CN109824570A - 一种（e）-3-（4-溴丁烯）-2-芳基-1-酰基吲哚类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种一锅法制备(E)‑3‑(4‑溴丁烯)‑2‑芳基‑1‑酰基吲哚类化合物的方法，包括：第一步在有机溶剂中，环丙基炔基亚胺与酰溴发生开环加成反应，得到丁三烯中间体；第二步再向上述反应体系中加入醋酸钯进行环化反应。反应完全，后处理得到(E)‑3‑(4‑溴丁烯)‑2‑芳基‑1‑酰基吲哚类化合物。本发明的(E)‑3‑(4‑溴丁烯)‑2‑芳基‑1‑酰基吲哚类化合物的制备方法具有易于操作，后处理简便，底物可设计性强等特点，并可根据实际需要设计合成出所需结构的化合物，实用性较强。同时，由上述方法制备得到的化合物生理活性好，同时可作为原料合成一系列杂环化合物，具有较高的经济价值。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，尤其是涉及一种(E)-3-(4-溴丁烯)-2- 芳基-1-酰基吲哚类化合物的制备方法。
背景技术
多取代吲哚类化合物是一种有机合成的重要中间体，也是天然产物中常见的结构单元之一，具有多种重要的生理活性，在生物技术、医药及农药开发领域有着巨大的开发应用价值(文献I：Indole Hydrodenitrogenation over Alumina and Silica–Alumina-Supported Sulfide Catalysts-Comparison with Quinoline，M.T.Nguyen,G.D.Pirngruber,F.Chainet,M.T.Fayolle,C. Geantet,Ind.Eng.Chem.Res.2017,56,11088-11099；文献II： Mushroom-Derived Indole Alkaloids,J.A.Homer,J.Sperry,J.Nat.Prod. 2017,80,2178-2187)。其中的一类(E)-3-(4-溴丁烯)-2-芳基-1-酰基吲哚类化合物的制备方法较少有文献报道。
目前，多取代吲哚化合物的制备方法主要有两种：一是利用Fischer 吲哚合成法制备，二是通过亲电取代或亲核取代来对吲哚化合物进行结构修饰。
对于Fischer吲哚合成法而言，该方法需要使用浓酸作为催化剂，且会产生当量的无机盐副产物，这对环境保护构成了较大压力；对于吲哚结构修饰法而言，由于吲哚环独特的电子效应和空间结构，使得特定位点的基团引入有时会比较困难，因而也在一定程度上限制了该方法的广泛应用。
与上述两种方法相比，本发明提供的制备(E)-3-(4-溴丁烯)-2-芳基-1-酰基吲哚类化合物的方法，采用一锅法，过程简单，符合“原子经济性”要求，易于操作和实现工业化。
发明内容
本发明提供了一种(E)-3-(4-溴丁烯)-2-芳基-1-酰基吲哚类化合物的制备方法。该制备方法利用一锅法，具有较高的“原子经济性”，易于操作和实现工业化。
本发明还提供了由上述方法制备得到的化合物，制备过程简单，成本低，具有较高的经济价值。
一种(E)-3-(4-溴丁烯)-2-芳基-1-酰基吲哚类化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)在有机溶剂中，环丙基炔基亚胺与酰溴发生开环加成反应，得到丁三烯中间体；
(2)向步骤(1)得到的丁三烯中间体中加入醋酸钯进行环化反应，得到(E)-3-(4-溴丁烯)-2-芳基-1-酰基吲哚类化合物；
所述的环丙基炔基亚胺的结构如式(II)所示：
所述的酰溴的结构如式(III)所示：
所述的丁三烯中间体的结构如式(Ⅳ)所示：
所述的醋酸钯的结构如式(V)所示：
Pd(OAc)2 (V):
所述的(E)-3-(4-溴丁烯)-2-芳基-1-酰基吲哚类化合物的结构如式 (I)所示：
式(I)～式(V)中，R1选自芳基或者杂芳基；R2选自氢、卤素、C1～C5烷基或C1～C5烷氧基；R3选自C1～C5烷基或芳基。
本发明的(E)-3-(4-溴丁烯)-2-芳基-1-酰基吲哚类化合物的制备方法，采用一锅法，不需要经过额外的后处理，易于操作，后处理简便。
上述反应的反应过程如下式所示：
该反应的可能机理如下：首先，酰溴的碳-溴键断裂，生成酰基正离子和溴负离子。溴负离子亲核进攻环丙基炔基亚胺的三元环，亚胺双键与酰基正离子结合，形成丁三烯中间体。该中间体在醋酸钯催化下，通过分子内的配位作用，活化氨基苯环的邻位碳-氢键，生成金属-有机中间体。最后，被活化的氨基苯环邻位碳进攻丁三烯α碳，生成最终产物。
本发明的底物可设计性强，可根据实际需要设计合成出所需结构的化合物，实用性较强。
