KR20130124330A - 2-트리플루오로메틸-5-(1-치환)알킬피리딘의 개선된 제조 방법 - Google Patents

2-트리플루오로메틸-5-(1-치환)알킬피리딘의 개선된 제조 방법 Download PDF

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KR20130124330A
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더글라스 씨 블랜드
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다우 아그로사이언시즈 엘엘씨
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Abstract

2-트리플루오로메틸-5-(1-치환)알킬피리딘은 4-알콕시-1,1,1-트리플루오로부트-3-엔-2-온으로부터 축합 및 고리화 반응에 의해 효율적이고 고수율로 제조된다. 양쪽 반응 둘 다는 중간체의 단리 및 정제 없이 동일한 비극성 용매 중에서 수행된다.

Description

2-트리플루오로메틸-5-(1-치환)알킬피리딘의 개선된 제조 방법{IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-TRIFLUOROMETHYL-5-(1-SUBSTITUTED)ALKYLPYRIDINES}
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2010년 12월 3일자 출원된 미국 가출원 제61/419,279호를 우선권 주장한다. 본 가출원은 그 전체 내용이 여기 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 치환된 에나민으로부터 2-트리플루오로메틸-5-(1-알킬티오)알킬피리딘의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.
2-트리플루오로메틸-5-(1-알킬티오)알킬피리딘은 특정 신규 살충제의 제조를 위한 유용한 중간체이다; 예를 들어, 미국 특허 제7,678,920호 및 제7,687,634호를 참조하라. 미국 특허 제7,541,469호 및 제 7,709,650호는 특히 에나민과 4-알콕시-1,1,1-트리플루오로부트-3-엔-2-온의 축합 및 암모니아 또는 암모니아를 생성할 수 있는 제제의 존재하에서의 후속 고리화를 기재한다. 미국 특허 공보 제2010-0004457호는 특히 3급 아민 염기의 존재하에 에나민과 4-클로로-4-알콕시-1,1,1-트리플루오로-2-부타논을 축합하여 디에나민 중간체를 제공하고, 암모니아 또는 암모니아를 생성할 수 있는 제제의 존재하에서의 후속 고리화를 기재한다. 축합 및 고리화 반응이 동일한 간편한 용매 중에서 수행될 수 있고, 전체 반응 수율을 저감시키지 않으면서 유닛 작업이 감소될 수 있는, 4-알콕시-1,1,1-트리플루오로부트-3-엔-2-온을 출발 물질로 하는 방법이 바람직할 수 있다.
본 발명은 2-트리플루오로메틸-5-(1-치환)알킬피리딘의 개선된 제조 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은
i) 화학식 (II)의 4-알콕시-1,1,1-트리플루오로부트-3-엔-2-온을 에나민 (III)과 축합하여 화학식 (IV)의 중간체를 제공하는 단계 및
ii) 화학식 (IV)의 중간체를 암모니아 또는 암모니아를 생성할 수 있는 제제의 존재하에서 고리화하는 단계를 포함하며,
축합 중간체 IV의 단리 또는 정제 없이 상기 단계 둘 다를 비극성 용매 중에서 수행하는 것을 개선점으로 포함하는, 2-트리플루오로메틸-5-(1-치환)알킬피리딘 (I)의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 (I)>
Figure pct00001
(화학식 중,
R1 및 R2가 독립적으로 H, C1-C4 알킬을 나타내거나, 또는 R1 또는 R2 중 하나는 R3과 함께 4-원 내지 6-원 포화 고리를 나타내거나, 또는 R1은 R2와 함께 O 또는 N 원자에 의해 임의로 치환된 3-원 내지 6-원 포화 고리를 나타내고,
R3이 C1-C4 알킬을 나타내거나 또는 R3은 R1 또는 R2 중 하나와 함께 4-원 내지 6-원 포화 고리를 나타내고,
X는 CH2, O 또는 S를 나타냄)
<화학식 (II)>
Figure pct00002
(화학식 중, R이 C1-C4 알킬을 나타냄)
<화학식 (III)>
Figure pct00003
(화학식 중,
R1, R2, R3 및 X가 앞서 정의된 바와 같고,
R4 및 R5가 독립적으로 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C1-C8 아릴알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 알콕시알킬, C1-C8 알킬아미노알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나 또는 R4 및 R5는 N과 함께 5-원 또는 6-원 포화 또는 불포화 고리를 나타냄)
<화학식 (IV)>
Figure pct00004
(화학식 중,
R1, R2, R3, R4, R5 및 X가 앞서 정의된 바와 같음)
본 발명의 바람직한 실시양태에서, R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고, R3은 메틸을 나타내며, X는 S를 나타낸다.
