JPS584788A - ペニシラン酸１，１―ジオキシド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はペニシラン酸１．１−ジオ士シト誘導体、その
医薬として許容さｔする塩及び生体内で加水分解される
エステル並びに之等の製造法に関する。

本発明のベニシラシ酸１．１−ジオ士シト誘導体は下記
一般式（Ｉ）で表わされる。

（式中Ｒ１は水素原子、塩素原子または臭素原子を示し
、Ｒ２は塩素原子または臭素原子を示す。）本発明のベ
ニシラシ酸１，１−、：；オ＋シト誘導体、その医薬と
して許容される塩及び生体内で加水分解されるエステル
は新規化合物であり、β−ラクタマーゼ阻害作用を有し
、β−ラクタマーゼ阻害剤として有用である。

市販抗生物質の中でβ−ラクタム環を有するβ−ラクタ
ム系抗生物質即ちペニシリン類及びｔファロスポリシ類
は、最もよく知られ、且つ繁用されている。これらβ−
ラクタム系抗生物質は、有用な化学療法剤として広く用
いられているにもかかわらず、ある種の微生物に対して
は、その耐性のため十分な効果が得られない。これらの
ある種の微生物のβ−ラクタム系抗生物質に対する耐性
は、通常該微生物によって産生されたβ−ラクタマーゼ
によるものである。β−ラクタマーゼとはβ−ラクタム
系抗生物質のβ−ラクタム環を開裂し、抗菌活性を有さ
ない生成物とする酵素である。

従って前記β−ラクタム系抗生物質が十分な効力を現わ
すためには、β−ラクタマーゼの作用をなくするかまた
はその作用を最小に抑えることが必要である。このβ−
ラクタマーゼの作用の消失乃至抑制はβ−ラクタマーゼ
阻害剤により達成され、そのようなβ−ラクタマーゼ阻
害剤は、これをβ−ラクタム系抗生物質と共に使用する
ことによシ、該抗生物質の抗菌活性を上昇させることが
できる。

５一 本発明者らは種々の化合物を合成し研究した結果、本発
明の一般式（Ｉ）で示されるペニシラシ酸１，１−ジオ
十シト誘導体、その医薬として許容される塩及び生体内
で加水分解され上記誘導体を与えるエステルがβ−ラク
タマーゼに対してすぐれた阻害効果を有することを見い
出し、本発明を完成するに至った。

本発明のベニシラシ酸１．１−ジオ士シト誘導体（Ｉ）
のうちには、６位において２種類（α型、β型）の異性
体をとるものもあるが本発明はこれらのいずれをも包含
する。

本発明により得られる前記一般式（Ｉ）で表わされる誘
導体のうち、医薬として許容される塩としては、たとえ
ばナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属塩
、カルシウム、マクネシウム６− 等のアルカリ土類金属塩、シクロへ士シルアミシ、トリ
メチルア、：、７、ジエタノールアミシ等の有機アミン
塩、アルギニン、リジシ等の塩基性アミノ酸塩、アンモ
ニウム塩等が例示される。また本発明の前記一般式（１
）で表わされる誘導体の生体内で加水分解されるエステ
ルとしては、生体内で容易に加水分解されて対応する遊
離の酸即ち一般式（Ｉ）で表わされる誘導体に変換され
、且つ医薬として許容される各種のエステルを包含する
。２等エステルを構成するエステル残基は、β−ラクタ
ム系抗生物質において生体内で容易に加水分解されるこ
との知られている通常のエステル残基と同様であシ、そ
の代表例としては、例えばメチル基、エチル基、づ０ヒ
ル基、づチル基、ｔａｒｔ−づチル基等の直鎖あるいは
分枝状のアル中ル基、アセト十ジメチル基、アセト士ジ
エチル基、づ０ヒオニルオ士ジプチル基、ヒバ０イルオ
＋ジメチル基、ピル０イル１士シ″ｊＯヒル基、ペンソ
イルオ士ジエチル基、ベシジル力ルボニルオ士ジメチル
基、シラ０へ士シル力ルボニルオ士ジメチル基等のアシ
ルオ＋シアル＋ル基、メト士ジメチル基、エト＋ジメチ
ル基、ベシジルオ士ジメチル基等のアル］＋シアル士ル
基、３−フタリジル基、今一りＯトノラクトニル基、γ
ｌメチラクトシー４−イル基等のラクトシ及び置換又は
非置換フェニル基等が例示される。これらのエステル残
基のうちでは、ヒバ０イルオ士ジメチル基、３−フタリ
ジル基、４−り０トノラクトニル基及びγ−づチロラク
トン−４−イル基等が好ましい。

本発明の具体的に化合物は以下のもの及びこれらの医薬
として許容される塩及び生体内で加水分解されるエステ
ルである。

（１）２β−り０口メチル−２α−メチルペナム−３α
−カルボン酸−１，１−ジオ士シト（２）６α−またけ
６β−り０ｏ−２β−り［１０メチル−２α−メチルペ
ナム−３α−カルボン酸−１，ｌ−ジオ士シト （３）６α−または６β−づ０ｔ−２β−りｏＯメチル
−２α−メチルペすムー３α−カルポジ酸１．１−、；
オ＋シト （４）２β−づ〇七メチルー２α−メチルペナムー３α
−ガルポジ酸−１，１−ジオ士シト（５）６α−または
６β−り００−２β−づ［］］’ｅメチルー２α−メチ
ルすムー３α−カルポジ酸−１，１−ジオ士シト ９− （６）６α−または６β−づ０１ニー２β−づｌ］’Ｅ
メチル−２α−メチルペナム−３α−カルポジ酸−１，
ｌ−ジオ士シト 本発明のベニシラシ酸１．１−ジオ士シト肪導体（Ｉ）
は例えば以下の反応工程式に示す方法で製造することが
できる。

