CN108148005B - 一类邻胺基苯酚衍生物及其制备方法 - Google Patents

一类邻胺基苯酚衍生物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明首先公开一种邻胺基苯酚衍生物的制备方法，包括以下步骤：(1)以芳基胺类化合物作为底物，2‑氯‑5‑硝基嘧啶为导向基，在乙腈中反应得到嘧啶芳基胺类化合物中间体；(2)以碘苯二乙酸作为氧化剂，醋酸钯为催化剂，催化所述步骤(1)的嘧啶芳基类化合物中间体在溶剂进行C‑H活化反应，得到乙酰氧基化的苯胺衍生物，抽干，层析分离提纯；(3)用水合肼把所述步骤(2)的乙酰氧基化的苯胺衍生物在四氢呋喃溶剂中常温反应30min得到邻胺基苯酚衍生物，淬灭，洗涤萃取，干燥，抽干，层析分离提纯。本发明还公开上述方法制备的一类邻胺基苯酚衍生物。

Description

一类邻胺基苯酚衍生物及其制备方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一类邻胺基苯酚衍生物及其制备方法。
背景技术
近年来，随着过渡金属催化的C-H键功能化的兴起，导向基团辅助Csp2-H键功能化引起了广泛的关注。各种导向基团如胺，亚胺，肟，二氮烯，酰胺，吡啶，嘧啶，羧酸，等等，被用来实现区域选择性C-H官能化。尽管引入基团的引入和去除通常在整个合成中增加了两个步骤，但是如果引导基团(DG)在功能化步骤中仅短暂地连接到底物分子，那么它可以变得更容易操作。然而，只得到了非常有限的成功例子，有且只有少数的报道记录，底物限于胺和甲醛/酮以暂时形成亚胺作为导向基团。作为分离步骤的DG的引进和去除仍然是最广泛的在有机合成中的应用方法。很多文献都有报道过的就是DG的引进是比较容易的，但是移除DG的条件就相当苛刻了，比如这些条件一般都需要用到钠或者钾这些特别活泼的金属，况且还是在高温的条件下反应的，在这些文献中潜移默化地给实验增添了很多危险系数，更加严重的是这些反应的条件在实际应用上很难实现到量产的阶段，公司如果是按照这种传统的老方法去操作的话，尽管是小批量克级的反应也是很难实现的。那现在去探索一种导向基便于容易引入和移除是解决有机合成相关问题的核心所在。
发明内容
本发明的目的是提供一类邻胺基苯酚衍生物，另一目的是提供上述邻胺基苯酚衍生物的制备方法。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种合成邻胺基苯酚衍生物的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：芳基胺类化合物和2-氯-5-硝基嘧啶在乙腈中反应得到嘧啶芳基胺类化合物中间体，所述芳基胺类化合物与所述2-氯-5-硝基嘧啶的摩尔比是1：1；
步骤(2)：碘苯二乙酸与醋酸钯与所述步骤(1)的嘧啶芳基胺类化合物中间体在溶剂进行C-H活化反应，抽干，层析分离提纯，得到乙酰氧基化的苯胺衍生物，所述碘苯二乙酸与醋酸钯的摩尔比是1-2：0.01-0.2；
步骤(3)用水合肼把所述步骤(2)的乙酰氧基化的苯胺衍生物在四氢呋喃溶剂中反应，淬灭，洗涤萃取，干燥，抽干，层析分离提纯，得到邻胺基苯酚衍生物。
优选的，所述步骤(1)的乙腈是在氮气保护下重蒸的，所述乙腈的浓度是0.1M，所述反应的时间是3h。
优选的，所述步骤(2)的碘苯二乙酸与醋酸钯的摩尔比是1.2：0.02。
优选的，所述步骤(2)中的溶剂是除氧后的醋酸和醋酸酐，所述醋酸和醋酸酐的体积比为1:1，所述C-H活化反应温度是100℃。
优选的，所述步骤(2)中的醋酸钯是含46％w/w-48％w/w钯的醋酸钯。
优选的，步骤(2)和(3)中所述层析是采用硅胶柱，所述的硅胶柱所用的硅胶为200-300目，所述硅胶柱的洗脱液是石油醚与乙酸乙酯的混合液。
优选的，步骤(3)中所述反应的时间是30min。
优选的，步骤(3)中所述淬灭的淬灭剂是水，洗涤萃取的试剂是乙酸乙酯。
优选的，步骤(3)中所述干燥的干燥剂为无水硫酸镁或者无水硫酸钠。
上述方法制备得到的邻胺基苯酚衍生物，其结构式如下：
Figure BDA0001551415590000021
式一
式一中，R选自下述基团中的任一种：噻吩，吲哚，杂环类的化学物，甲基，正丁基，叔丁基，氟原子，氯原子，溴原子，甲酰基，苯基，所述R位于苯基的邻、间、对中任一个或者两个位置。
本发明的优点及有益效果
(1)方法创新，效果显著
本发明采用特殊新导向基的C-H活化方法合成路线，以在空气中稳定存在并且价格比较便宜的催化剂，以不同取代基或者功能团作为底物，甚至采用一锅法的合成路线，极大缩短的合成工艺，此方法条件温和，底物使用范围广，具有较大的工业潜力。
(2)底物种类多，操作方便
本发明的方法中苯酚衍生物可以在的反应条件下被邻乙酰氧基化；C-H转化和轻度指导组去除程序均具有较高的功能群耐受性；苯酚衍生物向邻苯二酚衍生物的转化可以在一锅中实现。
(3)合成化合物极具生物价值，发展前景很大
本发明方法能够直接制备邻位官能化的苯酚，这些物质是作物保护和药物化学中使用的许多生物活性化合物(如激酶抑制剂Novartis)的关键结构基元。
(4)能规模化小批本生产
发明方法操作方便，适用条件温和，并已经完成“克”级的一锅法合成方法，这将会引领C-H合成的新亮点，也很大的提高了实验过程中的便捷性。
本发明的反应机理
1)苯胺/磷腈与杂芳基卤化物之间的金属催化的偶联反应；2)配位官能团以指导C-H激活和随后的功能化至近端部位；3)去除导向基团以回收羟基，这一步迄今为止需要苛刻的条件。为了追求容易处理的可持续合成的C-H活化，本发明提出了Pd催化的C-H乙酰氧基合成有用的苯胺衍生物，其容易安装和移除导向基团。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1、合成2-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)苯基乙酸酯的制备方法
第一步：将一个干燥的50mL的反应茄瓶抽真空通氮气三次，后往反应茄瓶里添加苯胺(93.1mg,1.0mmol,1.0equiv)，加入10.0mL的干燥过的乙腈搅拌至苯胺全溶，然后往反应茄瓶内加入2-氯-5-硝基嘧啶(0.1593g,1.0mmol,1.0equiv)。全部混合物在氮气压力下反应4-5小时。反应通过TLC检测反应的进程，若检测到苯胺全部反应完全即可停止反应。实验处理是把反应中的溶液抽干；用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100mL的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入2mL(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯)过硅胶在柱。等到中间产物淡黄色晶体5-硝基-2-苯基嘧啶(209mg，97％产率)。(见结构式1a)。
Figure BDA0001551415590000041
结构式1a
第二步：把得到的5-硝基-2-苯基嘧啶(108.59mg,0.5mmol,1.0eq)加入到25mL玻璃晶体管内，再添加Pd(OAc)2(0.01mmol,0.02equiv)和PhI(OAc)2(0.55mmol,1.10equiv)，抽真空通氮气三次，在通氮气的前提下，加入除氧气的混合溶剂醋酸跟醋酸酐(4.0mL，0.02M)AcOH:Ac2O＝1:1。缓慢升高温度到100℃反应12h。通过TLC检测反应的进程，反应完成后抽干溶剂，用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100mL的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入3mL(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯过硅胶在柱。等到产物淡黄色固体2-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)苯基乙酸酯(0.175g,0.64mmol,64％产率)；Rf＝0.59(石油醚/乙酸乙酯＝5:1(v/v)).(见结构式1b)
Figure BDA0001551415590000042
结构式1b
结构确证结果如下：核磁共振波谱法:1H NMR(300MHz,CDCl3,25℃,δ):9.32(s,2H),7.38-7.27(m,4H),2.14(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3,25℃,δ):168.30,166.55,156.41,143.72,142.27,139.29,127.43,127.07,124.05,123.31,20.70.质谱法:HRMS(ESI-TOF)(m/z):calcd for C12H9N3O5([M+H]+),276.0615；found,276.0600.
