CN111574440B - 一种4-三氟甲基烟酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种4‑三氟甲基烟酸的制备方法，其特征在于：（1）在溶剂A中丙烯酸甲酯在催化剂和氧化剂作用下在25‑90℃反应30‑60min，丙烯酸甲酯、催化剂和氧化剂摩尔比为1:0.01‑0.05:1‑1.5，制备3‑氧代丙酸甲酯；（2）在溶剂B中，控制3‑氧代丙酸甲酯和4‑氨基‑1,1,1‑三氟‑3‑丁烯‑2酮摩尔比为1‑1.5:1，25‑90℃反应30‑60 min得N‑(2‑甲氧羰基乙烯基)‑4,4,4‑三氟‑3‑酮‑1‑丁烯胺，加碱，控制N‑(2‑甲氧羰基乙烯基)‑4,4,4‑三氟‑3‑酮‑1‑丁烯胺和碱摩尔比为1:1‑5，25‑90℃关环水解反应30‑60 min，产物进行精馏分离即可。本发明优点：原料价廉易得，方法操作简单，反应条件温和，对设备要求较低，适合工业化大生产的需求。
Description
技术领域
本发明属化学药物制备领域，涉及一种医药中间体的制备领域，具体涉及一种4-三氟甲基烟酸的制备方法。
背景技术
4-三氟甲基烟酸是一种含有三氟甲基和吡啶环的芳香族化合物，因其具有独特的生物学活性，而广泛的应用于新农药创制和医药中间体的研发中。氟啶虫酰胺（flonicamid）是由日本石原产业株式会社开发的吡啶酰胺类杀虫剂，它可以有效防治作物上的刺吸式口器害虫，对蚜虫尤其高效。其作用机理新颖，与目前市售其他新烟碱类杀虫剂无交互抗性，对蜜蜂低毒。4-三氟甲基烟酸是氟啶虫酰胺合成的关键中间体，也是氟啶虫酰胺工艺开发中最大的难点，因此开发一条高效的合成方法来构建4-三氟甲基烟酸具有重要意义。文献调研发现，目前4-三氟甲基烟酸的合成大体上可以分为三类方法：
方法一：以4-三氟甲基吡啶类化合物为起始原料，在二异丙基氨基锂（LDA）等强碱的作用下与二氧化碳反应，然后酸化得到目标化合物。Manfred Schlosser等人在题为“TheDirect Metalation and Subsequent Functionalization of Trifluoromethyl-Substituted Pyridines and Quinolines”（Eur. J. Org. Chem.2003, 1569-1575）的文章中报道了，由4-三氟甲基吡啶在LDA存在下与二氧化碳反应制备4-三氟甲基烟酸的方法。
Fabrice Cottet等人在题为“Recommendable Routes to Trifluoromethyl-Substituted Pyridine and Quinolinecarboxylic Acids”（Eur. J. Org. Chem. 2003,1559-1568）的文章中报道了，以2-氯-4-碘吡啶为起始原料制得2-氯-4-三氟甲基吡啶，然后在LDA等强碱作用下与二氧化碳反应，最后催化氢解脱氯制得4-三氟甲基烟酸。
美国专利US5360806A中报道了一种使用2,6-二氯-4-三氟甲基吡啶为原料在LDA强碱作用下先与二氧化碳反应，再经酯化、催化氢解脱氯，最后经酯水解反应得到4-三氟甲基烟酸的方法。
此类合成方法，需要用到LDA等强碱，需在严格无水低温条件进行，反应条件比较苛刻，且该法原料价格昂贵，产率低，很难实现工业化生产。
方法二：以三氟乙酰氯或三氟乙酸酐为原料与乙烯基乙醚反应，然后与氨气或氨水进行氨化，再与3-甲氧基丙烯酸甲酯或3,3-二甲氧基丙酸甲酯反应，最后经关环、水解、酸化反应得到4-三氟甲基烟酸。欧洲专利EP0744400A2和日本专利JP2007210923A报道了以三氟乙酰氯或三氟乙酸酐为起始原料，经酰基化、氨解、碱性条件下缩合、再经关环水解反应得到了4-三氟甲基烟酸的方法。此类合成方法原料3-甲氧基丙烯酸甲酯和3,3-二甲氧基丙酸甲酯稳定性较差，且价格昂贵，不适合工业化生产。
方法三：以三氟乙酰乙酸乙酯和氰基乙酰胺为原料来制备4-三氟甲基烟酸。
中国专利CN101851193A中报道了以三氟乙酰乙酸乙酯和氰基乙酰胺为原料经环合、氯化、催化氢解脱氯、氰基水解4 步反应得到4-三氟甲基烟酸的方法。该方法目前尚不成熟，氯化时产率较低，催化氢解时氰基和吡啶环容易被还原，且氯化使用POCl3为原料，毒性大，污染重，产生的废水较多，不适合工业化生产。
之后中国专利CN109232407A和来李伟等人（4-三氟甲基烟酸的合成[J].现代农药,2014,13(03):25-27.）对上述方法进行优化，通过环合、氯化、氰基水解成酰胺，再经催化氢解脱氯，最后水解得到4-三氟甲基烟酸，该方法虽然可以避免氰基被还原，但路线相对较长，且氯化时产率较低，也不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种4-三氟甲基烟酸的制备方法，该方法原料价廉易得，合成方法操作简单，反应条件温和，对设备要求较低，技术上可行，经济上合理，性价比较高的，适合工业化生产。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种4-三氟甲基烟酸的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）在溶剂A中，丙烯酸甲酯在催化剂和氧化剂的作用下在25-90℃下反应30 -60min，控制丙烯酸甲酯、催化剂和氧化剂的摩尔比为1:0.01-0.05:1-1.5，制备3-氧代丙酸甲酯；