달리 구체적으로 제한하지 않는 한, 본원에서 사용된 용어 "알킬" ("할로알킬", "알콕시알킬", "알킬아미노알킬" 및 "아릴알킬"과 같은 파생 용어를 포함함)은, 직쇄, 분지쇄 및 시클릭기를 포함한다. 따라서, 통상의 알킬기는 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 프로필, 1,1-디메틸에틸 및 시클로프로필이다. 본원에서 사용된 용어 "알케닐"은 직쇄, 분지쇄 및 시클릭기를 포함하며, 1개 이상의 불포화 결합을 포함하는 것이다. 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다. 용어 "할로알킬"은 1개 내지 가능한 최대 개수의 할로겐 원자에 의해 치환된 알킬기를 포함한다. 용어 "아릴"은 "아릴알킬"과 같은 파생 용어와 마찬가지로 페닐 또는 나프틸기를 지칭한다. 용어 "헤테로아릴"은 1개 이상의 헤테로원자, 즉 N, O 또는 S를 함유하는 5-원 또는 6-원 방향족 고리를 지칭하며; 이들 헤테로방향족 고리는 다른 방향족계에 융합될 수 있다.
본 발명에서, 2-트리플루오로메틸-5-(1-치환)알킬피리딘 (I)은 화학식 (II)의 4-알콕시-1,1,1-트리플루오로부트-3-엔-2-온을 에나민 (III)과 축합하여 화학식 (IV)의 중간체를 제공하고; 화학식 (IV)의 중간체를 암모니아 또는 암모니아를 생성할 수 있는 제제의 존재하에서 고리화함으로써 제조된다.
<화학식 (I)>
Figure pct00005
(화학식 중,
R1 및 R2가 독립적으로 H, C1-C4 알킬을 나타내거나, 또는 R1 또는 R2 중 하나는 R3과 함께 4-원 내지 6-원 포화 고리를 나타내거나, 또는 R1은 R2와 함께 O 또는 N 원자에 의해 임의로 치환된 3-원 내지 6-원 포화 고리를 나타내고,
R3이 C1-C4 알킬을 나타내거나 또는 R3은 R1 또는 R2 중 하나와 함께 4-원 내지 6-원 포화 고리를 나타내고,
X는 CH2, O 또는 S를 나타냄)
<화학식 (II)>
Figure pct00006
(화학식 중, R이 C1-C4 알킬을 나타냄)
<화학식 (III)>
Figure pct00007
(화학식 중,
R1, R2, R3 및 X가 앞서 정의된 바와 같고,
R4 및 R5가 독립적으로 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C1-C8 아릴알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 알콕시알킬, C1-C8 알킬아미노알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나 또는 R4 및 R5는 N과 함께 5-원 또는 6-원 포화 또는 불포화 고리를 나타냄)
<화학식 (IV)>
Figure pct00008
(화학식 중,
R1, R2, R3, R4, R5 및 X가 앞서 정의된 바와 같음)
본 방법의 개선점은 축합 중간체 IV의 단리 또는 정제 없이 양쪽 단계 둘 다를 비극성 용매 중에서 수행하는 것을 포함한다.
본 발명의 제1 단계에서, 화학식 (II)의 4-알콕시-1,1,1-트리플루오로부트-3-엔-2-온을 에나민 (III)과 반응시켜 화학식 (IV)의 중간체를 제공한다.
<화학식 (II)>
Figure pct00009
(화학식 중, R이 C1-C4 알킬을 나타냄)
<화학식 (III)>
Figure pct00010
(화학식 중,
R1, R2, R3, R4, R5 및 X가 앞서 정의된 바와 같음)
<화학식 (IV)>
Figure pct00011
에나민 (III)은 통상 적합한 용매의 존재 또는 부재하에, 물 흡수재의 존재하에서 적합하게 치환된 알데히드에 적합하게 치환된 아민을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 통상, 적합하게 치환된 알데히드, 예를 들어 3-알킬티오프로피온알데히드를 무수 2치환 아민, 예를 들어 피롤리딘과 함께 약 -20℃ 내지 약 20℃에서 무수 탄산칼륨과 같은 건조제의 존재하에 반응시키고, 생성물은 통상적인 절차에 의해 단리하여 통상 추가의 정제 없이 사용된다.