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物2-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)苯基乙酸酯。
实施例2、合成3-甲基-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)苯基乙酸酯制备的方法
第一步:将一个干燥的50mL的反应茄瓶抽真空通氮气三次，后往反应茄瓶里添加邻甲苯胺(107mg,1.0mmol,1.0equiv)，加入10.0mL的干燥过的乙腈搅拌至苯胺全溶，然后往反应茄瓶内加入2-氯-5-硝基嘧啶(0.1593g,1.0mmol,1.0equiv)。全部混合物在氮气压力下反应5小时。反应通过TLC检测反应的进程，若检测到苯胺全部反应完全即可停止反应。实验处理是把反应中的溶液抽干；用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100mL的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入2mL(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯)过硅胶在柱。等到中间产物淡黄色晶体5-硝基-N-(邻甲苯基)嘧啶-2-胺(207mg，90％产率)。(见结构式2a)。
Figure BDA0001551415590000051
结构式2a
第二步：把得到的5-硝基-N-(邻甲苯基)嘧啶-2-胺(115mg,0.5mmol,1.0eq)加入到25mL玻璃晶体管内，再添加Pd(OAc)2(0.01mmol,0.02equiv)和PhI(OAc)2(0.55mmol,1.10equiv)，混合物抽真空通氮气三次，在通氮气的前提下，加入除氧气的混合溶剂(醋酸：醋酸酐＝1:1)(4.0mL，0.02M)。缓慢升高温度到100℃反应12h。通过TLC检测反应的进程，反应完成后抽干溶剂，用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100mL的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入3mL(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯)过硅胶在柱。等到产物淡黄色固体4-甲基-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)苯基乙酸酯。(0.207g,0.72mmol,72％产率)；Rf＝0.52(石油醚/乙酸乙酯＝5:1(v/v)).(见结构式2b)
Figure BDA0001551415590000052
结构式2b
核磁共振波谱法:1H NMR(300MHz,CDCl3,25℃,δ):9.16(s,2H),7.76(d,J＝8.7Hz,1H),7.41(s,1H),7.05-6.98(m,2H),2.32(s,3H),2.31(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3,25℃,δ):169.67,162.06,155.37,148.66,135.88,133.21,132.90,131.05,125.43,123.98,120.04,21.25,18.28.质谱法:HRMS(ESI-TOF)(m/z):calcd for C13H12N4O4([M+H]+),324.9680,found,324.9682.
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物3-甲基-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)苯基乙酸酯。
实施例3、合成4-甲基-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)苯基乙酸酯制备的方法
第一步：将一个干燥的50mL的反应茄瓶抽真空通氮气三次，后往反应茄瓶里添加苯胺(107mg,1.0mmol,1.0equiv)，加入10.0mL的干燥过的乙腈搅拌至间甲苯胺全溶，然后往反应茄瓶内加入2-氯-5-硝基嘧啶(0.1593g,1.0mmol,1.0equiv)。全部混合物在氮气压力下反应4-5小时。反应通过TLC检测反应的进程，若检测到苯胺全部反应完全即可停止反应。实验处理是把反应中的溶液抽干；用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100mL的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入2mL(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯)过硅胶在柱。等到中间产物淡黄色晶体5-硝基-N-(间甲苯基)嘧啶-2-胺(209mg，97％产率)。(见结构式3a)。
Figure BDA0001551415590000061
结构式3a
第二步：把得到的5-硝基-N-(间甲苯基)嘧啶-2-胺(115mg,0.5mmol,1.0eq)加入到25mL玻璃晶体管内，再添加Pd(OAc)2(0.01mmol,0.02equiv)和PhI(OAc)2(0.55mmol,1.10equiv)，抽真空通氮气三次，在通氮气的前提下，加入除氧气的混合溶剂(醋酸：醋酸酐＝1:1)(4.0mL，0.02M)。缓慢升高温度到100℃反应12h。通过TLC检测反应的进程，反应完成后抽干溶剂，用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100mL的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入3mL(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯)过硅胶在柱。等到产物淡黄色固体4-甲基-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)苯基乙酸酯。黄色固体(0.195g,0.68mmol,68％产率)；Rf＝0.53(石油醚/乙酸乙酯＝5:1(v/v)).(见结构式3b)
Figure BDA0001551415590000071
结构式3b
核磁共振波谱法:1H NMR(300MHz,CDCl3,25℃,δ):9.19(s,1H),7.95(s,1H),7.63(s,1H),7.11-7.04(m,2H),2.40(s,3H),2.34(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3,25℃,δ):169.06,161.52,155.20,139.96,136.70,136.08,128.95,126.80,124.15,122.34,21.42,21.14.质谱法:HRMS(ESI-TOF)(m/z):calcd for C13H12N4O4([M+H]+),289.0931；found,289.0918.
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物4-甲基-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)苯基乙酸酯。
实施例4、合成3-甲氧基-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)苯基乙酸酯制备的方法
第一步：将一个干燥的50mL的反应茄瓶抽真空通氮气三次，后往反应茄瓶里添加2-甲氧基苯胺(123mg,1.0mmol,1.0equiv)，加入10.0mL的干燥过的乙腈搅拌至2-甲氧基苯胺全溶，然后往反应茄瓶内加入2-氯-5-硝基嘧啶(0.1593g,1.0mmol,1.0equiv)。全部混合物在氮气压力下反应4-5小时。反应通过TLC检测反应的进程，若检测到苯胺全部反应完全即可停止反应。实验处理是把反应中的溶液抽干；用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100mL的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入2mL(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯)过硅胶在柱。等到中间产物淡黄色晶体N-(2-甲氧基苯基)-5-硝基嘧啶-2-胺(218mg，89％产率)。(见结构式4a)。
Figure BDA0001551415590000072
结构式4a
第二步：把得到的N-(2-甲氧基苯基)-5-硝基嘧啶-2-胺(123mg,0.5mmol,1.0eq)加入到25mL玻璃晶体管内，再添加Pd(OAc)2(0.01mmol,0.02equiv)和PhI(OAc)2(0.55mmol,1.10equiv)，抽真空通氮气三次，在通氮气的前提下，加入除氧气的混合溶剂(醋酸：醋酸酐＝1:1)(4.0mL，0.02M)。缓慢升高温度到100℃反应12h。通过TLC检测反应的进程，反应完成后抽干溶剂，用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100mL的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入3mL(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯)过硅胶在柱。等到产物淡黄色固体3-甲氧基-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)苯基乙酸酯。棕色固体(0.191g,0.63mmol,63％产率)；Rf＝0.47(石油醚/乙酸乙酯＝5:1(v/v)).(见结构式4b)
Figure BDA0001551415590000081
结构式4b
结构确证结构如下：核磁共振波谱法:1H NMR(300MHz,CDCl3,25℃,δ):9.20(s,2H),8.46(d,J＝8.7Hz,1H),8.27(s,1H),6.77(dd,J＝2.4Hz,8.7Hz,1H),6.73(d,J＝2.4Hz,1H),3.92(s,3H),2.32(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3,25℃,δ):169.70,160.90,155.04,149.34,133.31,126.71,124.83,120.41,113.65,104.89,56.19,21.19.质谱法:HRMS(ESI-TOF)(m/z):calcd for C13H12N4O5([M+H]+),305.0880；found,305.0864.
