JPH03184979A - チエナマイシン合成中間体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 の全合成用の中間体に関する。

Ｌ−アスパラギン酸から出発し、 下記の中 量体■、 ■、 ■ Ｈ ′ｆ．経由して立体選択的に合成を進行喧せる。

式中、Ｘは通常の脱離基であり、′Ｒ＃′ｉ水素、通常
の容易に除去される保護基又は塩陽イオンである。全合
成の詳ｉｍは以下に記すと釦りである。

不発明の方法は、以下の反応図式により部会長く甘とめ
ることができる。

Ｈ 、７Ｖ＃。

Ｈ Ｈ ０１２２ ０１２２ ＯＡ” Ｅ２ Ｒ１ ＯＲ” Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ 上述の図式に関して云えば、Ｌ−アスパラギン酸Ｉは良
く知られている方法によってエステル化される。典型的
には、ベンゼン、トルエン、クロロホルム等の溶媒中の
１を、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｈα、ＨＥｒ　等の存
在下ベンジルアルコール、メタノール、エタノール、イ
ンプロパツール等のエステル化剤により０から１ｉｏｃ
ｏ温度で１ないし２４時間処理して所望する反応を遂行
し、カルボキシル官能基を保護する。得られた２をエー
テル、ＴＨＦ、ＤＭＥ等の溶媒中トリメチルクロロシラ
ン等で、次いでＥｉＭ、Ｅｒ。

Ｍ、Ｍ、ｌ、φｊｆ　ｇ　Ｅ　ｒ％Ｌ　−Ｅ　ｕＭ　Ｉ
ｃｅ等で−４０から５０Ｃの温度に於て工ないし７２時
間処理し、アゼチジノン３を得る。３　ｔ−Ｎ　ｃＬＢ
Ｈ４等の還元剤で、メタノール、エタノール、インプロ
パツール等の溶媒中−１０かｃ）４（１れる。（ここで
の目的のた゛めに配合Ｅ、ｔ％Ｅ−１φ、ｉＰ、及びｔ
　−Ｅ、　　はそれぞれエチル、メチル、フェニル、イ
ソプロピル、３級ブチルを表す。） ４を塩化メチレン、　（ｊＨα３等の溶媒中、メタンス
ルホニルクロリド、無水メタンスルホン酸等によりＪ　
１３　Ａ’　、　ｉ　Ｐ　ｒ　２／／Ｅ　ｔ　　等の塩
基の存在下処理し、次いで化学量論的にアセトン中の５
倍過ｔｉｌｔのヨウ化ナトリウムで処理すせる。この保
護基は例えばＣ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジ
フェニルシリル、トリフェニルシリル、イソプロピルジ
メチルシリル等のトリオルガノシリル基、又は例えば３
．４−ジメトキシベンジル等であることができる。シリ
ル基による保護が好筐しく、典型的には、ジメチルホル
ムアミド、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラミド
、テトラヒドロフラン等の溶媒中５をＣ−ブチルジメチ
ルクロロシラン、ｔ−ブチルジフェニルクロロシラン、
トリフェニルクロロシラン等の／２−ｌ シリル化剤により一２０’から２５Ｃの温度で、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン筐たはイミダ
ゾール等の塩基の存在下０．５ないし２４時間処理する
ことによってＲ１を結合させる。

メトキシエタン、ジエチルエーテル等の容媒中総括的に
次式 で表されるカルバニオンで処理することによって行われ
る。式中Ｍｌ′ｉ、例えばリチウム、カリウム、銅、マ
グネシウム等の金属カチオンであり　Ｂｚ　　Ｂｓ及び
ｆｉ４Ｆｉ例えばメチル、エチル、ベンジル、メトキシ
ベンジル、トリチル及びフェニルのようなアルキル、ア
リール又はアルアルキルの中から選ばれ、温度は一１０
０°からＯＣの間であり、時間は／）−１ ０，５から４時間の間である。典型的にはカルバニオン
試薬は、基質６’を添加する直前にトリオルガノチオメ
タンを記−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェ
ニルリ、チウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤ
Ａ）等の強塩基で処理することによって調製する。

アルキル化７−８は、７をテトラヒドロフラン、ジメト
キシエタン、ジエチルエーテル、ヘキサメチルホスホラ
ミド等の溶媒中、−１００°から−２００の温度でリチ
ウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチＪレジ
シラシト、リチウム、２，２．６．６−チトラメチルビ
ペリジド、水素化カリウム等の強塩基で処理し、次いで
当量ないし１０倍過剰量のアセトアルデヒドを添加する
ことによって行う。この反応は異性体の混合物を与え、
これから所望するトランス−Ｒ型はクロマトグラフィー
又は結晶化によって都合良く分離することができる。

−ル、インプロパツール、水などの溶媒中、０から８０
Ｃの温度に於て塩化水銀、テトラフルオロホウ酸銀３硝
酸タリウム等のルイス酸で処理することによって行う。

Ｒ６の価は反応に用いたアルコールの同一性によって決
曾る。

９ゴｌＯの変換により水酸基の保護基Ｒ２を結合させる
。最も好筐しい保護基Ａ２Ｆｉｔ−ブチルジメチルシリ
ル、Ｃ−ブチルジフェニルシリル、トリフェニルシリル
等のトリオルガノシリル基である。典型的にはシリル化
は、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラビ
トロフラン等の溶媒中、９ｔ−相当するトリオルガノシ
リルクロリドで−２０から８０Ｃの温度に於て０゜５な
いし２４時間処理することによ、り行う。

ｉｏ　−１１の還元はトルエン、塩化メチレン、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒中で１０　を
ジイソブチルアルミニウムヒドリド、ナトリウムビス（
２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド等の還元
剤で一１００°から一４０Ｃの温度に於て工ないし１０
時間処理することによって行う。

１ｌ−ＰＩ３の付加はテトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテル、ジメトキシエタン等の溶媒中１１　　を−１０
０°からＯＣの温度に於て１５分間ないし２時間、Ｌ　
ｉ　（ｊＨ２ＵＯ，Ｒ８（Ｒ６はベンジル、ｐ−メトキ
シベンジル、２．４−ジメトキシベンジル等であり、こ
の試薬は典型的には適当なＲ６アセテートをＬＤＡ、リ
チウムへキサメチルジシラジド、リチウム２，２，６，
６−チトラメチルピペリド等の強塩基で処理して反応液
中に発生させてそのｉま使う）の存在下に処理すること
によ、ｂ行う。

もし所望するならば、最初に尋人した基Ｒ６をカルボキ
シル保護基Ｒ７によって置換し、カルボキシル保護基を
よ、り容易に除去し得る保護基に変えることも可能であ
る。この変換１２−１３−１４　は水素添加又は加水分
解によって選択的に工２　　を脱保護化して１３　　を
つくることによって行う。典型的には、メタノール、エ
タノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、水等の溶
媒中、１７ｊ：いし４気圧の水素化圧のもとで、パラジ
ウム付チャコール、Ｐｄ（ＯＲ）、　　等の触媒の存在
下０．１ないを行う。中間体１３（ＪｆはＩＩ、　Ａ’
　ａ、Ｘ又は例えばＥ　Ｒ３，／／　Ｈ等のアンモニウ
ムであれば良い）を単離する必要はない。中間体１４　
はジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ヘキサメチ
ルホスホラミド等の溶媒中　Ｂｙを結合させることので
きると思われる選ばれた試薬（例えばアルアルキルハラ
イド）を用い、０°から５００Ｃの温度に於て０．５な
いし１８時間処理することにより本来添加反応混合物か
ら得られる。Ｒ７の典型的なものは、例えばｐ−二トロ
ベンジル筐たはＯ−ニトロベンジルのようなアルアルキ
ル基である。

