WO2013168693A1 - セピアプテリン及びテトラヒドロラクトイルプテリンの製造法 - Google Patents

セピアプテリン及びテトラヒドロラクトイルプテリンの製造法 Download PDF

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WO2013168693A1
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reaction
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compound
reduction
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博 吉野
太一 薦田
祐一 城
俊一 村田
静昭 村田
黒田　康弘
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白鳥製薬株式会社
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
    • C07D475/04—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing sepiapterin, lactoylpterin and tetrahydrolactoylpterin useful as pharmaceuticals.
  • Tetrahydrobiopterin controls the production of nitric oxide by vascular endothelial nitric oxide synthase (NOS), so various diseases involving nitric oxide produced from NOS, For example, cerebrovascular disorders such as Parkinson's disease, cerebral ischemia, postarachnoid hemorrhage, ischemia-reperfusion injury, myocarditis, coronary spasm, cardiac hypertrophy, arteriosclerosis, hypertension, thrombus, infection, endotoxin shock, cirrhosis It is considered effective for the treatment and improvement of hypertrophic pyloric stenosis, gastric mucosal disorder, pulmonary hypertension, renal disorder, impotence, hypoglycemic action and the like.
  • NOS vascular endothelial nitric oxide synthase
  • BH4 plays an important role in the biosynthetic pathway of neurotransmitters in the brain such as serotonin, dopamine, noradrenaline, and adrenaline. , Depression, bulimia, autism, disturbance of consciousness, cognitive impairment, etc.) and central movement disorders (muscle tone, stiffness, tremor, etc.). However, peripheral administration of BH4 does not improve these symptoms because BH4 is blocked at the blood-brain barrier and cannot reach brain neurons.
  • sepiapterin is easier to cross the blood brain barrier than BH4 and to enter tissues. It is reported that if sepiapterin is administered from the periphery, it passes through the blood-brain barrier, changes to BH4 in the brain and increases BH4 in the brain, and administration of sepiapterin is useful as a therapeutic agent for preventing brain dysfunction (Patent Document 1).
  • BH4 has various physiological activities, but it is very water-soluble, and most of the administered BH4 is immediately discharged into urine. Therefore, it is considered that sepiapterin, which is easily taken up into cells, has a higher bioavailability than BH4. Sepiapterin, which is a natural product, and lactoylpterin and tetrahydrolactoylpterin, which are analogs thereof, are highly safe and can be expected to have various activities.
  • Sepiapterin is synthesized by a method of reacting 7,8-dihydropterin and ⁇ -keto- ⁇ -hydroxybutyric acid in the presence of zinc chloride (Non-patent Document 1), and a method of oxidizing BH4 in air for 6 days. (Non-Patent Document 2) is known. As a method for synthesizing lactoylpterin, it is known that it can be obtained by oxidizing sepiapterin (Non-patent Documents 3 and 4).
  • Non-Patent Document 1 produces only a trace amount of sepiapterin and cannot be a stable supply method. Further, in the method of Non-Patent Document 2, very expensive BH4 is used as a raw material, and this cannot be a method that can be industrially stably supplied. Further, the method of Non-Patent Document 2 has a problem that the reaction time is long and many by-products such as biopterin in which BH4 is oxidized and deoxysepiapterin from which the ⁇ -position hydroxyl group of the side chain is eliminated are also generated. .
  • an object of the present invention is to provide a novel production method capable of stably supplying sepiapterin, lactoylpterin and tetrahydrolactoylpterin, which have recently been found to be useful as pharmaceuticals.
  • the present inventor has studied a method for synthesizing sepiapterin, lactoylpterin, and tetrahydrolactoylpterin using available raw materials.
  • the compound of the following formula (1) or the compound of formula (7) is used as a starting material.
  • sepiapterin, lactoylpterin and tetrahydrolactoylpterin can be obtained in good yield, and these compounds can be stably supplied as a medicine for the first time, thereby completing the present invention.
  • the tetrahydrolactoylpterin represented by the formula (1) or a salt thereof is obtained, and then the compound (4) is oxidized.
  • R a and R b represent the same or different protecting groups, and R c and R d represent a hydrogen atom or a protecting group.
  • the manufacturing method of sepiapterin represented by these, or its salt.
  • the oxidation reaction is oxidation with peracid or air oxidation under neutral or basic conditions, and the deprotection reaction is hydrolysis or solvolysis in the presence of a base or acid having a pKa of 12 or less, or fluorine.
  • the manufacturing method of sepiapterin represented by these, or its salt.
  • the reduction reaction is reduction with sulfite, hyposulfite or thiosulfate, or catalytic reduction under basic conditions, and the deprotection reaction is performed by hydrolysis or addition in the presence of a base or acid having a pKa of 12 or less.
  • the production method according to [15] which is solvent decomposition or deprotection with a fluorine anion.
  • the manufacturing method of sepiapterin represented by these, or its salt.
  • the reduction reaction is reduction with sulfite, hyposulfite or thiosulfate, or catalytic reduction under basic conditions, and the oxidation reaction is oxidation with peracid or air under neutral or basic conditions
  • the production method according to [17], which is oxidation and the deprotection reaction is hydrolysis or solvolysis in the presence of a base or acid having a pKa of 12 or less, or deprotection with a fluorine anion.
  • Formula (1) Formula (1)
  • the manufacturing method of sepiapterin represented by these, or its salt.
  • the reduction reaction is reduction with sulfite, hyposulfite or thiosulfate, or catalytic reduction under basic conditions, and the deprotection reaction is hydrolysis or hydrolysis in the presence of a base or acid having a pKa of 12 or less.
  • the production method according to [19] which is solvolysis or deprotection with a fluorine anion.
  • a tetrahydrolactoylpterin represented by the formula (3) is obtained, and the compound (4) is oxidized.
  • the manufacturing method of sepiapterin represented by these, or its salt.
  • the deprotection reaction is hydrolysis or solvolysis in the presence of a base or acid having a pKa of 12 or less, or deprotection with a fluorine anion, and the oxidation reaction is oxidation with a peracid, or neutral or basic conditions.
  • the production method according to [21] which is air oxidation below.
  • a tetrahydrolactoylpterin represented by the formula (3) is obtained, and the compound (4) is oxidized.
  • the manufacturing method of sepiapterin represented by these, or its salt.
  • the reduction reaction is reduction with sulfite, hyposulfite or thiosulfate, or catalytic reduction under basic conditions, and the deprotection reaction is hydrolysis or hydrolysis in the presence of a base or acid having a pKa of 12 or less.
  • the production method according to [23] which is solvolysis or deprotection with a fluorine anion, and the oxidation reaction is oxidation with a peracid or air oxidation under neutral or basic conditions.
  • Formula (1) Formula (1)
  • the manufacturing method of sepiapterin represented by these, or its salt.
  • the deprotection reaction is hydrolysis or solvolysis in the presence of a pKa12 or lower base or acid, or deprotection with a fluorine anion, and the reduction reaction is reduction with sulfite, hyposulfite or thiosulfate. Or the process according to [25], which is catalytic reduction under basic conditions.
  • the manufacturing method of the tetrahydrolactoyl pterin represented by these, or its salt [32]
  • the reduction reaction is reduction with sulfite, hyposulfite or thiosulfate, or catalytic reduction under basic conditions, and the deprotection reaction is hydrolysis or hydrolysis in the presence of a base or acid having a pKa of 12 or less.
  • the production method according to [31] which is solvolysis or deprotection with a fluorine anion.
  • sepiapterin, lactoylpterin, and tetrahydrolactoylpterin useful as pharmaceuticals can be produced from readily available raw materials with good yield.
  • the method of the present invention can be represented by the following reaction formula.
  • the compound of formula (5) is a combination of the compound of formula (5-1) and the compound of formula (5-2) in the above reaction formula. Therefore, R a , R b , R C and R d are the same as R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 in formula (5-1) and formula (5-2). Is.
  • the compound of formula (7) can also be obtained from the compound of formula (1).
  • the compound of formula (7) can also be obtained directly from the compound of formula (2).
  • the compounds in the above reaction formula include S-form, R-form and SR-form due to the configuration of hydroxyl group.
  • the isomers of tetrahydrolactoylpterin of the formula (4) include the following.
  • the protecting group represented by R 1 to R 6 is preferably a protecting group that is eliminated by hydrolysis, solvolysis, deprotection with a fluorine anion, or the like.
  • Examples of the protecting group include an alkoxyalkyl group, an alkyl group, an acyl group, a silyl group, an alkoxycarbonyl group, and a trityl group.
  • alkoxyalkyl group examples include a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, and a methoxymethyl group, an ethoxymethyl group, a methoxyethoxymethyl group, a 2-tetrahydropyranyl group and the like are preferable.
  • alkyl group examples include C 3 -C 8 linear, branched or cyclic alkyl groups, and a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, an isopropyl group, a tert-butyl group and the like are preferable.
  • acyl group examples include a formyl group, a C 1 -C 12 linear, branched or cyclic alkylcarbonyl group, a C 6 -C 14 arylcarbonyl group, and the like, and an acetyl group, a benzoyl group, and the like are preferable.
  • silyl group examples include tri-C 1 -C 6 alkylsilyl group, alkyldiphenylsilyl group, triphenylsilyl group, and the like.
  • Trimethylsilyl group triethylsilyl group, triisopropylsilyl group, tert-butyldimethylsilyl group, diphenylmethylsilyl group Group, tert-butyldiphenylsilyl group, triphenylmethyl group and the like are preferable.
  • the alkoxycarbonyl group include a C 1 -C 14 alkoxycarbonyl group, and a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, and a benzyloxycarbonyl group are preferable.
  • the protecting groups for R 1 to R 6 may be the same or different.
  • examples of R 1 and R 4 include an alkoxyalkyl group, an alkyl group, an acyl group, a silyl group, an alkoxycarbonyl group, and a trityl group.
  • an alkoxyalkyl group, a branched or cyclic alkyl group, an acyl group, a silyl group, an alkoxycarbonyl group, or a trityl group which is a protecting group capable of leaving under a weak base to an acidic condition, and a protecting group capable of leaving under an acidic condition
  • an alkoxyalkyl group, a branched or cyclic alkyl group, a silyl group, an alkoxycarbonyl group, and a trityl group More preferred are an alkoxyalkyl group, a branched or cyclic alkyl group, a silyl group, an alkoxycarbonyl group, and a trityl group.
  • R 2 and R 3 include an alkoxyalkyl group, an alkyl group, an acyl group, a silyl group, an alkoxycarbonyl group, and a trityl group. From the viewpoint of suppressing by-products, neutral or weak base to acidic conditions An alkoxyalkyl group, a branched or cyclic alkyl group, an acyl group, a silyl group, an alkoxycarbonyl group, or a trityl group, which is a protective group that is eliminated under an acidic group, is preferred, and an alkoxyalkyl group that is a protective group that is eliminated under acidic conditions, a branched group Or a cyclic alkyl group, a silyl group, an alkoxycarbonyl group, and a trityl group are more preferable.
  • R 5 and R 6 include an alkoxyalkyl group, an alkyl group, an acyl group, an alkoxycarbonyl group, and a trityl group. From the viewpoint of suppression of by-products, neutralization or removal from a weak base to an acidic condition is possible.
  • An alkoxyalkyl group, a branched or cyclic alkyl group, an acyl group, an alkoxycarbonyl group, or a trityl group that is a protecting group to be released is preferable, and an alkoxyalkyl group, an alkoxycarbonyl group, or a trityl group that is a protecting group to be released under acidic conditions More preferred.
  • the compound of the formula (1) as a raw material is a method described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2011-11976 and Heterocycles 71 (4), 911 (2007) previously filed by the present inventor as shown in the following reaction formula, for example. Can be manufactured by.
  • the epoxy aldehyde compound (A) and the compound of the formula (B) are combined in a polar solvent to obtain a compound of the formula (C), which is iodine and / or Oxidized with hydrogen peroxide to give a compound of formula (D), which is then oxidized by reacting tetrapropylammonium perruthenate and 4-methylmorpholine N-oxide to give a compound of formula (1) be able to.
  • the optically active epoxy aldehyde compound (A) can be produced, for example, by the method described in Tetrahedron Letters 7847 (2004).
  • the compound (A) having a different configuration at the 4-position can be produced by using an R-lactic acid derivative as a raw material, sepiapterin, lactoylpterin and tetrahydrolacto having different configurations are used in the present invention.
  • Ilpterin can be made separately.
  • Step (a) and Step (f) This step is a step of deprotecting the compound of formula (1) or (5-2).
  • Deprotection can be appropriately selected depending on the protecting group, such as hydrolysis, solvolysis, or deprotection with a fluorine anion.
  • the hydrolysis and solvolysis are preferably carried out under weakly basic, neutral or acidic conditions, and more preferably carried out under acidic conditions. More specifically, the hydrolysis and solvolysis are preferably carried out in the presence of a base or acid having a pKa of 12 or less, and more preferably carried out in the presence of an acid having a pKa of 7 or less.
  • the hydrolysis or solvolysis reaction is carried out at a temperature of 0 ° C. to reflux temperature in a solvent or mixed solution of water, lower alcohol, dimethoxyethane, dioxane, THF, DMSO, nitromethane, acetone, ethyl acetate, toluene, acetic acid and the like according to a conventional method. It can be carried out and is preferably carried out for 0.5 hour to 48 hours.
  • the lower alcohol C 1 -C 4 alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol and the like are used.
  • the amount of the solvent such as water or lower alcohol used may be an amount that can dissolve a part of the raw material compound, and is 0.1 to 1000 with respect to 1 part by mass of the compound of the formula (1) or (5-2). Part by mass, more preferably 0.1 to 50 parts by mass is preferred.
  • Examples of the deprotection reaction with a fluorine anion include a method using a hydrofluoric acid such as hydrofluoric acid or a hydrofluoric acid pyridine complex, or a fluorine ammonium salt such as tetrabutylammonium fluoride according to a conventional method. It is done.
  • the reaction can be performed at 0 ° C. to reflux temperature in a solvent or mixed solution of water, lower alcohol, dimethoxyethane, dioxane, THF, DMSO, nitromethane, acetone, ethyl acetate, toluene, acetic acid, etc., and for 0.5 to 48 hours. It is preferable.
  • additives for hydrolysis and solvolysis include sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, potassium acetate, t-butoxy potassium, potassium phosphate, and aqueous ammonia.
