FI66001B - Foerfarande foer framstaellning av 3-aminoetyltio-6-(1-hydroxietyl)-1-azabicyklo(3.2.0)hept-2-en-7-on-2-karboxylsyra och dess farmaceutiskt godtagbara salter och estrar - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 3-aminoetyltio-6-(1-hydroxietyl)-1-azabicyklo(3.2.0)hept-2-en-7-on-2-karboxylsyra och dess farmaceutiskt godtagbara salter och estrar Download PDFInfo
- Publication number
- FI66001B FI66001B FI791378A FI791378A FI66001B FI 66001 B FI66001 B FI 66001B FI 791378 A FI791378 A FI 791378A FI 791378 A FI791378 A FI 791378A FI 66001 B FI66001 B FI 66001B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- mmol
- tert
- solution
- added
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/02—Preparation
- C07D477/04—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
M (11)KUU,LUTUSJULKA,SU ,,
JjSTff l J '' utlAccningsskrift obUUI
SS C (45) Pc tentti cy"r.nc My 10 03 1734 ^ ^ (51) K*.ik.3/b*.a.3 C 07 D i»87/04 SUOMI—FINLAND pi) p«t«tiihAi«w-h«i«wrt»i 791378 (22) Hekembpllvl — AmMmfatpdac 2 7.04.79 ' ' (23) AtVupUvi—GlMgtiaadag 27 04 79 (41) Tulkit |ulki»ekil—BIMt offattMg jj g2 qq
Patnttl· }a rekisteri haJlitm .. _ ._. . ......
r , , J. __(44) Nahttrik.lp«»o^ kirallaMalaan ym- ) raoant- ocn I'eglltericyreiMn AmOkan uttefd och utl-*krtft*n publkcrMl qij (32)(33)(31) •tuo,k»u* —*·«*"* prlorfcw 1 i+.08.78 USA(US) 933323 (71) Merck £ Co., Inc., 126 E. Lincoln Avenue, Rahway, New Jersey, IISA(US) (72) Burton Grant Christensen, Scotch Plains, New Jersey, Ronald William Ratcliffe, Matawan, New Jersey, Thomas Norse Salzmann, North Plainfield, New Jersey, USA(US) (Jk) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä 3"ami noetyy1i 110-6-(1-hydroks ietyy1i)-1-atsab i syklo£3.2.07" hept-2-eeni-7-oni-2-karboksyylihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja esterien valmistamiseksi - Förfarande för fram-stäl1 ning av 3_aminoety1 ti0-6-(1-hydroxiety1)-1-azabicyklo/3.2.Q7~ hept-2-en-7"on-2-karboxylsyra och dess farmaceutiskt godtagbara salter och estrar Tämä keksintö kohdistuu menetelmään 3-aminoetyylitio-6-(1 -hydroks ietyy li) -1 -atsabisyklo/3.2.0_7hept-2-eeni-7-oni-*2-karboksyy-lihapon valmistamiseksi, jonka kaava on
OH
ΛρΓτ^
O ==£— N-2— COOH
sekä tämän yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja esterien valmistamiseksi.
2 6 6001
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jonka kaava on
OH
J-NH
O N
2 COOR
syklisoidaan liuottimen, kuten bentseenin, tolueenin tai tetrahyd-rofuraanin, sekä katalysaattorin, kuten bis(asetyyliasetonato)kuparin, kuparisulfaatin, kuparijauheen, rodiumdiasetaatin tai palla-diumasetaatin läsnäollessa, lämpötilassa 50 - 110°C 1 - 5 tunnin ajan, tai vaihtoehtoisesti syklisoidaan säteilyttämällä yli 300 nm:ssä liuottimen, kuten bentseenin, hiilitetrakloridin tai dietyy-lieetterin läsnäollessa, lämpötilassa 0 - 25°C 0,5 - 2 tunnin ajan, jotta saadaan kaavan
OH
•\ry
J N-*—-COOR
mukainen yhdiste, saatu kaavan III mukainen yhdiste aktivoidaan asyloimalla asylointiaineella, kuten p-tolueenisulfonihappoanhydri-dillä, p-nitrofenyylisulfonihappoanhydridillä, 2,4,6-tri-isopropyy-lifenyylisulfonihappoanhydridillä, metaanisulfonihappoanhydridillä, tolueenisulfonihappokloridi11a tai p-bromifenyylisulfonyylikloridilla, liuottimen, kuten metyleenikloridin, asetonitriilin tai ci-metyy1iformamidin, ja emäksen, kuten di-isopropyylietyyliamiinin, trietyyliamiinin tai 4-dimetyyliaminopyridiinin läsnäollessa, lämpötilassa -20...+40°C 0,5 - 5 tunnin ajan, tai vaihtoehtoisesti aktivoidaan halogenoimalla halogenointiaineella, kuten trifenyylifos-forikloridi11a, trifenyylifosforibromidilla, trifenoksifosforibro-midilla tai oksalyylikloridilla, liuottimen, kuten kloroformin, 3 65001 syanometaanin tai tetrahydrofuraanin, ja emäksen, kuten di-iso-propyylietyyliamiinin, trietyyliamiinin tai 4-dimetyylietyyliamino-pyridiinin läsnäollessa, jotta saadaan kaavan
OH
-Vr r
^-N-L— COOR
O
mukainen yhdiste, saatu kaavan IV mukainen yhdiste saatetaan rea- goimaan kaavan HSCH2CH2NHR mukaisen yhdisteen kanssa liuottimen, kuten dioksaanin, dimetyyliformamidin, dimetyylisulfoksidin, ase-tonitriilin tai heksametyylifosforiamidin, ja emäksen, kuten nat-riumvetykarbonaatin, kaliumkarbonaatin, trietyyliamiinin tai di-
O
isopropyylietyyliamiinin läsnäollessa lämpötilassa -40...+25 C
1 - 72 tunnin ajan, joissa kaavoissa X on poistuva ryhmä, R on vety tai N-suojaryhmä, kuten p-nitrobentsyylioksikarbonyyli tai o-nitrobentsyylioksikarbonyyli ja R on suojaryhmä, kuten p-nitrobent-syyli tai o-nitrobentsyyli.
Merkaptaanireagenssi HSC^Ci^NHR valmistetaan tyypillisesti käsittelemällä aminometyylimerkaptaania halutulla happokloridillä emäksen, kuten natriumbikarbonaatin, natriumhydroksidin tms. läsnäollessa liuottimessa, kuten vesipitoisessa dietyylieetterissä, dioksaanissa, asetonissa tms., 0 - 25°C:ssa 0,5 - 4 tunnin ajan.
Lopullinen suojaryhmien poisto suoritetaan tavanomaisella tavalla, kuten hydrolysoimalla tai hydraamalla. Tyypillisesti yhdistettä hydrataan liuottimessa, kuten dioksaani-vesi-etanoliseokses-sa tai tetrahydrofuraani-dikaliumvetyfosfaattivesiliuos-isopropa-noliseoksessa, vedyn paineessa 1-4 atm hydrauskatalysaattorin, kuten palladiumhiilen tai palladiumhydroksidin läsnäollessa 0 -50°C:ssa 0,5-4 tunnin ajan, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste.
Tienamysiini on kuvattu mm. suomalaisessa patentissa n:o 53 718, ja tienamysiinin kokonaissynteesiä on kuvattu mm. suomalaisessa patenttihakemuksessa n:o 763308 ja saksalaisissa hakemusjulkaisuissa n:o 2 652 679 ja 2 751 624 sekä julkaisussa J. Am. Chem. Soc. 100 (1978):1, 313 - 4.
Keksinnön mukainen kokonaissynteesi on uusi, samoin menetelmässä käytetyt lähtöaineet ja välituotteet.
4 65001 SH2 -^V^Sr3 NR1 ^R4 e—
Suora asetyloin- (B) \ (A) 0H 2
ti \ 1 SR
\ Λ_^Vsr3 ^ j_ Li ^ o''
V
i/^C) hapetus ? -i^V^R3
Li SR4 e~ (D) pelkistys \l· f SR2 _LV1 SR3 I ! SR* J-mx o 8 joissa kaavoissa kaikki symbolit merkitsevät samaa kuin edellä.
5 6 60 01
Edellä olevassa reaktiokaaviossa vaihe A on kuvattu aikaisemmin. Suora asetylointi, vaihe B, suoritetaan käsittelemällä yhdistettä kahdella tai useammalla ekvivalentilla emästä, kuten litiumdi-isopropyyliamidia, litiumheksametyylidisilatsidia, litium-2,2,6,6-tetrametyylipiperidiä, liuottimessa, kuten tetra-hydrofuraanissa, dietyylieetterissä tai dimetoksietaanissa esimerkiksi -100 - -20°C:ssa asylointiaineella, kuten N-asetyyli-imidat-solilla tms. Edullisimmin yhdisteen^ ja emäksen seosta lisätään asylointlaineeseen.
