CN109897051A - 一种3-氧杂-8-氮杂-双环[3,2,1]辛烷盐酸盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种3‑氧杂‑8‑氮杂‑双环[3.2.1]辛烷盐酸盐的制备方法。以N‑Boc‑吡咯为原料，通过锂试剂拔氢后与多聚甲醛进行羟甲基化反应得到N‑Boc‑2,5‑双(羟甲基)吡咯，随后在铑碳催化剂下氢化得到顺/反混合物，重结晶得到顺式‑N‑Boc‑2,5‑双(羟甲基)吡咯烷，接着加碱与磺酰化试剂后发生环合得到3‑氧杂‑8‑氮杂‑双环[3.2.1]辛烷‑8‑羧酸叔丁基酯，最后酸性条件下脱Boc保护得到3‑氧杂‑8‑氮杂‑双环[3.2.1]辛烷盐酸盐。本发明所采用方法直接有效，产率较高，原料价廉易得，产品纯度高，有利于工业化生产。

Description

一种3-氧杂-8-氮杂-双环[3,2,1]辛烷盐酸盐的制备方法
技术领域
本发明属于药物中间体合成技术领域，具体涉及一种3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷盐酸盐的制备方法。
背景技术
3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷盐酸盐，英文名为3-Oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octane hydrochloride,分子式：C6H12ClNO；CAS：904316-92-3。3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷盐酸盐是一种毒性很低且吸收性很好的生物碱。因其结构的特殊性，可以引入不同的基团，从而使其拥有完全不同的性能，是医药方面重要的中间体。如：治疗肥胖的3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮类化合物；治疗饮食失调，体温调节紊乱，睡眠和性功能障碍等症状的5-HT1A拮抗剂；治疗神经退行性疾病的mu-阿片受体拮抗剂；也是治疗白血病、乳腺癌、结肠癌和肺癌等药物重要的中间体。
目前该化合物呈现出越来越多的应用价值，在过去的十年中已经报道了3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷盐酸盐合成策略及方法。其中有WO2010/120854,2010,A1和EP2264026,2010,A1等均采用己二酸为原料，依次经过酰氯代、溴代、苄胺环合、水解、还原、脱水环化、氢解脱苄和成盐等八步反应。其反应方程式如下：
该方法存在收率较低，顺反式难保证，产物纯化繁琐的缺点。因此有必要开发合适的合成方法,以解决合成操作简便稳定、收率较高、步骤较少及操作安全并且适合工业放大生产的制备方法。
发明内容
本发明提供一种操作简便稳定、收率较高、生产成本低，适合工业化生产3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷盐酸盐的制备方法。
本发明提供3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷盐酸盐的制备方法。其反应方程式如下：
本发明的技术方案的实现，其特征在于，包括步骤如下:
第一步：羟甲基化反应
将N-Boc-吡咯溶于有机溶剂中，加入锂化试剂反应，接着加入多聚甲醛，反应得到N-Boc-2,5-双(羟甲基)吡咯；
第二步：氢化反应
将N-Boc-2,5-双(羟甲基)吡咯溶于加氢溶剂中，在铑碳催化剂下加氢，得到顺式/反式-N-Boc-2,5-双(羟甲基)吡咯烷混合物，溶剂重结晶后得到顺式-N-Boc-2,5-双(羟甲基)吡咯烷。
第三步：环合反应
将顺式-N-Boc-2,5-双(羟甲基)吡咯烷加入有机溶剂中，加入碱和磺酰化试剂，反应得到3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯。
第四步：脱保护反应
将3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯在酸性条件向下反应，重结晶得到3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷盐酸盐。
进一步地，在上述技术方案中，第一步反应中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃。
进一步地，在上述技术方案中，第一步反应中，所述锂化试剂选自二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂、2,2,6,6-四甲基哌啶锂。
进一步地，在上述技术方案中，第一步反应中，所述N-Boc-吡咯、锂化试剂、多聚甲醛的摩尔比例为：1：2.1-2.5：3.0-3.5。
进一步地，在上述技术方案中，第二步反应中，所述加氢溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯、异丙醇。