  • Inorganic base imidazole, trimethylamine, triethylamine, diethylamine, propylamine, tetramethylammonium hydride, aniline, N, N-dimethylaniline, dimethylaminopyridine, diazabicycloundecene and other organic bases, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, nitrous acid Inorganic acids such as chloric acid, perchloric acid, phosphoric acid and hydrobromic acid, and organic acids such as acetic acid, oxalic acid, formic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • potassium carbonate sodium carbonate
  • a base or acid having a pKa of 12 or less such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, potassium acetate, potassium phosphate, ammonia water, trimethylamine, triethylamine, diethylamine, propylamine, N, N-dimethylaniline, is added,
  • the addition of acid is more preferred.
  • These acids and bases may be used alone or in combination of two or more. Of these, inorganic acids are preferable, and hydrochloric acid is particularly preferable.
  • the additive is preferably added in an amount of 0.1 to 100 parts by weight, preferably 0.1 to 50 parts by weight, based on 1 part by weight of the compound of formula (1) or (5-2). Is more preferable.
  • step (a) and the step (f) when R 1 and R 2 which are protecting groups are different, deprotection suitable for each protecting group can be performed.
  • the deprotection can be performed stepwise or simultaneously.
  • Step (b) and Step (e) This step is a step of reducing the compound of the formula (1) or (2) to obtain the compound of the formula (5-2) or (3).
  • This reaction is a reaction that selectively reduces only the double bonds at the 7- and 8-positions of the pterin skeleton.
  • This reduction reaction is performed by reduction with a reducing agent or catalytic reduction (hydrogenation reaction in the presence of a catalyst).
  • a reducing agent include a reducing agent selected from sulfites, hyposulfites, thiosulfates, hydride reducing agents, and reducing metals.
  • the sulfite include sodium sulfite (Na 2 SO 3 ) and potassium sulfite (K 2 SO 3 ).
  • the hyposulfite include sodium hyposulfite (Na 2 S 2 O 4 ) and potassium hyposulfite (K 2 S 2 O 4 ).
  • Examples of the thiosulfate include sodium thiosulfate (Na 2 S 2 O 3 ) and potassium thiosulfate (K 2 S 2 O 3 ).
  • Examples of the hydride reducing agent include NaBH 4 , NaBH 3 CN, NaB (OAc) 1-3 Hx, NaB (OMe) 1-3 Hx, LiBH 4 , LiBH (Et) 3 , L-Selectride, K-Selectride, LiAlH 4. Etc. (x represents a number of 1 to 3).
  • Examples of the reducing metal include Zn, Fe, Ni, Hg, Al, and Mg. Of these reducing agents, sulfites, hyposulfites, and thiosulfates are more preferable.
  • the reduction reaction using a reducing agent is carried out by using the formula (1) or (2) in a solvent such as water, methanol, ethanol, dimethoxyethane, dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, THF, DMSO, nitromethane, acetone, ethyl acetate, and acetic acid.
  • a solvent such as water, methanol, ethanol, dimethoxyethane, dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, THF, DMSO, nitromethane, acetone, ethyl acetate, and acetic acid.
  • Examples of the catalyst used for catalytic reduction (hydrogenation reaction in the presence of a catalyst) include Pd, Ru, Rh, Pt, Ni, Cu and the like, and Pd and Pt are more preferable. These metals may be supported on a carrier such as carbon. Further, a metal poisoned with PdO, Pd (OH) 2 , a nitrogen compound such as ethylenediamine, a sulfur compound such as Ph 2 S, or the like is also used.
  • Catalytic reduction includes water, alcohols such as methanol and ethanol, dimethoxyethane, dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, THF, DMSO, nitromethane, acetone, ethyl acetate, toluene and acetic acid.
  • alcohols, THF, ethyl acetate and toluene are preferable
  • water, alcohols and dimethylformamide are preferable.
  • the catalyst may be used in an amount of 0.01 to 5 parts by mass, preferably 0.1 to 2 parts by mass with respect to 1 part by mass of the compound.
  • the hydrogen pressure is from normal pressure to 10 MPa, preferably from normal pressure to 0.5 MPa, and the reaction temperature is from 0 to 80 ° C., preferably from 20 to 50 ° C.
  • the reaction time may be 1 to 72 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • a base from the viewpoint of the selectivity of the reaction and the yield of the target product.
  • the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, potassium acetate, t-butoxy potassium, potassium phosphate, aqueous ammonia and the like, or imidazole, trimethylamine,
  • organic bases such as triethylamine, diethylamine, propylamine, tetramethylammonium hydride, aniline, N, N-dimethylaniline, dimethylaminopyridine, diazabicycloundecene.
  • potassium carbonate PKa 8-12 inorganic bases such as sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, potassium acetate, potassium phosphate, aqueous ammonia, or trimethylamine, triethylamine, diethylamine, propylamine, N
  • an organic base having a pKa of 8-12 such as N-dimethylaniline or aqueous ammonia
  • an organic base having a pKa of 8-12 such as aqueous ammonia or trimethylamine, triethylamine, diethylamine, propylamine, N, N-dimethylaniline, etc. More preferred.
  • These bases may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of these bases used is preferably from 0.1 to 150 mol, more preferably from 1 to 50 mol, based on 1 mol of the compound of the formula (1) or (2).
  • Step (c) This step is a step for producing tetrahydrolactoylpterin (4) or a salt thereof by reducing lactoylpterin of formula (2) without protection.
  • This reduction reaction is preferably a reduction with a BH 3 -based reducing agent or a catalytic reduction under basic conditions from the viewpoint of selectively obtaining tetrahydrolactoylpterin (4). If reduction using a BH 3 -based reducing agent or catalytic reduction under basic conditions is performed, the reduction of the pteridine ring has priority, and the reduction reaction of the carbonyl group of the lactoyl group can be suppressed. Further, elimination of the hydroxyl group at the ⁇ -position of the lactoyl group does not occur.
  • BH 3 -based reducing agents include B 2 H 6 , THF-BH 3 , NH 3 -BH 3 , Et 3 -NBH 3 , DEA-BH 3 , DIEA-BH 3 , SMe 2 -BH 3 , PPh 3 -BH 3, Py-BH 3, Pic -BH 3, but Morpholine-BH 3 and the like, Py-BH 3, Pic- BH 3, Et 3 N-BH 3 amine compounds such -BH 3 is particularly preferred.
  • the reduction reaction using the BH 3 -based reducing agent is preferably performed under acidic conditions.
  • Acids include hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, nitrous acid, chloric acid, perchloric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid and other inorganic acids, acetic acid, oxalic acid, formic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfone
  • An organic acid such as an acid may be mentioned, but it is more preferably carried out in the presence of an acid having a pKa of 7 or less such as hydrochloric acid or p-toluenesulfonic acid, and more preferably in the presence of hydrochloric acid from the viewpoint of availability.
  • the reaction can be carried out in a solvent such as water, an alcohol such as methanol or ethanol, or a solvent such as tetrahydrofuran, and more preferably in water, an alcohol such as methanol or ethanol, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction may be performed at ⁇ 20 to 80 ° C., more preferably at ⁇ 20 to 10 ° C. for 0.5 to 24 hours.
  • the catalytic reduction under basic conditions is preferably performed under the same conditions as the catalytic reduction in the step (b) and the step (e). That is, the contact, reaction solvent, reaction temperature, and reaction time used are the same as those in the steps (b) and (e). Further, the basic condition is the same as in step (b) and step (e).
  • This step is a step of obtaining sepiapterin (3) by oxidizing the compound of formula (4).
  • the oxidation reaction is performed by oxidation with an oxidizing agent or oxygen oxidation.
  • Oxygen oxidation includes oxygen oxidation by air, oxygen, ozone, etc., and may be performed by adding a catalyst such as Pd, Ru, Rh, Pt, Ni, Cu.
  • oxidation using a peracid or oxygen oxidation using air is preferable, and oxidation using a peracid or oxygen oxidation using air under neutral or basic conditions is more preferable.
  • Oxygen oxidation using air is preferably performed under neutral or basic conditions.
  • water alcohol solvent such as methanol, ethanol, etc., dimethoxyethane, dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, THF, DMSO, nitromethane, acetone, ethyl acetate, preferably water, alcohol, etc.
  • inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, potassium acetate, t-butoxy potassium, potassium phosphate, aqueous ammonia, etc.
  • an organic base such as imidazole, trimethylamine, triethylamine, diethylamine, propylamine, tetramethylammonium hydride, aniline, N, N-dimethylaniline, dimethylaminopyridine, diazabicycloundecene may be added.
  • Examples of the oxidation using peracid include peracid such as hydrogen peroxide, peracetic acid and perbenzoic acid, but hydrogen peroxide is more preferable.
  • the amount of peracid used is preferably 0.5 to 3 moles, more preferably 0.9 to 1.1 moles per mole of the compound of the formula (4).
  • the reaction is carried out in a solvent such as water, an alcohol solvent such as methanol or ethanol, a solvent such as dimethoxyethane, dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, THF, DMSO, nitromethane, acetone, ethyl acetate or acetic acid, preferably in a solvent such as water or alcohol.
  • the reaction temperature is ⁇ 15 ° C. to 60 ° C., preferably ⁇ 15 ° C. to 10 ° C., and the reaction time is 1 to 24 hours.
  • Step (g) This step is a step of obtaining a compound of the formula (6) by reacting the compound of the formula (2) with R 3 X (X represents a leaving group, and R 3 is the same as described above).
  • R 3 X for introducing a protecting group for example, the R 3 halide or acid anhydride of the protecting group can be used.
  • the leaving group for R 3 X include a halogen atom and an acid anhydride residue.
  • the reaction of the compound of formula (2) with R 3 X is carried out under neutral conditions or sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, potassium acetate, t-butoxypotassium , Inorganic bases such as potassium phosphate and aqueous ammonia, and organic bases such as imidazole, trimethylamine, triethylamine, diethylamine, propylamine, tetramethylammonium hydride, aniline, N, N-dimethylaniline, dimethylaminopyridine, diazabicycloundecene From the viewpoint of by-product suppression, or under neutral conditions, for example, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, potassium acetate, potassium phosphate, aqueous ammonia, trimethylamine, Triethylamine, di Ethylamine, propylamine, N, and more preferably carried out in the presence of a base pKa of 8
  • the amount of the base used is preferably 0.01 to 10 mol, more preferably 0.05 to 3 mol, relative to 1 mol of the compound of the formula (2).
  • the amount of R 3 X used is preferably 1 to 10 moles, more preferably 1 to 5 moles per mole of the compound of the formula (2).
  • the reaction may be performed in a polar solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, ethyl acetate, acetone, tetrahydrofuran, acetonitrile, N-methylpyrrolidone, and HMPA at 0 ° C. to reflux temperature for 30 minutes to 5 hours.
  • a polar solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, ethyl acetate, acetone, tetrahydrofuran, acetonitrile, N-methylpyrrolidone, and HMPA
  • Step (h) In this step, the compound of formula (6) is reacted with R 4 X, R 5 X, R 6 X (R 4 and X are the same as above) to obtain the compound of formula (7).
  • R 4 X, R 5 X, and R 6 X for introducing the protecting group for example, halides and acid anhydrides of the protecting groups R 4 , R 5 , and R 6 can be used.
  • the reaction of the compound of formula (6) with R 4 X, R 5 X, R 6 X can be carried out under neutral conditions or sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate , Inorganic bases such as potassium acetate, t-butoxypotassium, potassium phosphate, aqueous ammonia, imidazole, trimethylamine, triethylamine, diethylamine, propylamine, tetramethylammonium hydride, aniline, N, N-dimethylaniline, dimethylaminopyridine, dia It is preferably carried out in the presence of an organic base such as zabicycloundecene.
  • neutral conditions or, for example, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, potassium acetate, phosphorus Potassium acid, aqueous ammonia, trimethylamine, tri Ethylamine, diethylamine, propylamine, N, and more preferably carried out in the presence of a base pKa of 8 ⁇ 12, such as N- dimethylaniline.
  • bases may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the base used is preferably 0.01 to 10 mol, more preferably 0.05 to 5 mol, relative to 1 mol of the compound of the formula (6).
  • the amount of R 4 X, R 5 X and R 6 X to be used is preferably 1 to 10 mol, more preferably 2 to 5 mol, per 1 mol of the compound of the formula (6).
  • the reaction may be performed in a polar solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, ethyl acetate, acetone, tetrahydrofuran, acetonitrile, N-methylpyrrolidone, and HMPA at 0 ° C. to reflux temperature for 30 minutes to 5 hours.
  • a polar solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, ethyl acetate, acetone, tetrahydrofuran, acetonitrile, N-methylpyrrolidone, and HMPA
  • Step (g) may be a one-step reaction when R 4 X, R 5 X and R 6 X are the same, but 2 when R 4 X, R 5 X and R 6 X are different from each other.
  • a step or a three-step reaction may be used.
  • step (g) and step (h) The compound of formula (7) can also be produced by simultaneously protecting all of the hydroxyl group, ketone group and amino group of the compound of formula (2) with the same protecting group.
  • the compound of formula (7) can also be produced by reacting the compound of formula (1) with R 5 X and R 6 X. These protective group introduction reactions can be carried out under the same conditions as in step (g) and step (h).
  • Step (j) This step is a step of reducing the compound of formula (7) to obtain the compound of formula (8).
  • This reduction reaction can be performed in the same manner as in step (b) and step (e).
  • the reduction reaction is preferably catalytic reduction (hydrogenation reaction in the presence of a catalyst) in the same manner as in steps (b) and (e), and more preferably catalytic reduction under basic conditions by adding a base.
  • R 4 , R 5 and R 6 are preferably protected from the viewpoints of yield and by-product suppression.
  • Examples of the catalyst used include Pd, Ru, Rh, Pt, Ni, Cu, and the like, and Pd and Pt are more preferable. These metals may be supported on a carrier such as carbon. Further, a metal poisoned with PdO, Pd (OH) 2 , a nitrogen compound such as ethylenediamine, a sulfur compound such as Ph 2 S, or the like is also used.
  • Catalytic reduction is a solvent such as water, alcohols such as methanol and ethanol, dimethoxyethane, dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, THF, DMSO, nitromethane, acetone, ethyl acetate, and tolueneacetic acid. Alcohols, THF, ethyl acetate, and toluene are preferable, and ethyl acetate is more preferable.
  • the catalyst may be used in an amount of 0.01 to 5 parts by mass, preferably 0.1 to 2 parts by mass with respect to 1 part by mass of the compound.
  • the hydrogen pressure is normal pressure to 10 MPa, preferably normal pressure to 0.5 MPa, more preferably normal pressure, and the reaction temperature is 0 to 80 ° C., preferably 20 to 50 ° C.
  • the reaction time may be 1 to 72 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • a base from the viewpoint of the selectivity of the reaction and the yield of the target product.
