JP2016155812A - トロンビンの阻害剤としての多置換芳香族化合物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】トロンビンの阻害に有用な、置換ピラゾリルまたは置換トリアゾリルを含む多置換芳香族化合物。急性冠動脈症候群、静脈血栓塞栓症、動脈血栓塞栓症または心原生血栓塞栓症などの血栓性障害、線維症、アルツハイマー病、多発性硬化症、疼痛、がんなどの疾患または障害をその必要のある対象において治療又は予防するための前記化合物を含有する医薬組成物。
【選択図】なし
Description
、その必要のある対象に投与することを含む。
該当なし
本明細書で使用する略語は、化学および生物学の技術の範囲内のその通常の意味を有する。本明細書に記載する化学構造および化学式は、化学業界で知られている化学原子価の標準規則に従って作成したものである。
ル(i−Pr)、イソブチル(i−Bu)、tert−ブチル(t−Bu)、sec−ブチル(s−Bu)、イソペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロプロピルメチルなどを包含するものとする。
ヘキシル、1−シクロヘキセニル、3−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例としては、限定されるわけではないが、1−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジル)、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−モルホリニル、3−モルホリニル、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロチエン−2−イル、テトラヒドロチエン−3−イル、1−ピペラジニル、2−ピペラジニルなどが挙げられる。「シクロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキレン」は、単独でまたは別の置換分の一部として、それぞれシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから導かれる二価のラジカルを意味する。
キシもしくはチオアルコキシ基またはアリールアルキル基を指すことが好ましい。たとえば、本明細書で開示する化合物が1より多くのR基を含むとき、R基はそれぞれが独立に選択され、各R’、R’’、R’’’、およびR’’’’基も、これらの基が2つ以上存在するときは同様である。R’およびR’’は、同じ窒素原子に結合しているとき、その窒素原子と合体して、4員、5員、6員または7員環を形成することができる。たとえば、−NR’R’’として、限定されるわけではないが、1−ピロリジニルおよび4−モルホリニルが挙げられる。置換分についての上記論述から、当業者なら、用語「アルキル」は、水素基以外の基に結合した炭素原子を含む基、たとえば、ハロアルキル(たとえば−CF3および−CH2CF3)やアシル(たとえば、−C(O)CH3、−C(O)CF3、−C(O)CH2OCH3など)を包含するものであることが理解されよう。
は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールおよび置換もしくは非置換のヘテロアリールから独立に選択されることが好ましい。
びSから選択される1個〜4個のヘテロ原子を含んでおり、窒素原子および硫黄原子が酸化されていてもよく、(1または複数の)窒素原子が四級化されていてもよいアリール基(または環)を指す。したがって、用語「ヘテロアリール」は、縮合環ヘテロアリール基(すなわち、縮合した環の少なくとも1つがヘテロ芳香環である、縮合した多環)を包含する。5,6−縮合環ヘテロアリーレンとは、一方の環が5員を有し、他方の環が6員を有し、少なくとも一方の環がヘテロアリール環である、縮合した2つの環を指す。同様に、6,6−縮合環ヘテロアリーレンとは、一方の環が6員を有し、他方の環が6員を有し、少なくとも一方の環がヘテロアリール環である、縮合した2つの環を指す。さらに6,5−縮合環ヘテロアリーレンとは、一方の環が6員を有し、他方の環が5員を有し、少なくとも一方の環がヘテロアリール環である、縮合した2つの環を指す。ヘテロアリール基は、分子残部に、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合することができる。アリール基およびヘテロアリール基の非限定的な例として、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、4−ビフェニル、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、3−ピラゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、ピラジニル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、2−フェニル−4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジル、4−ピリミジル、5−ベンゾチアゾリル、プリニル、2−ベンゾイミダゾリル、5−インドリル、1−イソキノリル、5−イソキノリル、2−キノキサリニル、5−キノキサリニル、3−キノリル、および6−キノリルが挙げられる。上記アリール環およびヘテロアリール環系それぞれの置換分は、以下に記載する許容される置換分の群から選択される。