RU2608317C2 - Улучшенный способ получения 1-замещенных 2-трифторметил-5-алкилпиридинов - Google Patents

Улучшенный способ получения 1-замещенных 2-трифторметил-5-алкилпиридинов Download PDF

Info

Publication number
RU2608317C2
RU2608317C2 RU2013130244A RU2013130244A RU2608317C2 RU 2608317 C2 RU2608317 C2 RU 2608317C2 RU 2013130244 A RU2013130244 A RU 2013130244A RU 2013130244 A RU2013130244 A RU 2013130244A RU 2608317 C2 RU2608317 C2 RU 2608317C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
trifluoromethyl
ammonia
enamine
alkyl
formula
Prior art date
Application number
RU2013130244A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2013130244A (ru
Inventor
Гари Алан РОТ
Дуглас К. БЛЭНД
Джеймс Р. МАККОННЕЛЛ
Original Assignee
ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи filed Critical ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи
Publication of RU2013130244A publication Critical patent/RU2013130244A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2608317C2 publication Critical patent/RU2608317C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/08—Preparation by ring-closure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/08—Preparation by ring-closure
    • C07D213/09—Preparation by ring-closure involving the use of ammonia, amines, amine salts, or nitriles
    • C07D213/12—Preparation by ring-closure involving the use of ammonia, amines, amine salts, or nitriles from unsaturated compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новому способу получения 2-трифторметил-5-алкилпипридинов. Технический результат: разработан новый улучшенный способ получения 2-трифторметил-5-алкилпипридинов из замещенных енаминов с высоким выходом, реакцию проводят в неполярном растворителе без выделения и очистки промежуточных продуктов. 5 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр.