  • the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, potassium acetate, t-butoxy potassium, potassium phosphate, aqueous ammonia and the like, or imidazole, trimethylamine,
  • organic bases such as triethylamine, diethylamine, propylamine, tetramethylammonium hydride, aniline, N, N-dimethylaniline, dimethylaminopyridine, diazabicycloundecene.
  • potassium carbonate PKa8-12 inorganic bases such as sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, potassium acetate, potassium phosphate, aqueous ammonia, or trimethylamine, triethylamine, diethylamine, propylamine, , N- dimethylaniline, addition of an organic base pKa of 8 ⁇ 12 of aqueous ammonia is preferred.
  • bases may be used alone or in combination of two or more. The amount of these bases used is preferably 1 to 50 mol with respect to 1 mol of the compound of the formula (7).
  • step (j) it is preferable to make the reaction solution acidic immediately after completion of the reaction in terms of preventing side reactions.
  • Step (k) In this step, the compound of formula (8) is oxidized to obtain the compound of formula (5-1).
  • This reaction is a reaction that selectively oxidizes only the 5th and 6th positions of the pterin skeleton.
  • the oxidation reaction is performed by oxidation with an oxidizing agent or oxygen oxidation.
  • Oxygen oxidation includes oxygen oxidation by air, oxygen, ozone, etc., and may be performed by adding a catalyst such as Pd, Ru, Rh, Pt, Ni, Cu.
  • oxidation using peracid or oxygen oxidation is preferable, and oxygen oxidation using air is more preferable.
  • oxygen oxidation for example, air oxidation, a solution containing the compound of formula (8) may be stirred in air for 1 to 72 hours. Oxygen oxidation is preferably performed under neutral or basic conditions.
  • Step (i) This step is a step of directly obtaining the compound of the formula (5-1) by reducing the compound of the formula (7).
  • This reduction reaction can be performed in the same manner as in step (b) and step (e).
  • the reduction reaction is preferably catalytic reduction (hydrogenation reaction in the presence of a catalyst) in the same manner as in steps (b) and (e), and more preferably catalytic reduction under basic conditions by adding a base.
  • R 4 , R 5 and R 6 are preferably protected from the viewpoints of yield and by-product suppression.
  • Step (l) This step is a step of obtaining sepiapterin (3) by deprotecting the compound of formula (5-1). This step can be performed in the same manner as step (a), step (f) and step (m).
  • the compound of formula (4) can separate diastereomers (4a) and (4b) by the preferential crystallization method.
  • the mixture of (4a) and (4b) is stirred in an aqueous solution such as water or hydrochloric acid, or an aqueous solution such as water or hydrochloric acid is added to an alcohol solvent such as methanol, ethanol or butanol, or an organic solvent such as acetone or acetonitrile.
  • an alcohol solvent such as methanol, ethanol or butanol
  • an organic solvent such as acetone or acetonitrile
  • Sepiapterin, lactoylpterin or tetrahydrolactoylpterin can be an acid addition salt.
  • the acid used include hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, and acetic acid.
  • sepiapterin, lactoylpterin or tetrahydrolactoylpterin may be added with an acid in a solvent such as water or alcohol.
  • the precipitated crystals can be collected by filtration, and various chromatographies, recrystallizations, etc. can be performed. Is possible.
  • Tetrapropylammonium perruthenate, 4-methylmorpholine N-oxide and compound (D) were added in acetonitrile in the presence of MS-4A in an argon atmosphere, and the mixture was stirred at 60 ° C. After 1 hour, the mixture was filtered through Celite TM 545, 10% aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After drying over magnesium sulfate, the mixture was concentrated, separated and purified by silica gel column chromatography, and decanted with toluene to obtain compound (1).
  • Example 5 To 20 mg (0.085 mmol) of S-lactoylpterin were added 2 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and 76 mg (0.44 mmol) of sodium dithionite, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours to give S-sepiapterin as a mixture.
  • Example 6 A reaction was carried out in the same manner as in Example 5 except that 20% (0.085 mmol) of S-lactoylpterin was used and the saturated aqueous sodium bicarbonate solution was changed to an aqueous sodium borate solution to give S-sepiapterin as a mixture.
  • Example 9 To 3.00 g (12.8 mmol) of S-lactoylpterin was added 150 mL of methanol, 15 mL of 6 mol / L hydrochloric acid, and 1.78 g (19.1 mmol) of borane pyridine complex, and the mixture was stirred at an external temperature of 0 ° C. for 1 hour. After completion of the reaction, 45 mL of concentrated hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred overnight at the same temperature. The crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure, and 1.63 g (5.2 mmol, yield) of 6S-S-tetrahydrolactoylpterin dihydrochloride (4a) 41%).
  • Example 10 Methanol 5 mL, 6 mol / L hydrochloric acid 0.5 mL, and borane pyridine complex 59 mg (0.64 mmol) were added to 100 mg (0.43 mmol) of S-lactoylpterin, and the mixture was stirred overnight at an external temperature of 0 ° C. The precipitated crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain 46 mg (0.15 mmol, yield 35%) of 6S—S-tetrahydrolactoylpterin dihydrochloride (4a). It was confirmed that the obtained compound was consistent with the spectrum data described in Example 8.
  • Example 11 To 200 mg (0.85 mol) of S-lactoylpterin, 50 mL of methanol, 0.62 mL (5.95 mmol) of diethylamine and 100 mg of 8.4% Pd / C (Ph 2 S) (containing 50% water) were added, and the external temperature was 40 ° C. The hydrogenation reaction was carried out for 2.5 hours.
  • Example 14 46 mg of S-sepiapterin was prepared in the same manner as in Example 13 except that 100 mg (0.32 mmol) of S-tetrahydrolactoylpterin dihydrochloride was changed to 68 mg (0.32 mmol) of 36% peracetic acid with 30% hydrogen peroxide. 0.19 mmol, 61% yield). It was confirmed that the obtained compound was consistent with the spectral data described in Example 4.
  • Example 15 S-Sepia was prepared in the same manner as in Example 13 except that 100 mg (0.32 mmol) of S-tetrahydrolactoylpterin dihydrochloride was changed to 85 mg of m-CPBA (content 65%, 0.32 mmol) with 30% hydrogen peroxide. 35 mg (0.15 mmol, 46% yield) of pterin was obtained. It was confirmed that the obtained compound was consistent with the spectral data described in Example 4.
  • Example 16 20 mL of methanol and 0.89 mL (6.40 mmol) of triethylamine were added to 200 mg (0.64 mmol) of S-tetrahydrolactoylpterin dihydrochloride, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour in air. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added, the crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain 105 mg (0.44 mmol, yield 69%) of S-sepiapterin. It was confirmed that the obtained compound was consistent with the spectral data described in Example 4.
  • Example 17 Add 20 mL of methanol to 200 mg (0.64 mmol) of S-tetrahydrolactoylpterin dihydrochloride, neutralize with 0.16 mL (1.28 mmol) of 8 mol / L aqueous sodium hydroxide solution, and stir in air at room temperature for 1 hour did.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added, the crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain 87 mg (0.37 mmol, yield 58%) of S-sepiapterin. It was confirmed that the obtained compound was consistent with the spectral data described in Example 4.
  • 2-amino-6- [2S- (triisopropylsilanyl) -propionyl] -3H- was prepared in the same manner as in Example 22 except that TBSCl was changed to TBDPSCl from 300 mg (1.28 mmol) of S-lactoylpterin. 498 mg (1.05 mmol, yield 82%) of pteridin-4-one (6) was obtained.
  • Example 30 [4-tert-Butoxycarbonyl-2- (N, N-di-tert-butoxycarbonyl) aminopteridin-6-yl] -2S-tert-butyldimethylsilanyloxypropan-1-one 500 mg (0. 164 mg (0.53 mmol, 68% yield) of 6S—S-tetrahydrolactoylpterin dihydrochloride (4a) was obtained in the same manner as in Example 29 except that the amount of 10% Pd / C was changed to 100 mg from 77 mmol). Obtained. It was confirmed that the obtained compound was consistent with the spectrum data described in Example 8.

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Abstract

　セピアプテリン、ラクトイルプテリン及びテトラヒドロラクトイルプテリンの製造法の提供。　以下の反応式により、セピアプテリン、ラクトイルプテリン及びテトラヒドロラクトイルプテリンが収率良く得られる。

Description

セピアプテリン及びテトラヒドロラクトイルプテリンの製造法
　本発明は、医薬として有用なセピアプテリン、ラクトイルプテリン及びテトラヒドロラクトイルプテリンの製造法に関する。
　テトラヒドロビオプテリン（ＢＨ４、サプロプテリン）は、血管内皮型の一酸化窒素生成酵素（ＮＯＳ）による一酸化窒素の生産をコントロールしていることから、ＮＯＳから生産される一酸化窒素が関与する種々の疾患、例えばパーキンソン病、脳虚血、クモ膜下出血後攣縮、虚血再灌流障害などの脳血管障害や、心筋炎、冠攣縮、心肥大、動脈硬化、高血圧、血栓、感染症、エンドトキシンショック、肝硬変、肥厚性幽門狭窄症、胃粘膜障害、肺高血圧症、腎障害、インポテンツ、血糖低下作用等の治療、改善に有効と考えられる。
　また、ＢＨ４は、セロトニン、ドーパミン、ノルアドレナリン、アドレナリンなど脳内の神経伝達物質の生合成経路において重要な役割を果たしており、細胞内でＢＨ４の欠損が起こると、中枢性精神障害（フェニルケトン尿症、うつ、過食症、自閉症、意識集中障害、認知障害など）や中枢性運動障害（筋緊張、硬直、振戦など）といった脳機能障害を引き起こすことが示唆されている。しかしながらＢＨ４の末梢投与では、ＢＨ４が血液脳関門でブロックされ脳神経細胞まで到達できないためこれらの症状の改善はみられない。
　最近、セピアプテリンがＢＨ４に比べて血液脳関門を通過しやすく、組織に入りやすいことが発見された。セピアプテリンを末梢から投与すれば血液脳関門を通過し、脳内においてＢＨ４に変化して脳内ＢＨ４が増加すること、及びセピアプテリンの投与が脳機能障害予防治療薬として有用であることが報告された（特許文献１）。
　ＢＨ４は多様な生理活性を有しているが、非常に水溶性が高く、投与したＢＨ４の大半はすぐに尿へ排出されてしまう性質がある。そのため細胞内に取り込まれやすいセピアプテリンの方がＢＨ４よりも生物学的利用率が高いと考えられる。また、天然物であるセピアプテリンやその類似体であるラクトイルプテリン、テトラヒドロラクトイルプテリンは安全性が高く、そして種々の活性が期待できる。
　セピアプテリンの合成法としては、７，８－ジヒドロプテリンとα－ケト－β－ヒドロキシ酪酸とを塩化亜鉛の存在下に反応させる方法（非特許文献１）、及びＢＨ４を６日間空気酸化する方法（非特許文献２）が知られている。