所述的R1选自芳基或者杂芳基。作为优选，所述的为R1苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基或噻吩基。
所述的R2选自氢、卤素、C1～C5烷基或C1～C5烷氧基。作为优选，所述的R1为氢、4-甲基、4-甲氧基或4-氯。
所述的R3选自C1～C5烷基或芳基。作为优选，所述的R3为甲基或苯基。
所述的有机溶剂为对反应底物具有较好溶解性的溶剂。作为优选，所述的有机溶剂为1,2-二氯乙烷、三氯甲烷或四氯化碳。
上述反应中，为节约原料，同时保证反应的完全进行。作为优选，所述的环丙基炔基亚胺：酰溴：醋酸钯的摩尔比为1：1.2～1.5：0.01～0.02。
作为优选，步骤(1)的反应时间为1～2小时，反应温度为20～40℃；步骤(2)的反应时间为8～12小时，反应温度为80～100℃。反应时间过长增加反应成本，相反则难以保证反应的完全。实际反应过程中，可采用通过薄层色谱进行实时监测反应是否完全。
上述反应完成后，可选用的后处理过程包括：加水淬灭，萃取分离，硅胶拌样，最后经过柱层析纯化得到相应的(E)-3-(4-溴丁烯)-2-芳基 -1-酰基吲哚类化合物。
本发明还提供了一种(E)-3-(4-溴丁烯)-2-芳基-1-酰基吲哚类化合物，为式(I-1)～式(I-8)所示化合物中的一种：
上述制备方法中，所需的原料均为现有的化合物，可采用市售产品，也可采用现有的方法制备得到。例如，所述的环丙基炔基亚胺(II)可选用现有的方法制备得到，即氯代亚胺与环丙乙炔在碘化亚铜和碱的作用下偶联得到，均为现有技术；所述的酰溴(III)及醋酸钯(V)市面有售。
本发明的化合物的制备方法，易于操作，后处理简便，底物可设计性强，可根据实际需要设计合成出所需结构的化合物，实用性较强。同时，由上述方法制备得到的化合物可以作为重要的原料，用于合成一些杂环化合物，具有较高的经济价值。
具体实施方式
实施例1～8
向25mL的试管反应器中加入0.5mmol环丙基炔基亚胺和5mL的二氯甲烷，在室温条件下反应2小时。反应完毕后，再向上述反应体系内加入0.01mmol的醋酸钯，80℃条件下反应8小时。用TLC检测反应进展 (石油醚：乙酸乙酯＝5:1)。反应完全后，加20mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分离有机相，用乙醚萃取水相三次(每次50mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，用石油醚：乙酸乙酯＝5:1的淋洗液柱层析，得到白色固体，即为目标产物。反应过程如下式所示：
实施例1～8的具体反应收率，如表1所示。
表1实施例1～8的反应结果
| 实施例 | 产物 | 收率/％ |
| 1 | I-1 | 73 |
| 2 | I-2 | 66 |
| 3 | I-3 | 79 |
| 4 | I-4 | 82 |
| 5 | I-5 | 78 |
| 6 | I-6 | 64 |
| 7 | I-7 | 76 |
| 8 | I-8 | 81 |
实施例1～8制备得到化合物的结构确认数据：
由实施例1～8制备得到的(E)-3-(4-溴丁烯)-2-芳基-1-酰基吲哚类化合物的结构检测数据分别为：
由实施例1制备得到的(E)-3-(4-溴丁烯)-2-芳基-1-酰基吲哚类化合物(I-1)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(m,1H),8.17(s,1H),7.90–7.78(m, 3H),7.55–7.49(m,2H),7.37(d,J＝3.0Hz,2H),6.44(d,J＝9.0Hz,1H), 6.15(m,1H),3.45(m,2H),2.62(t,J＝6.0Hz,2H),2.31(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.7,144.1,137.0,134.6,132.1,129.5, 129.4,129.3,128.7,128.6,128.5,124.5,123.7,121.8,115.5,33.2,31.9,26.1；
由实施例2制备得到的(E)-3-(4-溴丁烯)-2-芳基-1-酰基吲哚类化合物(I-2)的核磁共振(1HNMR和13CNMR)检测数据为：
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(s,1H),7.73(s,1H),7.69–7.55(m, 3H),7.24–7.12(m,2H),6.44(d,J＝9.0Hz,1H),6.17(m,1H),3.48(m,2H), 2.61(t,J＝6.0Hz,2H),2.35(s,3H),2.23(s,3H)；