酸化１４−１５は、塩化メチレン、アセトニトリル等の
溶媒中　１４ｔ−ジピリジンクロミウム師オキシド、３
，５−ジメチルピラゾールクロミウム（ＶＤオキシド、
ピリジニウムクロロクロメート、ピリジニウムジクロメ
ート、無水トリフルオロ酢酸−ジメチルスルホキシド、
無水醜酸−ジメチルスルホキシド等の酸化系を用い一７
８Ｃから２５０の温度に於て５分間ないし８時間処理す
ることによ、り行う。

保護基Ｒ１及びＲ２の除去（１５−ＰＩ６　）は、メタ
ノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等の溶媒中、塩酸、硫酸、酢酸等の存在下０ないし１０
０Ｃの温度に於て、２ないし１８時間１５　　を酸性で
水性加水分解することによって行う。

ジアゾ化合物１７　　は、σＨ３σＪｌ、　ａｘ、α２
、ＴＨＦ等の溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、（
σ、Ｈ５）　２ＮＨ等の塩基の存在下に１６をｐ−カル
ボキシベンゼンスルホニルアジド、トルエンスルホニル
アジド、メタンスルホニルアジド等のアジドで１ないし
５０時間０〜２５ｒで処理することによＪ　１６　　か
ら調製される。

塩化（１７−１８）はベンゼン、トルエン、’Ｉ’ＨＦ
等の溶媒中、５０〜１１０ｃの温度に於て１〜５時間、
ビス（アセチルアセトナート）　Ｃｓ　（ＩＩ）ＣＣｓ
ｃＣａｃａｃ）２〕、ｃｗｓｏ４．　Ｃ。

粉、７２ｈｃＯＡｃ）２又はＰｄ（ＯＡｃ）、等の触媒
の存在下に１７ｆ、処理することによって行う。

別法として、この塩化はベンゼン、　（ｊｃ１４、ジエ
チルエーテル等の溶媒中、０〜２５ｔｌ’の温度に於て
０．５ないし２時間パイレックスフィルター（波長３０
０　ｎｍ以上）を通して１７　　を照射することによっ
ても行うことができる。〔％０ＡｃＩはアセテートのこ
とである〕脱離基Ｘの結合（１８−，１９）Ｆｉケトエ
ステル１８　　を無水ｐ−トルエンスルホン酸、無水ｐ
−ニトロフェニルスルホン酸、無水２１４゜６−ドリイ
ソプロビルフエニルスルホン酸、無水メタンスルホン酸
、トルエンスルホニルクロリド、ｐ−ブロモフェニルス
ルホニルクロリド等のアシル化剤ＢＯＸでアシル化する
ことによって行う。ここでＸＦｉトルエンスルホニル、
ｐ−ニトロフェニルスルホニルオキシ、メタンスルホニ
ルオキシ、ｐ−ブロモフェニルスルホニルオキシ等の相
当する脱離基及び常法によって結合させることができ、
更に当業界で良く知られている他の脱離基である。

典型的には、脱離基Ｘを結合させるための上述の７シル
化は、塩化メチレン、アセトニトリル又はジメチルホル
ムアミド等の溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、ト
リエチルアミン、４−ジメチルアミノ−ピリジン等の塩
基の存在下、−２０ないし４０Ｃの温度に於て０，５な
いし５時間行う。中間体１９　　の脱離、基Ｘはハロゲ
ンであっても良い。ハロゲン脱離基はφ５Ｐｃｔｚ、φ
ＰＥ　、、、（φ０）３ＰＥ、、、オキガリ＼ルクロリ
ド等のハロゲン化剤を用いて、ＣＨｚｃｌｚ’、０Ｈ３
（ｊＮ、　ＴＨＦ等の溶媒中、ジイソプロピルエチルア
ミン、トリエチルアミン、又は４−ジメチルアミノピリ
ジン等の塩基）存在下１８　　を処理することによって
結合させる。〔φはフェニルである〕 反応１９−？２０は、ジオキサン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ヘキサメ
チルホスホラミド等の溶媒中、はぼ当量ないし過剰のメ
ルカプタン試薬Ｈ”：９　ａｘ２ｉｎｎ“（式中、Ｒｏ
は、水素又は。

ニトロベンジルオキシカルボニル、０−ニトロベンジル
オキシカルボニル等の容易に除去し得るＮ−保護基であ
る）の存在下、そして炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウ
ム、トリエチルアミン、ジインプロピルエチルアミン等
の塩基の存゛在下、−４０ないし２５ＣＯ温度に於て１
ないし７２時間工９　　を処理することによって行う。

メルカプタン試薬 ＨＥＯＨ，ＣｊＨ，ＮＨＥ８　　ｆｌ典ｆＪ的５ｃｕｄ
所”１１ス；Ｅ、ａクロリドの存在下、重炭酸ナトリウ
ム、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下水性ジエチルエ
ーテル、水゛性ジオキサン、水性アセトン等の溶媒中０
から２５Ｃの温度に於て、０．５ないし４時間アミノエ
チルメルカプタンを処理することによって調製される。

最終脱保護段階２０−１　　は加水分解又は水素添加等
の常法に従って行う。典型°的には、ジオキサン−水−
エタノール、テトラヒドロフラン−水性リン酸水素２カ
リウム−イソプロパツール等の／ 溶媒中２０　を１ないし４気圧の水素圧のもとで、パラ
ジウム付チャコール、水酸化パラジウム等の水素象加触
媒の存在下０ないし５０Ｃの温度に於て０．５ないし４
時間処理してｌを供給する。

ヒドロキシエチル（Ｉ９１鎖＋Ｓ人するための上述のフ
ルドール反応７−Ｐ８に於て、反応式は直接に異性体の
九合物（トランス−Ｅ、）ランス−８及びシス−Ｂ）を
与えるように進行し、この混合物から所望するトランス
−Ｒ異性体をクロマトグラフィーにより、或は結晶化に
より分離することができる。次式の反応によ、す、間接
的なアルドール反応は立体選択的に所望するトランス−
Ｒ異性体を与える：式中すべての記号は前に定義した通
りである。

上述の反応図式に関していえば、段階ｌは既に上で説明
しである。直接のアセチル化、段階Ｂは例えばテトラヒ
ドロフラン、ジエチルエーテル又はジメトキシエタン等
の溶媒中、リチウムジ゛イソプロピルアミド、リチウム
ヘキサメチルジシラジド、リチウム２　、２　、６゜６
−チトラメチルピペリジド等の塩基２当量以上を用いて
７を−１００’から一２０Ｃの温度に於てＮ−アセチル
イミダゾール等のアシル化剤と共に処理することによっ
て行う。

７と塩基の混合物をアシル化剤に添加するのが好ましい
。

酸化段階ＣはジピリジンクロミウムＭオキシド、無水ト
リフルオロ６４１１−ジメチルスルホキシド−トリエチ
ルアミン、ピリジニウムジクロメート、無水酢酸−ジメ
チルスルホキシド等の酸化剤を用い、塩化メチレン、ア
セトニトリル、等の溶媒中、−７８°から２５Ｃの温度
に於て５分間ないし５時間行う。

還元段ＨＤは、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
、トルエン等の溶媒中、カリウムトリ（二級−ブチル）
ポロヒドリド、リチウムトリ（二級−ブチル）ポロヒド
リド、ナ（メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド、
リチウムアルミニウムヒドリド等の還元剤とケトンを−
２０から２５Ｃ１７）温度で接触させることによって行
う。この反応はヨウ化カリウム、臭化マグネシウム等の
添加複合塩の存在下都合良く行うことが可能である。

チェナマイシン全合成の上述した反応図式の記述に於て
、正確な反応パラメーターを選択する際、かなりの許容
範囲があることが理解されなければならない。この許容
範囲及びその広さの指示は・、同等の溶媒系、温度範囲
保護基の列挙、使用する試薬の同一性の範囲によって一
般的に示される。更に、一定の順序の異なる段階からな
る脅威図式の表示は、その性質に於て必然的なものであ
るよりは便宜的に記述したものであるということが理解
されるべきである。従って、機械的に分割された図式は
合皮の統一した図式を表すものであり、実際の施行に於
ては、あるいくつかの段階は併合したり、同時に行った
り或は、物質的に合皮の進行を変えることなく反応順序
を変えることが可能であるということが認められるであ
ろう。