「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」は、単独でまたは別の置換分の一部として、それぞれアリールおよびヘテロアリールから導かれる二価のラジカルを意味する。したがって、用語「アリール」は、安定な共有結合を形成することのできる任意の環位置で共有結合によって結合している、非置換、一置換、二置換または三置換の単環式、多環式、ビアリールおよびヘテロ環式芳香族基を表す場合があり、ある特定の好ましい結合点は、当業者には明白である(たとえば、3−インドリル、4−イミダゾリル)。アリール置換分は、ハロ、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、C1〜16アルキル、アリールC1〜16アルキル、C0〜16アルキルオキシC0〜16アルキル、アリールC0〜16アルキルオキシC0〜16アルキル、C0〜16アルキルチオC0〜16アルキル、アリールC0〜16アルキルチオC0〜16アルキル、C0〜16アルキルアミノC0〜16アルキル、アリールC0〜16アルキルアミノC0〜16アルキル、ジ(アリールC1〜16アルキル)アミノC0〜16アルキル、C1〜16アルキルカルボニルC0〜16アルキル、アリールC1〜16アルキルカルボニルC0〜16アルキル、C1〜16アルキルカルボキシC0〜16アルキル、アリールC1〜16アルキルカルボキシC0〜16アルキル、C1〜16アルキルカルボニルアミノC0〜16アルキル、アリールC1〜16アルキルカルボニルアミノC0〜16アルキル、−C0〜16アルキルCOOR4、−C0〜16アルキルCONR5R6からなる群から独立に選択され、R4、R5およびR6は、水素、C1〜C11アルキル、アリールC0〜C11アルキルから独立に選択され、あるいはR5およびR6は、これらが結合している窒素と一緒になって、3〜8個の炭素原子を含んでおり、1個のC1〜16アルキル、アリールC0〜C16アルキルまたはC0〜Cl16アルキルアリール置換分を有するまたは有しない、環系を形成している。アリールには、限定されるわけではないが、ピラゾリルおよびトリアゾリルが含まれる。
(たとえば、メチレン基)が例えば酸素原子で置き換えられていたり(たとえば、フェノキシメチル、2−ピリジルオキシメチル、3−(1−ナフチルオキシ)プロピルなど)または硫黄原子で置き換えられている場合も包含するものとする。よって、用語「アリールアルキル」など(たとえば、(4−ヒドロキシフェニル)エチル、(2−アミノナフチル)ヘキシル、ピリジルシクロペンチル)は、表示される数の炭素原子を有する上記で定義したようなアルキル基を介して結合している、上記で定義したようなアリール基を表す。
(A)−OH、−NH2、−SH、−CN、−CF3、−NO2、オキソ、ハロゲン、−COOH、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、および
(B)(i)および(ii)から選択される少なくとも1個の置換分で置換されているアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール、
(i)オキソ、−OH、−NH2、−SH、−CN、−CF3、−NO2、ハロゲン、−COOH、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、および
(ii)(a)および(b)から選択される少なくとも1個の置換分で置換されているアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール、
(a)オキソ、−OH、−NH2、−SH、−CN、−CF3、−NO2、ハロゲン、−COOH、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、および
(b)オキソ、−OH、−NH2、−SH、−CN、−CF3、−NO2、ハロゲン、−COOH、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、および非置換ヘテロアリールから選択される少なくとも1個の置換分で置換されているアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロ
シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール。
一態様では、式(Ia)の構造を有する化合物
5−、置換もしくは非置換のアルキレンまたは置換もしくは非置換のヘテロアルキレンであり、R1は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、L1は−NC(O)−である。いくつかの実施形態では、R3は、置換もしくは非置換のアリールである。いくつかの実施形態では、R3は、非置換のアリールである。いくつかの実施形態では、L2は結合である。いくつかの実施形態では、L2は結合であり、R2は水素である。
の実施形態では、L2は結合であり、R2は、アルキル、好ましくは低級アルキルである。いくつかの実施形態では、L2は、置換されたアルキレンである。いくつかの実施形態では、L2は、非置換のアルキレン、好ましくはメチレンまたはエチレンである。いくつかの実施形態では、L2は、非置換のアルキレンであり、R2は、非置換のアリール、好ましくはフェニルである。いくつかの実施形態では、R2は、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールである。