축합 공정에서, 4-알콕시-1,1,1-트리플루오로부트-3-엔-2-온 (II) 및 에나민 (III)은 대략 등몰량이 필요하다.
축합은 약 -20℃ 내지 약 35℃의 온도에서 수행된다. 약 -5℃ 내지 약 20℃의 온도가 통상 바람직하다.
상기 축합은 바람직하게는 비극성 용매 중에서 수행된다. 바람직한 비극성 용매에는 탄화수소 및 방향족 탄화수소 용매가 포함되며, 가장 바람직하게는 톨루엔이다.
4-알콕시-1,1,1-트리플루오로부트-3-엔-2-온 (II)이 에나민 (III)의 예비형성된 혼합물에 첨가되어야 하는 것이 바람직하다.
통상적인 축합 반응에서, 에나민 (III)은 바람직한 비극성 용매 중에서 약 -5℃ 내지 약 20℃에서 용해되고, 4-알콕시-1,1,1-트리플루오로부트-3-엔-2-온 (II)이 상기 용액에 추가 깔때기를 통해 연속적으로 첨가된다. 혼합물은 4-알콕시-1,1,1-트리플루오로부트-3-엔-2-온 (II) 및 에나민 (III)이 소모될 때까지 진탕된다. 톨루엔과 같은 비극성 용매를 사용하여, 추가의 단리 또는 정제 없이도 중간체 (IV)를 그대로 사용할 수 있다.
방법의 최종 단계에서, 화학식 (IV)의 중간체를 암모니아 또는 암모니아를 생성할 수 있는 제제의 존재하에서 고리화하여 원하는 2-트리플루오로메틸-5-(1-치환) 알킬피리딘 (I)을 제공한다.
<화학식 (IV)>
Figure pct00012
<화학식 (I)>
암모니아를 생성할 수 있는 통상의 제제는 예를 들어, 1) 산, 바람직하게는 유기산의 암모늄 염, 2) 포름아미드, 또는 3) 산 또는 산성염과 포름아미드를 포함한다. 임의의 지방족 또는 방향족 유기산의 암모늄 염이 사용될 수 있지만, 공정의 편의를 위해서, C1-C4 알칸산의 암모늄 염이 바람직하다. 암모늄 포르메이트 및 암모늄 아세테이트가 가장 바람직하다.
고리화 공정에서 중간체 (IV) 및 암모니아 또는 암모니아를 생성할 수 있는 제제는 대략 등몰량이 필요하지만, 암모니아 또는 암모니아 전구체는 2 내지 4배의 초과량이 종종 바람직하다.
상기 고리화는 축합과 동일한 비극성 용매 중에서 수행된다.
반응은 약 주위 온도 내지 약 150℃의 온도에서 수행된다. 약 45℃ 내지 약 110℃의 온도가 통상 바람직하다.
생성물은 실리카 겔 크로마토그래피 또는 분획 증류와 같은 통상적인 기술에 의해 단리된다.
통상의 고리화 반응에서, 유기산의 암모늄 염이 축합 반응으로부터 직접 중간체 (IV)에 첨가되고, 반응이 완료될 때까지 혼합물이 가열된다. 반응 혼합물은 물 및 임의로 염수에 의해 세정될 수 있으며, 2-트리플루오로메틸-5-(1-치환)알킬피리딘 (I)은 진공 증류에 의해 단리될 수 있다.
이하의 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제시된다.