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物3-甲氧基-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)苯基乙酸酯。
实施例5、合成5-氟-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)苯基乙酸酯制备的方法
第一步：将一个干燥的50mL的反应茄瓶抽真空通氮气三次，后往反应茄瓶里添加4-氟苯胺(111mg,1.0mmol,1.0equiv)，加入10.0mL的干燥过的乙腈搅拌至4-氟苯胺全溶，然后往反应茄瓶内加入2-氯-5-硝基嘧啶(0.1593g,1.0mmol,1.0equiv)。全部混合物在氮气压力下反应4-5小时。反应通过TLC检测反应的进程，若检测到苯胺全部反应完全即可停止反应。实验处理是把反应中的溶液抽干；用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100mL的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入2mL(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯)过硅胶在柱。等到中间产物淡黄色晶体N-(4-氟苯基)-5-硝基嘧啶-2-胺(222mg，95％产率)。(见结构式5a)。
Figure BDA0001551415590000091
结构式5a
第二步：把得到的N-(4-氟苯基)-5-硝基嘧啶-2-胺(117mg,0.5mmol,1.0eq)加入到25mL玻璃晶体管内，再添加Pd(OAc)2(0.01mmol,0.02equiv)和PhI(OAc)2(0.55mmol,1.10equiv)，抽真空通氮气三次，在通氮气的前提下，加入除氧气的混合溶剂(醋酸：醋酸酐＝1:1)(4.0mL，0.02M)。缓慢升高温度到100℃反应12h。通过TLC检测反应的进程，反应完成后抽干溶剂，用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100mL的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入3mL(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯)过硅胶在柱。等到产物淡黄色固体5-氟-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)苯基乙酸酯。亮黄色固体(0.213g,0.73mmol,73％产率)；Rf＝0.59(石油醚/乙酸乙酯＝5:1(v/v)).(见结构式5b)
Figure BDA0001551415590000092
结构式5b
结构确证结构如下：核磁共振波谱法:1H NMR(300MHz,CDCl3,25℃,δ):9.17(s,2H),8.11-8.05(m,1H),7.54(s,1H),7.08-6.99(m,2H),2.35(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3,25℃,δ):168.31,161.56,158.15,155.24,143.07(t,J＝11.3Hz),136.26,125.66(t,J＝3.8Hz),125.18(t,J＝9.0Hz),113.53(t,J＝21.6Hz),110.70(t,J＝25.5Hz),21.12.质谱法:HRMS(ESI-TOF)(m/z):calcd for C12H9FN4O4([M+H]+),293.0681；found,293.0669.19FNMR(75MHz,CDCl3,25℃,δ):-114.10.
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物5-氟-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)苯基乙酸酯。
实施例6、合成5-氯-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)苯基乙酸酯制备的方法
第一步:将一个干燥的50mL的反应茄瓶抽真空通氮气三次，后往反应茄瓶里添加4-氯苯胺(127mg,1.0mmol,1.0equiv)，加入10.0mL的干燥过的乙腈搅拌至4-氯苯胺全溶，然后往反应茄瓶内加入2-氯-5-硝基嘧啶(0.1593g,1.0mmol,1.0equiv)。全部混合物在氮气压力下反应4-5小时。反应通过TLC检测反应的进程，若检测到4-氯苯胺全部反应完全即可停止反应。实验处理是把反应中的溶液抽干；用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100mL的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入2mL(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯)过硅胶在柱。等到中间产物淡黄色晶体N-(4-氯苯基)-5-硝基嘧啶-2-胺(225mg，90％产率)。(见结构式1a)。
Figure BDA0001551415590000101
(结构式6a)
第二步：把得到的N-(4-氯苯基)-5-硝基嘧啶-2-胺(125mg,0.5mmol,1.0eq)加入到25mL玻璃晶体管内，再添加Pd(OAc)2(0.01mmol,0.02equiv)和PhI(OAc)2(0.55mmol,1.10equiv)，抽真空通氮气三次，在通氮气的前提下，加入除氧气的混合溶剂(醋酸：醋酸酐＝1:1)(4.0mL，0.02M)。缓慢升高温度到100℃反应12h。通过TLC检测反应的进程，反应完成后抽干溶剂，用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100mL的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入3mL(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯)过硅胶在柱。等到产物淡黄色固体5-氯-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)苯基乙酸酯。亮黄色固体(0.204g,0.66mmol,66％产率).Rf＝0.56(石油醚/乙酸乙酯＝5:1(v/v)).(见结构式6b)
Figure BDA0001551415590000111
结构式6b
结构确证结构如下：核磁共振波谱法:1H NMR(300MHz,CDCl3,25℃,δ):9.20(s,2H),8.21(d,J＝8.7Hz,1H),7.64(s,1H),7.31-7.26(m,1H),2.38(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3,25℃,δ):168.28,161.20,155.15,141.91,130.43,128.23,126.75,123.93,123.10,21.13.质谱法:HRMS(ESI-TOF)(m/z):calcd for C12H9ClN4O4([M+H]+),309.0385；found,309.0368
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物5-氯-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)苯基乙酸酯。
第三步：
Figure BDA0001551415590000112
在氮气气氛下，向25mL反应茄瓶中加入THF(2.5mL，0.2M)中的5-氯-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)苯基乙酸酯(176mg，0.5mmol，1.0当量)。滴加水合肼(0.0103g，0.6mmol，1.20当量)，并在25℃下搅拌30分钟。使用EtOAc:石油醚1:2(v/v)作为洗脱液，通过TLC监测反应混合物。(Rf＝0.21(EtOAc:石油醚1:1(v/v))，然后加水淬灭，用乙酸乙酯(10mL，3次)萃取，合并的有机层用盐水洗涤一次，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液为PE/EAOAc＝1:1)，得到相应的化合物2-氨基-5-溴苯酚。棕色固体(0.0495g,0.45mmol,89％产率)。Rf＝0.34(石油醚/乙酸乙酯＝1:1(v/v)).
经结构鉴定所合成的化合物确为目标2-氨基-5-氯苯酚见(结构式23b)。
Figure BDA0001551415590000121
结构式23b
实施例7、合成5-溴-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)苯基乙酸酯制备的方法
第一步:将一个干燥的50mL的反应茄瓶抽真空通氮气三次，后往反应茄瓶里添加4-溴苯胺(172mg,1.0mmol,1.0equiv)，加入10.0mL的干燥过的乙腈搅拌至4-溴苯胺全溶，然后往反应茄瓶内加入2-氯-5-硝基嘧啶(0.1593g,1.0mmol,1.0equiv)。全部混合物在氮气压力下反应4-5小时。反应通过TLC检测反应的进程，若检测到苯胺全部反应完全即可停止反应。实验处理是把反应中的溶液抽干；用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100mL的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入2mL(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯)过硅胶在柱。等到中间产物淡黄色晶体N-(4-溴苯基)-5-硝基嘧啶-2-胺(260mg，88％产率)。(见结构式7a)。
Figure BDA0001551415590000122
(结构式7a)
第二步：把得到的N-(4-溴苯基)-5-硝基嘧啶-2-胺(148mg,0.5mmol,1.0eq)加入到25mL玻璃晶体管内，再添加Pd(OAc)2(0.01mmol,0.02equiv)和PhI(OAc)2(0.55mmol,1.10equiv)，抽真空通氮气三次，在通氮气的前提下，加入除氧气的混合溶剂(醋酸：醋酸酐＝1:1)(4.0mL，0.02M)。缓慢升高温度到100℃反应12h。通过TLC检测反应的进程，反应完成后抽干溶剂，用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100mL的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入3mL(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯)过硅胶在柱。等到产物淡黄色固体5-溴-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)苯基乙酸酯。黄色固体(0.250g,0.71mmol,71％产率).Rf＝0.53(石油醚/乙酸乙酯＝5:1(v/v)).(见结构式7b)
Figure BDA0001551415590000131
结构式7b
结构确证结构如下：核磁共振波谱法:1H NMR(300MHz,CDCl3,25℃,δ):9.20(s,2H),8.18(d,J＝8.7Hz,1H),7.64(s,1H),7.46-7.38(m,2H),2.38(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3,25℃,δ):168.30,161.14,155.15,141.90,136.39,129.68,128.76,125.92,124.13,117.61,21.13.质谱法:HRMS(ESI-TOF)(m/z):calcd for C12H9BrN4O4([M+H]+),352.9835；found,352.9859.