Hapetusvaihe C suoritetaan hapettimella, kuten dipyridiini-kromi(VI)-oksidilla, trifluorietikkahappoanhydridi-dimetyylisulfok-sidi-trietyyliamiinilla, pyridiniumdikromaatilla, etikkahappo-anhydridi-dimetyylisulfoksidilla, liuottimessa, kuten metyleeni-kloridissa, asetonitriilissä tms., -78 - +25°C:ssa 5 min - 5 tunnin aikana.
Pelkistysvaihe D suoritetaan saattamalla ketoni kosketuksiin pelkistimen kanssa, kuten kaliumtri(seka-butyyli)-boorihydridin, litiumtri(sek.~butyyli)boorihydridin, natriumboorihydridin, nat-riumtris(metoksietoksi)aluminiumhydridin, litiumaluminiumhydridin tms. kanssa, liuottimessa, kuten dietyylieetterissä, tetrahydrofu-raanissa, tolueenissa tms., -20 - +25°C:ssa. Reaktio suoritetaan edullisesti lisäämällä kompleksinmuodostajasuolaa, kuten kalium-jodidia, magnesiumbromidia tms.
Edellä olevan tienamysiinin kokonaissynteesin reaktiokaavion sanallisesta kuvauksesta on ymmärrettävä, että reaktioparametreissa on huomattavasti valinnanvaraa. Tätä valinnanvaraa on yleisesti osoitettu luettelemalla samanarvoisia liuotinsysteemejä, lämpötila-alueita ja erilaisia käytettäväksi sopivia reagensseja. Lisäksi on ymmärrettävä, että synteesikaavion esittäminen selvinä vaiheina tietyssä järjestyksessä on suoritettu ennenminkin kuvaamisen helpottamiseksi kuin välttämättömyytenä; on nimittäin huomattava, että mekaanisesti toisistaan erotetut reaktiot edustavat yhtenäistä syn-teesikaaviota, ja että tietyt vaiheet voidaan yhdistää, johtaa samanaikaisesti tai suorittaa päinvastaisessa järjestyksessä ilman, että synteesin kulku muuttuu.
6 66001
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 4(S)-4-jodimetyyliatsetidin-2-onin valmistus
Valhe A
r_r^C02CH2^ ^CQ2CH2gi 0ch2o2c nh2*tsoh -> ^ch2o2c nh2 -> 0CR2O2C NHSiMe3 -> --^CO2CH20
__NH
o*
Bentsyyli-(S)-atsetidin-2-oni-4-karboksylaattl 1000 ml:n erotussuppiloon lisättiin dibentsyyli-(S)-aspar-taatti-p-tolueenisulfonihapposuolaa (48,6 g, 0,1 moolia), jääkylmää dietyylieetteriä (300 ml), jääkylmää vettä (100 ml) ja jääkylmää kyllästettyä kaliumkarbonaatin vesiliuosta (50 ml). Seosta ravistellaan voimakkaasti ja kerrokset erotetaan. Vesifaasi uutetaan vielä kylmällä dietyylieetterillä (2 x 100 ml). Yhdistetyt eetteriliuokset pestään suolaliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan dibentsyyli(S)-aspartaattia (31,4 g, 0,1 moolia) värittömänä nesteenä.
Dibentsyyli-(S)-aspartaattiliuos vedettömässä dietyylieet-terissä (200 ml) jäähdytetään jäähauteessa typpikehässä. Liuokseen lisätään sekoittaen trimetyylikloorisilaania (12,7 ml, 0,1 moolia), 7 66001 jolloin saadaan valkea sakka. Sitten seokseen lisätään trietyyli-amiinia (14,0 ml, 0,1 moolia). Jäähdytyshaude poistetaan, ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa (22-25°C) 2 tuntia. Seos suodatetaan suoraan 1 litran pyöreäpohjäiseen 3-kaulakolviin, joka on varustettu lasisintterisuodattimella, magneettisekoittajalla ja putkella tyhjöä ja typpivirtaa varten. Suodatus suoritetaan typpi-suojakaasussa ja huolehtien siitä, ettei ilman kosteus pääse vaikuttamaan. Lasisintterisuodatin korvataan tulpalla, ja eetteri haihdutetaan tyhjössä samalla sekoittaen, jolloin saadaan dibentsyy-li-(S)-N-trimetyylisilyyliaspartaattia (35,5 g, 0,092 moolia) lievästi sameana öljynä.
Silyylijohdannaista sisältävään kolviin lisätään vedetöntä dietyylieetteriä (250 ml) ja magneettisekoittaja korvataan mekaanisella sekoittajalla. Saatua liuosta sekoitetaan typpikehässä ja jäähdyttäen jäähauteessa. Seokseen lisätään tipoittain etyylimagne-siumbromidin eetteriliuosta (34 ml 2,94-m liuosta, 0,1 moolia) 40 minuutin kuluessa, jolloin saadaan kermanvärinen sekoittuva sakka. Jäähdytyshaude poistetaan ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa. 1,5 tunnin kuluttua muodostuu viskoosi kumi. Seos saa seistä yön yli huoneen lämpötilassa, sitten se jäähdytetään jää-metanolihauteessa, ja siihen lisätään hitaasti samalla sekoittaen ammoniumkloridilla kyllästettyä 2-n kloorivetyhappoa (100 ml) . Saatu seos laimennetaan etyyliasetaatilla (100 ml) ja vedellä (100 ml), ja kerrokset erotetaan. Vesifaasi uutetaan vielä etyyliasetaatilla (3 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset liuokset pestään vedellä (200 ml), 5-% natriumbikarbonaatin vesiliuoksella (100 ml), vedellä (100 ml) ja suolaliuoksella, kuivataan magnesium-sulfaatilla ja suodatetaan. Haihduttamalla liuotin tyhjössä saadaan oranssinväristä öljyä, jossa on hienoa rakeista sakkaa (25,3 g).
Tämä materiaali liuotetaan lämpimään kloroformiin (75 ml), liuos laimennetaan petrolieetterillä (125 ml), siihen lisätään ymppi· kiteitä, astian reunoja raaputetaan ja liuos jäähdytetään jäähau-teessa. Sakka kootaan, pestään petrolieetterillä ja kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan bentsyyli-(S)-atsetidin-2-oni-4-karboksylaat-tia (3,85 g) lähes valkeana kiinteänä aineena, sp. 136-139°C. Emäliuokset ja pesunesteet yhdistetään, laimennetaan petrolieetterillä 500 ml:ksi, ympätään siemenkiteillä ja jätetään useammaksi 8 65001 päiväksi jääkaappiin. Saatu sakka kootaan, pestään petrolieette-rillä ja kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan lisää haluttua tuotetta (0,82 g) vaaleankeltaisina kiteinä. Uudelleenkiteyttä-mällä näyte kloroformi-petrolieetteristä saadaan pieniä valkeita hiutaleita. Sp. 141-143°C; /%/D * -43,4° (c = 3,275, CHC13); IR (CHC13): 3425, 1778, 1746 cm"1; 1H NMR (CDCl3);/3,00 (ddd, 1, J=l,9, 3,2 ja 14,6 Hz, H-3a), cf 3,35 (ddd, 1, J=l,5, 5,4 ja 14,6 Hz, H-3b) , c6 4,20 (dd, 1, J=3,2 ja 5,4 Hz, H-4) , </" 5,22 (s, 2, OC^Ph) , </ 6,48 (m, 1, NH) , 7,38 (s, 5, fenyyli) ; massaspektri m/e 205 (M+), 163, 91, 70, 43.
Analyysi, laskettu kaavasta cnH]^N03: C 64,38, H 5,40, N 6,83
Saatu: C 64,10, H 5,70, N 6,77.
Vaihe B
COjCHj# --j^XOH
_m H
4(S)-4-hydroksimetyyliatsetidln-2-oni
Bentsyyli-4 (S) -atsetidin-2-cni-4- karboksylaatin (20,0 g,97,5 mmoolia) suspensioon 300 ml:ssa vedetöntä metanolia lisätään 0 C:ssa yhtenä annoksena natriumboorihydridiä (3,69 g, 97,5 mmoolia). Seos saa sitten lämmetä hitaasti, jolloin sitä silloin tällöin jäähdytetään sisäisen lämpötilan pitämiseksi 30°C :ssa. Seosta sekoitetaan 2 tuntia, siihen lisätään jääetikkaa (23,5 g, 390 mmoolia), ja reaktio-seos haihdutetaan tyhjössä. Jäännöstä käsitellään 500 ml :11a kloroformia, ja seos suodatetaan. Suodos haihdutetaan tyhjössä, ja jäännös kromatografoidaan 250 g:11a silikageeliä (kloroformi-metanoli 4:1), jolloin saadaan 9,62 g (98 %) 4(S)-hydroksimetyyliatsetidin-2-onia valkeana kiinteänä aineena. Sp. 51-53°C; /Ck^/D = +68,0° (c~2,676, CHC13); IR (CHC13): 3410, 1765 cm"1} 1H NMR (CDC13): fif 7,07 (1H, br. s, NH) , 4,05 (1H, br. s, OH), <f 3,77 (2H, m H4, H-5a tai b), 3,58 (1H, dd, J=ll, 6, H-5a tai b), / 2,97 (1H, ddd, J=14,5, 4,8, 1,3, H3b), <f 2,7 (1H, br. d, J=14,5, H3a); massa-spektri m/e 101 (M+), 83.