실시예
실시예 1: 1,1,1-트리플루오로-6-메틸티오-5-(피롤리딘-1-일메틸렌)헵트-3-엔-2-온의 제조
Figure pct00014
A) 톨루엔 중 1-(피롤리딘-1-일)-3-메틸티오-1-부텐의 용액 (396.98 g, 29.43중량％, 116.83 g, 0.682 몰)을, 자석 교반기, 내부 온도계, 질소 오일 버블러를 갖는 균압 추가 깔때기 및 스토퍼(stopper)를 장착한 1-리터(L)의 3-목 둥근 바닥 플라스크에 부었다. 교반된 용액을 빙조 내에서 < 5℃로 냉각시켰다. 4-에톡시-1,1,1-트리플루오로-부트-3-엔-2-온 (128.2 g, 0.763 몰, 1.12 당량 (equiv))을 냉각 교반된 에나민 용액에 추가 깔때기를 통해 52분(min)에 걸쳐 첨가하였다. 초기 온도는 2.2℃이고, 최종 온도는 3.5℃이며, 첨가 동안 5.0℃의 최대 온도에 이르렀다. 반응 혼합물을 상온까지 서서히 가온하고 밤새 교반하였다. 진한 적색 반응 혼합물을 샘플링하고, 쿨 온-컬럼(cool on-column) (COC) 가스 크로마토그래피 (GC)에 의해 분석하였다. COC GC 분석은 정규화 면적％ 기준으로: 비반응 에나민 (8.2 면적％), 1,1,1-트리플루오로-4-(피롤리딘-1-일)부트-3-엔-2-온 불순물 (11.3 면적％) 및 1,1,1-트리플루오로-6-메틸티오-5-(피롤리딘-1-일메틸렌)헵트-3-엔-2-온 생성물 (80.5 면적％)을 제공하였다. 이후 조 생성물 용액 (522.70 g)을 후속 실험에서 사용하기 위해 유리 샘플 병으로 옮겼다. 후속 실험에서 암모니아 적재량을 측정할 목적으로, 전환율은 100％ 또는 1.305 밀리몰 디에나민/그램의 용액으로 가정하였다.
B) 톨루엔 (330 g)을 자석 교반기, 질소 오일 버블러를 갖는 균압 추가 깔때기 및 스토퍼가 장착된 1-L의 3-목 둥근 바닥 플라스크 중에 63중량％의 1-(피롤리딘-1-일)-3-메틸티오-1-부텐/톨루엔 용액 (173.18 g, 0.634 몰의 에나민)에 첨가하였다. 교반된 용액을 빙조 내에서 < 5℃로 냉각시켰다. 1,1,1-트리플루오로-부트-3-엔-2-온 (117.11 g, 0.697 몰, 1.10 당량)을 추가 깔때기를 통해 교반된 냉각 용액에 33분에 걸쳐 적가하였다. 7.0℃의 최대 온도에 이르렀다. 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 상온까지 가온하고 밤새 교반하였다. 전체 진한 적색 반응 혼합물 (668.92 g)을 유리 샘플 병으로 옮겼다. 용액은 후속 적재량 측정을 목적으로 0.9463 밀리몰의 1,1,1-트리플루오로-6-메틸티오-5-(피롤리딘-1-일메틸렌)헵트-3-엔-2-온 생성물/그램의 용액을 함유하는 것으로 (즉, 에나민으로부터 100％ 전환율) 가정하였다. 용액을 이하 실험에서 직접 사용하였다.
C) 1-(피롤리딘-1-일)-3-메틸티오-1-부텐/톨루엔 용액 (178.96 g, 39.1중량％ 에나민, 69.97 g, 0.408 몰)을 테프론(Teflon) 패들을 갖는 오버헤드 기계적 교반기, K-열전대를 갖는 유리 열전대 보호관, 1,1,1-트리플루오로-부트-3-엔-2-온 적재를 위해 프로미넌트(ProMinent) 펌프에 연결되는 테프론 적재 라인 및 질소 오일 버블러를 갖는 환류 응축기가 장착된 500-밀리리터(mL)의 3-목 자켓형 유리 반응기에 첨가하였다. 톨루엔 (122.38 g)을 첨가하여 에나민 농도를 23.2중량％로 조정하였다. 교반된 용액을 < 5℃로 냉각시켰다. 1,1,1-트리플루오로-부트-3-엔-2-온 (77.18 g, 97 면적％ 순도, 74.86 g, 0.445 몰, 1.09 당량)을 프로미넌트 펌프에 연결된 라인을 갖는 질소-충전된 수송 보틀에 부었다. 1,1,1-트리플루오로-부트-3-엔-2-온을 프로미넌트 추가의 펌프를 통해 36분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 동안의 온도는 5℃를 초과하지 않았다. 교반을 < 5℃에서 30분 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 약 25℃로 가온하고 추가로 5시간(h) 동안 교반하였다. 진탕을 중단하고, 25℃에서 질소하에 2일(d) 동안 반응을 정치하였다. 1,1,1-트리플루오로-6-메틸티오-5-(피롤리딘-1-일메틸렌)헵트-3-엔-2-온 생성물/톨루엔 용액을 반응기로부터 드레인하고, 반응기를 톨루엔 (3 x 50 mL)으로 세정하고, 드레인된 반응기 내용물을 첨가하였다. 1,1,1-트리플루오로-6-메틸티오-5-(피롤리딘-1-일메틸렌)헵트-3-엔-2-온 생성물/톨루엔 용액 (251.06 g)을 펄스 지연이 90초(sec)인 내부 표준으로서 피라진을 사용하는 1H-NMR 분광법에 의해 분석한 결과, 에나민으로부터 1,1,1-트리플루오로-6-메틸티오-5-(피롤리딘-1-일메틸렌)헵트-3-엔-2-온 생성물의 수율이 79％임을 나타내었다.
