏斗過濾，排除NH4C1。反應經Si02層析，以 —3% 2M NH3之MeOH/DCM溶液溶離，產生所需 之黃色固體。 方法X3 :由式ΐ·κΐ化合物（式I-K化合物，其中Ql=2-苯 基查琳-7-基）合成式i_li化合物（式Ι-L化合物，其中qi=2_ 苯基-喹啉-7-基）之一般製法： 157040.doc •473· 201134828
I-L1 在含3-{(8-胺基咪唑）-2-苯基喹啉[1,5-&]吼畊-3-基}環丁 酮（2.2毫莫耳，953毫克）之DCE(0.2 Μ)溶液中添加 HNR2R3(3.4毫莫耳）與三乙醯氧基氫硼化鈉（4.4毫莫耳， 930毫克）。所得混合物於室溫下攪拌一夜。反應混合物經 DCM(50毫升）稀釋，以飽和NaHC03(2x45毫升）與鹽水（45 毫升）洗滌。溶劑經無水Na2S04脫水，真空濃縮。所得殘 質經矽膠層析純化，以1% —2% —3% 2 Μ NH3之MeOH / DCM溶液溶離，產生所得產物之黃色固體，若必要時，可 進一步再結晶純化。 157040.doc 474- 201134828 :^^εχ^(Νχ^^蟋^#(4-/.-^^-^ί4-3=αφ 械-龚φΊΙΊ-5)荽冷 ΊΗΊ-Ιν^Η-
5-1 π'i-H 157040.doc •475 - 201134828
方法 (N X (N X 分析數據 (ES+): m/z 490 [ΜΗΓ] ； (400 MHz, (CD3)2SO δ 0.96 (t, J = 3.2 HZ, 3H), 2.16-2.44 (m, 10H), 2.52-2.59 (m, 2H), 2.74-2.80 (m, 1H), 3.29 (m, 2H), 3.59-3.64 (m, 1H), 6.19 (br, 2H), 7.08 (d, 7 = 4.8 Hz, 1H), 7.48-7.58 (m, 4H), 7.92 (d, J =6.4 Hz, 1H), 8.08 (d, 8.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.29-8.31 (m, 2H), 8.50 (d, J= 8.8 Hz, 1H). (ES+): m/z 504 ； (400 MHz, CDC13) δ 1.10 (t, J= 6.8 Hz, 3H) 1.63 (m, 4H), 2.48-2.58 (m, 6H), 2.96 (m, 1H), 3.49 (m, 3H), 5.19 (br, 2H), 7.11 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.48-7.56 (m, 3H), 7.91-7.94 (m, 3H), 8.18-8.21 (m, 2H), 8.27 (d, 8 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H). hnr2r3 xr 名稱 3-[3-(4-曱基-六 氮。比啡-1-基)-環 丁基]-1-(2-苯基_ 喳啉-7-基)-咪唑 并[1，5-α]。比畊，8-基胺 3-[3-(4-乙基-六 丁基]-1-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑 并[1，5-α]。比畊-8-基胺 結構式 Η-) g T—^ 〇 r-H 157040.doc -476- 201134828 <N X <Ν X (ES+): m/z 435 [MFt] ； (400 MHz, CDC13) δ 2.23 (s, 6H), 2.54 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 5.27 (br, 2H), 7.11 (d, 4.8 Hz, 1H), 7.21 (d, 4.8Hz, 1H), 7.47-7.56 (m, 3H), 7.91-7.94 (m, 3H), 8.18-8.20 (m, 2H), 8.27 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), r\ I rs r\ S ^ ^ § ^ jq § £旦主S 〇〇: s ? s ^ s 4 cn 寸 k N A r： ^ A ^ S α 00，、m 芏 a〇 S P ? ^ ^ έ ΐ O U CN ^卜卜、 X , 3-[3-(二甲基胺 基)環丁基H-(2_ 苯基-喹啉-7-基） °米0坐并[1，5-α]0比 畊-8-基胺 3-[3-(二乙基胺 基)環丁基]-1-(2-苯基-喹啉-7-基） 味0坐并[1，5-α]0比 ρ井-8-基胺 1 Η-) <Ν 1—Η τ™Η 157040.doc •477· 201134828
(N X <N X (ES+): m/z 461 [MlT] ； (400 MHz, CDC13) δ 1.80 (m, 4H), 2.54-2.69 (m, 8H), 3.15 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 5.23 (br, 2H), 7.10 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 4.8, 1H), 7.47-7.55 (m, 3H), 7.90-7.94 (m, 3H), 8.19 (m, 2H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H). (ES+): m/z 465 [Ml·^ ； (400 MHz, CDCI3) δ 2.39-2.46 (m, 2H), 2.84-2.95 (m, 5H), 3.28 (s, 3H), 3.47-3.54 (m, 3H), 7.10 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.17 (d, 4.8, 1H), 7.47-7.55 (m, 3H), 7.90-7.96 (m, 3H), 8.18-8.20 (m, 2H), 8.26 (d, 8.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H). 〇〆 工一 i f h i' ^ 彎齡^呤 ώ λ 5 〇〇 3-[3-(2-曱氧基-乙基胺基)-環丁 基]-1-(2-苯基-p奎 啉-7-基)-咪唑并 [1,5-a]。比畊-8-基胺 HJ Hi m f—H 157040.doc -478 · 201134828
<N X (Ν X (ES+): m/z 477 [Mif] ； (400 MHz, CDC13) δ 2.43 (m, 4H), 2.51-2.54 (m, 2H), 2.66-2.70 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.72-3.74 (m, 4H), 5.23 (br, 2H), 7.12 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 4.8, 1H), 7.48-7.56 (m, 3H), 7.91-7.95 (m, 3H), 8.18-8.20 (m, 2H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H). (ES+): m/z 576 ； (400 MHz, CDCI3) δ 1.46 (s, 9H), 2.34-2.37 (m, 4H), 2.51-2.54 (m, 2H), 2.68-2.70 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 3.44-3.49 (m, 5H), 5.29 (br, 2H), 7.11 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.48-7.55 (m, 3H), 7.92-7.95 (m, 3H), 8.18-8.21 (m, 2H), 8.27 (d, / = 8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H). i Ό χ'〇γΥ 3-(3-嗎啉-4-基 壤丁基)-1-(2-苯 基-喹啉-7-基)咪 σ坐并[1，5-β]σ比 呼-8-基胺 ^ u 'Ί f t ^ 辛S 1 9呤7 _ s ^ ^ A ^ 2- Η-) Q / 产0八 τ-Η t-H 157040.doc •479· 201134828 CN X m X (ES+): m/z 610 [ΜΗ"] ； (400 MHz, CDC13) δ 2.35-2.38 (m, 4H), 2.51-2.56 (m, 2H), 2.66-2.72 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 3.47-3.55 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 5.34 (br, 2H), 7.10 (d, «/= 5.2 Hz, 1H)，7.19 (d，《/ = 5.2, 1H), 7.33-7.37 (m, 5H), 7.48-7.55 (m, 3H), 7.93 (m, 3H), 8.19-8.21 (m, 2H), 8.27 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H). (ES+): m/z 489 [MlT] ； (400 MHz, CDCI3) δ 1.11-1.25 (m, 6H), 1.71 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 2.33-2.36 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.88-2.91 (m, 2H), 3.43 (m, 1H), 3.55 (m,lH), 5.29 (br, 2H), 7.10 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 5.2 Hz，1H)，7.47-7.55 (m，3H)，7.90-7.96 (m, 3H), 8.17-8.19 (m, 2H), 8.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H). w寺‘ 3-[(3-環己基胺 基-¾ 丁基)-1-(2-苯基-p奎淋-7-基） 口米唾并[1，5-α]°比 哨·_8-基胺 q 9 HJ 117 00 1 i 157040.doc -480· 201134828 m X X (ES+): m/z 475 [MH^] ； (400 MHz, CDC13) δ 1.45-1.46 (m, 2H), 1.57-1.62 (m, 4H), 2.31-2.39 (m, 4H), 2.50-2.55 (m, 2H), 2.65-2.72 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 5.22 (br, 2H), 7.10 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.47-7.56 (m, 3H), 7.91-7.94 (m, 3H), 8.18-8.21 (m, 2H), 8.26 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H). (ES+): m/z 504 [Ml·^] '； (400 MHz, CDCI3) δ 1.25-1.28 (m, 3H), 1.84 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 2.28-2.37 (m, 5H), 2.56 (br, 1H), 2.85-2.92 (m, 4H), 3.40-3.52 (m, 1H), 5.18 (br, 2H), 7.12 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.48-7.56 (m, 3H), 7.91-7.95 (m, 3H), 8.18-8.20 (m, 2H), 8.27 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H). <3 1Ί $ 1 ^ 5 2s v i ^ 二，字硪Q 弋粜彳ϋ A绪 ittiti ^ ^ "q1 Η.) \rb' f-H 120 157040.doc •481 · 201134828 m X ro X (ES+): m/z 491 ； (400 MHz, CDC13) δ 1.26 (m, 2H), 1.40-1.49 (m, 2H), 1.78-1.82 (m, 2H), 2.30-2.38 (m, 2H), 2.77-2.79 (m, 1H), 2.86-2.92 (m, 2H), 3.38-3.54 (m, 3H), 3.96-3.99 (m, 2H), 5.25 (br, 2H), 7.11 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.48-7.56 (m, 3H), 7.91-7.96 (m, 3H), 8.19 (m, 2H), 8.27 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H). (ES+): m/z 461 \Mif] ； (400 MHz, CDCI3) δ 1.65-1.78 (m, 4H), 2.17-2.21 (m, 2H), 2.34-2.37 (m, 2H), 2.83-2.86 (m, 2H), 3.33-3.42 (m, 3H), 5.29 (br, 2H), 7.11 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.47-7.56 (m, 3H), 7.90-7.96 (m, 3H), 8.18-8.20 (m, 2H), 8.26 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H). 3-(3-環丁基胺 基-¾ 丁基)-1-(2-苯基-邊琳-7-基） °米〇坐并[1，5-<3]0比 p井-8-基胺 Hi 八:) 122 1 157040.doc • 482 - 201134828 m X m x (ES+): m/z 475 [MET] ； (400 MHz, CDC13) δ 1.41-1.45 (m, 2H), 1.52-1.56 (m, 2H), 1.70-1.75 (m, 2H), 1.84-1.90 (m, 2H), 2.36-2.45 (m, 3H), 2.90-2.97 (m, 2H), 3.17-3.21 (m, 1H), 3.46-3.54 (m, 1H), 5.57 (br, 2H), 7.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.48-7.57 (m, 3H), 7.90-7.97 (m, 3H), 8.18-8.21 (m, 2H), 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H). (ES+): m/z 447 [Mlt] ； (400 MHz, CDCI3) δ 0.38-0.41 (m, 2H), 0.44-0.47 (m, 2H), 2.17-2.20 (m, 1H), 2.36-2.41 (m, 2H), 2.88-2.94 (m, 2H), 3.43-3.55 (m, 2H), 5.30 (br, 2H), 7.12 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.48-7.56 (m, 3H), 7.92-7.95 (m, 3H), 8.18-8.21 (m, 2H), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H). CM 3-(3-環戊基胺 基-ί哀丁基)-1-(2-苯基-喹啉-7-基） 0米口坐并[1，5-β]0比 11 井-8-基胺 3-(3-環丙基胺 基-¾ 丁基)-1-(2-苯基-峻琳-7-基） 口米σ坐并[1，5-α]σ比 i ρ井-8-基胺 Hj m CN 124 157040.doc •483 · 201134828 m X m X (ES+): m/z 505 [ΜΗ"] ； (400 MHz, CDC13) δ 1.17 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 2.50-2.55 (m, 2H), 2.66-2.68 (m, 2H), 2.74-2.77 (mm 2H), 2.91 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.65-3.70 (m, 2H), 5.24 (br, 2H), 7.11 (d, 5.2 Hz, 1H), 7.20 (d,J= 5.2 Hz, 1H), 7.45-7.57 (m, 3H), 7.91-7.94 (m, 3H), 8.18-8.20 (m, 2H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H). (ES+): m/z 447 [Mtf] ； (400 MHz, CDCI3) δ 2.05-2.09 (m, 2H), 2.50-2.60 (m, 4H), 3.25-3.29 (m, 6H), 5.20 (br, 2H), 7.11 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.19 (d, 5.2 Hz, 1H), 7.48-7.57 (m, 3H), 7.91-7.95 (m, 3H), 8.18-8.20 (m, 2H), 8.27 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H). A IZ 0 p 3-[3-((2R, 6S)-2,6-二甲基-嗎 淋-4-基)-¾ 丁 基]-1-(2-苯基-p套 琳-7-基)咪唾并 [l，5-a]D 比哨^-8-基 胺 3-(3-卩 旦-1-基)-玉哀丁基)-1-(2-苯 基-喹啉-7-基)咪 。坐并[1，5-α]。比 ρ井-8-基胺 H-) in 1 < 157040.doc -484- 201134828 m X cn X (ES+): m/z 678 ； (400 MHz, CDC13) δ 2.29-2.54 (m, 10H), 2.64-2.70 (m, 2H), 2.96-2.30 (m, 1H), 3.45-3.50 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 5.20 (br, 2H), 6.94-6.98 (m, 4H), 7.10 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.32-7.35 (m, 4H), 7.48-7.54 (m, 3H), 7.91-7.93 (m, 3H), 8.18-8.20 (m, 2H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H). § ^ 00 II II <N 〇 - <N . 