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物5-溴-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)苯基乙酸酯。
第三步：
Figure BDA0001551415590000132
在氮气气氛下，向25mL反应茄瓶中加入THF(2.5mL，0.2M)中的5-溴-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)苯基乙酸酯(176mg，0.5mmol，1.0当量)。滴加水合肼(0.0103g，0.6mmol，1.20当量)，并在25℃下搅拌30分钟。使用EtOAc:石油醚1:2(v/v)作为洗脱液，通过TLC监测反应混合物。(Rf＝0.21(EtOAc:石油醚1:1(v/v))，然后加水淬灭，用乙酸乙酯(10mL，3次)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液为PE/EAOAc＝1:1)，得到相应的化合物2-氨基-5-溴苯酚。棕色固体(0.0495g,0.45mmol,89％产率)。Rf＝0.38(石油醚/乙酸乙酯＝1:1(v/v)).
经结构鉴定所合成的化合物确为目标2-氨基-5-溴苯酚见(结构式15)。
实施例8、合成5-碘-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)苯基乙酸酯制备的方法
第一步:将一个干燥的50mL的反应茄瓶抽真空通氮气三次，后往反应茄瓶里添加4-碘苯胺(219mg,1.0mmol,1.0equiv)，加入10.0mL的干燥过的乙腈搅拌至4-碘苯胺全溶，然后往反应茄瓶内加入2-氯-5-硝基嘧啶(0.1593g,1.0mmol,1.0equiv)。全部混合物在氮气压力下反应4-5小时。反应通过TLC检测反应的进程，若检测到苯胺全部反应完全即可停止反应。实验处理是把反应中的溶液抽干；用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100mL的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入2mL(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯)过硅胶在柱。等到中间产物淡黄色晶体N-(4-碘苯基)-5-硝基嘧啶-2-胺(302mg，88％产率)。(见结构式1a)。
Figure BDA0001551415590000141
(结构式8a)
第二步：把得到的N-(4-碘苯基)-5-硝基嘧啶-2-胺(171mg,0.5mmol,1.0eq)加入到25mL玻璃晶体管内，再添加Pd(OAc)2(0.01mmol,0.02equiv)和PhI(OAc)2(0.55mmol,1.10equiv)，抽真空通氮气三次，在通氮气的前提下，加入除氧气的混合溶剂(醋酸：醋酸酐＝1:1)(4.0mL，0.02M)。缓慢升高温度到100℃反应12h。通过TLC检测反应的进程，反应完成后抽干溶剂，用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100mL的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入3mL(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯)过硅胶在柱。等到产物淡黄色固体5-碘-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)苯基乙酸酯。棕黄色固体(0.240g,0.60mmol,60％产率)；Rf＝0.55(石油醚/乙酸乙酯＝5:1(v/v)).(见结构式8b)
Figure BDA0001551415590000151
结构式8b
结构确证结构如下：核磁共振波谱法:1H NMR(300MHz,CDCl3,25℃,δ):9.20(s,2H),8.05(d,J＝8.7Hz,1H),7.64(s,1H),7.62(dd,J＝2.0Hz,8.8Hz,1H),7.56(d,J＝1.9Hz,1H),2.38(s,3H),2.32(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3,25℃,δ):168.35,161.09,155.12,141.74,136.38,135.63,131.55,129.53,124.34,87.74,21.11.质谱法:HRMS(ESI-TOF)(m/z):calcd for C12H9IN4O4([M+H]+),400.9741；found,400.9716.
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物5-碘-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)苯基乙酸酯。
实施例9、合成3-氟-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)苯基乙酸酯制备的方法
第一步:将一个干燥的50mL的反应茄瓶抽真空通氮气三次，后往反应茄瓶里添加2-氟苯胺(111mg,1.0mmol,1.0equiv)，加入10.0mL的干燥过的乙腈搅拌至2-氟苯胺全溶，然后往反应茄瓶内加入2-氯-5-硝基嘧啶(0.1593g,1.0mmol,1.0equiv)。全部混合物在氮气压力下反应4-5小时。反应通过TLC检测反应的进程，若检测到苯胺全部反应完全即可停止反应。实验处理是把反应中的溶液抽干；用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100mL的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入2mL(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯)过硅胶在柱。等到中间产物淡黄色晶体N-(2-氟苯基)-5-硝基嘧啶-2-胺(209mg，97％产率)。(见结构式1a)。
Figure BDA0001551415590000152
(结构式9a)
第二步：把得到的N-(2-氟苯基)-5-硝基嘧啶-2-胺(117.6mg,0.5mmol,1.0eq)加入到25mL玻璃晶体管内，再添加Pd(OAc)2(0.01mmol,0.02equiv)和PhI(OAc)2(0.55mmol,1.10equiv)，抽真空通氮气三次，在通氮气的前提下，加入除氧气的混合溶剂(醋酸：醋酸酐＝1:1)(4.0mL，0.02M)。缓慢升高温度到100℃反应12h。通过TLC检测反应的进程，反应完成后抽干溶剂，用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100mL的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入3mL(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯)过硅胶在柱。等到产物淡黄色固体3-氟-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)苯基乙酸酯。棕色固体(0.198g,0.68mmol,68％产率)；Rf＝0.42(石油醚/乙酸乙酯＝3:1(v/v)).(见结构式9b)
Figure BDA0001551415590000161
结构式9b
结构确证结构如下：核磁共振波谱法:1H NMR(300MHz,CDCl3,25℃,δ):9.31(s,2H),7.48-7.39(m,1H),7.32-7.26(m,1H),7.25-7.18(m,2H),2.63(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3,25℃,δ):172.02,162.68,159.86,156.54,154.28,138.31,130.64(t,J＝8.3Hz),130.34,125.13(t,J＝3.8Hz),116.88(t,J＝19.5Hz),26.56.质谱法:HRMS(ESI-TOF)(m/z):calcd for C12H9FN4O4([M+H]+),293.0681；found,293.0680.19F NMR(75MHz,CDCl3,25℃,δ):-121.88.