〈反応工程式ｌ〉 （ＩＩ）　　　　　　　　　　　　（Ｉ−α）（Ｉ） １０− （式中Ｒ１及びＲ２１ｄ前記に同じ、Ｒ３はへニシリシ
力ルポ＋シ保護基を示す。） 上記においてＲ３で示されるベニシリルカルボ士シ保獲
基は、通常公知のものでよく、その代表例は特開昭４９
−８１３８０号公報及びエッチ・イー・フライシ編セフ
ァ０スボリシ　アシド　ペニシリンズ、ケミストリー　
アンド　バイオＯ，；−（１９７２年　アカデミツクづ
レス発行）に記載されている。具体的には、例えばエチ
ル、づＯヒル、ｔｅｒｔ−づチル、トリク０ロエチル等
の置換又は非置換アル＋ル基、べ、−Ｉジル、ジフェニ
ルメチル、β−ニトロベンジル等の置換又は非置換アラ
ル士ル基、アセト士ジメチル、ベシソイルオ士ジメチル
等のアシルオ十シアル士ル基、メト中ジメチル等のアル
コ士シアル士ル基、その他テトラしドロヒラニル、ジメ
チルアミノエチル、ジメチルジノ０ロシラシ、トリク０
０シラ′Ｊ等が例示される。

Ａ工程 一般式（ＴＩ）で示されるスルフィドを酸化することに
より一般式（Ｉ−α）で示されるジオ中シトを得る。上
記反応において酸化剤としては過マシガシ酸、過ヨウ素
酸、過酢酸、過蟻酸、トリフルオロ過酢酸、過安息香酸
、ｍ−クロル過安息香酸、過酸化水素等が例示できるが
、これらに限定されるものではない。酸化反応は通常、
溶媒中で行なわれ、溶媒としてはり００ホルム、ヒリジ
ン、テトラしドロフラン、ジオ中サシ、メチレシラＤラ
イド、四塩化炭素、酢酸、蟻酸、ジメチルホルｔ、アミ
ド、水等の本反応に影響し々いものはすべて使用するこ
とができる。反応温度は特に限定されないが通常は室温
ないしは冷却下に行なわれる。

かくして得られる一般式（■−α）の化合物は、そのＲ
３で示される保護基の種類により、そのままの形態で本
発明の目的物、即ち一般式（Ｉ）で表わされるジオ士シ
ト訪導体の生体内で加水分解されるエステルである場合
もあるが、より好ましくは通常Ｂ工程に示す如き脱エス
テル反応を行なって、本発明の一般式（Ｉ）で表わされ
るジオ中シト誘導体とし、次いで必要に応じ常法に従い
医薬として許容される塩又は生体内で加水分解されるエ
ステルに変換される。また上記一般式（Ｉ−α）の化合
物は、これを直接常法に従いエステル交換反応又は塩形
成反応に供することにより、生体内で加水分解されるエ
ステル又は医薬として許容される塩と一１３＝ することもできる。

Ｂ工程 得られた酸化生成物〔一般式（■−α）の化合物〕をＡ
工程の反応系よシ単離するか或いは単離しないで、脱エ
ステル反応に供し、一般式（Ｉ）で示されるジオ中シト
を得る。脱エステルの方法としては、カルボ＋シ保護基
をカルボ＋シ基に導く所の還元、加水分解等のすべての
脱離方法が適用できる。例えばカルボ士シ保護基が活性
エステルである場合には通常の加水分解条件下ではもち
ろん水と接触させる程度の緩和な加水分解条件で反応が
進行する場合が多い。カルボ士シ保護基がトリクロ０エ
チルベシジル、ｐ−ニドＯベシジル、ジフェニルメチル
等のときには還元による方法が、またカルボ士シ保護基
が４−メト士シベシジル、＝１４− ル等のときには酸による方法が採用される。

ここで還元による方法としてはまず亜鉛、亜鉛アマルガ
ム等の金属及び（−！たは）塩化り０ム、酢酸りＤム等
のりＤム塩と蟻酸、酢酸等の酸とを用いる方法あるいは
接触還元による方法がその代表例としてあげられる。こ
こで接触還元の触媒としてはたとえば白金、酸化白金、
パラジウム、酸化パラジウム、パラ５９６４ｍＭバリウ
ム、パラジウム＼炭酸カルシウム、パラジウム炭素、酸
化ニッケル、ラネーニッケル等があげられる。溶媒とし
ては本反応に関与しないものであれば特に限定はないが
メタノール、エタノール等のアルコール類、テトラしド
ロフラジ、ジオ士勺シ等のエーテル類、酢酸エチル等の
エステル類、酢酸等の脂肪酸及びこれら有機溶剤と水と
の混合溶媒が好適である。

また、酸による方法の際に使用される酸としては、蟻酸
、酢酸等の低級脂肪酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ
酢酸等のトリハロ酢酸、塩酸、弗化水素酸等のハロゲシ
化水素酸、ｐ−トルニジスル小シ酸、トリフルオロメタ
ジスルホン酸等の有機スルホシ酸、またはこれらの混合
物等が例示きれる。

この反応は液体の酸を使用するときには特に他の溶媒を
必要とし々いがジメチルホルムアミド、ジクＯＯメタシ
、クロロホルム、テトラしドロフラジ、アセトシ等のこ
の反応に悪影響を与えないものは使用してもよい。