进一步地，在上述技术方案中，第二步反应中，铑碳加入量与原料重量比为比为1:0.03-0.05。
进一步地，在上述技术方案中，第二步反应中，加氢溶剂反应温度为80-120℃，压力为1.5-2MPa。
进一步地，在上述技术方案中，第二步反应中，重结晶溶剂选自异丙醇和正已烷的混合溶剂，其质量比例为1：8-11。
进一步地，在上述技术方案中，第三步反应中，有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺。
进一步地，在上述技术方案中，第三步反应中，碱选自吡啶、三乙胺、氢化钠、正丁基锂或叔丁醇钾。
进一步地，在上述技术方案中，第三步反应中，磺酰化试剂选自甲基磺酰氯、对甲基苯磺酰氯。
进一步地，在上述技术方案中，第三步反应中，顺式-N-Boc-2,5-双(羟甲基)吡咯烷、碱、磺酰化试剂摩尔比为1：2-2.8：1-1.3。
进一步地，在上述技术方案中，第四步反应中，酸选自氯化氢或盐酸，优选氯化氢/乙酸乙酯溶液。
进一步地，在上述技术方案中，第四步反应重结晶溶剂选自乙酸乙酯和甲醇混合溶剂，其比例为20：1。
发明有益效果：
本发明合成路线直接有效，原料易得，反应条件温和。采用N-Boc吡咯，通过邻位导向实现2,5位双取代反应，接着采用金属Ru/C进行氢化还原，然后再重结晶，获得纯的顺式产品。在关环反应中，通过加入约1当量的磺酰化试剂和2当量碱，可以实现一步反应关环，得到的产品纯度可达99.0％，具备潜在的工艺放大前景。
具体实施方式
本发明以下实施例中所述的室温均值20-25℃。除非特别指出，所述的试剂不特别说明均为不经纯化直接使用。所有溶剂均购自商业化供应商,并且不经处理就可使用。反应通过TLC、GC、HPLC分析，通过起始材料的消耗来判断反应的终止。
第一步：1-叔丁氧基羰基-2,5-双(羟甲基)吡咯的合成
实施例1
氮气保护下，向反应瓶内投入N-Boc-吡咯16.7g(0.1mol)和四氢呋喃150g。降温至-78℃搅拌下，温度控制-78--75℃快速滴加2,2,6,6-四甲基哌啶锂32.3g(2.2eq)溶于四氢呋喃50g的混合溶剂，滴加结束，保温反应0.5h，取样HNMR检测2，5位氢都被取代。分批加入多聚甲醛9.3g(3.1eq)，缓慢升至室温反应8小时，HPLC检测原料＜3.5％，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，静置分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩至不流液，加入正庚烷：甲醇为20：1混合溶剂25g打浆得到1-叔丁氧基羰基-2,5-双(羟甲基)吡咯18.1g，纯度93.6％，收率80％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):5.77(s,2H),4.77(s,2H),4.33(s,4H),1.40(s,9H).
实施例2
氮气保护下，向反应瓶内投入N-Boc-吡咯16.7g(0.1mol)和2-甲基四氢呋喃150g。降温至-20℃搅拌下，温度控制-20--15℃滴加(1.3M/L)六甲基二硅基氨基锂170mL(2.2eq)剂，滴加结束，保温反应0.5h，取样HNMR检测2，5位氢都被取代。分批加入多聚甲醛9.3g(3.1eq)，缓慢升至室温反应8小时，HPLC检测原料＜2.5％，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，静置分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩至不流液，加入正庚烷：甲醇为20：1混合溶剂25g打浆得到1-叔丁氧基羰基-2,5-双(羟甲基)吡咯19g，纯度94.1％，收率83.7％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):5.77(s,2H),4.77(s,2H),4.33(s,4H),1.40(s,9H).
实施例3
氮气保护下，向反应瓶内投入N-Boc-吡咯16.7g(0.1mol)和四氢呋喃150g。降温至-65℃搅拌下，温度控制-65—55℃滴加(2M/L)二异丙基氨基锂溶液105mL(2.2eq)，滴加结束，保温反应0.5h，取样加入D2O淬灭后HNMR检测。分批加入多聚甲醛9.3g(3.1eq)，缓慢升至室温反应8小时，HPLC检测原料＜3.5％，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，静置分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩至不流液，加入正庚烷：甲醇为20：1混合溶剂25g打浆得到1-叔丁氧基羰基-2,5-双(羟甲基)吡咯18.6g，纯度91.9％，收率82％；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):5.77(s,2H),4.77(s,2H),4.33(s,4H),1.40(s,9H).
