JPH0699434B2 - ４−アリルアゼチジノンを経由する１−カルバペネム類の中間体の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は抗生物質として有用な１−カルバ
ペネム類及びその薬学的に許容される塩の製造方法に関
する。該化合物は次の構造式によって一般に示すことが
でき：

【化５】 式中、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 及びＲ⁸ は水素；置換及び未置換の炭
素数１−１０個までのアルキル、アルケニル、アルキニ
ル基；シクロアルキル環の炭素数が３〜６個まででアル
キル部分の炭素数が１−６個までのシクロアルキル、シ
クロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキル基；フ
ェニル基のようなアリール基；アリール基がフェニルで
あり脂肪族部分の炭素数が１−６個までのアラルキル、
アラルケニル、アラルキニル基；ヘテロアリール、ヘテ
ロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキ
ル基〔ただし、上記の残基に関する１つまたはそれ以上
の置換基は

【化６】

【化７】 −SR¹ ； （ただし、上述のＲ⁶ 、Ｒ⁷ 及びＲ⁸ 上の置換基に関し
残基Ｒ¹ とＲ² は水素、炭素数１−１０個までのアルキ
ル、アルケニル、アルキニル基；シクロアルキル環の炭
素数が３−６個まででアルキル部分の炭素数が１−６個
までのシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アル
キルシクロアルキル基；フェニル基のようなアリール
基；アリール部分がフェニル基であり、脂肪族部分の炭
素数が１−６個までのアラルキル、アラルケニル、アラ
ルキニル基；ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテ
ロシクリル、ヘテロシクリルアルキル基から独立に選
ぶ）からなる群から選ぶ〕からなる群から独立に選ぶ
が、ただし上述のヘテロシクリル部分の１つまたはそれ
以上の複素原子は１−４個までの酸素、窒素、イオウか
らなる群から選び、該ヘテロシクリル部分に結合したア
ルキル部分の炭素数は１−６個までである。

【０００２】上述のＲ⁶ 及びＲ⁷ は、好適には、水素、
未置換の炭化水素基、ヒドロキシ（保護されていてもよ
い）で置換された炭化水素基（さらにハロで置換されて
いてもよい）及びアジドで置換された炭化水素基からな
る群より独立して選ぶ。

【０００３】本発明の方法によって製造された化合物
は、更に、式（Ｉ）：

【化８】 〔式中、Ｘ′は酸素、イオウ、またはNR′（Ｒ′は水素
または炭素数が１−６個までの低級アルキル鎖である）
であり；R³′は二環性β−ラクタム抗生物質分野におい
て既知のアミド、エステル、トリアルキルシリル、アシ
ル、薬学的に許容される塩のような従来の保護基、水素
からなる群から中でも典型的に選ばれるが；R³′の定義
は以下に詳述する〕で示されるＩの化合物に誘導するこ
とができる。

【０００４】適当に置換した４−アリルアゼチジノン
（II）から出発して、合成は中間体III とIVを経由して
進行する：

【化９】

【化１０】 〔式中、Ｒ⁶ とＲ⁷ は前に定義した通りであり；Ｘは従
来の脱離基でありR²′は水素、薬学的に許容されるエス
テル基、従来の容易に除去しうる保護基または塩の陽イ
オンである〕。中間体III ではR²′は定義した通りだ
が、好適にはR²′の定義内のエステル基である。R¹′は
水素またはトリオルガノシリル基のような容易に除去し
うる保護基である。

【０００５】全合成の詳細は以下に述べる。

【０００６】本発明の方法により製造される最終化合物
は以下に掲げる同時係属中の普通に譲渡せられた米国特
許出願番号843,375 、１９７７年１０月１９日出願；米
国特許出願番号933,681 、１９７８年８月１７日出願；
米国特許出願番号31,694、1979年４月１９日出願及び同
時出願の米国特許出願番号134,604 、129,851 、134,38
1 〔それぞれメルク・エンド・カムパニー・インコーポ
レーテッド （Merck& Co. 、Inc.) 、アトーニーの一
覧表番号（Attorney's Docket Numbers)１６０９５Ｉ
Ａ、１６３３０ＩＡ、１６０４９ＩＢである〕に開示及
び特許請求されている。前述の米国特許出願が最終化合
物Ｉの抗生物質としての利用性について示している範囲
及び置換基Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 、Ｒ′、Ｘ、Ｘ′、R³′を
定義している範囲までは前述の出願が参照文献としてこ
こに取入れられている。

【０００７】本発明の目的は動物及び人間の治療薬とし
て及び無生物系に対し有効な新種の抗生物質を有利に製
造する方法を提供することである。該抗生物質はエス・
アウレウス（S. aureus)、ストレプ. ピオゲネス（Stre
p. pyogenes)、ビー. ズブテイリス（B. subtilis)のよ
うなグラム陽性細菌及びイー．コリー（E. coli)、シュ
ードモナス（Pseudomona) 、プロテウス．モルガニ（Pr
oteus morganii) 、セラチア（Serratia) 、クレブシー
ラ（Klebsiella) のようなグラム陰性細菌を共に典型的
に含む病原菌の広範囲にわたり活性である。

【０００８】本発明の方法は次の反応図により便利に要
約することができる： 図Ｉ

【化１１】

【化１２】

【化１３】

【０００９】図Ｉに関して説明すると、出発物質１（後
述）の酸化は１を塩化メチレン、メタノール、クロロホ
ルム、ジクロロエタンなどのような溶媒中でオゾンなど
のような酸化剤と−１００から０℃までの温度で0.１か
ら４時間処理し、次に粗生成物をｍ−クロロ過安息香
酸、過酸化水素、過酢酸などのような酸化剤と０から１
００℃までの温度で１から１００時間処理すると２を与
えて完成する。キラリティー（Chirality)はこの段階で
便利に導入される。ラセミ体２の分割は例えばブルシ
ン、Ｎ−メチルフエネチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルフ
エネチルアミンなどのような光学活性な塩基とカルボン
酸塩を形成させたものを分別結晶させることにより、行
うことができる。

【００１０】付加反応２→３は２を１，１′−カルボニ
ルジイミダゾールなどとテトラヒドロフラン、ジメトキ
シエタン、ＤＭＦなどのような溶媒中で０℃から５０℃
までの温度で処理し、続いて（R²′O₂CCH₂CO₂)₂Mg 、O.
５から3.０当量までを０から５０℃までの温度で１から
４８時間まで添加処理することにより行われる。R²′は
ｐ−ニトロベンジル、ベンジルなどのような容易に除去
しうるカルボキシル保護基である。またR²′が薬学的に
許容しうるエステル基でできることも注目される。該エ
ステル基は後に典型的に述べられる（ＤＭＦはジメチル
ホルムアミドである）。

【００１１】保護基R¹′の除去（３→４）は加水分解ま
たは水素添加のような種々の既知の方法により行うこと
ができる。R¹′がトリオルガノシリル基（例えば〔(C
H₃)₃C](CH₃)₂Si−）の場合には除去はメタノール、エタ
ノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ＤＭＦなど
のような溶媒中、塩酸、硫酸、酢酸などのような酸の存
在下０から１００℃までの温度で２から１８時間３を酸
性水性加水分解することにより典型的になされる。

【００１２】他の同様の脱保護が１または２において起
こることが注目される。R¹′がＨである場合は、炭素鎖
の延長が２から４までで直接的に進行できる。

【００１３】ジアゾ化合物５は４を CH₃CN、CH₂Cl₂、Ｔ
ＨＦなどの溶媒中ｐ−カルボキシベンゼンスルホニルア
ジド、トルエンスルホニルアジド、メタンスルホニルア
ジドなどのようなアジドとトリエチルアミン、ピリジ
ン、（C₂H₅)₂NHなどのような塩基存在下に０−２５℃で
１から５０時間処理することにより４から製造される
（ＴＨＦはテトラヒドロフランである）。

【００１４】環化（５→６）は５をベンゼン、トルエ
ン、ＴＨＦなどのような溶媒中ビス（アセチルアセトナ
ート） Cu(II)[Cu(acac)₂]、CuSO₄ 、Cu粉末、Rh(OA
c)₂、Pd(OAc)₂のような触媒存在下に５０−１１０℃の
温度で１−５時間処理することにより行われる。別法と
して、６をベンゼン、CCl₄、ジエチルエーテルなどのよ
うな溶媒中０−２５℃で0.５から２時間パイレックスフ
ィルター（３００nmより大きい波長）を通して照射して
やることにより環化を行うことができる〔“OAc"は酢酸
である〕。

【００１５】次に、ケトエステル６を活性化するため、
脱離基Ｘを導入する。この脱離基Ｘの導入（６→７はケ
トエステル６を無水ｐ−トルエンスルホン酸、無水ｐ−
ニトロフェニルスルホン酸、無水２，４，６−トリイソ
プロピルフェニルスルホン酸、無水メタンスルホン酸、
無水トリフルオロメタンスルホン酸、ジフェニルクロロ
ホスフエート、トルエンスルホニルクロリド、ｐ−ブロ
モフェニルスルホニルクロリドなどのようなアシル化剤
R⁰Xと処理することにより行われる（式中、Ｘはトルエ
ンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロフェニルスルホニルオ
キシ、ジフェニルホスホリル及び従来の方法により確立
され当業界においてよく知られている他の脱離基のよう
な対応する脱離基である）。典型的には、脱離基Ｘを確
立する上記のアシル化は塩化メチレン、アセトニトリル
またはジメチルホルムアミドのような溶媒中ジイソプロ
ピルエチルアミン、トリエチルアミン、４−ジメチルア
ミノ−ピリシンなどのような塩基の存在下で−２０から
４０℃までの温度で0.１から５時間行う。中間体７の脱
離基Ｘはハロゲンであることができる。ハロゲンの脱離
基は７をφ₃PCl₂ 、φ₃PBr₂ 、（φO)₃PBr₂ 、オキザリ
ルクロリドなどのようなハロゲン化試薬とCH₂Cl₂、CH₃C
N 、ＴＨＦなどのような溶媒中ジイソプロピルエチルア
ミン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリシン
などのような塩基存在下に処理することにより確立され
る〔φはフェニルである〕。

【００１６】反応７→８は７をジオキサン、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、
ヘキサメチルホスホロアミドなどのような溶媒中Ｒ⁸ は
上で定義した通りのメルカプタン試薬HSR⁸のおよそ当量
から過剰量の存在で炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウ
ム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンな
どのような塩基存在下に−４０から２５℃までの温度で
１から７２時間処理することにより行われる。Ｒ⁸ が１
級または２級のアミノ基、例えば−CH₂CH₂NH₂ 、により
置換されている場合にはメルカプタン試薬は例えば HS
CH₂ −CH₂NHR⁰ として示される〔式中、Ｒ⁰ はｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル（−ＣＯ_２ＰＮＢ）、ｏ−
ニトロベンジルオキシカルボニルなどのような容易に除
去可能なＮ−保護基である〕。特に示したメルカプタン
試薬、ＨＳＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＲ^０、はアミノエチルメル
カプタンを水性ジエチルエーテル、水性ジオキサン、水
性アセトンなどのような溶媒中炭酸水素ナトリウム、水
酸化ナトリウムなどのような塩基存在下に目的の酸塩化
物の存在で０から２５℃までの温度で0.５から４時間処
理することにより製造される。前述のメルカプタン試薬
HSR⁸及びその保護法は単なる例示である。適当なHSR⁸試
薬類は以下に及び実施例に典型的に述べる。