かくして得られる一般式（Ｉ）で示されるジオ士シトを
生体内で加水分解されるエステルとするには、通常の当
分野で慣用されるエステル化反応を利用することができ
る。

エステル残基が、たとえば３−フタリジル、４−クロト
ノラクトニル、γ−づチロラクトシー４−イル基等の場
合は、一般式（Ｉ）で示されるジオ士シトを３−ハロゲ
ン化フタリド、４−へ〇ゲシ化り０トノラクトン、４−
ハロゲシ化−γ−づチＯラクトシでアル＋ル化すること
ができる。ここで上記へロゲシ化物におけるハ０ゲシと
しては塩素、臭素及びヨウ素が使用できる。

反応は一般式（Ｉ）で示されるジオ士シトの塩をＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミドのような適当な極性有機溶媒中
に溶解させて、約当七ル量のハ０ゲシ化物を加えること
によって行なわれる。反応温度−１７＝ け０〜１００℃で、好ましくは１５〜３５℃とするのが
良い。本エステル化反応で用いられるジオ士シトの塩と
してはナトリウム、カリウム等のアルガリ金属塩及びト
リエチルアミシ、エチルジイソづ口じルアミシ、Ｎ−エ
チルヒペリジシ、Ｎ、Ｎ・−ジメチルアニリシ、Ｎ−メ
チルｔルホリシ等の第３アミン塩を用いることができる
。反応完了後、従来公知の方法により、目的物を容易に
単離することができる。

前記反応行程式ｌにおいて出発原料とする一般式（ＩＴ
）で表わされる化合物は、公知の化合物を原料として下
記反応工程式２及び３に示す如き各種の方法により製造
することができる。

１８− く反応工程式２〉 （■）　　　　　　　　　　　　（ＴＶ）（Ｉｆ） （式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記に同じ。）Ｃ工程 一般式（ｍ）で示されるＳ−オ＋シトと１−１．５倍モ
ルの２−メルカづトベ、７ジチアジールを反応させるこ
とにより一般式（ｍＶ）で示されるジスルフィドを得る
。溶媒としては本反応に関与しないものであれば特に限
定はないが、ジオ＋１ｊ′Ｊ等のエーテル類、ベシゼシ
、トルニジ、士シレシ、りＯＯべ、７１！シ、ジノ００
ベンゼシ等の芳香族炭化水素またはこれらの混合溶媒が
好適に用いられる。

反応温度は５０〜１８０℃で好ましくは８０〜１５０℃
である。本反応は必要ならば脱水装置を使用して行う。

Ｄ工程 一般式（ＩＶ）で示されるジスルフィドに塩素、臭素、
塩化水素、臭化水素、金属塩化物または金属臭化物を作
用させることにより一般式（ＩＩ）で示されるスルフィ
ドを得る。金属塩化物、金属臭化物としては銅（Ｃｕ２
＋）、亜鉛、水銀（Ｈ，ｑ２＋）等の塩化物及び臭化物
が代表例として挙げられる。本反応は通常溶媒中で行な
われ、溶媒としてはクロロホルム、メチレンジ０ライト
、四塩化炭素、アセトン、アセトニトリル、アルコール
、酢酸等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒はいずれも
用いることができる。反応温度は特に限定されないが、
用いられたハロゲシ化剤の種類に応じて適宜選択される
。

一般式（ｎ）の化合物中Ｒ１がα−Ｃｔまたはα−Ｂγ
のもの〔一般式（ＩＩ）’　）は、下記反応工程式３に
よっても製造することができる。

〈反応工程式３〉 （Ｖ）　　　　　　　　　　　　（Ｖｌ）２１− （■） （式中Ｒ２及びＲ３は前記に同じ。Ｒ４はアシルアミノ
基、Ｒ５は塩素原子または臭素原子を示す。）Ｅ工程 一般式（ｖ）で示されるスルフィドを酢酸エチルあるい
はメチレジクロライド等の本反応に影響しない溶媒中、
無水酢酸ナトリウムの存在下にシナイト０ジ工ンテトラ
オ士サイドと反応させ、次い２２− で酢酸エチルあるいはメチレシラＯライド等の本反応に
影響しない溶媒中でｌ′：、リジン等の塩基を加え、加
熱する。加熱温度は３０〜５０℃である。

本反応において一般式（Ｖ）で表わされるスルフィドの
６位のアシルアミノ基としては、通常入手容易なフエニ
】レアを子多レアミノ、フェノ士シアｔチルアミノ基等
が好ましい。

Ｆ工程 一般式（Ｖｌ）で示されるジアジ化合物を本反応に影響
しない溶媒中、塩化水素または臭化水素と反応させるこ
とにより、一般式（■）′で示されるスルフィド化合物
が得られる。反応温度は特に限定されないが室温または
冷却下で行なうのが好ましい。

本反応は、通常触媒の存在なしで進行するが、必要なら
ば触媒として、三フッ化ホウ素あるいは硫酸銅、酢酸銅
、へ０ゲシ化銅等の銅塩を用いることができる。

Ｇ工程 一般式（■）で示される６一ア三ノ化合物を塩酸あるい
は臭化水素酸中で亜硝酸ナトリウムと反応することによ
り、一般式（■γで示されるスルフィドが得られる。本
反応においてはメチレシラ０ライド、り００ホルム、酢
酸エチル等の本反応に影響しない有機溶媒を添加するこ
とにより、生成物は有機溶媒層に溶解し、後処理に好都
合である。

