CN109824570A - 一种(e)-3-(4-溴丁烯)-2-芳基-1-酰基吲哚类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种一锅法制备(E)‑3‑(4‑溴丁烯)‑2‑芳基‑1‑酰基吲哚类化合物的方法,包括:第一步在有机溶剂中,环丙基炔基亚胺与酰溴发生开环加成反应,得到丁三烯中间体;第二步再向上述反应体系中加入醋酸钯进行环化反应。反应完全,后处理得到(E)‑3‑(4‑溴丁烯)‑2‑芳基‑1‑酰基吲哚类化合物。本发明的(E)‑3‑(4‑溴丁烯)‑2‑芳基‑1‑酰基吲哚类化合物的制备方法具有易于操作,后处理简便,底物可设计性强等特点,并可根据实际需要设计合成出所需结构的化合物,实用性较强。同时,由上述方法制备得到的化合物生理活性好,同时可作为原料合成一系列杂环化合物,具有较高的经济价值。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域,尤其是涉及一种(E)-3-(4-溴丁烯)-2- 芳基-1-酰基吲哚类化合物的制备方法。
背景技术
多取代吲哚类化合物是一种有机合成的重要中间体,也是天然产物中常见的结构单元之一,具有多种重要的生理活性,在生物技术、医药及农药开发领域有着巨大的开发应用价值(文献I:Indole Hydrodenitrogenation over Alumina and Silica–Alumina-Supported Sulfide Catalysts-Comparison with Quinoline,M.T.Nguyen,G.D.Pirngruber,F.Chainet,M.T.Fayolle,C. Geantet,Ind.Eng.Chem.Res.2017,56,11088-11099;文献II: Mushroom-Derived Indole Alkaloids,J.A.Homer,J.Sperry,J.Nat.Prod. 2017,80,2178-2187)。其中的一类(E)-3-(4-溴丁烯)-2-芳基-1-酰基吲哚类化合物的制备方法较少有文献报道。
目前,多取代吲哚化合物的制备方法主要有两种:一是利用Fischer 吲哚合成法制备,二是通过亲电取代或亲核取代来对吲哚化合物进行结构修饰。
对于Fischer吲哚合成法而言,该方法需要使用浓酸作为催化剂,且会产生当量的无机盐副产物,这对环境保护构成了较大压力;对于吲哚结构修饰法而言,由于吲哚环独特的电子效应和空间结构,使得特定位点的基团引入有时会比较困难,因而也在一定程度上限制了该方法的广泛应用。
与上述两种方法相比,本发明提供的制备(E)-3-(4-溴丁烯)-2-芳基-1-酰基吲哚类化合物的方法,采用一锅法,过程简单,符合“原子经济性”要求,易于操作和实现工业化。
发明内容
本发明提供了一种(E)-3-(4-溴丁烯)-2-芳基-1-酰基吲哚类化合物的制备方法。该制备方法利用一锅法,具有较高的“原子经济性”,易于操作和实现工业化。
本发明还提供了由上述方法制备得到的化合物,制备过程简单,成本低,具有较高的经济价值。
一种(E)-3-(4-溴丁烯)-2-芳基-1-酰基吲哚类化合物的制备方法,包括以下步骤:
(1)在有机溶剂中,环丙基炔基亚胺与酰溴发生开环加成反应,得到丁三烯中间体;
(2)向步骤(1)得到的丁三烯中间体中加入醋酸钯进行环化反应,得到(E)-3-(4-溴丁烯)-2-芳基-1-酰基吲哚类化合物;
所述的环丙基炔基亚胺的结构如式(II)所示:
所述的酰溴的结构如式(III)所示:
所述的丁三烯中间体的结构如式(Ⅳ)所示:
所述的醋酸钯的结构如式(V)所示:
Pd(OAc)2 (V):
所述的(E)-3-(4-溴丁烯)-2-芳基-1-酰基吲哚类化合物的结构如式 (I)所示:
式(I)~式(V)中,R1选自芳基或者杂芳基;R2选自氢、卤素、C1~C5烷基或C1~C5烷氧基;R3选自C1~C5烷基或芳基。
本发明的(E)-3-(4-溴丁烯)-2-芳基-1-酰基吲哚类化合物的制备方法,采用一锅法,不需要经过额外的后处理,易于操作,后处理简便。
上述反应的反应过程如下式所示:
该反应的可能机理如下:首先,酰溴的碳-溴键断裂,生成酰基正离子和溴负离子。溴负离子亲核进攻环丙基炔基亚胺的三元环,亚胺双键与酰基正离子结合,形成丁三烯中间体。该中间体在醋酸钯催化下,通过分子内的配位作用,活化氨基苯环的邻位碳-氢键,生成金属-有机中间体。最后,被活化的氨基苯环邻位碳进攻丁三烯α碳,生成最终产物。
