JPS6354359A

JPS6354359A - ４―カルボキシメチルアゼチジノン誘導体の製法

Info

Publication number: JPS6354359A
Application number: JP62050952A
Authority: JP
Inventors: Masao Shiosaki; 正生汐崎; Takeo Kobayashi; 小林　赳夫; Noboru Ishida; 石田　登; Tetsuo Hiraoka; 平岡　哲夫
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1987-03-05
Filing date: 1987-03-05
Publication date: 1988-03-08
Also published as: JPH0121824B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】発明の目的本発明は、４−カルメキシメチルアゼチゾノン誘導体（
１）に関する。近年、ダラム陽性および隘性菌にわたる
広範囲の病原菌に対して優れた抗菌活性を示すカルバペ
ネム誘導体の合成法が報告（Ｊ、　Ａｍ、　Ｓｏｃ、　
Ｃｈｅｗ、、　１００　、３１３（１９７８））されて
いる０発明者等は、抗菌作用を有する医薬品の開発研究
を進め、４−カルボキシメチルアゼチジノン肪導体（１
）がペネム誘導体の合成中間体として有用であることを
見出し本発明を完成した。

発明の構成本発明は、式を有する４−カルざキシメチルアゼチジノン誘導体（１
）に関するものである。

上記式中　１１は窒素原子の保護基金示し、Ｒ２は水素
原子または水酸基の保護基を示す。

Ｒ１の窒素原子の保護基は、たとえばベンノル、２．４
−ジメト中シ”ベンジル、２，４．６−トリメトキシベ
ンシル、２．４．５−トリメトキシベンシル、３．４−
ノメトキシペンノル、４−ヒＰロキシー３．５−ノーｔ
−ブチルベンジル、４−メトキシ−３，５−ノーｔ−ブ
チルベンシル、４−ヒドロキシ−３，５−・ツメチルベ
ンジル、４−メトキシ−３，５−ジメチルベンシルのよ
うなアラルキル基：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
イソプローキシのような低級アルコキシ基：フェノキシ
、４−メトキシフェノキシ、４−二トロフエノキシのよ
りなアリー°ルオキシ基；ベンシルオキシ、４−メトキ
シベンシルオキシ、４−ニトロベンシルオキシのよりな
アラルキルオキシ基ニトリメチルシリル、ｔ−ブチルジ
メチルシリルのようなトリ低級アルキルシリル基または
４−メトキシフェニル、４−メトキシメチルオキシフェ
ニル、２．４−ジメトキシフェニル、４−ヒドロキシフ
ェニル、４−アミノフェニル、４−二トロフェニルの工
９なアリール基があげられる。

Ｒ２の水酸基の保護基は、たとえばホルミル、アセチル
、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルのような脂肪
族アシル基；ベンゾイル、２−ニトロベンソイル、４−
ニトロベンジルノよりな芳香族アシル基；メトキシ力ル
ゲニル、エトキシエルゲニル、ブトキシカルボニル、イ
ソブトキシカルボニルのような低級アル；キシカル〆ニ
ルｉ　：　２，２．２−　トＵクロルエトキシカルボニ
ル、２，２．２−　）リブロムエトキシカルブニルのよ
つなハロゲノ低級アルコキシカルブニル基；ベンノル、
２−ニトロベンジル、４−ニトロベンノルのようなアラ
ルキル基；ベンジルオキシカルｌニル、２−ニトロベン
ジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカル
ボニルのようなアラルキルオキシカルボニル基ニトリメ
チルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルのよ５なトリ低
級アルキルシリル基；２−テトラ上１口７ラニル、２−
テトラヒＰロピラニル、４−メトキシテトラヒドロビラ
ン−４−イル、２−テトラヒドロチオピラニルのよりな
低級アルコキシ基を置換置を有するか有しない環内に酸
素原子もしくをヱ硫黄原子を含有する５乃至６員複素壌
基；メトキシメチル、エトキシメチル、１−エトキシエ
チルのような低級アルキル基；ベンツルオキシメチルの
よりなアラルキルオキシ基を置換置として有する低級ア
ルキル基；メチルチオメチル、エチルチオメチル、プロ
ピルチオメチル、インプロピルチオメチルのような低級
アルキルチオメチル基またはペンノルチオメチル、２−
二トロペンジルチオメチル、４−二トロベンゾルチオメ
チルのようなアラルキルチオメチル基全示す。