反応温度は特に限定されないが、室温以下の温度で行う
のが好ましい。

更に、一般式（■−α）の化合物のうちＲ１がα−Ｃｔ
またはα−１３ｒのもの〔一般式（Ｉ−α）′〕は、−
Ｆ記反応工程式４によっても製造することができる。

〈反応工程式４〉 （Ｖ）（■） （ＩＸ） ２５− （式中Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記と同じ。）Ｈ工
程 一般式（ｖ）で示されるスルフィドをＡ工程と同じ方法
で酸化することにより、一般式（■）で示されるジオ士
シトが得られる。

Ｉ工程 一般式（■）で示されるジオ士シトをＥ工程と同じ方法
でジアジ化して、一般式〇Ｘ）で示されるジアジ化合物
が得られる。

Ｊ工程 一般式（ＩＸ）で示されるジアジ化合物をＦ工程と同じ
方法でへロゲシ化して、一般式（Ｉ−ａ）’で示される
ジオ士シトが得られる。

かくして得られるジオ士シト（Ｉ）は、所望により医薬
として許容される塩あるいは生体内で加水２６− 分解されるエステルに変換することができる。このよう
にして得られた目的化合物は、必要ならば再結晶法、薄
層り０マドタラフイー、カラムクロマトクラフィーなど
によシ精製することができる。

次に実施例をあげて本発明を具体的に説明する。

実施例　１ ６α−り０ルベニシラシｆｆ−１−スルホ＋シドベシツ
しドリルエステル ６α−りＯルペニシラシ酸（５４り）をクロ０（３２％
溶液、５２．６ｆ）を氷冷下で３０分を要して加えた。

さらに１５分間攪拌後ベシジフエノシしドラツクＣ４７
，２？）、ヨウ化カリ（１％溶液、１３．８ｍＪ）を加
え、その後過酢酸（３２％溶液、５９．８１および１０
％硫酸（７４ｍＪ）を水冷下で３０分を要して加えた。

０℃で４５分攪拌後、３０分を要して１２℃まで加温し
た。りＯｏボルム層を分取し、水（１５０ｍＡ’）、重
炭酸ソータ水（２００ｍＪ）で各２回洗浄した後、硫酸
マクネシウムで乾燥し、り００ホルムを留去した。留去
残渣をシリカゲルカラムクロマドクラフィーに付し、ベ
シｔｙシー酢酸エチルの流分より６α−９０ルペニシラ
シ酸−１−スルホ＋シドベシッしドリルエステル（３０
，４９）を得た。

実施例　２ ３−りＯルー２−オ士ソー４−（ベルジチアリール−２
−イル）ジチオ−α−イソづ０ベニル−１−アゼチジシ
酢酸ベシツしドリルエステル６α−り０ルペニシラシ酸
−１−スルホ士シドベシツしドリルエステル（ｉｏ、４
３ｒ）および２−メチルカづトベ、７ジチアジール（４
，１８ｒ）のトルニジＣ２５Ｃ２５Ｏ溶液をディージ・
スタークトラップを用いて１．５時間還流した後、重炭
酸ソータ水および水で洗浄し、硫酸マクネシウムで乾燥
後、トルエンを留去し、粗目的物（１３，９１を得た。

本物質は精製することなしに次の反応に用いた。

赤外吸収スペクトル（ヌジョール）シｍａｘｃｍ−１；
１７９０　　　１７３５ 核磁気共鳴吸収スペクトル（ＣＤＣ１３）δ；１．８５
　（３Ｈ，Ｓ　）、５−０（４Ｈ，ｍ）、５−２５　（
Ｉｊ７．　ｍ）、６．８９　（ＩＨ，Ｓ）、７．２　（
１４＃　、　ｍ　） ２９一 実施例　３ ６α−り０ルー２β−り０ルメチル−２α−メチルペナ
ム−３α−カルボ、、／酸ベシツしドリルエステル 実施例２で得られた粗生成物（１３，９１および塩化第
二銅（３，２５ｆ）を塩化メチレジ（２４０ｍｌ　）中
で室温にて１．５時間攪拌した。反応混合物をｔライト
ろ過し、重炭酸ソータ水、重亜硫酸ソータ水および水で
洗浄し、硫酸マクネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、６
α−り０ルー２β−り０ルメチル−２α−メチルペナム
−３α−ガルホン酸ベシツしドリルエステル（１０，９
１を得た。

赤外吸収スペクトル（ヌジョール）νｍａよ（Ｍ　’　
；１８００　　　１７５０ 核磁気共鳴スペクトル（ｃｎｃｔ３）δ；３０− １．２９　（３１１、、？）、３．４５　（２Ｈ、ｈｒ
ｏａｄ、？）４．６８　（ＩＲ’、　ｓ　）、５−１　
（１，Ｍ、　ｄ、　、　Ｊ＝２Ｈｚ　）、５．３３　（
ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝２１１ｚ　）、６．８７　（１１１
，＃　）、７−２８　（ｌ　ＯＨ、ｙｎ　） 実施例　４ ６α−クロル−２β−り０ルメチル−２α−メチルペナ
ム−３α−カルボ、７酸−１，１−ジオ＋シドベシツし
ドリルエステル ６α−り０ルー２β−り０ルメチル−２α−メチルペナ
ム−３α−カルボ′Ｊ酸ベンツしドリルエステル（１０
，９Ｆ）を酢酸（４４０＋＋＋ｌり一水（５８ゴ）混合
溶媒に溶解１７た溶液に過マンガン酸カリウム（８，２
９１）を室温で１．５時間を要［７て加えた。さらに３
時間攪拌後、氷冷し、氷と水（５００ｍｌ）を加えて生
成した白色沈殿物をろ過し、氷水で洗浄後、酢酸エチル
に溶解し、硫酸マクネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、
６α−り０ルー２β−クＯルメチル−２α−メチフレカ
ルム−３α−力ルボンｅ−１，１−ジオ＋シドベシツし
トリルエステル（７，６３ｒ）を得た。