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物3-氟-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)苯基乙酸酯。
实施例10、合成3-溴-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)苯基乙酸酯制备的方法
第一步：将一个干燥的50mL的反应茄瓶抽真空通氮气三次，后往反应茄瓶里添加2-溴苯胺(172mg,1.0mmol,1.0equiv)，加入10.0mL的干燥过的乙腈搅拌至2-溴苯胺全溶，然后往反应茄瓶内加入2-氯-5-硝基嘧啶(0.1593g,1.0mmol,1.0equiv)。全部混合物在氮气压力下反应4-5小时。反应通过TLC检测反应的进程，若检测到苯胺全部反应完全即可停止反应。实验处理是把反应中的溶液抽干；用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100mL的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入2mL(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯)过硅胶在柱。等到中间产物淡黄色晶体5-硝基-2-苯基嘧啶(256mg，87％产率)。(见结构式10a)。
Figure BDA0001551415590000171
(结构式10a)
第二步：把得到的2-(4-氯苯氧基)-5-硝基嘧啶(147mg,0.5mmol,1.0eq)加入到25mL玻璃晶体管内，再添加Pd(OAc)2(0.01mmol,0.02equiv)和PhI(OAc)2(0.55mmol,1.10equiv)，抽真空通氮气三次，在通氮气的前提下，加入除氧气的混合溶剂(醋酸：醋酸酐＝1:1)(4.0mL，0.02M)。缓慢升高温度到100℃反应12h。通过TLC检测反应的进程，反应完成后抽干溶剂，用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100mL的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入3mL(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯)过硅胶在柱。等到产物淡黄色固体3-溴-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)苯基乙酸酯。黄色固体(0.229g,0.65mmol,65％产率)；Rf＝0.51(石油醚/乙酸乙酯＝5:1(v/v)).(见结构式10b)
Figure BDA0001551415590000172
结构式10b
结构确证结构如下：核磁共振波谱法:1H NMR(300MHz,CDCl3,25℃,δ):9.31(s,2H),7.73(d,J＝7.8Hz,1H),7.46(t,J＝7.5Hz,1H),7.38-7.26(m,2H),2.62(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3,25℃,δ):171.88,162.25,154.20,139.51,138.09,133.81,130.65,130.33,128.94,123.67,26.85.质谱法:HRMS(ESI-TOF)(m/z):calcd for C12H9BrN4O4([M+H]+),352.9879；found,352.9857.
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物3-溴-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)苯基乙酸酯。
实施例11、合成2，4-二氟-6-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)苯基乙酸酯制备的方法
第一步:将一个干燥的50mL的反应茄瓶抽真空通氮气三次，后往反应茄瓶里添加3,5-二氟苯胺(129mg,1.0mmol,1.0equiv)，加入10.0mL的干燥过的乙腈搅拌至3,5-二氟苯胺全溶，然后往反应茄瓶内加入2-氯-5-硝基嘧啶(0.1593g,1.0mmol,1.0equiv)。全部混合物在氮气压力下反应4-5小时。反应通过TLC检测反应的进程，若检测到苯胺全部反应完全即可停止反应。实验处理是把反应中的溶液抽干；用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100mL的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入2mL(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯)过硅胶在柱。等到中间产物淡黄色晶体N-(3,5-二氟苯基)-5-硝基嘧啶-2-胺(224mg，89％产率)。(见结构式11a)。
Figure BDA0001551415590000181
(结构式11a)
第二步：把得到的N-(3,5-二氟苯基)-5-硝基嘧啶-2-胺(126mg,0.5mmol,1.0eq)加入到25mL玻璃晶体管内，再添加Pd(OAc)2(0.01mmol,0.02equiv)和PhI(OAc)2(0.55mmol,1.10equiv)，抽真空通氮气三次，在通氮气的前提下，加入除氧气的混合溶剂(醋酸：醋酸酐＝1:1)(4.0mL，0.02M)。缓慢升高温度到100℃反应12h。通过TLC检测反应的进程，反应完成后抽干溶剂，用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100mL的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入3mL(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯)过硅胶在柱。等到产物淡黄色固体2,4-二氟-6-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)苯基乙酸酯。黄色固体(0.189g,0.61mmol,61％产率)；Rf＝0.54(石油醚/乙酸乙酯＝5:1(v/v)).(见结构式11b)
Figure BDA0001551415590000182
结构式11b
结构确证结构如下：核磁共振波谱法:1H NMR(300MHz,CDCl3,25℃,δ):9.25(s,2H),8.16(dt,J＝2.4Hz,10.7Hz,1H),7.82(s,1H),6.77-6.69(m,1H),2.44(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3,25℃,δ):167.47,160.68,158.38(t,J＝6.0Hz),155.96(t,J＝15.0Hz),154.98,136.75,132.27(tt,J＝4.5Hz,14.3Hz),125.06(t,J＝21Hz),104.09(tt,J＝3.8Hz,29.3Hz),100.26(tt,J＝2.3Hz,27.8Hz),20.44.质谱法:HRMS(ESI-TOF)(m/z):calcd for C12H8F2N4O4([M+H]+),311.0586；found,311.0574.19F NMR(75MHz,CDCl3,25℃,δ):-110.89,-122.87.
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物2,4-二氟-6-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)苯基乙酸酯。
实施例12、合成3-(乙酰氧基)-4-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯制备的方法
第一步:将一个干燥的50mL的反应茄瓶抽真空通氮气三次，后往反应茄瓶里添加4-氨基苯甲酸甲酯(151mg,1.0mmol,1.0equiv)，加入10.0mL的干燥过的乙腈搅拌至4-氨基苯甲酸甲酯全溶，然后往反应茄瓶内加入2-氯-5-硝基嘧啶(0.1593g,1.0mmol,1.0equiv)。全部混合物在氮气压力下反应4-5小时。反应通过TLC检测反应的进程，若检测到苯胺全部反应完全即可停止反应。实验处理是把反应中的溶液抽干；用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100mL的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入2mL(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯)过硅胶在柱。等到中间产物淡黄色晶体4-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(246mg，90％产率)。(见结构式12a)。
Figure BDA0001551415590000191
(结构式12a)
第二步：把得到的4-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(137mg,0.5mmol,1.0eq)加入到25mL玻璃晶体管内，再添加Pd(OAc)2(0.01mmol,0.02equiv)和PhI(OAc)2(0.55mmol,1.10equiv)，抽真空通氮气三次，在通氮气的前提下，加入除氧气的混合溶剂(醋酸：醋酸酐＝1:1)(4.0mL，0.02M)。缓慢升高温度到100℃反应12h。通过TLC检测反应的进程，反应完成后抽干溶剂，用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100mL的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入3mL(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯)过硅胶在柱。等到产物淡黄色固体3-(乙酰氧基)-4-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯。米白色固体(0.193g,0.58mmol,58％产率)；Rf＝0.53(石油醚/乙酸乙酯＝2:1(v/v)).(见结构式12b)
Figure BDA0001551415590000201
结构式12b
结构确证结构如下：核磁共振波谱法:1H NMR(300MHz,CDCl3,25℃,δ):9.19(s,1H),7.95(s,1H),7.63(s,1H),7.11-7.04(m,2H),2.40(s,3H)2.34(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3,25℃,δ):168.78,165.17,161.21,155.12,142.20,136.07,134.79,126.59,126.02,124.39,124.34,52.27,21.20.质谱法:HRMS(ESI-TOF)(m/z):calcd for C13H12N4O4([M+H]+),289.0931；found,289.0918.