9 65001
Vaihe C
O
✓Nm I- _I) -> J-N o
</ “ o ^ H
4(S)-4-metaanisulfonyylioksimetyyliatsetidin-2-oni
Metaanisulfonyylikloridia (11,46 g, 100 mmoolia) lisätään ruiskun avulla tipoittain 0°C:ssa 4(S)-4-hydroksimetyyliatsetidin- 2-onin (10,1 g 100 mmoolia) ja trietyyliamiinin (10,1 g, 100 mmoolia) liuokseen 15 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia.(On käytettävä lämmitystä, jotta alkoholi saataisiin aluksi liukenemaan. Saatu liuos jäähdytetään sitten 0°C:seen ennen muiden reagenssien lisäämistä) . Liuosta sekoitetaan 0°C:ssa tunnin ajan, jolloin siinä muodostuu tilaavievä sakka. Tämän jälkeen reaktioseos suodatetaan, ja suodos haihdutetaan tyhjössä. Molemmat kiinteät jäännökset yhdistetään, niihin lisätään 500 ml kloroformia. Seos suodatetaan, jolloin saadaan olennaisesti puhdasta 4(S)-metaanisulfonyylioksi-metyyliatsetidin-2-onia valkeana kiinteänä aineena. Suodos, joka sisältää suurimman osan trietyyliamiinihydrokloridista, väkevöidään tyhjössä ja kromatografoidaan 200 g:11a silikageeliä (kloroformi-metanoli 4:1), jolloin saadaan lisää mesylaattia. Tämä erä liitetään aikaisemmin saatuun ja kiteytetään kloroformista, jolloin saadaan 15,57 g (87 %) 4(S)-4-metaanisulfonyylioksimetyyliatsetidin-2-onia värittöminä neulasina. Sp. 109,5-110,5°C; /a£/D = +25,8° (c=l,025, H20); NMR (D20) : cf 4,62 (1H, dd, J=ll,2, 3,0, H-5a tai b),</4,43 (1H, dd, J=ll,2, 6, H-5a tai b), </4,12 81H, m 4H), </ 3,26 (3H, s, 0 ti ~Si“, ), cf 3,19 (1H, dd, J=15, 4,5, H3b),t/’2,88 (1H, dd, J=15, 2,5,
0 J
H3a); massaspektri m/e 179 (M+), 136.
Analyysi, laskettu C 33,51, H 5,06, N 7,82, S 17,89, saatu: C 33,54 H 5,08 N 7,72 S 17,93.
66001 10
Valhe D
__Na J_^ j
_N O asetoni - N
«/ VH °' NH
4(S)-4-jodimetyyliatsetidin-2-oni 4(s)-4-metaanisulfonyylioksiatsetidin-2-onin (11,8 g, 65,9 mmoolia) ja jauhetun natriumjodidin (19,8 g, 132 nunoolia) seosta 130 ml:ssa asetonia kuumennetaan palautusjäähdyttäen 6 tuntia. Reaktioseos väkevöidään tyhjössä, jäännökseen lisätään 200 ml kloroformia, ja seos suodatetaan.
Suodos pestään 2 x 50 ml:11a vettä ja kuivataan magnesium-sulfaatilla. Orgaaninen faasi suodatetaan, haihdutetaan tyhjössä ja kromatografoidaan 250 g:11a silikageeliä (etyyliasetaatti), jolloin saadaan 11,94 g (86 %) 4(S)-4-jodimetyyliatsetidin-2-onia valkeana kiinteänä aineena. Se kiteytetään eetteri-petrolieette-ristä, jolloin saadaan valkeita kiteitä. Sp. 91-92°C; = “23,7° (c=l,354, CHC13); IR (CHC13): 3450, 1765 cm"1; 1H NMR (CHC13): cf 6,13 (brs, N-H) , <f 3,94 (m, 1H, He) , (f 3,36 (m, 2H, Hd ja e) , / 3,16 (ddd, kH, J=14,9, 5,4, 2,3, Ha), </ 2,72 (d, d, d, 1H, J=14,9, 2,1, 2, Hb); massaspektri rae/e 211 (M+) 168, 142, 127, 84.
Esimerkki 2 (4S)-1-(tert.-butyylidimetyylisilyyli)-4-jodimetyyliatsetidin- 2-onin valmistus jnT· —> ^ o ^ N" 4- 0 Si 1 /\ Jääkylmään sekoitettuun (4S)-4-jodimetyyliatsetidin-2-onin (10,0 g, 47,4 mmoolia) ja trietyyliamiinin (5,04 g, 49,8 mmoolia) 66001 11 liuokseen vedettömässä dimetyyliformamidissa (100 ml) lisätään yhtenä annoksena tert.-butyylidimetyylikloorisilaania (7,51 g, 49,8 mmoolia). Lähes välittömästi syntyy valkea tilaavievä sakka. Reaktioseosta sekoitetaan tunnin ajan 0-5°C:ssa, sitten sen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan. Suurin osa liuottimesta poistetaan tyhjössä, saatua jäännöstä käsitellään dietyylieetterillä (250 ml) ja vedellä. Eetterifaasi pestään 2,5-n kloorivetyhapolla, (50 ml) vedellä (3 x 50 ml) ja suolaliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan valkeata, kiinteätä (4S)-1-(tert.-butyylidimetyylisilyyli)-4-jodi-metyyliatsetidin-2-onia (15,1 g). Uudelleenkiteyttämällä petroli-eetteri-eetteriseoksesta saadaan värittömiä laattoja, sp. 71-72°C; NMR (CDCl^) : (f 3,8 (m, 1) , / 2,6-3,6 (2 toistensa päälle menevää d, AB, 4), /1,0 (S,9),/0,3 (s, 6),/0,25 (s, 6).
Esimerkki 3 (4S)-1-(tert.-butyylidimetyylisilyyli)-4-/2,2,2-tri(metyyli-tio)-etyylj7~atsetidin-2-onin valmistus sch3 f" —I t>Ks6sch3
Jt—*Ksi-|- 1 «'Si ϊ1*3 O O 5,\t n-butyylilitiumia (19,4 ml 2,5-m heksaaniliuosta, 48,5 mmoolia) lisätään hitaasti ruiskun avulla tri(metyylitio)metaanin (7,47 g, 48,5 mmoolia) liuokseen vastat is latussa tetrahydrofuraanissa ( 150 m]) -78°C:ssa. Liuosta sekoitetaan -78°C:ssa 30 minuuttian, jonka jälkeen lisätään (4S)-1-(tert.-butyylidimetyylisilyyli)-4-jodimetyyli-atsetidin-2-onin (15,0 g, 46,15 nmoolia) liuos 50 ml:ssa tetrahydrofuraania. Liuosta sekoitetaan -78°C:ssa 30 min, jonka jälkeen lisätään kyllästettyä NH^Cl-vesiliuosta. Reaktioseos saa lämmetä huoneen lämpötilaan, se kaadetaan eetteriin (250 ml), eetterifaasi pestään vedellä (2 x 100 ml), suolaliuoksella (100 ml) ja kuivataan magnesium-sulfaatilla. Liuottimet poistetaan tyhjössä, jäännöksenä saatu öljy kiteytetään petrolieetteristä, jolloin saadaan 13,3 g (82 %) (4S)-1-(tert.-butyylidimetyylisilyyli)-4-/2,2,2-tri(metyylitio)etyy- 12 65001 li_7-atsetidin-2-onia värittöminä prismoina, sp. 61-62°C. IR (CHC13, cm"1): 2918, 2850, 1730? NMR (CDC13) : /4,0 (m. 1), of 3,35 (dd, 1, J=5,5, 16), / 2,83 (dd, 1, J=3,16) , / 2,5 (ABq) , /2,15 (s, 9), / 0,98 (s, 9) , /0,25 (s, 6) .