以下の実施ｆｌＩ＃：ｌ：全合戒の正確な合皮を列挙し
ている。この詳細な説明の目的は全合成を更に詳しく図
示するものであり、何らの制約をおしつけるものではな
いことが理解されなければならない。

実施例１ ４（ト）−４−ヨードメチルアゼチジン−２−オンの製
造 工程ｌ キシレート １０００ｔｔの分液ロートにベンジル体）−アスパラギ
ン酸−ｐ−トルエンスルホン酸塩（４８，６ｆ　、　０
．１モル）、氷冷したジエチルエーテル（ａＯＯ−）、
氷冷水（１００ｍ）及び氷冷した飽和炭酸カリウム水溶
液（５０ｔｎｔ）を加える。この混合物を激しく攪拌し
、２層を分離する。水層をさらにジエチルエーテル（２
Ｘ１００ｍ／）で抽出する。エーテル溶液を合わせ、飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮することにより、ジベンジル（ト）−アスパラギン酸
（３１，４Ｆ、０．１モル）を、無色の液体として得る
。

無水ジエチルエーテル中、このジベンジル（８）−アス
パラギン酸を窒素気流下、水浴中で冷却する。この溶液
を攪拌したからトリメチルクロロシラン（１２，７ｍ、
０．１モル）を加えると白色の沈澱が得られる。次に、
この混合物にトリエチルアミン（１４０ｇ、ｏ、ｘモル
）を加える。水浴を除去し、混合物を室温（２２〜２５
Ｃ）、２時間攪拌する。この混合物を焼結ガラスロート
、マグネチツクスターラー及び窒素−真空導入口を付け
た１、０リツトルの三つ口丸底フラスコにＭ接、濾過す
る。この操作ｔｉｌｉ！素のブランケット中で行ない、
大気中の湿気を除くように注意する。次に焼結ガラスロ
ートを共栓に換え、エーテルを攪拌しながら、除去する
ことにより、ベンジル（ト）−Ｎ−トリメチルシリル−
アスパルテート（３５，５１’、０．０９２モル）を油
状物質として得る。

次に無水ジエチルエーテル（２５０ｍｇ）を、シリル誘
導体を含むフラスコに加え、マグネチツクスターラーを
メカニカルスターラーと換える。得られた溶液を、窒素
気流下、水浴で冷却しながら、攪拌する。次に、エチル
マグネシウムブロマイドのエーテル溶液 （２，９４Ｊｄ溶液を３４−１０．１モル）を４０分間
にわたって、滴下することによ、す、クリーム色をした
、さらさらの沈澱が得られる。

次に水浴を除去し、混合物を室温で攪拌する。

１．５時間後に粘性のあるガム状吻質が生成する。この
混合物を室温で１晩放置する。次にこの混合物を冷却し
たメタノール浴で冷却し、塩化アンモニウムで飽和した
２規定塩酸（’　１００　ｍＺ　）を攪拌しながらゆっ
くり加える。

得られた混合物を酢酸エチルｃ　ｉ　ｏ　ｏｇ）と水（
１００ｍ）で希釈し、２層を分離する。

水層はさらに酢酸エチル（３Ｘ１００ｍｇ）で抽出する
。有機層を集め、水（２００ｍ）、５％炭酸水素ナトリ
ウム水浴液（１００ｍ）水（１００ｍｌ）及び飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後戸別する。溶媒
を減圧することにより細かい粒状の沈澱が混ざった赤褐
色の油状物質（２５，３２）が得られる。

この物質を温クロロホルム（７５ｄ）に溶解し、石油エ
ーテル（１２５ａｔ）で希釈し、結晶のたねを植え、容
器の壁をこすり、水浴で冷却する。得られた沈澱を集め
石油エーテルで洗浄し、真空下、乾燥することにより、
ベンジル−（８）−７ゼチジンー２−オン−４−力ルボ
キシレート（３，８ｓ　ｔ　）を、白色の固体として得
る。次に母液、及び洗浄液を合わせ、石油エーテルで希
釈して全量を５００−とじ。

結晶の種を植え、冷蔵庫中に数日間放置する。

得られた沈澱を集め、石油エーテルで洗浄し、真空下、
乾燥することによりさらに生戒物（０，８２ｒ）淡黄色
の結晶として得られる。

試料をクロロホルム−石油エーテルで再結晶することに
より、生成物が小さな白色の板状晶として得られる：Ｓ
点１４１〜１４３°　：（ａ）＝−４３，４°（ｃ３．
２７５．Ｃ’＃ｃｔ３）：ＩＲ（ＵＨαｇ　）３４２５
．１７７８．１７４６ｏｎ−”　；’Ｈ７ｖＪｆＲＣ’
ｊＤＣ１ｓ　）　δ３．０Ｏ（ｄｄｄ　、１　、Ｊ＝１
．９　。

３．２及び１４．６Ｈｚ　、Ｈ−３ａ　）　、δ３．３
５（ｄｄｄ。

１　、　Ｊ＝　１．５　、５．４及び１４．６Ｈｚ　、
Ｈ−３ｂ　）、６４．２０　（ｄｄ　、　１　、Ｊ＝３
．２及び５．４Ｈｔ　、Ｈ−４）　。

δ５，２２　（、、２、ＯＯＨ，ＰＨ）　、δ６．４８
（ｍ、１゜Ｎ１１）、６７．３８Ｃ＃、５．フェニル）
；マススペクトルｒｎ／ｇ　　２０５　（’　　）　＋
　１６３゜９１．７０，４３゜ 元素分析：　Ｕｌ、Ｈ１！ＮＯｓ　　に対する計算値：
　（／６４．３８．Ｈ玩４０．Ｎ６．８３実験値：　（
７６，４，１０、Ｎ５．７０　、Ａ’６．７７エ程Ｂ ２−オン ＯＣに於て、３００ｍの無水メタノールに懸濁したベン
ジル４（ト）−７ゼチジンー２−オン−４−カルホキシ
レー１’（２０，Ｏｆ。

９７．５ミリモル）に水素化ホウ素ナトリウム（３，６
９Ｐ、９７．５ミリモル）を−度に加える。この混合物
を、３０Ｃ以下になるように周期的に冷却しながら、ゆ
つ〈、り加温する。

２時間、攪拌した後、氷酢酸（２ａ４ｐ。

３９０ミリモル）を加え反応混合物を真空下濃縮する。

残渣を５００ｍのクロロホルムに溶解しＦ遇する。Ｆ液
を真空下濃縮し、残渣を２５０２のシリカゲル（４：１
．クロロホルム：メタノール）によりクロマトを行なう
ことにより４０−ヒドロキシメチルアゼチジン−２−オ
ンを白色の固体として得る：融点５１〜５３Ｃ；〔α３
　　＝＋６８．０゜Ｃｅ２．６７６．０Ｈｃｔｚ　）Ｈ
ＩＢ（（ｊＨα、）３４１０゜１７６５ｔ：ｍ　　”　
、　”Ｈ−ＮＭＥ　（（ｊＤ（１，）δ７．ｏ７ＣＩＨ
，ｂｒ、８．ＮＨ）、Ｊ４．０５（１”、ｂｒ、ｓ。

ＯＨ）、δ３．７７Ｃ２Ｈ，情、Ｈ４、Ｈ−５ｃＬ又Ｖ
ｉｂ）＊６３．５８（ＩＨ，ｄｄ、−ｒ＝１１．６．ｆ
ｆ−５α又は５ｂ）、δ２．９７ＣＬＨ，ｄｄｅＬ、Ｊ
＝Ｌ４．５，４．８゜１．３　、Ｎ３　ｂ　）　、δＺ
７　（Ｉｇ　、　ｂ　ｒ−ｄ　、　Ｊ＝１４．５　。