　ラクトイルプテリンの合成法としては、セピアプテリンを酸化することにより得られることが知られている（非特許文献３、４）。
国際公開第２０１１／１３２４３５号
日本化学会誌，206-208(1972) Helvetica Chimica Acta, 61(7), 2731(1978) Zoological Magazine 86, 29(1977) Biochemical genetics 17, 351(1979)
　しかしながら、非特許文献１記載の方法では、痕跡量のセピアプテリンしか生成せず、安定な供給方法とはなり得ない。また、非特許文献２の方法では、原料として非常に高価なＢＨ４を用いており、これも工業的に安定供給できる方法とはなり得ない。また、非特許文献２の方法は反応時間が長く、ＢＨ４が酸化されたビオプテリン、側鎖のβ位の水酸基が脱離したデオキシセピアプテリン等の副生成物も多く生成してしまうという問題もある。また、非特許文献３及び４のラクトイルプテリンの合成法では、工業的に入手が困難なセピアプテリンを原料としており、また収率も低く、安定供給方法とはなり得ない。
　従って、本発明の課題は、医薬として有用であることが最近発見されたセピアプテリン、ラクトイルプテリン及びテトラヒドロラクトイルプテリンを安定して供給可能な新規製造法を提供することにある。
　そこで本発明者は、入手可能な原料を用いたセピアプテリン、ラクトイルプテリン及びテトラヒドロラクトイルプテリンの合成法を検討してきたところ、下記式（１）の化合物又は式（７）の化合物を出発原料として用いれば、セピアプテリン、ラクトイルプテリン及びテトラヒドロラクトイルプテリンが収率良く得られ、これらの化合物を初めて医薬として安定供給可能になることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、以下の〔１〕～〔３２〕に関する。
〔１〕式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
で表されるラクトイルプテリン又はその塩を還元することを特徴とする式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
で表されるセピアプテリン又はその塩の製造法。
〔２〕還元反応が、亜硫酸塩、次亜硫酸塩若しくはチオ硫酸塩による還元、又は塩基性条件下の接触還元である〔１〕記載の製造法。
〔３〕式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
で表されるテトラヒドロラクトイルプテリン又はその塩を酸化することを特徴とする式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
で表されるセピアプテリン又はその塩の製造法。
〔４〕酸化反応が、過酸による酸化、又は中性若しくは塩基性条件下の空気酸化である〔３〕記載の製造法。
〔５〕式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
で表されるラクトイルプテリン又はその塩を還元することを特徴とする式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
で表されるテトラヒドロラクトイルプテリン又はその塩の製造法。
〔６〕還元反応が、ＢＨ3系還元剤による還元、又は塩基性条件下の接触還元である〔５〕記載の製造法。
〔７〕還元反応が、酸性条件下、ＢＨ3系還元剤による還元、又は塩基性条件下の接触還元である〔５〕記載の製造法。
〔８〕式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
で表されるラクトイルプテリン又はその塩を還元して式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
で表されるテトラヒドロラクトイルプテリン又はその塩を得、次いで当該化合物（４）を酸化することを特徴とする式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
で表されるセピアプテリン又はその塩の製造法。
〔９〕還元反応が、ＢＨ3系還元剤による還元、又は塩基性条件下の接触還元であり、酸化反応が過酸による酸化、又は中性若しくは塩基性条件下の空気酸化である〔８〕記載の製造法。
〔10〕還元反応が、酸性条件下、ＢＨ3系還元剤による還元、又は塩基性条件下の接触還元である〔９〕記載の製造法。
〔11〕式（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
（式中、Ｒa及びＲbは同一又は異なる保護基を示し、Ｒc及びＲdは水素原子又保護基を示す。）
で表される化合物を脱保護することを特徴とする、式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
で表されるセピアプテリン又はその塩の製造法。
〔12〕脱保護反応が、ｐＫａ１２以下の塩基又は酸の存在下の加水分解又は加溶媒分解、あるいはフッ素アニオンによる脱保護である〔１１〕記載の製造法。
〔13〕式（８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
（式中、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は同一又は異なる保護基を示し、Ｒ6は水素原子又は保護基を示す。）
で表される化合物を酸化して式（５－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は前記と同じ。）
で表される化合物を得、次いで得られた化合物を脱保護することを特徴とする式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
で表されるセピアプテリン又はその塩の製造法。
〔14〕酸化反応が、過酸による酸化、又は中性若しくは塩基性条件下の空気酸化であり、脱保護反応が、ｐＫａ１２以下の塩基又は酸の存在下の加水分解又は加溶媒分解、あるいはフッ素アニオンによる脱保護である〔１３〕記載の製造法。
〔15〕式（７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
（式中、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は同一又は異なる保護基を示し、Ｒ6は水素原子又は保護基を示す。）
で表される化合物を還元して式（５－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は前記と同じ。）
で表される化合物を得、次いで得られた化合物を脱保護することを特徴とする式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
で表されるセピアプテリン又はその塩の製造法。
〔16〕還元反応が、亜硫酸塩、次亜硫酸塩若しくはチオ硫酸塩による還元、又は塩基性条件下の接触還元であり、脱保護反応が、ｐＫａ１２以下の塩基又は酸の存在下の加水分解又は加溶媒分解あるいはフッ素アニオンによる脱保護である〔１５〕記載の製造法。
〔17〕式（７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
（式中、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は同一又は異なる保護基を示し、Ｒ6は水素原子又は保護基を示す。）
で表される化合物を還元して式（８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は前記と同じ。）
で表される化合物を得、当該化合物（８）を酸化して式（５－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は前記と同じ。）
で表される化合物を得、次いで得られた化合物を脱保護することを特徴とする式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
で表されるセピアプテリン又はその塩の製造法。
〔18〕還元反応が、亜硫酸塩、次亜硫酸塩若しくはチオ硫酸塩による還元、又は塩基性条件下の接触還元であり、酸化反応が、過酸による酸化、又は中性若しくは塩基性条件下の空気酸化であり、脱保護反応が、ｐＫａ１２以下の塩基又は酸の存在下の加水分解又は加溶媒分解、あるいはフッ素アニオンによる脱保護である〔１７〕記載の製造法。
〔19〕式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
（式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なる保護基を示す。）
で表される化合物を還元して式（５－２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同じ。）
で表される化合物を得、当該化合物（５－２）を脱保護することを特徴とする、式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
で表されるセピアプテリン又はその塩の製造法。
〔20〕還元反応が、亜硫酸塩、次亜硫酸塩若しくはチオ硫酸塩による還元、又は塩基性条件下での接触還元であり、脱保護反応が、ｐＫａ１２以下の塩基又は酸の存在下の加水分解又は加溶媒分解、あるいはフッ素アニオンによる脱保護である〔１９〕記載の製造法。
〔21〕式（８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
（式中、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は同一又は異なる保護基を示し、Ｒ6は水素原子又は保護基を示す。）
で表される化合物を脱保護して式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
で表されるテトラヒドロラクトイルプテリンを得、当該化合物（４）を酸化することを特徴とする式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
で表されるセピアプテリン又はその塩の製造法。
〔22〕脱保護反応が、ｐＫａ１２以下の塩基又は酸の存在下の加水分解又は加溶媒分解、あるいはフッ素アニオンによる脱保護であり、酸化反応が、過酸による酸化、又は中性若しくは塩基性条件下の空気酸化である〔２１〕記載の製造法。
〔23〕式（７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
（式中、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は同一又は異なる保護基を示し、Ｒ6は水素原子又は保護基を示す。）
で表される化合物を還元して式（８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は前記と同じ。）
で表される化合物を得、当該化合物（８）を脱保護して式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
で表されるテトラヒドロラクトイルプテリンを得、当該化合物（４）を酸化することを特徴とする式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
で表されるセピアプテリン又はその塩の製造法。
〔24〕還元反応が、亜硫酸塩、次亜硫酸塩若しくはチオ硫酸塩による還元、又は塩基性条件下での接触還元であり、脱保護反応が、ｐＫａ１２以下の塩基又は酸の存在下の加水分解又は加溶媒分解、あるいはフッ素アニオンによる脱保護であり、酸化反応が過酸による酸化、又は中性若しくは塩基性条件下の空気酸化である〔２３〕記載の製造法。
〔25〕式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
（式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なる保護基を示す。）
で表される化合物を脱保護して式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
で表されるラクトイルプテリンを得、当該化合物（２）を還元することを特徴とする式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
で表されるセピアプテリン又はその塩の製造法。
〔26〕脱保護反応が、ｐＫａ１２以下の塩基又は酸の存在下の加水分解又は加溶媒分解、あるいはフッ素アニオンによる脱保護であり、還元反応が、亜硫酸塩、次亜硫酸塩若しくはチオ硫酸塩による還元、又は塩基性条件下での接触還元である〔２５〕記載の製造法。
〔27〕式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
（式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なる保護基を示す。）
で表される化合物を脱保護することを特徴とする式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
で表されるラクトイルプテリン又はその塩の製造法。
〔28〕脱保護反応が、ｐＫａ１２以下の塩基又は酸の存在下の加水分解又は加溶媒分解、あるいはフッ素アニオンによる脱保護である〔２７〕記載の製造法。
〔29〕式（８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
（式中、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は同一又は異なる保護基を示し、Ｒ6は水素原子又は保護基を示す。）
で表される化合物を脱保護することを特徴とする、式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
で表されるテトラヒドロラクトイルプテリン又はその塩の製造法。
〔30〕脱保護反応が、ｐＫａ１２以下の塩基又は酸の存在下の加水分解又は加溶媒分解、あるいはフッ素アニオンによる脱保護である〔２９〕記載の製造法。
〔31〕式（７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
（式中、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は同一又は異なる保護基を示し、Ｒ6は水素原子又は保護基を示す。）
で表される化合物を還元して式（８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は前記と同じ。）
で表される化合物を得、当該化合物（８）を脱保護することを特徴とする、式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
で表されるテトラヒドロラクトイルプテリン又はその塩の製造法。
〔32〕還元反応が、亜硫酸塩、次亜硫酸塩若しくはチオ硫酸塩による還元、又は塩基性条件下での接触還元であり、脱保護反応が、ｐＫａ１２以下の塩基又は酸の存在下の加水分解又は加溶媒分解、あるいはフッ素アニオンによる脱保護である〔３１〕記載の製造法。
　本発明によれば、医薬として有用なセピアプテリン、ラクトイルプテリン及びテトラヒドロラクトイルプテリンを入手容易な原料から、収率良く製造できる。
　本発明方法を反応式で示せば次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
（上記反応式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は前記と同じ。）
　前記式（５）の化合物は、上記反応式中の式（５－１）の化合物及び式（５－２）の化合物を併せて示したものである。従って、Ｒa、Ｒb、ＲC及びＲdは、式（５－１）及び式（５－２）中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6を併せたものである。
　式（７）の化合物は、式（１）の化合物から得ることもできる。また、式（７）の化合物は、式（２）の化合物から直接得ることもできる。
　上記反応式中の化合物は、水酸基の立体配置によりＳ－体、Ｒ－体及びＳＲ体が含まれる。また、式（４）のテトラヒドロラクトイルプテリンの異性体は以下のものが含まれる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　Ｒ1～Ｒ6で示される保護基としては、加水分解、加溶媒分解、フッ素アニオンによる脱保護などにより脱離する保護基が好ましい。
　保護基としては、アルコキシアルキル基、アルキル基、アシル基、シリル基、アルコキシカルボニル基、トリチル基等が挙げられる。
　アルコキシアルキル基としては、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基が挙げられ、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、２－テトラヒドロピラニル基等が好ましい。アルキル基としては、Ｃ3－Ｃ8の直鎖、分岐状又は環状のアルキル基が挙げられ、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等が好ましい。アシル基としては、ホルミル基、Ｃ1－Ｃ12の直鎖状、分岐状又は環状のアルキルカルボニル基、Ｃ6－Ｃ14のアリールカルボニル基等が挙げられ、アセチル基、ベンゾイル基等が好ましい。シリル基としてはトリＣ1－Ｃ6アルキルシリル基、アルキルジフェニルシリル基、トリフェニルシリル基等が挙げられ、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基、トリフェニルメチル基等が好ましい。アルコキシカルボニル基としては、Ｃ1－Ｃ14アルコキシカルボニル基が挙げられ、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基が好ましい。
　Ｒ1～Ｒ6の保護基は、同一でもよく、それぞれ異なっていてもよい。
　これらの保護基のうち、Ｒ1、Ｒ4としては、アルコキシアルキル基、アルキル基、アシル基、シリル基、アルコキシカルボニル基、トリチル基等が挙げられるが、副生成物抑制の点から、中性、又は弱塩基～酸性条件下で脱離する保護基であるアルコキシアルキル基、分岐又は環状アルキル基、アシル基、シリル基、アルコキシカルボニル基、トリチル基が好ましく、酸性条件下で脱離する保護基であるアルコキシアルキル基、分岐又は環状アルキル基、シリル基、アルコキシカルボニル基、トリチル基がより好ましい。Ｒ2、Ｒ3としては、アルコキシアルキル基、アルキル基、アシル基、シリル基、アルコキシカルボニル基、トリチル基等が挙げられるが、副生成物抑制の点から、中性、又は弱塩基～酸性条件下で脱離する保護基であるアルコキシアルキル基、分岐又は環状アルキル基、アシル基、シリル基、アルコキシカルボニル基、トリチル基が好ましく、酸性条件下で脱離する保護基であるアルコキシアルキル基、分岐又は環状アルキル基、シリル基、アルコキシカルボニル基、トリチル基がより好ましい。Ｒ5、Ｒ6としては、アルコキシアルキル基、アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、トリチル基等が挙げられるが、副生成物抑制の点から、中性、又は弱塩基～酸性条件下で脱離する保護基であるアルコキシアルキル基、分岐又は環状アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、トリチル基が好ましく、酸性条件下で脱離する保護基であるアルコキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、トリチル基がより好ましい。
　原料である式（１）の化合物は、例えば次の反応式のように、本発明者が先に出願した特開２０１１－１１９７６号公報及びHeterocycles 71(4), 911(2007)に記載の方法によって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同じ。）
　すなわち、ｐＫａが４．５以下の酸の存在下、極性溶媒中でエポキシアルデヒド化合物（Ａ）と式（Ｂ）の化合物を結合させて式（Ｃ）の化合物を得、これをヨウ素及び／又は過酸化水素を用いて酸化して式（Ｄ）の化合物とし、次いでこれを過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム及び４－メチルモルホリンＮ－オキシドを反応させることにより酸化して式（１）の化合物を得ることができる。なお、光学活性エポキシアルデヒド化合物（Ａ）は、例えばTetrahedron Letters 7847 (2004)に記載の方法により製造できる。また、Ｒ－乳酸誘導体を原料に用いることにより４位(保護された水酸基)の立体配置が異なる化合物（Ａ）が製造できるため、本発明では立体配置の異なるセピアプテリン、ラクトイルプテリン及びテトラヒドロラクトイルプテリンを作り分けることができる。
　以下に、上記反応式の各工程（ａ）～（ｍ）について説明する。
〔工程（ａ）及び工程（ｆ）〕
　この工程は、式（１）又は（５－２）の化合物の脱保護を行う工程である。脱保護は保護基に合わせて加水分解、加溶媒分解、フッ素アニオンによる脱保護など適宜選択することができる。副生成物抑制の点から加水分解及び加溶媒分解は弱塩基性、中性又は酸性条件下での実施が好ましく、酸性条件下での実施がより好ましい。より詳細には、加水分解及び加溶媒分解は、ｐＫａ１２以下の塩基又は酸の存在下の実施が好ましく、ｐＫａ７以下の酸の存在下の実施がより好ましい。