【００１７】最終脱保護段階８→Ｉは加溶媒分解または
水素添加のような従来法により行われる。典型的にはジ
オキサン−水−エタノール、テトラヒドロフラン−水性
リン酸−水素二カリウム−イソプロパノールなどのよう
な溶媒中で８を活性炭に吸着させたたパラジウム、水酸
化パラジウム、酸化白金などのような水素添加触媒存在
下１から４気圧の圧力の水素と０から５０℃までの温度
で0.２５から４時間処理するとＩを与える。Ｒ² が例え
ばｏ−ニトロベンジルのような基である場合、光分解も
また脱保護のために使用することができる。

【００１８】

【化１４】 前述の発明の記載に関し、７→８の変換において使用す
る適当な試薬HSR⁸を以下に挙げる。一覧表はチア側鎖−
SR⁸ の構造及び官能基の特徴によりまとめ必要に応じて
注釈を与える。選ばれるチア側鎖は対応するメルカプタ
ン試薬HSR⁸から誘導される。官能基が意図した反応経路
を妨害するような官能基をメルカプタンが含む場合、反
応をそこなう基を保護する。例えば、塩基性窒素の基
（例えば−NHR または−NH₂ ）にあう時は通常アシル化
（例、−CO₂PNB) により保護し、カルボキシル基（−CO
₂H）が存在する時は通常エステル化（例、ＰＮＢエステ
ル）により保護する。このような保護はまた生成物８を
クロマトグラフ法により精製する際の手助けとなる（Ｐ
ＮＢはｐ−ニトロベンジルである）。

【００１９】1.） 脂肪族（炭素環式を含む）メルカプ
タン類：Ｒ⁸ が炭素数１−１０個のアルキル、シクロア
ルキル、アルケニル、シクロアルケニルまたはアルキニ
ルであるHSR⁸；Ｒ⁸ は直鎖または分枝鎖であることがで
きる、例

【化１５】

【化１６】

【００２０】2.） 置換脂肪族メルカプタン類：Ｒ⁸ が
炭素数１−１０個の直鎖または分枝鎖のアルキル、シク
ロアルキル、アルケニル、シクロアルケニルまたはアル
キル基で１つまたはそれ以上のハロ、OH、

【化１７】

【化１８】 （式中Ｒ¹ とＲ² はＲ⁸ 上の置換基に関し前に定義した
通りである）により置換されているHSR⁸。好ましい置換
基は塩基性窒素含有基である。

【００２１】例

【化１９】

【化２０】

【００２２】

【化２１】

【００２３】

【化２２】

【００２４】

【化２３】

【００２５】

【化２４】

【００２６】3.） アリールメルカプタン類：Ｒ⁸ がフ
ェニルまたは置換フェニルである HSR⁸ 。置換基はＲ⁸
に関し前に定義したものから独立に選ばれる。特に好ま
しい置換基はアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキ
シ、アシルオキシ、アシル、カルボキシ、メルカプト、
スルフィニル、スルホニル、アミノ、置換アミノ、アミ
ノアルキル、置換アミノアルキル、アミド、ウレイドを
含む。

【化２５】 Ｒ¹ とＲ² はＲ⁸ について前に定義した通りである。

【００２７】例

【化２６】

【化２７】

【００２８】4.） ヘテロアリールメルカプタン類：Ｒ
⁸ が１−４個のＯ、ＮまたはＳ原子を含む置換または未
置換のヘテロアリール基である HSR⁸ 。典型的な置換基
はアリールメルカプタン類の項において上記した基を含
む。 例

【化２８】

【化２９】

【化３０】

【００２９】5.) アリール脂肪族メルカプタン類：Ｒ
⁸ がフェニルまたは置換フェニル基により置換された炭
素数が１−６個の直鎖または分枝鎖のアルキル、シクロ
アルキル、アルケニル、アルキニル基である HSR⁸ 。典
型的なフェニル置換基はアリールメルカプタン類の項に
おいて記載した基を含む。

【００３０】例

【化３１】

【００３１】6.) ヘテロアリール脂肪族及びヘテロシ
クリル脂肪族メルカプタン類：Ｒ⁸ が１−４個のＯ、Ｎ
またはＳ原子を含むヘテロアリールまたはヘテロシクリ
ル基により置換されている炭素数１−６個の直鎖または
分枝鎖のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アル
キニル基である HSR⁸ 。ヘテロアリールまたはヘテロシ
クリル基はアリールメルカプタン類の項（上記、３項）
において記した置換基により置換されているまたは未置
換である。

【００３２】例

【化３２】

【化３３】

【００３３】

【化３４】

【００３４】

【化３５】

【００３５】

【化３６】

【００３６】7.） アルキル−複素原子−アルキルメル
カプタン類：Ｒ⁸ が−(CH₂) _n X(CH₂)_m R⁹〔式中、ｎは
２から４まで、ｍは２から４まで；ＸはＮＲ⁰ 、Ｏまた
はＳ（ただしＲ⁰ はＨ、CH₃ 、CH₂CH₃、CH₂CH₂OHまたは
CH₂CH₂NH₂である）であり、Ｒ⁹ は

【化３７】 である〕である HSR⁸。上述の記載中、メチレン炭素は
例えば

【化３８】 などのように分枝することができることに注意された
い。

【００３７】次 HSR⁸ はこの種の代表的なものである。

【化３９】

【化４０】

【００３８】 置換４−アリルアゼチジノン１の製造 ────────────────── 出発物質１は次の図式により４−アリルアゼチジノンか
ら便利に製造される：図

【化４１】 出発物質1aは既知であることに注意されたい。さらにこ
の点について、同時係属中の普通に譲渡せられた米国特
許出願番号59,842、１９７９年７月２３日出願が出発物
質1aの定義及び利用法に関し参考文献によりこの中に載
せている。R¹′はトリオルガノシリル、例えば、トリメ
チルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリフェニル
シリルなどのような除去可能な保護基である。

【００３９】上記反応図に関し説明すると出発物質1aは
環の３位に、モノ−またはジアルキル化することができ
る。1aのアルキル化は1bを与える。典型的には、1aをテ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ヘキサメチルホスホロア
ミド、エーテル、ジメトキシエタンなどのような溶媒中
でリチウムジイソプロピルアミド、リチウム２，２，
６，６−テトラメチルピペリジド、水素化カリウム、リ
ウチムヘキサメチルジシラザン、フェニルリチウムなど
のような強塩基と−８０から０℃の温度で処理し、選択
したアルキル化試薬 R⁶X⁰ を加える（Ｘ⁰ はクロロ、ヨ
ードまたはブロモである）か、別法として、アルキル化
試薬をＲ⁶ −トシレート、Ｒ⁶ −メシレート、またはア
セトアルデヒドのようなアルデヒドもしくはケトンであ
ることができ、よってモノアルキル体1bを得る。もし目
的とするなら、ジアルキル体１は1a→1bのアルキル化の
方法をくり返し行うことにより1bから得ることができ
る。６位−置換基もまたＮ−アシルイミダゾールなどの
ようなアシル化剤を用いる直接アシル化により確立する
ことができる。該Ｎ−アシルイミダゾールアシル化剤は
以下に列挙する。Ｒ⁶ 及びＲ⁷ を確立するこの第２番目
の方法の詳細なる記述もまた以下に挙げる。次の一覧表
は上図：1a→1b→１に従いＲ⁶ 及びＲ⁷ を確立するため
に有効なアルキル化剤の代表的なものである：

【００４０】アルキル化剤

【化４２】

【化４３】

【００４１】

【化４４】

【００４２】

【化４５】

【００４３】

【化４６】

【化４７】 Ｒはベンジルのような除去可能なカルボキシル保護基で
ある。

【００４４】上記のように、６位−置換基もまたアシル
化により確立することができる。このアシル化剤の使法
は好ましい出発物質１：

【化４８】 （式中、Ｒ⁷ 及びR¹′は上に定義した通りである）に関
して次方法で証明される。R⁶′はＲ⁶ の定義に関する定
義に従い、その意味では前に同定した基Ｒ⁶ の残りであ
る。換言すればこの定義の目的ではR⁶′CH(OH)−＝Ｒ⁶
である。特に好ましい物質１はＲ⁷ が水素の場合R⁶′が
メチルであるものである。該好適出発物質は参考文献に
よりこの中に入れられている次の同時係属中の普通に譲
渡せられた米国特許出願番号59,842、１９７９年７月２
３日出願に記載されている。基本的には該１′−ヒドロ
キシR⁶′体１は次図に従い製造される：

【００４５】図II

【化４９】

【００４６】アルキル化1a→１（図II）は前に記載した
ように1aをテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジ
エチルエーテル、ヘキサメチルホスホロアミドのような
溶媒中リチウムイソプロピルアミド、リチウムヘキサメ
チルジシラジド、リチウム２，２，６，６−テトラメチ
ルピペリジド、水素化カリウムなどのような強塩基と−
１００から−２０℃で処理、続いて１当量から１０倍過
剰のアルデヒドを添加することにより行われる。この反
応は異性体の混合物を与えるが、これから目的のトラン
ス−Ｒ体１をクロマトグラフ法または結晶法により便利
に分離することができる。

【００４７】中間体1aは上に示したように直接１にする
ことができるが、１′を経由する迂回経路をとることが
できる。１′への直接アシル化は1aをリチウムジイソプ
ロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、リチ
ウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジドのような
塩基の２またはそれ以上の当量と例えばテトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタンのような溶
液中−１００から−２０℃までの温度で処理しＮ−アシ
ルイミダゾールなどのようなアシル化剤を加えることに
より行われる。1aと塩基の混合物をアシル化剤に添加す
ることが好ましい。

【００４８】この図1a→１′→１のための代表的なアシ
ル化剤を以下に列挙する。

【化５０】

【００４９】さらに図IIについて、還元１′→１はケト
ンをカリウムトリ（第２ブチル）ボロヒドリド、リチウ
ムトリ（第２ブチル）ボロヒドリド、ナトリウムボロヒ
ドリド、ナトリウムトリス（メトキシエトキシ）アルミ
ニウムヒドリド、リチウムアルミニウムヒドリドなどの
ような還元剤とジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、トルエンなどのような溶媒中、−７８から２５℃ま
での温度で接触させることにより行われる。反応はヨウ
化カリウム、臭化マグネシウムなどのような添加により
複合体を作るような塩の存在下に便利に行われる。

【００５０】同様に、未分割の１（シスとトランス体）
を上に示したように１に還元するために１′に酸化する
ことができる：

【化５１】 酸化はジピリジンクロミウム（VI）オキシド、無水トリ
フルオロ酢酸−ジメチルスルホキシド−トリエチルアミ
ン、ピリジニウムジクロメート、無水酢酸−ジメチルス
ルホキシドのような酸化剤と塩化メチレン、アセトニト
リルなどのような溶媒中で−７８から２５℃までの温度
で５分間から５時間まで処理することにより行われる。

【００５１】本発明の方法によって製造された化合物
は、更に、式：

【化５２】 〔式中、Ｘ′は酸素、イオウまたはNR′（ただしＲ′は
水素または炭素数１−６個の低級アルキル基である）で
あり；R³′は水素、または中でも二環性β−ラクタム抗
生物質業界において既知の薬学的に許容される塩、エス
テル無水物（R³′がアシルである）、アミド基を与える
ように典型的に選ばれ；R³′はまた容易に除去可能な保
護基であることができる〕の化合物に誘導することがで
きる。

