JP2000191637A - ビタミンｄ中間体およびその製造方法 - Google Patents
ビタミンｄ中間体およびその製造方法Info
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 医薬品として有用な１α−ヒドロキシビタミ
ンＤ誘導体の合成中間体およびその製造法を提供する。 【解決手段】 下記式（１）の化合物と下記式（４）の
化合物とをパラジウム触媒の存在下に反応させて下記式
（２）の化合物とし、さらにＬｉｎｄｌａｒ触媒および
水素ガスの存在下で接触還元して加熱することにより下
記式（３）の化合物とし、さらにこれを酸化剤で酸化す
ることにより下記式（５）の化合物を製造する方法、な
らびに下記式（１）〜（３）で表される化合物。
ンＤ誘導体の合成中間体およびその製造法を提供する。 【解決手段】 下記式（１）の化合物と下記式（４）の
化合物とをパラジウム触媒の存在下に反応させて下記式
（２）の化合物とし、さらにＬｉｎｄｌａｒ触媒および
水素ガスの存在下で接触還元して加熱することにより下
記式（３）の化合物とし、さらにこれを酸化剤で酸化す
ることにより下記式（５）の化合物を製造する方法、な
らびに下記式（１）〜（３）で表される化合物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は医薬品として有用な
ビタミンＤ誘導体の合成中間体およびそのの製造法に関
する。さらに詳しくは、骨形成促進剤、腫瘍細胞増殖抑
制剤、免疫抑制剤、高カルシウム血症剤、炎症性呼吸器
疾患治療剤等の医薬品として有用な、１α−ヒドロキシ
ビタミンＤ誘導体の合成中間体およびその製造法に関す
る。
ビタミンＤ誘導体の合成中間体およびそのの製造法に関
する。さらに詳しくは、骨形成促進剤、腫瘍細胞増殖抑
制剤、免疫抑制剤、高カルシウム血症剤、炎症性呼吸器
疾患治療剤等の医薬品として有用な、１α−ヒドロキシ
ビタミンＤ誘導体の合成中間体およびその製造法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】ビタミンＤ化合物およびその代謝物が生
体内のカルシウムやリン酸塩の物質代謝の制御物質とし
て、極めて重要な働きをしていることは、今までに特許
公報や一般文献中で開示されている。かかるビタミンＤ
化合物の製造法としては、特公平２−２４２６８号公
報、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letter
s）、１９９２、３３、１０５による方法が知られてい
る。
体内のカルシウムやリン酸塩の物質代謝の制御物質とし
て、極めて重要な働きをしていることは、今までに特許
公報や一般文献中で開示されている。かかるビタミンＤ
化合物の製造法としては、特公平２−２４２６８号公
報、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letter
s）、１９９２、３３、１０５による方法が知られてい
る。
【０００３】また、ロバート・ヘンリー・ヘッセらは、
ビタミンＤ2から９工程で下記式（５）
ビタミンＤ2から９工程で下記式（５）
【０００４】
【化１１】
【０００５】で表されるビタミンＤ誘導体を製造する方
法を開示しているが（特公平２−２４２６８号公報）、
途中の水酸基の導入の工程で毒性の二酸化セレン（Ｓｅ
Ｏ2）を使用するため、工業的な製造法とは言い難い。
法を開示しているが（特公平２−２４２６８号公報）、
途中の水酸基の導入の工程で毒性の二酸化セレン（Ｓｅ
Ｏ2）を使用するため、工業的な製造法とは言い難い。
【０００６】
【化１２】
【０００７】一方、Mercedes Torneiro、L. Castedo、
W. H. Okamuraらは、一般式（４）
W. H. Okamuraらは、一般式（４）
【０００８】
【化１３】
【０００９】で表される化合物と下記一般式（６）
【００１０】
【化１４】
【００１１】で表される誘導体とのカップリング反応に
より、下記式で表されるビタミンＤ誘導体
より、下記式で表されるビタミンＤ誘導体
【００１２】
【化１５】
【００１３】を製造する方法を開示している。例えば、
テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letters）、
１９９２、３３、１０５では、置換基Ｙの側鎖末端の第
３級水酸基をメトキシメチル基（ＭＯＭ：−ＣＨ2ＯＣ
Ｈ3）で保護して反応する例が記載されている。
テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letters）、
１９９２、３３、１０５では、置換基Ｙの側鎖末端の第
３級水酸基をメトキシメチル基（ＭＯＭ：−ＣＨ2ＯＣ
Ｈ3）で保護して反応する例が記載されている。
【００１４】
【化１６】
【００１５】また、テトラヘドロン・レターズ（Tetrah
edron Letters）、１９８８、２９、１２０３やテトラ
ヘドロン（Tetrahedron）、１９９１、４７、３４８５
では、置換基Ｙの側鎖のカルボニル基をケタール化して
保護して反応する例が記載されている。
edron Letters）、１９８８、２９、１２０３やテトラ
ヘドロン（Tetrahedron）、１９９１、４７、３４８５
では、置換基Ｙの側鎖のカルボニル基をケタール化して
保護して反応する例が記載されている。
【００１６】
【化１７】
【００１７】また、ジーャナル・オブ・アメリカン・ケ
ミカル・ササイテー（J. Am. Chem.Soc.）、１９９１、
１１３、６９５８では、置換基Ｙの側鎖末端に第３級水
酸基を有する化合物との反応例が記載されている。
ミカル・ササイテー（J. Am. Chem.Soc.）、１９９１、
１１３、６９５８では、置換基Ｙの側鎖末端に第３級水
酸基を有する化合物との反応例が記載されている。
【００１８】
【化１８】
【００１９】しかしながら、置換基Ｙの側鎖末端に第１
級水酸基を有する化合物、または第１級水酸基を保護基
で保護した化合物とのカップリングの反応例は知られて
ない。
級水酸基を有する化合物、または第１級水酸基を保護基
で保護した化合物とのカップリングの反応例は知られて
ない。
【００２０】
【化１９】
【００２１】ところでアセチレン化合物とトリフレート
体（Ｒ−ＯＴｆ）とのカップリング反応は、スタイル
（Stille）反応として知られている（例えばスタイル
ら、ジーャナル・オブ・オルガニック・ケミストリー
（J. Org. Chem.）、１９８５、５０、２３０２）。そ
の反応はアセチレン化合物とトリフレート体をパラジウ
ム触媒（Ｐｄ（０）またはＰｄ（II））および添加剤
（例えばトリエチルアミン、塩化リチウム（ＬｉＣ
ｌ））の存在下、溶媒（例えばテトラヒドロフラン、エ
タノール、ジメチルホルムアミド、またはジメチルスル
ホキシド）中で加熱し、目的とするカップリング生成物
を製造するものである。
体（Ｒ−ＯＴｆ）とのカップリング反応は、スタイル
（Stille）反応として知られている（例えばスタイル
ら、ジーャナル・オブ・オルガニック・ケミストリー
（J. Org. Chem.）、１９８５、５０、２３０２）。そ
の反応はアセチレン化合物とトリフレート体をパラジウ
ム触媒（Ｐｄ（０）またはＰｄ（II））および添加剤
（例えばトリエチルアミン、塩化リチウム（ＬｉＣ
ｌ））の存在下、溶媒（例えばテトラヒドロフラン、エ
タノール、ジメチルホルムアミド、またはジメチルスル
ホキシド）中で加熱し、目的とするカップリング生成物
を製造するものである。
【００２２】この反応条件を利用してビタミンＤ3誘導
体を製造した例は、オカムラらにより報告さている（例
えばジーャナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ササイ
テー（J. Am. Chem. Soc．）、１９９１、１１３、６９
５８）。
体を製造した例は、オカムラらにより報告さている（例
えばジーャナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ササイ
テー（J. Am. Chem. Soc．）、１９９１、１１３、６９
５８）。
【００２３】
【発明が解決しようとする課題】したがって、本発明が
解決しようとする課題は、１α−ヒドロキシビタミンＤ
誘導体の新規な合成中間体およびその製造方法を見出す
ことである。
解決しようとする課題は、１α−ヒドロキシビタミンＤ
誘導体の新規な合成中間体およびその製造方法を見出す
ことである。
【００２４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
で鋭意研究した結果、以下の発明に到達した。すなわ
ち、本発明は、下記式（１）
で鋭意研究した結果、以下の発明に到達した。すなわ
ち、本発明は、下記式（１）
【００２５】
【化２０】
【００２６】［式中、ＴｆはＳＯ2ＣＦ3を表す。］で表
される化合物と、と下記式（４）
される化合物と、と下記式（４）
【００２７】
【化２１】
【００２８】［式中、Ｒ1、Ｒ2は同一もしくは異なり、
水素原子、トリ（Ｃ1〜Ｃ7炭化水素）シリル基、ジフェ
ニル（Ｃ1〜Ｃ7炭化水素）シリル基、またはそれが結合
している酸素とともにアセタール結合またはエステル結
合を形成する基を表す。］で表される化合物とをパラジ
ウム触媒および添加剤の存在下に反応させ、下記式
（２）
水素原子、トリ（Ｃ1〜Ｃ7炭化水素）シリル基、ジフェ
ニル（Ｃ1〜Ｃ7炭化水素）シリル基、またはそれが結合
している酸素とともにアセタール結合またはエステル結
合を形成する基を表す。］で表される化合物とをパラジ
ウム触媒および添加剤の存在下に反応させ、下記式
（２）
【００２９】
【化２２】
【００３０】［式中、Ｒ1、Ｒ2は上記式（４）に同
じ。］で表される化合物を製造する方法である。
じ。］で表される化合物を製造する方法である。
【００３１】また、本発明は下記式（２）
【００３２】
【化２３】
【００３３】［式中、Ｒ1、Ｒ2は上記式（４）に同
じ。］で表される化合物をＬｉｎｄｌａｒ触媒および水
素ガスの存在下、必要によりＬｉｎｄｌａｒ触媒の活性
を低下させる目的で塩基性化合物を添加後、接触還元
し、さらに、加熱することにより下記式（３）
じ。］で表される化合物をＬｉｎｄｌａｒ触媒および水
素ガスの存在下、必要によりＬｉｎｄｌａｒ触媒の活性
を低下させる目的で塩基性化合物を添加後、接触還元
し、さらに、加熱することにより下記式（３）
【００３４】
【化２４】
【００３５】［式中、Ｒ1、Ｒ2は上記式（４）に同
じ。］で表される化合物を製造する方法である。さら
に、本発明は下記式（３）
じ。］で表される化合物を製造する方法である。さら
に、本発明は下記式（３）
【００３６】
【化２５】
【００３７】［式中、Ｒ1、Ｒ2は上記式（４）に同
じ。］で表される化合物を酸化剤で酸化することによ
り、下記式（５）
じ。］で表される化合物を酸化剤で酸化することによ
り、下記式（５）
【００３８】
【化２６】
【００３９】［式中、Ｒ1、Ｒ2は上記式（４）に同
じ。］で表される化合物を製造する方法である。このほ
か、本発明は上記製造方法に用いられるビタミンＤ誘導
体の合成中間体である、下記式（１）
じ。］で表される化合物を製造する方法である。このほ
か、本発明は上記製造方法に用いられるビタミンＤ誘導
体の合成中間体である、下記式（１）
【００４０】
【化２７】
【００４１】［式中、ＴｆはＳＯ2ＣＦ3を表す。］で表
される化合物、下記式（２）
される化合物、下記式（２）
【００４２】
【化２８】
【００４３】［式中、Ｒ1、Ｒ2は上記式（４）に同
じ。］で表される化合物、ならびに下記式（３）
じ。］で表される化合物、ならびに下記式（３）
【００４４】
【化２９】
【００４５】［式中Ｒ1、Ｒ2は上記式（４）に同じ。］
で表される化合物である。
で表される化合物である。
【００４６】
【発明の実施の形態】本発明方法において原料として用
いられる上記式（１）で表される化合物は、ビタミンＤ
2から以下に示す合成経路により製造される。
いられる上記式（１）で表される化合物は、ビタミンＤ
2から以下に示す合成経路により製造される。
【００４７】
【化３０】
【００４８】ビタミンＤ2から上記ジオール体の製造
は、公知の方法（J. Org. Chem.、１９８６、５１、１
２６４等）を参考にして、ビタミンＤ2のオゾン酸化反
応で実現される。
は、公知の方法（J. Org. Chem.、１９８６、５１、１
２６４等）を参考にして、ビタミンＤ2のオゾン酸化反
応で実現される。
【００４９】次の第１級水酸基の保護体の製造は、例え
ばｔ−ブチルジメチルシリル基の第１級水酸基への導入
により実現することができる。そのときの保護基の導入
はｔ−ブチルジメチルシリルクロリドとジオール体をイ
ミダゾール等の塩基性化合物存在下、ＤＭＦやＴＨＦ、
塩化メチレン等の溶媒中で常温付近で撹拌することによ
り実現できる。ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド等は
通常、第１級水酸基１当量に対して１〜１．５当量の範
囲で使用する。
ばｔ−ブチルジメチルシリル基の第１級水酸基への導入
により実現することができる。そのときの保護基の導入
はｔ−ブチルジメチルシリルクロリドとジオール体をイ
ミダゾール等の塩基性化合物存在下、ＤＭＦやＴＨＦ、
塩化メチレン等の溶媒中で常温付近で撹拌することによ
り実現できる。ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド等は
通常、第１級水酸基１当量に対して１〜１．５当量の範
囲で使用する。
【００５０】次のケトン体の製造は、第１級水酸基の保
護体の第２級水酸基を種々の酸化条件で、例えばアセト
ン溶媒中ＭｎＯ2、アセトン溶媒中Ｒｕ触媒とＮＭＯ
（Ｎ−メチルモルフォリン Ｎ−オキシド）、塩化オキ
サリルとＤＭＳＯおよびトリエチルアミン等の酸化剤を
用いる酸化反応で実施することができる。
護体の第２級水酸基を種々の酸化条件で、例えばアセト
ン溶媒中ＭｎＯ2、アセトン溶媒中Ｒｕ触媒とＮＭＯ
（Ｎ−メチルモルフォリン Ｎ−オキシド）、塩化オキ
サリルとＤＭＳＯおよびトリエチルアミン等の酸化剤を
用いる酸化反応で実施することができる。
【００５１】次のトリフレート体の製造は、例えばケト
ン体とＮ−フェニルトリフロロメタンスルホイミド（Ｐ
ｈＮ（ＣＦ3ＳＯ2）2）とＬＤＡ（リチウムチジイソフ
ロピルアミド）をＴＨＦ溶媒中で反応することで実現で
きる。このようなトリフレート体の製造条件は、例えば
ジーャナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ササイテー
（J. Am. Chem. Soc.）、１９９１、１１３、６９５８
に記載されているので、これを参考に実施することがで
きる。
ン体とＮ−フェニルトリフロロメタンスルホイミド（Ｐ
ｈＮ（ＣＦ3ＳＯ2）2）とＬＤＡ（リチウムチジイソフ
ロピルアミド）をＴＨＦ溶媒中で反応することで実現で
きる。このようなトリフレート体の製造条件は、例えば
ジーャナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ササイテー
（J. Am. Chem. Soc.）、１９９１、１１３、６９５８
に記載されているので、これを参考に実施することがで
きる。
【００５２】続いて、第１級水酸基の保護基を脱離する
ことにより、上記式（１）で表される化合物を製造する
ことができる。シリル基で保護された保護基の脱離は、
Ｂｕ4ＮＦのＴＨＦ溶液やＨＦ・ピリジンのアセトニト
リル溶液中で反応することにより実現できる。Ｂｕ4Ｎ
ＦやＨＦ・ピリジンは、保護基の脱離に必要な量を使用
すれば十分である。反応温度は通常０℃〜８０℃の範囲
で実施される。
ことにより、上記式（１）で表される化合物を製造する
ことができる。シリル基で保護された保護基の脱離は、
Ｂｕ4ＮＦのＴＨＦ溶液やＨＦ・ピリジンのアセトニト
リル溶液中で反応することにより実現できる。Ｂｕ4Ｎ
ＦやＨＦ・ピリジンは、保護基の脱離に必要な量を使用
すれば十分である。反応温度は通常０℃〜８０℃の範囲
で実施される。
【００５３】上記式（４）で表される化合物は公知の化
合物であり、例えばジーャナル・オブ・オルガニック・
ケミストリー（J. Org. Chem.) 、１９８９、５４、４
０２７に記載の方法により、（ｓ）−（＋）−ｃａｒｖ
ｏｎｅから下記の合成経路により製造することができ
る。
合物であり、例えばジーャナル・オブ・オルガニック・
ケミストリー（J. Org. Chem.) 、１９８９、５４、４
０２７に記載の方法により、（ｓ）−（＋）−ｃａｒｖ
ｏｎｅから下記の合成経路により製造することができ
る。
【００５４】
【化３１】
【００５５】上記式（２）で表される化合物の製造のた
めのカップリング反応に使用される上記式（１）で表さ
れる化合物と上記式（４）で表される化合物の使用量
は、化学量論的には等モル使用するが、反応を確実に完
結させるためにどちらか一方、普通は入手容易な方を小
過剰使用する。
めのカップリング反応に使用される上記式（１）で表さ
れる化合物と上記式（４）で表される化合物の使用量
は、化学量論的には等モル使用するが、反応を確実に完
結させるためにどちらか一方、普通は入手容易な方を小
過剰使用する。
【００５６】上記カップリング反応に使用されるパラジ
ウム触媒としては、Ｐｄ（II）やＰｄ（０）の触媒を用
いることができ、その代表例としてＰｄ（ＯＡｃ）2、
ＰｄＣｌ2（ＰｈＣＮ）2、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）2Ｃｌ2、Ｐ
ｄ 2（ｄｂａ）3、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4、Ｐｄ（ｄｐｐ
ｅ）2、などが挙げられる。
ウム触媒としては、Ｐｄ（II）やＰｄ（０）の触媒を用
いることができ、その代表例としてＰｄ（ＯＡｃ）2、
ＰｄＣｌ2（ＰｈＣＮ）2、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）2Ｃｌ2、Ｐ
ｄ 2（ｄｂａ）3、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4、Ｐｄ（ｄｐｐ
ｅ）2、などが挙げられる。
【００５７】そのとき使用されるパラジウム触媒量は上
記式（１）で表される化合物１．０モルに対して０．５
〜１００モル％、好ましくは１．０〜３０モル％の範囲
である。そのとき、反応系中により活性なＰｄ（０）−
第三級ホスフィン錯体を調製する目的で、トリフェニル
ホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルフォスフィノ
エ）エタン（ｄｐｐｅ）等のリン化合物を添加して反応
することもできる。
記式（１）で表される化合物１．０モルに対して０．５
〜１００モル％、好ましくは１．０〜３０モル％の範囲
である。そのとき、反応系中により活性なＰｄ（０）−
第三級ホスフィン錯体を調製する目的で、トリフェニル
ホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルフォスフィノ
エ）エタン（ｄｐｐｅ）等のリン化合物を添加して反応
することもできる。
【００５８】カップリング反応で使用される添加剤とし
ては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、ピリジン、キノリン、塩化リチウムなどを挙げるこ
とができる。添加剤の使用量は、パラジウム触媒１当量
に対して１〜２０当量、好ましくは１〜５当量である。
ては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、ピリジン、キノリン、塩化リチウムなどを挙げるこ
とができる。添加剤の使用量は、パラジウム触媒１当量
に対して１〜２０当量、好ましくは１〜５当量である。
【００５９】反応溶媒としては、例えばテトラヒドロフ
ラン、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシドなどを挙げることができる。溶媒の使用量は
上記式（１）で表される化合物１ｇに対して、１〜５０
０ｍＬ、好ましくは１０〜２００ｍＬの範囲である。反
応温度は、一般に室温から溶媒の沸点の範囲が使用され
る。反応時間は使用する反応溶媒および反応温度により
異なり、通常、薄層クロマトグラフィーやＨＰＬＣ等で
原料消失と目的物の生成をモニターしながら決定する
が、１〜３０時間程度である。
ラン、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシドなどを挙げることができる。溶媒の使用量は
上記式（１）で表される化合物１ｇに対して、１〜５０
０ｍＬ、好ましくは１０〜２００ｍＬの範囲である。反
応温度は、一般に室温から溶媒の沸点の範囲が使用され
る。反応時間は使用する反応溶媒および反応温度により
異なり、通常、薄層クロマトグラフィーやＨＰＬＣ等で
原料消失と目的物の生成をモニターしながら決定する
が、１〜３０時間程度である。
【００６０】本発明方法により製造される上記式（２）
で表される化合物は、必要により接触還元、熱異性化す
ることで、上記式（３）で表される化合物へと誘導する
ことができる。
で表される化合物は、必要により接触還元、熱異性化す
ることで、上記式（３）で表される化合物へと誘導する
ことができる。
【００６１】上記式（２）で表される化合物から上記式
（３）で表される化合物への誘導は、上記式（２）で表
される化合物をまず接触還元する。例えば、新実験化学
講座（第１５巻、酸化と還元、４２５頁）；J. Chem. S
oc.(C)、１９７１、２９６３；Tetrahedron、４７、３
４８５等の公知文献を参考にできる。
（３）で表される化合物への誘導は、上記式（２）で表
される化合物をまず接触還元する。例えば、新実験化学
講座（第１５巻、酸化と還元、４２５頁）；J. Chem. S
oc.(C)、１９７１、２９６３；Tetrahedron、４７、３
４８５等の公知文献を参考にできる。
【００６２】具体的には、接触還元に不活性な溶媒、例
えばペンタン、ヘキサン、イソオクタン等の炭化水素系
溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒、
またはＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ等のアルコール系溶媒等に、
上記式（２）で表される化合物を溶解し、触媒（炭素−
炭素二重結合の炭素−炭素三重結合への選択還元の触媒
は、Lindlar触媒がよく用いられる）、および必要によ
り触媒の活性を低下させる目的でキノリン等の塩基性化
合物を添加し、水素を常圧または加圧して（むやみに高
圧で使用するのは好ましくない）接触還元する。
えばペンタン、ヘキサン、イソオクタン等の炭化水素系
溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒、
またはＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ等のアルコール系溶媒等に、
上記式（２）で表される化合物を溶解し、触媒（炭素−
炭素二重結合の炭素−炭素三重結合への選択還元の触媒
は、Lindlar触媒がよく用いられる）、および必要によ
り触媒の活性を低下させる目的でキノリン等の塩基性化
合物を添加し、水素を常圧または加圧して（むやみに高
圧で使用するのは好ましくない）接触還元する。
【００６３】ここで使用する触媒量は基質１００ｇに対
して０．１〜５０ｇ、通常は１．０〜２０ｇ程度が使用
される。塩基性化合物の添加量は、使用する触媒量１．
０ｇに対して０〜５０ｇの範囲で使用される。反応温度
は一般に室温から４０℃の範囲が用いられる。反応時間
は使用する反応溶媒、反応温度、水素圧力により異なる
ので、水素の消費量の停止やＨＰＬＣによる原料消失と
目的物の生成をモニターしながら決定するのが好まし
い。
して０．１〜５０ｇ、通常は１．０〜２０ｇ程度が使用
される。塩基性化合物の添加量は、使用する触媒量１．
０ｇに対して０〜５０ｇの範囲で使用される。反応温度
は一般に室温から４０℃の範囲が用いられる。反応時間
は使用する反応溶媒、反応温度、水素圧力により異なる
ので、水素の消費量の停止やＨＰＬＣによる原料消失と
目的物の生成をモニターしながら決定するのが好まし
い。
【００６４】還元された生成物は下記式で表される混合
物として存在している場合が多いので、混合物を加熱に
より熱異性化し、目的の上記式（３）で表される化合物
を製造するのが好ましい。
物として存在している場合が多いので、混合物を加熱に
より熱異性化し、目的の上記式（３）で表される化合物
を製造するのが好ましい。
【００６５】
【化３２】
【００６６】このときの熱異性化の反応温度は、低すぎ
ると熱異性化が非常に遅いか進行しない問題があり、一
方、高すぎると異性化した化合物の熱分解を生じるおそ
れがあるため、５０〜２００℃、好ましくは８０〜１５
０℃の範囲である。熱異性化のためには混合物そのもの
を直接加熱することもできるが、通常は８０〜１５０℃
の範囲の沸点を有する溶媒が使用される。溶媒として
は、特にイソオクタン等の炭化水素系溶媒がよいが、混
合物に対して不活性な溶媒であれば熱異性化の溶媒とし
て使用できる。その溶媒の使用量は混合物１ｇに対して
０〜１０００ｍＬ、好ましくは０〜２００ｍＬの範囲で
ある。還元反応終了後、ただちに加熱することもできる
が、触媒をろ過等で分離後、混合物を加熱してもよい。
または、溶媒を留去し、異なる溶媒に置換後に熱異性化
してもよいし、シリカゲルクロマトグラフィー等で精製
後、その精製品を熱異性化してもよい。
ると熱異性化が非常に遅いか進行しない問題があり、一
方、高すぎると異性化した化合物の熱分解を生じるおそ
れがあるため、５０〜２００℃、好ましくは８０〜１５
０℃の範囲である。熱異性化のためには混合物そのもの
を直接加熱することもできるが、通常は８０〜１５０℃
の範囲の沸点を有する溶媒が使用される。溶媒として
は、特にイソオクタン等の炭化水素系溶媒がよいが、混
合物に対して不活性な溶媒であれば熱異性化の溶媒とし
て使用できる。その溶媒の使用量は混合物１ｇに対して
０〜１０００ｍＬ、好ましくは０〜２００ｍＬの範囲で
ある。還元反応終了後、ただちに加熱することもできる
が、触媒をろ過等で分離後、混合物を加熱してもよい。
または、溶媒を留去し、異なる溶媒に置換後に熱異性化
してもよいし、シリカゲルクロマトグラフィー等で精製
後、その精製品を熱異性化してもよい。
【００６７】本発明方法により製造される上記式（３）
で表される化合物は、必要により酸化することで、上記
式（５）で表される表される化合物へと誘導することが
できる。
で表される化合物は、必要により酸化することで、上記
式（５）で表される表される化合物へと誘導することが
できる。
【００６８】上記式（３）で表される化合物から上記式
（５）で表される化合物への誘導は、上記式（３）で表
される化合物を、例えば新実験化学講座（第１５巻、酸
化と還元、８０２頁）；J. Org. Chem.、１９７９、４
４、４１４８；J. Org. Chem.、１９７８、４３、２４
８０；Synthesis、１９７８、２９７等の公知文献を参
考して、塩化オキサリル、ＤＭＳＯ、トリエチルアミン
を酸化剤として使用し、反応溶媒としてジクロロメタ
ン、トルエン、アセトン、アセトリトリル、ヘキサンを
用いることができる。また、いわゆるＳｗｅｒｎ酸化反
応条件での酸化反応、ＫＭｎＯ4、ＭｎＯ2、Ｊｏｎｅｓ
試薬、Ｃｏｌｌｉｎｓ試薬、アセトン溶媒中Ｒｕ触媒と
ＮＭＯ（Ｎ−メチルモルフォリンＮ−オキシド）の酸化
剤での酸化により実現できる。
（５）で表される化合物への誘導は、上記式（３）で表
される化合物を、例えば新実験化学講座（第１５巻、酸
化と還元、８０２頁）；J. Org. Chem.、１９７９、４
４、４１４８；J. Org. Chem.、１９７８、４３、２４
８０；Synthesis、１９７８、２９７等の公知文献を参
考して、塩化オキサリル、ＤＭＳＯ、トリエチルアミン
を酸化剤として使用し、反応溶媒としてジクロロメタ
ン、トルエン、アセトン、アセトリトリル、ヘキサンを
用いることができる。また、いわゆるＳｗｅｒｎ酸化反
応条件での酸化反応、ＫＭｎＯ4、ＭｎＯ2、Ｊｏｎｅｓ
試薬、Ｃｏｌｌｉｎｓ試薬、アセトン溶媒中Ｒｕ触媒と
ＮＭＯ（Ｎ−メチルモルフォリンＮ−オキシド）の酸化
剤での酸化により実現できる。
【００６９】以下に、１α−ヒドロキシビタミンＤ誘導
体の製造例を示す。
体の製造例を示す。
【００７０】
【化３３】
【００７１】この最終生成物たる１α−ヒドロキシビタ
ミンＤ誘導体を含有する医薬組成物は、炎症性肺疾患の
治療剤として用いられる。かかる炎症性肺疾患として
は、例えば急性上気道感染症、慢性副鼻腔炎、アレルギ
ー性鼻炎、慢性下気道感染症、肺気腫、肺炎、喘息、肺
結核後遺症、急性呼吸窮迫症候群、嚢胞性線維症、およ
び肺線維症からなる群から選ばれる１種または２種以上
の炎症性呼吸器疾患を挙げることができる。
ミンＤ誘導体を含有する医薬組成物は、炎症性肺疾患の
治療剤として用いられる。かかる炎症性肺疾患として
は、例えば急性上気道感染症、慢性副鼻腔炎、アレルギ
ー性鼻炎、慢性下気道感染症、肺気腫、肺炎、喘息、肺
結核後遺症、急性呼吸窮迫症候群、嚢胞性線維症、およ
び肺線維症からなる群から選ばれる１種または２種以上
の炎症性呼吸器疾患を挙げることができる。
【００７２】
【実施例】［実施例１］
【００７３】
【化３４】
【００７４】エノールトリフレート体（１）（０．６８
５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＡ環（２）（０．８３８
ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、
次にＰｄ（ＰＰｈ3）4（７０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）
（市販品をトルエン溶媒で再結晶した精製品）を加え、
室温で１０分撹拌した。その後、Ｅｔ3Ｎ（０．８３６
ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を滴下し、７５℃で１６時間加
温撹拌した。飽和塩化アンモニウム水を反応液に加え、
さらに酢酸エチルを加え抽出した。有機層は飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、得ら
れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精
製（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）すると、目的とす
る化合物（３）１．０３ｇ（９０％）が得られた。1 H-NMR (200 MHz) (CDCl3,δ):0.04 (s, 6H), 0.05 (s,
6H), 0.7 (s, 3H), 0.9 (s, 18H), 1.05 (d, 3H, J=8H
z), 1.2〜2.5 (m, 19H), 3.3〜3.4 (m, 1H), 3.6〜3.7
(m, 1H), 4.05〜4.2 (m,2H), 5.9〜6.0 (d, 1H, J=2Hz)
５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＡ環（２）（０．８３８
ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、
次にＰｄ（ＰＰｈ3）4（７０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）
（市販品をトルエン溶媒で再結晶した精製品）を加え、
室温で１０分撹拌した。その後、Ｅｔ3Ｎ（０．８３６
ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を滴下し、７５℃で１６時間加
温撹拌した。飽和塩化アンモニウム水を反応液に加え、
さらに酢酸エチルを加え抽出した。有機層は飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、得ら
れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精
製（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）すると、目的とす
る化合物（３）１．０３ｇ（９０％）が得られた。1 H-NMR (200 MHz) (CDCl3,δ):0.04 (s, 6H), 0.05 (s,
6H), 0.7 (s, 3H), 0.9 (s, 18H), 1.05 (d, 3H, J=8H
z), 1.2〜2.5 (m, 19H), 3.3〜3.4 (m, 1H), 3.6〜3.7
(m, 1H), 4.05〜4.2 (m,2H), 5.9〜6.0 (d, 1H, J=2Hz)
【００７５】［実施例２］
【００７６】
【化３５】
【００７７】フラスコにＰｄ（ＰＰｈ3）4（７０ｍｇ、
０．０６ｍｍｏｌ：３．０ｍｏｌ％）を仕込み、ＴＨＦ
（１０ｍＬ）を加え、次にｄｐｐｅ（１，２−ビスジフ
ェニルホスフィノエタン）（５２ｍｇ、０．１３ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液をフラスコに加え、室温で
１０分間撹拌した。エノールトリフレート体（１）
（０．６８４７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍ
Ｌ）溶液をフラスコに加え、室温で１０分間撹拌した。
Ａ環（２）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ3Ｎ
（０．８３６ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加えた後、そ
の混合溶液をフラスコに滴下し、７５℃で１６時間加熱
撹拌した。飽和塩化アンモニウム水を反応液に加え、さ
らに酢酸エチルを加えて抽出した。有機層は飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、得ら
れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精
製（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）すると、目的とす
る化合物（３）１．１４ｇ（９９％）が得られた。
０．０６ｍｍｏｌ：３．０ｍｏｌ％）を仕込み、ＴＨＦ
（１０ｍＬ）を加え、次にｄｐｐｅ（１，２−ビスジフ
ェニルホスフィノエタン）（５２ｍｇ、０．１３ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液をフラスコに加え、室温で
１０分間撹拌した。エノールトリフレート体（１）
（０．６８４７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍ
Ｌ）溶液をフラスコに加え、室温で１０分間撹拌した。
Ａ環（２）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ3Ｎ
（０．８３６ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加えた後、そ
の混合溶液をフラスコに滴下し、７５℃で１６時間加熱
撹拌した。飽和塩化アンモニウム水を反応液に加え、さ
らに酢酸エチルを加えて抽出した。有機層は飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、得ら
れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精
製（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）すると、目的とす
る化合物（３）１．１４ｇ（９９％）が得られた。
【００７８】［実施例３］
【００７９】
【化３６】
【００８０】Ｌｉｎｄｌａｒ触媒（８０ｍｇ）をエタノ
ール（３０ｍＬ）とキノリン（０．１０ｍＬ）に懸濁
し、水素ガスで活性化した後、カップリング反応生成物
（３）（８００ｍｇ、１．３９６ｍｍｏｌ）およびエタ
ノール（４０ｍＬ）の溶液を、室温で、上記Ｌｉｎｄｌ
ａｒ触媒のエタノール懸濁液に加え、水素ガス雰囲気
下、４時間撹拌した。反応槽を窒素置換後、触媒をろ
別、濃縮し、残渣（０．９３ｇ）を得た。濃縮残渣をカ
ラム精製し（シリカゲル：ダイソーゲルＩＲ−６０Ｎｏ
１００１ ２０ｇ、充填溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝
４／１、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）、生
成物（０．７２０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、収率：９０
％）を得た。この精製品はＮＭＲ測定の結果、上記式
（４）と上記式（５）で表される化合物の混合物であっ
た。
ール（３０ｍＬ）とキノリン（０．１０ｍＬ）に懸濁
し、水素ガスで活性化した後、カップリング反応生成物
（３）（８００ｍｇ、１．３９６ｍｍｏｌ）およびエタ
ノール（４０ｍＬ）の溶液を、室温で、上記Ｌｉｎｄｌ
ａｒ触媒のエタノール懸濁液に加え、水素ガス雰囲気
下、４時間撹拌した。反応槽を窒素置換後、触媒をろ
別、濃縮し、残渣（０．９３ｇ）を得た。濃縮残渣をカ
ラム精製し（シリカゲル：ダイソーゲルＩＲ−６０Ｎｏ
１００１ ２０ｇ、充填溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝
４／１、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）、生
成物（０．７２０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、収率：９０
％）を得た。この精製品はＮＭＲ測定の結果、上記式
（４）と上記式（５）で表される化合物の混合物であっ
た。
【００８１】［実施例４］
【００８２】
【化３７】
【００８３】Ｌｉｎｄｌａｒ触媒（８０ｍｇ）をエタノ
ール（３０ｍＬ）とキノリン（０．１０ｍＬ）に懸濁
し、水素ガスで活性化した後、カップリング反応生成物
（３）（８００ｍｇ、１．３９６ｍｍｏｌ）およびエタ
ノール（４０ｍＬ）の溶液を、室温で、上記Ｌｉｎｄｌ
ａｒ触媒のエタノール懸濁液に加え、４時間撹拌した。
反応槽を窒素置換後、触媒をろ別し、ろ液を濃縮し、残
渣（０．９３１ｇ）を得た。濃縮残渣にイソオクタン
（５０ｍＬ）を加え、２時間加熱撹拌し、放冷後、濃縮
し残渣（０．９３２ｇ）を得た。濃縮残渣をカラム精製
し（シリカゲル：ダイソーゲルＩＲ−６０ Ｎｏ１００
１ ２０ｇ、充填溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／
１、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）、目的と
する化合物（５）（０．６１９ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、
２工程収率：７７％）を得た。1 H-NMR (200 MHz) (CDCl3,δ):0.04(s, 6H), 0.05 (s,
6H), 0.55 (s, 3H), 0.9 (s, 18H), 1.05 (d, 3H, J=8H
z), 1.2〜2.1 (m, 14H), 2.1〜2.2 (m, 1H), 2.35〜2.5
(m, 1H), 2.7〜2.9 (m,2H), 3.2〜3.4 (m, 1H), 4.05
〜4.2 (m, 1H), 4.3〜4.4 (m, 1H), 4.85 (d, 1H, J=2H
z), 5.2 (d, 1H, J=2Hz), 5.9〜6.3 (d, 1H, J=14Hz,),
6.15〜6.25 (d,1H, J=14Hz,) IR (KBr-disk): 3240cm-1 (νOH)
ール（３０ｍＬ）とキノリン（０．１０ｍＬ）に懸濁
し、水素ガスで活性化した後、カップリング反応生成物
（３）（８００ｍｇ、１．３９６ｍｍｏｌ）およびエタ
ノール（４０ｍＬ）の溶液を、室温で、上記Ｌｉｎｄｌ
ａｒ触媒のエタノール懸濁液に加え、４時間撹拌した。
反応槽を窒素置換後、触媒をろ別し、ろ液を濃縮し、残
渣（０．９３１ｇ）を得た。濃縮残渣にイソオクタン
（５０ｍＬ）を加え、２時間加熱撹拌し、放冷後、濃縮
し残渣（０．９３２ｇ）を得た。濃縮残渣をカラム精製
し（シリカゲル：ダイソーゲルＩＲ−６０ Ｎｏ１００
１ ２０ｇ、充填溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／
１、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）、目的と
する化合物（５）（０．６１９ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、
２工程収率：７７％）を得た。1 H-NMR (200 MHz) (CDCl3,δ):0.04(s, 6H), 0.05 (s,
6H), 0.55 (s, 3H), 0.9 (s, 18H), 1.05 (d, 3H, J=8H
z), 1.2〜2.1 (m, 14H), 2.1〜2.2 (m, 1H), 2.35〜2.5
(m, 1H), 2.7〜2.9 (m,2H), 3.2〜3.4 (m, 1H), 4.05
〜4.2 (m, 1H), 4.3〜4.4 (m, 1H), 4.85 (d, 1H, J=2H
z), 5.2 (d, 1H, J=2Hz), 5.9〜6.3 (d, 1H, J=14Hz,),
6.15〜6.25 (d,1H, J=14Hz,) IR (KBr-disk): 3240cm-1 (νOH)
【００８４】［実施例５］
【００８５】
【化３８】
【００８６】フラスコに塩化オキサリル（１．９６ｍ
Ｌ、２２．４ｍｍｏｌ）を仕込み、トルエン（１５０ｍ
Ｌ）を加え、−５５℃に冷却し、ＤＭＳＯ（３．１９ｍ
Ｌ、４４．９ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液を
５分間で滴下し、−５５℃で４５分間撹拌した。次にヒ
ドロキシメチル体（５）（４．３０ｇ、７．４８ｍｍｏ
ｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液を１０分間でフラス
コに滴下し、−５５℃で６０分間撹拌した。トリエチル
アミン（８．３４ｍＬ、５９．８ｍｍｏｌ）をフラスコ
に加え、−５５℃で１０分間撹拌、さらに、室温で６０
分間撹拌した。飽和塩化アンモン水（２５０ｍＬ）に反
応液を加え、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。有
機層は１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ×２）、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ×２）、飽和食塩
水（１５０ｍＬ×２）で洗浄した。水層は酢酸エチル
（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥、濃縮し、得られた粗生成物（５．４８ｇ）
をカラム精製し（シリカゲル：ダイソーゲルＩＲ−６０
Ｎｏ１００１ １１７ｇ、充填溶媒：ヘキサン／酢酸
エチル＝１０／１、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１
０／１）、目的とする化合物（６）（４．０７８ｇ、
７．１２ｍｍｏｌ、収率：９５％）を得た。1 H-NMR (200 MHz) (CDCl3, δ):0.04 (s, 6H), 0.05
(s, 6H), 0.55 (s, 3H), 0.85 (s, 18H), 1.15 (d, 3H,
J=8Hz), 1.2〜2.9 (m, 16H), 4.05〜4.25 (m, 2H), 4.
3〜4.4 (m, 1H), 4.85 (d,1H, J=2Hz), 5.15 (d, 1H, J
=2Hz), 5.95〜6.10 (d, 1H, J=14Hz,), 6.15〜6.25(d,
1H, J=14Hz,), 9.60(d, 1H, J=2Hz,) IR (KBr-disk): 1728cm-1 (νC=O)
Ｌ、２２．４ｍｍｏｌ）を仕込み、トルエン（１５０ｍ
Ｌ）を加え、−５５℃に冷却し、ＤＭＳＯ（３．１９ｍ
Ｌ、４４．９ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液を
５分間で滴下し、−５５℃で４５分間撹拌した。次にヒ
ドロキシメチル体（５）（４．３０ｇ、７．４８ｍｍｏ
ｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液を１０分間でフラス
コに滴下し、−５５℃で６０分間撹拌した。トリエチル
アミン（８．３４ｍＬ、５９．８ｍｍｏｌ）をフラスコ
に加え、−５５℃で１０分間撹拌、さらに、室温で６０
分間撹拌した。飽和塩化アンモン水（２５０ｍＬ）に反
応液を加え、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。有
機層は１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ×２）、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ×２）、飽和食塩
水（１５０ｍＬ×２）で洗浄した。水層は酢酸エチル
（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥、濃縮し、得られた粗生成物（５．４８ｇ）
をカラム精製し（シリカゲル：ダイソーゲルＩＲ−６０
Ｎｏ１００１ １１７ｇ、充填溶媒：ヘキサン／酢酸
エチル＝１０／１、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１
０／１）、目的とする化合物（６）（４．０７８ｇ、
７．１２ｍｍｏｌ、収率：９５％）を得た。1 H-NMR (200 MHz) (CDCl3, δ):0.04 (s, 6H), 0.05
(s, 6H), 0.55 (s, 3H), 0.85 (s, 18H), 1.15 (d, 3H,
J=8Hz), 1.2〜2.9 (m, 16H), 4.05〜4.25 (m, 2H), 4.
3〜4.4 (m, 1H), 4.85 (d,1H, J=2Hz), 5.15 (d, 1H, J
=2Hz), 5.95〜6.10 (d, 1H, J=14Hz,), 6.15〜6.25(d,
1H, J=14Hz,), 9.60(d, 1H, J=2Hz,) IR (KBr-disk): 1728cm-1 (νC=O)
【００８７】［参考例１］
【００８８】
【化３９】
【００８９】窒素雰囲気下、ビタミンＤ2（ＶＤ2、７
５．０ｇ、１８９ｍｍｏｌ）をメタノール（４．５Ｌ）
に溶解し、−７８℃に冷却した。オゾン発装置に酸素を
通じ、発生したオゾンを９時間メタノール溶液にバブリ
ングした。さらにアルゴンガスを１５分間バブリングし
た後、４５ｇのＮａＢＨ4を反応混合物に添加し、一晩
撹拌した。メタノールを減圧下、留去し、残渣に水１Ｌ
を加え、エーテル２Ｌで３回抽出した。抽出したエーテ
ル溶液を飽和食塩水（１Ｌ×２）で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥、濃縮し、得られた粗生成物をカラム
精製し（シリカゲル：ダイソーゲルＩＲ−６０ Ｎｏ１
００１ １．０ｋｇ、充填溶媒：ヘキサン／酢酸エチル
＝３／１、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜２
／３）、目的とする化合物（７）（３０．４５ｇ、１４
４ｍｍｏｌ、収率：７６％）を得た。1 H-NMR (200 MHz) (CDCl3,δ):0.95 (s, 3H), 1.05 (d.
3H, J=8Hz), 1.1〜2.1 (m, 15H), 3.3〜3.4 (m, 1H),
3.6〜3.7 (m, 1H), 4.1 (b.s, 1H)
５．０ｇ、１８９ｍｍｏｌ）をメタノール（４．５Ｌ）
に溶解し、−７８℃に冷却した。オゾン発装置に酸素を
通じ、発生したオゾンを９時間メタノール溶液にバブリ
ングした。さらにアルゴンガスを１５分間バブリングし
た後、４５ｇのＮａＢＨ4を反応混合物に添加し、一晩
撹拌した。メタノールを減圧下、留去し、残渣に水１Ｌ
を加え、エーテル２Ｌで３回抽出した。抽出したエーテ
ル溶液を飽和食塩水（１Ｌ×２）で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥、濃縮し、得られた粗生成物をカラム
精製し（シリカゲル：ダイソーゲルＩＲ−６０ Ｎｏ１
００１ １．０ｋｇ、充填溶媒：ヘキサン／酢酸エチル
＝３／１、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜２
／３）、目的とする化合物（７）（３０．４５ｇ、１４
４ｍｍｏｌ、収率：７６％）を得た。1 H-NMR (200 MHz) (CDCl3,δ):0.95 (s, 3H), 1.05 (d.
3H, J=8Hz), 1.1〜2.1 (m, 15H), 3.3〜3.4 (m, 1H),
3.6〜3.7 (m, 1H), 4.1 (b.s, 1H)
【００９０】［実施例６］
【００９１】
【化４０】
【００９２】フラスコ中、ジオール体（７）（２６．５
４ｇ、１２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３７５ｍ
Ｌ）に溶解し、イミダゾール（１９．９７ｇ、２９３．
３ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却し、ｔ−ＢｕＭｅ2Ｓ
ｉＣｌ（２２．６７５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を加え、０
℃で１０分間撹拌した。その後、室温で２時間撹拌し
た。反応液に水５００ｍＬを加え、酢酸エチル５００ｍ
Ｌで分液、抽出し、水層を酢酸エチル２５０ｍＬで抽出
した。有機層を水５００ｍＬ、飽和食塩水（５００ｍＬ
×２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮
し、得られた粗生成物（粗体重量４７．３６ｇ）をカラ
ム精製し（シリカゲル：ダイソーゲルＩＲ−６０ Ｎｏ
１００１ １．０ｋｇ、充填溶媒：ヘキサン／酢酸エチ
ル＝１０／１、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／
１）、目的とする化合物（８）（３９．８１ｇ、１２
１．９ｍｍｏｌ、収率：９８％）を得た。1 H-NMR (200 MHz) (CDCl3, δ):0.02 (s, 6H), 0.9 (s,
3H), 0.95 (s, 9H), 0.95 (d, 3H, J=8Hz), 1.1〜2.1
(m, 14H), 3.2〜3.3 (m, 1H), 3.5〜3.6 (m, 1H), 4.1
(b.s, 1H)
４ｇ、１２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３７５ｍ
Ｌ）に溶解し、イミダゾール（１９．９７ｇ、２９３．
３ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却し、ｔ−ＢｕＭｅ2Ｓ
ｉＣｌ（２２．６７５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を加え、０
℃で１０分間撹拌した。その後、室温で２時間撹拌し
た。反応液に水５００ｍＬを加え、酢酸エチル５００ｍ
Ｌで分液、抽出し、水層を酢酸エチル２５０ｍＬで抽出
した。有機層を水５００ｍＬ、飽和食塩水（５００ｍＬ
×２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮
し、得られた粗生成物（粗体重量４７．３６ｇ）をカラ
ム精製し（シリカゲル：ダイソーゲルＩＲ−６０ Ｎｏ
１００１ １．０ｋｇ、充填溶媒：ヘキサン／酢酸エチ
ル＝１０／１、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／
１）、目的とする化合物（８）（３９．８１ｇ、１２
１．９ｍｍｏｌ、収率：９８％）を得た。1 H-NMR (200 MHz) (CDCl3, δ):0.02 (s, 6H), 0.9 (s,
3H), 0.95 (s, 9H), 0.95 (d, 3H, J=8Hz), 1.1〜2.1
(m, 14H), 3.2〜3.3 (m, 1H), 3.5〜3.6 (m, 1H), 4.1
(b.s, 1H)
【００９３】［実施例７］
【００９４】
【化４１】
【００９５】フラスコに塩（１４．２０ｍＬ、２００ｍ
ｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液を５分間でフラス
コに滴下した。その後、−５５℃で４５分間撹拌し、モ
ノシリルエーテル体（８）（１６．３３ｇ、５０．０ｍ
ｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）溶液を１０分間でフ
ラスコに滴下し、−５５℃で５０分間撹拌した。トリエ
チルアミン（３５ｍＬ、２５０．０ｍｍｏｌ）を加え、
−５５℃で３０分間、室温で９０分間撹拌した。飽和塩
化アンモニム水（１０００ｍＬ）に反応液を加え、酢酸
エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機層は１Ｍ ＨＣ
ｌ水溶液（５００ｍＬ×２）、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液（５００ｍＬ×２）、飽和食塩水（５００ｍＬ×
２）で洗浄し、水層は酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出
した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、
濃縮した。得られた粗生成物（粗体重量２１．４２ｇ）
をカラム精製し（シリカゲル：ダイソーゲルＩＲ−６０
Ｎｏ１００１ ４３０ｇ、充填溶媒：ヘキサン／酢酸エ
チル＝１０／１、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１０
／１）、目的とする化合物（９）（１５．５０ｇ、４
７．７６ｍｍｏｌ、収率：９５．５％）を得た。1 H-NMR(200 MHz) (CDCl3,δ):0.02 (s, 6H), 0.6 (s, 3
H), 0.9 (s, 9H), 1.0 (d, 3H, J=8Hz), 1.3〜2.5 (m,1
3H), 3.2〜3.4 (m, 1H), 3.5〜3.6 (m, 1H) IR (KBr-disk): 17170cm-1 (νC=O)
ｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液を５分間でフラス
コに滴下した。その後、−５５℃で４５分間撹拌し、モ
ノシリルエーテル体（８）（１６．３３ｇ、５０．０ｍ
ｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）溶液を１０分間でフ
ラスコに滴下し、−５５℃で５０分間撹拌した。トリエ
チルアミン（３５ｍＬ、２５０．０ｍｍｏｌ）を加え、
−５５℃で３０分間、室温で９０分間撹拌した。飽和塩
化アンモニム水（１０００ｍＬ）に反応液を加え、酢酸
エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機層は１Ｍ ＨＣ
ｌ水溶液（５００ｍＬ×２）、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液（５００ｍＬ×２）、飽和食塩水（５００ｍＬ×
２）で洗浄し、水層は酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出
した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、
濃縮した。得られた粗生成物（粗体重量２１．４２ｇ）
をカラム精製し（シリカゲル：ダイソーゲルＩＲ−６０
Ｎｏ１００１ ４３０ｇ、充填溶媒：ヘキサン／酢酸エ
チル＝１０／１、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１０
／１）、目的とする化合物（９）（１５．５０ｇ、４
７．７６ｍｍｏｌ、収率：９５．５％）を得た。1 H-NMR(200 MHz) (CDCl3,δ):0.02 (s, 6H), 0.6 (s, 3
H), 0.9 (s, 9H), 1.0 (d, 3H, J=8Hz), 1.3〜2.5 (m,1
3H), 3.2〜3.4 (m, 1H), 3.5〜3.6 (m, 1H) IR (KBr-disk): 17170cm-1 (νC=O)
【００９６】［実施例８］
【００９７】
【化４２】
【００９８】フラスコにジイソプロピルアミン（９．１
１ｍＬ、６５．０ｍｍｏｌ）および蒸留ＴＨＦ（１００
ｍＬ）を仕込み、氷冷下、撹拌しながらｎ−ＢｕＬｉ
（６０．０ｍｍｏｌ）を滴下し、氷冷下で３０分間撹拌
した。ケトシリルエーテル体（９）（１６．２３ｇ、５
０．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２５ｍＬ）に溶解し、氷
冷し、上記ＬＤＡのＴＨＦ溶液を滴下した。その後、室
温で６０分間撹拌した。これを再び氷冷し、撹拌した。
ＰｈＮ（Ｔｆ）2（１９．６５ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ（１２５ｍＬ）溶液を滴下し、室温で２時間撹
拌した。飽和塩化アンモン水溶液に反応液を加え、ヘキ
サンで分液、抽出し、水層をヘキサン３５０ｍＬで抽出
した。飽和食塩水３５０ｍＬ×２で洗浄し、得られた有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、得られた
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製
（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）すると、目的とす
る化合物（１０）（１９．９０ｇ、４３．６ｍｍｏｌ、
収率：８７％）が得られた。1 H-NMR (200 MHz) (CDCl3, δ):0.02 (s, 6H), 0.8 (s,
3H), 0.9 (s, 9H), 1.0 (d, 3H, J=8Hz), 1.3〜2.1
(m,8H), 2.2〜2.4 (m, 2H), 2.4〜2.6 (m, 1H), 3.3〜
3.4 (m, 1H), 3.5〜3.6 (m,1H), 5.6 (d.d, 1H, J=2Hz) IR (KBr-disk): 1678cm-1 (νC=C)
１ｍＬ、６５．０ｍｍｏｌ）および蒸留ＴＨＦ（１００
ｍＬ）を仕込み、氷冷下、撹拌しながらｎ−ＢｕＬｉ
（６０．０ｍｍｏｌ）を滴下し、氷冷下で３０分間撹拌
した。ケトシリルエーテル体（９）（１６．２３ｇ、５
０．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２５ｍＬ）に溶解し、氷
冷し、上記ＬＤＡのＴＨＦ溶液を滴下した。その後、室
温で６０分間撹拌した。これを再び氷冷し、撹拌した。
ＰｈＮ（Ｔｆ）2（１９．６５ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ（１２５ｍＬ）溶液を滴下し、室温で２時間撹
拌した。飽和塩化アンモン水溶液に反応液を加え、ヘキ
サンで分液、抽出し、水層をヘキサン３５０ｍＬで抽出
した。飽和食塩水３５０ｍＬ×２で洗浄し、得られた有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、得られた
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製
（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）すると、目的とす
る化合物（１０）（１９．９０ｇ、４３．６ｍｍｏｌ、
収率：８７％）が得られた。1 H-NMR (200 MHz) (CDCl3, δ):0.02 (s, 6H), 0.8 (s,
3H), 0.9 (s, 9H), 1.0 (d, 3H, J=8Hz), 1.3〜2.1
(m,8H), 2.2〜2.4 (m, 2H), 2.4〜2.6 (m, 1H), 3.3〜
3.4 (m, 1H), 3.5〜3.6 (m,1H), 5.6 (d.d, 1H, J=2Hz) IR (KBr-disk): 1678cm-1 (νC=C)
【００９９】［実施例９］
【０１００】
【化４３】
【０１０１】シリルエノールトリフレート体（１０）
（４．５６６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０．
０ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌しながらＢｕ4ＮＦ
（１．０ＭＴＨＦ溶液）（１５．０ｍＬ、１５．０ｍｍ
ｏｌ）を滴下後、室温で４時間撹拌した。反応液を飽和
塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層は水で洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥、濃縮し、得られた粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン／酢酸エ
チル＝２／１）すると、目的とする化合物（１）（３．
０８５ ｇ、９．０ｍｍｏｌ、収率：９０％）が得られ
た。1 H-NMR (200 MHz) (CDCl3, δ):0.8 (s, 3H), 1.1 (d,
3H,J=8Hz), 1.2〜1.9 (m, 7H), 1.9〜２．１ （ｍ，
２Ｈ）， ２．２〜２．４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４
〜2.6 (m, 1H), 3.3〜3.5 (m, 1H), 3.6〜3.7 (m, 1H),
5.6(d.d, 1H, J=2Hz) IR (KBr-disk): 3300cm-1(νOH), 1678cm-1(νＣ＝Ｃ）
（４．５６６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０．
０ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌しながらＢｕ4ＮＦ
（１．０ＭＴＨＦ溶液）（１５．０ｍＬ、１５．０ｍｍ
ｏｌ）を滴下後、室温で４時間撹拌した。反応液を飽和
塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層は水で洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥、濃縮し、得られた粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン／酢酸エ
チル＝２／１）すると、目的とする化合物（１）（３．
０８５ ｇ、９．０ｍｍｏｌ、収率：９０％）が得られ
た。1 H-NMR (200 MHz) (CDCl3, δ):0.8 (s, 3H), 1.1 (d,
3H,J=8Hz), 1.2〜1.9 (m, 7H), 1.9〜２．１ （ｍ，
２Ｈ）， ２．２〜２．４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４
〜2.6 (m, 1H), 3.3〜3.5 (m, 1H), 3.6〜3.7 (m, 1H),
5.6(d.d, 1H, J=2Hz) IR (KBr-disk): 3300cm-1(νOH), 1678cm-1(νＣ＝Ｃ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 37/06 Ａ６１Ｋ 31/00 ６３７Ｄ Ａ６１Ｋ 31/59 31/59 Ｃ０７Ｃ 309/65 Ｃ０７Ｃ 309/65 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ａ Ｆターム(参考） 4C086 AA03 AA04 DA15 ZA59 ZA96 ZB08 ZB26 ZC21 4H006 AA01 AA02 AB27 AB84 AC11 AC24 AC45 AC80 BA03 BA25 BA30 BA37 BA48 BA51 BA61 BB11 BB14 BB15 BB20 BB22 BB25 BB46 BC31 BC32 BE20 FC22 FC30 TB03 UA13 UA43 4H049 VN01 VP01 VP02 VQ20 VQ21 VQ23 VQ30 VR23 VR41 VS20 VS21 VS30 VT05 VT10 VT17 VT19 VT26 VT29 VT32 VT40 VT42 VT43 VT44 VT48 VT50 VT53 VU06 VU36 VW01 VW33 VW34
Claims (6)
- 【請求項１】 下記式（１） 【化１】 ［式中、ＴｆはＳＯ2ＣＦ3を表す。］で表される化合
物。 - 【請求項２】 下記式（２） 【化２】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2は同一もしくは異なり、水素原子、ト
リ（Ｃ1〜Ｃ7炭化水素）シリル基、ジフェニル（Ｃ1〜
Ｃ7炭化水素）シリル基、またはそれが結合している酸
素とともにアセタール結合またはエステル結合を形成す
る基を表す。］で表される化合物。 - 【請求項３】 下記式（３） 【化３】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2は同一もしくは異なり、水素原子、ト
リ（Ｃ1〜Ｃ7炭化水素）シリル基、ジフェニル（Ｃ1〜
Ｃ7炭化水素）シリル基、またはそれが結合している酸
素とともにアセタール結合またはエステル結合を形成す
る基を表す。］で表される化合物。 - 【請求項４】 下記式（１） 【化４】 ［式中、ＴｆはＳＯ2ＣＦ3を表す。］で表される化合物
と、と下記式（４） 【化５】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2は同一もしくは異なり、水素原子、ト
リ（Ｃ1〜Ｃ7炭化水素）シリル基、ジフェニル（Ｃ1〜
Ｃ7炭化水素）シリル基、またはそれが結合している酸
素とともにアセタール結合またはエステル結合を形成す
る基を表す。］で表される化合物とをパラジウム触媒お
よび添加剤の存在下に反応させることを特徴とする、下
記式（２） 【化６】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2は上記式（４）に同じ。］で表される
化合物の製造方法。 - 【請求項５】 下記式（２） 【化７】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2は同一もしくは異なり、水素原子、ト
リ（Ｃ1〜Ｃ7炭化水素）シリル基、ジフェニル（Ｃ1〜
Ｃ7炭化水素）シリル基、またはそれが結合している酸
素とともにアセタール結合またはエステル結合を形成す
る基を表す。］で表される化合物をＬｉｎｄｌａｒ触媒
および水素ガスの存在下で接触還元し、さらに、加熱す
ることを特徴とする下記式（３） 【化８】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2は上記式（２）に同じ。］で表される
化合物の製造方法。 - 【請求項６】 下記式（３） 【化９】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2は同一もしくは異なり、水素原子、ト
リ（Ｃ1〜Ｃ7炭化水素）シリル基、ジフェニル（Ｃ1〜
Ｃ7炭化水素）シリル基、またはそれが結合している酸
素とともにアセタール結合またはエステル結合を形成す
る基を表す。］で表される化合物を酸化剤で酸化するこ
とを特徴とする、下記式（５） 【化１０】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2は上記式（３）に同じ。］で表される
化合物の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10367558A JP2000191637A (ja) | 1998-12-24 | 1998-12-24 | ビタミンｄ中間体およびその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10367558A JP2000191637A (ja) | 1998-12-24 | 1998-12-24 | ビタミンｄ中間体およびその製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000191637A true JP2000191637A (ja) | 2000-07-11 |
Family
ID=18489615
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10367558A Pending JP2000191637A (ja) | 1998-12-24 | 1998-12-24 | ビタミンｄ中間体およびその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000191637A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1270556A1 (en) * | 2000-03-30 | 2003-01-02 | Teijin Limited | Intermediates for vitamin d and processes for the preparation thereof |
-
1998
- 1998-12-24 JP JP10367558A patent/JP2000191637A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1270556A1 (en) * | 2000-03-30 | 2003-01-02 | Teijin Limited | Intermediates for vitamin d and processes for the preparation thereof |
| EP1270556A4 (en) * | 2000-03-30 | 2005-01-12 | Teijin Ltd | VITAMIN D INTERMEDIATES AND METHODS OF MAKING THE SAME |
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