Description

Перекрестная ссылка на родственные заявки
По настоящей заявке испрашивается приоритет на основании предварительной заявки США 61/419279, поданной 3 декабря 2010 года. Все содержание этой предварительной заявки включено в настоящее описание посредством ссылки.
Предпосылки изобретения
Настоящее изобретение относится к улучшенному способу получения 2-трифторметил-5-(1-алкилтио)алкилпиридинов из замещенных енаминов.
2-Трифторметил-5-(1-алкилтио)алкилпиридины используют как промежуточные соединения для получения некоторых новых инсектицидов; см., например, патенты США 7678920 и 7687634. В патентах США 7541469 и 7709650 описывают, в частности, конденсацию 4-алкокси-1,1,1-трифторбут-3-ен-2-она с енамином и последующей циклизацией в присутствии аммиака или реагентов, способных генерировать аммиак. В патентной заявке США 2010-0004457 описана, в частности, конденсация 4-хлор-4-алкокси-1,1,1-трифтор-2-бутанона с енамином в присутствии основания третичного амина, чтобы получить промежуточное соединение диенамин с его последующей циклизацией в присутствии аммиака или реагента, способного генерировать аммиак. Желательным является способ, где исходное вещество представляет собой 4-алкокси-1,1,1-трифторбут-3-ен-2-он, в котором реакции конденсации и циклизации можно проводить в том же удобном растворителе, и типовые процессы можно сократить без уменьшения общего выхода реакции.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к улучшенному способу получения 1-замещенных 2-трифторметил-5-алкилпиридинов. Более конкретно, настоящее изобретение относится к улучшенному способу получения из 1-замещенного 2-трифторметил-5-алкилпиридина (I)
Figure 00000001
где
R1 и R2 независимо представляют собой Н, С1-С4 алкил, или любой из R1 или R 2, взятый вместе с R3, представляет собой насыщенное 4-6-членное кольцо, или R1 вместе с R2 представляет собой насыщенное 3-6-членное кольцо, возможно замещенное атомом O или N,
R3 представляет собой С1-С4 алкил или R3, взятый вместе с одним из R1 или R2, представляет собой насыщенное 4-6-членное кольцо, и
Х представляет собой СН2, O или S,
в котором
i) 4-алкокси-1,1,1-трифторбут-3-ен-2-он формулы (II)
Figure 00000002
в которой R представляет собой С1-С4 алкил
конденсируют с енамином (III),
Figure 00000003
где
R1, R2, R3 и Х являются такими, как определено выше, и
R4 и R5 независимо представляют C1-C8 алкил, C2-C8 алкенил, C1-C8 арилалкил, C1-C8 галогеналкил, C1-C8 алкоксиалкил, C1-C8 алкиламиноалкил, арил или гетероарил или R4 и R5, взятые вместе с N, представляют собой насыщенное или ненасыщенное 5- или 6-членное кольцо,
дающее промежуточное соединение формулы (IV)
Figure 00000004
где
R1, R2, R3, R4, R5 и Х являются такими, как определено выше, и
ii) промежуточное соединение формулы (IV) циклизуют в присутствии аммиака или реагентов, способных генерировать аммиак,
отличающийся тем, что оба этапа осуществляют в неполярном растворителе без выделения или очистки промежуточного соединения IV.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R1 и R2 независимо представляют H или метил, R3 представляет метил и X представляет собой S.
Подробное описание изобретения
Если нет иных конкретных ограничений, термин "алкил" (в том числе производные термины, такие как "галогеналкил", "алкокси алкил", "алкиламиноалкил" и "арилалкил"), как его применяют в настоящем описании, включает неразветвленную цепь, разветвленную цепь и циклические группы. Таким образом, типичные алкильные группы представляют собой метил, этил, 1-метилэтил, пропил, 1,1-диметилэтил и циклопропил. Термин "алкенил", как его применяют в настоящем описании, включает в себя неразветвленную цепь, разветвленную цепь и циклические группы и должен содержать одну или несколько ненасыщенных связей. Термин "галоген" включает в себя фтор, хлор, бром и йод. Термин "галогеналкил" включает в себя алкильные группы с замещенными галогенами атомами в количестве от одного до максимально возможного. Термин "арил", а также производные термины, такие как "арилалкил", относится к фенильным или нафтильным группам. Термин "гетероарил" относится к 5- или 6-членному ароматическому кольцу, содержащему один или несколько гетероатомов, а именно N, O или S; эти гетероароматические кольца могут сочленяться с другими ароматическими системами.
В настоящем изобретении 1-замещенный 2-трифторметил-5-алкилпиридин (I)
Figure 00000005
где
R1 и R2 независимо представляют собой Н, С1-С4 алкил, или любой из R1 или R2 вместе с R3 представляет собой насыщенное 4-6-членное кольцо, или R1, взятый вместе с R2, представляет собой насыщенное 3-6-членное кольцо, возможно замещенное атомом O или N;
R3 представляет собой С1-С4 алкил или R3, взятый вместе с одним из R1 или R2, представляют собой насыщенное 4-6-членное кольцо; и
Х представляет собой СН2, О или S;
получают конденсацией 4-алкокси-1,1,1-трифторбут-3-ен-2-она формулы (II)
Figure 00000006
в которой R представляет собой С1-С4 алкил
с енамином (III)
Figure 00000007
где R1, R2, R3 и Х являются такими, как определено выше, и
R4 и R5 независимо представляют C1-C8 алкил, C2-C8 алкенил, C1-C8 арилалкил, C1-C8 галогеналкил, C1-C8 алкоксиалкил, C1-C8 алкиламиноалкил, арил или гетероарил или R4 и R5, взятые вместе с N, представляют собой насыщенное или ненасыщенное 5- или 6-членное кольцо,
дающее промежуточное соединение формулы (IV)
Figure 00000008
где
R1, R2, R3 R4, R5 и Х являются такими, как определено выше; и циклизацией промежуточного соединения формулы (IV) в присутствии аммиака или реагента, способного генерировать аммиак. Улучшение способа включает осуществления обоих этапов в неполярном растворителе без выделения или очистки конденсации промежуточного соединения IV.