本発明の化合物（１）ヲ工次に示す式に従って合成され
る。

すなわち化合物（２）（特開昭５６−１４２２５９号に
示す方法で得られる）のカルブキシ基を除去し化合物（
３）としく第一工程）、化合物（３）のカルざキシ基の
保護基を除去すると化合物（４）が得られる（第二工程
）、化合物（４）を酸クロライ）’　（５）としく第三
工程）、化合物（５）をジアゾメチル化するとジアゾケ
トン体（６）が得られる（第四工程）。

ついでジアゾケトン体（６ン全化合物（υとする（第五
工程）。

（４）　　　　　　　　　　　（ｓ）上記式中、Ｒ３は前述したＲ２と同意義を有する水酸基
の保護基を示し、Ｒ４はメチル、エチル、プロピル、イ
ンプロピル、ｔ−ブチル、インブチルのよりな低級アル
キル基、２．２．２−　）　’）クロルエチル、２，２
，２−１−　’）ブロムエチルのようなハロゲン低級ア
ルキル基、ベンジル、２−二トロベンジル、４−ニトロ
ベンジルのようナアラルキル基などのカルゲキシル基の
保護基金示し、Ｘは塩素、臭素のよりなハロゲン原子を
示す。

第一工程化合物（２）の溶液を塩基の存在下、５０〜２００℃に
１０分〜５時間保つ６反応液を常法に従って処理すると
化合物（３）が得られる。

本反応に使用される溶媒は、たとえばテトラヒドロ７ラ
ン（ＴＨＦ）　、ジオキサン、ジグライム、ノメトキノ
エタン（ＤＭＥ）　、ベンゼン、トルエン、キシレン、
Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムアミド（ＤＭＦ　）またはジメ
チルスルホキシ）”（ＤＭＳＯ）の溶液があげられる。

本反応に使用される塩基は、たとえばトリエチルアミン
、ピリジノ、４−ツメチルアミノピリシン、コリゾン、
ヅメチルアニリン、ジエチルアニリン、１．４−−／ア
ゾビシクロ（２，２，２３オクタン、１．５−ジアゾビ
シクロ（４，３，０）ノネン−５（ＤＢＮ）または１，
５−ジアゾビシクロ〔５，４，０〕ウンデセン−５（Ｄ
ＢＵ）があげられる。

第二工程化合物（３）のＲ４が低級アルキル基の場合化合物（３
）の溶液に塩基を加え、−５０〜１００℃に１０〜２４
時間保つ１反応液を常法に従って処理すると化合物（４
）が得られる。

本反応に使用する溶媒は、たとえば水またはＴＨＦ　、
　ジオキサン、ＤＭＥ、　　ジグライム、エタノール、
メタノール、イソプロピルアルコール、ブタノールもし
くはｔ−ブタノールと水との混合溶媒があげられる。

化合物（３）のＲ４がハロゲノ低級アルキル基の場合化
合物（３）ヲ酢陵に溶解し、活性化されたＺｎ粉末ｔ−
０〜１００℃に保ちながら少しずつ加えてゆくことによ
って化合物（４）　１１：得ることができる。

なお、場合によっては少量の水を加えることにより収率
が向上する。反応時間は１０分〜５時間である。

化合物（３）のＲ４がアラルキル基の場合化合物（３ン
の溶液に触媒を加え、水素気流中、０〜１００℃で１〜
５時間攪拌する０反応液を常法に従って処理すると化合
物（４）が得られる。