、N— cNCNrn^ii 寸 〇^m ^ ^ ^ ^ 2 °°： + M CN A he 一— Li. U. χΖ^Λ-ο ^ V ^ 2 k y- f % ^ a “酸 4 e ‘ 4人i味砩 ^ ^ isf *^ -^ 〇〇 j e硪2 #乎 _ cA A智丄e鸽 ^ ώ ^ ΐ ^ ^ Ci . ^ Η ιΛ Q φ H) Hi τ·Η 157040.doc -485 - 201134828 ro X m X (ES+): m/z 619 [Mlf] ； (400 MHz, CDC13) δ 1.44 (s, 9H), 2.32-2.41 (m, 6H), 2.48-2.51 (m, 2H), 2.72-2.75 (m, 2H), 2.88-2.91 (m, 2H), 3.40-3.49 (m, 6H), 5.20 (br, 2H), 7.12 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 5.2, 1H), 7.48-7.56 (m, 3H), 7.92-7.97 (m, 3H), 8.18-8.21 (m, 2H), 8.28 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H). (ES+): m/z 503 [Mtf] ； (400 MHz, CDC13) δ 2.35-2.38 (m, 2H), 2.86-2.89 (m, 2H), 3.42-3.51 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 5.23 (br, 2H), 6.94-6.95 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.18-7.22 (m, 2H), 7.48-7.56 (m, 4H), 7.92-7.95 (m, 3H), 8.18-8.21 (m, 2H), 8.27 (d, / = 8.4 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H). fN 4-(2-{3-[8-胺基-1-(2-苯基-喳啉-7-基)-咪唑并 [l，5-fl]吡畊-3-基]-環丁基胺 基}-乙基)-六氮 吡畊-1-羧酸第 三丁酯 1 -(2-苯基-峻琳-7-基)-3-{3-[(口塞 吩-2-基曱基)-胺 基]-環丁基咪 σ坐并[1，5-α] 口比 1:7井-8-基胺 V°f 孓P %" 130 i 1 157040.doc -486- 201134828 m X X (ES+)： m/z 493 [MH^] ； (400 MHz, CDC13) δ 2.43-2.51 (m, 2H), 2.64-2.73 (m, 10H), 2.94-2.98 (m, 1H), 3.45-3.50 (m, 1H), 5.24 (br, 2H), 7.11 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.19 (d，·/= 5.2, 1H)，7.46-7.57 (m，3H)，7.91-7.97 (m，3H)，8.18-8.21 (m， 2H), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H). (ES+): m/z 479 ； (400 MHz, CDC13) δ 2.55-2.62 (m, 2H), 2.69-2.73 (m, 2H), 2.89-2.92 (m, 2H), 3.09-3.12 (m, 2H), 3.27-3.31 (m, 1H), 3.45-3.50 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 5.24 (br, 2H), 7.12 (d, J =5.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 4.8, 1H), 7.46-7.57 (m, 3H), 7.92-7.96 (m, 3H), 8.18-8.21 (m, 2H), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H). xz ω 广z工 1-(2-苯基奎淋-： 7-基)-3-(3-硫嗎 淋-4-基-ί哀丁 基)-咪唑并[1，5-井-8-基胺 1-(2-苯基-喳啉-7-基)-3-(3-噻唑 。定-3-基-ί哀丁 基)-咪唑并[1，5-井-8-基胺 Η) \r° m 132 157040.doc •487- 201134828 CO X m X (ES+): m/z 534 [ΜΗ"]. (400 MHz, CDC13) δ 2.31-2.43 (m, 10H), 2.65-2.69 (m, 2H), 2.86-2.91 (m, 2H), 3.42-3.49 (m, 2H), 3.69-3.71 (m, 4H), 5.19 (br, 2H), 7.12 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 5.2, 1H), 7.48-7.57 (m, 3H), 7.91-7.97 (m, 3H), 8.18-8.20 (m, 2H), 8.27 (d, 8.4 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H). r\ «s «s r> r> rv W ^ rn —r ^ ^ ^ ® β , . ri 〇〇 芝g &旦纪^旦" ^ ' On u ^ Os - "Ss" ^ g ^ ~1" C ) r\ c\ r« e« ·> · ^ S X ^ X ^ U 's«✓寸 H r—f m H o 〇〇 4 ψ ^ ^ CC φ械土 $ 3吨 cA 4 h令' 珠 i字减卜》Λ进 f Φ Ί( 5 5 哼 械Ρ吟城_ °? 蚪X々々4 f ά辦怎f ;呈 Hi m m 157040.doc -488- 201134828 ro X m X (ES+): m/z 491 (400 MHz, CDC13) δ 1.55-1.64 (m, 2H), 1.90-1.94 (m, 2H), 2.01-2.09 (m, 2H), 2.51-2.56 (m, 2H), 2.66-2.77 (m, 4H), 2.91-2.93 (m, 1H), 3.45-3.49 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 5.22 (br, 2H), 7.11 (d, 5.2 Hz, 1H), 7.20 (d, / = 5.2 Hz, 1H), 7.48-7.57 (m, 3H), 7.91-7.95 (m, 3H), 8.18-8.21 (m, 2H), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H). (ES+): m/z 519 [MH"]. (400 MHz, CDC13) δ 2.47-2.57 (m, 11H)，2.66-2.72 (m, 3H), 2.92-2.98 (m, 1H), 3.46-3.51 (m, 1H), 3.60-3.63 (m, 2H), 5.23 (br, 2H), 7.11 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.48-7.56 (m, 3H), 7.91-7.94 (m, 3H), 8.18-8.21 (m, 2H), 8.27 (ά, J = 8.8 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H). r~\ xz z—v 1-{3-[8-胺基-1-(2-苯基-喳啉-7-基)-°米唑并[1，5- 丁基}-六氫°比 啶-4-醇 2-(4-{3-[8-^$ 1-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并 [1，5-α]° 比畊-3-基]-¾ 丁基}_六 氮。比啡-1-基)-乙醇 in m vo 157040.doc -489- 201134828 X X (ES+): m/z 518 (400 MHz, CDC13) δ 2.09 (s, 3H), 2.36-2.42 (m,4H), 2.49-2.57 (m, 2H), 2.66-2.73 (m,2H), 2.94 (m, 1H), 3.46-3.52 (m, 3H), 3.26-3.65 (m, 2H), 5.23 (br, 2H), 7.12 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.2, 1H), 7.48-7.56 (m, 3H), 7.92-7.95 (m, 3H), 8.19 (m, 2H), 8.27 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H). (ES+): m/z 534 (400 MHz, CDCI3) δ 2.38-2.70 (m, 14H), 2.93-2.99 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.43-3.53 (m, 3H), 5.21 (br, 2H), 7.11 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.47-7.56 (m, 3H), 7.91-7.94 (m, 3H), 8.18-8.20 (m, 2H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H). XZ 2—λ w \ 3-{3-[4-(3H-咪 。坐-4-基曱基)·六 乳。比啡-1_基]•壤 丁基}-1-(2-苯 基-p套琳-7-基)_ 口米唾并[l，5a]0比 畊-8-基胺 3-{3-[4-(2-甲氧 基-乙基)-六風°比 口井-1-基]-¾ 丁 基}-1-(2-苯基-喳啉-7-基)-咪唑 并[1，5-α]吼畊-8-基胺 Z~\J \：产°〜、 卜 138 157040.doc -490- 201134828 m X X (ES+): m/z 554 [ΜΗ"]. (400 MHz, CDC13) δ 2.47-2.50 (m, 4H), 2.62-2.54 (m, 2H), 2.70-2.76 (m, 2H), 2.96-3.00 (m, 1H), 3.49-3.54 (m, 1H), 3.84-3.87 (m, 4H), 5.26 (br, 2H), 6.49 (t, J = 4.8Hz, 1H), 7.12 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.48-7.57 (m, 3H), 7.92-7.95 (m, 3H), 8.19-8.21 (m, 2H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.31 (d9 J = 4.8 Hz, 2H), 8.38 (s, 1H). (ES+): m/z 547 [Ml·^]. (400 MHz, Οϋ(：13)δ1·25(ί，·/=7·2Ηζ，3Η),1.74-1.80 (m, 2H), 1.91-1.93 (m, 4H), 2.26-2.29 (m, 1H), 2.47-2.55 (m, 2H), 2.65-2.72 (m, 2H), 2.87-2.93 (m, 3H), 3.44-3.49 (m, 1H), 4.13 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 5.23 (br, 2H), 7.11 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.45-7.56 (m, 3H), 7.91-7.96 (m, 3H), 8.18-8.20 (m, 2H), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H). KM) ί Φ f 51 $4…4f噌4乎 工5智宁械' π 2£, ^ mm Η-) 0 ^ \r°"。 ON m 〇 157040.doc •491 - 201134828 m X ΓΛ X cn«s| I r\ rv r» rv cs .二旦 S，了卜 〇6 二 :以 bhT K, 〇〇 ^ ffi ο ί II ·*> ^ « ^3^. w.ses^ 〇〇 〇Ul^CNc〇^OI>r〇(N'—* (ES+): m/z 504 [ΜΗ"]. (400 MHz, CDC13) δ 1.86 (m, 2Η), 2.40-2.51 (m, 5H), 2.64-2.72 (m, 10H), 3.12-3.18 (m, 1H), 3.38-3.44 (m, 1H), 5.21 (br, 2H), 7.11 (d, /= 5.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.46-7.57 (m, 3H), 7.91-7.95 (m, 3H), 8.18-8.21 (m, 2H), 8.27 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H). 工八飞 w>v 厂'〆 XVJ 2-(4-{3-[8-胺基-1-(2-苯基-**查淋-7-基)-咪唑并 [1，5-α]° 比畊-3-基]-¾ 丁基}-六 氫吡畊-1-基)-Ν-異丙基-乙醯胺 、二二 ^ A 雄 ί + ^ ί 5 呤 ^ u ^ 5 ~ v，1 6游碥车+ ^ ^ ^ cs 产。zfr Hi 寸 • < 157040.doc •492· 201134828 m X m X (ES+): m/z 554 (400 MHz, CDC13) δ 2.52-2.61 (m, 6H), 2.70-2.76 (m, 2H), 2.97-3.02 (m, 1H), 3.49-3.54 (m, 1H), 3.61-3.63 (m, 4H), 5.28 (br, 2H), 7.12 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.21 (d, 5.2 Hz, 1H), 7.46-7.56 (m, 3H), 7.84 (m, 1H), 7.92-7.95 (m, 3H), 8.06 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.18-8.21 (m, 2H), 8.27 (d, /= 8.4 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H). (ES+): m/z 477 [ΜΗ"]. (400 MHz, CDCI3) δ 1.78 (m, 1Η), 2.15-2.23 (m, 2H), 2.37-2.38 (m, 2H), 2.55-2.75 (m, 6H), 2.89-2.93 (m, 1H), 3.18-3.22 (m, 1H), 3.48-3.52 (m, 1H), 4.35-4.38 (m, 1H), 5.24 (br, 2H), 7.11 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.18 (d, /= 4.8 Hz, 1H), 7.47-7.56 (m, 3H), 7.90-7.94 (m, 3H), 8.17-8.20 (m, 2H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H). χ02ΛΪ} -σ' 1-(2-苯基-喹啉-7基)-3-[3-(2,3,5,6-四氫-[l，2']聯°比畊-4-基)-環丁基]米 唑并[l，5-a]»比 11 井-8-基胺 (S)-l-{3-[8-胺 基-1-(2-苯基-p奎 啉-7-基)-咪唑并 基]-環丁基}_。比 洛。定-3-醇 H-) 144 157040.doc -493- 201134828 m X m X (ES+): m/z All [MH"]. (400 MHz, CDC13) δ 1.75-1.78 (m, 1H), 2.14-2.38 (m, 4H), 2.54-2.73 (m, 6H), 2.87-2.93 (m, 1H), 3.16-3.21 (m, 1H), 3.47-3.52 (m, 1H), 4.35-4.38 (m, 1H), 5.25 (br, 2H), 7.11 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.17 (d,/= 4.8 Hz, 1H), 7.47-7.56 (m, 3H), 7.91-7.94 (m, 3H), 8.18-8.20 (m, 2H), 8.26 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H). (ES+): m/z 547 [ΜΗ"]. (400 MHz, CDCI3) δ 2.40-2.43 (m, 4H), 2.50-2.57 (m, 2H), 2.66-2.72 (m, 2H), 2.83 (s, 6H), 2.94-2.99 (m, 1H), 3.27-3.29 (m, 4H), 3.47-3.52 (m, 1H), 5.29 (br, 2H), 7.11 (d, 4.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.46-7.57 (m, 3H), 7.92-7.97 (m, 3H), 8.18-8.21 (m, 2H), 8.27 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H). <T'、S \ XZ Z—Λ (R)-l-{3-[8-胺 基-1-(2-苯基-t»奎 啉-7-基)-咪唑并 基]-¾ 丁基}'-0比 咯啶-3-醇 4-{3-[8-胺基-1-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]0it^-3-基]-環 丁基}-六氫°比 畊-1-羧酸二曱 基醯胺 Hi %产。八 «τι τ-Η 157040.doc -494· 201134828 m X X (ES+): m/z 562 (400 MHz, CDC13) δ 1.23-1.33 (m, 5H), 1.81-1.84 (m, 2H), 2.29-2.37 (m, 2H), 2.70-2.93 (m, 6H), 3.41-3.54 (m, 2H), 4.07-4.15 (m, 4H), 5.22 (br, 2H), 7.12 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.48-7.56 (m, 3H), 7.92-7.97 (m, 3H), 8.18-8.20 (m, 2H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H). (ES+): m/z 570 [MH^]. (400 MHz, CDCI3) δ 2.53-2.61 (m, 6H), 2.70-2.76 (m, 2H), 3.00-3.05 (m, 1H), 3.13-3.15 (m, 4H), 3.49-3.54 (m, 1H), 5.36 (br, 2H), 6.87-6.90 (m, 2H), 6.94-6.98 (m, 2H), 7.11 (d, /= 4.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.48-7.56 (m, 3H), 7.91-7.95 (m, 3H), 8.18-8.20 (m, 2H), 8.27 (d, 8.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H). W>v_ (4-{3-[8-胺基-1-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]0比ρ井-3-基]-環 丁基}-六氮0比 畊-1-基)-乙酸 乙酯 飧+ —纤a集 5Γ蝴蝴ά硇7 Η-) 147 1 1 1 ! 157040.doc -495- 201134828 εχ .{Mrs) 6r°°J{HrzH 寸·00I "/sz.rooXH^soroo-oorooXHr·)巨) 寸6·ΖΓΙ6·ζ/{Ηε巨)95ΖΓΑ寸·//Chi (ΖΗΓς =/36ΓΖ/{ΗΓΖΗ Γιη=^ρ)Ι γζ/{η(ν urq) Ir'CH^s) 6 寸·ε-εε.ε •{Ηζ.ε) 86<ν -96<Ν，{Η'ε) 0/;(νγα9<νχη'6) Α5Γ4-OSXHS Isis Ι(Ν·Ζ i<N*s) Ζ0Ι-96Ί tH 寸巨)f I_orlto3uau .N§ 00s οοΙς N/s :(+s3) -8-^fa<I】味¥^-(<m-a-^^ -硪5)-1-{硪 hfi-s绪-¾ —寸丨^字^^—^®-_I)-^®-】丨Γη}丨 ε