Esimerkki 4 (3S, 4R) -1- (tert .-butyylidimetyyllsllyyli) -3-/~(R) -1-hydroksi-etyyli^ ~4-/2,2,2-tri(metyylitio)etyyli7-atsetidin-2-onin valmistus . /SCH3 HJ SCH3 o' ^-+ n-butyylilitiumia (14,8 ml 2,5-m heksaaniliuosta, 37,0 mmoolia) lisätään -78°C:ssa ruiskun avulla di-isopropyyliamiinin (3,74 g, 37,0 mmoolia) liuokseen 180 ml:ssa vastatislattua tetra-hydrofuraania. Liuosta sekoitetaan -78°C:ssa 15 min, sitten siihen lisätään (4S)-1-(tert.-butyylidimetyylisilyyli)-4-/5,2,2-tri(metyylitio) etyyli/atsetidin-2-onin (12,34 g, 35,16 mmoolia) liuos 35 ml:ssa tetrahydrofuraanissa. Liuosta sekoitetaan -78°C:ssa 10 min, sitten siihen lisätään asetaldehydiä (4,62 g, 105 mmoolia). Liuosta sekoitetaan vielä 5 min -78°C:ssa, sitten siihen lisätään kyllästettyä NH4Cl-vesiliuosta ja seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan. Seos kaadetaan 250 ml:aan eetteriä, se pestään vedellä (2 x 100 ml) ja suolaliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuottimet haihdutetaan tyhjössä, jäännöksenä saatu öljy kromatogra-foidaan silikageelipylväällä (eetteri-petrolieetteri 1:1), jolloin saadaan (3S. 4R) -1- (tert. -butyylidimetyylisilyyli) -3-/”(Η) -1-hydrok-sietyyli/-4-/2,2,2-tri(metyylitio)etyyli/-atsetidin-2-onia (7,0 g, 40,4 %); Rf = 0,2. Tuote voidaan kiteyttää uudelleen petrolieette-ristä. Vaihtoehtoisesti trans-R-tuote voidaan eristää reaktioseok-sesta kiteyttämällä suoraan petrolieetteriliuoksesta.
6 5001
Esimerkki 5 (3S,4R)-1- (tert.-butyylidimetyylisilyyli)-3-(1-oksoetyyli)- 4-/2,2,2-tri(metyylitio)etyyli7atsetidin-2-onin valmistus 1) SCHj -->]_„ 'sch/z—B i- N sch3 f v + g \si+ 3 ' XSi + /\ '' A. n-butyylilitiumia (2,43 ml 2,4-m liuosta, 5,84 mmoolia) lisätään -78°C:ssa ruiskun avulla di-isopropyyliamiinin (591 mg, 5,84 mmoolia) liuokseen 25 ml:ssa vastatislattua tetrahydrofuraania. Saatua liuosta sekoitetaan -78°C:ssa 15 min, sitten siihen lisätään (4R)-1-(tert.-butyylidimetyylisilyyli)-4-/5,2,2-tri(metyy-litio)etyyli/atsetidin-2-onin (1,00 g, 2,85 mmoolia) liuos tetrahydrof uraanissa (5 ml). Liuosta sekoitetaan -78°C:ssa 15 min, sitten se viedään teflon-putkea myöten N-asetyyli-imidatsolin (642 mg, 5,84 mroolia) tetrahydrofuraanin (25 ml) seokseen (-78°C). Saatua keltaista reaktioseosta sekoitetaan -78^C:ssa 10 min, sitten siihen lisätään kyllästettyä NH^Cl-vesiliuosta. Seos laimennetaan eetterillä (200 ml) ja pestään 2,5-n kloorivetyhappoliuoksella (50 ml), vedellä (50 ml) ja suolaliuoksella (50 ml) ja kuivataan magnesium-sulfaatilla. Liuottimet haihdutetaan tyhjössä, saatu keltainen öljy kromatografoidaan silikageelillä (eetteri-petrolieetteri 30:70), jolloin saadaan (3S,4R)-1-(tert.-butyylidimetyylisilyyli)- 3- (1-oksoetyyli) -4-/2,2,2-tri (metyylitiojetyylij^atsetidin-2-onia.
NMR (CDC13) :/4,42 (m, 1), / 4,32 (d, 1), / 2,35 (m, 2),/2,32 (s, 3),/2,2 (s, 9), /0,98 (s, 9), /0,3 (2s, 6).
B. Dimetyylisulfoksidin (2,53 mmoolia) liuokseen kuivassa metyleenikloridissa (5 ml) lisätään ruiskun avulla -78°C:ssa tri- fluorietikkahappoanhydridiä (400 mg, 1,905 mmoolia). Seosta sekoitetaan -78°C:ssa 30 min, sitten siihen lisätään (3RS/4R)-l-(tert.-butyylidimetyylisilyyli) -3-/”(RS) -l-hydroksietyyli7-4-/2,2,2-tri (me-tyylitio)etyyli_/atsetidin-2-onia (500 mg, 1,27 mmoolia) kuivassa 14 65001 CH2Cl2:ssa (1 ml) . Saatua liuosta sekoitetaan 30 min, sitten siihen lisätään trietyyliamiinia (360 mg, 3,56 mmoolia). Jäähdytys-haude poistetaan. 40 min kuluttua reaktioseos laimennetaan CH2Cl2:lla, pestään vedellä ja suolaliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuottimet poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan öljy, joka puhdistetaan samoin kuin edellä. Saanto 432 mg (86 %) .
Esimerkki 6 (3S, 4R) -1- (tert .-butyylidimetyylisilyyli) -3-/~(R) -1-hydroksi-etyyli7-4-/2,2,2-tri(metyylitio)etyyli7atsetidin-2-onin valmistus ? SCH3 ΠΟ SCH3 o ' o /\l (r) K-Selectride ^:ä (3,64 ml 0,5-m, 1,82 mmoolia) lisätään huoneen lämpötilassa ruiskun avulla kaliumjodidin (126 mg, 0,758 mmoolia) ja (3S,4R)-1-(tert.-butyylidimetyylisilyyli)-3-(1-oksoetyy-li)-4-/2,2,2-tri(metyylitio)etyyli7atsetidin-2-onin (298 mg, 0,758 mmoolia) seokseen vastatislatussa etyylieetterissä (8 ml). Saatua seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 2,5 tuntia, sitten siihen lisätään etikkahappoa (218 mg, 3,64 mmoolia). Seos laimennetaan etyyliasetaatilla (25 ml) ja suodatetaan Celite'n lävitse. Liuottimet poistetaan tyhjössä, saatu öljy kromatografoidaan sili-kageelillä (eetteri-petrolieetteri), jolloin saadaan 252 mg (3S, 4R) -1- (tert .-butyylidimetyylisilyyli) -3-/"(R) -1-hydroksietyyli/- 4-/2,2,2-tri(metyylitio)etyyli7atsetidin-2-onia. NMR (R-isomeeri, CDC13+D20) : (f 4,15 (dq, 1), / 3,95 (ddd, 1, J=9,5, 2,3), / 3,26 (dd, 1, J=8, 2,3),/2,37 (m, 2) , ({ 2,16(s, 9), cfl,37 (d, 3, J=6, 6), cf 1,0 (s, 9) , </*0,26 (s, 6) .
15 6 50 01
Esimerkki 7 (3S,4R)-1-(tert.-butyylldimetyylisilyyli)-3-((R)-1-hydroksi-etyyli)-4-karbometoksimetyyliatsetidin-2-onin valmistus
H0 sch3 HO
^'T-f^fSCH3 •/A'ri/K“2D13 +sch3 * -h
Merkurikloridia (12,37 g, 45,6 mmoolia) lisätään 0°C:ssa yhtenä annoksena liuokseen, jossa on (3S,4R)-1-(tert.-butyylidi-metyylisilyyli) -3-/·(Η) -l-hydroksietyyli/-4-/2,2,2-tri (metyylitio) -etyyli/-atsetidin-2-onia (6,0 g, 15,2 mmoolia) 250 mlrssa vedetöntä metanolia. Saatua seosta (raskas valkea sakka) sekoitetaan 0°C:ssa 3 min, jonka jälkeen lisätään natriumbikarbonaattia (8,99 g, 107 mmoolia). Seos suodatetaan, kiinteä aine pestään meta-nolilla. Yhdistetyt suodos ja pesunesteet haihdutetaan tyhjössä ja jäännökseen lisätään etyyliasetaattia ja kyllästettyä NH4C1-vesiliuosta, ravistellaan, ja orgaaninen faasi erotetaan, pestään kyllästetyllä NH^Cl-vesiliuoksella, vedellä ja suolaliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutetaan tyhjössä, saatu öljy kromatografoidaan silikageelipylväällä (sykloheksaani-etyyliasetaatti 3:2), jolloin saadaan (3S,4R)-1-(tert.-butyylidime-tyy1is ilyyli)-3-£( R)-1-hydroks ie tyy1i )J-4-karbome toks imetyy1i-atsetidin-2-onia.
Esimerkki 8 (3S, 4R) -1- (tert.-butyylidlmetyylisilyyli) -3-/~(R) -1- (tert.-butyylidimetyylisilyylioksi) etyyli17<~4-karbometoksimetyyliatsetidin- 2-onin valmistus
HO t SiQ
L ' I
/V'P^C02CH3_^ ^2^3 O S1 o / \ 16 6 50 01 tert.-butyylidimetyylikloorisilaania (940 mg, 6,25 mmoolia) lisätään 0°C:ssa yhtenä annoksena (3S,4R)-1- (tert.-butyylidime-tyylisilyyli) -3-/-^) -1-hydroks ietyy li/-4-karbometoksime tyyliä tse-tidin-2-onin (1,88 g, 6,25 mmoolia) ja trietyyliamiinin (1,27 g, 6,25 mmoolia) liuokseen 15 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia.