本反応に使用する溶媒は、たとえばＴＨＦ　、ジオキサ
ン、エーテル、メタノール、エタノール、酢酸エチルま
たは酢酸があげられる。

本反応に使用する触媒は、たとえば／Ｊラジウム、ノぜ
ラジウム／炭素、ラネイニッケルまたは酸化白金があげ
られる。

第三工程化合物（４）の溶液にハロゲンダン金加え、−５０〜１
００℃に１０°分〜２４時間保つ。反応液全常法に従っ
て処理すると化合物（５）が得られる。

本反応に使用する溶媒は、たとえばＴ）ＩＦ　、ジオキ
サン、エーテル、塩化メチレン、クロロホルムまたは四
塩化炭素があげられる。

本反応に使用する一ログンダンは、たとえば三塩化燐、
五塩化燐、オキシ塩化燐、塩化チオニル′！たはオキゾ
リルクロリドがあげられる。

第四工程過剰のノアジメタンのエーテル溶液に化合物（５）の溶
液を一５０〜３０℃で加え、５分〜５時間同温度に保つ
０反応液を常法に従って処理すると化合物（６）が得ら
れる。

本反応に使用する溶媒は、たとえばＴＨＦ　、ジオキサ
ン、ジグライムまたはＤＭＥがあげられる。

第五工程ジアゾケトン（６）の溶液に、高圧水銀ランプ（４５０
Ｗ　、　Ｐｙｒｅｘ　ｆｉｌｔｅｒ　ｆ使用）で１０分
〜２４時間Ｏ〜５０℃で光照射する０反応液全常法に従
って処理すると化合物（７）が得られる。

本反応に使用する溶媒は、たとえばＴＨＦ　、ジオキサ
ン、ジグライム、ＤＭＥ、　ＤＭＦまたはＤＭＳＯと水
との混合溶媒があげられる。

発明の効果本発明によって得られる化合物（１）のカルボキシ基を
還元し窒素原子の保護基を除去するとアルコール体（７
）が得られる。このアルコール体はＢ、Ｑ、　Ｃｈｒｉ
ｓｔｅｎｓｅｎ等の方法（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　
Ｓｏｃ、。

１００．３１３（１９７８））に従って、優れた抗菌活
性を示すチェナマイシン（８）へ導くことができる。

以下に実施例および参考例をあげ本発明を具体的に説明
する。

実施例　１ａルアゼチノンー２−オン１−　（２，４−ゾメトキシベンソル）−３−（１’−
アセトキシエチル〕−４−エトキシカルダニルー４−カ
ルゴキシアゼチソンー２−オン７５６岬にピリジン０．
１１ｊｉ加え、１４０℃で３０分間加熱する。酢酸エチ
ルを加え、１０チ塩酸、重曹水、食塩水で洗い、無水Ｗ
ｔ酸マグネシウムで乾燥する。酢戯エテルを除くと、油
状物が残る。この油状物を薄層シリカゲルクロマトグラ
フィーにて２種類の異性体を分離する。ペンゼス酢酸エ
チル（３：１）で分離すると、−値太きい方（０，３９
）　ＩＣ，ｃｉｓ−異性体３０８１１Ｐ、Ｒｆ値、小さ
い方（０，２８）にｔｒａｎｓ−異性体１６８岬を得る
。