,Ν
6寸I 157040.doc 201134828 此外’ 3-[(3-(4-笨甲基羧酸酯六氫„比畊_i_基）環丁基）·^ (2_苯基·喳啉―7·基）咪唑并[1，5-a]吡畊-8-基胺亦可依下列方 法製備：依據方法X1 ’其中HNR2R3等於Cbz-六氫吡呼， 然後進行方法X2。粗產物再結晶（D(：M/Hex)，產生黃色固-體。1^^]^(400]^2，€〇(：13)5 2.35-2.38 (111，411),2.51-2-56 (m, 2H), 2.66-2.72 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 3.47-3.55 (m> 5H), 5.13 (s, 2H), 5.34 (br, 2H), 7.10 (d, J = 5.2 Hz, !H), 7.19 (d, J= 5.2, 1H), 7.33-7.37 (m, 5H)S 7.48-7.55 (m, 3H), 7.93 (m, 3H), 8.19-8.21 (m, 2H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, !H), 8.40 (s, 1H). MS (ES + ): m/z 610 [MH+]. HPLC: tK = 2.13分鐘（〇pen_Lynx極性5分鐘）。 此外，3-[(3-(4-第三丁基羧酸酯六氫吡喷_i_基）環丁基 1-(2-苯基-喹啉-7-基）咪唑并[l，5-a]吡畊-8-基胺可依下列方 法製備：依據方法XI，其中HNR2R3等於Cbz-六氫吡u井， 然後進行方法X2。粗產物經Jones管柱純化（5克，25毫 升），以1%分3%45% MeOH/EtOAc溶離，產生所需黃色固 體。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 1.46 (s，9H)，2.34-2.37 (m，4Η)，2.51-2.54 (m，2Η)，2.68-2.70 (m，2Η)，2.94 (m， 1H), 3.44-3.49 (m, 5H), 5.29 (br, 2H), 7.11 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.48-7.55 (m, 3H), 7.92-7.95 (m, 3H), 8.18-8.21 (m, 2H), 8.27 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.40 (s 1H). MS (ES + ): m/z 576 [MH+].册1^4 = 2.〇5分鐘 (Open-Lynx極性 5 分鐘）。 實例150 : 3-[(3-(六氫nb畊-1-基）環丁基】-l-(2-苯基-喹啉_7_ 157040.doc -497- 201134828 基）咪唑并[l，5-a】吼畊-8-基胺
在含3-[(3-(4苯曱基羧酸酯六氫〇比畊-1-基）環丁基）_丨_(2· 苯基-喹啉-7-基）咪唑并[l，5-ap比畊-8-基胺（90毫克，（^毫 莫耳）之DCM溶液中添加5毫升3 7% HC1，所得溶液於6〇。〇 下加熱3 0分鐘。反應混合物加水（5毫升）稀釋，以趟（2X 1 〇 毫升）' DCM(10毫升）洗滌，水層經3 M NaOH鹼化，過渡 收集固體。固體溶於DCM(10毫升）中，以鹽水（10毫升）洗 滌’有機層經無水Na2S04脫水’真空濃縮，產生所需產物 之黃色固體。1HNMR (400 MHz，CDC13) δ 2.39-2.53 (m， 7H)，2.68 (m，2H)，2.90-2.94 (m，5H)，3.49 (m，1H)，5.19 (br, 2H), 7.11 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.47-7.54 (m, 3H), 7.91-7.95 (m, 3H), 8.18-8.21 (m, 2H), 8.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H). MS (ES+): m/z 476 [MH+]. HPLC: tR = 1,69分鐘（Open-Lynx極性 5分鐘）。 方法X4.1 :由試劑a與式I-Ll.l化合物（式I-L化合物，其 中Ql=2-苯基^奎啉·、基)合成式IL1 2化合 \ Η 物（式I-L， 其中Ql=2-苯基-ρ套啉-7-基與NR2R3 = 0
FT )之 157040.doc •498- 201134828 般製法：
R: I-L1.2 在含1-(2-苯基-喹啉-7-基）-3-(3-六氫。比畊_ι·基·環丁基）_ 咪唑并[l，5-a]»比啫-8-基胺（〇.2毫莫耳，100毫克）之DCE (0.1 Μ)溶液中添加醛（〇·3亳莫耳）與三乙醯氧基氫硼化鈉 (0_42毫莫耳’ 89毫克）。所得混合物於室溫下攪拌一夜。 反應混合物經DCM(30毫升）稀釋’經飽和NaHC03(2x25 毫升）與鹽水（25毫升）洗務。溶劑經無水Na2S〇4脫水與真空 濃縮。所得殘質經石夕膠層析法純化，以〇% —3% 2 M 之MeOH/DCM溶液溶離’產生所需產物之黃色固體。 方法X4.2 :由試劑B與式I-L1.1化合物（式Ι-L化合物，其 中Ql=2-苯基-p奎淋-7·基與NR2R3= )反應合成式m 2 \ *
化合物（式Ι-L化合物’其中Qi=2-苯基-喹啉-7-基與 nr2r3= 之一般製法 157040.doc -499- 201134828
在含3-[(3-(六氫吼畊-1-基）環丁基苯基_喹啉_7_基） 咪唑并[l，5-a]吡畊-8-基胺（50毫克，〇.n毫莫耳）之DCM(5 毫升）溶液中添加DIPEA(0.81毫升，0.6毫莫耳）與試劑 B(〇_12毫莫耳）。所得反應混合物於室溫下攪拌一夜。混合 物經DCM(10毫升）稀釋後，經飽和NaHC〇3(1〇毫升）與鹽水 (1〇毫升）洗滌。有機層經無水1^&28〇4脫水，真空濃縮。所 得殘質經石夕膠層析法純化，以〇% —3% 2 M NH3之 MeOH/DCM溶液溶離，產生所需產物之黃色固體。 157040.doc 500· 201134828 鉍 Γ17Χ^Γ 寸χ^ ^鳍^,#(&^=^^^铼硪-/-举^-^蚪；=10夺衅*龚^^1-1^)荽令^3.11-1^^^
ε.π-ιτ-π-ι ϊ:Γ 157040.doc •501 · 201134828 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 2.45-2.43 (m, 6H), 2.68-2.70 (m, 2H), 2.83 (s, 6H), 2.98 (m, 1H), 3.29-3.31 (m, 4H), 3.49 (m, 1H), 5.26 (br, 2H), 7.12 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.19 (d, /= 4.0 Hz, 1H), 7.48-7.56 (m, 3H), 7.91-7.95 (m, 3H), 8.18-8.20 (m, 2H), 8.27 (d, 8 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H). (400 MHz, CDC13) δ 2.47-2.55 (m, 6Η), 2.68-2.74 (m, 2Η), 2.77 (s, 3Η), 2.99 (m, 1H), 3.25-3.27 (m, 4H), 3.51 (m, 1H), 5.37(br, 2H), 7.11 (d,7=4.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 4.8, 1H), 7.48-7.56 (m, 3H), 7.92-7.97 (m, 3H), 8.18-8.20 (m, 2H), 8.27 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H). C/5 (ES+): m/z 583 [MH"]. (ES+): Wz 554 [MH^. 試劑/方法 <N 寸 1 ^ 〇=0)=〇 ., 1 丧 0 柃 V。、/ 〇、/、 方法X4.2 名稱 < ^ & Q f J "Τ Η -Φΐ 〇〇 ΙϋίΓ 3-[3·(4-曱磺醯基-六虱。比17井-1-基)_ 環丁基]-1-(2-苯 基-u奎淋-7-基)-σ米 唑并[1,5-a]吡畊_ 8-基胺 結構式 Η.) \^〇k ▼"Η Η 152 1 157040.doc -502· 201134828 (400 MHz, CDC13) δ 0.86 (s, 9H), 2.01 (s, 2H), 2.42-2.56 (m, 10H), 2.66-2.69 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 5.23 (br, 2H), 7.10 (d, /= 4.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 4.8, 1H), 7.48-7.56 (m, 3H), 7.91-7.94 (m, 3H), 8.18-8.20 (m, 2H), 8.26 (d, 8.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H). (400 MHz, CDCI3) δ 2.44-2.69 (m, 12H), 2.94-2.98 (m, 1H), 3.46-3.49 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 5.22 (br, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.11 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.18 (d，·/= 5.2, 1H)，7.48-7.59 (m， 4H), 7.91-7.93 (m, 3H), 8.19 (m, 2H), 8.27 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H). 1 (ES+): m/z 546 [MH"]. (ES+): m/z 556 方法Χ4Λ 工 柃 M碱$莩3鍩 $ Ά f Ϊ 呤 4* ^ 17 -X V S ^ ^ ί 3-{3-[4-(3H-咪唑 弁-4-基甲基)·六 氮0比*7井-1-基]-¾ 丁基苯基· 喹啉-7-基)-咪唑 并[l，5a]吼畊-8-基胺 HJ 产Cr\J Hi m 157040.doc • 503 - 201134828 此外，Μ3-(4·甲基-六氫。比喷+基）-環丁基]+ (2、笨基-邊 啉-7-基）-咪唑并吡呼·8_基胺亦可依下列方法製備： 取含1-峨-3-[3·(4_甲基-六氫吡，井·i•基）·環丁基]·味唑并 [l，5-a]吡畊_8_基胺（2〇6毫克，〇·5毫莫耳）與2_笨基小 (’ ’ ’5四曱基·Π，3,2] —氧爛戊ί哀-2-基）-ν»奎琳（182毫克， 〇.55毫莫耳）與碳酸铯（326毫克，1.0毫莫耳）之12_二曱氧 乙烧（10毫升）與水（2毫升）之混合物抽真空，再充入氮氣 (3Χ) ’然後添加肆（三苯基膦）把（〇)(58毫克，〇.〇5毫莫 耳）’燒瓶再度抽真空，再充入氮氣（3Χ)。混合物於75τ 下加熱一夜。LC-MS (5 127-03-1)顯示反應已完成。混合物 減壓濃縮，殘質溶於MeOH-DMSO，經MDPS純化，產生黃 色固體；LC-MS (ES，Pos.) : 490 [MH+] ; 4 NMR (CDC13, 400 MHz) δ 2.30 (s, 3H), 2.32-2.73 (m, 12H), 2.96 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 5.19 (brs, 2H), 7.12 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.46-7.56 (m, 3H), 7.91-7.97 (m, 3H), 8.19-8.21 (m，2H)，8.27 (d，J = 8.6 Hz, 1H)，8.39 (s, 1H)。 實例155 : 1-(4-甲基-2-苯基-喳啉-7-基）-3-[3-(4-甲基-六氫 咕畊-1-基）-環丁基卜咪唑并丨l，5-a]吡畊-8-基胺
157040.doc •504· 201134828 取含1-碘-3-[3-(4-甲基-六氫吼畊-1-基）-環丁基]_咪唑并 [1,5-a]。比畊-8-基胺（206毫克，0.500毫莫耳）與4-甲基_2·苯 基-7-(4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二氧硼戊環-2-基）_喳啉（19〇毫 克，0.550毫莫耳）與碳酸鉋（326毫克，1_〇〇毫莫耳）之12· 二曱氧乙烷（10.0毫升）與水（2.0毫升）之混合物經抽真空， 再充入氮氣（3X)’然後添加肆（三苯基膦）把（〇)(58毫克， 0.05毫莫耳），燒瓶再度抽真空，再充入氮氣（3χρ混合物 於75 C下加熱一夜。混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯（3〇 毫升）稀釋後，以鹽水（1 5毫升）洗滌；有機相經無水硫酸鈉 脫水’過濾與濃縮，產生黃色固體，經矽膠層析法純化 [CH2Cl2->5% MeOH/CH2Cl2->5%(2N NH3-MeOH)/CH2Cl2 5 然後10% (2N NH3-MeOH)/CH2Cl2，產生標題化合物之黃 色固體；LC-MS (ES，Pos.) : 504 [MH+];NMR (CDC13, 400 MHz) δ 2.30 (s, 3Η), 2.32-2.71 (m, 12H), 2.81 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.95 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 5.19 (brs, 2H), 7.11 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.〇 Hz, 1H), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.75 (d, J = 0.8 Hz, 1H)} 7.94 (dd, J = 8.6 Hz, 1.8
Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.16-8.19 (m, 2H), 8.39 (d, J = 1.4 Hz, 1H)。 實例156 : 1-(8-氟-2-苯基-峻琳·7-基）_3_[3_(4_甲基_六氫比 畊-1-基）-環丁基】-咪唑并【l，5-a]nfc畊-8_基胺 157040.doc •505 - 201134828
取3 1-碘-3-[3-(4-甲基-六氫吡畊_丨_基環丁基咪唑并 [1’5-a]。比叫^8-基胺（93毫克，0.22毫莫耳）、8-氟-2-苯基-7- (4’4,5’5-四曱基-Π，3,2]二氧硼戊環-2-基）喹啉（87毫克， 〇.25毫莫耳）與碳酸铯（88毫克，〇 27毫莫耳）之DME(3 33 毫升）與Η2〇(〇·67毫升）混合物經]^2脫氣1〇分鐘。添加肆（三 苯基膦）鈀（〇)(13毫克，0.011毫莫耳），反應於75°C下加熱 一夜。使反應冷卻至室溫，倒至飽和.NaHC〇3溶液（5〇毫升） 中’以乙酸乙酯（3X5〇毫升）萃取。合併之有機相經鹽水 (3x50毫升）洗滌，脫水（MgS〇4)，過濾與真空濃縮。經急 驟層析法（DCM分段提高至5% MeOH之DCM溶液），產生標 題化合物之灰白色固體；丨H NMR (CDC13, 400MHz) δ 8.27 (1Η，d，J=8.6Hz)，8.23 (2Η，d，J=7.1Hz)，7.99 (lH，d， J=8.8Hz), 7.73-7.67 (2H, m), 7.55-7.48 (3H, m), 7.16 (1H, d, 5.1Hz), 7.06 (1H, d, J=5.1Hz), 3.46 (1H, m), 2.94 (1H, m), 2.71-2.32 (15H, m) ； MS (ES + ) ： m/z 508.03 [MH+]； HPLC: iR = 1.71 分鐘（MicromassZQ，極性 _5 分鐘）。 下表ZA.l中化合物係依據上述製法製備： 157040.doc -506- 201134828 實例 結構式 名稱 MS (M+H) 157 1 1 Ν 3-(3-二甲基胺基甲基環丁 基)-1-(2-。比啶-2-基-喹啉-7-基)咪唑并[l,5-a]°比畊-8-基胺 450.07 158 HO {3-[8-胺基-1-(2-°比嗓-2-基-喹啉-7-基)-咪唑并[l，5-a]。比 喷-3-基]-環丁基}-甲醇 423.07 159 Λί 3-[8-胺基-1-(4-曱基-2-苯基_ 喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]。比 畊-3-基]-環丁醇 422.01 160 \ {3-[8-胺基-1-(4-曱基-2-苯 基-喹啉-7-基)-咪唑并[l，5-a] 。比啡-3-基]-環丁基}-甲醇 436.03 157040.doc -507- 201134828 161 Ό 3-(3-吖°旦-1-基曱基-環丁 基)-1-(4-曱基-2-苯基-p奎琳-7-基)-咪唑并[l，5-a]吼畊-8-基胺 474.98 162 \ {3-[8-胺基-1-(8-氣-2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[1,5-a]。比 畊-3-基]-環丁基}-甲醇 439.97 163 0 0^ 1-(4-{3-[8-胺基-1_(8-敗-2_ 苯基-喹啉-7-基)-咪唑并 [l，5-a]吼啡-3-基Η裒丁基}-六鼠°比啡-1-基)-乙綱 535.98 157040.doc 508- 201134828 164 0 1- (4-{3-[8-胺基-1-(4-甲基- 2- 苯基-喳啉-7-基)-咪唑并 六氫。比畊-1-基)-乙酮 532.03 165 OH 3-[8-胺基-1-(8-氟-2-苯基-喹 啉-7-基)-咪唑并[l,5-a]〇比畊-3-基]-環丁醇 425.94 166 rQ^ I 1 yN 0 0^°\ 4-{3-[8-胺基-1-(2-苯基-峻 啉-7-基)-咪唑并[l，5-a]。比畊-3-基]-¾ 丁基}-六氮。比喷-1-羧酸甲酯 534.00 167 (0^ 0 1_(4-{3-[8-胺基-1-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[l，5-a]。比 井-3-基]-¾ 丁基}-六鼠。比 呼-1 -基)-2-曱基-丙-1-闕 546.02 157040.doc -509- 201134828 168 3-{3-[(呋喃-2-基甲基)-胺 基]-環丁基}小(2-苯基-口奎 啉-7-基)-咪唑并[l，5-a]。比啡-8-基胺 487.96 169 nh3 I 1 yN 0 〇^F 1-(4-{3-[8-胺基-1-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[l，5-a]吼 口井-3-基]-環丁基卜六氮0比 畊-1-基)-2,2,2-三氟-乙酮 571.97 170 yyo 0 1-(8·氣-4-曱基-2-苯基-p奎 琳-7-基)-3-[3-(4-曱基-六鼠 。比13井-1·基)·環丁基]米σ坐并 [l，5-a]咐^井-8-基胺 522.06 171 >yo 4 〇 7-環丁基-5-(4-甲基-2-苯基-喹唑-7-基)-7H-〇比咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺 407.19 157040.doc -510- 201134828 (1-碘_3-[3-(4-曱基-六氫吼畊·^基卜環丁基卜咪唑并丨i s ^ 吼畊·8-基胺）