、R2は、非置換のアルキルである。いくつかの実施形態では、R2は、非置換のアリールである。いくつかの実施形態では、R2は、置換されたアルキルである。いくつかの実施形態では、R2は、置換されたアリールである。
表Aにおいて、化合物(Cmpd)番号、化学名(すなわち、国際純正応用化学連合[IUPAC]名)、分子量(MW計算 計算質量、およびMW測定 測定質量)、および生物学的活性(すなわち、トロンビンアッセイにおける阻害活性)を開示する。
チレザバーに入れると、本明細書に記載の方法に有用な本明細書に記載の化合物にゆっくりと変換させることができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、トロンビンに対して、1μM以上、たとえば、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100μMまたはこれ以上の活性で、阻害活性を示す。いくつかの実施形態では、化合物は、トロンビンに対して、0.1μM〜1μMの間、たとえば、約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9または1.0μMの活性で、阻害活性を示す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、トロンビンに対して、0.1μM以下、たとえば、約1、2、5、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90または100nMの活性で、阻害活性を示す。ここで挙げた値のいずれかの組合せを上限および/または下限として使用する値の範囲は、たとえば、限定されるわけではないが、1〜10nM、10〜100nM、0.1〜1μM、1〜10μM、10〜100μM、100〜200μM、200〜500μMまたはさらに500〜1000μMも考えられる。いくつかの実施形態では、阻害活性は、約1〜10nM、10〜100nM、0.1〜1μM、1〜10μM、10〜100μM、100〜200μM、200〜500μMまたはさらに500〜1000μMの範囲にある。定量化の目的では、本明細書で開示する阻害化合物に関しての用語「活性」、「阻害活性」、「生物学的活性」、「トロンビン活性」などは、当業界で知られている様々な手段で定量化したものでよいと理解される。別段指摘しない限り、本明細書では、このような用語は、通例の意味のIC50(すなわち、最大値の半分の阻害を実現する濃度)を指す。
血栓症。トロンビンの所在が凝固カスケードにあり、その凝固カスケードは、血液凝固過程の進行において重要であるので、血栓性疾患が、トロンビン阻害の第一の適応症である。しかし、推測に囚われるつもりはないが、一般には凝固カスケード、詳細にはトロンビンは、他の様々な疾患状態において重要であると考えられる。
こうした化合物は、ひいては血液凝固過程を阻害する。
Res、27:4を参照されたい。他の研究者らは、ラット神経膠腫モデルにおいて、アルガトロバンの全身への使用によって腫瘍量が減少し、生存期間が延長されたことを見出し、アルガトロバンは、治療が難しいことで知られるがんタイプである神経膠腫の新規の治療薬とみなすべきであるという結論を導いている。たとえば、Hua,Y.ら、2005、Acta Neurochir、増刊2005、95:403〜406;Hua,Y.ら、2005、J Thromb Haemost、3:1917〜1923を参照されたい。ごく最近では、DVT適応についてFDAが最近認可したDTIであるダビガトランエテキシレート(たとえば、Hughes,B.、2010、Nat Rev Drug Discov、9:903〜906を参照されたい)が、悪性乳房腫瘍の浸潤および転移の両方を抑制したことが実証されている。たとえば、DeFeo,K.ら、2010、Thrombosis Research、125(増刊2):S188〜S188;Defeo,K.ら、2010、Cancer Biol Ther、10:1001〜1008を参照されたい。すなわち、ダビガトランエテキシレート治療によって、治療したマウスの腫瘍体積が、体重減少なしに4週間で50%縮小した。ダビガトランエテキシレートはまた、血液および肝臓の微小転移巣においても腫瘍細胞を50〜60%減少させている。この研究者らは、ダビガトランエテキシレートは、がん患者において血栓性事象を予防することにおいてだけでなく、悪性腫瘍を治療する補助的な治療としても有益となり得ると結論付けている。
増刊1:S367〜378;Chambers,R.C.およびLaurent,G.J.、2002、Biochem Soc Trans、30:194〜200;Howell,D.C.ら、2001、Am J Pathol、159:1383〜1395を参照されたい。
のCNS機能と結び付けられるので、脳におけるトロンビンの蓄積は毒性である。アルツハイマー病の脳では、神経系のトロンビン阻害因子であるプロテアーゼネキシン1(PN−1)が、PN−1 mRNAレベルは変化していないにもかかわらず、有意に減少していることもわかっている。これらの観察によって、一部の研究者らは、CNS内在トロンビンを減少させることが、アルツハイマー病(AD)治療において有用となることがわかるであろうと示唆するに至っている。たとえば、Vaughan,P.J.ら、1994、Brain Res、668:160〜170;Yin,X.ら、2010、Am J
Pathol、176:1600〜1606;Akiyama,H.ら、1992、Neurosci Lett、146:152〜154を参照されたい。