本发明的底物可设计性强,可根据实际需要设计合成出所需结构的化合物,实用性较强。
所述的R1选自芳基或者杂芳基。作为优选,所述的为R1苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基或噻吩基。
所述的R2选自氢、卤素、C1~C5烷基或C1~C5烷氧基。作为优选,所述的R1为氢、4-甲基、4-甲氧基或4-氯。
所述的R3选自C1~C5烷基或芳基。作为优选,所述的R3为甲基或苯基。
所述的有机溶剂为对反应底物具有较好溶解性的溶剂。作为优选,所述的有机溶剂为1,2-二氯乙烷、三氯甲烷或四氯化碳。
上述反应中,为节约原料,同时保证反应的完全进行。作为优选,所述的环丙基炔基亚胺:酰溴:醋酸钯的摩尔比为1:1.2~1.5:0.01~0.02。
作为优选,步骤(1)的反应时间为1~2小时,反应温度为20~40℃;步骤(2)的反应时间为8~12小时,反应温度为80~100℃。反应时间过长增加反应成本,相反则难以保证反应的完全。实际反应过程中,可采用通过薄层色谱进行实时监测反应是否完全。
上述反应完成后,可选用的后处理过程包括:加水淬灭,萃取分离,硅胶拌样,最后经过柱层析纯化得到相应的(E)-3-(4-溴丁烯)-2-芳基 -1-酰基吲哚类化合物。
本发明还提供了一种(E)-3-(4-溴丁烯)-2-芳基-1-酰基吲哚类化合物,为式(I-1)~式(I-8)所示化合物中的一种:
上述制备方法中,所需的原料均为现有的化合物,可采用市售产品,也可采用现有的方法制备得到。例如,所述的环丙基炔基亚胺(II)可选用现有的方法制备得到,即氯代亚胺与环丙乙炔在碘化亚铜和碱的作用下偶联得到,均为现有技术;所述的酰溴(III)及醋酸钯(V)市面有售。
本发明的化合物的制备方法,易于操作,后处理简便,底物可设计性强,可根据实际需要设计合成出所需结构的化合物,实用性较强。同时,由上述方法制备得到的化合物可以作为重要的原料,用于合成一些杂环化合物,具有较高的经济价值。
具体实施方式
实施例1~8
向25mL的试管反应器中加入0.5mmol环丙基炔基亚胺和5mL的二氯甲烷,在室温条件下反应2小时。反应完毕后,再向上述反应体系内加入0.01mmol的醋酸钯,80℃条件下反应8小时。用TLC检测反应进展 (石油醚:乙酸乙酯=5:1)。反应完全后,加20mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应,分离有机相,用乙醚萃取水相三次(每次50mL),合并有机相,无水硫酸钠干燥,脱溶剂,用石油醚:乙酸乙酯=5:1的淋洗液柱层析,得到白色固体,即为目标产物。反应过程如下式所示:
实施例1~8的具体反应收率,如表1所示。
表1实施例1~8的反应结果
实施例 | 产物 | 收率/% |
1 | I-1 | 73 |
2 | I-2 | 66 |
3 | I-3 | 79 |
4 | I-4 | 82 |
5 | I-5 | 78 |
6 | I-6 | 64 |
7 | I-7 | 76 |
8 | I-8 | 81 |
实施例1~8制备得到化合物的结构确认数据:
由实施例1~8制备得到的(E)-3-(4-溴丁烯)-2-芳基-1-酰基吲哚类化合物的结构检测数据分别为:
由实施例1制备得到的(E)-3-(4-溴丁烯)-2-芳基-1-酰基吲哚类化合物(I-1)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(m,1H),8.17(s,1H),7.90–7.78(m, 3H),7.55–7.49(m,2H),7.37(d,J=3.0Hz,2H),6.44(d,J=9.0Hz,1H), 6.15(m,1H),3.45(m,2H),2.62(t,J=6.0Hz,2H),2.31(s,3H);
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.7,144.1,137.0,134.6,132.1,129.5, 129.4,129.3,128.7,128.6,128.5,124.5,123.7,121.8,115.5,33.2,31.9,26.1;
由实施例2制备得到的(E)-3-(4-溴丁烯)-2-芳基-1-酰基吲哚类化合物(I-2)的核磁共振(1HNMR和13CNMR)检测数据为:
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(s,1H),7.73(s,1H),7.69–7.55(m, 3H),7.24–7.12(m,2H),6.44(d,J=9.0Hz,1H),6.17(m,1H),3.48(m,2H), 2.61(t,J=6.0Hz,2H),2.35(s,3H),2.23(s,3H);
13CNMR(101MHz,CDCl3)δ171.7,143.9,138.1,137.0,133.8,131.1, 130.7,130.6,130.1,129.4,128.5,127.1,124.2,121.7,118.5,33.2,31.9,26.1, 21.1;
由实施例3制备得到的(E)-3-(4-溴丁烯)-2-芳基-1-酰基吲哚类化合物的核磁共振(1HNMR和13CNMR)检测数据为:
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J=9.0Hz,2H),7.99–7.85(m, 1H),7.59–7.45(m,3H),7.36(d,J=8.0Hz,2H),6.44(d,J=9.0Hz,1H), 6.19(m,1H),3.41(m,2H),2.44(t,J=6.0Hz,2H),2.39(s,3H).
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ171.7,144.1,137.0,134.6,133.5,132.9, 130.2,129.4,129.3,129.2,128.5,124.5,123.7,121.8,115.5,33.2,31.9,26.1;
由实施例4制备得到的(E)-3-(4-溴丁烯)-2-芳基-1-酰基吲哚类化合物(I-4)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),8.09(s,1H),7.61(d,J=5.0 Hz,2H),7.46(m,1H),7.15(m,1H),6.44(d,J=9.0Hz,1H),6.19(m,1H), 3.46(m,2H),2.79(t,J=6.0Hz,2H),2.52(s,3H),2.32(s,3H);
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.4,135.9,135.8,134.0,132.8,132.3, 130.4,130.1,129.7,127.6,127.4,126.3,122.8,122.4,115.4,33.2,31.9,26.1, 21.2;
由实施例5制备得到的(E)-3-(4-溴丁烯)-2-芳基-1-酰基吲哚类化合物的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),8.00–7.86(m,2H),7.59– 7.45(m,2H),7.31(m,2H),6.44(d,J=9.0Hz,1H),6.03(m,1H),3.89(s, 3H),3.39(m,2H),2.58(t,J=6.0Hz,2H),2.32(s,3H);
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.6,158.6,143.9,137.0,133.6,132.9, 131.5,130.6,130.2,129.4,129.3,127.1,116.6,112.1,105.7,56.0,33.2,31.9, 26.1;
由实施例6制备得到的(E)-3-(4-溴丁烯)-2-芳基-1-酰基吲哚类化合物的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,2H),8.06(d,J=8.0Hz,1H),7.69 –7.55(m,1H),7.35(dd,J=8.0,1.0Hz,2H),7.26–7.11(m,1H),6.44(d,J= 9.0Hz,1H),6.05(m,1H),3.33(m,2H),2.61–2.49(t,J=6.0Hz,2H),2.41 (s,3H),2.33(s,3H),2.30(s,3H);
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.7,143.8,138.0,137.0,135.8,132.7, 131.0,130.1,129.3,128.5,127.6,127.1,126.3,122.4,115.4,33.2,31.9,26.1, 21.2,21.1;