赤外吸収スペクトル（ヌジョール）νｍａｘ　ｃｌｎ”
−’　；１８００　　　１７５０ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤｃｔ、　）δ；１．０　（
３Ｈ，！　）、４．０（２Ｈ，ｑ）、４．６（１，／Ｚ
、Ｓ）、４．９２　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝２Ｈｚ　）、
５．０９　（ｌＨ，ｃｌ　、　Ｊ＝２Ｈｚ　）、６．９
７　（１７７、、ｔ　）、７．２（１０Ｈ，ｍ） 実施例　５ ６α−クロル−２β−り０ルメチル−２α−メチルペナ
ム−３α−カルボ、７２−１．１−ジオ＋シドナ］〜リ
ウム塩 ６α−りＯルー２β−りＤルメチル−２α−メチルペナ
ム−３α−カルボン酸−１，１−ジオ＋シドベシツしド
リルエステル（４，１７１を蟻酸（５０ｍＪ）中、室温
下５時間攪拌した後、反応混合物を凍結乾燥処理し、得
られた残留物を重炭酸ンータ（０，７５６９）および水
（４０ｍｌ　）　ト攪拌し、水溶液を酢酸エチル（４０
ｍＪ）で２回洗浄した。活性炭処理、セライトろ過した
ろ液を凍結乾燥し、６α−りＤルー２β−り０ルメチル
−２α−メチルペナム−３α−カルポジ酸−１，１−ジ
オ＋シトナトリウム塩（２，５ｆ　）を得た。

赤外吸収スペクトル（ヌジョール）νｍａｘ　ｃｍ−’
　；１７９０　　　＋６３５ 核磁気共鳴スペクトル（１）２０　）δ；＝３３− 表１に示す。（化合物３） 実施例　６ ２−オ士ソー今一（ベルジチアソール−２−イル）、；
チオーα−イソ′：５０ベニル−１−アゼチジシ酢ｅベ
シツヒドリルエステル ２−ジメチルペナム−３α−カルポジ１袋−１−スルホ
＋シドベシズしドリルエステル（＋、５　ｙ　）および
２−メルカづｌ−ペンリチアリール（０，７９）のトル
ニジ（５０ｍｇ）ｊｌ液をヂイーン・スタークトラップ
を用いて還流下撹拌、加熱した。反応は薄層りＤマドク
ラフィーで追跡し、４時間で終了した。反応混合物は重
炭酸ソーダ水、水で洗浄し、硫酸マクネシウムで乾燥１
〜だ後溶媒を留去し、目的物（２ｖ）を得た。本生成物
は精製することなしに次の反応に用いた。

３４− 赤外吸収スペクトル（ヌジョール）νＦＩＬ（Ｚ、Ｚ’
（！　　。

＋７８５　　１７４５ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３）δ；１．８２　（
３Ｈ，−９）、３．２２　（２Ｈ，ｔ　）、４．８２（
ＩＨ，Ｊ）、　４．９２−５．０２　（２Ｈ，ｍ　）、
５．２４（１７７、ｍ）、６．８２　（ＩＨ，＃　）、
？−１２（１４Ｈ，ｙＩＬ） 実施例　７ ２β−りＯルメチル−２α−メチルペナム−３α−カル
ポジ酸ベンツしドリルエステル実施例６で得た粗生成物
（２，１ｆ　）と塩化第二銅（０，５ｆ　）の塩化メチ
し′Ｊ（１００ゴ）溶液を室温で５時間攪拌した。反応
混合物をろ過し、ろ液を水洗後、硫酸マクネシウムで乾
燥し濃縮して、黄色の油状物を得た。これをシリカゲル
カラムク０マドクラフイーに付し、塩化メチレジの流分
から２β−り０ルメチル−２α−メチルペナム−３α−
カルポジ酸ベシツしドリルエステル（１，４ｆ）を得た
。

赤外吸収スペクトル（ヌジョール）νｍａｘ　ｃｙｎ　
　。

１８００　　１７５０ 核磁気共鳴スペクトル（ｃｎｃｔ３）δ；１．４２　（
３Ｈ，！　）、３．０７（ＩＨ，ｃＬＣＬ）、３．５８
　（ＩＨ，ｄｄ　）、３．６３　（２Ｈ、ｓ　）、５−
１９　（ｌＨ，Ｊ？）、５．４２　（ＩＨ，ｄｄ　）、
７．０（ｌＨ，Ｓ）、７．４（１０Ｈ，ｍ）実施例　８ ２β−り０ルメチル−２α−メチルペナム−３α−カル
ボンＲ−１，１−ジオ＋シドベシツヒドリルエステル ２β−り０ルメチル−２α−メチルペナム−３α−カル
ポジ酸ベシツしドリルエステル（１，４９１）を酢酸（
６０ｍｌ）、水（８ｍｇ）混合溶媒に溶解した溶液に攪
拌下過マンガシ酸カリウム（１，２２）を加えた。反応
混合物を室温で３時間攪拌し、氷と水（１００ｍ）を加
えて、生じた白色沈殿をろ別した。これを氷水で洗浄後
、酢酸エチルに溶解し、硫酸マクネシウムで乾燥後、溶
媒を留去して２β−り０ルメチル−２α−メチルペナム
−３α−カルポジ酸−１，１−ジオ士シドベシツしドリ
ルエステル（１，１９）を得た。