【００５２】−COX ′R³′基の確認 前述の化合物（Ｉ、上式）の一般的表示において、−CO
X ′R³′により示される基は中でも−COOH（Ｘ′は酸素
でありR³′は水素である）とセスファロスポリン類、ペ
ニシリン類及びその母核類縁体のような二環性β−ラク
タム抗生物質業界において薬学的に許容されるエステ
ル、無水物（R³′はアシルである）、アミド基として効
果的である既知のすべての残基である。

【００５３】適当な保護エステル類（R³′、Ｘ′＝Ｏ）
は代表的である次の一覧表から選ばれるものである： (i) 少なくともＲ^a 、Ｒ^b 、Ｒ^c の１つが電子供与体
例えば、ｐ−メトキシフェニルであるR³′＝CR^a Ｒ^b Ｒ
^c 。残るＲ^a 、Ｒ^b 、Ｒ^c 基は水素または有機置換基で
ある。この種の適当なエステル基はｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニルを含む。 (ii) 少なくともＲ^a 、Ｒ^b 、Ｒ^c のうち１つが電子吸
引性基、例えば、ｐ−ニトロフェニル、トリクロロメチ
ル、ｏ−ニトロフェニルである。この種の適当なエステ
ルはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２，２，２
−トリクロロエトキシカルボニルを含む。 (iii) 少なくともＲ^a 、Ｒ^b 、Ｒ^c のうち２つがアルキ
ル、例えばメチルまたはエチル、アリール、例えばフェ
ニルのような炭化水素であり、もう１つ残っているな
ら、残っているＲ^a 、Ｒ^b 、Ｒ^c の基は水素であるR³′
＝CR^a Ｒ^b Ｒ^c 。この種の適当なエステル類はｔ−ブチ
ルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、
トリフェニルメトキシカルボニルを含む。

【００５４】この範囲の保護基としてシリル基が式：R₃
⁴SiX′（ただしＸ′はクロロまたはブロモのようなハロ
ゲンであり、Ｒ⁴ はアルキル、例えばメチル、エチル、
ｔ−ブチルである）のハロシランから便利に製造され
る。

【００５５】更に、薬学的に許容されるカルボキシル誘
導体はＩをアルコール類、アシル化試薬などと反応させ
ることにより誘導されるものである。例えば、興味ある
エステル類及びアミド類は３位に−COＸ′R³′基を有す
る上記の出発物質及び最終生成物〔式中、Ｘ′は酸素、
イオウまたはNR′（Ｒ′はＨまたはR³′である）であ
り、R³′はメチル、エチル、ｔ−ブチルなどのような炭
素数１−６個の直鎖または分枝鎖のアルキル；フエナシ
ルを含むカルボニルメチル；２−メチルアミノエチル、
２−ジエチルアミノエチルを含むアミノアルキル；ピバ
ロイルオキシメチルのようなアルカノイルオキシ部分が
直鎖または分枝鎖で炭素数１−６個でありアルキル部分
が炭素数１−６個であるアルカノイルオキシアルキル；
ハロガクロロでありアルキル部分が炭素数１−６個を有
する直鎖または分枝鎖であるハロアルキル、例えば、
２，２，２−トリクロロエチル；２−プロペニル、３−
ブテニル、４−ブテニルのような炭素数１−４個のアル
ケニル；ベンジル、ベンズヒドリル、ｏ−ニトロベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジルのよう
なアラルキル及び低級アルコキシル−とニトロ−置換ア
ラルキル；フタリジル；ベンジルオキシメチル、（４−
ニトロ）ベンジルオキシメチルのような炭素数８−１０
個を有するベンジルオキシアルキルである〕である。

【００５６】上に挙げたエステル類（及びチオエステル
類）に加え、アミド類もまた本発明により包含される、
すなわちＸ′が−Ｎ（Ｒ′）−基である。該アミド類の
代表的なものはＲ′が水素及びメチル、エチルのような
低級アルキルからなる群から選ばれるものである。

【００５７】最も好適な−COＸ′R³′基は（上記構造式
Ｉに関し）Ｘ′が酸素でありR³′が水素；炭素数１−４
個を有する低級アルキル；３−メチルブテニル、４−ブ
テニルなどのような低級アルケニル；ｐ−ニトロベンジ
ルのようなベンジル及び置換ベンジル；ピバロイルオキ
シメチル、３−フタリジル；フエナシルであるものであ
る。

【００５８】前述の化合物（Ｉ）は種々のグラム陽性及
び陰性細菌に対し活性な貴重な抗生物質でありそれ故に
人間及び家畜疾病治療薬としての利用性が見いだれさ
る。抗生物質Ｉに対し感受性がある代表的な病原菌はス
タヒロコッカス アウレウス（Staphylococcus auren
s)、エシエリヒア コリ（Escherichia coli) 、クレブ
シーラー ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae)、バ
チラス ズブチリス（Bacillus subtilis)、サルモネラ
チホーサ（Salmonella typhosa) 、シュードモナス
（Pseudomonas)、バクテリウム プロテウス（Bacteriu
m proteus)を含む。化合物（Ｉ）を含む抗菌剤は医薬と
して利用に限られない。本物質は産業のあらゆる面で利
用することができ、例えば、動物飼料への添加剤、食物
保存料、殺菌剤、細菌の生育の制御を目的とする他の産
業面で使われる。例えば、本物質は医科用及び歯科用装
置における有害細菌の生育を破壊・阻止するために及び
有害細菌の生育を阻止するために水性基剤の染料と製紙
工場の白水に加えるように工業的応用における殺菌剤と
して溶液中に抗生物質の濃度が0.１から１００ppm まで
範囲の濃度で水性組成物として使うことができる。

【００５９】本発明の方法で製造された生成物は各種薬
学的製造におけるいずれでも使用することができる。本
物質はカプセル、粉末形、液体溶液、懸濁液の形で使う
ことができる。本物質は種々の方法により投与すること
ができ、主たる興味の手段は経口的、局所的もしくは注
射による非経口的（静脈内または筋肉内）方法を含む。

【００６０】経口投与を目的とする該錠剤及びカプセル
は単位投与形態とすることができ、例えば、シロップ、
アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント
ゴム、ポリビニルピロリドンのような結合剤、例えば、
乳糖、砂糖、とうもろこし澱粉、リン酸カルシウム、ソ
ルビトール、グリセリンのような充填剤、例えば、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコー
ル、シリカのような潤滑剤、馬鈴薯澱粉のような崩解
剤、ラウリル硫酸ナトリウムのような許容される湿潤剤
の類の従来からの賦形剤を含むことができる。錠剤は当
業界既知の方法によりおおう。経口液体製剤は水性また
は油性懸濁液または溶液の形態をとることができ、また
は使用前水または他の適当な担体による再構成用の乾燥
製剤として与えることができる。該液体製剤は、例え
ば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコース／砂
糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースのような懸濁液の類の従来
からの付加剤を含むことができる。坐薬はココアバター
または他のグリセリド類のような従来からの坐薬基剤を
含むことができる。

【００６１】投与の好適な経路である注射用の組成物は
アンプルまたは多単位投与容器の単位投与形態で製造す
ることができる。組成物は油性または水性担体中の懸濁
液、溶液、乳濁液のような形態をとることができ、懸濁
液、安定剤及びもしくは分散剤のような賦形剤を含むこ
とができる。別法として、活性成分が投与時に滅菌水の
ような適当な担体による再構成用の粉末形態をとること
ができる。

【００６２】組成物はまた鼻、咽喉または気管支組織の
粘膜を通して吸収するための適当な形態で製造すること
ができ、便利に液体噴霧または吸入剤、ドロップ、また
は咽喉塗布剤の形態をとることができる。眼または耳の
医薬用に、製剤は液体または半固体の形態で与えること
ができる。局所施用には軟膏、クリーム、外用水薬、塗
布剤、粉剤のような親油性または親水性基剤で組成する
ことができる。

【００６３】投与される投与量は投与の経路と頻度並び
に処置される対象の状態と大きさに大きく依存し、注射
による非経口経路が一般的な感染に対し好適である。し
かし、この事は抗生物質業界によく知られている治療の
原則に従い医師の型にはまった選択の自由が残されてい
る。一般的に、１日投与量は日に１回ないしそれ以上に
対象の体重１kgあたり活性成分が約５から約６００mgま
でよりなる。好ましい成人の１日投与量は活性成分が体
重１kgあたり約１０から２４０mgまでの範囲にある。処
置される個体の特有の性質及び感染の性格とは別に、正
確な投与管理に影響を与える別の因子は本発明の選んだ
化合物（Ｉ）の分子量である。

【００６４】単位投与あたり人間投与用の組成物は液
体、固体にかかわらず、活性物質の0.１から９９％まで
含むことができ、好ましい範囲は約１０−６０％までで
ある。組成物は一般的に活性成分を約１５mgから約１５
００mgまで含むことができるが、一般的に約２５０mgか
ら１０００mgまでの範囲の投与量を使うことが好まし
い。非経口投与では、単位投与は通常純粋な化合物Ｉの
滅菌水溶液または溶液を意図した可溶性粉剤の形態であ
る。構造Ｉに示したように両性イオン化合物のため、該
溶液のpHは典型的に等電点によるか、溶解性及び安定性
の個々の性質を考慮すると、該水性溶液は等電点のpHと
異なるpH、例えば5.５から8.２の範囲とすることが必要
である。

【００６５】定義されるカルバペネム類抗生物質の全合
成の上記反応図の説明において、正確な反応パラメータ
ーの選択にかなりの範囲があることが理解できる。この
範囲とその広さの示唆は一般に同等の溶媒系、温度範
囲、保護基、使用する試薬の存在の程度の列挙により示
される。さらに、所与の反応のつながりに含まれる別個
の段階として反応図に示したものは必要な要請というよ
りも記述の便利上のものであり；機械的に切り裂いた図
が合成を単一化した図であり実際上ある段階が合併させ
同時に行なったりまたは合成の進行を物質的に改めるこ
となく逆の順序で行なうことができることが理解でき
る。

【００６６】以下の実施例は全合成の正確な図を列挙す
る。この詳説の目的はさらに全合成を説明することであ
っていかなる限定を負わせるものではないことを理解さ
れるべきである。温度は℃で与える。

【００６７】実施例1. １−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−４−（プロプ−２−エン）−アゼチジン−２−オ
ンの製造

【化５３】 ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（７．５１ｇ、４９．
８ミリモル）を４−（プロプ−２−エン）−アゼチジン
−２−オン（５．２６ｇ、４７．４ミリモル）とトリエ
チルアミン（５．０４ｇ、４９．８ミリモル）の脱水し
たジメチルホルムアミド（１００ml）氷冷攪拌溶液に１
度に加える。おびただしい白色沈殿がほとんど同時に生
じる。反応混合物は０−５°で１時間攪拌し室温まであ
たためる。大部分の溶媒を真空下で除いて得る残渣をジ
エチルエーテル（２５０ml）と水に分配させる。エーテ
ル層を２．５Ｎ塩酸（５０ml）、水（３×５０ml）、飽
和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで脱水、濾過後、真
空下に濃縮すると油状物を得、これを真空蒸留またはシ
リカゲルによるクロマトグラフ （２０％エーテルを含
む石油エーテル）を行うことにより１−（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）−４−（プロプ−２−エン）−アゼチジ
ン−２−オンを得る。 ＮＭＲ（CDCl₃)δ4.８−6.０（３Ｈ、ｍ、オレフィン
性）、δ3.５（１Ｈ、ｍ、Ｈ４）、δ3.03（１Ｈ、dd、
Ｊ＝１５、5.２、Ｈ３ｘ）、δ2.56（１Ｈ、dd、Ｊ＝１
５、2.８、Ｈ２β）、δ1.８−2.８（２Ｈ、ｍ、アリル
性）、δ0.９（９Ｈ、ｓ）、δ0.２（６Ｈ、ｓ）。