15 minuutin kuluttua jäähdytyshaude poistetaan, ja reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Seokseen lisätään eetteriä (100 ml), ja seos suodatetaan, pestään 2,5-n kloorivetyhapolla (20 ml), vedellä (3 x 20 ml) ja suolaliuoksella. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä (petrolieetteri-eetteri 7:3), jolloin saadaan (3S, 4R) -1- (tert .-butyylidimetyylisilyyli) -3-(f(R) - 1-(tert.-butyylidimetyylisilyylioksi)-etyyli7-4-karbometoksimetyyli-atsetidin-2-onia. NMR (CDClg): / 4,3, 2,7 (m, 2),/3,68 (s, 3), ¢/3,03 (dd, 1, J=4, 3, 2, 7),/2,8 (ABq, 2), </ 1,17 (d, 3, J=6,6), /0,98 (s, 9),/0,89 (s, 9),/0,23 (s, 6),/0,1 (s, 6).
Esimerkki 9 (3S, 4R) -1- (tert.-butyylidimetyylisilyyli) -3-/"(R) -1- (tert.-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli7~4-(2-oksoetyyll)atsetidln-2-onin valmistus ,1. ,1 -f-sio 4-SiO „ ^'r-^°2ca2—=. '^'Τ^"0Η0 i—N o^~\Si4- I ''
Di-isobutyylialuminiumhydridiä (3,72 ml 0,91-m liuosta hek-saanissa, 3,38 mmoolia) lisätään hitaasti -78°C:ssa ruiskun avulla 17 65001 (3S, 4R) -1- (tert.-butyylidimetyylisilyyli) -3-/(R) -1- (tert.-butyyli-dimetyylisilyylioksi)etyyli7-4-karbometoksimetyyliatsetidin-2-onln (936 mg, 2,26 mmoolia) liuokseen 25 ml:ssa vastatislattua tolueenia. Liuosta sekoitetaan -78°C:ssa 3 tuntia, sitten siihen lisätään 2,5-n kloorivetyhappoa (5 ml). Saatua seosta sekoitetaan 2 min, sitten seos kaadetaan erotussuppiloon, jossa on 100 ml eetteriä ja 50 ml 1,25-n kloorivetyhappoa, joka on kyllästetty viinihapolla. Orgaaninen faasi erotetaan, ja vesifaasi uutetaan eetterillä (2 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään suolaliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistetaan tyhjössä, saatu valkea kiteinen aine kiteytetään uudelleen eetteri-petrolieetteristä, jolloin saadaan (3S,4R)-1-(tert.-butyylidimetyylisilyyli) -3-/~(R) -1- (tert.-butyylidimetyylisilyylioksi) etyyli/-4-(2-oksoetyyli)-atsetidin-2-onia. Sp. 115-116°C; NMR (CDCl^): /° 4,1 (m, 1),</ 4,03 (m, 1) , ci 2,7-3,2 (m, 3) ,</* 1,23 (d, 3, J=6,4) , /1,08 (s, 9),/0,9 (s, 9), /0,25 (s, 6),/0,1 (s, 6),/9,83 (t, 1. J=1,4).
Esimerkki 10 (3S,4R)-1-(tert.-butyylidimetyylisilyyli)-3-/(R)-1-(tert.-bu-tyylidimetyylisllyyljoksi)etyyli/-4-(3-bentsyylloksikarbonyyli-2-hydroksipropyyli)-atsetidin-2-onln valmistus 1 I -4- sio +_Z 'Λ-Ο- “ J-VsU- O^^si,^CO2CH20 n-butyylilitiumia (1,81 mmoolia) lisätään -78°C:ssa ruiskun avulla di-isopropyyliamiinin (1,81 mmoolia) liuokseen vastatis-latussa tetrahydrofuraanissa. Liuosta sekoitetaan -78°C:ssa 15 min. Ruiskun avulla lisätään sitten tipoittain bentsyyliasetaat- tia (1,81 mmoolia) ja liuosta sekoitetaan -78°C:ssa 20 min. Ruiskun avulla lisätään hitaasti (3s,4R)-1-(tert.-butyylidimetyylisilyyli)--3-/(R) -1-(tert.-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli7~4-(2-okso-etyyli)atsetidin-2-onin (1,64 mmoolia) liuos 3 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitetaan -78°C:ssa vielä 15 min.
18 66001 sitten lisätään kyllästettyäNH4Cl-vesiliuosta. Seoksen lisätään etyyliasetaattia (50 ml), ja orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä (2 x 10 ml) ja suolaliuoksella ja kuivataan magnesium-sulfaatilla. Liuotin haihdutetaan tyhjössä, saatu valkea kiinteä aine kromatografoidaan lyhyessä silikageelipylväässä (eetteri-petrolieetteri 40:60), jolloin saadaan (3S,4R)-1-(tert.-butyyli-dimetyylisilyyli) -3-/"(R) -1- (tert .-butyylidimetyylisilyyIloksi) -etyyli/-4-(3-bentsyylioksikarbonyyli-2-hydroksipropyyli)atsetidin- 2-onia. NMR (CDC13) : / 7,32 (s, 5),/5,1 (s, 2),/4,0 (m, 3),/2,4- 3,8 (m, 4), / 2,0 (m, 2), / 1,25 (päällekkäin menevä d, 3), / 0,95 (s, 9),/0,9 (s, 9),/0,3 (s, 6),/0,18 (s, 6).
Esimerkki 11 (3S,4R)-1-(tert.-butyylidimetyylisilyyli)-3-/(R) -1-(tert.-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli7~4-/3-(4-nitrobentsyyli)-oksi-karbonyyli-2-hydroksipropyyli7atsetidin-2-onin valmistus -f-£io fi0i
J-h H o y/-00^D
(3S, 4R) -1- (tert.-butyylidimetyylisilyyli) -3-/"(R) -1- (tert.-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli7~4-)3-bentsyylikarbonyyli-2-hydroksipropyyli)atsetidin-2-onin (1,00 mmoolia), natriumbikarbonaatin (1,00 mmoolia) ja 10-% Pd/C:n seosta 20 mlrssa tetra- hydrofuraani-vesiseosta 4:1 hydrataan 276 kPa paineessa Parr-ravis-timessa 30 minuuttia. Seos suodatetaan Celite1 n lävitse, ja katalysaattori pestään 10 ml:11a vettä. Yhdistetyt pesunesteet ja suodos haihdutetaan tyhjössä 2 ml:ksi ja lyofilisoidaan. Saatu kevyt valkea aine liuotetaan 5 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia ja liuokseen lisätään yhtenä annoksena p-nitrobentsyylibromidia (216 mg, 1,00 mmoolia). Saatua liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia, jonka jälkeen lisätään eetteriä (50 ml), ja liuos pestään vedellä (3 x 10 ml) ja suolaliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutetaan tyhjössä, ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä, jolloin saadaan (3S,4R)-1-(tert.-butyylidime- 19 6 6001 tyylisilyyli) -3-/"(R) -1“ (tert .-butyylidimetyylisilyylioksi) etyyli/- 4-^/3- (4-nitrobentsyyli) -oksikarbonyyli-2-hydroksipropyyli/atseticlin- 2-onia. NMR (CDClj) : / 7,85 (2d-aromaattinen, 4)/5,26 (s, 2), /4,2 (m, 3),/2,5-3,6 (in, 4),/2,0 (m, 2) 1,4 (2 päällekkäin menevää d, 3) , 1,0 (2s, 18) , (f 0,25 (2s, 12) .
Esimerkki 12 (3S, 4R) -1- (tert.-butyylidlmetyylisilyyli) -3-/HR) -1- (tert .-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli/-4-/3-(4-nitrobentsyyli)oksi-karbonyyli-2-oksopropyyli7atsetidin-2-onln valmistus
—|— SiO "f"SiO
0|-/s LcO.PNB o^N L.co2pNB
Vedetöntä kromitrioksidia (10,0 mmoolia) lisätään vedettömän pyridiinin (20,0 mmoolia) liuokseen 30 ml:ssa vedetöntä mety-leenikloridia. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 15 min, sitten siihen lisätään yhtenä annoksena(3S,4R)-1-(tert.-butyyli-dimetyylisilyyli)-3-£(R)-1-(tert.-butyylidimetyylisilyylioksi)etyy-li7-4-/3- (4-nitrobentsyyli) oksikarbonyyli-2-hydroksipropyyli/atse-tidin-2-onin (1,00 mmoolia) liuos vedettömässä metyleenikloridissa (8 ml). Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 5 min, Cl^Clj-kerros dekantoidaan tumman, tervamaisen jäännöksen päältä, jota tritu-roidaan sitten toisella erällä Cl^C^ita. Yhdistetyt aasit haihdutetaan tyhjössä. Jäännöstä trituroidaan eetterissä (100 ml), ja eetteriliuokset suodatetaan. Suodos pestään 5-% natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, 2,5-n kloorivetyhapolla, 5-% NaHCO^-liuoksella ja suolaliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla 3a haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan (3S,4R)-1-(tert.-butyyli-dimetyylisilyyli) -3-/"(R) -1- (tert.-butyylidimetyylisilyylioksi) etyyli/- 4-/3-(4-nitrobentsyyli)oksikarbonyyli-2-oksopropyyli7atsetidin- 2-onia. NMR (CDCl-j) : / 6,6 (2d-aromaattinen, 4), / 5,27 (s, 2), 20 6 'j 0 01 </4,05 (m, 2) , ¢/3,6 (s, 2),/ 2,4-3,2 (dd päällekkäin menevä ABq, 3) , of 1,2 (d, 3, J=6, 6) , /0,9 (2 s, 18) , </θ,22 (s, 6) , /0,5 (s, 6) .