На первом этапе по настоящему изобретению, 4-алкокси-1,1,1-трифторбут-3-ен-2-он формулы (II)
Figure 00000002
в которой R представляет собой C1-C4 алкил,
подвергают взаимодействию с енамином (III)
Figure 00000003
где
R1, R2, R3 R4, R5 и Х являются такими, как определено выше, и дают промежуточное соединение формулы (IV)
Figure 00000004
.
Енамины (III) могут быть получены при добавлении подходящим образом замещенного амина в соответствующим образом замещенный альдегид в присутствии адсорбирующего воду материала, в присутствии или отсутствии подходящего растворителя. Как правило, соответствующим образом замещенный альдегид, например 3-алкилтиопропиональдегид, взаимодействует с безводным дизамещенным амином, например пирролидином, при приблизительно -20°C до приблизительно 20°C в присутствии осушителя, такого как безводный карбонат калия, и продукт выделяют с помощью стандартных процедур и, как правило, используют без дальнейшей очистки.
Приблизительно эквимолярные количества 4-алкокси-1,1,1-трифторбут-3-ен-2-она (II) и енамина (III) требуются в процессе конденсации.
Конденсацию проводят при температуре приблизительно от -20°C до приблизительно 35°С. Как правило, предпочтительны температуры от приблизительно -5°C до приблизительно 20°С.
Эту конденсацию предпочтительно проводят в неполярном растворителе. Предпочтительно неполярные растворители включают углеводород и ароматические углеводородные растворители, наиболее предпочтительно толуол.
Предпочтительно 4-алкокси-1,1,1-трифторбут-3-ен-2-он (II) нужно добавлять к предварительно приготовленной смеси енамина (III).
В типичной реакции конденсации енамин (III) растворяют в подходящем неполярном растворителе при приблизительно -5°C до приблизительно 20°C и 4-алкокси-1,1,1-трифторбут-3-ен-2-он (II) непрерывно добавляют через капельную воронку в этот раствор. Смесь перемешивают до тех пор, пока 4-алкокси-1,1,1-трифторбут-3-ен-2-он (II) и енамин (III) не будут израсходованы. При использовании неполярного растворителя, такого как толуол, промежуточное соединение (IV) можно использовать без дальнейшего выделения или очистки.
На заключительном этапе способа промежуточное соединение формулы (IV)
Figure 00000004
циклизуют в присутствии аммиака или реагента, способного генерировать аммиак с получением желаемого 1-замещенного 2-трифторметил-5-алкилпиридина (I)
Figure 00000001
Типичные реагенты, способные генерировать аммиак, включают, например, 1) аммонийную соль кислоты, предпочтительно органической кислоты, 2) формамид, или 3) формамид с кислотой или кислой солью. Можно использовать аммонийную соль любой алифатической или ароматической органической кислоты, но для удобства обработки являются предпочтительными аммонийные соли C1-C4 алкановых кислот. Аммоний формиат и аммоний ацетат являются наиболее предпочтительными.
Приблизительно эквимолярные количества промежуточного соединения (IV) и аммиака или реагентов, способных генерировать аммиак, необходимы в процессе циклизации, хотя является предпочтительным избыток аммиака или предшественника аммиака в 2-4 раза.
Эту циклизацию проводят в таком же неполярным растворителе, как и конденсацию.
Реакцию проводят при температуре приблизительно от температуры окружающей среды до приблизительно 150°С. Температуры от приблизительно 45°C до приблизительно 110°С, как правило, являются предпочтительными.
Продукт выделяют общепринятыми способами, такими как хроматография на силикагеле или фракционная перегонка.
В типичной реакции циклизации аммонийную соль органической кислоты добавляют к промежуточному соединению (IV), полученному непосредственно в результате реакции конденсации, и смесь нагревают до завершения реакции. Реакционную смесь можно промывать водой и возможно насыщенным раствором соли, и 1-замещенный 2-трифторметил-5-алкилпиридин (I) может быть выделен путем вакуумной перегонки.
Следующие примеры представлены для иллюстрации настоящего изобретения.
Примеры
Пример 1: Получение 1,1,1-трифтор-6-метилтио-5-(пирролидин-1-илметилен)гепт-3-ен-2-она
Figure 00000009
А) Раствор 1-(пирролидин-1-ил)-3-метилтио-1-бутен в толуоле (396,98 г, 29,43 мас.%, 116,83 г, 0,682 моль) вливали в 1-литровую (л) 3-горлую круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, внутренним термометром, капельной воронкой с уравновешенным давлением, азотно-масляным барботером и пробкой. Перемешанный раствор охлаждали на ледяной бане до <5°С. 4-Этокси-1,1,1-трифтор-бут-3-ен-2-он (128,2 г, 0,763 моль, 1,12 эквивалентов (экв)) добавляли к холодному перемешанному раствору енамина через воронку в течение 52 минут (мин). Начальная температура составляла 2,2°C, окончательная температура составляла 3,5°C, и максимальная температура 5,0°С была достигнута в ходе добавления. Реакционную смесь оставили медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Темно-красную реакционную смесь отбирали и анализировали с помощью газовой хроматографии (ГХ) с инжектором холодного ввода в колонку (COC). COC ГХ-анализ по нормализованной площади показал: непрореагировавший енамин (8,2 площадь %), примесь 1,1,1-трифтор-4-(пирролидин-1-ил)бут-3-ен-2-она (11,3 площадь %) и 1,1,1-трифтор-6-метилтио-5-(пирролидин-1-илметилен)гепт-3-ен-2-она (80,5 площадь %). Раствор сырого продукта (522,70 г) затем переносили в стеклянную бутылку для образцов для применения в последующих экспериментах. Для определения загрузок аммиака в последующих экспериментах приняли превращение 100% или 1,305 ммоль диенамина/грамм раствора.