それぞれの物理恒数を記す。

ｃｉｓ−異性体：ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ２）１．２０（３Ｅ、ｔ、、７＝７Ｈｚ）１．３３（３Ｈ，ａ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）１．９０（３Ｈ
，ａ）３．４２（ＩＪｄｄ、Ｊ＝６．ＩＩＥＺ）３．７３（３
Ｅ、ｓ）３．７７（３Ｅ、ｓ）３．９７（ＩＥ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）４−０８　（２’Ｅｌ　ｅ　ｑ　ｅ　Ｊ　＝７　Ｈｚ　
）４．０８，４．５６（２１，ＡＢ−ｑ、Ｊ＝１５）１
ｚ）５．１３（１■、ｑｄ、Ｊ＝６．５．１１Ｈｚ）６
．４２　（１１１！　−ｄｄ　ａ　Ｊ　＝２　ｍ　９　
Ｈｚ　）６．４３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）７．１０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）ＩＲ（ｆｉｌｍ）ｙ　　　１７６８，１７４８，１６１
５，１５９０ｃｔｎ−’［Ｍ８ル’ｅ　　３７９（Ｍ”）ｔｒａｎｓ−異性体二ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）１．２３　（３′Ｆ！、　ｔ　、　Ｊ＝７１１１ｚ　）
１．２８　（３Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝６．５Ｈｚ　）１．８
８（３１，ｓ）３．２１（ＩＦｆ、ｄｄ、Ｊ＝２．５，６．５Ｈｚ）３
．７９（６Ｂ、ｓ）３．８７（ＩＥ、ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）４．１４，４．
６５（２ＪＡ３−ｑ、Ｊ＝１５Ｔ３Ｚ）４．２１　（２
Ｅ　、　ｑ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　）５．２０　（ＩＥ　、
　ｑｕｉｎｔｅｔ　、　Ｊ＝６．５Ｈｚ　）６．４４（
ＩＥ、ｄｄ、Ｊ＝３，９Ｈｚ）６．４７（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝３Ｅｚ）７．１５（１Ｂ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）ＩＲ（ｆｉｌｍ）νｍａｘ　１７６５，１７４０，１６
１５．！５９０ｃｍ−’Ｍ８　ｍｌｅ　　３７９　（Ｍ
”）実施例　１ｂキシアセチノン−２−オン実施例１ａで述べられたよりにして得られる、ｔｒａｎ
ｓ−異性体２２９岬をピリシン３ゴに溶解し０、ＩＮ水
酸化ナトリウム６　ｍｌ　ｋ　０℃にて滴下する。１時
間攪拌し、０℃にて一夜放置する。酢酸エチルを加え重
１水で酸性部全抽出する。中性部分より出発原料７１ｐ
９を回収する。水層は塩酸で酸性とし酢酸エチルで抽出
、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する
。溶媒を除くと、１６０１９の標記化合物が得られる。

ＮＭＲδ（ＣＤＣ２，）１．２９（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）１．８５（３Ｈ
，ｓ）３．３９（１Ｂ、ｄｄ、Ｊ＝２．６．５Ｈｚ）３．７８
（６Ｈ，ｓ）３．９８（１′Ｂ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）４．１６，４．６８（２Ｅ、ＡＢ−ｑ、Ｊ＝１５Ｈｚ）
５．２５　（１１’ｉ　、　ｑｕｉｎｔｅｔ　、　Ｊ＝
６．５　Ｈｚ　）６．４７（ＩＢ、ｄｄ、Ｊ＝２．９Ｈ
ｚ）６．５１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２１ｚ）７−２０　（Ｉ　Ｅ　ｅ　ｄ　−Ｊ　＝９　Ｈｚ　）１
０．４５　（１１，ｂｒ、ｓ　）ＩＲ（ｆｉｌｍ）ｙ　　　３５００〜２４００，１７４
０（ｂｒｏａｄ）ｃｍ−’ａｘ＊施例　ＩＣトランス−１−（２，４−ノメトキシベンノル）−３−
（１’−アセトキシエチル）−４−（１−オキソ−２−
ジアゾエチル）アゼチジン−２−オン実施例１ｂで得られるカルメン醗１６０岬をテトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）　４　ｔｄ　ＬＫ、溶解し、オキゾ
リルクロライｌ’０．１５１７を加え１時間、還流させ
る。減圧にて溶媒を除き、残る油状物を４ａのＴＨＦに
溶解し、氷冷した過剰のジアゾメタンのエーテル溶液に
攪拌しながら滴下する１滴下後、室温で３０分攪拌し、
減圧下、溶媒を除くと油状物が得られる。薄層クロマト
グラフィーにて精製する（ベンゼン−酢酸エチル＝２−
１で展開する。）と標記ジアゾケトンが１１４岬結晶と
して得られる。