添加含2Ν氨之異丙醇（350毫升）與THF(3〇毫升，〇4莫 耳）溶液至含在帕爾彈形瓶中且冷卻至_78。〇之卜氣]•碘 [3-(4-甲基·六氫《比畊-丨·基）_環丁基]_咪唑并n，5_a]叹 畊（19.91克，0.04612莫耳）中。通入氨氣至溶液中8_1〇分 鐘°密封彈形瓶’攪拌’於11(TC下加熱3天。真空蒸發溶 劑，經急驟碎膠層析法純化（以CHCI3濕化，在無水下與秒 膠一起添加’以8% (7N NH3) MeOH之CHC13溶液溶離）， 產生標題化合物；1H NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 7.31 (1 氏 d, 7 = 5.01), 7.16 (1 H, d, J = 6.25), 5.83 (2 H, s), 3.49 (1 H, m), 3.06 (1 H, m), 2.76 (4 H, m), 2.64 (8 H, m)5 2.46 (3H, s) ； MS (ES+) ： m/z 412.89/413.91 (50/10) [MH+]； HPLC: iR = 0.31 分鐘。（OpenLynx，極性 _5 分鐘）。 (8-氣-1-碘-3-[3-(4-甲基-六氫》比畊-1-基）-環丁基】-咪唑并 [l，5-a]"比畊） 157040.doc -511- 201134828
添加含1-甲基六氫吡畊（5·75毫升，〇 〇514莫耳）之丨，2-二 氣乙烧（1096.7毫升，13.892莫耳）至3(8氣小峨味唾并 [l，5-a]吡畊-3-基）-環丁酮（17〇〇克，〇〇4892莫耳）與三乙醯 氧基氫硼化鈉（21.8克，〇.0978莫耳）中。於室溫下攪拌反 應3小時。反應濃縮，溶於ch/l中，經飽*NaHc〇3溶 液與鹽水洗滌。產物經硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮。使 產物快速通過矽膠填料（以1〇〇% CHC13濕化，以8%(7 N NHJMeOH之CHCI3溶液溶離），產生標題化合物；iH nmr (CDCI3, 400 MHz) δ 7.63 (1 Η, d), 7.30 (1 Η, d), 3.42 (1Η, m), 2.94 (1H, m), 2.65 (4 H, m), 2.44 (8 H, m), 2.32 (3H, s) ； MS (ES+) ： m/z 431.85/433.87 (100/45) [MH+]; HPLC : iR = 1·82分鐘。（OpenLynx，極性_5分鐘）。 1-{4-【3-(8-胺基-1-蛾-命吐并[1，5-3]*比呼-3-基）-環丁基】_六 氫"比畊-l-基}-乙酮
在帕爾加壓反應益中，取1-{4-[3-(8 -氣-1-块米β坐并[1， 157040.doc -512- 201134828 5-a]^b 井-3-基）-環丁基]-六氫》比畊- l-基}-乙酮（13 2克， 0.029莫耳）溶於異丙醇（100毫升）中。反應器冷卻至_78 °c，經氨氣飽和，密封。反應於110°c下加熱19小時，此 時冷卻反應，真空濃縮溶劑。粗產物經矽膠層析法純化， 以5-10% MeOH(7 M NH3):CH2C12溶離，產生標題化合物之 灰白色固體；MS (ES+) : m/z 440.89 (100) [MH+], 441 89 (20) [MH++]; HPLC: = 0.46 分鐘（〇penLynx，極性一5 分 鐘）；iH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 2·09 (s，3 Η) 2.28 _ 2.48 (m, 6 Η) 2.54 - 2.71 (m, 2 Η) 2.80 - 2.99 (m, 1 Η) 3 27 - 3.43 (m, 1 Η) 3.43 - 3.54 (m, 2 Η) 3.56 - 3.70 (m, 2 Η) 7 〇2 (d, /=5.05 Hz, 1 H) 7.16 (d, 7=5.05 Hz, 2 H) 〇 l-{4_[3-(8氣-1-碘-咪唑并[l,5_a]吡畊_3_基）_環丁基】六氫 0比啡-l-基}-乙酮 ? 1 0
在圓底燒瓶中，取3-(8-氣-1-碘_咪唑并比畊J 基）-環丁酮αοο克，〇·〇〇29莫耳）與三乙酿胺氧基氮棚化納 (1.30克，0.006莫耳）溶於氣乙烷（65〇毫升）中添加 含1-乙醯基六氫吡畊（0.39克，〇.003莫耳）之丨，2二氯乙俨 溶液至反應中。反應混合物於室溫下攪拌2小時。粗產： 真空濃縮，溶於吸叫25』毫升）中，以飽和仏勘3六 157040.doc •513· 201134828 液（1 χ40毫升）洗滌《產物經硫酸鈉脫水，與真空濃縮，產 生淺黃色固體；MS (ES + ) : w/z 459.84 (100) [ΜΗ+]， 461.80 (40) [ΜΗ ] , HPLC: = 1.81 分鐘（OpenLynx，極性 _5分鐘）；NMR (CDC13, 400 MHz) δ 2.04 · 2.15 (m，3 Η) 2.26 - 2.50 (m, 6 Η) 2.55 - 2.72 (m, 2 Η) 2.83 - 2.99 (m} 1 Η) 3.29 - 3.52 (m, 3 Η) 3.56 - 3.67 (m, 2 Η) 7.29 (d, 1 Η) 7.58 (d，1 Η) »
(3-(8-氣-1-埃-咪唾并[l，5_a]«比畊-3-基）-環丁酮） 取含3-(8-氣-1-碘-咪唑并[l，5-a]吡畊-3-基）-1-羥基曱基-環丁醇（4.08克，0.011莫耳）之THF(120毫升）與水（40毫升） 溶液’於0°C下添加過碘酸鈉（2.8克，0.013莫耳）。反應回 升至室溫’攪拌5小時。反應混合物經乙酸乙酯稀釋，以 鹽水洗滌。有機相經硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮，產生 標題化合物之黃色固體；1H NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ 7.56 (1 Η, d, J = 4.94), 7.32 (1 Η, d, J = 4.98), 3.64 (5 Η, m) ; MS (ES+): m/z 347.82/349.85 (100/30) [MH+]； 册1^(1；:化=2.89分鐘。（〇口6111^11\，極性_5分鐘.）。 3-(8-氣-1-碘-咪唑并丨i，5-a]吡啼-3-基）-1-羥基甲基-環丁醇 I57040.doc •514· 201134828
於惰性蒙氣下，取尽碘琥珀醯亞胺（3.6克，0.016莫耳） 與3-(8-氣-咪唑并[l，5-a]。比畊-3-基）-1-羥基曱基-環丁醇 (3.16克’ 0.012莫耳）溶於二曱基甲醢胺（30毫升）中， 於601：下加熱3.0小時。反應混合物真空濃縮成深色油， 經HPFC Jones 20克矽膠管柱純化，以5% MeOH: CH2C12溶 離，產生淺褐色絮狀固體，與乙醚及己烷研磨，產生標題 化合物；MS (ES+) : m/z 379.85 (100) [MH+]，381.80 (3〇) [MH+++] ; HPLC: /r = 2.30分鐘（OpenLynx，極性一5分鐘）。 3-(8-氣·咪唑并[l，5-a]吼畊-3-基）-1-羥基甲基-環丁醇
在含8-氣-3-(3-亞曱基-環丁基）-0米。圭并[1,5_a] °比井（3.1 克，14毫莫耳）之THF溶液（170毫升）中添加水（18毫升）、 5 0% iV-甲基嗎啉氧化物之水（3.2毫升）與娥酸鉀去水合 物（200毫克，0.70毫莫耳），於室溫下攪拌反應4小時。添 加亞硫酸鈉（8.0克，70.0毫莫耳）至反應混合物中，授拌3〇 分鐘，此時真空濃縮反應。以EtOAc萃取水相中粗產物。 有機相以鹽水洗滌，合併之水性洗液經EtOAc(5x50毫升） 回萃取。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮， 157040.doc •515· 201134828
產生標題化合物之黏稠黃褐色/灰白色固體；MS m/z 254.17 (1〇〇) [MH+], 256.19 (50) [MH+++] ; HPLC: tK = 1.95分鐘（〇penLynx，極性_5分鐘）。 3-(8-胺基-l-碘-咪唑并[i，5-a]吡啼-3-基）-環丁醇
在帕爾加壓反應器中，取3-(8-氯-1-峨-咪唾并[i，5-a]。比 啡-3-基）-環丁醇（4.159克，0.0119莫耳）溶於2.0 Μ氨之異丙 醇溶液（40毫升）中》混合物冷卻至-20°C，經氨氣飽和。反 應於110°C下加熱63小時’此時冷卻及真空濃縮。粗產物 使用HPFC Jones 25克矽膠管柱純化，以5-8% MeOH: CH2C12溶離，產生標題化合物；MS (ES+) : w/z 330.88 (100) [MH+]，331.89 (10) [MH++] ; HPLC: iR = 0.48分鐘 (OpenLynx，極性 _5 分鐘）；NMR (CDC13，400 MHz) δ 2.55 - 2.76 (m, 2 Η) 3.06 - 3.22 (m, 2 Η) 3.32 - 3.50 (m, 1 Η) 4.51 - 4.69 (m, 1 Η) 6.15 (br. s., 2 Η) 7.24 (d, 7=5.05 Hz，1 Η) 7.39 (d，J=5.05 Hz，1 H)。 3-(8-氣-1-碘·咪唑并[i，5-a]«比喑-3-基）-環丁醇
取3-(8-氣-1·峨-咪唑并[l，5-a]°A畊-3-基）-環丁酮（5.0克， 157040.doc •516· 201134828 14毫莫耳）溶於曱醇（35.0毫升）與CH2C12(35.0毫升）1:1混合 物中。在混合物中慢慢添加四氫硼酸鈉（560毫克，14.0毫 莫耳），出現氣體釋出。於室溫與氮蒙下4.5小時後’反應 真空濃縮。粗產物混合物溶於EtO Ac中，以水洗滌。有機 相經硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮。粗產物使用HPFC Jones 50克矽膠管柱純化，以50% EtOAc: Hex至100% EtOAc溶離，產生標題化合物之淺黃色固體；MS (ES+): m/z 349.81 (100) [MH+], 351.50 (30) [MH+++] ； HPLC: iR = 2.49分鐘（〇1^111^1^，極性_5分鐘）；111\]^11(00(：丨3，400 MHz) δ 2.41 - 2.54 (m, 2 H) 2.78 - 3.05 (m, 1 H) 3.12 -3.32 (m, 1 H) 4.08 - 4.75 (m, 1 H) 5.30 (s, 1 H) 7.31 (d, /=5.05 Hz，1 H) 7.57 (d，*7=4.80 Hz, 1 H) 2-苯基-7-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼戊環-2-基）-喹啉
取含PdCl2dppf CH2Cl2(28毫克 ’ 0.038毫莫耳）、dppf (21 毫克’ 0_038毫莫耳）、乙酸鉀（370毫克，3.77毫莫耳）、雙 (四曱基乙二醯基）二硼（3 84毫克，1.51毫莫耳）與三氟甲磺 酸2-苯基喳啉-7·基酯（444.3毫克，1.258毫莫耳）之無水Μ· 二咩烷（10毫升）混合物於氮蒙氣下加熱至80«c 27小時。冷 卻至室溫後，加水，混合物經Et〇Ac(3x35毫升）萃取，合 併之萃液經水與鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過渡，吸附在
Hydromatrixi。經矽膠層析[jones Flashmaster，1〇 克/70 157040.doc • 517- 201134828 毫升卡管，以己烷：EtOAc 19:1->9:1->5:1溶離]，產生標題 化合物之淡黃色固體；1H NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 1.40 (s, 12Η), 7.43-7.49 (m, 1H), 7.50-7.56 (m, 2H), 7.81 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.17-8.23 (m, 2H), 8.70 (s, 1H) ； MS (ES+): m/z 332.1 (100) [MH ]，HPLC . iR = 4.4分鐘（OpenLynx，極 性_5分鐘）。
三氟甲磺酸2-苯基喳啉_7-基酯 在冰/水冷卻下，以10分鐘時間，在含2-苯基,奎琳_7_醇 (295.7毫克’ 1.336毫莫耳）之無水吡啶（285微升，279毫 克’ 3.5毫莫耳）與無水CH2C12(12毫升）懸浮液中滴加三i 甲磺酸酐（295微升，495毫克’ 1.75毫莫耳）^所有物質均 慢慢溶解；溶液轉呈深紅色’慢慢回升至周溫。3小時 後’ TLC(溶離液CHaCl2)顯示起始物已完全轉化。添加水 (15毫升），分層’水層經CH2Cl2(3xl5毫升）萃取，合併之 CH2C12層經水(2x)與鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水。過濾與濃 縮’產生紅色油狀物，靜置時會慢慢固化^所得產物未再 純化即用於下一個步驟；NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 7.46 (dd, 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.48-7.59 (m5 3H), 7.93 (d J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10 (d, y = 2 4 Hz, 1H), 8.16-8.20 (m, 2H), 8.28 (d, 7= 8.8 Hz, 1H) ; MS (ES + ): m/z 354 〇 (1〇〇) [Mh+] ; HPLC: iR = 4·2 分鐘 157040.doc • 518- 201134828 (OpenLynx，極性_5分鐘）。 2-苯基喹啉-7-醇
於冰/水冷卻下，在含7-(第三丁基二曱矽烷基氧）喹啉 (3.992克，15.39毫莫耳）之無水THF(35毫升）溶液中添加苯 基鋰（1.8 Μ環己烷：醚70:30溶液，10毫升，18毫莫耳）。溶 液慢慢回升至周溫，攪拌一夜。再加苯基鋰（1 .〇毫升，1.8 毫莫耳），續攪拌4小時。添加飽和NH4C1溶液與水中止反 應。蒸發大多數THF，殘質經EtOAc(4x30毫升）萃取，合 併之EtOAc層經水（2x)與鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水。 LC/MS顯示，操作期間有大量TBDMS醚被分解，喹啉：二 氫P奎琳之比例約1:1。在溶液中通入空氣一夜，滤出 MgS04，濾液濃縮，溶於MeOH，添加HC1水溶液（2 Μ，2 毫升，4毫莫耳），溶液於周溫下攪拌一夜。添加飽和 NaHC03溶液，蒸發大多數MeOH，添加水（《100毫升），濾 出深褐色沉澱，再以水洗滌。合併濾液與洗液，以 EtOAc(4x60毫升）萃取，合併之EtOAc萃液經水與鹽水洗 滌，經硫酸鎂脫水。取深褐色沉澱溶於MeOH(»100毫 升），溶液過濾，遽液吸附在Hydromatrix上，經石夕膠層析 [Jones Flashmaster，50克/150毫升卡管，以CH2Cl2 — 50/〇 EtOAc之 CH2CI2溶液410% EtOAc->15% EtOAc溶離]。混 合之溶離份與來自EtOAc萃液中之粗產物合併，經矽膠層 析[Jones Flashmaster，產物吸附在 Hydromatrix 上，10 克 157040.doc -519- 201134828 /70毫升卡管’以CH2C12 —5% EtOAc 之 CH2C12 溶液—7.5% EtOAc溶離]。合併兩支管柱之純溶離份，產生標題化合物 之淺米色固體；1H NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 7.15 (dd， J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45-7.51 (m, 1H), 7.51-7.57 (m, 2H), 7.83 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.89 (d, /= 8.8 Hz, 1H), 8.20-8.25 (m, 2H), 8.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 10.19 (s, 1H) ； MS (ES+)： m/z 222.1 (100) [MH+]； HPLC: = 2.2 分鐘（OpenLynx，極性 _5 分鐘）。 此外，2-苯基喳啉-7-醇亦可依下列方法製備：於氮蒙氣 與冰/水浴冷卻下’以5分鐘時間，在含7-羥基喹啉（290.3 毫克，2.0毫莫耳）之THF(5毫升）懸浮液中滴加PhLi(1.8 Μ 之rt-BuzO溶液’ 2.05當量，2278微升）。於0°C下攪拌1小時 後，離開冰/水浴’使混合物回升至室溫，續授拌1_3小 時。然後，依序添加甲醇（10毫升）與H2O(20毫升）。混合物 經EtOAc(4x20毫升）萃取。萃液以鹽水洗滌（4x2〇毫升）。 於室溫下，在上述萃液中通入空氣，同時攪拌3一4天。然 後’真空排除溶劑’固體與5〇% EtOAc/己烷（20毫升）研 磨，得到標題化合物之褐色粉末。 7-(第三丁基二甲基矽烷基氧）喹啉