（2）在溶剂B中，控制3-氧代丙酸甲酯和4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2酮的摩尔比为1-1.5:1，在25-90℃下反应30-60 min 制得N-(2-甲氧羰基乙烯基)-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺，然后加入碱，控制N-(2-甲氧羰基乙烯基)-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺和碱的摩尔比为1:1-5，在碱的作用下，在25-90℃关环水解反应30-60 min，反应结束后产物进行精馏分离即可得成品4-三氟甲基烟酸。
进一步，所述步骤（1）中溶剂A为二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸、水、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺中的任意一种或两种及以上的组合。
进一步，所述步骤（1）中催化剂为铜催化剂、钯催化剂、钯铜合金催化剂、锂催化剂、镍催化剂、铂催化剂中的任意一种或两种及以上的组合。
进一步，所述步骤（1）中催化剂优选为铜催化剂、钯催化剂或其两者的组合。
进一步，所述步骤（1）中氧化剂为氧气、一氧化二氮、过氧化叔丁醇和过氧化氢中的任一种或两种及以上的组合。
进一步，所述步骤（1）中优选丙烯酸甲酯、催化剂和氧化剂的摩尔比为1:0.01:1、1:0.02:1、1:0.03:1、1:0.04:1、1:0.05:1；反应温度为25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、60℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃。
进一步，所述步骤（2）中优选3-氧代丙酸甲酯和4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2酮的摩尔比为：1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1或1.5:1；反应温度为25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、60℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃；N-(2-甲氧羰基乙烯基)-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺和碱的摩尔比优选为1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5或1:5。
进一步，所述步骤（2）中溶剂B为二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、水或六甲基磷酰三胺中任一种或两种及以上的组合。
进一步，所述步骤（2）中碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或氢化钠中任一种或两种及以上的组合。
本发明反应方程式如下：
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明制备的4-三氟甲基烟酸的方法，反应操作简单，条件温和，原料价廉易得，对设备要求低，满足工业化大生产的需求。
附图说明：
图1为N-(2-甲氧羰基乙烯基)-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺的核磁谱图；
图2为4-三氟甲基烟酸的核磁谱图。
具体实施方式
一种4-三氟甲基烟酸的制备方法，具体实施步骤如下：
实施例1
（1）N-(2-甲氧羰基乙烯基)-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺的制备：
将丙烯酸甲酯(8.00g, 92.93mmol)用50mL甲苯和50mL水溶解，加入氯化钯(494.35mg, 2.79mmol)和氯化铜(1.50g, 11.15mmol)，向体系中通入氧气，用气相色谱监测反应完全后，将体系过滤，滤液缓慢滴加到4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮(10.00g,71.9 mmol)中，体系升温回流反应4.5小时，TLC监测至反应不再进行时，结束反应后用1mol/L HCl调节体系PH为1.2，体系析出大量固体，抽滤，烘干（水分含量至0.5%），即得淡黄色固体产物N-(2-甲氧羰基乙烯基)-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺(12.84g，收率：80%）。