【００６８】実施例2. １−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−（プロプ−
２−エン）−アゼチジン−２−オンの製造

【化５４】 ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２６．２５ミリモ
ル）に−７８℃でジイソプロピルアミン（２６．２５ミ
リモル）の脱水テトラヒドロフラン（１００ml）溶液を
ゆっくり注射器で加える。得られた溶液を１５分攪拌し
て１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−（プロプ−
２−エン）−アゼチジン−２−オン（２５．０ミリモ
ル）の脱水テトラヒドロフラン（２５ml）溶液を加え
る。−７８℃で１５分攪拌した後、アセトアルデヒド
（７５ミリモル）を注射器により加え得られる溶液を−
７８℃で５分攪拌する。飽和水性塩化アンモニウム溶液
（１５ml）を注射器により加え、反応混合物を室温まで
温め、エーテル（２５０ml）で希釈し、２．５Ｎ塩酸溶
液（２×５０ml）、水（１００ml）、飽和食塩水で洗
浄、硫酸マグネシウムで脱水する。溶媒を減圧で除き、
半固体残渣をシリカゲルによるクロマトグラフ（１：
１、エーテル：石油エーテル）を行う。溶出の最初の生
成物はシスＲ^* 化合物（６８８mg）、ＮＭＲ（CDCl₃ ＋
D₂O)δ4.８−6.２（３Ｈ、ｍ、オレフィン性）、δ4.２
（１Ｈ、dq、Ｊ＝6.５、3.７、Ｈ−８）、δ3.７５（１
Ｈ、ddd 、Ｊ＝5.５、５、4.８、Ｈ−５）、δ3.２８
（１Ｈ、dd、Ｊ＝5.５、3.７、Ｈ−６）、δ2.２−3.０
（２Ｈ、ｍ、アリル性）、δ1.３５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝6.
５、ＣＨ ₃ −CHOH) 、δ1.０（９Ｈ、ｓ、±Si−）、δ
0.３（６Ｈ、ｓ、(CＨ ₃)₂Si)である。２番目の分画部分
はトランスＲ^* 及びＳ^* 生成物の混合物（5.５６ｇ）で
ある。石油エーテルからこの物質を再結晶すると純粋の
トランスＲ^* 物質、融点８１−８２℃を得る。 ＩＲ（CHCl₃)３４００、２９２０、２８５０、１７２３
cm^-1；ＮＭＲ（CDCl₃＋D₂O)δ4.９−6.２（３Ｈ、ｍ、
オレフィン性）、δ4.１（１Ｈ、dq、Ｊ＝7.０、6.８、
Ｈ８）、δ3.６６（１Ｈ、ddd 、Ｊ＝１１、4.５、3.
０、Ｈ５）、δ2.９（１Ｈ、dd、Ｊ＝6.８、3.０、Ｈ
６）、δ1.８−2.８（２Ｈ、ｍ、アリル性）、δ1.２６
（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝7.０、ＣＨ ₃ −) 、δ1.０（９Ｈ、
ｓ、±Si）、δ0.２８（６Ｈ、２ｓ、(CＨ ₃)₂Si)。

【００６９】実施例3. （３Ｓ^* ，４Ｒ^* ）−１−（ｔ
−ブチルジメチルシリル）−３−（１−オキソエチル）
−４−（プロプ−２−エン）−アゼチジン−２−オン

【化５５】 Ａ．無水トリフルオロ酢酸（7.５ミリモル）をジメチル
スルホキシド（１０ミリモル）の脱水した塩化メチレン
溶液（１５ml）に−７８℃で注射器により滴下する。得
られる混合物を−７８℃で ２０分攪拌していると白色
沈殿が生じる。１−ｔ−（ブチルジメチルシリル）−３
−（１−ヒドロキシエチル）−４−（プロプ−２−エ
ン）−アゼチジン−２−オン（5.０ミリモル）の塩化メ
チレン溶液（１５ml）を注射器で加え得られる溶液を−
７８℃で３０分攪拌する。トリエチルアミン（１４ミリ
モル）を注射器で加え冷却浴を除く。さらに１時間後、
反応混合物を塩化メチレン（１００ml）で希釈し、水
（５０ml）及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで
脱水する。減圧下で溶媒を除くと油状物を得、これをシ
リカゲルよるクロマトグラフ（２：１、石油エーテル：
エーテル）を行うと（３Ｓ ^* ，４Ｒ ^* ）−１−（ｔ−ブ
チルジメチルシリル）−３−（１−オキソエチル）−４
−（プロプ−２−エン）−アゼチジン−２−オンを得
る。ＩＲ（CHCl₃)２９２５、２８５５、１７３４、１７
０５cm^-1；ＮＭＲ（CDCl₃)δ4.８−6.１（３Ｈ、ｍ、オ
レフィン性）、δ3.８−4.２（２Ｈ、重なりあっている
ｍ、Ｈ５、Ｈ６）、δ2.０−2.９（２Ｈ、ｍ、アリル
性）、δ2.３（３Ｈ、ｓ、 CＨ ₃ −C(=O)−）、δ0.９
６（９Ｈ、ｓ、±Si）、δ0.２５（６Ｈ、２ｓ、(CＨ ₃)
₂Si) 。 質量スペクトルｍ／ｅ２６７（ｍ⁺ ) 、２５２、２２
６、２１０。

【００７０】

【化５６】 Ｂ．ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（４．１０ミリ
モル）をジイソプロピルアミン（４．１０ミリモル）の
脱水テトラヒドロフラン溶液（１６ml）に−７８℃で注
射器により加える。得られる溶液を−７８℃で１５分攪
拌し１−（ｔ−（ブチルジメチルシリル）−４−（プロ
プ−２−エン）−アゼチジン−２−オン（２．０ミリモ
ル）の脱水テトラヒドロフラン溶液（２ml）を加える。
−７８℃で１５分後、反応混合物にテフロン管を通して
Ｎ−アセチルイミダゾール（４．１ミリモル）の脱水テ
トラヒドロフラン混合物（１６ml）を−７８℃で加え
る。得られる黄色の反応混合物を−７８℃で１５分攪拌
し、飽和水性塩化アンモニウム溶液（１０ml）を加える
ことにより反応を止める。反応混合物をエーテル（１０
０ml）で希釈し、２．５Ｎ塩酸溶液（２５ml）、水（２
５ml）、飽和食塩水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシ
ウムで脱水し減圧下に濃縮すると油状物を与える。この
物質をシリカゲルによるクロマトグラフ（２：１、石油
エーテル：エーテル）を行うと（３Ｓ ^* ，４Ｒ ^* ）−１
−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−（１−オキソエ
チル）−４−（プロプ−２−エン）−アゼチジン−２−
オンを得る。

【００７１】実施例4. （３Ｓ ^* ，４Ｒ ^* ）−１−（ｔ
−ブチルジメチルシリル）−３−〔（Ｒ ^* ）−１−ヒド
ロキシエチル〕−４−（プロプ−２−エン）−アゼチジ
ン−２−オン

【化５７】 Ｋ−セレクトリド（カリウムトリ−第２ブチルボロヒド
リド）のテトラヒドロフラン（４．８ミリモル）をヨウ
化カリウム（２．０ミリモル）と（３Ｓ ^* ，４Ｒ ^* ）−
１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−（１−オキソ
エチル）−４−（プロプ−２−エン）−アゼチジン−２
−オン（2.０ミリモル）の脱水エーテル（２０ml）混合
物に室温で加える。得られた混合物を室温で２．５時間
攪拌し氷酢酸（９．６ミリモル）を添加することにより
反応を止める。得られる混合物を酢酸エチル（１００m
l）で希釈しセライトを通して濾過する。減圧下に溶媒
を除くと油状物を与え、これをシリカゲルによるクロマ
トグラフ（１：１、エーテル：石油エーテル）を行うと
１．９０ｇ（９５％）の（３Ｓ ^* ，４Ｒ ^* ）−１−（ｔ
−ブチルジメチルシリル）−３−（１−ヒドロキシエチ
ル）−４−（プロプ−２−エン）−アゼチジン−２−オ
ンを白色固体として得る。この物質のＮＭＲによる測定
はヒドロキシ中心でのＲ^* ／Ｓ^* 比が＞５／１であるこ
とを示している。Ｒ^* 異性体は石油エーテルから再結晶
することにより単離される。

【００７２】実施例5. （３Ｓ ^* ，４Ｒ ^* ）−１−（ｔ
−ブチルジメチルシリル）−３−〔（Ｒ ^* ）−１−ヒド
ロキシエチル〕−４−（カルボキシメチル）−アゼチジ
ン−２−オン

【化５８】 （３Ｓ ^* ，４Ｒ ^* ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−３−〔（Ｒ ^* ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−
（プロプ−２−エン）−アゼチジン−２−オン（３．０
ミリモル）の脱水塩化メチレン溶液（３０ml）を−７８
℃（ドライアイス−アセトン）に冷却し、オゾンのガス
を反応混合物が青くなるまで吹き込む。オゾンの流れを
止め反応を青色が消えるまで窒素を吹き込むことにより
一掃する。固体のｍ−クロロ過安息香酸（３．０ミリモ
ル）を加え冷却浴を除く。反応混合物が室温になった
ら、フラスコに還流冷却器をつけ混合物を３日間加熱還
流する。減圧下に溶媒を除くと白色固体を与え、これを
シリカゲルによるクロマトグラフ（２％氷酢酸を含む塩
化メチレン）を行うと ６６３mg（７７％）の（３
Ｓ ^*，４Ｒ ^* ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
３−〔（Ｒ ^* ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−（カル
ボキシメチル）−アゼチジン−２−オンを得る。 ＮＭＲ（CDCl₃ ＋D₂O)δ3.６−4.３（２Ｈ、ｍ）、δ2.
９８（１Ｈ、dd、Ｊ＝７、2.１）、δ2.７（２Ｈ、ＡＢ
型ｑのｄ、−ＣＨ ₂CO₂H ）、δ1.２９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝
６）、δ0.９５（９Ｈ、ｓ）、δ0.２５（６Ｈ、ｓ）。

【００７３】実施例6. （３Ｓ ^* ，４Ｒ ^* ）−１−（ｔ
−ブチルジメチルシリル）−３−〔（Ｒ ^* ）−１−ヒド
ロキシエチル〕−４−（３−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−２−オキソプロピル）−アゼチジン−２−
オン