在含7-羥基喹啉（2.240克，15.43毫莫耳）之無水CH2C12 (3〇毫升）懸浮液中添加（依此順序）DMAP(94毫克，0.77毫 莫耳）' 三乙基胺（4_3毫升，3.1克，31毫莫耳）與TBDMSC1 157040.doc -520- 201134828 (2.558克，16.97毫莫耳），於周溫下攪拌混合物一夜。添 加水與飽和ΝΗβΙ溶液（各1〇毫升），分層，水層經 CH2C12(2x3 0毫升）萃取。合併之有機層經〇25 M擰檬酸 (2χ)、水、飽和NaHC〇3溶液與鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水。 添加EtOAc( 10毫升）至溶液中，然後經碎膠填料過渡（6〇毫 升多孔玻璃填充約％矽膠）與濃縮，產生標題化合物之淡黃 色油狀物。所得產物未再純化即使用；iH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 0.29 (s，6H)，1.03 (s，9H)，7.15 (dd，= 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H)S 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 1.6, 4.0 Hz, 1H) ； MS (ES+): m/z 260.2 (100) [MH]，HPLC: iR = 3.8 分鐘（〇penLynx，極性—5 分 鐘）。 此外’ 2-苯基·7-(4,4,5,5·四曱基_π，3,2]二氧硼戊環_2· 基）-喹啉可依下列方法製備：取含7_氣_2_苯基喳啉（144〇 克’ 60毫莫耳）、雙（四曱基乙二醯基）二硼（17.1克，69.6 毫莫耳）、KOAc(14.7 克，15〇 毫莫耳）、pd(〇Ac)2(4〇〇 毫 克，1.8毫莫耳mi，3_雙（2,6_二異丙基笨基）味唑鏽氯化物 (1.53克，3.6毫莫耳）之THF(3〇〇毫升）混合物於氮蒙氣下回 流一夜（14小時示反應已完成。混合物經 Et〇Ac(·毫升）與鹽水（1〇〇毫升）稀釋後，經寅氏鹽過滤排 除大多數黑色物質。再由60毫莫耳與4G毫莫耳7·氣_2_苯基 奎淋如上述進行兩次反應’合併所有滤液，以鹽水洗務 (300毫升），經硫酸鈉脫水。經矽膠過濾排除微量黑色物 157040.doc •521· 201134828 質。濾液減壓濃縮至約500毫升，過濾收集白色沉澱，產 生第一批產物。濾液再濃縮至200毫升，產生第二批淺黃 色固體。濾液再濃縮至1 〇〇毫升，產生第三批標題化合物 之淺黃色固體；LC-MS (ES，P〇s.) : 332 (mh+)與 250 (於 LC-MS酸條件下水解之相應二羥硼酸.）；4 nmr (CD3COCD35 400 MHz) δ 1.41 (s, 12Η), 7.48-7.58 (m, 3H), 7.85 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (d，J = 8.6 Hz, 1H)，8.34-8.36 (m，2H), 8.42 (d，J = 8.6
Hz，1H)，8.55 (s，1H)。 7 -氣-2_苯基-p奎琳
在含4-氣-2-硝基苯甲醛（55.7克，300毫莫耳）之乙醇（6〇〇 毫升）與水（60毫升）溶液中添加鐵粉（167克，3〇〇〇毫莫耳） 與濃HC1(5毫升，60毫莫耳）’所得混合物使用機械式攪拌 器，於回流條件下攪拌1小時後，LC-MS顯示約轉化50%， 再過1小時後’仍沒有太大變化。添加濃HC1(2毫升），混 合物再回流30分鐘後，LC-MS顯示反應已完成。然後添加 乙醯苯（35毫升’ 300毫莫耳）與K〇H(50.5克，900毫莫 耳）’所得混合物再回流1小時’ LC-MS顯示反應已完成， 且形成所需產物。混合物冷卻至4〇°C，以二氣甲烧（丨升）稀 釋後’經寅氏鹽過濾’濾液濃縮。殘質溶於二氣曱烷（丨升） 中’以鹽水洗滌（2x300毫升）’經無水硫酸鈉脫水。溶劑 濃縮至約200毫升，以己烷（500毫升）€稀釋，過濾收集淺 157040.doc •522· 201134828 黃色固體，為第一批所需產物。母液濃縮，然後使用乙腈 再結晶’產生第二批標題化合物之淺黃色固體；LC-MS (ES, Pos.) ： 240/242 (3/1) [MH+] ； *H NMR (CDC13s 400 MHz) δ 7.46-7.56 (m, 4H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.14-8.18 (m, 3H), 8.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H)。 2-吡啶-2-基-7-(4,4,5,5-四甲基-【1，3,2]二氧硼戊環-2-基）《»奎淋
在含7-氯-2·吡啶-2-基喹啉（38.225克，158.8毫莫耳）、二 侧（46.765克’184.15毫莫耳）、？(1(：12咖口〇.(：112(：12(32.413 克，39.69毫莫耳）與k〇Ac(38.96克，396.9毫莫耳）之 THF(700毫升）攪拌混合物中通入氮氣1〇分鐘。此混合物於 回流下攪拌72小時。冷卻至室溫後，添加Et〇Ac(3〇〇毫升） 與水（200毫升）。收集有機相層，水層經£1〇八〇(3〇〇毫升）萃 取。合併之有機層經硫酸鎂脫水，經寅氏鹽過濾，真空濃 縮至體積約200毫升。取此黑色溶液通過短矽膠管杈’以 EtOAc(約1800毫升）洗滌。所得有機相濃縮（約2〇〇毫升）， 再通過另一支短矽膠管柱》重覆上述製程，直到所^ EtOAc溶液由淺褐色轉呈橙色為止。此外，幾乎排除侍 觸媒。EtOAc溶液減壓濃縮至約i 〇〇毫升。過濾收集破碎 產物。重覆上述製程，直到大多數產物均析出為止。2之 。合併 157040.doc •523- 201134828
所有產物，產生標題化合物之灰白色固體產物；1H-NMR (丙酮-d6, 400 MHz) δ 1.41 (S，12 H)，7.47-7.51 (m，1 η), 7.88 (dd, J — 1.2, 8.0 Hz, 1 H)5 7.99-8.03 (m, 2 H), 8.47 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.71 (d} J = 8.4 Hz, 1 H), 8.74-8.77 (m, 2 H) ； MS (ES+)： m/z 333.2 (MH+) ； HPLC: tR =4.30分鐘（〇卩6111^11\，極性__5分鐘）。 2-啦啶-3-基-7-(4,4,5，S-四甲基-[1，3,2]二氧硼戊環_2-基奎淋
依2-吧啶_2_基-7-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧侧戊環_2-基）喳啉之製法製備；MS(ES+) : 333.4 (M+1)，tR(極性_5分 鐘）=3.7分鐘。 2-吡咬-4-基-7-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼戊環_2- 基）+琳
在含7-氣-2-吡啶-4-基喳啉（240.7毫克，1·〇毫莫耳）、二 蝴（294.6 毫克，1>16 毫莫耳）、pd(〇Ac)2(6 7 毫克，〇 〇3 毫 莫耳）、咪唑鐫配位體（25.5毫克，0.06毫莫耳）與K〇Ac (245毫克，2.5毫莫耳）之THF(20毫升）攪拌混合物中通入氮 氣10为鐘。此混合物於氮蒙氣下回流一夜。排除溶劑，殘 質經矽膠層析法純化（10% EtOAc之己烷溶液），產生所需 157040.doc 524· 201134828 k通化s物與2-¾唆_4_基峻琳之混合物。此混合物直接用 於下一個步驟；1h_NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 1.41 (s，12 Η), 7.58-7.62 (m5 1 Η), 7.84 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.94 (d, J =8.4 Hz, 1 H), 8.07-8.10 (m, 2 H), 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.77-8.80 (m, 2 H) ； MS (ES+): m/z 333 (MH+)。
吡啶基-衍生之喳啉之一般製法：7-氣-2·吡啶-2-基喹啉 依序添加鐵粉（167克，2990毫莫耳）、水（60毫升）與濃鹽 酸（3毫升’〜36毫莫耳）至含4-氣-2-硝基苯曱醛（55.7克， 3〇〇毫莫耳）之EtOH(600毫升）溶液中《於95。(：下攪拌（機械 式）1〇分鐘後，再加一份濃鹽酸（2毫升，〜24毫莫耳），續於 95°C下攪拌80分鐘。依序小心分批添加卜吡啶_2•基乙酮 (33毫升’ 294.1毫莫耳）與固體k〇h(50.5克，900毫莫耳 所得混合物於951下攪拌4小時。冷卻至室溫後，反應經 二氯曱院（500毫升）稀釋，經寅氏鹽過濾。濾液濃縮至約 1〇〇毫升。過濾收集所需之沉澱產物；ih_nmr (CDCl3, 400 MHz) δ 7.37-7.40 (m, 1 Η), 7.51 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.89 (dt, J = 1.6, 8.0 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.26 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.57 (d, J = g.8 Hz, 1 H), 8.64 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.74-8.75 (m, 1 H)； MS (ES+) ： m/z 241 (MH+, 35C1), 243 (MH+, 37C1) ； HPLC ： iR = 3.95 分鐘（OpenLynx，極性 _5 分鐘）。 157040.doc -525- 201134828 7-氣-2-吡啶-3-基喹啉
依吡啶基衍生之喹啉之一般製法製備；1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.47 (dq, J = 0.8, 4.8 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.50-8.53 (m, 1 H), 8.72 (dd, 1.6, 4.8 Hz, 1 H), 9.35 (dd, J = 0.8, 2.4 Hz, 1 H) ； MS (ES+): m/z 241 (MH+，35C1), 243 (MH+, 37C1) ; HPLC: = 3.35 分鐘 (OpenLynx，極性_5分鐘）〇 7-氣-2-吡啶-4-基喹啉
依°比°定基-衍生之〇奎琳之一般製法製備；1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.55 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.05-8.06 (m, 2 H), 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.79-8.81 (m, 2 H) ； MS (ES + ) ： m/z 241 (MH+, 35C1), 243 (MH+，37C1) ; HPLC : iR = 3_22 分鐘（OpenLynx，極性 _5 分鐘）。 4 -氣·2-頌基苯甲搭
157040.doc •526· 201134828 取含4-氣-2-硝基曱苯（5 14.8毫克，3_000毫莫耳）與二曱 基曱酿胺二曱基縮醛（1 ·2〇〇毫升，1074毫克，9.〇〇〇毫莫 耳）之DMF(1.2毫升）溶液於135。(：之密封管中加熱15小時。 反應混合物冷卻至室溫，滴加至2〇。(：之NaI04(1926毫克， 9.000毫莫耳）之水（6.18毫升）與〇]^^(3.09毫升）溶液中。3 小時後’混合物經水（20毫升）處理，以EtOAc(3xl5毫升）萃 取。萃液經水（3x15毫升）與鹽水（15毫升）洗滌，經硫酸鎂 脫水。濾出固體後，真空排除溶劑，得到褐色固體4_氣_2_
硝基苯曱醛（乂 Ο容.C/zem. 2003, 4104-4107)。NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.74 - 7.78 (m, 1 Η), 7.94 - 7.96 (m, 1 H)，8.11 - 8.12 (m，1 H)，10.39 (s，1 H)。 4-甲基-2-苯基_7-(4,4,5,5-四甲基_l，3,2-二氧硼戊環_2· 基）喹琳
取含7-氯-4-曱基-2-苯基喹啉（335毫克，1_3毫莫耳）、雙 (四曱基乙一酿基)一删（389毫克，1_5毫莫耳）、Pd(〇Ac)2 (18毫克，〇·〇8毫莫耳）、1，3-雙（2,6-二異丙基苯基）咪唑鑕 氣化物（67毫克，0.16毫莫耳）與k〇Ac(130毫克，1.3毫莫 耳）之無水THF(18毫升）混合物於氬氣下回流加熱2丨小時。 然後在反應中再添加Pd(OAc)2(18毫克，〇.〇8毫莫耳）、1 3_ 雙（2,6 - 一異丙基本基）_°坐錄氣化物（67毫克，0.16毫莫 耳）’抽真空’再填充Ar(4x)，同時於乾冰·丙酮浴中冷 157040.doc •527· 201134828 卻。反應混合物回流加熱27小時。混合物冷卻至室溫，以
EtOAc(100毫升）稀釋 (NaJO4)與減壓濃縮， ’洗務（鹽水’ 2x20毫升），脫水 產生淺褐色膠狀物。產物溶於己 脫水 烷，產生標題化合物之黃色固體，未再純化即用於下一個 步驟，MS (ES+) : w/z 346.2 (100) [MH+] ; HPLC : iR = 3.99分鐘（〇!^111^1^，非極性—5分鐘）。 7-氣-4-甲基-2-笨基p奎琳
於氬氣下，添加乙醯苯（0.66毫升，5.69毫莫耳）至卜（2_ 胺基-4-氣笨基）乙酮（0.868克，5.69毫莫耳）與[册丨111]8?4 (1.50克’ 7.08毫莫耳）中。反應混合物於1〇〇它下加熱57小 時後，冷卻至室溫，分溶於EtOAc與HA之間。水層經 EtOAc萃取。合併之有機相脫水（Na2S〇4)與減壓濃縮，經 石夕膠急驟層法純化（70克，EtOAc之己烧溶液〇:1〇〇«> 1:4〇 _ > 1:30)，產生淺色油狀物。產物溶於DCM(100毫升），與 PS-Ts-NHNH2(2.07克，2·87毫莫耳/克，5.94毫莫耳）於室 溫下攪拌2.5天，然後以ΜΡ-碳酸鹽（約0.25克，2.74毫莫耳 /克，0.68毫莫耳）洗滌4小時《經寅氏鹽過濾排出樹脂。殘 質與寅氏鹽經DCM洗滌數次。濾液減壓濃縮，產生標題化 合物之淺黃色油狀物；1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.18_ 8.12 (m, 3H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.54-7.46 (m, 4H), 2.75 (s, 3H) ； MS (ES + ) ： m/z 254.24 (35)[河11+];11?1^:〜=3.82分鐘（0?6111^1^，非 157040.doc -528- 201134828 極性_5分鐘）。 1-(2-胺基-4-氣苯基）乙嗣
2-胺基-4-氣笨基氰 於冰/水浴冷卻下，以5分鐘時間， (1.00克，6_55毫莫耳）之激烈攪拌之玢2〇(1〇〇毫升）溶液中 滴加MeMgCl(3.0 M THF溶液，6.5毫升，19 7毫莫耳）。此 期間，反應轉呈濃稠黃色懸浮液。續於此溫度下攪拌i小 時後，離開冷卻槽，於室溫下授拌反應2丨小時。所得淺黃 色懸浮液冷卻至-60°C，以約3分鐘時間滴加HCi水溶液（5 M，8毫升，40毫莫耳）處理。使混合物在冷卻槽中慢慢回 升至室溫。然後再加更多HC1水溶液（5 Μ，6.5毫升，33毫 莫耳）。分離EhO層’水相經添加固體koh而鹼化（ρΗ 4- 5) ’然後以EtOAc(3x)萃取。合併Et2〇與EtOAc層，脫水 (NaaSO4)與減壓濃縮’產生標題產物，未再純化即使用； 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 6.40 (br, 2H), 2.55 (s, 3H) ； MS (ES+): m/z 170.07 (100) [MH ]，HPLC: iR = 3.12 分鐘（OpenLynx，極性 _5 分鐘）。 4-甲基-2·苯基-7-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼戊環-2-基）P奎嗤琳
157040.doc •529· 201134828 於氬氣下，在含7_氣·4_甲基冬苯基峻㈣之燒 加KOAc(80毫克，〇 81享曾艾、嫌, 添 1毫莫耳）、雙（四甲基乙二醯基）二硼 〇51毫克，0.6〇毫莫耳^—(⑽丨丨沾⑽⑽^毫克， 0.03毫莫耳）(快速添加觸媒’以儘量減少接觸到空氣）。加 裝回流冷凝器，快速抽真空，再填充Ar(3x)。經由針筒添 加無水1，4-二，号院（2毫升），反應混合物於室溫下授㈣分 鐘㈤色溶液），然後於8〇t下加熱3天。反應於高度真空與 35°C下蒸發至乾，經急驟層析法純化（矽膠，100:0.5 _ 10.1己烷.EtOAc)，產生標題化合物之淺黃色固體；]h NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.70-8.56 (m, 2Η), 8.02 (d, J = 8.4 HZ，1H)，7.99 (dd，J = 1.2 Hz，8.0 Hz, 1H)，7.58-7.43 (m, 4H)，2.99 (s，3H)，1.38 (s，12H)。 4-甲氧基·2·苯基.7_(4,4,5,5_四甲基-l，3,2-二氧棚戊環 基）》»奎唾琳
由7-氣-4-甲氧基-2-笨基喹唑啉（189毫克，07毫莫耳）依 4-甲基-2-苯基-7-(4,4,5,5-四曱基-H2-二氧硼戊環·2_ 基）喳唑啉之製法合成；灰白色固體。MS (ES+): w/z 347 2 (20) MS (ES+) ： m/z 281.2 (1〇〇) [MH+-82] ； HPLC ： tK = 3.19分鐘（OpenLynx，極性—5分鐘）e 4,7-二氯-2-苯基喹唑啉 157040.doc •530- 201134828
Uh
Cl 取含7-氯-2-苯基喹唑啉-4(3//)-酮（3·η克，121毫莫耳） 之POC13(40毫升）於90。(：與氮蒙氣下攪拌加熱2天。反應冷 卻至室溫，於高度真空下蒸發至乾。殘質於〇。〇與氬氣 下，於ΝΗ3/ί·ΡΓ〇Η中形成懸浮液（2 Μ，45毫升）攪拌30分 鐘。然後添加DCM(〜1 00毫升），續於室溫下攪拌1小時。 添加NH^OH水溶液（濃縮’ 50毫升），分層。水層經dcm (2x)萃取。有機相洗蘇（飽和NaHC03，H20，鹽水），脫水 (Na2S〇4)與減壓濃縮’產生標題化合物之淺黃色固體； NMR (400 MHz, CD2C12) δ 8.56-8.46 (m, 2Η), 8.14 (d J = 9.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J ~ 2.4 Hz 9.2 Hz, 1H)，7.52-7.45 (m，3H)。 7-氯-4·甲基-2-苯基p奎嗤琳