Ｎ３ａ）：マススペクトルｔｎ／ｅ　　１０１　（’　
　）　。

８３゜ 工程σ ４　（６１）　−４−メタンスルホニルオキシメチルア
０Ｃに於て、無水塩化メチレン（１５ＴＲｔ）中の４一
体）−４−ヒドロキシメチルアゼチジン−２−オン（ｉ
ｏ、ｔｒ、ｉｏｏミリモル）とトリエチルアミン（１０
，１？、１００ミリモル）の溶液に、メタンスルホニル
クロリド（１１，４６ｆ、１００ミリモル）を注射器で
滴下する。（アルコールを溶解させる為に、加熱するこ
とが必要であるが、その他の試薬を加える前までに溶液
はＯＣに下げる。）このようにして得られた溶液をＯＣ
ｌ　１時間攪拌し、この間に、大量の沈澱が生皮する。

・１時間後、反応混合物をＥ過し、炉液は真空下濃縮す
る。２つの残渣を合わせ、これに５００−のクロロホル
ムを加える。得られた混合物′ｆ、Ｐ遇することによ、
り殆んど純粋な４　（，９）　−４−メタンスルホニル
オキシメチルアゼチジン−２−オンを白色の固体として
得るＦ液は殆んどのトリエチルアミン塩酸塩が含曾れて
いるが、これを真空下濃縮を行ない、２００２のシリー
カゲル（４：１．クロロホルム：メタノール）でクロマ
トを行なうことによりさらにメシル化物が得られる。こ
こで得られた物質と前に得られた物質を合わせ、クロロ
ホルムから再結晶するど１５．５７ｒ（８７％）の４　
ＧＳ’）　−４−メタンスルホニルオキシメチルアゼチ
ジン−２−オンを無色針状結晶として得る：融点１０９
．５〜１１０．５Ｃ（ａ３２５．８°（ｃ　ＬＯ２５、
ＨｔＯ）　：ＮＪ’Ｒ（ＤｚＯ）６４．６２（１＃、ｄ
ｄ、Ｊ＝１１．２，３．Ｏ，１ｉ−５α又はｂ）、６４
．４３　（１＃　、　ｄｄ、、　Ｊ＝１１２　、６　、
Ｈ−５α−７＝１５．４５．ｆｆ３６）、６２．８８Ｃ
１，Ｈ，ｄｄ。

’＝１５　、２．．５　、Ｈ３ａ　）　；マススペクト
ル惧／−１７９（ｊｆ　）、１３６； 元素分析： 計算値＝０３３．５１．＃５．０６．Ｎ７．８２，８１
７．８９実験値：　ｏｓ３．ｓ４．Ｈ５，ｏｓ、Ｎ７．
７２．ｉｒ、９ａ工程Ｄ オン １３０−のアセトン中の４　（Ｓ）　−４−メタンスル
ホニルオキシアゼチジン２−オン （１１，８Ｆ　、　６５．９ミリモル）とヨウ化ナトリ
ウム（１９，８Ｆ、１３２ミリモル）粉末の混合物を６
時間加熱還流する。得られた混合物を真空下濃縮し、２
００ｍのクロロホルムを加え、Ｐ遇する。Ｆ液ｆｔ５０
−の水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。

有機層を濾過し、真空下濃縮し１．２５０？のシリカゲ
ル（酢酸エチル）でクロマトすることにより、１１．９
４５’（８６多）の４（ト）−４−ヨウ化メチル−アゼ
チジン−２−オンを白色の固体として得る。この物質を
エーテル−石油エーテルから再結晶すること白色の結晶
が得られる：融点９１〜９２Ｃ；　（ｄ）Ｄ＝−２３，
７°（ｃ　１．３５４　＋　ＵＨＣｌｓ）　；　’　Ｒ
（”α３）３４５０．１７６５ｃ！ｎ”　、　”ＨＮＪ
’ＥＣ（ＪＨＣｌｓ）４６−１３　（ｂ　ｒ、　ｓ　、
Ａ’　−Ｈ）　、δ３．９４（ｍ、１＃。

Ｈ−Ｕ）、δ３．３６　（ｍ　、　２Ａ’　、　Ｈｔｌ
及びｅ）、δ３．１６Ｃｄｄｄ、ＩＨ，’＝１４．９．
５．４，２．３．Ｈａ）。

δＺ、７２Ｃｄｄｄ、１１１．Ｊ＝１４．９．Ｌｌ、２
．Ｈｂ）マススペクトルｍ／ｅ　　２１１　（Ｊｄ）１
１６８゜１４２．１２７，８４゜ 実施例２ Ｃ４Ｂ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）の製造 （４Ｂ）−４−ヨウ化メチル−アゼチジン−２−オン（
１０ｒ、４７．４ミリモル）とトリエチルアミン（５，
０４Ｆ、４９．８ミリモル）の無水ジメチルホルムアミ
ド（１００−）溶液を水冷、攪拌しこれにｔ−ブチルジ
メチルクロロシラン（７，５１ｆ　、’４９．８ミリモ
ル）を−度に加える。大量の白色の沈澱がすぐに析出す
る。反応混合物を０〜５″′　で１時間攪拌し、次に、
室温まで暖める。真空下、大部分の溶媒を除くことによ
り、残渣が得られ、これを、ジエチルエーテル（２５０
ｔＬｔ）と水の間で分配する。エーテル層を２５規定塩
酸（５０ｍ）、水（３ｘｓｏ＊）及び飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、真空°下濃縮
することによ、１）、Ｃ４Ｂ）−１−（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）−４−ヨウトメチル−アゼチジン−２−オ
ン（１５，１２）を自伝の固体として得る。石油エーテ
ル−エーテルによる再結晶により無色板状結晶が得られ
る。融点７１〜７２°；　１ｉＪＩＥ７ （σρα５）６３．８（ｍ、１）、δ１６〜３．６ＣＡ
Ｅ型のｄが重なっている。４）、δｚ、ｏ（ｇ、９Ｌδ
０．３（ｓ、６）、δ０．２５（ａ、６）。

実施例３ ＝７８Ｃに於て、蒸留したばか、りのＴＨＥ（１５０ｍ
）に溶解したトリ（メチルチオ）メタンＣ７，４７ｆ、
４８．５ミリモル）に外−ブチルリチウム（Ｚ５ＪＬｆ
ヘキサン溶液工９，４ｍ５，４８．５ミリモル）を注射
器でゆつくり加える。次に得られた溶液を一７８Ｃで３
０分攪拌し、続いて５０ｄ（ＤＴＨＦｔ４’（ＤＣ４Ｂ
）−−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−ヨウト
メチルアゼチジン−２−オン（１５，Ｏｆ、４６．１５
ミリモル）を加える。この溶液を一７８Ｃ’３０分攪拌
し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応を終
了させる。

反応混合物を室温迄、暖め、次に、これを２５０ｔｎｔ
のエーテルに注ぎ、水（２Ｘ１５０ｄ）、飽和食塩水（
１００ｔｎｔ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥す
る。真空下、溶媒を除去することにより油状物質が得ら
れ、これを石油エーテルから再結晶することにより、１
３．３＄’（８２％）のＣ４８）−１−（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）−４−（２，２，２−トリ（メチルチオ
）エチル）アゼチジン−２−オンを無色柱状結晶として
得る：融点６１〜６２Ｕ　；　ＩＲ（ＯＨαｓ）　２９
１８−２８５０　ｅｌ　７３０ｃｍ　　；　ＮＭＥ　（
０ＤＣ４ｓ　）δ４０（ｗ、１）。

６３．５５（ｄｄ、１．Ｊ＝５．５．１６）、δＺ８３
（ｄａ。

ＩＴ−’＝３１１６）、δｚｓｃＡＥｑ２）、δ１５（
Ｊｌ、９）、δｏ、９ｓ（ｇ、９）、６０．２５（ｚ、
６）。

実施例４ ０ −７８１：’に於て、蒸留したばかりのテトラヒドロフ
ランＣＴＨＦ）Ｃｌｓｏｖｔ）に溶解したジインプロピ
ルアミン（ａ７４Ｆ。

３７．０ミリモル）に外−ブチルリチウム（Ｚ５Ａ’ヘ
キサン溶液を１４．８ｍ、３７．（１ｍ浸ρ リモル）を注射器により加える。この溶液を一７８Ｃで
１５分攪拌し、続いて３５−中のＴＨＥ中の（４Ｂ）−
１−Ｃｔ−ブチルジメチルシリル）−４−（２，２，２
−トリ（メチルチオ）エチル〕アゼチジンー２−オン（
’ＩＺ３４Ｆ、３５．１６ミリモル）を加える。