Esimerkki 13 (3S,4R) -3-/(R) -1-hydroksletyy 11/-4-/3- (4-nltrobentsyyli) -oksikarbonyyli-2-oksopropyyll7atsetidin-2-onin valmistus -J-SiO H0.
/\ > (3S,4R)-1-(tert.-butyylidimetyylisilyyli)-3-/( R)-1-(tert.-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli7“4-/3-(4-nitrobentsyyli)oksi-karbonyyli-2-oksopropyyli7atsetidin-2-onia (7,9 mmoolia) liuotetaan 160 ml:aan metanolivesiseosta 9:1 (til./til.) ja liuos jäähdytetään 0°C:seen. Liuokseen lisätään väkevää kloorivetyhappoa (2,75 ml), ja saatua liuosta sekoitetaan 0°C:ssa 15 min, sitten sen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan. Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 2,5 tuntia, siihen lisätään etyyliasetaattia (200 ml), orgaaninen faasi pestään vedellä, kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja suolaliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan (3S,4R)-3-/(R)-l-hydroksietyyli/-4-/3-(4-nitrobentsyyli)oksikarbonyyli-2-oksopropyyli7atsetidin-2-onia.
Esimerkki 14 (3S, 4R) -3-/~(R) -l-hydroksietyyll7-4-/3- (4-nitrobentsyyli) oksi-karbonyyli-2-okso-3-diatsopropyyli7atsetidin-2-onin valmistus
HO
j HO
O'“S C02PHB C02PNB
Trietyyliamiinia (263 mg, 2,6 mmoolia) lisätään 0°C:ssa ruiskun avulla (3S,4R)-3-/~(r)-l-hydroksietyyli/-4-/3-(4-nitrobentsyyli)- 21 6 6 O 01 oksikarbonyyli-2-oksopropyyli/atsetidin-2-onin (253 mg, 0,72 nunoo-lia) ja p-karboksibentseenisulfonyyliatsidin (196 mg, 0,84 mmoolia) seokseen kuivassa asetonitriilissä (6 ml). Lisäyksen päätyttyä jäähdytyshaude poistetaan, ja reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Seos laimennetaan sitten etyyliasetaatilla (50 ml) ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan tyhjössä, ja jäännös kromatografoidaan lyhyellä silikageelipylväällä (etyyliasetaatti), jolloin saadaan 222 mg (kokonaissaanto 81 % laskettuna (3S,4R)-1-(tert. -butyylidimetyylisilyyli) -3-/"(R) -1- (tert.-butyylidimetyylisi-lyylioksi)etyyli/-4-/3-(4-nitrobentsyyli)oksikarbonyyli-2-oksopro-pyyliyatsetidin-2-onin suhteen) 3S, 4R) -3-/~(R) -l-hydroksietyyli/-4-/3-(4-nitrobentsyyli)oksikarbonyyli-2-okso-3-diatsopropyyli/atse-tidin-2-onia valkeana kiinteänä aineena. Sp. 163°C (hajoaa); IR (CHC13, cm"1): 3410, 2132, 1756, 1718, 1650, 1350, 1280, 1120; NMR (CDC13) : /7,9 (2d-aromaattinen, 4),/5,4 (s, 2),/6,2 (brs, 1), cf 4,1 (m, 2) , cf 2,6-3,6 (m, 4),/1,32 (d, 3, J=6,2).
Esimerkki 15 (5R, 6S) -p-nitrobentsyyli-6-Z~(R) -l-hydroksietyyli7-l-at.sabi-syklo/3,2, Ö,7-heptaani-3,7-dioni-2-karboksylaatin valmistus H.0 Hö ^'"'vCX —»
(y H N2C02PNB Q-r—®-L. COjPNB
Suspensiosta, jossa on (3S, 4R)-3-/"(R)-1-hydroks ie tyyli./-4--/3-(4-nitrobentsyyli)oksikarbonyyli-2-okso-3-diatsopropyyliyatsetidin- 2-onia (56,4 mg, 0,15 mmoolia) ja rodium(II)asetaattia (0,1 mg) kuivassa bentseenissä (3 ml), poistetaan happi johtamalla typpeä 10 min. Seosta kuumennetaan sitten 78°C;ssa tunnin ajan. Kuumennettaessa lähtöaine vähitellen liukenee. Seos jäähdytetään, katalysaattori suodatetaan pois, ja suodos haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 51 mg (98 %) (5R,6S)-p-nitrobentsyyli-6-/(R)-l-hydroksiotyvli/-i-at- sabisyklo/3,2,(jP-heptaani-3,7-dioni-2-karboksylaattia värittömänä öljynä, joka hitaasti kiteytyy huoneen lämpötilassa (22°C).
Fysikaaliset ominaisuudet:
OH
^•"Π^γ0
N-*— C0oPNE
O * PNB = p-nitrobentsyyli 65001 NMR: (300 MHz), 00012):/8,26, 7,54 (aromaattinen, 4), 5,29 (AB, 2), 4,77 (s,1), 4,32 (dq, 1, J=6,6, 7), 4,16 (ddd, 1, J=7, 7,5, 2,2).
3,21 (dd, 1, J=7, 2,2), 2,94 (dd, 1, J=19,57), 2,50 (dd, 1, J=19,5, 7,5), 2,2 (brs, 1), 1,37 (d, 3, J=6,6).
IR (CHC13, cm-1): 1770, 1758, 1610, 1522, 1353.
Sp. 110-111°C.
Esimerkki 16 p-nitrobentsyylioksikarbonyyliaminoetanolitiolin valmistus HS/V"NH2· HC1 + Cl-C0CH2-^~^-N02 o _^ HS/^y nhco2pnb
Dietyylieetterin (Et20) (600 ml) ja veden (75 ml) seokseen lisätään jäähauteessa sekoittaen 3,2 g kystamiinihydrokloridia (m.p. 114, 28,1 mmoolia) . Liuokseen lisätään 7,14 g NaHCO^a.
(m.p. 84, 85 mmoolia) 75 mltssa vettä. Jäähaude poistetaan, ja seokseen lisätään huoneen lämpötilassa tipoittain tunnin kuluessa p~ nitrobentsyyliklooriformiaatin (6,75 g, m.p. 216, 31,3 mmoolia) liuos 270 ml:ssa dietyylieetteriä. 10 minuutin kuluttua kerrokset erotetaan. Eetterikerros uutetaan 150 ml:11a 0,25-n hydrokloridi-liuosta ja sitten 200 ml:lla suolaliuosta. Vesiliuokset uutetaan sitten kukin 100 ml:11a dietyylieetteriä. Yhdistetyt eetterikerrokset kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan N2-virrassa. Kiteinen jäännös lietetään pieneen määrään eetteriä, suodatetaan, ja vaaleankeltaiset kiteet kuivataan suurtyhjössä, jolloin saadaan 4,7 g p-nitrobentsyylioksikarbonyyliaminoetanoli-tiolia (65 %:n saanto).
NMR (CDCl^): 8,18 (d, J=8 Hz, nitron suhteen o-asemassa olevat aromaattiset protonit), 7,47 (d, J=8 Hz, nitron suhteen m-asemassa olevat aromaattiset protonit), 5,27 (-NH-), 5,20 (s, -CH2“NH-), 2,67 (m, -CH2-SH), 1,35 (t, J=8,5 Hz, -SH) ppm, TMS:n suhteen alaspäin. IR (CHCl-j) : karbonyyli- 1725 cm Massaspektri: 23 65001 molekyyli-ioni-256, (M-47) 2Q9, (M-136) 120, +ΟΗ»0ρΝθ 126.