於室溫與氬氣下，滴加MeMgCl (3.0 Μ之THF溶液，0.36 毫升，1_1毫莫耳）至含4,7-二氯喳唑啉（297毫克，1.丨毫莫 耳）與Fe(acac)3(38毫克，0.11毫莫耳）之THF(10毫升）紅色 溶液中。添加時，反應轉呈黑色。續於室溫下搜拌3小 時。添加飽和NHiCl水溶液（5毫升），反應靜置一夜。水層 經DCM(3x)萃取。合併之有機相洗滌（0.丨3 M檸檬酸水溶液 (2x) ’鹽水），脫水（NajO4)與減壓濃縮。粗產物經急驟層 析法純化（Si〇2，50克，0-3 % EtOAc之己烧溶液），產生標 157040.doc •531- 201134828 題化合物之淺黃色固體；1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.65-8.56 (m, 2H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz，lH)，7.58-7.46 (m, 4H)，2·98 (s，3H)。 7-氯-4-甲氧基-2-苯基奎嗤琳
ci Ph 在含4,7-二氯喹唑啉（250毫克，0.91毫莫耳）之燒瓶上加 裝回流冷凝器’抽真空及再填充Ar氣數次。添加MeONa (2毫升，25%重量比之MeOH溶液，8·7毫莫耳）與無水 MeOH(20毫升），反應混合物於Ar氣下回流加熱5小時。反 應冷卻至室溫，保存在室溫下一夜後，分溶於DCm(80毫 升）與H2〇(10毫升）之間。水層經DCM (lx)萃取。合併之有 機相洗滌（鹽水），脫水（NaaSO4)與減壓濃縮，產生標題化 合物之灰白色固體；4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.55. 8.62 (m, 2H), 8.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 3H), 7.45 (dd, J = 2.0 Hz, 8.8 Hz, 1H), 4.28 (s, 3H)。 2-苯基-7-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼戊環_2-基）喳唑啉
於氬氣下’在含7-氣-4-甲基-2-苯基峻β坐琳之燒瓶中添 加K〇Ac(47毫克，0.47毫莫耳）、雙（四曱基乙二醯基）二硼 (88毫克’ 0.35毫莫耳）與Pd(PCy3)2(13毫克，0.019毫莫耳） I57040.doc •532- 201134828 (儘量減少接觸到空氣）。加裝回流冷凝器，快速抽真空， 再填充ΑΓ(3Χ)。經由針筒添加無水丨，4_二。号烷（5毫升），反 應混合物於室溫下攪拌30分鐘（褐色溶液），然後於8〇。〇（槽 胤)下加熱92小時。反應蒸發至乾後，經急驟層析法純化 (矽膠，10:1 至 10:3 己烷：Et〇Ac，然後 2:1 己烷：Et〇Ac), 產生標題化合物之淺黃色固體；lH Nmr (400 MHz， CD2C12) δ 9.49 (s，1H)，8.70-8.60 (m，2H)，8.51 (s，1H)， 7.94 (s，2H)，7.60-7.46 (m，3H)，1.40 (s，12H)。 7-氣-2-苯基邊唾琳
取7-氣-2-苯基喹唑啉_4(3丑)_酮（4〇毫克，〇 16毫莫耳） 懸浮於POCl3(2毫升）中’攪拌加熱至5〇〇C24小時。然後加 熱反應至90 C 16小時。在儘量減少接觸到濕氣下，減壓蒸 發粗產物混合物至乾，於冰-水浴中及氬氣下，以2 Μ ΝΗ3/卜PrOH (8毫升）處理。混合物分溶於dcm與Η20之 間’有機層經洗滌（HA，飽和NaHC03與鹽水），脫水 (Na2S04)，產生粗產物，直接進行下一個去氣步驟。粗產 物（31毫克’ 0.113毫莫耳）與曱苯磺醯肼（63毫克，〇 34毫莫 耳）溶於無水CHCIKIO毫升）中，於60°C下加熱（一夜，槽 溫）後’回流4小時。減壓排除溶劑，固體殘質於氬氣下， 在無水PhMe(10毫升）與無水C1CH2CH2C1(5毫升）中，於80 °C (槽溫）下加熱63小時《反應冷卻至室溫，過濾收集淺黃 157040.doc •533 · 201134828 色沉殿，以PhMe與DCM(2x)洗滌。在Na2C03水溶液 (10%，10毫升）中收集之固體置於90°C之預熱槽中。於此 溫度下攪拌45分鐘後，反應冷卻，靜置於室溫下一夜。粗 反應混合物經DCM萃取（3x)，洗滌（H20，鹽水），脫水 (Na2S04)，減壓濃縮，經急驟層析法純化（矽膠，1〇〇:〇 _> 10:1 EtOAc:己烧），產生標題化合物之淺撥色固體；1 η NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.43 (s, 1Η), 8.63-8.56 (m, 2 H), 8.09 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58-7.50 (m，4H)。 7-氣-2-苯基喹唑啉-4(3i/)-酮
在含#-(5·氣-2·氰基笨基）苯醯胺（150毫克，0.58毫莫耳） 之H2O(5毫升）懸浮液中依序添加NaOH(100毫克，2.5毫莫 耳）與仏〇2(30%水溶液，〇.25毫升，2.2毫莫耳）。加熱反應 至80°C 24小時後’冷卻至室溫，於室溫下攪拌1天。添加 HC1水溶液（2 Μ，6毫升），形成濃稠沉澱，經過濾收集。 渡塊經Η20洗條數次，產生標題化合物之乳白色固體；MS (ES+): w/z 257.1 (100) [MH+] ; HPLC: iR = 3.34 分鐘 (OpenLynx，極性_5分鐘）。 (5-氣-2 -氣基苯基）苯酿胺 157040.doc •534· 201134828
於冰-水浴冷卻下，於氬氣下，在含2_胺基氯苯基氰 (7_25克，47.5毫莫耳）之無水吼啶（38毫升，475毫莫耳）與 DCM(300毫升）溶液中滴加PhC〇cl(5 8毫升，5〇毫莫耳）' 使反應在冷卻槽中慢慢回升室溫後，於室溫下搜掉一夜。 反應混合物經洗滌（H20，2 M HC1水溶液（2x)，h2〇，踏 水）’脫水（NaaSO4)與減壓濃縮，產生標題化合物之白色固 體；MS (ES+): m/z 257.1 (100) [MH+]; HPLC: iR = 3·27 分 鐘（OpenLynx，極性_5分鐘）。 8-氟-2-苯基-7-(4,4,5,5-四甲基-【1，3,2】二氧硼戊環·2·基）- ρ奎琳
取含7-氣-8-氟-2-苯基喳啉（923毫克，3.58毫莫耳）、 4,4,4’，4’，5,5,5’，5’-八甲基 _2,2，-聯 _l，3,2-二氧硼戊環（1〇6〇 毫克，4.15莫耳）、1，3-雙（2,6-二異丙基苯基）亞咪唑_2-基 鹽ϊχ鹽（90毫克’ 0.2毫莫耳）、乙酸把（2〇毫克，〇.1毫莫耳） 與乙酸鉀（880毫克’ 9.0毫莫耳）之無水四氫呋喃（2〇毫升） 授摔 >谷液於氛象氣下回流加熱一夜^使反應混合物冷卻至 室溫，以乙酸乙酯（50毫升）稀釋。混合物經寅氏鹽過濾， 157040.doc •535- 201134828 以乙酸乙醋（1〇〇毫升）洗蘇。所得有機層以鹽水洗務（2χ5〇 毫升）’脫水（MgS〇4)，過濾與濃縮。使用二氣甲烷與己烷 研磨’產生標題化合物之灰白色固體；lH NMR(丙酮A 400MHZ) δ 8.34 (1H，dd，J=12 1Hz，2 6Hz)，8 23 (2h，d’’ J=8.9Hz), 8.12 (1H, d, 8.6Hz), 7.63 (2H, d5 2.5Hz), 7.47-7.37 (3H，m)，1.27 (12H，s)。 7-氣-8-氟-2-苯基-邊琳
在含3-氣-2-氟苯胺（2.9克，20毫莫耳）與反式_肉桂醛 (2.64克，20毫莫耳）之曱苯（25毫升）攪拌溶液中添加⑽ HC1 (100毫升）。所得懸浮液回流加熱4〇小時。冷卻後，反 應混合物倒至5NNa〇H溶液（200毫升）中，以Et〇Ac(3xl〇〇 毫升）萃取，合併之有機相以鹽水洗滌（2χ1〇〇毫升），脫水 (MgS04) ’過濾與濃縮。粗產物溶於Me〇H中，加至scx_2 卡管上（50克/150毫升），以Me〇H溶離產物，產生標題化合 物之κ色固體。此外’標題化合物亦可依下列方法製備： 取4-溴-7-氣-8-氟_2_苯基-喹啉（6.0克，〇·〇ι8莫耳）與 THF(240毫升）於加裝磁鐵攪拌棒之三頸一升圓底燒瓶中， 於氮蒙氣下合併。攪拌反應，以THF/液態氮槽冷卻至_1〇〇 °C。以3分鐘時間滴加2 5 μ正丁基鋰之己烷溶液（7 34毫 升），以使溫度不超過_9〇°c。溶液轉呈淺綠色，於幾分鐘 内轉呈深色。正丁基鋰添加結束後3分鐘，添加乙酸（122 157040.doc • 536· 201134828 毫升’ 0.0214莫耳），離開冷卻槽，使反應授摔2〇分鐘。操 作時，添加飽和碳酸氫鈉水溶液（1〇〇毫升），使用25〇毫升 乙酸乙S旨轉移混合物至i升分離漏斗中。分層，有機層經2 X60毫升鹽水洗滌。有機溶液經短管矽膠抽吸過濾，以乙 酸乙酯潤洗《濾液真空濃縮’殘質置於高度真空下一夜， 產生粗產物。粗產物經由二氣甲烷預先吸附在55毫升矽膠 上。添加100毫升曱苯’漿物於旋轉蒸發器上濃縮，產生 細粉末。加至矽膠管柱上，層析（4:3己烷/二氣甲烷），產 生^示題化合物之白色固體。固體再層析後，置於45艺真空 烘箱中一夜，產生極純產物之白色固體；iH NMR (CDC^， 400ΜΗζ) δ 8.24-8.21 (3H, m), 7.96 (1H, d, J=8.6Hz), 7.58-7.48 (5H, m) ； MS (ES + ): m/z 258.13 [MH+] ； HPLC: tK = 3.64分鐘（MicromassZQ,非極性_5分鐘）。 8-氟_4-甲基-2-苯基_7-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼戊環_ 2-基）p奎琳
取7-氣-8-氟-4-曱基-2-苯基喳啉（390毫克，1_4毫莫耳）、 4,4,4，4，5,5,5·，5'·八甲基-2,2’-聯-1，3,2-二氧棚戍環（423 毫 克，1.66毫莫耳）、乙酸鉀（352毫克，3.59莫耳）、乙酸鈀 (9.7毫克，0.043莫耳）、1，3·雙（2,6-二異丙基苯基）亞咪唑-2-基鹽酸鹽（37毫克，0.086莫耳）與THF(2.9毫升）於加裝回 流冷凝器之25毫升圓底燒瓶中合併。攪拌反應，經過3次 157040.doc -537- 201134828
抽真空-氬氣循環後，回流2天《反應冷卻後，經矽膠過 濾，以THF溶離潤洗。真空蒸發溶劑，殘質於15毫升己燒 中攪拌。收集固體，以己烷洗滌，置於真空下一夜，產生 標題化合物之白色結晶固體；1H NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 1.37 (s, 12Η), 2.77 (s, 3H), 7.52-7.60 (m, 3 H), 7.70-7.73 (dd, 1 H, J = 8.3 & 5.6 Hz), 7.87-7.89 (dd, 1 H, J = 8.3 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 8.27-8.30 (m, 2H) ； MS (ES+) : 349.93 (100) [MH+] ; HPLC tR = 3.94 分鐘 (OpenLynx，非極性_5分鐘）。 7 -氣-8-氣-4-甲基-2-苯基p奎琳
取4-溴-7-氣-8-氟-2-苯基p奎啉（ι·ι克，3 3毫莫耳）、甲烧 一經棚§^(196毫克，3.27毫莫耳）、碳酸鉀（1.4克，9.8毫莫 耳）與M-二噚烷（4毫升）於10毫升圓底燒瓶中合併攪拌。 燒瓶經過3次抽真空-氬氣循環。添加肆（三苯基膦）鈀
157040.doc •538- 201134828 & 1.6 Hz), 7.77 (s, 1H), 8.18-8.21 (m, 2H) ； MS(APCI+): 272.07 (100) [MH+], 274.03 (30) [(M+2)H+] ； HPLC tR = 3.80分鐘（〇口6111^1^，非極性_5分鐘）。 4-溴-7-氣-8-氟-2-苯基-喳啉
取磷醯溴（19克，0.066莫耳）、7-氣·8-氟-2-苯基-1H-喹 啉-4-酮（6.2克’ 0.022莫耳）與乙腈（40毫升）於加裝磁鐵攪 拌棒之15 0毫升加壓瓶中合併。燒瓶於1 〇〇下加熱與攪拌 一夜。停止加熱，換成冰-水浴。10分鐘後，打開反應 瓶，添加水（60毫升）至冷卻之攪拌反應中。該中止反應過 程放熱達約50°C。攪拌1 〇分鐘後’形成容易過濾之固體， 依序以100毫升與3x50毫升二氯曱烷萃取反應。合併萃 液’以飽和碳酸氫鈉溶液（丨〇〇毫升）洗滌’經矽膠抽吸過 濾’以二氯曱烷潤洗。濾液真空濃縮，置於45。〇與高度真 空下1小時’產生粗產物，自1〇〇毫升乙醇中再結晶，抽吸 過滤’收集，以乙醇洗務。純化之產物於4 5 之真空烘箱 中乾燥1小時，產生標題化合物之白色固體。產生第二份 產物。母液濃縮後，經矽膠層析，以己烷/二氯甲烷1:1溶 離’與第二份產物合併，再產生產物；NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.49-7.55 (m, 4Η), 7.87-7.90 (dd, 1H, J= 1.7 Hz & / = 8.9 Hz), 8.15-8.18 (dd, 2H, / = 1.5 Hz & 7 = 7.9 沿），8.21(3,1只），册1^1!^ = 4.15分鐘（〇口6111^11\，非極性 157040.doc •539· 201134828 _5分鐘）。 7-氣-8-氣-2-苯基-1H-»»奎琳-4-酮
合併3-(3-氣-2-氟-苯基胺基）-3-苯基-丙烯酸乙酯（9.2 克，0.029莫耳）與聚磷酸（160毫升，3.0莫耳），於氮蒙氣與 外溫1 75 C下，機械攪拌40分鐘。趁熱將反應倒至8〇〇毫升 搜拌之冰-水中，並以水潤洗。混合物為均勻懸浮液，搜 拌一夜。搜拌一夜後’過渡混合物，收集固體。固體依序 經4x150毫升水與4x150毫升4:1醚/曱醇洗滌。固體置於45 °C真空烘箱中4小時，產生標題化合物之灰白色產物；ιΗ NMR (DMSO-c/6j 400 MHz) δ 6.58 (bs, 1Η), 7.50-7.54 (d of d, 1H, J = 6.6 Hz & J = 8.9 Hz), 7.60-7.64 (m, 3H), 7.82-7.84 (m, 2 H), 8.07-8.09 (d of d, 1H, J = 1.5 Hz & J = 8.7 Hz) ； MS(ES+): 274.03 (100) [MH+], 275.99 (30) [(M+2)H+ >谷離]。1^1^8 1^ = 2.97分鐘（〇卩6111^11乂，極性_5分鐘）。 3-(3-氣-2-氟-苯基胺基）-3-苯基-丙烯酸乙酯
取2-氟-3-氣苯胺（7.55毫升，0.0687莫耳）、苯甲醯基乙 酸乙酯（13.2克，0.0687莫耳）與對甲苯磺酸（1.1 8克，0.007 莫耳）於含甲苯（60毫升）與磁鐵攪拌棒之250毫升圓底燒瓶 157040.doc •540· 201134828 中合併。反應使用迪恩-史嗒克（Dean-Stark)集水器攪拌回 流。3小時後停止回流。產物混合物冷卻後，使用二氯甲 烷通過短矽膠管柱，真空濃縮。於高度真空下靜置1小時 後，產生油狀物。此油狀物於100毫升己烷中攪拌一夜 後，抽吸過濾排除固體雜質。濾液濃縮，置於高度真空 下，產生油狀物。此油狀物經己烷，乙酸乙酯（8:1)層析， 於高度真空下1小時，產生標題化合物之黃色油狀物；4 NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.30-1.34 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 4.20-4.25 (Q, 2H, J= 7.1 Hz), 5.13 (s, 1H), 6.19-6.23 (t, 1H), 6.60—6.65 (t of d, 1H, J — 1.7 8c J = 8.2), 6.88-6.92 (t of d, 1H, J = 1.5 & J = 6.6), 7.29-7.37 (m, 5 H), 10.21 (bs, 1 H) ; MS(ES + ): 319.99 (100) [MH+]，322.02 (3.0) [(M+2)H+]。 2-苯基-7-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2】二氧硼戊環-2-基）-4-三敗 甲基-4淋
取7-氯-2-苯基-4-三氟曱基-喹啉（1.0克，0.0033莫耳）、 4,4,4'，4'，5,5,5’，5|-八甲基-2,2|-聯-1，3,2-二氧硼戊環（〇.96 克，0.0038莫耳）、乙酸鉀（0.78克，0.0081莫耳）、乙酸鈀 (0.022克，0.0001莫耳）與ι，3-雙（2,6-二異丙基苯基）亞咪唑_ 2·基鹽酸鹽（0.083克，0.0002莫耳）於THF(50毫升）中合併。 157040.doc -541· 201134828 攪拌反應，以氬氣沖刷5分鐘。然後於氬氣下回流攪拌一 夜。使反應冷卻後’經矽膠抽吸過濾。濾液真空濃縮，溶 於己烷中。有深色絮狀沉澱形成，濾出。濾液真空濃縮， 產生褐色油狀物。此油狀物經矽膠’使用己烷，THF (60:1)層析後，以THF沖刷’產生標題化合物之黃褐色油 狀物；NMR (DMSO-A，400 ΜΗζ) δ 1.38 (s，12H)， 7.58-7.64 (m, 3 Η), 7.97-8.00 (dd, 1 Η, 7= 2.1 & 8.5 Hz), 8.10-8.13 (dq, 1 H, J= 2.1 & J = 8.5 Hz), 8.38-8.40 (dd, 2 H, J = 2.1 & 8.1 Hz), 8.52-8.54 (d, 1 H, J = 7.0 Hz)； MS(ES+): 400.0 (100) [MH+]。 7·氣-2-苯基-4-三氟甲基-喳啉
取4-(3-氣-苯基胺基）-1，1，1-三氟-4-苯基-丁 -3-烯-2-酮 (2.8克’ 0.0086莫耳）與聚磷酸（60毫升）於250毫升三頸圓底 燒瓶中’於氮蒙氣與内溫165。〇下，機械攪拌3小時《反應 倒至攪拌中之冰·水（600毫升）上。產物沉澱，抽吸過濾收 集，以水洗滌及風乾一夜。加水中止反應後留在布氏漏斗 與燒杯中之固體經潤洗至燒瓶中。真空濃縮後，與濾出之 樣本合併’經矽膠使用3:1己烷/二氣甲烷層析，產生標題 化合物之白色固體；1^>^111(匚〇(：13，4001^112)57.53*~ 7·59 (m，3 H)，7.60—7.63 (dd，1 H，/ = 2.2 & ·/= 9.1 Hz), 8.06-8.09 (dq, 1 H, J = 1.9 & j = 9 0 Hz), 8.16-8.20 (m> 3 157040.doc •542- 201134828 H)，8.29 (d，1 H，《/ = 2.1 Hz) ; 19F NMR δ -61.48 ; MS(ES+): 308.0 (loo) [mh+]，310.0 (30) [M+2H+] 0 4-(3-氣-苯基胺基三氟_4_苯基丁 _3-烯-2-酮