실시예 2: 5-(1-(메틸티오)에틸)-2-(트리플루오로메틸)피리딘의 제조
Figure pct00015
A) 자석 교반기, 환류 응축기 및 물 스크러버에 통기되는 질소 오일 버블러를 갖는 클라이젠(Claisen) 헤드 어댑터, 및 K-열전대 및 암모니아 수송을 위한 테프론 적재 라인이 삽입되는 격벽을 장착한 500-mL의 둥근 바닥 플라스크에 톨루엔 중 1,1,1-트리플루오로-6-메틸티오-5-(피롤리딘-1-일메틸렌)헵트-3-엔-2-온 용액 (285.82 g, 0.373 몰의 디에나민) 및 빙초산 (33.73 g, 0.562 몰, 1.51 당량)을 첨가하였다. 용액을 빙조 내에서 교반하면서 < 5℃로 냉각시켰다. 무수 암모니아 (9.53 g, 0.560 몰, 1.50 당량)를 테프론 적재 라인을 통해 반응기 내용물에 (표면하) 충전하였다. 첨가 중 처음 12분 동안은 반응 온도가 0.8℃로부터 6.9℃로 증가하고 농후한 슬러리가 전개되었다. 첨가를 중단하고, 톨루엔 (50 mL)을 첨가하였다. 첨가를 재개하였지만 18분 후에 다시 중단하였는데, 이는 농후한 슬러리가 다시 나타났기 때문이다. 내부 온도는 11.3℃이었다. 추가 톨루엔 (20 mL)을 첨가하였다. 암모니아 첨가를 재개하고, 6분에 완료하였다. 총 첨가 시간은 36분이고, 최종 온도는 5.0℃이었다. 빙조를 제거하고, 가열 맨틀을 설치하였다. 진한 색상의 슬러리를 약 85℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 가열 동안에 고형물이 용해하였다. 가열 맨틀을 중단하고, 반응 혼합물을 상온으로 냉각시켰다. 주말에 걸쳐 교반을 계속하였다. 물 스크러버는 pH가 약 7이었다. 조 반응 혼합물 (385.06 g)을 유리 샘플 병으로 옮겼다. 일부를 GC에 의해 내부 표준으로서 디부틸 프탈레이트를 사용하여 분석하고, 분석 결과 수율 87％로 18.6중량％의 5-(1-(메틸티오)-에틸)-2-(트리플루오로메틸)피리딘을 나타내었다. 정규화 면적％ 기준으로, GC 분석 결과는 출발 물질인 톨루엔 중 1,1,1-트리플루오로-6-메틸티오-5-(피롤리딘-1-일메틸렌)헵트-3-엔-2-온 용액으로부터 운반된 17％의 1,1,1-트리플루오로-4-(피롤리딘-1-일)부트-3-엔-2-온 불순물 및 5-(1-(메틸티오)에틸)-2-(트리플루오로메틸)피리딘 83％를 나타내었다.
B) 500 mL의 둥근 바닥 플라스크에 물 스크러버에 통기되는 질소 오일 버블러를 갖는 수 냉각식 환류 응축기에 고정된 클라이젠 헤드 어댑터를 장착하였다. 나머지 가지에 K-열전대 및 암모니아 수송을 위한 테프론 적재 라인이 삽입되는 격벽을 장착하였다. 자석 교반기 및 바에 의해 교반을 행하였다. 500 mL의 반응기에 1,1,1-트리플루오로-6-메틸티오-5-(피롤리딘-1-일메틸렌)헵트-3-엔-2-온/톨루엔 용액 (219.8 g, 0.208 몰의 디에나민) 및 빙초산 (18.74 g, 0.312 몰, 1.5 당량)을 첨가하였다. 교반된 용액을 빙조 내에서 < 5℃로 냉각시켰다. 무수 암모니아 (5.30 g, 0.312 몰, 1.5 당량)를 반응 혼합물에 14.7℃의 최대 온도에 이르는 시간 동안 14분에 걸쳐 분사하였다. 농후하지만 교반가능한 슬러리가 형성되었다. 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 가열 맨틀에 의해 환류에서 (> 85℃) 가열하였다. 86 내지 89℃의 온도에서 1시간 동안 교반을 계속하였다. 가열을 중단하고, 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물 (238.71 g)을 유리 샘플 병으로 옮겼다. 샘플을 GC에 의해 내부 표준으로서 디부틸 프탈레이트를 사용하여 분석하고, 분석 결과 포트내 수율 88％로 17중량％의 5-(1-(메틸티오)에틸)-2-(트리플루오로메틸)피리딘을 나타내었다.