（2）4-三氟甲基烟酸的制备，具体制备方法如下：
将甲醇钠(4.66g, 86.31 mmol)、N-(2-甲氧羰基乙烯基)-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺(12.84g, 57.54 mmol)和100mL无水甲醇依次加入到反应瓶中，室温下搅拌至甲醇钠和N-(2-甲氧羰基乙烯基)-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺全部溶解后，体系升温回流反应6.5小时，降温至室温，加入50mL水配制的氢氧化钠(3.45g，86.31 mmol）水溶液，体系升温至50oC，TLC监测至反应不再进行时，结束反应。用1M HCl调节溶液PH 为2.3，体系析出大量固体，抽滤，滤饼烘干，即得到淡黄色固体产物4-三氟甲基烟酸(8.25g，收率：75%）。
实施例2
在实施例1的基础上，以丙烯酸甲酯制备3-氧代丙酸甲酯，然后以3-氧代丙酸甲酯制备N-(2-甲氧羰基乙烯基)-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺，其反应条件为：将丙烯酸甲酯用甲苯和水溶解、加入催化剂和氧化剂，待反应结束后，过滤除去固体，将上述滤液缓慢滴加到4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2酮中，加完原料，体系升温回流反应4.5小时，反应结束后，调节混合液PH为1.5，淡黄色固体析出，即为产物N-(2-甲氧羰基乙烯基)-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺。
实施例3
在实施例1或2的基础上，N-(2-甲氧羰基乙烯基)-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺在碱的作用下一锅法关环水解得到4-三氟甲基烟酸，其反应条件为：将甲醇钠、N-(2-甲氧羰基乙烯基)-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺和无水甲醇依次加入到反应瓶中，室温下搅拌至甲醇钠和N-(2-甲氧羰基乙烯基)-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺全部溶解后，体系升温回流反应6小时，降温至室温，加入氢氧化钠水溶液，加热水解，待反应结束后，调节溶液PH 为3，淡黄色固体析出，过滤，滤饼烘干，得到产物即为4-三氟甲基烟酸。
实施例4
（1）N-(2-甲氧羰基乙烯基)-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺的制备：
将丙烯酸甲酯(8.00g, 92.93mmol)用50mL二氯甲烷和50mL水溶解，加入金属铂(393.15mg)向体系中通入氧气，用气相色谱监测反应完全后，将体系过滤，滤液缓慢滴加到4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮(10.03g, 71.9 mmol)中，体系升温回流反应4小时，TLC监测至反应不再进行时，结束反应后用1mol/L HCl调节体系PH为2，体系析出大量固体，抽滤，烘干（水分含量至0.5%），即得淡黄色固体产物N-(2-甲氧羰基乙烯基)-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺(12.74g）。
（2）4-三氟甲基烟酸的制备，具体制备方法如下：
将甲醇钠(4.76g, 86.31 mmol)、N-(2-甲氧羰基乙烯基)-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺(12.84g, 57.34 mmol)和100mL无水甲醇依次加入到反应瓶中，室温下搅拌至甲醇钠和N-(2-甲氧羰基乙烯基)-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺全部溶解后，体系升温回流反应7小时，降温至室温，加入50mL水配制的氢氧化钠(3.45g，86.31 mmol）水溶液，体系升温至50oC，TLC监测至反应不再进行时，结束反应后用1M HCl调节溶液PH 为3，体系析出大量固体，抽滤，滤饼烘干，即得到淡黄色固体产物4-三氟甲基烟酸(8.15g）。
实施例5
（1）N-(2-甲氧羰基乙烯基)-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺的制备：
将丙烯酸甲酯(7.99g,用50mL乙酸乙酯和50mL水溶解，加入金属镍(193.65mg)向体系中通入氧气，用气相色谱监测反应完全后，将体系过滤，滤液缓慢滴加到4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮(10.12g, )中，体系升温回流反应4～5小时，TLC监测至反应不再进行时，结束反应。用1mol/L HCl调节体系PH为1～2，体系析出大量固体，抽滤，烘干（水分含量至0.5%），即得淡黄色固体产物N-(2-甲氧羰基乙烯基)-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺(12.74g，）。