第二步：顺式-1-叔丁氧基羰基-2,5-双(羟甲基)吡咯烷的合成
实施例4
在耐压反应瓶内投入1-叔丁氧基羰基-2,5-双(羟甲基)吡咯18.1g(80mmol)、铑碳0.54g(3％)和四氢呋喃200g。搅拌下，真空抽气至负压，再通入氮气调节到正压，反复两次，将体系内氧气除去，再通入氢气置换两次，通入1.5MPa压力的氢气，80-105℃反应8小时，待压力不变后取样检测无原料剩余，反式产物：顺式产物＝9：91。通过硅澡土过滤掉铑碳催化剂，浓缩滤液，加入正己烷44g和异丙醇5g对粗品进行重结晶(降温至-15℃过滤),得到顺式-1-叔丁氧基羰基-2,5-双(羟甲基)吡咯烷15.3g，纯度98.4％，收率83％。1HNMR(400MHz,CDCl3):4.02-3.93(m,4H),3.86(s,2H),3.52-3.48(m,2H),1.80-1.72(m,4H),1.40(s,H).
实施例5
在耐压反应瓶内投入1-叔丁氧基羰基-2,5-双(羟甲基)吡咯19g(83.7mmol)、铑碳0.95g(5％)和乙酸乙酯200g。搅拌下，真空抽气至负压，再通入氮气调节到正压，反复两次，将体系内氧气除去，再通入氢气置换两次，通入2.0MPa压力的氢气，95-120℃反应7小时，待压力不变后取样检测无原料剩余，反式产物：顺式产物＝10：90。通过硅澡土过滤掉铑碳催化剂，浓缩滤液，加入正己烷42g和异丙醇5g对粗品进行重结晶(降温至-15℃过滤),得到顺式-1-叔丁氧基羰基-2,5-双(羟甲基)吡咯烷14.9g，纯度99.1％，收率77％。1HNMR(400MHz,CDCl3):4.02-3.93(m,4H),3.86(s,2H),3.52-3.48(m,2H),1.80-1.72(m,4H),1.40(s,H).
实施例6
在耐压反应瓶内投入1-叔丁氧基羰基-2,5-双(羟甲基)吡咯18.6g(82mmol)、铑碳0.95g(3％)和异丙醇200g。搅拌下，真空抽气至负压，再通入氮气调节到正压，反复两次，将体系内氧气除去，再通入氢气置换两次，通入1.5MPa压力的氢气，85-110℃反应6小时，待压力不变后取样检测无原料剩余，反式产物：顺式产物＝4：96。通过硅澡土过滤掉铑碳催化剂，浓缩滤液，加入正己烷45g和异丙醇4g对粗品进行重结晶(降温至-15℃过滤),得到顺式-1-叔丁氧基羰基-2,5-双(羟甲基)吡咯烷16.2g，纯度98.8％，收率85.6％。1HNMR(400MHz,CDCl3):4.02-3.93(m,4H),3.86(s,2H),3.52-3.48(m,2H),1.80-1.72(m,4H),1.40(s,H).
第三步：3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯的合成。
实施例7
氮气保护下，向反应瓶内投入顺式-1-叔丁氧基羰基-2,5-双(羟甲基)吡咯烷15.3g(66mmol)、三乙胺7.6g(76mmol)和四氢呋喃150g。降温-65℃，滴加(1.6mol/L)正丁基锂正已烷溶液83.5mL，滴毕，缓慢升至室温反应2小时，降温至-15℃搅拌下，温度控制-15—5℃滴加对甲苯磺酰氯12.6g(66mol)溶于四氢呋喃30g的混合溶液，滴加结束，保温反应0.5h，取样TLC检测。加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，静置分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用氯化钠水溶液进行洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至剩少量溶剂时，加入正庚烷打浆得到3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯12.8g，纯度97.9％，收率91％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.73-3.67(m,2H),3.64-3.60(m,4H),1.53-1.48(m,4H),1.40(s,H).
实施例8
氮气保护下，向反应瓶内投入顺式-1-叔丁氧基羰基-2,5-双(羟甲基)吡咯烷14.9g(66mmol)、吡啶6.1g(75mmol)和四氢呋喃150g。温度控制-15—5℃，将叔丁醇钾20.7g(185mmol)和四氢呋喃45g混合溶液滴加到反应瓶内，滴毕，缓慢升至室温反应2小时，降温至-15℃搅拌下，温度控制-15-5℃滴加对甲苯磺酰氯13.8g(72mmol)溶于四氢呋喃30g的混合溶液，滴加结束，保温反应0.5h，取样TLC检测。加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，静置分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用氯化钠水溶液进行洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至剩少量溶剂时，加入正庚烷打浆得到3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯12.9g，纯度98.1％，收率94.3％。1HNMR(400MHz,CDCl3):3.73-3.67(m,2H),3.64-3.60(m,4H),
1.53-1.48(m,4H),1.40(s,H).