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物3-(乙酰氧基)-4-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯。
实施例13、合成2-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基乙酸酯制备的方法
第一步:将一个干燥的50mL的反应茄瓶抽真空通氮气三次，后往反应茄瓶里添加4-(三氟甲基)苯胺(161mg,1.0mmol,1.0equiv)，加入10.0mL的干燥过的乙腈搅拌至4-(三氟甲基)苯胺全溶，然后往反应茄瓶内加入2-氯-5-硝基嘧啶(0.1593g,1.0mmol,1.0equiv)。全部混合物在氮气压力下反应4-5小时。反应通过TLC检测反应的进程，若检测到苯胺全部反应完全即可停止反应。实验处理是把反应中的溶液抽干；用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100mL的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入2mL(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯)过硅胶在柱。等到中间产物淡黄色晶体5-硝基-N-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-胺(249mg，88％产率)。(见结构式13a)。
Figure BDA0001551415590000211
(结构式13a)
第二步：把得到的5-硝基-N-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-胺(242mg,0.5mmol,1.0eq)加入到25mL玻璃晶体管内，再添加Pd(OAc)2(0.01mmol,0.02equiv)和PhI(OAc)2(0.55mmol,1.10equiv)，抽真空通氮气三次，在通氮气的前提下，加入除氧气的混合溶剂(醋酸：醋酸酐＝1:1)(4.0mL，0.02M)。缓慢升高温度到100℃反应12h。通过TLC检测反应的进程，反应完成后抽干溶剂，用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100mL的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入3mL(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯)过硅胶在柱。等到产物淡黄色固体2-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基乙酸酯。米黄色固体(0.191g,0.56mmol,56％产率)；Rf＝0.35(石油醚/乙酸乙酯＝5:1(v/v)).(见结构式13b)
Figure BDA0001551415590000212
结构式13b
结构确证结构如下：1H NMR(300MHz,CDCl3,25℃,δ):9.25(s,2H),8.57(d,J＝8.6Hz,1H),7.85(s,1H),7.56(d,J＝8.7Hz,1H),7.52(s,1H),2.43(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3,25℃,δ):168.28,160.92,155.08,140.30,136.71,132.76,126.97,126.53,123.59(J＝15.1Hz),122.04,120.03(J＝15.6Hz),21.16.19F NMR(75MHz,CDCl3,25℃,δ):-62.20.HRMS(ESI-TOF)(m/z):calcd for C13H12N4O4([M+H]+)
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物2-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基乙酸酯。
实施例14、合成2-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)-5-(三氟甲氧基)苯基乙酸酯制备的方法
第一步:将一个干燥的50mL的反应茄瓶抽真空通氮气三次，后往反应茄瓶里添加4-(三氟甲氧基)苯胺(177mg,1.0mmol,1.0equiv)，加入10.0mL的干燥过的乙腈搅拌至4-(三氟甲氧基)苯胺全溶，然后往反应茄瓶内加入2-氯-5-硝基嘧啶(0.1593g,1.0mmol,1.0equiv)。全部混合物在氮气压力下反应4-5小时。反应通过TLC检测反应的进程，若检测到苯胺全部反应完全即可停止反应。实验处理是把反应中的溶液抽干；用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100mL的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入2mL(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯)过硅胶在柱。等到中间产物淡黄色晶体5-硝基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-胺(270mg，90％产率)。(见结构式14a)。
Figure BDA0001551415590000221
(结构式14a)
第二步：把得到的5-硝基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-胺(150.6mg,0.5mmol,1.0eq)加入到25mL玻璃晶体管内，再添加Pd(OAc)2(0.01mmol,0.02equiv)和PhI(OAc)2(0.55mmol,1.10equiv)，抽真空通氮气三次，在通氮气的前提下，加入除氧气的混合溶剂(醋酸：醋酸酐＝1:1)(4.0mL，0.02M)。缓慢升高温度到100℃反应12h。通过TLC检测反应的进程，反应完成后抽干溶剂，用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100mL的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入3mL(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯)过硅胶在柱。等到产物淡黄色固体2-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)-5-(三氟甲氧基)苯基乙酸酯。白色固体(0.2569g,0.79mmol,79％产率)；Rf＝0.52(石油醚/乙酸乙酯＝5:1(v/v)).(见结构式14b)
Figure BDA0001551415590000222
结构式14b
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物2-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)-5-(三氟甲氧基)苯基乙酸酯。
实施例15、合成5-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)苯基乙酸酯的制备方法
第一步:将一个干燥的50mL的反应茄瓶抽真空通氮气三次，后往反应茄瓶里添加N-(4-氨基苯基)-4-甲基苯磺酰胺(262mg,1.0mmol,1.0equiv)，加入10.0mL的干燥过的乙腈搅拌至N-(4-氨基苯基)-4-甲基苯磺酰胺全溶，然后往反应茄瓶内加入2-氯-5-硝基嘧啶(0.1593g,1.0mmol,1.0equiv)。全部混合物在氮气压力下反应4-5小时。反应通过TLC检测反应的进程，若检测到苯胺全部反应完全即可停止反应。实验处理是把反应中的溶液抽干；用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100mL的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入2mL(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯)过硅胶在柱。等到中间产物淡黄色晶体4-甲基-N-(4-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯磺酰胺(327mg，85％产率)。(见结构式15a)。
Figure BDA0001551415590000231
结构式15a
第二步：把得到的4-甲基-N-(4-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯磺酰胺(108.59mg,0.5mmol,1.0eq)加入到25mL玻璃晶体管内，再添加Pd(OAc)2(0.01mmol,0.02equiv)和PhI(OAc)2(0.55mmol,1.10equiv)，抽真空通氮气三次，在通氮气的前提下，加入除氧气的混合溶剂醋酸跟醋酸酐(4.0mL，0.02M)AcOH:Ac2O＝1:1。缓慢升高温度到100℃反应12h。通过TLC检测反应的进程，反应完成后抽干溶剂，用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100mL的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入3mL(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯过硅胶在柱。等到产物淡黄色固体5-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)苯基乙酸酯(0.175g,0.64mmol,64％产率)；Rf＝0.59(石油醚/乙酸乙酯＝5:1(v/v)).(见结构式15b)
Figure BDA0001551415590000241
结构式15b
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物5-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)苯基乙酸酯。
实施例16、合成1-(5-硝基嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基酯的制备方法
第一步:将一个干燥的50mL的反应茄瓶抽真空通氮气三次，后往反应茄瓶里添加1,2,3,4-四氢喹啉(133mg,1.0mmol,1.0equiv)，加入10.0mL的干燥过的乙腈搅拌至1,2,3,4-四氢喹啉全溶，然后往反应茄瓶内加入2-氯-5-硝基嘧啶(0.1593g,1.0mmol,1.0equiv)。全部混合物在氮气压力下反应4-5小时。反应通过TLC检测反应的进程，若检测到苯胺全部反应完全即可停止反应。实验处理是把反应中的溶液抽干；用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100mL的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入2mL(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯)过硅胶在柱。等到中间产物淡黄色晶体1-(5-硝基嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氢喹啉(217mg，85％产率)。(见结构式16a)。
Figure BDA0001551415590000242
结构式16a
第二步：把得到的1-(5-硝基嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氢喹啉(128.2mg,0.5mmol,1.0eq)加入到25mL玻璃晶体管内，再添加Pd(OAc)2(0.01mmol,0.02equiv)和PhI(OAc)2(0.55mmol,1.10equiv)，抽真空通氮气三次，在通氮气的前提下，加入除氧气的混合溶剂醋酸跟醋酸酐(4.0mL，0.02M)AcOH:Ac2O＝1:1。缓慢升高温度到100℃反应12h。通过TLC检测反应的进程，反应完成后抽干溶剂，用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100mL的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入3mL(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯过硅胶在柱。等到产物淡黄色固体1-(5-硝基嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基酯。红棕色(0.192g,0.61mmol,61％产率)；Rf＝0.52(石油醚/乙酸乙酯＝5:1(v/v)).(见结构式16b)
Figure BDA0001551415590000251
结构式16b
结构确证结果如下：1H NMR(300MHz,DMSO,25℃,δ):9.15(s,2H),7.29-7.23(t,J＝15.4Hz,1H),7.17(d,J＝6.0Hz,1H),7.09(dd,J＝1.4Hz,J＝7.9Hz,1H),2.75(s,2H),1.99(s,2H),1.86(s,3H).13C NMR(75MHz,DMSO,25℃,δ):167.83,160.63,154.58,144.48,136.09,135.34,131.06,126.14,125.29,120.64,45.09,25.50,23.68,20.55.HRMS(ESI-TOF)(m/z):calcd for C13H12N4O4([M+H]+),315.0732,found,315.0739.