C) 조 1,1,1-트리플루오로-6-메틸티오-5-(피롤리딘-1-일메틸렌)헵트-3-엔-2-온/톨루엔 용액 (114.59 g, 0.150 몰의 디에나민) 및 추가 톨루엔 (50 mL)을 상기 절차 2A에서 기재된 바와 같이 장착된 500 mL의 둥근 바닥 플라스크에 조합하였다. 교반된 용액을 빙조 내에서 < 5℃로 냉각시켰다. 무수 암모니아 (5.09 g, 0.299 몰, 2.0 당량)를 테프론 적재 라인을 통해 교반된 반응 혼합물에 8분에 걸쳐 (표면하) 첨가하였다. 출발 온도는 0.5℃이고, 첨가 종결시 온도는 0.3℃이었다. 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 상온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 약 84℃에서 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 가열 동안에 약 30℃에서 상당한 탈기가 발생하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 주말 내내 교반하였다. 물 스크러버의 pH는 약 10인데, 이는 반응 혼합물로부터 암모니아의 손실을 나타낸다. 조 반응 혼합물 (156.56 g)을 유리 샘플 병으로 옮겼다. 일부를 GC에 의해 내부 표준으로서 디부틸 프탈레이트를 사용하여 분석하고, 결과는 수율 64％로 13.5중량％의 5-(1-(메틸티오)에틸)-2-(트리플루오로메틸)피리딘이었다. 정규화 면적％ 기준으로, GC 분석 결과는 24％의 1,1,1-트리플루오로-4-(피롤리딘-1-일)부트-3-엔-2-온 불순물 및 76％의 5-(1-(메틸티오)에틸)-2-(트리플루오로메틸)피리딘을 나타내었다.
D) 500 mL의 둥근 바닥 플라스크에 물 스크러버에 통기되는 질소 오일 버블러를 갖는 드라이 아이스/아세톤 환류 응축기에 고정된 클라이젠 헤드 어댑터를 장착하였다. 나머지 가지에 K-열전대 및 암모니아 수송을 위한 테프론 적재 라인이 삽입되는 격벽을 장착하였다. 자석 교반기 및 바에 의해 교반을 행하였다. 500 mL의 반응기에 톨루엔 중 1,1,1-트리플루오로-6-메틸티오-5-(피롤리딘-1-일메틸렌)헵트-3-엔-2-온 용액 (149.0 g, 0.141 몰의 디에나민)을 첨가하고, 교반된 용액을 빙조 내에서 < 5℃로 냉각시켰다. 무수 암모니아 (4.79 g, 0.282 몰, 2.0 당량)를 반응 혼합물 중에 13분에 걸쳐 분사하였다. 5.2℃의 최대 온도가 관측되었다. 반응 혼합물은 첨가 동안에 녹색을 띈 색상으로 전개되었다. 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 환류에서 (45 내지 50℃) 가열하였다. 드라이 아이스/아세톤 응축기로부터 냉각된 액체 암모니아의 복귀로 인하여, 더 높은 환류 온도는 달성될 수 없었다. 1시간 동안 교반을 계속한 후에, 가열을 멈추고 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물 (151.21 g)을 유리 샘플 병으로 옮겼다. 샘플을 GC에 의해 내부 표준으로서 디부틸 프탈레이트를 사용하여 분석하고, 분석 결과 포트내 수율 72％로 14.8중량％의 5-(1-(메틸티오)에틸)-2-(트리플루오로메틸)피리딘을 나타내었다.