本明細書に記載の化合物は、当業界で知られており、本明細書に記載する様々な方法によって、生物学的活性、たとえば、様々なタンパク質、たとえばトロンビンのプロテアーゼ活性を阻害するか検定することができる。たとえば、そのようなタンパク質、たとえばトロンビンのプロテアーゼ活性は、色素産生基質、たとえば、加水分解されるとp−ニトロアニリドを遊離させ、それによって、分光光度的に測定することのできる色の変化を生じるp−ニトロアニリドペプチド基質を使用してモニターすることができる。たとえば、Lottenberg,R,ら、1983、Biochemica et Biophysica Acta、752:539〜557を参照されたい。したがって、色の変化を、分光光度計によって、たとえば405nmでモニターすると、酵素のタンパク質分解活性に正比例するシグナルを得ることができる。
別の態様では、本明細書で開示する化合物と薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組
成物が提供される。化合物は、本明細書で開示するような式(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)もしくは(V)のいずれかの化合物、本明細書において表A、BもしくはCのいずれかに記載するような化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、溶媒和物もしくはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、化合物は、本明細書において表Aに記載するものである。いくつかの実施形態では、化合物は、本明細書において表Bに記載するものである。いくつかの実施形態では、化合物は、本明細書において表Cに記載するものである。
本明細書で開示する化合物は、広範な種類の経口、非経口、および局所剤形にして調製し、投与することができる。すなわち、化合物は、注射によって(たとえば、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内または腹腔内に)投与することができる。また、本明細書に記載の化合物は、吸入によって、たとえば鼻腔内に投与することもできる。加えて、本明細書で開示する化合物は、経皮的に投与することもできる。本明細書で開示する化合物の投与に、複数の投与経路(たとえば、筋肉内、経口、経皮)を使用してよいことも構想される。いくつかの実施形態では、本明細書で開示する化合物は、錠剤、水性もしくは油性の懸濁剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、散剤、顆粒剤、乳剤、カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤として経口投与することができる。経口的に使用する組成物は、医薬として洗練され、口当たりのよい調製物を製造するために、甘味剤、香味剤、着色剤、および保存剤の群から選択される1種または複数の薬類を含有してよい。したがって、薬学的に許容される担体または添加剤と、本明細書で開示する1種または複数の化合物とを含む医薬組成物も提供される。
は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、カカオ脂などである。用語「調製物」は、活性成分が、担体によって、他の担体と一緒にまたは他の担体なしで囲まれている、すなわち担体と関連しているカプセル剤を提供する、担体としてのカプセル化材料を用いた、活性化合物の製剤を包含するものである。同様に、カシェ剤およびロゼンジ剤も含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびロゼンジ剤は、経口投与に適する固体剤形として使用することができる。
させることを包含する。
与用の対応する投与量に変換することができる。一般適用例については、mg/m2単位の非経口投与量×1.8=ミリグラム(「mg」)単位の対応する経口投与量である。腫瘍学適用例については、mg/m2単位の非経口投与量×1.6=mg単位の対応する経口投与量である。平均的な成人は、体重が約70kgである。たとえば、Miller−Keane、1992、ENCYCLOPEDIA&DICTIONARY OF MEDICINE,NURSING&ALLIED HEALTH、第5版(W.B.Saunders Co.)、1708頁および1651頁を参照されたい。
本明細書で提供する医薬組成物として、活性成分が、治療有効量、すなわち、その目指す目的を実現するのに有効な量で含まれている組成物が挙げられる。特定の適用例に有効な実際の量は、特に、治療対象となる状態に応じて決まる。たとえば、血栓症を治療する方法において投与するとき、そのような組成物は、所望の結果(たとえば、血栓症の程度を軽減すること)を実現するのに有効な量の活性成分を含有する。
特定の化合物の毒性と治療効果の比は、その治療指数であり、LD50(集団の50%において致死的な化合物の量)とED50(集団の50%において有効な化合物の量)の比として示すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。in vitroアッセイ、細胞培養アッセイ、および/または動物研究から得た治療指数データは、ヒトにおいて使用する投与量の範囲を策定する際に使用することができる。そのような化合物の投与量は、毒性をほとんどまたは全く伴わない、ED50が算入された血漿濃度の範囲内にあることが好ましい。投与量は、用いる剤形および利用する投与経路に応じて、この範囲内で様々でよい。たとえば、Finglら、出典:THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS、第1章、1頁、1975を参照されたい。厳密な製剤、投与経路、および投与量は、患者の状態、および化合物を使用する特定の方法を考慮して、個々の従業者が選択することができる。in vitro製剤では、厳密な製剤および投与量を、患者の状態、および化合物を使用する特定の方法を考慮して、個々の従業者が選択することができる。