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物1-(5-硝基嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基酯。
实施例17、合成2-(甲基(5-硝基嘧啶-2-基)氨基)苯基乙酸酯的制备方法
第一步:将一个干燥的50mL的反应茄瓶抽真空通氮气三次，后往反应茄瓶里添加N-甲基苯胺(107mg,1.0mmol,1.0equiv)，加入10.0mL的干燥过的乙腈搅拌至N-甲基苯胺全溶，然后往反应茄瓶内加入2-氯-5-硝基嘧啶(0.1593g,1.0mmol,1.0equiv)。全部混合物在氮气压力下反应4-5小时。反应通过TLC检测反应的进程，若检测到苯胺全部反应完全即可停止反应。实验处理是把反应中的溶液抽干；用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100mL的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入2mL(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯)过硅胶在柱。等到中间产物淡黄色晶体N-甲基-5-硝基-N-苯基嘧啶-2-胺(197mg，86％产率)。(见结构式17a)。
Figure BDA0001551415590000261
结构式17a
第二步：把得到的N-甲基-5-硝基-N-苯基嘧啶-2-胺(108.59mg,0.5mmol,1.0eq)加入到25mL玻璃晶体管内，再添加Pd(OAc)2(0.01mmol,0.02equiv)和PhI(OAc)2(0.55mmol,1.10equiv)，抽真空通氮气三次，在通氮气的前提下，加入除氧气的混合溶剂醋酸跟醋酸酐(4.0mL，0.02M)AcOH:Ac2O＝1:1。缓慢升高温度到100℃反应12h。通过TLC检测反应的进程，反应完成后抽干溶剂，用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100mL的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入3mL(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯过硅胶在柱。等到产物淡黄色固体2-(甲基(5-硝基嘧啶-2-基)氨基)苯基乙酸酯黄棕色固体(0.205g,0.71mmol,71％产率)；Rf＝0.47(石油醚/乙酸乙酯＝5:1(v/v)).(见结构式17b)
Figure BDA0001551415590000262
结构式17b
结构确证结果如下：1H NMR(300MHz,CDCl3,25℃,δ):9.19(d,J＝3.1Hz,1H),9.00(d,J＝3.18Hz,1H),7.45-7.34(m,3H),7.26-7.23(m,1H),3.53(s,3H),2.09(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3,25℃,δ):168.74,162.42,154.90,146.51,136.01,134.92,129.15,128.31,127.34,123.90,39.04,20.83.HRMS(ESI-TOF)(m/z):calcd for C13H12N4O4([M+H]+),289.0931,found,289.0933
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物2-(甲基(5-硝基嘧啶-2-基)氨基)苯基乙酸酯。
实施例18、合成1-苄基-5-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-6-基乙酸酯的制备方法
第一步:将一个干燥的50mL的反应茄瓶抽真空通氮气三次，后往反应茄瓶里添加1-苄基-1H-吲哚-5-胺(222mg,1.0mmol,1.0equiv)，加入10.0mL的干燥过的乙腈搅拌至1-苄基-1H-吲哚-5-胺全溶，然后往反应茄瓶内加入2-氯-5-硝基嘧啶(0.1593g,1.0mmol,1.0equiv)。全部混合物在氮气压力下反应4-5小时。反应通过TLC检测反应的进程，若检测到苯胺全部反应完全即可停止反应。实验处理是把反应中的溶液抽干；用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100mL的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入2mL(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯)过硅胶在柱。等到中间产物淡黄色晶体1-苄基-N-(5-硝基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-5-胺(276mg，80％产率)。(见结构式18a)。
Figure BDA0001551415590000271
结构式18a
第二步：把得到的1-苄基-N-(5-硝基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-5-胺(172mg,0.5mmol,1.0eq)加入到25mL玻璃晶体管内，再添加Pd(OAc)2(0.01mmol,0.02equiv)和PhI(OAc)2(0.55mmol,1.10equiv)，抽真空通氮气三次，在通氮气的前提下，加入除氧气的混合溶剂醋酸跟醋酸酐(4.0mL，0.02M)AcOH:Ac2O＝1:1。缓慢升高温度到100℃反应12h。通过TLC检测反应的进程，反应完成后抽干溶剂，用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100mL的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入3mL(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯过硅胶在柱。等到产物淡黄色固体1-苄基-5-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-6-基乙酸酯紫红色固体(0.202g,0.50mmol,50％产率)；Rf＝0.24(石油醚/乙酸乙酯＝2:1(v/v)).(见结构式18b)
Figure BDA0001551415590000272
结构式18b
结构确证结果如下：1H NMR(300MHz,CDCl3,25℃,δ):9.17(s,2H),7.80(s,1H),7.78(s,1H),7.40(s,1H),7.33-7.27(m,5H),7.13(d,J＝7.7Hz,2H),5.28(s,2H),2.36(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3,25℃,δ):168.60,161.88,136.99,131.45,129.47,129.03,128.05,126.98,120.74,118.93,118.32,111.50,110.61,50.56,21.19.HRMS(ESI-TOF)(m/z):calcd for C13H12N4O4([M+H]+),404.1353,found,404.1363.
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物1-苄基-5-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-6-基乙酸酯。
实施例19、合成2-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)苯基乙酸酯的制备方法
第一步:将一个干燥的50mL的反应茄瓶抽真空通氮气三次，后往反应茄瓶里添加1-苄基-1H-吲哚-6-胺(222mg,1.0mmol,1.0equiv)，加入10.0mL的干燥过的乙腈搅拌至1-苄基-1H-吲哚-6-胺全溶，然后往反应茄瓶内加入2-氯-5-硝基嘧啶(0.1593g,1.0mmol,1.0equiv)。全部混合物在氮气压力下反应4-5小时。反应通过TLC检测反应的进程，若检测到苯胺全部反应完全即可停止反应。实验处理是把反应中的溶液抽干；用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100mL的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入2mL(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯)过硅胶在柱。等到中间产物淡黄色晶体1-苄基-N-(5-硝基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-胺(289mg，84％产率)。(见结构式19a)。
Figure BDA0001551415590000281
结构式19a
第二步：把得到的5-硝基-2-苯基嘧啶(172mg,0.5mmol,1.0eq)加入到25mL玻璃晶体管内，再添加Pd(OAc)2(0.01mmol,0.02equiv)和PhI(OAc)2(0.55mmol,1.10equiv)，抽真空通氮气三次，在通氮气的前提下，加入除氧气的混合溶剂醋酸跟醋酸酐(4.0mL，0.02M)AcOH:Ac2O＝1:1。缓慢升高温度到100℃反应12h。通过TLC检测反应的进程，反应完成后抽干溶剂，用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100mL的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入3mL(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯过硅胶在柱。等到产物淡黄色固体2-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)苯基乙酸酯(0.175g,0.64mmol,64％产率)；Rf＝0.59(石油醚/乙酸乙酯＝5:1(v/v)).(见结构式19b)
Figure BDA0001551415590000291
结构式19b
结构确证结果如下：核磁共振波谱法:1H NMR(300MHz,CDCl3,25℃,δ):9.32(s,2H),7.38-7.27(m,4H),2.14(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3,25℃,δ):168.30,166.55,156.41,143.72,142.27,139.29,127.43,127.07,124.05,123.31,20.70.质谱法:HRMS(ESI-TOF)(m/z):calcd for C12H9N3O5([M+H]+),276.0615；found,276.0600.