この溶液を一７８Ｃで１０分間攪拌した後、アセトアル
デヒド（４，６２Ｐ、１０５ミリモル）を加える。この
溶液をさらに一７８Ｃで５分撹拌した後、飽和塩化アン
モニウム水溶液を加えることによ、す、反応を終了せし
め、次に、溶液を室温まで暖める。この混合物を２５０
−のエーテル中に注ぎ、水（２Ｘ１０〇−及び飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。真空下で溶
媒を除去することにより油状物質が得られ、これをシリ
カゲルカラム（１：　１　、：ｃ−チル：石油エーテル
）でクロマトを行なうことにより（３８゜４Ｅ）−１−
（ｃ−ブチルジメチルシリル）−３−〔（ロ）−１−ヒ
ドロキシエチル〕−４−７Ａ／ Ｃ２，２，２−トリ（メチルチオ）エチルツーアゼチジ
ン−２−オニ／　（７，Ｏｆ　、　５０．４％）をＡ／
＝０．２で得る。生成物は石油エーテルから再結晶され
得る。一方、トランス−Ｒの生成物は粗反応混合物をＭ
接石油エーテルから結晶化することにより得られる。

実施例５ Ｊ、−７８Ｃに於′Ｃ蒸留したばかりのｒ＃Ｆ（２５＋
＋＋／）に溶解したジイソプロピルアミン（５９１ダ、
　５．８４ミリモル）にｎ−ブチルリチウム（Ｚ４Ｊｆ
溶液ヲ２．４３１ｎＩ！、、５．８４ミリモル）を注射
器で加える。この溶液を一７８Ｃで１５分間攪拌した後
、テトラヒドロフラン（５１！ｔ）中のＣ４Ｂ）−１−
（ｔ−プチルジメチルシリル）−４−（２，２゜２−ト
リ（メチルチオ）エチル〕アゼチジンー２−オンＣＬＯ
Ｏ？、２．８５ミリモル）を加える。この溶液を一７８
Ｃ，１５分間攪拌した後、−７８Ｃで、２５ｍのＴＨＦ
中のＮ−７セチルイミダゾール（６４２ｔ１ｉ、５．８
４ミリモル）をテフロン管を通して加える。得られた黄
色の反応混合物ｔ−−７８Ｃ，１０分間、攪拌し、続い
て、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止さ
せる。この混合物をエーテル（２００ｍｇ）で希釈し、
ｚ５規定塩酸（５０ｍｌ）、水（５０ｍ）及び飽和食塩
水（５０ｇ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。

真空下で溶媒を除去し、得られた黄色の油状物質をシリ
カゲル（石油エーテル中３０多エーテル）でクロマトを
行なうことによりＣ３８，４１１）−１−Ｃｔ−ブチル
−ジメチルシリル）−３−（１−オキンエチル）−４−
Ｃ２，２，２−トリ（メチルチオ）エチル〕アゼチジン
ー２−オンを得る：　ＮＪｆｌｌＣＯＤｃｔｓ）６４．
４２（ｍ、１）−６４，３２Ｃｄ、Ｌ）。

δ２．．３５（ｔｒＬ、２）ｌδＺ３２（ｇ、３）、δ
Ｚ２（＃。

９）、δｏ、９ｓ（ｓ１９Ｌδ０．３（２ｇ、６）。

Ｅ、−７８ｔｌｌ”に於て、無水塩化メチレン（２ｒｎ
ｔ）中のジメチルスルホキシド（２５３ミリモル）に無
水トリフルオロ酢酸（４００’Ｆ、１．９０５ミリモル
）を注射器で加える。

この混合物を一７８ｔｌ’で３０分攪拌し、続いて、無
水塩化メチレン（ｌＩＲｔ）中の（３，Ｒδ。

４Ｂ）−１−（ｊ−ブチルジメチルシリル）−３−ＣＣ
Ｒ８＞−ｘ−ヒドロキシエチル〕−４−Ｃ２，２，２−
ｔ−リ（メチルチオ）エチル〕アゼチジンー２−オン（
５００’Ｅ％’。

Ｌ２７２７ミリ）を加える。得られた溶液を３０分攪拌
し、続いてトリエチルアミン（３６０ｊｖ、３．５６ミ
リモル）を加える。次に冷却浴を除く。４０分後、反応
混合物を塩化メチレンで希釈し、水及び飽和食塩水で希
釈し、硫酸マグネシウムで乾燥する。真空下で溶媒を除
去することにより油状物質が得られ、これを上述と同様
にａ製する。収量４３２ダ（８６％）。

実施例６ Ｃ３８，４Ａ’）−１−（ｔ−プチルジメチルシリＯ〃 室温に於て、蒸留したばかりのエチルエーテ、ル（８ｄ
）中のヨウ化カリウム（１２６ＪＩＦ。

１０、７５８ミリモル）とＣ３８，４Ａ’）−１−（ｔ
−ブチルジメチルシリル）−３−（１−オキソエチル）
−４−（２，２，２−トリ（メチルチオ）エチル〕アゼ
チジンー２−オン（２９８ｊｌＦ−，０，７５８ミリモ
ル）の混合物中にに一セレクトライドＣ０，５Ｎ溶液を
３．６４１ｎＩ！、１．８２ミリモル）を注射器で加え
る。この溶液を室温、２５時間攪拌し、次に酢酸（２１
８ｑ、３．６４ミリモル）を加えて反応を終了する。得
られた混合物を酢酸エチル（２５＋ｄ）で希釈し、セラ
イトでＦ遇する。

真空下、溶媒を除去し、得られた油状物質をシリカゲル
（エーテル二石油エーテル）でクロマトを行なうことに
より、２５２’ＦのＣ３８，４Ｎ）−１−（、−ブチル
ジメチルシリル）−３−（（イ）−１−とドロキシエチ
ル〕−４−Ｃ２，２，２−トリ（メチルチオ）エチル〕
アゼチジンー２−オンを得る。　＃ＭＲ（Ｂ−異性体＋
　ＣＤＣ１ｓ　＋Ｄ２０）δ４１５（ｄｑ、１）δ＆９
５（ｄｄｄ、Ｊ＝９．５．Ｚ３）、δ３．２６（ｄｄ。

１ｇ、、ｙ＝ｓ、Ｚ３）　ｌδＺ３７（ｍ、２）、δＺ
１６（Ｊｌ、９）、δｘ、３７ｃｄ、３．Ｊ＝６゜６）
、δＬＯ（ｚ　ｅ９）、６０．２６（４１，６）。

実施例７ Ｏ ０ ０Ｃに於て、２５０ｍの無水メタノールに溶解したＣ３
８．４Ｂ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−
（（７？１−１−ヒドロキシエチル〕−４〜（２，２，
２−トリ（メチルチオ）−エチル〕アゼチジンー２−オ
ン（６，。

？　＋　１５．２ミリモル）に塩化第二水銀（ＩＺ３７
ｆ、４５．６与すモル）を−度に加える。得られた混合
物（日色沈＃）ｆｔ００３分、攪拌した後、炭酸水素ナ
トリウム （８，９９２，１０７ミリモル）ｆ、加え反応を停止さ
せる。この混合物ｔ−濾過し、固体残渣をメタノールで
洗浄する。炉液と洗浄液を合わせ、真空下濃縮し、得ら
れた残渣を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で
分配を行なう。有機層を分離し、飽和塩化アンモニウム
、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾保
する。溶媒を真空下除去することにより油状物質が得ら
れ、これを、シリカゲルカラム（３：２．シクロヘキサ
ン：酢酸エチル）でクロマトを行なうと（３８，ｌｉり
−１−ＣＬ−ブチルジメチルシリル）−３−［（Ａ）−
１−ヒドロキシエチル）、１−４−カルボメトキシメチ
ルアゼチジン−２−オンが得られる。