以下の実施例は、本発明の特定の実施形態を例示するものであり、本発明の範囲を限定しないものとする。本明細書で使用する略語は、別段指摘しない限り、当業界におけるその通常の意味を有する。個別の略語としては、以下のものが挙げられる。Å=オングストローム、Ac2O=無水酢酸、AcOH=酢酸、aq=水性、Bt=ベンゾトリアゾール、BOC=N−tert−ブトキシカルボニル、br=ブロード、t−BuOH=tert−ブタノール、℃=摂氏度、d=二重線、DABCO=1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、DCE=1,2−ジクロロエタン、DCM=ジクロロメタン、dd=二重線の二重線、DIEA=ジエチルイソプロピルアミン、DMAP=4−ジメチルアミノピリジン、DMF=N,N−ジメチルホルムアミド、DMSO=ジメチルスルホキシド、δ=化学シフト(別段指摘しない限りppmで示す)、EDCI=1−エチル−3−(
3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、eq=当量、Et2O=ジエチルエーテル、Et3N=トリエチルアミン、EtOAc=酢酸エチル、EtOH=エタノール、g=グラム、h(またはhr)=時間、HOBt=ヒドロキシベンゾトリアゾール、HPLC=高速液体クロマトグラフィー、Hz=ヘルツ、IC50=50%阻害での阻害濃度、J=結合定数(別段指摘しない限りHzで示す)、LC=液体クロマトグラフィー、LHMDS=リチウムヘキサメチルジシラジド、m=多重線、M=モル濃度、[M+H]+=質量スペクトル親ピーク+H+、MS=質量スペクトル、ms=分子ふるい、MP=融点、Me2NH=ジメチルアミン、MeOH=メタノール、mg=ミリグラム、mL=ミリリットル、mM=ミリモル濃度、mmol=ミリモル、min=分、μL=マイクロリットル、μM=マイクロモル濃度、ng=ナノグラム、nM=ナノモル濃度、NMR=核磁気共鳴、ppm=百万分率、q=四重線、Rf=保持係数、RT=室温、s=一重線、t=三重線、TFA=トリフルオロ酢酸、THF=テトラヒドロフラン、TLC=薄層クロマトグラフィー。
一般スキームI.本明細書に記載の化合物の合成に有用な合成スキームを以下の一般スキームIで開示するが、一般スキームIにおいて、用語「Ar」とは、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを指し、用語「R1」および「R2」は、上で規定したとおりである。
一般手順1
トの固体として得た。1H NMR:(DMSO−d6)δ 12.23(s,1H)、9.05(s,1H)、8.54(d,J=2.8Hz,1H)、8.17(d,J=7.4Hz,1H)、7.42〜7.52(m,1H)、6.19(s,2H);MS:162[M+H]+;融点:234〜236℃;TLC:CHCl3中20%MeOH/NH3:Rf:0.40。
化合物4の合成では、以下の一般手順2の手順に従った。
一般手順2
粉末)を加え、8時間還流させた。次いで、触媒量のAcOH、NaCNBH3(1.6g、24.8mmol、2当量)を0℃で加え、室温で15時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をEtOAc(200mL)に溶解させ、Celite(登録商標)パッドで濾過して無機材料を除去した。濾液をNaHCO3飽和水溶液(2×20mL)、水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた化合物を、0〜10%の溶媒勾配のMeOH−CHCl3を溶離液として使用することによりシリカゲル(100〜200メッシュ)でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物4(1.7g、51%)を得た。1H NMR:(DMSO−d6)δ 12.50(s,1H)、9.06(d,J=1.4Hz,1H)、8.53〜8.55(m,1H)、8.17〜8.20(m,1H)、7.33〜7.45(m,4H)、7.12〜7.19(m,2H)、4.40(d,J=6.4Hz,2H);MS:270[M+H]+;融点:185〜186℃;TLC:CHCl3中10%MeOH:Rf:0.25。
化合物7の合成では、以下の一般手順3に従った。
一般手順3
.5Hz,3H);MS:326[M+H]+;TLC:ヘキサン中50%EtOAc:Rf:0.60。
,1H)、7.90(d,J=5.7Hz,2H)、7.38(d,J=8.3Hz,2H)、6.90(d,J=8.8Hz,2H)、4.58(d,J=6.2Hz,2H)、3.72(s,3H)、1.46(s,9H);MS:366[M+H]+;融点:143〜146℃;TLC:ヘキサン中50%EtOAc:Rf:0.60。
化合物17の合成では、以下の一般手順4に従った。
一般手順4
化合物18の合成では、以下の一般手順5に従った。
一般手順5
.2Hz,2H)、2.81(d,J=4.4Hz,3H);MS:327[M+H]+;融点:154〜158℃;TLC:ヘキサン中50%EtOAc:Rf:0.50。