赤外吸収スペクトル（ヌジョール）νｎＬｃｔ、、ｃｍ
　　ｐ１８００　　１７５０ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３）δ；１．２５　（
３Ｈ，！　）、３．４３　（２Ｈ，Ｌｉ）、３７− ３．９　（２Ｈ，ｑ　）、４．５４　（ＩＨ，ｔ　）、
４．６４（ＩＨ，Ｅ）、　６．９２　（ＩＨ，！　）、
７．３２（Ｉ　ＯＨ，ｍ） 実施例　９ ２β−り０ルメチル−２α−メチルペナム−３α−カル
ボン酸−１，１−ジオ十シトナトリウム塩２β−９０ル
メチル−２α−メチルペすムー３α−カルボン酸−１．
１−ジオ＋シドベシツしドリルエステル（１０２■）を
蟻酸（２−）に溶解し、１０分間放置後凍結乾燥し、残
渣物を０．２Ｍリン酸緩衝液１０ｍ１（リン酸第−ナト
リウムおよびり、７酸第二ナトリウムを用いて作製し、
ｐ　Ｈ７，２に調整）に溶解し、塩化メチレン（１０ｍ
ｌりで洗浄後、ＭＣＩゲル（三菱化成社製）を用いたカ
ラムク０マドクラフイー（φ１　、　Ｏｃｎｔ　Ｘ　ｌ
　５　ａｒｔ　）に付し、３８− 水（５０ｙｄ）−１０％アセトシ水（５０ｍｅ）でタラ
ジエント展開し、β−ラクタマーゼ阻害活性フラクショ
ンを合わせて凍結乾燥し、白色粉末として２β−りＯル
メチル−２α−メチルベすムー３α−カルポジ酸−１，
１−ジオ中シトナトリウム塩（７，５７１Ｐ）を得た。

赤外吸収スペクトル（ヌジョール）シｍｏＬｘｃ−ｎｌ
。

＋７８５　　１６３０ 核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０）６１ 表１に示す。（化合物１） 実施例　１０ ６−ジアシー２β−クロルメチル−２α−メチルペナム
−３α−カルポジ酸ベシツしドリルエステル じすイトＯジエシテトラオ士寸イド（５６，Ｏｆ）を無
水酢酸エチル（５００ｍＡりに０℃で溶解させた。６β
−フェノ士ジアセトアミドー２β−クロルメチル−２α
−メチルペナム−３α−カルポジ酸ベシツしドリルエス
テル（２８，５１の酢酸エチル（２００ｄ）溶液を酢酸
ソータ（４６，２ｆ）−Ｆ記シナイト０ジエシテトラオ
士サイドの溶液（２００ｍＡ’）および酢酸エチル（２
００ｍ／）の混合物中に一５℃で攪拌下２０分を要して
加えた。

その後上記シナイト０．；エンテトラオ士サイドの酢酸
エチル溶液（６０ｍＡりをさらに加えた。３０分後残り
の上記シナイト０ジ工シテトラオ士サイドの酢酸エチル
溶液（２００ｍＡりを加え、−５℃で２時間攪拌した。

反応混合物をろ過した後、飽和重炭酸ソータ水で処理し
、酢酸エチル層を硫酸マジネシウムで乾燥後、１００ｍ
ｅまで濃縮して、ピリジル（３，３＋ｎ／）を加え、３
時間４０℃に加温した。反応混合物を水（ｌｏｇｍｌ）
、食塩水（１００ｍ／）および飽和重炭酸ソータ水（１
００ゴ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒
を留去して目的物を得、精製することなしに次の反応に
用いた。

赤外吸収スペクトル（ヌジョール）νｐｌａ＄ｃｍ　　
。

２１００　　　＋８００　　１７５０ 実施例　１１ ６α−り０ルー２β−クロルメチル−２α−メチルペす
ムー３α−カルボン酸ベシツしドリルエステル 実施例１Ｏで得られた６−ジアシー２β−クロルメチル
−２α−メチルペナム−３α−カルポジ酸ベシツしドリ
ルエステルの塩化メチレジ（１０〇４ｌ− ＴＩＬり溶液に塩化水素（４？）を含有するメタノール
（Ｓｏｎ／）および塩化メチリ、：／　（４０ｍｌ　）
　（Ｄ混合溶液を０℃で窒素カスが発生しなくなるまで
滴下した。さらに０℃で１時間攪拌後、重炭酸ソータ水
、水で洗浄し、硫酸マタネシウムで乾燥後溶媒を留去し
た。得られた残渣物をシリカゲルカラムク０マドクラフ
イーに付し、酢酸エチル−へ十サシの流分から６α−り
０ルー２β−りＤルメチル−２α−メチルペナム−３α
−カルポジ酸ベシツしドリルエステル（８，５５ｆ）を
得た。本市は実施例３で得られたものとＩＲ，ＮＭＲと
もに同一であった。

実施例　１２ ６β−フェノ中ジアセトアミド−２β−り０ルメチル−
２α−メチルペすムー３α−カルポジ酸４２− −１，１−ジオキシドベンツしドリルエステル６β−フ
ェノ士ジアセトアミドー２β−クロルメチル−２α−メ
チルペナム−３α−カルポジ酸ベシツしドリルエステル
（１９，３Ｆ）の９０％酢酸（３００ｍＪ）溶液を０℃
に冷却し、過マシガシ酸カリウム（１２，６ｒ）を加え
た。反応混合液を０℃で１５分攪拌後室温に戻して２時
間攪拌した。

反応混合液を１０％過酸化水素で脱色し、氷水（７００
ｍ７）を加えて白色沈殿を得た。この白色沈殿を酢酸エ
チルに溶解後、重亜硫酸ソータ水で洗浄し、硫酸マクネ
シウムで乾燥後濃縮して６β−フェノ牛シアｔドアミド
−２β−りＯルメチル−２α−メチルペナム−３α−カ
ルボ、、／酸−１．１−ジオ士シドベシツしドリルエス
テル（１４，２９）を得た。