実施例８ １ ８（０ ０Ｃに於て、１５−の無水ジメチルホルムアミドに溶解
した（３８，４Ａ’）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）　−３−（（ロ）−１−ヒドロキシエルツー４−カ
ルボメトキシメチルアゼチジン−２−オン（Ｌ８Ｂ？、
６．２５ミリモル）にｔ−ブチルジメチルクロロシラン
（９４０Ｆ、６．２５ミリモル）を−度に加える。１５
分ＯＣに放置した後、冷却浴を除去し、反応混合物を室
温で２４時間、攪拌する。

次にエーテル（１００−）を加え、この混合物を濾過後
、２．５規定塩酸（２０ｍｇ）、水（ａｘｚｏ−）及び
飽和食塩水で洗浄する。

有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、真空下で濃縮する
。得られた残渣をシリカゲル（７：３．石油エーテル：
エーテル）でクロマトを行なうことにより、（３，ｙ、
４＃）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）　−３−Ｃ
（イ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチ
ル〕−４−カルボメトキシメチルアゼチジン−２−オン
ヲ得る：Ｉ／ＭＲ（σＤｃｔｓ）６４．１＜ｒｎ、２）
、δ３．６８（Ｊｌ、３）−６３，０３Ｃｄｄ、１゜Ｊ
＝４．３　、　Ｚ７　）　、δＺ８　（ＡＢｑ　、２　
）　＋δＬ１７（ｄ、３．Ｊ＝６．６）、δ０．９８（
＃、９）、δ０．８９（ｇ、９）、δ０．２３（ｇ、６
）、δ０．１（ｇ、６）。

実施例９ 一７８Ｃに於て、蒸留したばかりのトルエン（２５１ｎ
ｔ）に溶解したＣ３８，４Ｅ）−１−（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）−３−［（ロ）−１−（！−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）エチル〕−４−カルボメトキシメチル
−アゼチジン−２−オニ／（９３６’Ｖ、１２６ミリモ
ル）に水素化ジイソブチルアルミニウム（０，９１Ｅへ
牛サン溶液を３．７２ｍｇ、３．３８ミリモル）を、注
射器でゆっくり加える。得られた溶液を−７８１：１３
時ｌ５ｊ５攪拌し、次１ｃＺ５規定塩酸（５−）を加え
て、反応を終了させる。得られた混合物を２分間、攪拌
した後１０〇−のエーテル、及び酒石酸で飽和した１、
　２５−１’／塩酸が入った分液ロート中に注ぐ。有機
層を分離し、水Ｉｆｉをエーテル（２Ｘ５０ｍｇ）で抽
出する。有機）ＶＩを合わせ、飽和食塩水で洗浄した後
、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を真空下、除去す
ることにより白色の固体が得られ、これをエーテノし一
石ｒ山エーテルから再結晶することにより、＜３８，４
１ｔ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−（（
”）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル
）−４−（２−オキソエチル）−アゼチジン−２−オン
を得る：融点１１５〜１１６Ｃ；　ＮＪｄ　Ｒ（（ｊＤ
（１Ｂ　）δ４．１（ｖ＋ｚ、１）、δ４０３（情、１
）、δ２７〜３．２（餌、３）、δ１．２３Ｃｄ、３゜
Ｊ＝６．４）＃δ１．０８（８，９）、δ０．９（ａ、
９）。

δ０．２５（ｇ、６）、δｏ、ｚ（ａ、６）、、６９．
８３（ｔ。

ＩＨ，Ｊ＝１．４）。

実施例１Ｏ −７８ＣＩＣ於て、 ９ｄの蒸留したばかりの ＴＨＰに溶解したジイソプロピルアミン（１，８１ミリ
モル）に九−ブチルリチウム（１，８１ミリモル）を注
射器で加える。この溶液を一７８Ｃ，１５分間攪拌する
。次にベンジルアセテート（１，８１ミリモル）′ｆ、
注射器で滴下し、得られた溶液を一７８ｔ’２０分間攪
拌する。次にこの溶液に、３ｍｇのＴＨＦに溶解した（
　３８ｅ　４　”ノー１−Ｃ１−ブチルジメチルシリル
）−３−（（イ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル〕−４−（２−オキソエチル）アゼチジン
−２−オン（１，６４ミリモル）を注射器でゆっくり加
える。反応混合物を一７８Ｃでさらに１５分攪拌し、次
に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応を終了させ
る。次に酢酸エチル（ｓａｇ）を加え、有機層を分離し
、水（２Ｘ１０ｍ）、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を真空下除去することにより得
られた出色固体を、短かいシリカゲルカラム（石油エー
テル中４０％エーテル）でクロマトを行なうことにより
、Ｃ３８，４１１）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル
）〜３−〔（ロ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル）−４−（３−ベンジルオキシカルボニル
−２−ヒドロキシプロピル）−７ゼチジンー２−オンを
得る： ”ＲＣＣＤＣｌｓ）　ｌ　７．３２　（ｘ　＊　５　）
　＃　６５．１　（ｓ　、　２）。

６４．０Ｃｍ、３）、６２４〜３．８　（ｆｉ、　４　
）　、δ２０（情、２）、δｔ、ｚ５（ｆｆｉさなり合
ったｄ、３）。

δ０．９５（Ｊｌ、９）、δ０．９（ｊ１９）＊δ０．
３（ａ、６）。

δ０．１８（ｇ、６）。

実施例１１ 製造 ２０−の４＝１、ＴＭＦ−Ｈ，Ｕ　　中の、（３８ｔ　
４”）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−（に
）−１−Ｃｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）
−４−（３−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキ
シプロピル）−アゼチジン−２−オン（１，００ミリモ
ル）、炭酸水素ナトリウム（，１，００２９モル）及び
１０％Ｐ　ｄｌ（ｊ　　の混合物をパーシェーカー　（
Ｐａｒｒ　５ｈａｋｅｒ）中、３０分、４０ｐａｉ　　
で水素添加を行なう。この混合物をセライトで濾過を行
ない、触媒を１０−の水で洗浄する。

Ｆ液と洗浄液を合わせ、２ｄ迄濃縮し、凍結乾燥する。

得られたふんわりした白色の固体を５−のジメチルホル
ムアミドに溶解し、臭化ｐ−ニトロベンジル（２１６η
、　１．００ミリモル）を−度に加える。得られた溶液
を室温、３時間撹拌し、次にエーテル（ｓ　Ｑｍｘ）で
希釈し、水（３Ｘ１０ｍ）及び飽和食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムでａｍする。溶媒を真空下除去し、得ら
れた残渣をシリカゲルでクロマトすることによ−ｂ、（
３８，４Ｂ）−１−（ｊ−ブチルジメチルシリル）−３
−〔（ロ）−１−Ｃｔブチルジメチルシリルオキシ）エ
チル）−４−（３−（４−ニトロベンジル）−オキシカ
ルボニル−２−ヒドロキシプロピル〕アゼチジン−２−
オンを得る：ＮＭＲ（ＣＤα３）δ７．８５（２ｄ−芳
香族、４）。

δ５．２６（Ｊｌ、２）ｌδ４．２（ＷＬ、３）、６２
５〜３，６Ｃ’ｍ、４）、δＺＯ（ｙａ、２）、δＬ４
（２つの重さなり合ったｄ、３）、δ１．０（２ｇ、１
８）。