一般スキームII.本明細書に記載の化合物の合成に有用な合成スキームを以下の一般スキームIIで開示するが、一般スキームIIにおいて、用語「X」は、ハロゲン、たとえば、Cl、Brを指し、「塩基」は、当業界で知られている塩基、たとえば、K2CO3、Et3Nなどであり、「R」は、本明細書で開示するような置換分、たとえば、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
一般手順6
化合物22のタイプの化合物の調製に有用なスキームを以下のスキーム1に示す。
中間体6の調製
化合物23のタイプの化合物の調製に有用なスキームを以下のスキーム2に示す。
(d,J=7.9Hz,1H)、7.83(br s,1H)、7.51〜7.54(m,1H)、3.58(d,J=4.4Hz,6H)、3.02〜3.08(m,2H)、2.44〜2.59(m,6H)、1.15(t,J=7.3Hz,3H);MS:331[M+H]+;TLC:ヘキサン中50%EtOAc:Rf:0.50。
化合物24のタイプの化合物の調製に有用なスキームを以下のスキーム3に示す。
中間体10の調製
トリアゾリル環の生成を含む一般化学スキームを、以下の一般スキームIIIに示すが、「Ar」、「R1」、および「R2」は、実施例1で規定したとおりである。
化合物25の合成では、以下の一般手順7に従った。
一般手順7
07(s,1H)、6.09(br s,2H);MS:167[M+H]+;融点:206〜208℃;TLC:CHCl3中20%MeOH/NH3:Rf:0.40。
77(s,3H);MS:393[M+H]+;融点:150〜152℃;TLC:ヘキサン中50%EtOAc:Rf:0.60。
化合物28のタイプの化合物の生成についての一般化学スキームを以下の一般スキームIVに示すが、「Ar」、「R1」、および「R2」は、実施例1で規定したとおりである。
中間体17の調製
OH(2mL)溶液を加え、得られる混合物を3時間撹拌した。次いで反応混合物を10%AcOH水溶液(5mL)で中和し、EtOAc(30mL)で抽出した。有機層を水(10mL)、NaHCO3飽和水溶液(5mL)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製化合物を、0〜10%のMeOH−CHCl3の溶媒勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル(100〜200メッシュ)でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体20(90mg、70%)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR:(DMSO−d6)δ 14.19(br s,1H)、7.62〜7.67(m,2H)、7.16〜7.18(m,1H)、2.60(s,3H);MS:198[M+H]+;TLC:ヘキサン中50%EtOAc:Rf:0.50。
中間体21の調製
、混合物を室温で16時間撹拌した。次いで反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。有機層を合わせてブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣を、EtOAc−ヘキサンの10〜40%の勾配混合物を溶離液として使用するシリカ(100〜200メッシュ)でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体22(120mg、15%)を黄色の固体として得た。1H NMR:(DMSO−d6)δ 12.87(s,1H)、7.23〜7.38(m,7H)、4.39(d,J=6.6Hz,2H)、3.76(s,3H)、3.08〜3.10(m,1H);MS:233[M+H]+;TLC:EtOAc:Rf:0.70。
中10%MeOH:Rf:0.60。
一般スキームVI.化合物33を含む本明細書に記載の化合物の合成に有用な合成スキームを以下の一般スキームVIで開示するが、用語「Ar」、「R1」、および「R2」は、実施例1で規定したとおりである。
中間体23の調製では、一般手順8に従った。
一般手順8
中間体25の調製では、一般手順9に従った。
一般手順9
化合物33の調製では、一般手順10に従った。
一般手順10
一般スキームVII.化合物35を含む本明細書に記載の化合物の合成に有用な合成スキ
ームを以下の一般スキームVIIで開示するが、用語「Ar」、「R1」、および「R2」は、実施例1で規定したとおりである。
一般スキームVIII.化合物36を含む本明細書に記載の化合物の合成に有用な合成スキームを以下の一般スキームVIIで開示するが、用語「Ar」、「R1」、および「R2」は、実施例1で規定したとおりである。
中間体31の調製では、一般手順11に従った。
一般手順11
化合物36の調製では、一般手順12に従った。
一般手順12
一般スキームIX.化合物39を含む本明細書に記載の化合物の合成に有用な合成スキームを以下の一般スキームIXで開示するが、用語「Ar」、「R1」、および「R2」は、実施例1で規定したとおりである。
中間体34の調製では、一般手順13に従った。
一般手順13
中間体35の調製では、一般手順14に従った。
一般手順14
中間体36の調製では、一般手順15に従った。
一般手順15