赤外吸収スペクトル（ヌジョール）ν）ｎ（，５℃ｃｍ
−１；１８００　　　１７５０　　　１７００核磁気共
鳴スペクトル（ＣＤＣ１３）δ；１．１８　（３Ｈ，！
　）、４．０　（２Ｈ，ｑ　）、４．４５　（２Ｈ，Ｊ
　）、４．８Ｃ２Ｈ，ｍ）、６．２　（ＩＨ，ｑ　）、
６．９５　（ＩＨ，！　）、７．３２（１５Ｈ，ｍ）、
８．２２　（１，ｄ　）実施例　１３ ６−、；アリ−２β−り０ルメチル−２α−メチルペナ
ム−３α−カルポジ酸−１，１−ジオキシドベンツしド
リルエステル シナイト０ジエシテトラオ士サイド（２６ｒ）を水冷下
無水酢酸エチル（２５０ｍｌ）に溶解し、本溶液を以下
の反応に用いた。６β−フェノ＋ジアセトアミドー２β
−９０ルメチル−２α−メチルペナム−３α−カルポジ
酸−１，１−ジオキシドベンツしドリルエステル（１４
，Ｏｆ）の酢酸エチル（１００１ｎｌ）溶液を酢酸ナト
リウム（２１，３１、シナイトＤジエンテトラオ士サイ
ド酢酸エチル溶液（１００１ｎｌ）および酢酸エチル（
１００ｍＪ）の混合物中に攪拌下−５℃で２０分を要し
て加えた。

さらにジすイトＯ，ｌ；エンテトラオ＋１１イド酢１後
エチル溶液（３０ｒａｌｌ　）を加えた。３０分後残シ
のジすイトＯ，ｌ；エンテトラオ＋う↓イド酢酸エチル
溶液（１００ｍＡりを加え、ろ過し、飽和重炭酸ソータ
水で処理後、酢酸エチル層を硫酸マクネシウムで乾燥し
、２５０　ｍｌまで濃縮して、ヒリジ、７（７，０ｒａ
ｔ　）を加え３時間今Ｏ℃に加温した。反応混合物は水
（２００ｍｌ　）、食塩水（２００〃Ｉｌ＞、飽和重炭
酸ソータ水（２００ｍＪ）で洗浄し、硫酸ナトリ４５− ラムで乾燥した後に溶媒を留去し、目的物を得た。

本目的物は精製することなしに次の反応に用いた。

赤外吸収スペクトル（メジ３−ル）シフ、１（Ｚ、：Ｃ
ＩＩＩ　　＋２０８０　　１７８０　　１７５０ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３）δ；１．３２（３
７７、夕）、３．６６　（２Ｈ，Ｊ　）、５．１０（Ｉ
Ｈ，＆）、６．２４（ＩＨ，＆）、７．０　（ｌＨ，、
？）、７．４４（１０７７、ｍ）実施例　１４ ６α−りＯルー２β−クロルメチル−２α−メチルペナ
ム−３α−カルポジ酸−１，１−ジオキシドベンツしド
リルエステル 実施例１３で得られた６−ジアー）−２β−り０ルヌチ
ル−２α−メチルペナム−３α−カルポジ酸−１，１−
ジオキシドベンツしドリルエステルの４６− 塩化メチレン（５０＋＋＋ｌ）溶液に塩化水素（１，８
９）を含むメタノール（５ｍｌ）を水冷下窒素ガスが発
生しなくなるまで加えた。水冷下１時間攪拌した後、食
塩水、重炭酸ソータ水、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥して溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲ
ルクロマドクラフィーで精製し、６σ−り０ルー２β−
クロルメチル−２α−メチルペナム−３α−カルポジミ
ー１．１−９オ士シトベンツしドリルエステル（３，９
ｆ　）を得た。

本生成物は実施例４で得られた目的物とＪＲ。

ＮＭＲは同一であった。

実施例　１５ ６α−り０ルー２β−クロルメチル−２α−メチルペナ
ム−３α−カルボン酸ベンツしドリルエステ）し ６−アミノ−２β−り０ルメチル−２α−メチルペナム
−３α−カルポジ酸ベンツしドリルエステル塩酸塩（４
，２Ｆ　）を濃塩酸（５０１ｎｌ）−水（５０ｍＪ）−
メタノ−＋ｖ　（２００ｍｌ　）混合溶媒に溶解した溶
液を水冷下撹拌して、亜硝酸ナトリウム（１））を少量
ずつ加えた。２．５時間攪拌後、室温で濃縮し、酢酸エ
チル５０Ｔｎｌ！で３回抽出した。

抽出層を合わせ、硫酸マクネシウムで乾燥後濃縮して６
α−りＤルー２β−り０ルメチル−２α−メチルペナム
ー３α−カルポジ酸ベシツしドリルエステル（１，５ｆ
　）を得た。本生成物のＪＲ。

ＮＭＲは実施例３で得られた生成物のそれと同一であっ
た。

次に実施例によりまたは実施例と同様にして得られた本
発明の化合物を表１に示す。表１に示した化合物のうち
、ｉ　２．３．４．５．６．８及は、実施例１０．１１
１４．５と同様にして得られたものである。また９の化
合物は、実施例１２．１３．１４．５と同様にして得ら
れたものである。