B) Толуол (330 г) добавляли к раствору 63 мас.% 1-(пирролидин-1-ил)-3-метилтио-1-бутена/толуола (173,18 г, 0,634 моль енамина) в 1-литровую 3-горлую круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, капельной воронкой с уравниванием давления, азотно-масляным барботером и пробкой. Перемешанный раствор охлаждали до <5°C на ледяной бане. 1,1,1-Трифтор-бут-3-ен-2-он (117,11 г, 0697 моль, 1,10 экв) добавляли капельно через капельную воронку к перемешанному охлажденному раствору в течение 33 мин. Максимальная достигнутая температура составляла 7,0°С. Ледяную баню удаляли и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Всю темно-красную реакционную смесь (668,92 г) переносили в стеклянную бутылку для образцов. Приняли, что раствор содержит 0,9463 ммоль 1,1,1-трифтор-6-метилтио-5-(пирролидин-1-илметилен)гепт-3-ен-2-она/грамм раствора (т.е. 100%-ное превращение из енамина) с целью определения количеств последующих загрузок. Раствор использовали непосредственно в следующих экспериментах.
C) Раствор 1-(пирролидин-1-ил)-3-метилтио-1-бутена/толуола (178,96 г, 39,1 мас.% енамина, 69,97 г, 0,408 моль) добавляли в 500-милилитровый (мл) 3-горлый стеклянный реактор с рубашкой, снабженный верхней механической мешалкой с тефлоновым веслом, стеклянной защитной трубкой с K-термопарой, тефлоновой линией загрузки, подключенной к насосу ProMinent для загрузки 1,1,1-трифтор-бут-3-ен-2-она, и обратным холодильником с азотно-масляным барботером. Толуол (122,38 г) добавляли для регулировки концентрации енамина 23,2 мас.%. Перемешанный раствор охлаждали до <5°С. 1,1,1-Трифтор-бут-3-ен-2-он (77,18 г, 97 площадь % чистоты, 74,86 г, 0,445 моль, 1,09 экв) вливали в защищенную азотом бутылку на выливание с линией к насосу ProMinent. 1,1,1-трифтор-бут-3-ен-2-он добавляли с помощью насоса ProMinent более 36 мин. Температура во время добавления не превышала 5°С. Перемешивание продолжали при <5°C в течение 30 мин. Реакционную смесь нагревали до приблизительно 25°С и перемешивали дополнительно в течение 5 часов (ч). Перемешивание прекращали и реакционную смесь оставляли стоять при 25°С под азотом в течение 2 суток (сут). Раствор 1,1,1-трифтор-6-метилтио-5-(пирролидин-1-илметилен)гепт-3-ен-2-она/толуола сливали из реактора и промывали реактор толуолом (3×50 мл) и добавляли к слитому содержимому реактора. Раствор 1,1,1-трифтор-6-метилтио-5-(пирролидин-1-илметилен)гепт-3-ен-2-она/толуола (251,06 г) анализировали 1H-ЯМР спектроскопией с использованием пиразина в качестве внутреннего стандарта с задержкой импульса 90 секунд (сек) и указали 79% выход 1,1,1-трифтор-6-метилтио-5-(пирролидин-1-илметилен)гепт-3-ен-2-она из енамина.
Пример 2: Получение 5-(1-(метилтио)этил)-2- (трифторметил)пиридина
Figure 00000010
А) В 500-мл круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, переходником насадки Кляйзена с обратным холодильником и азотно-масляным барботером с выпуском в водяную ловушку и перегородкой, через которую вставлены K-термопары и тефлоновая линия загрузки для доставки аммиака, добавляли раствор 1,1,1 -трифтор-6-метилтио-5-(пирролидин-1-илметилен)гепт-3-ен-2-она в толуоле (285,82 г, 0,373 моль диенамина) и безводную уксусную кислоту (33,73 г, 0,562 моль, 1,51 экв.) Раствор охлаждали при перемешивании до <5°C на ледяной бане. Безводный аммиак (9,53 г, 0,560 моль, 1,50 экв) загружали к содержимому реактора через тефлоновую линию загрузки (подповерхностную). Реакционная температура увеличивалась с 0,8°C до 6,9°C в течение первых 12 мин добавления, и образовывалась густая взвесь. Добавление приостанавливали и добавляли толуол (50 мл). Добавление возобновляли, но снова останавливали после 18 мин, так как густая взвесь снова присутствовала. Внутренняя температура составляла 11,3°C. Дополнительно добавляли толуол (20 мл). Добавление аммиака возобновляли и завершали через 6 мин. Общее время добавления составляло 36 мин, и окончательная температура составляла 5,0°C. Ледяную баню удаляли и устанавливали нагревательную рубашку. Темную взвесь нагревали до приблизительно 85°C и перемешивали в течение 1 ч. Во время нагрева твердые вещества растворялись. Нагревательную рубашку выключали и реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры. Перемешивание продолжали в течение выходных. рН водяной ловушки составлял приблизительно 7. Сырую реакционную смесь (385,06 г) переносили в стеклянную бутылку для образцов. Часть анализировали газовой хроматографией с использованием дибутилфталата в качестве внутреннего стандарта, и анализ показал 18,6 мас.% 5-(1-(метилтио)-этил)-2-(трифторметил) пиридина для выхода 87%. Нормализованный по площади анализ ГХ показал 17% примеси 1,1,1-трифтор-4-(пирролидин-1-ил)бут-3-ен-2-она, перенесенной из исходного раствора 1,1,1-трифтор-6-метилтио-5-(пирролидин-1-илметилен)гепт-3-ен-2-она в толуоле и 83% 5-(1-(метилтио)этил)-2-(трифторметил)пиридина.
B) 500-мл круглодонная колба была оснащена насадкой Кляйзена с обратным холодильником с водным охлаждением и азотно-масляным барботером с выпуском в водяную ловушку. Остальные горла были снабжены перегородкой, через которую были вставлены K-термопары и тефлоновая линия загрузки для доставки аммиака. Перемешивание осуществлялось с помощью магнитной мешалки и якоря. В 500-мл реактор добавляли раствор 1,1,1-трифтор-6-метилтио-5-(пирролидин-1-илметилен)гепт-3-ен-2-она/толуола (219,8 г, 0,208 моль диенамина) и безводную уксусную кислоту (18,74 г, 0,312 моль, 1,5 экв.) Перемешанный раствор охлаждали до <5°С на ледяной бане. Безводный аммиак (5,30 г, 0,312 моль, 1,5 экв) барботировали в реакционную смесь более 14 мин, в течение которых была достигнута максимальная температура 14,7°С. Образовывалась густая, но перемешиваемая взвесь. Ледяную баню удаляли и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником (>85°С) с нагревательным кожухом. Перемешивание продолжалось в течение 1 ч при температуре от 86 до 89°C. Нагревание прекращали, реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь (238,71 г) переносили в стеклянную бутылку для образцов. Образец анализировали с помощью хроматографии, используя дибутилфталат как внутренний стандарт, и анализ показал 17 мас.% 5-1-(метилтио)этил)-2-(трифторметил)пиридина для in-pot выхода 88%.