本明細書に記載の化合物の合成に有用な合成スキームを以下の一般スキームXで開示するが、用語「R」は、存在毎に、独立に、実施例1で規定したような「R1」および「R2」であり、「Ar1」および「Ar2」は、実施例1で「Ar」として規定したものである。
化合物42の調製では、一般手順16に従った。
一般手順16
化合物43の調製では、一般手順17に従った。
一般手順17
化合物44の調製では、一般手順18に従った。
一般手順18
として使用することによりシリカゲル(100〜200メッシュ)でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物44(25mg、13%)を得た。1H NMR:(DMSO−d6)δ 8.57(d,J=4.4Hz,1H)、7.73〜7.88(m,3H)、7.49〜7.62(m,3H)、7.30〜7.33(m,1H)、7.06〜7.15(m,8H)、6.63(s,1H)、3.96(s,4H);MS:487[M+H]+,489[M+2+H]+;融点:113〜117℃;TLC:EtOAc:Rf:0.60。
化合物45の調製では、一般手順19に従った。
一般手順19
本明細書に記載の化合物の合成に有用な合成スキームを以下の一般スキームXIで開示するが、用語「Ar」、「R1」、および「R2」は、実施例1で規定したとおりである。
化合物48の調製では、一般手順20に従った。
一般手順20
本明細書に記載の化合物の合成に有用な合成スキームを以下の一般スキームXIIで開示するが、用語「Ar」、「R1」、および「R2」は、実施例1で規定したとおりであり、用語「X」は、ハロゲン、たとえば、Cl、Brを指す。
化合物52の調製では、一般手順21に従った。
一般手順21
本明細書に記載の化合物の合成に有用な合成スキームを以下の一般スキームXIIで開示するが、用語「Ar」、「R1」、および「R2」は、実施例1で規定したとおりである。
物57(400mg、52%)を得た。1H NMR:(DMSO−d6)δ 8.72〜8.73(m,1H)、7.87〜7.91(m,1H)、7.75〜7.77(m,1H)、7.41〜7.44(m,1H)、7.29(s,1H)、6.99〜7.15(m,4H)、4.91(t,J=7.6Hz,2H)、4.31(q,J=7.1Hz,2H)、3.06(t,J=7.6Hz,2H)、1.3(t,J=7.0Hz,3H);MS:340[M+H]+;融点:91〜92℃;TLC:ヘキサン中30%EtOAc:Rf:0.30。
6H);MS:379[M+H]+;TLC:EtOAc:Rf:0.50。
Claims (50)
- 式(Ia)の構造を有する化合物
(式中、
環Aは、置換もしくは非置換のピラゾリルまたは置換もしくは非置換のトリアゾリルであり、
L1、L2およびL3は、独立に、結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、−S−、−SO−、−SO2−、−O−、−NHSO2−または−NR5−であり、
L4は、不存在、結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、−S−、−SO−、−SO2−、−O−、−NHSO2−または−NR5−であり、
R1、R2およびR3は、独立に、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
R4は、不存在、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、但し、L4が不存在であるとき、R4は不存在であり、
R5は、独立に、水素または置換もしくは非置換のアルキルである)。 - L4およびR4が不存在である、請求項1に記載の化合物。
- 式(IIa)または式(IIb)の構造を有する、請求項2に記載の化合物。
- 式(IIa)の構造を有し、L3が結合であり、R3が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである、請求項3に記載の化合物。
- 前記ヘテロアリールが、ピリジル、チエニルまたはフリルである、請求項4に記載の化合物。
- 式(IIa)の構造を有し、L3が、結合または置換もしくは非置換のアルキレンであ
り、R3が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルである、請求項3に記載の化合物。 - 式(IIa)の構造を有し、L3が−C(O)O−であり、R3が置換もしくは非置換のアルキルである、請求項3に記載の化合物。
- 式(IIa)の構造を有し、L3が−C(O)NR5−であり、R5が水素またはアルキルであり、R3が、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールである、請求項3に記載の化合物。
- L1が、−S−、−NR4−、置換もしくは非置換のアルキレンまたは置換もしくは非置換のヘテロアルキレンであり、
R1が、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルである、
請求項3から8のいずれかに記載の化合物。 - L1が−NC(O)−である、請求項9に記載の化合物。
- R3が置換されたアリールである、請求項10に記載の化合物。
- L2が結合である、請求項9に記載の化合物。
- R2が水素である、請求項12に記載の化合物。
- L2が、置換もしくは非置換のアルキレンまたは−C(O)−であり、R2が、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルである、請求項9に記載の化合物。