在單頸圓底燒瓶中添加1，1，1-三氟-4-苯基-丁 -3-炔-2-酮 (2.0克，0.01莫耳）、甲醇（5毫升）與間氯苯胺（〇961毫 升’ 0.0091莫耳）。攪拌反應。1小時後，TLC(Si02，己院/ 二氣曱烷1:1)顯示反應幾乎完成。1>5小時後，產物真空濃 縮，產生橙色油狀物，置於高度真空下一夜，產生黃色膠 狀物。粗產物經矽膠，使用己烷，二氣甲烷2:1層析，置 於咼度真空下2小時，產生標題化合物之黃色膠狀物；ιΗ NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 5.74 (s5 1 H), 6.67-6.69 (m, 1 H), 6.85 (nm, 1 H), 7.08-7.10 (m, 1 H), 7.31-7.39 (m, 4 H), 7.43-7.47 (tt, 1 H)，12.39 (bs，1 H) 三氟-4-苯基-丁 -3-炔·2·_
〇·〇98莫耳）至氮蒙氣下之3頸
，以10分鐘時間， 添加本基乙快（10.8毫升，0.098莫 圓底燒瓶中。添加τ------- 卜0°C下攪拌反應30分 時間，利用針筒添加三 °C。於0°C下，以30戈 己烷溶液（36毫升， 鐘。於-60°C至-50°C下，以1〇厶丛„· 157040.doc •543. 201134828 氟乙酸乙酯（5.31毫升’ 0.045莫耳）。於_70。(：下攪拌反應1 小時。添加28°/。w/w氣化銨水溶液（6〇毫升），以醚（2x5毫 升）萃取混合物。有機相經硫酸鎂脫水，過濾與真空濃縮 後’置於高度真空下2小時，產生橙色油狀物。此油狀物 經矽膠，使用2:1己烷，二氣曱烷層析，產生標題化合物 之黃色油狀物；1H NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 7.44-7.48 (tt， 2 Η), 7.55-7.60 (tt, 1 Η), 7.67-7.70 (m, 2 Η) ； ,9F NMR (CDC13, 400 MHz) δ 77.54 (s)。 1-溴-3-環丁基-咪嗤并[1，5-8]"比畊-8-基胺
取含1-溴-8-氯-3-環丁基咪唑并[1，5-α]«比畊（341毫克， 1.2毫莫耳）之ΙΡΑ(3毫升）懸浮液，於0°C下經ΝΗ3(氣體）飽 和3分鐘。密封試管，於1 〇〇°C下加熱17小時。加η20( 10毫 升），以EtOAc(3x30毫升）萃取混合物。有機相以鹽水洗 滌’減壓濃縮，產生標題化合物之白色固體；NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.30 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.65 (br, 2H), 3.70 (qud, J = 〇.8 Hz, 8.4 Hz, 1H), 2.55-2.35 (m, 4H), 2.18-1.93 (m, 2H) ； MS (ES+): m/z 267.1 (100)，269.1 (100) [MH+] ; HPLC: iR = 170 分鐘 (OpenLynx，極性 分鐘）。 3-環丁基-1·碘咪唑并[i，5-fl]吡啩-8-胺 157040.doc -544· 201134828
於0°C下，在帕爾彈形瓶中，使含8-氣-3-環丁基_ι_峨咪 唑并[1，5-α]η比畊（759毫克，2.3毫莫耳）之1?八（100毫升）經 ΝΗ3(氣體）飽和5分鐘後，密封，於11 5 °C下加熱38小時。 反應混合物減壓濃縮，分溶於DCM(200毫升）與112〇(50毫 升）之間’以DCM(50毫升）萃取。合併之有機相以鹽水洗 蘇，脫水（NajO4)與減壓濃縮’產生標題化合物之白色固 體；1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.13 (d，J = 4.8 Hz，1H)， 7.01 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.63 (br, 2H), 3.73 (quintetd, J = 0.8 Hz, 8.4 Hz, 1H), 2.60-2.38 (m, 4H), 2.20-1.90 (m, 2H) ； MS (ES+): m/z 315.9 (100) [MH+] ； HPLC: /R = 1.75 分鐘（OpenLynx,極性_5分鐘）。 1-溴-8_氣-3-環丁基咪唑并丨15_fl】吡畊 91 Br
I I N h 以34分鐘時間，在澄清、激烈攪拌且冷卻（〇°C )之含8_ 氣-3-環丁基咪唑并Π，5_α]吡畊（0.75克，3.6毫莫耳）之 DCM(90毫升）溶液中添加含Β~(〇28毫升，54毫莫耳）之 DCM(9G毫升）。添加結束時’反應轉呈淺橙色懸浮液。續 於此'皿度下攪拌10分鐘後’於室溫下減壓濃縮。混合物加 157040.doc •545- 201134828 H20(〜20毫升）稀釋，以2 μ NaOH水溶液鹼化至〜pu 7-9， 以DCM(3x80毫升）萃取。有機相經洗滌（飽和NaHC〇3水 溶液，鹽水）’脫水（NadOj，過濾與減壓濃縮，經矽膠急 驟層析法純化（50克卡管，1〇0% DCM)，產生標題化合物 之灰白色固體；1H NMR (400 MHz’ CD2C12) δ 7.41 (d，J = 5.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.70 (qud, J = 1.2 Hz, 8.4 Hz, 1H), 2.48-2.33 (m, 4H), 2.13-2.02 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 1H) ； MS (ES+): m/z 286.1 (90), 288.0 (100) [MH ]，HPLC: = 3.33 分鐘（OpenLynx，極性 _5 分鐘）。
8-氣-3-環丁基-1-埃咪唑并【1，5〜】11比畊 取含8-氣-3-環丁基咪唑并[ι，5·α]吡畊（1〇58毫克，5 j毫 莫耳）與NIS(1146毫克，5.1毫莫耳）之無水DMF(10毫升）於 60 C與氬氣下擾拌6小時。反應經DCM(〜400毫升）稀釋， 洗滌（H2〇、鹽水），脫水（Na2S〇4)與減壓濃縮。粗產物經矽 膠急驟層析法純化（5 0克卡管，1 〇: 1 _ 8:1 - 7:1 _ 6:1己 烧：EtOAc) ’產生標題化合物之淺黃色固體；ijj NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.75 (quintetd, J = 1.2 Hz, 8.4 Hz, 1H), 2.62-2.42 (m, 4H), 2.32-1.98 (m, 2H) ； MS (ES+): m/z 334.0 (100) [MH ]，HPLC: iR = 3.38分鐘（OpenLynx,極性 5分鐘）。 8-氮-3-環丁基-味峻并[1，5_a】《比哨· 157040.doc -546- 201134828
依據（8-氣-3-(3-亞甲基-環丁基）_咪唑并[丨，“]吼畊）說明 之製法製備。
啡 吡 胺 基 甲 基 依據3_亞甲基-環丁烷羧酸（3-氯吡嗜-2-基甲基）·醯胺說 明之製法製備。 [3_(8κ^胺基·1-碘咪唑并[1，5-a】e比啩-3-基）環丁基】甲醇
HO 在帕爾反應器中添加順式_3_(8_氣_1_碘咪唑并吡 畊-3-基）環丁基甲基4-硝基苯甲酸酯（1〇〇克，195毫莫耳) 與/-PrOH(30毫升）。使氨氣通入_78〇c下之此混合物中5分 鐘。反應器密封，於ll〇°C下攪拌加熱6〇小時。冷卻至_78 C後，（解壓後）打開反應器，將反應混合物移至燒瓶中。 排除z-PrOH，殘質於加熱下溶於4〇毫升4 Ν Ηα(水溶液）與 EtOAc之（1:1)混合物中。分層，水層於〇它下，經固體 KOH小心驗化至PH=>11。過濾收集驗化期間所形成之 157040.doc •547- 201134828 體’以水（3毫升X3)洗滌，乾燥，產生所需化合物； NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.02-2.09 (m, 2 Η), 2.34-2.46 (m, 3 Η), 3.31-3.37 (m, 2 Η), 3.64-3.73 (m, 1 Η), 4.52 (t, j =5.2 Hz, 1 H), 6.53 (s, br, 2 H), 6.95 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.49 (d, «/ — 5.6 Hz, 1 H)，MS (ES + ): w/z 344.96 ; HPLC. iR = 1.52 分鐘（〇penLynx，極性_5分鐘）。 順式-3-(8-氯咪唑并[1,5-ap比畊_3_基）環丁基曱基曱苯· 4-飧酸酯與反式_3-(8-氣咪唑并[i，5-a]n比畊_3_基）環丁基甲 基曱苯-4-磺酸酯係依下列方法製備：在含[3_(8_氣咪唑 并[l，5-ap比畊_3_基）環丁基]甲醇（順式·與反式·異構物之約 5:1混合物，含有來自上一個反應之未知量環辛烷-丨，5-二 醇’ 118.8毫克’ 0.5毫莫耳）與對甲苯磺酸軒（244 8毫克， 〇·75毫莫耳）之二氣曱烧（2.〇毫升）溶液中添加% 毫升’ 1.5毫莫耳）。所得混合物於室溫下檀拌15小時。排 除溶劑，殘質經矽膠層析法純化（己烷/Et〇Ac: 4/丨至丨/丨）， 分別產生順式-與反式-標題化合物： 順式-3·(8-氣味唾并[l，S-a]«比呼基）環丁基甲基甲苯-心 磺酸酯
^H-NMR (CDC13j4〇〇 ^z) δ 2.25-2.34 (m> 2 H), 2.45 (s, 3 Η), 2.56-2.63 (m, 2 Η), 2.77-2.86 (m, i H), 3.66-3.75 (m, 157040.doc •548· 201134828 1 Η), 4.06 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 7.30 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.52 (dd, J = 0.8, 5.2 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) » MS (ES+): m/z 392.06 (MH+, 35C1), 394.01 (MH+, 37ci). HPLC: tR = 3.32^ 鐘（OpenLynx，極性_5分鐘）。 反式-3-(8-氣咪唑并咕畊基）環丁基甲基甲苯·4_ 磺酸酯
H-NMR (CDC13j 400 MHz) δ 2.36-2.43 (m, 2 Η), 2.47 (s, 3 Η), 2.62-2.69 (m, 2 Η), 2.79-2.87 (m, 1 Η), 3.77-3.83 (m, 1 H)，4.18 (d, «/ = 5.6 Hz, 2 H)，7.32 (d，= 5.2 Hz，1 H)， 7.37 (d，/= 8.0 Hz，2 H)，7_45 (d，/= 5 2 Hz，i h)，7.81 (s， 1 H)，7.83 (d, = 8.0 Hz，2 H)。MS (ES + ): m/z 392.06 (MH’ 5C1)，394.01 (MH+，37C1)· HPLC: = 3.38 分鐘
順式-3-(8-氣咪唑并[1，5-&]»比畊_3_基）環丁基曱基4_硝 基苯甲酸酯與反式-3-(8-氣咪唑并[丨，％^d比畊_3_基）環丁基 曱基4-硝基苯曱酸酯係依據順式_3_(8_氣咪唑并[i ,5_a]吡 畊-3-基）環丁基甲基甲苯-4-磺酸酯與反式_3_(8_氯咪唑并 [l，5-a]吡畊-3-基）環丁基甲基曱笨_4_磺酸酯之一般製法製 備’但其中改用4-硝基苯甲醯基氣替代對曱苯磺酸酐。 157040.doc -549- 201134828 順式-3-(8-氣咪唑并[l，5-a】咐•畊-3-基）環丁基甲基4-硝基 苯甲酸酯
*H-NMR (CDC13j 400 MHz) δ 2.51-2.59 (m, 2 Η), 2.68-2.75 (m, 2 Η), 2.92-3.02 (m, 1 Η), 3.73-3.82 (m, 1 Η), 4.43 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.32 (dd, J = 0.8, 5.2 Hz, 1 H), 7.52 (d, 7 = 4.8 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 2 H)，8.29 (d，= 8.8 Hz，2 H)。 MS (ES+): m/z 387.00 (MH+，35C1)，389.02 (MH+，37C1). HPLC: iR = 3.42 分鐘 (OpenLynx，極性_5分鐘）。 反式-3-(8-氯咪唑并[l，5-a】”比畊-3-基）環丁基甲基4-硝基 苯甲酸酯
'H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 2.46-2.53 (m, 2 Η), 2.74-2.81 (m, 2 Η), 3.02-3.12 (m, 1 Η), 3.88-3.93 (m, 1 Η), 4.56 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.33 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 0.8, 5.2 Hz，1 H)，7_85 (d，*/= 0.8 Hz，1 H)，8.24 (d，·/= 9_2 157040.doc -550- 201134828
Hz, 2 Η), 8.28 (d, J — 9.2 Hz, 2 H) ； MS (ES + )： m/z 387 00 (MH+’ 35C1)，389.02 (MH+，37C1) ; HPLC: = 3.45 分鐘 (OpenLynx,極性_5分鐘）。 順式-3-[3-(第三丁基二曱基矽烷基氧甲基）環丁基]_8_氣 咪嗤并[1，5-a]B比11井與反式-3-[3-(第三丁基二甲基石夕烧基氧 甲基）環丁基]-8-氣咪唑并[1，5-ap比畊係依順式_3_(8_氣味唾 并[l，5-a]°比p井-3-基）環丁基曱基曱笨-4-績酸醋與反式_3_(8_ 氣咪α坐并[1，5-a] °比p井-3-基）環丁基曱基曱苯績酸g旨之一 般製法製備，但其中改用第三丁基氣二甲基矽烷替代對甲 笨磺酸酐。 順式-3-[3_(第三丁基二甲基矽烷基氧甲基）環丁基】_8_氣味 唑并[l，5-ap比畊
'H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 0.05 (s, 6 Η), 0.88 (s, 9 Η) 2.30-2.39 (m, 2 Η), 2.49-2.57 (m, 2 Η), 2.61-2.67 (m，1 H)， 3.63 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.67-3.72 (m, 1 H), 7.29 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J = 0.8, 4.8 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 1.2 Hz, 1 H)。MS (ES+): m/z 352.14 (MH+，35C1)，354.12 (MH+，37C1)· HPLC: iR = 4.34 分鐘（〇penLynx，極性 _5 分 鐘）。 反式-3-[3-(第三丁基二甲基矽烷基氧甲基）環丁基卜8-氣味 157040.doc • 551· 201134828 唑并[l，5-a】《比畊 ci
W-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 0.09 (s, 6 Η), 0.94 (s，9 H)， 2.17-2.43 (m, 2 H), 2.59-2.71 (m, 3 H), 3.75 (d, J = 4.8 Hz, 2 H)，3.80-3.86 (m，1 H)，7.29 (d, = 5.2 Hz，1 H)，7.45 (dd，·/ = 1.2, 5.2 Hz，1 H)，7.82 (d，= 0.8 Hz，1 H)。 MS (ES+): m/z 352.14 (MH+, 35C1), 354.12 (MH+, 37C1). HPLC: iR = 4.41 分鐘（OpenLynx,極性_5分鐘）。 順式-3-(8-氣-1-碘咪唑并[l，5-a]吡畊-3-基）環丁基甲基 (R)-甲醯基氧苯基乙酸酯與反式-3-(8-氣-1-碘咪唑并[丨，^ a]吼畊-3-基）環丁基曱基（R)-甲醯基氧笨基乙酸醋：在含 [3-(8-氣-1-碘咪唑并[l，5-a]吡啩-3-基）環丁基]甲醇（順式-與 反式-異構物之〜5:1混合，1〇9.1毫克，〇.3毫莫耳）與化)_〇_ 甲醢基扁桃酿基氣（71.5毫克，0.36毫莫耳）之-备m ^ 又一氣甲烷（1,0 毫升）溶液中添加z-Pr2NEt(0.16毫升，〇 9暮替π、 .宅旲耳）。所得混 合物於室溫下攪拌15小時。排除溶劑，殘質經矽膠 純化（己烷/EtOAc:4/l至1/1)，分別產生順 、 化合物. 八·興反式-標題 順式-3-(8-氣-1-埃味嗤并[i，5-a] β比啡 (R)-甲醯基氧苯基乙酸酯 基）環丁基 甲基 157040.doc -552- 201134828
!H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 2.18-2.26 (m, 1 H), 2.31-2.38 (m, 1 H), 2.40-2.53 (m, 2 H), 2.67-2.76 (m, 1 H), 3.53-3.60 (m, 1 H), 4.18 (dd, J = 4.0, 6.4 Hz, 2 H), 6.04 (s, 1 H), 7.28 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.33-7.38 (m, 3 H), 7.44-7.49 (m, 2 H)，7.46 (d，= 4.8 Hz, 1 H)，8.20 (s，1 H)。 MS (ES+): m/z 525.84 (MH+, 35C1), 527.87 (MH+, 37C1). HPLC: tR = 3.5 8分鐘（0卩6111^11\，極性_5分鐘）。 反式-3-(8-氣-1-碘咪唑并丨l，5-a]"比畊-3-基）環丁基甲基 (R)-曱酿基氧苯基乙酸酯
*H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 2.18-2.28 (m, 2 Η), 2.56-2.67 (m, 2 Η), 2.67-2.81 (m, 1 Η), 3.58-3.64 (m, 1 Η), 4.33 (dq, J = 5.2, 10.8 Hz, 2 H), 6.09 (s, 1 H), 7.28 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.39-7.45 (m, 4 H), 7.50-7.53 (m, 2 H), 8.23 (s, 1 H) ； MS (ES + ): m/z 525.84 (MH+, 35C1), 527.87 (MH+, 37C1) ; HPLC: iR = 3.69 分鐘（OpenLynx，極性 _5 分鐘）。 157040.doc • 553 - 201134828 順式-3-(8-氣-1-碘咪唑并吡畊_3_基）環丁基甲基 4-石肖基苯曱酸酷與反式_3♦氯·μ咪唑并π，5·_ p井_3_ 基）環丁基甲基4-硝基苯甲酸酯係依順式·3_(8氣咪唑并 [1，5_a]吡喷-3_基）環丁基甲基甲苯-4-磺酸酯與反式_3_(8_ 氯咪唑并[l，5-a]n比畊_3·基）環丁基曱基曱苯_4_磺酸酯之一 般製法製備，但其中改用4_硝基苯甲酿基氣替代對曱苯磺 酸針。 順式-3-(8-氣-1-碘咪唑并[丨^々】吡畊_3_基）環丁基甲基4_ 硝基笨甲酸酯