表　　１ ＩＬ９− β−ラクタマーゼ阻害活性 本発明化合物のバチルス属由来ベニシリす−ゼ（β−ラ
クタマー′ｔりに対する阻害活性を、ペニシリンＧを基
質としてｐＨスタット法〔ジャーナル　ファーマシュウ
テイカル　サイエンス、第６１巻、第１０号、１９５４
〜１９５８頁、　１９７２年参照〕によシ測定した。結
果を表２に示す。

表　　２ 抗菌活性（ア、１．／ヒシリシとの併用効果）本発明の
化合物及びアシピシリシの単独での各種細菌に対する最
小発育阻止濃度（Ｍ　Ｉ　Ｃ）と共に、本発明化合物ｌ
Ｏμｔ／ｒｎｌを併用した時のアシビシリシの各種細菌
に対するＭＩＣを日本化学療学会標準法に従って測定し
た。増殖用培地としてはミュラーしシトンづＯス（ディ
フコ社製）を用い、また感受性測定用培地としては、ミ
ュラーしｙトンメディウム（ディフコ社製）を用いた。

結果を第３表に示す。

尚、ここに用いた細菌はすべて京都薬科大学微生物学研
究室から分譲されたものである。

５３− 手続補正書１発） １．事件の表示 昭和５６年特　許　願第　１０３６９５号３、補正をす
る者 事件との関係　特許出願人 大鵬薬品工業株式会社 ４、代理人 大阪市東区平野町２の１０平和ビル内電話０６−２０３
−０９４１（代）（６５２１）弁理士　三　枝　英　二 ５、補正命令の日付 自　　　発 ６、補正により増加する発明の数 補　　正　　の　　内　　容 ｌ　明細書第２９頁第２行に「メチルカプト」とあるを
「メルカづト」と訂正する。

２　明細書第２９頁第１１行に「共鳴吸収」とあるを「
共鳴」と訂正する。

３　明細書第３７頁第２行にｒｌ、４９Ｊとあるを［１
，４０ｊと訂正する。

４　明細書第３８頁第１４行に「ＭＣＩゲル」とあるを
「ＭＣＩゲルＣＨＰ　’ｌＱＰ」と訂正する。

５　明細書第４０頁第５行に［４６，２１１Ｊとあるを
ｒ　４６．Ｏｆｌ　Ｊと訂正する。

６　明細書第４８頁第１３行に「・・・・・・・・・・
であった。」とあるを次の通り訂正する。

［・・・・・・・・・・であった。

実施例　１６ ２β−プ０ムメチルー２α−メチルペナム−３α−カル
ポジ酸−１，１−ジオ＋シトナトリウム塩 １一 実施例１〜８と同様にして得られた２β−プＤムメチル
ー２α−メチルペナム−３α−カルボ：Ｊ酸−１，１−
ジオ士シトベンツしドリルエステル（２００ｆ）及び炭
酸水素ナトリウム（３５１４９）を、テトラしドロフラ
ン（１００ｍｌ）と水（１００ｍ／）との混合溶媒に溶
解し、１０％パラジウム炭素（１００９）を加え、常圧
下、室温にて水素添加を行なった。水素の吸収が認めら
れなくなった後、反応液を濾過し、ｐ液からテトラしド
ロフランを減圧下留夫した。残渣をり００ホルムにて洗
浄後、水溶液を減圧濃縮し、ＭＣＩゲルＣＨＰ’１ＱＰ
（三菱化成社製）を用いたカラムク０マドクラフイーに
付し、水−１０％ア七トン水にてタラジエント展開した
。

β−ラクタマーセ阻阻害活性ウラクシヨシ合せて凍結乾
燥し、白色粉末として２β−プ０ムメチルー２α−メチ
ルペナム−３α−カルボン酸−１，ｌ−ジオ＋シトナト
リウム塩（３２〜）を得た。

赤外吸収スペクトル（ヌジョール）νｔｎｔｌｘ　（Ｊ
−”　；１７８５　　１６３０ 核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０）δ； 表１に示す。（化合物２）　」 ７　明細書第５２頁表２中「化合物ｌ」の項と「化合物
３」の項との間に下記「化合物２」の項を挿入する。

［ ８明細書第５２頁下から第４行に１増殖用培地」とある
を「増菌用培地」と訂正する。

９　明細書第５４頁表３中１供試菌」の欄に［Ｓ。

ｍａｒｃｔｘｔｔｎｓ　　７−５５ｊとあるを［Ｓｏｍ
ａｒｔｔｓｃｔｎｓＴ−５５Ｊと訂正する。

（以　上）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　一般式 （式中Ｒ１は水素原子、塩素原子または臭素原子を示す
   。Ｒ２は塩素原子または臭素原子を示す。）で表わされ
   るペニシラシ酸Ｉ、１−ジオ＋シト誘導体、その医薬と
   して許容される塩及び生体内で加水分解されるエステル
   。 ■　Ｒ１が水素原子である特許請求の範囲第１項に記載
   の化合物。 ■　Ｒ１が塩素原子である特許請求の範囲第１項に記載
   の化合物。 ■　Ｒ１が臭素原子である特許請求の範囲第１項に記載
   の化合物。 ■　一般式 （式中Ｒ１は水素原子、塩素原子または臭素原子を示し
   、Ｒ２は塩素原子または臭素原子を示す。 Ｒはへニシリυカルボ＋シ保護基を示す。）で表わされ
   る化合物を酸化し、次いで必要に応シ脱エステル、エス
   テル交換又は塩とすることを特徴とする特許 （式中Ｒ１及びＲ２は上記に同じ。） で表わされるペニシラシ酸１．１−ジオ士シト誘導体、
   その医薬として許容される塩及び生体内で加水分解され
   るエステルの製造方法。