【化５９】 １，１′−カルボニルジイミダゾール（１．１０ミリモ
ル）を（３Ｓ ^* ，４Ｒ ^* ）−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリル）−３−〔（Ｒ ^* ）−１−ヒドロキシエチル〕−
４−カルボキシメチル−アゼチジン−２−オン（１．０
ミリモル）の脱水テトラヒドロフラン溶液（５ml）に室
温で１度に加える。得られる溶液を室温で６時間攪拌す
る。２番目のフラスコには、マグネシウムエトキシド
（５ミリモル）をマロン酸のモノ−ｐ−ニトロベンシル
エステル（１０ミリモル）の脱水テトラヒドロフラン溶
液（２５ml）に１度に加える。得られる混合物は室温で
１時間攪拌し、テトラヒドロフランをポンプで引いて除
き樹脂様残渣をエーテルですりつぶすと白色状固体とし
てマグネシウム塩を得る。このマグネシウム塩の１．１
ミリモルを最初の反応フラスコに加え得られる混合物を
室温で１８時間攪拌する。反応混合物をエーテル５０ml
に注ぎ込み、０．５Ｎ塩酸溶液（２０ml）、水（２０m
l）、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（２０ml）、飽
和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで脱水する。減圧下
で溶媒を除くと油状物を得、これをシリカゲルによるク
ロマトグラフ（エーテル）を行うと（３Ｓ ^* ，４Ｒ ^* ）
−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−〔（Ｒ ^* ）
−１−ヒドロキシエチル〕−４−（３−ｐ−ニトロベン
シルオキシカルボニル−２−オキソプロピル）−アゼチ
ジン−２−オンを得る。 ＮＭＲ（CDCl₃ −D₂O)δ8.２４、8.１０、7.５２、7.３
８（２Ｈ、ＡＢ型、芳香族）、δ5.２６（２Ｈ、ｓ、−
ＣＨ ₂ −Ａr)、δ3.５−4.２（２Ｈ、ｍ、Ｈ−５、Ｈ−
８）、δ2.６−3.３（３Ｈ、ｍ、Ｈ−６、−ＣＨ ₂ −Ｃ
（＝Ｏ）−）、δ1.３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝6.６、ＣＨ
₃ −）、δ0.９８（９Ｈ、ｓ、±Si−）、δ0.２５（６
Ｈ、ｓ、(CＨ ₃)₂Si ）。

【００７４】実施例7. （３Ｓ ^* ，４Ｒ ^* ）−３−
〔（Ｒ ^* ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−（３−ｐ−
ニトロベンシルオキシカルボニル−２−オキソプロピ
ル）−アゼチジン−２−オンの製造

【化６０】 （３Ｓ ^* ，４Ｒ ^* ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−３−〔（Ｒ ^* ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−
（３−ｐ−ニトロベンシルオキシカルボニル−２−オキ
ソプロピル）−アゼチジン−２−オン（１．０ミリモ
ル）の９：１（Ｖ／Ｖ）メタノール−水の２０ml溶液を
０℃に冷却する。濃塩酸（０．３４ml）を加え得られる
溶液を０℃で １５分攪拌し、室温まであたためる。
２．５時間後、室温で反応混合物を酢酸エチル（２０m
l）で希釈し、、水（１０ml）と飽和食塩水で洗浄、硫
酸マグネシウムで脱水、減圧濃縮すると（３Ｓ ^* ，４Ｒ
^* ）−３−〔（Ｒ ^* ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−
（３−ｐ−ニトロベンシルオキシカルボニル−２−オキ
ソプロピル）−アゼチジン−２−オンを得る。

【００７５】実施例8. （３Ｓ ^* ，４Ｒ ^* ）−３−
〔（Ｒ ^* ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−〔３−（４
−ニトロベンジル）オキシカルボニル−２−オキソ−３
−ジアゾプロピル〕−アゼチジン−２−オンの製造

【化６１】 トリエチルアミン（２６３mg、２．６ミリモル）を（３
Ｓ ^* 、４Ｒ ^* ）−３−〔（Ｒ ^* ) −１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−〔３−（４−ニトロベンシル）オキシカルボ
ニル−２−オキソプロピル〕−アゼチジン−２−オン
（２５３mg、０．７２モル）とｐ−カルボキシベンゼン
スルホニルアジド（１９６mg、０．８４ミリモル）の脱
水アセトニトリル（６ml）中の混合物に０℃で注射器に
より加える。添加終了後冷却浴を除き反応混合物を室温
で１時間攪拌する。混合物を酢酸エチル（５０ml）で希
釈し濾過する。濾液を減圧濃縮し残渣を短いシリカゲル
カラム（酢酸エチル）によるクロマトグラフを行うと２
２２mg（３Ｓ ^* 、４Ｒ ^* ）−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリル）−３−〔（Ｒ ^* ) −１（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）エチル〕−４−〔３−（４−ニトロベンジ
ル）オキシカルボニル−２−オキソプロピル〕−アゼチ
ジン−２−オンからの全体で、８１％〕の（３Ｓ ^* 、４
Ｒ ^* ）−３−〔（Ｒ ^* ) −１−ヒドロキシエチル〕−４
−〔３−（４−ニトロベンジル）オキシカルボニル−２
−オキソ−３−ジアゾプロピル〕−アゼチジン−２−オ
ンを白色固体として得る。 ＩＲ（CHCl₃ 、cm^-1) ３４１０、２１３２、 １７５
６、１７１８、１６５０、１３５０、１２８０、１１２
０； ＮＭＲ（CDCl₃)δ7.９（２ｄ−芳香族、４Ｈ）、δ5.４
（ｓ、２Ｈ）、δ6.２（brs １Ｈ）、δ4.１（ｍ、２
Ｈ）、δ2.６−3.６（ｍ、４Ｈ）、δ1.３２（ｄ、３
Ｈ、Ｊ＝6.２）。

【００７６】実施例9. （５Ｒ ^* 、６Ｓ ^* ）ｐ−ニトロ
ベンジル６−〔（Ｒ ^* ) −１−ヒドロキシエチル〕−１
−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−３，７−ジオ
ン−２−カルボキシレートの製造

【化６２】 （３Ｓ ^* 、４Ｒ ^* ）−３−〔（Ｒ ^* ) −１−ヒドロキシ
エチル〕−４−〔３−（４−ニトロベンジル）オキシカ
ルボニル−２−オキソ−３−ジアゾプロピル〕−アゼチ
ジン−２−オン（５６．４mg、０．１５ミリモル）と酢
酸ロジウム（II）（０．１mg）の脱水ベンゼン（３ml）
の懸濁液に窒素を１０分間吹き込むことにより脱酸素す
る。混合物を７８℃で１時間加熱する。加熱している間
に固体の出発物質は徐々に溶解する。混合物を冷却し、
濾過により触媒を除き、濾液を減圧濃縮すると（５
Ｒ ^* 、６Ｓ ^* ）ｐ−ニトロベンジル６−〔（Ｒ ^* ) −１
−ヒドロキシエチル〕−１−アザビシクロ〔３．２．
０〕ヘプタン−３，７−ジオン−２−カルボキシレート
を得る。 物理学的性質：

【化６３】 ＮＭＲ：（３００MHz ）δ8.２６、7.５４（芳香族、４
Ｈ）、5.２９（ＡＢ型、２Ｈ）、4.７７（ｓ、１Ｈ）、
4.３２（dq、１Ｈ、Ｊ＝6.６、７）4.１６（ddd 、１
Ｈ、Ｊ＝７、7.５、2.２）、3.２１（dd、１Ｈ、Ｊ＝
７、2.２）、2.９４（dd、１Ｈ、Ｊ＝１9.５、７）、2.
５０（dd、１Ｈ、Ｊ＝１9.５、7.５）、2.２（brs 、１
Ｈ）、1.３７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝6.６）。 ＩＲ：（CHCl₃ 、cm^-1) １７７０、１７５８、１６１
０、１５２２、１３５３。

【００７７】実施例10. ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアミノエタンチオールの製造

【化６４】 氷浴中攪拌しているジエチルエーテル（Et₂O）６００ml
−H₂O ７５mlに３．２ｇのシステアミン塩酸塩（分子量
＝１１４；２８．１ミリモル）を加える。H₂O７５mlに
溶かした７．１４ｇの NaHCO₃ （分子量＝８４；８５ミ
リモル）溶液を加える。氷浴を除き、室温で６．７５ｇ
のｐ−ニトロベンジルクロロホルメート（分子量＝２１
６；３１．３ミリモル）のEt₂O ２７０ml溶液を１時間
かけて滴下する。１０分経過後、二層を分ける。エーテ
ル層を１５０mlの０．２５NHCl、２００mlの飽和食塩水
で抽出する。それぞれの水層をEt₂O １００mlで連続的
に逆洗浄する。あつめたEt₂O層を無水 MgSO₄ で脱水
し、濾過、Ｎ₂ 気流下で濃縮する。結晶性残渣を少量の
エーテルに懸濁させ、濾過を行い、得られる薄黄色の結
晶を真空下で乾燥すると４．７ｇのｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノエタンチオール（収率６５％）
を得る。 ＮＭＲ（CDCl₃)：ＴＭＳから低磁場側へppm 表示によ
り、8.１８（ｄ、Ｊ＝８Hz、ニトロ基にオルト位の芳香
族プロトン）、7.４７（ｄ、Ｊ＝８Hz、ニトロ基にメタ
位の芳香族プロトン）、5.２７（−ＮＨ−）、5.２０
（ｓ、−ＣＨ ₂ −NH−）、2.６７（ｍ、−ＣＨ ₂ −S
H）、1.３５（ｔ、Ｊ＝8.５Hz、−ＳＨ） ＩＲ（CHCl₃ 溶液) ：カルボニル−１７２５cm^-1 質量スペクトル：分子イオン−２５６、２０９（Ｍ−４
７）、１２０（Ｍ−１３６）、１３６ （ ⁺CH₂ φpN
O₂) 。

【００７８】実施例11. （５Ｒ ^* 、６Ｓ ^* ）ｐ−ニト
ロベンジル３−〔２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）アミノエチルチオ〕−６−〔（Ｒ ^* ) −１−ヒ
ドロキシエチル〕−１−アザビシクロ〔３．２．０〕−
ヘプタ−２−エン−７−オン−２−カルボキシレートの
製造

【化６５】 （５Ｒ ^* 、６Ｓ ^* ）ｐ−ニトロベンジル６−〔（Ｒ ^* )
−１−ヒドロキシエチル〕−１−アザビシクロ〔３．
２．０〕ヘプタン−３，７−ジオン−２−カルボキシレ
ート（５１mg、０．１４７ミリモル）をアセトニトリル
（３ml）に溶かし得られる溶液を０℃に冷却する。ジイ
ソプロピルアミン（２２mg、０．１７ミリモル）を注射
器で加え得られる溶液を０℃で１分攪拌後新しく再結晶
した無水ｐ−トルエンスルホン酸（５１mg、０．１５６
ミリモル）の脱水アセトニトリル溶液（１ml）を加え
る。得られる溶液を０℃で１時間攪拌すると、（５
Ｒ ^* 、６Ｓ ^* ）ｐ−ニトロベンジル３−（ｐ−トルエン
スルホニルオキシ）−６−〔（Ｒ ^*) −１−ヒドロキシ
エチル〕−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプタ−２
−エン−７−オン−２−カルボキシレートを与え、−２
５℃に冷却する。ジイソプロピルエチルアミン（８０．
５mg、０．６２４ミリモル）を注射器で加え、その後直
ちにＮ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルシステア
ミン（４０mg、０．１５６ミリモル）の脱水アセトニト
リル溶液（１ml）を加える。反応混合物を冷蔵庫に７０
時間貯蔵する。混合物を酢酸エチル２５mlで希釈し、飽
和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水する。溶媒
を減圧濃縮により除いて得た黄色油状物をシリカゲルプ
レート（酢酸エチル、Ｒ_f ＝０．４）によるクロマトグ
ラフを行うと（５Ｒ ^* 、６Ｓ ^* ）ｐ−ニトロベンジル３
−〔２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミ
ノエチルチオ〕−６−〔（Ｒ) −１−ヒドロキシエチ
ル〕−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプタ−２−エ
ン−７−オン−２−カルボキシレートを黄色固体として
得る。 ＩＲ（ヌジョールで練ったもの）１７７３及び１６９０
cm^-1。 ＮＭＲ（CDCl₃)δ7.５４−8.２６（重なり合っているＡ
Ｂ型ｑ、４Ｈ）、δ5.４０（ＡＢ型ｑ、２Ｈ）、δ5.２
２（ｓ、２Ｈ）、δ4.２７（ｍ、２Ｈ）、δ3.４７
（ｍ）、δ3.２３（dd、１Ｈ）、δ3.１４（dd、１
Ｈ）、δ3.４０（dd、１Ｈ）、δ3.０４（ｍ、２Ｈ）、
δ1.３７（ｄ、３Ｈ）。