由实施例7制备得到的(E)-3-(4-溴丁烯)-2-芳基-1-酰基吲哚类化合物的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.91–7.79(m,3H),7.52– 7.46(m,2H),7.43(s,1H),7.28(s,1H),6.44(d,J=9.0Hz,1H),6.22(m,1H), 3.82(s,3H),3.49(m,2H),2.73(t,J=6.0Hz,2H),2.41(s,3H);
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.6,158.6,143.9,137.0,132.1,131.5, 130.6,129.5,129.4,128.7,128.6,127.1,116.6,112.1,105.7,56.0,33.2,31.9, 26.1;
由实施例8制备得到的(E)-3-(4-溴丁烯)-2-芳基-1-酰基吲哚类化合物的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(s,2H),7.81(d,J=3.0Hz,1H),7.78 (m,2H),7.64(m,1H),7.59–7.55(m,3H),7.49(t,J=10.0Hz,2H),7.38(m, 1H),7.32(m,2H),6.44(d,J=9.0Hz,1H),6.17(m,1H),3.43(m,2H),2.63(t, J=6.0Hz,2H);
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.4,143.7,137.9,137.0,135.0,132.1, 131.4,131.3,129.5,129.4,128.8,128.7,128.6,125.3,124.4,124.1,121.6, 115.9,33.2,31.9。
Claims (8)
1.一种(E)-3-(4-溴丁烯)-2-芳基-1-酰基吲哚类化合物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)在有机溶剂中,环丙基炔基亚胺与酰溴发生开环加成反应,得到丁三烯中间体;
(2)向步骤(1)得到的丁三烯中间体中加入醋酸钯进行环化反应,得到(E)-3-(4-溴丁烯)-2-芳基-1-酰基吲哚类化合物;
所述的环丙基炔基亚胺的结构如式(II)所示:
所述的酰溴的结构如式(III)所示:
所述的丁三烯中间体的结构如式(Ⅳ)所示:
所述的醋酸钯的结构如式(V)所示:
Pd(OAc)2 (V);
所述的(E)-3-(4-溴丁烯)-2-芳基-1-酰基吲哚类化合物的结构如式(I)所示:
式(I)~式(V)中,R1选自芳基或者杂芳基;R2选自氢、卤素、C1~C5烷基或C1~C5烷氧基;R3选自C1~C5烷基或芳基。
2.根据权利要求1所述的(E)-3-(4-溴丁烯)-2-芳基-1-酰基吲哚类化合物的制备方法,其特征在于,所述的R1为苯基、对甲基苯基、对氯苯基或噻吩基。
3.根据权利要求1所述的(E)-3-(4-溴丁烯)-2-芳基-1-酰基吲哚类化合物的制备方法,其特征在于,所述的R2为氢、4-甲基、4-甲氧基或4-氯。
4.根据权利要求1所述的(E)-3-(4-溴丁烯)-2-芳基-1-酰基吲哚类化合物的制备方法,其特征在于,所述的R3为甲基或苯基。
5.根据权利要求1所述的(E)-3-(4-溴丁烯)-2-芳基-1-酰基吲哚类化合物的制备方法,其特征在于,所述的有机溶剂为1,2-二氯乙烷、三氯甲烷或四氯化碳。
6.根据权利要求1所述的(E)-3-(4-溴丁烯)-2-芳基-1-酰基吲哚类化合物的制备方法,其特征在于,所述的环丙基炔基亚胺:酰溴:醋酸钯的摩尔比为1:1.2~1.5:0.01~0.02。
7.根据权利要求1所述的(E)-3-(4-溴丁烯)-2-芳基-1-酰基吲哚类化合物的制备方法,其特征在于,步骤(1)的反应时间为1~2小时,反应温度为20~40℃;步骤(2)的反应时间为8~12小时,反应温度为80~100℃。
8.根据权利要求1所述的(E)-3-(4-溴丁烯)-2-芳基-1-酰基吲哚类化合物的制备方法,其特征在于,所述的(E)-3-(4-溴丁烯)-2-芳基-1-酰基吲哚类化合物为式(I-1)-式(I-8)所示化合物中的一种:
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