　加水分解又は加溶媒分解反応は、常法に従い、水、低級アルコール、ジメトキシエタン、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ニトロメタン、アセトン、酢酸エチル、トルエン、酢酸等の溶媒又は混液中、０℃～還流温度で行うことができ、０．５時間～４８時間行うことが好ましい。低級アルコールとしては、Ｃ1－Ｃ4アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等が用いられる。用いる水、低級アルコール等の溶媒の量は、前記原料化合物の一部を溶解できる量であればよく、式（１）又は（５－２）の化合物１質量部に対して０．１～１０００質量部、さらに０．１～５０質量部が好ましい。
　フッ素アニオンによる脱保護反応としては、常法に従い、フッ化水素酸やフッ化水素酸ピリジン錯体等のフッ化水素酸や、テトラブチルアンモニウムフロリドのようなフッ素アンモニウム塩を用いて行う方法が挙げられる。水、低級アルコール、ジメトキシエタン、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ニトロメタン、アセトン、酢酸エチル、トルエン、酢酸等の溶媒又は混液中、０℃～還流温度で行うことができ、０．５時間～４８時間行うことが好ましい。
　加水分解及び加溶媒分解の添加剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢酸カリウム、t-ブトキシカリウム、リン酸カリウム、アンモニア水等の無機塩基、イミダゾール、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、テトラメチルアンモニウムヒドリド、アニリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン等の有機塩基、塩酸、硫酸、硝酸、亜硝酸、塩素酸、過塩素酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、酢酸、シュウ酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられるが、副生成物抑制の点から、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢酸カリウム、リン酸カリウム、アンモニア水、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン等のｐＫａ１２以下の塩基又は酸の添加が好ましく、ｐＫａ７以下の酸の添加がより好ましい。これらの酸及び塩基は１種でも２種以上を組み合わせて用いてもよい。
　このうち、無機酸が好ましく、特に塩酸が好ましい。具体的には、添加剤を、式（１）又は（５－２）の化合物１質量部に対して０．１～１００質量部添加するのが好ましく、０．１～５０質量部添加するのがより好ましい。
　工程（ａ）及び工程（ｆ）において、保護基であるＲ1、Ｒ2が異なる場合には、それぞれの保護基に適した脱保護を行うことができる。当該脱保護は段階的に行うこともでき、同時に行うこともできる。
〔工程（ｂ）及び工程（ｅ）〕
　この工程は、式（１）又は（２）の化合物を還元して式（５－２）又は（３）の化合物を得る工程である。この反応は、プテリン骨格の７，８位の二重結合のみを選択的に還元する反応である。
　この還元反応は、還元剤による還元、又は接触還元（触媒存在下の水素化反応）により行われる。還元剤としては、亜硫酸塩、次亜硫酸塩、チオ硫酸塩、ヒドリド還元剤及び還元性金属から選ばれる還元剤が挙げられる。亜硫酸塩としては、亜硫酸ナトリウム（Ｎａ2ＳＯ3）、亜硫酸カリウム（Ｋ2ＳＯ3）等が挙げられる。次亜硫酸塩としては、次亜硫酸ナトリウム（Ｎａ2Ｓ2Ｏ4）、次亜硫酸カリウム（Ｋ2Ｓ2Ｏ4）等が挙げられる。チオ硫酸塩としては、チオ硫酸ナトリウム（Ｎａ2Ｓ2Ｏ3）、チオ硫酸カリウム（Ｋ2Ｓ2Ｏ3）等が挙げられる。ヒドリド還元剤としては、ＮａＢＨ4、ＮａＢＨ3ＣＮ、ＮａＢ（ＯＡｃ）1-3Ｈｘ、ＮａＢ（ＯＭｅ）1-3Ｈｘ、ＬｉＢＨ4、ＬｉＢＨ（Ｅｔ）3、Ｌ－Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ、Ｋ－Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ、ＬｉＡｌＨ4等（ｘは１～３の数を示す）が挙げられる。還元性金属としては、Ｚｎ、Ｆｅ、Ｎｉ、Ｈｇ、Ａｌ、Ｍｇなどが挙げられる。これらの還元剤のうち、亜硫酸塩、次亜硫酸塩、チオ硫酸塩がより好ましい。
　還元剤を用いる還元反応は、水、メタノール、エタノール、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ニトロメタン、アセトン、酢酸エチル、酢酸等の溶媒中、式（１）又は（２）の化合物１モルに対して０．５～２０モルの還元剤を添加し、０．５時間～２４時間、０℃～１００℃で反応を行えばよい。
　接触還元（触媒存在下の水素化反応）に用いられる触媒としては、Ｐｄ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｔ、Ｎｉ、Ｃｕなどが挙げられるが、Ｐｄ、Ｐｔがより好ましい。これらの金属は、炭素等の担体に担持されていてもよい。またＰｄＯやＰｄ（ＯＨ）2、エチレンジアミンのような窒素化合物、Ｐｈ２Ｓのような硫黄化合物等で被毒された金属も用いられる。
　接触還元（触媒存在下の水素化反応）は、水、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ニトロメタン、アセトン、酢酸エチル、トルエン、酢酸等の溶媒中で行うことができ、式（１）に対してはアルコール類、ＴＨＦ、酢酸エチル、トルエンが好ましく、式（２）に対しては水、アルコール類、ジメチルホルムアミドが好ましい。触媒は化合物１質量部に対して０．０１～５質量部の触媒を、好ましくは０．１～２質量部用いて行えばよい。水素圧は常圧～１０ＭＰa、好ましくは常圧～０．５ＭＰaであり、反応温度は０～８０℃、好ましくは２０～５０℃で行えばよい。反応時間は１～７２時間、好ましくは１～２４時間行えばよい。
　また、この接触還元（触媒存在下の水素化反応）においては、塩基を添加して塩基性条件下で行うのが、反応の選択性、目的物の収率の点で好ましい。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢酸カリウム、t-ブトキシカリウム、リン酸カリウム、アンモニア水等の無機塩基又は、イミダゾール、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、テトラメチルアンモニウムヒドリド、アニリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン等の有機塩基が挙げられるが、副生成物抑制の点から、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢酸カリウム、リン酸カリウム、アンモニア水等のｐＫａ８～１２の無機塩基又は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、アンモニア水等のｐＫａ８～１２の有機塩基の添加が好ましく、アンモニア水又は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン等のｐＫａ８～１２の有機塩基の添加がより好ましい。これらの塩基は単独でも２種以上を組み合わせて用いてもよい。これらの塩基の使用量は、式（１）又は（２）の化合物１モルに対して０．１～１５０モルが好ましく、１～５０モルがより好ましい。
　これらの還元反応のうち、反応収率、副生成物抑制の点から亜硫酸塩、次亜硫酸塩、チオ硫酸塩の使用、接触還元（触媒存在下の水素化反応）がより好ましい。
〔工程（ｃ）〕
　この工程は、式（２）のラクトイルプテリンを無保護のまま還元してテトラヒドロラクトイルプテリン（４）又はその塩を製造する工程である。
　この還元反応は、テトラヒドロラクトイルプテリン（４）を選択的に得る点から、ＢＨ3系還元剤による還元、又は塩基性条件下の接触還元が好ましい。ＢＨ3系還元剤を用いる還元、又は塩基性条件下の接触還元を行えば、プテリジン環の還元が優先し、ラクトイル基のカルボニル基の還元反応を抑制できる。また、ラクトイル基のβ位の水酸基の脱離が生じない。ＢＨ3系還元剤としては、Ｂ２Ｈ６、ＴＨＦ－ＢＨ３、ＮＨ３－ＢＨ３、Ｅｔ３－ＮＢＨ３、ＤＥＡ－ＢＨ３、ＤＩＥＡ－ＢＨ３、ＳＭｅ２－ＢＨ３、ＰＰｈ３－ＢＨ３、Ｐｙ－ＢＨ3、Ｐｉｃ－ＢＨ3、Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ－ＢＨ３等が挙げられるが、Ｐｙ－ＢＨ3、Ｐｉｃ－ＢＨ3、Ｅｔ3Ｎ－ＢＨ3等のアミン系化合物－ＢＨ3が特に好ましい。
　このＢＨ3系還元剤を用いた還元反応は、酸性条件で行うのが好ましい。酸としては塩酸、硫酸、硝酸、亜硝酸、塩素酸、過塩素酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、酢酸、シュウ酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられるが、塩酸やｐ－トルエンスルホン酸等のｐＫａ７以下の酸の存在下で行うのがより好ましく、入手容易性等の観点から塩酸の存在下で行うことがより好ましい。反応は、水、メタノール、エタノール等のアルコール、テトラヒドロフラン等の溶媒中で行うことができ、水、メタノール、エタノール等のアルコール、又はこれらの混合溶媒中がより好ましい。また反応は、－２０～８０℃で、より好ましくは－２０～１０℃で、０．５～２４時間行えばよい。
　塩基性条件下の接触還元は、前記工程（ｂ）及び工程（ｅ）の接触還元と同様の条件で行うのが好ましい。すなわち、用いる接触、反応溶媒、反応温度、反応時間も前記工程（ｂ）及び工程（ｅ）の場合と同様である。また、塩基性条件とする手段も前記工程（ｂ）及び工程（ｅ）と同様である。
〔工程（ｄ）〕
　この工程は、式（４）の化合物を酸化してセピアプテリン（３）を得る工程である。
　酸化反応としては、酸化剤による酸化、又は酸素酸化により行われる。酸化剤としてはクロム酸、マンガン化合物等の金属を用いた酸化、ＤＭＳＯ、キノン、アセトン、超原子価ヨウ素化合物、ＴＥＭＰＯ等の有機化合物を用いた酸化、過酸化水素、過酢酸、過安息香酸等の過酸を用いた酸化が挙げられる。酸素酸化は空気、酸素、オゾン等による酸素酸化が挙げられ、Ｐｄ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｔ、Ｎｉ、Ｃｕ等の触媒を添加して行っても良い。これら酸化反応としては過酸を用いた酸化、又は空気を用いた酸素酸化が好ましく、過酸を用いた酸化、又は中性若しくは塩基性条件下の空気を用いた酸素酸化がより好ましい。
　空気を用いた酸素酸化は、中性又は塩基性条件で行うのが好ましい。中性で行う場合は、水、メタノール、エタノール等のアルコール溶媒、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ニトロメタン、アセトン、酢酸エチル等の溶媒中、好ましくは水、アルコール等の溶媒中、空気中で１～７２時間撹拌すればよい。また、塩基性条件で行う場合は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢酸カリウム、t-ブトキシカリウム、リン酸カリウム、アンモニア水等の無機塩基又は、イミダゾール、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、テトラメチルアンモニウムヒドリド、アニリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン等の有機塩基を添加すればよい。
　過酸を用いた酸化は、過酸化水素、過酢酸、過安息香酸等の過酸が挙げられるが、過酸化水素がより好ましい。過酸の使用量は、式（４）の化合物１モルに対して、０．５～３モルが好ましく、０．９～１．１モルがより好ましい。反応は、水、メタノール、エタノール等のアルコール溶媒、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ニトロメタン、アセトン、酢酸エチル、酢酸等の溶媒中、好ましくは水、アルコール等の溶媒中で行うことができ、反応温度は－１５℃～６０℃、好ましくは－１５℃～１０℃で行い、反応時間は１～２４時間行えばよい。
〔工程（ｇ）〕
　この工程は、式（２）の化合物にＲ3Ｘ（Ｘは脱離基を示し、Ｒ3は前記と同じ）を反応させて、式（６）の化合物を得る工程である。
　保護基を導入するためのＲ3Ｘとしては、例えば前記の保護基のＲ3のハロゲン化物、酸無水物を用いることができる。Ｒ3Ｘにおける脱離基としては、ハロゲン原子、酸無水物残基等が挙げられる。
　式（２）の化合物とＲ3Ｘとの反応は、中性条件下又は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢酸カリウム、t-ブトキシカリウム、リン酸カリウム、アンモニア水等の無機塩基、イミダゾール、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、テトラメチルアンモニウムヒドリド、アニリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン等の有機塩基の存在下で行うことが好ましく、副生成物抑制の点から、中性条件下又は、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢酸カリウム、リン酸カリウム、アンモニア水、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン等のｐＫａ８～１２の塩基の存在下で行うことがより好ましい。これらの塩基は単独でも２種以上を組み合わせて用いてもよい。塩基の使用量は、式（２）の化合物１モルに対して０．０１～１０モルが好ましく、０．０５～３モルがより好ましい。Ｒ3Ｘの使用量は式（２）の化合物１モルに対して１～１０モルが好ましく、１～５モルがより好ましい。
　反応は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、酢酸エチル、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ－メチルピロリドン、ＨＭＰＡ等の極性溶媒中で、０℃～還流温度で３０分～５時間行えばよい。
〔工程（ｈ）〕
　この工程は、式（６）の化合物にＲ4Ｘ、Ｒ5Ｘ、Ｒ6Ｘ（Ｒ4及びＸは前記と同じ）を反応させて、式（７）の化合物を得る工程である。
　保護基を導入するためのＲ4Ｘ、Ｒ5Ｘ、Ｒ6Ｘとしては、例えば前記の保護基Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6のハロゲン化物、酸無水物を用いることができる。
　式（６）の化合物とＲ4Ｘ、Ｒ5Ｘ、Ｒ6Ｘとの反応は、中性条件下又は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢酸カリウム、t-ブトキシカリウム、リン酸カリウム、アンモニア水等の無機塩基、イミダゾール、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、テトラメチルアンモニウムヒドリド、アニリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン等の有機塩基の存在下で行うことが好ましく、副生成物抑制の点から、中性条件下又は、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢酸カリウム、リン酸カリウム、アンモニア水、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン等のｐＫａ８～１２の塩基の存在下で行うことがより好ましい。これらの塩基は単独でも２種以上を組み合わせて用いてもよい。塩基の使用量は、式（６）の化合物１モルに対して０．０１～１０モルが好ましく、０．０５～５モルがより好ましい。Ｒ4Ｘ、Ｒ5Ｘ及びＲ6Ｘの使用量は式（６）の化合物１モルに対して１～１０モルが好ましく、２～５モルがより好ましい。
　反応は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、酢酸エチル、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ－メチルピロリドン、ＨＭＰＡ等の極性溶媒中で、０℃～還流温度で３０分～５時間行えばよい。
　工程（ｇ）は、Ｒ4Ｘ、Ｒ5Ｘ及びＲ6Ｘが同一の場合には、一段階の反応でよいが、Ｒ4Ｘ、Ｒ5Ｘ及びＲ6Ｘがそれぞれ異なる場合には２段階又は３段階の反応とすればよい。
〔工程（ｇ）及び工程（ｈ）の直接反応〕
　式（７）の化合物は、式（２）の化合物の水酸基、ケトン基及びアミノ基の全てを、同一の保護基で同時に保護することによっても製造することができる。また、式（７）の化合物は、式（１）の化合物にＲ5Ｘ、Ｒ6Ｘを反応させることによっても製造することができる。
　これらの保護基導入反応は、工程（ｇ）及び工程（ｈ）と同様の条件で行うことができる。
〔工程（ｊ）〕
　この工程は、式（７）の化合物を還元して式（８）の化合物を得る工程である。
　この還元反応は、工程（ｂ）及び工程（ｅ）と同様に行うことができる。還元反応は前記工程（ｂ）及び工程（ｅ）と同様に接触還元（触媒存在下の水素化反応）が好ましく、塩基を添加して塩基性条件下の接触還元がより好ましい。また、収率及び副生成物抑制の観点からＲ4、Ｒ5及びＲ6は保護されている方が好ましい。
　用いられる触媒としては、Ｐｄ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｔ、Ｎｉ、Ｃｕなどが挙げられるが、Ｐｄ、Ｐｔがより好ましい。これらの金属は、炭素等の担体に担持されていてもよい。またＰｄＯやＰｄ（ＯＨ）2、エチレンジアミンのような窒素化合物、Ｐｈ2Ｓのような硫黄化合物等で被毒された金属も用いられる。
　接触還元（触媒存在下の水素化反応）は、水、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ニトロメタン、アセトン、酢酸エチル、トルエン酢酸等の溶媒中で行うことができ、アルコール類、ＴＨＦ、酢酸エチル、トルエンが好ましく、酢酸エチルがより好ましい。触媒は化合物１質量部に対して０．０１～５質量部の触媒を、好ましくは０．１～２質量部用いて行えばよい。水素圧は常圧～１０ＭＰａ、好ましくは常圧～０．５ＭＰａ、より好ましくは常圧であり、反応温度は０～８０℃、好ましくは２０～５０℃で行えばよい。反応時間は１～７２時間、好ましくは１～２４時間行えばよい。
　また、この接触還元（触媒存在下の水素化反応）においては、塩基を添加して塩基性条件下で行うのが、反応の選択性、目的物の収率の点で好ましい。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢酸カリウム、ｔ－ブトキシカリウム、リン酸カリウム、アンモニア水等の無機塩基又は、イミダゾール、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、テトラメチルアンモニウムヒドリド、アニリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン等の有機塩基が挙げられるが、副生成物抑制の点から、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢酸カリウム、リン酸カリウム、アンモニア水等のｐＫａ８～１２の無機塩基又は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、アンモニア水等のｐＫａ８～１２の有機塩基の添加が好ましい。これらの塩基は単独でも２種以上を組み合わせて用いてもよい。これらの塩基の使用量は、式（７）の化合物１モルに対して１～５０モルが好ましい。
　本工程の接触還元（触媒存在下の水素化反応）において、上記のうち炭酸カリウム等の無機塩基を添加した場合、ジアステレオ選択的に反応が進行し、単一のジアステレオマー（８ａ）が得られる。また、トリエチルアミン等の有機塩基を添加した場合、（８ａ）と（８ｂ）のジアステレオ混合物が得られる。（８ａ）と（８ｂ）はクロマトグラフィーにより分離でき、それぞれ単一の（８ａ）と（８ｂ）が得られる。（８ａ）と（８ｂ）は工程（ｍ）の方法により脱保護でき、それぞれ単一のジアステレオマー（４ａ）と（４ｂ）を得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
　また、工程（ｊ）では、反応終了後、速やかに反応液を酸性にすることが、副反応を防止する点で好ましい。
〔工程（ｋ）〕
　この工程は、式（８）の化合物を酸化して式（５－１）の化合物を得る工程である。この反応は、プテリン骨格の５，６位のみを選択的に酸化する反応である。
　酸化反応としては、酸化剤による酸化、又は酸素酸化により行われる。酸化剤としてはクロム酸、マンガン化合物等の金属を用いた酸化、ＤＭＳＯ、キノン、アセトン、超原子価ヨウ素化合物、ＴＥＭＰＯ等の有機化合物を用いた酸化、過酸化水素、過酢酸、過安息香酸等の過酸を用いた酸化が挙げられる。酸素酸化は空気、酸素、オゾン等による酸素酸化が挙げられ、Ｐｄ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｔ、Ｎｉ、Ｃｕ等の触媒を添加して行っても良い。これら酸化反応としては過酸を用いた酸化、又は酸素酸化が好ましく、空気を用いた酸素酸化がより好ましい。