2 2
Esimerkki 17 (5R,6S)-p-nitrohentsyyli-3-/2-(p-nitrobentsyyiioksikarbonyy-li) aminoetyylitio7-6-/'(R) -l-hydroksietyyli7-l-atsabi gyklo/3,2, Q7-hept-2-en-7-oni-2-karbQksylaatin valmistus
OH °H
X—N-Lc0oPNB —N -CO.PNB
O 2 (5R,5S)-p-nitrobentsyyli-ö-Z^R) -l-hydroksietyyli/-l-atsabi-syklo/3,2,0/-heptaani-3,7-dioni-2-karboksylaattia (51 mg, 0,147 mmoolia) liuotetaan asetonitriiliin (3 mi) f ja saatu liuos jäähdyte-tään 0 C:seen. Liuokseen lisätään ruiskun avulla di-isopropyylietyy-liamiinia (22 mg, 0,17 mmoolia) ja liuosta sekoitetaan 0°C:ssa minuutin ajan, sitten siihen lisätään vastakiteytettyä p-tolueeni-sulfonihappoanhydridiä (51 mg, 0,156 mmoolia) kuivassa asetonitrii-lissä (1 ml). Saatua liuosta, joka sisältää välituotetta (joka voidaan eristää) (5R,6S)-p-nitrobentsyyli-3-(p-tolueenisulfonyyli-oksi-6-£(R)-l-hydroksietyyli/-l-atsabisyklo-/3,2,07hept-2-en-7-oni-2-karboksylaattia, sekoitetaan 0°C:ssa tunnin ajan, sitten liuos jäähdytetään “25 C:seen. Liuokseen lisätään ruiskun avulla di-iso-propyylietyyliamiinia (80,5 mg, 0,624 mmoolia) ja pian sen jälkeen N-p-nitrobentsyylioksikarbonyylikystamiinin (40 mg, 0,156 mmoolia) liuos 1 ml:ssa kuivaa asetonitriiliä. Reaktioseos saa seistä jääkaapissa 70 tuntia. Seos laimennetaan 25 ml:11a etyyliasetaattia, pestään suolaliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutetaan tyhjössä, ja saatu keltainen öljy kromatografoidaan silikageelilevyllä (etyyliasetaatti, R^ = 0,4), jolloin saadaan (5R, 6S)-3^(^2- p-nitrobentsyylioksikarbonyyli) aminoetyylitiq7-6-/~(R) -1-hydroksietyyli/-l-atsabisyklo/3,2-0/hepten-7-oni-2-karboksylaattia keltaisena kiinteänä aineena, sp. 167-169°C. IR (Nujol) 1773 ja 1690 cm "S NMR (CDCl^) 6 7,54-8,26 (päällekkäin menevä ABq, 4), 24 6 6001 cf 5,40 (ABq, 2),/5,22 (s, 2), / 4,27 (m, 2),/3,47 (m),/3,23 (dd, 1),/3,14 (dd, 1),/3,40 (dd, 1),/3,04 (m, 2),/i/37 (d# 3) , Esimerkki 18 Tienamysiinln valmistus
OH OH
Qi—N-Lc02PNB > Qi-N -*-C02H
N-p-nitrobentsyylioksikarbonyylitienamysiini-p-nitrobentsyy- liesterin (10 mg, 0,017 mmoolia) ja 10-% Pd/C-katalysaattorin (Bolhofer-tyyppi) (tetrahydrofuraanissa, 2 ml), 0,1-m dikaliumvety-fosfaattiliuoksen (1,4 ml) ja 2-propanolin (0,2 ml) seosta hydra-taan 276 kPa paineessa Parr-ravistimessa 30 min. Seos suodatetaan ja katalysaattori pestään vedellä (3x3 ml). Suodos ja pesunesteet yhdistetään ja uutetaan etyyliasetaatti-etyylieetteriseoksella ja haihdutetaan 3 mliksi ja lyofolisoidaan. Saatu valkea jauhe on kaikissa suhteissa identtistä luonnollisen tienamysiinin kanssa.
Claims (2)
- 25 65001
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI792497A FI75803C (fi) | 1978-08-14 | 1979-08-10 | Vid framstaellning av tienamycin och homotienamycin saosom mellanprodukt anvaendbar 4-jodmetylazetidin-2-on och foerfarande foer dess framstaellning. |
| FI832898A FI78071C (fi) | 1978-08-14 | 1983-08-11 | Mellanprodukt anvaendbar vid framstaellning av tienamycin. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US93332378 | 1978-08-14 | ||
| US05/933,323 US4174316A (en) | 1978-08-14 | 1978-08-14 | 4-Iodomethylazetidin-2-one |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI791378A FI791378A (fi) | 1980-02-15 |
| FI66001B true FI66001B (fi) | 1984-04-30 |
| FI66001C FI66001C (fi) | 1984-08-10 |
Family
ID=25463739
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI791378A FI66001C (fi) | 1978-08-14 | 1979-04-27 | Foerfarande foer framstaellning av 3-aminoetyltio-6-(1-hydroxietyl)-1-azabicyklo(3.2.0)hept-2-en-7-on-2-karboxylsyra och dess farmaceutiskt godtagbara salter och estrar |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4174316A (fi) |
| EP (1) | EP0007973B1 (fi) |
| JP (4) | JPS5527169A (fi) |
| DE (1) | DE2966598D1 (fi) |
| DK (1) | DK169971B1 (fi) |
| ES (2) | ES480127A1 (fi) |
| FI (1) | FI66001C (fi) |
| IE (1) | IE48728B1 (fi) |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4275207A (en) * | 1978-08-14 | 1981-06-23 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 7-(1-hydroxyethyl)-3-(2-aminoethylthio)-1-carbadethiaceph-3-em-3-carboxylic acid and intermediate therefor |
| JPS55147284A (en) * | 1979-04-17 | 1980-11-17 | Sanraku Inc | Novel beta-lactam derivative and its preparation |
| EP0018594B1 (en) * | 1979-04-27 | 1985-08-21 | Merck & Co. Inc. | Process for the preparation of 3-(1-hydroxyethyl)-azetidinones |
| PT71553B (en) * | 1979-07-23 | 1981-12-14 | Merck & Co Inc | Process for the preparation of thienamycin and intermediates |
| PT71552B (en) * | 1979-07-23 | 1981-12-14 | Merck & Co Inc | Process for preparation of thienamycin and intermediates |
| US4400323A (en) * | 1979-07-23 | 1983-08-23 | Merck & Co., Inc. | 3-[1-Hydroxyethyl]-4-carboxymethyl-azetidin-2-one |
| EP0028151A1 (en) * | 1979-10-29 | 1981-05-06 | Beecham Group Plc | Process for the preparation of antibiotics |
| US4262010A (en) * | 1979-12-03 | 1981-04-14 | Merck & Co., Inc. | 6-(1-Hydroxyethyl)-2-(2-aminoethylthio)-1,1-disubstituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
| GR72296B (fi) * | 1979-12-03 | 1983-10-18 | Merck & Co Inc | |
| ATE10838T1 (de) * | 1980-02-28 | 1985-01-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 4-substituierte 2-oxoazetidin-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung zur antibiotika-herstellung. |
| US4309346A (en) * | 1980-03-27 | 1982-01-05 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 1-carbapenems and intermediates via trithioorthoacetates |
| DE3169321D1 (en) * | 1980-03-27 | 1985-04-25 | Merck & Co Inc | Process for the preparation of 1-carbapenems and intermediates via silyl-substituted dithioacetals |
| IE52147B1 (en) * | 1980-03-27 | 1987-07-08 | Merck & Co Inc | 4-(3-carboxy-2-oxopropyl)-azetidin-2-ones and process for their preparation |
| EP0038869A1 (en) * | 1980-04-30 | 1981-11-04 | Merck & Co. Inc. | Process for the preparation of 1-carbapenems, and intermediates for their preparation |
| JPS56154484A (en) * | 1980-05-01 | 1981-11-30 | Merck & Co Inc | 1-carbapenems derived from-4azetidinone and manufacture of intermediate therefor |
| JPS5777670A (en) * | 1980-10-31 | 1982-05-15 | Microbial Chem Res Found | Preparation of 2-azetidinone derivative |
| JPS57123182A (en) * | 1980-12-18 | 1982-07-31 | Merck & Co Inc | 6- and 4-substituted-1-azabicyclo(3,1,2,0)heptane- 3,7-dione-2-carboxylate |
| US4348325A (en) * | 1981-03-30 | 1982-09-07 | Merck & Co., Inc. | Methyl 3-azido-4-C-cyano-2,3,4,6-tetradeoxy-α-D-arabino-hexopyranoside |
| EP0073451B1 (en) * | 1981-08-27 | 1987-05-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbapenam compound and processes for the preparation thereof |
| WO1983002614A1 (en) * | 1982-02-02 | 1983-08-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | 5,6-cis-carbapenem-3-carboxylic acid derivatives and process for their preparation |
| JPS5865291A (ja) * | 1981-10-14 | 1983-04-18 | Sankyo Co Ltd | カルバペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製法 |
| CA1190236A (en) * | 1981-10-23 | 1985-07-09 | Edward J.J. Grabowski | Antibiotic synthesis |
| JPS58103391A (ja) * | 1981-12-11 | 1983-06-20 | Meiji Seika Kaisha Ltd | １−オキサデチア−セフエム誘導体の製造法 |