C) Сырой раствор 1,1,1-трифтор-6-метилтио-5-(пирролидин-1-илметилен)гепт-3-ен-2-она/толуола (114,59 г, 0,150 моль диенамина) и дополнительный толуол (50 мл) объединяли в 500-мл круглодонной колбе, оборудованной, как описано в процедуре 2А выше. Перемешанный раствор охлаждали на ледяной бане до <5°C. Безводный аммиак (5,09 г, 0,299 моль, 2,0 экв) добавляли по тефлоновой линии загрузки (подповерхностной) к реакционной смеси, перемешивали в течение 8 мин. Исходная температура составляла 0,5°C, и температура в конце добавления составляла 0,3°С. Ледяную баню удаляли и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры более 30 мин. Реакционную смесь нагревали до приблизительно 84°С и перемешивали в течение 1 ч. Во время нагревания происходила значительная дегазация на приблизительно 30°С. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и перемешивали в течение выходных. pH водяной ловушки составлял приблизительно 10, что указывало на потерю аммиака из реакционной смеси. Сырую реакционную смесь (156,56 г) переносили в стеклянную бутылку для образцов. Часть анализировали с помощью ГХ с использованием дибутилфталата в качестве внутреннего стандарта, и результат составил 13,5 мас.% 5-(1-(метилтио)этил)-2-(трифторметил)пиридина для выхода 64%. Анализ на основе нормализованных площадей % показал 24% примесей 1,1,1-трифтор-4-(пирролидин-1-ил)бут-3-ен-2-она и 76% 5-(1-(метилтио)этил)-2-(трифторметил)пиридина.
D) 500 мл круглодонная колба была оснащена насадкой Кляйзена, к которой прикреплен обратный холодильник с использованием сухого льда/ацетона, азотно-масляным барботером с выпуском в водяную ловушку. Другое горло было снабжено перегородкой, через которую были вставлены K-термопары и тефлоновая линия загрузки для доставки аммиака. Перемешивание осуществлялось с помощью магнитной мешалки и якоря. В 500-мл реактор добавляли раствор 1,1,1-трифтор-6-метилтио-5-(пирролидин-1-илметилен)гепт-3-ен-2-она (149,0 г, 0,141 моль диенамина) в толуоле, и перемешанный раствор охлаждали до <5°С на ледяной бане. Безводный аммиак (4,79 г, 0,282 моль, 2,0 экв) барботировали в реакционную смесь более 13 мин. Максимальная температура достигала 5,2°C. Реакционная смесь приобретала зеленоватый цвет в процессе добавления. Ледяную баню удаляли и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником (45 до 50°C). Более высокая температура флегмы не могла быть достигнута за счет возвращения холодного аммиака из холодильника с использованием сухого льда/ацетона. Перемешивание продолжали в течение одного часа, и затем подача тепла прекращалась, и реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь (151,21 г) переносили в стеклянную бутылку для образцов. Образец анализировали с помощью хроматографии и с использованием дибутилфталата в качестве внутреннего стандарта, и анализ показал 14,8 мас.% 5-(1-(метилтио)этил)-2-(трифторметил)пиридин для in-pot выхода 72%.
E) Раствор 1,1,1-трифтор-6-метилтио-5-(пирролидин-1-илметилен)гепт-3-ен-2-она/толуола (50,05 г, 0,0474 моль диенамина) загружали в 100-мл реактор Парра из нержавеющей стали. Система была запечатана, испытана под давлением и продута азотом, и перемешивание установлено на 250 оборотов в минуту (об/мин). Безводный аммиак (1,61 г, 0,0947 моль, 2,0 экв) загружали в реактор Парра. Начальная температура составляла 23°С и увеличивалась до 27°С. Давление увеличивалось с 0 фунтов на квадратный дюйм (фунт/кв.дюйм; приблизительно 101 кПа) до 73 фунтов на квадратный дюйм (приблизительно 605 кПа) и затем снижалось до 40 фунтов на квадратный дюйм (приблизительно 376 кПа) после завершения добавления. В аммиачном цилиндре создавалось избыточное давление с помощью азота (200 фунтов на квадратный дюйм (приблизительно 1480 кПа)) и содержимое цилиндра удалялось в реактор Парра. Конечное давление реактора составляло 84 фунтов на квадратный дюйм (приблизительно 681 кПа). Реактор был установлен на начальную температурную заданную точку (SP) 65°С. В таблице ниже представлены остальные данные за время работы.
Время Давление (фунт/кв. дюйм) Температура(°C) Комментарии
10:15 84 (~681 кПа) 26
10:20 94 (~749 кПа) 54
10:23 106 (~832 кПа) 65 Темп. SP на 75°C
10:25 118 (~915 кПа) 75 Темп. SP на 80°C
10:27 129 (~991 кПа) 83
10:30 137 (~1046 кПа) 86
10:45 131 (~1005 кПа) 78 Темп. SP на 85°C
11:00 153 (~1156 кПа) 89
11:20 150 (~1136 кПа) 86
11:35 148 (~1122 кПа) 85 Выключение нагревателя
Содержимое реактора охлаждали в течение приблизительно 2 ч, во время чего внутренняя температура составляла 26°С. Реактор оборудовали выпуском в ловушку на основе водной уксусной кислоты. За этим следовало увеличение давления реактора до 80 фунтов на квадратный дюйм (приблизительно 653 кПа) с помощью азота и отведением в ловушку на основе водной уксусной кислоты пять раз. Реактор открывали, и сырую реакционную смесь (49,40 г) переносили в стеклянную бутылку для образцов. Часть анализировали газовой хроматографией с использованием дибутилфталата в качестве внутреннего стандарта. Анализ показал 21 мас.% 5-(1-(метилтио)этил)-2-(трифторметил)пиридина для выхода 80%.