δ０．２５（２ｊ、１２）。

実施例１ ３０ｍＡの無水塩化メチレンに溶解した無水ピリジン（
２０ミリモル）に無水３酸化クロム（１０ミリモル）を
加える。１５分室温で攪拌後、反応混合物を無水塩化メ
チレン（８Ｉｔ）ＩＣ溶解した。（３δ、４Ｂ）−ｉ−
（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−（ｖｉ）−１−（
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−（３
−（４−二トロベンジル）オキシカルボニル−２−ヒド
ロキシプロピル〕−７ゼチジンー２−オンに、−度に加
える。得られた混合物を室温−５分間攪拌する。塩化メ
チレン層を黒いタール状の残渣から傾斜法で分離し、残
渣は塩化メチレンで洗浄する。次にこれらの塩化メチレ
ン層を真空下ｆｌｋｍする。得られた残渣をエーテルで
抽出し、このエーテル抽出物を戸別する。得られたＦ液
ｆｔ５％炭酸水素ナトリウム水溶液、ｚ５ＮＨα、５％
ＮαＨ（ｊＯ，及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、真空下濃縮することにより、（ｓｓ、４
Ｂ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−（（ロ
）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）
−４−［：３−（４−ニトロベンジル）オキシカルボニ
ル−２−オキソプロピルツーアゼチジン−２−オンヲ得
る：　ｘｘＲ（ａＤｃｔｓ　）δ７．８５（２ｄ−芳香
族、４）、δ５．２７（７１，２）、δ４．０５（情、
２）ｌδ３．６（ｇ、２）、δＺ４〜３．２ＣｄｄがＡ
Ｅｑ　と重なり合っている。３）、δＬ２Ｃｄ、３．Ｊ
＝６．６）、δ０．９（２ｇ、１８）＝６０．２２　（
ａ　、　６’）　。

δ０．０５（ｓ、６）。

実施例１３ （，１１７，４Ａ’）〜１−（ｔ−ブチルメチルシリル
）−３−（（イ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル］−４−（３−（４−二トロベンジル）オ
キシカルボニル−２−オキンブロビル〕アゼチジンー２
−オン（７，９ミリモル）を１６０ｄの９：１（１’／
Ｆ）メタノール−水に溶解し、ＱＣに冷却する。この溶
液に濃塩酸（Ｚ７５ｔｎｔ）を加え、ｏ′Ｃ１５分間攪
拌し、次に室温すて暖める。この溶液ｆｔ室混２５時間
攪拌し、次に、酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、真空下濃縮することにより、（３８，
４Ｂ）−３−（（ロ）−１−ヒドロキシエチル］−４−
（３−（４−ニトロベンジル）オキシカルボニル−２−
オキソプロピルツーアゼチジン−２−オンを得る： 実施例１４ ０Ｃに於て、無水アセトニトリル中の （３ｓ、４Ｂ）−３［（勺−１−ヒドロキシエチル）−
４−（：３−（４−ニトロベンジル）〕〕オキシカルボ
ニルー２−オキソプロピル〕−アゼチジン２−オン（２
５３グ、　０．７２ミリモル）及びｐ−カルボキシベン
ゼンスルホニルアジド（１９６’ｌＦ、０．８４ミリモ
ル）にトリエチルアミン（２６３ａｉ’、Ｚ６６ミリル
）を注射器で加える。添加を終了した時、冷却浴を除去
し、反応混合物を室温、工時間攪拌する。次に混合物を
虹酸エチル（５０１ｎｔ）で希釈し、ｐ遇する。Ｅ液を
真空下濃縮し、残渣を短かいシリカゲルカラム（酢酸エ
チルノでクロマトを行なうことによ、ｂ、Ｃｓ２．４Ｒ
）−３−〔の−ニーヒドロキシエチル〕−４−［：３−
（４−二トロベンジル）オキシカルボニル−２−オキソ
−３−ジアゾプロピル〕−アゼチジン−２−オンを収量
２２２ｑ （Ｃ３８，４Ｂ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−（（ロ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル］−４−（３−（４ニトロベンジル）オキシ
カルボニル−２−オキソプロピル〕アゼチジンー２〜オ
ンから８１％の収率）で白色の固体として得る：融点（
分解）　１６３　Ｃ；　１ＥｃＵｌｆｃｔｓ　、ｃｍ　
　’　）３４１０．２１３２，１７５６，１７１８，１
６５０゜１３５０．１２８０．１１２０；＃ＪｄＲ（Ｕ
Ｄα３）δ７，９（２ｄ−芳香族、４）、δ５．４（ｇ
、２）、δ６．２（ｂｒ、ａ　＋１）　、６４．１（ｍ
、２）、δＺ６〜３．６（ｖｘ。

４）、δＬ３２（ｄ、３Ｊシ＝６．２）。

実施例工５ 無水ベンゼン（３ｔｎｔ）中（３８，４＃）−３−〔（
イ）−１−ヒドロキシエチル３−４−Ｃ３−（４−ニト
ロベンジル）オキシカルボニル−２−オキソ−３−ジア
ゾプロピル〕アゼチジンー２−オン（，５６，４Ｖ、０
．１５ミリモル）及びロジウム（ｆｆ）アセテート（０
゜１１）の懸濁液を窒素ガスを通しながら１０分間、脱
酸素を行なう。次に、この混合物を７８Ｃ，１１１＆間
、加熱する。加熱中に固体である出発物質は徐々に溶液
となる。次にこの混合物冷却し、Ｐ遇することにより触
媒を除き、炉液を真空下濃縮することにより、Ｃ５８，
６８）−ｐ−二トロベンジル−６−［（Ａ’）−１−ヒ
ドロキシエチル〕−１−７ザビシクロ［３，２，Ｏ〕−
ヘプタン−３，７−シオンー２−カルボキシレート（５
１”９．９８％）を無色、曲状物質として得、これは、
室温（２２ｒ）でゆつくり結晶化する。

物理的性質： Ｈ ＰＩＩＥ−、−ニトロベンジル ＮＪｆＲ：　（３ＱＱＪｔＨ，、ＣＤα３）δ＆２６．
δ７．５４（芳香族水素、４）、δ５．２９　（”　＋
　２　）　ｖ６４．７７（ｊ、１）、δ４３２（ｄｑ、
１．Ｊ＝６．６．７）。

δ４．１６　（ｄｄｄ　、　１　、Ｊ＝７．、７．５　
、２．２）　、　６３．２１＜ｄｒｔ、１．Ｊ＝ｒ、ｚ
ｚ）ｅδ２．９４（ｄｄ、１゜Ｊ＝１９．５，７）ｌδ
２．５０　（ｄｄ　、　１、−ｒ＝１９．５　、７．５
）δ’１２ｃｂｒ、ｘ、１）ｒδ１．３７（ｄ、３　、
Ｊ＝６．６）。

ｌＥ：（（ｊＥα３　　ｅｏｎ　　）１７７０．１７５
８゜１６１０．１５２２，１３５３．融点１１０〜１■ ０ 実施例１６ Ｍ５／Ｘ／ＮＨ，、Ｈα ＋ 一〉　　Ｉδ／へ、／ＮＨ（ｊＯ□ＰＭＥ水浴中６００
−のジエチルエーテルＣＥｔｚ’）７５　ｔｎｔのｎ、
ｏを攪拌し、これに３．２ｆのシステアミン塩酸塩（Ｊ
Ｔｆ’＝１１４　；　２８．１ミリモル）を加える。こ
れに％７５ｄＨ，０中の７−１４　ｆ　７ｖａＨＵ　Ｉ
ｓ　（ＭＷ”　８４　；　８５ミリモル）溶液を加える
。水溶を除き、室温に於て、２７０　ｍｔＥｔｘＯに溶
解した６、　７５９のｐ−ニトロベンジルクロロホルメ
ート（ＭＷ＝２１６３１．３ミリモル）を１時間に渡っ
て滴下する。

その後１０分、経過すると２層が分離する。

エーテル層を１５０ｍの０．２５　ＮＨｃｔ、続イテ２
００ｄの飽和食塩水で抽出する。次にこれらの水層を１
００ｙのＥ　ｉ、０で十分に洗浄する。得られたＥｔ　
ｔ　０ＩＶｌを合わせ、無水ＭＱ＆’４で乾燥し、濾過
後、窒素気流下で溌縮する。