- 式(IIb)の構造を有し、L2が、結合または置換もしくは非置換のアルキレンである、請求項3に記載の化合物。
- R2が、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールである、請求項15に記載の化合物。
- 式(IIIa)または式(IIIb)の構造を有する、請求項2に記載の化合物。
- 式(IIIa)の構造を有し、L3が、結合または置換もしくは非置換のアルキレンであり、R3が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルである、請求項17に記載の化合物。
- 式(IIIa)の構造を有し、L3が−C(O)O−であり、R3が置換もしくは非置換のアルキルである、請求項17に記載の化合物。
- 式(IIIa)の構造を有し、L3が−C(O)NR6であり、R6は水素またはアルキルであり、R3が、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールである、請求項17に記載の化合物。
- R3がフェニルまたはピリジルである、請求項18に記載の化合物。
- L1が、−S−、−NR4−、置換もしくは非置換のアルキレンまたは置換もしくは非置換のヘテロアルキレンであり、R1が、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルである、請求項17から21のいずれかに記載の化合物。
- L2が結合である、請求項22に記載の化合物。
- R2が水素である、請求項23に記載の化合物。
- L2が、置換もしくは非置換のアルキレンまたは−C(O)−であり、R2が、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルである、請求項22に記載の化合物。
- 式(IIIb)の構造を有し、L2が、結合または置換もしくは非置換のアルキレンである、請求項17に記載の化合物。
- R2が、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールである、請求項26に記載の化合物。
- 式(IV)の構造を有する、請求項2に記載の化合物。
- L3が、結合、置換もしくは非置換のアルキレンまたは置換もしくは非置換のヘテロアルキレンであり、R3が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである、請求項28に記載の化合物。
- L3が、結合、−NH−、−NHCH2−または−NH(CH2)2−である、請求項29に記載の化合物。
- L1が、結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、−C(O)−または−C(O)−NR6−であり、
R1が、水素、−COOH、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のア
リール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルであり、
R6が、水素または置換もしくは非置換のアルキルである、
請求項28から30のいずれかに記載の化合物。 - 式(V)の構造を有する、請求項1に記載の化合物。
- L4が結合であり、R4が、水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロアルキルである、請求項32に記載の化合物。
- R4が非置換アルキルである、請求項33に記載の化合物。
- 表Aに記載される、請求項1から34のいずれかに記載の化合物。
- 表Bに記載される、請求項1から34のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1から36のいずれかに記載の化合物または表Cに記載される化合物と、薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物。
- 対象において疾患または障害を治療する方法であって、請求項1から36のいずれかに記載の化合物または請求項37に記載の医薬組成物を、その必要のある対象に、前記疾患または障害の治療に有効な量で投与することを含む方法。
- 前記疾患または障害が血栓性障害である、請求項38に記載の方法。
- 前記血栓性障害が、急性冠動脈症候群、静脈血栓塞栓症、動脈血栓塞栓症または心原生血栓塞栓症である、請求項39に記載の方法。
- 前記疾患または障害が線維症である、請求項38に記載の方法。
- 前記疾患または障害がアルツハイマー病である、請求項38に記載の方法。
- 前記疾患または障害が多発性硬化症である、請求項38に記載の方法。
- 前記疾患または障害が疼痛である、請求項38に記載の方法。
- 前記疾患または障害ががんである、請求項38に記載の方法。
- 対象において疾患または障害を予防する方法であって、請求項1から36のいずれかに記載の化合物または請求項37に記載の医薬組成物を、その必要のある対象に、前記疾患
または障害の予防に有効な量で投与することを含む方法。 - 前記疾患または障害が血栓性障害である、請求項46に記載の方法。
- 前記血栓性障害が、急性冠動脈症候群、静脈血栓塞栓症、動脈血栓塞栓症または心原生血栓塞栓症である、請求項47に記載の方法。
- 前記血栓性障害が播種性血管内凝固である、請求項47に記載の方法。
- 前記血栓性障害が、血液凝塊血栓の存在もしくは潜在的形成を伴うものである、請求項47に記載の方法。
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