融点　６９．５〜７１℃ ＮＭＲδ　（ＣＤＣｔ、　）１．２５（３Ｅ、ｄ、Ｊ−６，５Ｈｚ）１．８７（３Ｔ
１．ｓ）３．１７（ＩＨ，ｄａ、Ｊ＝２．５，６．５Ｈｚ）３．
７６（６）Ｉ、ｓ）４．０６，４．５６（２Ｅ、ＡＪ３−ｑ、Ｊ＝＝１５Ｈ
ｚ）５．１３　（１］（、ｑｕｉｎｔｅｔ　、　Ｊ　＝
６．５　Ｈｚ　）５．３５（ＩＥ、ｓ）６．４〜６．６　（２Ｈ、ｍ　）７．１５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）元素分析値Ｃｌ８Ｈ２，０６Ｎ５として計算値：　Ｃ’、５７．５
９：Ｈ，５，６４：Ｎ、１１．２０夾測値：　Ｃ，５７，６１：）！、５．６２ＳＮ、１１
．２２実施例　１ｄ実施例ＩＣで得られるジアゾケトン８２ηをジオキサン
３Ｗｌｌ−水３１１１にノ９イレツクス試験管中溶解し
、高圧水銀灯（４５０Ｗ）で７５分間、水冷下、光照射
する。酢宜エチルを加え、酸性部全重曹で抽出する。水
層は塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水
で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を除く
と、８２岬の結晶が得られる。

融点　１０９．５〜１１０．５℃（酢Ｉ！！！ｆチルよ
り再結晶）１ＲＶｍａＸ（Ｎｕｊｏｌ）　１７３５　、
１７０４　、１６１５　、１５８７ｃ＋！ＬＮＭＲＪ　
（ＣＤＣｔ、）１゜３２（３Ｅ、ｄ、Ｊ＝６．５ＥＺ）２．４６（ＩＨ
，ｄｄ、Ｊ＝８．５．１６Ｈｚ）２．８１　（１１，ｄ
ｄ、Ｊ＝４．５．１６Ｈｚ）３．０６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ
＝１．５　ｅ　８　Ｈｚ　）３．７１（ＩＨ，ｄｄｄ、
Ｊ＝１．５，４．５．８．５Ｈｚ）３．８２（３Ｂ、ｓ
）３．８４（３Ｈ，ｓ）４．１０　、４．５２　（２Ｅ　、ＡＥ−ｑ　、Ｊ＝１
５Ｈｚ　）５．１６（ＩＥ、ｄｑ、Ｊ＝＝８．６．５Ｈ
ｚ）６．４６（ＩＥ、ｄｄ、Ｊ＝２．５　、９　Ｈｚ　
）６．４７（１Ｂ、ｄ、Ｊ　＝２．５Ｈｚ）７．１７　
（Ｉ　Ｅｌ　、　ｄ　、　Ｊ＝９Ｅｚ）参考例　１実施例１ｄで得られたカルボン酸（１０ｍｍｏｌ　）と
メチルクロロホルメート（９６０Ｍｑ）ｔテトラヒドロ
７ラン（ＴＢＦ、２０１７）に俗かし、窒素気流中、−
２０℃に冷却し、ピリジ７　（７８０！ｖ）のＴＥＦ　
（１０ｄ）　？加え、１０分間この温度に保ち、反応ｇ
、金手早くＦ遇する。ν液をソジウムｚロンーイＹ５イ
ド（７５０！Ｗ）　＋Ｄ氷水−ＴＨＦ　（２０ｒａｔ／
　２０　ｙｔｔ　）溶液に一１５℃で滴下する。この溶
液をこの温度に１５分間保つ６反応液に希塩酸を加え酸
性とし酢酸エチルで抽出する。抽出液を重曹水、食塩水
の順で洗い、乾燥（ｕｇｓｏ４）後シリカゲルクロマト
グラフィーで精製すると標記化合物が得られる。

Claims

【特許請求の範囲】式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する４−カルボキシメチルアゼチジノン誘導体。上記式中、Ｒ＾１は窒素原子の保護基を示し、Ｒ＾２は
水素原子または水酸基の保護基を示す。