Claims (26)

1. Способ получения 1-замещенного 2-трифторметил-5-алкилпиридина (I)
Figure 00000011
где
R1 и R2 независимо представляют собой Н, С1-С4 алкил, или любой из R1 или R2, взятый вместе с R3, представляют собой насыщенное 4-6-членное кольцо, или R1 вместе с R2 представляет собой насыщенное 3-6-членное кольцо, возможно замещенное атомом O или N,
R3 представляет собой С1-С4 алкил и R3, взятый вместе с любым из R1 или R2, представляет собой насыщенное 4-6-членное кольцо, и
Х представляет собой СН2, О или S,
в котором:
i) 4-алкокси-1,1,1-трифторбут-3-ен-2-он формулы (II)
Figure 00000012
в которой R представляет собой С1-С4 алкил
конденсируют с енамином (III)
Figure 00000013
где
R1, R2, R3 и Х определены, как указано выше, и
R4 и R5 независимо представляют С1-C8 алкил, С2-C8 алкенил, С1-C8 арилалкил, С1-C8 галогеналкил, С1-C8 алкоксиалкил, С1-C8 алкиламиноалкил, арил или гетероарил или R4 и R5, взятые вместе с N, представляют собой насыщенное или ненасыщенное 5- или 6-членное кольцо,
дающее промежуточное соединение формулы (IV)
Figure 00000014
где
R1, R2, R3, R4, R5 и Х определены, как указано выше, и
ii) промежуточное соединение формулы (IV) циклизуют в присутствии аммиака или реагентов, способных генерировать аммиак,
отличающийся тем, что оба этапа осуществляют в неполярном растворителе без выделения или очистки промежуточного соединения IV.
2. Способ по п. 1, где R1 и R2 независимо представляют собой Н или метил, R3 представляет собой метил и X представляет собой S.
3. Способ по п. 1, где молекулу формулы (II) конденсируют с енамином (III) при температуре приблизительно от -20°C приблизительно до 35°С.
4. Способ по п. 1, где молекулу формулы (II) конденсируют с енамином (III) при температуре приблизительно от -5°C до приблизительно 20°С.
5. Способ по п. 1, где указанный неполярный растворитель представляет собой толуол.
6. Способ по п. 2, 3 или 4, где указанный неполярный растворитель представляет собой толуол.
RU2013130244A 2010-12-03 2011-11-23 Улучшенный способ получения 1-замещенных 2-трифторметил-5-алкилпиридинов RU2608317C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41927910P 2010-12-03 2010-12-03
US61/419,279 2010-12-03
PCT/US2011/061980 WO2012074857A2 (en) 2010-12-03 2011-11-23 Improved process for the preparation of 2-trifluoromethyl-5-(1-substituted)alkylpyridines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2013130244A RU2013130244A (ru) 2015-01-10
RU2608317C2 true RU2608317C2 (ru) 2017-01-17