結晶性の残渣を少量のエーテルに懸濁し、濾過を行ない
得られる淡黄色の結晶を高真空で乾燥することにより４
．７２のｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノエ
タンチオールを得る（収率６５多）。

ＮＭＥ（（ＪＤαｍ）　：　　８．１８　（ｄ　、Ｊ＝
８１１ｚ　、ニトロに対し、オルトの芳香族水素）、５
．２７（”’　）　−５，２０（ｘ　、　−（ｊｉｆｔ
　−ＮＨ）　、Ｚ６７（汎ｅ　　”’ｚ　　”’　）　
ｖ　Ｌ　３５　（ｔ　ｒ　’　＝＆５Ｈｔ　ａ−８Ｍ　
）　；　Ｉ　Ｒ（ＣＭ（１，溶液）　”　１７２５ノ”
（カルボニル）。Ｍ８；分子イオンビーク２５６．２０
９（Ｍ−４７）、１２０（’ｆ−１３６）。

１３６　（（ｊＨ，φＰＩＶ０２） 実施例１ ７ ｆｆ Ｃ３Ｒ，６Ｂ）−、、−二トロベンジル−６−〔■−ニ
ーヒドロキシエチル］−２−アザビシクロ（：３，２．
０）−へブタン−３，７−シオンー２−カルボキシレー
ト（５１り。

０、１４７ミリモル）をアセトニトリル（３ｔｎｔ）に
溶解し、この溶液をＯＣに冷却する。ジイソプロピルエ
チルアミン（２２”Ｐ、０．１７ミリモル）を注射器に
より加え、得られた溶液をＯｔ？、１分攪拌し、続いて
無水アセトニトリル中の無水ｐ−ｔ−ルエンスルホン酸
（５１ダ、　０．１５６ミリモル、再結したてのもの）
を加える。得られた単離できる中間体、Ｃ５Ｒ，６Ｓ）
ｐ−ニトロベンジル−３−（ｐ−トルエンスルホニルオ
キシ−６Ｃ（Ａ）−ｘ−ヒドロキシエチルツー１−フザ
ビシクロ〔３゜２．０〕へブタ−２−二ンー７−オンー
２−カルボキシレートを含む溶液をＯｒ、１時間攪拌し
、−２５１１：’Ｉｃ冷却する。ジイソプロピルアミ：
／　（８０，５’Ｖ　、　０．６２４ミリモル）を注射
器で加え、そのすぐ後に１−の無水アセトニトリルに溶
解したＮ−、−二トロペンジルオキシ力ルポニルシステ
アミン（４０’Ｆ。

０、１５６ミリモル）を加える。この反応混合物を１次
に７０時間、冷ＩＩ１．ＩＩＬ中に放置する。

この混合物を２５−の酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水
で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を真空下
除去することにより黄色油状物質が得られ、これをシリ
カゲルの薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル、ＲｆＯ
１４）で精製することにより、（５Ａ’、６１Ｓ）ｐ−
ニトロベンジル−３Ｃ２−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）アミノエチルチオ、］−６−（（至）−１
−ヒドロキシエチルクー１−アザビシクロ（３，２，０
３−ヘプタ−２−エン−７−オン−２−カルボキシレー
トを黄色固体として得る：融点１６７〜１６９Ｃ：ＩＢ
（又ショール）エフ７３及び１６９゜の−”：ＮＪｆＲ
（０Ｄα３）６７．５４〜８．２６（重なりあったＡＥ
ｑ、４）ｅδ５．４０ＣＩＥｑ、２）。

δ５．２２（＃１２Ｌδ４．２７（情、２）、６３．４
７（慨）δ５−２ｓｃｔｃｚ、ｘ）、６３．１４（ｄｄ
、１）ｌδ３．４０（ｄｄ、ｔ）、δ３．０４（ｇｌＬ
、２）、δ１゜３７Ｃｄ、３）。

実施例１ Ｈ テトラヒドロフラン（２ｍ）、Ｑ、ＩＪｆリン１！１ｆ
１２カリ溶液（Ｌ４ば）及び２−プロパツール（ｏ、ｚ
＋＜）の混合液中のＲ−ｐ−二トロペンジルオキシカル
ポニルチェナマイシンｐ−二トロベンジルエステル（１
０Ｆ、０．０１７ミリモル）及びＩ　ｏ　ｓ　ｐｄ／ａ
−ボルホファー型（Ｅｏｌｈｏｆｅｒ　ＬＶｐε）の混
合物をパーシェーカ（Ｐａｒｒ　ａｈａｋａｒ）中、４
０ｐｓｔ　　で３０分、水素添加を行なう。次にこの混
合物ｔ−Ｆ遇し、触媒を水（３Ｘ３ｍｇ）で洗浄する。

ＦＭと洗浄液を合わせ、酢酸エチル−エチルエーテルで
抽出し、次！ｃ３−に濃縮し、凍結乾燥する。

得られた白色の粉末は天然のチェナマイシンと全ての点
で同一である。

以下に本発明の別の態様を示す。

次式： の化合物（式中、Ｒは保護基、Ｘは脱１１ｉＩ基）ｆ　
１１８　ＵＮ２０Ｈ２ＮＨＲ１Ｃ式中、Ｒ’　ｔｔ水素
或℃ いは保護基）と反応させることを特徴とする次式： の化合物及びその薬学的に許容される塩及びエステル誘
導体の製法。

次式： の化合物（式中、Ｒ７ｄ保護基である）を活性化し、続
いてＨ８／＼／Ｎ１１ｌｌ’　　（式中、Ｉｌｌは水素
、或いは保護基）を反応させることを特徴とする次式： の化合物及びその系学的に許容される塩、及びエステル
誘導体の製法。

？ｔ 次式： の化合物（式中、Ｒは保護基）を活性化剤で処理するこ
とにより活性化し、次式：の化合物（式中、Ｘは脱離基
）を調製し、次に該化合物をＨ８／′Ｘ／Ｎ　ＨＥ　ｌ
　　（式中、Ｂ′は水素或いは保護基）と反応させるこ
とを特徴とする次式： の化合物及びその薬学的４ＣＦｆｆ容される塩、及びエ
ステル誘導体の製法。

次式： の化合物（式中、 ７２は保護基）を環化させ、 次式： の化合物を調製し、 次に、 活性化させて次 式： の化合物を調製し、 次に、 この化合物を ＭＳ／Ｘ／ＮＲＲ１ （式中、 ＡＩ は水素、 或い は保護ｆ５） と反応させることを性徴とする 次式： の化合物及びその薬学的に許容される塩、及びエステル
誘導体の製法。

次式： その塩、 及びエステル誘導体。

次式： その塩、 及びエステル誘導体 （式中、 Ｘはハロゲン及び有機スルホニル オキシから選ばれる脱離基である）。

次式： の化合物（式中、ＡＩは水素または保護基）。

８　次式： で示される化合物（式中、Ｒ”Ｆｉ保護基であり、Ｒは
１〜６個Ｏ友累原子をもつ低級アルキル、アリール及び
６〜１０個の炭素原子をもつアルアルキルである）。

９ 次式： で示される化合物（式中、 Ｒ１−を保護基）。

次式：

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは ｉ）硫酸およびスルホン酸の残基、 ｉｉ）リン酸および亜リン酸の残基、 ｉｉｉ）ハロゲン ｉｖ）カルボン酸の残基、および ｖ）ピリジニウムオキシ誘導体残基 から選択される脱離基である。）で示される化合物、そ
   の塩、およびエステル誘導体。 ２、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは保護基である。）のケトエステルをアシル
   化剤で処理した後、脱保護することを特徴とする、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは ｉ）硫酸およびスルホン酸の残基、 ｉｉ）リン酸および亜リン酸の残基、 ｉｉｉ）ハロゲン ｉｖ）カルボン酸の残基、および ｖ）ピリジニウムオキシ誘導体残基 から選択される脱離基である。）で示される化合物の製
   造方法。