13CNMR(101MHz,CDCl3)δ171.7,143.9,138.1,137.0,133.8,131.1, 130.7,130.6,130.1,129.4,128.5,127.1,124.2,121.7,118.5,33.2,31.9,26.1, 21.1；
由实施例3制备得到的(E)-3-(4-溴丁烯)-2-芳基-1-酰基吲哚类化合物的核磁共振(1HNMR和13CNMR)检测数据为：
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝9.0Hz,2H),7.99–7.85(m, 1H),7.59–7.45(m,3H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),6.44(d,J＝9.0Hz,1H), 6.19(m,1H),3.41(m,2H),2.44(t,J＝6.0Hz,2H),2.39(s,3H).
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ171.7,144.1,137.0,134.6,133.5,132.9, 130.2,129.4,129.3,129.2,128.5,124.5,123.7,121.8,115.5,33.2,31.9,26.1；
由实施例4制备得到的(E)-3-(4-溴丁烯)-2-芳基-1-酰基吲哚类化合物(I-4)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),8.09(s,1H),7.61(d,J＝5.0 Hz,2H),7.46(m,1H),7.15(m,1H),6.44(d,J＝9.0Hz,1H),6.19(m,1H), 3.46(m,2H),2.79(t,J＝6.0Hz,2H),2.52(s,3H),2.32(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.4,135.9,135.8,134.0,132.8,132.3, 130.4,130.1,129.7,127.6,127.4,126.3,122.8,122.4,115.4,33.2,31.9,26.1, 21.2；
由实施例5制备得到的(E)-3-(4-溴丁烯)-2-芳基-1-酰基吲哚类化合物的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),8.00–7.86(m,2H),7.59– 7.45(m,2H),7.31(m,2H),6.44(d,J＝9.0Hz,1H),6.03(m,1H),3.89(s, 3H),3.39(m,2H),2.58(t,J＝6.0Hz,2H),2.32(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.6,158.6,143.9,137.0,133.6,132.9, 131.5,130.6,130.2,129.4,129.3,127.1,116.6,112.1,105.7,56.0,33.2,31.9, 26.1；
由实施例6制备得到的(E)-3-(4-溴丁烯)-2-芳基-1-酰基吲哚类化合物的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,2H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.69 –7.55(m,1H),7.35(dd,J＝8.0,1.0Hz,2H),7.26–7.11(m,1H),6.44(d,J＝ 9.0Hz,1H),6.05(m,1H),3.33(m,2H),2.61–2.49(t,J＝6.0Hz,2H),2.41 (s,3H),2.33(s,3H),2.30(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.7,143.8,138.0,137.0,135.8,132.7, 131.0,130.1,129.3,128.5,127.6,127.1,126.3,122.4,115.4,33.2,31.9,26.1, 21.2,21.1；