【００７９】実施例12. チエナマイシンの製造

【化６６】 Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルチエナマイシ
ンｐ−ニトロベンジルエステル（１０mg、０．０１７ミ
リモル）と１０％pd／ｃ−ボールホーフアー型（Boihof
er) のテトラヒドロフラン（２ml）、０．１Ｍリン酸水
素二カリウム（１．４ml）の溶液及び２−プロパノール
（０．２ml）の混合物をパーの振盪器により４０psi で
３０分間水素添加する。混合物を濾過し触媒を水で洗浄
する（３×３ml）。あつめた濾液と洗液を酢酸エチル−
エチルエーテルで抽出し〜３mlまで濃縮し凍結乾燥す
る。

【００８０】実施例13 . ６−メチルチエナマイシンの製造 ＊ ＊ ＊ １−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−（１−ヒドロ
キシエチル）−３α，β−メチル−４−（プロプ−２−
エン）アゼチジン−２−オン

【化６７】 Ｎ₂ 下攪拌しているジイソプロピルアミン３４２μｌ
（２．４４ミリモル）の脱水テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）５mlに２．５４Ｍのｎ−ブチルリチウムの１ml
（２．４５ミリモル）を加える。１０分攪拌後、１−
（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−（プロプ−２−エ
ン）−アゼチジン−２−オン５００mgの無水ＴＨＦ２ml
溶液を加える。１０分攪拌後、１５３μｌのヨウ化メチ
ル（２．４６ミリモル）を加える。冷却浴を除き、反応
混合物は ２５分攪拌する。−７８℃に再冷却し、２．
４５Ｍｎ−ブチルリチウム１ml（２．４５ミリモル）を
加える。５分後、２５０μｌの蒸留したアセトアルデヒ
ド（４．４９ミリモル）を加え、冷却浴を除く。３０分
後、反応混合物を１０mlの１Ｍ KH₂PO₄−飽和食塩水−
Et₂Oに加える。二層に分け、有機層を１０ml１Ｍ KH₂P
O₄−１５ml飽和食塩水で、次に飽和食塩水で洗浄する。
硫酸マグネシウムで脱水後、濾過、減圧濃縮すると、粗
反応生成物６２６mgが得られる。シリカゲルによるクロ
マトグラフ（０−２０％エーテル：石油エーテル）を行
うと１２５mgの３α−メチル化合物と２３４mgのわずか
により極性の高い３β−メチル化合物の混合物（Ｒ ^* と
Ｓ ^* ）を得る。 ３αメチル成分のＮＭＲ（３００MHz 、CDCl₃)δ0.２４
と0.２６（2s、Si(CH₃)₂）、0.９７（ｓ、Si−C(C
H₃)₃)、1.２２（ｄ、Ｊ＝６Hz、 CＨ ₃CHOH −) 、1.３
０（ｓ、CH₃)、2.３４（ｄ、OH) 、2.４２−2.８１
（ｍ、 CＨ ₂CH ＝CH₂)、3.４４（dd、Ｊ＝４と１０Hz、
Ｈ４）、4.０９−4.１９（ｍ、CH₃CＨOH−）、5.０９−
6.０２（ｍ、−CH＝CH₂)。 ３βメチル成分のＮＭＲ（３００MHz 、CDCl₃)δ0.２３
−0.２５（ｓ、Si(CH₃)₂）、0.９５と0.９６（2s、Si−
C(CH₃)₃)、1.１４−1.２２(CＨ ₃ と CＨ ₃CHOHのαピー
クの連続₎ 、2.２９−2.６２（ｍ、 CＨ ₂CH ＝CH₂)、3.
４０（dd、Ｊ＝3.５と１１Hz、Ｓ^* のＨ４）、3.７０
（dd、Ｊ＝3.５と１１Hz、Ｒ^* のＨ４）3.８６−4.００
（ｍ、CH₃CＨOH−）、5.０８−5.９６（ｍ、−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ ₂)。

【００８１】１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−
（１−オキソエチル）−３β−メチル−４−（プロプ−
２−エン）−アゼチジン−２−オン

【化６８】 無水トリフルオロ酢酸（１８０μｌ、１．２８ミリモ
ル）をジメチルスルホキシド（１２０μｌ、１．６９ミ
リモル）の脱水塩化メチレン溶液（２．５ml）にＮ₂ 下
−７８℃で注射器により滴下する。得られる混合物を−
７８℃で１５分攪拌する。１−（ｔ−ブチルジメチルシ
リル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−３β−メチル
−４−（プロプ−２−エン）−アゼチジン−２−オン
（２３４mg、０．８３ミリモル）の塩化メチレン（２m
l）溶液を加え、得られる溶液を−７８℃で１時間攪拌
する。トリエチルアミン（３８２μｌ、２．７６ミリモ
ル）を注射器で加え冷却浴を除く。１時間後、反応混合
物を塩化メチレンで希釈、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸
マグネシウムで脱水、濾過する。減圧濃縮で溶媒を除き
部分的に結晶性の油状物を得る。シリカゲルによるクロ
マトグラフ（０−１０％エーテル：石油エーテル）を行
うと表題化合物１９１mgを得る。 ＩＲ（CHCl₃)μ5.７６、5.８７ 質量スペクトル m／e ２６６、２４０、２２４ ＮＭＲ（６０MHz 、CDCl₃)0.２５（２ｓ、Si (C
H₃)₂）、0.９７（ｓ、Si−C(CH₃)₃)、1.４５（ｓ、C
H₃ ）、2.２８（ｓ、 CH₃−Ｃ＝Ｏ）、 2.３３−2.６
２（ｍ、 CＨ ₂CH ＝CH₂)、4.１５（dd、Ｊ＝５と１０H
z、Ｈ４）、4.８８−6.１０（ｍ、ＣＨ＝ＣＨ ₂)。

【００８２】１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−
（１−ヒドロキシエチル）−３β−メチル−４−（プロ
プ−２−エン）−アゼチジン−２−オン

【化６９】 ４．２６ｇの１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−
（１−オキソエチル）−３β−メチル−４−（プロプ−
２−エン）−アゼチジン−２−オン（１５．２ミリモ
ル）の９０mlイソプロパノールの攪拌している溶液に８
０７mgのナトリウムボロヒドリド（２１．２ミリモル）
を加える。Ｎ₂ 下４５分激しく攪拌後、反応混合物を〜
１００ml１Ｍ KH₂PO₄−４００ml H₂O −５００ml Et₂
O に（注意深く）注ぎ込む。二層に分離後、水層は２回
Et₂O で洗う。あつめた有機層を２回飽和食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで脱水、濾過後、減圧濃縮すると
４．１ｇの油状物を得る。３００ｇのシリカゲル（０−
１０％アセトン：ヘキサン）によるクロマトグラフを行
うと主にＳ^* ジアステレオマーを含む物質３．８４ｇと
Ｒ^* ジアステレオマー１．５８ｇを得る。 Ｒ^* ジアステレオマーの測定値： ＩＲ（CHCl₃)μ5.８０ 質量スペクトルｍ／ｅ２８４（Ｍ⁺ ＋１）、 ２６８、
２２６ ＮＭＲ（３００MHz 、CDCl₃)δ0.２４（２ｓ、Si(C
H₃)₂) 、0.９６（ｓ、Si(CH₃)₃) 、1.１７（ｄ、1.１８
のサテライトピークにより部分的に隠されている、CＨ ₃
CHOH −）、1.１８（ｓ、CH₃)、1.７０（ｄ、OH）、2.
３２−2.６０（ｍ、CＨ ₂CH ＝CH₂)、3.７１（dd、Ｊ＝
４と１１Hz、Ｈ４）、3.８９−3.９８（ｍ、CH₂CＨOH)
、5.１２−5.９０（ｍ、ＣＨ＝ＣＨ ₂ ）

【００８３】１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−
（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−３β
−メチル−４−（プロプ−２−エン）−アゼチジン−２
−オン

【化７０】 Ｎ₂ 下攪拌しながら、５８２mgの１−（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−３β−
メチル−４−（プロプ−２−エン）−アゼチジン−２−
オン（２．０６ミリモル）の脱水したＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド６ml液を３２０μｌのトリエチルアミン
（２．３１ミリモル）で処理、次に３５６mgのｔ−ブチ
ルジメチルシリルクロリド（２．３７ミリモル）と処理
する。一晩攪拌後、反応混合物を１．３ml１Ｍ KH₂PO₄
−５０ml飽和食塩水−５０ml塩化メチレンに注ぎ込む。
二層に分けた後、水層は再度塩化メチレンで抽出する。
あつめた有機層は飽和食塩水で２回洗い、硫酸マグネシ
ウムで脱水、濾過、濃縮すると６９９mgの粗物質を得
る。シリカゲル（０−５０％酢酸エチル：ヘキサン）に
よるクロマトグラフを行うと表題化合物４７３mgと２１
１mgの回収出発物質を得る。 ＩＲ（CHCl₃)μ5.７８ 質量スペクトルｍ／ｅ３９７（Ｍ⁺ ）、３８２、３４０ ＮＭＲ（３００MHz 、CDCl₃)δ0.０５、0.０８、0.２１
と0.２６（４ｓ、Si(CH₃)₂) 、0.９０と0.９６（２ｓ、
Si−C(CH₃)₃)、1.１１（ｄ、Ｊ＝６Hz、 CＨ ₃CHOSi
−）、1.１４（ｓ、CH₃)、2.３０−2.５６（ｍ、 CＨ ₂C
H ＝CH₂)、3.６６（dd、Ｊ＝４と１０Hz、Ｈ４）、3.９
１（ｑ、Ｊ＝６Hz、CH₃CＨOSi −）、5.０８−5.９４
（ｍ、ＣＨ＝ＣＨ ₂ ）。

【００８４】１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−
（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−３β
−メチル−４−（２−オキソエチル）−アゼチジン−２
−オン