E) 1,1,1-트리플루오로-6-메틸티오-5-(피롤리딘-1-일메틸렌)헵트-3-엔-2-온/톨루엔 용액 (50.05 g, 0.0474 몰의 디에나민)을 100 mL의 스테인리스 스틸 파르(Parr) 반응기에 적재하였다. 계를 밀봉하고, 압력 시험하고, 질소로 퍼징하고, 진탕은 분당 회전수 250 (rpm)으로 설정하였다. 무수 암모니아 (1.61 g, 0.0947 몰, 2.0 당량)를 파르 반응기에 충전하였다. 초기 온도는 23℃이고, 27℃로 증가하였다. 압력을 0 psig (pounds per square inch gauge; 약 101 킬로파스칼 (kPa))로부터 73 psig (약 605 kPa)로 증가시킨 후에, 첨가를 완료한 후 40 psig (약 376 kPa)로 감소시켰다. 암모니아 실린더를 질소 (200 psig (약 1480 kPa))로 가압하고 실린더 내용물을 파르 반응기로 배출시켰다. 최종 반응기 압력은 84 psig (약 681 kPa)이었다. 반응기를 초기 온도 설정값 (SP) 65℃로 설정하였다. 이하의 표는 나머지 진행 시간 데이터를 요약한 것이다.
Figure pct00016
반응기 내용물을 내부 온도가 26℃인 시점에 약 2시간 동안 냉각시켰다. 반응기를 수성 아세트산 스크러버에 통기시켰다. 이에 이어서 질소를 사용하여 반응기를 80 psig (약 653 kPa)로 가압하고, 수성 아세트산 스크러버에 5회 통기시켰다. 반응기를 개봉하고, 조 반응 혼합물 (49.40 g)을 유리 샘플 병으로 옮겼다. 일부를 GC에 의해 내부 표준으로서 디부틸 프탈레이트를 사용하여 분석하였다. 분석 결과 수율 80％로 21중량％의 5-(1-(메틸티오)에틸)-2-(트리플루오로메틸)-피리딘을 나타내었다.

Claims (6)

  1. i) 화학식 (II)의 4-알콕시-1,1,1-트리플루오로부트-3-엔-2-온을 에나민 (III)과 축합하여 화학식 (IV)의 중간체를 제공하는 단계 및
    ii) 화학식 (IV)의 중간체를 암모니아 또는 암모니아를 생성할 수 있는 제제의 존재하에서 고리화하는 단계를 포함하며,
    축합 중간체 IV의 단리 또는 정제 없이 양쪽 단계 둘 다를 비극성 용매 중에서 수행하는 것을 특징으로 하는, 2-트리플루오로메틸-5-(1-치환)알킬피리딘 (I)의 제조 방법.
    <화학식 (I)>
    Figure pct00017

    (화학식 중,
    R1 및 R2가 독립적으로 H, C1-C4 알킬을 나타내거나, 또는 R1 또는 R2 중 하나는 R3과 함께 4-원 내지 6-원 포화 고리를 나타내거나, 또는 R1은 R2와 함께 O 또는 N 원자에 의해 임의로 치환된 3-원 내지 6-원 포화 고리를 나타내고,
    R3이 C1-C4 알킬을 나타내거나 또는 R3은 R1 또는 R2 중 하나와 함께 4-원 내지 6-원 포화 고리를 나타내고,
    X는 CH2, O 또는 S를 나타냄)
    <화학식 (II)>
    Figure pct00018

    (화학식 중, R이 C1-C4 알킬을 나타냄)
    <화학식 (III)>
    Figure pct00019

    (화학식 중,
    R1, R2, R3 및 X가 앞서 정의된 바와 같고,
    R4 및 R5가 독립적으로 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C1-C8 아릴알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 알콕시알킬, C1-C8 알킬아미노알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나 또는 R4 및 R5는 N과 함께 5-원 또는 6-원 포화 또는 불포화 고리를 나타냄)
    <화학식 (IV)>
    Figure pct00020

    (화학식 중,
    R1, R2, R3, R4, R5 및 X가 앞서 정의된 바와 같음)
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고, R3은 메틸을 나타내며, X는 S를 나타내는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 (II)의 분자가 약 -20℃ 내지 약 35℃의 온도에서 에나민 (III)과 축합되는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 (II)의 분자가 약 -5℃ 내지 약 20℃의 온도에서 에나민 (III)과 축합되는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 비극성 용매가 톨루엔인 방법.
  6. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비극성 용매가 톨루엔인 방법.
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