由实施例7制备得到的(E)-3-(4-溴丁烯)-2-芳基-1-酰基吲哚类化合物的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.91–7.79(m,3H),7.52– 7.46(m,2H),7.43(s,1H),7.28(s,1H),6.44(d,J＝9.0Hz,1H),6.22(m,1H), 3.82(s,3H),3.49(m,2H),2.73(t,J＝6.0Hz,2H),2.41(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.6,158.6,143.9,137.0,132.1,131.5, 130.6,129.5,129.4,128.7,128.6,127.1,116.6,112.1,105.7,56.0,33.2,31.9, 26.1；
由实施例8制备得到的(E)-3-(4-溴丁烯)-2-芳基-1-酰基吲哚类化合物的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(s,2H),7.81(d,J＝3.0Hz,1H),7.78 (m,2H),7.64(m,1H),7.59–7.55(m,3H),7.49(t,J＝10.0Hz,2H),7.38(m, 1H),7.32(m,2H),6.44(d,J＝9.0Hz,1H),6.17(m,1H),3.43(m,2H),2.63(t, J＝6.0Hz,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.4,143.7,137.9,137.0,135.0,132.1, 131.4,131.3,129.5,129.4,128.8,128.7,128.6,125.3,124.4,124.1,121.6, 115.9,33.2,31.9。
Claims (8)
1.一种(E)-3-(4-溴丁烯)-2-芳基-1-酰基吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在有机溶剂中，环丙基炔基亚胺与酰溴发生开环加成反应，得到丁三烯中间体；
(2)向步骤(1)得到的丁三烯中间体中加入醋酸钯进行环化反应，得到(E)-3-(4-溴丁烯)-2-芳基-1-酰基吲哚类化合物；
所述的环丙基炔基亚胺的结构如式(II)所示：
所述的酰溴的结构如式(III)所示：
所述的丁三烯中间体的结构如式(Ⅳ)所示：
所述的醋酸钯的结构如式(V)所示：
Pd(OAc)2 (V)；
所述的(E)-3-(4-溴丁烯)-2-芳基-1-酰基吲哚类化合物的结构如式(I)所示：
式(I)～式(V)中，R1选自芳基或者杂芳基；R2选自氢、卤素、C1～C5烷基或C1～C5烷氧基；R3选自C1～C5烷基或芳基。
2.根据权利要求1所述的(E)-3-(4-溴丁烯)-2-芳基-1-酰基吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，所述的R1为苯基、对甲基苯基、对氯苯基或噻吩基。
3.根据权利要求1所述的(E)-3-(4-溴丁烯)-2-芳基-1-酰基吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，所述的R2为氢、4-甲基、4-甲氧基或4-氯。
4.根据权利要求1所述的(E)-3-(4-溴丁烯)-2-芳基-1-酰基吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，所述的R3为甲基或苯基。
5.根据权利要求1所述的(E)-3-(4-溴丁烯)-2-芳基-1-酰基吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为1,2-二氯乙烷、三氯甲烷或四氯化碳。
6.根据权利要求1所述的(E)-3-(4-溴丁烯)-2-芳基-1-酰基吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，所述的环丙基炔基亚胺：酰溴：醋酸钯的摩尔比为1：1.2～1.5：0.01～0.02。
7.根据权利要求1所述的(E)-3-(4-溴丁烯)-2-芳基-1-酰基吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)的反应时间为1～2小时，反应温度为20～40℃；步骤(2)的反应时间为8～12小时，反应温度为80～100℃。
8.根据权利要求1所述的(E)-3-(4-溴丁烯)-2-芳基-1-酰基吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，所述的(E)-3-(4-溴丁烯)-2-芳基-1-酰基吲哚类化合物为式(I-1)-式(I-8)所示化合物中的一种：
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