Family

ID=46162833

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013130244A RU2608317C2 (ru) 2010-12-03 2011-11-23 Улучшенный способ получения 1-замещенных 2-трифторметил-5-алкилпиридинов

Country Status (17)

Country Link
US (1) US8742125B2 (ru)
EP (1) EP2646416B9 (ru)
JP (1) JP5828004B2 (ru)
KR (1) KR20130124330A (ru)
CN (1) CN103814031B (ru)
AR (1) AR084099A1 (ru)
AU (1) AU2011336870B2 (ru)
BR (1) BR112013013290B1 (ru)
CA (1) CA2818513C (ru)
CO (1) CO6700894A2 (ru)
IL (1) IL226660A (ru)
MX (1) MX2013006190A (ru)
PL (1) PL2646416T3 (ru)
RU (1) RU2608317C2 (ru)
UA (1) UA113281C2 (ru)
WO (1) WO2012074857A2 (ru)
ZA (1) ZA201303872B (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103814031B (zh) 2010-12-03 2016-10-19 陶氏益农公司 制备2-三氟甲基-5-(1-取代的)烷基吡啶的改进方法
IN2014DN10677A (ru) * 2012-06-30 2015-08-28 Dow Agrosciences Llc
CN102977005A (zh) * 2012-11-08 2013-03-20 安徽国星生物化学有限公司 2，3，5-三甲基吡啶的提纯方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2083562C1 (ru) * 1993-02-05 1997-07-10 Исихара Сангио Кайся Лтд. Производные пиридина, способ их получения, инсектицидная композиция
US20080033180A1 (en) * 2006-08-07 2008-02-07 Renga James M Process for the preparation of 2-substituted-5-(1-alkylthio)alkylpyridines
US20100004457A1 (en) * 2008-07-01 2010-01-07 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 2-trifluoromethyl-5-(1-substituted)alkylpyridines