【化７１】 １．０５ｇの１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−
（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−３β
−メチル−４−（プロプ−２−エン）−アゼチジン−２
−オン（２．６ミリモル）の脱水塩化メチレン溶液（３
０ml）を−７８℃に冷却し酸素中に乾燥オゾンを含む気
流を青色が消失するまで吹き込む。冷却浴を除き、反応
混合物をＮ₂ 気流下で次に真空で濃縮する。粗オゾニド
を５mlの塩化メチレンに溶解し５８０μｌのジメチルス
ルフィド（７．９ミリモル）で処理しＮ₂ に置換する。
６時間後、さらに５８０μｌのジメチルスルフィドを加
え、反応をＮ₂ 下で一晩攪拌させる。反応を高真空で濃
縮しシリカゲル（塩化メチレン）によるクロマトグラフ
を行う。目的のアルデヒドと同じく未反応のオゾニドを
含む前の分画部をジメチルスルフィドで再処理すると収
率が増大する。後の分画部は目的のアルデヒド５３１mg
を含む。 ＩＲ（CHCl₃)μ5.７５、5.８０（sh) 質量スペクトルｍ／ｅ４００（Ｍ⁺ ＋１）、３８４、３
４２。 ＮＭＲ（３００MHz 、CDCl₃)δ0.０６、0.０９、0.１９
と0.２４（４ｓ、Si(CH₃)₂) 、0.８８と0.９５（２ｓ、
SiC(CH₃)₃)、1.０９（ｓ、CH₃)、1.１５（ｄ、Ｊ＝６H
z、 CＨ ₃CHOSi−）、2.７５−2.８０（ｍ、CH₂CHO）、
3.９８（ｑ、Ｊ＝６Hz、CH₃CHOSi−）、4.１６（dd、Ｊ
＝5.５と7.５Hz、Ｈ４）、9.８４（ｔ、CHO)。

【００８５】１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−
（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−３β
−メチル−４−（カルボキシメチル）−アゼチジン−２
−オン

【化７２】 ６２０mgの１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−３β−メ
チル−４−（２−オキソエチル）−アゼチジン−２−オ
ン（１．５５ミリモル）の蒸留アセトン２２ml溶液を氷
浴で冷し４４７μｌのジョーンズ試薬（２．６Ｍの CrO
₃ 、１．１６ミリモル）で処理する。１５分攪拌後、４
０９μｌの無水エタノールを加え、攪拌を５分続ける。
冷却浴を除き、反応混合物をすばやくＮ₂ 気流下で少量
に濃縮する。酢酸エチルと水を濃縮物に加える。二層に
分けて、有機層は飽和食塩水で３回洗い、硫酸マグネシ
ウムで脱水、濾過、濃縮すると６２９mgの粗生成物を得
る。シリカゲル（０−１％酢酸：塩化メチレン）による
クロマトグラフを行うと目的の生成物４９８mgを得る。 ＩＲ（CHCl₃)μ5.７６br 質量スペクトルｍ／ｅ（シリル化物）４８７、４７２、
４３０（４８７−ｔ−ブチル） ＮＭＲ（３００MHz 、CDCl₃)δ0.０４、0.０７、0.２０
と0.２４（４ｓ、Si(CH₃)₂) 、0.８６と0.９３（２ｓ、
Si−C(CH₃)₃)、1.０９（ｄ、Ｊ＝６Hz、 CＨ ₃CHOSi）、
1.１１（ｓ、CH₃)、2.６３−2.７２（２dd、それぞれＪ
＝９と１６Hz及びＪ＝５と１６Hz、 CＨ ₂CO₂H)、3.９６
（ｑ、Ｊ＝６Hz、CH₃CＨOSi −) 、4.１１（dd、Ｊ＝５
と９Hz、Ｈ４）。

【００８６】１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−
（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−３β
−メチル−４−（３−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル−２−オキソプロピル）アゼチジン−２−オン

【化７３】 １，１′−カルボニルジイミダゾールを２５１mgの１−
（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−（１−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル）−３β−メチル−４−
（カルボキシメチル）−アゼチジン−２−オン（０．６
０ミリモル）の脱水テトラヒドロフラン（３ml）溶液に
Ｎ₂ 下室温で１度に加える。得られる溶液を室温で３．
５時間攪拌する。２番目のフラスコではマグネシウムエ
トキシド（５ミリモル）をマロン酸のモノ−ｐ−ニトロ
ベンジルエステル（１０ミリモル）の脱水テトラヒドロ
フラン（２５ml）溶液に１度加える。得られた混合物を
室温で１時間攪拌し、テトラヒドロフランをポンプで引
いて除き、樹脂様残渣をエーテルですりつぶすと白色状
固体としてマグネシウムを得る。マグネシウム塩（３３
９mg、０．６７８ミリモル）を最初の反応フラスコに加
え得られる混合物を室温で一晩攪拌する。反応混合物を
５０mgのエーテルに注ぎ込み、０．５Ｎ塩酸溶液（１
２．３ml）、水（１２．３ml）、飽和水性炭酸水素ナト
リウム溶液（１２．３ml）、飽和食塩水で洗い硫酸マグ
ネシウムで脱水する。減圧濃縮で溶媒を除き３５６mgの
油状物を得、これを６−１０００μのシリカゲルＧＦプ
レート（２５％アセトン／ヘキサン）によるクロマトグ
ラフを行う。目的のＵＶ吸収帯を直ちにかき取り７０％
アセトン／ヘキサンで抽出する。減圧下に濃縮すると２
３５mgの表題化合物を得る。 ＩＲ（CHCl₃)μ5.７５ 質量スペクトルｍ／ｅ５９２、５７７（Ｍ⁺ −ｔ−ブチ
ル） ＮＭＲ（３００MHz 、CDCl₃)δ0.０４、0.０８、0.１５
と0.２０（４ｓ、Si(CＨ ₃)₂)、0.８６と0.９２（２ｓ、
Si−C(CH₃)₃)、1.０２（ｓ、CH₃)、1.１２（ｄ、Ｊ＝６
Hz、 CＨ ₃CHOSi−）、2.８７（brd 、Ｊ＝６Hz、CH₂C(=
O)-CH₂CO₂ −）、3.５８（ｓ、C(=O)-CH₂CO₃ ) 、3.９
５（ｑ、Ｊ＝６Hz、CH₃CＨOSi −）、4.１７（brt 、Ｊ
＝６Hz、Ｈ４）、5.２９（ｓ、CO₂CＨ ₂ φpNO₂) 、7.５
６と8.２７（２ｄ、芳香族プロトン）。

【００８７】３−（１−ヒドロキシエチル）−３β−メ
チル−４−（３−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−２−オキソプロピル）アゼチジン−２−オン

【化７４】 濃塩酸（０．６８ml）を９：１メタノール：水で４０ml
の容量としその溶液の２２ml（４．５ミリモル）を３１
９mgの１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−（１−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−３β−メチ
ル−４−（３−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−
２−オキソプロピル）−アゼチジン−２−オン（０．５
４ミリモル）にＮ₂ 下よく攪拌しながら加える。８時間
後、反応物を８ml１Ｍ KH₂PO₄ −１５０ml H₂O−１５０
ml酢酸エチルに加える。二層に分け、有機層を８ml１Ｍ
K₂HPO₄ を含む飽和食塩水、次に飽和食塩水のみで（×
２）洗う。硫酸マグネシウムで脱水、濾過後、減圧濃縮
すると２４１mgの油状物を得る。６−１０００μシリカ
ゲルＧＦプレート（５０％アセトン／ヘキサン）による
クロマトグラフ。次に目的のＵＶ吸収帯を７０％アセト
ン／ヘキサンで抽出することにより１２９mgの表題化合
物を得る。より極性の低いＵＶ吸収帯はまだｏ−シリル
基をそのまま有する物質５７mgを含む。 化合物の測定値： ＩＲ（CHCl₃)μ5.７０（br) 、5.８１（sh) 質量スペクトルｍ／ｅ ＮＭＲ（３００MHz 、CDCl₃)δ1.１４（ｓ、CH₃)、1.２
３（ｄ、Ｊ＝６Hz、 CＨ ₃CHOH)、2.８１−2.９８（ｍ、
CH₂C(=O)CH₂-CO₂ −）、3.６２（ｓ、 CＨ ₂CO₂CH₂ φpN
O₂) 、4.０５（ｍの中心、Ｈ４とCH₃CHOH)、5.３０
（ｓ、CO₂CＨ ₂ φpNO₂) 、6.０１（br、ｓ、NH）、7.５
７と8.３０（２ｄ、芳香族）。

【００８８】３−（１−ヒドロキシエチル）−３β−メ
チル−４−（３−ジアゾ−３−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−２−オキソプロピル）−アゼチジン−２
−オン

【化７５】 トリエチルアミン（５５μｌ、０．３９７ミリモル）を
３−（１−ヒドロキシエチル）−３β−メチル−４−
〔３−（ｐ−ニトロベンジル）オキシカルボニル−２−
オキソプロピル〕−アゼチジン−２−オン（４０mg、
０．１１ミリモル）とｐ−カルボキシベンゼンスルホニ
ルアジド（３０mg、０．１３ミリモル）の脱水アセトニ
トリル（１ml）混合物に０℃で注射器により加える。添
加終了後、冷却浴を除き、反応混合物を室温で１．５時
間攪拌する。混合物を酢酸エチル（１０ml）で希釈し濾
過する。濾液を減圧濃縮し、残渣を塩化メチレンに溶解
し、濾過、減圧濃縮すると白色泡状物５３mgを得る。短
いシリカゲルカラム（酢酸エチル）を通してすばやく濾
過するとわずかに白色が濁った固体として表題化合物４
１mgを得る。大規模の場合、生成物は反応混合物から反
応の副生成物と共に結晶する。本来の不溶物質を塩化メ
チレンで抽出し次に濾液の内容物をクロマトグラフを行
うことによりこの場合生成物を得る。 融点 １６２−１７０℃分解 ＩＲ（CHCl₃)μ4.７０、5.７０、5.８１ ＮＭＲ（３００MHz 、d₆−DMSO) δ0.９５（ｓ、CH₃)、
1.０３（ｄ、Ｊ＝６Hz、 CＨ ₃CHOＨ) 、3.０５（ｄ、Ｊ
＝６Hz、 CＨ ₂C(=O)CH₂CO₂−）、3.６８−3.７６（ｍ、
CH₃CＨOH) 、3.９０（ｔ、Ｊ＝６Hz、Ｈ４）、4.８５
（ｄ、OH) 、5.４６（ｓ、CH₂ −φ−ｐ−NO₂)、7.７６
と8.３１（２ｄ、芳香族プロトン）、7.９３（ｓ、N
H）。

【００８９】ｐ−ニトロベンジル６−（１−ヒドロキシ
エチル）−６β−メチル−３−〔２−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）アミノ〕エチルチオ−１−アザビ
シクロ〔３．２．０〕ヘプタ−２−エン−７−オン−２
−カルボキシレート