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物2-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)苯基乙酸酯。
实施例20、合成2-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)苯基乙酸酯的制备方法
第一步:将一个干燥的50mL的反应茄瓶抽真空通氮气三次，后往反应茄瓶里添加苯并[b]噻吩-5-胺(149.2mg,1.0mmol,1.0equiv)，加入10.0mL的干燥过的乙腈搅拌至苯并[b]噻吩-5-胺全溶，然后往反应茄瓶内加入2-氯-5-硝基嘧啶(0.1593g,1.0mmol,1.0equiv)。全部混合物在氮气压力下反应4小时。反应通过TLC检测反应的进程，若检测到苯胺全部反应完全即可停止反应。实验处理是把反应中的溶液抽干；用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100mL的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入2mL(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯)过硅胶在柱。等到中间产物淡黄色晶体N-(苯并[b]噻吩-5-基)-5-硝基嘧啶-2-胺(225mg，83％产率)。(见结构式20a)。
Figure BDA0001551415590000292
结构式20a
第二步：把得到的N-(苯并[b]噻吩-5-基)-5-硝基嘧啶-2-胺(136mg,0.5mmol,1.0eq)加入到25mL玻璃晶体管内，再添加Pd(OAc)2(0.01mmol,0.02equiv)和PhI(OAc)2(0.55mmol,1.10equiv)，抽真空通氮气三次，在通氮气的前提下，加入除氧气的混合溶剂醋酸跟醋酸酐(4.0mL，0.02M)AcOH:Ac2O＝1:1。缓慢升高温度到100℃反应12h。通过TLC检测反应的进程，反应完成后抽干溶剂，用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100mL的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入3mL(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯过硅胶在柱。等到产物淡黄色固体2-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)苯基乙酸酯亮黄色固体(0.184g,0.56mmol,56％产率)；Rf＝0.47(石油醚/乙酸乙酯＝2:1(v/v)).(见结构式20b)
Figure BDA0001551415590000301
结构式20b
结构确证结果如下：1H NMR(300MHz,CDCl3,25℃,δ):9.17(s,2H),7.80(s,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H)7.62(s,1H),7.52(d,J＝5.7Hz,1H),7.21(d,J＝1.7Hz,1H),2.45(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3,25℃,δ):168.65,162.02,155.35,139.10,137.99,133.76,128.84,125.60,121.83,120.78,120.01,20.94.HRMS(ESI-TOF)(m/z):calcd for C13H12N4O4([M+H]+)
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物2-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)苯基乙酸酯。
实施例21、合成6-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)喹啉-7-基酯的制备方法
第一步:将一个干燥的50mL的反应茄瓶抽真空通氮气三次，后往反应茄瓶里添加喹啉-6-胺(144mg,1.0mmol,1.0equiv)，加入10.0mL的干燥过的乙腈搅拌至喹啉-6-胺全溶，然后往反应茄瓶内加入2-氯-5-硝基嘧啶(0.1593g,1.0mmol,1.0equiv)。全部混合物在氮气压力下反应4-5小时。反应通过TLC检测反应的进程，若检测到苯胺全部反应完全即可停止反应。实验处理是把反应中的溶液抽干；用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100mL的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入2mL(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯)过硅胶在柱。等到中间产物淡黄色晶体N-(5-硝基嘧啶-2-基)喹啉-6-胺(240mg，90％产率)。(见结构式21a)。
Figure BDA0001551415590000311
结构式21a
第二步：把得到的N-(5-硝基嘧啶-2-基)喹啉-6-胺(133mg,0.5mmol,1.0eq)加入到25mL玻璃晶体管内，再添加Pd(OAc)2(0.01mmol,0.02equiv)和PhI(OAc)2(0.55mmol,1.10equiv)，抽真空通氮气三次，在通氮气的前提下，加入除氧气的混合溶剂醋酸跟醋酸酐(4.0mL，0.02M)AcOH:Ac2O＝1:1。缓慢升高温度到100℃反应12h。通过TLC检测反应的进程，反应完成后抽干溶剂，用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100mL的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入3mL(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯过硅胶在柱。等到产物淡黄色固体6-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)喹啉-7-基酯(0.175g,0.64mmol,64％产率)；Rf＝0.35(石油醚/乙酸乙酯＝1:1(v/v)).(见结构式1b)
Figure BDA0001551415590000312
结构式1b
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物6-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)喹啉-7-基酯。
量化合成化合物5-溴-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)苯基乙酸酯(2g)
Figure BDA0001551415590000321
在N 2气氛下，向干燥的250mL烧瓶中加入在CH3CN(15.0mL)中的4-溴苯胺(1.7203g，10.0mmol，1.00当量)和2-氯-5-硝基嘧啶(1.593g，10.0mmol，1.00当量)1.50M)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。然后通过TLC监测反应，使用EtOAc:石油醚＝1:5(v/v)作为洗脱液，直到原料2-氯-5-硝基嘧啶(Rf＝0.79)消失。向反应混合物中直接加入AcOH(20.0mL)和Ac 2O(20.0mL)(AcOH:Ac2O＝1：1)，接着加入Pd(OAc)2(112.2mg，0.5mmol，0.05当量)和PhI(OAc)2(3.654g，11.0mmol，1.10当量)。在100℃下搅拌6小时后，将反应混合物真空浓缩。通过柱色谱(洗脱液，石油醚/乙酸乙酯＝50:1)纯化残余物，得到所需产物，为浅黄色固体(1.483g，4.20mmol，产率42％)。Rf＝0.52(石油醚/乙酸乙酯＝25:1to 5:1(v/v)).
结构确证结果如下：核磁共振波谱法:1H NMR(300MHz,CDCl3,25℃,δ):9.20(s,2H),8.18(d,J＝8.7Hz,1H),7.64(s,1H),7.46-7.38(m,2H),2.38(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3,25℃,δ):168.30,161.14,155.15,141.90,136.39,129.68,128.76,125.92,124.13,117.61,21.13.质谱法:HRMS(ESI-TOF)(m/z):calcd for C12H9BrN4O4([M+H]+),352.9835；found,352.9859.
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物5-溴-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)苯基乙酸酯。
本发明的实施方式不限于此，按照本发明的上述内容，利用本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，本发明还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更，均落在本发明权利保护范围之内。

Claims (9)

1.一种邻胺基苯酚衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤(1)：苯胺类化合物和2-氯-5-硝基嘧啶在乙腈中反应得到嘧啶苯胺类化合物中间体，所述苯胺类化合物与所述2-氯-5-硝基嘧啶的摩尔比是1：1；
步骤(2)：碘苯二乙酸与醋酸钯与所述步骤(1)的嘧啶苯胺类化合物中间体在溶剂进行C-H活化反应，抽干，层析分离提纯，得到乙酰氧基化的苯胺衍生物，所述碘苯二乙酸与醋酸钯的摩尔比是1-2：0.01-0.2；
步骤(3)：用水合肼把所述步骤(2)的乙酰氧基化的苯胺衍生物在四氢呋喃溶剂中反应，淬灭，洗涤萃取，干燥，抽干，层析分离提纯，得到化学式如式一所示的邻胺基苯酚衍生物；
Figure FDA0002252009230000011
式一中，R选自下述基团中的任一种：噻吩，吲哚，甲基，正丁基，叔丁基，氟原子，氯原子，溴原子，甲酰基，苯基，所述R位于苯基的邻、间、对中任一个或者两个位置。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)的乙腈是在氮气保护下重蒸的，所述乙腈的浓度是0.1M，所述反应的时间是3h。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)的碘苯二乙酸与醋酸钯的摩尔比是1.2：0.02。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的溶剂是除氧后的醋酸和醋酸酐，所述醋酸和醋酸酐的体积比为1:1，所述C-H活化反应温度是100℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的醋酸钯是含46％w/w-48％w/w钯的醋酸钯。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)和(3)中所述层析是采用硅胶柱，所述的硅胶柱所用的硅胶为200-300目，所述硅胶柱的洗脱液是石油醚与乙酸乙酯的混合液。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述反应的时间是30min。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述淬灭的淬灭剂是水，洗涤萃取的试剂是乙酸乙酯。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述干燥的干燥剂为无水硫酸镁或者无水硫酸钠。
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