o2n !H-NMR (CDC13> 400 MHz) δ 2.56-2.70 (m, 4 Η), 2.92-2.99 (m, 1 Η), 3.67-3.74 (m, 1 Η), 4.40 (d, J= 5.2 Hz, 2 H), 7.31 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.5 5 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.36 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) ； MS (ES+): m/z 512.85 (MH+, 35C1), 514.84 (MH+, 37C1) ； HPLC: tR = 3.81 分鐘（OpenLynx，極性_5分鐘）。 反式-3-(8-氣-1-碘咪唑并n比畊_3·基）環丁基甲基4-硝基苯甲酸酯 157040.doc -554- 201134828
^-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 2.43-2.50 (m, 2 H), 2.74-2.81 (m, 2 H), 3.00-3.08 (m, 1 H), 3.81-3.88 (m, 1 H), 4.54 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.31 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.23 (d, J= 8.8 Hz, 2 H), 8.31 (d, /= 9.2 Hz, 2 H) ； MS (ES + ): m/z 512.84 (MH+, 35C1), 514.85 (MH+, 37C1) ； HPLC: tR = 3.84^|f (OpenLynx,^ ) 〇 順式-3-[3-(第三丁基二曱基矽烷基氧甲基）環丁基]_8_氣_ 1-碘咪唑并[l，5-a]吼畊與反式-3-[3-(第三丁基二曱基石夕烷 基氧曱基）環丁基]-8 -氯-1-蛾味唾并[1，5-a]°比'1井係依順式_3· (8-氯咪唑并[l，5-a]。比畊-3-基）環丁基曱基曱苯_4·磺酸酯 與反式-3-(8-氯咪唑并[i，5-a]吼畊-3-基）環丁基甲基甲苯_ 4-磺酸酯之一般製法製備，但其中改用第三丁基氣二曱基 矽烷替代對甲苯磺酸酐。 順式-3-[3-(第三丁基二甲基矽烷基氧甲基）環丁基】·8氣-1 碘咪唑并[l，5-a】吼啡
157040.doc -555- 201134828 ^-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 0.05 (s, 6 H), 0.88 (s, 9 H), 2.31-2.38 (m, 2 H), 2.46-2.53 (m, 2 H), 2.59-2.65 (m, 1 H), 3.61 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 3.60-3.66 (m, 1 H), 7.27 (d, J = 4·8 Hz，1 H), 7.62 (dd, / = 0.8，4.8 Hz，1 H)。MS (ES + ): w/z 477.96 (MH，35C1). HPLC: iR = 4.21 分鐘（OpenLynx，極 性_5分鐘）。 反式-3-[3-(第三丁基二甲基矽烷基氧甲基）環丁基]-8-氣-1-碘咪唑并[l，5-a]吡岍
'H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 0.09 (s, 6 Η), 0.94 (s, 9 Η), 2.36-2.40 (m, 2 Η), 2.58-2.63 (m, 3 Η), 3.73 (d, J = 4.4 Hz, 2 H), 3.72-3.78 (m, 1 Η), Ί.21 (d, J = 0.8, 4.8 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 0.8, 5.2 Hz, 1 H) ； MS (ES+): m/z 477.93 (MH+，35C1), 479.96 (MH+，37C1) ; HPLC: = 3.77 分鐘 (OpenLynx，極性_5分鐘）。 [3-(8-胺基-1-碘咪唑并【l，5-a]吼畊-3-基）-環丁基】甲醇
於-20°C下，在含[3-(8-氣-1-碘咪唑并[l，5-a]"比畊-3-基） 157040.doc -556- 201134828 環丁基]曱醇（6.9克）之/-PrOH(200毫升）中慢慢通入氨氣1〇 分鐘’經氨氣飽和後，於帕爾彈形瓶中，於ll〇°C下加熱2 天。反應混合物冷卻至室溫，經熔結玻璃過濾，以z__pr〇H 满洗固體殘質與帕爾反應器數次。濾液減壓濃縮，產生橙 色固體（7.9克），其中仍包含NH4C1。產物溶於回流中 MeCN(250毫升），趁熱過濾。再使用另一份熱MeCN (200 毫升）重覆此步驟。合併之MeCN濾液減壓濃縮，產生標題 化合物之橙色固體；HPLC:(極性分鐘）0.53與1.51分鐘； MS (ES+): 345.1 (100, M++l) ； *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 5.2 Hz, 0.27 H, 次要異構物），6.95 (d，J = 5.2 Hz, 1.29 H戽次要異禮# f #) 6.63 (br，2H)，4.61 (t，J = 5.2 Hz，0.27H，次要異構物）， 4.52 (t，J = 5.2 Hz，1H)，3.69 (quintet, J = 5.6 Hz，0.32H,次 要異構物），3.54 (quintet, J = 5.6 Hz，1H), 2.52-2.25 (m， 4H)，2.10-2.00 (m，ih)。
[3-(8-氯-1-碘-咪唑并咕畊_3_基）環丁基】-甲醇 於氬氣下’在含NIS(6.31克，28.0毫莫耳）之無水DMF (1 〇〇毫升）溶液中添加無水[3-(8-氣咪唑并[i，5-a]吡畊_3-基） 環丁基]甲醇（6.67g)之無水DMF(30毫升）溶液。含[3_(8_氣 咪唑并[l，5_a]吡啩_3_基）環丁基]甲醇之燒瓶經另一份無水 157040.doc • 557- 201134828 DMF(20毫升）潤洗，潤洗液加至反應混合物中。加熱反應 至60°C (室溫460°C約30分鐘），於此溫度下攪拌3小時。混 合物冷卻至室溫，分溶於1 M NaaSzO3水溶液（60毫升）、鹽 水（60毫升）與dCM(160毫升）之間。水層經DCM(3xl〇〇毫 升）萃取。合併之有機相脫水（Na2S〇4)，減壓濃縮與經石夕膠 急驟層析法純化（0-8 % MeOH之DCM溶液），產生之產物經 TLC與HPLC上之UV檢測一致判斷仍含有DMF。取產物溶 於DCM(200毫升），以水（3x40毫升）洗滌，脫水（Na2S04)與 減壓濃縮，產生標題化合物之淺黃色固體；HPLC(極性5 分鐘）2.52 分鐘；MS (ES+): m/z (rel. int.) 364.0 (100, M++l) ； *H NMR (400 MHz,CDC13) δ 7.59 (d, J = 4.8 Hz, 1 H)’ 7.49 (d，J = 4.8 Hz, 0.22 H，次要異構物），7.29 (d，J = 4·8 Hz’ 1 H)，7.28 (d，J = 5.2 Hz，0.23 H，次要異構物）， 3.83-3.80 (ms 0.7 H), 3.72-3.62 (m, 3 H), 2.75-2.55 (m, 4 H)，2.42-2.32 (m，1-2H)。 [3-(8^氣-咪唑并畊_3_基）環丁基】甲醇
於-78C與氬氣下’在含8_氣_3_(3_亞甲基環丁基）咪唑并 [l，5-a]吡畊（4_48克，20.4毫莫耳）之無水1^?(255毫升）溶 液中，以8分鐘時間滴加9-BBN(61.2毫升，Ο·5 M THF溶 液’ 30.6毫莫耳）（懸浮液）。冷卻槽換成冰_η2〇浴，使反應 157040.doc •558· 201134828 慢慢回升至室溫 5分鐘後，一次 ▲。攪拌17小時後，添加H20(1〇〇毫升），約 -欠添加全量NaB03.H2Q(12.2克，122.3毫莫 耳）。於室溫下攪拌反應5小時後，經寅氏鹽過濾。寅氏鹽 與殘質固體經DCM與EtOAc洗滌。濾液減壓濃縮，產生水 溶液，經NaCl飽和，以Et〇Ac(3x)萃取。萃液脫水 (NadO4)與減壓濃縮，產生淺黃色油狀物，經石夕膠急驟層 析法純化（9:1 DCM:MeOH)，產生標題化合物之淺黃色油 狀物；HPLC: tR(質量式HPLC，極性7分鐘）2 52分鐘；Ms (ES+): 23 8.0。添加過程可於下進行。改換冷卻槽後， 懸浮液迅速轉呈澄清。終產物包含來自9_BBN之1，5-順式-辛二醇。依據NMR估測為66°/。目標產物與33%副產物。 粗產物未再純化即用於下一個步驟，由iH NMR判斷產物 之立體化學性為4-5:1。
(8-氯-3- (3-亞甲基-環丁基卜咪唑并啦畊） 取3-亞甲基-環丁烷羧酸（3-氯-吡畊-2-基曱基）-醯胺（52.1 克，219.2毫莫耳）溶於1.〇升無水]^01後，添加〇]^(1.0毫 升）與POCIJIOO毫升’ 1.09莫耳）。加熱反應至55°C30分 鐘，並慢慢通入氮氣至反應中。反應真空濃縮，經冷2.0 Μ NH3之IPA溶液（含CH2C12)鹼化。IPA/CH2C12真空濃縮， 該鹽類經最少量水溶解，以CH2C12 (4X)萃取。合併有機 157040.doc •559· 201134828 層，經飽和NaHC03(1 χ)，洗蘇，經硫酸鈉脫水，過濾與真 空濃縮。粗產物經矽膠管柱純化[以2:1 Hex: EtOAc溶 離]，產生標題化合物之淺黃色固體；NMR (400 MHz， CDCI3) δ 3.24—3.30 (4 Η, m), 3.78—3.85 (1 Η, m), 4.89— 4.94 (2 Η, m), 7.33 (1 Η, d, 7=4.99 Hz), 7.53 (1 Η, d, J=5.09 Hz), 7.82 (1 H, s) ； MS (ES + )： m/z 220.28/222.30 (100/80) [MH+] ; HPLC: = 2.87分鐘（OpenLynx，極性_5分 鐘）。 3-亞甲基-環丁烷羰酸（3·氣吼畊-2-基甲基）-醯胺
取〇：-(3-氣吡畊-2-基）-甲基胺雙-1^(：1(1.0克，4.62毫莫 耳）、#-乙基二曱基胺基丙基）碳化二亞胺（EDC) (1.31克’ 6.47毫莫耳，1.4當量）、4-二甲基胺基〇比咬 (DMAP)(0.141克’ 1.15毫莫耳，0.25當量）與二異丙基乙胺 (DIPEA)(2.42毫升’ 1·79克，13.9毫莫耳，3.0當量）溶於 無水CH2C12(25毫升）中。於氮蒙氣下，在此溶液中添加含 3-亞曱基環丁烷羧酸（0.622克，5.54毫莫耳，1.2當量）之無 水CH2C12(25毫升）溶液，反應於室溫下攪拌一夜。反應混 合物真空濃縮’所得殘質溶於EtOAc，以水（2x)、NaHC03 (1χ)、水（1χ)與鹽水（1χ)洗滌’經疏酸鈉脫水，過濾與真 空濃縮’產生標題化合物粗產物之褐色油狀物。粗產物經 石夕膠層析純化[Jones Flashmaster’ 20克/70毫升卡管，以 EtOAc:Hex 10°/。~>20%~>40%->70%溶離]’產生標題化合物 157040.doc • 560- 201134828 之淡黃色固體。此外’標題化合物亦可依下列方法製備. 取1，1丨-羰基二咪唑（001)(0.824克，5.08毫莫耳，11卷旦 與3-亞曱基環丁烷羧酸（0.570克，5.08毫莫耳， 於無水THF(12毫升）中，於60eC下攪拌2小時。添加含^^ (3-氣。比畊-2-基）-曱基胺雙-HC1(1.0克，4_62毫莫耳）與二異 丙基乙胺（DIPEA)(2.42毫升，1.79克，13.9毫莫耳，3 〇當 量）之無水CH2C12(13毫升）溶液至酸混合物中，反應於6〇£)(： 與氮蒙氣下攪拌一夜。反應混合物真空濃縮，所得殘質溶 於EtOAc中，以NaHC〇3(2x)與鹽水（lx)洗滌，經硫酸鈉脫 水，過濾與真空濃縮，產生標題化合物粗產物之褐色油狀 物。粗產物經石夕膠層析純化[jones Flashmaster，20克/70毫 升卡管，以EtOAc:Hex 10°/〇420%440%->70%溶離]，產生 標題化合物之淡黃色固體；丨H NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 2.86-2.96 (m, 2Η), 3.03-3.19 (m, 3H), 4.72 (dd, J = 4.4, Hz, 2H), 4.79-4.84 (m, 2H), 6.78 (s, -NH), 8.32-8.34 (m, 1H), 8.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H) ； MS (ES+) ： m/z 238.19 (90) [MH+] ; HPLC : iR = 2.67 分鐘（OpenLynx，極性 _7分 鐘）。 C-(3·氣畊_2_基）_甲基胺雙·鹽睃鹽
取含2-(3-氯吡畊-2-基曱基）-異吲哚-1，3-二酮（10.0克’ 36·5毫莫耳）之無水CH2C12(200毫升）溶液，於室溫與氣蒙 氣下添加肼（2.87毫升，2.93克，91.3毫莫耳，2.5當量）。 157040.doc -561- 201134828 2.5小時後，添加MeOH (3 00毫升），加熱反應至溶液均勻 為止。攪拌反應混合物19小時。有白色沉澱形成（2,3_二氫 酞肼-1，4-二酮副產物），濾出’以醚洗滌數次。澄清濾液 真空濃縮’濃縮物溶於EtOAc中，再過濾一次，以去除白 色沉殿。排除所有溶劑，產生之黃色油狀物溶於^。^^與 醚中’添加HC1(氣體）。立即有標題化合物之淡黃色固體 沉澱。標題化合物於40°C烘箱中乾燥72小時，產生標題化 合物之深黃色固體；4 NMR (400 MHz，CD3〇D) δ 4.55 (2 H, s), 8.27 (1 Η, d, 7=2.52 Hz), 8.54 (1 H, d, /=2.56 Hz)； MS (ES+): m/z 143.96/145.96 (100/60) [MH+] ； HPLC: /R = 0.41分鐘（OpenLynx，極性_7分鐘）。 2-(3-氣0比味-2-基甲基）-異。弓丨噪_1，3_二明
取含（3-氣吡畊-2-基）-甲醇（47克，0·33莫耳）、異0弓丨D朵· 1，3-二酮（58.3克，0.396莫耳，1.2當量）與三苯基膦（897 克，0.396莫耳，1.2當量）之無水THF (1.5升）溶液’於室溫 與氮蒙氣下滴加DIAD(80.2克，0.396莫耳，77.1毫升，1.2 當量）’以避免内溫超過40。(：。粗產物吸附在石夕膠上，以 乾物狀態添加，經矽膠層析純化[6”xl6，'管柱，2.75公斤石夕 膠’以 Hex:CH2Cl2 1:1~>無溶劑之CH2Cl2_^MeCN:CH2Cl2 2— 10°/。溶離]。合併產物，真空濃縮。殘質儘可能溶於熱 J57040.doc -562· 201134828 CH2C12(500毫升）中後，添加，有白色晶體開始自溶 液中沉殿析出。濾出固體，以ζ·_Ργ〇Η洗滌，經烘箱乾燥排 除所有微量溶劑’產生標題化合物之灰白色固體；lH NMR (400 MHz5CDC13) δ 5.10 (s, 1Η), 7.75-7.80 (m, 2H), 7.89-7.94 (m5 2H), 8.26 (1 H, d, /=2.45 Hz), 8.31 (1 H, d, •/=2.49 Hz) ; MS (ES+): w/z 274.21/276.19 (100/50) [1^+];册1^:4 = 3.35分鐘（〇1^111^1^，非極性_7分鐘）。 (3-氣畊-2-基）-甲醇 ίΝγα 在冷卻至-78°c之含2,2,6,6-四曱基六氫》比啶（TMP)(43.8 毫升’ 36.4克’ 0.258莫耳，1.18當量）之無水THF(600毫 升）溶液中直接添加2.5 M «-BuLi之己烧溶液（ιι〇·9毫升， 0.277莫耳’ 1.27當量）。使溶液在2〇分鐘内回升〇。〇後，反 應再冷卻至-78 °C。以10分鐘時間滴加含氣η比畊（19.2毫 升，25.0克，0.218莫耳）之THF(50毫升）溶液；由淺黃色轉 呈深褐色。使反應於-78t至-70°C下反應1〇分鐘。以12分 名里時間慢慢添加DMF (4 2.0毫升，39.9克，0.546莫耳，2.5 當量）之THF(50毫升）溶液。溫度保持在_78°c至_7(rc下2 小時。於-78C下添加MeOH (400毫升）中止反應，於〇。〇下 添加NaBH4(16.5克’ 0.437莫耳，2.0當量）2小時。真空排 除部份溶劑’再加CH2C12(200毫升）至油狀物中，反應混合 物經2 N HCI(900毫升）加至中性pH中止反應。水層經 CH2C12(4x)與EtOAc(2x)。合併有機層，經硫酸鈉脫水， 157040.doc -563· 201134828 過濾與真空濃縮，產生黑色液體粗產物。粗產物吸附在矽 膠上（以乾物狀態添加），經矽膠層析純化[2公斤矽膠，以 MeCN:CH2Cl2 2%~>5%->1〇%溶離]’產生標題化合物之深 褐色油狀物；1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 4.86 (2 H，s)， 8.36 (1 H，d，《7=4.35 Hz), 8.51 (1 H，d，/=2.56 Hz) ; MS (ES+): m/z 144.93 (loo) [MH+] ; HPLC: iR = uo 分鐘 (OpenLynx，極性—7 分鐘）。 157040.doc •564·

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  1. 201134828 七、申請專利範圍： 1. 一種順式-3-[8-胺基-1-(2-苯基喳啉-7-基）-咪唑并[1，5-α] 吡畊-3-基]-1-曱基環丁醇或其醫藥上可接受之鹽類之用 途，其係用於製備治療卵巢癌之醫藥品。 2. 一種用於治療卵巢癌之醫藥組合物，其包含醫療有效量 之順式-3 - [ 8 _胺基-1 - (2 -苯基峻琳-7 -基）-ρ米。坐弁[1，5 · λ ]0比 畊_3_基]_^曱基環丁醇或其醫藥上可接受之鹽類、及醫 藥上可接受之載劑。 157040.doc 201134828 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    157040.doc
TW100123371A 2004-04-02 2005-03-31 6,6-bicyclic ring substituted heterobicyclic protein kinase inhibitors TW201134828A (en)

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