【化７６】

【化７７】

【００９０】３−（１−ヒドロキシエチル）−３β−メ
チル−４−〔３−ジアゾ−３−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−２−オキソプロピル〕−アゼチジン−２
−オン（３５mg、０．０９ミリモル）と酢酸ロジウム
（II）（０．１mg）の脱水トルエン（３．２ml）懸濁液
を減圧とＮ₂ 処理を交互に（３×）くり返すことにより
脱酸素する。混合物をＮ₂ 下攪拌しながら約１００℃で
１時間加熱する。加熱している間に固体の出発物質は徐
々に溶解する。混合物を冷却し、濾過により触媒を除
き、濾液を減圧濃縮すると上記二環性ケトンを白色泡状
物として得る。粗二環性ケトン（３２．５mg、０．０９
ミリモル）を脱水したアセトニリトル（１．８ml）に溶
かし、得られる溶液をＮ₂ 下で０℃に冷却する。ジイソ
プロピルエチルアミン（１８．９μｌ、０．１１ミリモ
ル）を加え次にジフェニルクロロホスフエート（１９．
９μｌ、０．１０ミリモル）を加え、得られる溶液を０
℃で５５分攪拌する。ジイソプロピルエチルアミン（１
７．７μｌ、０．１０ミリモル）を注射器により加え次
にｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノエタンチ
オール（２６．６mg、０．１０４ミリモル）を加え、反
応は２．５時間攪拌する。反応を２０ml酢酸エチル−１
０ml水に加える。二層に分け有機層を８ml ０．１Ｍ K
H₂PO₄ 、８ml ０．１Ｍ K₂HPO₄ 、２×飽和食塩水で抽
出し、硫酸マグネシウムで脱水、濾過、減圧濃縮すると
６５mgの黄色泡状物を得る。３−１０００μシリカゲル
ＧＦプレート（酢酸エチル）によりクロマトグラフを行
い、目的のＵＶ吸収帯を抽出（酢酸エチル）、濃縮する
と油状物を得、塩化メチレンを添加（硫酸マグネシウム
で脱水）、濾過、減圧下に再濃縮すると３１mgの表題化
合物を薄黄色泡状物として得る。 ＩＲ（CHCl₃)μ5.６４、5.８１（br) 質量スペクトルｍ／ｅ６００（Ｍ⁺ ) 、５５６、３０１ ＮＭＲ（３００MHz 、CDCl₃)δ1.２４（ｓ、CH₃)、1.２
７（ｄ、Ｊ＝６Hz、 CＨ ₃CHOH)、3.１５（2.９４−3.２
のｍの上のＪ＝９Hzのｄ、−SCＨ ₂CH₂NH−）、3.３９−
3.５２（ｍ、−SCH₂C Ｈ ₂NH −) 、4.１５（ｍの中心、
CH₃CＨOH) 、4.３１（brt 、Ｊ＝９Hz、Ｈ５）、5.２０
（ｓ、NHCO₂CH₂−芳香族）、5.３８（広く巾のあいたｄ
の中心、エステルの非等価メチレンプロトン）、7.５０
−8.２７（ピークの連続、芳香族）。

【００９１】（±）−６−メチルチエナマイシン

【化７８】 ５．３mgのｐ−ニトロベンジル６−（１−ヒドロキシエ
チル）−６β−メチル−３−〔２−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル）アミノ〕エチルチオ−１−アザビシ
クロ〔３．２．０〕ヘプタ−２−エン−７−オン−２−
カルボキシレートに５００μｌの蒸留ＴＨＦ、５００μ
ｌの無水 EtOH 、３３０μｌのＤＩ−水、３３μｌのＭ
ＯＰＳ緩衝液、６．９mgの酸化白金、２ケのガラスビー
ズを加える。反応混合物をパーの振盪器にかけ、減圧及
びＮ₂ を入れることを交互に（３×）行い、次に減圧及
び５０psi Ｈ₂ を入れる。氷浴で冷却し、反応混合物を
遠心分離し、上清を小さな綿栓を通して濾過し冷遠心管
に入れる。残渣の触媒を１５滴のＤＩ−H₂O で洗浄し遠
心する（×３）；上清を最初の濾液に加え最後に酢酸エ
チルで抽出する（３×１ml）。水層は簡単にアスピレー
ターで引き残っている有機溶媒を除き、ＤＩ−H₂O で充
填したＸＡＤ−２樹脂（〜７ml容量）の小カラムにかけ
ＤＩ−H₂O で溶出する。最初の2.５mlの後、次の３０ml
溶出液が生成物を含んでいる。上記の手順をさらに5.４
mgと5.０mgの出発物質でくり返す。あつめた水性溶液を
加熱せずに３mlの容量まで減圧濃縮する。その溶液を分
けて半分取用（９．５mlのボンド容量）μ−Bondapak−
Ｃ₁₈高速液体クロマト用カラム（３％ＴＨＦ／ＤＩ−H₂
O 、流量２ml／分、２５４ｍμフィルター）を通し、大
きなピークをあつめる。上記のように濃縮すると、２９
７ｍμでヒドロキシルアミン−消失ＵＶ極大を有し、pH
７のリン酸緩衝液で電気泳動の運動性のない（１５００
Ｖ−３０分）、きれいなＨＰＬＣの図（保持時間〜6.５
分）をもつ表題化合物2.１mgの溶液を得る。

【００９２】実施例14.実施例２の方法に従い、実施例
２の基本的な方法を表Ｉに入れた注意に従い修飾すると
表Ｉのアゼチジノンを得る。

【化７９】

【化８０】

【００９３】

【化８１】

【００９４】

【化８２】

【００９５】

【化８３】

【００９６】

【化８４】

【００９７】

【化８５】

【００９８】

【化８６】

【００９９】

【化８７】

【０１００】 化合物 Ｒ⁶ Ｒ⁷ 注 意 ─────────────────────────────────── 37.) HOCH₂ H アセトアルデヒドの代わりに過剰のホルムアル デヒドを用い実施例２に従う。 38.) PNBOCOCH₂ H 上記化合物３７から４−ジメチルアミノピリジ ンを含む塩化メチレン中ｐ−ニトロベンジルク ロロホルメートと処理し得る。

【０１０１】実施例１5.前記実施例及び本文中、特に実
施例９に従い、実施例１４で示した置換を実施例９の図
のように行うと本発明の代表的な中間体が得られる。

【化８８】

【化８９】

【０１０２】

【化９０】

【０１０３】

【化９１】

【０１０４】

【化９２】

【０１０５】

【化９３】

【化９４】

【０１０６】実施例１6.前記の実施例と本文に従い、以
下の化合物が本発明の方法の代表的な証明として製造さ
れる。以下の表で、得られる化合物は前述の本文及び実
施例--特に実施例１５の表IIにより利用できる出発物質
から選ぶ。“注意及び試薬”と名づけた欄は示した化合
物を得るために必要な確立された方法に注釈をつけるも
のである。大抵の場合、化合物は実施例１２に記した方
法により脱保護される。しかし、ＳＲ⁸ 側鎖が塩基性官
能基を含まない場合、最終生成物Ｉはわずかに過剰の N
aHCO₃ により脱保護を行うことにより容易に得られるこ
とから容易にナトリウム塩（Ｍ＝Na）として単離され
る。いずれにしても、Ｒ⁶ またはＲ⁷ が塩基性基を有す
る場合、最終生成物Ｉはナトリウム塩よりもむしろ遊離
塩（Ｍ＝Ｈ）として最も容易に単離される。実際に“遊
離酸”として示した化合物はその両イオン性の性質の結
果として分子内塩として単離されることに注意された
い。

【０１０７】

【化９５】

【０１０８】

【化９６】

【０１０９】

【化９７】

【０１１０】

【化９８】

【０１１１】

【化９９】

【０１１２】

【化１００】

【０１１３】

【化１０１】

【０１１４】

【化１０２】

【０１１５】

【化１０３】

【０１１６】

【化１０４】

【０１１７】

【化１０５】

【０１１８】

【化１０６】

【０１１９】

【化１０７】

【０１２０】

【化１０８】

【０１２１】

【化１０９】

【化１１０】

【０１２２】参照文献による取入れ 本発明の最終抗生物質化合物、構造式Ｉ：

【化１１１】 〔式中、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 及びＲ⁸ は上記で定義した通りであ
る〕は同時係属中の、普通に譲渡せられた米国特許出願
番号１２９，８５１、１９８０年３月２７日出願に完全
に開示及び特許請求されている；この同時係属中の米国
特許出願が構造式Ｉの化合物、その合成、抗生物質とし
ての利用性を定義している範囲については参照文献によ
りここに加える。

【０１２３】本発明の化合物はまた以下の３つの同時係
属中の、クリステンセン（Christensen)、ラットクリフ
（Ratcliff) 及びサルツマン（Salzmann) の普通に譲渡
せられた米国特許出願において開示及び特許請求されて
いる方法により製造することができる。これらの特許出
願が構造式ＩのＲ⁶ 、Ｒ⁷ 及びＲ⁸ を定義している範囲
とこれらが中間体II（上記定義）の合成法について示し
ている範囲はここに参照文献により加える。

【０１２４】

【化１１２】 〔式中、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 及びＸは上記で定義した通りであ
る〕。 1) ４−アリルアゼチジノンを経由して１−カルバペネ
ム類及びその中間体の製造法；米国特許出願番号１３
４，４０８、１９８０年３月２７日出願〔メルク・エン
ド・カンパニー・インコーポレーテッド、アトーニーの
一覧表番号１６４７９〕 2) トリチオオルトアセテートを経由して１−カルバペ
ネム類及びその中間体の製造法；米国特許出願番号１３
４，３９６、１９８０年３月２７日出願〔メルク・エン
ド・カンパニー・インコーポレーテッド、アトーニーの
一覧表番号１６４８５〕 3) シリル−置換ジチオアセタールを経由して１−カル
バペネム類及びその中間体の製造法；米国特許出願番号
１３４，３９７、１９８０年３月２７日出願〔メルク・
エンド・カンパニー・インコーポレーテッド、アトーニ
ーの一覧表番号１６４７８〕

【０１２５】また参照文献により載せたものは公開欧州
特許出願０００７６１４（出願番号７９１０２６１5.
６、１９７６年７月２４日出願）である。この出願はあ
るジペプチダーゼ阻害剤について、哺乳類に対し同時投
与するとある１−カルバデチアペネム類抗生物質の効果
を増大させる該阻害剤を開示している。引用した出願が
1)本発明の感受性カルバデチアペネム基質が同定されう
る方法の定義及び2)適当な阻害剤、組成物、治療の方法
を開示している範囲について、参照文献により取入れら
れている。特に好ましい阻害剤は６−（Ｌ−２−アミノ
−２−カルボキシエチルチオ）−２−（２，２−ＤＣ
Ｃ）−２−ヘキセノン酸である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ロナルド ダブリュ．ラトクリフ アメリカ合衆国．07747 ニュージャーシ ィ．マタワン．マタワン アヴェニュー 234

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 〔式中、Ｒ⁶ 及びＲ⁷ は水素、未置換の炭化水素基、ヒ
   ドロキシ（保護されていてもよい）で置換された炭化水
   素基（さらに、ハロで置換されていてもよい）及びアジ
   ドで置換された炭化水素基からなる群より独立して選
   ぶ、そしてＲ¹ ′はＮ−保護基である〕で表わされる化
   合物を１，１′−カルボニルジイミダゾールで処理し、
   式：（R²′O₂CCH₂CO₂)₂Mg （式中、R²′は保護基又は薬
   学的に許容しうるエステル残基である）の化合物と反応
   させ式 【化２】 （式中、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、R¹′及びR²′は上述した通りであ
   る）の化合物を形成し、この化合物の保護基R¹′を除去
   して式 【化３】 （式中、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 及びR²′は上述した通りである）の
   化合物を形成し、この化合物をジアゾ化及び環化するこ
   とを特徴とする式 【化４】 （式中、Ｒ⁶ 及びＲ⁷ は上述した通りである）で表わさ
   れる化合物の製造方法。