　酸素酸化、例えば空気酸化は、式（８）の化合物を含有する溶液を空気中で１～７２時間撹拌すればよい。酸素酸化は、中性又は塩基性条件で行うのが好ましい。
〔工程（ｉ）〕
　この工程は、式（７）の化合物を還元して直接式（５－１）の化合物を得る工程である。
　この還元反応は、工程（ｂ）及び工程（ｅ）と同様に行うことができる。還元反応は前記工程（ｂ）及び工程（ｅ）と同様に接触還元（触媒存在下の水素化反応）が好ましく、塩基を添加して塩基性条件下の接触還元がより好ましい。また、収率及び副生成物抑制の観点からＲ4、Ｒ5及びＲ6は保護されている方が好ましい。
〔工程（ｍ）〕
　この工程は、式（８）の化合物を脱保護して式（４）の化合物（テトラヒドロラクトイルプテリン）を得る工程である。
　この工程は、工程（ａ）及び工程（ｆ）と同様にして行うことができる。
〔工程（ｌ）〕
　この工程は、式（５－１）の化合物を脱保護してセピアプテリン（３）を得る工程である。
　この工程は、工程（ａ）、工程（ｆ）及び工程（ｍ）と同様にして行うことができる。
　また、式（４）の化合物は、優先晶析法によりジアステレオマー（４ａ）と（４ｂ）を分離することができる。例えば（４ａ）と（４ｂ）の混合物は水や塩酸等の水溶液中で撹拌、又はメタノール、エタノール、ブタノール等のアルコール系溶媒やアセトン、アセトニトリル等の有機溶媒中に水や塩酸等の水溶液を添加し、撹拌、ろ過することで結晶から（４ａ）を、ろ液から（４ｂ）をそれぞれ得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　また、セピアプテリン、ラクトイルプテリン又はテトラヒドロラクトイルプテリンは、酸付加塩とすることができる。用いられる酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸等が挙げられる。酸付加塩とするには、セピアプテリン、ラクトイルプテリン又はテトラヒドロラクトイルプテリンを水やアルコール等の溶媒中で酸を添加すればよい。
　反応混合液から目的とするセピアプテリン、ラクトイルプテリン、テトラヒドロラクトイルプテリン又はそれらの塩を単離するには、析出した結晶をろ取すればよく、各種クロマトグラフィー、再結晶等を行うことも可能である。
　次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する。
参考例１（化合物（１）の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
　アルゴン雰囲気、ＭＳ－４Ａ存在下、アセトニトリル中、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムと４－メチルモルホリンＮ－オキシド、化合物（Ｄ）を加えて６０℃で攪拌した。１時間後、ＣｅｌｉｔｅTM５４５でろ過した後、１０％塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、トルエンでデカンテーションして化合物（１）を得た。
実施例１
Ｓ－ラクトイルプテリン（２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　１－（２－アミノ－４－シクロヘキシルオキシプテリジン－６－イル）－２Ｓ－メトキシメトキシプロパン－１－オン（化合物（１））２４．７ｇ（６８．２ｍｍｏｌ）にメタノール５０ｍＬ、３ｍｏｌ／Ｌ塩酸２５０ｍＬを加え、５０℃で３時間撹拌した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液でpH＝７とし、結晶ろ取、減圧乾燥し、Ｓ－ラクトイルプテリン１５．１ｇ（６４．２ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。
（Ｓ－ラクトイルプテリン：（２））
1H NMR(DMSO-d6):δ/ppm=1.32(d,3H,J=6.8Hz),5.16(br,1H),5.32(q,1H,J=6.8Hz),9.09(s,1H)
実施例２（１－（２－アミノ－４－シクロヘキシルオキシプテリジン－６－イル）－２Ｓ－ヒドロキシプロパン－１－オンの合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　１－（２－アミノ－４－シクロヘキシルオキシプテリジン－６－イル）－２Ｓ－ｔ－ブチルジメチルシラノキシプロパン－１－オン（化合物（１））４．０ｇ（９．２７ｍｍｏｌ）にＴＨＦ４０ｍＬ、７０％テトラブチルアンモニウムフロリド６．９２ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）を加え、１０℃以下で２時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を脱水、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１－（２－アミノ－４－シクロヘキシルオキシプテリジン－６－イル）－２Ｓ－ヒドロキシプロパン－１－オン２．０９ｇ（６．５９ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。
1H NMR(DMSO-d6):δ/ppm=1.38(d,3H,J=6.6Hz),1.37-1.79(m,8H),1.98-1.99(m,2H),5.20(d,1H,J=6.3Hz),5.34(d.q.,1H,J=6.6Hz),5.29-5.37(m,1H),7.68(br,1H),7.82(br,1H),9.22(s,1H)
実施例３
Ｓ－ラクトイルプテリン塩酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　Ｓ－ラクトイルプテリン５００ｍｇ（２．１３ｍｍｏｌ）に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸１．２５ｍＬ、エタノール１０ｍＬを加え、３０分間撹拌し、結晶をろ取、減圧乾燥し、Ｓ－ラクトイルプテリン塩酸塩４６５ｍｇ（１．７１ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。
（Ｓ－ラクトイルプテリン塩酸塩）
1H NMR(DMSO-d6):δ/ppm=1.34(d,3H,J=6.9Hz),3.91(br,3H),5.34(q,1H,J=6.9Hz),9.12(s,1H)
実施例４（２－アミノ－６－（２Ｓ－ヒドロキシプロピオニル）－７，８－ジヒドロ－３Ｈ－プテリジン－４－オン（Ｓ－セピアプテリン）の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　Ｓ－ラクトイルプテリン５００ｍｇ（２．１３ｍｏｌ）にメタノール１２５ｍＬ、トリエチルアミン２．０８ｍＬ（１４．９ｍｍｏｌ）、８．４％Ｐｄ／Ｃ（Ｐｈ2Ｓ）（５０％含水）２５０ｍｇを加え、外温４０℃、水素添加反応を３時間行った。反応終了後、反応液を室温下、空気中で１時間攪拌後、反応液から触媒をろ別、減圧濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで分離精製しＳ－セピアプテリン２９６ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ、収率５９％）を得た。
（Ｓ－セピアプテリン：（３））
1H NMR(DMSO-d6):δ/ppm=1.21(d,3H,J=6.6Hz),4.11(s,2H),4.89(d,1H,J=6.6Hz),5,10(quin.,1H,J=6.6Hz),6.81(br-s,2H),7.51(s,1H),10.26(s,1H)
実施例５
　Ｓ－ラクトイルプテリン２０ｍｇ（０．０８５ｍｍｏｌ）に飽和重曹水２ｍＬ、亜ジチオン酸ナトリウム７６ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温下で２時間撹拌したところ、Ｓ－セピアプテリンを混合物として与えた。
実施例６
　Ｓ－ラクトイルプテリン２０ｍｇ（０．０８５ｍｍｏｌ）より飽和重曹水をホウ酸ナトリウム水溶液に変えた以外は実施例５と同様の方法で反応を行い、Ｓ－セピアプテリンを混合物として与えた。
実施例７
Ｓ－セピアプテリン塩酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　Ｓ－セピアプテリン６２０ｍｇ（２．６１ｍｍｏｌ）に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸２．５ｍＬ、エタノール５．０ｍＬを加え、０℃で３０分間撹拌した。結晶ろ取、減圧乾燥し、Ｓ－セピアプテリン塩酸塩６５０ｍｇ（２．３８ｍｍｏｌ，収率９１％）を得た。
（Ｓ－セピアプテリン塩酸塩）
1H NMR(DMSO-d6):δ/ppm=1.22(d,3H,J=6.9Hz),4.14(s,2H),4.89(d,1H,J=6.6Hz),5.11(q,1H,J=6.9Hz),7.40(br-s,4H),7.80(br-s,1H)
実施例８（２－アミノ－６－（２Ｓ－ヒドロキシプロピオニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－プテリジン－４－オン（Ｓ－テトラヒドロラクトイルプテリン）二塩酸塩の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　Ｓ－ラクトイルプテリン１．００ｇ（４．２５ｍｍｏｌ）にメタノール５０ｍＬ、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸５ｍＬ、ボランピリジン錯体５９３ｍｇ（６．３８ｍｍｏｌ）を加え、外温０℃で１時間撹拌した。反応終了後、アセトン５ｍＬを加え、減圧濃縮、エタノールで共沸脱水後、エタノールを加え、結晶ろ取、減圧乾燥し、Ｓ－テトラヒドロラクトイルプテリン二塩酸塩（４ａ）と（４ｂ）の混合物１．１２ｇ（３．５９ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。
（６Ｓ－Ｓ－テトラヒドロラクトイルプテリン二塩酸塩：（４ａ））
1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 1.24 (d, 3H, J=6.9Hz), 3.45 (dd, 1H, J=7.2, 13.5Hz), 3.87 (dd, 1H, J=3.3, 13.5Hz), 4.34 (q, 1H, J=6.9Hz), 4.53 (dd, 1H, J=3.3, 7.2Hz), 7.03 (br-s, 4H), 7.67 (br-s, 1H)
（６Ｒ－Ｓ－テトラヒドロラクトイルプテリン二塩酸塩：（４ｂ））
1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 1.24 (d, 3H, J=6.9Hz), 3.45 (dd, 1H, J=6.9, 13.5Hz), 3.91 (dd, 1H, J=3.3, 13.5Hz), 4.31 (q, 1H, J=6.6Hz), 4.55 (dd, 1H, J=3.3, 6.9Hz), 7.12 (br-s, 3H), 7.71 (br-s, 2H)
実施例９
　Ｓ－ラクトイルプテリン３．００ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）にメタノール１５０ｍＬ、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸１５ｍＬ、ボランピリジン錯体１．７８ｇ（１９．１ｍｍｏｌ）を加え、外温０℃で１時間撹拌した。反応終了後、濃塩酸４５ｍＬを加え、同温度で一晩撹拌し、結晶ろ取、減圧乾燥し、６Ｓ－Ｓ－テトラヒドロラクトイルプテリン二塩酸塩（４ａ）１．６３ｇ（５．２ｍｍｏｌ、収率４１％）を得た。また、ろ液を減圧濃縮、エタノールで共沸脱水後、エタノールを加え、結晶ろ取、減圧乾燥し、６Ｒ－Ｓ－テトラヒドロラクトイルプテリン二塩酸塩（４ｂ）１．３８ｇ（４．４ｍｍｏｌ、収率３５％）を得た。得られた化合物は実施例８に記載のスペクトルデータと一致することを確認した。
実施例１０
　Ｓ－ラクトイルプテリン１００ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）にメタノール５ｍＬ、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸０．５ｍＬ、ボランピリジン錯体５９ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）を加え、外温０℃で一晩撹拌した。析出した結晶をろ取、減圧乾燥し、６Ｓ－Ｓ－テトラヒドロラクトイルプテリン二塩酸塩（４ａ）４６ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ、収率３５％）を得た。得られた化合物は実施例８に記載のスペクトルデータと一致することを確認した。
実施例１１
　Ｓ－ラクトイルプテリン２００ｍｇ（０．８５ｍｏｌ）にメタノール５０ｍＬ、ジエチルアミン０．６２ｍＬ（５．９５ｍｍｏｌ）、８．４％Ｐｄ／Ｃ（Ｐｈ2Ｓ）（５０％含水）１００ｍｇを加え、外温４０℃、水素添加反応を２．５時間行った。反応終了後、濃塩酸を加え、触媒をろ別、減圧濃縮し、エタノールで共沸脱水後、エタノールを加え、結晶ろ取、減圧乾燥し、Ｓ－テトラヒドロラクトイルプテリン二塩酸塩（４ａ）と（４ｂ）の混合物１２２ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ、収率４６％）を得た。得られた化合物は実施例８に記載のスペクトルデータと一致することを確認した。
実施例１２（２－アミノ－６－（２Ｓ－ヒドロキシプロピオニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－プテリジン－４－オン（Ｓ－テトラヒドロラクトイルプテリン）二トルエンスルホン酸塩の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
　Ｓ－ラクトイルプテリン１００ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）にメタノール５ｍＬ、水０．５ｍＬ、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物５６６ｍｇ（２．９８ｍｍｏｌ）、ボランピリジン錯体５９ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）を加え、外温０℃で１時間撹拌した。反応終了後、アセトン０．５ｍＬを加え、減圧濃縮、エタノールで共沸脱水後、アセトンを加え、結晶ろ取、減圧乾燥し、Ｓ－テトラヒドロラクトイルプテリン二トルエンスルホン酸塩１５８ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ、収率６３％）を得た。
（Ｓ－テトラヒドロラクトイルプテリン二トルエンスルホン酸塩）
1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 1.25 (d, 3H, J=7.2Hz), 2.29 (S, 6H), 3.35 (dd, 1H, J=7.5, 13.5Hz), 3.84 (dd, 1H, J=3.0, 13.5Hz), 4.35 (q, 1H, J=6.9Hz), 4.49 (dd, 1H, J=3.0, 7.5Hz), 6.72 (br-s, 2H), 7.13 (d, 4H, J=8.1Hz), 7.49 (d, 4H, J=8.1Hz), 7.62 (br-s, 1H), 10.66 (br-s, 1H)
1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 1.25 (d, 3H, J=7.2Hz), 2.29 (S, 6H), 3.33 (dd, 1H, J=7.5, 13.5Hz), 3.84 (dd, 1H, J=3.0, 13.5Hz), 4.32 (q, 1H, J=6.9Hz), 4.49 (dd, 1H, J=3.0, 7.5Hz), 6.72 (br-s, 2H), 7.13 (d, 4H, J=8.1Hz), 7.49 (d, 4H, J=8.1Hz), 7.62 (br-s, 1H), 10.66 (br-s, 1H)
実施例１３（２－アミノ－６－（２Ｓ－ヒドロキシプロピオニル）－７，８－ジヒドロ－３Ｈ－プテリジン－４－オン（Ｓ－セピアプテリン）の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
　Ｓ－テトラヒドロラクトイルプテリン二塩酸塩１．００ｇ（３．２０ｍｍｏｌ）に水６ｍＬ、エタノール６ｍＬを加え、外温－１０℃で３０％過酸化水素水３６３ｍｇ（３．２０ｍｍｏｌ）を加え、同温度で２時間攪拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、結晶ろ取、減圧乾燥し、Ｓ－セピアプテリン６７６ｍｇ（２．８５ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。得られた化合物は実施例４に記載のスペクトルデータと一致することを確認した。
実施例１４
　Ｓ－テトラヒドロラクトイルプテリン二塩酸塩１００ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）から３０％過酸化水素を３６％過酢酸６８ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）とした以外は実施例１３と同様の方法によりＳ－セピアプテリン４６ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ、収率６１％）を得た。得られた化合物は実施例４に記載のスペクトルデータと一致することを確認した。
実施例１５
　Ｓ－テトラヒドロラクトイルプテリン二塩酸塩１００ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）から３０％過酸化水素をｍ－ＣＰＢＡ　８５ｍｇ（含量６５％，０．３２ｍｍｏｌ）とした以外は実施例１３と同様の方法によりＳ－セピアプテリン３５ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ、収率４６％）を得た。得られた化合物は実施例４に記載のスペクトルデータと一致することを確認した。
実施例１６
　Ｓ－テトラヒドロラクトイルプテリン二塩酸塩２００ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）にメタノール２０ｍＬ、トリエチルアミン０．８９ｍＬ（６．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温下、空気中で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、水を加え、結晶ろ取、減圧乾燥し、Ｓ－セピアプテリン１０５ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。得られた化合物は実施例４に記載のスペクトルデータと一致することを確認した。
実施例１７
　Ｓ－テトラヒドロラクトイルプテリン二塩酸塩２００ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）にメタノール２０ｍＬを加え、８ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液０．１６ｍＬ（１．２８ｍｍｏｌ）で中和し、室温下、空気中で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、水を加え、結晶ろ取、減圧乾燥し、Ｓ－セピアプテリン８７ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た。得られた化合物は実施例４に記載のスペクトルデータと一致することを確認した。
実施例１８（１－（２－アミノ－４－シクロヘキシルオキシ－７，８－ジヒドロプテリジン－６－イル）－２Ｓ－メトキシメトキシプロパン－１－オンの合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
　１－（２－アミノ－４－シクロヘキシルオキシプテリジン－６－イル）－２Ｓ－メトキシメトキシプロパン－１－オン１．００ｇ（２．７７ｍｍｏｌ）に酢酸エチル６０ｍＬ、１０％Ｐｄ－Ｃ　５００ｍｇ、炭酸カリウム３．８２ｇ（２７．６ｍｍｏｌ）を加え、外温５０℃、水素添加反応を３時間行った。触媒をろ別後、反応液を減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで分離精製し、１－（２－アミノ－４－シクロヘキシルオキシ－７，８－ジヒドロプテリジン－６－イル）－２Ｓ－メトキシメトキシプロパン－１－オン２５７ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ、収率２６％）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ/ppm = 1.33-1.47 (m, 3H), 1.44 (d, 3H, J=6.9Hz), 1.54-1.63 (m, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 4.36 (d, 1H, J=15.6), 4.43 (d, 1H, J=15.6), 4.71 (d, 1H, J=6.6Hz), 4.74 (d, 1H, J=6.6Hz), 4.90 (br-s, 2H), 5.00 (br-s, 1H), 5.05-5.11 (m, 1H), 5.34 (q, 1H, J=6.9Hz)
実施例１９（１－（２－アミノ－４－シクロヘキシルオキシ－７，８－ジヒドロプテリジン－６－イル）－２Ｓ－メトキシエトキシメトキシプロパン－１－オンの合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
　アスコルビン酸１００ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）を量りとり、水２ｍＬを加えた。溶液のｐＨを１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を用いて中性にした後、メタノール２ｍＬに溶かした１－（２－アミノ－４－シクロヘキシルオキシプテリジン－６－イル）－２Ｓ－メトキシエトキシメトキシプロパン－１－オン２０ｍｇ（０．０５４ｍｍｏｌ）を加えた。これにＮａ2Ｓ2Ｏ4８０ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）を加え１時間室温で撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を脱水後、減圧下溶媒を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して１－（２－アミノ－４－シクロヘキシルオキシ－７，８－ジヒドロプテリジン－６－イル）－２Ｓ－メトキシエトキシメトキシプロパン－１－オン４．４ｍｇ（０．０１１ｍｍｏｌ、収率２０％）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ/ppm = 1.13 (m, 1H), 1.44 (d, 3H, J = 6.8 Hz),1.63 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.70 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.40 (m, 2H), 4.81 (m, 2H), 5.11 (t.t, J = 3.9, 8.5 Hz, 1H), 5.35 (q, J = 6.8 Hz, 1H)
実施例２０
Ｓ－セピアプテリン（３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
　１－（２－アミノ－４－シクロヘキシルオキシ－７，８－ジヒドロプテリジン－６－イル）－２Ｓ－メトキシメトキシプロパン－１－オン（化合物（５－２））１０ｍｇに濃塩酸０．１ｍＬを加え、加温した。反応液を水で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液でpH６～７へ中和し、析出した結晶をろ別した。ろ液を減圧濃縮し、Ｓ－セピアプテリンを混合物として得た。得られた化合物は実施例４に記載のスペクトルデータと一致した。
実施例２１
Ｓ－セピアプテリン（３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
　メタノール２ｍＬ中に１－（２－アミノ－４－シクロヘキシルオキシ－７，８－ジヒドロプテリジン－６－イル）－２Ｓ－メトキシエトキシメトキシプロパン－１－オン４．０ｍｇ（９．８μｍｏｌ）、アスコルビン酸３．０ｍｇを入れ、この中に３ｍｏｌ／Ｌ塩酸２ｍＬを加え、５０℃で遮光しながら６時間撹拌した。２８％アンモニア水でｐＨ７とし、酢酸エチルで洗浄した後、フロリジルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｓ－セピアプテリン２．０ｍｇ（８．４μｍｏｌ、収率８６％）を得た。これをＨＰＬＣ測定したところ、保持時間及びそのピークのＵＶ波形は標品のＳ－セピアプテリンと一致した。
実施例２２（２－アミノ－６－［２Ｓ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラニルオキシ）－プロピオニル］－３Ｈ－プテリジン－４－オン（６）の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
　Ｓ－ラクトイルプテリン３．００ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）にＤＭＦ　３０ｍＬ、イミダゾール２．６１ｇ（３８．３ｍｍｏｌ）、ＴＢＳＣｌ　３．８４ｇ（２５．５ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下１時間撹拌した。反応液に水を加え、結晶ろ取、減圧乾燥し、２－アミノ－６－［２Ｓ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラニルオキシ）－プロピオニル］－３Ｈ－プテリジン－４－オン（６）３．９１ｇ（１１．２ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 0.01 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 1.36 (d, 3H, J=6.9Hz), 5.55 (q, 1H, J=6.9Hz), 9.10 (s, 1H), 11.73 (br-s, 1H)
実施例２３（２－アミノ－６－［２Ｓ－（トリイソプロピルシラニル）－プロピオニル］－３Ｈ－プテリジン－４－オン（６）の合成）
　Ｓ－ラクトイルプテリン３００ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）からＴＢＳＣｌをＴＩＰＳＣｌに変えたこと以外は実施例２２と同様の方法により２－アミノ－６－［２Ｓ－（トリイソプロピルシラニル）－プロピオニル］－３Ｈ－プテリジン－４－オン（６）３３９ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ、収率６８％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 0.89-1.15 (m, 21H), 1.40 (d, 3H, J=6.9Hz), 5.71 (q, 1H, J=6.9Hz), 9.13 (s, 1H), 11.74 (br-s, 1H)
実施例２４（２－アミノ－６－［２Ｓ－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシラニル）－プロピオニル］－３Ｈ－プテリジン－４－オン（６）の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
　Ｓ－ラクトイルプテリン３００ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）からＴＢＳＣｌをＴＢＤＰＳＣｌに変えたこと以外は実施例２２と同様の方法により２－アミノ－６－［２Ｓ－（トリイソプロピルシラニル）－プロピオニル］－３Ｈ－プテリジン－４－オン（６）４９８ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 1.03 (s, 9H), 1.38 (d, 3H, J=6.9Hz), 5.71 (q, 1H, J=6.9Hz), 7.23-7.33 (m, 3H), 7.37-7.45 (m, 3H), 7.50-7.59 (m, 2H), 7.61-7.71 (m, 2H), 8.96 (s, 1H), 11.67 (br-s, 1H)
実施例２５（１－［４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－（Ｎ，Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノプテリジン－６－イル］－２Ｓ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラニルオキシプロパン－１－オン（７）の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
　２－アミノ－６－［２Ｓ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラニルオキシ）－プロピオニル］－３Ｈ－プテリジン－４－オン１．５０ｇ（４．２９ｍｍｏｌ）に酢酸エチル７５ｍＬ、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル４．６８ｇ（２１．４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン５２ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応液を水洗し、有機層を脱水、減圧濃縮し、２－（Ｎ，Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルカルボニル）－アミノ－６－［２Ｓ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラニルオキシ）－プロピオニル］－３Ｈ－プテリジン－４－オン（７）２．１８ｇ（３．３５ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 0.01 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.75 (s, 9H), 1.40 (d, 3H, J=6.6Hz), 1.48 (s, 18H), 1.71 (s, 9H), 5.59 (q, 1H, J=6.6Hz), 9.53 (s, 1H)
実施例２６（１－［４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－（Ｎ，Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノプテリジン－６－イル］－２Ｓ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルオキシプロパン－１－オン（７）の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
　Ｓ－ラクトイルプテリン１．００ｇ（４．２５ｍｍｏｌ）にＴＨＦ　５０ｍＬ、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル４．６４ｇ（２１．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン３０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで分離精製し、１－［４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－（Ｎ，Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノプテリジン－６－イル］－２Ｓ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルオキシプロパン－１－オン（７）０．３０ｇ（０．４７ｍｍｏｌ、収率１１％）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ/ppm = 1.26 (s, 9H), 1.27 (d, 3H, J=7.2Hz), 1.45 (s, 18H), 1.71 (s, 9H), 6.11 (q, 1H, J=7.2Hz), 6.73 (s, 1H)
実施例２７（１－［４－シクロヘキシルオキシ－２－（Ｎ，Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノプテリジン－６－イル］－２Ｓ－メトキシメトキシプロパン－１－オンの合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
　１－（２－アミノ－４－シクロヘキシルオキシプテリジン－６－イル）－２Ｓ－メトキシメトキシプロパン－１－オン１．００ｇ（２．７６ｍｍｏｌ）にＴＨＦ　２０ｍＬ、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル１．２７ｇ（５．８２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン３．４ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、１－［４－シクロヘキシルオキシ－２－（Ｎ，Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルカルボニル）アミノプテリジン－６－イル］－２Ｓ－メトキシメトキシプロパン－１－オン（７）１．５５ｇ（２．７６ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 1.45-1.88 (m, 8H), 1.53 (s, 18H), 1.58 (d, 3H, J=6.9Hz), 2.10-2.14 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 4.78 (d, 1H, J=6.9Hz), 4.84 (d, 1H, J=6.9Hz), 5.36-5.45 (m, 1H), 5.55 (q, 1H, J=6.9Hz), 9.65 (s, 1H)
実施例２８（１－［４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－（Ｎ，Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ－７，８－ジヒドロプテリジン－６－イル］－２Ｓ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラニルオキシプロパン－１－オンの合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
　１－［４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－（Ｎ，Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノプテリジン－６－イル］－２Ｓ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラニルオキシプロパン－１－オン１．３１ｇ（２．０２ｍｍｏｌ）に酢酸エチル１３０ｍＬ、１０％Ｐｄ－Ｃ　６５５ｍｇ、炭酸カリウム２．７８ｇ（２０．１ｍｍｏｌ）を加え、外温５０℃、常圧下（Ｈ2バルーン）、水素添加反応を１時間行った。触媒をろ別後、反応液を室温下、空気中で一晩撹拌し、反応液を減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで分離精製し、１－［４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－（Ｎ，Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ－７，８－ジヒドロプテリジン－６－イル］－２Ｓ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラニルオキシプロパン－１－オン６８４ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ、収率６６％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 0.01 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.82 (s, 9H), 1.24 (d, 3H, J=6.6Hz), 1.42 (s, 18H), 1.53 (s, 9H), 4.23 (d, 1H, J=16.5Hz), 4.32 (d, 1H, J=16.5Hz), 5.39 (q, 1H, J=6.6Hz), 7.92 (s, 1H)
実施例２９（２－アミノ－６Ｓ－（２Ｓ－ヒドロキシプロピオニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－プテリジン－４－オン（６Ｓ－Ｓ－テトラヒドロラクトイルプテリン）二塩酸塩の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
　１－［４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－（Ｎ，Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノプテリジン－６－イル］－２Ｓ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラニルオキシプロパン－１－オン４．９２ｇ（７．５７ｍｍｏｌ）に酢酸エチル２５０ｍＬ、１０％Ｐｄ－Ｃ　２．４６ｇ、Ｋ2ＣＯ3　１０．５ｇ（７６．０ｍｍｏｌ）を加え、外温５０℃、常圧下（Ｈ2バルーン）、水素添加反応を１時間行った。触媒をろ別後、反応液を減圧濃縮し、濃塩酸４９ｍＬを加え、減圧濃縮した。濃縮物にエタノールを加え、結晶ろ取、減圧乾燥し、６Ｓ－Ｓ－テトラヒドロラクトイルプテリン二塩酸塩（４ａ）１．７９ｇ（５．７３ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。得られた化合物は実施例８に記載のスペクトルデータと一致した。
実施例３０
　１－［４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－（Ｎ，Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノプテリジン－６－イル］－２Ｓ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラニルオキシプロパン－１－オン５００ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）から１０％Ｐｄ／Ｃの量を１００ｍｇとした以外は実施例２９と同様の方法により６Ｓ－Ｓ－テトラヒドロラクトイルプテリン二塩酸塩（４ａ）１６４ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ、収率６８％）を得た。得られた化合物は実施例８に記載のスペクトルデータと一致することを確認した。
実施例３１（１－［４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－（Ｎ，Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－６－イル］－２Ｓ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラニルオキシプロパン－１－オンの合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
　１－［４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－（Ｎ，Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノプテリジン－６－イル］－２Ｓ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラニルオキシプロパン－１－オン１００ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）に酢酸エチル１０ｍＬ、１０％Ｐｄ－Ｃ　２０ｍｇ、トリエチルアミン１５６ｍｇ（１．５４ｍｍｏｌ）を加え、外温５０℃、常圧下（Ｈ２バルーン）、水素添加反応を１時間行った。触媒をろ別後、反応液を減圧濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで分離精製し、１－［４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－（Ｎ，Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－６Ｓ－イル］－２Ｓ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラニルオキシプロパン－１－オン（８ａ）３０ｍｇ（０．０４５ｍｍｏｌ、収率３０％）及び１－［４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－（Ｎ，Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－６Ｒ－イル］－２Ｓ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラニルオキシプロパン－１－オン（８ｂ）３０ｍｇ（０．０４５ｍｍｏｌ、収率３０％）を得た。
（８ａ）
1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 0.08 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 1.21 (d, 3H, J=6.6Hz), 1.37 (s, 18H), 1.49 (s, 9H), 3.56-3.67 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.42 (q, 1H, J=6.6Hz), 4.79 (s, 1H), 7.00 (s, 1H)
（８ｂ）
1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 0.08 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 1.23 (d, 3H, J=6.6Hz), 1.37 (s, 18H), 1.49 (s, 9H), 3.40-3.53 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.44 (q, 1H, J=6.6Hz), 4.93 (s, 1H), 7.09 (s, 1H)
実施例３２（１－［４－シクロヘキシルオキシ－２－（Ｎ，Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－６－イル］－２Ｓ－メトキシメトキシプロパン－１－オンの合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
　１－［４－シクロヘキシルオキシ－２－（Ｎ，Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノプテリジン－６－イル］－２Ｓ－メトキシメトキシプロパン－１－オン２００ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）より実施例２９と同様の方法により１－［４－シクロヘキシルオキシ－２－（Ｎ，Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－６－イル］－２Ｓ－メトキシメトキシプロパン－１－オン７６ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ，収率＝３８％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 1.21 (d, 3H, J=6.9Hz), 1.32-1.37 (m, 3H), 1.38 (s, 18H), 1.43-1.51 (m, 3H), 1.73 (m, 2H), 1.89-1.91 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.51-3.56 (m, 2H), 4.33-4.35 (m, 1H), 4.41 (q, 1H, J=6.9Hz), 4.59 (d, 1H, J=6.9Hz), 4.67 (d, 1H, J=6.9Hz), 4.86-4.89 (m, 1H), 4.95 (d, 1H, J=2.7Hz), 7.08 (s, 1H)
1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 1.24 (d, 3H, J=6.9Hz), 1.32-1.37 (m, 3H), 1.38 (s, 18H), 1.43-1.51 (m, 3H), 1.73 (m, 2H), 1.89-1.91 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.51-3.56 (m, 2H), 4.33-4.35 (m, 1H), 4.39 (q, 1H, J=6.9Hz), 4.59 (d, 1H, J=6.9Hz), 4.67 (d, 1H, J=6.9Hz), 4.86-4.89 (m, 1H), 5.01 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.08 (s, 1H)
実施例３３（２－アミノ－６－（２Ｓ－ヒドロキシプロピオニル）－７，８－ジヒドロ－３Ｈ－プテリジン－４－オン（Ｓ－セピアプテリン）の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
　１－［４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－（Ｎ，Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ－７，８－ジヒドロプテリジン－６－イル］－２Ｓ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラニルオキシプロパン－１－オン３００ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）にアセトニトリル３ｍＬ、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸６ｍＬを加え、外温４０℃で３時間撹拌した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液でpH＝７とし、結晶ろ取、減圧乾燥し、Ｓ－セピアプテリン９６ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。得られた化合物は実施例４に記載のスペクトルデータと一致することを確認した。
実施例３４（２－アミノ－６Ｒ－（２Ｓ－ヒドロキシプロピオニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－プテリジン－４－オン（６Ｒ－Ｓ－テトラヒドロラクトイルプテリン）二塩酸塩の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
　１－［４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－（Ｎ，Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－６Ｒ－イル］－２Ｓ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラニルオキシプロパン－１－オン（８ｂ）３９３ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）に濃塩酸１０ｍＬを加え、減圧濃縮した。濃縮物にエタノールを加え、結晶ろ取、減圧乾燥し、６Ｒ－Ｓ－テトラヒドロラクトイルプテリン二塩酸塩（４ｂ）１０６ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ、収率５６％）を得た。得られた化合物は実施例８に記載のスペクトルデータと一致した。

Claims (32)

  1. 　式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     で表されるラクトイルプテリン又はその塩を還元することを特徴とする式（３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     で表されるセピアプテリン又はその塩の製造法。
  2. 　還元反応が、亜硫酸塩、次亜硫酸塩若しくはチオ硫酸塩による還元、又は塩基性条件下の接触還元である請求項１記載の製造法。
  3. 　式（４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     で表されるテトラヒドロラクトイルプテリン又はその塩を酸化することを特徴とする式（３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     で表されるセピアプテリン又はその塩の製造法。
  4. 　酸化反応が、過酸による酸化、又は中性若しくは塩基性条件下の空気酸化である請求項３記載の製造法。
  5. 　式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     で表されるラクトイルプテリン又はその塩を還元することを特徴とする式（４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     で表されるテトラヒドロラクトイルプテリン又はその塩の製造法。
  6. 　還元反応が、ＢＨ3系還元剤による還元、又は塩基性条件下の接触還元である請求項５記載の製造法。
  7. 　還元反応が、酸性条件下、ＢＨ3系還元剤による還元、又は塩基性条件下の接触還元である請求項５記載の製造法。
  8. 　式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     で表されるラクトイルプテリン又はその塩を還元して式（４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     で表されるテトラヒドロラクトイルプテリン又はその塩を得、次いで当該化合物（４）を酸化することを特徴とする式（３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     で表されるセピアプテリン又はその塩の製造法。
  9. 　還元反応が、ＢＨ3系還元剤による還元、又は塩基性条件下の接触還元であり、酸化反応が過酸による酸化、又は中性若しくは塩基性条件下の空気酸化である請求項８記載の製造法。
  10. 　還元反応が、酸性条件下、ＢＨ3系還元剤による還元、又は塩基性条件下の接触還元である請求項９記載の製造法。
  11. 　式（５）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     （式中、Ｒa及びＲbは同一又は異なる保護基を示し、Ｒc及びＲdは水素原子又保護基を示す。）
    で表される化合物を脱保護することを特徴とする、式（３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     で表されるセピアプテリン又はその塩の製造法。
  12. 　脱保護反応が、ｐＫａ１２以下の塩基又は酸の存在下の加水分解又は加溶媒分解、あるいはフッ素アニオンによる脱保護である請求項１１記載の製造法。
  13. 　式（８）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     （式中、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は同一又は異なる保護基を示し、Ｒ6は水素原子又は保護基を示す。）
    で表される化合物を酸化して式（５－１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     （式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は前記と同じ。）
    で表される化合物を得、次いで得られた化合物を脱保護することを特徴とする式（３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     で表されるセピアプテリン又はその塩の製造法。
  14. 　酸化反応が、過酸による酸化、又は中性若しくは塩基性条件下の空気酸化であり、脱保護反応が、ｐＫａ１２以下の塩基又は酸の存在下の加水分解又は加溶媒分解、あるいはフッ素アニオンによる脱保護である請求項１３記載の製造法。
  15. 　式（７）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     （式中、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は同一又は異なる保護基を示し、Ｒ6は水素原子又は保護基を示す。）
    で表される化合物を還元して式（５－１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
     （式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は前記と同じ。）
    で表される化合物を得、次いで得られた化合物を脱保護することを特徴とする式（３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
     で表されるセピアプテリン又はその塩の製造法。
  16. 　還元反応が、亜硫酸塩、次亜硫酸塩若しくはチオ硫酸塩による還元、又は塩基性条件下の接触還元であり、脱保護反応が、ｐＫａ１２以下の塩基又は酸の存在下の加水分解又は加溶媒分解あるいはフッ素アニオンによる脱保護である請求項１５記載の製造法。
  17. 　式（７）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
     （式中、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は同一又は異なる保護基を示し、Ｒ6は水素原子又は保護基を示す。）
    で表される化合物を還元して式（８）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
     （式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は前記と同じ。）
    で表される化合物を得、当該化合物（８）を酸化して式（５－１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
     （式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は前記と同じ。）
    で表される化合物を得、次いで得られた化合物を脱保護することを特徴とする式（３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
     で表されるセピアプテリン又はその塩の製造法。
  18. 　還元反応が、亜硫酸塩、次亜硫酸塩若しくはチオ硫酸塩による還元、又は塩基性条件下の接触還元であり、酸化反応が、過酸による酸化、又は中性若しくは塩基性条件下の空気酸化であり、脱保護反応が、ｐＫａ１２以下の塩基又は酸の存在下の加水分解又は加溶媒分解、あるいはフッ素アニオンによる脱保護である請求項１７記載の製造法。
  19. 　式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
     （式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なる保護基を示す。）
    で表される化合物を還元して式（５－２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
     （式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同じ。）
    で表される化合物を得、当該化合物（５－２）を脱保護することを特徴とする、式（３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
     で表されるセピアプテリン又はその塩の製造法。
  20. 　還元反応が、亜硫酸塩、次亜硫酸塩若しくはチオ硫酸塩による還元、又は塩基性条件下での接触還元であり、脱保護反応が、ｐＫａ１２以下の塩基又は酸の存在下の加水分解又は加溶媒分解、あるいはフッ素アニオンによる脱保護である請求項１９記載の製造法。
  21. 　式（８）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
     （式中、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は同一又は異なる保護基を示し、Ｒ6は水素原子又は保護基を示す。）
    で表される化合物を脱保護して式（４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
     で表されるテトラヒドロラクトイルプテリンを得、当該化合物（４）を酸化することを特徴とする式（３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
     で表されるセピアプテリン又はその塩の製造法。
  22. 　脱保護反応が、ｐＫａ１２以下の塩基又は酸の存在下の加水分解又は加溶媒分解、あるいはフッ素アニオンによる脱保護であり、酸化反応が、過酸による酸化、又は中性若しくは塩基性条件下の空気酸化である請求項２１記載の製造法。
  23. 　式（７）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
     （式中、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は同一又は異なる保護基を示し、Ｒ6は水素原子又は保護基を示す。）
    で表される化合物を還元して式（８）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
     （式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は前記と同じ。）
    で表される化合物を得、当該化合物（８）を脱保護して式（４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
     で表されるテトラヒドロラクトイルプテリンを得、当該化合物（４）を酸化することを特徴とする式（３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
     で表されるセピアプテリン又はその塩の製造法。
  24. 　還元反応が、亜硫酸塩、次亜硫酸塩若しくはチオ硫酸塩による還元、又は塩基性条件下での接触還元であり、脱保護反応が、ｐＫａ１２以下の塩基又は酸の存在下の加水分解又は加溶媒分解、あるいはフッ素アニオンによる脱保護であり、酸化反応が過酸による酸化、又は中性若しくは塩基性条件下の空気酸化である請求項２３記載の製造法。
  25. 　式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
     （式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なる保護基を示す。）
    で表される化合物を脱保護して式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
     で表されるラクトイルプテリンを得、当該化合物（２）を還元することを特徴とする式（３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
     で表されるセピアプテリン又はその塩の製造法。
  26. 　脱保護反応が、ｐＫａ１２以下の塩基又は酸の存在下の加水分解又は加溶媒分解、あるいはフッ素アニオンによる脱保護であり、還元反応が、亜硫酸塩、次亜硫酸塩若しくはチオ硫酸塩による還元、又は塩基性条件下での接触還元である請求項２５記載の製造法。
  27. 　式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
     （式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なる保護基を示す。）
    で表される化合物を脱保護することを特徴とする式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
     で表されるラクトイルプテリン又はその塩の製造法。
  28. 　脱保護反応が、ｐＫａ１２以下の塩基又は酸の存在下の加水分解又は加溶媒分解、あるいはフッ素アニオンによる脱保護である請求項２７記載の製造法。
  29. 　式（８）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
     （式中、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は同一又は異なる保護基を示し、Ｒ6は水素原子又は保護基を示す。）
    で表される化合物を脱保護することを特徴とする、式（４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
     で表されるテトラヒドロラクトイルプテリン又はその塩の製造法。
  30. 　脱保護反応が、ｐＫａ１２以下の塩基又は酸の存在下の加水分解又は加溶媒分解、あるいはフッ素アニオンによる脱保護である請求項２９記載の製造法。
  31. 　式（７）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
     （式中、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は同一又は異なる保護基を示し、Ｒ6は水素原子又は保護基を示す。）
    で表される化合物を還元して式（８）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
     （式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は前記と同じ。）
    で表される化合物を得、当該化合物（８）を脱保護することを特徴とする、式（４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
     で表されるテトラヒドロラクトイルプテリン又はその塩の製造法。
  32. 　還元反応が、亜硫酸塩、次亜硫酸塩若しくはチオ硫酸塩による還元、又は塩基性条件下での接触還元であり、脱保護反応が、ｐＫａ１２以下の塩基又は酸の存在下の加水分解又は加溶媒分解、あるいはフッ素アニオンによる脱保護である請求項３１記載の製造法。
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