实施例9
氮气保护下，向反应瓶内投入顺式-1-叔丁氧基羰基-2,5-双(羟甲基)吡咯烷16.2g(70mmol)、吡啶5.8g(72mmol)和N,N-二甲基甲酰胺150g。降温至-15-0℃搅拌下，将含60％氢化钠6.4g(161mmol)分批加入反应瓶内，保温反应3小时，温度控制-15--5℃滴加甲基磺酰氯8.0g(71mmol)，滴加结束，保温反应0.5h，取样TLC检测。加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，静置分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用氯化钠水溶液进行洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至剩少量溶剂时，加入正庚烷打浆得到3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯14g，纯度98.9％，收率93.9％。1HNMR(400MHz,CDCl3):3.73-3.67(m,2H),3.64-3.60(m,4H),1.53-1.48(m,4H),1.40(s,H).
第四步：3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷盐酸盐的合成
实施例10
向反应瓶内投入3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯14g(66mol)和乙酸乙酯240g。5℃搅拌下，温度控制5-15℃滴加(4mol/L)乙酸乙酯氯化氢溶液49.5mL，滴加结束，保温反应3h，有白色固体析出，取样TLC检测无原料剩余。升温60℃，滴加甲醇15g后物料溶清，缓慢降温至5℃，过滤，得到3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷盐酸盐9.1g，纯度99.4％，收率91.9％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):5.77(s,2H),4.77(s,2H),4.33(s,4H),1.40(s,9H).
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (11)

1.一种3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括步骤如下：
第一步：羟甲基化反应
将N-Boc-吡咯溶于有机溶剂中，加入锂化试剂反应，接着加入多聚甲醛，反应得到N-Boc-2,5-双(羟甲基)吡咯；
第二步：氢化反应
将N-Boc-2,5-双(羟甲基)吡咯溶于加氢溶剂中，在铑碳催化剂下加氢，得到顺式/反式-N-Boc-2,5-双(羟甲基)吡咯烷混合物，溶剂重结晶后得到顺式-N-Boc-2,5-双(羟甲基)吡咯烷；
第三步：环合反应
将顺式-N-Boc-2,5-双(羟甲基)吡咯烷加入有机溶剂中，加入碱和磺酰化试剂，反应得到3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯；
第四步：脱保护反应
将3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯在酸性条件向下反应，重结晶得到-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷盐酸盐。
2.根据权利要求1所述3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷盐酸盐的制备方法，其特征在于：第一步反应中，所述有机溶剂选自四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷盐酸盐的制备方法，其特征在于：第一步反应中，所述锂化试剂选自二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂或2,2,6,6-四甲基哌啶锂。
4.根据权利要求1所述3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷盐酸盐的制备方法，其特征在于：第一步反应中，所述N-Boc-吡咯、锂化试剂与多聚甲醛摩尔为1：2.1-2.5：3.0-3.5。
5.根据权利要求1所述3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷盐酸盐的制备方法，其特征在于：第二步反应中，所述加氢溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯或异丙醇；加氢溶剂反应温度为80-120℃，压力为1.5-2MPa。
6.根据权利要求1所述3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷盐酸盐的制备方法，其特征在于：第二步反应中，铑碳加入量与原料重量比为比为1:0.03-0.05。
7.根据权利要求1所述3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷盐酸盐的制备方法，其特征在于：第二步反应中，重结晶溶剂选自异丙醇和正已烷的混合溶剂，其质量比例为1：8-11。
8.根据权利要求1所述3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷盐酸盐的制备方法，其特征在于：第三步反应中，有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或N,N-二甲基甲酰胺。
9.根据权利要求1所述3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷盐酸盐的制备方法，其特征在于：第三步反应中，碱选自吡啶、三乙胺、氢化钠、正丁基锂或叔丁醇钾。
10.根据权利要求1所述3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷盐酸盐的制备方法，其特征在于：第三步反应中，磺酰化试剂选自甲基磺酰氯、对甲基苯磺酰氯；顺式-N-Boc-2,5-双(羟甲基)吡咯烷、碱、磺酰化试剂摩尔比为1：2-2.8：1-1.3。
11.根据权利要求1所述3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷盐酸盐的制备方法，其特征在于：第四步反应中，酸选自氯化氢或盐酸；重结晶溶剂选自乙酸乙酯和甲醇混合溶剂，其比例为20：1。
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