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO912475L (no) * 1990-06-27 1991-12-30 Sankyo Co Tiazolidinkarboksylsyreamidderivater med antiallergisk aktivitet, og fremgangsmaate til fremstilling derav.
PT1254883E (pt) * 1995-05-26 2009-10-02 Ishihara Sangyo Kaisha Processo para produção de 1,1,1-trifluoro-3-buten-2-onas substituídas
CA2558647C (en) 2004-04-08 2013-05-28 Dow Agrosciences Llc Insecticidal n-substituted sulfoximines
TW201309635A (zh) 2006-02-10 2013-03-01 Dow Agrosciences Llc 殺蟲性之ｎ-取代（６-鹵烷基吡啶-３-基）烷基磺醯亞胺（二）
TWI387585B (zh) * 2006-09-01 2013-03-01 Dow Agrosciences Llc 殺蟲性之ｎ-取代（雜芳基）烷基烴基硫亞胺
BRPI0814775A2 (pt) * 2007-07-20 2014-09-30 Dow Agrosciences Llc Vigor de planta crescente
CN103814031B (zh) 2010-12-03 2016-10-19 陶氏益农公司 制备2-三氟甲基-5-(1-取代的)烷基吡啶的改进方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2083562C1 (ru) * 1993-02-05 1997-07-10 Исихара Сангио Кайся Лтд. Производные пиридина, способ их получения, инсектицидная композиция
US20080033180A1 (en) * 2006-08-07 2008-02-07 Renga James M Process for the preparation of 2-substituted-5-(1-alkylthio)alkylpyridines
US20100004457A1 (en) * 2008-07-01 2010-01-07 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 2-trifluoromethyl-5-(1-substituted)alkylpyridines

Also Published As

Publication number Publication date
CA2818513A1 (en) 2012-06-07
BR112013013290A2 (pt) 2016-07-12
CN103814031A (zh) 2014-05-21
MX2013006190A (es) 2013-07-29
PL2646416T3 (pl) 2017-03-31
KR20130124330A (ko) 2013-11-13
RU2013130244A (ru) 2015-01-10
EP2646416A2 (en) 2013-10-09
IL226660A (en) 2017-05-29
JP5828004B2 (ja) 2015-12-02
JP2014514241A (ja) 2014-06-19
CA2818513C (en) 2018-07-17
AU2011336870B2 (en) 2016-03-03
US20120142933A1 (en) 2012-06-07
WO2012074857A3 (en) 2014-03-13
AU2011336870A1 (en) 2013-05-30
WO2012074857A2 (en) 2012-06-07
AR084099A1 (es) 2013-04-17
CN103814031B (zh) 2016-10-19
US8742125B2 (en) 2014-06-03
EP2646416B9 (en) 2016-12-21
CO6700894A2 (es) 2013-06-28
EP2646416B1 (en) 2016-09-07
ZA201303872B (en) 2014-08-27
BR112013013290B1 (pt) 2018-02-14
EP2646416A4 (en) 2014-11-05
UA113281C2 (xx) 2017-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI383973B (zh) 用於製備２-取代-５-（１-烷硫基）烷基吡啶之方法
CN113045489B (zh) 一种3-芳基喹啉-2(1h)酮衍生物的制备方法
NO177637B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av et bifenylderivat
RU2608317C2 (ru) Улучшенный способ получения 1-замещенных 2-трифторметил-5-алкилпиридинов
RU2364588C2 (ru) Способ получения n-аминозамещенных гетероциклических соединений
CN103483279A (zh) 一种1,4-二取代三氮唑化合物的制备方法
CN113666859A (zh) 一种氮杂环取代的三氟甲基烯烃及其迈克尔加成产物的制备方法
CN108191735A (zh) 单质碘促进的烯胺酮环化合成多取代吲哚的方法
US4864032A (en) Process for the preparation of indazoles
CN108148005B (zh) 一类邻胺基苯酚衍生物及其制备方法
CN105085370B (zh) (s)‑1‑卤代‑2‑[2‑(1,3‑二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯及其制备方法
JP2022022550A (ja) アピキサバンの新規製造方法
JP7158717B2 (ja) 求電子的アジド化剤又はジアゾ化剤
RU2318823C2 (ru) Способы получения 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинона
CN109824570A (zh) 一种（e）-3-（4-溴丁烯）-2-芳基-1-酰基吲哚类化合物的制备方法
JPH06228103A (ja) 新規なオクタヒドロアクリジン誘導体とその製造方法
RU2339619C2 (ru) Способ получения никотинальдегидов
CN110963943A (zh) 一种通过脱羧反应一锅法合成芳基脒类化合物的方法
CN117820249A (zh) 一种2-噁唑啉类化合物及其制备方法
CN112250639A (zh) 一种杂环取代的芳胺类化合物及其制备方法和应用
JP2006213639A (ja) ６−ヒドロキシ−２−ピリドン類の製造方法
JP2009215259A (ja) ３−ハロゲノ−４−ヒドロカルビルオキシニトロベンゼン化合物の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner