JPH0780884B2 - チエナマイシン合成中間体及びその製造方法 - Google Patents

チエナマイシン合成中間体及びその製造方法

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は既知抗生物質チエナマイシン（１） の全合成用の中間体に関する。
Ｌ−アスパラギン酸から出発し、下記の中間体II、II
I、IV を経由して立体選択的に合成を進行させる。式中、Ｘは
通常の脱離基であり、Ｒは水素、通常の容易に除去され
る保護基又は塩陽イオンである。全合成の詳細は以下に
記すとおりである。
本発明の方法は、以下の反応図式により都合良くまとめ
ることができる。
上述の図式に関して云えば、Ｌ−アスパラギン酸1は良
く知られている方法によつてエステル化される。典型的
には、ベンゼン、トルエン、クロロホルム等の溶媒中の
1を、ｐ−トルエンスルホン酸、HCl、HBr等の存在下ベ
ンジルアルコール、メタノール、エタノール、イソプロ
パノール等のエステル化剤により０から110℃の温度で
１ないし24時間処理して所望する反応を遂行し、カルボ
キシル官能基を保護する。得られた2をエーテル、THF、
DME等の溶媒中トリメチルクロロシラン等で、次いでEtM
gBr、MeMg1、φMgBr、ｔ−BuMgCl等で−40から50℃の温
度に於て１ないし72時間処理し、アゼチジノン3を得
る。3をNaBH4等の還元剤で、メタノール、エタノール、
イソプロパノール等の溶媒中−10から40℃の温度で１な
いし６時間還元すると4が得られる。（ここでの目的の
ために記号Et、Me、φ、iPr及びｔ−Buはそれぞれエチ
ル、メチル、フエニル、イソプロピル、３級ブチルを表
す。）4 を塩化メチレン、CHCl3等の溶媒中、メタンスルホニル
クロリド、無水メタンスルホン酸等によりEt3N、iPr2NE
t等の塩基の存在下処理し、次いで化学量論的にアセト
ン中の５倍過剰量のヨウ化ナトリウムで処理すると4aを
経由して5が得られる。５ →６の変換によつて保護基R1を結合させる。この保護
基は例えばｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフ
エニルシリル、トリフエニルシリル、イソプロピルジメ
チルシリル等のトリオルガノシリル基、又は例えば3,4
−ジメトキシベンジル等であることができる。シリル基
による保護が好ましく、典型的には、ジメチルホルムア
ミド、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラミド、テ
トラヒドロフラン等の溶媒中5をｔ−ブチルジメチルク
ロロシラン、ｔ−ブチルジフエニルクロロシラン、トリ
フエニルクロロシラン等のシリル化剤により−20°から
25℃の温度で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミンまたはイミダゾール等の塩基の存在下0.5ない
し24時間処理することによつてR1を結合させる。6 →7の変換は6をテトラヒドロラン、ジメトキシエタ
ン、ジエチルエーテル等の容媒中総括的に次式 で表されるカルバニオンで処理することによつて行われ
る。式中Ｍは、例えばリチウム、カリウム、銅、マグネ
シウム等の金属カチオンであり、R2、R3及びR4は例えば
メチル、エチル、ベンジル、メトキシベンジル、トリチ
ル及びフエニルのようなアルキル、アリール又はアルア
ルキルの中から選ばれ、温度は−100°から０℃の間で
あり、時間は0.5から４時間の間である。典型的にはカ
ルバニオン試薬は、基質６を添加する直前にトリオルガ
ノチオメタンをｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウ
ム、フエニルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド
（LDA）等の強塩基で処理することによつて調整する。
アルキル化7→8は、7をテトラヒドロフラン、ジメトキ
シエタン、ジエチルエーテル、ヘキサメチルホスホラミ
ド等の溶媒中、−100°から−20℃の温度でリチウムジ
イソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジ
ド、リチウム2,2,6,6−テトラメチルピペリジド、水素
化カリウム等の強塩基で処理し、次いで当量ないし10倍
過剰量のアセトアルデヒドを添加することによつて行
う。この反応は異性体の混合物を与え、これから所望す
るトランス−Ｒ型はクロマトグラフイー又は結晶化によ
つて都合良く分離することができる。8 →9の変換は、８をメタノール、エタノール、イソプロ
パノール、水などの溶媒中、０から80℃の温度に於て塩
化水銀、テトラフルオロホウ酸銀３硝酸タリウム等のル
イス酸で処理することによつて行う。R5の価は反応に用
いたアルコールが何であるかによつて決まる。9 →10の変換により水酸基の保護基R2を結合させる。最
も好ましい保護基R2はｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−
ブチルジフエニルシリル、トリフエニルシリル等のトリ
オルガノシリル基である。典型的にはシリル化は、ジメ
チルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラ
ン等の溶媒中、9を相当するトリオルガノシリルクロリ
ドで−20から80℃の温度に於て0.5ないし24時間処理す
ることにより行う。10 →11の還元はトルエン、塩化メチレン、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン等の溶媒中で10をジイソブチ
ルアルミニウムヒドリド、ナトリウムビス（２−メトキ
シエトキシ）アルミニウムヒドリド等の還元剤で−100
°から−40℃の温度に於て１ないし10時間処理すること
によつて行う。11 →12の付加はテトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、ジメトキシエタン等の溶媒中11を−100°から０℃
の温度に於て15分間ないし２時間、LiCH2CO2R6（R6はベ
ンジル、ｐ−メトキシベンジル、2,4−ジメトキシベン
ジル等であり、この試薬は典型的には適当なR6アセテー
トをLDA、リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウム
2,2,6,6−テトラメチルピペリジド等の強塩基で処理し
て反応液中に発生させてそのまま使う）の存在下に処理
することにより行う。
もし所望するならば、最初に導入した基R6をカルボキシ
ル保護基R7によつて置換し、カルボキシル保護基をより
容易に除去し得る保護基に変えることも可能である。こ
の変換12→13→14は水素添加又は加水分解によつて選択
的に12を脱保護化して13をつくることによつて行う。典
型的には、メタノール、エタノール、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、水等の溶媒中、１ないし４気圧の水素
化圧のもとで、パラジウム付チヤコール、Pd(OH)2等の
触媒の存在下0.1ないし10時間12を処理することによつ
て反応を行う。中間体13（ＭはＨ、Na、Ｋ又は例えばE
t3NH等のアンモニウムであれば良い）を単離する必要は
ない。中間体14はジメチルホルムアミド、アセトニトリ
ル、ヘキサメチルホスホラミド等の溶媒中、R7を結合さ
せることのできると思われる選ばれた試薬（例えばアル
アルキルハライド）を用い、０°から50℃の温度に於て
0.5ないし18時間処理することにより水素添加反応混合
物から得られる。R7の典型的なものは、例えばｐ−ニト
ロベンジルまたはｏ−ニトロベンジルのようなアルアル
キル基である。
酸化14→15は、塩化メチレン、アセトニトリル等の溶媒
中14をジピリジンクロミウム（VI）オキシド、3,5−ジ
メチルピラゾールクロミウム（VI）オキシド、ピリジニ
ウムクロロクロメート、ピリジニウムジクロメート、無
水トリフルオロ酢酸−ジメチルスルホキシド、無水酢酸
−ジメチルスルホキシド等の酸化系を用い−78℃から25
℃の温度に於て５分間ないし８時間処理することにより
行う。
保護基R1及びR2の除去（15→16）は、メタノール、エタ
ノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中、
塩酸、硫酸、酢酸等の存在下０ないし100℃の温度に於
て、２ないし18時間15を酸性で水性加水分解することに
よつて行う。
ジアゾ化合物17は、CH3CN、CH2Cl2、THF等の溶媒中、ト
リエチルアミン、ピリジン、(C2H5)2NH等の塩基の存在
下に16をｐ−カルボキシベンゼンスルホニルアジド、ト
ルエンスルホニルアジド、メタンスルホニルアジド等の
アジドで１ないし50時間０〜25℃で処理することにより
16から調製される。
環化（17→18）はベンゼン、トルエン、THF等の溶媒
中、50〜110℃の温度に於て１〜５時間、ビス（アセチ
ルアセトナート）Cu（II）〔Cu(acac)2〕、CuSO4、C
u粉、Rh（oAc）2又はPd（oAc）2等の触媒の存在下に17
を処理することによつて行う。別法として、この環化は
ベンゼン、CCl4、ジエチルエーテル等の溶媒中、０〜25
℃の温度に於て0.5ないし２時間パイレツクスフイルタ
ー（波長300nm以上）を通して17を照射することによつ
ても行うことができる。〔“oAc"はアセテートのことで
ある〕 脱離基Xの結合（18→19）はケトエステル18を無水ｐ−
トルエンスルホン酸、無水ｐ−ニトロフエニルスルホン
酸、無水2,4,6−トリイソプロピルフエニルスルホン
酸、無水メタンスルホン酸、トルエンスルホニルクロリ
ド、ｐ−ブロモフエニルスルホニルクロリド等のアシル
化剤ROXでアシル化することによつて行う。ここでＸは
トルエンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロフエニルスルホ
ニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、ｐ−ブロモフエ
ニルスルホニルオキシ等の相当する脱離基及び常法によ
つて結合させることができ、更に当業界で良く知られて
いる他の脱離基である。典型的には、脱離基Xを結合さ
せるための上述のアシル化は、塩化メチレン、アセトニ
トリル又はジメチルホルムアミド等の溶媒中、ジイソプ
ロピルエチルアミン、トリエチルアミン、４−ジメチル
アミノーピリジン等の塩基の存在下、−20ないし40℃の
温度に於て0.5ないし５時間行う。中間体19の脱離基Xは
ハロゲンであつても良い。ハロゲン脱離基はφ３PCl2、
φPBr2、（φＯ）３PBr2、オキザリルクロリド等のハロ
ゲン化剤を用いて、CH2Cl2、CH3CN、THF等の溶媒中、ジ
イソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、又は４
−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下18を処理す
ることによつて結合させる。〔φはフエニルである〕 反応19→20は、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、アセトニトリル、ヘキサメチルホ
スホラミド等の溶媒中、ほぼ当量ないし過剰のメルカプ
タン試薬HSCH2NHR8（式中、R8は、水素又はｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル等の容易に除去し得るＮ−保護基である）の
存在下、そして炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、ト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基
の存在下、−40ないし25℃の温度に於て１ないし72時間
19を処理することによつて行う。メルカプタン試薬HSCH
2CH2NHR8は典型的には所望する酸クロリドの存在下、重
炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下水
性ジエチルエーテル、水性ジオキサン、水性アセトン等
の溶媒中０から25℃の温度に於て、0.5ないし４時間ア
ミノエチルメルカプタンを処理することによつて調製さ
れる。最終脱保護段階20→１は加水分解又は水素添加等
の常法に従つて行う。典型的には、ジオキサン−水−エ
タノール、テトラヒドロフラン−水性リン酸水素２カリ
ウム−イソプロパノール等の溶媒中20を１ないし４気圧
の水素圧のもとで、パラジウム付チヤコール、水酸化パ
ラジウム等の水素添加触媒の存在下０ないし50℃の温度
に於て0.5ないし４時間処理して１を供給する。
ヒドロキシエチル側鎖を導入するための上述のアルドー
ル反応7→8に於て、反応式は直接に異性体の混合物（ト
ランス−Ｒ、トランス−Ｓ及びシス−Ｒ）を与えるよう
に進行し、この混合物から所望するトランス−Ｒ異性体
をクロマトグラフイーにより、或は結晶化により分離す
ることができる。次式の反応により、間接的なアルドー
ル反応は立体選択的に所望するトランス−Ｒ異性体を与
える： 式中すべての記号は前に定義した通りである。
上述の反応図式に関していえば、段階Aは既に上で説明
してある。直接のアセチル化、段階Bは例えばテトラヒ
ドロフラン、ジエチルエーテル又はジメトキシエタン等
の溶媒中、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘ
キサメチルジシラジド、リチウム2,2,6,6−テトラメチ
ルピペリジド等の塩基２当量以上を用いて7を−100°か
ら−20℃の温度に於てＮ−アセチルイミダゾール等のア
シル化剤と共に処理することによつて行う。7と塩基の
混合物をアシル化剤に添加するのが好ましい。
酸化段階Ｃはジピリジンクロミウム（VI）オキシド、無
水トリフルオロ酢酸−ジメチルスルホキシド−トリエチ
ルアミン、ピリジニウムジクロメート、無水酢酸−ジメ
チルスルホキシド等の酸化剤を用い、塩化メチレン、ア
セトニトリル等の溶媒中、−78°から25℃の温度に於て
５分間ないし５時間行う。
還元段階Ｄは、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、トルエン等の溶媒中、カリウムトリ（二級−ブチ
ル）ボロヒドリド、リチウムトリ（二級−ブチル）ボロ
ヒドリド、ナトリウムボロヒドリド、ナトリウムトリス
（メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド、リチウム
アルミニウムヒドリド等の還元剤とケトンを−20から25
℃の温度で接触させることによつて行う。この反応はヨ
ウ化カリウム、臭化マグネシウム等の添加複合塩の存在
下都合良く行うことが可能である。
チエナマイシン全合成の上述した反応図式の記述に於
て、正確な反応パラメーターを選択する際、かなりの許
容範囲があることが理解されなければならない。この許
容範囲及びその広さの指示は、同等の溶媒系、温度範
囲、保護基の列挙、使用する試薬の同一性の範囲によつ
て一般的に示される。更に、一定の順序の異なる段階か
らなる合成図式の表示は、その性質に於て必然的なもの
であるよりは便宜的に記述したものであるということが
理解されるべきである。従つて、機械的に分割された図
式は合成の統一した図式を表すものであり、実際の施行
に於ては、あるいくつかの段階は併合したり、同時に行
つたり或は、物質的に合成の進行を変えることなく反応
順序を変えることが可能であるということが認められる
であろう。
以下の実施例は全合成の正確な図式を列挙している。こ
の詳細な説明の目的は全合成を更に詳しく図示するもの
であり、何らの制約をおしつけるものではないことが理
解されなければならない。
実施例１ 本発明の中間体の製造およびその使用によるチエナマイ
シンの製造 段階１ ４（Ｓ）−４−ヨードメチルアゼチジン−２−オンの製
造 工程Ａ ベンジル（Ｓ）−アゼチジン−２−オン−カルボキシレ
ート 1000mlの分液ロートにベンジル(S)ーアスパラギン酸−
ｐ−トルエンスルホン酸塩（48.6g,0.1モル）、氷冷し
たジエチルエーテル（300ml）、氷冷水（100ml）及び氷
冷した飽和炭酸カリウム水溶液（50ml）を加える。この
混合物を激しく攪拌し、２層を分離する。水層をさらに
ジエチルエーテル（２×100ml）で抽出する。エーテル
溶液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧濃縮することにより、ジベンジル(S)ー
アスパラギン酸（31.4g,0.1モル）を、無色の液体とし
て得る。
無水ジエチルエーテル中、このジベンジル(S)ーアスパ
ラギン酸を窒素気流下、氷浴中で冷却する。この溶液を
攪拌しながらトリメチルクロロシラン（12.7ml,0.1モ
ル）を加えると白色の沈澱が得られる。次に、この混合
物にトリエチルアミン（14.0ml,0.1モル）を加える。氷
浴を除去し、混合物を室温（22〜25℃）、２時間攪拌す
る。この混合物を焼結ガラスロート、マグネチツクスタ
ーラー及び窒素−真空導入口を付けた1.0リツトルの三
つ口丸底フラスコに直接、過する。この操作は窒素の
ブランケツト中で行ない、大気中の湿気を除くように注
意する。次に焼結ガラスロートを共栓に換え、エーテル
を攪拌しながら、除去することにより、ベンジル(S)−
Ｎ−トリメチルシリル−アスパルテート（35.5g,0.092
モル）を油状物質として得る。
次に無水ジエチルエーテル（250ml）を、シリル誘導体
を含むフラスコに加え、マグネチツクスターラーをメカ
ニカルスターラーと換える。得られた溶液を、窒素気流
下、氷浴で冷却しながら、攪拌する。次に、エチルマグ
ネシウムブロマイドのエーテル溶液（2.94M溶液を34m
l、0.1モル）を40分間にわたつて、滴下することによ
り、クリーム色をした、さらさらの沈殿が得られる。次
に氷浴を除去し、混合物を室温で攪拌する。1.5時間後
に粘性のあるガム状物質が生成する。この混合物を室温
で１晩放置する。次にこの混合物を冷却したメタノール
浴で冷却し、塩化アンモニウムで飽和した２規定塩酸
（100ml）を攪拌しながらゆつくり加える。得られた混
合物を酢酸エチル（100ml）と水（100ml）で希釈し、２
層を分離する。水層はさらに酢酸エチル（３×100ml）
で抽出する。有機層を集め、水（200ml）、５％炭酸水
素ナトリウム水溶液（100ml）水（100ml）及び飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後別する。溶媒
を減圧することにより細かい粒状の沈澱が混ざつた赤褐
色の油状物質（25.3g）が得られる。この物質を温クロ
ロホルム（75ml）に溶解し、石油エーテル（125ml）で
希釈し、結晶のたねを植え、容器の壁をこすり、氷浴で
冷却する。得られた沈殿を集め石油エーテルで洗浄し、
真空下、乾燥することにより、ベンジル （Ｓ）−アゼ
チジン−２−オン−４−カルボキシレート（3.85g）
を、白色の固体として得る。次に母液、及び洗浄液を合
わせ、石油エーテルで希釈して全量を500mlとし、結晶
の種を植え、冷蔵庫中に数日間放置する。得られた沈殿
を集め、石油エーテルで洗浄し、真空下、乾燥すること
によりさらに生成物（0.82g）淡黄色の結晶として得ら
れる。試料をクロロホルム−石油エーテルで再結晶する
ことにより、生成物が小さな白色の板状晶として得られ
る：融点141〜143°；〔a〕D＝−43.4°（c3.275,C
HCl3）;IR（CHCl3）3425,1778,1746cm-1；1HNMR（C
DCl3）δ3.00（ddd,1,J＝1.9,3.2及び14.6Hz,H−3a），
δ3.35（ddd,1,J＝1.5,5.4及び14.6Hz,H−3b）、δ4.20
（dd,1,J＝3.2及び5.4Hz,H−４），δ5.22（s,2,OCH2P
h），δ6.48（m,1,NH），δ7.38（s,5,フエニル）；マ
ススペクトルm/e205（M+）,163,91,70,43。
元素分析：C11H11NO3に対する 計算値:C64.38,H5.40,N6.83 実験値:C64.10,H5.70,N6.77 工程Ｂ ４−(S)−ヒドロキシメチルアゼチジン−２−オン ０℃に於て、300mlの無水エタノールに懸濁したベンジ
ル４(S)−アゼチジン−２−オン−４−カルボキシレー
ト（20.0g,97.5ミリモル）に水素化ホウ素ナトリウム
（3.69g,97.5ミリモル）を一度に加える。この混合物
を、30℃以下になるように周期的に冷却しながら、ゆつ
くり加温する。２時間、攪拌した後、氷酢酸（23.4g,39
0ミリモル）を加え反応混合物を真空下濃縮する。残渣
を500mlのクロロホルムに溶解し過する。液を真空
下濃縮し、残渣を250gのシリカゲル（4:1,クロロホル
ム：メタノール）によりクロマトを行なうことにより４
(S)−ヒドロキシメチルアゼチジン−２−オンを白色の
固体として得る：融点51〜53℃；〔a〕D＝＋68.0°（c
2.676,CHCl3）;IR（CHCl3）3410,1765cm-1，1H−NMR（C
DCl3）δ7.07（1H,br.S,NH），δ4.05（1H,br.s,OH），
δ3.77（2H,m,H4,H−5a又はｂ），δ3.58（1H,dd,J＝1
1,6,H−5a又は5b），δ2.97（1H,ddd,J＝14.5,4.8,1.3,
H3b），δ2.7（1H,br.d,J＝14.5,4.8,1.3,H3b），δ2.7
（1H,br.d,J＝14.5,H3a）；マススペクトルm/s101
（M+）,83。
工程Ｃ ４(S)−４−メタンスルホニルオキシメチルアゼチジン
−２−オン ０℃に於て、無水塩化メチレン（15ml）中の４−(S)−
４−ヒドロキシメチルアゼチジン−２−オン（10.1g,10
0ミリモル）とトリエチルアミン（10.1g,100ミリモル）
の溶液に、メタンスルホニルクロリド（11.46g,100ミリ
モル）を注射器で滴下する。（アルコールを溶解させる
為に、加熱することが必要であるが、その他の試薬を加
える前までに溶液は０℃に下げる。）このようにして得
られた溶液を０℃、１時間攪拌し、この間に、大量の沈
殿が生成する。１時間後、反応混合物を過し、液は
真空下濃縮する。２つの残渣を合わせ、これに500mlの
クロロホルムを加える。得られた混合物を過すること
により殆んど純粋な４(S)−４−メタンスルホニルオキ
シメチルアゼチジン−２−オンを白色の固体として得
る。液は殆んどのトリエチルアミン塩酸塩が含まれて
いるが、これを真空下濃縮を行ない、200gのシリカゲル
（4:1,クロロホルム：メタノール）でクロマトを行なう
ことによりさらにメシル化物が得られる。ここで得られ
た物質と前に得られた物質を合わせ、クロロホルムから
再結晶すると15.57g（87％）の４(S)−４−メタンスル
ホニルオキシメチルアゼチジン−２−オンを無色針状結
晶として得る：融点109.5〜110.5℃〔a〕D25.8°（c1.0
25,H2O）;NMR（D2O）δ4.62（1H,dd,J＝11.2,3.0,H−5a
又はｂ），δ4.43（1H,dd,J＝11,2,6,H−5a又はｂ），
δ4.12（1H,m,H4），δ3.26（3H,s, δ3.19（1H,dd,J＝15,4.5,H3b），δ2.88（1H,dd,J＝1
5,2.5,H3a）；マススペクトルm/s179（M+）,136; 元素分析： 計算値:C33.51,H5.06,N7.82,S17.89 実験値:C33.54,H5.08,N7.72,S17.93 工程Ｄ ４(S)−４−ヨウ化メチルアゼチジン−２−オン 130mlのアセトン中の４(S)−４−メタンスルホニルオキ
シアゼチジン２−オン（11.8g,65.9ミリモル）とヨウ化
ナトリウム（19.8g,132ミリモル）粉末の混合物を６時
間加熱還流する。得られた混合物を真空下濃縮し、200m
lのクロロホルムを加え、過する。液を50mlの水で
２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。有機層を
過し、真空下濃縮し、250gのシリカゲル（酢酸エチ
ル）でクロマトすることにより、11.94g（86％）の４
(S)−４−ヨウ化メチルアゼチジン−２−オンを白色の
固体として得る。この物質をエーテル−石油エーテルか
ら再結晶すること白色の結晶が得られる：融点91〜92
℃；〔a〕D−23.7°（c1.354,CHCl3）;1R（CHCl3）345
0,1765cm-1，1HNMR（CHCl3）δ6.13（br.s,NーＨ），δ
3.94（m,1H,H−Ｃ），δ3.36（m,2H,Hd及びｅ），δ3.1
6（ddd,1H,J＝14.9,5.4,2.3,Ha），δ2.72（ddd,1H,J＝
14.9,2.1,2,Hb）マススペクトルm/e211（M+）,168,142,
127,84。
段階２ （４S）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−ヨ
ウドメチル−アゼチジン−２−オンの製造 （４Ｓ）−４−ヨウ化メチル−アゼチジン−２−オン
（10g,47.4ミリモル）とトリエチルアミン（5.04g,49.8
ミリモル）の無水ジメチルホルムアミド（100ml）溶液
を氷冷、攪拌しこれにｔ−ブチルジメチルクロロシラン
（7.51g,49.8ミリモル）を一度に加える。大量の白色の
沈澱がすぐに析出する。反応混合物を０〜５°で１時間
攪拌し、次に、室温まで暖める。真空下、大部分の溶媒
を除くことにより、残渣が得られ、これを、ジエチルエ
ーテル（250ml）と水の間で分配する。エーテル層を25
規定塩酸（50ml）、水（３×50ml）及び飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、過後、真空下濃縮
することにより、（４S）−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリル）−４−ヨウドメチル−アゼチジン−２−オン
（15.1g）を白色の固体として得る。石油エーテル−エ
ーテルによる再結晶により無色板状結晶が得られる。融
点71〜72℃;NMR（CDCl3）δ3.8（m,1），δ2.6〜3.6（A
B型のｄが重なつている,4），δ1.0（s,9），δ0.3（s,
6），δ0.25（s,6）。
段階３ （４S）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）４−（2,
2,2−トリ（メチルチオ）−エチル）アゼチジン−２−
オンの製造 −78℃に於て、蒸留したばかりのTHF（150ml）に溶解し
たトリ（メチルチオ）メタン（7.47g,48,5ミリモル）に
ｎ−ブチルリチウム（2.5Mヘキサン溶液19.4ml,48.5ミ
リモル）を注射器でゆつくり加える。次に得られた溶液
を−78℃で30分攪拌し、続いて50mlのTHF中の（４S）−
１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−ヨウドメチル
アゼチジン−２−オン（15.0g,46.15ミリモル）を加え
る。この溶液を−78℃30分攪拌し、次に飽和塩化アンモ
ニウム水溶液を加え、反応を終了させる。反応混合物を
室温迄、暖め、次に、これを250mlのエーテルに注ぎ、
水（２×150ml）、飽和食塩水（100ml）で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥する。真空下、溶媒を除去するこ
とにより油状物質が得られ、これを石油エーテルから再
結晶することにより、13.3g（82％）の（４S）−１−
（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−（2,2,2−トリ
（メチルチオ）エチル）アゼチジン−２−オンを無色柱
状結晶として得る：融点61〜62℃;IR（CHCl3）2918,285
0,1730cm-1;NMR（CDCl3）δ4.0（m,1），δ3.55（dd,1,
J＝5.5,16），δ2.83（dd,1,J＝3,16），δ2.5（A
Bq2），δ2.15（s,9），δ0.98（s,9），δ0.25（s,
6）。
段階４ （3S,4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−
〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエテル〕−４−〔2,2,2−ト
リ（メチルチオ）エチル〕−アゼチジン−２−オンの製
造 −78℃に於て、蒸留したばかりのテトラヒドロフラン
（THF）（180ml）に溶解したジイソプロピルアミン（3.
74g,37.0ミリモル）にｎ−ブチルリチウム（2.5Nヘキサ
ン溶液を14.8ml,37.0ミリモル）を注射器により加え
る。この溶液を−78℃で15分攪拌し、続いて35ml中のTH
F中の（４S）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４
−〔2,2,2−トリ（メチルチオ）エチル〕アゼチジン−
２−オン（12.34g,35.16ミリモル）を加える。この溶液
を−78℃で10分間攪拌した後、アセトアルデヒド（4.62
g,105ミリモル）を加える。この溶液をさらに−78℃で
５分攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加える
ことにより、反応を終了せしめ、次に、溶液を室温まで
暖める。この混合物を250mlのエーテル中に注ぎ、水
（２×100ml及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。真空下で溶媒を除去することにより油状
物質が得られ、これをシリカゲルカラム（1:1,エーテ
ル：石油エーテル）でクロマトを行なうことにより（3
S,4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−
〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−〔2,2,2−ト
リ（メチルチオ）エチル〕−アゼチジン−２−オン（7.
0g,50.4％）をRf＝0.2で得る。生成物は石油エーテルか
ら再結晶され得る。一方、トランス−Ｒの生成物は粗反
応混合物を直接石油エーテルから結晶化することにより
得られる。
段階５ （3S,4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−
（１−オキソエチル）−４−〔2,2,2−トリ（メチルチ
オ）エチル〕−アゼチジン−２−オンの製造 A.−78℃に於て蒸留したばかりのTHF（25ml）に溶解し
たジイソプロピルアミン（591mg,5.84ミリモル）にｎ−
ブチルリチウム（2.4M溶液を2.43ml、5.84ミリモル）を
注射器で加える。この溶液を−78℃で15分間攪拌した
後、テトラヒドロフラン（5ml）中の（４R）−１−（ｔ
−ブチルジメチルシリル）−４−〔2,2,2−トリ（メチ
ルチオ）エチル〕アゼチジン−２−オン（100g,2.85ミ
リモル）を加える。この溶液を−78℃、15分間攪拌した
後、−78℃で、25mlのTHF中のＮ−アセチルイミダゾー
ル（642mg,5.84ミリモル）をテフロン管を通して加え
る。得られた黄色の反応混合物を−78℃、10分間、攪拌
し、続いて、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応
を停止させる。この混合物をエーテル（200ml）で希釈
し、2.5規定塩酸（50ml）、水（50ml）及び飽和食塩水
（50ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。真空
下で溶媒を除去し、得られた黄色の油状物質をシリカゲ
ル（石油エーテル中30％エーテル）でクロマトを行なう
ことにより（3S,4R）−１−（ｔ−ブチル−ジメチルシ
リル）−３−（１−オキソエチル）−４−〔2,2,2−ト
リ（メチルチオ）エチル〕アゼチジン−２−オンを得
る:NMR（CDCl3）δ4.42（m,1），δ4.32（d,1），δ2.3
5（m,2），δ2.32（s,3），δ2.2（s,9），δ0.98（s,
9），δ0.3（2s,6）。
B.−78℃に於て、無水塩化メチレン（2ml）中のジメチ
ルスルホキシド（2.53ミリモル）に無水トリフルオロ酢
酸（400mg,1.905ミリモル）を注射器で加える。この混
合物を−78℃で30分攪拌し、続いて、無水塩化メチレン
（1ml）中の（3,RS,4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシ
リル）−３−〔（RS）−１−ヒドロキシエチル〕−４−
〔2,2,2−トリ（メチルチオ）エチル〕アゼチジン−２
−オン（500mg,1.27ミリモル）を加える。得られた溶液
を30分攪拌し、続いてトリエチルアミン（360mg,3.56ミ
リモル）を加える。次に冷却浴を除く。40分後、反応混
合物を塩化メチレンで希釈し、水及び飽和食塩水で希釈
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。真空下で溶媒を除去
することにより油状物質が得られ、これを上述と同様に
精製する。収量432mg（86％）。
段階６ （3S,4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−
〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−〔2,2,2−ト
リ（メチルチオ）エチル〕アゼチジン−２−オンの製造 室温に於て、蒸留したばかりのエチルエーテル（8ml）
中のヨウ化カリウム（126mg,10.758ミリモル）と（3S,4
R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−（１−
オキソエチル）−４−〔2,2,2−トリ（メチルチオ）エ
チル〕アゼチジン−２−オン（298mg,0.758ミリモル）
の混合物中にＫ−セレクトライド（0.5M溶液を3.64ml,
1.82ミリモル）を注射器で加える。この溶液を室温、2.
5時間攪拌し、次に酢酸（218mg,3.64ミリモル）を加え
て反応を終了する。得られた混合物を酢酸エチル（25m
l）で希釈し、セライトで過する。真空下、溶媒を除
去し、得られた油状物質をシリカゲル（エーテル：石油
エーテル）でクロマトを行なうことにより、252mgの（3
S,4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−
〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−〔2,2,2−ト
リ（メチルチオ）エチル〕アゼチジン−２−オンを得
る:NMR（Ｒ−異性体，CDCl3＋DzO）δ4.15（dq,1）δ3.
95（ddd,J＝9.5,2.3），δ3.26（dd,1H,J＝8,2.3），δ
2.37（m,2），δ2.16（s,9），δ1.37（d,3,J＝6.6），
δ1.0（s,9），δ0.26（s,6）。
段階７ （3S,4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−
〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−カルボメトキ
シメチル−アゼチジン−２−オンの製造 ０℃に於て、250mlの無水メタノールに溶解した（3S,4
R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−
〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−〔2,2,2−ト
リ（メチルチオ）エチル〕アゼチジン−２−オン（6.0
g,15.2ミリモル）に塩化第二水銀（12.37g,45.6ミリモ
ル）を一度に加える。得られた混合物（白色沈澱）を０
℃３分、攪拌した後、炭酸水素ナトリウム（8.99g,107
ミリモル）を加え反応を停止させる。この混合物を過
し、固体残渣をメタノールで洗浄する。液と洗浄液を
合わせ、真空下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルと飽
和塩化アンモニウム水溶液で分配を行なう。有機層を分
離し、飽和塩化アンモニウム、水及び飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を真空下除去す
ることにより油状物質が得られ、これを、シリカゲルカ
ラム（3:2,シクロヘキサン：酢酸エチル）でクロマトを
行なうと（3S,4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−カ
ルボメトキシメチルアゼチジン−２−オンが得られる。
段階８ （3S,4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−
〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エ
チル〕−４−カルボメトキシメチル−アゼチジン−２−
オンの製造 ０℃に於て、15mlの無水ジメチルホルムアミドに溶解し
た（3S,4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３
−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−カルボメト
キシメチルアゼチジン−２−オン（1.88g,6.25ミリモ
ル）にｔ−ブチルジメチルクロロシラン（940mg,6.25ミ
リモル）を一度に加える。15分０℃に放置した後、冷却
浴を除去し、反応混合物を室温で24時間、攪拌する。次
にエーテル（100ml）を加え、この混合物を過後、2.5
規定塩酸（20ml）、水（３×20ml）及び飽和食塩水で洗
浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、真空下で
濃縮する。得られた残渣をシリカゲル（7:3,石油エーテ
ル：エーテル）でクロマトを行なうことにより、（3S,4
R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−
〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エ
チル〕−４−カルボメトキシメチルアゼチジン−２−オ
ンを得る:NMR（CDCl3）δ4.1（m,2），δ3.68（s,3），
δ3.03（dd,1,J＝4.3,2.7），δ2.8（ABq,2），δ1.17
（d,3,J＝6.6），δ0.98（s,9），δ0.89（s,9），δ0.
23（s,6），δ0.1（s,6）。
段階９ （3S,4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−
〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エ
チル〕−４−（２−オキソエチル）アゼチジン−２−オ
ンの製造 −78℃に於て、蒸留したばかりのトルエン（25ml）に溶
解した（3S,4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル〕−４−カルボメトキシメチル−アゼチジン
−２−オン（936mg,2.26ミリモル）に水素化ジイソブチ
ルアルミニウム（0.91Mヘキサン溶液を3.72ml、3.38ミ
リモル）を、注射器でゆつくり加える。得られた溶液を
−78℃、３時間攪拌し、次に2.5規定塩（1.81ミリモ
ル）にｎ−ブチルリチウム（1.81ミリモル）を注射器で
加える。この溶液を−78℃、15分間攪拌する。次にベン
ジルアセテート（1.81ミリモル）を注射器で滴下し、得
られた溶液を−78℃20分間攪拌する。次にこの溶液に、
3mlのTHFに溶解した（3S,4R）−１−（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）エチル〕−４−（２−オキソエチル）
アゼチジン−２−オン（1.64ミリモル）を注射器でゆつ
くり加える。反応混合物を−78℃でさらに15分攪拌し、
次に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応を終了さ
せる。次に酢酸エチル（50ml）を加え、有機層を分離
し、水（２×10ml）、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を真空下除去することにより得
られた白色固体を、短かいシリカゲルカラム（石油エー
テル中40％エーテル）でクロマトを行なうことにより、
（3S,4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−
〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エ
チル〕−４−（３−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒ
ドロキシプロピル）−アゼチジン−２−オンを得る:NMR
（CDCl3）δ7.32（s,5），δ5.1（s,2），δ4.0（m,
3），δ2.4〜3.8（m,4），δ2.0（m,2），δ1.25（重さ
なり合つたd,3）δ0.95（s,9），δ0.9（s,9），δ0.3
（s,6），δ0.18（s,6）。
段階11 （3S,4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−
〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エ
チル〕−４−〔３−（４−ニトロベンジル）オキシカル
ボニル−２−ヒドロキシプロピル〕アゼチジン−２−オ
ンの製造 酸（5ml）を加えて、反応を終了させる。得られた混合
物を２分間、攪拌した後100mlのエーテル、及び酒石酸
で飽和した1.25N塩酸が入つた分液ロート中に注ぐ。有
機層を分離し、水層をエーテル（２×50ml）で抽出す
る。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を真空下、除去することに
より白色の固体が得られ、これをエーテル−石油エーテ
ルから再結晶することにより、（3S,4R）−１−（ｔ−
ブチルジメチルシリル）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−（２−オキ
ソエチル）アゼチジン−２−オンを得る：融点115〜116
℃;NMR（CDCl3）δ4.1（m,1），δ4.03（m,1），δ2.7
〜3.2（m,3），δ1.23（d,3,J＝6.4），δ1.08（s,
9），δ0.9（s,9），δ0.25（s,6），δ0.1（s,6），δ
9.83（t,1H,J＝1.4）。
段階10 （3S,4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−
〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エ
チル〕−４−（３−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒ
ドロキリプロピル）アゼチジン−２−オンの製造 −78℃に於て、9mlの蒸留したばかりのTHFに溶解したジ
イソプロピルアミン 20mlの4:1、THF−H2O中の、（3S,4R）−１−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−（３−ベンジル
オキシカルボニル−２−ヒドロキリプロピル）−アゼチ
ジン−２−オン（1.00ミリモル）、炭酸水素ナトリウム
（1.00ミリモル）及び10％Pd/Cの混合物をパーシエーカ
ー（Parr shaker）中、30分、40psiで水素添加を行な
う。この混合物をセライトで過を行ない、触媒を10ml
の水で洗浄する。液と洗浄液を合わせ、2ml迄濃縮
し、凍結乾燥する。得られたふんわりした白色の固体を
5mlのジメチルホルムアミドに溶解し、臭化ｐ−ニトロ
ベンジル（216mg,1.00ミリモル）を一度に加える。得ら
れた溶液を室温、３時間攪拌し、次にエーテル（50ml）
で希釈し、水（３×10ml）及び飽和食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を真空下除去し、得ら
れた残渣をシリカゲルでクロマトすることにより、（3
S,4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−
〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エ
チル〕−４−〔３−（４−ニトロベンジル）オキシカル
ボニル−２−ヒドロキシプロピル〕アゼチジン−２−オ
ンを得る:NMR（CDCl3）δ7.85（2d−芳香族,4），δ5.2
6（s,2），δ4.2（m,3），δ2.5〜3.6（m,4），δ2,0
（m,2），δ1.4（２つの重さなり合つたd,3），δ1.0
（2s,18），δ0.25（2s,12）。
段階12 （3S,4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−
〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エ
チル〕−４−〔３−（４−ニトロベンジル）オキシカル
ボニル−２−オキソプロピル〕−アゼチジン−２−オン
の製造 30mlの無水塩化メチレンに溶解した無水ピリジン（20ミ
リモル）に無水３酸化クロム（10ミリモル）を加える。
15分室温で攪拌後、反応混合物を無水塩化メチレン（8m
l）に溶解した。（3S,4R）−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリル）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）エチル〕−４−〔３−（４−ニトロベンジ
ル）オキシカルボニル−２−ヒドロキシプロピル〕−ア
ゼチジン−２−オンに、一度に加える。得られた混合物
を室温５分間攪拌する。塩化メチレン層を黒いタール状
の残渣から傾斜法で分離し、残渣は塩化メチレンで洗浄
する。次にこれらの塩化メチレン層を真空下濃縮する。
得られた残渣をエーテルで抽出し、このエーテル抽出物
を別する。得られた液を５％炭酸水素ナトリウム水
溶液、2.5NHCl、５％NaHCO3及び飽和食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥後、真空下濃縮することによ
り、（3S,4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル〕−４−〔３−（４−ニトロベンジル）オキ
シカルボニル−２−オキソプロピル〕−アゼチジン−２
−オンを得る:NMR（CDCl3）δ7.85（2d−芳香族,4），
δ5.27（s,2），δ4.05（m,2），δ3.6（s,2），δ2.4
〜3.2（ddがABqと重なり合つている,3），δ1.2（d,3,J
＝6.6），δ0.9（2s,18），δ0.22（s,6），δ0.05（s,
6）。
段階13 （3S,4R）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−
４−〔３−（４−ニトロベンジル）オキシカルボニル−
２−オキシプロピル〕−アゼチジン−２−オンの製造 （3S,4R）−１−（ｔ−ブチルメチルシリル）−３−
〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エ
チル〕−４−〔３−（４−ニトロベンジル）オキシカル
ボニル−２−オキソプロピル〕アゼチジン−２−オン
（7.9ミリモル）を160mlの9:1（V/V）メタノール−水に
溶解し、０℃に冷却する。この溶液に濃塩酸（275ml）
を加え、０℃15分間攪拌し、次に室温まで暖める。この
溶液を室温25時間攪拌し、次に、酢酸エチルで希釈し、
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下濃縮すること
により、（3S,4R）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル〕−４−〔３−（４−ニトロベンジル）オキシカル
ボニル−２−オキソプロピル〕−アゼチジン−２−オン
を得る： 段階14 （3S,4R）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−
４−〔３−（４−ニトロベンジル）オキシカルボニル−
２−オキソ−３−ジアゾプロピル〕アゼチジン−２−オ
ンの製造。
０℃に於て、無水アセトニトリル中の（3S,4R）−３−
〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−〔３−（４−
ニトロベンジル）〕オキシカルボニル−２−オキソプロ
ピル〕−アゼチジン−２−オン（253mg,0.72ミリモル）
及びｐ−カルボキシベンゼンスルホニルアジド（196mg,
0.84ミリモル）にトリエチルアミン（263mg,26ミリモ
ル）を注射器で加える。添加を終了した時、冷却浴を除
去し、反応混合物を室温、１時間攪拌する。次に混合物
を酢酸エチル（50ml）で希釈し、過する。液を真空
下濃縮し、残渣を短かいシリカゲルカラム（酢酸エチ
ル）でクロマトを行なうことにより、（3S,4R）−３−
〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−〔３−（４−
ニトロベンジル）〕オキシカルボニル−２−オキソ−３
−ジアゾプロピル〕−アゼチジン−２−オンを収量222m
g（（3S,4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３
−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
エチル〕−４−〔３−（４−ニトロベンジル）オキシカ
ルボニル−２−オキソプロピル〕アゼチジン−２−オン
から81％の収率）で白色の固体として得る：融点（分
解）163℃;1R（CHCl3，cm-1）3410,2132,1756,1718,165
0,1350,1280,1120;NMR（CDCl3）δ7.9（2d−芳香族,
4），δ5.4（s,2），δ6.2（br.s,1），δ4.1（m,2），
δ2.6〜3.6（m,4），δ1.32（d,3.J＝6.2）。
段階15 ｐ−ニトロベンジル（5R,6S）−６−［（Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタ
ン−3,7−ジオン−２−カルボキシレートの製造 無水ベンゼン（3ml）中（3S,4R）−３−〔（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル〕−４−〔３−（４−ニトロベンジ
ル）オキシカルボニル−２−オキソ−３−ジアゾプロピ
ル〕アゼチジン−２−オン（56.4mg,0.15ミリモル）及
びロジウム（II）アセテート（0.1mg）の懸濁液を窒素
ガスを通しながら10分間、脱酸素を行なう。次に、この
混合物を78℃、１時間、加熱する。加熱中に固体である
出発物質は徐々に溶液となる。次にこの混合物冷却し、
過することにより触媒を除き、液を真空下濃縮する
ことにより、ｐ−ニトロベンジル（5R,6S）−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−アザビシクロ
［3.2.0］ヘプタン−3,7−ジオン−２−カルボキシレー
ト（51mg,98％）を無色、油状物質として得、これは、
室温（22℃）でゆつくり結晶化する。
物理的性質： NMR:（300MHz，CDCl3）δ8.26,δ7.54（芳香族水素,
4），δ5.29（AB,2），δ4.77（s,1），δ4.32（dp,1,J
＝6.6,7），δ4.16（ddd,1,J＝7.,7.5,2.2），δ3.21
（dd,1,J＝7,2.2），δ2.94（dd,1,J＝19.5,7），δ2.5
0（dd,1,J＝19.5,7.5）δ2.2（br.s,1），δ1.37（d,3,
J＝6.6）。
1R:（CHCl3，cm-1）1770,1758,1610,1522,1353。融点11
0〜111C。
段階16 ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノエタンチオ
ールの製造 氷浴中600mlのジエチルエーテル（Et2O）−75mlのH2Oを
攪拌し、これに3.2gのシステアミン塩酸塩（MW＝114;2
8.1ミリモル）を加える。これに、75mlH2O中の7.14gNaH
CO3（MW＝84;85ミリモル）溶液を加える。氷溶を除き、
室温に於て、270mlEt2Oに溶解した6.75gのｐ−ニトロベ
ンジルクロロホルメート（MW＝21631.3ミリモル）を１
時間に渡つて滴下する。その後10分、経過すると２層が
分離する。エーテル層を150mlの0.25NHCl、続いて200ml
の飽和食塩水で抽出する。次にこれらの水層を100mlのE
t2Oで十分に洗浄する。得られたEt2O層を合わせ、無水M
gSO4で乾燥し、過後、窒素気流下で濃縮する。結晶性
の残渣を少量のエーテルに懸濁し、過を行ない得られ
る淡黄色の結晶を高真空で乾燥することにより4.7gのｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノエタンチオー
ルを得る（収率65％）。
NMR（CDCl3）:8.18（d,J＝８Hz，ニトロに対し、オルト
の芳香族水素）,5.27（−NH−）,5.20（s，−CH 2−NH
−）,2.67（m,−CH 2−SH）,1.35（t,J＝8.5Hz，−Ｓ
H）;1R（CHCl3溶液）:1725cm-1（カルボニル）。MS;分
子イオンピーク256,209（Ｍ−47）,120（Ｍ−136）,136
（+CH2φPNO2） 段階17 ｐ−ニトロベンジル（5R,6S）−３−（ｐ−トルエンス
ルホニルオキシ）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−エン−
７−オン−２−カルボキシレート（本発明の中間体）の
製造およびそれに続くｐ−ニトロベンジル（5R,6S）−
３−［２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ア
ミノエチルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタ−２−エン−
７−オン−２−カルボキシレートの製造 ｐ−ニトロベンジル（5R,6S）−６−［（Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタ
ン−3,7−ジオン−２−カルボキシレート（51mg,0.147
ミリモル）をアセトニトリル（3ml）に溶解し、この溶
液を０℃に冷却する。ジイソプロピルエチルアミン（22
mg、0.17ミリモル）を注射器により加え、得られた溶液
を０℃、１分攪拌し、続いて無水アセトニトリル中の無
水ｐ−トルエンスルホン酸（51mg,0.156ミリモル、再結
したてのもの）を加える。得られた単離できる中間体、
ｐ−ニトロベンジル（5R,6S）−３−（ｐ−トルエンス
ルホニルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタ−２−エン−
７−オン−２−カルボキシレートを含む溶液を０℃、１
時間攪拌し、−25℃に冷却する。ジイソプロピルアミン
（80.5mg,0.624ミリモル）を注射器で加え、そのすぐ後
に1mlの無水アセトニトリルに溶解したＮ−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルステアミン（40mg,0.156ミリ
モル）を加える。この反応混合物を、次に70時間、冷蔵
庫中に放置する。この混合物を25mlの酢酸エチルで希釈
し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を真空下除去することにより黄色油状物質が得
られ、これをシリカゲルの薄層クロマトグラフイー（酢
酸エチル、Rf＝0.4）で精製することにより、ｐ−ニト
ロベンジル（5R,6S）−３−［２−（ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）アミノエチルチオ］−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−アザビシクロ
［3.2.0］ヘプタ−２−エン−７−オン−２−カルボキ
シレートを黄色固体として得る：融点167〜169℃;1R
（又ジヨール）1773及び1690cm-1;NMR（CDCl3）δ7.54
〜8.26（重なりあつたABq,4），δ5.40（ABq,2），δ5.
22（s,2），δ4.27（m,2），δ3.47（ｍ）δ3.23（dd,
1），δ3.14（dd,1），δ3.40（dd,1），δ3.04（m,
2），δ1.37（d,3）。
段階18 チエナマイシンの製造 テトラヒドロフラン（2ml）、0.1Mリン酸２カリ溶液
（1.4ml）及び２−プロパノール（0.2ml）の混合液中の
Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルチエナマイシ
ンｐ−ニトロベンジルエステル（10mg,0.017ミリモル）
及び10％Pd/C−ボルホフアー型（Bolhofer type）の混
合物をパーシエーカー（Parr shaker）中、40psiで30
分、水素添加を行なう。次にこの混合物を過し、触媒
を水（３×3ml）で洗浄する。液と洗浄液を合わせ、
酢酸エチル−エチルエーテルで抽出し、次に3mlに濃縮
し、凍結乾燥する。得られた白色の粉末は天然のチエナ
マイシンと全ての点で同一である。
実施例２ ｐ−ニトロベンジル（5R,6S）−６−〔１（Ｒ）−ヒド
ロキシエチル〕−２−（ｐ−トルエンスルホニルオキ
シ）カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートの製
造 無水ジクロロメタン（10mL）中ｐ−ニトロベンジル（3
R,5R,6S）−６−〔１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−２
−オキソ−カルバペナム−３−カルボキシレート（348m
g,1ミリモル）溶液を氷浴中で冷却し、無水ｐ−トルエ
ンスルホン酸（326mg,1ミリモル）およびN,N−ジイソプ
ロピルエチルアミン（192μL,1.1ミリモル）で処理し
た。得られた溶液を冷却しながら窒素雰囲気下に75分間
攪拌した。溶液をジクロロメタン（20mL）で希釈し、水
（10mL）、1M（pH3）リン酸塩緩衝液（10mL）および５
％NaHCO3溶液（２×10mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥して過した。液を真空蒸発処理して粗製の標
記化合物を灰白色の泡沫体として得た（475mg）。
TLC（シリカゲルGF,1:1 EtOAc−ヘキサン）RfO.27 IR（CH2Cl2）3680,3595,1784,1730,1603,1521,1382,134
2,1279,1190,1172,1085および810cm-1。
NMR（CDCl3）δ1.33（d.J＝6.3Hz,CH3CH）,3.15（dd,J
＝8.7,18.8Hz,H−1a）,3.25（dd,J＝2.9,6.5Hz,H−
６）,3.27（dd,J＝10.3,18.8Hz,H−1b）,4.20（ddd,J＝
2.9,8.7,10.3Hz,H−５）,4.23（p,J＝6.3Hz,CH3CH）5.1
6および5.30（２つのd,J＝14.3Hz,CH2Ar,7.30および7.7
9（２つのm,OSO2C6 H 4CH3）,7.50および8.17（２つのm,C
H2C6H4NO2）。
フロントページの続き (72)発明者 ロナルド ウイリアム ラトクリフ アメリカ合衆国．ニユージヤーシイ. 07747．マタワン．マタワン アヴエニユ ー 234 (72)発明者 トーマス ノース サルツマン アメリカ合衆国．ニユージヤーシイ. 07062．ノース プレインフイールド．ブ ルツク アヴエニユー 387

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次式 （式中、Ｘはトルエンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロフ
    ェニルスルホニルオキシ、2,4,6−トリイソプロピルフ
    ェニルスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、ｐ
    −ブロモスルホニルオキシ及びハロゲンから選択される
    脱離基である。）で示される化合物、その塩、およびエ
    ステル誘導体。
  2. 【請求項２】次式 （式中、Ｒは保護基である。）のケトエステルをアシル
    置換基またはハロゲン置換基である脱離基Ｘを与えるア
    シル化剤またはハロゲン化剤で処理した後、脱保護する
    ことを特徴とする、次式 （式中、Ｘはトルエンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロフ
    ェニルスルホニルオキシ、2,4,6−トリイソプロピルフ
    ェニルスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、ｐ
    −ブロモスルホニルオキシ及びハロゲンから選択される
    脱離基である。）で示される化合物の製造方法。
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