（2）4-三氟甲基烟酸的制备，具体制备方法如下：
将甲醇钠(4.66g, 86.31 mmol)、N-(2-甲氧羰基乙烯基)-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺(12.64g,和100mL无水甲醇依次加入到反应瓶中，室温下搅拌至甲醇钠和N-(2-甲氧羰基乙烯基)-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺全部溶解后，体系升温回流反应7小时，降温至室温，加入50mL水配制的氢氧化钠(3.55g）水溶液，体系升温至50oC，TLC监测至反应不再进行时，结束反应后用1M HCl调节溶液PH 为3，体系析出大量固体，抽滤，滤饼烘干，即得到淡黄色固体产物4-三氟甲基烟酸(8.25g)
本发明通过上述实施例来说明本发明的4-三氟甲基烟酸的制备方法，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (7)
1.一种4-三氟甲基烟酸的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）在溶剂A中，丙烯酸甲酯在催化剂和氧化剂的作用下在25-90℃下反应30 -60 min，控制丙烯酸甲酯、催化剂和氧化剂的摩尔比为1:0.01-0.05:1-1.5，制备3-氧代丙酸甲酯；其中催化剂为铜催化剂、钯催化剂、钯铜合金催化剂、镍催化剂、铂催化剂中的任意一种或两种；氧化剂为氧气、一氧化二氮、过氧化叔丁醇和过氧化氢中的任一种或两种；
（2）在溶剂B中，控制3-氧代丙酸甲酯和4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2酮的摩尔比为：1-1.5:1，在25-90℃下反应30-60 min 制得N-(2-甲氧羰基乙烯基)-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺，然后加入碱，控制N-(2-甲氧羰基乙烯基)-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺和碱的摩尔比为1:1-5，在碱的作用下，在25-90℃关环水解反应30-60 min，反应结束后产物进行精馏分离即可得成品4-三氟甲基烟酸。
2.根据权利要求1所述一种4-三氟甲基烟酸的合成方法，其特征在于：步骤（1）中溶剂A为二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸、水、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺中的任意一种或两种。
3.根据权利要求1所述一种4-三氟甲基烟酸的合成方法，其特征在于：步骤（1）中催化剂为铜催化剂、钯催化剂的组合。
4.根据权利要求1所述一种4-三氟甲基烟酸的合成方法，其特征在于：步骤（1）中丙烯酸甲酯、催化剂和氧化剂的摩尔比为1:0.01:1、1:0.02:1、1:0.03:1、1:0.04:1、1:0.05:1；反应温度为25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、60℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃。
5.根据权利要求1所述一种4-三氟甲基烟酸的合成方法，其特征在于：步骤（2）中3-氧代丙酸甲酯和4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2酮的摩尔比为1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1或1.5:1；反应温度为25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、60℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃；N-(2-甲氧羰基乙烯基)-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺和碱的摩尔比为1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5或1:5。
6.根据权利要求1所述一种4-三氟甲基烟酸的合成方法，其特征在于：步骤（2）中溶剂B为二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、水或六甲基磷酰三胺中任一种或两种。
7.根据权利要求1所述一种4-三氟甲基烟酸的合成方法，其特征在于：步骤（2）中碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或氢化钠中任一种或两种。
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