| US4683301A (en) * | 1982-04-08 | 1987-07-28 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| US4642341A (en) * | 1982-04-09 | 1987-02-10 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| US4710568A (en) * | 1982-04-09 | 1987-12-01 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| US4665170A (en) * | 1982-06-18 | 1987-05-12 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| US4536335A (en) * | 1982-06-18 | 1985-08-20 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| US4640799A (en) * | 1982-06-18 | 1987-02-03 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| US4746736A (en) * | 1982-09-28 | 1988-05-24 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| US4732977A (en) * | 1982-09-28 | 1988-03-22 | Bristol Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| US4472576A (en) * | 1982-12-03 | 1984-09-18 | Merck & Co., Inc. | Processes for the production of antibiotic 1-oxadethiacephalosporins |
| EP0117053A1 (en) * | 1983-02-10 | 1984-08-29 | Ajinomoto Co., Inc. | Azetidinone derivatives |
| CA1220215A (en) * | 1983-03-07 | 1987-04-07 | Yasutsugu Ueda | Carbapenem intermediates |
| EP0133670A3 (de) * | 1983-08-09 | 1985-12-18 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamino-3-hydrocy-cephem-4-carbonsäuren und 7-Acylamino-3-hydroxy-1-de-thia-1-oxacephem-4-carbonsäuren |
| JPS60260580A (ja) * | 1985-04-05 | 1985-12-23 | Sankyo Co Ltd | カルバペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製造法 |
| US4665171A (en) * | 1985-07-17 | 1987-05-12 | Harvard University | Process and intermediates for β-lactam antibiotics |
| US4833167A (en) * | 1985-06-10 | 1989-05-23 | Merck & Co., Inc. | 2-aza-substituted 1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
| US4892869A (en) * | 1985-06-10 | 1990-01-09 | Merck & Co., Inc. | 2-aza substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
| US4783453A (en) * | 1985-06-10 | 1988-11-08 | Merck & Co., Inc. | 2-aza-substituted 1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
| US4782051A (en) * | 1985-06-10 | 1988-11-01 | Merck & Co., Inc. | 2-aza-substituted 1-carbadethiapen-2-em-3 carboxylic acids |
| US4751296A (en) * | 1986-08-06 | 1988-06-14 | University Of Notre Dame Du Lac | Process for 4-halomethyl-azetidinones by cyclization of O-acylhydroxamates |
| JPS6354359A (ja) * | 1987-03-05 | 1988-03-08 | Sankyo Co Ltd | ４―カルボキシメチルアゼチジノン誘導体の製法 |
| JPS6345250A (ja) * | 1987-03-05 | 1988-02-26 | Sankyo Co Ltd | β−ラクタム化合物 |
| JP2503247B2 (ja) * | 1988-04-01 | 1996-06-05 | 三共株式会社 | アゼチジノン誘導体 |
| US5051502A (en) * | 1990-06-06 | 1991-09-24 | University Of Notre Dame Du Lac | Rhodium catalyzed cyclization process for bicyclic β-lactams |
| US5189158A (en) * | 1991-03-20 | 1993-02-23 | American Cyanamid Company | 4-substituted azetidinones as precursors to 2-substituted-3-carboxy carbapenem antibiotics and a method of producing them |
| DE69329939T2 (de) * | 1992-04-28 | 2001-06-28 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Verfahrenzur Abspaltung von Silylschutzgruppen aus geschützten HO-Gruppen |
| US5587474A (en) * | 1992-06-18 | 1996-12-24 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Method for removing the protecting group for carboxyl group |
| BRPI0611257A2 (pt) * | 2005-05-06 | 2010-08-24 | Allergan Inc | beta-lactamas substituÍdas e uso em medicina do mesmo |
| US8202855B2 (en) | 2008-03-04 | 2012-06-19 | Allergan, Inc | Substituted beta-lactams |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4122086A (en) * | 1977-07-26 | 1978-10-24 | Smithkline Corporation | Isopenicillins |
| JPS55147284A (en) * | 1979-04-17 | 1980-11-17 | Sanraku Inc | Novel beta-lactam derivative and its preparation |
-
1978
- 1978-08-14 US US05/933,323 patent/US4174316A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-04-20 IE IE374/79A patent/IE48728B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-04-27 FI FI791378A patent/FI66001C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-04-30 ES ES480127A patent/ES480127A1/es not_active Expired
- 1979-05-01 DK DK178979A patent/DK169971B1/da not_active IP Right Cessation
- 1979-05-01 EP EP79101307A patent/EP0007973B1/en not_active Expired
- 1979-05-01 DE DE7979101307T patent/DE2966598D1/de not_active Expired
- 1979-05-02 JP JP5353279A patent/JPS5527169A/ja active Granted
-
1980
- 1980-05-30 ES ES492056A patent/ES492056A0/es active Granted
-
1988
- 1988-08-24 JP JP63208472A patent/JPS6479182A/ja active Granted
-
1990
- 1990-11-30 JP JP2336948A patent/JPH03184954A/ja active Granted
- 1990-11-30 JP JP2336947A patent/JPH0780884B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI791378A (fi) | 1980-02-15 |
| ES8104295A1 (es) | 1981-04-16 |
| DE2966598D1 (en) | 1984-03-08 |
| IE790374L (en) | 1980-02-14 |
| JPH03184954A (ja) | 1991-08-12 |
| JPS5527169A (en) | 1980-02-27 |
| ES492056A0 (es) | 1981-04-16 |
| DK178979A (da) | 1980-02-15 |
| ES480127A1 (es) | 1980-09-01 |
| JPH03184979A (ja) | 1991-08-12 |
| FI66001C (fi) | 1984-08-10 |
| US4174316A (en) | 1979-11-13 |
| JPH0353313B2 (fi) | 1991-08-14 |
| JPH0780884B2 (ja) | 1995-08-30 |
| JPS6479182A (en) | 1989-03-24 |
| EP0007973A1 (en) | 1980-02-20 |
| IE48728B1 (en) | 1985-05-01 |
| JPH0248556B2 (fi) | 1990-10-25 |
| JPH05384B2 (fi) | 1993-01-05 |
| DK169971B1 (da) | 1995-04-18 |
| EP0007973B1 (en) | 1984-02-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI66001B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 3-aminoetyltio-6-(1-hydroxietyl)-1-azabicyklo(3.2.0)hept-2-en-7-on-2-karboxylsyra och dess farmaceutiskt godtagbara salter och estrar | |
| Guthikonda et al. | Structure-activity relationships in the 2-arylcarbapenem series. Synthesis of 1-methyl-2-arylcarbapenems | |
| EP0071908B1 (en) | 1-, and 1,1-disubstituted-6-substituted-2-carbamimidoyl-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids, a process for preparing and an antibiotic composition containing the same | |
| EP0037081A1 (en) | Process for the preparation of 1-carbapenems and intermediates via trithioorthoacetates | |
| EP0037080B1 (en) | 4-(3-carboxy-2-oxopropyl)-azetidino-2-ones and process for their preparation | |
| US4290947A (en) | Process for the preparation of thienamycin and intermediates | |
| US4273709A (en) | Process for the preparation of thienamycin and intermediates | |
| EP0037082B1 (en) | Process for the preparation of 1-carbapenems and intermediates via silyl-substituted dithioacetals | |
| EP0026816B1 (en) | Intermediates for the preparation of thienamycin and process for preparing intermediates | |
| CH667273A5 (de) | Enolsilyletherverbindungen. | |
| US5310897A (en) | Beta-lactams and their production | |
| JPS6355514B2 (fi) | ||
| US4378315A (en) | Process for the preparation of thienamycin and intermediates | |
| HU192819B (en) | Process for preparing antibacterial penemic derivatives | |
| US4739048A (en) | Process for the preparation of thienamycin and intermediates | |
| WO2004043961A1 (ja) | 経口投与用カルバペネム化合物の製造方法 | |
| WO2004043973A1 (ja) | 経口投与用カルバペネム化合物の新規合成中間体及びその製造方法 | |
| US4610820A (en) | Process for the preparation of thienamycin and intermediates | |
| EP0066301B1 (en) | Intermediates for the preparation of thienamycin and process for preparing the same | |
| FI78071C (fi) | Mellanprodukt anvaendbar vid framstaellning av tienamycin. | |
| US4400323A (en) | 3-[1-Hydroxyethyl]-4-carboxymethyl-azetidin-2-one | |
| US4736025A (en) | Process for the preparation of thienamycin and intermediates | |
| JPH0466872B2 (fi) | ||
| IE48729B1 (en) | Intermediates for the preparation of thienamycin and process for preparing same | |
| EP0026817A1 (en) | Preparation of azetidin-2-ones suitable for the synthesis of thienamycin and azetidin-2-ones useful in a synthesis of that kind |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| MA | Patent expired |
Owner name: MERCK & CO INC. |